ES2968796T3

ES2968796T3 - Derivados de tiadiazolilo como inhibidores de la ADN polimerasa theta

Info

Publication number: ES2968796T3
Application number: ES20760608T
Authority: ES
Inventors: Paul A Barsanti; Hilary Plake Beck; Melissa Fleury; John E Knox; Ethan Denardo Mcspadden; Brian Thomas Jones; Luisruben P Martinez; Zhonghua Pei; Chenbo Wang
Original assignee: Ideaya Biosciences Inc
Current assignee: Ideaya Biosciences Inc
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2024-05-14
Anticipated expiration: 2040-05-29
Also published as: US20230078112A1; TW202110834A; CA3141134A1; BR112021024101A2; AU2020282768A1; JP2022535227A; WO2020243459A1; EP3976608B1; EP3976608A1; CN114127062A; AU2020282768B2; EP3976608C0

Abstract

En el presente documento se describen ciertos derivados de tiadiazolilo Fórmula (I): que inhiben la actividad de la ADN polimerasa theta (Polθ), en particular inhiben la actividad de Polθ al inhibir la actividad del dominio helicasa dependiente de ATP de Polθ. Además, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar y/o prevenir enfermedades tratables mediante la inhibición de Polθ tales como el cáncer, incluidos los cánceres deficientes en recombinación homóloga (HR). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de tiadiazolilo como inhibidores de la ADN polimerasa theta

Referencias Cruzadas a Solicitudes Relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio según 35 U.S.C. 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Núm.

62/855,495, presentada el 31 de mayo de 2019 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Núm. 62/990,239, presentada el 16 de marzo de 2020.

Campo

En la presente se describen ciertos derivados de tiadiazolilo que inhiben la actividad de la ADN polimerasa Theta (Pol9), en particular inhiben la actividad de Pol9 al inhibir la actividad del dominio helicasa dependiente de ATP de Pol9. T ambién, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar y/o prevenir enfermedades tratables por inhibición de Pol9 tal como cáncer, incluyendo cánceres en deficiencia de recombinación homóloga (HRD, por sus siglas en inglés).

Antecedentes

Atacar las deficiencias de reparación del ADN se ha convertido en una estrategia probada y efectiva en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, los cánceres deficientes en la reparación del ADN a menudo se vuelven dependientes de las vías de reparación del ADN de respaldo, que presentan un "talón de Aquiles" que se puede dirigir para eliminar las células cancerosas y es la base de la letalidad sintética. La letalidad sintética se ejemplifica por el éxito de los inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en el tratamiento de cánceres de mama y ovario con deficiencia de BRCN (Audeh M. W„ et al., Lancet (2010); 376 (9737): 245-51).

Los procesos de reparación del daño del ADN son críticos para el mantenimiento y la estabilidad del genoma, entre los cuales, las roturas de doble hebra (DSB) se reparan predominantemente por la vía de unión de extremos no homólogos (NHEJ) en la fase G1 del ciclo celular y por recombinación homóloga (HR, por sus siglas en inglés) en las fases S-G2. Una unión de extremos alternativa menos abordada (alt-EJ), también conocida como vía de unión de extremos mediada por microhomología (MMEJ), se considera comúnmente como una vía de reparación de DSB "de respaldo" cuando NHEJ o HR se ven comprometidos. Numerosos estudios genéticos han destacado un papel para la ADN polimerasa theta (Pol9, codificada porPOLQ)en la estimulación de MMEJ en organismos superiores (Chan S. H, et al., PLoS Genet. (2010); 6: el001005; Roerink S. F., et al., Genome research. (2014); 24: 954-962; Ceccaldi R., et. al., Nature (2015); 518: 258-62; y Mateos-Gomez P. A., et al., Nature (2015); 518: 254-57).

Pol9 es distinta entre las ADN polimerasas humanas, al exhibir no solo un dominio de ADN polimerasa C-terminal sino también un dominio de helicasa N-terminal separado por un dominio central largo y menos conservado de función desconocida más allá de la unión a RAD51 (Seki et. al, 2003, Shima et al 2003; Yousefzadeh y Wood 2013). El dominio ATPasa/helicasa N-terminal pertenece a la clase HELQ de la superfamilia de helicasas SF2. En células en deficiencia de recombinación homóloga (HRD), Pol9 puede llevar a cabo una síntesis de ADN propensa a errores en los sitios de daño del ADN a través de la vía alt-EJ. Se ha mostrado que el dominio helicasa de Pol9 provoca la supresión de la vía de HR a través de la interrupción de la formación del complejo de nucleoproteína Rad51 involucrado en el inicio de las reacciones de reparación de ADN dependientes de HR después de la radiación ionizante. Esta actividad anti-recombinasa de Pol9 promueve la vía alt-EJ. Además, el dominio de helicasa de Pol9 contribuye a la hibridación de cadenas mediada por microhomología (Chan SH et al., PLoS Genet. (2010); 6: el001005; y Kawamura K et al., Int. J. Cancer (2004); 109: 9-16). Pol9 promueve de manera eficiente la unión de extremos en la vía alt-EJ al emplear esta actividad de hibridación cuando los salientes de ssADN contienen >2 pb de microhomología (Kent T., et al., Elife (2016); 5: e13740), y Kent T., et al., Nat. Struct. Mol. Biol. (2015); 22: 230-237). Esta actividad de hibridación se logra a través de acciones acopladas de interacción de RAD51 seguidas por el desplazamiento mediado por ATPasa de RAD51 de los sitios de daño de DSB. Una vez hibridada, la cadena de cebador de ADN se puede extender mediante el dominio de polimerasa de Pol9.

La expresión de Pol9 está en gran medida ausente en las células normales, pero está regulada positivamente en los cánceres de mama, pulmón y ovario (Ceccaldi R, et al., Nature (2015); 518, 258-62). Además, el aumento de la expresión de Pol9 se correlaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama (Lemee F et al., Proc Natl Acad Sci EUA. (2010) ; 107: 13390-5). Se ha mostrado que las células cancerosas con deficiencia en HR, NHEJ o ATM son altamente dependientes de la expresión de Pol9 (Ceccaldi R., et al., Nature (2015); 518: 258-62, Mateos-Gomez PA et al., Nature (2015); 518: 254-57 y Wyatt D.W., et al., Mol. Cell (2016); 63: 662-73). Por lo tanto, Pol9 es una diana atractiva para la nueva terapia letal sintética en cánceres que contienen defectos de reparación del ADN. WO2008/075068 describe derivados de pirazol, un proceso para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, un proceso para preparar las composiciones farmacéuticas y su uso como medicamento y en el tratamiento del cáncer. EP3034500 describe derivados de amidotiazol y su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con la NADPH oxidasa. WO2019/079297 describe compuestos para usarse en el tratamiento del cáncer, en particular derivados de cromen-2-ona, naftaleno y quinolina para usarse en el tratamiento del cáncer identificado como que tiene una deficiencia de HR.

Breve descripción

En la presente se describen ciertos derivados de tiadiazolilo que inhiben la actividad de Pol0, en particular inhiben la actividad de Pol0 mediante la inhibición de la actividad del dominio helicasa dependiente de ATP de Pol0. También, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para tratar y/o prevenir enfermedades tratables por inhibición de Pol0 tal como cáncer, incluyendo cánceres en deficiencia de recombinación homóloga (HR).

En un primer aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I):

X es -N- o -C-;

alq es alquileno;

el anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene, inclusive de X, de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;

Ar1 es fenilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo bicíclico, heterociclilo puenteado o espiroheterociclilo, en donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con Ra, Rb y/o Rc, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, acilo, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, ciano e hidroxi; o Ra y Rb, cuando están en vértices de anillos adyacentes, se combinan para formar un cicloalquilo de C<3-6>o Ra y Rb, cuando están en el mismo vértice del anillo, se combinan para formar oxo, y Rc se selecciona de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, aminocarbonilo;

Ar2 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos con Rd, Re y/o Rf, en donde Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi y ciano y Rf se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, cianometilo, aminocarbonilmetilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde el heteroarilo y heterociclilo de Rf están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo e hidroxi; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, ciano, cianoalquilo, carboxi, alcoxi carbonilo, acilamino, aminocarbonilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, sulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y

R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o uno farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) (o una Realización del mismo descrito en la presente), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de un cáncer en deficiencia de recombinación homóloga (HR) deficiente en un paciente, opcionalmente en donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de la expresión del gen BRCA, la ausencia del gen BRCA o la función reducida de la proteína BRCA, en donde el cáncer es linfoma, tejido blando, rabdoide, mieloma múltiple, útero, gástrico, sistema nervioso periférico, rabdomiosarcoma, hueso, colorrectal, mesotelioma, mama, ovario, pulmón, fibroblasto, sistema nervioso central, tracto urinario, aerodigestivo superior, leucemia, riñón, piel, esófago y páncreas (los datos de exámenes de abandono a gran escala en líneas celulares de cáncer indican que algunas líneas celulares de los cánceres anteriores dependen de la polimerasa theta para la proliferación https://depmap.org/portal/).

Descripción detallada

Antes de que la presente invención se describa adicionalmente, se debe entender que la invención no se limita a las Realizaciones particulares establecidas en la presente, y también se debe entender que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir Realizaciones particulares solamente, y no se propone que sea limitante.

Las formas singulares “un”, “una”, y “el/la” como se usan en la presente y en las reivindicaciones anexas incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Se señala además que las reivindicaciones se pueden redactar para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración se propone que sirva como base antecedente para usarse de esta terminología exclusiva tal como “solamente” y “solo” en conexión con la cita de elementos de reivindicación, o uso de una limitación “negativa”.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo indicado, está abarcado en la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también están abarcados en la invención, sujeto a cualquier límite excluido de manera específica en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos también se incluyen en la invención. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención.

Cuando sea necesario, cualquier definición en la presente se puede usar en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento final de cualquiera de estas definiciones es el que se une a la porción de origen. Por ejemplo, el grupo compuesto alcoxialquilo significa que un grupo alcoxi se une a la molécula de origen a través de un grupo alquilo.

Las publicaciones analizadas en la presente se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, que pueden necesitar confirmación independiente.

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones se definen para los fines de esta Solicitud y tienen el siguiente significado:

“Alquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo o pentilo. Un experto en la técnica reconocerá que el término "alquilo" puede incluir grupos "alquileno".

“Alquileno” significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno o pentileno.

“Alquilsulfonilo” significa un radical -SO<2>R donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo o 2-propilsulfonilo.

"Alcoxi" significa un radical -OR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi,n-, iso-o terc-butoxi.

“Alcoxicarbonilo” significa un radical -COOR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxi o 2-propoxicarbonilo,n-, iso-o ferc-butoxicarbonilo.

“Alcoxialquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un grupo alcoxi, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2- o 3-metoxipropilo o 2-etoxietilo.

“Acilo” significa un radical -C(O)R donde R es alquilo como se define en la presente, por ejemplo, metilcarbonilo o etilcarbonilo.

“Acilamino” significa un radical -NHC(O)R donde R es alquilo como se define en la presente, por ejemplo, metilcarbonilamino o etilcarbonilamino.

“Amino" significa un -NH<2>.

“Aminoalquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con - NR'R” donde R’ y R” son independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o acilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo, aminometilo, aminoetilo o metilaminometilo.

“Aminocarbonilo” significa un radical -CONRR’ en donde R y R’ son independientemente hidrógeno o alquilo como se define en la presente, por ejemplo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.

“Aminocarbonilalquilo” significa un radical alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con un radical -CONRR’ en donde R y R’ son independientemente hidrógeno o alquilo como se definió en la presente, por ejemplo, -(CH<2>)<2>CONH<2>, metilaminocarbonilmetilo o dimetilaminocarboniletilo.

"Aminocarbonilmetilo" significa un radical -CH<2>CONRR’ en donde R y R’ son independientemente hidrógeno o alquilo como se define en la presente, por ejemplo, -CH<2>CONH<2>, metilaminocarbonilmetilo o dimetilaminocarbonilmetilo.

"Aminosulfonilalquilo" significa un radical alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con un radical -SO<2>NRR’ en donde R y R’ son independientemente hidrógeno o alquilo como se define en la presente, por ejemplo, -(CH<2>)<2>SO<2>NH<2>, metilaminosulfonilmetilo o dimetilaminosulfoniletilo.

“Arilo” significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos de anillo, por ejemplo, fenilo o naftilo.

"Heterociclilo bicíclico" significa un anillo monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 átomos de carbono de anillo en donde uno o dos átomos de carbono de anillo se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de N, O o S(O)<n>, (donde n es un número entero de 0 a 2 que se fusiona a fenilo, heteroarilo o heterociclilo de cinco o seis miembros, cada uno como se

"Heterociclilo puenteado" significa un anillo monocíclico saturado que tiene de 5 a 7 átomos de anillo de carbono en el que dos átomos de anillo no adyacentes están unidos por un grupo (CRR’)n donde n es 1 a 3 y cada R es independientemente H o metilo (también se puede denominar en la presente grupo "puenteado") y además en donde uno o dos átomos de carbono de anillo, que incluyen un átomo en el grupo puenteado, se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de N, O o S(O)<n>, donde n es un número entero de 0 a 2. El heterociclilo con puente está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, alcoxi, hidroxi o ciano. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, quinuclidina y 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano.

"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente monocíclico de tres a seis átomos de carbono que puede estar saturado o contiene un doble enlace. El cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, alcoxi, hidroxi o ciano. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-cianocicloprop-1-ilo, 1-cianometilcicloprop-1-ilo y 3-fluorociclohexilo. Cuando el cicloalquilo contiene un enlace doble, se puede referir en la presente como cicloalquenilo.

“Cicloalquiloxi" significa un radical -O-R donde R es cicloalquilo como se definió anteriormente. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi y ciclobutiloxi.

“Cianoalquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un ciano, como se definió anteriormente, por ejemplo, cianometilo o 2-cianoetilo.

“Deuteroalquilo” significa un radical alquilo como se definió anteriormente en donde uno a seis átomos de hidrógeno en el radical alquilo se reemplazan por deuterio, por ejemplo, -CD<3>o -CH<2>CD<3>.

“Dialquilamino” significa radical -NRR’ donde R y R’ son independientemente alquilo como se define en la presente. ‘‘Halo” significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluoro o cloro.

"Haloalquilo" significa un radical alquilo como se definió anteriormente, que está sustituido con uno a cinco átomos de halógeno, tal como flúor o cloro, incluyendo aquellos sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH<2>Cl, -CF<3>, -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CF<2>CF<3>o -CF(CH<3>)<2>. Cuando el alquilo está sustituido solo con fluoro, se puede hacer referencia a él en esta solicitud como fluoroalquilo.

“Haloalcoxi" significa un radical -OR donde R es haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, -OCF<3>u -OCHF<2>. Cuando R es haloalquilo donde el alquilo está sustituido solo con flúor, en esta solicitud se hace referencia a él como fluoroalcoxi.

“Hidroxialquilo” significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno o dos grupos hidroxi, siempre que si están presentes dos grupos hidroxi, no estén ambos en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.

“Hidroxialquinilo” significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono que contiene un triple enlace y está sustituido con un grupo hidroxi.

“Heteroarilo” significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo, a menos que se indique lo contrario, donde uno o más, (en una Realización, uno, dos o tres), átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O o S, los átomos de anillo restantes son carbono, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, y tienilo. Cuando el anillo heteroarilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo, también se hace referencia a él en la presente como heteroarilo de cinco o seis miembros.

"Heterociclilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o no saturado de 4 a 8 átomos de anillo en el que uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O o S(O)<n>, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C. Además, uno o dos átomos de carbono de anillo en el anillo heterociclilo pueden reemplazarse opcionalmente por un grupo -CO-. Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidina, piperidino, homopiperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, morfolino, piperazino, tetrahidro-piranilo y tiomorfolino. Cuando el anillo heterociclilo es no saturado, puede contener uno o dos dobles enlaces de anillo con la condición de que el anillo no sea aromático.

“Heterocicliloxi" significa un radical -O-R donde R es heterociclilo, como se definió anteriormente.

“Heterociclilalquilo” significa un radical -(alquileno)-R donde R es heterociclilo, cada grupo como se define en la presente.

“Monoalquilamino” significa un radical -NHR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino o 2-propilamino.

“Oxo”, como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a =(O).

"Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" significa -(alquileno)-heteroarilo, cada uno como se definió anteriormente, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y ciano, a menos que se indique lo contrario.

"Heterociclilo opcionalmente sustituido" significa -(alquileno)-heterociclilo, cada uno como se definió anteriormente, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi y ciano, a menos que se indique lo contrario.

“Sulfonilalquilo” significa un radical alquilo como se definió anteriormente que está sustituido con un radical -SO<2>R en donde R es alquilo como se definió en la presente, por ejemplo, metilsulfonilmetilo o etilsulfoniletilo.

"Espiroheterociclilo" significa un anillo bicíclico saturado que tiene de 6 a 10 átomos de anillo en el que uno, dos o tres átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O o S(O)<n>, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C y los anillos están conectados a través de un solo átomo, el átomo de conexión también se denomina espiroátomo, con mayor frecuencia un carbono cuaternario ("carbono espiro"). Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,2,6-diazaspiro[3.3]heptano,2,6-diazaspiro[3.4]octano,4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano, 2-azaspiro[3.4]octano, 2 azaspiro[3.5]-nonano y 2,7-diazaspiro[4.4]nonano.

"Sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con bases o ácidos relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base al poner en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio y zinc. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, que incluyen aminas sustituidas, aminas cíclicas y aminas de origen natural, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina o trometamina. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido al poner en contacto la forma neutra de estos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monoácido carbónico, fosfórico, monoácido fosfórico, diácido fosfórico, sulfúrico, monoácido sulfúrico, yodhídrico o ácidos fosforosos, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como ácido acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, suberico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico o metanosulfónico. También se incluyen sales de aminoácidos tal como arginato, y sales de ácidos orgánicos tal como ácidos glucurónicos o galactunóricos (ver, por ejemplo, Berge, S.M., et al, “Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en ya sea sales de adición de ácido o de base.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto puede diferir de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la presente invención.

La presente descripción también describe derivados protegidos de compuestos de la presente descripción. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente descripción contienen grupos tal como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga uno o más átomos de nitrógeno, estos grupos se pueden proteger con un grupo protector adecuado. Se puede encontrar una lista completa de grupos protectores adecuados en T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,5a Ed., John Wiley & Sons, Inc. (2014) • Los derivados protegidos de compuestos de la presente descripción se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica.

La presente descripción también describe profármacos del compuesto de la Fórmula (I) (y cualquier Realización del mismo descrita en la presente que incluye compuestos específicos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para obtener los compuestos de la presente invención. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco"), pero luego se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entornoex vivo.Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

Ciertos compuestos de las Fórmulas (I) (y cualquier Realización de los mismos descrita en la presente que incluye compuestos específicos) pueden existir en formas no resueltas, así como formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se propone que estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de las Fórmulas (I) pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y se propone que estén dentro del alcance de la presente descripción.

Ciertos compuestos de las Fórmulas (I) (y cualquier Realización de los mismos descrita en la presente que incluya compuestos específicos) poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) estén comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Cuando se muestra una representación estereoquímica, se pretende hacer referencia al compuesto en el que uno de los isómeros está presente y sustancialmente libre del otro isómero. ‘Sustancialmente libre de’ otro isómero indica al menos una relación 80/20 de los dos isómeros, más preferentemente 90/10, o 95/5 o más. En algunas Realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos 99 %.

Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los posibles tautómeros e isómeroscisytrans, como formas individuales y mezclas de los mismos están dentro del alcance de esta descripción. Por ejemplo, cierto compuesto sustituido con hidroxi de la Fórmula (I) puede existir como tautómeros como se muestra a continuación:

Los compuestos de las Fórmulas (I) (y cualquier Realización de los mismos descrita en la presente que incluya compuestos específicos) también pueden contener cantidades no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Las cantidades no naturales de un isótopo se pueden definir como que van desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad del 100 % del átomo en cuestión, que difiere solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Los isótopos de ejemplo que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención, tal como un compuesto de Fórmula (I) (y cualquier Realización del mismo descrita en la presente que incluye compuestos específicos) incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tal como 2H, 3H, "C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36C1, 123I y 125l, respectivamente. Los compuestos marcados isotópicamente (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) pueden ser útiles en ensayos de distribución de tejido de compuesto o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) pueden ser útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede obtener ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación). En algunas Realizaciones, en los compuestos descritos en la presente, que incluyen en la Tabla 1 a continuación, uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por 2H o 3H, o uno o más átomos de carbono se reemplazan por carbono enriquecido con 13C o 14C. Los isótopos emisores de positrones tal como 15O, 13N, nC y 15F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas de Reacción o en los Ejemplos de la presente, al sustituir un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente.

“Vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y que no es biológica ni indeseable de otro modo, e incluye un vehículo o un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes.

“Aproximadamente”, como se usa en la presente, pretende calificar los valores numéricos que modifican, lo que denota este valor como variable dentro de un margen de error. Cuando no se menciona ningún margen de error particular, tal como una desviación estándar a un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, se debe entender que el término “aproximadamente” significa ese intervalo que abarcaría ± 10 %, preferentemente ± 5 %, se incluye el valor mencionado y el intervalo.

Cualquier referencia a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en el método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o diagnóstico).

“Enfermedad”, tal como se usa en la presente, pretende ser generalmente sinónimo y se usa indistintamente con los términos “trastorno”, “síndrome” y “condición” (como en la condición médica), en el sentido de que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que afecta el funcionamiento normal, se manifiesta habitualmente al distinguir signos y síntomas y provoca que el ser humano o animal tenga una duración o calidad de vida reducida.

‘‘Paciente” es generalmente sinónimo del término “sujeto” y como se usa en la presente incluye todos los mamíferos, incluidos los humanos. Ejemplos de pacientes incluyen humanos, ganado tal como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y animales de compañía tal como perros, gatos, conejos y caballos. Preferiblemente, el paciente es un humano.

‘‘En necesidad de tratamiento '' como se usa en la presente significa que el paciente está siendo tratado por un médico u otro cuidador después del diagnóstico de la enfermedad. Por ejemplo, se ha diagnosticado que el paciente tiene una enfermedad relacionada con la sobreexpresión de Pol9 o un cáncer en deficiencia de recombinación homologa (HR).

"Administración" o "administrar", como se aplican a, por ejemplo, un paciente, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), una composición farmacéutica que lo comprende, o un agente de diagnóstico al sujeto, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (por ejemplo,in vitrooex vivo)de un reactivo con la célula, así como el contacto de un reactivo con un fluido, donde el fluido está en contacto con la célula.

"Cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, significa la cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) (y cualquier Realización del mismo descrita en la presente que incluye compuestos específicos) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y ya sea en una dosis individual o como parte de una serie de dosis, es suficiente para afectar este tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero que se va a tratar. La cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar midiendo los efectos fisiológicos relevantes, y se puede ajustar en relación con el régimen de dosificación y el análisis de diagnóstico de la condición del sujeto. A modo de ejemplo, la medición del nivel de suero de un compuesto de la Fórmula (I) (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular después de la administración puede ser indicativo de si se ha usado una cantidad terapéuticamente efectiva.

“Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad incluye:

(1) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o

(2) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

"Inhibir", "reducir" o cualquier variación de estos términos en relación con Pol9, incluye cualquier disminución medible o inhibición completa para lograr un resultado deseado. Por ejemplo, puede haber una disminución de aproximadamente, como máximo aproximadamente, o al menos aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % o más, o cualquier intervalo derivable en el mismo, reducción de la actividad de Pol9 en comparación con su actividad normal.

El término "prevenir" se refiere a hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que aún no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad.

El término “recombinación homóloga” se refiere al proceso celular de recombinación genética en el que las secuencias de nucleótidos se intercambian entre dos ADN similares o idénticos.

El término “cáncer en deficiencia de recombinación homóloga (HR)” se refiere a un cáncer que se caracteriza por una reducción o ausencia de una vía de reparación de HR funcional. La deficiencia de HR puede surgir de la ausencia de uno o más genes asociados a HR o la presencia de una o más mutaciones en uno o más genes asociados a HR. Los ejemplos de genes asociados a HR incluyen BRCA1, BRCA2, RAD54, RAD51B, CtlP (proteína similar al transportador de colina), PALB2 (socio y localizador de BRCA2), XRCC2 (reparación de rayos X que complementa la reparación defectuosa en células de hámster chino 2), RECQL4 (Proteína RecQ similar a 4), BLM (síndrome de Bloom, RecQ de tipo helicasa), WRN (síndrome de Werner, uno o más genes asociados a HR) NBS 1 (Nibrina) y genes que codifican para proteínas de anemia de Fanconi (FA) o genes similares a FN, por ejemplo, FANCA, FANc B, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (RALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C y XPF.

El término “sobreexpresión de Pol9” se refiere al aumento de la expresión o actividad de Pol9 en una célula de enfermedad, por ejemplo, célula cancerosa, con respecto a la expresión o actividad de Pol9 en una célula normal (por ejemplo, célula no enferma del mismo tipo). La cantidad de Pol9puede ser al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, o más con respecto a la expresión de Pol9 en una célula normal. Los ejemplos de cánceres de Pol9 incluyen, pero no se limitan a, cánceres de mama, ovario, cuello uterino, pulmón, colorrectal, gástrico, vejiga y próstata.

El compuesto representativo de la Fórmula (I) se lista en la Tabla 1 a continuación:

Realizaciones:En Realizaciones adicionales 1 a 16 a continuación, la presente descripción incluye:

1. En la Realización 1, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, X, alq, anillo A, Ar1 y Ar2 son como se describe en el Compendio anterior. En una primera subRealización de la Realización 1, alq es metileno o etileno. En una segunda subRealización de la Realización 1, alq es alquileno de C<1>-<3>. En una tercera subRealización de la Realización 1, alq es metilmetileno.

2. En la Realización 2, el compuesto de la Realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde el compuesto tiene una estructura de la fórmula (Ia):

3. En la Realización 3, el compuesto de la Realización 1 o 2 o Realizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde el anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En una primera subRealización de la Realización 3, el anillo A es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o imidazo[1,2-a]piridinilo. En una segunda subRealización de la Realización 3, el anillo A es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [<1>,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 1,6-naftiridinilo o 1,7-naftiridinilo. En una subRealización de la Realización 3, el anillo A es un anillo heteroarilo de nueve o diez miembros. En una subRealización de la Realización 3, el anillo A es imidazo[1,2-a]piridinilo, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [<1>,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 1,6-naftiridinilo o 1,7-naftiridinilo.

4. En la Realización 4, el compuesto de la Realización 1 o 2 o Realizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde el anillo A es un anillo heteroarilo de cinco o seis miembros. En una primera subRealización de la Realización 4, el anillo A es piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo o

En una tercera subRealización de la Realización 4, el anillo A es:

En una subRealización de la tercera subRealización, el anillo A es:

En una subRealización de la cuarta subRealización, el anillo A es:

(Mí) .

En una quinta subRealización de la Realización 4, el anillo A es:

5. En la Realización 4, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 4 y la subRealización contenida en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde el anillo A es fenilo.

6. En la Realización 6, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 5 y las subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar1 es heterociclilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra En una primera subRealización de la Realización 6, Ar1 es piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homomorfolinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxohomopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, tiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra En una segunda subRealización de la Realización 6, Ar1 es piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxohomopiperazin-1-ilo, 5-oxohomopiperazin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una subRealización de la Realización 6, Ar1 es morfolin-4-ilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una tercera subRealización de la Realización 6 y la primera y segunda subRealizaciones contenidas en la misma, Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una subRealización de la Realización 6, Ra y Rb, cuando se encuentran en vértices de anillo adyacentes, se combinan para formar un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, y Rc es hidrógeno. En una subRealización de la Realización 6, Ra y Rb, cuando están en vértices de anillo adyacentes, se combinan para formar un anillo de ciclopropilo, y Rc es hidrógeno. En una cuarta subRealización de la Realización 6 y la primera y segunda subRealizaciones contenidas en esta, Ar1 está sustituido con Rb y/o Rc, en donde Rb es hidrógeno, metilo, fluoro, ciano, metilsulfonilo o metilcarbonilo y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hidroxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-morfolin-1 -iletilo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo. En una quinta subRealización de la Realización 6, Ar1 es morfolin-4-ilo, homomorfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, 3R-metilmorfolin-4-ilo, 3S- metilmorfolin-4-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxo-piperazin-1-ilo, 2-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 6-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 5-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 3-oxohomopiperazin-1-ilo, 5-oxohomopiperazin-1-ilo, 4-dimetilaminocarbonilpiperazin-1-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3,6-dihid ro-2H-piran-4-ilo, 4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-4-ilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-ilo, 1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3 -ilo, 4-(2-morfolin-4-iletilo)-3-oxopiperazin-1 -ilo, 4-metilcarbonilpiperazin-1 -ilo, 4-metilsulfonilpiperazin-1 -ilo, 1,1 -dioxiomorfolin-4-ilo, o 4,4-difluoropiperidin-1-ilo.

7 En la Realización 7, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 6 y las subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar1 es heterociclilo bicíclico sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una primera subRealización de la Realización 7, Ar1 es 6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo o 2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-ilo, cada anillo sustituido con Ra, Rb y/o Ra En una subRealización de la Realización 7, Ar1 se selecciona del grupo que consiste en 6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-8-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, (3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-ilo), [5H,6H ,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-ilo] y 2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-ilo, cada anillo sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una segunda subRealización de la Realización 7 y la primera subRealización contenida en la misma, Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una tercera subRealización de la Realización 7 y la primera y segunda subRealizaciones contenidas en la misma, Ar1 está sustituido con Rb y/o R c, en donde Rb es hidrógeno, metilo, fluoro, ciano, metilsulfonilo o metilcarbonilo y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hidroxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-morfolin-1 -iletilo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.

8. En la Realización 8, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 7 y las subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar1 es espiroheterociclilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una primera subRealización de la Realización 8, Ar1 es 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-ilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc. En una segunda subRealización de la Realización 8 y la primera subRealización contenida en la misma, Ra es hidrógeno, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una tercera subRealización de la Realización 8 y la primera y segunda subRealizaciones contenidas en la misma, Ar1 está sustituido con Rb y/o R c, en donde Rb es hidrógeno, metilo, fluoro, ciano, metilsulfonilo o metilcarbonilo y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hidroxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-morfolin-1iletilo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.

9. En la Realización 9, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 8 y las subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar1 es fenilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra En una subRealización de la Realización 9, en donde Ar1 es

En una primera subRealización de la Realización 9, Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una segunda subRealización de la Realización 9, Ar1 está sustituido con Rb y/o Rc, en donde Rb es hidrógeno, metilo, fluoro, ciano, metilsulfonilo o metilcarbonilo y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hidroxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-morfolin-1 -iletilo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo. En una subRealización de la Realización 9, en donde Ar1 es

En una tercera subRealización de la Realización 9, Ar1 es fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-cianofenilo o 2-ciclopropil-oxifenilo. En una tercera subRealización de la Realización 9, Ar1 es 2-metoxifenilo. En una cuarta subRealización de la Realización 9, Ar1 es 3-metoxifenilo. En una quinta subRealización de la Realización 9, Ar1 es 2,4-dimetoxifenilo.

10. En la Realización 10, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 9 y las subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra En una subRealización de la Realización 10, Ar1 es benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[d]oxazolilo, 1 H-indazolilo, sustituido con Ra, Rb y/o Rc donde Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de hidrógeno alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una primera subRealización de la Realización 10, Ar1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo o triazolilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc donde Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo. En una segunda subRealización de la Realización 10, Ar1 está sustituido con Rb y/o Rc, en donde Rb es hidrógeno, metilo, fluoro, ciano, metilsulfonilo o metilcarbonilo y Rc es hidrógeno, metilo, etilo, fluoro, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, hidroxi, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-aminoetilo, 2-morfolin-1 -iletilo, -CONH<2>, metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.

11. En la Realización 11, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 10 y las subRealizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar2 es fenilo sustituido con Rd, Re y/o Rf. En una primera subRealización de la Realización 11, Rd es hidrógeno, Re es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi o ciano y Rf se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, cianometilo, aminocarbonilmetilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde el heteroarilo y heterociclilo de Rf están no sustituidos o están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo e hidroxi. En una subRealización de la Realización 11, Rf es cicloalquilo opcionalmente sustituido con ciano. En una primera subRealización de la Realización 11, Ar2 es fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4-cianofenilo, 4-bromofenilo, 4-oxetan-3-ilfenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciclopropilfenilo o 4-oxazol-2-ilfenilo. En una subRealización de la Realización 11, Ar2 es

En una tercera subRealización de la Realización 11, Ar2 es 4-fluorofenilo. En una cuarta subRealización de la Realización 11, Ar2 es 4-clorofenilo.

12. En la Realización 12, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 11 y las subRealizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar2 es heteroarilo sustituido con Rd, Re y/o Rf. En una primera subRealización de la Realización 12, Rd es hidrógeno, Re es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi o ciano y Rf se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, cianometilo, aminocarbonilmetilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde el heteroarilo y heterociclilo de Rf están no sustituidos o están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo e hidroxi. En una subRealización de la Realización 12, Rf es cicloalquilo opcionalmente sustituido con ciano. En una segunda subRealización de la Realización 12 y la primera subRealización contenida en esta, Ar2 es heteroarilo seleccionado de piridinilo o pirimidinilo. En una subRealización de la Realización 12 y las subRealizaciones contenidas en ella, Ar2 es

En una subRealización de la Realización 12 y las subRealizaciones contenidas en ella, Ar2 es

K N— j ^ r'

En una tercera subRealización de la Realización 11, Ar2es 6-cloropiridin-3-ilo, 6-bromop¡rid¡n-3-¡lo o 5-cloropiazin-2-¡lo.

13. En la Realización 13, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 12 y subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde Ar2 cicloalquilo. En una primera subRealización de la Realización 13, Ar2 es cicloalquilo se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

14. En la Realización 14, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 13 y subRealizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde R1 es hidrógeno, ciano, -CONH<2>, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, imidazol-2-ilo, metoxi, hidroxi, bromo, carboxi o fluoro. En una subRealización de la Realización 14. R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo o ciano.

15. En la Realización 15, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 14 y subRealizaciones contenidas en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde R1 es hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, sulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido.

16. En la Realización 16, el compuesto de cualquiera de las Realizaciones 1 a 14 y subRealizaciones contenidas en este, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, en donde R2 es hidrógeno, ciano o fluoro, preferentemente hidrógeno.

Se entiende que las Realizaciones expuestas anteriormente incluyen combinaciones de una o más de las Realizaciones y/o subRealizaciones listas en ellas. Por ejemplo, el grupo Ar1 listado en la Realización 10 y la subRealización en esta, se puede combinar independientemente con una o más de las Realizaciones 1-9, y 11-16 y/o subRealizaciones contenidas en esta.

Ensayo

La capacidad de los compuestos de la descripción para inhibir Pol0 se puede medir como se describe en el Ejemplo Biológico 1 a continuación.

Composición Farmacéutica

Los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, proporcionados en la presente pueden estar en forma de composiciones adecuadas para su administración a un sujeto. En general, estas composiciones son composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente aceptables. En ciertas Realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en los métodos descritos en la presente; por lo tanto, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrarex vivooin vivoa un sujeto para poner en práctica los métodos y usos terapéuticos descritos en la presente.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para que sean compatibles con el método o vía de administración pretendidos; las vías de administración de ejemplo se establecen en la presente. Además, las composiciones farmacéuticas se pueden usar en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos como se describe en la presente para tratar las enfermedades, trastornos y condiciones contempladas por la presente descripción.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, cápsulas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes, soluciones, microperlas o elixires. Las composiciones farmacéuticas destinadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes tal como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas y cápsulas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas y cápsulas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Los tabletas y cápsulas adecuadas para la administración oral pueden no estar recubiertas o estar recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las tabletas también se pueden recubrir mediante técnicas conocidas en la técnica para formar tabletas terapéuticas osmóticos para liberación controlada. Los agentes adicionales incluyen partículas biodegradables o biocompatibles o una sustancia polimérica tal como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinilpirrolidona, polianhídridos, ácido poliglicólico, acetato de etilen-vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina o copolímeros de lactida y glicolida, copolímeros de polilactida y glicolida o copolímeros de acetato de etilen-vinilo para controlar el suministro de una composición administrada. Por ejemplo, el agente oral se puede atrapar en microcápsulas preparadas por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por el uso de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina o microcápsulas de poli (metacrilato de metilo), respectivamente, o en un sistema de administración de fármaco coloidal. Los sistemas de dispersión coloidal incluyen complejos de macromoléculas, nanocápsulas, microesferas, microperlas y sistemas basados en lípidos, que incluyen emulsiones de aceite en agua, micelas, micelas mixtas y liposomas. Los métodos para la preparación de las formulaciones mencionadas anteriormente se conocen en la técnica.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o celulosa microcristalina, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de las mismas. Estos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, (hidroxipropil)metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo, una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina), o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, para heptdecaetilenoxicetanol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitol de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán de polietileno). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden adicionarse agentes edulcorantes tal como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para obtener una preparación oral sabrosa.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican en la presente.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto; fosfatidos de origen natural, por ejemplo, grano de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán; y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán de polioxietileno.

