CN114630830A

CN114630830A - 新型化合物及包含其的用于预防或治疗癌症的药物组合物

Info

Publication number: CN114630830A
Application number: CN202080076744.5A
Authority: CN
Inventors: 尹与振; 李仁慧
Original assignee: Cure Medicine Co ltd
Current assignee: Cure Medicine Co ltd
Priority date: 2019-10-31
Filing date: 2020-10-29
Publication date: 2022-06-14
Also published as: AU2020374208A1; CA3159791A1; BR112022007998A2; JP2023500857A; KR102622152B1; EP4053127A1; EP4053127A4; JP7471685B2; MX2022004739A; US20230019094A1; WO2021086038A1; AU2020374208B2; IL292631A; KR20210052322A

Abstract

本发明涉及一种新型化合物、其制备方法及包含新型化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗耐受性癌症的药物组合物，当本发明的组合物与抗癌剂一起给药时，可以表现出优异的抗癌效果。

Description

新型化合物及包含其的用于预防或治疗癌症的药物组合物

技术领域

本申请要求于2019年10月31日向美国专利局提交的第62/928398号临时申请的申请日的权益，其全部内容将通过引用并入本文。

本申请涉及新型化合物及包含上述化合物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物。

背景技术

癌症是全球最常见的死亡原因之一，约占死亡原因的12％。作为代表性的抗癌疗法的化学疗法(chemotherapy)目前被用作治疗癌症最有效的治疗方法，其可被单独使用或可与放射疗法等其他疗法联合使用。然而，癌症治疗药物在化学疗法中的功效取决于其杀死癌细胞的能力，但存在使用药物时不仅可以作用于癌细胞，还可以作用于正常细胞的问题。

据报导，就普通癌细胞而言，当利用抗癌剂进行给药时，会诱发过度的应激，钙离子会从内质网(endoplasmic reticulum，ER)中过度分泌，分泌出来的钙离子会在线粒体内积聚，导致癌细胞凋亡，而就癌症干细胞而言，当利用抗癌剂进行给药时，减少过量钙离子的分泌，同时通过增加可以使过度分泌的钙离子返回至内质网的肌浆网钙泵(SERCA)的表达，以控制钙离子浓度，从而实现生存。也就是说，SERCA蛋白可以在内质网应激信号转导过程中发挥生存信号转导作用。

如果可以通过开发一种可用作靶向SERCA蛋白(癌症干细胞具有抗癌剂耐受性的原因)的抑制剂的物质来选择性地抑制癌症干细胞的生长，由此可通过抗癌药物提高化疗的疗效，即使使用较低用量的药物也可以表现出优异的抗癌效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题

本申请的一方面提供一种新型化合物。

并且，本申请的另一方面提供包含新型化合物的用于预防或治疗癌症的药物组合物。

并且，本申请的另一方面提供一种包含新型化合物的用于预防或治疗耐受性癌症的药物组合物。

并且，本申请的另一方面提供一种包含新型化合物的用于预防或治疗耐受性癌症的用途。

本申请所要解决的技术问题不限于以上所述，其他未提及的问题，本领域技术人员将通过以下记载可以清楚地理解。

技术方案

根据本申请的一实施例，提供一种由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。

[化学式1]

在上述化学式1中，

R₁为氢、直链或支链烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代；

R₃为氢、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代；

L₁为C₁～C₁₀亚烷基，此时，上述亚烷基能够被C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、羟基、氧代基或卤素中的至少一种取代，上述C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基能够被未取代或取代的芳基取代；

Q为S、Se、NR、P、P(O)、P(O)₂或P(O)OR，此时，上述R为氢、直链或支链烷基、环烷基、双环烷基或三环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代；

R₂为氢、直链烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代；

R₄及R₄’各自独立地为氢、直链或支链烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代；

R₂和R₄能够以形成5元至10元的单环或双环的方式连接，此时，R₄’为氢；

m为1或2的整数，n为1到4的整数；

X、Y、Z各自独立地为氢、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基、或三氟甲基中的至少一种取代。

根据本申请的一实施例，提供一种包含上述化学式1或其药学上可接受的盐中的至少一种的用于治疗或预防癌症药物组合物。

根据本申请的一实施例，提供一种包含上述化学式1或其药学上可接受的盐中的至少一种的用于治疗或预防耐受性癌症的药物组合物。

有益效果

包含根据本申请的一实施例的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可表现出优异的抗癌效果。

包含根据本申请的一实施例的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以增强抗癌剂或放射线的抗癌活性，可以通过抑制癌细胞的增殖且诱导细胞凋亡来有效治疗癌症。

包含根据本申请的一实施例的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以通过克服对抗癌剂或放射线具有耐受性的癌症的耐受性，有效治疗耐受性癌症，并且可以减少抗癌治疗的副作用。

包含根据本申请的一实施例的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以有效治疗干细胞性癌。

根据本申请的效果不受以上例示的内容的限制，并且更多的各种效果包括在本说明书中。

附图说明

图1的(a)部分示出SKOV3的紫杉醇抗癌剂IC50值，(b)部分示出SKOV3-TR的紫杉醇抗癌剂IC50值。

图2的(a)部分示出SKOV3的多西他赛抗癌剂IC50值，(b)部分示出SKOV3-TR的多西他赛抗癌剂IC50值。

图3至图10示出有关紫杉醇的SKOV3-TR和SKOV3的WST-1分析结果。

图11至图12示出有关紫杉醇的SKOV3-TR和SKOV3的结晶紫(Crystal violet)染色结果。

图13至图20示出有关紫杉醇的SKOV3-TR和SKOV3的吸光度结果。

图21至图24示出有关多西他赛的SKOV3-TR和SKOV3的WST-1分析结果。

图25至图26示出有关多西他赛的SKOV3-TR和SKOV3的结晶紫染色结果。

图27至图30示出有关多西他赛的SKOV3-TR和SKOV3的吸光度结果。

图31示出对于作为干细胞性癌细胞的选定-MDA-MB231细胞(selected-MDA-MB231cell)和选定-MCF7(selected-MCF7)，在没有内质网应激(ER stress)下葡萄糖(glucose)存在时(G(+))和在内质网应激下葡萄糖不存在时(G(-))以100nM、50nM、10nM处理S101化合物后的细胞数量的变化。

图32示出捕获的使用结晶紫染色的图片的结果。

图33示出通过TUNEL法(TUNEL assay)检测葡萄糖剥夺(glucose deprivation)后的S101的癌细胞凋亡效果。

图34示出单独处理及联合处理S101、2DG时肿瘤(tumor)体积的变化。

图35示出单独处理及联合处理S101、2DG时的解剖肿瘤(Dissected tumor)的重量和尺寸。

图36示出在s-231异种移植模型(s-231 xenograft model)中测量S101和2DG联用抗癌效果时各组别(group)之间的体重(body wight)变化量。

图37示出用于分析单独处理及联合处理S101、2DG时细胞毒性(cytotoxicity)程度的肝组织退化(liver tissue degradation)与否。

具体实施方式

本申请的优点和特征以及实现它们的方法将通过以下详细描述的实施例变得更加明确。然而，本申请不限于以下公开的实施例，而是可以以多种不同的形式实施。提供本实施例只是为了使本申请的公开内容完整，且为使本领域的普通技术人员充分告知本申请属于本发明的范围，本申请受权利要求的范围的限定。

在本说明书中，术语“独立地”是指独立应用的变量在每次应用时独立地变化。因此，就如R^aXYR^a之类的化合物而言，若R^a“独立地为碳或氮”，则两个R^a都可以是碳，两个R^a都可以是氮，或者一个R^a可以是碳，另一个R^a可以是氮。

在本说明书中，除非另有说明，否则“烷基”通常是指C₁～C₁₀的饱和的直链或支链烃链，更具体而言是指C₁～C₆烷基的饱和的直链或支链烃链。“C₁～C₁₀烷基”是指具有1个至10个的碳原子的直链或支链烷基，具体而言，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。上述术语包括所有取代及未取代的烷基。选择性地，烷基可以被选自由羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯(sulfate)、磷酸、磷酸酯(phosphate)、或膦酸酯(phosphonate)组成的组中的一个以上的部分(moiety)取代。与烷基的碳原子连接的一个以上的氢原子可以被一个以上的卤素原子取代，例如氟或氯或两者，例如三氟甲基、二氟甲基、氟氯甲基等。上述烃链还可在中间包含N、O或S等杂原子。

术语“烷芳基(alkaryl group)”或“烷基芳基(alkylaryl group)”是指具有芳基取代产物的烷基。术语“芳烷基(aralkyl group)”或“芳基烷基(arylalkyl group)”是指烷基取代产物的芳基，例如具有苄基。

本说明书中所用术语“卤代”包括氯、溴、碘及氟。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“烷基”是指“C₁～C₆烷基”，“C₁～C₆烷基”是指具有1个至6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基(isobutyl)、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基、戊基(amyl)及己基(hexyl)等，但不限于此，优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“烷氧基”是指“C₁～C₆烷氧基”，“C₁～C₆烷氧基”是指具有1个至6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、异丙氧基(isopropoxy)及丁氧基(butoxy)等，但不限于此。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“烯基”是指“C₂～C₆烯基”，“C₂～C₆烯基”是指具有2个至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，包括乙烯基(vinyl)、丙烯基(propenyl)、丁烯基(Butenyl)、异丁烯基(isobutenyl)、戊烯基(pentenyl)及己烯基(hexenyl)等，但不限于此。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“炔基”是指“C₂～C₆炔基”，“C₂～C₆炔基”是指具有2个至6个碳原子的含有一个三建的直链或支链炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基及己炔基等，但不限于此。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“环烷基”是指“C₃～C₁₀环烷基”，“C₃～C₁₀环烷基”是指环中具有3个至10个碳原子的环型烷基，包括环丙基(cyclopropyl)、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基(cyclooctyl)及环癸基(cyclodecyl)等，但不限于此。术语“C₃～C₈环烷基”、“C₃～C₇环烷基”及“C₃～C₆环烷基”具有相似的含义。上述环烷基的环可以被烷基取代，如环丙基甲基等。

除非另有说明，否则本说明书中所用术语“芳基”是指“C₆至C₁₂芳基”，“C₆～C₁₂芳基”是指环中不含杂原子的具有6个至12个碳原子的苯基、联苯基、或萘基，优选为苯基。上述术语包括所有取代及未取代的部分。上述“取代的芳基”可以根据需要被包括未保护或保护的羟基、卤素、氨基、烷基氨基、芳基氨基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷酸、磷酸酯、或膦酸酯的一种以上的取代基取代，但不限于此。术语“C₆～C₁₀芳基”具有相似的含义。

本说明书中所用术语“杂芳基”或“杂环”是指“3～12元杂环”，“3～12元杂环”是指环中含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和的3～12元环基团，例如，二氧杂环戊烯(dioxol)。术语“3～10元杂环”具有相似的含义。在本说明书中，“取代的杂芳基”可以根据需要被包括未保护或保护的羟基、卤素、氨基、烷基氨基、芳基氨基、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、磷酸、磷酸酯、或膦酸酯中的一种以上取代基取代，但不限于此。

本说明书中所用“亚烷基”是指二价烃基；这是因为它是二价的，因此可以与其他两个基团一起连接。通常，其为-(CH₂)n-，其中n为1-8，优选地n为1-4，但在特定情况下，亚烷基还可以被其他基团取代，且也可以具有不同的长度，开放化合价也不一定必须位于链的相对侧。

一般而言，取代基中所含的所有烷基、烯基、炔基，或者，芳基、烷基芳基或芳基烷基本身可以任选地被其他额外的取代基取代。除非另有对这些取代基的说明，否则这些取代基的性质类似于对一次取代基本身所列举的性质。

本说明书中所用术语“杂原子”是指除氢以外的原子，如氮、氧和硫。如果它是链或环的主链或骨架的一部分，则杂原子必须至少是二价的，通常选自N、O、P及S。

本说明书中所用术语“可取代的”或“取代的”是指被称为被任选取代的特定基团或多个基团不具有非氢取代基，或者上述基团或多个基团可具有一个以上的符合于最终所得分子的化学及药理学活性的非氢取代基。除非另有说明，否者可能存在的这些取代基的总数等于所述基团的未取代形式中存在的氢原子总数；可能存在少于最大数量的这些取代基。当任选取代基通过双键如羰基氧(C＝O)键合时，该基团获取该任选取代基所连接的碳原子上可用的两个化合价，因此可以包括的取代基的总数随着可用的化合价的数量而减少。在本申请中，当用于修饰特定基团、部分或基时，无论术语“取代的”被用作术语“可取代的”一部分或以其他方式使用，其是指1个以上的氢原子各自独立于彼此，被相同或不同取代基或多个取代基取代。

在本说明书中，由于所述的化合物可能含有1个以上的手性中心和/或双键，因此，可能以立体异构体形式存在，例如，可以以双键异构体(即几何异构体，例如E及Z)、对映异构体或非对映异构体形式存在。本申请还包括分别分离的立体异构体形式(例如，从对映异构体角度纯的异构体、E和Z异构体以及立体异构体的其他替代物)及手性纯度和E及Z百分比不同的立体异构体的混合物(除非被限定为特定的立体异构体)。因此，本申请中描述的化学结构包括所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构体角度上的纯的形式(例如几何异构角度上的纯的形式、对映异构角度上的纯的形式或非对映异构角度上的纯的形式)及对映异构体混合物和立体异构体混合物等。可以使用本领域熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体混合物和立体异构体混合物分成与其相应的对映异构体或立体异构体组分。本申请不仅包括各自分离的立体异构体形式，还包括不同手性纯度的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)。本申请还包括多种非对映异构体。虽然，其他结构可能看起来描述了特定的异构体，但这只是为了方便，并不旨在将本申请限定为具体描述的异构体。当化学名称未指定化合物的异构形式时，它是指化合物的异构体形式的所有可能的异构体形式或其混合物。

在本文和前述权利要求中使用的情况下，词语“包含～”、“包含～的”、“包括～”及“包括～的”旨在用于对所提及的特征、整数、成分、或步骤进行具体化，但不排除另一个以上的其他特征、整数、成分、或步骤、或它们的组合的存在或添加。

下面，对本申请的实施例进行说明。

[化学式1]

上述化学式1可以由下述化学式2表示。

[化学式2]

上述化学式1可以由下述化学式3、化学式4、化学式5或化学式6表示。

[化学式3]

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

在化学式1至化学式6中，R₁为氢、直链或支链烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代。

具体而言，上述R₁为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、或者未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基中的至少一种取代。

