JP2024054111A - 3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの固体形態及び置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法とそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの合成中間体の製造方法を提供する。【解決手段】以下の工程1に従って、化合物(X)と化合物(VII)を反応させて、化合物(XI)を形成すること、次いで化合物(XI)を脱保護する工程を含む、アルデヒド中間体の製造方法。TIFF2024054111000261.tif43170(式中、Jはフェニル等、R4はH等、sは0,1,2、PGはアルデヒドの保護基、LG、CH-PGはJにおいてパラ位に位置し、Gはアルキル、pは0,1、Eはアゼチジニル等、R5はH等、vは1-5の整数、R6ハロ、CN、R10はH等を表す)【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
[0001]本非仮特許出願は、2018年6月21日出願の米国仮特許出願第62/687,930号、及び2018年8月20日出願の特許同第62/719,896号の利益を請求し、これら出願の各々は、参照によりその内容全体がすべての目的のためにここに組み込まれる。
[0001]本非仮特許出願は、2018年6月21日出願の米国仮特許出願第62/687,930号、及び2018年8月20日出願の特許同第62/719,896号の利益を請求し、これら出願の各々は、参照によりその内容全体がすべての目的のためにここに組み込まれる。
配列表
[0002]本出願は、P34807-WO_SL.txtという名称で2019年6月12日に作成されたサイズ16.4キロバイトのテキストファイルとして本出願と共に提出された配列表を参照により組み込む。
[0002]本出願は、P34807-WO_SL.txtという名称で2019年6月12日に作成されたサイズ16.4キロバイトのテキストファイルとして本出願と共に提出された配列表を参照により組み込む。
発明の分野
[0003]ここに提供されるのは、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの固体形態、及びがんの治療におけるその使用方法である。ここにはさらに、置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法が記載される。
[0003]ここに提供されるのは、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールの固体形態、及びがんの治療におけるその使用方法である。ここにはさらに、置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法が記載される。
[0004]本開示の範囲内の置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物は、エストロゲン受容体(「ER」)標的標的剤として有用である。
[0005]ERは、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、17β(ベータ)-エストラジオール及びエストロンを含む。ERは2つのアイソフォーム、ER-α(アルファ)及びER-β(ベータ)を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。ER-α標的剤は、転移性疾患及び後天性耐性の状況で特定の活性を有する。ER-α標的剤は、米国特許出願公開第2016/0175289号に開示されている。
[0006]置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための有用な方法は、米国特許出願公開第2016/0175289に開示されている。しかしながら、ER-α標的剤を調製するための改善された方法が必要とされている。
[0007]医薬化合物の固体形態の道程及び選択を取り巻く大きな複雑性が存在する。このような化合物の固体形態の差は、医薬化合物の物理的及び化学的特性の両方に影響し、その処理、安定性、生物学的利用能、製剤、及び貯蔵を変更しうる。固体形態及び結晶性固形物又は非晶性固形物としてのその有用性の信頼できる予測可能性は存在しない。結晶性固形物は、例えば、物理的又は化学安定性のために有用と考えられ、非晶性固形物は、溶解促進及び生物学的利用能向上のために有用と考えられる。
[0008]結晶性材料の混合物が多型から生じる。化合物の結晶形態が存在するかどうかを前もって予測することは不可能であり、結晶形態を調製又は単離できるかどうかを予測することははさらに予測不可能である。Jones et al.,2006、Pharmaceutical Cocrystals:An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,” MRS Bulletin 31:875-879(現在のところ、最も単純な分子でさえ、その観察可能な多型を演算により予測することは一般に不可能である。)ありうる固体形態の数は、医薬化合物に複数の異なる化学的及び物理的特性をもたらし、生成物の開発、安定性、及び販売に大きく影響しうる。
[0009]エストロゲン受容体(「ER」)は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは、17β(ベータ)-エストラジオール及びエストロンを含む。ERは2つのアイソフォーム、ER-α(アルファ)及びER-β(ベータ)を有することが発見されている。エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんなどの多くの疾患又は状態及びその他の疾患又は状態に関与している。転移性疾患及び後天性耐性の状況で活性を有する、新規のER-α標的剤が必要とされている。したがって、特定の固体形態を有するがん療法に対する需要が存在する。
[0010]ここに提供されるのは、当技術分野における上記の問題及び他の問題に対する解決法である。
[0011]一態様においてここに提供されるのは、化合物、即ちここに記載される、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール酒石酸塩という名称の化合物Bである。
[0012]別の態様においてここに提供されるのは、19.32、20.26、21.63、23.28、又は24.81±0.1° 2θ(±0.1°2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0013]別の態様においてここに提供されるのは、11.49、12.54、19.16、19.42、又は24.67±0.1° 2θ(±0.1°2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0014]別の態様においてここに提供されるのは、実質的に図10又は図14に示されるような粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0015]別の態様においてここに提供されるのは、11.31、15.70、16.54、19.10、又は22.76±0.1° 2θにピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0016]別の態様においてここに提供されるのは、12.52、15.90、19.66、20.65、又は24.99±0.1° 2θにピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0017]別の態様においてここに提供されるのは、11.46、12.51、19.29、19.42、又は20.23±0.1° 2θにピークを含む粉末X線回折パターンを有する化合物Bの結晶形態である。
[0018]別の態様においてここに提供されるのは、化合物Aを含む非晶性固形物である。
[0019]ここでさらに提供されるのは、化合物B又はその結晶塩を含む薬学的組成物である。このような化合物及び薬学的組成物は、ここに規定されるがんの治療方法に使用することができる。
[0020]別の態様においてここに提供されるのは、ここに規定される式(IV)の化合物又はその塩を調製するための方法である。この方法は、(1)ここに記載される式(I)の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させてここに記載される式(IIa)の化合物を形成することと、(2)式(IIa)の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させてここに記載される式(II)の化合物を形成することとを含む。方法は、ここに記載される式(II)の化合物及び式(III)の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させてここに記載される式(IV)の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
[0021]別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式(VIII)の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法である。この方法は、ここに記載される式(IV)の化合物、ここに記載される式(V)の化合物又はここに記載される式(X)の化合物、及び有機溶媒含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式(VI)の化合物を形成することを含む。方法は、式(VI)の化合物、有機溶媒、及びここに記載される式(VII)の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて式(VIII)の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
[0022]別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式(VIII)の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法である。方法は、ここに記載される式(IX)の化合物又はここに記載される式(X)の化合物、ここに記載される式(IV)の化合物及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させてここに記載される式(VIII)の化合物又はその塩を形成することをさらに含む。
[0023]また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式(IX)の化合物又はその塩を調製するための方法である。方法は、ここに記載される式(X)の化合物、式(VII)の化合物又はここに記載されるその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式(XI)の化合物又はその塩を形成することを含む。
[0024]さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式(III)の化合物又はその塩を調製するための方法である。この方法は、ここに記載される式(XII)の化合物、化合物B及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、ここに記載される式(XIII)の化合物を形成することを含む。
[0025]さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される式(XVI)の化合物である。
[0026]ここでさらに提供されるのは、式(XX)を有する化合物を調製するための方法であり、この方法は、ここに記載される式(XXI)の化合物をタンパク質トランスアミナーゼに接触させて式(3)の化合物を形成することを含む。式(3)の化合物は、ここに記載される式(II)の化合物と接触して化合物式(XX)を形成する。
[0027]本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することを意図した詳細な説明と実施例を参照することによりさらに深く理解することができる。
[0065]別途定義しない限り、ここで使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Singleton et al.,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed.,J. Wiley & Sons(New York,NY 1994);Sambrook et al.,MOLECULAR CLONING、A LABORATORY MANUAL,Cold Springs Harbor Press(Cold Springs Harbor,NY 1989)を参照されたい。ここ記載されるものと同様の又は等価な他の方法、装置及び材料はいずれも、本発明の実施において使用することができる。
[0066]以下の定義は、ここで頻繁に使用される一部の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意図しない。ここで言及するすべての参照文献は、その全体が参照により援用される。
[0067]別途指定のない限り、ここで使用される用語「約」及び「概ね」は、組成物又は剤形の配合成分の用量、量、又は重量パーセントに言及するとき、特定の用量、量、又は重量パーセントからえられる薬理的効果と同等の薬理的効果を提供するために当業者が認識する用量、量、又は重量パーセントを意味する。同等の用量、量、又は重量パーセントは、特定の用量、量、又は重量パーセントの30%、20%、15%、10%、5%、1%、又はそれ未満内とすることができる。
[0068]別途指定のない限り、ここで使用される用語「約」及び「概ね」は、ここに記載される特定の固体形態の特徴づけに使用される数値又は値の範囲(例えば、XRPDピーク値)に言及するとき、その値又は値の範囲が、その固体形態を説明しながらも、当業者が妥当とみなす程度まで所与の値から逸脱しうることを示す。一実施態様において、XRPDピーク位置の値は、特定のXRPDピークを説明しながらも、最大±0.1° 2θ(又は±0.05度2θ)にわたって変動する場合がある。
[0069]別途指定のない限り、ここで使用される、「純粋」な結晶質は、他の結晶性若しくは非晶性固形物又は他の化学化合物を実質的に含まず、且つ重量ベースで約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、又は0.01%未満の1つ又は複数の他の固体形態を含む。他の固体形態の検出は、例えば、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び/又は分光分析により達成することができる。他の化学化合物の検出は、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析及び/又はクロマトグラフ分析により達成することができる。
[0070]別途指定のない限り、ここで使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和」は、溶媒を含む物質の固体形態を指す。用語「水和物」及び「水和」は、溶媒が水である溶媒和物を指す。ここで使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和」は、塩、共結晶、又は分子複合体の溶媒和物を指すこともできる。ここで使用される用語「水和物」及び「水和」は、塩、共結晶、又は分子複合体の水和物を指すこともできる。
[0071]用語「薬学的に許容される」は、製剤の他の配合成分(複数可)と混合可能であり、且つそのレシピエントに有害でない製剤中の希釈剤、添加物、又は担体を指す。
[0072]化合物Aは、構造:
を有し、名称3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。化合物Aは、ここに記載される酒石酸塩(例えば化合物B)とすることができる。化合物Aは、ここに記載されるフマル酸塩(例えば化合物C)とすることができる。化合物Aは、ここに記載されるマロン酸塩(例えば化合物D)とすることができる。
を有し、名称3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。化合物Aは、ここに記載される酒石酸塩(例えば化合物B)とすることができる。化合物Aは、ここに記載されるフマル酸塩(例えば化合物C)とすることができる。化合物Aは、ここに記載されるマロン酸塩(例えば化合物D)とすることができる。
[0073]用語「固体形態」は、大部分が液体又は気体状態でない物理的形態を指す。固体形態は、結晶形態又はその混合物でもよい。一部の実施態様では、固体形態は液晶でありうる。一部の実施態様では、化合物Aの固体形態は形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態1、又は形態2、非晶性固形物、又はこれらの混合物である。一実施態様において、化合物Aの固体形態は酒石酸塩である。他の一実施多様では、化合物Aの固体形態は、フマル酸塩又はその混合物である。固体形態は、ここに定義される結晶形態でもよい。
[0074]用語「結晶形態」又は「結晶性形態」は、結晶性である固体形態を指す。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、非晶性固形物及び/又は他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、約1重量%未満、約2重量%未満、約3重量%未満、約4重量%未満、約5重量%未満、約6重量%未満、約7重量%未満、約8重量%未満、約9重量%未満、約10重量%未満、約15重量%未満、約20重量%未満、約25重量%未満、約30重量%未満、約35重量%未満、約40重量%未満、約45重量%未満、又は約50重量%未満の1つ又は複数の非晶性固形物及び/又は他の結晶形態を含みうる。一部の実施態様では、ここに記載される結晶形態は純粋である。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の結晶形態は、約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、又は90%純粋でありうる。
[0075]用語「アモルファス」又は「非晶性固形物」は、X線回折により決定される実質的に結晶性でない固体形態を指す。特に、用語「非晶性固形物」は、無秩序固体形態、即ち、長範囲結晶性秩序を欠く固体形態を説明する。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の非晶性固形物は、他の非晶性固形物及び/又は他の結晶形態を実質的に含まない。一部の実施態様では、非晶性固形物は純粋でありうる。一部の実施態様では、ここに記載される化合物の非晶性固形物は、約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、又は90%純粋でありうる。
[0076]ここで使用される「治療する」は、障害、疾患若しくは状態、又は障害、疾患、若しくは状態に関連付けられる症状のうちの1つ又は複数の全体的又は部分的な緩和、又はそれら症状のさらなる進行若しくは悪化の遅延若しくは停止、又は障害、疾患、又は状態事態の原因(複数可)を緩和すること若しくは根絶することを意味する。一実施態様において、障害はがんである。
[0077]用語「有効量」又は「治療的有効量」は、ここに開示される障害、疾患若しくは状態、又はその症状を治療又は防止することのできるここに記載される化合物の量を指す。
[0078]「患者」又は「対象」は、ここでは哺乳動物などの動物を含むと定義され、それには、限定されないが、一実施態様では、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、又はモルモットなどが含まれ、他の一実施態様ではヒトが含まれる。一実施態様において、対象は、がんを有するか又はがんのリスクを有するヒトである。
[0079]ここで使用される用語「部分」及び「置換基」は、一又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合してそれにより分子の一部を形成する一つの原子又は化学結合した原子の組を指す。
[0080]ここで使用される用語「アルキル」は、1から20の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは1から10の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは1から6の炭素原子を有する。アルキル基は、ここに記載される1つ又は複数の置換基から独立して置換されていてもよい。
[0081]ここに記載される用語「置換」は、化合物又は部分の水素原子のうちの少なくとも1を他の置換基又は部分で置き換えることを指す。このような置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、-OH、-CN、オキソ、アルコキシ、アルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル及び複素環が含まれる。例えば、用語「ハロアルキル」は、アルキルの1つ又は複数の水素原子(後述)が1つ又は複数のハロゲン原子(例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど)により置き換えられているという事実を指す。一実施態様において、ここで使用される「置換」は、ここに記載される化合物又は部分の少なくとも1つの水素原子をハロゲン又はアルキルで置き換えることを指すことができる。
[0082]ここで使用される用語「アルキレン」は、1から12の炭素原子、他の一態様では1から6の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の飽和二価炭化水素基を指し、ここでアルキレン基は、独立して、ここに記載される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、及びペンチレンなどが含まれる。
[0083]ここに記載される用語「アルコキシ」は、式-O-R’の基を指し、ここでR’はアルキル基である。アルコキシ基は、独立して、ここに記載される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert-ブトキシを含む。
[0084]ここに記載される用語「アリール」は、5から16の炭素環原子からなる単環式、二環式又は三環式芳香族環を有する環式芳香族炭化水素部分を指す。二環式アリール環系は、二つの縮合した5員アリール環を有する(5-5と示す)、5員のアリール環と縮合した6員のアリール環(5-6及び6-5と示す)を有する、且つ二つの縮合した6員のアリール環を有する(6-6と示す)、縮合した二環を含む。アリール基は、ここに定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル(pentalenyl)、及びアズレニルなどが含まれる。用語「アリール」は、環式芳香族炭化水素部分の部分的に水素付加された誘導体も含むが、ただし、環式芳香族炭化水素部分の少なくとも1つの環は芳香族であり、各々が置換されていてもよい。
[0085]ここに記載される用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSより選択される1、2、3又は4のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、5から16の環原子からなる芳香族複素環式単環式、二環式又は三環式環系を指し、いくつかの実施態様では、単環式ヘテロアリール環は5-6員である。二環式ヘテロアリール環系は、二つの縮合した5員ヘテロアリール環を有し(5-5と示す)、5員のヘテロアリール環と縮合した6員のヘテロアリール環(5-6及び6-5と示す)を有し、且つ二つの縮合した6員のアヘテロリール環を有する(6-6と示す)、縮合した二環を含む。ヘテロアリール基は、ここに定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、アザ-インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、及びフロピラジニルが含まれる。
[0086]ここで使用される用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、互換可能に使用され、置換基フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
[0087]ここに記載される用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の1つ又は複数が、同じ又は異なるハロゲン原子、特にフッ素及び/又は塩素原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ?、ジフルオロ?又はトリフルオロ?メチル、?エチル又は?プロピル、例えば3,3,3-トリフルオロプロピル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルが含まれる。
[0088]ここに記載される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の1つ又は複数が、ヒドロキシル部分により置き換えられているアルキル基を指す。例には、アルコール及びジオールが含まれる。
[0089]ここに記載される用語「ヘテロアルキル」は、鎖中に2から14の炭素、2から10の炭素、又は2から6の炭素を有し、そのうちの1つ又は複数がS、O、P及びNより選択されるヘテロ原子により置き換えられている、ここに記載される直鎖又は分枝鎖アルキルを指す。ヘテロアルキルの非限定的な例には、アルキルエーテル、第二級及び第三級アルキルアミン、アミド、及びアルキルスルフィドが含まれる。
[0090]ここに記載される用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式(架橋二環式を含む)又は三環式環と、環に3から10の炭素原子とを有する飽和又は部分不飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様ではシクロアルキルは、3から8の炭素原子を含む(即ち、(C3-C8)シクロアルキル)。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、3から6の炭素原子を含む(即ち、(C3-C6)シクロアルキル)。シクロアルキル部分の3から6の炭素原子には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びその部分不飽和(シクロアルケニル)誘導体(例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル)、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキセニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、及びビシクロ[3.1.1]ヘプテニルが含まれる。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」といった「スピロシクロアルキル」様式で結合することができる:
[0091]ここで使用される用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分不飽和であり、且つ環に、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は複数の(例えば、1、2、3又は4のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、4、5、6及び7員の単環式、7、8、9及び10員の二環式(架橋二環式を含む)又は10、11、12、13、14及び15員の二環式複素環式部分を指す。いくつかの実施態様では、複素環はヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様では、複素環又はヘテロシクリルは4、5、6又は7員の複素環を指す。複素環の環原子に言及して使用されるとき、窒素又は硫黄は酸化形態でもよく、窒素は1つ又は複数の(C1-C6)アルキル又は基で置換されてもよい。複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。複素環環原子のいずれもが、ここに記載される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和複素環の例には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。用語複素環は、複素環が1つ又は複数のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環、例えばインドリニル、3H-インドリル、クロマニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合している基も含む。
[0092]別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、H2ではなく、水素原子(-H)の部分を指す。
[0093]ここに記載される用語「有機溶媒」は、いずれかの非水性極性非プロトン溶媒,極性プロトン性溶媒、及び非極性溶媒を指す。
[0094]ここに記載される用語「極性有機溶媒」は、極性非プロトン溶媒及び極性プロトン性溶媒の両方を指し、水は含まない。
[0095]ここに記載される用語「極性非プロトン溶媒」は、プロトン供与能力を有さないいずれかの極性溶媒を指す。例には、限定されないが、2-メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル(例えば、酢酸イソプロピル)、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミド、及びプロピレンカーボネートが含まれる。
[0096]ここに記載される用語「極性プロトン性溶媒」は、プロトン供与能力を有するいずれかの極性溶媒を指す。例には、限定されないが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、ギ酸、ニトロメタン及び酢酸が含まれる。有機極性プロトン性溶媒は、有効量の水をすべて排除する。
[0097]ここに記載される用語「非極性溶媒」は、分子の電荷が均等に分配されるように、炭素及び水素などの同様の電気陰性度を有する原子間の結合を含む溶媒を指す。非極性溶媒は、低い比誘電率を有することを特徴とする。例には、限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、メチル tert-ブチルエーテル(MTBE)、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、1,4-ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルム及びジクロロメタン(DCM)が含まれる。いくつかの実施態様では、非極性溶媒は、2未満の比誘電率を有し、その例には、限定されないが、ペンタン、ヘキサンブタンヘプタンが含まれる。他の非極性溶媒と比較して、DCMは、結合レベル(即ち、炭素と塩素の間)にある程度の極性を呈するが、極性の対称ベースのキャンセルにより分子レベルの極性はごく小さい。
[0098]ここに記載される用語「貧溶媒」は、参照される化合物が難溶性であり、溶液からの前記化合物の沈殿又は結晶化を誘導する溶媒を指す。
[0099]ここに記載される用語「酸性触媒」は、限定されないが、ブレンステッド酸、ルイス酸又はブレンステッド-ローリー触媒といった酸性触媒を指す。酸性触媒の非限定的な例には、酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ピバル酸、ジフェニルリン酸、トリフリン酸、ギ酸、酒石酸、フマル酸、マロン酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ナフタレンスルホン酸、粘土系モンモリロナイトK-10及び樹脂系アンバーリスト、及びこれらの組み合わせが含まれる。
[0100]ここに記載される用語「アミン保護基」は、アミンの機能性をブロック又は保護するいずれかの既知の保護基を指す。本開示の範囲に含まれるアミン保護基には、限定されないが、1-クロロエチルカルバメート(ACD);4-メトキシベンゼンスルホンアミド;アセトアミド(Ac);ベンジルアミン(Bn);ベンジルオキシ カルバメート(CBz);ホルムアミド;メチル カルバメート;トリフルオロアセトアミド;tert-ブトキシ カルバメート(Boc);p-メトキシベンジル カルボニル(MeOZ);9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC);ベンゾイル(Bz);p-メトキシベンジル(PMB);3,4-ジメトキシベンジル(DMPM);p-メトキシフェニル(PMP);トシル(Ts);及びトリクロロエチルクロロ炭酸塩(Troc)が含まれる。アミン保護基及びその使用の記載については、P. G. M. Wuts and T. W. Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition、Wiley-Interscience,New York,2006を参照されたい。
[0101]ここに記載される用語「アルデヒド保護基」は、アルデヒド機能性のカルボニル基をブロック又は保護するアルデヒド基に結合したいずれかの既知の置換基を指す。アルデヒドの機能性の適切な保護基には、限定されないが、(a)環式アセタール及びケタール,(b)環式モノ若しくはジ-チオアセタール若しくはケタール又は他の誘導体、例えばイミン、ヒドラゾン、シアノヒドリン、オキシム又はセミカルバゾン、例えば、ジアルキル又はジアリールアセタール又は1,3ジチアン,(c)環式イミン、例えば置換メチレン誘導体又はN,N’-ジメチルイミダゾリジンが含まれる。アルデヒド保護基のいくつかの非限定的な例には、1,3-ジチアン、1,3-ジチオラン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、エチレングリコールアセタール、ネオペンチルグリコールアセタール、トリメチルシリルシアノヒドリン、及びオルトギ酸トリアルキル、例えばオルトギ酸トリエチルが含まれる。アルデヒド保護基及びその使用については、Wuts and Greeneを参照されたい。
[0102]ここで使用される「脱離基」は、化学反応において安定な種として置き換えられる原子又は原子の群を指す。適切な脱離基は当技術分野において周知であり、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry,5.sup.th Ed., Ed.:Smith, M. B.及びMarch, J., John Wiley & Sons,New York:2001 and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,New York, 1991を参照されたい。これらの各々の内容全体は、参照によりここに組み込まれる。このような脱離基には、限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスホニル、置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、及びジアゾニウム部分が含まれる。いくつかの脱離基の例には、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル(メシル)、トシル、トリフレート、ニトロ-フェニルスルホニル(ノシル)、及びブロモ-フェニルスルホニル(ブロシル)が含まれる。
[0103]本開示の範囲に含まれる「遷移金属触媒」には、限定されないが、パラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、及びイリジウム触媒が含まれる。適切な触媒の非限定的な例には:(2-ビフェニル)ジ-tert-ブチルホスフィン金(I)クロリド(「JohnPhos」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル金(I)クロリド(「XPhos AuCl」)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル金(I)ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(「XPhos AuNTf2」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)(「XPhos Palladacycle」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)-メチル-t-ブチルエーテル付加物(「SPhos Palladacycle」)、t-BuXPhosパラジウム(II)フェネチルアミンクロリド(「tBuXPhos Pd G1」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(「Xphos Pd G2」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(「SPhos Pd G2」)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(「RuPhos Pd G2」)、クロロ[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)(「CPhos-Pd-G2」),[(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ビス(N,N-ジメチルアミノ)-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「CPhos-Pd-G3」),[(2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「tBuXPhos-Pd-G3」),(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(“RuPhos-Pd-G3”),(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「XPhos-Pd-G3」),[(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「BrettPhos-Pd-G3」),[(2-{ビス[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィン-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(「JackiePhos-Pd-G3」)、tert-ブチルBrettPhos-Pd-G3,[tert-ブチルBrettPhos-Pd(アリル)]OTf)、及びこれらの組み合わせが含まれる。
[0104]ここで使用される「無機酸」は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、及びこれらの組み合わせといった酸を指す。
[0105]ここで使用される「有機酸」は、限定されないが、酢酸;トリフルオロ酢酸;フェニル酢酸;プロピオン酸;ステアリン酸;乳酸;アスコルビン酸;マレイン酸;ヒドロキシマレイン酸;イセチオン酸;コハク酸;吉草酸;フマル酸;マロン酸;ピルビン酸;シュウ酸;グリコール酸;サリチル酸;オレイン酸;パルミチン酸;ラウリン酸;ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸;アルファ-ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸、又は酒石酸;システインスルフィン酸;アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタル酸又はグルタミン酸;芳香族酸、例えば安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸;スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はエタンスルホン酸;システイン スルホン酸;及びこれらの組み合わせといった酸を指す。
[0106]ここで使用される「無機塩基」は、限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びこれらの組み合わせといった塩基を指す。
[0107]ここに記載される用語「有機塩基」は、1つ又は複数の窒素原子を含み、塩基として作用する有機化合物を指す。有機塩基の例には、限定されないが、第三アミン塩基が含まれる。有機塩基の例には、限定されないが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(「DBU」)、N-メチル-モルホリン(NMM)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、t-ブトキシド(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムtert-ブトキシド)が含まれる。
[0108]本開示の化合物は、薬学的に許容される塩及び非薬学的に許容される塩を包含する塩の形態で存在しうる。ここで使用される用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的有効性と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではないものを指す。薬学的に許容される塩に加えて、本開示の化合物は、非薬学的に許容される塩の形態で存在してもよく、これは前記化合物の単離又は精製のための中間体として有用でありうる。
[0109]本開示の化合物の例示的な酸塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタミン酸塩、スルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、p-トルエンスルホナート、及びパモ酸塩(即ち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンといった別の分子の包含を含みうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の荷電原子及び/又は一又は複数の対イオンを有することができる。
[0110]本開示の化合物の例示的な塩基塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムカチオンから形成される無機塩が含まれる。カチオンから形成される有機塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン;天然の置換アミンを含む置換アミン;環式アミン;塩基性イオン交換樹脂;イソプロピルアミン;トリメチルアミン;ジエチルアミン;トリメチルアミン;トリプロピルアミン;エタノールアミン;2-ジエチルアミノエタノール;トリメタミン;ジシクロヘキシルアミン;リジン;アルギニン;ヒスチジン;カフェイン;プロカイン;ヒドラバミン(hydrabamine);コリン;ベタイン;エチレンジアミン;グルコサミン;メチルグルカミン;テオブロミン;プリン;ピペラジン;ピペリジン;N-エチルピペリジン;及びポリアミン樹脂が含まれる。
[0111]本開示の化合物はまた、溶媒和、即ち水和させることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、即ち初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる。ここでは、「溶媒和物」は、一つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の非限定的例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸(AcOH)及びエタノールアミンが含まれる。
[0112]同じ分子式を有するが、それらの原子の結合又はそれらの原子の空間における構造の性質又はシーケンスの異なる化合物を、「異性体」と称する。それらの原子の空間における構造の異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、1つ又は複数のキラル中心に反対の構成を有し、エナンチオマーでない立体異性体である。重ね合わせることのできない互いの鏡像である1つ又は複数の不斉中心を保持する立体異性体は、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が四つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、1つ又は複数のその不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのR及びS配列規則により又は分子が偏光の平面を回転する方式により説明され、右旋性又は左旋性(即ち、それぞれ(+)又は(-)異性体)と示される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。等しい比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。一部の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約90重量%濃縮されている。他の実施態様では、化合物は、単一のジアステレオマー又はエナンチオマーで少なくとも約95%、98%、又は99重量%濃縮されている。
[0113]本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)又は二重結合を有する;ラセミ体、ジアステレオマー、位置異性体及び個々の異性体(例えば、別個のエナンチオマー)はすべて、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
[0114]本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体形態で存在しうる。限定されないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物(例えばラセミ混合物)を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。場合によっては、立体化学が決定されていないか又は一時的に割り当てられている。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語D及びL、又はR及びSが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語d及びl、又は(+)及び(-)は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、(-)又はlはその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語(+)又はdを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造の場合、これらの立体異性体は、互いの鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものを指す。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)などのキラル分離法によってラセミ混合物から分離することができる。分離されたエナンチオマーのキラル中心における立体配置の割り当ては暫定的であり、立体化学はX線結晶データによるなどして最終的に決定されている。
[0115]ここで使用される「本質的に」は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%を指す。
[0116]ここでの記載において、示される構造とその構造に付される名称との間に齟齬がある場合、示される構造が優先する。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈される。しかしながら、1を超えるキラルな中心が存在するいくつかの事例では、構造及び名称は、相対立体化学の記載を助ける単一のエナンチオマーとして表される。
[0117]別途指示がない限り、用語「式の化合物」は、式により定義される化合物(別途指示がない場合、いずれかのそのような化合物の薬学的に許容される塩を含む)の群より選択されるいずれかの化合物を指す。
[0118]ここに提供される一態様は、式(IV)
の化合物又はその塩を調製するための方法であり、この方法は:
(a)以下の工程1に従って、式(I)の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式(IIa)の化合物を形成し、以下の工程2に従って、式(IIa)の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式(II)の化合物を形成する工程
[式中、
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数である];並びに
(b)以下の工程3に従って、式(II)の化合物及び式(III)の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させて式(IV)の化合物又はその塩を形成する工程
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ-インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
アステリスクはR3aとR3bが異なるときキラル中心を表す]
を含む。
の化合物又はその塩を調製するための方法であり、この方法は:
(a)以下の工程1に従って、式(I)の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式(IIa)の化合物を形成し、以下の工程2に従って、式(IIa)の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式(II)の化合物を形成する工程
[式中、
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数である];並びに
(b)以下の工程3に従って、式(II)の化合物及び式(III)の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させて式(IV)の化合物又はその塩を形成する工程
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ-インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
アステリスクはR3aとR3bが異なるときキラル中心を表す]
を含む。
[0119]一実施態様において、Bは、置換されたインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ-インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルである。
[0120]別の実施態様では、Bは、非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ-インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルである。
[0121]一実施態様において、Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである。別の実施態様では、Bは、ここに記載される1つ又は複数のハロゲン又はC1-3アルキルで置換されたインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである。また別の実施態様では、Bは、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである。別の実施態様では、Bは、ここに記載される1つ又は複数のハロゲン又はC1-3アルキルで置換されたピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである。さらに別の実施態様では、Bは置換又は非置換のインドリルである。好ましい一実施態様では、Bは非置換のインドリルである。一実施態様において、Bは、置換インドリル(例えばここに記載される1つ又は複数のハロゲン又はC1-3アルキルで置換された)である。別の好ましい実施態様では、Bは、メチル、Cl、及びFからなる群より選択された少なくとも1つの部分による置換を含む置換インドリルである。また別の実施態様では、Bは、ベンゾフラニル又はメチル、Cl、及びFlを含む群より選択された少なくとも1つの部分による置換を含む置換ベンゾフラニルである。
[0122]Bは、独立して、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ及びC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択された1つ又は2つの置換基で適切に置換されうる。一実施態様において、Bは、ハロゲン(例えばF又はCl)で置換されたインドリルである。
[0123]一実施態様において、R1a及びR1bは、各々独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、又はC3-6シクロアルキルである。別の実施態様では、R1a及びR1bは、各々独立して、水素、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、又はスピロシクロプロピルである。一実施態様において、R1a及びR1bは、独立して、F又は水素である。好ましい一実施態様では、R1a及びR1bは、各々独立して、水素、-F、又は-CH3である。別の好ましい実施態様では、R1a及びR1bは、各々独立して、水素、-F、又はシクロプロピルである。一実施態様において、nは3である。
[0125]R2a及びR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、又はC3-6シクロアルキルである。いくつかの実施態様では、R2a及びR2bは各々が水素である。一実施態様において、R1a及びR1bは、各々独立して、-F又はCH3であり、R2a及びR2bは、各々独立して、水素である。一実施態様において、Bは、インドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルであり、R1a及びR1bは、各々独立して、-FCH3であり、R2a及びR2bは、各々独立して、水素である。
[0126]R3a及びR3bは、各々独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はC3-6ヘテロアリールである。一実施態様において、R3a及びR3bは、各々独立して、水素又は-CH3である。
