CN115916750A - 用于制备具有经取代的苯基或吡啶基部分的serd三环化合物的方法 - Google Patents
用于制备具有经取代的苯基或吡啶基部分的serd三环化合物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供用于制备式(II)的中间体化合物以及可用于治疗癌症的式(I)的化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本案主张2020年6月30日申请的美国专利临时申请号63/046216的权益，该临时申请案的整体和所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本文提供用于GDC-9545和中间体的合成的方法，该方法涉及大规模制备(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺和(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2,2-二氟丙-1-醇。
背景技术
本公开范围内的包含经取代的苯基或吡啶基部分的稠合三环化合物可用作雌激素受体(“ER”)靶向剂。
ER是配体活化的转录调节蛋白，其经由其与内源性雌激素的相互作用来介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型，即ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体与多种疾病或病症有关，诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其他疾病或病症。ER-α靶向剂在转移性疾病及获得性抗性的背景中具有特定活性。ER-α靶向剂公开于美国公开号2016/0175289中。
用于制备包含经取代苯基或吡啶基部分的稠合三环化合物(例如GDC-9545)的可用方法公开于美国专利号9,980,947和美国专利公开号US2020/0002331。然而，众所周知，化学方法的放大会导致不可预期的情况，例如杂质增加或产率降低。因此，需要提高产率和/或减少杂质的GDC-9545合成的改进方法。与目前已知的方法相比，本公开的方法有利地提供在例如方法条件、试剂选择、所需单元操作的复杂性、可扩展性等方面的改进。
发明内容
本文提供这些及更多的问题的解决方案。
在一方面，本文提供制备如本文所述的式(II)化合物的方法，该方法包括(a)将如本文所述的式(III)化合物与磺酸接触以形成如本文所述的式(IIIa)化合物；(b)将式(IIIa)化合物与碱接触以形成如本文所述的式(IV)化合物；使式(IV)化合物氢化以形成如本文所述的式(V)化合物；以及将式(V)化合物与本文所述的式(VI)化合物接触，由此合成式(II)化合物。
在另一方面，本文提供制备如本文所述的式(II)化合物的方法，该方法包括(a)使如本文所述的式(VII)化合物与如本文所述的式(VI)化合物接触以制备如本文所述的式(VIIa)化合物；(b)使式(VIIa)化合物与酸接触，由此合成如本文所述的式(VIIb)化合物；使式(VIIb)化合物与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成如本文所述的式(VIIc)化合物；使式(VIIc)化合物与如本文所述的式(VIII)化合物接触以制备如本文所述的式(Va)化合物；以及使式(Va)化合物与碱接触，然后与酸接触，由此制备式(II)化合物。
在另一方面，本文提供一种制备如本文所述的式(II)化合物的方法，该方法包括使如本文所述的式(V)化合物与如本文所述的式(VI)化合物接触，其中式(V)化合物由以下制备：(a)使如本文所述的式(VIIp)化合物与如本文所述的式(VIII)化合物接触以制造如本文所述的式(Vb)化合物；以及(b)使式(Vb)化合物与酸接触由此制备式(V)化合物。
在另一方面，本文提供用于制备式(II)化合物的方法，该方法包括(a)使丙氨酸与本文所述的式(IX)化合物接触以形成本文所述的式(XI)化合物；b)使式(XI)化合物与氯化剂、式
化合物和有机铝化合物接触，以形成如本文所述的式(Vc)化合物；以及(c)使式(Vc)化合物与还原剂接触，由此形成式(II)化合物。
在另一方面，本文提供一种用于合成式(1)化合物的方法，该方法包括使式(2)化合物(根据本文所述的任何方法合成)与式(10)化合物接触。
在一方面，本文提供一种治疗癌症的方法，该方法通过向患有癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供一种治疗肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌或乳腺癌的方法，该方法通过向患有该癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供在患有乳腺癌的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。参见，例如，微生物学和分子生物学辞典(第二版)(Singleton et al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY，2nd ed，J.Wiley&Sons(New York,NY 1994))；分子克隆，实验室手册(Sambrook et al.,MOLECULARCLONING,A LABORATORY MANUAL，Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY1989))。与本文所述的方法、设备和材料类似或等效的方法、设备和材料均可用于本发明的实践中。
提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的一些术语，并无限制本公开范围之意。本文中参考的全部参考文献均通过引用以其整体并入。
如本文所使用，术语“烷基”是指具有1至20个碳(C1-20)原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施例中，烷基具有1至10个碳(C1-10)原子。在特定实施例中，烷基具有1至6个碳(C1-6)原子。在特定实施例中，烷基具有1至4个碳(C1-4)原子。在特定实施例中，烷基具有1至3个碳(C1-3)原子。烷基可任选地独立地经一个或多个本文所阐述的取代基取代。
如本文所使用，术语“经取代”是指化合物或部分中的至少一个氢原子被另一取代基或部分取代。此类取代基的实例包括但不限于卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环。在一个实施例中，本文所使用的经取代的可指以卤素或烷基取代本文所述的化合物或部分的至少一个氢原子。
如本文所使用，术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’为烷基。烷氧基可任选地独立地经一个或多个本文所述的取代基取代。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
如本文所使用，术语“卤代烷基”是指烷基基团，其中该烷基基团的一个或多个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟和/或氯原子取代的烷基。卤代烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如本文所使用，术语“卤代”和“卤素”可互换并且是指取代基氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，术语“环烷基”意指具有单环、双环(包括桥双环)或三环且在环中具有3至10个碳原子的饱和或部分不饱和碳环部分。环烷基部分可任选地经一个或多个取代基取代。在特定实施例中，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C3-C8)环烷基)。在其他特定实施例中，环烷基含有3至6个碳原子(即，(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和的(环烯基)衍生物(例如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.1.0]己烯基、双环[3.1.1]庚基和双环[3.1.1]庚烯基。环烷基部分可以“螺环烷基”方式连接，例如“螺环丙基”：
如本文所使用，“治疗”意指疾患、疾病或病症，或者与疾患、疾病或病症相关的一种或多种症状的全部或部分缓解；或这些症状的进一步进展或恶化的减缓或停止；或缓解或消除该疾患、疾病或病症本身的原因。在一个实施例中，该疾患为癌症。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指能够治疗或预防本文所公开的疾患、疾病或病症或其症状的本文所述的化合物的量。
“患者”或“个体”在本文中定义为包括动物(例如哺乳动物)，包括，但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、猴、鸡、火鸡、鹌鹑或天竺鼠等，在一个实施例中为哺乳动物，在另一实施例中为人。在一个实施例中，个体是患有癌症或处于癌症风险下的人。
如本文所使用，术语“部分”和“取代基”是指通过一个或多个化学键连接至另一原子或分子从而形成分子的一部分的原子或化学键结原子团。
“无机酸”是指如下列的酸，但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其组合。
“有机酸”是指如下列的酸，但不限于：乙酸；三氟乙酸；苯乙酸；丙酸；硬脂酸；乳酸；抗坏血酸；马来酸；羟基马来酸；羟乙磺酸；琥珀酸；戊酸；富马酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；水杨酸；油酸；棕榈酸；月桂酸；吡喃糖苷酸，诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸、诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸；半胱氨酸亚磺酸；氨基酸，诸如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸；芳香族酸，诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸；磺酸，诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或乙磺酸；半胱氨酸磺酸；及其组合。
术语“无机碱”和“氢氧化物碱”可互换使用，且是指如下列的碱，但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾及其组合。在某些实施例中，无机碱为碱金属碱(例如NaOH、KOH或LiOH)。
“有机碱”是指含有一个或多个氮原子的有机化合物，且其用作碱。有机碱的实例包括，但不限于叔胺碱。有机碱的实例包括，但不限于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(“DBU”)、N-甲基-吗啉(NMM)、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、叔丁醇盐(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钙或叔丁醇镁)。
本文所述的化合物可以盐的形式存在，其涵盖药学上可接受的盐和非药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其不会在生物学上或其他方面有不利之处。除药学上可接受的盐以外，本公开的化合物可为非药学上可接受的盐的形式，其可用作用于分离或纯化该化合物的中间体。
本公开的化合物的示例性酸式盐包括，但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可涉及纳入另一分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可为任何稳定母体化合物上电荷的有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可在其结构中具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子为药学上可接受的盐的一部分的实例可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
本公开的化合物的示例性碱式盐包括，但不限于由钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝阳离子所形成的无机盐。自阳离子形成的有机盐包括伯胺、仲胺和叔胺；取代胺，包括天然存在的取代胺；环胺；碱性离子交换树脂；异丙胺；三甲胺；二乙胺；三甲胺；三丙胺；乙醇胺；2-二乙基氨基乙醇；三甲胺；二环己胺；赖氨酸；精氨酸；组氨酸；咖啡因；普鲁卡因(procaine)；哈胺(hydrabamine)；胆碱；甜菜碱；乙二胺；葡糖胺；甲基葡糖胺；可可碱；嘌呤；哌嗪；哌啶；N-乙基哌啶；以及多胺树脂。
具有相同分子式但其原子的键结的性质或顺序不同或其原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。其原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构形而不是对映异构体的立体异构体。具有一个或多个不对称中心且彼此为不可重叠对映的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子与4个不同基团键结时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征可在于其一个或多个不对称中心的绝对构形且由Cahn、Ingold和Prelog的R和S排序规则或由分子旋转偏振光平面的方式来描述且指定为右旋或左旋(即，分别指定为(+)或(-)异构体)。手性化合物可作为个别对映异构体或作为其混合物存在。含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。在某些实施例中，化合物富含至少约90重量％的单一非对映异构体或对映异构体。在其他实施例中，化合物富含至少约95重量％、98重量％或99重量％的单一非对映异构体或对映异构体。
