CN114127062A - 作为DNA聚合酶Theta抑制剂的噻二唑基衍生物 - Google Patents

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L.P.马丁内斯
Z.裴
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Abstract

本文公开了某些式(I)的噻二唑基衍生物：其抑制DNA聚合酶Theta(Polθ)活性，特别是通过抑制Polθ的ATP依赖性解旋酶结构域活性来抑制Polθ活性。而且，还公开了包含该化合物的药物组合物和治疗和/或预防可通过抑制Polθ治疗的疾病如癌症的方法，包括同源重组(HR)缺陷癌症。

Description

作为DNA聚合酶Theta抑制剂的噻二唑基衍生物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2019年5月31日提交的美国临时申请号62/855,495和2020年3月16日提交的美国临时申请号62/990,239的权益，各自的内容通过引用整体并入本文以供所有目的参考。
关于在联邦资助的研究和开发下进行的发明的权利的声明
不适用
对“序列列表”、表格或计算机程序列表附录的引用以光盘形式提交
不适用
技术领域
本文公开了某些噻二唑基衍生物，其通过抑制Polθ的ATP依赖性解旋酶结构域活性来抑制DNA聚合酶Theta(Polθ)活性，特别是抑制Polθ活性。还公开了包含此类化合物的药物组合物和治疗和/或预防可通过抑制Polθ治疗的疾病，例如癌症，包括同源重组缺陷(HRD)癌症的方法。
背景技术
靶向DNA修复缺陷已成为癌症治疗中经证实有效的策略。然而，DNA修复缺陷的癌症通常变得依赖于备用DNA修复途径，这是一个“致命弱点”，可以有被靶向以消除癌细胞，并且是合成致死的基础。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂在治疗BRCA缺陷型乳腺癌和卵巢癌方面的成功证明了合成致死性(Audeh MW等人，Lancet(2010)；376(9737)：245-51)。
DNA损伤修复过程对于基因组的维持和稳定性至关重要，其中，双链断裂(DSB)主要通过细胞周期G1期的非同源末端连接(NHEJ)途径和S-G2期的同源重组(HR)修复。当NHEJ或HR受到损害时，一种较少提及的替代末端连接(alt-EJ)，也称为微同源介导的末端连接(MMEJ)途径，通常被认为是“备用”DSB修复途径。许多遗传研究强调了DNA聚合酶theta(Polθ，由POLQ编码)在刺激高等生物中的MMEJ中的作用(Chan S.H.，等人，PLoS Genet.(2010)；6：e1001005；Roerink S.F.，等人，Genome research.(2014)；24：954–962；Ceccaldi R.，et.al.，Nature(2015)；518：258-62；和Mateos-Gomez P.A.，等人，Nature(2015)；518：254-57)。
Polθ在人类DNA聚合酶中是不同的，不仅表现出C端DNA聚合酶结构域，还表现出N端解旋酶结构域，其被一个长且保守性较低的中心结构域隔开，该中心结构域除了Rad51结合之外功能未知(Seki等.Al，2003，Shima等，2003；Yousefzadeh和Wood，2013)。N端ATP酶/解旋酶域属于SF2解旋酶超家族的HELQ类。在同源重组缺陷(HRD)细胞中，Polθ可以通过alt-EJ途径在DNA损伤位点进行容易出错的DNA合成。已经表明，Polθ的解旋酶结构域通过破坏Rad51核蛋白复合物的形成来抑制HR途径，该复合物的形成参与了电离辐射后HR依赖性DNA修复反应的启动。Polθ的这种抗重组酶活性促进了alt-EJ途径。此外，Polθ的解旋酶域有助于微同源性介导的链退火(Chan SH等人，PLoS Genet.(2010)；6：e1001005；和Kawamura K等人，Int.J.Cancer(2004)；109：9-16)。当ssDNA突出端包含>2bp的微同源性时，Polθ通过使用这种退火活性有效地促进了alt-EJ途径中的末端连接(Kent T.，等人，Elife(2016)；5：e13740)，和Kent T.，等人，Nat.Struct.Mol.Biol.(2015)；22：230–237)。这种再退火活性是通过Rad51相互作用的耦合作用实现的，然后是ATP酶介导的Rad51从DSB损伤位点的置换。退火后，DNA的引物链可以通过Polθ的聚合酶结构域进行延伸。
Polθ的表达在正常细胞中基本不存在，但在乳腺癌、肺癌和卵巢癌中表达上调(Ceccaldi R.等人，Nature(2015)；518,258-62)。此外，Polθ表达的增加与乳腺癌的不良预后相关(Lemee F等人，Proc Natl Acad Sci USA.(2010)；107：13390-5)。已经表明，HR、NHEJ或ATM缺陷的癌细胞高度依赖于Polθ表达(Ceccaldi R.，等人，Nature(2015)；518：258-62，Mateos-Gomez PA等人，Nature(2015)；518：254-57，和Wyatt D.W.，等人，Mol.细胞(2016)；63：662-73)。因此，Polθ是用于含有DNA修复缺陷的癌症的新型合成致死疗法的有吸引力的靶点。
发明内容
本文公开了某些噻二唑基衍生物，其抑制Polθ活性，特别是通过抑制Polθ的ATP依赖性解旋酶结构域活性来抑制Polθ活性。而且，还公开了包含该化合物的药物组合物和治疗和/或预防可通过抑制Polθ治疗的疾病如癌症的方法，包括同源重组(HR)缺陷癌症。
在第一方面，提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003462875580000031
其中:
X为-N-或-C-；
alk为亚烷基；
环A为苯基或五至十元杂芳基环，其包括X在内，包含1至4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Ar1为苯基、杂芳基、杂环基、双环杂环基、桥接的杂环基或螺杂环基，其中上述环的每一个取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氰基和羟基；或Ra和Rb，当在相邻的环顶点时，结合以形成C3-6环烷基或Ra和Rb，当在相同的环顶点时，结合以形成氧代，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基、杂环基氧基、氨基羰基；
Ar2为苯基、杂芳基或环烷基，其中所述苯基和杂芳基取代有Rd、Re和/或Rf，其中Rd和Re独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基；
R1为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基；任选取代的杂芳基、羟基烷基、环烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基；且
R2为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；或
其药学上可接受的盐。
在第二方面，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，提供了治疗和/或预防患者中特征为Polθ过表达的疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(或本文公开的其实施方案)。在第三方面的第一实施方案，所述患者被认为需要该治疗。在第三方面的第二实施方案及其包含的第一实施方案中，式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐在药物组合物中给药。在第三方面的第三实施方案及其包含的第一和第二实施方案中，所述疾病为癌症。
在第四方面，提供了治疗和/或预防患者中同源重组(HR)缺陷癌症的方法，包括向患者给药治疗有效量的式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐。在第四方面的第一实施方案，所述患者被认为需要该治疗。在第四方面的第二实施方案及其包含的第一实施方案中，式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐在药物组合物中给药。
在第五方面，提供了在癌细胞中通过Polθ抑制DNA修复的方法，包括将细胞与有效量的式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐接触。在第一实施方案，所述癌症为HR缺陷癌症。
在第六方面，提供了治疗和/或预防患者癌症的方法，其中所述癌症的特征为BRCA基因表达的减少或不存在、BRCA基因的不存在、或BRCA蛋白功能的减少，包括向受试者给药治疗有效量的式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，任选在药物组合物中。
在第七方面，提供了式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于在细胞中通过Polθ抑制DNA修复。在第一实施方案，所述细胞为HR缺陷型细胞。
在第八方面，提供了式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防患者疾病，其中所述疾病的特征为Polθ过表达。
在第九方面，提供了式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防患者癌症，其中所述癌症的特征为BRCA基因表达的减少或不存在、BRCA基因的不存在、或BRCA蛋白功能的减少。
在第十方面，提供了式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防患者中的HR缺陷癌症。
在第十一方面，提供了式(I)的化合物(或本文公开的其实施方案)或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防患者中对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂治疗有抗性的癌症，对PARP-抑制剂有抗性的癌症实例包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、肝癌、头颈部癌症、胰腺癌、胃肠癌症和结肠直肠癌。
在第三至第七方面的任一个中，所述癌症为淋巴瘤、软组织瘤、横纹肌样瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、胃癌、外周神经系统癌、横纹肌肉瘤、骨癌、结肠直肠癌、间皮瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、成纤维细胞癌、中枢神经系统癌、泌尿道癌、上呼吸消化道癌、白血病、肾癌、皮肤癌、食管癌和胰腺癌(来自癌细胞系大规模脱落筛选的数据表明，来自上述癌症的一些细胞系依赖聚合酶θ进行增殖https://depmap.org/portal/)。
在第一实施方案，HR-缺陷型癌症为乳腺癌。乳腺癌包括，但不限于，小叶原位癌(LCIS)、导管原位癌(DCIS)、浸润性导管癌(IDC)、炎性乳腺癌、乳头佩吉特病、叶状肿瘤(phyllodes tumor)、血管肉瘤、腺样囊性癌、低级别腺鳞癌、髓样癌、粘液癌、乳头状癌、管状癌、化生性癌、微乳头状癌、混合癌或其他乳腺癌，包括但不限于三阴性、HER阳性、雌激素受体阳性、孕酮受体阳性、HER和雌激素受体阳性、HER和孕酮受体阳性、雌激素和孕酮受体阳性、以及HER和雌激素和孕酮受体阳性。在第二个实施方案中，HR缺陷型癌症是卵巢癌。卵巢癌包括但不限于上皮性卵巢癌(EOC)、成熟畸胎瘤、无性细胞瘤、内胚窦瘤、粒层-卵泡膜瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤和原发性腹膜癌。
附图简述
不适用
发明详述
在进一步描述本发明之前，应理解本发明并不限于本文所阐述的特定实施方案，并且还应理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非旨在限制。
除非上下文另有明确规定，否则本文和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指对象。还应注意的是，可以撰写权利要求以排除任何可选元素。因此，本陈述旨在作为使用此类排他性术语(如“仅”、“只”等)与权利要求要素的引用或使用“否定”限制相关的先行基础。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，介于该范围的上限和下限之间每个中间值为下限单位的十分之一，以及所述范围中任何其他所述的或中间值均包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，但要遵守所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包括一个或两个极限的情况下，排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包括在本发明中。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
当需要时，本文中的任何定义可以与任何其他定义结合使用来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾部元素是连接到母体部分的元素。例如，复合基团烷氧基烷基是指烷氧基通过烷基与母体分子相连。
提供本文讨论的公开文本仅是为了它们在本申请的申请日之前的公开内容。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，可能需要独立确认。
定义:
除非另外指明，否则在本说明书和权利要求书中使用的以下术语出于本申请的目的被定义，并且具有以下含义：
“烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和一价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基，等。本领域技术人员将认识到术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
“亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基团，除非另有所述，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基，等。
“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-丙基磺酰基，等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，等。
“烷氧基羰基”是指-COOR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基、或2-丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基，等。
“烷氧基烷基”是指1至6个碳原子的直链一价烃基团或3至6个碳的支链一价烃基团，其取代有一个如上定义的烷氧基，例如，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基，等。
“酰基”是指–C(O)R基团，其中R为本文定义的烷基，例如，甲基羰基、乙基羰基，等。
“酰基氨基”是指–NHC(O)R基团，其中R为本文定义的烷基，例如，甲基羰基氨基、乙基羰基氨基，等。
“氨基”是指–NH2。
“氨基烷基”是指1至6个碳原子的直链一价烃基团或3至6个碳的支链一价烃基团，其取代有–NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或酰基，各自如本文定义，例如，氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基，等。
“氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R和R’独立地为氢或如本文定义的烷基，例如，-CONH2、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基，等。
“氨基羰基烷基”是指如上定义的烷基基团，其取代有-CONRR’基团，其中R和R’独立地为氢或如本文定义的烷基，例如，-(CH2)2CONH2、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基乙基，等。
“氨基羰基甲基”是指-CH2CONRR’基团，其中R和R’独立地为氢或如本文定义的烷基，例如，-CH2CONH2、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基，等。
“氨基磺酰基烷基”是指如上定义的烷基基团，其取代有-SO2NRR’基团，其中R和R’独立地为氢或如本文定义的烷基，例如，-(CH2)2SO2NH2、甲基氨基磺酰基甲基、二甲基氨基磺酰基乙基等。
“芳基”是指6至10个环原子的一价单环或双环芳香烃基团，例如，苯基或萘基。
"双环杂环基"是指具有4至7个环碳环原子的饱和单环，其中一个或两个环碳原子被选自N、O或S(O)n的杂原子代替，(其中n为整数0至2)所述单环稠合至苯基、五或六-元杂芳基或杂环基，各自如本文定义。示例性双环杂环基基团包括，但不限于，
Figure BDA0003462875580000081
等。
"桥接的杂环基"是指具有5至7个环碳环原子的饱和单环，其中两个不相邻的环原子通过(CRR’)n基团连接，其中n为1至3且每个R独立地为H或甲基(在本文中也可称为“桥接”基团)，并且进一步其中一个或两个环碳原子(包括桥接基团中的一个原子)被选自N、O或S(O)n的杂原子代替，其中n是0至2的整数。桥连杂环基任选地被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。实例包括，但不限于，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、奎宁环、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷，等。
“环烷基”是指三至六个碳原子的单环单价烃基，其可以是饱和的或含有一个双键。环烷基可以未被取代或被一个或两个独立地选自烷基、卤素、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-氰基环丙-1-基、1-氰基甲基环丙-1-基、3-氟环己基等。当环烷基含有双键时，它在本文中可称为环烯基。
“环烷基氧基”是指-O-R基团，其中R为如上定义的环烷基。实例包括，但不限于，环丙基氧基、环丁基氧基，等。
“氰基烷基”是指1至6个碳原子的直链一价烃基团或3至6个碳的支链一价烃基团，其取代有一个氰基，如上定义，例如，氰基甲基、2-氰基乙基，等。
“氘代烷基”是指如上定义的烷基基团，其中烷基基团中1至6个氢原子被氘代替，例如，-CD3、-CH2CD3，等。
“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’独立地为本文定义的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”是指被一到五个卤原子例如氟或氯取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如，-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)2等。当烷基仅取代有氟时，其可在本申请中称为氟烷基。
“卤代烷氧基”是指–OR基团，其中R为如上定义的卤代烷基，例如，-OCF3，-OCHF2，等。当R是其中的烷基仅被氟取代的卤代烷基时，在本申请中称为氟烷氧基。
“羟基烷基”是指1至6个碳原子的直链一价烃基团或3至6个碳的支链一价烃基团，其取代有一个或两个羟基，条件是如果存在两个羟基，则它们不在同一个碳原子上。代表性实例包括，但不限于，羟基甲基、2-羟基-乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟丙基，优选为2-羟基乙基、2,3-二羟丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“羟基炔基”是指2至6个碳原子的直链一价烃基团或3至6个碳原子的支链一价烃基团，其包含叁键且取代有羟基。
“杂芳基”是指5至10个环原子的一价单环或双环芳族基团，除非另有所述，其中一个或多个(在一个实施方案中，1、2、或3个)环原子为选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子为碳，除非另有所述。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基，等。当杂芳基环包含5或6个环原子时，其在此也称为五或六元杂芳基。
“杂环基”是指4至8个环原子的饱和或不饱和一价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为整数0至2，剩余的环原子为C。此外，杂环基环中一个或两个环碳原子可任选被–CO-基团代替。更具体地，术语杂环基包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪代(piperazino)、四氢-吡喃基、硫吗啉代，等。当杂环基环不饱和时，它可以包含一个或两个环双键，前提是该环不是芳族的。
“杂环基氧基”是指–O-R基团，其中R为杂环基，如上定义。
“杂环基烷基”是指–(亚烷基)-R基团，其中R为杂环基，各个基团如本申请中所定义。
“单烷基氨基”是指-NHR基团，其中R为如上定义的烷基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、或2-丙基氨基，等。
“氧代”，如本文所述，单独或组合，是指＝(O)。
“任选取代的杂芳烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基，各自如上定义，其中杂芳基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：烷基、烷基磺酰基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基，除非另有所述。
“任选取代的杂环基”是指-(亚烷基)-杂环基，各自如上定义，其中杂环基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：烷基、烷基磺酰基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，除非另有所述。
“磺酰基烷基”是指如上定义的烷基基团，其取代有-SO2R基团，其中R为本文定义的烷基，例如，甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基，等。
“螺杂环基"是指具有6至10个环原子的饱和双环，其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为整数0至2，剩余的环原子为C并且环仅通过一个原子连接，连接的原子也称为螺原子，最常见的是季碳("螺碳")。实例包括，但不限于，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]-壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，等。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述的化合物上发现的特定取代基。当本文公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱接触(无论是净反应还是在合适的惰性溶剂中反应)获得碱加成盐。源自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。源自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、缓血酸胺等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸接触而获得(净反应或在合适的惰性溶剂中反应)。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢、磷酸、磷酸一氢酸、磷酸二氢酸、硫酸、硫酸一氢酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及由相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸等，以及有机酸的盐，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge,SM等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能团，这使得化合物能够转化为碱或酸加成盐。
可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式可以在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的，盐在其他方面等同于化合物的母体形式。
本公开内容还包括本公开内容的化合物的受保护衍生物。例如，当本公开的化合物包含诸如羟基、羧基、巯基或任何含有一个或多个氮原子的基团时，这些基团可以用合适的保护基团保护。合适的保护基团的完整列表可以参见T.W.Greene,Protective Groupsin Organic Synthesis,5th Ed.,John Wiley&Sons,Inc.(2014)，其公开以其整体在此引入作为参考。本公开的化合物的受保护衍生物可以通过本领域公知的方法制备。
本发明还包括式(I)的化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括具体化合物)或其药学上可接受的盐的前药。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。前药的一个实例，但不限于，是作为酯(“前药”)给药，但随后被代谢水解为羧酸(即活性实体)的化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
某些式(I)的化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括具体化合物)可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包括在本发明的范围内。某些式(I)化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本公开所设想的用途都是等效的，并且旨在落入本公开的范围内。
某些式(I)的化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括具体化合物)拥有不对称碳原子(光心中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)都旨在包括在本发明的范围内。当显示立体化学描述时，意指其中存在一种异构体并且基本上不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比例至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方案中，异构体之一将以至少99％的量存在。
本公开的某些化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体和顺式和反式异构体，作为单独的形式和它们的混合物都在本公开的范围内。例如，某些羟基取代的式(I)化合物可以作为如下所示的互变异构体存在：
Figure BDA0003462875580000131
式(I)的化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括具体化合物)还可以在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定义为从所讨论的原子在自然界发现的量至100％的量的范围内，其区别仅在于存在一种或多种同位素富含的原子。可以掺入本发明的化合物如式(I)(以及本文所公开的其任何实施方案，包括具体化合物)中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。同位素标记的化合物(例如被3H和14C标记的那些)可以用在化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可提供某些治疗优势，因为其代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本文所公开(包括在下表1中)的化合物中，一个或多个氢原子被2H或3H替换，或一个或多个碳原子被富含13C-或14C-的碳替换。正电子发射同位素(如15O、13N、11C和15F)可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可以通过遵照与本文中的方案或实施例中公开的那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其通常安全，无毒，并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药物用途来说可接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和一种以上的此类赋形剂。
如本文所使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未列出特定的误差界限(如在数据图或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为是指涵盖±10％、优选±5％的范围，包括所列举的值和范围。
如本文所使用的，术语“疾病(disease)”旨在通常与术语“障碍(disorder)”、“综合征(syndrome)”和“病症(condition)”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物身体或其部位之一的损害了正常功能的异常状况，其通常表现为有区别的体征和症状，并导致人类或动物的寿命期限缩短或生活质量降低。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物(包括人)。患者的示例包括人、家畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和伴侣动物(如狗、猫、兔和马)。优选地，该患者是人。
如本文所用，“需要治疗”是指患者在诊断出疾病后在接受医生或其他护理人员的治疗。例如，患者已被诊断为患有与Polθ过表达相关的疾病或同源重组(HR)缺陷型癌症。
“施用”、“给药”等，当它们用于例如患者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指例如式(I)的化合物、包含其的药物组合物或诊断剂与受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。在细胞的情况下，施用包括试剂与细胞的接触(例如，体外或离体)，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。
如本文所用，“治疗有效量”是指当施用于患者以治疗疾病时式(I)化合物(和本文公开的其任何实施方案，包括具体化合物)或其药学上可接受的盐(单独或作为药物组合物的一部分以及以单一剂量或作为一系列剂量的一部分)的量，足以影响对疾病的这种治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。治疗有效量可以通过测量相关生理效应来确定，并且可以结合给药方案和受试者状况的诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后特定时间测量式(I)化合物(或例如其代谢物)的血清水平可指示是否已使用治疗有效量。
疾病的“治疗”或“治疗”包括：
(1)抑制疾病，即阻止或减少疾病的发展或其临床症状；或者
(2)缓解疾病，即使疾病或其临床症状消退。
“抑制”、“减少”或这些术语与Polθ相关的任何变体，包括任何可测量的减少或完全抑制以实现所需结果。例如，可能存在的减少为与其正常活性相比，Polθ活性降低约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可推导出的任何范围。
术语“预防”是指使可能暴露于或易患疾病但尚未经历或表现出疾病症状的哺乳动物中疾病的临床症状不发展。
术语“同源重组”是指基因重组的细胞过程，其中核苷酸序列在两个相似或相同的DNA之间交换。
术语“同源重组(HR)缺陷型癌症”是指特征在于功能性HR修复途径减少或缺失的癌症。HR缺陷可能是由于缺少一种或多种HR相关基因或一种或多种HR相关基因中存在一种或多种突变。HR相关基因的例子包括BRCA1、BRCA2、RAD54、RAD51B、Ct1P(胆碱转运体样蛋白)、PALB2(BRCA2的伴侣和定位器)、XRCC2(中国仓鼠细胞中X射线修复补充缺陷修复2)、RECQL4(RecQ蛋白样4)、BLM(Bloom综合征、RecQ解旋酶样)、WRN(Werner综合征，一种或多种HR相关基因)Nbs 1(Nibrin)和编码范可尼贫血(FA)蛋白的基因或FA-样基因，例如FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1(BRCA2)、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANJ(BRIP1)、FANCL、FANCM、FANCN(RALB2)、FANCP(SLX4)、FANCS(BRCA1)、RAD51C和XPF。
术语“Polθ过度表达”是指相对于正常细胞(例如，同种非患病细胞)中Polθ的表达或活性，患病细胞(例如癌细胞)中Polθ的表达或活性增加。相对于正常细胞中的Polθ表达，Polθ的量可以是至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍或更多。Polθ癌症的例子包括但不限于，乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、膀胱癌和前列腺癌。
代表性式(I)的化合物在以下表1列出:
Figure BDA0003462875580000161
Figure BDA0003462875580000171
Figure BDA0003462875580000181
Figure BDA0003462875580000191
Figure BDA0003462875580000201
Figure BDA0003462875580000211
Figure BDA0003462875580000221
Figure BDA0003462875580000231
Figure BDA0003462875580000241
Figure BDA0003462875580000251
Figure BDA0003462875580000261
Figure BDA0003462875580000271
Figure BDA0003462875580000281
Figure BDA0003462875580000291
Figure BDA0003462875580000301
Figure BDA0003462875580000311
Figure BDA0003462875580000321
Figure BDA0003462875580000331
Figure BDA0003462875580000341
Figure BDA0003462875580000351
Figure BDA0003462875580000361
Figure BDA0003462875580000371
Figure BDA0003462875580000381
Figure BDA0003462875580000391
Figure BDA0003462875580000401
Figure BDA0003462875580000411
Figure BDA0003462875580000421
Figure BDA0003462875580000431
Figure BDA0003462875580000441
Figure BDA0003462875580000451
Figure BDA0003462875580000461
Figure BDA0003462875580000471
实施方案:
在以下其它实施方案中1至16中，本发明包括：
1.在实施方案1，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、X、alk、环A、Ar1和Ar2在以上“发明内容”中描述。在实施方案1的第一亚实施方案中，alk为亚甲基或亚乙基。在实施方案1的第二亚实施方案中，alk为C1-3亚烷基。在实施方案1的第三亚实施方案中，alk为甲基亚甲基。
2.在实施方案2中，实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐为其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0003462875580000472
3.在实施方案3中，实施方案1或2或其中包含的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐为其中环A为苯基或五或六元杂芳基环。在实施方案3的第一亚实施方案中，环A为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在实施方案3的第二亚实施方案中，环A为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-萘啶基或1,7-萘啶基。在实施方案3的亚实施方案中，环A为九或十元杂芳基环。在实施方案3的亚实施方案中，环A为咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-萘啶基或1,7-萘啶基。
4.在实施方案4中，实施方案1或2或其中包含的实施方案的化合物或其药学上可接受的盐为其中环A为五或六元杂芳基环。在实施方案4的第一亚实施方案中，环A为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或三唑基。在实施方案4的第二亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000481
在实施方案4的第三亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000482
在第三亚实施方案的亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000483
在实施方案4的第四亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000491
在第四亚实施方案的一个亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000492
在第四亚实施方案的一个亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000493
在第四亚实施方案的一个亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000494
在第四亚实施方案的一个亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000495
在实施方案4的第五亚实施方案中，环A为：
Figure BDA0003462875580000496
5.在实施方案4中，实施方案1至4和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中环A为苯基。
6.在实施方案6中，实施方案1至5和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar1为杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案6的第一亚实施方案中，Ar1为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、硫吗啉基或1,1-二氧代硫吗啉基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案6的第二亚实施方案中，Ar1为哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、3-氧代高哌嗪-1-基、5-氧代高哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-4-基、硫吗啉-4-基或1,1-二氧代硫吗啉-4-基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案6的亚实施方案中，Ar1为吗啉-4-基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案6的第三亚实施方案和其中包含的第一和第二亚实施方案中，Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案6的亚实施方案中，Ra和Rb，当在相邻的环顶点时，结合以形成环丙基或环丁基环，且Rc为氢。在实施方案6的亚实施方案中，Ra和Rb，当在相邻的环顶点时，结合以形成环丙基环，且Rc为氢。在实施方案6的第四亚实施方案和其中包含的第一和第二亚实施方案中，Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。在实施方案6的第五亚实施方案中，Ar1为吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3R-甲基吗啉-4-基、3S-甲基吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基、2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、6-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、5-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-氧代高哌嗪-1-基、5-氧代高哌嗪-1-基、4-二甲基氨基羰基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、1,1-二氧代硫吗啉-4-基、或4,4-二氟哌啶-1-基。
7.在实施方案7中，实施方案1至6和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar1为双环杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案7的第一亚实施方案中，Ar1为6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基，各个环取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案7的亚实施方案中，Ar1选自6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)、[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]和2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基，各个环取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案7的第二亚实施方案和其中包含的第一亚实施方案中，Ra为氢，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案7的第三亚实施方案和其中包含的第一和第二亚实施方案中，Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
8.在实施方案8中，实施方案1至7和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar1为螺杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案8的第一亚实施方案中，Ar1为4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案8的第二亚实施方案和其中包含的第一亚实施方案中，Ra为氢，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案8的第三亚实施方案和其中包含的第一和第二亚实施方案中，Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
9.在实施方案9中，实施方案1至8和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar1为苯基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。在实施方案9的亚实施方案中，其中Ar1为
Figure BDA0003462875580000521
在实施方案9的第一亚实施方案中，Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案9的第二亚实施方案中，Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。在实施方案9的亚实施方案中，其中Ar1为
Figure BDA0003462875580000522
在实施方案9的第三亚实施方案中，Ar1为苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、或2-环丙基-氧基苯基。在实施方案9的第三亚实施方案中，Ar1为2-甲氧基苯基。在实施方案9的第四亚实施方案中，Ar1为3-甲氧基苯基。在实施方案9的第五亚实施方案中，Ar1为2,4-二甲氧基苯基。
10.在实施方案10中，实施方案1至9和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar1为取代有Ra、Rb和/或Rc的杂芳基。在实施方案10的亚实施方案中，Ar1为苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噁唑基、1H-吲唑基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案10的第一亚实施方案中，Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。在实施方案10的第二亚实施方案中，Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
11.在实施方案11中，实施方案1至10和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar2为苯基，其取代有Rd、Re和/或Rf。在实施方案11的第一亚实施方案中，Rd为氢，Re为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基。在实施方案11的亚实施方案中，Rf为任选取代有氰基的环烷基。在实施方案11的第一亚实施方案中，Ar2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-溴苯基、4-氧杂环丁烷—3-基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-环丙基苯基或4-噁唑-2-基苯基。在实施方案11的亚实施方案中，Ar2为
Figure BDA0003462875580000531
在实施方案11的第三亚实施方案中，Ar2为4-氟苯基。在实施方案11的第四亚实施方案中，Ar2为4-氯苯基。
12.在实施方案12中，实施方案1至11和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar2为取代有Rd、Re和/或Rf的杂芳基。在实施方案12的第一亚实施方案中，Rd为氢，Re为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基。在实施方案12的亚实施方案中，Rf为任选取代有氰基的环烷基。在实施方案12的第二亚实施方案和其中包含的第一亚实施方案中，Ar2为杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基。在实施方案12的亚实施方案和其中包含的亚实施方案中，Ar2为
Figure BDA0003462875580000541
在实施方案12的亚实施方案和其中包含的亚实施方案中，Ar2为
Figure BDA0003462875580000542
在实施方案11的第三亚实施方案中，Ar2为6-氯吡啶-3-基、6-溴吡啶-3-基或5-氯吡嗪-2-基。
13.在实施方案13中，实施方案1至12和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中Ar2环烷基。在实施方案13的第一亚实施方案中，Ar2为环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
14.在实施方案14中，实施方案1至13和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中R1为氢、氰基、-CONH2、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、咪唑-2-基、甲氧基、羟基、溴、羧基或氟。在实施方案14的亚实施方案中，R1为氢、烷基、卤素、卤代烷基、或氰基。
15.在实施方案15中，实施方案1至14和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中R1为羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基。
16.在实施方案16中，实施方案1至14和其中包含的亚实施方案的任一个的化合物或其药学上可接受的盐为其中R2为氢、氰基或氟，优选氢。
应当理解，上述实施方案包括其中列出的一个或多个实施方案和/或亚实施方案的组合。例如，实施方案10及其亚实施方案中列出的Ar1基团可以独立地与实施方案1-9和11-16和/或其中包含的或亚实施方案中的一个或多个组合。
测试
本公开的化合物抑制Polθ的能力可以如下面的生物实施例1中所述测量。
药物组合物
本文提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以是适合施用于受试者的组合物的形式。通常，此类组合物是包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受或生理学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量存在。药物组合物可用于本文公开的方法中；因此，例如，药物组合物可以离体或体内施用于受试者以实施本文所述的治疗方法和用途。
可以将药物组合物配制成与预期的给药方法或途径相容；示例性给药途径在本文中阐述。此外，药物组合物可以与本文所述的其他治疗活性剂或化合物组合使用以治疗本公开内容所涵盖的疾病、障碍和病症。
含有活性成分(例如，式(I)的化合物，其药学上可接受的盐)的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、胶囊、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊或糖浆、溶液、微珠或酏剂。意图用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂，诸如甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂，以便提供药学上优良且可口的制剂。片剂、胶囊等等含有与适合片剂、胶囊等制造的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
适合口服施用的片剂、胶囊等等可以是不包衣的，或通过已知技术包衣以延迟在肠胃道中的崩解和吸收并且由此提供持续作用。例如，可以采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂也可以用本领域已知的技术包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。其他试剂包括生物可降解或生物相容的粒子或聚合物质如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白或丙交酯和乙交酯共聚物、聚丙交酯和乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物以控制施用的组合物的递送。例如，口服剂可以包埋在通过凝聚技术或通过界面聚合，通过分别使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊制备的微胶囊中或在胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。用于制备上面提到的配制剂的方法对于本领域将是本领域已知的。
用于口服使用的配制剂也可以作为硬质明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合，或作为软质明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂可为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、(羟丙基)甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧-乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基十六醇)，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物(例如，聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。水性混悬液还可以含有一种或多种防腐剂。
油性混悬液可以通过使活性成分混悬于诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油中或在诸如液体石蜡的矿物油中来配制。油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加甜味剂(如以上列出的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。
适合于通过添加水来制备水性混悬液的可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、混悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。本文中举例说明合适的分散或润湿剂和混悬剂。
药物组合物还可以呈水包油乳液的形式。油相可以是例如橄榄油或花生油的植物油或例如液体石蜡的矿物油或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂以及来源于脂肪酸的酯或部分酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物通常包含治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，抗氧化剂(例如，抗坏血酸和硫酸氢钠)，防腐剂(例如，苄醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙基酯或对羟基苯甲酸正丙基酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填充剂、增量剂、清洁剂、缓冲剂、载体、稀释剂、和/或佐剂。例如，合适的载体可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能补充有用于肠胃外给药的药物组合物中常见的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是另外的示例性载体。本领域技术人员将容易地认识到可用于本文考虑的药物组合物和剂型中的多种缓冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或其混合物。例如，缓冲组分可以是水溶性材料，例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括，例如，Tris缓冲剂、N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙烷磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙烷磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙烷磺酸(MOPS)、和N-三[羟基甲基]甲基-3-氨基丙烷磺酸(TAPS)。
在配制药物组合物后，可以将其作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉末储存在无菌小瓶中。此类制剂可以以即用形式、使用前需要重构的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式储存。在一些实施方案中，药物组合物在一次性容器(例如，一次性小瓶、安瓿、注射器或自动注射器(类似于，例如，
Figure BDA0003462875580000571
))中提供，而多次使用容器(例如多用途小瓶)在其它实施方案中提供。
制剂还可以包括载体以保护组合物免于从身体快速降解或消除，例如控释制剂，包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如，可以单独使用延时材料，例如单独使用的单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡组合使用。可以使用任何药物递送装置来递送式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统、慢速注射泵和装置，所有这些都是本领域技术人员公知的。
通常皮下或肌内给药的贮库型注射剂也可用于在限定的时间段内释放本文公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。贮库型注射剂通常是固体基的或油基的，并且通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本领域普通技术人员熟悉贮库型注射剂的可能配方和用途。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。悬浮液可根据已知技术使用本文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，及其合适的混合物。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。可通过加入延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来延长特定注射制剂的吸收。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可以以直肠给药的栓剂或鼻或吸入的喷雾剂的形式给药。栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
给药途径
式(I)化合物或其药学上可接受的盐和含有它们的组合物可以以任何合适的方式给药。合适的给药途径包括口服、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、皮下(例如，注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(实质内)和脑室内)、鼻、阴道、舌下、眼内、直肠、局部(例如，透皮)、含服和吸入。通常皮下或肌肉内给药的贮库型注射剂也可用于在规定的时间段内给药式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明的特定实施方案考虑口服给药。
组合治疗
本发明考虑式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种活性治疗剂(例如，化学治疗剂)或其他预防或治疗方式(例如，放射)组合的用途。在这种组合治疗中，各种活性剂通常具有不同的、互补的作用机制。通过允许一种或多种药剂的剂量减少，从而减少或消除与一种或多种药剂相关的副作用，这种组合疗法可能是特别有利的。此外，此类组合疗法可对潜在疾病、障碍或病症具有协同治疗或预防作用。
如本文所用，“组合”意在包括可分开施用的疗法，例如，分开配制用于分开施用(例如，可在试剂盒中提供)，以及可在单一制剂(即，“共同制剂”)中一起施用的疗法。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐依次给药或应用，例如其中一种药剂在一种或多种其他药剂之前给药。在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐同时给药，例如其中两种或更多种药剂同时或大约同时给药；两种或更多种药剂可以存在于两种或更多种分开的制剂中或组合成单一制剂(即，共同制剂)。无论两种或更多种药剂是依次给药还是同时给药，出于本公开的目的，它们都被认为是联合给药。
在这种情况下，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与至少一种其它(活性)试剂以任何适合的方式结合使用。在一个实施方案中，用至少一种活性剂和至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗持续一段时间。在另一个实施方案中，减少或停止用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，同时用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗保持恒定的给药方案。在另一个实施方案中，减少或停止使用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，同时减少使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗(例如，较低剂量、较低频率给药或较短的治疗方案)。在又一个实施方案中，减少或停止使用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，增加使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗(例如，更高剂量、更频繁给药或更长的治疗方案)。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂的治疗，并减少或停止用式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗(例如，较低剂量、较低频率给药或较短的治疗方案)。在又一个实施方案中，用至少一种活性剂治疗和用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗都被减少或停止(例如，较低剂量、较低频率给药或较短的治疗方案)。
本公开提供了用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的治疗剂或诊断剂治疗癌症的方法。
在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种额外的治疗剂联合给药，所述额外的治疗剂选自替莫唑胺、培美曲塞、聚乙二醇化脂质体多柔比星(Doxil)、艾日布林(Halaven)、伊沙匹隆(Ixempra)、蛋白质-结合的紫杉醇(Abraxane)、奥沙利铂、伊立替康、Venatoclax(bcl2抑制剂)、5-氮胞苷、抗CD20疗法、如Rituxan和奥妥珠单抗、激素剂(阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、诺雷德、lupon eligard)、CDK4/6抑制剂、帕博西尼、Abemaciclib、CPI(阿维单抗、Cemiplimab-rwlc和贝伐单抗)。
在某些实施方案中，本公开提供治疗癌症的方法，包括施用本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与信号转导抑制剂(STI)的组合以实现加成或协同抑制肿瘤的生长。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号通路中一个或多个步骤的药剂。可用于本文所述方法的信号转导抑制剂(STI)的实例包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如，GLEEVEC)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如，赫赛汀)；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂(例如，雷帕霉素)；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如，夫拉平度)；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂。参与免疫调节的药剂也可以与本文所述的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合使用以抑制癌症患者的肿瘤生长。
在某些实施方案中，本公开提供用于治疗癌症的方法，包括与化学治疗剂组合施用本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。化疗剂的实例包括但不限于烷基化剂，诸如噻替哌及环磷酰胺；磺酸烷酯、如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa及uredopa；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、亚乙基硫代-磷酰胺和三羟甲基蜜胺；氮芥如苯丁酸氮芥(chiorambucil)、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氧化氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如aclacinomysins、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、刺孢霉素、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非罗霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢产物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酪；抗肾上腺剂如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；defofamine；地美可辛；地吖醌；elformithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；nitracrine；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；螺锗；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(Ara-C)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类、例如、紫杉醇和多西他赛；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位络合物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺安托；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在一个具体实施方案中，本公开的化合物与选自顺铂、多柔比星、紫杉醇、泰素帝和丝裂霉素C的细胞抑制化合物共同施用。在特定实施例中，细胞抑制化合物是多柔比星。
化疗剂还包括用于调控或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制剂4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、奥那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)；以及抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、恩杂鲁胺、apalutamide、乙酸阿比特龙、亮丙瑞林及戈舍瑞林(goserelin)；和上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施方案中，组合疗法包括施用激素或相关的激素剂。
本公开还考虑了本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合的用途。作为所有癌症特征的大量遗传和表观遗传改变提供了一组多样化的抗原，免疫系统可以使用这些抗原将肿瘤细胞与其正常对应物区分开来。在T细胞的情况下，通过T细胞受体(TCR)进行的抗原识别而启动的反应的最终幅度(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和质量(例如，产生的免疫反应的类型，例如细胞因子产生的模式)，受共刺激和抑制信号(免疫检查点)之间的平衡调节。在正常生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫(即维持自身耐受性)以及在免疫系统对病原体感染作出反应时保护组织免受损伤至关重要。免疫检查点蛋白的表达可能会被肿瘤失调，这是一种重要的免疫抵抗机制。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、TIM3、LAG3、OX40、41BB、VISTA、CD96、TGFβ、CD73、CD39、A2AR、A2BR、IDO1、TDO2、精氨酸酶、B7-H3、B7-H4。还考虑了基于细胞的抗癌免疫调节剂。此类调节剂的实例包括但不限于嵌合抗原受体T细胞、肿瘤浸润T细胞和树突细胞。
本公开内容考虑了本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与前述免疫检查点受体和配体的抑制剂的组合的用途，所述抑制剂例如易普利单抗(ipilimumab)、阿巴西普(abatacept)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和度伐鲁单抗(durvalumab)。
可与本文公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐组合使用的其他治疗方式包括放射疗法、针对肿瘤抗原的单克隆抗体、单克隆抗体和毒素的复合物、T细胞佐剂、骨髓移植或抗原呈递细胞(例如树突细胞疗法)。
本公开内容考虑了本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独或与放射和/或替莫唑胺(TMZ)、阿瓦斯汀或洛莫司汀组合用于治疗胶质母细胞瘤的用途。
本公开内容包括上述任一项的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
给药
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以一定量施用于受试者，该量取决于例如施用目标(例如，所需分辨度)；被施用制剂的受试者的年龄、体重、性别以及健康和身体状况；施用途径；以及疾病、病症、病况或其症状的性质。给药方案还可以考虑与所施用的一种或多种试剂相关的任何不利作用的存在、性质和程度。有效剂量和给药方案可以容易地由例如安全性和剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)和技术人员已知的其他方法确定。
通常，给药参数决定剂量小于对受试者可能具有不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD)并且不小于对受试者产生可测量作用所需要的量。考虑给药路径和其他因素，通过例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数确定这样的量。
有效剂量(ED)是在服用它的一部分受试者中产生治疗反应或所需作用的药剂的剂量或量。药剂的“中值有效剂量”或ED50是在施用该药剂的群体的50％中产生治疗反应或所需作用的药剂的剂量或量。尽管ED50通常用作合理预计药剂作用的量度，但其未必是临床医生在考虑到所有相关因素后认为合适的剂量。因此，在一些情况下，有效量大于计算的ED50，在其他情况下，有效量小于计算的ED50，并且在其他情况下，有效量与计算的ED50相同。
此外，本公开的式(I)的化合物或其盐的有效剂量可以是当以一种或多种剂量施用到受试者时相对于健康受试者产生所要结果的量。例如，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可以是使该病症的诊断参数、量度、标志物等改善至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的剂量，其中100％被定义为由正常受试者表现出的诊断参数、量度、标志物等等。
在某些实施方案中，本文公开的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，或约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平给药(例如，口服)，一天一次或多次，以得到所需治疗效果。
对于口服剂的施用，组合物可以呈含有1.0毫克至1000毫克的活性成分，尤其是1.0毫克、3.0毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、20.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100.0毫克、150.0毫克、200.0毫克、250.0毫克、300.0毫克、400.0毫克、500.0毫克、600.0毫克、750.0毫克、800.0毫克、900.0毫克和1000.0毫克的活性成分的片剂、胶囊等形式来提供。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量包含在“单位剂型”中。短语“单位剂型”是指物理上离散的单元，每个单元含有足以产生所需作用的单独或与一种或多种另外药剂组合的预定量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。应该理解，单位剂型的参数将取决于特定的药剂和待实现的作用。
试剂盒
本公开还涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物的试剂盒。试剂盒通常呈容纳各种组分的物理结构的形式，如下所述，并且可以用于例如实施上述方法。
试剂盒可以包括一种或多种本文公开的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(提供在例如无菌容器中)，其可以是适合施用于受试者的药物组合物的形式。式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以即用形式(例如片剂或胶囊)或给药前需要例如重构或稀释的形式(例如粉末)提供。当式(I)的化合物或其药学上可接受的盐处于需要由用户重构或稀释的形式时，试剂盒还可包括稀释剂(例如，无菌水)、缓冲剂、药学上可接受的赋形剂等，与式(I)化合物或其药学上可接受的盐一起包装或分开包装。当考虑联合治疗时，试剂盒可单独包含几种药剂，或者它们可能已经组合在试剂盒中。试剂盒的每个组分可以封装在单独的容器中，并且所有不同的容器可以在单一包装中。本发明的试剂盒可以被设计用于适当地保持容纳在其中的组分所必需的条件(例如冷藏或冷冻)。
试剂盒可以含有标签或包装插页，该标签或包装插页包括其中的组分的鉴定信息和使用说明书(例如，给药参数、一种或多种活性成分的临床药理学，包括一种或多种作用机制、药代动力学和药效学、不利作用、禁忌症等)。标签或插页可以包括制造商信息，诸如批号和到期日期。标签或包装插页可以例如整合到容纳组分的物理结构中，单独地包含在物理结构内，或者固定到试剂盒的组件(例如，安瓿、管或小瓶)上。
标签或插页可以另外地包括或合并到诸如以下的计算机可读介质中：磁盘(例如，硬盘、卡、存储盘)；光盘，诸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD；MP3；磁带；或电存储介质，诸如RAM和ROM；或者这些的混合，诸如磁/光存储介质、FLASH介质或存储型卡。在一些实施方案中，实际说明书不存在于试剂盒中，但提供用于自远程来源，例如经由因特网获得说明书的方式。
实施例
提出以下实施例和参考(中间体)以便向本领域的普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且并非意图限制本发明人看待其发明的范围，也非意图表示执行以下实验或它们是可以执行的所有实验。应该理解，用现在时写出的示例性描述未必已被执行，而是可以执行描述以产生其中描述的数据等等。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但也应考虑一些实验误差和偏差。
除非另有说明，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度(℃)，压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括：μg＝微克；μl或μL＝微升；mM＝毫摩尔；μM＝微摩尔；THF＝四氢呋喃；DIEA＝二异丙基乙基胺；EtOAc＝乙酸乙酯；NMP＝N-甲基吡啶，TFA＝三氟乙酸；DCM＝二氯甲烷；Cs2CO3＝碳酸铯；XPhos Pd G3＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯-(II)甲磺酸盐；LiCl＝氯化锂；POCl3＝磷酰氯；PE＝石油醚；DMSO＝二甲基亚砜；HCl＝盐酸；Na2SO4＝硫酸钠；DMF＝二甲基甲酰胺；NaOH＝氢氧化钠；K2CO3＝碳酸钾；MeCN＝乙腈；BOC＝叔丁氧基羰基；MTBE＝甲基叔丁基醚；MeOH＝甲醇；NaHCO3＝碳酸氢钠；NaBH3CN＝氰基硼氢化钠；EtOH＝乙醇；PCl5＝五氯化磷；NH4OAc＝乙酸铵；Et2O＝乙醚；HOAc＝乙酸；Ac2O＝乙酸酐；i-PrOH＝异丙醇；NCS＝N-氯琥珀酰亚胺；K3PO4＝磷酸钾；Pd(dtbpf)Cl2＝1,1′-二(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)；Zn(CN)2＝氰化锌；Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Et3N＝三乙胺；CuCN＝氰化亚铜；t-BuONO＝叔丁基亚硝酸酯；HATU＝1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；DBU＝1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯；LiAlH4＝氢化铝锂；NH3＝氨；H2SO4＝硫酸；H2O2＝过氧化氢；EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物；DHP＝二氢吡喃；TsOH＝对甲苯磺酸；FA＝甲酸；TCFH＝N,N,N,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐；NMI＝N-甲基咪唑；Pd(dppf)Cl2＝[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；Pd(dppf)Cl2-DCM＝[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。
合成实施例
一般步骤
一般步骤A
使用HATU的酰胺形成
Figure BDA0003462875580000661
向羧酸(1eq.)和胺(1eq.)在DMF(0.5M)中的溶液中添加DIEA(2eq.)和HATU(1.5eq)。混合物在室温在氮气下搅拌过夜。
一般步骤B
2-氯吡啶的胺化
Figure BDA0003462875580000662
在室温在氮气下向2-氯吡啶-3-甲酸(1eq.)在NMP(0.6M)中的溶液中添加式1的杂环基化合物(1eq.)和DIEA(3eq.)。将混合物在80℃搅拌5h。
一般步骤C
2-氟苯和2-氟吡啶的胺化
Figure BDA0003462875580000671
在室温在氮气下向芳基-甲酸(1eq.)在MeCN(0.7M)中的溶液中添加上式1的杂环基化合物(1.5eq.)和DIEA(2eq.)。将混合物在80℃搅拌过夜。