[0127]式(IV)中のアステリスクは、R3aとR3bが異なるとき、キラル中心を表す。したがって、いくつかの実施態様では、R3aとR3bは異なっており、水素又は-CH3である。
[0141]工程1では、式(I)の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式(IIa)の化合物を形成する。一実施態様において、式(I)の化合物は化合物1である。一実施態様において、有機溶媒は、非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は非極性である。適切な非極性溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(「DCM」)、及びこれらの組み合わせが含まれる。一実施態様において、溶媒はDCMである。一実施態様において、溶媒中の式(I)の濃度は、適切には、約25g/L、約50g/L、約100g/L、約150g/L、約200g/L、約250g/L、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約100g/Lから約250g/Lとすることができる。塩化チオニルと式(I)の化合物と当量比は、適切には、約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.5:1又は約2:1、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約1.1:1から約1.5:1である。一実施態様において、反応温度は反応混合物還流温度を下回る。一実施態様において、反応は還流で実行される。例えば、溶媒がDCMである場合、反応温度は適切には約25℃から約40℃である。反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、式(I)の式(IIa)への変換が、例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定して、本質的に完了するまで継続する。
[0142]反応完了時、反応混合物はクエンチすることができる。いくつかのこのような実施態様では、反応混合物は冷水でクエンチすることができる。このような実施態様では、相は、式(IIa)の化合物を含む有機相と水性相とに分離されうる。水性相を有機溶媒で1回又は複数回抽出し、追加の化合物式(IIa)を回収することができる。
[0143]工程2では、式(IIa)の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式(II)の化合物を形成する。一実施態様において、式(IIa)を含む、工程1からの有機相又は有機相の組み合わせは、工程2のための式(IIa)のソースとして使用される。一実施態様において、触媒はレドックス活性金属触媒である。適切な触媒の非限定的な例には、NiCl2、RuCl3、CoCl2、FeCl3、FeCl2、及びMnCl2が含まれる。適切な酸化剤の非限定的な例には、NaIO4、NaOCl、及びオキソンが含まれる。適切な有機溶媒には、本書の他のセクションで説明される非極性及び極性溶媒が含まれる。一般に、酸化剤は、化合物式(IIa)に対して当量過剰であり、例えば、酸化剤と化合物式(IIa)との比は、1.1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1又は5:1とすることができる。工程2の反応混合物は、さらに水を含みうる。このような実施態様では、工程1の反応混合物に使用される水と有機溶媒との容積比は、約9:1、約5:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:5又は約1:9、及びこれらから構築される範囲、例えば約2:1から約1:2とすることができる。工程2の反応温度は、適切には、約25℃、約15℃、約5℃、約0℃、約-5℃又は約-10℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約-10℃から約10℃とすることができる。一実施態様において、式(IIa)を含む有機相(複数可),触媒、及び水は、混合し、反応温度まで冷却される。次いで酸化剤を、一定期間にわたって加えながら、温度を反応温度周辺に維持する。
[0144]反応完了時、工程2の反応混合物を、溶液中で式(II)の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。いくつかの任意選択的実施態様では、反応混合物は、相分離に先立ち濾過助剤(例えば、セライト)を通すなどして濾過することができる。水性相を有機溶媒で1回又は複数回抽出し、追加の化合物式(II)を回収することができる。
[0145]別の実施態様では、工程2の有機相(複数可)は、当業者に既知の方法によりワークアップすることができる。例えば、有機相は、Na2SO3の水溶液を用いるなどして塩基で洗浄することができる。有機相はさらに、ブライン溶液を用いるなどして及び/又はCaCl2、MgSO4又はNa2SO4といった固体乾燥剤の付加により、任意選択的に乾燥させることができる。固体乾燥剤は、適切には、濾過により除去することができる。一実施態様において、化合物式(II)の溶液は、次の反応のために使用することができる。一実施態様において、化合物式(II)は、蒸留、濃縮、沈殿(例えば貧溶媒の付加又はpH調節によるなどして)及び/又は結晶化によるなどして、当業者に既知の方法により溶液から単離することができる。いくつかのこのような実施態様では、有機相(複数可)は、蒸留又はストリッピングで例えば少なくとも25%、50%、若しくは100%、又はそれ以上容積を減少させることにより、濃縮することができる。次いで化合物式(II)は、貧溶媒を付加し、続いて任意選択的にさらに濃縮することにより、溶液から沈殿/結晶化させることができる。一実施態様において、貧溶媒は、ペンタン、ヘキサン又はヘプタンといったC4-8非イオン性溶媒である。化合物式(II)の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式(II)を得ることができる。工程1及び2の化合物式(I)からの化合物式(II)への収率は、少なくとも60%、少なくとも70%、又は少なくとも75%である。一実施態様において、式(II)の化合物は化合物2である。
[0146]工程3では、式(II)の化合物、式(III)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式(IV)の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は極性非プロトン溶媒である。適切な溶媒の非限定的な例には、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル(「ACN」)、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン及びプロピレンカーボネートが含まれる。一実施態様では、溶媒はACNである。化合物式(II)と化合物式(III)のモル比は、適切には、約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、又はそれ以上、及びこれらの比から構築される範囲、例えば1:1と1.3:1の間である。溶媒中の化合物式(II)の濃度は、適切には、約10g/L、約25g/L、約50g/L、約75g/L、約100g/L、約125g/L、約150g/L、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約50g/Lから約150g/Lである。酸性触媒は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒とすることができる。いくつかの実施態様では、酸性触媒は、硫酸、p-トルエンスルホン酸(p-TsOH)、若しくはメタンスルホン酸、又はこれらの組み合わせである。一実施態様において、酸性触媒はp-トルエンスルホン酸である。酸性触媒と化合物式(II)のの当量比は、適切には、約0.75:1、約0.9:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約1:1から約1.2:1である。一実施態様において、式(III)の化合物は化合物3である。
[0147]いくつかの工程3の実施態様では、化合物式(II)、化合物式(III)、有機溶媒及び塩基を組み合わせて混合物を形成する。塩基は、適切には中程度の塩基とすることができ、その非限定的な例には、カリウム tert-ブトキシド、トリメチルアミン、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、及びこれらの組み合わせが含まれる。混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで2℃から約30℃の温度まで加熱し、化合物式(III)を含む反応生成物の形成を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり保持することができる。ACN溶媒の場合、反応温度は、適切には約65℃、約70℃、約75℃、又は約80℃である。次いで反応生成物の混合物を、例えば50℃未満、40℃未満、又は30℃未満に冷却し、任意選択的に濾過して固体不純物を除去することができる。固体を任意選択的に溶媒で洗浄して、追加的な反応生成物を回収することができる。次いで酸(例えば、p-TsOH)及び水が付加される。有機溶媒と水の容積比は、25:1、15:1、10:1、5:1、2:1又は1:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約15:1から約5:1でありうる。混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで2℃から約20℃の温度に加熱し、クロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定するなどして化合物式(IV)の形成を本質的に完了させるのに、十分な時間にわたり保持することができる。反応完了時、反応混合物は、例えば冷水(例えば、10℃未満又は5℃未満)を用いてクエンチすることができる。クエンチした反応混合物のpHは、次いで塩基を用いて7を上回る、例えば約pH8、約pH9、約pH10又は約pH11に調節することができる。一実施態様において、塩基は、水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化アンモニウムである。
[0148]反応完了時、工程3の反応混合物を、溶液中で式(IV)の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。いくつかの任意選択的実施態様では、反応混合物は、相分離に先立ち濾過助剤(例えば、セライト)を通すなどして濾過することができる。水性相を有機溶媒で1回又は複数回抽出し、追加の化合物式(IV)を回収することができる。一実施態様において、溶媒は非プロトン性である。特定の実施態様では、溶媒を抽出することは、適切には、酢酸イソプロピル(「i-PrOAc」)である。
[0149]いくつかの実施態様では、工程3の有機相(複数可)は、例えば、水で有機相を洗浄することにより、ワークアップすることができる。有機相は、ブライン溶液を用いるなどして及び/又はCaCl2、MgSO4又はNa2SO4といった固体乾燥剤の付加により、任意選択的に乾燥させることができる。固体乾燥剤は、適切には、濾過により除去することができ、収集された乾燥剤を任意選択的に溶媒で洗浄し、そこから化合物式(IV)を回収することができる。このような実施態様では、有機相(複数可)は、部分的真空下での蒸留又はストリッピングにより濃縮し、化合物式(IV)の残留物を形成することができる。次いで化合物式(IV)の残留物を、還流温度未満の温度の有機溶媒中で溶解させることができる。次いで、貧溶媒、例えば本書の別のセクションに記載される非極性有機溶媒を、例えば約10℃未満に冷却しながら、化合物式(IV)の溶液に付加し、溶液から化合物式(IV)を沈殿/結晶化させることができる。化合物式(IV)の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集し、任意選択的に貧溶媒で洗浄することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式(IV)を得ることができる。工程3の化合物式(II)から化合物式(IV)への収率は、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%又は少なくとも97%である。化合物式(IV)の純度は、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%である。
[0150]本開示の一態様は、式(VIII)の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とし:
この方法は:
(a)以下の工程1に従って、式(IV)の化合物、式(V)の化合物又は式(X)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VI)の化合物を形成する工程
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ-インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり;
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数であり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
Jは、フェニル又はピリジニルであり;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、
sは、0から2の整数であり、
LGは脱離基であり、
LG及びCHOは、式(V)の化合物のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
Pgは、アルデヒド保護基であり、
LG及びCH-PGは、化合物式(X)のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
各アステリスクは、独立して、R3aとR3bが異なるときR3a及びR3bを保持する炭素がキラル中心であるキラル中心である]、並びに
(b)以下の工程2に従って、式(VI)の化合物、有機溶媒、及び式(VII)の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて、式(VIII)の化合物又はその塩を形成する工程
[式中、
GはC1-3アルキルであり、
pは、0又は1であり、
Eは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、C1-5アルコキシ、又はC1-5ヒドロキシアルキルであり、
vは、1から5の整数であり、
R6は、ハロゲン又は-CNであり、
R10は、水素又はC1-3アルキルである]
を含む。
この方法は:
(a)以下の工程1に従って、式(IV)の化合物、式(V)の化合物又は式(X)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VI)の化合物を形成する工程
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ-インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり;
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数であり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
Jは、フェニル又はピリジニルであり;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、
sは、0から2の整数であり、
LGは脱離基であり、
LG及びCHOは、式(V)の化合物のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
Pgは、アルデヒド保護基であり、
LG及びCH-PGは、化合物式(X)のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
各アステリスクは、独立して、R3aとR3bが異なるときR3a及びR3bを保持する炭素がキラル中心であるキラル中心である]、並びに
(b)以下の工程2に従って、式(VI)の化合物、有機溶媒、及び式(VII)の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて、式(VIII)の化合物又はその塩を形成する工程
[式中、
GはC1-3アルキルであり、
pは、0又は1であり、
Eは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、C1-5アルコキシ、又はC1-5ヒドロキシアルキルであり、
vは、1から5の整数であり、
R6は、ハロゲン又は-CNであり、
R10は、水素又はC1-3アルキルである]
を含む。
[0151]B、R1a、R1b、n、R2a、R2b、R3a、R3b及びアステリスク(*)は、ここに定義される通りである。
[0152]好ましい一実施態様では、Jはフェニルである。別の実施態様では、Jはピリジニルである。
[0153]一実施態様において、各R4は、独立して、水素又はハロゲンである。好ましい一実施態様では、各R4はフッ素である。一実施態様において、sは、1又は2である。一実施態様において、sは2である。好ましい一実施態様では、各R4はフッ素であり、sは2である。
[0154]一実施態様において、Gは、メチレン又はエチレンである。
[0155]一実施態様において、pは0である。
[0156]一実施態様において、各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、又は-CNである。好ましい一実施態様では、各R5は水素である。一実施態様において、vは2である。別の実施態様では、vは3である。別の実施態様では、vは5である。好ましい一実施態様では、各R5は水素であり、vは3である。
[0157]好ましい一実施態様では、R6はハロゲンである。一実施態様において、R6はFである。別の実施態様では、R6は-CNである。
[0158]一実施態様において、R10は、水素又はメチルである。好ましい一実施態様では、R10は水素である。
[0159]一実施態様において、Eはアゼチジニルである。別の実施態様では、Eはピロリジニルである。
[0164]一実施態様において、式(VIII)は酸性塩である。このような酸性塩は、薬学的に許容される塩とすることができる。いくつかのこのような実施態様では、式(VIII)は、薬学的に許容される酸の塩である。いくつかの特定の実施態様では、式(VIII)は、薬学的に許容される有機酸の塩である。好ましい一実施態様では、式(VIII)は、酒石酸の薬学的に許容される塩である。一実施態様において、式(VIII)の化合物は、ここに記載される化合物Aである。別の実施態様では、式(VIII)の化合物は、ここに記載される化合物Aの化合物A(酒石酸塩)である。別の実施態様では、式(VIII)は、フマル酸の薬学的に許容される塩である。また別の実施態様では、式(VIII)の化合物は、ここに記載される化合物Aの化合物B(フマル酸塩)である。
[0169]式(VIII)の化合物を合成するための方法の工程1は、式(IV)の化合物、式(V)の化合物又は式(X)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、ここに規定される式(VI)の化合物を形成することを含む。一実施態様において、LGは臭素である。好ましい一実施態様では、式(IV)及び式(V)の化合物と反応させるとき、LG及びCHOは、互いに対するパラ位のJに位置する。好ましい一実施態様では、式(IV)及び式(X)の化合物を反応させるとき、LG及びCH-PGは、Jの互いに対するパラ位に位置する。
[0170]式(IV)の化合物は、ここに記載される通りである。
[0172]いくつかの実施態様では、式(X)は、上記式(V)の構造のいずれか1つ、又はその塩であり、しかしアルデヒド(-CHO)は構造-CH-PG[式中、PGは本書の他のセクションに定義されるアルデヒド保護基]の保護された部分である。
[0175]一実施態様において、塩は、エタン-ジスルホネート(例えばエタン-1,2-ジスルホネートの塩)である。
[0177]化合物(7)は、例えば、実施例4又は実施例4aといった、ここに提供される実施例に従って調製することができる。
[0179]工程1では、式(IV)の化合物、式(V)の化合物又は式(X)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VI)の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、本書の別のセクションに記載される、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、極性非プロトン溶媒、又はこれらの組み合わせである。いくつかの非限定的な実施態様では、溶媒はトルエンである。一実施態様において、溶媒は、アセトニトリル、メチルエチルケトン、又はメチルテトラヒドロフランである。一実施態様において、工程1の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒をさらに含む。いくつかのこのような非限定的な実施態様では、酸性触媒は酢酸である。化合物(IV)と化合物(V)又は化合物(X)とのモル比は、約0.95:1から約1.05:1の化学量論的量であり、或いはいくつかの実施態様では、化合物(V)又は化合物(X)はわずかにモル過剰である。酸性触媒は、通常、化学量論的に過剰に、例えば、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1、約1.7:1、約1.8:1、約2:1、又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約1.2:1から約1.8:1の化合物式(IV)に対する当量比で存在する。
[0180]いくつかの工程1の実施態様では、反応混合物は、撹拌しながら還流温度未満から還流温度まで2℃から約30℃の反応温度に加熱し、クロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定するなどして化合物式(VI)に対する反応を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり保持することができる。トルエン溶媒の場合、反応温度は、適切には、約65℃、約70℃、約75℃、又は約80℃である。次いで、反応生成物の混合物を冷却し、任意選択的に追加の溶媒で希釈することができる。次いで反応生成物の混合物を塩基でクエンチし、本書の別のセクションに記載される塩基の水溶液といった塩基でクエンチすることができる。次いで、式(VI)の化合物を含む工程1の反応生成物の混合物の有機相を単離することができ、いくつかの実施態様では、本書の別のセクションに記載される水及び/又はブライン溶液による洗浄といった本技術分野で既知の方法によりワークアップされ、続いて固体として生成物が単離される。一実施態様において、反応生成物の混合物は、活性炭で処理され、続いて濾過、及び任意選択的な溶媒による活性炭濾過ケーキの洗浄が行われる。本書の別のセクションに記載されるように:(i)化合物式(VI)を含む有機相(複数可)を、蒸留又はストリッピングによって濃縮し、容積を例えば少なくとも25%、50%、100%又はそれ以上減少させることができ、;次いで(ii)化合物式(IV)を、貧溶媒の付加と、それに続く任意選択的なさらなる濃縮により、溶液から沈殿/結晶化させることができる。
[0181]いくつかの他の工程1実施態様では、工程1の反応混合物は、例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定して反応を本質的に完了させるための時間にわたり、還流で加熱される。次いで反応混合物を、冷却し、塩基の水溶液といった塩基を用いて化合物式(VI)が溶液から沈殿するpHにpH調節する。
[0182]種々の工程1の実施態様のいずれにおいても、化合物式(VI)の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式(VI)を得ることができる。工程1及び2の化合物式(V)から化合物式(VI)への収率は、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%である。
[0183]工程2では、式(VI)の化合物、式(VII)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式(VIII)の化合物を形成する。いくつかの実施態様では、本書の他のセクションに記載される有機溶媒は極性非プロトン溶媒である。いくつかの非限定的な実施態様では、溶媒はACNである。工程2の反応混合物は、有機塩基といった塩基をさらに含みうる。有機塩基の非限定的な例には、DBU、NMM、DIPEA、及びTEAが含まれる。いくつかのこのような実施態様では、塩基はDBUである。工程2の反応混合物は、遷移金属触媒などの触媒をさらに含みうる。いくつかの実施態様では、触媒はPd触媒である。化合物(VII)と化合物(VI)のモル比は、約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1又は約1.5:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約1:1から約1.4:1である。塩基は通常、化学量論的に過剰に、例えば約1.1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、又は約8:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約3:1から約7:1の化合物式(VI)に対する当量比で存在する。反応混合物は、撹拌しながら反応温度、典型的には還流温度未満から還流温度まで2℃から約30℃の温度に加熱し、クロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定するなどして反応を本質的に完了させるのために十分な時間にわたり保持することができる。ACN溶媒の場合、反応温度は、適切には約65℃、約70℃、約75℃、又は約80℃である。
[0184]完了後、反応生成物の混合物は、適切に冷却し、任意選択的に有機溶媒で希釈することができる。一実施態様において、反応生成物の混合物は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒で希釈される。適切な非極性溶媒の非限定的な一実施例はMTBEである。工程2の反応生成物の混合物は、水洗浄及びブライン洗浄を含む当業者に既知の方法によりワークアップしてもよい。いくつかのこのような非限定的な実施態様では、ワークアップには、塩化アンモニウム水溶液、ブライン及び水による洗浄が含まれる。いくつかの実施態様では、工程2の反応生成物の混合物は、例えば、限定されないが、SiliaMetSチオールといった当技術分野において既知の金属捕捉剤に接触させることができる。次いで、反応生成物の混合物は、そこから化合物式(VIII)を単離する前に、濾過し、固体を除去することができる。
[0185]いくつかの実施態様では、例えば溶媒交換工程において、工程2の反応生成物の混合物を、真空蒸留又はストリッピングによるなどして濃縮し、アルコール(例えば、エタノール)などの有機溶媒で希釈することができる。次いで酸を化合物式(VIII)の希釈溶液に加え、続いて冷却して化合物式(VIII)を酸性塩として結晶化させることができる。いくつかの特定の実施態様では、酸は酒石酸であり、化合物式(VIII)は酒石塩である。いくつかのこのような実施態様では、酸は(2R-3R)-酒石酸(L-(+)-酒石酸)である。別の態様では、酸は(2S-3S)-酒石酸(D-(-)-酒石酸)である。いくつかのこのような実施態様では、溶媒は有機溶媒を含む。結晶性材料は、遠心分離又は濾過により収集し、任意選択的に溶媒で洗浄し、任意選択的に乾燥させることができる。
[0186]いくつかの他の実施態様では、化合物式(VIII)は、本書の他のセクションに記載される方法を使用して工程2の反応生成物の混合物から単離することができ、そのような方法には:(i)蒸留、濃縮、沈殿(例えば貧溶媒の付加又はpH調節により)及び/又は結晶化;(ii)遠心分離又は濾過による固体収集;(iii)収集した固体の任意選択的な洗浄;(iv)及び乾燥が含まれる。
[0187]遊離塩基又は酸性塩としての工程2の化合物式(VIII)の収率は、少なくとも80%、少なくとも85%、又は少なくとも90%である。
[0188]本開示の別の一態様が目的とする式(VIII)の化合物又はその塩を調製するための方法では、化合物式(VIII)は本書の別のセクションに記載される通りである。この実施態様による式(VIII)を調製するための方法は、以下に記載されるよる反応工程1を含む:
。
。
[0189]B、R1a、R1b、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、s、J、R5、v、R6、R10、G、p、E、PG及びアステリスクの各々は、本書の別のセクションに記載される。CHO部分及びJとGを結合する窒素原子は、Jで互いに対するパラ位に位置している。CH-PG部分及びJとGを結合する窒素原子は、Jで互いに対するパラ位に位置している。
[0191]好ましい一実施態様では、式(IX)の化合物は化合物(8a)である。いくつかの実施態様では、式(XI)は、上記式(IX)の構造のいずれか1つ、又はその塩であり、しかしアルデヒド(-CHO)は構造-CH-PG[式中、PGは本書の他のセクションに定義されるアルデヒド保護基]の保護された部分である。
[0192]工程1では、式(IX)の化合物若しくは式(XI)の化合物、式(IV)の化合物及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VIII)の化合物又はその塩を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、極性溶媒であるか、又は極性プロトン性溶媒である。工程1の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される酸性触媒をさらに含む。特定の実施態様では、酸性触媒は酒石酸又はフマル酸である。一実施態様において、酸性触媒は酒石酸である。別の実施態様では、酸性触媒はフマル酸である。適切な溶媒の非限定的な例には、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、n-プロパノール、i-プロパノール、エタノール、メタノール、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの特定の実施態様では、溶媒はエタノールである。一実施態様において、溶媒中の式(IX)の濃度は、適切には、約25g/L、約50g/L、約100g/L%、約150g/L、約200g/L、約250g/L、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約100g/Lから約250g/Lとすることができる。式(IX)又は式(XI)と式(IV)とのモル比は、適切には、約0.25:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.9:1、約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約0.95:1から約1.05:1である。一実施態様において、式(IX)又は式(XI)及び式(IV)は、概ね化学量論的量で存在する。一実施態様において、反応温度は反応混合物還流温度を下回る。いくつかの他の実施態様では、反応は還流で実施される。例えば、溶媒がエタノールである場合、反応温度は適切には約50℃から約75℃である。反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、式(IX)又は式(XI)の式(VIII)への変換が、例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定して、本質的に完了するまで継続する。
[0193]一実施態様において、式(VIII)は、酸の塩として形成される。適切な酸には、無機酸及び本書の別のセクションに記載される無機酸が含まれる。一実施態様において、酸は有機酸である。好ましい一実施態様では、酸は酒石酸である。別の実施態様では、酸はフマル酸である。一実施態様において、式(VIII)の遊離塩基を、上昇させた温度の適切な溶媒、例えば極性プロトン性溶媒(例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール)中に溶解させ、続いて酸を加える。一般に、酸は、化合物式(VIII)と比較して化学量論的に過剰である。いくつかのこのような実施態様では、溶液の温度及び/又は式(VIII)の濃度は、濃度を飽和未満に保つために調節され、それにより式(VIII)の沈殿及び/又は結晶化が回避される。酸の付加に続いて、溶液には、任意選択的に、酸の結晶の式(VIII)の塩を播種することができる。種々の実施態様のいずれにおいても、溶液を撹拌しながら冷却して結晶の式(VIII)の塩を形成する。次いで塩は、濾過又は濃縮によるなど当業者に既知の方法により収集することができる。一実施態様において、塩は濾過により収集される。収集された式(VIII)の塩は、任意選択的に、溶解溶媒などで洗浄し、次いで部分的真空下などで乾燥させることができる。
[0194]特定の実施態様では、上記式(VIII)の化合物の四度目の合成のように規定される工程1の反応混合物は、酸性触媒としての酒石酸、結晶の式(VIII)酒石酸、及びアルコール性溶媒(例えばエタノール)を含み;工程1の反応生成物の混合物は、アルコール性溶媒で希釈され;その結果得られたスラリーを撹拌しながら冷却して結晶の式(VIII)酒石酸を形成する。別の実施態様では、工程1の反応混合物は、酸性触媒としてのフマル酸、結晶の式(VIII)フマル酸、及び溶媒を含む。工程1の酒石酸塩としてとしての化合物式(VIII)の収率は、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも95%である。このような実施態様では、工程1の反応スキームは以下の通りである:
。
。
[0196]R4、s,LG、PG、R5、v、R6、R10、G、p、J、及びEは、本書の別のセクションに記載される通りである。
[0197]アルデヒド保護基がここに定義され、非限定的な例には、1,3-ジチアン、1,3-ジチオラン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、エチレングリコールアセタール、ネオペンチルグリコールアセタール、トリメチルシリルシアノヒドリン、及びオルトギ酸トリエチルが含まれる。
[0198]工程1では、式(X)の化合物、式(VII)の化合物又はその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、式(XI)の化合物を形成する。一実施態様において、溶媒は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、MTBE、ジエチルエーテル、トルエン、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)、ベンゼン、1,4-ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施例では、溶媒はトルエンである。一実施態様において、触媒は、ここに記載される遷移金属触媒である。一実施態様において、遷移金属触媒の非限定的な例には、パラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、及びイリジウム触媒が含まれる。適切な触媒の非限定的な例には、JohnPhos、XPhos AuCl、XPhos AuNTf2、XPhos Palladacycle、SPhos Palladacycle、tBuXPhos Pd G1、Xphos Pd G2、SPhos Pd G2、RuPhos Pd G2、CPhos-Pd-G2、CPhos-Pd-G3、tBuXPhos-Pd-G3、RuPhos-Pd-G3、XPhos-Pd-G3、BrettPhos-Pd-G3、JackiePhos-Pd-G3、tert-ブチル BrettPhos-Pd-G3,[tert-ブチル BrettPhos-Pd(アリル)]OTf)、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施態様では、触媒はBrettPhos-Pd-G3である。いくつかの実施態様では、工程1の反応混合物は、本書の別のセクションに記載される有機塩基をさらに含む。いくつかのこのような実施態様では、塩基はtert-ブトキシド、例えばナトリウム、又はカリウムtert-ブトキシドである。式(VII)の化合物と式(X)の化合物とのモル比は、適切には、約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.5:1又は約2:1、及びこれらの比から構築される範囲、例えば約1.1:1から約1.5:1である。
[0199]いくつかの工程1の実施態様では、反応混合物は、撹拌しながら還流温度未満から還流温度まで2℃から約30℃の反応温度に加熱し、クロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定するなどして化合物式(XI)に対する反応を本質的に完了させるのに十分な時間にわたり、保持することができる。トルエン溶媒の場合、反応温度は、適切には、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、又は約80℃である。反応時間は、厳密に限定されず、反応は、典型的には、クロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)などで決定して、式(VII)及び(X)の式(XI)への変換が本質的に完了するまで継続する。反応が完了した後、反応生成物の混合物は、適切にクエンチすることができる。いくつかの実施態様では、工程1の反応は、水でクエンチすることができる。反応が水でクエンチされる場合、溶液中に式(XI)の化合物を含む有機相を単離し、任意選択的に、水で少なくとも一回洗浄することができる。いくつかの実施態様では、工程1の反応生成物の混合物は、例えば、限定されないが、SiliaMetSチオールといった当技術分野において既知の金属捕捉剤に接触させることができる。次いで反応生成物の混合物を濾過し、固体を除去することができる。
[0200]工程2では、有機溶媒(例えば、トルエン)中の化合物(XI)の溶液と酸及び水とを混合することにより、式(XI)の化合物を脱保護して化合物式(IX)を形成する。酸は通常、当量過剰で、例えば酸と化合物(XI)との当量比が1.01:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、又はそれ以上で存在する。一実施態様において、脱保護温度は厳密には重要でなく、適切には室温とすることができる。脱保護後、有機相と水性相(式(IX)の化合物を含む)は分離される。有機相は、任意選択的に水で洗浄することができる。水性相(複数可)は、化合物式(IX)の種晶と混合した塩基、例えば無機塩基(例えば、NaOH又はKOH)で処理することができる。塩基は、適切には、当量過剰で付加することができる。結晶性化合物式(IX)のスラリーは、任意選択的な冷却により形成される。化合物式(IX)の固体は、濾過又は濃縮といった当業者に既知の方法により収集することができる。固体を例えば部分的真空下で乾燥させ、固体の化合物式(IX)を得ることができる。工程1及び2の化合物式(XI)から化合物式(IX)への収率は、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%又は少なくとも85%である。
[0201]本開示の一態様は、式(III)の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。化合物式(III)を調製するための方法は、以下に示すような二つの反応工程を含む:
(1)以下の工程1に従って、式(XII)の化合物、化合物B及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XIII)の化合物を形成する工程
[式中、PGはアミン保護基である];並びに
(2)以下の工程2に従って、式(XIII)の化合物を脱保護して式(III)の化合物を形成する工程
。
(1)以下の工程1に従って、式(XII)の化合物、化合物B及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XIII)の化合物を形成する工程
[式中、PGはアミン保護基である];並びに
(2)以下の工程2に従って、式(XIII)の化合物を脱保護して式(III)の化合物を形成する工程
。
[式中、R2a、R2b、R3a、R3b、B、及びアステリスクは、本書の別のセクションに記載される通りである。]
[0202]アミン保護基の非限定的な例には、ACD、Ac、Bn、CBz、トリフルオロアセトアミド、Boc、MeOZ、FMOC、Bz、PMB、DMPM、PMP、Ts及びTrocが含まれる。一実施態様において、PGはBocである。
[0205]工程1では、式(XII)の化合物、B及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式(XIII)の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は非極性である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DCM、及びこれらの組み合わせが含まれる。一実施態様では、溶媒はDCMである。いくつかの実施態様では、溶媒中のBの濃度は、適切には、約10g/L、約25g/L、約50g/L、約75g/L、約100g/L%、約125g/L、約150g/L、約175g/L、又は約200g/L、及び最大で反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約25g/Lから約125g/Lである。Bと化合物式(XII)の当量比は、約0.75:1、約0.9:1、約1:1、約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1又は約2:1、及びその範囲、例えば約1.25:1から約1.75:1である。工程1の反応混合物は、適切なアルキル化剤をさらに含みうる。アルキル化試薬の非限定的な例には、アルキルリチウム(例えば、メチルリチウム)及び有機マグネシウムハロゲン化合物、例えばメチルマグネシウムクロリド(例えば、THF中)が含まれる。Bとアルキル化試薬の当量比は、適切には、約0.75:1、約0.8:1、約0.85:1、約0.9:1、約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.15:2、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1又はそれ以上、及びこれらから構築される範囲、例えば約1.1から約1.3:1である。一実施態様において、反応混合物は、アルキル化触媒をさらに含む。いくつかのこのような実施態様では、触媒は遷移金属触媒である。いくつかのこのような実施態様では、遷移金属は銅である。特定の実施態様では、触媒は、適切には、遷移金属ハライド、例えばハロゲン化銅(I)(例えば、CuCl)である。一実施態様において、反応温度は、約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃、約-10℃、約-15℃、約-20℃、約-25℃、約-30℃、約-35℃、約-40℃、約-45℃、又は約-50℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約-20℃から約0℃である。一実施態様において、反応時間は厳密に限定されず、反応は、典型的には、例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定してB及び化合物式(XII)の化合物式(XIII)の変換が本質的に完了するまで継続される。
[0206]反応完了後、反応は、例えば水性酸の付加によるなどして、クエンチすることができる。一実施態様において、酸は、本書の別のセクションに記載される有機酸であり、その非限定的な一例はクエン酸である。次いで、式(XIII)の化合物を含む有機相をワークアップして化合物を乾燥させることができる。いくつかのこのような実施態様では、クエンチした反応生成物の混合物は、式(XIII)の化合物を含む有機相と水性相とに分離することができる。水性相を、溶媒などの有機溶媒で1回又は複数回洗浄し、反応混合物を形成することができる(例えば、それぞれ反応混合物の容積と比較して容積の溶媒を用いて2回洗浄する)。有機相を、混合し、ブラインで1回又は複数回洗浄することができる(例えば、それぞれ反応混合物の容積と比較して一容積のブラインを用いた2回のブライン洗浄)。次いで洗浄した有機相を、撹拌しながら活性炭及び固体乾燥剤(例えば、Na2SO4)と混合する。すべての活性炭及び固体乾燥剤は、濾過又は濃縮により除去することができる。次いで、収集されたすべての固体を、任意選択的に追加の溶媒で洗浄し、そこから化合物式(XIII)を回収することができる。
[0207]一実施態様において、化合物式(XIII)の溶液は、工程2の出発物質として使用することができる。一実施態様において、固体化合物式(XIII)を調製することができる。このような実施態様では、有機溶媒中の化合物式(XIII)の収集された溶液は、部分真空下で濃縮し、粗化合物式(XIII)を形成することができる。代替的に、固体化合物式(XIII)は、貧溶媒、例えば非極性溶媒(例えば、反応混合物中の溶媒容積と比較して2容積のヘプタン)の付加により、溶液から沈殿/結晶化させることができる。固体は、濾過又は濃縮により収集することができ、収集した固体は貧溶媒で洗浄されうる。固体を部分真空下で40℃未満の温度で乾燥させ、最終化合物式(XIII)を提供することができる。化合物(XII)に基づく化合物式(XIII)の収率は、典型的には、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、又は少なくとも65%である。HPLCによる純度(面積%)は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%又は少なくとも99%である。
[0208]いくつかの工程1の実施態様では、化合物B、金属触媒及びアルキル化剤は、上記に示される反応温度で第1の容積の溶媒中で混合される。溶媒の容積は、適切には、工程1に使用される溶媒の全容積の約30%から約80%である。その後、残りの溶媒中の化合物式(XII)の溶液を、一定の時間をかけて反応温度で付加し、反応混合物を形成する。次いで、反応混合物を一定時間一の温度に保ち、化合物式(XIII)の形成を本質的に完了し、続いて化合物式(XIII)の溶液又は乾燥させた化合物式(XIII)をクエンチ及びワークアップする。
[0209]工程2では、化合物式(XIII)を脱保護して化合物式(III)を形成する。種々の実施態様のいずれにおいても、化合物式(XIII)の溶液は、酸の付加により適切に脱保護される。一実施態様において、固体化合物式(XIII)を、本書の別のセクションに記載される極性プロトン性溶媒(例えばメタノール、エタノール又はi-プロパノール)に溶解する。溶媒中の化合物式(XIII)の濃度は、約25g/L、約50g/L、約75g/L、約100g/L、約125g/L、約150g/L、約175g/L、又は約200g/L、及びこれらから構築される範囲、例えば約50g/Lから約150g/Lである。酸添加温度は厳密には重要ではない。
[0210]いくつかの工程2の実施態様では、本書の別のセクションに記載される酸は無機酸である。適切な無機酸の非限定的な例はHClである。一実施態様において、酸と化合物式(XIII)の当量比は、約1.5:1、約2.5:1、約5:1、約7.5:1、約10:1、約12.5:1又は約15:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約5:1から約15:1である。酸付加後、化合物式(III)を形成するための化合物式(XIII)の脱保護が本質的に完了するまで、溶液を撹拌しながら一定の温度に保持する。一実施態様において、極性プロトン性溶媒から非極性溶媒(本書の別のセクションに記載される)への又は極性非プロトン溶媒(本書の別のセクションに記載される)への溶媒交換を行うことができる。いくつかのこのような実施態様では、化合物式(III)の溶液は、部分真空下で濃縮され、非極性又は極性非プロトン溶媒で抽出される。いくつかのこのような実施態様では、抽出溶媒はDCMである。抽出後、水性相のpHは、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて強塩基性(即ち、pH11超)に調節することができる。塩基化後、次いで、水相を抽出溶媒で少なくとも1回さらに抽出することができる。次いで、有機相(複数可)を、例えばブラインを用いて及び/又は固体乾燥剤で乾燥させ、続いて濾過によりあらゆる固体を除去することができる。収集された固体は、追加の化合物式(III)を回収するために任意選択的に洗浄してもよい。固体化合物は、当技術分野で既知の方法により有機溶媒中の溶液から単離することができる。例えば、溶液を部分真空下で濃縮して乾燥させることができる。代替的に、溶液を濃縮し、続いて貧溶媒の付加により、濾過又は濃縮、洗浄、及び乾燥により収集することのできる固体化合物(III)を形成することができる。化合物(XIII)に基づく化合物式(III)の収率は、典型的には、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも97%である。HPLCによる純度(面積%)は、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも96%である。
[0211]いくつかの他の工程2実施態様では、酸は、本書の別のセクションに記載される有機酸である。適切な有機酸の非限定的な例には、スルホン酸及びカンファースルホン酸(CSA)(例えば、L-(-)-CSA)が含まれる。CSAの場合、CSAと化合物式(XIII)の当量比は、約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約5:1、約7.5:1、又は約10:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約2:1から約4:1である。酸付加後、溶液を加熱し、上昇させた温度(例えば、約35℃から約60℃)に撹拌しながら保持して脱保護を完了させ、化合物式(XIII)の酸性塩を形成する。次いで酸性塩の溶液/懸濁液を例えば約5℃未満に冷却し、化合物式(XIII)の酸性塩の溶液を形成する。塩は、濾過又は濃縮により収集し、任意選択的に溶媒で洗浄することができる。次いで塩を部分真空下で乾燥し、化合物式(XIII)の化合物の固体塩、例えばそのL-(-)-CSA塩を得る。化合物式(XIII)に基づく化合物式(III)塩の収率は、典型的には、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、又は少なくとも95%である。HPLC(面積%)による純度は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、又は少なくとも97%である。化合物式(XIII)の塩を水に溶解し、pHを、強塩基を用いて13を上回る値、例えば約14に調節することにより、固体化合物式(III)の遊離塩基を含む懸濁液を形成することができる。固体材料は、濾過又は濃縮により収集し、任意選択的に冷却水で洗浄することができる。次いで固体を部分真空下で乾燥させ、乾燥した化合物式(III)の遊離塩基を得ることができる。化合物(XIII)に基づく化合物式(III)の収率は、典型的には、少なくとも80%、少なくとも85%、又は少なくとも90%である。HPLC(面積%)による純度は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、又は少なくとも97%である。
[0212]一実施態様において、ここで調製される式(VIII)の化合物は、さらに再結晶化される。一実施態様において、再結晶化は、2工程の方法で式(VIII)の化合物を再結晶化することを含む。この方法は、メタノール/エタノールの混合物中に式(VIII)の化合物を含むスラリーを加熱すること、メタノールで希釈すること、混合物を冷却することを含む。一実施態様において、メタノール/エタノールの混合物は、95:5、90:10、85:15、又は80:20のメタノール/エタノール混合物である。別の実施態様では、エタノール/メタノールの混合物は、90:10のメタノール/エタノール混合物である。混合物は、>約50℃、例えば、約55℃、60℃、又は65℃の温度に加熱することができる。冷却は、約室温に下げることができる。一実施態様において、冷却は、約20℃、25℃、又は30℃まで行われる。溶液は、濾過し乾燥させることができる。
[0213]別の実施態様では、再結晶化は、MTBEから式(VIII)の化合物を再結晶化することを含む。NaOH又はKOHなどの式(VIII)の化合物が、MTBE中において式(VIII)の化合物を含むスラリーに付加される。混合物を、例えば、15℃、20℃、25℃又は30℃で撹拌し、任意選択的に濾過し且つエタノールで希釈する。
[0214]式(III)の化合物又はその塩を調製するための方法のいくつかの実施態様では、方法は、式(XII)の化合物又はその塩を調製することをさらに含む。
[0215]式(XII)の化合物を調製するための方法は、以下に示される反応工程3a及び3bを含む:
(1)以下の工程3aに従って、式(XIV)の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XV)の化合物を形成する工程
及び
(2)以下の工程3bに従って、式(XV)の化合物、触媒、酸化剤、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XII)の化合物を形成する工程
(1)以下の工程3aに従って、式(XIV)の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XV)の化合物を形成する工程
及び
(2)以下の工程3bに従って、式(XV)の化合物、触媒、酸化剤、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XII)の化合物を形成する工程
[0216]R2a、R2b、R3a、R3b、及び窒素保護基PGは、ここに記載される通りである。
