KR20160124909A - 에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물 - Google Patents

에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물 Download PDF

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estrogen receptor
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제프리 에이치 헤이거
마네발 에드나 초우
니콜라스 디 스미스
로리 프라이드만
디팍 샘파쓰
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

에스트로겐 수용체에 매개되거나 이에 의존적인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물이 본원에 기재된다.

Description

에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물{THERAPEUTIC COMBINATIONS WITH ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 다른 치료제와 조합하여 에스트로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존적이거나, 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 진단하기 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사물 또는 전구약물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 기재한다.
에스트로겐 수용체(ER)는 내생성 에스트로겐과의 상호작용을 통해 여러 가지 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드-활성화된 전사 조절 단백질이다. 내생성 에스트로겐은 17β(베타)-에스트라디올 및 에스트로겐을 포함한다. ER은 2개의 이소폼, 즉, ER-α(알파) 및 ER-β(베타)를 갖는 것으로 밝혀졌다.
에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 다수의 질병 또는 질환, 예컨대 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암, 자궁암, 뿐만 아니라 다른 질병 또는 질환에 연루된다.
ARN-810[GDC-0810, 세라곤 파마슈티칼스(Seragon Pharmaceuticals), 제넨테크 인코포레이티드(Genentech Inc.)]은, 에스트로겐의 효과를 반감시키고 프로테오솜을 통해 ER 분해를 유도하는 강력한 소분자 비스테로이드성 선택적 ER 조절제이다. ARN-810은, 임상 시험시 진행성 전이성 ER-α 양성(ER+) 유방암을 치료하기 위한 경구-전달 요법이다.
비스테로이드성 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)는 문헌에 기재되어 있다(WO 2011/156518; US 8703810; WO 2012/037411; WO 2012/037410; US 8299112; US 8455534; WO 2013/090829; WO 2013/142266; WO 2014/151899; WO 2013/090836; WO 2014/025138; WO 2014/205136).
투여 양생법으로 동시에 또는 순차적으로 투여된 항암 약학 치료제의 조합은 현재 암 치료에 있어서 흔하다. 성공적인 조합 요법은 개선되고 심지어 다일 요법에 대한 상승 효과, 즉, 하나의 약물로 제한된 약물 치료를 제공한다[문헌(Ouchi et al(2006) Cancer Chemother. Pharmacol. 57:693-702]; [Higgins et al(2004) 항Cancer Drugs 15:503-512]). 전임상 연구는, 유방암의 치료를 위한 카페시타빈 및 탁산과 같은 항암 약물 치료 조합의 임상 단계의 상승 효과를 예견하는 것으로 기초하여 왔다(문헌[Sawada et al (1998) Clin. Cancer Res. 4:1013-1019]). 조합 요법의 특정한 투여량 및 일정은 효능을 손상시키지 않고 안전성을 개선할 수 있다(문헌[O'Shaughnessy et al(2006) Clin. Breast Cancer Apr 7(1):42-50]). 시험관내 상승 효과는 임상 단계의 상승 효과와 관련되어 있다(문헌[Steinbach et al (2003) Clin. Inf. Dis. Oct 1:37 Suppl 3:S188-224]).
일 양상에서, 에스트로겐과 에스트로겐 수용체의 효과를 감소시키고/시키거나 에스트로겐 수용체의 농도를 낮추는 화학식 A, B 및 C의 화합물이 본원에 제시되고, 따라서, 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 작용은 상기 질병 또는 질환의 병인학 또는 병리학에 수반되거나 상기 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상에 기여하고, 에스트로겐 및/또는 에스트로겐 수용체의 상기 작용이 바람직하지 않은, 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제 화합물이다.
일 양상에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은, 비제한적으로, 암(골암, 유방암, 폐암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암), 중추신경계(CNS) 결함(알코올 중독, 편두통), 심혈관계 결함(대동맥류, 심근경색에 대한 민감성, 대동맥 판막 경화증, 심장혈관계 질병, 관상 동맥 질병, 고혈압), 혈액계 결함(심부 정맥 혈전증), 면역 및 염증 질병(그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 민감성(B형 간염, 만성 간 질환), 대사성 결함(골 밀도, 담즙울체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증), 신경적 결함(알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증), 정신 결함(신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병), 자궁 질환(예를 들면, 평활근종, 자궁내 평활근종, 자궁내막 증식증, 자궁내막증) 및 생식 결함(초경 연령, 자궁내막증, 불임)과 관련된 ER-α 기능장애를 포함하는 ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
일 양상에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사물 및 전구약물이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 화합물은 에스트로겐 수용체 조절제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제 및 에스트로겐 수용체 분해제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 최소로 나타내거나 이의 활성을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 암의 치료과 관련하여, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 완전한 또는 오래 지속되는 종양 퇴행, 치료에 대한 내성 발달의 낮은 발생률, 및/또는 종양 침습성의 감소를 특징으로 하는 개선된 치료 활성을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체에 대하여 높은 특이성을 갖고, 바람직한 조직-선택적 약동학 활성을 갖는다. 바람직한 조직-선택적 약동학 활성은, 비제한적으로, 유방 세포에서 ER 길항 활성을 포함하고 자궁 세포에서 ER 작용 활성을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 무시할만한 또는 최소의 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖는 완전 에스트로겐 수용체 길항제 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 분해제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 최소의 또는 무시할만한 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 약학적으로 허용되는 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물로부터 선택된 화합물이 본원에 제시된다.
일 양상에서, 에스트로겐 수용체 조절제인 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 제 2 치료제를 조합하여 ER-관련 질병 또는 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ER-관련 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다:
[화학식 A]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ra는 -CO2H, 또는
Figure pct00002
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
Rc는 H 또는 F이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 A-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
[화학식 A-1]
Figure pct00004
.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 또는 1-12, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 ARN-810(GDC-0810)으로도 공지된 화합물 1-3이다.
일부 실시양태에서, ER-관련 질병 또는 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 내성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 아로마타아제 억제제를 사용하는 치료에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄이다. 일부 실시양태에서, 환자는 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐경기 전 또는 폐경기 후 여성 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 하나 이상의 항암 요법에 실패하였다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학치료제, 생물 요법, 암 백신, 혈관형성 억제제, 호르몬 요법, 방사선 요법, 수술 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 생물 요법은 펩티드, 사이토카인, 항체, 치료 바이러스, 치료 박테리아, 유전자 요법, siRNA, 입양 T 세포 전달 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 환자는 아로마타아제 억제제, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 선택적인 에스트로겐 분해제(SERD), 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, 예컨대 GDC-0032 and GDC-0941, CDK 4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 풀베스트란트, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 고세렐린, 류프롤리드, 라록시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 바제독시펜 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 안트라사이클린, 탁산, 백금제, 에포틸론 또는 뉴클레오시드 유사체를 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 시스플라틴, 카보플라틴, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이사베필론, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 비노렐빈 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 퍼투주맙, 트라스투주맙, 라파티닙, 에버롤리무스, 베바시주맙, 템시롤리무스 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 비노렐빈, 파클리탁셀, 독세탁셀 또는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 양상에서, 에스트로겐 수용체 조절제인 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 제 2 치료제를 ER-관련 질병 또는 질환 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ER-관련 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다:
[화학식 B]
Figure pct00005
상기 식에서,
Ra는 -CO2H, 또는
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
고리 C는
Figure pct00007
이고;
고리 D는 페닐 또는 티엔일이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 또는 2-5, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, ER-관련 질병 또는 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 내성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 아로마타아제 억제제를 사용하는 치료에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄이다. 일부 실시양태에서, 환자는 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐경기 전 또는 폐경기 후 여성 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 하나 이상의 항암 요법에 실패했다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학치료제, 생물 요법, 암 백신, 혈관형성 억제제, 호르몬 요법, 방사선 요법, 수술 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 생물 요법은 펩티드, 사이토카인, 항체, 치료 바이러스, 치료 박테리아, 유전자 요법, siRNA, 입양 T 세포 전달 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 아로마타아제 억제제, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 선택적인 에스트로겐 분해제(SERD), 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 풀베스트란트, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 고세렐린, 류프롤리드, 라록시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 바제독시펜 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 안트라사이클린, 탁산, 백금제, 에포틸론 또는 뉴클레오시드 유사체를 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 시스플라틴, 카보플라틴, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이사베필론, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 비노렐빈 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 퍼투주맙, 트라스투주맙, 라파티닙, 에버롤리무스, 베바시주맙, 템시롤리무스 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 비노렐빈, 파클리탁셀, 독세탁셀 또는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합이다.
일 양상에서, 에스트로겐 수용체 조절제인 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 조합하여 제 2 치료제를 ER-관련 질병 또는 질환에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환장에서 ER-관련 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다:
[화학식 C]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R2는 H, F, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
각각의 R5는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5 및 C-6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물로부터 선택된다:
[화학식 C-1]
Figure pct00009
[화학식 C-2]
Figure pct00010
[화학식 C-3]
Figure pct00011
[화학식 C-4]
Figure pct00012
[화학식 C-5]
Figure pct00013
[화학식 C-6]
Figure pct00014
.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 1-3, 4-34, 4-35, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 1-3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 4-34, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는 화합물 4-35, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, ER-관련 질병 또는 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 호르몬 내성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 양성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 HER2 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 아로마타아제 억제제를 사용하는 치료에 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄이다. 일부 실시양태에서, 환자는 종양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 폐경기 전 또는 폐경기 후 여성 환자이다. 일부 실시양태에서, 환자는 하나 이상의 항암 요법에 실패했다. 일부 실시양태에서, 환자는 화학치료제, 생물 요법, 암 백신, 혈관형성 억제제, 호르몬 요법, 방사선 요법, 수술 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 생물 요법은 펩티드, 사이토카인, 항체, 치료 바이러스, 치료 박테리아, 유전자 요법, siRNA, 입양 T 세포 전달 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 환자는 아로마타아제 억제제, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 선택적인 에스트로겐 분해제(SERD), 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 풀베스트란트, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 고세렐린, 류프롤리드, 라록시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 바제독시펜 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 안트라사이클린, 탁산, 백금제, 에포틸론 또는 뉴클레오시드 유사체를 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 시스플라틴, 카보플라틴, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이사베필론, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 비노렐빈 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자는 퍼투주맙, 트라스투주맙, 라파티닙, 에버롤리무스, 베바시주맙, 템시롤리무스 또는 이들의 임의의 조합을 받았다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제 2 치료제는 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약학 조성물로서 투여되고, 상기 약학 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여 또는 국소 투여를 위해 제형화된다. 일부 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 현탁제, 겔, 분산액, 용액, 에멀젼, 연고 또는 로션이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 이외에, 하나 이상의 추가 치료 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 구토 방지제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나아제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제 및 아로마타아제 억제제로부터 선택된다.
실시양태는 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을, 에스트로겐 민감성, 에스트로겐 수용체 매개된 또는 에스트로겐 수용체 의존성인 질병 또는 질환을 갖는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인간은 이미 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 이외에, 하나 이상의 추가 치료 활성제를 투여 받았다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 이외에, 하나 이상의 추가 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 이외에 하나 이상의 추가 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 구토 방지제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나아제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제 및 아로마타아제 억제제로부터 선택된다.
본원에 기재된 약학 제형은 비제한적으로, 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내), 구강, 국소 또는 경피 투여 투여를 포함하는 여러 가지 방식으로 포유 동물에게 투여된다. 본원에 기재된 약학 제형은 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 자가-에멀젼화 분산액, 고용액, 리포솜 분산액, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 급속 용해성 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동 방출 제형, 다입자 제형, 및 혼합된 즉시 및 제어 방출 제형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 경구로, 전신으로, 정맥내로, 피하로 또는 국소로 투여된다. 상기 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 여러 가지 국소로 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁제, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 러브(rub), 스미어, 약물처리된 스틱, 약물처리된 밴드, 밤, 크림 또는 연고로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 포유 동물의 피부에 국소로 투여된다.
또 다른 양상은, 에스트로겐 수용체의 활성이 질병 또는 질환의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조시, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 사용이다. 일 양상에서, 질병 또는 질환은 본원에 명시된 질병 또는 질환 중 임의의 것이다.
상기한 임의의 양상은, 효과량의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 (a) 전신으로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (b) 경구로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (c) 정맥내로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (d) 주사에 의해 포유 동물에게 투여하고/하거나; (e) 국소로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (f) 비전신으로 또는 국소로 포유 동물에게 투여하는 추가 실시양태이다.
상기한 임의의 양상은, 효과량의 추가 치료제(화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에)를 (a) 전신으로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (b) 경구로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (c) 정맥내로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (d) 주사에 의해 포유 동물에게 투여하고/하거나; (e) 국소로 포유 동물에게 투여하고/하거나; (f) 비전신으로 또는 국소로 포유 동물에게 투여하는 추가 실시양태이다.
상기한 임의의 양상은, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 포유 동물에게 하루에 걸쳐 수회 투여하거나; (iii) 계속해서; 또는 (iv) 연속적으로 투여하는 추가 실시양태를 비롯한, 효과량의 화합물의 단일 투여를 포함하는 추가 실시양태이다.
상기한 임의의 양상은, (i) 화합물을 단일 투여량으로서 연속적으로 또는 간헐적으로 투여하고; (ii) 다중 투여 사이의 시간은 6시간 마다이고; (iii) 화합물을 포유 동물에게 8시간 마다 투여하고; (iv) 화합물을 포유 동물에게 12시간 마다 투여하고; (v) 화합물을 포유 동물에게 24시간 마다 투여하는, 추가 실시양태를 비롯한 효과량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가 실시양태이다. 추가의 또는 다른 실시양태에서, 방법은 약물 휴지기를 포함하고, 이때 화합물의 투여는 일시적으로 중단되거나, 투여되는 화합물의 용량은 일시적으로 감소되고; 약물 휴지기의 끝에 화합물의 투여가 재개된다. 일 실시양태에서, 약물 휴지기의 길이는 2일부터 1년까지 달라진다.
또한, 포유 동물에게 하나 이상의 화학식 A, B 또는 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유 동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유 동물의 유방 세포, 폐 세포, 난소 세포, 결장 세포, 전립선 세포, 자궁경부 세포 또는 자궁 세포에서 ER 활성화를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 포유 동물의 유방 세포, 난소 세포, 결장 세포, 전립선 세포, 자궁경부 세포 또는 자궁 세포에서 ER 활성화를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유 동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법은 상기 포유 동물에서 에스트로겐 수용체에 대한 에스트로겐의 결합을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유 동물에서 ER 활성화를 감소시키는 방법은 상기 포유 동물에서 ER 농도를 감소시키는 것을 포함한다.
일 양상은 포유 동물에서 자궁의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방시 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이다. 일부 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 평활근종, 자궁내 평활근종, 자궁내막 증식증 또는 자궁내막증이다. 일부 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 자궁의 암성 질병 또는 질환이다. 일부 다른 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 자궁의 비암성 질병 또는 질환이다.
일 양상은, 에스크로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존성이거나, 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조시, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 질환은 유방암, 폐암, 난소암, 결장암, 전립선암, 자궁내막암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 질환은 본원에 기재된다.
일부 경우에, 에스크로겐 민감성이거나, 에스트로겐 수용체 의존성이거나, 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방시, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 질환은 본원에 기재된다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유 동물은 인간이다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 환자는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 에스트로겐 수용체의 활성을 약화시키거나 감소시키거나 제거하기 위해 사용된다.
