KR20180017013A - K-Ras 조절제 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 특히, K-Ras 억제 및 암 치료를 위한 방법들 및 화합물들을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 5월 6일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/157,915호, 및 2015년 5월 7일 출원된 미국 가특허출원 제 62/158,356호의 이익을 주장하며, 이들은 본 출원에 전부 참고문헌으로 포함된다.
"서열 목록", 표, 또는 ASCII 파일로 제출되는
컴퓨터 프로그램 서열목록 부록에 대한 참고
MS Windows 운영 시스템의 IBM-PC 기기 형식으로 2016년 5월 3일에 만들어진, 10,641 바이트의 파일 48536-569001WO_ST25.txt에 기재된 서열 목록이 본 출원에 참고로 포함된다.
연방 지원 연구 및 개발하에 이루어진 본 발명에 대한 권리에 관한 언급
본 발명은 미국 국립 암 연구소가 지급하는 약정 제 HHSN261200800001E 하에 정부 보조로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 일정한 권리를 가진다.
발명의 배경
K-Ras는 사람 암에 있어서 가장 빈번히 돌연변이되는 종양유전자이다. 이 효소의 활성을 직접 조절하기 위한 과거의 시도들은 성공적이지 않았다. Ras 단백질들은 활성 GTP-결합과 비활성 GDP-결합 입체형태들 사이의 고리화(cycling)에 의해 분자 스위치로서 작용하는 소형 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질들이다. Ras 단백질들은 세포 증식, 분화, 및 생존의 조절에 중요한 역할을 한다. Ras 신호전달 경로의 조절이상은 질환과 거의 예외없이 연관되어 있다. Ras에서 과-활성화 체세포 돌연변이는 그 중에서도 사람 암에서 발현되는 가장 통상적인 병변이다. 세 가지 Ras 아이소형 (K-Ras, N-Ras, 또는 H-Ras) 중 임의의 하나의 돌연변이는 종양형성 형질전환을 초래하는 것으로 밝혀졌으나, K-Ras 돌연변이들은 단연코 사람 암에서 가장 통상적인 것이다. 예를 들면, K-Ras 돌연변이들은 췌장, 결장직장 및 비소세포 폐 암종과 종종 연관됨은 공지이다. 유사하게, H-Ras 돌연변이들은 암, 가령, 유두 갑상선 암, 폐암 및 피부암에 통상적이다. 마지막으로, N-Ras 돌연변이들은 간세포 암종에서 빈번히 일어난다. 효과적인 Ras 억제제 및 항암 화합물들에 대한 수요가 해당 분야에 존재한다. 본 출원은 해당 분야의 이러한 그리고 다른 문제점들에 대한 해결책들을 개시한다.
발명의 간단한 요약
본 출원은, 그 중에서도, 종양형성 돌연변이들을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님), Ras (예컨대, K-Ras) 단백질을 표적하기 위한 공유 (예컨대, 가역성 또는 비가역성) 조절제의 사용을 개시한다.
한 양상에서 다음 화학식을 가지는 화합물을 제공한다:
또다른 양태에서 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 환자의 질환 치료 방법을 제공한다. 구체예들에서, 상기 질환은 암이다.
또다른 양태에서 K-Ras 단백질 (예컨대, 사람 K-Ras 4B)의 활성 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 K-Ras 단백질을 (구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또다른 양태에서, K-Ras 단백질의 조절 방법을 제공한다. 이 방법은 K-Ras 단백질을 (구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서 화합물, 예를 들어, (조절제, 억제제, 또는 구체예, 실시예, 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 화합물에 공유적으로 (예컨대, 가역적으로 또는 비가역적으로) 결합된 K-Ras 단백질을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1A- 1C. His-K-Ras 4B (G12V) 및 (G12V/C185S)에 대한 스크린으로부터의 LC-MS 데이터. K는 화합물에 결합되지 않은 His-K-Ras 4B (G12V) (24823 Da)를 지칭한다. B는 βMe에 결합된 His-K-Ras 4B (G12V) (24899 Da)를 지칭한다. C: 테더링 화합물에 결합된 His-K-Ras 4B (G12V) (3G4 25114.5 Da 대 6B9 25178Da). Kmut는 화합물에 결합되지 않은 His-K-Ras 4B (G12V/C185S) (24808 Da)를 지칭한다.
도 2A-2D. 3G4 (페닐 싸이아졸 내포 화합물) 및 3G4의 다이설파이드가 대안적 친전자성 모이어티로 치환된 유도체를 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체. 도 2A는 또한 3G4로 본 출원에서 지칭되는 SMDC 917069의 구조를 도시한다. 도 2B는 SMDC 963109의 구조를 도시한다. 도 2C는 SMDC 963108의 구조를 도시한다. 도 2D는 SMDC 963107의 구조를 도시한다.
도 3A-3C. 6B9 (니페코틱산 유도체), 3G4 (페닐 싸이아졸 내포 화합물); 6B9의 다이설파이드 모이어티가 테트라플루오로-페녹시 (FB9, 본 출원에서 또한 SMDC 959899로 지칭됨) 또는 다이플루오로-페녹시 (53, 본 출원에서 또한 SMDC 963153으로 지칭됨)를 비롯한 다른 친전자성 모이어티로 치환된 것; 3G4의 다이설파이드가 대안적 친전자성 모이어티로 치환된 것을 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체.
도 4A-4D 6B9 (니페코틱산) 및 6B9의 다이설파이드 모이어티가 테트라플루오로-페녹시 (FB9) 또는 다이플루오로-페녹시 (53)를 비롯한 다른 친전자성 모이어티로 치환되어 있는 유도체를 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체. 다른 친전자성 모이어티를 보유한 6B9의 유도체.
도 5A-5B. K-Ras에 결합할 수 있는 예시적인 화합물.
도 6A-6B. 도 6B에 도시된 화합물 FB9; 친전자체는 테트라 플루오로페녹시-그룹이며 이는 또한 시스테인 싸이올과 FB9의 잔부 사이의 싸이오에터 링키지 후 이탈 그룹이다.
도 7A-7B. 정제된 K-Ras 및 FTase 또는 GGTase를 이용한 시험관내 프레닐화 검정. 파르네실 트랜스퍼라제, 3,7-다이메틸-8-(7-나이트로-벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일아미노) -옥타-2,6-다이엔-1- 파이로포스페이트 (NBD-GPP)에 관한 형광 기질은 파르네실 파이로포스페이트에 관한 천연 기질과 유사한 동역학을 가진다. 도 7A는 3G4의 농도이다. 도 7B는 6B9의 농도이다.
도 8A-8B. 6B9 테더링 화합물을 이용한 시험관내 프레닐화.
도 9. N-Ras를 다음 상이한 화합물들과 비교한 시험관내 프레닐화; 1. KRAS4B 중량% CT; 2. KRAS4B mut CT; 3. 50 μM 6B9; 4. 20 μM 6B9; 5. 8 μM 6B9; 6. 3.2 μM 6B9; 7. 1.3 μM 6B9; 및 8. 0.5 μM 6B9. 파르네실 트랜스퍼라제, 3,7-다이메틸-8-(7-나이트로-벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일아미노) -옥타-2,6-다이엔-1- 파이로포스페이트 (NBD-GPP)에 관한 형광 기질은 파르네실 파이로포스페이트에 관한 천연 기질과 유사한 동역학을 가진다.
도 10. K-Ras 4B에 대한 3G4의 비아코어 실험(BIACore 실험); 3G4 및 6B9 분절 (LB9)이 K-Ras 4B에서 이차 비-공유 상호작용 부위를 가졌는지 여부를 보여주는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 및 포르테바이오/옥텟 실험(ForteBio/Octet 실험); 실험은 화합물들이 2개 부위들 (예컨대, CAAX-박스 시스테인인 공유 부위 및 비-공유 부위)에서 K-Ras 4B와의 상호작용 여부를 보여주어야 하며; SPR 실험들은 K-Ras 4B G12V/C185S만을 이용하여 오직 비-공유 상호작용만을 볼 수 있었으며; K-Ras 4B G12V/C185S를 보유하는 3G4의 결합 곡선; K-Ras C186S를 보유하는 화합물 3G4의 결합 곡선은, 가능한 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 11A-11B. 포르테바이오/옥텟 검정; 단백질에 결합하는 화합물 측정: 결합 대 분리, 정상 상태; FB9 및 FB9D의 분절들 (비-공유 상호작용을 생성하는 FB9/FB9D의 부분들)을 가지는 Avi-태그된 Kras G12D를 테스트하였음; LB9: = FB9의 분절; DB9: = FB9D의 분절; Avi-태그된 K-Ras G12D에 GTPyS/Mg를 적하하였다; LB9의 곡선이 DB9의 곡선보다 우수하였다; LB9에 대한 Kd값은 대략 17μM이었다.
도 12A-12B. 3G4 추가에 의해 유도된 입체형태 변화 측정; 2차 조화파 발생 (SHG) 실험; SHG 실험들은 화합물 3G4가 K-Ras 4B에서 임의의 입체형태 변화를 유도하는지 여부를 알아보기 위해 설계되었다; FPLC 정제된 K-Ras는 형광 GTP 유사체인 EDA-GTP-ATTO 390, 또는, 시스테인을 표지하는 형광 염료인 PyMPO-말레이미드, 또는 아민을 표지하는 또 다른 형광 염료인 PyMPO-SE로 표지되었다; 표지된 K-Ras 4B는 칩 표면 상의 His-태그를 통해 고정되었으며 실험들은 DMSO 또는 3G4 화합물의 존재하에 수행되었다; K-Ras 4B G12V/C185S를 이용한 2개 실험들은 EDA-GTP-ATTO 390 또는 PyMPO-말레이미드로 라벨되었다. 2차 조화파 발생 활성을 가지는 형광 염료, EDA-GTP-ATT0 390 및 PyMPO-말레이미드가 사용되었다.
도 13A-13E. GTPyS 또는 GDP 결합된 K-Ras G12D에 대한 FB9의 결합 검정; His-태그된 K-Ras 중량, G12D, G12V 및 His-태그된 K-Ras G12V/C185S에 대한 FB9의 결합 중량을 비교하였다; 단백질들에 GTPyS/Mg를 적하하였다; FB9와의 결합 반응을 RT에서 4 시간 동안 실시하였다; Rec 전장 G12D는 GDP 또는 GTPyS 및 Mg2+로 적하되었고; ~10μM 단백질은 RT에서 100μM 친전자체 화합물에 결합되었으며 5 및 23 시간 후의 시점이 선택되었다; 화합물 6B9는 테트라플루오로-페녹시 친전자체 변형 (FB9)을 가졌으며; 화합물은 K-Ras가 GTPyS/Mg2+와의 복합체로 존재하였을 때 보다 우수하게 결합되었다; K-Ras / GDP/Mg2+의 경우에, 상기 단백질은 5 h 후 두번째 부위에서 현저히 표지되었다. 도 13B 및 도 13D는 5 시간 후 수행되었다. 도 13C 및 도 13E는 23 시간시 수행되었다.
도 14A-14D. 상이한 종양형성 His-K-Ras 4B에 대한 친전자성 6B9 유도체 (FB9)의 결합.
도 15A-15D. 다이플루오로페녹시-6B9의 입체이성질체들의 실험; Kras G12D/GTPyS/Mg2+, DMSO 대조군, RT에서 2 h 배양; Kras G12D에 대한 FB9의 결합을 다이플루오로페녹시-6B9 (53, 54)의 입체이성질체들과 비교하였음; FB9는 2 h 배양 후 100% 결합됨; 다이플루오로페녹시-6B9 (화합물 ‘53’)은 동일한 조건하에 FB9에 비해 약 62% 까지 결합됨; 화합물 ‘53’의 입체이성질체 (‘54’)는 FB9에 비해 대략 35%까지 결합되며, 이는 화합물 ‘53’의 대략 50%임; 부분적 입체특이적 상호작용.
도 16A-16B. K-Ras (G12D), GTPyS/Mg에 대한 FB9 및 FB9D의 결합 비교; 본래의 화합물 (FB9): RT에서 2.5 h 동안 50μM; FB9의 그 거울상 이성질체 FB9D와의 결합 또한 비교하였다; FB9는 FB9D에 비해 약 25-30% 더 결합되었으며, 이는 부분적 입체선택성을 보여준다.
도 17A-17B. 3G4 (페닐 싸이아졸)의 변형 및 상대적 결합은 질량 분석법으로 결정되었다. 도 17B는 화합물 TC-1에 대한 Kras 표지 정도를 도시한다.
도 18A-18B. 3G4의 추가 변형 및 질량 분석법 결합 검정.
도 19A-19C. 화합물 3G4의 상이한 친전자체들 (테트라플루오로-페녹시-3G4, 다이플루오로-페녹시-3G4, 피메틸-페녹시-3G4); 특정 친전자성 변형은 본 검정에서 결합을 감소시켰으며; 3G4는 6B9 이외의 상이한 포켓을 찾을 수 있다 (예컨대, 상이한 접촉 또는 상호작용을 한다).
도 20A-20C. 테트라플루오로페녹시-6B9 (FB9)의 BME와의 반응성; 실험은 37 °C에서 1mM FB9 및 마이너스 또는 플러스 5mM BME를 이용하여 수행되었다. 0, 18, 및 55 분 시점들이 선택되었으며; 그래프들은 곡선 아래 영역 대 시간을 보여주고; 유리 화합물 피크의 감소 분석은 55 분 후 약 25%의 생성물이 생김을 보여준다.
도 21A-21C. BME의 부재 또는 존재시 Kras와 FB9의 상호작용; RT에서 명시된 시간에; BME에서의 적정은 화합물의 반응성을 감소시키며; BME 그 자체는 단백질과 반응하지 않았다.
도 22. 무-RAS (RAS-less) MEFS를 발현시키는 G12D를 이용한 세포 기반 검정; 외재적으로 K-Ras G12D를 발현시키는 무-Ras 세포들을 30 및 60 분 동안 EGF로 자극하였다. 이에 수반하여 FB9를 다양한 농도로 추가하였다. 다양한 종양형성 돌연변이들을 발현시키는 이자 세포주들을 이용하여 유사 실험들을 실시하였다. K-Ras 단백질 수준의 변화가 명백하다. 성장 곡선 또한 수행되었다.
도 23. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 24. FB9, 에를로티닙, 카르필조밉 처리와 조합한 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 25A-25B. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 26. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 27. 상이한 정제 K-Ras 4B 형태들의 겔 이동성 및 항체 반응성 비교. 대장균: 대장균으로부터 정제된 비가공 K-ras 4B. Fme: SF9 세포들로부터 정제된 가공 K-ras 4B. FB9: FB9로 약 70%까지 표지된 비가공 K-ras 4B.
도 28. 시간 경로: 짧음 그리고 김.
도 29. 상이한 추출 기법 및 항체 비교. 실험 #1 및 #2는 동시에, 동일한 배지 용액 및 세포들에서 (L3.6pl (G12D)) 수행되었다; 펠릿 분획은 완전히 용액이 되지는 않았다. Santa Cruz 항체에 의해 인식된 펠릿 분획은 2개의 띠들을 보여준다. 상부 띠는 K-Ras이다.
도 30. 24시간에 걸친 사람 이자암 세포주의 성장 곡선: EGF 플러스 FB9, 또는 EGF 플러스 FB9 플러스 에를로티닙.
도 31. 24시간에 걸친 사람 이자암 세포주의 성장 곡선: EGF 플러스 FB9, 또는 EGF 플러스 FB9 플러스 에를로티닙.
도 32A-32B. 도 32A: K-ras 4B 야생형 C-말단: 화합물 3G4. 도 32B: K-ras 4B 돌연변이체 C-말단 (C185S): 화합물 3G4.
도 33. 테트라플루오로페녹시-6B9에 결합된 Kras G12D의 확인.
도 34. 시간 경로: 짧음 그리고 김.
도 35. 24-h 이내 MiaPaCa-2 세포들에서 994566의 안정성을 보여주는 세포 흡수 실험. 페트리 접시에 1x106 개로 도말시킨 세포들을 완전 배지에서 994566으로 처리하였다. 세포들을 200μl의 아세토나이트릴로 수집하고, 용해물을 15,000gx15분 원심분리하고, HPLC 바이알에 여과시키고 모체 화합물의 존재에 대해 LC/MS로 분석하였다.
도 36. FB9에 의한 fmeKRAS4b의 변형. 재조합 fmeKRAS4b에 GDP 또는 GppNHp (GTP의 비가수분해성 유사체)를 적하한 다음, 37 °C에서 100분간 FB9와 반응시켰다. MALDI-TOF 분석은 FB9에 의한 단백질의 공유 변형이 (350 Da 질량 추가) GTP 유사체가 존재하였을 경우 더욱 두드러졌음을 나타내었다.
도 37. FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)의 증식을 억제하였다. 세포들을 하룻밤동안 혈청 기아 상태로 유지시킨 후, 994566 및 EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 8h 후 배지를 완전배지 (10% FBS)로 바꾼 다음 화합물을 다시 추가하였다. 배양에서 72h 후 이미지를 촬영하였다.
도 38A-38B. 도 38A: FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 Kras 단백질을 감소시켰다. 세포들을 하룻밤동안 혈청 기아 상태로 유지시킨 후, 994566 및 EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 8h 후 배지를 완전배지 (10% FBS)로 바꾼 다음 화합물을 다시 추가하였다. 배양에서 96h 후 세포 용해물들을 수집하였다. 도 38B: FB9의 바이닐 아크릴아미드 (좌) 및 바이닐 술폰아미드 (우) 유사체들의 구조.
도 39. FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 24-h 처리 후 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 Kras 단백질 발현을 감소시켰다. 세포들을 혈청 기아 상태로 하룻밤 유지시킨 후, 994566 또는 994565로 처리한 직후, EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 24h 후 수확한 세포들을 웨스턴 블롯 분석 처리하였다.
도 40. H95를 보여주는 단백질의 입체형태는 표면상에서 존재하며 약물-가용성(drug-accessible)인 것으로 드러났다.
도 41. 대조군 샘플. HA-태그된 Kras4B G12V로 안정하게 형질도입된 마우스 폐 상피 세포주가 본 실험에서 사용되었다. 독시사이클린으로 48 h 동안 HA-Kras4BG12V 발현을 유도한 다음, 세포들을 FB9, 화합물 993784의 근접 유사체로 처리하였다. 면역친화 크로마토그래피 후 SDS-PAGE를 사용하여 세포 용해물로부터 Kras 단백질을 정제한 다음, Kras 단백질의 변형을 MALDI-TOF 분석하였다. 이 화합물로 변형된 펩티드의 특징적 분절이 검출되었다 (하부 패널). 이 분절은 대조군 샘플에서는 존재하지 않았다 (상부로부터 두번째 패널).
도 42. MALDI-TOF 실험에서 사용된 KRAS4b의 서열GMTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:1).
도 43. FB9에 의해 변형된 KRAS4B (서열 번호:1)의 MALDI-TOF 스펙트럼.
도 44. FB9-변형된 전장 (1-188) KRAS4b의 Glu-C 소화 (하룻밤, RT)의 MALDI-TOF MS (선형 모드). 도 44에 열거된 서열들은 DIHHYRE (서열 번호:2), GKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:3), 및 KMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:4)이다.
도 45A-45B. KRAS 4b 상에서 FB9에 의해 변형된 잔기들의 확인. 도 45A: Glu-C에 의한 소화 후 얻은 펩티드들은 트립신에 의해 추가로 소화되었다. 도 45B: 펩티드 969.485 및 1320.614의 공통 분절들 및 분절 스펙트럼의 비교.
도 46A-46B. 도 46A: 실험에 사용된 단백질의 서열, 구체적으로 GGTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKC (서열 번호:5). 도 46B: FB9에 의해 변형된 FME-Kras4b 단백질의 MALDI-TOF 스펙트럼.
도 47. Kras4b에서 FB9에 의해 변형된 펩티드의 MALDI-TOF 분석. 도 47에 열거된 서열들은 SFEDIHHYR (서열 번호:6), SFEDIHHYREQIKR (서열 번호:7), SFEDIHHYREQIK (서열 번호:8), 및 DSEDVPMVLVGNKCDLPSR (서열 번호:9)이다.
도 1A- 1C. His-K-Ras 4B (G12V) 및 (G12V/C185S)에 대한 스크린으로부터의 LC-MS 데이터. K는 화합물에 결합되지 않은 His-K-Ras 4B (G12V) (24823 Da)를 지칭한다. B는 βMe에 결합된 His-K-Ras 4B (G12V) (24899 Da)를 지칭한다. C: 테더링 화합물에 결합된 His-K-Ras 4B (G12V) (3G4 25114.5 Da 대 6B9 25178Da). Kmut는 화합물에 결합되지 않은 His-K-Ras 4B (G12V/C185S) (24808 Da)를 지칭한다.
도 2A-2D. 3G4 (페닐 싸이아졸 내포 화합물) 및 3G4의 다이설파이드가 대안적 친전자성 모이어티로 치환된 유도체를 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체. 도 2A는 또한 3G4로 본 출원에서 지칭되는 SMDC 917069의 구조를 도시한다. 도 2B는 SMDC 963109의 구조를 도시한다. 도 2C는 SMDC 963108의 구조를 도시한다. 도 2D는 SMDC 963107의 구조를 도시한다.
도 3A-3C. 6B9 (니페코틱산 유도체), 3G4 (페닐 싸이아졸 내포 화합물); 6B9의 다이설파이드 모이어티가 테트라플루오로-페녹시 (FB9, 본 출원에서 또한 SMDC 959899로 지칭됨) 또는 다이플루오로-페녹시 (53, 본 출원에서 또한 SMDC 963153으로 지칭됨)를 비롯한 다른 친전자성 모이어티로 치환된 것; 3G4의 다이설파이드가 대안적 친전자성 모이어티로 치환된 것을 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체.
도 4A-4D 6B9 (니페코틱산) 및 6B9의 다이설파이드 모이어티가 테트라플루오로-페녹시 (FB9) 또는 다이플루오로-페녹시 (53)를 비롯한 다른 친전자성 모이어티로 치환되어 있는 유도체를 포함하는, 선별된 예시적인 화합물 및 이의 유도체. 다른 친전자성 모이어티를 보유한 6B9의 유도체.
도 5A-5B. K-Ras에 결합할 수 있는 예시적인 화합물.
도 6A-6B. 도 6B에 도시된 화합물 FB9; 친전자체는 테트라 플루오로페녹시-그룹이며 이는 또한 시스테인 싸이올과 FB9의 잔부 사이의 싸이오에터 링키지 후 이탈 그룹이다.
도 7A-7B. 정제된 K-Ras 및 FTase 또는 GGTase를 이용한 시험관내 프레닐화 검정. 파르네실 트랜스퍼라제, 3,7-다이메틸-8-(7-나이트로-벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일아미노) -옥타-2,6-다이엔-1- 파이로포스페이트 (NBD-GPP)에 관한 형광 기질은 파르네실 파이로포스페이트에 관한 천연 기질과 유사한 동역학을 가진다. 도 7A는 3G4의 농도이다. 도 7B는 6B9의 농도이다.
도 8A-8B. 6B9 테더링 화합물을 이용한 시험관내 프레닐화.
도 9. N-Ras를 다음 상이한 화합물들과 비교한 시험관내 프레닐화; 1. KRAS4B 중량% CT; 2. KRAS4B mut CT; 3. 50 μM 6B9; 4. 20 μM 6B9; 5. 8 μM 6B9; 6. 3.2 μM 6B9; 7. 1.3 μM 6B9; 및 8. 0.5 μM 6B9. 파르네실 트랜스퍼라제, 3,7-다이메틸-8-(7-나이트로-벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일아미노) -옥타-2,6-다이엔-1- 파이로포스페이트 (NBD-GPP)에 관한 형광 기질은 파르네실 파이로포스페이트에 관한 천연 기질과 유사한 동역학을 가진다.
도 10. K-Ras 4B에 대한 3G4의 비아코어 실험(BIACore 실험); 3G4 및 6B9 분절 (LB9)이 K-Ras 4B에서 이차 비-공유 상호작용 부위를 가졌는지 여부를 보여주는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 및 포르테바이오/옥텟 실험(ForteBio/Octet 실험); 실험은 화합물들이 2개 부위들 (예컨대, CAAX-박스 시스테인인 공유 부위 및 비-공유 부위)에서 K-Ras 4B와의 상호작용 여부를 보여주어야 하며; SPR 실험들은 K-Ras 4B G12V/C185S만을 이용하여 오직 비-공유 상호작용만을 볼 수 있었으며; K-Ras 4B G12V/C185S를 보유하는 3G4의 결합 곡선; K-Ras C186S를 보유하는 화합물 3G4의 결합 곡선은, 가능한 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 11A-11B. 포르테바이오/옥텟 검정; 단백질에 결합하는 화합물 측정: 결합 대 분리, 정상 상태; FB9 및 FB9D의 분절들 (비-공유 상호작용을 생성하는 FB9/FB9D의 부분들)을 가지는 Avi-태그된 Kras G12D를 테스트하였음; LB9: = FB9의 분절; DB9: = FB9D의 분절; Avi-태그된 K-Ras G12D에 GTPyS/Mg를 적하하였다; LB9의 곡선이 DB9의 곡선보다 우수하였다; LB9에 대한 Kd값은 대략 17μM이었다.
도 12A-12B. 3G4 추가에 의해 유도된 입체형태 변화 측정; 2차 조화파 발생 (SHG) 실험; SHG 실험들은 화합물 3G4가 K-Ras 4B에서 임의의 입체형태 변화를 유도하는지 여부를 알아보기 위해 설계되었다; FPLC 정제된 K-Ras는 형광 GTP 유사체인 EDA-GTP-ATTO 390, 또는, 시스테인을 표지하는 형광 염료인 PyMPO-말레이미드, 또는 아민을 표지하는 또 다른 형광 염료인 PyMPO-SE로 표지되었다; 표지된 K-Ras 4B는 칩 표면 상의 His-태그를 통해 고정되었으며 실험들은 DMSO 또는 3G4 화합물의 존재하에 수행되었다; K-Ras 4B G12V/C185S를 이용한 2개 실험들은 EDA-GTP-ATTO 390 또는 PyMPO-말레이미드로 라벨되었다. 2차 조화파 발생 활성을 가지는 형광 염료, EDA-GTP-ATT0 390 및 PyMPO-말레이미드가 사용되었다.
도 13A-13E. GTPyS 또는 GDP 결합된 K-Ras G12D에 대한 FB9의 결합 검정; His-태그된 K-Ras 중량, G12D, G12V 및 His-태그된 K-Ras G12V/C185S에 대한 FB9의 결합 중량을 비교하였다; 단백질들에 GTPyS/Mg를 적하하였다; FB9와의 결합 반응을 RT에서 4 시간 동안 실시하였다; Rec 전장 G12D는 GDP 또는 GTPyS 및 Mg2+로 적하되었고; ~10μM 단백질은 RT에서 100μM 친전자체 화합물에 결합되었으며 5 및 23 시간 후의 시점이 선택되었다; 화합물 6B9는 테트라플루오로-페녹시 친전자체 변형 (FB9)을 가졌으며; 화합물은 K-Ras가 GTPyS/Mg2+와의 복합체로 존재하였을 때 보다 우수하게 결합되었다; K-Ras / GDP/Mg2+의 경우에, 상기 단백질은 5 h 후 두번째 부위에서 현저히 표지되었다. 도 13B 및 도 13D는 5 시간 후 수행되었다. 도 13C 및 도 13E는 23 시간시 수행되었다.
도 14A-14D. 상이한 종양형성 His-K-Ras 4B에 대한 친전자성 6B9 유도체 (FB9)의 결합.
도 15A-15D. 다이플루오로페녹시-6B9의 입체이성질체들의 실험; Kras G12D/GTPyS/Mg2+, DMSO 대조군, RT에서 2 h 배양; Kras G12D에 대한 FB9의 결합을 다이플루오로페녹시-6B9 (53, 54)의 입체이성질체들과 비교하였음; FB9는 2 h 배양 후 100% 결합됨; 다이플루오로페녹시-6B9 (화합물 ‘53’)은 동일한 조건하에 FB9에 비해 약 62% 까지 결합됨; 화합물 ‘53’의 입체이성질체 (‘54’)는 FB9에 비해 대략 35%까지 결합되며, 이는 화합물 ‘53’의 대략 50%임; 부분적 입체특이적 상호작용.
도 16A-16B. K-Ras (G12D), GTPyS/Mg에 대한 FB9 및 FB9D의 결합 비교; 본래의 화합물 (FB9): RT에서 2.5 h 동안 50μM; FB9의 그 거울상 이성질체 FB9D와의 결합 또한 비교하였다; FB9는 FB9D에 비해 약 25-30% 더 결합되었으며, 이는 부분적 입체선택성을 보여준다.
도 17A-17B. 3G4 (페닐 싸이아졸)의 변형 및 상대적 결합은 질량 분석법으로 결정되었다. 도 17B는 화합물 TC-1에 대한 Kras 표지 정도를 도시한다.
도 18A-18B. 3G4의 추가 변형 및 질량 분석법 결합 검정.
도 19A-19C. 화합물 3G4의 상이한 친전자체들 (테트라플루오로-페녹시-3G4, 다이플루오로-페녹시-3G4, 피메틸-페녹시-3G4); 특정 친전자성 변형은 본 검정에서 결합을 감소시켰으며; 3G4는 6B9 이외의 상이한 포켓을 찾을 수 있다 (예컨대, 상이한 접촉 또는 상호작용을 한다).
도 20A-20C. 테트라플루오로페녹시-6B9 (FB9)의 BME와의 반응성; 실험은 37 °C에서 1mM FB9 및 마이너스 또는 플러스 5mM BME를 이용하여 수행되었다. 0, 18, 및 55 분 시점들이 선택되었으며; 그래프들은 곡선 아래 영역 대 시간을 보여주고; 유리 화합물 피크의 감소 분석은 55 분 후 약 25%의 생성물이 생김을 보여준다.
도 21A-21C. BME의 부재 또는 존재시 Kras와 FB9의 상호작용; RT에서 명시된 시간에; BME에서의 적정은 화합물의 반응성을 감소시키며; BME 그 자체는 단백질과 반응하지 않았다.
도 22. 무-RAS (RAS-less) MEFS를 발현시키는 G12D를 이용한 세포 기반 검정; 외재적으로 K-Ras G12D를 발현시키는 무-Ras 세포들을 30 및 60 분 동안 EGF로 자극하였다. 이에 수반하여 FB9를 다양한 농도로 추가하였다. 다양한 종양형성 돌연변이들을 발현시키는 이자 세포주들을 이용하여 유사 실험들을 실시하였다. K-Ras 단백질 수준의 변화가 명백하다. 성장 곡선 또한 수행되었다.
도 23. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 24. FB9, 에를로티닙, 카르필조밉 처리와 조합한 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 25A-25B. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 26. FB9 처리와 조합한 시간 경로 EGF 자극 (L3.6pl G12D).