Las composiciones farmacéuticas habitualmente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico y bisulfato de sodio), conservadores (por ejemplo, alcohol bencílico, metil parabenos, etilo o npropilo, p-hidroxibenzoato), agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, solventes, cargas, agentes de carga, detergentes, amortiguadores, vehículos, diluyentes y/o adyuvantes. Por ejemplo, un vehículo adecuado puede ser una solución salina fisiológica o una solución salina amortiguada con citrato, posiblemente complementada con otros materiales comunes en las composiciones farmacéuticas para administración parenteral. La solución salina amortiguada neutra o la solución salina mezclada con albúmina de suero son vehículos de ejemplo adicionales. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de amortiguadores que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación contempladas en la presente. Los amortiguadores típicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos débiles, bases débiles o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplo, los componentes amortiguadores pueden ser materiales solubles en agua tal como ácido fosfórico, ácidos tartáricos, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutámico y sales de los mismos. Los agentes amortiguadores aceptables incluyen, por ejemplo, un amortiguador Tris, ácido N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etanosulfónico) (HEPES), ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), sal de sodio del ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES), ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS) y ácido N-tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS).

Después de que se ha formulado una composición farmacéutica, se puede almacenar en viales estériles como una solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Estas formulaciones pueden almacenarse en una forma lista para usar, una forma liofilizada que requiere reconstitución antes del uso, una forma líquida que requiere dilución antes del uso u otra forma aceptable. En algunas Realizaciones, la composición farmacéutica se proporciona en un recipiente de un uso individual (por ejemplo, un vial, ampolla, jeringa o autoinyector de un uso individual (similar a, por ejemplo, un EpiPen®)), mientras que en otras Realizaciones se proporciona un recipiente de múltiples usos (por ejemplo, un vial de múltiples usos).

Las formulaciones también pueden incluir portadores para proteger la composición contra la degradación o eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye liposomas, hidrogeles, profármacos y sistemas de administración microencapsulados. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo solo, o en combinación con una cera. Se puede usar cualquier aparato de administración de fármacos para administrar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye implantes (por ejemplo, bombas implantables) y sistemas de catéter, bombas y dispositivos de inyección lenta, todos los cuales son bien conocidos por el experto en la técnica.

Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden usar para liberar el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente durante un período de tiempo definido. Las inyecciones de depósito generalmente son a base de sólidos o de aceite y generalmente comprenden al menos uno de los componentes de la formulación establecidos en la presente. Un experto en la técnica está familiarizado con posibles formulaciones y usos de inyecciones de depósito.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. La suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados mencionados en la presente. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un solvente o diluyente de forma parenteral aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Los diluyentes, solventes y medios de dispersión aceptables que se pueden emplear incluyen agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina amortiguada con fosfato (PBS), etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. Además, los aceites no volátiles estériles se usan convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. La absorción prolongada de formulaciones inyectables particulares se puede lograr al incluir un agente que retarda la absorción (por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina).

Un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar en forma de supositorios para administración rectal o aerosoles para uso nasal o por inhalación. Los supositorios se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Rutas de Administración

Los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y las composiciones que los contienen se pueden administrar de cualquier manera apropiada. Las rutas de administración adecuadas incluyen oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea (por ejemplo, inyección o implante), intraperitoneal, intracisternal, intraarticular, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimal) e intracerebroventricular), nasal, vaginal, sublingual, intraocular, rectal, tópica (por ejemplo, transdérmica), bucal e inhalación. Las inyecciones de depósito, que generalmente se administran por vía subcutánea o intramuscular, también se pueden usar para administrar los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un período de tiempo definido. Las Realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.

Terapia de Combinación

En la presente se describe el uso de compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos activos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) u otras Realizaciones profilácticas o terapéuticas (por ejemplo, radiación). En esta terapia de combinación, los diversos agentes activos con frecuencia tienen mecanismos de acción diferentes y complementarios. Esta terapia de combinación puede ser especialmente ventajosa al permitir una reducción de la dosis de uno o más de los agentes, reduciendo o eliminando así los efectos adversos asociados con uno o más de los agentes. Además, esta terapia de combinación puede tener un efecto terapéutico o profiláctico sinérgico sobre la enfermedad, trastorno o condición subyacente.

Como se usa en la presente, “combinación” pretende incluir terapias que se pueden administrar por separado, por ejemplo, formuladas por separado para administración por separado (por ejemplo, como se puede proporcionar en un kit), y terapias que se pueden administrar conjuntamente en una formulación individual (es decir, una “coformulación”).

También se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrados o aplicados secuencialmente, por ejemplo, cuando un agente se administra antes de uno o más de otros agentes. También se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrados simultáneamente, por ejemplo, cuando dos o más agentes se administran en o aproximadamente al mismo tiempo; los dos o más agentes pueden estar presentes en dos o más formulaciones separadas o combinadas en una formulación individual (es decir, una coformulación). Independientemente de si los dos o más agentes se administran de forma secuencial o simultánea, se considera que se administran en combinación para los propósitos de la presente descripción.

Los compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden usar en combinación con al menos otro agente (activo) de cualquier manera apropiada según las circunstancias. Descrito en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo y al menos un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene durante un período de tiempo. También se describe en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo se reduce o interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto es estable), mientras que el tratamiento con el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mantiene en un régimen de dosificación constante. También se describe en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo se reduce o interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto es estable), mientras que el tratamiento con un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se reduce (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). También se describe en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo se reduce o interrumpe (por ejemplo, cuando el sujeto es estable), y el tratamiento con el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aumenta (por ejemplo, dosis más alta, dosificación más frecuente o régimen de tratamiento más largo). También se describe en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo se mantiene y el tratamiento con el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reduce o interrumpe (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto). También se describe en la presente, el tratamiento con el al menos un agente activo y el tratamiento con el compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se reducen o interrumpen (por ejemplo, dosis más baja, dosificación menos frecuente o régimen de tratamiento más corto).

También se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico o de diagnóstico adicional para usarse en el tratamiento del cáncer.

También se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, seleccionado de Temozolomida, Pemetrexed, doxorrubicina liposomal pegilada (Doxil), Eribulina (Halaven), Ixabepilona (Ixempra), paclitaxel unido a proteína (Abraxane), Oxaliplatino, Irinotecán, Venatoclax (inhibidor de bc12), 5-azacitadina, agentes terapéuticos anti-CD20, tal como Rituxan y obinutuzumab, agentes hormonales (anastrozol, exemestand, letrozol, zoladex, lupon eligard), inhibidores de CDK4/6, Palbociclib, Abemaciclib, CPI (Avelumab, Cemiplimab-rwlc y Bevacizumab.

También se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente en combinación con un inhibidor de la transducción de señales (STI) para usarse en el tratamiento del cáncer para lograr la supresión aditiva o sinérgica del crecimiento tumoral. Como se usa en la presente, el término “inhibidor de la transducción de señales” se refiere a un agente que inhibe selectivamente uno o más pasos en una vía de señalización. Ejemplos de inhibidores de la transducción de señales (STI) útiles en los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a: (i) inhibidores de cinasa bcr/abl (por ejemplo, GLEEVEC); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), incluyendo inhibidores de cinasa y anticuerpos; (iii) inhibidores del receptor her-2/neu (por ejemplo, HERCEPTIN); (iv) inhibidores de cinasas de la familia Akt o la vía Akt (por ejemplo, rapamicina); (v) inhibidores de cinasa del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol cinasa. Los agentes implicados en la inmunomodulación también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente para la supresión del crecimiento tumoral en pacientes con cáncer.

También se describe en la presente un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente en combinación con un agente quimioterapéutico, para usarse en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tal como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tal como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tal como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentio-fosfaoramida y trimetilolomelamima; mostazas de nitrógeno tal como chiorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tal como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueámicina, carabicina, caminomicina, carzinfilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos tal como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tal como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como la fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos tal como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tal como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reponedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; ureano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (Ara-C); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel y doxetaxel; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; platino; y complejo de coordinación de platino tal como cisplatina y carboplatina; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina, vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT11; inhibidores de topoisomerasa; difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se describen en la presente compuestos de la presente descripción coadministrados con un compuesto citostático seleccionado del grupo que consiste en cisplatino, doxorrubicina, taxol, taxotere y mitomicina C. En una Realización particular, el compuesto citostático es doxorrubicina.

Los agentes quimioterapéuticos también incluyen agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tal como antiestrógenos, que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, onapristona y toremifeno; y antiandrógenos tal como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, apalutamida, acetato de abiraterona, leuprolida y goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se describe en la presente terapia de combinación que comprende la administración de una hormona o agente hormonal relacionado.

También se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario. El gran número de alteraciones genéticas y epigenéticas que son características de todos los cánceres proporciona un conjunto diverso de antígenos que el sistema inmunitario puede usar para distinguir las células tumorales de sus contrapartes normales. En el caso de las células T, la amplitud final (por ejemplo, los niveles de producción o proliferación de citocinas) y la calidad (por ejemplo, el tipo de respuesta inmunitaria generada, tal como el patrón de producción de citocinas) de la respuesta, que se inicia a través del reconocimiento de antígenos por el receptor de células T (TCR), está regulada por un equilibrio entre señales coestimuladoras e inhibidoras (puntos de control inmunitario). En condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunitario son cruciales para la prevención de la autoinmunidad (es decir, el mantenimiento de la autotolerancia) y también para la protección de los tejidos del daño cuando el sistema inmunitario responde a una infección patógena. La expresión de proteínas de punto de control inmunitario puede ser desregulada por los tumores como un mecanismo de resistencia inmunitaria importante. Los ejemplos de inhibidores de puntos de control inmunitario incluyen, pero no se limitan a, CTLN-4, PD-1, PD-L1, BTLA, TIM3, LAG3, OX40, 41 BB, VISTA, CD96, TGFp, CD73, CD39, A2AR, A2BR, IDO1, TDO2, Arginasa, B7-H3, B7-H4. También se contemplan moduladores basados en células de inmunidad contra el cáncer. Los ejemplos de estos moduladores incluyen, pero no se limitan a, células T receptoras de antígenos quiméricos, células T infiltrantes de tumores y células dendríticas.

También se describen en la presente compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos descritos en la presente en combinación con inhibidores de los receptores y ligandos del punto de control inmunitario mencionados anteriormente, por ejemplo, ipilimumab, abatacept, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab y durvalumab.

Las Realizaciones de tratamiento adicionales que se pueden usar en combinación con un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente incluyen radioterapia, un anticuerpo monoclonal contra un antígeno tumoral, un complejo de un anticuerpo monoclonal y una toxina, un adyuvante de células T, trasplante de médula ósea, o células presentadoras de antígeno (por ejemplo, terapia de células dendríticas).

En la presente también se describen compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente para el tratamiento del glioblastoma ya sea solo o en combinación con radiación y/o temozolomida (TMZ), avastina o lomustina.

La presente descripción comprende sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Dosificación

Los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos proporcionados en la presente se pueden administrar a un sujeto en una cantidad que depende de, por ejemplo, el objetivo de la administración (por ejemplo, el grado de resolución deseado); la edad, el peso, el sexo y la salud y condición física del sujeto al que se administra la formulación; la vía de administración; y la naturaleza de la enfermedad, trastorno, condición o síntoma de la misma. El régimen de dosificación también puede tener en cuenta la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto adverso asociado con el o los agentes que se administran. Las cantidades de dosificación efectivas y los regímenes de dosificación se pueden determinar fácilmente a partir de, por ejemplo, ensayos de seguridad y aumento de la dosis, estudiosin vivo(por ejemplo, modelos animales) y otros métodos conocidos por el experto en la técnica.

En general, los parámetros de dosificación dictan que la cantidad de dosificación sea menor que una cantidad que podría ser irreversiblemente tóxica para el sujeto (la dosis máxima tolerada (MTD)) y no menor que una cantidad requerida para producir un efecto medible en el sujeto. Estas cantidades se determinan mediante, por ejemplo, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos asociados con ADME, teniendo en cuenta la ruta de administración y otros factores.

Una dosis efectiva (ED, por sus siglas en inglés) es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en alguna fracción de los sujetos que lo toman. La “dosis efectiva mediana” o ED<50>de un agente es la dosis o cantidad de un agente que produce una respuesta terapéutica o efecto deseado en el 50 % de la población a la que se administra. Aunque la ED<50>se usa comúnmente como una medida de la expectativa razonable del efecto de un agente, no es necesariamente la dosis que un médico podría considerar apropiada teniendo en cuenta todos los factores relevantes. Por lo tanto, en algunas situaciones la cantidad efectiva es mayor que la ED<50>calculada, en otras situaciones la cantidad efectiva es menor que la ED<50>calculada, y en otras situaciones la cantidad efectiva es la misma que la ED<50>calculada.

Además, una dosis efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal del mismo, como se proporciona en la presente, puede ser una cantidad que, cuando se administra en una o más dosis a un sujeto, produce un resultado deseado en relación con un sujeto sano. Por ejemplo, para un sujeto que experimenta un trastorno particular, una dosis efectiva puede ser una que mejora un parámetro de diagnóstico, medida o marcador de ese trastorno en al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 % o más de 90 %, donde 100 % se define como el parámetro de diagnóstico, medida o marcador exhibido por un sujeto normal.

En ciertas Realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos descritos en la presente se pueden administrar (por ejemplo, por vía oral) a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, o aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Para administración de un agente oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de tabletas o cápsulas que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 3,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del ingrediente activo.

En ciertas Realizaciones, la dosificación del compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está contenida en una "forma de dosificación unitaria". La frase “forma de dosis unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, suficiente para producir el efecto deseado. Se apreciará que los parámetros de una forma de dosificación unitaria dependerán del agente particular y el efecto que se va a lograr.

Kits

En la presente también se describen kits que comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y composiciones farmacéuticas del mismo. Los kits están generalmente en forma de una estructura física que aloja varios componentes, como se describe a continuación, y se pueden usar, por ejemplo, en la práctica de los métodos descritos anteriormente.

Un kit puede incluir uno o más del compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrito en la presente (proporcionado en, por ejemplo, un recipiente estéril), que puede estar en forma de una composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto. El compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede proporcionar en una forma que esté lista para su usarse (por ejemplo, una tableta o cápsula) o en una forma que requiera, por ejemplo, reconstitución o dilución (por ejemplo, un polvo) antes de la administración. Cuando los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo están en una forma que necesita ser reconstituida o diluida por un usuario, el kit también puede incluir diluyentes (por ejemplo, agua estéril), amortiguadores o excipientes farmacéuticamente aceptables envasados con o por separado de los compuestos de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se contempla la terapia de combinación, el kit puede contener los diversos agentes por separado o ya pueden estar combinados en el kit. Cada componente del kit puede estar encerrado dentro de un recipiente individual, y todos los diversos recipientes pueden estar dentro de un envase individual. Un kit de la presente invención se puede diseñar para las condiciones necesarias para mantener adecuadamente los componentes alojados en el mismo (por ejemplo, refrigeración o congelación).

Un kit puede contener una etiqueta o prospecto que incluya información de identificación para los componentes en el mismo e instrucciones para su uso (por ejemplo, parámetros de dosificación, farmacología clínica del ingrediente o ingredientes activos, incluido el mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, contraindicaciones, etc.). Las etiquetas o insertos pueden incluir información del fabricante, tal como números de lote y fechas de vencimiento. La etiqueta o el prospecto pueden estar, por ejemplo, integrados en la estructura física que aloja los componentes, contenidos por separado dentro de la estructura física o fijados a un componente del kit (por ejemplo, una ampolla, tubo o vial).

Las etiquetas o insertos pueden incluir adicionalmente, o incorporarse en, un medio legible por computadora, tal como un disco (por ejemplo, disco duro, tarjeta, disco de memoria), disco óptico tal como CD- o DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, cinta magnética, o un medio de almacenamiento eléctrico tal como RAM y ROM o híbridos de estos tal como medios de almacenamiento magnético/óptico, medios FLASH o tarjetas de tipo memoria. En algunas Realizaciones, las instrucciones reales no están presentes en el kit, pero se proporcionan medios para obtener las instrucciones de una fuente remota, por ejemplo, a través de Internet.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos y referencias (compuestos intermedios) se presentan para obtener a los expertos en la técnica una descripción completa de cómo hacer y usar la presente invención, y no se propone que limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención, ni se propone que representen que los experimentos a continuación se realizaron o que son todos los experimentos que se pueden realizar. Se va a entender que las descripciones de ejemplo escritas en tiempo presente no se realizaron necesariamente, sino que las descripciones se pueden realizar para generar datos de una naturaleza descrita en ellas. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben considerar algunos errores experimentales y desviaciones.

A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados Celsius (°C) y la presión está en o cerca de la atmósfera. Se usan abreviaturas estándar, que incluyen las siguientes: pg = microgramo; pl o pL = microlitro; mM = milimolar; pM = micromolar; THF= tetrahidrofurano; DIEA = diisopropiletilamina; EtOAc = acetato de etilo; NMP = N-metilpiridina, TFA = ácido trifluoroacético; DCM = diclorometano; Cs2CO3= carbonato de cesio; XPhos Pd G3 = metanosulfonato de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II); LiCl = cloruro de litio; POCh = cloruro de fosforilo; PE = éter de petróleo; DMSO = dimetilsulfóxido; HCl = ácido clorhídrico; Na2SO4 = sulfato de sodio; DMF = dimetilformamida; NaOH = hidróxido de sodio; K<2>CO<3>= carbonato de potasio; MeCN= acetonitrilo; BOC= terc-butoxicarbonilo; MTBE = metil terc-butil éter; MeOH = metanol; NaHCÜ3 = bicarbonato de sodio; NaBhbCN = cianoborohidruro de sodio; EtOH = etanol; PCl5= pentacloruro de fósforo; NH4OAc = acetato de amonio; Et<2>O = éter; HOAc = ácido acético; AC<2>O = anhídrido acético; i-PrOH = isopropanol; NCS = N-clorosuccinimida; K<3>PO<4>= fosfato de potasio; Pd(dtbpf)Cl<2>=1,1'-Bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II); Zn(CN)<2>= cianuro de zinc; Pd(PPh<3>)<4>= tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0); Et<3>N = tri etilamina; CuCN = cianuro de cobre; t-BuONO = nitrito de terc-butilo; HATU = hexafluorofosfato de 3-óxido 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; DBU= 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-ene; LiAlH4= hidruro de litio y aluminio; NH<3>= amoniaco; H2SO4 = ácido sulfúrico; H<2>O<2>= peróxido de hidrógeno; EDCl = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; DHP = dihidropirano; TsOH = ácido p-Toluenosulfónico; FA = ácido formico; TCFH = hexafluorofosfato de N,N,N,N,N’-trametiltetraformidinio; NMI = N-metilimidazol; Pd(dppf)Cl<2>= [1,1’-Bis(difenflfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N); Pd(dppf)Cl<2>-DCM = [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano.

Ejemplos de síntesis

Procedimientos Generales

Procedimiento General A

Formación de amidas usando HATU

A una solución de ácido carboxílico (1 eq.), y amina (1 eq.), en DMF (0,5 M) se adicionó DIEA (2 eq.), y HATU (1,5 eq.). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno.

Procedimiento General B

Aminación de 2-cloropiridina

A una solución de ácido 2-cloropiridin-3-carboxílico (1 eq.), en NMP (0,6 M) se adicionó heterociclilo de fórmula 1 (1 eq.), y DIEA (3 eq.), a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 horas a 80 °C.

Procedimiento General C

A una solución de ácido aril-carboxílico (1 eq.), en MeCN (0,7 M) se adicionó heterociclilo de la fórmula 1 anterior (1,5 eq.), y DIEA (2 eq.), a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche.

A una solución de ácido carboxílico (1 eq.), y amina (1 eq.), en THF (0,5 M) se adicionó T<3>P (1,5 eq.), y DIEA (2 eq.), bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche.

Procedimiento General E

Arilaminación usando acoplamiento de Suzuki

A una solución de aril halógeno (1 eq.), en dioxano:agua (5:1,0,4 M) se adicionó ácido borónico o éster borónico (1,5 eq.), Pd(dppf)Cl<2>(0,2 eq.), y K<2>CO<3>(2 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche.

Procedimiento General F

Hidrólisis del éster

A una solución de éster (1 eq.), en metanol:agua (1:1 ,0,2 M) se adicionó NaOH (5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.

Compuesto Intermedio A

Síntesis de 5-((4-fluorobencil)ox¡)-1,3,4-tiadiazol-2-am¡na

Paso 1. Preparación de carbonoditioato de O-(4-fluorobencilo) S-metilo

A una solución de (4-fluorofenil)metanol (2,0 g, 15,9 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se adicionó NaH (0,63 g, 15,9 mmol, dispersión al 60 % en aceite). Se adicionó CS<2>(1,21 g, 15,9 mmol) gota a gota durante 5 min a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min adicionales a 0 °C. Se adicionó CH<3>I (2,25 g, 15,9 mmol) gota a gota durante 5 min a 0 °C. La mezcla se agitó durante 6 h adicionales a 0 °C y luego se extinguió con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con PE para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.

Una mezcla de carbonoditioato de O-(4-fluorobencil) S-metilo (1,20 g, 5,548 mmol) e hidrato de hidrazina (2,9 g, 5,8 mmol) en MeOH (12 mL) se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno y luego se adicionó Et3N (1,1 g, 11,1 mmol). Se adicionó BrCN (0,88 g, 8,308 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con MeOH para obtener el compuesto del título como un sólido rojo.

Compuesto Intermedio B

Síntesis de 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

Paso 1. Preparación de carbonoditioato de 0-(4-clorobencilo) S-metilo

A una solución de (4-clorofenil)metanol (20 g, 140 mmol) en THF (200 mL) bajo nitrógeno se adicionó NaOH (11,2 g, 280 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se adicionó CS<2>(12,8 g, 168 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales y luego se adicionó Mel (23,9 g, 168 mmol). Después de 30 min, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.

A una solución de carbonoditioato de O-(4-clorobencil) S-metilo (15 g, 64 mmol) en metanol (450 mL) bajo nitrógeno se adicionó hidrato de hidrazina (3,2 g, 64 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y luego se adicionaron Et3N (14 g, 139 mmol) y BrCN (8 g, 77 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron por filtración y se lavaron con MeOH para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.

Síntesis adicional del Compuesto Intermedio B

Síntesis de 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

Paso 1. Preparación de 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de NaH (42,0 g, 1,05 mol, pureza al 60,0 %) en THF (750 mL) se adicionó una solución de (4-clorofenil)metanol (100 g, 701 mmol) en THF (250 mL) gota a gota a 5 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 4 h. Luego, se adicionó 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol (152 g, 842 mmol) a la mezcla a 5 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % - 66 % en PE para obtener un residuo. El residuo se diluyó con MeOH y la suspensión se agitó a 25 °C durante 0,5 h. Los sólidos se recolectaron y diluyeron con MeOH. La suspensión se agitó a 80 °C durante 16 h. Los sólidos se recolectaron para obtener el compuesto del título (61,0 g, rendimiento al 18 %) como un sólido gris.

Compuesto Intermedio C

Síntesis de 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de (5-cloropiridin-2-il)metanol (3,0 g, 21 mmol) en THF (30 mL) a 0 °C se adicionó NaOH (1,3 g, 31,5 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min. Luego se adicionó CS<2>(1,8 g, 23 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Luego se adicionó Mel (3,3 g, 23 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Luego, se adicionó NH4Cl sat. (30 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 1 % en PE para obtener carbonoditioato de O-((5-cloropiridin-2-il)metil) S-metilo como un aceite amarillo.

A una solución de carbonoditioato de O-((5-cloropiridin-2-il)metil) S-metilo (1,8 g, 7,7 mmol) en MeOH (18 mL) se adicionó hidrato de hidrazina (387 mg, 7,7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Luego se adicionaron BrCN (819 mg, 7,7 mmol) y Et3N (1638 mg, 15 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se formó un sólido y el sólido se recolectó por filtración. El sólido se lavó con MeOH (3x5 mL) para obtener 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina como un sólido gris.

Síntesis adicional del Compuesto Intermedio C

Compuesto Intermedio C

Síntesis de 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de 5-cloropicolinato de metilo (95 g, 554 mmol) en MeOH (950 mL) se adicionó NaBH (42,0 g, 1,11 mol) en porciones a 0 °C. Luego, la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en H<2>O. La mezcla se enfrió a 0 °C y se adicionó HCl 6 N hasta que el pH de la solución fue de 1 ~ 2. La temperatura de la solución fue de 0 - 10 °C. Luego, la mezcla se concentró bajo presión reducida para remover el MeOH. Se adicionó NaOH 6 N hasta que el pH de la solución fue de 8 ~ 10. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (158 g) como un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. Preparación de 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de NaH (65,7 g, 1,64 mol, pureza al 60,0 %) en THF (1,20 L) se adicionó una solución de (5-cloropiridin-2-il)metanol (158 g, 1,10 mol) en THF (400 mL) a 5 °C gota a gota. La mezcla se agitó a 5 °C durante 1 h. Luego se adicionó 2-amino-5-bromo-1,3,4-tiadiazol (237 g, 1,31 mol) en porciones a 5 °C. La mezcla se agitó a 5 °C durante 4 h. La mezcla se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc (4x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH y la suspensión se agitó a 25 °C durante 0,5 h. Los sólidos se recolectaron y diluyeron con MeOH. La suspensión se agitó a 80 °C durante 2 h. Los sólidos se recolectaron para obtener el compuesto del título (57,6 g, rendimiento al 21 %) como un sólido gris.

Compuesto Intermedio D

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico (1 g, 7,1 mmol) en SOCl<2>(1052 mg, 7,8 mmol) se adicionó DMF (51,80 mg, 0,709 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (10 mL) y se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (1679 mg, 6,9 mmol, Compuesto Intermedio B) y Et<3>N (1434 mg, 14,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en MeOH:agua, 10:1 para obtener N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida como un sólido blanquecino.

Compuesto Intermedio E

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-cloropiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 2-cloropir¡d¡n-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na (Compuesto Intermedio B).

Compuesto Intermedio F

N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-cloronicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 2-cloropiridin-3-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua con hielo. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua con hielo para obtener el producto deseado como un sólido blanquecino.

Compuesto Intermedio G

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio F, al reemplazar el ácido 2-cloropiridin-3-carboxílico con ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico.

Compuesto Intermedio H

A una solución de ácido 3-bromopiridin-4-carboxílico (2,0 g, 9,9 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (10 mL) se adicionó ácido 2-metoxifenilborónico (2,3 g, 14,9 mmol), Na2CÜ3 (1,1 g, 9,9 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,1 g, 0,99 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). La capa acuosa se acidificó a pH 6 con HCl (1 M). Se formó un sólido y la mezcla se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

Síntesis adicional del compuesto Intermedio H

Compuesto Intermedio H

Ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico

A una solución de 3-bromoisonicotinato de metilo (150 g, 694 mmol) en dioxano (1,5 L) y H<2>O (150 mL) se adicionó K<2>CO<3>(95,9 g, 694 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(25,4 g, 34,7 mmol) y el compuesto ácido 2-metoxifenilborónico (126 g, 833 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en H<2>O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 - 100 % en PE para obtener un residuo. El residuo se diluyó con MTBE y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h para obtener el compuesto del título (94,0 g, rendimiento al 83 %) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico

A una solución de 3-(2-metoxifenil)isonicotinato de metilo (108 g, 444 mmol) en MeOH (648 mL) y H<2>O (648 mL) se adicionó NaOH (53,2 g, 1,33 mol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con HCl 2 N hasta que el pH fue 2 ~ 3. La mezcla se filtró. El sólido se lavó con H<2>O (3x).

El sólido se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (70,0 g, rendimiento al 79 %) como un sólido blanco, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3carboxílico y 5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio A). La mezcla se diluyó con agua (6 mL) y extrajo con EtOAc (2x3 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 100:1) para obtener N-(5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,21-3,24 (t, 4H), 3,65-3,68 (t, 4H), 5,49 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 12,87 (s, 1H).m/z416 (M+H+).

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,17-3,25 (m, 4H), 3,65-3,68 (t, 4H), 5,51 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,90 7,93 (m, 1 H), 8,35-8,38 (m, 1H), 12,89 (s, 1H) ppm.m/z432 (M+H+).

Ejemplo 3

Síntesis de N-[5-[(5—cloropiridin-2—il)metoxi]-1,3,4-tiad¡azol-2-¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)benzam¡da

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua (2 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x2 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con 3 mL de MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,21-3,24 (t, 4H), 3,64-3,68 (t, 4H), 5,61 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,62-7,64 (d, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 8,66-8,69 (m, 1H), 12,91 (s, 1H) ppm.m /z433 (M+H+).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando ácido 1 -fenil-1 H-imidazol-5-carboxílico y el compuesto intermedio B para dar N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-fenil-1H-imidazol-5-carboxamida (20 mg, rendimiento al 6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,82 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,53 -7,45 (m, 7H), 7,41 (d,J =6,6 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H) ppm.m/z412 (M+H+).

Ejemplo 5

Síntesis de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metilmorfolino)-nicotinamida y (S)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metilmorfolino)nicotinamida

A un vial equipado con barra de agitación se adicionó 2-cloro-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida Compuesto Intermedio E (100 mg, 1 eq.), seguido de la adición de 3-metilmorfolina racémica (79 mg, 3 eq.), y THF (1,3 mL). Luego se adicionó DIPEA (0,274 mL, 6 eq.), y la reacción se calentó a 75 °C y se dejó agitar durante 8 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraronin vacuo.El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 0 - 100 %) para dar una mezcla racémica de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metilmorfolino)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metilmorfolino)nicotinamida como una mezcla racémica (12 mg, rendimiento al 10 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,55 (d,J =4,0 Hz, 1H), 8,49 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,44 (d,J =8,1 Hz, 2H), 7,37 (d,J =8,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,04 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 3,27 (td,J =11,4, 10,6, 4,5 Hz, 1H), 3,23 - 3,09 (m, 2H), 2,98 (t,J =11,3 Hz, 1H), 1,23 (d,J =6,2 Hz, 3H) ppm.m/z446

(M+H+).

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General B empleando 1,4-oxazepano. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna C<18>gel de sílice; fase móvil, con MeCN al 5-100 en agua). El residuo se purificó adicionalmente usando HPLC preparativa de fase inversa [(columna XBridge Prep OBD C<18>; elución en gradiente de ACN de 2 a 15 % en (NH<4>HCO<3>al 0,16 % en agua)] para obtener ácido 2-(1,4-oxazepan-4-il)nicotínico como un sólido amarillo claro.

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(1,4-oxazepan-4-il)nicotínico y 5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio A). La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x3 mL) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:hexanos, 1:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1,4-oxazepan-4-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,80-1,90 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 4H), 3,73-3,74 (d, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 4H), 7,75-7,78 (m, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H), 12,82 (s, 1H) ppm.m/z446 (M+H+).

Ejemplo 7

Síntesis de (R)-N-(5-((4-dorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metilmorfolino)nicotinamida y (S)-N-(5-((4-

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General C empleando 2-metilmorfolina racémica. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener ácido 2-(2-metilmorfolin-4-il)piridin-3-carboxílico racémico como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de (R)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metilmorfolino)nicotinamida y (S)-N-(5-((4-

Los compuestos del título se prepararon usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(2-metilmorfolin-4-il)piridin-3-carboxílico racémico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 35:1) para obtener como una mezcla racémica de (R)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metilmorfolino)nicotinamida y (S)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-2-(2-metilmorfolino)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,27 (s, 3H), 2,96-3,33 (m, 4H), 4,03 4,15 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 4H), 8,52-8,60 (m, 2H), 13,51 (s, 1H) ppm.m/z446 (M+H+).

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio B, Paso 1, al reemplazar (4-clorofenil)metanol con (6-cloropiridin-3-il)metanol. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 1 % en PE para obtener [(6-cloropiridin-3-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de 5-[ 6-cloropiridin-3-il metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-am¡na

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio B, Paso 2, al reemplazar el carbonoditioato de O-(4-clorobencil) S-metilo con [(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-(metilsulfanil)metanotiona. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener 5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina como un sólido blanco.

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 35:1). El residuo se purificó adicionalmente por HPLC Preparativa [columna, XBridge Prep OBD C<18>; fase móvil ACN al 15-25 % en (NH<4>OH al 0,05 % en agua)] para obtener N-(5-((6-cloropiridin-3-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN<1>H (400 MHz; DMSO-d<6>): 53,23 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,35-8,36 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 12,90 (s, 1H) ppm.m/z433 (M+H+).

A un vial equipado con barra de agitación se adicionó 2-cloro-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida Compuesto Intermedio E (200 mg, 1 eq.), seguido de la adición de (R)-3-metilmorfolina (159 mg, 3 eq.), y THF (2,6 mL). Luego se adicionó DIPEA (0,548 mL, 6 eq.), y la reacción se calentó a 75 °C y se dejó agitar durante 8 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraronin vacuo.El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo al 0 - 100 %) para dar el compuesto del título (28 mg, rendimiento al 12 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1 H), 5,49 (s, 2H), 4,08 - 4,00 (m, 3H), 3,28 (td, J = 11,6, 4,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 23,0, 12,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H) ppm.m/z446 (M+H+).

A una solución de tetrazol (0,68 g, 9,7 mmol) en NMP (15 mL) a 0 °C se adicionó NaH (0,58 g, 14,5 mmol, dispersión al 60 % en aceite) en porciones bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se adicionó 2-fluoropiridin-3-carboxilato de metilo (1,50 g, 9,7 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NH4Cl sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, con MeCN al 5-100 % en agua) para obtener 2-(1H-tetrazol-1-il)nicotinato de metilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 2-(1 H-tetrazol-1 -il)nicotínico

A una solución de 2-(1H-tetrazol-1-il)nicotinato de metilo (620 mg, 2,9 mmol) en MeOH (30 mL) se adicionó una solución de NaOH (234 mg, 5,8 mmol) en H<2>O (6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se adicionó HCl (1 M) hasta que el pH de la mezcla fue 5. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice Cis; fase móvil, con MeCN al 5-100 % en agua) para obtener ácido 2-(1 H-tetrazol-1 -il)nicotínico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobenc¡l)ox¡)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-il)-2-(1H-tetrazol-1-¡l)n¡cot¡nam¡da

A una solución de ácido 2-(1 H-tetrazol-1-il)nicotínico (200 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (253 mg, 1,0 mmol, Compuesto Intermedio B), EDCl (301 mg, 1,6 mmol) y Ho BT (212 mg, 1,6 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con NaCl sat., (20 mL) y extrajo con EtOAc (3x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en DCM: MeOH, 30:1 para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1H-tetrazol-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 55,50 (s, 2H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,82-7,93 (m, 1H), 8,39-8,49 (m, 1H), 8,83-8,88 (m, 1H), 10,21 (s, 1H), 13,05 (s, 1H) ppm.m /z415 (M+H+).

A una solución de p-Anisidina (3,0 g, 24,4 mmol) y glioxilato de etilo (5,0 g, 24,4 mmol, 50 % en tolueno) en tolueno (30 mL) bajo nitrógeno se adicionó sulfato de sodio (17,3 g, 122 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 120 °C. La mezcla se filtró y la filtración se concentró bajo presión reducida. La mezcla se diluyó con EtOH (30 mL) y se purgó con nitrógeno. Luego se adicionaron K<2>CO<3>(2,2 g, 16,2 mmol) e isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (2,4 g, 12,2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (6 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 2 % en DCM para obtener 1 -(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 3-(4-metoxifen¡l)¡m¡dazol-4-carboxíl¡co

A una solución de 3-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxilato de etilo (400 mg, 1,6 mmol) en THF (4 mL) y agua (4 mL) se adicionó NaOH (130 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (15 mL). La mezcla se acidificó a pH 6 con HOAc. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 3-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico como un sólido blanco.

idazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 3-(4-metoxifenil)imidazol-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,81 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 4H), 8,04-8,16 (m, 2H), 12,63-12,80 (br s, 1H) ppm.m/z442 (M+H+).

Ejemplo 13

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinpirimidin-5-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-cloro-4-(morfolin-4-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo

A una solución de 2,4-dicloropirimidin-5-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,8 mmol) en NMP (10 mL) a 0 °C se adicionó DIEA (1,25 g, 9,7 mmol) bajo nitrógeno. Luego se adicionó morfolina (0,42 g, 4,8 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) se lavó con agua (3x10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1) para obtener 2-cloro-4-(morfolin-4-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.

A una solución de 2-cloro-4-(morfolin-4-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo (400 mg, 1,6 mmol) en MeOH se adicionó Pd/C al 10 % (40 mg) y NaOH (311 mg, 7,8 mmol) y agua (4 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo H<2>(g). La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 4-(morfolin-4-il)pirimidin-5-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinpirimidin-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) y ácido 4-(morfolin-4-il) pirimidin-5-carboxílico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3 x). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinpirimidin-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,48-3,50 (m, 4H), 3,61-3,64 (m, 4H), 5,51 (s, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 13,01 (s, 1H) ppm.m/z433 (M+H+).

Ejemplo 14

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)ox¡)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-il)-6-c¡ano-2-morfol¡non¡cot¡nam¡da

A una solución de ácido 6-bromo-2-fluoropiridin-3-carboxílico (5,0 g, 22,7 mmol) en MeCN (50 mL) se adicionó morfolina (4,0 g, 45,5 mmol) y DIEA (5,9 g, 45,4 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 5 - 40 % en agua para obtener ácido 6-bromo-2-morfolinonicotínico como un sólido marrón.