一般步骤D
使用丙基膦酸酐形成酰胺
Figure BDA0003462875580000672
在氮气下向羧酸(1eq.)和胺(1eq.)在THF(0.5M)中的溶液中添加T3P(1.5eq.)和DIEA(2eq.)。将混合物在50℃搅拌过夜。
一般步骤E
使用Suzuki偶联的芳基胺化
Figure BDA0003462875580000673
向芳基卤(1eq.)在二噁烷:水(5:1，0.4M)中的溶液中添加硼酸或硼酸酯(1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.2eq.)和K2CO3(2eq.)。混合物在100℃搅拌过夜。
一般步骤F
酯水解
Figure BDA0003462875580000681
向酯(1eq.)在甲醇:水(1:1，0.2M)中的溶液中添加NaOH(5eq)。将混合物在室温搅拌1h。
中间体A
合成5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000682
步骤1.制备O-(4-氟苄基)S-甲基二硫代碳酸酯
Figure BDA0003462875580000683
在0℃向(4-氟苯基)甲醇(2.0g，15.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.63g，15.9mmol，油中的60％分散体)。在0℃经5分钟滴加CS2(1.21g，15.9mmol)且将混合物在0℃再搅拌30分钟。经5分钟在0℃滴加CH3I(2.25g，15.9mmol)。将混合物在0℃再搅拌6h，然后用水淬灭。水层用EtOAc萃取且混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE洗脱以得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000691
将O-(4-氟苄基)S-甲基二硫代碳酸酯(1.20g，5.548mmol)和水合肼(2.9g，5.8mmol)在MeOH(12mL)中的混合物在室温在氮气下搅拌3h，然后添加Et3N(1.1g，11.1mmol)。添加BrCN(0.88g，8.308mmol)且将反应混合物搅拌3h。将混合物用水稀释且固体通过过滤收集且用MeOH洗涤以提供标题化合物，其为红色固体。
中间体B
合成5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000692
步骤1.制备O-(4-氯苄基)S-甲基二硫代碳酸酯
Figure BDA0003462875580000693
在0℃在氮气下向(4-氯苯基)甲醇(20g，140mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加NaOH(11.2g，280mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加CS2(12.8g，168mmol)。将混合物在0℃再搅拌30分钟，然后添加MeI(23.9g，168mmol)。30分钟后添加水且将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层减压浓缩以得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000694
在0℃在氮气下向O-(4-氯苄基)S-甲基二硫代碳酸酯(15g，64mmol)在甲醇(450mL)中的溶液中添加水合肼(3.2g，64mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。残余物用MeOH稀释，然后添加Et3N(14g，139mmol)和BrCN(8g，77mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。固体通过过滤收集且用MeOH洗涤以得到标题化合物，其为黄色固体。
中间体B的另外的合成
合成5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000701
步骤1.制备5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在℃向NaH(42.0g，1.05mol，60.0％纯度)在THF(750mL)中的溶液中滴加(4-氯苯基)甲醇(100g，701mmol)在THF(250mL)中的溶液。将混合物在5℃搅拌4h。然后在℃将2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(152g，842mmol)添加至混合物。将混合物在5℃搅拌3h。将混合物倒入H2O且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的9％-66％EtOAc洗脱以得到残余物。残余物用MeOH稀释且浆液在25℃搅拌0.5h。将固体收集且用MeOH稀释。浆液在80℃搅拌16h。将固体收集以得到标题化合物(61.0g，18％产率)，其为灰色固体。
中间体C
合成5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000702
步骤1.O-((5-氯吡啶-2-基)甲基)S-甲基二硫代碳酸酯
Figure BDA0003462875580000703
在氮气下在0℃向(5-氯吡啶-2-基)甲醇(3.0g，21mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaOH(1.3g，31.5mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后添加CS2(1.8g，23mmol)且将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加MeI(3.3g，23mmol)且将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加饱和NH4Cl(30mL)且混合物温热至室温。水层用EtOAc萃取(3x30mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的1％EtOAc洗脱以得到O-((5-氯吡啶-2-基)甲基)S-甲基二硫代碳酸酯，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000711
在氮气下向O-((5-氯吡啶-2-基)甲基)S-甲基二硫代碳酸酯(1.8g，7.7mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中添加水合肼(387mg，7.7mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。然后添加BrCN(819mg，7.7mmol)和Et3N(1638mg，15mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。形成固体且通过过滤收集固体。将固体用MeOH洗涤(3x5mL)以得到5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，其为灰色固体。
中间体C的另外合成
中间体C
合成5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000712
步骤1.制备(5-氯吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003462875580000713
在0℃向5-氯吡啶-2-甲酸甲基酯(95g，554mmol)在MeOH(950mL)中的溶液中分批添加NaBH4(42.0g，1.11mol)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物倒入H2O。将混合物冷却至0℃且添加6N HCl直到溶液的pH为1～2。溶液的温度为0-10℃。然后将混合物减压浓缩以去除MeOH。添加6N NaOH直到溶液的pH为8～10。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩以得到标题化合物(158g)，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2.制备5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000721
在℃向NaH(65.7g，1.64mol，60.0％纯度)在THF(1.20L)中的溶液中滴加(5-氯吡啶-2-基)甲醇(158g，1.10mol)在THF(400mL)中的溶液。将混合物在5℃搅拌1h。然后在℃分批添加2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(237g，1.31mol)。将混合物在5℃搅拌4h。将混合物倒入H2O且用EtOAc萃取(4x)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。残余物用MeOH稀释且浆液在25℃搅拌0.5h。将固体收集且用MeOH稀释。浆液在80℃搅拌2h。将固体收集以得到标题化合物(57.6g，21％产率)，其为灰色固体。
中间体D
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000722
在氮气下向2-氟吡啶-3-甲酸(1g，7.1mmol)在SOCl2(1052mg，7.8mmol)中的溶液中添加DMF(51.80mg，0.709mmol)。将混合物在室温搅拌2h。混合物在减压下浓缩。残余物用DCM(10mL)稀释且添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1679mg，6.9mmol，中间体B)和Et3N(1434mg，14.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。将有机层减压浓缩。残余物从MeOH:水，10:1重结晶以得到N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺，其为灰白色固体。
中间体E
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000731
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用2-氯吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。
中间体F
N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯烟酰胺
Figure BDA0003462875580000732
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用2-氯吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用冰水稀释。将混合物过滤且将固体用冰水洗涤以得到所需产物，其为灰白色固体。
中间体G
N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺
Figure BDA0003462875580000733
标题化合物使用与中间体F类似的程序制备，用2-氟吡啶-3-甲酸代替2-氯吡啶-3-甲酸。
中间体H
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580000741
在室温在氮气下向3-溴吡啶-4-甲酸(2.0g，9.9mmol)在二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(2.3g，14.9mmol)、Na2CO3(1.1g，9.9mmol)和Pd(PPh3)4(1.1g，0.99mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。将水层用HCl(1M)酸化至pH 6。形成固体且将混合物过滤以得到标题化合物，其为白色固体。
中间体H的另外合成
中间体H
3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580000742
步骤1.制备3-(2-甲氧基苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580000743
向3-溴异烟酸甲酯(150g，694mmol)在二噁烷(1.5L)和H2O(150mL)中的溶液中添加K2CO3(95.9g，694mmol)、Pd(dppf)Cl2(25.4g，34.7mmol)和化合物2-甲氧基苯基硼酸(126g，833mmol)。将混合物在85℃搅拌16h。将混合物倒入H2O且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的9–100％EtOAc洗脱以得到残余物。残余物用MTBE稀释且浆液在室温搅拌0.5h以得到标题化合物(94.0g，83％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580000751
向3-(2-甲氧基苯基)异烟酸甲酯(108g，444mmol)在MeOH(648mL)和H2O(648mL)中的溶液中添加NaOH(53.2g，1.33mol)。将混合物在50℃搅拌2h。混合物在减压下浓缩。残余物用2N HCl稀释直到pH为2–3。将混合物过滤。将固体用H2O(3x)洗涤。将固体真空干燥以得到标题化合物(70.0g，79％产率)，其为白色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
实施例1
合成N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000752
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体A)。将混合物用水(6mL)稀释且用EtOAc萃取(2x3mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，100:1)以得到N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.21-3.24(t，4H)，3.65-3.68(t，4H)，5.49(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.90-7.93(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，12.87(s，1H)。m/z 416(M+H+)。
实施例2
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000761
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.17-3.25(m，4H)，3.65-3.68(t，4H)，5.51(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.90-7.93(m，1H)，8.35-8.38(m，1H)，12.89(s，1H)ppm.m/z 432(M+H+)。
实施例3
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003462875580000762
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水(2mL)稀释且将混合物用EtOAc萃取(4x2mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用3mL MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.21-3.24(t，4H)，3.64-3.68(t，4H)，5.61(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.62-7.64(d，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.66-8.69(m，1H)，12.91(s，1H)ppm.m/z 433(M+H+)。
实施例4
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000771
标题化合物根据一般步骤D制备，其使用1-苯基-1H-咪唑-5-甲酸和中间体B以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-咪唑-5-甲酰胺(20mg，6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，7.53–7.45(m，7H)，7.41(d，J＝6.6Hz，2H)，5.46(s，2H)ppm。m/z 412(M+H+)。
实施例5
合成(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)-烟酰胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000772
向装配搅拌棒的小瓶添加2-氯-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺中间体E(100mg，1eq.)，然后添加外消旋3-甲基吗啉(79mg，3eq.)和THF(1.3mL)。然后添加DIPEA(0.274mL，6eq.)且将反应加热至75℃且使之搅拌8h。反应完成后，将混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯0–100％)以得到(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰胺的外消旋混合物(12mg，10％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(d，J＝4.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32–7.25(m，1H)，5.49(s，2H)，4.04(t，J＝8.5Hz，3H)，3.27(td，J＝11.4，10.6，4.5Hz，1H)，3.23–3.09(m，2H)，2.98(t，J＝11.3Hz，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.m/z 446(M+H+)。
实施例6
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000781
步骤1.制备2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酸
Figure BDA0003462875580000782
标题化合物使用一般步骤B制备，其使用1,4-氧氮杂环庚烷。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱C18硅胶；流动相，具有5-100％MeCN的水溶液)。残余物进一步使用反相Prep-HPLC纯化[(XBridge Prep OBD C18柱；在(0.16％NH4HCO3水溶液)]中的2至15％ACN梯度洗脱以得到2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酸，其为淡黄色固体。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000783
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体A)。将混合物在室温搅拌2天。将混合物用水(5mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x3mL)且合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(EtOAc:己烷，1:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.80-1.90(m，2H)，3.46-3.52(m，2H)，3.53-3.60(m，4H)，3.73-3.74(d，2H)，5.49(s，2H)，6.73-6.77(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.75-7.78(m，1H)，8.22-8.24(m，1H)，12.82(s，1H)ppm.m/z 446(M+H+)。
实施例7
合成(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000791
步骤1.制备外消旋2-(2-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580000792
标题化合物使用一般步骤C制备，其使用外消旋2-甲基吗啉。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到外消旋2-(2-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸，其为白色固体。
步骤2.制备(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000793
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用外消旋2-(2-甲基吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，35:1)以得到(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基吗啉代)烟酰胺的外消旋混合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.27(s，3H)，2.96-3.33(m，4H)，4.03-4.15(m，3H)，5.52(s，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.38-7.48(m，4H)，8.52-8.60(m，2H)，13.51(s，1H)ppm.m/z 446(M+H+)。
实施例8
合成N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000801
步骤1.制备[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580000802
标题化合物使用与中间体B步骤1类似的步骤制备，用(6-氯吡啶-3-基)甲醇代替(4-氯苯基)甲醇。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的1％EtOAc洗脱以得到[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000803
标题化合物使用与中间体B步骤2类似的步骤制备，用[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-(甲基硫基)甲硫酮代替O-(4-氯苄基)S-甲基二硫代碳酸酯。将混合物减压浓缩。残余物用MeOH研磨以得到5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000804
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，35:1)。残余物进一步通过prep-HPLC纯化[柱，XBridge Prep OBD C18；流动相(0.05％NH4OH水溶液)中的15-25％ACN]以得到N-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.23(t，4H)，3.66(t，4H)，5.56(s，2H)，6.97-7.01(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)，8.59(d，1H)，12.90(s，1H)ppm.m/z433(M+H+)。
实施例9
合成(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000811
向装配搅拌棒的小瓶添加2-氯-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺中间体E(200mg，1eq.)，然后添加(R)-3-甲基吗啉(159mg，3eq.)和THF(2.6mL)。然后添加DIPEA(0.548mL，6eq.)且将反应加热至75℃且使之搅拌8h。反应完成后，将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物通过柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯0–100％)以得到标题化合物(28mg，12％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32–7.24(m，1H)，5.49(s，2H)，4.08–4.00(m，3H)，3.28(td，J＝11.6，4.3Hz，1H)，3.16(dd，J＝23.0，12.2Hz，2H)，2.98(t，J＝11.2Hz，1H)，1.23(d，J＝6.1Hz，3H)ppm。m/z 446(M+H+)。
实施例10
合成(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000812
按照与实施例9所述类似制备，但用(S)-3-甲基吗啉代替(R)-3-甲基吗啉得到标题化合物，其为白色固体。LC/MS[M+H]+445.92.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(d，J＝4.7Hz，1H)，8.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32–7.24(m，1H)，5.49(s，2H)，4.11–3.93(m，3H)，3.26(td，J＝11.4，10.8，4.6Hz，1H)，3.22–3.07(m，2H)，2.97(t，J＝11.3Hz，1H)，1.23(d，J＝6.0Hz，3H)ppm。m/z 446(M+H+)。
实施例11
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000821
步骤1.制备2-(1H-四唑-1-基)烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580000822
在0℃在氮气下向四唑(0.68g，9.7mmol)在NMP(15mL)中的溶液中分批添加NaH(0.58g，14.5mmol，油中60％分散体)。将混合物在0℃搅拌30min，然后添加2-氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.50g，9.7mmol)。将混合物加热至80℃且在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用饱和NH4Cl淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层减压浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有5-100％MeCN的水溶液)以得到2-(1H-四唑-1-基)烟酸甲酯，其为白色固体。
步骤2.制备2-(1H-四唑-1-基)烟酸
Figure BDA0003462875580000823
向2-(1H-四唑-1-基)烟酸甲酯(620mg，2.9mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加NaOH(234mg，5.8mmol)在H2O(6mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌4h。添加HCl(1M)直到混合物的pH为5。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有5-100％MeCN的水溶液)以得到2-(1H-四唑-1-基)烟酸，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000831
向2-(1H-四唑-1-基)烟酸(200mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(253mg，1.0mmol，中间体B)、EDCI(301mg，1.6mmol)和HOBt(212mg，1.6mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用饱和NaCl(20mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机层减压浓缩。残余物从DCM：MeOH，30:1重结晶以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1H-四唑-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.50(s，2H)，7.47-7.56(m，4H)，7.82-7.93(m，1H)，8.39-8.49(m，1H)，8.83-8.88(m，1H)，10.21(s，1H)，13.05(s，1H)ppm.m/z 415(M+H+)。
实施例12
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000832
步骤1.制备1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580000833
在氮气下向对茴香胺(3.0g，24.4mmol)和乙醛酸乙酯(5.0g，24.4mmol，50％在甲苯中)在甲苯(30mL)中的溶液中添加硫酸钠(17.3g，122mmol)。将混合物在120℃搅拌1h。将混合物过滤且过滤减压浓缩。将混合物用EtOH(30mL)稀释且用氮气吹洗。然后添加K2CO3(2.2g，16.2mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(2.4g，12.2mmol)。将混合物在50℃搅拌4h。将混合物冷却至室温且用水(30mL)淬灭。将混合物用EtOAc萃取(6x30mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的2％MeOH洗脱以得到1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，其为黄色固体。
步骤2.制备3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003462875580000841
向3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸乙酯(400mg，1.6mmol)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加NaOH(130mg，3.2mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水(15mL)稀释。混合物用HOAc酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取(2x5mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥且在减压下浓缩以得到3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000842
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用3-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物冷却至室温且用水淬灭。水层用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层减压浓缩且残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为棕色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.81(s，3H)，5.46(s，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.45-7.53(m，4H)，8.04-8.16(m，2H)，12.63-12.80(br s，1H)ppm.m/z 442(M+H+)。
实施例13
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺
步骤1.制备2-氯-4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580000851
在氮气下在0℃向2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)在NMP(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.25g，9.7mmol)。然后分批添加吗啉(0.42g，4.8mmol)。将混合物在0℃搅拌3h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，用水洗涤(3x10mL)。水层用EtOAc萃取(2x10mL)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)以得到2-氯-4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯，其为黄色固体。
步骤2.制备4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003462875580000852
向2-氯-4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(400mg，1.6mmol)在MeOH中的溶液中添加10％Pd/C(40mg)和NaOH(311mg，7.8mmol)和水(4mL)。在H2(g)下将混合物在室温搅拌3h。混合物通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩以得到4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000853
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)和4-(吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(3x)。水层用EtOAc萃取。将有机层减压浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代嘧啶-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.48-3.50(m，4H)，3.61-3.64(m，4H)，5.51(s，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，8.47(s，1H)，8.61(s，1H)，13.01(s，1H)ppm.m/z 433(M+H+)。
实施例14
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000861
步骤1.制备6-溴-2-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580000862
在氮气下向6-溴-2-氟吡啶-3-甲酸(5.0g，22.7mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中添加吗啉(4.0g，45.5mmol)和DIEA(5.9g，45.4mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物减压浓缩且残余物通过反相快速色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，5–40％MeCN水溶液)以得到6-溴-2-吗啉代烟酸，其为棕色固体。
步骤2.制备6-氰基-2-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580000863
在氮气下向6-溴-2-吗啉代烟酸(3.2g，11.1mmol)在DMSO(32mL)中的溶液中添加CuCN(5.0g，55.7mmol)。将混合物在120℃搅拌4h。然后将混合物冷却至室温且用EtOAc(20mL)稀释。将混合物过滤且将滤液减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，5–30％MeCN在水中)以得到6-氰基-2-吗啉代烟酸，其为黄绿色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000871
在氮气下向6-氰基-2-吗啉代烟酸(170mg，0.73mmol)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(211mg，0.88mmol，中间体B)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(210mg，1.09mmol)和HOBt(148mg，1.1mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机层减压浓缩且残余物用1mL MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-吗啉代烟酰胺，其为淡黄色固体。1HNMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.31-3.32(m，4H)，3.61-3.63(m，4H)，5.46-5.51(m，2H)，7.46-7.57(m，5H)，8.00-8.02(m，1H)，13.03(s，1H)ppm.m/z 457(M+H+)。
实施例15
合成N-[5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000872
步骤1.制备5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000873
标题化合物用与中间体C类似的步骤制备，在步骤1中用(5-溴吡啶-2-基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备N-[5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000881
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-吗啉代烟酸。混合物洗涤物用水稀释且过滤。将滤液浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到N-[5-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.22-3.24(m，4H)，3.65-3.67(m，4H)，5.55(s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.90-7.93(m，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.35-8.36(m，1H)，8.73-8.74(m，1H)，12.90(s，1H)ppm.m/z 479(M+H+)。
实施例16
合成2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000882
按照与实施例9所述类似制备，但用1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮代替(R)-3-甲基吗啉得到粗产物。粗残余物通过Prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，45-85％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)为标题化合物，其为白色固体。LC/MS[M+H]+472.95.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.64–3.45(m，4H)，3.30–3.15(m，4H)，2.00(s，3H)ppm。m/z 473(M+H+)。
实施例17
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000891
标题化合物使用与实施例12类似的程序制备，将步骤1中的对茴香胺用3-氨基吡啶代替以提供N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.47(s，2H)，7.45-7.58(m，5H)，7.92-7.95(m，1H)，8.21-8.25(m，2H)，8.66-8.67(m，2H)，12.87-12.95(br s，1H)ppm.m/z 413(M+H+)。
实施例18
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000892
步骤1.制备3-(吡啶-4-基)咪唑-4-甲酸
Figure BDA0003462875580000893
标题化合物使用与实施例12步骤1和2类似的程序制备，在步骤1中用4-氨基吡啶代替对茴香胺。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000894
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(吡啶-4-基)咪唑-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物在50℃搅拌4h。将混合物冷却至室温且在室温用水(10mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x5mL)。合并的有机层在减压下浓缩且残余物用MeOH(2mL)研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.47(s，2H)，7.45-7.57(m，6H)，8.15-8.25(m，2H)，8.69-8.71(m，2H)，12.81-13.15(br s，1H)ppm.m/z 413(M+H+)。
实施例19
合成N-[5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000901
步骤1.制备5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580000902
标题化合物用与中间体C类似的步骤制备，在步骤1中用(5-氯吡嗪-2-基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备N-[5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000903
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-吗啉代烟酸。将混合物用水(10mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨(1mL)以得到N-[5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺，其为黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.22-3.25(m，4H)，3.61-3.68(m，4H)，5.67(s，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.91-7.96(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)，8.75(s，1H)，8.86-8.87(m，1H)，12.92(s，1H)ppm.m/z 434(M+H+)。
实施例20
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000911
按照与实施例22所述类似制备，但用4-哌啶醇代替(R)-3-甲基吗啉得到粗产物。粗产物通过反相HPLC(水(0.1％甲酸)和MeCN(0.1％甲酸))纯化以得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.98(s，1H)，8.66(s，1H)，8.33(d，J＝4.7Hz，1H)，8.08–7.95(m，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06–6.81(m，1H)，5.57(s，2H)，4.71(d，J＝4.0Hz，1H)，3.79–3.57(m，1H)，3.57–3.40(m，3H)，2.98(t，J＝11.2Hz，2H)，1.85–1.63(m，2H)，1.55–1.37(m，2H)ppm.m/z 447(M+H+)。
实施例21
合成N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580000912
向N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-吗啉代-烟酰胺(55mg，0.12mmol，实施例14)在MeOH(3mL)中的溶液中添加H2O2(1.5mL，30％水溶液)、水(0.6mL)和NaOH(3.5mg，0.087mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(6mL)稀释且用EtOAc萃取(2x3mL)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，10:1)。残余物用MeOH研磨(1mL)以得到N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.62(s，4H)，5.36-4.82(m，6H)，6.08(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.53-7.45(m，5H)，7.86-7.76(m，2H)ppm.m/z 475(M+H+)。
实施例22
合成(R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000921
向装配搅拌棒的小瓶添加2-氯-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺中间体F(200mg，1eq.)，然后添加(R)-3-甲基吗啉(158mg，3eq.)和THF(2.6mL)。DIPEA(0.546mL，6eq.)且将反应加热至75℃且使之搅拌8h。反应完成后将混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物通过反相色谱条件纯化(40％-80％MeCN/H2O)以得到标题化合物(30mg，12％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32–7.25(m，1H)，5.61(s，2H)，4.10–3.98(m 3H)，3.27(td，J＝11.3，10.4，4.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝22.2，12.2Hz，2H)，2.98(t，J＝11.3Hz，1H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)ppm。m/z 447(M+H+)。
实施例23
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000922
按照与实施例22所述类似制备，其使用(甲基磺酰基)哌嗪、氯化氢和N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺(中间体G)得到粗产物。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，45％-85％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)以得到标题化合物。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ12.85(br s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.62(d，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.57(s，2H)，3.37-3.31(m，4H)，3.20-3.18(m，4H)，2.89(s，3H)ppm.m/z 510(M+H+)。
实施例24
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000931
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用1-苯基-1H-吡唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层减压浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(柱，C18二氧化硅；流动相0-100％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA水)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04–7.94(m，1H)，7.85(s，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(td，J＝15.8，14.5，10.2Hz，7H)，5.55(s，2H)ppm.m/z 413(M+H+)。
实施例25
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000932
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(柱，C18二氧化硅；流动相0-100％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA水)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.58(s，6H)，5.55(s，2H)ppm.m/z 414(M+H+)。
实施例26
合成3-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000941
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用2-氯苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，中间体C)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到3-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]咪唑-4-甲酰胺，其为黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ5.53(s，2H)，7.48-7.58(m，4H)，7.65-7.67(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.10(s，1H)，8.25(s，1H)，8.63-8.64(m，1H),12.85(s，1H)ppm.m/z 447(M+H+)。
实施例27
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000942
标题化合物使用一般步骤C制备，其使用哌嗪-2-酮。然后是一般步骤D，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用盐水(2x)洗涤。水层用EtOAc萃取。合并的有机层浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.22(s，2H)，3.44-3.47(m，2H)，3.78(s，2H)，5.50(s，2H)，6.94-6.97(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.87-7.89(m，1H)，8.02(s，1H)，8.32-8.33(m，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z 445(M+H+)。
实施例28
合成4-(3-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000951
标题化合物使用一般步骤C制备，其使用N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。然后是一般步骤A，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)。残余物通过prep-HPLC纯化[柱，C18硅胶；流动相，50-63％CAN在(0.16％NH4HCO3水溶液)中]以得到4-(3-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.76(s，6H)，3.19-3.26(m，8H)，5.51(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.49-7.57(m，4H)，7.91-7.93(m，1H)，8.35-8.37(m，1H),12.87(s，1H)ppm.m/z 502(M+H+)。
实施例29
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000952
步骤1.制备6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000961
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-溴-2-吗啉代烟酸(步骤1，实施例14)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物用DCM:MeOH，10:1研磨以得到6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000962
在氮气下向6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺(150mg，0.29mmol)在DME(5mL)中的溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(37mg，0.44mmol，1.50)、PPh3(123mg，0.47mmol)、CuI(22mg，0.12mmol)和10％Pd/C(15mg，10％)。将混合物在80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温且过滤。滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(EtOAc:己烷，1:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.47(s，6H)，3.21-3.23(d，4H)，3.63-3.65(m，4H)，5.50-5.62(m，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.47-7.56(m，4H)，7.84-7.87(m，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z 433(M+H+)。
实施例30
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000963
标题化合物使用一般步骤C制备，其使用4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷。然后是一般步骤A，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(4x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ0.50-0.55(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)，3.23(s，2H)，3.27-3.32(m，2H)，3.72-3.76(m，2H)，5.50(s，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.47-7.57(m，4H)，7.93-7.96(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)，13.00(s，1H)ppm.m/z 458(M+H+)。
实施例31
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580000971
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用2,4-二甲氧基苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取且合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.65(s，3H)，3.83(s，3H)，5.46(s，2H)，6.58-6.62(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.45-7.53(m，4H)，7.92(s，1H)，8.11(s，1H)，12.68(s，1H)ppm.m/z 472(M+H+)。
实施例32
合成N-{5-[(5-氯(2-吡啶基))甲氧基](1,3,4-噻二唑-2-基)}(6-氰基-2-吗啉-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580000981
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-2-吗啉代烟酸(实施例14，步骤3)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物冷却至室温且过滤。将固体用EtOAc洗涤以得到N-{5-[(5-氯(2-吡啶基))甲氧基](1,3,4-噻二唑-2-基)}(6-氰基-2-吗啉-4-基(3-吡啶基))甲酰胺，其为褐色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ13.04(br s，1H)，8.66(s，1H)，8.01(d，2H)，7.63(d，1H)，7.47(d，1H)，5.57(s，2H)，3.64-3.61(m，4H)，3.33-3.30(m，4H)，ppm.m/z 458(M+H+)。
实施例33
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000982
步骤1.制备5-溴-2-吗啉代烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580000983
在氮气下向5-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g，4.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加吗啉(0.70g，8.0mmol)、DIEA(1.0g，8.0mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的9％EtOAc洗脱以得到5-溴-2-吗啉代烟酸甲酯，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-氰基-2-吗啉代烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580000991
在氮气下向5-溴-2-吗啉代烟酸甲酯(1.1g，3.6mmol)在DMF(11mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(0.84g，7.2mmol)和Pd(PPh3)4(0.41g，0.36mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x10mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的33％EtOAc洗脱以得到5-氰基-2-吗啉代烟酸甲酯，其为灰白色固体。
步骤3.制备5-氰基-2-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580000992
向5-氰基-2-吗啉代烟酸甲酯(770.mg，3.1mmol)在THF(7.7mL)中的溶液中添加水(2mL)和LiOH(179mg，7.5mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x10mL)。将甲酸添加至水层直到pH为3。水相在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-40％MeCN水溶液)以得到5-氰基-2-吗啉代烟酸，其为白色固体。
步骤4.制备N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580000993
在氮气下向5-氰基-2-吗啉代烟酸(460mg，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(718mg，3.0mmol，中间体C)、EDCI(567mg，3.0mmol)和HOBt(400mg，3.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取(5x20mL)。合并的有机层减压浓缩。残余物用MeOH稀释(10mL)且将混合物过滤。将固体用MeOH洗涤(1x3mL)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氰基-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.46-3.49(m，4H)，3.61-3.64(m，4H)，5.57(s，2H)，7.61-7.64(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.23-8.24(m，1H)，8.63-8.67(m，2H)，12.99(s，1H)ppm.m/z 458(M+H+)。
实施例34
合成N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001001
步骤1.制备5-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001002
标题化合物用与中间体C类似的步骤制备，在步骤1中用(4-氯-3-甲氧基苯基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001003
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用5-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-吗啉代烟酸。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，35:1)以得到N-(5-((4-氯-3-甲氧基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.22-3.25(m，4H)，3.66-3.69(m，4H)，3.89(s，3H)，5.50(s，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.91-7.94(m，1H)，8.36-8.38(m，1H)，12.88(s，1H)ppm.m/z 462(M+H+)。
实施例35
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001011
步骤1.制备6-氯-4-吗啉代烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001012
在氮气下向吗啉(871mg，10mmol)和Et3N(1.8g，18mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g，9.1mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物减压浓缩。残余物用PE:EtOAc，30:1研磨以得到6-氯-4-吗啉代烟酸乙酯，其为白色固体。
步骤2.制备6-氰基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001013
在氮气下向6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸(400mg，1.6mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(387mg，3.3mmol)、Zn粉(323mg，4.9mmol)和Pd(dppf)Cl2(181mg，0.25mmol)。将混合物在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温且过滤。将固体用DMF(2x2mL)洗涤。将滤液减压浓缩且残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，0-100％MeCN水溶液)以得到6-氰基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸，其为黄色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001021
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-吗啉代烟酰胺，其为黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.26(s，4H)，3.64(s，4H)，5.51(s，2H)，7.48-7.57(m，4H)，7.70(s，1H)，8.47(s，1H)，13.04(s，1H)ppm.m/z 457(M+H+)。
实施例36
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001022
步骤1.制备6-甲氧基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001023
在氮气下在0℃向6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(810mg，3.1mmol，实施例35，步骤1)在MeOH(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(199mg，3.7mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。然后添加NaOH(1.5mL，6.1mmol，4M)且将混合物在室温搅拌5h。混合物用HOAc酸化至pH6。将混合物浓缩且残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有10-50％MeCN水溶液)以得到6-甲氧基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸，其为白色固体。
步骤2.制备N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001031
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-甲氧基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨(2mL)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代烟酰胺，其为棕色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.02-3.05(m，4H)，3.66-3.69(m，4H)，3.88(s，3H)，5.57(s，2H)，6.37(s，1H)，7.62-7.65(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.26(s，1H)，8.66-8.67(m，1H)，12.65(s，1H)ppm.m/z 463(M+H+)。
实施例37
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(1,1-二氧化硫吗啉代)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001032
向装配搅拌棒的小瓶添加N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺中间体G(100mg，1eq.)，然后添加硫吗啉1,1-二氧化物(110mg，3eq.)和DMF(1.2mL)。然后添加DIPEA(0.280mL，6eq.)且将反应加热至75℃且使之搅拌48小时。反应完成后将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用10％重量LiCl的H2O溶液洗涤，然后盐水洗涤，且用Na2SO4干燥且真空浓缩。粗残余物通过反相色谱条件纯化(柱，C18硅胶；流动相，40-80％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)以得到标题化合物(7mg，5％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.32(d，J＝4.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(t，J＝6.2Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.72(bs，4H)，3.18(bs，4H)ppm.m/z481(M+H+)。
实施例38
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001041
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-5-甲酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，0-100％MeCN水溶液，均含有0.1％甲酸)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59–8.44(m，1H)，8.34–8.19(m，1H)，8.09–7.87(m，2H)，7.66–7.55(m，2H)，7.57–7.43(m，1H)，6.52(s，1H)，5.52(s，2H)ppm.m/z 414(M+H+)。
实施例39
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001042
按照与实施例22所述类似制备，但使用N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟烟酰胺中间体G和4,4-二氟哌啶得到粗产物。通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，40-80％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(s，1H)，8.54(d，J＝4.5Hz，1H)，8.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32–7.26(m，1H)，5.63(s，2H)，3.44(s，4H)，2.31(dt，J＝13.5，7.2Hz，4H)ppm。m/z 467(M+H+)。
实施例40
合成N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001051
步骤1.制备5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001052
标题化合物用与中间体C类似的步骤制备，在步骤1中用对溴苄醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001053
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((4-溴苄基)-氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-吗啉代烟酸。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为粉色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.22-3.25(m，4H)，3.66-3.68(m，4H)，5.45(s，2H)，7.00-7.02(m，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.91-7.93(m，1H)，8.36-8.37(m，1H),12.88(s，1H)ppm.m/z 476(M+H+)。
实施例41
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺或其互变异构体N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-羟基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001054
或其互变异构形式
Figure BDA0003462875580001055
步骤1.制备4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001061
将6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，3.7mmol，实施例35，步骤1)在HOAc(10mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。残余物通过饱和NaHCO3(10mL)稀释且将混合物用EtOAc萃取(5x10mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的5％MeOH洗脱以得到4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯，其为白色固体。
步骤2.制备4-吗啉代-6-氧代-5,6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001062
向4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(430mg，1.7mmol)在MeOH(4.3mL)中的溶液中添加NaOH(136mg，3.4mmol)和水(1.7mL)。将混合物在100℃搅拌48h。混合物用HCl(1M)酸化至pH 6。将混合物减压浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-50％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.05％TFA)。残余物进一步通过反相色谱法纯化，9柱，Prep T3 OBD柱；流动相，具有2-10％MeCN水溶液，具有含0.05％TFA0的水以得到4-吗啉代-6-氧代-5,6-二氢吡啶-3-甲酸，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001063
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物在50℃在氮气下搅拌过夜。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，25:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ2.92(s，4H)，3.65-3.69(m，4H)，5.48(s，2H)，5.71(s，1H)，7.47-7.56(m，4H)，7.77(s，1H)，11.62(s，1H)，12.38(s，1H)ppm.m/z 448(M+H+)。
实施例42
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001071
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用2-氯苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过Prep-TLC用(DCM:MeOH，35:1)纯化以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.44-5.47(m，2H)，7.45-7.60(m，7H)，7.65-7.68(m，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)，12.85(s，1H)ppm.m/z 446(M+H+)。
实施例43
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001072
标题化合物使用与实施例12类似的程序制备，将对茴香胺替代为2-氨基苄腈且在步骤2使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。
将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层减压浓缩。残余物用研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-氰基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.47(s，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.70-7.75(m，2H)，7.83-7.93(m，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.27-8.32(m，2H)，12.96-13.04(br s，1H)ppm.m/z 437(M+H+)。
实施例44
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001081
步骤1.制备6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酸
Figure BDA0003462875580001082
标题化合物使用与实施例14步骤1-2类似的程序制备，在步骤1用4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷代替吗啉。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001083
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺，其为黄绿色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ0.53-0.56(m，2H)，0.66-0.69(m，2H)，3.31-3.32(m，2H)，3.35-3.37(m，2H)，3.68-3.70(m，2H)，5.51(s，2H)，7.47-7.50(m，3H)，7.54-7.56(m，2H)，8.00-8.02(m，1H)，13.04(s，1H)ppm.m/z 483(M+H+)。
实施例45
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001091
