JP2023500857A

JP2023500857A - 新規な化合物およびそれを含むがんの予防または治療用薬学組成物

Info

Publication number: JP2023500857A
Application number: JP2022525398A
Authority: JP
Inventors: ジンユン、ヨ; ヘイ、イン
Original assignee: Holosmedic
Current assignee: Holosmedic
Priority date: 2019-10-31
Filing date: 2020-10-29
Publication date: 2023-01-11
Anticipated expiration: 2040-10-29
Also published as: CN114630830A; AU2020374208A1; EP4053127A4; JP7471685B2; KR20210052322A; BR112022007998A2; IL292631A; US20230019094A1; EP4053127A1; AU2020374208B2; CA3159791A1; KR102622152B1; MX2022004739A; WO2021086038A1

Abstract

新規化合物、その製造方法および新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物に関し、本発明の組成物と抗がん剤を共に投与する場合、優れた抗がん効果を示すことができる。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１９年１０月３１日に米国特許庁に提出された仮出願第６２／９２８，３９８号の出願日の利益を主張し、その内容の全部は本明細書に含まれる。
本出願は、新規な化合物および前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むがんの予防または治療用薬学組成物に関する。

がんは、全世界的に最もありふれた死亡原因の一つであり、死亡原因の約１２％を占めている。代表的な抗がん療法である化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）は、単独でまたは放射能療法のような他の治療法と組み合わせて現在がんを治療するための最も効率的な治療法として用いられている。しかしながら、化学療法においてがん治療薬物の効能は、がん細胞を殺すことができる能力に従うが、薬物の使用時に、がん細胞だけでなく、一般的な細胞にも作用することができるという問題がある。

一般的ながん細胞は、抗がん剤を投与すると、過度なストレスが誘発され、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）でカルシウムイオンが過多分泌され、分泌されたカルシウムイオンがミトコンドリアに積もって、がん細胞の自殺につながる反面、がん幹細胞は、抗がん剤の投与時に過度なカルシウムイオンの分泌を減らし、同時に過度に分泌されたカルシウムイオンをさらに小胞体に戻して入れることができるＳＥＲＣＡ発現を増やしてカルシウムイオン濃度を調節することで生存することが明らかにされた。すなわち、ＳＥＲＣＡタンパク質は、小胞体ストレスシグナル伝達過程で生存シグナル伝達のための役割をすることができる。

がん幹細胞が有する抗がん剤抵抗性を発現させる原因であるＳＥＲＣＡタンパク質をターゲットとする抑制剤として作用できる物質を開発して、がん幹細胞の成長を選択的に抑制できると、抗がん薬物による化学療法の効能を増加させて、さらに低い用量の薬物でも優れた抗がん効果を奏することができる。

本出願の一態様は、新規な化合物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物を含むがんの予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物を含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
また、本出願の他の一態様は、新規な化合物の耐性がんの予防または治療用途を提供することにある。
本出願の解決課題は、以上で言及されたものに限定されず、言及されていない他の解決課題は、下記の記載から当業者が明確に理解できる。

本出願の一実施例は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

前記化学式１で、
Ｒ_１は、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；

Ｒ_３は、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；

Ｌ_１は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはハロゲンのうち少なくとも一つで置換されてもよく、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、非置換もしくは置換のアリールで置換されてもよく；

Ｑは、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ、Ｐ、Ｐ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）_２またはＰ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、前記Ｒは、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ビまたはトリシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；

Ｒ_２は、水素、直鎖アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；

Ｒ_４およびＲ_４′は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素であり；
ｍは、１または２の整数であり、ｎは、１～４の整数であり；

Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノ、またはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

本出願の一実施例は、前記化学式１またはその薬学的に許容可能な塩のうち少なくとも一つを含むがんの治療または予防用薬学組成物を提供する。
本出願の一実施例は、前記化学式１またはその薬学的に許容可能な塩のうち少なくとも一つを含む耐性がんの治療または予防用薬学組成物を提供する。

本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物は、優れた抗がん効果を示すことができる。

本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗がん剤または放射線の抗がん活性を増進させることができ、がん細胞の増殖抑制および細胞死滅などを誘導して効果的にがんを治療することができる。

本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、抗がん剤または放射線に対する耐性を有するがんの耐性を克服するようにして効果的に耐性がんを治療することができ、抗がん治療の副作用を減らすことができる。
本出願の一実施例による化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、幹細胞性がんを効果的に治療することができる。
本出願による効果は、以上で例示された内容によって限定されず、さらに多様な効果が本明細書内に含まれている。

（ａ）は、ＳＫＯＶ３のパクリタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのパクリタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。（ａ）は、ＳＫＯＶ３のドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＷＳＴ－１分析結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲとＳＫＯＶ３の吸光度結果を示す図である。幹細胞性がん細胞であるｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＤＡ－ＭＢ２３１ｃｅｌｌとｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＣＦ７に対してＥＲｓｔｒｅｓｓがないｇｌｕｃｏｓｅが存在するとき（Ｇ（＋））とＥＲｓｔｒｅｓｓがあるｇｌｕｃｏｓｅが存在しないとき（Ｇ（－））のＳ１０１化合物１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭを処理した後の細胞数の変化を示す図である。Ｃｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔで染色したイメージをキャプチャーした結果を示す図である。ｇｌｕｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ後にＳ１０１のがん細胞死滅効果をＴＵＮＥＬａｓｓａｙで測定して示す図である。Ｓ１０１、２ＤＧの単独処理および併用処理時にｔｕｍｏｒ体積の変化を示す図である。Ｓ１０１、２ＤＧの単独処理および併用処理時にＤｉｓｓｅｃｔｅｄｔｕｍｏｒの重さとサイズを示す図である。ｓ－２３１ｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌでＳ１０１と２ＤＧ併用抗がん効果の測定時に各ｇｒｏｕｐ間のｂｏｄｙｗｉｇｈｔ変化量を示す図である。Ｓ１０１、２ＤＧの単独処理および併用処理時にｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ程度を読み取るためにｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎの有無を示す図である。

本出願のメリットおよび特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すると明確になる。しかしながら、本出願は、以下で開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されてもよく、ただ本実施例は、本出願の開示を完全にし、本出願の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本出願は、請求項の範疇によって定義されるだけである。

本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が適用時ごとに独立して変わることを意味する。したがって、Ｒ^ａＸＹＲ^ａのような化合物において、Ｒａが「独立して、炭素または窒素」であれば、両方のＲ^ａが共に炭素であってもよく、両方のＲａが共に窒素であってもよく、または、一つのＲ^ａが炭素であり、他のＲ^ａが窒素であってもよい。

本明細書において「アルキル」という用語は、別途特定しない限り、典型的にＣ_１～Ｃ_１０の飽和された直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味し、より具体的に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルの飽和された直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル」は、１個～１０個の炭素原子を具備する直鎖または分岐鎖アルキルを意味し、具体的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、および２，３－ジメチルブチルなどを含む。前記用語は、置換および非置換のアルキル基の両方ともを含む。アルキル基は、選択的にヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートからなる群から選ばれた一つ以上のモイエティで置換されてもよい。アルキルの炭素原子に付着した一つ以上の水素原子は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチルなどのように、例えばフッ素または塩素またはこれらすべてのような一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよい。前記炭化水素鎖は、また、中間にＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子を含んでもよい。

「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換体を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換体、例えばベンジルを有するアリール基を意味する。
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。

本明細書において使用される「アルキル」という用語は、別途特定しない限り、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」を意味し、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、１個～６個の炭素原子を具備する直鎖または分岐鎖アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ）、セカンダリーブチル（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル、アミル（ａｍｙｌ）、およびヘキシル（ｈｅｘｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではなく、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルであることが好ましい。

本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、別途特定しない限り、「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」を意味し、「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」は、１個～６個の炭素原子を具備する直鎖または分岐鎖アルコキシを意味し、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ）、プロポキシ（ｐｒｏｐｏｘｙ）、イソプロポキシ（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ）、およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ）などを含むが、これに限定されるものではない。

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、別途特定しない限り、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルを意味し、「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」は、２個～６個の炭素原子を具備する一つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルケニルを意味し、ビニル（ｖｉｎｙｌ）、プロフェニル（ｐｒｏｐｅｎｙｌ）、ブテニル（Ｂｕｔｅｎｙｌ）、イソブテニル（ｉｓｏｂｕｔｅｎｙｌ）、ペンテニル（ｐｅｎｔｅｎｙｌ）、およびヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）などを含むが、これに限定されるものではない。

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、別途特定しない限り、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルを意味し、「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」は、２個～６個の炭素原子を具備する一つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルキニルを意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むが、これに限定されるものではない。

本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、別途特定しない限り、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルを意味し、「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」は、環に３個～１０個の炭素原子を具備する環状アルキルを意味し、シクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ）、およびシクロデシル（ｃｙｃｌｏｄｅｃｙｌ）などを含む。用語「Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」と「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」は、類似した含意を有する。前記シクロアルキル基は、シクロプロピルメチルなどのようにアルキル基により環が置換されていてもよい。

本明細書において使用される「アリール」という用語は、別途特定しない限り、Ｃ_６～Ｃ_１２アリール基を意味し、「Ｃ_６～Ｃ_１２アリール基」は、環にヘテロ原子を含有しない６個～１２個の炭素原子を具備するフェニル、ビフェニル、またはナフチルを意味し、好ましくは、フェニルである。前記用語は、置換および非置換のモイエティの両方を含む。前記「置換のアリール」は、必要に応じて非保護されるかまたは保護されたヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートを含む一つ以上の置換体で置換されてもよいが、これに限定されるものではない。用語「Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基」は、類似した含意を有する。

本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロサイクリック」は、「３～１２員のヘテロサイクリック」を意味し、「３～１２員のヘテロサイクリック」は、環に酸素、硫黄および窒素の中から選ばれるヘテロ原子を１～３個含有する飽和または不飽和された３～１２員環基を意味するところ、例えばジオキソール（ｄｉｏｘｏｌ）である。用語「３～１０員のヘテロサイクリック」は、類似した含意を有する。本明細書において「置換のヘテロアリール」は、必要に応じて非保護されるかまたは保護されたヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、またはホスホネートを含む一つ以上の置換体で置換されてもよいが、これに限定されるものではない。

本明細書において使用される「アルキレン」は、２価のヒドロカルビル基を示すが；これは、これが２価であるから、２個の他の基と共にリンクされることができるためである。一般的に、これは、－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ここで、ｎは、１－８であり、好ましくは、ｎは、１－４であるが、特定の場合、アルキレンは、他の基により置換されていてもよく、長さが異なっていてもよく、オープン原子価が必ず鎖の反対側に存在しなければならない必要もない。

一般的に、置換基内に含有されたすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルは、それ自体が他の付加的な置換基により選択的に置換されてもよい。これら置換基の性質は、置換基が別途説明されない限り、一次置換基自体に対して引用されたことと類似している。

本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄のように炭素や水素でない原子を示す。これが鎖や環のバックボーンまたは骨格の一部であれば、ヘテロ原子は、少なくとも２価でなければならず、一般的にＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される。