도 27. 상이한 정제 K-Ras 4B 형태들의 겔 이동성 및 항체 반응성 비교. 대장균: 대장균으로부터 정제된 비가공 K-ras 4B. Fme: SF9 세포들로부터 정제된 가공 K-ras 4B. FB9: FB9로 약 70%까지 표지된 비가공 K-ras 4B.
도 28. 시간 경로: 짧음 그리고 김.
도 29. 상이한 추출 기법 및 항체 비교. 실험 #1 및 #2는 동시에, 동일한 배지 용액 및 세포들에서 (L3.6pl (G12D)) 수행되었다; 펠릿 분획은 완전히 용액이 되지는 않았다. Santa Cruz 항체에 의해 인식된 펠릿 분획은 2개의 띠들을 보여준다. 상부 띠는 K-Ras이다.
도 30. 24시간에 걸친 사람 이자암 세포주의 성장 곡선: EGF 플러스 FB9, 또는 EGF 플러스 FB9 플러스 에를로티닙.
도 31. 24시간에 걸친 사람 이자암 세포주의 성장 곡선: EGF 플러스 FB9, 또는 EGF 플러스 FB9 플러스 에를로티닙.
도 32A-32B. 도 32A: K-ras 4B 야생형 C-말단: 화합물 3G4. 도 32B: K-ras 4B 돌연변이체 C-말단 (C185S): 화합물 3G4.
도 33. 테트라플루오로페녹시-6B9에 결합된 Kras G12D의 확인.
도 34. 시간 경로: 짧음 그리고 김.
도 35. 24-h 이내 MiaPaCa-2 세포들에서 994566의 안정성을 보여주는 세포 흡수 실험. 페트리 접시에 1x106 개로 도말시킨 세포들을 완전 배지에서 994566으로 처리하였다. 세포들을 200μl의 아세토나이트릴로 수집하고, 용해물을 15,000gx15분 원심분리하고, HPLC 바이알에 여과시키고 모체 화합물의 존재에 대해 LC/MS로 분석하였다.
도 36. FB9에 의한 fmeKRAS4b의 변형. 재조합 fmeKRAS4b에 GDP 또는 GppNHp (GTP의 비가수분해성 유사체)를 적하한 다음, 37 °C에서 100분간 FB9와 반응시켰다. MALDI-TOF 분석은 FB9에 의한 단백질의 공유 변형이 (350 Da 질량 추가) GTP 유사체가 존재하였을 경우 더욱 두드러졌음을 나타내었다.
도 37. FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)의 증식을 억제하였다. 세포들을 하룻밤동안 혈청 기아 상태로 유지시킨 후, 994566 및 EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 8h 후 배지를 완전배지 (10% FBS)로 바꾼 다음 화합물을 다시 추가하였다. 배양에서 72h 후 이미지를 촬영하였다.
도 38A-38B. 도 38A: FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 Kras 단백질을 감소시켰다. 세포들을 하룻밤동안 혈청 기아 상태로 유지시킨 후, 994566 및 EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 8h 후 배지를 완전배지 (10% FBS)로 바꾼 다음 화합물을 다시 추가하였다. 배양에서 96h 후 세포 용해물들을 수집하였다. 도 38B: FB9의 바이닐 아크릴아미드 (좌) 및 바이닐 술폰아미드 (우) 유사체들의 구조.
도 39. FB9, 화합물 994566의 바이닐 술폰아미드 유사체는 24-h 처리 후 Kras4B G12D를 발현시키는 마우스 배아 섬유모세포 (MEF)에서 Kras 단백질 발현을 감소시켰다. 세포들을 혈청 기아 상태로 하룻밤 유지시킨 후, 994566 또는 994565로 처리한 직후, EGF (30 ng/ml)로 처리하였다. 24h 후 수확한 세포들을 웨스턴 블롯 분석 처리하였다.
도 40. H95를 보여주는 단백질의 입체형태는 표면상에서 존재하며 약물-가용성(drug-accessible)인 것으로 드러났다.
도 41. 대조군 샘플. HA-태그된 Kras4B G12V로 안정하게 형질도입된 마우스 폐 상피 세포주가 본 실험에서 사용되었다. 독시사이클린으로 48 h 동안 HA-Kras4BG12V 발현을 유도한 다음, 세포들을 FB9, 화합물 993784의 근접 유사체로 처리하였다. 면역친화 크로마토그래피 후 SDS-PAGE를 사용하여 세포 용해물로부터 Kras 단백질을 정제한 다음, Kras 단백질의 변형을 MALDI-TOF 분석하였다. 이 화합물로 변형된 펩티드의 특징적 분절이 검출되었다 (하부 패널). 이 분절은 대조군 샘플에서는 존재하지 않았다 (상부로부터 두번째 패널).
도 42. MALDI-TOF 실험에서 사용된 KRAS4b의 서열GMTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:1).
도 43. FB9에 의해 변형된 KRAS4B (서열 번호:1)의 MALDI-TOF 스펙트럼.
도 44. FB9-변형된 전장 (1-188) KRAS4b의 Glu-C 소화 (하룻밤, RT)의 MALDI-TOF MS (선형 모드). 도 44에 열거된 서열들은 DIHHYRE (서열 번호:2), GKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:3), 및 KMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:4)이다.
도 45A-45B. KRAS 4b 상에서 FB9에 의해 변형된 잔기들의 확인. 도 45A: Glu-C에 의한 소화 후 얻은 펩티드들은 트립신에 의해 추가로 소화되었다. 도 45B: 펩티드 969.485 및 1320.614의 공통 분절들 및 분절 스펙트럼의 비교.
도 46A-46B. 도 46A: 실험에 사용된 단백질의 서열, 구체적으로 GGTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGETCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVKDSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKC (서열 번호:5). 도 46B: FB9에 의해 변형된 FME-Kras4b 단백질의 MALDI-TOF 스펙트럼.
도 47. Kras4b에서 FB9에 의해 변형된 펩티드의 MALDI-TOF 분석. 도 47에 열거된 서열들은 SFEDIHHYR (서열 번호:6), SFEDIHHYREQIKR (서열 번호:7), SFEDIHHYREQIK (서열 번호:8), 및 DSEDVPMVLVGNKCDLPSR (서열 번호:9)이다.
I. 정의
본 출원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물학 분야에서의 그 종래의 의미를 가진다. 본 출원에 제시되는 화학적 구조들 및 화학식들은 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가 법칙에 따라 이루어진다.
치환기 그룹이 좌에서 우로 기재하여 종래의 화학식으로 명시된 경우, 이들은 우에서 좌로 기재한 구조로부터 생성되는 화학적으로 동일한 치환기들을 균등하게 포함한다, 예컨대, -CH2O-는 -OCH2-와 균등하다.
용어 “알킬”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 선형 (즉, 비분지형) 또는 분지형 탄소 사슬 (또는 탄소), 또는 이의 조합을 의미하며, 이는 완전히 포화, 모노- 또는 폴리불포화될 수 있고 지정된 탄소 원자수를 가지는 일-, 이- 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다 (즉, C1-C10은 1 내지 10개 탄소를 의미한다). 알킬은 비환형 사슬이다. 포화 탄화수소 라디칼들의 예들에는, 그룹, 가령, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 동족체 및, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 등의 이성질체가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화 알킬 그룹의 예에는, 바이닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-이소펜텐일, 2-(부타디엔일), 2,4-펜타디엔일, 3-(1,4-펜타디엔일), 에티닐, 1- 및 3-프로핀일, 3-뷰틴일, 및 고급 동족체 및 이성질체들이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 알콕시는 산소 링커 (-O-)를 통해 분자의 잔부에 부착된 알킬이다.
용어 “알킬렌”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하며, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24개 탄소 원자들을 가질 것이며, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자들을 가지는 그룹들이 본 출원에서 바람직하다. “저급 알킬” 또는 “저급 알킬렌”은 일반적으로 8개 또는 그보다 적은 탄소 원자들을 가지는, 보다 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 그룹이다. 용어 “알케닐렌”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 알켄으로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
용어 “헤테로알킬”은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합되어, 달리 언급이 없는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자 (예컨대, O, N, P, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택, 그리고 여기서 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있음)를 포함한, 안정한 선형 또는 분지형 사슬, 또는 이의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들) (예컨대, O, N, P, S, B, As, 또는 Si)는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 그룹이 그 분자의 잔부에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 헤테로알킬은 비환형 사슬이다. 예들에는 다음이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN. 최대 둘 또는 세개의 헤테로원자들이, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속될 수 있다.
유사하게, 용어 “헤테로알킬렌”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 헤테로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미하며, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되나 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로알킬렌 그룹에 있어, 헤테로원자들은 또한 사슬 말단 중 한 쪽 또는 양쪽을 차지할 수 있다 (예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노, 등). 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 그룹에 있어서, 연결 그룹의 배향은 연결 그룹의 화학식이 기재된 방향만으로 나타내어지는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 모두를 나타낸다. 상기한 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 헤테로알킬 그룹은, 헤테로원자, 가령, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'을 통해 분자의 잔부에 부착되는 그룹들을 포함한다. 명시된 헤테로알킬 그룹, 가령, -NR'R'' 등의 언급에 후속하여 “헤테로알킬”이 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 중복 또는 상호간 배타적인 것이 아닌 것으로 이해될 것이다. 그보다는, 명시된 헤테로알킬 그룹은 명확성을 추가하기 위해 언급되는 것이다. 그러므로 용어 “헤테로알킬”은 본 출원에서 명시된 헤테로알킬 그룹, 가령, -NR'R'' 등을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
용어 “사이클로알킬” 및 “헤테로사이클로알킬”은 그 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급이 없는 한, 각각 “알킬” 및 “헤테로알킬”의 환형 버전을 의미한다. 사이클로알킬 및 헤테로알킬은 방향족이 아니다. 추가적으로, 헤테로사이클로알킬에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클이 그 분자의 잔부에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클로알킬의 예에는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-모르폴린일, 3-모르폴린일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라진일, 2-피페라진일, 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. “사이클로알킬렌” 및 “헤테로사이클로알킬렌”은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다.
용어 “할로” 또는 “할로겐”은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, 용어, 가령, “할로알킬”은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 “할로(C1-C4)알킬”은, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 “아실”은, 달리 언급이 없는 한, -C(O)R을 의미하며, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
용어 “아릴”은, 달리 언급이 없는 한, 폴리불포화된, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미하며, 이는 서로 접합되거나 (즉, 접합된 고리 아릴) 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는 1 내지 3개 고리) 일 수 있다. 접합된 고리 아릴은 서로 접합된 다중 고리들을 지칭하며, 여기서 접합된 고리들 중 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로원자, 가령, N, O, 또는 S를 내포하는 아릴 그룹 (또는 고리들)을 지칭하며, 질소 및 황 원자들은 선택적으로 산화되며, 질소 원자(들)은 선택적으로 4차화된다. 그러므로, 용어 “헤테로아릴”은 접합된 고리 헤테로아릴 그룹 (즉, 접합된 고리들 중 적어도 하나가 헤테로방향족 고리인, 서로 접합된 다중 고리)을 포함한다. 5,6-접합된 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 5원을 가지며 다른 고리는 6원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 서로 접합된 두개의 고리를 지칭한다. 유사하게, 6,6-접합된 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 6원을 가지며 다른 고리는 6원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 서로 접합된 두개의 고리를 지칭한다. 그리고 6,5-접합된 고리 헤테로아릴렌은 5,6-접합된 고리 헤테로아릴렌은, 하나의 고리는 6원을 가지며 다른 고리는 5원을 가지고, 그리고 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리인, 서로 접합된 두개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착될수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한적 예들에는, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다진일, 트라이아진일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피라진일, 퓨린일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티오페닐, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라진일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-싸이엔일, 3-싸이엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨린일, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 포함된다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환기들은 하기 허용가능한 치환기들의 그룹에서 선택된다. “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 이가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹 치환기는 고리 헤테로원자 질소에 결합된 -O-일 수 있다.
스피로사이클릭 고리는 인접 고리들이 단일 원자를 통해 부착되어 있는 둘 또는 그 이상의 고리들이다. 스피로사이클릭 고리 내 개개의 고리들은 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로사이클릭 고리 내 개개 고리들은 치환된 또는 비치환될 수 있으며, 한 세트의 스피로사이클릭 고리 내부의 다른 개개 고리들과 상이한 치환기들을 가질 수 있다. 스피로사이클릭 고리 내 개개 고리들에 대하여 가능한 치환기들은 스피로사이클릭 고리의 일부가 아닌 경우 동일한 고리에 대해 가능한 치환기들 (예컨대, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리들에 대한 치환기들)이다. 스피로사이클릭 고리들은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있으며 스피로사이클릭 고리 그룹 내 개개의 고리들은 하나의 유형의 모든 고리들을 가지는 것을 비롯하여 바로 앞서 나열한 것들 중 임의의 하나 일 수 있다 (예컨대, 모든 고리들은 치환된 헤테로사이클로알킬렌이며, 여기서 각 고리는 동일하거나 상이한 치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있다). 스피로사이클릭 고리 시스템을 지칭할 때, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로사이클릭 고리이고 각각의 고리는 상이한 고리일 수 있는 스피로사이클릭 고리를 의미한다. 스피로사이클릭 고리 시스템을 지칭할 때, 치환된 스피로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있음을 의미한다.
기호 “
”는 분자 또는 화학식의 잔부에 대한 화학적 모이어티의 부착점을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “옥소”는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 “알킬아릴렌”은 알킬렌 모이어티 (또한 본 출원에서 알킬렌 링커로도 지칭됨)에 공유적으로 결합된 아릴렌 모이어티이다. 구체예들에서, 알킬아릴렌 그룹은 다음 화학식을 가진다:
알킬아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커상에서 (예컨대, 2, 3, 4, 또는 6번 탄소에서) 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3 -SO3H, , -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 5 원 헤테로알킬로 치환 (예컨대, 치환기 그룹으로)될 수 있다. 구체예들에서, 알킬아릴렌은 비치환된다.
상기 용어들 각각 (예컨대, “알킬”, “헤테로알킬”, “아릴” 및 “헤테로아릴”)은 명시된 라디의 치환된 및 비치환된 형태들 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼들에 대한 바람직한 치환기들이 하기 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (알킬렌, 알켄일, 헤테로알킬렌, 헤테로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일, 및 헤테로사이클로알켄일로 종종 지칭되는 그룹들을 포함)에 대한 치환기들은, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR''에서 선택된 다양한 그룹 중 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 그 수는 0 내지 (2 m'+1) 범위이고, 이 때 m'은 이러한 라디칼의 탄소 원자들의 총 수이다. R, R', R'', R''', 및 R''''은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시 그룹, 또는 아릴알킬 그룹을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 그룹은, 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹이 하나 이상의 이들 그룹이 존재하는 경우와 같이 독립적으로 선택된다. R' 및 R''가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합되어, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R''는 1-피롤리딘일 및 4-모르폴린일을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 치환기들에 관한 상기 논의로부터, 해당 분야의 숙련된 기술자는 용어 “알킬”이 수소 그룹 이외의 그룹에 결합된 탄소 원자들을 포함하는 그룹, 가령, 할로알킬 (예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2CH3 등)을 포함함을 의미하는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 기재된 치환기들과 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대한 치환기들은 달라지며 예를 들어 다음에서 선택된다: -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR-C(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NRSO2R', -NR'NR''R''', -ONR'R'', -NR'C(O)NR''NR'''R'''', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시, 및 플루오로(C1-C4)알킬, -NR'SO2R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)-OR'', -NR'OR'', 그 수는 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가들의 총 수 범위이며; 여기서 R', R'', R''', 및 R''''는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴에서 선택됨. 본 명세서에 기재된 화합물이 하나 이상의 R 그룹을 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 그룹은, 각각의 R', R'', R''', 및 R'''' 그룹들이 하나 이상의 이들 그룹이 존재하는 경우와 같이 독립적으로 선택된다.
고리에 대한 치환기들 (예컨대, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌)은 하나의 고리의 명시된 원자에서가 아니라 고리에서의 치환기들로 도시될 수 있다 (통상적으로 유동 치환기로 지칭됨). 이러한 경우에, 치환기는 (화학 원자가 법칙을 준수하여) 임의의 고리 원자들에 부착될 수 있으며, 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 경우, 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 일 구성원과 연관되어 도시된 치환기 (단일 고리에서의 유동 치환기)는, 임의의 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리에서의 치환기 (다중 고리에서의 유동 치환기)일 수 있다. 치환기가 명시된 원자가 아니라 고리에 부착되고 (유동 치환기), 그리고 치환기에 대한 아래첨자가 1보다 큰 정수인 경우, 다수의 치환기들은 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자들, 상이한 접합된 고리, 상이한 스피로사이클릭 고리에 존재할 수 있으며, 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 잔부에 대한 고리의 부착점이 단일 원자에 한정되지 않는 경우 (유동 치환기), 부착점은 고리의 임의의 원자일 수 있으며, 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 경우, 임의의 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 임의의 원자일 수 있으며, 화학 원자가 법칙을 준수한다. 고리, 접합된 고리, 또는 스피로사이클릭 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자들을 내포하고 이 고리, 접합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리가 하나 이상의 유동 치환기들 (분자의 잔부에 대한 부착점을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)과 함께 도시된 경우, 유동 치환기들은 그 헤테로원자들에 결합될 수 있다. 유동 치환기를 보유한 구조 또는 화학식에서 고리 헤테로원자들이 하나 이상의 수소에 결합되는 것으로 도시된 경우 (예컨대, 하나의 고리 질소가 고리 원자들에 대해 2개 결합을 가지고 수소에 대해 세번째 결합됨), 그 헤테로원자가 유동 치환기에 결합될 때, 치환기는 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이며, 화학 원자가 법칙을 준수한다.
둘 또는 그 이상의 치환기들은 선택적으로 결합되어, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환기들은 일반적으로, 반드시 그런 것은 아니지만, 사이클릭 기본 구조에 부착되는 것으로 나타난다. 한 구체예에서, 고리-형성 치환기들은 기본 구조의 인접 구성원들에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조의 인접 구성원들에 부착된 2개의 고리-형성 치환기들은 접합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기들은 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조의 단일 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환기들은 스피로사이클릭 구조를 생성한다. 또한 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기들은 기본 구조의 비-인접 구성원들에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 대한 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 대한 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중결합으로 대체될 수 있다. 택일적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자들에 대한 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'- (C''R''R''')d-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'은 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기들 R, R', R'', 및 R'''은 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “헤테로원자” 또는 “고리 헤테로원자”는 산소 (O), 질소 (N), 황 (들), 인 (P), 및 실리콘 (Si)을 포함하고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 “치환기 그룹”은 다음 모이어티에서 선택되는 그룹을 의미한다:
(A)옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된알킬, 비치환된헤테로알킬, 비치환된사이클로알킬, 비치환된헤테로사이클로알킬,비치환된아릴, 비치환된헤테로아릴, 및
(B)다음에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 다음에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a)옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H,--SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된알킬,비치환된헤테로알킬, 비치환된사이클로알킬, 비치환된헤테로사이클로알킬,비치환된아릴, 비치환된헤테로아릴, 및
(b) 다음에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴: 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용되는, “크기-제한된 치환기” 또는 “ 크기-제한된 치환기 그룹”은 “치환기 그룹”에 대해 상기 기재된 모든 치환기들에서 선택된 그룹을 의미하며, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용되는, “저급 치환기” 또는 “ 저급 치환기 그룹”은 “치환기 그룹”에 대해 상기 기재된 모든 치환기들에서 선택된 그룹을 의미하며, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, 본 출원의 화합물들에 기재된 각각의 치환된 그룹은 적어도 하나의 치환기 그룹으로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 본 출원의 화합물들에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌, 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기 그룹으로 치환된다. 다른 구체예에서, 이들 그룹 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기-제한된 치환기 그룹으로 치환된다. 다른 구체예에서, 이들 그룹 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환기 그룹으로 치환된다.
본 출원의 화합물들의 다른 구체예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 본 출원의 화합물들의 일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴렌이다.
일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬렌이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고, 및/또는 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9 원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 하기 실시예 부분, 도면, 또는 표에 제시된 화학종이다.
본 발명의 특정 화합물들은 아미노산에 대해 (R)-이나 (S)-와 같은 또는, (D)- 이나 (L)-와 같은 절대 입체화학의 용어로 정의될 수 있는 비대칭 탄소 원자들 (광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합; 광학 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 입체이성질체 형태들을 보유하며, 개개의 이성질체들은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물들은 해당 분야에서 너무 불안정하여 합성 및/또는 단리할 수 없는 것으로 공지된 것들을 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미체 형태 및 광학적으로 정제된 형태의 화합물들을 포함하고자 한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체들은 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 종래의 기법을 사용하여 분리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들이 올레핀 결합들 또는 기하 비대칭의 다른 중심들을 내포하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 그 화합물들은 E 및 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 “이성질체”는 동일한 수 및 종류의 원자들, 그리하여 동일한 분자량을 가지지만, 원자들의 구조적 배열 또는 구성에 있어 상이한 화합물들을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 “호변이성질체”는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 용이하게 전환되는 둘 또는 그 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물들은 호변이성질체 형태들로 존재할 수 있으며, 화합물들의 이러한 모든 호변이성질체 형태들은 본 발명의 범위에 속함은 숙련된 기술자에게 자명할 것이다.
달리 언급이 없는 한, 본 출원에 도시된 구조들은 또한 그 구조의 모든 입체화학적 형태들; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구조를 포함하고자 한다. 그러므로 본 발명의 화합물들의 단일 입체화학적 이성질체들 뿐만 아니라 광학이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물들은 본 발명의 범위에 속한다.
달리 언급이 없는 한, 본 출원에 도시된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자들의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함하고자 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소 대체를 제외한 본 발명의 구조들을 가지는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비정상적 비율의 원자 동위원소들을 내포할 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 방사성 동위원소들, 가령, 예를 들어, 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 모든 동위원소적 변이는, 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 범위에 포함된다.
출원 전반에 걸쳐, 대안예들이 마쿠쉬 그룹으로, 예를 들어, 하나 이상의 가능한 아미노산을 내포하는 각각의 아미노산 위치로 기재됨을 유의하여야 한다. 구체적으로 마쿠쉬 그룹의 각각의 구성원은 별도로, 그리하여 또 다른 구체예를 포함하는 것으로 고려되어야하며, 마쿠쉬 그룹은 하나의 단위로 해석되지 않는 것으로 생각된다.
“유사체("Analog" 또는 "analogue")"는 화학 및 생물학에서의 그 자체의 본래 의미에 따라 사용되며, 또 다른 화합물 (즉, 소위 “기준” 화합물)과 구조적으로 유사하지만 조성에 있어서, 예컨대, 한 원자의 상이한 요소의 원자에 의한 대체에 있어, 또는 특정 작용 그룹의 존재하에, 또는 한 작용 그룹의 또 다른 작용 그룹에 의한 대체에 있어, 또는 기준 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체화학에 있어서 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물에 대해 기능 및 외형에 있어서 유사하거나 비견가능하지만 구조 또는 유래에 있어서는 그렇지 않은 화합물이다.
본 출원에서 사용되는, 용어 “하나(a 또는 an)"는 하나 이상을 의미한다. 이외에도, 본 명세서에서 사용되는 어구 "~로 치환되는"은 명시된 그룹이 임의의 또는 모든 명명된 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있음을 의미한다 예를 들어, 그룹, 가령, 알킬 또는 헤테로아릴 그룹이 "비치환된 C1-C20 알킬, 또는 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬로 치환되는" 경우 그 그룹은 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬, 및/또는 하나 이상의 비치환된 2 내지 20 원 헤테로알킬을 내포할 수 있다.
더욱이, 한 모이어티가 R 치환기로 치환되는 경우, 그 그룹은 “R-치환된”으로 지칭될 수 있다. 한 모이어티가 R-치환되는 경우, 그 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고 각각의 R 치환기는 선택적으로 상이하다. 특정 R 그룹이 화학적 속 (가령, 화학식 (I))에 관한 기재로 제공되는 경우, 로마자 알파벳 기호 또는 부기 숫자는 그 특정 R 그룹의 각각의 모습을 구별하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 다수의 R13 치환기들이 존재하는 경우, 각각의 R13 치환기는 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로 구별될 수 있으며, 여기서 각각의 R13A, R13B, R13C, R13D 등은 R13 에 관한 정의의 범위 내에서 그리고 선택적으로 상이하게 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 “검출가능한 모이어티”는 예를 들어, 해당 분야에 공지된 기법을 사용하여 검출될 수 있는 화합물 또는 생체분자에 공유적으로 또는 비공유적으로 부착될 수 있는 모이어티를 지칭한다. 구체예들에서, 검출가능한 모이어티는 공유적으로 부착된다. 검출가능한 모이어티는 부착된 화합물 또는 생체분자의 이미지화를 위해 제공될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 두 화합물들 사이의 접촉을 표시할 수 있다. 예시적인 검출가능한 모이어티는 형광단, 항체, 반응성 염료, 방사성 표지된 모이어티, 자기 조영제, 및 양자점이다. 예시적인 형광단에는 형광물질, 로다민, GFP, 쿠마린, FITC, 알렉사 플루오르, Cy3, Cy5, BODIPY, 및 시아닌 염료가 포함된다. 예시적인 방사성핵종들은 불소-18, 갈륨-68, 및 구리-64를 포함한다. 예시적인 자기 조영제는 가돌리늄, 철 옥사이드 및 철 플래티늄, 및 망간을 포함한다.
본 발명의 화합물들에 관한 설명은 숙련된 기술자들에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 그룹이 하나 이상의 수많은 치환기들에 의해 치환될 수 있는 경우, 이러한 치환들은 화학적 결합의 원리에 부합하도록 그리고 주위 조건하에, 가령, 수성, 중성 및 여러 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 수 있는 것으로 해당 분야의 통상의 기술자들에게 공지되어 있는 것이 아닌 및/또는 본래 불안정하지 않은 화합물들을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 숙련된 기술자에게 공지된 화학적 결합 원리에 부합하여 고리 헤테로원자를 통해 분자의 잔부에 부착됨으로써, 본래 불안정한 화합물들을 생성하지 않는다.
용어 “약제학적으로 허용되는 염”은, 본 명세서에 기재된 화합물들에서 발견되는 특정 치환기들에 따라, 비교적 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조된 활성 화함불들의 염들을 포함하고자 한다. 본 발명의 화합물들이 비교적 산성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염들이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염들의 예에는 소듐, 포타슘, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염이 포함된다. 본 발명의 화합물들이 비교적 염기성 작용기들을 내포할 경우, 이러한 화합물들의 중성 형태를 순수한 또는 적절한 불활성 용매에서의 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염들이 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염들의 예에는 염산, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 하이드리오딕산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들, 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄술폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기산으로부터 유도된 염들이 포함된다. 또한 아미노산의 염들, 가령, 아르지네이트 등, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산들의 염이 포함된다 (예를 들어, Berge 외, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특정한 구체적인 화합물들은 염기성 및 산성 작용기들 모두를 내포하여 해당 화합물들이 염기 또는 산 부가 염들로 전환될 수 있게 한다.
그러므로 본 발명의 화합물들은, 가령, 약제학적으로 허용되는 산을 이용하여 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염들을 포함한다. 이러한 염들의 비-제한적 예들에는, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 타르트레이트 (예컨대, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물들을 포함한 이의 혼합물들), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 아미노산, 가령, 글루탐산과의 염, 및 4차 암모늄 염 (예컨대, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드, 등)이 포함된다. 이들 염들은 숙련된 기술자에게 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물들의 중성 형태들은 바람직하게는 그 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 종래의 방식으로 모체 화합물을 단리시킴으로써 재생성된다. 화합물의 모체 형태는 특정 물리적 성질, 가령, 극성 용매들에서의 용해도에 있어 다양한 염 형태들과 상이할 수 있다.
염 형태들 이외에도, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물들을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 전구약물들은 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물들을 제공하는 화합물들이다. 본 명세서에 기재된 화합물들의 전구약물들은 투여 후 생체내에서 전환될 수 있다. 추가적으로, 전구약물들은 가령, 예를 들어, 적절한 효소 또는 화학적 시약과 접촉시 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법들에 의해 본 발명의 화합물들로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물들은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하며 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물들은 다결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어 균등하며 본 발명의 범위에 속하는 것으로 한다.
용어 “폴리펩티드,” “펩티드” 및 “단백질”은 본 출원에서 호환적으로 사용되며 아미노산 잔기들의 중합체를 지칭하고, 여기서 이 중합체는 아미노산으로 구성되지 않은 모이어티에 선택적으로 접합될 수 있다. 상기 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 아미노산의 인공 화학적 모방체인 뿐만 아니라 아미노산 중합체들에, 천연 아미노산 중합체들 및 비-천연 아미노산 중합체에 적용된다.
폴리펩티드, 또는 세포는 그것이 인공이거나 가공된 경우, 또는 인공이거나 가공된 단백질 또는 핵산으로부터 유도되거나 이를 내포하는 경우 “재조합”이다 (예컨대, 비-천연 또는 비 야생형). 예를 들어, 벡터 또는 임의의 다른 이종 위치 내에, 예컨대, 재조합 미생물의 유전체에 삽입되어, 자연에서 발견되는 것과 같이 통상적으로 폴리뉴클레오티드를 연접시키는 뉴클레오티드 서열들과 결합되지 않은 폴리뉴클레오티드는 재조합 폴리뉴클레오티드이다. 재조합 폴리뉴클레오티드로부터 시험관내 또는 생체내에서 발현된 단백질은 재조합 폴리펩티드의 한 예이다. 유사하게, 자연에서 나타나지 않는 폴리뉴클레오티드 서열, 예를 들어 자연 발생 유전자의 변이체는 재조합이다.
"공동-투여"는 본 명세서에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 치료제 투여와 동시에, 투여 바로 직전에 또는 직후에 투여됨을 의미한다. 본 발명의 화합물들은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물들을 개별적으로 또는 조합하여 동시 또는 순차 투여하는 것을 포함하는 의미이다 (하나 이상의 화합물). 그러므로 제재들은 또한 필요한 경우, (예컨대, 대사 분해를 감소시키기 위한) 다른 활성 물질들과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경피로, 국소 경로에 의해 전달되거나, 국소기구 스틱, 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도포제, 분말, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 “세포”는 그 유전체 DNA를 보존 또는 복제하기에 충분한 다른 기능을 수행하는 세포를 지칭한다. 세포는 예를 들어, 무손상 막의 존재, 특정 염료에 의한 염색, 자손의 생산 능력 또는, 생식세포의 경우, 두번째 생식세포와 조합하여 가능한 자손을 생산하는 능력을 포함한, 해당 분야에서 널리 공지된 방법들에 의해 확인될 수 있다. 세포들은 원핵 및 진핵 세포들을 포함할 수 있다. 원핵 세포들은 세균을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 진핵 세포들은 효모 세포들 및 식물 및 동물들, 예를 들어, 포유동물, 곤충 (예컨대, 파밤나방) 및 사람 세포들로부터 유래한 세포들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 세포들은 표면들에 대해 본래 비접착성이거나 표면들에 부착되지 않도록, 예를 들어 트립신처리에 의해 처리되어 있을 때 유용할 수 있다.