本文所述的某些化合物及其药学上可接受的盐具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、区域异构体和个别异构体(例如单独对映异构体)均旨在涵盖在本公开的范围内。
本文所述的化合物及其药学上可接受的盐可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括，但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(例如外消旋混合物)均旨在形成本发明的一部分。在某些情况下，立体化学尚未确定或已被临时指定。许多有机化合物是以光学活性形式存在，即其能够旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来指定化合物的平面偏振光的旋转符号，其中(-)或l是指该化合物是左旋的。具(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构而言，这些立体异构体是相同的，除了它们是彼此的镜像。特定立体异构体也可称为对映异构体，且这种异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可发生于在化学反应或过程中无立体选择性或立体特异性时。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无光学活性的对映异构体质的等摩尔混合物。可通过手性分离方法(例如超临界流体色谱(SFC))自外消旋混合物分离对映异构体。在经分离的对映异构体中，手性中心处构形的指定可为暂定的，而立体化学确定建立，例如从x射线晶体学数据建立。
本文提供用于制备用于治疗癌症的化合物的方法。式(I)化合物，包括化合物1和化合物A例示于例如美国专利号9,980,947和美国专利公开号US2020/0002331。本文所述方法提高最终产物及其合成中的关键中间体的产物纯度和产率。
本文提供用于制备式(II)化合物或其盐的方法,
其中
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基、未经取代的C1-3烷氧基、-CN、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基或未经取代的C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3。
在一方面，本文提供一种用于制备式(II)化合物或其盐的方法(P1)，其中该方法包括下列步骤：
(a)使式(III)化合物或其盐，
与磺酸接触以形成式(IIIa)化合物或其盐；
(b)使式(IIIa)化合物或其盐与碱接触以形成式(IV)化合物或其盐；
(c)使式(IV)化合物或其盐氢化以形成式(V)化合物或其盐；以及
(d)使式(V)化合物或其盐与式(VI)化合物接触；
其中R1a和R1b如本文所述，由此形成式(II)化合物。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(III)化合物为下式的盐：
在一个此类实施例中，盐为甲磺酸(MeSO3)盐。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(III)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(III)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(IIIa)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(IV)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，式(IV)化合物具有下式：
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，酸为H2SO4或ClSO3H。在另一实施例中，磺酸为H2SO4。在又一实施例中，磺酸为ClSO3H。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，碱为碱金属氢氧化物碱。在一个实施例中，碱为氢氧化物碱。在一个实施例中，碱为KOH、NaOH或LiOH。在一优选实施例中，碱为NaOH或KOH。在一个实施例中，碱为NaOH。
在本文所述方法(P1)的一个实施例中，使用包含Pd、Pt或Ni的催化剂进行步骤(c)的氢化。在一个此类实施例中，催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney镍(Raney Ni)。在另一个此类实施例中，催化剂为Pd催化剂，其选自由以下项所组成的组：Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(TFA)2、[Pd(allyl)Cl]2、[Pd(肉桂基)Cl]2和(η3-烯丙基)(η5-环戊二烯基)钯(II)。在一个实施例中，Pd催化剂为Pd(OH)2。
在本文所述方法(P1)的另一实施例中，在异丙醇、甲酸、甲酸盐或铵的存在下使用催化转移氢化进行步骤(c)的氢化。
在本文所述方法(P1)的另一实施例中，式(V)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在P1的方法的另一个此类实施例中，式(III)化合物为式(3*)化合物；式(IIIa)化合物为式(3a)化合物；式(IV)化合物为式(4)化合物；且式(V)化合物为式(5)化合物。
在P1的方法的另一个此类实施例中，式(III)化合物为式(3x*)化合物；式(IIIa)化合物为式(3a1)化合物；式(IV)化合物为式(4a)化合物；且式(V)化合物为式(5x)化合物。
在P1的方法的另一个此类实施例中，式(III)化合物为式(3y*)化合物；式(IIIa)化合物为式(3a2)化合物；式(IV)化合物为式(4b)化合物；且式(V)化合物为式(5y)化合物。
在P1之方法的另一此类实施例中，式(III)化合物为式(3z*)化合物；式(IIIa)化合物为式(3a3)化合物；式(IV)化合物为式(4c)化合物；且式(V)化合物为式(5z)化合物。
本文进一步提供一种用于制备式(II)化合物的方法(P2)，其中该方法包括：
(a)使式(VII)化合物或其立体异构体或盐，
其中每个Z独立地为C1-3烷基或苯基，与式(VI)化合物接触，
其中R1a和R1b如本文所述，由此合成式(VIIa)化合物或其盐；
(b)使式(VIIa)化合物或其立体异构体或盐与酸接触，由此合成式(VIIb)化合物或其盐；
(c)使式(VIIb)化合物或其立体异构体或盐与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成式(VIIc)化合物或其盐；
(d)使式(VIIc)化合物或其立体异构体或盐与式(VIII)化合物或其盐接触，
其中R2和m如本文所述，以制备式(Va)化合物或其盐；以及
(e)使式(Va)化合物或其立体异构体或盐与碱接触，然后与酸接触，由此制备式(II)化合物或其立体异构体或盐。
在本文所述方法的一个实施例中，R2为卤素且m为1。在另一实施例中，R2为F且m为1。在一优选实施例中，m为0。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，步骤(a)进一步包括将式
化合物或其立体异构体或盐去保护以制备式(VII)化合物或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(Va)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(Va)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，每个Z独立地为C1-4烷基。在另一实施例中，每个Z为甲基，每个Z为乙基，各个Z为异丙基或其中SiZ3为Si(PhMe2)或Si(t-BuMe2)。在另一实施例中，每个Z为乙基。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(VII)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(VIIa)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(VIIb)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(VIIc)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，式(VIII)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，步骤(b)的酸为无机酸。在一个此类实施例中，酸为H2SO4。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，步骤(e)的碱为无机碱，例如NaOH、KOH或LiOH。在一个此类实施例中，步骤(e)的碱是LiOH。在本文所述方法(P2)的一个实施例中，步骤(e)的酸为无机酸。在一个此类实施例中，酸为HCl。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，步骤(d)进一步包含钯催化剂。在一个此类实施例中，钯催化剂为Pd(dppf)Cl2·DCM。在本文所述方法(P2)的一个实施例中，酸为HCl。
在本文所述方法(P2)的一个实施例中，该方法包括合成式(2)化合物或其盐，该方法包括：
(a)使式(7)化合物或其盐与式(6)化合物接触以制备式(7a)化合物或其盐；
(b)使式(7a)化合物或其盐与如本文所述的酸接触，由此合成式(7b)化合物或其盐；
(c)使式(7b)化合物或其盐与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成式(7c)化合物或其盐；
(d)在本文所述的Pd催化剂存在下，使式(7c)化合物或其盐与式(8)化合物或其盐接触，由此合成式(5a)化合物或其盐；以及
(e)使式(5a)化合物或其盐与本文所述的碱接触，然后与本文所述的酸接触，由此合成式(2)化合物或其盐。
本文进一步提供用于制备式(II)化合物或其盐的方法(P3)，其中该方法包括使式(V)化合物
或其盐，
其中R2和m如本文所述，与式(VI)化合物接触，
其中R1a和R1b如本文所述，且
其中式(V)化合物或其盐通过以下制备：
(a)使式(VIIp)化合物
或其立体异构体或盐，其中每个Z如本文所述，与式(VIII)化合物
或其盐接触，由此合成式(Vb)化合物；以及
(b)使式(Vb)化合物或其立体异构体或盐与酸接触，由此制备式(V)化合物或其盐。
在本文所述方法(P3)的一个实施例中，每个Z为乙基。在本文所述方法(P3)的一个实施例中，m为0。在本文所述方法(P3)的一个实施例中，步骤b的酸为无机酸。在一个此类实施例中，酸为HCl。
在一个实施例中，式(VIIp)化合物具有下式；
在本文所述方法(P3)的一个实施例中，步骤(a)进一步包含钯催化剂。在一个此类实施例中，钯催化剂为Pd(dppf)Cl2·DCM。
在本文所述方法(P3)的一个实施例中，式(Vb)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P3)的一个实施例中，式(Vb)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P1)、(P2)和(P3)的一个实施例中，式(VI)化合物包括下式：
在本文所述方法(P1)、(P2)和(P3)的一个实施例中，式(VI)化合物包含式(6)、(6a)或(6b)。在本文所述方法(P1)、(P2)和(P3)的一个实施例中，式(VI)化合物包含式(6c)、(6d)或(6e)。在本文所述方法(P1)、(P2)和(P3)的一个实施例中，式(VI)化合物包含式(6f)、(6g)、(6h)、(6i)或(6j)。在本文所述方法(P1)、(P2)和(P3)的一个实施例中，式(VI)化合物包含式(6)。
本发明还提供一种式(II)化合物或其盐的制备方法(P4)，该方法包括下列步骤：
(a)使丙氨酸与式(IX)化合物接触，
其中R1a、R1b和n如本文所述，以形成式(XI)化合物
或其盐；
(b)使式(XI)化合物或其盐与(i)氯化剂、(ii)式
化合物(其中R2和m如本文所述)和(iii)有机铝化合物接触，以形成式(Vc)化合物
或其盐；以及
(c)使式(Vc)化合物或其盐与还原剂接触，由此形成式(II)化合物或其盐。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，有机铝化合物具有式X3Al，其中X独立地为Cl或C1-4烷基。在一个此类实施例中，X独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在本文所述方法(P4)的另一实施例中，有机铝化合物为三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝或乙基二氯化铝。在一个此类实施例中，有机铝化合物为三甲基铝。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，还原剂为氢化铝钠或二氢化双(2-甲氧基乙氧基)二氢化铝钠。在一个此类实施例中，还原剂为氢化铝钠。在一个此类实施例中，在甲醇存在下还原剂为氢化铝钠。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，氯化剂为SOCl2、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯或草酰氯。在一个此类实施例中，氯化剂为草酰氯。在另一个此类实施例中，在N-甲酰基吡咯烷或N,N-二甲基甲酰胺存在下，氯化剂为草酰氯。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，式(IX)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，式(Xi)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，步骤b)的吲哚具有下式：