A una solución de ácido 6-bromo-2-morfolinonicotínico (3,2 g, 11,1 mmol) en DMSO (32 mL) se adicionó CuCN (5,0 g, 55,7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 120 °C durante 4 h. Luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mL). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 5 - 30 %) en agua para obtener ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico como un sólido verde amarillo.

A una solución de ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico (170 mg, 0,73 mmol) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (211 mg, 0,88 mmol, Compuesto Intermedio B) en DMF (2 mL) se adicionó EDCl (210 mg, 1,09 mmol) y HOBT (148 mg, 1,1 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (3x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se trituró con 1 mL de MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-morfolinonicotinamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,31-3,32 (m, 4H), 3,61-3,63 (m, 4H), 5,46-5,51 (m, 2H), 7,46-7,57 (m, 5H), 8,00-8,02 (m, 1H), 13,03 (s, 1H) ppm.m /z457 (M+H+).

Ejemplo15

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio C al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol en el Paso 1 con (5-bromopiridin-2-il) metanol.

Paso 2. Preparación de N-[5-[(5-bromopiridin-3-il) oxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il) piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((5-bromopiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-morfolinonicotínico. La mezcla diluida se lavó con agua y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener N-[5-[(6-bromopiridin-3-il) oxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il) piridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,22-3,24 (m, 4H), 3,65 3,67 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,35-8,36 (m, 1H), 8,73-8,74 (m, 1H), 12,90 (s, 1H) ppm.m/z479 (M+H+).

Al proceder de manera análoga como se describe en el Ejemplo 9 pero sustituyendo (R)-3-metilmorfolina con 1 -(piperazin-1-il)etan-1-ona dió el producto crudo. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN al 45 - 85 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS [M+H]+ 472,95. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,34 (d,J =4,6 Hz, 1H), 7,90 (d,J =7,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J =8,2 Hz, 2H), 7,49 (d,J =8,1 Hz, 2H), 6,98 (dd,J =7,4, 4,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,64 - 3,45 (m, 4H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 2,00 (s, 3H) ppm.m/z473 (M+H+).

Ejemplo 17

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 12, al reemplazar p- Anisidina en el Paso 1 con 3-aminopiridina para proporcionar N-(5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(piridin-3-il)-1 H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 55,47 (s, 2H), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,21-8,25 (m, 2H), 8,66-8,67 (m, 2H), 12,87-12,95 (br s, 1H) ppm.m/z413 (M+H+).

Ejemplo 18

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)ox¡)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-1 -(piridin-4-il)-1 H-imidazol-5-carboxamida

Paso 1. Preparación de ácido 3-(piridin-4-il)im idazol-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 12, Paso 1 y 2, al reemplazar p-Anisidina en el Paso 1 con 4-aminopiridina.

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(piridin-4-il)imidazol-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo trituró MeOH (2 mL) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 55,47 (s, 2H), 7,45-7,57 (m, 6H), 8,15-8,25 (m, 2H), 8,69-8,71 (m, 2H), 12,81-13,15 (br s, 1H) ppm.m/z413 (M+H+).

E je m p lo 19

S ín te s is d e N - [5 - [ ( 5 - c lo ro p ira z in -2 - i l ) m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ] - 2 - (m o r fo l in -4 - i l ) p ir id in - 3 -c a r b o x a m id a

Paso 1. Preparación de 5-[(5—cloropirazin-2—il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio C al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol en el Paso 1 con (5-cloropirazin-2-il)metanol.

Paso 2. Preparación de N-[5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-morfolinonicotínico. La mezcla se diluyó con agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (1 mL) para obtener N-[5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,22-3,25 (m, 4H), 3,61-3,68 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H), 12,92 (s, 1H) ppm.m/z434 (M+H+).

Ejemplo 20

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)nicotinamida

Al proceder de manera análoga como se describe en el Ejemplo 22, pero al reemplazar (R)-3-metilmorfolina con 4-piperidinol proporcionó el producto en crudo. El producto crudo se purificó por HPLC en fase inversa (agua (ácido fórmico al 0,1 %) y MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,98 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,08 - 7,95 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 - 6,81 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,40 (m, 3H), 2,98 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,85 - 1,63 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 2H) ppm.m/z447 (M+H+).

E je m p lo 21

S ín te s is d e N 5- ( 5 - ( ( 4 - c lo r o b e n c i l ) o x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ) - 6 - m o r fo l in o p ir id in - 2 ,5 - d ic a r b o x a m id a

A una solución de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-morfolin-nicotinamida (55 mg, 0,12 mmol, Ejemplo 14) en MeOH (3 mL) se adicionó H<2>O<2>(1,5 mL, 30 % en agua), agua (0,6 mL) y NaOH (3,5 mg, 0,087 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (6 mL) y extrajo con EtOAc (2x3 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeoH, 10:1). El residuo se trituró con MeOH (1 mL) para obtener N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,62 (s, 4H), 5,36-4,82 (m, 6H), 6,08 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,53-7,45 (m, 5H), 7,86-7,76 (m, 2H) ppm.m /z475 (M+H+).

Ejemplo 22

Síntesis de (R)-N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metilmorfolina)nicotinamida

A un vial equipado con barra de agitación se adicionó 2-cloro-N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida Compuesto Intermedio F (200 mg, 1 eq.), seguido de la adición de (R)-3-metilmorfolina (158 mg, 3 eq.), y THF (2,6 mL). Luego se adicionó DIPEA (0,546 mL, 6 eq.), y la reacción se calentó a 75 °C y se dejó agitar durante 8 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraronin vacuo.El residuo crudo se purificó a través de condiciones de cromatografía de fase inversa (H<2>O/MeCN al 40 % -80 %) para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento al 12 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,10-3,98 (m 3H), 3,27 (td, J = 11,3, 10,4, 4,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 22,2, 12,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ppm.m/z447 (M+H+).

Ejemplo 23

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)nicotinamida

Al proceder de manera análoga como se describe en el Ejemplo 22, el empleo de (metilsulfonil)piperazina, cloruro de hidrógeno y N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi) -1,3,4-tiadiazol-2—il) -2-fluoronicotinamida (Compuesto Intermedio G) proporcionó el producto crudo. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 45 %-85 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 512,85 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,62 (d, 1 H), 7,00-6,97 (m, 1 H), 5,57 (s, 2H), 3,37-3,31 (m, 4H), 3,20-3,18 (m, 4H), 2,89 (s, 3H) ppm.m/z510 (M+H+).

Ejemplo 24

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -1 -fenil-1 H-pirazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 1-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna, sílice C<18>; fase móvil MeCN al 0 - 100 % en agua, con ambos eluyentes que contienen agua con FA al 0,1 %) para obtener N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 513,05 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 15,8, 14,5, 10,2 Hz, 7H), 5,55 (s, 2H) ppm.m/z413 (M+H+).

Ejemplo 25

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna, sílice C<18>; fase móvil MeCN al 0 - 100 % en agua, con ambos eluyentes que contienen agua con FA al 0,1 %) para obtener N-(5—((5—cloropiridin-2—il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,38 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 6H), 5,55 (s, 2H) ppm.m /z414 (M+H+).

Ejemplo 26

Síntesis de 3-(2-clorofenil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]imidazol-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 2-cloroanilina en el Paso 1 y empleando (5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, Compuesto Intermedio C) en el Paso 2. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener 3-(2-clorofenil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]imidazol-4-carboxamida como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 55,53 (s, 2H), 7,48 7,58 (m, 4H), 7,65-7,67 (m, 1H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,63-8,64 (m, 1H), 12,85 (s, 1H) ppm.m/z447 (M+H+).

Ejemplo 27

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General C, empleando piperazin-2-ona. Seguido por el Procedimiento General D que emplea 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con salmuera (2 x). La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1). El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 53,22 (s, 2H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 4H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32-8,33 (m, 1 H), 12,84 (s, 1H) ppm.m/z445 (M+H+).

Ejemplo 28

Síntesis de 4-(3-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General C, empleando N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida. Seguido por el Procedimiento General A que emplea 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1). El residuo se purificó por HPLC preparativa [columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, ACN al 50-63 % en (NH<4>HCO<3>al 0,16 % en agua)] para obtener 4-(3-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil)piridin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 52,76 (s, 6H), 3,19-3,26 (m, 8H), 5,51 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,49-7,57 (m, 4H), 7,91-7,93 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H),12,87 (s, 1 h ) ppm.m/z502 (M+H+).

Ejemplo 29

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1 -in-1 -il)-2-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-bromo-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-bromo-2-morfolinon¡cotínico (Paso 1, Ejemplo 14) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con DCM:MeOH, 10:1 para obtener 6-bromo-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-2-morfolinonicotinamida

A una solución de 6-bromo-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -2-morfolinonicotinamida (150 mg, 0,29 mmol) en DME (5 mL) se adicionó 2-metil-3-butin-2-ol (37 mg, 0,44 mmol, 1,50), PPh3 (123 mg, 0,47 mmol), Cui (22 mg, 0,12 mmol) y Pd/C al 10 % (15 mg, 10 %) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc:hexanos, 1:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 51,47 (s, 6H), 3,21 -3,23 (d, 4H), 3,63-3,65 (m, 4H), 5,50-5,62 (m, 3H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,84-7,87 (m, 1H), 12,84 (s, 1H) ppm.m /z433 (M+H+).

Ejemplo 30

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7- il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General C, empleando4-oxa-7-azaspiro [2.5]octano. Seguido por el Procedimiento General A que emplea 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (4 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7- il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,50-0,55 (m, 2H), 0,66 0,70 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 4H), 7,93 7,96 (m, 1 H), 8,36-8,38 (m, 1H), 13,00 (s, 1H) ppm.m/z458 (M+H+).

E je m p lo 31

S ín te s is d e N - (5 - ( ( 4 - c lo r o b e n c i l ) o x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ) - 1 - (2 ,4 -d im e to x ife n il) - 1 H - im id a z o l- 5 - c a rb o x a m id a

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 2,4-dimetoxianilina en el Paso 1 y empleando (5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en el Paso 2. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,65 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,68 (s, 1H) ppm.m/z472 (M+H+).

Ejemplo 32

Síntesis de N-{5-[(5-cloro(2-piridil))metoxi](1,3,4-tiadiazol-2-il)}(6-ciano-2-morfolin-4-ilnicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico (Ejemplo 14, Paso 3) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc para dar N-{5-[(5-cloro(2-piridil))metoxi](1,3,4-tiadiazol-2-il)}(6-ciano-2-morfolin-4-il (3-piridil))carboxamida como un sólido color canela. RMN 1H (400 m Hz ; DMSo-d6): 5 13,04 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,64-3,61 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 4H), ppm.m/z458 (M+H+).

Ejemplo 33

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-ciano-2-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo

A una solución de 5-bromo-2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,0 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó morfolina (0,70 g, 8,0 mmol), DIE A (1,0 g, 8,0 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo

A una solución de 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo (1,1 g, 3,6 mmol) en DMF (11 mL) se adicionó Zn(CN<)2>(0,84 g, 7,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,41 g, 0,36 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 33 % en PE para obtener 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo como un sólido blanquecino.

Paso 3. Preparación de ácido 5-ciano-2-morfolinonicotínico

A una solución de 5-ciano-2-morfolinonicotinato de metilo (770. mg, 3,1 mmol) en THF (7,7 mL) se adicionó agua (2 mL) y LiOH (179 mg, 7,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x10 mL). Se adicionó ácido fórmico a la capa acuosa hasta que el pH fue 3. La fase acuosa se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, con MeCN al 0-40 % en agua) para obtener ácido 5-ciano-2-morfolinonicotínico como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-ciano-2-morfolinonicotinamida

A una solución de ácido 5-ciano-2-morfolinonicotínico (460 mg, 2,0 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (718 mg, 3,0 mmol, Compuesto Intermedio C), EDCl (567 mg, 3,0 mmol) y HOBT (400 mg, 3,0 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 20 mL). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH (10 mL) y la mezcla se filtró. El sólido se lavó con MeOH (1x3 mL) para obtener N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-ciano-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,46-3,49 (m, 4H), 3,61 -3,64 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 7,61 -7,64 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,23-8,24 (m, 1H), 8,63-8,67 (m, 2H), 12,99 (s, 1H) ppm.m/z458 (M+H+).

Ejemplo 34

Síntesis de N-(5-((4-cloro-3-metoxibencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-[(4-cloro-3-metoxifenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio C al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol en el Paso 1 con (4-cloro-3-metoxifenil)metanol.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-cloro-3-metoxibencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando 5-[(4-cloro-3-metoxifenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-morfolinonicotínico. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM:MeOH, 35:1) para obtener N-(5-((4-cloro-3-metoxibencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,25 (m, 4H), 3,66-3,69 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,91 -7,94 (m, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 12,88 (s, 1H) ppm.m/z462 (M+H+).

Ejemplo 35

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-cloro-4-morfolinonicotinato de etilo

A una solución de morfolina (871 mg, 10 mmol) y Et3N (1,8 g, 18 mmol) en MeCN (20 mL) se adicionó 4,6-dicloropiridin-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 9,1 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con PE:EtOAc, 30:1 para obtener 6-cloro-4-morfolinonicotinato de etilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 6-ciano-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico

A una solución de ácido 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico (400 mg, 1,6 mmol) en DMF (4 mL) se adicionó Zn(CN<)2>(387 mg, 3,3 mmol), polvo de Zn (323 mg, 4,9 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(181 mg, 0,25 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con DMF (2 x 2 mL). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 0-100 % en agua) para obtener ácido 6-ciano-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico como un sólido amarillo.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-morfolinonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-morfolinonicotinamida como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,26 (s, 4H), 3,64 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 13,04 (s, 1H) ppm.m/z457 (M+H+).

Ejemplo 36

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de ácido 6-metoxi-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (810 mg, 3,1 mmol, Ejemplo 35, Paso 1) en MeOH (10 mL) a 0 °C se adicionó metóxido de sodio (199 mg, 3,7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Luego se adicionó NaOH (1,5 mL, 6,1 mmol, 4 M) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a pH 6 con HOAc. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, con MeCN al 10-50 % en agua) para obtener ácido 6-metoxi-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolinonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-metoxi-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (2 mL) para obtener N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolinonicotinamida como un sólido marrón. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,02-3,05 (m, 4H), 3,66-3,69 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H), 12,65 (s, 1H) ppm.m/z463 (M+H+).

Ejemplo 37

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1,1-dioxidotiomorfolina)nicotinamida

A un vial equipado con barra de agitación se adicionó el Compuesto Intermedio G de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -2-fluoronicotinamida (100 mg, 1 eq.), seguido de la adición de 1, 1 -dióxido de tiomorfolina (110 mg, 3 eq.), y DMF (1,2 mL). Luego se adicionó DIPEA (0,280 mL, 6 eq.), y la reacción se calentó a 75 °C y se dejó agitar durante 48 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución al 10 % en peso de LiCl en H<2>O, luego salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó a través de condiciones de cromatografía de fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN al 40 - 80 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) para obtener el compuesto del título (7 mg, rendimiento al 5 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,66 (s, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,72 (bs, 4H), 3,18 (bs, 4H) ppm.m/z481 (M+H+).

Ejemplo 38

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(piridin-2-il)-1 H- imidazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 1 -(piridin-2—M)-1 H-imidazol-5-carboxílico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 0-100 % en agua, ambos con ácido fórmico al 0,1 %) para obtener N-(5—((5—cloropiridin-2—il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il) -1-fenil-1H-pirazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 512,94 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 - 8,44 (m, 1H), 8,34 - 8,19 (m, 1H), 8,09 - 7,87 (m, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,57 - 7,43 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,52 (s, 2H) ppm.m/z414 (M+H+).

Ejemplo 39

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-2-(4,4-d ifluoropiperidin-1 -il)nicotinamida

Al proceder de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 22, pero usando N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -2-fluoronicotinamida, el Compuesto Intermedio G y 4,4-difluoropiperidina proporcionaron el producto crudo. La purificación por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN al 40 - 80 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) dio el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,61 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 2,31 (dt, J = 13,5, 7,2 Hz, 4H) ppm.m /z467 (M+H+).

Ejemplo 40

Síntesis de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Compuesto Intermedio C al reemplazar (5cloropiridin-2-il)metanol en el Paso 1 con alcohol p-bromobencílico.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((4-bromobencil)-oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-morfolinonicotínico. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido rosa. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 53,22 3,25 (m, 4H), 3,66-3,68 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 7,00-7,02 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,91-7,93 (m, 1H), 8,36-8,37 (m, 1H), 12,88 (s, 1H) ppm.m/z476 (M+H+).

Ejemplo 41

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolin-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida o su tautómero N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-hidroxi-4-morfolinonicotinamida

Se agitó una solución de 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,7 mmol, Ejemplo 35, Paso 1) en HOAc (10 mL) a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 sat., (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (5x10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 5 % en DCM para dar 4-(morfolin-4-il) -6-oxo-1 H-piridin-3-carboxilato de etilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 4-morfolin-6-oxo-5,6-dihidropiridin-3-carboxílico

A una solución de 4-(morfolin-4-il) -6-oxo-1H-piridin-3-carboxilato de etilo (430 mg, 1,7 mmol) en MeOH (4,3 mL) se adicionó NaOH (136 mg, 3,4 mmol) y agua (1,7 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 48 h. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (1 M). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, con MeCN al 0-50 % en agua, con ambos eluyentes que contienen TFA al 0,05 %). El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía de fase inversa en columna 9, columna Prep T3 OBD; fase móvil, con MeCN al 2-10 % en agua, con agua que contiene TFA0 al 0,05 % para obtener ácido 4-morfolin-6-oxo-5,6-dihidropiridin-3-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolin-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 25:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolin-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 52,92 (s, 4H), 3,65-3,69 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 12,38 (s, 1H) ppm.m/z448 (M+H+).

Ejemplo 42

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-clorofenil)-1 H- imidazol- 5 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 2-cloroanilina en el Paso 1 y empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con (DCM:MeOH, 35:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d<6>): 5<5>,<4 4>-<5 , 47>(m, 2H), 7,45-7,60 (m, 7H), 7,65-7,68 (m, 1 H), 8,11 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,85 (s, 1H) ppm.m/z446 (M+H+).

Ejemplo 43

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-cianofenil)-1 H- imidazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 12, al reemplazar p- Anisidina con 2-aminobenzonitrilo y empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-cianofenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d<6>): 55,47 (s, 2H), 7,46-7,54 (m, 4H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,83-7,93 (m, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,27-8,32 (m, 2H), 12,96-13,04 (br s, 1H) ppm.m/z437 (M+H+).

Ejemplo 44

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(4-oxa-7-azaespiro[2,5] octan-7-il)nicotinamida

Paso 1. Preparación de ácido6-ciano-2- (4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)nicotínico

El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, Pasos 1-2, al reemplazar morfolina con 4-oxa-7-azaspiro[2.5]octano en el Paso 1.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il)nicotinamida

El compuesto de titulo se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-2- (4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)nicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)nicotinamida como un sólido verde amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 50,53-0,56 (m, 2H), 0,66-0,69 (m, 2H), 3,31-3,32 (m, 2H), 3,35-3,37 (m, 2H), 3,68-3,70 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,00-8,02 (m, 1H), 13,04 (s, 1H) ppm.m /z483 (M+H+).

Ejemplo 45

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1 -il)piridin-3-carboxamida

A una solución de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, Compuesto Intermedio D) en MeCN (1,0 mL), se adicionó 1-metilpiperazin-2-ona (34 mg, 0,3 mmol) y Et3N (55 mg, 0,55 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxamida como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 52,82-2,85 (m, 3H), 3,32-3,34 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 4H), 7,88-7,90 (m, 1H), 8,32-8,34 (m, 1H), 12,74 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 46

Síntesis de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metil-5-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

A una solución de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida (100 mg, 0,27 mmol, Compuesto Intermedio D) en NMP (1 mL) se adicionó 6-metilpiperazin-2-ona racémica (125 mg, 1,1 mmol) y DIEA (74 mg, 0,55 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 mL) y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (2 mL) para obtener una mezcla racémica de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 51,00-1,02 (m, 3H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,65-3,79 (m, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,48-7,56 (m, 4H), 7,86-7,89 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,32-8,33 (m, 1H), 12,84 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 47

Síntesis de N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-[(4-ciclopropilfenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina HO.

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio C al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol en el Paso 1 con (4-ciclopropilfenil)metanol.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-[(4-ciclopropilfenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 2-morfolinonicotínico. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -2-morfolinonicotinamidacomo un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,61 -0,71 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 3,21 -3,24 (m, 4H), 3,65-3,68 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 1H), 8,34-8,37 (m, 1H), 12,85 (s, 1H) ppm.m/z438 (M+H+).

Ejemplo 48

Síntesis de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 21 empleando N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-morfolinonicotinamida, Ejemplo 35. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa con (DCM:MeOH, 35:1) para obtener N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 53,20 (s, 4H), 3,67 (s, 4H), 5,51 (s, 2H), 7,49-7,58 (m, 5H), 7,70-7,73 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,92-13,00 (br s, 1H) ppm.m /z475 (M+H+).

Ejemplo 49

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(3-metoxifenil)-1 H- imidazol- 5 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 3-metoxianilina en el Paso 1 y empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,78 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,36-7,53 (m, 5H), 8,12-8,16 (m, 2H), 12,80 (s, 1H) ppm.m/z442 (M+H+).

Ejemplo 50

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-imidazol- 5 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 2-metoxianilina en el Paso 1 y empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz; dMs Oda): 83,64-3,66 (m, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 12,71 (s, 1H) ppm.m /z442 (M+H+).

Ejemplo 51

Síntesis de 2-(2-clorofenil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 2-bromopiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-clorofenilborónico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 16 % en hexanos para obtener 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxilato de metilo. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (5 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener ácido 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de 2-(2-clorofenil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol -2-il ] piridin-3 -carboxamida

A una solución de ácido 2-(2-clorofenil)piridin-3-carboxílico (140 mg, 0,51 mmol) en DCM (1,4 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (98 mg, 0,77 mmol) y DMF (4 mg, 0,05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (1,2 mL) y se adicionó Et3N (130 mg, 1,3 mmol) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (149 mg, 0,62 mmol, Compuesto Intermedio C). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener 2-(2-clorofenil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 55,54 (s, 2H), 7,40-7,49 (m, 4H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,64-8,65 (m, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H), 13,00 (s, 1H) ppm.m/z458 (M+H+).

Ejemplo 52

Síntesis de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

Paso 1. Preparación de ácido (R) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico y ácido (S) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1 -il)piridin-3-carboxílico

A una solución de ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico (1,0 g, 7,1 mmol) en MeCN (10 mL) se adicionó 3-metilpiperazin-2-ona racémica (1618 mg, 14,2 mmol) y Et3N (1434 mg, 14,2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (5 mL) para obtener una mezcla racémica de ácido (R) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1 -il)piridin-3-carboxílico y ácido (S) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando una mezcla racémica de ácido (R) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico y ácido (S) 2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó a 50 °C 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener una mezcla racémica de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,24 1,32 (m, 3H), 3,10-3,14 (m, 1H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,51-3,57 (m, 1H), 4,25-4,32 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,86-7,89 (m, 2H), 8,32-8,35 (m, 1H), 12,97 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 53

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 2-cloropir¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. La mezcla se agitó a l0o °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 33 % en PE para obtener 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotínico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-carboxilato de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La capa acuosa se neutralizó a pH 6 con HOAc y la mezcla se extrajo con EtOAc (5 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando HPLC preparativa (columna, gel de sílice Cis; fase móvil, MeCN al 10-50 % en agua, con ambos eluyentes que contienen TFA al 0,05 %) para obtener ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotínico como un aceite amarillo claro.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3,6-dihidro- 2H-piran-4-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 52,51-2,54 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 4,06-4,07 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 4H), 7,93-7,96 (m, 1H), 8,66-8,69 (m, 1H), 12,89 (s, 1H) ppm.m /z429 (M+H+).

Ejemplo 54

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de ácido 2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxílico

A una solución de ácido 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)nicotinico (180 mg, 0,88 mmol, Ejemplo 53, Paso 2), en MeOH (22 mL) se adicionó Pd/C al 20 % (36 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 9 h. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxílico como un aceite amarillo claro.

Paso 2. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 100:1) para obtener N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(oxan-4-il)piridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,62-1,65 (m, 2H), 1,84-1,98 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 1H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,89-3,94 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,68 8,71 (m, 1 H), 12,98 (s, 1H) ppm.m/z431 (M+H+).

Ejemplo 55

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-imidazol- 5-carboxamida

Paso 1. Preparación de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 12, Pasos 1-2, al reemplazar p-Anisidina en el Paso 1 con oxan-4-amina.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-carboxamida

A una solución de ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-carboxílico (110 mg, 0,61 mmol) en DCM (1,1 mL) se adicionó DMF (4,5 mg, 0,06 mmol) y luego se adicionó cloruro de oxalilo (85 mg, 0,63 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El sólido amarillo se diluyó con DCM (1,2 mL) y se adicionó Et<3>N (113 mg, 1,1 mmol) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (120 mg, 0,56 mmol, Compuesto Intermedio B) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (1 mL) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. r Mn 1H (300 m Hz ; DMSO-d6): 51,89-1,98 (m, 4H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,95-3,99 (m, 2H), 5,05-5,10 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 7,47-7,56 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 12,67-12,79 (br s, 1H) ppm.m /z420 (M+H+).

Ejemplo 56

Síntesis de 2-morfolin-N-(5-((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

Paso 1. Preparación de ((4-bromobencil)oxi)(terc-butil)difenilsilano

A una solución de alcohol p-bromobencílico (5 g, 26,88 mmol) en THF (10 mL) se adicionó imidazol (182,0 mg, 0,2688 mmol) y TBDPSCl (8,08 g, 29,57 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener ((4-bromobencil)oxi)(terc-butil)difenilsilano como un sólido. El material se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. Preparación de terc-butil((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)difenilsilano

((4-Bromobencil)oxi)(terc-butil)difenilsilano (500 mg, 1,2 mmol), 3-yodooxetano (732 mg, 5,3 mmol), [Ir(dtbbpy)(ppy)<2>][PF<6>] (43 mg, 0,047 mmol), tris(trimetilsilil)silano (532 mg, 2,4 mmol) y Na2CO3 (450 mg, 4,2 mmol) se combinaron y se purgaron con nitrógeno. Luego se adicionó DME (20 mL). En un vial separado, se combinaron 4,4'-Di-terc-butil-2,2-bipiridina (12 mg, 0,043 mmol), cloruro de níquel(II) (5 mg, 0,036 mmol) y 1,2-dimetoxietano (9 mg, 0,039 mmol) y se purgaron con nitrógeno y se diluyeron con DME (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se adicionó a la solución de Ir. La mezcla se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 10 minutos y luego se selló. La mezcla se agitó bajo una lámpara LED azul de 50 W (a 7 cm de distancia, con un ventilador de enfriamiento para mantener a 25 °C) durante 3,5 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (20 mL x 2). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 4:1) para obtener terc-butil((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)difenilsilano como un sólido amarillo claro.

Paso 3. Preparación de (4-(oxetan-3-il)fenil)metanol

A una solución de terc-butil([[4-(oxetan-3-il)fenil]metoxi])difenilsilano (300 mg, 0,72 mmol) en THF (6 mL) se adicionó TBAF (564 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó con salmuera (3x5 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 1:1) para obtener (4-(oxetan-3-il)fenil)metanol como un aceite incoloro.

Paso 4. Preparación de O-(4-(oxetan-3-il)bencil) carbonoditioato de S-metilo

A una solución de (4-(oxetan-3-il)fenil)metanol (80 mg, 0,49 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C se adicionó NaH (39 mg, 0,97 mmol, dispersión al 60 % en aceite). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min y luego se adicionó CS<2>(45 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se adicionó Mel (83 mg, 0,59 mmol). La mezcla se diluyó con NH4Cl sat., (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x5 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en hexanos para obtener O-(4-(oxetan-3-il)bencil) carbonoditioato de S-metilo como un sólido blanco.

Paso 5. Preparación de 5-((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Compuesto Intermedio B, Paso 2, al reemplazar el carbonoditioato de O-(4-clorobencilo) S-metilo con carbonoditioato S-metilo O-(4-(oxetan-3-il)bencilo).

Paso 6. Preparación de 2-morfolin-N-(5-((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se purificaron mediante HPLC preparativa [columna, XBridge Prep OBD C<18>; fase móvil, MeCN al 20 - 40 % en (NH<4>OH al 0,05 % en agua)] para obtener 2-morfolin-N- (5-((4-(oxetan-3-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 53,22-3,25 (m, 4H), 3,66-3,68 (m, 4H), 4,24-4,32 (m, 1H), 4,61-4,64 (m, 2H), 4,94-4,97 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 12,88 (s, 1H) ppm.m /z454 (M+H+).

Ejemplo 57

Síntesis de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida

A una solución de hexahidro-1H-pirrolo [1,2-a]pirazin-6-ona racémica (110 mg, 0,78 mmol) y N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida (200 mg, 0,55 mmol, Compuesto Intermedio D) en NMP (1,5 mL) se adicionó DIEA (202 mg, 1,6 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener una mezcla racémica de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo [1,2-a] pirazin-2 (1H)-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 51,52-1,59 (m, 1H), 2,03-2,09 (m, 1H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,73 2,85 (m, 2H), 3,61-3,68 (m, 2H), 3,78-3,84 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), 12,85 (s, 1H) ppm.m/z485 (M+H+).

Ejemplo 58

Síntesis de 6-bromo-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-bromo-2-morfolinonicotínico (Paso 1, Ejemplo 14) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con DCM:MeOH, 10:1 para obtener 6-bromo-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,26-3,32 (m, 4H), 3,61-3,64 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,72-7,75 (m, 1H), 12,83 (s, 1H) ppm.m/z512 (M+H+).

Ejemplo 59

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-morfolinoisonicotinamida

Paso 1: Preparación de ácido 3-morfolinoisonicotínico

A una solución de ácido 3-fluoroisonicotínico (1 eq.), y morfolina (1,2 eq.), en THF a -78 °C se adicionó lentamente una solución de LiHMDS (3 eq., 1 M en THF). La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla se extinguió con HCl 4 M en dioxano y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, se eluyó con MeOH al 0-12 % en DCM para obtener ácido 3-morfolinoisonicotínico como un sólido naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 514,11 (s, 1H), 8,55 (d,J =1,7 Hz, 1H), 8,34 (dd,J =4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, 7 = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 4H), 3,16 - 3,03 (m, 4H).

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -3-morfolin-isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 3-morfolinoisonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN al 0 - 100 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-morfolinoisonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 513,48 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 - 8,36 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,73 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 4,2 Hz, 4H) ppm.m/z432 (M+H+).

Ejemplo 60

Síntesis de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-5-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 7, Pasos 1-2, al reemplazar 2 metilmorfolina racémica en el Paso 1 con clorhidrato de 5-metilpiperaz¡n-2-ona racémica. La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener una mezcla racémica de (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida y (S) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metil-5-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,09-1,11 (m, 3H), 2,97 3,06 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 1 H), 3,66-3,81 (m, 2H), 4,08-4,10 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 4H), 7,86-7,96 (m, 2H), 8,31-8,38 (m, 1H), 12,86 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 61

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)nicotinamida

A una solución de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fluoropiridin-3-carboxamida (200 mg, 0,55 mmol, Compuesto Intermedio D) en MeCN (2,0 mL), se adicionó 1,4-diazepan-5-ona (69 mg, 0,60 mmol) y EfeN (111 mg, 1,1 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH (2 mL) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 52,56-2,58 (m, 4H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 5H), 7,83-7,88 (m, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 12,84 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 62

Síntesis de N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 50 empleando 5-[(4-ciclopropilfenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 47, Paso 1) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-imidazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 50,62-0,66 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 3H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,62 12,71 (br s, 1H) ppm.m/z448 (M+H+).

Ejemplo 63

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-oxo-1,4-diazepan-1 -il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 61, al reemplazar 1,4-diazepan-5-ona con 1,4-diazepan-2-ona. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM MeOH, 10:1). El residuo se trituró adicionalmente con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(3-oxo1,4-diazepan-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 51,90 (s, 2H), 2,96-2,97 (m, 2H), 3,36-3,39 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,82-6,86 (m, 1 H), 7,41 (s, 1H), 7,47-7,56 (m, 4H), 7,78-7,84 (m, 1H), 8,22 8,27 (m, 1 H), 12,74 (s, 1H) ppm.m/z459 (M+H+).

Ejemplo 64

Síntesis de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2-metil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida

Paso 1. Preparación de 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotinato de etilo

A una solución de 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,5 mmol, Ejemplo 35, Paso 1) en THF (15 mL) se adicionó Et3N (1,1 g, 11,1 mmol), metilamina (2,80 mL, 5,6 mmol, 2 M en THF) y pd(dppf)Cl<2>(405 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 4 horas bajo CO (20 atm) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 50:1) para obtener 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotinato de etilo como un sólido rojo.

Paso 2. Preparación de ácido 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotínico

A una solución de 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotinato de etilo (310 mg, 1,0 mmol) en MeOH (3 mL) y agua (3 mL) se adicionó NaOH (204 mg, 5,1 mmol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (1 M). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, con MeOH al 10-50 % en agua) para obtener ácido 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotínico como un sólido incoloro.

Paso 3. Preparación de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2-metil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-(metilcarbamoil) -4-morfolinonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2-metil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 52,81 -2,82 (m, 3H), 3,18-3,21 (m, 4H), 3,60-3,69 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,49-7,58 (m, 5H), 8,46 (s, 1 H), 8,80-8,82 (m, 1H), 12,93 (s, 1H) ppm.m/z489 (M+H+).

Ejemplo 65

Síntesis de 2-morfolin-N-(5-((4-(oxazol-2-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)fenil)oxazol

A una solución de ((4-bromobencil)oxi)(terc-butil)difenilsilano (1,5 g, 3,5 mmol, Ejemplo 56, paso 1), en tolueno (15 mL) se adicionó 2-(tributilestannil)-1,3-oxazol (1,9 g, 5,3 mmol) y Pd(PPh<3)4>(0,4 g, 0,35 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con DCM (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en hexanos para obtener 2-(4-(((tercbutildifenilsilil)oxi)metil)fenil)oxazol como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de 5-((4-(oxazol-2-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 56, Paso 3, 4 y 5, al reemplazar el ([[4 (oxetan-3-il)fenil]metoxi])difenilsilano de terc-butilo en el Paso 3 con 2-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)fenil)oxazol

Paso 3. Preparación de 2-morfolin-N-(5-((4-(oxazol-2-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-(oxazol-2-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina.

La mezcla se diluyó con agua y la mezcla se filtró. El sólido se trituró con MeOH para obtener2-morfolin-N- (5-((4-(oxazol-2-il)bencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 53,18-3,25 (m, 4H), 3,66-3,69 (m, 4H), 5,59 (s, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 2H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,36-8,38 (m, 1H), 12,89 (s, 1H) ppm.m /z465 (M+H+).

Ejemplo 66

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2,3-dihidro-4H-benzo[b] [1,4]oxazin-4-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General D usando el Compuesto Intermedio B y ácido 2-(2,3-dihidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)nicotínico, preparado de acuerdo con el Procedimiento General C con 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina, para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2—il)-2-(2,3-dihid ro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)nicotinamida (14 mg, rendimiento al 15 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (q, J = 8,2 Hz, 4H), 7,17 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,81 (s, 2H) ppm.m/z480 (M+H+).

Ejemplo 67

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de metilo (como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de metilo. La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (1 M) y se extrajo con EtOAc (4 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 33 % en PE para obtener ácido 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico como un sólido blanco

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH. El residuo se purificó adicionalmente por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)nicotinamida (90,8 mg, 22,98 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 53,49 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,93-6,95 (m, 1 H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 6H), 8,03-8,04 (m, 1H), 8,77-8,78 (m, 1H), 12,70 (s, 1H) ppm.m/z453 (M+H+).

Ejemplo 68

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida OH

Paso 1. Preparación de 4-(2-acetoxietil) -3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (3,0 g, 12,8 mmol) en DMF (30 mL) se adicionó acetato de 2-bromoetilo (2,1 g, 12,8 mmol) gota a gota bajo nitrógeno. Luego se adicionó NaH (1,3 g, 32 mmol, dispersión al 60 % en aceite). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NH4Cl sat. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 0,5 % en DCM para obtener 4-(2-acetoxietil) -3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona

A una solución de 4-[2-(acetiloxi)etil]-3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (2,4 g, 7,5 mmol) en MeOH (24 mL) y agua (10 mL) se adicionó K<2>CO<3>(2,1 g, 15,0 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CHCh (24 mL).

La mezcla se lavó con salmuera (3 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (10 mL) y se adicionó Pd/C al 10 % (100 mg). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 61, al reemplazar 1,4-diazepan-5-ona con 1-(2-hidroxietil)piperazin-2-ona. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(4-(2-hidroxietil)-3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 53,35-3,38 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,68-4,71 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,54-7,56 (m, 2H), 7,87-7,89 (m, 1H), 8,31-8,33 (m, 1H), 12,82 (s, 1H) ppm.m/z489 (M+H+).