용어 “치료하는 것” 또는 “치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 지표, 가령, 감소; 진정; 증상들의 감소 또는 그 부상, 병리학 또는 병태를 환자에게 더욱 내성을 띠게 만드는 것; 퇴행 또는 하락 속도의 저하; 최종 퇴행지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 복지를 개선하는 것을 비롯한, 부상, 질환, 병리학 또는 병태의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공 표시를 지칭한다. 증상들의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신학적 검사, 및/또는 정신 감정 결과들을 비롯한 객관적 또는 주관적 지표들에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본 출원에서 제공된 특정 방법들은 암의 발병률을 감소시킴으로써 및 또는 암의 진정을 유발함으로써 암을 성공적으로 치료한다. 본 명세서에 기재된 조성물 또는 방법의 일부 구체예에서, 암을 치료하는 것은 암세포의 성장 또는 확산 속도 저하, 전이 감소 또는 전이 종양의 성장 감소를 포함한다. 용어 "치료" 및 이의 결합 용어들은, 부상, 병리학, 병태, 또는 질환의 예방을 포함한다.
“유효량”은 한 화합물이 그 화합물의 부재시에 비해 언급된 목적을 달성 (예컨대, 그 화합물 투여시의 효과를 달성, 질환을 치료, 효소 활성을 감소, 효소 활성을 증가, 신호전달 경로를 감소, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상들을 감소 (예컨대, GTP 결합된 Ras (예컨대, K-Ras)에 의해 자극되는 신호전달 경로를 감소, Ras의 신호전달 경로 활성을 감소, K-Ras의 신호전달 경로 활성을 감소, K-Ras4A의 신호전달 경로 활성을 감소, K-Ras4B의 신호전달 경로 활성을 감소, H-Ras의 신호전달 경로 활성을 감소, N-Ras의 신호전달 경로 활성을 감소, 돌연변이체 K-Ras의 신호전달 경로 활성을 감소, K-Ras의 SOS에 대한 결합을 억제, K-Ras의 GEF에 대한 결합을 억제, K-Ras의 막에 대한 국소화를 감소, K-Ras의 프레닐화를 감소, K-Ras의 막에 대한 국소화를 억제, K-Ras의 프레닐화를 억제)하기에 충분한 양이다. “유효량”의 한 예는 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예방, 또는 감소를 유발하기 충분한 양이며, 이는 또한 “치료적 유효량”으로도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소" (그리고 이 어구의 문법적 균등어구들)는 이 증상(들)의 중증도 또는 빈도 감소, 또는 이 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 “예방적 유효량”은 약물을 피험체에 투여시, 의도한 예방 효과, 예컨대, 부상, 질환, 병리학 또는 병태의 발병 (또는 재발) 예방 또는 지연, 또는 부상, 질환, 병리학, 또는 병태의 발병 (또는 재발) 가능성, 또는 이의 증상들을 감소시키게 되는 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여로 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량들을 투여 후에만 발생할 수 있다. 그러므로 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 “활성 감소량”은 길항제의 부재시에 비해 효소 활성을 감소시키는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 “기능 방해량”은 길항제의 부재시에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 방해 (예컨대, K-Ras와 신호전달 경로 결합 단백질, 가령, PI3K 간의 단백질-단백질 상호작용을 방해, K-Ras와 GEF의 상호작용을 방해, K-Ras와 SOS의 상호작용을 방해, K-Ras의 Raf와의 상호작용을 방해, K-Ras의 막에 대한 국소화를 방해, K-Ras의 프레닐화를 방해)하는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기법을 사용하여 숙련된 기술자가 확인가능할 것이다 (예컨대, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art , Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조).
“대조군” 또는 “대조군 실험”은 그 자체의 통상의 의미에 따라 사용되며 실험의 피험체 또는 시약들이 절차, 시약, 또는 실험 변수를 생략한 것을 제외하고 병행 실험에서와 같이 처리되는 실험을 지칭한다. 일부 경우들에서, 대조군은 실험적 효과를 평가함에 있어 비교 기준으로 사용된다. 일부 구체예에서, 대조군은 본 명세서 (구체예, 실시예, 도면, 또는 표 포함)에 기재된 화합물의 부재시 단백질 (예컨대, Ras, K-Ras, 돌연변이체 K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12D, K-Ras G13C, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)의 활성 (예컨대, 신호전달 경로)의 측정이다.
“접촉”은 그 자체의 통상의 의미에 따라 사용되며 적어도 두 개의 별개 화학종들 (예컨대, 생체분자, 또는 세포들을 비롯한 화학적 화합물들)이 반응, 상호작용 또는 물리적으로 접촉하기에 충분히 근접하게 되도록 하는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 추가 시약들간의 반응으로부터 직접적으로 생성되거나 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 추가 시약들의 하나 이상의 중간체로부터 생성될 수 있음을 이해하여야 한다.
용어 “접촉”은 두 개 화학종들을 반응, 상호작용, 또는 물리적으로 접촉되게 하는 것을 포함할 수 있는데, 여기서 두 개 화학종들은 본 명세서에 기재된 화합물과 단백질 또는 효소 (예컨대, Ras, K-Ras, H-Ras, N-Ras, K-Ras4A, K-Ras4B, 돌연변이체 Ras, 돌연변이체 K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S) 일 수 있다. 일부 구체예에서, 단백질은 K-Ras일 수 있다. 일부 구체예에서, 단백질은 돌연변이체 K-Ras (예컨대, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)일 수 있다. 일부 구체예에서, 단백질은 K-Ras4A일 수 있다. 일부 구체예에서, 단백질은 K-Ras4B일 수 있다. 일부 구체예에서, 접촉은 본 명세서에 기재된 화합물이 신호전달 경로에 관여하는 단백질 또는 효소와 상호작용하게 하는 것을 포함한다.
본 발명에 정의된, 단백질-억제제 상호작용과 관련된 용어 “억제”, “억제하다”, “억제” 등은 억제제의 부재시 단백질의 활성 또는 기능에 비해 단백질의 활성 또는 기능에 부정적으로 영향을 주는 것 (예컨대, 감소시키는 것) (예컨대, GTP 결합된 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)에 의해 자극되는 신호전달 경로, 뉴클레오티드 교환, 효과기 단백질 결합, 효과기 단백질 활성화, 구아닌 교환 인자 (GEF) 결합, SOS 결합, GEF-촉진된 뉴클레오티드 교환, 포스페이트 방출, 뉴클레오티드 방출, 뉴클레오티드 결합, 막 국소화, 단백질의 프레닐화를 감소시키는 것)을 의미한다. 일부 구체예에서 억제는 질환 또는 질환의 증상들의 감소를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 신호 전달 경로 (signal transduction pathway) 또는 신호전달 경로(signaling pathway)의 활성 감소 (예컨대, GTP 결합된 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)가 관여하는 경로의 감소, 돌연변이체 K-Ras (예컨대, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)가 관여하는 경로의 감소)를 지칭한다. 그러므로 억제는, 적어도 일부에서, 부분적으로 또는 완전히, 자극을 차단, 활성화를 감소, 예방 또는 지연, 또는 단백질 (예컨대, K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)의 신호전달 경로 또는 효소 활성 또는 양을 불활성화, 탈감작화 또는 하향 조절하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 억제는 Ras (K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D, K-Ras G12V, K-Ras G12S)의 신호전달 경로 결합 파트너 (예컨대, PI3K, SOS, Raf)와의 상호작용 억제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 GEF (예컨대, SOS)와 Ras의 상호작용 억제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 Ras 프레닐화의 억제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 Ras 국소화의 억제를 지칭한다. 일부 구체예에서, 억제는 Ras 막 국소화의 억제를 지칭한다.
용어 “조절제”는 조성물의 부재시에 비해 표적 분자의수준 또는 표적 분자의 기능 (예컨대, 효과기 단백질 결합, 효과기 단백질 활성화, 구아닌 교환 인자 (GEF) 결합, SOS 결합, 프레닐화, 국소화) 또는 표적 분자의 물리적 상태 (예컨대, Ras 세포하 국소화, Ras 번역후 가공, Ras 번역후 변형 (프레닐화))를 증가 또는 감소시키는 조성물을 지칭한다 (예컨대, 표적은 K-Ras일 수 있고 그 기능은 GTP를 가수분해하는 것 또는 GTP 결합된 K-Ras에 의해 활성화되는 신호전달 경로를 활성화하는 것, K-Ras의 단백질 결합 파트너 (예컨대, PI3K, SOS, Raf)와의 상호작용이 될 수 있다). 일부 구체예에서, K-Ras 질환 조절제는 K-Ras와 연관된 질환 (예컨대, 암, 전이암)의 하나 이상의 증상들의 중증도를 그 화합물 부재시에 비해 감소시키는 화합물이다. K-Ras 조절제는 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 K-Ras의 수준을 그 화합물의 부재시에 비해 증가 또는 감소시키는 화합물이다. 돌연변이체 K-Ras 조절제는 돌연변이체 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 돌연변이체 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 돌연변이체 K-Ras의 수준을 그 화합물의 부재시에 비해 증가 또는 감소시키는 화합물이다. K-Ras G12C 조절제, K-Ras G12D 조절제, K-Ras G13C 조절제, K-Ras G12V 조절제, K-Ras G12S 조절제, 또는 K-Ras G13D 조절제는 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 수준을 화합물 부재시에 비해 증가 또는 감소시키는 화합물이다. K-Ras 억제제는 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 K-Ras의 수준을 그 화합물의 부재시에 비해 감소시키는 화합물이다. 돌연변이체 K-Ras 억제제는 돌연변이체 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 돌연변이체 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 돌연변이체 K-Ras의 수준을 그 화합물의 부재시에 비해 감소시키는 화합물이다. K-Ras G12C 억제제, K-Ras G12D 억제제, K-Ras G13C 억제제, K-Ras G12V 억제제, K-Ras G12S 억제제, 또는 K-Ras G13D 억제제는 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준 또는 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 수준 또는 특정 물리적 상태에서의 그 특정 돌연변이체 K-Ras의 수준을 화합물 부재시에 비해 감소시키는 화합물이다.
용어 “조절하다”는 그 자체의 통상의 의미에 따라 사용되며 하나 이상의 성질을 변화 또는 달라지게 하는 행위를 지칭한다. “조절”은 하나 이상의 성질을 변화 또는 달라지게 하는 공정을 지칭한다. 예를 들어, 표적 단백질 상의 조절제의 효과에 적용될 때, 조절하는 것은 표적 분자의 성질 또는 기능 또는 표적 분자의 양을 증가 또는 감소시킴에 의해 변화시키는 것을 의미한다.
“환자” 또는 “이를 필요로 하는 피험체”는 본 출원에 제공된 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 살아있는 미생물을 지칭한다. 비-제한적 예들에는, 사람, 다른 포유동물들, 소, 래트, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 젖소, 사슴 및 다른 비-포유동물들이 포함된다. 일부 구체예에서, 환자는 사람이다.
“질환” 또는 “병태”는 본 출원에 제공된 화합물들 또는 방법들을 이용하여 치료될 수 있는 환자 또는 피험체의 양호 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 일부 구체예에서, 질환은 Ras와 관련된 (예컨대, Ras에 의해 유발된) 질환이다. 일부 구체예에서, 질환은 K-Ras (예컨대, K-Ras G12C, G13C, G12D, G12V, G12S, 또는 G13D) 또는 이상 K-Ras 신호전달 경로 활성에 관련된 (예컨대, 이에 의해 유발된) 질환이다 (예컨대, 폐암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 이자암, 백혈병). 질환, 장애, 또는 병태의 예들에는 암이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 질환, 장애 또는 병태의 예들에는 MYH-연관 폴립증이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 경우들에서, “질환” 또는 “병태”는 암을 지칭한다. 일부 경우들에서, “질환” 또는 “병태”는 MYH-연관 폴립증을 지칭한다. 일부 또다른 경우들에서, “암”은 고형 및 림프구 암, 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 이자, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 고환, 교종, 식도, 및 간암종을 비롯한 간암, B-급성 림프모구 림프종, 비-호지킨 림프종 (예컨대, 버킷의, 소세포, 및 대세포 림프종), 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL, 및 CML 포함), 또는 다발 골수종을 비롯한 림프종을 비롯한, 사람 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "암"은 포유동물 (예컨대, 사람)에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭하며, 백혈병, 암종 및 육종을 포함한다. 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암들에는 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁, 수모세포종, 결장직장암, 이자암이 포함된다. 부가적인 예에는, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발 골수종, 신경모세포종, 교종, 다형교모세포종, 난소 암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 이자 인슐린종, 악성 카르시노이드, 요로 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선 암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 또는 외분비 이자의 신생물, 수질 갑상선 암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장암, 갑상선 유두암, 간세포 암종, 또는 전립선 암이 포함된다.
용어 "백혈병"은 광범위하게는 혈액-형성 장기들의 진행성, 악성 질환을 지칭하며 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 이의 전구물질들의 기형적 증식 및 발달로 특징지어진다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환의 기간 및 특징-급성 또는 만성; (2) 관련 세포의 유형; 골수성 (골수기원), 림프구성 (림프구기원), 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈성 또는 무백혈성 (아백혈성)의 비정상 세포들의 수 증가 또는 비-증가에 기초하여 임상적으로 분류된다. 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 백혈병에는, 예를 들어, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 과립구 백혈병, 만성 과립구 백혈병, 급성 전골수세포 백혈병, 성숙 T-세포 백혈병, 무백혈성 백혈병, 백혈구병성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수세포 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로스 백혈병, 털세포 백혈병, 혈모세포 백혈병, 혈구모세포 백혈병, 조직구 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구 백혈병, 림프구백혈병, 림프구기원 백혈병, 림프구 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 작은골수모구 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구 백혈병, 골수세포 백혈병, 골수성 과립구 백혈병, 골수단핵구 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발 골수종, 형질세포성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 리에더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 또는 미분화 세포 백혈병이 포함된다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직 유사 물질로 이루어지며 일반적으로 원섬유 또는 균질 물질에 포매된 밀집된 세포들로 이루어진 종양을 지칭한다. 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종에는, 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방 육종, 지질육종, 포상 연부 육종, 사기질모 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 빌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유모세포 육종, 거대세포 육종, 과립구 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발성 색소침착 출혈성 육종, B 세포들의 면역모세포 육종, 림프종, T-세포들의 면역모세포 육종, 얀센육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 중간엽종 육종, 방골 육종, 망상적혈구 육종, 라우스 육종, 혈청세포 육종, 활막 육종, 또는 혈관확장성 육종이 포함된다.
용어 "흑색종"은 피부 및 다른 장기들의 색소계로부터 발생하는 종양을 의미하기 위하여 사용된다. 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종들에는, 예를 들어, 선단-흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파세이 흑색종, 소아 흑색종, 악성 흑색점 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 손톱밑 흑색종, 또는 표재 확산 흑색종이 포함된다.
용어 "암종"은 주위 조직들에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포들로 이루어진 악성의 신생 성장을 지칭한다. 본 출원에서 제공되는 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암종에는, 예를 들어, 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 세엽 암종, 선방세포 암종, 선낭 암종, 선양낭성 암종, 선암종, 부신 피질 암종, 폐포 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 바닥세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지유래 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 사상형 암종, 흉부 갑옷 암종, 쿠타네움 암종, 원주 암종, 원주 세포 암종, 관암종, 굳은 암종, 배아 암종, 뇌질모양 암종, 표피모양 암종, 선양 상피 암종, 외방성 암종, 궤양외 암종, 섬유구조 암종, 젤라틴형 암종, 젤라틴 암종, 거대세포 암종, 거대세포핵 암종, 샘암종, 과립 세포 암종, 털-기질 암종, 혈액모양 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 유리질 암종, 부신모양 암종, 영아 배아 암종, 인 시투 암종(carcinoma in situ), 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페쳐 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 대-세포 암종, 수정체 암종, 수정체성 암종, 지방종성 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 멜라닌 암종, 연성 암종, 점액 암종, 뮤시파룸 암종, 점액세포 암종, 점액표피모양 암종, 점막층 암종, 점액성 암종, 점액종성 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 골모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침투전 암종, 가시 세포 암종, 펄프형 암종, 신장의 콩팥 세포 암종, 예비 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더 암종, 굳은 암종, 음낭 암종, 반지 세포(signet-ring cell) 암종, 단순 암종, 소-세포 암종, 감자모양(solanoid) 암종, 구형세포 암종, 방추 세포 암종, 해면체모양 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 현(string) 암종, 모세혈관확장성(telangiectaticum) 암종, 모세혈관확장 암종, 이행 세포 암종, 결절성 암종, 결절 암종, 사마귀모양 암종, 또는 융모 암종이 포함된다.
“Ras 연관 암” (또한 본 출원에서 “Ras 관련 암”으로도 지칭됨)은 이상 Ras 활성 또는 신호전달에 의해 유발되는 암을 지칭한다. “이상 K-Ras 활성과 연관된 암” (또한 본 출원에서 “K-Ras 관련 암”으로 지칭됨)은 이상 K-Ras 활성 또는 신호전달 (예컨대, 돌연변이체 K-Ras)에 의해 유발되는 암이다. K-Ras 관련 암들은 폐암, 비-소세포 폐암, 유방암, 백혈병, 이자암, 결장암, 결장직장암을 포함할 수 있다. Ras, K-Ras, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 K-Ras (K-Ras G12C, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13D 돌연변이체들 포함), 돌연변이체 N-Ras, 및 돌연변이체 H-Ras 중 하나 이상의 이상 활성과 연관된 다른 암들은 해당 분야에 널리 공지이며 이러한 암들의 결정은 해당 분야의 숙련된 기술자의 능력 범위에 속한다.
“약제학적으로 허용되는 부형제” 및 “약제학적으로 허용되는 담체”는 피험체에 대한 활성 제제의 투여 및 피험체에 의한 흡수를 돕는 물질을 지칭하며 환자에게 유의한 독물학적 유해 효과를 유발하지 않는 한 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제들의 비-제한적 예들에는, 물, NaCl, 생리 식염수 용액, 하트만 수액(lactated Ringer’s), 노말 수크로스, 노말 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅제, 감미제, 착향제, 염 용액 (가령, 링거 용액), 알콜, 오일, 젤라틴, 탄수화물, 가령, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스터, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 및 착색제 등이 포함된다. 이러한 제재들은 멸균될 수 있으며, 필요한 경우, 본 발명의 화합물들과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 가령, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색, 및/또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있다. 해당 기술 분야의 숙련된 기술자는 다른 약제학적 부형제가 본 발명에 유용함을 알고 있을 것이다.
용어 "제재"는 담체로서 캡슐화 재료를 이용하여, 다른 담체들과 함께 또는 담체들 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸임으로써 담체와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 한다. 유사하게, 카세이(cachets) 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카세이, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 제형으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "투여"는 경구 투여, 좌제로서 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 수막강내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방 장치, 예컨대, 소형 삼투 펌프의, 피험체에 대한 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예컨대, 볼, 설하, 입천장, 잇몸, 코, 질, 직장, 또는 경피)를 비롯한 임의의 경로에 의한다. 비경구 투여는, 예컨대, 정맥내, 근육내, 동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 공동-투여"는 본 명세서에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 치료요법들, 예를 들어, 암 치료, 가령, 화학요법, 호르몬 요법, 방사선요법, 또는 면역요법의 투여와 동시에, 투여 바로 직전에 또는 직후에 투여됨을 의미한다. 본 발명의 화합물들은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 공동투여는 화합물들을 개별적으로 또는 조합하여 동시 또는 순차 투여하는 것을 포함하는 의미이다 (하나 이상의 화합물). 그러므로 제재들은 또한 필요한 경우, (예컨대, 대사 분해를 감소시키기 위한) 다른 활성 물질들과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경피로, 국소 경로에 의해 전달되거나, 국소기구 스틱, 용액, 현탁액, 유탁액, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도포제, 분말, 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
용어 “Ras 억제제를 투여하다 (또는 투여)”는 하나 이상의 Ras 단백질 (예컨대, Ras 억제제, K-Ras 억제제, N-Ras 억제제, H-Ras 억제제, 돌연변이체 K-Ras 억제제, K-Ras G12C 억제제, K-Ras G12V 억제제, K-Ras G12S 억제제, K-Ras G13C 억제제, K-Ras G12D 억제제, K-Ras G13D 억제제)의 활성 또는 수준 (예컨대, 양) 또는 신호전달 경로 수준을 억제하는 화합물을 피험체에게 투여하는 것을 의미한다. 투여는, 메커니즘에 제한되지 않고, Ras 억제제가 하나 이상의 Ras 단백질의 활성을 감소시키기에 또는 Ras 억제제가 하나 이상의 질환 증상들을 감소시키기에 충분한 시간을 허용하는 것을 포함할 있다 (예컨대, 암, 여기서 Ras 억제제는 세포 주기를 저지, 세포 주기의 속도를 저하, DNA 복제를 감소, 세포 복제를 감소, 세포 성장을 감소, 전이를 감소 또는 세포 사멸을 유발할 수 있다). 용어 “K-Ras 억제제를 투여하다 (또는 투여)”는 하나 이상의 K-Ras 단백질 (K-Ras, 돌연변이체 K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G12D, K-Ras G13C, K-Ras G13D)의 활성 또는 수준 (예컨대, 양) 또는 신호전달 경로 수준을 억제하는 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 서로와, 특정 Ras, K-Ras, 돌연변이체 K-Ras (예컨대, 암)를 발현시키는 세포들과 연관된 질환을 치료함에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 제제와, 또는 단독으로는 효과적이지 않지만 활성 제제의 효능에 기여할 수 있는 보조제 (adjunctive agent)와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 공동-투여는 하나의 활성 제제를 두번째 활성 제제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 또는 24 시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 공동-투여는 두 개의 활성 제제들을 동시에, 대략 동시에 (예컨대, 서로간에 약 1, 5, 10, 15, 20, 또는 30 분 이내), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 공동-투여는 공동-제제화, 즉, 두 활성 제제들 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 제조함으로써 구현될 수 있다. 다른 구체예에서, 활성 제제들은 별도로 제제화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 활성 및/또는 보조제들은 서로에 연결되거나 접합될 수 있다.
비-제한적 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물들은 알킬화제 (예컨대, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로르에타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아 등), 항-대사산물 (예컨대, 5-플루오로우라실, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 류코보린, 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드 등), 식물성 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포아이소머라제 억제제 (예컨대, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드포스페이트, 테니포시드, 등), 항종양 항생제 (예컨대, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신, 등), 플래티늄-계 화합물들 (예컨대, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴, 등), 등을 비롯한 종래의 화학치료제들과 공동-투여될수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 또한 스테로이드 (예컨대, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 타목시펜, 및 생식샘자극 호르몬-방출 호르몬 효능제 (GnRH), 가령, 고세렐린을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 종래의 호르몬 치료제와 공동-투여될 수 있다.
추가적으로, 본 명세서에 기재된 화합물들은 면역자극제 (예컨대, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 등), 단클론 항체 (예컨대, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단클론 항체), 면역독소 (예컨대, 항-CD33 단클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체, 등), 및 방사선면역요법 (예컨대, 111In, 90Y, 또는 131I, 등에 접합된 항-CD20 단클론 항체)를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 종래의 면역치료제와 공동-투여될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물들은 방사성핵종들, 가령, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, 111Ag, 111In, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 및 212Bi를 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님), 선택적으로 종양 항원들에 대해 겨냥되는 항체에 접합된, 종래의 방사선치료제와 공동-투여될수 있다.
암 치료를 위한 치료 용도에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 이용되는 화합물은 일일 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 초기 용량으로 투여될 수 있다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 일일 용량 범위가 사용될 수 있다. 그러나 이러한 용량은 환자의 요구사항, 치료될 병태의 중증도, 및 사용되는 화합물 또는 약물에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 용량은 특정 환자에게 진단된 암의 유형 및 병기를 고려하여 경험에 근거하여 결정될 수 있다. 본 발명의 내용에서 환자에게 투여되는 용량은 시간 경과에 따라 환자에게서 유익한 치료 반응을 일으키기에 충분하여야 한다. 용량의 크기는 또한 특정 환자에서 해당 화합물의 투여에 의해 수반되는 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 적절한 용량의 결정은 숙련된 기술자의 기술 범위에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만인, 보다 적은 용량들로 시작한다. 그 후, 주위환경하에서 최적의 효과에 도달할때까지 용량을 작은 증가량으로 증가시킨다. 편의상, 총 일일 용량은 필요한 경우 하루동안 일정 분량으로 나누어 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 서로와, 암치료에 유용한 것으로 공지된 다른 활성 제제와, 또는 단독으로는 효과적이지 않지만 활성 제제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.
질환 (예컨대, 단백질 연관 질환, 이상 Ras 활성과 연관된 암, K-Ras 연관 암, 돌연변이체 K-Ras 연관 암, 활성화된 K-Ras 연관 암, K-Ras G12C 연관 암, K-Ras G12V 연관 암, K-Ras G12S 연관 암, K-Ras G13C 연관 암, K-Ras G12D 연관 암, K-Ras G13D 연관 암)과 연관된 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 관한 내용에서 용어 "연관" 또는 "~와 연관된"은 해당 질환 (예컨대, 암)이 (전적으로 또는 일부) 해당 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 유발되거나, 해당 질환의 증상이 (전적으로 또는 일부) 해당 물질 또는 물질 활성 또는 기능에 의해 유발됨을 의미한다. 예를 들어, 이상 Ras 활성 또는 기능과 연관된 암은 (전적으로 또는 부분적으로) 이상 Ras 활성 또는 기능 (예컨대, 효소 활성, 단백질-단백질 상호작용, 신호전달 경로)으로부터 생성되는 암 또는 해당 질환의 특정 증상이 (전적으로 또는 부분적으로) 이상 Ras 활성 또는 기능에 의해 유발되는 암일 수 있다. 질환과 연관되는 것으로 기재되는 것이 본 명세서에서 사용될 때, 원인 물질인 경우, 이는 해당 질환의 치료를 위한 표적이 될 수 있다. 예를 들어, 이상 Ras 활성 또는 기능과 연관된 암 또는 Ras 연관 암은, 증가된 Ras 활성 또는 기능 (예컨대, 신호전달 경로 활성)이 암을 유발하는 경우에, Ras 조절제 또는 Ras 억제제로 치료될 수 있다. 예를 들어, K-Ras G12V와 연관된 암은 K-Ras G12V를 보유한 피험체가 K-Ras G12V를 보유하지 않은 피험체에 비해 발병 위험이 더 높은 암일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “이상(aberrant)”은 정상과 상이함을 지칭한다. 효소 활성을 기재하기 위해 사용되는 경우, 이상은 정상 대조군 또는 정상의 질환없는 대조군 샘플들의 평균보다 크거나 작은 활성을 지칭한다. 이상 활성은 질환을 가져오는 활성의 양을 지칭할 수 있으며, 여기서 이상 활성을 (예컨대, 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하거나 방법을 사용하여) 정상 또는 비-질환-연관 양으로 되돌리는 것은 해당 질환 또는 하나 이상의 질환 증상들을 감소시킨다.
“항암제”는 그 자체의 통상의 의미에 따라 사용되며 세포들의 성장 또는 증식을 억제하는 능력 또는 항신생물성 성질을 가지는 조성물 (예컨대, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 일부 구체예에서, 항암제는 화학치료제이다. 일부 구체예에서, 항암제는 암 치료 방법에서 효용을 가지는 것으로 본 출원에서 확인된 제제이다. 일부 구체예에서, 항암제는 USA 이외의 국가의 FDA 또는 유사 규제 기관에 의해, 암 치료에 승인된 제제이다. 항암제들의 예에는, MEK (예컨대, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예컨대, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예컨대, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로르에타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스터드 (예컨대, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트 (예컨대, 부설판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진)), 항-대사산물 (예컨대, 5- 아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 엽산 유사체 (예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예컨대, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴), 등), 식물성 알칼로이드 (예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 등), 토포아이소머라제 억제제 (예컨대, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드(VP16), 에토포시드포스페이트, 테니포시드, 등), 항종양 항생제 (예컨대, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신, 등), 플래티늄-계 화합물들 (예컨대, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센다이온 (예컨대, 미톡산트론), 치환된 우레아 (예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예컨대, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드), 항생제 (예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예컨대, L-아스파라기나제), 미토겐-활성화 단백질 키나아제 신호전달 억제제 (예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 또는 LY294002), Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예컨대, 리툭산), 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산 (all trans-retinoic acid, ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포사멸-유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 젬시타빈, 이마티닙 (글리벡.RTM.), 젤다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시젤다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-에피-1, 25 다이하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; 모든-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관생성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배측 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피도콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절제; 세포사멸 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 디아미나제; 아술아크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-아레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나아제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 키카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 디하이드로디데민 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스페르민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 9-다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 나이트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 다이사카라이드 펩티드; 친유성 플래티늄 화합물들; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 기질 금속단백분해효소 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론 항체, 사람 융모막 생식샘자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk (myobacterium cell wall sk); 모피다몰; 다약제 내성 유전자 억제제; 다종양 억제제 1-계 치료제; 머스터드 항암제; 미카페록사이드 B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나페렐린; 나그레스팁; 나록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 니트릭 옥사이드 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질 구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도인자; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성인자 억제제; 플래티늄 복합체; 플래티늄 화합물들; 플래티늄-트리아민 복합체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 디메틸화 레텔리프틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로메라이신 억제제; 술피노신; 고반응성 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메트아이오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 분화전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트리프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 우로키나아제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피메르 소듐; 포르미로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라존; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스터드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 상에서 세포들을 정지시키고 및/또는 미세소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제, (예컨대, 탁솔.TM (즉, 파클리탁셀), 탁소테레.TM, 탁센 골격을 포함하는 화합물들, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스타틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이소티오네이트 (즉, CI-980로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751 (Abbott, 즉, E-7010), 알토히르틴류 (예컨대, 알토히르틴 A 및 알토히르틴 C), 스폰지스타틴류 (예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론류 (예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-하이드록시에포틸론 D (즉, 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 스테로이드류 (예컨대, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 억제제, 생식샘자극 호르몬-방출 호르몬 효능제 (GnRH) 가령, 고세렐린 또는 류프롤리드, 아드레노코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손), 프로게스틴 (예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐류 (예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 에틴일 데스트라디올), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜), 안드로겐류 (예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예컨대, 플루타미드), 면역자극제 (예컨대, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론, 등), 단클론 항체 (예컨대, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단클론 항체), 면역독소 (예컨대, 항-CD33 단클론 항체-칼리케아미신 접합체, 항-CD22 단클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체, 등), 방사선면역요법 (예컨대, 111In, 90Y, 또는 131I, 등에 접합된 항-CD20 단클론 항체), 트립톨리드, 호모해링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에를로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적 치료요법 또는 치료제 (예컨대, 게피티닙 (Iressa ™), 에를로티닙 (Tarceva ™), 세툭시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, Ras 억제제 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“화학치료제” 또는 “화학치료 제제”는 그 자체의 통상의 의미에 따라 사용되며, 세포들의 성장 또는 증식을 억제하는 능력 또는 항신생물성 성질을 가지는 화학적 조성물 또는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친전자성”은 전자 밀도를 수용할 수 있는 화학적 그룹을 지칭한다. “친전자성 치환기”, “친전자성 화학적 모이어티”, 또는 “친전자성 모이어티”는 전자가 부족한 화학적 그룹, 치환기, 또는 모이어티 (일가의 화학적 그룹)를 지칭하는데, 이는 전자쌍 또는 전자 밀도를 수용함으로써 전자-공여 그룹, 가령, 친핵체와 반응하여 결합을 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물의 친전자성 치환기는 시스테인 잔기와 반응할 수 있다. 일부 구체예에서, 친전자성 치환기는 시스테인 잔기 (예컨대, K-ras 시스테인 잔기, 사람 K-Ras 4B의 C185에 상응하는 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있으며 “공유 시스테인 개질제 모이어티” 또는 “공유 시스테인 개질제 치환기”로 지칭될 수 있다. 시스테인의 설프히드릴 그룹과 친전자성 치환기 사이에 형성되는 공유결합은 가역적 또는 비가역적 결합이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 친전자성 치환기는 히스티딘 잔기 (예컨대, K-ras 히스티딘 잔기, 사람 K-Ras 4B의 H95에 상응하는 잔기)와 공유 결합을 형성할 수 있으며 “공유 히스티딘 개질제 모이어티” 또는 “공유 히스티딘 개질제 치환기”로 지칭될 수 있다. 친전자성 치환기와 히스티딘 사이에 형성되는 공유 결합은 가역적 또는 비가역적 결합이 될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 “친핵성”은 전자 밀도를 공여할 수 있는 화학적 그룹을 지칭한다.