本明細書において使用される「置換されてもよい」または「置換の」という用語は、選択的に置換されるものと称される特定基または基が非－水素置換基を有しないか、または前記特定基または基が結果的な分子の化学および薬理学的活性と符合する１個以上の非－水素置換基を有することができることを示す。別途特定されない限り、存在できるこのような置換基の総個数は、説明される基の置換されない形態に存在する水素原子の総個数と同じであり；このような置換基の最大個数より少ない数で存在することができる。選択的置換基が二重結合、例えばカルボニル酸素（Ｃ＝Ｏ）を通じて結合される場合、その基は、その選択的置換基が付着する炭素原子上で利用可能な２原子価を取ることによって、含まれ得る置換基の総個数は、利用可能な原子価の数によって減少する。本出願において、「置換の」という用語は、「置換されてもよい」という用語の一部として使用されるか、または別に使用されても、特定の基、モイエティまたはラジカルを変形させるように使用される場合、１個以上の水素原子がそれぞれ独立して互いに同じか異なる置換基または置換基により代替されることを意味する。

本明細書において説明された化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができるので、立体異性体、例えば二重－結合異性体（すなわち、幾何異性体、例えばＥおよびＺ）、エナンチオマーまたは部分立体異性体として存在することができる。本出願は、それぞれ分離した立体異性形態（例えばエナンチオマー的に純粋な異性体、ＥおよびＺ異性体、および立体異性体のその他代替物）およびキラル純度とＥおよびＺの百分率が異なる立体異性体の混合物も包括する（特定立体異性体と限定されない限り）。したがって、本出願に説明された化学構造は、立体異性体的に純粋な形態（例えば幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、または部分立体異性体的に純粋な）およびエナンチオマー混合物および立体異性体混合物をはじめとして、説明された化合物の可能なすべてのエナンチオマーと立体異性体を全部包括する。エナンチオマー混合物と立体異性体混合物は、当業界においてよく知られた分離技術またはキラル合成技術を利用してそれらの対応するエナンチオマーまたは立体異性体成分に分割されることができる。本出願は、それぞれの分離した立体異性体形態だけでなく、ラセミ混合物をはじめとしてキラル純度が異なる立体異性体の混合物も含む。本出願は、また、多様な部分立体異性体も包括する。その他構造が特定異性体を描写するよう見られるが、これは、便宜上そうであるものに過ぎず、本出願がそのように特定して説明された異性体に限定されるものではない。化学名称が化合物の異性体形態を明示しない場合、化合物の異性体形態の可能なすべての異性体形態またはそれらの混合物を示すものである。

本明細書および下記請求範囲において使用される場合、単語「～を含む」、「～を含む」、「～を包括する」および「～を包括する」は、言及された特徴、整数、成分、または段階を具体化するためのものであるが、これが一つ以上の他の特徴、整数、成分、段階、またはこれらのグループの存在または付加を不可能にするものではない。

以下、本出願の実施例を説明する。
本出願の一実施例は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

前記化学式１は、下記化学式２で表され得る。

前記化学式１は、下記化学式３、化学式４、化学式５または化学式６で表され得る。

化学式１～化学式６で、Ｒ_１は、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_１は、具体的に水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、または非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_１は、より具体的に、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のベンジル、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキルは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルで置換されたものであり、前記置換のベンジルまたは前記置換の２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されるか、フェニルで置換されたものでありうる。

化学式１～化学式６で、前記Ｒ_３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、または非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_３は、具体的に、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換の２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されたものであり、前記置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシは、フェニルまたはベンジルで置換されてもよい。

前記Ｒ_３は、より具体的に、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換の２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されたものであり、前記置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシは、フェニルまたはベンジルで置換されたものでありうる。

化学式１～化学式６で、Ｒ_２は、水素、直鎖アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_２は、具体的に、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_２は、より具体的に、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のベンジル、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換の直鎖アルキルは、ハロで置換されたものであり、前記置換のベンジルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロ、Ｃ_１～Ｃ_３直鎖アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシまたはアリールで置換されたものであり、前記２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されたものである。

化学式１～化学式６で、Ｒ_４およびＲ_４′は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_４およびＲ_４′は、具体的に、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。

前記Ｒ_４およびＲ_４′は、より具体的に、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、非置換もしくは置換のベンジル、２－ナフチルメチルまたは１－ナフチルメチルであり、ここで、前記置換の直鎖アルキルは、メチルチオ、アルキニルまたはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されたものであり、前記置換のベンジルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロ、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはベンジルオキシで置換されてもよい。

前記、Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素でありうる。

化学式１～化学式６で、Ｌ_１は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはハロゲンのうち少なくとも一つで置換されてもよく、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、非置換もしくは置換のアリールで置換されてもよい。具体的に、前記Ｌ_１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、水素、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルで置換されたものであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシは、ベンジルで置換されてもよい。前記Ｌ_１は、より具体的に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、

化学式１で、Ｑは、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ、Ｐ、Ｐ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）_２またはＰ（Ｏ）ＯＲでありうる。

化学式１～化学式６で、前記Ｒは、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ビまたはトリシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよい。前記Ｒは、具体的に、水素、非
置換もしくは置換のＣ１～Ｃ４直鎖アルキル,

化学式１～化学式６で、前記ｍは、１または２の整数であり、ｎは、１～４の整数であり、具体的に、前記ｍとｎは、１でありうる。

化学式１で、前記Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノ、またはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。
本出願による化合物は、下記表１の化学式からなる群から選ばれた少なくとも一つの化合物でありうるが、これに限定されない。

本明細書において使用される用語「～を治療する」または「治療」は、治療剤、予防的、一時的処方のまたは予防的方法をいう。本明細書において使用される用語「予防」は、前記薬学的組成物の投与によってがんを抑制したり、がんの発病を遅延させるすべての行為をいう。本出願のために、有益なまたは望む臨床結果は、非制限的に、検出可能にまたは検出不可能に、症状緩和、疾患程度の弱化、疾患の安定（すなわち、弱化しない）状態、疾患進行の遅延または徐々な進行、疾患状態の改善または一時的処方および改善傾向（部分的または全体的）を含む。「治療」は、また、治療を受けない場合、期待される生存と比較する場合、持続的生存を意味し得る。治療が必要なものには、病態または障害を有しやすいものだけでなく、すでに病態または障害を有するものまたは病態または障害が予防されたものが含まれる。

本明細書において使用される表現「治療的に効果的な量」または「効果的な量」は、本願に記載された（ｉ）特定の疾患、病態、または障害の治療または予防、（ｉｉ）特定の疾患、病態、または障害の一つ以上の症状の弱化、改善または緩和、または（ｉｉｉ）特定の疾患、病態の一つ以上の症状の開始の予防または遅延に十分な、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合、化学式Ｉの化合物の量を意味する。そのような量に該当する化合物の量は、因子、例えば特定の化合物、疾患状態およびそれの重症度、治療が必要な哺乳動物の同一性（例えば、重量）によって異なるが、それにもかかわらず、当該分野の熟練家が日常的に決定することができる。

本明細書において使用される用語「がん」および「がん性」は、典型的に、異常または調節されない細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理的条件を言うかまたは表現する。「腫瘍」は、一つ以上のがん性細胞を含む。がんの例には、非制限的に、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が含まれる。そのようながんのさらに特定の例には、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺がん種および肺の扁平上皮がん腫を含む）、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃または胃がん、すい臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん腫、唾液泉がん腫、腎臓または腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝がん腫、肛門がん腫、陰茎がん腫、黒色腫を含む皮膚がんだけでなく、頭頸部がんが含まれる。

本明細書において使用される「薬学的に許容可能な」は、前記物質または組成物がそれにより治療される哺乳動物および／または剤形を含むその他成分と化学的におよび／または毒物学的に両立可能なものを示す。
本明細書において使用される「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な本出願の化合物の有機または無機塩をいう。

本明細書において使用される「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載された化合物の薬剤学的に許容可能な有機または無機塩を意味する。例示的な塩としては、非制限的に、サルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロライド、ブロミド、ヨージド、ニトラート、バイサルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレート、タンネート、パントテネート、バイタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾアート、グルタメート、メタンスルホネート「エシレート」、エタンスルホネート、エタンジスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、およびパモネート（すなわち、１，１′－メチレン－ｂｉｓ－（２－ヒドロキシ－３－ナフトネート））塩が含まれる。薬剤学的に許容可能な塩は、もう一つの分子の封入体、例えばアセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンを含んでもよい。対イオンは、母化合物の電荷を安定化させる任意の有機または無機モイエティでありうる。しかも、薬剤学的に許容可能な塩は、その構造に１超過充填された原子を有することができる。多重充填された原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合の例は、多重対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容可能な塩は、一つ以上の充填された原子および／または一つ以上の対イオンを有することができる。

本出願の一実施例は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含むがんの予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を単独で投与した場合、がん活性が抑制される効果がある。

本出願の一実施例は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含む耐性がんの予防または治療用薬学組成物を提供する。前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を耐性がんに抗がん薬物や、放射線療法などと併用で投与した場合、がん活性が抑制される効果がある。

本出願の一実施例において、前記がんまたは耐性がんは、卵巣がん、大腸がん、すい臓がん、胃がん、肝がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、非小細胞性肺がん、前立腺がん、胆のうがん、胆道がん、血液がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、直腸がん、脳がん、肛門付近がん、ラッパ管がん腫、子宮内膜がん腫、膣がん、陰門がん腫、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、白血病、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫および脳下垂体腺腫からなる群から選ばれた少なくとも一つでありうる。

本出願の一実施例による薬学組成物は、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と抗がん剤を１：０．００１～１：１０００、１：０．０１～１：１００、１：０．１～１：５０または１：０．１～１：２０のモル濃度比で含んでもよい。
本出願の一実施例による薬学組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、注射剤、軟膏剤、粉末または飲料形態でありうる。

本出願の一実施例による薬学組成物は、散剤、顆粒剤、カプセル、錠剤、水性懸濁液などの経口型剤形、外用剤、坐剤および注射剤の形態で剤形化して使用できる。

本出願の一実施例による薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体を含んでもよい。薬学的に許容可能な担体は、経口投与時には、結合剤、滑沢剤、崩解剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などであってもよく、注射剤の場合には、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して使用でき、局所投与用の場合は、基剤、賦形剤、潤滑剤、保存剤などを使用することができる。

本出願の一実施例による薬学組成物の剤形は、薬学的に許容される担体と混合して多様に製造することができ、例えば、経口投与時には、錠剤、トローチ、カプセル、エリクシール（ｅｌｉｘｉｒ）、サスペンション、シロップ、ウェハーなどの形態で製造することができ、注射剤の場合には、単位投薬アンプルまたは多回投薬形態で製造することができる。また、本出願の薬学組成物の剤形は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放性製剤などで製造することができる。

製剤化のための担体、賦形剤および希釈剤は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、マグネシウムステアレート、鉱物油、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤または防腐剤などでありうる。

本出願の一実施例は、薬学的に適用可能なアジュバントおよび／または賦形剤とともに本発明による化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含む薬剤学的組成物に関する。

本出願において、「アジュバント」は、同時に、同時間帯にまたは連続して投与される場合、本発明の活性成分に対して特定反応をすることができるか、激しくなったりまたは変形可能なすべての物質を示す。注射溶液用公知のアジュバントは、例えば、アルミニウム組成物、例えばアルミニウムヒドロキシドまたはアルミニウムホスフェート、サポニン、例えばＱＳ２１、ムラミルジペプチドまたはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ－インターフェロンまたはＴＮＦ、Ｍ５９、スクアレンまたはポリオールがある。

本出願の一実施例による薬学組成物の投与経路は、これらに限定されるものではないが、口腔、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、硬膜内、心臓内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸管、局所、舌下または直腸が含まれる。