或其盐。
在本文所述方法(P4)的一个实施例中，式(Vc)化合物具有下式：
或其盐。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基或未经取代的C1-3烷氧基。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素或未经取代的C1-3烷基。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b独立地为氢、卤素、氰基、未经取代的C1-3烷基或环丙基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a和R1b独立地为氢、卤素或甲基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为氢且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为氢且R1b为卤素。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为氢且R1b是为甲基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为甲基且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为卤素且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b独立地为卤素或甲基。在本文所述方法的另一实施例中，R1a为卤素且R1b为甲基。在本文所述方法的一个优选实施例中，R1a为卤素且R1b为卤素。在本文所述方法的优选实施例中，R1a和R1b为F。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基或未经取代的C1-3烷氧基。
在本文所述方法的一个实施例中，R1a和R1b各自为未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基。在本文所述方法的又一实施例中，R2为卤素且m为1。
在本文所述方法的一优选实施例中，m为0。
在本文所述方法的一个实施例中，每个R2独立地为卤素或未经取代的C1-3烷基。在本文所述方法的另一实施例中，R2为卤素或C1-3烷基且m为1。
在本文所述方法的另一实施例中，每个R2独立地为未经取代的C1-3卤代烷基或未经取代的C1-3烷氧基。
在本文所述方法的另一个实施例中，n为1或2。在本文所述方法的一优选实施例中，n为3。在一个此类实施例中，n为3，其中R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、甲基、氰基或环丙基。在本文所述方法的另一个此类实施例中，n为3，其中R1a和R1b独立地为氢或卤素。在本文所述方法的另一个此类实施例中，n为3，其中R1a和R1b中的每一者独立地为氢或甲基。在本文所述方法的另一个此类实施例中，n为3，其中R1a和R1b中的每一者独立地为氢或环丙基。
在本文所述方法的一个实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物具有下式：
或其立体异构体或盐。
在本文所述方法的一个实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物或其立体异构体或盐具有式(2)、式(2a)或式(2b)。在本文所述方法的另一实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物具有式(2c)或(2d)。在本文所述方法的另一实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物或其立体异构体或盐具有式(2e)或(2f)。在本文所述方法的另一实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物或其立体异构体或盐具有式(2g)。
在本文所述方法的一优选实施例中，根据方法P1、P2、P3或P4制备的式(II)化合物或其立体异构体或盐具有下式：
或其盐。
在一个实施例中，根据如本文所述的方法P1制备式(2)化合物。在另一实施例中，根据如本文所述的方法P2制备式(2)化合物。在另一实施例中，根据如本文所述的方法P3制备式(2)化合物。在另一实施例中，根据如本文所述的方法P4制备式(2)化合物。
本文进一步提供用于制备式(I)化合物
或其药学上可接受的盐的方法(P5)：
其中R1a、R1b和n如本文所述，
该方法包括使根据如本文所述方法P1、P2、P3或P4所制备的式(II)化合物或其立体异构体或盐或其如本文所述的盐与式(X)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐接触，其中
环A为苯基或吡啶基；
每个R3独立地为氢、卤素或C1-3烷基；
R4为卤素或-CN；且
p为1或2。
在本文所述方法(P5)的一个实施例中，该方法进一步包含酒石酸的存在。
在本文所述方法(P5)的一个实施例中，式X化合物具有下式：
在一个此类实施例中，其盐为酒石酸盐。
在本文所述方法(P5)的一个实施例中，式X化合物或其盐具有式(10)、式(10a)或式(10b)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式X化合物或其盐具有式(10c)、式(10d)或式(10e)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式X化合物或其盐具有式(10f)至(10m)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式X化合物或其盐具有式(10n)至(10w)。
在本文所述方法(P5)的一个实施例中，式(I)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在一个此类实施例中，其药学上可接受的盐为酒石酸盐。
在本文所述方法(P5)的一个实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1)、式(1a)、式(1b)或式(1d)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1c)或(1e)至(1j)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1k)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1l)至(1n)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1o)至(1t)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1u)。在本文所述方法(P5)的另一实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有式(1v)至(1y)。
在一个实施例中，式(I)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
在另一实施例中，式(I)化合物具有下式：
在另一方面，本文提供用于合成具有式(1)的化合物
或其药学上可接受的盐的方法(P6)，该方法包括：
(a)使(2)化合物或其盐，
其中式(2)化合物根据如本文所述的方法P1、P2、P3或P4合成；
(b)与式(10)化合物或其盐接触，
由此制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在本文所述方法(P6)的一优选实施例中，使用方法P2或P3制备式(2)化合物或其盐。
在另一方面，本文提供用于合成具有式(A)的化合物的方法(P7)：
该方法包括：
(a)使式(2)化合物
或其盐，其中式(2)化合物或其盐根据本文所述的方法P1、P2、P3或P4合成；
(b)与式(10)化合物或其盐在酒石酸存在下接触，
由此制备式(A)化合物。
在本文所述方法(P7)的一个实施例中，步骤(b)包括EtOH。在一个此类实施例中，反应发生于约70℃。
在本文所述方法(P6)和(P7)的一个实施例中，根据本文所述的方法P1、P2、P3或P4制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)和(P7)的一个实施例中，根据本文所述的方法P1、P2、P3或P4制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)和(P7)的一个实施例中，根据本文所述的方法P2或P3制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)和(P7)的一个实施例中，根据本文所述的方法P1制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)和(P7)的另一实施例中，根据本文所述的方法P2制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)及(P7)的另一实施例中，根据本文所述的方法P3制备式(2)化合物或其盐。在本文所述方法(P6)及(P7)的另一实施例中，根据本文所述的方法P4制备式(2)化合物或其盐。
在本文所述方法(P6)和(P7)的一个实施例中，式(6)化合物通过以下制备：
(a)使式(12a)
化合物与H2SO4接触，以制备式
化合物；
(b)还原式(12b)化合物，以制备式
化合物；
(c)在SOCl2存在下环化式化合物，以制备式
化合物；以及
(d)使式(12d)化合物与FeCl3、NaOCl和碱接触，由此制备式(6)化合物。
在一个此类实施例中，步骤(d)的碱为NaOH、KOH或LiOH。在一个此类实施例中，步骤(d)的碱为NaOH。在一实施方式中，在DCM和水中进行步骤(d)。
在本文所述方法(P6)和(P7)的另一实施例中，所述方法独立地进一步包括根据以下流程A或B的再结晶：
流程A：
流程B：
根据本文所述的任何方法合成的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗癌症的有效量(例如，如本文所述的量)给药。
在一方面，本文提供一种治疗癌症的方法，该方法通过向患有癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该化合物为式(1)或式(A)化合物。
在另一方面，本文提供一种治疗肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌或乳腺癌的方法，该方法通过向患有该癌症的患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，该癌症为卵巢癌或子宫内膜癌。在一个实施例中，该癌症为乳腺癌。
本文进一步提供在患有乳腺癌的患者中治疗乳腺癌的方法，该方法通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个此类实施例中，该化合物为本文所述的化合物(1)或化合物(A)。
根据本文所述的任何方法合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于制备供治疗本文所述的乳腺癌的药物。
本文提供的治疗乳腺癌的方法包含其中乳腺癌可为激素受体阳性乳腺癌(例如ER+乳腺癌)、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌或三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗。
在一个实施例中，乳腺癌为HER2阴性乳腺癌。HER2阴性乳腺癌在本文中可定义为例如HER2 IHC评分为0或1+，或IHC评分为2+并伴随表明不存在HER2-基因扩增的阴性荧光、显色或银原位杂交测试，或HER2/CEP17比率为＜2.0，或如当地临床指南定义。在一个实施例中，乳腺癌为ER+/HER2-乳腺癌。乳腺癌可为本领域所理解的0、I、II、III或IV期。
在另一实施例中，乳腺癌是局部晚期或转移性乳腺癌(mBC)。
在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可作为辅助治疗的成分给药。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以作为前辅助性治疗的成分给药。
本文所述的乳腺癌患者在以本文所述的化合物或固体形式治疗之前可为绝经前的。本文所述的乳腺癌患者在用本文所述的化合物或固体治疗之前可为绝经后的。
本文提供的方法包括以本文所述的量向患者施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。有效量可为例如约10mg、30mg、50mg、90mg、100mg、125mg或250mg的量。在本文提供的方法的一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐为口服给药。在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为片剂给药(例如包衣片剂或非包衣片剂)。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为胶囊给药。因此，本文提供适于施用于乳腺癌患者的组合物，其中此类组合物包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在如本文所述的片剂或胶囊中的量为约10mg、30mg、50mg、90mg、100mg、125mg或250mg。
