CN101868464A - 作为pi3抑制剂的噻吩并嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的噻吩并嘧啶，其中W和R1至R4如权利要求中所定义，及其药用盐是PI3K的抑制剂，并且相对于其它Ia类和Ib类激酶，对于p110δ同工型(其为一种Ia类PI3激酶)具有选择性。该化合物可以用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病和病症，如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
Description
技术领域
本发明涉及吲哚基噻吩并嘧啶化合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂的应用。
背景技术
磷脂酰肌醇(以下缩写为″PI″)是在细胞膜中发现的许多磷脂之一。近年来已经清楚的是，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在20世纪80年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature(自然)，332，664)。
PI3K最初被认为是单个酶，但是现在已经澄清在PI3K中存在多个亚型。每个亚型在调节活性方面具有它自身的机制。基于它们的体外底物特异性，已经鉴定了三种主要类别的PI3K(B.Vanhaesebroeck等，1997，Trendin Biochemical Sciences(生化科学动向)，22，267-272)。I类PI3K的底物是PI，PI 4-磷酸(PI4P)和PI 4，5-二磷酸(PI(4，5)P2)。根据它们的活化机制，I类PI3K被进一步分成两组，Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K p110α，p110β和p110δ亚型，它们传递来自酪氨酸激酶-偶联受体的信号。Ib类PI3K包括p110γ亚型，其被G蛋白-偶联受体活化。已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3KC2α，C2β和C2γ亚型，它们的特征在于在C末端含有C2结构域。III类PI3K的底物只有PI。
在PI3K亚型中，Ia类亚型是迄今研究最广泛的。Ia类的三种亚型是110kDa的催化亚基和85 kDa或55 kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基含有SH2结构域并且与酪氨酸残基(所述酪氨酸残基被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化)结合，由此诱导p110催化亚基的PI3K活性，磷酸化其脂质底物。因此，Ia类亚型被认为与细胞增殖和癌发生，免疫病症和涉及炎症的疾病相关。
WO01/083456描述了一系列稠合杂芳基衍生物，其具有作为PI3 K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长。
发明内容
现在已经发现一系列新的噻吩并嘧啶化合物具有作为PI3K抑制剂的活性。相对于其它Ia类和Ib类PI3K两者而言，这些化合物显示对于PI3激酶的p110δ亚型的选择性。因此，本发明提供式(I)的噻吩并嘧啶化合物：
其中
W表示噻吩环；
R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：
式(IIa)中，A选自：
(a)选自高哌嗪(homopiperazine)，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团，所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：未取代的或取代的C3-C10环烷基；含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，并且是未取代的或取代的；-NR’-(CR’2)r-X，其中每个R’独立地为H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X选自未取代的或取代的C3-C10环烷基，未取代的或取代的含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并
且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；
(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子，所述的环与第二个环稠合形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含氧杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；
(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’如上定义，n是1，2或3，r如上定义并且s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和
(d)式(IIb)的基团：
其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，包括0或1个选自N，
S和O的另外的杂原子，并且环B’是3-至12-元饱和碳环，
5-至7-元饱和含氧杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，
B和B’中的每一个是未取代的或取代的；
m是0，1或2；
R3是H或C1-C6烷基；
Ra选自R’，卤素，CN，C(O)NR’2，卤代(C1-C6)烷基，SO2R’，SO2NR’2，
NR’SO2R’，NR’C(O)R’，NR’C(O)OR’，NR’C(O)NR’2，OR’和NR’2，
其中每个R’独立地如上所定义；并且
R4是未取代的或取代的吲哚基；
或其药用盐。
具体实施方式
如本文所用，术语“稠合”表示两个环通过在两个相邻环原子之间的共用键结合在一起。术语“螺-稠合”表示两个环通过单个共用碳原子连接。术语“桥头”表示长度为一个或多个原子的连接基团，其连接两个不相邻的环原子。在这三种情形中的每一种中，获得多环(典型地二环)结构。
当本文定义的任何基团、环、基团、环、取代基或部分被取代时，它典型地被如下定义的Z或R5取代。
C1-C6烷基基团是直链或支链的。C1-C6烷基基团典型地是C1-C4烷基基团，例如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。C1-C6烷基基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如下定义的Z或R5基团取代。典型地，它是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基。
Z选自H，未取代的C1-C6烷基，卤素，-OR，-SR，-(C(R6)2)qR，-CH2OR，-CF3，-(卤代)-C1-C6烷基，-(C(R6)2)qO-(卤代)-C1-C6烷基，-CO2R，-(C(R6)2)qCO2R，-(C(R6)2)qCOR，CF2OH，CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-(CH2)qOR，-(C(R6)2)qOR，-(CH2)qNR2，-(C(R6)2)qNR2，-C(O)N(R)2，-(C(R6)2)qCONR2，-NR2，-(C(R6)2)qNR2，-(C(R6)2)qNRC(O)R，-(C(R6)2)qNRC(O)OR，-S(O)pR，-S(O)pN(R)2，-(C(R6)2)qS(O)pN(R)2，-OC(O)R，-(C(R6)2)qOC(O)R，-OC(O)N(R)2，-(C(R6)2)qOC(O)N(R)2，-NRS(O)pR，-(C(R6)2)qNRS(O)pR，-NRC(O)N(R)2，-(C(R6)2)qNRC(O)N(R)2，CN，-NO2，＝O，未取代的或取代的5-至12-元芳基或杂芳基和4-至7-元饱和含N杂环，其中每个R独立地选自H，C1-C6烷基，C3-C10环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基，所述基团是未取代的或取代的，或者当两个基团R与N原子连接时，它们与N原子一起形成4-至7-元饱和含N杂环；p是1或2和q是0，1或2。
R5选自C1-C6烷氧基，OR6，SR6，S(O)pR6，硝基，CN，卤素，-C(O)R6，-CO2R6，-C(O)N(R6)2和-N(R6)2。当在给定取代基中存在多于一个R6时，每个R6是相同或不同的，选自H，C1-C6烷基和C3-C10环烷基，并且p是1或2。
卤素或卤代基团是F，Cl，Br或I。优选其是F，Cl或Br。被卤素取代的C1-C6烷基可以用术语“卤代-C1-C6烷基”表示，它是指其中一个或多个氢被卤素替代的烷基基团。卤代-C1-C6烷基优选含有一个、两个或三个卤代基团。这种基团的优选实例是三氟甲基。
C1-C6烷氧基是直链或支链的。它典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，正-丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。C1-C6烷氧基是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。
C3-C10环烷基可以是，例如，C3-C8环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。典型地，它是C3-C6环烷基，例如环丙基，环丁基或环戊基。在一个实施方案中，它是环丙基。C3-C10环烷基是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。
饱和4-至7-元含N杂环典型地含有一个氮原子和或者另外的N原子或O或S原子、或者没有另外的杂原子。它可以是例如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或高哌嗪。4-元饱和含N杂环典型地为氮杂环丁烷。
如上定义的4-至7-元或4-元饱和含N杂环是未取代的，或在一个或多个环碳原子上和/或在环中存在的任何另外的N原子上被取代的。适当的取代基的实例包括一个或多个如上定义的基团Z或R5，和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基是未取代的或被如上定义的基团Z或R5取代。
当A是选自被上面在(a)中定义的-NR’-(CR’2)r-X取代的哌嗪，哌啶和吡咯烷的基团时，参数r典型地为1。A典型地被选自环丙基，环丁基，-NH-CH2-环丙基，-NH-环丙基，-NH-CH2-四氢呋喃基，-NH-四氢呋喃基，-NH-CH2-四氢吡喃基，-NH-四氢吡喃基和氮杂环丁烷基的基团取代。这种基团A的具体实例包括以下结构：
基团A任选被一个或多个另外的取代基取代。这种更多的取代基典型地选自如上定义的基团Z和R5。
5-至7-元饱和含氧杂环含有至少一个O原子和0，1或2、典型地0或1个选自O，N和S的另外的杂原子。它是，例如，四氢呋喃，四氢吡喃或吗啉。
3-至12-元饱和碳环是只含饱和键的3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状系统。它例如是3-至7-元饱和碳环。实例包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和环庚烷，和其中两个这样的环稠合在一起的二环环状系统。
不饱和5-至12-元碳环基团是含有至少一个不饱和键的5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元碳环。它是单环或稠合二环环状系统。该基团是非芳族或芳族的，例如5-至12-元芳基。实例包括苯，萘，1，2-二氢化茚，茚和四氢化萘环，或苯基，萘基，2，3-二氢化茚基，茚基和四氢化萘基。该基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。
芳基是5-至12-元芳族碳环基团。它是单环的或二环的。实例包括苯基和萘基。该基团是未取代或被取代的，例如被如上定义的基团Z或R5取代。
不饱和5-至12-元杂环基团是5-，6-，7-，8-，9-，10，11-或12-元杂环，其含有至少一个不饱和键和至少一个选自O、N和S的杂原子。它是单环或稠合二环环状系统。该基团是非芳族或芳族的，例如杂芳基。该基团可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯并吡嗪，吡咯并嘧啶，吡咯并吡啶，吡咯并哒嗪，吲哚，异吲哚，吡唑，吡唑并吡嗪，吡唑并嘧啶，吡唑并吡啶，吡唑并哒嗪，咪唑，咪唑并吡嗪，咪唑并嘧啶，咪唑并吡啶，咪唑并哒嗪，苯并咪唑，苯并间二氧杂环戊烯，苯并二噁烯，苯并噁唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并呋喃，中氮茚基，异噁唑，噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，噻二唑，二氢咪唑，二氢苯并呋喃，二氢二噁烯并吡啶，二氢吡咯并吡啶，二氢呋喃并吡啶，间二氧杂环戊烯并吡啶，吡啶，喹啉，异喹啉，噻吩并嘧啶，喹喔啉，四氢苯并呋喃，四氢喹啉，四氢异喹啉，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪，噻吩并吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡嗪，三嗪，三唑或四唑。该基团是未取代或被取代的，典型地被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。
杂芳基是含有1，2，3或4个选自O、N和S的杂原子的5-至12-元芳族杂环基团。它是单环或二环的。典型地，它含有一个N原子和0，1，2或3个另外的选自O，S和N的杂原子。它可以是，例如5-至7-元杂芳基基团。典型地，它选自包括在关于5-至12-元不饱和杂环基团的以上选项列表中的杂芳基。
与如上定义的第二个环稠合以形成杂多环系统的4-至7-元饱和含N杂环的实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉和高哌嗪的基团，所述基团与如上定义的第二个环稠合。第二个环典型地是如上定义的4-至7-元饱和含N杂环或5-至12-元不饱和杂环基团。更典型地，第二个环是5-，6-或7-元饱和含N杂环或5-至7-元不饱和杂环。第二个环的典型实例包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，高哌嗪，吡咯，咪唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，四氢呋喃和四氢吡喃。获得的杂多环系统的实例包括八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪和八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯。杂多环系统的具体实例包括以下结构：
包括如上定义的桥头基团-(CR’2)n-或-(CR’2)r-O-(CR’2)s-的如上定义的4-至7-元饱和含N杂环基团的实例包括3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷，3，6-二氮杂-二环[3.1.1]庚烷，6-氮杂-二环[3.1.1]庚烷，3，9-二氮杂-二环[4.2.1]壬烷和3-氧杂-7，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷。
该基团的具体实例包括以下结构：
如上定义的式(IIb)基团的实例包括衍生自如上定义的4-至7-元饱和含
N杂环基团的基团，其在任何可用环碳原子处与3至12-元饱和碳环、典型地3-至6-元饱和碳环、或与4-至7-元饱和含N杂环基团螺-稠合。实例包括选自氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和哌嗪的基团，其在环碳原子处与选自以下的基团螺-稠合：环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪和四氢吡喃。
式(IIb)的基团可以例如是衍生自3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷，2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷或2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷的基团。式(IIb)基团的具体实例包括以下结构：
R4是未取代的或取代的吲哚基。该吲哚基可以通过任何可用的环位置与噻唑并嘧啶核连接。它可以例如是吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基或吲哚-7-基。典型地，它是吲哚-4-基或吲哚-6-基，更典型地，吲哚-4-基。
当被取代时，吲哚基可以在一个或多个可用环位置被取代。典型地，它在吲哚基团的苯部分具有取代基。例如，吲哚-4-基典型地在5-，6-或7-位，更典型地，在5-或6-位被取代。吲哚-5-基典型地在4-，6-或7-位，更典型地在4-或6-位被取代。吲哚-6-基典型地在4-，5-或7-位，更典型地在4-或5-位被取代。吲哚-7-基典型地在4-，5-或6-位，更典型地在5-或6-位被取代。
当吲哚基被取代时，它可以被如上定义的基团Z或R5取代。在典型的实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代：R，-OR，-SR，-S(O)pR，CH2OR，-C(O)R，-CO2R，CF3，CF2OH，CH(CF3)OH，C(CF3)2OH，-(CH2)qOR，-(CH2)qNR2，-C(O)N(R)2，-NR2，-N(R)C(O)R，-S(O)pN(R)2，-OC(O)R，OC(O)N(R)2，-N(R)S(O)pR，-NRC(O)N(R)2，CN，卤素，-NO2和含有1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子的5-元杂芳基基团，其中R，p和q如以上在Z的定义中所定义。在另一个典型实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代：C1-C6烷基，CN，卤素，-C(O)NR2，卤代(C1-C6)烷基如CF3，NO2，OR，SR，NR2，C(O)R，SOR，SO2R，SO2NR2，NRC(O)R，CO2R和如上定义的5-元杂芳基。在另一个更典型的实施方案中，吲哚基被选自以下的基团取代：CN，卤素，-C(O)NR2，卤代(C1-C6)烷基如CF3，-SO2R，-SO2NR2，和含有1，2，3或4个选自O，N和S的杂原子的5-元杂芳基。在上述实施方案中，R典型地是H或C1-C6烷基。
典型地在吲哚基上的取代基是吸电子基团。当取代基是5-元杂芳基时，它可以是例如，呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻唑，异噻唑，或噻二唑。
在一个实施方案中，取代的吲哚基是在5-或6-位、特别是5-位被CN，卤素，-C(O)NH2，-CF3，-SO2Me，-SO2NMe2或如上定义的5-元杂芳基取代的吲哚-4-基。典型地，吲哚-4-基在5-或6-位被卤素、特别是F取代。更典型地，吲哚-4-基在5-位被卤素、特别是F取代。
式(I)中的参数m是0，1或2。典型地m是1或2。更典型地m是1。
当在A的上述定义(a)中的高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷，吗啉或氮杂环丁烷基团任选被一个或多个取代基取代时，它在环碳原子或环杂原子上被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。取代基的典型实例包括卤素，氧代(＝O)，-C(O)-N(R10)2和-C(R10)2-OR10，其中R10是H或未取代的C1-C6烷基。-C(O)-N(R10)2的实例包括-C(O)-N(CH3)2和-C(O)-NH2。-C(R10)2-OR10的实例包括-CH2-OH和-CH2-OCH3。
当在A的上述定义(b)中的杂多环体系被取代时，它在环碳原子或环杂原子上被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。取代基的典型实例包括氧代(＝O)，-C(O)-N(R10)2，-C(O)OR10和-S(O)2R10，其中R10如上定义。取代基-C(O)-N(R10)2的实例包括-C(O)-NH2，-C(O)NH(CH3)和-C(O)N(CH3)2。-C(O)R10的实例包括-C(O)CH3。-C(R10)2-OR10的实例包括-CH2-OH和-CH2-OCH3。取代基-C(O)OR10的实例包括-C(O)OH和-C(O)OCH3。-S(O)2R10的典型实例为-S(O)2CH3。
当在A的上述定义(d)中的环B或B’被取代时，它在环碳原子或环杂原子上被一个或多个如上定义的基团Z或R5取代。取代基的典型实例包括卤素，C1-C6烷基，-C(O)-N(R10)2，-C(O)R10，-C(O)OR10和-S(O)2R10，其中R10如上定义。取代基-C(O)-N(R10)2的实例包括-C(O)-NH2，-C(O)NH(CH3)和-C(O)N(CH3)2。-C(O)R10的实例包括-C(O)CH3。并且-C(R10)2-OR10包括-CH2-OH和-CH2-OCH3。取代基-C(O)OR10的实例包括-C(O)OH和-C(O)OCH3。-S(O)2R10的典型实例为-S(O)2CH3。
式(I)中的噻吩环W采取两种可得到的区域化学取向。因此，在一个实施方案中，噻吩并嘧啶具有下式(Ia)：
其中R1，R2，R3，R4和m如上面对式(I)所定义。
在第二实施方案中，噻吩并嘧啶具有下式(Ib)：
其中R1，R2，R3，R4和m如上面对式(I)所定义。
本发明化合物的具体实例包括在下表1中列出的化合物：
表1
及其药用盐。
经由适当前体化合物制备式(I)噻吩并嘧啶的合成策略，以及这些前体的合成描述于实施例部分中的合成方案1至13中。
一个制备式(I)噻吩并嘧啶的适当合成策略采用式(II)的前体甲醛：
其中W如上定义。从该前体开始，该合成包括进行任意顺序的还原性胺化和钯-介导的(Suzuki类型)交叉偶合反应。
本发明化合物因此可以通过以下方法制备，所述方法包括：在适当的还原剂存在下，将式(II)化合物：
其中W如上定义，用式NHR1aR2a的胺处理，其中R1a和R2a如以上关于R1和R2所定义，或R1a和R2a如以上关于R1和R2所定义，其中N原子存在并且被胺保护基保护；
在Pd催化剂存在下，将得到的式(IV)化合物：
其中W，R1a和R2a如上定义，用式R4’B(OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4’选自如上定义的基团R4和其中吲哚N原子被保护的如上定义的基团R4，并且每个R15是H或C1-C6烷基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基(pinacolato)硼酸酯基团；并且，如果R4’，R1a和/或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。任何适当的胺保护基可以用在R1a和/或R2a中，例如叔-丁氧羰基(BOC)基团。任何适当的基团可以用于保护吲哚N原子，例如叔-丁基二甲基甲硅烷基。
式(I)化合物还可以通过以下方法制备，所述方法包括：在Pd催化剂存在下，将式(II)化合物：
其中W如上定义，用式R4B(OR15)2的硼酸或其酯处理，其中R4如上定义每个R15是H或C1-C6烷基或两个基团OR15与它们连接的硼原子一起形成频哪醇基硼酸酯基团；
在适当的还原剂的存在下，将得到的式(III)化合物：
其中W和R4如上定义，用式NHR1aR2a的胺处理，其中R1a和R2a如上定义；并且，如果R1a和/或R2a包括胺保护基，则除去该保护基。在该方法的这个实施方案中，如果需要，在式(III)化合物与式NHR1aR2a的胺反应之前，可以将吲哚基团R4的N原子保护。在该情形中，采用常规方法在随后的步骤中除去吲哚保护基。
还原性胺化步骤和Pd-介导的交叉偶合步骤两者都在常规条件下进行。钯催化剂可以是典型地用于Suzuki-类型的交叉偶合的任何钯催化剂，如PdCl2(PPh3)2。在胺化步骤中的还原剂典型地是氢硼化物，例如NaBH(OAc)3，NaBH4或NaCNBH3，特别是NaBH(OAc)3。
备选地，式(I)化合物还可以通过以下方法制备，该方法包括：用还原剂处理如上定义的式(II)化合物，以将-CHO官能团还原成-CH2OH，然后将得到的化合物用将OH部分转化成离去基团的试剂处理，由此得到式(V)化合物：
其中L是离去基团。离去基团的合适实例包括氯，溴，甲苯磺酸酯和甲磺酸酯基团。然后在如碳酸钾或碳酸铯的碱的存在下，在如DMF的溶剂中，将式(V)化合物用式NHR1aR2a的胺处理，其中R1a和R2a如上定义，得到式(I)化合物。该策略描述于下面的方案6中。
制备式(I)的噻吩并嘧啶的合成策略的一种变体需要通过Suzuki偶合将基团R4连接至噻吩并嘧啶核，然后保护基团R4的吲哚N原子。该方法包括：在适当条件下，用如上定义的化合物NHR1aR2a处理式(VI)化合物：
其中W如上定义，P是甲苯磺酰基并且R4a是如上定义的基团R4，其中吲哚N原子用甲苯磺酰基保护。吲哚N原子用任何适当保护基保护，例如甲苯磺酰基。所有保护基随后使用常规方法除去。该策略描述于下面的方案8中。
通过常规方法，式(I)的噻吩并嘧啶可以转化为药用盐，并且盐可以转化为游离化合物。药用盐包括无机酸的盐和有机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸和硫酸，所述有机酸如乙酸，草酸，苹果酸，甲磺酸，三氟乙酸，苯甲酸，柠檬酸和酒石酸。在本发明的化合物具有游离羧基取代基的情况下，该盐包括上述酸加成盐和钠、钾、钙和铵盐。后者通过用相应的金属碱或氨处理游离的式(I)的噻吩并嘧啶或其酸加成盐来制备。
在生物学测试中已经发现本发明化合物是PI3激酶的抑制剂。这些化合物相对于其它Ia类PI3激酶对于p110δ同工型(其为Ia类PI3激酶)具有选择性。它们因此相对于p110α同工型和p110β同工型两者具有对于p110δ同工型的选择性。特别地，相对于p110β，它们对于p110δ具有选择性。这些化合物还相对于p110γ(其为Ib类激酶)对于p110δ同工型具有选择性。相对于其它PI3激酶同工型，本发明化合物对于p110δ显示的选择性是至少2倍。典型地，所述选择性是5倍，或10倍，或20倍，或50倍，在许多情形中升高至100倍或更高。因此，这些化合物相对于p110β对于p110δ可以具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍的选择性。它们也可以是相对于p110α或相对于p110γ具有2-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍或100-倍对p110δ的选择性。
本发明的化合物可以用作PI3激酶、特别是Ia类PI3激酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗由与PI3激酶(特别是PI3激酶的p110δ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。该疾病和病症的实例由Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中讨论。这些包括增殖性疾病如癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。代谢/内分泌障碍的实例包括糖尿病和肥胖症。本发明化合物可以用于治疗的癌症的实例包括白血病、脑肿瘤、肾癌、胃癌和皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。
本发明的化合物可以用作PI3激酶的抑制剂。因此可以治疗患有以下疾病或病症的人或动物患者，所述疾病或病症由与PI3激酶(特别是PI3激酶的p110δ同工型)相关的异常细胞生长、功能或行为导致，如免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经学病症，治疗方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患有癌症的人或动物患者也可以通过以下方法治疗，所述方法包括向其施用如上定义的本发明的化合物。患者的病症由此可以被改善或变好。
本发明的化合物可以以各种各样的剂型施用，例如以片剂、胶囊、糖-或薄膜-包衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服，或肠胃外施用，例如肌内、静脉内或皮下施用。该化合物可以因此通过注射或输注给予。
剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、重量和状况和给药途径。日剂量可以在宽范围内变化并且将在每个具体病例中被调节至个体需要。然而，典型地，当单独施用化合物至成人时每种给药途径所采用的剂量是0.0001至50mg/kg体重，最常见地在0.001至10mg/kg体重范围内，例如0.01至1mg/kg。该剂量可以例如每天1至5次给予。对于静脉注射，适当的日剂量是0.0001至1mg/kg体重，优选地0.0001至0.1mg/kg体重。日剂量可以作为单一剂量或按照分剂量方案施用。
将本发明的化合物配制用作药物或兽医用组合物，其还包含药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。该组合物典型地根据常规方法制备，并且以药学上或兽医学上适当的形式施用。该化合物可以以任何常用形式，例如如下施用：
A)口服，例如作为片剂、包衣片剂、糖锭剂、药片、锭剂、水性或油性混悬剂、液体溶液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意欲用于口服使用的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂，增香剂，着色剂和防腐剂，以便提供药学上精致的和可口的制剂。
片剂含有与非毒性药用赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，右旋糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉，马铃薯淀粉，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉，海藻酸，海藻酸盐或羟乙酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硅石，硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或滑石；泡腾混合物；染料，甜味剂，润湿剂如卵磷脂，聚山梨醇酯或硫酸月桂酯。该片剂可以是没有包衣的或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，和由此提供长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。该制剂可以以已知方式制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。
用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或作为软明胶胶囊提供，其中所述活性成分原样提供，或者与水或油性介质混合，所述油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性混悬剂含有与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂是混悬剂，例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂类，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
所述水性混悬剂可以还含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分混悬在植物油或矿物油中来配制，所述植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，所述矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。
可以加入如以上阐述的那些甜味剂和增香剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过该加入的抗氧化剂如抗坏血酸而保存。适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和混悬剂通过以上已经提及的那些来例举。另外的赋形剂，如甜味剂，增香剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂类，例如大豆卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂可以还含有甜味剂和增香剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、山梨糖醇或蔗糖)配制。特别是，用于糖尿病患者的糖浆可以仅含有例如山梨糖醇的产品作为载体，其不代谢成葡萄糖或其仅非常少量地代谢成葡萄糖。
该制剂可以还含有缓和剂、防腐剂和增香剂和着色剂。
B)肠胃外给药，或者皮下、或静脉内、或肌内、或胸骨内(intrasternally)、或通过输注技术，以无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。该混悬剂可以根据已知技术使用适当分散以上已经提到的润湿剂和混悬剂的那些来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。