本出願の一実施例による薬学組成物は、経口または非経口で投与することができ、非経口投与時に皮膚外用または腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射注入方式を選択することができる。

本出願の一実施例による薬学組成物の投与量は、患者の状態および体重、病気の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者が適宜選択することができる。例えば、本出願の一実施例による薬学組成物は、１日に０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇまたは０．００１～５００ｍｇ／ｋｇで投与することができる。本出願の一実施例による薬学組成物の投与は、１日に１回投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。前記投与量は、いかなる面においても、本出願の範囲を限定するものではない。

また、本出願は、がんの治療に使用するための化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
また、本出願は、耐性がんの治療に使用するための化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
また、本出願は、幹細胞性がんの治療に使用するための化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
耐性がんと、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一で、具体的な説明は省略する。

また、本出願は、耐性がんを有する個体に前述した化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせの治療的有効量を投与する段階を含むがんまたは耐性がんの治療方法を提供する。前記投与は、がんまたは増殖性病気の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することができる。
用語「投与」は、適切な方法で個体に所定の物質を導入することを意味する。

「耐性がんを有する対象」は、耐性がんが発病したり、発病可能性が高くて適切な治療を必要とする個体を意味するものであり、抗がん治療療法で、例えば、外科的切除治療法、抗がん剤を利用した化学的治療法、放射線治療法または免疫治療法を受けたが、これに対して耐性を有して再発した個体でありうる。

耐性がんを有する対象は、ヒト、ウシ、イヌ、ギニア、ピッグ、ウサギ、ニワトリまたは昆虫などを含んでもよい。具体的に、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、またはネコなどの哺乳動物でありうる。前記個体は、がんを病んだり病む可能性が大きい個体でありうる。

また、本出願は、耐性がんを有する対象に前述した化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する段階と、放射線を照射する段階と、を含む放射線治療方法を提供する。
耐性がん、耐性がんを有する対象、化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、前述した内容と同一で、具体的な説明は省略する。

放射線照射は、がんの放射線治療のために従来使用された任意の放射線照射方法または将来開発されるがんに対する放射線照射方法を全部適用することができる。

本出願による化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与と放射線照射を併用する場合、がん細胞またはがん幹細胞の成長抑制および／または死滅誘導に相乗効果を付与してがんを効果的に予防または治療できるだけでなく、ひいては、放射線に対する耐性や、がんの転移またはがんの再発を防止することができる。

製造例
下記製造例の方法で表１の化合物を製造した。
［化学式７］

下記に記載された１０段階の反応を経て２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅを製造した。各段階での合成方法を以下で具体的に説明する。
１）段階１

反応式１のようにベンゾチオフェン（１．０当量）をテトラヒドロフラン溶媒下で－７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１．２当量）溶液を添加した。－７８℃を維持しつつ１時間撹拌し、エチルヨージド（２．０当量）を滴加した後、０℃で１時間撹拌した。反応完結を確認し、アンモニウムクロライド水溶液とエチルアセテートを使用して反応を終了した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－エチルベンゾチオフェンを収得した。
２）段階２

２－エチルベンゾチオフェン（１．０当量）をメチレンクロライド（ＭＣ）に投入した後、０℃に冷却し、０℃を維持しつつ、スズ（ＩＶ）クロライド（１．５当量）、ジクロロメチルメチルエーテル（１．５当量）を順に投入した後、１時間撹拌した。反応完結を確認し、アンモニウムクロライド水溶液とメチレンクロライドを使用して反応を終了した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－ｅｔｈｙｌ－１－ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅを収得した。
３）段階３

ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（１．０当量）、ジオキサンおよび蒸留水を入れ、５℃以下に冷却した。その後、ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ（１．１当量）を１０℃以下を維持しつつ投入した。室温で５時間撹拌後、炭酸ナトリウム（１．１当量）を投入し、５分間撹拌した。９－Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（１．２当量）を投入し、一晩中撹拌後、減圧濃縮した。残渣にエチルアテートと１Ｍ塩酸を入れ、ｐＨを２～３にし、残渣がすべて溶けるまで激しく撹拌した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。ＥＡで再結晶化して、１－（（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄを収得した。
４）段階４

１－（（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）－４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ、ベンジルアルコール（１．０２当量）とトリフェニルホスフィン（１．０２当量）の無水メチレンクロライド溶液を窒素気流下で０℃に冷却した。０℃以下を維持しつつ、ＤｉｅｔｈｙｌＡｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ＤＥＡＤ）（１．０２当量）を投入し、１時間撹拌した。水を投入して、２０分間激しく撹拌後、有機層を無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２，４－ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
５）段階５

反応式５のように、室温で１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２，４－ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅのメチレンクロライド（５．０ボリューム）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．０ボリューム）を添加し、室温で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウムで中和させた後、メチレンクロライドで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、濃縮させて、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
６）段階６

室温で段階２を通じて収得した２－ｅｔｈｙｌ－１－ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（１．０当量）と段階５を通じて収得した１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．２当量）を１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）に投入後、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０当量）を入れ、室温で一晩中撹拌した。反応液にメチレンクロライドと水を入れ、２０分間激しく撹拌した。分離した有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、濃縮して、１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
７）段階７

室温で１－（（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）２－ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，２－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０当量）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、ピペリジン（１０当量、溶媒中、２５％ピペリジン）を投入し、１時間撹拌した。反応液にエチルアセテートを入れた後、アンモニウムクロライド水溶液で溶液内のピペリジンを洗浄した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
８）段階８

室温でｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０当量）とＮ－（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（１．１当量）、および（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（１．２当量）をジメチルホルムアミドで溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジイソメチルプロピルエチルアミン（１．５当量）を添加し、室温で一晩中撹拌した。アンモニウムクロライド水溶液とエチルアセテートを使用して反応を終了させた。得られた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、ｂｅｎｚｙｌ１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
９）段階９

反応式９のように、室温で段階８を通じて収得したｂｅｎｚｙｌ１－（（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｇｌｙｃｙｌ）－４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅをメチレンクロライド（５．０ボリューム）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（２．０ボリューム）を添加して室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、反応液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和させ、メチレンクロライドで抽出した。無水マグネシウムサルフェートで乾燥し、減圧濃縮して、ｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１－ｇｌｙｃｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを収得した。
１０）段階１０

段階９で収得したｂｅｎｚｙｌ４－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１－ｇｌｙｃｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅをイソプロパノール（５．０ボリューム）に溶解させた後、酢酸（１．５ボリューム）を入れて加温して、１時間撹拌した。反応が完結した後、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。反応物をメチレンクロライドで抽出し、無水マグネシウムサルフェートで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、２－（（２－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｚｉｎｏ［１，２－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－６，９－ｄｉｏｎｅ（Ｓ１０１）を収得した。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.07 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.10, 161.85, 146.58, 140.52, 138.09, 125.68, 124.02, 123.78, 122.22, 122.19, 56.99, 56.38, 53.28, 51.39, 44.61, 41.59, 22.13, 16.20.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 344.1427, found 344.1423.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.13 (q, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.48 (dd, J=7.0 Hz, 19.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.06, 165.96, 165.49, 165.41, 146.44, 140.56, 138.09, 125.83, 123.99, 123.75, 122.26, 122.17, 57.45, 57.16, 56.74, 56.53, 53.31, 51.59, 51.46, 50.92, 50.62, 41.75, 22.11, 21.56, 21.48, 16.20.
MS (ESI) m/z for C₁₉H₂₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 358.1584, found 358.1579.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.78 - 4.44 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 6H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 165.93, 165.71, 165.52, 164.98, 146.45, 140.51, 138.09, 125.81, 124.02, 123.77, 122.21, 122.18, 57.48, 56.65, 56.35, 53.60, 53.23, 51.60, 51.43, 44.21, 44.09, 41.81, 24.13, 23.44, 23.22, 22.14, 21.39, 21.35, 16.18.
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 400.2053, found 400.4056.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.57 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.05 (m, 9H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.71, 166.08, 164.96, 163.41, 146.42, 140.54, 138.09, 128.59, 127.62, 127.04, 125.83, 124.00, 123.76, 122.24, 122.17, 60.21, 59.81, 57.40, 57.07, 56.59, 56.38, 53.36, 53.22, 51.80, 51.39, 43.56, 42.00, 41.80, 41.38, 29.36, 29.17, 26.69, 26.46, 26.40, 26.24, 25.96, 25.85, 25.73, 22.12, 16.20.
MS (ESI) m/z for C₂₄H₃₁N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 426.2210, found 426.2210.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 4H), 2.24 - 2.02 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 165.73, 165.32, 163.17, 162.57, 146.48, 140.52, 138.09, 128.64, 127.07, 125.76, 124.01, 123.77, 122.19, 78.95, 78.53, 72.91, 57.28, 56.55, 53.75, 53.28, 51.40, 41.74, 31.66, 25.95, 25.45, 22.73, 22.13, 16.18, 14.20.
MS (ESI) m/z for C₂₁H₂₃N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 382.1584, found 382.1594.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 4H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.13, 166.01, 164.70, 164.06, 146.43, 140.53, 138.09, 125.79, 124.01, 123.76, 122.23, 122.17, 57.43, 56.84, 56.71, 56.33, 53.92, 53.82, 53.25, 51.57, 51.35, 41.82, 33.62, 33.31, 29.42, 29.28, 22.13, 16.19, 15.25, 15.09.
MS (ESI) m/z for C₂₁H₂₇N₃O₂S₂ [M+H]⁺ :calcd 418.1618, found 418.1618.

¹H NMR ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 7H), 6.56-6.52 (m, 1H), 4.46 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.80-3.53 (m, 5H), 3.03-2.69 (m, 6H), 2.28-2.06 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.43, 162.88, 140.38, 138.02, 137.42, 128.94, 128.79, 128.77, 128.57, 127.52, 127.46, 127.00, 124.01, 123.77, 122.15, 57.26, 56.59, 54.52, 53.89, 53.18, 51.22, 46.19, 41.58, 37.41, 36.84, 36.78, 22.10, 16.09.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S₂[M+H]⁺ :calcd 480.1774, found 480.1782.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 3H)