在氮气下向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol，中间体D)在MeCN(1.0mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪-2-酮(34mg，0.3mmol)和Et3N(55mg，0.55mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且减压浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酰胺，其为黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.82-2.85(m，3H)，3.32-3.34(m，2H)，3.54-3.57(m，2H)，3.83(s，2H)，5.51(s，2H)，6.95-6.98(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.88-7.90(m，1H)，8.32-8.34(m，1H)，12.74(s，1H)ppm.m/z 459(M+H+)。
实施例46
合成(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001092
在氮气下向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.27mmol，中间体D)在NMP(1mL)中的溶液中添加外消旋6-甲基哌嗪-2-酮(125mg，1.1mmol)和DIEA(74mg，0.55mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用EtOAc(2mL)稀释且用水洗涤(2x)。将有机层减压浓缩。残余物用MeOH研磨(2mL)以得到(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺的外消旋混合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.00-1.02(m，3H)，3.00-3.05(m，1H)，3.55(s，1H)，3.65-3.79(m，3H)，5.51(s，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.86-7.89(m，1H)，8.07(s，1H)，8.32-8.33(m，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z 459(M+H+)。
实施例47
合成N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001101
步骤1.制备5-[(4-环丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001102
标题化合物用与中间体C类似的步骤制备，在步骤1中用(4-环丙基苯基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001103
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-[(4-环丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和2-吗啉代烟酸。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ0.61-0.71(m，2H)，0.96-0.99(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，3.21-3.24(m，4H)，3.65-3.68(m，4H)，5.43(s，2H)，6.97-7.01(m，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，8.34-8.37(m，1H)，12.85(s，1H)ppm.m/z 438(M+H+)。
实施例48
合成N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001111
标题化合物使用与实施例21类似的步骤制备，其使用N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-吗啉代烟酰胺，实施例35。将混合物在室温搅拌2h。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC用(DCM:MeOH，35:1)纯化以得到N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺，其为黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.20(s，4H)，3.67(s，4H)，5.51(s，2H)，7.49-7.58(m，5H)，7.70-7.73(m，1H)，8.14-8.19(m，1H)，8.45(s，1H)，12.92-13.00(br s，1H)ppm.m/z 475(M+H+)。
实施例49
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001112
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用3-甲氧基苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.78(s，3H)，5.47(s，2H)，6.95-7.01(m，3H)，7.36-7.53(m，5H)，8.12-8.16(m，2H)，12.80(s，1H)ppm.m/z 442(M+H+)。
实施例50
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001121
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用2-甲氧基苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且过滤。将固体用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.64-3.66(m，3H)，5.44(s，2H)，7.02-7.07(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.41-7.52(m，5H)，7.97(s，1H)，8.09(s，1H)，12.71(s，1H)ppm.m/z442(M+H+)。
实施例51
合成2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001122
步骤1.制备2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001123
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用2-溴吡啶-3-甲酸甲酯和2-氯苯基硼酸。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的16％EtOAc洗脱以得到2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯，其为黄色固体。
步骤2.制备2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001124
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸甲酯。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸，其为白色固体。
步骤3.制备2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001131
在室温向2-(2-氯苯基)吡啶-3-甲酸(140mg，0.51mmol)在DCM(1.4mL)中的溶液中添加草酰氯(98mg，0.77mmol)和DMF(4mg，0.05mmol)。将混合物搅拌1h。混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(1.2mL)且添加Et3N(130mg，1.3mmol)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(149mg，0.62mmol，中间体C)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用DCM稀释用水洗涤。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到2-(2-氯苯基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.54(s，2H)，7.40-7.49(m，4H)，7.58-7.63(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.64-8.65(m，1H)，8.81-8.83(m，1H)，13.00(s，1H)ppm.m/z 458(M+H+)。
实施例52
合成(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001132
步骤1.制备(R)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸和(S)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001141
向2-氟吡啶-3-甲酸(1.0g，7.1mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加外消旋3-甲基哌嗪-2-酮(1618mg，14.2mmol)和Et3N(1434mg，14.2mmol)。将混合物在80℃搅拌3天。将混合物冷却至室温且减压浓缩。残余物用MeOH研磨(5mL)以得到(R)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸和(S)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸的外消旋混合物，其为黄色固体。
步骤2.制备(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001142
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用(R)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸和(S)2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)的外消旋混合物。将混合物在50℃搅拌4h。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺的外消旋混合物，其为黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.24-1.32(m，3H)，3.10-3.14(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.51-3.57(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，5.51(s，2H)，6.93-6.98(m，1H)，7.48-7.57(m，4H)，7.86-7.89(m，2H)，8.32-8.35(m，1H)，12.97(s，1H)ppm.m/z 459(M+H+)。
实施例53
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001151
步骤1.制备2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001152
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。将混合物在100℃搅拌3h。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(4x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的33％EtOAc洗脱以得到2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯，其为黄色油状物。
步骤2.制备2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸
Figure BDA0003462875580001153
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酸甲酯。将混合物在室温搅拌5h，然后用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。将水层用HOAc中和至pH 6且将混合物用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用Prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，10-50％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.05％TFA)以得到2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸，为亮黄色油状物。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001154
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.51-2.54(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，4.06-4.07(m，2H)，5.50(s，2H)，5.92(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.46-7.57(m，4H)，7.93-7.96(m，1H)，8.66-8.69(m，1H)，12.89(s，1H)ppm.m/z 429(M+H+)。
实施例54
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001161
步骤1.制备2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001162
向2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟酸(180mg，0.88mmol，实施例53，步骤2)在MeOH(22mL)中的溶液中添加20％Pd/C(36mg)。混合物在室温在氢气下搅拌9h。将混合物通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩以得到2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酸，其为亮黄色油状物。
步骤2.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001163
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，100:1)以得到N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.62-1.65(m，2H)，1.84-1.98(m，2H)，3.17-3.22(m，1H)，3.37-3.40(m，2H)，3.89-3.94(m，2H)，5.52(s，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.49-7.58(m，4H)，7.94-7.97(m，1H)，8.68-8.71(m，1H)，12.98(s，1H)ppm.m/z 431(M+H+)。
实施例55
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001171
步骤1.制备1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸
Figure BDA0003462875580001172
标题化合物使用与实施例12步骤1-2类似的程序制备，在步骤1中用氧杂环己烷-4-胺代替对茴香胺。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001173
向1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酸(110mg，0.61mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液中添加DMF(4.5mg，0.06mmol)，然后在室温在氮气下滴加草酰氯(85mg，0.63mmol)。添加后，将混合物减压浓缩。黄色固体用DCM(1.2mL)稀释且在室温在氮气下添加Et3N(113mg，1.1mmol)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(120mg，0.56mmol，中间体B)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨(1mL)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.89-1.98(m，4H)，3.40-3.49(m，2H)，3.95-3.99(m，2H)，5.05-5.10(m，1H)，5.50(s，2H)，7.47-7.56(m，4H)，8.10(s，1H)，8.23(s，1H)，12.67-12.79(br s，1H)ppm.m/z 420(M+H+)。
实施例56
合成2-吗啉代-N-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001181
步骤1.制备((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
Figure BDA0003462875580001182
在氮气下向对溴苄醇(5g，26.88mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加咪唑(182.0mg，0.2688mmol)和TBDPSCl(8.08g，29.57mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层在减压下浓缩以得到((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷，其为固体。将材料用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2.制备叔丁基((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)二苯基硅烷
Figure BDA0003462875580001183
将((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(500mg，1.2mmol)、3-碘代氧杂环丁烷(732mg，5.3mmol)、[Ir(dtbbpy)(ppy)2][PF6](43mg，0.047mmol)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(532mg，2.4mmol)和Na2CO3(450mg，4.2mmol)合并且用氮气吹洗。然后添加DME(20mL)。在单独的小瓶中混合4,4'-二-叔丁基-2,2-联吡啶(12mg，0.043mmol)、氯化镍(II)(5mg，0.036mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(9mg，0.039mmol)且用氮气吹洗且用DME(10mL)稀释。将混合物在室温搅拌20分钟，然后添加至Ir溶液。混合物通过鼓泡氮气脱气10分钟，然后密封。将混合物在50W蓝色LED灯(7cm远，具有冷却风扇以保持25℃)下搅拌3.5天。将混合物用EtOAc(50mL)稀释且用水洗涤(20mL x 2)。将有机层减压浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，4:1)以得到叔丁基((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)二苯基硅烷，其为淡黄色固体。
步骤3.制备(4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲醇
Figure BDA0003462875580001191
向叔丁基([[4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]甲氧基])二苯基硅烷(300mg，0.72mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加TBAF(564mg，2.2mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(3x5mL)洗涤且减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc,1:1)以得到(4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲醇，为无色油状物。
步骤4.制备二硫代碳酸S-甲基·O-(4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)酯
Figure BDA0003462875580001192
在0℃向(4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)甲醇(80mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加NaH(39mg，0.97mmol，油中60％分散体)。将混合物在0℃搅拌20分钟，然后添加CS2(45mg，0.59mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后添加MeI(83mg，0.59mmol)。将混合物用饱和NH4Cl(5mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的9％EtOAc洗脱以得到二硫代碳酸O-(4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)·S-甲基酯，其为白色固体。
步骤5.制备5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001193
标题化合物使用与中间体B步骤2类似的程序制备，将二硫代碳酸O-(4-氯苄基)·S-甲基酯替代为二硫代碳酸S-甲基·O-(4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)酯
步骤6.制备2-吗啉代-N-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001201
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。将混合物用水稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层通过prep-HPLC纯化[柱，XBridge Prep OBD C18；流动相，20-40％MeCN于(0.05％NH4OH水溶液)中]以得到2-吗啉代-N-(5-((4-(氧杂环丁烷-3-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.22-3.25(m，4H)，3.66-3.68(m，4H)，4.24-4.32(m，1H)，4.61-4.64(m，2H)，4.94-4.97(m，2H)，5.50(s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.45-7.54(m，4H)，7.90-7.92(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，12.88(s，1H)ppm.m/z 454(M+H+)。
实施例57
合成(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001202
在氮气下向外消旋六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-酮(110mg，0.78mmol)和N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.55mmol，中间体D)在NMP(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(202mg，1.6mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用水洗涤(2x)且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH,20:1)以得到(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺的外消旋混合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.52-1.59(m，1H)，2.03-2.09(m，1H)，2.22-2.30(m，2H)，2.61-2.68(m，1H)，2.73-2.85(m，2H)，3.61-3.68(m，2H)，3.78-3.84(m，2H)，5.51(s，2H)，6.99-7.03(m，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.91-7.94(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，12.85(s，1H)ppm.m/z 485(M+H+)。
实施例58
合成6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001211
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-溴-2-吗啉代烟酸(步骤1，实施例14)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物用DCM:MeOH 10:1研磨以得到6-溴-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.26-3.32(m，4H)，3.61-3.64(m，4H)，5.50(s，2H)，7.06-7.09(m，1H)，7.47-7.56(m，4H)，7.72-7.75(m，1H)，12.83(s，1H)ppm.m/z 512(M+H+)。
实施例59
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-吗啉代异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001212
步骤1：制备3-吗啉代异烟酸
Figure BDA0003462875580001221
在–78℃向3-氟异烟酸(1eq.)和吗啉(1.2eq.)在THF中的溶液中缓慢添加LiHMDS溶液(3eq.，1M在THF中)。混合物缓慢温热至室温且再搅拌18h。将混合物用二噁烷中的4MHCl淬灭且混合物在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用DCM中的0-12％MeOH洗脱以得到3-吗啉代异烟酸的橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.11(s，1H)，8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，3.80–3.68(m，4H)，3.16–3.03(m，4H)。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-吗啉代-异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001222
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用3-吗啉代异烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，0-100％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-吗啉代异烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，8.65(s，1H)，8.54–8.36(m，1H)，7.69–7.60(m，1H)，7.56(dd，J＝8.5，1.9Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.6，2.0Hz，2H)，5.51(s，2H)，3.73(t，J＝4.3Hz，4H)，3.08(t，J＝4.2Hz，4H)ppm.m/z 432(M+H+)。
实施例60
合成(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001231
标题化合物使用与实施例7步骤1-2类似的程序制备，在步骤1中用外消旋5-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐代替外消旋2-甲基吗啉。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺和(S)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺的外消旋混合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.09-1.11(m，3H)，2.97-3.06(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.66-3.81(m，2H)，4.08-4.10(m，1H)，5.50(s，2H)，6.92-7.02(m，1H)，7.47-7.57(m，4H)，7.86-7.96(m，2H)，8.31-8.38(m，1H)，12.86(s，1H)ppm.m/z 459(M+H+)。
实施例61
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001232
在氮气下向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟吡啶-3-甲酰胺(200mg，0.55mmol，中间体D)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(69mg，0.60mmol)和Et3N(111mg，1.1mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物过滤且将固体用MeOH(2mL)洗涤以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.56-2.58(m，4H)，3.20-3.25(m，2H)，3.51(s，2H)，5.50(s，2H)，6.87-6.91(m，1H)，7.45-7.57(m，5H)，7.83-7.88(m，1H)，8.28-8.30(m，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z459(M+H+)。
实施例62
合成N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001241
标题化合物使用与实施例50类似的步骤制备，其在步骤2使用5-[(4-环丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例47，步骤1)。将混合物用水稀释且用DCM萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ0.62-0.66(m，2H)，0.94-0.98(m，2H)，1.87-1.96(m，1H)，3.66(s，3H)，5.39(s，2H)，7.03-7.11(m，3H)，7.16-7.18(m，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.42-7.48(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)，8.10(s，1H)，12.62-12.71(br s，1H)ppm.m/z 448(M+H+)。
实施例63
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001242
标题化合物使用与实施例61类似的程序制备，用1,4-二氮杂环庚烷-2-酮代替1,4-二氮杂环庚烷-5-酮。混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。混合物用水洗涤。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH,10:1)。残余物进一步用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ1.90(s，2H)，2.96-2.97(m，2H)，3.36-3.39(m，2H)，4.02(s，2H)，5.49(s，2H)，6.82-6.86(m，1H)，7.41(s，1H)，7.47-7.56(m，4H)，7.78-7.84(m，1H)，8.22-8.27(m，1H)，12.74(s，1H)ppm.m/z 459(M+H+)。
实施例64
合成N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-吗啉代吡啶
-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001251
步骤1.制备6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001252
向6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.5g，5.5mmol，实施例35，步骤1)在THF(15mL)中的溶液中添加Et3N(1.1g，11.1mmol)、甲基胺(2.80mL，5.6mmol，2M在THF中)和Pd(dppf)Cl2(405mg，0.55mmol)。将混合物在CO(20atm)下在110℃搅拌4h。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，50:1)以得到6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸乙酯，其为红色固体。
步骤2.制备6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580001253
向6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸乙酯(310mg，1.0mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加NaOH(204mg，5.1mmol。混合物在室温搅拌过夜。混合物用HCl(1M)酸化至pH 6。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有10-50％MeOH水溶液)以得到6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸，其为无色固体。
步骤3.制备N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001261
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-(甲基氨基甲酰基)-4-吗啉代烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.81-2.82(m，3H)，3.18-3.21(m，4H)，3.60-3.69(m，4H)，5.52(s，2H)，7.49-7.58(m，5H)，8.46(s，1H)，8.80-8.82(m，1H)，12.93(s，1H)ppm.m/z 489(M+H+)。
实施例65
合成2-吗啉代-N-(5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001262
步骤1.制备2-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)噁唑
Figure BDA0003462875580001263
在氮气下向((4-溴苄基)氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(1.5g，3.5mmol，实施例56，步骤1)在甲苯(15mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噁唑(1.9g，5.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.4g，0.35mmol)。将混合物在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用DCM(3x)萃取且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的9％EtOAc洗脱以得到2-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)噁唑，其为黄色油状物。
步骤2.制备5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001271
标题化合物使用与实施例56步骤3、4和5类似的程序制备，在步骤3中用2-(4-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)噁唑代替叔丁基([[4-(氧杂环丁烷-3-基)苯基]甲氧基])二苯基硅烷。
步骤3.制备2-吗啉代-N-(5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001272
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。将混合物用水稀释且将混合物过滤。固体用MeOH研磨以得到2-吗啉代-N-(5-((4-(噁唑-2-基)苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.18-3.25(m，4H)，3.66-3.69(m，4H)，5.59(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.42(s，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.91-7.94(m，1H)，8.00-8.06(m，2H)，8.26(s，1H)，8.36-8.38(m，1H)，12.89(s，1H)ppm.m/z 465(M+H+)。
实施例66
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001273
标题化合物根据一般步骤D制备，其使用中间体B和2-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)烟酸(根据一般步骤C使用3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪制备)，以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)烟酰胺(14mg，15％产率.)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝4.7Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(q，J＝8.2Hz，4H)，7.17(t，J＝6.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(t，J＝7.7Hz，1H)，6.52(t，J＝7.7Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.31(s，2H)，3.81(s，2H)ppm。m/z 480(M+H+)。
实施例67
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001281
步骤1.制备2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001282
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的17％EtOAc洗脱以得到2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(as a白色固体。
步骤2.制备2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001283
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯。将混合物在50℃搅拌4h。混合物用HCl(1M)酸化至pH 6且用EtOAc萃取(4x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的33％EtOAc洗脱以得到2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸，其为白色固体
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001291
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨。残余物进一步通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺(90.8mg，22.98％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.49(s，3H)，5.47(s，2H)，6.93-6.95(m，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.47-7.54(m，6H)，8.03-8.04(m，1H)，8.77-8.78(m，1H)，12.70(s，1H)ppm.m/z 453(M+H+)。
实施例68
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001292
步骤1.制备4-(2-乙酰氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580001293
在氮气下向3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(3.0g，12.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液中滴加2-溴乙酸乙酯(2.1g，12.8mmol)。然后添加NaH(1.3g，32mmol，油中60％分散体)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NH4Cl稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的0.5％MeOH洗脱以得到4-(2-乙酰氧基乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯，其为黄色固体。
步骤2.制备1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮
Figure BDA0003462875580001301
向4-[2-(乙酰基氧基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(2.4g，7.5mmol)在MeOH(24mL)和水(10mL)中的溶液中添加K2CO3(2.1g，15.0mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用CHCl3(24mL)稀释。将混合物用盐水(3x)洗涤。混合物在减压下浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)且添加10％Pd/C(100mg)。将混合物在室温在氢气下搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩以得到1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羟基-乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001302
标题化合物使用与实施例61类似的程序制备，用1-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮代替1,4-二氮杂环庚烷-5-酮。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(3x)。有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.35-3.38(m，2H)，3.44-3.52(m，4H)，3.55-3.58(m，2H)，3.83(s，2H)，4.68-4.71(m，1H)，5.51(s，2H)，6.92-6.95(m，1H)，7.48-7.50(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，7.87-7.89(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)，12.82(s，1H)ppm.m/z489(M+H+)。
实施例69
合成(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺或(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001311
外消旋混合物(R)N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺和(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺(实施例57)用Prep-HPLC纯化(柱：CHIRALPAK IF-3；流动相A：己烷中的25％DCM，其包含(0.1％Et2NH)，流动相B：EtOH，等度30％B在A中)以得到标题化合物，其为白色固体，作为第一洗脱异构体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.51-1.58(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，2.21-2.29(m，2H)，2.60-2.64(m，1H)，2.77-2.84(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，5.50(s，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.48-7.57(m，4H)，7.91-7.94(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)，12.82(s，1H)ppm.m/z 485(M+H+)。
实施例70
合成(R)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并-[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺或(S)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001312
进一步洗脱实施例69得到标题化合物，其为第二洗脱异构体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ1.52-1.59(m，1H)，2.03-2.07(m，1H)，2.21-2.30(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，2.73-2.84(m，2H)，3.61-3.68(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，5.51(s，2H)，6.99-7.03(m，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.91-7.94(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，12.82(s，1H)ppm.m/z 485(M+H+)。
实施例71
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)-烟酰胺
Figure BDA0003462875580001321
步骤1.制备2-氯-6-氰基烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001322
向6-溴-2-氯吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(516mg，4.4mmol)。溶液用氮气鼓泡脱气3分钟，然后添加Pd(PPh3)4(461mg，0.40mmol)。溶液用用氮气鼓泡脱气3分钟。将混合物在80℃搅拌14h。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用盐水(3x)洗涤且减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用PE中的3-9％EtOAc洗脱以得到2-氯-6-氰基烟酸甲酯，其为淡黄色油状物。
步骤2.制备6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001323
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用2-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。将混合物在80℃搅拌4h。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将混合物用盐水(2x)洗涤且减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)以得到6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸甲酯，其为白色固体。
步骤3.制备6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸
Figure BDA0003462875580001331
向6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯(215mg，0.80mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(19mg，0.80mmol)在水(0.8mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释且用盐水(2x)洗涤，合并的水层用HCl(1M)酸化至pH 3。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层减压浓缩以得到6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸，其为白色固体。
步骤4.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001332
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用盐水(2x)洗涤。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，80:1)。残余物进一步通过用MeOH研磨纯化以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.51(s，3H)，5.48(s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.42-7.56(m，6H)，8.15-8.18(m，1H)，8.30-8.33(m，1H)，13.00(s，1H)ppm.m/z 478(M+H+)。
实施例72
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-吗啉代苯甲酰胺
Figure BDA0003462875580001333
步骤1.制备4-氰基-2-吗啉代苯甲酸
Figure BDA0003462875580001341
标题化合物使用一般步骤C制备，其使用4-氰基-2-氟苯甲酸。将混合物冷却至室温且减压浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用在(0.05％AcOH在DCM中)中的0.9–2％MeOH洗脱。残余物进一步通过用DCM研磨纯化得到4-氰基-2-吗啉代苯甲酸，其为白色固体。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-吗啉代苯甲酰胺
Figure BDA0003462875580001342
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且在室温搅拌5分钟。将混合物过滤且将固体用水洗涤(2x)。将固体用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氰基-2-吗啉代苯甲酰胺，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.00-3.03(m，4H)，3.70-3.73(m，4H)，5.52(s，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.63-7.66(m，1H)，7.77-7.78(m，1H)，7.83-7.86(m，1H)，13.38(s，1H)ppm.m/z 456(M+H+)。
实施例73
合成N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001343
步骤1.制备6-(二甲基氨基甲酰基)-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001351
标题化合物使用与实施例64步骤1-2类似的程序制备，在步骤1用二甲基胺代替甲基胺。
步骤2.制备N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001352
向6-(二甲基氨基甲酰基)-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸(100mg，0.36mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加DMF(5mg，0.72mmol)和草酰氯(68mg，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌1h。混合物在减压下浓缩。然后添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(87mg，0.36mmol，中间体B)和Et3N(72mg，0.72mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。将混合物减压浓缩。残余物用MeOH研磨(1mL)。残余物进一步通过prep-HPLC使用以下条件纯化[柱：XBridge Prep OBD C18；流动相，13–33％MeCN在(0.05％NH4OH水溶液)中]以得到N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2,N2-二甲基-4-吗啉代吡啶-2,5-二甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ2.92(s，3H)，2.99(s，3H)，3.16(s，4H)，3.63-3.65(m，4H)，5.50(s，2H)，7.08(s，1H)，7.47-7.57(m，4H)，8.41(s，1H)，12.85(s，1H)ppm.m/z 503(M+H+)。
实施例74
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-羟基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酰胺或其互变异构体N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001361
或其互变异构形式
Figure BDA0003462875580001362
步骤1.制备2'-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001363
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用2-氯吡啶-3-甲酸甲酯和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(3x)且有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的9％EtOAc洗脱以得到2'-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤2.制备2'-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001364
在0℃在氮气下向2'-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸甲酯(1.9g，7.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加BBr3(19g，78mmol)。将混合物温热至室温且在室温搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3(20mL)稀释。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的17％MeOH洗脱以得到2'-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸，其为白色固体。
步骤3.制备2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001371
向2-甲氧基-[2,4-联吡啶]-3-甲酸(780mg，3.4mmol)和PTSA(886mg，5.1mmol)在DMF中的溶液中添加LiCl(218mg，5.1mmol)。在100℃在氮气下将混合物搅拌1h。混合物冷却至室温且在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18；流动相，0–100％MeCN水溶液)以得到2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸，其为白色固体。
步骤4.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001372
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。将有机层减压浓缩且残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2'-氧代-1',2'-二氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ5.49(s，2H)，6.30-6.37(m，2H)，7.41-7.61(m，6H)，8.10-8.13(m，1H)，8.79-8.81(m，1H)，11.58-11.73(br s，1H)，13.01-13.11(br s，1H)ppm.m/z 440(M+H+)。
实施例75
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代-烟酰胺
Figure BDA0003462875580001373
步骤1.制备6-甲氧基-4-吗啉代烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001381
向6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(500mg，1.8mmol，实施例35，步骤1)在DMF(5mL)和MeOH(3.8mL)中的溶液中添加MeONa(998mg，18.5mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用sat NH4Cl(15mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，5:1)以得到6-甲氧基-4-吗啉代烟酸甲酯，其为灰白色油状物。
步骤2.制备6-甲氧基-4-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580001382
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用6-甲氧基-4-吗啉代烟酸甲酯。混合物用HCl(1M)酸化至pH 3。将混合物浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18；流动相，10–50％MeCN和水，两种洗脱剂均含有0.05％TFA)以得到6-甲氧基-4-吗啉代烟酸，其为灰白色油状物。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001383
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-甲氧基-4-吗啉代烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。将混合物减压浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.02-3.05(m，4H)，3.64-3.69(m，4H)，3.88(s，3H)，5.50(s，2H)，6.37(s，1H)，7.48-7.57(m，4H)，8.26(s，1H)，12.62(s，1H)ppm.m/z 462(M+H+)。
实施例76
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-
基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001391
标题化合物使用与实施例14步骤1-3类似的程序制备，在步骤1用哌嗪-2-酮代替吗啉。混合物通过prep-HPLC纯化[柱C18 Spherical；流动相，35–55％MeCN于(0.16％NH4HCO3水溶液)中]以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.24(s，2H)，3.51-3.55(m，2H)，3.81(s，2H)，5.51(s，2H)，7.46-7.56(m，5H)，8.02-8.05(m，1H)，8.13(s，1H)，13.11(s，1H)ppm.m/z 470(M+H+)。
实施例77
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001392
标题化合物使用与实施例67步骤1-3类似的程序制备，在步骤1用4-氯吡啶-3-甲酸甲酯代替2-氯吡啶-3-甲酸甲酯。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.52(s，3H)，5.48(s，2H)，6.98-7.00(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.47-7.54(m，4H)，8.75-8.79(m，2H)，12.78(s，1H)ppm.m/z 453(M+H+)。
实施例78
合成6-乙酰胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001401
步骤1.制备6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001402
在室温在氮气下向6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，3.7mmol，实施例35，步骤1)在二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酰胺(436mg，7.4mmol)、Pd(OAc)2(124mg，0.55mmol)、dppf(204mg，0.37mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.4mmol)。混合物在100℃搅拌4h。将混合物用EtOAc(10mL)稀释且用水洗涤(3x10mL)。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的3％EtOAc洗脱以得到6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸乙酯，其为灰白色固体。
步骤2.制备6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580001403
在室温在氮气下向6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸乙酯(300mg，1.0mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加BBr3(512mg，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。用饱和NaHCO3稀释。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，0–5％MeCN水溶液)以得到6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸，其为白色固体。
步骤3.制备6-乙酰胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001404
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-乙酰胺基-4-吗啉代烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(3x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)。残余物进一步通过用MeOH研磨纯化以得到6-乙酰胺基-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，3.05(s，4H)，3.69(s，4H)，5.50(s，2H)，7.47-7.57(m，4H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H)，10.61(s，1H)，12.59(s，1H)ppm.m/z 489(M+H+)。
实施例79
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺或其互变异构体N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-羟基-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001411
或其互变异构体
Figure BDA0003462875580001412
标题化合物使用与实施例67步骤1-3类似的程序制备，在步骤1用6-氧代-1H-吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺，其为浅绿色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.51(s，2H)，6.31-6.40(m，1H)，7.29-7.65(m，7H)，8.03-8.04(m，1H)，8.74(s，1H)，11.65-11.96(br s，1H)，12.73-13.11(br s，1H)ppm.m/z 440(M+H+)。
实施例80
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001413
标题化合物使用与实施例67步骤1-3类似的程序制备，在步骤1用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮代替2-甲氧基苯基硼酸。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1'-甲基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.48(s，3H)，5.50(s，2H)，6.38-6.40(m，1H)，7.45-7.48(m，4H)，7.50-7.56(m，2H)，8.05-8.07(m，2H)，8.73-8.74(m，1H)，12.94(s，1H)ppm.m/z 440(M+H+)。
实施例81
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001421
步骤1.制备5-溴-2-氟异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001422
在0℃向5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸(1.0g，4.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Ph3P(2.4g，9.1mmol)和MeOH(0.7g，22.7mmol)。将混合物在0℃搅拌5min，然后添加DIAD(1.8g，9.1mmol)且将混合物温热至室温且在室温搅拌30分钟。将混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的3％EtOAc洗脱以得到5-溴-2-氟异烟酸甲酯，其为白色固体。
步骤2.制备2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001423
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用5-溴-2-氟异烟酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的3％EtOAc洗脱以得到2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酸甲酯，其为白色固体。
步骤3.制备2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580001431
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酸甲酯。混合物用HCl(1M)酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩以得到2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸，其为白色固体。
步骤4.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001432
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-氟-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物从MeOH:水(10:1)重结晶以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.51(s，3H)，5.48(s，2H)，6.97-7.08(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.46-7.55(m，5H)，8.27(s，1H)，12.97(s，1H)ppm.m/z 471(M+H+)。
实施例82
合成N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001441
步骤1.制备3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001442
在0℃向2-甲氧基苯胺(3g，24.4mmol)在4M HCl(30mL)中的溶液中滴加NaNO2(1.9g，26.8mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物搅拌30分钟。然后分批添加叠氮基钠(1.9g，29.2mmol)。混合物缓慢温热至室温且在室温搅拌1h。将混合物用MTBE(3x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物用甲苯(8mL)稀释且在氮气下添加3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔酸乙酯(1.0g，5.9mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且减压浓缩以得到3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，其为棕色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2.制备3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001443
在氮气下向3-(2-甲氧基苯基)-5-(三甲基甲硅烷基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.7g，5.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加TBAF(2.1g，8.0mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水(20mL)稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层在减压下浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(己烷:EtOAc，3:1)以得到3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，其为棕色油状物。
步骤3.制备3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸
Figure BDA0003462875580001451
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。将混合物用水稀释且用HCl(1M)酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取(2x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸，其为白色固体。
步骤4.制备N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001452
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸和5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体A)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，10:1)。残余物进一步通过用MeOH研磨而纯化以得到N-(5-((4-氟苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.66(s，3H)，5.47-5.52(m，2H)，7.13-7.28(m，4H)，7.52-7.59(m，4H)，8.57-8.62(m，1H)，13.28-13.37(br s，1H)ppm.m/z 427(M+H+)。
实施例83
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001453
步骤1.制备4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580001461
在氮气下在0℃向3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(2.0g，8.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.68g，17.1mmol，油中60％分散体)。将混合物在0℃搅拌1h，然后添加4-(2-溴乙基)吗啉(1.7g，8.5mmol)。将混合物温热至室温且在室温搅拌3h。将混合物用饱和NH4Cl(60mL)稀释且用EtOAc萃取(2x20mL)。合并的有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的25％EtOAc洗脱以得到4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯，其为黄色固体。
步骤2.制备1-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪-2-酮
Figure BDA0003462875580001462
向4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-甲酸苄酯(500mg，1.4mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加20％Pd/C(100mg)。将混合物在室温在氢气下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以得到1-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪-2-酮，其为黄色固体。
步骤3.制备4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001463
将4-氯吡啶-3-甲酸(2.0g，12.7mmol)在SOCl2(20mL)中的溶液在85℃在氮气下搅拌3h。混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)且在氮气下添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(3.1g，12.7mmol，中间体B)和Et3N(2.6g，25.4mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用EtOAc研磨以得到4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺，其为黄色固体。
步骤4.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001471
在氮气下向1-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌嗪-2-酮(180mg，0.84mmol，步骤2)在MeCN(2mL)中的溶液中添加4-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(322mg，0.84mmol，步骤3)、DIEA(218mg，1.7mmol)。将混合物在80℃搅拌6h。混合物冷却至室温且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，5:1)以得到N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-氧代哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ2.35-2.39(m，4H)，2.42-2.44(m，2H)，3.40-3.50(m，6H)，3.52(s，4H)，3.78(s，2H)，5.51(s，2H)，6.92-6.97(m，1H)，7.48-7.57(m，4H)，8.33-8.35(m，1H)，8.42(s，1H)，12.80-13.03(br s，1H)ppm.m/z 558(M+H+)。