在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在制备注射剂中有用。
C)通过吸入给药，以气溶胶或用于喷雾器的溶液形式。
D)直肠给药，以栓剂形式，该栓剂是通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备的，所述赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放所述药物。该材料是可可脂和聚乙二醇。
E)局部给药，以乳膏、软膏、凝胶剂、眼药水、溶液或混悬剂形式。
本发明将在以下的实施例中进一步描述：
实施例
一般合成程序
方案1
条件：(i)H2SO4，21h。(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃24h，90℃16h。(iii)MeOH-THF Raney
Nickel，NH2NH2.H2O，RT，40min。(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl280℃。
方案2
条件：(i)DMF，TFAA，0℃.(ii)10％NaOH水溶液，100℃，1h。(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18h。(iv)Tl(OCOCF3)3，TFA，RT，2h。(v)H2O，KI，RT。(vi)MeOH，40％NaOH水溶液，65℃，2h。(vii)频哪醇硼烷，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，双(环己基)膦基-2-联苯，80℃，30min。
方案3
条件：(i)THF，NaH 0℃然后TBSCl，RT，25h。(ii)sBuLi，TMEDA，THF，-78℃，2h。(iii)B(OiPr)3，THF，-78℃→-10℃，15min。(iv)2.4M HCl。
方案4
条件：(i)(COCl)2，DCM，2h RT。(ii)NH3-H2O，3d，RT。(iii)POCl3，甲苯，111℃，45min。
方案5
条件：(i)DCM-吡啶，0℃，TFAA，2h，RT。(ii)过氧化苯甲酰，CCl4，80℃，辐照，Br2，16h。(iii)甲苯，PPh3，60℃，2h然后DMF，16h，回流。
方案6
条件：(i)尿素，190℃，2h；(ii)POCl3，100℃，24h；(iii)吗啉，RT，1h；(iv)n-BuLi，-78℃，TMEDA，THF 1h然后DMF-78℃→RT；(v)NaBH4，THF-IMS，RT，2h。(vi)DCM，PPh3，CBr4，RT，5h。(vii)R1R2NH，K2CO3或Cs2CO3，DMF，RT(viii)Na(OAc)3BH，1，2-二氯乙烷，R1R2NH，HOAc，RT。
方案7
条件：(i)DMF，Cs2CO3，RT。(ii)二噁烷-HCl，RT。(iii)Na(OAc)3BH，1，2-二氯乙烷，R1R2NH。(iv)Suzuki偶合。
方案8
条件：(i)NaBH4，THF-IMS，RT，2h。(ii)4-吲哚硼酸酯，CH3CN-H2O，Na2CO3，PdCl2(PPh3)2，140℃微波(iii)THF-DCM，NaH，RT，10min然后TsCl，40℃，3h。(iv)环胺，DMF，K2CO3，2h，RT。(v)二噁烷-IMS，NaOH，H2ORT，3h。(vi)TFA-CH2Cl2，RT。
方案9
条件：
(i)ClSO2NCO，CH2Cl2，-78℃→RT。(ii)6N HCl，100℃.(iii)iPrOH-H2O，NaOH，80℃，3.5h。(iv)POCl3，100℃，24h；(v)吗啉，RT，1h；(vi)n-BuLi，-78℃，TMEDA，THF 1h然后DMF-78℃→RT
方案10
条件：(i)CH3CN，PhCH2Br，Δ，2.5h。(ii)NaBH4，Δ，2.5h。(iii)IMS，Pd(OH)2-C，H2，RT，10h。
方案11
条件：
(i)DCE，氮杂环丁烷或取代的氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH，18h。(ii)CH2Cl2-TFA，RT。
方案12
条件：
(i)DMF，TMSCl，17h，80℃.(ii)CH3CN，SelectFluorTM，2h，RT。(iii)Na(OAc)3BH，DCE，氮杂环丁烷.(iv)CH2Cl2，TFA，RT。
方案13
条件：
(i)DCE，氮杂环丁烷，Na(OAc)3BH，2h，RT。(ii)DMF，NH2CHO，NaOMe，100℃.(iii)CH2Cl2，TFA，RT，1h。(iv)CH2Cl2，DIBAL，-70℃→RT，1.5h。
方案14
条件：
(i)THF，MeMgBr，0℃，3h，然后RT，72h。(ii)CH2Cl2-TFA.
方案15
n＝1，m＝2或n＝2，m＝1
条件：
(i)CH2Cl2-TFA.(ii)CH2Cl2，Et3N，18h，RT，MeSO2Cl或Me2NC(O)Cl或MeOC(O)Cl或TMSCNO.(iii)Suzuki偶合条件。
方案16
条件：
(i)CH2Cl2，(Boc)2O，Et3N，RT。(ii)CH2Cl2，mCPBA，0℃→RT，4h。
(iii)EtOH，NaN3，NH4Cl，78℃，10h。(iv)EtOH，Pd-C，H2.(v)CH2Cl2，Et3N，0℃然后氯乙酰氯，0℃→RT，10h。(vi)THF，NaH，0℃→RT，6h。(vii)NaH，DMF，0℃然后MeI，0℃→RT，10h。(viii)2.0M HCl-二乙醚，CH2Cl2。
方案17
条件：
(i)CH2Cl2，Et3N，氯乙酰氯，0℃→RT。(ii)THF，tBuOK，0℃.(iii)CH2Cl2-TFA，RT，2h。(iv)二噁烷，LiAlH4，80℃，2.5h。
方案18
条件：
(i)MeOH-H2O，KCN，四氢吡喃酮，RT。(ii)MeOH-H2O，NaOH，H2O2，RT。(iii)在Et2O中的2.0M HCl，CH2Cl2。
一般实验细节：
NMR光谱
在Varian Unity Inova 400光谱计上获得NMR谱，使用5mm逆检测三重共振探针(inverse detection triple resonance probe)，在400MHz操作；或在Bruker Avance DRX 400光谱计上，使用5mm逆检测三重共振TXI探针，在400MHz操作，获得NMR谱；或在Bruker Avance DPX 300光谱计上，使用标准的5mm双频探针，在300MHz操作，获得NMR谱。位移是相对于四甲基硅烷以ppm给出的。
通过柱色谱法纯化：
通过柱色谱法纯化的化合物是使用硅胶或Isolute
柱体或Redisep柱体纯化的，用从100-0至0-100％的环己烷/EtOAc、或从100-0至0-100％戊烷/EtOAc或从100-0至70-30％DCM/MeOH(加或不加NH30.1％)的梯度洗脱。‘硅胶’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)，和施加至多10p.s.i的氮压力加速柱洗脱。当已经使用薄层色谱法(TLC)时，它是指使用平板的硅胶TLC，典型地在铝箔板上的3×6cm硅胶，采用荧光指示器(254nm)，(例如Fluka 60778)。通过制备型HPLC纯化：
通过制备HPLC纯化的化合物是如下纯化的：使用C18-反相柱(100×22.5mm i.d Genesis柱，具有7μm粒度，UV检测在230或254nm，流速5-15mL/min)，或苯基-己基柱(250x21.2mm i.d.Gemini柱，具有5μm粒度，UV检测在230或254nm，流速5-20mL/min)，用从100-0％至0-100％水/乙腈或水/含有0.1％TFA的MeOH或水/含有0.1％甲酸的乙腈的梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液之间分配来释放游离碱。干燥(MgSO4)有机层并真空浓缩。备选地，通过经过Isolute
SCX-2柱体，用甲醇中的NH3洗脱，释放游离碱。
微波反应：
使用斯密斯合成器(Smith Synthesiser)或Biotage InitiatorTM来进行微波实验，其使用单模共振器和动态场调谐，两者都提供再现性和控制。可以实现40-250℃的温度，并且可以获得最多可达20巴的压力。
所有溶剂和商购试剂是如收到时的使用。非商购试剂/反应剂是按照文献中描述的方法制备。
用于实验部分的缩略词：
aq.＝水性的
BOC＝叔-丁氧羰基
bs＝宽单峰(NMR)
Cs2CO3＝碳酸铯
d＝双峰(NMR)
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
H2O＝水
HPLC＝高压液相色谱法
IPA＝异丙醇
IMS＝工业甲基化酒精
iPrOH＝异丙醇
LCMS＝液相色谱法质谱法
M＝摩尔
m＝多重峰(NMR)
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟
mL＝毫升
Na2CO3＝碳酸钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NH4OH＝氢氧化铵溶液
NMR＝核磁共振
q＝四重峰(NMR)
Rt＝保留时间
RT＝室温
t＝三重峰(NMR)
TBAF＝氟化四丁铵
TBDMS＝叔-丁基二甲基甲硅烷基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
一般合成策略
参考实施例1 硼酸酯的形成
方案1中形成的硼酸酯如下制备。向卤化物(1eq.)和双(频哪醇基)二硼(1.3eq.)在DMSO中的溶液加入KOAc(3eq.)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(0.05eq.)。将混合物在90℃加热直至反应完成。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。连续用H2O和盐水洗涤有机层，通过Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。然后通过柱色谱法纯化得到的残余物。
参考实施例2 Suzuki偶合
在下面方案19和20中一般性描述的Suzuki偶合反应是使用下面所述的方法之一进行的。当这些方法中的R1＝H时，使用吲哚硼酸作为试剂。
方案19
方案20
方法A
将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(1eq.)，Cs2CO3(1.5-2eq.)，吲哚硼酸酯(1.2-1.5eq.)或吲哚硼酸(1.2eq.)和四-(三苯膦)钯(0.05-0.1eq.)在二噁烷/水(3∶1或2∶1)中的混合物在微波反应器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于125℃-140℃加热10到50min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，然后通过制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。
方法B
将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(1eq.)，Na2CO3(2eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸(1.5eq.)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.1eq.)在乙腈/水(2∶1)中的混合物在微波反应器(Smith synthetiser或CEM Discover)中于140℃加热20-50min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。
方法C
将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(1eq.)，Na2CO3(1.5eq.)，吲哚硼酸酯或吲哚硼酸(1.2eq.)和四(三苯膦)钯(0.1eq.)在乙腈/水(2∶1)中的混合物在微波反应器中于140℃加热10-30min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。
方法D
将适当的2-氯-噻吩并嘧啶(0.1-0.2mmol)，K3PO4(0.5mL的1.27M水溶液)，二氯双(三环己基膦)钯(II)(0.05eq.)和吲哚硼酸酯(1.3-1.5eq.)在二噁烷(1mL)中的混合物在微波反应器(Smith synthesiser或CEMDiscover)中于125℃加热20-50min。将得到的混合物用水稀释然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。
参考实施例3 BOC-去保护的一般方法
向相关的BOC-保护的氨基-噻吩并嘧啶在DCM中的溶液中加入TFA，并且将得到的溶液在RT搅拌30-180min。将得到的混合物用水稀释然后用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，然后用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。备选地，将反应混合物置于Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。
参考实施例4 TBDMS-去保护的一般方法
向相关的TBDMS-保护的5-氟-1H-吲哚-4-基-噻吩并嘧啶在THF中的溶液中加入TBAF，并且将得到的溶液在RT搅拌30min，然后真空浓缩。将得到的残余物用制备型HPLC或柱色谱法纯化，得到所需的产物。中间体的制备
参考实施例5
4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺
向二甲胺在H2O(40％w/w，15.0mL，120mmol)中的0℃溶液中加入4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)在DCM(60mL)中的溶液，历时30min。将得到的混合物在0℃搅拌30min，之后使其温热到RT并且搅拌过夜。将反应混合物用H2O(100mL)和DCM(40mL)稀释，并且分离各层。将有机层用水，HCl(水溶液，0.1M)和盐水依次洗涤，之后用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体(9.13g，94％)。
[M+H]+244.9
参考实施例6
3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺
向4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)在浓硫酸(80mL)中的溶液中加入1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)，并且将橙色反应混合物在RT搅拌16h。加入另外的2g的1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮并且继续搅拌5h。然后将反应混合物倒在冰和水上并且搅拌15min。将得到的奶白色固体过滤和用H2O洗涤，之后溶解在EtOAc中。将有机层用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为白色固体(10.41g，93％)。
[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)
参考实施例7
1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯
根据用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备，使用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物，为白色固体(17.0g，85％)。
[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)
参考实施例8
1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯
根据用于制备3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的方法制备，使用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物，为黄色固体(68.0g，79％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H)。
参考实施例9
4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺
向3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中加入DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。将深红色反应混合物在80℃加热24h接着在90℃加热16h。将混合物冷却到RT并且浓缩到50％的体积，倒入H2O中并且萃取到EtOAc中。将有机层分离，用H2O，然后用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥，得到3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺，为红色固体(10.4g，91％)。在0℃向该酰胺(10.4g，25.7mmol)和Raney
-Nickel(在H2O中的悬浮液，20mL)在MeOH∶THF(1∶1，200mL)中的悬浮液中加入一水合肼(1.9mL，38.6mmol)并且将混合物在RT搅拌40min。
然后将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用EtOAc和H2O洗涤。将水层分离然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O，接着用盐水洗涤，用Na2SO4干燥然后蒸发至干燥。将得到粉红色固体用柱色谱法纯化，随后从iPrOH和EtOH中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(3.5g，41％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.72(s，6H)，6.70(m，1H)，7.49(表观t，J＝2.7，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，7.94(m，1H)和9.04(bs，1H)。
参考实施例10
4-溴-6-甲磺酰基-1H-吲哚
根据用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物，为白色固体(1.8g，76％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)3.11(s，3H)，6.70(m，1H)，7.52(dd，J＝2.5，3.0，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，8.10(dd，J＝1.0，1.5，1H)和9.34(bs，1H)。
参考实施例11
4-溴-6-氟-1H-吲哚
根据用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4-N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物，为白色固体(6.06g，33％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)6.57(表观t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H)。
参考实施例12
4-溴-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
将草酰氯(0.9mL，10mmol)加入到4-溴-1H-吲哚-2-羧酸(2.1g，8.8mmol)在DCM中的悬浮液中，并且将混合物搅拌2h。将形成的溶液滴加到氨水(37％，50mL)和冰(50mL)的搅拌着的混合物中。将得到的混合物静置3天。将混合物过滤并且将滤液用EtOAc萃取。将来自过滤的固体溶解在EtOAc中，并且合并有机溶液，干燥(MgSO4)然后蒸发，得到标题化合物，为棕色固体(2.1g，100％)。
NMδH(400MHz，CD3OD)7.11(dd，J＝7.5，8.3，1H)，7.16(d，J＝0.9，1H)，7.25(dd，J＝0.78，7.54，1H)和7.43(d，J＝8.3，1H)。
参考实施例13
4-溴-1H-吲哚-2-腈
将磷酰氯(1.9mL，20mmol)加入到4-溴-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(1.32g，5.5mmol.)在甲苯(10mL)中的悬浮液中，并且将混合物在回流搅拌45min。冷却后，将混合物倒入Na2CO3水溶液(饱和，50mL)中，并且将混合物搅拌直至发泡平息。分离各层，水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。将粗制物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为固体(1.00g，82％)。
NM
δH(400MHz，CDCl3)7.22-7.28(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)和8.79(s，1H)。
参考实施例14
4-溴-2-三氟甲基-1H-吲哚
将2-甲基-3-溴-苯胺(6.05g，37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液冷却到0℃并且滴加三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mmol)处理。将反应混合物在RT搅拌2h，然后用氯化铵水溶液猝灭。将有机层用MgSO4干燥，并且蒸发至干燥，得到N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为灰白色固体，将其不经进一步纯化地使用(10g)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，7.14(表观t，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)和7.75(bs，1H)。
将N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.1g，7.4mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)在四氯化碳(50mL)中的溶液在辐照(150W钨丝灯)下加热至回流。然后将溴(0.55mL，10.4mmol)在四氯化碳(3mL)中的溶液滴加到该回流的溶液中，继续加热16h。将反应混合物冷却到RT并且用DCM稀释。将有机层用硫代硫酸钠洗涤，并且蒸发至干燥，得到N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为棕色残余物，将其不经进一步纯化地使用(2.9g)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)4.71(s，2H)，7.30(表观t，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，7.82(d，J＝8.0，1H)和8.79(bs，1H)。
将N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.9g)在甲苯(40mL)中的溶液用三苯膦(2.3g，8.7mmol)处理。将溶液在60℃搅拌2h，然后冷却到0℃。通过过滤收集沉淀的米色固体，用二乙醚洗涤，然后溶解在DMF(60mL)中，并且在氮气下加热至回流16h。将反应混合物蒸发至干燥，然后在EtOAc和饱和碳酸钠溶液之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)，并且用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(1.55g，84％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)7.00(s，1H)，7.19(表观t，J＝7.9，1H)，7.36-7.41(m，2H)和8.53(bs，1H)。
参考实施例15
2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯
向4-甲基苯(benzo)-三氟化物(9.51g，59.4mmol)在浓硫酸(120mL)中的溶液中加入硝酸钾(15.0g，0.149mol)，并且将得到的混合物在RT搅拌16h。将反应混合物倒在冰和水上，然后萃取到EtOAc中。将有机层用H2O和盐水依次洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥，得到标题化合物，为黄色固体(13.84g，93％)
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.67(s，3H)和8.27(s，2H)。
参考实施例16
6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺
根据用于制备4-溴-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺的方法制备，使用2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。获得标题化合物，为白色固体(10.7g，99％)。[M+H]+201.1
参考实施例17
4-碘-6-三氟甲基-1H-吲哚
于0℃，向6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺(10.7g，53.4mmol)在HCl(水溶液，15％，240mL)中的悬浮液中缓慢加入亚硝酸钠(5.52g，80.1mmol)在H2O(10mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1h，之后加入四氟硼酸钠(23.5g，0.214mol)在H2O(30mL)中的溶液。在搅拌15min后，得到的沉淀物通过过滤收集并且用四氟硼酸钠溶液(水溶液，饱和)洗涤，之后溶解在乙腈(100mL)中。将该溶液缓慢加入到碘化钠(24.0g，0.160mol)在乙腈(100mL)中的悬浮液，并且将混合物在RT搅拌16h。将反应混合物浓缩至30％的体积并且在EtOAc和H2O之间分配。将有机层分离然后用硫代硫酸钠，H2O和盐水依次洗涤，用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。将得到的棕色油状物用柱色谱法纯化，得到标题化合物(9.77g，59％)。
[M-H]-310.1
参考实施例18
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺
通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(1.85g，46％)。
[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)
参考实施例19
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-三氟甲基-1H-吲哚
通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.37g，92％)。
[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)
参考实施例20
6-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(2.4g，51％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.36(s，12H)，3.18(s，3H)，6.87(m，1H)，7.73(表观t，J＝2.5，1H)，7.85(d，J＝1.5，1H)，8.07(dd，J＝1.0，1.5，1H)和11.73(bs，1H)。
参考实施例21
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-三氟甲基-1H-吲哚
通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(1.5g，55％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.33(dd，J＝7.0，8.3，1H)，7.42(s，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，7.70(d，J＝7.0，1H)和8.37(bs，1H)。
参考实施例22
6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
通过使用一般方法(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(4.6g，61％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H)。
参考实施例23
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸酰胺
将4-溴-1H-吲哚-6-腈(1g，4.50mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用30％过氧化氢水溶液(2.7mL，4.95mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)处理，然后在40℃加热1h。将反应混合物冷却，用水处理并且在冰浴中冷却。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤和真空干燥，得到4-溴-1H-吲哚-6-羧酸酰胺(1.05g，97％)，将其通过一般方法(方案1)转变成标题硼酸酯(0.80g，67％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)1.35(s，12H)，6.78(m，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.06(s，1H)和11.40(bs，1H)。
参考实施例24
5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
将5-氟吲哚(5g，37.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液在0℃用三氟乙酸酐(6.1mL，42.6mmol)处理。30min后，将反应物倒入水中，并且将得到的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，然后真空干燥。然后将固体溶解在10％NaOH水溶液(200mL)中并且在回流加热1h。然后将反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤并且用HCl水溶液酸化。将得到的白色沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，置于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空蒸发。将所得物(5g，75％)溶解在甲醇(80mL)中并且用浓硫酸(2mL)处理，然后在回流加热过夜。将反应冷却并且收集得到的沉淀物，用水洗涤和真空蒸发，得到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯，为桃色固体(4.5g，83％)。
在室温，将三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)在TFA(35mL)中的溶液加入到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，10.4mmol)在TFA(10mL)中的溶液中并且搅拌2h。将反应混合物真空蒸发，将得到的残余物悬浮在水(25mL)中，之后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)在水(50mL)中的溶液处理。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理，通过硅藻土过滤除去得到的沉淀物。
分离有机层，用硫代硫酸钠溶液和盐水依次洗涤，然后干燥(MgSO4)和真空蒸发。将所得物溶解在甲醇(60mL)中，并且用40％NaOH水溶液(60mL)处理然后回流2h。将反应混合物冷却和用DCM/MeOH(比例95∶5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发，得到粗制固体。通过柱色谱法纯化，得到5-氟-4-碘-1H-吲哚，为浅棕色固体(1.05g，39％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95(表观dt，J＝0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H)。