Ejemplo 69

Síntesis de (R)- N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida o (S)- N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida

La mezcla racémica (R) N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1 H)il)nicotinamida y (S)- N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo [1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida (Ejemplo 57) se purificó usando HPLC preparativa (columna: CHIRALPAK IF-3; fase móvil A: DCM al 25 % en hexanos que contienen (Et<2>NH al 0,1 %), fase móvil B: EtOH, isocrático B al 30 % en A) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco, como el primer isómero que eluye. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 51,51-1,58 (m, 1H), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 4H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 12,82 (s, 1H) ppm.m /z485 (M+H+).

Ejemplo 70

Síntesis de (R)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo- [1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida o (S)- N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il)nicotinamida

A una solución de 6-bromo-2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo (1 g, 4,0 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó Zn(CN<)2>(516 mg, 4,4 mmol). La solución se desgasificó con nitrógeno burbujeante durante 3 minutos y luego se adicionó Pd(PPh<3)4>(461 mg, 0,40 mmol). La solución se desgasificó con burbujeo con nitrógeno durante 3 minutos. La mezcla se agitó a 80 °C durante 14 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluido con EtOAc al 3-9 % en PE para obtener 2-cloro-6-cianonicotinato de metilo como un aceite amarillo claro.

Paso 2. Preparación de 6-ciano-2- (2-metoxifenil)nicotinato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 2-cloro-6-c¡anopir¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera (2 x) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1) para obtener 6-ciano-2- ^-metoxifeniOnicotinato de metilo como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de ácido 6-ciano-2- (2-metoxifenil)nicotínico

A una solución de 6-ciano-2- ^-metoxifeniOpiridin^-carboxilato de metilo (215 mg, 0,80 mmol) en THF (4 mL) se adicionó una solución de LiOH (19 mg, 0,80 mmol) en agua (0,8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (2 x). Las capas acuosas combinadas se acidificaron hasta pH 3 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener ácido6-ciano-2- (2-metoxifenil)nicotínico como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de N-(5-((4-clorobenc¡l)ox¡)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-6-c¡ano-2-(2-metox¡fen¡l)n¡cot¡nam¡da

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-2- (2-metoxifeniOnicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con salmuera (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 80:1). El residuo se purificó adicionalmente por trituración con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobenc¡l)ox¡)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-6-c¡ano-2-(2-metox¡fen¡l)n¡cot¡nam¡da como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 83,51 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,42-7,56 (m, 6H), 8,15-8,18 (m, 1H), 8,30 8,33 (m, 1H), 13,00 (s, 1H) ppm.m/z478 (M+H+).

Ejemplo 72

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1 ^^-tiad iazol^-il^-ciano^-m orfo linabenzam ida

Paso 1. Preparación de ácido 4-ciano-2-morfolinabenzoico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General C empleando ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluida con MeOH al 0,9 - 2 % en (AcOH al 0,05 % en DCM). El residuo se purificó adicionalmente por trituración con DCM para dar ácido 4-ciano-2-morfolinabenzoico como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-ciano-2-morfolinabenzamida

El compuesto del titulo se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x). El sólido se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-ciano-2-morfolinabenzamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,00 3,03 (m, 4H), 3,70-3,73 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,77-7,78 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 13,38 (s, 1H) ppm.m/z456 (M+H+).

Ejemplo 73

Síntesis de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2,N2-dimetil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida

Paso 1. Preparación de ácido 6-(dimetilcarbamoil)-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 64, Pasos 1 -2, al reemplazar metilamina con dimetilamina en el Paso 1.

Paso 2. Preparación de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2,N2-dimetil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida

A una solución de ácido 6-(dimetilcarbamoil)-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol) en DCM (1 mL) se adicionó DMF (5 mg, 0,72 mmol) y cloruro de oxalilo (68 mg, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Luego se adicionó una solución de 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (87 mg, 0,36 mmol, Compuesto Intermedio B) y Et3N (72 mg, 0,72 mmol) en DCM (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH (1 mL). El residuo se purificó adicionalmente por HPLC Preparativa con la siguiente condición [columna: XBridge Prep OBD C<18>; fase móvil, MeCN al 13 - 33 % en (NH<4>OH al 0,05 % en agua)] para obtener N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2,N2-dimetil-4-morfolinopiridin-2,5-dicarboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,16 (s, 4H), 3,63-3,65 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,47-7,57 (m, 4H), 8,41 (s, 1H), 12,85 (s, 1H) ppm.m/z503 (M+H+).

Ejemplo 74

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2'-hidroxi-[2,4' -bipiridin]-3-carboxamida o su tautómero N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2'-oxo-1 ',2'-dihidro-[2,4' -bipiridin]-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2'-metoxi-[2,4’-bipiridin]-3-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-metoxipiridin-4-ilborónico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3 x) y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener 2'-metoxi-[2,4'- bipiridin]-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 2'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-3-carboxílico

A una solución de 2'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-3-carboxilato de metilo (1,9 g, 7,8 mmol) en DCM (20 mL) se adicionó BBr3 (19 g, 78 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHCO3 sat., (20 mL). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 17 % en DCM para obtener ácido 2'-metoxi- [2,4'-bipiridin]-3-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de ácido 2'-oxo-1,2' -dihid ro-[2,4'-bipiridin]-3-carboxílico

A una solución de ácido 2-metoxi-[2,4-bipiridin]-3-carboxílico (780 mg, 3,4 mmol) y PTSA (886 mg, 5,1 mmol) en DMF se adicionó LiCl (218 mg, 5,1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a 100 °C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, C<18>; fase móvil, MeCN 0 - 100 % en agua) para obtener ácido 2'-oxo-1 ',2 '-dihidro-[2,4'-bipiridin]-3-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2'-oxo-1',2'-dihidro- [2,4'-bipiridin]-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2'-oxo-1 ’,2'-dihidro-[2,4'-bipiridin]-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2'-oxo-1',2'-dihidro-[2,4'-bipiridin]-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 55,49 (s, 2H), 6,30-6,37 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, 6H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H), 11,58 11,73 (br s, 1H), 13,01-13,11 (br s, 1H) ppm.m/z440 (M+H+).

Ejemplo 75

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolin-nicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-metoxi-4-morfolinonicotinato de metilo

A una solución de 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (500 mg, 1,8 mmol, Ejemplo 35, Paso 1) en DMF (5 mL) y MeOH (3,8 mL) se adicionó MeONa (998 mg, 18,5 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NH4Cl sat., (15 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 5:1) para obtener 6-metoxi-4-morfolinonicotinato de metilo como un aceite blanquecino.

Paso 2. Preparación de ácido 6-metoxi-4-morfolinonicotínico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 6-metoxi-4-morfolinonicotinato de metilo. La mezcla se acidificó a pH 3 con HCl (1 M). La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, C<18>; fase móvil, MeCN al 10 - 50 % y agua, con ambos eluyentes que contienen TFA al 0,05 %) para obtener ácido 6-metoxi-4-morfolinonicotínico como un aceite blanquecino.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolinonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-metoxi-4-morfolinonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,02-3,05 (m, 4H), 3,64-3,69 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,48-7,57 (m, 4H), 8,26 (s, 1H), 12,62 (s, 1H) ppm.m/z462 (M+H+).

Ejemplo 76

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(3-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, Paso 1-3, al reemplazar morfolina con piperazin-2-ona en el Paso 1. La mezcla se purificó por HPLC Preparativa [columna Cis Esférica; fase móvil, MeCN al 35 - 55 % en (NH<4>HCO<3>al 0,16 % en agua)] para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -6-ciano-2- (3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,24 (s, 2H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,46-7,56 (m, 5H), 8,02-8,05 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 13,11 (s, 1H) ppm.m /z470 (M+H+).

Ejemplo 77

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 67, Pasos 1-3, al reemplazar 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo con 4-cloropiridin-3-carboxilato de metilo en el Paso 1. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 53,52 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,06 7,09 (m, 1 H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,47-7,54 (m, 4H), 8,75-8,79 (m, 2H), 12,78 (s, 1H) ppm.m/z453 (M+H+).

Ejemplo 78

Síntesis de 6-acetamido-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-acetamido-4-morfolinonicotinato de etilo

A una solución agitada de 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,7 mmol, Ejemplo 35, Paso 1) en dioxano (10 mL) se adicionó acetamida (436 mg, 7,4 mmol), Pd(OAc)<2>(124 mg, 0,55 mmol), dppf (204 mg, 0,37 mmol) y CS<2>CO<3>(2,4 g, 7,4 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con agua (3x10 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 3 % en PE para obtener 6-acetamido-4-morfolinonicotinato de etilo como un sólido blanquecino.

Paso 2. Preparación de ácido 6-acetamido-4-morfolinonicotínico

A una solución de 6-acetamido-4-morfolinonicotinato de etilo (300 mg, 1,0 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó BBr3 (512 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El diluido con NaHCO3 sat. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 0 - 5 % en agua) para obtener ácido 6-acetamido-4-morfolinonicotínico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de 6-acetamido-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-acetamido-4-morfolinonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (3 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1). El residuo se purificó adicionalmente triturando con MeOH para obtener 6-acetamido-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 52,11 (s, 3H), 3,05 (s, 4H), 3,69 (s, 4 H), 5,50 (s, 2H), 7,47-7,57 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 12,59 (s, 1H) ppm.m/z489 (M+H+).

Ejemplo 79

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-oxo-1,6'-dihidro-[2,3'- bipiridin]-3-carboxamida o su tautómero N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-hidroxi-[2,3'-bipiridin]-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 67, Pasos 1 -3, al reemplazar el ácido 2-metoxifenilborónico con ácido 6-oxo-1H-piridin-3-ilborónico en el Paso 1. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-carboxamida como un sólido verde claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 55,51 (s, 2H), 6,31-6,40 (m, 1H), 7,29-7,65 (m, 7H), 8,03-8,04 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 11,65-11,96 (br s, 1H), 12,73-13,11 (br s, 1H) ppm. m/z 440 (M+H+).

Ejemplo 80

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 '-metil-6'-oxo-1 ',6'-dihidro-[2,3'-bipiridin]-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 67, Pasos 1 -3, al reemplazar el ácido 2-metoxifenilborónico con 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ona en el Paso 1. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -1-metil-6'-oxo-1',6'-dihidro-[2,3' -bipiridin]-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 53,48 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,38-6,40 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 2H), 8,05-8,07 (m, 2H), 8,73-8,74 (m, 1H), 12,94 (s, 1H) ppm.m /z440 (M+H+).

Ejemplo 81

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-bromo-2-fluoroisonicotinato de metilo

A una solución de ácido 5-bromo-2-fluoropiridin-4-carboxílico (1,0 g, 4,5 mmol) en THF (10 mL) se adicionó Ph3P (2,4 g, 9,1 mmol) y MeOH (0,7 g, 22,7 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se adicionó DIAD (1,8 g, 9,1 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 3 % en PE para obtener 5-bromo-2-fluoroisonicotinato de metilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de 2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 5-bromo-2-fluoroisonicotinato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 3 % en PE para obtener 2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinato de metilo como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de ácido 2-fluoro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 2-fluoro-5-(2-metoxifen¡l)¡sonicot¡nato de metilo. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener ácido 2-fluoro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-fluoro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en MeOH:agua (10:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,51 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,97 (s, 1H) ppm.m/z471 (M+H+).

Ejemplo 82

Síntesis de N-(5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

Paso 1. Preparación de 3-(2-metoxifenil)-5-(trimetilsilil)-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo

A una solución de 2-metoxianilina (3 g, 24,4 mmol) en HCl 4 M (30 mL) se adicionó una solución de NaNO<2>(1,9 g, 26,8 mmol) en agua (10 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min. Luego, se adicionó azidosodio (1,9 g, 29,2 mmol) en porciones. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con MTBE (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con tolueno (8 mL) y se adicionó 3-(trimetilsilil)prop-2-inoato de etilo (1,0 g, 5,9 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para obtener 3-(2-metoxifenil)-5-(trimetilsilil)-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. Preparación de 3-(2-metoxifenil) -1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo

A una solución de 3-(2-metoxifenil)-5-(trimetilsilil)-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1,7 g, 5,3 mmol) en THF (20 mL) se adicionó TBAF (2,1 g, 8,0 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexanos:EtOAc, 3:1) para obtener 3-(2-metoxifenil) -1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo como un aceite marrón.

Paso 3. Preparación de ácido 3-(2-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 3-(2-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo. La mezcla se diluyó con agua y acidificó a pH 6 con HCl (IM). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener ácido 3-(2-metoxifenil) -1,2,3-triazol-4-carboxílico como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de N-(5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-!H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil)-1,2,3-triazol-4-carboxílico y 5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio A). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 10:1). El residuo se purificó adicionalmente por trituración con MeOH para obtener N-(5-((4-fluorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,66 (s, 3H), 5,47-5,52 (m, 2H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,52-7,59 (m, 4H), 8,57-8,62 (m, 1H), 13,28 13,37 (br s, 1H) ppm.m/z427 (M+H+).

Ejemplo 83

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[4-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-oxopiperazin-1-il]piridin-3-carboxamida

orfolin-4-il)etil] -3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo

A una solución de 3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (2,0 g, 8,5 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó NaH (0,68 g, 17,1 mmol, dispersión al 60 % en aceite) bajo nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se adicionó 4-(2-bromoetil)morfolina (1,7 g, 8,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con NH4Cl al sat., (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 25 % en PE para obtener 4-[2-(morfolin-4-il)etil] -3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin-2-ona

A una solución de 4-[2-(morfolin-4-il)etil] -3-oxopiperazin-1-carboxilato de bencilo (500 mg, 1,4 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó Pd/C al 20 % (100 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin-2-ona como un sólido amarillo.

Paso 3. Preparación de 4-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida

Se agitó una solución de ácido 4-cloropiridin-3-carboxílico (2,0 g, 12,7 mmol) en SOCl3 (20 mL) a 85 °C durante 3 h bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (20 mL) y se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (3,1 g, 12,7 mmol, Compuesto Intermedio B) y Et3N (2,6 g, 25,4 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc para obtener 4-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida como un sólido amarillo.

Paso 4. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[4-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-oxopiperazin-1 -il]piridin-3-carboxamida

A una solución de 1-[2-(morfolin-4-il)etil]piperazin-2-ona (180 mg, 0,84 mmol, Paso 2) en MeCN (2 mL) se adicionó 4-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida (322 mg, 0,84 mmol, Paso 3), DIEA (218 mg, 1,7 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 5:1) para obtener N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[4-[2-(morfolin-4-il)etil]-3-oxopiperazin-1-il]piridin-3-carboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 2,35-2,39 (m, 4H), 2,42-2,44 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 6H), 3,52 (s, 4H), 3,78 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,487,57 (m, 4H), 8,33-8,35 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 12,80-13,03 (br s, 1H) ppm.m/z558 (M+H+).

Ejemplo 84

Síntesis de ácido 5-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)-4-morfolinopicolínico

Paso 1. Preparación de 6-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 35, Paso 1) y 5-((4-clorobencil)-oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en MeOH/agua (10:1) para obtener 6-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de 5-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil)-4-morfolinopicolinato de metilo

A una solución de 6-cloro-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida (5,0 g, 10,7 mmol) en MeOH (300) se adicionó Et3N (2,2 g, 21,4 mmol), Xantphos (0,3 g, 0,54 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,4 g, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h bajo 30 atm de monóxido de carbono. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (500 mL). La mezcla resultante se lavó con agua (3 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 0,3 % en d Cm para obtener 5-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil) -4-morfolinopicolinatode metilo como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de ácido 5-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil) -4-morfolinopicolínico

A una solución de 5-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil) -4-morfolinopicolinato de metilo (1,2 g, 2,5 mmol) en MeOH (7 mL) y H<2>O (7 mL) se adicionó NaOH (0,2 g, 5,1 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó a pH 7 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en (MeOH:agua, 12:1) para obtener ácido 5-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil) -4-morfolinopicolínico como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,24-3,26 (m, 4H), 3,65-3,68 (m, 4H), 5,49 (s, 2H), 7,47-7,56 (m, 5H), 8,44 (s, 1H) ppm.m/z476 (M+H+).

Ejemplo 85

Síntesis de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(4-oxa-7-azaespiro[2,5] octan-7-il)nicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-2- (4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-il)nicotínico (Ejemplo 44, Paso 1) y 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 40, Paso 1). La mezcla se diluyó con EtOAc se lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(4-oxa-7-azaspiro[2.5]octan-7-il)nicotinamida como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 50,48-0,55 (m, 2H), 0,60-0,69 (m, 2H), 3,35-3,38 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,47-7,49 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 2H), 8,00-8,02 (m, 1H), 13,03 (s, 1H) ppm.m/z527 (M+H+).

Ejemplo 86

Síntesis de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-imidazol- 5 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 18, al reemplazar 4-aminopiridina con 2-metoxianilina en el Paso 1 y empleando 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 40, Paso 1) en el Paso 2. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 -(2-metoxifenil)-1 H-imidazol-5-carboxamida como un sólido rosa. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,68 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 3H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,71 (s, 1H) ppm.m/z486 (M+H+).

Ejemplo 87

Síntesis de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)- N2-metil-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)piridin-2,5-dicarboxamida

Paso 1. Preparación de 6-cloro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)nicotinato de etilo

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 35, Paso 1, al reemplazar la morfolina con 1,4-diazepan-5-ona.

Paso 2. Preparación de ácido 6-(metilcarbamoil)-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)nicotínico

El compuesto del titulo se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 64, Pasos 1 y 2, al reemplazar 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo en el Paso 1 con 6-cloro-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1 -il)nicotinato de etilo.

Paso 3. Preparación de N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)- N2-metil-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-2,5-dicarboxamida

El compuesto del titulo se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 6-(metilcarbamoil)-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)nicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (3 x). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener N5-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N2-metil-4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)piridin-2,5-dicarboxamida como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 52,62-2,68 (m, 2H), 2,80 2,82 (m, 3H), 3,29-3,34 (m, 4H), 3,50-3,51 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,49-7,61 (m, 6H), 8,42 (s, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H), 12,96 (s,<1>H) ppm.m/z516 (M+H+).

Ejemplo 88

Síntesis de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(3-oxopiperazin-1 -il)nicotinamida

Paso 1. Preparación del ácido 6-bromo-2-(3-oxopiperazin-1-il)nicotínico

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, Paso 1, al reemplazar morfolina con piperazin-2-ona

Paso 2. Preparación del ácido6-ciano-2- (3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 35, Paso 2, al reemplazar el ácido 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico con ácido 6-bromo-2-(3-oxopiperazin-1 -il)nicotínico

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-ciano-2- (3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-carboxílico y 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 40, Paso 1). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-2-(3-oxopiperazin-1-il)nicotinamida como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO-ds): 53,24-3,28 (m, 2H), 3,52-3,54 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,58-7,64 (m, 2H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 13,10 (s, 1H) ppm.m/z514 (M+H+).

Ejemplo 89

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 77, al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,52 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 8,74-8,79 (m, 2H), 12,82 (s, 1H) ppm.m /z454 (M+H+). Ejemplo 90

Síntesis de N-(5-(ciclopropilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-(ciclopropilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio A, al reemplazar (4 fluorofenil)metanol con ciclopropilmetanol en el Paso 1.

Paso 2. Preparación de N-(5-(ciclopropilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-(ciclopropilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 77). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1). El residuo se purificó adicionalmente por trituración con MeOH para obtener N-(5-(ciclopropilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; CD<3>OD): 50,38-0,41 (m, 2H), 0,68-0,69 (m, 2H), 1,31-1,40 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,25-4,31 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 8,71-8,72 (m, 1H), 8,79 (s, 1H) ppm.m/z383 (M+H+).

Ejemplo 91

Síntesis de la síntesis de 2-(2-clorofenil)-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 51 empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz; DMsO-d6): 55,54 (s, 2H), 7,40-7,49 (m, 8H), 7,58 7,63 (m, 1 H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H), 13,00 (s, 1H) ppm.m /z457 (M+H+).

Ejemplo 92

N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-bromo-4-cloropiridin-3-carboxilato de bencilo

A una solución de ácido 6-bromo-4-cloropiridin-3-carboxílico (1,5 g, 6,3 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó (bromometil)benceno (1,2 g, 7,0 mmol), K<2>CO<3>(1,8 g, 12,7 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 10 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 8 % en hexano para obtener 6-bromo-4-cloropiridin-3-carboxilato de bencilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de 4-cloro-6-cianopiridin-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 33, Paso 2, al reemplazar 5-bromo-2-morfolinonicotinato de metilo con 6-bromo-4-cloropiridin-3-carboxilato de bencilo.

Paso 3. Preparación de 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 67, Paso 1, al reemplazar 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo con 4-cloro-6-cianopiridin-3-carboxilato de bencilo en el Paso 1.

Paso 4. Preparación de ácido 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo (530 mg, 1,5 mmol) en THF (12 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (106 mg). La mezcla se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico como un sólido blanquecino.

Paso 5. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 12:1) para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-metoxifenil)nicotinamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,54 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,02-7,13 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 6H), 8,14 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,07 (s, 1H) ppm.m/z478 (M+H+).

Ejemplo 93

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-ciclopropoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 77, al reemplazar el ácido 2-metoxifenilborónico con 2-(2-ciclopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 5 0,32-0,55 (m, 4H), 3,49-3,57 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,17-7,66 (m, 8H), 8,70-8,80 (m, 2H), 12,66-12,96 (br s, 1H) ppm.m /z479 (M+H+).

Ejemplo 94

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fenilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 67, al reemplazar el ácido 2-metoxifenilborónico en el Paso 1 con ácido fenilborónico. RMN 1H (400 MHz; DMSO-d6): 55,48 (s, 2H), 7,38 (s, 3H), 7,40 7,58 (m, 7H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,79-8,81 (m, 1H), 12,88 (s, 1H) ppm.m /z423 (M+H+).

Ejemplo 95

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,51 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,97 7,00 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 4H), 7,62-7,63 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,70-8,72 (m, 1H), 12,84 (s, 1H) ppm.m/z453 (M+H+).

Ejemplo 96

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General D empleando ácido 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 92, Paso 4) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 12:1) para obtener N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-metoxifenil)nicotinamida como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,54 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,64-8,65 (m, 1H), 8,96 (s, 1H), 13,08 (s, 1H) ppm.m/z479 (M+H+).

Ejemplo 97

Síntesis de N-(5-((5-bromopiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxi-fenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 77, al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-bromopiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 15, Paso 1). RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 53,52 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,11-8,14 (m, 1H), 8,73-8,76 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 12,84 (s, 1H) ppm.m /z498 (M+H+).

Ejemplo 98

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(1 H-imidazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-ciano-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 35, Paso 2, al reemplazar el ácido 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxílico con 6-cloro-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo.

Paso. Preparación de 6-(1 H-imidazol-2-il) -4-morfolinonicotinato de metilo

A una solución de 6-ciano-4-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxilato de etilo (360 mg, 1,38 mmol) en MeOH (4 mL) se adicionó NaOMe (15 mg, 0,28 mmol). La mezcla se agitó a 50°C durante 1,5 h, luego se adicionó HOAc (147 mg, 2,4 mmol) y 2,2-dimetoxietanamina (1289 mg, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. Luego se adicionó HCl (133,97 mg, 3,7 mmol, concentrado). La mezcla se agitó a 50 °C durante 13 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con NaHCO3 sat., (10 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 30:1) para obtener 6-(1 H-imidazol-2—il) -4 morfolinonicotinato de metilo como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 6-(1 H-imidazol-2—il) -4-morfolinonicotínico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 6-(1H- imidazol-2-il) -4-morfolinonicotinato de metilo. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se acidificó a pH 6 con HCl (IM). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C<18>; fase móvil, MeCN al 0 - 50 % en agua) para obtener ácido 6-(1 H-imidazol-2—il) -4-morfolinonicotínico como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(1H-imidazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-(1H- imidazol-2-il) -4-morfolinonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (3 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con MeOH para obtener N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(1H-imidazol-2-il)-4-morfolinonicotinamida como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 53,17 (s, 4H), 3,69-3,70 (m, 4H), 5,51 (s, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,48-7,61 (m, 5H), 8,51 (s, 1H), 12,81-12,93 (m, 2H) ppm.m/z498 (M+H+).

Ejemplo 99

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) y ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con EtOAc (2x) para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 512,91 (s, 1H), 8,72-8,61 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,10-6,99 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,52(s, 3H) ppm. m/z 454 (M+H+).

Ejemplo 100

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 3-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 2-(difluorometoxi)fenilborónico. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (3x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 50 % en PE para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 3-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General F empleando 3-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxilato de metilo. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Se adicionó HCl 2 M a la capa acuosa para ajustar el pH a 5-6. El precipitado se filtró y el sólido se secó en un horno para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 513,06 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 6H), 6,80-7,35 (m, 3H), 5,47 (s, 2H) ppm. m/z 489 (M+H+).

Ejemplo 101

Síntesis de N-[5-[(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de (6-ciclopropilpiridin-3-il)metanol

A una solución de 6-ciclopropilpiridin-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,3 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se adicionó LiAlH4 (0,86 g, 22,660 mmol, 2,01 equiv.). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se calentó a ta y se adicionó una solución de NH4Cl (ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 25 % en PE para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento al 79 %) como un líquido amarillo.

Paso 2. Preparación de [(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al Compuesto Intermedio A, Paso 1, al reemplazar (4-fluorofenil)metanol con (6-ciclopropilpiridin-3-il)metanol.

Paso 3. Preparación de 5-[(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de [(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona (920 mg, 3,8 mmol) en MeOH (10 mL) a 0 °C se adicionó hidrato de hidrazina (196 mg, 3,9 mmol. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH (2 x). El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido blanco. El sólido se diluyó con MeOH (7 mL) enfriado a 0 °C. Luego se adicionó Et3N (625 mg, 6,2 mmol) y BrCN (393 mg, 3,7 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH (2 x) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Paso 4. Preparación de N-[5-[(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H) y 5-[(6-ciclopropilpiridin-3-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina. La mezcla se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con agua (2 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO-ds): 512,87 (s, 1H), 8,71(d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 - 8,51 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 1 H), 6,98 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,11 -2,07 (m, 1H), 0,98 -0,90 (m, 4H) ppm. m/z 460 (M+H+).

Ejemplo 102

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1: Preparación de 4-cloropiridin-2,5-dicarboxilato de 5-bencilo 2-isopropilo

Se adicionó una solución de 6-bromo-4-cloropiridin-3-carboxilato de bencilo (8,0 g, 24,5 mmol), Et3N (5,0 g, 49,0 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(2,7 g, 3,7 mmol) en propan-2-ol (1,50 L) al reactor de tanque a presión de 2L. La mezcla se purgó con CO (30 atm) y se agitó a 60 °C durante la noche bajo atmósfera de CO (30 atm). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en hexanos para obtener el compuesto del título (6,8 g, rendimiento al 75 %) como un sólido blanco.

Paso 2: Preparación de 4-(2-metoxifenil)piridin-2,5-dicarboxilato de 5-bencilo 2-isopropilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 4-cloropiridin-2,5-dicarboxilato de 5-bencilo 2-isopropilo y ácido 2-metoxifenilborónico. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (2x), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 14 % en PE para dar el compuesto del título (4,4 g, rendimiento al 49 %) como un sólido amarillo claro.

Paso 3: Preparación de ácido 6-(isopropoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

A una solución de 4-(2-metoxifenil)piridin-2,5-dicarboxilato de 5-bencilo 2-isopropilo (4,4 g) en THF (180 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (0,80 g). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo la atmósfera de H<2>. La mezcla se filtró y la filtración se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (3,6 g) como un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional.

Paso 4: Preparación de 5-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2—il) carbamoil)-4-(2-metoxifenil)picolinato de isopropilo

Se cargó un vial de reacción con ácido 6-(isopropoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (200 mg, 0,634 mmol), THF (3 mL), 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (153 mg, 0,634 mmol), DIEA (163 mg, 1,26 mmol) y anhídrido propilfosfónico (50 % en peso en EtOAc, 605 mg, 0,951 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (15 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. El producto crudo se trituró con MeOH (5 mL) para obtener el compuesto del título (230 mg, rendimiento al 63 %) como un sólido blanco.

Paso 5: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-((5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)-4-(2-metoxifenil)picolinato de isopropilo (210 mg, 0,390 mmol), MeOH (2 mL, 49 mmol) y NaBH4 (29 mg, 0,779 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se extinguió por la adición de NH4Cl sat., (25 mL) a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x10 mL). La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (33 mg, rendimiento al 17 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz; DMSO da): 512,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54-7,42 (m, 5H), 7,40-7,38 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,59 (d, 1H), 5,47(s, 2H), 4,66 (d, 1H), 3,51 (s, 3H).m /z483 (M+H+).

Ejemplo 103

Síntesis de 3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol

Se cargó un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno con 4-bromo-2,1,3-benzotiadiazol (1,00 g, 4,65 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), bis(pinacolato)diboro (1,77 g, 6,97 mmol), KOAc (912 mg, 9,29 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(340 mg, 0,465 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 3 % en PE) para obtener el compuesto del título (850 mg, rendimiento al 48 %) como un sólido amarillo.

Paso 2: Preparación de 3-(benzo[c][1,2,5] tiadiazol-4-il)isonicotinato de metilo

Se cargó un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[c][1,2,5]tiadiazol (830 mg, 3,16 mmol), 1,4-dioxano (8,30 mL), 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (752 mg, 3,48 mmol), H<2>O (2,10 mL), K<2>CO<3>(875 mg, 6,33 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(231 mg, 0,317 mmol). La solución resultante se agitó durante 1,5 horas a 100 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (40 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 25 % en PE) para obtener el compuesto del título (490 mg, rendimiento al 54 %) como un sólido amarillo.

Paso 3: Preparación de ácido 3-(benzo[c][1,2,5] tiadiazol-4-il)isonicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)isonicotinato de metilo (470 mg, 1,73 mmol), MeOH (5 mL), H<2>O (1,25 mL), NaOH (138 mg, 3,46 mmol). La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a 5 con HCl (1 M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (330 mg, rendimiento al 71 %) como un sólido blanco.

Paso 4: Preparación de 3-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

Se cargó un vial de reacción con ácido 3-(benzo[c][1,2,5] tiadiazol-4-il)isonicotínico (150 mg, 0,583 mmol), DMF (1,50 mL), 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (140 mg, 0,583 mmol), EDCl (167 mg, 0,875 mmol), HOBT (118 mg, 0,875 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (3 mL) seguido de MeOH (3 mL) para obtener el compuesto del título (167 mg, rendimiento al 58 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz; DMSO da): 513,19 (s, 1H), 8,91 (d, 2H), 8,15 (dd, 1H), 7,85-7,79 (m, 3H), 7,51-7,45 (m, 4H), 5,44 (s, 2H);m /z481 [M+H+].

Ejemplo 104

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil etil)nicotinamida

Paso 1: Preparación de 6-cloro-4-(2-(difluorometoxi)fenil)nicotinato de etilo

Un vial de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con

ácido 2(difluorometoxi)fenilborónico (460 mg, 2,44 mmol), 1,4-dioxano (4,60 mL), 4,6-dicloropiridin-3-carboxilato de etilo (807 mg, 3,67 mmol), H<2>O (1,10 mL), K<2>CO<3>(676 mg, 4,89 mmol), Pd(dtbpf)Cl<2>(159 mg, 0,245 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 40 % en PE) para obtener el compuesto del título (730 mg, rendimiento al 60 %) como un sólido blanco.

Paso 2: Preparación de 4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo

Un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con 6-cloro-4-(2-(difluorometoxi)fenil)nicotinato de etilo (690 mg, 2,10 mmol), PhMe (7 mL), (tributilestannil)metanol (1,01 g, 3,15 mmol), Pd(PPh3)4 (243 mg, 0,211 mmol). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 40 % en PE) para obtener el compuesto del título (160 mg, rendimiento al 24 %) como un aceite amarillo.

Paso 3: Preparación de ácido 4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil)nicotínico

Se cargó un vial de reacción con 4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil)nicotinato de etilo (150 mg, 0,464 mmol), EtOH (1,50 mL), H<2>O (0,4 mL), NaOH (37 mg, 0,928 mmol). La solución resultante se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a 5 usando HCl (1 M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL). La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (120 mg, rendimiento al 86 %) como un sólido blanco.

Paso 4: Preparación de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil)nicotinamida

Se cargó un vial de reacción con ácido 4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-(hidroximetil)nicotínico (100 mg, 0,339 mmol), DMF (1 mL), 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) (82 mg, 0,339 mmol), EDCl (97 mg, 0,508 mmol), HOBT (68 mg, 0,508 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (3 mL) seguido de MeOH (2 mL) para obtener el compuesto del título (25 mg, rendimiento al 14 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz; DMSO d6): 512,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,24-6,88 (m, 2H), 5,64 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,69 (d, 2H);m/z520 (M+H+).

Ejemplo 105

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(cianometil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1: Preparación de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 4,6-dicloropiridin-3-carboxilato de etilo y ácido 2-metoxifenilborónico y al reemplazar Pd(dppf)Cl<2>(0,2 eq) con Pd(dtbpf)Cl<2>(0,1 equiv). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 6 % en PE para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.

Paso 2: Preparación de 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (480 mg, 1,6 mmol) y (tributilestannil)metanol (792 mg, 2,5 mmol) en tolueno se adicionó Pd(dppf)Cl<2>(120 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 1:1) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 63 %) como un sólido blanco.

Paso 3: Preparación de ácido 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (287 mg, 1,0 mmol) en EtOH (5 mL) y agua (1 mL) se adicionó LiOH (84 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl (1 M). La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 0-100 % en agua) para obtener el compuesto del título (77 mg, rendimiento al 30 %) como un sólido blanco.

Paso 4: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A usando ácido 6-(hidroximetil)-4- (2 metoxifenil)piridin-3-carboxílico (540 mg, 2,08 mmol) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 27 %) como un sólido marrón.

Paso 5: Preparación de metanosulfonato de (5-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2—il) carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-il)metilo

A una solución de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida (290 mg, 0,600 mmol) y Et3N (121 mg, 1,20 mmol) en DCM se adicionó MsCl (82,54 mg, 0,721 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (110 mg, rendimiento al 29 %) como un sólido blanquecino.

Paso 6: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(cianometil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

A una solución de metanosulfonato de [5-([5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-iljmetilo (100 mg, 0,178 mmol) en Dm So (2 mL) se adicionó NaCN (34 mg, 0,713 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 2 % en DCM) para obtener el compuesto del título (37 mg, rendimiento al 40 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 512,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,59 - 7,31 (m, 7H), 7,12-7,00 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,52 (s, 3H);m/z:[M+H]+ 492.

Ejemplo 106

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carboxamida

Paso 1: Preparación de 5-(2-metoxifenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitrilo

A una solución de 2-(2-metoxifenil)-2-oxoacetaldehído (1,90 g, 11,5 mmol) en EtOH (60 mL) se adicionó ciacetácido (1,14 g, 11,5 mmol) y Na2SO4 (3,28 g, 23,1 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla se filtró y lavó con EtOAc (3x). La mezcla se concentró para obtener un sólido marrón. El residuo se disolvió en EtOH (60 mL). En un matraz separado, se adicionó sodio metálico (2,66 g, 11,5 mmol) a EtOH (60 mL) y la mezcla se enfrió 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla marrón se adicionó a la mezcla de etóxido de sodio gota a gota a 0 °C. La mezcla se luego se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se concentró bajo presión reducida a la mitad del volumen. El precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua y luego se lavó con EtOAc para obtener el compuesto del título (1,5 g, rendimiento al 56 %) como un sólido gris.

Paso 2: Preparación de 3-cloro-5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carbonitrilo

Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(2-metoxifenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitrilo (1,50 g, 6,60 mmol) y POCl3 (15 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se enfrió a 0 °C y se adicionó agua con hielo (50 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (780 mg, rendimiento al 47 %) como un sólido marrón.

Paso 3: Preparación de 5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carbonitrilo

A una solución de 3-cloro-5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carbonitrilo (720 mg, 2,93 mmol) en THF (72 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (72 mg) y Et3N (889 mg, 8,79 mmol). La mezcla se purgó con H<2>y se agitó bajo una atmósfera de H<2>durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con THF. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 25 % en PE) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 45 %) como un sólido gris.

Paso 4: Preparación de ácido 5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carboxílico

A una solución de 5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carbonitrilo (285 mg, 1,34 mmol) en agua H<2>O (2 mL) se adicionó H<2>SO<4>(1,20 mL, 60 % p/p). La mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó NaHCO3 saturado (acuoso), hasta que la mezcla tuvo un pH de 5. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (100 mg, 31 %) como un sólido blanquecino.

Paso 5: Preparación de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carboxamida

A una solución de ácido 5-(2-metoxifenil)piridazin-4-carboxílico (90 mg, 0,391 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó EDCl (112 mg, 0,586 mmol), HOBT (79 mg, 0,586 mmol) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) (94 mg, 0,391 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener el compuesto del título (26,7 mg, rendimiento al 14 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz; DMSO Da): 513,17 (s, 1H), 9,41 (dd, 2H), 8,66 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,16-7,06 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,55 (s, 3H);m /z455 (M+H+).