[0217]工程3aでは、式(XIV)の化合物、塩化チオニル、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて式(XV)の化合物を形成する。一実施態様において、有機溶媒は、本書の別のセクションに記載される非極性溶媒又は極性溶媒である。一実施態様において、溶媒は、本書の別のセクションに記載されるように非極性である。適切な溶媒の非限定的な例には、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、DCM、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの特定の実施態様では、溶媒はDCMである。一実施態様において、溶媒中の式(XIV)の化合物の濃度は、適切には、約10g/L、約25g/L、約50g/L、約75g/L、約100g/L%、約125g/L、約150g/L、約175g/L、又は約200g/L、及び最大反応温度で飽和に近づく濃度、並びにこれらの濃度から構築される範囲、例えば約25g/Lから約125g/Lでありうる。塩化チオニルと化合物式(XIV)の当量比は、約1:1、約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1、約2:1、約2.25:1、又は約2.5:1、及びこれらの範囲、例えば約1.25:1から約1.75:1である。一実施態様において、反応温度は、約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃、又は約-10℃、及びこれらから構築される範囲、例えば約-5℃から約5℃である。一実施態様において、反応時間は厳密には限定されず、反応は、典型的には、例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定して、化合物式(XIV)の変換が本質的に完了するまで継続される。工程3aの反応混合物は、塩基をさらに含み、その非限定的な例はイミダゾールである。このような実施態様では、チオニル化試薬と塩化チオニルの当量比は、約1:1、約2:1、約3:1又は約4:1である。工程3aの反応混合物は、塩基、例えば本書の別のセクションに記載される有機塩基をさらに含みうる。いくつかのこのような実施態様では、塩基はTEAである。このような実施態様では、塩基と化合物式(XIV)の当量比は、約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1、約2:1、約2.25:1、約2.5:1、約3:1、約3.5:1又は約4:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約1.5:1から約2.5:1である。
[0218]いくつかの特定の工程3aの実施態様では、溶媒中の塩基(例えば、イミダゾール)の溶液が形成され、反応温度を維持しつつそれに塩化チオニルを撹拌しながら付加する。次いで、溶媒中の化合物式(XIV)を、反応温度を維持しつつ撹拌しながら付加し、続いて反応温度を維持しつつ撹拌しながら塩基を付加する。次いで反応混合物を、式(XV)の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する化合物式(XIV)の変換が本質的に完了するまで、撹拌しながら反応温度に維持する。
[0219]種々の工程3aの実施態様のいずれにおいても、当業者に既知の方法により反応生成物の混合物をワークアップすることができる。例えば、工程3aの反応混合物は、冷却水(例えば、工程3aの反応生成物の混合物における有機溶媒の容積当たり0.25から2容量の水)でクエンチすることができる。溶液中に式(XV)の化合物を含む有機相は、単離することができ、単離された水性相を有機溶媒で抽出して追加の化合物式(XV)を回収することができる。有機相を混合し、酸水溶液、塩基水溶液、ブラインで洗浄してもよい。酸水溶液の非限定的な例は、クエン酸のような弱酸の溶液である。塩基溶液の非限定的な例は、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基の溶液である。
[0220]工程3bでは、有機溶媒の溶液中に式(XV)を含む反応混合物を触媒及び酸化剤と混合し、反応させて、式(XII)の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する。一実施態様において、触媒は、本書の別のセクションに記載されるレドックス活性金属触媒である。適切な触媒の非限定的な例には、NiCl2、RuCl3、CoCl2、FeCl3、FeCl2、及びMnCl2が含まれる。適切な酸化剤の非限定的な例には、NaIO4、NaOCl、及びオキソンが含まれる。いくつかの実施態様では、反応混合物は水をさらに含む。水と有機溶媒の容積比は、適切には、約0.25:1、約0.5:1、約0.75:1、約1:1、約1.25:1、約1.50:1、約1.75:1、約2:1又は約2.5:1、及びこれらから構築される範囲、例えば約0.5:1から約1.5:1である。反応温度は、適切には、約5℃から約50℃である。例えばクロマトグラフィー(例えば、TLC、GC又はHPLC)により決定して、式(XII)の化合物を含む反応生成物の混合物を形成する化合物式(XV)の変換が本質的に完了するまで、反応混合物を、撹拌しながら反応温度に維持する。
[0221]工程3bの反応生成物の混合物は、当業者に既知の方法によりワークアップすることができる。例えば、溶液中に式(XII)の化合物を含む有機相を単離することができ、水性相を任意選択的に濾過し、次いで有機溶媒で抽出して化合物式(XII)を回収することができる。有機相(複数可)は、任意選択的に還元剤(例えば、チオ硫酸ナトリウム)及びブラインで洗浄することができる。有機相は、固体乾燥剤(例えば、硫酸ナトリウム)で乾燥させ、続いて濾過により固体を除去し、任意選択的に有機溶媒で洗浄することができる。当技術分野において既知の方法により、有機溶媒の溶液から固体化合物式(XII)。例えば、溶液を部分真空下で濃縮して乾燥させることができる。代替的に、溶液を濃縮し、続いて貧溶媒の付加により、濾過又は濃縮、洗浄、及び乾燥により収集することのできる固体化合物(XII)を形成することができる。化合物(XIV)に基づく化合物式(XII)の収率は、典型的には少なくとも85%、少なくとも90%、又は少なくとも92%である。HPLCによる純度(面積%)は、少なくとも95%、少なくとも98%、又は少なくとも99%である。
[0222]キラルな第一級アミンは、プロキラルケトンの非対称アミノ基転移又はラセミアミンの速度論的分解を介して立体特異的トランスアミナーゼを使用して生成することができる。アミノ基転移は、一対のアミン及びケトン(ドナーとアクセプター)からなる反応平衡であり、適用される反応条件は平衡をキラルな標的アミンにシフトさせる。このような一態様では、アミンドナーはアラニン又は2-プロピルアミンである。一実施態様において、アミンアクセプターは、ピルビン酸又はアセトンである。
[0225]方法は、1つ又は複数のアミンドナーの存在をさらに含む。一実施態様において、アミンドナーはアラニン又はイソプロピルアミンである。
[0226]上記接触させることは、混合した水性有機溶媒系の中で実施することができる。例えば、トランスアミナーゼ反応は、シクロ-ヘキサン、メチル-シクロ-ヘキサン、イソ-オクタン、DMSO、アセトニトリル、又はアセトンといった有機共溶媒を有する水性バッファー中で実施することができる。このような共溶媒は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50% v/vで存在しうる。
[0227]混合した有機/水性溶媒系(微水反応系)は、特定の事例においては、少量の水性バッファーを含む1つ又は複数の有機溶媒を含むことができる。一実施態様において、接触させることは、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1% v/v未満の水性バッファーを含むTBME、ジブチルエーテル、CPME、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソ酢酸プロピル、酪酸ブチル、酪酸エチル又はイソ-酢酸ブチル中で実施される。有機溶媒中で実施されるとき、トランスアミナーゼは、固体支持体固定化することができる。
[0228]別の実施態様では、化合物(XXI)の化合物(3)への変換は、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%を上回る。他の一態様では、変換は90%を上回る。別の実施態様では、変換は95%を上回る。
[0229]トランスアミナーゼにより完了する還元的アミノ化で、少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%のエナンチオマー過剰率(EE)で式(3)の化合物を得ることができる。特定の事例では、トランスアミナーゼは、式(XXI)の化合物を(3)へ、99%を上回るEEで変換する。
[0232]R1a、R1b及びnは、本書の別のセクションに記載される通りである。一実施態様において、R1a及びR1bは、独立してフッ素である。
[0234]タンパク質トランスアミナーゼは、表6から選択することができる。このような一態様では、トランスアミナーゼは(R)選択的である。一実施態様において、トランスアミナーゼはTA-P2-A01である。一実施態様において、タンパク質トランスアミナーゼは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、及び配列番号4の(S)エナンチオ選択的トランスアミナーゼから選択される。
[0235]ここにさらに提供されるのは、アミン受容体及びトランスアミナーゼの存在下でラセミアミンの速度論的分解を通して式(3)の化合物を酵素的に合成する方法である。反応は、例えば、ここに記載される混合した水性/有機溶媒系中で、ここに記載される条件で実施することができる。このような一態様では、反応は、アセトニトリルを含む水性バッファー中で実施される。このような速度論的分解により、少なくとも99%のEEで式(3)の化合物を得ることができ、50%を上回る変換率を必要とする。速度論的分解は、速度論的分解を実施するために、ここに記載される(S)選択的トランスアミナーゼの使用を含む。一実施態様において、トランスアミナーゼは、表6から選択される。
R7a、R7b、R8a及びR8bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、又は-CNである。一実施態様において、R7a、R7b、R8a及びR8bの各々は、独立して、水素、フッ素、-CH3、又は-CNである。一実施態様において、R7a、R7b、R8a及びR8bの各々は水素である。
yは、1又は2の整数であり、xは、1又は2の整数であり、xとyの合計は、2又は3である。
MはC1-5アルキルであり;
rは0又は1であり;
R9はハロゲン又は-CNである。
rは0又は1であり;
R9はハロゲン又は-CNである。
[0237]一実施態様において、Mは-CH2CH2CH2-であり、pは1であり、R9はフッ素である。
[0238]一実施態様において、Mは-CH2CH2CH2-であり、pは1であり、R9は-CNである。
[0243]スキームA:
BrettPhos Pd G3=[(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
BrettPhos Pd G3=[(2-ジ-シクロヘキシルホスフィノ-3,6-ジメトキシ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)-2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
[0246]上記化合物Bの合成のための方法(例えばスキームA及びB)は、以下のスキームC又はDによる再結晶化をさらに含むことができる:
[0249]一実施態様において、スキームA及びスキームB、並びに任意選択的に上記スキームC又はDに提供される、ここに記載の化合物(3)及び(4)は、以下のスキームEに従って、実施態様及びここに提供される実施態様に従って合成される。
[0252]B、R1a、R1b、n、R2a、R2b、R3a、R3b、J、R4、s、G、R5、v、R6、E、及びアステリスクは、ここに定義される通りである。
[0253]一実施態様において、式(XXIII)の化合物は酸性塩である。このような実施態様では、式(VIII)の化合物は、酸の塩である。好ましい一実施態様では、式(XXIII)の化合物は、酒石酸の塩である。いくつかの実施態様では、式(XXIII)の化合物は、フマル酸の塩である。
[0255]別の実施態様では、上記化合物はフマル酸塩である。
[0258]LGはここに定義される通りである。
[0259]式(IV),(V)及び(VI)の変数は、ここに記載される通りである。
[0261]本開示の一実施態様は、ここに記載される式(XXIII)の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。この実施態様による式(XXIII)の化合物を調製するための方法は、以下に示される反応工程1を含む:
。
。
[0262]B、R1a、R1b、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、s、J、R5、v、R6、G、p、E及びアステリスクの各々は、本書の別のセクションに記載される通りである。CHO部分及びJとGを結合する窒素原子は、Jの互いに対するパラ位に位置している。
[0264]本開示の一実施態様は、式(XXVII)の化合物又はその塩を調製するための方法を目的とする。
[0266]R4、s、LG、R5、v、R6、G、p、E及びPGは、ここに記載される通りである。
[0267]ここにさらに提供されるのは、化合物A:
の、固体形態、このような固体形態を含む製剤、並びにこのような固体形態を使用する方法であり、このような固体形態は、名称3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。
の、固体形態、このような固体形態を含む製剤、並びにこのような固体形態を使用する方法であり、このような固体形態は、名称3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。
[0268]一実施態様においてここに提供されるのは、化合物Aの固体形態である。化合物Aは、アモルファスの固体形態で存在するここに記載される遊離塩基とすることができる。別の実施態様では、化合物Aは、ここに記載される結晶性固形物である。また別の実施態様では、化合物Aは、以下の構造を有する結晶性酒石酸塩である:
[0271]ここに記載される固体形態は結晶性でありうる。別の実施態様では、固体形態は単一成分の固体形態である。ここに記載される固体形態は、ここに規定される溶媒和物、水和物、無水物、又は塩とすることができる。一実施態様において、ここに記載される固体形態は酒石酸塩を含む。別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、化合物Bの無水物を含む。別の実施態様では、ここに記載される固体形態はフマル酸塩を含む。また別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、ホスフェート塩又は他の塩を含む。
[0272]いずれの特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、固体形態は、固体剤形の製造に適した特定の固体形態を作製する特定の方法(例えば、収率、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解、製剤、及び凍結乾燥)に影響を及ぼす、例えば、安定性、溶解及び溶出速度、密度、圧縮率、硬度、形態、切断、粘着性、溶解度、吸湿性、電気特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)などの物理的特性を特徴とすることができる。このような特性は、ここに記載されているように、固体分析技術(例えば、X線回折、顕微鏡、分光法及び熱分析)を含む特定の分析化学技術を用いて決定することができる。
[0273]塩形態、結晶形態、及び非晶性固形物を含むここに記載される固体形態は、多くの方法によって特徴付けることができ、それら方法には、例えば、単結晶X線回折、粉末X線回折(XRPD)、顕微鏡(例えば走査電子顕微鏡(SEM))、熱分析(例えば、微分走査熱量測定(DSC)、動的蒸気収着(DVS)、熱重量分析(TGA)、及びホットステージ顕微鏡)、分光法(例えば、赤外、ラマン、及び固体核磁気共鳴)、超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)、プロトン核磁気共鳴(スペクトル)が含まれる。
[0274]結晶形態及び非晶性固形物を特徴付けるための技術には、例えば、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、粉末X線回折測定(XRPD)、単結晶X線回折測定、振動分光法、例えば赤外(IR)及びラマン分光法、固体状態及び溶液の核磁気共鳴(NMR)分光法(1H NMR及びF NMRを含む)、走査電子顕微鏡(SEM)、電子結晶学及び定量分析、粒子サイズ分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究、並びに溶解研究が含まれる。
[0275]ここに提供される固体形態の純度は、標準的な分析方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)、及び質量分析(MS)によって決定することができる。
[0276]化合物Bの形態A:
[0277]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Aと命名される化合物Bの固体形態である。形態Aは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Aは、化合物Bのアセトン溶媒和物である。一実施態様において、形態Aは、化合物Aの結晶性アセトン溶媒和物酒石酸塩である。
[0277]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Aと命名される化合物Bの固体形態である。形態Aは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Aは、化合物Bのアセトン溶媒和物である。一実施態様において、形態Aは、化合物Aの結晶性アセトン溶媒和物酒石酸塩である。
[0278]別の実施態様では、化合物Bの形態Aは、アセトン中でのスラリー化と、続いて行われるエバポレーションとにより得られる。形態Aは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0279]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば、形態Aは、化合物Aの酒石酸塩(即ち化合物B)であり、粉末X線回折パターン(XRPD)の測定値により示されるように結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態のXRPD、例えば形態Aは、実質的に図1に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Aは、例えば、図1に示されるように且つ本書の表16に見られるように、概ね4.64、8.26、9.28、11.18、11.49、11.96、12.54、13.77、14.22、14.61、15.09、15.56、16.01、17.35、18.55、18.84、19.32、19.82、20.26、21.34、21.63、21.92、22.52、22.97、23.28、23.54、23.94、24.81、又は25.96±0.1° 2θに1つ又は複数の特徴的XRPDピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Aは、例えば、図1に示されるように且つ本書の表16に見られるように、概ね4.64、8.26、9.28、11.18、11.49、11.96、12.54、13.77、14.22、14.61、15.09、15.56、16.01、17.35、18.55、18.84、19.32、19.82、20.26、21.34、21.63、21.92、22.52、22.97、23.28、23.54、23.94、24.81、又は25.96±0.1° 2θに少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10のXPRDピークを有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Aは、表16に規定される特徴的なXRPDピークの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又はすべてを有する。
[0280]また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Aは、例えば図1に示されるように且つ本書の表16に見られるように、概ね12.54、14.61、16.01、19.32、20.26、21.63、23.28、23.54、23.94、又は24.81±0.1° 2θに1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的XRPDピークを有する。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Aは、例えば図1に示されるように且つ本書の表16に見られるように、概ね19.32、20.26、21.63、23.28、又は24.81±0.1° 2θに1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを有する。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Aは、例えば図1に示されるように且つ本書の表16に見られるように、概ね19.32、20.26、21.63、23.28、又は24.81±0.05° 2θに1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを有する。
[0281]一実施態様においてここに記載されるのは、図2に示されるように、代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Aである。一部の実施態様では、結晶形態は、概ね125℃の前に、試料の総質量の概ね7.2%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0282]別の実施態様においてここに記載されるのは、約124℃における脱溶媒和事象、約164℃の開始温度の融解温度、及び約171℃のピーク最大温度を有する、実質的に図2に示されるDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Aである。
[0283]別の実施態様においてここに記載されるのは、図3に示される偏光顕微鏡画像を有する固体形態、例えば形態Aである。
[0284]また別の実施態様では、形態Aは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Aは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Aの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0285]化合物Bの形態B:
[0286]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Bとして設計される化合物Bの固体形態である。形態Bは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Bは、化合物Bの無水物である。別の実施態様では、形態Bは、化合物Aの無水酒石酸塩である。
[0286]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Bとして設計される化合物Bの固体形態である。形態Bは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Bは、化合物Bの無水物である。別の実施態様では、形態Bは、化合物Aの無水酒石酸塩である。
[0287]一実施態様において、化合物Bの形態Bは、RTで約24時間酢酸エチル中で化合物Bをスラリー化することにより得られる。別の実施態様では、化合物Bの形態Bは、約50℃で約6時間アセトン:水(例えば90:10、95:5、96:4、97:3、99:1v/v)中で化合物Bをスラリー化することにより得られる。また別の実施態様では、エタノール中で化合物Bの形態B化合物Bをスラリー化することにより得られる。
[0288]特定の事例では、化合物Bの形態Bは、≧95%のアセトン(例えば≧95:5のアセトン:水)を含む溶媒系中で化合物Bをスラリー化することにより得られる。次いで化合物Bの形態Bは、例えば、遠心分離又は濾過によりスラリーから単離される。別の実施態様では、化合物Bの形態Bは、ここに記載される形態A又は形態Fから得られる。一実施態様において、化合物Bの形態Aを、エタノール(例えば100%のエタノール)中で10、12、16、又は24時間(例えば一晩)再スラリー化し、形態Bを得る。一実施態様において、形態Fは、水の存在下でここに記載される形態Dに変換される。次いで混合物を、ニートのエタノール(例えば約50℃の)又は95:5若しくは97:3のアセトン:水(v/v)中において形態形態Bへとスラリー化することができる。混合物には、任意選択的に、形態Bの結晶を播種することができる。
[0289]形態Bは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。したがって、ここに提供されるのは、形態Bを調製する方法であり、方法は、アセトン又はアセトン水の水性混合物(例えば、50%、90%、95%、96%、97%、98%及び99%アセトンv/v)を含む溶媒系において化合物Bをスラリー化することを含む。一実施態様において、形態Bを結晶化するための溶媒系は、≧95%のアセトンを含む。1つの実施形態において、形態Bの溶媒系は96:4のアセトン:水を含む。混合物は、RTで約120時間スラリー化することができる。混合物は、ここに記載されるように濾過及び分析することができる(例えば、XRPD)。一実施形態において、形態Bは、ここに示される方法及び/又は実施例に従って調製される。
[0290]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば、形態Bは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示されるように結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態BのXRPDは、実質的に図4に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Bは、例えば図4に示され、本書の表17に見られるように、1つ又は複数の特徴的なXRPDピークを、概ね7.68、11.49、12.54、14.24、15.30、15.55、16.01、16.63、17.37、18.24、19.16、19.42、19.89、20.24、21.81、22.52、22.99、23.25、23.57、24.67、25.07、25.91±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Bは、例えば図4に示され、本書の表17に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを、概ね7.68、11.49、12.54、14.24、15.30、15.55、16.01、16.63、17.37、18.24、19.16、19.42、19.89、20.24、21.81、22.52、22.99、23.25、23.57、24.67、25.07、25.91±0.1° 2θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Bは、表17に示される特徴的なXRPDピークのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又はすべてを有する。
[0291]また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的なXRPDピークを、概ね11.49、12.54、15.30、15.55、19.16、19.42、20.24、23.25、24.67、又は25.91±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Bは、例えば図4に示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.49、12.54、19.16、19.42、又は24.67±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Bは、例えば図4に示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.49、12.54、19.16、19.42、又は24.67±0.05° 2θに有する。
[0292]一実施態様において、ここに記載されるのは、図5に示される代表的TGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Bである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね3.5%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0293]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約171℃及びピーク最大温度約179℃の吸熱事象を含む、実質的に図5に示されるようなDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Bである。
[0294]別の実施態様においてここに記載されるのは、それぞれ図6及び図7に実質的に示されるような13C及び19F NMRスペクトルを有する、固体形態、例えば形態Bである。
[0295]別の実施態様においてここに記載されるのは、図8に示されるような水収着-脱着プロファイルを有する固体形態、例えば形態Bである。固体形態、例えば化合物Bの形態Bは、約25℃で、最大90%の相対湿度(RH)まで約1.2% w/wの水分を吸収する。
[0296]別の実施態様においてここに記載されるのは、それぞれ図9a及び図9bに示されるような走査電子顕微鏡(SEM)画像及びPLM画像を有する固体形態、例えば形態Bである。試料は密な球状凝集体を含む。
[0297]別の実施態様においてここに記載されるのは、図9cに示されるような粒度分布を有する固体形態、例えば形態Bである。
[0298]さらに別の実施形態では、固体形態、例えば、形態Bは、ここに記載されるような圧迫に続いて実質的に変化しないままである。図22、図23、及び図24は、化合物Bの形態BのそれぞれXRPD、19F SSNMR、及びDSCを示し、ここに記載される圧迫の前と後の化合物を比較する。
[0299]また別の実施態様では、形態Bは実質的に純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Bは、他の固体形態、例えば非晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、実質的に純粋な形態Bは、形態A、形態D、又は形態Fを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Bの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0300]化合物Bの形態C:
[0301]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Cと命名される化合物Bの固体形態である。形態Cは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Cは化合物BのTHF溶媒和物である。
[0301]一部の実施態様において、ここに提供されるのは、形態Cと命名される化合物Bの固体形態である。形態Cは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Cは化合物BのTHF溶媒和物である。
[0302]一実施態様において、化合物Bの形態Cは、THF中で化合物Bをスラリー化することにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。形態Cは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0303]一実施態様において、ここに提供される固体形、態例えば、形態Cは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、XRPDは、実質的に図10に示される通りである。
[0304]一実施態様においてここに記載されるのは、図11に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Cである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね6.8%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0305]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約118℃及びピーク最大温度約125℃の吸熱事象を含む、実質的に図11に示されるようなDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Cである。
[0306]また別の実施態様では、形態Cは純粋である。一部の実施態様では、形態Cの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0307]化合物Bの形態D:
[0308]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Dと命名される化合物Bの固体形態である。形態Dは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Dは、化合物Bの水和物である。別の実施態様では、形態Dは、化合物Bの一水和物である。
[0308]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Dと命名される化合物Bの固体形態である。形態Dは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Dは、化合物Bの水和物である。別の実施態様では、形態Dは、化合物Bの一水和物である。
[0309]一実施態様において、化合物Bの形態Dは、100%エタノール中で約48時間化合物Bをスラリー化することにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。
[0310]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示されるように、実質的に結晶性である。別の実施態様では、形態Dは、化合物Bの水和物である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態DのXRPDは、実質的に図12に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、例えば図12に示され且つ表19に見られるように、1つ又は複数の特徴的なXRPDピークを、概ね7.32、10.99、11.31、12.18、13.23、13.48、14.11、14.66、15.14、15.70、16.03、16.21、16.54、17.24、17.63、18.11、18.34、19.10、20.20、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76、23.33、又は23.56±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、例えば図12に示され且つ表19に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXRPDピークを、概ね7.32、10.99、11.31、12.18、13.23、13.48、14.11、14.66、15.14、15.70、16.03、16.21、16.54、17.24、17.63、18.11、18.34、19.10、20.20、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76、23.33、又は23.56±0.1° 2θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態は、表19に示される特徴的なXRPDピークのうちの1,2,3,4,5,6,7,8,9,10、11,12,13,14,15、又はすべてを有する。
[0311]また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、例えば図12に示されるように、1,2,3,4,5,6,7,8,9,又は10の特徴的なXRPDピークを、概ね11.31、15.70、16.54、19.10、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76、又は23.33±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、例えば図12に示されるように、1,2,3,4,又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.31、15.70、16.54、19.10、又は22.76±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Dは、例えば図12に示されるように、1,2,3,4,又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.31、15.70、16.54、19.10、又は22.76±0.05° 2θに有する。
[0312]一実施態様においてここに記載されるのは、図13に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Dである。一部の実施態様では、結晶形態は、概ね150℃の前に、試料の総質量の概ね1.4%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0313]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約55℃及びピーク最大温度約82℃の吸熱事象と、それに続く、開始温度約165℃及びピーク最大温度約172℃の第2の吸熱事象とを含む図13に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Dである。
[0314]また別の実施態様では、形態Dは純粋である。一部の実施態様では、形態Dは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Dは、形態A、形態B、又は形態Fを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Dの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0315]化合物Bの形態E:
[0316]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Eと命名される化合物Bの固体形態である。形態Eは、化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Eは、化合物BのDMSO溶媒和物である。
[0316]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Eと命名される化合物Bの固体形態である。形態Eは、化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Eは、化合物BのDMSO溶媒和物である。
[0317]一実施態様において、化合物Bの形態Eは、DMSO中で化合物Bをスラリー化すること。及びIPAcを、約24時間加えることにより得られる。次いで、混合物を濾過することができる。形態Eは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0318]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Eは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、XRPDは、実質的に図14に示される通りである。
[0319]一実施態様においてここに記載されるのは、図15に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Eである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね8.3%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0320]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約126℃及びピーク最大温度約82℃の吸熱事象と、開始温度約143℃及びピーク最大温度約147℃の第2の吸熱事象とを含む図15に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Eである。
[0321]また別の実施態様では、形態Eは純粋である。一部の実施態様では、形態Eは、他の固体形態、例えば非晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Eの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0322]化合物Bの形態F:
[0323]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Fと命名される化合物Bの固体形態である。形態Fは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Fは、化合物Bの無水物である。別の実施態様では、形態Fは、化合物Aの無水酒石酸塩である。
[0323]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Fと命名される化合物Bの固体形態である。形態Fは、結晶性の化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Fは、化合物Bの無水物である。別の実施態様では、形態Fは、化合物Aの無水酒石酸塩である。
[0324]一実施態様において、化合物Bの形態Fは、RT又は50℃の100%エタノール中で約8、10、12、15、20、又は25時間(例えば一晩)化合物Bをスラリー化することにより得られる。別の実施態様では、形態Fは、エタノール/水(例えば65:35v/v)中で化合物Bをスラリー化することにより得られる。形態Fを得るための化合物Bのスラリーは、ここに記載される形態Bを播種することを含む。スラリーを濾過して形態Fを得ることができる。形態Fは、100%DI水、1:1のアセトン/水又は100%アセトン中におけるRTでのスラリー化によっても得られる。ニートの溶媒中における形態Fのスラリーは、RTに維持することができる。一実施態様において、形態Fは、5℃で撹拌された1:1のアセトン:水混合物から得ることができる。また別の実施態様では、形態Fは、95:5のアセトン:水及び97:3のアセトン:水混合物中において50℃で約2時間化合物Bをスラリー化し、RTに冷却することにより得ることができる。形態Fは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0325]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態FのXRPDは、実質的に図16に示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、例えば、図16に示されるように且つ本書の表20に見られるように、概ね3.92、10.54、11.72、12.52、14.22、15.40、15.54、15.90、16.48、16.84、17.29、18.26、18.47、19.39、19.66、20.00、20.50、20.65、21.16、21.28、21.95、22.97、23.49、23.70、23.94、24.31、24.67、又は24.99±0.1° 2θに1つ又は複数の特徴的XRPDピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、例えば、図16に示されるように且つ本書の表20に見られるように、概ね3.92、10.54、11.72、12.52、14.22、15.40、15.54、15.90、16.48、16.84、17.29、18.26、18.47、19.39、19.66、20.00、20.50、20.65、21.16、21.28、21.95、22.97、23.49、23.70、23.94、24.31、24.67、又は24.99±0.1° 2θに少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Fは、表20に示される特徴的なXRPDピークのうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、又はすべてを有する。
[0326]また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、例えば図16に示されるように、概ね12.52、15.90、19.66、20.65、又は24.99±0.1° 2θに、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的なXRPDピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、例えば図16に示されるように、概ね12.52、15.90、19.66、20.65、又は24.99±0.1° 2θに1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Fは、例えば図16に示されるように、概ね12.52、15.90、19.66、20.65、又は24.99±0.05° 2θに1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを有する。
[0327]一実施態様においてここに記載されるのは、図17に示される代表的なDVS等温線グラフに実質的に対応するDVS等温線グラフを有する固体形態、例えば形態Fである。
[0328]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約162℃及びピーク最大温度約167℃の吸熱事象を含む、実質的に図18に示されるようなDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Fである。
[0329]また別の実施態様では、形態Fは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Fは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態Fの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0330]化合物Bの形態G
[0331]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Gと命名される化合物Bの固体形態である。形態Gは、化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Gは、化合物Bのメタノール溶媒和物である。別の実施態様では、形態Fは、化合物Aのメタノール溶媒和酒石酸塩である。
[0331]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態Gと命名される化合物Bの固体形態である。形態Gは、化合物Bの固体形態である。一実施態様において、形態Gは、化合物Bのメタノール溶媒和物である。別の実施態様では、形態Fは、化合物Aのメタノール溶媒和酒石酸塩である。
[0332]一実施態様において、化合物Bの形態Gは、化合物Bをメタノール中でスラリー化し、メタノールをゆっくりとエバポレートすることにより得られる。混合物は濾過することができる。形態Gは、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0333]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Gは、化合物Aの酒石酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態GのXRPDは、実質的に図19に示される通りである。別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Gは、例えば図19に示され、本書の表21に見られるように、1つ又は複数の特徴的なXRPDピークを、概ね7.65、11.46、12.51、15.27、15.51、16.00、17.34、18.21、19.11、19.29、19.42、19.84、20.23、21.31、21.57、21.79、22.49、22.97、23.22、24.65、25.04、又は25.88±0.1° 2θに有する。また別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態Gは、例えば図19に示され且つ本書の表21に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを、概ね7.65、11.46、12.51、15.27、15.51、16.00、17.34、18.21、19.11、19.29、19.42、19.84、20.23、21.31、21.57、21.79、22.49、22.97、23.22、24.65、25.04、又は25.88±0.1° 2θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態Gは、表21に示される特徴的なXRPDピークのうちの、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、又はすべてを有する。
[0334]また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態Gは、例えば図19に示されるように、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的なXRPDピークを、概ね11.46、12.51、15.27、16.00、19.29、19.42、20.23、22.49、22.97、又は24.65±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Gは、例えば図19に示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.46、12.51、19.29、19.42、又は20.23±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態Gは、例えば図19に示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね11.46、12.51、19.29、19.42、又は20.23±0.05° 2θに有する。
[0335]一実施態様においてここに記載されるのは、図20に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態Gである。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね2%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0336]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約173℃及びピーク最大温度約178℃の吸熱事象を含む、実質的に図20に示されるようなDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態Gである。
[0337]また別の実施態様では、形態Gは純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態Gは、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、純粋な形態Gは、形態B、形態D、又は形態Eを実質的に含まない。一部の実施態様では、形態Gの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0338]化合物C、形態1
[0339]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態1と命名される化合物Cの固体形態である。形態1は、化合物Cの結晶性の固体形態である。
[0339]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態1と命名される化合物Cの固体形態である。形態1は、化合物Cの結晶性の固体形態である。
[0340]一実施態様において、化合物Cの形態1は、約3:1の比のイソアミルアルコール/水中で約1.5時間、約55℃で化合物Cをスラリー化することにより得られる。次いで混合物の液体を、窒素流及び減圧下でエバポレートする。別の実施態様では、化合物Cの形態1は、約3:8の比のエタノール/ヘプタン中でRTで化合物Cをスラリー化することにより得られる。また別の実施態様では、化合物Cの形態1は、約1:1の比のエタノール/ヘプタン中でRTで化合物Cをスラリー化することにより得られる。形態1は、ここに記載される方法及び実施例に従って調製することができる。
[0341]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、化合物Aのフマル酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、XRPDは、実質的に図27aに示される通りである。別の実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば図27aに示され、本書の表36に見られるように、1つ又は複数の特徴的なXRPDピークを、概ね7.58、10.59、11.44、11.84、12.5、14.44、15.45、15.78、16.09、17.55、18.92、19.69、19.86、20.23、21.35、22.04、23.16、23.89、24.23、24.67、25.23、又は25.93±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば図27aに示され、本書の表36に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを、概ね7.58、10.59、11.44、11.84、12.5、14.44、15.45、15.78、16.09、17.55、18.92、19.69、19.86、20.23、21.35、22.04、23.16、23.89、24.23、24.67、25.23、又は25.93±0.1° 2θに有する。さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態1は、表36に示される特徴的なXRPDピークのうちの、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、又はすべてを有する。