将5-氟-4-碘-1H-吲哚(261mg，1.0mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)，乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.08mmol)处理，然后加热到80℃。将频哪醇硼烷溶液(1M，在THF中，2.66mL，2.66mmol)经由注射器加入。30min后，将反应混合物冷却，然后用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。将得到的混合物通过相分离柱体，并且将二氯甲烷层真空蒸发，得到标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。
参考实施例25
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-腈
将4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.1mL，14.5mmol)滴加到80℃的4-溴-1H-吲哚-2-腈(1.27g，5.8mmol)，乙酸钯(33mg，0.145mmol)，三乙胺(1.21mL，8.7mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(203mg，0.58mmol)在二噁烷中的混合物中。将反应混合物在80℃搅拌5h然后在RT静置过夜。将反应混合物用DCM稀释和用水洗涤，然后将有机层分离，干燥(MgSO4)然后真空浓缩。将得到的粗制物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色固体(1.02g，66％)。
NM
δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.36-7.42(m，1H)，7.51(表观dt，J＝1.0，8.3，1H)，7.67-7.74(m，2H)和8.51(s，1H)。
参考实施例26
1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚
向5-氟-1H-吲哚(30.0g，0.222mol)在无水THF(250mL)中的溶液中滴加氢化钠(60％在矿物油中的悬浮体，10.22g，0.255mol)并且将溶液保持在0℃。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后加入叔-丁基-氯-二甲基-硅烷(40.15g，0.266mol)在无水THF(20mL)中的溶液并且将溶液在RT搅拌25h。将反应混合物倒入H2O中并且分离各层。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化(硅胶，环己烷∶DCM 100％至50∶50)，获得标题化合物，为无色油状物(41.2g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.60(s，6H)，0.94(s，9H)，6.58(dd，J＝3.2，1.0Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，7.23(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)和7.41(m，1H)。
参考实施例27
[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼酸
在-78℃，向1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氟-1H-吲哚(30.0g，0.12mol)在无水THF(1000mL)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四亚甲基二胺(36.6mL，0.241mol)和仲-丁基锂溶液(1.4M，在环己烷中，172mL，0.241mmol)。将得到的混合物在-78℃搅拌2h，然后滴加硼酸三异丙酯(37.5mL，162.7mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌40min，然后温热到-20℃。加入HCl水溶液(2.4M，250mL)并且将得到的混合物倒入H2O中。分离各层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。然后将得到的黄色固体从DCM和环己烷结晶，得到标题化合物，为白色固体(25.0g，71％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.62(s，6H)，0.92(s，9H)，6.51(d，J＝3.2Hz，1H)，6.79-6.90(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)和7.54(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)。
参考实施例28
1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13.48g，85.85mmol)和尿素(29.75g，5当量)的混合物在190℃加热2小时。然后将热的反应混合物倒在氢氧化钠溶液(2N，300mL)上并且通过过滤除去任何不溶物。然后将混合物通过在冷却下加入浓HCl而酸化到pH 6。将得到的白色沉淀物通过过滤收集和空气干燥(9.49g，66％)。
δH(400MHz，d-6DMSO)11.60-11.10(2H，br，s)，8.10(1H，d，J 5.2)，6.90(1H，d，J 5.2)。
参考实施例29
2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0g，59.52mmol)在乙腈(50mL)中的悬浮液中加入磷酰氯(300mmol，5当量，28mL)，并且在装配机械搅拌器的烧瓶中将混合物在回流加热24小时。然后将反应混合物冷却，并且在保持温度低于20℃的情况下小心倒在冰-水(250mL)上。将混合物过滤，得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶，为灰白色固体(9.15g，75％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.13(1H，d，J 5.5)，7.56(1H，d，J 5.5)。
参考实施例30
2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(8.68g，42.34mmol)，吗啉(8.11mL，2.2当量)和甲醇(150mL)的混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物过滤，用水洗涤，得到标题化合物，为白色固体(11.04g，100％)。δH(400MHz，d-6DMSO)8.30(1H，d，J5.6)，7.40(1H，d，J5.6)，3.90(4H，t，J4.9)，3.74(4H，t，J4.9)。
参考实施例31
2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.0g，3.91mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.68mL，4.53mmol)，并且将得到的混合物冷却到-78℃。滴加正-丁基锂(2.5M，在己烷中，1.9mL，4.75mmol)，并且将得到的悬浮液温热到-30℃，历时1h。将反应混合物冷却到-78℃并且用DMF(0.7mL，9.04mmol)处理，然后在RT搅拌30min。将反应混合物冷却到0℃，之后加入HCl水溶液(0.5M)，并且将混合物再搅拌30min。将形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤两次然后在70℃真空干燥3h。获得标题化合物，为浅黄色固体(1.0g，90％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)3.77(m，4H)，3.95(m，4H)，8.29(s，1H)和10.21(s，1H)。
参考实施例32
(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇
向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(3.2g，11.31mmol)在无水THF(100mL)和IMS(70mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(0.47g，12.42mmol)，并且将得到的混合物在RT搅拌2h。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，得到标题化合物，为白色固体(2.9g，91％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)3.75(m，4H)，3.89(m，4H)，4.81(d，J＝5.0Hz，2H)，5.96(t，J＝5.0Hz，1H)和7.22(s，1H)。
参考实施例33
6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向0℃的(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇(1.46g，5.11mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液中加入三苯膦(1.74g，6.64mmol)和四溴化碳(2.03g，6.13mmol)。将得到的棕色溶液在RT搅拌5h，之后加入另外量的三苯膦和四溴化碳(分别为0.4g和0.34g)并且在RT继续搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并且加入DCM和EtOAc。将得到的白色沉淀物通过过滤收集和空气干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.82g，46％)。
[M+H]+348.1(79Br)350.1(81Br)
参考实施例34
[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲醇
通过使用参考实施例2的一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(1.2g，40％)。
NMRδH(300MHz，DMSO-d6)3.83(m，4H)，4.00(m，4H)，4.85(d，J＝5.8Hz，2H)，5.92(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.7，9.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.90(dd，J＝2.7，11.5Hz，1H)和11.30(bs，1H)。
参考实施例35
甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯
向[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲醇(0.54g，1.41mmol)在无水THF(20mL)和DMF(5mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮体，0.34g，8.5mmol)。将得到的混合物在RT搅拌10min，然后加入对-甲苯磺酰氯(1.08g，5.66mmol)并且将反应混合物在40℃加热3h。将得到的溶液在EtOAc和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.60g，62％)。
NMRδH(300MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，3.89(m，4H)，4.01(m，4H)，5.33(s，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(m，3H)，7.63(d，J＝3.7Hz，1H)，7.68(d，J＝3.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81-7.86(m，3H)和7.98(dd，J＝10.6，2.5Hz，1H)。
参考实施例36
8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷
向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.00g，2.87mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(1.06mL，8.62mmol)和碳酸铯(1.8g，5.75mmol)。将得到的混合物在RT搅拌90min。将反应混合物用水稀释然后用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(0.97g，82％)。[M+H]+411.2
参考实施例37
1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-酮
向8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(0.97g，2.36mmol)在1，4-二噁烷(16mL)中的溶液缓慢加入浓HCl(24mL)并且将得到的溶液在RT搅拌2h。将反应混合物冷却到0℃，通过小心加入NaOH水溶液(50％w/v)将pH调节到12。加入EtOAc，分离各层并且将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.9g，100％)。
[M+H]+367.3
参考实施例38
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基甲基-胺
向1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-酮(0.2g，0.545mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液加入环丙烷甲胺(71μL，0.812mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.15g，0.71mmol)。将得到的悬浮液在RT搅拌17h，然后用水和DCM稀释。将水层分离和用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体(0.10g，44％)。
[M]+422.3
参考实施例39
4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯
向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(100mg，0.352mmol)在二氯乙烷(10mL)中的悬浮液中加入1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯(110mg，0.376mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(113mg，0.533mmol)，并且将得到的溶液在RT搅拌3h。将反应用水猝灭并且装载在IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(98mg，53％)
[M+H]+524.3
参考实施例40
9-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为白色固体(110mg，60％)。
[M+H]+524.3
参考实施例41
7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮
向1-氧代-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯(150mg，0.624mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(3mL)，并且将得到的溶液在RT搅拌1h。将粗制反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮，为无色油状物。向2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮(0.624mmol)在二氯乙烷(13mL)中的悬浮液中加入2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(130mg，0.458mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.689mmol)，并且将得到的悬浮液在RT搅拌18h。将反应用水猝灭并且装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。然后将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(93mg，50％)[M+H]+408.2
参考实施例42
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶方法A：
根据用于制备[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用氮杂环丁烷盐酸盐代替环丙烷甲胺。获得标题化合物，为橙色固体(102mg，57％)。
[M+H]+408.2
方法B：
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为灰白色固体(219mg，48％)。
[M+H]+408.2
参考实施例43
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基-胺
根据用于制备[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用环丙基胺代替环丙烷甲胺。获得标题化合物，为浅黄色固体(38mg，17％)。
[M+H]+408.2
参考实施例44
2-氯-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg，0.43mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(81mg，0.642mmol)和碳酸钾(117mg，0.847mmol)。将得到的混合物在
RT搅拌17h，然后真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(130mg，77％)。
[M+H]+394.3
参考实施例45
2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯
根据用于制备2-氯-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪。获得标题化合物，为棕褐色固体(209mg，84％)。
[M+H]+494.3
参考实施例46
5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯
向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(175mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg，0.754mmol)和碳酸钾(136mg，0.984mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2h，然后用水和EtOAc稀释。将有机层分离，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(218mg，90％)。
[M+H]+480.3
参考实施例47
3-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯
方法A：
根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯代替六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为棕褐色固体(103mg，74％)。
[M+H]+480.3
方法B：
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-9-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯代替4-乙氧基-4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为奶油状固体(245mg，58％)。[M+H]+480.3
参考实施例48
8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔-丁酯
根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为棕褐色固体(104mg，71％)。
[M+H]+508.3
参考实施例49
7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔-丁酯
根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为浅黄色油状物(96mg，67％)。
[M+H]+494.3
参考实施例50
5-苄基-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
向2，3-二氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，4.2mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入苄基溴，并且将混合物在回流加热2.5h。将反应混合物真空浓缩，将得到的黑色油状物溶解在MeOH(50mL)中。向该溶液中缓慢加入硼氢化钠(1.2g，32.0mmol)，历时10min，然后将混合物在回流加热2.5h。在冷却到RT后，将反应混合物真空浓缩，之后加入EtOAc和饱和氯化铵水溶液。将反应混合物在RT搅拌1h。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为奶油状固体(0.78g，59％)。
[M+H]+317.2
参考实施例51
八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
向(5-苄基-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯(777mg，2.46mmol)在IMS(20mL)中的溶液中加入炭载氢氧化钯(5％，50mg)，并且将混合物在氢气气氛下于RT搅拌10h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为稻草色油状物(550mg，99％)。
[M+H]+227.3
参考实施例52
5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
根据用于制备8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷的方法制备，使用八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯代替1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。获得标题化合物，为白色固体(153mg，90％)。
[M+H]+494.1
参考实施例53
5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
通过使用上述参考实施例2的一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为黄色油状物(105mg，51％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，1.71-1.85(m，2H)，1.96-2.19(m，3H)，2.21-2.31(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，2.71-2.92(m，2H)，3.32-3.41(m，1H)，3.45-3.58(m，1H)，3.80(d，J＝9.80Hz，2H)，3.92(t，J＝4.7Hz，4H)，4.08(t，J＝4.7Hz，4H)，7.13-7.18(m，1H)，7.29(m，1H)，7.34(s，1H)，7.52(m，1H)，7.96(dd，J＝11.2，2.3Hz，1H)和8.32(bs，1H)。
参考实施例54
(3aS，7aR)-5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯和
(3aR，7aS)-5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯
在Suzuki偶合后，通过手性HPLC分离两个对映体，使用Chiralpak
IA柱(250×20mmi.d柱，具有5μm粒度，在254nm处UV检测，流速9mL/min)，用含0.1％二乙胺的100％EtOH洗脱。100mg溶解在4mL的洗脱溶剂中(注入体积1500μL，灵敏度0.04)，得到标题化合物，为两个明显的对映体。两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相同的分析数据。
参考实施例55
2-氯-6-[(R)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯的方法制备，使用(R)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪代替六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯。获得标题化合物，为白色固体(90mg，61％)。
[M+H]+394.0
参考实施例56
4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶
向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.75g，8.88mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷(0.6g，10.53mmol)，并且将混合物在RT搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.9g，18.44mmol)，并且将得到的溶液在RT搅拌18h。将反应混合物在水和DCM之间分配并且分离各层。将有机层用DCM进一步萃取，并且将合并的水层真空浓缩。将得到的白色半固体悬浮在DCM中并且加入饱和NaHCO3水溶液。将各层充分混合，分离有机层，水层进一步用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为白色固体(2.0g，95％)。使用TFA∶DCM(1∶4)将4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(400mg，1.67mmol)进行BOC-去保护，得到标题化合物，为黄色油状物(185mg，79％)
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.04-1.16(m，2H)，1.68(d，J＝12.8Hz，2H)，1.98-2.08(m，3H)，2.55(td，J＝12.1，2.6Hz，2H)，3.06(dt，J＝12.8，3.6Hz，2H)和3.15(t，J＝6.9Hz，4H)。
参考实施例57
1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮三氟乙酸盐
于0℃，向3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯(212mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入三乙胺(208μL，1.5mmol)和三氟乙酸酐(169μL，1.2mmol)，并且将混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，并且将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯，为无色油状物。向3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔-丁酯在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)并且将溶液在RT搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(212mg，66％)。NMRδH(400MHz，CDCl3)1.92-2.04(m，2H)，2.27(m，2H)，3.40(d，J＝14.6Hz，1H)，3.83(d，J＝14.6Hz，1H)，3.93(d，J＝14.6Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.47(d，J＝14.6Hz，1H)；8.68(bs，1H)和8.90(bs，1H)。
参考实施例58
1-[8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
向1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮三氟乙酸盐(106mg，0.33mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(161μL，1.16mmol)和6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.29mmol)。将反应混合物在RT搅拌17h，然后真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(98mg，71％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.67-1.73(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，3.11(d，J＝12.6Hz，1H)，3.28(bs，1H)，3.34(bs，1H)，3.48(d，J＝12.6Hz，1H)，3.65(d，J＝12.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.80-3.85(m，4H)，3.95-4.00(m，4H)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H)和7.13(s，1H)。
参考实施例59
8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔-丁酯
根据用于制备[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基甲基-胺的方法制备，使用1，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔-丁酯代替环丙烷甲胺。获得标题化合物，为白色固体(184mg，45％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.22-1.31(m，2H)，1.51(m，9H)，1.72(m，2H)，1.88(m，2H)，2.18(m，2H)，2.68(m，1H)，2.90(m，3H)，3.42(m，2H)，3.77(s，2H)，3.84(s，4H)，3.98(m，4H)和7.11(s，1H)。
参考实施例60
2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(254mg)，1-环丙基-哌嗪二-HCl(264mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(619mg)和原甲酸三甲酯(968μL)的混合物在无水1，2-二氯乙烷(25mL)中于室温搅拌12小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用50％碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并且在真空除去溶剂，将得到的残余物用快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(217mg)，为浅黄色固体。
δH(400MHz，CDCl3)0.37(m，4H)；1.51(m，1H)；2.59(m，8H)；3.63(s，2H)；3.77(m，4H)；3.85(m，4H)；7.02(s，1H)。
参考实施例61
2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(254mg)和1-环丙基哌嗪二-HCl(352mg)的混合物在为2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶所述的还原性胺化条件下反应，得到标题化合物(279mg)，为白色固体。
δH(400MHz，CDCl3)0.40(m，4H)；1.65(m，4H)；2.63(m，8H)；3.81(s，2H)；3.86(m，4H)；4.01(m，4H)；7.18(s，1H)。
参考实施例62
1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