实施例84
合成5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003462875580001472
步骤1.制备6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001481
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸(实施例35，步骤1)和5-((4-氯苄基)-氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。有机层在减压下浓缩。残余物从MeOH/水(10:1)重结晶以得到6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺，其为白色固体。
步骤2.制备5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001482
向6-氯-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酰胺(5.0g，10.7mmol)在MeOH(300)中的溶液中添加Et3N(2.2g，21.4mmol)、Xantphos(0.3g，0.54mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.54mmol)在室温。将混合物在80℃在30atm一氧化碳下搅拌12h。将混合物冷却至室温且用EtOAc(500mL)稀释。所得混合物用水洗涤(3x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的0.3％MeOH洗脱以得到5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯，其为白色固体。
步骤3.制备5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003462875580001483
向5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸甲酯(1.2g，2.5mmol)在MeOH(7mL)和H2O(7mL)中的溶液中添加NaOH(0.2g，5.1mmol)。将混合物在室温搅拌1h。混合物用HCl(1M)酸化至pH 7。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物从(MeOH:水，12:1)重结晶以得到5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-吗啉代吡啶-2-甲酸，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.24-3.26(m，4H)，3.65-3.68(m，4H)，5.49(s，2H)，7.47-7.56(m，5H)，8.44(s，1H)ppm.m/z 476(M+H+)。
实施例85
合成N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001491
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酸(实施例44，步骤1)和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例40，步骤1)。将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(2x)。有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)烟酰胺，其为黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ0.48-0.55(m，2H)，0.60-0.69(m，2H)，3.35-3.38(m，4H)，3.68-3.71(m，2H)，5.49(s，2H)，7.47-7.49(m，3H)，7.61-7.64(m，2H)，8.00-8.02(m，1H)，13.03(s，1H)ppm.m/z 527(M+H+)。
实施例86
合成N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001492
标题化合物使用与实施例18类似的程序制备，在步骤1用2-甲氧基苯胺代替4-氨基吡啶且在步骤2使用5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例40，步骤1)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺，其为粉色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.68(s，3H)，5.44(s，2H)，7.03-7.08(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.59-7.62(m，2H)，7.98(s，1H)，8.10(s，1H)，12.71(s，1H)ppm.m/z 486(M+H+)。
实施例87
合成N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001501
步骤1.制备6-氯-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001502
标题化合物使用与实施例35步骤1类似的程序制备，用1,4-二氮杂环庚烷-5-酮代替吗啉。
步骤2.制备6-(甲基氨基甲酰基)-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酸
Figure BDA0003462875580001503
标题化合物使用与实施例64步骤1和2类似的程序制备，在步骤1中用6-氯-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酸乙酯代替6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯。
步骤3.制备N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲酰胺
Figure BDA0003462875580001511
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用6-(甲基氨基甲酰基)-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(3x)。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层减压浓缩且残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到N5-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N2-甲基-4-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-2,5-二甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.62-2.68(m，2H)，2.80-2.82(m，3H)，3.29-3.34(m，4H)，3.50-3.51(m，2H)，5.51(s，2H)，7.49-7.61(m，6H)，8.42(s，1H)，8.79-8.81(m，1H)，12.96(s，1H)ppm.m/z 516(M+H+)。
实施例88
合成N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001512
步骤1.制备6-溴-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酸
Figure BDA0003462875580001513
标题化合物使用与实施例14步骤1类似的程序制备，用哌嗪-2-酮代替吗啉。
步骤2.制备6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001521
标题化合物使用与实施例35步骤2类似的程序制备，用6-溴-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酸代替6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸
步骤3.制备N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001522
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例40，步骤1)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。将有机层减压浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-2-(3-氧代哌嗪-1-基)烟酰胺，其为黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ3.24-3.28(m，2H)，3.52-3.54(m，2H)，3.81(s，2H)，5.49(s，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.58-7.64(m，2H)，8.02-8.04(m，1H)，8.12(s，1H)，13.10(s，1H)ppm.m/z 514(M+H+)。
实施例89
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001523
标题化合物使用与实施例77类似的程序制备，用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1HNMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.52(s，3H)，5.54(s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.59-7.62(m，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.65-8.66(m，1H)，8.74-8.79(m，2H)，12.82(s，1H)ppm.m/z 454(M+H+)。
实施例90
合成N-(5-(环丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001531
步骤1.制备5-(环丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001532
标题化合物使用与中间体A类似的程序制备，在步骤1将(4-氟苯基)甲醇替代为环丙基甲醇。
步骤2.制备N-(5-(环丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001533
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-(环丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例77)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)。残余物进一步通过用MeOH研磨纯化以得到N-(5-(环丙基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；CD3OD)：δ0.38-0.41(m，2H)，0.68-0.69(m，2H)，1.31-1.40(m，1H)，3.00(s，1H)，3.63(s，3H)，4.25-4.31(m，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.71-8.72(m，1H)，8.79(s，1H)ppm.m/z 383(M+H+)。
实施例91
合成2-(2-氯苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001541
标题化合物使用与实施例51类似的程序制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ5.54(s，2H)，7.40-7.49(m，8H)，7.58-7.63(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.81-8.83(m，1H)，13.00(s，1H)ppm.m/z 457(M+H+)。
实施例92
N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001542
步骤1.制备6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580001543
向6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸(1.5g，6.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(1.2g，7.0mmol)、K2CO3(1.8g，12.7mmol)。将混合物在60℃搅拌10min。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的8％EtOAc洗脱以得到6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄酯，其为白色固体。
步骤2.制备4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580001544
标题化合物使用与实施例33步骤2类似的程序制备，用6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄酯代替5-溴-2-吗啉代烟酸甲酯。
步骤3.制备6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580001551
标题化合物使用与实施例67步骤1类似的程序制备，在步骤1用4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄酯代替2-氯吡啶-3-甲酸甲酯。
步骤4.制备6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001552
向6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯(530mg，1.5mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加10％Pd/C(106mg)。将混合物在室温在氢气下搅拌6h。将混合物通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩以得到6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸，其为灰白色固体。
步骤5.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001553
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。混合物在室温搅拌过夜且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，12:1)以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.54(s，3H)，5.48(s，2H)，7.02-7.13(m，2H)，7.42-7.55(m，6H)，8.14(s，1H)，8.96(s，1H)，13.07(s，1H)ppm.m/z 478(M+H+)。
实施例93
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-环丙氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001561
标题化合物使用与实施例77类似的程序制备，用2-(2-环丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷代替2-甲氧基苯基硼酸。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ0.32-0.55(m，4H)，3.49-3.57(m，1H)，5.53(s，2H)，7.06-7.10(m，1H)，7.17-7.66(m，8H)，8.70-8.80(m，2H)，12.66-12.96(br s，1H)ppm.m/z 479(M+H+)。
实施例94
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基烟酰胺
Figure BDA0003462875580001562
标题化合物使用与实施例67类似的程序制备，在步骤1中用苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。1H NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ5.48(s，2H)，7.38(s，3H)，7.40-7.58(m，7H)，8.05-8.08(m，1H)，8.79-8.81(m，1H)，12.88(s，1H)ppm.m/z 423(M+H+)。
实施例95
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001563
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.51(s，3H)，5.47(s，2H)，6.97-7.00(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.62-7.63(m，1H)，8.61(s，1H)，8.70-8.72(m，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z 453(M+H+)。
实施例96
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001571
标题化合物使用一般步骤D制备，其使用6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例92，步骤4)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。混合物在室温搅拌过夜且用水稀释。混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，12:1)以得到N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.54(s，3H)，5.54(s，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.98-8.02(m，1H)，8.13(s，1H)，8.64-8.65(m，1H)，8.96(s，1H)，13.08(s，1H)ppm.m/z 479(M+H+)。
实施例97
合成N-(5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001572
标题化合物使用与实施例77类似的程序制备，用5-((5-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例15，步骤1)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.52(s，3H)，5.52(s，2H)，6.98-7.01(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.53-7.56(m，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.73-8.76(m，2H)，8.79(s，1H)，12.84(s，1H)ppm.m/z 498(M+H+)。
实施例98
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001581
步骤1.制备6-氰基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001582
标题化合物使用与实施例35步骤2类似的程序制备，用6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯代替6-氯-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸。
步骤.制备6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001583
向6-氰基-4-(吗啉-4-基)吡啶-3-甲酸乙酯(360mg，1.38mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加NaOMe(15mg，0.28mmol)。将混合物在50℃搅拌1.5h，然后添加HOAc(147mg，2.4mmol)和2,2-二甲氧基乙胺(1289mg，1.2mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。然后添加HCl(133.97mg，3.7mmol，浓缩)。将混合物在50℃搅拌13h。将混合物冷却至室温且用饱和NaHCO3(10mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取(4x)且合并的有机层减压浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，30:1)以得到6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸甲酯，其为白色固体。
步骤2.制备6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸
Figure BDA0003462875580001591
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸甲酯。混合物在室温搅拌过夜，然后用HCl(1M)酸化至pH 6。将混合物浓缩且残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，0–50％MeCN水溶液)以得到6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺
Figure BDA0003462875580001592
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(3x)。有机层在减压下浓缩且残余物用MeOH研磨以得到N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(1H-咪唑-2-基)-4-吗啉代烟酰胺，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ3.17(s，4H)，3.69-3.70(m，4H)，5.51(s，2H)，7.19(s，2H)，7.48-7.61(m，5H)，8.51(s，1H)，12.81-12.93(m，2H)ppm.m/z 498(M+H+)。
实施例99
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001593
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)和3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物用EtOAc(2x)研磨以得到标题化合物。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ12.91(s，1H)，8.72-8.61(m，3H)，8.00(d，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，5.55(s，2H)，3.52(s，3H)ppm.m/z454(M+H+)。
实施例100
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001601
步骤1.制备3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001602
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和2-(二氟甲氧基)苯基硼酸。将混合物在80℃搅拌1h。将混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(3x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的50％EtOAc洗脱以得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2.制备3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580001603
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯。将混合物在50℃搅拌3h。将混合物用水稀释且用EtOAc洗涤。将2M HCl添加至水层以将pH调节至5-6。将沉淀过滤且将固体在烘箱中干燥以得到标题化合物，其为白色固体。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001611
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。有机层在减压下浓缩。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，8.78(d，1H)，8.63(s，1H)，7.74(d，1H)，7.51-7.42(m，6H)，6.80-7.35(m，3H)，5.47(s，2H)ppm.m/z 489(M+H+)。
实施例101
合成N-[5-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001612
步骤1.制备(6-环丙基吡啶-3-基)甲醇
Figure BDA0003462875580001613
在0℃向6-环丙基吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，11.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(0.86g，22.660mmol，2.01当量)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物温热至室温且添加NH4Cl溶液(水溶液)。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的25％EtOAc洗脱以得到标题化合物(1.4g，79％产率)，其为黄色液体。
步骤2.制备[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580001621
标题化合物使用与中间体A步骤1类似的程序制备，用(6-环丙基吡啶-3-基)甲醇代替(4-氟苯基)甲醇。
步骤3.制备5-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001622
在0℃向[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮(920mg，3.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加水合肼(196mg，3.9mmol。将混合物在0℃搅拌0.5h。将混合物过滤且将固体用MeOH洗涤(2x)。滤液在减压下浓缩以得到白色固体。将固体用冷却至0℃的MeOH稀释(7mL)。然后添加Et3N(625mg，6.2mmol)和BrCN(393mg，3.7mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物过滤且将固体用MeOH洗涤(2x)以得到标题化合物，其为黄色固体。
步骤4.制备N-[5-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001623
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)和5-[(6-环丙基吡啶-3-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释且用水洗涤(2x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ12.87(s，1H)，8.71(d，1H)，8.60(s，1H)，8.52-8.51(m，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.63(d，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，6.98(d，1H)，5.44(s，2H)，3.51(s，3H)，2.11-2.07(m，1H)，0.98-0.90(m，4H)ppm.m/z 460(M+H+)。
实施例102
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001631
步骤1：制备4-氯吡啶-2,5-二甲酸5-苄基·2-异丙基酯
Figure BDA0003462875580001632
将6-溴-4-氯吡啶-3-甲酸苄酯(8.0g，24.5mmol)、Et3N(5.0g，49.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.7g，3.7mmol)在丙-2-醇(1.50L)中的溶液添加至2L压力槽反应器。混合物用CO(30atm)吹洗且在60℃在CO气氛(30atm)搅拌过夜。将混合物用水稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层浓缩且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的9％EtOAc洗脱以得到标题化合物(6.8g，75％产率)，其为白色固体。
步骤2：制备4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,5-二甲酸5-苄基·2-异丙基酯
Figure BDA0003462875580001633
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用4-氯吡啶-2,5-二甲酸5-苄基·2-异丙基酯和2-甲氧基苯基硼酸。将混合物用水稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层用1N NaOH(2x)洗涤，用Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的14％EtOAc洗脱为标题化合物(4.4g，49％产率)，其为淡黄色固体。
步骤3：制备6-(异丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001641
向4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2,5-二甲酸5-苄基·2-异丙基酯(4.4g)在THF(180mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.80g)。将混合物在室温在H2气氛搅拌2h。将混合物过滤且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(3.6g)，其为淡黄色固体将其使用而不用进一步纯化。
步骤4：制备5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙基酯
Figure BDA0003462875580001642
在室温向反应瓶添加6-(异丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(200mg，0.634mmol)、THF(3mL)、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(153mg，0.634mmol)、DIEA(163mg，1.26mmol)和丙基膦酸酐(50wt.％在EtOAc中，605mg，0.951mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。所得混合物用水(15mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机萃取物真空浓缩。粗产物用MeOH研磨(5mL)以得到标题化合物(230mg，63％产率)，其为白色固体。
步骤5：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001643
在室温向圆底烧瓶添加5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙基酯(210mg，0.390mmol)、MeOH(2mL，49mmol)和NaBH4(29mg，0.779mmol)。所得混合物在氮气氛在室温搅拌30分钟。反应在室温通过添加饱和NH4Cl(水溶液)(25mL)淬灭。水层用EtOAc萃取(4x10mL)。所得混合物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：10％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(33mg，17％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz；DMSO d6)：δ12.78(s，1H)，8.69(s，1H)，7.54-7.42(m，5H)，7.40-7.38(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.99(d，1H)，5.59(d，1H)，5.47(s，2H)，4.66(d，1H)，3.51(s，3H)。m/z 483(M+H+)。
实施例103
合成3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001651
步骤1：制备4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑
Figure BDA0003462875580001652
在氮气氛向圆底烧瓶添加4-溴-2,1,3-苯并噻二唑(1.00g，4.65mmol)、1,4-二噁烷(10mL)、二(频哪醇合)二硼烷(1.77g，6.97mmol)、KOAc(912mg，9.29mmol)、Pd(dppf)Cl2(340mg，0.465mmol)。所得溶液在80℃搅拌4小时。所得混合物用水(50mL)稀释。水层用EtOAc萃取(50mL)。合并的有机萃取物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：3％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(850mg，48％产率)，其为黄色固体。
步骤2：制备3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001661
在氮气氛向圆底烧瓶添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑(830mg，3.16mmol)、1,4-二噁烷(8.30mL)、3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(752mg，3.48mmol)、H2O(2.10mL)、K2CO3(875mg，6.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(231mg，0.317mmol)。所得溶液在100℃搅拌1.5小时。所得混合物用水(30mL)稀释。水层用EtOAc萃取(40mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：25％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(490mg，54％产率)，其为黄色固体。
步骤3：制备3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001662
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)异烟酸甲酯(470mg，1.73mmol)、MeOH(5mL)、H2O(1.25mL)、NaOH(138mg，3.46mmol)。所得混合物用水(20mL)稀释。水层用EtOAc萃取(20mL)。水溶液的pH用HCl(1M)调节至5。水层用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到标题化合物(330mg，71％产率)，其为白色固体。
步骤4：制备3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001663
向反应瓶添加3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)异烟酸(150mg，0.583mmol)、DMF(1.50mL)、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(140mg，0.583mmol)、EDCI(167mg，0.875mmol)、HOBT(118mg，0.875mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。沉淀的固体通过过滤收集且用水(3mL)洗涤，然后用MeOH(3mL)洗涤以得到标题化合物(167mg，58％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO d6)：δ13.19(s，1H)，8.91(d，2H)，8.15(dd，1H)，7.85-7.79(m，3H)，7.51-7.45(m，4H)，5.44(s，2H)；m/z 481[M+H+]。
实施例104
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001671
步骤1：制备6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001672
在氮气氛向反应瓶添加2(二氟甲氧基)苯基硼酸(460mg，2.44mmol)、1,4-二噁烷(4.60mL)、4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(807mg，3.67mmol)、H2O(1.10mL)、K2CO3(676mg，4.89mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(159mg，0.245mmol)。所得溶液在80℃搅拌4小时。所得混合物用水(20mL)稀释。水层用EtOAc萃取(20mL)。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(40％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(730mg，60％产率)，其为白色固体。
步骤2：制备4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580001673
在氮气氛向圆底烧瓶添加6-氯-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)烟酸乙酯(690mg，2.10mmol)、PhMe(7mL)、(三丁基甲锡烷基)甲醇(1.01g，3.15mmol)、Pd(PPh3)4(243mg，0.211mmol)。所得溶液在80℃搅拌4小时。所得混合物用水(20mL)稀释。水层用EtOAc萃取(20mL)。残余物通过prep-TLC纯化(40％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(160mg，24％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：制备4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酸
Figure BDA0003462875580001681
向反应瓶添加4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酸乙酯(150mg，0.464mmol)、EtOH(1.50mL)、H2O(0.4ml)、NaOH(37mg，0.928mmol)。所得溶液在室温搅拌1.5小时。所得混合物用水(10mL)稀释。水层用EtOAc(10mL)萃取。水溶液的pH使用HCl(1M)调节至5。水层用EtOAc(10mL)萃取。所得混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(120mg，86％产率)，其为白色固体。
步骤4：制备N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001682
向反应瓶添加4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-(羟基甲基)烟酸(100mg，0.339mmol)、DMF(1mL)、5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)(82mg，0.339mmol)、EDCI(97mg，0.508mmol)、HOBT(68mg，0.508mmol)。所得溶液在室温搅拌过夜。沉淀的固体通过过滤收集且用水(3mL)洗涤，然后用MeOH(2mL)洗涤以得到标题化合物(25mg，14％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz；DMSO d6)：δ12.98(s，1H)，8.85(s，1H)，8.66(s，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.24-6.88(m，2H)，5.64(t，1H)，5.55(s，2H)，4.69(d，2H)；m/z 520(M+H+)。
实施例105
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001691
步骤1：制备6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001692
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯和2-甲氧基苯基硼酸且用Pd(dtbpf)Cl2(0.1当量)代替Pd(dppf)Cl2(0.2eq)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的6％EtOAc洗脱以得到标题化合物，其为黄色固体。
步骤2：制备6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580001693
在室温在氮气氛下向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(480mg，1.6mmol)和(三丁基甲锡烷基)甲醇(792mg，2.5mmol)在甲苯中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(120mg，0.17mmol)。将混合物在100℃在氮气氛下搅拌2h。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，1:1)以得到标题化合物(300mg，63％产率)，其为白色固体。
步骤3：制备6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001701
向6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(287mg，1.0mmol)在EtOH(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(84mg，2.0mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用HCl(1M)酸化至pH 5。将混合物真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-100％MeCN水溶液)以得到标题化合物(77mg，30％产率)，其为白色固体。
步骤4：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001702
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(540mg，2.08mmol)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(2x)。残余物通过prep-TLC纯化(5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(300mg，27％产率)，其为棕色固体。
步骤5：制备甲磺酸(5-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基酯
Figure BDA0003462875580001703
在室温在氮气氛下向N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺(290mg，0.600mmol)和Et3N(121mg，1.20mmol)在DCM中的溶液中滴加MsCl(82.54mg，0.721mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。将混合物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(110mg，29％产率)，其为灰白色固体。
步骤6：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(氰基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580001711
向甲磺酸[5-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基酯(100mg，0.178mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加NaCN(34mg，0.713mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(2％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(37mg，40％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，8.79(s，1H)，7.59-7.31(m，7H)，7.12-7.00(m，2H)，5.48(s，2H)，4.35(s，2H)，3.52(s，3H)；m/z：[M+H]+492。
实施例106
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001712
步骤1：制备5-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001713
向2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙醛(1.90g，11.5mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中添加氰乙酰肼(1.14g，11.5mmol)和Na2SO4(3.28g，23.1mmol)。将混合物在室温在氮气惰性气氛搅拌5小时。将混合物过滤且用EtOAc(3x)洗涤。将混合物浓缩以得到棕色固体。残余物溶于EtOH(60mL)。在单独的烧瓶中，将钠金属(2.66g，11.5mmol)添加至EtOH(60mL)且混合物在氮气氛下冷却至0℃。在0℃将棕色混合物滴加至乙醇钠混合物。然后将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物在减压下浓缩至一半体积。沉淀物通过过滤收集且用水洗涤，然后用EtOAc洗涤以得到标题化合物(1.5g，56％产率)，其为灰色固体。
步骤2：制备3-氯-5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001721
向圆底烧瓶添加5-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(1.50g，6.60mmol)和POCl3(15mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且在减压下浓缩。残余物冷却至0℃且添加冰水(50mL)。水层用EtOAc萃取(50mL)。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：PE中的17％EtOAc以得到标题化合物(780mg，47％产率)，其为棕色固体。
步骤3：制备5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001722
向3-氯-5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲腈(720mg，2.93mmol)在THF(72mL)中的溶液中添加10％Pd/C(72mg)和Et3N(889mg，8.79mmol)。混合物用H2吹洗且在H2气氛在室温搅拌30mins。将混合物过滤，且滤饼用THF洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：25％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(300mg，45％产率)，其为灰色固体。
步骤4：制备5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲酸
Figure BDA0003462875580001731
向5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲腈(285mg，1.34mmol)在水H2O(2mL)中的溶液中添加H2SO4(1.20mL，60％w/w)。将混合物在100℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温且添加饱和NaHCO3(水溶液)直到混合物为pH5。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(100mg，31％)，其为灰白色固体。
步骤5：制备N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001732
向5-(2-甲氧基苯基)哒嗪-4-甲酸(90mg，0.391mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加EDCI(112mg，0.586mmol)、HOBT(79mg，0.586mmol)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)(94mg，0.391mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到标题化合物(26.7mg，14％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz；DMSO d6)：δ13.17(s，1H)，9.41(dd，2H)，8.66(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，5.56(s，2H)，3.55(s，3H)；m/z455(M+H+)。
实施例107
合成N-(5-((7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001733
步骤1：制备4-溴-7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
Figure BDA0003462875580001741
在0℃向4-溴-7-氯-1H-吲唑(1.50g，6.48mmol)在DMF(32mL)中的溶液中分批添加氢化钠(作为60％分散体在矿物油中，518mg，12.9mmol)。将混合物搅拌40分钟，然后将SEM-Cl(2.16g，12.9mmol)添加至混合物且搅拌4h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：PE中1％EtOAC以得到标题化合物(1.8g，76％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯基-1H-吲唑
Figure BDA0003462875580001742
在室温向4-溴-7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(1.80g，4.97mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(1.89g，5.97mmol)和Pd(PPh3)4(862mg，0.746mmol)。在110℃将混合物在氮气氛下搅拌4h。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：100％DCM以得到标题化合物(1.3g，84％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：1-(7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA0003462875580001743
在室温向7-氯-4-乙烯基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑(1.30g，4.20mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加OsO4(107mg，0.421mmol)。然后在室温添加NMO(986mg，8.41mmol)在H2O(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用H2O水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(660mg，45％产率)，其为黄色油状物。
步骤4：制备7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-甲醛
Figure BDA0003462875580001751
在室温向1-(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(650mg，1.89mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaIO4(810mg，3.79mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(5x)。合并的有机萃取物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：17％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(560mg，87％产率)，其为黄色固体。
步骤5：(7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003462875580001752
在室温向7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-甲醛(560mg，1.80mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(136mg，3.60mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加饱和NH4Cl(水溶液)且将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(520mg，84％产率)，其为黄色固体。
步骤6：制备二硫代碳酸S-甲基·O-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)酯
Figure BDA0003462875580001753
在0℃向(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲醇(510mg，1.63mmol)在THF(0.5ml)中的溶液中添加NaH(作为60％分散体在矿物油中，130mg，3.25mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在0℃添加MeI(254mg，1.79mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加CS2(5mg，0.070mmol)。将混合物温热至室温且搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl(水溶液)溶液且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：20％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(445mg，67％)，其为黄色固体。
步骤7：制备肼硫代甲酸O-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)酯
Figure BDA0003462875580001761
在0℃向二硫代碳酸S-甲基·O-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)酯(445mg，1.10mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加水合肼(55mg，1.10mmol)。将混合物温热至室温且在室温搅拌15分钟。将混合物用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(5x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：50％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(370mg，86％产率)，其为黄色油状物。
步骤8：5-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580001762
在0℃向肼硫代甲酸O-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲基)酯(370mg，0.956mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加Et3N(193mg，1.91mmol)和BrCN(111mg，1.05mmol)。将混合物搅拌30分钟。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：7％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(210mg，52％产率)，其为黄色油状物。
步骤9：N-(5-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001771
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)和5-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。将混合物用EtOAc稀释(25mL)。将混合物用水洗涤(3x)。有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：5％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(260mg，81％)，其为灰白色固体。
步骤10：N-(5-((7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001772
在室温向N-[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺(N-(5-((7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺)(150mg，0.241mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(2M在THF中，0.722mL，1.44mmol)和CsF(365mg，2.40mmol)。将混合物在60℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释。将混合物用水洗涤(4x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：7％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(50mg，42％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO d6)：δ13.76(s，1H)，12.87(s，1H)，8.72(d，1H)，8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.26(d，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.99-6.97(m，1H)，5.81(s，2H)，3.50(s，3H)；m/z 493(M+H+)。
实施例108
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001781
步骤1：制备3-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈
Figure BDA0003462875580001782
在0℃向3-溴-4-羟基苄腈(5.00g，25.2mmol)，(溴代二氟甲基)三甲基硅烷(10.2g，50.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加KOH(8.50g，151.5mmol)在水(35mL)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释。水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：75％EtOAc在PE中以得到标题化合物(4g，63％产率)，其为白色固体。
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
Figure BDA0003462875580001783
在室温向3-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(2.00g，8.06mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(2.46g，9.67mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加KOAc(1.58g，16.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.18g，1.61mmol)。将混合物在80℃在氮气氛搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：33％EtOAc在PE中以得到标题化合物(400mg，16％)，其为灰白色固体。
步骤3：制备3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001791
标题化合物根据一般步骤E制备，其使用4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：25％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(143mg，34％产率)，其为灰白色固体。
步骤4：制备3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001792
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酸甲酯(50mg，0.164mmol)和用LiOH(1.5eq)代替NaOH(5eq)。将混合物用HCl(1M)酸化至pH 5且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-100％MeCN水溶液)以得到标题化合物，其为白色固体。
步骤5：N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001793
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(5-氰基-2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酸和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：3％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(10mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO d6)：δ13.12(s，1H)，8.84(d，1H)，8.69(s，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.80(d，1H)，7.55-7.01(m，6H)，5.48(s，2H)；m/z 514(M+H+)。
实施例109
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001801
步骤1：制备2-溴-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯
Figure BDA0003462875580001802
向2-溴-3-氟苯酚(5g，26.1mmol)和(溴代二氟甲基)三甲基硅烷(10.6g，52.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加KOH(8.81g，157.0mmol)在水(35mL)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(300mL)稀释。水层用DCM(3x100mL)萃取。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：10％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(4g，63％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：制备2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003462875580001803
向2-溴-1-(二氟甲氧基)-3-氟苯(2.00g，8.29mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加二(频哪醇合)二硼烷(3.16g，12.4mmol)、KOAc(1.63g，16.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.61g，0.830mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：10％EtOAc在PE中以得到标题化合物(900mg，37％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：制备3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001811
在室温向2-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(840mg，2.91mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(944mg，4.374mmol)、K2CO3(806mg，5.83mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(380mg，0.583mmol)。将混合物在氮气氛在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：10％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(140mg，16％产率)，其为白色固体。
步骤4：制备3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001812
在室温向3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酸甲酯(130mg，0.437mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M，0.44mL，0.880mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc洗涤。将HCl(1M)添加至水层直到pH为5。通过过滤收集固体且用水洗涤(3x)以得到标题化合物(60mg，47％产率)，其为白色固体。
步骤5：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001813
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(53mg，59％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz；DMSO d6)：δ13.13(s，1H)，8.83(d，1H)，8.66(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.46(m，5H)，7.38-6.89(m，3H)，5.47(s，2H)；m/z 507(M+H+)。
实施例110
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001821
步骤1：制备3-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003462875580001822
在氮气氛向3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(800mg，5.2mmol)在氯仿(8mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％，10474mg，5.2mmol)。将混合物在室温搅拌5h。添加饱和NH4Cl溶液(水溶液)且将混合物用DCM(3x)萃取。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM中的5％MdOH洗脱以得到标题化合物。
步骤2：制备3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003462875580001823
向3-氟-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(770mg，4.50mmol)在MeCN(7.70mL)中的溶液中添加(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐(407mg，2.70mmol)和DIEA(1.04g，8.09mmol)。将混合物在100℃搅拌3天。将混合物用水稀释且在减压下浓缩至一半体积。将混合物用EtOAc稀释且分离层。有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：4％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(130mg，8％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：制备3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001831
向3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(120mg，0.451mmol)在MeOH(1.20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(12mg)和HCO2NH4(142mg，2.25mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用MeOH稀释。固体通过过滤去除且用MeOH洗涤(2x)。滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：20％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(78mg，67％)，其为无色油状物。
步骤4：制备3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酸
Figure BDA0003462875580001832
向3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酸甲酯(78mg，0.312mmol)在MeOH(0.80mL)和水(0.20mL)中的溶液中添加NaOH(24mg，0.623mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用EtOAc洗涤。将HCl(1M)添加至水层直到pH为5。水层用EtOAc萃取(8x)。合并的有机层在减压下浓缩以得到标题化合物(70mg，94％产率)，其为白色固体将其使用而不用进一步纯化。
步骤5：N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001833
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。所得物质在室温搅拌2h。将混合物用水稀释。通过过滤收集固体且用水洗涤。固体通过用MeOH研磨纯化以得到标题化合物(61mg，43％产率)，其为浅粉色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，8.74(s，1H)，8.62(d，1H)，7.90(d，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，5.52(s，2H)，3.95(s，3H)，3.74(s，1H)，3.17(s，2H)，1.06(s，3H)，0.81(s，3H)；m/z[M+H]+460。
实施例111
合成3-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001841
步骤1：制备7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑
Figure BDA0003462875580001842
向7-溴-1,3-苯并噁唑(2.00g，10.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.88g，15.1mmol)、KOAc(1.98g，20.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(740mg，1.01mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：2％EtOAc在PE中以得到标题化合物(2g，71％产率)，其为白色固体。
步骤2：制备3-(苯并[d]噁唑-7-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001843
向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑(1.00g，4.08mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.32g，6.12mmol)、K2CO3(1.13g，8.16mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.30g，0.408mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，洗脱液：3％EtOAc在PE中以得到标题化合物(700mg，64％产率)，其为白色固体。
步骤3：制备3-(苯并[d]噁唑-7-基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001851
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(苯并[d]噁唑-7-基)异烟酸甲酯。混合物用AcOH酸化至pH 6。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-10％MeCN水溶液)以得到标题化合物(270mg，37％产率)，其为黄色固体。
步骤4：制备3-(苯并[d]噁唑-7-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001852
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(苯并[d]噁唑-7-基)异烟酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：5％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(15mg，7％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，8.93(s，1H)，8.85(d，1H)，8.72(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.54-7.46(m，6H)，5.46(s，2H)；m/z 464(M+H+)。
实施例112
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001861
步骤1：制备2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙醛
Figure BDA0003462875580001862
向1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酮(5.00g，26.8mmol)在1,4-二噁烷(27mL)和水(3mL)中的溶液中添加SeO2(4.47g，40.2mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：20％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(3.6g，26％产率)，其为无色油状物。
步骤2：制备5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001863