용어 “Ras”는 사람 Ras GTPase 단백질들 (예컨대, K-Ras, H-Ras, N-Ras)의 군 중 하나 이상을 지칭한다. 용어 “K-Ras”는 사람 K-Ras (예컨대, 사람 K-Ras4A (NP_203524.1), 사람 K-Ras4B (NP_004976.2), 또는 K-Ras4A 및 K-Ras4B 모두)의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질을 지칭한다. 용어 “K-Ras”는 뉴클레오티드 서열 또는 단백질의 야생형 형태, 뿐만 아니라 이의 임의의 돌연변이체 모두를 포함한다. 일부 구체예에서, “K-Ras”는 야생형 K-Ras이다. 일부 구체예에서, “K-Ras”는 하나 이상의 돌연변이체 형태들이다. 용어 “K-Ras” XYZ는 돌연변이체 K-Ras의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질을 지칭하며, 여기서 야생형에서 X 아미노산을 가지는 Y 수의 K-Ras의 아미노산이 돌연변이체에서는 대신 Z 아미노산을 가진다 (예컨대, K-Ras G12C는 야생형 단백질에서 G를 가지지만 K-Ras G12C 돌연변이체 단백질에서는 C를 가진다). 일부 구체예에서 K-Ras는 K-Ras4A 및 K-Ras4B를 지칭한다. 일부 구체예에서, K-Ras는 K-Ras4A를 지칭한다. 일부 구체예에서, K-Ras는 K-Ras4B를 지칭한다. 구체예들에서 K-Ras는 본 명세서에 기재된 아미노산 서열을 가지는 단백질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “Ras 억제제 테스트 화합물”은 Ras 단백질의 활성, 기능, 또는 수준 (예컨대, 양)을 억제하는 능력에 관한 분석에서 특성화되는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “K-Ras 억제제 테스트 화합물”은 K-Ras 단백질의 활성, 기능, 또는 수준 (예컨대, 양)을 억제하는 능력에 관한 분석에서 특성화되는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “신호전달 경로”는 세포상 및 선택적으로 세포외 성분 (예컨대, 단백질, 핵산, 소분자, 이온, 지질) 간의 일련의 상호작용들을 지칭하는데, 이는 한 성분 내 변화를 하나 이상의 다른 성분으로 전달하고, 순차적으로 추가 성분으로 변화를 전달할 수 있으며, 이러한 추가 성분은 선택적으로 다른 신호전달 경로 성분으로 전파된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물과 K-Ras의 결합은 K-Ras의 하나 이상의 단백질-단백질 상호작용 또는 K-Ras와 막 간의 상호작용을 변화시켜, 세포 성장, 증식, 또는 생존의 변화를 가져올 수 있다.
단백질에서 아미노산 잔기는, 그 아미노산 잔기가 단백질 내에서 주어진 잔기와 동일한 본질적인 구조적 위치를 점유하는 경우 주어진 잔기에 "상응한다". 예를 들어, 선택된 단백질 내 선택된 잔기는 그 선택된 잔기가 사람 K-Ras4A 또는 사람 K-Ras 4B 또는 이들 모두에서의 Gly 12와 동일한 본질적인 공간적 또는 다른 구조적 관계를 점유하는 경우, 사람 K-Ras4A 또는 사람 K-Ras 4B 또는 이들 모두의 Gly 12에 상응한다. 일부 구체예에서, 선택된 단백질이 사람 K-Ras4A 또는 사람 K-Ras 4B 단백질과 최대의 상동성을 가지도록 정렬되는 경우, Gly 12에 부합하게 정렬된 상기 정렬된 선택 단백질에서의 위치는 Gly 12에 상응하는 것으로 한다. 일차 서열 정렬 대신, 3차원 구조 정렬 또한 사용될 수 있는데, 예컨대, 선택된 단백질의 구조는 사람 K-Ras4A 또는 사람 K-Ras 4B 단백질 및 비교되는 전체 구조와 최대로 상응하게 정렬된다. 이 경우에서, 구조적 방식에서 Gly 12와 동일한 본질적 위치를 점유하는 아미노산은 Gly 12 잔기에 상응하는 것으로 한다. 또 다른 예는 선택된 잔기 (예컨대, 시스테인 잔기)가 단백질 내에서 사람 K-Ras 4B에서의 C185와 본질적으로 동일한 서열, 공간적 또는 다른 구조적 위치를 점유할 때, 선택된 단백질 내 선택된 잔기는 사람 K-Ras 4B의 C185에 상응하는 경우이다.
용어 “비치환된 바이닐 설폰 모이어티”, “비치환된 바이닐 술폰아미드 모이어티”, “비치환된 플루오로(C1-C4)알킬케톤 모이어티”, “비치환된 클로로(C1-C4)알킬케톤 모이어티”, “비치환된 아크릴아미드 모이어티”, “비치환된 다이설파이드 모이어티”, “비치환된 싸이올 모이어티”, “비치환된 포스포네이트 모이어티”, “비치환된 알데하이드 모이어티”, “비치환된 엔온 모이어티”, “비치환된 디아조메틸케톤 모이어티”, “비치환된 디아조메틸아미드 모이어티”, “비치환된 시아노사이클로프로필 카르복스아미드 모이어티”, “비치환된 에폭사이드 모이어티”, “비치환된 에폭시케톤 모이어티”, “비치환된 에폭시아미드 모이어티”, “비치환된 아릴 알데하이드 모이어티”, “비치환된 아릴 다이알데하이드 모이어티”, “비치환된 다이알데하이드 모이어티”, “비치환된 질소 머스터드 모이어티”, “비치환된 프로파르길 모이어티”,또는 “비치환된 프로파르길아미드 모이어티”는 그 자체의 통상의 화학적 의미에 따라 사용되며, 이러한 각 그룹에 있어 최저 분자량을 가지면서 화학적 원자가 법칙을 준수하는 명시된 일가의 화학적 그룹을 지칭한다. 명시된 그룹 중 하나의 치환된 형태는 화학적 원자가 법칙을 준수하면서 본 명세서에 기재된 임의의 치환기 그룹 중 하나 이상으로 치환될 수 있다
H-Ras WT 사람
MTEYKLVVVG AGGVGKSALT IQLIQNHFVD EYDPTIEDSY RKQVVIDGET CLLDILDTAG QEEYSAMRDQ YMRTGEGFLC VFAINNTKSF EDIHQYREQI KRVKDSDDVP MVLVGNKCDL AARTVESRQA QDLARSYGIP YIETSAKTRQ GVEDAFYTLV REIRQHKLRK LNPPDESGPG CMSCKCVLS (서열 번호:10)
K-Ras 4A WT 사람
mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq rvedafytlv reirqyrlkk iskeektpgc vkikkciim (서열 번호:11)
K-Ras 4B WT 사람
mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq gvddafytlv reirkhkekm skdgkkkkkk sktkcvim (서열 번호:12)
II. 화합물
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다: 
(I), 
(II), 또는
(III). 고리 A는 C3-C7 사이클로알킬 또는 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다. Y는 N 또는 CH 또는 C이다. R1은 독립적으로 할로겐, CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -SO2Cl, -SOn1R10, -SOv1NR7R8, -NHNR7R8, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNR7R8, -NHC(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO2R10, -NR7C(O)R9, -NR7C(O)OR9, -NR7OR9, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R1 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7A-, -NR7AC(O)-, -C(O)NR7A, -SO2NR7A, -NR7ASO2, -OC(O)NR7A, -NR7AC(O)O, -CR9A=NO, -ON=CR9A, -NR8AC(O)NR7A, -NR8AC(=NR10A)NR7A, -NR8AC(=NR10A), -C(=NR10A)NR7A, -OC(=NR10A), -C(=NR10A)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B-, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)-, -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. L3는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR5, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -OC(O)NR5-, -NR5C(O)O-, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6 원 헤테로알킬렌이다. L4는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR4-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -SO2NR4-, -NR4SO2-, -NR4SO2-, -OC(O)NR4-, -NR4C(O)O-, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 3 원 헤테로알킬렌이다. E는 친전자성 모이어티이다. R2는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -SO2Cl, -SOn2R14, -SOv2NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR11R12, -OR15, -NR11SO2R15, -NR11C(O)R14, -NR11C(O)OR14, -NR11OR14, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 두 개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. R4는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R7, R8, R9, R10, R7A, R8A, R9A, R10A, R7B, R8B, R9B, R10B, R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R7 및 R8 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R11 및 R12 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 각각의 X, X1, 및 X2는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 기호 n1, n2, v1, 및 v2는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 기호 m1 및 m2는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 기호 z1은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다. 기호 z2는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IZ). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IA). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IB). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IC). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(ID). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IE). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IF). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IG). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IH). R1, R2, R4, L1, L2, E, Y z1 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(II). R1, R2, R4, R5, L1, L2, E, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 구체예들에서, R2, R4, 및 R5는 수소이다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIA). R1, L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIB). L1, L2, 및 E는 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIC). R1, R2, L1, L2, 및 E는 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IID). R1, R2, L1, L2, 및 E는 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다. R1 .1 및 R1.2는 R1의 값을 가진다. R1 .1 및 R1.2는 선택적으로 상이한 할로겐 (예컨대, F 및/또는 Cl)일 수 있다. R1은 할로겐 (예컨대, F 또는 Cl)일 수 있다. R2는 비치환된 메틸일 수 있다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(III). R1, L1, L2, L3, L4, E, Y, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIIA). R1, L1, L2, E, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, L3는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHCH(CH3)C(O)NH-, 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 결합, -CH2O-, -C(O)-, -NH-, 또는 -O-이다. 구체예들에서, L3는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(CH3)C(O)NH-, 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이고 L4는 결합, -CH2O-, -C(O)-, -NH-, 또는 O-이다. 구체예들에서, L3는 결합이다. 구체예들에서, L3는 결합이다. 구체예들에서, L3는 -O-이다. 구체예들에서, L3는 -C(O)-이다. 구체예들에서, L3는 S-이다. 구체예들에서, L3는 SO-이다. 구체예들에서, L3는 -S(O)2-이다. 구체예들에서, L3는 -NR5-이다. 구체예들에서, L3는 NH-이다. 구체예들에서, L3는 -NR5C(O)-이다. 구체예들에서, L3는 -NHC(O)-이다. 구체예들에서, L3는 -C(O)NR5-이다. 구체예들에서, L3는 -C(O)NH-이다. 구체예들에서, L3는 -SO2NR5-이다. 구체예들에서, L3는 -SO2NH-이다. 구체예들에서, L3는 -NR5SO2-이다. 구체예들에서, L3는 -NHSO2-이다. 구체예들에서, L3는 -OC(O)NR5-이다. 구체예들에서, L3는 -OC(O)NH-이다. 구체예들에서, L3는 -NR5C(O)O-이다. 구체예들에서, L3는 -NHC(O)O-이다. 구체예들에서, L3는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌이다. 구체예들에서, L3는 치환된 또는 비치환된 2 내지 6 원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L3는 비치환된 메틸렌이다. 구체예들에서, L3는 결합이다.
구체예들에서, L4는 결합이다. 구체예들에서, L4는 -O-이다. 구체예들에서, L4는 -C(O)-이다. 구체예들에서, L4는 -S-이다. 구체예들에서, L4는 -SO-이다. 구체예들에서, L4는 -S(O)2-이다. 구체예들에서, L4는 -NR4-이다. 구체예들에서, L4는 -NR4C(O)-이다. 구체예들에서, L4는 -C(O)NR4-이다. 구체예들에서, L4는 -SO2NR4-이다. 구체예들에서, L4는 -NR4SO2-이다. 구체예들에서, L4는 -OC(O)NR4-이다. 구체예들에서, L4는 -NR4C(O)O-이다. 구체예들에서, L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 치환된 또는 비치환된 2 내지 3 원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 NH-이다. 구체예들에서, L4는 -NHC(O)-이다. 구체예들에서, L4는 -C(O)NH-이다. 구체예들에서, L4는 -SO2NH-이다. 구체예들에서, L4는 -NHSO2-이다. 구체예들에서, L4는 -NHSO2-이다. 구체예들에서, L4는 -OC(O)NH-이다. 구체예들에서, L4는 -NHC(O)O-이다. 구체예들에서, L4는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 비치환된 2 내지 3 원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 -CH2NH-이다. 구체예들에서, L4는 비치환된 메틸렌이다.
구체예들에서, 고리 A는 C3-C7 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 3 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C5-C7 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C3 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C4 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C5 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 C7 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 C3 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 C4 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 C5 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 C7 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 C3 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 C4 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 C5 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 C7 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 3 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 4 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 5 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 6 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 3 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 4 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 5 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 6 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 포화 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 3 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 4 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 5 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 6 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 불포화 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 아지리디닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 아지리닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이아지리디닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이아지리닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 아제티디닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 아제틸이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이아제티디닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 아디아제틸이다. 구체예들에서, 고리 A는 피페리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피롤리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 아제판일이다. 구체예들에서, 고리 A는 N-피페리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 N-피롤리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 N-아제판일이다. 구체예들에서, 고리 A는 1-피페리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 1-피롤리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 1-아제판일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피페라진일이다. 구체예들에서, 고리 A는 이미다졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피라졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 옥사졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 이소옥사졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 티아졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 이소티아졸리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피라닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 티오피라닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 옥사닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 티아닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 모르폴린일이다. 구체예들에서, 고리 A는 티오모르폴리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이옥사닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이티아닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이아지닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 옥사지닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 티아지닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이옥시닐이다. 구체예들에서, 고리 A는 다이티이닐이다.
구체예들에서, Y는 CH이다. 구체예들에서, Y는 N이다. 구체예들에서, Y는 C이다.
구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6 원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 2 내지 6 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -F이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -Cl이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CF3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CCl3이다. 구체예들에서, R1은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1은 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1은 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -CONH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NO2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -NHOH이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 2 내지 8 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 3 내지 8 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 2 내지 4 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 2 내지 4 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 비치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴이다.
구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4 원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 F이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 Cl이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CF3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CCl3이다. 구체예들에서, R1.1은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1.1은 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.1은 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -CONH2이다.
구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NO2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -NHOH이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.1은 독립적으로 수소이다.
구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CHX1 2, -CH2X1, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -F이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -Cl이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 CF3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CCl이다. 구체예들에서, R1.2는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R1.2는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.2는 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CX1 3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CHX1 2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CH2X1이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -CONH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NO2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -NHOH이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCX1 3이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 -OCHX1 2이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1.2는 독립적으로 수소이다.
구체예들에서, z1은 2이다. 구체예들에서, z1은 3이다. 구체예들에서, z1은 0이다. 구체예들에서, z1은 1이다. 구체예들에서, z1은 4이다. 구체예들에서, z1은 5이다.
구체예들에서, R2은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 수소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 수소이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, 두 개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 두 개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 구체예들에서, 두 개의 인접 R2 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -COOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CX2 3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CHX2 2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CH2X2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCX2 3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCHX2 2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CHX2 2, -CH2X2, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -F이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -Cl이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CF3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CCl3이다. 구체예들에서, R2는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R2는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R2는 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CX2 3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CHX2 2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CH2X2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -CONH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NO2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -NHOH이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCX2 3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 -OCHX2 2이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예들에서, z2는 0이다. 구체예들에서, z2는 1이다. 구체예들에서, z2는 2이다. 구체예들에서, z2는 3이다. 구체예들에서, z2는 4이다. 구체예들에서, z2는 5이다. 구체예들에서, z2는 6이다. 구체예들에서, z2는 7이다. 구체예들에서, z2는 8이다. 구체예들에서, z2는 9이다. 구체예들에서, z2는 10이다.
구체예들에서, R4는 수소이다. 구체예들에서, R5는 수소이다. 구체예들에서, R4는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R4는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R4는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R4는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R5는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R5는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R5는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R5는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R5는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7A, -NR7AC(O), -C(O)NR7A, -SO2NR7A, -NR7ASO2, -OC(O)NR7A, -NR7AC(O)O, -CR9A=NO, -ON=CR9A, -NR8AC(O)NR7A, -NR8AC(=NR10A)NR7A, -NR8AC(=NR10A), -C(=NR10A)NR7A, -OC(=NR10A), -C(=NR10A)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9 원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 결합, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 결합이다. 구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, L1은 결합이다. 구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 NH이다. 구체예들에서, L1은 CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L1은 C(O)CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L1은 NHC(O)CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L1은 할로-치환된 C1-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 할로-치환된 C2-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 할로-치환된 C3-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 할로-치환된 C3 알킬렌이다. 구체예들에서, L1은 결합이다. 구체예들에서, L1은 O-이다. 구체예들에서, L1은 C(O)- 이다. 구체예들에서, L1은 S-이다. 구체예들에서, L1은 SO-이다. 구체예들에서, L1은 S(O)2-이다. 구체예들에서, L1은 NH이다. 구체예들에서, L1은 -NHC(O) 이다. 구체예들에서, L1은 -C(O)NH이다. 구체예들에서, L1은 -SO2NH이다. 구체예들에서, L1은 -NHSO2이다. 구체예들에서, L1은 -OC(O)NH이다. 구체예들에서, L1은 -NHC(O)O이다. 구체예들에서, L1은 -CH=NO이다. 구체예들에서, L1은 -ON=CH이다. 구체예들에서, L1은 -NHC(O)NH이다. 구체예들에서, L1은 -NHC(=NH)NH이다. 구체예들에서, L1은 -NHC(=NH) 이다. 구체예들에서, L1은 -C(=NH)NH이다. 구체예들에서, L1은 -OC(=NH) 이다. 구체예들에서, L1은 -C(=NH)O이다.
구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7A, -NR7AC(O), -C(O)NR7A, -SO2NR7A, -NR7ASO2, -OC(O)NR7A, -NR7AC(O)O, -CR9A=NO, -ON=CR9A, -NR8AC(O)NR7A, -NR8AC(=NR10A)NR7A, -NR8AC(=NR10A), -C(=NR10A)NR7A, -OC(=NR10A), -C(=NR10A)O, R7A-치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R7A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R7A-치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L1은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, R7A-치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R7A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R7A-치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 R7A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B-, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B), -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, L2은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다. 구체예들에서, L2는 결합이다. 구체예들에서, L2는 NH이다. 구체예들에서, L2는 CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L2는 C(O)CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L2는 NHC(O)CH(CH2Cl)CH2이다. 구체예들에서, L2는 NHC(O)이다. 구체예들에서, L2는 NH이다. 구체예들에서, L2는 할로-치환된 C1-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L2는 할로-치환된 C2-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L2는 할로-치환된 C3-C4 알킬렌이다. 구체예들에서, L2는 할로-치환된 C3 알킬렌이다.
구체예들에서, L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B-, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)-, -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, R7B-치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R7B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R7B-치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. 구체예들에서, L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -CH=NO, -ON=CH, -NHC(O)NH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NH), -C(=NH)NH, -OC(=NH), -C(=NH)O, R7B-치환된 또는 비치환된 알킬렌 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R7B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R7B-치환된 또는 비치환된 아릴렌 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐렌), 또는 R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, L2는 
이다. 고리 C는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, 고리 C는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, 고리 C는 R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌 또는 R7B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다. 구체예들에서, 고리 C는 R7B-치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬렌 또는 R7B-치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴렌이다.
구체예들에서, E는 공유 시스테인 개질제 모이어티이다. 구체예들에서, E는 공유 히스티딘 개질제 모이어티이다. 구체예들에서, E는 
, 
, 
, 
, 또는 
이다.
구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다.
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SO2Cl, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SO2Cl, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -CN, -SO2Cl, -SOn18R18D, -SOv18NR18AR18B, -NHNR18AR18B, -ONR18AR18B, -NHC=(O)NHNR18AR18B, -NHC(O)NR18AR18B, -N(O)m18, -NR18AR18B, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, -OR18D, -NR18ASO2R18D, -NR18AC(O)R18C, -NR18AC(O)OR18C, -NR18AOR18C, -OCX18 3, -OCHX18 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R19은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX19 3, -CHX19 2, -CH2X19, -CN, -SO2Cl, -SOn19R19D, -SOv19NR19AR19B, -NHNR19AR19B, -ONR19AR19B, -NHC=(O)NHNR19AR19B, -NHC(O)NR19AR19B, -N(O)m19, -NR19AR19B, -C(O)R19C, -C(O)OR19C, -C(O)NR19AR19B, -OR19D, -NR19ASO2R19D, -NR19AC(O)R19C, -NR19AC(O)OR19C, -NR19AOR19C, -OCX19 3, -OCHX19 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A, R19B, R19C, R19D,는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R19A 및 R19B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 각각의 X, X16, X17, X18 및 X19은 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 -I이다. 기호 n16, n17, n18, n19, v16, v17, v18, 및 v19는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 기호 m16, m17, m18, and m19는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다. 구체예들에서, R18은 CN이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18은 수소이다. 구체예들에서, R16은 수소이다. 구체예들에서, R17은 수소이다. 구체예들에서, R19는 수소이다.
X는 독립적으로 F일 수 있다. X는 독립적으로 -Cl일 수 있다. X는 독립적으로 -Br일 수 있다. X는 독립적으로 -I일 수 있다. X16은 독립적으로 -F일 수 있다. X16은 독립적으로 -Cl일 수 있다. X16은 독립적으로 -Br일 수 있다. X16은 독립적으로 -I일 수 있다. X17은 독립적으로 F일 수 있다. X17은 독립적으로 Cl일 수 있다. X17은 독립적으로 Br일 수 있다. X17은 독립적으로 I일 수 있다. X18은 독립적으로 F일 수 있다. X18은 독립적으로 Cl일 수 있다. X18은 독립적으로 Br일 수 있다. X18은 독립적으로 I일 수 있다. X19는 독립적으로 F일 수 있다. X19 는 독립적으로 Cl일 수 있다. X19은 독립적으로 Br일 수 있다. X19은 독립적으로 I일 수 있다.
n16은 독립적으로 0일 수 있다. n16은 독립적으로 1일 수 있다. n16은 독립적으로 2일 수 있다. n16은 독립적으로 3일 수 있다. n16은 독립적으로 4일 수 있다. n17은 독립적으로 0일 수 있다. n17은 독립적으로 1일 수 있다. n17은 독립적으로 2일 수 있다. n17은 독립적으로 3일 수 있다. n17은 독립적으로 4일 수 있다. n18은 독립적으로 0일 수 있다. n18은 독립적으로 1일 수 있다. n18은 독립적으로 2일 수 있다. n18은 독립적으로 3일 수 있다. n18은 독립적으로 4일 수 있다. n19는 독립적으로 0일 수 있다. n19는 독립적으로 1일 수 있다. n19는 독립적으로 2일 수 있다. n19는 독립적으로 3일 수 있다. n19는 독립적으로 4일 수 있다.
v16은 독립적으로 0일 수 있다. v16은 독립적으로 1일 수 있다. v16은 독립적으로 2일 수 있다. v16은 독립적으로 3일 수 있다. v16은 독립적으로 4일 수 있다. v17은 독립적으로 0일 수 있다. v17은 독립적으로 1일 수 있다. v17은 독립적으로 2일 수 있다. v17은 독립적으로 3일 수 있다. v17은 독립적으로 4일 수 있다. v18은 독립적으로 0일 수 있다. v18은 독립적으로 1일 수 있다. v18은 독립적으로 2일 수 있다. v18은 독립적으로 3일 수 있다. v18은 독립적으로 4일 수 있다. v19는 독립적으로 0일 수 있다. v19는 독립적으로 1일 수 있다. v19는 독립적으로 2일 수 있다. v19는 독립적으로 3일 수 있다. v19는 독립적으로 4일 수 있다.
m16은 독립적으로 1일 수 있다. m16은 독립적으로 2일 수 있다. m17은 독립적으로 1일 수 있다. m17은 독립적으로 2일 수 있다. m18은 독립적으로 1일 수 있다. m18은 독립적으로 2일 수 있다. m19는 독립적으로 1일 수 있다. m19는 독립적으로 2일 수 있다.
구체예들에서, R16은 수소이다. 구체예들에서, R16은 할로겐이다. 구체예들에서, R16은 -CX16 3이다. 구체예들에서, R16은 -CHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 -CH2X16이다. 구체예들에서, R16은 CN이다. 구체예들에서, R16은 -SOn16R16D이다. 구체예들에서, R16은 -SOv16NR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -NHNR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -ONR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -NHC=(O)NHNR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -NHC(O)NR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -N(O)m16이다. 구체예들에서, R16은 -NR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -C(O)R16C이다. 구체예들에서, R16은 -C(O)OR16C이다. 구체예들에서, R16은 -C(O)NR16AR16B이다. 구체예들에서, R16은 -OR16D이다. 구체예들에서, R16은 -NR16ASO2R16D이다. 구체예들에서, R16은 -NR16AC(O)R16C이다. 구체예들에서, R16은 -NR16AC(O)OR16C이다. 구체예들에서, R16은 -NR16AOR16C이다. 구체예들에서, R16은 -OCX16 3이다. 구체예들에서, R16은 -OCHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R16은 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R16은 CH2Ph이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -OH, -SH, -COOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R16은 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CX16 3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CH2X16이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCX16 3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX16 3, -OCHX16 2, -CHX16 2, -CH2X16, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -F이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -Cl이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 CF3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 CCl3이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R16은 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 CX16 3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CH2X16이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 OH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 NH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 COOH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 CONH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 NO2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 SH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -NHOH이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCX16 3이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 -OCHX16 2이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예들에서, R16A는 수소이다. 구체예들에서, R16A는 -CX3이다. 구체예들에서, R16A는 -CN이다. 구체예들에서, R16A는 -COOH이다. 구체예들에서, R16A는 -CONH2이다. 구체예들에서, R16A는 -CHX2이다. 구체예들에서, R16A는 -CH2X이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16A는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R16B는 수소이다. 구체예들에서, R16B는 -CX3이다. 구체예들에서, R16B는 -CN이다. 구체예들에서, R16B는 -COOH이다. 구체예들에서, R16B는 -CONH2이다. 구체예들에서, R16B는 -CHX2이다. 구체예들에서, R16B는 -CH2X이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16B는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R16C는 수소이다. 구체예들에서, R16C는 -CX3이다. 구체예들에서, R16C는 -CN이다. 구체예들에서, R16C는 -COOH이다. 구체예들에서, R16C는 -CONH2이다. 구체예들에서, R16C는 -CHX2이다. 구체예들에서, R16C는 -CH2X이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16C는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R16D는 수소이다. 구체예들에서, R16D는 -CX3이다. 구체예들에서, R16D는 -CN이다. 구체예들에서, R16D는 -COOH이다. 구체예들에서, R16D는 -CONH2이다. 구체예들에서, R16D는 -CHX2이다. 구체예들에서, R16D는 -CH2X이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R16D는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R17은 수소이다. 구체예들에서, R17은 할로겐이다. 구체예들에서, R17은 -CX17 3이다. 구체예들에서, R17은 -CHX17 2이다. 구체예들에서, R17은 -CH2X17이다. 구체예들에서, R17은 CN이다. 구체예들에서, R17은 -SOn17R17D이다. 구체예들에서, R17은 -SOv17NR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -NHNR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -ONR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -NHC=(O)NHNR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -NHC(O)NR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -N(O)m17이다. 구체예들에서, R17은 -NR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -C(O)R17C이다. 구체예들에서, R17은 -C(O)OR17C이다. 구체예들에서, R17은 -C(O)NR17AR17B이다. 구체예들에서, R17은 -OR17D이다. 구체예들에서, R17은 -NR17ASO2R17D이다. 구체예들에서, R17은 -NR17AC(O)R17C이다. 구체예들에서, R17은 -NR17AC(O)OR17C이다. 구체예들에서, R17은 -NR17AOR17C이다. 구체예들에서, R17은 -OCX17 3이다. 구체예들에서, R17은 -OCHX17 2이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R17은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R17은 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R17은 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서,R17은 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R17은 CH2Ph이다.