포장 물질; 상기 포장 물질 내에 화학식 A, B 및 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이들의 조합; 및 상기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 이의 조성물을 나타내는 라벨을 포함하는 제품은, 에스트로겐 수용체의 효과를 줄이거나 약화시키거나 제거하기 위해, 또는 에스트로겐 수용체 활성의 감소 또는 제거로부터 유리할 수 있는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 제공하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 대상, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정한 실시예는, 특정한 실시양태를 나타내는 동안, 단지 예시의 방식으로 주어지고, 이로 인해 본원의 취지 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이라는 점이 이해되어야 한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 치료 효과량의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 치료 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 치료 효과량의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 ER-관련 질병 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 치료 조합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 ER-관련 질병 또는 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 바에 따른 치료 조합물의 용도에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 ER-관련 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
도 1은 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. 비히클(+)는 에틴일 에스트라디올(0.1 mg/kg)을 함유하는 용매/완충제이다. 비히클(-)는 에틴일 에스트라디올을 함유하지 않는 용매/완충제이다.
도 2는 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM), 및 ERM 1-3 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, HER2+를 갖고 있는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 38일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 3은 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 27일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 4는 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, PI3K 억제제 GDC-0032, 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3(30 mg/kg) 및 GDC-0032(2 및 5 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8 또는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 5는 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3 및 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 6은 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3 및 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체 및 HER2+를 갖고 있는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 40일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 7은 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, ERM 1-3 및 GDC-0941의 조합, 및 표 3으로부터의 ERM 4-35로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 27일간에 걸치 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 8은 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3(30 mg/kg) 및 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 9는 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-),AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, ERM 1-3 및 GDC-0068의 조합, 및 표 3으로부터의 ERM 4-35로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스 집단에서 41일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 10은 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, ERM 1-3 및 GDC-0941의 조합, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34 및 GDC-0068의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 10마리 면역 약화된 마우스 집단에서 23일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 11은 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3(30 mg/kg) 및 GDC-0068의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 12는 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 35일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 13은 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM), 및 ERM 4-34 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, HER2+를 갖고 있는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 38일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 14는 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34 및 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖고 있는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 15는 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg 및 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34(10 mg/kg) 및 GDC-0032(2 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8 또는 9마리 면역 약화된 마우스에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 16은 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34(100 mg/kg) 및 GDC-0941(100 mg/kg)의 조합으로, 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, 및 HER2+를 갖고 있는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 17은 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, 판-PI3K 억제제 GDC-0941,100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 1-3(100 mg/kg) 및 GDC-0941(100 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 18은 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34(100 mg/kg) 및 GDC-0068(40 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖고 있는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
에스트로겐 수용체 알파(ER-α; NR3A1) 및 에스트로겐 수용체 베타(ER-β; NR3A2)는 거대 핵 수용체 초계열의 일원인, 스테로이드 호르몬 수용체이다. 핵 수용체는 DNA 결합 도메인(DBD) 및 리간드 결합 도메인(LBD)을 최소로 포함하는 공통 모듈러 구조를 공유한다. 스테로이드 호르몬 수용체는 리간드-조절된 전사 인자로서 작용하는 가용성 세포내 단백질이다. 척추 동물은 5개의 밀접하게 관련된 스테로이드 호르몬 수용체(에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 글루코코르티코이드 수용체, 미네랄코르티코이드 수용체)를 함유하고, 이들은 생식, 대사 및 발달 활성의 넓은 스펙트럼을 조절한다. ER의 활성은 17β-에스트라디올 및 에스트로겐을 비롯한 내생성 에스트로겐의 결합에 의해 조절된다.
ER-α 유전자는 염색체 6q25.1에 위치하고 595 AA 단백질을 암호화한다. ER-β 유전자는 염색체 14q23.3에 존재하고 530 AA 단백질을 생성한다. 그러나, 선택적 스플라이싱 및 번역 출발 부위로 인해, 각각의 이러한 유전자는 여러 이소폼을 야기할 수 있다. DNA 결합 도메인(C 도메인으로 명명됨) 및 리간드 결합 도메인(E 도메인) 이외에, 이러한 수용체는 N-말단(A/B) 도메인, C 및 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인, 및 C-말단 연장(F) 도메인을 함유한다(문헌[Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995]). ER-α 및 ER-β의 C 및 E 도메인은 상당히 보존되는 반면(각각 95% 및 55% 아미노산 동일성), A/B, D 및 F 도메인의 보존은 부족하다(30% 미만 아미노산 동일성). 두 수용체는 여성 생식관의 조절 및 발달에 수반될 뿐만 아니라 중추신경계, 심혈관계 및 골 대사에서 다양한 역할을 한다.
스테로이드 호르몬 수용체의 리간드 결합 포켓은 리간드 결합 도메인 내에 깊게 매장된다. 결합 하자마자, 상기 리간드는 이러한 도메인의 소수성 코어의 일부가 된다. 결과적으로, 대부분의 스테로이드 호르몬 수용체는 호르몬의 부재하에 불안정하고 호르몬-결합 역량을 유지하기 위해 샤폐론, 예컨대 Hsp90으로부터 도움을 필요로 한다. Hsp90과의 상호작용은 또한 이러한 수용체의 핵 전환을 제어한다. 리간드-결합은 수용체를 안정화시키고, 샤폐론을 방출하고, 다양한 수용체 도메인 사이의 상호작용을 변경하고, 이러한 수용체를 핵으로 이동시키고 DNA를 결합시키고 크로마틴 재구축 착제와 전사 절차와의 상호작용에 관여하는 단백질 상호작용 표면을 재구축한다. ER이 Hsp90과 상호작용할지라도, 이러한 상호작용은 호르몬 결합을 필요로 하지 않고, 세포 함량에 의존적이고, 아포-ER은 세포질 및 핵 둘 다일 수 있다. 생물물리학 연구는, 리간드 결합보다 DNA 결합이 수용체의 안정성에 기여함을 제시하였다(문헌[Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001]).
ER은 에스트로겐 반응 요소(ERE)로 명명된 특이적 DNA 서열 모티프에 결합하여 직접적으로(고전적 경로), 또는 단백질-단백질 상호작용을 통해 간접적으로(비고전적 경로) DNA와 상호작용할 수 있다(문헌[Welboren et al., Endocrine-관련 Cancer 16: 1073-1089, 2009]). 비고전적 경로에서, ER은 SP-1, AP-1 및 NF-κB를 포함하는 다른 전사 인자에 대한 테더링(tether)을 나타내었다. 이러한 상호작용은 세포 증식 및 분화를 조절하는 ER의 능력에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
ER DNA 상호작용의 2가지 유형은, 각각의 ER-ERE 착체에 의해 모집되는 전사 공동 조절자에 대한 유전자 활성화 또는 억제 의존성을 야기할 수 있다(문헌[Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000]). 공동 조절자의 모집은 주로 2개의 단백질 상호작용 표면, 즉, AF2 및 AF1에 의해 매개된다. AF2는 ER E-도메인에 위치하고, 이의 입체구조는 리간드에 의해 직접적으로 조절된다(문헌[Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997]). 완전 작용제는 공동 활성인자의 모집을 촉진하는 것으로 보이는 반면, 약한 작용제 및 길항제는 공동 억제인자의 결합을 촉진한다. AF1로의 단백질의 조절은 덜 알려졌지만 세린 인산화에 의해 조절된다(문헌[Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009]). 수반된 인산화 부위 중 하나(S118)는 길항제, 예컨대 타목시펜의 존재하에 ER의 전사 활성을 조절하는 것으로 보이고, 이는 유방암 치료에 중요한 역할을 한다. 완전 작용제는 특정 입체 구조에서 ER을 저지하는 것으로 보이는 반면, 약한 작용제는 상이한 입체 구조 사이의 평형 상태에서 ER을 유지하여 세포-의존 방식으로 ER의 활성을 조절하기 위해 공동 조절 인자 레퍼토리에서 세포-의존 차이를 허용한다(문헌[Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003]). ER과 DNA의 상호작용은 역동적이고, 비제한적으로, 프로테오솜에 의한 ER의 분해를 포함한다(문헌[Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003]). 리간드로의 ER의 분해는 에스트로겐 민감성이고/이거나 이용가능한 항호르몬 치료에 내성이 있는 질병 또는 질환을 위한 매력적인 치료 전략을 제공한다. ER 신호는 유방, 배란 및 자궁내막의 농화를 포함하는 여성 생식 기관의 발달 및 유지에 중요하다. 또한, ER 신호는 골 질량, 지질 대사, 암 등에서 역할을 한다. 유방암의 약 70%는 ER-α(ER-α 양성)를 나타내고, 성장 및 생존을 위해 에스트로겐에 의존적이다. 다른 암, 예컨대 난소암 및 자궁내막암도 성장 및 생존을 위해 ER-α 신호에 의존적인 것으로 생각된다. ER-α 길항제인 타목시펜은 폐경기 전 및 폐경기 후 여성 둘 다에서 초기 및 진행성 ER-α 양성 유방암을 치료하기 위해 사용되었다. 스테로이드계 ER 길항제인 풀베스트란트[파슬로덱스(Faslodex: 상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)]는 타목시펜을 사용하는 요법에도 불구하고 여성에서 진행성 유방암을 치료한다(문헌[Howell A. (2006) Endocr Relat Cancer, 13 :689-706]; US 6774122; US 7456160; US 8329680; US 8466139). 스테로이드성 및 비스테로이드성 아로마타아제 억제제는 또한 인간에서 암을 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드성 및 비스테로이드성 아로마타아제 억제제는 폐경기 후 여성에서 안드로스텐다이온 및 테스토스테론으로부터 에스트로겐의 생성을 차단하고, 이로 인해 암에서 ER 의존성 성장을 차단한다. 진행성 ER 양성 유방암은 이러한 항호르몬제 이외에, 일부 경우에 여러 가지 다른 화학치료제, 예컨대, 안트라사이클린, 플라스틴, 탁산으로 치료된다. 일부 경우에, ERB-B/HER2 티로신 키나아제 수용체의 유전적 증폭을 제공하는 ER 양성 유방암은 단클론 항체 트라스투주맙허셉틴(허셉틴: 상표) 또는 소분자 판-ERB-B 억제제 라파티닙으로 치료된다. 이러한 수많은 항호르몬 요법, 화학치료 요법, 소분자 요법 및 항체-기재 표적화 요법에도 불구하고, 많은 여성은 ER-α 양성 유방 발달 진행성 전이 질환을 갖고 있고, 신규한 요법을 필요로 한다. 중요하게는, 종래 항호르몬 요법뿐만 아니라 다른 요법에서 진행되는 다수의 ER-양성 종양은, 성장 및 생존을 위해 ER-α에 대한 의존성이 남아 있을 것으로 생각되었다. 따라서, 전이 질환 및 획득된 내성에 대한 활성을 갖는 신규한 ER-α 표적화제가 요구된다. 일 양상에서, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 화합물이 본원에 기재된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 SERM은 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이다. 일부 실시양태에서, 세포-기재 분석시, 본원에 기재된 화합물은 정상 상태 ER-α 수준에서의 감소(즉, ER 분해)를 야기하고, 에스트로겐 민감성 질병 또는 질환 및/또는 항호르몬 요법에 내성이 발달된 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
유방암 발달 및 진행시 ER-α의 중추적인 역할을 고려해 볼 때, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암의 다른 중요한 경로를 조절할 수 있는 다른 약제, 예컨대 비제한적으로, IGF1R, EGFR, CDK 4/6, erB-B2 및 3, PI3K/AKT/mTOR 축, HSP90, PARP 또는 히스톤 데아세틸라아제를 표적하는 것과 조합하여 유방암의 치료에 유용하다.
유방암 발달 및 진행시 ER-α의 중추적인 역할을 고려해 볼 때, 본원에 개시된 화합물은 단독으로, 또는 유방암을 치료하기 위해 사용된 다른 약제, 예컨대 비제한적으로, 아로마타아제 억제제, 안트라사이클린, 플라스틴, 질소 머스타드 알킬화제, 탁산과 조합하여 유방암의 치료에 유용하다. 유방암을 치료하기 위해 사용된 예시적인 약제는 비제한적으로, 파클리탁셀, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 사이클로포스파미드, 에피루비신, 풀베스트란트, 레트로졸, 겜시타빈, 트라스투주맙, 페그필그라스팀, 필그라스팀, 타목시펜, 도세탁셀, 토레미펜, 비노렐빈, 카페시타빈, 이사베필론, 뿐만 아니라 본원에 기재된 다른 약제를 포함한다.
ER-관련 질병 또는 질환은 암(골암, 유방암, 폐암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암 및 자궁암), 중추신경계(CNS) 결함(알코올 중독, 편두통), 심혈관계 결함(대동맥류, 심근경색에 대한 민감성, 대동맥 판막 경화증, 심장혈관계 질병, 관상 동맥 질병, 고혈압), 혈액계 결함(심부 정맥 혈전증), 면역 및 염증 질병(그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변), 감염에 대한 민감성(B형 간염, 만성 간 질환), 대사성 결함(골 밀도, 담즙울체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증), 신경학적 결함(알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증), 정신적 결함(신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병) 및 생식 결함(초경 연령, 자궁내막증, 불임)과 관련된 ER-α 기능장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환은 암, 중추신경계(CNS) 결함, 심혈관계 결함, 혈액계 결함, 면역 및 염증 질병, 감염에 대한 민감성, 대사성 결함, 신경학적 결함, 정신적 결함 및 생식 결함으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 의존성 또는 에스트로겐 수용체 매개된 질병 또는 질환은 골암, 유방암, 폐암, 대장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 알코올 중독, 편두통, 대동맥류, 심근경색에 대한 민감성, 대동맥 판막 경화증, 심장혈관계 질병, 관상 동맥 질병, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 그레이브스 병, 관절염, 다발성 경화증, 간경변, B형 간염, 만성 간 질환, 골 밀도, 담즙울체, 요도하열, 비만, 골관절염, 골감소증, 골다공증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 편두통, 현기증, 신경성 식욕부진, 주의력 결핍 과잉 활동 장애(ADHD), 치매, 주요 우울 장애, 정신병, 초경 연령, 자궁내막증 및 불임으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 또는 자궁암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 민감성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대하여 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대하여 내성이 있는 에스트로겐 민감성 암 또는 에스트로겐 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항호르몬 치료에 대하여 내성이 있는 호르몬 민감성 암 또는 호르몬 수용체 의존성 암이다. 일부 실시양태에서, 항호르몬 치료는 타목시펜, 풀베스트란트, 스테로이드성 아로마타아제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타아제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 시약을 사용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 항에스트로겐 요법 후 질병 진행을 가진 폐경기 후 여성에서 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 유방 또는 생식관의 호르몬 의존성 양성 또는 악성 질병을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 양성 또는 악성 질병은 유방암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 사용된 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이거나; 에스트로겐 수용체 길항제이거나; 최소의 또는 무시할만한 에스트로겐 수용체 작용제 활성을 갖거나; 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하는 치료 방법은 포유 동물에게 방사선 요법을 투여하는 것을 포함하는 치료 양생법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하는 치료 방법은 수술 전 또는 수술 후 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 사용하는 치료 방법은 포유 동물에게 하나 이상의 추가 항암제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 화학요법-경험이 없는 포유 동물에서 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 암의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 암이 하나 이상의 항암제로 치료되는 포유 동물에서 암을 치료하는데 사용된다. 일 실시양태에서, 암은 난치성 호르몬 암이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 자궁의 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 일부 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 평활근종, 자궁내 평활근종, 자궁내막 증식증 또는 자궁내막증이다. 일부 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 자궁의 암성 질병 또는 질환이다. 일부 다른 실시양태에서, 자궁의 질병 또는 질환은 자궁의 비암성 질병 또는 질환이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 자궁내막증의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 평활근종의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 평활근종은 자궁내 평활근종, 식도 평활근종, 피부 평활근종 또는 소장 평활근종이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 유섬유종의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유 동물에서 자궁 유섬유종의 치료에 사용된다.
화학식 A, B 또는 C의 화합물
화학식 A, B 또는 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 활성 대사물 및 약학적으로 허용되는 용매화물은 에스트로겐 수용체 조절제(ERM)이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 에스트로겐 수용체 길항제이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 에스트로겐 수용체 분해제 및 에스트로겐 수용체 작용제 활성이 최소이거나 전혀 없는 에스트로겐 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 에스트로겐 수용체의 최소 작용 또는 무작용; 및/또는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 세포 세포주에 대한 항증식성 활성; 및/또는 시험관내 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 세포주에 대한 최대 항증식성 효능; 및/또는 시험관내 환자-유래 유방암, 환자-유래 난소암, 환자-유래 자궁내막암, 환자-유래 자궁 세포주에 대한 최대 항증식성 효능; 및/또는 인간 자궁내막[이시카와(Ishikawa)] 세포주에서 최소 작용; 및/또는 인간 자궁내막(이시카와) 세포주에서 최소작용 또는 무작용; 및/또는 생체내 미성숙 래트 자궁 분석에서의 최소 작용 또는 무작용; 및/또는 생체내 미성숙 래트 자궁 분석에서의 역 작용; 및/또는 생체내 이종이식 분석에서의 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁 세포 세포주 또는 이러한 암의 다른 설취유 모델에서의 항종양 활성; 및/또는 생체내 이종이식 분석에서 환자-유래 유방암, 환자-유래 난소암, 환자-유래 자궁내막암 또는 환자-유래 자궁 세포 세포주에서의 항종양 활성을 나타내는 에스트로겐 수용체 분해제 및 에스트로겐 수용체 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 hERG(인간 에터-a-go-go-관련 유전자) 채널과 감소된 또는 최소의 상호작용을 갖고/갖거나, QT 연장에 대한 감소된 가능성 및/또는 다형성 심실빈맥과 같은 심실정 부정맥의 감소된 위험을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 시상하부에 접근하는 감소된 또는 최소 가능성을 갖고/갖거나, 시상하부-뇌하수체-난소(HPO) 축을 조절하는 감소된 또는 최소 가능성을 갖고/갖거나, 난소의 과잉 자극을 야기하는 감소된 가능성을 나타내고/내거나, 난소 독성에 대한 감소된 가능성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 폐경기 전 여성에서의 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 A, B 및 C의 화합물은 시상하부에 접근하는 감소된 또는 최소 가능성을 갖고/갖거나, 시상하부-뇌하수체-난소(HPO) 축을 조절하는 감소된 또는 최소 가능성을 갖고/갖거나, 난소의 과잉 자극을 야기하는 감소된 가능성을 나타내고/내거나, 난소 독성에 대한 감소된 가능성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 폐경기 전 여성에서의 질병 또는 질환은 자궁내막증이다. 일부 실시양태에서, 폐경기 전 여성에서의 질병 또는 질환은 자궁 질병 또는 질환이다.
일 양상에서, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 본원에 기재된다.
일 양상에서, 본원에 기재된 방법 및 조성에 사용하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제 화합물은 하기 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
[화학식 A]
Figure pct00015
상기 식에서,
Ra는 -CO2H, 또는
Figure pct00016
로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
Rc는 H 또는 F이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
X는 CH 또는 N이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, Ra는 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, Ra는
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이다.
일부 실시양태에서, Rc는 H이다. 일부 실시양태에서, Rc는 F이다.
일부 실시양태에서, Rb는 -CH3, -CH2CH3, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, Rb는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, Rb는 사이클로부틸이다.
일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CH2H3 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2H3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는, Ra가 -CO2H이고, Rb가 C1-C6알킬이고, Rc가 H이고, 각각의 Rd가 독립적으로 할로겐으로부터 선택되고, X가 CH이고, n이 2인 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는, Ra가 -CO2H이고, Rb가 에틸이고, Rc가 H이고, 각각의 Rd가 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택되고, X가 CH이고, n이 2인 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제인 화학식 A의 화합물은 하기 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 A-1]