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 167.03, 164.35, 163.16, 162.69, 146.41, 146.37, 140.61, 140.54, 138.09, 138.06, 126.04, 125.78, 124.00, 123.93, 123.73, 123.68, 122.33, 122.22, 122.14, 122.11, 61.02, 58.96, 58.59, 56.99, 56.22, 55.84, 53.47, 53.18, 51.81, 51.26, 45.35, 45.28, 41.93, 41.60, 29.99, 29.80, 22.11, 21.90, 21.76, 16.19, 16.16.
MS (ESI) m/z for C₂₁H₂₅N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 384.1740, found 384.1746.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.03 (m, 8H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 0.5H), 3.70 (dd, J=13.0 Hz, 65.5 Hz, 1H),3.44 (dd, J=13.0 Hz, 27.5 Hz, 1H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 0.5H), 3.08 - 2.83 (m, 4H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 3H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 166.56, 165.99, 164.52, 162.74, 146.41, 146.22, 140.55, 140.52, 138.07, 135.17, 134.88, 131.05, 130.09, 128.85, 128.82, 127.73, 127.49, 125.84, 123.92, 123.71, 122.23, 122.19, 122.13, 57.51, 56.27, 56.23, 55.98, 55.83, 55.59, 53.25, 52.91, 51.19, 51.14, 41.71, 41.36, 40.76, 22.09, 22.03, 16.18.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₇N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 434.1897, found 434.1895.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.83-2.83 (m, 8H), 2.83-2.37 (m, 2H), 2.05-1.68(m, 2H), 1.35-1.27 (m, 3H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 164.18, 162.30, 146.47, 140.48,138.05, 133.81, 133.60, 133.43, 132.54, 131.40, 128.94, 125.75, 124.05, 123.96, 123.76, 122.16, 56.21, 56.07, 55.84, 55.65, 53.17, 53.08, 51.21, 51.05, 41.65, 41.39, 40.57, 39.97, 22.13, 22.06, 16.26, 16.16.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆ClN₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 468.1507, found 468.1507.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.79-7.72 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.28 (m, 2H), 3.90-2.85 (m, 8H), 2.78-2.41 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 164.16, 162.24, 146.43, 140.48, 138.06, 134.87, 134.05, 133.95, 132.93, 131.89, 131.75, 125.75, 124.06, 123.96, 123.76, 122.15, 121.87, 121.70, 57.68, 56.20, 56.15, 56.01, 55.90, 55.58, 53.21, 53.13, 52.47, 51.13, 51.04, 41.68, 41.42, 40.69, 40.11, 22.13, 16.31, 16.18.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆BrN₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 512.1002, found 512.1002.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 3.84-3.47 (m, 2H), 3.36-3.18 (m, 2H), 3.03-3.86 (m, 4H), 2.77-2.43 (m, 2H), 2.04-1.68 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 3H) ;

¹³C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.19, 163.33, 162.45, 161.39, 146.43,140.41, 140.36, 137.98, 132.55, 132.49, 131.57, 131.52, 130.81, 130.52, 123.93, 123.88, 123.67, 122.07, 115.72, 115.68, 115.55, 115.52, 56.12, 56.00, 55.69, 55.62, 53.12, 52.97, 51.01, 41.55, 41.28, 40.34, 39.69, 22.04, 21.93, 16.06.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆FN₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 452.1803, found 452.1798.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.78-7.72 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.21-7.06 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.86-3.49 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.23-2.98 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.78-2.48 (m, 2H), 2.04-1.68 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.79, 162.28, 146.43, 140.39, 140.35, 137.98, 137.95, 132.03, 131.96, 128.56, 127.64, 127.01, 126.01, 123.96, 123.92, 123.69, 122.07, 119.82, 119.69, 118.95, 118.81, 117.60, 117.44, 117.31, 56.16, 55.88, 55.44, 53.09, 53.02, 51.40, 51.04, 41.55, 41.36, 40.11, 39.54, 22.05, 21.90, 16.05, 16.03.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₅F₂N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 470.1708, found 470.1702.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 65.0 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 0.5H), 3.14 - 3.09 (m, 0.5H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 0.5H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 1.5H), 1.53-1.44 (m, 0.5H), 1.31 - 1.26 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.34, 165.91, 163.97, 162.11, 146.43, 146.31, 140.48, 140.46, 139.31, 139.26, 138.03, 131.44, 130.46, 128.63, 127.09, 125.70, 125.66, 125.61, 125.58, 123.99, 123.91, 123.75, 123.69, 122.18, 122.12, 57.37, 56.22, 56.18, 56.10, 55.96, 55.53, 53.21, 52.83, 51.10, 51.01, 41.68, 41.51, 40.97, 40.35, 22.07, 21.87, 16.09.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 502.1771, found 502.1758.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 0.5H), 3.66 (dd, J=13.0 Hz, 54.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 0.5H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.36 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1.5H), 1.59-1.51 (m, 0.5H), 1.35 - 1.28 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.19, 165.77, 163.62, 162.08, 146.50, 146.44, 140.86, 140.74, 140.46, 140.39, 138.04, 132.39, 132.33, 131.85, 130.89, 128.63, 127.70, 127.09, 125.63, 125.44, 124.07, 123.98, 123.81, 123.75, 122.15, 118.49, 118.45, 111.73, 111.55, 65.30, 57.31, 56.29, 56.15, 56.04, 55.77, 55.37, 53.20, 51.52, 51.15, 41.70, 41.51, 41.09, 40.47, 22.09, 16.23, 16.17.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆N₄O₂S [M+H]⁺ :calcd 459.1849, found 459.1833.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.26 - 8.23 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 52.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 0.5H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.89 (q, J=7.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1.5H), 2.72 - 2.67 (m, 0.5H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1.5H), 1.61-1.51 (m, 0.5H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.24, 165.90, 163.51, 162.06, 147.58, 147.54, 146.51, 146.47, 142.89, 140.45, 140.37, 138.04, 138.01, 131.93, 131.00, 128.64, 127.10, 125.61, 125.36, 124.02, 123.97, 123.79, 123.72, 122.13, 122.09, 57.28, 56.36, 56.17, 55.75, 55.35, 53.20, 53.11, 51.45, 51.18, 41.74, 41.54, 40.74, 40.16, 22.09, 21.99, 16.13.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆N₄O₄S [M+H]⁺ :calcd 479.1748, found 479.1732.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.74 - 7.18 (m, 13H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.63 (dd, J=13.0 Hz, 71.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 0.5H), 3.36 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 0.5H), 3.02 - 2.96 (m, 1.5H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 0.5H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 0.5H), 2.03 - 1.86 (m, 1.5H), 1.61-1.53 (m, 0.5H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 1.5H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.68, 166.12, 164.63, 162.50, 146.36, 146.12, 140.75, 140.53, 140.48, 140.41, 138.03, 137.96, 134.07, 133.94, 131.68, 130.57, 129.15, 128.95, 127.79, 127.60, 127.42, 127.32, 127.13, 126.93, 125.83, 125.69, 123.95, 123.84, 123.67, 123.62, 122.22, 122.10, 122.03, 57.47, 56.29, 56.26, 56.09, 55.88, 53.26, 53.04, 51.03, 50.88, 41.68, 41.45, 41.06, 40.45, 22.08, 21.75, 16.14, 16.04.
MS (ESI) m/z for C₃₁H₃₁N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 510.2210, found 510.2193.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.44 - 7.20 (m, 7H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.70 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (dd, J=13.0 Hz, 68.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J=13.0 Hz, 45.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 0.5H), 3.29 - 3.24 (m, 0.5H), 3.17 - 3.12 (m, 0.5H), 3.05 - 2.81 (m, 4H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.35 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1.5H), 1.73-1.66 (m, 0.5H),1.29 (t, J=7.5 Hz, 1.5H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 1.5H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.61, 166.00, 164.58, 162.84, 158.44, 146.40, 146.29, 140.57, 140.52, 138.08, 138.05, 136.84, 136.77, 132.07, 131.17, 128.73, 128.68, 128.19, 128.08, 127.51, 127.49, 127.37, 126.97, 125.87, 125.83, 123.97, 123.94, 123.71, 122.22, 122.13, 115.24, 115.20, 70.28, 70.12, 57.49, 56.37, 56.05, 55.98, 55.82, 53.30, 53.08, 51.20, 51.11, 41.68, 41.34, 40.52, 39.97, 22.10, 21.99, 16.17.
MS (ESI) m/z for C₃₂H₃₃N₃O₃S [M+H]⁺ :calcd 540.2315, found 540.2292.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (m, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.59-7.35 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.43-3.23 (m, 3H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 3H);

13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ165.62, 165.56, 164.56, 163.23, 146.28, 146.09, 140.45, 140.42,

137.99, 137.94, 134.14, 134.06, 132.44, 131.67, 131.42, 131.30, 129.58, 128.90, 128.75, 128.68,

128.48, 128.36, 126.63, 126.62, 126.13, 126.09, 125.74, 125.73, 125.40, 125.34, 124.32, 123.84,

123.79, 123.64, 123.61, 123.59, 122.14, 122.04, 122.01, 57.45, 56.39, 56.23, 55.56, 55.42, 55.31,53.14, 52.75, 51.08, 50.64, 41.66, 41.55, 38.48, 37.71, 21.99, 21.93, 16.10, 16.08.
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2047

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 3H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.76-3.52 (m, 2H), 3.34-3.12 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 3H);

13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.20, 165.90, 164.42, 162.50, 146.27, 145.95, 140.42, 140.33, 137.93, 137.85, 133.70, 133.42, 132.68, 132.57, 132.51, 132.42, 129.74, 129.18, 128.90, 128.42, 128.13, 127.93, 127.73, 127.61, 127.60, 126.50, 126.47, 126.11, 125.70, 125.66, 123.83, 123.67, 123.57, 123.50, 122.12, 122.10, 122.00, 121.93, 57.32, 56.27, 56.15, 56.02, 56.01, 55.43, 53.07, 52.40,50.94, 50.64, 41.55, 41.48, 41.36, 40.85, 21.97, 21.70, 16.13, 16.02.
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2044

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70-3.3.63 (m, 2H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 9H) ;

13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ165.63, 162.11, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.90, 123.65, 122.16, 122.07, 63.52, 57.83, 56.32, 53.18, 51.81, 41.76, 36.62, 29.69, 26.71, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 400.2053, found 400.2053.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 6H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H) ;

13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.10, 165.36, 163.45, 162.75, 146.35, 140.46, 140.44, 138.01, 137.98, 137.75, 129.00, 128.95, 128.79, 128.75, 128.51, 127.56, 127.08, 126.96, 126.65, 125.72, 125.70, 123.91, 123.89, 123.67, 123.65, 122.17, 122.16, 122.08, 65.21, 59.20, 59.17, 57.68, 57.07, 56.50, 56.48, 53.27, 53.14, 51.37, 51.32, 41.96, 41.80, 22.01, 16.11, 16.10..
MS (ESI) m/z for C₂₄H₂₅N₃O₂S [M+H]+ : calcd 420.1740, found 420.1740.

1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 4.66 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.70 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 3H) ;

13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.20, 163.98, 162.15, 162.09, 146.28, 146.27, 140.52, 140.49, 138.00, 125.84, 125.79, 123.90, 123.87, 123.63, 123.61, 122.22, 122.20, 122.04, 59.03, 58.78, 57.59, 57.57, 57.19, 57.03, 53.22, 53.20, 51.42, 51.19, 42.60, 42.43, 41.38, 41.34, 32.28, 31.67, 24.69, 24.57, 24.48, 24.44, 22.02, 16.10, 16.09.
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 398.1897, found 398.1891.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 5.46 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.53-4.53 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.45-3.40 (m,1H), 2.99-2.93 (m, 3H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.18 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.56, 162.52, 146.36, 140.49, 138.01, 132.13, 131.00, 128.92, 127.07, 126.95, 126.29, 125.76, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.10, 57.05, 55.51, 53.23, 51.18, 44.07, 41.47, 34.42, 22.04, 16.13.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₇N₃O₂S [M+H]+ :calcd 446.1896, found 446.1889.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.09 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 167.28, 162.95, 146.28, 140.52, 138.00, 125.93, 123.87, 123.61, 122.24, 122.03, 74.48, 67.09, 56.97, 56.80, 55.78, 54.49, 53.41, 51.14, 41.52, 38.85, 33.98, 28.23, 25.64, 24.95, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₃₃N₃O₃S [M+H]+ :calcd 456.2315, found 465.2308.