更具体地，上述R₁为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的苄基、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，上述取代的C₁～C₆直链烷基可以被C₃～C₆环烷基取代，上述取代的苄基或上述取代的2-苯乙基可以为邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基取代或被苯基取代。

更具体地，上述R₁为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、

此时，上述X₁可以为氢、卤代基(halo)、C₁～C₃直链烷基、CF₃、CN、NO₂或芳基。

在化学式1至化学式6中，上述R₃为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基(oxo)、氰基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、或者未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基中的至少一种取代。

具体地，上述R₃为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的C₁～C₆烷氧基、卤素、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，上述取代的2-苯乙基中，邻位、间位及对位中的至少一个可以被卤代基取代的，上述取代的C₁～C₆烷氧基可以被苯基或苄基取代。

更具体地，上述R₃为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的C₁～C₆烷氧基、卤素、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，上述取代的2-苯乙基中，邻位、间位及对位中的至少一个可以被卤代基取代，上述取代的C₁～C₆烷氧基可以被苯基或苄基取代。

更具体地，上述R₃为氢、C₁～C₃直链烷基、未取代或取代的C

此时，上述X₄为氢或卤代基，取代的C₁～C₃烷氧基可以被苯基或苄基取代。

在化学式1至化学式6中，R₂为氢、直链烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代。

具体地，上述R₂为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代。

更具体地，上述R₂为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的苄基、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，上述取代的直链烷基被卤代基取代，上述取代的苄基的邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基、C₁～C₃直链烷基、三氟甲基、氰基、硝基、C₁～C₃烷氧基或芳基取代，上述2-苯乙基的邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基取代。

更具体地，上述R₂为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的C₁～C₃烷氧基、

此时，上述取代的C₁～C₆直链烷基被卤代基取代。

在化学式1至化学式6中，R₄及R₄’各自独立地为氢、直链或支链烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代。

具体地，上述R₄及R₄’各自独立地为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、C₂～C₆烯基、C₂～C₆炔基、C₁～C₆烷硫基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代。

更具体地，上述R₄及R₄’各自独立地为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、C₂～C₆炔基、C₁～C₆烷硫基、未取代或取代的苄基、2-萘甲基或1-萘甲基，此时，上述取代的直链烷基被甲硫基、炔基或苄氧羰基氨基取代，上述取代的苄基的邻位、间位及对位中的至少一个可以被卤代基、芳基、硝基、氰基、C₁～C₃烷氧基、三氟甲基或苄氧基取代。

更具体地，上述R₄及R₄’各自独立地为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、C₃～C₄支链烷基、C₃～C₆环烷基、

上述取代的C₁～C₄直链烷基被C₃～C₆环烷基取代。

上述R₂和R₄能够连接形成5元至10元的单环或双环，此时，R₄’可以为氢。

在化学式1至化学式6中，L₁为C₁～C₁₀亚烷基，此时，上述亚烷基能够被C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、羟基、氧代基或卤素中的至少一种取代，上述C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基，C₁～C₆烷氧基能够被未取代或取代的芳基取代。具体地，上述L₁为C₁～C₄亚烷基，此时，上述亚烷基被氢、氧代基、羟基、C₁～C₄烷氧基或C₁～C₄烷基取代，上述C₁～C₄烷氧基可以被苄基取代。更具体地，上述L₁为C₁～C₄亚烷基，此时，亚烷基可以被氢、氧代基、羟基、C₁～C₄烷基、或

取代。

在化学式1中，Q可以为S、Se、NR、P、P(O)、P(O)₂或P(O)OR。

在化学式1至化学式6中，上述R为氢、直链或支链烷基、环烷基、双环烷基或三环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代。具体地，上述R可以为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、

在化学式1至化学式6中，上述m为1或2的整数，n为1到4的整数；具体地，上述m和n可以为1。

在化学式1中，上述X、Y、Z各自独立地为氢、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基、或三氟甲基中的至少一种取代。

本申请的化合物可以为选自由下述表1的化学式组成的组中的至少一种化合物，但不限于此。

[表1]

如本说明书中所用，术语“治疗～”或“治疗”是指治疗剂、预防性、临时性处方的方法或预防性方法。本说明书中所用术语“预防”是指通过用上述药物组合物进行给药来抑制癌症或延缓癌症发作的所有行为。对于本申请而言，有益的或期望的临床结果为非限制性的，其可被检测或不可检测，可包括症状缓解、疾病严重程度的减轻、疾病的稳定(即未减轻)状态、疾病的延迟或逐渐进展、疾病状态的改善或临时处方及好转(无论是部分还是全部)。与未接受治疗的预期生存相比，“治疗”还可以指持续生存。需要治疗的不仅包括容易具有病情或障碍的，而且还包括已经具有病情或障碍、或者病情或障碍被预防的。

本说明书中所用表述“治疗有效量”或“有效量”是指将本文所述的化学式I的化合物施用于哺乳动物时，足以产生如下效果的量，这种效果为：(i)治疗或预防特定疾病、病情或障碍；(ii)减弱、改善或缓解特定疾病、病情或障碍中的一种以上的症状；或(iii)预防或延迟特定疾病、病情或障碍中的一种以上的症状。与该量相当的化合物的量将根据诸如特定化合物、疾病状态及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的共性(例如，重量)等因素而不同，但尽管如此，可以由本领域的普通技术人员常规地确定。

本说明书中所用术语“癌症”及“癌性”表示或表达哺乳动物中通常以异常或不受调节的细胞生长为特征的生理状况。“肿瘤”包括一种以上的癌性细胞。非限制性地，癌症的例子包括癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体例子包括鳞状上皮细胞癌(squamos cell carcinoma)(例如，上皮性鳞状上皮细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌及肺鳞状上皮细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃或胃癌(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝肿瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤、肛门癌、阴茎癌、皮肤癌(包括黑色素瘤)以及头颈癌。

本说明书中所用“药学上可接受的”是指上述物质或组合物在化学和/或毒理学上与由此治疗的哺乳动物和/或其他成分(包括剂型)可并存。

本说明书中所用“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的本申请的化合物的有机盐或无机盐。

本说明书中所用“药学上可接受的盐”是指本说明书中记载的化合物的药剂学上可接受的有机盐或无机盐。非限制性地，作为示例性的盐可包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙醇盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)(1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphtonate)))。药学上可接受的盐可以包含另一分子的包涵体，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。并且，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个的填充原子。多个填充原子为药学上可接受的盐的一部分情况下的例子，可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个以上的带电原子和/或一个以上的抗衡离子。

本申请的一实施例提供一种包含由化学式1表示的化合物，其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、结构异构体、光学异构体、立体异构体、或其组合的用于预防或治疗癌症的药物组合物。当由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐单独给药时，具有抑制癌症活性的效果。

本申请的一实施例提供一种包含由化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、结构异构体、光学异构体、立体异构体、或其组合的用于预防或治疗耐受性癌症的药物组合物。当针对耐受性癌症将由上述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与抗癌药物或放射线疗法联合给药时，具有抑制癌症活性的效果。

在本申请的一实施例中，上述癌症或耐受性癌症可以是选自由卵巢癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆囊癌、胆道癌、血癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤、结肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、直肠癌、脑癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、白血病、中枢神经系统(central nervous system；CNS)肿瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及脑下垂体腺瘤组成的组中的至少一种。

根据本申请的一实施例的药物组合能够以1：0.001至1：1000、1：0.01至1：100、1：0.1至1：50或1：0.1至1：20摩尔浓度比包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与抗癌剂。

根据本申请的一实施例的药物组合物可以是胶囊剂、片剂、颗粒、注射剂、软膏剂、粉末和饮料形式。

根据本申请的一实施例的药物组合物可以剂型化成口服型剂型(如散剂、颗粒剂、胶囊、片剂、水性混悬液等)；外用剂；栓剂；及注射剂形式。

根据本申请的一实施例的药物组合物可以包括药学上可接受的载体。就药学上可接受的载体而言，口服给药时可以使用结合剂、滑泽剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、助悬剂、色素、香料等，注射剂时可以与缓冲剂、保存剂、无痛化剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂混合使用，用于局部给药时可以使用基质、赋形剂、润滑剂等。

根据本申请的一实施例的药物组合物的剂型可以通过与药学上可接受的载体混合以多种方式制备，例如，口服给药时可以制备成片剂、锭剂、胶囊、酏剂(elixir)、混悬剂、糖浆、片等形式，注射剂时可以制备成单位剂量安瓿或多次给药形式。并且，本申请的药物组合物的剂型可以制备成溶液、混悬液、片剂、胶囊、缓释制剂等。

用于制剂化的载体、赋形剂及稀释剂可以有乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂或防腐剂等。

本申请的一实施例涉及一种药物组合物，其包含药学上可应用的佐剂和/或赋形剂以及本发明的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐一起作为活性成分。

在本申请中，“佐剂”是指如果同时、同时间段或连续给药，则能够产生、加剧或改变对本发明的活性成分的特定反应的任何物质。注射溶液用公知的佐剂，例如有铝组合物，如氢氧化铝或磷酸铝；皂苷，如QS21、胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，如γ-干扰素或肿瘤坏死因子(TNF)；M59；角鲨烯；多元醇。

根据本申请的一实施例的药物组合物的给药途径包括但不限于口腔、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘膜内、心内、经皮、皮下、腹膜内、鼻腔内、肠道、局部、舌下或直肠。

根据本申请的一实施例的药物组合物可通过口服或非经胃肠道给药，非经胃肠道给药时，可选择外用或腹腔内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射。

根据本申请的一实施例的药物组合物的给药量根据患者的状态及体重、疾病成分、药物形式、给药途径及时间而不同，但可以由本领域技术人员适当地选择。例如，根据本申请的一实施例的药物组合物可以每天给药0.0001mg/kg至1000mg/kg或0.001mg/kg至500mg/kg。根据本申请的一实施例的药物组合物的给药可以每天给药一次，也可以分几次给药。上述给药量不以任何方式限制本申请的范围。

并且，本申请提供一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途。

并且，本申请提供一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗耐受性癌症中的用途。

并且，本申请提供一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗干细胞性癌中的用途。

耐受性癌症和由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与前述内容相同，因此省略具体说明。

并且，本申请提供一种癌症或耐受性癌症的治疗方法，包括对患有耐受性癌症的个体给药治疗有效量的前述的由化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、结构异构体、光学异构体、立体异构体、或其组合的步骤。就上述给药而言，可以是同时、分开或按顺序利用可用于治疗癌症或增殖性疾病的化学治疗剂进行给药。

术语“给药”是指通过适当的方法将预定的物质引入个体。

“患有耐受性癌症的对象”是指已经发展或很可能发展为耐受性癌症而需要适当治疗的个体，可以是接受过抗癌治疗(例如手术切除疗法、使用抗癌剂的化学疗法、放射线疗法或免疫疗法)，但由于对其产生抵抗而复发的个体。

患有耐受性癌症的对象可以包括人、牛、狗、豚鼠、兔子、鸡或昆虫等。具体而言，可以是人、牛、马、猪、狗、绵羊、山羊、猫等哺乳动物。上述个体可以是患有或可能患癌症的风险很高的个体。

并且，本申请提供一种放射线治疗方法，包括对患有耐受性癌症的对象给药由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的步骤；以及照射放射线的步骤。

耐受性癌症、患有耐受性癌症的对象、由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与前述内容相同，因此省略其具体说明。

作为放射线照射可以应用通常用于癌症的放射线治疗的任何放射线方法或用于以后开发出的对癌症的放射线方法。

当联合使用本申请的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的给药和放射线照射时，提供了对癌细胞或癌症干细胞的生长抑制和/或死亡诱导的协同作用，从而不仅可以有效地预防或治疗癌症，进而还可以防止对放射线的耐受性、或癌症的转移或癌症的复发。

具体实施例

制备例

通过下述制备例的方法制备了表1的化合物。

[化学式7]

经以下记载的10步反应制备了2-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-6,9-二酮(2-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione)。下面将详细描述每个步骤中的合成方法。

1)步骤1

[反应式1]

如反应式1所示，四氢呋喃溶剂下将苯并噻吩(1.0当量)冷却至-78℃，并加入2.5M的正丁基锂(1.2当量)溶液。保持-78℃的同时搅拌1小时，滴加碘乙烷(2.0当量)后，在0℃温度搅拌1小时。确认反应完成，使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯终止反应。有机层使用蒸馏水洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶层析纯化以获得2-乙基苯并噻吩(2-Ethylbenzothiophene)。

2)步骤2

[反应式2]

将2-乙基苯并噻吩(1.0当量)投入二氯甲烷(MC)后，冷却至0℃，保持0℃并依次投入氯化锡(IV)(1.5当量)、二氯甲基甲醚(1.5当量)，然后搅拌1小时。确认反应完成，使用氯化铵水溶液和二氯甲烷终止反应。使用蒸馏水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。残渣通过硅胶层析纯化以获得2-乙基-1-苯并噻吩-3-甲醛(2-ethyl-1-benzothiophene-3-carbaldehyde)。

3)步骤3

[反应式3]

加入哌嗪-2-羧酸(piperazine-2-carboxylic acid)(1.0当量)、二恶烷及蒸馏水，冷却至5℃以下。随后，加入二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.1当量)，同时保持在10℃以下条件。在室温搅拌5小时后，投入碳酸钠(1.1当量)搅拌5分钟。投入9-芴甲基氯甲酸酯(9-Fluorenylmethyl chloroformate)(1.2当量)，搅拌过夜后，减压浓缩。向残渣加入乙酸乙酯和1M的盐酸，pH调至2～3，剧烈搅拌直至残渣完全溶解。有机层使用盐水(brine)洗涤，并用无水硫酸镁进行干燥后，减压浓缩。通过乙酸乙酯(EA)重结晶以获得1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid)。

4)步骤4

[反应式4]

在氮气流下，将1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸、苄醇(1.02当量)和三苯膦(1.02当量)的无水二氯甲烷的溶液冷却至0℃。保持0℃以下条件，投入偶氮二甲酸二乙酯(Diethyl Azodicarboxylate，DEAD)(1.02当量)并搅拌1小时。投入水并剧烈搅拌20分钟后，使用无水硫酸镁对有机层进行干燥，之后减压浓缩。残渣通过硅胶层析纯化以获得1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基4-(叔丁基)哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(1-((9H-fluoren-9-yl)methyl)2-benzyl 4-(tert-butyl)piperazine-1,2,4-tricarboxylate)。

5)步骤5

[反应式5]

如反应式5所示，在室温向1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基4-(叔丁基)哌嗪-1,2,4-三羧酸酯的二氯甲烷(5.0体积)溶液添加三氟乙酸(TFA)(2.0体积)，并在室温搅拌30分钟。使用碳酸氢钠中和后，使用二氯甲烷进行提取，使用盐水洗涤有机层。使用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，获得1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基哌嗪-1,2-二羧酸酯(1-((9H-fluoren-9-yl)methyl)2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate)。

