TW201300385A - 用於治療ｃｎｓ病症和癌症的８－乙基－６－（芳基）吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－７（８ｈ）－酮 - Google Patents

用於治療ｃｎｓ病症和癌症的８－乙基－６－（芳基）吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－７（８ｈ）－酮 Download PDF

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Abstract

本文提供PAK抑制劑及使用PAK抑制劑以治療諸如神經精神病症或神經纖維瘤病之CNS病症之方法。本文也描述使用PAK抑制劑以治療癌症之方法。

Description

用於治療CNS病症和癌症的8-乙基-6-(芳基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7(8H)-酮 交叉參考
本申請案主張2011年4月8日申請之美國臨時申請案第61/473,683號的權利，該申請案以全文引用方式併入本文中。
中樞神經系統(CNS)病症之特徵為多種衰弱性情感及認知障礙。舉例而言，患阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)個體之臨床徵象為進行性認知退化。全球約2400萬人患有癡呆症，此等病例中之60%歸因於阿茲海默氏病。
其他CNS病症包括例如情感障礙、年齡相關之認知衰退、及神經病症(例如癲癇症、精神分裂症、X脆折智力遲鈍症候群(Fragile X mental retardation syndrome)及亨廷頓氏病(Huntington's disease))。CNS病症之影響對罹病者以及其家庭之生活品質具毀滅性。此外，CNS病症強加給社會巨大的健康照護負擔。已將許多CNS病症以及影響認知功能之其他病狀與樹突棘之形態及/或密度的變化相關聯，樹突棘為神經元之樹突軸的膜狀突起，其充當突觸形成、維持及功能之高度特殊化結構。
本文描述用於治療罹患CNS病症之個體的化合物、組合物及方法，該CNS病症為諸如(僅舉例而言)精神分裂症、X脆折症候群(Fragile X Syndrome，FXS)、臨床抑鬱症、年齡相關之認知衰退、輕度認知障礙、亨廷頓氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、神經纖維瘤病、阿茲海默氏病、癲癇症、自閉症系列障礙(autism spectrum disorder)、智力遲鈍、唐氏症候群(Down's syndrome)或 其類似病症，該治療係藉由投與個體包含治療有效量之如本文所述的p21活化激酶(PAK)抑制劑(例如PAK1、PAK2、PAK3或PAK4抑制劑)的醫藥組合物來達成。PAK活化顯示在棘形態發生方面起關鍵作用。在一些情況下，PAK活性減弱會減少、防止或逆轉棘形態發生之缺陷。在一些具體例中，投與第I組PAK(PAK1、PAK2及/或PAK3)及/或第II組PAK(PAK4、PAK5及/或PAK6)中之一或多者的抑制劑來補救罹患樹突棘形態、密度及/或功能異常之病狀之個體中的棘形態發生缺陷，該異常包括(但不限於)異常棘密度、棘尺寸、棘形狀、棘可塑性、棘活動力、或使突觸功能、認知及/或行為改善之棘可塑性。
在一態樣中，為一種具有式I結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中： R7 為 其中環T為芳基或雜芳基環：R3 為經取代或未經取代環烷基、經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜芳基、或經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；Q 為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未 經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8 為H或R9；R9 為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經 取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0至8；且s為0至4。
在一個具體例中，為式I化合物，其中環T為芳基環。在另一個具體例中，為式I化合物，其中環T為雜芳基環。仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中環T係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。仍在進一步的具體例中，為式I化合物，其中R3為C鍵聯之雜環烷基。在另一個具體例中，為式I化合物，其中R3為經取代或未經取代C鍵聯之雜芳基。在另一個具體例中，為式I化合物，其中R3為經取代或未經取代環烷基。在進一步具體例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環己基。
仍在另一個具體例中，為具有式II結構的化合物：
在進一步具體例中，為具有式III結構的化合物： 其中s1為0至3。
仍在進一步的具體例中，為具有式IV結構的化合物：
在另一個具體例中，為具有式V結構的化合物：
在另一個具體例中，為具有式Va結構的化合物：
在另一個具體例中，為具有式Vb結構的化合物：
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中r為0至7，且為