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 4.43-4.20 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.70-3.49 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.81-2.50 (m, 3H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 8H), 1.33-1.26 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.42, 165.21, 164.20, 162.52, 146.16, 145.92, 140.49, 140.45, 137.98, 137.94, 134.83, 134.41, 131.10, 130.02, 128.92, 128.62, 127.83, 127.45, 125.92, 125.91, 123.74, 123.55, 123.52, 122.22, 122.12, 121.98, 60.97, 60.35, 57.62, 56.92, 55.16, 54.78, 53.09, 52.57, 50.71, 50.42, 49.82, 49.62, 41.37, 40.88, 37.39, 36.55, 35.71, 35.26, 31.12, 31.06, 30.53, 30.51, 26.33, 26.28, 25.83, 25.74, 25.65, 25.60, 21.99, 21.93, 16.07, 16.07.
MS (ESI) m/z for C₃₂H₃₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 530.2836, found 530.2824.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75-7.68 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 10H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 0.5H), 4.41-4.36 (m, 0.5H), 4.26-4.21 (m, 0.5H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 0.5H), 3.60 (dd, J = 13.0 Hz, 81.0 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 0.5H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.66(d, J = 11.5, 0.5H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 0.5H), 1.33-1.26 (m, 3H)

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.40, 165.13, 164.12, 162.37, 146.20, 145.97, 140.49, 140.44, 137.99, 137.95, 135.41, 135.05, 134.89, 134.50, 131.01, 129.92, 129.01, 128.97, 128.69, 128.59,128.32, 128.26, 128.14, 127.88, 127.50, 125.89, 125.84, 123.77, 123.75, 123.58, 123.54, 122.19,122.11, 122.00, 59.34, 58.54, 57.85, 56.48, 55.06, 55.03, 53.12, 52.60, 50.75, 50.49, 46.75, 46.39,41.41, 40.97, 37.01, 35.98, 22.01, 21.95, 16.09, 16.07.
MS (ESI) m/z for C₃₂H₃₃N₃O₂S [M+H]⁺ :calcd 524.2366, found 524.2364.

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 7H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.33 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 7H), 0.98 - 0.87 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 165.49, 165.37, 146.23, 140.54, 138.01, 128.51, 127.54, 126.94, 125.95, 123.86, 123.60, 122.27, 122.03, 65.63, 65.25, 57.52, 56.33, 53.37, 51.58, 51.00, 43.22,40.86, 35.78, 30.99, 30.53, 30.05, 28.24, 26.42, 26.35, 26.23, 25.82, 25.77, 25.66, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C₃₁H₄₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 522.3154, found 522.3143.

¹H NMR (700 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.23- 7.19 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.87-1.55 (m, 7H), 1.35-1.32 (m, 3H), 1.21-1.06 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 1H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ165.34, 165.00, 164.24, 162.08, 146.27, 146.21, 140.53, 140.48, 138.02, 137.99, 135.77, 135.53, 128.92, 128.87, 128.50, 128.34, 128.01, 127.95, 127.93, 127.54, 126.93, 125.93, 125.88, 123.89, 123.87, 123.63, 123.61, 122.25, 122.21, 122.05, 65.26, 63.77, 63.29, 58.26, 57.16, 56.77, 56.20, 53.39, 53.14, 51.68, 51.03, 47.98, 47.61, 42.84, 41.42, 40.97, 40.86, 30.44, 30.02, 28.30, 28.04, 26.87, 26.50, 26.44, 26.25, 25.92, 25.75, 22.04, 22.02, 16.12, 16.10.
MS (ESI) m/z for C₃₁H₃₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 516.2679, found 516.2677.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 5H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.75, 161.59, 146.55, 140.70, 138.21, 125.99, 124.12, 123.86, 122.41, 122.28, 57.51, 57.08, 53.43, 51.46, 51.42, 41.60, 33.62, 22.26, 16.35.
MS (ESI) m/z for C₁₉H₂₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 358.1584, found 358.1576.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.21, 162.04, 146.52, 140.70, 138.21, 126.02, 124.11, 123.85, 122.42, 122.27, 57.55, 57.05, 53.44, 51.37, 48.81, 41.60, 41.12, 22.26, 16.35, 11.84.
MS (ESI) m/z for C₂₀H₂₅N₃O₂S [M+H]+ : calcd 372.1740, found 372.1734.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.0 Hz, 1H), 1.54 (m, J=3.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 5H), 0.94 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.45, 162.09, 146.51, 140.69, 138.21, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.27, 57.53, 57.11, 53.44, 51.35, 49.35, 45.98, 41.61, 28.63, 22.25, 20.13, 16.34, 13.96.
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 400.2053, found 400.2042.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.11 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H) 0.89 (t, J=6.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.42, 162.09, 146.51, 140.69, 138.20, 126.01, 124.10, 123.85, 122.42, 122.26, 57.53, 57.10, 53.43, 51.37, 49.35, 46.24, 41.60, 31.63, 26.55, 26.52, 22.73, 22.25, 16.34, 14.23.
MS (ESI) m/z for C₂₄H₃₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 428.2366, found 428.2352.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 7H), 4.57 (dd, J=14.5, 32.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.5, 12.5Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.70, 161.90, 146.55, 140.70, 138.24, 135.16, 129.19, 128.73, 128.45, 126.00, 124.13, 123.89, 122.43, 122.31, 57.61, 57.14, 53.46, 51.33, 49.55, 48.77, 41.62, 22.28, 16.37.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 434.1897, found 434.1892.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 4.53 (dd, J=14.5, 35.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J=3.5, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.61, 161.97, 146.54, 140.70, 138.24, 138.23, 132.11, 129.84, 128.77, 126.01, 124.13, 123.88, 122.43, 122.30, 57.62, 57.14, 53.46, 51.34, 49.28, 48.67, 41.60, 22.27, 21.37, 16.37.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 448.2053, found 448.2055.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m,3H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 27.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.79, 161.68, 146.57, 140.67, 138.24, 134.42, 133.72, 130.09, 129.38, 125.93, 124.13, 123.89, 122.40, 122.31, 57.57, 57.07, 53.44, 51.32, 48.97, 48.83, 41.65, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆ClN₃O₂S [M+H]+ : calcd 468.1507, found 468.1477.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J=14.5, 24.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H),2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.14 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.0, 11.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.80, 161.66, 146.57, 140.67, 138.23, 134.25, 132.33, 130.41, 125.94, 124.13, 123.89, 122.52, 122.40, 122.31, 57.56, 57.06, 53.44, 51.32, 49.03, 48.84, 41.65, 22.27, 16.37.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆BrN₃O₂S [M+H]+ : calcd 512.1002, found 512.0997.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.03 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=14.5, 36.0Hz,2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.94 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ163.79, 163.73, 161.83, 161.76, 146.57, 140.68, 138.24, 131.07, 131.04, 130.56, 130.50, 125.96, 124.13, 123.89, 122.41, 122.31, 116.21, 116.04, 57.58, 57.07, 53.44, 51.32, 48.88, 48.74, 41.64, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆FN₃O₂S [M+H]+ : calcd 452.1803, found 452.1781.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.60 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.94, 161.55, 146.60, 140.67, 139.29, 138.24, 131.13, 130.87, 130.61, 130.35, 128.92, 127.38, 126.22, 126.19, 126.16, 126.13, 125.92, 125.21, 124.13, 123.90, 123.05, 122.40, 122.32, 57.54, 57.04, 53.43, 51.32, 49.20, 49.03, 41.68, 22.27, 16.35.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 502.1771, found 502.1766.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.61 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.84 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 164.06, 161.42, 146.61, 140.65, 140.64, 138.24, 132.98, 129.16, 125.87, 124.13, 123.91, 122.38, 122.32, 118.57, 112.43, 57.50, 56.98, 53.42, 51.31, 49.34, 49.20, 41.71, 22.27, 16.37.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₆N₄O₂S [M+H]+ : calcd 459.1849, found 459.1828.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 164.11, 161.36, 148.01, 146.62, 142.63, 140.65, 138.24, 129.30, 125.87, 124.39, 124.13, 123.91, 122.38, 122.32, 57.50, 56.98, 53.42, 51.32, 49.27, 49.10, 41.72, 22.27, 16.36.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₂₆N₄O₄S [M+H]+ : calcd 479.1748, found 479.1727.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 4H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.37-7.24(m, 5H), 4.61 (dd, J=14.5, 31.5Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04 (dt, J=3.0, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.75, 161.91, 146.56, 141.47, 140.71, 138.25, 134.14, 129.22, 129.08, 127.93, 127.76, 127.33, 126.01, 124.15, 123.90, 122.44, 122.32, 57.64, 57.14, 53.47, 51.35, 49.30, 48.85, 41.64, 22.29, 16.38.
MS (ESI) m/z for C₃₁H₃₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 510.2210, found 510.2210.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.42 ( d, J=13.0, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 3H), 2.81 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.0, 12.5 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.54, 161.88, 146.54, 140.71, 138.23, 138.15, 128.98, 128.94, 127.06, 126.00, 124.12, 123.88, 122.42, 122.30, 57.49, 57.01, 53.45, 51.41, 50.14, 48.13, 41.62, 33.09, 22.28, 16.37.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 448.2053, found 448.2026.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (q, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.5, 8.0 Hz, 2H), 6.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.50 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.68 (dt, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 3H).

¹³C NMR (126MHz, CDCl₃) δ 163.58, 162.96, 161.78, 161.01, 146.57, 140.69, 138.23, 133.74, 133.72, 130.41, 130.35, 125.96, 124.12, 123.87, 122.40, 122.30, 115.88, 115.72, 57.45, 56.96, 53.43, 51.41, 50.00, 47.93, 41.63, 32.21, 22.26, 16.35.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₈FN₃O₂S [M+H]+ : calcd 466.1959, found 466.1935.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.94 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 6H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H).