Figure pct00018
.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM)는 하기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[표 1]
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 방법 및 조성에 사용하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제 화합물은 하기 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
[화학식 B]
Figure pct00022
상기 식에서,
Ra는 -CO2H, 또는
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
고리 C는
Figure pct00024
이고;
고리 D는 페닐 또는 티엔일이고;
각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는
Figure pct00025
이다.
일부 실시양태에서, 고리 C는
Figure pct00026
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00027
는
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00029
는 이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00031
는
Figure pct00032
이다.
일부 실시양태에서, Ra는 -CO2H이다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(=O)2CH3, -CH3, -CH2H3 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2H3 및 -CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 B의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM)는 하기 표 2에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[표 2]
Figure pct00033
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 방법 및 조성에 사용하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제 화합물은 하기 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
[화학식 C]
Figure pct00034
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R2는 H, F, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
각각의 R5는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
t는 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CHCH3CF3, -CH(CF3)2 또는 -CF(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 F, -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CH2F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 -CH3이다.
일부 실시양태에서, t는 1이다. 일부 실시양태에서, t는 2이다.
일부 실시양태에서, R3은 -OR6이다. 일부 실시양태에서, R3은 -OH이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 및 -OCH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R6은 독립적으로 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00035
는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00037
는
Figure pct00038
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00039
는
Figure pct00040
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00041
는
Figure pct00042
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00043
는
Figure pct00044
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00045
는
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00049
는
Figure pct00050
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00053
는
Figure pct00054
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00055
는
Figure pct00056
이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-1]
Figure pct00059
.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-2의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-2]
Figure pct00060
.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-3]
Figure pct00061
.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-4의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-4]
Figure pct00062
.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-5의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-5]
Figure pct00063
.
일부 실시양태에서, 화학식 C의 화합물의 에스트로겐 수용체 조절제는 하기 화학식 C-6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 갖는다:
[화학식 C-6]
Figure pct00064
.
일부 실시양태에서,
Figure pct00065
는
Figure pct00066
이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는, R1이 H이고, R2가 C1-C4플루오로알킬이고, R3이 H이고, R4가 -F 또는 -OH이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1이고, t가 1인 화학식 C, C-1 또는 C-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는, R1이 H이고, R2가 -CH2F이고, R3이 H이고, R4가 -OH이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1이고, t가 1인 화학식 C, C-1 또는 C-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제는, R1이 H이고, R2가 -CH2F이고, R3이 H이고, R4가 -F이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1이고, t가 1인 화학식 C, C-1 또는 C-3의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제(ERM)인 화학식 C의 화합물은 하기 표 3에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
[표 3]
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
명세서를 통틀어, 이의 기 및 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
화합물의 추가 형태
일 양상에서, 본원에 기재된 화합물은 라세믹 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 존재한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 화합물의 라세믹 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물/염을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 입체이성질체로 회수함으로써 이의 개별적인 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 거울상이성질체의 분해는 본원에 기재된 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행된다. 또 다른 실시양태에서, 부분입체이성질체는 용해도의 차이에 기초하는 분리/분해 기법에 의해 분리된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 효소적 분해에 의해 이들의 개별적인 입체이성질체로 제조된다. 일부 실시양태에서, 개별적인 입체이성질체의 분해는 리파아제 또는 에스터라아제를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 개별적인 입체이성질체의 분해는 리파아제 또는 에스터라아제-촉매화된 비대칭 탈아실화에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체이성질체 염을 형성하고 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다(문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]). 일부 실시양태에서, 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 무정형뿐만 아니라 결정형(다형체로서도 공지됨)의 사용을 포함한다. 일 양상에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 또한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사물은 본원의 범주에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 등과 함께 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태는 본원에 기재된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내 모 약물로 전환되는 약제를 지칭한다. 전구약물은, 일부 경우에, 모 약물보다 투여하기가 용이할 수 있으므로 종종 유용하다. 전구약물은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 약물은 생체이용가능하지 않는다. 또한, 전구약물은 모 약물에 비해 약학 조성물 중 개선된 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 디자인은 효과적인 수용해도를 증가시킨다. 전구약물의 예는 비제한적으로, 에스터로서(전구약물) 투여되기는 하지만 대사적으로 가수분해되어 활성 개체(entity)를 제공하는, 본원에 기재된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 활성 개체는 본원에 기재된 바와 같은 페놀계 화합물이다. 전구약물의 추가 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있고, 이때 펩티드는 대사작용하여 활성 잔기를 드러낸다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 생물학적, 약물학적 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 생물학적, 약물학적 또는 치료적 활성 형태의 화합물로 효소적으로 대사작용한다.
본원에 기재된 화합물의 전구약물은 비제한적으로, 에스터, 에터, 카보네이트, 티오카보네이트, N-아실 유도체, N-아실옥시알킬 유도체, 3차 아민의 4차 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 시프(Schiff) 염기, 아미노산 컨쥬게이트, 포스페이트 에스터 및 설포네이트 에스터를 포함한다. 예를 들면, 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396]; [Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191]; 및 [Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38]을 참조하고, 이들 각각은 본원에 참조로서 혼입된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중 하이드록시 기는 전구약물을 형성하기 위해 사용되고, 이때 하이드록시 기는 아실옥시알킬 에스터, 알콕시카본일옥시알킬 에스터, 알킬 에스터, 아릴 에스터, 포스페이트 에스터, 당 에스터, 에터, 등으로 혼입된다.
본원에 제시된 바와 같이, 전구약물이 화학식 A, B 및 C의 화합물을 생성하기 위해 생체내 대사작용하는, 본원에 기재된 화합물의 전구약물 형태는 청구범위의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 전구약물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 방향족 고리 부분에서의 위치는 다양한 대사 반응에 민감하다. 방향족 고리 구조에 적절한 치환기의 혼입은 이러한 대사 경로를 줄이거나 최소화하거나 제거할 것이다. 특정한 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 민감성을 감소시키거나 제거하기 위한 적절한 치환기는, 단지 예시의 방식으로, 할로겐, 중수소 또는 알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소로(예를 들면, 방사선동위원소로) 표지되거나, 비제한적으로, 발색단 또는 형광 잔기, 생발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하는 또 다른 방식에 의해 표지된다.
본원에 기재된 화합물은, 본원에 제시된 다양한 화학식 및 구조에서 인용된 것과 동일하지만, 사실상 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 일 양상에서, 동위원소 표지된 본원에 기재된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사선 동위원소가 혼입된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 일 양상에서, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건을 야기하는 특정한 치료 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 존재하는 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 중수소 원자로 대체된다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 대사물을 생성하는데 필요한 유기체에 투여시 대사작용하여 목적한 치료 효과를 포함하는 바람직한 효과를 생성하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"은, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고 비교적 무독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하는바, 상기 물질은, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않고 개인에게 투여될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 염이 투여되는 유기체에게 유의미한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염은, 본원에 기재된 화합물을 산과 반응시켜 수득된다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은, 본원에 기재된 화합물과 염기를 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 형성되고/되거나 이로 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 유형은, 비제한적으로, (1) 화합물의 자유 염기 형태를 약학적으로 허용되는 무기산과 반응시켜 염, 예를 들면, 염산 염, 브롬화수소산 염, 황산 염, 인산 염, 메타인산 염, 등을 형성하거나; 유기산과 반응시켜 염, 예를 들면, 아세트산 염, 프로피온산 염, 헥산산 염, 사이클로펜탄프로피온산 염, 글리콜산 염, 피루브산 염, 락트산 염, 말론산 염, 숙신산 염, 말산 염, L-말산 염, 말레산 염, 옥살산 염, 푸마르산 염, 트라이플루오로아세트산 염, 타르타르산 염, L-타르타르산 염, 시트르산 염, 벤조산 염, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산 염, 신남산 염, 만델산 염, 메탄설폰산 염, 에탄설폰산 염, 1,2-에탄다이설폰산 염, 2-하이드록시에탄설폰산 염, 벤젠설폰산 염, 톨루엔설폰산 염, 2-나프탈렌설폰산 염, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산 염, 글루코헵톤산 염, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산) 염, 3-페닐프로피온산 염, 트라이메틸아세트산 염, 3차 부틸아세트산 염, 라우릴 황산 염, 글루콘산 염, 글루탐산 염, 하이드록시나프토산 염, 살리실산 염, 스테아르산 염, 뮤콘산 염, 부티르산 염, 페닐아세트산 염, 페닐부티르산 염, 발프로산 염, 등을 형성하여 형성된, 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자를 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예를 들면, 리튬 염, 나트륨 염 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 이온(예를 들면, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 알루미늄 이온(예를 들면, 알루미늄 염)으로 대체할 때 형성된 염을 포함한다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 유기 염기로 조직화되어 염, 예컨대, 비제한적으로, 에탄올아민 염, 다이에탄올아민 염, 트라이에탄올아민 염, 트로메타민 염, N-메틸글루카민 염, 다이사이클로헥실아민 염 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염을 형성할 수 있다. 다른 경우에, 본원에 기재된 화합물은 아미노산을 갖는 염, 예컨대, 비제한적으로, 아르기닌 염, 라이신 염, 등을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물을 갖는 염을 형성하기 위해 사용된 허용되는 무기 염기는 비제한적으로, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 등을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유할 수 있고, 결정화 과정 동안 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 등으로 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 청구된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 명백히 나타내지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함하는 것을 주목하여야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약물학의 통상적인 방법이 이용된다. 본원에서, "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한되지 않는다. 본원에 사용된 제목 부분은 단지 구조적 목적을 위해서이고 기재된 대상 주제를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
본원에 사용된 범위 및 양은 특정한 값 또는 범위의 "약"으로서 표현될 수 있다. 또한, "약"은 정확한 양을 포함한다. 이런 이유로, "약 5 ㎍"은 "약 5 ㎍" 및 또한 "5 ㎍"을 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험적 오차 범위 이내로 예상될 수 있는 양을 포함한다.
"알킬" 기는 지환족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. "알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이것이 본원에 나타나는 경우, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 6"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 지칭하고, 예를 들면, "1 내지 6개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 6개의 탄소 원자까지로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본원의 정의는 또한 수치 범위를 나타내지 않는 경우 용어 "알킬"의 발생을 포함한다). 전형적인 알킬 기는, 비제한적인 방식으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 중수소 원자로 대체된다.
용어 "할로" 또는, 다르게는, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다.
"알킬" 기는 지환족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. "알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(이는 본원에 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 6"은 주어진 범위 내에서 각각의 정수를 지칭하고; 본 발명의 정의가 또한 수치 범위를 나타내지 않은 경우 용어 "알킬"의 경우를 포함할지라도, 예를 들면, "1 내지 6개의 탄소 원자"는, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 6개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미한다). 일 양상에서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2차 부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 비제한적인 방식으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 중수소 원자로 대체된다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 나타내고, 이때 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비국소 p-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족은 임의적으로 치환된다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴("아릴", 예를 들면, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기(예를 들면, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 용어는 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은, 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 용어는 고리 골격이 탄소와 상이한 원자를 하나 이상 함유하는 헤테로사이클릭 고리로부터 카보사이클릭 고리를 구별한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 일 양상에서, 아릴은 페닐 또는 나프탈렌일이다. 일 양상에서, 아릴은 페닐이다. 일 양상에서, 아릴은 C6-C10아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴의 1개 이상의 수소 원자는 1개 이상의 중수소 원자로 대체된다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭 지환족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 중에서 선택된다. 일 양상에서, 사이클로알킬은 C3-C6사이클로알킬이다.
용어 "할로", 또는 다르게는, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 F이다.
용어 "플루오로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체되는 알킬을 지칭한다. 일 양상에서, 플루오르알킬은 C1-C6플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬은 알킬의 하나의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체되는 모노플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬은 알킬의 2개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체되는 다이플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬은 알킬의 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 대체되는 트라이플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬은 모노플루오로알킬, 다이플루오로알킬 또는 트라이플루오로알킬이다. 일부 실시양태에서, 모노플루오로알킬은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHFCH3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CHCH3CF3, -CH(CF3)2 또는 -CF(CH3)2이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은, 고리 내에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로서도 공지됨) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로지환식 기로도 공지됨)를 지칭하고, 상기 고리 내의 각각의 헤테로 원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 기는 이의 고리 시스템 내에 3 내지 10개의 원자를 갖되, 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로사이클릭 기(헤테로사이클로알킬로도 공지됨)는 이의 고리 시스템 내에 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 이의 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다. 3-원 헤테로사이클릭 기의 예는 아지리딘일이다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티딘일이다. 5-원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀린일이다. 비방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 옥사졸리디논일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 티옥산일, 피페라진일, 아지리딘일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌릴 및 퀴놀리진일이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일,트라이아진일, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 상기한 기는 가능한 경우 C-부착된 (또는 C-연결된) 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착된) 또는 피롤-3-일(C-부착된)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착된), 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착된)일 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리 시스템을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티엔일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피리다진일, 트라이아진일, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 및 푸라잔일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0 내지 3개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 고리 내에 1 내지 3개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 고리 내에 0 내지 3개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자, 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 모노사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.
"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환식" 기는, 사이클로알킬의 하나 이상의 탄소 원자가 질소(비치환된 또는 치환된, 예를 들면, -NH-, -NRe-), 산소(-O-) 또는 황(예를 들면, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-)으로 대체되는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴로 융합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥사졸리디논일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일 및 인돌린일로부터 선택된다. 용어 헤테로지환식은 또한 비제한적으로, 모노사카라이드, 다이사카라이드 및 올리고사카라이드를 비롯한 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 일 양상에서, 헤테로사이클로알킬은 C2-C10헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, 헤테로사이클로알킬은 C4-C10헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0 내지 2개의 N 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리 내에 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유한다.