구체예들에서, R17A는 수소이다. 구체예들에서, R17A는 -CX3이다. 구체예들에서, R17A는 -CN이다. 구체예들에서, R17A는 -COOH이다. 구체예들에서, R17A는 -CONH2이다. 구체예들에서, R17A는 -CHX2이다. 구체예들에서, R17A는 -CH2X이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R17A는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R17B는 수소이다. 구체예들에서, R17B는 -CX3이다. 구체예들에서, R17B는 -CN이다. 구체예들에서, R17B는 -COOH이다. 구체예들에서, R17B는 -CONH2이다. 구체예들에서, R17B는 -CHX2이다. 구체예들에서, R17B는 -CH2X이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R17B는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R17C는 수소이다. 구체예들에서, R17C는 -CX3이다. 구체예들에서, R17C는 -CN이다. 구체예들에서, R17C는 -COOH이다. 구체예들에서, R17C는 -CONH2이다. 구체예들에서, R17C는 -CHX2이다. 구체예들에서, R17C는 -CH2X이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R17C는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R17D는 수소이다. 구체예들에서, R17D는 -CX3이다. 구체예들에서, R17D는 -CN이다. 구체예들에서, R17D는 -COOH이다. 구체예들에서, R17D는 -CONH2이다. 구체예들에서, R17D는 -CHX2이다. 구체예들에서, R17D는 -CH2X이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R17D는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R18은 수소이다. 구체예들에서, R18은 할로겐이다. 구체예들에서, R18은 -CX18 3이다. 구체예들에서, R18은 -CHX18 2이다. 구체예들에서, R18은 -CH2X18이다. 구체예들에서, R18은 -CN이다. 구체예들에서, R18은 -SOn18R18D이다. 구체예들에서, R18은 -SOv18NR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -NHNR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -ONR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -NHC=(O)NHNR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -NHC(O)NR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -N(O)m18이다. 구체예들에서, R18은 -NR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -C(O)R18C이다. 구체예들에서, R18은 -C(O)OR18C이다. 구체예들에서, R18은 -C(O)NR18AR18B이다. 구체예들에서, R18은 -OR18D이다. 구체예들에서, R18은 -NR18ASO2R18D이다. 구체예들에서, R18은 -NR18AC(O)R18C이다. 구체예들에서, R18은 -NR18AC(O)OR18C이다. 구체예들에서, R18은 -NR18AOR18C이다. 구체예들에서, R18은 -OCX18 3이다. 구체예들에서, R18은 -OCHX18 2이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R18은 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R18은 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R18은 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R18은 CH2Ph이다.
구체예들에서, R18A는 수소이다. 구체예들에서, R18A는 -CX3이다. 구체예들에서, R18A는 -CN이다. 구체예들에서, R18A는 -COOH이다. 구체예들에서, R18A는 -CONH2이다. 구체예들에서, R18A는 -CHX2이다. 구체예들에서, R18A는 -CH2X이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R18A는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R18B는 수소이다. 구체예들에서, R18B는 -CX3이다. 구체예들에서, R18B는 -CN이다. 구체예들에서, R18B는 -COOH이다. 구체예들에서, R18B는 -CONH2이다. 구체예들에서, R18B는 CHX2이다. 구체예들에서, R18B는 -CH2X이다. 구체예들에서, R18B는비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18B는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R18B는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R18B는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R18B는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R18B는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R18C는 수소이다. 구체예들에서, R18C는 -CX3이다. 구체예들에서, R18C는 -CN이다. 구체예들에서, R18C는 -COOH이다. 구체예들에서, R18C는 -CONH2이다. 구체예들에서, R18C는 -CHX2이다. 구체예들에서, R18C는 -CH2X이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R18C는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R18D는 수소이다. 구체예들에서, R18D는 -CX3이다. 구체예들에서, R18D는 -CN이다. 구체예들에서, R18D는 -COOH이다. 구체예들에서, R18D는 -CONH2이다. 구체예들에서, R18D는 -CHX2이다. 구체예들에서, R18D는 -CH2X이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R18D는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R19는 수소이다. 구체예들에서, R19는 할로겐이다. 구체예들에서, R19는 -CX19 3이다. 구체예들에서, R19는 -CHX19 2이다. 구체예들에서, R19는 -CH2X19이다. 구체예들에서, R19는 -CN이다. 구체예들에서, R19는 -SOn19R19D이다. 구체예들에서, R19는 -SOv19NR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -NHNR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -ONR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -NHC=(O)NHNR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -NHC(O)NR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -N(O)m19이다. 구체예들에서, R19는 -NR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -C(O)R19C이다. 구체예들에서, R19는 -C(O)OR19C이다. 구체예들에서, R19는 -C(O)NR19AR19B이다. 구체예들에서, R19는 -OR19D이다. 구체예들에서, R19는 -NR19ASO2R19D이다. 구체예들에서, R19는 -NR19AC(O)R19C이다. 구체예들에서, R19는 -NR19AC(O)OR19C이다. 구체예들에서, R19는 -NR19AOR19C이다. 구체예들에서, R19는 -OCX19 3이다. 구체예들에서, R19는 -OCHX19 2이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R19는 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R19는 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R19는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R19는 CH2Ph이다.
구체예들에서, R19A는 수소이다. 구체예들에서, R19A는 -CX3이다. 구체예들에서, R19A는 -CN이다. 구체예들에서, R19A는 -COOH이다. 구체예들에서, R19A는 -CONH2이다. 구체예들에서, R19A는 -CHX2이다. 구체예들에서, R19A는 -CH2X이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R19A는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R19B는 수소이다. 구체예들에서, R19B는 -CX3이다. 구체예들에서, R19B는 -CN이다. 구체예들에서, R19B는 -COOH이다. 구체예들에서, R19B는 -CONH2이다. 구체예들에서, R19B는 -CHX2이다. 구체예들에서, R19B는 -CH2X이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R19B는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R19C는 수소이다. 구체예들에서, R19C는 -CX3이다. 구체예들에서, R19C는 -CN이다. 구체예들에서, R19C는 -COOH이다. 구체예들에서, R19C는 -CONH2이다. 구체예들에서, R19C는 -CHX2이다. 구체예들에서, R19C는 -CH2X이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R19C는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, R19D는 수소이다. 구체예들에서, R19D는 -CX3이다. 구체예들에서, R19D는 -CN이다. 구체예들에서, R19D는 -COOH이다. 구체예들에서, R19D는 -CONH2이다. 구체예들에서, R19D는 -CHX2이다. 구체예들에서, R19D는 -CH2X이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R19D는 비치환된 tert-부틸이다.
구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, L2L1L4은 
이다. 구체예들에서, L2L1L4은 
이다. 구체예들에서, L2L1L4은 CH2NHC(O)이다.
구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R16은 독립적으로 F이다.
Y2는 N 또는 CH이다. 구체예들에서, Y2는 CH이다. 구체예들에서, Y2는 N이다.
기호 z16은 0 내지 4의 정수이다. 각각의 X16은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구체예들에서, z16은 4이다. 구체예들에서, z16은 2이다. 구체예들에서, z16은 1이다. 구체예들에서, z16은 0이다. 구체예들에서, z16은 3이다.
구체예들에서, E는: 
이다. 구체예들에서, E는: 
이다. 구체예들에서, E는: 
이다. 구체예들에서, E는: 
이다.
구체예들에서, E는 치환된 또는 비치환된 바이닐 설폰 모이어티, 치환된 또는 비치환된 바이닐 술폰아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 플루오로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 클로로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아크릴아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이설파이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 싸이올 모이어티, 치환된 또는 비치환된 포스포네이트 모이어티, 치환된 또는 비치환된 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 엔온 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이아조메틸케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 디아조메틸아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 시아노사이클로프로필 카르복스아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭사이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 질소 머스터드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길아미드 모이어티, 
, 
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, , 
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, 또는
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구체예들에서, E는 치환된 또는 비치환된 바이닐 설폰 모이어티, 치환된 또는 비치환된 바이닐 술폰아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 플루오로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 클로로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아크릴아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이설파이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 싸이올 모이어티, 치환된 또는 비치환된 포스포네이트 모이어티, 치환된 또는 비치환된 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 엔온 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이아조메틸케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 디아조메틸아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 시아노사이클로프로필 카르복스아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭사이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 질소 머스터드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길아미드 모이어티, 
, 
, 
, 
, 
, 
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, 
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, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
구체예들에서, E는 비치환된 바이닐 설폰 모이어티, 비치환된 바이닐 술폰아미드 모이어티, 비치환된 플루오로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 비치환된 클로로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 비치환된 아크릴아미드 모이어티, 비치환된 다이설파이드 모이어티, 비치환된 싸이올 모이어티, 비치환된 포스포네이트 모이어티, 비치환된 알데하이드 모이어티, 비치환된 엔온 모이어티, 비치환된 다이아조메틸케톤 모이어티, 비치환된 디아조메틸아미드 모이어티, 비치환된 시아노사이클로프로필 카르복스아미드 모이어티, 비치환된 에폭사이드 모이어티, 비치환된 에폭시케톤 모이어티, 비치환된 에폭시아미드 모이어티, 비치환된 아릴 알데하이드 모이어티, 비치환된 아릴 다이알데하이드 모이어티, 비치환된 다이알데하이드 모이어티, 비치환된 질소 머스터드 모이어티, 비치환된 프로파르길 모이어티, 또는 비치환된 프로파르길아미드 모이어티이다.
R13은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -CH2X13, -CN, -SOn13R22, -SOv13NR20R21, -NHNR20R21, -ONR20R21, -NHC=(O)NHNR20R21, -NHC(O)NR20R21, -N(O)m13, -NR20R21, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR20R21, -OR23, -NR20SO2R23, -NR20C(O)R22, -NR20C(O)OR22, -NR20OR22, -OCX13 3, -OCHX13 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 원자에 결합된 R20 및 R21 치환기는 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 수소이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -CH2X13, -CN, -SOn13R22, -SOv13NR20R21, -NHNR20R21, -ONR20R21, -NHC=(O)NHNR20R21, -NHC(O)NR20R21, -N(O)m13, -NR20R21, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR20R21, -OR23, -NR20SO2R23, -NR20C(O)R22, -NR20C(O)OR22, -NR20OR22, -OCX13 3, -OCHX13 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -CH2X13, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX13 3, -OCHX13 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -CH2X13, -OH, -SH, -COOH, -OCX13 3, -OCHX13 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 C6 아릴이다. 구체예들에서, R13은 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CX13 3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CHX13 2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CH2X13이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OCX13 3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OCHX13 2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CH2CH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OCH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OCH2CH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SCH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SCH2CH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -Cl 또는 -OCH3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐, -CX13 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -OCX13 3, -OCHX13 2, -CHX13 2, -CH2X13, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐, -CX13 3, -CN, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 비치환된 아이소프로필, 또는 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 에틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 프로필이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 n-프로필이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 부틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 n-부틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 아이소부틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 tert-부틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 펜틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 헥실이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 헵틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 옥틸이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -F이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -Cl이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -Br이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -I이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 메톡시이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 에톡시이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CF3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CCl3이다. 구체예들에서, R13은 비치환된 아이소프로필이다. 구체예들에서, R13은 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R13은 비치환된 피리딜이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 할로겐이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CX13 3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CHX13 2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CH2X13이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CN이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -OH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -COOH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -CONH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NO2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SO2Cl이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SO3H이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SO4H이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -SO2NH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHNH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -ONH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHC(O)NHNH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHC(O)NH2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHSO2H이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHC(O)H이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 -NHC(O)OH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 NHOH이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 OCX13 3이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 OCHX13 2이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 C1-C8 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 페닐이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 C1-C4 알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 페닐이다. 구체예들에서, R13은 독립적으로 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
R20, R21, R22, 및 R23은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXA 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCXA 3, -OCHXA 2, -CHXA 2, -CH2XA, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R20 및 R21 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다.
각각의 XA 및 X13은 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 I이다. 기호 n13 및 v13은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 기호 m13은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다:
. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다:
. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R1 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, L1, L2, L4, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, L1, L2, L4, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 고리 A는 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 3 내지 5 원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 A는 피롤리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 피페리딘일이다. 구체예들에서, 고리 A는 아제티디닐이다. 구체예들에서, Y는 N이다.
구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -N(O)2, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, - NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 할로겐, -CF3, - NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다.
구체예들에서, L1은 결합이다. 구체예들에서, L1은 -NH이다.
구체예들에서, L2는 결합이다. 구체예들에서, L2는 -NH이다.
구체예들에서, L4는 결합이다. 구체예들에서, L4는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌이다. 구체예들에서, L4는 비치환된 메틸렌이다.
구체예들에서, E는 
이다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, R16은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R17은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, R18은 수소이다. 구체예들에서, R16은 수소이다. 구체예들에서, R17은 수소이다. 구체예들에서, R16은 CH2N(CH3)2이다. 구체예들에서, R17은 CH2N(CH3)2이다. 구체예들에서, R18은 CH2N(CH3)2이다. 구체예들에서, R16은 CH2CH2N(CH3)2이다. 구체예들에서, R17은 CH2CH2N(CH3)2이다. 구체예들에서, R17은 CH2Ph이다. 구체예들에서, R18은 CH2CH2N(CH3)2이다.
구체예들에서, R2는 독립적으로 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -SO3H, -SO4H, SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -N(O)2, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CF3, - NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 할로겐, -CF3, -NH2, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -OH, 비치환된 C1-C4 알킬, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 Cl이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 F이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 Br이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 I이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 OCH3이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 OCH2CH3이다.
구체예들에서, z1은 2이다. 구체예들에서, z2는 0이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R1, z1, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R1, z1, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R2, z2, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. R1 .1 및 R1.2는 R1의 값을 가진다. R1 .1은 할로겐일 수 있다. R1 .1은 수소일 수 있다. R1 .1은 Cl일 수 있다. R1 .2는 수소일 수 있다. R1.2는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬일 수 있다. R1.2는 비치환된 메톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 에톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 프로폭시일 수 있다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. 고리 A, R1, z1, R2, z2, R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. R1 .1 및 R1.2는 R1의 값을 가진다. R1 .1은 할로겐일 수 있다. R1 .1은 수소일 수 있다. R1 .1은 Cl일 수 있다. R1 .2는 수소일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 메톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 에톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 프로폭시일 수 있다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. R1 .1 및 R1.2는 R1의 값을 가진다. R1 .1은 할로겐일 수 있다. R1 .1은 수소일 수 있다. R1 .1은 Cl일 수 있다. R1 .2는 수소일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 메톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 에톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 프로폭시일 수 있다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. 구체예들에서, R16 및 R18은 수소이고 R17은 CH2Ph이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. 구체예들에서, E는: 
이고 Y2는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, E는: 
이다. 구체예들에서, E는: 
이다. 구체예들에서, L1은 C(O)이다. 구체예들에서, L2는 NH이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R16, R17, 및 R18은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R16, R17, 및 R18은 수소이다. R1 .1 및 R1.2는 R1의 값을 가진다. R1 .1은 할로겐일 수 있다. R1 .1은 수소일 수 있다. R1 .1은 Cl일 수 있다. R1 .2는 수소일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬일 수 있다. R1 .2는 비치환된 메톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 에톡시일 수 있다. R1 .2는 비치환된 프로폭시일 수 있다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIIB). 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
(IIIB). R1 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R1, L1, L2, L4, E, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가진다: 
. R1, R2, L1, L2, L4, E, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 실시예, 도면 또는 표를 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물이다.
구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다. 구체예들에서, 화합물은 
을 포함한다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다:
(IV). R1, R2, R4, R5, L1, L2, L3, L4, E, 및 z1은 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다. L4는 -N(R4)일 수 있다. L4는 -CH2N(R4)일 수 있다. L3은 -N(R5)일 수 있다. L3은 결합일 수 있다. L4는 결합일 수 있다. R4 및 R5는 수소일 수 있다. L3은 비치환된 메틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 에틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-프로필렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-부틸렌일 수 있다. R2는 비치환된 메틸일 수 있다. R2는 수소일 수 있다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다:
(V). R1, R2, R4, R5, L1, L2, L3, L4, E, 및 z1은 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다. L4는 -N(R4)일 수 있다. L4는 -N(H)일 수 있다. L4는 -CH2N(R4)일 수 있다. L3은 -N(R5)일 수 있다. L3은 -N(H)일 수 있다. L3은 결합일 수 있다. L4는 결합일 수 있다. R4 및 R5는 수소일 수 있다. L3은 비치환된 메틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 에틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-프로필렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-부틸렌일 수 있다. R2는 비치환된 메틸일 수 있다. R2는 수소일 수 있다. 고리 D는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 D는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 D는 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 페닐이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 9원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 피리딜이다. 구체예들에서, 화합물은 
이다. R1, R2, R4, R5, L1, L2, L3, L4, E, 및 z1은 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, z1은 0이다. 구체예들에서, 화합물은 
이다. R1, R2, R4, R5, L1, L2, L3, L4, E, 및 z1은 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, VI, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다:
(VI). R1, R2, R4, R5, L1, L2, L3, L4, E, 및 z1은 본 명세서(예컨대, 화학식 I, II, III, IV, V, 및 이의 구체예 또는 실시예, 도면, 표, 또는 청구범위)에 기재된 바와 같다. L4는 -N(R4)일 수 있다. L4는 -N(H)일 수 있다. L4는 -CH2N(R4)일 수 있다. L3은 -N(R5)일 수 있다. L3은 -N(H)일 수 있다. L3은 결합일 수 있다. L4는 결합일 수 있다. R4 및 R5는 수소일 수 있다. L3은 비치환된 메틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 에틸렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-프로필렌일 수 있다. L3은 비치환된 n-부틸렌일 수 있다. R2는 비치환된 메틸일 수 있다. R2는 수소일 수 있다. 고리 D는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 C3-C8 사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 D는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다. 구체예들에서, 고리 D는 C6-C10 아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 페닐이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 9원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 5 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 6 원 헤테로아릴이다. 구체예들에서, 고리 D는 피리딜이다.
구체예들에서, R1은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -OCH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, R30-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R30-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R30-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R30-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R30-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R30-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. 구체예들에서, R1은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -OCH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, R30-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R30-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R30-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R30-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R30-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R30-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X1는 할로겐이고; 구체예들에서, X1은 F이다.
R30은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX30 3, -CHX30 2, -OCH2X30, -OCHX30 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX30 3, -OCHX30 2, R31-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R31-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R31-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R31-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R31-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R31-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X30은 할로겐이다. 구체예들에서, X30은 F이다.
R31은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX31 3, -CHX31 2, -OCH2X31, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX31 3, -OCHX31 2, R32-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R32-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R32-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R32-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R32-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X31은 할로겐이다. 구체예들에서, X31은 F이다.
구체예들에서, R2은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -OCH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, R33-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R33-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R33-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R33-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R33-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R33-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. 구체예들에서, R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -OCH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, R33-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R33-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R33-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R33-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R33-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R33-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X2는 할로겐이다. 구체예들에서, X2는 F이다.
R33은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX33 3, -CHX33 2, -OCH2X33, -OCHX33 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX33 3, -OCHX33 2, R34-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R34-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R34-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R34-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R34-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R34-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X33은 할로겐이다. 구체예들에서, X33은 F이다.
R34은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX34 3, -CHX34 2, -OCH2X34, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX34 3, -OCHX34 2, R35-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R35-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R35-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R35-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R35-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R35-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X34는 할로겐이다. 구체예들에서, X34는 F이다.
구체예들에서, R3은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX3 3, -CHX3 2, -OCH2X3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX3 3, -OCHX3 2, R36-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R36-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R36-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R36-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R36-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R36-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X3은 할로겐이다. 구체예들에서, X3은 F이다.
R36은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX36 3, -CHX36 2, -OCH2X36, -OCHX36 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX36 3, -OCHX36 2, R37-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R37-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R37-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R37-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R37-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R37-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X36은 할로겐이다. 구체예들에서, X36은 F이다.
R37은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX37 3, -CHX37 2, -OCH2X37, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX37 3, -OCHX37 2, R38-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R38-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R38-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R38-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R38-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R38-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X37은 할로겐이다. 구체예들에서, X37은 F이다.
구체예들에서, R4은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX4 3, -CHX4 2, -OCH2X4, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX4 3, -OCHX4 2, R39-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R39-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R39-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R39-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R39-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R39-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X4는 할로겐이다. 구체예들에서, X4는 F이다.
R39은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX39 3, -CHX39 2, -OCH2X39, -OCHX39 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, NHOH, -OCX39 3, -OCHX39 2, R40-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R40-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R40-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R40-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R40-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R40-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X39는 할로겐이다. 구체예들에서, X39는 F이다.
R40은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX40 3, -CHX40 2, -OCH2X40, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX40 3, -OCHX40 2, R41-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R41-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R41-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R41-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R41-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R41-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X40은 할로겐이다. 구체예들에서, X40은 F이다.
구체예들에서, R5은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX5 3, -CHX5 2, -OCH2X5, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX5 3, -OCHX5 2, R42-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R42-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R42-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R42-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R42-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R42-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X5는 할로겐이다. 구체예들에서, X5는 F이다.
R42은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX42 3, -CHX42 2, -OCH2X42, -OCHX42 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX42 3, -OCHX42 2, R43-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R43-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R43-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R43-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R43-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R43-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X42는 할로겐이다. 구체예들에서, X42는 F이다.
R43은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX43 3, -CHX43 2, -OCH2X43, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX43 3, -OCHX43 2, R44-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R44-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R44-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R44-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R44-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R44-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X43은 할로겐이다. 구체예들에서, X43은 F이다.
구체예들에서, R6은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX6 3, -CHX6 2, -OCH2X6, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX6 3, -OCHX6 2, R45-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R45-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R45-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R45-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R45-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R45-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X6은 할로겐이다. 구체예들에서, X6은 F이다.
R45은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX45 3, -CHX45 2, -OCH2X45, -OCHX45 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX45 3, -OCHX45 2, R46-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R46-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R46-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R46-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R46-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R46-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X45는 할로겐이다. 구체예들에서, X45는 F이다.
R46은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX46 3, -CHX46 2, -OCH2X46, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX46 3, -OCHX46 2, R47-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R47-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R47-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R47-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R47-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R47-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X46은 할로겐이다. 구체예들에서, X46은 F이다.
구체예들에서, R7은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX7 3, -CHX7 2, -OCH2X7, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX7 3, -OCHX7 2, R48-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R48-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R48-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R48-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R48-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R48-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X7은 할로겐이다. 구체예들에서, X7은 F이다.
R48은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX48 3, -CHX48 2, -OCH2X48, -OCHX48 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX48 3, -OCHX48 2, R49-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R49-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R49-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R49-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R49-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R49-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X48은 할로겐이다. 구체예들에서, X48은 F이다.
R49은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX49 3, -CHX49 2, -OCH2X49, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX49 3, -OCHX49 2, R50-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R50-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R50-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R50-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R50-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R50-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X49는 할로겐이다. 구체예들에서, X49는 F이다.
구체예들에서, R8은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX8 3, -CHX8 2, -OCH2X8, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX8 3, -OCHX8 2, R51-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R51-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R51-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R51-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R51-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R51-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X8은 할로겐이다. 구체예들에서, X8은 F이다.
R51은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX51 3, -CHX51 2, -OCH2X51, -OCHX51 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX51 3, -OCHX51 2, R52-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R52-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R52-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R52-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R52-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R52-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X51은 할로겐이다. 구체예들에서, X51은 F이다.
R52은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX52 3, -CHX52 2, -OCH2X52, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX52 3, -OCHX52 2, R53-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R53-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R53-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R53-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R53-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R53-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X52는 할로겐이다. 구체예들에서, X52는 F이다.
구체예들에서, R9은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX9 3, -CHX9 2, -OCH2X9, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX9 3, -OCHX9 2, R54-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R54-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R54-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R54-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R54-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R54-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X9는 할로겐이다. 구체예들에서, X9는 F이다.
R54은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX54 3, -CHX54 2, -OCH2X54, -OCHX54 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX54 3, -OCHX54 2, R55-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R55-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R55-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R55-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R55-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R55-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X54는 할로겐이다. 구체예들에서, X54는 F이다.
R55은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX55 3, -CHX55 2, -OCH2X55, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX55 3, -OCHX55 2, R56-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R56-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R56-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R56-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R56-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R56-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X55는 할로겐이다. 구체예들에서, X55는 F이다.
구체예들에서, R10은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX10 3, -CHX10 2, -OCH2X10, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX10 3, -OCHX10 2, R57-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R57-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R57-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R57-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R57-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R57-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X10은 할로겐이다. 구체예들에서, X10은 F이다.
R57은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX57 3, -CHX57 2, -OCH2X57, -OCHX57 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX57 3, -OCHX57 2, R58-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R58-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R58-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R58-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R58-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R58-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X57은 할로겐이다. 구체예들에서, X57은 F이다.
R58은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX58 3, -CHX58 2, -OCH2X58, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX58 3, -OCHX58 2, R59-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R59-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R59-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R59-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R59-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R59-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X58은 할로겐이다. 구체예들에서, X58은 F이다.
구체예들에서, R7A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX7A 3, -CHX7A 2, -OCH2X7A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX7A 3, -OCHX7A 2, R48A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R48A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R48A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. 구체예들에서, R7A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX7A 3, -CHX7A 2, -OCH2X7A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX7A 3, -OCHX7A 2, R48A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R48A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R48A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R48A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X7A은 할로겐이다. 구체예들에서, X7A은 F이다.
R48A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX48A 3, -CHX48A 2, -OCH2X48A, -OCHX48A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX48A 3, -OCHX48A 2, R49A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R49A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R49A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R49A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R49A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R49A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X48A은 할로겐이다. 구체예들에서, X48A은 F이다.
R49A은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX49A 3, -CHX49A 2, -OCH2X49A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX49A 3, -OCHX49A 2, R50A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R50A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R50A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R50A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R50A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R50A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X49A은 할로겐이다. 구체예들에서, X49A은 F이다.
구체예들에서, R8A은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX8A 3, -CHX8A 2, -OCH2X8A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX8A 3, -OCHX8A 2, R51A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R51A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R51A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R51A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R51A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R51A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X8A는 할로겐이다. 구체예들에서, X8A는 F이다.
R51A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX51A 3, -CHX51A 2, -OCH2X51A, -OCHX51A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX51A 3, -OCHX51A 2, R52A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R52A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R52A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R52A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R52A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R52A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X51A는 할로겐이다. 구체예들에서, X51A는 F이다.
R52A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX52A 3, -CHX52A 2, -OCH2X52A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX52A 3, -OCHX52A 2, R53A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R53A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R53A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R53A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R53A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R53A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X52A는 할로겐이다. 구체예들에서, X52A는 F이다.
구체예들에서, R9A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX9A 3, -CHX9A 2, -OCH2X9A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX9A 3, -OCHX9A 2, R54A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R54A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R54A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R54A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R54A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R54A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X9A는 할로겐이다. 구체예들에서, X9A는 F이다.
R54A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX54A 3, -CHX54A 2, -OCH2X54A, -OCHX54A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX54A 3, -OCHX54A 2, R55A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R55A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R55A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R55A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R55A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R55A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X54A는 할로겐이다. 구체예들에서, X54A는 F이다.
R55A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX55A 3, -CHX55A 2, -OCH2X55A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX55A 3, -OCHX55A 2, R56A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R56A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R56A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R56A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R56A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R56A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X55A는 할로겐이다. 구체예들에서,X55A는 F이다.
구체예들에서, R10A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX10A 3, -CHX10A 2, -OCH2X10A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX10A 3, -OCHX10A 2, R57A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R57A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R57A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R57A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R57A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R57A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X10A는 할로겐이다. 구체예들에서, X10A는 F이다.
R57A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX57A 3, -CHX57A 2, -OCH2X57A, -OCHX57A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX57A 3, -OCHX57A 2, R58A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R58A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R58A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R58A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R58A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R58A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X57A는 할로겐이다. 구체예들에서, X57A는 F이다.
R58A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX58A 3, -CHX58A 2, -OCH2X58A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX58A 3, -OCHX58A 2, R59A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R59A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R59A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R59A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R59A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R59A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X58A는 할로겐이다. 구체예들에서, X58A는 F이다.
구체예들에서, R7B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX7B 3, -CHX7B 2, -OCH2X7B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX7B 3, -OCHX7B 2, R48B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R48B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R48B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. 구체예들에서, R7B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX7B 3, -CHX7B 2, -OCH2X7B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX7B 3, -OCHX7B 2, R48B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R48B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R48B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R48B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X7B는 할로겐이다. 구체예들에서, X7B는 F이다.
R48B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX48B 3, -CHX48B 2, -OCH2X48B, -OCHX48B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX48B 3, -OCHX48B 2, R49B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R49B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R49B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R49B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R49B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R49B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X48B는 할로겐이다. 구체예들에서, X48B는 F이다.
R49B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX49B 3, -CHX49B 2, -OCH2X49B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX49B 3, -OCHX49B 2, R50B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R50B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R50B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R50B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R50B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R50B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X49B는 할로겐이다. 구체예들에서, X49B는 F이다.
구체예들에서, R8B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX8B 3, -CHX8B 2, -OCH2X8B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX8B 3, -OCHX8B 2, R51B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R51B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R51B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R51B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R51B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R51B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X8B는 할로겐이다. 구체예들에서, X8B는 F이다.
R51B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX51B 3, -CHX51B 2, -OCH2X51B, -OCHX51B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX51B 3, -OCHX51B 2, R52B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R52B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R52B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R52B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R52B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R52B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X51B는 할로겐이다. 구체예들에서, X51B는 F이다.
R52B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX52B 3, -CHX52B 2, -OCH2X52B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX52B 3, -OCHX52B 2, R53B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R53B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R53B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R53B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R53B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R53B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X52B는 할로겐이다. 구체예들에서, X52B는 F이다.
구체예들에서, R9B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX9B 3, -CHX9B 2, -OCH2X9B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX9B 3, -OCHX9B 2, R54B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R54B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R54B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R54B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R54B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R54B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X9B는 할로겐이다. 구체예들에서, X9B는 F이다.
R54B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX54B 3, -CHX54B 2, -OCH2X54B, -OCHX54B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX54B 3, -OCHX54B 2, R55B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R55B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R55B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R55B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R55B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R55B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X54B는 할로겐이다. 구체예들에서, X54B는 F이다.
R55B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX55B 3, -CHX55B 2, -OCH2X55B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX55B 3, -OCHX55B 2, R56B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R56B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R56B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R56B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R56B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R56B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X55B는 할로겐이다. 구체예들에서, X55B는 F이다.
구체예들에서, R10B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX10B 3, -CHX10B 2, -OCH2X10B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX10B 3, -OCHX10B 2, R57B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R57B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R57B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R57B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R57B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R57B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X10B는 할로겐이다. 구체예들에서, X10B는 F이다.
R57B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX57B 3, -CHX57B 2, -OCH2X57B, -OCHX57B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX57B 3, -OCHX57B 2, R58B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R58B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R58B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R58B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R58B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R58B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X57B는 할로겐이다. 구체예들에서, X57B는 F이다.
R58B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX58B 3, -CHX58B 2, -OCH2X58B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX58B 3, -OCHX58B 2, R59B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R59B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R59B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R59B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R59B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R59B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X58B는 할로겐이다. 구체예들에서, X58B는 F이다.
구체예들에서, R11은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX11 3, -CHX11 2, -OCH2X11, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX11 3, -OCHX11 2, R60-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R60-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R60-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R60-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R60-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R60-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. R11은 할로겐이다. 구체예들에서, R11은 F이다.
R60은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX60 3, -CHX60 2, -OCH2X60, -OCHX60 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX60 3, -OCHX60 2, R61-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R61-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R61-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R61-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R61-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R61-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X60은 할로겐이다. 구체예들에서, X60은 F이다.
R61은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX61 3, -CHX61 2, -OCH2X61, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX61 3, -OCHX61 2, R62-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R62-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R62-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R62-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R62-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R62-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X61은 할로겐이다. 구체예들에서, X61은 F이다.