向2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-氧代乙醛(3.60g，17.9mmol)在EtOH(108mL)中的溶液中添加Na2SO4(5.11g，35.9mmol)和氰乙酰肼(1.78g，17.9mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物过滤且用EtOAc(3x)洗涤。将滤液真空浓缩以得到残余物。将残余物溶于EtOH以得到溶液A。在单独的烧瓶中，在氮气氛下将钠金属(413mg，17.9mmol)在EtOH中的溶液冷却至0℃。在0℃将溶液A滴加至乙醇钠混合物。然后将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。混合物在减压下浓缩。沉淀的固体通过过滤收集且用水洗涤，然后用EtOAc洗涤以得到标题化合物(1.14g，23％产率)，其为棕色固体。
步骤3：制备3-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001871
5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(1.10g，4.17mmol)用POCl3(11mL)稀释。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至0℃且添加冰水。将混合物用EtOAc萃取且有机层在减压下浓缩。在浓缩过程中，形成沉淀的固体。通过过滤收集固体且用MeOH洗涤以得到标题化合物(780mg，63％产率)，其为棕色固体。
步骤4：制备5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲腈
Figure BDA0003462875580001872
向3-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲腈(340mg，1.20mmol)在MeOH(3.50mL)和THF(1.70mL)中的溶液中添加10％Pd/C(35mg)和HCO2NH4(380mg，6.03mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将固体过滤且用MeOH洗涤(3x)。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：3％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(130mg，41％产率)，其为无色油状物。
步骤5：制备5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酸
Figure BDA0003462875580001873
向5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲腈(110mg，0.445mmol)在EtOH(1.10mL)中的溶液中添加KOH(99mg，1.78mmol)。将混合物在100℃搅拌3h。将混合物用水稀释且用EtOAc洗涤。将AcOH添加至水层直到pH为5。将混合物用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩以得到标题化合物(55mg，45％产率)，其为黄色固体。
步骤6：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001881
向5-(2-(二氟甲氧基)苯基)哒嗪-4-甲酸(45mg，0.169mmol)在DMF(0.50mL)中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(40mg，0.169mmol)、EDCI(48mg，0.254mmol)和HOBt(34mg，0.254mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：3％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(16mg，19％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.31(s，1H)，9.55(s，1H)，9.40(s，1H)，7.58-7.46(m，6H)，7.41-6.85(m，3H)，5.47(s，2H)；m/z490(M+H+)。
实施例113
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580001882
步骤1：制备4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001883
向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.61mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(491mg，3.23mmol)、K2CO3(446mg，3.23mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(105mg，0.162mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：10％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(330mg，72％产率)，其为棕色油状物。
步骤2：制备4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸
Figure BDA0003462875580001891
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。将混合物用水稀释且MeOH在减压下去除。混合物用HCl(1M)酸化至pH 5。沉淀的固体通过过滤收集且用水洗涤(2x)以得到标题化合物(140mg，41％产率)，其为白色固体。
步骤3：制备N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580001892
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(洗脱液：3％MeOH在DCM中)以得到标题化合物(55mg，27％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，8.66(s，2H)，8.00(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30(s，1H)，7.08(t，1H)，6.96(d，1H)，5.54(s，2H)，3.51(s，3H)，2.57(s，3H)；m/z 468(M+H+)。
实施例114
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001893
步骤1：制备4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001901
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。将混合物在60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE/EtOAc 5:1)以得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2：制备4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001902
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。将混合物在50℃搅拌3h。将混合物冷却至室温且用水稀释。MeOH通过真空去除。混合物用HCl(1M)酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取(3x5)。合并的有机层在减压下浓缩以得到标题化合物，其为白色固体将其使用而不用进一步纯化。
步骤3：制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001903
向4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸(100mg，0.36mmol)在DMF(1.00mL)中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(87mg，0.36mmol)、HOBT(73mg，0.54mmol)和EDCI(103mg，0.54mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(88mg,47％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.90(s，1H)，8.80(s，1H)，7.54-7.45(m，5H)，7.45-7.43(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.32-7.17(m，1H)，7.03-6.78(m，1H)，5.47(s，2H)，2.58(s，3H)；m/z 503(M+H+)。
实施例115
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001911
标题化合物使用与实施例114类似的程序制备，步骤3用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.93(s，1H)，8.81(s，1H)，8.65(s，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.61-7.58(d，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.40-7.28(m，2H)，7.20-6.79(m，2H)，5.54(s，2H)，2.58(s，3H)；m/z 504(M+H+)。
实施例116
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001912
步骤1.制备4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580001913
在氮气氛向反应瓶添加5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸(1525mg，8.6mmol)、1,4-二噁烷(8mL)、4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(800mg，4.3mmol)、H2O(2mL)、K2CO3(1191mg，8.6mmol)、Pd(dtbpf)Cl2(281mg，0.43mmol)。将混合物在80℃搅拌4h。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物，其为黄色油状物。
步骤2.制备4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580001921
向4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(600.00mg，2.125mmol)在THF(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH(102mg，4.3mmol。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释且用HCl(1M)酸化至pH 5。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，8:1)以得到标题化合物(360mg，60％产率)，其为棕色固体。
步骤3.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001922
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到标题化合物，其为红色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.88(s，1H)，8.82(s，1H)，8.08-7.73(m，2H)，7.54-7.47(m，4H)，7.39(s，1H)，7.26-7.16(d，1H)，5.38(s，2H)，3.59(s，3H)，2.58(s，3H)；m/z492(M+H+)。
实施例117
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001931
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例116，步骤2)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物用MeOH研磨以得到标题化合物，其为红色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.92-7.84(m，2H)，7.62-7.54(d，1H)，7.39(s，1H)，7.19-7.16(d，1H)，5.54(s，2H)，3.59(s，3H)，2.58(s，3H)；m/z 493(M+H+)。
实施例118
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001932
步骤1：制备3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001933
在氮气氛向反应瓶添加3-溴异烟酸甲酯(250mg，1.15mmol)、4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(405mg，1.38mmol)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(128mg，0.173mmol)、K2CO3(319mg，2.31mmol)和6mL 9:1二噁烷/水溶液。混合物在氮气下密封且加热至80℃保持18h。将混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc萃取(3x5mL)，用Na2SO4干燥.合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：0％-100％EtOAc在己烷中)以得到标题化合物(125mg，36％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：制备3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001941
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酸甲酯(122mg，0.404mmol)。所得混合物用水(5mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x8mL)。水溶液的pH用HCl(1M)调节至5。水层用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到标题化合物，将其以粗物质运至下一步而不用进一步纯化。
步骤3：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001942
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酸(120mg，0.417mmol)和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(100mg，0.417mmol)。所得溶液在室温搅拌2小时。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物使用硅胶色谱法纯化(洗脱液：0％-100％EtOAc己烷)以得到标题化合物(108mg，50％产率)，其为黄色油状物。
步骤4：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001951
向反应瓶添加N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)异烟酰胺(108mg，211mmol)、TFA(0.048mL，0.634mmol)和DCM(1mL)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(C18柱，15％-50％MeCN水溶液)以得到标题化合物，其为白色粉末(2mg，2％产率)。m/z 427[M+H]+
实施例119
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001952
步骤1：制备3-(1H-吲唑-4-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001953
在氮气氛向反应瓶添加3-溴异烟酸甲酯(190mg，0.879mmol)、1,4-二噁烷(6.9mL)、(1H-吲唑-4-基)硼酸(170mg，1.05mmol)、K2CO3(243mg，1.75mmol)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(97mg，0.131mmol)。所得溶液在85℃搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：0-100％EtOAc于己烷中)以得到标题化合物(90mg，40％产率)，其为白色固体。
步骤2：制备3-(1H-吲唑-4-基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001961
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(1H-吲唑-4-基)异烟酸甲酯(90mg，0.355mmol)。所得混合物用水(5mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x8mL)。水溶液的pH用HCl(1M)调节至5。水层用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到标题化合物，将其以粗物质运至下一步而不用进一步纯化。
步骤3：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(1H-吲唑-4-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001962
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(1H-吲唑-4-基)异烟酸(85mg，0.355mmol)和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(85mg，0.355mmol)。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物使用硅胶色谱法纯化(洗脱液：0％-100％EtOAc己烷)以得到标题化合物(1mg，1％产率)，其为澄清油状物。m/z 463[M+H]+
实施例120
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001963
步骤1：制备8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0003462875580001971
在氮气氛向圆底烧瓶添加(500mg，2.19mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(1.11mg，4.38mmol)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。DCM(181mg，0.219mmol)、NaOAc(645mg，6.57mmol)和1,4-二噁烷(11mL)。混合物在氮气下密封且加热至100℃保持2h。将混合物用水(5mL)稀释，用EtOAc萃取(3x5mL)，用Na2SO4干燥。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：0％-100％EtOAc在己烷中)以得到标题化合物(536mg，88％产率)，其为黄色油状物。
步骤2：制备3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580001972
在氮气氛向反应瓶添加3-溴异烟酸甲酯(274mg，1.27mmol)、1,4-二噁烷(6.4mL)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(350mg，1.27mmol)、K2CO3(351mg，2.54mmol)、[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(141mg，0.190mmol)。所得溶液在85℃搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：0-100％EtOAc己烷)以得到标题化合物(176mg，48％产率)，其为黄色油状物。
步骤3：3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸
Figure BDA0003462875580001973
标题化合物根据一般步骤F制备，其使用3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯(88mg，0.309mmol)。所得混合物用水(5mL)稀释。水层用EtOAc萃取(3x8mL)。水溶液的pH用HCl(1M)调节至5。水层用EtOAc萃取(20mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到标题化合物，将其以粗物质运至下一步而不用进一步纯化。
步骤4：制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001981
标题化合物根据一般步骤A制备，其使用3-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸(83mg，0.307mmol)和5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)(74mg，0.307mmol。将混合物用水(5mL)稀释且用EtOAc萃取(3x5mL)。合并的有机萃取物在减压下浓缩。残余物使用硅胶色谱法纯化(洗脱液：0％-100％EtOAc己烷)以得到标题化合物(15mg，10％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(s，1H)，10.82(s，1H)，8.74(d，1H)，8.66(s，1H)，7.69(d，1H)，7.58–7.42(m，4H)，7.10–6.89(m，3H)，5.48(s，2H)，4.26(s，2H)。m/z 494[M+H]+
实施例121
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001982
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备，其在一般步骤E使用3-溴异烟酸甲酯和(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)硼酸和在一般步骤A使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，8.86-8.83(m，2H)，7.79(d，1H)，7.59–7.50(m，2H)，7.50–7.46(m，3H)，7.35–7.30(m，2H)，5.49(s，2H)。m/z 503[M+H]+
实施例122
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-3'-甲酰胺
Figure BDA0003462875580001991
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。在一般步骤E使用4-氯烟酸甲酯和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮且在一般步骤E用Pd(PPh3)4代替[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。m/z 454[M+H]+
实施例123
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580001992
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。在一般步骤E使用3-溴异烟酸甲酯和(5-氰基-2-甲氧基苯基)硼酸。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.78(s，1H)，8.68(s，1H)，7.89(s，2H)，7.70(s，1H)，7.62–7.44(m，4H)，7.18(d，1H)，5.48(s，2H)，3.59(d，3H)。m/z 478[M+H]+
实施例124
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002001
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.76(d，1H)，8.63(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66–7.46(m，4H)，7.41(q，1H)，7.06–6.82(m，2H)，5.48(s，2H)，3.58(d，3H)。m/z 471[M+H]+
实施例125
合成3-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002002
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和2-氯-6-甲氧基苯基硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，8.82–8.67(m，1H)，8.54(s，1H)，7.76(d，1H)，7.57–7.43(m，4H)，7.42–7.32(m，1H)，7.14(d，1H)，7.03(d，1H)，5.46(s，2H)，3.58(d，3H)。m/z 487[M+H]+
实施例126
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氰基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002011
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和2-氰基苯基硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.28(s，1H)，8.98–8.83(m，1H)，8.76(s，1H)，7.96(d，1H)，7.86(d，1H)，7.76(t，1H)，7.62(t，1H)，7.56–7.45(m，5H)，5.47(d，2H)。m/z 448[M+H]+
实施例127
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(4-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002012
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和4-氰基-2-甲氧基氰基苯基硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，8.79(d，1H)，8.64(d，1H)，7.69(t，2H)，7.62–7.43(m，6H)，5.48(s，2H)，3.57(s，3H)。m/z 478[M+H]+
实施例128
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002021
标题化合物使用一般步骤E和A制备。4-溴烟酸和2,6-二甲氧基苯基硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为Pd(PPh3)4。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)且将HATU替代为丙基膦酸酐.m/z 483[M+H]+。
实施例129
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-3'-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002022
标题化合物使用一般步骤E和A制备。4-溴烟酸和2-甲氧基吡啶-3-硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为Pd(PPh3)4。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)且将HATU替代为丙基膦酸酐。m/z 454[M+H]+。
实施例130
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002023
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。4-氯烟酸甲酯和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸在一般步骤E中使用且将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，将NaOH替代为LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。m/z 507[M+H]+。
实施例131
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002031
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸在一般步骤E中使用。在一般步骤E将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物。对于一般步骤F，使用NaOH代替LiOH。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。m/z 454[M+H]+。
实施例132
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002032
标题化合物使用一般步骤E和A制备。4-溴烟酸和2-(三氟甲基)苯基硼酸在一般步骤E中使用。在一般步骤E中，将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为Pd(PPh3)4。对于一般步骤A使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。m/z 491[M+H]+。
实施例133
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4'-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002033
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。3-溴异烟酸甲酯和(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸在一般步骤E中使用。在一般步骤E将[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)替代为Pd(PPh3)4。对于一般步骤A使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。m/z 454[M+H]+。
实施例134
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002041
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备，3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和4,4,5,5-四甲基-2-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在一般步骤E中使用。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)且将HATU替代为T3P溶液(50％在EtOAc中)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.99(s，1H)，8.75(d，1H)，8.61(s，1H)，7.69(d，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.50(d，1H)，5.51(s，2H)，5.02-4.95(m，1H)，4.66(t，2H)，4.35(t，2H)ppm m/z 495[M+H]+
实施例135
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-乙基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002042
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和2-乙基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)且将HATU替代为T3P溶液(50％在EtOAc中)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.97(s，1H)，8.74(d，1H)，8.52(s，1H)，7.71(d，1H)，7.51-7.45(m，4H)，7.33-7.28(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，7.12(d，1H)，5.44(s，2H)，2.42-2.33(m，2H)，0.99(t，3H)。m/z 451[M+H]+。
实施例136
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002051
步骤1.制备8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪
Figure BDA0003462875580002052
向8-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(94mg，4.4mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加KOAc(867mg，8.8mmol)、二(频哪醇合)二硼烷(1.7g，6.6mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(323mg，0.44mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE中的9％EtOAc洗脱以得到标题化合物(930mg，69％产率)，其为黄色油状物。
步骤2.制备3-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002053
在室温向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(900mg，3.4mmol)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加K3PO4(49mg，0.23mmoL)、3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(745mg，3.4mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(252mg，0.35mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌4h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的6％EtOAc洗脱以得到3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯，其为黄色油状物。标题化合物按照一般步骤F使用3-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)异烟酸甲酯制备。
步骤3.制备3-[4-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-8-基]吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002061
在室温向3-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酸(740mg，2.89mmol)在水(2mL)和二噁烷(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(485mg，5.8mmol)和氯甲酸9-芴基甲酯(1122mg，4.3mmol)。将混合物在室温在氢气氛搅拌2h。该反应用水稀释且用HCl(2M)酸化至pH 6。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有10-50％MeCN水溶液)以得到标题化合物(180mg，13％产率)，其为灰白色固体。
步骤4.制备8-(4-((5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
Figure BDA0003462875580002062
向3-[4-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-8-基]吡啶-4-甲酸(160mg，0.33mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(96mg，0.50mmol)、HOBT(50mg，0.37mmol)、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(81mg，0.33mmol，中间体B)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。混合物在减压下浓缩且残余物用MeOH研磨以得到标题化合物(180mg，77％产率)，其为白色固体。
步骤5.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002071
在室温向8-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)吡啶-3-基]-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸9H-芴-9-基甲基酯(170mg，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加哌啶(41mg，0.48mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。将混合物用DCM稀释且用水洗涤(4x)。将混合物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(24mg，21％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.07(s，1H)，3.13(s，3H)，3.80(s，2H)，5.48(s，2H)，5.82(s，1H)，6.54-6.59(m，2H)，6.74-6.78(m，1H)，8.58(s，1H)，8.67(d，4H)，12.85(s，1H)。m/z 480[M+H+]。
实施例137
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002072
步骤1.制备2-乙烯基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002073
在室温在氮气氛下向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.9g，6.8mmol，实施例191.步骤1)和三丁基(乙烯基)锡烷(3.3g，0.010mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.79g，0.001mmol)。混合物在100℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到标题化合物(1.42g)，其为白色固体。
步骤2.制备4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003462875580002081
在室温向2-乙烯基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.4g，5.2mmol)在THF(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加NMO(2.4g，20.8mmol)和OsO4(0.40g，1.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将混合物真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-100％MeCN水溶液)以得到标题化合物(580mg，39％产率)，其为无色油状物。
步骤3.制备2-(羟基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002082
在室温向4-(甲氧基羰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸(540mg，1.9mmol)在THF中的溶液中滴加BH3(1M在THF中，3.8mL，3.8mmol)。混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。将混合物真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(320mg，62％产率)，其为白色固体。
步骤4.制备2-(氯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002083
向2-(羟基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(310mg，1.1mmol)在DCM中的溶液中添加SOCl2(675mg，5.7mmol)。将混合物在室温搅拌2h。混合物通过添加NaHCO3(水溶液)淬灭。分离层，且水层用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到标题化合物(300mg，91％产率)，其为黄色固体。
步骤5.制备2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002091
在室温向2-(氯甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(240mg，0.82mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加NaCN(81mg，1.6mmol)。混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(190mg，82％产率)，其为白色固体。
步骤6.制备2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002092
在室温向2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(160mg，0.57mmol)在水(0.5mL)和MeOH(2.00mL)中的溶液中添加LiOH(47mg，1.1mmol)。将混合物在60℃搅拌1h。溶液用HCl(2M)酸化至pH5。将混合物真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有0-30％MeCN水溶液)以得到标题化合物(65mg，43％产率)，其为白色固体。
步骤7.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002093
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-(氰基甲基)-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：)：δ12.91(s，1H)，8.60(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.38(d，2H)，7.08(d，1H)，6.99(d，1H)，5.47(s，2H)，4.34(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 492[M+H+]。
实施例138
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002101
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(实施例113，步骤2)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，8.66(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.42-7.30(m，3H)，7.08(t，1H)，7.04-6.98(m，1H)，5.48(s，2H)，3.50(s，3H)，2.57(s，3H)。m/z 467[M+H+]。
实施例139
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002102
步骤1.制备8-溴-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪
Figure BDA0003462875580002103
向8-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(900mg，4.2mmol)在THF(10ml)在0℃中的溶液中添加氢化钠(油中60％分散体，202mg，5.0mmol)。将混合物在0℃搅拌40分钟。然后添加MeI(656mg，4.63mmol)。将混合物搅拌40分钟，然后温热至室温且用NH4Cl(水溶液)淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3x)。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(845mg，88％产率)，其为亮黄色油状物。
步骤2.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-8-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002111
标题化合物使用与实施例136步骤1、2和4类似的程序制备，在步骤1用8-溴-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪代替8-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.80(s，3H)，3.07-3.17(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，5.48(s，2H)，6.64-6.74(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，7.47-7.60(m，5H)，8.59(s，1H)，8.68(d，1H)，12.86(s，1H)。m/z494[M+H+]。
实施例140
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002112
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，12.32(s，1H)，8.66(d，1H)，8.53(s，1H)，7.64(d，1H)，7.54-7.47(m，4H)，5.48(s，2H)，2.01(s，6H)。m/z 441[M+H+]。
实施例141
合成N-(5-[[4-(1-氰基环丙基)苯基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002121
步骤1.制备1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580002122
在氮气氛下向1-(4-溴苯基)环丙烷-1-甲腈(1.0g，4.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加(三丁基甲锡烷基)甲醇(2.2g，0.007mmol)和Pd(PPh3)4(0.52g，0.000mmol)。溶液在100℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(己烷:EtOAc，3:1)以得到标题化合物(150mg，17％产率)，其为灰白色油状物。
步骤2.制备1-(4-[[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]苯基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580002123
标题化合物使用与合成中间体C类似的程序制备，在步骤1用1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷-1-甲腈代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤3.制备N-(5-[[4-(1-氰基环丙基)苯基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002124
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用1-(4-[[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]苯基)环丙烷-1-甲腈和3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)。1H NMR(300MHz；DMSO-d6)：δ12.85(s，1H)，8.72-8.70(d，1H)，8.61(s，1H)，7.63(d，1H)，7.52(d，2H)，7.41-7.35(m，4H)，7.09-7.04(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，5.47(s，2H)，3.51(s，3H)，1.78(t，2H)，1.52(t，2H)。m/z 484[M+H+]。
实施例142
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002131
步骤1.制备3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002132
在用惰性氮气氛吹洗和保持的50-mL 3颈圆底烧瓶中，在氮气氛向3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.0g，4.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶(684mg，5.6mmol)、Cs2CO3(3016mg，9.3mmol)、Xantphos(536mg，0.93mmol)和Pd2(dba)3CHCl3(479mg，0.46mmol)。将混合物在80℃搅拌5小时。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，30:1)以得到标题化合物(420mg，33％产率)，其为黑色油状物。
步骤2.制备3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002133
标题化合物使用一般步骤F制备，其使用3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸甲酯。
步骤3.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002141
向3-[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]吡啶-4-甲酸(100mg，0.41mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加EDCI(118mg，0.61mmol)、HOBT(83mg，0.61mmol)和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(99mg，0.41mmol，中间体B)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到标题化合物(10.6mg，6％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.93(s，1H)，8.75(s，1H)，8.53(s，1H)，7.74-7.49(m，5H)，7.04(s，1H)，5.47(s，2H)，5.11(s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.39-2.19(m，2H)。m/z 468[M+H+]。
实施例143
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002142
步骤1.制备3-(2-溴-3-氟苯氧基)氧杂环丁烷
Figure BDA0003462875580002143
在室温在氮气氛下向2-溴-1,3-二氟苯(5.0g，25.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-醇(2.9g，38.9mmol)和K2CO3(7.2g，51.8mmol)。混合物在140℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(4x)。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(1.6g，25％产率)，其为黄色固体。
步骤2.制备2-(2-氟-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003462875580002151
在室温在氮气氛下向3-(2-溴-3-氟苯氧基)氧杂环丁烷(1.5g，6.1mmol)和二噁烷(13mL)的溶液中添加二(频哪醇合)二硼烷(1.5g，6.1mmol)、KOAc(1.2g，12.1mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.89g，1.2mmol)。混合物在100℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(960mg，54％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-氟-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002152
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用2-(2-氟-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，8.79(d，1H)，8.66(s，1H),7.80(s，1H),7.54-7.47(m，4H)，7.39-7.33(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.44(d，1H)，5.49(t，2H)，5.10-5.04(m，1H)，4.75(t，1H)，4.62(t，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)。m/z 513[M+H+]。
实施例144
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002161
步骤1.制备3-氟-1-氧代-1λ5-吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002162
在用惰性氮气氛吹洗且保持的50-mL 3颈圆底烧瓶中，在氮气氛下向3-氟吡啶-4-甲酸甲酯(800mg，5.2mmol)在氯仿(8mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％，1047mg，5.2mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。混合物通过在室温添加饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。分离层，且水层用DCM(3x)萃取。混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％MeOH的DCM溶液洗脱以得到标题化合物(900mg，99％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003462875580002163
向3-氟-1-氧代-1λ5-吡啶-4-甲酸甲酯(1.2g，7.0mmol)在MeCN(12mL)中的溶液中添加(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐(635mg，4.2mmol)和DIEA(1631mg，12.6mmol)。将混合物在100℃搅拌3天。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，25:1)以得到标题化合物(180mg，8％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002164
向3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(170mg，0.64mmol)在MeOH(2.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，17mg,)和HCOONH4(201mg，3.2mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用MeOH稀释且过滤出。固体用MeOH洗涤(2x)。滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，4:1)以得到标题化合物(110mg，67％产率)，其为黄色油状物。
步骤4.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002171
标题化合物使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.24(s，1H)，8.74(s，1H)，8.61(d，1H)，7.89(d，1H)，7.58-7.48(m，4H)，5.52(s，2H)，4.10-3.65(m，4H)，3.32-3.24(m，2H)，1.23-0.81(m，6H)。m/z 460[M+H+]。
实施例145
合成N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002172
步骤1.制备1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002173
在0℃向1H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯(3.0g，17.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(油中60％分散体，1.0g，25.5mmol)。将混合物在0℃搅拌40分钟。然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.8g，17.0mmol)且将混合物温热至室温且搅拌过夜。混合物通过NH4Cl(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有5-80％MeCN水溶液)以得到标题化合物(3.1g，56％产率)，其为棕色油状物。
步骤2.制备(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003462875580002181
在室温在氮气氛下向1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯(1.1g，3.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加LiAlH4(259mg，6.8mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。将混合物冷却至0℃且通过添加NH4Cl(水溶液)淬灭，将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用17％EtOAc在PE中的溶液纯化以得到标题化合物(840mg，84％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002182
标题化合物使用与合成中间体C类似的程序制备，在步骤1用(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤4.制备3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002183
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)和5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。
步骤5.制备N-[5-(1H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002191
在室温向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(200mg，0.34mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，1.7mL，1.7mmol)和CsF(1032mg，6.80mmol)。将混合物在70℃在氮气氛下搅拌4h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，10:1)以得到标题化合物(52mg，33％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.86-12.61(m，2H)，8.72(d，1H)，8.61(s，1H)，8.27(s，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，7.30-7.20(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，5.80(d，2H)，3.53(s，3H)。m/z 459[M+H+]。
实施例146
合成N-[5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002192
步骤1.制备4-溴-7-氯-1-甲基吲唑
Figure BDA0003462875580002193
在0℃向4-溴-7-氯-1H-吲唑(3.0g，13.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(油中60％分散体，1.04g，26.0mmol)。在0℃将混合物搅拌40分钟。然后添加MeI(1840mg，13.0mmol)且将混合物温热至室温且在室温搅拌过夜。混合物通过添加NH4Cl(水溶液)淬灭且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(1.8g，57％产率)，其为灰白色固体。
步骤2.制备7-氯-4-乙烯基-1-甲基吲唑
Figure BDA0003462875580002201
在室温向4-溴-7-氯-1-甲基吲唑(1.8g，7.3mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(5813mg，18.3mmol)和Pd(PPh3)4(847mg，0.73mmol)。将混合物在110℃在氮气氛下搅拌2h。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(1g，71％产率)，其为灰白色固体。
步骤3.制备1-(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇
Figure BDA0003462875580002202
在室温向7-氯-4-乙烯基-1-甲基吲唑(980mg，5.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加OsO4(129mg，0.51mmol)。然后添加NMO(1192mg，10.2mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，然后用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％EtOAc的DCM溶液洗脱以得到标题化合物(730mg，63％产率)，其为黑色固体。
步骤4.制备7-氯-1-甲基吲唑-4-甲醛
Figure BDA0003462875580002203
在室温向1-(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)乙烷-1,2-二醇(710mg，3.1mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中添加NaIO4(1340mg，6.3mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌4h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，5:1)以得到标题化合物(560mg，92％产率)，其为白色固体。
步骤5.制备(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003462875580002211
在室温向7-氯-1-甲基吲唑-4-甲醛(560mg，2.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(218mg，5.8mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌30分钟。混合物在室温通过添加水淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的DCM溶液洗脱以得到标题化合物(530mg，94％产率)，其为白色固体。
步骤6.制备5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002212
标题化合物使用与合成中间体C类似的程序制备，在步骤1用(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤7.制备N-[5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002213
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-[(7-氯-1-甲基吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺和3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，8.72(d，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.49(d，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.26-7.24(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，5.80(s，2H)，4.34(s，3H)，3.52(s，3H)。m/z507[M+H+]。
实施例147
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002221
步骤1.制备2-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002222
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸甲酯和2-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤2.制备2-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002223
在室温向2-氯-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯(320mg，1.0mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加二异丙基胺(516mg，5.1mmol)、CuI(78mg，0.41mmol)、Pd/C(10％，64mg)和叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷(869mg，5.1mmol)。混合物用微波辐射在140℃辐照40分钟。混合物冷却至室温。将固体过滤，且滤液用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)以得到标题化合物(300mg，66％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002231
在室温向2-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸甲酯(280mg，0.63mmol)在MeOH(3.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(51mg，1.3mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌30分钟。将混合物用水稀释且用HCl(1M)酸化至pH 5。将混合物用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，10:1)以得到标题化合物(140mg，71％产率)，其为白色固体。
步骤4.制备2-[3-(乙酰基氧基)丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002232
在0℃向5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酸(135mg，0.42mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(109mg，0.85mmol)和AcCl(33mg，0.42mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌30分钟。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到(80mg，52％产率)，其为白色半固体。
步骤5.制备乙酸3-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基酯
Figure BDA0003462875580002241
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-[3-(乙酰基氧基)丙-1-炔-1-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。
步骤6.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002242
在室温向乙酸3-[4-([5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-5-[2-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基]丙-2-炔-1-基酯(95mg，0.16mmol)在MeOH(2mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。将混合物用水稀释且用HCl(1M)酸化至pH 5。将混合物用EtOAc萃取(3x)且合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(16mg，19％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48-7.30(m，7H)，7.20(d，1H)，6.92-6.43(m，1H)，5.44(s，2H)，4.47(s，2H)。m/z 543[M+H+]。
实施例148
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002251
步骤1.制备5-溴-2-氟异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002252
在0℃向5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸(1.0g，4.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Ph3P(2.4g，9.1mmol)和MeOH(0.73g，22.7mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加DIAD(1.8g，9.1mmol)。将混合物温热至室温且在室温搅拌30分钟。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用3％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(0.95g，88％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002253
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用5-溴-2-氟吡啶-4-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.51(s，3H)，5.48(s，2H)，6.97-7.08(m，2H)，7.34-7.41(m，2H)，7.46-7.55(m，5H)，8.27(s，1H)，12.97(s，1H)。m/z 471[M+H+]。
实施例149
合成N-(5-((4-环丙基苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002261
标题化合物使用与类似的程序制备，合成实施例50用5-[(4-环丙基苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例47，步骤1)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.62-0.66(m，2H)，0.94-0.98(m，2H)，1.87-1.96(m，1H)，3.66(s，3H)，5.39(s，2H)，7.03-7.11(m，3H)，7.17(d，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.42-7.48(m，1H)，7.97(d，1H)，8.10(s，1H)，12.68(br s，1H)。m/z 448[M+H+]。
实施例150
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-氯苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002262
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用2-溴吡啶-3-甲酸甲酯和2-氯苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.54(s，2H)，7.40-7.63(m，8H)，7.98-8.01(m，1H)，8.21-8.24(m，1H)，8.81-8.83(m，1H)，13.00(s，1H)。m/z 457[M+H+]。
实施例151
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002263
步骤1.制备5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002271
在室温向5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸(3g，12.7mmol)和苄基溴(2.6g，15.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g，8.5mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释且用(3x)洗涤。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用14％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(4g，93％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002272
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸苄酯和2-甲氧基苯基硼酸。
步骤3.制备2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002273
在室温向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸苄酯(3.4g，9.7mmol)在DMF(34ml)中的溶液中添加Zn(CN)2(5.7g，48.6mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤。有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(2g，57％产率)，其为白色固体。
步骤4.制备2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002281
在室温向2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)异烟酸苄基酯(1g，2.9mmol)在MeOH中的溶液中添加Pd/C(10％，0.09g)。将混合物在室温在氢气氛搅拌8h。将混合物过滤，且将固体用MeOH洗涤(3x)。滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，7:1)以得到标题化合物(140mg，17％产率)，其为黄色油状物。
步骤5.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002282
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用2-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.58(s，3H)，5.48(s，2H)，7.02-7.12(m，2H)，7.41-7.55(m，6H)，8.36(s，1H)，8.82(s，1H)，13.05(s，1H)。m/z 478[M+H+]。
实施例152
