CN104125947A - 杂环脲化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了下式的化合物及其外消旋物、对映异构体和盐:
Description
技术领域
本发明涉及新种类化合物、其作为抗菌剂的应用、包含其的组合物及其生产工艺。
背景
II型拓扑异构酶通过运送一个DNA片段通过另一个来催化DNA拓扑异构体的互换。细菌编码两种II型拓扑异构酶、DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV。促旋酶控制DNA的超螺旋并且缓解拓扑应力。在复制后,拓扑异构酶IV使子染色体脱连环,并且也能使超螺旋DNA松弛。细菌II型拓扑异构酶形成由两个亚单位组成的异源四聚体复合物。促旋酶形成了由GyrA和GyrB组成的A2B2复合物,而拓扑异构酶形成了由ParC和ParE组成的C2E2复合物。相反,真核II型拓扑异构酶是同源二聚体。理想地,基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素对于细菌酶有选择性,而针对真核II型拓扑异构酶相对无活性。所述II型拓扑异构酶是高度保守的酶,能据此设计广谱抑制剂。另外,所述GyrB和ParE亚单元功能上相似,在N末端结构域和C末端结构域有与其他亚单元(分别是GyrA和ParC)和所述DNA相互作用的ATP酶结构域。促旋酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的保守性提示了这些位点的抑制剂可同时靶向两种II型拓扑异构酶。这类双重靶向抑制剂具有吸引力,因为其具有降低基于靶标抗性的发展的潜力。
II型拓扑异构酶是多种抗菌剂的靶标。这些试剂中最显著的是喹诺酮。最初喹诺酮抗生素包含萘啶酸、西诺沙星和恶喹酸。加入氟产生新药物种类-氟喹诺酮,其有更广的抗菌谱和改善的药代动力学属性。所述氟喹诺酮包含诺氟沙星、环丙沙星、和第四代喹喏酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻啶类(cyclothialidine)是其他种类的抑制II型拓扑异构酶的抗生素,然而由于其在细菌中的较差渗透性、真核毒性和低水溶性,并未广泛使用。这种抗生素的示例包含新生霉素和香豆霉素A1、环噻啶、西诺啶(cinodine)和克来罗西汀。然而,抗生素抗性的连续出现要求持续开发新颖种类的抗生素,并且需要抑制细菌拓扑异构酶的替代化合物。
概述
根据第一方面,提供了式(I)的化合物,其外消旋物、对映异构体和盐:
其中
X选自C(=X1)、S(=O)和SO2;
X1选自O、S和NR4;
R1是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基、CR5(R6)2、NR4SO2R5、OR6、SR6、NH2、NR5R6和NRaRb其中Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选的取代的5-10元杂环;
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R3是任选取代的C1-6烷基;
R4是H或任选取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
各R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
t是选自0、1、2和3的整数并且优选0、1或2并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以独立地是任选取代的;
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR7和N,其中R7选自H、卤素或任选的取代基并且另外Z1、Z2或Z3中的至少一个是N;并且
各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基环可以是单环或稠合双环系统。
在一个实施方式中,X是C(=X1),X1选自O、S和NR4,优选O,并且R1选自NH2、NR5R6和NRaRb,优选NR5R6和NRaRb。在一个特别优选的实施方式中,R1是NR5R6并且在一个甚至更为优选的实施方式中,R6是H或C1-6烷基。
在另一个实施方式中,R3是任选取代的C1-3烷基,特别优选未取代的乙基。
根据第二方面,提供了治疗细菌感染的方法,所述方法包括向患有所述感染的对象给予式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐。在一个实施方式中,感染是革兰氏阳性菌感染。在进一步的实施方式中,革兰氏阳性感染是由选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis)和化脓链球菌(S.pyogenes),甚至更优选金黄色葡萄球菌的细菌菌株引起的。在另一个实施方式中,感染是革兰氏阴性菌感染。在进一步的实施方式中,革兰氏阴性感染是由流感嗜血菌(H.influenzae)的细菌菌株引起的。
根据第三方面,提供了式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐在治疗细菌感染中的应用。
根据第四方面,提供了包含式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受盐的抗菌剂。
根据第五方面,提供了包含式I化合物,其外消旋物、对映异构体或盐和赋形剂或运载体的组合物。在一个实施方式中,该组合物是药物组合物,盐是药学上可接受的盐并且赋形剂或运载体是药学上可接受的赋形剂或运载体。
根据第六方面,提供了式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐用作促旋酶抑制剂。在一个实施方式中,式I的化合物具有抗ATP酶的活性。
根据第七方面,提供了通过通式(II)或通式(III)或通式(IV)的中间体制造式I化合物的方法:
其中R’是卤素或NH2基团;
其中R”是H或C1-6烷基;
其中在式(II)、(III)和(IV)中定义的X、R1、R2、R3、Z1、Z2和Z3与式(I)中的定义相同。
根据第八方面,提供了处理底物(substrate)中细菌污染的方法,所述方法包括向这种污染位点应用足够量的式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐以抑制细菌生长。
根据第九方面,提供了式I化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐在制备治疗对象中细菌感染的药物中的应用。
详细描述
本发明是基于发现了显示出定靶促旋酶活性的新的一类化合物。因此,在一个实施方式中,式I化合物用于调节促旋酶活性,更具体地作为促旋酶抑制剂。
这类化合物也显示了抗菌活性,更特别地是针对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌株种类的抗菌活性,所述种类例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和嗜血菌,例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)。本发明涉及的化合物因此用于治疗细菌感染或污染,例如治疗革兰氏阳性感染和社区获得性肺炎等。因此,在一个实施方式中,式(I)化合物用于治疗由革兰氏阳性菌株引起的细菌感染。在另一个实施方式中,式(I)化合物用于治疗由革兰氏阴性菌株引起的细菌感染。
抗菌耐药性的发展在医院环境中特别常见。医院患者因此特别处于被耐药菌株感染的风险中。
定义
术语“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个或包含这些整数中的任意两个的范围的碳原子的任选取代的直链或支链烃基。示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲-丁基(s-Bu)、叔-丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文中另外说明,否则,术语“C1-6烷基”也包括缺少一个氢原子的烷基基团,使得该基团通过两个位置连接,例如,二价。这类基团也称为“C1-6亚烷基”基团。优选C1-3烷基和C1-3亚烷基基团。
术语“C2-6烯基”是指具有至少一个适用的E或Z立体化学结构的双键并且具有2、3、4、5或6个或包含这些整数中的任意两个的范围的碳原子的任选取代的直链或支链烃基。示例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文中另外说明,否则,术语“C1-6烯基”也包括缺少一个氢原子的烯基基团,使得该基团通过两个位置连接,例如,二价。这类基团也称为“C2-6亚烯基”基团。优选C2-3烯基和C2-3亚烯基基团。
术语“C2-6炔基”是指具有至少一个三键并且具有2、3、4、5或6个或包含这些整数中的任意两个的范围的碳原子的任选取代的直链或支链烃基。示例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文中另外说明,否则,术语“C2-6炔基”也包括缺少一个氢原子的炔基基团,使得该基团通过两个位置连接,例如,二价。这类基团也称为“C2-6亚炔基”基团。优选C2-3炔基和C2-3亚炔基基团。
术语“C3-8环烷基”是指具有3、4、5、6、7或8个或包含这些整数中的任意两个的范围的碳原子的非芳族环状烃基,包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。应理解环烷基可以是饱和的诸如环己基,或不饱和的诸如环己烯基。优选C3-6环烷基基团。
术语“羟基”和“羟”是指-OH基团。
术语“氧代”是指=O基团。
术语“C1-6烷氧基”是指OC1-6烷基基团。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基等。氧原子可以位于烃链上,并且不需要是将基团与该化合物的其他部分连接的原子。优选C1-3烷氧基基团。
术语“芳氧基”是指-O芳基基团并且可以包括其变体,诸如“烷氧基芳基”,其中芳基如本文定义。示例包括,但不限于苯氧基和萘氧基和苄氧基。
术语“卤代”、“卤素”、“卤化”和相似的术语是指氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。
术语“C1-6烷基卤代”是指由一个或多个卤素取代的C1-6烷基。优选C1-3烷基卤代基团,例如-CHF2和-CF3。
术语“C1-6烷氧基卤代”是指由一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。优选C1-3烷氧基卤代基团,例如-OCHF2和-OCF3。
术语“羧酸”或“羧基”是指-COO-或-COOH基团。
术语“酯”是指由例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等取代氢的羧基基团。优选CO2C1-3烷基基团,例如甲酯(CO2Me)、乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr)并且包括其逆酯(reverse ester)(例如,-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“取代的氨基”或“仲氨基”是指具有由例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基基团(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”)等取代氢的氨基基团。优选C1-3烷基氨基基团,例如甲基氨基(NHMe)、乙基氨基(NHEt)和丙基氨基(NHPr)。
术语“双取代的氨基”或“叔氨基”是指具有两个由例如可以是相同或不同的C1-6烷基基团(“二烷基氨基”)、芳基和烷基基团(“芳基(烷基)氨基”)等取代的氢的氨基基团。优选二(C1-3烷基)氨基基团,例如二甲基氨基(NMe2)、二乙基氨基(NEt2)、二丙基氨基(NPr2)及其变体(例如,N(Me)(Et)等)。
术语“酰基”或“醛”是指-C(=O)H基团。
术语“取代的酰基”或“酮”是指具有由例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基基团(“芳基酮”)、芳烷基基团(“芳烷基酮”)等取代的氢的酰基基团。优选C1-3烷基酰基基团。
术语“酰氨基”或“酰胺”是指-C(O)NH2基团。
术语“氨酰基”是指-NHC(O)H基团。
术语“取代的酰氨基”或“取代的酰胺”是指具有由例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰氨基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰氨基”)、芳烷基基团(“芳烷基酰氨基”)等取代的氢的酰氨基基团。优选C1-3烷基酰胺基团,例如甲酰胺(-C(O)NHMe)、乙酰胺(-C(O)NHEt)和丙酰胺(-C(O)NHPr)并且包括其逆酰胺(reverse amide)(例如,-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-和-NHPrC(O)-)。
术语“双取代的酰氨基”或“双取代的酰胺”是指具有两个由例如C1-6烷基基团(“二(C1-6烷基)酰氨基”或“二(C1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基基团(“烷基(芳烷基)酰氨基”)等取代的氢的酰氨基基团。优选二(C1-3烷基)酰胺基团,例如二甲酰胺(-C(O)NMe2)、二乙酰胺(-C(O)NEt2)和二丙酰胺(-C(O)NPr2)及其变体(例如,-C(O)N(Me)Et等)并且包括其逆酰胺。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“C1-6烷基硫代”是指具有由C1-6烷基基团取代氢的巯基基团。优选C1-3烷基硫代基团,例如硫甲基、硫乙基和硫丙基。
术语“硫代”是指=S基团。
术语“亚磺酰基”是指-S(=O)H基团。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指具有由例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等取代的氢的亚磺酰基基团。优选C1-3烷基亚磺酰基基团,例如-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指-SO2H基团。
术语“取代的磺酰基”是指具有由例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等取代的氢的磺酰基基团。优选磺酰基C1-3烷基基团,例如-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”是指-SO2NH2基团。
术语“取代的磺酰氨基”或“取代的磺酰胺”是指具有由例如C1-6烷基基团(“磺酰氨基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等取代的氢的磺酰氨基基团。优选磺酰氨基C1-3烷基基团,例如-SO2NHMe、-SO2NHEt和-SO2NHPr并且包括其逆磺酰胺(reverse sulfonamide)(例如,-NHSO2Me、-NHSO2Et和-NHSO2Pr)。
术语“双取代的磺酰氨基”或“双取代的磺酰胺”是指具有两个由例如可以是相同或不同的C1-6烷基基团(“磺酰氨基二(C1-6烷基)”)、芳烷基和烷基基团(“磺酰氨基(芳烷基)烷基”)等取代的氢的磺酰氨基基团。优选磺酰氨基二(C1-3烷基)基团,例如-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2及其变体(例如,-SO2N(Me)Et等)并且包括其逆磺酰胺(reserve sulfonamide)。
术语“硫酸”是指OS(O)2OH基团并且包括具有由例如C1-6烷基基团(“烷基硫酸”)、芳基(“芳基硫酸”)、芳烷基(“芳烷基硫酸”)等取代的氢的基团。优选C1-3硫酸,例如OS(O)2OMe、OS(O)2OEt和OS(O)2OPr。
术语“磺酸”是指SO3H基团并且包括具有由例如C1-6烷基基团(“烷基磺酸”)、芳基(“芳基磺酸”)、芳烷基(“芳烷基磺酸”)等取代的氢的基团。优选C1-3磺酸,诸如,例如SO3Me、SO3Et和SO3Pr。
术语“磷酸”是指-OP(O)(OH)2基团并且包括具有各自独立由例如C1-6烷基基团(“烷基磷酸”)、芳基(“芳基磷酸”)、芳烷基(“芳烷基磷酸”)等取代的氢的基团。
术语“膦酸”是指-P(O)(OH)2基团并且包括具有各自独立由例如C1-6烷基基团(“烷基膦酸”)、芳基(“芳基膦酸”)、芳烷基(“芳烷基膦酸”)等取代的氢的基团。
术语“芳基”是指任意含有碳环(非-杂环)芳族环的基团并且可以是单环、双环或三环系统。芳族环或环系统通常由6或10个碳原子组成。这样的基团可以含有稠环系统(诸如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等),连环系统(诸如联苯基基团),并且可以是取代或未取代的。芳基的示例包括,但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。优选苯基。
术语“芳烷基”是指由C1-6烷基基团取代的芳基。示例包括苄基和苯乙基。
术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子上去除氢原子得到的部分,该杂环部分具有3-8个环原子(除非另外说明),其中1、2、3或4个是环杂原子,各杂原子独立选自O、S和N。
在本文中,前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-和10-元表示环原子的数量或环原子的范围,无论是碳原子或杂原子。例如,本文使用的术语“3-10元杂环”涉及具有3、4、5、6、7、8、9或10个或包括这些整数中任意两个的范围的环原子的杂环基团。杂环基团的示例包括5-6-元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。
单环杂环基团的示例包括,但不限于含有一个氮原子的那些,诸如氮丙啶(3-元环)、氮杂环丁烷(4-元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如,3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)或吡咯烷酮(5-元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6-元环)、和氮杂卓(azepine)(7-元环);含有两个氮原子的那些,诸如咪唑啉、吡唑烷(二氮杂环戊烷(diazolidine))、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5-元环)、哌嗪(6-元环);含有一个氧原子的那些,诸如环氧乙烷(3-元环)、氧杂环丁烷(4-元环)、环氧丁烷(四氢呋喃)、呋喃(二氢呋喃)(5-元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6-元环)、氧杂(7-元环);含有两个氧原子的那些,诸如二氧戊环(5-元环)、二噁烷(6-元环)和二氧杂环庚烷(7-元环);含有三个氧原子的那些,诸如三噁烷(6-元环);含有一个硫原子的那些,诸如硫杂丙环(3-元环)、硫杂环丁烷(4-元环)、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩(tetrahydrothiophene))(5-元环)、四氢硫代吡喃(thiane)(四氢噻喃)(6-元环)、硫杂环庚烷(thiepane)(7-元环);含有一个氮原子和一个氧原子的那些,诸如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5-元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6-元环);含有一个氮原子和一个硫原子的那些,诸如噻唑啉、噻唑烷(5-元环)、硫代吗啉(6-元环);含有两个氮原子和一个氧原子的那些,诸如噁二嗪(6-元环);含有一个氧原子和一个硫原子的那些,诸如:氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(5-元环)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(6-元环);以及含有一个氮原子、一个氧原子和一个硫原子的那些,诸如氧杂噻嗪(6-元环)。
杂环基也包括芳族杂环基和非芳族杂环基。这类基团可以是取代的或未取代的。
术语“芳族杂环基”可以与术语“杂芳族”或术语“杂芳基”或“杂芳”互换使用。在芳族杂环基团中的杂原子可以独立地选自N、S和O。
本文使用的“杂芳基”表示具有芳族特征的杂环基团并且包括含有一个或多个芳族环的芳族单环系统和多环(例如,双环)系统。术语芳族杂环基也包括假芳族(pseudoaromatic)杂环基。术语“假芳族”是指并非严格芳族的环系统,但是通过电子的非定域作用的方式稳定并且以与芳族环相似的方式作用。因此术语芳族杂环基包括多环系统,其中所有的稠环是芳族的并且在一个或多个环是非芳族的环系统中至少一个环是芳族的环系统。在同时含有稠合在一起的芳族环和非芳族环的多环系统中,基团可以通过芳族环或非芳族环与另一个部分连接。
杂芳基基团的示例是含有5-10个环原子的单环和双环基团。杂芳基基团可以是,例如,从稠合的5元和6元环或两个稠合的6元环或两个稠合的5元环形成的5元或6元的单环或双环结构。各环可以含有最高4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环会含有最高4个杂原子,更通常最高3个杂原子,更通常最高2个,例如单个杂原子。在一个实施方式中,杂芳环含有至少一个环氮原子。在杂芳环中的氮原子可以是碱性的,如在咪唑或吡啶的情况中,或基本非碱性的,如在吲哚或吡咯氮的情况中。通常在杂芳基中存在的碱性氮原子,包括环的任意氨基基团取代基的数量会少于5个。
芳族杂环基可以是5-元或6-元单环芳族环系统。
5-元单环杂芳基的示例包括,但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基以及呋吖基,例如1,2,5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。
6-元单环杂芳基的示例包括,但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、噻二嗪基等。含氮的6-元杂芳基的示例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。会理解诸如在吡啶基的情况中,当由氧代(=O)取代时,该基团可互换地指代吡啶酮基团。
芳族杂环基团也可以是双环或多环杂芳族环系统,诸如稠环系统(包括嘌呤、蝶啶基、二氮杂萘基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连环系统(诸如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环系统也可以包括与诸如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等的碳环芳族环稠合的5-元或6-元杂环,诸如与苯环稠合的5-元或6-元芳族杂环,包括与苯环稠合的含氮5-元芳族杂环,与苯环稠合的含1或2个氮的5-元芳族杂环和诸如与6-元芳族或非芳族杂环稠合的5-元或6-元芳族杂芳基。
双环杂芳基基团可以,例如选自下组:a)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的苯环;b)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的吡啶环;c)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的嘧啶环;d)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的吡咯环;e)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的吡唑环;f)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的咪唑环;g)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的噁唑环;h)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的异噁唑环;i)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的噻唑环;j)与含有1或2个环杂原子的5-元或6-元环稠合的异噻唑环;k)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的噻吩环;l)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的呋喃环;m)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的环己基环;和n)与含有1、2或3个环杂原子的5-元或6-元环稠合的环戊基环。
含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基基团的特定示例,例如8-元稠合双环包括,但不限于咪唑并噻唑(例如,咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如,咪唑并[1,2-a]咪唑)。
含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基基团的特定示例,例如9-元稠合双环包括,但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如,腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、咪唑并吡啶(例如,咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[4,5-b]吡啶)、吡唑并嘧啶(例如,吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如,吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与5元环稠合的6元环的其他示例是诸如吡咯并[2,3-b]吡啶基团的吡咯并吡啶基团。
含有2个稠合6元环的双环杂芳基基团的特定示例,例如10-元稠合双环包括,但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、苯并吡喃(包括由氧代(=O)任选地取代,例如,氧代苯并吡喃)、异苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘和蝶啶基团。