在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R5鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、-OR10、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、- NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5為-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5為-N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉。在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5為-OR10。在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R4獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代烷氧基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中s為0。
在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代雜烷基。在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q為經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q為經取代或未經取代環烷基烷基、或經取代或未經取代雜環烷基烷基。在一個具 體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q為經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q為經取代或未經取代芳基烷基、或經取代或未經取代雜芳基烷基。
本文提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物，和醫藥學上可接受載劑，其中該式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物為如本文所述。
在一些具體例中，本文提供用於治療CNS病症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，本文也提供用於治療神經精神病狀的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，本文也提供用於治療神經退化病症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，本文也提供用於治療神經發展病症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，本文也提供用於治療癌症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，該癌症係選自其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌、腦癌、慢性骨隨性白血病、腎細胞癌、胃癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、肝細胞癌、膀胱癌、腎臟癌、神經膠母細胞瘤、間皮瘤、神經瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、周邊惡性神經鞘腫瘤(peripheral malignant nerve sheath tumor)、室管膜瘤、顱咽管瘤(chraniopharyngioma)、星狀細胞瘤、胚細胞瘤、神經膠質瘤、混合型神經膠質瘤、脈絡叢腫瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、周邊神經外胚細胞瘤(peripheral neuroectodermal tumor)、原始性神經外胚細胞瘤(primitive neuroectodermal tumor(PNET))、CNS淋巴瘤、腦下垂體腺瘤、神經鞘瘤、頭頸癌和食道癌。在一些具體例中，該癌症係選自NSCLC、SCLC或間皮瘤。在一些具體例中，該癌症為卵巢癌。在一些具體例中，腎臟癌為腎細胞癌。在一些具體例中，該癌症為腦膜瘤。在一些具體例中，該癌症是頭頸癌。在一些具體例中，該癌症是食道癌。在一些具體例中，食道癌為食道鱗狀上皮細胞癌。在一些具體例中，該癌症為乳癌。在一些具體例中，該癌症為結腸直腸癌。在一些具體例中，該癌症為神經鞘瘤。在一些具體例中，神經鞘瘤為雙側前庭神經鞘瘤。
在一些具體例中，本文也提供用於治療罹患中樞神經系統癌症之個體的方法，其包含投與該個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，該中樞神經系統癌症為與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的腫瘤。在一些具體例中，與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的腫瘤為神經纖維瘤病、視神經膠質瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤或腦膜瘤。在一些具體例中，神經鞘瘤為雙側前庭神經鞘瘤。
在一些具體例中，該癌症是復發性癌症。在一些具體例中，該癌症是難治性癌症。在一些具體例中，該癌症是惡性癌症。在一些具體例中，該癌症是良性癌症。
在一些具體例中，本文也提供用於治療罹患神經系統癌症之個體的方法，其包含投與該個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，該神經系統癌症為周邊神經系統腫瘤。