合成5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003462875580002283
步骤1.制备5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙基酯
Figure BDA0003462875580002291
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-(异丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例102，步骤3)和5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例40，步骤1)。
步骤2.制备5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0003462875580002292
在室温向5-([5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙基酯(2.0g，3.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(0.57g，13.8mmol)和水(10mL)。将混合物搅拌2小时。将混合物用水稀释且在减压下去除MeOH。混合物的pH用甲酸调节至pH 6～7。通过过滤收集固体以得到标题化合物(1.1g，57％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.81(s，1H)，7.87(s，1H)，7.60(d，2H)，7.47-7.31(m，4H)，7.07-6.93(m，2H)，5.42(s，2H)，3.53(s，3H)。m/z 541[M+H+]。
实施例153
合成N-[5-[(4-溴苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002293
标题化合物使用与实施例77类似的持续制备，用5-((4-溴苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(实施例40，步骤1)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.52(s，3H)，5.45(s，2H)，7.00(d，1H)7.05-7.09(m，1H)7.34-7.40(m，1H)，7.42-7.47(m，4H)，7.59-7.62(m，2H)，8.74(s，1H)，8.75(s，1H)，12.79(s，1H)。m/z497[M+H+]。
实施例154
合成6-氰基-N-(5-(2-环丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002301
步骤1.制备5-(2-环丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002302
标题化合物使用与合成中间体C类似的程序制备，在步骤1用2-环丙基乙醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤2.制备6-氰基-N-(5-(2-环丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002303
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-(2-环丙基乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺和6-氰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例92，步骤4)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.02(s，1H)，8.95(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(d，2H)，7.10-7.01(m，2H)，4.46(t，2H)，3.73(s，3H)，1.70-1.57(m，2H)，0.89-0.74(m，1H)，0.46-0.39(m，2H)，0.13-0.10(m，2H)。m/z422[M+H+]。
实施例155
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002311
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯吡啶-3-甲酸甲酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.84(s，1H)，8.77(d，2H)，7.55-7.47(m，4H)，7.43-7.36，(m，2H)，6.90(d，2H)，5.48(s，2H)，3.53(s，3H)。m/z 471[M+H+]。
实施例156
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002312
步骤1.制备4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002313
在0℃向4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(480mg，2.1mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加Ph3P(2791mg，10.6mmol)和MeOH(682mg，21.3mmol)。将混合物在0℃搅拌2分钟，然后添加DIAD(2152mg，10.6mmol)且混合物温热至室温且搅拌1h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(415mg，81％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002321
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸甲酯和4-氟-2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.04(s，1H)，9.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56-7.43(m，6H)，7.13-7.02(m，2H)，5.49(s，2H)，3.54(s，3H)。m/z 521[M+H+]。
实施例157
合成N-(5-((3-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002322
标题化合物使用与合成实施例141步骤2和3类似的程序制备，在步骤2用间氯苄醇代替1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷-1-甲腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.88(s，1H)，8.72(d，1H)，8.61(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.44(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.99(d，1H)，5.48(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 453[M+H+]。
实施例158
合成N-[5-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002323
标题化合物使用与合成实施例141步骤2和3类似的程序制备，在步骤2用3,4-二氯苄醇代替1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷-1-甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，8.71(d，1H)，8.61(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(d，1H)，7.63-7.62(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.06(t，1H)，6.99(d，1H)，5.48(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z487[M+H+]。
实施例159
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002331
步骤1.制备2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
Figure BDA0003462875580002332
在室温向3-溴-2-甲氧基苄腈(200mg，0.94mmol)在二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加二(频哪醇合)二硼烷(287mg，1.1mmol)、K3PO4(400mg，1.9mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(69mg，0.09mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌4h。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，5:1)以得到标题化合物(56mg，23％产率)，其为黄色油状物。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-氰基-2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002333
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.10(s，1H)，8.79(d，1H)，8.64(s，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.67(d，1H)，7.54-7.45(m，4H)，7.35(t，1H)，5.45(s，2H)，3.55(s，3H)。m/z 478[M+H+]。
实施例160
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002341
步骤1.制备5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002342
在0℃向5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸(800mg，3.4mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中添加MeOH(221mg，6.9mmol)、PPh3(1809mg，6.9mmol)和DIAD(1046mg，5.2mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，20:1)以得到标题化合物(800mg，94％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基-5-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002343
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用5-溴-2-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.83(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.37-7.31(m，2H)，7.09(s，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.95(d，1H)，5.48(s，2H)，3.95(s，3H)，3.49(s，3H)。m/z 483[M+H+]。
实施例161
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002351
步骤1.制备2-氨基-5-溴吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002352
在室温向2-氨基吡啶-4-甲酸甲酯(5.0g，32.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NBS(6.3g，36.1mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用100％CH2Cl2洗脱以得到标题化合物(3.5g，46％产率)，其为黄色油状物。
步骤2.制备6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002353
在室温向2-氨基-5-溴吡啶-4-甲酸甲酯(3.3g，14.3mmol)在EtOH(35mL)，中的溶液中添加NaHCO3(2.0g，24.3mmol)和氯乙醛(5.05g，64.3mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用100％CH2Cl2洗脱以得到标题化合物(3.9g，96％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002361
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯和2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54-7.47(m，4H)，7.39-7.33(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，6.95-6.93(m，1H)，5.47(s，2H)，3.49(s，3H)。m/z 492[M+H+]。
实施例162
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002362
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和3-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.80(s，2H)，8.65-8.58(m，2H)，7.61-7.47(m，6H)，5.48(s，2H)，2.18(s，3H)。m/z 427[M+H+]。
实施例163
合成6-(3-氨基-3-氧代丙基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002371
在室温在空气气氛向N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(24mg，0.047mmol，实施例164)在H2O2(30％，21mg，0.190mmol)和EtOH(2mL)中的溶液中滴加LiOH(2.3mg，0.095mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将混合物在70℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，用水稀释，且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到标题化合物(12mg，46％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，8.68(s，1H)，7.55-7.49(m，4H)，7.42-7.35(m，3H)，7.30(s，1H)，7.10(t，1H)，6.98(d，1H)，6.81(s，1H)，5.47(s，2H)，3.50(s，3H)，3.05(t，2H)，2.59-2.56(m，2H)。m/z 524[M+H+]。
实施例164
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002372
步骤1.制备6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002373
在氮气氛下向4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(10g，45.4mmol)在二噁烷(100mL)和水(20mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(6.9g，45.5mmol)、K2CO3(12.6g，90.9mmol)和Pd(DTBPF)Cl2(3.0g，4.5mmol)。溶液在80℃搅拌3hr。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用6％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(4.5g，32％产率)，其为黄色固体。
步骤2.制备6-乙烯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002381
在氮气氛下向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(2g，6.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(2.6g，8.2mmol)和Pd(PPh3)4(0.79g，0.684mmol)。溶液在100℃搅拌3hr。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(2g，99.9％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备6-(2-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002382
在室温向6-乙烯基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(2g，7.1mmol)在THF中的溶液中滴加BH3(1M在THF中，23mL，23mmol)。将混合物加热至55℃保持1h。将混合物冷却至0℃，然后滴加K2CO3(1M in水，24mL，24mmol)，然后滴加H2O2(30％，20mL，858mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到标题化合物(400mg，17％产率)，其为亮黄色油状物。
步骤4.制备6-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002391
向6-(2-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(400mg，1.3mmol)在DCM中的溶液中添加SOCl2(1579mg，13.3mmol)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭且用DCM(2x)萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，30:1)以得到标题化合物(300mg，67％产率)，其为亮黄色油状物。
步骤5.制备6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002392
向6-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.94mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中添加NaCN(230mg，4.7mmol)。将混合物在90℃搅拌2hr。将混合物冷却至室温，用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(己烷:EtOAc，5:1)以得到标题化合物(180mg，59％产率)，其为浅棕色油状物。
步骤6.制备6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002393
在室温向6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(150mg，0.48mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中滴加LiOH.H2O(40mg，0.97mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌3hr。混合物用HCl(2M)酸化至pH 5。混合物在减压下浓缩。残余物通过反相色谱法纯化(柱，C18硅胶；流动相，具有10-30％MeCN水溶液)以得到标题化合物(80mg，56％产率)，其为灰白色固体。
步骤7.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002401
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-(2-氰基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸和5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，8.74(s，1H)，7.56-7.47(m，4H)，7.43-7.36(m，3H)，7.10(t，1H)，7.00(d，1H)，5.48(s，2H)，3.51(s，3H)，3.19(t，2H)，3.00(t，2H)。m/z 506[M+H+]。
实施例165
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(3-羟基环丁氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002402
步骤1.制备3-(苄基氧基)环丁-1-醇
Figure BDA0003462875580002403
在0℃在空气气氛向3-(苄基氧基)环丁-1-酮(7g，39.7mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中分批添加NaBH4(3.0g，79.4mmol)。将混合物在0℃在空气气氛搅拌过夜。将混合物温热至室温且通过添加NH4Cl(水溶液)淬灭。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(4.2g，59％产率)，其为黄色油状物。
步骤2.制备1-(3-(苄基氧基)环丁氧基)-2-溴苯
Figure BDA0003462875580002411
在0℃在氮气氛下向3-(苄基氧基)环丁-1-醇(4.2g，23.6mmol)在THF(45mL)中的溶液中添加2-溴苯酚(6.2g，35.3mmol)和PPh3(15.5g，58.9mmol)。然后在0℃经20分钟分批添加DIAD(9.5g，47.1mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(5.2g，62％产率)，其为淡黄色固体。
步骤3.制备2-(2-(3-(苄基氧基)环丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003462875580002412
在氮气氛下向1-(3-(苄基氧基)环丁氧基)-2-溴苯(1g，31mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加二(频哪醇合)二硼烷(1.5g，6.0mmol)、KOAc(0.6g，62mmol)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.22g，0.300mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用2％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(900mg，79％产率)，其为浅棕色固体。
步骤4.制备3-(2-(3-(苄基氧基)环丁氧基)苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002413
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用2-(2-(3-(苄基氧基)环丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。
步骤5.制备3-(2-(3-羟基环丁氧基)苯基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002421
在氮气氛下向3-(2-(3-(苄基氧基)环丁氧基)苯基)异烟酸甲酯(580mg，1.5mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，0.119g)。将混合物在室温在氢气氛搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(430mg，86％产率)，其为淡黄色固体。
步骤6.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(3-羟基环丁氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002422
标题化合物使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.97(s，1H)，8.74(d，1H)，8.59(s，1H)，7.66(d，1H)，7.52-7.50(m，4H)，7.37-7.31(m，2H)，7.08-7.06(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，5.49(s，2H)，5.01(d，1H)，4.66-4.62(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，2.10-2.14(m，4H)。m/z 509[M+H+]。
实施例166
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002423
标题化合物使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤F，使用6-(2-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(实施例164，步骤3)。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，8.68(s，1H)，7.54-7.46(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09(t，1H)，7.00(d，1H)，5.46(s，2H)，4.70(t，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.49(s，3H)，2.97(t，2H)。m/z 497[M+H+]。
实施例167
合成(R)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺和(S)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002431
步骤1.制备6-(1-乙氧基乙烯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002432
向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(400mg，1.4mmol，实施例105，步骤1)在甲苯(4mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(743mg，2.1mmol)和Pd(PPh3)4(158mg，0.14mmol)。将混合物在100℃搅拌4小时。
混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)以得到标题化合物(350mg，产率73％产率)，其为无色油状物。
步骤2.制备6-乙酰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002441
向6-(1-乙氧基乙烯基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(350mg，1.1mmol)在水(3mL)中的溶液中添加HCl的1,4-二噁烷溶液(3mL)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用水稀释。将混合物用EtOAc萃取且有机层在减压下浓缩以得到标题化合物410mg(产率92％产率)，其为灰白色固体。
步骤3.制备6-乙酰基-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002442
标题化合物使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。
步骤4.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002443
在氮气氛下在0℃向6-乙酰基-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(95mg，0.19mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加NaBH4(22mg，0.58mmol)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物温热至室温且添加NH4Cl(水溶液)。将混合物用EtOAc萃取且有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，2:1)以得到标题化合物，其为外消旋混合物(54mg，产率56％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，8.70(s，1H)，7.35-7.56(m，7H)，7.12-7.10(m，1H)，6.99(d，1H)，5.55-5.48(m，3H)，4.84-4.80(m，1H)，3.51(s，3H)，1.43(d，3H)。m/z 497[M+H+]。
实施例168
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002451
步骤1.制备2-[[2-(二氟甲氧基)苯基]亚氨基]乙酸乙酯
Figure BDA0003462875580002452
在室温向2-(二氟甲氧基)苯胺(2.0g，12.6mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加乙醛酸乙酯(50％在甲苯中，3.1g，15.1mmol)。将混合物在室温搅拌5h。混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(6g)，其为深褐色油状物，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2.制备3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580002453
在室温向2-[[2-(二氟甲氧基)苯基]亚氨基]乙酸乙酯(6.0g，11.1mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加K2CO3(3.1g，22.2mmol)和对甲苯磺酰基甲基异腈(2.2g，11.1mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用11％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到标题化合物(2.5g，66％产率)，其为亮黄色油状物。
步骤3.制备N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[2-(二氟甲氧基)苯基]咪唑-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002461
标题化合物使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.53(s，2H)，7.07-7.25(m，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.56-7.59(m，3H)，8.00(d，1H)，8.08(s，1H)，8.22(s，1H)，8.65(d，1H)，12.85(s，1H)。m/z 479[M+H+]。
实施例169
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002462
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用3-溴吡啶-4-甲酸甲酯和1,3-二甲基吡唑-4-基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.98(s，1H)，8.66(d，2H)，7.80-7.63(m，2H)，7.58-7.47(m，4H)，5.53(s，2H)，3.78(s，3H)，2.14(s，3H)。m/z 441[M+H+]。
实施例170
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002463
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例105，步骤3)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.66(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.09(t，1H)，6.99(d,1H)，5.60-5.54(m，3H)，4.66-4.64(m，2H)，3.51(s，3H)。m/z 484[M+H+]。
实施例171
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(2-羟基乙基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002471
步骤1.制备2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇
Figure BDA0003462875580002472
在0℃在氮气氛下向[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸(860mg，3.3mmol)在THF(9mL)中的溶液中添加BH3-THF(1M，3.3mL，3.3mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。将混合物温热至室温且在室温搅拌过夜。将混合物用MeOH稀释且在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(PE:EtOAc，5:1)以得到标题化合物(250mg，29％产率)，其为黄色固体。
步骤2.制备3-[2-(2-羟基乙基)苯基]吡啶-4-甲酸
Figure BDA0003462875580002473
标题化合物使用一般步骤E和F制备。对于一般步骤E，使用2-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙醇和3-溴吡啶-4-甲酸甲酯。
步骤3.制备3-(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯基)异烟酸
Figure BDA0003462875580002481
向3-[2-(2-羟基乙基)苯基]吡啶-4-甲酸(180mg，0.74mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBSCl(245mg，1.6mmol)和咪唑(151mg，2.2mmol)。将混合物在50℃搅拌4小时。将混合物用MeOH稀释在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(160mg，58％产率)，其为白色液体。
步骤4.制备3-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002482
在0℃向3-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基)吡啶-4-甲酸(100mg，0.28mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(74mg，0.31mmol，中间体B)、EDCI(80mg，0.42mmol)和HOBt(57mg，0.42mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟。然后将混合物温热至室温且在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(60mg，36％产率)，其为白色液体。
步骤5.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(2-羟基乙基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002483
向3-(2-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]苯基)-N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(55mg，0.095mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(25mg，0.095mmol)和CsF(144mg，0.95mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(5x)。合并的有机层真空浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(24mg，54％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.75(d，1H)，8.58(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52-7.50(m，4H)，7.36-7.28(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.09(d，1H)，5.44(s，2H)，3.47(t，2H)，2.67-2.59(m，2H)。m/z 467[M+H+]。
实施例172
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002491
步骤1.制备-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈
Figure BDA0003462875580002492
向3-溴-4-氟苄腈(5g，25.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-醇(2.8g，37.5mmol)和K2CO3(6.9g，50.0mmol)。将混合物在氮气氛下在室温搅拌30分钟。将混合物在100℃在氮气氛下搅拌过夜。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(2.3g，36％产率)，其为暗黄色油状物。
步骤2.制备4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈
Figure BDA0003462875580002493
向3-溴-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苄腈(2.3g，9.1mmol)在二噁烷(23mL)中的溶液中添加二(频哪醇合)二硼烷(3.5g，13.6mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌5分钟。然后在室温在氮气氛下分批添加KOAc(1.8g，18.1mmol)。然后在室温在氮气氛下分批添加[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.66g，0.91mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(2g，73％产率)，其为黄色油状物。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-氰基-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002501
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.09(s，1H)，8.81(d，1H)，8.67(s，1H)，7.94(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，1H)，7.54-7.46(m，4H)，6.72(d，1H)，5.47(s，2H)，5.12-5.11(m，1H)，4.69(s，2H)，4.34(s，2H)。m/z 520[M+H+]。
实施例173
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002502
标题化合物使用一般步骤C和A制备。对于一般步骤C，使用3-氟吡啶-4-甲酸和4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷。对于一般步骤C，MeCN替代为NMP和温度was 120℃。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)且混合物在70℃搅拌4h。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.85(s，1H)，8.76(s，1H)，8.67(d，1H)，8.52(d，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，5.59(s，2H)，3.84-3.81(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，3.09(s，2H)，0.75-0.71(m，2H)，0.56(t，2H)。m/z 459[M+H+]。
实施例174
合成N-(5-(苄基氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002511
标题化合物使用与合成实施例141步骤2和3类似的程序制备，在步骤2用苄醇代替1-[4-(羟基甲基)苯基]环丙烷-1-甲腈。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.86(s，1H)，8.71(d，1H)，8.61(s，1H)，7.63(d，1H)，7.51-7.50(m，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.09-6.97(m，2H)，5.47(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 419[M+H+]。
实施例175
合成3-((1R,6S)-3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺和3-((1S,6R)-3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002512
步骤1.制备2-(3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Figure BDA0003462875580002513
在-5℃向2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1g，4.8mmol)在氟苯(30mL)中的溶液中添加二乙基锌(2.94g，23.8mmol)和氯碘甲烷(8.4g，47.6mmol)。将混合物在-5℃搅拌10分钟。然后三份添加物二乙基锌(0.29g，2.4mmol)和氯碘甲烷(3.4g，19.0mmol)以相同方式添加。混合物在室温在氮气氛下搅拌过夜。然后添加NH4Cl水溶液且将混合物用乙醚(3x)萃取。合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱以得到标题化合物(450mg，42％产率)，其为白色固体。
步骤2.制备(3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸钾
Figure BDA0003462875580002521
在室温向2-(3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.8mmol)在MeCN(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加KF(415mg，7.1mmol)在水(1.6ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加L(+)-酒石酸(536mg，3.57mmol)在THF(0.20mL)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释且将沉淀收集以得到标题化合物(350mg，96％产率)，其为白色固体。
步骤3.制备3-(3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002522
在室温向(3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)三氟硼酸钾(200mg，0.98mmol)在甲苯(2mL)和水(0.20mL)中的溶液中添加3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(254mg，1.2mmol)、Cs2CO3(639mg，2.0mmol)和PdCl2(17mg，0.098mmol)。将混合物在110℃在氮气氛下搅拌15h。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，10:1)以得到标题化合物(165mg，72％产率)，其为白色固体。
步骤4.制备3-((1R,6S)-3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺和3-((1S,6R)-3-氧杂双环[4.1.0]庚-6-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002531
标题化合物为外消旋混合物，其使用一般步骤F和A制备。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.98(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(d，1H)，7.57(d，2H)，7.53-7.46(m，3H)，5.52(s，2H)，3.82(d，1H)，3.62(d,1H)，3.51-3.49(m，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.03-2(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)，1.02(d，1H)，0.77(d，1H)。m/z 443[M+H+]。
实施例176
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-[3-氧杂-8-氮杂双环
[3.2.1]辛-8-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002532
标题化合物使用一般步骤C和A制备。对于一般步骤C，使用3-氟吡啶-4-甲酸和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。对于一般步骤C，MeCN替代为NMP且温度为150℃。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.88(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，7.57-7.48(m，4H)，7.40(d，1H)，5.50(s，2H)，3.83(s，2H)，3.67(d，2H)，3.51-3.48(m，2H)，1.90-1.83(m，4H)。m/z 458[M+H+]。
实施例177
合成N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002533
步骤1.制备6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002541
向4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄酯(400mg，1.47mmol)在MeCN(5mL)中的溶液中添加4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(241mg，1.6mmol)、TEA(594mg，5.9mmol)。将混合物在室温搅拌4hr。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(己烷:EtOAc，5:1)以得到标题化合物(360mg，65％产率)，其为灰白色固体。
步骤2.制备6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002542
在氮气下向6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酸苄酯(340mg，0.97mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，34mg)。将混合物在室温在氢气氛搅拌2h。将混合物通过硅藻土垫过滤且滤液在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，5:1)以得到标题化合物(105mg，40％产率)，其为淡黄色固体。
步骤3.制备N-[5-[(4-氯苯基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002543
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)和6-氰基-4-[4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基]吡啶-3-甲酸.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，7.44-7.37(m，5H)，5.47(s，2H)，4.01-3.98(t，2H)，3.24(t，2H)，3.15(s，2H)，1.02(t，2H)，0.65(t，2H)。m/z 483[M+H+]。
实施例178
合成3-((1R,6S)-2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺和3-((1S,6R)-2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基)-N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002551
作为外消旋混合物的标题化合物使用与实施例144类似的程序制备，在步骤2中将(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐替代为2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.99(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(d，1H)，7.56-7.47(m，4H)，7.32(d，1H)，5.49(s，2H)，3.78-3.68(m，3H)，3.20-3.11(m，2H)，2.57-2.53(m，1H)，0.70-0.54(m，2H)。m/z444[M+H+]。
实施例179
合成(S)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)异烟酰胺和(R)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002552
作为外消旋混合物的标题化合物使用与实施例144类似的程序制备，在步骤2将(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐替代为3-甲基哌嗪-2-酮且在步骤3将5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)替代为5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.50(s，1H)，8.75(s，1H)，8.66(d，1H)，8.50(d，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.66-7.62(m，2H)，5.57(s，2H)，3.95(t，1H)，3.33-3.26(m，4H)，1.11(d，3H)。m/z 460[M+H+]。
实施例180
合成N-[5-(3H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002561
步骤1.制备3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002562
在0℃在氮气氛下向3H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯(5000mg，28.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(油中60％分散体，1.36g，34.1mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。然后添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(7098mg，42.5mmol)。将混合物温热至室温且在室温搅拌1h。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用水洗涤(3x)，用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(5500mg，63％产率)，其为黄色油状物。
步骤2.制备(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇
Figure BDA0003462875580002563
在氮气氛下在0℃向3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯(5500mg，17.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(1022mg，26.9mmol)。将混合物温热至室温且在室温在氮气氛下搅拌1h。将混合物用NaHCO3(水溶液)稀释且用DCM(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用17％EtOAc的PE溶液洗脱以得到标题化合物(3400mg，68％产率)，其为亮黄色油状物。
步骤3.制备5-[(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002571
标题化合物使用与合成中间体C类似的程序制备，在步骤1用(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲醇代替(5-氯吡啶-2-基)甲醇。
步骤4.制备3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002572
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸(中间体H)和5-[(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。
步骤5.制备N-[5-(3H-1,3-苯并二唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002573
在室温向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1,3-苯并二唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(200mg，0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(444mg，1.7mmol)、CsF(516mg，3.4mmol)。混合物在70℃搅拌过夜。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到标题化合物(14mg，9％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.34(s，1H),12.83(s，1H)，8.71(d，1H)，8.60(s，1H)，8.14(s，1H)，7.82–7.79(m，1H)，7.63(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.16-6.97(m，3H)，5.76(s，2H)，3.52(s，3H)。m/z 459[M+H+]。
实施例181
合成N-[5-(1H-吲唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002581
步骤1.制备3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002582
标题化合物使用与实施例180步骤1-4类似的程序制备，在步骤1用1H-吲唑-4-甲酸甲酯代替3H-1,3-苯并二唑-4-甲酸甲酯。
步骤2.制备N-[5-(1H-吲唑-4-基甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002583
向3-(2-甲氧基苯基)-N-[5-[(1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(140mg，0.24mmol)在THF(1.4mL)中的溶液中添加CsF(722mg，4.8mmol)和TBAF(1M在THF中，1.2mL，1.2mmol)。将混合物在70℃搅拌2hr。混合物冷却至室温且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取。有机层在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，15:1)以得到标题化合物(42mg，38％产率)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.22(s，1H)，12.86(s，1H)，8.71(d，1H)，8.61(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(d，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.23(d，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，5.81(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 459[M+H+]。
实施例182
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002591
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用3-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)异烟酸(实施例109，步骤4)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，1H)，8.65-8.62(m，2H)，8.01-8.00(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.66-7.58(m，2H)，7.40-6.91(m，3H)，5.53(s，3H)。m/z 508[M+H+]。
实施例183
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002592
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.56(s，3H)，3.57(s，3H)，5.46(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，7.32-7.48(m，2H)，7.43-7.54(m，4H)，8.78(s，1H)，12.86(s，1H)。m/z485[M+H+]。
实施例184
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002601
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.57(s，3H)，3.58(s，3H)，5.76(s，2H)，6.87-6.95(m，2H)，7.33(s，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，8.00(d，1H)，8.65(s，1H)，8.80(s，1H)，12.90(s，1H)。m/z 486[M+H+]。
实施例185
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002602
步骤1.制备6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002603
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用4-氯-6-氰基吡啶-3-甲酸苄酯(实施例92，步骤2)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。
步骤2.制备6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002604
在氮气氛下向6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯(610mg，1.7mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，120mg)。将混合物在室温在氢气氛搅拌4h。混合物通过硅藻土过滤且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(580mg)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002611
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)和6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.2(s，1H)，9.08(s，1H)，8.24(s，1H)，7.54-7.43(m，5H)，7.01-6.92(m，2H)，5.48(s，2H)，3.60(s，3H)。m/z496[M+H+]。
实施例186
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-氟-6-
甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002612
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)和6-氰基-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例185，步骤2)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.23(s，1H)，9.09(s，1H)，8.65(s，1H)，8.24(s，1H)，8.00(d，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.47(t，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.55(s，2H)，3.60(s，3H)。m/z497[M+H+]。
实施例187
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002621
标题化合物使用与合成实施例144类似的程序制备，在步骤2将(3R,5R)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐替代为(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉盐酸盐；在步骤4用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：)：δ14.26(s，1H)，8.74(s，1H)，8.67(d，1H)，8.60(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.64(d，1H)，5.58(s，2H)，3.94-3.70(m，4H)，3.27-3.23(m，2H)，1.12-0.96(m，3H)，0.94-0.80(m，3H)。m/z461[M+H+]。
实施例188
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉代)异烟酰胺
Figure BDA0003462875580002622
标题化合物使用与合成实施例144类似的程序制备，在步骤4用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)代替5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ14.27(s，1H)，8.74(s，1H)，8.67(d，1H)，8.61(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.64(d，1H)，5.58(s，2H)，3.95-3.72(m，4H)，3.32-3.24(m，2H)，1.12-0.96(m，3H)，0.94-0.80(m，3H)。m/z 461[M+H+]。
实施例189
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002631
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯和2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。对于一般步骤A，使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.02(s，1H)，8.93(s 1H)，7.68-7.47(m，5H)，7.47-6.79(m，4H)，5.46(s，2H)，2.58(s，3H)。m/z 521[M+H+]。
实施例190
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002632
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-溴-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯和2-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.03(s，1H)，8.98(s 1H)，8.65(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.68-7.50(m，2H)，7.50-6.83(m，4H)，5.53(s，2H)，2.58(s，3H)。m/z 522[M+H+]。
实施例191
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002633
步骤1.制备2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002641
标题化合物使用一般步骤E制备，其使用5-溴-2-氯吡啶-4-甲酸酯和2-甲氧基苯基硼酸。
步骤2.制备5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002642
向2-氯-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.0g，3.6mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加甲基硼酸(1.1g，18.0mmol)、K2CO3(1.0g，7.2mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(235mg，0.36mmol)。混合物在120℃在氮气氛下搅拌过夜。将混合物用水稀释且用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层在减压下浓缩。残余物使用硅胶色谱法纯化(洗脱液：25％EtOAc在PE中)以得到标题化合物(720mg，78％产率)，其为白色固体。
步骤3.制备N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002643
标题化合物使用F和A制备，其在一般步骤F使用5-(2-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯和在一般步骤A使用5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体B)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.57(s，3H)，3.50(s，3H)，5.54(s，2H)，6.97(d,1H)，7.05(t，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.52(s，1H)，7.61(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.65(s，1H)，12.80(s，1H)ppm.m/z 468[M+H+]。
实施例192
合成N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002651
步骤1.制备6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002652
标题化合物使用一般步骤E制备，用[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)·CH2Cl2代替[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。。
步骤2.制备6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002653
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸苄酯(540mg，1.4mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加10％Pd/C(54mg)。将混合物在室温搅拌40mins。将混合物用THF稀释且过滤。固体用THF(2x)洗涤。混合物在减压下浓缩。残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH，20:1)以得到6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸(270mg，产率63％产率)，其为白色固体。
步骤3.制备N-(5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002661
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸(100mg，0.32mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加HOBT(66mg，0.49mmol)、EDCI(93mg，0.49mmol)、5-((4-氯苄基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(78mg，0.32mmol，中间体B)。混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释且过滤。固体用EtOAc洗涤。固体通过用MeCN研磨纯化以得到标题化合物(99mg，56％产率)，其为浅粉色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.42(s，1H)，9.20(s，1H)，8.32(s，1H)，7.63-7.46(m，5H)，7.40-6.92(m，3H)，5.48(s，2H)ppm.m/z 532[M+H+]。
实施例193
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-氰基-4-(2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002662
向6-氰基-4-[2-(二氟甲氧基)-6-氟苯基]吡啶-3-甲酸(120.00mg，0.389mmol，实施例192，步骤2)在DCM(1.2mL)中的溶液中添加吡啶(154mg，1.9mmol)。将混合物冷却至0℃。然后在0℃经2分钟滴加草酰氯(54mg，0.43mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30mins。然后在0℃经5分钟分批添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(94mg，0.39mmol，中间体C)。将混合物在0℃搅拌1h。将混合物温热至室温且添加水。分离层，且水层用EtOAc萃取。合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过用MeOH研磨纯化以得到标题化合物(29mg，14％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.39(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.00(d，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.41-6.92(m，3H)，5.55(s，2H)。m/z 533[M+H+]。
实施例194
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3'-甲氧基-6-甲基-[4,4'-联吡啶]-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002671
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和3-甲氧基吡啶-4-基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.94(s，1H)，8.78(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39–8.31(m，2H)，8.01(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41–7.35(m，2H)，5.55(s，2H)，3.64(s，3H)，2.59(s，3H)。m/z 469.0[M+H+]。
实施例195
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002672
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和3-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，1H)，8.75(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04–7.97(m，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51–7.44(m，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，J＝4.8Hz，2H)，5.55(s，2H)，5.19–5.12(m，1H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.59(s，3H)。m/z 498.0[M+H+]。
实施例196
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002681
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和4-氯吡啶-3-甲酸甲酯。对于一般步骤A，使用5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.51(s，1H)，8.72–8.64(m，2H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，7.20(s，1H)，5.55(s，2H)，2.55(s，3H)，2.03(s，6H)。m/z 456.1[M+H+]。
实施例197
合成N-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002682
步骤-1：合成1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0003462875580002683
在0℃向1-(5-氯吡啶-2-基)乙酮(3.0g，19.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中分批添加NaBH4(763mg，20.1mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(2.5g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成二硫代碳酸O-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙基)·S-甲基酯
Figure BDA0003462875580002684
在0℃向1-(5-氯吡啶-2-基)乙醇(2.28g，14.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(0.69g，28.9mmol)且在0℃搅拌30分钟。然后在0℃将CS2(1.65g，21.7mmol)添加至上述混合物且在0℃搅拌20分钟，然后在0～5℃在氮气下将MeI(3.08g，21.7mmol)添加至混合物。将混合物在室温在氮气下搅拌1小时。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～40％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(2.64g，74％)(粗物质)，其为无色油状物。
步骤-3：合成肼硫代甲酸O-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙基)酯
Figure BDA0003462875580002691
在室温向甲硫基硫代甲酸1-(5-氯吡啶-2-基)乙基酯(1g，4.27mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(250mg，4.27mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(980mg，粗物质)，其为红色油状物。
步骤-4：合成5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002692