尽管不存在标准的治疗方案或程序，但全身化学治疗被认为是mBC患者的一种护理标准(SOC)。本文所述方法的患者可已经接受过一种或多种抗癌剂或放射疗法的先前治疗。例如，在一个实施例中，患者可已经经由下列药物进行先前治疗(例如利用1L、2L、3L或更多线疗法)：阿霉素(doxorubicin)、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星(epirubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、长春瑞滨(vinorelbine)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾日布林(eribulin)、奥拉帕尼(olaparib)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)、来曲唑(letrozole)、他莫昔芬(tamoxifen)、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、拉帕替尼(lapatinib)、长春碱(vinblastine)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)、聚乙二醇格司汀(pegfilgrastim)、非格司汀(filgrastim)或维奈托克(venetoclax)。
在另一实施例中，患者在先前可已经以AKT抑制剂、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂或芳香酶抑制剂治疗(例如以1L、2L、3L或更多线疗法)。在一个实施例中，该AKT抑制剂为依帕他赛(ipatasertib)(GDC-0068)。在一个实施例中，CDK4/6抑制剂为阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)或帕博西尼(palbociclib)。在某些情况中，患者在先前可已经经由以下列药物治疗：(1)阿贝西利、瑞博西尼或帕博西尼；(2)依帕他赛；(3)依维莫司(everolimus)或氟维司群(fulvestrant)；(4)曲妥珠单抗艾坦辛(trastuzumabemtansine)、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)或阿替利珠单抗(atezolizumab)；或(5)阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)或其组合。本文所述患者可在以化合物(A)或其固体形式治疗之前进行过手术。
在本文所述的方法的一个实施例中，在施用本文所述的组合疗法之前，本文所述的患者可经历外科手术治疗诸如，举例而言，乳房保留手术(即，乳房肿瘤切除术，其重点在于移除具有边缘的原发性肿瘤)或更为扩大(即，乳房切除术，其目的为完全移除全部乳房组织)。在另一实施例中，本文所述的患者可于使用本文所述的组合疗法治疗之后历经外科手术治疗。
放射治疗也在术后施用至乳房/胸壁和/或局部淋巴结，其目的为杀死术后遗留的微小癌细胞。在乳房保留手术的情况中，放射施用至剩余乳房组织，有时施用至局部淋巴结(包含腋淋巴结)。在乳房切除术的情况中，如果存在预测局部复发风险较高的因素，则仍可施用放射。在本文提供方法的一些实施例中，本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之前已接受过放射治疗。在本文提供方法的其他实施例中，本文所述的患者可在施用本文所述的组合疗法之后接受放射治疗。
在另一实施例中，本文中的患者可对一种或多种抗癌疗法是难治的。例如，本文中的患者可对芳香酶抑制剂是难治的。在另一实例中，本文中的患者可对选择性雌激素受体降解剂(SERD)，例如氟维司群是难治的。在另一实例中，患者可对于一或多种例如以下的内分泌疗法是难治的：氯米芬(clomifene)、托瑞米芬、雷洛昔芬、双炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬(bazedoxifene)、溴帕雌烯(broparestrol)、环芬尼(cyclofenil)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、阿考比芬(acolbifene)、伊莱司琼(elacestrant)、brilanestrant、氧氯米芬(clomifenoxide)、屈洛昔芬、依替舒尔(etacstil)或奥培米芬(ospemifene)。在另一实施例中，患者可对于阿贝西利、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群、戈舍瑞林、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、帕博西尼、他莫昔芬或托瑞米芬是难治的。在另一实例中，患者对于利用曲妥珠单抗艾坦辛、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿替利珠单抗、派姆单抗(pembrolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、阿维单抗(avelumab)或纳武单抗(nivolumab)进行治疗是难治的。
本文提供在患有此类癌症的患者中治疗ER+、HER2-laBC或mBC的方法。在一个实施例中，该方法包括在患有此类癌症的患者中治疗ER+、HER2-laBC或mBC的方法，通过在28天周期内施用该患者根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可用于包含抑制患者的ERα的方法。此类方法包括向患者施用一定量的此类化合物。
根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种抗癌剂组合给药。如本文所述的“组合”施用包括依序施用(以任何顺序)本文所述的化合物和一种或多种抗癌疗法以及同时施用。因此，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，此类方法包括施用根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他抗癌疗法的组合。在一个实施例中，抗癌疗法包含阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、伊沙匹隆、艾日布林、奥拉帕尼、甲氨蝶呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、来曲唑、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、拉帕替尼、长春碱、戈舍瑞林、柳培林、聚乙二醇格司汀、非格司汀或维奈托克。
本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、表柔比星、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂、卡铂、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、伊沙匹隆、艾日布林、奥拉帕尼、甲氨蝶呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、来曲唑、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、拉帕替尼、长春碱、戈舍瑞林、柳培林、聚乙二醇格司汀、非格司汀或维奈托克。
另一方面，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、甲氨蝶呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、来曲唑、他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬或维奈托克。再一方面，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：氟维司群、紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、氯米芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、阿考比芬、伊莱司琼、布尔司群、氧氯米芬、屈洛昔芬、依替舒尔或奥培米芬。
再一方面，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂或芳香酶抑制剂的组合。
再另一方面，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其中该方法包括施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与CDK4/6抑制剂的组合，其中该CDK4/6抑制剂为阿贝西利、瑞博西尼或帕博西尼。在一个实施例中，该方法包括施用化合物(A)与帕博西尼的组合。在另一实施例中，该方法包括施用化合物(A)与阿贝西利或瑞博西尼的组合。在另一方面，本文提供一种试剂盒，其包含(i)根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(ii)第二种单位剂型的CDK4/6抑制剂(例如帕博西尼)；以及含各剂型的容器。
阿贝西利的剂量可为每天50mg至500mg或每天150mg至450mg，且给药可为在28天周期中每天或每28天周期中少于28天，例如每28天周期中21天或每28天周期中14天或每28天周期中7天。在一个实施例中，在口服给药的情况下，阿贝西利每天给药一次或优选地按每日二次的时间表给药。在每日二次给药的情况下，给药可间隔4小时。8小时或12小时。阿贝西利以150mg口服每日二次给药，其中各剂量间隔约12小时施用。在某些实施例中，阿贝西利的剂量依据药品包装插页来施用。
瑞博西尼的剂量可为每天200mg至1,000mg；或每天250mg至750mg，且给药可为在28天周期中每天或每28天周期中少于28天，例如每28天周期中21天或每28天周期中14天或每28天周期中7天。在一个实施例中，在口服给药的情况下，瑞博西尼每天给药一次。在某些实施例中，瑞博西尼的剂量依照药品包装插页来施用。
帕博西尼的剂量可为每天25mg至250mg或每天50mg至125mg或每天75mg至125mg或每天75mg至每天100mg或每天125mg。给药可为在28天周期中每天或每28天周期中少于28天，例如每28天周期中21天或每28天周期中14天或每28天周期中7天。在一个实施例中，在口服给药的情况下，帕博西尼每天给药一次。在某些实施例中，帕博西尼的剂量依照药品包装插页来施用。
本文还提供一种在患有此类癌症的患者中治疗ER+、HER2-laBC或mBC的方法，其中该方法包括向该患者施用包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与帕博西尼的组合疗法，其中该组合疗法是在一个或多个28天的周期内施用。
本文还进一步提供一种在患有此类癌症的患者中治疗ER+、HER2-laBC或mBC的方法，其中该方法包括向该患者施用包含给药方案的本文所述的组合疗法，该给药方案包括：(i)在第一个28天周期的第1至28天，每天一次(QD)施用根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；以及(ii)在第一个28天周期的第1至21天，每天一次施用帕博西尼。
在一个此类实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为固定剂量或每天一次施用。在另一个此类实施例中，给药是口服形式(PO)，其中根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐被配制成片剂或胶囊。在另一个此类实施例中，以约1mg至100mg、1mg至50mg、1mg至30mg、10mg至100mg、10mg至50mg或10mg至30mg每天一次的量施用此类化合物。在另一个此类实施例中，以约10、30、50或100mg的量施用此类化合物。在另一个此类实施例中，帕博西尼根据药品包装插页来施用。在优选实施例中，以约125mg的量施用帕博西尼。
本文提供的治疗乳腺癌的方法可包括施用本文所述的组合疗法作为给药方案的一部分。在一个实施例中，给药方案包括一个或多个周期。在另一实施例中，给药方案包括至少2个周期。在本文提供的另一方面，给药方案包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36、42、48、54、60、66或72个周期。在又另一实施例中，给药方案包括约2至72、2至66、2至60、2至54、2至48、2至42、2至36、2至30、2至24、2至18或2至12个周期。
在本文提供的另一方面，本文所述的方法包括施用有效量的根据本文描述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与芳香酶抑制剂(AI)的组合，其中AI为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睾内酯。
在另一方面，本文提供治疗乳腺癌患者的乳腺癌的方法，其通过施用有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与免疫疗法(例如抗体)的组合。在一个实施例中，在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与曲妥珠单抗艾坦辛、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、阿替利珠单抗、派姆单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗或纳武单抗或其的组合组合施用。在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与包含PD-1或PD-L1抑制剂的癌症免疫疗法组合施用，其中该癌症免疫疗法是阿替利珠单抗，派姆单抗或纳武单抗。