6)步骤6

[反应式6]

在室温，向1,2-二氯乙烷(DCE)投入通过步骤2获得的2-乙基-1-苯并噻吩-3-甲醛(1.0当量)和通过步骤5获得的1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基哌嗪-1,2-二羧酸酯(1.2当量)后，搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.0当量)，在室温过夜搅拌。向反应液中加入二氯甲烷和水，剧烈搅拌20分钟。使用盐水洗涤分离的有机层，并用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，获得1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1,2-二羧酸酯(1-((9H-fluoren-9-yl)methyl)2-benzyl 4-((2-ethylbenzothiophen-3-yl)methyl)piperazine-1,2-dicarboxylate)。

7)步骤7

[反应式7]

在室温，将1-((9H-芴-9-基)甲基)2-苄基4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1,2-二羧酸酯(1.0当量)溶解于二甲基甲酰胺后，投入哌啶(10当量，溶剂中25％哌啶)并搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯后，使用氯化铵水溶液洗涤溶液中的哌啶。使用无水硫酸镁干燥后，将减压浓缩获得的残渣通过硅胶层析纯化以获得4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-2-羧酸苄基酯(benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate)。

8)步骤8

[反应式8]

在室温，将4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-2-羧酸苄基酯(1.0当量)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(N-(tert-Butoxycarbonyl)glycine)(1.1当量)、以及(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐((Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)(1.2当量)溶解于二甲基甲酰胺后，添加N,N-二异丙基乙胺(1.5当量)，并在室温过夜搅拌。使用氯化铵水溶液和乙酸乙酯终止反应。将获得的有机层使用盐水洗涤后，使用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩。残渣通过硅胶层析纯化以获得1-((叔丁氧羰基)甘氨酰)-4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-2-羧酸苄基酯(benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)glycyl)-4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)piperazine-2-carboxylate)。

9)步骤9

[反应式9]

如反应式9所示，在室温条件下，将通过步骤8获得的1-((叔丁氧羰基)甘氨酰)-4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)哌嗪-2-羧酸苄基酯溶解于二氯甲烷(5.0体积)后，添加三氟乙酸(2.0体积)并在室温条件下搅拌30分钟。反应完成后，使用碳酸氢钠水溶液中和反应液，并用二氯甲烷进行提取。使用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩获得4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)1-甘氨酰哌嗪-2-羧酸苄基酯(benzyl 4-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)-1-glycylpiperazine-2-carboxylate)。

10)步骤10

[反应式10]

将在步骤9中获得的4-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)1-甘氨酰哌嗪-2-羧酸苄基酯溶解于异丙醇(5.0体积)后，加入乙酸(1.5体积)，在加温条件下搅拌1小时。反应结束后，使用碳酸氢钠水溶液进行中和。使用二氯甲烷提取反应物，并用无水硫酸镁进行干燥。减压浓缩后，残渣通过硅胶层析纯化以获得2-((2-乙基苯并噻吩-3-基)甲基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-6,9-二酮(2-((2-ethylbenzothiophene-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione)(S101)。

[化学式7]

S101

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.07(d,J＝10.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.81-3.67(m,2H),3.48(d,J＝10.5Hz,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.86(d,J＝11.5Hz,1H),2.74-2.69(m,1H),2.17(t,J＝11.0Hz,1H),2.10-2.05(m,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.10,161.85,146.58,140.52,138.09,125.68,124.02,123.78,122.22,122.19,56.99,56.38,53.28,51.39,44.61,41.59,22.13,16.20.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值344.1427,测量值344.1423.

[化学式8]

S102

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.34-7.25(m,2H),4.49-4.44(m,1H),4.10-4.03(m,2H),3.70(d,J＝13.0Hz,1H),3.68-3.65(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.86-2.82(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.13(q,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.02(m,1H),1.48(dd,J＝7.0Hz,19.0Hz,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.06,165.96,165.49,165.41,146.44,140.56,138.09,125.83,123.99,123.75,122.26,122.17,57.45,57.16,56.74,56.53,53.31,51.59,51.46,50.92,50.62,41.75,22.11,21.56,21.48,16.20.

MS(ESI)m/z for C₁₉H₂₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值358.1584,测量值358.1579.

[化学式9]

S103

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.78-4.44(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.80-3.66(m,2H),3.50-3.48(m,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.88-2.82(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.89-1.60(m,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),0.97-0.90(m,6H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ165.93,165.71,165.52,164.98,146.45,140.51,138.09,125.81,124.02,123.77,122.21,122.18,57.48,56.65,56.35,53.60,53.23,51.60,51.43,44.21,44.09,41.81,24.13,23.44,23.22,22.14,21.39,21.35,16.18.

MS(ESI)m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值400.2053,测量值400.4056.

[化学式10]

S105

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),4.52-4.48(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.89-3.75(m,2H),3.69-3.62(m,1H),3.55-3.49(m,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.85-2.83(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.14-2.00(m,2H),1.85-1.57(m,4H),1.56-1.40(m,1H),1.35-1.05(m,9H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.71,166.08,164.96,163.41,146.42,140.54,138.09,128.59,127.62,127.04,125.83,124.00,123.76,122.24,122.17,60.21,59.81,57.40,57.07,56.59,56.38,53.36,53.22,51.80,51.39,43.56,42.00,41.80,41.38,29.36,29.17,26.69,26.46,26.40,26.24,25.96,25.85,25.73,22.12,16.20.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₃₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值426.2210,测量值426.2210.

[化学式11]

S106

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83-7.76(m,2H),7.37-7.28(m,2H),6.66(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.81-3.66(m,2H),3.53-3.49(m,1H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.88-2.70(m,4H),2.24-2.02(m,3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ165.73,165.32,163.17,162.57,146.48,140.52,138.09,128.64,127.07,125.76,124.01,123.77,122.19,78.95,78.53,72.91,57.28,56.55,53.75,53.28,51.40,41.74,31.66,25.95,25.45,22.73,22.13,16.18,14.20.

MS(ESI)m/z for C₂₁H₂₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值382.1584,测量值382.1594.

[化学式12]

S107

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84-7.82(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),4.50-4.44(m,1H),4.18-4.16(m,1H),4.07-4.05(m,1H),3.81-3.66(m,2H),3.49(d,J＝10.5Hz,1H),2.95(q,J＝7.5Hz,2H),2.85(d,J＝10.5Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.61(t,J＝7.5Hz,1H),2.60-2.55(m,1H),2.25-2.11(m,3H),2.09-2.02(m,4H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.13,166.01,164.70,164.06,146.43,140.53,138.09,125.79,124.01,123.76,122.23,122.17,57.43,56.84,56.71,56.33,53.92,53.82,53.25,51.57,51.35,41.82,33.62,33.31,29.42,29.28,22.13,16.19,15.25,15.09.

MS(ESI)m/z for C₂₁H₂₇N₃O₂S₂[M+H]⁺:计算值418.1618,测量值418.1618.

[化学式13]

S108

¹H NMR ¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82-7.75(m,2H),7.32-7.25(m,7H),6.56-6.52(m,1H),4.46(t,J＝11.5Hz,1H),4.19-4.02(m,2H),3.80-3.53(m,5H),3.03-2.69(m,6H),2.28-2.06(m,2H),1.34-1.31(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.43,162.88,140.38,138.02,137.42,128.94,128.79,128.77,128.57,127.52,127.46,127.00,124.01,123.77,122.15,57.26,56.59,54.52,53.89,53.18,51.22,46.19,41.58,37.41,36.84,36.78,22.10,16.09.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S₂[M+H]⁺:计算值480.1774,测量值480.1782.

[化学式14]

S109

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85-7.75(m,2H),7.34-7.25(m,2H),4.51-4.36(m,1H),4.12-4.00(m,2H),3.81-3.65(m,3H),3.60-3.38(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.36-1.31(m,3H)

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.03,164.35,163.16,162.69,146.41,146.37,140.61,140.54,138.09,138.06,126.04,125.78,124.00,123.93,123.73,123.68,122.33,122.22,122.14,122.11,61.02,58.96,58.59,56.99,56.22,55.84,53.47,53.18,51.81,51.26,45.35,45.28,41.93,41.60,29.99,29.80,22.11,21.90,21.76,16.19,16.16.

MS(ESI)m/z for C₂₁H₂₅N₃O₂S[M+H]⁺:计算值384.1740,测量值384.1746.

[化学式15]

S111

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.76-7.71(m,2H),7.41-7.03(m,8H),4.48-4.25(m,2H),3.84-3.78(m,0.5H),3.70(dd,J＝13.0Hz,65.5Hz,1H),3.44(dd,J＝13.0Hz,27.5Hz,1H),3.35-3.27(m,1H),3.21-3.16(m,0.5H),3.08-2.83(m,4H),2.77-2.62(m,1H),2.58-2.37(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.87-1.65(m,1H),1.34-1.27(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.56,165.99,164.52,162.74,146.41,146.22,140.55,140.52,138.07,135.17,134.88,131.05,130.09,128.85,128.82,127.73,127.49,125.84,123.92,123.71,122.23,122.19,122.13,57.51,56.27,56.23,55.98,55.83,55.59,53.25,52.91,51.19,51.14,41.71,41.36,40.76,22.09,22.03,16.18.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值434.1897,测量值434.1895.

[化学式16]

S112

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.78-7.72(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.25(m,3H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.45-4.28(m,2H),3.83-2.83(m,8H),2.83-2.37(m,2H),2.05-1.68(m,2H),1.35-1.27(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.18,162.30,146.47,140.48,138.05,133.81,133.60,133.43,132.54,131.40,128.94,125.75,124.05,123.96,123.76,122.16,56.21,56.07,55.84,55.65,53.17,53.08,51.21,51.05,41.65,41.39,40.57,39.97,22.13,22.06,16.26,16.16.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆ClN₃O₂S[M+H]⁺:计算值468.1507,测量值468.1507.

[化学式17]

S113

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.79-7.72(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.28(m,2H),3.90-2.85(m,8H),2.78-2.41(m,2H),2.05-1.65(m,2H),1.35-1.28(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.16,162.24,146.43,140.48,138.06,134.87,134.05,133.95,132.93,131.89,131.75,125.75,124.06,123.96,123.76,122.15,121.87,121.70,57.68,56.20,56.15,56.01,55.90,55.58,53.21,53.13,52.47,51.13,51.04,41.68,41.42,40.69,40.11,22.13,16.31,16.18.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆BrN₃O₂S[M+H]⁺:计算值512.1002,测量值512.1002.

[化学式18]

S114

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77-7.72(m,2H),7.37-7.24(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.13-7.08(m,2H),7.00(t,J＝8.5Hz,1H),4.48-4.27(m,2H),3.84-3.47(m,2H),3.36-3.18(m,2H),3.03-3.86(m,4H),2.77-2.43(m,2H),2.04-1.68(m,2H),1.34-1.28(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.19,163.33,162.45,161.39,146.43,140.41,140.36,137.98,132.55,132.49,131.57,131.52,130.81,130.52,123.93,123.88,123.67,122.07,115.72,115.68,115.55,115.52,56.12,56.00,55.69,55.62,53.12,52.97,51.01,41.55,41.28,40.34,39.69,22.04,21.93,16.06.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆FN₃O₂S[M+H]⁺:计算值452.1803,测量值452.1798.

[化学式19]

S115

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.78-7.72(m,2H),7.37-7.24(m,3H),7.21-7.06(m,1H),6.95-6.86(m,1H),4.49-4.27(m,2H),3.86-3.49(m,2H),3.38-3.30(m,1H),3.23-2.98(m,2H),2.94-2.83(m,3H),2.78-2.48(m,2H),2.04-1.68(m,2H),1.33-1.30(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.79,162.28,146.43,140.39,140.35,137.98,137.95,132.03,131.96,128.56,127.64,127.01,126.01,123.96,123.92,123.69,122.07,119.82,119.69,118.95,118.81,117.60,117.44,117.31,56.16,55.88,55.44,53.09,53.02,51.40,51.04,41.55,41.36,40.11,39.54,22.05,21.90,16.05,16.03.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₅F₂N₃O₂S[M+H]⁺:计算值470.1708,测量值470.1702.

[化学式20]

S116

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77-7.71(m,2H),7.68-7.65(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.31-7.21(m,3H),4.43-4.31(m,2H),3.85-3.82(m,0.5H),3.65(dd,J＝13.0Hz,65.0Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.35-3.29(m,1H),3.28-3.23(m,0.5H),3.14-3.09(m,0.5H),3.08-3.03(m,1H),3.02-2.96(m,0.5H),2.92-2.80(m,2H),2.78-2.60(m,1H),2.56-2.37(m,1H),2.04-1.80(m,1.5H),1.53-1.44(m,0.5H),1.31-1.26(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.34,165.91,163.97,162.11,146.43,146.31,140.48,140.46,139.31,139.26,138.03,131.44,130.46,128.63,127.09,125.70,125.66,125.61,125.58,123.99,123.91,123.75,123.69,122.18,122.12,57.37,56.22,56.18,56.10,55.96,55.53,53.21,52.83,51.10,51.01,41.68,41.51,40.97,40.35,22.07,21.87,16.09.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值502.1771,测量值502.1758.

[化学式21]

S117

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77-7.70(m,2H),7.68-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29-7.23(m,2H),4.46-4.29(m,2H),3.85-3.78(m,0.5H),3.66(dd,J＝13.0Hz,54.0Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,0.5H),3.32-3.24(m,1H),3.13-2.96(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.81-2.68(m,1H),2.61-2.36(m,1H),2.02-1.92(m,1.5H),1.59-1.51(m,0.5H),1.35-1.28(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.19,165.77,163.62,162.08,146.50,146.44,140.86,140.74,140.46,140.39,138.04,132.39,132.33,131.85,130.89,128.63,127.70,127.09,125.63,125.44,124.07,123.98,123.81,123.75,122.15,118.49,118.45,111.73,111.55,65.30,57.31,56.29,56.15,56.04,55.77,55.37,53.20,51.52,51.15,41.70,41.51,41.09,40.47,22.09,16.23,16.17.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₆N₄O₂S[M+H]⁺:计算值459.1849,测量值459.1833.