含有芳族环和非芳族环的杂芳基基团的示例包括四氢化萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚和茚满基团。
与碳环芳族环稠合的芳族杂环基的示例可以因此包括,但不限于苯并苯硫基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、2,3-二氮杂萘基、咔啉基等。
术语“非芳族杂环基”包括任选取代的饱和和不饱和环,其含有至少一个选自N、S和O的杂原子。
非芳族杂环基可以是3-7元的单环。本文使用的术语“3-7元单环”涉及具有3、4、5、6或7个或包括这些整数中任意两个的范围的环原子的单环基团。5-元非芳族杂环的示例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基(3-dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
6-元非芳族杂环基的示例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、噻烷基(thianyl)、氧化噻烷基(thianyloxide)、二氧化噻烷基(thianyl dioxide)、哌嗪基、二噁烷基(diozanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基(1,3,5-triozalanyl)、1,3,5-三噻烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧硫杂环己烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。
7-元非芳族杂环基的示例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
非芳族杂环也可以是诸如连环系统(例如,尿苷基(uridinyl)等)或稠环系统的双环杂环。稠环系统包括与诸如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等的碳环芳族环稠合的非芳族5-元、6-元或7-元杂环。与碳环芳族环稠合的非芳族5-元、6-元或7-元杂环的示例包括二氢吲哚基、苯并二氮杂基(benzodiazepinyl)、苯并氮杂基(benzazepinyl)、二氢苯并呋喃基等。
除非另外说明,否则,本文使用的术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可以由或可以不由1、2、3、4或更多个基团,优选1、2或3个,更优选1或2个选自下组的基团进一步取代的基团:C1-6烷基(包括直链和支链C1-6烷基并且进一步包括在链中包含或作为螺取代基的C3-6环烷基部分的C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤素、C1-6烷基卤代(诸如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤代(诸如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、酰基、酮、酰胺、氨酰基、取代的酰胺、双取代的酰胺、巯基、烷基硫代、硫代、硫酸、磺酸、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺、取代的磺酰胺、双取代的磺酰胺、磷酸、膦酸、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基,其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及含有它们的基团可以被进一步任选地取代。
在含有N的杂环的情况中,任选的取代基也可以包括,但不限于烷基,例如N-C1-3烷基,更优选甲基,尤其是N-甲基。
会理解含有氮的芳族杂环的合适衍生物包括其N-氧化物。
现在描述实施方式。
在一个实施方式中,C3-10环烷基基团(和包括其的基团)选自任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基和任选取代的环己基。
在一个实施方式中,C6-10芳基基团(和包括其的基团)选自任选取代的苯基和任选取代的萘基,任选取代的苯基是特别优选的。
在一个实施方式中,5-10元杂环(和包含它们的基团)选自任选取代的5-元单环杂环基、任选取代的6-元单环杂环基、任选取代的9-元稠合双环杂环基和任选取代的10-元稠合双环杂环基,并且在各种情况中,杂环基含有至少一个选自O、N或S的杂原子。5-元、6-元、9-元和10-元杂环基的示例包括之前定义的那些。
在一个实施方式中,5-10元杂芳基(和包含它们的基团)选自任选取代的5-元单环杂芳基、任选取代的6-元单环杂芳基、任选取代的9-元稠合双环杂芳基和任选取代的10-元稠合双环杂芳基,并且在各种情况中,杂芳基含有至少一个选自O、N或S的杂原子。5-元、6-元、9-元和10-元杂芳基的示例包括之前定义的那些。
在一个实施方式中,化合物是式(Ia):
其中
X1选自O、S或NR4,X1优选是O;
R1选自NH2、NR5R6和NRaRb,其中Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5-10元杂环,优选5-元或6-元杂环;
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R3是任选取代的C1-6烷基,优选C1-3烷基,特别是乙基;
R4是H或任选取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;R6优选是H或任选取代的C1-6烷基,更优选H或任选取代的C1-3烷基并且最优选H。
t是选自0、1、2和3的整数并且优选0、1或2并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以是独立地任选取代的;
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR7和N,其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并且另外Z1、Z2或Z3中的至少一个是N。
在另一个实施方式中,Z1、Z2或Z3中的一个是N并且剩余的两个各是CR7,其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并且在特别优选的实施方式中,各R7是H。
在另一个优选的实施方式中,Z1或Z2是N,优选Z2是N。
在另一个具体的实施方式中,Z2是N并且Z1和Z3各是CR7,其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并且在特别优选的实施方式中,各R7是H。在替代的实施方式中,Z1是CH,Z2是CH并且Z3是N。
在另一个实施方式中,Z1、Z2或Z3中的两个是N并且剩余的一个是CR7,其中R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并且在特别优选的实施方式中,R7是H。在另一个实施方式中,Z1和Z2都是N并且Z3是CH。在替代的实施方式中,Z1是N,Z2是CH并且Z3是N。在另一个替代的实施方式中,Z1是CH,Z2是N并且Z3是N。
在一个实施方式中,R2是任选取代的并且选自(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基,其中t是0或1。
在一个具体的实施方式中,R2选自任选取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基,更优选C5-6环烷基)、任选取代的(CH2)tC6-10芳基(优选苯基)、任选取代的3-10-元杂环基(优选5-6-元单环和9-10-元双环)和任选取代的(CH2)t5-10-元杂芳基(优选5-6-元单环和9-10元双环),其中t是0或1。
在另一个实施方式中,R2选自任选取代的环己基、任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基和任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环,其中t是0或1。
在另一个实施方式中,R2是任选取代的(CH2)t苯基或任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环,其中在各种情况中t独立地为0或1。
特别优选的(CH2)t5-元杂芳环包括任选取代的吡唑基或任选取代的异噁唑基。
特别优选的(CH2)t6-元杂芳环包括任选取代的吡啶基、任选取代的CH2吡啶基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡啶酮基(pyridinonyl)。
在一个特别优选的实施方式中,R2是任选取代的苯基。
在一个实施方式中,R1是NR5R6。
在另一个实施方式中,R5是任选取代的并且选自C1-3烷基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基,其中t是0、1或2的整数。
在另一个实施方式中,R5选自任选取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)、任选取代的(CH2)tC6-10芳基(优选(CH2)t苯基)、任选取代的3-10-元杂环基(优选5-6-元单环和9-10-元稠合双环)和任选取代的(CH2)t5-10-元杂芳基(优选(CH2)t5-6-元单环和(CH2)t9-10元稠合双环),其中t是0、1或2的整数。
在另一个实施方式中,R5选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数。
在一个具体的实施方式中,R5是任选取代的并且选自苯基、CH2苯基、CH2CH2苯基、5-元杂环基、6-元杂环基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、CH26-元杂芳基、9-元杂芳基和10-元杂芳基。
在另一个实施方式中,R2和R5各自独立选自任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的(CH2)t9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数,优选0或1并且R6是H。
在另一个实施方式中,R1是NRaRb。
在另一个实施方式中,当R1是NRaRb时,Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5-元或6-元杂环。在一个具体的实施方式中,NRaRb形成任选取代的6-元杂环,例如,诸如任选取代的哌啶、任选取代的哌嗪或任选取代的吗啉。
在R1(包括R5、R6和NRaRb)和R2情况中,合适的任选的取代基包括,但不限于选自下组的1、2、3或4个,优选1、2或3个,更优选1或2个任选的取代基:C1-6烷基(包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基等,尤其是甲基)、C3-C6环烷基、C2-6烯基(包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等,尤其是乙烯基)、C1-6烷氧基(包括甲氧基)、芳氧基(包括苯氧基)、氧代(=O)、羟基、卤素(尤其是Cl和F)、C1-6烷基卤代(包括CF3)、SF5、C1-6烷氧基卤代(包括OCF3)、CO2H、CO2C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、氰基、N3、P(O)(OH)2、P(O)(OC1-3烷基)2、NHSO2C1-3烷基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、氨基、取代的氨基(包括NHC1-6烷基)、双取代的氨基(包括N(C1-6烷基)2)、酰氨基、取代的酰氨基(包括C(O)NHC1-6烷基和NHC(O)C1-6烷基)、双取代的酰氨基(包括C(O)N(C1-6烷基)2和NC1-6烷基C(O)C1-6烷基)、C(O)C1-6烷基、苯基、4-6-元杂环基(尤其是氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氧硫代吗啉基)和5-6-元杂芳基(尤其是吡咯基、三唑基、四唑基和吡啶基),其中各烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、苯基、杂环基和杂芳基以及含有它们的基团可以进一步任选地由任意一种或多种前述定义的任选的取代基所取代。
在一个实施方式中,各烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、苯基、杂环基和杂芳基以及含有它们的基团还可以任选地由独立地选自下组的一个或多个任选的取代基,优选1、2或3个,更优选1或2个任选的取代基取代:C1-3烷基、卤素(尤其是Cl和F)、羟基、CO2H、CO2C1-6烷基(尤其是CO2CH3和CO2CH2CH3)、酰氨基(C(O)NH2)、取代的酰氨基(尤其是C(O)NHCH3)和双取代的酰氨基基团(尤其是C(O)N(CH3)2)。
在一个实施方式中,任选的取代基是直链或支链C1-6烷基(尤其是C1-4烷基)、在链内包含C3-6环烷基的C1-6烷基(尤其是-CH-环丙基-CH-)、NHC1-6烷基、C2-6烯基(尤其是C2-4烯基)或C2-6炔基(尤其是C3烯基),在各种情况中其还可以任选地由C1-3烷基、C3-6环烷基(尤其是螺环烷基,诸如螺环丁基)、卤素、羟基、CO2H、CO2C1-6烷基、四唑基、酰氨基(C(O)NH2)、取代的酰氨基(尤其是C(O)NHCH3)或双取代的酰氨基基团(尤其是C(O)NH(CH3)2)所取代。这类任选的取代基的特别优选的示例包括以下:(CH2)qOH、(CH2)qCO2H、(CH2)qCO2C1-3烷基(尤其是(CH2)qCO2CH3和(CH2)qCO2CH2CH3)、(CH2)q四唑基、(CH2)qC(O)NH2、(CH2)qC(O)NHCH3、(CH2)qC(O)N(CH3)2、(CH2)qC(O)CH3、(CH2)qC(O)N(CH3)OCH3、CH=CHCO2H、CH=CHCO2C1-3烷基(尤其是CH=CHCO2CH3和CH=CHCO2CH2CH3)、(CH2)qC(CH3)2CO2H、(CH2)qC(CH3)2CO2C1-3烷基(尤其是(CH2)qC(CH3)2CO2CH3和(CH2)qC(CH3)2CO2CH2CH3)、C=CCH2OH和C=CCHC1-3烷基OH(尤其是C=CCHCH3OH);C=CC(C1-3烷基)2OH(尤其是C=CC(CH3)2OH);包括由CO2H或CO2C1-3烷基取代的C3-6环烷基的C1-3烷基(尤其是或)以及任选地由C3-6环烷基和CO2H或CO2C1-3烷基取代的NHC1-6烷基(尤其是或),其中*表示连接点;
并且其中q是独立地选自1、2或3的整数,优选1或2。
因此,在另外的实施方式中,化合物为式(Ib)。
其中
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;R6优选是H或任选取代的C1-6烷基,更优选H或任选取代的C1-3烷基并且最优选H;并且
t是选自0、1、2和3的整数并且优选0、1或2并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以是独立地任选取代的。
在一个实施方式中,R2是任选取代的并且选自(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基,其中t是0或1。
在一个具体的实施方式中,R2选自任选取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基,更优选C5-6环烷基,诸如环己基)、任选取代的(CH2)tC6-10芳基(优选苯基)、任选取代的3-10-元杂环基(优选5-6-元单环和9-10-元双环)和任选取代的(CH2)t5-10-元杂芳基(优选5-6-元单环和9-10元双环),其中t是0或1。
在另一个实施方式中,R2选自任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基和任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环,其中t是0或1。
在另一个实施方式中,R2是任选取代的(CH2)t苯基或任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环,其中在各种情况中t独立地为0或1。
特别优选的(CH2)t5-元杂芳环包括任选取代的吡唑基或任选取代的异噁唑基。
特别优选的(CH2)t6-元杂芳环包括任选取代的吡啶基、任选取代的CH2吡啶基、任选取代的嘧啶基或任选取代的吡啶酮基。
在一个特别优选的实施方式中,R2是任选取代的苯基。
在一个实施方式中,R5是任选取代的并且选自C1-3烷基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基,其中t是0、1或2的整数。
在一个具体的实施方式中,R5选自任选取代的C3-10环烷基(优选C3-6环烷基)、任选取代的(CH2)tC6-10芳基(优选(CH2)t苯基)、任选取代的3-10-元杂环基(优选5-6-元单环和9-10-元稠合双环)和任选取代的(CH2)t5-10-元杂芳基(优选(CH2)t5-6-元单环和(CH2)t9-10元稠合双环),其中t是0、1或2的整数。
在另一个实施方式中,R5选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数。
在一个具体的实施方式中,R5是任选取代的并且选自苯基、CH2苯基、CH2CH2苯基、5-元杂环基、6-元杂环基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、CH26-元杂芳基、9-元杂芳基和10-元杂芳基。
在一个特别优选的实施方式中,R5是任选取代的苯基。
在另一个实施方式中,R2和R5各自独立选自任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的(CH2)t9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数,优选0或1并且R6是H。
在一个特别优选的实施方式中,R2是任选取代的苯基或任选取代的吡啶基并且R5是任选取代的C3-6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的CH2苯基、任选取代的CH2CH2苯基、任选取代的5-元杂芳基(优选噻唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基)、任选取代的6-元杂芳基(优选吡啶基、吡啶酮基、哒嗪基和嘧啶基)、任选取代的CH26-元杂芳基(优选CH2吡啶基)、任选取代的9-元杂芳基(优选吲哚基、苯并噻唑基和咪唑并吡啶基)或任选取代的10-元杂芳基(优选喹啉基和氧代色烯基)。
在另一个优选的实施方式中,R2是任选取代的苯基并且R5是任选取代的苯基。
R2和R5的合适任选的取代基如前述定义。
在一个实施方式中,R2的合适任选的取代基包括1、2或3个,优选1或2个独立地选自下组的任选的取代基:C1-3烷基(尤其是甲基,其可以另外任选地由OH、CO2H、CO2C1-3烷基(尤其是CO2CH3和CO2CH2CH3)、C(O)NH2、C(O)NHC1-3烷基(尤其是C(O)NHCH3)和C(O)N(C1-3烷基)2(尤其是C(O)N(CH3)2)所取代);卤素(尤其是Cl和F);卤代C1-3烷基(尤其是CF3);卤代C1-3烷氧基(尤其是OCF3);SF5;C1-3烷氧基(尤其是甲氧基);CN;OH;CO2H;CO2C1-3烷基(尤其是CO2CH3和CO2CH2CH3);C(O)NH2;C(O)NHC1-3烷基(尤其是C(O)NHCH3);和C(O)N(C1-3烷基)2(尤其是C(O)N(CH3)2)。
在一个实施方式中,R5的合适任选的取代基包括1、2或3个,优选1或2个独立地选自下组的任选的取代基:C1-6烷基;C2-6烯基,C2-6炔基;卤素(尤其是Cl和F);卤代C1-3烷基(尤其是CF3);卤代C1-3烷氧基(尤其是OCF3);SF5;C1-3烷氧基(尤其是甲氧基);芳氧基(尤其是苯氧基);CN;N3;OH;CO2H;CO2C1-3烷基(尤其是CO2CH3和CO2CH2CH3);C(O)NH2;C(O)NHC1-3烷基(尤其是C(O)NHCH3);和C(O)N(C1-3烷基)2(尤其是C(O)N(CH3)2);P(O)(OH)2;P(O)(OC1-3烷基)2;NHSO2C1-3烷基;SO2NH2;SO2NHC1-3烷基;氨基;取代的氨基(包括NHC1-6烷基);双取代的氨基(包括N(C1-6烷基)2);酰氨基;取代的酰氨基(包括C(O)NHC1-6烷基和NHC(O)C1-6烷基);双取代的酰氨基(包括C(O)N(C1-6烷基)2和NC1-6烷基C(O)C1-6烷基);C(O)C1-6烷基;苯基;4-6-元杂环基(尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氧硫代吗啉基);和5-6-元杂芳基(尤其是吡咯基、三唑基、四唑基和吡啶基),其中各烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、苯基、杂环基和杂芳基以及含有它们的基团还可以任选地由一种或多种上述定义的任选取代基所取代。
在一个实施方式中,R5任选地由选自下组的取代基所取代:(CH2)qOH、(CH2)qCO2H、(CH2)qCO2C1-3烷基(尤其是(CH2)qCO2CH3和(CH2)qCO2CH2CH3)、(CH2)q四唑基、(CH2)qC(O)NH2、(CH2)qC(O)NHCH3、(CH2)qC(O)N(CH3)2、(CH2)qC(O)CH3、(CH2)qC(O)N(CH3)OCH3、CH=CHCO2H、CH=CHCO2C1-3烷基(尤其是CH=CHCO2CH3和CH=CHCO2CH2CH3)、(CH2)qC(CH3)2CO2H、(CH2)qC(CH3)2CO2C1-3烷基(尤其是(CH2)qC(CH3)2CO2CH3和(CH2)qC(CH3)2CO2CH2CH3)、C=CCH2OH和C=CCHC1-3烷基OH(尤其是C=CCHCH3OH)和C=CC(C1-3烷基)2OH(尤其是C=CC(CH3)2OH);包括由CO2H或CO2C1-3烷基取代的C3-6环烷基的C1-3烷基(尤其是或)和任选地由C3-6环烷基和CO2H或CO2C1-3烷基取代的NHC1-6烷基(尤其是或),其中*表示连接点;并且其中q是独立地选自1、2或3的整数,优选1或2。
在一个实施方式中,该化合物选自下组:
及其外消旋物、对映异构体和盐。
式I化合物的盐优选是药学上可接受的,但是应了解非药学上可接受的盐也在本发明范围内,因为其可用作制备药学上可接受的盐的中间体。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于:药学上可接受的无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐,或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、反丁烯二酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
碱性盐包括但不限于由诸如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵的药学上可接受的阳离子形成的那些,烷基铵诸如从三乙胺形成的盐,烷氧基铵诸如从乙醇胺形成的那些,以及从乙二胺、胆碱或者诸如精氨酸、赖氨酸或组氨酸的氨基酸形成的盐。药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息为本领域技术人员已知,并且描述于通用教材如“Handbook of Pharmaceutical salts(《药用盐手册》)”P.H.Stahl,C.G.Wermuth,第1版,2002,威利-德国化学学会出版社(Wiley-VCH)。
碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化,例如低级烷基卤化物,诸如甲烷、乙烷、丙烷和丁烷的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯;和诸如烷基膦酸酯或氨基磷酸酯的其他基团。
羟基基团可以用包括低级烷基羧酸的基团诸如乙酸和2,2-二甲基丙酸来酯化,或用包括烷基磺酸的基团诸如甲磺酸来磺酸化,或用包括烷基膦酸的基团诸如亚甲基膦酸来磷酸化,或直接连接到膦酸酯、次膦酸酯或磷酸酯。
应认可式I化合物可以具有不对称中心,因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明还涉及一个或多个不对称中心的基本纯异构体形式的化合物,如约大于90%ee,如约95%或97%ee,或大于99%ee,及其混合物,包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成例如用手性中间体,或通过手性拆分来制备。
本发明也包括式I化合物的前药。有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物能转化成前药。
本发明提供了治疗细菌感染的方法,所述方法包含向患有所述感染的对象给予式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以通过任何合适方法给药,例如,口服、胃肠外,如通过皮下、静脉内、肌肉内、或脑池内注射或输注技术(例如,作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)。
本发明也提供式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗细菌感染。
也提供了包含式I化合物或其盐的组合物。优选地,所述组合物还包含药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。
可例如通过使用常规固体或液体载剂或稀释剂以及适于所需给药模式类型的药学添加剂(例如赋形剂、粘结剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等)按照如药学制剂领域熟知的那些技术来配制本发明组合物。
药物制剂包括适于口服、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给予的那些或以适于吸入或吹入给予的形式。本发明的化合物与传统的佐剂、运载体、或稀释剂一起,可因此以药物组合物形式和其单位剂量放置,以及所述形式可以用作固体如药片或填充的胶囊,或液体如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或相同填充的胶囊,全部用于口服,以栓剂形式用于直肠给予;或以无菌注射溶液形式用于胃肠外(包含皮下)应用。
除了灵长类动物如人以外,可以根据本发明方法治疗各种其他哺乳动物。例如,能治疗哺乳动物,包括但不限于母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科、绵羊科、马科、犬科、猫科、啮齿动物或鼠种类。然而,所述方法也能应用于其他物种,例如禽鸟物种(如鸡)。