구체예들에서, R12는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX12 3, -CHX12 2, -OCH2X12, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX12 3, -OCHX12 2, R63-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R63-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R63-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R63-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R63-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R63-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X12는 할로겐이다. 구체예들에서, X12는 F이다.
R63은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX63 3, -CHX63 2, -OCH2X63, -OCHX63 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX63 3, -OCHX63 2, R64-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R64-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R64-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R64-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R64-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R64-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X63은 할로겐이다. 구체예들에서, X63은 F이다.
R64는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX64 3, -CHX64 2, -OCH2X64, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX64 3, -OCHX64 2, R65-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R65-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R65-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R65-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R65-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R65-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X64는 할로겐이다. 구체예들에서, X64는 F이다.
구체예들에서, R13은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -OCH2X13, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX13 3, -OCHX13 2, R66-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R66-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R66-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R66-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R66-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R66-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X13은 할로겐이다. 구체예들에서, X13은 F이다.
R66은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX66 3, -CHX66 2, -OCH2X66, -OCHX66 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX66 3, -OCHX66 2, R67-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R67-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R67-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R67-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R67-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R67-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X66은 할로겐이다. 구체예들에서, X66은 F이다.
R67은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX67 3, -CHX67 2, -OCH2X67, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX67 3, -OCHX67 2, R68-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R68-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R68-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R68-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R68-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R68-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X67은 할로겐이다. 구체예들에서, X67은 F이다.
구체예들에서, R14는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX14 3, -CHX14 2, -OCH2X14, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX14 3, -OCHX14 2, R69-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R69-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R69-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R69-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R69-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R69-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X14는 할로겐이다. 구체예들에서, X14는 F이다.
R69는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX69 3, -CHX69 2, -OCH2X69, -OCHX69 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX69 3, -OCHX69 2, R70-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R70-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R70-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R70-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R70-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R70-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X69는 할로겐이다. 구체예들에서, X69는 F이다.
R70은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX70 3, -CHX70 2, -OCH2X70, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX70 3, -OCHX70 2, R71-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R71-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R71-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R71-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R71-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R71-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X70은 할로겐이다. 구체예들에서, X70은 F이다.
구체예들에서, R15는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX15 3, -CHX15 2, -OCH2X15, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX15 3, -OCHX15 2, R72-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R72-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R72-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R72-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R72-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R72-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X15는 할로겐이다. 구체예들에서, X15는 F이다.
R72는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX72 3, -CHX72 2, -OCH2X72, -OCHX72 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX72 3, -OCHX72 2, R73-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R73-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R73-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R73-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R73-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R73-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X72는 할로겐이다. 구체예들에서, X72는 F이다.
R73은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX73 3, -CHX73 2, -OCH2X73, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX73 3, -OCHX73 2, R74-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R74-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R74-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R74-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R74-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R74-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X73은 할로겐이다. 구체예들에서, X73은 F이다.
구체예들에서, R16은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -OCH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, R75-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R75-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R75-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R75-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R75-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R75-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X16은 할로겐이다. 구체예들에서, X16은 F이다.
R75는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75 3, -CHX75 2, -OCH2X75, -OCHX75 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75 3, -OCHX75 2, R76-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R76-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R76-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R76-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R76-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R76-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X75는 할로겐이다. 구체예들에서, X75는 F이다.
R76은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76 3, -CHX76 2, -OCH2X76, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76 3, -OCHX76 2, R77-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R77-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R77-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R77-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R77-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R77-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X76은 할로겐이다. 구체예들에서, X76은 F이다.
구체예들에서, R17은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -OCH2X17, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17 3, -OCHX17 2, R78-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R78-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R78-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R78-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R78-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R78-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X17은 할로겐이다. 구체예들에서, X17은 F이다.
R78은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78 3, -CHX78 2, -OCH2X78, -OCHX78 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78 3, -OCHX78 2, R79-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R79-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R79-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R79-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R79-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R79-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X78은 할로겐이다. 구체예들에서, X78은 F이다.
R79는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79 3, -CHX79 2, -OCH2X79, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79 3, -OCHX79 2, R80-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R80-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R80-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R80-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R80-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R80-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X79는 할로겐이다. 구체예들에서, X79는 F이다.
구체예들에서, R18은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -OCH2X18, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18 3, -OCHX18 2, R81-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R81-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R81-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R81-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R81-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R81-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X18은 할로겐이다. 구체예들에서, X18은 F이다.
R81은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81 3, -CHX81 2, -OCH2X81, -OCHX81 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81 3, -OCHX81 2, R82-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R82-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R82-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R82-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R82-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R82-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X81은 할로겐이다. 구체예들에서, X81은 F이다.
R82는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82 3, -CHX82 2, -OCH2X82, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82 3, -OCHX82 2, R83-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R83-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R83-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R83-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R83-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R83-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X82는 할로겐이다. 구체예들에서, X82는 F이다.
구체예들에서, R19는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX19 3, -CHX19 2, -OCH2X19, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX19 3, -OCHX19 2, R84-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R84-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R84-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R84-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R84-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R84-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X19는 할로겐이다. 구체예들에서, X19는 F이다.
R84는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX84 3, -CHX84 2, -OCH2X84, -OCHX84 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX84 3, -OCHX84 2, R85-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R85-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R85-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R85-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R85-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R85-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X84는 할로겐이다. 구체예들에서, X84는 F이다.
R85는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX85 3, -CHX85 2, -OCH2X85, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX85 3, -OCHX85 2, R86-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R86-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R86-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R86-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R86-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R86-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X85는 할로겐이다. 구체예들에서, X85는 F이다.
구체예들에서, R16A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16A 3, -CHX16A 2, -OCH2X16A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16A 3, -OCHX16A 2, R75A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R75A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R75A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R75A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R75A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R75A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X16A는 할로겐이다. 구체예들에서, X16A는 F이다.
R75A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75A 3, -CHX75A 2, -OCH2X75A, -OCHX75A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75A 3, -OCHX75A 2, R76A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R76A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R76A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R76A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R76A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R76A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X75A는 할로겐이다. 구체예들에서, X75A는 F이다.
R76A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76A 3, -CHX76A 2, -OCH2X76A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76A 3, -OCHX76A 2, R77A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R77A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R77A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R77A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R77A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R77A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X76A는 할로겐이다. 구체예들에서, X76A는 F이다.
구체예들에서, R17A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17A 3, -CHX17A 2, -OCH2X17A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17A 3, -OCHX17A 2, R78A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R78A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R78A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R78A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R78A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R78A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X17A는 할로겐이다. 구체예들에서, X17A는 F이다.
R78A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78A 3, -CHX78A 2, -OCH2X78A, -OCHX78A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78A 3, -OCHX78A 2, R79A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R79A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R79A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R79A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R79A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R79A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X78A는 할로겐이다. 구체예들에서, X78A는 F이다.
R79A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79A 3, -CHX79A 2, -OCH2X79A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79A 3, -OCHX79A 2, R80A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R80A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R80A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R80A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R80A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R80A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X79A는 할로겐이다. 구체예들에서, X79A는 F이다.
구체예들에서, R18A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18A 3, -CHX18A 2, -OCH2X18A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18A 3, -OCHX18A 2, R81A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R81A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R81A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R81A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R81A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R81A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X18A는 할로겐이다. 구체예들에서, X18A는 F이다.
R81A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81A 3, -CHX81A 2, -OCH2X81A, -OCHX81A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81A 3, -OCHX81A 2, R82A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R82A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R82A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R82A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R82A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R82A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X81A는 할로겐이다. 구체예들에서, X81A는 F이다.
R82A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82A 3, -CHX82A 2, -OCH2X82A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82A 3, -OCHX82A 2, R83A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R83A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R83A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R83A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R83A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R83A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X82A는 할로겐이다. 구체예들에서, X82A는 F이다.
구체예들에서, R19A는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX19A 3, -CHX19A 2, -OCH2X19A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX19A 3, -OCHX19A 2, R84A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R84A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R84A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R84A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R84A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R84A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X19A는 할로겐이다. 구체예들에서, X19A는 F이다.
R84A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX84A 3, -CHX84A 2, -OCH2X84A, -OCHX84A 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX84A 3, -OCHX84A 2, R85A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R85A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R85A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R85A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R85A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R85A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X84A는 할로겐이다. 구체예들에서, X84A는 F이다.
R85A는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX85A 3, -CHX85A 2, -OCH2X85A, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX85A 3, -OCHX85A 2, R86A-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R86A-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R86A-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R86A-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R86A-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R86A-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X85A는 할로겐이다. 구체예들에서, X85A는 F이다.
구체예들에서, R16B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16B 3, -CHX16B 2, -OCH2X16B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16B 3, -OCHX16B 2, R75B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R75B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R75B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R75B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R75B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R75B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X16B는 할로겐이다. 구체예들에서, X16B는 F이다.
R75B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75B 3, -CHX75B 2, -OCH2X75B, -OCHX75B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75B 3, -OCHX75B 2, R76B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R76B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R76B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R76B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R76B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R76B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X75B는 할로겐이다. 구체예들에서, X75B는 F이다.
R76B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76B 3, -CHX76B 2, -OCH2X76B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76B 3, -OCHX76B 2, R77B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R77B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R77B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R77B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R77B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R77B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X76B는 할로겐이다. 구체예들에서, X76B는 F이다.
구체예들에서, R17B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17B 3, -CHX17B 2, -OCH2X17B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17B 3, -OCHX17B 2, R78B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R78B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R78B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R78B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R78B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R78B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X17B는 할로겐이다. 구체예들에서, X17B는 F이다.
R78B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78B 3, -CHX78B 2, -OCH2X78B, -OCHX78B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78B 3, -OCHX78B 2, R79B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R79B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R79B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R79B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R79B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R79B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X78B는 할로겐이다. 구체예들에서, X78B는 F이다.
R79B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79B 3, -CHX79B 2, -OCH2X79B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79B 3, -OCHX79B 2, R80B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R80B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R80B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R80B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R80B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R80B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X79B는 할로겐이다. 구체예들에서, X79B는 F이다.
구체예들에서, R18B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18B 3, -CHX18B 2, -OCH2X18B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18B 3, -OCHX18B 2, R81B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R81B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R81B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R81B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R81B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R81B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X18B는 할로겐이다. 구체예들에서, X18B는 F이다.
R81B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81B 3, -CHX81B 2, -OCH2X81B, -OCHX81B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81B 3, -OCHX81B 2, R82B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R82B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R82B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R82B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R82B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R82B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X81B는 할로겐이다. 구체예들에서, X81B는 F이다.
R82B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82B 3, -CHX82B 2, -OCH2X82B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82B 3, -OCHX82B 2, R83B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R83B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R83B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R83B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R83B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R83B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X82B는 할로겐이다. 구체예들에서, X82B는 F이다.
구체예들에서, R19B는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX19B 3, -CHX19B 2, -OCH2X19B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX19B 3, -OCHX19B 2, R84B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R84B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R84B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R84B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R84B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R84B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X19B는 할로겐이다. 구체예들에서, X19B는 F이다.
R84B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX84B 3, -CHX84B 2, -OCH2X84B, -OCHX84B 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX84B 3, -OCHX84B 2, R85B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R85B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R85B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R85B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R85B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R85B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X84B는 할로겐이다. 구체예들에서, X84B는 F이다.
R85B는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX85B 3, -CHX85B 2, -OCH2X85B, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX85B 3, -OCHX85B 2, R86B-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R86B-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R86B-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R86B-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R86B-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R86B-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X85B는 할로겐이다. 구체예들에서, X85B는 F이다.
구체예들에서, R16C는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16C 3, -CHX16C 2, -OCH2X16C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16C 3, -OCHX16C 2, R75C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R75C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R75C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R75C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R75C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R75C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X16C는 할로겐이다. 구체예들에서, X16C는 F이다.
R75C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75C 3, -CHX75C 2, -OCH2X75C, -OCHX75C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75C 3, -OCHX75C 2, R76C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R76C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R76C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R76C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R76C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R76C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X75C는 할로겐이다. 구체예들에서, X75C는 F이다.
R76C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76C 3, -CHX76C 2, -OCH2X76C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76C 3, -OCHX76C 2, R77C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R77C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R77C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R77C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R77C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R77C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X76C는 할로겐이다. 구체예들에서, X76C는 F이다.
구체예들에서, R17C는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17C 3, -CHX17C 2, -OCH2X17C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17C 3, -OCHX17C 2, R78C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R78C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R78C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R78C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R78C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R78C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X17C는 할로겐이다. 구체예들에서, X17C는 F이다.
R78C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78C 3, -CHX78C 2, -OCH2X78C, -OCHX78C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78C 3, -OCHX78C 2, R79C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R79C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R79C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R79C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R79C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R79C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X78C는 할로겐이다. 구체예들에서, X78C는 F이다.
R79C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79C 3, -CHX79C 2, -OCH2X79C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79C 3, -OCHX79C 2, R80C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R80C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R80C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R80C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R80C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R80C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X79C는 할로겐이다. 구체예들에서, X79C는 F이다.
구체예들에서, R18C는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18C 3, -CHX18C 2, -OCH2X18C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18C 3, -OCHX18C 2, R81C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R81C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R81C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R81C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R81C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R81C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X18C는 할로겐이다. 구체예들에서, X18C는 F이다.
R81C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81C 3, -CHX81C 2, -OCH2X81C, -OCHX81C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81C 3, -OCHX81C 2, R82C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R82C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R82C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R82C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R82C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R82C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X81C는 할로겐이다. 구체예들에서, X81C는 F이다.
R82C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82C 3, -CHX82C 2, -OCH2X82C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82C 3, -OCHX82C 2, R83C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R83C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R83C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R83C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R83C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R83C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X82C는 할로겐이다. 구체예들에서, X82C는 F이다.
구체예들에서, R19C는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX19C 3, -CHX19C 2, -OCH2X19C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX19C 3, -OCHX19C 2, R84C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R84C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R84C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R84C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R84C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R84C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X19C는 할로겐이다. 구체예들에서, X19C는 F이다.
R84C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX84C 3, -CHX84C 2, -OCH2X84C, -OCHX84C 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX84C 3, -OCHX84C 2, R85C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R85C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R85C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R85C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R85C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R85C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X84C는 할로겐이다. 구체예들에서, X84C는 F이다.
R85C는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX85C 3, -CHX85C 2, -OCH2X85C, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX85C 3, -OCHX85C 2, R86C-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R86C-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R86C-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R86C-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R86C-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R86C-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X85C는 할로겐이다. 구체예들에서, X85C는 F이다.
구체예들에서, R16D는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX16D 3, -CHX16D 2, -OCH2X16D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX16D 3, -OCHX16D 2, R75D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R75D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R75D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R75D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R75D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R75D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X16D는 할로겐이다. 구체예들에서, X16D는 F이다.
R75D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX75D 3, -CHX75D 2, -OCH2X75D, -OCHX75D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX75D 3, -OCHX75D 2, R76D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R76D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R76D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R76D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R76D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R76D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X75D는 할로겐이다. 구체예들에서, X75D는 F이다.
R76D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX76D 3, -CHX76D 2, -OCH2X76D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX76D 3, -OCHX76D 2, R77D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R77D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R77D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R77D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R77D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R77D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X76D는 할로겐이다. 구체예들에서, X76D는 F이다.
구체예들에서, R17D는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX17D 3, -CHX17D 2, -OCH2X17D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX17D 3, -OCHX17D 2, R78D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R78D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R78D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R78D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R78D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R78D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X17D는 할로겐이다. 구체예들에서, X17D는 F이다.
R78D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX78D 3, -CHX78D 2, -OCH2X78D, -OCHX78D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX78D 3, -OCHX78D 2, R79D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R79D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R79D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R79D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R79D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R79D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X78D는 할로겐이다. 구체예들에서, X78D는 F이다.
R79D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX79D 3, -CHX79D 2, -OCH2X79D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX79D 3, -OCHX79D 2, R80D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R80D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R80D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R80D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R80D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R80D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X79D는 할로겐이다. 구체예들에서, X79D는 F이다.
구체예들에서, R18D는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX18D 3, -CHX18D 2, -OCH2X18D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX18D 3, -OCHX18D 2, R81D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R81D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R81D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R81D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R81D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R81D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X18D는 할로겐이다. 구체예들에서, X18D는 F이다.
R81D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX81D 3, -CHX81D 2, -OCH2X81D, -OCHX81D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX81D 3, -OCHX81D 2, R82D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R82D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R82D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R82D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R82D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R82D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X81D는 할로겐이다. 구체예들에서, X81D는 F이다.
R82D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX82D 3, -CHX82D 2, -OCH2X82D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX82D 3, -OCHX82D 2, R83D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R83D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R83D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R83D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R83D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R83D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X82D는 할로겐이다. 구체예들에서, X82D는 F이다.
구체예들에서, R19D는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX19D 3, -CHX19D 2, -OCH2X19D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX19D 3, -OCHX19D 2, R84D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R84D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R84D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R84D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R84D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R84D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X19D는 할로겐이다. 구체예들에서, X19D는 F이다.
R84D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX84D 3, -CHX84D 2, -OCH2X84D, -OCHX84D 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX84D 3, -OCHX84D 2, R85D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R85D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R85D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R85D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R85D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R85D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X84D는 할로겐이다. 구체예들에서, X84D는 F이다.
R85D는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX85D 3, -CHX85D 2, -OCH2X85D, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX85D 3, -OCHX85D 2, R86D-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R86D-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R86D-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R86D-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R86D-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R86D-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X85D는 할로겐이다. 구체예들에서, X85D는 F이다.
구체예들에서, R20은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX20 3, -CHX20 2, -OCH2X20, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX20 3, -OCHX20 2, R87-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R87-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R87-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R87-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R87-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R87-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X20은 할로겐이다. 구체예들에서, X20은 F이다.
R87은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX87 3, -CHX87 2, -OCH2X87, -OCHX87 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX87 3, -OCHX87 2, R88-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R88-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R88-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R88-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R88-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R88-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X87은 할로겐이다. 구체예들에서, X87은 F이다.
R88은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX88 3, -CHX88 2, -OCH2X88, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX88 3, -OCHX88 2, R89-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R89-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R89-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R89-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R89-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R89-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X88은 할로겐이다. 구체예들에서, X88은 F이다.
구체예들에서, R21은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX21 3, -CHX21 2, -OCH2X21, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX21 3, -OCHX21 2, R90-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R90-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R90-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R90-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R90-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R90-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X21은 할로겐이다. 구체예들에서, X21은 F이다.
R90은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX90 3, -CHX90 2, -OCH2X90, -OCHX90 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX90 3, -OCHX90 2, R91-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R91-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R91-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R91-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R91-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R91-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X90은 할로겐이다. 구체예들에서, X90은 F이다.
R91은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX91 3, -CHX91 2, -OCH2X91, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX91 3, -OCHX91 2, R92-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R92-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R92-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R92-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R92-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R92-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X91은 할로겐이다. 구체예들에서, X91은 F이다.
구체예들에서, R22는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX22 3, -CHX22 2, -OCH2X22, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX22 3, -OCHX22 2, R93-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R93-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R93-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R93-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R93-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R93-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X22는 할로겐이다. 구체예들에서, X22는 F이다.
R93은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX93 3, -CHX93 2, -OCH2X93, -OCHX93 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX93 3, -OCHX93 2, R94-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R94-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R94-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R94-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R94-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R94-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X93은 할로겐이다. 구체예들에서, X93은 F이다.
R94는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX94 3, -CHX94 2, -OCH2X94, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, --SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX94 3, -OCHX94 2, R95-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R95-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R95-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R95-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R95-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R95-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X94는 할로겐이다. 구체예들에서, X94는 F이다.
구체예들에서, R23은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX23 3, -CHX23 2, -OCH2X23, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX23 3, -OCHX23 2, R96-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R96-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R96-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R96-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R96-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R96-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X23은 할로겐이다. 구체예들에서, X23은 F이다.
R96은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX96 3, -CHX96 2, -OCH2X96, -OCHX96 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX96 3, -OCHX96 2, R97-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R97-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R97-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R97-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R97-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R97-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X96은 할로겐이다. 구체예들에서, X96은 F이다.
R97은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX97 3, -CHX97 2, -OCH2X97, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX97 3, -OCHX97 2, R98-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R98-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R98-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R98-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R98-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R98-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X97은 할로겐이다. 구체예들에서, X97은 F이다.
구체예들에서, R24는 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX24 3, -CHX24 2, -OCH2X24, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX24 3, -OCHX24 2, R99-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R99-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R99-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R99-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R99-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R99-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X24는 할로겐이다. 구체예들에서, X24는 F이다.
R99는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX99 3, -CHX99 2, -OCH2X99, -OCHX99 2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX99 3, -OCHX99 2, R100-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R100-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R100-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R100-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R100-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R100-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X99는 할로겐이다. 구체예들에서, X99는 F이다.
R100은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX100 3, -CHX100 2, -OCH2X100, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCX100 3, -OCHX100 2, R101-치환된 또는 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), R101-치환된 또는 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), R101-치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), R101-치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), R101-치환된 또는 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 R101-치환된 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. X100은 할로겐이다. 구체예들에서, X100은 F이다.
R32, R35, R38, R41, R44, R47, R50, R53, R56, R59, R50A, R53A, R56A, R59A, R50B, R53B, R56B, R59B, R62, R65, R68, R71, R74, R77, R80, R83, R86, R77A, R80A, R83A, R86A, R77B, R80B, R83B, R86B, R77C, R80C, R83C, R86C, R77D, R80D, R83D, R86D, R89, R92, R95, R98, 및 R101은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, -NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다. R32, R35, R38, R41, R44, R47, R50, R53, R56, R59, R50A, R53A, R56A, R59A, R50B, R53B, R56B, R59B, R62, R65, R68, R71, R74, R77, R80, R83, R86, R77A, R80A, R83A, R86A, R77B, R80B, R83B, R86B, R77C, R80C, R83C, R86C, R77D, R80D, R83D, R86D, R89, R92, R95, R98, 및 R101은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O)NH2, NHSO2H, -NHC=(O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬 (예컨대, C1-C8, C1-C6, 또는 C1-C4), 비치환된 헤테로알킬 (예컨대, 2 내지 8원, 2 내지 6원, 또는 2 내지 4원), 비치환된 사이클로알킬 (예컨대, C3-C8, C3-C6, 또는 C5-C6), 비치환된 헤테로사이클로알킬 (예컨대, 3 내지 8원, 3 내지 6원, 또는 5 내지 6원), 비치환된 아릴 (예컨대, C6-C10, C10, 또는 페닐), 또는 비치환된 헤테로아릴 (예컨대, 5 내지 10원, 5 내지 9원, 또는 5 내지 6원)이다.
구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 입체이성질체들의 라세미 혼합물이다. 구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 모든 광학 이성질체들의 라세미 혼합물이다. 구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 두 개의 반대 입체이성질체들의 라세미 혼합물이다. 구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 두 개의 반대 광학 이성질체들의 라세미 혼합물이다. 구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 단일 입체이성질체이다. 구체예들에서, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물은 단일 거울상 이성질체이다.
구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 모사 조건하(예컨대, 환자에서의 국부세포 환경)에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 모사 조건하(예컨대, 환자에서의 국부세포 환경)에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 본 명세서 (예컨대, 양태, 구체예, 청구범위, 도면, 표, 또는 실시예)에 기재된 화합물들 중 임의의 하나이다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 R1, R2, R7, R8, R9, R10, X, X1, X2, m1, n1, v1, m2, n2, v2, 및/또는 다른 변수들의 다수의 예들을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 각각의 변수는 선택적으로 상이할 수 있으며 각각의 그룹을 보다 명확하게 구별하기 위해 적절하게 표지될 수 있다. 예를 들어, 각각의 R1, R2, R7, R8, R9, R10, X, X1, X2, m1, n1, v1, m2, n2, 및/또는 v2가, 상이한 경우, 이들은 각각, 예를 들어, R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5, R1.6, R1.7, R2.1, R2.2, R2.3, R2.4, R2.5, R2.6, R2.7, R2.8, R2.9, R2.10, R7.1, R7.2, R7.3, R7.4, R7.5, R7.6, R7.7, R8.1, R8.2, R8.3, R8.4, R8.5, R8.6, R8.7, R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R9.5, R9.6, R9.7, R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R10.5, R10.6, R10.7, X.1, X.2, X.3, X.4, X.5, X.6, X.7, X1.1, X1.2, X1.3, X1.4, X1.5, X1.6, X2.1, X2.2, X2.3, X2.4, X2.5, X2.6, X2.7, X2.8, X2.9, X2.10, m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, m11, m12, m13, m14, m15, m16, n11, n12, n13, n14, n15, n16, v11, v12, v13, v14, v15, v16, 으로 지칭될 수 있으며, 여기서 R1의 정의는 R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5, R1.6, R1.7에 의해 추정되고, R2의 정의는 R2.1, R2.2, R2.3, R2.4, R2.5, R2.6, R2.7, R2.8, R2.9, R2.10에 의해 추정되고, R7의 정의는 R7.1, R7.2, R7.3, R7.4, R7.5, R7.6, R7.7에 의해 추정되고, R8의 정의는 R8.1, R8.2, R8.3, R8.4, R8.5, R8.6, R8.7에 의해 추정되고, R9의 정의는 R9.1, R9.2, R9.3, R9.4, R9.5, R9.6, R9. 7,에 의해 추정되고, R10의 정의는 R10.1, R10.2, R10.3, R10.4, R10.5, R10.6, R10.7에 의해 추정되고, X의 정의는 X.1, X.2, X.3, X.4, X.5, X.6, X. 7,에 의해 추정되고 X1 의 정의는 X1.1, X1.2, X1.3, X1.4, X1.5, X1.6에 의해 추정되고, X2 의 정의는 X2.1, X2.2, X2.3, X2.4, X2.5, X2.6, X2.7, X2.8, X2.9, X2.10에 의해 추정되고, m의 정의는 m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7에 의해 추정되고, n의 정의는 n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7에 의해 추정되고, v의 정의는 v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7에 의해 추정되고, m1의 정의는 m11, m12, m13, m14, m15, m16에 의해 추정되고, n1의 정의는 n11, n12, n13, n14, n15, n16에 의해 추정되고, v1의 정의는 v11, v12, v13, v14, v15, v16에 의해 추정되고, m2의 정의는 m21, m22, m23, m24, m25, m26, m27, m28, m29, m210에 의해 추정되고, n2의 정의는 n21, n22, n23, n24, n25, n26, n27, n28, n29, n210에 의해 추정되고, v2의 정의는 v21, v22, v23, v24, v25, v26, v27, v28, v29, v210에 의해 추정된다.
유사하게, R1, R2, R7, R8, R9, R10, X, X1, X2, m1, n1, v1, m2, n2, v2의 정의 안에서 사용되는 변수들, 및/또는 다수의 예들에서 나타나는 상이한 다른 변수들은 각각의 그룹을 보다 명확히 구별하기 위해 적절히 표지될 수 있다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다: 
(IJ). 고리 A, R1, z1, R2, z2, L1, L2, L4, 및 R13은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R13은 수소이다. 구체예들에서, R13은 비치환된 메틸이다. 구체예들에서, 화합물은 LB9이다. 구체예들에서, 화합물은 DB9이다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물이 제공된다:
. R1, R2, L1, L2, L4, R13, 및 z1은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R13은 수소이다. 구체예들에서, R13은 비치환된 메틸이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. Y, R1, z1, R2, L2, E, 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. 고리 A, Y, R1, z1, R2, z2, L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, R1은 할로겐이다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서,화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. 고리 A, Y, R2, z2, L1, L2, E, 및 R10은 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. R1, z1, R2, R4, 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. R1, z1, R4, 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다.
, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. R1, R4, 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. R1, z1, L2, E, R2, R4, 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다: 
. R1, L1, L2, 및 E는 본 명세서에 기재된 바와 같다. 구체예들에서, R1은 할로겐, OH, COOH, OCF3, C1-C4 비치환된 알킬, 또는 2 내지 4원 비치환된 헤테로알킬이다. 구체예들에서, E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
E는 
이다.
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 다음 화학식을 가지지 않는다:
구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
이 아니다.
구체예들에서, 화합물은 실시예, 도면 또는 표를 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물이 아니다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다. 구체예들에서, 화합물은 
를 포함하지 않는다.
III. 약제학적 조성물
한 양태에서 본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 유효량의 화합물을 포함한다. 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 화합물을 포함한다. 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 제 2 제제 (예컨대, 항암제)를 포함한다. 이러한 약제학적 조성물의 구체예들에서, 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 제 2 제제를 포함한다. 구체예들에서, 항암제는 EGFR 억제제 (예컨대, 게피티닙 (Iressa ™), 에를로티닙 (Tarceva ™), 세툭시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, 또는 BMS-599626)이다. 구체예들에서, 항암제는 에를로티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 게피티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 라파티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 파니투무맙이다. 구체예들에서, 항암제는 파니투무맙이다.
약제학적 조성물은 본 출원에 개시된 조절제의 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 포함되는 화합물은 담체 모이어티에 공유 부착될 수 있다. 택일적으로, 약제학적 조성물에 포함되는 화합물은 담체 모이어티에 공유 연결되지 않는다.
IV. 질환 치료 방법
또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 피험체 (환자)의 질환 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 (구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 암이다. 일부 구체예에서, 암은 폐암, 결장직장암, 결장암, 이자암, 유방암, 또는 백혈병이다. 일부 구체예에서, 암은 폐암이다. 일부 구체예에서, 암은 비-소세포 폐암이다. 일부 구체예들에서, 암은 결장 암이다. 일부 구체예들에서, 암은 결장직장 암이다. 일부 구체예들에서, 암은 간세포 유방암이다. 일부 구체예에서, 암은 백혈병이다. 일부 구체예들에서, 암은 췌장암이다. 일부 구체예들에서, 암은 이상 K-Ras와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 돌연변이체 K-Ras와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G12C와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G12D와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G12V와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G12S와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G13C와 연관된 암이다. 일부 구체예에서, 암은 K-Ras G13D와 연관된 암이다.
일부 구체예에서, a) 피험체로부터 단리된 악성 또는 신생물 세포의 Ras 단백질에서 (가령, K-Ras, N-Ras, 또는 H-Ras 단백질에서) 돌연변이의 존재 또는 부재를 결정하는 단계 및 b) 돌연변이가 피험체에 존재하는 것으로 결정된 경우, 피험체에게 본 발명의 치료적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 피험체에서의 장애 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예들에서, 장애는 암이다.
본 발명의 화합물들 (즉, 구체예들, 실시예, 도면, 표를 비롯한 본 명세서에 기재된 화합물들)은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 공동 투여될 수 있다. 공동투여는 화합물들을 개별적으로 또는 조합하여 동시 또는 순차 투여하는 것을 포함하는 의미이다 (하나 이상의 화합물). 그러므로 제재들은 또한 필요한 경우, (예컨대, 대사 분해 또는 항암제를 감소시키기 위한) 다른 활성 물질들과 조합될 수 있다. 구체예들에서, 항암제는 EGFR 억제제 (예컨대, 게피티닙 (Iressa ™), 에를로티닙 (Tarceva ™), 세툭시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카네르티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에를로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, 또는 BMS-599626)이다. 구체예들에서, 항암제는 에를로티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 게피티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 라파티닙이다. 구체예들에서, 항암제는 파니투무맙이다. 구체예들에서, 항암제는 파니투무맙이다.