[0342]また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば図27aに示されるように、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的なXRPDピークを、概ね10.59、15.45、15.78、16.09、18.92、19.69、19.86、21.35、23.16、又は24.23±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば、図27aに示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね16.09、18.92、19.69、19.86、又は23.16±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば、図27aに示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね16.09、18.92、19.69、19.86、又は23.16±0.05° 2θに有する。
[0343]一実施態様においてここに記載されるのは、図28に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する固体形態、例えば形態1である。一部の実施態様では、結晶形態は、試料の総質量の概ね2%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0344]別の実施態様においてここに記載されるのは、開始温度約167℃及びピーク最大温度約172℃の吸熱事象を含む、実質的に図28に示されるようなDSCサーモグラムを有する固体形態、例えば形態1である。
[0345]また別の実施態様では、形態1は純粋である。一部の実施態様では、純粋な形態1は、実質的に他の固体形態、例えば非晶性固形物を含まない。一部の実施態様では、形態1の純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
[0346]別の実施態様においてここに記載されるのは、図29に示されるPLM画像を有する固体形態、例えば形態1である。
[0347]化合物C、形態2
[0348]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態2と命名される化合物Cの固体形態である。形態2は、化合物Cの結晶性の固体形態である。
[0348]一部の実施態様においてここに提供されるのは、形態2と命名される化合物Cの固体形態である。形態2は、化合物Cの結晶性の固体形態である。
[0349]一実施態様において、ここに提供される固体形態、例えば形態2は、化合物Aのフマル酸塩であり、粉末X線回折パターン(XRPD)の測定値により示されるように、実質的に結晶性である。一実施態様において、XRPDは、実質的に図27bに示される通りである。別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態2は、例えば、図27bに示され且つ本書の表37に見られるように、1つ又は複数の特徴的なXRPDピークを、概ね11.52、11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、18.36、19.00、19.43、19.87、20.24、21.35、22.03、23.23、23.91、25.43、又は26.03±0.1° 2θに有する。
また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態2は、例えば、図27bに示され且つ本書の表37に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを、概ね11.52、11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、18.36、19.00、19.43、19.87、20.24、21.35、22.03、23.23、23.91、25.43、又は26.03±0.1° 2θに有する。
さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態1は、本書の表37に示される特徴的なXRPDピークのうちの、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又はすべてを有する。
また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態2は、例えば、図27bに示され且つ本書の表37に見られるように、少なくとも3、少なくとも5、少なくとも7、又は少なくとも10の特徴的なXPRDピークを、概ね11.52、11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、18.36、19.00、19.43、19.87、20.24、21.35、22.03、23.23、23.91、25.43、又は26.03±0.1° 2θに有する。
さらに別の実施態様では、ここに記載される固体形態、例えば形態1は、本書の表37に示される特徴的なXRPDピークのうちの、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又はすべてを有する。
[0350]また別の実施態様においてここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば図27bに示されるように、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の特徴的なXRPDピークを、概ね11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、19.43、19.87、20.24、23.23、又は23.91±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば、図27bに示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね15.55、19.43、19.87、20.24、又は23.23±0.1° 2θに有する。また別の実施態様では、ここに提供される固体形態、例えば形態1は、例えば、図27bに示されるように、1、2、3、4、又は5の特徴的なXRPDピークを、概ね15.55、19.43、19.87、20.24、又は23.23±0.05° 2θに有する。
[0351]遊離塩基化合物Aの非晶形態
[0352]一部の実施態様においてここに提供されるのは、遊離塩基化合物Aの非晶固体形態である。
[0352]一部の実施態様においてここに提供されるのは、遊離塩基化合物Aの非晶固体形態である。
[0353]一実施態様では、遊離塩基化合物Aの非晶固体形態は、粉末X線回折パターン(XRPD)測定値により示される通りである。一実施態様において、XRPDは、実質的に図32に示される通りである。
[0354]一実施態様においてここに記載されるのは、図33に示される代表的なTGA及びDSCサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する遊離塩基化合物Aの非晶固体形態である。一部の実施態様では、非晶形態は、試料の総質量の概ね9.3%の総質量損失を含むTGAサーモグラムを呈する。
[0355]また別の実施態様では、化合物Aの非晶固体形態は純粋である。一部の実施態様では、純粋な化合物Aの非晶固体形態は、他の固体形態、例えばここに記載される結晶性固形物を実質的に含まない。一部の実施態様では、純度は、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%、又は約99.9%以上である。
薬学的組成物
[0356]ここに記載される化合物は、例えば、経口、筋肉内、皮下、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内、粘膜内、心膜内、臍帯内腔内、眼内、眼窩内、硝子体内(例えば、硝子体内注射により)、点眼により、局所、経皮的、非経口的に、吸入により、注射により、移植により、点滴により、連続的注入により、標的細胞を直接局所還流浴することにより、カテーテルにより、洗浄により、クリーム中で、又は脂質組成物中で、投与することができる。ここに記載される化合物は、経口投与に適したここに提供される薬学的組成物に製剤化することができる。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、筋肉内投与することができる。
[0356]ここに記載される化合物は、例えば、経口、筋肉内、皮下、皮内、経皮的、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、くも膜下腔内、鼻腔内、膣内、直腸内、局所、腫瘍内、腹膜内、結膜下、膀胱内、粘膜内、心膜内、臍帯内腔内、眼内、眼窩内、硝子体内(例えば、硝子体内注射により)、点眼により、局所、経皮的、非経口的に、吸入により、注射により、移植により、点滴により、連続的注入により、標的細胞を直接局所還流浴することにより、カテーテルにより、洗浄により、クリーム中で、又は脂質組成物中で、投与することができる。ここに記載される化合物は、経口投与に適したここに提供される薬学的組成物に製剤化することができる。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、筋肉内投与することができる。
[0357]一実施態様において、ここに記載される化合物は、対象に経口投与又は非経口投与することのできる薬学的組成物として投与される。ここに記載される化合物の薬学的組成物は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤(コーティング及び非コーティング錠)、顆粒、粉末、丸剤、又は坐剤といった経口投与形態として調製することができる。ここに記載される化合物は、化合物が、注射、懸濁液、シロップ、クリーム、軟膏、ゲル、スプレー、溶液及びエマルジョンに適した溶液に溶解又は他の方法で懸濁される局所的又は非経口的使用のために製剤化することができる。
[0358]ここに記載される薬学的組成物には、1つ又は複数の薬学的に許容される添加物が含まれ、それらは例えば、限定されないが:ショ糖、でんぷん、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ソルビトール、リン酸カルシウム又はカルシウム、タルク、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール(PEG)、デンプン、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸、ポリビニルピロリクロン、ステアリン酸アルミニウム)、水、及びココアバターである。例えば、そのような添加物の希釈剤、結合剤、潤滑剤及び崩壊剤としての使用は、当技術分野では周知である。
[0359]ここに記載される薬学的組成物は、ここに記載される化合物(例えば化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、又はその固体形態)の有効量を含む。ここに記載される化合物の用量は、化合物の特定量(例えば、標準投与量)の尺度とすることができるか、又は例えば患者の体重の関数として測定することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、約0.1、0.5、0.75、1、2、3、4、5、10、15、20、30、50、75、100、200、又は250mg/kgに相当する量で投与される。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約0.1mg/kgから約1mg/kg;約0.5mg/kgから約2mg/kg;約1mg/kgから約5mg/kg;約3mg/kgから約10mg/kg;約8mg/kgから約15mg/kg;又は約15mg/kgから約30mg/kgの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約100mg/kg未満、約50mg/kg未満、約30mg/kg未満、約10mg/kg、又は約1mg/kg未満の量で投与される。
[0360]一実施態様において、ここに記載される化合物は、約1、5、10、20、25、30、50、60、75、90、100、120、150、又は250mgの量で投与される。別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約10mgの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約30mgの量で投与される。また別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約90mgの量で投与される。一実施態様において、ここに記載される化合物を含む薬学的組成物は、1日1回(QD)上記処方量で投与される。化合物は、化合物B、又はそれらの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、又は形態G)でありうる。別の実施形態では、化合物は化合物Bの固体形態(例えば、形態B、形態D、又は形態F)である。1つの実施形態において、化合物は、化合物C又は化合物Cの形態1若しくは形態2である。別の実施形態では、化合物は、化合物D又はここに記載される固体形態である。
[0361]別の実施態様では、ここに記載される化合物は、約1mgから約10mg;約10mgから約30mg;約10mgから約90mg;約30mgから約90mg;又は約90mgから約250mgの量で投与される。一実施態様において、投与される化合物は、約1、10、30、50、90、100、又は150mgの量の化合物Bである。ここに記載される化合物の用量は、単回用量(例えば所与の投与量の単一の錠剤又はカプセル)として提供することができるか、又は一定期間にわたって与えられる複数回用量(例えば投与量に等しい2以上の錠剤又はカプセル)として提供することができる。化合物は、化合物B、又はそれらの固体形態(例えば、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、又は形態G)でありうる。別の実施形態では、化合物は化合物Bの固体形態(例えば、形態B、形態D、又は形態F)である。1つの実施形態において、化合物は、化合物C又は化合物Cの形態1若しくは形態2である。別の実施形態では、化合物は、化合物D又はここに記載される固体形態である。
[0362]ここに記載される医薬組成物は、1日1回(QD);1日2回(BID)、1日3回(TID)、隔日(Q2D)、3日毎(Q3D)、又は週1回投与することができる。さらに、ここに記載される化合物を含むここに提供される薬学的組成物の用量は、食(ac)前、食(pc)後、又は食中に投与することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、治療期間(ここに記載される患者に薬物が投与される期間)にQD投与され、それに続いて休止期間(ここに記載される患者に薬物が投与されない期間)が設けられる。休止期間には、ここに記載される化合物以外の抗がん剤の投与が含まれうる。一実施態様において、ここに記載される化合物は、ここに提供される経口投与のために製剤化され、20-28日間QD投与された後、3-10日間の休止期間が設けられる。別の実施態様では、化合物は、休止期間なしでQD投与される。
[0363]好ましくは、ここに記載される化合物は、経口投与のために製剤化される。経口投与は、化合物(例えば薬学的組成物として製剤化されたもの)を服用する際に患者のコンプライアンスを促進し、それによりコンプライアンス及び有効性を増加させることができる。ここに記載される化合物を含む経口薬学的組成物には、限定されないが、錠剤(例えばコーティング、非コーティング及び噛み砕けるもの)及びカプセル(例えばハードゼラチンカプセル、ソフトゼラチンカプセル、経腸カプセル、及び徐放カプセル)が含まれる。錠剤は、直接圧迫、湿式顆粒化、又は乾燥顆粒化により調製することができる。ここに記載される化合物を含む経口薬学的組成物は、徐放又は長期放出について当技術分野で理解されているように製剤化することができる。一実施態様において、ここに記載される化合物B又は固体形態(例えば形態B、形態D、又は形態F)は、ここに規定される量での経口投与のために錠剤又はカプセルとして製剤化される。
[0365]化合物M1、M2、M3、M4は、ここに記載される固体形態を含めて、化合物Bの代謝物及び/又は分解物と考えることができる。特定の事例では、このような化合物は、約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%又はそれ以上の相対湿度(RH)で一定期間保存された、ここに記載される組成物中に見ることができる。このような化合物は、約30℃、35℃、40℃、45℃、又は約50℃の上昇させた温度でも見ることができる。一実施態様において、化合物M1、M2、M3、又はM4は、約30mg未満の化合物B又は固体形態を含むここに記載される組成物中に見ることができる。特定の事例では、このような化合物は、組成物がここに記載される非コーティング錠剤を含む組成物中に見ることができる。
[0366]一部の実施態様では、ここに記載される化合物B又は化合物Bの固体形態(例えば形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、又は形態G)を含む。ここに記載される組成物は、0.01%、0.02%、0.03%、0.04、0.05、0.1、0.15、0.75、0.2、0.225、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、又は1% w/w未満の、M1、M2、M3、又はM4のうちの1つ又は複数を含む。一実施態様において、ここに記載される組成物は、約0.5% w/w未満の、M1、M2、M3、又はM4のうちの1つ又は複数を含む。
がんの治療方法
[0367]ここに記載される化合物及び固体形態は、がんを治療するための有効量(例えばここに記載される量)で投与することができる。ここに記載される方法には、ここに記載される化合物(例えば化合物B又はその固体形態)と1つ又は複数の薬学的に許容される添加物とを含むここに記載される薬学的組成物での治療も含まれると理解されたい。
[0367]ここに記載される化合物及び固体形態は、がんを治療するための有効量(例えばここに記載される量)で投与することができる。ここに記載される方法には、ここに記載される化合物(例えば化合物B又はその固体形態)と1つ又は複数の薬学的に許容される添加物とを含むここに記載される薬学的組成物での治療も含まれると理解されたい。
[0368]一実施態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物Bの有効量を、がんを有する患者に投与することによるがんを治療する方法である。一実施態様において、化合物Bは、ここに記載される固体形態(例えば形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、又は形態G)である。
[0369]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Aは、ここに規定されるがんを有する患者を治療するためにここに記載されるように投与することができる。
[0370]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Bは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
[0371]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Cは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
[0372]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Dは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
[0373]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Eは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
[0374]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Fは、ここに規定されるがんを有する患者ためにここに記載されるように投与することができる。
[0375]ここに提供される他の一態様では、化合物Bの形態Gは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0376]ここに提供される別の一態様では、化合物A又は化合物Bのアモルファス非晶形態は、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0377]別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、前記がんを有する患者に投与することにより、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを治療する方法である。一実施態様において、がんは、卵巣がん又は子宮内膜がんである。一実施態様において、がんは乳がんである。このような方法の一実施態様において、化合物Bは、ここに記載される固体形態(例えば形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、又は形態G)である。
[0378]さらなる態様では、化合物Bの形態Aは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0379]さらなる態様では、化合物Bの形態Bは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0380]さらなる態様では、化合物Bの形態Cは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0381]さらなる態様では、化合物Bの形態Dは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0382]さらなる態様では、化合物Bの形態Eは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0383]さらなる態様では、化合物Bの形態Fは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0384]さらなる態様では、化合物Bの形態Gは、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0385]さらなる態様では、化合物A又は化合物Bのアモルファス非晶形態は、ここに規定される肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者を治療するために、ここに記載されるように投与することができる。
[0386]ここにさらに提供されるのは、化合物B又はここに記載される化合物Bの固体形態の有効量を投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様は、ここに記載される化合物Bの固体形態の有効量を投与することにより、このような患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様において、この方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Bの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。一実施態様において、方法は、乳がんを有する患者に対して純粋な化合物B(例えばここに記載される他の固体形態を実質的に含まない、例えば形態D及び/又は形態Fを実質的に含まない)の有効量を投与することにより、この患者において乳がんを治療することを含む。別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Dの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Fの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Aの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Cの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Eの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様では、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bの形態Gの有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。また別の態様において、方法は、乳がんを有する患者に対してここに記載される化合物Bのアモルファス非晶形態の有効量を投与することにより、この患者の乳がんを治療することを含む。
[0387]ここに記載される化合物(例えば化合物B又はここに記載されるその固体形態)を、ここに記載される乳がんを治療する際の使用のための医薬の製造に使用することができる。
[0388]ここに提供される乳がんを治療する方法は、乳がんがホルモン受容体陽性乳がん(例えばER+乳がん)、HER2陽性乳がん、HER2陰性乳がん、又は三種陰性乳がん(TNBC)でありうる場合の治療を含む。
[0389]一実施態様において、乳がんはHER2陰性乳がんである。HER2陰性乳がんは、ここでは、例えば、0若しくは1+のHER2 IHCスコア、又は陰性蛍光を伴う2+のIHCスコア、クロモジェニック、又はHER2-遺伝子増幅の不在を示す銀in situハイブリダイゼーション試験、又はHER2/CEP17比<2.0、又は地域の臨床ガイドラインと定義することができる。一実施態様において、乳がんは、ER+/HER2-乳がんである。乳がんは、当技術分野において理解されるステージ0、I、II、III、又はIVでありうる。
[0390]別の実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性乳がん(mBC)である。
[0391]一実施態様において、化合物B又はその固体形態(例えば形態B、形態D、又は形態F)は、アジュバント療法の一成分として投与することができる。別の実施態様では、化合物B又はその固体形態(例えば形態B、形態D、又は形態F)は、ネオアジュバント療法の一成分として投与することができる。
[0392]ここに記載される乳がん患者は、ここに記載される化合物又は固体形態での治療前に閉経前でありうる。ここに記載される乳がん患者は、ここに記載される化合物又は固体形態での治療前に閉経後でありうる。
[0393]ここに提供される方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、ここに規定される量で患者に投与することを含む。有効量は、例えば、約10mg、30mg、50mg、90mg、100mg、125mg、又は250mgの量とすることができる。ここに提供される方法の一実施態様において、ここに記載される化合物B又は固体形態は、経口投与される。一実施態様において、化合物B又はその固体形態は、錠剤(例えばコーティング剤又は非コーティング錠)として投与される。別の実施態様では、化合物B又はその固体形態は、カプセルとして投与される。したがって、ここに提供されるのは、乳がん患者への投与に適した組成物であり、このような組成物は、ここに規定される錠剤又はカプセル中に、約10mg、30mg、50mg、90mg、100mg、125mg、又は250mgの量のここに記載される化合物B又は固体形態を含む。ここに提供される方法に従って投与されるとき、化合物B又はその固体形態は、ここに記載されるように純粋でありうる。
[0394]上記方法の患者は、1つ又は複数の抗がん剤又は放射線療法による治療歴を有していてよい。例えば、一実施態様において、患者は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド(ftutamide)、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスによる治療歴(例えば1L、2L、3L又はそれ以上のラインセラピーでの)を有している。
[0395]別の実施態様では、患者は、AKT阻害剤、CDK4/6阻害剤、PARP阻害剤、又はアロマターゼ阻害剤による治療歴を有していてよい(例えば1L、2L、3L又はそれ以上のラインセラピーでの)。一実施態様において、AKT阻害剤はイパタセルチブ(GDC-0068)である。一実施態様において、CDK4/6阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブである。特定の事例では、患者は、以下による治療歴を有していてよい:(1)アベマシクリブ、リボシクリブ、若しくはパルボシクリブ;(2)イパタセルチブ;(3)エベロリムス若しくはフルベストラント;(4)-トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、若しくはアテゾリズマブ;又は(5)アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はこれらの組み合わせ。ここに記載される患者は、化合物B又はその固体形態での治療に先立ち、外科手術を受けたことがあってもよい。
[0396]別の実施態様では、ここでの患者は、1つ又は複数の抗がん療法に対して難治性でありうる。例えば、患者ここでは、アロマターゼ阻害剤に対して難治性である。別の例では、ここでの患者は、例えばフルベストラントなどの選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)に対して難治性である。また別の例では、患者は、1つ又は複数の内分泌療法、例えば、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、elacestrant、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、etacstil、又はオスペミフェンに対して難治性である。別の実施態様では、患者は、アベマシクリブ、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、フルベストラント、ゴセレリン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、パルボシクリブ、タモキシフェン、又はトレミフェンに対して難治性である。別の例では、患者は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、又はニボルマブでの治療に対して難治性である。
[0397]ここに記載される化合物は、患者のERアルファを阻害することを含む方法において使用することもできる。このような方法は、一定量の、ここに記載される化合物(例えばここに記載されるその固体形態を含む化合物A又は化合物B)を患者に投与することを含む。
併用療法
[0398]ここに記載される化合物及び固体形態は、1つ又は複数の抗がん剤との組み合わせで投与することができる。ここに示される「組み合わせ」での投与には、ここに記載される化合物と1つ又は複数の抗がん療法との逐次投与(任意の順序での)、同時投与が含まれる。したがって、ここに提供されるのは、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法であり、このような方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態を、1つ又は複数の追加の抗がん療法との組み合わせで投与することを含む。一実施態様において、抗がん療法は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ftutamide、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスを含む。
[0398]ここに記載される化合物及び固体形態は、1つ又は複数の抗がん剤との組み合わせで投与することができる。ここに示される「組み合わせ」での投与には、ここに記載される化合物と1つ又は複数の抗がん療法との逐次投与(任意の順序での)、同時投与が含まれる。したがって、ここに提供されるのは、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法であり、このような方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態を、1つ又は複数の追加の抗がん療法との組み合わせで投与することを含む。一実施態様において、抗がん療法は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ftutamide、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスを含む。
[0399]一実施態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ftutamide、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、又はベネトクラクスとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
[0400]別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、又はベネトクラクスとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、フルベストラント、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、クロミフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、アノドリン、バゼドキシフェン、プロパレストロール、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、アコルビフェン、elacestrant、ブリラネストラント、クロミフェノキシド、ドロロキシフェン、etacstil、又はオスペミフェンとの組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
[0401]また別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、CDK4/6阻害剤、PARP阻害剤、又はアロマターゼ阻害剤との組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。
[0402]さらなる態様においてここに提供されるのは、ここに記載される乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法であり、この方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブであるCDK4/6阻害剤との組み合わせで投与することを含む。好ましい一実施態様では、方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態をパルボシクリブとの組み合わせで投与することを含む。また別の実施態様では、方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態を、アベマシクリブ又はリボシクリブとの組み合わせで投与することを含む。別の態様においてここに提供されるのは、(i)単位投与形態の化合物B又はその固体形態;(ii)第2の単位投与形態のCDK4/6阻害剤(例えばパルボシクリブ);及び各投与形態を含む容器を備えるキットである。
[0403]アベマシクリブの用量は、毎日50mgから500mg、又は毎日150mgから450mgとすることができ、投与は、28日周期で毎日、又は28日周期で28日未満、例えば28日周期で21日若しくは28日周期で14日若しくは28日周期で7日とすることができる。一実施態様において、アベマシクリブは、1日1回、又は好ましくは投与が経口である場合には指示スケジュールで投与される。1日2回投与の場合は、4時間、8時間又は12時間間隔で投与することができる。一部の実施態様では、アベマシクリブは、各用量が約12時間間隔で投与される場合、1回150mgで投与される。一部の実施態様では、アベマシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
[0404]リボシクリブの用量は、毎日200mgから1,000mg;又は毎日250mgから750mgとすることができ、投与は28日周期で毎日、又は28日周期で28日未満、例えば28日周期で21日、若しくは28日周期で14日、若しくは28日周期で7日とすることができる。一実施態様において、リボシクリブは、投与が経口である場合、1日1回投与される。一部の実施態様では、リボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
[0405]パルボシクリブの用量は、毎日25mgから250mg、又は毎日50mgから125mg、又は毎日75mgから125mg、又は毎日75mgから毎日100mg又は毎日125mgとすることができる。投与は、28日周期で毎日、又は28日周期で28日未満、例えば28日周期で21日、又は28日周期で14日、又は28日周期で7日とすることができる。一実施態様において、パルボシクリブは、投与が経口である場合、1日1回投与される。一部の実施態様では、パルボシクリブの用量は、添付文書に従って投与される。
[0406]ここに提供される別の態様では、ここに記載される方法は、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、レトロゾール、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、又はテストラクトンであるアロマターゼ阻害剤(AI)との組み合わせで投与することを含む。
[0407]さらに別の態様においてここに提供されるのは、ここに記載される化合物B又は固体形態の有効量を、がん免疫療法(例えば抗体)との組み合わせで投与することにより、乳がんを有する患者において乳がんを治療する方法である。一実施態様において、ここに記載される化合物B又は固体形態は、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、若しくはニボルマブ、又はこれらの組み合わせとの組み合わせで投与される。一実施態様において、ここに記載される化合物B又は固体形態は、PD-1又はPD-L1阻害剤を含むがん免疫療法との組み合わせで投与され、がん免疫療法は、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブ、又はニボルマブである。
[0408]ここに記載される化合物(例えばここに記載される化合物B又は固体形態)の投与は、グレード2以下を特徴とする有害作用(AE)を有する患者をもたらす。一実施態様において、ここに記載される化合物B又は固体形態を投与された患者は、グレード2以下のAEを有する。
[0409]以下の実施例は、限定ではなく例示の目的で提示される。
[0410]ここに記載される化合物の合成すべての試薬及び溶媒は、供給業者から購入し、追加精製なしで使用された。無水溶媒(ジクロロメタン)が利用された。市販の溶媒はそれ以上精製しなかった。
[0411]すべての反応は、窒素雰囲気下でテフロン隔壁を備えたスクリューキャップバイアルで実行された。
[0412]フラッシュカラムクロマトグラフィーを、予備充填RediSepRf金シリカカートリッジを有するテレダインIsco CombiFlash(R)Rf器具を用いて実施した。
[0413]別途指示がない限り、報告された収率は単離された物質についてであり、残留溶媒について補正される。
[0414]化合物は、1H NMR、13C NMR、融点及びHRMS、並びにHPLC分析(例えば、純度の確認のための)のうちの1つ又は複数を特徴した。
[0415]1H、及び13C核磁気共鳴スペクトルを、常温でBruker 400MHz機器で記録した。別途指定のない限り、すべての1H NMRスペクトルを、重水素化溶媒中の残留クロロホルムシグナル(7.26ppm)又はジメチルスルホキシド(2.50ppm)に対して百万分率(ppm)で測定した。1H NMRに関するデータは、以下のように報告される:化学シフト、多重性(br=広域シグナル、重複=重複、s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、p=ペンテット、m=多重項)、カップリング定数及び統合。すべての13C NMRスペクトルは、重水素化クロロホルム(77.06ppm)又は重水素化ジメチルスルホキシド(39.53ppm)に対してppmで報告されており、別途指定のない限り、完全な1Hデカップリングで得られた。HPLC分析は、Ace Super C18カラムを使用して220nmのUV検出器を備えるAgilent 1260 Infinity HPLCシステムで実施された。融点は、Buchi B-540 Melting Point Apparatusを使用して得られたもので、補正されていない。高分解能質量分析(HRMS)データを、Thermo Scientific Orbitrap Fusion質量分析計で取得された。
[0416]実施例1-3:インドールのアルキル化
[0417]インドールのアルキル化は、Boc保護(実施例1)、スルファミド形成(実施例2)、及びインドールアルキル化(実施例3)の順序によって行われた
[0418]実施例1:Boc保護
[0419]実施例1:Boc保護一般反応スキーム.
[0419]実施例1:Boc保護一般反応スキーム.
[0422]上記一般反応スキーム1は以下のように実施された。THF(4.4mL)中、(S)-2-アミノ-2-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オール 塩酸塩(1.04g、5.10mmol、100mol%)のスラリーに対し、Boc2O(1.21mL、5.61mmol、110mol%)、NaHCO3(451mg、5.10mmol、100mol%)、及び水(4.4mL)をrtで加えた。溶液をrtで18時間撹拌し、iPrOAc(20mL×2)で抽出した。有機層を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、それ以上精製することなく生成物を得た。報告される実施例1Aの収率は、1H NMRからの残留溶媒に基づいて補正される。この反応により、tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(1.36g、100%収率)が白色の固体として得られた。mp:139.0-139.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3370、2984、2837、1681、1613、1512、1461;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.24-7.20(m,2H)、6.92-6.86(m,2H)、5.10(d,J=7.2Hz,1H)、4.72(br,1H)、3.82(t,J=5.6Hz,2H)、3.80(s,3H)、2.35(br,1H)、1.43(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 159.1、156.2、131.6、127.7、114.2、80.0、66.8、56.4、55.3、28.4。
[0424]上記実施例1Aの一般反応スキームを、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルエタン-1-オール(1.16g、11.5mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(R)-(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.31g、100%収率)を白色の固体として得た。mp:70.0-70.8℃;FTIR(ニート、cm-1)3358、2974、2937、1682、1521、1366;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.80(br,1H)、3.80(ddd,J=10.8、6.8、3.2Hz,1H)、3.67(ddd,J=10.8、6.0、4.8Hz,1H)、2.94(dtd,J=9.6、6.4、3.2Hz,1H)、2.81(br,1H)、1.45(s,9H)、0.85(dtt,J=9.6、8.0、4.8Hz,1H)、0.60-0.47(m,2H)、0.44-0.25(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 156.6、79.7、66.3、57.9、28.4、13.0、3.3、2.9。
[0426]上記実施例1Aの一般反応スキームを、(1R,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(5.15g、34.5mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル((1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバメート(8.61g、100%収率)を白色の固体として得た。mp:67.3-68.4℃;FTIR(ニート、cm-1)3428、3350、2983、2933、1688、1509;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.31-7.26(m,1H)、7.26-7.18(m,3H)、5.17(br,1H)、5.05(br,1H)、4.57(ddd,J=7.2、4.8、2.0Hz,1H)、3.12(dd,J=16.8、5.2Hz,1H)、2.91(dd,J=16.8、2.4Hz,1H)、2.31(d,J=4.8Hz,1H)、1.50(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 156.3、140.9、139.9、128.2、127.1、125.3、124.5、79.9、73.6、58.9、39.4、28.4。
[0428]上記実施例1Aの一般反応スキームを、(S)-2-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)エタン-1-オール(1.36g、8.73mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(S)-(1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.23g、100%収率)を白色の固体として得た。mp:106.5-107.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3251、3059、2977、2901、1671、1587、1543;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33(ddd,J=7.6、7.6、6.0Hz,1H)、7.12-7.07(m,1H)、7.05-6.95(m,2H)、5.24(br,1H)、4.77(br,1H)、3.93-3.77(m,2H)、2.02(br,1H)、1.44(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 163.0(d,1JCF=246Hz)、156.0、142.5、130.2(d,3JCF=9Hz)、122.2(d,4JCF=3Hz)、114.5(d,2JCF=21Hz)、113.6(d,2JCF=21Hz)、80.2、66.2、56.3、28.3;19F NMR(CDCl3、376MHz):δ-112.4。
[0430]上記実施例1Aの一般反応スキームを、(S)-2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オール 塩酸塩(1.00g、4.12mmol、100mol%)を用いて実施し、(S)-(1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.26g、100%収率)を白色の固体として得た。mp:50.3-52.5℃;FTIR(ニート、cm-1)3368、3254、2979、2939、1691、1510、1453、1333;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.59-7.54(m,2H)、7.53-7.45(m,2H)、5.31(d,J=6.4Hz,1H)、4.83(br,1H)、3.92(ddd,J=11.2、6.8、4.0Hz,1H)、3.88-3.79(m,1H)、1.94(br,1H)、1.43(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 156.1、141.1、130.9(q,2JCF=32Hz)、130.1、129.0、124.3(q,3JCF=4Hz)、124.1(q,1JCF=270Hz)、123.4(q,3JCF=4Hz)、80.3、65.8、56.3、28.2;19F NMR(CDCl3、376MHz):δ-62.6。実施例2:スルファミデートの形成
[0431]実施例2:スルファミデート形成の一般反応スキーム
[0432]スルファミデートの形成を、以下の一般反応スキーム[式中、RA及びRBは、以下の実施例2の反応の種々の官能基に対応し、アステリスクはキラル中心を表す]に従って行った:
。
[0432]スルファミデートの形成を、以下の一般反応スキーム[式中、RA及びRBは、以下の実施例2の反応の種々の官能基に対応し、アステリスクはキラル中心を表す]に従って行った:
。
[0434]上記一般反応スキーム2は以下のように実施された。CH2Cl2(60.0mL)中、SOCl2(10.9mL、149mmol、250mol%)の低温(-40℃)溶液に対し、CH2Cl2(60.0mL)中、tert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(15.0g、59.7mmol、100mol%)の溶液を、60分かけて-40℃で加えた。次いでピリジン(25.3mL、313mmol、525mol%)を、反応混合物に、30分かけて-40℃で加えた。反応混合物を-40℃で2時間撹拌し、溶媒をCH2Cl2/iPrOAc(1:1)に交換し、濾過した。濾液を、飽和ブライン溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、0℃のCH3CN(60.0mL)中で溶解した。NaIO4(14.0g、65.7mmol、110mol%)、RuCl3(61.9mg、0.298mmol、0.5mol%)、及び水(60.0mL)を、0℃の反応混合物に加え、15分間撹拌した。反応混合物を、室温に加熱し、室温で2時間撹拌し、iPrOAc(20mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(15mL)、飽和ブライン溶液(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、クロマトグラフィーによりSiO2で精製した。各試料に使用される特異的なグラジエントは、特徴付けデータに含まれている。報告されたすべての収率は、1H NMRからの残留溶媒に基づいて補正される。反応2Aにより、tert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(18.7g、56%収率)が白色の固体として得られた。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:134.4-135.0℃;FTIR(ニート、cm-1)3261、2979、2903、1712、1673、1540;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38-7.20(m,5H)、4.49-4.40(m,2H)、4.35-4.28(m,1H)、3.37(dd,J=14.0、4.0Hz,1H)、2.98-2.87(m,1H)、1.56(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.5、135.2、129.5、129.1、127.5、85.6、68.8、58.6、37.9、28.0。
[0436]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバメート(10.0g、42.1mmol、100mol%)を用いて実施し、化合物tert-ブチル(S)-4-フェニル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(5.23g、42%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:144.3-145.0℃;FTIR(ニート、cm-1)2976、1722、1458、1377;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.44-7.35(m,5H)、5.28(dd,J=6.4、4.0Hz,1H)、4.87(dd,J=9.2、6.4Hz,1H)、4.39(dd,J=9.2、4.4Hz,1H)、1.42(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.3、137.0、129.2、129.1、126.2、85.5、71.8、60.8、27.8.
[0438]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(1.45g、5.42mmol、100mol%)を用いて実施し、化合物tert-ブチル(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(1.05g、59%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:151.6-153.0℃;FTIR(ニート、cm-1)2979、2933、2838、1721、1636、1510、1457;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.37-7.32(m,2H)、6.95-6.90(m,2H)、5.24(dd,J=6.8、4.4Hz,1H)、4.84(dd,J=9.2、6.8Hz,1H)、4.39(dd,J=9.2、4.4Hz,1H)、3.82(s,3H)、1.44(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 160.2、148.3、128.9、127.7、114.6、85.5、72.0、60.5、55.4、27.9.