Ejemplo 107

Síntesis de N-(5-((7-cloro-1 H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 4-bromo-7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol

A una solución de 4-bromo-7-cloro-1H-indazol (1,50 g, 6,48 mmol) en DMF (32 mL) se adicionó hidruro de sodio (como una dispersión al 60 % en aceite mineral, 518 mg, 12,9 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 40 min y luego se adicionó SEM-Cl (2,16 g, 12,9 mmol) a la mezcla y se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 1 % en PE para obtener el compuesto del título (1,8 g, rendimiento al 76 %) como un aceite amarillo.

Paso 2: 7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4-vinil-1 H-indazol

A una solución de 4-bromo-7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol (1,80 g, 4,97 mmol) en tolueno (15 mL) se adicionó tributil(etenil)estannano (1,89 g, 5,97 mmol) y Pd(PPh3)4 (862 mg, 0,746 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: DCM al 100 % para obtener el compuesto del título (1,3 g, rendimiento al 84 %) como un aceite amarillo.

Paso 3: 1 -(7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)etano-1,2-diol

A una solución de 7-cloro-4-etenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi] metil]indazol (1,30 g, 4,20 mmol) en THF (12 mL) se adicionó OsO4 (107 mg, 0,421 mmol) a temperatura ambiente. Luego se adicionó una solución de NMO (986 mg, 8,41 mmol) en H<2>O (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua H<2>O y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (660 mg, rendimiento al 45 %) como un aceite amarillo.

Paso 4: Preparación de 7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-carbaldehído

A una solución de 1-(7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)etano-1,2-diol (650 mg, 1,89 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó NaIO4 (810 mg, 3,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (5 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 17 % en PE) para obtener el compuesto del título (560 mg, rendimiento al 87 %) como un sólido amarillo.

Paso 5: (7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)metanol

A una solución de 7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-carbaldehído (560 mg, 1,80 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó NaBH4 (136 mg, 3,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Luego, se adicionó NH4Cl sat. (ac.) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (520 mg, rendimiento al 84 %) como un sólido amarillo.

Paso 6: Preparación de carbonoditioato de O-((7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1 H-indazol-4-il) metil) 5-metilo

A una solución de (7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] indazol-4-il)metanol (510 mg, 1,63 mmol) en THF (0,5 ml) a 0 °C se adicionó NaH (como una dispersión al 60 % en aceite mineral, 130 mg, 3,25 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C, luego se adicionó Mel (254 mg, 1,79 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 min, luego se adicionó CS<2>(5 mg, 0,070 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Una solución NH<4>Cl sat., (ac.), se adicionó y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 20 % en PE) para obtener el compuesto del título (445 mg, 67 %) como un sólido amarillo.

Paso 7: Preparación de O-((7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metil) hidrazincarbotioato

A una solución de carbonoditioato de O-((7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil) -1 H-indazol-4-il) metil) 5-metilo (445 mg, 1,10 mmol) en MeOH (5 ml) a 0 °C se adicionó hidrato de hidrazina (55 mg, 1,10 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (5 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 50 % en PE) para obtener el compuesto del título (370 mg, rendimiento al 86 %) como un aceite amarillo.

Paso 8: 5-((7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de O-((7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)metil) hidrazincarbotioato (370 mg, 0,956 mmol) en MeOH (4 mL) a 0 °C se adicionó Et3N (193 mg, 1,91 mmol) y BrCN (111 mg, 1,05 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 7 % en DCM) para obtener el compuesto del título (210 mg, rendimiento al 52 %) como un aceite amarillo.

Paso 9: N-(5-((7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H) y 5-((7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 mL). La mezcla se lavó con agua (3 x). La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 5 % en PE) para obtener el compuesto del título (260 mg, 81 %) como un sólido blanquecino.

Paso 10: N-(5-((7-cloro-1 H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

A una solución de N-[5-[(7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxamida N- (5-((7-cloro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida (150 mg, 0,241 mmol) en THF (2 mL) se adicionó TBAF (2 M en<t>H<f>, 0,722 mL, 1,44 mmol) y CsF (365 mg, 2,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua (4 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 7 % en DCM) para obtener el compuesto del título (50 mg, rendimiento al 42 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO da): 513,76 (s, 1H), 12,87 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1 H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,50 (s, 3H);m/z493 (M+H+).

Ejemplo 108

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-ciano-2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 3-bromo-4-(difluorometoxi)benzonitrilo

A una solución de 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (5,00 g, 25,2 mmol), (bromodifluorometil)trimetilsilano (10,2 g, 50,4 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se adicionó una solución de KOH (8,50 g, 151,5 mmol) en agua (35 mL) se adicionó a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 75 % en PE para obtener el compuesto del título (4 g, rendimiento al 63 %) como un sólido blanco.

Paso 2: 4-(difluorometoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo

A una solución de 3-bromo-4-(difluorometoxi)benzonitrilo (2,00 g, 8,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,46 g, 9,67 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se adicionó KOAc (1,58 g, 16,1 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(1,18 g, 1,61 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 33 % en PE para obtener el compuesto del título (400 mg, 16 %) como un sólido blanquecino.

Paso 3: Preparación de 3-(5-ciano-2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinato de metilo

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General E empleando 4-(difluorometoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 25 % en PE) para obtener el compuesto del título (143 mg, rendimiento al 34 %) como un sólido blanquecino.

P a s o 4 : P re p a ra c ió n d e á c id o 3 - ( 5 - c ia n o - 2 - (d i f lu o ro m e to x i) fe n i l) is o n ic o t ín ic o

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(5-ciano-2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinato de metilo (50 mg, 0,164 mmol) y al reemplazar NaOH (5 eq) con LiOH (1,5 eq). La mezcla se acidificó con HCl (1 M) a pH 5 y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 0-100 % en agua) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

Paso 5: N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-ciano-2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(5-ciano-2-(difluorometoxi)fenil)isonicotínico y 5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 3 % en DCM) para obtener el compuesto del título (10 mg, 18 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO d6): 513,12 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,01 (m, 6H), 5,48 (s, 2H); m/z 514 (M+H+).

Ejemplo 109

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 2-bromo-1-(difluorometoxi)-3-fluorobenceno

A una solución de 2-bromo-3-fluorofenol (5 g, 26,1 mmol) y (bromodifluorometil)trimetilsilano (10,6 g, 52,3 mmol) en DCM (100 mL) se adicionó una solución de KOH (8,81 g, 157,0 mmol) en agua (35 mL) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (300 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10 % en PE) para obtener el compuesto del título (4 g, rendimiento al 63 %) como un aceite amarillo.

P a s o 2 : P re p a ra c ió n d e 2 - ( 2 - ( d i f lu o ro m e to x i) - 6 - f lu o ro fe n i l ) - 4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l - 1 ,3 ,2 - d io x a b o ro la n o

A una solución de 2-bromo-1-(difluorometoxi)-3-fluorobenceno (2,00 g, 8,29 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se adicionó bis(pinacolato)diboro (3,16 g, 12,4 mmol), k Oac (1,63 g, 16,5 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,61 g, 0,830 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 10 % en PE para obtener el compuesto del título (900 mg, rendimiento al 37 %) como un aceite amarillo.

Paso 3: Preparación de 3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotinato de metilo

A una solución de 2-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (840 mg, 2,91 mmol), en 1,4 dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se adicionó 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (944 mg, 4,374 mmol), K<2>CO<3>(806 mg, 5,83 mmol) y Pd(dtbpf)Cl<2>(380 mg, 0,583 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 10 % en PE) para obtener el compuesto del título (140 mg, rendimiento al 16 %) como un sólido blanco.

Paso 4: Preparación de ácido 3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotínico

A una solución de 3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotinato de metilo (130 mg, 0,437 mmol) en MeOH (2 mL) se adicionó una solución acuosa de LiOH (2 M, 0,44 mL, 0,880 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y lavó con EtOAc. Se adicionó HCl (1 M) a la capa acuosa hasta que el pH fue de 5. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua (3 x) para obtener el compuesto del título (60 mg, rendimiento al 47 %) como un sólido blanco.

Paso 5: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotinamida

El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (53 mg, rendimiento al 59 %) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz; DMSO d6): 513,13 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 -7,46 (m, 5H), 7,38-6,89 (m, 3H), 5,47 (s, 2H);m/z507 (M+H+).

Ejemplo 110

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 1-óxido de 3 -fluoro-4-(metoxicarbonil)piridina

A una solución de 3-fluoropiridin-4-carboxilato de metilo (800 mg, 5,2 mmol) en cloroformo (8 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó m-CPBA (85 %, 10474 mg, 5,2 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Una solución de NH4Cl sat., (ac.), y la mezcla se extrajo con DCM (3x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 5 % en DCM para obtener el compuesto del título.

Paso 2: Preparación de 1-óxido de 3-((3S,5S) -3,5-dimetilmorfolina)-4-(metoxicarbonil)piridina

A una solución de 1-óxido de 3 -fluoro-4-(metoxicarbonil)piridina (770 mg, 4,50 mmol) en MeCN (7,70 mL) se adicionó clorhidrato de (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina (407 mg, 2,70 mmol) y DIEA (1,04 g, 8,09 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua y se concentró bajo presión reducida a la mitad del volumen. La mezcla se diluyó con EtOAc y la capa se separó. La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 4 % en DCM) para obtener el compuesto del título (130 mg, rendimiento al 8 %) como un aceite amarillo.

Paso 3: Preparación de 3-((3S,5S) -3,5-dimetilmorfolina)isonicotinato de metilo

A una solución de 1-óxido de 3-((3S,5S) -3,5-dimetilmorfolina)-4-(metoxicarbonil)piridina (120 mg, 0,451 mmol) en MeOH (1,20 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (12 mg) y HCO<2>NH<4>(142 mg, 2,25 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MeOH. El sólido fue removido por filtración y lavado con MeOH (2 x). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: EtOAc al 20 % en PE) para obtener el compuesto del título (78 mg, 67 %) como un aceite incoloro.

Paso 4: Preparación de ácido 3-((3S,5S) -3,5-dimetilmorfolina)isonicotínico

A una solución de 3-((3S,5S) -3,5-dimetilmorfolina)isonicotinato de metilo (78 mg, 0,312 mmol) en MeOH (0,80 mL) y agua (0,20 mL) se adicionó NaOH (24 mg, 0,623 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y lavó con EtOAc. Se adicionó HCl (IM) a la capa acuosa hasta que el pH fue de 5. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (8 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (70 mg, rendimiento al 94 %) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

Paso 5: N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). El resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó por trituración con MeOH para obtener el compuesto del título (61 mg, rendimiento al 43 %) como un sólido rosa claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 514,24 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,57 7,55 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,81 (s, 3H);m/z[M+H]+ 460.

Ejemplo 111

Síntesis de 3-(benzo[d]oxazol-7-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol

A una solución de 7-bromo-1,3-benzoxazol (2,00 g, 10,1 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se adicionó 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3,88 g, 15,1 mmol), KOAc (1,98 g, 20,2 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(740 mg, 1,01 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 2 % en PE para obtener el compuesto del título (2 g, rendimiento al 71 %) como un sólido blanco.

Paso 2: Preparación de 3-(benzo[d]oxazol-7-il)isonicotinato de metilo

A una solución de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]oxazol (1,00 g, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) se adicionó 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (1,32 g, 6,12 mmol), K<2>CO<3>(1,13 g, 8,16 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,30 g, 0,408 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente: EtOAc al 3 % en PE para obtener el compuesto del título (700 mg, rendimiento al 64 %) como un sólido blanco.

Paso 3: Preparación de ácido 3-(benzo[d]oxazol-7-il)isonicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(benzo[d]oxazol-7-il)isonicotinato de metilo. La mezcla se acidificó a pH 6 con AcOH. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 0-10 % en agua) para obtener el compuesto del título (270 mg, rendimiento al 37 %) como un sólido amarillo.

Paso 4: Preparación de 3-(benzo[d]oxazol-7-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(benzo[d]oxazol-7-il)isonicotínico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 5 % en DCM) para obtener el compuesto del título (15 mg, rendimiento al 7 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,13 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 2H), 7,54 - 7,46 (m, 6H), 5,46 (s, 2H);m /z464 (M+H+).

Ejemplo 112

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carboxamida

Paso 1: Preparación de 2-(2-(difluorometoxi)fenil)-2-oxoacetaldehído

A una solución de 1 -[2-(difluorometoxi)fenil]etanona (5,00 g, 26,8 mmol) en 1,4-dioxano (27 mL) y agua (3 mL) se adicionó SeO<2>(4,47 g, 40,2 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 20 % en PE) para obtener el compuesto del título (3,6 g, rendimiento al 26 %) como un aceite incoloro.

Paso 2: Preparación de 5-(2-(difluorometoxi)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitrilo

A una solución de 2-(2-(difluorometoxi)fenil)-2-oxoacetaldehído (3,60 g, 17,9 mmol) en EtOH (108 mL) se adicionó Na2SO4 (5,11 g, 35,9 mmol) y ciacetácido (1,78 g, 17,9 mmol). La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y lavó con EtOAc (3 x). El filtrado se concentró bajo vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en EtOH para obtener la solución A. En un matraz separado, una solución de sodio metálico (413 mg, 17,9 mmol) en EtOH se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La solución A se adicionó a la mezcla de etóxido de sodio gota a gota a 0 °C. La mezcla se luego se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se concentró a presión reducida. Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y lavaron con agua seguido de EtOAc para obtener el compuesto del título (1,14 g, rendimiento al 23 %) como un sólido marrón.

P a s o 3 : P re p a ra c ió n 3 - c lo ro - 5 - ( 2 - (d i f lu o ro m e to x i) fe n i l) p ir id a z in -4 - c a rb o n it r i lo

Se diluyó 5-(2-(difluorometoxi)fenil) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonitrilo (1,10 g, 4,17 mmol) con POCI<3>(11 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y se adicionó agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Durante la concentración, la forma sólida precipitada. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con MeOH para obtener el compuesto del título (780 mg, rendimiento al 63 %) como un sólido marrón.

Paso 4: Preparación de 5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carbonitrilo

A una solución de 3-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carbonitrilo (340 mg, 1,20 mmol) en MeOH (3,50 mL) y THF (1,70 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (35 mg) y HCO<2>NH<4>(380 mg, 6,03 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Los sólidos se filtraron y lavaron con MeOH (3 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 3 % en DCM) para obtener el compuesto del título (130 mg, rendimiento al 41 %) como un aceite incoloro.

Paso 5: Preparación de ácido 5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carboxílico

A una solución de 5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carbonitrilo (110 mg, 0,445 mmol) en EtOH (1,10 mL) se adicionó KOH (99 mg, 1,78 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con EtOAc. Se adicionó AcOH a la capa acuosa hasta que el pH fue de 5. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (55 mg, rendimiento al 45 %) como un sólido amarillo.

Paso 6: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carboxamida

A una solución de ácido 5-(2-(difluorometoxi)fenil)piridazin-4-carboxilico (45 mg, 0,169 mmol) en DMF (0,50 mL) se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (40 mg, 0,169 mmol), EDCl (48 mg, 0,254 mmol) y HOBT (34 mg, 0,254 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 3 % en DCM) para obtener el compuesto del título (16 mg, rendimiento al 19 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,31 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 6H), 7,41-6,85 (m, 3H), 5,47 (s, 2H);m /z490 (M+H+).

Ejemplo 113

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

Paso 1: Preparación de 4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinato de metilo

A una solución de 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,61 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (0,5 mL), se adicionó ácido 2-metoxifenilborónico (491 mg, 3,23 mmol), K<2>CO<3>(446 mg, 3,23 mmol), Pd(dtbpf)Cl<2>(105 mg, 0,162 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (330 mg, rendimiento al 72 %) como un aceite marrón.

Paso 2: Preparación de ácido 4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo. La mezcla se diluyó con agua y el MeOH se removió bajo presión reducida. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl (1 M). Los sólidos precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con agua (2 x) para obtener el compuesto del título (140 mg, rendimiento al 41 %) como un sólido blanco.

Paso 3: Preparación de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotínico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (eluyente: MeOH al 3 % en DCM) para obtener el compuesto del título (55 mg, 27 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,76 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,57 (s, 3H);m/z468 (M+H+).

Ejemplo 114

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso 1: Preparación de 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y 2-[2-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EtOAc 5:1) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.

Paso 2: Preparación de ácido 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua. El MeOH se removió al vacío. La mezcla se acidificó a pH 6 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x5). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

Paso 3: Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxílico (100 mg, 0,36 mmol) en DMF (1,00 mL) se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (87 mg, 0,36 mmol), HOBt (73 mg, 0,54 mmol) y EDCl (103 mg, 0,54 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (88 mg, rendimiento al 47 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,54 -7,45 (m, 5H), 7,45 -7,43 (m, 1H), 7,42 -7,39 (m, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 1 H), 7,03 - 6,78 (m, 1 H), 5,47 (s, 2H), 2,58 (s, 3H);m/z503 (M+H+).

Ejemplo 115

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 114, Paso 3, al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,93 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,61 - 7,58 (d, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 6,79 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 2,58 (s, 3H);m/z504 (M+H+).

Ejemplo 116

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(5-ciano-2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 4-(5-ciano-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo

Un vial de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con ácido 5-ciano-2-metoxifenilborónico (1525 mg, 8,6 mmol), 1,4-dioxano (8 mL), 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (800 mg, 4,3 mmol), H<2>O (2 mL), K<2>CO<3>(1191 mg, 8,6 mmol), Pd(dtbpf)Cl<2>(281 mg, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 4-(5-ciano-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico

A una solución de 4-(5-ciano-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (600,00 mg, 2,125 mmol) en THF (20 mL) y agua (4 mL) se adicionó LiOH (102 mg, 4,3 mmol. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y acidificó con HCl (1 M) a pH 5. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 8:1) para obtener el compuesto del título (360 mg, rendimiento al 60 %) como un sólido marrón.

Paso 3. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(5-ciano-2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 4-(5-ciano-2-metoxifenil) -6 metilpiridin-3-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener el compuesto del título como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,88 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,08-7,73 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,26-7,16 (d, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H);m /z492 (M+H+).

Ejemplo 117

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(5-ciano-2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 4-(5-ciano-2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 116, Paso 2) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con MeOH para obtener el compuesto del título como un sólido rojo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,81 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,62-7,54 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19-7,16 (d, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H);m/z493 (M+H+).

Ejemplo 118

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-metil-1 H-pirazol-5-il)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotinato de metilo

Un vial de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-bromoisonicotinato de metilo (250 mg, 1,15 mmol), 4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (405 mg, 1,38 mmol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (128 mg, 0,173 mmol), K<2>CO<3>(319 mg, 2,31 mmol) y 6 mL de una solución de dioxano/agua 9:1. La mezcla se selló bajo nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mL), extrajo con EtOAc (3x5 mL), secó sobre Na2SO4. Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0 % - 100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (125 mg, rendimiento al 36 %) como un aceite amarillo.

Paso 2: Preparación de ácido 3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotinato de metilo (122 mg, 0,404 mmol). La mezcla resultante se diluyó con agua (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x8 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a 5 con HCl (1 M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título que se tomó en crudo sin purificación adicional.

Paso 3: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotínico (120 mg, 0,417 mmol) y 5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (100 mg, 0,417 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (3x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0 % - 100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (108 mg, rendimiento al 50 %) como un aceite amarillo.

Paso 4: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-5-il)isonicotinamida

Se cargo un vial de reacción con N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)isonicotinamida (108 mg, 211 mmol), TFA ( 0,048 mL, 0,634 mmol) y DCM (1 mL), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (columna C18, MeCN al 15 %-50 % en agua) para obtener el compuesto del título como un polvo blanco (2 mg, rendimiento al 2 %), m/z 427 [M+H]+.

Ejemplo 119

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(1 H-indazol-4-il)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 3-(1H-indazol-4-il)isonicotinato de metilo

Un vial de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-bromoisonicotinato de metilo (190 mg, 0,879 mmol), 1,4-dioxano (6,9 mL), ácido (1H-indazol-4-il)borónico (170 mg, 1,05 mmol), K<2>CO<3>(243 mg, 1,75 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (97 mg, 0,131 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C. La mezcla se diluyó con agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0-100 % hexanos) para obtener el compuesto del título (90 mg, rendimiento al 40 %) como un sólido blanco.

Paso 2: Preparación de ácido 3-(1H-indazol-4-il)isonicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(1 H-indazol-4-il)isonicotinato de metilo (90 mg, 0,355 mmol). La mezcla resultante se diluyó con agua (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x8 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a 5 con HCl (IM). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título que se tomó en crudo sin purificación adicional.

Paso 3: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(1H-indazol-4-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(1H-indazol-4-¡l)¡sonicotín¡co (85 mg, 0,355 mmol) y 5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (85 mg, 0,355 mmol). La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (3x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0 % - 100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (1 mg, rendimiento al 1 %) como un aceite transparente.m/z463 [M+H]+

Ejemplo 120

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotinamida

Paso 1: Preparación de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[b[1,4] oxazin-3 (4H)-ona

Un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con (500 mg, 2,19 mmol), Bis(pinacolato) diboro (1,11 mg, 4,38 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) D<c>M (181 mg, 0,219 mmol), NaOAc (645 mg, 6,57 mmol) y 1,4-dioxano (11 mL). La mezcla se selló bajo nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mL), se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL), se secó sobre Na2SO4. Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0 % - 100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (536 mg, rendimiento al 88 %) como un aceite amarillo.

Paso 2: Preparación de 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotinato de metilo

Un vial de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno se cargó con 3-bromoisonicotinato de metilo (274 mg, 1,27 mmol), 1,4-dioxano (6,4 mL), 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (350 mg, 1,27 mmol), K<2>CO<3>(351 mg, 2,54 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(H) (141 mg, 0,190 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 85 °C. La mezcla se diluyó con agua (10 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0-100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (176 mg, rendimiento al 48 %) como un aceite amarillo.

Paso 3: Ácido 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotínico

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General F empleando 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotinato de metilo (88 mg, 0,309 mmol). La mezcla resultante se diluyó con agua (5 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 8 mL). El pH de la solución acuosa se ajustó a 5 con HCl (1 M). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título que se tomó en crudo sin purificación adicional.

Paso 4: Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-8-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A empleando ácido 3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotínico (83 mg, 0,307 mmol) y 5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) (74 mg, 0,307 mmol. La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (3x5 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 0 % - 100 % en hexanos) para obtener el compuesto del título (15 mg, rendimiento al 10 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 513,05 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 4H), 7,10 - 6,89 (m, 3H), 5,48 (s, 2H), 4,26 (s, 2H).m/z494 [M+h ]+

Ejemplo 121

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A empleando 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)borónico en el Procedimiento General E y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) en los Procedimientos Generales A. Procedimiento RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 513,24 (s, 1H), 8,86 - 8,83 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 5,49 (s, 2H).m/z503 [M+H]+

E je m p lo 122

S ín te s is d e N - (5 - ( ( 4 - c lo r o b e n c i l ) o x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ) - 1 - m e t i l - 6 - o x o - 1 ,6 - d ih id ro - [3 ,4 '- b ip ir id in ] -3 '- c a rb o x a m id a

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se empleó 4-cloronicotinato de metilo y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona en el Procedimiento General E y se reemplazó [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con Pd(PPH<3)4>en el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B), m/z 454 [M+H]+ Ejemplo 123

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-ciano-2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. El 3-bromoisonicotinato de metilo y el ácido (5-ciano-2-metoxifenil)borónico se emplearon en los Procedimientos Generales E. Para el Procedimiento General F, el NaOH se reemplazó con LiOH. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 512,95 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,59 (d, 3H).m /z478 [M+H]+

Ejemplo 124

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico en los Procedimientos Generales E y se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano. Para el Procedimiento General F, se reemplazó NaOH con LiOH. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,03 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 - 7,46 (m, 4H), 7,41 (q, 1H), 7,06 - 6,82 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,58 (d, 3H).m/z471 [M+H]+

Ejemplo 125

Síntesis de 3-(2-cloro-6-metoxifenil)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido 2-cloro-6-metoxifenilborónico en los Procedimientos Generales E y se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano. Para el Procedimiento General F, se reemplazó NaOH con LiOH. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,04 (s, 1H), 8,82 - 8,67 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 4H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,58 (d, 3H).m/z487 [M+H]+

Ejemplo 126

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-cianofenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido 2-cianofenilborónico en los Procedimientos Generales E y se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M), complejo con diclorometano. Para el Procedimiento General F, se reemplazó NaOH con LiOH. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,28 (s, 1H), 8,98 - 8,83 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,62 (t, 1 H), 7,56 - 7,45 (m, 5H), 5,47 (d, 2H).m/z448 [M+H]+.

Ejemplo 127

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-ciano-2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido 4-ciano-2-metoxicianofenilborónico en los Procedimientos Generales E y se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano. Para el Procedimiento General F, se reemplazó NaOH con LiOH. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 513,00 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,69 (t, 2H), 7,62 - 7,43 (m, 6H), 5,48 (s, 2H), 3,57 (s, 3H).m/z478 [M+H]+

Ejemplo 128

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2,6-dimetoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E y A. Se emplearon ácido 4-bromonicotínico y ácido 2,6-dimetoxifenilborónico en los Procedimientos Generales E y se reemplazó [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con Pd(PPh3)4. Para el procedimiento general A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (compuesto intermedio B) y se reemplazó HATU con anhídrido propilfosfónico,m/z483 [M+H]+.

Ejemplo 129

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-metoxi-[3,4'-bipiridin]-3'-carboxamida

El compuesto del titulo se preparó usando los Procedimientos Generales E y A. El ácido 4-bromonicotinico y el ácido 2-metoxipiridin-3-borónico se emplearon en los Procedimientos Generales E y el [1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) se reemplazó con Pd(PPh3)4. Para el procedimiento general A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (compuesto intermedio B) y se reemplazó HATU con anhídrido propilfosfónico,m/z454 [M+H]+.

Ejemplo 130

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-(trifluorometoxi)fenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. 4-cloronicotinato de metilo y el ácido (2-(trifluorometoxi)fenil)borónico se emplearon en los Procedimientos Generales E y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) se reemplazó con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano. Para el Procedimiento General F, se reemplazó NaOH con LiOH. Para el procedimiento general A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (compuesto intermedio B), m/z 507 [M+H]+.

Ejemplo 131

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3'-metoxi-[3,4'-bipiridina]-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido (3-metoxipiridin-4-il)borónico en los Procedimientos Generales E. Se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano en el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General F, se empleó NaOH en lugar de LiOH. Para el procedimiento general A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (compuesto intermedio B),m/z454 [M+H]+.

E je m p lo 132

S ín te s is d e N - (5 - ( ( 4 - c lo r o b e n c i l ) o x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ) - 4 - (2 - ( t r i f lu o ro m e t i l ) fe n i l ) n ic o t in a m id a

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E y A. El ácido 4-bromonicotínico y el ácido 2-(trifluoromet¡l)fenil borónico se emplearon en los Procedimientos Generales E [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) se reemplazó con Pd(PPh3)4 en el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B),m/z491 [M+H]+.

Ejemplo 133

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4'-metoxi-[3,3'-bipiridina]-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromoisonicotinato de metilo y ácido (4-metoxipiridin-3-il)borónico en los Procedimientos Generales E. Se reemplazó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con Pd(PPh3)4 en el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B),m/z454 [M+H]+.

Ejemplo 134

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[2-(oxetan-3-iloxi)fenil]piridin-4-carboxamida

El compuesto de título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo y 4,4,5,5-tetrametil-2-[2-(oxetan-3-iloxi)fenil]-1,3,2-dioxaborolano en los Procedimientos Generales E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) y HATU se reemplazó con solución de T<3>P (50 % en EtOAc). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): S 12,99 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,02-4,95 (m, 1H), 4,66 (t, 2H), 4,35 (t, 2H) ppmm/z495 [M+H]+

Ejemplo 135

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-etilfenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 2-etilfenilborónico. Para los procedimientos generales A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) y se reemplazó HATU con solución T<3>P (50 % en EtOAc). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,97 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,33 -7,28 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). m/z 451 [M+H]+

Ejemplo 136

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina

A una solución de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (94 mg, 4,4 mmol) en dioxano (10 mL) se adicionó KOAc (867 mg, 8,8 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,7 g, 6,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (323 mg, 0,44 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener el compuesto del título (930 mg, rendimiento al 69 %) como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxílico

A una solución de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (900 mg, 3,4 mmol) en dioxano (8 mL) y agua (2 mL) se adicionó K<3>PO<4>(49 mg, 0,23 mmol), 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (745 mg, 3,4 mmol) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (252 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 6 % en hexano para obtener 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotinato de metilo como un aceite amarillo. El compuesto del título se preparó siguiendo el Procedimiento General F empleando 3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)isonicotinato de metilo.

Paso 3. Preparación de ácido 3-[4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil] -2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il]piridin-4-carboxílico

A una solución de ácido 3-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxílico (740 mg, 2,89 mmol) en agua (2 mL) y dioxano (2 mL) se adicionó NaHCO3 (485 mg, 5,8 mmol) y cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (1122 mg, 4,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La reacción se diluyó con agua y acidificó a pH 6 con HCl (2 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 10-50 % en agua) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento al 13 %) como un sólido blanquecino.

Paso 4. Preparación de 8-(4-((5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil) piridin-3-il) -2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de (9H-fluoren-9-il) metilo

A una solución de ácido 3-[4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil] -2,3-dihidro-1,4-benzoxazin- 8-il]piridin-4-carboxílico (160 mg, 0,33 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó EDCl (96 mg, 0,50 mmol), HOBT (50 mg, 0,37 mmol), 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (81 mg, 0,33 mmol, Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con MeOH para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento al 77 %) como un sólido blanco.

Paso 5. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(3,4-dihidro- 2H-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxamida

A una solución de 8-[4-([5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)piridin-3-il] -2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (170 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 mL) se adicionó piperidina (41 mg, 0,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM y lavó con agua (4 x). La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (24 mg, rendimiento al 21 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 52,07 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 6,54-6,59 (m, 2H), 6,74-6,78 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (d, 4H), 12,85 (s, 1 H). m/z 480 [M+H+].

E je m p lo 137

S ín te s is d e N - [5 - [ ( 4 - c lo ro fe n i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 2 - ( c ia n o m e t il ) - 5 - ( 2 -m e to x ife n i l ) p ir id in -4 - c a rb o x a m id a

Paso 1. Preparación de 2-etenil-5- (2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 2-cloro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo (1,9 g, 6,8 mmol, Ejemplo 191. Paso 1) y se adicionó tributil(etenil)estannano (3,3 g, 0,010 mmol) en DMF (20 mL) y Pd(PPhi3)4 (0,79 g, 0,001 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos para obtener el compuesto del título (1,42 g) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de ácido 4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxílico

A una solución de 2-etenil-5- (2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo(1,4 g, 5,2 mmol) en THF (20 mL) y agua (4 mL) se adicionó NMO (2,4 g, 20,8 mmol) y OsO4 (0,40 g, 1,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 0-100 % en agua) para obtener el compuesto del título (580 mg, rendimiento al 39 %) como un aceite incoloro.

Paso 3. Preparación de 2-(hidroximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 4-(metoxicarbonil)-5-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxílico (540 mg, 1,9 mmol) en THF se adicionó BH<3>(1 M en THF, 3,8 mL, 3,8 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (320 mg, rendimiento al 62 %) como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de 2-(clorometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 2-(hidroximetil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo (310 mg, 1,1 mmol) en DCM se adicionó SOCI<2>(675 mg, 5,7 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió por la adición de NaHCO3 (ac.). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 91 %) como un sólido amarillo.

Paso 5. Preparación de 2-(cianometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 2-(clorometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo (240 mg, 0,82 mmol) en DMSO (5 mL) se adicionó NaCN (81 mg, 1,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (190 mg, rendimiento al 82 %) como un sólido blanco.

Paso 6. Preparación de ácido 2-(cianometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico

A una solución de 2-(cianometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo (160 mg, 0,57 mmol) agua (0,5 mL) y MeOH (2,00 mL) se adicionó LiOH (47 mg, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a 60 °C. La solución se acidificó a pH 5 con HCl (2 M). La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 0-30 % en agua) para obtener el compuesto del título (65 mg, rendimiento al 43 %) como un sólido blanco.

Paso 7. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(cianometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-(cianometil)-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 -7,46 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 492 [M+H+].

Ejemplo 138

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotínico (Ejemplo 113, Paso 2) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). r Mn 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,42 -7,30 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). m/z 467 [M+H+].

Ejemplo 139

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 8-bromo-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina

A una solución de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (900 mg, 4,2 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se adicionó hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite, 202 mg, 5,0 mmol). La mezcla se agitó durante 40 minutos a 0 °C. Luego, se adicionó Mel (656 mg, 4,63 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min y luego se calentó a temperatura ambiente y se extinguió con NH4Cl (ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 1 % en PE para obtener el compuesto del título (845 mg, rendimiento al 88 %) como un aceite amarillo claro.

Paso 2. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-8-il)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 136, Pasos 1,2 y 4, al reemplazar 8-bromo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina con 8-bromo-4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina en el Paso 1. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 52,80 (s, 3H), 3,07- 3,17 (m, 2H), 3,86 - 3,94 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 2H), 6,85-6,90 (m, 1H), 7,47 7,60 (m, 5H), 8,59 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 12,86 (s, 1H). m/z 494 [M+H+].

Ejemplo 140

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-carboxamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General E, F y A. Se emplearon 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo para el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 512,82 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,54 -7,47 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 2,01 (s, 6H). m/z 441 [M+H+].

Ejemplo 141

Síntesis de N-(5-[[4-(1 -cianociclopropil)fenil]metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropan-1-carbonitrilo

A una solución de 1-(4-bromofenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (1,0 g, 4,5 mmol), en DMF (10 mL) se adicionó (tributilestannil)metanol (2,2 g, 0,007 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,52 g, 0,000 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante la noche a 100 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc, 3:1) para obtener el compuesto del título (150 mg, rendimiento al 17 %) como un aceite blanquecino.

Paso 2. Preparación de 1-(4-[[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]metil]fenil) ciclopropano-1-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Compuesto Intermedio C, al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol con 1 -[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropano-1 -carbonitrilo en el Paso 1.

Paso 3. Preparación de N-(5-[[4-(1-cianociclopropil)fenil]metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 1-(4-[[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]metil]fenil) ciclopropano-1-carbonitrilo y ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H). RMN 1H (300 MHz; DMSO-d6): 512,85 (s, 1H), 8,72 - 8,70 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 4H), 7,09-7,04 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,78 (t, 2H), 1,52 (t, 2H). m/z 484 [M+H+].

Ejemplo 142

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 3-[5H,6H ,7H-pirazolo [1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó A una solución de 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,6 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó 4H,5H,6H ,7H-pirazolo [1,5-a]pirimidina (684 mg, 5,6 mmol), CS<2>CO<3>(3016 mg, 9,3 mmol), Xantphos (536 mg, 0,93 mmol) y Pd<2>(dba)<3>CHCl<3>(479 mg, 0,46 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 horas a 80 °C. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCMMeOH, 30:1) para obtener el compuesto del título (420 mg, rendimiento al 33 %) como un aceite negro.

Paso 2. Preparación de ácido 3-[5H,6H,7H-pirazolo [1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales F usando 3-[5H,6H ,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxilato de metilo.

Paso 3. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[5H,6H,7H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxamida

A una solución de ácido 3-[5H,6H,7H-pirazolo [1,5-a]pirimidin-4-il]piridin-4-carboxílico (100 mg, 0,41 mmol) en DMF (1,0 mL) se adicionó EDCl (118 mg, 0,61 mmol), HOBT (83 mg, 0,61 mmol) y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (99 mg, 0,41 mmol, Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener el compuesto del título (10,6 mg, rendimiento al 6 %) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,93 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,74-7,49 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,39-2,19 (m, 2H). m/z 468 [M+H+].

Ejemplo 143

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-fluoro-6-(oxetan-3-iloxi)fenil)isonicotinamida

A una solución de 2-bromo-1,3-difluorobenceno (5,0 g, 25,9 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó oxetan-3-ol (2,9 g, 38,9 mmol) y K<2>CO<3>(7,2 g, 51,8 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 140 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (4 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 1 % en PE para obtener el compuesto del título (1,6 g, rendimiento al 25 %) como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de 2-(2-fluoro-6-(oxetan-3-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A una solución de 3-(2-bromo-3-fluorofenoxi)oxetano (1,5 g, 6,1 mmol) y dioxano (13 mL), se adicionó bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 6,1 mmol), KOAc (1,2 g, 12,1 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,89 g, 1,2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (960 mg, rendimiento al 54 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-fluoro-6-(oxetan-3-iloxi)fenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 2-(2-fluoro-6-(oxetan-3-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 513,13 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),7,54 -7,47 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,49 (t, 2H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H). m/z 513 [M+H+].