向冷却到-78℃的搅拌着的甲基-2-氨基噻吩-3-甲酸酯(10.0g，63.7mmol)在无水二氯甲烷(270mL)中的溶液中滴加氯磺酰基异氰酸酯(7.6mL，87.2mmol)，历时25分钟。将温度升高至室温并且搅拌40分钟。将反应混合物蒸发。得到的粗制固体用6M盐酸(250mL)处理并且在100℃加热35分钟。将冷却的反应混合物用固体碳酸钠中和至pH3。将沉淀物过滤，用水洗涤和干燥，得到3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13.5g)。
向搅拌着的3-脲基-噻吩-2-羧酸甲酯(13.5g，67.5mmol)在2-丙醇(100mL)中的悬浮液中加入在水(40mL)中的氢氧化钠(5.5g，137.5mmol)。将混合物在80℃搅拌3.5小时。将冷却的反应混合物倾倒在2M氢氧化钠溶液(100mL)上并且小心加入浓盐酸酸化至pH3。将沉淀物在真空下过滤，用水洗涤和干燥，得到1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮(8.83g)。
参考实施例63
2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛
使用与为1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮所述的相同的程序，由1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮制备。
参考实施例64
7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷
向2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐(100mg，0.381mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入甲醛水溶液(37％w/w，40μL，0.537mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(121mg，0.571mmol)，并且继续搅拌1h。将水加入反应混合物，之后装载在IsoluteSCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯。向7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(1mL)并且将得到的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物装载在IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(45mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.81(m，4H)，2.22(s，3H)，2.28(m，2H)，3.22(bs，4H)和3.38(bs，2H)。
参考实施例65
1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙酮
向2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯(70mg，0.309mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(32μL，0.450mmol)和三乙胺(54μL，0.526mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2h。将反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上，并且用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到7-乙酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯。向7-乙酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯在DCM(3mL)中的溶液加入TFA(1mL)并且将得到的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(41mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.69-1.79(m，2H)，1.78-1.83(m，2H)，2.08(s，3H)，3.32-3.37(m，2H)，3.39-3.45(m，2H)和3.37-3.57(m，4H)。
参考实施例66
3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯
向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.5g，12.55mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液加入氯三甲基硅烷(1.95mL，15.37mmol)和三乙胺(4.18mL，30.0mmol)。将得到的乳状混合物在80℃加热17h，然后冷却到RT。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，为浅黄色油状物(1.86g，55％)。向4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(1.86g，6.852mmol)在乙腈(80mL)中的溶液加入SelectfluorTM(2.7g，7.622mmol)，并且将混合物在RT搅拌2h。将得到的溶液用水稀释和用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(1.13g，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-1.54(s，9H)，2.42-2.65(m，3H)，3.19-3.33(m，1H)，4.15(m，1H)，4.45(m，1H)和4.83(dt，J＝47.8，7.8Hz，1H)。
参考实施例67
(±)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶
根据用于制备7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷的方法制备，使用3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯代替甲醛并且用氮杂环丁烷代替2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐。获得标题化合物，为无色油状物(205mg，56％)。
向在DCM(3mL)中的产物中加入TFA(1mL)并且将得到的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(205mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40-1.57(m，2H)，2.01-2.24(m，3H)，2.48-2.72(m，2H)，3.06-3.12(m，1H)，3.18-3.34(m，5H)和4.48(d，J＝50.0Hz，1H)。
参考实施例68
(±)-4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯
向4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(100mg，0.389mmol)在DCE(11mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷(33mg，0.578mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(132mg，0.623mmol)，并且继续搅拌2h。向反应混合物中加入水，之后装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(102mg，88％)。
[M+H]+299.2
参考实施例69
(±)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-羧酸酰胺和
(±)-(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-羧酸酰胺
向4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(0.66g.2.21mmol)在无水DMF(13mL)中的溶液中加入甲酰胺(370μL，9.32mmol)。将混合物加热至100℃，加入甲醇钠的MeOH溶液(25％w/w.330μL，1.44mmol)并且继续加热2h。将反应混合物冷却到RT，然后装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到4-氮杂环丁烷-1-基-3-氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。向4-氮杂环丁烷-1-基-3-氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM(40mL)中的溶液中加入TFA(5mL)并且将得到的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物的1∶1顺式：反式混合物，为无色油状物(280mg，69％)。[M+H]+184.3
参考实施例70
(±)-(顺式)-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)-甲醇和
(±)-(反式)-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)-甲醇
于-70℃向4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔-丁酯3-甲酯(373mg，1.25mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入二异丁基氢化铝的己烷溶液(1M，3.8mL，3.8mmol)。将反应混合物温热到-10℃，历时90min，然后在RT搅拌15min。向反应混合物中加入水，之后装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2MNH3洗脱，得到4-氮杂环丁烷-1-基-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯。向4-氮杂环丁烷-1-基-3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(1mL)，并且将得到的混合物在RT搅拌30min。将反应混合物装载在IsoluteSCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物的1∶1顺式：反式混合物，为无色油状物(188mg，88％)。
[M+H]+171.1
参考实施例71
2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(72mg，0.254mmol)在DCE(7mL)中的溶液中加入7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷(45mg，0.321mmol)。将混合物在RT搅拌10min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.382mmol)，并且继续搅拌3h。向反应混合物中加入水并且将得到的溶液装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤，用在MeOH中的2M NH3洗脱所需的产物，并且真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(31mg，30％)。
[M+H]+408.2
参考实施例72
1-[2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]乙酮
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙酮代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为无色固体(47mg，61％)。
[M+H]+436.5
参考实施例73
(±)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺和
(±)-(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-羧酸酰胺代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。用柱色谱法分离标题化合物。
(±)-(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺：棕褐色固体(62mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-1.73(m，2H)，2.00-2.12(m，3H)，2.15(dd，J＝11.4，3.1Hz，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.47(m，1H)，2.93(bd，J＝11.4Hz，1H)，3.16-3.28(m，4H)，3.56(dt，J＝11.3，2.3Hz，1H)，3.76-3.88(m，6H)，.93-3.98(m，4H)，5.46-5.51(m，1H)，7.13(s，1H)和9.07(bs，1H)。
(±)-(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-羧酸酰胺：白色固体(153mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.54(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.41(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.72(m，1H)，2.91(dd，J＝11.6，3.5Hz，1H)，3.20-3.27(m，4H)，3.79(d，J＝2.4Hz，2H)，3.84(m，4H)，3.94-3.99(m，4H)，5.46(s，1H)，7.16(s，1H)和7.75(bs，1H)。
参考实施例74
6-((顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为棕褐色固体(284mg，57％)。
[M+H]+426.5
参考实施例75
(±)-[(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇和
(±)-[(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-3-基)-甲醇代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。用柱色谱法分离标题化合物。
[(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇：棕褐色固体(83mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61(m，1H)，1.81(m，1H)，2.04-2.12(m，4H)，2.12-2.19(m，1H)，2.44(m，1H)，2.79(d，J＝11.5Hz，1H)，3.00(d，J＝11.1Hz，1H)，3.18-3.37(m，4H)，3.59-3.74(m，3H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.98(m，4H)，4.40(t，J＝10.6Hz，1H)和7.11(s，1H)。
[(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇：棕褐色固体(42mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61(m，2H)，1.81(m，1H)，2.04-2.12(m，3H)，2.12-2.19(m，1H)，2.34(m，1H)，2.79(d，J＝11.5Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.18-3.37(m，4H)，3.59-3.74(m，2H)，3.77(m，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.98(m，4H)和7.11(s，1H)。
参考实施例76
2-氯-6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]-壬烷-7-羧酸叔-丁酯代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。随后将2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯进行BOC-去保护，得到标题化合物，为浅黄色油状物(287mg，58％)。
[M+H]+394.3
参考实施例77
2-氯-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向2-氯-6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(71mg，0.18mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(160μL，1.46mmol)和甲磺酰氯(17μL，0.22mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液。将得到的混合物在RT搅拌18h，然后用DCM和盐水稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(55mg，65％)。
[M+H]+472.3
参考实施例78
2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺
根据用于制备2-氯-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰氯。获得标题化合物，为黄色油状物(39mg，42％)。
[M+H]+465.4
参考实施例79
2-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸甲酯
根据用于制备2-氯-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用氯甲酸甲酯代替甲磺酰氯。获得标题化合物，为无色油状物(20mg，28％)。
[M+H]+452.4
参考实施例80
(R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)-六氢-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮代替3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为奶油状固体(23mg，29％)。
[M+H]+437.2
参考实施例81
7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷代替3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为白色固体(28mg，52％)。
[M+H]+396.3
参考实施例82
4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶
向4-氧代-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.0mmol)在DCE(50mL)中的溶液中加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(712mg，5.5mmol)。将混合物在RT搅拌15min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g，7.5mmol)并且继续搅拌17h。将反应混合物用盐水稀释并且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为浅黄色固体(1.2g，88％)。向4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(552mg，2.0mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，并且将得到的混合物在RT搅拌45min。将反应混合物装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(271mg，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16-1.27(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，3.09(dt，J＝12.7，3.9Hz，2H)和3.46-3.57(m，4H)。
参考实施例83
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶
根据用于制备4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶的方法制备，使用3-氟氮杂环丁烷代替3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐。获得标题化合物，为无色油状物(180mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.13-1.24(m，2H)，1.64(dd，J＝12.6，4.3Hz，2H)，2.16-2.23(m，1H)，2.82-2.91(m，2H)，3.01-3.14(m，2H)，3.59-3.67(m，2H)，3.78-3.95(m，2H)，5.10(dm，J＝55.8Hz，1H)。
参考实施例84
2-氯-6-[4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-哌啶代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(115mg，74％)。
[M+H]+444.4
参考实施例85
2-氯-6-(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用6，9-二氮杂-螺[4.5]癸烷二盐酸盐代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(76mg，53％)。
[M+H]+408.5
参考实施例86
(R)-7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用(R)-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(71mg，50％)。
[M+H]+410.5
参考实施例87
7-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为白色固体(115mg，84％)。
[M+H]+392.3
参考实施例88
2-氯-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，3-二甲基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用5，6，7，8四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪代替3，3-二甲基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅棕色固体(50mg，52％)。
[M+H]+391.3
参考实施例89
2-氯-6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为白色固体(201mg，47％)。
[M+H]+426.1
参考实施例90
1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮
于0℃向4-(2-甲氧基羰基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(3.4g，12.0mmol)在无水THF(75mL)中的溶液中缓慢加入甲基溴化镁的二乙醚溶液(3M，6mL，18mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后温热到RT并且继续搅拌72h。将反应混合物真空浓缩，并且将得到的残余物在EtOAc和氯化铵水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，为浅黄色油状物(598mg，20％)。向4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(595mg，2.34mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将得到的混合物在RT搅拌1.5h，然后真空浓缩。将得到的残余物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(325mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48-1.61(m，2H)，1.83(dd，J＝12.6，3.7Hz，2H)，2.54-2.67(m，2H)，2.86(t，J＝4.0Hz，2H)，3.10(dt，J＝12.6，3.5Hz，2H)，3.22(t，J＝4.0Hz，2H)和3.66(m，1H)。
参考实施例91
1-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-2-酮
根据用于制备2-氯-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-2-酮代替7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷。获得标题化合物，为浅黄色固体(205mg，81％)。
[M+H]+422.3
参考实施例92
(±)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
根据用于制备4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-2-酮的方法制备，使用八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪代替哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为白色固体(79mg，64％)。
[M+H]+410.2
参考实施例93
(R)-4-(2-氯-乙酰基)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯
向(R)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(795mg，3.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三乙胺(1.53mL，11.04mmol)。将得到的混合物冷却到0℃，之后滴加氯乙酰氯(325μL，4.05mmol)。将混合物升温至RT并且搅拌5h。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将有机层分离，水层用DCM萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到无色油状的标题化合物，其为旋转异构体的混合物(710mg，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.80-2.92(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.34-3.44(m，1/2H)，3.60-3.74(m，
，3.96-4.16(m，
)，4.22-4.30(m，1/2H)，4.32-4.40(m，1/2H)和4.63(bs，1/2H)。
参考实施例94
(R)-4-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羧酸叔-丁酯
向0℃的(R)-4-(2-氯-乙酰基)-3-羟基甲基-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(710mg，2.45mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(326mg，2.91mmol)。将得到的混合物搅拌75min，之后加入AcOH(0.6mL)。将得到的混合物在水和DCM之间分配，水层进一步用DCM萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(570mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.69(td，J＝12.9，3.0Hz，2H)，2.78-2.89(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.96-4.10(m，3H)，4.14(d，J＝16.2Hz，1H)，4.20(d，J＝16.8Hz，1H)和4.57(m，1H)。
参考实施例95
(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
向(R)-4-氧代-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-羧酸叔-丁酯在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将得到的混合物在RT搅拌2h然后真空浓缩。将得到的残余物与甲苯共沸，然后用SCX柱纯化，得到标题化合物，为无色油状物(60mg，76％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.46-2.55(m，1H)，2.59-2.76(m，2H)，2.90-3.03(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.94-4.02(m，1H)，4.10(s，2H)和4.42-4.48(m，1H)。
参考实施例96
(R)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
向(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(60mg，0.39mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.5mL，1M在THF的溶液)。将得到的混合物在80℃加热2.5h，之后加入iPrOH(0.5mL)，接着加入饱和Na2SO4水溶液(3mL)。加入更多的Na2SO4，并且将得到的混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将得到的残余物用NH2柱纯化，得到标题化合物，为油状物(40mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.17-2.30(m，2H)，2.36-2.47(m，2H)，2.61(d，J＝11.9Hz，1H)，2.69-2.79(m，2H)，2.92-2.99(m，2H)，3.23(t，J＝10.3Hz，1H)，3.61-3.75(m，2H)和3.79-3.87(m，1H)。
参考实施例97
(R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
根据用于制备(S)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪代替(S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色固体(57mg，62％)。
[M+H]+410.3
参考实施例98
(S)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
根据用于制备(S)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(S)-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪代替(S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为浅黄色固体(210mg，90％)。
[M+H]+410.3
参考实施例99
(R)-8-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