在一些具體例中，本文揭示的方法進一步包含投與第二治療劑。在一些具體例中，該第二治療劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑為促凋亡劑(pro-apoptotic agent)或激酶抑制劑。在一些具體例中，抗癌劑為促凋亡劑、激酶抑制劑或受體型酪胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，促凋亡劑為細胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)的拮抗劑。在一些具體例中，IAP蛋白的拮抗劑為BV6或G-416。在一些具體例中，激酶抑制劑是受體型酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、非受體型酪胺酸激酶(non-RTK)抑制劑、或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。在一些具體例中，激酶抑制劑為RTK抑制劑，其選自包含EGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、VEGFR抑制劑和HGFR抑制劑的群組。在一些具體例中，RTK抑制劑是EGFR抑 制劑，其選自包含阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、埃羅替尼(erlotinib)、來那替尼、凡德他尼(vandetanib)和吉非替尼(gefitinib)的群組。在一些具體例中，RTK抑制劑是PDGFR抑制劑，其選自包含阿西替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)和MP470的群組。在一些具體例中，RTK抑制劑是FGFR抑制劑，其選自包含ponatinib、AZD4547、PD173074、TKI-258和SU5402的群組。在一些具體例中，RTK抑制劑是VEGFR抑制劑，其選自包含阿西替尼、AZD2171、帕唑帕尼、瑞戈非尼(regorafenib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼、tivozanib、foretinib和凡德他尼的群組。在一些具體例中，RTK抑制劑是HGFR抑制劑，其選自包含PHA-665752、克唑替尼(crizotinib)、PF-02341066、K252a、SU11274、ARQ197、foretinib、SGX523和MP470的群組。在一些具體例中，激酶抑制劑是MAPK抑制劑。在一些具體例中，MAPK抑制劑為RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑或其組合。在一些具體例中，MAPK抑制劑係選自包含VX-702、JIP-1(153-163)、VX-745、LY2228820、長春瑞濱(vinorelbine)和BIRB796的群組。在一些具體例中，MAPK抑制劑是ERK抑制劑，其選自包含索拉非尼、GDC-0879和BIX 02189的群組。在一些具體例中，MAPK抑制劑是MEK抑制劑，其選自包含AZD6244、CI-1040、PD0325901、RDEA119、UO126-EtOH、PD98059、AS703026、PD318088、AZD8330、TAK-733和GSK1120212的群組。在一些具體例中，MAPK抑制劑是RAF抑制劑，其選自包含RAF265、GDC-0879、PLX-4720、瑞戈非尼、PLX4032、SB590885和ZM336372的群組。 在一些具體例中，激酶抑制劑是PI3K/AKT/mTOR抑制劑，其選自包含雷帕黴素(rapamycin)、CCI-779、依維莫司(everolimus)、NVP-BEZ235、PI-103、西羅莫司(temsirolimus)、AZD8055、KU-0063794、PF-04691502、CH132799、RG7422、palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、PKI-587、WAY-600、WYE-687、WYE-125132和WYE-354的群組。
在一些具體例中，本文也提供用於治療個體之神經纖維瘤病的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物，其中式I-XV化合物為如本文所述。
在一些具體例中，神經纖維瘤病為神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型。在一些具體例中，治療神經纖維瘤病包含減輕與該神經纖維瘤病相關的症狀。在一些具體例中，與該神經纖維瘤病相關的症狀是與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的症狀。在一些具體例中，與神經纖維瘤病第1型相關的症狀包含認知力受損。在一些具體例中，與神經纖維瘤病第2型相關的症狀包含受損的聽力、文字辨識力、聲調辨識力、耳鳴、平衡、視力或由神經受壓導致的發病。