용어 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된"은, 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환식, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 플루오로알콕시 및 아미노, 예컨대 일치환된 및 이치환된 아미노기 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기로 치환될 수 있는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, -CO2H, -CO2알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(알킬), -C(=O)N(알킬)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(알킬), -S(=O)2N(알킬)2, 알킬, 사이클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰 및 아릴설폰으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 임의적인 치환기는 독립적으로 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 1 또는 2개의 상기한 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 지환족 탄소 원자(방향족 탄소 원자를 제외한, 비사이클릭 또는 사이클릭, 포화된 또는 불포화된 탄소 원자) 상의 임의적인 치환기는 옥소(=O)를 포함한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은, 결합에 의해 연결된 원자가 큰 구조의 일부로 간주되는 경우 2개의 원자 또는 2개의 잔기 사이의 화학 결합을 지칭한다. 일 양상에서, 본원에 기재된 기가 결합인 경우, 언급된 기는 부재함으로써 남아있는 확인된 기 사이에 결합을 형성하도록 한다.
용어 "잔기"는 분자의 특정한 분절 또는 작용기를 지칭한다. 화학 잔기는 종종 분자에 내장되거나 분자에 첨부된 화학 인식된 화학 개체이다.
본원에 기재된 방법 및 제형은 N-옥사이드(적절한 경우), 결정형(다형체로도 공지됨), 또는 화학식 A, B 또는 C의 구조를 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에 나타낸 화합물의 범주 내에 포함된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다.
용어 "거울상이성질체 비"는 다른 거울상이성질체의 백분율에 대한 혼합물 중 하나의 거울상이성질체의 백분율의 비를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 80%-(S):20%-(R) 이상, 85%-(S):15%-(R) 이상, 90%-(S):10%-(R) 이상, 95%-(S):5%-(R) 이상, 99%-(S):1%-(R) 이상, 또는 99%-(S):1%-(R) 초과의 거울상이성질체 비를 갖는 화학식 C-2 또는 화학식 C-5를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 화학식 C-2 또는 화학식 C-5의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 80%-(R):20%-(S) 이상, 85%-(R):15%-(S) 이상, 90%-(R):10%-(S) 이상, 95%-(R):5%-(S) 이상, 99%-(R):1%-(S) 이상, 또는 99%-(R):1%-(S) 초과의 거울상이성질체 비를 갖는 화학식 C-3 또는 화학식 C-6을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 화학식 C-3 또는 화학식 C-6의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함한다.
제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에 사용된 용어 "허용되는"은 치료받은 대상체의 일반적인 건강에 대하여 지속적인 해로운 효과가 없음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는, 단지 예시의 방식으로, 표적의 활성을 강화하거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 표적의 활성을 확대하는 것을 비롯하여 표적의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는, 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 비제한적으로, 작용제, 부분 작용제, 역 작용제, 길항제, 분해제의 상호작용 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조절제는 길항제이다. 일부 실시양태에서, 조절제는 분해제이다.
본원에 사용된 "선택적인 에스트로겐 수용체 조절제" 또는 "SERM"은, 상이한 조직 내에서 에스트로겐 수용체의 활성을 별도로 조절하는 분자를 지칭한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항 활성을 나타내고 다른 조직에서 ER 작용 활성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 길항 활성을 나타내고 다른 조직에서 ER 작용 활성을 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 유방 조직, 난소 조직, 자궁내막 조직 및/또는 자궁 조직에서 ER 길항 활성을 나타내지만, 자궁 조직에서 ER 작용 활성을 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 ER 분해 특성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 분해 특성을 나타내고 다른 조직에서 ER 분해 특성을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 ER 분해 및 ER 길항 특성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 분해 및 ER 길항 특성을 나타내지만, 다른 조직에서 ER 작용 활성을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 일부 조직에서 ER 분해 및 ER 길항 특성을 나타내지만, 다른 조직에서 ER 분해 특성을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, SERM은 유방 조직, 난소 조직, 자궁내막 조직 및/또는 자궁 조직에서 ER 분해 및 ER 길항 특성을 나타내지만, 자궁 조직에서 ER 분해 및/또는 ER 길항 특성을 나타내지 않는다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는, 핵 호르몬 수용체에 결합하고 이후 핵 호르몬 수용체의 작용제 유도된 전사 활성을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는, 핵 호르몬 수용체에 결합하고 이후 공지된 작용제의 부재하에 핵 호르몬 수용체 전사 활성을 증가시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "역 작용제"는, 핵 호르몬 수용체에 결합하고 이후 공지된 작용제의 부재하에 존재하는 핵 호르몬 수용체 전사 활성의 기저 수준을 감소시키는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "분해제"는, 핵 호르몬 수용체에 결합하고 이후 상기 수용체의 정상 상태 단백질 수준을 낮추는 소분자 제제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상만큼 낮춘다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 65% 이상만큼 낮춘다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 85% 이상만큼 낮춘다.
본원에 사용된 용어 "선택적인 에스트로겐 수용체 분해제" 또는 "SERD"는, 다른 수용체에 비해 에스트로겐 수용체에 우선적으로 결합하고 이후 정상 상태 에스트로겐 수용체 수준을 낮추는 소분자 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "ER-의존"은, 에스트로겐 수용체의 부재하에, 발생할 수 없거나 동일한 정도로 발생할 수 없는 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "ER-매개"는, 에스트로겐 수용체의 부재하에 발생할 수 없지만, 에스트로겐 수용체의 존재하에 발생할 수 있는 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "ER-민감"은, 에스트로겐의 부재하에, 발생할 수 없거나 동일한 정도로 발생할 수 없는 질병 또는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "암"은, 제어되지 않는 방식으로 증식하고, 일부 경우에 전이되는(퍼지는) 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다. 암의 유형은, 비제한적으로 전이가 있거나 없는 질병의 임의의 단계에서의 고형 종양[예컨대, 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 자궁, 림프 조직(림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관(갑상선), 전립선, 피부(흑색종 또는 기저 세포 암)의 종양 또는 혈액 종양(예컨대, 백혈병 및 림프종)]을 포함한다.
암의 추가의 비제한적인 예는, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형종/간상조체 종양, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암(골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌 줄기 신경교종, 뇌 종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁 세포, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 태생성 종양, 자궁내막암, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 식도암, 유잉 육종 계열의 종양, 안암, 망막아종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 간질 종양(GIST), 위장관 간질 세포 종양, 생식 세포 종양, 신경교종, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬 세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 감암, 폐암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 흑색종, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 경구암, 구인두암, 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 상피성 난소암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 송과체 조직질실 종양의 중간 분화, 송과체아세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 흑색종, 흉막폐 아세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 유잉 육종 계열의 종양, 시저리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평상피 세포 암종, T 세포 림프종, 고환암, 식도암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 빌름스 종양을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유방암"은 유방에서 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 암을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 유방암은 암종이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 육종이다.
용어 "국소 진행성 유방암"은 유방에서 시작되는 경우에서부터 근처 조직 또는 림프절까지 전이되지만, 신체의 다른 부분으로 전이되지 않는 암을 지칭한다.
용어 "전이성 유방암"은 유방으로부터 신체의 다른 부분, 예컨대 골, 간, 폐 또는 뇌로 퍼지는 암을 지칭한다. 또한, 전이성 유방암은 IV기 유방암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여" 또는 유사한 것은, 단일 환자에게 선택된 체료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로 또는 동일하거나 상이한 투여 시간에 투여되는 치료 양생법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은, 치료되는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시키기 위해 투여되는 제제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 징후, 증상, 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변형일 수 있다. 예를 들면, 치료 용도를 위한 "효과량"은, 질병 증상에서 임상적으로 유의미한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 효과량은, 용량 증가요법 연구와 같은 기법을 사용하여 측정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "강화하다" 또는 "강화"는, 목적한 효과의 효능 또는 기간을 증가시키거나 연장시킴을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 강화하는 것과 관련하여, 용어 "강화시키는"은 시스템 상에서 다른 치료제의 효과의 효능 또는 기간을 증가시키거나 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 "강화-효과량"은, 목적한 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 강화하기 위한 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약학 조합"은, 1개 초과의 활성 성분을 혼합하거나 조합하여 야기하는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정된 조합 및 비고정된 조합 둘 다를 포함한다. 용어 "고정된 조합"은, 활성 성분, 예를 들면, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 공동-제제가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 활성 성분, 예를 들면, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 공동-제제가 동시에, 함께 또는 순차적으로 특정한 간섭 시간 제한 없이 별도의 개체로서 환자에게 투여하는 것을 의미하고, 이때 상기 투여는 환자의 신체에서 2개 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 또한 후자는 칵테일 요법, 예를 들면, 3개 이상의 활성 성분의 투여를 적용한다.
용어 "키트" 및 "제품"은 동의어로서 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은, 화합물이 대사작용하는 경우 형성된 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은, 화합물이 대사작용하는 경우 형성된 화합물의 생물학적으로 활성인 유도체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "대사작용된"은, 특정한 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정(예를 들면, 비제한적으로 가수분해 과정 및 효소에 의해 촉매화된 반응)의 합을 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대하여 특이적인 구조적 변화를 생성할 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 여러 가지 산화적 또는 환원적 반응을 촉매화하는 반면, 유리딘 다이포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라아제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지환족 알코올, 카복실산, 아민 및 자유 설피드릴 기로 전달을 촉매화한다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은 화합물을 숙주에 투여하고 상기 숙주로부터 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 화합물을 시험관 내 간 세포와 배양하고 생성된 화합물의 분석에 의해 임의적으로 확인된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유 동물을 포괄한다. 포유 동물의 예는 비제한적으로, 포유류 부류의 임의의 일원, 즉, 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농경용 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 새끼 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그, 등을 포함한다. 일 양상에서, 포유 동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 예방적으로 및/또는 치료적으로, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 약화시키거나 개선하거나, 추가 증상을 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 예를 들면, 병 또는 질환의 발달을 막거나, 질병 또는 질환을 완화하거나, 질병 또는 질환의 퇴행을 야기하거나, 질환의 진행을 지연시키거나, 질병 또는 질환에 의해 야기된 장애를 완화하거나, 질병 또는 질환의 증상을 중지시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 무진행 생존을 확대시킴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 다른 치료 옵션과 비교하여 질병 진행의 상대적 위험을 감소시킴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다른 치료 옵션은 비제한적으로, 호르몬 치료(예를 들면, 항에스트로겐 요법, 예컨대 타목시펜 및/또는 풀베스트란트 또는 아로마타아제 요법)를 포함한다.
용어 "무진행 생존"은, 환자가 질병과 함께 생존하지만 질병이 나빠지지 않는, 암과 같은 질병의 치료 동안 및 치료 후 시간의 양이다. 임상 시험에서, 무진행 생존의 측정은, 치료가 어떻게 잘 작동하는지 볼 수 있는 한가지 방식이다.
용어 "무전이 생존" 또는 "MFS"는, 연구에 있어서 한정된 시간 동안 암이 퍼지지 않거나 죽지않고 생존하는 대상체의 백분율을 지칭한다. MFS는 통상적으로 연구에 있어서 치료 시작 시간으로서 보고된다. MFS는 개인 또는 연구 집단에 대하여 보고된다. 일부 실시양태에서, 무전이 생존에서의 증가는 약 1개월, 약 2개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 16개월, 약 17개월, 약 18개월, 약 19개월, 약 20개월, 또는 20개월 초과이다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 비제한적으로, 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함한다. 또한, 단지 예시의 방식으로, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 림프구내 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식, 예를 들면, 기관으로 화합물의 직접 주사를 통해, 종종 데팟 제제 또는 지속 방출 제형으로 투여된다. 특정한 실시양태에서, 오래 작용하는 제형은 이식(예를 들면 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 전달된다. 상기 실시양태에서, 리포솜은 기관에 표적되고 기관에 의해 선택적으로 취해진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 신속 방출 제형의 형태로, 연장 방출 제형의 형태로, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소로 투여된다.
약학 조성물/제형
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 에스트로겐 수용체 조절제 화합물은 약학 조성물로 제형화된다. 약학 조성물은 활성 화합물의 약학적으로 사용된 제제로의 과정을 촉진하는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 성분을 사용하여 통상의 방식으로 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따른다. 본원에 기재된 약학 조성물의 요약은 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 확인되고, 상기 개시내용은 참조로서 본원에 혼입된다.
본원에 사용된 약학 조성물은, 화학식 A, B 및 C의 화합물과 다른 화학적 성분(즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 착색제, 희석제, 가용화제, 가습제, 가소화제, 안정화제, 침투 강화제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 보존제 또는 이들의 하나 이상의 조합의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 포유 동물에게 화합물의 투여를 촉진시킨다.
약학 조성물은 하나 이상의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 자유 산 또는 자유 염기 형태의 활성 성분, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태를 포함할 것이다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 약학 조성물은 N-옥사이드(적절한 경우), 결정형, 비정질 상, 뿐만 아니라 동일한 유형의 활성을 갖는 이러한 화합물의 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태 또는 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다.
본원에 기재된 약학 제형은 비제한적으로, 수성 액체 분산액, 자가-에멀젼화 분산액, 고용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 제어 방출 제형, 급속 용해성 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 장형 코팅된 제형, 맥동 방출 제형, 다입자 제형, 및 혼합된 중간 및 제어 방출 제형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 전신으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합하게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제, 알약, 분말, 캡슐, 분산 고용액, 고용액, 생침식성 투여 형태, 제어 방출 제형, 맥박 방출 투여 형태, 다입자 투여 형태, 비드, 펠렛, 과립의 형태이다. 다른 실시양태에서, 약학 제형은 분말 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제형은 정제 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 약학 제형은 현탁 정제, 급속 용해성 정제, 물기-분해 정제, 신속 분해성 정제, 비등성 정제, 또는 당의정의 형태이다. 다른 실시양태에서, 약학 제형은 캡슐 형태이다.
일부 실시양태에서, 약학적인 고체 경구 투여 형태는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 제어 방출 프로필을 예를 들면, 지속 방출, 연장 방출, 맥박 방출 및 지연 방출 푸로필을 포함한다.
일 양상에서, 경구 투여를 위한 액체 제형 투여 형태는 비제한적으로, 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르(elixir), 겔 및 시럽을 포함하는 군으로부터 선택된 수성 현탁제 형태이다. 예를 들면, 문헌[Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002)]을 참조한다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 임의적으로 통상의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취한다.
일 양상에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제형화된다. 비경구 주사는 볼루스 주사 및/또는 연속 주입을 수반한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 국소로 투여된다. 상기 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 여러 가지 국소로 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁제, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 러브, 스미어, 약물처리된 스틱, 약물처리된 밴드, 밤, 크림 또는 연고로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유 동물의 피부에 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물은 경피 투여 형태로 제조된다.
또 다른 양상은, 에스트로겐 수용체의 활성이 질병 또는 질환의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이다. 일 양상에서, 질병 또는 질환은 본원에 명시된 임의의 질병 또는 질환이다.
에스트로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여 방법 및 치료 양생법
일 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 에스트로겐 수용체 활성의 감소로부터 유리할 수 있는, 포유 동물의 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제제에 사용된다. 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 본원에 기재된 임의의 질병 또는 질환을 치료하는 방법은, 하나 이상의 화학식 A, B 및 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 활성 대사물, 전구약물, 또는 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 치료 효과량으로 포유 동물에게 투여함을 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정한 치료 적용시, 조성물은 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 상기 질병 또는 질환으로 고통받는 환자에게 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질병 또는 질환의 중등도 또는 경로, 종래 요법, 환자의 건강 상태, 투여한 후 및 약물에 대한 반응, 및 의사의 판단에 따른다. 치료 효과량은 비제한적으로 용량 증가 임상 시험을 포함하는 방법에 의해 임의적으로 결정된다.
예방적 적용에 있어서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정한 질병, 장애 또는 질환에 민감하거나 달리 이의 위험에 처한 환자에게 투여된다. 상기 양은 "예방 효과량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에 있어서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 투여한 후 등에 따른다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 사용을 위한 효과량은 질병, 장애 또는 질환의 중증도 및 과정, 종래 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 의사의 판단에 따른다. 일 양상에서, 예방적 처치는, 치료된 질병의 하나 이상의 증상을 이전에 경험하고, 현재 병에 차도가 있는 포유 동물에게 상기 질병 또는 질환의 증상의 발병을 막기 위해 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여가 만성적으로, 즉, 환자의 질병 또는 질환의 증상을 완화하거나 달리 제어하거나 억제하기 위해 환자의 일생을 통틀어 연장된 기간 동안 투여된다.
특정 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되는 경우, 투여되는 약물의 용량은 특정한 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "약물 휴지기"). 특정한 실시양태에서, 약물 휴지기의 길이는 2일 내지 1년, 예컨대 단지 예시의 방식으로, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과이다. 약물 휴지기 동안 용량 감소는, 단지 예시의 방식으로, 10% 내지 100%만큼, 예컨대 단지 예시의 방식으로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%이다.
환자 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량으로 투여된다. 이후, 특정한 실시양태에서, 투여 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 개선된 질병, 장애 또는 질환이 유지되는 수준까지 증상의 작용이 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발시 장기간 기초한 간헐적인 치료를 필요로 한다.