上面方法治疗的对象是哺乳动物,包括但不限于母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛科、绵羊科、马科、犬科、猫科、啮齿动物或鼠种类,并且优选人类,男性或女性。
术语“有效量”指引发研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员所寻求组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的对象组合物用量。
本文使用的术语“组合物”意在包括含有特定量特定成分的产品,以及从特定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”指必须与制剂中其它成分相容的运载体、稀释剂或者赋形剂,且对接受者没有毒害作用。
术语“给予”和/或“给药”化合物应理解为指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
给予本发明化合物的药物组合物可方便地以剂量单位形式呈现,可由制药领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的运载体结合的步骤。通常,使活性成分与液体运载体和/或细分固体运载体均一且密切地结合以制备药物组合物,然后,如果需要,将该产物成型,得到所需制剂。在药物组合物中,活性对象化合物的含量足以对疾病的过程或病症产生所需的影响。本文使用的术语“组合物”意在包括含有特定量特定成分的产品,以及从特定量的特定成分组合直接或间接产生的产品。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可按照本领域已知方法,用如上所述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该悬浮液。无菌注射剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中配制的溶液。可以使用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的,可采用任何刺激性小的非挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
在治疗或预防细菌感染中,合适的剂量水平通常是约0.01-500mg/kg患者体重/天,能以单个或多个剂量给药。对于口服给药,优选以片剂形式提供该组合物,其中含有1.0-1000毫克活性成分。
然而应理解,任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可能不同,这取决于各种因素,包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度,年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食,给药方式和时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重程度和接受治疗的宿主。
通常可以由以下的通用方法制备本发明的化合物。
通用方法A
步骤a:在有机溶剂(例如,DMF)中对氯-氨基类似物进行标准碘化条件(例如NIS)处理。
步骤b:在合适的有机溶剂(例如,NMP)中使用金属氰化物(例如,Zn(CN)2)、钯催化剂(例如,Pd(PPh3)4)对碘-氯-氨基类似物进行氰化条件处理。
步骤c:使用水性酸(例如,H2SO4)对氰基类似物进行标准水解。
步骤d:在有机溶剂(例如,DMF)中使用常用偶联试剂(例如,EDCI+HOBt)和合适的胺(例如,间甲苯胺)对该酸进行酰胺偶联条件处理。
步骤e:在有机溶剂(例如,1,4-二噁烷)中使游离的胺类似物与合适的异氰酸酯(例如,异氰酸乙酯)反应。
通用方法B
步骤a:通过1,3-丙酮二羧酸酯与原甲酸酯(例如,原甲酸三甲酯)在乙酸酐中的缩合之后用氨处理形成杂环酯。
步骤b:(i)/(ii)使用合适试剂(例如,POCl3)对二羟基类似物(i)或嘧啶类似物(ii)进行脱水氯化。
步骤c:在钯催化剂(例如,Pd(OAc)2)、共催化剂(例如,Xantphos)和碱(例如,KOtBu)的存在下在合适的有机溶剂(例如,1,4-二噁烷)中使用合适的脲(例如,N-乙基脲)对二氯类似物进行Buchwald偶联条件处理。
步骤d:在碱(例如,NaH)或酸(例如,HCl)的存在下,在有机溶剂(例如,DMF)中使用合适的胺(例如,苯胺)对二氯类似物进行选择性置换。
步骤e:在合适的有机溶剂(例如,甲苯)中用经过适当保护的胺(例如,对-甲氧基苄胺)对氨基-氯类似物进行置换条件处理。
步骤f:使用标准条件(例如,对于PMB基团,在DCM中TFA+Et3SiH)对保护的胺进行去保护。
步骤g(i):使氨基类似物与合适的异氰酸酯(例如,N-异氰酸乙酯)反应形成脲类似物。
步骤g(ii):在碱(例如,NaH)或酸(例如,HCl)的存在下,在有机溶剂(例如,DMF)中使用合适的胺(例如,间甲苯胺)对氯-脲类似物进行选择性置换。
步骤h:在合适的溶剂(例如,EtOH)中用合适的水性碱(例如,NaOH)将酯类似物水解为酸。
步骤i:在有机溶剂(例如,DMF)中使用常用偶联试剂(例如,EDCI+HOBt)和合适的胺(例如,间甲苯胺)对该酸进行酰胺偶联条件处理。
步骤j:在钯催化剂(例如,Pd(OAc)2)、共催化剂(例如,Xantphos)和碱(例如,KOtBu)的存在下在合适的有机溶剂(例如,1,4-二噁烷)中使用合适的脲(例如,N-乙基脲)对氯-氨基类似物进行Buchwald偶联条件处理。
步骤k:在Lewis酸(例如,三甲基铝)的存在下在合适的溶剂(例如,THF)中,使酯与合适的胺(例如,苯胺)反应。
通用方法C
其中,在通用反应方案中的R表示酸(CO2H)、酯(CO2烷基)或基团-X-R1,其中X和R1如前述定义。
步骤a:通过在含有催化性DMF的有机溶剂(例如,THF)中用合适的试剂(例如,亚硫酰氯)激活酰基氯,然后在有机溶剂(例如,THF)中在碱(例如,TEA)存在下与合适的胺(例如,3-氨基吡啶)反应来将二氯酸转化为酰胺。
步骤b:(i)在碱(例如,NaH)或酸(例如,HCl)的存在下,在有机溶剂(例如,DMF)中使用合适的胺(例如,苯胺)对二氯类似物进行选择性置换。
步骤b(ii):在钯催化剂(例如,Pd(OAc)2)、共催化剂(例如,Xantphos)和碱(例如,KOtBu)的存在下在合适的有机溶剂(例如,1,4-二噁烷)中使用合适的脲(例如,N-乙基脲)对二氯类似物进行Buchwald偶联条件处理。
步骤c(i):在钯催化剂(例如,Pd(OAc)2)、共催化剂(例如,Xantphos)和碱(例如,KOtBu)的存在下在合适的有机溶剂(例如,1,4-二噁烷)中使用合适的脲(例如,N-乙基脲)对氯-氨基类似物进行Buchwald偶联条件处理。
步骤c(ii):在碱(例如,NaH)或酸(例如,HCl)的存在下,在有机溶剂(例如,DMF)中使用合适的胺(例如,苯胺)对氯-脲类似物进行选择性置换。
在一个实施方式中,提供了通式(II)的中间体:
其中R’是卤素或NH2基团并且R1、R2、X、Z1、Z2和Z3按照式(I)前述定义。
因此,提供了用于通过式(II)的中间体生产式(I)的化合物的方法。在一个实施方式中,R’是卤素并且该方法包括在Buchwald偶联条件下将所述式(II)的中间体与N-C1-6烷基脲偶联的步骤。在另一个实施方式中,R’是NH2并且该方法包括在合适的反应条件下使所述式(II)的中间体与异氰酸C1-6烷基酯反应的步骤。
在另一个实施方式中,提供了通式(III)的中间体:
其中R”是H或C1-6烷基,并且R2、R3、Z1、Z2和Z3按照式(I)前述定义。
因此,提供了用于通过式(III)的中间体生产式(I)的化合物(其中X-R1是C(=O)NR5R6或C(=O)NRaRb)的方法,其中该方法包括在酰胺形成条件下,诸如酰胺偶联(例如,使用诸如HOBt/EDCI、HATU、HBTU的偶联试剂)或酸催化剂(例如,Lewis酸),使所述式(III)的中间体与式NHR5R6或NHRaRb的试剂反应的步骤;或者,激活式(III)的-CO2R”基团以形成酰基氯或其酸酐,然后与所述式NHR5R6或NHRaRb的试剂反应的步骤。
在另一个实施方式中,提供了通式(IV)的中间体:
其中X、R1、R3、Z1、Z2和Z3按照式(I)前述定义。
因此,提供了用于通过式(IV)的中间体生产式(I)的化合物的方法,其中所述方法包括在亲核置换/取代条件(例如,存在催化的碱或酸/碱或酸)下使所述式(IV)的中间体与式NH2R2的试剂反应的步骤。
实施例
本领域技术人员会理解,除了特定说明以外,可以对本文所述的发明进行变化和修改。现在描述本发明,但不受参考下述实施例的限制。
化合物合成
在Brüker Avance DRX 400、AC 200或AM 300光谱仪上记录1H NMR谱图。使用所述残留溶剂峰作为参照在氘化溶剂(CDCl3、MeOD、DMSO-d6、CD3CN或丙酮-d6)中记录谱图。以百万分之一(ppm)的δ标度报告化学位移,使用下面习惯性符号表示多重性:s(单重)、d(双重)、t(三重)、q(四重)、p(五重)、m(多重)和预先固定的br(宽度)。在Micromass Platform QMS或Thermo Finnigan LCQ Advantage光谱仪上记录质谱(ESI)。在40-63μm硅胶60(默克公司(Merck)编号9385)上进行快速色谱。在使用Combi-FlashTM硅胶柱的Combi-FlashTM纯化系统上或者在使用GraceResolvTM硅胶管、GraceRevelerisTM C-18反相硅胶管或Biotage SNAPTM C-18反相硅胶管的Biotage SP4纯化系统上进行自动快速色谱。使用装备了Gilson 215液体处理器和HP1100PDA检测器的Gilson 322泵或者使用Varian XRs C-18100x 21.2mm柱的Agilent 1200系列质量检测的制备型LCMS进行制备型HPLC。除非另有说明,否则,所述HPLC系统使用Phenomenex C8(2)柱,用乙腈或含有乙腈的以下溶液:0.06%的TFA水溶液、含0.1%TFA的水或含0.1%甲酸的水。
反应过程中,可能需要保护很多部分。合适的保护基团是工业上熟知的,并且在很多参考文献中描述,如Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》),Greene T W,纽约的威利国际科学出版公司(WileyInterscience),1981。
除非另有说明,否则,实施例中使用的缩写如下:
Ac:乙酰基
ACN:乙腈
conc.:浓
DCM:二氯甲烷
DIPEA:N,N-二异丙基乙胺
DMAP:N,N-二甲基吡啶-4-胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲亚砜
EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc:乙酸乙酯
Et2O:二乙醚
EtOH:乙醇
ESI:电喷雾电离
Eq:当量
h:小时
HATU:2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐
HBTU:N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)次甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐
HOBt:N-羟基苯并三唑
HPLC:高效液相色谱
IPA:丙-2-醇
LCMS:液相色谱偶联的质谱
LDA:二异丙基氨化锂
LHMDS:双(三甲基甲硅烷基)氨化锂
min:分钟
MeOH:甲醇
MS:质谱
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
NIS:N-碘代琥珀酰亚胺
NMP:1-甲基吡咯烷-2-酮
NMR:核磁共振
NOE:核极化效应
PTFE:聚(四氟乙烯)
PMB:对-甲氧基苄基
s:秒
RT:室温
THF:四氢呋喃
TLC:薄层色谱
TMEDA:N,N,N′,N′-四甲基乙二胺
Xantphos:4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-phos:2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯基
除非另外说明,否则,所有使用的胺是市售购得的。合成制备以下胺类。
3-(4-氨基苯基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯
2,2-二甲基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(i):在干冰/丙酮浴中向二异丙胺(1.64mL,11.6mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加n-BuLi(己烷中1.15M)(10.1mL,11.6mmol)。搅拌混合物并且升温至约-50℃,之后再次冷却,在5分钟内加入2-甲基丙酸甲酯(1.3mL,11mmol)。对混合物进行搅拌持续30分钟,之后在20分钟内滴加硝基苄基溴(15mL THF中2g)溶液。温度在加入期间保持在低于-65℃然后放置在冷浴中以缓慢升温至室温并且持续搅拌16小时。用NH4Cl(饱和)猝灭该混合物并且在室温下放置9天。用水和EtOAc稀释猝灭的反应混合物,并且萃取到EtOAc(3x40mL)中。合并有机相,用盐水然后用固体MgSO4进行干燥,过滤并且去除溶剂得到粗制油。将该油溶于约2mL的DCM中并且加载在硅胶柱上得到1.4g的(i)(64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=9.6Hz,2H),3.67(s,3H),2.96(s,2H),1.21(s,6H)。
3-(4-氨基苯基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(ii):在室温下将化合物(i)(736mg,3.06mmol)溶于MeOH(15mL)并且用N2对该溶液进行脱气。在水/MeOH(0.5mL/2mL)中悬浮碳载钯(10%)(25mg)并且加入到底物溶液中。再次用N2然后真空对混合物进行脱气,用H2吹扫。在室温下于H2气囊下对该混合物搅拌过夜。该混合物滤过硅藻土,用MeOH洗涤并且将滤液蒸发至干以得到澄清的油,其置于高真空下持续1小时得到需要的产物(ii),620mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(d,J=8.3Hz,2H),6.60(d,J=8.3Hz,2H),3.64(s,3H),2.74(s,2H),1.15(s,6H)。
(1R,2R)-2-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸乙酯
向DMSO(2mL)中氢化钠(36mg,0.89mmol)的悬浮液中加入固体三甲基氧化锍碘(185mg,1.05mmol)。对混合物进行搅拌持续25分钟,之后在室温下快速加入DMSO(2mL)中的(E)-3-(4-氨基苯基)丙-2-烯酸乙酯(100mg,0.52mmol)溶液。使该混合物搅拌过夜。用NH4Cl(饱和)猝灭大部分混合物并且用水和EtOAc稀释混合物。分离各层,水层萃取到EtOAc中(3x30mL)。合并有机部分,用盐水然后MgSO4进行干燥并且去除溶剂。在硅胶上进行快速色谱,用正庚烷中20-50%乙酸乙酯梯度稀释,得到70mg的(1R,2R)-2-(4氨基苯基)环丙烷羧酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.89(m,2H),6.68-6.61(m,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.44(ddd,J=9.2,6.6,4.2Hz,1H),1.80(ddd,J=8.4,5.2,4.2Hz,1H),1.53(ddd,J=9.2,5.2,4.5Hz,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.24(ddd,J=8.3,6.6,4.5Hz,1H)。
1-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯
1-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(i):将1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1g,8.0mmol)溶于DMF(14mL)中。在0℃下冷却混合物并且加入氢化钠(350mg,8.8mmol)。在5分钟后,加入1-氟-4-硝基-苯(1.13mmol,7.99mmol)并且在80℃下对混合物搅拌3小时。加入水,通过过滤收集固体并且用水洗涤得到(i)(1.85g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J=9.0Hz,2H),7.87-7.49(m,2H),7.38(dd,J=2.7,1.8Hz,1H),7.13(dd,J=3.9,1.7Hz,1H),6.41(dd,J=3.8,2.8Hz,1H),3.66(s,3H)。
1-(4-氨基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯(ii):将水(7.5mL)中的亚硫酸氢钠(2.08g,10.15mmol)加入到(i)(1g,4.06mmol)在EtOH(15mL)中的回流溶液中。在5分钟后,加入在水(7.5mL)中的亚硫酸氢钠(2.08g,10.15mmol)的另一种溶液。对混合物进行回流5分钟。在那时间之后,将混合物倾倒在水上。用EtOAc和DCM/iPrOH来萃取反应混合物。有机部分经干燥(MgSO4)、过滤并且真空浓缩得到残留物,其通过在硅胶上的快速色谱纯化,用DCM中的MeOH梯度洗脱得到需要的产物(ii)(480mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(dd,J=2.5,1.9Hz,1H),6.96-6.90(m,3H),6.59-6.53(m,2H),6.22(dd,J=3.9,2.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.60(s,3H)。
1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇
1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(i):合并2-氯-5-硝基-嘧啶(100mg,0.63mmol)、盐酸氮杂环丁-3-醇(137mg,1.25mmol)、DIPEA(0.44mL,2.51mmol)和DMSO(2mL)并且在室温下搅拌1小时。用盐水(50mL)和THF(50mL)来配分反应混合物。分离有机层(THF),并且再用一部分THF(50mL)来萃取水层。合并有机部分,经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到油。将油收集到水和乙腈的混合物中并且冷冻干燥得到浅黄色固体的(i)(130mg)。1H NMR(400MHz,丙酮)δ9.03(s,2H),4.91-4.64(m,1H),4.49(ddd,J=10.5,6.6,1.7Hz,2H),4.04(ddd,J=10.4,4.3,1.7Hz,2H)。
1-(5-氨基嘧啶-2-基)氮杂环丁-3-醇(ii):合并化合物(i)(130mg,0.66mmol)、10%活性炭载钯(10mg)和EtOH(5mL)并且在室温下在分子氢下搅拌18小时。反应混合物经过滤去除Pd/C残留物并且真空浓缩得到黄色油状的粗产物(ii)(104mg)。1H NMR(400MHz,丙酮)δ7.83(s,2H),4.68(s,1H),4.24(dd,J=9.8,6.2Hz,2H),3.83(dd,J=10.1,4.3Hz,2H)。
2-(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯
在乙腈(60mL)中悬浮4-氨基苯酚(500mg,4.58mmol),将混合物冷却至0℃并且加入2-溴乙酸乙酯(0.53mL,4.81mmol)。分批加入CsCO3(1.9g,10mmol)并且对混合物搅拌16小时,使其升温至室温。过滤混合物,用乙腈洗涤残留物并且将滤液蒸干。在DCM(约30mL)中悬浮粗产物,过滤并且将该滤液蒸干得到深色油状的2-(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯(860mg),其静置凝固。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79-6.74(m,2H),6.66-6.60(m,2H),4.53(s,2H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。
4-(吗啉代甲基)苯胺
4-[(4-硝基苯基)甲基]吗啉(i):用三乙胺(200μL,1.39mmol)和吗啉(110μL,1.27mmol)处理在二氯甲烷(5mL)中的1-(溴甲基)-4-硝基-苯(250mg,1.157mmol)的悬浮液,然后在室温下搅拌1.5小时。用二氯甲烷(20mL)稀释该溶液,然后用水洗涤(2x 20mL)。有机萃取物经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以得到(i),其用于后续反应而不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.16(m,2H),7.56-7.50(m,2H),3.76-3.69(m,4H),3.59(s,2H),2.49-2.42(m,4H)。
4-(吗啉代甲基)苯胺(ii):用锌粉(370mg,5.53mmol)处理在50∶50乙酸∶乙醇(10mL)中的(i)(205mg,0.92mmol)的溶液,然后在室温和N2下搅拌4小时。在真空下浓缩混合物并且在EtOAc(20mL)中悬浮残留物。溶液经过滤去除未溶解的锌,然后用水(50mL)洗涤。中和水层,然后用EtOAc萃取(3x 20mL)。合并有机萃取物并且浓缩得到(ii)。在后续反应中使用样品并且不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.15(m,2H),7.55-7.50(m,2H),3.76-3.70(m,4H),3.59(s,2H),2.49-2.42(m,4H)。
4-叠氮苯胺
将4-碘苯胺(400mg,1.8263mmol)与在DMSO(25mL)中的L-抗坏血酸钠(90mg,0.46mmol)混合。加入在水(6.5mL)中的叠氮化钠(241mg,3.65mmol)的溶液,然后加入N,N′-二甲基乙烷-1,2-二胺(30mg,0.4mmol)和碘化铜(30mg,0.2mmol)。该混合物在100℃下加热6小时。然后该混合物与大量的水(80mL)混合,然后用EtOAc萃取(3次)。有机物经干燥(MgSO4)、过滤并且真空浓缩得到残留物,该残留物经快速色谱(二氧化硅,用DCM中的MeOH洗脱)纯化得到4-叠氮苯胺(150mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.81-6.75(m,2H),6.63-6.57(m,2H),5.13(s,2H)。
通用方法A的实施例
6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺(1)
方案1。试剂和条件:(a)NIS,DMF,室温,18h,60%;(b)Zn(CN)2,Pd(PPh3)4,NMP,135℃,2h,60%;(c)1∶2浓H2SO4-H2O,100℃,18h,81%;(d)间甲苯胺,HOBt,EDCI.HCl,DMF,室温,5h;(e)EtNCO,1,4-二噁烷,80℃,16h,17%。
4-氯-5-碘吡啶-2-胺(ii)(A.Tsuruoka,T.Matsushima,K.Miyazaki,J.Kamata,Y.Fukuda,K.Takahashi和M.Matsukura,国际专利申请WO200420434,2005):向DMF(40mL)中的2-氨基-4-氯吡啶(i)(4.00g,31.1mmol)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(9.10g,40.4mmol)。在室温下对反应混合物搅拌18小时并且在EtOAc(150mL)和硫代硫酸钠水溶液(1M,100mL)之间配分。分离有机部分,用水(2×100mL)和盐水(50mL)连续洗涤,经干燥(MgSO4)并且真空浓缩得到浅橙色固体的粗产物。柱色谱(SiO2),用5∶1汽油-EtOAc至2∶1汽油-EtOAc洗脱,得到无色针状的化合物ii.(4.65g,18.4mmol,60%),[M+H]+m/z=254.8。
6-氨基-4-氯尼古丁腈(iii)(Tsuruoka,A.,等,同上):向NMP(10mL)中的化合物ii(1.00g,3.94mmol)的溶液中加入氰化锌(0.254g,2.17mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.460g,0.394mmol)。反应混合物在N2(气体)下加热至135℃持续2小时,冷却至室温并且在EtOAc(30mL)和氨水溶液(0.35%,50mL)之间配分。分离有机部分,用水(2×100mL)和盐水(30mL)连续洗涤,经干燥(MgSO4)并且在SiO2上真空浓缩。柱色谱(SiO2),用2∶1汽油-EtOAc至1∶1汽油-EtOAc洗脱,得到灰白色固体的化合物iii.(0.360g,2.35mmol,60%)。
6-氨基-4-氯烟酸(iv):向经搅拌的水(1mL)中化合物iii(0.020g,0.130mmol)的悬浮液中滴加浓硫酸(98%,0.5mL)。将反应混合物加热至100℃持续18小时,冷却至室温并且滴加到饱和碳酸氢钠溶液(2mL)和冰的混合物上。加入后的pH约为2。所得的沉淀物经过滤,用水(2mL)洗涤并且空气干燥得到无色粉末的化合物iv(0.019g,0.110mmol,84%),[M+H]+m/z=173.0。
6-氨基-N-(3-甲基苯基)-4-[(3-甲基苯基)氨基]吡啶-3-羧酰胺(v):在室温下向经搅拌的DMF(3mL)中化合物iv的溶液中加入盐酸乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和一水合1-羟基苯并三唑。在15分钟后,加入间甲苯胺并且在特定的温度下对反应混合物搅拌24小时。将混合物冷却至室温,倾倒在水上并且用EtOAc萃取(3×30mL)。用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相,经干燥(MgSO4)并且真空浓缩得到粗褐色胶状的v,其用于下一步骤而不需要进一步纯化。