[0440]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(5.00g、28.5mmol、100mol%)を用いて実施し、化合物tert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(3.85g、57%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。FTIR(ニート、cm-1)3245、2982、1719、1402、1329;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.66(dd,J=9.2、6.0Hz,1H)、4.41(qdd、J=6.4、6.0、2.8Hz,1H)、4.19(dd,J=9.2、2.8Hz,1H)、1.54(s,9H)、1.50(d,J=6.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.5、85.4、71.4、53.8、28.0、18.3。
[0442]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(5.00g、24.6mmol、100mol%)を用いて実施し、化合物tert-ブチル(R)-4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(3.93g、60%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:104.8-105.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.55(dd,J=9.6、6.4Hz,1H)、4.38(dd,J=9.6、2.0Hz,1H)、4.17(ddd,J=6.4、5.2、1.6Hz,1H)、2.24(qqd,J=6.8、6.8、5.2Hz,1H)、1.53(s,9H)、1.00(d,J=6.8Hz,3H)、0.95(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 149.1、85.3、67.0、62.0、30.0、27.9、18.0、16.4。
[0444]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(R)-(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(2.31g、11.5mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(R)-4-シクロプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(1.36g、45%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:52.7-55.7℃;FTIR(ニート、cm-1)2977、1734、1460、1363;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.64(dd,J=9.2、6.0Hz,1H)、4.40(dd,J=8.8、2.0Hz,1H)、3.77(ddd,J=9.2、6.0、2.0Hz,1H)、1.54(s,9H)、1.35-1.23(m,1H)、0.74-0.65(m,2H)、0.63-0.54(m,1H)、0.29-0.20(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.9、85.3、71.1、61.6、27.9、14.3、4.4、1.7。
[0446]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル((1R,2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバメート(9.12g、36.6mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(3aR,8aS)-8,8a-ジヒドロインデノ[1,2-d][1,2,3]オキサチアゾール-3(3aH)-カルボキシレート 2,2-二酸化物(7.50g、66%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:134.2-135.0℃;FTIR(ニート、cm-1)2988、2937、1732、1462、1375;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.62-7.57(m,1H)、7.39-7.24(m,3H)、5.71(d,J=5.6Hz,1H)、5.50(dt,J=6.0、3.2Hz,1H)、3.38(d,J=3.2Hz,1H)、1.62(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 149.6、138.4、137.9、129.9、128.4、126.2、125.2、85.7、82.2、65.0、36.5、28.0。
[0448]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバメート(6.25g、35.7mmol、100mol%)を用いて実施し、化合物tert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(6.10g、72%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:CH2Cl2中、0から5%のCH3OH。mp:116.9-118.2℃;FTIR(ニート、cm-1)3370、2956、2938、2837、1681、1512、1461、1366;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.00-4.90(m,1H)、4.06(dd,J=9.6、5.6Hz,1H)、3.63(dd,J=9.6、9.2Hz,1H)、1.56(d,J=6.4Hz,3H)、1.53(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.6、85.3、76.2、51.7、27.9、18.0。
[0450]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.45g、5.68mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(S)-4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(0.702g、39%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:112.9-114.3℃;FTIR(ニート、cm-1)2976、1722、1636、1594、1458;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.44-7.36(m,1H)、7.24-7.18(m,1H)、7.17-7.11(m,1H)、7.11-7.05(m,1H)、5.28(dd,J=6.8、3.6Hz,1H)、4.88(dd,J=9.2、6.8Hz,1H)、4.39(dd,J=9.2、3.6Hz,1H)、1.47(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 163.2(d,1JCF=246Hz)、148.2、139.6(d,3JCF=7Hz)、131.1(d,3JCF=8Hz)、121.8(d,4JCF=3Hz)、116.2(d,2JCF=21Hz)、113.4(d,2JCF=22Hz)、86.0、71.6、60.2(d,4JCF=3Hz)、27.9;19F NMR(CDCl3、376MHz):δ-111.0。
[0452]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.00g、3.28mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(0.528g、44%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:92.0-92.6℃;FTIR(ニート、cm-1)2989、1720、1463、1373、1325;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.70-7.61(m,3H)、7.61-7.55(m,1H)、5.35(dd,J=6.8、4.0Hz,1H)、4.92(dd,J=9.2、6.8Hz,1H)、4.41(dd,J=9.2、3.6Hz,1H)、1.46(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 148.2、138.2、131.8(q,2JCF=32Hz)、130.1、129.4、126.1(q,3JCF=4Hz)、123.7(q,1JCF=270Hz)、123.4(q,3JCF=4Hz)、86.2、71.4、60.2、27.8;19F NMR(CDCl3、376MHz):δ-62.8。
[0454]上記実施例2Aの一般反応スキームを、tert-ブチル(S)-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)カルバメート(2.00g、7.96mmol、100mol%)を用いて実施し、tert-ブチル(S)-4-フェニル-1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(1.26g、51%収率)を白色の固体として得た。カラムグラジエント:0から50%のiPrOAc。mp:128.6-129.9℃;FTIR(ニート、cm-1)2986、1727、1449、1367;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(94:6の回転異性体の混合物):δ 7.48-7.35(m,4H)、7.35-7.23(m,1H)、5.65(dd,J=4.4、4.4Hz,0.94H)、5.53(dd,J=11.2、4.4Hz,0.06H)、4.70(ddd,J=10.4、7.2、2.8Hz,0.94H)、4.51(ddd,J=8.8、4.4、4.4Hz,0.06H)、4.40(ddd,J=10.4、10.4、6.8Hz,1H)、2.80-2.68(m,1H)、2.66-2.56(m,1H)、1.41(s,8.46H)、1.12(s,0.54H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1、143.0、128.4(128.6)、127.0(127.3)、126.3(125.4)、78.1(84.3)、73.6(70.9)、50.5(60.0)、36.0、28.2(27.4)。
[0455]実施例3:インドールのアルキル化
[0456]キラルトリプタミンは、中枢神経系での重要な生物活性のため、薬理学において頻繁に遭遇する。加えて、キラルなトリプタミン部分は、多くの医薬的に重要なインドールアルカロイドの合成前駆体として働き、多数の生物学的に活性な天然産物及び医薬品中に見出される。
[0456]キラルトリプタミンは、中枢神経系での重要な生物活性のため、薬理学において頻繁に遭遇する。加えて、キラルなトリプタミン部分は、多くの医薬的に重要なインドールアルカロイドの合成前駆体として働き、多数の生物学的に活性な天然産物及び医薬品中に見出される。
[0457]特に、ここに記載されるもののようなテトラヒドロ-β-カルボリン含有化合物の立体制御合成は、しばしばジアステレオ選択的Pictetb-Spengler反応に依存し、これは次に出発物質として鏡像異性的に純粋なトリプタミンを必要とする。後者は、一般的には、危険なニトロアルカン試薬を含む多段階順序を経て非立体選択的に調製される。したがって、求核試薬として容易に入手可能な非保護インドール類及びキラルアミン由来求電子試薬、例えばキラルアジリジン類及び環状スルファミデートを含む単純な位置選択的アルキル化アプローチの開発は、これらの貴重なキラル足場への便利なアクセスを提供した。
[0458]アジリジン求電子試薬は、ルイス酸条件下でC3選択的アルキル化を提供するために適用されてきた;しかしながら、この方法は、置換がより多置換の炭素で優先的に起こるので、β置換トリプタミンの合成にのみ適用可能である。ここで発見されたように、キラル環状スルファミデートと併用したインドールの低次カプレートは、高い位置選択性を有するα及びβ両方の置換キラルトリプタミンへの実用的アクセスを成功裏に提供した。
[0459]求電子試薬としてのキラルアジリジン類との反応は、常にα及びβ置換トリプタミン類の混合物をもたらし、求電子試薬としての環状スルファミデート類との反応は、明白に反応してC-O結合を置き換えることが分かった。
[0460]Grignard試薬を塩基として使用した場合、C3位での優先的アルキル化を示唆する文献先行とは対照的に、最初の試みは期待された収率よりも低く、部位選択性が低かった。特定の理論に束縛されるものではないが、炭素中心求核試薬として反応しやすいように、柔らかいインドール求核試薬が試された。Cu,Zn塩を含む各種添加物を調査した。興味深いことに、CuBr若しくはCuIと併用したMeMgCl、又はCuClと併用したMeMgBrのような混合ハロゲン化物系は、塩化物のみの系よりはるかに効率が低かった。CuCl2、CuCN、CuTC又はCu(SCN)のようなその他の銅塩もCuClに劣った。
[0461]触媒量のCuClは耐性がなく、収率及び選択性の有意な低下をもたらした。特に、CuClの代わりにハロゲン化亜鉛を使用したとき、位置選択性の逆転が観察された(上述)。MeLiをMeMgClの代わりに塩基として使用した場合も同様であった。他のGrignard試薬の使用は忍容性が高かった。反応温度の影響を評価し、置換反応が-20℃付近で最適に実施されることを立証した。-30℃未満では、位置選択性の有意な低下がおそらく不完全なカプレート塩形成により観察された。
[0462]Cu媒介インドールアルキル化は、インドール求核種上、並びにC3-アルキル化インドール生成物を中程度から良好な収率及び優れた位置選択性で提供する環状スルファミド酸上の両方で、種々の置換に耐えた。例えば、電子供与性又は電子吸引性置換基を有するインドールは、反応に両行に関与し(上記の例示的化合物6b~6g)、立体的に要求される基質も適度にうまく作用した(上記の例示的化合物6h及び6i)。
[0463]一方、アザインドールは不良な基質である可能性があると思われる。標準反応条件下では、6-アザインドールは、同等の位置選択性を有するものの、アルキル化生成物のわずか8%を提供したに過ぎなかった(例えば、上記の例示的化合物6j参照)。インダゾール及び7-アザインドールのような他のアザインドール類は、所望のアルキル化生成物を生成することができなかった。
[0464]種々のスルファミデートを反応において試験し、成功した。対応するアミノアルコールから2段階順序で調製したアリール及びアルキル置換スルファミデートの両方は、それぞれのα置換キラルトリプタミンにスムーズに変換された。同様に、6員環スルファミデートも良好な収率と位置選択性でホモログ化トリプタミンを良好に生成するアルキル化に関与した。このアルキル化プロセスは、β置換、及びα,β-二置換トリプタミン(上記例示的化合物6s及び6t参照)へのアクセスを得るためにも適用することができる。このような場合、インドール求核種は、完全な立体特異性を有する炭素担持酸素での立体化学の反転を用いて、対応する環状スルファミデートに付加された。このアルキル化プロセスの有用性は、ここに提供されるように実証された。
[0465]実施例3:インドールアルキル化一般反応スキーム
[0466]インドールアルキル化は、以下の一般的反応スキームに従って行われた[式中、RA及びRBは、以下の実施例3の反応における種々の官能基に対応し、アスタリスクはキラル中心を表す]:
。
[0466]インドールアルキル化は、以下の一般的反応スキームに従って行われた[式中、RA及びRBは、以下の実施例3の反応における種々の官能基に対応し、アスタリスクはキラル中心を表す]:
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[0468]上記一般反応スキーム3は以下のように実施された。(3.0mL)中のインドール(280mg、2.39mmol、150mol%)、及びCuCl(193mg、1.95mmol、130mol%)の低温(0℃)混合物に対し、0℃で10分かけてMeMgCl(THF中3.0M、0.65mL、1.95mmol、130mol%)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、-20℃に冷却した。CH2Cl2(2.0mL)中のtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(500mg、1.60mmol、100mol%)の溶液を、-20℃で30分かけて反応混合物中に加えた。次いで反応混合物を-20℃で18時間撹拌し、0℃の10%クエン酸水溶液(5.0mL)でクエンチし、濾過し、CH2Cl2(10.0mL×2)で抽出し、飽和ブライン(20.0mL×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、SiO2上でクロマトグラフィーにより精製した。各試料に使用される特異的なグラジエントは、特徴付けデータに含まれている。報告されたすべての収率は、1H NMRからの残留溶媒に基づいて補正される。反応3Aにより、tert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバマート(424mg、76%収率)を、白色固体として得た。C3/N1比は97:3であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:152.1-153.2℃;FTIR(ニート、cm-1)3418、3402、3376、2974、2911、1684、1522;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.78(br,1H)、7.46(d,J=8.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.0Hz,1H)、7.28-7.21(m,2H)、7.19-7.10(m,4H)、7.05(ddd,J=8.4、7.2、1.2Hz,1H)、6.95(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.76(d,J=8.4Hz,0.85H)、6.34(d,J=9.2Hz,0.15H)、3.97-3.83(m,1H)、2.90-2.65(m,4H)、1.29(s,7.65H)、1.12(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1、139.6、136.1、129.0、128.0、127.5、125.8、123.2、120.8、118.3、118.1、111.4、111.3、77.3、52.6、39.9、30.4、28.2(27.8)。
[0470]実施例3Aの一般反応を、インドール(294mg、2.51mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-4-フェニル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(500mg、1.67mmol、100mol%)との間で行い、tert-ブチル(S)-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニルエチル)カルバメート(398mg、71%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は97:3であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:134.6-135.2℃;FTIR(ニート、cm-1)3416、3401、3371、2980、2909、1683、1524;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.74(br,1H)、7.54(d,J=7.6Hz,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,1H)、7.38-7.25(m,5H)、7.20(dd,J=6.8、7.2Hz,1H)、7.06(dd,J=7.6、7.2Hz,1H)、7.02(s,1H)、6.98(dd,J=7.6、7.2Hz,1H)、4.89-4.74(m,1H)、3.08(dd,J=14.8、8.8Hz,1H)、2.99(dd,J=14.4、6.0Hz,1H)、1.31(s,7.65H)、1.08(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 155.0、144.5、136.0、128.0、127.3、126.5、126.4、123.2、120.8、118.3、118.2、111.3、111.3、77.6、55.0、32.8、28.2。
[0472]実施例3Aの一般反応を、インドール(264mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-4-(4-メトキシフェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(495mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(S)-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)カルバメート(378mg、69%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は98:2であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:173.3-176.5℃;FTIR(ニート、cm-1)3402、3326、2979、2925、2904、1690、1611、1506;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.72(br,1H)、7.54(d,J=8.0Hz,1H)、7.39-7.28(m,2H)、7.24(d,J=8.8Hz,2H)、7.05(ddd,J=8.4、7.2、1.2Hz,1H)、7.02-6.94(m,2H)、6.84(d,J=8.4Hz,2H)、4.88-4.57(m,1H)、3.72(s,3H)、3.06(dd,J=14.8、8.4Hz,1H)、2.96(dd,J=14.8、6.4Hz,1H)、1.31(s,7.65H)、1.11(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 157.9、154.9、136.4、136.0、127.5、127.3、123.2、120.7、118.3、118.1、113.4、111.4、111.2、77.5、55.0、54.4、32.8、28.2。
[0474]実施例3Aの一般反応を、インドール(370mg、3.16mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(500mg、2.11mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(406mg、70%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は99:1であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:82.2-84.3℃;FTIR(ニート、cm-1)3416、3401、3366、2974、2963、1684、1524;1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.77(br,1H)、7.56(d,J=7.6Hz,1H)、7.33(ddd,J=8.0、1.2、0.8Hz,1H)、7.10(d,J=2.4Hz,1H)、7.05(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.97(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.71(d,J=8.4Hz,1H)、3.82-3.66(m,1H)、2.87(dd,J=14.0、6.0Hz,1H)、2.65(dd,J=14.0、7.6Hz,1H)、1.38(s,9H)、1.01(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 155.0、136.1、127.5、123.1、120.7、118.4、118.1、111.6、111.2、77.3、46.8、32.2、28.3、20.1。
[0476]実施例3Aの一般反応を、インドール(331mg、2.83mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-イソプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(500mg、1.88mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)-3-メチルブタン-2-イル)カルバメート(335mg、59%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は94:6であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:145.1-146.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3417、3402、3362、2978、1686、1526;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.72(br,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(ddd,J=8.0、1.2、0.8Hz,1H)、7.07(d,J=2.0Hz,1H)、7.04(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.96(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.59(d,J=9.2Hz,0.85H)、6.15(d,J=10.0Hz,0.15H)、3.64-3.53(m,1H)、2.80(dd,J=14.8、5.2Hz,1H)、2.68(dd,J=14.8、8.8Hz,1H)、1.77-1.65(m,1H)、1.32(s,7.65H)、1.12(s,1.35H)、0.95-0.82(m,6H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 155.6、136.1、127.5、122.7、120.7、118.3、118.0、112.0、111.2、77.1、55.6、31.4、28.3、27.1、19.4、17.7。
[0478]実施例3Aの一般反応を、インドール(264mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-シクロプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(395mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(S)-(1-シクロプロピル-2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバメート(292mg、65%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は99:1であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:128.8-130.5℃;FTIR(ニート、cm-1)3414、3400、3362、2981、2937、1683、1525;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(9:1の回転異性体の混合物):δ 10.73(br,1H)、7.52(d,J=7.6Hz,1H)、7.31(ddd,J=8.0、1.2、0.8Hz,1H)、7.07(d,J=2.4Hz,1H)、7.04(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.95(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.66(d,J=8.4Hz,0.9H)、6.26(s,0.1H)、3.30-3.18(m,1H)、2.91(dd,J=14.4、5.6Hz,1H)、2.85(dd,J=14.4、8.0Hz,1H)、1.33(s,8.1H)、1.17(s,0.9H)、0.96-0.83(m,1H)、0.42-0.32(m,1H)、0.32-0.24(m,2H)、0.15-0.01(m,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 155.3、136.0、127.7、122.9、120.6、118.4、118.0、111.6、111.2、77.2、54.2、30.4、28.2、16.0、3.0、1.9。
[0480]実施例3Aの一般反応を、インドール(282mg、2.41mmol、150mol%)とtert-ブチル(3aR,8aS)-8,8a-ジヒドロインデノ[1,2-d][1,2,3]オキサチアゾール-3(3aH)-カルボキシレート 2,2-二酸化物(500mg、1.61mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル((1S,2S)-2-(1H-インドール-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバメート(304mg、54%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は95:5であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:155.7-157.1℃;FTIR(ニート、cm-1)3387、3351、2980、2938、1691、1500;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(87:13の回転異性体の混合物):10.85(br,1H)、7.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.42-7.32(m,2H)、7.30-7.20(m,4H)、7.17(dd,J=8.0、4.0Hz,1H)、7.07(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.97(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、5.18(dd,J=9.2、9.2Hz,1H)、3.69(dd,J=18.4、9.6Hz,0.87H)、3.64-3.53(m,0.13H)、3.37(dd,J=15.2、8.0Hz,0.87H)、3.30-3.23(m,0.13H)、3.13-3.04(m,0.13H)、2.99(dd,J=15.2、10.4Hz,0.87H)、1.38(s,7.83H)、1.12(s,1.17H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.9、144.5、141.3、136.6、127.2、127.1、126.4、124.4、123.3、121.7、120.9、119.1、118.2、115.5、111.4、77.7、60.8、44.0、37.2、28.2(27.7)。
[0482]実施例3Aの一般反応を、インドール(264mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-5-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(356mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(S)-(2-(1H-インドール-3-イル)プロピル)カルバメート(319mg、78%収率)を無色の液体として得た。C3/N1比は93:7であった。カラムグラジエント:ヘプタン中0から50%のiPrOAc。FTIR(ニート、cm-1)3412、3327、2971、2930、1685、1508、1456;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(9:1の回転異性体の混合物):δ 10.78(br,1H)、7.58(d,J=7.6Hz,1H)、7.33(ddd,J=8.0、1.2、0.8Hz,1H)、7.10(d,J=2.0Hz,1H)、7.05(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.96(ddd,J=8.0、6.8、1.2Hz,1H)、6.86(dd,J=6.0、6.0Hz,0.9H)、6.51(s,0.1H)、3.29(ddd,J=13.2、5.6、5.6Hz,1H)、3.18-3.05(m,1H)、2.97(ddd,J=13.2、8.8、6.0Hz,1H)、1.41(s,0.9H)、1.38(s,8.1H)、1.25(d,J=6.8Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.7、136.4、126.6、121.0、120.8、118.6、118.1、117.9、111.4、77.4、46.8、30.9、28.3(28.2)、18.4(18.2)。
[0484]実施例3Aの一般反応を、インドール(263mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(475mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(3-フルオロフェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)エチル)カルバメート(382mg、72%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は99:1であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:148.6-151.2℃;FTIR(ニート、cm-1)3414、3398、3363、3055、2981、1682、1591、1527;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(9:1の回転異性体の混合物):δ 10.75(br,1H)、7.53(d,J=7.6Hz,1H)、7.44(d,J=8.4Hz,1H)、7.37-7.26(m,2H)、7.20-7.11(m,2H)、7.08-6.93(m,4H)、4.85-4.65(m,1H)、3.06(dd,J=14.4、8.4Hz,1H)、2.98(dd,J=14.4、6.4Hz,1H)、1.30(s,8.1H)、1.08(s,0.9H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 162.2(d,1JCF=243Hz)、155.0、147.5(d,3JCF=7Hz)、136.0、129.9(d,3JCF=8Hz)、127.2、123.3、122.6、120.8、118.3、118.2、113.3(d,2JCF=21Hz)、113.0(d,2JCF=21Hz)、111.3、111.0、77.8、54.7、32.5、28.2;19F NMR(DMSO-d6、376MHz):δ-113.6。
[0486]実施例3Aの一般反応を、インドール(176mg、1.50mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(368mg、1.00mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(2-(1H-インドール-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバメート(320mg、79%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は98:2であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:99.3-101.4℃;FTIR(ニート、cm-1)3414、3399、3361、2982、2936、1683、1523;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(88:12の回転異性体の混合物):δ 10.76(br,1H)、7.80-7.45(m,6H)、7.31(d,J=8.0Hz,1H)、7.08-7.00(m,2H)、6.96(ddd,J=8.0、7.2、1.2Hz,1H)、5.11-4.69(m,1H)、3.09(dd,J=14.4、8.4Hz,1H)、3.00(dd,J=14.4、6.4Hz,1H)、1.30(s,7.9H)、1.07(s,1.1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 155.1、145.8、136.1、130.8、129.0、128.9(q,2JCF=32Hz)、127.3、124.4(q,1JCF=270Hz)、123.3(q,3JCF=4Hz)、123.0、122.8(q,3JCF=4Hz)、120.8、118.3、118.2、111.3、110.8、77.9、55.0、32.5、28.2;19F NMR(DMSO-d6、376MHz):δ-61.0。
[0488]実施例3Aの一般反応を、インドール(264mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(S)-4-フェニル-1,2,3-オキサチアジナン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(S)-(3-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニルプロピル)カルバメート(401mg、73%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は98:2であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:121.7-123.2℃;FTIR(ニート、cm-1)3390、2979、2929、2859、1681、1507、1457、1364;1H NMR(400MHz,CDCl3)(80:20の回転異性体の混合物):δ 8.04(br,0.2H)、7.96(br,0.8H)、7.66(d,J=8.0Hz,0.2H)、7.52(d,J=8.0Hz,0.8H)、7.40-7.22(m,6H)、7.22-7.15(m,1H)、7.15-7.06(m,1H)、7.00(br,1H)、4.88(br,0.8H)、4.75(br,1H)、4.53(br,0.2H)、3.52-3.35(m,0.4H)、3.32-3.20(m,0.4H)、2.87-2.67(m,1.6H)、2.16(d,J=8.8Hz,1.6H)、1.42(s,9H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.4(156.2)、143.0、136.4(136.6)、128.6、127.3、127.2、126.4、121.8(122.0)、121.5(120.8)、119.0(119.2)、118.7、115.3、111.2(111.3)、79.5、54.7(46.7)、37.2(31.6)、28.4(29.7)、21.9(18.7)。
[0490]実施例3Aの一般反応を、5-メチル-1H-インドール(295mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(401mg、73%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は92:8であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:123.0-123.8℃;FTIR(ニート、cm-1)3413、3368、2974、2927、1685、1524;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.63(br,1H)、7.30-7.13(m,7H)、7.07(d,J=2.0Hz,1H)、6.87(dd,J=8.4、1.6Hz,1H)、6.74(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.34(d,J=7.6Hz,0.15H)、3.96-3.80(m,1H)、2.86-2.64(m,4H)、2.36(s,3H)、1.30(s,7.65H)、1.16(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1、139.6、134.5、129.1、128.0、127.7、126.4、125.8、123.2、122.3、117.9、111.0、110.9、77.2、52.7、40.0、30.2、28.2(27.8)、21.3。
[0492]実施例3Aの一般反応を、7-メチル-1H-インドール(295mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(371mg、68%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は97:3であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:124.4-125.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3417、3407、3370、2974、2926、1683、1524;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.75(br d、J=2.0Hz,1H)、7.34-7.21(m,3H)、7.21-7.09(m,4H)、6.90-6.83(m,2H)、6.74(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.34(d,J=7.6Hz,0.15H)、3.98-3.84(m,1H)、2.91-2.65(m,4H)、2.44(s,3H)、1.31(s,7.65H)、1.14(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.2、139.6、135.7、129.0、128.0、127.2、125.8、122.9、121.3、120.3、118.4、115.9、111.9、77.3、52.6、39.9、30.5、28.2(27.8)、16.7。
[0494]実施例3Aの一般反応を、5-クロロ-1H-インドール(341mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(345mg、60%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は96:4であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:70.5-73.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3417、3368、2980、2928、1684、1518;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.99(br,1H)、7.49(d,J=2.0Hz,1H)、7.34(d,J=8.8Hz,1H)、7.30-7.22(m,2H)、7.22-7.13(m,4H)、7.04(dd,J=8.4、2.0Hz,1H)、6.77(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.34(d,J=8.8Hz,0.15H)、3.90-3.76(m,1H)、2.83-2.62(m,4H)、1.27(s,7.65H)、1.10(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1、139.5、134.6、129.0、128.8、128.0、125.8、125.2、122.9、120.6、117.7、112.8、111.5、77.2、52.9、40.0、30.1、28.2(27.7)。
[0496]実施例3Aの一般反応を、5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(417mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-フェニル-3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(297mg、47%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は96:4であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:130.9-131.8℃;FTIR(ニート、cm-1)3417、3368、2980、2929、1684、1519;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):11.26(br,1H)、7.84(s,1H)、7.50(d,J=8.4Hz,1H)、7.37-7.22(m,4H)、7.22-7.10(m,3H)、6.80(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.36(d,J=9.2Hz,0.15H)、3.99-3.77(m,1H)、2.86(d,J=6.8Hz,2H)、2.76(d,J=6.8Hz,2H)、1.22(s,7.65H)、1.04(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1(154.6)、139.5、137.6(137.7)、129.1、128.0、126.9、125.8、125.7(q,1JCF=269Hz)、125.6、119.1(q,2JCF=32Hz)、117.1(q,3JCF=4Hz)、116.1(q,3JCF=4Hz)、112.9、111.9、77.2、53.0(53.7)、40.3(41.0)、29.9(30.9)、28.1(27.6);19F NMR(DMSO-d6、376MHz):δ-58.1。
[0498]実施例3Aの一般反応を、5-メトキシ-1H-インドール(331mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(523mg、92%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は97:3であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:123.2-123.9℃;FTIR(ニート、cm-1)3368、2975、2933、1692、1680、1516;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.60(s,1H)、7.32-7.24(m,2H)、7.24-7.13(m,4H)、7.08(d,J=2.4Hz,1H)、6.91(d,J=2.4Hz,0.85H)、6.83(br,0.15H)、6.77(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.70(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)、6.34(d,J=9.2Hz,0.15H)、3.94-3.80(m,1H)、3.72(s,3H)、2.85-2.65(m,4H)、1.29(s,7.65H)、1.13(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.2、152.9、139.6、131.3、129.1、128.0、127.8、125.8、123.8、111.9、111.3、110.8、100.3、77.3、55.3、52.8、40.2、30.2、28.2(27.8)。
[0500]実施例3Aの一般反応を、5-フェニル-1H-インドール(435mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-フェニル-3-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(523mg、82%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は97:3であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:68.9-70.8℃;FTIR(ニート、cm-1)3427、3411、3392、3310、2977、2929、1715、1696、1506;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(85:15の回転異性体の混合物):δ 10.85(br,1H)、7.70(s,1H)、7.67-7.60(m,2H)、7.48-7.33(m,4H)、7.32-7.24(m,3H)、7.23-7.15(m,4H)、6.80(d,J=8.8Hz,0.85H)、6.39(d,J=9.2Hz,0.15H)、4.03-3.84(m,1H)、2.87(d,J=.8Hz,2H)、2.77(d,J=6.8Hz,2H)、1.24(s,7.65H)、1.09(s,1.35H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.1、142.0、139.6、135.8、130.7、129.1、128.6、128.1、128.0、126.6、126.0、125.8、124.0、120.1、116.6、112.2、111.6、77.2、53.1、40.4、30.1、28.2(27.8)。
[0502]実施例3Aの一般反応を、2-メチル-1H-インドール(295mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバメート(386mg、71%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は99:1であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:117.6-119.0℃;FTIR(ニート、cm-1)3440、3385、2984、2930、1684、1524;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(83:17の回転異性体の混合物):δ 10.67(br,1H)、7.39(d,J=7.6Hz,0.83H)、7.33(d,J=8.0Hz,0.17H)、7.28-7.18(m,3H)、7.18-7.07(m,3H)、6.96(ddd,J=8.0、7.2、1.2Hz,1H)、6.90(ddd,J=8.0、8.0、1.2Hz,1H)、6.73(d,J=8.8Hz,0.83H)、6.30(d,J=8.8Hz,0.17H)、3.94-3.74(m,1H)、2.85(dd,J=14.0、6.4Hz,1H)、2.75-2.62(m,3H)、2.32(s,3H)、1.27(s,7.47H)、1.04(s,1.53H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):155.1、139.8、135.2、132.4、128.9、128.7、128.0、125.7、119.8、118.0、117.5、110.2、107.4、77.2、53.4、39.4、29.9、28.2(27.7)、11.4。
[0504]実施例3Aの一般反応を、2-フェニル-1H-インドール(435mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-フェニル-3-(2-フェニル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(324mg、51%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は98:2であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:178.5-178.8℃;FTIR(ニート、cm-1)3380、3354、3376、2981、2932、1683、1508;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(82:18の回転異性体の混合物):δ 11.14(s,1H)、7.69(d,J=7.6Hz,1H)、7.60(d,J=7.2Hz,2H)、7.44(dd,J=7.2、7.2Hz,2H)、7.35(dd,J=7.2、7.2Hz,2H)、7.21(dd,J=7.2、7.2Hz,2H)、7.17-6.97(m,5H)、6.79(d,J=9.2Hz,0.82H)、6.38(d,J=9.6Hz,0.18H)、4.15-3.90(m,1H)、3.06(dd,J=14.0、6.8Hz,1H)、2.96(dd,J=14.4、7.2Hz,1H)、2.64(d,J=6.8Hz,2H)、1.21(s,7.40H)、0.97(s,1.60H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)(回転異性体):δ 155.0、139.5、136.0、134.7、133.0、129.2、128.9、128.6、128.0、127.8、127.1、125.8、121.3、119.2、118.5、111.0、109.2、77.2、53.4、40.2、28.1(27.6)。
[0506]実施例3Aの一般反応を、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(266mg、2.25mmol、150mol%)とtert-ブチル(R)-4-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(470mg、1.50mmol、100mol%)との間で実施し、tert-ブチル(R)-(1-フェニル-3-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(40mg、8%収率)を白色の固体として得た。C3/N1比は98:2であった。カラムグラジエント:ヘプタン中、0から50%のiPrOAc。mp:196.2-197.0℃;FTIR(ニート、cm-1)3360、2978、2931、1685、1625、1524;1H NMR(400MHz,CDCl3)(90:10の回転異性体の混合物):δ 8.56(br,1H)、8.28(s,1H)、7.57(d,J=6.4Hz,1H)、7.38-7.31(m,2H)、7.30-7.25(m,2H)、7.25-7.20(m,2H)、6.70(br,1H)、5.44(br,0.10H)、5.24(d,J=5.6Hz,0.90H)、4.52(dd,J=13.2、8.4Hz,1H)、4.36(dd,J=13.6、4.8Hz,1H)、4.26-4.14(m,1H)、3.00(dd,J=14.0、7.6Hz,1H)、2.91(dd,J=14.0、6.8Hz,1H)、1.27(s,8.10H)、1.11(s,0.90H)。
[0510]R5、v、R6、及びR10は、ここに記載される通りである。
[0511]実施例4A:
[0512]1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネートの調製
[0513]1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネートを、以下の反応スキームに従って実施した:
。
[0512]1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネートの調製
[0513]1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネートを、以下の反応スキームに従って実施した:
。
[0514]tert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート 塩酸塩(109.7kg、1.0eq.)を、MTBE(793.4kg)に溶解し、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(82.3kg)を加えた。MTBE(14kg)及び水(530kg)を、続いてLiOH・H2O(66.0kg)を15-25℃で加え、続いて50-60℃で撹拌した。反応完了後、有機相を分離し、次いで1,2-エタンジスルホン酸二水和物水溶液(247.8kg)を0-5℃で混合した。その結果得られた混合物を、30分間15-20℃で撹拌した。水性相を分離し、1,2-エタンジスルホン酸二水和物(56.85kg)を有機相に加えた。その結果得られた混合物を、脱保護が完了するまで5時間35-40℃で撹拌した。次いでMeOH(884.1kg)を35-40℃で加え、混合物を2時間35-40℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を4時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水性MeOHですすいだ。洗浄した固体を、35-42℃の減圧下で乾燥させ、106.8kgの1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネート(63%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.92(s,0.7H)、9.63(s,0.3H)、8.35(s,3H)、4.52(dt,J=47.1、5.6Hz,2H)、4.43-4.08(m,5H)、3.36(s,3H)、2.74(s,4H)、2.06-1.77(m,2H)。
[0517]2,3-ジブロモプロパン-1-アミン臭化水素酸塩(3)の調製
[0518]1(20.0g、1.0当量、水中50wt%)を、水(100mL)のK2CO3(29.55g、1.0当量)溶液及びEtOAc(100mL)中のBoc2O(93.32g、2.0当量)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を、20℃で15時間撹拌した。有機層を分離し、溶媒をEtOH(100mL)に変換して、EtOH中の2の溶液を得た。次いでそれを、EtOH(60mL)中のBr2(71.74g、2.1当量)の冷温(0℃)溶液に0℃で加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、濾過し、MTBE(60mL)で洗浄し、減圧下において40℃で15時間乾燥させて、3を無色の固体として得た(43.01g、66%):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.55-4.47(m,1H)、4.01(dd,J=10.9、4.6Hz,1H)、3.86(dd,J=10.9、8.7Hz,1H)、3.71(dd,J=13.9、3.2Hz,1H)、3.39-3.33(m,1H)。
[0518]1(20.0g、1.0当量、水中50wt%)を、水(100mL)のK2CO3(29.55g、1.0当量)溶液及びEtOAc(100mL)中のBoc2O(93.32g、2.0当量)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を、20℃で15時間撹拌した。有機層を分離し、溶媒をEtOH(100mL)に変換して、EtOH中の2の溶液を得た。次いでそれを、EtOH(60mL)中のBr2(71.74g、2.1当量)の冷温(0℃)溶液に0℃で加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、濾過し、MTBE(60mL)で洗浄し、減圧下において40℃で15時間乾燥させて、3を無色の固体として得た(43.01g、66%):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.55-4.47(m,1H)、4.01(dd,J=10.9、4.6Hz,1H)、3.86(dd,J=10.9、8.7Hz,1H)、3.71(dd,J=13.9、3.2Hz,1H)、3.39-3.33(m,1H)。
[0520]THF(330mL)中のBn2NH(33.12g、1.0当量)の溶液に対し、iPrMgCl・LiCl(THF中1.3M、130mL、1.0当量)を20℃で加え、20℃で5時間撹拌してTHF中のBn2NMgCl?LiCl溶液を得た。別個の反応器にTHF(500mL)中で3(50.0g、1.0当量)を充填し、-60℃に冷却した。n-BuLi(201mL、n-ヘキサン中2.5M溶液、3.0当量)を-60℃で懸濁液中に加え、-60℃で2時間撹拌し、THF中に4の溶液を得た。Bn2NMgCl?LiCl液を4に-60℃で加え、20℃に加温し、20℃で12時間撹拌して、5のTHF溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、THF(200mL)中のBoc2O(73.28g、2.0当量)の溶液を0℃で加え、20℃で2時間撹拌し、0℃に冷却し、H2O(383mL)中AcOH(20.16g、2.0当量)の溶液でクエンチした。有機層を5% Na2SO4(150mL)で洗浄した。混合した水層を、MTBE(100mL×2)で逆抽出して6の溶液を得た。MeOH(225mL)中のエタンジスルホン酸(40.0g、1.5当量)の溶液を、この溶液に20℃で加え、40℃で20時間撹拌した。スラリーを、濾過し、THF(100mL)で洗浄し、真空下で(40℃)20時間乾燥させて7(69.21g、75%収率)を白色の固体として得た:1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.57-7.44(m,10H)、4.66(t,J=8.2Hz,1H)、4.36(s,4H)、4.10-3.95(m,4H)、3.22(s,4H)。MS([M+H]+)、C17H21N2について計算、253.17、実測、253.00.