本文还提供了通过施用根据本文所述的任何方法合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在本文所述的患者中抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退的方法。在一个此类实施例中，该方法包括施用第二药剂，例如帕博西尼。
在一个实施例中，本文提供在患有本文所述的mBC的患者中产生或增进肿瘤消退的方法，其通过施用根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个此类实施例中，该方法包括施用第二药剂，例如帕博西尼。
药物制剂
根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以如下方式施用，例如，经口、肌内、皮下、静脉内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鞘内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹膜内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、眼眶内、玻璃体内(例如，通过玻璃体注射)、通过滴眼液、局部、透皮、肠胃外、通过吸入、通过注射、通过植入、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜中或以脂质组合物中。根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可配制成本文所提供的适合口服施用的药物组合物中。在另一实施例中，可肌肉内施用根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一优选实施例中，该化合物为化合物(A)。
在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用，该药物组合物能够口服或肠胃外施用于个体。根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可制备成口服剂型，例如胶囊、微胶囊、片剂(包衣和非包衣片剂)、颗粒、粉末、丸剂或栓剂。根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可调配成用于局部或肠胃外使用，其中该化合物被溶解或以其他方式悬浮于适用于注射剂、混悬剂、糖浆剂、霜剂、软膏、凝胶、喷雾剂、溶液和乳液的溶液中。在一优选实施例中，该化合物为化合物(A)。
本文所述的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如，但不限于：蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙、纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇(PEG)、淀粉、碳酸氢钠、柠檬酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝)、水和可可脂。此类赋形剂用作，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂在本领域是众所周知的。
本文所述的药物组合物包含有效量的根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物(例如化合物(A))的剂量可为化合物的特定量(例如标准剂量)的量度或可作为例如患者体重的函数来测量。在一个实施例中，本文所述的化合物以相当于约0.1、0.5、0.75、1、2、3、4、5、10、15、20、30、50、75、100、200或250mg/kg的量施用。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物(例如化合物(A))或其药学上可接受的盐以约0.1mg/kg至约1mg/kg；约0.5mg/kg至约2mg/kg；约1mg/kg至约5mg/kg；约3mg/kg至约10mg/kg；约8mg/kg至约15mg/kg；或约15mg/kg至约30mg/kg的量施用。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以小于约100mg/kg、小于约50mg/kg、小于约30mg/kg、小于约10mg/kg或小于约1mg/kg的量施用。
在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))以约1、5、10、20、25、30、50、60、75、90、100、120、150或250mg的量施用。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))以约10mg的量施用。在另一实施例中，根据本文所述之任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))以约30mg的量投予。在另一实施例中，根据本文所述之任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))以约90mg的量投予。在一个实施例中，包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))的药物组合物以上述的量每天施用一次(QD)。
在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))以约1mg至约10mg；约10mg至约30mg；约10mg至约90mg；约30mg至约90mg；或约90mg至约250mg的量施用。在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))的量为约1、10、30、50、90、100或150mg。根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))可以单一剂量(例如给定剂量的单一片剂或胶囊)方式提供，或可以多次剂量在一段时间内给予(例如，等量剂量的2个或更多个片剂或胶囊)的方式提供。在一个实施例中，化合物为化合物(1)或化合物(A)。
本文所述的药物组合物可每天一次(QD)；每天两次(BID)、每天三次(TID)、每隔一天(Q2D)、每三天(Q3D)或每周一次施用。此外，包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))的本文所提供的药物组合物的剂量可在饭前(ac)施用、饭后(pc)施用或与食物一起施用。在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))在治疗期间(施用药物至本文所述的患者的时间段)以QD施用，之后为休息期(不对本文所述的患者施用药物的时间段)。休息期可包括施用本文所述的化合物之外的抗癌剂。在一个实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))被调配用于如本文所提供的口服施用，并以QD施用20至28天，然后是3至10天的休息期。在另一实施例中，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))在无休息期的情况下以QD施用。
优选地，根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))被调配用于口服施用。口服施用可促进患者服用该化合物的顺应性(例如调配成药物组合物)，从而提高顺应性和功效。包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))的口服药物组合物包括，但不限于片剂(例如包衣的、非包衣的和可咀嚼的)和胶囊(例如硬明胶胶囊、软明胶胶囊、肠溶胶囊和缓释胶囊)。片剂可通过直接压制、通过湿法制粒或通过干法制粒制备。包含根据本文所述的任何方法所合成的式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如化合物(A))的口服药物组合物可以如本领域中所理解调配用于延迟或延长释放。
实施例
以下提供了本文所述发明的示例性实施例。
实施例编号1.一种制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基、未经取代的C1-3烷氧基、-CN、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基或未经取代的C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
该方法包括：
(a)使式(III)化合物或其立体异构体或盐，
与磺酸接触以形成式(IIIa)化合物或其立体异构体或盐；
(b)使式(IIIa)化合物或其立体异构体或盐与碱接触以形成式(IV)化合物或其立体异构体或盐；
(c)使式(IV)化合物氢化或其立体异构体或盐以形成式(V)化合物或其立体异构体或盐；以及
(d)使式(V)化合物或其立体异构体或盐与式(VI)化合物接触；
由此形成式(II)化合物或其立体异构体或盐。
实施例1a.根据实施例1所述的方法，其中该式(III)化合物为式(III*)化合物。
实施例1b.根据实施例1或1a所述的方法，其中式(III*)化合物为式(3*、3x*、3y*或3z*)化合物。
实施例编号2.根据实施例1、1a或1b所述的方法，其中磺酸为H2SO4或ClSO3H。
实施例编号3.根据实施例1、1a或1b所述的方法，其中碱为氢氧化物碱。
实施例编号4.根据实施例3所述的方法，其中碱为KOH、NaOH或LiOH。
实施例编号5.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中使用含Pd、Pt或Ni的催化剂进行氢化。
实施例编号6.根据实施例5所述的方法，其中催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney镍。
实施例编号7.根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中在异丙醇、甲酸、甲酸盐或铵存在下，使用催化转移氢化进行该氢化。
实施例编号8.一种制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基、未经取代的C1-3烷氧基、-CN、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
该方法包括：
(a)使式(VII)化合物
或其立体异构体或盐，其中每个Z独立地为C1-3烷基或苯基，与式(VI)化合物接触，
其中R1a和R1b如本文所述，由此合成式(VIIa)化合物
或其立体异构体或盐；
(b)使式(VIIa)化合物或其立体异构体或盐与酸接触，由此合成式(VIIb)化合物
或其立体异构体或盐；
(c)使式(VIIb)化合物或其立体异构体或盐与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成式(VIIc)化合物
或其立体异构体或盐；
(d)使式(VIIc)化合物或其立体异构体或盐与式(VIII)化合物或其立体异构体或盐接触；
以制备式(Va)化合物或其立体异构体或盐；以及
(e)使式(Va)化合物或其立体异构体或盐与碱接触，然后与酸接触，由此制备式(II)化合物或其立体异构体或盐。
实施例编号9.一种制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基、未经取代的C1-3烷氧基、-CN、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
该方法包括使式(V)化合物
或其立体异构体或盐，与式(VI)化合物
或其立体异构体或盐接触，其中式(V)化合物通过以下制备：
(a)使式(VIIp)化合物
或其立体异构体或盐，其中每个Z独立地为C1-3烷基或苯基，与式(XII)化合物
或其盐接触，以制备式(Vb)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(b)使式(Vb)化合物或其立体异构体或盐与酸接触，由此制备式(V)化合物或其立体异构体或盐。
实施例编号10.根据实施例8或9所述的方法，其中每个Z独立地为C1-4烷基。
实施例编号11.根据实施例8或9所述的方法，其中每个Z为甲基，每个Z为乙基，每个Z为异丙基或其中SiZ3为Si(PhMe2)或Si(t-BuMe2)。
实施例编号12.根据实施例8或9所述的方法，其中每个Z为乙基。
实施例编号13.根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中该式(VI)化合物为：
实施例编号14.一种制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未经取代的C1-3烷基、未经取代的C1-3卤代烷基、未经取代的C1-3烷氧基、-CN、未经取代的C3-6环烷基或未经取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；
n为1、2或3；
该方法包括
(a)使丙氨酸与式(IX)化合物
或其立体异构体或盐接触，以形成式(XI)化合物
或其立体异构体或盐；
(b)使式(XI)化合物或其立体异构体或盐与氯化剂、式
化合物和有机铝化合物接触以形成式(Vc)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(c)使式(Vc)化合物或其立体异构体或盐与还原剂接触，由此形成式(II)化合物或其立体异构体或盐。
实施例编号15.根据实施例14所述的方法，其中有机铝化合物具有式X3Al，其中X独立地为Cl或C1-4烷基。