상기 양에 상응하는 주어진 약제의 양은 예컨대 특정한 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 동일성(예를 들면, 투여한 후, 성별)과 같은 인자에 따라 다르지만, 그럼에도 불구하고 투여되는 예를 들면, 특정한 약제, 투여 경로, 치료되는 조건, 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 비롯한 특정한 주위 환경에 따라 결정될 수 있다.
그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 이용되는 용량은 전형적으로 0.01 mg/일 내지 5000 mg/일의 범위 이내이다. 일 양상에서, 성인 인간 치료를 위해 이용된 용량은 약 1 mg/일 내지 약 2000 mg/일이다. 일 실시양태에서, 목적한 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 하루에 2회, 3회, 4회 또는 더 많은 하위 용량으로 투여된 분할 용량으로 편리하게 제시된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 적절한 매일 투여량은 약 0.01 mg/kg/투여한 후 내지 약 10 mg/kg/체중이다. 일부 실시양태에서, 매일 투여량 또는 투여 형태에 활성인 양은 개별적인 치료 양생법에 대한 다수의 변수에 기초하여, 본원에 나타낸 범위보다 낮거나 높다. 다양한 실시양태에서, 매일 및 단위 투여량은 비제한적으로, 사용된 화합물의 활성, 치료될 질병 또는 질환, 투여 모드, 개별적인 대상체의 요건, 치료되는 질병 또는 질환의 중증도, 및 의사의 판단을 비롯한 다수의 변수에 따라 변화된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 폐경기 후 여성에게 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 환자에게 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 환자에게 격일로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 환자에게 매일, 격일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4개월에 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 연속적인 매일 투여 일정에 따라 환자에게 경구로 투여된다.
용어 "연속적인 매일 투여 일정"은 임의의 약물 휴지기 없이 매일 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 연속적인 매일 투여 일정은 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 매일 대략 같은 시간에 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/일 내지 약 4000 mg/일로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/일 내지 약 3000 mg/일로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/일 내지 약 2000 mg/로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일로 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 20 mg/일 내지 약 2000 mg/일로 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 25 mg/일, 약 30 mg/일, 약 35 mg/일, 약 35 mg/일, 약 40 mg/일, 약 45 mg/일, 약 50 mg/일, 약 55 mg/일, 약 60 mg/일, 약 65 mg/일, 약 70 mg/일, 약 75 mg/일, 약 80 mg/일, 약 85 mg/일, 약 90 mg/일, 약 100 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 약 300 mg/일, 약 350 mg/일, 약 400 mg/일, 약 450 mg/일, 약 500 mg/일, 약 550 mg/일, 약 600 mg/일, 약 650 mg/일, 약 700 mg/일, 약 750 mg/일, 약 800 mg/일, 850 mg/일, 약 900 mg/일, 약 950 mg/일, 약 1000 mg/일, 약 1050 mg/일, 약 1100 mg/일, 약 1150 mg/일, 약 1200 mg/일, 약 1250 mg/일, 약 1300 mg/일, 약 1350 mg/일, 약 1400 mg/일, 약 1450 mg/일, 약 1500 mg/일, 약 1550 mg/일, 약 1600 mg/일, 약 1650 mg/일, 약 1700 mg/일, 약 1750 mg/일, 약 1800 mg/일, 약 1850 mg/일, 약 1900 mg/일, 약 1950 mg/일, 약 2000 mg/일, 약 2050 mg/일, 약 2100 mg/일, 약 2150 mg/일, 약 2200 mg/일, 약 2250 mg/일, 약 2300 mg/일, 약 2350 mg/일, 약 2400 mg/일, 약 2450 mg/일, 약 2500 mg/일, 약 2550 mg/일, 약 2600 mg/일, 약 2650 mg/일, 약 2700 mg/일, 약 2750 mg/일, 약 2800 mg/일, 약 2850 mg/일, 약 2900 mg/일, 약 2950 mg/일 또는 약 3000 mg/일로 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 600 mg/일로 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1000 mg/일로 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약 100 mg/일, 약 200 mg/일, 약 300 mg/일, 약 400 mg/일, 약 500 mg/일, 약 600 mg/일, 약 700 mg/일, 약 800 mg/일, 약 900 mg/일, 약 1000 mg/일, 약 1100 mg/일, 약 1200 mg/일, 약 1300 mg/일, 약 1400 mg/일, 약 1500 mg/일, 약 1600 mg/일, 약 1700 mg/일, 약 1800 mg/일, 약 1900 mg/일 또는 약 2000 mg/일로 환자에게 투여된다.
일 실시양태에서, 바람직한 매일 투여량은 단일 용량으로, 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 하루에 2회, 3회, 4회 또는 더 많은 하위 용량으로 투여된 분할 용량으로 편리하게 제시된다. 일부 실시양태에서, 목적한 일일 투여량은 하루에 1회 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시된다. 일부 실시양태에서, 목적한 일일 투여량은 하루 2회, 하루 3회, 또는 하루 3회 초과로 같은 분량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 일일 양은 하루에 한번 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 일일 양은 균등 분할 투여량으로 하루에 두 번 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 일일 양은 균등 분할 투여량으로 하루에 세 번 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 바람직한 일일 양은 균등 분할 투여량으로 하루에 세 번을 초과하여 환자에게 투여된다.
환자에서 유방암 상태의 개선이 관찰되지 않는 특정 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 매일 투여량은 증가한다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 투여 일정은 1일 2회 투여 일정으로 변경된다. 일부 실시양태에서, 1일 3회 투여 일정은 투여되는 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 금식 상태의 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 보식 상태의 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자에게 주어지는 화학식 A, B 또는 C의 에스트로겐 수용체 조절제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 인자, 예컨대, 비제한적으로, 유방암의 상태 및 중증도, 및 여성의 신원(예를 들면, 체중)에 따라 달라진다.
조합 치료
특정한 예에서, 하나 이상의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효과는 어쥬번트의 투여에 의해 강화된다(즉, 어쥬번트는 그 자체로 최소의 치료적 이점을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 조합하여, 환자에 대한 전체 치료적 이점이 강화된다). 또는, 일부 실시양태에서, 환자에 의해 경험된 이점은 본원에 기재된 화합물 중 하나와 함께 또한 치료적 이점을 갖는 또 다른 치료제(이는 또한 치료 양생법을 포함한다)를 투여함으로써 증가된다.
일 특정한 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제 2 치료제와 공동 투여되고, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 제 2 치료제는 치료되는 질병, 장애 또는 질환의 상이한 양상을 조절함으로써, 어떠한 치료제의 단독 투여보다 더 큰 전체 이점을 제공한다.
임의의 경우에, 질병, 장애 또는 질환이 치료됨에도 불구하고, 환자에 의해 경험된 전체 이점은 단순히 2개 치료제의 첨가일 수 있거나, 환자는 상승적인 이점을 경험할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료 효과적인 투여는, 하나 이상의 추가제, 예컨대 추가적인 치료 효과적인 약물, 어쥬번트 등과 조합하여 투여될 때, 약학 조성물을 제형화하고/하거나 치료 양생법에 이용될 것이다. 조합 치료 양생법에 사용하기 위한 약물 및 다른 약제의 치료 효과적인 투여는 활성 자체를 위해 상기 제시된 것과 유사한 방식에 의해 측정될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 용량의 사용, 즉, 독성 부작용을 최소화하기 위해 더욱 자주 더 적은 투여량을 제공하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 양생법은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여가 본원에 기재된 제 2 약제로의 치료 전에, 치료 중에 또는 치료 후에 개시되고, 제 2 약제로의 치료 동안 또는 제 2 약제로의 치료 후에 임의의 시간 까지 계속되는 치료 양생법을 포괄한다. 또한, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 조합하여 사용되는 제 2 약제가 동시에 또는 상이한 시점에 및/또는 치료 기간 동안 간격을 줄이거나 늘려 투여되는 치료를 포함한다. 또한, 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 상이한 시간에 출발하고 멈추는 주기적 치료를 포함한다.
완화되고자 하는 질환을 치료하거나 예방하거나 개선하기 위한 투여 양생법은 여러 가지 인자(예를 들면, 대상체가 고통받는 질병, 장애 또는 질환; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의료 상태)에 따라 개질됨이 이해된다. 따라서, 일부 예에서, 투여 양생법은 실제로 다양하게 이용되고, 일부 실시양태에서, 본원에 제시된 투여 양생법으로부터 유도된다.
본원에 기재된 조합 치료의 경우, 공동 투여된 화합물의 투여는 이용된 공동 약물의 유형, 이용된 특정한 약물, 치료된 질병 또는 질환 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공동 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 치료시, 다중 치료제(이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여된 경우, 다중 치료제는, 단지 예시의 방식으로, 하나로 통일된 형태, 또는 다중 형태(예를 들면, 단일 알약으로서 또는 2개의 별도의 알약으로서)로 제공된다.
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라 조합 요법은, 질병 또는 질환의 발생 전에, 발생 중에 또는 발생 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시간은 달라진다. 따라서, 일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방용으로서 사용되고, 질병 또는 질환의 발생을 막기 위해 질환 또는 질병을 발달시키는 경향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 중에 또는 개시 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 투여되자마자 질병 또는 질환의 개시가 검출되거나 예상된 후 실행가능하고, 질병의 치료를 위해 시간 거리를 필요로 한다. 일부 실시양태에서, 치료를 위해 필요한 길이는 달라지고, 치료 길이는 각각의 대상체의 특정한 니즈에 맞게 조정된다. 예를 들면, 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
조합 요법에서 사용하기 위한 예시적인 약제
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체-의존적 또는 에스트로겐 수용체-매개된 질환 또는 질병, 예컨대 암을 포함하는 증식성 장애의 치료 방법은, 포유 동물에게 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 코르티코스테로이드, 구토 방지제, 진통제, 항암제, 소염제, 키나아제 억제제, 항체, HSP90 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, 면역계의 조절제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제 및 아로마타아제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료 활성제와 조합하여 사용된다.
특정한 예에서, 하나 이상의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것이 적합하다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항암제이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합과 조합하여 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호르몬 차단 요법, 화학요법, 방사선 요법, 단클론 항체 또는 이들의 조합과 조합하여 사용된다.
호르몬 차단 요법은 에스트로겐의 생성을 차단하거나 에스트로겐 수용체를 차단하는 약제의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 호르몬 차단 요법은 에스트로겐 수용체 조절제 및/또는 아로마타아제 억제제의 사용을 포함한다. 에스트로겐 수용체 조절제는 트라이에틸렌 유도체[예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 3-하이드록시타목시펜, 이독시펜, TAT-59(4-하이드록시타목시펜의 인산화된 유도체) 및 GW5638(타목시펜의 카복실산 유도체)]; 비스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절제[예를 들면, 라록시펜, LY353381(SERM3) 및 LY357489]; 스테로이드성 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, ICI-182,780)를 포함한다. 아로마타아제 억제제는 스테로이드성 아로마타아제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타아제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타아제 억제제는 비제한적으로, 상기 엑세메스탄을 포함한다. 비스테로이드성 아로마타아제 억제제는 비제한적으로, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다.
화학요법은 항암제의 사용을 포함한다.
단클론 항체는 비제한적으로, 트라스투주맙(허셉틴)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 사용된다: 아비라테론; 아바렐릭스; 아드리아마이신; 악티오마이신; 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알렘투주맙; 알로푸리놀; 알리트레티노인; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 아미노레불린산; 아미포스틴; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아프레피탄트; 아르세닉 트라이옥사이드; 아스파라기나아제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤다무스틴 하이드로클로라이드; 벤조데파; 베바시주맙; 벡사로텐; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신; 블레오마이신 설페이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 카페시타빈; 세데핀골; 세툭시맙; 클로라부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라디리빈; 클로파라빈; 크리스나톨 베실레이트; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카르바진; 다사티닙; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 닥티노마이신; 다르베포에틴 알파; 데시타빈; 데가렐릭스; 데닐류킨 디프티톡스; 덱소르마플라스틴; 덱스트라족산 하이드로클로라이드; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지퀴논; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 듀아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엘트롬보파그 올라민; 엔로플라스틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에포에틴 알파; 에르불로졸; 에를로티닙 하이드로클로라이드; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 에버롤리무스; 엑세메스탄; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 플록스우리딘; 프루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 풀베스트란트; 제피티닙; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 겜시타빈-시스플라틴; 젬투주맙 오조가미신; 고세렐린 아세테이트; 히스트렐린 아세테이트; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이모포신; 이브리투모맙 티욱세탄; 이다루비신; 이포스파미드; 이마티닙 메실레이트; 이미퀴모드; 인터류킨 Il(재조합 인터류킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라스틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 이사베필론; 란레오티드 아세테이트; 라파티닙; 레날리도미드; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 류코보린 칼슘; 류프롤리드 아세테이트; 레바미솔; 리포솜 사이타라빈; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소잔트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메톡스살렌; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신 C; 미토스페르; 미토탄; 미토잔트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 난드롤론 펜프로피오네이트; 넬라라빈; 닐로티닙; 노코다조이에; 노페투모맙; 노갈라마이신; 오파투무맙; 오프렐베킨; 오라마플라스틴; 옥살리플라스틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 팔리페르민; 팔로노세트론 하이드로클로라이드; 파미드로네이트; 페그필그라스팀; 페메트렉세드 이나트륨; 펜토스타틴; 파니투무맙; 파조파닙 하이드로클로라이드; 페메트렉세드 이나트륨; 플레릭사포르; 프랄라트렉세이트; 페가스페르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피로잔트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피메르 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 파이라조푸린; 퀴나크린; 라록시펜 하이드로클로라이드; 라스부리카세; 재조합 HPV 2가 백신; 재조합 HPV 4가 백신; 리보프린; 로글레티미드; 리툭시맙; 로미뎁신; 로미플로스팀; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 사르그라모스팀; 세무스틴; 심트라젠; 시플류셀-T; 소라페닙; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라스틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 수니티닙 말레이트; 탈리소마이신; 타목시펜 시트레이트; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔로잔트론 하이드로클로라이드; 테모졸로미드; 테모포르핀; 템시롤리무스; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 탈리도미드; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 하이드로클로라이드; 토레미펜; 토시투모맙 및 I 131 요오딘 토시투모맙; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트레티노인; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 모스타드; 우레데파; 발루비신; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈레우로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보리노스타트; 보로졸; 제니플라스틴; 지노스타틴; 졸레드론산 또는 조루비신 하이드로클로라이드.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 단지 예시의 방식으로, 하기로부터 선택된 하나 이상의 화학 치료제와 조합하여 투여되거나 제형화된다: 알렘투주맙, 아르세닉 트라이옥사이드, 아스파라기나아제(페닐화된 또는 비페길화된), 베바시주맙, 템시롤리무스, 세툭시맙, 백금-기재 화합물, 예컨대 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 프루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메토트렉세이트, 탁솔, 테모졸로미드, 티오구아닌, 호르몬(항에스트로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체)을 포함하는 약물의 부류, 인터페론, 예컨대 알파 인터페론, 질소 머스타드, 예컨대 부설판 또는 멜팔란, 또는 메클로에타민, 레티노이드, 예컨대 트레티노인, 토포이소머라아제 억제제, 예컨대 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 게피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/팔로노세트론, 또는 드로나비놀을 포함하는 상기 요법에 의해 유도된 징후 또는 증상을 치료하기 위한 약제.
일 양상에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여되거나 제형화된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항암제는 전구세포 사멸제이다. 항암제는 비제한적으로, 하기 중 임의의 것을 포함한다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸진, 모든 트랜스-레티노산(ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포사멸-유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시사이티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙, 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 파클리탁셀, 및 파클리탁셀의 유사체. 보통 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한, G2-M 단계에서 안정화된 미소관으로 인해 세포를 저지하는 능력을 갖는 것으로 보이고, 본원에 기재된 화합물과 조합하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
화학식 A, B 또는 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가 예는 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 신호의 억제제, 예를 들면, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들면, 리툭산)를 포함한다.
화학식 A, B 또는 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 항암제의 추가 예는 아로마타아제 억제제를 포함한다. 아로마타아제 억제제는 스테로이드성 아로마타아제 억제제 및 비스테로이드성 아로마타아제 억제제를 포함한다. 스테로이드성 아로마타아제 억제제는 비제한적으로, 엑세메스탄을 포함한다. 비스테로이드성 아로마타아제 억제제는 비제한적으로, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 CDK 4/6 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK 4/6 억제제는 LEE011 또는 LY283519이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제는 에버롤리무스, 템시롤리무스, BEZ235, BYL719, GDC-0032, BKM120, BGT226, GDC-0068, GDC-0980, GDC-0941, INK128(MLN0128), INK1117, MK-2206, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101, PWT33597, CU-906 또는 CUDC-907이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 히스톤 데아세틸라아제 억제제(HDAC)와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 엔티노스타트 또는 모세티노스타트이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HER-2 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, ER-2 억제제는 트라스투주맙, 퍼투주맙 또는 TDM-1이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 라파티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 카네르티닙, 파니투무맙, 니모투주맙, OSI-632, 반데타닙, 아파티닙, MP-412, AEE-788, 네라티닙, XL-647, 다코미티닙, AZD-8931, CUDC-101, AP-26113 또는 CO-1686이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 항혈관형성제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 항혈관형성제는 VEGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, 항혈관형성제는 다중-키나아제 표적제이다. 일부 실시양태에서, 항혈관형성제는 베바시주맙, ABR-215050(타스퀴니모드), CHIR-258(도비티닙), EXEL-7647, OSI-930, BIBF-1120, BAY-73-4506, BMS-582664(브리바닙), RO-4929097, JNJ-26483327, AZD-2171(세디라닙), 소라페닙, 아플리베르셉트, 엔자스타우린, AG-013736(악시티닙), GSK-786034(파조파닙), AP-23573 또는 수니티닙이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 항-PD-1 제형과 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 제형은 MK-3475, 니볼루맙, MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 AKT 억제제와 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, AKT 억제제는 GDC-0068, MK-2206, AT7867, GSK2110183, N-[(1S)-2-아미노-1-[(3,4-다이플루오로페닐)메틸]에틸]-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카복스아미드(WO 2008/098104)로 명명된 GSK2141795, GSK690693 또는 (S)-4-아미노-N-[1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘 4-일)피페리딘-4-카복스아미드(문헌[Davies BR, et al(2012) Mol Canc Ther, 11:873-887])로 명명된 AZD5363이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 독소루비신, 사이클로포스파미드, 카페시타빈, 비노렐빈, 파클리탁셀, 독세탁셀 또는 시스플라틴과 조합하여 투여된다.
화학식 A, B 및 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 또 다른 항암제는 알킬화제, 항대사물, 천연 산물 또는 호르몬, 예를 들면, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 등), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴, 등) 또는 트라이아젠(데카르바진, 등)을 포함한다. 항대사물의 예는 비제한적으로, 폴산 유사체(예를 들면, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예를 들면, 사이타라빈) 또는 퓨린 유사체(예를 들면, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)를 포함한다.