根据用于制备(S)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3-异丙基-哌嗪-2-酮的方法制备，使用(R)-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮代替(S)-3-异丙基-哌嗪-2-酮。获得标题化合物，为棕褐色固体(79mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.96-2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78-2.85(m，2H)，2.94(m，1H)，3.48(dd，J＝11.9，7.7Hz，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.78-3.83(m，6H)，3.92(m，1H)，3.93-3.99(m，4H)，4.05-4.18(m，2H)，4.57(m，1H)和7.16(s，1H)。
参考实施例100
5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯
向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(175mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(160mg，0.754mmol)和碳酸钾(136mg，0.984mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2h，然后用水和EtOAc稀释。将有机层分离，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(218mg，90％)。
[M+H]+480.3
参考实施例101
5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺
向5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg，0.52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。反应混合物在RT搅拌1h，然后装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并且真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCM(6mL)中并且加入三乙胺(0.48mL，3.28mmol)。将反应混合物冷却到0℃，然后加入二甲基氨基甲酰氯(57μL，0.615mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在水和DCM之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为无色油状物(55mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.51(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，2.76-2.80(m，2H)，2.84(s，6H)，3.17-3.24(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.82(m，4H)，3.85(s，2H)，3.94-3.99(m，4H)和7.12(s，1H)。
参考实施例102
5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺
向5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(250mg，0.52mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后装载在Isolute
SCX-2柱体上。将柱体用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，并且真空浓缩。将得到的残余物溶解在DCM(5mL)中并且加入异氰酸三甲基甲硅烷酯(139μL，1.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(185mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.63(m，2H)，2.71(m，2H)，2.89-2.96(m，2H)，3.29(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，3.82-3.86(m，4H)，3.89(s，2H)，3.95-4.00(m，4H)，4.32(bs，2H)和7.13(s，1H)。
参考实施例103
(4R*，4aR*)-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮
向搅拌着的1，2，3，6-四氢吡啶(2.96g，35.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁酯(8.54g，39.1mmol)，接着加入三乙胺(5.46mL，39.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯，为黄色液体(6.27g)。
向冷却到0℃的搅拌着的3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁酯(6.27g，34.2mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中滴加间-氯过苯甲酸(8.65g，1.1eq)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在二氯甲烷和5％碳酸钾溶液之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得到a(±)7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(4.43g)，为浅黄色液体。
向搅拌着的(±)7-氧杂-3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔-丁酯(2.4g，12.06mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(1.00g，15.62mmol)和氯化铵(840mg，15.79mmol)。将得到的混合物加热至回流过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得到(3R*，4R*)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(1.95g)和(3S*，4S*)-3-叠氮基-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(312mg)。
这些区域异构体的结构由COSY-4/HSQC/NOESY/DEPT-Q实验证实。
将(3R*，4R*)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.96g，12.23mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用氮气吹洗。加入钯(10wt％，在活性炭上)(～300mg)，并且用氢气吹洗混合物，然后在氢气球下于室温搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并且蒸发滤液，得到(3R*，4R*)-4-氨基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.73g)。
向搅拌着的(3R*，4R*)-4-氨基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.64g，12.22mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1.87mL，13.41mmol)并且冷却到0℃。滴加氯乙酰氯(0.97mL，12.18mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得到(3R*，4R*)-4-(2-氯-乙酰基氨基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.70g)。
向冷却到0℃的搅拌着的(3R*，4R*)-4-(2-氯-乙酰基氨基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(2.70g，9.23mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加氢化钠，60％在矿物油中的分散体(830mg，1.1eq)。将混合物温热至室温并且搅拌6小时。将混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)。将粗产物用柱色谱法纯化，得到(4aR*，8aR*)-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羧酸叔-丁酯(1.31g)。
向搅拌着的0℃的(4aR*，8aR*)-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羧酸叔-丁酯(700mg，2.73mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠，60％在矿物油中的分散体(180mg，1.1eq)。将混合物在0℃搅拌30分钟然后加入碘甲烷(0.19mL，3.05mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。
将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到(4aR*，8aR*)-1-甲基-2-氧代-八氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-羧酸叔-丁酯(513mg)。
使用2.0M HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷中除去Boc-保护基，得到标题化合物的盐酸盐，为灰白色泡沫(290mg)。
参考实施例104
(4aR*，8aR*)-6-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮
在三乙胺存在下使用(4R*，4aR*)-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮盐酸盐，在标准还原-胺化条件下制备标题化合物，得到灰白色泡沫(48mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.52(m，1H)，2.04-2.17(m，3H)，2.88(s，3H)，2.96(m，1H)，3.09(m，2H)，3.52(m，1H)，3.77(t，J＝4.8，4H)，8.81(s，2H)，3.91(t，J＝4.8，4H)，4.21(m，2H)，6.93(s，1H)。
参考实施例105
4-哌嗪-1-基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺
向0℃的四氢-4H-吡喃-4-酮(500mg，5.00mmol)和1-Boc-哌嗪(930mg，5.00mmol)在甲醇(10mL)中的混合物中滴加氰化钾(325mg，5.00mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物温热至室温并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离和干燥(MgSO4)，得到4-(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯和未反应的原料的1∶1混合物(1.15g)。将粗制混合物溶解在甲醇(10mL)中，并且加入1M氢氧化钠溶液(5mL，5.00mmol)，接着滴加过氧化氢(30wt％水溶液；2.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空蒸发并且将粗产物用柱色谱法纯化，得到4-(4-氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(307mg)。
使用2.0M HCl的二乙醚溶液在二氯甲烷除去Boc-保护基，得到标题化合物的二盐酸盐，为淡色固体(260mg)。
参考实施例106
4-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺
在三乙胺存在下使用4-哌嗪-1-基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺二盐酸盐，在标准还原-胺化条件下制备标题化合物，得到灰白色泡沫(46mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.69(m，2H)，1.81(m，2H)，2.49(m，4H)，2.57(m，4H)，3.65-3.85(m，10H)，3.91(t，J＝4.8，4H)，5.11(br s，1H)，6.46(brs，1H)，7.07(s，1H)。
参考实施例107
1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪
向搅拌着的哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.5g，8.05mmol)在无水THF(20mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入冰醋酸(1.45mL，24.2mmol)，接着加入氰基硼氢化钠(758mg，12.1mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12h，用10％NaHCO3水溶液(50mL)猝灭，用EtOAc萃取和干燥(MgSO4)，得到无色油状物，将其用硅胶色谱法纯化，得到4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.54g，25％)，为白色固体。如在参考实施例3进行BOC-去保护，得到标题化合物(0.30g，88％)。
参考实施例108
2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
从1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪和2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下制备，在硅胶色谱法纯化后，得到标题化合物，为白色固体(190mg，61％)
[M+H]+439.4
参考实施例109
(±)-1-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪
以与4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯类似的方式制备4-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.01g，53％)。将其如在参考实施例3中那样BOC-去保护，得到标题化合物，为白色固体(370mg，98％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)：1.16(d，3H)；1.96(m，2H)；2.70(m，2H)；2.86(m，2H)；2.97(m，1H)；3.22(m，4H)；3.79(m，1H)；3.99(m，2H)；8.25(bs，1H)。
参考实施例110
(±)2-氯-6-[4-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将1-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下反应，在硅胶色谱法纯化后，得到标题化合物，为白色固体(110mg，43％)。
[M+H]+439.2
参考实施例111
(±)-1-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪
于0℃，向在含三乙胺(2.37mL，17.03mmol)的无水二氯甲烷(15mL)中的四氢-呋喃-3-醇(1.0g，11.4mmol)中加入甲磺酰氯(12.5mmol)。将反应混合物在RT搅拌3.5小时，用二氯甲烷(50mL)稀释和用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和真空蒸发，得到甲磺酸四氢-呋喃-3-基酯，为淡橙色油状物(1.68g，89％)。
将哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(1.0g，5.38mmol)，甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1.07g，6.45mmol)和K2CO3(2.96g，21.5mmol)的混合物在无水乙腈(50mL)中于回流条件下搅拌12小时。将反应混合物冷却和倾倒在水上，并且用二氯甲烷萃取，在硅胶色谱法后，得到4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯，为无色油状物(0.57g，41％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)：1.54(s，9H)；1.85-2.10(m，2H)；2.37-2.48(m，4H)；3.06(m，1H)；3.46(m，4H)；3.67-3.97(m，4H)。
如在参考实施例3中那样将4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.57g，2.21mmol)BOC-去保护，得到标题化合物，为胶状残余物(264mg，76％)。
参考实施例112
(±)-2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
从2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-(四氢-呋喃-3-基-哌嗪在参考实施例39中描述的还原性胺化条件下制备，在硅胶色谱法后，得到标题化合物，为白色固体(217mg，60％)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)：1.87(m，1H)；2.06(m，1H)；2.49-2.61(bs，8H)；3.01(m，1H)；3.64-4.02(m，14H)；7.19(s，1H)。
参考实施例113
2-氯-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向搅拌的5-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯(390mg；0.81mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入TFA(6mL)。将反应混合物在RT搅拌4h，之后在真空中除去挥发物。通过SCX-2纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(273mg；89％)。
δH(400MHz，CDCl3)1.72(br s，1H)，2.49-3.01(m，10H)，3.85-3.90(m，6H)，3.99-4.01(m，4H)，7.15(s，1H)。
参考实施例114
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基-胺
向搅拌的2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.0g；3.5mmol)，4-N-Boc-4-N-甲基氨基哌啶(1.0g；4.7mmol)和AcOH(0.2mL)在1，2-二氯乙烷(25mL)中的悬浮液中加入NaB(OAc)3H(1.0g；4.7mmol)。将反应混合物在RT搅拌5h，之后用饱和NaHCO3溶液(30mL)猝灭，用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc萃取(200mL)。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩至黄色泡沫(1.84g)。将该泡沫溶解在CH2Cl2(20mL)中并且用TFA(10mL)于RT处理过夜(17h)。在真空中除去挥发物，将残余物置于2M HCl(30mL)中并且用CH2Cl2(40mL)洗涤。将水层用饱和Na2CO3溶液碱化，萃取到CH2Cl2中，分离有机层(疏水玻璃料)并且蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅黄色固体(1.18g；88％)。
δH(400MHz，CDCl3)1.18-1.42(m，3H)，1.7-1.75(m，2H)，1.99-2.05(m，2H)，2.20-2.27(m，1H)，2.28(s，3H)，2.73-2.76(m，2H)，3.62(s，2H)，3.66-3.69(m，4H)，3.81-3.84(m，4H)，6.98(s，1H)。
参考实施例115
1-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-醇
向搅拌的1-Boc-4-哌啶酮(1.2g；6.0mmol)，3-羟基氮杂环丁烷(0.43g；5.9mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入NaB(OAc)3H(3.81g；18.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜(16h)，用饱和NaHCO3溶液(20mL)猝灭，分离各层(疏水玻璃料)并且蒸发溶剂。将得到的残余物(926mg；3.6mmol)进行Boc-去保护(TFA/CH2Cl2)并且在蒸发挥发物后，得到1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐，为稠的油状物。
向搅拌的2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.13g；4.0mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的悬浮液中加入1-哌啶-4-基-氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐(3.6mmol)在THF(5mL)中的溶液，接着加入NaB(OAc)3H(2.12g；10.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜(16h)并且通过酸/碱萃取分离产物。通过ISCO纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.50g；30％)。
δH(400MHz，CDCl3)1.30-1.47(m，2H)。1.60-1.80(m，3H)，2.04-2.21(m，3H)，2.81-2.90(m，4H)，3.59-3.68(m，2H)，3.80(s，2H)，3.84-3.87(m，4H)，3.98-4.01(m，4H)，4.47(quintet，J＝5.6，1H)，7.15(s，1H)。
参考实施例116
[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯
向(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(5g，31.2mmol)在DCE(150mL)中的溶液中加入四氢-吡喃-4-酮(2.7mg，27.1mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.63g，40.7mmol)并且继续搅拌18h。将反应混合物用10％的NH4OH水溶液稀释并且用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(6.60g，99％)。
[M+H]+245.1
参考实施例117
1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮
向[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.60g，27.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加三乙胺(11.3mL，81.1mmol)，接着滴加氯乙酰氯(3.64g，32.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌24h，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。向得到的残余物在THF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(1.62g，40.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌20h，然后在DCM和水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到橙色残余物。将残余物(7.66g，27.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且加入TFA(15mL)。将得到的溶液在RT搅拌4h，之后真空浓缩。将得到的残余物装载在Isolute
SCX-2柱体上，用MeOH洗涤然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(4.26g，86％)。
[M+H]+184.9
参考实施例118
4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮
向6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.57mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮(116mg，0.63mmol)和碳酸钾(238mg，1.72mmol)。将混合物在RT搅拌4h，然后将反应混合物用水稀释和用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(212mg，82％)。
[M+H]+452.2
式(I)化合物的制备
实施例1 6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为橙色胶状物(12.1mg，24％)。
[M+H]+507.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.42-1.78(m，6H)，2.16(m，4H)，2.95(m，2H)，3.33(m，3H)，3.84(s，2H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.17(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.2，2.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.53(m，1H)，7.96(dd，J＝10.9，2.1Hz，1H)和8.27(bs，1H)。
实施例2 环丙基甲基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(55mg，67％)。
[M+H]+521.3
NMRδH(400MHz，CD3OD)0.16(m，2H)，0.51(m，2H)，0.94(m，1H)，1.46(m，2H)，1.90(d，J＝12.1Hz，2H)，2.14(dt，J＝12.1，2.2Hz，2H)，2.48(d，J＝6.9Hz，2H)，2.56(m，1H)，2.98(d，J＝12.0Hz，2H)，3.82(m，6H)，4.03(m，4H)，6.63(dd，J＝3.1，0.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.8，8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)和7.44(ddd，J＝8.8，4.0，0.8Hz，1H)。
实施例3 环丙基甲基-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(21mg，17％)。
[M+H]+521.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)0.12(m，2H)，0.49(m，2H)，0.96(m，1H)，1.43-1.54(m，2H)，1.89(m，2H)，2.18(m，2H)，2.48-2.58(m，3H)，2.97(d，J＝11.9Hz，2H)，3.83(m，2H)，3.91(m，4H)，4.07(m，4H)，7.17(ddd，J＝8.8，2.3，0.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)7.33(s，1H)，7.53(m，1H)，7.96(dd，J＝11.2，2.3Hz，1H)和8.27(bs，1H)。
实施例4 环丙基-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(40mg，63％)。
[M+H]+507.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)0.38(bs，2H)，0.47(m，2H)，1.43-1.57(m，2H)，1.96(d，J＝12.7Hz，2H)，2.11-2.22(m，3H)，2.60-2.69(m，1H)，2.95(d，J＝11.3Hz，2H)，3.82(d，J＝1.0Hz，2H)，3.87-3.92(m，4H)，4.03-4.08(m，4H)，7.15(ddd，J＝8.8，2.4，1.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.51(m，1H)，7.95(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)和8.26(bs，1H)。
实施例5 6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(71mg，91％)。
[M+H]+475.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.60(bs，2H)，1.84(m，2H)，2.07(m，1H)，2.23(bs，2H)，2.45(bs，2H)，2.95(d，J＝8.7Hz，1H)，3.09(m，3H)，3.87-3.95(m，6H)，4.08(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.38(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.56(m，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例6 2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(55mg，68％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，CD3OD)1.34-1.45(m，1H)，1.73-1.86(m，3H)，2.04(t，J＝10.3Hz，1H)，2.14-2.24(m，2H)，2.33-2.42(m，2H)，2.89-2.94(m，1H)，2.97-3.08(m，3H)，3.78-3.83(m，4H)，3.93(d，J＝1.0Hz，1H)，3.94(d，J＝1.0Hz，1H)，4.03(m，4H)，6.58(dd，J＝3.0，0.9Hz，1H)，6.95(m，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，2H)和7.41(ddd，J＝8.8，4.0，0.9Hz，1H)。
实施例7 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯(100mg，0.144mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(100mg，0.724mmol)和(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪(36mg，0.289mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，之后加入水和DCM。
使用疏水玻璃料分离各相，并且将有机相真空浓缩。
将得到的残余物溶解在二噁烷(1mL)和IMS(1mL)中，并且加入NaOH水溶液(12M，1mL，12mmol)。将混合物在RT搅拌3h，之后加入饱和氯化铵水溶液和DCM。使用疏水玻璃料分离各相，并且将有机相真空浓缩。将得到的残余物用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(35mg，49％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.21-1.31(m，1H)，1.59-1.75(m，3H)，1.87-1.96(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.14-2.31(m，2H)，2.84(d，J＝9.6Hz，1H)，2.89-3.01(m，3H)，3.82(m，4H)，3.90(d，J＝14.8Hz，1H)，3.94(d，J＝14.8Hz，1H)，3.99(m，4H)，7.30(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.42-7.45(m，3H)，7.89(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)和11.28(bs，1H)。