实施例编号16.根据实施例14所述的方法，其中X独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
实施例编号17.根据实施例14至16中任一项所述的方法，其中有机铝化合物为三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝或乙基二氯化铝。
实施例编号18.根据实施例14至17中任一项所述的方法，其中有机铝化合物为三甲基铝。
实施例编号19.根据实施例14至18中任一项所述的方法，其中该还原剂为氢化铝钠。
实施例编号20.根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中氯化剂为SOCl2、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯或草酰氯。
实施例编号21.根据实施例20所述的方法，其中氯化剂为草酰氯。
实施例编号22.根据实施例21所述的方法，其中氯化剂是在N-甲酰基吡咯烷或N,N-二甲基甲酰胺存在下。
实施例编号23.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为氢、卤素、氰基、未经取代的C1-3烷基或环丙基。
实施例编号24.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为氢、卤素或甲基。
实施例编号25.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
实施例编号26.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为卤素。
实施例编号27.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为甲基。
实施例编号28.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为甲基且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
实施例编号29.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
实施例编号30.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为卤素或甲基。
实施例编号31.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为甲基。
实施例编号32.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为卤素。
实施例编号33.根据实施例1至22中任一项所述的方法，其中R1a和R1b为F。
实施例编号34.根据实施例1至33中任一项所述的方法，其中每个R2独立地为氢、卤素、羟基、-CN或C1-3烷基。
实施例编号35.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中m为0。
实施例编号36.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中m为1。
实施例编号37.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中R2为卤素或C1-3烷基且m为1。
实施例编号38.根据实施例1至34中任一项所述的方法，其中R2为卤素且m为1。
实施例编号39.根据实施例1至38中任一项所述的方法，其中该式(II)化合物为：
或其立体异构体或盐。
实施例编号40.根据实施例1至35中任一项所述的方法，其中该式(II)化合物为：
或其盐。
实施例编号41.根据实施例1至40中任一项所述的方法，其中使式(II)化合物或其立体异构体或盐接触具有式(X)的化合物
或其立体异构体或盐：
环A为苯基或吡啶基；
每个R3独立地为氢、卤素或C1-3烷基，
R4为卤素或-CN；且
p为1或2；
以形成式(I)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
实施例编号42.根据实施例41所述的方法，其中式(X)化合物为：
实施例编号43.一种合成具有式(1)的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式(2)化合物
或其盐，其中式(2)化合物按照根据实施例1、8或12所述的方法合成，
且其中式(V)化合物或其盐具有式(5)，
且该式(VI)化合物具有式(6)，
(b)与式(10)化合物
或其盐接触，由此制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例编号44.根据实施例43所述的方法，其中式(6)化合物通过以下制备：
(a)使式(12a)
化合物与H2SO4接触，以制备式
化合物；
(b)还原式(12b)化合物，以制备式
化合物；
(c)在SOCl2存在下环化式化合物，以制备式
化合物；以及
(d)使式(12d)化合物与FeCl3、NaOCl和碱接触，由此制备式(6)化合物。
以下实例是通过说明而非限制性的方式呈现。
实例
本文所述化合物的合成。所有试剂和溶剂均从供货商处购买，无需额外纯化即可使用。可使用无水溶剂(二氯甲烷)。市售溶剂未进一步纯化。
实例1：
步骤1：(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)硫酸丙酯化合物3a
将乙腈和THF装入反应器，并将温度设定为-5℃至5℃。在-5℃至5℃将化合物3*(1当量)和ClSO3H(1.13当量)分5份交替地加入反应中，并将反应搅拌至少30分钟。过滤所产生的悬浮液并用THF洗涤滤饼。以30g和75kg规格的化合物3*进行反应。
步骤2：(S)-3-(氮丙啶-2-基甲基)-1H-吲哚化合物4
将THF湿产物3a溶解在3.1当量NaOH水溶液(10％-w/w)且。添加苯甲醚(相对于3*为4V)并蒸馏出THF直至温度为93℃至97℃。将双相反应混合物在93℃至97℃搅拌5小时以达到形成氮丙啶4。分离各相并抛弃水层。在有机层中加入1V丁醇(相对于3*)，将有机层在65℃至75℃用水洗涤两次。将3V的丁醇(相对于3*)添加至有机层中，并将溶液冷却至20℃至30℃，然后嵌入步骤3。或者，在相分离后，有机层在30℃洗涤一次。
步骤3：(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺化合物5
将含自步骤2嵌入的化合物4的苯甲醚/1-丁醇(1:1-v/v)与Pd(OH)2/C催化剂(相对于3*为5％-w/w)悬浮于苯甲醚/1-丁醇中。在惰性化并将大气改变为氢气后，将温度设定为75℃至85℃，并施加14巴至16巴的氢气压。在75℃至85℃继续氢化约2小时直至完成。或者，施加12巴的氢气压并进行氢化5至6小时。将温度设定为20℃至30℃并滤出催化剂。滤饼用丁醇洗涤，滤液用于进一步加工。
然后将来自步骤3的产物结晶为α-甲基色胺甲磺酸盐，这清除了包括二聚体副产物的主要杂质。在浓缩产物溶液以除去残留的水之后，在75℃至85℃经至少1小时添加甲磺酸(1.05当量，基于胺碱的总量)。悬浮液在75℃至85℃放置至少1小时，在经至少2小时冷却至20℃至30℃，最后在20℃至30℃下放置至少1小时。过滤悬浮液并用苯甲醚/1-丁醇(1:1-v/v)洗涤滤饼。加水，之后在90℃至100℃和大气压下共沸蒸馏。然后将溶液冷却至15℃至25℃，之后添加丙醇以提供4:1-v/v的水/丙醇混合物。添加氢氧化钠溶液(30％水溶液)至pH＞11，并将悬浮液在15℃至25℃放置至少1小时。过滤悬浮液，并用4:1-v/v水/丙醇洗涤滤饼，之后将浆液用水洗涤。在35℃至45℃真空下干燥产物以提供呈白色至淡黄色固体的最终产物。
(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2,2-二氟丙-1-醇化合物2
在15℃至25℃的内部温度下，将化合物5(25g，0.14mol)与化合物6(27.0g，0.16mol，1.10当量)和5体积的乙腈(相对于化合物5)混合。将混合物加热至75℃至85℃的内部温度。在此温度，经1小时将碳酸钾(13.8g，0.10mol，0.7当量)分4份添加，并将混合物再搅拌2小时。观察到适度的气体发生。检查转化。然后将混合物冷却至30℃至40℃的内部温度并过滤。分别以25mL乙腈将滤饼置换洗涤。然后，将混合物加热至75℃至85℃的内部温度，在1小时期间添加含29.8g(0.16mol，1.1当量)对甲苯磺酸的1体积的去离子水的溶液，并将两相混合物搅拌2小时。检查转化的完整性。
然后将混合物冷却至0℃至10℃的内部温度，并在10分钟期间在8体积的纯水中淬熄。通过在0℃至10℃的内部温度添加3.5体积的饱和碳酸钠溶液，将pH调整至9。然后将混合物在0℃至10℃的内部温度搅拌30分钟。观察到轻微的气体产生。随后，将混合物温热至15℃至25℃的内部温度，并使用碳酸钠溶液将pH值重新调整至9。然后将混合物以5体积的乙酸异丙酯在15℃至25℃的内部温度下萃取两次，然后用5体积的去离子水洗涤合并的有机相以除去残留的盐。产物停留在有机相中。在35至45℃的内部温度和200至300毫巴下将有机相浓缩至约5体积后，与蒸馏平行进行地，添加16体积的甲醇。蒸馏约17体积的馏出液后，检查溶剂交换的完整性。然后在35至45℃的内部温度下，在至少1小时期间添加三体积的纯水，并将棕色溶液结晶。监测结晶。结晶开始后，在35至45℃的内部温度下，在至少1小时期间添加另外5体积的纯水，在至少2小时内将悬浮液冷却至0至10℃的内部温度，并在此温度搅拌至少1小时。通过过滤收集湿产物，以2体积的纯水浆洗两次，并在55至65℃的内部温度下真空干燥。
实例2：
步骤1：(R)-5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-胺化合物7
将起始材料(R)-(5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28.6g，91.4A％，84wt％，94.2mmol，1.0当量)溶于DCM(140mL，5体积)和EA(28mL，1体积)。将溶液冷却至0℃，然后在0至5℃逐滴添加TFA(64.4g，565.2mmol，6.0当量)。添加完成后，将混合物升温至周围温度并再搅拌16小时。将反应混合物在真空下于38℃下浓缩1小时，以提供约80.5g粗制化合物7(约51w％)，89％产率(校正)。粗制物无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：(R)-2,2-二氟-3-((5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)氨基)丙基硫酸氢酯化合物7a
将甲苯(70mL x 3)添加到粗制化合物中。7(约67.0g，88.6mmol，1.0当量)。将所得溶液在38℃真空浓缩30分钟，提供约37.6g粗制物。将粗制物溶于MeCN/甲苯(210mL，10体积)中。在45至50℃下搅拌混合物。将K2CO3(30.5g，221.5mmol，2.5当量)逐批添加至混合物中。添加化合物6(15.8g，93.0mmol，1.05当量)。添加完成后，将混合物加热至75至80℃并再搅拌4小时。
添加10％柠檬酸(约500mL)以调整pH＝3～4，并将混合物以EtOAc(200mL x 2)萃取。合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤并将滤饼以EA洗涤，合并的滤液，并将洗涤液在真空下于38℃浓缩30分钟，以提供粗制物(约26.0g，69.4wt％)。
将粗制物搅拌于EtOAc/正庚烷(2体积：2体积，100mL)在0至5℃下1小时。过滤并将滤饼以EtOAc/正庚烷(1:1，2体积，约50mL)洗涤，滤饼在38℃下真空干燥2小时，然后高真空干燥，以提供15.1g的化合物7a，呈淡黄色固体，经过三个步骤校正50％。
步骤3：(R)-2,2-二氟-3-((5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)氨基)丙-1-醇化合物7b
将化合物7a(0754144，26.0g，79.0mmol，1.0当量)溶于THF(260mL，10体积.)中，然后添加H2O(17.0g，948.0mmol，12.0当量)。H2SO4(7.75g，79.0mmol，1.0当量)逐滴添加。将反应混合物于20至25℃下搅拌16小时。
添加Na2CO3(固体，5.3g，1.5当量)，将所产生的混合物在约25℃搅拌10分钟。添加Na2SO4(15.0g)。过滤悬浮液并将滤饼以THF(30mL)洗涤，真空浓缩滤液以提供19.4g的化合物7b，呈灰色果冻状，98％分离产率。
步骤4：5,5-二氟-3-(5-(三甲基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)-1,3-恶嗪-2-酮化合物7c
在N2下将化合物7b(3.5g，14.0mmol，1.0当量)溶于THF(35mL，10体积)。CDI(2.64g，15.4mmol，1.1当量)、DMAP(175mg，1.4mmol，0.1当量)加入。将反应混合物加热至回流并搅拌16小时。将混合物以EtOAc稀释，然后以饱和NH4Cl溶液(50mL x 2)洗涤混合物。
在相分离后，有机相以盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤后，真空浓缩滤液，以获得约5.0g粗制物。通过柱(正庚烷/EA＝1:0至20:1)纯化粗制物以提供约3.4g的化合物7c，产率为90％(未校正)。
步骤5：(R)-5,5-二氟-3-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)-1,3-
嗪-2-酮化合物5a
在N2下将化合物7c(400mg，1.45mmol，1.0当量)溶于DMF(8.0mL，20体积)。快速添加Na2CO3(307mg，2.9mmol，2.0当量)、LiCl(60mg，1.45mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol，8mol％)和2-溴苯胺(300mg，1.74mmol，1.2当量)。反应混合物以N2吹扫4至5次，然后加热至100℃并搅拌3小时。IPC1。