화학식 A, B 및 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 천연 산물의 예는 비제한적으로, 빈카 알카로이드(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예를 들면, 에토포시드), 항생제(예를 들면, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들면, L-아스파라기나아제) 또는 생물학 반응 개질제(예를 들면, 인터페론 알파)를 포함한다.
화학식 A, B 또는 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 사용하기 위한 알킬화제의 예는 비제한적으로, 질소 머스타드(예를 들면, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란, 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들면, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아(예를 들면, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 등) 또는 트라이아젠(데카르바진, 등)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 또는 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제 2 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜), 항안드로겐(예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드) 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예를 들면, 류프롤리드)와 조합하여 암을 치료하기 위해 사용된다.
암의 치료 또는 예방을 위해 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 다른 약제는 백금 배위 착체(예를 들면, 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센다이온(예를 들면, 미토잔트론), 치환된 우레아(예를 들면, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들면, 프로카바진), 또는 부신 피질 억제제(예를 들면, 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함한다.
G2-M 단계에서 안정화된 미소관으로 인해 세포를 저지함으로써 작용하는 항암제의 예는 비제한적으로, 하기 표시된 약물 및 개발 약물을 포함한다: 에르불로졸, 돌라스틴 10, 미보불린 이세티오네이트, 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드, ABT-751, 알토리틴(예컨대, 알토리틴 A 및 알토리틴 C), 스포기스타틴(예컨대, 스포기스타틴 1, 스포기스타틴 2, 스포기스타틴 3, 스포기스타틴 4, 스포기스타틴 5, 스포기스타틴 6, 스포기스타틴 7, 스포기스타틴 8 및 스포기스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드, 에포틸론(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B, 21-하이드록시에포틸론 D 및 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE, 소블리도틴, 빈크리스틴 설페이트, 크립토피신 52, 비틸레부아미드, 투부리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘, 온코시딘 A1 피지아놀리드 B, 라우리말리드, 나르코신, 나스카핀, 헤미아스테를린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 인다노신 에류테로빈(예컨대, 데스메틸에류테로빈, 데사에틸에류테로빈, 이소에류테로빈 A 및 Z-에류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 다이아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 다이오조스타틴, (-)-페닐라히스틴, 마이오세베린 B 및 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨.
일 양상에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 혈전용해제(예를 들면, 알테플라즈 아니스트레플라즈, 스트렙토키나아제, 우로키나아제 또는 조직 플라스노미겐 활성인자), 헤파린, 틴자파린, 와파린, 다비가트란(예를 들면, 다비가트란 에테실레이트), 인자 Xa 억제제(예를 들면, 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 시멜라가트란 또는 BIBR 1048과 공동 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 구토 방지제와 조합하여 사용되어 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 항암제 및/또는 방사선 요법의 사용으로부터 야기될 수 있는 메스꺼움 또는 구토를 치료한다.
구토 방지제는 비제한적으로, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 5HT3 수용체 길항제(예컨대, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론 및 자티세트론), GABAB 수용체 작용제(예컨대, 바클로펜), 코르티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론 또는 기타), 도파민 길항제(예컨대, 비제한적으로, 돔페리돈, 드로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진 또는 메토클로프라미드), 항히스타민(H1 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 비제한적으로, 사이클라진, 다이펜하이드라민, 다이멘하이드리네이트, 메클리진, 프로메타진, 하이드록시진), 칸나비노이드(예컨대, 비제한적으로, 칸나비스, 마리놀, 드로나비놀) 및 기타(예컨대, 비제한적으로, 트라이메토벤즈아미드, 진저, 에메트롤, 프로포폴)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 빈혈증의 치료에 유용한 약제와 조합하여 사용된다. 상기 빈혈증 치료제는 예를 들면, 연속 에리트로포이에시스 수용체 활성인자(예컨대, 에포에틴-α)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 호중구감소증의 치료에 유용한 약제와 조합하여 사용된다. 호중구감소증의 치료에 유용한 약제의 예는 비제한적으로, 호중성의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자, 예컨대 인간 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 포함한다. G-CSF의 예는 필그라스팀을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. 코르티코스테로이드는 비제한적으로 하기를 포함한다: 베타메타손, 프레드니손, 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코르틴, 플루코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로메타손, 하이드로코르니손/코르티솔, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로크로니손 부테프레이트, 하이드로코르니손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드라이손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손/프레드니솔론, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론 및 울로베타솔.
일 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 포유 동물에게 비스테로이드성 소염제(NSAID)와 조합하여 투여된다. NSAID는 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아스피린, 살리실산, 겐티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케톨로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 데토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, COX-2 특이적 억제제(예컨대, 비제한적으로, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502, JTE-522, L-745,337 및 NS398).
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 진통제와 공동 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 방사선 요법(또는 방사선요법)과 조합하여 사용된다. 방사선 요법은 이온화 방사선을 사용하는 암 및 다른 질병의 치료법이다. 방사선 요법은 국소화된 고형 종양, 예컨대 피부, 혀, 후두, 뇌, 유방, 전립선, 결장, 자궁 및/또는 자궁경부의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 백혈병 및 림프종(각각 혈액 형성 세포 및 림프계의 암)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 암 세포에 방사선을 전달하기 위한 기술은 종양 또는 제강에 직접 방사선활성 이식물을 놓는 것이다. 이를 체내 방사선요법(단거리요법, 조직내 조사법 및 라듐강내 조사법은 체내 방사선요법의 유형이다)이라 칭한다. 체내 방사선요법을 사용하여, 방사선 용량은 작은 부위에서 농축되고, 환자는 며칠 동안 병원에 입원한다. 체내 방사선요법은 종종 혀, 자궁, 전립선, 결장 및 자궁경부의 암을 위해 사용된다.
용어 "방사선요법" 또는 "이온화 방사선"은 모든 형태의 방사선, 예컨대 비제한적으로, α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 유방암에 대한 하나 이상의 추가 치료 옵션과 조합하여 유방암의 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 유방암을 치료하기 위해 사용된 다른 약제, 예컨대 비제한적으로, 아로마타아제 억제제, 안트라사이클린, 플라스틴, 질소 머스타드, 알킬화제, 탁산, 뉴클레오시드 유사체, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제 및 HSP90 억제제와 조합하여 사용된다. 유방암을 치료하기 위해 사용된 예시적인 약제는 비제한적으로, 풀베스트란트, 타목시펜, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, GDC0032, 고세렐린, 류프롤리드, 라록시펜, 토레미펜, 메게스트롤 아세테이트, 바제독시펜, 시스플라틴, 카보플라틴, 카페시타빈, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에리불린, 필그라스팀, 플루오로우라실, 겜시타빈, 이사베필론, LEE011, LY2835219, 미토잔트론, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 비노렐빈, 페그필그라스팀, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 라파티닙, 에버롤리무스, 베바시주맙, 템시롤리무스 및 이들의 조합, 뿐만 아니라 본원에 기재된 다른 약제를 포함한다. 유방암의 치료를 위한 추가 비제한적인 예시적 약제가 본원의 다른 곳에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 유방암 수술과 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 유방암 수술은 종양절제술, 유방절제술, 전초 림프절 생검 또는 액와부 림프절 절제술을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 방사선 요법과 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 방사선은 외부 빔 방사선 또는 단거리요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 호르몬 요법과 조합하여(즉, 호르몬 차단 요법) 사용된다. 일부 실시양태에서, 호르몬 요법은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들면, 타목시펜), 아로마타아제 억제제 또는 풀베스트란트의 사용을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 난소를 제거하기 위한 수술 또는 에스트로겐 생성으로부터 난소를 중지시키는 약제와 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 트라스투주맙, 라파티닙 또는 베바시주맙과 조합하여 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 또는 유방암 재발을 막기 위한 골-형성 약물[예를 들면, 졸레드론산(레클라스트, 조메타)]과 조합하여 사용된다.
타셀리십(카스 등록 번호 1282512-48-4, 제넨테크 인코포레이티드)으로도 공지된 GDC-0032는 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제이다. GDC-0032는 2-(4-(2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판아미드로 명명되고, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00073
.
GDC-0032는 WO 2011/036280, US 8242104 및 US 8343955에 기재된 바와 같이 제조되고 특징화될 수 있다.
픽틸리십 또는 픽트렐리십(카스 등록 번호 957054-30-7, 제넨테크 인코포레이티드, 로슈(Roche), RG-7321)으로도 공지된 GDC-0941은 PI3K 이소폼의 강력한 다중표적화된 부류 I(판) 억제제이다. GDC-0941은 현재 II 기 임상 시험에서 진행성 고형 종양의 치료를 위해 존재한다. GDC-0941은 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸설폰일)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모폴린으로 명명되고, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 구조를 갖는다(US 7781433; US 7750002; 문헌[Folkes et al(2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532]):
Figure pct00074
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이파타세르팁(카스 등록 번호 1001264-89-6, 제넨테크 인코포레이티드, 로슈, RG-7440)으로고 공지된 GDC-0068은 고형 종양의 잠재적인 경구 치료를 위한 임상 시험에서 Akt1/2/3을 표적하는 매우 선택적인 판-Akt 억제제이다. GDC-0068은 (S)-2-(4-클로로페닐)-1-(4-((5R,7R)-7-하이드록시-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(이소프로필아미노)프로판-1-온으로 명명되고(US 8853199), 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 포함하여 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00075
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에스트로겐 수용체 조절제 AND 화학치료 조합물 - 시험관내 활성
비제한적으로, 하기 표 1, 2 및 3의 화합물, 및 예시적인 화학치료제를 포함하는 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 화합물의 조합의 세포독성 또는 세포정지성 활성은, 증식성 포유류 종양 세포주를 세포 배양 배지에서 수립하고, 시험 화합물을 첨가하고, 세포를 약 6시간 내지 약 5일 동안 배양하는 단계; 및 세포 생존력을 측정하는 단계에 의해 측정된다(실시예 3). 세포-기재 시험관내 분석은 생존력, 즉, 증식(IC50), 세포 독성(EC50) 및 세포사멸의 유도(캐스패이즈 활성화)를 측정하기 위해 사용된다.
ERM 화합물과 화학치료제의 조합의 시험관 내 효능은 실시예 7의 세포 증식 분석에 의해 측정된다: 셀타이터-글로(등록상표) 발광성 세포 생존률 분석(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.)으로부터 시판중임). 이러한 균일한 분석 방법은 콜레옵테라(Coleoptera) 루시퍼라아제의 재조합 발현에 기초하고(US 5583024; US 5674713; US 5700670), ATP 존재의 정량, 대사적으로 활성인 세포의 지표에 기초하여 배양시 가시적인 세포의 수를 측정한다(문헌[Crouch et al(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677]). 셀타이터-글로(등록상표) 분석은 96-웰 또는 384-웰 포맷으로 수행되고, 자동화된 대량 처리 스크리닝(HTS)을 처리할 수 있게 만든다(문헌[Cree et al(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404]). 균질 분석 과정은 단일 시약(셀타이터-글로(등록상표) 시약)을 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가하는 것을 포함한다. 세포 세척, 배지의 제거 및 다중 피펫팅 단계는 필요하지 않다. 상기 시스템은 시약을 첨가하고 혼합한 후 10분 이내에 384-웰 포맷에서 겨우 15 세포/웰만큼 검출된다.
ERM 화합물과 화학치료제의 조합의 항증식성 효과는 종양 세포주에 대한 셀타이터-글로(등록상표) 분석(실시예 3)에 의해 측정된다. EC50 값은 시험된 화합물 및 조합에 대하여 수립된다. 시험관내 세포 효능 활성의 범위는 약 100 nM 내지 약 10 μM일 수 있다.
ERM 화합물 및 특정한 세포에 대한 화학치료제의 개별적으로 측정된 EC50 값은 조합 EC50 값과 비교된다. 조합 지수(CI) 등급은 초우 및 탈라레이(Chou and Talalay) 방법에 의해 계산된다(문헌[Chou, T. and Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55]). 약 0.7 미만의 CI는 상승효과를 나타낸다. 0.8 내지 1.2 사이의 CI는 가산성을 나타낸다. 1.2 초과의 CI는 항작용을 나타낸다. 상승효과의 강도는 초우 및 탈라레이에 따라 추정된다. 특정한 치료 조합물은 유방암 세포를 비롯한 종양 유형 세포주를 사용한 시험관내 세포 증식에서 놀랍고 예상치못한 효능의 상승효과를 보인다. 다른 조합은 상승효과를 보이지 않고, 오직 단순한 가산성 또는 항작용을 보인다. 특정한 조합은 하나 이상의 종양 유형과 상승적이지만, 다른 것은 상승적이지 않다. 시험관내 세포 증식 분석에서 입증된 상승효과는 인간 환자에서 암의 치료에 있어서 상응하는 상승효과를 예상하기 위한 기초를 제공한다.
에스트로겐 수용체 조절제 및 화학치료제 조합 - 생체내 종양 이종이식 활성
ERM 화합물과 다양한 화학치료제의 조합의 효능은, 설치류에서 암 세포의 동종이식 또는 이종이식을 이식하고 종양-함유 동물을 약물 조합으로 치료함으로써 생체내에서 측정된다. 상기 결과는 세포주, 종양 세포에서 특정한 돌연변이의 존재 또는 부재, ERM 화합물 및 화학치료제의 투여 순서, 용량 양생법 및 다른 인자에 따른다. 대상 마우스를 약물 또는 대조군(비히클)로 처리하고 몇 주에 걸쳐 모니터링하여 종양 배가 시간, 로그 세포 사멸 및 종양 억제를 측정하였다(실시예 4). 도 23 내지 36은 실시예 8의 프로토콜에 따라 ERM 화합물과 다양한 화학치료제의 조합으로 처리된 종양-함유 마우스의 처리 후 시간에 따른 종양 부피 변화의 플롯을 나타낸다.
도 1은, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3과 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. 비히클(+)는 에틴일 에스트라디올(0.1 mg/kg)을 갖는 용매/완충제이다. 비히클(-)은 에틴일 에스트라디올이 없는 용매/완충제이다. HCI-003 유방 종양 모델은 PI3K 동형 돌연변이체이고 PI3K 억제에 매우 민감하다. ERM 1-3은 HCI-003에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 2는, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3과 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, HER2+를 갖는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 38일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-005 유방 종양 모델은 ESR1 돌연변이체 및 HER2+이다. ERM 1-3은 HCI-005에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 3은, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3과 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 27일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-011 유방 종양 모델은 PI3K 돌연변이체 E545K이다. ERM 1-3은 HCI-011에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 4는, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, PI3K 억제제 GDC-0032, 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3(30 mg/kg)과 GDC-0032(2 및 5 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8 또는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 1-3은 TamR1에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0032의 효능을 강화시킨다. ERM 1-3과 GDC-0032의 조합은 TamR1에서 ERM 1-3 단일 약제 항종양 활성보다 더욱 효과적이지 않다.
도 5는, 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3과 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스의 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 1-3은 HCI-003에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0941의 효능을 강화시킨다.
도 6은, 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3과 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, 및 HER2+를 갖는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 40일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-005 유방 종양 모델은 ESR1 돌연변이체 및 HER2+이다. ERM 1-3은 HCI-005에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 100 mg/kg의 GDC-0941의 효능을 강화시킨다.
도 7은, 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, ERM 1-3과 GDC-0941의 조합, 및 표 3으로부터의 ERM 4-35로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 27일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-011 유방 종양 모델은 PI3K 돌연변이체 E545K이다. ERM 1-3은 HCI-011에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0941의 효능을 강화시킨다.
도 8은, 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM), 및 ERM 1-3(30 mg/kg)과 GDC-0941의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 1-3은 TamR1에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 100 mg/kg의 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 9는, 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM), ERM 1-3과 GDC-0068의 조합, 및 표 3으로부터의 ERM 4-35로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스에서 41일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. 100 mg/kg의 ERM 1-3은 HCI-003에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 40 mg/kg의 GDC-0068의 효능을 강화시킨다.
도 10은, 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, ERM 1-3과 GDC-0941의 조합, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34와 GDC-0068의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 10마리 면역 약화된 마우스 집단에서 23일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 1-3과 GDC-0068의 조합, 및 ERM 4-34와 GDC-0068의 조합은 HCI-011에서 각각의 단일 약제 항종양 활성보다 더욱 효과적이지 않다.
도 11은, 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 1로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 1-3, 및 ERM 1-3(30 mg/kg)과 GDC-0068의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 12는, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 10 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34와 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA H1047R(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-003 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 35일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-003 유방 종양 모델은 PI3K 동형 돌연변이체이고 PI3K 억제에 매우 민감하다. ERM 4-34는 종양 퇴행을 증가시킴으로써 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 13은, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34과 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, HER2+를 갖는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 38일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-005 유방 종양 모델은 ESR1 돌연변이체 및 HER2+이다. ERM 4-34와 GDC-0032의 조합은 ERM 4-34 단일 약제 항종양 활성 in HCI-005에서 ERM 4-34 단일 약제 항종양 활성보다 더욱 효과적이지 않다.
도 14는, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), PI3K 억제제 GDC-0032, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34와 GDC-0032의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 WT(야생형) 및 PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이를 갖는 HCI-011 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-011 유방 종양 모델은 PI3K 돌연변이체 E545K이다. ERM 4-34와 GDC-0032의 조합은 HCI-011에서 ERM 4-34 단일 약제 항종양 활성보다 더욱 효과적이지 않다.
도 15는, 2 및 5 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, PI3K 억제제 GDC-0032, 10 및 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34(10 mg/kg)와 GDC-0032(2 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8 또는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 4-34와 GDC-0032의 조합은 TamR1에서 ERM 4-34 단일 약제 항종양 활성보다 더욱 효과적이지 않다.
도 16은, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM), 및 ERM 4-34(100 mg/kg)과 GDC-0941(100 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, ESR1 L536P 돌연변이체, 및 HER2+를 갖는 HCI-005 유방 종양(BC PDX 모델) 이종이식을 함유하는 7마리 면역 약화된 마우스 집단에서 42일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. HCI-005 유방 종양 모델은 ESR1 돌연변이체 및 HER2+이다. ERM 4-34는 HCI-005에서 종양 퇴행을 증가시킴으로써 100 mg/kg의 GDC-0941의 효능을 강화시킨다.