在一些具體例中，本文提供調節p21活化激酶的方法，其包含使p21活化激酶與式I-XV化合物接觸。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物為p21活化激酶的抑制劑。在一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制一或多種PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制一或多種PAK1、PAK2或PAK3。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制 PAK1和PAK3。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK1和PAK2。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK1、PAK2和PAK3。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK1和PAK4。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK1、PAK2、PAK3和PAK4。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK1。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK2。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK3。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物抑制PAK4。
在任何上述方法的一些具體例中，治療有效量之任何式I-XV化合物會實質上完全抑制一或多種的第I組p21活化激酶。
在任何上述方法的一些具體例中，治療有效量之任何式I-XV化合物會部分抑制一或多種第I組p21活化激酶。
在一個具體例中，CNS病症為神經退化病症、神經發展病症或神經精神病症。
在任何上述方法的一些具體例中，神經精神病症為精神病症、情感障礙或認知障礙。
在任何上述方法的一些具體例中，CNS病症為精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障礙(schizoaffective disorder)、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相關之認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆折、瑞特氏症候群(Rett's syndrome)、安琪曼症候群(Angelman Syndrome)、亞斯伯格氏症候群(Asperger's Syndrome)、自閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤病I、神經纖維瘤病II、結節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲鈍、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病(Niemann-Pick disease)、海綿狀腦炎、拉弗拉病(Lafora disease)、楓糖漿尿病(Maple syrup urine disease)、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿症、廣泛性焦慮症、羅威症候群(Lowe Syndrome)、特納症候群(Turner Syndrome)、強迫症、恐慌症、恐懼症、創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食症。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘形態或突觸功能。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘密度。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘長度。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘頸部直徑。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘頭部體積。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節樹突棘頭部直徑。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節成熟棘之數目與未成熟棘之數目的比率。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節棘頭部直徑與棘長度的比率。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆調節突觸功能。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆使與CNS病症相關之異常基線突觸傳遞正常化或部分正常化。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆使與CNS病症相關之異常突觸可塑性正常化或部分正常化。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆使與CNS病症相關之異常長期壓抑(long term depression，LTD)正常化或部分正常化。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆使與CNS病症相關之異常長期增益(long term potentiation，LTP)正常化或部分正常化。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆使與諸如神經精神病症之CNS病症相關的異常感覺運動閘控(aberrant sensorimotor gating)正常化或部分正常化。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆減輕或逆轉與CNS病症相關之負性症狀。