6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺(1):在1,4-二噁烷(2mL)中悬浮化合物v(粗产物),用异氰酸乙酯(23μL,0.300mmol)处理并且加热至80℃持续18小时。反应混合物经冷却至室温,用EtOAc(5mL)稀释并且直接在SiO2上真空浓缩。柱色谱(SiO2),用己烷中30%EtOAc至100%EtOAc洗脱,得到需要的褐色固体的化合物1(0.029g,0.072mmol,17%,在从iv开始的两个步骤后),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.22(1H,br s),9.92(1H,br s),9.16(1H,br s),8.56(1H,s),8.12(1H,br t),7.57(1H,s),7.48(1H,d,J 8.2),7.31-7.21(3H,m),7.11-7.05(2H,m),6.97(1H,d,J 8.7),6.94(1H,d,J 8.7),3.21-3.12(2H,m),2.32(3H,s),2.31(3H,s),1.07(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=404.2。
通用方法B的实施例
6-(3-乙基脲基)-N-(噻唑-2-基)-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺(2)
方案2。试剂和条件:(a)HC(OEt)3,Ac2O,NH3(水溶液),120℃,2h,55%;(b)POCl3,110℃,2.5h,79%;(c)间甲苯胺,浓HCl,EtOH,80℃,3h,51%;(d)对-甲氧基苄胺,PhMe,回流,72h,62%;(e)TFA,Et3SiH,DCM,室温,4h,98%;(f)EtNCO,1,4-二噁烷,100℃,48h,43%;(g)2M NaOH(水溶液),75℃,48h,90%;(h)EDCI.HCl,HOBt,2-氨基噻唑,DMF,40℃,18h,35%。
4,6-二羟基烟酸乙酯(ii)(E.Wallace,B.Hurley,H.W.Yang,J.Lyssikatos和J.Blake,国际专利申请号WO200523759,2005):向在乙酸酐(9.34mL,99.0mmol)中1,3-丙酮二羧酸二乙酯(i)(8.98mL,49.5mmol)的溶液中加入原甲酸三甲酯(5.95mL,54.4mmol)。将反应混合物在N2(气体)下加热至120℃持续2小时,冷却至室温并且真空去除过量的溶剂。将所得的深橙色残留物冷却至0℃并且用氨水溶液(33%,4mL)之后用水(15mL)处理。在室温下搅拌混合物18小时,并且所得的深褐色沉淀物经过滤,用水(20mL)洗涤并且空气干燥得到浅褐色固体的化合物ii(5.00g,27.3mmol,55%),[M+H]+m/z=184.1。
4,6-二氯烟酸乙酯(iii)(Wallace,E.,等,同上):将经搅拌的在磷(V)酰氯(15mL)中化合物ii(1.40g,7.67mmol)的悬浮液加热至110℃持续2.5小时,同时安装防护管(CaCl2)。将反应混合物冷却至室温,真空浓缩并且将所得的深棕色残留物收集在小体积的DCM(约5mL)中并且逐滴转移到冰、水(250mL)混合物中同时剧烈搅拌。用EtOAc萃取水性混合物(3×100mL),有机萃取物经合并,干燥(MgSO4)并蒸干得到橙色胶状的粗产物。柱色谱(SiO2),用15∶1己烷-EtOAc洗脱,得到无色油状的化合物iii(1.33g,6.14mmol,79%);[M+H]+m/z=220.0。
6-氯-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(iv)(Wallace,E.,等,同上):向乙醇(10mL)中化合物iii(1.00g,4.57mmol)的溶液中加入间甲苯胺(0.47mL,4.34mmol)和浓HCl(1滴)。在80℃加热反应混合物3小时,冷却至室温并且在水(15mL)和EtOAc(20mL)之间配分。用EtOAc萃取水相(3×20mL)。合并的有机相经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到棕色油状的粗产物。柱色谱(SiO2),用12∶1己烷-EtOAc洗脱,得到淡橙色油状的化合物iv(0.670g,2.31mmol,51%),其静置凝固,[M+H]+m/z=291.0。
6-(4-甲氧基苄基氨基)-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(v)(Wallace,E.,等,同上):向甲苯(10mL)中的化合物iv(0.50g,1.72mmol)的悬浮液中加入4-甲氧基苄胺(1.12mL,8.60mmol)。反应混合物在回流下加热72小时,并且真空浓缩得到橙色油状的粗产物。柱色谱(SiO2),用10∶1己烷-EtOAc洗脱,得到需要的褐色固体的化合物v(0.415g,1.06mmol,62%),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.46(1H,br s),8.52(1H,s),7.48(1H,br t),7.48-7.26(2H,m),7.20(2H,d,J 9.0),7.00-6.94(2H,m),6.86(2H,d,J6.0),6.03(1H,s),4.33(2H,br),4.24(2H,q,J 7.2),3.71(3H,s),2.28(3H,s),1.30(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=392.2。
6-氨基-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(vi):向经搅拌的DCM(6mL)中化合物v(0.40g,1.02mmol)的溶液中加入三氟乙酸(6mL)和三乙基硅烷(0.49mL,3.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时,真空浓缩并且将所得的残留物与水(5mL)混合。使用2M碳酸钠水溶液将pH调节至约11并且用EtOAc萃取该混合物(3×20mL)。合并的有机部分经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到浅黄色胶状的粗产物。柱色谱(SiO2),用100%EtOAc洗脱,得到需要的无色玻璃状的化合物vi(0.280g,1.02mmol,定量);1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.54(1H,br s),8.46(1H,s),7.32(1H,t,J 7.5),7.09-7.02(3H,m),6.68(2H,br s),6.02(1H,s),4.26(2H,q,J 6.9),2.33(3H,s),1.31(3H,t,J6.9);[M+H]+m/z=272.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(间甲苯基氨基)烟酸乙酯(vii):向1,4-二噁烷(5mL)中的化合物vi(0.270g,0.99mmol)的溶液中加入异氰酸乙酯(0.898mL,1.49mmol)。将反应混合物升温至100℃持续48小时,冷却至室温并且真空浓缩。将所得的橙色残留物再溶于EtOAc(15mL)中并且在SiO2上真空浓缩。柱色谱(SiO2),用2∶1己烷-EtOAc洗脱,得到需要的灰白色固体的化合物vii(0.145g,0.424mmol,43%),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.62(1H,br s),9.19(1H,br s),8.62(1H,s),7.85(1H,br t),7.31(1H,t,J7.7),7.23(1H,s),7.13-7.07(2H,m),7.03(1H,d,J 7.2),4.31(2H,q,J 7.2),3.13(2H,dq,J 6.7和7.2),2.33(3H,s),1.33(3H,t,J 7.2),1.05(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=343.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(间甲苯基氨基)烟酸(viii):将在氢氧化钠水溶液(2M,3mL)中化合物vii(0.140g,0.410mmol)的悬浮液加热至75℃持续48小时,冷却到0℃并且使用浓盐酸(35%)酸化至约2的pH。所得的无色沉淀物经过滤,用水(3mL)洗涤和空气干燥得到需要的无色粉末的化合物viii(0.116g,0.369mmol,90%),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.98(1H,br s),9.17(1H,br s),8.58(1H,s),7.94(1H,br t),7.30(1H,t,J 7.7),7.20(1H,s),7.12-7.06(2H,m),7.01(1H,d,J 7.7),3.13(2H,dq,J 6.7和7.7),1.05(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=315.1。
6-(3-乙基脲基)-N-(噻唑-2-基)-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺(2):在室温下向经搅拌的DMF(3mL)中viii(0.050g,0.16mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.031g,0.16mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.024g,0.16mmol)。在15分钟后,加入间甲苯胺(0.16mmol)并且在特定的温度下对反应混合物搅拌24小时。用水(5mL)处理该混合物并且所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥和从EtOH中重结晶得到浅米色粉末的化合物2(0.022g,0.056mmol,35%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.02(1H,br s),9.14(1H,br s),8.73(1H,s),7.91(1H,br t),7.56(1H,d,J 3.6),7.30(1H,t,J 7.7),7.27-7.22(3H,m),7.15-7.09(2H,m),7.00(1H,d,J 7.7),3.15(2H,dq,J 6.1和7.2),2.33(3H,s),1.06(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=397.1。
4-(环己基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基烟酰胺(3);和N-(3-氯苯基)-4-(3-乙基脲基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(4)。
方案3:试剂和条件:(a)Pd(OAc)2,Xanpthos,KOt-Bu,N-乙基脲,1,4-二噁烷,H2O,100℃,16h,40%;(b)NaH,NuH,DMF,0℃-70℃,48h,21-32%,或RNH2,EtOH,回流,68-71%,或ArNH2,HCl,EtOH,60℃,16h,93%,或Pd(OAc)2,Xanpthos,KOt-Bu,ArNH2,1,4-二噁烷,H2O,100℃,3h;(c)2MNaOH(水溶液),室温-70℃,47%-定量或LiOH(水溶液),THF,EtOH,60℃,3h,95%;(d)ArNH2,EDCI.HCl,HOBt,DMF,室温-40℃,22-55%。
4-(环己基氨基)-6-(3-乙基脲基)烟酸乙酯(iii):在室温下向经搅拌的EtOH(3mL)中ii(从i制备)(0.300g,1.11mmol)的悬浮液中加入环己胺(0.63mL,5.50mmol)。将混合物在回流下加热16小时,冷却至室温并且用另2个当量的环己胺(25μL)处理并且在回流下加热3小时。将澄清的溶液冷却至0℃并且所得的无色针状物经过滤,用冷EtOH洗涤并且真空干燥得到无色针状的iii(0.250g,0.749mmol,68%)1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.04(1H,s),8.50(1H,s,2H),7.93(1H,近似t),7.91(1H,d,J 6.8,4-H),6.80(1H,s,5-H),4.25(2H,q,J 6.8),3.32-3.30(1H,m,1-H),3.17(2H,dq,J 5.9和7.7),1.97-1.91(2H,m),1.74-1.67(2H,m),1.62-1.57(1H,m),1.44-1.34(2H,m),1.33-1.25(6H,m),1.08(3H,t,J 6.8);[M+H]+m/z=335.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基甲基氨基)烟酸乙酯(iv):向EtOH(1.5mL)中的ii(0.300g,1.11mmol)的溶液中加入3-吡啶甲基胺(0.56mL,5.50mmol)。对混合物加热回流持续18小时,冷却至室温并且所得的晶体沉淀物经过滤,用冰冷的EtOH洗涤和空气过滤得到无色微晶状的ii(0.266g,0.776mmol,71%),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.14(1H,br s),8.59(1H,d,J 1.5),8.51-8.41(3H,m),7.99(1H,br),7.75(1H,d,J 8.2),7.38(1H,dd,J7.2和4.6),6.70(1H,s),4.45(2H,d,J 5.6),4.26(2H,q,J 7.2),3.14(2H,dq,J7.2和6.1),1.30(3H,q,J7.2),1.05(3H,q,J7.2);[M+H]+m/z=344.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸乙酯(v):向EtOH(5mL)中ii(0.350g,1.29mmol)的悬浮液中加入苯胺(0.140mL,1.55mmol)和浓HCl(1滴)。混合物在60℃下搅拌16小时,冷却至室温并且真空浓缩。所得的残留物在EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间配分。分离各层并用EtOAc(20mL)萃取水相。合并的有机部分经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到浅橙色胶状的粗产物。柱色谱(SiO2),用3∶1己烷-EtOAc至1∶1己烷-EtOAc洗脱,得到灰白色固体的化合物v(0.392g,1.20mmol,93%),1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.73(1H,s),9.29(1H,近似t),8.70(1H,s),8.48(1H,s),7.39(2H,t,J 7.7),7.25(2H,d,J 7.7),7.19(1H,t,J 6.8),6.37(1H,s),4.36(2H,q,J 6.8),3.30(2H,dq,J 5.1和6.8),1.40(3H,t,J 6.8),1.18(3H,t,J6.8);[M+H]+m/z=329.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基甲基氨基)烟酸(vi):向EtOH(2mL)/THF(5mL)中iv(0.250g,0.730mmol)的溶液中加入溶于水(2mL)中的氢氧化锂(0.310g,7.29mmol)。混合物升温至60℃持续3小时,冷却至室温并且真空浓缩。将所得的残留物再溶于水(2mL)中并且使用浓HCl(35%)将pH调至pH 2-3。所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤并且真空干燥得到无色粉末状的vi(0.219g,0.695mmol,95%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.10(1H,s),8.65-8.57(2H,m),8.07(1H,br),7.75(1H,dt,J 8.2和1.5),7.38(1H,dd,J 7.7和4.6),6.64(1H,s),4.45(2H,d,J 6.1),3.14(2H,dq,J7.2和5.6),1.05(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=316.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(vii):将在氢氧化钠水溶液(2M,6mL)中v(0.355g,1.08mmol)的悬浮液在75℃下搅拌48小时,冷却至0℃并且使用浓盐酸(35%)酸化至约2的pH。所得的灰白色沉淀物经过滤,用水洗涤并且空气干燥得到灰白色固体的vii(0.328g,1.08mmol,定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.12(1H,br s),9.64(1H,br s),8.58(1H,s),7.69(1H,b),7.49-7.42(2H,m),7.38-7.21(3H,m),7.07(1H,s),3.13(2H,dq,J7.2和6.6),1.04(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=301.1。
6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酸(viii):在室温下向在脱气的1,4-二噁烷(5mL)中Xantphos(0.270g,0.470mmol)的溶液中加入乙酸钯(II)(0.074g,0.33mmol)。将混合物在N2(气体)下搅拌1小时并且用ii(0.30g,1.11mmol)、3-氨基吡啶(0.150g,1.65mmol)、叔丁醇钾(0.190g,1.65mmol)和脱气的水(29μL,1.65mmol)处理。将混合物升温至100℃持续3小时,冷却至室温,倾倒在水(15mL)上并且用DCM萃取(2×50mL)。合并的有机相经干燥(MgSO4)、真空浓缩并且由用100%EtOAc洗脱的柱色谱(SiO2)来纯化残留物得到粗烟酸乙酯。将粗产物直接悬浮在氢氧化钠水溶液(2M,5mL)中并且在70℃搅拌16小时。将混合物冷却至0℃并且使用浓HCl(35%)酸化至约5的pH。所得的灰白色固体经过滤,用水洗涤并且空气干燥得到灰白色固体的viii(0.155g,0.515mmol,47%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.99(1H,br s),9.16(1H,brs),8.60(1H,s),8.59(1H,d,J 2.6),8.41(1H,d,J 4.6),7.81(1H,br),7.76(1H,dd,J 8.2和1.0),7.46(1H,dd,J 8.2和4.6),7.20(1H,s),3.18-3.07(2H,m),1.05(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=302.1。
酰胺偶联方法
除非另外说明,否则,所有使用的胺是市售购得的。
通用酰胺偶联方法1:在室温下,向经搅拌的DMF或DMA(3mL)中合适酸(0.100g,0.320mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.092g,0.480mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.073g,0.480mmol)。在15分钟后,加入合适的胺(0.480mmol)并且在特定的温度下对反应混合物搅拌24小时。用水(5mL)处理该混合物并且所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥并从EtOH中重结晶得到需要的烟酰胺。或者,将混合物冷却至室温,倾倒在水上并且用DCM或EtOAc萃取(3×30mL)。依次用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相,经干燥(MgSO4)并且真空浓缩得到粗产物,其可根据需要通过柱色谱、研磨或重结晶纯化。
使用通用酰胺偶联方法1来制备如下的化合物3和4。
4-(环己基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基烟酰胺(3)
在室温下,向经搅拌的DMF(3mL)中4-(环己基氨基)-6-(3-乙基脲基)烟酸乙酯iii(0.100g,0.320mmol)的溶液中加入EDCI.HCl盐酸(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.092g,0.480mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.073g,0.480mmol)。在15分钟后,加入间甲苯胺(0.052g,0.480mmol)并且在室温下对反应混合物搅拌24小时。用水(5mL)处理该混合物并且所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥和从EtOH中重结晶得到无色微晶状的化合物3(0.030g,0.076mmol,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.00(1H,s),9.01(1H,s),8.44(1H,s),8.28(1H,br),8.10(1H,d,J 9.0),7.52(1H,s),7.42(1H,d,J 9.0),7.20(1H,t,J 6.0),6.90(1H,d,J 6.0),6.66(1H,s),3.25-3.13(3H,m),2.29(3H,s),1.94-1.91(2H,m),1.67-1.57(3H,m),1.42-1.23(5H,m),1.08(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=396.2。
N-(3-氯苯基)-4-(3-乙基脲基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(4)
在室温下,向经搅拌的DMF(3mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸,vi(0.100g,0.320mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.092g,0.480mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.073g,0.480mmol)。在15分钟后,加入3-氯苯胺(0.061g,0.480mmol)并且在40℃下对反应混合物搅拌24小时。将混合物冷却至室温,倾倒在水上并且用EtOAc萃取(3×30mL)。依次用水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相,经干燥(MgSO4)并且真空浓缩得到粗产物。用EtOAc研磨此粗产物以得到无色粉末状的化合物4(0.021g,0.051mmol,16%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.44(1H,s),9.83(1H,s),9.16(1H,s),8.58(1H,s),7.96-7.90(2H,m),7.63(1H,d,J 8.2),7.45-7.36(3H,m),7.32-7.27(3H,m),7.20-7.13(2H,m),3.15(2H,dq,J7.2和6.1),1.07(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=410.1。
2-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺(5);2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(6);和N-(3-氯苯基)-2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺(7)
方案4:试剂和条件:(a)POCl3,PhNEt2,110℃,2h,81%;(b)苯胺,DIPEA,MeCN,室温,1h,94%;(c)Pd(OAc)2,Xantphos,KOt-Bu,N-乙基脲,1,4-二噁烷,H2O,100℃,2h,43%;(d)2M NaOH(水溶液),THF,65℃,24h,73%;ArNH2,EDCI.HCl,HOBt,DMF,35-40℃,16h,43-56%。
2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(ii):向磷(V)酰氯(10mL)中的5-乙酯基尿嘧啶,i(1.00g,5.43mmol)的悬浮液中加入N,N-二乙基苯胺(1.5mL,9.45mmol)。混合物在回流下加热2小时,冷却至室温并且真空浓缩。所得的糖浆状残留物被小心转移至经搅拌的冰/水(50mL)上。在1小时后,所得的米色固体经过滤收集,用水洗涤(10mL)并且空气干燥得到淡米色粉末状的化合物ii(0.97g,4.41mmol,81%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.04(1H,s),4.46(2H,q,J7.2),1.43(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=221.0。
2-氨-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(iii):依次向经搅拌的乙腈(15mL)中ii(0.850g,3.86mmol)的溶液中加入二异丙基乙胺(diisoprolylethylamine)(1.38mL,7.72mmol)和苯胺(0.35mL,3.86mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,倾倒在水(20mL)上并且用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机部分经干燥(MgSO4)和真空浓缩得到米色晶体固体状的粗产物。柱色谱(SiO2),用9∶1己烷-EtOAc洗脱,得到无色晶体固体状的化合物iii(1.00g,3.61mmol,94%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.45(1H,br s,4-NH),8.83(1H,s),7.66(2H,d,J 8.2),7.40(2H,t,J 7.7),7.20(1H,t,J 7.7),4.43(2H,q,J 7.2),1.44(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=278.0。