도 17은, 50, 100 및 150 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, 판-PI3K 억제제 GDC-0941, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 1-3(100 mg/kg)과 GDC-0941(100 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 8마리 면역 약화된 마우스 집단에서 25일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다. ERM 4-34는 TamR1에서 종양 퇴행을 증가시킴으로서 100 mg/kg의 GDC-0032의 효능을 강화시킨다.
도 18은, 20 및 40 mg/kg의 비히클(+), 비히클(-), 타목시펜 시트레이트, AKT 억제제 GDC-0068, 100 mg/kg의 표 3으로부터의 에스트로겐 수용체 조절제(ERM) 4-34, 및 ERM 4-34(100 mg/kg)와 GDC-0068(40 mg/kg)의 조합으로 100 마이크로리터(㎕) PO(경구) 투여에 의해 매일 투여된, PIK3CA E545K(PI3Kα) 돌연변이 및 타목시펜 내성을 갖는 TamR1 유방 종양 모델 이종이식을 함유하는 9마리 면역 약화된 마우스 집단에서 26일에 걸친 맞춤 종양 부피 변화를 나타낸다.
실시예
이러한 실시예는 예시적 목적으로만 제공되고 본원에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1: 유방암 임상 시험
인간에서 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 유방암 임상 시험의 비제한적인 실시예가 하기 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 단일 약제로서 또는 조합하여 에스트로겐 수용체(ER) 양성 전이성 유방암의 제 1 선 치료 또는 제 2 선 치료로서 추정하고, 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 평가하는 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 1차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질병을 제어하였다.
2차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학 특성; (c) 한정된 시점에서 완전한 또는 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 갖는 환자의 비율; (d) 진행 시간 및 전체 생존; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 바이오마커.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 조합하여 환자에게 경구로 하루에 1회 또는 2회 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다. 12주마다, 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 재평가하여 치료가 작동하는지 여부를 결정하였다. 이 연구의 참여는 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 침습성 유방암(IV기 질병)의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; RECIST에 의해 한정된 바와 같이 이전에 국소 요법으로 치료되지 않은 하나 이상의 측정가능한 표적 병변; 폐경기 후 상태; ER 양성 유방암; HER2-음성 유방암; 진행성 또는 전이 질환에 대하여 호르몬 요법 이전까지; ECOG 수행 상태 0-1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 방사선 전 및 치료-관련 독성으로부터 회복되고 적어도 2주.
배제 기준: HER2-양성 유방암; 전이 질환에 대한 화학요법 양생법전에; 뇌 전이의 병력, 또는 이의 존재; 동시 임상 시험용 약물 치료; 골수 또는 줄기 세포 이식전에; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 제어되지 않는 감염; 활동성 출혈, 또는 출혈 요구 수혈의 병력; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질환.
실시예 2: 자궁내막 암종 임상 시험
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 인간에서 자궁내막 암종 임상 시험의 비제한적인 예는 하기에 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을, 단독으로 또는 조합하여, 진행성 또는 전이성 자궁내막 암종의 치료에서 추정하고, 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 평가하는 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 1차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질병을 제어하였다.
2차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학 특성; (c) 한정된 시점에서 완전한 또는 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 갖는 환자의 비율; (d) 진행 시간 및 전체 생존; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 바이오마커.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 조합하여 환자에게 경구로 하루에 1회 또는 2회 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다. 12주마다, 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 재평가하여 치료가 작동하는지 여부를 결정하였다. 이 연구의 참여는 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 진행성 또는 전이성 자궁내막 암종의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; RECIST에 의해 한정된 바와 같이 이전에 국소 요법으로 치료되지 않은 하나 이상의 측정가능한 표적 병변; 호르몬 수용체 양성 자궁내막 암종; ECOG 수행 상태 0-1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 방사선 전 및 수술 전 또는 치료-관련 독성으로부터 회복되고 적어도 2주.
배제 기준: 뇌 전이의 병력, 또는 이의 존재; 동시 임상 시험용 약물 치료; 골수 또는 줄기 세포 이식전에; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 제어되지 않는 감염; 활동성 출혈, 또는 출혈 요구 수혈의 병력; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질환.
실시예 3: 난소암 임상 시험
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 인간에서 난소암 임상 시험의 비제한적인 예는 하기에 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을 단일 약제로서 또는 조합하여 진행성 난소암의 치료에서 추정하고, 화합물이 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 평가하는 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 1차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질병을 제어하였다.
2차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학 특성; (c) 한정된 시점에서 완전한 또는 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 갖는 환자의 비율; (d) 진행 시간 및 전체 생존; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 바이오마커.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 단일 약제로서 또는 조합하여 경구로 하루에 1회 또는 2회 환자에게 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동(종양 마커, 예를 들면, CA-125 포함) 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다. 12주마다, 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 재평가하여 치료가 작동하는지 여부를 결정하였다. 이 연구의 참여는 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 진행성 난소암의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; RECIST에 의해 한정된 바와 같이 이전에 국소 요법으로 치료되지 않은 하나 이상의 측정가능한 표적 병변; ER-양성 난소암; ECOG 수행 상태 0-1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 방사선 전에 및 수술 전에 또는 치료-관련 독성으로부터 회복되고 적어도 2주.
배제 기준: 뇌 전이의 병력, 또는 이의 존재; 동시 임상 시험용 약물 치료; 골수 또는 줄기 세포 이식전에; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 제어되지 않는 감염; 활동성 출혈, 또는 출혈 요구 수혈의 병력; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질환.
실시예 4: ER -양성 NSCLC 임상 시험
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 인간에서 ER-양성 NSCLC 임상 시험의 비제한적인 예가 하기 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을, 단일 약제로서 또는 조합하여 진행성 또는 전이성 에스트로겐 수용체(ER) 양성 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료에서 추정하고, 화합물이 단일 약제로서 또는 조합하여 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 단일 약제로서 또는 조합하여 평가하기 위한 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 1차 결과 측정: 종양 반응 및/또는 질병을 제어하였다. 2차 결과 측정: (a) 부작용; (b) 약동학 특성; (c) 한정된 시점에서 완전한 또는 부분적인 반응 또는 안정한 질병을 갖는 환자의 비율; (d) 진행 시간 및 전체 생존; 및 (e) 임상 반응을 예측하는 바이오마커.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 경구로 하루에 1회 또는 2회 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다. 12주마다, 환자의 암을 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 재평가하여 치료가 작동하는지 여부를 결정하였다. 이 연구의 참여는 질병 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 계속된다.
자격: 18세 이상의 남성 및 여성 대상체.
포함 기준: 진행성 또는 전이성 ER-양성 NSCLC의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진단; RECIST에 의해 한정된 바와 같이 이전에 국소 요법으로 치료되지 않은 하나 이상의 측정가능한 표적 병변; ECOG 수행 상태 0-1; 기대 수명 > 12주; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 방사선 전 및 수술 전 또는 치료-관련 독성으로부터 회복되고 적어도 2주.
배제 기준: 뇌 전이의 병력, 또는 이의 존재; 동시 임상 시험용 약물 치료; 골수 또는 줄기 세포 이식전에; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 제어되지 않는 감염; 활동성 출혈, 또는 출혈 요구 수혈의 병력; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질환.
실시예 5: 자궁내막증 임상 시험
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 인간에서 자궁내막증 임상 시험의 비제한적인 예가 하기 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을, 단일 약제로서 또는 조합하여 증상성/심각한 자궁내막증 환자의 치료에서 추정하고, 화합물이 단일 약제로서 또는 조합하여 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 단일 약제로서 또는 조합하여 평가하는 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 본 연구의 결과 측정은 증상 개선 및/또는 통증 완화 및 자궁내막 조직의 수축이다.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 경구로 하루에 1회 또는 2회 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 증상성 자궁내막증의 진단; 폐경기 전 또는 폐경기 상태; ECOG 수행 상태 0-1; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 수술 전 또는 치료-관련 독성으로 인해 적어도 2주.
배제 기준: 임신 또는 수유중; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 동시 임상 시험용 약물 치료; 제어되지 않는 감염; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질병.
실시예 6: 자궁내 평활근종 임상 시험
화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 수반하는 인간에서 자궁내 평활근종 임상 시험의 비제한적인 예가 하기 기재된다.
목적: 이 연구의 목적은, 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효능을, 단일 약제로서 또는 조합하여 증상성 자궁내 평활근종 환자의 치료에서 추정하고, 화합물이 단일 약제로서 또는 조합하여 야기할 수 있는 임의의 부작용에 대한 정보를 수집하고, 화합물의 약동학 특성을 단일 약제로서 또는 조합하여 평가하는 것이다.
개입: 0.1 내지 50 mg/kg의 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 매일 또는 하루에 2회 투여하였다.
결과 측정: 본 연구의 결과 측정은 증상 개선 및/또는 통증 완화 및 평활근종의 수축이다.
상세한 설명: 화학식 A, B 및 C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 단일 약제로서 또는 조합하여 환자에게 경구로 하루에 1회 또는 2회 투여하였다. 각각의 투여 주기 전에, 신체 검사, 혈액 작동 및 임의의 부작용의 평가를 수행하였다.
자격: 18세 이상의 여성 대상체.
포함 기준: 증상성 자궁내 평활근종의 진단; 폐경기 전 또는 폐경기 상태; ECOG 수행 상태 0-1; 적절한 간 및 골수 기능: AST < 2.5 x ULN; 빌리루빈 < 1.5 x ULN; ANC > 1,500/ul; 혈소판 수 > 100,000/ul; 정상 PT 및 PTT; 수술 전 또는 치료-관련 독성으로 인해 적어도 2주.
배제 기준: 임신 또는 수유중; 동일 반응계에서 자궁경부 또는 비흑색종 피부암의 근치적으로 치료된 암종을 포함하지 않는, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양이 없는; 동시 임상 시험용 약물 치료; 제어되지 않는 감염; 활동성 심장병; 심각한 의학적 또는 정신적 질환.
실시예 7: 시험관내 세포 증식 분석
에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 화학치료제 화합물의 효능을, 하기 프로토콜을 사용하여 세포 증식 분석에 의해 측정하였다(문헌[Mendoza et al(2002) Cancer Res. 62:5485-5488]).
셀타이터-글로(CellTiter-Glo: 등록상표) 발광 세포 생존력 분석은, 존재하는 ATP의 양에 기초하여 배양물 내의 생존 세포의 수를 측정하는 동차 방법이고, 이는 대사적으로 활성인 세포를 나타낸다. 셀타이터-글로(등록상표) 분석은 다중웰 플레이트 포맷으로 사용하기 위해 고안되고, 자동화된 고속 대량 스크리닝(HTS), 세포 증식 및 세포 독성 분석에 이상적이다. 동차 분석 과정은, 단일 시약(셀타이터-글로(등록상표) 시약)을 혈성-공급된 배지에서 배양된 세포에 직접 첨가함을 수반한다. 세포 세척, 배지 제거 또는 수회 피펫팅 단계는 필요하지 않는다. 시약 및 프로토콜을 비롯한 셀타이터-글로(등록상표) 발광 세포 생존력 분석은 상업적으로 이용가능하다[프로메가 코포레이션(Promega Corp.), 미국 위스콘신주 매디슨 소재, 기술 회보 TB288].
상기 분석은, 세포에 들어가서 세포 증식을 억제하는 화합물의 능력을 추정한다. 분석 원리는, 셀타이터-글로(등록상표) 시약의 첨가가 세포 용해 및 루시퍼레이트 반응을 통해 발광 신호의 생성을 초래하는 동차 분석시 존재하는 ATP를 정량함으로써 존재하는 생존 세포의 수를 측정하는 것에 기초한다. 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례한다.
과정:
제 1 일 - 세포를 플레이트[팔콘(Falcon)에서 구입가능한 뚜껑이 달린 384-웰 흑색 투명 바닥 마이크로클리어 TC 플레이트, #353962]에 시딩하고, 세포를 채취하고, 3일 분석을 위해 세포를 384-웰 세포 플레이트 내에 웰당 1000 세포/54 ㎕로 시딩하였다. 세포 배양 배지: RPMI 또는 DMEM 고 글루코스, 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, P/S. 37℃, 5% CO2에서 O/N(밤새) 항온처리하였다.
제 2 일 - DMSO 플레이트에서 세포에 약물을 첨가하여 화합물을 희석하였다(9 점에 대하여 연속 1:2). 96-웰 플레이트의 2차 컬럼에 10 mM 화합물(20 ㎕)을 첨가하였다. 눈크(Nunc)로부터 구입가능한 96-웰 원추형 바닥 폴리프로필렌 플레이트(카탈로그 #249946)인 정밀 배지 플레이트를 사용하여 총 9점에 대하여 플레이트(10 ㎕ + 20 ㎕ 100% DMSO) 전체에 걸쳐 연속 1:2를 수행하였다(1:50 희석). 모든 웰에 배지(147 ㎕)를 첨가하였다. 래피드플레이트(Rapidplate: 등록상표)[칼리퍼(Caliper), 퍼킨-엘머 캄파니(Perkin-Elmer Co.)]를 사용하여, DMSO + 화합물(3 ㎕)을 DMSO 플레이트의 각각의 웰로부터 배지 플레이트의 각각의 상응하는 웰로 전달하였다. 2개 약물 조합 연구를 위해, 래피트 플레이트를 사용하여, DMSO + 화합물의 1개 약물(1.5 ㎕)을 DMSO 플레이트의 각각의 웰로부터 배지 플레이트의 각각의 상응하는 웰로 전달하였다. 이어서, 또 다른 약물(1.5 ㎕)을 배지 플레이트로 전달하였다.
세포 플레이트에서 세포에 약물을 첨가하였다(1:10 희석): 배지 + 화합물(6 ㎕)을 세포에 직접 첨가하였다(이미 세포에 배지(54 ㎕)가 첨가됨). 자주 열지 않고 항온처리기에서 37℃, 5% CO2로 3일 동안 항온처리하였다.
제 5 일 - 플레이트를 현상하고, 셀타이터-글로 완충제를 실온에서 녹였다: 37℃에서 세포 플레이트를 제거하고 약 30분 동안 실온으로 평형시켰다. 셀타이터-글로(등록상표) 완충제를 셀타이터-글로(등록상표) 기질에 첨가하였다(병 대 병). 셀타이터-글로(등록상표) 시약(프로메가, 카탈로그 # G7572)(30 ㎕)를 각각의 웰의 세포에 첨가하였다. 플레이트를 셰이커에 약 30분 동안 넣었다. 애널리스트 HT 플레이트 리더에서 발광을 판독하였다(웰당 30초).
세포 생존 분석 및 조합 분석: 세포를 384-웰 플레이트에 16시간 동안 1000 내지 2000 세포/웰로 시딩하였다. 2일에, 96-웰 플레이트 중 DMSO에 9개의 연속 1:2 화합물 희석물을 제조하였다. 상기 화합물을 래피드플레이트(등록상표) 로봇[지마크 코포레이션(Zymark Corp.), 미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재]을 사용하여 성장 배지에 추가 희석하였다. 이어서, 희석된 화합물을 384-웰 세포 플레이트의 웰에 4회 거듭 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 4일 후, 생존 세포의 상대 수를 셀타이터-글로(등록상표)(프로메가)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 발광을 측정하고, 왈락 멀티라벨 리더(Wallac Multilabel Reader; 등록상표)(퍼킨엘머, 미국 포스터 시티 소재)에서 판독하였다. 프리즘(Prism: 등록상표) 4.0 소프트웨어(그래프패드, 미국 샌 디에고 소재)를 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 조합 분석에서 약물을 4X EC50 농도에서 출발하여 투여하였다. 약물의 EC50이 2.5 μM을 초과하는 경우, 사용된 가장 높은 농도는 10 μM이었다. 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 화학치료제는 모든 분석시 4시간당 동시에 또는 별개로(잇달아) 첨가되었다.
추가 예시적인 시험관내 세포 증식 분석은 하기 단계를 포함한다:
1. 배지 내에 약 104 세포(세포주 및 종양 유형에 대한 표 3 참조)를 함유하는 세포 배양물의 분취액(100 ml)을 384-웰 불투명 웰 플레이트의 각각의 웰에 부착시켰다.
2. 세포가 없는 배지를 함유하는 대조군 웰을 제조하였다 .
3. 화합물을 실험 웰에 첨가하고 3 내지 5일 동안 항온처리하였다.
4. 플레이트를 실온으로 약 30분 동안 평형시켰다.
5. 각각의 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 용량과 동일하게 셀타이터-글로(등록상표) 시약의 용량을 첨가하였다.
6. 내용물을 2분 동안 궤도 셰이커에서 혼합하여 세포 용해를 유도하였다.
7. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 항온처리하여 발광 신호를 안정화하였다.
8. 발광을 기록하고 RLU(상대 발광 단위)로서 그래프로 기록하였다
9. 조합 지수를 수득하기 위해, 초우 및 탈라레이 조합 방법 및 칼쿠신(CalcuSyn: 등록상표) 소프트웨어[바이오소프트(Biosoft), 영국 캠브리지 소재]를 이용한 용량-효과 분석을 사용하여 분석하였다.
다르게는, 세포를 96-웰 플레이트에 최적 밀도로 시딩하고 시험 화합물의 존재하에 4일 동안 항온처리하였다. 이후, 알라마르 블루(Alamar Blue: 상표)를 분석 매질에 첨가하고, 세포를 6시간 동안 항온처리한 후 544 nm 여기, 590 nm 방출에서 판독하였다. s자형 선량 반응 곡선 맞춤을 사용하여 EC50 값을 계산하였다.
다르게는, 셀타이터-글로(등록상표) 시약(프로메가 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 사용하여 약물 처리로부터 48시간 후 증식/생존력을 분석하였다. 모든 생존력 분석시 대조군으로서 DMSO 처리를 사용하였다. XL 맞춤 소프트웨어(IDBS, 미국 캘리포니아주 알라메다 소재)를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
ATCC[미국 미생물 보존 센터(American Type Culture Collection), 미국 버지니아주 머내서스 소재] 또는 DSMZ(독일 생물 자원 센터(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), 독일 브라운슈바이크 소재]로부터 세포주를 수득하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 하에 10% 소 태아 혈청, 100 유닛/ml 페니실린, 2 mM L-글루타민, 및 100 mg/ml 스트렙토마이신[라이프 테크놀로지(Life Technology), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재]이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
실시예 8: 생체내 마우스 종양 이종이식 효능
마우스: 중증 종합 면역 결핍 암컷 마우스[폭스 세이스(Fox Chase) SCID(등록상표), C.B-17/IcrHsd, 할런 소재] 또는 누드 마우스[타코닉 팜스(Taconic Farms), 할런 소재]는 8 내지 9 주령이고, 연구 제 0 일에 BW 범위는 15.1 내지 21.4 g이었다. 동물에게 임의로 물(역 삼토, 1 ppm Cl) 및 18.0% 조질 단백질, 5.0% 조질 지방 및 5.0% 조질 섬유로 이루어진 NIH 31 변형되고 조사된 랩 다이어트(등록상표)를 공급하였다. 마우스를 21 내지 22℃(70 내지 72℉) 및 40 내지 60% 습도에서 12-시간 명 주기로 정적 미세분리기에서 조사된 알파-드라이(ALPHA-Dri: 등록상표) 베드-오즈콥스(bed-o'cobs: 등록상표) 실험 동물 깔개로 사육하였다. PRC는 구체적으로 규제, 사육, 수술 과정, 사료 및 수분 조절, 및 수의 관리에 관하여 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침의 권고를 준수한다. PRC에서 동물 관리 및 사용은 국제 실험 동물 관리 평가 인증 협회(AAALAC)에 의해 승인되고, 이는 실험 동물의 관리 및 사용에 대하여 채택된 기준을 확실히 준수한다.
종양 이식: 이종이식을 암 세포로 개시하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 유닛/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 설페이트 및 25 μg/mL 젠타마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를, 기하급수적인 성장 동안 채취하고, 세포주의 배가 시간에 따라 5 x 106 또는 10 x 106 세포/mL의 농도로 포스페이트 완충된 염수(PBS)에 재현탁하였다. 종양 세포를 우측 옆구리에 피하 이식하고, 평균 크기가 100 내지 150 mm3의 표적 범위에 도달하는 동안 종양 성장을 모니터링하였다. 종양 이식으로부터 21일(연구의 제 0 일을 나타냄) 후, 마우스를 75 내지 172 mm3의 개별적인 종양 부피를 갖는 10마리 마우스로 각각 이루어진 4개의 군 및 120 내지 121 mm3의 평균 종양 부피 군으로 배치하였다(부록 A 참고). 부피를 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(mm3) = (w2 x l)/2
여기서, w는 종야의 너비이고, l은 종양의 길이이다(단위: mm).
종양 중량은, 1 mg이 1 mm3의 종양 부피와 같다는 가정으로 추정된다.
치료제: 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 화학치료제를 전형적으로, 실온에서 저장되고 빛으로부터 보호된 건조 분말로 제조하였다. 약물 투여량을 탈이온수(비히클) 중에 0.5% 메틸셀룰로스: 0.2% 트윈(Tween) 80에서 약하게 제조하고 4℃에서 저장하였다. 비히클(+)은 0.1 mg/kg의 에틴일 에스트라디올(에틴일 에스트라디올, EE2)을 갖는 용매/완충제이다. 비히클(-)는 에틴일 에스트라디올이 없는 용매/완충제이다. 화합물의 투여량을 스톡 분취액을 멸균 염수(0.9% NaCl)로 희석하여 매일 투여량을 제조하였다. 체중 20 g당 0.2 mL의 용량(10 mL/kg)으로 언급된 mg/kg 투여를 전달하기 위해 모든 투여량을 제형화하였다.
처리: 모든 투여량을, 개별적인 동물의 체중으로 조정하고 각각의 도면에 나타낸 경로에 의해 제공하였다.
종점: 종양 부피를 다음과 같이, 울트라 칼(Ultra Cal) IV 칼리퍼[모델 54 10 111; 프레드 브이(Fred V.), 포울러 캄파니(Fowler Company)]를 사용하여 2개 치수(길이 및 너비)로 측정하고, 엑셀(Excel) 버전 11.2[마이크로소프트 코포레이션(Microsoft Corporation)]를 사용하여 분석하였다:
종양 부피(mm3) = (길이 x 너비)2 x 0.5
선형 혼합 효과(LME) 모델 접근법을 사용하여 시간에 따fms 도일 동물의 종양 부피의 반복된 측정을 분석하였다(문헌[Pinheiro J, et al. nlme: linear and nonlinear mixed effects models. R package version 3.1 92. 2009]; [Tan N, et al. Clin. Cancer Res. 2011;17(6):1394-1404]). 이러한 접근법은 연구가 끝나기 전에 동물의 임의의 비-처리-관련 사망으로 인해 반복된 측정 및 적당한 탈락 둘 다를 입증한다. 입방 회귀 스플라인을 사용하여 각각의 용량 수준에서 로그2 종양 부피의 시간 경과에 대한 비선형 프로필을 맞췄다. 이어서, 이러한 비선형 프로필을 혼합 모델 내의 용량에 관련된다. 비히클 대조군의 퍼센트로서 종양 성장 억제(% TGI)를 하기 식을 사용하여, 비히클에 관하여 하루당 개별적인 용량 군에 대한 면적하 맞춤 곡선(AUC)의 퍼센트로서 계산하였다:
% TGI = 100 x (1 - AUCdose/ AUCveh).
상기 식을 사용하여, 100%의 TGI 값은 종양 정체를 나타내고, 1% 초과 내지 100% 미만의 TGI 값은 종양 성장 지연을 나타내고, 100% 초과의 TGI 값은 종양 퇴행을 나타낸다. 동물에 대하여 부분 응답(PR)은 50% 초과의 종양 퇴행 내지 100% 미만의 출발 종양 부피로서 정의된다. 완전 응답(CR)은 연구 기간 중 임의의 날에 100% 종양 퇴행(즉, 측정가능한 종양 없음)으로서 정의된다.
독성: 동물을 연구 중 처음 5일 및 이후 매주 2회 동안 매일 칭량하였다. 동물 체중을 어드벤처 프로(Adventurer Pro: 등록상표) AV812 저울[오하우스 코포레이션(Ohaus Corporation)]을 사용하여 측정하였다. 체중 변화율(%)을 다음과 같이 계산하였다: 체중 변화율(%) = [(체중신규한 일 - 체중제 0 일)/체중제 0 일] x 100. 마우스를 종종 임의의 불리한 공개 징후, 치료-관련된 부작용에 대하여 관찰하고, 관찰될 때 독성의 임상 징후를 기록하였다. 허용되는 독성은 10마리의 처리된 동물 중에서 연구 동안 20% 미만의 평균 체중(BW) 손실 군 및 하나 이하의 치료-관련(TR) 사망 군으로서 정의하였다. 더 큰 독성을 야기하는 임의의 투여 양생법은 최대 허용 용량(MTD)을 초과하여 고려된다. 사망은, 임상 징후 및/또는 부검에 의해 입증된 치료 부작용이 원인인 경우 TR로서 분류되거나, 마지막 투여 기간 또는 이의 10일 이내에 투여하는 동안 알 수 없는 원인으로 인하는 경우 또한 TR로서 분류될 수 있다. 사망이 치료 부작용과 관련된 증가가 없는 경우 사망은 NTR로서 분류된다.
상기한 발명은 이해를 명료하게 하고자 설명 및 예시로써 일부 상세하게 기재되었지만, 이러한 설명 및 예시는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시 내용은 그 전체가 참조로 분명히 혼입된다.