实施例8 6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(27mg，28％)。
[M+H]+461.3
NMRδH(400MHz，CD3OD)2.60-2.66(m，4H)，2.78(m，4H)，2.99-3.06(m，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.92(s，2H)，4.08(t，J＝4.7Hz，4H)，7.17-7.24(m，2H)，7.32(m，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)和7.89(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例9 2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶5)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(36mg，36％)。
[M+H]+479.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.37(d，J＝8.8Hz，2H)，2.50-2.59(m，4H)，2.67(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77-2.83(m，2H)，3.17(d，J＝3.6Hz，1H)，3.77(t，J＝4.7Hz，4H)，3.89(s，2H)，3.90-3.95(m，4H)，6.67(t，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.1，8.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)和11.23(bs，1H)。
实施例10 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(34mg，47％)。
[M+H]+479.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)2.38(dd，J＝8.4，2.5Hz，2H)，2.53-2.61(m，4H)，2.64-2.70(m，2H)，2.78-2.85(m，2H)，3.82(m，4H)，3.90(s，2H)，3.99(m，4H)，7.30(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.89(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)和11.29(bs，1H)。
实施例11 6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶3)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(57mg，59％)。
[M+H]+475.3
NMRδH(400MHz，CD3OD)1.74(t，J＝5.2Hz，4H)，2.73(t，J＝5.2Hz，4H)，3.18(s，4H)，3.85(t，J＝4.7Hz，4H)，3.97(s，2H)，4.06(t，J＝4.7Hz，4H)，7.16-7.23(m，2H)，7.31(m，2H)，7.48(dt，J＝8.1，1.0Hz，1H)和7.88(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)。
实施例12 6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM (1∶5)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(18mg，18％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.67(t，J＝5.1Hz，4H)，2.65-2.72(m，4H)，2.99-3.11(m，5H)，3.77(m，4H)，3.84-3.95(m，6H)，6.66(m，1H)，6.99(dd，J＝11.1，8.8Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.41-7.47(m，2H)和11.24(bs，1H)。
实施例13 6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(29mg，49％)。
[M+H]+493.1
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.63(t，J＝5.1Hz，4H)，2.64(t，J＝5.1Hz，4H)，3.05(s，4H)，3.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.94(s，2H)，3.97(t，J＝4.6Hz，4H)，7.29(m，1H)，7.38(s，1H)，7.42(m，2H)，7.82-7.91(m，1H)和11.27(bs，1H)。
实施例14 6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM (1∶3)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为灰白色固体(68mg，68％)。
[M+H]+479.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.70-1.76(m，2H)，1.94-2.05(m，2H)，2.32(d，J＝10.6Hz，2H)，2.78(dd，J＝10.6，2.6Hz，2H)，3.44(bs，2H)，3.77(s，2H)，3.88-3.93(m，4H)，4.07(m，4H)，7.15(m，1H)，7.28(t，J＝2.5Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.51(s，1H)，7.94(dd，J＝11.2，2.5Hz，1H)和8.32(bs，1H)。
实施例16 6-[(1S，5S)-1-(3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-6-基)甲基]-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用((1S，5S)-3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔-丁酯代替(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(27mg，38％)。
[M+H]+465.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.50(d，J＝9.5Hz，1H)，1.78(d，J＝9.5Hz，1H)，2.53(d，J＝9.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝10.0，2.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，3.08(d，J＝10.0Hz，1H)，3.47(s，1H)，3.56(s，1H)，3.82(m，4H)，3.97-4.13(m，6H)，7.30(ddd，J＝9.3，2.4，0.8Hz，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.89(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)和11.28(bs，1H)。
实施例18 6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
根据用于制备2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并-[3，2-d]嘧啶的方法制备，使用2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔-丁酯盐酸盐代替(S)-八氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(27mg，44％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.74(bs，4H)，2.39(bs，4H)，3.42(bs，4H)，3.81(m，6H)，3.97(m，4H)，7.29(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.88(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)和11.29(bs，1H)。
实施例19 6-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(50mg，49％)。
[M+H]+507.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.59(t，J＝6.7Hz，6H)，2.48(s，4H)，2.74(m，3H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.87(t，J＝4.7Hz，4H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，7.12(ddd，J＝8.9，2.4，0.9Hz，1H)，7.25(d，J＝3.3Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.49(m，1H)，7.92(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)和8.38(bs，1H)。
实施例20 6-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶1)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(21mg，23％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.73-1.92(m，4H)，2.43-2.59(m，2H)，2.58-2.68(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，2.76-2.87(m，2H)，2.90-3.08(m，3H)，3.83-3.94(m，4H)，3.96(s，2H)，4.04-4.09(m，4H)，7.15(ddd，J＝10.1，2.4，0.9Hz，1H)，7.28(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.52(d，J＝3.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)和8.41(bs，1H)。
实施例21 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用TFA∶DCM(1∶6)的5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯的BOC-去保护制备。获得标题化合物，为白色固体(8.3mg，7％)。
[M+H]+493.2
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.74-1.98(m，4H)，2.20-2.29(m，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，2.96(td，J＝10.3，5.6Hz，1H)，3.08-3.16(m，2H)，3.81(s，2H)，3.91(m，4H)，4.05-4.10(m，4H)，7.17(ddd，J＝8.9，2.4，0.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.53(m，1H)，7.96(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)和8.26(bs，1H)。
实施例22 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[(3aS，7aR)-1-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用TFA∶DCM(1∶6)的(3aS，7aR)-5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯的BOC-去保护制备。获得标题化合物，为米色固体。分析数据与外消旋混合物获得的那些相同。
实施例23 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[(3aR，7aS)-1-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用TFA∶DCM(1∶6)的(3aR，7aS)-5-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔-丁酯的BOC-去保护制备。获得标题化合物为米色固体。
分析数据与外消旋混合物获得的那些相同。
实施例24 2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(R)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(98mg，92％)。
[M+H]+493.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.42(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，1.98-2.07(m，1H)，2.14-2.23(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)，2.92-2.97(m，1H)，3.01-3.14(m，3H)，3.88-3.96(m，6H)，4.05-4.10(m，4H)，7.17(ddd，J＝8.9，2.4，0.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.53(m，1H)，7.93-7.98(m，1H)和8.30(bs，1H)。
实施例27 4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护，和使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为白色固体(37mg，38％)。
[M+H]+523.2
NMRδH(400MHz，CD3OD)1.51-1.61(m，2H)，1.95(m，2H)，2.38(s，2H)，2.56(t，J＝4.6Hz，2H)，2.72(dt，J＝12.7，4.6Hz，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.77(t，J＝4.6Hz，2H)，3.83(m，6H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，6.59(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，6.97(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.31(m，2H)和7.43(ddd，J＝8.8，4.0，0.9Hz，1H)。
实施例28 9-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护，和使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为棕褐色固体(51mg，46％)。
[M+H]+523.2
NMRδH(400MHz，CD3OD)1.54-1.64(m，2H)，1.97(d，J＝13.7Hz，2H)，2.50(t，J＝11.0Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.74(t，J＝4.8Hz，2H)，3.63(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.89(s，2H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，6.60(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.8，8.8Hz，1H)，7.31(m，2H)和7.43(ddd，J＝8.8，4.0，0.9Hz，1H)。
实施例29 7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(47mg，41％)。
[M+H]+507.2
NMRδH(400MHz，CD3OD)1.84(d，J＝13.4Hz，2H)，2.01(ddd，J＝13.3，9.8，3.8Hz，2H)，2.38(t，J＝10.5Hz，2H)，2.89-2.96(m，2H)，3.17(s，2H)，3.85(t，J＝4.7Hz，4H)，3.90(s，2H)，4.06(t，J＝4.7Hz，4H)，6.61(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.32(m，2H)和7.44(ddd，J＝8.8，4.0，0.9Hz，1H)。
实施例31 6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(99mg，84％)。
[M+H]+489.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.35-1.46(m，2H)，1.71(d，J＝13.6Hz，2H)，2.01-2.12(m，3H)，2.13-2.23(m，2H)，2.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.21(t，J＝6.9Hz，4H)，3.83(s，2H)，3.91(t，J＝4.7Hz，4H)，4.08(t，J＝4.7Hz，4H)，7.27-7.34(m，3H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝2.5Hz，1H)，8.16(m，1H)和8.34(bs，1H)。
实施例32 6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护。获得标题化合物，为奶油状油状物(74mg，50％)。
[M+H]+507.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.31-1.43(m，2H)，1.68(m，2H)，1.99-2.09(m，3H)，2.15(m，2H)，2.90(d，J＝11.2Hz，2H)，3.17(m，4H)，3.80(s，2H)，3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，4.02(t，J＝4.7Hz，4H)，6.87(t，J＝2.5Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，7.25(m，1H)，7.29(s，1H)，7.33(dd，J＝8.8，3.8Hz，1H)和8.36(bs，1H)。
实施例33 6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护，和使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为奶油状固体(25mg，45％)。
[M+H]+461.2
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.57-1.62(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，2.25(d，J＝10.2Hz，2H)，2.64-2.70(m，2H)，3.33(m，2H)，3.79(s，2H)，3.82(t，J＝4.6Hz，4H)，3.98(t，J＝4.6Hz，4H)，7.18(表观t，J＝7.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)和11.20(bs，1H)。
实施例34 6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备，接着使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护，和使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护。获得标题化合物，为奶油状固体(91.8mg，77％)。
[M+H]+479.1
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.74(m，2H)，1.91(d，J＝7.2Hz，2H)，2.41(d，J＝10.6Hz，2H)，2.73(d，J＝10.6Hz，2H)，3.60(bs，2H)，3.77(d，J＝5.0Hz，4H)，3.85(s，2H)，3.92(d，J＝5.0Hz，4H)，6.66(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.40-7.46(m，2H)和11.23(bs，1H)。
实施例35 6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(35mg，37％)。
[M+H]+479.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.85-1.97(m，2H)，2.05-2.12(m，2H)，2.77(dd，J＝12.1，2.5Hz，3H)，3.16(d，J＝12.1Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.82(d，J＝1.2Hz，2H)，3.89-4.00(m，4H)，4.07-4.12(m，4H)，7.17(ddd，J＝10.0，2.4，0.9Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.32(m，1H)，7.53(d，J＝3.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)和8.33(bs，1H)。
实施例36 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(80mg，74％)。
[M+H]+543.1
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.28(m，2H)，0.37-0.43(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)，2.44(m，4H)，2.56(m，4H)，3.77(s，2H)，3.81(m，4H)，3.93(m，4H)，7.43(表观t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.62(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.26(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)和12.44(bs，1H)。
实施例37 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺
通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(68mg，53％)。
[M+H]+582.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)0.36-0.48(m，4H)，1.58-1.68(m，1H)，2.54(m，4H)，2.68(m，4H)，2.73(s，6H)，3.76(s，2H)，3.90(m，4H)，3.96(m，4H)，7.14(s，1H)，7.52(m，1H)，7.67(m，1H)，7.97(m，1H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)和8.82(bs，1H)。
实施例38 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺
通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(37mg，28％)。
[M+H]+518.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)δ0.27(m，2H)，0.40(m，2H)，1.57-1.64(m，1H)，2.43(m，4H)，2.56(m，4H)，3.76(s，2H)，3.82(t，J＝4.5Hz，4H)，3.94(t，J＝4.5Hz，4H)，7.18(bs，1H)，7.39(s，1H)，7.53(s，1H)，7.60(m，1H)，8.00(bs，1H)，8.05(s，1H)，8.60(m，1H)和11.53(bs，1H)。
实施例39 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(75mg，63％)。
[M+H]+543.4
NMRδH(400MHz，CDCl3)0.38(m，2H)，0.40-0.47(m，2H)，1.59-1.66(m，1H)，2.54(m，4H)，2.67(m，4H)，3.75(s，2H)，3.88-3.93(m，4H)，3.94-3.99(m，4H)，7.14(s，1H)，7.44(t，J＝2.7Hz，1H)，7.63(t，J＝2.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.47(s，1H)和8.62(bs，1H)。
实施例40 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(65mg，65％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.24-0.33(m，2H)，0.37-0.42(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，2.44(m，4H)，2.56(m，4H)，3.76(s，2H)，3.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.92(t，J＝4.6Hz，4H)，7.31(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(表观t，J＝2.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.89(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H)和11.31(bs，1H)。
实施例41 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(54mg，44％)。
[M+H]+553.3
NMRδH(400MHz，DMSO-d6)0.27(m，2H)，0.37-0.43(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，2.44(m，4H)，2.48-2.64(m，4H)，3.23(s，3H)，3.78(s，2H)，3.83(m，4H)，3.87-3.98(m，4H)，7.51(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)，8.08(dd，J＝2.5，1.3Hz，1H)，8.57(d，J＝1.3Hz，1H)和11.85(bs，1H)。
实施例42 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过使用一般Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(39mg，35％)。
[M+H]+493.3
NMRδH(400MHz，CD3OD)0.37-0.42(m，2H)，0.43-0.50(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，2.56(m，4H)，2.69(m，4H)，3.79-3.84(m，6H)，3.95-4.00(m，4H)，6.66(dd，J＝3.1，0.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.0，8.8Hz，1H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)和7.43(m，2H)。
实施例43 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-腈
通过使用一般Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(36mg，24％)。
[M+H]+500.1
NMRδH(400MHz，CDCl3)0.39-0.49(m，4H)，1.65(m，1H)，2.56(m，4H)，2.69(m，4H)，3.78(s，2H)，3.89-3.94(m，4H)，3.94-3.99(m，4H)，7.15(s，1H)，7.45-7.51(m，2H)，8.30-8.34(m，2H)和8.73(s，1H)。
实施例44 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈
将2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(217mg)，4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-H-吲哚-6-腈(256mg)，氯化双(三苯膦)钯(19mg)和碳酸钠(175mg)在水(1.7mL)和乙腈(6mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热1小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷(20mL)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空除去溶剂，在使用快速色谱法纯化后，得到标题化合物(59mg)，为白色固体。
δH(400MHz，CDCl3)0.43(m，4H)；1.56(m，1H)；2.58(m，4H)；2.71(m，4H)；3.80(s，2H)；3.95(m，4H)；4.02(m，4H)；7.28(s，1H)；7.56(s，1H)；7.75(s，1H)；7.83(s，1H)；8.52(s，1H)；8.53(br s，1H)。[M+H]+500.3
实施例45 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈
使用Suzuki偶合方法B，使2-氯-6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-H-吲哚-6-腈(273mg)的混合物反应，得到标题化合物(55mg)，为白色固体。
δH(400MHz，CDCl3)0.36(m，4H)；1.57(m，1H)；2.51(br s，4H)；2.63(br s，4H)；3.77(s，2H)；3.85(m，4H)；4.02(m，4H)；7.29(s，1H)；7.45(t，1H)；7.61(t，1H)；7.72(s，1H)；8.38(s，1H)；8.46(br s，1H)。[M+H]+500.3。
实施例46 4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺
Suzuki偶合方法B制备，得到标题化合物(59mg)，为白色固体。
δH(400MHz，CDCl3)0.38(m，4H)；1.58(m，1H)；2.51-2.63(m，8H)；3.76(s，2H)；3.85(m，4H)；4.06(m，4H)；7.29(s，1H)；7.41(t，1H)；7.49(s，1H)；8.11(s，1H)；8.45(s，1H)；8.46(br s，1H)。
[M+H]+518.4
实施例47 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色泡沫(46mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.45(m，4H)，1.67(m，1H)，2.59(br m，4H)，2.72(br m，4H)，3.85(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，7.19(dd，J＝1.8，7.1，1H)，7.31(m，1H)，7.38(s，1H)，7.57(m，1H)，8.00(dd，J＝2.3，8.9，1H)，8.22(br s，1H)。
[M+H]+493.