[0522]MTBE(200mL)及びH2O(200mL)中の7(40.0g、1.0当量)の溶液に対し、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(17.20g、1.5当量)及びLiOH・H2O(15.18g、4.0当量)を加えた。反応混合物を55℃に加熱し、55℃で20時間撹拌し、20℃に冷却した。有機層を、分離し、5% Na2SO4(120mL×2)で洗浄した。8を、MTBE溶液の減圧下での濃縮により、白色の固体として得た(22.3g、83%収率):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.22(m,10H)、4.45(t,J=6.0Hz,1H)、4.33(t,J=6.0Hz,1H)、3.45-3.39(m,4H)、3.28-3.17(m,3H)、2.67-2.56(m,2H)、2.35(t,J=7.0Hz,2H)、1.64-1.48(m,2H)。MS([M+H]+)、C20H26FN2について計算、313.21、実測、313.10。
[0524]MeOH(20.0mL)中の8(2.00g、1.0当量)の溶液に対し、H2O(10.0mL)中のエタンジスルホン酸二水和物(1.23g、1.0当量)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を、30℃に加熱し、チャコールカートリッジに通した。次いでPd/C(0.40g、0.20当量)を反応混合物に充填し、45℃で40 psi H2と撹拌し、濾過し、5mLに濃縮し、MeOH(20.0mL)をを充填し、20℃で3時間撹拌し、濾過し、MeOH(2mL)で洗浄し、標題化合物(1.36g、93%収率)を白色の固体として得た:1H NMR(400MHz,D2O)δ 4.70-4.57(m,3H)、4.57-4.31(m,4H)、3.51(t,J=7.2Hz,2H)、3.24(s,4H)、2.11-1.97(m,2H);19F NMR(376MHz,D2O)δ-219.59。
[0527]DCM(1.33L)中のイミダゾール(102.8g、1.51mol、1.5当量)の溶液に対し、SOCl2(179.3g、1.51mol、1.5当量)を-5から0℃でN2下で30分かけて滴下した。反応混合物を、0.5時間-5から0℃で撹拌した。DCM(1.33L、7.5vol.)中のtert-ブチル(R)-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(Boc-アラニンオール)(177.7g、1.01mol、1.0当量)を-5から0℃で1時間かけて滴下した。反応混合物を、0.5時間-2から0℃で撹拌し、続いてトリエチルアミン(204g、2.02mol、2当量)を-5から0℃で滴下した。その結果得られた混合物を、0.5時間又はGC分析により決定してN-Boc-アラニンオールが完全に消費されるまで撹拌した。水を反応混合物(1.3L)に0~20℃で加えた。相を分離し、水性相をDCM(1.3L)で抽出した。有機相を混合し、10w%クエン酸(1.3L)、aq.NaHCO3(1.3L)、及びブライン(1L)で成功裏に洗浄した。有機相を0~10℃に冷却し、続いて水(3.1L)及びRuCl3・xH2O(2.66g)を加え、次いでオキソン(927.1g、1.51mol、1.5当量)を加えた。反応混合物を22℃へ徐々に加温し、3.5時間、又はGC分析により決定してスルファミデート(sulfamidite)中間体が完全に消費されるまで保持した。相を分離し、水性相をセライト(50g)のパッドを通して濾過し、続いてDCM(1.3L)ですすいだ。濾液をDCM(1.3L)で抽出し、有機相を混合し、次いで飽和Na2S2O3(1.3L)及びブライン(1L×2)で洗浄した。有機相を、Na2SO4(50g)で乾燥させ、次いで濾過し、DCM(200mL)ですすいだ。混合した濾液及び洗浄物を、減圧下において30℃で1時間濃縮し、次いで高真空においてさらに濃縮し、2工程かけて91.8%の単離収率(補正済)で>99wt%の220gのtert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.66(dd,J=9.2、6.0Hz,1H)、4.41(qdd、J=6.4、6.0、2.8Hz,1H)、4.19(dd,J=9.2、2.8Hz,1H)、1.54(s,9H)、1.50(d,J=6.4Hz,3H)。
[0528]その他の酸化反応は、直前の手順に一般的に従い、酸化剤、触媒、溶媒を変更して行った。結果を以下[0529]の表1に示す。表中、「Exp.」は実験番号を指し、「生成物」はtert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物を指し、「SM」はBoc-アラニンオール出発物質を指し、「LC A%」は液体クロマトグラフィーによる面積%純度を指し、「ND」は検出されなかったことを指す。実験1及び3-9の反応温度は0-25℃であり、実験2の反応温度は0-40℃であった。実験1-4及び7の反応時間は4時間であり、実験5及び6の反応時間は8時間であり、実験8及び9の反応時間は18時間であった。
[0529]表1:酸化剤、触媒、条件及び収率
[0530]DCM(60ml)中のインドール(7.4g、63.2mmol、1.5当量)及びCuCl(5.4g、54.7mmol、1.3当量)の混合物に対し、MeMgCl(THF中3.0M、18.7mL、56mmol、1.33当量)を、-15℃でN2下で10分かけて加えた。その結果得られた明黄色の混合物を、-20℃で10分間撹拌し、次いでDCM(40ml)中のtert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物(10.0g、42.1mmol、1.0当量)の溶液を、-10℃でN2下で30分かけて滴下した。混合物を、-10℃で2時間、又はTLC(PE/EA=5/1、tert-ブチル(R)-4-メチル-1,2,3-オキサチアゾリジン-3-カルボキシレート 2,2-二酸化物の消滅)により又はGCにより判断して反応が完了するまで、滴下した。反応を、内部温度<5℃を維持しながら、10%クエン酸(100mL)を加えることによりクエンチした。相を分離し、水性相をDCM(100mL×2)で抽出した。有機相を混合し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、続いて活性炭(5g)及びNa2SO4(10g)の有機相に加えた。その結果得られた混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。ケーキをDCM(50mL×2)で洗浄した。濾液及び洗浄物を混合し、減圧下において30℃で濃縮し、クルードなtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(16.9g、40.9 LCA%)を得た。ヘプタン(200ml)をクルードなtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートに加え、混合物を室温で1時間撹拌し、その時間の間、オフホワイトの固体が徐々に沈殿した。固体を濾過により収集し、ケーキをヘプタン(17mL×3)で洗浄した。固体を高真空において25℃で乾燥させ、7.0gのtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(25.5mmol、97A%、99wt%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.76(s,1H)、7.55(d,J=7.9Hz,1H)、7.32(dt,J=8.1、1.0Hz,1H)、7.09(d,J=2.3Hz,1H)、7.05(ddd,J=8.2、7.0、1.2Hz,1H)、6.96(ddd,J=8.0、6.9、1.1Hz,1H)、6.71(d,J=8.0Hz,1H)、3.76-3.69(m,1H)、2.86(dd,J=13.9、5.8Hz,1H)、2.64(dd,J=14.1、7.7Hz,1H)、1.37(s,9H)、1.00(d,J=6.6Hz,3H)。
[0531]他のインドールアルキル化反応を、直前の手順に一般的に従い、Grignard試薬の銅触媒種及び化学量論を変更して実行した。結果は以下の[0532]表2に報告されている。表中、「Exp.」は実験番号を指し、「CuX」は銅触媒種を指し、「eq.」は当量を指し、「Prod」はtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを指し、「N1」はインドールアミンがアルキル化されている副産物を指し、「BA」はビスアルキル副産物を指し、「AY」はLCアッセイの収率を指し、「A%」は液体クロマトグラフィーによる面積%純度を指し、「ND」は検出されなかったことを指す。
[0532]表2:インドール、アルキル化、反応条件及び収率
[0533]他のインドールアルキル化反応は、直前の手順に一般的に従い、反応温度を変更して実行した。結果は以下の[0534]表3に報告されている。表中、「Exp.」は実験番号を指し、「G temp」はGrignard試薬の付加温度を℃で指し、「S temp」はスルファミデートの付加温度を℃で指し、「Prod」はtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメートを指し、「N1」は、インドールアミンがアルキル化されている副産物を指し、「BA」はビスアルキル副産物を指し、「AY」はLCアッセイの収率を指し、「A%」は液体クロマトグラフィーによる面積%純度を指す。
[0534]表3:可変温度インドールアルキル化実験
[0535]MeOH(5mL、10vol.)中のtert-ブチル(R)-(1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.5g、1.8mmol、92A%)の溶液に対し、MeOH中のHCl(10M、1.8mL、18mmol)を0℃でN2雰囲気で10分の期間で滴下した。その結果得られた溶液を、0℃で2時間、次いで25-30℃で1時間撹拌した。溶液を、減圧下において30℃で濃縮し、水(10mL)で希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。水性相のpHを、1Mのaq.NaOHを用いて0-10℃で~13に調節し、次いでDCM(20mL×4)で抽出した。有機相をNa2SO4(10g)で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、ケーキをDCM(10mL)で洗浄した。混合した濾液及び洗浄物を、減圧下において30℃で濃縮し、97%の単離収率で95.8LCA%及び99.2% ee純度の、0.31gのクルードな(R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミンを得た。1H NMR:400MHz(CDCl3):δ 1.20(d,J=6、3H)、1.56(s,br、2H)、2.69(dd,J=14、8、1H)、2.91(dd,J=14、4、1H)、3.30-3.33(m,1H)、7.05(s,1H)、7.14(t,J=7、1H)、7.22(t,J=7、1H)、7.38(d,J=8、1H)、7.64(d,J=8、1H)、8.27(s,1H)。
[0538]DCM(332kg、5vol.)中の2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオール(51kg、90wt%、409.5mol、1eq.)の溶液に対し、塩化チオニル(58.4kg、491.4mol、1.2eq.)を20-25℃で2時間かけて加えた。反応混合物を、30-35℃に加熱し、2時間撹拌し、氷水(255kg)を加えて反応をクエンチした。相を分離し、水性相をDCMで抽出した。有機相を、混合し、水で洗浄した。クルードな有機相に対し、水(255kg)及びFeCl3(1.6kg)を加え、二相混合物を-3℃に冷却した。次いでブリーチ[NaClO(8.1wt%)、680kg、1556mol、3.8当量]を、-5から1℃で5時間の期間滴下し、反応混合物を1時間0℃で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。相を分離し、水性相をDCMで抽出した。有機相を混合し、Na2SO3の水溶液及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を、濾別し、濾液を約100Lに濃縮した。ヘプタン(80kg)を、得られた懸濁液に加え、混合物を約100Lにさらに濃縮した。固体を、濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、52.01kgの5,5-ジフルオロ-1,3,2-ジオキサチアン 2,2-二酸化物を オフホワイトの結晶を得た(72%収率、2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオールから2工程)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.14(t,J=10.8Hz,1H)。
[0539]種々の他の触媒を、直前の手順に一般的に従って、5,5-ジフルオロ-1,3,2-ジオキサチアン 2,2-二酸化物の調製について評価した。その結果は以下の[0540]表4に報告されている。表中、「Exp.」は実験番号を指し、「ジオール」は2,2-ジフルオロプロパン-1,3-ジオールを指し、「Prod」は90wt.%の5,5-ジフルオロ-1,3,2-ジオキサチアン 2,2-二酸化物を指し、「収率」はアッセイの収率を指す。各反応を、5容積の水でクエンチした。
[0540]表4:5,5-ジフルオロ-1,3,2-ジオキサチアン 2,2-二酸化物の調製のための条件
[0541]2Lのフラスコ中に(R)-1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン(99wt%、100g、568.2mmol、1当量)、5,5-ジフルオロ-1,3,2-ジオキサチアン 2,2-二酸化物(97.9wt%、108g、608mmol、1.07当量)、K2CO3(55g、398mmol、0.7当量)、及びアセトニトリル(1L、10vol.)を配置した。その結果得られた混合物を、80℃に加熱し、4時間撹拌した。反応物を35℃に冷却し、濾過した。ケーキをアセトニトリル(100mL×2)で洗浄し、p-TsOH一水和物(119g、625.6mmol、1.1当量)及び水(100mL、1vol)を混合した濾液に加えた。その結果得られた二相混合物を、80℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで混合物を1Lの氷水に注ぎ、混合物のpHを、<5℃の飽和Na2CO3(350mL)を用いて9に調節した。相を分離し、水性をi-PrOAc(500mL×2)で抽出した。有機相を、混合し、水(500mL)及びブライン(500mL×2)で洗浄し、次いでNa2SO4(30g)で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、ケーキをi-PrOAc(100mL×2)で洗浄した。濾液及び洗浄物を、混合し、減圧下において40℃で濃縮した。残留物をi-PrOAc(200mL)に溶解し、60℃に加熱した。ヘプタン(800mL)を、60℃で滴下し、次いでその結果得られた混合物を10分間撹拌した。混合物を30-35℃に2時間かけてゆっくりと冷却し、次いでさらに0℃に冷却した。10分間撹拌した後、固体を濾過により収集し、ケーキをヘプタン(100mL×2)で洗浄した。このようにして得られた固体を減圧下において45℃で乾燥させて、(R)-3-((1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(155g、99.2 LCA%、96wt%、97.6%単離収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.79(s,1H)、7.51(dd,J=7.9、1.2Hz,1H)、7.33(dt,J=8.2、1.0Hz,1H)、7.13(d,J=2.3Hz,1H)、7.05(ddd,J=8.2、6.9、1.3Hz,1H)、6.96(ddd,J=8.0、6.9、1.2Hz,1H)、5.35(t,J=6.3Hz,1H)、3.61(td、J=13.8、5.2Hz,2H)、3.03-2.91(m,3H)、2.83(dd,J=14.0、5.7Hz,1H)、2.59(dd,J=14.0、7.2Hz,1H)、1.69(s,1H)、0.96(d,J=6.2Hz,3H)。
[0542]実施例7
[0543]3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネートの調製
。
[0543]3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネートの調製
。
[0544]工程1では、撹拌装置を備えたフラスコに、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(131.79g、596.35mmol),(R)-3-((1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(160g、596.35mmol)、酢酸(51.26mL、894.52mmol)、及びトルエンを混合した。反応物を、75℃に加熱し、一晩保持し、冷却し、次いでトルエンで希釈した。次いでその結果得られた溶液を、炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ブライン及び水で洗浄し、活性炭で処理した。濾過に続いて、溶液を濃縮し、トルエン/ヘプタンから結晶化して3-((1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを、81%の収率で淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.59(s,1H)、7.45-7.36(m,3H)、7.20(d,J=8.1Hz,1H)、7.05-6.92(m,2H)、5.29(t,J=6.1Hz,1H)、5.21(s,1H)、3.71-3.55(m,1H)、3.53-3.38(m,2H)、3.17(q,J=15.2Hz,1H)、2.89(ddd,J=15.3、4.8、1.5Hz,1H)、2.71-2.55(m,2H)、1.08(d,J=6.5Hz,3H)。MS([M+H]+)、C21H19BrF4N2Oについて計算、470.06、実測、470.80.
[0545]代替的に、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(67.2g、304mmol),(R)-3-((1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(80.0g、298mmol)、酢酸(25.6mL、447mmol)、及びメタノールを撹拌フラスコ内で混合した。混合物を、24時間還流させ、次いで冷却した。固体を、結果として得られた溶液から炭酸カリウムの水溶液の付加により沈殿させた。その結果得られたスラリーを、濾過し、洗浄して、3-((1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オールを、97%収率で淡黄色の固体として得た。
[0546]工程2及び3において、3-((1R,3R)-1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(100g、212.2mmol)、1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンエタン-1,2-ジスルホネート(82.09g、254.6mmol)、アセトニトリル、DBU(1061mmol 161.5g 159.4mL)を、撹拌したフラスコ内で混合し、続いてPd-175(5.304mmol 4.144g)を付加した。反応物を、75℃に2時間加熱し、冷却し、濃縮し、次いでメチルtert-ブチルエーテルで希釈した。得られたこの溶液を、塩化アンモニウムの水溶液、ブライン、及び水でワークアップし、次いでSiliaMetSチオールで除去した。濾過に続いて、溶液を、濃縮し、エタノールで希釈し、酒石酸で結晶化して、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネートを、90%の収率で、濾過及び洗浄に続いて黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.52(s,1H)、7.38(dd,J=7.5、1.3Hz,1H)、7.21-7.16(m,1H)、7.02-6.90(m,2H)、6.82(d,J=6.9Hz,1H)、6.18-6.08(m,2H)、5.07(s,1H)、4.53(t,J=5.8Hz,1H)、4.42(t,J=5.9Hz,1H)、4.18(s,2H)、4.14-4.05(m,1H)、3.93(ddt,J=9.1、7.0、3.5Hz,2H)、3.74-3.60(m,1H)、3.51-3.32(m,2H)、3.21-3.02(m,3H)、2.88-2.73(m,3H)、2.70-2.51(m,2H)、1.83-1.66(m,2H)、1.09-1.05(m,3H)。MS([M+H]+)、C27H31F5N4Oについて計算、522.24、実測、523.00。
[0547]実施例8
[0548]3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネートの調製
。
[0548]3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネートの調製
。
[0549]工程1-4において、反応器を4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(75.0g、0.339mol、100mol%)、p-トルエンスルホン酸一水和物(162mg、0.000849mol、0.250mol%)、及びトルエン(225mL)で充填した。オルトギ酸トリエチル(55.4g、62.1mL、0.373mol、110mol%)を、rtで15分かけて充填し、混合物を、rtで1時間撹拌し、混合物を蒸留して5-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンのトルエン溶液を得た。別の反応器に1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミン2-(トリオキシダニルチオ)エタン-1-スルホネート(131.3g、0.407mol、120mol%)、及びアセトニトリル(656mL)を充填した。DBU(124.0g、122.8mL、0.814mol、240mol%)を、rtで15分かけて充填し、混合物をrtで2時間撹拌し、トルエンで蒸留し、濾過し、1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンのトルエン溶液を得た。これを、NaOtBu(39.14g、0.407mol、120mol%)と一緒に5-ブロモ-2-(ジエトキシメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンのトルエン溶液に充填した。混合物を、散布し、BrettPhos Pd G3(3.076g、0.00309mol、1.00mol%)を充填し、散布し、60℃で18時間加熱し、冷却し、水でクエンチし、水で二回洗浄した。Siliametsチオール(20.0g)を充填し、混合物を50Cに2時間加熱し、冷却し、濾過し、N-(4-(ジエトキシメチル)-3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-アミンのトルエン溶液を得た。酢酸(21.4mL、0.373mol、110mol%)と水(300mL)を加え、混合物をrtで2時間保持した。水性相を、分離し、水性NaOH(50wt%、21.5mL、0.407mol、120mol%)で処理し、2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)ベンズアルデヒド(923mg、0.00339mol、1.00mol%)を播種した。その結果得られた固体を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)ベンズアルデヒド(77.9g、84.3%収率)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.05(dd,J=1.2Hz,1H)、6.05-5.97(m,2H)、5.03(d,J=6.4Hz,1H)、4.54(t,J=6.0Hz,1H)、4.42(t,J=6.0Hz,1H)、4.14-4.03(m,1H)、3.70(td、J=6.8、1.6Hz,2H)、2.99-2.93(m,2H)、2.59(t,J=7.2Hz,2H)、1.83-1.66(m,2H)。MS:C13H15F3N2O[M+H]+の計算値=273.1、実測値=273.0。
[0550]工程5では、反応器に(R)-3-((1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-イル)アミノ)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(6.60kg、24.60mol、100mol%)、2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)ベンズアルデヒド(6.70kg、24.60mol、100mol%)、L-酒石酸(5.54kg、36.90mol、150mol%)、及びエタノール(39.6L)を充填した。反応混合物を、70℃で2時間加熱し、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネート(0.0827kg、0.123mol、0.5mol%)を播種し、70℃で2日間撹拌し、エタノール(26.4L)でクエンチし、冷却し、濾過して固体を収集した。固体を、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、3-((1R,3R)-1-(2,6-ジフルオロ-4-((1-(3-フルオロプロピル)アゼチジン-3-イル)アミノ)フェニル)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-2,2-ジフルオロプロパン-1-オール(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシサクシネート(12.7kg、78%収率)をオフホワイトの固体として得た。
[0551]酒石酸以外の種々の酸、並びに酒石酸を用いる比較実施例を、直前の手順に一般的に従って、工程5の閉環反応について評価した。結果が以下の[0552]表5に報告されている。式中、「Exp.」は実験番号を指し、「Conv」は縮合した三環式環構造への変換を指す。酒石酸塩は、最終収率を実質的に増加させた。さらに、酒石酸塩は、合成中に形成された副産物オリゴマーの存在を最小化し、その結果生成物の純度を上昇させ、最終化合物生成物のエピマー化を低減した。
[0552]表5:化合物Aの閉環に閉環について試験した酸
[0555]250mL反応器に、MeOH(90.0mL)中の粗化合物B(4.00g、5.95mmol)及びEtOH(10.0mL)混合物を充填した。スラリーは、60℃に加熱され、均一になった。化合物Bの種子(200mg、0.297mmol、5mol%)を溶液に加えた。スラリーを、EtOHで蒸留し、1時間かけて25℃に冷却し、25℃で1時間保持し、濾過し、乾燥させ、化合物B(3.83g、91%収率)をオフホワイトの固体として得た。
[0558]実施例10A:30L反応器に、粗化合物B(1.26kg、1.88mol、100mol%)及びMTBE(6.30L、5.00mL/g)を充填した。水(6.30L、5.00mL/g)中のNaOHの溶液(154g、3.85mol、205mol%)をスラリーに加えた。反応混合物を20℃で30分撹拌した。上部有機層を、水(2.53L、2.00mL/g)で2回洗浄し、チャコールカートリッジに通し、EtOHで蒸留し、EtOH中に化合物Bの遊離塩基溶液を得た。
[0559]実施例10B:20L反応器に、L-酒石酸(296g、1.97mol、105mol%)、EtOH(2.52L、2.00mL/g)を充填し、70℃に加熱した。20%の化合物B遊離塩基溶液を20L反応器中に移した。化合物Bの種子(25.2g、0.0375mol、2mol%)を溶液に加えた。化合物B遊離塩基溶液の残りを20L反応器中に1時間かけて移し、70℃で30分エージングし、20℃に5時間かけて冷却し、20℃で最低2時間エージングし、濾過し、EtOH(2.52L、2.00mL/g)で3回洗浄し、乾燥させ、化合物B(1.12kg、89%)をオフホワイトの固体として得た。
[0560]実施例11:
[0561]ここに提供される化合物を、当技術分野で理解される質量分析及び/又はNMR技術により特徴付けた。この実施例の化合物は、別途指定のない限り、検証された立体化学を有する。
[0561]ここに提供される化合物を、当技術分野で理解される質量分析及び/又はNMR技術により特徴付けた。この実施例の化合物は、別途指定のない限り、検証された立体化学を有する。
[0566]実施例12:
[0567]酵素変換:
[0568]rac.アルファ-メチルトリプトアミンの速度論的分解モードでのトランスアミナーゼのスクリーニングにより、非対称性還元的アミノ化手法のために十分な(R)-エナンチオ選択性及び速度論的分解手法のための十分な(S)-エナンチオ選択性を保有する酵素が明らかになった。例示的トランスアミナーゼを[0569]表6に列挙する。
[0567]酵素変換:
[0568]rac.アルファ-メチルトリプトアミンの速度論的分解モードでのトランスアミナーゼのスクリーニングにより、非対称性還元的アミノ化手法のために十分な(R)-エナンチオ選択性及び速度論的分解手法のための十分な(S)-エナンチオ選択性を保有する酵素が明らかになった。例示的トランスアミナーゼを[0569]表6に列挙する。
[0570]トランスアミナーゼTA-P2-A07を適用する不斉還元を、バッファー;イソプロピルアミン及び有機共溶媒、例えばDMSO又はアセトニトリルを5gのスケールで実施した。化合物(XXI)を、ここに記載される化合物(3)へと、1日後に99%を上回るエナンチオマー過剰率(EE)で、95%を上回る度合で変換した。
[0571]また、還元的アミノ化を、トランスアミナーゼTA-P2-A07が固体支持体に固定化されている少量のバッファー及びイソプロピルアミンを含む有機溶媒中で実施した。化合物(XXI)を、4週後に99%を上回るEE及び95%を上回る変換度で化合物(3)に変換した。有機溶媒は、最大5%[w/w]のより高い基質ローディングを可能にした。
[0572]速度論的分解を、ピルビン酸及びアセトニトリルなどの有機共溶媒を含むバッファー中において(1)細胞全体;(2)無細胞溶解物又は(3)クルードな凍結乾燥物中におけるトランスアミナーゼATA12の存在かで実施した。エナンチオマー過剰率>99%が達成された。化合物(3)への変換は、50%以上の度合で達成された。望ましくないエナンチオマーは、ケトンへの酸化的脱アミノ化により枯渇させた。
[0577]遊離塩基多型のスクリーニング Symyx CM2システム(Freeslate Inc.,CA)を使用した96ウェルプレート自動化ハイスループットスクリーニング(HTS)を実行し、化合物Aの遊離塩基の存在しうる多形を同定した。化合物Aを、自動化粉末分配アクセサリーを使用して各ウェル(8mg/well)に分配し、それに続いて800μlの溶媒(ニート又は混合物)を加え、スラリーを2時間50℃で撹拌した。最初に化合物Aを、酢酸エチル(酒石酸塩の場合)又はMIBK(フマル酸塩の場合)を使用してスラリープレートに分配し、固体形態を維持した。このマスタープレートから、上清を濾過し、三つの別個のプレートに分配し、エバポレーション、貧溶媒の付加による沈殿及び制御下で50-20℃での8-10時間にわたる冷却を行った。いずれの事例も、残留溶媒を、エバポレートするか又は吸い上げて、固体を偏光顕微鏡及びXRPDで調べた。
[0578]実施例14:
[0579]塩のスクリーニング 遊離塩基の凡その溶解度データ及び望ましい酸のリストに従い、5つの溶媒系がスクリーニングに使用された。最初に概ね20mgの遊離塩基アモルファス化合物をガラスバイアル中で0.5mLの選択された溶媒に分散させ、次いで対応する酸をモル電荷の1:1の比で加えた。2つの塩基性官能基のために、2:1(酸/遊離塩基)の余分なモル比をHClについて試した。混合物をRTで一晩撹拌した。得られた固体をXRPDにより分析した。撹拌後に得られた透明な溶液を、5℃で2日撹拌し、次いで0.5mLのH2Oを、ACN/H2O(19:1、v/v)中の透明な溶液の各々に加え、0.5mLのn-ヘプタンを、他の溶媒系中の透明な溶液の各々に加え、続いて5℃で約3日撹拌し、最終的な透明溶液を、可能な限り多くの結晶性のヒットを同定するためにRTでのスローエバポレーションに移した。
[0579]塩のスクリーニング 遊離塩基の凡その溶解度データ及び望ましい酸のリストに従い、5つの溶媒系がスクリーニングに使用された。最初に概ね20mgの遊離塩基アモルファス化合物をガラスバイアル中で0.5mLの選択された溶媒に分散させ、次いで対応する酸をモル電荷の1:1の比で加えた。2つの塩基性官能基のために、2:1(酸/遊離塩基)の余分なモル比をHClについて試した。混合物をRTで一晩撹拌した。得られた固体をXRPDにより分析した。撹拌後に得られた透明な溶液を、5℃で2日撹拌し、次いで0.5mLのH2Oを、ACN/H2O(19:1、v/v)中の透明な溶液の各々に加え、0.5mLのn-ヘプタンを、他の溶媒系中の透明な溶液の各々に加え、続いて5℃で約3日撹拌し、最終的な透明溶液を、可能な限り多くの結晶性のヒットを同定するためにRTでのスローエバポレーションに移した。
[0580]初回のスクリーニングにより、[0581]表7に示されるような結晶形態のヒットが同定された。さらなる特徴づけのために、酒石酸塩及びフマル酸塩を、50mg-1.5gのスケールにさらにスケールアップした。異なる溶媒系及び条件で試験することにより、a)スクリーニングでのヒットとして得られた異なる多型の綿密な特徴づけ及びb)シスエピマー形成を抑制及び制御する条件の同定が可能となった。エピマー含有量は、異なる遊離塩基ロットにおいて<1%-22%で変動した。
[0582]方法:
[0583]周囲粉末X線回折測定(XRPD) XRPDパターンを、PANalytical Empyrean粉末X線回折計(PANalytical Inc.,Lelyweg、Netherlands)を使用して収集した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダに充填し、反射モード(Bragg Brentano配置)で実行した。機器は、管電圧及び管電流がそれぞれ45kV及び40mAであるCu Kα源を装備した。データを、3.0から40.0°2θの周囲温度で、ステップサイズ0.0263°を使用して、回転速度8secで収集した。入射ビーム経路は、0.02°ソラースリット、固定1°散乱防止スリット、10mmの固定入射ビームマスク、及び自動モードでのプログラム可能な発散スリットを装備した。線形検出器用のビームナイフを使用した。回折ビームは、0.02°ソラースリット、自動モードでのプログラム可能な散乱防止スリット、及びニッケルK-βフィルタを装備した。PIXcel 1D検出器は走査線検出器(1D)モードで使用された。市販のソフトウェア(JADE(登録商標)、バージョン9、Materials Data Inc.,Livermore,CA)を用いてデータを分析した。
[0583]周囲粉末X線回折測定(XRPD) XRPDパターンを、PANalytical Empyrean粉末X線回折計(PANalytical Inc.,Lelyweg、Netherlands)を使用して収集した。粉末試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダに充填し、反射モード(Bragg Brentano配置)で実行した。機器は、管電圧及び管電流がそれぞれ45kV及び40mAであるCu Kα源を装備した。データを、3.0から40.0°2θの周囲温度で、ステップサイズ0.0263°を使用して、回転速度8secで収集した。入射ビーム経路は、0.02°ソラースリット、固定1°散乱防止スリット、10mmの固定入射ビームマスク、及び自動モードでのプログラム可能な発散スリットを装備した。線形検出器用のビームナイフを使用した。回折ビームは、0.02°ソラースリット、自動モードでのプログラム可能な散乱防止スリット、及びニッケルK-βフィルタを装備した。PIXcel 1D検出器は走査線検出器(1D)モードで使用された。市販のソフトウェア(JADE(登録商標)、バージョン9、Materials Data Inc.,Livermore,CA)を用いてデータを分析した。
[0584]水収着分析 約5-6mgの粉末試料を、25℃及び200mL/分の窒素流量で、自動化水収着分析器(Q5000SA、TA instruments,New Castle,DE)の試料パンの中に置いた。最初に試料を0%RHで合計400分間(60℃で、続いて25Cで)「乾燥」させ、続いてRH0-90%にわたり10%刻みで、各RHにつき200分の滞留時間で、RHを0-90%に漸進的に上昇させた。これに続いて、同じプロトコールを用いて10%刻みで0%RHへとRHを漸進的に低下させた。
[0585]示差走査熱量測定(DSC) 概ね3-8mgの粉末試料を、冷蔵冷却アクセサリーを備えたDSC Q2000TM(TA Instruments,New Castle,DE)を使用して分析した。試料を、非ハーメチックにパン(TzeroTM、アルミニウム製のパン)に充填し、乾燥窒素のパージ下で、典型的には0-200℃に10℃/分で加熱した。サファイア(ベースライン)及びインジウム(温度及びセル定数)を用いて機器を較正した。市販のソフトウェア(Universal Analysis 2000、バージョン4.7A、TA Instruments)を用いてデータを分析した。
[0586]熱重量分析(TGA) 熱重量分析計(Discovery TGA,TA instruments)において、3-5mgの化合物Aの試料を、開放アルミニウムパンで10℃/分の加熱速度でRTから350℃まで、乾燥窒素パージ下で加熱した。温度の較正を、Alumel(登録商標)及びニッケルを使用して実施した。100mg及び1gmの標準的重量を、重量較正に使用した。
[0587]偏光顕微鏡(PLM) 試料をシリコンオイル中に分散させ、高分解能CCDカメラ及びモーター駆動ステージを備えたビデオ強化Leica DM 4000B顕微鏡のクロスポラライザー(Clemex Technologies Inc.,Longueuil,Quebec,Canada)下において倍率200Xで観察した。Clemex Vision PEソフトウェア(Clemex Technologies Inc.,Longueuil,Quebec,Canada)を用いて顕微鏡写真を取得した。
[0588]走査電子顕微鏡(SEM) 粉末試料をSEMスタブにスパッタコーティングし、次いでベンチトップPhenom SEM(Nanoscience Instruments,Inc.,AZ)を用いて分析した。異なる倍率で顕微鏡写真を取得した。
[0589]粒度分布(PSD) Hydros 2000SM湿式分散アタッチメントを備えたMalvern Mastersizer 2000機器(Malvern Instruments Ltd.,Malvern、UK)を用いて粒子サイズ分析を実施した。~40mgのAPIを計量してバイアル中に入れ、ヘプタン中1mLの0.1% Span 85を加えた。バイアルを10秒間超音波処理し、約0.5mLを1500rpmの撹拌速度でサンプラーに加え、PSDを10-20%のオブスキュレーションで実施した。懸濁液から速やかに沈降した試料中に大きなクラスターが存在したため、懸濁液を安定化するために、分散剤をヘプタン中の0.2% Span 85に変更した。2の外部超音波処理とそれに続く2つの5分間の持続時間を、クラスターを壊すために適用し、超音波処理の前と後にPLM画像を取得した。均質性を保証するために、データ収集前にアリコートをサンプラーに2分間混合した。機器を、イソプロピルアルコール(IPA)で2回及びヘプタンで一回すすいだ後で、各試料についてヘプタン中0.1%のSpan 85を充填した。最後の試料の回の後、機器をIPAで1回すすいだ。5分間の超音波処理による反復データが報告されている。
[0590]BET表面積分析 表面積測定を、Micromeritics Smart VacPrepアタッチメントを備えたMicromeritics ASAP 2460(Micromeritics Instrument Corp.,GA)を用いて実施した。500mg-1gの試料を計量して空のASAP 2460チューブに入れ、Smart VacPrepに配置し、24時間周囲条件下で脱気し、次いで25℃及び100mm Hg保持圧力でクリプトン気体吸着に曝露した。11点での測定を、0.050-0.300の相対圧力範囲で行い、ベンダーによって供給されたMicroActiveソフトウェアを用いてデータを分析した。
[0591]固体核磁気共鳴分光測定(SSNMR) すべての13C(@8kHzのスピニング速度)SSNMR実験は、500MHzのBruker機器(Bruker BioSpin GmbH、Karlsruhe、Germany)を使用して実施された。13CデータはCP/TOSSシーケンスを使用して取得された。シグナル平均化のために、1-2Kのスキャンを収集した。2msの接触時間及び5秒のリサイクル遅れを用いた。脊髄の64配列を、5.3マイクロ秒のパルス長でのデカップリングに使用した。2.9マイクロ秒の1H 90度パルス長を使用した。すべての19F(@14kHzのスピニング速度)SSNMR実験は、500MhzのBruker機器を使用して実施された。19Fデータは、CP及び直接分極配列を使用して取得された。シグナル平均化のために、64-256Kのスキャンを収集した。750ミリ秒の接触時間及び7秒のリサイクル遅れを用いた。3.54マイクロ秒の1H 90度パルス長を使用した。
[0592]実施例15:
[0593]化合物A遊離塩基の予備的特徴づけ 化合物A遊離塩基は非晶質であることが分かった。出発物質遊離塩基化合物Aを、スクリーニング前にXRPD、TGA及びmDSCによって特徴づけた。図32及び図33における特徴づけの結果によって示されるように、化合物Aの出発物質は、TGAでは220℃までの9.3%の重量減少を伴う非晶質であり、mDSCでは実質的なガラス転移シグナルは認められなかった。MeOH/H2O(3:20、v/v)中で振とうし、~7日間風乾した逆溶媒付加により遊離塩基化合物Aの白色固体を得た。
[0593]化合物A遊離塩基の予備的特徴づけ 化合物A遊離塩基は非晶質であることが分かった。出発物質遊離塩基化合物Aを、スクリーニング前にXRPD、TGA及びmDSCによって特徴づけた。図32及び図33における特徴づけの結果によって示されるように、化合物Aの出発物質は、TGAでは220℃までの9.3%の重量減少を伴う非晶質であり、mDSCでは実質的なガラス転移シグナルは認められなかった。MeOH/H2O(3:20、v/v)中で振とうし、~7日間風乾した逆溶媒付加により遊離塩基化合物Aの白色固体を得た。
[0594]多型スクリーニング 遊離塩基化合物Aの溶解度をRTで16の溶媒中で推定した。([595]表8。)異なる溶液結晶化又は固相転移法を使用して多型スクリーニング実験を行った。使用された方法及び同定された結晶形態は表9にまとめられている。
[0597]固体蒸気拡散 13種の異なる溶媒を使用して固体蒸気拡散実験を行った。各実験について、出発物質約15mgを3mLのバイアルに量り、対応する揮発性溶媒2mLを含む20mLのバイアルに入れた。20mLバイアルをキャップでシールし、溶媒蒸気が固体試料と相互作用するように11日間RTで保持した。単離した固体をXRPDにより試験した。[598]表10にまとめたように、オイル又は非晶質のみが得られた。
[0599]RTでのスラリー変換異なる溶媒系において、RTでスラリー変換実験を行った。1.5mLガラスバイアル中の溶媒0.3mLに、出発物質約40mgを懸濁した。攪拌後、すべての透明な溶液を5℃に移し、続いてRTで3日間ゆっくりエバポレートした。結果は、非晶質、ゲル又はオイルのみが得られたことを示した。
[0600]表11:遊離塩基化合物Aのスラリー変換実験のまとめ
* 緩慢なエバポレーションは行わなかった
** 固体を遠心分離し、RTで4日間撹拌後、XRPDにより分析した
N/A:固体は得られなかった
* 緩慢なエバポレーションは行わなかった
** 固体を遠心分離し、RTで4日間撹拌後、XRPDにより分析した
N/A:固体は得られなかった
[0601]逆溶媒付加 計15回の逆溶媒付加実験を行った。約30mgの出発物質を20mLガラスバイアルに量り、RTで対応する溶媒0.15mLに溶解した。沈殿が現れるまで、又は逆溶媒の総量が12mLに達するまで、逆溶媒を段階的に加え、試料を磁気的に撹拌した。XRPD分析のために沈殿物を単離した。固体が観察されない場合、澄明な溶液を5℃で一晩磁気攪拌した後、RTで蒸発させた。[602]表12の結果は、非晶質又はゲルのみが生成されたことを示した。