将反应混合物逐渐冷却至约25℃。添加EA(50mL)和盐水(50mL)并分离两相。水相以EA(50mL)萃取，然后将有机相经Na2SO4干燥并将滤液浓缩至干造。通过柱纯化粗制物以提供约320mg化合物5a(92A％纯度)，约60％产率(未校正)。
步骤6：(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基)-2,2-二氟丙-1-醇化合物2
将粗制物5a(50mg，0.14mmol，1当量)、LiOH.H2O(15.4mg，0.35mmol，2.5当量)和H2O(0.5mL)/EtOH(0.5mL)添加至小瓶(10mL)中。将所产生的混合物加热至50℃至55℃并搅拌2小时。添加HCl水溶液(6N，0.5mL)至上述混合物中，并将所产生的混合物搅拌1小时。将混合物冷却至约20℃。过滤并将滤饼在高真空下于35至40℃干燥1小时，以提供约38mg的粗制物(约80A％)，100％产率。
实例3：
步骤1：(4R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2-氧化物
在含咪唑(437g，6.4mol，1.5当量)的DCM(5.5L，7.5体积)溶液中，在-5至0℃和N2下，在2小时期间逐滴添加SOCl2(763g，6.4mol，1.5当量)。将反应混合物在-5至0℃搅拌0.5小时。在-5至0℃，经2小时逐滴添加含原料(R)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(740g，4.3mol，1.0当量)的DCM(5.5L，7.5体积)。将反应混合物于-2至0℃搅拌0.5小时。在-5℃至0℃下逐滴添加Et3N(865g，8.6mol，2当量)，然后将混合物搅拌2小时。
当反应完成时，在0℃至20℃下添加水(6L)并分离两相。以DCM(5L)萃取水层。合并的有机相以10w％柠檬酸(5L)、NaHCO3(5L)水溶液和盐水(5L)洗涤。将有机相冷却至0℃至10℃。
步骤2：(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物
依次添加H2O(13L)和RuCl3.xH2O(9.6g)，然后添加氧酮(oxone)(4.0kg，6.4mol，1.5当量)。逐渐将反应混合物温热至30℃至33℃，并将反应搅拌4小时。将反应混合物通过500g硅藻土过滤，并且滤饼以DCM(5L)洗涤，分离两相(滤液)。
然后水相以DCM萃取，合并的有机相以饱和Na2S2O3(5L x 3)和盐水(5L x 2)洗涤，然后以Na2SO4(1kg)干燥。过滤，并将滤饼以DCM(3L)洗涤，合并的滤液和洗涤液在30℃真空浓缩，以提供约850g(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物，经qNMR为98wt％，约85％分离产率。
步骤3：(R)-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙基(乙炔基)硅烷(92.6g，0.66mol，1.3当量)溶于THF(150mL)中，然后将溶液冷却至-5℃至0℃。经1小时逐滴添加n-BuLi(265mL，2.5M，1.3当量)。将反应混合物在-5℃至0℃搅拌30分钟。
在N2下将(R)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷--3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(120g，0.51mol，1.0当量)溶于THF(600mL)中。将反应混合物冷却至-10℃至0℃。在-10℃至0℃经1小时逐滴添加精制TESC2Li(约500mL，0.66mol，1.3当量)。将反应混合物在-5℃至0℃搅拌2小时。
在-10℃至0℃以饱和NH4Cl(300mL)淬熄反应。分离混合物并以EtOAc(约500mL x2)萃取水相。合并有机相并以盐水(500mL x 2)洗涤。有机相以Na2SO4(约30g)干燥，然后过滤。
以EtOAc(约50mL×2)冲洗滤饼。将滤液在35℃下真空浓缩约2小时，以提供约180g粗制(R)-(5-(三乙基甲硅烷基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯。将粗制(R)-(5-(三乙基硅基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯通过柱(硅胶，200～300目，6w)以EtOAc/正庚烷(0～10％)纯化。收集到约14L的所需部分。在35～40℃真空浓缩后，获得约105g的纯(R)-(5-(三乙基硅基)戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物7p)，以70％分离产率具有98A％。
步骤4：(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺化合物5
步骤4a：(R)-(1-(2-(三乙基甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下，将Na2CO3(4.5g，42mmol，2.5当量)、Pd2(dba)3(0.77g，0.84mmol，0.05当量)、P(tBu)HBF4(0.48g，1.68mmol，0.1当量)、2-溴苯胺(4.3g，25.2mmol，1.5当量)和化合物7p(6.27g，16.8mmol，1.0当量)装入Me-THF(50mL，10体积)中。反应混合物以N2吹扫4至5次，加热至回流并搅拌24小时。将反应混合物冷却至约25℃，并添加100mL DCM和100mLH2O。
分离两相，并将水相以DCM(约50mL)萃取。合并的有机相以H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并以Na2SO4(5g)干燥。过滤并以DCM洗涤滤饼，将合并的洗涤液和滤液在35至40℃真空浓缩以提供24.1g粗制物(20.4w％)，75％产率(校正)。
步骤4b：(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺化合物5
将溶于DCM(50mL)的粗制化合物(20.4w％)以约30mL HCl溶液(1M)洗涤4次。将有机相装入烧瓶中，并在室温(约20℃)下将HCl气体鼓泡1小时。添加约30mL的水并分离两相，水相以DCM(15mL x 2)萃取。以固体NaOH将水溶液调整至pH＝7至8，然后以DCM(10mL)萃取。
将含NaOH(1.5g)的水(4mL)溶液在室温(约20℃)搅拌下滴入上述水溶液中。水相以DCM(50mL)萃取，并将有机相在35°真空浓缩，以提供2.0g化合物5，在90％分离产率(未校正)中具有96A％。
化合物2可以根据本文所述的实例1的方法由步骤2制备。
实例4：2,2-二氟丙二酸酯化合物12b
在PTFE底部反应器中充填2Kg化合物12a，并添加2.1Kg浓硫酸。然后将混合物在45至55℃下搅拌加热约4小时(使用30％ NaOH水溶液洗涤器吸收反应中所产生的HF)。然后将混合物逐滴添加至冰水(5kg/5kg)中。淬熄温度维持在0℃。分离有机相，并将水层以DCM(2L，1V)萃取一次。将有机层合并在一起并在真空下除去DCM。通过真空蒸馏纯化粗制样品。在62～66℃/20mmHg下收集化合物12b的主要部分。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.89ppm(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝53.95ppm(-CH3),105.98ppm(-CF2-,1JCF259.1Hz),160.94ppm(-CO-,2JCF30.9Hz)；19F NMR(188MHz,CDCl3):δ＝-112.05ppm(s,2F)。
实例5：
步骤1：
对配备磁力搅拌器的圆底烧瓶中充填丙氨酸(100g，1.122mol，1.00当量)和甲醇(150ml)。在2分钟内向所产生的悬浮液添加甲醇钠(30w％在甲醇中，1.235mol，1.10当量)。用甲醇(10ml)冲洗输送线。搅拌反应直至完全溶解并在3分钟内添加2,2,3,3-四氟-3-甲氧基丙酸甲酯(173ml，1.235mol，1.10当量)。继续搅拌20分钟，然后减压蒸发反应混合物，以产生黄色透明油状物。将油状物以水稀释，然后添加2M HCl水溶液(75ml，0.15mol，0.13当量)，导致pH值约为7。
将溶液转移到添加漏斗中，并将烧瓶中充填105.0g浓HCl水溶液(37％)(89ml，1.066mol，0.95当量)。将添加漏斗的内容物在搅拌下在周围温度30分钟内添加至HCl水溶液中。随着产物悬浮液变稠，在添加过程中加水以进行磁力搅拌。在过滤之前，将白色悬浮液在周围温度下搅拌1小时。滤饼以WBI洗涤并在10毫巴/70℃下干燥过夜。产率：266g(95.9％产率)呈白色固体的产物。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.98–6.77(m,1H),4.74–4.65(m,1H),3.71(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ175.6,158.8,117.4,108.0,51.5,48.3,17.8。
步骤2：
向配备有机械搅拌器、添加漏斗和氩气鼓泡器的1000ml硫酸化烧瓶中加入吲哚(338.3mmol，1.045当量)并添加甲苯(120ml)。将混合物在冰浴中冷却并在15分钟内添加内部温度<14℃的三甲基铝(2M在甲苯中，161.8ml，323.7mmol.，1.04当量)，并在添加完成后于<25℃下搅拌直到形成白色悬浮液。
配备配备有机械搅拌器、添加漏斗和氩气鼓泡器的350ml硫酸化烧瓶。将烧瓶中充填化合物11(323.7mmol，1.0当量)，然后添加甲苯(80ml)和N-甲酰基吡咯烷(1.15ml，12.1mmol，0.037当量)。在25℃，在40分钟内添加草酰氯(29.2ml，333.4mmol，1.03当量)同时搅拌。将所产生的绿色/黄色混浊溶液(约145ml)搅拌25分钟，直至气体逸出停止，并将内容物转移至添加漏斗中。
将上述制备的吲哚二甲基铝悬浮液冷却至-30至-40℃，并在搅拌下在10至15分钟内添加酰氯溶液，从而混合物的温度不超过-30℃。添加完成后，在-30至-40℃之间在23分钟内添加三甲基铝(2M，在甲苯中，194ml，388mmol，1.2当量)，并将所产生的深色溶液在此温度下搅拌2小时。添加三甲基铝(2M在甲苯中，20ml，40mmol，0.12当量)并继续搅拌2小时。在15分钟内将反应混合物插管到1000毫升烧瓶中，该烧瓶含有三级戊醇(181ml1651mmol.5.1当量)在<15℃)。在25℃下搅拌所产生的产物悬浮液并加热至65℃。添加庚烷(160ml)并将混合物在65℃搅拌分钟。将混合物冷却至40℃并在20分钟内加入900正丙醇(31.8ml，mmol，当量)。将混合物冷却至10℃并搅拌10分钟。
将混合物插管到过滤器上，在过滤器上有氩气流流动。过滤后，将滤饼压缩并短时间地吸出母液(-150ml)。滤饼以甲苯(80ml)洗涤，残留的母液以庚烷(80ml)推出。将滤饼干燥15分钟(66.9g)并在50℃下减压干燥，产生65.4g(58.3％产率)呈橙色固体的产物(98％纯度)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.07(br s,1H),9.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝3.2Hz,1H),8.19–8.15(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.25–7.22(m,1H),7.22–7.18(m,1H),5.28–5.20(m,1H),3.65(s,3H),1.41(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ192.3,157.8,136.5,134.0,125.7,123.0,121.9,121.3,117.5,113.1,112.2,108.0,51.7,51.2,18.0。
步骤3：
在配备机械搅拌器和氩气鼓泡器的100ml Easymax反应器中充填氢化铝钠，并在25℃下添加THF(35ml)。将混合物搅拌15分钟，之后含甲醇溶液(7.04ml.173.3mmol，123当量)的THF(10ml)在<45℃IT下，在30分钟内沿反应器壁加入。将所产生的灰白色悬浮液搅拌5分钟，之后将含(R)-N-(1-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基)-2,2,3,3-四氟-3-甲氧基丙酰胺(14.44mmol，1.00当量，化合物5c))的THF(20ml)溶液在30分钟内在<35℃下加入5。将产生的淡黄色悬浮液在30分钟内加热至45℃并搅拌19小时。
将硫酸钠(36.1mmol，2.50当量)加入反应混合物中，之后在20分钟内以400rpm搅拌加入含水(6.50ml，361mmol，25.0当量)的THF(13.5ml)溶液，使温度升高。将所产生的浅灰色悬浮液加热至回流，并在周围压力和恒定体积下将溶剂部分交换为甲苯(50ml)。交换完成后，将悬浮液在50分钟内冷却至25℃，过滤，并将滤饼以乙酸乙酯(20ml)洗涤。