在一些此類具體例中，與CNS病症相關之負性症狀為無社交能力、情感遲鈍、無動機、失語症、興致缺乏或心境煩躁不安。在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆減輕或逆轉與CNS病症相關之正性症狀。在一些此類具體例中，與CNS病症相關之正性症狀為聽幻覺、視幻覺或觸幻覺。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆減輕或逆轉與CNS病症相關之認知症狀。在一些此類具體例中，與CNS病症相關之認知症狀為執行功能、理解、推斷、決策、計劃、學習或記憶障礙。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆阻止或延遲與CNS病症相關之認知障礙的進程。在一些此類具體例中，認知障礙為輕度認知障礙。在一些具體例中，認知障礙與阿茲海默氏病相關。
在任何上述方法的一些具體例中，任何式I-XV化合物皆減輕或逆轉與CNS病症相關之行為症狀。在一些此類具體例中，行為症狀包括例如重複行為(重複言動)、過度敏感、活動過度、社交互動障礙、自閉或其類似症狀。
在任何上述方法的一些具體例中，方法進一步包含投與減輕一或多種與CNS病症相關症狀的第二治療劑。
在一些具體例中，該第二治療劑為抗精神病藥劑、認知增強劑、第I組mGluR拮抗劑、mGluR5拮抗劑、mGluR5增效劑、益智劑(nootropic agent)、α7菸鹼受體促效劑、立體異位α7菸鹼受體增效劑、益智劑、營養劑、抗氧化劑、神經保護劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑或Aβ抗體。
在一些具體例中，投與治療有效量之任何式I-XV化合物至有需要之個體會改善以下一或多者：該個體之MATRICS認知計分、威斯康辛卡片分類測試(Wisconsin Card Sort test)計分、簡易智力狀態檢查(Mini-Mental State Exam，MMSE)計分、阿茲海默氏病評估量表-認知(ADAS-cog)量表計分、ADAS-Behav計分或修訂版霍普金斯語言學習測試(Hopkins Verbal Learning Test Revised)計分。
本文提供逆轉與CNS病症相關之皮質額葉功能低下(cortical hypofrontality)之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之任何式I-XV化合物。本文提供減少、穩定或逆轉與CNS病症相關之神經元凋亡(neuronal withering)及/或突觸功能喪失之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之任何式I-XV化合物。本文提供減少、穩定或逆轉腦中與CNS病症相關之神經組織萎縮或退化之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之任何式I-XV化合物。
本文提供抑制一或多種p21活化激酶之活性的方法，其包含使該一或多種p21活化激酶與任何式I-XV化合物接觸。在一些具體例中，該一或多種p21活化激酶於活體外與任何式I-XV化合物接觸。在一些具體例中，該一或多種p21活化激酶於活體內與任何式I-XV化合物接 觸。
本文提供任何式I-XV化合物的用途，其係用於製造治療CNS病症之藥劑。
如本文所用之任何式I-XV化合物包括式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式IX化合物、式X化合物、式XI化合物、式XII化合物、式XIII化合物、式XIV化合物或式XV化合物。
本揭示之特徵於隨附申請專利範圍中特別闡述。藉由參考以下闡述利用本發明原理之說明性具體例的實施方式、及附隨圖式，將對本發明之特徵及優勢獲得更透徹理解：本文提供藉由投與有需要之個體某些p21活化激酶之抑制劑來治療CNS病狀的方法。此等激酶抑制劑為PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6激酶中之一或多者的抑制劑。在某些具體例中，個體經診斷患有或疑似罹患p21活化激酶介導之CNS病症，諸如神經精神及/或神經退化及/或神經發展疾病或病狀。在一些情況下，本文提供治療特徵為異常樹突棘形態及/或棘密度及/或棘長度及/或棘厚度之病狀的方法，其包含藉由向診斷患有或疑似罹患CNS病症(例如精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相關之認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆折、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、自閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤病I、神經纖維瘤病II、結節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲鈍、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海綿 狀腦炎、拉弗拉病、楓糖漿尿病、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿症、廣泛性焦慮症、特納症候群、羅威症候群、強迫症、恐慌症、恐懼症、創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食症)之個體投與治療有效量之PAK抑制劑來抑制PAK活性。