[0603]液体蒸気拡散 14の条件([604]表13)下で液体蒸気拡散実験を行った。約30mgの出発物質を各3mLガラスバイアルに量り取った。対応する溶媒を加えて溶液を得た。このバイアルを、対応する逆溶媒3mLで20mLガラスバイアルにシールし、RTで保持し、蒸気が溶液と相互作用するのを約11日間可能にした。XRPD分析のために沈殿物を単離した。RTで透明溶液をエバポレーションに移した。
[0605]緩慢なエバポレーション 緩慢なエバポレーション実験を12の条件下で行った。各実験において、約20mgの出発物質を3mLガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒又は溶媒混合物を加えて澄明な溶液を得た。その後、バイアルを3~4のピンホールを有するパラフィルムで覆い、4℃に保持して溶液をゆっくりエバポレートした。[606]表14にまとめたように、ゲルのみが得られた。
[0607][0608][0608]表15は、ここに記載される手動スクリーニングを介して得られた形態をまとめたものである。
[0609]実施例16:
[0610]化合物B形態Aの特徴づけ 化合物B形態Aを、XRPD(図1)によって証明されるように、アセトン中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図2a及び図2bに示すように、TGAで125℃までに約7.2%の重量減少が観察され、DSCの結果は、124.3℃(開始温度)で1つの吸熱を示した。1H NMRは、そのモル比が0.98(酸/遊離塩基)であり、5.6%アセトン(遊離塩基に対するモル比0.69)が検出されることを示した。形態Aをさらに特定するために、加熱実験を実施した。形態Aを90℃に加熱した後、形態の変化は認められなかったが、140℃に加熱された後、試料は非晶質に変化した。形態Aの試料を90℃に加熱した後も、有意な量のアセトン(4.5%)が依然として観察された。形態Aの試料は、主に微粒子と一部の凝集体から構成されていた(図3)。収集されたデータに基づき、化合物Bの形態Aはアセトン溶媒和物であり、溶媒の損失は融解と同時に起こる。
[0610]化合物B形態Aの特徴づけ 化合物B形態Aを、XRPD(図1)によって証明されるように、アセトン中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図2a及び図2bに示すように、TGAで125℃までに約7.2%の重量減少が観察され、DSCの結果は、124.3℃(開始温度)で1つの吸熱を示した。1H NMRは、そのモル比が0.98(酸/遊離塩基)であり、5.6%アセトン(遊離塩基に対するモル比0.69)が検出されることを示した。形態Aをさらに特定するために、加熱実験を実施した。形態Aを90℃に加熱した後、形態の変化は認められなかったが、140℃に加熱された後、試料は非晶質に変化した。形態Aの試料を90℃に加熱した後も、有意な量のアセトン(4.5%)が依然として観察された。形態Aの試料は、主に微粒子と一部の凝集体から構成されていた(図3)。収集されたデータに基づき、化合物Bの形態Aはアセトン溶媒和物であり、溶媒の損失は融解と同時に起こる。
[0611]表16:化合物B形態Aの代表的なXRPDピーク:
[0612]化合物B形態Aの調製 5mLガラスバイアルに酒石酸約57.5mgを量り、アセトン2.0mLを加えて澄明な溶液を得た。5mLバイアル中においてアセトン溶液(~100mg/mL)中の遊離塩基保存溶液2.0mLにモル比1:1で透明な酸溶液を加え、RTで撹拌した。約1mgの化合物B形態Aの種子を加えると、溶液は混濁した。試料を一晩撹拌した後、ここに記載されるXRPD測定を行った。パターンは、化合物B形態Aに適合した。次いでこの懸濁液をRTでさらに24時間撹拌し、ケーキを50℃で1.5時間乾燥させた。収率:170.4mg、収率~65.3%。
[0613]実施例17:
[0614]化合物B形態Bの特徴づけ。化合物B形態Bを、XRPD(図4)によって証明されるように、EtOAc中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図5a及び図5bに示すように、TGAでは140℃までに約1.3%の限定された重量減少が観察され、DSCの結果は、156.7の°C(開始温度)において融解吸熱ピークを示した。化学量論は1.08(酸/遊離塩基)と決定され、1H NMRにより1.4%のEtOAc(遊離塩基に対するモル比0.11)が検出された。収集された特徴づけデータに基づき、化合物B形態Bは無水物である。
[0614]化合物B形態Bの特徴づけ。化合物B形態Bを、XRPD(図4)によって証明されるように、EtOAc中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図5a及び図5bに示すように、TGAでは140℃までに約1.3%の限定された重量減少が観察され、DSCの結果は、156.7の°C(開始温度)において融解吸熱ピークを示した。化学量論は1.08(酸/遊離塩基)と決定され、1H NMRにより1.4%のEtOAc(遊離塩基に対するモル比0.11)が検出された。収集された特徴づけデータに基づき、化合物B形態Bは無水物である。
[0615]固体状態特徴づけデータは、形態Bが実質的に結晶であることを示し(XRPD)、TGAは、溶融開始が~163℃であり、RT-100℃からの重量損失の早期開始により、一部の表面溶媒が~2%存在することを示す。浅い吸熱(残留溶媒のエバポレーション)に続く溶融開始は163℃である。派生重量損失曲線に基づき、極めて早い重量損失(2.4% w/w)が100℃までに検出された。これは表面溶媒に起因する可能性がある。溶融時を含めた総重量の損失は3.5% w/wである。形態Bは、図8の水収着-脱着プロファイルによって示されるように、90%RH、25℃での吸湿量が1.2% w/wで、わずかに吸湿性であることが分かった。13C(図6)及び19F SSNMRスペクトル(図7)はさらに、形態Bの形成を示した。化合物BのSEM(図表9a、500X倍率)及びPLM(図表9b、200X倍率)画像は、形態Bが密な球状の凝集体で構成される。
[0616]表17:化合物B形態Bの代表的なXRPDピーク:
[0617]化合物B形態Bの予備的ストレス安定性分析 オープン条件下で40℃/75%RHに1か月間曝露した化合物A塩(フマル酸塩と酒石酸塩)のXRPDパターン。固体形態はこれらの条件下で変化しなかった。
[0618]0.56~0.72%の範囲のエピマー含有量と異なる塩形態の固体状態特性との間に相関は観察されなかったが、SSNMR、XRPD及びDSCデータは、結晶化条件の変化に伴う構造データ及び融点の変動性を考慮すると、フマル酸塩から形態の混合物が得られる可能性があること、及びいずれの塩においても形態の制御には下流に有意な量の努力が必要であることを示している。酒石酸塩は40℃/75%RHに1か月間曝露されると、0.18%でフマル酸塩試料中に見出された不純物を欠いた。
[0619]化合物B形態Bの圧縮分析 図22、図23、及び図24は、化合物B酒石酸塩形態Bに対する圧縮の効果を示す。ニートの化合物B形態Bの250mgの圧縮物を分析した。SSNMR及びXRPDの両方(それぞれ図23及び図22)は、圧縮下で形態が変わらないことを示している。19F T1弛緩時間の低下が、無秩序の発生に起因する圧縮時に観察されたが、それは、図23の圧縮化合物B形態Bの19F SSNMRスペクトルから明らかなように非常に小さいものであった。19F T1緩和値は、そのままの状態及び圧縮化合物B形態Bについて[620]表18に含まれている。DSCサームグラム(図24)に見られるように、圧縮は化合物B形態Bの融点に影響を及ぼさなかった。最大6か月間(オープン)の30℃/65%RH及び40℃/75%RHの加速安定性条件への曝露の前と後で収集した比較XRPDは、化合物A形態Bがこれらの条件に曝露しても変化しないことを実証した。
[0621]1か月安定性試料のXRPD 40℃/75%RHに1か月間曝露した化合物B形態BのXRPDは、上昇した温度及び湿気を含むストレス安定性条件下で化合物B形態Bが変化しないことを示す。
[0622]化合物B形態Bの調製 5mLガラスバイアルに酒石酸約58.0mgを量り、EtOAcを2.0mL加えた。酸は未溶解のままであった。EtOAc(~100mg/mL)中約2.0mLの遊離塩基保存溶液を、モル比1:1で5mLバイアルに加え、溶液をRTで撹拌した。約1mgの形態Bの種子を加えても、溶液は透明のままであった。溶液を一晩撹拌し、XRPDによりサンプリングした。パターンは化合物Bの形態Bに適合した。懸濁液を50℃でさらに2日間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、ケーキを50℃で2時間乾燥した。収率:144.5mg、収率~56.1%。
[0623]実施例18:
[0624]化合物B形態Cの調製 形態Cを、XRPD(図10)によって証明されるように、THF中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図11a及び図11bに示すように、TGAにおいて130℃までに6.8%の重量減少が観察され、DSCは118.1°C(開始温度)で1つの吸熱を示した。化学量論比は1.02(酸/遊離塩基)及び9.7%と決定された。
[0624]化合物B形態Cの調製 形態Cを、XRPD(図10)によって証明されるように、THF中の溶液反応性結晶化を介して200mgスケールで調製した。図11a及び図11bに示すように、TGAにおいて130℃までに6.8%の重量減少が観察され、DSCは118.1°C(開始温度)で1つの吸熱を示した。化学量論比は1.02(酸/遊離塩基)及び9.7%と決定された。
[0625]化合物B形態Cの調製 3mLガラスバイアルに約56.9mgの酒石酸を加え、1.0mLのTHFを加えて澄明な溶液を得た。THF(~100mg/mL)中、2.0mLの遊離塩基保存溶液に透明な酸溶液をモル比1:1で加え、RTで撹拌した。約1mgの形態C種子を加えたところ、溶液はやや混濁した。懸濁液を一晩撹拌し、XRPDによりサンプリングした。パターンは、形態Cに適合した。この懸濁液をRTでさらに24時間撹拌し、ケーキを50℃で1.5時間乾燥させた。収率:懸濁液を遠心分離して固体を収集した。収率:161.4mg、収率~62.7%。
[0626]実施例19:
[0627]化合物B形態Dの調製形態 形態Dの試料を、MeOH/DCM中での速いエバポレーションを介して、及びRTでのH2O中でのスラリーを介してそれぞれ得た。形態DのXRPDパターンを図12に示す。形態Dの試料のTGA及びDSCの結果はそれぞれ図13a及び図13bに示され、150℃前に3.5%の重量減少を、及び163.9℃(開始温度)での融解/分解前に73.0°Cで吸熱を示す。形態Dを150℃に加熱し、窒素防護下で30℃に冷却し、次いで周囲の条件下に曝露した後、形態Fへの形態変化が観察された。1H NMRでは、有意な量のプロセス溶媒MeOH又はDCMは検出されず、さらにL-酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比を1.0と決定した。形態Dは水和物である。
[0627]化合物B形態Dの調製形態 形態Dの試料を、MeOH/DCM中での速いエバポレーションを介して、及びRTでのH2O中でのスラリーを介してそれぞれ得た。形態DのXRPDパターンを図12に示す。形態Dの試料のTGA及びDSCの結果はそれぞれ図13a及び図13bに示され、150℃前に3.5%の重量減少を、及び163.9℃(開始温度)での融解/分解前に73.0°Cで吸熱を示す。形態Dを150℃に加熱し、窒素防護下で30℃に冷却し、次いで周囲の条件下に曝露した後、形態Fへの形態変化が観察された。1H NMRでは、有意な量のプロセス溶媒MeOH又はDCMは検出されず、さらにL-酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比を1.0と決定した。形態Dは水和物である。
[0628]種々の湿度下での形態Dの物理的安定性を評価するために、形態D試料のDVSデータを、試料を周囲湿度(80%RH)で平衡化した後、25℃で収集した。形態DのDVS試験において、脱着中に20%RH(2.25%水分取込)から80%RH(2.72%水分取込)までのプラットホームが観察され、関連する湿度値が20%未満の場合に含水形態Dの脱水が起こることが示唆された。さらに、一水和物の理論上の水含有量は2.6%である。したがって、形態Dは一水和物である可能性が高い。
[0629]表19:化合物B形態Dの代表的なXRPDピーク:
[0630]実施例20:
[0631]化合物B形態Eの調製 形態Eは、DMSO溶液にIPAcを加えることにより、DMSO媒介性結晶化により得られ、そのXRPDは図表14に示されている。TGA曲線とDSC曲線(それぞれ図15a、図15b)は、140℃前に8.3%の重量減少と、142.6℃(開始気温)での溶解/分解前に126.3℃での吸熱を示した。1H NMRスペクトルは0.7等量のDMSO(~9.4wt%)を示し、有意量のIPAcは検出されなかった。L-酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比は1.0と決定された。形態EはDMSO溶媒和物である。
[0631]化合物B形態Eの調製 形態Eは、DMSO溶液にIPAcを加えることにより、DMSO媒介性結晶化により得られ、そのXRPDは図表14に示されている。TGA曲線とDSC曲線(それぞれ図15a、図15b)は、140℃前に8.3%の重量減少と、142.6℃(開始気温)での溶解/分解前に126.3℃での吸熱を示した。1H NMRスペクトルは0.7等量のDMSO(~9.4wt%)を示し、有意量のIPAcは検出されなかった。L-酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比は1.0と決定された。形態EはDMSO溶媒和物である。
[0632]実施例21:
[0633]化合物B形態Fの調製 形態Fを、形態Dの試料を150℃に加熱し、窒素の防護下で30℃に冷却し、周囲条件への曝露により得た。形態FのXRPDパターンを図16に示す。DSC解析(図18)により、形態Fは結晶性であり、164.2℃(開始体温)に吸熱ピークを有することが示された。1H NMRは、L-酒石酸と遊離塩基の化学量論比を1.0と決定し、有意な溶媒シグナルは検出されなかった。
[0633]化合物B形態Fの調製 形態Fを、形態Dの試料を150℃に加熱し、窒素の防護下で30℃に冷却し、周囲条件への曝露により得た。形態FのXRPDパターンを図16に示す。DSC解析(図18)により、形態Fは結晶性であり、164.2℃(開始体温)に吸熱ピークを有することが示された。1H NMRは、L-酒石酸と遊離塩基の化学量論比を1.0と決定し、有意な溶媒シグナルは検出されなかった。
[0634]表20:化合物B形態Fの代表的なXRPDピーク:
[0635]形態Fをさらに特徴づけるために、形態Dに可変温度XRPD(VT-XRPD)を実施した。この場合、温度は150℃に上昇し、窒素の防護下で30℃に戻った。このような条件下で、形態Fは、上昇温度での形態D試料の脱水後に観察され、形態Fが無水物であることを示した。
[0636]種々の湿度での形態Fの物理的安定性を評価するために、形態Fの動的蒸気収着(DVS)データを、試料を周囲湿度(80%RH)で平衡化した後25℃で収集した。80%RHまでに約1.9%の水分取込が認められ、形態Fはわずかに吸湿性であることが示唆された。
[0637]化合物B形態Gの調製 RTのMeOH中での緩慢なエバポレーションにより形態Gを得た。形態GのXRPDは図19に示される。TGA及びDSCの結果は、それぞれ図20a及び図20bに示されており、150℃以前の3.3%の重量減少及び170.4°C(開始温度)での融解/分解ピークを実証した。1H NMRスペクトルは0.49当量のMeOH(~3.0wt%に等しい)を示した。L-酒石酸の遊離塩基に対する化学量論比は1.0と決定された。形態GはMeOH溶媒和物である。
[0638]表21:化合物B形態Gの代表的なXRPDピーク;
[0639]実施例22:
[0640]L-酒石酸塩の多型スクリーニング 化合物B形態B材料の溶解度をRTで20の溶媒中で推定した。([641]表22)3mLガラスバイアルに約2mgの固体を加えた。次いで表6-7の溶媒を、固体が溶解するか又は総容量1mLに達するまで、段階的にバイアル中に加えた。[641]表22の結果を使用して、多型スクリーニングにおける溶媒選択を導いた。異なる溶液結晶化又は固相転移法を使用して多型スクリーニング実験を行った。利用された方法及び同定された結晶形態を表23にまとめる。
[0640]L-酒石酸塩の多型スクリーニング 化合物B形態B材料の溶解度をRTで20の溶媒中で推定した。([641]表22)3mLガラスバイアルに約2mgの固体を加えた。次いで表6-7の溶媒を、固体が溶解するか又は総容量1mLに達するまで、段階的にバイアル中に加えた。[641]表22の結果を使用して、多型スクリーニングにおける溶媒選択を導いた。異なる溶液結晶化又は固相転移法を使用して多型スクリーニング実験を行った。利用された方法及び同定された結晶形態を表23にまとめる。
[0643]実施例23:
[0644]逆溶媒付加 計14回の逆溶媒付加実験を行った。各実験について、約15mgの化合物B形態Bを20mLガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒0.3~1.0mLを加えた。次いでこの混合物を500RPMの速度で磁気攪拌し、RTで透明な溶液を得た。続いて、対応する逆溶媒を、溶液に加えて沈殿を誘導したか、又は逆溶媒の総量が10.0mLに達するまで加えた。透明溶液を5℃でスラリーに移した。沈殿が生じない場合、溶液を次いでRTの高速エバポレーションに移した。XRPD分析のために固体を単離した。表24にまとめた結果は、化合物Bの形態B、D、及びEが得られたことを示した。
[0644]逆溶媒付加 計14回の逆溶媒付加実験を行った。各実験について、約15mgの化合物B形態Bを20mLガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒0.3~1.0mLを加えた。次いでこの混合物を500RPMの速度で磁気攪拌し、RTで透明な溶液を得た。続いて、対応する逆溶媒を、溶液に加えて沈殿を誘導したか、又は逆溶媒の総量が10.0mLに達するまで加えた。透明溶液を5℃でスラリーに移した。沈殿が生じない場合、溶液を次いでRTの高速エバポレーションに移した。XRPD分析のために固体を単離した。表24にまとめた結果は、化合物Bの形態B、D、及びEが得られたことを示した。
[0646]実施例24:
[0647]RTでのスラリー変換 異なる溶媒系において、RTでスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物B形態B約20mgを1.5mLガラスバイアル中の対応する溶媒0.3mL中に懸濁した。懸濁液をRTで17日間磁気撹拌した後、残りの固体をXRPD分析のために単離した。表25にまとめた結果は、化合物Bの形態B、D、及びGが得られたことを示した。
[0647]RTでのスラリー変換 異なる溶媒系において、RTでスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物B形態B約20mgを1.5mLガラスバイアル中の対応する溶媒0.3mL中に懸濁した。懸濁液をRTで17日間磁気撹拌した後、残りの固体をXRPD分析のために単離した。表25にまとめた結果は、化合物Bの形態B、D、及びGが得られたことを示した。
[0649]実施例25:
[0650]上昇温度でのスラリー変換異なる溶剤系中において50℃及び70℃でスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物B形態B約20mgを1.5mLガラスバイアル中の対応する溶媒0.3mL中に懸濁した。懸濁液を50℃及び70℃で17日間磁気撹拌した後、残りの固体をXRPD分析のために単離した。表26にまとめた結果は、化合物B形態Bが得られたことを示した。
[0650]上昇温度でのスラリー変換異なる溶剤系中において50℃及び70℃でスラリー変換実験を行った。各実験について、化合物B形態B約20mgを1.5mLガラスバイアル中の対応する溶媒0.3mL中に懸濁した。懸濁液を50℃及び70℃で17日間磁気撹拌した後、残りの固体をXRPD分析のために単離した。表26にまとめた結果は、化合物B形態Bが得られたことを示した。
[0652]実施例26:
[0653]緩慢なエバポレーション緩慢なエバポレーション実験を9の条件下で行った。各実験について、約15mgの化合物B形態Bを3mLガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒又は溶媒混合物を加えて澄明な溶液を得た。その後、バイアルを3~4のピンホールを有するパラフィルムで覆い、RTに保持して溶液をゆっくりエバポレートした。単離した固体をXRPDにより試験した。要約したように、化合物B形態Gが生成された。
[0653]緩慢なエバポレーション緩慢なエバポレーション実験を9の条件下で行った。各実験について、約15mgの化合物B形態Bを3mLガラスバイアルに量り、続いて対応する溶媒又は溶媒混合物を加えて澄明な溶液を得た。その後、バイアルを3~4のピンホールを有するパラフィルムで覆い、RTに保持して溶液をゆっくりエバポレートした。単離した固体をXRPDにより試験した。要約したように、化合物B形態Gが生成された。
[0655]実施例27:
[0656]固体蒸気拡散11の溶媒を使用して固体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約15mgの化合物B形態Bを3mLのバイアルに量り、これを4mLの対応する溶媒を含む20mLのバイアルに入れた。20mLバイアルをキャップでシールし、溶媒蒸気が固体試料と相互作用するように14日間RTで保持した。単離した固体をXRPDにより試験した。表28にまとめた結果は、化合物B形態Bが得られたことを示した。
[0656]固体蒸気拡散11の溶媒を使用して固体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約15mgの化合物B形態Bを3mLのバイアルに量り、これを4mLの対応する溶媒を含む20mLのバイアルに入れた。20mLバイアルをキャップでシールし、溶媒蒸気が固体試料と相互作用するように14日間RTで保持した。単離した固体をXRPDにより試験した。表28にまとめた結果は、化合物B形態Bが得られたことを示した。
[0658]実施例28:
[0659]液体蒸気拡散 12の液体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約15mgの化合物B形態Bを、0.5~1.0mLの対応する溶媒に溶解し、3mLバイアル中に澄明な溶液を得た。続いて、この溶液を、対応する逆溶媒4mLを含む20mLバイアルに入れた。20mLバイアルをキャップでシールし、RTで保持し、溶剤蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間をかけた。XRPD分析のために固体を単離した。表29にまとめられた結果は、化合物B形態B及び形態B+G/B+Dの混合物が得られることを示した。
[0659]液体蒸気拡散 12の液体蒸気拡散実験を行った。各実験のために、約15mgの化合物B形態Bを、0.5~1.0mLの対応する溶媒に溶解し、3mLバイアル中に澄明な溶液を得た。続いて、この溶液を、対応する逆溶媒4mLを含む20mLバイアルに入れた。20mLバイアルをキャップでシールし、RTで保持し、溶剤蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間をかけた。XRPD分析のために固体を単離した。表29にまとめられた結果は、化合物B形態B及び形態B+G/B+Dの混合物が得られることを示した。
[0661]実施例29:
[0662]徐冷 10の溶媒系で徐冷実験を行った。各実験について、約20mgの化合物B形態Bを、RTで3mLガラスバイアル中1.0mLの対応する溶媒に懸濁した。懸濁液を、500RPMの速度でマグネチックスターラーを用いて50℃でスラリーに移した。試料を50℃で2時間平衡化し、0.45μmナイロン膜を使用して濾過した。その後、濾液を0.1℃/分の速度で50℃から5℃までゆっくりと冷却した。要約された結果から、固形物が観察されないことが示された。
[0662]徐冷 10の溶媒系で徐冷実験を行った。各実験について、約20mgの化合物B形態Bを、RTで3mLガラスバイアル中1.0mLの対応する溶媒に懸濁した。懸濁液を、500RPMの速度でマグネチックスターラーを用いて50℃でスラリーに移した。試料を50℃で2時間平衡化し、0.45μmナイロン膜を使用して濾過した。その後、濾液を0.1℃/分の速度で50℃から5℃までゆっくりと冷却した。要約された結果から、固形物が観察されないことが示された。
[0664]実施例30:
[0665]相転移 酢酸エチル、エタノール、アセトン又はこれらの水混合物のような溶媒から化合物Bを結晶化させると、無水形態B、無水形態F、一水和物形態D、及びアセトン溶媒和物形態Aのうちのもう1つが生成されうる。これら4つの固体形態のXRPDパターンを図21に示す。したがって、完全相転移景観を決定し、所望の形態Bを得るための結晶化を制御するために、これら形態の物理的安定性を知ることが重要であった。形態F及びBの融点が近いこと(形態Fの場合160-164℃、対して形態Bの場合166-175℃の開始温度)により、RTでの競合的スラリー架橋実験では形態変換に時間を要し、両形態の混合物が得られた。結果として、25、35、50℃で17時間にわたるエタノール中の両形態の平衡溶解度研究を行い、それらの熱力学的安定性関係を決定した。
[0665]相転移 酢酸エチル、エタノール、アセトン又はこれらの水混合物のような溶媒から化合物Bを結晶化させると、無水形態B、無水形態F、一水和物形態D、及びアセトン溶媒和物形態Aのうちのもう1つが生成されうる。これら4つの固体形態のXRPDパターンを図21に示す。したがって、完全相転移景観を決定し、所望の形態Bを得るための結晶化を制御するために、これら形態の物理的安定性を知ることが重要であった。形態F及びBの融点が近いこと(形態Fの場合160-164℃、対して形態Bの場合166-175℃の開始温度)により、RTでの競合的スラリー架橋実験では形態変換に時間を要し、両形態の混合物が得られた。結果として、25、35、50℃で17時間にわたるエタノール中の両形態の平衡溶解度研究を行い、それらの熱力学的安定性関係を決定した。
[0666]形態Fはこれら3つの温度でより高い溶解性を有することが分かり、形態Bが25~50°Cから熱力学的に安定な形態であることが確認された。形態B及びFの対温度の溶解度のVan’t Hoffプロットは、2つの無水物が~19℃での転移温度と鏡像異性的に関係していることを示した。水和物-無水物安定性の場合、形態Bは水分活性(aw)aw<0.2(RT)で安定性を維持し、それ以上では水和物形態Dは安定であることが分かった。しかしながら、形態Bは最大36日間のスラリー架橋実験で0.4(RT)のawまで動力学的に安定であることが分かった。このことから、水和物への形態変換の臨界aw値は低いが、形態Bから形態Dへの変換には大きな速度論的障壁があることが示唆される。
[0667]スラリー及び結晶化試料 形態B+形態A
[0668](1)形態A/アセトン溶媒和物と形態Bの混合物、及び(2)形態Bを含む化合物Bロットの1:1混合物を作製し、100%アセトンとアセトン水(90%アセトン、95、96、97、98及び99%アセトンv/v)の水性混合物とに加えた。試料をRTで120時間スラリー化し、濾過し、次いでXRPDにより分析した。
[0668](1)形態A/アセトン溶媒和物と形態Bの混合物、及び(2)形態Bを含む化合物Bロットの1:1混合物を作製し、100%アセトンとアセトン水(90%アセトン、95、96、97、98及び99%アセトンv/v)の水性混合物とに加えた。試料をRTで120時間スラリー化し、濾過し、次いでXRPDにより分析した。
[0669]形態F
[0670]形態Fを、RT及び50℃で100%エタノール中で一晩スラリー化した。懸濁液の一方に形態BをRTで播種し、他方には播種しなかった。50℃で撹拌した懸濁液に形態Bを播種した。試料を濾過し、XRPDにより分析した。形態Fの試料を、100%DI水、1:1アセトン/水及び100%アセトン中でRTで別々にスラリー化した。ニートの溶媒中の形態FのスラリーをRTに維持し、一方で形態Fの溶液を1:1アセトン:水混合物中で得て、したがってこれを5℃で撹拌して冷却結晶化/沈殿させた。24時間後、すべての試料を濾過し、XRPDによって分析した。また、形態Fを95:5アセトン:水及び97:3アセトン:水混合物中で50℃で2時間スラリー化し、その後スラリーをRTに冷却し、濾過し、XRPDにより分析した。最後に、形態Fを、形態Bを50℃で播種した95:5アセトン:水から再結晶した。
[0670]形態Fを、RT及び50℃で100%エタノール中で一晩スラリー化した。懸濁液の一方に形態BをRTで播種し、他方には播種しなかった。50℃で撹拌した懸濁液に形態Bを播種した。試料を濾過し、XRPDにより分析した。形態Fの試料を、100%DI水、1:1アセトン/水及び100%アセトン中でRTで別々にスラリー化した。ニートの溶媒中の形態FのスラリーをRTに維持し、一方で形態Fの溶液を1:1アセトン:水混合物中で得て、したがってこれを5℃で撹拌して冷却結晶化/沈殿させた。24時間後、すべての試料を濾過し、XRPDによって分析した。また、形態Fを95:5アセトン:水及び97:3アセトン:水混合物中で50℃で2時間スラリー化し、その後スラリーをRTに冷却し、濾過し、XRPDにより分析した。最後に、形態Fを、形態Bを50℃で播種した95:5アセトン:水から再結晶した。
[0671]形態D
[0672]形態Dを100%エタノール中で48時間RTでスラリー化した。その後、試料を濾過し、XRPDにより分析した。
[0672]形態Dを100%エタノール中で48時間RTでスラリー化した。その後、試料を濾過し、XRPDにより分析した。
[0673]結果
[0674]純度を推定する熱量測定法の開発結晶化溶媒としてエタノールからアセトン/水に切り替えると、純度が著しく向上し、オリゴマー含有量が平均5% w/w低下し、許容収率であった。オリゴマー含有量と収率の変化はスラリー溶媒組成の関数であった。含水量の増加は純度を向上させたが、収量を低下させた。与えられた溶媒組成では、融点開始と%オリゴマー含有量は一貫して反対の結果を示し、純度が融点に影響しやすく、%オリゴマーが大きいと融点が低下し、逆も同様であることを示した。この観察に基づき、アセトン/水から得られた複数のスラリーロットをDSCを使用して分析し、SECによりオリゴマー含有量を試験し、相関曲線を生成した。これらすべての試料についてXRPDデータを収集し、化合物B形態Bに適合していることを確認した。データへの指数関数当て嵌めを使用して、20gmのスケールアップ及びIPC試料を含め、複数のロットについて純度推定を行った。実験的オリゴマー含有量と予測オリゴマー含有量との線形適合に対して0.96のR2値を得た。これらが試料均一性の固有の問題を有する固体/粉末試料であることを考慮すると、この高いR2値は融点開始と純度との間で決定された相関の頑健性に信頼性を提供した。
[0674]純度を推定する熱量測定法の開発結晶化溶媒としてエタノールからアセトン/水に切り替えると、純度が著しく向上し、オリゴマー含有量が平均5% w/w低下し、許容収率であった。オリゴマー含有量と収率の変化はスラリー溶媒組成の関数であった。含水量の増加は純度を向上させたが、収量を低下させた。与えられた溶媒組成では、融点開始と%オリゴマー含有量は一貫して反対の結果を示し、純度が融点に影響しやすく、%オリゴマーが大きいと融点が低下し、逆も同様であることを示した。この観察に基づき、アセトン/水から得られた複数のスラリーロットをDSCを使用して分析し、SECによりオリゴマー含有量を試験し、相関曲線を生成した。これらすべての試料についてXRPDデータを収集し、化合物B形態Bに適合していることを確認した。データへの指数関数当て嵌めを使用して、20gmのスケールアップ及びIPC試料を含め、複数のロットについて純度推定を行った。実験的オリゴマー含有量と予測オリゴマー含有量との線形適合に対して0.96のR2値を得た。これらが試料均一性の固有の問題を有する固体/粉末試料であることを考慮すると、この高いR2値は融点開始と純度との間で決定された相関の頑健性に信頼性を提供した。
[0675]化合物B形態Bは、100%エタノール(スラリー又は結晶化)から一貫して得られた。エタノール/水からのスラリー又は結晶化、及びアセトン/水(≧95%アセトン)中のスラリーを含むさらなる条件を実施した。スラリー及び結晶化パラメータに応じて、化合物Bの他のいくつかの固体形態、即ち形態F(エタノール/水)形態A/アセトン溶媒(≧95%アセトン)及び形態AとB又は形態AとFの混合物が得られた。形態Fが得られた条件では、これらの試料に採用したエタノール/水混合物のaw値が、0.2(RT)をはるかに上回っていたため、熱力学的に安定な中間水和物(フォームD)の生成が仮定された。[0676]表31に、得られた形態の結晶化条件を示す。形態の混合物が複数の事例で得られたため、形態制御戦略を実施し、最終固体相で様式Bを得た。
[0677]化合物Bからオリゴマーを除去するのにアセトン/水系が最も効果的であったので、化合物Bの2つの別々のロットの1:1混合物を使用して競合スラリー架橋実験を行った:一つは主としていくらかの形態Bを伴う形態Aであり、二つ目は様々な組成のアセトン/水混合物中にRTで120時間スラリー化された。アセトン溶媒和物は≧95%アセトンで安定な形態として得られ、形態Bと形態D水和物の混合物は90%アセトンで得られた。所望のアセトンレベルは96~95%(オリゴマーレベルまで)であったため、最終結晶化から形態A、B、又はDのいずれかを得る可能性があった。
[0678]形態制御戦略:形態A及び形態Fの形態Bへの変換 図2bは、形態Aのアセトン溶媒和物のDSCサーモグラムを示す。124℃における最初の吸熱は、溶媒損失と蒸発を示し、164℃における二番目の吸熱は、対応する無水物の溶融を示している。XRPDは、形態Aを152℃に加熱したとき、この無水物が形態Bであることを確認している。形態Aを100%エタノール中で一晩再スラリー化し、形態Bに変換した。したがって、アセトン/水中の最初のスラリーが、スラリー条件に応じて、形態A又は形態AとBの混合物を生成する場合、形態Bを得るために、化合物Bの形態制御を助けるための2段階スラリープロセスが提案された。このことは、第1のスラリー中の形態の変化にかかわらず、形態Bが、第2のスラリー段階の後に単離される最終的な化合物B形態であることを保証するであろう。
[0679]アセトン溶媒和物とは異なり、形態Bを播種した65:35のエタノール:水結晶化から得られた形態Fは、162℃での1つの溶融吸熱のみを示した。25℃でのエタノール中の形態F及びBのほぼ同一の溶解度の値(形態Bについて0.23mg/mL対形態Fについて0.26mg/mL)により、準安定な形態Fから安定な形態Bへの変換の熱力学的駆動力は少なく、したがって、形態Bの種子としての存在下でさえ、形態F→形態Bの変換速度は遅いであろう。播種及び温度にかかわらず、形態F→形態Bの変換は遅く、12時間後に両形態の混合物が得られる。
[0680]より短い時間スケールでの形態F→形態Bの変換を促進するために、溶媒和物の経路が採用された。この経路では、形態Fはアセトン溶媒和物又は水和物形成を経て形態Bに変換され、その後脱溶媒化されて形態Bになる。形態Fを一晩、ニートの純水、アセトン及び1:1アセトン:水混合物中においてスラリー化、播種はしなかった。形態Fは、100%アセトン中では変化しないが、水の存在下で水和物(形態D)に変換する。水和物をニートのエタノール中に懸濁すると、形態Dと形態Fの混合物が生じるので、水和物が準安定な無水形態に脱溶媒化される傾向が示される。50℃で95:5のアセトン:水及び97:3のアセトン:水中でスラリー化された形態Fは、形態Bが現れるが、変換は不完全であることを実証した。50℃での形態Bの種子を使用した95:5アセトン:水から形態Fの再結晶は、完全変換形態F→形態Bをもたらした。図25及び図26は、形態A、B、D及びF間の形態変換の概略図を提供する。
[0681]無水形態BとFとのスラリー競合による無水形態Bと形態Fとの熱力学的関係。形態BとFの間の熱力学的安定性を決定するために、[682]表32に挙げたRT(25±3℃)及び50℃でのアセトン/EtOH/EtOAcの溶剤系において競合スラリー実験を行った。等しい質量比の形態BとFの混合物を、形態Bの飽和アセトン/EtOH/EtOAc溶液に懸濁し、次いで標的温度で磁気撹拌した。約4~11日間スラリー化した後、残りの固体をXRPD特徴づけのために単離した。形態BとFの混合物が観察され、形態BとFの間の遷移が遅いことを示した。
[0683]無水形態BとFの間の熱力学的安定性関係を、スラリー競合及び平衡溶解度測定を介して決定した。結果として、すべてのスラリー競合実験において、形態BとFの混合物が観察され、形態BとFの間の遷移が遅いことが示された。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、形態B及び形態Fの低溶解度は、試験溶媒(アセトン/EtOH/EtOAc)におけるその低い溶解度によって引き起こされうる。したがって、平衡溶解度(17時間)を、25℃、35℃及び50℃でのEtOHでそれぞれ測定し、その熱力学的安定性関係を決定した。形態Bと比較して、形態Fは、EtOH中において、試験した3つすべての温度で高い溶解度を示し、25℃から50℃では形態Bが形態Fよりも熱力学的に安定であることが示された。
[0684]無水形態Bと含水形態Dの間のawは、RTでの種々の水分活性条件下でのスラリー競合を介して決定された。形態Dは、1週間後に0.6と0.8のawで、36日後には水中で、観察した。形態Bは、1週間後にEtOH(aw<0.2)で観察した。RTで36日間撹拌後、0.2と0.4系のawにおいて、形態DとBの混合物を観察した。RTでの0.2及び0.4系のawにおける形態Bと形態Dとの熱力学的安定性の関係をさらに確認するために、対応する条件下でそれらの平衡溶解度(24時間)を収集した。形態Bで開始した試料と比較して、形態Dで開始した試料(最終的な限定固体の結晶形態はチェックしなかった)では、0.2及び0.4系のawの両方で溶解度の低下が観察された。
[0685]無水形態B及びFの平衡溶解度測定 形態BとFとの熱力学的安定性をさらに決定するために、25℃、35℃、及び50℃それぞれのEtOHで平衡溶解度測定試験を行った。詳細な手順は以下のように要約される:形態B及びFの固体を、標的温度で0.4mLのEtOHに懸濁し、17時間磁気撹拌(750rpm)した。遠心分離後、濾液中の遊離塩基の濃度及びHPLC純度を試験した。残存固体の結晶形態をXRPDにより確認した。
[0686]形態Bと比較して、形態Fは、EtOH中で25℃、35℃及び50℃でより溶解度を示した([687]表33)。XRPDの結果に基づいて、溶解度試験後に形態変化は観察されず、形態Bは、25℃から50℃で形態Fよりも熱力学的に安定である可能性が高いことが示された。
[0688]形態BとDとの臨界水分活性測定 無水形態Bと含水形態Dとの臨界水分活性を決定するために、[689]表34に挙げたように、RTにおける様々な水分活性条件でスラリー競合を実施した。等しい質量比の形態BとDの混合物を、形態Bの飽和EtOH-水(種々のaw)溶液に懸濁し、次いでRTで磁気攪拌した。約7~36日間のスラリー化の後、XRPD特徴づけのために残留固体を単離した。
[0690]形態Dを、1週間のスラリー後に0.6と0.8のawで、36日後に水中で、観察した。1週間のスラリー後のEtOHにおいて形態Bを観察した。RTで36日間撹拌後、0.2と0.4系のawにおいて、形態DとBの混合物を観察した。
[0691]形態B及びDの溶解度測定 RTでの0.2及び0.4条件のaw下での形態Bと形態Dとの熱力学的安定性関係をさらに確認するために、[692]表35に示す条件下での平衡溶解度を収集した。
[0693]無水形態B及び含水形態Dの固体をそれぞれ0.5mLの標的溶媒系(aw=0.2/0.4)に懸濁し、24時間磁気撹拌した(750rpm)。懸濁液を濾過し、濾液中の遊離塩基の濃度を試験した。形態Dで開始した試料ではより低い溶解度が観察された。含水形態Dは、RT(25±3℃)でaw≧0.2のとき、無水形態Bより熱力学的により安定であると思われる。
[0694]実施例31:
[0695]マロン酸形態M
[0696]低結晶性の1つのマロン酸塩のヒットであるマロン酸塩形態Mをスクリーニングから得た。そのXRPDパターンを図30に示す。TGAでは110℃までに4.1%の重量減少が認められ、DSCでは多数の吸熱が示された(図31)。化学量論は0.50(酸/遊離塩基)と決定され、6.2%のTHF(遊離塩基に対するモル比0.58)が1H NMRにより検出された。複数の吸熱及び顕著な量のTHFが観察されるので、マロン酸塩形態MはTHF溶媒和物であるが、その低い結晶性のためにさらなる特徴づけは行われなかった。
[0695]マロン酸形態M
[0696]低結晶性の1つのマロン酸塩のヒットであるマロン酸塩形態Mをスクリーニングから得た。そのXRPDパターンを図30に示す。TGAでは110℃までに4.1%の重量減少が認められ、DSCでは多数の吸熱が示された(図31)。化学量論は0.50(酸/遊離塩基)と決定され、6.2%のTHF(遊離塩基に対するモル比0.58)が1H NMRにより検出された。複数の吸熱及び顕著な量のTHFが観察されるので、マロン酸塩形態MはTHF溶媒和物であるが、その低い結晶性のためにさらなる特徴づけは行われなかった。
[0697]実施例32:
[0698]フマル酸塩形態1
[0699]1つの結晶性フマル酸ヒットであるフマル酸形態1が、スクリーニングから得られた。150℃まで0.9%の重量減少がTGAとDSCで観察され(図28)、164.3℃(開始体温)で1つの融解吸熱ピークを示した。化学量論は0.88(酸/遊離塩基)と決定され、1H NMRにより1.5%のEtOAc(遊離塩基に対するモル比0.11)が検出された。
[0698]フマル酸塩形態1
[0699]1つの結晶性フマル酸ヒットであるフマル酸形態1が、スクリーニングから得られた。150℃まで0.9%の重量減少がTGAとDSCで観察され(図28)、164.3℃(開始体温)で1つの融解吸熱ピークを示した。化学量論は0.88(酸/遊離塩基)と決定され、1H NMRにより1.5%のEtOAc(遊離塩基に対するモル比0.11)が検出された。
[0700]フマル酸塩形態1の調製フマル酸約44.7mgを5mLガラスバイアルに量り、EtOAcを2.0mL加えた。酸は未溶解のままであった。EtOAc中の約2.0mLの遊離塩基保存溶液(~100mg/mL)を、モル比1:1で5mLバイアルに加え、RTで撹拌した。約3mgのフマル酸塩形態1の種子を加えたところ、溶液が混濁した。懸濁液を一晩撹拌し、フマル酸塩形態1に適合する確認されたパターンでXRPD(図27)によりサンプリングした。この懸濁液を50℃でさらに3日間撹拌し、結晶化度を高め、続いて遠心分離した。ケーキを50℃で4時間乾燥した。収率:186.6mg、収率~76.2%。
[0701]表36化合物C形態1の代表的なXRPDピーク
[0702]表37化合物C形態2の代表的なXRPDピーク
[0703]まとめ 化合物Aの遊離塩基は、分解前に<0.5%の重量損失と、約87℃の融点を有する非晶固体形態と同定された。95%RHでのその吸湿性は<1%であり、エピマー含有量は<1%であった。37℃でのその溶解度は約6.6mg/mLであった。非晶質形態のXRPDパターンを図32に示す。化合物C形態1は、分解前に<0.5%の重量損失と、約165~174℃の融点を有する結晶性固形物であった。溶媒に依存して、化合物Cの複数の形態が得られた。95%RHでのその吸湿性は<1.5%であり、エピマー含有量は<1%であった。37℃でのその溶解度は約6.6mg/mLであった。化合物B形態Bは、分解前に<0.5%の重量損失と、約168℃の融点を有する結晶性固形物であった。無水形態Bには単一形態が存在した。95%RHでのその吸湿性は<1%であり、エピマー含有量は<2.5%であった。37℃でのその溶解度は約5.9mg/mLであった。化合物B形態の無水形態は、ここに記載される形態D、E、及びFより望ましい性質を有する安定な純結晶形であることが判明した。
[0704]実施例33:
[0705]化合物Bの安全性、薬物動態、活性の評価乳がんは女性に診断される最も多いがんであり、2012年に報告された世界の新規症例報告数は167万例と推定されている(Ferlay et al.2013)。乳がんはすべてのがんによる死亡の約15%(約522,000例)を占めている。
[0705]化合物Bの安全性、薬物動態、活性の評価乳がんは女性に診断される最も多いがんであり、2012年に報告された世界の新規症例報告数は167万例と推定されている(Ferlay et al.2013)。乳がんはすべてのがんによる死亡の約15%(約522,000例)を占めている。