¹³C NMR (176 MHz, CDCl₃) δ 163.61, 161.95, 146.27, 140.48, 138.01, 125.81, 123.88, 123.63, 122.21, 122.04, 57.29, 57.01, 53.22, 52.01, 51.08, 49.91, 41.40, 35.17, 30.60, 30.57, 26.24, 25.67, 22.02, 16.09.
MS (ESI) m/z for C₂₅H₃₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 440.2366, found 440.2360.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.06-8.03 (m, 1H), 7.91-7.89(m, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.52 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J=14.5, 1H), 5.06 (d, J=14.5, 1H), 4.40 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.80 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.04, 161.51, 146.32, 140.49, 138.02, 133.99, 131.50, 130.12, 129.48, 128.88, 128.56, 126.90, 126.25, 125.77, 125.13, 123.90, 123.65, 123.60, 122.18, 122.07, 57.47, 56.89, 53.21, 51.09, 48.16, 47.25, 41.28, 22.02, 16.11.
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2053.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80 (m, 4H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.5, 1H), 4.70 (d, J=14.5, 1H), 4.44 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.56, 161.64, 146.32, 140.49, 138.03, 133.23, 133.04, 132.34, 129.02, 127.77, 127.75, 127.72, 126.54, 126.36, 125.99, 125.77, 123.90, 123.65, 122.20, 122.07, 57.43, 56.92, 53.23, 51.10, 49.52, 48.58, 41.38, 22.03, 16.11.
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 484.2053, found 484.2041.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.57 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.35, 161.75, 159.56, 146.31, 140.49, 138.02, 129.96, 127.01, 125.79, 123.89, 123.64, 122.20, 122.07, 114.32, 57.41, 56.90, 55.31, 53.23, 51.11, 48.75, 48.36, 41.36, 22.03, 16.10.
MS (ESI) m/z for C₂₆H₂₉N₃O₃S [M+H]+ : calcd 464.2002, found 464.1991.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 3H), 4.56 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.13 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.16 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.8 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.46, 161.66, 161.24, 146.32, 140.48, 138.01, 137.17, 125.77, 123.89, 123.64, 122.18, 122.06, 106.46, 99.89, 57.39, 56.88, 55.36, 53.21, 51.13, 49.39, 48.57, 41.37, 22.02, 16.10.
MS (ESI) m/z for C₂₇H₃₁N₃O₄S [M+H]+ : calcd 494.2108, found 494.2101.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.52 (d, J=13.0 Hz, 1H),4.12 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.12, 161.93, 140.93, 138.87, 132.20, 125.27, 124.72, 124.23, 123.02, 122.83, 57.12, 56.55, 56.49, 51.81, 44.81, 41.75.
MS (ESI) m/z for C₁₆H₁₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 316.112, found 316.1115.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.05, 161.70, 140.47, 138.58, 137.99, 126.71, 123.94, 123.69, 121.99, 121.89, 56.96, 56.29, 53.25, 51.33, 44.54, 41.53, 14.07.
MS (ESI) m/z for C₁₇H₁₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 330.1276, found 330.1273.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.09, 161.72, 144.96, 140.42, 138.11, 126.12, 123.86, 123.65, 122.16, 122.01, 56.97, 56.38, 53.31, 51.28, 44.53, 41.56, 33.70, 28.31, 22.46, 13.91.
MS (ESI) m/z for C₂₀H₂₅N₃O₂S [M+H]+ : calcd 372.1746, found 372.1748.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.18 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.33-1.31 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.06, 161.69, 145.03, 140.44, 138.13, 126.11, 123.86, 123.65, 122.17, 122.02, 56.99, 56.41, 53.32, 51.27, 44.56, 41.57, 31.61, 31.58, 29.06, 28.63, 22.56, 14.08.
MS (ESI) m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 400.2059, found 400.2070.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 4.45 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.02-4.01 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.07, 161.80, 142.67, 140.37, 139.55, 138.66, 128.63, 128.60, 127.25, 126.72, 124.06, 124.01, 122.31, 122.16, 56.94, 56.34, 53.42, 51.35, 44.57, 41.52, 34.54.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₃N₃O₂S [M+H]+ : calcd 406.1589, found 406.1605.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (q, J=7.7 Hz, 3H), 4.46 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.05, 161.77, 143.19, 140.39, 138.65, 136.48, 136.31, 129.32, 128.50, 127.02, 124.01, 123.94, 122.29, 122.15, 56.96, 56.35, 53.42, 51.36, 44.57, 41.54, 34.15, 21.08.
MS (ESI) m/z for C₂₄H₂₅N₃O₂S [M+H]+ : calcd 420.1746, found 420.1740.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.81, 162.58, 161.80, 141.87, 140.23, 138.57, 137.99, 132.47, 129.90, 128.71, 127.48, 124.14, 122.30, 122.15, 56.89, 56.20, 53.36, 51.47, 44.54, 41.45, 33.82.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₂ClN₃O₂S [M+H]+ : calcd 440.12, found 440.1199.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.03-3.97 (m, 3H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.79, 162.57, 161.79, 141.72, 140.22, 138.56, 138.51, 131.65, 130.28, 127.52, 124.14, 122.30, 122.15, 120.51, 56.88, 56.19, 53.36, 51.48, 44.53, 41.45, 33.88.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₂BrN₃O₂S [M+H]+ : calcd 484.0694, found 484.0660.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J=3.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.94, 162.35, 161.74, 160.96, 142.42, 140.27, 138.56, 135.20, 135.19, 130.04, 129.99, 127.28, 124.93, 124.10, 124.09, 122.28, 122.15, 115.46, 115.34, 56.89, 56.24, 53.36, 51.42, 44.51, 41.47, 33.68.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₂FN₃O₂S [M+H]+ : calcd 424.1495, found 424.1490.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 3H), 3.84 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H).

13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.92, 162.59, 161.72, 142.46, 140.68, 140.33, 139.57, 138.62, 138.57, 128.97, 128.74, 127.27, 127.22, 126.96, 124.04, 124.01, 122.29, 122.14, 56.88, 56.20, 53.40, 51.43, 44.50, 41.47, 34.13.
MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₇N₃O₂S [M+H]+ : calcd 482.1902, found 482.1898.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 5H), 1.27-1.14 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.33, 161.93, 143.80, 140.62, 138.50, 127.14, 124.04, 123.91, 122.49, 122.16, 57.21, 56.64, 53.66, 51.50, 44.78, 41.80, 40.54, 36.52, 33.53, 33.51, 26.61, 26.44.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₉N₃O₂S [M+H]+ : calcd 412.2059, found 412.2052.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.47 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.48 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.49, 162.08, 137.36, 128.84, 128.41, 122.01, 119.74, 119.42, 109.97, 109.53, 57.20, 56.17, 53.44, 51.60, 44.71, 41.80, 32.97

MS (ESI) m/z for C₁₇H₂₀N₄O₂ [M+H]+ : calcd 313.1659, found 313.1651. [M+Na]+ : calcd 335.1478, found 335.1473.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.12 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m ,1H) 1.73-1.59 (m, 5H), 1.28-1.13 (m, 1H), 1.17 (m, 3H), 0.99 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.44, 161.99, 137.00, 128.67, 128.37, 121.79, 119.75, 119.27,109.98, 109.48, 57.14, 56.25, 53.50, 53.14, 51.43, 44.76, 41.77, 38.97, 31.33, 26.53, 25.95.

MS (ESI) m/z for C₂₃H₃₀N₄O₂ [M+H]+ : calcd 395.2441, found 395.2438. [M+Na]+ : calcd 417.2261, found 417.2272.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.10 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.45, 162.00, 137.64, 137.09, 129.03, 128.63, 128.17, 127.90, 127.06, 122.25, 119.96, 119.70, 110.84, 110.03, 57.23, 56.34, 53.59, 51.57, 50.22, 44.77, 41.84.

MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₄N₄O₂ [M+H]+ : calcd 389.1972, found 389.1971. [M+Na]+ : calcd 411.1791, found 411.1798.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.80-7.72 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.10 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.46, 162.02, 137.19, 135.08, 133.55, 133.09, 128.96, 128.70, 128.22, 128.07, 127.97, 126.66, 126.35, 125.93, 125.12, 122.32, 120.01, 119.77, 110.95, 110.08, 57.23, 56.35, 53.60, 51.60, 50.43, 44.77, 41.84.

MS (ESI) m/z for C₂₇H₂₆N₄O₂ [M+H]+ : calcd 439.2128, found 439.2129. [M+Na]+ : calcd 461.1948, found 461.1957.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.91-7.74 (m, 2H), 7.77 (dd J=8.0 Hz, 19.5 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.46 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.31, 161.95, 137.25, 133.92, 132.50, 131.12, 129.18, 128.74, 128.65, 128.12, 126.91, 126.28, 125.79, 125.45, 122.83, 122.35, 120.04, 119.85, 110.81, 109.97, 57.15, 56.26, 53.54, 51.47, 48.04, 44.79, 41.76.

MS (ESI) m/z for C₂₇H₂₆N₄O₂ [M+H]+ : calcd 439.2128, found 439.2128. [M+Na]+ : calcd 461.1948, found 461.1957.

1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.0 Hz, 11.0 Hz, 4H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.85 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.33, 161.96, 140.87, 140.76, 137.09, 136.61, 129.04, 128.67, 128.20, 127.75, 127.64, 127.52, 127.27, 122.31, 119.98, 119.77, 110.84, 110.06, 57.19, 56.31, 53.58, 51.55, 49.97, 44.79, 41.81.

MS (ESI) m/z for C₂₉H₂₈N₄O₂ [M+H]+ : calcd 465.2285, found 465.2291. [M+Na]+ : calcd 487.2104, found 487.2109.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H);

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.33, 161.82, 137.87, 136.61, 135.44, 128.90, 128.57, 127.41,126.05, 121.25, 119.58, 118.71, 109.19, 107.21, 57.19, 56.34, 52.51, 51.36, 46.65, 44.64, 41.74,10.59.
MS (ESI) m/z for C₂₄H₂₆N₄O₂ [M+Na]⁺ :calcd 425.1948, found 425.1949.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.49 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) NMR (126 MHz, ) δ 166.09, 161.79, 136.91, 135.58, 130.01, 129.02, 128.91, 127.88, 126.75, 124.95, 122.39, 112.92, 111.37, 110.45, 56.90, 56.03, 53.31, 51.49, 50.22, 44.60, 41.56.
MS (ESI) m/z for C₂₃H₂₃BrN₄O₂ [M+H]⁺ :calcd 467.1077, found 467.1079.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.13 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.18, 161.83, 154.13, 137.55, 132.25, 128.87, 128.85, 128.74, 127.74, 126.83, 112.11, 110.68, 109.97, 101.78, 57.02, 56.21, 56.06, 53.50, 51.31, 50.28, 44.65, 41.66.
MS (ESI) m/z for C₂₄H₂₆N₄O₃ [M+H]⁺ :calcd 419.2078, found 419.2070.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.11 (d, J=14.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 3H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃ ) NMR (126 MHz, ) δ 163.31, 161.65, 137.51, 136.97, 134.08, 131.62, 130.25, 129.56, 128.98, 128.91, 128.62, 128.54, 128.08, 128.03, 127.98, 127.77, 127.02, 126.94, 126.36, 125.26, 123.72, 122.12, 119.83, 119.59, 110.73, 109.90, 57.62, 56.76, 53.40, 51.17, 50.10, 48.28, 47.33, 41.42.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 529.2598, found 529.2598.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.78 (m, 3H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.71 (dd, J=14.5 Hz, 37.0 Hz,2H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.90-85 (m, 3H), 3.74 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.80, 161.73, 137.52, 136.98, 133.33, 133.13, 132.48, 129.12, 128.90, 128.52, 128.09, 128.04, 127.98, 127.88, 127.83, 126.95, 126.91, 126.63, 126.44, 126.14, 126.11, 122.13, 119.85, 119.58, 110.76, 109.90, 57.58, 56.77, 53.44, 51.26, 50.09, 49.59, 48.68, 41.52.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 529.2598, found 529.2605.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 9H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.56 (dd, J=14.5 Hz, 27.5 Hz, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.11 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) NMR (126 MHz, ) δ 163.70, 161.76, 137.52, 136.98, 135.07, 129.05, 129.02, 128.94, 128.67, 128.57, 128.51, 128.29, 128.10, 127.96, 127.81, 126.99, 126.88, 122.13, 119.85, 119.62, 110.77, 109.91, 57.54, 56.78, 53.44, 51.32, 50.09, 49.39, 48.65, 41.53.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 479.2442, found 479.2446.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.76 (m, 4H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 7H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (dd, J=14.5 Hz,23.5Hz,2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 3H), 3.76 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 163.68, 161.77, 154.49, 141.31, 140.60, 137.48, 136.96, 134.02, 129.09, 128.94, 128.91, 128.51, 128.16, 127.79, 127.61, 127.20, 126.93, 122.14, 119.79, 119.61, 110.47, 109.91, 57.44, 56.64, 53.39, 51.20, 50.11, 49.14, 48.71, 41.43.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 555.2755, found 555.2752.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.85 (dd, J=14.5 Hz, 25.5 Hz,2H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.88 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 2.97 - 2.94 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.17 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 164.01, 161.98, 155.41, 147.76, 137.45, 137.41, 136.93, 129.94, 129.31, 128.89, 128.49, 128.21, 127.75, 127.68, 127.54, 126.92, 126.80, 122.13, 120.18, 119.75, 119.62, 110.32, 109.91, 57.33, 56.55, 53.36, 51.64, 51.19, 50.10, 49.92, 41.40.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 530.2551, found 530.2549.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.46 (m,2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz, 1H),5.23 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.08 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 166.11, 161.72, 153.11, 137.77, 137.44, 132.32, 128.77, 128.68, 128.50, 127.69, 127.64, 127.41, 126.76, 112.75, 110.54, 110.16, 103.36, 70.83, 56.90, 56.05, 53.46, 51.19, 50.15, 44.53, 41.56.
MS (ESI) m/z for C₃₀H₃₀N₄O₃ [M+H]⁺ :calcd 495.2390, found 495.2386.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.32 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 5H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.49 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.73 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H).