[化学式22]

S118

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.26-8.23(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.36-7.21(m,3H),4.48-4.33(m,2H),3.85-3.80(m,0.5H),3.65(dd,J＝13.0Hz,52.5Hz,1H),3.50-3.45(m,0.5H),3.44-3.26(m,2H),3.22-3.10(m,1H),3.08-3.01(m,1H),2.89(q,J＝7.5Hz,1H),2.84-2.76(m,1.5H),2.72-2.67(m,0.5H),2.60-2.42(m,1H),2.03-1.89(m,1.5H),1.61-1.51(m,0.5H),1.31-1.27(m,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.24,165.90,163.51,162.06,147.58,147.54,146.51,146.47,142.89,140.45,140.37,138.04,138.01,131.93,131.00,128.64,127.10,125.61,125.36,124.02,123.97,123.79,123.72,122.13,122.09,57.28,56.36,56.17,55.75,55.35,53.20,53.11,51.45,51.18,41.74,41.54,40.74,40.16,22.09,21.99,16.13.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆N₄O₄S[M+H]⁺:计算值479.1748,测量值479.1732.

[化学式23]

S119

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.74-7.18(m,13H),4.47-4.30(m,2H),3.86-3.80(m,0.5H),3.63(dd,J＝13.0Hz,71.0Hz,1H),3.45-3.39(m,0.5H),3.36-3.15(m,2H),3.13-3.07(m,0.5H),3.02-2.96(m,1.5H),2.89-2.83(m,1H),2.75-2.70(m,0.5H),2.57-2.47(m,2H),2.46-2.38(m,0.5H),2.03-1.86(m,1.5H),1.61-1.53(m,0.5H),1.26(t,J＝7.5Hz,1.5H),1.07(t,J＝7.5Hz,1.5H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.68,166.12,164.63,162.50,146.36,146.12,140.75,140.53,140.48,140.41,138.03,137.96,134.07,133.94,131.68,130.57,129.15,128.95,127.79,127.60,127.42,127.32,127.13,126.93,125.83,125.69,123.95,123.84,123.67,123.62,122.22,122.10,122.03,57.47,56.29,56.26,56.09,55.88,53.26,53.04,51.03,50.88,41.68,41.45,41.06,40.45,22.08,21.75,16.14,16.04.

MS(ESI)m/z for C₃₁H₃₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值510.2210,测量值510.2193.

[化学式24]

S120

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77-7.71(m,2H),7.44-7.20(m,7H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.92-6.88(m,1H),5.09(s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.70-4.34(m,1H),4.31-4.22(m,1H),3.86-3.80(m,0.5H),3.65(dd,J＝13.0Hz,68.5Hz,1H),3.45(dd,J＝13.0Hz,45.5Hz,1H),3.34-3.30(m,0.5H),3.29-3.24(m,0.5H),3.17-3.12(m,0.5H),3.05-2.81(m,4H),2.77-2.60(m,1H),2.57-2.35(m,1H),2.03-1.82(m,1.5H),1.73-1.66(m,0.5H),1.29(t,J＝7.5Hz,1.5H),1.25(t,J＝7.5Hz,1.5H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.61,166.00,164.58,162.84,158.44,146.40,146.29,140.57,140.52,138.08,138.05,136.84,136.77,132.07,131.17,128.73,128.68,128.19,128.08,127.51,127.49,127.37,126.97,125.87,125.83,123.97,123.94,123.71,122.22,122.13,115.24,115.20,70.28,70.12,57.49,56.37,56.05,55.98,55.82,53.30,53.08,51.20,51.11,41.68,41.34,40.52,39.97,22.10,21.99,16.17.

MS(ESI)m/z for C₃₂H₃₃N₃O₃S[M+H]⁺:计算值540.2315,测量值540.2292.

[化学式25]

S121

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.18(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.81-7.69(m,2H),7.59-7.35(m,4H),7.33-7.24(m,3H),4.44-4.27(m,2H),3.91-3.77(m,1H),3.73-3.57(m,2H),3.43-3.23(m,3H),2.97-2.74(m,3H),2.50-2.31(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.35-1.27(m,3H).

¹³C-NMR(126MHz,CDCl₃)δ165.62,165.56,164.56,163.23,146.28,146.09,140.45,140.42,

137.99,137.94,134.14,134.06,132.44,131.67,131.42,131.30,129.58,128.90,128.75,128.68,

128.48,128.36,126.63,126.62,126.13,126.09,125.74,125.73,125.40,125.34,124.32,123.84,

123.79,123.64,123.61,123.59,122.14,122.04,122.01,57.45,56.39,56.23,55.56,55.42,55.31,53.14,52.75,51.08,50.64,41.66,41.55,38.48,37.71,21.99,21.93,16.10,16.08.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值484.2053,测量值484.2047

[化学式26]

S122

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.94-7.89(m,1H),7.82-7.73(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.60-7.46(m,3H),7.42-7.29(m,1H),7.32-7.12(m,3H),4.45-4.37(m,2H),3.76-3.52(m,2H),3.34-3.12(m,2H),2.98-2.83(m,2H),2.75-2.57(m,3H),2.48-2.38(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.27-1.22(m,3H)；

¹³C-NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.20,165.90,164.42,162.50,146.27,145.95,140.42,140.33,137.93,137.85,133.70,133.42,132.68,132.57,132.51,132.42,129.74,129.18,128.90,128.42,128.13,127.93,127.73,127.61,127.60,126.50,126.47,126.11,125.70,125.66,123.83,123.67,123.57,123.50,122.12,122.10,122.00,121.93,57.32,56.27,56.15,56.02,56.01,55.43,53.07,52.40,50.94,50.64,41.55,41.48,41.36,40.85,21.97,21.70,16.13,16.02.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值484.2053,测量值484.2044

[化学式27]

S126

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.62(s,1H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.07(d,J＝11.0Hz,1H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.70-3.3.63(m,2H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.85(d,J＝11.5Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.18(t,J＝11.0Hz,1H),2.01-1.95(m,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.09(s,9H)；

¹³C-NMR(126MHz,CDCl₃)δ165.63,162.11,146.27,140.48,138.01,125.81,123.90,123.65,122.16,122.07,63.52,57.83,56.32,53.18,51.81,41.76,36.62,29.69,26.71,22.02,16.10.

MS(ESI)m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值400.2053,测量值400.2053.

[化学式28]

S127

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.31(m,6H),7.28-7.24(m,1H),5.00-5.04(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.78(d,J＝13.0Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.97-2.89(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.07-1.90(m,1H),1.34-1.30(m,3H)；

¹³C-NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.10,165.36,163.45,162.75,146.35,140.46,140.44,138.01,137.98,137.75,129.00,128.95,128.79,128.75,128.51,127.56,127.08,126.96,126.65,125.72,125.70,123.91,123.89,123.67,123.65,122.17,122.16,122.08,65.21,59.20,59.17,57.68,57.07,56.50,56.48,53.27,53.14,51.37,51.32,41.96,41.80,22.01,16.11,16.10.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₂₅N₃O₂S[M+H]⁺:计算值420.1740,测量值420.1740.

[化学式29]

S128

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),4.66(d,J＝13.0Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.03(d,J＝10.5Hz,1H),3.83-3.76(m,2H),3.62(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.0Hz,1H),2.95-2.89(m,2H),2.79(d,J＝11.5Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.33(d,J＝13.0Hz,1H),2.10-1.97(m,3H),1.70(t,J＝13.0Hz,1H),1.61-1.52(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.32-1.29(m,3H)；

¹³C-NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.20,163.98,162.15,162.09,146.28,146.27,140.52,140.49,138.00,125.84,125.79,123.90,123.87,123.63,123.61,122.22,122.20,122.04,59.03,58.78,57.59,57.57,57.19,57.03,53.22,53.20,51.42,51.19,42.60,42.43,41.38,41.34,32.28,31.67,24.69,24.57,24.48,24.44,22.02,16.10,16.09.

MS(ESI)m/z for C₂₂H₂₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值398.1897,测量值398.1891.

[化学式30]

S135

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.24-7.13(m,4H),5.46(d,J＝17.0Hz,1H),4.53-4.53(m,1H),4.24-4.19(m,2H),4.16-4.11(m,1H),3.84(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.63-3.59(m,1H),3.45-3.40(m,1H),2.99-2.93(m,3H),2.87-2.84(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.18(t,J＝11.0Hz,1H),2.10-2.04(m,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.56,162.52,146.36,140.49,138.01,132.13,131.00,128.92,127.07,126.95,126.29,125.76,123.90,123.65,122.20,122.07,57.10,57.05,55.51,53.23,51.18,44.07,41.47,34.42,22.04,16.13.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值446.1896,测量值446.1889.

[化学式31]

S136

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83-7.81(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,1H),4.37-4.32(m,2H),4.24-4.20(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.78(d,J＝13.0Hz,1H),3.64(d,J＝13.0Hz,1H),3.57-3.54(m,1H),3.34(d,J＝13.0Hz,1H),2.96-2.91(m,2H),2.86-2.82(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.09(t,J＝11.5Hz,1H),2.04-1.96(m,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(s,9H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ167.28,162.95,146.28,140.52,138.00,125.93,123.87,123.61,122.24,122.03,74.48,67.09,56.97,56.80,55.78,54.49,53.41,51.14,41.52,38.85,33.98,28.23,25.64,24.95,22.03,16.11.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₃₃N₃O₃S[M+H]⁺:计算值456.2315,测量值465.2308.

[化学式32]

S141

¹H NMR(700MHz,CDCl₃)δ7.75-7.68(m,2H),7.30-7.26(m,4H),7.26-7.25(m,1H),7.10-6.99(m,2H),4.43-4.20(m,2H),4.16-4.07(m,1H),3.70-3.49(m,1H),3.38-3.28(m,2H),3.23-3.13(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.89-2.83(m,2H),2.81-2.50(m,3H),2.27-2.17(m,1H),1.89-1.83(m,1H),1.77-1.60(m,8H),1.33-1.26(m,3H),1.24-1.15(m,2H),1.04-0.91(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.42,165.21,164.20,162.52,146.16,145.92,140.49,140.45,137.98,137.94,134.83,134.41,131.10,130.02,128.92,128.62,127.83,127.45,125.92,125.91,123.74,123.55,123.52,122.22,122.12,121.98,60.97,60.35,57.62,56.92,55.16,54.78,53.09,52.57,50.71,50.42,49.82,49.62,41.37,40.88,37.39,36.55,35.71,35.26,31.12,31.06,30.53,30.51,26.33,26.28,25.83,25.74,25.65,25.60,21.99,21.93,16.07,16.07.

MS(ESI)m/z for C₃₂H₃₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值530.2836,测量值530.2824.

[化学式33]

S142

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.75-7.68(m,2H),7.40-7.22(m,10H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),5.69(d,J＝14.5Hz,0.5H),5.53(d,J＝14.5Hz,0.5H),4.41-4.36(m,0.5H),4.26-4.21(m,0.5H),4.20-4.13(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.87-3.83(m,0.5H),3.60(dd,J＝13.0Hz,81.0Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.14-3.09(m,0.5H),2.95-2.82(m,3H),2.66(d,J＝11.5,0.5H),2.58-2.47(m,1H),2.31-2.23(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.65-1.58(m,0.5H),1.33-1.26(m,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.40,165.13,164.12,162.37,146.20,145.97,140.49,140.44,137.99,137.95,135.41,135.05,134.89,134.50,131.01,129.92,129.01,128.97,128.69,128.59,128.32,128.26,128.14,127.88,127.50,125.89,125.84,123.77,123.75,123.58,123.54,122.19,122.11,122.00,59.34,58.54,57.85,56.48,55.06,55.03,53.12,52.60,50.75,50.49,46.75,46.39,41.41,40.97,37.01,35.98,22.01,21.95,16.09,16.07.

MS(ESI)m/z for C₃₂H₃₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值524.2366,测量值524.2364.

[化学式34]

S151

¹H NMR(700MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.76(d,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.71(d,J＝3.0Hz,1H),3.64-3.61(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.83-2.80(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.49-2.46(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.82-1.72(m,5H),1.70-1.60(m,7H),1.43-1.38(m,1H),1.33(t,J＝5.5Hz,3H),1.22-1.10(m,7H),0.98-0.87(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.49,165.37,146.23,140.54,138.01,128.51,127.54,126.94,125.95,123.86,123.60,122.27,122.03,65.63,65.25,57.52,56.33,53.37,51.58,51.00,43.22,40.86,35.78,30.99,30.53,30.05,28.24,26.42,26.35,26.23,25.82,25.77,25.66,22.02,16.10.

MS(ESI)m/z for C₃₁H₄₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值522.3154,测量值522.3143.

[化学式35]

S152

¹H NMR(700MHz,CDCl₃)δ7.86-7.83(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.35-7.25(m,5H),7.23-7.19(m,2H),5.39-5.34(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.99-3.93(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.67-3.57(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.83-2.81(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.25-2.06(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.87-1.55(m,7H),1.35-1.32(m,3H),1.21-1.06(m,3H),1.00-0.87(m,1H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.34,165.00,164.24,162.08,146.27,146.21,140.53,140.48,138.02,137.99,135.77,135.53,128.92,128.87,128.50,128.34,128.01,127.95,127.93,127.54,126.93,125.93,125.88,123.89,123.87,123.63,123.61,122.25,122.21,122.05,65.26,63.77,63.29,58.26,57.16,56.77,56.20,53.39,53.14,51.68,51.03,47.98,47.61,42.84,41.42,40.97,40.86,30.44,30.02,28.30,28.04,26.87,26.50,26.44,26.25,25.92,25.75,22.04,22.02,16.12,16.10.

MS(ESI)m/z for C₃₁H₃₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值516.2679,测量值516.2677.

[化学式36]

S201

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.05(d,J＝11.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.5Hz,1H),2.97-2.91(m,5H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.69(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.11(d,J＝11.3Hz,1H),2.03(dt,J＝3.5,12.0Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.75,161.59,146.55,140.70,138.21,125.99,124.12,123.86,122.41,122.28,57.51,57.08,53.43,51.46,51.42,41.60,33.62,22.26,16.35.

MS(ESI)m/z for C₁₉H₂₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值358.1584,测量值358.1576.

[化学式37]

S202

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),4.46(d,J＝13.5Hz,1H),4.04(d,11.0Hz,1H),3.96(d,J＝3.0Hz,2H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.0Hz,1H),3.43(m,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.69(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.11(d,J＝11.5Hz,1H),2.03(dt,J＝3.0,11.5Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.15(t,J＝7.3Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.21,162.04,146.52,140.70,138.21,126.02,124.11,123.85,122.42,122.27,57.55,57.05,53.44,51.37,48.81,41.60,41.12,22.26,16.35,11.84.

MS(ESI)m/z for C₂₀H₂₅N₃O₂S[M+H]⁺:计算值372.1740,测量值372.1734.