2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(iv):在室温下向在脱气的1,4-二噁烷(40mL)中Xantphos(0.88g,1.52mmol)的溶液中加入乙酸钯(II)(0.240g,1.06mmol)。混合物在N2(气体)下搅拌1小时并且用iii(0.98g,3.54mmol)、N-乙基脲(0.470g,5.31mmol)、叔丁醇钾(0.600g,5.31mmol)和脱气的水(96μL,5.31mmol)处理。混合物升温至100℃持续2小时,冷却至室温并且用EtOAc(50mL)稀释。混合物倾倒在水(50mL)上并且分层。用EtOAc进一步萃取水相(2×50mL)。合并的有机相经盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)和真空浓缩得到棕色固体状的粗产物。柱色谱(SiO2),用DCM中1%MeOH洗脱,得到橙色固体状的化合物iv(0.501g,1.52mmol,43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.14(1H,br s),9.94(1H,br s),8.77-8.74(2H,m),7.64(2H,d,J 7.7),7.43(2H,t,J 8.2),7.20(1H,t,J 7.7),4.35(2H,q,J 7.2),3.03(2H,dq,J 5.6和7.2),1.34(3H,t,J7.2),0.88(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=330.1。
2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸(v):在65℃下搅拌2M NaOH(水溶液,15mL)和THF(2mL)中iv(0.479g,1.46mmol)的悬浮液24小时。将混合物冷却至0℃并且使用浓HCl(35%)将pH调节至约2-3。所得的棕色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥并且进一步真空干燥得到棕色粉末状的化合物v(0.321g,1.07mmol,73%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.47(1H,br s),9.90(1H,br s),8.84(1H,近似t),8.72(1H,s),7.65(2H,d,J 7.7),7.42(2H,t,J 7.7),7.21(1H,t,J 7.2),3.12-3.01(2H,m),0.90(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=302.2。
2-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺(5):
在室温下,向经搅拌的二甲基甲酰胺(3mL)中v(0.100g,0.330mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.096g,0.500mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.077g,0.500mmol)。在15分钟后,加入苯胺(46μL,0.500mmol)并且在35℃下对反应混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温,用水(2mL)处理并且所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥和用热EtOH研磨得到无色粉末状的化合物5(0.070g,0.186mmol,56%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.77(1H,br s),10.34(1H,br s),9.86(1H,br s),8.90(1H,br t,J 5.6),8.86(1H,s),7.69(4H,近似t),7.44-7.34(4H,m),7.22-7.11(2H,m),3.11(2H,dq,J 5.6和7.6),0.95(3H,t,J7.2);[M+H]+m/z=377.2。
2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(6):
在室温下,向经搅拌的二甲基甲酰胺(3mL)中2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸(v)(0.100g,0.330mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.096g,0.500mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.077g,0.500mmol)。在15分钟后,加入3-氨基吡啶(0.047g,0.500mmol)并且在40℃下对反应混合物搅拌24小时。将混合物冷却至室温,用水(2mL)处理并且所得的灰白色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥和用热EtOH研磨得到无色粉末状的化合物6(0.060g,0.159mmol,48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.67(1H,br s),10.52(1H,br s),9.89(1H,br s),8.91-8.84(3H,m),8.35(1H,dd,J 1.0和4.6),8.12(1H,dt,J2.0和8.7),7.67(2H,d,J 8.2),7.46-7.38(3H,m),7.20(1H,t,J 7.2),3.10(2H,dq,J5.6和7.2),0.93(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=378.2。
N-(3-氯苯基)-2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺(7):
在室温下,向经搅拌的DMF(3mL)中v(0.100g,0.330mmol)的溶液中加入盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.096g,0.500mmol)和一水合1-羟基苯并三唑(0.077g,0.500mmol)。在15分钟后,加入3-氯苯胺(52μL,0.500mmol)并且在40℃下对反应混合物搅拌24小时。混合物现在含有深灰白色的沉淀物。将混合物冷却至室温,用水(1mL)处理并且所得的无色沉淀物经过滤,用水洗涤,空气干燥和用热MeOH研磨得到白色固体状的化合物7(0.070g,0.170mmol,52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.64(1H,br s),10.47(1H,br s),9.87(1H,br s),8.87(1H,br t,J 6.1),8.85(1H,s),7.91(1H,t,J 2.0),7.68(2H,d,J 7.7),7.63(1H,dd,J 1.0和8.2),7.45-7.38(3H,m),7.23-7.17(2H,m),3.01(2H,dq,J 6.1和7.2),0.93(3H,t,J 7.2);[M+H]+m/z=411.3。
N-乙基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(8);N-(2-氯苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(9);6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(10);和6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(11)
6-氯-4-(苯基氨基)烟酸乙酯(ii):搅拌EtOH(100mL)中的4,6-二氯烟酸乙酯(10.0g,45.44mmol)直至得到澄清溶液之后加入苯胺(3.90mL,43.17mmol)和10滴浓HCl。将所得的溶液加热至80℃持续2-3小时。将反应物质冷却至室温,倾倒在冰冷的水上然后用EtOAc萃取(3×250mL)。用盐水洗涤合并的有机相,经干燥(Na2SO4),过滤并且减压浓缩。所述粗残留物然后在硅胶(100-200M,2%EtOAc-己烷)上纯化得到需要的产物ii(4.90g,39%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72(br s,1H),8.66(s,1H),7.28-7.49(m,5H),6.77(s,1H),4.35(q,J=7.20Hz,2H),1.34(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=277.17。
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸乙酯(iii):向1,4-二噁烷(200mL)中ii(6.40g,23.18mmol)的溶液中加入N-乙基脲(2.60g,29.0mmol),随后加入Cs2CO3(11.50g,34.80mmol)。用氮气吹扫所得的溶液15分钟,之后加入Pd(OAc)2(0.16g,0.70mmol)和Xantphos(0.81g,1.40mmol)。再用氮气吹扫所述反应混合物15分钟,然后在80℃下加热16小时。将反应物质冷却至室温并且过滤通过硅藻土床。用EtOAc洗涤硅藻土床并且在减压下浓缩合并的滤液。向残留物中加入水,并用EtOAc萃取(3x20mL)。用盐水洗涤合并的有机相,经干燥(Na2SO4),过滤并且减压浓缩。在硅胶上纯化粗残留物(60-120M,50-75%EtOAc-己烷)得到固体残留物。进一步通过用25%醚-己烷的研磨纯化此残留物得到灰白色固体状的化合物iii(7.0g,92%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(s,1H)和9.64(s,1H),8.61(s,1H),7.70(br s,1H),7.27-7.45(m,5H),7.21(t,J=7.20Hz,1H),4.32(q,J=7.20Hz,2H),3.11(m,2H),1.34(t,J=7.20Hz,3H),1.04(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=329.14。
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(iv):向MeOH(25mL)中iii(0.90g,2.74mmol)的溶液中加入H2O(5mL)中NaOH(0.55g,13.70mmol)的溶液。在70℃下加热所得的溶液3-4小时,然后冷却至室温并且真空去除溶剂。向残留物中加入水,并用EtOAc萃取该混合物(2x50mL)。弃去有机层,并且用6N HCl(在冰冷却下)小心地酸化水性部分至pH 5。所得的沉淀物经过滤,用冰冷的水和醚洗涤。由此得到的灰白色固体在高真空下干燥得到化合物iv(0.70g,85%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.60(br s,1H),9.07(br s,1H),8.55(s,1H),8.0(br s,1H),7.13-7.42(m,6H),3.12(m,2H),1.05(t,J=7.20Hz,3H);[M+H]+m/z=301.21。
酰胺偶联方法
除非另外说明,否则,所有使用的胺是市售购得的。通用酰胺偶联方法1:如实施例中所示,使用方案3如下所述制备化合物8。
N-乙基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(8)
向THF(5.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol,1.0当量)的溶液中加入EDCI.HCl(盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺,46mg,0.24mmol,1.50当量),之后加入HOBt(N-羟基苯并三唑,32mg,0.24mmol,1.50当量)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶,29mg,0.24mmol,1.50当量)并且最后加入乙胺(16mg 70%溶液,0.24mmol,1.50当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3x20mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,通过无水Na2SO4干燥,过滤并且减压浓缩。在硅胶(60-120M,1-2.5%MeOH-DCM)上纯化残留物得到化合物8(48mg,92%),1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.43(br s,1H),9.03(br s,1H),8.52(t,J=5.20Hz,1H),8.41(s,1H),7.94(br s,1H),7.39(m,2H),7.22(m,3H),7.13(m,1H),3.26(m,2H),3.13(m,2H),1.12(t,J=7.20HZ,3H)和1.05(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=328.18。
通用酰胺偶联方法2:向DMF(2.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol,1.0当量)的冰冷溶液中加入HBTU(1.50当量),然后加入DIPEA(3.0当量)并且最后加入合适的胺(1.20当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机相,经无水Na2SO4干燥,过滤并且减压浓缩。在硅胶(60-120M,1-2.5%MeOH-DCM)上纯化残留物得到需要的产物。
使用通用酰胺偶联方法2如下所述制备化合物9。
N-(2-氯苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(9)
向DMF(2.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol,1.0当量)的冰冷溶液中加入HBTU(91mg,0.24mmol,1.50当量),然后加入DIPEA(62mg,0.48mmol,3.0当量)并且最后加入2-氯苯胺(24mg,0.19mmol,1.20当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3x20mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且减压浓缩。在硅胶(60-120M,1-2.5%MeOH-DCM)上纯化残留物得到化合物9(10mg,15%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(br s,1H),10.08(br s,1H),9.12(s,1H),8.67(s,1H),7.87(m,1H),7.56(m,1H),7.24-7.40(m,8H),7.15(m,1H),3.14(m,2H),1.06(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=410.15。
通用酰胺偶联方法3:向DMF(2.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol,1.0当量)的冰冷溶液中加入HATU(1.50当量),然后加入HOBt(1.50当量)、DIPEA(1.50当量)并且最后加入合适的胺(1.50当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机相,经无水Na2SO4干燥,过滤并且减压浓缩。在硅胶(60-120M,1-2.5%MeOH-DCM)上纯化残留物得到需要的产物。
使用通用酰胺偶联方法3如下所述制备化合物10。
6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(10)
向DMF(2.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol,1.0当量)的冰冷溶液中加入HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐,91mg,0.24mmol,1.50当量),之后加入HOBt(N-羟基苯并三唑,32mg,0.24mmol,1.50当量)、DIPEA(31mg,0.24mmol,1.50当量)并且最后加入1-甲基吡唑-3-胺(0.24mmol,23mg,1.50当量)。所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3x20mL)。然后将反应物质倾倒在冰冷的水上,之后用EtOAc萃取(3x20mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且减压浓缩。在硅胶(60-120M,1-2.5%MeOH-DCM)上纯化残留物得到化合物10(15mg,25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.31(br s,1H),9.97(br s,1H),9.14(br s,1H),8.64(s,1H),7.85(m,1H),7.40(m,3H),7.27(m,3H),7.17(m,1H),6.23(s,1H),3.71(s,3H),3.13(m,2H)和1.07(m,3H);[M+H]+m/z=380。
通用酰胺偶联方法4:对在DMA(2.0mL)中甲磺酰氯(18μL,0.23mmol)的冰冷溶液搅拌10分钟,之后连续滴加DMA(5.0mL)中的合适酸(0.16mmol)的溶液和2,6-二甲基吡啶(55μL,0.46mmol)。将所得的反应混合物在0℃下搅拌30分钟,之后加入DMA(1.0mL)中合适的苯胺(0.25mmol)的溶液。在0℃下进一步搅拌反应物质10分钟,然后在50℃下加热4小时。然后将反应物质冷却至0-5℃并且用H2O(5.0mL)猝灭,之后加入浓HCl(0.50mL)。对所得的溶液搅拌5分钟,然后用EtOAc萃取(3x50mL)。用盐水洗涤合并的有机物,经无水Na2SO4干燥,过滤并且减压浓缩。通过合适的色谱或重结晶纯化该残留物。
使用通用酰胺偶联方法4如下所述制备化合物11。
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺(11)
对DMA(2.0mL)中甲磺酰氯(18μL,0.23mmol)的冰冷溶液搅拌10分钟,之后连续滴加DMA(5.0mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol)的溶液和2,6-二甲基吡啶(55μL,0.46mmol)。所得的反应混合物在0℃下搅拌30分钟,之后加入DMA(1.0mL)中2-三氟甲基苯胺(31μL,0.25mmol)的溶液。在室温下进一步搅拌反应物质10分钟,然后在50℃下加热4小时。然后将反应物质冷却至0-5℃并且用H2O(5.0mL)猝灭,之后加入浓HCl(0.50mL)。对所得的溶液搅拌5分钟,然后用EtOAc萃取(3x50mL)。用盐水洗涤合并的有机相,经无水Na2SO4干燥,过滤并且减压浓缩。通过制备型TLC纯化残留物得到化合物11(5.0mg,8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.23(br s,1H),10.07(br s,1H),9.12(br s,1H),8.61(s,1H),7.89(m,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.74(m,1H),7.57(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.31(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),3.14(m,2H)和1.06(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=444.17。
通用酰胺偶联方法5:向二氯甲烷(5mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol)的冰冷悬浮液中加入草酰氯(0.082mL,约6当量)之后加入催化量的DMF(0.005mL)。混合物升温至室温,并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩并且然后将黄色残留物溶于二氯甲烷(2.5mL)。在0℃下将该溶液滴加到吡啶(1mL)中合适的胺的溶液中。混合物升温至室温,并搅拌3小时。用NH4Cl(饱和)猝灭反应混合物,并且用水稀释并萃取到EtOAc中(3x20mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且减压浓缩。通过正相或反相色谱纯化残留物得到酰胺产物。
使用通用酰胺偶联方法5如下所述制备化合物12。
(2E)-3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸乙酯(12)
向二氯甲烷(5mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酸(50mg,0.16mmol)的冰冷悬浮液中加入草酰氯(0.082mL,约6当量)之后加入催化量的DMF(0.005mL)。混合物升温至室温,并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩并且然后将黄色残留物溶于二氯甲烷(2.5mL)。在0℃下将该溶液滴加到吡啶(1mL)中4-氨基肉桂酸乙酯(4-amino ethyl cinnamate)的溶液中。混合物升温至室温,并搅拌3小时。用NH4Cl(饱和)猝灭反应混合物,并且用水稀释并萃取到EtOAc中(3x20mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且减压浓缩。将残留物溶于DMSO并且通过反相快速色谱纯化得到化合物12(12g Reveleris C18柱,用0-100%乙腈洗脱)以得到需要的产物(10mg,13%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),9.86(s,1H),9.13(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H),7.75(dd,J=28.4,8.8Hz,4H),7.61(d,J=16.0Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,2H),7.28(d,J=7.4Hz,3H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),6.56(d,J=16.0Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.23-3.05(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).[M+H]+m/z=474.24。
6-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺(13)
6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酸乙酯(ii):向1,4-二噁烷(25mL)中4-氯-6-(3-乙基脲基)烟酸乙酯,i(1.0g,3.70mmol)的溶液中加入3-氨基吡啶(0.435g,4.81mmol)之后加入Cs2CO3(1.80g,5.55mmol)。用氮气吹扫所得的溶液15分钟,之后加入Pd(OAc)2(0.025g,0.11mmol)和Xantphos(0.13g,0.22mmol)。再用氮气吹扫所述反应混合物15分钟,然后在80℃下加热过夜。将所述反应混合物冷却至室温,过滤通过硅藻土床,并且用EtOAc洗涤该床。对合并的滤液进行减压浓缩。向残留物中加入水,并用EtOAc萃取该混合物(3x50mL)。用盐水洗涤合并的有机相,经干燥(Na2SO4),过滤并且减压浓缩。用10%MeOH-Et2O的混合物研磨由此得到的粗产物,得到灰白色固体的化合物ii(0.80g,66%)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.62(s,1H),9.17(s,1H),8.63(s,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.41(d,J=4.4Hz,1H),7.77(m,1H),7.75(br s,1H),7.48(m,1H),7.20(s,1H),4.32(q,J=6.8Hz,2H),3.11(q,J=7.20Hz,2H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)和1.03(t,J=7.20Hz,3H).[M+H]+m/z=330.12。
6-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺(13):用氮气吹扫THF(10mL)中6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酸乙酯(0.60g,1.82mmol)和苯胺(250μL,2.73mmol)的溶液15分钟。在10-15分钟内向该溶液滴加三甲基铝(甲苯中2M,5.40mL,10.80mmol)。在微波反应器中,将反应混合物在125℃下加热30分钟。用水猝灭反应物质并用EtOAc萃取(3x1000mL)。有机物经合并,用盐水洗涤,在无水Na2SO4上干燥,过滤并且减压浓缩。通过制备型HPLC纯化由此制备的残留物以得到灰白色固体状的化合物13(0.28g,41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),9.89(s,1H),9.15(s,1H),8.59(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J=4.8Hz,1H),7.93(br s,1H),7.73(t,J=8.0Hz,3H),7.45-7.41(m,1H),7.37(t,J=7.6Hz,2H),7.23(s,1H),7.13(t,J=7.6Hz,1H),3.16-3.13(m,2H),1.08(t,J=7.2Hz,3H).[M+H]+m/z=377.22。
Weinreb酰胺
如下所述从Weinreb酰胺(化合物83)形成化合物112。
6-(3-乙基脲基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(苯基氨基)烟酰胺(83)和1-(5-苯甲酰基-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(112)