实施例48 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备，得到黄色固体(53mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.40-0.50(m，4H)，1.64-1.70(m，1H)，2.60(br s，4H)，2.72(br s，4H，3.86(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.41(s，1H)，7.46(t，J＝8.0，1H)，8.03(s，1H)，8.28(d，J＝8.0，1H)，8.49(br s，1H)。
[M+H]+543
实施例49 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备，得到白色泡沫(14mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.46(m，4H)，1.67(m，1H)，2.60(br m，4H)，2.72(brm，4H)，3.86(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.40(s，1H)，7.49(m，1H)，7.64(m，1H)，7.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.49(br s，1H)。
[M+H]+543。
实施例50 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(80mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.44(m，2H)，0.47(m，2H)，1.67(m，1H)，2.60(brs，4H)，2.72(br s，4H)，2.76(s，6H)，3.87(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，7.39(s，1H)，7.56(t，J＝2.8，1H)，7.68，(m，1H)，8.00(s，1H)，8.59(d，J＝1.5，1H)，8.70(br s，1H)。
[M+H]+582.31
实施例51 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(72mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)0.28-0.31(m，2H)，0.40-0.44(m，2H)，1.60-1.65(m，1H)，2.42-2.60(m，8H)，3.23(s，3H)，3.83-3.87(m，6H)，4.00-4.03(m，4H)，7.49(s，1H)，7.52(br s，1H)，7.81(br s，1H)，8.06(s，1H)，8.57(s，1H)，11.88(br s，1H)。
[M+H]+553.
实施例52 6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(63mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.31-0.41(m，4H)，1.54-1.60(m，1H)，2.50(br s，4H)，2.63(br s，4H)，3.76(s，2H)，3.80(t，J＝4.8，4H)，4.06(t，J＝4.8，4H)，6.82-6.84(m，1H)，6.98(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，8.13(br s，1H)。
[M+H]+493.
实施例53 6-(1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用一般偶合方法A制备，接着使用TFA∶DCM(1∶2)进行BOC-去保护和使用TBAF∶THF(1∶10)进行TBDMS-去保护。获得标题化合物，为米色固体(37mg，32％)。
[M+H]+507.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.53-1.70(m，4H)，1.67-1.84(m，4H)，2.49(m，2H)，2.63(m，2H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，3.84(m，6H)，4.03(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(t，J＝2.3Hz，1H)，6.96-7.05(m，1H)，7.26(s，1H)，7.34(m，2H)和8.35(bs，1H)。
实施例54 2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法A制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为白色固体(12mg，33％)。
[M+H]+507.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.84(m，4H)，2.26(s，3H)，2.35(m，4H)，3.09(s，4H)，3.80-3.90(m，4H)，3.89(s，2H)，3.98-4.03(m，4H)，6.86(m，1H)，7.02(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.33(ddd，J＝8.8，3.9，0.9Hz，1H)和8.25(bs，1H)。
实施例55 1-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(13mg，23％)。
[M+H]+535.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.83(m，2H)，2.08(s，3H)，3.23(m，4H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，4.00(s，2H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.28(t，J＝2.8Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)和8.33(bs，1H)。
实施例56(3R*，4S*)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(55mg，75％)。
[M+H]+550.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.67(m，2H)，2.00-2.12(m，3H)，2.19(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.50(m，1H)，2.98(d，J＝11.5Hz，1H)，3.18-3.28(m，4H)，3.52(d，J＝11.5Hz，1H)，3.77-3.91(m，6H)，4.01(t，J＝4.7Hz，4H)；5.44(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.02(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.34(m，2H)，8.26(bs，1H)和8.91(bs，1H)。
通过手性HPLC分离两个对映体，使用Chiralpak
IA柱(250×20mmi.d柱，具有5μm粒度，在254nm处UV检测，流速18mL/min)。用在含0.1％二乙胺的叔-丁基甲基醚中的20％EtOH洗脱。32mg溶解在3mL的洗脱溶剂中(注入体积500μL，灵敏度0.04)，得到标题化合物，为两个明显的对映体：
对映体A：第一洗脱的对映体，白色固体；11.4mg。
对映体B：第二洗脱的对映体；白色固体；13.2mg。
两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相同的分析数据。
实施例57(3R*，4R*)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(84mg，45％)。
[M+H]+550.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.58(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，2.39(m，1H)，2.49(m，1H)，2.56-2.74(m，3H)，2.90(d，J＝11.6Hz，1H)，3.22-3.29(m，4H)，3.83(s，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，4.03(t，J＝4.7Hz，4H)，5.45(s，1H)，6.89(t，J＝2.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.36(m，2H)，7.86(bs，1H)和8.27(bs，1H)。
通过手性HPLC分离两个对映体，使用ChiralpakIA柱(250×20mmi.d柱，具有5μm粒度，在254nm处UV检测，流速18mL/min)用在含0.1％二乙胺的叔-丁基甲基醚中的20％EtOH洗脱。59mg溶解在3mL的洗脱溶剂中(注入体积500μL，灵敏度0.04)，得到标题化合物，为两个明显的对映体；
对映体A；第一洗脱的对映体；白色固体；22.6mg。
对映体B；第二洗脱的对映体；白色固体；26.9mg。
两个对映体都具有与外消旋混合物获得的那些相同的分析数据。
实施例58(±)-6-((顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(56mg，45％)。
[M+H]+525.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62(m，1H)，1.81(m，1H)，2.12(m，2H)，2.33(m，2H)，2.51(dd，J＝29.3，12.3Hz，1H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.29(m，4H)，3.84-3.89(m，4H)，3.93(s，2H)，4.03-4.08(m，4H)，4.65(d，J＝48.5Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.06(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.34-7.40(m，2H)和8.28(bs，1H)。
实施例59(±)-{(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(19mg，38％)。
[M+H]+537.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.65(m，2H)，1.91(m，1H)，1.95-2.09(m，3H)，2.20(m，1H)，2.31(m，1H)，2.81(dd，J＝11.2，3.7Hz，1H)，2.86-2.93(m，1H)，3.23-3.34(m，4H)，3.58-3.66(m，2H)，3.78(s，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.89(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.32(s，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，3.8，0.9Hz，1H)和8.23(bs，1H)。
实施例60(±)-{(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(69mg，71％)。
[M+H]+537.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.62(m，1H)，1.71-1.85(m，1H)，1.98-2.18(m，5H)，2.34-2.41(m，1H)，2.82(d，J＝11.5Hz，1H)，3.04(d，J＝11.5Hz，1H)，3.16(m，2H)，3.25(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.76(dd，J＝14.4，1.1Hz，1H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，4.03(t，J＝4.7Hz，4H)，4.40(dd，J＝11.2，9.8Hz，1H)，6.88(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.29(s，1H)，7.35(ddd，J＝8.9，4.0，0.9Hz，1H)和8.23(bs，1H)。
实施例61 2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(33mg，47％)。
[M+H]+571.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.90(m，4H)，2.74(s，3H)，3.11-3.21(m，8H)，3.85(t，J＝4.7Hz，4H)，3.94(s，2H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(t，J＝2.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.36(ddd，J＝8.8，3.9，0.8Hz，1H)和8.24(bs，1H)。
实施例62 2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为无色油状物(13mg，27％)。
[M+H]+564.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.75-1.80(m，4H)，2.80(s，6H)，3.13(m，8H)，3.82-3.87(m，4H)，3.95(s，2H)，4.04(m，4H)，6.88(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32(s，1H)，7.36(dd，J＝8.8，3.9Hz，1H)和8.22(bs，1H)。
实施例63 2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸甲酯
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(8mg，35％)。
[M+H]+551.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.74(t，J＝5.2Hz，4H)，3.19(s，4H)，3.37(t，J＝5.2Hz，4H)，3.67(s，3H)，3.85(t，J＝4.7Hz，4H)，3.97(s，2H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.86(t，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(t，J＝2.5Hz，1H)，7.35(m，2H)和8.29(bs，1H)。
实施例64(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(13mg，47％)。
[M+H]+536.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.06-2.15(m，2H)，2.73(td，J＝12.7，3.2Hz，1H)，2.97(d，J＝11.4Hz，1H)，3.27(m，1H)，3.77(t，J＝4.6Hz，4H)，3.83(d，J＝10.5Hz，2H)，3.88-3.96(m，4H)，3.98(s，2H)，4.03(dd，J＝11.4，3.2Hz，1H)，4.30(d，J＝12.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，6.99(dd，J＝11.0，8.7Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，8.17(bs，1H)和11.22(bs，1H)。
实施例65 7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(25mg，50％)。
[M+H]+495.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.73(d，J＝11.2Hz，2H)，3.07(m，4H)，3.82-3.88(m，6H)，3.91(d，J＝11.6Hz，2H)，3.98-4.07(m，6H)，6.89(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.26(t，J＝2.8Hz，1H)，7.35(m，2H)和8.23(bs，1H)。
实施例66 6-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(108mg，80％)。
[M+H]+543.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(m，2H)，1.70(m，2H)，2.20(m，3H)，2.91(m，2H)，3.54(表观t，J＝11.9Hz，4H)，3.82-3.87(m，6H)，4.03(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，7.03(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.30-7.37(m，2H)和8.29(bs，1H)。
实施例67 6-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为奶油状固体(96mg，61％)。
[M+H]+525.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41-1.52(m，2H)，1.70(m，2H)，2.21(m，3H)，2.90(m，2H)，3.54(表观t，J＝11.9Hz，4H)，3.82(s，2H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，4.07(t，J＝4.7Hz，4H)，7.25-7.34(m，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例68 6-(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(35mg，36％)。
[M+H]+507.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.84(m，8H)，2.32(m，2H)，2.52(m，2H)，2.95(t，J＝5.0Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.83-3.88(m，4H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.26(m，1H)，7.34(m，2H)和8.38(bs，1H)。
实施例69(R)-7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(58mg，67％)。
[M+H]+509.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.94-2.03(m，1H)，2.10(td，J＝11.7，3.7Hz，1H)，2.90(d，J＝11.7Hz，1H)，2.99-3.11(m，2H)，3.60(dd，J＝13.1，3.3Hz，1H)，3.77(t，J＝4.6Hz，4H)，3.80-4.01(m，8H)，4.32(t，J＝8.1Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.00(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)和11.23(bs，1H)。
实施例70 7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
通过使用Suzuki偶合方法B制备。获得标题化合物，为白色固体(115mg，84％)。
[M+H]+491.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.99(t，J＝5.5Hz，2H)，3.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.89-3.94(m，6H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，4.17(s，2H)，6.68(t，J＝2.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.1，8.7Hz，1H)，7.45(m，3H)，8.46(bs，1H)和11.24(bs，1H)。
实施例71 6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法B(方案1)制备。获得标题化合物，为白色固体(5mg，10％)。
[M+H]+490.2
NMRδH(400MHz，CDCl3)2.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86-3.91(m，4H)，3.94(s，2H)，3.99-4.08(m，8H)，6.85(d，J＝1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.29(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.51(m，1H)，7.96(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例72 6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(87mg，75％)。
[M+H]+507.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.46(m，2H)，1.72(m，2H)，2.06-2.23(m，3H)，2.90(m，2H)，3.04-3.15(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，3.83(s，2H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，4.08(t，J＝4.7Hz，4H)，5.12(dp，J＝57.4，5.4Hz，1H)，7.27-7.34(m，3H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(m，1H)，8.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)和8.31(bs，1H)。
实施例73 6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为白色固体(94mg，79％)。
[M+H]+525.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34-1.45(m，2H)，1.71(m，2H)，2.07-2.23(m，3H)，2.89(m，2H)，3.03-3.14(m，2H)，3.59-3.68(m，2H)，3.82(s，2H)，3.82-3.87(m，4H)，4.03(t，J＝4.7Hz，4H)，5.00-5.21(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)，7.26(m，1H)，7.33(m，2H)和8.32(bs，1H)。
实施例74 1-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(74mg，61％)。
[M+H]+503.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.74-1.88(m，4H)，2.17(td，J＝11.5，2.7Hz，2H)，2.86(t，J＝4.0Hz，2H)，2.98(bd，J＝11.4Hz，2H)，3.23(t，J＝4.0Hz，2H)，3.53-3.62(m，1H)，3.81(s，2H)，3.90(t，J＝4.7Hz，4H)，4.07(t，J＝4.7Hz，4H)，7.27-7.32(m，2H)，7.34(s，1H)，7.47(dt，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，8.16(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)和8.29(bs，1H)。
实施例75 1-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮
通过使用Suzuki偶合方法C制备。获得标题化合物，为浅灰色固体(44mg，35％)。
[M+H]+521.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70-1.87(m，4H)，2.17(td，J＝11.5，2.7Hz，2H)，2.86(t，J＝4.0Hz，2H)，2.98(d，J＝11.5Hz，2H)，3.23(t，J＝4.0Hz，2H)，3.53-3.62(m，1H)，3.80(s，2H)，3.85(t，J＝4.7Hz，4H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.25(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)和8.31(bs，1H)。
实施例76(±)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
通过使用Suzuki偶合方法C制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为无色针状物(4mg，4％)。
[M+H]+509.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.91(s，1H)，2.43(m，4H)，2.63-2.79(m，3H)，2.90-2.99(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60-3.73(m，2H)，3.80-3.88(m，7H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，7.03(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)和8.27(bs，1H)。
实施例77(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(16mg，23％)。
[M+H]+509.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.91(m，1H)，2.36-2.47(m，4H)，2.63-2.78(m，3H)，2.95(d，J＝8.6Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，3.81-3.89(m，7H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88-6.90(m，1H)，7.05(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)和8.22(bs，1H)。
实施例78(S)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为奶油状固体(73mg，60％)。
[M+H]+509.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.91(t，J＝10.0Hz，1H)，2.34-2.50(m，4H)，2.63-2.78(m，3H)，2.94-2.99(m，1H)，3.25(t，J＝10.0Hz，1H)，3.61-3.73(m，2H)，3.81-3.89(m，7H)，4.05(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88-6.90(m，1H)，7.05(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.33-7.38(m，2H)和8.28(bs，1H)。
实施例79(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为棕褐色固体(70mg，72％)。
[M+H]+523.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.03(t，J＝10.9Hz，1H)，2.26(td，J＝11.7，3.2Hz，1H)，2.85-2.94(m，2H)，3.00-3.07(m，1H)，3.52(dd，J＝11.9，8.0Hz，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.86-3.92(m，6H)，3.93-4.00(m，1H)，4.06(t，J＝4.7Hz，4H)，4.13(d，J＝16.3Hz，1H)，4.21(d，J＝16.3Hz，1H)，4.62(ddd，J＝13.2，3.2，1.8Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.06(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)和8.27(bs，1H)。
实施例80 5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺
通过使用Suzuki偶合方法A制备，接着TBDMS-去保护。获得标题化合物，为白色固体(40mg，66％)。
[M+H]+550.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.54(d，J＝7.9Hz，2H)，2.73-2.84(m，4H)，2.86(s，6H)，3.24(dd，J＝11.0，3.0Hz，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.92(s，2H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，6.88(m，1H)，6.98-7.07(m，1H)，7.27(m，1H)，7.33-7.38(m，2H)和8.36(bs，1H)。
实施例81 5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(40mg，17％)。
[M+H]+522.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.65(dd，J＝9.4，2.7Hz，2H)，2.74(dd，J＝9.4，6.1Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.30(dd，J＝10.2，3.4Hz，2H)，3.63(dd，J＝10.2，7.6Hz，2H)，3.83-3.88(m，4H)，3.93(s，2H)，4.04(m，4H)，4.54(bs，2H)，6.88(m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.35(m，2H)和8.22(bs，1H)。
实施例82 2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸酰胺
向6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(125mg，0.254mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷酯(35μL，0.254mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离和用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。将得到的残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(41mg，30％)。
[M+H]+536.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.76-1.81(m，4H)，3.17(s，4H)，3.31(m，4H)，3.82-3.87(m，4H)，3.95(s，2H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，4.46(bs，2H)，6.88(t，J＝2.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.9，8.7Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)和8.20(bs，1H)。
实施例83 6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到白色固体(35mg)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.42(m，2H)，1.63(m，2H)，1.73(m，2H)，2.08(m，2H)，2.21(m，2H)，2.93(m，2H)，3.17(s，3H)，3.21(m，3H)，3.86(s，2H)，3.94(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.35(s，1H)，7.58(t，J＝2.7，1H)，7.70(m，1H)，8.14(s，1H)，8.69(br s，1H)，8.74(s，1H)。
[M+H]+567.25
实施例84(4aR*，8aR*)-6-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮
用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到灰白色泡沫(50mg)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.48-1.60(m，1H)，2.03-2.17(m，3H)，2.88(s，3H)，2.95-3.18(m，3H)，3.53(m，1H)，3.81(t，J＝4.8，4H)，3.85(s，2H)，3.97(t，J＝4.8，4H)，4.21(m，2H)，6.83(m，1H)，6.97(m，1H)，7.20(m，1H)，7.29(m，2H)，8.15(br s，1H)。
[M+H]+537.15
实施例85 4-{4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺
用Suzuki偶合方法A制备标题化合物，得到灰白色固体(17mg)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.80(m，2H)，1.93(m，2H)，2.62(m，4H)，2.68(m，4H)，3.78-3.94(m，10H)，4.07(t，J＝4.8，4H)，5.21(br s，1H)，6.61(br s，1H)，6.92(m，1H)，7.07(m，1H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，8.25(br s，1H)。
[M+H]+580.13
实施例86 6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
使用Suzuki偶合方法A，从2-氯-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备，得到白色粉末(59mg)。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.33(1H，m)，1.35-1.75(m，3H)，1.94(t，J＝10.1，1H)，2.09(m，2H)，2.31(m，2H)，2.87(d，J＝8.6，1H)，2.99(m，3H)，3.06(s，3H)，3.79-3.88(m，6H)，4.01(t，J＝4.8，4H)，7.30(s，1H)，7.5(t，J＝2.8，1H)，7.6(t，J＝2.1，1H)，8.1(s，1H)，8.64(d，J＝1.6，1H)，8.6(d，J＝1.6，1H)，9.00(br s，1H)。
[M＝H]+553。
实施例87
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
该化合物使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保护后，得到标题化合物，为白色固体(67mg，61％)。
[M+H]+537.4。
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.47(m，2H)；1.80(m，2H)；2.47(m，1H)；2.66(bs，8H)；3.40(m，2H)；3.88(m，2H)；4.04(s，2H)；4.07(m，4H)；6.93(s，1H)；7.06(m，1H)；7.29(m，2H)；7.39(m，2H)；8.24(bs，1H)。
实施例88 2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶.