V. 활성 조절 방법
한 양태에서 K-Ras 단백질 (예컨대, 사람 K-Ras 4B)의 활성 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 K-Ras 단백질을 (구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질의 활성은 이의 GTPase 활성, 뉴클레오티드 교환, 차등적 GDP 또는 GTP 결합, 효과기 단백질 결합, 효과기 단백질 활성화, 구아닌 교환 인자 (GEF) 결합, GEF-촉진된 뉴클레오티드 교환, 포스페이트 방출, 뉴클레오티드 방출, 뉴클레오티드 결합, K-Ras 세포하 국소화, K-Ras 번역후 가공, K-Ras 번역후 변형, 프레닐화, 또는 GTP 결합된 K-Ras 신호전달 경로이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질의 활성은 이의 GTPase 활성, 뉴클레오티드 교환, 효과기 단백질 결합, 효과기 단백질 활성화, 구아닌 교환 인자 (GEF) 결합, GEF-촉진된 뉴클레오티드 교환, 포스페이트 방출, 뉴클레오티드 방출, 뉴클레오티드 결합, 또는 GTP 결합된 K-Ras 신호전달 경로의 활성이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질의 활성은 GTP 결합된 K-Ras에 의해 활성화되는 신호전달 경로의 활성이다. 일부 구체예에서, 조절은 상기 K-Ras 단백질의 활성을 증가시키는 것이다. 일부 구체예에서, 조절은 상기 K-Ras 단백질의 활성을 감소시키는 것이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12V 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12S 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12D 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G13C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G13D 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras4A 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras4B 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 돌연변이체 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 활성화된 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 생물학적 세포에 속한다. 일부 구체예에서, 이러한 생물학적 세포는 미생물의 일부를 형성한다. K-Ras 단백질의 활성 조절 방법의 일부 구체예에서 K-Ras 단백질을 (구체예들, 실시예, 도면, 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이 화합물은 H-Ras 단백질의 활성 조절에 있어 (예컨대, K-Ras의 조절 수준에 비해) 덜 효과적이다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 2배 초과로 K-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 5배 초과로 K-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 10배 초과로 K-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 50배 초과로 K-Ras의 활성을 조절한다. K-Ras 단백질의 활성 조절 방법의 일부 구체예에서 K-Ras 단백질을 (구체예들, 실시예, 도면, 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 이 화합물은 N-Ras 단백질의 활성 조절에 있어 덜 효과적이다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 N-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 2배 초과로 K-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 5배 초과로 N-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 10배 초과로 N-Ras의 활성을 조절한다. 이러한 방법의 일부 구체예에서, 화합물은 H-Ras의 활성을 조절하는 것 보다 적어도 50배 초과로 N-Ras의 활성을 조절한다.
또 다른 양태에서, K-Ras 단백질의 조절 방법을 제공한다. 이 방법은 K-Ras 단백질을 (구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 K-Ras 세포하 국소화, K-Ras 번역후 가공, K-Ras 번역후 변형, 또는 GTP 결합된 K-Ras 신호전달 경로에서 조절된다. 일부 구체예에서, 조절은 K-Ras 단백질의 번역후 가공 또는 변형을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 조절은 K-Ras 단백질의 번역후 가공 또는 변형을 감소시킨다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12V 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12S 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G12D 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G13C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 사람 K-Ras 단백질은 G13D 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras4A 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 사람 K-Ras4B 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 돌연변이체 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 활성화된 K-Ras 단백질이다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 생물학적 세포에 속한다. 일부 구체예에서, 이러한 생물학적 세포는 미생물의 일부를 형성한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras 단백질의 안정성을 조절한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 K-Ras 단백질의 안정성을 감소시킨다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 K-Ras 단백질의 분해율을 증가시킨다.
구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B)에서 His95에 상응하는 아미노산에 결합한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (K-Ras 4B)에서 His95와 반응한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B)에서 His95에 상응하는 아미노산에 공유적으로 결합한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (K-Ras 4B)에서 His95와 공유적으로 반응한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B)에서 His95 또는 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합할 수 있다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (K-Ras 4B)에서 His95 또는 Cys185와 반응할 수 있다.
구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질 Cys185 (또는 K-Ras 4B의 Cys185에 상응하는 아미노산)가 공유적으로 변형 (예컨대, 프레닐화, 파르네실화) 될 경우, K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질에서 His95에 상응하는 아미노산에 결합한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질 Cys185 (또는 K-Ras 4B의 Cys185에 상응하는 아미노산)가 공유적으로 변형 (예컨대, 프레닐화, 파르네실화) 되지 않을 경우, K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질에서 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합한다. 구체예들에서, (예컨대, 화합물 본 명세서에 기재된) 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질 Cys185 (또는 K-Ras 4B의 Cys185에 상응하는 아미노산)가 여전히 공유적으로 변형 (예컨대, 프레닐화, 파르네실화) 되어 있지 않은 경우, 단백질 합성 후 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B) 단백질에서 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합한다.
구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질의 생성적 폴딩(folding)을 방해한다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질의 미스폴딩(misfolding)을 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질의 언폴딩(unfolding)을 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질의 분해를 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질에 대한 GTP 결합을 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질에 의한 GDP 방출을 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질과 제 2 단백질 (예컨대, 경로 성분, 효과기)의 상호작용을 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) K-Ras 단백질의 프레닐화(예컨대, 파르네실화, 게라닐게라닐화)를 감소시킨다.
구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 약 1 시간 미만 (예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 또는 50 분 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 1 시간 미만 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 또는 50 분 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 약 1 일 미만 (예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23 시간 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 1 일 미만 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 또는 23 시간 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 약 1 개월 미만 (예컨대, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 (예컨대, K-Ras 단백질에 결합함으로써, K-Ras의 His95에 상응하는 아미노산에 결합함으로써, K-Ras의 Cys185에 상응하는 아미노산에 결합함으로써) 이러한 화합물의 부재시에 비해 1 개월 미만 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일 미만) 이내에 세포 내 K-Ras 기능 수준을 (예컨대, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 K-Ras (예컨대, K-Ras 4B 단독, K-Ras 4A 단독, 또는 K-Ras 4A 및 K-Ras 4B 모두)에 결합한다.
VI. 조성물
또 다른 양태에서 화합물, 예를 들어, (조절제, 억제제, 또는 구체예, 실시예, 도면 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 화합물에 공유적으로 (예컨대, 가역적으로 또는 비가역적으로) 결합된 K-Ras 단백질을 제공한다. 구체예들에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물이다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 비가역적으로 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras 4B의 C185에 상응하는 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 비가역적으로 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras 4B의 H95에 상응하는 잔기에 공유 결합된다.
구체예들에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 대조군에 비해 조절된 활성을 가지며, 여기서 활성은 GTPase 활성, 뉴클레오티드 교환, 효과기 단백질 결합, 효과기 단백질 활성화, 구아닌 교환 인자 (GEF) 결합, GEF-촉진된 뉴클레오티드 교환, 포스페이트 방출, 뉴클레오티드 방출, 뉴클레오티드 결합, K-Ras 세포하 국소화, K-Ras 번역후 가공, 및 K- Ras 번역후 변형에서 선택된다. 일부 구체예에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 K-Ras 세포하 국소화, K-Ras 번역후 가공, 또는 K- Ras 번역후 변형에서 조절된다. 일부 구체예에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 G12C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 G12V 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 G12S 돌연변이를 내포한다. 구체예들에서, 화합물은 시스테인 잔기 185에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 히스티딘 잔기 95 (예컨대, K-Ras의 H95에 상응하는)에 공유 결합된다. 일부 구체예에서, 공유적으로 변형된 K-Ras 단백질은 G13C 돌연변이를 내포한다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 K-Ras 억제제, 돌연변이체 K-Ras 억제제, K-Ras H95 억제제, 또는 K-Ras C185 억제제에 결합된다. 일부 구체예에서, K-Ras 단백질은 K-Ras 조절제, 돌연변이체 K-Ras 조절제, K-Ras H95 조절제, 또는 K-Ras C185 조절제에 결합된다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질이 제공된다: 
. R1, R2, 고리 A, Y, L4, z1, 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질이 제공된다: 
. 한 구체예에서, K-Ras 단백질은 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된다: 
.
한 양태에서 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질이 제공된다: 
. 한 구체예에서, K-Ras 단백질은 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된다: 
.
한 구체예에서, K-Ras 단백질은 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된다: 
. 한 구체예에서, K-Ras 단백질은 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된다: 
. 한 구체예에서, K-Ras 단백질은 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된다: 
, 
, 또는
. E, R1, R2, R3, R4, R5, 고리 A, Y, L1, L2, L3, L4, z1, 및 z2는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras-4B의 C185에 상응하는 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 상기 단백질의 (예컨대, 사람 K-Ras-4B의 C185에 상응하는) 시스테인에 비가역적으로 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras-4B의 H95에 상응하는 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다. 구체예들에서, 화합물은 상기 단백질의 (예컨대, 사람 K-Ras-4B의 H95에 상응하는) 히스티딘에 비가역적으로 공유 결합된다.
또 다른 양태에서, 화합물, 예를 들어, (조절제, 억제제, 구체예, 도면, 실시예, 및 표를 비롯한) 본 명세서에 기재된 화합물에 (예컨대, 가역적으로 또는 비가역적으로) 공유 결합된 Ras 단백질 (예컨대, K-Ras, N-Ras, H-Ras, 또는 본 명세서에 기재된 또 다른 Ras 단백질)을 제공한다. 일부 구체예에서, 화합물은 조절제이다. 일부 구체예에서, 화합물은 조절제, 가령, 억제제이다. 일부 구체예에서, 화합물은 Ras 조절제이다. 일부 구체예에서, 화합물은 Ras 억제제이다.
구체예들에서, 화합물은 CAAX 박스에서 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)를 결합시킨다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras 4B의 C185에 상응하는 잔기에 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)를 결합시킨다. 구체예들에서, 화합물은 사람 K-Ras 4B의 H95에 상응하는 잔기에 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)를 결합시킨다.
구체예들에서, 화합물은 단백질의 입체 구조를 조절한다. 구체예들에서, 화합물은 CAAX 박스의 입체 구조를 조절한다. 구체예들에서, 화합물은 CAAX 박스 (예컨대, 사람 K-Ras 4B의 C185에 상응하는 잔기)에서 단백질의 프레닐화를 조절한다 (예컨대, 감소 또는 억제한다). 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 활성을 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000 배 또는 그 이상까지) 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 활성을 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지) 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 프레닐화를 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지) 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, 세포내에서) Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 단백질의 양을 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, 세포내에서) Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 단백질의 생성을 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지) 감소시킨다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 (예컨대, 세포내에서) Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D) 단백질의 분해를 (예컨대, 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지) 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 막과의 단백질 결합을 억제한다.
구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 영양 결핍 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 조건하에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 모사 조건하(예컨대, 환자에서의 국부세포 환경)에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 성장을 억제한다. 구체예들에서, 상기 화합물은 무혈청 모사 조건하(예컨대, 환자에서의 국부세포 환경)에서 상기 화합물의 부재시에 비해 암 세포들의 증식을 억제한다.
구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 CAAX 박스 (단백질 C 말단의 아미노산 서열, 여기서 C는 프레닐화될 수 있는 시스테인이고, A는 지방족 아미노산이고, X는 단백질에 따라 변화가능한 서열을 가지는 아미노산 (예컨대, M, S, Q, A, 또는 C; L 또는 E)이다)의 유연성(flexibility)을 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 화합물의 부재시에 비해 CAAX 박스의 장애를 증가시킨다. 구체예들에서, 화합물은 또 다른 단백질에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 또 다른 단백질에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제하며, 여기서 결합은 Ras 프레닐화에 따라 달라진다. 구체예들에서, 화합물은 또 다른 단백질에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제하며, 여기서 결합은 Ras 막 결합에 따라 달라진다.
구체예들에서, 화합물은 Raf (예컨대, Raf1)에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 SOS에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 GEF에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제한다. 구체예들에서, 화합물은 PI3K에 대한 Ras (예컨대, K-Ras, K-Ras 4B, 사람 K-Ras 4B, H-Ras, N-Ras, 돌연변이체 Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12S, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D)의 결합을 억제한다.
VII. 선택된
구체예
구체예 P1.
다음 화학식을 가지는 화합물:
여기서, Y는 N 또는 CH이고; 고리 A는 C5-C7 사이클로알킬 또는 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬이고; R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -SO2Cl, -SOn1R10, -SOv1NR7R8, -NHNR7R8, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNR7R8, -NHC(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO2R10, -NR7C(O)R9, -NR7C(O)OR9, -NR7OR9, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R1 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; L1은 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 결합이고; L2는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B-, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)-, -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌 결합이고; L3은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR5, -NR5C(O), -C(O)NR5, -SO2NR5, -NR5SO2, -OC(O)NR5, -NR5C(O)O, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬렌이고; L4는 -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR4-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -SO2NR4-, -NR4SO2-, -NR4SO2-, -OC(O)NR4-, -NR4C(O)O-, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 3 원 헤테로알킬렌 결합이고; E는 공유 시스테인 변형기 (modifier) 모이어티이고; R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -SO2Cl, -SOn2R14, -SOv2NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR11R12, -OR15, -NR11SO2R15, -NR11C(O)R14, -NR11C(O)OR14, -NR11OR14, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 2개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 2개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고; R4는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R7, R8, R9, R10, R7B, R8B, R9B, R10B, R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R7 및 R8 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R11 및 R12 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각 X, X1, 및 X2는 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 -I이고; n1, n2, v1, 및 v2는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; m1 및 m2는 독립적으로 1 내지 2의 정수이고; z1은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 그리고 z2는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
구체예 P2.
다음 화학식을 가지는 구체예 P1의 화합물:
구체예 P3.
다음 화학식을 가지는 구체예 P1의 화합물:
구체예 P4.
다음 화학식을 가지는 구체예 P1의 화합물:
구체예 P5.
다음 화학식을 가지는 구체예 P1의 화합물:
R2, R4, 및 R5는 수소이다.
구체예 P6.
다음 화학식을 가지는 구체예 P5의 화합물:
구체예 P7.
다음 화학식을 가지는 구체예 P5의 화합물:
구체예 P8.
다음 화학식을 가지는 구체예 P1의 화합물:
구체예 P9.
구체예 P1 내지 P8 중 하나의 화합물, 여기서 Y는 CH이다.
구체예 P10.
구체예 P1 내지 P8 중 하나의 화합물, 여기서 Y는 N이다.
구체예 P11.
구체예 P1 내지 P10 중 하나의 화합물, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예 P12.
구체예 P1 내지 P10 중 어느 하나의 화합물, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다.
구체예 P13.
구체예 P1 내지 P12 중 하나의 화합물, 야기서 z1은 2이다.
구체예 P14.
구체예 P1 내지 P12 중 하나의 화합물, 여기서 z1은 3이다.
구체예 P15.
구체예 P1 내지 P14 중 하나의 화합물, 여기서 R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예 P16.
구체예 P1 내지 P14 중 하나의 화합물, 여기서 R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다.
구체예 P17.
구체예 P1 내지 P16 중 하나의 화합물, 여기서 z2는 0이다.
구체예 P18.
구체예 P1 내지 P17 중 하나의 화합물, 여기서 R4는 수소이다.
구체예 P19.
구체예 P1 내지 P18 중 하나의 화합물, 여기서 R5는 수소이다.
구체예 P20.
구체예 P1 내지 P19 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다.
구체예 P21.
구체예 P1 내지 P19 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다.
구체예 P22.
구체예 P1 내지 P19 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합이다.
구체예 P23.
구체예 P1 내지 P22 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다.
구체예 P24.
구체예 P1 내지 P22 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -NH-, -NHC(O), C(O)NH, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다.
구체예 P25.
구체예 P1 내지 P22 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 결합이다.
구체예 P26.
구체예 P1 내지 P25 중 하나의 화합물, 여기서 E는 
, 
, 
,
여기서 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SO2Cl, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SO2Cl, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -CN, -SO2Cl, -SOn18R18D, -SOv18NR18AR18B, -NHNR18AR18B, -ONR18AR18B, -NHC=(O)NHNR18AR18B, -NHC(O)NR18AR18B, -N(O)m18, -NR18AR18B, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, -OR18D, -NR18ASO2R18D, -NR18AC(O)R18C, -NR18AC(O)OR18C, -NR18AOR18C, -OCX18 3, -OCHX18 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX19 3, -CHX19 2, -CH2X19, -CN, -SO2Cl, -SOn19R19D, -SOv19NR19AR19B, -NHNR19AR19B, -ONR19AR19B, -NHC=(O)NHNR19AR19B, -NHC(O)NR19AR19B, -N(O)m19, -NR19AR19B, -C(O)R19C, -C(O)OR19C, -C(O)NR19AR19B, -OR19D, -NR19ASO2R19D, -NR19AC(O)R19C, -NR19AC(O)OR19C, -NR19AOR19C, -OCX19 3, -OCHX19 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A, R19B, R19C, R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R19A 및 R19B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 X, X16, X17, X18 및 X19은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고; n16, n17, n18, n19, v16, v17, v18, 및 v19는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및 m16, m17, m18, 및 m19는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구체예 P27. 구체예 P1 내지 P25 중 하나의 화합물, 여기서 E는 
이고;
여기서 R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; Y2는 N 또는 CH이고; z16은 0 내지 4의 정수이고; 및 각각의 X16은 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 -I이다.
구체예 P28.
R16은 독립적으로 할로겐인 구체예 P27의 화합물.
구체예 P29.
R16은 독립적으로 F인 구체예 P27의 화합물.
구체예 P30.
구체예 P27 내지 P29 중 하나의 화합물, 여기서 z16은 4이다.
구체예 P31.
구체예 P27 내지 P29 중 하나의 화합물, 여기서 z16은 2이다.
구체예 P32.
E는 
인 구체예 P31의 화합물.
구체예 P33.
구체예 P27 내지 P32 중 하나의 화합물, 여기서 Y2는 CH이다.
구체예 P34.
구체예 P27 내지 P32 중 하나의 화합물, 여기서 Y2는 N이다.
구체예 P35.
구체예 P1 내지 P25 중 하나의 화합물, 여기서 E는 치환된 또는 비치환된 바이닐 설폰 모이어티, 치환된 또는 비치환된 바이닐 술폰아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 플루오로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 클로로(C1-C4)알킬케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아크릴아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이설파이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 싸이올 모이어티, 치환된 또는 비치환된 포스포네이트 모이어티, 치환된 또는 비치환된 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 엔온 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이아조메틸케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 디아조메틸아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 시아노사이클로프로필 카르복스아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭사이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시케톤 모이어티, 치환된 또는 비치환된 에폭시아미드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 아릴 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 다이알데하이드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 질소 머스터드 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길 모이어티, 치환된 또는 비치환된 프로파르길아미드 모이어티, 
, 
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, , 
, 
, 또는
를 포함하고; R13은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CX13 3, -CHX13 2, -CH2X13, -CN, -SO2Cl, -SOn13R22, -SOv13NR20R21, -NHNR20R21, -ONR20R21, -NHC=(O)NHNR20R21, -NHC(O)NR20R21, -N(O)m13, -NR20R21, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR20R21, -OR23, -NR20SO2R23, -NR20C(O)R22, -NR20C(O)OR22, -NR20OR22, -OCX13 3, -OCHX13 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 두 개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고; R20, R21, R22, 및 R23은 독립적으로 수소, 할로겐, -CXA 3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCXA 3, -OCHXA 2, -CHXA 2, -CH2XA, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R20 및 R21 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 XA 및 X13은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고; n13 및 v13은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및 m13은 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구체예 P36.
다음 화학식을 가지는 화합물:
구체예 P37.
구체예 P1 내지 P36 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구체예 P38.
K-Ras 단백질을 구체예 P1 내지 P36 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras 단백질의 활성 수준 감소 방법.
구체예 P39.
K-Ras-4B 단백질을 구체예 P1 내지 P36 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras-4B 단백질의 활성 수준 감소 방법.
구체예 P40.
치료를 필요로 하는 피험체에게 구체예 P1 내지 P36 중 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
구체예 P41.
구체예 P40의 방법, 여기서 상기 암은 이자암, 폐암, 또는 결장직장암이다.
구체예 P42.
구체예 P1 내지 P36 중 하나의 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질.
구체예 P43.
구체예 P42의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
구체예 P44.
구체예 P42의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 비가역적으로 공유 결합된다.
구체예 P45.
다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질: 
.
구체예 P46.
구체예 P45의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
구체예 P47.
구체예 P45의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 사람 K-Ras-4B의 C185에 상응하는 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
VIII. 추가
구체예
구체예 1.
다음 화학식을 가지는 화합물:
여기서, Y는 N 또는 CH이고; 고리 A는 C3-C7 사이클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고; R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -SO2Cl, -SOn1R10, -SOv1NR7R8, -NHNR7R8, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNR7R8, -NHC(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO2R10, -NR7C(O)R9, -NR7C(O)OR9, -NR7OR9, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R1 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고; L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B-, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)-, -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고; L4는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR4-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -SO2NR4-, -NR4SO2-, -NR4SO2-, -OC(O)NR4-, -NR4C(O)O-, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬렌이고; E는 친전자성 모이어티이고; R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -SO2Cl, -SOn2R14, -SOv2NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR11R12, -OR15, -NR11SO2R15, -NR11C(O)R14, -NR11C(O)OR14, -NR11OR14, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 두 개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고; R4은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R7, R8, R9, R10, R7B, R8B, R9B, R10B, R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R7 및 R8 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R11 및 R12 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 X, X1, 및 X2는 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 I이고; n1, n2, v1, 및 v2는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; m1 및 m2는 독립적으로 1 내지 2의 정수이고; z1은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 및 z2는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다.
구체예 2.
다음 화학식을 가지는 구체예 1의 화합물:
구체예 3.
다음 화학식을 가지는 구체예 1의 화합물:
구체예 4.
구체예 1 내지 3 중 하나의 화합물, 여기서 Y는 CH이다.
구체예 5.
구체예 1 내지 3 중 하나의 화합물, 여기서 Y는 N이다.
구체예 6.
구체예 1 내지 5 중 하나의 화합물, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예 7.
구체예 1 내지 5 중 하나의 화합물, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다.
구체예 8.
구체예 1 내지 5 중 하나의 화합물, 여기서 R1은 독립적으로 할로겐 또는 OCH3이다.
구체예 9.
구체예 1 내지 8 중 하나의 화합물, 여기서 z1은 2이다.
구체예 10.
구체예 1 내지 8 중 하나의 화합물, 여기서 z1은 3이다.
구체예 11.
구체예 1 내지 10 중 하나의 화합물, 여기서 R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이다.
구체예 12.
구체예 1 내지 10 중 하나의 화합물, 여기서 R2은 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3이다.
구체예 13.
구체예 1 내지 12 중 하나의 화합물, 여기서 z2는 0이다.
구체예 14.
구체예 1 내지 13 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다.
구체예 15.
구체예 1 내지 13 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다.
구체예 16.
구체예 1 내지 13 중 하나의 화합물, 여기서 L1은 결합이다.
구체예 17.
구체예 1 내지 16 중 하나의 화합물, 여기서 L2은 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다.
구체예 18.
구체예 1 내지 16 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌이다.
구체예 19.
구체예 1 내지 16 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 NH이다.
구체예 20.
구체예 1 내지 16 중 하나의 화합물, 여기서 L2는 결합이다.
구체예 21.
구체예 1 내지 20 중 하나의 화합물, 여기서 E는 
, 
, 
,
여기서 R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -CN, -SOn18R18D, -SOv18NR18AR18B, -NHNR18AR18B, -ONR18AR18B, -NHC=(O)NHNR18AR18B, -NHC(O)NR18AR18B, -N(O)m18, -NR18AR18B, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, -OR18D, -NR18ASO2R18D, -NR18AC(O)R18C, -NR18AC(O)OR18C, -NR18AOR18C, -OCX18 3, -OCHX18 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R19은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX19 3, -CHX19 2, -CH2X19, -CN, -SOn19R19D, -SOv19NR19AR19B, -NHNR19AR19B, -ONR19AR19B, -NHC=(O)NHNR19AR19B, -NHC(O)NR19AR19B, -N(O)m19, -NR19AR19B, -C(O)R19C, -C(O)OR19C, -C(O)NR19AR19B, -OR19D, -NR19ASO2R19D, -NR19AC(O)R19C, -NR19AC(O)OR19C, -NR19AOR19C, -OCX19 3, -OCHX19 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A, R19B, R19C, R19D는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R19A 및 R19B 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 각각의 X, X16, X17, X18 및 X19은 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 I이고; n16, n17, n18, n19, v16, v17, v18, 및 v19는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및 m16, m17, m18, 및 m19는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
구체예 22.
구체예 21의 화합물, 여기서 E는 
이다.
구체예 23.
구체예 21의 화합물, 여기서 E는 
이다.
구체예 24.
구체예 21 내지 23 중 하나의 화합물, 여기서
R16, R17, 및 R18는 독립적으로 수소, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2N(CH3)2, 또는 CH2CH2N(CH3)2이다.
구체예 25.
구체예 21 내지 24 중 하나의 화합물, 여기서 L4는 결합 또는 -CH2이다.
구체예 26.
다음 화학식을 가지는, 구체예 21, 22, 24, 또는 25 중 하나의 화합물:
구체예 27.
구체예 1 내지 20 중 하나의 화합물, 여기서 E는 
이고; 여기서 R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; Y2는 N 또는 CH이고; z16은 0 내지 4의 정수이고; 및 각각의 X16은 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 I이다.
구체예 28.
구체예 27의 화합물, 여기서 R16은 독립적으로 할로겐이다.
구체예 29.
구체예 27의 화합물, 여기서 R16은 독립적으로 F이다.
구체예 30.
구체예 27 내지 29 중 하나의 화합물, 여기서 z16은 4이다.
구체예 31.
구체예 27 내지 29 중 하나의 화합물, 여기서 z16은 2이다.
구체예 32.
구체예 31의 화합물, 여기서 E는 
이다.
구체예 33.
구체예 27 내지 32 중 하나의 화합물, 여기서 Y2는 CH이다.
구체예 34.
구체예 27 내지 32 중 하나의 화합물, 여기서 Y2는 N이다.
구체예 35.
구체예 27 내지 34 중 하나의 화합물, 여기서 L4는 -N(R4)C(O)-이다.
구체예 36.
구체예 27 내지 35 중 하나의 화합물, 여기서 R4는 수소이다.
구체예 37.
다음 화학식을 가지는, 구체예 27 내지 36 중 하나의 화합물:
구체예 38.
구체예 1 내지 37 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구체예 39.
K-Ras 단백질을 구체예 1 내지 37 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras 단백질의 활성 수준 감소 방법.
구체예 40.
K-Ras-4B 단백질을 구체예 1 내지 37 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras-4B 단백질의 활성 수준 감소 방법.
구체예 41.
치료를 필요로 하는 피험체에게 구체예 1 내지 37 중 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
구체예 42.
구체예 41의 방법, 여기서 상기 암은 이자암, 폐암, 또는 결장직장암이다.
구체예 43.
구체예 1 내지 37 중 하나의 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질.
구체예 44.
구체예 43의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
구체예 45.
구체예 43의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 비가역적으로 공유 결합된다.
구체예 46.
구체예 43의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다.
구체예 47.
구체예 43의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 비가역적으로 공유 결합된다.
구체예 48.
다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질: 
.
구체예 49.
다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질: 
.
구체예 50.
구체예 48 내지 49 중 하나의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
구체예 51.
구체예 48의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 사람 K-Ras-4B의 C185에 상응하는 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합된다.
구체예 52.
구체예 48 내지 49 중 하나의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다.
구체예 53.
구체예 48의 K-Ras 단백질, 여기서 화합물은 사람 K-Ras-4B의 H95에 상응하는 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합된다.
IX
.
실시예
실시예
1. 테더링
소분자
화합물들을 사용하는
Kras에서의
H95
잔기의
공유 변형.
K-Ras는 가장 빈번히 돌연변이되는 종양유전자이며, 이러한 작은 GTPase에서의 돌연변이 활성화는 30%의 사람 암에서 발견된다. K-Ras 내 돌연변이들은 화학요법 또는 방사선에 대한 내성과 연관된다. 종양들이 이들 돌연변이들에 상주하는 환자들은 종종 표적 치료에서 제외되며, 전체 생존이 좋지 않은 경향이 있다. 수십년간의 연구 노력에도 불구하고, 돌연변이체 K-Ras를 가지는 암들에 대한 효과적인 치료는 존재하지 않는다.
직접적으로 Ras를 표적하는 소-분자 억제제의 개발이 매우 바람직하지만 중요한 과제인 것으로 밝혀졌다. Ras 단백질의 아이소형들 (H-Ras, N-Ras 및 K-Ras)은 정상 세포들에서 중요한 역할을 한다. 그러므로 이상적인 Ras-표적 약물은 이러한 단백질의 종양형성 형태를 특이적으로 표적할 것이다. 그러나, K-Ras를 표적하는 것 (즉, 야생형과 돌연변이체 단백질을 구별하지 않음)이 효과적인 접근이 될 수 있는데, 왜냐하면 모든 아이소형들은 정상 조직에서 과다하며 하나를 제거하는 것은 내성을 띠게 하는 것으로 예상되기 때문이다.
Ras 번역후 가공 억제를 위해 상당한 노력을 해왔다. 파르네실 트랜스퍼라제 (FTIs)의 억제제는 정확한 형질막 국소화 및 후속 신호전달에 필요한 Ras의 C-말단 지질 변형을 약화시키는 이들의 효능에 대해 연구되어왔다. 이러한 접근은 어려운 것인데, 왜냐하면 K-Ras는 택일적 프레닐화를 거쳐 종양형성적 활성을 유지하는 것으로 밝혀졌기 때문이다.