[化学式38]

S203

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),4.45(d,J＝13.0Hz,1H),4.05(d,11.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.55(d,J＝11.5Hz,1H),3.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.94(m,2H),2.82(d,J＝11.0Hz,1H),2.69(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.11(d,J＝11.0Hz,1H),2.03(dt,J＝3.0,11.0Hz,1H),1.54(m,J＝3.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,5H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.45,162.09,146.51,140.69,138.21,126.01,124.10,123.85,122.42,122.27,57.53,57.11,53.44,51.35,49.35,45.98,41.61,28.63,22.25,20.13,16.34,13.96.

MS(ESI)m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值400.2053,测量值400.2042.

[化学式39]

S204

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.04(d,11.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.39-3.34(m,2H),2.97-2.91(m,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.69(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.11(t,J＝11.3Hz,1H),2.03(dt,J＝3.5,12.0Hz,1H),1.58-1.51(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.29(s,6H)0.89(t,J＝6.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.42,162.09,146.51,140.69,138.20,126.01,124.10,123.85,122.42,122.26,57.53,57.10,53.43,51.37,49.35,46.24,41.60,31.63,26.55,26.52,22.73,22.25,16.34,14.23.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₃₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值428.2366,测量值428.2352.

[化学式40]

S206

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.23(m,7H),4.57(dd,J＝14.5,32.0Hz,2H),4.43(d,J＝13.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.61(d,J＝11.0Hz,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.81(d,J＝11.0Hz,1H),2.68(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.16(t,J＝11.0Hz,1H),2.03(dt,J＝3.0,11.5Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.70,161.90,146.55,140.70,138.24,135.16,129.19,128.73,128.45,126.00,124.13,123.89,122.43,122.31,57.61,57.14,53.46,51.33,49.55,48.77,41.62,22.28,16.37.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值434.1897,测量值434.1892.

[化学式41]

S207

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,4H),4.53(dd,J＝14.5,35.5Hz,2H),4.43(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(d,J＝11Hz,1H),3.84(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.5Hz,1H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.81(d,J＝10.0Hz,1H),2.67(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.15(t,J＝11.0Hz,1H),2.02(dt,J＝3.5,11.5Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.61,161.97,146.54,140.70,138.24,138.23,132.11,129.84,128.77,126.01,124.13,123.88,122.43,122.30,57.62,57.14,53.46,51.34,49.28,48.67,41.60,22.27,21.37,16.37.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值448.2053,测量值448.2055.

[化学式42]

S208

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(m,3H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),4.53(dd,J＝14.5,27.0Hz,2H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.69(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.15(t,J＝11.5Hz,1H),2.04(dt,J＝3.0,11.5Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.79,161.68,146.57,140.67,138.24,134.42,133.72,130.09,129.38,125.93,124.13,123.89,122.40,122.31,57.57,57.07,53.44,51.32,48.97,48.83,41.65,22.27,16.36.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆ClN₃O₂S[M+H]⁺:计算值468.1507,测量值468.1477.

[化学式43]

S209

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.51(dd,J＝14.5,24.0Hz,2H),4.43(d,J＝13.5Hz,1H),4.11(d,J＝10.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.91(m,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.68(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.14(t,J＝11.5Hz,1H),2.03(dt,J＝3.0,11.5Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.80,161.66,146.57,140.67,138.23,134.25,132.33,130.41,125.94,124.13,123.89,122.52,122.40,122.31,57.56,57.06,53.44,51.32,49.03,48.84,41.65,22.27,16.37.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆BrN₃O₂S[M+H]⁺:计算值512.1002,测量值512.0997.

[化学式44]

S210

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,3H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),4.53(dd,J＝14.5,36.0Hz,2H),4.43(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(d,J＝11.0Hz,1H),3.85(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝11.5Hz,1H),2.94(q,J＝7.0Hz,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.68(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.15(t,J＝11.0Hz,1H),2.03(dt,J＝3.5,12.0Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.79,163.73,161.83,161.76,146.57,140.68,138.24,131.07,131.04,130.56,130.50,125.96,124.13,123.89,122.41,122.31,116.21,116.04,57.58,57.07,53.44,51.32,48.88,48.74,41.64,22.27,16.36.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆FN₃O₂S[M+H]⁺:计算值452.1803,测量值452.1781.

[化学式45]

S211

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.14(d,J＝11.0Hz,1H),3.87(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.83(d,J＝11.5Hz,1H),2.60(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.16(t,J＝11.0Hz,1H),2.04(dt,J＝3.0,12.0Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.94,161.55,146.60,140.67,139.29,138.24,131.13,130.87,130.61,130.35,128.92,127.38,126.22,126.19,126.16,126.13,125.92,125.21,124.13,123.90,123.05,122.40,122.32,57.54,57.04,53.43,51.32,49.20,49.03,41.68,22.27,16.35.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₆F₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值502.1771,测量值502.1766.

[化学式46]

S212

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),4.61(d,J＝3.0Hz,2H),4.44(d,J＝13.5Hz,1H),4.14(d,J＝8.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.58(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.84(d,J＝11.0Hz,1H),2.71(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.16(t,J＝11.0Hz,1H),2.06(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.06,161.42,146.61,140.65,140.64,138.24,132.98,129.16,125.87,124.13,123.91,122.38,122.32,118.57,112.43,57.50,56.98,53.42,51.31,49.34,49.20,41.71,22.27,16.37.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₆N₄O₂S[M+H]⁺:计算值459.1849,测量值459.1828.

[化学式47]

S213

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.45(d,J＝13.0Hz,1H),4.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.82(d,J＝13.0Hz,1H),3.69(d,J＝13.0Hz,1H),3.59(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.85(d,J＝11.5Hz,1H),2.71(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.17(t,J＝11.5Hz,1H),2.06(dt,J＝3.0,12.0Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.11,161.36,148.01,146.62,142.63,140.65,138.24,129.30,125.87,124.39,124.13,123.91,122.38,122.32,57.50,56.98,53.42,51.32,49.27,49.10,41.72,22.27,16.36.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₂₆N₄O₄S[M+H]⁺:计算值479.1748,测量值479.1727.

[化学式48]

S214

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.24(m,5H),4.61(dd,J＝14.5,31.5Hz,2H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.13(d,J＝11.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.82(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.62(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.82(d,J＝11.0Hz,1H),2.68(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.18(t,J＝11.3Hz,1H),2.04(dt,J＝3.0,12.0Hz,1H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.75,161.91,146.56,141.47,140.71,138.25,134.14,129.22,129.08,127.93,127.76,127.33,126.01,124.15,123.90,122.44,122.32,57.64,57.14,53.47,51.35,49.30,48.85,41.64,22.29,16.38.

MS(ESI)m/z for C₃₁H₃₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值510.2210,测量值510.2210.

[化学式49]

S215

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.21(m,5H),7.19(d,J＝7.0Hz,2H),4.42(d,J＝13.0,1H),4.01(d,J＝11.0Hz,1H),3.81-3.75(m,3H),3.66-3.55(m,4H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),2.97-2.86(m,3H),2.81(d,J＝11.5Hz,1H),2.67(dt,J＝3.0,12.5Hz,1H),2.04-1.97(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.54,161.88,146.54,140.71,138.23,138.15,128.98,128.94,127.06,126.00,124.12,123.88,122.42,122.30,57.49,57.01,53.45,51.41,50.14,48.13,41.62,33.09,22.28,16.37.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值448.2053,测量值448.2026.

[化学式50]

S216

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(q,J＝7.5Hz,1H),7.15(dd,J＝5.5,8.0Hz,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),4.43(d,J＝13.0Hz,1H),4.01(d,J＝11.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.78(d,J＝13.5Hz,1H),3.65(d,J＝13.5Hz,1H),3.63-3.52(m,2H),3.50(d,J＝11.5Hz,1H),2.97-2.91(m,2H),2.88-2.80(m,3H),2.68(dt,J＝3.5,12.5Hz,1H),2.05-1.98(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.58,162.96,161.78,161.01,146.57,140.69,138.23,133.74,133.72,130.41,130.35,125.96,124.12,123.87,122.40,122.30,115.88,115.72,57.45,56.96,53.43,51.41,50.00,47.93,41.63,32.21,22.26,16.35.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₈FN₃O₂S[M+H]⁺:计算值466.1959,测量值466.1935.

[化学式51]

S218

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),4.45(d,J＝13.0Hz,1H),4.07(d,J＝11.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.56(d,J＝11.0Hz,1H),3.30-3.15(m,2H),2.94(q,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.72-2.67(m,1H),2.12(t,J＝11.5Hz,1H),2.06-2.01(m,1H),1.74-1.60(m,6H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.26-1.14(m,3H),1.00-0.93(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ163.61,161.95,146.27,140.48,138.01,125.81,123.88,123.63,122.21,122.04,57.29,57.01,53.22,52.01,51.08,49.91,41.40,35.17,30.60,30.57,26.24,25.67,22.02,16.09.

MS(ESI)m/z for C₂₅H₃₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值440.2366,测量值440.2360.

[化学式52]

S221

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06-8.03(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.52(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),5.12(d,J＝14.5,1H),5.06(d,J＝14.5,1H),4.40(d,J＝13.0Hz,1H),4.15(d,J＝11.0Hz,1H),3.82(d,J＝13.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.68-3.65(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.80(d,J＝11.5Hz,1H),2.69-2.63(m,1H),2.15(t,J＝11.0Hz,1H),2.02-1.97(m,1H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ163.04,161.51,146.32,140.49,138.02,133.99,131.50,130.12,129.48,128.88,128.56,126.90,126.25,125.77,125.13,123.90,123.65,123.60,122.18,122.07,57.47,56.89,53.21,51.09,48.16,47.25,41.28,22.02,16.11.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值484.2053,测量值484.2053.

[化学式53]

S222

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86-7.80(m,4H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.54-7.47(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),4.80(d,J＝14.5,1H),4.70(d,J＝14.5,1H),4.44(d,J＝13.5Hz,1H),4.16(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.93(m,2H),2.83(d,J＝11.0Hz,1H),2.72-2.67(m,1H),2.19(t,J＝11.3Hz,1H),2.06-2.01(m,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ163.56,161.64,146.32,140.49,138.03,133.23,133.04,132.34,129.02,127.77,127.75,127.72,126.54,126.36,125.99,125.77,123.90,123.65,122.20,122.07,57.43,56.92,53.23,51.10,49.52,48.58,41.38,22.03,16.11.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值484.2053,测量值484.2041.

[化学式55]

S224

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,2H),4.57(d,J＝14.5Hz,1H),4.47(d,J＝14.5Hz,1H),4.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.11(d,J＝8.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.82(d,J＝13.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),2.98-2.93(m,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.71-2.65(m,1H),2.15(t,J＝11.3Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ163.35,161.75,159.56,146.31,140.49,138.02,129.96,127.01,125.79,123.89,123.64,122.20,122.07,114.32,57.41,56.90,55.31,53.23,51.11,48.75,48.36,41.36,22.03,16.10.

MS(ESI)m/z for C₂₆H₂₉N₃O₃S[M+H]⁺:计算值464.2002,测量值464.1991.

[化学式56]

S225

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,3H),4.56(d,J＝14.5Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),4.13(d,J＝11.0Hz,1H),3.88(s,2H),3.81(d,J＝13.0Hz,1H),3.78(s,6H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.60(d,J＝11.0Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.83(d,J＝11.5Hz,1H),2.72-2.66(m,1H),2.16(t,J＝11.3Hz,1H),2.07-2.02(m,1H),1.34(t,J＝7.8Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ163.46,161.66,161.24,146.32,140.48,138.01,137.17,125.77,123.89,123.64,122.18,122.06,106.46,99.89,57.39,56.88,55.36,53.21,51.13,49.39,48.57,41.37,22.02,16.10.

MS(ESI)m/z for C₂₇H₃₁N₃O₄S[M+H]⁺:计算值494.2108,测量值494.2101.

[化学式58]

S301

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.30(s,1H),6.25(s,1H),4.52(d,J＝13.0Hz,1H),4.12(d,J＝12.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.89(d,J＝13.5Hz,1H),3.77(d,J＝13.5Hz,1H),3.53(d,J＝11.0Hz,1H),2.93(d,J＝11.5Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.17(t,J＝11.3Hz,1H),2.12-2.07(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.12,161.93,140.93,138.87,132.20,125.27,124.72,124.23,123.02,122.83,57.12,56.55,56.49,51.81,44.81,41.75.

MS(ESI)m/z for C₁₆H₁₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值316.112,测量值316.1115.

[化学式59]

S302

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.21(s,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.50(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.18(t,J＝11.3Hz,1H),2.11-2.06(m,1H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ166.05,161.70,140.47,138.58,137.99,126.71,123.94,123.69,121.99,121.89,56.96,56.29,53.25,51.33,44.54,41.53,14.07.

MS(ESI)m/z for C₁₇H₁₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值330.1276,测量值330.1273.

[化学式60]

S303

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),6.23(s,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.09(d,J＝11.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.0Hz,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),2.91(t,J＝7.8Hz,2H),2.85(d,J＝11.5Hz,1H),2.74-2.68(m,1H),2.18(t,J＝11.3Hz,1H),2.09-2.04(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.46-1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ166.09,161.72,144.96,140.42,138.11,126.12,123.86,123.65,122.16,122.01,56.97,56.38,53.31,51.28,44.53,41.56,33.70,28.31,22.46,13.91.

MS(ESI)m/z for C₂₀H₂₅N₃O₂S[M+H]⁺:计算值372.1746,测量值372.1748.

[化学式61]

S304

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.71(s,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.50(d,J＝11.0Hz,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.18(t,J＝11.0Hz,1H),2.09-2.03(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.33-1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ166.06,161.69,145.03,140.44,138.13,126.11,123.86,123.65,122.17,122.02,56.99,56.41,53.32,51.27,44.56,41.57,31.61,31.58,29.06,28.63,22.56,14.08.

MS(ESI)m/z for C₂₂H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值400.2059,测量值400.2070.

[化学式62]

S306

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.30-7.26(m,3H),7.25-7.22(m,2H),4.45(d,J＝13.0Hz,1H),4.26(d,J＝3.5Hz,2H),4.02-4.01(m,1H),4.00(s,2H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,1H),3.46(d,J＝10.5Hz,1H),2.82(d,J＝11.5Hz,1H),2.68-2.62(m,1H),2.12(t,J＝11.3Hz,1H),2.04-1.99(m,1H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ166.07,161.80,142.67,140.37,139.55,138.66,128.63,128.60,127.25,126.72,124.06,124.01,122.31,122.16,56.94,56.34,53.42,51.35,44.57,41.52,34.54.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₃N₃O₂S[M+H]⁺:计算值406.1589,测量值406.1605.