Claims (39)

  1. 치료 효과량의 하기 화학식 A, B 및 C의 화합물로부터 선택된 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 치료 효과량의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물로서,
    상기 제 2 치료제가 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합인, 치료 조합물:
    [화학식 A]
    Figure pct00076

    [상기 식에서,
    Ra는 -CO2H, 또는
    Figure pct00077
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
    Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    Rc는 H 또는 F이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 0, 1 또는 2이다]
    [화학식 B]
    Figure pct00078

    [상기 식에서,
    Ra는 -CO2H, 또는
    Figure pct00079
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
    고리 C는
    Figure pct00080
    이고;
    고리 D는 페닐 또는 티엔일이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다]
    [화학식 C]
    Figure pct00081

    [상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    R2는 H, F, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6 알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    각각의 R5는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 1 또는 2이다].
  2. ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 치료 효과량의 하기 화학식 A, B 및 C의 화합물로부터 선택된 에스트로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 치료 효과량의 제 2 치료제를 포함하는 치료 조합물로서,
    상기 조합물이 조합된 제형으로, 또는 교대로 환자에게 투여되고,
    상기 제 2 치료제가 아로마타아제 억제제, 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제, CDK 4/6 억제제, HER-2 억제제, EGFR 억제제, PD-1 억제제, 폴리 ADP-리보스 폴리머라아제(PARP) 억제제, 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, HSP90 억제제, VEGFR 억제제, AKT 억제제, 화학요법 또는 이들의 임의의 조합인, 치료 조합물:
    [화학식 A]
    Figure pct00082

    [상기 식에서,
    Ra는 -CO2H, 또는
    Figure pct00083
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
    Rb는 C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    Rc는 H 또는 F이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    X는 CH 또는 N이고;
    n은 0, 1 또는 2이다]
    [화학식 B]
    Figure pct00084

    [상기 식에서,
    Ra는 -CO2H, 또는
    Figure pct00085
    로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로사이클이고;
    고리 C는
    Figure pct00086
    이고;
    고리 D는 페닐 또는 티엔일이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -ORe, -NHRe, -NReRf, -SRe, -S(=O)Rf, -S(=O)2Rf, C1-C6알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 H, -C(=O)Rf, -C(=O)ORf, -C(=O)NHRf, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다]
    [화학식 C]
    Figure pct00087

    [상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    R2는 H, F, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -OR6, -NHR6, -NR6R7, -SR6, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, C1-C4알킬 또는 C1-C4플루오로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -OH, C1-C6알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시 및 C1-C4알콕시로부터 선택되고;
    각각의 R5는 H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3 또는 -OCH3이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, -C(=O)R7, -C(=O)OR7, -C(=O)NHR7, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 C2-C6헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 및 치환된 또는 비치환된 모노사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    t는 1 또는 2이다].
  3. 제 2 항에 있어서,
    치료 효과량의 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 제 2 치료제가 조합된 제형으로서 투여되는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    치료 효과량의 에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 제 2 치료제가 교대로 투여되는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    환자에게 에스트로겐 수용체 조절제 화합물을 투여한 후 제 2 치료제를 투여하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    치료 효과량의 에스트로겐 수용체 조절제 화합물을 매일 2회 내지 3주마다 1회 투여하고 치료 효과량의 제 2 치료제를 매일 2회 내지 3주마다 1회 투여하는 투여 양생법에 의해 치료 조합물을 투여하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  7. 제 6 항에 잇어서,
    투여 양생법을 1회 이상 반복하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 제 2 치료제를 각각 단위 투여 형태당 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 양으로 투여하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제 화합물 및 제 2 치료제를 약 1:50 내지 약 50:1의 중량비로 투여하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    치료 조합물의 투여가 상승 효과를 야기하는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    ER-관련 질병 또는 질환이 암인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    암이 유방암, 자궁암, 결장암, 자궁내막암, 신경교종, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    암이 E542K, E545K, Q546R, H1047L 및 H1047R로부터 선택된 PIK3CA 돌연변이체, K-ras 돌연변이체 또는 PTEN 돌연변이체를 발현시키는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    암이 유방암인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    유방암이 전이성, 호르몬 내성, 에스트로겐 수용체 양성, 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성, HER2 양성 또는 HER2 음성 유방암인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    유방암이 아로마타아제 억제제를 사용하는 치료에 내성이 있는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    아로마타아제 억제제가 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  18. 제 15 항에 있어서,
    유방암이 기저형 또는 내강형인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  19. 제 2 항에 있어서,
    환자가 폐경기 전 또는 폐경기 후 여성 환자인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  20. 제 2 항에 있어서,
    환자가 하나 이상의 항암 요법에 실패한, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  21. 제 2 항에 있어서,
    제 2 치료제가 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)/mTOR 경로 억제제가 GDC-0032 또는 GDC-0941인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  23. 제 21 항에 있어서,
    환자에게 치료 조합물의 투여 전에 상기 환자로부터 수득된 생물학적 샘플을PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태에 대하여 시험하고, PIK3CA 또는 PTEN 돌연변이 상태가 치료 조합물에 대한 환자의 치료 민감성을 나타내는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  24. 제 21 항에 있어서,
    생물학적 샘플을 치료 조합물의 투여 후 기능성 PI3K 단백질 수준을 측정하여 시험하고, 기능성 PI3K 단백질의 수준에서의 변화는, 환자가 치료 조합물에 대해 내성이거나 반응성임을 나타내는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  25. 제 2 항에 있어서,
    제 2 치료제가 AKT 억제제인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    AKT 억제제가 GDC-0068인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  27. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 하기 화학식 A-1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물:
    [화학식 A-1]
    Figure pct00088
    .
  28. 제 27 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11 및 1-12로부터 선택된 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 1-3인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  30. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 및 2-5로부터 선택된 화학식 B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  31. 제 2 항에 있어서,
    화학식 C의 에스트로겐 수용체 조절제가 하기 화학식 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5 및 C-6의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물:
    [화학식 C-1]
    Figure pct00089

    [화학식 C-2]
    Figure pct00090

    [화학식 C-3]
    Figure pct00091

    [화학식 C-4]
    Figure pct00092

    [화학식 C-5]
    Figure pct00093

    [화학식 C-6]
    Figure pct00094
  32. 제 31 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34 및 4-35로부터 선택된 화학식 C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 4-34인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    에스트로겐 수용체 조절제가 화합물 4-35인, ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 치료 조합물.
  35. ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 치료 조합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  36. ER-관련 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 치료 조합물의 용도.
  37. ER-관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 치료 조합물의 용도.
  38. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 따른 치료 조합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 ER-관련 질병 또는 질환의 치료 방법.
  39. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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