Ejemplo 144

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolino)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 3-fluoro-1-oxo-1 lambda5-piridin-4-carboxilato de metilo

Se colocó en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. A una solución de 3-fluoropiridin-4-carboxilato de metilo (800 mg, 5,2 mmol) en cloroformo (8 mL) se adicionó m-CPBA (85 %, 1047 mg, 5,2 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió por la adición de NH4Cl sat., (ac.), a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 5 % en DCM para obtener el compuesto del título (900 mg, rendimiento al 99 %) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de 1-óxido de 3-((3R,5R) -3,5-dimetilmorfolina)-4-(metoxicarbonil)piridina

A una solución de 3-fluoro-1 -oxo-1 lambda5-piridin-4-carboxilato de metilo (1,2 g, 7,0 mmol) en MeCN (12 mL) se adicionó clorhidrato de (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina (635 mg, 4,2 mmol) y DIEA (1631 mg, 12,6 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a 100 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 25:1) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento al 8 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de 3-((3R,5R) -3,5-dimetilmorfolina)isonicotinato de metilo

A una solución de 1-óxido de 3-((3R,5R) -3,5-dimetilmorfolino)-4-(metoxicarbonil)piridina (170 mg, 0,64 mmol) en MeOH (2,00 mL) se adicionó Pd/C (10 %, 17 mg,) y HCOONH<4>(201 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con MeOH y se filtró. Los sólidos se lavaron con MeOH (2 x). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 4:1) para obtener el compuesto del título (110 mg, rendimiento al 67 %) como un aceite amarillo.

Paso 4. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando los Procedimientos Generales F y A. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 514,24 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,58-7,48 (m, 4H), 5,52 (s, 2H), 4,10-3,65 (m, 4H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 1,23 - 0,81 (m, 6H). m/z 460 [M+H+].

Ejemplo 145

Síntesis de N-[5-(1 H-1,3-benzodiazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

A una solución de 1 H-1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo (3,0 g, 17,0 mmol) en DMF (30 mL) a 0 °C se adicionó NaH (dispersión al 60 % en aceite, 1,0 g, 25,5 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min a 0 °C. Luego se adicionó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,8 g, 17,0 mmol) y la mezcla se calentó a ta y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió mediante NH4Cl (ac.), y se extrajo con EtOAc (5x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 5-80 % en agua) para obtener el compuesto del título (3,1 g, rendimiento al 56 %) como un aceite marrón.

Paso 2. Preparación de (1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metanol

A una solución de 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 3,4 mmol) en THF (15 mL) se adicionó LiAlH4 (259 mg, 6,8 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0 °C y se extinguió mediante la adición de NH4Cl (ac.), La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (840 mg, rendimiento al 84 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de 5-[(1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a la síntesis del Compuesto Intermedio C, al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol con (1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] -1,3-benzodiazol-4-il)metanol en el Paso 1. Paso 4. Preparación de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H) y 5-[(1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina.

Paso 5. Preparación de N-[5-(1 H-1,3-benzodiazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

A una solución de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] -1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (200 mg, 0,34 mmol) en t Hf (3 mL) se adicionó TBAF (1 M en THF, 1,7 mL, 1,7 mmol) y CsF (1032 mg, 6,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 10:1) para obtener el compuesto del título (52 mg, rendimiento al 33 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,86-12,61 (m, 2H), 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 5,80 (d, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 459 [M+H+]. Ejemplo 146

Síntesis de N-[5-[(7-cloro-1 -metilindazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 4-bromo-7-cloro-1 -metilindazol

A una solución de 4-bromo-7-cloro-1 H-indazol (3,0 g, 13,0 mmol) en DMF (30 mL) a 0 °C se adicionó NaH (dispersión al 60 % en aceite, 1,04 g, 26,0 mmol). La mezcla se agitó durante 40 min a 0 °C. Luego se adicionó Mel (1840 mg, 13,0 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió mediante la adición de NH4Cl (ac.) y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 3 % en PE para obtener el compuesto del título (1,8 g, rendimiento al 57 %) como un sólido blanquecino.

Paso 2. Preparación de 7-cloro-4-etenil-1-metilindazol

A una solución de 4-bromo-7-cloro-1 -metilindazol (1,8 g, 7,3 mmol) en tolueno (20 mL) se adicionó tributil(etenil)estannano (5813 mg, 18,3 mmol) y Pd(PPh3)4 (847 mg, 0,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener el compuesto del título (1 g, rendimiento al 71 %) como un sólido blanquecino.

Paso 3. Preparación de 1-(7-cloro-1-metilindazol-4-il)etano-1,2-diol

A una solución de 7-cloro-4-etenil-1-metilindazol (980 mg, 5,1 mmol) en THF (10 mL) se adicionó OsO4 (129 mg, 0,51 mmol) a temperatura ambiente. Luego se adicionó una solución de NMO (1192 mg, 10,2 mmol) en agua (5 mL). La mezcla se agitó durante 2 h y luego se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 50 % en DCM para obtener el compuesto del título (730 mg, rendimiento al 63 %) como un sólido negro.

Paso 4. Preparación de 7-cloro-1-metilindazol-4-carbaldehído

A una solución de 1-(7-cloro-1-metilindazol-4-il)etano-1,2-diol (710 mg, 3,1 mmol) en MeOH (7 mL) se adicionó NaIO4 (1340 mg, 6,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 5:1) para obtener el compuesto del título (560 mg, rendimiento al 92 %) como un sólido blanco.

Paso 5. Preparación de (7-cloro-1-metilindazol-4-il) metanol

A una solución de 7-cloro-1-metilindazol-4-carbaldehído (560 mg, 2,9 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó NaBH (218 mg, 5,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se extinguió por la adición de agua a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en DCM para obtener el compuesto del título (530 mg, rendimiento al 94 %) como un sólido blanco.

Paso 6. Preparación de 5-[(7-cloro-1-metilindazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Compuesto Intermedio C, al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol con (7-cloro-1-metilindazol-4-il)metanol en el Paso 1.

Paso 7. Preparación de N-[5-[(7-cloro-1-metilindazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-[(7-cloro-1-metilindazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 3-(2-metoxifenil) piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,86 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 -7,36 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7.09-6,98 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 4,34 (s, 3H), 3,52 (s, 3H). m/z 507 [M+H+].

Ejemplo 147

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-(3-hidroxiprop-1 -in-1 -il)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-cloro-5-(2-(difluorometoxi)fenil)isonicotinato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 5-bromo-2-cloropir¡d¡n-4-carboxilato de metilo y 2-[2-(difluorometoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.

Paso 2. Preparación de 2-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]prop-1-in-1-il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil] piridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 2-cloro-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxilato de metilo (320 mg, 1,0 mmol) en DMF (12 mL) se adicionó diisopropilamina (516 mg, 5,1 mmol), Cui (78 mg, 0,41 mmol), Pd/C (10 %, 64 mg) y terc-butildimetil(prop-2-in-1-iloxi)silano (869 mg, 5,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se irradió con radiación de microondas durante 40 min a 140 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 66 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de ácido 5-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)piridin-4-carboxílico

A una solución de 2-[3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]prop-1 -in-1 -il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxilato de metilo (280 mg, 0,63 mmol) en MeOH (3,0 mL) y agua (1,0 mL) se adicionó NaOH (51 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y acidificó a pH 5 con HCl (IM). La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 10:1) para obtener el compuesto del título (140 mg, rendimiento al 71 %) como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de ácido 2-[3-(acetiloxi)prop-1-in-1-il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxílico

A una solución de ácido 5-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)piridin-4-carboxílico (135 mg, 0,42 mmol) en DCM (2 mL) se adicionó DIEA (109 mg, 0,85 mmol) y AcCl (33 mg, 0,42 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener (80 mg, rendimiento al 52 %) como un semisólido blanco.

Paso 5. Preparación de acetato de 3-[4-([5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il]prop-2-in-1-ilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-[3-(acetiloxi)prop-1 -in-1 -il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). Paso 6. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-[2-(difluorometoxi)fenil]-2-(3 -hidroxiprop-1 -in-1 -il)piridin-4-carboxamida

A una solución de acetato de 3-[4-([5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil) -5-[2-(difluorometoxi)fenil]piridin-2-il]prop-2-in-1-ilo (95 mg, 0,16 mmol) en MeOH (2 mL) y agua (0,5 mL) se adicionó LDH.H<2>O (14 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y acidificó a pH 5 con HCl (1 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (16 mg, rendimiento al 19 %) como un sólido blanco RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD): 58,56 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 7H), 7,20 (d, 1H), 6,92-6,43 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,47 (s, 2H). m/z 543 [M+H+].

Ejemplo 148

Paso 1. Preparación de 5-bromo-2-fluoroisonicotinato de metilo

A una solución de ácido 5-bromo-2-fluoropiridin-4-carboxílico (1,0 g, 4,5 mmol) en THF (10 mL) se adicionó Ph3P (2,4 g, 9,1 mmol) y MeOH (0,73 g, 22,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 min y luego se adicionó DIAD (1,8 g, 9,1 mmol). La mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 3 % en PE para obtener el compuesto del título (0,95 g, rendimiento al 88 %) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-fluoro-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 5-bromo-2-fluoropiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 53,51 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). m/z 471 [M+H+].

Ejemplo 149

Síntesis de N-(5-((4-ciclopropilbencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(2-metoxifenil)-1H- imidazol- 5 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 50 al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-[(4-ciclopropilfenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 47, Paso 1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 50,62-0,66 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,68 (br s, 1H). m/z 448 [M+H+].

Ejemplo 150

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-clorofenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 2-bromopiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-clorofenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55,54 (s, 2H), 7,40-7,63 (m, 8H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H), 13,00 (s, 1H). m/z 457 [M+H+].

Ejemplo 151

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciano-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-bromo-2-cloropiridin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de ácido 5-bromo-2-cloropiridin-4-carboxílico (3 g, 12,7 mmol) y bromuro de bencilo (2,6 g, 15,2 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó K<2>CO<3>(1,2 g, 8,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h a 50 °C. La mezcla se diluyó con EtOAc y lavó con (3 x). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 14 % en PE para obtener el compuesto del título (4 g, rendimiento al 93 %) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de 2-cloro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 5-bromo-2-cloropiridin-4-carboxilato de bencilo y ácido 2-metoxifenilborónico.

Paso 3. Preparación de 2-ciano-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de 2-cloro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de bencilo (3,4 g, 9,7 mmol) en DMF (34 ml) se adicionó Zn(CN)<2>(5,7 g, 48,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y lavó con agua. La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (2 g, rendimiento al 57 %) como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de ácido 2-ciano-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico

A una solución de 2-ciano-5-(2-metoxifenil)isonicotinato de bencilo (1 g, 2,9 mmol) en MeOH se adicionó Pd/C (10 %, 0,09 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 8 h a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeOH (3 x). El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 7:1) para obtener el compuesto del título (140 mg, rendimiento al 17 %) como un aceite amarillo.

Paso 5. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-ciano-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 2-ciano-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 3,58 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,41 - 7,55 (m, 6H), 8,36 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 13,05 (s, 1H). m/z 478 [M+H+].

Ejemplo 152

Síntesis de ácido 5-([5-[(4-bromofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxílico

Paso 1. Preparación de 5-([5-[(4-bromofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxilato de isopropilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-(isopropoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 102, Paso 3) y 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 40, Paso i ) .

Paso 2. Preparación de ácido 5-([5-[(4-bromofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxílico

A una solución de 5-([5-[(4-bromofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxilato de isopropilo (2,0 g, 3,4 mmol) en MeOH (50 mL) se adicionó LiOH.H<2>O (0,57 g, 13,8 mmol) y agua (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y el MeOH se removió bajo presión reducida. El pH de la mezcla se ajustó a pH 6 ~ 7 con ácido fórmico. El sólido se recolectó por filtración para obtener el compuesto del título (1,1 g, rendimiento al 57 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,81 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 - 7,31 (m, 4H), 7,07-6,93 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 541 [M+H+].

Ejemplo 153

Síntesis de N-[5-[(4-bromofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares al Ejemplo 77, al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((4-bromobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Ejemplo 40, Paso 1). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 53,52 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,00 (d, 1H) 7,05-7,09 (m, 1H) 7,34-7,40 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 4H), 7,59-7,62 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 12,79 (s, 1H). m/z 497 [M+H+].

Ejemplo 154

Síntesis de 6-ciano-N-(5-(2-ciclopropiletoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-(2-ciclopropiletoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a la síntesis del

Compuesto Intermedio C, al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol con 2-ciclopropiletanol en el Paso 1.

P a s o 2. P re p a ra c ió n d e 6 - c ia n o - N - ( 5 - ( 2 - c ic lo p r o p i le to x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ) - 4 - ( 2 - m e to x ife n i l ) n ic o t in a m id a

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-(2-ciclopropiletoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y ácido 6-ciano-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo, 92, Paso 4). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,02 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 0,89 -0,74 (m, 1 H), 0,46 - 0,39 (m, 2H), 0,13 - 0,10 (m, 2H). m/z 422 [M+H+].

Ejemplo 155

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloropiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,84 (s, 1H), 8,77 (d, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,36, (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 471 [M+H+].

Ejemplo 156

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 4-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 4-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-carboxílico (480 mg, 2,1 mmol) en THF (5 mL) se adicionó Ph3P (2791 mg, 10,6 mmol) y MeOH (682 mg, 21,3 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 minutos a 0 °C y luego se adicionó DIAD (2152 mg, 10,6 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 2 % en PE para obtener el compuesto del título (415 mg, rendimiento al 81 %) como un sólido blanco.

P a s o 2. P re p a ra c ió n d e N - [5 - [ ( 4 - c lo ro fe n i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 4 - (2 - m e to x ife n i l ) - 6 - ( t r i f lu o r o m e t i l) p ir id in -3 -c a r b o x a m id a

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-carboxilato de metilo y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 6H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,54 (s, 3H). m/z 521 [M+H+].

Ejemplo 157

Síntesis de N-(5-((3-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 141, Paso 2 y 3, al reemplazar 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropano-1-carbonitrilo con alcohol m-clorobencílico en el Paso 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,88 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,44 (m, 3H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 453 [M+H+].

Ejemplo 158

Síntesis de N-[5-[(3,4-diclorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 141, Paso 2 y 3, al reemplazar 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropano-1-carbonitrilo con alcohol 3,4-diclorobencílico en el Paso 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,86 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 487 [M+H+].

Ejemplo 159

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(3-ciano-2-metoxifenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo

A una solución de 3-bromo-2-metoxibenzonitrilo (200 mg, 0,94 mmol) en dioxano (3,0 mL) se adicionó bis(pinacolato)diboro (287 mg, 1,1 mmol), K<3>PO<4>(400 mg, 1,9 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (69 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 5:1) para obtener el compuesto del título (56 mg, rendimiento al 23 %) como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(3-ciano-2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,10 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,35 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). m/z 478 [M+H+].

Ejemplo 160

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-metoxi-5-(2-metoxifenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 5-bromo-2-metoxipiridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 5-bromo-2-metoxipiridin-4-carboxílico (800 mg, 3,4 mmol) en THF (8,0 mL) se adicionó MeOH (221 mg, 6,9 mmol), PPh3 (1809 mg, 6,9 mmol) y DIAD (1046 mg, 5,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 20:1) para obtener el compuesto del título (800 mg, rendimiento al 94 %) como un sólido blanco.

P a s o 2. P re p a ra c ió n d e N - ( 5 - ( ( 4 - c lo r o b e n c i l ) o x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ) - 2 -m e to x i-5 - (2 - m e to x ife n i l ) is o n ic o t in a m id a

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 5-bromo-2-metoxipiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,83 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,49 (s, 3H). m/z 483 [M+H+].

Ejemplo 161

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-amino-5-bromopiridin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 2-aminopiridin-4-carboxilato de metilo (5,0 g, 32,9 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó NBS (6,3 g, 36,1 mmol) a ta. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con CH<2>Cl<2>al 100 % para obtener el compuesto del título (3,5 g, rendimiento al 46 %) como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo

A una solución de 2-amino-5-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (3,3 g, 14,3 mmol) en EtOH (35 mL), se adicionó NaHCO3 (2,0 g, 24,3 mmol) y cloroacetaldehído (5,05 g, 64,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con 100 % CH<2>Cl<2>para obtener el compuesto del título (3,9 g, rendimiento al 96 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo y ácido 2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,06 -7,03 (m, 1H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 5,47(s, 2H), 3,49 (s, 3H). m/z 492 [M+H+].

Ejemplo 162

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2—il)-3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 3-metil-1H-pirazol-4-ilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,80 (s, 2H), 8,65 - 8,58 (m, 2H), 7,61 - 7,47 (m, 6H), 5,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H). m/z 427 [M+H+].

Ejemplo 163

Síntesis de 6-(3-amino-3-oxopropil)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

A una solución de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida (24 mg, 0,047 mmol, Ejemplo 164,) en H<2>O<2>(30 %, 21 mg, 0,190 mmol) y EtOH (2 mL) se adicionó una solución de LiOH (2,3 mg, 0,095 mmol) en agua (1,0 mL) gota a gota a temperatura ambiente en atmósfera de aire. La mezcla se agitó durante 3 horas a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener el compuesto del título (12 mg, rendimiento al 46 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,75 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 4H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,59 - 2,56 (m, 2H). m/z 524 [M+H+].

Ejemplo 164

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 4,6-dicloropiridin-3-carboxilato de etilo (10 g, 45,4 mmol) en dioxano (100 mL) y agua (20 mL) se adicionó ácido 2-metoxifenilborónico (6,9 g, 45,5 mmol), K<2>CO<3>(12,6 g, 90,9 mmol) y Pd(DTBPF)Cl<2>(3,0 g, 4,5 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 6 % en PE para obtener el compuesto del título (4,5 g, rendimiento al 32 %) como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de 6-etenil-4- (2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (2 g, 6,9 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó tributil(etenil)estannano (2,6 g, 8,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,79 g, 0,684 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 3 horas a 100 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener el compuesto del título (2 g, rendimiento al 99,9 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de 6-(2-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-etenil-4- (2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (2 g, 7,1 mmol) en THF se adicionó BH<3>(IM en THF, 23 mL, 23 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 55 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se adicionó K<2>CO<3>(IM en agua, 24 mL, 24 mmol) gota a gota seguido de H<2>O<2>(30 %, 20 mL, 858 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en hexanos para obtener el compuesto del título (400 mg, rendimiento al 17 %) como un aceite amarillo claro.

Paso 4. Preparación de 6-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-(2-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,3 mmol) en DCM se adicionó SOCI<2>(1579 mg, 13,3 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con agua y se extrajo con DCM (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 30:1) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento al 67 %) como un aceite amarillo claro.

Paso 5. Preparación de 6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (300 mg, 0,94 mmol) en DMSO (5 mL) se adicionó NaCN (230 mg, 4,7 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla se enfrió a ta, diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexanos:EtOAc, 5:1) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento al 59 %) como un aceite marrón claro.

Paso 6. Preparación de ácido 6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

(150 mg, 0,48 mmol) en etanol (3 mL) se adicionó una solución de LiOH.H<2>O (40 mg, 0,97 mmol) en agua (1 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a 60 °C. La mezcla se acidificó a pH 5 con HCl (2 M). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en fase inversa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, con MeCN al 10-30 % en agua) para obtener el compuesto del título (80 mg, rendimiento al 56 %) como un sólido blanquecino.

Paso 7. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-cianoetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 6-(2-cianoetil)-4-(2-metox¡fen¡l)pir¡d¡n-3-carboxíl¡co y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,82 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,10 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 3,00 (t, 2H). m/z 506 [M+H+].

Ejemplo 165

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(3-hidroxiciclobutoxi)fenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 3-(benciloxi)ciclobutan-1-ol

A una solución de 3-(benciloxi)ciclobutan-1 -ona (7 g, 39,7 mmol) en MeOH (70 mL) se adicionó NaBH4 (3,0 g, 79,4 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de aire. La mezcla se agitó durante la noche a 0 °C bajo atmósfera de aire. La mezcla se calentó a ta y se extinguió mediante la adición de NH4Cl (ac.), La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, 9 % se eluyó con EtOAc en PE para obtener el compuesto del título (4,2 g, rendimiento al 59 %) como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de 1-(3-(benciloxi)ciclobutoxi)-2-bromobenceno

A una solución de 3-(benciloxi)ciclobutan-1-ol (4,2 g, 23,6 mmol) en THF (45 mL) se adicionó 2-bromofenol (6,2 g, 35,3 mmol) y PPh3 (15,5 g, 58,9 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se adicionó DIAD (9,5 g, 47,1 mmol) a 0 °C en porciones durante 20 min. La mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 1 % en PE para obtener el compuesto del título (5,2 g, rendimiento al 62 %) como un sólido amarillo claro.

Paso 3. Preparación de 2-(2-(3-(benciloxi)ciclobutoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

A una solución de 1-(3-(benciloxi)ciclobutoxi)-2-bromobenceno (1 g, 31 mmol) en dioxano (10 mL) se adicionó y bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 6,0 mmol), KOAc (0,6 g, 62 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,22 g, 0,300 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 2 % en PE para obtener el compuesto del título (900 mg, rendimiento al 79 %) como un sólido marrón claro.

Paso 4. Preparación de 3-(2- (3-(benciloxi)ciclobutoxi) fenil)isonicotinato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 2-(2-(3-(benciloxi)ciclobutoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo.

Paso 5. Preparación de 3-(2-(3-hidroxiciclobutoxi)fenil)isonicotinato de metilo

A una solución de 3-(2- (3-(benciloxi)ciclobutoxi) fenil)isonicotinato de metilo (580 mg, 1,5 mmol) en MeOH (150 mL) se adicionó Pd/C (10 %, 0,119 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (430 mg, rendimiento al 86 %) como un sólido amarillo claro.

Paso 6. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(3-hidroxiciclobutoxi)fenil)isonicotinamida

El compuesto de título se preparó usando los Procedimientos Generales F y A. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,97 (s, 1H), 8,74 (d, 1 H), 8,59 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,08 - 7,06 (m, 1H), 6,69 - 6,67(m, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,01 (d, 1H), 4,66 - 4,62 (m, 1H), 3,95 - 3,92 (m, 1H), 2,10-2,14 (m, 4H). m/z 509 [M+H+].

Ejemplo 166

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales F y A. Para el Procedimiento General F se empleó 6-(2-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 164, Paso 3). Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 812,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 4H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,00 (d, 1 H), 5,46 (s, 2H), 4,70 (t, 1H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,97 (t, 2H). m/z 497 [M+H+].

Ejemplo 167

Síntesis de (R)-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(1 -hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida y (S)-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(1-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 6-(1-etoxietenil)-4-(2-metoxifenil) piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,4 mmol, Ejemplo 105, Paso 1) en tolueno (4 mL) se adicionó tributil(1 -etoxietenil)estannano (743 mg, 2,1 mmol) y Pd(PPh3)4 (158 mg, 0,14 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a 100 °C.

La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1) para obtener el compuesto del título (350 mg, rendimiento 73 %) como un aceite incoloro.

Paso 2. Preparación de 6-acetil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 6-(1-etoxietenil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (350 mg, 1,1 mmol) en agua (3 mL) se adicionó HCl en 1,4-dioxano (3 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener 410 mg del compuesto del título (rendimiento 92 %) como un sólido blanquecino.

Paso 3. Preparación de 6-acetil-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

El compuesto de título se preparó usando los Procedimientos Generales F y A. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B).

Paso 4. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(1-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

A una solución de 6-acetil-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida (95 mg, 0,19 mmol) en MeOH (1 mL) a 0 °C se adicionó una solución de NaBH4 (22 mg, 0,58 mmol) en THF (3 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se calentó a ta y se adicionó NH4Cl (ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 2:1) para obtener el compuesto del título como una mezcla racémica (54 mg, rendimiento 56 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,76 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,35-7,56 (m, 7H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,55-5,48 (m, 3H), 4,84-4,80 (m, 1 H), 3,51 (s, 3H), 1,43 (d, 3H). m/z 497 [M+H+].

Ejemplo 168

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[2-(difluorometoxi)fenil]imidazol e-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-[[2-(difluorometoxi)fenil]imino]acetato de etilo

A una solución de 2-(difluorometoxi) anilina (2,0 g, 12,6 mmol) en MeOH (20 mL) se adicionó glioxilato de etilo (50 % en tolueno, 3,1 g, 15,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (6 g) como un aceite marrón oscuro, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional

Paso 2. Preparación de 3-[2-(difluorometoxi)fenil]imidazol-4-carboxilato de etilo

A una solución de 2-[[2-(difluorometoxi) fenil]imino]acetato de etilo (6,0 g, 11,1 mmol) en EtOH (20 mL) se adicionó K<2>CO<3>(3,1 g, 22,2 mmol) e isocianuro de p-toluenosulfonilmetilo (2,2 g, 11,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 11 % en hexanos para obtener el compuesto del título (2,5 g, rendimiento al 66 %) como un aceite amarillo claro.

Paso 3. Preparación de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[2-(difluorometoxi)fenil ] imidazol e-4-carboxamida

El compuesto de título se preparó usando los Procedimientos Generales F y A. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi) -1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 55,53 (s, 2H), 7,07-7,25 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,56 - 7,59 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 12,85 (s, 1H). m/z 479 [M+H+].

Ejemplo 169

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(1,3-dimetilpirazol-4-il)piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo y ácido 1,3-dimetilpirazol-4-ilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,98 (s, 1H), 8,66 (d, 2H), 7,80 - 7,63 (m, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). m/z 441 [M+H+].

Ejemplo 170

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil) piri di ne-3 -carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A, empleando ácido 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 105, Paso 3) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 512,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 7,09 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,60 - 5,54 (m, 3H), 4,66 - 4,64 (m, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 484 [M+H+].

Ejemplo 171

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(2-hidroxietil)fenil)isonicotinamida

A una solución de ácido [2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acético (860 mg, 3,3 mmol) en THF (9 mL) se adicionó BH<3>-THF (1 M, 3,3 mL, 3,3 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE:EtOAc, 5:1) para obtener el compuesto del título (250 mg, rendimiento al 29 %) como un sólido amarillo.

Paso 2. Preparación de ácido 3-[2-(2-hidroxietil)fenil]piridin-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E y F. Para el Procedimiento General E, se emplearon 2-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol y 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo.

Paso 3. Preparación de ácido 3-(2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)isonicotínico

A una solución de ácido 3-[2-(2-hidroxietil)fenil]piridin-4-carboxílico (180 mg, 0,74 mmol) en THF (2 mL) se adicionó TBSC1 (245 mg, 1,6 mmol) e imidazol (151 mg, 2,2 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a 50 °C. La mezcla se diluyó con MeOH concentrado bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (160 mg, rendimiento al 58 %) como un líquido blanco.

Paso 4. Preparación de 3-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]fenil)-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida

A una solución de ácido 3-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]fenil)piridin-4-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (74 mg, 0,31 mmol, Compuesto Intermedio B), EDCl (80 mg, 0,42 mmol) y HOBt (57 mg, 0,42 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. Luego, la mezcla se calentó a ta y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (60 mg, rendimiento al 36 %) como un líquido blanco.

Paso 5. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(2-hidroxietil)fenil)isonicotinamida

A una solución de 3-(2-[2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil]fenil)-N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (55 mg, 0,095 mmol) en THF (1 mL) se adicionó TBAF (25 mg, 0,095 mmol) y CsF (144 mg, 0,95 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (5 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (24 mg, rendimiento al 54 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,75 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 4H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,67 - 2,59 (m, 2H). m/z 467 [M+H+].

Ejemplo 172

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -3-(5-ciano-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de-bromo-4-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo

A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (5 g, 25,0 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó oxetan-3-ol (2,8 g, 37,5 mmol) y K<2>CO<3>(6,9 g, 50,0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (2,3 g, rendimiento al 36 %) como un aceite amarillo oscuro.

Paso 2. Preparación de 4-(oxetan-3-iloxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo

A una solución de 3-bromo-4-(oxetan-3-iloxi)benzonitrilo (2,3 g, 9,1 mmol) en dioxano (23 mL) se adicionó bis(pinacolato)diboro (3,5 g, 13,6 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se adicionó KOAc (1,8 g, 18,1 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se adicionó [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)(0,66 g, 0,91 mmol) en porciones a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (2 g, rendimiento al 73 %) como un aceite amarillo.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -3-(5-ciano-2-(oxetan-3-iloxi)fenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon para el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,09 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,12-5,11 (m, 1 H), 4,69 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). m/z 520 [M+H+].

Ejemplo 173

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-[4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il]piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales C y A. Para los Procedimientos Generales C, se emplearon ácido 3-fluoropiridin-4-carboxílico y 4-oxa-7-azaspiro [2.5]octano. Para los Procedimientos Generales C, MeCN se reemplazó con NMP y la temperatura fue de 120 °C. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h.<r>M<n>1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,85 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (d, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,84 - 3,81 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 0,75 - 0,71 (m, 2H), 0,56 (t, 2H). m/z 459 [M+H+].

Ejemplo 174

Síntesis de N-(5-(benciloxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metoxifenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 141, Pasos 2 y 3, al reemplazar 1-[4-(hidroximetil)fenil]ciclopropano-1-carbonitrilo con alcohol bencílico en el Paso 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,86 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 - 7,50 (m, 2H), 7,48-7,35 (m, 5H), 7,09-6,97(m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 419 [M+H+].

Ejemplo 175

Síntesis de 3-((1R,6S)-3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida y 3-((1S,6R)-3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

Paso 1. Preparación de 2-(3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolano

A una solución de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1 g, 4,8 mmol) en fluorobenceno (30 mL) se adicionó dietilzinc (2,94 g, 23,8 mmol) y cloroyodometano (8,4 g, 47,6 mmol) a -5 °C. La mezcla se agitó a -5 °C durante 10 min. Luego, se adicionaron tres adiciones posteriores de dietilzinc (0,29 g, 2,4 mmol) y cloroyodometano (3,4 g, 19,0 mmol) de la misma manera. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Luego, se adicionó una solución acuosa de NH4Cl y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 5 % en hexanos para obtener el compuesto del título (450 mg, rendimiento al 42 %) como un sólido blanco.

Paso 2. Preparación de (3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)trifluoroborato de potasio

A una solución de 2-(3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (400 mg, 1,8 mmol) en MeCN(4 mL) y MeOH (4 mL) se adicionó una solución de KF (415 mg, 7,1 mmol) en agua (1,6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y luego se adicionó una solución de ácido L(+) -Tartárico (536 mg, 3,57 mmol) en THF (0,20 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y el precipitado se recolectó para obtener el compuesto del título (350 mg, rendimiento al 96 %) como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de 3-(3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)isonicotinato de metilo

A una solución de (3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)trifluoroborato de potasio (200 mg, 0,98 mmol) en tolueno (2 mL) y agua (0,20 mL) se adicionó 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (254 mg, 1,2 mmol), CS<2>CO<3>(639 mg, 2,0 mmol) y PdCl<2>(17 mg, 0,098 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 15 horas a 110 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 10:1) para obtener el compuesto del título (165 mg, rendimiento al 72 %) como un sólido blanco.

Paso 4. Preparación de 3-((1R,6S)-3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2il)isonicotinamida y 3-((1 S,6R)-3-oxabiciclo[4.1.0]heptan-6-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales C y A. Para los Procedimientos Generales C, se emplearon ácido 3-fluoropiridin-4-carboxílico y 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano. Para los Procedimientos Generales C, MeCN se reemplazó con NMP y la temperatura fue de 150 °C. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,88 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,51 - 3,48 (m, 2H), 1,90 -1,83 (m, 4H). m/z 458 [M+H+].

Ejemplo 177

Síntesis de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-ciano-4-[4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il]piridin-3-carboxamida

Paso 1. Preparación de 6-ciano-4-[4-oxa-7-azaespiro [2.5] octan-7-il]piridin-3-carboxilato de bencilo

A una solución de 4-cloro-6-cianopiridin-3-carboxilato de bencilo (400 mg, 1,47 mmol) en MeCN (5 mL) se adicionó clorhidrato de 4-oxa-7-azaspiro [2.5]octano (241 mg, 1,6 mmol), TEA (594 mg, 5,9 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexano:EtOAc, 5:1) para obtener el compuesto del título (360 mg, rendimiento al 65 %) como un sólido blanquecino.

Paso 2. Preparación de ácido 6-ciano-4-[4-oxa-7-azaespiro [2.5] octan-7-il]piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-ciano-4-[4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-il]piridin-3-carboxilato de bencilo (340 mg, 0,97 mmol) en THF (20 mL) se adicionó Pd/C (10 %, 34 mg) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una almohadilla Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 5:1) para obtener el compuesto del título (105 mg, rendimiento al 40 %) como un sólido amarillo claro.

Paso 3. Preparación de N-[5-[(4-clorofenil)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-ciano-4-[4-oxa-7-azaespiro[2.5]octan-7-il]piridin-3-carboxamida

El compuesto de titulo se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) y ácido 6-ciano-4-[4-oxa-7-azaspiro [2.5] octan-7-il]piridin-3-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 59,11 (s, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 5H), 5,47 (s, 2H), 4,01-3,98 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 1,02 (t, 2H), 0,65 (t, 2H). m/z 483 [M+H+].

Ejemplo 178

Síntesis de 3-((1 R,6S)-2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptan-5-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida y 3-((1S,6R)-2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptan-5-il)-N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isonicotinamida

El compuesto del título como una mezcla racémica se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 144, al reemplazar el clorhidrato de (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina con 2-oxa-5-azabiciclo[4.1.0]heptano en la paso 2. r Mn 1H (300 MHz, DMSO-d6): 512,99 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 3H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 1 H), 0,70 - 0,54 (m, 2H). m/z 444 [M+H+].

Ejemplo 179

Síntesis de (S)-N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)isonicotinamida y (R)-N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il)isonicotinamida

El compuesto del título como una mezcla racémica se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 144, al reemplazar el clorhidrato de (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina con 3-metilpiperazin-2-ona en la paso 2 y 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) en la paso 3, RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,50 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,03 -7,98 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,95 (t, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 4H), 1,11 (d, 3H). m/z 460 [M+H+].

Ejemplo 180

Síntesis de N-[5-(3H-1,3-benzodiazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo

A una solución de 3H-1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo (5000 mg, 28,4 mmol) en DMF (50 mL) se adicionó NaH (dispersión al 60 % en aceite, 1,36 g, 34,1 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se adicionó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (7098 mg, 42,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (3 x), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 9 % en PE para obtener el compuesto del título (5500 mg, rendimiento al 63 %) como un aceite amarillo.

Paso 2. Preparación de (3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metanol

A una solución de 3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] -1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo (5500 mg, 17,9 mmol) en THF (50 mL) a 0 °C se adicionó LiAlH4 (1022 mg, 26,9 mmol) en porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1 h a ta bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con NaHCO3 (ac.) y se extrajo con DCM (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 17 % en PE para obtener el compuesto del título (3400 mg, rendimiento al 68 %) como un aceite amarillo claro.

Paso 3. Preparación de 5-[(3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

El compuesto del titulo se preparo usando procedimientos similares a los de la síntesis del Compuesto Intermedio C, al reemplazar (5-cloropiridin-2-il)metanol con (3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metanol en el Paso 1.

Paso 4. Preparación de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxílico (Compuesto Intermedio H) y 5-[(3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina.

Paso 5. Preparación de N-[5-(3H-1,3-benzodiazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

A una solución de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] -1,3-benzodiazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (200 mg, 0,34 mmol) en t Hf (2 mL) se adicionó t Ba F (444 mg, 1,7 mmol), CsF (516 mg, 3,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener el compuesto del título (14 mg, rendimiento al 9 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,34 (s, 1 H),12,83 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40-7,3 5 (m, 2H), 7,16-6,97 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 3,52 (s, 3H). m/z 459 [M+H+].

Ejemplo 181

Síntesis de N-[5-(1 H-indazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al del Ejemplo 180, Pasos 1 -4, al reemplazar 3H-1,3-benzodiazol-4-carboxilato de metilo con 1 H-indazol-4-carboxilato de metilo en el Paso 1.

Paso 2. Preparación de N-[5-(1H-indazol-4-ilmetoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxamida

A una solución de 3-(2-metoxifenil)-N-[5-[(1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]piridin-4-carboxamida (140 mg, 0,24 mmol) en THF (1,4 mL) se adicionó CsF (722 mg, 4,8 mmol) y TBAF (1 M en THF, 1,2 mL, 1,2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 15:1) para obtener el compuesto del título (42 mg, rendimiento al 38 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,22 (s, 1H), 12,86 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 -7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,23 (d, 1 H), 7,09 - 7,07 (m, 1 H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 459 [M+H+].

Ejemplo 182

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando ácido 3-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)isonicotínico (Ejemplo 109, Paso 4) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 58,80 (d, 1H), 8,65-8,62 (m, 2H), 8,01-8,00 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,40-6,91 (m, 3H), 5,53 (s, 3H). m/z 508 [M+H+].

Ejemplo 183

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 52,56 (s, 3H), 3,57(s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,86 - 6,94 (m, 2H), 7,32 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,54 (m, 4H), 8,78 (s, 1H), 12,86 (s, 1H). m/z 485 [M+H+].

Ejemplo 184

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il) -4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 52,57 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 6,87 - 6,95 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 1H), 7,59 - 7,61 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 12,90 (s, 1H). m/z 486 [M+H+].

Ejemplo 185

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Preparación de 6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del titulo se preparó usando el Procedimiento General E empleando 4-cloro-6-cianopiridin-3-carboxilato de bencilo (Ejemplo 92, Paso 2) y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico.

Paso 2. Preparación del ácido 6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo (610 mg, 1,7 mmol) en THF (20 mL) se adicionó Pd/C (10 %, 120 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (580 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) y ácido 6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,2 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 5H), 7,01 -6,92 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,60 (s, 3H). m/z 496 [M+H+].