K-Ras의 CAAX-박스 시스테인의 공유 변형은 그 부위에서 프레닐화를 차단하여, 이의 활성에 필요한, K-Ras 단백질의 막에 대한 후속적인 전위/부착을 억제할 수 있다. 이는 K-Ras의 CAAX-박스 시스테인에 대한 결합을 위해 설계된 소분자 억제제를 이용하여 구현될 수 있다. Ras 프레닐화를 억제하는 택일적 방법에 내재하는, 택일적 프레닐화의 복잡함이 우회될 것이다. 테더링 화합물들은 단백질 상의 잠재적 포켓과의 비-공유 상호작용을 제공하는 분절 그룹들로 구성된다. 추가적으로, 다이설파이드 교환에 의한 가역적 방식으로 환원 조건하에 CAAX-박스 시스테인과 공유적으로 상호작용하는 다이설파이드 모이어티가 존재한다. 1600개 테더링 화합물들의 라이브러리에 대한, 재조합 His-태그된 K-Ras G12D 단백질의 선별 후, SAR하여 하기 도시된 바와 같은, FB9를 개발하였다:
구체예들에서, 본 명세서에 기재된 화합물들 (예컨대, FB9)은 전장 재조합 K-Ras4B에서 C185를 공유적으로 표지하였다. 그러나, 파르네실에 의해 C185가 변형/차단된, (파르네실화-카르복시메틸화된) 재조합 FME-Kras4B 단백질과 FB9가 반응되는 경우 (FB9는생체내에서 완전히 번역후 가공된 고유의 K-Ras 4B에서와 같이), FB9는 C185로부터 파르네실을 치환할 수 없으며; 대신 FB9는 K-Ras4B 단백질 내 다른 잔기들을 공유적으로 변형시킨다.
본 출원에서 우리는 재조합 FME-Kras4B 구체예들에서, FB9는 Kras에 특이한 히스티딘 95 잔기 (H95) (H-Ras에서 Q 또는 N-Ras에서 L)를 공유적으로 변형시킴을 보여준다. 이 잔기는 친핵성이어서, 이 잔기를 친전자성 공격에 취약하게 한다. 이러한 변형은 재조합 FME-Kras4B 단백질에서 관찰되었을 뿐만 아니라; 이 화합물로 처리된 세포들로부터 정제되었던 Kras4B G12V에서 또한 검출되었다.
비가공 KRAS -4b의 His -95에서의 화학적 변형 (단백질 G-Hs.KRAS4b(1-188), 질량 (평균) 21481.59 Da.
KRAS4b (도 43)를 FB9에 의해 (8.8-배 몰 과량의 FB9를 37 °C에서 1h 동안, 그 후 실온, 22 °C에서 16h 동안 사용하여) 시험관내 변형시켰다. MALDI-TOF MS 분석은 이 단백질의 화학적 변형이 거의 완료되었음을 나타내었다. 1 및 2 및 3 변형 그룹들을 보유하는 분자 종들이 제공되었다(도 44).
변형된 아미노산 잔기들을 식별하기 위하여, 단백질 제재를 프로테아제 Glu-C에 의해 소화시켰다. MALDI-TOF MS에 의한 소화 분석은 m/z 2324 및 2674의 펩티드 존재를 나타내었으며 2324는 비변형된 펩티드 KMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호:4) (170-189)에 상응하고 2674는 Cys-186에서 FB9에 의해 변형된 동일한 펩티드에 상응한다 (도 45) (분절화에 의해 확인됨). m/z 1735의 펩티드는 서열 GKKKKKKSKTKCVIM (서열 번호: 3) (174-189)에 상응하고 m/z 2085는 Cys-186에서 FB9에 의해 변형된 동일한 펩티드에 상응한다 (분절화에 의해 확인됨).
FB9에 의해 변형된 다른 가능한 잔기들을 식별하기 위하여, Glu-C에 의한 소화 후 수득된 펩티드들을 트립신으로 추가 소화시켰다 (도 46A). m/z 1320.614의 펩티드의 분절화 스펙트럼은 969의 주된 분절을 나타내었는데, 이는 펩티드 DIHHYRE (서열 번호:2)의 m/z에 근접하며 (예상 m/z는 969.4537, 93-99), 이는 m/z 1320이 FB9에 의해 변형된 펩티드 DIHHYRE (서열 번호:2)에 상응함을 제시한다 (도 45). 실제로, 펩티드 969.485 및 1320.614의 분절화 스펙트럼 비교는 이들의 관계를 증명하였다. 공통 분절들이 도 46B에 명시되어 있다.
가공된 ( 파르네실화 및 카르복실메틸화 ) KRAS4b의 변형. 단백질 제재 (prep) GG-HsKRAS-4b, RP1151105092454 FmeKRAS4b (도 47A)를 7.6-배 몰 과량의 FB9을 사용하여 1 h 동안 37 °C에서, 그 후 16 h 동안 실온 (22 °C)에서 FB9에 의해 변형시켰다. 단백질의 화학적 변형에 관한 MALDI-TOF MS 분석은 다수의 형태가 1 부가된 변형 그룹을 가지는 화학종들을 나타내었으며, 더 적은 단백질은 2 변형 그룹을 가졌음을, 그리고 약간의 단백질은 3 변형 그룹을 가졌음을, 일부 단백질은 변형되지 않은 채 남아있었음을 나타내었다 (도 47B). 변형된 아미노산 잔기들을 식별하기 위하여 단백질 제재를 트립신에 의해 소화시켰다.
MALDI-TOF MS는 m/z 1203 (SFEDIHHYR, 서열 번호:6), 1702 (SFEDIHHYREQIK, 서열 번호:8), 1858 (SFEDIHHYREQIKR, 서열 번호:7)의 K-RAS 트립틱 펩티드 또한 변형된 형태 +(350-351) Da로 존재함을 입증하였다. 분절화 동안, 이들 변형된 펩티드는 비변형된 펩티드에 상응하는 밀집된 분절 및 (거의 변형되지 않은) 펩티드 분절들을 산출하였다.
이들 펩티드들은 His 잔기들에서 변형되었다. His이 변형되었는지 (즉, 사용된 재조합 KRAS의 서열에서 95 또는 96) 를 식별하기 위하여 분절화 스펙트럼을 BioTools에서 분석하였으며,이 때 FB9 변형 (C17H20Cl1N2O4, 350/351)은 서열 편집기에서 이들 His 잔기들 중 하나에 대해 설정되었다.
반사기(reflector) 모드에서 관찰된 m/z 1203.660 및 1554.856을 분절화 분석하여 (저 강도 반사기 모드, 그러나 선형 모드에서 1554.7로 잘 관찰되었음) 펩티드 SFEDIHHYR (서열 번호:6)에서 His7 (즉, 고유 단백질에서 H95)이 변형됨을 결론지을 수 있었다. 1554의 분절화 스펙트럼에서 분절 825.409가 존재하였으나 1203의 스펙트럼에서는 존재하지 않았다. FB9 변형이 His-7에 대해 존재하였을 때 이 분절은 BioTools에 의해 변형된 y-3으로 할당되었다. 이 스펙트럼의 매뉴얼을 조사하여 이러한 결론을 확인하였다.
세포내 Kras4B G12V에서 H95의 변형.
테트라사이클린-유도성 레트로바이러스 발현 벡터에서 마우스 폐 II형 상피 세포주 E10에 HA-태그된 KRas4B G12V를 형질도입시켰다. 개개의 클론들을 발달시켰다. KRas4B 전이유전자의 발현을 500 ng/ml 독시사이클린으로 48 h 동안 유도한 다음, 세포들을 20 νM의 FB9 근접 유사체인, 화합물 SMDC 993784로, 30분간 처리하였다. 세포 파쇄액들을 원심분리하여 맑게하고, HA-아가로스 면역친화 크로마토그래피를 사용하여 용해물로부터 Kras4B G12V를 정제하고, SDS-PAGE로 분리하고, Kras4B G12V로의 변형에 관해 MALDI-TOF 분석하였다. 도 42는 이 화합물로 변형된 H95를 내포하는 Kras4b 펩티드의 분절을 보여준다. 이 분절은 약물 처리를 하지 않았던 세포들로부터 얻은 대조군 샘플에는 존재하지 않는다 (도 41).
실시예
2. 합성
반응식
반응식 1. 6B9의 공유 유사체 합성 .
적절한 페놀로부터 시작하여 친전자성 전구물질 그룹의 6 단계 광학선택적 합성을 고안하였다 (반응식 1). 각각의 단계는 허용가능한 수율로 발생하였으며 그람 단위의 수행에 매우 적합하였다.
반응식 2. 6B9의 공유 유사체 합성 (계속)
The 친전자성 전구물질 그룹은 펩티드 커플링 조건을 사용하여 우수한 수율로 산 분절에 부착되었다 (반응식 2a). 반응 반응식의 최종 단계에서 알코올 작용기를 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 케톤으로 산화시켰으며, 이는 반응성 공유 화학종을 형성하였다. 이 합성 경로 (반응식 2a)에서 산 분절을 변화시킴으로써 장래의 SAR 연구에 사용하기 위한 6B9 유사체의 작은 라이브러리를 준비할 수 있었다.
반응식 3. 3G4의 공유 유사체 합성
3G4의 친전자성 유도체를 반응식 3에 따라 3단계에 걸쳐 합성하였다. 높은 수율이었던 첫번째 두 단계와 대조적으로, 최종 반응 (반응식 3c)에 있어서 중간 수율 (15-35%)이 수득되었으며, 이는 다수의 확인되지 않은 부 생성물들의 형성을 가져왔다.
반응식 4. SPR 연구를 위한 6B9의 비-공유 유사체 합성
조건: (a) MeNH2.HCl, EDC.HCl, HOBt, Et3N, THF/DCM (1:3), RT, 18 h; (b) 4N 다이옥세인 HCl, RT, 3 h; (c) HATU, DIPEA, DMF, RT, 18 h.
6B9의 비-테더링 유사체를 반응식 4에 따라 3단계에 걸쳐 만족스러운 수율로 제조하였다. 출발 물질로 Boc-보호된 (R) 또는 (S)-니페코틱산을 선택하여 표적 분자의 광학선택적 합성을 가능하게 하였다. 이러한 합성법은 6B9의 N-에틸아미드 및 N-프로필아미드 유사체를 비롯한 장래의 비-테더링 유도체에 적합할 것이다.
반응식 5. 34G 우레아 유사체의 합성
조건: (a) 4, Et3N, 물/DMF (1:2); (b) 5, TCEP (0.1 당량), Et3N, 물/DMF.
단순한 2-단계 원-팟 합성법은 각각의 CDI 부가물들로부터 6B9의 우레아계 유사체의 작은 라이브러리의 준비를 가능하게 하였다. 우레아 생성물의 용해도 문제로 인해 정제가 어려워졌으며, 이는 중간 수율로 인한 것일 수 있다.
반응식 6. 6B9 프로필아미드 유사체의 합성
조건: (a) 6 (0.5 당량), DIPEA, DCM, RT, 3 h; (b) 5, TCEP (0.1 당량), Et3N, 물/DMF, RT, 18 h.
2-아미노싸이아졸과 산 클로라이드 6의 반응 후, TCEP의 존재하에 다이메틸 시스타민 5와의 다이설파이드 교환을 통해 프로필아미드의 작은 라이브러리를 준비하였다.
반응식 7. 다이설파이드 테더링 제제 6B9의 합성
조건: (a) 7 (0.5 당량), EDC.HCl, HOBt, Et3N, DMF, RT, 18 h; (b) 5, TCEP (0.1 당량), Et3N, 물/DMF, RT, 18 h
다이설파이드 분절 라이브러리의 준비를 위해 인-하우스(in-house) 개발된 방법을 사용하여 5-클로로-2-메톡시벤조산을 아민 7과 커플링시킨 후 TCEP의 존재하에 다이메틸 시스타민 5와 다이설파이드 교환시켰다.
QC 검증
구조 결정을 가능하게 하기 위하여 모든 중간체들 및 표적 분자에 대한 1H-NMR 및 LC-MS 분석이 수행되었다. 생물학적 평가를 위해 제출된 화합물들은 순도가 95%를 넘는 것으로 생각되었으며 분해를 방지하기 위해 -80 oC에서 보관되었다.
장치
중수소화 클로로포름 (CDCl3)에 용해시킨 샘플들로부터 Bruker Avance III 300 MHz 분광계를 사용하여 1H-NMR 스펙트럼을 얻었다 . 화학적 변이값 (δ)은 백만분율 (ppm)로 기록되며 갈라짐 패턴들의 약어는 다음과 같다: s (단일항), br. s (넓은 단일항), d (이중항), t (삼중항) 및 m (다중항). 커플링 상수 (J)는 Hz로 주어지며 소프트웨어 패키지 ACD LabsTM 12.0을 사용하여 계산되었다. 화학적 변이값 (δ)은 백만분율 (ppm)로 기록되며 갈라짐 패턴들의 약어는 다음과 같다: s (단일항), br. s (넓은 단일항), d (이중항), t (삼중항) 및 m (다중항). 커플링 상수 (J)는 Hz로 주어지며 소프트웨어 패키지 ACD LabsTM 12.0을 사용하여 계산되었다.
MassLynx 4.1 소프트웨어에 의해 제어되는, Waters 2795 크로마토그래피 분리 모듈, Waters 2996 광다이오드 어레이 검출기 및 Waters 2424 증기 광 산란 검출기 (ELSD) 시스템과 함께 Waters Micromass ZQ 질량 분광계를 사용하여 LC-MS 분석을 수행하였다. 사용된 HPLC 컬럼은 Waters XTerra MS C18 5 μm 4.6x50 mm 컬럼이었으며 이동상은 물 (0.01% 포름산) / MeOH (0.01% 포름산)이다.
1,2,4,5-테트라플루오로-3-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠
DMF (15 mL)에서의 2,3,5,6-테트라플루오로페놀 (1.0g, 6.02 mmol) 용액에 K2CO3 (1.66 g, 0.12 mol)를 추가한 후 알릴 브로마이드 (547 uL, 6.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하였으며 (RT, 3 h), 그 후 출발 재료는 전혀 남아있지 않았다 (실리카 TLC로 관찰됨, 1:9 EtOAc/헥세인). 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석한 다음 DCM (150 mL)으로 추출하였다. 수성상을 제거하고 잔부의 유기상을 물 (4 x 100 mL)로 세척한 후 건조시켰다 (Na2SO4). 용매 부피를 진공에서 반으로 감소시키고 생성된 DCM 용액을 다음 반응에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
Rf = 0.75 (1:9 EtOAc/헥세인).
2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸)옥시란
0 oC DCM (50 mL)에서의 1,2,4,5-테트라플루오로-3-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠 (1.24g, 6.02 mmol) 용액 (미리 준비)에 3-클로로퍼벤조산 (2.7g, 12.0 mmol)을 추가하였다. 반응을 0 oC에서 교반한 다음 추가 3일간 실온으로 데웠다. 생성된 용액을 소듐 티오술페이트(50mL)의 포화 수용액에 붓고 30분간 교반되게 하였다. 유기층을 제거한 다음 순차적으로 포화 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL), 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 실리카 (0-50% EtOAc/헥세인) 상에서 MPLC 로 정제하여 2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸)옥시란 (735 mg, 3.31 mmol, 55%)이 무색 오일로 제공되었다.
Rf = 0.28 (1:9 EtOAc/헥세인); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.70-6.93 (m, 1H), 4.49 (dd, J=2.92, 11.59 Hz, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 2.89 (dd, J=3.70, 4.90 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=2.64, 4.90 Hz, 1H).
1-아지도-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로판-2-올
MeOH (30 mL)에서의 2-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시메틸)옥시란 (1.89 g, 8.5 mmol) 용액을 물 (3.8 mL)에서의 소듐 아지드 (5.11 g, 78.6 mmol) 현탁액에 추가하였다. 암모늄 클로라이드 (915 mg, 210 mmol)를 추가하고 반응을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수 (100 mL)로 희석한 다음 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 식염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 (1:9 EtOAc:헥세인) 상에서 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.92 g, 7.3 mmol, 85%)이 무색 오일로 제공되었다.
Rf = 0.14 (1:9 EtOAc/헥세인); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.93 (m, 1H), 4.22-4.36 (m, 2H), 4.07-4.22 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 2.56 (br. s., 1H).
1-아미노-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로판-2-올
MeOH (15 ml)에서의 1-아지도-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로판-2-올 (1.9 g, 7.3 mmol) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 (386 mg, 3.6 mmol)을 추가하였다. 반응 용기를 수소 분위기하에 두고 하룻밤동안 교반하였다 (RT, 18 h). 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 제거하여 1-아미노-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로판-2-올 (1.2 g, 5.0 mmol, 69%)이 백색 고체로 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.01-7.21 (m, 1H), 4.22 (d, J=5.09 Hz, 2H), 3.85-3.99 (m, 1H), 2.90 (dd, J=3.96, 12.81 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=7.70, 13.00 Hz, 1H); LRMS (ES+) m/z = 239.9 [M+H]+.
tert-부틸 (3S)-3-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필]카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (26 ml)에서의 1-아미노-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로판-2-올 (1.1 g, 4.6 mmol) 용액에 하이드록시 벤조트리아졸 (HOBt) (59 mg, 0.4 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDC.HCl) (1.84 g, 11.9 mmol) 및 물 (4.1 ml)을 추가하였다. 트리에틸아민 (608 μl, 4.4 mmol)을 추가하고 생성된 혼합물을 교반하였으며 (RT, 3 h) 출발 재료가 소모되었다 (TLC로 관찰됨). 반응을 포화 식염수 용액 (100 mL)에 추가한 다음 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 제거한 다음 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상의 MPLC (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (1.94 g, 4.3 mmol, 99%)이 무색 오일로 제공되었다.
Rf = 0.45 (1:9 MeOH/DCM); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.73-6.93 (m, 1H), 4.01-4.30 (m, 3H), 3.55-4.00 (m, 3H), 3.24-3.54 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.84-3.01 (m, 1H), 2.29-2.50 (m, 1H), 1.77-2.05 (m, 2H), 1.57-1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); LRMS (ES+) m/z = 451.1 [M+H]+.
(3S)-N-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필]피페리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드
tert-부틸 (3S)-3-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필]카르바모일 피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.1 mmol)를 내포하는 플라스크에 다이옥세인에서의 4N 염산 (500 μl, 2.0 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분간 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물 (41 mg, 0.1 mmol, 96%)이 무색 오일로서 제공되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br. s., 2H), 7.75-8.43 (m, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 4.02-4.68 (m, 3H), 2.65-3.97 (m, 9H), 1.55-2.32 (m, 3H); LRMS (ES+) m/z = 351.1 [M+H]+.
(3S)-1-[(5-클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]-N-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시) 프로필]피페리딘-3-카르복스아미드
DMF (2.3 ml)에서의 (3S)-N-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필]피페리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드 (155 mg, 0.40 mmol), (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU) (168 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (243 μl, 1.4 mmol) 용액에 5-클로로-2-메톡시벤조산 (75 mg, 0.40 mmol)을 추가하였다■. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반한 다음 (RT, 18 h) 포화 식염수 용액 (25 mL)에 추가하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고 유기층들이 조합되고, 식염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 MPLC (0-80% 헥세인/EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (206 mg, 0.40 mmol)이 무색 오일로 제공되었다.
Rf = 0.40 (10% MeOH/DCM); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J=2.45, 8.85 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.85 Hz, 1H), 6.68-6.79 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.80-3.87 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.43-3.65 (m, 1H), 3.07-3.43 (m, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.96-2.31 (m, 1H), 1.71-1.95 (m, 1H), 1.41-1.69 (m, 2H); LRMS (ES+) m/z = 519.1 [M+H]+.
(3S)-1-[(5-클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]-N-[2-옥소-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로필] 피페리딘-3-카르복스아미드 (‘FB9’)
0 oC의 DCM (500 μl, 7.8 mmol)에서의 (3S)-1-[(5-클로로-2-메톡시페닐)카르보닐]-N-[2-하이드록시-3-(2,3,5,6-테트라플루오로 페녹시)프로필]피페리딘-3-카르복스아미드 (17 mg, 3.4 x 10-2 mmol) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (28 mg, 6.8 x 10-2 mmol)을 추가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 1 시간 동안 교반한 다음 추가 72 시간 동안 실온에서 데워지게 하였다. 미정제 생성물을 DCM (2 mL)로 희석시킨 후 수성 NaHCO3에서의 소듐 싸이오설페이트의 포화 용액 (3 mL)에 추가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 급속하게 교반하였으며 그 시점에서 수성층이 제거되었다. 잔부 유기층들을 순차적으로 NaHCO3 (3 mL) 및 식염수 (3 mL)로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 MPLC (0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 2.3 x 10-2 mmol, 69%)이 무색 오일로 제공되었다.
Rf = 0.43 (1:9 MeOH/DCM); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J=2.64, 8.85 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 2H), 4.80-4.97 (m, 2H), 4.17-4.59 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 3H), 3.51-3.74 (m, 1H), 3.11-3.38 (m, 2H), 2.52-2.72 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 1H), 1.89 (d, J=11.87 Hz, 1H), 1.35-1.80 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -138.0, -156.7; LRMS (ES+) m/z = 517.1 [M+H]+.
본 명세서에 기재된 실시예 및 구체예들은 단지 설명을 위한 것일 뿐이며, 숙련된 기술자는 이들에 비추어 다양한 변형 또는 변화를 제시할 수 있을 것이며 이러한 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 범위 그리고 첨부된 청구범위에 속함이 이해된다. 본 출원에서 언급된 모든 간행물, 특허들 및 특허 출원들은 본 출원에 모든 목적으로 온전히 참고문헌으로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> The Regents of the University of California
Leidos Biomedical Research, Inc.
McCormick, Frank
Renslo, Adam
Turner, David
Gysin, Stephan
Maciag, Anna E.
Chertov, Oleg
<120> K-RAS MODULATORS
<130> 48536-569001WO
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 189
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 1
Gly Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly
1 5 10 15
Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu
20 25 30
Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp
35 40 45
Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu
50 55 60
Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu
65 70 75 80
Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His
85 90 95
Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met
100 105 110
Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr
115 120 125
Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu
130 135 140
Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu
145 150 155 160
Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 2
Asp Ile His His Tyr Arg Glu
1 5
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 3
Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
1 5 10 15
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 4
Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys
1 5 10 15
Cys Val Ile Met
20
<210> 5
<211> 186
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 5
Gly Gly Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly
1 5 10 15
Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu
20 25 30
Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp
35 40 45
Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu
50 55 60
Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu
65 70 75 80
Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His
85 90 95
Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met
100 105 110
Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr
115 120 125
Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu
130 135 140
Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu
145 150 155 160
Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys
180 185
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 6
Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr Arg
1 5
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 7
Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 8
Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys
1 5 10
<210> 9
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 9
Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu
1 5 10 15
Pro Ser Arg
<210> 10
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His Gln Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Asp Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Ala Ala Arg Thr Val Glu Ser Arg
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Tyr Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln His Lys Leu Arg Lys Leu Asn Pro Pro Asp Glu
165 170 175
Ser Gly Pro Gly Cys Met Ser Cys Lys Cys Val Leu Ser
180 185
<210> 11
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (186)..(186)
<223> Residue may be farnesylated
<400> 11
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Arg Val Glu Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Gln Tyr Arg Leu Lys Lys Ile Ser Lys Glu Glu Lys
165 170 175
Thr Pro Gly Cys Val Lys Ile Lys Lys Cys Ile Ile Met
180 185
<210> 12
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (185)..(185)
<223> Residue may be farnesylated
<400> 12
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly
35 40 45
Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr
50 55 60
Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr
85 90 95
Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val
100 105 110
Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys
115 120 125
Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr
130 135 140
Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val
145 150 155 160
Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys
165 170 175
Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met
180 185
Claims (53)
- 다음 화학식을 가지는 화합물:
(I)
여기서,
Y는 N 또는 CH이고
고리 A는 C3-C7 사이클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고;
R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -SO2Cl, -SOn1R10, -SOv1NR7R8, -NHNR7R8, -ONR7R8, -NHC=(O)NHNR7R8, -NHC(O)NR7R8, -N(O)m1, -NR7R8, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NR7R8, -OR10, -NR7SO2R10, -NR7C(O)R9, -NR7C(O)OR9, -NR7OR9, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R1 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
L1 은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR7B-, -NR7BC(O)-, -C(O)NR7B--, -SO2NR7B-, -NR7BSO2-, -OC(O)NR7B-, -NR7BC(O)O-, -CR9B=NO-, -ON=CR9B-, -NR8BC(O)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)NR7B-, -NR8BC(=NR10B)-, -C(=NR10B)NR7B-, -OC(=NR10B)-, -C(=NR10B)O-, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고;
L4는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NR4-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -SO2NR4-, -NR4SO2-, -NR4SO2-, -OC(O)NR4-, -NR4C(O)O-, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 2 내지 3 원 헤테로알킬렌이고;
E는 친전자성 모이어티이고;
R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -SO2Cl, -SOn2R14, -SOv2NR11R12, -NHNR11R12, -ONR11R12, -NHC=(O)NHNR11R12, -NHC(O)NR11R12, -N(O)m2, -NR11R12, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR11R12, -OR15, -NR11SO2R15, -NR11C(O)R14, -NR11C(O)OR14, -NR11OR14, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 두 개의 인접 R2 치환기들 또는 동일한 원자에 결합된 두 개의 R2 치환기들은 선택적으로 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R7, R8, R9, R10, R7B, R8B, R9B, R10B, R11, R12, R14, 및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2Cl, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R7 및 R8 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R11 및 R12 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 X, X1, 및 X2는 독립적으로 F, -Cl, -Br, 또는 I이고;
기호 n1, n2, v1, 및 v2는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
기호 m1 및 m2는 독립적으로 1 내지 2의 정수이고;
z1은 독립적으로 0 내지 5의 정수이고; 그리고
z2는 독립적으로 0 내지 10의 정수이다. - 청구항 1에 있어서, 다음 화학식을 가지는 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 다음 화학식을 가지는 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, Y는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, Y는 N임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 독립적으로 할로겐, -CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, -OH, -SH, -COOH, -OCX1 3, -OCHX1 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -OCH3임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, z1은 2임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, z1은 3임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX2 3, -OCHX2 2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 6원 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로아릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, R2는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, -OH, -SH, -OCX2 3, -OCHX2 2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, 또는 -SCH2CH3임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, z2는 0임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L1은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L1은 결합, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L1은 결합임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L2는 결합, -O-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O), -C(O)NH, -SO2NH, -NHSO2, -OC(O)NH, -NHC(O)O, -NHC(O)NH, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L2는 결합, O-, -C(O)-, -S-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 비치환된 2 내지 4원 헤테로알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L2는 -NH임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, L2는 결합임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, E는,
,
,
, 또는
이고;
R16은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -SOn16R16D, -SOv16NR16AR16B, -NHNR16AR16B, -ONR16AR16B, -NHC=(O)NHNR16AR16B, -NHC(O)NR16AR16B, -N(O)m16, -NR16AR16B, -C(O)R16C, -C(O)OR16C, -C(O)NR16AR16B, -OR16D, -NR16ASO2R16D, -NR16AC(O)R16C, -NR16AC(O)OR16C, -NR16AOR16C, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R17은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX17 3, -CHX17 2, -CH2X17, -CN, -SOn17R17D, -SOv17NR17AR17B, -NHNR17AR17B, -ONR17AR17B, -NHC=(O)NHNR17AR17B, -NHC(O)NR17AR17B, -N(O)m17, -NR17AR17B, -C(O)R17C, -C(O)OR17C, -C(O)NR17AR17B, -OR17D, -NR17ASO2R17D, -NR17AC(O)R17C, -NR17AC(O)OR17C, -NR17AOR17C, -OCX17 3, -OCHX17 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CX18 3, -CHX18 2, -CH2X18, -CN, -SOn18R18D, -SOv18NR18AR18B, -NHNR18AR18B, -ONR18AR18B, -NHC=(O)NHNR18AR18B, -NHC(O)NR18AR18B, -N(O)m18, -NR18AR18B, -C(O)R18C, -C(O)OR18C, -C(O)NR18AR18B, -OR18D, -NR18ASO2R18D, -NR18AC(O)R18C, -NR18AC(O)OR18C, -NR18AOR18C, -OCX18 3, -OCHX18 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R19는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX19 3, -CHX19 2, -CH2X19, -CN, -SOn19R19D, -SOv19NR19AR19B, -NHNR19AR19B, -ONR19AR19B, -NHC=(O)NHNR19AR19B, -NHC(O)NR19AR19B, -N(O)m19, -NR19AR19B, -C(O)R19C, -C(O)OR19C, -C(O)NR19AR19B, -OR19D, -NR19ASO2R19D, -NR19AC(O)R19C, -NR19AC(O)OR19C, -NR19AOR19C, -OCX19 3, -OCHX19 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R16A, R16B, R16C, R16D, R17A, R17B, R17C, R17D, R18A, R18B, R18C, R18D, R19A, R19B, R19C, R19D,는 독립적으로 수소, 할로겐, -CX3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX3, -OCHX2, -CHX2, -CH2X, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 동일한 질소 원자에 결합된 R16A 및 R16B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R17A 및 R17B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R18A 및 R18B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 동일한 질소 원자에 결합된 R19A 및 R19B 치환기들은 선택적으로 결합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
각각의 X, X16, X17, X18 및 X19는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I이고;
n16, n17, n18, n19, v16, v17, v18, 및 v19는 독립적으로 0 내지 4의 정수이고; 및
m16, m17, m18, and m19는 독립적으로 1 내지 2의 정수임을 특징으로 하는 화합물. - 청구항 21에 있어서, E는임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 21에 있어서, E는임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 21에 있어서, R16, R17, 및 R18은 독립적으로 수소, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2N(CH3)2, 또는 CH2CH2N(CH3)2임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 21에 있어서, L4는 결합 또는 -CH2-임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 21에 있어서, 다음 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
.
- 청구항 1에 있어서, 여기서 E는이고;
R16은 독립적으로 할로겐, -CX16 3, -CHX16 2, -CH2X16, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCX16 3, -OCHX16 2, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
Y2는 N 또는 CH이고;
z16은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
각각의 X16은 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I
임을 특징으로 하는 화합물. - 청구항 27에 있어서, R16은 독립적으로 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, R16은 독립적으로 -F임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, z16은 4임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, z16은 2임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 31에 있어서, E는임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, Y2는 CH임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, Y2는 N임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, L4는 -N(R4)C(O)-임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, R4는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 27에 있어서, 다음 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
,
,
,
,
, 또는
.
- 청구항 1 내지 37 중 어느 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- K-Ras 단백질을 청구항 1 내지 37 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras 단백질의 활성 수준 감소 방법.
- K-Ras-4B 단백질을 청구항 1 내지 37 중 하나의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, K-Ras-4B 단백질의 활성 수준 감소 방법.
- 치료를 필요로 하는 피험체에게 청구항 1 내지 37 중 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
- 청구항 41에 있어서, 상기 암은 이자암, 폐암, 또는 결장직장암임을 특징으로 하는, 암 치료 방법.
- 청구항 1 내지 37 중 하나의 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질.
- 청구항 43에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 43에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 비가역적으로 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 43에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 43에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 비가역적으로 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질:.
- 다음 화학식을 가지는 화합물에 공유 결합된 K-Ras 단백질:.
- 청구항 48 내지 49 중 한 항에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 48에 있어서, 화합물은 사람 K-Ras-4B의 C185에 상응하는 단백질의 시스테인 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 48 내지 49 중 한 항에 있어서, 화합물은 이러한 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
- 청구항 48에 있어서, 화합물은 사람 K-Ras-4B의 H95에 상응하는 단백질의 히스티딘 잔기에 공유 결합됨을 특징으로 하는 K-Ras 단백질.
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