[化学式63]

S307

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(q,J＝7.7Hz,3H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.22(d,J＝4.0Hz,2H),4.03(d,J＝11.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.0Hz,1H),2.83(d,J＝11.5Hz,1H),2.70-2.64(m,1H),2.31(s,3H),2.13(t,J＝11.3Hz,1H),2.05-2.00(m,1H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ166.05,161.77,143.19,140.39,138.65,136.48,136.31,129.32,128.50,127.02,124.01,123.94,122.29,122.15,56.96,56.35,53.42,51.36,44.57,41.54,34.15,21.08.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₂₅N₃O₂S[M+H]⁺:计算值420.1746,测量值420.1740.

[化学式64]

S308

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.23(d,J＝3.5Hz,2H),4.01(s,2H),3.99(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(d,J＝13.0Hz,1H),3.71(d,J＝13.5Hz,1H),3.43(d,J＝10.5Hz,1H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.70-2.64(m,1H),2.11-2.02(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.81,162.58,161.80,141.87,140.23,138.57,137.99,132.47,129.90,128.71,127.48,124.14,122.30,122.15,56.89,56.20,53.36,51.47,44.54,41.45,33.82.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₂ClN₃O₂S[M+H]⁺:计算值440.12,测量值440.1199.

[化学式65]

S309

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.22(d,J＝3.5Hz,2H),4.03-3.97(m,3H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,1H),3.42(d,J＝11.0Hz,1H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.70-2.64(m,1H),2.10-2.02(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.79,162.57,161.79,141.72,140.22,138.56,138.51,131.65,130.28,127.52,124.14,122.30,122.15,120.51,56.88,56.19,53.36,51.48,44.53,41.45,33.88.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₂BrN₃O₂S[M+H]⁺:计算值484.0694,测量值484.0660.

[化学式66]

S310

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.20(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),6.98(t,J＝8.5Hz,2H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.24(d,J＝3.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.82(d,J＝13.0Hz,1H),3.72(d,J＝13.0Hz,1H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.12(t,J＝11.5Hz,1H),2.08-2.02(m,1H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.94,162.35,161.74,160.96,142.42,140.27,138.56,135.20,135.19,130.04,129.99,127.28,124.93,124.10,124.09,122.28,122.15,115.46,115.34,56.89,56.24,53.36,51.42,44.51,41.47,33.68.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₂FN₃O₂S[M+H]⁺:计算值424.1495,测量值424.1490.

[化学式67]

S314

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.36-7.27(m,5H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(d,J＝3.0Hz,2H),4.02-3.96(m,3H),3.84(d,J＝13.0Hz,1H),3.74(d,J＝13.5Hz,1H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.88-2.83(m,1H),2.70-2.65(m,1H),2.12-2.03(m,2H).

¹³C NMR(176MHz,CDCl₃)δ165.92,162.59,161.72,142.46,140.68,140.33,139.57,138.62,138.57,128.97,128.74,127.27,127.22,126.96,124.04,124.01,122.29,122.14,56.88,56.20,53.40,51.43,44.50,41.47,34.13.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₇N₃O₂S[M+H]⁺:计算值482.1902,测量值482.1898.

[化学式68]

S318

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),4.48(d,J＝13.0Hz,1H),4.06(d,J＝10.0Hz,1H),4.02(s,2H),3.79(d,J＝13.0Hz,1H),3.66(d,J＝13.0Hz,1H),3.48(d,J＝10.0Hz,1H),2.84(d,J＝11.5Hz,1H),2.78(d,J＝7.5Hz,2H),2.72-2.67(m,1H),2.17(t,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.03(m,1H),1.79-1.64(m,5H),1.27-1.14(m,4H),2.08-2.03(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.33,161.93,143.80,140.62,138.50,127.14,124.04,123.91,122.49,122.16,57.21,56.64,53.66,51.50,44.78,41.80,40.54,36.52,33.53,33.51,26.61,26.44.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₉N₃O₂S[M+H]⁺:计算值412.2059,测量值412.2052.

[化学式69]

N101

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),4.05(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(s,2H),3.81(d,J＝13.5Hz,1H),3.74-3.72(m,4H),3.48(d,J＝10.5Hz,1H),2.94(d,J＝11.5Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.07-2.02(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.49,162.08,137.36,128.84,128.41,122.01,119.74,119.42,109.97,109.53,57.20,56.17,53.44,51.60,44.71,41.80,32.97.

MS(ESI)m/z for C₁₇H₂₀N₄O₂[M+H]⁺:计算值313.1659,测量值313.1651.[M+Na]⁺:计算值335.1478,测量值335.1473.

[化学式70]

N102

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(s,1H),6.60(s,1H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),4.03-4.00(m,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,2H),3.86(d,J＝13.5Hz,1H),3.72(d,J＝13.5Hz,1H),3.53(d,J＝11.5Hz,1H),2.92-2.98(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.12(t,J＝11.3Hz,1H),2.07-2.02(m,1H),1.87-1.80(m,1H)1.73-1.59(m,5H),1.28-1.13(m,1H),1.17(m,3H),0.99(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.44,161.99,137.00,128.67,128.37,121.79,119.75,119.27,109.98,109.48,57.14,56.25,53.50,53.14,51.43,44.76,41.77,38.97,31.33,26.53,25.95.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₃₀N₄O₂[M+H]⁺:计算值395.2441,测量值395.2438.[M+Na]⁺:计算值417.2261,测量值417.2272.

[化学式71]

N103

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.20(m,4H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),7.13-7.09(m,3H),7.03(s,1H),5.27(s,2H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.07(d,J＝11.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.84(d,J＝13.5Hz,1H),3.73(d,J＝13.5Hz,1H),3.51(d,J＝11.0Hz,1H),2.95(d,J＝11.5Hz,1H),2.79-2.74(m,1H),2.10(t,J＝11.5Hz,1H),2.07-2.01(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.45,162.00,137.64,137.09,129.03,128.63,128.17,127.90,127.06,122.25,119.96,119.70,110.84,110.03,57.23,56.34,53.59,51.57,50.22,44.77,41.84.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₄N₄O₂[M+H]⁺:计算值389.1972,测量值389.1971.[M+Na]⁺:计算值411.1791,测量值411.1798.

[化学式72]

N104

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.80-7.72(m,3H),7.54(s,1H),7.46-7.42(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.41(s,2H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),4.06(d,J＝11.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.84(d,J＝13.5Hz,1H),3.73(d,J＝13.5Hz,1H),3.52(d,J＝10.0Hz,1H),2.95(d,J＝11.5Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.10(t,J＝11.5Hz,1H),2.06-2.01(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.46,162.02,137.19,135.08,133.55,133.09,128.96,128.70,128.22,128.07,127.97,126.66,126.35,125.93,125.12,122.32,120.01,119.77,110.95,110.08,57.23,56.35,53.60,51.60,50.43,44.77,41.84.

MS(ESI)m/z for C₂₇H₂₆N₄O₂[M+H]⁺:计算值439.2128,测量值439.2129.[M+Na]⁺:计算值461.1948,测量值461.1957.

[化学式73]

N105

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.91-7.74(m,2H),7.77(dd J＝8.0Hz,19.5Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.92(s,1H),5.70(s,2H),4.46(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(d,J＝11.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.81(d,J＝13.5Hz,1H),3.68(d,J＝13.0Hz,1H),3.49(d,J＝10.0Hz,1H),2.91(d,J＝11.5Hz,1H),2.76-2.70(m,1H),2.17(t,J＝11.5Hz,1H),2.02-1.97(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.31,161.95,137.25,133.92,132.50,131.12,129.18,128.74,128.65,128.12,126.91,126.28,125.79,125.45,122.83,122.35,120.04,119.85,110.81,109.97,57.15,56.26,53.54,51.47,48.04,44.79,41.76.

MS(ESI)m/z for C₂₇H₂₆N₄O₂[M+H]⁺:计算值439.2128,测量值439.2128.[M+Na]⁺:计算值461.1948,测量值461.1957.

[化学式74]

N106

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0Hz,11.0Hz,4H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.33(m,2H),7.15-7.22(m,3H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),5.30(s,2H),4.49(d,J＝13.0Hz,1H),4.07(d,J＝9.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.85(d,J＝13.5Hz,1H),3.74(d,J＝13.5Hz,1H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),2.95(d,J＝10.0Hz,1H),2.79-2.73(m,1H),2.11(t,J＝11.3Hz,1H),2.07-2.02(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.33,161.96,140.87,140.76,137.09,136.61,129.04,128.67,128.20,127.75,127.64,127.52,127.27,122.31,119.98,119.77,110.84,110.06,57.19,56.31,53.58,51.55,49.97,44.79,41.81.

MS(ESI)m/z for C₂₉H₂₈N₄O₂[M+H]⁺:计算值465.2285,测量值465.2291.[M+Na]⁺:计算值487.2104,测量值487.2109.

[化学式75]

N107

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66-7.64(m,1H),7.27-7.20(m,4H),7.13-7.08(m,2H),6.95(d,J＝7.0Hz,2H),5.30(s,2H),4.48(d,J＝11.0Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.97(s,2H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.70(d,J＝13.0Hz,1H),3.51-3.49(m,1H),2.94-2.89(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.32(s,3H),2.13(t,J＝11.3Hz,1H),2.07-2.01(m,1H)；

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.33,161.82,137.87,136.61,135.44,128.90,128.57,127.41,126.05,121.25,119.58,118.71,109.19,107.21,57.19,56.34,52.51,51.36,46.65,44.64,41.74,10.59.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₂₆N₄O₂[M+Na]⁺:计算值425.1948,测量值425.1949.

[化学式76]

N108

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.32-7.23(m,4H),7.12-7.04(m,4H),5.25(s,2H),4.51(d,J＝13.5Hz,1H),4.10(d,J＝10.5Hz,1H),4.01(s,2H),3.77-3.66(m,2H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),2.94(d,J＝11.5Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),2.10-2.02(m,2H)；

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)NMR(126MHz,)δ166.09,161.79,136.91,135.58,130.01,129.02,128.91,127.88,126.75,124.95,122.39,112.92,111.37,110.45,56.90,56.03,53.31,51.49,50.22,44.60,41.56.

MS(ESI)m/z for C₂₃H₂₃BrN₄O₂[M+H]⁺:计算值467.1077,测量值467.1079.

[化学式77]

N109

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.31-7.26(m,2H),7.17-7.08(m,5H),7.02(s,1H),6.85-6.82(m,1H),5.24(s,2H),4.52-4.48(m,1H),4.11(m,1H),3.99(s,2H),3.85(s,3H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.69(d,J＝13.5Hz,1H),3.55-3.52(m,1H),2.97(d,J＝11.5Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.13(t,J＝11.5Hz,1H),2.07-2.02(m,1H)；

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.18,161.83,154.13,137.55,132.25,128.87,128.85,128.74,127.74,126.83,112.11,110.68,109.97,101.78,57.02,56.21,56.06,53.50,51.31,50.28,44.65,41.66.

MS(ESI)m/z for C₂₄H₂₆N₄O₃[M+H]⁺:计算值419.2078,测量值419.2070.

[化学式78]

N111

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05-8.02(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.32-7.26(m,4H),7.22-7.19(m,1H),7.16-7.12(m,3H),7.06(s,1H),5.30(s,2H),5.11(d,J＝14.5Hz,1H),5.03(d,J＝14.5Hz,1H),4.43-4.40(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.89(d,J＝13.0Hz,1H),3.75(d,J＝13.5Hz,1H),3.72-3.69(m,3H),2.93-2.90(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.11(t,J＝11.0Hz,1H),2.02-1.96(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)NMR(126MHz,)δ163.31,161.65,137.51,136.97,134.08,131.62,130.25,129.56,128.98,128.91,128.62,128.54,128.08,128.03,127.98,127.77,127.02,126.94,126.36,125.26,123.72,122.12,119.83,119.59,110.73,109.90,57.62,56.76,53.40,51.17,50.10,48.28,47.33,41.42.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值529.2598,测量值529.2598.

[化学式79]

N112

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82-7.78(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.23(m,4H),7.20-7.17(m,1H),7.14-7.10(m,3H),7.04(s,1H),5.28(s,2H),4.71(dd,J＝14.5Hz,37.0Hz,2H),4.46-4.43(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.90-85(m,3H),3.74(d,J＝13.0Hz,1H),3.68-3.65(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.13(t,J＝11.0Hz,1H),2.05-1.99(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.80,161.73,137.52,136.98,133.33,133.13,132.48,129.12,128.90,128.52,128.09,128.04,127.98,127.88,127.83,126.95,126.91,126.63,126.44,126.14,126.11,122.13,119.85,119.58,110.76,109.90,57.58,56.77,53.44,51.26,50.09,49.59,48.68,41.52.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值529.2598,测量值529.2605.

[化学式80]

N113

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.74-7.72(m,1H),7.35-7.22(m,9H),7.19-7.16(m,1H),7.14-7.10(m,3H),7.04(s,1H),5.28(s,2H),4.56(dd,J＝14.5Hz,27.5Hz,2H),4.47-4.43(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.87(d,J＝13.5Hz,1H),3.84-3.83(m,2H),3.73(d,J＝13.5Hz,1H),3.66-3.63(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.11(t,J＝11.0Hz,1H),2.05-1.99(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)NMR(126MHz,)δ163.70,161.76,137.52,136.98,135.07,129.05,129.02,128.94,128.67,128.57,128.51,128.29,128.10,127.96,127.81,126.99,126.88,122.13,119.85,119.62,110.77,109.91,57.54,56.78,53.44,51.32,50.09,49.39,48.65,41.53.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值479.2442,测量值479.2446.

[化学式81]

N114

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.76(m,4H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.25(m,7H),7.21-7.18(m,1H),7.16-7.12(m,3H),7.06(s,1H),5.30(s,2H),4.61(dd,J＝14.5Hz,23.5Hz,2H),4.50-4.46(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.90-3.88(m,3H),3.76(d,J＝13.0Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.15(t,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.02(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ163.68,161.77,154.49,141.31,140.60,137.48,136.96,134.02,129.09,128.94,128.91,128.51,128.16,127.79,127.61,127.20,126.93,122.14,119.79,119.61,110.47,109.91,57.44,56.64,53.39,51.20,50.11,49.14,48.71,41.43.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值555.2755,测量值555.2752.

[化学式82]

N122

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.75-7.73(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.31-7.25(m,4H),7.20-7.17(m,1H),7.14-7.10(m,3H),7.05(s,1H),5.28(s,2H),4.85(dd,J＝14.5Hz,25.5Hz,2H),4.51-4.48(m,1H),4.22-4.15(m,3H),3.88(d,J＝13.5Hz,1H),3.75(d,J＝13.5Hz,1H),3.66-3.63(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.17(t,J＝11.0Hz,1H),2.09-2.03(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ164.01,161.98,155.41,147.76,137.45,137.41,136.93,129.94,129.31,128.89,128.49,128.21,127.75,127.68,127.54,126.92,126.80,122.13,120.18,119.75,119.62,110.32,109.91,57.33,56.55,53.36,51.64,51.19,50.10,49.92,41.40.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值530.2551,测量值530.2549.