如本文提及之許多研究中所述，許多CNS病症之特徵為異常樹突棘形態、棘尺寸、棘可塑性及/或棘密度。PAK激酶活性已牽涉於棘形態發生、成熟及維持。參見例如Kreis等人(2007),J Biol Chem,282(29)：21497-21506；Hayashi等人(2007),Proc Natl Acad Sci U S A.,104(27)：11489-11494；Hayashi等人(2004),Neuron,42(5)：773-787；Penzes等人(2003),Neuron,37：263-274。在一些具體例中，一或多種PAK的抑制或部分抑制使異常樹突棘形態及/或突觸功能正常化。由本文所述方法治療之CNS病症包括(但不限於)精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相關之認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆折、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、自閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤病I、神經纖維瘤病II、結節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲鈍、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗拉病、楓糖漿尿病、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、恐懼症、創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食症。
在一些情況下，CNS病症與異常樹突棘形態、棘尺寸、棘可塑性、棘活動力、棘密度及/或異常突觸功能相關。在一些情況下，PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5及/或PAK6激酶中一或多者的 活化牽涉於缺陷性棘形態發生、成熟及維持。本文描述用於遏制或降低與本文所述之CNS病症相關之PAK活性(例如藉由投與補救棘形態、尺寸、可塑性、棘活動力及/或密度之缺陷的PAK抑制劑)的方法。據此，在一些具體例中，本文所述之方法用於治療罹患CNS病症之個體，其中該疾病與異常樹突棘密度、棘尺寸、棘可塑性、棘形態、棘可塑性或棘活動力相關。
在一些具體例中，一或多種本文所述p21活化激酶之任何抑制劑皆逆轉或部分逆轉與CNS病症相關之樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能的缺陷。在一些具體例中，調節樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能會減輕或逆轉與諸如精神性病狀之CNS病症相關之認知障礙及/或負性行為症狀(例如社交退縮、興致缺乏或其類似症狀)。在一些具體例中，調節樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能會阻止或延遲與CNS病症相關之認知障礙之進程及/或身體功能之喪失。
在一些情況下，腦細胞中之細胞變化是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，腦中異常樹突棘密度是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，異常樹突棘形態是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，在青少年期樹突棘或突觸之異常修剪(pruning)是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，異常突觸功能是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，一或多種PAK之活化與異常樹突棘密度及/或樹突形態及/或突觸功能相關，且是導致CNS病症發病的一個因素。在一些情況下，調節PAK活性(例如減弱、抑制或部分抑制PAK活性)會逆轉或減少異常樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能。在某些具體例中，調節一或多種第I組PAK(PAK1、PAK2及/或PAK3中之一或多者)的活性會逆轉或減少與CNS病症相 關的異常樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能。
如下所述，異常樹突棘形態及/或密度已見於許多CNS病症中。據此，在一些具體例中，本文描述的方法係用於治療罹患與異常樹突棘密度、棘尺寸、棘可塑性、棘形態或棘活動力相關之CNS病症的個體。在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患CNS病症(諸如於例如本文實施例10及實施例19中所述之精神病症)的個體。精神病症之實例包括(但不限於)精神分裂症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症精神障礙、短期性精神病症、妄想症、共有型精神病症(感應性精神病(Folie a Deux))、物質誘發之精神病及一般醫學病狀所致之精神病。參見例如Black等人(2004),Am J Psychiatry,161：742-744；Broadbelt等人(2002),Schizophr Res,58：75-81；Glantz等人(2000),Arch Gen Psychiatry 57：65-73；及Kalus等人(2000),Neuroreport,11：3621-3625。在一些情況下，異常棘形態發生與精神分裂症之負性症狀(例如無社交能力、情感遲鈍、無動機、失語症、興致缺乏或心境煩躁不安)及/或認知障礙症狀相關。