向([[1-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基]硫代甲酰基]氨基)胺(1g，4.40mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加BrCN(513mg，4.84mmol)和TEA(890mg，8.80mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩，残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(749mg，67％)，其为红色固体。
步骤-5：合成N-(5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002701
向5-(2-(5-氯吡啶-2-基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(670mg，2.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(1.02g，7.81mmol)、HATU(1.48g，3.90mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，635mg，2.60mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(121mg，14％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.71(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36–8.35(m，1H)，7.85–7.82(m，1H)，7.49–7.47(m，1H)，7.41–7.33(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09–7.07(m，1H)，7.05–6.96(m，1H)，4.65(d，J＝6.4Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.13(d，J＝6.4Hz，2H)，2.50(s，3H)。m/z 482.1[M+H+]。
实施例198
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002702
步骤-1：合成8-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003462875580002703
向8-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(500.0mg，2.33mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌混合物中添加TEA(709.0mg，7.00mmol)、Boc2O(152.9mg，0.70mmol)和DMAP(57.0mg，0.46mmol)。所得混合物在50℃搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～12％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(549mg，74％)，其为无色油状物。
步骤-2：合成8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003462875580002711
在氮气下向8-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(540.0mg，2.30mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加(B2pin)2(1063.2mg，5.76mmol)、KOAc(615.3mg，6.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(153mg，0.23mmol)。所得混合物在80℃在N2搅拌过夜。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～12％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(410mg，76％)，其为无色油状物。
步骤-3：合成8-(5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003462875580002712
在氮气氛下向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(390mg，1.66mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的脱气混合物中添加K2CO3(690mg，4.99mmol)、4-氯-6-甲基烟酸甲酯(463mg，2.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(121mg，0.16mmol)。所得混合物在80℃在N2搅拌4h。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～37％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(260mg，40％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成4-(4-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-甲基烟酸
Figure BDA0003462875580002721
向8-(5-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(235mg，0.61mmol)在MeOH(3.0mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(48.9mg，1.22mmol)和H2O(3.0mL)。所得混合物在50℃搅拌2h。反应混合物用HCl(1N)酸化至pH～6且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(224mg，98％)，其为橙色固体。
步骤-5：合成8-(5-((5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003462875580002722
向4-(4-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-甲基烟酸(200mg，0.54mmol)在DMF(4.0mL)中的搅拌混合物中添加HATU(410mg，1.08mmol)。所得混合物在室温搅拌5分钟。向上述混合物添加5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，196mg，0.81mmol)和DIEA(209mg，1.62mmol)。所得混合物再在室温搅拌2h。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且过滤。收集滤液且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～12％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(239mg，74％)，其为黄色油状物。
步骤-6：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002731
在0℃向8-(5-((5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(210mg，0.35mmol)在DCM(4.0mL)中的混合物中滴加TFA(4.0mL)。所得混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 7且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且过滤。收集滤液且真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)和ACN)以得到标题化合物(17.9mg，10％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.64(s，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94–7.92(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.86–6.82(m，1H)，6.72–6.68(m，2H)，5.56(s，2H)，3.97–3.95(m，2H)，3.21–3.19(m，2H)，2.64(s，3H)。m/z 495.1[M+H+]。
实施例199
合成N-(5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002732
步骤-1：合成(4-氟吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003462875580002733
在0℃向4-氟吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，3.22mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中分批添加NaBH4(245mg，6.44mmol)且在室温搅拌4h。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(420mg，84％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002741
在0～5℃向NaH(175mg，4.36mmol，60％)在THF(20mL)中的溶液中分批添加(4-氟吡啶-2-基)甲醇(370mg，2.91mmol)且在5℃搅拌1h。然后在5℃将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(629mg，3.49mmol)以少部分添加至混合物且在5℃搅拌5h。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到(198mg，54％)，其为白色固体。
步骤-3：合成N-(5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002742
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，122mg，0.502mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(195mg，1.51mmol)、HATU(382mg，1.00mmol)和5-((4-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(170mg，0.752mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(0.1％FA)和ACN)以得到标题化合物(3.9mg，0.03％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.67(s，1H)，8.60(s，1H)，7.48–7.36(m，4H)，7.24(s，1H)，7.11(s，1H)，6.99(s，1H)，5.59(s，2H)，3.62(s，3H)，2.66(s，3H)。m/z452.1[M+H+]。
实施例200
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002751
步骤-1：合成4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002752
在氮气下向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.69mmol)在二噁烷(25mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基硼酸(735mg，4.04mmol mmol)、K2CO3(1.12g，8.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(197mg，0.269mmol)。所得溶液在80℃在氮气下搅拌8小时。水溶液真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～70％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(370mg，74％)，其为白色固体。
步骤-2：合成4-(2-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580002753
向4-[5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，0.870mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加DHP(147mg，1.74mmol)和TsOH(75mg，0.435mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。水溶液用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(230mg，粗物质)，其为暗黄色固体。
步骤-3：合成4-(2-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基烟酸
Figure BDA0003462875580002761
向4-(2-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基烟酸酯(200mg，0.563mmol)在MeOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加NaOH(45mg，1.12mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时。水溶液用HCl(1N)中和至pH～6。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(131mg，粗物质)，其为白色固体。
步骤-4：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002762
向4-[2-甲氧基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸(120mg，0.336mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加DIEA(130mg，1.00mmol)、HATU(191mg，0.504mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，123mg，0.504mmol)。将混合物在室温搅拌2h。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(25mg，21％)，其为白色固体。
步骤-5：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002763
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-甲氧基-5-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.043mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(0.1％FA)和ACN)以得到标题化合物(10.2mg，41％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94–7.93(m，1H)，7.62(s，1H)，7.45–7.40(m，3H)，7.00–6.93(m，1H)，5.57(s，2H)，4.64(s，2H)，3.61(s，3H)，2.66(s，3H)。m/z 498.1[M+H+]。
实施例201和202
合成N-[5-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(实施例201)和N-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(实施例202)
Figure BDA0003462875580002771
步骤-1：合成[1-(4-氯苯基)乙氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580002772
在0℃在氮气下向NaH(153mg，6.38mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加甲基1-(4-氯苯基)乙醇(500mg，3.19mmol)在THF(5mL)中的溶液。所得溶液在0℃在氮气氛下搅拌30mins，然后在0℃相继滴加CS2(364mg，4.78mmol)和MeI(679mg，4.78mmol)。所得溶液在0℃在氮气氛下再搅拌1小时。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(403mg，46％)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成([[1-(4-氯苯基)乙氧基]硫代甲酰基]氨基)胺
Figure BDA0003462875580002773
在0℃向[1-(4-氯苯基)乙氧基](甲基硫基)甲硫酮(380mg，1.54mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(84.8mg，1.69mmol)。所得溶液在0℃搅拌0.5h。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(356mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成甲基5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002781
在0℃向甲基([[1-(4-氯苯基)乙氧基]硫代甲酰基]氨基)胺(356mg，1.54mmol)和Et3N(298mg，2.95mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加溴化氰(179mg，1.69mmol)。所得混合物在0℃搅拌30分钟。所得混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(377mg，86％)，其为粉色固体。
步骤-4：合成N-[5-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺和N-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002782
在0℃在氮气氛下向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，326mg，1.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液中分批添加HATU(765mg，2.01mmol)、DIEA(520mg，4.02mmol)和5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(343mg，1.34mmol)。所得混合物在50℃在氮气氛下搅拌16小时。混合物通过反相快速柱色谱法使用5～40％乙腈的水溶液纯化以得到N-[5-[1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(213mg，32％)，其为白色固体。外消旋产物通过制备型-手性-HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG，流动相A：Hex(0.5％2M NH3-MeOH)，流动相B：EtOH:DCM＝1:1)以得到作为白色固体的具有较短保留时间的N-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(72.1mg)和作为白色固体的具有较长保留时间的N-[5-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(70.2mg)。
N-[5-[(1R)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.68(s，1H)，8.64(s，1H)，7.53–7.42(m，4H)，7.42–7.35(m，1H)，7.33(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.00(q，J＝6.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.56(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。m/z 481.0[M+H+]。
N-[5-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.68(s，1H)，8.63(s，1H)，7.53–7.42(m，4H)，7.39(td，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.07(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.01(q，J＝6.4Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.56(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。m/z 481.1[M+H+]。
实施例203
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(羟基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002791
步骤-1：合成2-甲基苯并[5,6]氧杂环庚三烯并[3,4-c]吡啶-5(7H)-酮
Figure BDA0003462875580002792
在氮气氛下向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g，5.38mmol)和[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲醇(1.26g，5.38mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的脱气溶液中添加Pd(dppf)Cl2(390mg，0.533mmol)和K2CO3(2.23g，16.1mmol)。所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。所得混合物真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～20％MeOH的DCM溶液纯化以得到标题化合物(563mg，32％)，其为棕色固体。
步骤-2：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[2-(羟基甲基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002801
在0℃在氮气下向5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，116mg，0.48mmol)在THF(10mL)中的脱气溶液中滴加AlMe3(2M在己烷中)(2mL)。所得混合物在室温搅拌30分钟。在0℃在氮气下向上述溶液滴加2-甲基苯并[5,6]氧杂环庚三烯并[3,4-c]吡啶-5(7H)-酮(90.0mg，0.400mmol)在THF(5mL)中的溶液。所得溶液在60℃在氮气下搅拌过夜。反应混合物通过添加H2O淬灭且用氯仿萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mMNH4HCO3)和ACN)以得到标题化合物(34.0mg，71％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.77(s，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01–7.97(m，1H)，7.61–7.50(m，2H)，740–7.38(m，1H)，7.31–7.23(m，2H)，7.05–7.03(m，1H)，5.52(s，2H)，4.32(s，2H)，2.56(s，3H)。m/z 468[M+H+]。
实施例204
合成6-(氨基甲基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002802
步骤1.合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-甲酰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002803
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(实施例170，100mg，0.207mmol)在DCM(6.00mL)中的溶液中添加Dess-Martin试剂(132mg，0.310mmol)。所得混合物在室温搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(90mg，粗物质)，其为淡黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤2.合成(E)-N-[5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲亚胺酸
Figure BDA0003462875580002811
向N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-甲酰基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.166mmol)在MeOH(2.00mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(23mg，0.332mmol)和NaHCO3(14mg，0.166mmol)。所得混合物在室温搅拌16小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(76mg，粗物质)，其为淡黄色固体。MS(ESI)(C22H17ClN6O4S)[M+1]+的计算值，497.1；实测值497.0。
步骤3.合成6-(氨基甲基)-N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002812
向(E)-N-[5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲亚胺酸(76mg，0.153mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中添加TFA(322mg，2.82mmol)和Zn(55mg，0.841mmol)。将混合物在室温搅拌4小时。所得混合物过滤，滤液在减压下浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，15-45％MeCN水溶液，两种洗脱剂均含有0.1％FA)以得到标题化合物，其为甲酸盐(20.2mg，29％，白色固体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.84(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.02(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.49–7.40(m，1H)，7.37(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.33(s，2H)，3.53(s，3H)。m/z 483[M+H+]。
实施例205
合成4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002821
步骤-1：合成5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002822
在5℃向(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(500.0mg，4.06mmol)在无水THF(7.0mL)中的搅拌混合物中分批添加NaH(324.7mg，8.12mmol，60％)且在氮气氛下搅拌30分钟。在0～5℃向上述混合物分批添加5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(877mg，4.87mmol)。所得混合物再在相同温度搅拌4h。所得混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～90％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(430mg，47％)，其为灰色固体。
步骤-2：合成4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-N-(5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002823
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，240mg，0.99mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌混合物中添加HATU(684mg，1.80mmol)。所得混合物在室温搅拌5分钟。向上述混合物添加5-[(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(200mg，0.90mmol)和DIEA(348.8mg，2.69mmol)。所得混合物再在室温搅拌5h。所得混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～8％甲醇的乙酸乙酯溶液纯化。产物进一步通过用甲醇洗涤纯化且真空干燥以得到标题化合物(38mg，9％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，8.66(s，1H)，8.43(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41–7.34(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09–7.05(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.51(s，3H)，2.56(s，3H)，2.31(s，3H)。m/z 448.1[M+H+]。
实施例206
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002831
步骤-1：合成4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002832
向4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.992mmol)和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸(169mg，0.992mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物中添加K2CO3(411mg，2.97mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg，0.099mmol)。所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0-5％MeOH的DCM溶液纯化以得到标题化合物(280mg，96％)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580002841
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(355mg，1.21mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加DHP(205mg，2.43mmol)和TsOH(21mg，0.122mmol)。所得混合物在50℃在氮气氛下搅拌2小时。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0-5％MeOH在CH2Cl2中的溶液纯化以得到标题化合物(300mg，65％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002842
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-[(氧杂环己烷-2-基氧基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(280mg，0.746mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物中添加NaOH(120mg，2.98mmol)。所得混合物在50℃搅拌4h。将混合物用HCl(1N)酸化至pH 2～3。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过反相快速柱色谱使用0-20％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(200mg，74％)，其为绿色固体。
步骤-4：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002843
向4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸(200mg，0.721mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，263mg，1.08mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加HATU(820mg，2.16mmol)和DIEA(140mg，1.08mmol)。所得混合物在室温搅拌2小时。残余物通过反相快速色谱法使用10～40％乙腈的水溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(77mg，21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，9.00–8.89(m，1H)，7.77–7.69(m，1H)，7.98–7.89(m，1H)，7.81(s，1H)，7.49–7.31(m，2H)，7.01–6.91(m，2H)，5.71–5.601(m，1H)，5.61(s，2H)，4.81–4.75(m，2H)，3.59(s，3H)。m/z 502.0[M+H+]。
实施例207
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002851
步骤-1：合成5-([5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙酯
Figure BDA0003462875580002852
向6-(异丙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(实施例102的步骤3，2g，6.343mmol)、HATU(7.2g，19.0mmol)和DIEA(1.23g，9.51mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，1.54g，6.34mmol)。所得混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0-8％MeOH在CH2Cl2中的溶液纯化以得到标题化合物(2.77g，81％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580002861
在-78℃在氮气下向5-((5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸异丙基酯(200mg，0.35mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，0.5mL)。将混合物在室温搅拌8小时。反应然后通过添加MeOH淬灭，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％二氯甲烷在甲醇中的溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(20.2mg，10％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(s，1H)，8.71(s，1H)，8.66(s，1H)，8.02–7.99(m，1H)，7.65–7.60(m，2H)，7.43–7.35(m，2H)，7.11–7.10(m，1H)，7.09–6.98(m，1H)，5.54(s，2H)，5.42(s，1H)，3.51(s，3H)，1.50(s，6H)。m/z 512.1[M+H+]。
实施例208
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002862
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2,2-二氟-3a,7a-二氢-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基硼酸。对于一般步骤A，使用5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.17(s，1H)，8.88(s，1H)，8.65–8.64(m，1H)，8.01–7.98(m，1H)，7.59–7.51(m，1H)，7.48–7.44(m，2H)，7.36–7.28(m，2H)，5.51(s，2H)，2.50(s，3H)。m/z 518.0[M+H+]。
实施例209
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002871
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E使用5-溴嘧啶-4-甲酸甲酯和(2-甲氧基苯基)硼酸。对于一般步骤A，使用5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.07(s，1H)，9.33–9.34(m，1H)，8.98(s，1H)，8.66–8.65(m，1H)，8.02–7.99(m，1H)，7.62–7.60(m，1H)，7.45–7.41(m，2H)，7.11–7.03(m，2H)，5.56(s，2H)，3.55(s,3H)。m/z 455.0[M+H+]。
实施例210
合成N-[5-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002872
步骤-1：合成5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002873
在0～5℃向NaH(0.70g，17.5mmol，60％)在THF(10mL)中的溶液中分批添加(3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.50g，11.8mmol)且在5℃在氮气下搅拌1h。然后在5℃将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.55g，14.1mmol,)以少部分添加至混合物且在5℃在氮气下搅拌5h。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(1.96g，74％)，其为白色固体。
步骤-2：合成N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002881
向5-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(280mg，1.23mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加DIEA(480mg，3.71mmol)、HATU(706mg，1.85mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，302mg，1.23mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％二氯甲烷在甲醇中的溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(25mg，5％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(s，1H)，8.69(s，1H)，8.48–8.46(m，1H)，7.84–7.79(m，1H)，7.57–7.53(m，1H)，7.42–7.34(m，3H)，7.10–6.98(m，2H)，5.62(s，2H)，3.51(s，3H)，2.67(s，3H)。m/z 452.2[M+H+]。
实施例211
合成N-[5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002882
步骤-1：合成[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580002883
在5℃在氮气氛下向(6-氟吡啶-2-基)甲醇(500mg，3.93mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中缓慢添加NaH(188mg，7.86mmol)，将所得混合物在5℃搅拌30分钟。向上述混合物添加CS2(449mg，5.90mmol)，所得混合物在5℃搅拌10分钟，然后向上述混合物添加MeI(837mg，5.90mmol)，所得混合物在5℃再搅拌10分钟。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(300mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成([[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺
Figure BDA0003462875580002891
向[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮(300mg，1.38mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中添加水合肼(80％)(138mg，2.76mmol)。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(280mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002892
向([[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺(280mg，1.39mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液中缓慢添加TEA(211mg，2.08mmol)和溴化氰(221mg，2.08mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌30分钟。所得混合物真空浓缩以得到标题化合物(90mg，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-4：合成N-[5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002893
在0℃向5-[(6-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(90mg，0.39mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，145mg，0.59mmol)、DIEA(154mg，1.19mmol)、HATU(226mg，0.59mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(23.9mg，13％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.85(s，1H)，8.66(s，1H)，8.09–8.02(m，1H)，7.54–7.48(m，1H)，7.42–7.32(m，2H)，7.29(s，1H)，7.21–7.16(m，1H)，7.10–7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00–6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.51(s，3H)，2.56(s，3H)。m/z 452.1[M+H+]。
实施例212
合成N-[5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002901
步骤-1：合成[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580002902
在氮气下向NaH(166.01mg，6.91mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(500mg，3.45mmol)在THF(5mL)中的溶液。所得溶液在0℃在氮气氛下搅拌30mins，然后在0℃将CS2(395mg，5.18mmol)和MeI(736mg，5.18mmol)相继添加至上述混合物。所得溶液在0℃在氮气氛下搅拌1小时。所得混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～10％MeOH在二氯甲烷中的溶液纯化以得到标题化合物(450mg，49％)，其为淡黄色固体。
步骤-2：合成([[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺
Figure BDA0003462875580002903
在0℃向[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮(400mg，1.70mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(93.8mg，1.87mmol)。所得溶液在0℃搅拌0.5h。所得混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(380mg，粗物质)，其为无色油状物。
步骤-3：合成5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002911
在0℃在氮气下向([[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺(380mg，1.73mmol)和Et3N(350mg，3.47mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加BrCN(202mg，1.91mmol)。所得混合物在0℃搅拌30分钟。所得混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩以得到标题化合物(240mg，粗物质)，其为微红色固体。
步骤-4：合成N-[5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002912
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，99.8mg，0.410mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(234mg，0.616mmol)、DIEA(159mg，1.23mmol)和5-[(5-氯吡嗪-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(100mg，0.410mmol)。所得混合物在50℃在氮气氛下搅拌2小时。残余物通过快速柱色谱法用5～30％乙腈在水中的溶液纯化以得到标题化合物(19mg，9.8％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(s，1H)，8.85(d，J＝1.2Hz，1H)，8.75–8.69(m，2H)，7.46–7.33(m，3H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.51(s，3H)，2.60(s，3H)。m/z 469.1[M+H+]。
实施例213
合成N-[5-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002913
步骤-1：合成4-溴-7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑
Figure BDA0003462875580002921
在0℃向4-溴-7-氯-1H-吲唑(4g，17.2mmol)在无水DMF(6.0mL)中的溶液中分批添加NaH(1.03g，25.9mmol，60％)。所得混合物在0℃搅拌20分钟。在0℃向上述混合物滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(4.3g，25.9mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。所得混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(6g，96％)，其为无色油状物。
步骤-2：合成[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮
Figure BDA0003462875580002922
在0℃向NaH(250mg，6.38mmol，60％)在THF(6.0mL)中的溶液中滴加(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲醇(1.00g，3.19mmol)。所得混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃向上述混合物滴加CS2(370mg，5mmol)且在0℃搅拌20min。然后在0℃将MeI(680mg，5mmol)滴加至上述混合物。所得混合物在室温搅拌1小时。所得混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(820mg，64％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成([[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺
Figure BDA0003462875580002923
向[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基](甲基硫基)甲硫酮(820mg，2.0mmol)在MeOH(8.0mL)中的混合物中添加NH2NH2.H2O(102mg，2.0mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用5-50％乙腈在水中的溶液纯化以得到标题化合物(370mg，47％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002931
在0℃向([[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]硫代甲酰基]氨基)胺(115mg，0.30mmol)和Et3N(60.1mg，0.60mmol)在MeOH(3mL)中的混合物中添加BrCN(34.6mg，0.33mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(80mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-5：合成N-[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002932
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，71mg，0.29mmol)和HATU(82mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加DIEA(50mg，0.388mmol)。所得混合物在室温搅拌30分钟。向上述混合物添加5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(80mg，0.194mmol)。将混合物在室温在氮气氛下搅拌16小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(110mg，88％)，其为淡黄色固体。
步骤-6：合成N-[5-[(7-氯-1H-吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002941
向N-[5-[(7-氯-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吲唑-4-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.157mmol)和TBAF(246mg，0.942mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加CsF(238mg，1.56mmol)。所得混合物在70℃搅拌16小时。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN)以得到标题化合物(18mg，21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，12.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43–7.31(m，2H)，7.31–7.22(m，2H)，7.11–7.03(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(s，2H)，3.50(s，3H)，2.55(s，3H)。m/z 507[M+H+]。
实施例214
合成N-(5-((5-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002942
步骤-1：合成5-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶
Figure BDA0003462875580002943
向(5-溴吡啶-2-基)甲醇(3.00g，15.9mmol)在DCM(30mL)中的搅拌混合物中添加咪唑(3.25g，47.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.60g，23.9mmol)。所得混合物在室温搅拌2h。反应完成后，所得混合物用水淬灭且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～12％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(4.6g，95％)，其为无色油状物。
步骤-2：合成2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-环丙基吡啶
Figure BDA0003462875580002951
向5-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(1.00g，3.30mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的脱气溶液中添加K2CO3(1.37g，9.92mmol)、环丙基硼酸(568mg，6.61mmol)和Pd(dppf)Cl2(242mg，0.33mmol)。所得混合物在N2下在100℃搅拌16h，然后真空浓缩。残余物用水稀释且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(840mg，96％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成(5-环丙基吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003462875580002952
向2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-5-环丙基吡啶(500mg，1.89mmol)在THF(7.0mL)中的搅拌混合物中添加TBAF(744mg，2.84mmol)。所得混合物在室温搅拌1h。所得混合物在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～10％甲醇的DCM溶液纯化以得到标题化合物(200mg,70％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成5-((5-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure BDA0003462875580002953
在0～5℃在氮气下向(5-环丙基吡啶-2-基)甲醇(180mg，1.20mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌混合物中添加NaH(96.7mg，2.41mmol，60％)。所得混合物在该温度保持且在氮气下搅拌1h。在0℃将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(260.6mg，1.44mmol)添加至上述混合物。所得混合物在0～5℃搅拌3h。所得混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。残余物通过反相快速色谱法用5～45％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(390mg，50％)，其为灰色固体。
步骤-5：合成N-(5-((5-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002961
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，108mg，0.44mmol)在DMF(4.0mL)中的搅拌混合物中添加HATU(306mg，0.80mmol)。所得混合物在室温搅拌5分钟。向上述混合物添加5-((5-环丙基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(100mg，0.40mmol)和DIEA(156mg，1.20mmol)。所得混合物再在室温搅拌3h。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～10％甲醇的乙酸乙酯溶液纯化。产物用甲醇洗涤且真空干燥以得到标题化合物(31.7mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.74(s，1H)，8.66(s，1H)，8.41(s，1H)，7.52–7.49(m，1H)，7.43–7.39(m，3H)，7.29(s，1H)，7.09–7.05(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.50(s，3H)，2.56(s，3H)，2.01–1.94(m，1H)，1.08–1.02(m，2H)，0.80–0.76(m，2H)。m/z 472.2[M+H+]。
实施例215
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002962
步骤-1：合成4-氯-5-氟-6-甲基烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580002963
在氮气下向4,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(1g，4.237mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(1.75g，12.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.35g，0.424mmol)和2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(427mg，3.39mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌5小时。反应混合物真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(990mg，60％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580002971
在氮气下向4-氯-5-氟-6-甲基烟酸乙酯(110mg，0.507mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(220mg，1.52mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.760mmol)和Pd(dppf)Cl2(44mg，0.051mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌5小时。将混合物真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(80mg，73％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸
Figure BDA0003462875580002972
向5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸乙酯(80mg，0.277mmol)在MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(22mg，0.55mmol)。将混合物在70℃搅拌2小时。水溶液用HCl(1N)酸化至pH 5～6。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(60mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-4：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580002973
向5-氟-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酸(60mg，0.223mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(86mg，0.669mmol)、HATU(127mg，0.334mmol)和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，54mg，0.223mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(0.1％FA)和ACN)以得到标题化合物(19mg，14.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，8.98(s，1H)，8.66–8.65(m，1H)，8.01–7.99(m，1H)，7.62–7.60(m，1H)，7.48–7.39(m，2H)，7.11–7.08(m，1H)，7.05–7.03(m，1H)，5.56(s，2H)，3.55(s，3H)，2.70-2.40(m，3H)。m/z 486.2[M+H+]。
实施例216
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002981
步骤-1：合成6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯
Figure BDA0003462875580002982
将6-氯-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯(200mg，0.56mmol)、环丙基硼酸(97.1mg，1.13mmol)、Pd(PPh3)4(130mg，0.11mmol)和碳酸铯(368mg，1.13mmol)在二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的脱气混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。所得混合物用水淬灭且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0～19％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱以得到标题化合物(145mg，71％)，其为无色油状物。
步骤-2：合成6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580002991
将6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸苄酯(350mg，0.97mmol)和氢氧化钠(155mg，3.89mmol)在水(3.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液在70℃搅拌16h。残余物用水稀释且用HCl(2N)酸化至pH 4-5。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(240mg，粗物质)，其为白色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
步骤-3：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580002992
向6-环丙基-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸(180mg，0.66mmol,)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，243mg，1.00mmol)、HATU(381mg，1.00mmol)和DIEA(259mg，2.00mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。所得混合物用水淬灭且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱法使用5～55％乙腈的水溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(113mg，39％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.68(s，1H)，8.68–8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.04–7.97(m，1H)，7.64–7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44–7.30(m，3H)，7.12–7.04(t，J＝5.6Hz，1H)，7.01–6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.51(s，3H)，2.29–2.20(m，1H)，1.09–0.98(m，4H)。m/z 494.0[M+H+]。
实施例217
合成N-(5-((5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580003001
标题化合物使用一般步骤E、F和A制备。对于一般步骤E，使用4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯和2-氟-6-甲氧基苯基硼酸。对于一般步骤A，使用1-(6-[[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(实施例220，步骤5)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.83(s，1H)，8.81(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82–7.81(m，1H)，7.57–7.55(m，1H)，7.41–7.39(m，1H)，7.32(s，1H)，6.91–6.88(m，2H)，5.54(s，2H)，3.59(s，3H)，2.57(s，3H)，1.86–1.74(m，2H)，1.71–1.59(m，2H)。m/z 517.1[M+H+]。
实施例218
合成N-(5-[[5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003002
步骤-1&步骤-2：合成4-(2-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580003003
在氮气下向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，10.7mmol)和B2Pin2(5.45g，21.5mmol)和AcOK(3.17g，32.3mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.37g，3.23mmol)。所得溶液在80℃在氮气氛下搅拌3小时。然后将1-溴-2-(二氟甲氧基)苯(724mg，3.24mmol)、K2CO3(1.34g，9.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(712mg，0.974mmol)和水(1.0mL)添加至上述混合物。所得混合物在80℃在氮气下搅拌16h。将固体过滤出且将滤液真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱使用5％-50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(850mg，90％)，其为白色固体。
步骤-3：合成4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580003011
4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(850mg，2.89mmol)和NaOH(463mg，11.5mmol)在H2O(1.0mL)和THF(5.0mL)中的混合物。所得溶液在50℃搅拌16h。反应混合物用HCl(1N)酸化至pH 1～2，，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱使用5-50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(290mg，32％)，其为白色固体。
步骤-4：合成N-(5-[[5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003012
向4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酸(100mg，0.358mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(204mg，0.573mmol)、DIEA(138mg，1.07mmol)和1-(6-[[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(实施例220，步骤5，97mg，0.358mmol)。所得混合物在50℃搅拌16h。残余物通过反相快速柱色谱使用5-30％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(29.3mg，15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.83(s，1H)，8.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52–7.43(m，1H)，7.41–7.26(m，3H)，7.24–7.15(m，1H)，5.52(s，2H)，2.56(s，3H)，1.85–1.77(m，2H)，1.66–1.58(m，2H)。m/z 535.1[M+H+]。
实施例219
合成N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580003021
步骤-1：合成6-(((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003462875580003022
在0～5℃向6-(羟基甲基)烟腈(500mg，3.72mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌混合物中分批添加NaH(298mg，7.45mmol，60％)。所得混合物在相同温度在氮气氛搅拌1h。在0℃向上述混合物分批添加5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(805mg，4.47mmol)。所得混合物再在0～5℃搅拌4h。反应通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过反相快速色谱法用5～35％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(130mg，14％)，其为橙色固体。
步骤-2：合成N-(5-((5-氰基吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580003023
向4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，187mg，0.77mmol)在DMF(4.0mL)中的搅拌混合物中添加HATU(391mg，1.02mmol)。所得混合物在室温搅拌5分钟。向上述混合物添加6-(((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)烟腈(120mg，0.51mmol)和DIEA(199mg，1.54mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法使用20～90％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化。产物用MeOH洗涤且真空干燥以得到标题化合物(60mg，24％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(s，1H)，9.04(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38–8.36(m，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41–7.34(m，2H)，7.30(s，1H)，7.09–7.05(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.50(s，3H)，3.15(s，3H)。m/z 459.1[M+H+]。
实施例220
合成N-(5-[[5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基]甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003031
步骤-1：合成1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580003032
向NaOH(100g)在H2O(100mL)中的溶液中添加2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(20g，131.079mmol)和二溴乙烷(27g，142mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(18g，77％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成1-(6-乙烯基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580003033
向乙烯基三氟-λ4-硼烷钾(11.5g，0.084mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加1-(6-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(10g，55mmol)、K2CO3(23.2g，0.168mmol)和Pd(dppf)Cl2(4.1g，5.4mmol)。所得混合物在80℃在氮气下搅拌12小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(6.84g，72％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成1-(6-甲酰基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580003034
向1-(6-乙烯基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(6.84g，40.1mmol)在THF(120mL)和H2O(40mL)中的溶液中添加OsO4(1.02g，4.01mmol)和NaIO4(34.5g，160mmol)。所得混合物在室温搅拌16h。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(2.11g，40％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580003041
在0℃向1-(6-甲酰基吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(2.12g，12.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH4(0.46g，12.254mmol)。将混合物在室温搅拌1h。反应然后通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(1.11g，70％)，其为黄色固体。
步骤-5：合成1-(6-(((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈
Figure BDA0003462875580003042
在0～5℃向NaH(0.73g，17.5mmol，60％)在THF(10mL)中的溶液中分批添加1-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]环丙烷-1-甲腈(2.11g，12.1mmol)且在5℃搅拌1h。然后在5℃将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.62g，14.5mmol,)以少部分添加至混合物且在5℃搅拌5h。然后将反应混合物通过添加水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(1.11g，33％)，其为白色固体。