添加10％硫酸水溶液(6.0ml，6.54mmol，0.45当量)直至所产生的水相具有pH2.1。有机相以水(8ml)洗涤，并将水以几滴10％硫酸水溶液酸化直至达到pH 2.1。合并的水相以两份单独的乙酸乙酯(20ml)洗涤，和庚烷(20ml)洗涤一次。在水相中添加2M NaOH水溶液(7.22ml，14.44mmol，1.00当量)直至pH 5.3。搅拌5分钟后，继续添加NaOH，经至少2小时，直到所产生的淡黄色悬浮液的pH值保持恒定在pH 6.5至少30分钟。将悬浮液冷却至4℃15，搅拌1小时，过滤并将滤饼压实后以冷水(5ml)16和冷水/MeOH＝10/1(5ml)洗涤。将滤饼在减压下干燥隔夜以产生灰白色固体(2.685g，69.3％产率，99.3％纯度)。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.06(br s,1H),7.58(dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),7.38(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.1,7.1,1.1Hz,1H),7.13(ddd,J＝7.9,7.0,1.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),3.93–3.74(m,2H),3.26–3.15(m,1H),3.15–3.02(m,2H),2.95–2.78(m,2H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝136.41,127.58,122.88,122.57,122.23,120.46,119.51,118.84,118.03,112.62,111.28,65.12(t,J＝31.7Hz,1C),53.46,50.59(t,J＝29.0Hz,1C),32.85,20.39。
实例6：
以化合物10(25.0g,91.8mmol,1.00当量)充填惰性化反应器，并添加化合物2(30.8g，114.8mmol，1.25当量)，之后加入L-(+)-酒石酸(20.67克，137.7mmol，1.50当量)。添加乙醇并将反应混合物加热至69至72℃。搅拌约2小时，之后添加化合物A晶种(308.8mg)。搅拌混合物约46小时。
添加EtOH(95.8mL)并搅拌15分钟。在约1小时内将混合物冷却至15至25℃，并在此温度下搅拌约2小时。过滤悬浮液，使用EtOH(95.8mL)以喷雾球冲洗反应器，并以两份EtOH洗涤滤饼。在50℃下真空干燥滤饼。呈浅棕色粉末的化合物A以约80％的产率分离。
Claims (47)
1.一种用于制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未取代的C1-3烷基、未取代的C1-3卤代烷基、未取代的C1-3烷氧基、-CN、未取代的C3-6环烷基或未取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、未取代的C1-3烷基、未取代的C1-3卤代烷基或未取代的C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
所述方法包括：
(a)使式(III)化合物
或其立体异构体或盐与磺酸接触，以形成式(IIIa)化合物
或其立体异构体或盐；
(b)使所述式(IIIa)化合物或其立体异构体或盐与碱接触，以形成式(IV)化合物
或其立体异构体或盐；
(c)使所述式(IV)化合物或其立体异构体或盐氢化，以形成式(V)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(d)使所述式(V)化合物或其立体异构体或盐与式(VI)化合物接触；
由此形成式(II)化合物或其立体异构体或盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(III)化合物为式(III*)化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(III*)化合物为式(3*)、式(3x*)、式(3y*)或式(3z*)化合物。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(III*)化合物为式(3*)化合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述磺酸为H2SO4或ClSO3H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述碱为氢氧化物碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为KOH、NaOH或LiOH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中使用含Pd、Pt或Ni的催化剂进行所述氢化。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney Ni。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在异丙醇、甲酸、甲酸盐或铵存在下，使用催化转移氢化进行所述氢化。
11.一种用于制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未取代的C1-3烷基、未取代的C1-3卤代烷基、未取代的C1-3烷氧基、-CN、未取代的C3-6环烷基或未取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
所述方法包括：
(a)使式(VII)化合物
或其立体异构体或盐，其中每个Z独立地为C1-3烷基或苯基，与式(VI)化合物接触，
其中R1a和R1b如本文所述，由此合成式(VIIa)化合物
或其立体异构体或盐；
(b)使式(VIIa)化合物或其立体异构体或盐与酸接触，由此合成式(VIIb)化合物
或其立体异构体或盐；
(c)使所述式(VIIb)化合物或其立体异构体或盐与1,1'-羰基二咪唑接触，由此合成式(VIIc)化合物
或其立体异构体或盐；
(d)使所述式(VIIc)化合物或其立体异构体或盐与式(VIII)化合物
或其盐接触，以制备式(Va)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(e)使所述式(Va)化合物或其立体异构体或盐与碱接触，然后与酸接触，由此制备所述式(II)化合物或其立体异构体或盐。
12.一种用于制备式(II)化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未取代的C1-3烷基、未取代的C1-3卤代烷基、未取代的C1-3烷氧基、-CN、未取代的C3-6环烷基或未取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；且
n为1、2或3；
所述方法包括使式(V)化合物
或其立体异构体或盐与式(VI)化合物接触，
其中所述式(V)化合物通过以下来制备：
(a)使式(VIIp)化合物
或其立体异构体或盐，其中每个Z独立地为C1-3烷基或苯基，
与式(XII)化合物
或其盐接触，以制备式(Vb)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(b)使所述式(Vb)化合物与酸接触，由此制备所述式(V)化合物。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个Z独立地为C1-4烷基。
14.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个Z为甲基，每个Z为乙基，每个Z为异丙基，或其中SiZ3为Si(PhMe2)或Si(t-BuMe2)。
15.根据权利要求11或12所述的方法，其中每个Z为乙基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物为：
17.一种用于制备下式化合物
或其立体异构体或盐的方法，
R1a和R1b中的每一者独立地为氢、卤素、未取代的C1-3烷基、未取代的C1-3卤代烷基、未取代的C1-3烷氧基、-CN、未取代的C3-6环烷基或未取代的C3-6螺环烷基；
每个R2独立地为卤素、羟基、-CN、C1-3烷基或C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基；
m为0、1或2；
n为1、2或3；
所述方法包括
(a)使丙氨酸与式(IX)化合物
或其立体异构体或盐接触，以形成式(XI)化合物
或其立体异构体或盐；
(b)使式(VIII)化合物与氯化剂、式
化合物和有机铝化合物接触，以形成式(Vc)化合物
或其立体异构体或盐；以及
(c)使所述式(Vc)化合物或其立体异构体或盐与还原剂接触，由此形成式(II)化合物或其立体异构体或盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机铝化合物具有式X3Al，其中X独立地为Cl或C1-4烷基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中X独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述有机铝化合物为三甲基铝、三乙基铝、三异丁基铝、二甲基氯化铝、二乙基氯化铝或乙基二氯化铝。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述有机铝化合物为三甲基铝。
22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂为氢化铝钠。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中所述氯化剂为SOCl2、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、特戊酰氯或草酰氯。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述氯化剂为草酰氯。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氯化剂是在N-甲酰基吡咯烷或N,N-二甲基甲酰胺存在下。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为氢、卤素、氰基、未取代的C1-3烷基或环丙基。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为氢、卤素或甲基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为卤素。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为氢且R1b为甲基。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为甲基且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
32.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为卤素、甲基、氰基或环丙基。
33.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a和R1b独立地为卤素或甲基。
34.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为甲基。
35.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a为卤素且R1b为卤素。
36.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中R1a和R1b为F。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中每个R2独立地为氢、卤素、羟基、-CN或C1-3烷基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中m为0。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中m为1。
40.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中R2为卤素或C1-3烷基且m为1。
41.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中R2为卤素且m为1。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物为：
或其立体异构体或盐。
43.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物为：
或其盐。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中使所述式(II)化合物接触具有式(X)的化合物
或其立体异构体或盐，
环A为苯基或吡啶基；
每个R3独立地为氢、卤素或C1-3烷基，
R4为卤素或-CN；且
p为1或2；
以形成式(I)化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述式(X)化合物为：
46.一种用于合成具有式(1)的化合物
或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使式(2)化合物
或其盐，
其中所述式(2)化合物按照根据权利要求1、0或0所述的方法合成，且其中所述式(V)化合物具有式(5)，
或其盐且所述式(VI)化合物具有式(6)，
(b)与式(10)化合物
或其盐接触，由此制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的方法，其中式(6)化合物通过以下来制备：
(a)使式(12a)
化合物与H2SO4接触，以制备式
化合物；
(b)还原所述式(12b)化合物，以制备式
化合物；
(c)在SOCl2存在下环化式化合物，以制备式
化合物；以及
(d)使所述式(12d)化合物与FeCl3、NaOCl和碱接触，由此制备所述式(6)化合物。
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