6-(3-乙基脲基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(苯基氨基)烟酰胺(83):向用N2吹扫的干RBF中加入4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羧酸(i)(200mg,0.67mmol)、盐酸二甲基羟胺(65mg,0.67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(81mg,0.67mmol)和N-羟基苯并三唑(90mg,0.67mmol)。加入DMF(1.5mL)并且搅拌混合物。将盐酸3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(150mg,0.80mmol)在单独的瓶子中溶于DMF(1.5mL)并且在室温下向反应混合物中加入该溶液。在室温条件下将该混合物搅拌过夜。
在室温下8天后,用水稀释混合物并且萃取到EtOAc(3x30mL)并用盐水然后Na2SO4对有机物进行干燥。过滤混浊的EtOAc悬浮液(含有一些未反应的酸)并且将澄清的滤液蒸干。将残留物溶于DCM(2mL)中并且加载在二氧化硅柱上,用EtOAc/庚烷洗脱得到化合物83(90mg)。
1-(5-苯甲酰基-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)-3-乙基脲(112):将化合物83(15mg,0.044mmol)溶于干THF(0.8mL)中并且在0℃下将该溶液加入苯基溴化镁(1M,0.2mL,0.20mmol)中。搅拌混合物并缓慢升温至室温。用MeOH/HCl(2M)(1mL∶0.1mL)猝灭混合物,然后加入NH4Cl(饱和)并且用水和EtOAc(水溶液中约7的pH)稀释混合物。将混合物萃取到EtOAc中并且合并有机物并用盐水然后Na2SO4干燥。去除溶剂以得到20mg的粗残留物。将该残留物溶于DCM(2mL)中并且加载在二氧化硅柱上,用EtOAc/庚烷洗脱得到化合物112(13mg)。
通用方法C的实施例
4,6-二氯-N-(3-吡啶基)吡啶-3-羧酰胺(ii):向THF(100mL)中4,6-二氯吡啶-3-羧酸(5.0g,26mmol)的悬浮液中加入亚硫酰氯(4mL,52mmol)和催化DMF(5滴)。在60℃下加热溶液20分钟。真空浓缩混合物得到黄色残留物的酰基氯。将酰基氯溶于THF(50mL)中并且加入THF(50mL)中三乙胺(11mL,78mmol)和3-氨基吡啶(4.9g,52mmol)的冷却(冰/水浴)溶液中。将混合物升温至室温,同时搅拌40小时。反应混合物经浓缩,用水(100mL)稀释并用DCM洗涤(3x100mL)。合并有机萃取物,用盐水洗涤(2x20mL),在MgSO4上干燥并浓缩。通过快速色谱(120gGraceResolv二氧化硅柱,环己烷中50-90%EtOAc)纯化所得的残留物以得到白色晶体固体状的化合物ii(3.52g,50%)。[M+H]+m/z=268.13,270.11。
4-氯-6-(乙基氨甲酰基氨基)-N-(3-吡啶基)吡啶-3-羧酰胺(iii):在氩气气氛下将化合物ii(1.0g,3.7mmol)和N-乙基脲(362mg,4.1mmol)溶于脱气的二噁烷(50mL)中。依次加入叔丁醇钾(628mg,5.6mmol)、Xantphos(129mg,0.22mmol)和二(二亚苄基丙酮)钯(0)(65mg,0.11mmol)。将混合物在氩气下在100℃下搅拌加热16小时。加入额外的二(二亚苄基丙酮)钯(0)(65mg,0.11mmol)和N-乙基脲(560mg,6.4mmol)并且在回流下加热混合物5小时。将混合物冷却至室温,用乙腈(100mL)稀释并且通过真空浓缩吸收在二氧化硅上。通过快速色谱(40g GraceResolv二氧化硅柱,EtOAc中0-10%MeOH)纯化粗产物得到淡褐色固体状的iii(244mg,20%)。[M+H]+m/z=320.05。
6-(3-乙基脲基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺(14):在室温下用乙酰氯(22μL)处理乙醇(2mL)得到HCl的乙醇溶液(2当量,0.31mmol)。向该溶液中加入iii(50mg,0.16mmol)和对-茴香胺(38mg,0.31mmol)。在微波反应器中,将溶液在100℃下加热5分钟,然后在110℃下另外加热5分钟。冷却混合物并且在氮气气流下浓缩。在饱和碳酸氢钠(2mL)中悬浮所得的残留物并且用EtOAc(6x2mL)和乙腈(2x2mL)洗涤。合并的有机萃取物经过滤,浓缩并且通过色谱(4g Reveleris二氧化硅柱,DCM中0-5%MeOH)纯化残留物得到灰白色固体状的化合物14(19mg,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.41(s,1H),9.72-9.63(m,1H),9.06(s,1H),8.89(d,J=2.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.33(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.13(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H),7.96-7.90(m,1H),7.41(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.04(s,1H),7.00(d,J=8.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.19-3.11(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).[M+H]+m/z=407.17。
4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(15);和4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸(16)
4-[[2-氯-5-(3-吡啶基氨甲酰基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酸乙酯(ii):向EtOH(5mL)中4,6-二氯-N-(3-吡啶基)吡啶-3-羧酰胺(500mg,1.9mmol)的悬浮液中加入4-氨基苯甲酸乙酯(340mg,2.1mmol)和HCl(0.1mL,4M)。将混合物在微波中在100℃下加热10分钟,然后在130℃下再次加热20分钟。加入更多的4-氨基苯甲酸乙酯(100mg,0.6mmol)并且再次在130℃下加热混合物20分钟。将混合物蒸干并且通过快速色谱(40g Reveleris二氧化硅柱,DCM中0-10%MeOH)纯化残留物得到灰白色固体状的ii(334mg,46%)。将10mg的ii样品溶于DMSO并且使用反相制备型HPLC(水中20-60%MeCN,0.1%甲酸)进一步纯化得到8.74mg白色固体状的ii。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J=2.2Hz,1H),8.65(s,1H),8.33(d,J=3.7Hz,1H),8.11(ddd,J=8.3,2.5,1.5Hz,1H),7.96(d,J=8.6Hz,2H),7.40(dd,J=8.1,4.4Hz,3H),7.15(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).[M+H]+m/z=397.09。
4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(15):在氮气气氛下,将化合物ii(210mg,0.53mmol)和N-乙基脲(93mg,1.1mmol)溶于脱气的二噁烷(2mL)。依次加入叔丁醇钠(102mg,1.1mmol)、X-phos(2-(二环己基膦基)-2′,4′,6′-三-异丙基-1,1′-联苯基,50mg,0.1mmol)和二(二亚苄基丙酮)钯(0)(50mg,0.05mmol)。在微波反应器中,将混合物在120℃下加热60分钟。使该混合物冷却至室温,过滤然后蒸干。通过快速色谱(40gGraceResolv二氧化硅柱,DCM中0-15%MeOH)纯化残留物以获得灰白色固体状的化合物15(160mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):d 10.53(s,1H),10.06(s,1H),9.24(s,1H),8.86(s,1H),8.64(s,1H),8.32(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.80(m,1H),7.55(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,3H),4.32-4.27(m,2H),3.17-3.14(m,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.12-1.09(m,3H).[M+H]+m/z=449.16。
4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸(16):在乙腈(3mL)和水(3mL)中悬浮4-[[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-(3-吡啶基氨甲酰基)-4-吡啶基]氨基]苯甲酸甲酯(35mg,0.07mmol)并用NaOH(1mL,1M)处理。将该混合物加热到40℃持续40分钟。通过加入稀HCl水溶液将混合物调至pH约为6。然后对混合物进行冷冻干燥。将粗产物溶于DMSO/水中并且通过反相色谱(12g Reveleris C18柱,用0.1%甲酸水溶液中0-100%乙腈洗脱)纯化。分离白色固体状的化合物16(23mg,68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.53(s,1H),10.04(s,1H),9.24(s,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.32(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),8.12(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H),7.93(d,J=8.7Hz,2H),7.87(s,1H),7.51(s,1H),7.40(ddd,J=8.4,4.7,0.6Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,2H),3.20-3.12(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).[M+H]+m/z=421.14。
官能化
会理解本文所述的特定实施例可能经过使用本领域己知方法的进一步官能化,例如,包括但不限于以下。
6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(123)和6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-氧代丁基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(122)
将6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(123):3-[4-[[4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]苯基]丙酸(化合物78)(14.5mg,0.032mmol)和二甲基羟胺(3.8mg,0.039mmol)溶于DMF(1mL)中并且加入DIPEA(17μL,0.098mmol),然后加入[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵(15mg,0.039mmol)。在室温下搅拌该混合物。在1小时后,用EtOAc稀释混合物并且蒸干。将残留物溶于DCM中并且加载在二氧化硅柱上,用MeOH/DCM洗脱得到化合物123(8mg)。
6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-氧代丁基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(122):向THF(1mL)中加入甲基氯化镁(100μmol,0.3mmol)并且冷却至0℃。将化合物123(8mg,0.016mmol)溶于THF(1mL)中并且在0℃下将该溶液滴加到格氏试剂(Grignard)中。混合物在1小时内缓慢升温至室温,然后用NH4Cl猝灭并且用水和EtOAc稀释。将混合物萃取到EtOAc中并且合并有机物并用盐水然后Na2SO4干燥,然后蒸干。在DCM(1mL)和MeOH(2滴)中加载在二氧化硅柱上并且用DCM中的MeOH洗脱得到化合物122(4mg)。
N-(4-叠氮苯基)-4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酰胺(132)和1-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(133)
N-(4-叠氮苯基)-4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酰胺(132):通过偶联4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羧酸和4-叠氮苯胺来制备化合物132。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),9.86(s,1H),9.11(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.25(br s,1H),7.15-7.09(m,2H),3.20-3.10(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),[M+H]+m/z=450.98。
1-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(133):在0℃下向DMF(1.8mL)中化合物132(50mg,0.11mmol)的溶液中加入丙-2-炔酸(prop-2-ynoate)乙酯(21mg,0.2218mmol),然后加入乙基-二异丙胺(0.023mL,0.13mmol)和碘化亚铜(3.8mg,0.020mmol)。移除冰浴并且在室温下搅拌混合物2小时。加入水并且用EtOAc萃取混合物(4次)。合并有机部分并且真空浓缩得到残留物,该残留物通过用水中的ACN梯度洗脱的中压色谱(C18柱)纯化,得到目标产物。用EtOAc研磨产物得到化合物133(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),9.82(s,1H),9.43(s,1H),9.12(s,1H),8.62(s,1H),7.94(t,J=6.4Hz,5H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.26(s,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.20-3.11(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H),[M+H]+m/z=549.03。
6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺(134)
6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺(61):在DMF(2mL)中悬浮4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羧酸(i)(70mg,0.23mmol)并且加入N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.93mmol),使得固体溶解。加入[苯并三唑-1-基氧基(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵(97mg,0.26mmol)。在室温下搅拌10分钟后,加入氨(1mL,25质量%,14.7mmol)。在室温条件下将该混合物搅拌过夜。用NH4Cl猝灭混合物并且用水和EtOAc稀释。将混合物萃取到EtOAc中(3x20mL)并且合并有机物并用盐水然后MgSO4干燥。除去溶剂,得到白色固体状的粗残留物。将固体溶于MeOH/DCM中并且加载在二氧化硅柱上,用MeOH/DCM洗脱得到化合物61(40mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.46-8.39(m,1H),7.44-7.37(m,2H),7.29-7.23(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.84(s,1H),3.29-3.24(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺(134):将化合物61(20mg,0.067mmol)与丁醇钠(13mg,0.13mmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(6mg,0.01mmol)、4-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(25mg,0.13mmol)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg,0.007mmol)悬浮在干二噁烷(2mL)中。将混合物置于N2下并且在微波中在120℃下加热1小时。将该混合物在室温下放置2天。将混合物转移至含有MeOH的烧瓶中并且去除溶剂。将残留物悬浮在10%MeOH/DCM中悬浮并且加载在二氧化硅柱上,用EtOAc/庚烷然后MeOH/DCM梯度洗脱得到化合物134(6.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.70(s,1H),9.14(s,1H),8.54(s,1H),7.88(s,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.34-7.21(m,3H),7.21-7.11(m,1H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),3.37(s,3H),3.19-3.09(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),[M+H]+m/z=407.13。
6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(3-羟丙-1-炔-1-基)苯基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺(135)
通过偶联4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羧酸和4-碘苯胺来制备4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)-N-(4-碘苯基)吡啶-3-羧酰胺(i)。将化合物(i)(50mg,0.10mmol)和PdCl2(PPh3)2(2.8mg,4.0μmol)放置在0.5-1.5mL微波瓶中并且加入无水DMF(1mL),之后迅速加入三乙胺(83μmol,0.60mmol)和炔丙醇(17μmol,0.30mmol)。所述溶液用氩气鼓泡约3分钟,然后加入CuI(0.38mg,2.0μmol)。所述瓶加盖,并且使混合物脱气,然后在100℃微波加热30分钟。在硅藻土上过滤混合物,然后滤液经真空浓缩得到残留物,该残留物通过用甲醇和DCM洗脱的快速色谱纯化。进一步通过色谱(反相;水中ACN梯度)纯化所得的产物混合物,得到化合物135。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.40(br s,1H),9.84(br s,1H),9.11(br s,1H),8.57(s,1H),7.94(br s,1H),7.73(br d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.36(m,4H),7.27(br d,J=7.8Hz,3H),7.15(m,1H),5.33-5.25(m,1H),4.29(d,J=5.0Hz,2H),3.24-3.04(m,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),[M+H]+m/z=430.12。
1-{5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(136)
通过偶联4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羧酸和2-氯嘧啶-5-胺制备N-(2-氯嘧啶-5-基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)-4-(3-吡啶基氨基)吡啶-3-羧酰胺(i)。合并化合物(i)(30mg,73μmol)、盐酸4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(23mg,0.11mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(50μmol,0.29mmol)和DMSO(2mL)并且在80℃下加热2小时之后在90℃下加热2小时。将该反应混合物在EtOAc(50mL)和NH4Cl饱和溶液(50mL)之间配分。分离有机层并且进一步用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。分离有机层并且浓缩得到粗制油。在二氧化硅上快速色谱,用正庚烷中0-100%EtOAc梯度洗脱,得到粗产物。进一步快速色谱(C18柱),用水(含0.1%甲酸)中20-60%乙腈梯度洗脱,得到化合物136(35mg,88%)。1H NMR(400MHz,丙酮)δ10.24(s,1H),9.56(s,1H),8.74-8.68(m,3H),8.62(d,J=2.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.41(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),7.79(ddd,J=8.4,2.5,1.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.07(d,J=4.4Hz,1H),4.36(dt,J=13.9,4.4Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.34-3.26(m,4H),2.16(s,2H),1.51-1.43(m,2H),1.29(dd,J=9.4,4.8Hz,3H),1.25(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),[M+H]+m/z=548.29。
参考之前所述通用方法和/或实施例相似地制备下列化合物。
表1:化合物和表征数据
生物学数据
靶标酶试验:测定促旋酶ATP酶活性
促旋酶将ATP转化成ADP和无机磷酸盐。所释放的磷酸盐能通过加入孔雀绿溶液检测,并且通过监测600nm处的吸光度的增加来检测。所述ATP酶试验在含有10nM促旋酶(来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的A2B2复合物)、0.08mg/mL双链DNA、40mM HEPES.KOH pH 7.6、500mM谷氨酸K、10mM乙酸镁、2mM DTT、0.01mg/mL BSA、1mM ATP和5%DMSO溶液(含抑制剂)的缓冲液中进行。或者,所述ATP酶试验在含有10nM促旋酶(来自大肠杆菌(Escherichia coli)的A2B2复合物)、0.08μg/mL ssDNA、35mM Tris pH 7.5、24mM KCl、2mM MgCl2、6.5%甘油、2mMDTT、0.1mg/mL BSA、1mM ATP和1%DMSO溶液(含抑制剂)的缓冲液中进行。通过加入ATP直到终浓度为1mM来开始所述反应,并且30℃孵育60分钟。通过加入200μL孔雀绿溶液(0.034%孔雀绿、10mM钼酸铵、1M HCl、3.4%乙醇、0.01%吐温20)终止该反应。显色5分钟,并且分光光度测量600nm吸光度。从使用无化合物和无酶的对照样的吸光度读数来测定IC50值。
本发明的化合物经证明具有靶标酶活性,大多数测试的化合物显示出等于或低于10μg/mL的促旋酶ATP酶活性IC50值。
令人惊讶地,当在相同的酶试验中测试具有苯基核心取代杂芳基核心的以下比较化合物A、B、C和D时,它们没有测出任意可测量的靶标活性(例如,IC50≥200μg/mL)。
4-(3-乙基脲基)-N-甲基-2-(苯基氨基)-N-间甲苯基苯甲酰胺(化合物A)
N-(3-氯苯基)-4-(3-乙基脲基)-2-(苯基氨基)苯甲酰胺(化合物B)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(br s,1H),9.41(br s,1H),8.04(br s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=2.1Hz,1H),7.33(dd,J=15.5,7.2Hz,4H),7.25(dd,J=8.6,1.2Hz,2H),7.12-7.07(m,1H),7.04(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),5.78(t,J=5.2Hz,1H),3.21(qd,J=7.2,5.6Hz,2H),1.09(t,J=7.2Hz,3H).[M+H]+m/z=375。
4-(3-乙基脲基)-2-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物D)
细菌试验:测定抗菌活性
通过液体中或固体培养基上的敏感性试验检测本发明化合物的抗菌活性。通过肉汤微稀释或琼脂稀释法测定针对各菌株的化合物MIC,所述方法根据临床实验室标准化研究所指南,临床实验室标准化研究所是原来的国家临床实验室标准委员会(临床实验室标准化研究所,Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;ApprovedStandard-Seventh Edition.(用于有氧生长细菌的稀释抗菌敏感性试验的方法;认可标准-第7版)文献M7-A7.CLSI,Wayne,Pa,2006;临床实验室和标准研究所。测试的革兰氏阳性菌株包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)(Staphylococcusaureus(分离编号ATCC 29213))、粪肠球菌(E.faecalis)(Enterococcus faecalis(分离编号ATCC 29212))和化脓链球菌(S.pyogenes)(Streptococcuspyogenes(分离编号ATCC 51339))。测试的革兰氏阴性菌株包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)(Haemophilus influenzae(分离编号ATCC 49247))。