[化学式83]

N162

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.49-7.46(m,2H),7.39-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.25-7.24(m,1H),7.15-7.09(m,4H),7.00(s,1H),6.92(dd,J＝2.5Hz,9.0Hz,1H),5.23(s,2H),5.12(s,2H),4.47-4.44(m,1H),4.02-3.94(m,3H),3.80(d,J＝13.5Hz,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.50-3.47(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.08(t,J＝11.0Hz,1H),2.01-1.95(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ166.11,161.72,153.11,137.77,137.44,132.32,128.77,128.68,128.50,127.69,127.64,127.41,126.76,112.75,110.54,110.16,103.36,70.83,56.90,56.05,53.46,51.19,50.15,44.53,41.56.

MS(ESI)m/z for C₃₀H₃₀N₄O₃[M+H]⁺:计算值495.2390,测量值495.2386.

[化学式84]

N163

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.84-7.82(m,1H),7.40-7.39(m,3H),7.33-7.32(m,2H),7.25-7.15(m,5H),6.93(d,J＝7.5Hz,2H),6.65(s,1H),5.22(s,2H),4.46-4.44(m,1H),4.10-4.08(m,1H),4.03-3.95(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.69-3.67(m,1H),3.49(d,J＝10.5Hz,1H),2.87(d,J＝11.0Hz,1H),2.75-2.73(m,1H),2.07-1.96(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ165.99,161.61,140.37,138.16,136.90,131.44,130.83,128.70,128.53,128.43,127.22,126.13,122.28,119.99,119.96,110.41,109.20,57.20,56.32,52.74,51.17,47.68,44.69,41.80.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值465.2285,测量值465.2281.

[化学式85]

N164

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.41(t,J＝11.0Hz,2H),7.34-7.28(m,5H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.19-7.15(m,3H),4.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.95-3.92(m,1H),3.86-3.77(m,2H),3.69(s,2H),3.28-3.26(m,1H),2.89(d,J＝11.5Hz,1H),2.68-2.62(m,1H),1.99-1.86(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,DMSO)δ165.32,162.97,139.54,138.21,137.84,131.56,131.26,131.13,131.04,129.82,128.75,128.51,128.27,127.74,123.19,123.01,120.94,120.76,120.44,111.18,110.78,110.59,56.92,55.99,52.77,52.00,44.41,41.38.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值451.2129,测量值451.2129.

[化学式86]

SN611

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.35-7.24(m,5H),7.18-7.15(m,3H),5.34(s,2H),4.52-4.48(m,1H),4.01-3.99(m,3H),3.48-3.46(m,1H),3.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.02-2.96(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.17-2.08(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ193.68,165.94,161.82,137.19,135.81,134.79,129.16,128.36,127.14,126.50,123.72,122.93,122.72,117.11,110.30,56.84,55.95,53.27,52.27,50.84,44.64,41.46,37.31.

MS(ESI)m/z for C₁₈H₂₁N₃O₂S[M+H]⁺:计算值431.2078,测量值431.2072.

[化学式87]

SN612

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89-7.77(m,2H),7.41-7.20(m,3H),4.66-4.44(m,2H),4.09-3.85(m,5H),3.68-3.56(m,1H),3.18-3.02(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.62-2.38(m,1H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.05,164.35,162.19,140.32,138.48,128.60,124.76,124.49,122.91,122.17,121.71,56.38,54.61,48.89,44.59,41.00,34.82.

MS(ESI)m/z for C₁₇H₁₇N₃O₃S[M+H]⁺:计算值344.1063,测量值344.1061.

[化学式88]

N199

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.68-7.66(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.19-7.13(m,2H),7.12-7.07(m,1H),4.45(d,J＝13.5Hz,1H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),3.96-3.77(m,4H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),2.98(d,J＝11.5Hz,1H),2.79(t,J＝12.5Hz,1H),2.15-2.04(m,2H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ169.79,166.51,140.46,131.63,128.55,125.70,123.22,122.92,115.31,113.92,60.80,59.65,57.06,55.17,48.11,45.41.

MS(ESI)m/z for C₁₆H₁₆N₄O₂[M+H]⁺:计算值299.1502,测量值299.1502.

实验例

1.SKOV3和SKOV3-TR的准备

以作为上皮性卵巢癌细胞株的SKOV3和SKOV3-TR为对象进行了细胞实验，其中，SKOV3-TR为衍生自SKOV3并制作成对紫杉醇(Paclitaxel)抗癌剂有耐受性的癌细胞株，图1的(a)部分示出SKOV3的紫杉醇抗癌剂IC50值，(b)部分示出SKOV3-TR的紫杉醇抗癌剂IC50值。图2的(a)部分示出SKOV3的多西他赛抗癌剂IC50值，(b)部分示出SKOV3-TR的多西他赛抗癌剂IC50值。

对在12-孔(Well)中生长的两种癌细胞株使用102种类型的S型(S-forms)以低浓度(0.5μM)及高浓度(2μM)预处理(pretreatment)4小时后，对SKOV3-TR细胞株处理4μM的紫杉醇，对SKOV3细胞株处理0.05μM的紫杉醇。为了细胞形态学分析，在第1天(1day)、第2天(2day)、第3天(3day)后，对未处理(None)(未进行任何处理组)以及处理了DMSO(紫杉醇溶剂)、乙醇(ethanol，EtOH)(S-型(S-forms)溶剂)、DMSO+EtOH、紫杉醇(Paclitaxel)、紫杉醇+乙醇(Pacli+EtOH)、102种类型的S-型的细胞进行分析并捕获了图像。为了细胞物质代谢分析，用紫杉醇和S-型联合处理3天后，进行了WST-1分析并示于图3至图10，使用相同的实验组，通过结晶紫染色法分析细胞生存率并示于图13至图20。

就多西他赛而言，对在12-孔中生长的两种细胞株使用S-型以(0.5μM)及高浓度(2μM)预处理(pretreatment)4小时后，对SKOV3-TR细胞株处理0.9μM的多西他赛，对SKOV3细胞株处理0.5nM的多西他赛。为了细胞形态学分析，在第1天、第2天、第3天后对未处理(None)(未进行任何处理组)以及处理了DMSO(多西他赛溶剂)、乙醇(ethanol，EtOH)(S-型(S-forms)溶剂)、DMSO+EtOH、多西他赛(Doxetaxel)、多西他赛+乙醇(Doxetaxel+EtOH)、S-型(S-forms)的细胞进行分析并捕获了图像。为了细胞物质代谢分析，用多西他赛和S-型联合处理3天后，进行了WST-1分析并示于图21至图24，使用相同的实验组，通过结晶紫染色法分析细胞生存率并示于图27至图30。

图3、图4、图13及图14分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、紫杉醇、紫杉醇+乙醇、S101(0.5μM)、S101(2μM)、S102(0.5μM)、S102(2μM)、S105(0.5μM)、S105(2μM)、S106(0.5μM)、S106(2μM)、S108(0.5μM)、S108(2μM)、S109(0.5μM)、S109(2μM)、S110(0.5μM)、S110(2μM)、S111(0.5μM)、S111(2μM)、S112(0.5μM)、S112(2μM)、S113(0.5μM)、S113(2μM)、S114(0.5μM)、S114(2μM)、S115(0.5μM)、S115(2μM)、S116(0.5μM)、S116(2μM)、S117(0.5μM)、S117(2μM)、S118(0.5μM)、S118(2μM)、S119(0.5μM)、S119(2μM)、S120(0.5μM)、S120(2μM)、S201(0.5μM)、S201(2μM)、S202(0.5μM)、S202(2μM)、S203(0.5μM)、S203(2μM)、S204(0.5μM)、S204(2μM)、S206(0.5μM)、S206(2μM)、S207(0.5μM)、S207(2μM)、S208(0.5μM)、S208(2μM)、S209(0.5μM)、S209(2μM)、S210(0.5μM)、S210(2μM)、S211(0.5μM)、S211(2μM)、S212(0.5μM)、S212(2μM)、S213(0.5μM)、S213(2μM)、S214(0.5μM)、S214(2μM)、S215(0.5μM)、S215(2μM)、S216(0.5μM)、S216(2μM)的顺序表示。

图5、图6、图15及图16分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、紫杉醇、紫杉醇+乙醇、S121(0.5μM)、S121(2μM)、S122(0.5μM)、S122(2μM)、S126(0.5μM)、S126(2μM)、S127(0.5μM)、S127(2μM)、S128(0.5μM)、S128(2μM)、S221(0.5μM)、S221(2μM)、S222(0.5μM)、S222(2μM)、S224(0.5μM)、S224(2μM)、S225(0.5μM)、S225(2μM)、S301(0.5μM)、S301(2μM)、S302(0.5μM)、S302(2μM)、S303(0.5μM)、S303(2μM)、S304(0.5μM)、S304(2μM)、S306(0.5μM)、S306(2μM)、S307(0.5μM)、S307(2μM)、S309(0.5μM)、S309(2μM)、S310(0.5μM)、S310(2μM)、S314(0.5μM)、S314(2μM)、S318(0.5μM)、S318(2μM)的顺序表示。

图7、图8、图17及图18分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、紫杉醇、紫杉醇+乙醇、S101(0.5μM)、S101(2μM)、S206(0.5μM)、S206(2μM)、S142(0.5μM)、S142(2μM)、S121(0.5μM)、S121(2μM)、S122(0.5μM)、S122(2μM)、S127(0.5μM)、S127(25μM)、S128(0.5μM)、S128(2μM)、N101(0.5μM)、N101(2μM)、N102(0.5μM)、N102(2μM)、N103(0.5μM)、N103(2μM)、N104(0.5μM)、N104(2μM)、N105(0.5μM)、N105(2μM)、N106(0.5μM)、N106(2μM)的顺序表示。

图9、图10、图19及图20分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、紫杉醇、紫杉醇+乙醇、N107(0.5μM)、N107(2μM)、N111(0.5μM)、N111(2μM)、N112(0.5μM)、N112(2μM)、N113(0.5μM)、N113(2μM)、N114(0.5μM)、N114(2μM)、N122(0.5μM)、N122(2μM)、N164(0.5μM)、N164(2μM)、N163(0.5μM)、N163(2μM)、N108(0.5μM)、N108(2μM)、N109(0.5μM)、N109(2μM)、S135(0.5μM)、S135(2μM)、N162(0.5μM)、N162(2μM)、SN612(0.5μM)、SN612(2μM)、N199(0.5μM)、N199(2μM)、S136(0.5μM)、S136(2μM)、SN611(0.5μM)、SN611(2μM)的顺序表示。

图21、图22、图27及图28分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、多西他赛、多西他赛+乙醇、S101(0.5μM)、S101(2μM)、S102(0.5μM)、S102(2μM)、S103(0.5μM)、S103(2μM)、S105(0.5μM)、S105(2μM)、S106(0.5μM)、S106(2μM)、S107(2μM)、S107(0.5μM)、S108(0.5μM)、S108(2μM)、S109(0.5μM)、S109(2μM)、S110(0.5μM)、S110(2μM)、S111(0.5μM)、S111(2μM)、S112(0.5μM)、S112(2μM)、S113(0.5μM)、S113(2μM)、S114(0.5μM)、S114(2μM)、S115(0.5μM)、S115(2μM)、S116(0.5μM)、S116(2μM)、S117(0.5μM)、S117(2μM)、S118(0.5μM)、S118(2μM)、S119(0.5μM)、S119(2μM)、S120(0.5μM)、S120(2μM)、S201(0.5μM)、S201(2μM)、S202(0.5μM)、S202(2μM)、S203(0.5μM)、S203(2μM)、S204(0.5μM)、S204(2μM)、S206(0.5μM)、S206(2μM)、S207(0.5μM)、S207(2μM)、S208(0.5μM)、S208(2μM)、S209(0.5μM)、S209(2μM)、S210(0.5μM)、S210(2μM)、S211(0.5μM)、S211(2μM)、S212(0.5μM)、S212(2μM)、S213(0.5μM)、S213(2μM)、S214(0.5μM)、S214(2μM)、S215(0.5μM)、S215(2μM)、S216(0.5μM)、S216(2μM)的顺序表示。

图23、图24、图29及图30分别以未处理、DMSO、乙醇(EtOH)、DMSO+乙醇、多西他赛、多西他赛+乙醇、S121(0.5μM)、S121(2μM)、S122(0.5μM)、S122(2μM)、S126(0.5μM)、S126(2μM)、S127(0.5μM)、S127(2μM)、S128(0.5μM)、S128(2μM)、S221(0.5μM)、S221(2μM)、S222(0.5μM)、S222(2μM)、S224(0.5μM)、S224(2μM)、S225(0.5μM)、S225(2μM)、S301(0.5μM)、S301(2μM)、S302(0.5μM)、S302(2μM)、S303(0.5μM)、S303(2μM)、S304(0.5μM)、S304(2μM)、S306(0.5μM)、S306(2μM)、S307(0.5μM)、S307(2μM)、S308(0.5μM)、S308(2μM)、S309(0.5μM)、S309(2μM)、S310(0.5μM)、S310(2μM)、S314(0.5μM)、S314(2μM)、S318(0.5μM)、S318(2μM)的顺序表示。

2.WST-1分析

根据用于分析细胞的物质代谢的WST-1分析结果，紫杉醇处理诱导了SKOV3-TR及SKOV3的物质代谢的减少。将紫杉醇对102种的SKOV3-TR的WST-1分析结和对102种的SKOV3的WST-1分析结果示于图3至图10。

也就是说，与未处理(None)或DMSO处理组相比，在紫杉醇处理组中，由于SKOV3-TR及SKOV3中的细胞凋亡诱导和细胞生长抑制等现象，450nm处的吸光度降低。当联合处理S-型和紫杉醇时，在作为耐受性癌细胞株的SKOV3-TR中紫杉醇的抗癌功效增强，与紫杉醇+乙醇(Pacli+EtOH)处理组相比显示出较低的吸光度，但在SKOV3中没有使紫杉醇的抗癌功效增强。并且，在SKOV3-TR中，由于2μM的S-型比0.5μM的S-型更能促进基于紫杉醇的物质代谢减少，因此可知剂量-反应关系(dose-response relationship)成立。将作为比较例的紫杉醇+乙醇(Pacli+EtOH)处理组的吸光度中加入基线。至于紫杉醇抗癌增强功效，与紫杉醇+乙醇处理组(Pacli+EtOH)相比，处理紫杉醇+S-型时，在WST-1分析中吸光度(450nm处的OD值)显著降低。