¹³C NMR(126 MHz, CDCl₃) δ 165.99, 161.61, 140.37, 138.16, 136.90, 131.44, 130.83, 128.70, 128.53, 128.43, 127.22, 126.13, 122.28, 119.99, 119.96, 110.41, 109.20, 57.20, 56.32, 52.74, 51.17, 47.68, 44.69, 41.80.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 465.2285, found 465.2281.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.41 (t, J=11.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 5H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 3H), 4.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 2.89 (d, J=11.5 Hz, 1H),2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, DMSO) δ 165.32, 162.97, 139.54, 138.21, 137.84, 131.56, 131.26, 131.13, 131.04, 129.82, 128.75, 128.51, 128.27, 127.74, 123.19, 123.01, 120.94, 120.76, 120.44, 111.18, 110.78, 110.59, 56.92, 55.99, 52.77, 52.00, 44.41, 41.38.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 451.2129, found 451.2129.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.18 - 7.15 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.07 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 193.68, 165.94, 161.82, 137.19, 135.81, 134.79, 129.16, 128.36, 127.14, 126.50, 123.72, 122.93, 122.72, 117.11, 110.30, 56.84, 55.95, 53.27, 52.27, 50.84, 44.64, 41.46, 37.31.
MS (ESI) m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S [M+H]+ : calcd 431.2078, found 431.2072.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.89-7.77 (m, 2H), 7.41-7.20 (m, 3H), 4.66-4.44 (m, 2H), 4.09-3.85 (m, 5H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H)

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.05, 164.35, 162.19, 140.32, 138.48, 128.60, 124.76, 124.49, 122.91, 122.17, 121.71, 56.38, 54.61, 48.89, 44.59, 41.00, 34.82.
MS (ESI) m/z for C₁₇H₁₇N₃O₃S [M+H]⁺ :calcd 344.1063, found 344.1061.

¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 4.45 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 169.79, 166.51, 140.46, 131.63, 128.55, 125.70, 123.22, 122.92, 115.31, 113.92, 60.80, 59.65, 57.06, 55.17, 48.11, 45.41.
MS (ESI) m/z for C16H16N4O2 [M+H]+ : calcd 299.1502, found 299.1502.

実験例
１．ＳＫＯＶ３とＳＫＯＶ３－ＴＲの準備
上皮性卵巣がん細胞株であるＳＫＯＶ３とこれに由来してパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）抗がん剤に抵抗性を有する耐性がん細胞株で製作されたＳＫＯＶ３－ＴＲを対象に細胞実験を進め、図１（ａ）は、ＳＫＯＶ３のパクリタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのパクリタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。図２（ａ）は、ＳＫＯＶ３のドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図であり、（ｂ）は、ＳＫＯＶ３－ＴＲのドセタキセル抗がん剤ＩＣ５０値を示す図である。

１２－Ｗｅｌｌで成長している二つのがん細胞株に１０２種のＳ－ｆｏｒｍｓを低濃度（０．５μＭ）および高濃度（２μＭ）で４時間前処理（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）した後、パクリタキセルをＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株には４μＭ、ＳＫＯＶ３細胞株には０．０５μＭ処理した。細胞の形態学的分析のために、１ｄａｙ、２ｄａｙ、３ｄａｙ後にＮｏｎｅ（何も処理しない群）、ＤＭＳＯ（パクリタキセル溶媒）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ，ＥｔＯＨ）（Ｓ－ｆｏｒｍｓ溶媒）、ＤＭＳＯ＋ＥｔＯＨ、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル＋エタノール（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）と１０２種のＳ－ｆｏｒｍｓを処理した細胞を分析し、イメージをキャプチャーした。細胞の物質代謝分析のために、パクリタキセルとＳ－ｆｏｒｍｓを併用処理してから３日後にＷＳＴ－１分析を実施して、図３～図１０に示し、同一実験群を活用してＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色法を通じて細胞生存率を分析して、図１３～図２０に示した。

ドセタキセルは、１２－ｗｅｌｌで成長している二つの細胞株にＳ－ｆｏｒｍを（０．５μＭ）および高濃度（２μＭ）で４時間前処理（ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）した後、ドセタキセルをＳＫＯＶ３－ＴＲ細胞株には０．９μＭ、ＳＫＯＶ３細胞株には０．５ｎＭ処理した。細胞の形態学的分析のために、１ｄａｙ、２ｄａｙ、３ｄａｙ後にＮｏｎｅ（何も処理しない群）、ＤＭＳＯ（ドセタキセル溶媒）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ，ＥｔＯＨ）（Ｓ－ｆｏｒｍｓ溶媒）、ＤＭＳＯ＋ＥｔＯＨ、ドセタキセル（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）、ドセタキセル＋エタノール（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）とＳ－ｆｏｒｍｓを処理した細胞を分析し、イメージをキャプチャーした。細胞の物質代謝分析のために、ドセタキセルとＳ－ｆｏｒｍｓを併用処理してから３日後にＷＳＴ－１分析を実施して、図２１～図２４に示し、同一実験群を活用してＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色法を通じて細胞生存率を分析して、図２７～図３０に示した。

図３、図４、図１３および図１４は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、パクリタキセル、パクリタキセル＋エタノール、Ｓ１０１（０．５μＭ）、Ｓ１０１（２μＭ）の順に示す図である。

図５、図６、図１５および図１６は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、パクリタキセル、パクリタキセル＋エタノール、Ｓ１２１（０．５μＭ）の順に示す図である。

図７、図８、図１７および図１８は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、パクリタキセル、パクリタキセル＋エタノール、Ｓ１０１（０．５μＭ）の順に示す図である。

図９、図１０、図１９および図２０は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、パクリタキセル、パクリタキセル＋エタノール、Ｎ１０７（０．５μＭ）の順に示す図である。

図２１、図２２、図２７および図２８は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、ドセタキセル、ドセタキセル＋エタノール、Ｓ１０１（０．５μＭ）の順に示す図である。

図２３、図２４、図２９および図３０は、Ｎｏｎｅ、ＤＭＳＯ、エタノール（ＥｔＯＨ）、ＤＭＳＯ＋エタノール、ドセタキセル、ドセタキセル＋エタノール、Ｓ１２１（０．５μＭ）の順に示す図である。

２．ＷＳＴ－１分析
細胞の物質代謝を分析するＷＳＴ－１分析結果によれば、パクリタキセル処理によってＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で物質代謝の減少を誘発した。パクリタキセルのＳＫＯＶ３－ＴＲの１０２種に対するＷＳＴ－１分析結果とＳＫＯＶ３の１０２種に対するＷＳＴ－１分析結果を図３～図１０に示した。

すなわち、パクリタキセル処理群は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＮｏｎｅやＤＭＳＯ処理群に比べて４５０ｎｍの吸光度が減少した。Ｓ－ｆｏｒｍｓをパクリタキセルと併用処理時に、耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、パクリタキセルの抗がん効能を増強してパクリタキセル＋エタノール（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、パクリタキセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、０．５μＭのＳ－ｆｏｒｍｓより２μＭのＳ－ｆｏｒｍｓにおいてパクリタキセルによる物質代謝減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かった。比較例であるパクリタキセル＋エタノール（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）処理群の吸光度に基準線を入れた。パクリタキセル抗がん増強効能は、パクリタキセル＋エタノール処理群（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）に比べてパクリタキセル＋Ｓ－ｆｏｒｍｓ処理時にＷＳＴ－１分析で吸光度（ＯＤＶａｌｕｅａｔ４５０ｎｍ）が有意に減少した。

細胞の物質代謝を分析するＷＳＴ－１分析結果によれば、ドセタキセル処理によってＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で物質代謝の減少を誘発した。ドセタキセルのＳＫＯＶ３－ＴＲのＳ－Ｆｏｒｍに対するＷＳＴ－１分析結果とＳＫＯＶ３のＳ－Ｆｏｒｍに対するＷＳＴ－１分析結果を図２１～図２４に示した。

すなわち、ドセタキセル処理群は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＮｏｎｅやＤＭＳＯ処理群に比べて４５０ｎｍの吸光度が減少した。Ｓ－ｆｏｒｍｓをドセタキセルと併用処理時に耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、ドセタキセルの抗がん効能を増強して、ドセタキセル＋エタノール（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、ドセタキセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、０．５μＭのＳ－ｆｏｒｍｓより２μＭのＳ－ｆｏｒｍｓにおいてドセタキセルによる物質代謝減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かった。比較例であるドセタキセル＋エタノール（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）処理群の吸光度に基準線を入れた。ドセタキセル抗がん増強効能は、ドセタキセル＋エタノール処理群（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）に比べてドセタキセル＋Ｓ－ｆｏｒｍｓ処理時にＷＳＴ－１分析で吸光度（ＯＤＶａｌｕｅａｔ４５０ｎｍ）が有意に減少した。

３．細胞生存率および細胞株の分析
細胞生存率および細胞数を分析するＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色によれば、パクリタキセル処理によってＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞生存率減少を通した細胞数減少を誘発した。代表的にパクリタキセルとドセタキセル抗がん増強効能を示したＳ１０１とＳ１０５をＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３細胞株でパクリタキセルとドセタキセルを３日間単独処理したり、パクリタキセルまたはドセタキセルと３日間併用処理した後、イメージをキャプチャーした。パクリタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲのＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を図１１に示し、ＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を図１２に示した。ドセタキセルに対するＳＫＯＶ３－ＴＲのＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を図２５に示し、ＳＫＯＶ３のＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔ染色結果を図２６に示した。

パクリタキセル処理群は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＮｏｎｅやＤＭＳＯ処理群に比べて細胞数の減少によって５７０ｎｍの吸光度が減少した。Ｓ－ｆｏｒｍｓをパクリタキセルと併用処理時に耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、パクリタキセルの抗がん効能を増強してパクリタキセル＋エタノール（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、パクリタキセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、低濃度である０．５μＭのＳ－ｆｏｒｍｓより高濃度である２μＭのＳ－ｆｏｒｍｓにおいてパクリタキセルによる細胞生存率の減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かる。分析のために１０２種の実験群処理３日後にＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔで染色したイメージをキャプチャーし、染色程度をｄｙｅｅｌｕｔｉｏｎを通じて５７０ｎｍ吸光度をＷＳＴ－１分析と同様にＥＬＩＳＡで測定した。ＥＬＩＳＡ分析時に比較対象であるパクリタキセル＋エタノール（Ｐａｃｌｉ＋ＥｔＯＨ）処理群の吸光度に基準線を入れた。ＳＫＯＶ３－ＴＲの１０２種に対する吸光度結果とＳＫＯＶ３の１０２種に対する吸光度結果を図１３～図２０に示した。