在一些情況下，異常棘形態發生與精神分裂症之正性症狀及行為變化症狀(例如社交退縮、人格解體、食慾不振、衛生能力喪失(loss of hygiene)、妄想、幻覺、感覺受外力控制或其類似行為變化)相關。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患情感障礙之個體。情感障礙之實例包括(但不限於)臨床抑鬱症(如例如本文實施例12中所述)、躁鬱症、情感循環(cyclothymia)及心境惡劣。參見例如Hajszan等人(2005),Eur J Neurosci,21：1299-1303；Law等人(2004)Am J Psychiatry,161(10)：1848-1855；Norrholm等人(2001),Synapse,42：151-163；及Rosoklija等人(2000),Arch Gen Psychiatry,57：349-356。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患神經退化病症(例如帕金森氏病、阿茲海默氏病(如例如本文實施例12中所述)或其類似病症)之個體。參見例如Dickstein等人(2007),Aging Cell,6：275-284；及Page等人(2002),Neuroscience Letters,317：37-41。在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患或疑似患有輕度認知障礙(MCI)之個體。在一些具體例中，本文描述之方法係用於阻止或延遲罹患或疑似患有輕度認知障礙(MCI)之個體中輕度認知障礙(MCI)至早期癡呆症、中期癡呆症或晚期癡呆症的進程。在一些情況下，阿茲海默氏病與異常樹突棘形態、棘尺寸、棘可塑性、棘活動力、棘密度及/或異常突觸功能相關。在一些情況下，可溶性Aβ二聚體及/或寡聚物增強突觸處PAK激酶活性。在一些情況下，Aβ斑塊及/或不溶性Aβ聚集體增強突觸處PAK激酶活性。在一些情況下，PAK激酶活性增強與缺陷性棘形態發生、成熟及維持相關。在一些情況下，PAK抑制劑在可偵測到Aβ斑塊之前逆轉診斷患有阿茲海默氏病之患者中突觸功能及可塑性的缺陷。在一些具體例中，PAK抑制劑逆轉由可溶性Aβ二聚體及/或寡聚物誘導之突觸形態、突觸傳遞及/或突觸可塑性的缺陷。在一些具體例中，PAK抑制劑逆轉由Aβ寡聚物及/或含Aβ斑塊誘導之突觸形態、突觸傳遞及/或突觸可塑性的缺陷。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患如例如本文實施例20中所述之癲癇症的個體。參見例如Wong(2005),Epilepsy and Behavior,7：569-577；Swann等人(2000),Hippocampus,10：617-625；及Jiang等人(1998),J Neurosci,18(20)：8356-8368。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患帕金森氏病或 亨廷頓氏病之個體。參見例如Neely等人(2007),Neuroscience,149(2)：457-464；Spires等人(2004),Eur J Neurosci,19：2799-2807；Klapstein等人(2001),J Neurophysiol,86：2667-2677；Ferrante等人(1991),J Neurosci,11：3877-3887；及Graveland等人(1985),Science,227：770-773。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患智力遲鈍、X脆折症候群、自閉症系列障礙或其類似病症之個體。自閉症系列障礙之實例包括(但不限於)瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、X脆折症候群或結節性硬化症。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患智力遲鈍之個體。智力遲鈍為一種特徵為認知功能顯著受損及適應性行為有缺陷之病症。智力遲鈍常定義為智商(IQ)計分小於70。在一些情況下，智力遲鈍為唐氏症候群、胎兒酒精症候群、克萊恩費特氏症候群(Klinefelter's syndrome)、先天性甲狀腺功能低下、威廉氏症候群(Williams syndrome)、史-李-歐症候群(Smith-Lemli-Opitz syndrome)、普威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)、費倫-麥克德米德症候群(Phelan-McDermid syndrome)、莫厄特-威爾遜症候群(Mowat-Wilson syndrome)、纖毛病變(ciliopathy)或羅威症候群。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患神經纖維瘤病之個體。神經纖維瘤病(NF)，亦稱為馮銳克林氏病(von Recklinghaus disease)，其為一種神經組織產生腫瘤(亦即神經纖維瘤、眼神經膠質瘤或其類似腫瘤)之自體顯性遺傳繼承性病症。NF1患者展現許多不同疾病症狀，包括形成神經系統腫瘤之風險增加及認知缺陷，諸如視覺空間功能、注意力及運動協調之缺陷。
如本文所用之NF包括第1型NF和第2型NF。在一些情況下，第1型NF為繼承性或由神經纖維瘤蛋白(neurofibromin)之自發突變產生。在一些情況下，NF第1型與受疾病影響之個體的學習障礙相關。在一些情況下，該疾病與局部意識喪失型癲癇(partial absence seizure)病症相關。在一些情況下，NF第1型與語言能力差、視覺空間技能差、學習障礙(例如注意力不足過動症)、頭痛、癲癇症或其類似症狀相關。