步骤-6：合成N-(5-((5-(1-氰基环丙基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基烟酰胺
Figure BDA0003462875580003043
向1-(6-[[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]甲基]吡啶-3-基)环丙烷-1-甲腈(实施例220，步骤5，200mg，0.732mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(418mg，1.09mmol)、DIEA(283mg，2.19mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2，178mg，0.732mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上使用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化。产物进一步通过用甲醇洗涤纯化且真空干燥以得到标题化合物(50mg，13％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.75(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.83–7.80(m，1H)，7.58–7.56(m，1H)，7.41–7.30(m，3H)，7.09–7.05(m，1H)，6.99–6.97(m，1H)，5.54(s，2H)，3.57(s，3H)，2.67(s，3H)，1.84–1.80(m，2H)，1.64–1.61(m，2H)。m/z 499.2[M+H+]。
实施例221
合成N-[5-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003051
标题化合物使用实施例219的步骤制备。对于步骤1，使用(5-氟吡啶-2-基)甲醇。对于步骤2，使用-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(实施例113，步骤2)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.66(s，1H)，8.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.73–7.66(m，2H)，7.47–7.36(m，3H)，7.11(td，J＝
7.6，1.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.62(s，3H)，2.66(s，3H)。m/z 452.1[M+H+]。
实施例222
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580003061
步骤1.合成6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸
Figure BDA0003462875580003062
向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸苄基酯(1.0g，2.82mmol)在MeOH(10.0mL)中的溶液中添加NaOMe(763.4mg，14.1mmol)。所得混合物在70℃搅拌16h。所得混合物真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)和H2O(5mL)且在室温添加NaOH(565mg，14.1mmol)。所得混合物再在室温搅拌2h。反应混合物用水稀释且用HCl(1N)酸化至pH～3，将混合物真空浓缩。残余物通过反相快速色谱法用0～60％乙腈在水中的溶液纯化以得到标题化合物(880mg，82％)，其为灰白色固体。
步骤2.合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)烟酰胺
Figure BDA0003462875580003063
标题化合物使用一般步骤A制备，其使用6-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸和5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.67(s，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.01–7.99(m，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41–7.33(m，2H)，7.07–7.04(m，1H)，6.98–6.96(d，J＝0.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.54(s，2H)，3.95(s，3H)，3.51(s，3H)。m/z 484.0[M+H+]。
实施例223
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003071
步骤-1：合成4-氯-6-甲烷亚肼基吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003072
向4-氯-6-甲酰基吡啶-3-甲酸乙酯(600mg，2.80mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(421mg，8.42mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。所得混合物用水淬灭且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩以得到标题化合物(450mg，37％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003073
向4-氯-6-甲烷腙基吡啶-3-甲酸乙酯(450mg，1.97mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中分批添加PhI(OAc)2(700mg，2.17mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0-45％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(310mg，69％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003074
在氮气氛下向5-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯(150mg，0.665mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(151mg，0.997mmol)在二噁烷(2mL)和H2O(0.40mL)中的混合物中添加K2CO3(275mg，1.994mmol)和Pd(PPh3)4(76mg，0.066mmol)。所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。过滤后，收集滤液且真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱使用5～30％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(100mg，51％)，其为白色固体。
步骤-4：合成5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003081
向5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯(100mg，0.336mmol)在THF(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物中添加NaOH(54mg，1.34mmol)。所得混合物在80℃搅拌2h。水溶液用HCl(1N)酸化至pH 1～2。残余物通过反相快速柱色谱使用5～40％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(54mg，59％)，其为粉色固体。
步骤-5：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003082
在氮气氛下向5-(2-甲氧基苯基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(20mg，0.074mmol)、TCFH(27mg，0.097mmol)和NMI(21mg，0.260mmol)在MeCN(1.00mL)中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，23mg，0.097mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1h。残余物通过反相快速柱色谱使用5～60％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(7.2mg，20％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(s，1H)，9.50(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.05–7.98(m，1H)，7.94(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46–7.36(m，2H)，7.13–7.05(m，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 494.0[M+H+]。
实施例224
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003091
步骤-1：合成6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003092
在氮气下向4-氯-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g，9.27mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.7g，11.1mmol)和K2CO3(2.56g，18.5mmol)在二噁烷(20mL)和H2O(4.0mL)中的搅拌混合物中添加Pd(dppf)Cl2(680mg，0.928mmol)。所得混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。残余物通过反相快速柱色谱使用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(2.19g，70％)，其为淡黄色油状物。
步骤-2：合成6-(叠氮基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003093
在0℃在氮气氛下向6-(羟基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.5g，5.22mmol)在THF(10mL)中的混合物中相继添加DPPA(1.7g，6.26mmol)和DBU(955mg，6.26mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌过夜。反应混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过反相快速柱色谱使用5～40％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(1.2g，74％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成6-(氨基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003101
在氮气氛下向6-(叠氮基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(1.2g，3.84mmol)在乙醇(10mL)中的混合物中添加Pd/C(150mg，1.41mmol)。所得混合物在室温在氢气氛搅拌2h。将悬浮液过滤。收集滤液且真空浓缩以得到标题化合物(1.2g，粗物质)，其为黄色油状物。
步骤-4：合成6-(甲酰胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003102
向6-(氨基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.04mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加甲酸乙酰基酯(184mg，2.09mmol)在0℃。所得混合物在室温搅拌1h。所得混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(290mg，88％)，其为黄色固体。
步骤-5：合成7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003103
向6-(甲酰胺基甲基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(270mg，0.859mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加POCl3(263mg，1.71mmol)。所得混合物在100℃搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物用NH3·H2O碱化至pH 9～10且通过反相快速柱色谱法使用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(113mg,44％)，其为黄色油状物。
步骤-6：合成7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003111
向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸乙酯(113mg，0.381mmol)在THF(1.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物中添加NaOH(61mg，1.52mmol)。所得混合物在80℃搅拌过夜。水溶液用HCl(1N)酸化至pH 1～2。残余物通过反相快速柱色谱使用5～30％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(77mg，75％)，其为白色固体。
步骤-7：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003112
在室温在氮气氛下向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(60mg，0.224mmol)、TCFH(82mg，0.291mmol)、NMI(64mg，0.783mmol)在MeCN(1mL)中的混合物中添加5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(70mg，0.291mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌2h。残余物通过反相快速柱色谱使用5～60％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(37.5mg，21％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.76(s，1H)，8.83(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.05–7.98(m，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41–7.29(m，2H)，7.08–7.00(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.49(s，3H)。m/z 493.0[M+H+]。
实施例225
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003121
步骤-1：合成1-(苯磺酰基)-6-溴吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0003462875580003122
在0℃向NaH(550mg，22.8mmol)在THF(30mL)中的溶液中以小部分添加6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.0g，15.2mmol)。所得混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃将苯磺酰氯(4.0g，22.8mmol)在THF(24mL)中的溶液滴加至上述混合物。所得混合物然后在室温搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(5g，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-2：合成1-(苯磺酰基)-6-溴-4λ5-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-酮
Figure BDA0003462875580003123
在0℃向1-(苯磺酰基)-6-溴吡咯并[3,2-b]吡啶(5.0g，14.8mmol)在DCM(70mL)中的溶液中添加mCPBA(3.3g，19.3mmol)。所得混合物在室温搅拌16小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液(20mL x 3)洗涤且用乙酸乙酯萃取。有机层用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～15％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(3.5g，67％)，其为灰白色固体。
步骤-3：合成1-(苯磺酰基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure BDA0003462875580003124
向1-(苯磺酰基)-6-溴-4λ5-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-酮(3.50g，9.9mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加三氯氧化磷(5.0mL)。将混合物在80℃搅拌3，然后真空浓缩。残余物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～5％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(1.8g，49％)，其为白色固体。
步骤-4：合成1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003131
向1-(苯磺酰基)-6-溴-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶(1.2g，3.23mmol)和草酸水合物(435mg，4.84mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加乙酸酐(494mg，4.84mmol)、DIEA(626mg，4.84mmol)和Pd(OAc)2(72.5mg，0.323mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。残余物通过反相快速色谱法用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(800mg，73％)，其为黄色固体。
步骤-5：合成1-(苯磺酰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003132
向1-(苯磺酰基)-5-氯吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(800mg，2.37mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(541mg，3.56mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2.0mL)中的混合物中添加K2CO3(985mg，7.12mmol)和Pd(PPh3)4(274mg，0.238mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取。水溶液用柠檬酸酸化至pH 2，然后浓缩。残余物通过反相快速色谱法用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(40mg，64％)，其为黄色固体。
步骤-6：合成1-(苯磺酰基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003141
向1-(苯磺酰基)-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸(40mg，0.098mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，30.9mg，0.127mmol)在MeCN(0.50mL)和DMF(0.50mL)中的溶液中添加TCFH(35.7mg，0.127mmol)和NMI(40.2mg，0.490mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(40mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-7：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003142
向1-(苯磺酰基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酰胺(40.00mg，0.063mmol)在MeOH(1.00mL)中的混合物中添加NaOH(2M，1mL)。所得混合物在50℃搅拌30分钟。残余物用柠檬酸酸化至pH 2。残余物通过反相快速色谱法用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(9.3mg，29％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(s，1H)，11.70(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.05–7.98(m，1H)，7.84(t，J＝2.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56–7.49(m，1H)，7.37–7.29(m，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝3.2Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.49(s，3H)。m/z 493.0[M+H+]。
实施例226
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003151
步骤-1：合成1-(苯磺酰基)-5-溴-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure BDA0003462875580003152
在0℃向NaH(54.4mg，2.26mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中以少部分添加5-溴-6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350mg，1.51mmol)。所得混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃将苯磺酰氯(400mg，2.26mmol)在THF(3.0mL)中的溶液滴加至上述混合物。所得混合物然后在室温在氮气下搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(500mg，88％)，其为白色固体。
步骤-2：合成1-(苯磺酰基)-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003462875580003153
向1-(苯磺酰基)-5-溴-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶(450mg，1.21mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加乙酸酐(165mg，1.81mmol)、DIEA(234mg，1.81mmol)、XantPhos(70.1mg，1.21mmol)和Pd(OAc)2(27.2mg，1.21mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。残余物通过反相快速色谱法用5～70％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(120mg，29％)，其为白色固体。
步骤-3：合成1-(苯磺酰基)-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003462875580003154
向1-(苯磺酰基)-6-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(120.0mg，0.356mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(81.2mg，0.535mmol)在二噁烷(2.00mL)和H2O(0.40mL)中的混合物中添加K2CO3(147.7mg，1.069mmol)和Pd(PPh3)4(41.2mg，0.036mmol)。将混合物在80℃在氮气氛下搅拌2小时。所得混合物用乙酸乙酯萃取。水溶液用柠檬酸酸化至pH 2，然后浓缩。残余物通过反相快速色谱法用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(40mg，27％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成1-(苯磺酰基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003161
向1-(苯磺酰基)-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(30mg，0.073mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，23mg，0.095mmol)在MeCN(0.50mL)和DMF(0.50mL)中的溶液中添加TCFH(26.8mg，0.095mmol)和NMI(30.2mg，0.367mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌1小时。所得混合物用水淬灭且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(30mg，641％)，其为黄色固体。
步骤-5：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003162
向1-(苯磺酰基)-N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(30mg，0.047mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(2M，0.75mL)。所得混合物在50℃搅拌30分钟。残余物用柠檬酸酸化至pH 2。残余物通过反相快速色谱法用5～50％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(8.8mg，37％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.72(s，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40–8.31(m，1H)，8.07–7.91(m，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33–7.23(m，1H)，7.01–6.93(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝3.2Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.48(s，3H)。m/z 493.1[M+H+]。
实施例227
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003171
步骤-1：合成6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580003172
在室温在氮气下向4,6-二氯烟酸乙酯(5.0g，22.8mmol)在二噁烷(50mL)和H2O(10mL)中的脱气溶液中添加K2CO3(9.4g，68.4mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(1.48g，2.28mmol)。将混合物在80℃在氮气下搅拌5小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(3.34g，50％)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580003173
在氮气下向6-氯-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(1.0g，3.4mmol)在甲苯(10mL)中的脱气溶液中添加二苯基甲亚胺(1.24g，3.4mmol)、t-BuONa(500mg，5.1mmol)、BINAP(656mg，0.68mmol)和Pd2(dba)3(356mg，0.34mmol)。将混合物在100℃在氮气下搅拌5小时。将混合物真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(550mg，36％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成6-氨基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯
Figure BDA0003462875580003181
向6-((二苯基亚甲基)氨基)-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(550mg，1.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加H2NOH.HCl(175mg，2.52mmol)和KOAc(371mg，3.78mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(400mg，45％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003182
向6-氨基-4-(2-甲氧基苯基)烟酸乙酯(400mg，1.46mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(234mg，2.92mmol)和2-氯乙醛(497mg，6.5mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(307mg，76％)，其为黄色油状物。
步骤-5：合成7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003183
向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(307mg，1.2mmol)在EtOH(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(96mg，2.4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。水溶液用HCl(1N)酸化至PH～5。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(245mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-6：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003191
向7-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(245mg，0.91mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(354mg，2.73mmol)、HATU(520mg，1.35mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，431mg，0.91mmol)。将混合物在50℃搅拌12小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(1.3mg，1％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(s，1H)，9.03(s，1H)，8.66–8.62(m，1H)，8.08–8.00(m，2H)，7.71–7.61(m，2H)，7.49–7.34(m，3H)，7.08–6.95(m，2H)，5.55(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 493.0[M+H+]。
实施例228
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003192
步骤-1：合成4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003462875580003193
将4-氯吡啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(1.0g，4.50mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(1.37g，9.01mmol)、Pd(PPh3)4(0.52g，0.45mmol)和碳酸钾(1.24g，9.01mmol)在二噁烷(40.0mL)和水(8.0mL)中的脱气混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。反应混合物用水淬灭且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的石油醚溶液(0～30％)洗脱以得到标题化合物(900mg，77％)，其为黄色油状物。
步骤-2：合成5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,6-二甲酸6-乙基·3-甲基酯
Figure BDA0003462875580003201
在0℃向4-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯(900mg，3.61mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯(1.16g，5.42mmol)。所得混合物在室温在氮气氛下搅拌18h，然后真空浓缩。所得混合物用100mL Et2O洗涤以得到1-氨基-3-(乙氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓(1.3.0g，粗物质)，其为黄色固体。向1-氨基-3-(甲氧基羰基)-4-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓(1.30g，5.014mmol)和碳酸钾(2.08g，15.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加丙炔酸甲基酯(0.63g，7.49mmol)且在室温在氮气氛下搅拌18h。反应混合物用水淬灭且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的石油醚溶液(0～35％)洗脱以得到标题化合物(200mg，38％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
Figure BDA0003462875580003202
将5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,6-二甲酸6-乙基·3-甲基酯(200mg)在浓HCl(3.0mL)中的混合物在100℃搅拌2h。反应混合物用水稀释且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法用5～33％乙腈在水中的溶液纯化以得到标题化合物(55mg，27％)，其为白色固体。
步骤-4：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003211
将5-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(55.0mg，0.20mmol)、5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，59.7mg，0.24mmol)、TCFH(63.2mg，0.22mmol)、NMI(35.3mg，0.43mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。粗混合物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN)以得到标题化合物(36.5mg，36％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.80(s，1H)，9.07(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42–7.33(m，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 493.1[M+H+]。
实施例229
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003212
步骤-1：合成(E)-5-溴-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)异烟酸乙基酯
Figure BDA0003462875580003213
将2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(1.3g，5.65mmol)在DMF-DMA(5.0mL)和异丙醇(5.0mL)中的混合物在80℃搅拌8小时。将混合物真空浓缩以得到标题化合物(1.6g，粗物质)，其为灰白色固体。
步骤-2：合成(E)-5-溴-2-(N'-羟基氨基亚甲基氨基)异烟酸甲酯
Figure BDA0003462875580003221
向(E)-5-溴-2-(((二甲基氨基)亚甲基)氨基)异烟酸乙酯(1.6g，5.33mmol)在异丙醇(10mL)中的混合物中添加羟胺盐酸盐(783mg，11.1mmol)。将混合物在50℃搅拌8小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(760mg，47％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003222
将(E)-5-溴-2-(N'-羟基氨基亚甲基氨基)异烟酸甲酯(760mg，2.78mmol)在三氟甲磺酸酐(10mL)和THF(10mL)中的混合物在40℃搅拌4小时。将混合物真空浓缩且通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化以得到标题化合物(588mg，77％)，其为黄色固体。
步骤-4：合成6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003223
向6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(588mg，2.30mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加2-甲氧基苯基硼酸(445mg，2.92mmol)、K2CO3(955mg，6.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(189mg，0.232mmol)在氮气下。所得溶液在80℃在氮气下搅拌8小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(483mg，82％)，其为白色固体。
步骤-5：6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0003462875580003231
向6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸甲酯(483mg，1.70mmol)在MeOH(5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中添加NaOH(136mg，3.4mmol)。将混合物在70℃搅拌2小时。水溶液用HCl(1N)酸化至pH 5～6。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物(236mg，48％)，其为灰白色固体。
步骤-6：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003232
向6-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-甲酸(236mg，0.874mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(329mg，2.55mmol)、HATU(484mg，1.27mmol)和5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，310mg，1.27mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(0.1％FA)和ACN)以得到标题化合物(29.8mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.77(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66–8.65(m，2H)，8.19(s，1H)，8.02–8.01(m，1H)，7.61(s，1H)，7.46–7.34(m，2H)，7.06(s，1H)，6.99(s，1H)，5.54(s，2H)，3.52(s，3H)。m/z 494.1[M+H+]。
实施例230
合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003241
步骤-1：合成3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003242
将3-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.00g，4.62mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.41g，9.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.34g，0.463mmol)和碳酸钾(1.28g，9.25mmol)在二噁烷(15mL)和水(3.0mL)中的混合物在80℃在氮气氛下搅拌2h。反应混合物用水淬灭且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。溶液通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的石油醚溶液(0～42％)洗脱以得到标题化合物(1.0g，88％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸3,5-二甲基酯
Figure BDA0003462875580003243
将3-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.05mmol)、2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯(663mg，3.08mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温在氮气氛下搅拌18h。所得混合物真空浓缩且残余物用100mL Et2O洗涤以得到1-氨基-4-(甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓(510mg，粗物质)，其为黄色固体。向1-氨基-4-(甲氧基羰基)-3-(2-甲氧基苯基)吡啶-1-鎓(510mg，1.96mmol)和碳酸钾(815mg，5.90mmol)在DMF(15mL)中的混合物中添加丙炔酸甲基酯(248mg，2.95mmol)且在室温在氮气氛下搅拌18h。反应混合物用水淬灭且水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。溶液通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯的石油醚溶液(0～24％)洗脱以得到标题化合物(160mg，23％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸
Figure BDA0003462875580003251
将6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3,5-二甲酸3,5-二甲基酯(110mg)在浓HCl(3.0mL)中的混合物在100℃搅拌2h。所得混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。所得溶液通过反相快速柱色谱法使用5～39％乙腈的水溶液纯化以得到标题化合物(50mg，57％)，其为白色固体。
步骤-4：合成N-[5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003252
将6-(2-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(50.0mg，0.18mmol)、5-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，54.2mg，0.22mmol)、TCFH(57.5mg，0.20mmol)、NMI(42mg，0.52mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌2h。混合物通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN)以得到标题化合物(35.9mg，38％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.82(s，1H)，8.69–8.62(m，2H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.01(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40–7.32(m，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.51(s，3H)。m/z 493.0[M+H+]。
实施例231
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003261
步骤-1：合成2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003262
在室温向4-氨基吡啶-3-甲醛(4.0g，32.7mmol)在MeOH(30.0mL)中的搅拌溶液中添加丙二酸二乙酯(14.2g，88.4mmol)、AcOH(196mg，3.27mmol)和哌啶(7.5g，88.4mmol)。所得混合物在60℃在N2下搅拌18h。所得混合物真空浓缩。沉淀的固体用乙醚洗涤且过滤收集。所得固体真空干燥以得到标题化合物(5.2g，77％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成2-氯-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003263
将2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(3.0g)在POCl3(200mL)中的搅拌溶液在130℃在N2下搅拌48h。混合物冷却至室温。所得混合物真空浓缩。将残余物溶于冰水。残余物用饱和Na2CO3(水溶液)碱化至pH 9。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过快速色谱法用5～45％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(292mg，10％)，其为黄色固体。
步骤-3：合成2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003264
向2-氯-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(270mg，1.21mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)中的搅拌溶液中添加(2-甲氧基苯基)硼酸(221mg，1.45mmol)、K2CO3(502mg，3.63mmol)和Pd(dppf)Cl2(88.7mg，0.12mmol)。所得混合物在80℃在N2搅拌2h。所得混合物用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(300mg，粗物质)，其为棕色固体。
步骤-4：合成2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580003271
向2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酸甲酯(270mg，0.91mmol)在EtOH(4.0mL)中的搅拌溶液中添加H2O(4.0mL)和NaOH(183mg，4.58mmol)。所得混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。水溶液用HCl(1N)酸化至pH 7。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg，粗物质)，其为淡黄色固体。
步骤-5：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003272
向2-(2-甲氧基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酸(100mg，0.35mmol)在乙腈(3.0mL)中的搅拌溶液中添加TCFH(110.1mg，0.39mmol)、5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(中间体C，103mg，0.42mmol)和NMI(61.5mg，0.74mmol)。所得混合物在室温搅拌1.5h。所得混合物真空浓缩。残余物通过反相快速色谱法使用0～60％乙腈的水溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(10mM NH4HCO3)和ACN)以得到标题化合物(35mg，19％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(s，1H)，9.53(s，1H)，8.93(s，1H)，8.86(d，J＝6.0Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03–7.99(m，2H)，7.68–7.62(m，2H)，7.49–7.45(m，1H)，7.16–7.12(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.53(s，3H)。m/z 505.0[M+H+]。
实施例232
合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003281
步骤-1：合成2-氯-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003282
将2-羟基-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.45mmol)在POCl3(5.0mL)中的溶液在120℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩。水溶液用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化以得到标题化合物(500mg，92％)，其为黄色固体。
步骤-2：合成2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003462875580003283
在氮气下向2-氯-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.3mmol)在二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加K2CO3(932mg，6.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(180mg，0.23mmol)。将混合物在80℃搅拌5小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上使用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液纯化至标题化合物(218mg，78％)，其为黄色油状物。
步骤-3：合成2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸
Figure BDA0003462875580003284
向2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸甲酯(518mg，1.76mmol)在MeOH(2.0mL)和H2O(2.0mL)中的溶液中添加NaOH(137mg，3.52mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。水溶液用HCl(1N)酸化至PH～5。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到标题化合物(341mg，粗物质)，其为黄色固体。
步骤-4：合成N-(5-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺
Figure BDA0003462875580003291
向2-(2-甲氧基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酸(341mg，1.21mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(471mg，3.63mmol)、HATU(684mg，1.8mmol)和4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酸(294mg，1.21mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液纯化且进一步通过prep-HPLC纯化(柱，C18硅胶；流动相，水(0.1％FA)和ACN)以得到标题化合物(6.4mg，0.18％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.09(s，1H)，9.49(s，1H)，8.80(s，1H)，8.74–8.73(m，1H)，8.67–8.66(m，1H)，8.07–8.01(m，2H)，7.70–7.62(m，2H)，7.49–7.44(m，1H)，7.16–7.13(m，1H)，7.03–7.01(m，1H)，5.57(s，2H)，3.53(s，3H)。m/z 505.1[M+H+]。
生物实施例
实施例1
式(I)化合物抑制Polθ(1-899)的ATP酶活性的能力使用下述测定法测定。
PolθATP酶活性通过在NADH氧化偶联酶促测定中测量ATP转化率来确定。在384孔格式中使用10点系列稀释化合物进行抑制测定。将测定缓冲液(20mM Tris HCl(pH 7.80)，80mM KCl，10mM MgCl2，1mM DTT，0.01％BSA，0.01％Tween，5％甘油)中的Polθ(1-899)(10nM)转移到测试孔(20μL)，除了低对照孔(20μL测定缓冲液添加到低对照孔)。然后将板在室温下温育15分钟。将在测定缓冲液中的等体积(20μL)的100μM ATP、300nM dT50(含50个胸腺嘧啶碱基的单链DNA(ssDNA))、300μM NADH、6mM PEP、10U/mL乳酸脱氢酶和20U/mL丙酮酸激酶添加至所有测试孔中。然后将板以1000rpm离心1分钟。通过在Tecan Spark多模式读板机中每分钟测量吸光度(λ＝340nm)来监测反应，持续30分钟。具有低吸光度强度的高对照(含缓冲液的DMSO)代表对ATP酶反应没有抑制作用，而具有高吸光度强度的低对照(含酶的DMSO)代表完全抑制ATP酶活性。反应进程曲线的斜率用于计算ATP水解速率。该速率用于确定抑制百分比，其使用四参数抑制模型以产生IC50、希尔斜率和最大抑制。
上述表1中化合物的IC50公开于下表2:
IC50：10uM≥(+)>1uM；1uM≥(++)>500nM；
500nM≥(+++)>200nM；200nM≥(++++)
Figure BDA0003462875580003301
Figure BDA0003462875580003311
Figure BDA0003462875580003321
Figure BDA0003462875580003331
某些实施例产生具有至少一个立体中心的化合物的混合物(例如，实施例167、175、178和179)。以上数据报告了测试立体中心的混合物时测量的活性。
本发明的具体实施在本文中描述，包括发明人用于实施本发明的最佳方式。在阅读上述说明书后，所公开的实施的变体对于在本领域的个人来说可能变得显而易见，并且预期本领域技术人员可以适当使用这样的变化。因此，本发明旨在以不同于本文具体描述的方式来实践，并且根据适用法律，本发明包括所附权利要求书中所述主题的所有修改和等效物。同时，上述要素的所有可能变化形式的任何组合都包含在本发明中，除非另有说明，或与上下文明显矛盾。
在本说明书中引用的所有出版物、专利申请、登录号和其他参考文献均通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入一样。

Claims (72)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003462875570000011
其中:
X为-N-或-C-；
alk为亚烷基；
环A为苯基或五至十元杂芳基环，其包括X在内，包含1至4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Ar1为苯基、杂芳基、杂环基、双环杂环基、桥接的杂环基或螺杂环基，其中上述环的每一个取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氰基和羟基；或Ra和Rb，当在相邻的环顶点时，结合以形成C3-6环烷基，或Ra和Rb，当在相同的环顶点时，结合以形成氧代，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基、杂环基氧基、氨基羰基；
Ar2为苯基、杂芳基或环烷基，其中所述苯基和杂芳基取代有Rd、Re和/或Rf，其中Rd和Re独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基；
R1为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基；任选取代的杂芳基、羟基烷基、环烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基；且
R2为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；或
其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中:
X为-N-或-C-；
alk为亚烷基；
环A为苯基或五或六元杂芳基环，其包括X在内，包含1至3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Ar1为苯基、杂芳基、杂环基、双环杂环基、桥接的杂环基或螺杂环基，其中上述环的每一个取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氰基和羟基，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基；
Ar2为苯基、杂芳基或环烷基，其中所述苯基和杂芳基取代有Rd、Re和/或Rf，其中Rd和Re独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基；
R1为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氰基烷基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基；任选取代的杂芳基、羟基烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基；且
R2为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；或
其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其中:
X为-N-或-C-；
alk为亚烷基；
环A为苯基或五或六元杂芳基环，其包括X在内，包含1至3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
Ar1为苯基、杂芳基、杂环基、双环杂环基、桥接的杂环基或螺杂环基，其中上述环的每一个取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra和Rb独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氰基和羟基，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基；
Ar2为苯基、杂芳基或环烷基，其中所述苯基和杂芳基取代有Rd、Re和/或Rf，其中Rd和Re独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基；
R1为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基；任选取代的杂芳基、羟基烷基、羟基炔基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基；且
R2为氢、烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；或
其药学上可接受的盐。
4.权利要求1至3任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
Figure FDA0003462875570000031
5.权利要求1至4任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-萘啶基或1,7-萘啶基。
6.权利要求1至4任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为九或十元杂芳基环。
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为咪唑并[1,2-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、1,6-萘啶基或1,7-萘啶基。
8.权利要求1至4任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为五或六元杂芳基环。
9.权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或三唑基。
10.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000041
11.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000042
12.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000051
13.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000052
14.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000053
15.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000054
16.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000055
17.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000061
18.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为：
Figure FDA0003462875570000062
19.权利要求1至8任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
20.权利要求1至19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
21.权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、四氢吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、硫吗啉基或1,1-二氧代硫吗啉基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc。
22.权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、高吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、3-氧代高哌嗪-1-基、5-氧代高哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-4-基、硫吗啉-4-基或1,1-二氧代硫吗啉-4-基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc。
23.权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为吗啉-4-基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
24.权利要求20至23任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。
25.权利要求20至23任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb，当在相邻的环顶点时，结合以形成环丙基或环丁基环，且Rc为氢。
26.权利要求20至23任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
27.权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为吗啉-4-基、高吗啉-4-基、2-甲基吗啉-4-基、3-甲基吗啉-4-基、3R-甲基吗啉-4-基、3S-甲基吗啉-4-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基、2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、6-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、5-甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-氧代高哌嗪-1-基、5-氧代高哌嗪-1-基、4-二甲基氨基羰基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、4-(2-羟基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(2-吗啉-4-基乙基)-3-氧代哌嗪-1-基、4-甲基羰基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基、1,1-二氧代硫吗啉-4-基、或4,4-二氟哌啶-1-基。
28.权利要求1至19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中其中Ar1为双环杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
29.权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基或2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基，各个环取代有Ra、Rb和/或Rc。
30.权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1选自6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)、[5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4-基]和2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基，各个环取代有Ra、Rb和/或Rc。
31.权利要求28至30任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。
32.权利要求28至30任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
33.权利要求1至19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为螺杂环基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
34.权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
35.权利要求33或34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
36.权利要求1至19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
37.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为
Figure FDA0003462875570000081
38.权利要求36或权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。
39.权利要求36至38任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
40.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为
Figure FDA0003462875570000091
41.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、或2-环丙基-氧基苯基。
42.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为2-甲氧基苯基。
43.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为3-甲氧基苯基。
44.权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为2,4-二甲氧基苯基。
45.权利要求1至19任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为杂芳基，其取代有Ra、Rb和/或Rc。
46.权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噁唑基、1H-吲唑基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。
47.权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基或三唑基，它们取代有Ra、Rb和/或Rc，其中Ra为氢或烷基，Rb为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、烷基磺酰基、氰基或羟基，且Rc选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、杂环基烷基和氨基羰基。
48.权利要求45至47任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar1取代有Rb和/或Rc，其中Rb为氢、甲基、氟、氰基、甲基磺酰基或甲基羰基，且Rc为氢、甲基、乙基、氟、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-吗啉-1-基乙基、-CONH2、甲基氨基羰基或二甲基氨基羰基。
49.权利要求1至48任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为苯基，其取代有Rd、Re和/或Rf。
50.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rd为氢，Re为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基。
51.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rf为任选取代有氰基的环烷基。
52.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-溴苯基、4-氧杂环丁烷—3-基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-环丙基苯基或4-噁唑-2-基苯基。
53.权利要求49至51任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为
Figure FDA0003462875570000101
54.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为4-氟苯基。
55.权利要求49所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为4-氯苯基。
56.权利要求1至48任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为杂芳基，其取代有Rd、Re和/或Rf。
57.权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rd为氢，Re为氢、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基或氰基，且Rf选自氢、烷基、环烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氰基甲基、氨基羰基甲基、杂芳基和杂环基，其中所述Rf的杂芳基和杂环基为未取代的或取代有一个、两个或三个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷基和羟基。
58.权利要求56所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rf为任选取代有氰基的环烷基。
59.权利要求56至58任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为杂芳基，其选自吡啶基或嘧啶基。
60.权利要求56至58任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为
Figure FDA0003462875570000111
61.权利要求56至58任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为
Figure FDA0003462875570000112
62.权利要求1至48任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Ar2为环烷基。
63.权利要求1至62任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氰基、-CONH2、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、咪唑-2-基、甲氧基、羟基、溴、羧基或氟。
64.权利要求1至62任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、任选取代的杂芳烷基、或任选取代的杂环基烷基。
65.权利要求1至64任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、氰基或氟。
66.药物组合物，其包含权利要求1至64任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
67.在患者中治疗特征为Polθ过表达的疾病的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1至64任一项的化合物或权利要求66的药物组合物。
68.权利要求67所述的方法，其中所述患者被认为需要该治疗且所述疾病为癌症。
69.在患者中治疗同源重组(HR)缺陷癌症的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1至64任一项的化合物或权利要求66的药物组合物。
70.权利要求69所述的方法，其中所述患者被认为需要该治疗。
71.在患者中治疗癌症的方法，其中所述癌症的特征为BRCA基因表达的减少或不存在、BRCA基因的不存在、或BRCA蛋白功能的减少，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1至64任一项的化合物或权利要求44的药物组合物。
72.权利要求67至71任一项所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、软组织瘤、横纹肌样瘤、多发性骨髓瘤、子宫癌、胃癌、外周神经系统癌、横纹肌肉瘤、骨癌、结肠直肠癌、间皮瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、成纤维细胞癌、中枢神经系统癌、泌尿道癌、上呼吸消化道癌、白血病、肾癌、皮肤癌、食管癌和胰腺癌。
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