革兰氏阳性抗菌活性
测试本发明的代表性化合物针对一种或多种革兰氏阳性菌株的活性,并且结果示于表2、3和4。
表2.金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)最小抑制浓度(MIC)
表3.粪肠球菌(ATCC 29212)最小抑制浓度(MIC)
表4.化脓链球菌(ATCC 51339)最小抑制浓度(MIC)
革兰氏阴性抗菌活性
也测试了本发明所选的化合物的抗革兰氏阴性菌株流感嗜血杆菌(H.influenzae)(ATCC 49247)的活性并且结果示于表5。
表5.流感嗜血杆菌(ATCC 49247)最小抑制浓度(MIC)
除非另有说明,否则,在本说明书和所附权利要求书中,术语“包含”以及变化形式如“包括”和“含有”应理解为是指包括所述的整数或步骤或者多个整数或步骤的组,但是不排除任何其它整数或步骤或者多个整数或步骤的组。
在说明书中对任何在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物的参考不作为并且不应被看作承认或认可或者以任何形式提示在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物形成本说明书所涉及领域中普通常识的一部分。
Claims (24)
1.一种式(I)的化合物,其外消旋物、对映异构体和盐:
其中
X选自C(=X1)、S(=O)和SO2;
X1选自O、S和NR4;
R1被任选地取代并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基、CR5(R6)2、NR4SO2R5、OR6、SR6、NH2、NR5R6和NRaRb其中Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5-10元杂环;
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R3是任选取代的C1-6烷基;
R4是H或任选取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
各R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以是独立地任选取代的;
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR7和N,其中R7选自H、卤素或任选的取代基并且另外Z1、Z2或Z3中的至少一个是N;并且
各环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基环可以是单环或稠合双环系统。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,X是C(=X1),X1选自O、S和NR4并且R1选自NH2、NR5R6和NRaRb。
3.如权利要求1或2所述的式(Ia)的化合物,其外消旋物、对映异构体和盐:
其中
X1选自O、S或NR4;
R1选自NH2、NR5R6和NRaRb,其中Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5-10元杂环;
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R3是任选取代的C1-6烷基;
R4是H或任选取代的C1-6烷基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以是独立地任选取代的;和
Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR7和N,其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基并且另外Z1、Z2或Z3中的至少一个是N。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物,其特征在于,X1是O。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物,其特征在于,Z1、Z2或Z3中的一个是N并且其余的两个各自是CR7,其中各R7独立地选自H、卤素或任选的取代基。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物,其特征在于,Z1、Z2或Z3中的两个是N并且其余的一个是CR7,其中R7独立地选自H、卤素或任选的取代基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物,其特征在于,R1是NRaRb并且Ra和Rb与它们连接的N一起形成任选取代的5-元或6-元杂环。
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物,其特征在于,R1是NR5R6。
9.如权利要求1或2所述的式(Ib)的化合物,其外消旋物、对映异构体和盐:
其中
R2是任选取代的并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R5是任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;
R6是H或任选取代的并且选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)tC3-10环烷基、(CH2)tC3-10环烯基、(CH2)tC6-10芳基、(CH2)t3-10-元杂环基和(CH2)t5-10-元杂芳基;并且
t是选自0、1、2和3的整数并且其中若存在(CH2)t时,各(CH2)t可以是独立地任选取代的。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R2选自任选取代的环己基、任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基和任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环,其中t是0或1。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物,其特征在于,R5选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物,其特征在于,R2和R5各自独立选自任选取代的(CH2)t苯基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂环基、任选取代的(CH2)t5-6-元杂芳环和任选取代的(CH2)t9-10-元杂芳环,其中t是0、1或2的整数并且R6是H。
13.如权利要求1所述的化合物,所述化合物选自:
1 6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺;
2 6-(3-乙基脲基)-N-(噻唑-2-基)-4-(间甲苯基氨基)烟酰胺;
3 4-(环己基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-间甲苯基烟酰胺;
4 N-(3-氯苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
5 2-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺;
6 2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-5-羧酰胺;
7 N-(3-氯苯基)-2-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酰胺;
8 N-乙基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
9 N-(2-氯苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
10 6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
11 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)烟酰胺;
12 (2E)-3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸乙酯;
13 6-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺;
14 6-(3-乙基脲基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
15 4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯;
16 4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸;
17 6-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
18 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-间甲苯基烟酰胺;
19 6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)烟酰胺;
20 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
21 4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)吡啶甲酸甲酯;
22 6-(3-乙基脲基)-4-(吡啶-3-基甲基氨基)烟酸乙酯;
23 6-(3-乙基脲基)-N-(6-吗啉代吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
24 N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
25 6-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(吡啶-3-基甲基氨基)烟酰胺;
26 6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基甲基氨基)烟酰胺;
27 N-(6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
28 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)烟酰胺;
29 2-(3-乙基脲基)-N-苯基-4-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-羧酰胺;
30 6-(3-乙基脲基)-N,N-二甲基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
31 6-(3-乙基脲基)-N-(2-甲氧基苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
32 6-(3-乙基脲基)-N-(3-甲氧基苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
33 6-(3-乙基脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
34 N-(4-氯苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
35 2-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-羧酰胺;
36 6-(3-乙基脲基)-N-异丙基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
37 N-环戊基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
38 N-环丙基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
39 6-(3-乙基脲基)-N-甲基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
40 6-(3-乙基脲基)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
41 1-乙基-3-(5-(吗啉-4-羰基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)脲;
42 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-4-基)烟酰胺;
43 6-(3-乙基脲基)-N-苯乙基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
44 N-苄基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
45 N-环己基-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
46 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-对甲苯基烟酰胺
47 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)烟酰胺;
48 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺;
49 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-2-基)烟酰胺;
50 N-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
51 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)烟酰胺;
52 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)烟酰胺;
53 1-乙基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)脲;
54 1-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)-3-乙基脲;
55 6-(3-乙基脲基)-N-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
56 6-(3-乙基脲基)-N-(3-氟苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
57 6-(3-乙基脲基)-N-(2-氟苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
58 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-邻甲苯基烟酰胺;
59 6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
60 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(嘧啶-5-基)烟酰胺;
61 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
62 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(噻唑-2-基)烟酰胺;
63 6-(3-乙基脲基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
64 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(哒嗪-4-基)烟酰胺;
65 6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
66 N-(3,5-二氟苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
67 4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯甲酸甲酯;
68 4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯甲酸;
69 N-(3,4-二氟苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
70 2-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)乙酸乙酯;
71 2-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)乙酸;
72 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
73 6-(3-乙基脲基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
74 N-(3,5-二甲基苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
75 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)烟酰胺;
76 6-(3-乙基脲基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
77 3-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)丙酸甲酯;
78 3-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)丙酸;
79 6-(3-乙基脲基)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
80 6-(3-乙基脲基)-N-(2-甲基-4-氧代-4H-色烯-7-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
81 6-(3-乙基脲基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
82 6-(3-乙基脲基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺
83 6-(3-乙基脲基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
84 5-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)烟酸;
85 6-(3-乙基脲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
86 4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯;
87 3-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸;
88 6-(3-乙基脲基)-N-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
89 5-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)烟酸甲酯;
90 6-(3-乙基脲基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
91 6-(3-乙基脲基)-N-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
92 6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)-N-(喹啉-3-基)烟酰胺;
93 6-(3-乙基脲基)-N-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
94 6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
95 6-(3-乙基脲基)-N-(6-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
96 4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯;
97 3-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯;
98 N-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
99 6-(3-乙基脲基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
100 6-(3-乙基脲基)-N-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
101 6-(3-乙基脲基)-N-(6-甲氧基喹啉-3-基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
102 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯;
103 4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸;
104 N-(6-氰基吡啶-3-基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
105 4-(2-氯苯基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
106 4-(4-氯苯基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
107 4-(3-氯苯基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
108 6-(3-乙基脲基)-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
109 6-(3-乙基脲基)-4-(2-甲氧基苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
110 2-(4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯基)乙酸乙酯;
111 6-(3-乙基脲基)-4-(3-甲氧基苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
112 1-(5-苯甲酰基-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)-3-乙基脲;
113 6-(3-乙基脲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
114 2-(4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯基)乙酸;
115 4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
116 6-(3-乙基脲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
117 6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-羟丙基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
118 N-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
119 N-(4-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)苯基)-6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
120 6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
121 6-(3-乙基脲基)-N-甲基-N-苯基-4-(苯基氨基)烟酰胺;
122 6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-氧代丁基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
123 6-(3-乙基脲基)-N-(4-(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-4-(苯基氨基)烟酰胺;
124 4-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
125 4-(4-氨甲酰基苯基氨基)-6-(3-乙基脲基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
126 6-(3-乙基脲基)-4-(4-(甲基氨甲酰基)苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
127 1-乙基-3-(5-(2-苯基乙酰基)-4-(苯基氨基)吡啶-2-基)脲;
128 6-(3-乙基脲基)-4-(4-(羟甲基)苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)烟酰胺;
129 3-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯;
130 3-(4-(6-(3-乙基脲基)-4-(苯基氨基)烟酰氨基)苯基)-2,2-二甲基丙酸;
131 3-(4-(2-(3-乙基脲基)-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基氨基)苯基)丙酸乙酯;
132 N-(4-叠氮苯基)-4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酰胺;
133 1-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯;
134 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
135 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(3-羟丙-1-炔-1-基)苯基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