Ejemplo 186

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General A empleando 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) y ácido 6-ciano-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Ejemplo 185, Paso 2). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,23 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,00 -6,92 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,60 (s, 3H). m/z 497 [M+H+].

Ejemplo 187

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 144, al reemplazar clorhidrato de (3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina con clorhidrato de (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina en el Paso 2; al reemplazar 5 ((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) en el Paso 4. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 514,26 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,94 - 3,70 (m, 4H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 3H), 0,94 - 0,80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+].

Ejemplo 188

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-((3R,5R)-3,5-dimetilmorfolina)isonicotinamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos similares a los de la síntesis del Ejemplo 144, al reemplazar 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B) con 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C) en el Paso 4. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 514,27 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,95 - 3,72 (m, 4H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 3H), 0,94 - 0,80 (m, 3H). m/z 461 [M+H+].

Ejemplo 189

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-6-metilnicotinamida

El compuesto del titulo se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-bromo-6-metilpiridin-3-carboxilato de etilo y 2-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio B). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,02 (s, 1H), 8,93 (s 1H), 7,68 - 7,47 (m, 5H), 7,47 - 6,79 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). m/z 521 [M+H+].

Ejemplo 190

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)-6-m etilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-bromo-6-metilpiridin-3-carboxilato de etilo y 2-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds): 513,03 (s, 1H), 8,98 (s 1H), 8,65 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,68 -7,50 (m, 2H), 7,50 - 6,83 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,58 (s, 3H). m/z 522 [M+H+].

Ejemplo 191

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)-2-metilpiridin-4-carboxamida

Paso 1. Preparación de 2-cloro-5-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E empleando 5-bromo-2-clorop¡rid¡n-4-carbox¡lato y ácido 2-metoxifenilborónico.

Paso 2. Preparación de 5-(2-metoxifenil) ^-metilpiridin^-carboxilato de metilo

A una solución de 2-cloro-5-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de metilo (1,0 g, mmol), en dioxano (30 mL) se adicionó ácido metilborónico (1,1 g, 18,0 mmol), K<2>CO<3>(1,0 g, mmol) y Pd(dtbpf)Cl<2>(235 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 120 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida y el residuo. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 25 % en PE) para obtener el compuesto del título (720 mg, rendimiento al 78 %) como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-[5-[(5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)metox¡]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-5-(2-metox¡fen¡l)-2-met¡lp¡r¡d¡n-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando F y A empleando en el Procedimiento general F 5-(2-metoxifenil) -2-metilpiridin-4-carboxilato de metilo y 5-((4-clorobenc¡l)ox¡)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na (Compuesto Intermedio B) en los Procedimientos generales A. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 52,57 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,00 (dd, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,65 (s, 1H), 12,80 (s, 1H) ppm. m/z 468 [M+H+].

Ejemplo 192

Síntesis de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1 ^^-tiadiazol^-iO^-ciano^-^^difluorometoxi^-fluorofeniOnicotinam ida

Paso 1. Preparación de 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxilato de bencilo

El compuesto del título se preparó usando el Procedimiento General E al reemplazar [1,1'-bis(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropaladio(II) con [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)CH2Cl2.

Paso 2. Preparación de ácido 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxílico

A una solución de 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxilato de bencilo (540 mg, 1,4 mmol) en THF (50 mL) se adicionó Pd/C al 10 % (54 mg). La mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con THF y se filtró. Los sólidos se lavaron con THF (2x). La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM:MeOH, 20:1) para obtener ácido 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxílico (270 mg, rendimiento 63 %) como un sólido blanco.

Paso 3. Preparación de N-(5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil)nicotinamida

A una solución de ácido 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol) en DMF (1,0 mL) se adicionó HOBT (66 mg, 0,49 mmol), EDCl (93 mg, 0,49 mmol), 5-((4-clorobencil)oxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (78 mg, 0,32 mmol, Compuesto Intermedio B). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. Los sólidos se lavaron con EtOAc. El sólido se purificó por trituración con MeCN para obtener el compuesto del título (99 mg, rendimiento al 56 %) como un sólido rosa claro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 813,42 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H), 7,40-6,92 (m, 3H), 5,48 (s, 2H) ppm. m/z 532 [M+H+].

Ejemplo 193

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-ciano-4-(2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil) nicotinamida

A una solución de ácido 6-ciano-4-[2-(difluorometoxi)-6-fluorofenil]piridin-3-carboxílico (120,00 mg, 0,389 mmol, Ejemplo 192, Paso 2) en DCM (1,2 mL) se adicionó piridina (154 mg, 1,9 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C. Luego, una solución de cloruro de oxalilo (54 mg, 0,43 mmol) en DCM (0,5 mL) gota a gota a 0 °C durante 2 min. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C. Luego se adicionó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (94 mg, 0,39 mmol, Compuesto Intermedio C), en porciones a 0 °C durante 5 min. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se adicionó agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por trituración con MeOH para obtener el compuesto del título (29 mg, rendimiento al 14 % como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 513,39 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,41 - 6,92 (m, 3H), 5,55 (s, 2H). m/z 533 [M+H+].

Ejemplo 194

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3'-metoxi-6-metil-[4,4'-bipiridin]-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 3-metoxipiridin-4-ilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 512,94 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,66 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,39-8,31 (m, 2H), 8,01 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). m/z 469,0 [M+H+].

Ejemplo 195

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[3-(h idroximetil)-2-metoxifenM]-6-metilpiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 3-(hidroximetil) -2-metoxifenilborónico. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,87 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 -7,44 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (d,J =4,8 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,50 (d,J =5,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). m/z 498,0 [M+H+].

Ejemplo 196

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-metilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y 4-cloropiridin-3-carboxilato de metilo. Para el Procedimiento General A, se usó 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,51 (s, 1H), 8,72 - 8,64 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,03 (s, 6H). m/z 456,1 [M+H+].

Ejemplo 197

Síntesis de N-(5-(2-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

Paso-1: Síntesis de 1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol

A una solución de 1-(5-cloropiridin-2-il)etanona (3,0 g, 19,2 mmol) en MeOH (10 mL) se adiciono NaBH (763 mg, 20,1 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (2,5 g, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de carbonoditioato de O-(2-(5—cloropiridin-2—il)etil) S-metilo

A una solución de 1-(5-cloropiridin-2-il)etanol (2,28 g, 14,4 mmol) en THF (10 mL) se adicionó NaH (0,69 g, 28,9 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego, se adicionó CS<2>(1,65 g, 21,7 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 20 min, luego se adicionó Mel (3,08 g, 21,7 mmol) a la mezcla a 0 ~ 5 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. Luego, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-40 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (2,64 g, 74 %) (crudo) como un aceite incoloro.

Paso-3: Síntesis de hidrazincarbotioato O-(2-(5—cloropiridin-2—il)etilo).

A una solución de sulfanilmetanotioato de 1-(5-cloropiridin-2-il)etilo (1 g, 4,27 mmol) en MeOH (10 mL) se adicionó N<2>H<4>H<2>O (250 mg, 4,27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (980 mg, crudo) como un aceite rojo.

Paso-4: Síntesis de 5-(2-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de ([[l-(5-cloropiridin-2-il)etoxi]metanotioil]amino)amina (1 g, 4,40 mmol) en MeOH (10 mL) se adiciono BrCN (513 mg, 4,84 mmol) y TEA (890 mg, 8,80 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (749 mg, 67 %) como un sólido rojo.

Paso-5: Síntesis de N-(5-(2-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una solución de 5-(2-(5-cloropiridin-2-il)etoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina ( 670 mg, 2,60 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó DIEA (1,02 g, 7,81 mmol), HATU (1,48 g, 3,90 mmol) y ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 635 mg, 2,60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (121 mg, 14 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,71 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,36 - 8,35 (m, 1H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 4,65 (d,J =6,4 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,13 (d,J =6,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H). m/z 482,1 [M+H+].

Ejemplo 198

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-6-metilnicotinamida

Paso-1: Síntesis de 8-bromo-2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada de 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (500,0 mg, 2,33 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 mL) se adicionó TEA (709,0 mg, 7,00 mmol), BOC<2>O (152,9 mg, 0,70 mmol) y DMAP (57,0 mg, 0,46 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 50 °C antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-12 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (549 mg, 74 %) como un aceite incoloro.

Paso-2: Síntesis de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2,3-dihidro-4H-benzo [b] [1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo

A una solución agitada de 8-bromo-2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo (540,0 mg, 2,30 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 mL) se adicionó (B<2>pin)<2>(1063,2 mg, 5,76 mmol), KOAc (615,3 mg, 6,92 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(153 mg, 0,23 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-12 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (410 mg, 76 %) como un aceite incoloro.

Paso-3: Síntesis de 8-(5-(metoxicarbonil) -2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-4H-benzo [b] [1,4] oxazin-4-carboxilato de tercbutilo

A una mezcla desgasificada de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 1,66 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 mL) y H<2>O (1,0 mL) se adicionó K<2>CO<3>(690 mg, 4,99 mmol), 4-cloro-6-metilnicotinato de metilo (463 mg, 2,49 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(121 mg, 0,16 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo al 0-37 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (260 mg, 40 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-6-metilnicotínico

A una solución agitada de 8-(5-(metoxicarbonil) -2-metilpiridin-4-il) -2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo (235 mg, 0,61 mmol) en MeOH (3,0 mL) se adicionó NaOH (48,9 mg, 1,22 mmol) y H<2>O (3,0 mL). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH -6 con HCl (1N)y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (224 mg, 98 %) como un sólido naranja.

Paso-5: Síntesis de 8-(5-((5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil)-2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla agitada de ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-6-metilnicotinico (200 mg, 0,54 mmol) en DMF (4,0 mL) se adicionó HATU (410 mg, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se adicionó 5-((5—cloropiridin-2—il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 196 mg, 0,81 mmol) y DIEA (209 mg, 1,62 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtraron. El filtrado se recolectó y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-12 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (239 mg, 74 %) como un aceite amarillo.

Paso-6: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-6-metilnicotinamida

A una mezcla de 8-(5-((5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi) -1,3,4-tiadiazol-2-il) carbamoil) -2-metilpiridin-4-il)-2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4] oxazin-4-carboxilato de terc-butilo (210 mg, 0,35 mmol) en DCM (4,0 mL) se adicionó TFA (4,0 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se basificó a pH 7 con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtraron. El filtrado se recolectó y concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por HPLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>■ H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (17,9 mg, 10 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD): 58,64 (s, 1H), 8,59 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,62 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,97 - 3,95 (m, 2H), 3,21 - 3,19 (m, 2H), 2,64 (s, 3H). m/z 495,1 [M+H+].

Ejemplo 199

Síntesis de N-(5-((4-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una solución de 4-fluoropiridin-2-carboxilato de metilo (500 mg, 3,22 mmol) en MeOH (15 mL) se adicionó NaBH4 (245 mg, 6,44 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (420 mg, 84 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 5-((4-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de NaH (175 mg, 4,36 mmol, 60 %) en THF (20 mL) se adicionó (4-fluoropiridin-2-il)metanol (370 mg, 2,91 mmol) en porciones a 0 ~ 5 °C y se agitó a 5 °C durante 1 h. Luego, se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (629 mg, 3,49 mmol) a la mezcla en pequeñas porciones a 5 °C y se agitó a 5 °C durante 5 h. Luego, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener (198 mg, 54 %) como un sólido blanco.

Paso-3: Síntesis de N-(5-((4-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una solución de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 122 mg, 0,502 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó DIEA (195 mg, 1,51 mmol),<h>A<t>U (382 mg, 1,00 mmol) y 5-((4-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (170 mg, 0,752 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (3,9 mg, 0,03 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD): 58,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). m/z 452,1 [M+H+].

Ejemplo 200

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(5-(hidroximetil)-2-metoxifenil) -6-metilnicotinamida

Paso-1: Síntesis de 4-(5-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-6-metilnicotinato de metilo

A una solución de 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,69 mmol) en dioxano (25 mL) y H<2>O (5 mL) se adicionó ácido 5-(hidroximetil) -2-metoxifenilborónico (735 mg, 4,04 mmol mmol), K<2>CO<3>(1,12 g, 8,08 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(197 mg, 0,269 mmol) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 8 horas bajo nitrógeno. La solución acuosa se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-70 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (370 mg, 74 %) como un sólido blanco.

Paso-2: Síntesis de 4-(2-metoxi-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) metil) fenil)-6-metilnicotinato de metilo

A una solución de 4-[5-(hidroximetil)-2-metoxifenil] -6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0,870 mmol) en THF (5 mL) se adicionó DHP (147 mg, 1,74 mmol) y TsOH (75 mg, 0,435 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución acuosa se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (230 mg, crudo) como un sólido amarillento.

Paso-3: Síntesis de ácido 4-(2-metoxi-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)fenil)-6-metilnicotinico

A una solución de 4-(2-metoxi-5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)fenil)-6-metilnicotinato (200 mg, 0,563 mmol) en MeOH (10 mL) y H<2>O (5 mL) se adicionó NaOH (45 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La solución acuosa se neutralizó con HCl (1N)a pH ~ 6. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (131 mg, crudo) como un sólido blanco.

Paso-4: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxi- 5-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)fenil)-6-metilnicotinamida

A una mezcla de ácido 4-[2-metoxi-5-[(oxan-2-iloxi)metil]fenil] -6-metilpiridin-3-carboxílico (120 mg, 0,336 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó DIEA (130 mg, 1,00 mmol), HATU (191 mg, 0,504 mmol) y 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 123 mg, 0,504 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (25 mg, 21 %) como un sólido blanco.

Paso-5: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(5-(hidroximetil)-2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una mezcla de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-metoxi-5-[(oxan-2-iloxi)metil]fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida (25 mg, 0,043 mmol) en CH<2>Cl<2>(5 mL) se adicionó TFA (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (10,2 mg, 41 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD): 58,66 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,45 -7,40 (m, 3H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). m/z 498,1 [M+H+].

Ejemplo 201 y 202

Síntesis de N-[5-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida (Ejemplo 201) y N-[5-[(1S)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida (Ejemplo 202)

Paso-1: Síntesis de [1-(4-clorofenil)etoxi](metilsulfanil)metanotiona

A una solución de NaH (153 mg, 6,38 mmol) en THF (2 mL) se adicionó una solución de metil 1-(4-clorofenil)etanol (500 mg, 3,19 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno, luego se adicionó CS<2>(364 mg, 4,78 mmol) y Mel (679 mg, 4,78 mmol) secuencialmente gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora adicional bajo atmósfera de nitrógeno.

La mezcla de reacción se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (403 mg, 46 %) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de ([[1-(4-clorofenil)etoxi]metanotioil]amino)amina

A una solución de [1-(4-clorofenil)etoxi](metilsulfanil)metanotiona (380 mg, 1,54 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó NH<2>NH<2>H<2>O (84,8 mg, 1,69 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (356 mg, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de 5-[1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina de metilo

A una solución de metil ([[1-(4-clorofenil)etoxi]metanotioil]amino)amina (356 mg, 1,54 mmol) y Et3N (298 mg, 2,95 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó bromuro ciánico (179 mg, 1,69 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (377 mg, 86 %) como un sólido rosa.

Paso-4: Síntesis de N-[5-[(1 R)-1 -(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxamida y N-[5-[(1S)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 326 mg, 1,34 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó HATU (765 mg, 2,01 mmol), DIEA (520 mg, 4,02 mmol) y 5-[1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (343 mg, 1,34 mmol) en porciones a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en fase inversa con acetonitrilo al 5-40 % en agua para obtener N-[5-[1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida (213 mg, 32 %) como un sólido blanco. El producto racémico se separó por HPLC-prep-quiral (Columna: CHIRALPAK IG, fase móvil A: Hex(0,5 % 2M NH3-MeOH), Fase Móvil B: EtOH:DCM=1:1) para obtener N-[5-[(lS)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxamida (72,1 mg) como un sólido blanco con un tiempo de retención más corto y N-[5-[(1R)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxamida (70,2 mg) como un sólido blanco con un tiempo de retención más largo.

N-[5-[(1R)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (dd,J =7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (dd,J= 8,0, 6,8 Hz, 1H), 6,97 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,00 (q,J =6,4 Hz, 1 H), 3,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,64 (d,J =6,4 Hz, 3H). m/z 481,0 [M+H+].

N-[5-[(1S)-1-(4-clorofenil)etoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 4H), 7,39 (td,J =8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd,J =7,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,07 (td,J =7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (dd,J =8,4, 1,2 Hz, 1 H), 6,01 (q,J =6,4 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,56(s, 3H), 1,64 (d,J = 6,4Hz, 3H). m/z 481,1 [M+H+].

Ejemplo 203

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 2-metilbenzo[5,6]oxepino[3,4-c]piridin-5(7H)-ona

A una solución desgasificada de 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 5,38 mmol) y [2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (1,26 g, 5,38 mmol) en dioxano (10 mL) y H<2>O (1 mL) se adicionó Pd(dppf)Cl<2>(390 mg, 0,533 mmol) y K<2>CO<3>(2,23 g, 16,1 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 0-20 % en DCM para obtener el compuesto del título (563 mg, 32 %) como un sólido marrón.

Paso-2: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-[2-(hidroximetil)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución desgasificada de 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 116 mg, 0,48 mmol) en THF (10 mL) se adicionó AlMe3 (2 M en hexano) (2 mL) gota a gota a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución anterior se adicionó 2-metilbenzo[5,6]oxepino[3,4-c]piridin-5(7H)-ona (90,0 mg, 0,400 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0 °C bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 60 °C durante la noche bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de H<2>O y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por HPLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN) para obtener el compuesto del título (34,0 mg, 71 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,64 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 740 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). m/z 468 [M+H+].

Ejemplo 204

Síntesis de 6-(aminometil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

Paso 1. Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-formil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

A una solución de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida (Ejemplo 170, 100 mg, 0,207 mmol) en DCM (6,00 mL) se adicionó reactivo de Dess-Martin (132 mg, 0,310 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (90 mg, crudo) como un sólido amarillo claro, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. Síntesis de ácido (E)-N- [5-([5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-il] carboximídico

A una solución de N-[5-[(5—cloropirid in-2—il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-formil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida (80 mg, 0,166 mmol) en MeOH (2,00 mL) se adicionó NH<2>OH.HCI (23 mg, 0,332 mmol) y NaHCO3 (14 mg, 0,166 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (76 mg, crudo) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) calculado para (C<22>H<17>CIN<6>O<4>S) [M+l]+, 497,1; encontrado 497,0.

Paso 3. Síntesis de 6-(aminometil)-N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

A una mezcla de ácido (E)-N-[5-([5-[(5-cloropmdin-2Hl)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)pmdin-2-il] carboximídico (76 mg, 0,153 mmol) en metanol (3 mL) se adicionó TFA (322 mg, 2,82 mmol) y Zn (55 mg, 0,841 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, MeCN al 15-45 % en agua, con ambos eluyentes que contienen FA al 0,1 %) para obtener el compuesto del título como una sal de formato (20,2 mg, 29 %, sólido blanco). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,95 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,02 (dd,J =8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,37 (dd,J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (t,J =7,6 Hz, 1H), 7,03 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 483 [M+H+].

Ejemplo 205

Síntesis de 4-(2-metoxifenil)-6-metil-N-(5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

Paso-1: Síntesis de 5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una mezcla agitada de (5-metilpiridin-2-il)metanol (500,0 mg, 4,06 mmol) en THF seco (7,0 mL) se adicionó NaH (324,7 mg, 8,12 mmol, 60 %) en porciones a 5 °C y se agitó durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (877 mg, 4,87 mmol) en porciones a 0 ~ 5 °C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h adicionales a la misma temperatura. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-90 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (430 mg, 47 %) como un sólido gris.

Paso-2: Síntesis de 4-(2-metoxifenil)-6-metil-N-(5-((5-metilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)nicotinamida

A una mezcla agitada de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 240 mg, 0,99 mmol) en DMF (5,0 mL) se adicionó HATU (684 mg, 1,80 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se adicionó 5-[(5-metilpiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 0,90 mmol) y DIEA (348,8 mg, 2,69 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con metanol al 0 ~ 8 % en acetato de etilo. El producto se purificó adicionalmente por lavado con metanol y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (38 mg, 9 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,73 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,67 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,45 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,98 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). m/z 448,1 [M+H+].

Ejemplo 206

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiad iazol-2-il]-4-(2-f luoro-6-metoxifenil)-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo

A una mezcla de 4-cloro-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo (200 mg, 0,992 mmol) y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborónico (169 mg, 0,992 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se adicionó K<2>CO<3>(411 mg, 2,97 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(73 mg, 0,099 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 0-5 % en DCM para obtener el compuesto del título (280 mg, 96 %) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-[(oxan-2-iloxi)metil]piridin-3-carboxilato de metilo

A una mezcla de 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de metilo (355 mg, 1,21 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó DHP (205 mg, 2,43 mmol) y TsOH (21 mg, 0,122 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 0-5 % en CH<2>CI<2>para obtener el compuesto del título (300 mg, 65 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de ácido 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-[(oxan-2-iloxi)metil]piridin-3-carboxílico

A una mezcla de 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-[(oxan-2-iloxi)metil]piridin-3-carboxilato de metilo (280 mg, 0,746 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL) se adicionó NaOH (120 mg, 2,98 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se acidificó con HCl (1 N) a pH 2 ~ 3. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 0-20 % en agua para obtener el compuesto del título (200 mg, 74 %) como un sólido verde.

Paso-4: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxamida

A una mezcla de ácido 4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxílico (200 mg, 0,721 mmol) y 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 263 mg, 1,08 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó HATU (820 mg, 2,16 mmol) y DIEA (140 mg, 1,08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 10-40 % en agua y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para dar. El compuesto del título (77 mg, 21 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 5 12,82 (s, 1H), 9,00 - 8,89 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49-7,31 (m, 2H), 7,01-6,91 (m, 2H), 5,71 - 5,601 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,81 - 4,75 (m, 2H), 3,59 (s, 3H). m/z 502,0 [M+H+].

Ejemplo 207

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso-1: Síntesis de 5-([5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoil)-4-(2-metoxifenil)piridin-2-carboxilato de isopropilo

A una mezcla de ácido 6-(isopropoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico (Paso 3 del Ejemplo 102, 2 g, 6,343 mmol), HATU (7,2 g, 19,0 mmol) y DIEA(1,23 g, 9,51 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 1,54 g, 6,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea con MeOH al 0-8 % en CH<2>Cl<2>para obtener el compuesto del título (2,77 g, 81 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

A una mezcla de 5-((5-((5-cloropiridin-2-il) metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoil)-4-(2-metoxifenil)picolinato de isopropilo (200 mg, 0,35 mmol) en THF (5 mL) se adicionó MeMgBr (3 M, 0,5 mL) a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción luego se extinguió por la adición de MeOH y luego se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con diclorometano al 0-10 % en metanol y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (20,2 mg, 10 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,67 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,11 7,10 (m, 1 H), 7,09 - 6,98 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).m/z 512,1 [M+H+].

Ejemplo 208

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-6-metilnicotinamida

El compuesto de título se preparó usando el Procedimiento General E, F y A. Se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2,2-difluoro-3a ,7a-dihidro-1,3-benzodioxol-4-ilborónico para el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-[(5—cloropiridin-2—il) metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 513,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 - 8,64 (m, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,50 (s, 3H). m/z 518,0 [M+H+].

Ejemplo 209

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-(2-metoxifenil)pirimidin-4-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Se emplearon 5-bromopirimidin-4-carboxilato de metilo y ácido (2-metoxifenil)borónico para el Procedimiento General E. Para el Procedimiento General A, se usó 5-[(5-cloropiridin-2-il) metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,07 (s, 1H), 9,33 - 9,34 (m, 1 H), 8,98 (s, 1H), 8,66 - 8,65 (m, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,55 (s, 3H). m/z 455,0 [M+H+].

E je m p lo 210

S ín te s is d e N - [5 - [ ( 3 - f lu o r o p ir id in -2 - i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 4 - (2 -m e to x ife n i l) - 6 - m e t i lp ir id in -3 -c a rb o x a m id a

Paso-1: Síntesis de 5-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de NaH (0,70 g, 17,5 mmol, 60 %) en THF (10 mL) se adicionó (3-fluoropiridin-2-il) metanol (1,50 g, 11,8 mmol) en porciones a 0 ~ 5 °C y se agitó a 5 °C durante 1 h bajo nitrógeno. Luego, se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,55 g, 14,1 mmol) a la mezcla en pequeñas porciones a 5 °C y se agitó a 5 °C durante 5 h bajo nitrógeno. Luego, la mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (1,96 g, 74 %) como un sólido blanco.

Paso-2: Síntesis de N-(5-((3-fluoropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una mezcla de 5-[(3-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (280 mg, 1,23 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó DIEA (480 mg, 3,71 mmol), HATU (706 mg, 1,85 mmol) y ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 302 mg, 1,23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con diclorometano al 0-10 % en metanol y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (25 mg, 5 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,48 - 8,46 (m, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). m/z 452,2 [M+H+].

Ejemplo 211

Síntesis de N-[5-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de [(6-fluoropiridin-2-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona

A una solución de (6-fluoropiridin-2-il)metanol (500 mg, 3,93 mmol) en THF (3,0 mL) se adicionó NaH (188 mg, 7,86 mmol) lentamente a 5 °C bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 30 min. A la mezcla anterior se adicionó CS<2>(449 mg, 5,90 mmol), la mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 10 min, luego a la mezcla anterior se adicionó Mel (837 mg, 5,90 mmol), la mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 10 min adicionales. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (300 mg, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de ([[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]metanotioil]amino)amina

A una solución de [(6-fluoropiridin-2-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona (300 mg, 1,38 mmol) en MeOH (3,0 mL) se adicionó hidrato de hidrazina (80 %) (138 mg, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (280 mg, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de 5-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de ([[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]metanotioil]amino)amina (280 mg, 1,39 mmol) en MeOH (5,0 mL) se adicionó TEA (211 mg, 2,08 mmol)y bromuro de cianógeno (221 mg, 2,08 mmol) lentamente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (90 mg, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-4: Síntesis de N-[5-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución de 5-[(6-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (90 mg, 0,39 mmol) en DMF (3,0 mL) se adicionó ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 145 mg, 0,59 mmol), DIEA (154 mg, 1,19 mmol), HATU (226 mg, 0,59 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por HPLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y a Cn ) para obtener el compuesto del título (23,9 mg, 13 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (t,J =7,6 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). m/z 452,1 [M+H+].

E je m p lo 212

S ín te s is d e N - [5 - [ ( 5 - c lo ro p ira z in -2 - i l ) m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l- 2 - i l ] - 4 - (2 - m e to x ife n i l ) - 6 -m e t i lp ir id in -3 -c a rb o x a m id a

Paso-1: Síntesis de [(5-cloropirazin-2-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona

A una solución de NaH (166,01 mg, 6,91 mmol) en THF (2 mL) se adicionó una solución de (5-cloropirazin-2-il)metanol (500 mg, 3,45 mmol) en THF (5 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 30 min en atmósfera de nitrógeno, luego se adicionaron secuencialmente CS<2>(395 mg, 5,18 mmol) y Mel (736 mg, 5,18 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con MeOH al 0-10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (450 mg, 49 %) como un sólido amarillo claro.

Paso-2: Síntesis de ([[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]metanotioil]amino)amina

A una solución de [(5-cloropirazin-2-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona (400 mg, 1,70 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó NH<2>NH<2>H<2>O (93,8 mg, 1,87 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (380 mg, crudo) como un aceite incoloro.

Paso-3: Síntesis de 5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una solución de ([[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]metanotioil]amino)amina (380 mg, 1,73 mmol) y Et3N (350 mg, 3,47 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó BrCN (202 mg, 1,91 mmol) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (240 mg, crudo) como un sólido rojizo.

Paso-4: Síntesis de N-[5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 99,8 mg, 0,410 mmol) en DMF (2 mL) se adicionó HATU (234 mg, 0,616 mmol), DIEA (159 mg, 1,23 mmol) y 5-[(5-cloropirazin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (100 mg, 0,410 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetonitrilo al 5-30 % en agua para obtener el compuesto del título (19 mg, 9,8 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,83 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,75 - 8,69 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 3H), 7,09 (t,J =7,6 Hz, 1H), 7,00 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). m/z 469,1 [M+H+].

Ejemplo 213

Síntesis de N-[5-[(7-cloro-1 H-indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 4-bromo-4-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol

A una solución de 4-bromo-7-cloro-1H-indazol (4 g, 17,2 mmol) en DMF anhidro (6,0 mL) se adicionó NaH (1,03 g, 25,9 mmol, 60 %) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 min. A la mezcla anterior se adicionó cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (4,3 g, 25,9 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (6 g, 96 %) como un aceite incoloro.

Paso-2: Síntesis de [(7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona

A una solución de NaH (250 mg, 6,38 mmol, 60 %) en THF (6,0 mL) se adicionó (7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil] indazol-4-il)metanol (1,00 g, 3,19 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. A la mezcla anterior se adicionó CS<2>(370 mg, 5 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 20 min. Luego, se adicionó Mel (680 mg, 5 mmol) a la mezcla anterior gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (820 mg, 64 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de ([[(7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]metanotioil]amino)amina

A una mezcla de [(7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi](metilsulfanil)metanotiona (820 mg, 2,0 mmol) en MeOH (8,0 mL) se adicionó NH<2>NH<2>.H<2>O (102 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea con acetonitrilo al 550 % en agua para obtener el compuesto del título (370 mg, 47 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 5-[(7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una mezcla de ([[(7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]metanotioil]amino)amina (115 mg, 0,30 mmol) y Et3N (60,1 mg, 0,60 mmol) en MeOH (3 mL) se adicionó BrCN (34,6 mg, 0,33 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (80 mg, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-5: Síntesis de N-[5-[(7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una mezcla de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 71 mg, 0,29 mmol) y HATU (82 mg, 0,21 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó DIEA (50 mg, 0,388 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla anterior se adicionó 5-[(7-cloro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (80 mg, 0,194 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0 ~ 5 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (110 mg, 88 %) como un sólido amarillo claro.

Paso-6: Síntesis de N-[5-[(7-cloro-1 H-indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiad iazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una mezcla de N-[5-[(7-cloro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]indazol-4-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida (100 mg, 0,157 mmol) y TBAF (246 mg, 0,942 mmol) en THF (5 mL) se adicionó CsF (238 mg, 1,56 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 horas. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0 ~ 5 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN) para obtener el compuesto del título (18 mg, 21 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 513,75 (s, 1H), 12,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,48 (d, J =7,6Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,97 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). m/z 507 [M+H+].

E je m p lo 214

S ín te s is d e N - (5 —((5 —c ic lo p r o p i lp ir id in -2 —il ) m e to x i) - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ) - 4 - (2 - m e to x ife n i l ) - 6 -m e t i ln ic o t in a m id a

Paso-1: Síntesis de 5-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina

A una mezcla agitada de (5-bromopiridin-2-il)metanol (3,00 g, 15,9 mmol) en DCM (30 mL) se adicionó imidazol (3,25 g, 47,8 mmol) y t-butildimetilclorosilano (3,60 g, 23,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de completar la reacción, la mezcla resultante se extinguió con agua y extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-12 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (4,6 g, 95 %) como un aceite incoloro.

Paso-2: Síntesis de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-ciclopropilpiridina

A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina (1,00 g, 3,30 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se adicionó K<2>CO<3>(1,37 g, 9,92 mmol), ácido ciclopropilborónico (568 mg, 6,61 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(242 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas bajo N<2>antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con acetato de etilo al 0-20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (840 mg, 96 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de (5-ciclopropilpiridin-2-il)metanol

A una mezcla agitada de 2-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-5-ciclopropilpiridina (500 mg, 1,89 mmol) en THF (7,0 mL) se adicionó TBAF (744 mg, 2,84 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea con metanol al 0-10 % en DCM para obtener el compuesto del título (200 mg, 70 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 5-((5-ciclopropilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina

A una mezcla agitada de (5—ciclopropilpiridin-2—il)metanol (180 mg, 1,20 mmol) en THF (5,0 mL) se adicionó NaH (96,7 mg, 2,41 mmol, 60 %) a 0 ~ 5°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se mantuvo a esta temperatura y se agitó 1 h bajo nitrógeno. Se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (260,6 mg, 1,44 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 ~ 5 °C durante 3 h. La mezcla resultante se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo en agua al 5-45 % para obtener el compuesto del título (390 mg, 50 %) como un sólido gris.

Paso-5: Síntesis de N-(5-((5-ciclopropilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una mezcla agitada de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 108 mg, 0,44 mmol) en DMF (4,0 mL) se adicionó HATU (306 mg, 0,80 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se adicionó 5-((5-ciclopropilpiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (100 mg, 0,40 mmol) y DIEA (156 mg, 1,20 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con metanol al 0-10 % en acetato de etilo. El producto se lavó con metanol y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (31,7 mg, 16 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 1H), 1,08 - 1,02 (m, 2H), 0,80 - 0,76 (m, 2H). m/z 472,2 [M+H+].

Ejemplo 215

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

Paso-1: Síntesis de 4-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de etilo

A una solución de 4,6-dicloro-5-fluoronicotinato de etilo (1 g, 4,237 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (1 mL) se adicionó K<2>CO<3>(1,75 g, 12,7 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(0,35 g, 0,424 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (427 mg, 3,39 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (990 mg, 60 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 5-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinato de etilo

A una solución de 4-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de etilo (110 mg, 0,507 mmol) en dioxano (5 mL) y agua (1 mL) se adicionó K<2>CO<3>(220 mg, 1,52 mmol), ácido (2-metoxifenil)borónico (115 mg, 0,760 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(44 mg, 0,051 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas bajo nitrógeno. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (80 mg, 73 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de ácido5-fluoro-4- (2-metoxifenil)-6-metilnicotínico

A una solución de 5-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinato de etilo (80 mg, 0,277 mmol) en MeOH (2 mL) y H<2>O (1 mL) se adicionó NaOH (22 mg, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La solución acuosa se acidificó con HCl (1N)a pH 5-6. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (60 mg, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una solución de ácido 5-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotínico (60 mg, 0,223 mmol) en DMF (1 mL) se adicionó DIEA (86 mg, 0,669 mmol), HATU (127 mg, 0,334 mmol) y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 54 mg, 0,223 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (19 mg, 14,4 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 513,06 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,66 - 8,65 (m, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,48 -7,39 (m, 2H), 7,11 -7,08 (m, 1H), 7,05 -7,03 (m, 1 H), 5,56 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,70-2,40 (m, 3H). m/z 486,2 [M+H+].

Ejemplo 216

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo

Se agitó una mezcla desgasificada de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo (200 mg, 0,56 mmol), ácido ciclopropilborónico (97,1 mg, 1,13 mmol), Pd(PPh3)4 (130 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (368 mg, 1,13 mmol) en dioxano (2,0 mL) y agua (0,2 mL) a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 0-19 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (145 mg, 71 %) como un aceite incoloro.

Paso-2: Síntesis de ácido 6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxílico

Se agitó una solución de 6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de bencilo (350 mg, 0,97 mmol) e hidróxido de sodio (155 mg, 3,89 mmol) en agua (3,0 mL) y THF (3,0 mL) a 70 °C durante 16 h. El residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH 4-5 con HCl (2 N). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (240 mg, crudo) como un sólido blanco, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso-3: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 6-ciclopropil-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilico (180 mg, 0,66 mmol) en DMF (4,0 mL) se adicionó 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 243 mg, 1,00 mmol), HATU (3 81 mg, 1,00 mmol) y DIEA (259 mg, 2,00 mmol). La resultante mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extinguió con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5-55 % en agua y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (113 mg, 39 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,68 (s, 1H), 8,68 - 8,64 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,12 - 7,04 (t,J =5,6 Hz, 1H), 7,01 -6,96 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 1,09 - 0,98 (m, 4H). m/z 494,0 [M+H+].

Ejemplo 217

Síntesis de N-(5-((5-(1-cianociclopropil)piridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales E, F y A. Para el Procedimiento General E, se emplearon 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo y ácido 2-fluoro-6-metoxifenilborón¡co. Para el Procedimiento General A, se usó 1-(6-[[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]metil]piridin-3-il) ciclopropan-1-carbonitrilo (Ejemplo 220, Paso 5). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,83 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,82 - 7,81 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 - 6,88 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,71 - 1,59 (m, 2H). m/z 517,1 [M+H+].

Ejemplo 218

Síntesis de N-(5-[[5-(1-cianociclopropil)piridin-2-il]metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso 1 y paso 2: Síntesis de 4-(2-(difluorometoxi)fenil)-6-metilnicotinato de metilo

A una solución desgasificada de 4-cloro-6-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 10,7 mmol) y B<2>Pin<2>(5,45 g, 21,5 mmol) y AcOK (3,17 g, 32,3 mmol) en dioxano (10 mL) se adicionó Pd(dppf)Cl<2>(2,37 g, 3,23 mmol) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se adicionó 1-bromo-2-(difluorometoxi)benceno (724 mg, 3,24 mmol), K<2>CO<3>(1,34 g, 9,74 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(712 mg, 0,974 mmol) y agua (1,0 mL) a la mezcla anterior. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h bajo nitrógeno. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 %-50 % en agua para obtener el compuesto del título (850 mg, 90 %) como un sólido blanco.