使用Suzuki偶合方法B，使2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.23mmol)和吲哚-4-硼酸的混合物反应，在硅胶色谱法后，得到标题化合物，为白色固体(76mg，64％)。
[M+H]+519.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)1.51(m，2H)；1.70(m，2H)；2.37(m，1H)；2.56(bs，8H)；3.31(m，2H)；3.77(s，2H)；3.84(m，4H)；3.95(m，2H)；4.01(m，4H)；7.24(m，2H)；7.30(s，1H)；7.43(m，1H)；7.48(m，1H)；8.11(d，1H)；8.20(bs，1H)。
实施例89(±)2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保护后，得到标题化合物，为白色固体(60mg，44％)。
[M+H]+537.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)：1.15(d，3H)；1.94(m，2H)；2.56(m，8H)；2.85(m，1H)；3.86(m，7H)；4.00(m，6H)；6.93(s，1H)；7.06(m，1H)；7.31(m，1H)；7.39(m，2H)；8.23(bs，1H)。
实施例90(±)2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
使用Suzuki偶合方法B制备，在如参考实施例4那样进行TBDMS-去保护，得到标题化合物，为白色固体(48mg，26％)
[M+H]+523.3
NMRδH(400MHz，CDCl3)：1.88(m，1H)；2.07(m，1H)；2.63(m，8H)；3.03(m，1H)；3.67(m，1H)；3.86(m，9H)；4.07(m，4H)；6.93(s，1H)；7.07(m，1H)；7.33(m，1H)；7.54(m，2H)；8.26(bs，1H)。
实施例912-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向0℃的搅拌的2-氯-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg；0.16mmol)和NEt3(36μL；0.26mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(20μL；0.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h然后在RT搅拌过夜(18h)，之后用饱和NaHCO3溶液(4mL)猝灭。使用疏水玻璃料将有机层分离，并且蒸发溶剂，得到黄色固体(70mg)。使用Suzuki偶合方法D使该固体反应，得到标题化合物，为浅黄色固体(26mg；30％)。
δH(400MHz，CDCl3)2.62-2.66(m，2H)，2.77-2.81(m，4H)，2.89(s，3H)，2.91-3.01(m，2H)，3.19(dd，J＝10和4，2H)，3.49-3.55(m，2H)，3.88-3.90(m，4H)，3.96(s，2H)，4.06-4.08(m，4H)，6.93(br s，1H)，7.08(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，8.24(br s，1H)。
[M+H]+557
实施例92 1-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
于RT，向搅拌的2-氯-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(60mg；0.16mmol)和NEt3(36μL；0.26mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入乙酰氯(18.5μL；0.26mmol)，并且将得到的溶液在RT搅拌过夜(17h)，之后用饱和NaHCO3溶液(4mL)猝灭。使用疏水玻璃料将有机层分离，并且蒸发溶剂，得到黄色固体(62mg)。使用Suzuki偶合方法D使该固体反应，得到标题化合物，为浅黄色固体(53mg；70％)。
δH(400MHz，CDCl3)2.10(s，3H)，2.61-3.07(m，4H)，3.44-3.56(m，2H)，3.66-3.81(m，2H)，3.88-3.92(m，4H)，3.92(s，2H)，3.95-4.00(m，4H)，6.92-6.94(m，1H)，7.07(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.35(s，1H)，7.37-7.41(m，1H)，8.25(br s，1H)。
[M+H]+521
实施例93{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺
向搅拌着的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基-胺(229mg；0.6mmol)和NaB(OAc)3H(276mg；1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.12mL；1.3mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜(16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体并且使用Suzuki偶合方法D反应，得到标题化合物，为灰白色固体(58mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.50-1.65(m，6H)，1.91-2.05(m，2H)，2.18(s，3H)，2.42-2.69(m，2H)，2.94-2.96(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)，3.55-3.63(m，2H)，3.72(s，2H)，3.76-3.78(m，4H)，3.90-3.97(m，6H)，6.80-6.81(m，1H)，6.95(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.24(s，1H)，7.26(dd，J＝8.8和3.6，1H)，8.14(br s，1H)。
[M+H]+565
实施例94环丁基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺
向搅拌着的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基-胺(229mg；0.6mmol)和NaB(OAc)3H(0.85g；4.0mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入环丁酮(0.3mL；4.0mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜(16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体，并且使用Suzuki偶合方法D反应，得到标题化合物，为灰白色固体(18mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.50-1.59(m，5H)，1.68-2.04(m，9H)，2.28-2.40(m，1H)，2.94-3.05(m，3H)，3.60-3.64(m，1H)，3.72(s，2H)，3.75-3.78(m，4H)，3.94-3.97(m，4H)，6.80-6.81(m，1H)，6.95(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.23(s，1H)，7.26(dd，J＝8.8和4.0，1H)，8.14(br s，1H)。
[M+H]+535
实施例95(±)-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-呋喃-3-基)-胺
向搅拌着的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基-胺(229mg；0.6mmol)和NaB(OAc)3H(0.85g；4.0mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入二氢呋喃-3-酮(0.3mL；3.7mmol)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜(16h)。通过酸-碱萃取分离2-氯-嘧啶中间体，并且使用Suzuki偶合方法D反应(0.2mmol)，得到标题化合物，为灰白色固体(26mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.54-1.63(m，4H)，1.68-2.04(m，4H)，2.15(s，3H)，2.32-2.38(m，1H)，2.95-2.98(m，2H)，3.19-3.50(m 2H)，3.53-3.84(m，9H)，3.94-3.97(m，4H)，6.81(br s，1H)，6.93-6.97(m，1H)，7.17-7.28(m，3H)，8.14(br s，1H)。
[M+H]+551
实施例96 1-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-3-醇
使用Suzuki偶合方法D使1-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-醇(0.2mmol)反应，得到标题化合物，为灰白色固体(56mg；54％)。
δH(400MHz，CDCl3)1.30-2.21(m，7H)，2.79-2.95(m，4H)，3.61-3.65(m，2H)，3.81-4.04(m，10H)，4.43(quintet，J＝5.6，1H)，6.88(s，1H)，7.03(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.30(s，1H)，7.34(dd，J＝8.8和3.6，1H)，8.22(br s，1H)。
[M+H]+523
实施例972-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
于0℃，向搅拌着的1-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-氮杂环丁烷-3-醇(100mg；0.24mmol)在无水DMF中的溶液中加入NaH(60wt％；20mg；0.5mmol)。在0℃继续搅拌40min。之后加入碘甲烷(16μL；0.26mmol)，并且将反应混合物温热到RT同时搅拌，历时4h。通过酸-碱萃取纯化反应物，得到粗制残余物，使用Suzuki偶合方法D使该粗制残余物反应，得到标题化合物，为灰白色固体(33mg；26％)。
δH(400MHz，CDCl3)1.36-1.71(m，5H)，2.10-2.26(m，3H)，2.81-2.98(m，4H)，3.29(s，3H)，3.64(br s，2H)，3.85(s，2H)，3.87-3.90(m，4H)，4.05-4.08(m，4H)，6.92-6.93(m，1H)，7.07(dd，J＝10.8和8.8，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.34(s，1H)，7.38(dd，J＝8.8和4.0，1H)，8.26(br s，1H)。
[M+H]+537
实施例984-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮
通过使用Suzuki偶合方法A制备。获得标题化合物，为白色固体(78mg，30％)。
[M+H]+551.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.63(d，J＝4.1Hz，2H)，1.79(qd，J＝12.3，4.6Hz，2H)，2.78(t，J＝5.3Hz，2H)，3.30(t，J＝5.3Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.51(td，J＝11.8，1.9Hz，2H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.90(s，2H)，4.00-4.07(m，6H)，4.69-4.78(m，1H)，6.90(m，1H)，7.05(dd，J＝10.9，8.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.37(m，2H)和8.27(bs，1H)。
生物学评价和药物制剂
实施例99 生物学测试
将如前面实施例所述制备的本发明的化合物进行下列生物学测定：
PI3K生物化学筛选
使用纯化的重组酶和浓度为1uM的ATP，在辐射测量测定中确定PI3K的化合物抑制。所有化合物系列稀释在100％DMSO中。激酶反应物在室温温育1小时，通过加入PBS终止反应。随后使用S形剂量-响应曲线拟合(可变斜率)来测定IC50值。所有测试的化合物具有针对PI3K的50μM或更小的IC50。典型地，针对PI3K的p110δ同工型的IC50小于500nM。
实施例100 片剂组成
如下制备片剂，其每个重0.15g和含有25mg的本发明化合物：
10,000片剂的组成
本发明化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
混合本发明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉。然后将混合物强制通过0.5mm筛目尺寸的筛。将玉米淀粉(10g)混悬在温水(90ml)中。将获得的糊状物用于将粉末制粒。将颗粒干燥和在1.4mm筛目尺寸的筛上破碎成小片段。将剩余量的淀粉、滑石和镁加入，小心混合并加工成片剂。
实施例101 注射液制剂
本发明化合物 200mg
盐酸溶液0.1M或
氢氧化钠溶液0.1M适量至pH 4.0至7.0
无菌水适量至 10ml
将本发明化合物溶解在大部分水(35°-40℃)中，根据需要用盐酸或氢氧化钠将pH调节至在4.0和7.0之间。然后将该批次(batch)用水补足体积，通过无菌微孔滤器过滤至无菌10ml琥珀玻璃小瓶(1型)中并用无菌盖子和包封物(overseal)密封。
实施例102 肌内注射液
本发明化合物 200mg
苄醇 0.10g
Glycofurol 75 1.45g
注射用水适量至 3.00ml
将本发明化合物溶解在glycofurol中。然后加入苄醇并且溶解，加入水至3ml。然后将混合物过滤通过无菌微孔滤器，并密封在无菌3ml玻璃管(1型)中。
实施例103 糖浆制剂
本发明化合物 250mg
山梨糖醇溶液 1.50g
甘油 2.00
苯甲酸钠 0.005g
香料 0.0125ml
纯化水适量至 5.00ml
将本发明化合物溶解在甘油和大部分纯化水的混合物中。然后向该溶液中加入苯甲酸钠水溶液，接着加入山梨糖醇(sorbital)溶液并且最后加入香料。用纯化水补足体积并充分混合。
Claims (13)
1.一种化合物，其是式(I)的噻吩并嘧啶：
其中
W表示噻吩环；
R1和R2与它们连接的N原子一起形成下式(IIa)的基团：
式(IIa)中，A选自：
(a)选自高哌嗪，哌嗪，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷的基团，所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：未取代的或取代的C3-C10环烷基；含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，并且是未取代的或取代的；-NR’-(CR’2)r-X，其中每个R’独立地为H或C1-C6烷基，r是0或1，并且X选自未取代的或取代的C3-C10环烷基，未取代的或取代的含氧环，所述含氧环是四氢呋喃，四氢吡喃或氧杂环丁烷，和未取代的或取代的4-元饱和含N杂环，并且所述基团任选被一个或多个另外的取代基取代；
(b)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子，所述的环与第二个环稠合形成杂多环体系，所述第二个环选自如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，5-至12-元不饱和杂环，5-至7-元饱和含氧杂环，3-至12-元饱和碳环和不饱和5-至12-元碳环，所述杂多环体系是未取代的或取代的；
(c)4-至7-元饱和含N杂环，其包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子并且还包含连接所述环的两个组成原子的桥头基团，所述桥头基团选自-(CR’2)n-和-(CR’2)r-O-(CR’2)s-，其中每个R’如上定义，n是1，2或3，r如上定义并且s是0或1，其余的环位置是未取代的或取代的；和
(d)式(IIb)的基团：
其中环B是4-至7-元饱和含N杂环，包括0或1个选自N，S和O的另外的杂原子，并且环B’是3-至12-元饱和碳环，5-至7-元饱和含氧杂环或如上定义的4-至7-元饱和含N杂环，B和B’中的每一个是未取代的或取代的；
m是0，1或2；
R3是H或C1-C6烷基；
Ra选自R’，卤素，CN，C(O)NR’2，卤代(C1-C6)烷基，SO2R’，SO2NR’2，NR’SO2R’，NR’C(O)R’，NR’C(O)OR’，NR’C(O)NR’2，OR’和NR’2，其中每个R’独立地如上所定义；并且
R4是未取代的或取代的吲哚基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ia)：
其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述噻吩并嘧啶具有式(Ib)：
其中R1，R2，R3，R4和m如权利要求1中所定义。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是吲哚基，所述吲哚基是未取代的或被选自以下的基团取代的：CN，卤素，-C(O)NR2，卤代(C1-C6)烷基，-SO2R，-SO2NR2，和含选自O，N和S的1，2，3或4个杂原子的5-元杂芳基，其中R是H或C1-C6烷基。
5.一种化合物，所述化合物选自：
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
环丙基甲基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
环丙基甲基-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
环丙基-{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-Vd]嘧啶；
6-[(1S，5S)-1-(3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-6-基)甲基]-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[(3aS，7aR)-1-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[(3aR，7aS)-1-(八氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[(R)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷；
9-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷；
7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-1-酮；
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-磺酸二甲基酰胺；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-腈；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈；
4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(1，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(7-甲基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-{2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮；
(3R*，4S*)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
(3R*，4R*)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-羧酸酰胺；
(±)-6-((顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-3-氟-哌啶-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(±)-{(反式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；
(±)-{(顺式)-4-氮杂环丁烷-1-基-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(7-甲磺酰基-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸二甲基酰胺；
2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸甲酯；
(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮；
7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
6-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-[4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(6，9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(R)-7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-噁唑并[3，4-a]吡嗪-3-酮；
7-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪；
6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮；
1-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-2-酮；
(±)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪；
(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪；
(S)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪；
(R)-8-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮；
5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺；
5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羧酸酰胺；
2-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸酰胺；
6-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(4aR*，8aR*)-6-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲基-六氢-吡啶并[3，4-b][1，4]噁嗪-2-酮；
4-{4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺；
6-[(S)-1-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基6-[4-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(±)2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(±)2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(四氢-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(5-甲磺酰基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-吡喃-4-基)-胺；
环丁基-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；
(±)-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-(四氢-呋喃-3-基)-胺；
1-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-氮杂环丁烷-3-醇；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；和
4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-哌嗪-2-酮；
及其药用盐。
6.一种药物组合物，其包含药用载体或稀释剂和作为活性成分的如权利要求1至5中任一项所定义的化合物。
7.一种如权利要求1至5中任一项所定义的化合物，其用于通过疗法药物治疗人或动物体的方法中。
8.一种如权利要求1至5中任一项所定义的化合物，其用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
10.如权利要求1至5中任一项所定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症。
11.根据权利要求10的应用，其中所述药物用于治疗癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经学病症。
12.一种治疗由与PI3激酶相关的异常细胞生长、功能或行为导致的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的患者施用如权利要求1至5中任一项所定义的化合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫病症、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍和神经学病症。
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