136 1-{5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯;
137 (2E)-3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙-2-烯酸;
138 3-[4-({2-[(乙基氨甲酰基)氨基]-5-(吡啶-3-基氨甲酰基)吡啶-4-基}氨基)苯基]丙酸;
139 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟苯基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
140 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-甲基苯基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
141 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}吡啶-3-羧酰胺;
142 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}吡啶-3-羧酰胺;
143 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟苯基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
144 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2-氟苯基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
145 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
146 {4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯氧基}乙酸乙酯;
147 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯;
148 3-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸甲酯;
149 3-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
150 {4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯氧基}乙酸;
151 N-(6-氯吡啶-3-基)-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
152 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)嘧啶-5-基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
153 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
154 1-[({5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]环丁烷羧酸甲酯;
155 1-[({5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]环丁烷羧酸;
156 1-[({5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)甲基]环丁烷羧酸甲酯;
157 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(5-甲基吡啶-3-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
158 1-[({5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氨基)甲基]环丁烷羧酸;
159 3-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯;
160 3-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
161 4-(3,5-二氟苯胺基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基]吡啶-3-羧酰胺;
162 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
163 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
164 1-({5-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)环丁烷羧酸乙酯;
165 1-({5-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)环丁烷羧酸;
166 3-{5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸;
167 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
168 1-[({5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]环丁烷羧酸;
169 (1R,2R)-2-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}环丙烷羧酸;
170 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸甲酯;
171 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
172 4-{[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]氨基}-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
173 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-(吡啶-3-基)-4-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
174 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(吡啶-3-基)吡啶-3-羧酰胺;
175 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
176 3-[4-[[6-(乙基氨甲酰基氨基)-4-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-羰基]氨基]苯基]丙酸;
177 3-{4-[({4-[(3-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
178 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
179 3-{5-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}丙酸甲酯;
180 (1R,2R)-2-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}环丙烷羧酸乙酯;
181 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
182 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
183 3-{4-[({4-[(2-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
184 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
185 4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
186 3-{4-[({6-[(甲基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
187 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
188 3-{4-[({4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
189 3-[4-[[6-(乙基氨甲酰基氨基)-4-(3,4,5-三氟苯胺基)吡啶-3-羰基]氨基]苯基]丙酸;
190 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
191 4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
192 (1R,2R)-2-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}环丙烷羧酸;
193 (1R,2R)-2-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}环丙烷羧酸;
194 N-{4-[4-(氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基}-4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酰胺;
195 1-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-L-脯氨酸叔丁酯;
196 3-(4-{[(6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)-2,2-二甲基丙酸;
197 1-{4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯;
198 1-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-1H-吡咯-2-羧酸;
199 3-{4-[({4-[(3-氰基苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
200 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟苯基)氨基]-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
201 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟苯基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
202 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟苯基)氨基]-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-羧酰胺;
203 4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
204 4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
205 4-[(4-氰基苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}吡啶-3-羧酰胺;
206 {4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}膦酸二乙酯;
207 {4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]苄基}膦酸;
208 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
209 4-(3,5-二氟苯胺基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
210 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-{4-[(甲基氨磺酰基)甲基]苯基}-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
211 5-[(乙基氨甲酰基)氨基]-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺;
212 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-苯基-4-(苯基氨基)哒嗪-3-羧酰胺;
213 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(甲基氨甲酰基)苯基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
214 N-{4-[(1,1-二氧硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
215 3-{4-[({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
216 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
217 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
218 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
219 3-{4-[({4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
220 3-{4-[({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
221 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
222 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
223 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
224 3-{4-[({4-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
225 3-{4-[({4-[(3,5-二氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
226 3-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
227 3-{4-[({4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
228 3-{4-[({4-[(3,5-二氯苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
229 3-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
230 3-{4-[({4-[(2,4-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
231 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)-N-(4-氨磺酰基苯基)吡啶-3-羧酰胺;
232 6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-(苯基氨基)吡啶-3-羧酰胺;
233 {3-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-(苯基氨基)吡啶-3-基}羰基)氨基]-1H-吡唑-1-基}乙酸;
234 3-{4-[({4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
235 3-{4-[({4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
236 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸;
237 3-(4-{[(6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-{[3-(五氟硫代)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)丙酸;
238 2-{4-[({4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}环丙烷羧酸;
239 3-{4-[({4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}-2,2-二甲基丙酸;
240 3-(4-{[(6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)丙酸;
241 3-(4-{[(6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)丙酸;
242 3-(4-{[(6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}苯基)丙酸;
243 5-[(乙基氨甲酰基)氨基]-3-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)吡啶-2-羧酰胺;
244 4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]吡啶-3-羧酰胺;
245 4-[(3,5-二氟苯基)氨基]-N-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}苯基)-6-[(乙基氨甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酰胺;
246 3-{4-[({6-[(乙基氨甲酰基)氨基]-4-[(2,3,4-三氟苯基)氨基]吡啶-3-基}羰基)氨基]苯基}丙酸乙酯;
247 2-[[4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]噻唑-4-羧酸乙酯;
248 4-(4-氯苯胺基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)-N-(2-甲基嘧啶-5-基)吡啶-3-羧酰胺;
249 3-[[4-苯胺基-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]苯甲酸乙酯;
250 1-[[4-[[4-(3,5-二氟苯胺基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]苯基]甲基]吡咯烷-2-羧酸;和
251 1-[[4-[[4-(3,5-二氟苯胺基)-6-(乙基氨甲酰基氨基)吡啶-3-羰基]氨基]苯基]甲基]哌啶-2-羧酸;
其外消旋物、对映异构体和盐。
14.一种包含如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐的抗菌剂。
15.一种包含如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或运载体的药物组合物。
16.一种治疗细菌感染的方法,所述方法包括向患有所述感染的对象给予如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐,如权利要求14所述的抗菌剂或如权利要求15所述的药物组合物。
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐,如权利要求14所述的抗菌剂或如权利要求15所述的药物组合物在治疗细菌感染中的用途。
18.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐,如权利要求14所述的抗菌剂或如权利要求15所述的药物组合物作为促旋酶抑制剂的用途。
19.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗对象中细菌感染的药物中的用途。
20.一种处理基质细菌污染的方法,所述方法包含向所述污染位点施用足够量的如权利要求1-13中任一项所述化合物,其外消旋物、对映异构体或药学上可接受的盐以抑制细菌生长。
21.一种制备如权利要求1-13中任一项所述的化合物的方法,所述方法通过通式(II)的中间体:
其中R’是卤素或NH2基团并且R1、R2、Z1、Z2、Z3和X如权利要求1中定义;或
通过通式(III)的中间体:
其中R”是H或C1-6烷基,并且R2、R3、Z1、Z2和Z3如权利要求1中定义;或
通过通式(IV)的中间体:
其中X、R1、R3、Z1、Z2和Z3如权利要求1中定义。
22.一种如权利要求21中定义的通式(II)的化合物。
23.一种如权利要求21中定义的通式(III)的化合物。
24.一种如权利要求21中定义的通式(IV)的化合物。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN104945341A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-09-30 | 河南师范大学 | 一种三组分一锅法合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4285946A (en) * | 1978-12-09 | 1981-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4-Amino-2-ureido (or -thioureido)-pyrimidine-5-carboxylic acid anilides |
US6727250B2 (en) * | 1999-07-27 | 2004-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and preparation |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
CN101959414A (zh) * | 2008-01-17 | 2011-01-26 | 辛根塔有限公司 | 除草化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1523471B1 (de) * | 2002-07-11 | 2009-09-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
UA96964C2 (ru) * | 2006-12-04 | 2011-12-26 | Астразенека Аб | Соединения полициклической мочевины с антибактериальными свойствами |
TW200940537A (en) * | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
WO2011060196A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-19 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US9216173B2 (en) * | 2011-10-05 | 2015-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4285946A (en) * | 1978-12-09 | 1981-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | 4-Amino-2-ureido (or -thioureido)-pyrimidine-5-carboxylic acid anilides |
US6727250B2 (en) * | 1999-07-27 | 2004-04-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid amides, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and preparation |
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
CN101959414A (zh) * | 2008-01-17 | 2011-01-26 | 辛根塔有限公司 | 除草化合物 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104428301A (zh) * | 2012-05-11 | 2015-03-18 | 艾伯维公司 | Nampt抑制剂 |
CN104945341A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-09-30 | 河南师范大学 | 一种三组分一锅法合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法 |
CN110267964A (zh) * | 2016-12-13 | 2019-09-20 | 百时美施贵宝公司 | 作为IL-12、IL-23及/或IFNα响应调节剂的经烷基酰胺取代的杂芳基氧化膦化合物 |
CN110267964B (zh) * | 2016-12-13 | 2022-05-03 | 百时美施贵宝公司 | 作为IL-12、IL-23及/或IFNα响应调节剂的经取代的杂芳基氧化膦化合物 |
CN106866571A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-06-20 | 中国药科大学 | 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用 |
CN106866571B (zh) * | 2017-01-20 | 2018-06-29 | 中国药科大学 | 杂环脲类化合物及其药物组合物和应用 |
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