根据用于分析细胞的物质代谢的WST-1分析结果，多西他赛处理诱导了SKOV3-TR及SKOV3的物质代谢的减少。将多西他赛对SKOV3-TR的S-型的WST-1分析结果和对SKOV3的S-型的WST-1分析结果示于图21至图24。

也就是说，未处理(None)或DMSO处理组相比，在多西他赛处理组中，由于SKOV3-TR及SKOV3中的细胞凋亡诱导和细胞生长抑制等现象，450nm处的吸光度降低。当联合处理S-型和多西他赛时，在作为耐受性癌细胞株的SKOV3-TR中多西他赛的抗癌功效增强，与多西他赛+乙醇(Doxetaxel+EtOH)处理组相比显示出较低的吸光度，但在SKOV3中多西他赛的抗癌功效没有增强。并且，在SKOV3-TR中，由于2μM的S-型比0.5μM的S-型更能促进基于紫杉醇的物质代谢减少，因此可知剂量-反应关系(dose-response relationship)成立。将作为比较例的多西他赛+乙醇(Doxetaxel+EtOH)处理组的吸光度中加入基线。至于多西他赛抗癌增强功效，与多西他赛+乙醇处理组(Doxetaxel+EtOH)相比，处理多西他赛+S-型时，在WST-1分析中吸光度(450nm处的OD值)显著降低。

3.细胞生存率及细胞株分析

根据用于分析细胞生存率及细胞数量的结晶紫(crystal violet)染色，紫杉醇处理通过降低SKOV3-TR及SKOV3中细胞生存率来诱导细胞数量减少。代表性地，在SKOV3-TR及SKOV3细胞株中，单独处理紫杉醇和多西他赛3天，或者将对于紫杉醇和多西他赛具有抗癌增强功效的代表性的S101和S105与紫杉醇和多西他赛联合处理3天后捕获了图像。有关紫杉醇的SKOV3-TR结晶紫染色结果示于图11，SKOV3的结晶紫染色结果示于图12。有关多西他赛的SKOV3-TR结晶紫染色结果示于图25，SKOV3的结晶紫染色结果示于图26。

与未处理或DMSO处理组相比，在紫杉醇处理组中，由于SKOV3-TR及SKOV3中的细胞凋亡诱导和细胞生长抑制等现象，细胞数量下降，因此570nm处的吸光度降低。当联合处理S-型和紫杉醇时，在作为耐受性癌细胞株的SKOV3-TR中紫杉醇的抗癌功效增强，与紫杉醇+乙醇(Pacli+EtOH)处理组相比显示出较低的吸光度，但在SKOV3中紫杉醇的抗癌功效没有增强。并且，在SKOV3-TR中，由于高浓度2μM的S-型比低浓度0.5μM的S-型更能促进基于紫杉醇的细胞生存率的减少，因此可知剂量-反应关系(dose-response relationship)成立。为了分析，102种的实验组处理3天后，捕获通过结晶紫染色的图像，通过染料洗脱(dyeelution)测量染色程度，与WST-1分析相同地，通过ELISA测量570nm处吸光度。ELISA分析时，在作为比较对象的紫杉醇+乙醇(Pacli+EtOH)处理组的吸光度中加入了基线。将对102种的SKOV3-TR的吸光度结果和对102种的SKOV3的吸光度结果示于图13至图20。

与未处理或DMSO处理组相比，在多西他赛处理组中，由于SKOV3-TR及SKOV3中的细胞凋亡诱导和细胞生长抑制等现象，细胞数量下降，因此570nm处的吸光度降低。当联合处理S-型和多西他赛时，在作为耐受性癌细胞株的SKOV3-TR中多西他赛的抗癌功效增强，与多西他赛+乙醇(Doxetaxel+EtOH)处理组相比显示出较低的吸光度，但在SKOV3中多西他赛的抗癌功效没有增强。并且，在SKOV3-TR中，由于高浓度2μM的S-型比低浓度0.5μM的S-型更能促进基于多西他赛的细胞生存率的减少，因此可知剂量-反应关系(dose-responserelationship)成立。为了分析，102种的实验组处理3天后，捕获通过结晶紫染色的图像，通过染料洗脱(dye elution)测量染色程度，与WST-1分析相同地，通过ELISA测量570nm处吸光度。ELISA分析时，在作为比较对象的多西他赛+乙醇(Doxetaxel+EtOH)处理组的吸光度中加入了基线。将对SKOV3-TR的S-型的吸光度结果和对SKOV3的S-型的吸光度结果示于图27至图30。

4.测量抗癌功效

1)细胞数量变化分析(体外(In vitro))

对于作为干细胞性癌细胞的选定-MDA-MB231细胞(selected-MDA-MB231)和选定-MCF7(selected-MCF7)，将在没有内质网应激下G(+)：葡萄糖存在时和在内质网应激下G(-)：葡萄糖不存在时的用S101化合物处理100nM、50nM、10nM后的细胞数量的变化示于图31，捕获结晶紫染色的图像的结果示于图32。并且，通过TUNEL法测量葡萄糖剥夺(glucosedeprivation)后的S101的癌细胞凋亡效果并示于图33。

2)小鼠体内(Mouse in vivo)模型验证

在体外培养并收获(harvest)被验证为癌症干细胞(Cancer stem cell)的选定-MDA-MB231细胞后，通过构建小鼠体内模型来验证了抗癌效果。诱导对照组(Controlgroup)和严重的内质网应激(severe ER stress)，并使用2-脱氧-d-葡萄糖(2-deoxy-d-glucose)作为抗癌剂的替代物的组别作为比较例1(2DG)。将单独使用2mg的S101的组别作为实施例2(S101单独)，将使用10mg的2-脱氧-d-葡萄糖和2mg的S101的组别作为实施例3(S101+2DG，2mg：10mg)，并进行了验证。将肿瘤的体积变化结果示于图34。比较每组(group)之间解剖的肿瘤的重量和尺寸并示于图35的(a)部分和(b)部分。在选定-MDA-MB231细胞异种移植模型(selected-MDA-MB231 cell xenograft model)中，当测量S101和2DG联合抗癌效果时，测量每组之间的体重变化量并示于图36。

为了读取S101、2DG单独处理或联合处理时的细胞毒性程度，从每组中提取肝脏(liver)以制备石蜡包埋的组织块(paraffin embedded tissue blocks)。切割制成切片(slide)后，进行H&E染色(H&E staining)，通过病理学方式分析肝组织退化(liver tissuedegradation)与否，推断细胞毒性程度。图37是以放大倍率x 400(Magnification x 400)表示的图片。

本申请所属领域的普通技术人员将能够理解，在不改变其技术精神或本质特征的情况下，本申请可以以其他特定形式实施。因此，应当理解，上述实施例在所有方面都是示例性的，而不是限定性的。本申请的范围由所附权利要求书而非上述详细说明来表示，由权利要求书及其等同物的含义和范围所作的改动或修改，均应理解为包含在本申请的范围内。

Claims

1.一种由下述化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

[化学式1]

在所述化学式1中，

L₁为C₁～C₁₀亚烷基，此时，所述亚烷基能够被C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、羟基、氧代基或卤素中的至少一种取代，所述C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基能够被未取代或取代的芳基取代；

Q为S、Se、NR、P、P(O)、P(O)₂或P(O)OR，此时，所述R为氢、直链或支链烷基、环烷基、双环烷基或三环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的芳基、或者未取代或取代的杂芳基中的至少一种取代；

m为1或2的整数，n为1到4的整数；

X、Y、Z各自独立地为氢、直链或支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、氧代基、硝基、氰基、或三氟甲基中的至少一种取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述m和n为1。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述R₁为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、或者未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基中的至少一种取代；

所述R₃为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、氧代基、氰基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、或者未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基中的至少一种取代；

所述R₂为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代；

所述R₄及R₄’各自独立地为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、C₂～C₆烯基、C₂～C₆炔基、C₁～C₆烷硫基、芳基、杂芳基、烷基(C₁～C₆)芳基或烷基(C₁～C₆)杂芳基，它们中的每一个能够独立地被羟基、卤素、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、未取代或取代的C₆～C₁₀芳基、未取代或取代的C₅～C₁₀杂芳基、氧代基、硝基、氰基或三氟甲基中的至少一种取代；

R₂和R₄能够以形成5元至10元的单环或双环的方式连接，此时，R₄’为氢。

4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述R₁为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的苄基、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，所述取代的C₁～C₆直链烷基被C₃～C₆环烷基取代，所述取代的苄基或所述取代的2-苯乙基的邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基取代或被苯基取代；

所述R₃为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的C₁～C₆烷氧基、卤素、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，所述取代的2-苯乙基的邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基取代，所述取代的C₁～C₆烷氧基被苯基或苄基取代；

所述L₁为C₁～C₄亚烷基，此时，所述亚烷基被氢、氧代基、羟基、C₁～C₄烷氧基或C₁～C₄烷基取代，所述C₁～C₄烷氧基被苄基取代；

所述R₂为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的苄基、或者未取代或取代的2-苯乙基，此时，所述取代的直链烷基被卤代基取代，所述取代的苄基为邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基、C₁～C₃直链烷基、三氟甲基、氰基、硝基、C₁～C₃烷氧基或芳基取代，所述2-苯乙基的邻位、间位及对位中的至少一个被卤代基取代；

所述R₄及R₄’各自独立地为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、C₂～C₆炔基、C₁～C₆烷硫基、未取代或取代的苄基、2-萘甲基或1-萘甲基，此时，所述取代的直链烷基被甲硫基、炔基或苄氧羰基氨基取代，所述取代的苄基的邻位、间位及对位中的至少一个能够被卤代基、芳基、硝基、氰基、C₁～C₃烷氧基、三氟甲基或苄氧基取代；

5.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述R₁为氢、C₁～C₆直链烷基、C₃～C₆支链烷基、C₃～C₆环烷基、

此时，所述X₁为氢、卤代基、C₁～C₃直链烷基、CF₃、CN、NO₂或芳基；

所述R₃为氢、C₁～C₃直链烷基、未取代或取代的C₁～C₃烷氧基、卤素、

此时，所述X₄为氢或卤代基，取代的C₁～C₃烷氧基被苯基或苄基取代；

所述L₁为C₁～C₄亚烷基，此时，所述亚烷基被氢、氧代羟基、C₁～C₄烷基、或

取代；

所述R₂为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基、未取代或取代的C₁～C₃烷氧基、

此时，所述取代的C₁～C₆直链烷基被卤代基取代；

所述R₄及R₄’各自独立地为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、C₃～C₄支链烷基、C₃～C₆环烷基、

所述取代的C₁～C₄直链烷基被C₃～C₆环烷基取代，

所述R₂和R₄能够以形成5元至10元的单环或双环的方式连接，此时，R₄’为氢，

所述X、Y、Z为氢。

6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述Q为S或NR，

所述R为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、

7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述化学式1为由下述化学式3或化学式4表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[化学式3]

[化学式4]

取代；

所述R₂为氢、未取代或取代的C₁～C₆直链烷基，未取代或取代的C₁～C₃烷氧基、

此时，所述取代的C₁～C₆直链烷基被卤代基取代；

所述R₄及R₄’各自独立的为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、C₃～C₄支链烷基、C₃～C₆环烷基、

所述取代的C₁～C₄直链烷基被C₃～C₆环烷基取代，

所述R为氢、未取代或取代的C₁～C₄直链烷基、

8.一种用于预防或治疗癌症或耐受性癌症的药物组合物，其中，所述药物组合物包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、结构异构体、光学异构体、立体异构体、或其组合。

9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症或耐受性癌症的药物组合物，其中，

所述耐受性癌症对抗癌药物或对放射线具有耐受性。

10.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症或耐受性癌症的药物组合物，其中，

所述耐受性癌症为选自由卵巢癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胆囊癌、胆道癌、血癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤、结肠癌、骨癌、皮肤癌、头颈癌、子宫癌、直肠癌、脑癌、肛周癌、输卵管癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤、脊髓肿瘤、脑干胶质瘤及脑下垂体腺瘤组成的组中的至少一种。

11.根据权利要求9所述的用于预防或治疗癌症或耐受性癌症的药物组合物，其中，

所述抗癌药物为选自由氮芥、伊马替尼、奥沙利铂、利妥昔单抗、埃罗替尼、来那替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、尼洛替尼、司马沙尼、博舒替尼、阿昔替尼、马赛替尼、西地尼布、来他替尼、曲妥珠单抗、吉非替尼、硼替佐米、舒尼替尼、帕唑帕尼、托西尼布、尼达尼布、瑞戈非尼、司马沙尼、替沃扎尼、普纳替尼、卡博替尼、卡铂、索拉非尼、乐伐替尼、贝伐单抗、顺铂、西妥昔单抗、白果槲寄生、天冬酰胺酶、维甲酸、羟基脲、达沙替尼、雌莫司汀、吉妥单抗、替伊莫单抗、庚铂、甲基氨基乙酰丙酸、安吖啶、阿仑单抗、丙卡巴肼、前列地尔、硝酸钬壳聚糖、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞、替加氟、卡培他滨、吉美拉西、奥特拉西、阿扎胞苷、甲氨蝶呤、尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、依诺他滨、氟他胺、卡培他滨、地西他滨、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、卡莫氟、雷替曲塞、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、伊立替康、贝洛替康、拓扑替康、长春瑞滨、依托泊苷、长春新碱、长春碱、替尼泊苷、阿霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素、放线菌素、吡柔比星、阿柔比星、培洛霉素、替西罗莫司、替莫唑胺、白消安、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、达卡巴嗪、塞替派、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、二溴卫矛醇、亚叶酸、维甲酸、依西美坦、氨鲁米特、阿那格雷、奥拉帕尼、诺维本、法倔唑、他莫昔芬、托瑞米芬、睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑、比卡鲁胺、洛莫司汀、伏立诺他、恩替诺特及卡莫司汀组成的组中的至少一种。

12.一种对肿瘤疗法具有耐受性的癌症的治疗方法，其中，

包括向患有耐受性癌症的个体使用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、结构异构体、光学异构体、立体异构体、或其组合进行给药的步骤。

13.根据权利要求12所述的对肿瘤疗法具有耐受性的癌症的治疗方法，其中，

包括同时、分别或依次使用用于癌症或增殖性疾病的治疗的化学治疗剂进行给药的步骤。

14.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备癌症或耐受性癌症治疗用药剂中的用途。

15.一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备干细胞性癌治疗用药剂中的用途。