ドセタキセル処理群は、ＳＫＯＶ３－ＴＲおよびＳＫＯＶ３で細胞死滅の誘発および細胞成長の抑制などの現象によってＮｏｎｅやＤＭＳＯ処理群に比べて細胞数の減少によって５７０ｎｍの吸光度が減少した。Ｓ－ｆｏｒｍｓをドセタキセルと併用処理時に耐性がん細胞株であるＳＫＯＶ３－ＴＲでは、ドセタキセルの抗がん効能を増強してドセタキセル＋エタノール（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）処理群に比べてさらに低い吸光度を示したが、ＳＫＯＶ３では、ドセタキセルセルの抗がん効能を増強しなかった。また、ＳＫＯＶ３－ＴＲでは、低濃度である０．５μＭのＳ－ｆｏｒｍｓより高濃度である２μＭのＳ－ｆｏｒｍｓにおいてドセタキセルによる細胞生存率の減少をさらに促進することから見て、用量－反応関係（ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）が成立することが分かる。分析のために１０２種の実験群処理３日後にＣｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔで染色したイメージをキャプチャーし、染色程度をｄｙｅｅｌｕｔｉｏｎを通じて５７０ｎｍ吸光度をＷＳＴ－１分析と同様にＥＬＩＳＡで測定した。ＥＬＩＳＡ分析時に比較対象であるドセタキセル＋エタノール（Ｄｏｘｅｔａｘｅｌ＋ＥｔＯＨ）処理群の吸光度に基準線を入れた。ＳＫＯＶ３－ＴＲのＳ－ｆｏｒｍｓに対する吸光度結果とＳＫＯＶ３のＳ－ｆｏｒｍｓに対する吸光度結果を図２７～図３０に示した。

４．抗がん効能の測定
１）細胞数変化の分析（Ｉｎｖｉｔｒｏ）
幹細胞性がん細胞であるｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＤＡ－ＭＢ２３１ｃｅｌｌとｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＣＦ７に対してＥＲｓｔｒｅｓｓがないＧ（＋）：ｇｌｕｃｏｓｅが存在するときとＥＲｓｔｒｅｓｓがあるＧ（－）：ｇｌｕｃｏｓｅが存在しないときのＳ１０１化合物１００、５０、１０ｎＭを処理後に細胞数の変化を図３１に示し、Ｃｒｙｓｔａｌｖｉｏｌｅｔで染色したイメージをキャプチャーした結果を図３２に示した。また、ｇｌｕｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ後、Ｓ１０１のがん細胞死滅効果をＴＵＮＥＬａｓｓａｙで測定して図３３に示した。

２）Ｍｏｕｓｅｉｎｖｉｖｏモデルの検証
Ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌで証明されたｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＤＡ－ＭＢ２３１ｃｅｌｌをｉｎｖｉｔｒｏで培養してｈａｒｖｅｓｔ後、ｍｏｕｓｅｉｎｖｉｖｏモデルを構築して抗がん効果を検証した。ＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐとｓｅｖｅｒｅＥＲｓｔｒｅｓｓを誘発し、抗がん剤の代用として２－ｄｅｏｘｙ－ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅを使用したものを比較例１（２ＤＧ）とした。Ｓ１０１２ｍｇを単独使用したものを実施例２（Ｓ１０１単独）とし、２－ｄｅｏｘｙ－ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ１０ｍｇとＳ１０１２ｍｇを使用したものを実施例３（Ｓ１０１＋２ＤＧ、２ｍｇ：１０ｍｇ）として検証した。ｔｕｍｏｒ体積の変化結果を図３４に示した。Ｄｉｓｓｅｃｔｅｄｔｕｍｏｒの重さとサイズを各ｇｒｏｕｐ間に比較した結果をそれぞれ図３５の（ａ）および（ｂ）に示した。ｓｅｌｅｃｔｅｄ－ＭＤＡ－ＭＢ２３１ｃｅｌｌｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｏｄｅｌでＳ１０１と２ＤＧ併用抗がん効果の測定時に各ｇｒｏｕｐ間のｂｏｄｙｗｉｇｈｔ変化量を測定して図３６に示した。

Ｓ１０１、２ＤＧの単独処理および併用処理時にｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ程度を読み取るために、各ｇｒｏｕｐからｌｉｖｅｒを摘出してｐａｒａｆｆｉｎｅｍｂｅｄｄｅｄｔｉｓｓｕｅｂｌｏｃｋｓを製作した。その後、切片してｓｌｉｄｅを製作した後、Ｈ＆Ｅｓｔａｉｎｉｎｇを実行して、ｌｉｖｅｒｔｉｓｓｕｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎの有無を病理的に読み取って、ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ程度を類推した。図３７は、Ｍａｇｎｉｆｉｃａｔｉｏｎｘ４００で示す図である。

本出願の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本出願がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できる。したがって、以上で記述した実施例は、すべての面において例示的なものであり、限定的でない。本出願の範囲は、前記詳細な説明よりは、後述する請求範囲により示され、請求範囲の意味および範囲、そしてその均等概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本出願の範囲に含まれる。

Claims

下記化学式１：

（前記化学式１で、
Ｒ_１は、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_３は、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｌ_１は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはハロゲンのうち少なくとも一つで置換されてもよく、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシは、非置換もしくは置換のアリールで置換されてもよく；
Ｑは、Ｓ、Ｓｅ、ＮＲ、Ｐ、Ｐ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）_２またはＰ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、前記Ｒは、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ビまたはトリシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のアリール、または非置換もしくは置換のヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_２は、水素、直鎖アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_４およびＲ_４′は、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素であり；
ｍは、１または２の整数であり、ｎは、１～４の整数であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立して、水素、直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノ、またはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよい。）
で表される
ことを特徴とする化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
前記ｍとｎは、１である
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｒ_１は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、または非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
前記Ｒ_３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～
Ｃ_６ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、または非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
前記Ｒ_２は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
前記Ｒ_４およびＲ_４′は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）アリールまたはアルキル（Ｃ_１～Ｃ_６）ヘテロアリールであり、これら各々は、独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルコキシ、非置換もしくは置換のＣ_６～Ｃ_１０アリール、非置換もしくは置換のＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、オキソ、ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルのうち少なくとも一つで置換されてもよく；
Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素である
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｒ_１は、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のベンジル、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキルは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルで置換されたものであり、前記置換のベンジルまたは前記置換の２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されるか、フェニルで置換されたものであり；
前記Ｒ_３は、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換の２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されたものであり、前記置換のＣ_１～Ｃ_６アルコキシは、フェニルまたはベンジルで置換されたものであり；
前記Ｌ_１は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、水素、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルで置換されたものであり、前記Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシは、ベンジルで置換されたものであり；
前記Ｒ_２は、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、非置換もしくは置換のベンジル、または非置換もしくは置換の２－フェニルエチルであり、ここで、前記置換の直鎖アルキルは、ハロで置換されたものであり、前記置換のベンジルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロ、Ｃ_１～Ｃ_３直鎖アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシまたはアリールで置換されたものであり、前記２－フェニルエチルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロで置換されたものであり；
前記Ｒ_４およびＲ_４′は、それぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、非置換もしくは置換のベンジル、２－ナフチルメチルまたは１－ナフチルメチルであり、ここで、前記置換の直鎖アルキルは、メチルチオ、アルキニルまたはベンジルオキシカルボニルアミノで置換されたものであり、前記置換のベンジルは、オルト、メタおよびパラ位置のうち少なくとも一つがハロ、アリール、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、トリフルオロメチルまたはベンジルオキシで置換されてもよく；
Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素である
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
であり、前記置換のＣ_１～Ｃ_４直鎖アルキルは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルで置換されたものであり、
前記Ｒ_２とＲ_４は、５員～１０員のモノサイクリックまたはビサイクリック環を形成することで連結されてもよく、ここで、Ｒ_４′は、水素であり、
前記Ｘ、Ｙ、Ｚは、水素である
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記Ｑは、ＳまたはＮＲであり、
前記Ｒは、
水素、非置換もしくは置換のＣ１～Ｃ４直鎖アルキル,

である
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
前記化学式１は、
下記化学式３または化学式４：

で表される
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせを含む
ことを特徴とするがんまたは耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記耐性がんは、
抗がん薬物に対する耐性を有するか、放射能に対する耐性を有する
請求項８に記載のがんまたは耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記耐性がんは、
卵巣がん、大腸がん、すい臓がん、胃がん、肝がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、非小細胞性肺がん、前立腺がん、胆のうがん、胆道がん、血液がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、結腸がん、骨がん、皮膚がん、頭頸部がん、子宮がん、直腸がん、脳がん、肛門付近がん、ラッパ管がん腫、子宮内膜がん腫、膣がん、陰門がん腫、食道がん、小腸がん、内分泌腺がん、副腎がん、軟組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）腫瘍、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫および脳下垂体腺腫からなる群から選ばれた少なくとも一つである
請求項８に記載のがんまたは耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
前記抗がん薬物は、
ナイトロジェンマスタード、イマチニブ、オキサリプラチン、リツキシマブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、セマサニブ、ボスチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、セジラニブ、レスタウルチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、スニチニブ、パゾパニブ、トセラニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、チボザニブ、ポナチニブ、カボザンチニブカルボプラチン、ソラフェニブ、レンバチニブ、ベバシズマブ、シスプラチン、セツキシマブ、ビスカムアルバム、アスパラギナーゼ、トレチノイン、ヒドロキシカルバミド、ダサチニブ、エストラムスチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、ヘプタプラチン、メチルアミノレブリン酸、アムサクリン、アレムツズマブ、プロカルバジン、アルプロスタジル、硝酸ホルミウムキトサン、ゲムシタビン、ドキシフルリジン、ペメトレキセド、テガフール、カペシタビン、ギメラシン、オテラシル、アザシチジン、メトトレキサート、ウラシル、シタラビン、５－フルオロウラシル、フルダラビン、エノシタビン、フルタミド、カペシタビン、デシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、カルモフール、ラルチトレキセド、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、イリノテカン、ベロテカン、トポテカン、ビノレルビン、エトポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、テニポシド、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ペプロマイシン、テムシロリムス、テモゾロミド、ブスルファン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、アルトレタミン、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、クロラムブシル、ミトラクトル、ロイコボリン、トレトニン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、オラパリブ、ナベルビン、ファドロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、テストトラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、ビカルタミド、ロムスチン、ボリノスタット、エンチノスタットおよびカルムスチンからなる群から選ばれた少なくとも一つである
請求項９に記載のがんまたは耐性がんの予防または治療用薬学組成物。
請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、構造異性体、光学異性体、立体異性体、またはこれらの組み合わせ；の治療学的有効量を耐性がんを有する個体に投与することを含む
ことを特徴とする腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法。
がんまたは増殖性病気の治療に有用な化学療法剤を同時に、個別的に、または順次に投与することを含む
請求項１２に記載の腫瘍学的療法に対して耐性を示すがんを治療する方法。
がんまたは耐性がんの治療のための薬剤を製造するための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用途。
幹細胞性がんの治療のための薬剤を製造するための請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途。