[0706]すべての乳がんの約80%は、エストロゲン受容体(ER)因子を発現し、これらの大部分は腫瘍増殖と進行についてERに依存している。エストロゲン活性及び/又は合成の調節は、ER陽性乳がんの女性における治療アプローチの中心である。しかしながら、ERアンタゴニスト(例えばタモキシフェン)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、及びエキセメスタン)及び完全なERアンタゴニスト/ディグレーダー(例えば、フルベストラント)などの利用可能な内分泌療法が有効であるにもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又はこれらの薬剤に対して耐性を生じるため、最適な疾患制御のためにさらなる治療を要する。
[0707]アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンに難治性となるにもかかわらず、耐性腫瘍細胞の増殖及び生存は、ERシグナル伝達に依然として依存している;したがって、ER陽性乳がん患者は、以前の治療群治療で進行した後も、依然として二次又は三次内分泌治療に反応する可能性がある(Di Leo et al. 2010;Baselga et al. 2012)。内分泌抵抗性状態では、ERは他のシグナル伝達経路からの入力を介してリガンド非依存的にシグナルを伝達できるというエビデンスが増えている(Miller et al. 2010;Van Tine et al. 2011)。特定の理論に拘束されることなく、二重の作用機序(ERアンタゴニスト+分解作用)を有する薬剤は、リガンド依存性及びリガンド非依存性ERシグナル伝達の両方を標的とする可能性があり、その結果、後期ER陽性乳がんの治療成績を改善する。さらに、最近の研究により、ERのリガンド結合ドメイン(LBD)に影響を及ぼすESR1(即ち、ERαをコードする遺伝子)の突然変異が同定された(SSegal and Dowsett 2014)。非臨床モデルでは、変異型ERは、エストロゲンの非存在下で転写と増殖を促すことができ、LBD変異型のERは一部の内分泌療法に対する臨床的耐性の媒介に関与している可能性が示唆されている(Li et al. 2013;Robinson et al. 2013;Toy et al. 2013)。これらのリガンド非依存性で恒常的活性型ER変異受容体に対して有効なERアンタゴニストは、実質的な治療効果を有する可能性がある。
[0708]そのため、疾患進行をさらに遅らせ、且つ/又は現在利用可能な内分泌療法に対する耐性を克服し、最終的にER陽性乳がんを有する女性の生存期間を延長するために、抗腫瘍活性を増加させた新しいER標的療法が必要とされている。
[0709]化合物Bは、ER陽性乳がん患者の治療のために開発中の強力な経口生物学的利用可能な低分子治療剤である。ここに提供されるように、その固体形態(例えば形態B)を含む化合物Bは、継続的な医薬開発のために好ましい特性を有する安定な化合物である。化合物Bは、いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ナノモルの効力を有する野生型及び変異型ERの両方のLBDへの競合的結合を介してエストロゲンの影響に拮抗すると思われる。化合物Bは、結合すると、特定の理論に束縛されることなく、コアクチベーターペプチドの置換によって測定して、ER LBDに不活性なコンホメーションを誘導する。化合物Bの作用機序には、その直接的なアンタゴニスト特性に加えて、特定の理論に束縛されることなく、プロテアソーム媒介性の分解を通してERαタンパク質のレベルを低下させることが含まれる。ERの分解は、ERシグナル伝達の完全な抑制を可能にすると仮定され、これは部分アゴニズムを示すタモキシフェンなどの第一世代ER治療薬によっては達成されない。化合物Bは、ERにおいて臨床的に関連する変異を発現するように操作された細胞を含む、インビトロで複数のER陽性乳がん細胞株の増殖を強力に阻害する。
[0710]インビボにおいて、化合物Bは、ESR1変異(ER.Y537S)を担持する患者由来の異種移植モデルを含む、ER陽性乳がんの異種移植モデルにおいて、用量依存性の抗がん活性を呈した。有効用量範囲は0.1-10mg/kg/日であり、すべての用量の忍容性は良好であることが認められた。フルベストラントは、臨床的に適切な投与スキームに従って投与したとき、評価した異種移植モデルにおいて、化合物Bよりも有効性が低かった。このように、化合物Bは、ESR1野生型及びESR1変異型担持疾患のER陽性乳がんモデルにおいて頑強な非臨床活性を示した。
[0711]実施例34:
[0712]化合物Bのin vitro及びin vivo有効性分析 化合物Bは、GDC-927及びGDC-0810の両方と比較して、優れたER分解及びER経路抑制を示す。さらに、化合物Bは、GDC-0927及びGDC-0810の両方より優れたDMPK特性を有し、結果としてGDC-0927と同じin vivo有効性をもたらしたが、100×でより低い用量(例えば1mg又は10mgの用量)である。(図34及び図35を参照)。
[0712]化合物Bのin vitro及びin vivo有効性分析 化合物Bは、GDC-927及びGDC-0810の両方と比較して、優れたER分解及びER経路抑制を示す。さらに、化合物Bは、GDC-0927及びGDC-0810の両方より優れたDMPK特性を有し、結果としてGDC-0927と同じin vivo有効性をもたらしたが、100×でより低い用量(例えば1mg又は10mgの用量)である。(図34及び図35を参照)。
[0713]薬物動態と代謝 ラット、イヌ、及びサルに単回IV投与後、化合物Bは、低から中程度のクリアランス、より大きな分布、及び7-24時間最終消失半減期を有することが分かった。経口バイオアベイラビリティは、ラット及びイヌでは中程度(41-55%)であり、サルでは低かった(17%)。in vitroデータは、化合物Bの血漿タンパク質結合率がすべての種で高く、98~99%の範囲であったことを示す。
[0714]in vitro代謝物同定実験は、UGT1A4媒介グルクロン酸化が化合物Bの主要なin vitro代謝経路であることを示した。CYP450アイソフォームからの寄与はわずかであり、CYP3A4とCYP2C9の両方を含んでいた。ヒト肝ミクロソームのin vitro CYP阻害試験及びヒト肝細胞の誘導試験により、薬物間相互作用について低から中等度の効力が示唆された。化合物Bは、6.5μMの50%阻害濃度(IC50)値(ミダゾラム1’-ヒドロキシル化)及び26μM(テストステロン6β-ヒドロキシル化)でCYP3A4を直接阻害し;CYP2B6及びCYP2C8阻害のIC50はそれぞれ13μM及び21μMであった。化合物BはCYP2C9の弱い代謝依存性の阻害を示した。
[0715]毒性学 化合物Bの非臨床安全性プロファイルを特徴づけるために、神経(ラット、サル)、呼吸(サル)、及び心血管(サル)機能の統合評価を伴う雌ラット及びサルにおける4週間の医薬品の安全性試験の実施に関する基準(GLP)反復投与経口毒性試験を実施した。
[0716]ラットの試験では、化合物Bは、例示的な用量レベル(10、30、及び100mg/kg)で忍容性があり、100mg/kgで主に腎臓及び肝臓に有害作用が認められた。サル(20、60及び200mg/kg)の試験では、200mg/kgの高用量に忍容性が認められなかったことから、最大耐量(MTD)は60mg/kgと考えられた。有害作用は主に200mg/kgの高用量レベルで観察され、忍容性の欠如は腎臓と肝臓の傷害と栄養失調に起因していた。
[0717]ラット及びサルの両方において、第I相のヒト開始用量で予想された曝露量よりも高い曝露量(濃度時間曲線下面積[AUC]に基づき、それぞれ少なくとも44倍、6倍)で、多数の器官で用量依存性のPLDが観察され、器官への有害な影響は主に腎臓と肝臓に限定されていた。ラットでは、PLDは10mg/kg(曝露係数18倍)では認められなかったが、30~100mg/kgで発生率及び重症度が増加した。サルでは、すべての用量で用量反応性のPLDが存在したが、20mg/kg(曝露係数6倍)では肺のごく軽微な変化に限定されていた。これらの曝露倍数は、第I相開始用量におけるヒトへのPLD関連毒性のリスクが低いというエビデンスを提供する。
[0718]非臨床種から患者へのPLDの翻訳可能性は確かではないが、推論することはできるReasor et al. 2006)。タモキシフェン及びパルボシクリブなどの薬物は、非臨床試験でのそれらのPLD所見にもかかわらず、臨床的に問題を示さなかった。化合物Bはラット、サルともに複数の組織でPLDと関連していたが、これらの研究では心臓、眼、ニューロンなどの重要な器官の関与を示す光学顕微鏡的エビデンスはなかった(Chatman et al. 2009)。
[0719]ラット及びサルへの28日間の経口投与の後、化合物Bの全身曝露量の増加は用量比例性であった。臨床徴候、臨床病理学、及び組織学的検査所見の性質及び可逆性に基づき、ラットの場合10%の動物に対する重度の毒性用量(STD10)は100mg/kgと定義され、対応する最高血漿濃度(Cmax)及び0から24時間のAUC(AUC0-24)の値はそれぞれ6560ng/mL及び143,000ng・hr/mLであった。サルでは、最高非重度毒性用量は60mg/kg/日と定義された。対応するCmax及びAUC0-24値は、200mg/kg/日で存在する臨床徴候及び瀕死状態のため、それぞれ841ng/mL及び16,200ng・hr/mLであった。
[0720]要約すると、これまでに完了した非臨床毒性及び安全性薬理試験の結果は、化合物Bの毒性プロファイルの頑強な特徴づけを提供し、第I相試験においてがん患者への投与が支持される。
[0721]単剤の単剤療法としての化合物Bの投与 化合物Bは、ESR1野生型及びSR1変異保有疾患のER陽性乳がんモデルにおいて、頑強な非臨床活性を示した。化合物Bの単剤としての安全性、薬物動態(PK)、薬力学的(PD)活性及び予備的抗腫瘍活性を、局所進行性又は転移性ER陽性乳がん患者における第Ia/Ib相多施設オープンラベル試験で分析解析した。患者は、用量漸増段階に登録され、その後拡大段階に登録された。単剤用量の漸増中、MTD又は最大投与量(MAD)を決定するために、コホートを漸増用量レベルで評価した。
[0722]単剤のMTD又はMADが確立したら、化合物B(MTD又はMADで又はそれ以下で)又は化合物Bとパルボシクリブとの組み合わせで治療する漸増コホートを登録してもよい。加えて、患者は、拡大段階に登録され、化合物Bの単剤MTD又はMADのみ、又はパルボシクリブ及び/又はLHRHアゴニストとの組み合わせで治療される。単剤の用量拡大は、LHRHアゴニストあり及びなしで、化合物Bの2つの異なる用量レベルを評価することができる。
[0723]サイクル1の-7から28日(単剤コホート)と定義される用量制限毒性(DLT)評価期間中、患者は有害事象についてモニタリングされた。DLT評価のために、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準第4.0版(NCI CTCAE v4.0)に従って毒性を等級付けした。
[0724]スクリーニング期間、PK誘導期間、治療期間、及び安全性フォローアップ期間からなる単剤の化合物Bの用量漸増段階に登録された患者サイクル1の1日目から開始して投与期間中、1日1回の連続投与を開始した。単剤化合物Bの開始用量は10mgであり、第1コホートの患者に28日サイクルで連続的に経口投与された。懸念される安全性所見(即ち、DLT、グレード2の臨床的に有意な毒性を有する患者、又は200%の増分に不適切な全体的な有害事象プロファイル)が観察されるまで、連続するコホートごとに用量を直前の用量レベルの200%まで増加させる。懸念される安全性所見が観察された場合、用量漸増は100%を超えない。
[0725]化合物Bの半減期は約40時間である。上述したように、化合物Bの曝露量は、正常なばらつきで、10から30mgで比例的に増加された。
[0726]6例の患者は、ここに記載される28日サイクルで10mg QDの初回用量で開始された。以下の[727]表38に記すように、FES-PETで治療されたすべての患者は、定性的なほぼ完全(NC)又は完全奏効(CR)を示した。治療を受けた患者では、DLT、SAE、AESI、又は臨床的に有意な実験室異常は観察されなかった。関連するすべてのAEは、グレード1又はグレード2の事象であった。
[0727]表38:化合物Bによる治療に対する患者の応答:
[0728]治療した1例の患者は、ER+PR+乳がんと診断されていた。その患者は、登録及び治療前に、外科手術歴と、SERM療法及びAI療法を含む抗がん剤による治療歴とを有していた。患者は、10mgの化合物Bで治療され、図36a及び図36bに示されるように、3サイクル後に治療に対する反応を示した。
[0729]別の患者は、早期HR+乳がんと診断されており、外科手術歴と、細胞傷害性、CDK4/6阻害剤、及びAIを含む抗がん剤による治療歴とを有していた。患者は、10mgの化合物Bで治療され、図37a及び図37bに示されるように、3サイクル後に治療に対する反応を示した。この患者は、2018年3月に10mgで本発明者らの治験に登録された。
[0730]これまでに治療された患者は、化合物Bの投与が、グレード1及び2のAEのみで10mg及び30mgで良好な忍容性を示したことを実証している。一般に、化合物Bの血漿曝露量は、単回投与後、10から30mgの用量に比例して増加した。定常状態の曝露量は、10mgから30mgでの用量比例性を上回って増加すると考えられた。推定された約40時間の半減期は、1日1回の投与を支持するものである。
[0731]ここでの記載は、ベストモードを含む本発明を開示するため、及び当業者が、任意の装置又はシステムを作製及び使用し、任意の組み込まれた方法を実施することを含めて本発明を実施することを可能にするために、実施例を使用してる。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想起する他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、それらが、特許請求の範囲に記載されるものと相違ない場合、又は特許請求の範囲の文言と実質的な相違を有さない同等の構成要素を含む場合、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
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405 410 415
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420 425 430
Pro Ala Glu Ile Asp Glu Met Phe Val Arg Ile Arg Lys Ser Leu Asp
435 440 445
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450 455 460
Claims (179)
- 化合物Bの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表16に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターン有する、請求項2に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図1に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項2に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図2に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する、請求項2から4のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図3に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項2から5のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表11に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項7に記載の結晶形態。
- 化合物Aの結晶形態が、図4に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項7に記載の結晶形態。
- 化合物Aの結晶形態が、図5に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する、請求項7から9のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Aの結晶形態が、図5に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項7から10のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表13に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項13に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図12に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項13に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図13に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する、請求項13から15のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図13に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項13から16のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表14に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項19に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図16に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項19に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図17に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する、請求項19から21のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図18に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、請求項19から22のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表15に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項24に記載の結晶形態。
- 化合物Bの結晶形態が、図19に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項24又は25に記載の結晶形態。
- 化合物Aの結晶形態が、図20に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に対応するTGAサーモグラフを有する、請求項24から26のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 化合物Cの結晶形態が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の表30に示される特徴的な粉末X線回折ピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項28に記載の結晶形態。
- 化合物Cの結晶形態が、図27に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項28に記載の結晶形態。
- 化合物Aの非晶性固形物が、図32に実質的に示される粉末X線回折パターンを有する、請求項31に記載の非晶性固形物。
- 化合物Aの非晶性固形物が、図33に実質的に示されるTGA及びDSCサーモグラムを有する、請求項31に記載の非晶性固形物。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の固体形態と、少なくとも1つの薬学的に許容される添加物とを含む薬学的組成物。
- 肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、子宮がん、又は乳がんを有する患者において、前記がんを治療するための方法であって、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物又は請求項34に記載の薬学的組成物の有効量をがん患者に投与することを含む方法。
- 乳がん患者において乳がんを治療するための方法であって、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物又は請求項34に記載の薬学的組成物の有効量をがん患者に投与することを含む方法。
- 前記乳がんが、ホルモン受容体陽性乳がん、HER2陽性乳がん、三種陰性乳がんである、請求項36に記載の方法。
- 乳がんが転移性乳がんである、請求項36に記載の方法。
- 化合物又は薬学的組成物が、アジュバント療法の成分として投与される、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物又は薬学的組成物が、ネオアジュバント療法の成分として投与される、請求項36から38のいずれか一項に記載の方法。
- 乳がんが、ステージ0、I、II、III、又はIVである、請求項36から40のいずれか一項に記載の方法。
- ホルモン受容体陽性乳がんがHER2陰性である、請求項37に記載の方法。
- 患者が、1つ若しくは複数の抗がん剤又は放射線療法による治療歴を有する、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物による治療の前に外科手術を受けたことがある、請求項36から43のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物が、放射線療法、ホルモン療法、又は抗がん剤のうちの1つ又は複数との組み合わせで投与される、請求項36から44のいずれか一項に記載の方法。
- 抗がん剤が、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビノレルビン、カペシタビン、ゲムシタビン、イクサベピロン、エリブリン、オラパリブ、メトトレキセート、アナストロゾ-ル、エキセメスタン、トレミフェン、レトロゾール、タモキシフェン、4-ヒドロキシ タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、フルタミド(ftutamide)、ニルタミド、ビカルタミド、ラパチニブ、ビンブラスチン、ゴセレリン、ロイプロリド、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、ベネトクラクスのうちの1つ又は複数の投与を含む、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤が、AKT阻害剤、CDK4/6阻害剤、PARP阻害剤、アロマターゼ阻害剤のうちの1つ又は複数を含む、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤が、アベマシクリブ、リボシクリブ、又はパルボシクリブである、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤がイパタセルチブである、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤が、エベロリムス又はフルベストラントである、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤が、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アテゾリズマブである、請求項45に記載の方法。
- 抗がん剤が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、又はこれらの組み合わせである、請求項45に記載の方法。
- 乳がんを治療するための方法における使用のための、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物又は固体形態であって、前記方法が、化合物又は固体形態の有効量を、乳がんを有する患者に投与することを含む、化合物又は固体形態。
- 式(IV)の化合物又はその塩を調製するための方法であって:
(a)以下の工程1に従って、式(I)の化合物、有機溶媒及び塩化チオニルを含む反応混合物を反応させて式(IIa)の化合物を形成し、以下の工程2に従って、式(IIa)の化合物、触媒、酸化剤及び溶媒を含む反応混合物を反応させて式(II)の化合物を形成すること
[式中、
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数である];並びに
(b)以下の工程3に従って、式(II)の化合物及び式(III)の化合物を含む反応混合物を有機溶媒中で反応させて式(IV)の化合物又はその塩を形成すること
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、アザ-インドリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
アステリスクはR3aとR3bが異なるときキラル中心を表す]
を含む方法。 - Bが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項54に記載の方法。
- Bが置換又は非置換のインドリルである、請求項55に記載の方法。
- Bが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項54に記載の方法。
- Bが、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、又はC1-3ヒドロキシアルキルのうちの1つ又は2つの置換基で独立して置換される、請求項54から57のいずれか一項に記載の方法。
- R1a及びR1bの各々が、独立して、水素、F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、又はスピロシクロプロピルである、請求項54から58のいずれか一項に記載の方法。
- nが3である、請求項54から59のいずれか一項に記載の方法。
- R2a及びR2bの各々が水素である、請求項54から61のいずれか一項に記載の方法。
- R3a及びR3bが、独立して水素又は-CH3である、請求項54から62のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1及び工程2の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項54から63のいずれか一項に記載の方法。
- 工程2の触媒がレドックス活性金属触媒である、請求項54から64のいずれか一項に記載の方法。
- 工程3の有機溶媒が極性非プロトン溶媒である、請求項54から65のいずれか一項に記載の方法。
- 工程3が、酸性触媒をさらに含む、請求項54から66のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物又はその塩を調製するための方法であって:
(a)以下の工程1に従って、式(IV)の化合物、式(V)の化合物又は式(X)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VI)の化合物を形成すること
[式中、
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ-インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり;
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
nは、2又は3の整数であり、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
R3a及びR3bは、独立して、水素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、-CN、C3-6シクロアルキル、C3-6ヘテロシクロアルキル、フェニル、C3-6ヘテロアリール、又はC3-6スピロシクロアルキルであり、
Jは、フェニル又はピリジニルであり;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、
sは、0から2の整数であり、
LGは脱離基であり、
LG及びCHOは、式(V)の化合物のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
PGは、アルデヒド保護基であり、
LG及びCH-PGは、化合物式(X)のJにおいて互いに対するパラ位に位置し、
各アステリスクは、独立して、R3aとR3bが異なるときR3a及びR3bを担持する炭素がキラル中心であるキラル中心を表す]
、並びに
(b)以下の工程2に従って、式(VI)の化合物、有機溶媒、及び式(VII)の化合物又はその塩を含む反応混合物を反応させて、式(VIII)の化合物又はその塩を形成すること
[式中、
GはC1-3アルキルであり、
pは、0又は1であり、
Eは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、C1-5アルコキシ、又はC1-5ヒドロキシアルキルであり、
vは、1から5の整数であり、
R6は、ハロゲン又は-CNであり、
R10は、水素又はC1-3アルキルである]
を含む方法。 - Bが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項74に記載の方法。
- Bが、置換又は非置換のインドリルである、請求項75に記載の方法。
- 置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項74に記載の方法。
- Bが、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、又はC1-3ヒドロキシアルキルのうちの1つ又は2つの置換基で独立して置換される、請求項74から77のいずれか一項に記載の方法。
- R1a及びR1bの各々が、独立して、水素、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、又はスピロシクロプロピルである、請求項74から78のいずれか一項に記載の方法。
- nが3である、請求項74から79のいずれか一項に記載の方法。
- R2a及びR2bの各々が水素である、請求項74から81のいずれか一項に記載の方法。
- 30.R3a及びR3bが、独立して水素又は-CH3である、請求項74から82のいずれか一項に記載の方法。
- 各R4がフッ素である、請求項74から83のいずれか一項に記載の方法。
- sが2である、請求項74から84のいずれか一項に記載の方法。
- 脱離基が臭素である、請求項74から85のいずれか一項に記載の方法。
- pが0である、請求項74から86のいずれか一項に記載の方法。
- 各R5が水素である、請求項74から88のいずれか一項に記載の方法。
- vが3である、請求項74から89のいずれか一項に記載の方法。
- R6がフッ素である、請求項74から90のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VII)の化合物が酸の塩である、請求項74から91のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1の有機溶媒が、極性プロトン性溶媒、非極性溶媒、又はこれらの組み合わせである、請求項74から92のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1が、酸性触媒をさらに含む、請求項74から93のいずれか一項に記載の方法。
- 工程2の有機溶媒が極性非プロトン溶媒である、請求項74から94のいずれか一項に記載の方法。
- 工程2が、遷移金属触媒をさらに含む、請求項74から95のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物を、有機溶媒の存在下で(2R-3R)-酒石酸と接触させることをさらに含む、請求項102に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物をその酒石酸塩として結晶化させることをさらに含む、請求項74から105のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物又はその塩を調製するための方法であって、以下の工程1に従って、式(IX)の化合物又は式(XI)の化合物、式(IV)の化合物、及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(VIII)の化合物又はその塩を形成すること
[式中:
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ-インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、又はフロピラジニルであり;
R1a及びR1bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり;
nは、2又は3の整数であり;
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり;
R3a及びR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、又はC3-6スピロシクロアルキルであり;
Jは、フェニル又はピリジニルであり;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン又はC1-3アルキルであり;
sは、0から2の整数であり;
GはC1-3アルキルであり;
pは、0又は1であり;
Eは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり;
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、C1-5アルコキシ又はC1-5ヒドロキシアルキルであり;
vは、1から5の整数であり;
R6は、ハロゲン又は-CNであり;
R10は、H又はC1-3アルキルであり;
CHO部分及びJとGを結合する窒素原子は、式(IX)の化合物のJにおいて互いに対するパラ位に位置しており;
PGはアルデヒド保護基であり、
CH-PG及びJとGを結合する窒素原子は、式(XI)の化合物のJにおいて互いに対するパラ位に位置しており;
各アステリスクは、独立して、R3aとR3bとが異なるときR3a及びR3bを担持する炭素がキラル中心であるキラル中心を表す]
を含む方法。 - Bが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項107に記載の方法。
- Bが置換又は非置換のインドリルである、請求項108に記載の方法。
- Bが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項107に記載の方法。
- Bが、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ、又はC1-3ヒドロキシアルキルのうちの1つ又は2つの置換基で独立して置換される、請求項107から110のいずれか一項に記載の方法。
- R1a及びR1bの各々が、独立して、水素、F、-Cl、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、又はスピロシクロプロピルである、請求項107から111のいずれか一項に記載の方法。
- nが3である、請求項107から112のいずれか一項に記載の方法。
- R2a及びR2bの各々が水素である、請求項107から114のいずれか一項に記載の方法。
- R3a及びR3bが、独立して水素又は-CH3である、請求項107から115のいずれか一項に記載の方法。
- Jがフェニルである、請求項107から116のいずれか一項に記載の方法。
- 各R4がフッ素である、請求項107から118のいずれか一項に記載の方法。
- sが2である、請求項107から119のいずれか一項に記載の方法。
- pが0である、請求項107から120のいずれか一項に記載の方法。
- 各R5が水素である、請求項107から121のいずれか一項に記載の方法。
- vが3である、請求項107から122のいずれか一項に記載の方法。
- R6がフッ素である、請求項107から123のいずれか一項に記載の方法。
- 有機溶媒が極性プロトン性溶媒である、請求項107から124のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物を、有機溶媒の存在下で(2R-3R)-酒石酸と接触させることをさらに含む、請求項107から129のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VIII)の化合物をその酒石酸塩として結晶化させることをさらに含む、請求項107から132のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IX)の化合物又はその塩を調製するための方法であって:
(1)以下の工程1に従って、式(X)の化合物、式(VII)の化合物又はその塩、有機溶媒及び触媒を含む反応混合物を反応させて、式(XI)の化合物を形成すること
[式中、
Jは、フェニル又はピリジニルであり;
各R4は、独立して、水素、ハロゲン又はC1-3アルキルであり、
sは、0から2の整数であり、
LGは、脱離基であり、
PGは、アルデヒド保護基であり、
LG及びCH-PGは、Jにおいて互いに対するパラ位に位置しており、
GはC1-3アルキルであり、
pは、0又は1であり、
Eは、置換又は非置換のアゼチジニル又はピロリジニルであり、
各R5は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、C1-5アルコキシ又はC1-5ヒドロキシアルキルであり、
vは、1から5の整数であり、
R6は、ハロゲン又は-CNであり、
R10は、水素又はC1-C3アルキルである];並びに
(2)以下の工程2に従って、式(XI)の化合物を脱保護して式(IX)の化合物を形成すること
を含む方法。 - Jがフェニルである、請求項134に記載の方法。
- 各R4がフッ素である、請求項134又は135に記載の方法。
- sが2である、請求項134から136のいずれか一項に記載の方法。
- 脱離基が臭素である、請求項134から137のいずれか一項に記載の方法。
- pが0である、請求項134から138のいずれか一項に記載の方法。
- 各R5が水素である、請求項134から140のいずれか一項に記載の方法。
- vが3である、請求項134から141のいずれか一項に記載の方法。
- R6がフッ素である、請求項134から142のいずれか一項に記載の方法。
- 式(VII)の化合物が酸の塩である、請求項134から143のいずれか一項に記載の方法。
- アルデヒド保護基がトリアルキルオルトホルメートである、請求項134から144のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項134から145のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1の触媒が遷移金属触媒である、請求項134から146のいずれか一項に記載の方法。
- 工程2の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項134から147のいずれか一項に記載の方法。
- 式(XI)の化合物が、酸との接触により脱保護される、請求項134から148のいずれか一項に記載の方法。
- 式(III)の化合物又はその塩を調製するための方法であって:
(1)以下の工程1に従って、式(XII)の化合物、化合物B及び有機溶媒を含む反応混合物を反応させて、式(XIII)の化合物を形成すること
[式中:
Bは、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、アザ-インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、フロピリダジニル、フロピリミジニル、及びフロピラジニルから選択され、
R2a及びR2bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、及びC3-6スピロシクロアルキルから選択され、
R3a及びR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ヒドロキシアルキル、-CN、C3-6シクロアルキル、及びC3-6スピロシクロアルキルから選択され、
PGはアミン保護基であり、
各アステリスクは、R3aとR3bとが異なるときキラル中心を表す]、並びに
(2)以下の工程2に従って、式(XIII)の化合物を脱保護して式(III)の化合物を形成すること
を含む方法。 - Bが、置換又は非置換のインドリル、ベンゾフラニル、又はベンゾチオフェニルである、請求項151に記載の方法。
- Bが置換又は非置換のインドリルである、請求項152に記載の方法。
- Bが、置換又は非置換のピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、又はピロロピラジニルである、請求項151に記載の方法。
- Bが、フッ素、塩素、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、-CN、-OH、C1-3アルコキシ及びC1-3ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換される、請求項151から154のいずれか一項に記載の方法。
- R2a及びR2bの各々が水素である、請求項151から155のいずれか一項に記載の方法。
- R3a及びR3bが、水素及び-CH3から独立して選択される、請求項151から156のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1の有機溶媒が非極性溶媒である、請求項151から157のいずれか一項に記載の方法。
- 工程1の反応混合物が触媒をさらに含む、請求項151から158のいずれか一項に記載の方法。.
- 式(XVI)の化合物
[式中:
各R4は、独立して、水素、ハロゲン及びC1-3アルキルから選択され;
sは、0から2の整数であり;
GはC1-3アルキルであり;
pは、0又は1であり;
各R7a及びR7bは、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CNから選択され;
各R8a及びR8bは、独立して、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ヒドロキシアルキル、及び-CNから選択され;
R10は、水素又はC1-3アルキルであり;
yは、1及び2から選択される整数であり、xは、1及び2から選択される整数であり、xとyの合計は2又は3であり;
Mは、置換又は非置換のC1-5アルキルであり;
rは、0又は1であり;
R9は、ハロゲン又は-CNである]。 - 各R4が、独立して、水素、フッ素及び-CH3から選択される、請求項163に記載の化合物。
- 各R4がフッ素である、請求項163又は164に記載の化合物。
- sが1又は2である、請求項163から165のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0である、請求項163から166のいずれか一項に記載の化合物。
- R7a、R7b、R8a及びR8bの各々が、独立して、水素、フッ素、-CH3、及び-CNから選択される、請求項163から167のいずれか一項に記載の化合物。
- R7a、R7b、R8a及びR8bの各々が水素である、請求項163から168のいずれか一項に記載の化合物。
- Mが-CH2CH2CH2-であり、pが1であり、R9がフッ素である、請求項163から169のいずれか一項に記載の化合物。
- タンパク質トランスアミナーゼが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、及び配列番号4の(S)エナンチオ選択的トランスアミナーゼから選択される、請求項172に記載の方法。
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