Paso-3: Síntesis de ácido 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxílico

Una mezcla de 4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxilato (850 mg, 2,89 mmol) y NaOH (463 mg, 11,5 mmol) en H<2>O (1,0 mL) y THF (5,0 mL). La solución resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1N)a pH 1 ~ 2, y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5-50 % en agua para obtener el compuesto del título (290 mg, 32 %) como un sólido blanco.

Paso-4: Síntesis de N-(5-[[5-(1-cianociclopropil)piridin-2-il]metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-[2-(difluorometoxi)fenil]-6-metilpiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 4-[2-(difluorometoxi)fenil] -6-metilpiridin-3-carboxílico (100 mg, 0,358 mmol) en DMF (1,5 mL) se adicionó HATU (204 mg, 0,573 mmol), DIEA (138 mg, 1,07 mmol) y 1-(6-[[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]metil]piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitrilo (Ejemplo 220, Paso 5, 97 mg, 0,358 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en fase inversa con acetonitrilo al 5-30 % en agua para obtener el compuesto del título (29,3 mg, 15 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,95 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59 (d,J =2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd,J =8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 3H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 2H). m/z 535,1 [M+H+].

Ejemplo 219

Síntesis de N-(5-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

Paso-1: Síntesis de 6-(((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi)metil)nicotinonitrilo

A una mezcla agitada de 6-(hidroximetil)nicotinonitrilo (500 mg, 3,72 mmol) en THF (5,0 mL) se adicionó NaH (298 mg, 7,45 mmol, 60 %) en porciones a 0 ~ 5°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (805 mg, 4,47 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h adicionales a 0 ~ 5 °C. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5-35 % en agua para obtener el compuesto del título (130 mg, 14 %) como un sólido naranja.

Paso-2: Síntesis de N-(5-((5-cianopiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una mezcla agitada de ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 187 mg, 0,77 mmol) en DMF (4,0 mL) se adicionó HATU (391 mg, 1,02 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. A la mezcla anterior se adicionó 6-(((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2—il)oxi)metil)nicotinonitrilo (120 mg, 0,51 mmol) y DIEA (199 mg, 1,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 20-90 % en éter de petróleo. El producto se lavó con MeOH y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (60 mg, 24 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,77 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,72 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). m/z 459,1 [M+H+].

Ejemplo 220

Síntesis de N-(5-[[5-(1 -cianociclopropil)piridin-2-il]metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 1-(6-cloropiridin-3-il)ciclopropan-1-carbonitrilo

A una solución de NaOH (100 g) en H<2>O (100 mL) se adicionó 2-(6-cloropiridin-3-il)acetonitrilo (20 g, 131,079 mmol) y dibromoetano (27 g, 142 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo al 0~50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (18 g, 77 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 1-(6-vinilpiridin-3-il)ciclopropan-1-carbonitrilo

A una solución de eteniltrifluoro-lambda 4-borano potasio (11,5 g, 0,084 mmol) en dioxano (100 mL) y H<2>O (20 mL) se adicionó 1-(6-cloropiridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitrilo (10 g, 55 mmol), K<2>CO<3>(23,2 g, 0,168 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(4,1 g, 5,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (6,84 g, 72 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de 1 -(6-formilpiridin-3-il)ciclopropan-1 -carbonitrilo

A una solución de 1 -(6-etenilpiridin-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrilo (6,84 g, 40,1 mmol) en THF (120 mL) y H<2>O (40 mL) se adicionó OsO4 (1,02 g, 4,01 mmol) y NaIO4 (34,5 g, 160 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (2,11 g, 40 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 1 -(6-(hidroximetil)piridin-3-il)ciclopropan-1 -carbonitrilo

A una solución de 1 -(6-for'milpiridin-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrilo (2,12 g, 12,2 mmol) en MeOH (20 mL) se adicionó NaBH4 (0,46 g, 12,254 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (1,11 g, 70 %) como un sólido amarillo.

Paso-5: Síntesis de 1 -(6-(((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi)metil)piridin-3-il)ciclopropano-1 -carbonitrilo

A una solución de NaH (0,73 g, 17,5 mmol, 60 %) en THF (10 mL) se adicionó 1-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]ciclopropano-1 -carbonitrilo (2,11 g, 12,1 mmol) en porciones a 0 ~ 5°C y se agitó a 5°C durante 1 h. Luego, se adicionó 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,62 g, 14,5 mmol) a la mezcla en pequeñas porciones a 5 °C y se agitó a 5 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (1,11 g, 33 %) como un sólido blanco.

Paso-6: Síntesis de N-(5-((5-(1 -cianociclopropil)piridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(2-metoxifenil)-6-metilnicotinamida

A una solución de 1-(6-[[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)oxi]metil]piridin-3-il)ciclopropano-1-carbonitrilo (Ejemplo 220, Paso 5, 200 mg, 0,732 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó HATU (418 mg, 1,09 mmol), DIEA (283 mg, 2,19 mmol) y ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2, 178 mg, 0,732 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano. El producto se purificó adicionalmente por lavado con metanol y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (50 mg, 13 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,99 - 6,97 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,64 - 1,61 (m, 2H). m/z 499,2 [M+H+].

Ejemplo 221

Síntesis de N-[5-[(5-fluoropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4-(2-metoxifenil)-6-metilpiridin-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó usando procedimientos del Ejemplo 219. Para el Paso 1, se usó (5-fluoropiridin-2-il)metanol. Para el Paso 2, se usó ácido -(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (Ejemplo 113, Paso 2). RMN 1H (400 MHz, CD<3>OD): 58,66 (s, 1H), 8,50 (t,J =1,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 3H), 7,11 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). m/z 452,1 [M+H+].

Ejemplo 222

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

Paso 1. Síntesis del ácido 6-metoxi-4-(2-metoxifenil)nicotínico

A una solución de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)nicotinato de bencilo (1,0 g, 2,82 mmol) en MeOH (10,0 mL) se adicionó NaOMe (763,4 mg, 14,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) y H<2>O (5 mL) y se adicionó NaOH (565 mg, 14,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acidificó a pH ~ 3 con HCl (1 N), la mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con acetonitrilo al 0-60 % en agua para obtener el compuesto del título (880 mg, 82 %) como un sólido blanquecino.

Paso 2. Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metoxi-4-(2-metoxifenil)nicotinamida

El compuesto del título se preparó usando los Procedimientos Generales A empleando ácido 6-metoxi-4-(2-metoxifenil)nicotínico y 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,67 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,98 - 6,96 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). m/z 484,0 [M+H+].

Ejemplo 223

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 4-cloro-6-metanohidrazonoilpiridin-3-carboxilato de etilo

A una solución de 4-cloro-6-formilpiridin-3-carboxilato de etilo (600 mg, 2,80 mmol) en EtOH (10 mL) se adicionó NH<2>NH<2>.H<2>O (421 mg, 8,42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (450 mg, 37 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 5-cloro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo

A una solución agitada de 4-cloro-6-metanohidrazonoilpiridin-3-carboxilato de etilo (450 mg, 1,97 mmol) en DCM (5 mL) se adicionó PhI(OAc)<2>(700 mg, 2,17 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo al 0-45 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (310 mg, 69 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de 5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo

A una mezcla de 5-cloro-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo (150 mg, 0,665 mmol) y ácido 2-metoxifenilborónico (151 mg, 0,997 mmol) en dioxano (2 mL) y H<2>O (0,40 mL) se adicionó K<2>CO<3>(275 mg, 1,994 mmol) y Pd(PPh3)4 (76 mg, 0,066 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de filtrar, el filtrado se recolectó y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5-30 % en agua para obtener el compuesto del título (100 mg, 51 %) como un sólido blanco.

Paso-4: Síntesis de ácido 5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

A una mezcla de 5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo (100 mg, 0,336 mmol) en THF (1,0 mL) y H<2>O (1,0 mL) se adicionó NaOH (54 mg, 1,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. La solución acuosa se acidificó con HCl (1 N) a pH 1 ~ 2. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 40 % en agua para obtener el compuesto del título (54 mg, 59 %) como un sólido rosa.

Paso-5: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

A una mezcla de ácido 5-(2-metoxifenil)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (20 mg, 0,074 mmol), TCFH (27 mg, 0,097 mmol) y NMI (21 mg, 0,260 mmol) en MeCN (1,00 mL) se adicionó 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 23 mg, 0,097 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 60 % en agua para obtener el compuesto del título (7,2 mg, 20 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,01 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,66 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,98 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 494,0 [M+H+].

Ejemplo 224

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una mezcla agitada de 4-cloro-6-(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 9,27 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (1,7 g, 11,1 mmol) y K<2>CO<3>(2,56 g, 18,5 mmol) en dioxano (20 mL) y H<2>O (4,0 mL) se adicionó Pd(dppf)Cl<2>(680 mg, 0,928 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 50 % en agua para obtener el compuesto del título (2,19 g, 70 %) como un aceite amarillo claro.

Paso-2: Síntesis de 6-(azidometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una mezcla de 6-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,22 mmol) en THF (10 mL) se adicionó DPPA (1,7 g, 6,26 mmol) y DBU (955 mg, 6,26 mmol) secuencialmente a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 40 % en agua para obtener el compuesto del título (1,2 g, 74 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis de 6-(aminometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una mezcla de 6-(azidometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 3,84 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó Pd/C (150 mg, 1,41 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró. El filtrado se recolectó y concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (1,2 g, crudo) como un aceite amarillo.

Paso-4: Síntesis de 6-(formamidometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

A una mezcla de 6-(aminometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (300 mg, 1,04 mmol) en THF (4 mL) se adicionó formiato de acetilo (184 mg, 2,09 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (290 mg, 88 %) como un sólido amarillo.

Paso-5: Síntesis de 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo

A una mezcla de 6-(formamidometil)-4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (270 mg, 0,859 mmol) en tolueno (5 mL) se adicionó POCl3 (263 mg, 1,71 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se basificó con NH<3>■ H<2>O a pH 9 ~ 10 y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5-50 % en agua para obtener el compuesto del título (113 mg, 44 %) como un aceite amarillo.

Paso-6: Síntesis de ácido 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

A una mezcla de 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de etilo (113 mg, 0,381 mmol) en THF (1,0 mL) y H<2>O (1,0 mL) se adicionó NaOH (61 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La solución acuosa se acidificó con HCl (1N)a pH 1 ~ 2. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 30 % en agua para obtener el compuesto del título (77 mg, 75 %) como un sólido blanco.

Paso-7: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

A una mezcla de ácido 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (60 mg, 0,224 mmol), TCFH (82 mg, 0,291 mmol), NMI (64 mg, 0,783 mmol) en MeCN (1 mL) se adicionó 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (70 mg, 0,291 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 60 % en agua para obtener el compuesto del título (37,5 mg, 21 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,76 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,66 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,62 (d,J =8,4 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,92 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). m/z 493,0 [M+H+].

Ejemplo 225

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-bromopirrolo[3,2-b]piridina

A una solución de NaH (550 mg, 22,8 mmol) en THF (30 mL) se adicionó 6-bromo-1H- pirrolo[3,2-b]piridina (3,0 g, 15,2 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Luego, se adicionó una solución de cloruro de bencenosulfonilo (4,0 g, 22,8 mmol) en THF (24 mL) a la mezcla anterior gota a gota a 0 °C. Luego, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (5 g, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-4lambda5-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ona

A una solución de 1-(bencenosulfonil)-6-bromopirrolo[3,2-b]piridina (5,0 g, 14,8 mmol) en DCM (70 mL) se adicionó mCPBA (3,3 g, 19,3 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (20 mL x 3) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0 ~ 15 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (3,5 g, 67 %) como un sólido blanquecino.

Paso-3: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 1 -(bencenosulfonil)-6-bromo-4lambda5-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ona (3,50 g, 9,9 mmol) en tolueno (20 mL) se adicionó oxicloruro de fósforo (5,0 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0-5 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (1,8 g, 49 %) como un sólido blanco.

Paso-4: Síntesis de ácido 1-(bencenosulfonil)-5-cloropirrolo [3,2-b]piridin-6-carboxílico

A una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-6-bromo-5-cloropirrolo[3,2-b]piridina (1,2 g, 3,23 mmol) e hidrato de ácido oxálico (435 mg, 4,84 mmol) en DMF (5 mL) se adicionó anhídrido acético (494 mg, 4,84 mmol), DIEA (626 mg, 4,84 mmol) y Pd(OAc)<2>(72,5 mg, 0,323 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo en agua al 5 ~ 50 % para obtener el compuesto del título (800 mg, 73 %) como un sólido amarillo.

Paso-5: Síntesis de ácido 1-(bencenosulfonil)-5-(2-metoxifenil)pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico

A una mezcla de ácido 1-(bencenosulfonil) -5-cloropirrolo [3,2-b]piridin-6-carboxílico (800 mg, 2,37 mmol) y ácido 2-metoxifenilborónico (541 mg, 3,56 mmol) en dioxano (10 mL) y H<2>O (2,0 mL) se adicionó K<2>CO<3>(985 mg, 7,12 mmol) y Pd(PPh3)4 (274 mg, 0,238 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución acuosa se acidificó a pH 2 con ácido cítrico y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo en agua al 5 ~ 50 % para obtener el compuesto del título (40 mg, 64 %) como un sólido amarillo.

P a s o -6 : S ín te s is d e 1 - ( b e n c e n o s u l fo n i l ) - N - [5 - [ ( 5 - c lo ro p ir id in -2 - i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 5 - ( 2 -m e to x ife n i l ) p ir r o lo [3 ,2 -b ]p ir id in - 6 -c a r b o x a m id a

A una solución de ácido 1-(bencenosulfonil)-5-(2-metoxifenil)pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico (40 mg, 0,098 mmol) y 5 [(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 30,9 mg, 0,127 mmol) en MeCN (0,50 mL) y DMF (0,50 mL) se adicionó t CfH (35,7 mg, 0,127 mmol) y NMI (40,2 mg, 0,490 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (40 mg, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-7: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxamida

A una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxamida (40,00 mg, 0,063 mmol) en MeOH (1,00 mL) se adicionó NaOH (2 M, 1 mL). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos. El residuo se acidificó a pH 2 con ácido cítrico. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 50 % en agua para obtener el compuesto del título (9,3 mg, 29 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 512,55 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1 H), 7,84 (t,J =2,8 Hz, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,05 (t,J =7,6 Hz, 1H), 6,92 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,66 (d,J =3,2 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). m/z 493,0 [M+H+].

Ejemplo 226

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-6-cloropirrolo[2,3-b]piridina

A una solución de NaH (54,4 mg, 2,26 mmol) en THF (3,0 mL) se adicionó 5-bromo-6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (350 mg, 1,51 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos. Luego, se adicionó una solución de cloruro de bencenosulfonilo (400 mg, 2,26 mmol) en THF (3,0 mL) a la mezcla anterior gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetato de etilo al 0 ~ 20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (500 mg, 88 %) como un sólido blanco.

Paso-2: Síntesis de ácido 1-(bencenosulfonil)-6-cloropirrolo [2,3-b]piridin-5-carboxílico

A una mezcla de 1-(bencenosulfonil)-5-bromo-6-cloropirrolo[2,3-b]piridina (450 mg, 1,21 mmol) en DMF (3,0 mL) se adicionó anhídrido acético (165 mg, 1,81 mmol), DIEA (234 mg, 1,81 mmol) XantPhos (70,1 mg, 1,21 mmol) y Pd(OAc)2 (27,2 mg, 1,21 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 70 % en agua para obtener el compuesto del título (120 mg, 29 %) como un sólido blanco.

Paso-3: Síntesis de ácido 1-(bencenosulfonil)-6-(2-metoxifenil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico

A una mezcla de ácido 1-(bencenosulfonil) -6-cloropirrolo [2,3-b]piridin-5-carboxílico (120,0 mg, 0,356 mmol) y ácido 2-metoxifenilborónico (81,2 mg, 0,535 mmol) en dioxano (2,00 mL) y H<2>O (0,40 mL) se adicionó K<2>CO<3>(147,7 mg, 1,069 mmol) y Pd(PPh3)4 (41,2 mg, 0,036 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución acuosa se acidificó a pH 2 con ácido cítrico y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo en agua al 5 ~ 50 % para obtener el compuesto del título (40 mg, 27 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 1 -(bencenosulfonil)-N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-metoxifenil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida

A una solución de ácido 1-(bencenosulfonil)-6-(2-metoxifenil)pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico (30 mg, 0,073 mmol) y 5-[(5—cloropiridin-2—il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 23 mg, 0,095 mmol) en MeCN (0,50 mL) y DMF (0,50 mL) se adicionó TCFH (26,8 mg, 0,095 mmol) y NMI (30,2 mg, 0,367 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se extinguió con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (30 mg, 641 %) como un sólido amarillo.

Paso-5: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-metoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxamida

A u n a s o lu c ió n d e 1 - ( b e n c e n o s u l fo n il ) -N - [5 - [ ( 5 - c lo ro p ir id in - 2 - i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 6 - (2 - m e to x ife n i l ) p ir r o lo [2 ,3 -b ]p ir id in - 5 -c a r b o x a m id a (30 m g , 0 ,047 m m o l) e n M e O H (1 ,0 m L ) s e a d ic io n ó N a O H (2 M , 0 ,75 m L ). L a m e z c la re s u lta n te se agitó a 50 °C durante 30 minutos. El residuo se acidificó a pH 2 con ácido cítrico. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 50 % en agua para obtener el compuesto del título (8,8 mg, 37 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 511,72 (s, 1H), 8,64 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,40-8,31 (m, 1H), 8,07-7,91 (m, 1H), 7,56 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,53 (d,J =3,2 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2H), 3,48 (s, 3H). m/z 493,1 [M+H+].

Ejemplo 227

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo

A una solución desgasificada de 4,6-dicloronicotinato de etilo (5,0 g, 22,8 mmol) en dioxano (50 mL) y H<2>O (10 mL) se adicionó K<2>CO<3>(9,4 g, 68,4 mmol) y Pd(dtbpf)Cl<2>(1,48 g, 2,28 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas bajo nitrógeno antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0 ~ 50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (3,34 g, 50 %) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de 6-((difenilmetilen)amino)-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo

A una solución desgasificada de 6-cloro-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo (1,0 g, 3,4 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó difenilmetanimina (1,24 g, 3,4 mmol), t-BuONa (500 mg, 5,1 mmol), BInAp (656 mg, 0,68 mmol) y Pd2(dba)3 (356 mg, 0,34 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas bajo nitrógeno. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (550 mg, 36 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de 6-amino-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo

A una solución de 6-((difenilmetilen)amino)-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo (550 mg, 1,26 mmol) en MeOH (2 mL) se adicionó H<2>NOH.HCI (175 mg, 2,52 mmol) y KOAc (371 mg, 3,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (400 mg, 45 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo

A una solución de 6-amino-4-(2-metoxifenil)nicotinato de etilo (400 mg, 1,46 mmol) en EtOH (2,0 mL) se adicionó NaHCO3 (234 mg, 2,92 mmol) y 2-cloroacetaldehído (497 mg, 6,5 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (307 mg, 76 %) como un aceite amarillo.

Paso-5: Síntesis de ácido 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico

A una solución de 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (307 mg, 1,2 mmol) en EtOH (2,0 mL) y agua (1,0 mL) se adicionó NaOH (96 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución acuosa se acidificó con HCl (1 N) a pH ~ 5. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (245 mg, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-6: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxamida

A una solución de ácido 7-(2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico (245 mg, 0,91 mmol) en DMF (2,0 mL) se adicionó DIEA (354 mg, 2,73 mmol), HATU (520 mg, 1,35 mmol) y 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 431 mg, 0,91 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM NH<3>.H<2>O al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (1,3 mg, 1 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 512,77 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,66 - 8,62 (m, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,49 - 7,34 (m, 3H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 493,0 [M+H+].

Ejemplo 228

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-5-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo

Se agitó una mezcla desgasificada de clorhidrato de 4-cloropiridin-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,50 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (1,37 g, 9,01 mmol), Pd(PPh3)4 (0,52 g, 0,45 mmol) y carbonato de potasio (1,24 g, 9,01 mmol) en dioxano (40,0 mL) y agua (8,0 mL) a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (0 ~ 30 %) para obtener el compuesto del título (900 mg, 77 %) como un aceite amarillo.

Paso-2: Síntesis de 3-metil 5-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3,6-di carboxilato de 6-etilo

A una mezcla de 4-(2-metoxifenil)piridin-3-carboxilato de etilo (900 mg, 3,61 mmol) en DCM (20 mL)amino 2,4,6-trimetilbencenosulfonato (1,16 g, 5,42 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno antes de concentrarse bajo vacío. La mezcla resultante se lavó con 100 mL de Et<2>O para obtener 1 -amino-3-(etoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-1 -io (1,30 g, crudo) como un sólido amarillo. A una mezcla de 1 -amino-3-(metoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)piridin-1-io (1,30 g, 5,014 mmol) y carbonato de potasio (2,08 g, 15,0 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó éster metílico del ácido propiólico (0,63 g, 7,49 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (0 ~ 35 %) para obtener el compuesto del título (200 mg, 38 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de ácido 5-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

Una mezcla de 5-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3,6-dicarboxilato de 6-etil 3-metilo (200 mg) en HCl concentrado (3,0 mL) se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con acetonitrilo al 5-33 % en agua para obtener el compuesto del título (55 mg, 27 %) como un sólido blanco.

P a s o -4 : S ín te s is d e N - [5 - [ ( 5 - c lo r o p ir id in - 2 - i l )m e to x i] - 1 ,3 ,4 - t ia d ia z o l-2 - i l ] - 5 - (2 - m e to x ife n i l ) p ir a z o lo [1 ,5 - a ]p ir id in -6 carboxamida

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de ácido 5-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (55,0 mg, 0,20 mmol), 5-[(5—cloropiridin-2—il) metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 59,7 mg, 0,24 mmol), TCFH (63,2 mg, 0,22 mmol), NMI (35,3 mg, 0,43 mmol) en DMF (1,0 mL). La mezcla cruda se purificó por HPLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN) para obtener el compuesto del título (36,5 mg, 36 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,80 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,66 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,17 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,01 (d,J =2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,62 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,07 (t,J =7,4 Hz, 1H), 6,96 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,73 (d,J =2,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 493,1 [M+H+].

Ejemplo 229

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-metoxifenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida

Paso-1: Síntesis de (E)-5-bromo-2-(((dimetilamino)metilen)amino)isonicotinato de etilo

Se agitó a 80 °C durante 8 horas una mezcla de 2-amino-5-bromoisonicotinato de metilo (1,3 g, 5,65 mmol) en DMF-DMA (5,0 mL) e isopropanol (5,0 mL). La mezcla se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (1,6 g, crudo) como un sólido blanquecino.

Paso-2: Síntesis de (E)-5-bromo-2-(N'-hidroxi-formimidamido)isonicotinato de metilo

A una mezcla de (E)-5-bromo-2-(((dimetilamino)metilen)amino)isonicotinato de etilo (1,6 g, 5,33 mmol) en isopropanol (10 mL) se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (783 mg, 11,1 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 8 horas antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con metanol al 0 ~ 10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (760 mg, 47 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-7-carboxilato de metilo

Se agitó una mezcla de (E)-5-bromo-2-(N'-hidroxiformimidamido)isonicotinato de metilo (760 mg, 2,78 mmol) en anhídrido trifluorometanosulfónico (10 mL) y THF (10 mL) a 40 °C durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano para obtener el compuesto del título (588 mg, 77 %) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de 6-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo

A una solución de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo (588 mg, 2,30 mmol) en dioxano (10 mL) y H<2>O (1 mL) se adicionó ácido 2-metoxifenilborónico (445 mg, 2,92 mmol), K<2>CO<3>(955 mg, 6,92 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(189 mg, 0,232 mmol) bajo nitrógeno. La solución resultante se agitó a 80 °C durante 8 horas bajo nitrógeno antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (483 mg, 82 %) como un sólido blanco.

Paso-5: Ácido 6-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxílico

A una solución de 6-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxilato de metilo (483 mg, 1,70 mmol) en MeOH (5 mL) y H<2>O (2,5 mL) se adicionó NaOH (136 mg, 3,4 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La solución acuosa se acidificó con HCl (1N)a pH 5 ~ 6. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró bajo vacío para obtener el compuesto del título (236 mg, 48 %) como un sólido blanquecino.

Paso-6: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxamida

A una solución de ácido 6-(2-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxílico (236 mg, 0,874 mmol) en DMF (5,0 mL) se adicionó DIEA (329 mg, 2,55 mmol), HATU (484 mg, 1,27 mmol) y 5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 310 mg, 1,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (29,8 mg, 12 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,77 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,66 - 8,65 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,02 - 8,01 (m, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,06 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 5,54 (s, 2H), 3,52 (s, 3H). m/z 494,1 [M+H+].

Ejemplo 230

Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo

Se agitó una mezcla de 3-bromopiridin-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 4,62 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (1,41 g, 9,25 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(0,34 g, 0,463 mmol) y carbonato de potasio (1,28 g, 9,25 mmol) en dioxano (15 mL) y agua (3,0 mL) a 80 °C durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. La solución se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (0 ~ 42 %) para obtener el compuesto del título (1,0 g, 88 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3,5-di carboxilato de 3,5-dimetilo

Una mezcla de 3-(2-metoxifenil)piridin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,05 mmol), amino 2,4,6-trimetilbencenosulfonato (663 mg, 3,08 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró bajo vacío y el residuo se lavó con 100 mL de Et2O para obtener 1-amino-4-(metoxicarbonil)-3-(2-metoxifenil)piridin-1-io (510 mg, crudo) como un sólido amarillo. A una mezcla de 1-amino-4-(metoxicarbonil)-3-(2-metoxifenil)piridin-1-io (510 mg, 1,96 mmol) y carbonato de potasio (815 mg, 5,90 mmol) en DMF (15 mL) se adicionó éster metílico del ácido propiólico (248 mg, 2,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se extinguió con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo vacío. La solución se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en éter de petróleo (0 ~ 24 %) para obtener el compuesto del título (160 mg, 23 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de ácido 6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico

Se agito una mezcla de 6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3,5-dicarboxilato de 3,5-dimetilo (110 mg) en HCl concentrado (3,0 mL) a 100 °C durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío, la solución resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida de fase inversa con acetonitrilo al 5 ~ 39 % en agua para obtener el compuesto del título (50 mg, 57 %) como un sólido blanco.

Paso-4: Síntesis de N-[5-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il]-6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxamida

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de ácido 6-(2-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-5-carboxílico (50,0 mg, 0,18 mmol), 5-[(5—cloropiridin-2—il) metoxi]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 54,2 mg, 0,22 mmol),<t>C<f>H (57,5 mg, 0,20 mmol) NMI (42 mg, 0,52 mmol) en DMF (1,0 mL). La mezcla se purificó por HpLC Preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (10 mM NH<4>HCO<3>+ 0,1 % NH<3>.H<2>O) y ACN) para obtener el compuesto del título (35,9 mg, 38 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,82 (s, 1H), 8,69 - 8,62 (m, 2H), 8,14 (d,J =2,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (dd,J =2,4 Hz, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,47 (d,J =6,4 Hz, 1 H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,05 (t,J =7,6 Hz, 1H), 6,96 (d,J =8,4 Hz, 1 H), 6,87 (d,J =2,4 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,51 (s, 3H). m/z 493,0 [M+H+].

Ejemplo 231

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)-1,6-naftiridin-3-carboxamida

Paso-1: Síntesis de 2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo

A una solución agitada de 4-aminonicotinaldehído (4,0 g, 32,7 mmol) en MeOH (30,0 mL) se adicionó malonato de dietilo (14,2 g, 88,4 mmol), AcOH (196 mg, 3,27 mmol) y piperidina (7,5 g, 88,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 18 horas bajo N<2>. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. Los sólidos precipitados se lavaron con éter etílico y se recolectaron por filtración. El sólido resultante se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título (5,2 g, 77 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 2-cloro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo

A una solución agitada de 2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo (3,0 g) en POCl3 (200 mL) se agitó a 130°C durante 48 h bajo N<2>. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en agua con hielo. El residuo se basificó a pH 9 con Na2CO3 saturado (acuoso). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea con acetato de etilo al 5 ~ 45 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (292 mg, 10 %) como un sólido amarillo.

Paso-3: Síntesis de 2-(2-metoxifenil) -1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo

A una solución agitada de 2-cloro-1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo (270 mg, 1,21 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 mL) y H<2>O (1,0 mL) se adicionó ácido (2-metoxifenil)borónico (221 mg, 1,45 mmol), K<2>CO<3>(502 mg, 3,63 mmol) y Pd (dppf)Cl<2>(88,7 mg, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 2-(2-metoxifenil) -1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo (300 mg, crudo) como un sólido marrón.

Paso-4: Síntesis del ácido 2-(2-metoxifenil) -1,6-naftiridin-3-carboxílico

A una solución agitada de 2-(2-metoxifenil) -1,6-naftiridin-3-carboxilato de metilo (270 mg, 0,91 mmol) en EtOH (4,0 mL) se adicionó H<2>O (4,0 mL) y NaOH (183 mg, 4,58 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución acuosa se acidificó a pH 7 con HCl (1 N). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (200 mg, crudo) como un sólido amarillo claro.

Paso-5: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiad iazol-2—il)-2-(2-metoxifenil)-1,6-naftiridin-3-carboxamida

A una solución agitada de ácido 2-(2-metoxifenil) -1,6-naftiridin-3-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3,0 mL) se adicionó TCFH (110,1 mg, 0,39 mmol), 5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (Compuesto Intermedio C, 103 mg, 0,42 mmol) y NMI (61,5 mg, 0,74 mmol). La resultante mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con acetonitrilo al 0 ~ 60 % en agua y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (NH<4>HCO<3>10 mM) y ACN) para obtener el compuesto del título (35 mg, 19 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,05 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,67 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,02 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 505,0 [M+H+].

Ejemplo 232

Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridin-3 -carboxamida

Paso-1: Síntesis de 2-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de 2-hidroxi-1,7-naftiridin-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,45 mmol) en POCl3 (5,0 mL) a 120 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. La solución acuosa se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0-50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (500 mg, 92 %) como un sólido amarillo.

Paso-2: Síntesis de 2-(2-metoxifenil) -1,7-naftiridin-3-carboxilato de metilo

A una solución de 2-cloro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etil metilo (500 mg, 2,3 mmol) en dioxano (5,0 mL) y agua (1,0 mL) se adicionó K<2>CO<3>(932 mg, 6,75 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(180 mg, 0,23 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas antes de concentrarse bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con acetato de etilo al 0 ~ 50 % en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (218 mg, 78 %) como un aceite amarillo.

Paso-3: Síntesis del ácido 2-(2-metoxifenil) -1,7-naftiridin-3-carboxílico

A una solución de 2-(2-metoxifenil) -1,7-naftiridin-3-carboxilato de metilo (518 mg, 1,76 mmol) en MeOH (2,0 mL) y H<2>O (2,0 mL) se adicionó NaOH (137 mg, 3,52 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución acuosa se acidificó con HCl (1 N) a PH ~ 5. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío para obtener el compuesto del título (341 mg, crudo) como un sólido amarillo.

Paso-4: Síntesis de N-(5-((5-cloropiridin-2-il)metoxi)-1,3,4-tiad iazol-2—il)-2-(2-metoxifenil)-1,7-naftiridin-3-carboxamida

A una solución de ácido 2-(2-metoxifenil) -1,7-naftiridin-3-carboxílico (341 mg, 1,21 mmol) en DMF (2,0 mL) se adicionó DIEA (471 mg, 3,63 mmol), HATU (684 mg, 1,8 mmol) y ácido 4-(2-metoxifenil) -6-metilpiridin-3-carboxílico (294 mg, 1,21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con metanol al 0-10 % en diclorometano y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (columna, gel de sílice C18; fase móvil, agua (FA al 0,1 %) y ACN) para obtener el compuesto del título (6,4 mg, 0,18 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,09 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,74 - 8,73 (m, 1H), 8,67 - 8,66 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,53 (s, 3H). m/z 505,1 [M+H+].

Ejemplos Biológicos

Ejemplo 1

La capacidad de los compuestos de la Fórmula (I) para inhibir la actividad ATPasa de Pol theta (1-899) se determinó usando el ensayo descrito a continuación.

La actividad de ATPasa Pol Theta se determinó al medir la tasa de recambio de ATP en un ensayo enzimático acoplado a oxidación de NADH. Se usaron series de dilución de 10 puntos de compuestos en un formato de 384 pocillos para los ensayos de inhibición. Pol theta (1-899) (10 nM) en amortiguador de ensayo (Tris HCl 20 mM (pH 7,80), KCl 80 mM, MgCl<2>10 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,01 %, Tween al 0,01 %, glicerol al 5 %) se transfirió a los pocillos de prueba (20<|j>L), excepto los pocillos de control bajos (se adicionó 20<j>L de amortiguador de ensayo a los pocillos de control bajos). Luego, la placa se incubó a temperatura ambiente durante 15 min. Se adicionó un volumen igual (20<j>L) de ATP 100<j>M, dTsü 300 nM (ADN de hebra individual (ssDNA) que contiene 50 bases de timina), NADH 300<j>M, PEP 6 mM, 10 U/mL de lactato deshidrogenasa y 20 U/mL de piruvato cinasa en amortiguador de ensayo a todos los pocillos de prueba. A continuación, la placa se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min. La reacción se monitoreó durante 30 min midiendo la absorbancia (V 340 nm) en un lector de placas multimodo Tecan Spark cada minuto. El control alto (DMSO con enzima) con baja intensidad de absorbancia no representa inhibición de la reacción de ATPasa, mientras que el control bajo (DMSO con amortiguador) con alta intensidad de absorbancia representa inhibición completa de la actividad de ATPasa. La pendiente de las curvas de progreso de la reacción se usaron para calcular la tasa de hidrólisis de ATP. Las tasas se usaron para determinar el porcentaje de inhibición usando un modelo de inhibición de cuatro parámetros para generar IC<50>, pendiente de Hill e inhibición máxima.

El IC<50>de los compuestos en la Tabla 1 anterior se describe en la Tabla 2 a continuación:

IC<50>: 10 uM > (+) > 1 uM ; 1 uM > (++) > 500 nM;

500 nM > (+++) > 200 nM; 200 nM > (++++)

Ciertos ejemplos dieron como resultado mezclas de compuestos con al menos un estereocentro (por ejemplo, Ejemplos 167, 175, 178 y 179). Los datos anteriores informan la actividad medida al probar una mezcla de los estereocentros.

Claims

REIVINDICACIONES
X es -N- o -C-; alq es alquileno; el anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene, inclusive de X, de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Ar1 es fenilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilo bicíclico, heterociclilo puenteado o espiroheterociclilo, en donde cada uno de los anillos mencionados anteriormente está sustituido con Ra, Rb y/o Rc, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, acilo, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, ciano e hidroxi; o Ra y Rb, cuando están en vértices de anillos adyacentes, se combinan para formar un cicloalquilo de C<3-6>o Ra y Rb, cuando están en el mismo vértice del anillo, se combinan para formar oxo, y Rc se selecciona de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, aminocarbonilo; Ar2 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, en donde el fenilo y heteroarilo están sustituidos con Rd, Re y/o Rf, en donde Rd y Re se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi y ciano y Rf se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, ciano, cianometilo, aminocarbonilmetilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde el heteroarilo y heterociclilo de Rf están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halo, haloalquilo e hidroxi; R1 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, ciano, cianoalquilo, carboxi, alcoxi carbonilo, acilamino, aminocarbonilo; heteroarilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminocarbonilalquilo, sulfonilalquilo, aminosulfonilalquilo, heteroaralquilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y R2 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto tiene una estructura de la fórmula (Ia):
3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, [1.2.3] triazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, [<1>.2.4] triazolo[1,5-a]piridinilo, 1,6-naftiridinilo o 1,7-naftiridinilo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es:
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es:
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el anillo A es:
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar1 es fenilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar1 es
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rb y/o Ra
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar1 es piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo o triazolilo sustituido con Ra, Rb y/o Rc donde Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, acilo, alquilsulfonilo, ciano o hidroxi, y Rc se selecciona de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, heterociclilalquilo y aminocarbonilo.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo sustituido con Rd, Re y/o Rf.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es cicloalquilo.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es hidrógeno, ciano, -CONH<2>, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, imidazol-2-ilo, metoxi, hidroxi, bromo, carboxi o fluoro.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es hidrógeno, ciano o flúor.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Ċ

Ĳ 53 Ċ

Ĳ 54

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una composición farmacéutica de la reivindicación 16 para usarse en el tratamiento de un cáncer en deficiencia de recombinación homóloga (HR) en un paciente, opcionalmente en donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de la expresión del gen BRCA, la ausencia del gen BRCA, o la función reducida de la proteína BRCA, opcionalmente en donde el cáncer es linfoma, tejido blando, rabdoide, mieloma múltiple, útero, gástrico, sistema nervioso periférico, rabdomiosarcoma, hueso, colorrectal, mesotelioma, mama, ovario, pulmón, fibroblasto, sistema nervioso central, tracto urinario, aerodigestivo superior, leucemia, riñón, piel, esófago y páncreas.