第2型NF為繼承性或由梅林蛋白(merlin)之自發突變產生。在一些情況下，NF第2型導致聽力喪失、耳鳴、頭痛、癲癇症、白內障及/或視網膜異常、麻痹及/或學習障礙之症狀。NF1及NF2患者形成神經系統腫瘤之風險增加。在第1型患者中，此腫瘤包括皮膚及蔓狀神經纖維瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)及其他惡性腫瘤，而第2型患者可能形成多種顱腫瘤及脊椎腫瘤。
在一些情況下，與NF有關之發育障礙及/或行為問題與樹突棘形態異常及/或樹突棘密度異常及/或突觸功能異常相關。在一些情況下，樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能之異常與p21活化激酶(PAK)之活化相關。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能之異常，藉此逆轉或部分逆轉與NF相關之發育障礙及/或行為問題。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能之異常，藉此減少診斷患有NF之個體的癲癇發作發生。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少樹突棘形態及/或樹突棘密度及/或突觸功能之異常，藉此減少或逆轉與NF相關之 學習障礙。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少與NF相關之認知缺陷。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少與NF相關之學習障礙及/或癲癇症及/或任何其他症狀。在一些情況下，調節PAK活性(例如抑制或部分抑制PAK)會減輕、逆轉或減少與NF相關之腫瘤形成的發生率。
在一些具體例中，本文描述之方法係用於治療罹患癲癇症、尼曼-匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗拉病、楓糖漿尿病、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿症、年齡相關之認知衰退及與停經相關之認知衰退的個體。
在一些情況下，CNS病症之形成與遺傳組分相關。已鑑別CNS病症之某些風險對偶基因及基因。舉例而言，對於阿茲海默氏病，風險對偶基因及基因包括類澱粉前驅蛋白(APP)中之突變、早老素(presenilin)1及2中之突變、ε4對偶基因、12q之短鏈聚合區(telomeric region)中之91 bp對偶基因、脂蛋白元E-4(Apolipoprotein E-4，APOE4)基因、SORL1基因、絡絲蛋白(reelin)基因或其類似基因。舉例而言，在一些情況下，精神分裂症之形成與DISC1基因中之突變相關。在一些情況下，CNS病症之病源學中涉及若干風險對偶基因或基因。在一些情況下，CNS病症在家族中世代相傳且存在對於該疾患的易患性(predisposition)或易感性(vulnerability)。在一些情況下，遺傳、家族及環境因素之組合在疾病症狀之表現方面起作用。在一些情況下，導致易患CNS病症之基因中的突變會引起疾病早期發作。
樹突棘
樹突棘為神經元樹突之小膜狀突起，其作為突觸形成、維持及/或 功能之特化結構。樹突棘之尺寸及形狀不同。在一些情況下，棘具有形狀不同之球形頭部(棘頭)及將棘頭與樹突軸連接之細頸。在一些情況下，棘數目及形狀係由生理學及病理學作用調控。在一些情況下，樹突棘頭部為突觸接觸之部位。在一些情況下，樹突棘軸為突觸接觸之部位。圖1展示不同形狀的樹突棘之實例。樹突棘具「塑性」。換言之，棘為動態的且在受高度調控之過程中其形狀、體積及數目連續變化。在一些情況下，棘形狀、體積、長度、厚度或數目在數小時內發生變化。在一些情況下，棘形狀、體積、長度、厚度或數目在數分鐘內發生變化。在一些情況下，棘形狀、體積、長度、厚度或數目對突觸傳遞及/或突觸可塑性之誘導反應而發生變化。舉例而言，樹突棘為無頭的(如例如圖1a中所示之絲狀偽足(filopodia))、細的(例如如圖1b中所示)、粗短的(例如如圖1c中所示)、蕈形的(具有門把形頭與粗頸，例如如圖1d中所示)、橢球形的(具有長球形頭與細頸，例如如圖1e中所示)、扁平的(扁平頭與細頸，例如如圖1f中所示)或分枝的(例如如圖1g中所示)。
在一些情況下，成熟棘具有形狀可變且直徑為約0.5-2 μm之球形尖端或頭部，經由0.1-1 μm長之細莖與母樹突連接。在一些情況下，未成熟樹突棘為絲狀偽足樣，長度為1.5-4 μm且無法偵測到棘頭。在一些情況下，棘密度在每1微米樹突長度1至10個棘之範圍內，且隨棘及/或神經元細胞之成熟期而變化。在一些情況下，在中型多棘神經元(medium spiny neuron)中，樹突棘密度在每10微米1至40個棘之範圍內。
在一些情況下，樹突棘頭部之形狀決定突觸功能。樹突棘形態及/或功能之缺陷已經被描述在神經疾病中。僅舉例而言，樹突棘密度在精 神分裂症患者之錐體神經元中已顯示降低(Glanz and Lewis,Arch Gen Psychiatry,2000：57：65-73)。在另一實例中，X脆折智力遲鈍患者之神經元顯示出樹突棘總密度的顯著增加，以及「未成熟」絲狀偽足樣棘之比例的增加及「成熟」蕈形棘的相應減少(Irvin et al,Cerebral Cortex,2000；10：1038-1044)。在許多狀況下，人腦樣本中所見之樹突棘缺陷已於齧齒動物疾病模式中重演且與缺陷性突觸功能及/或可塑性相關聯。在一些情況下，棘頭直徑較大之樹突棘相較於頭部直徑較小之樹突棘可形成較穩定之突觸。在一些情況下，蕈形棘頭與正常或部分正常之突觸功能相關。在一些情況下，相較於棘頭尺寸、棘頭體積及/或棘頭直徑較小之棘，蕈形棘為較健康之棘(例如具有正常或部分正常之突觸)。在一些情況下，抑制或部分抑制PAK活性會使棘頭直徑及/或棘頭體積增加及/或棘長度減小，藉此使得罹患或疑似罹患CNS病症之個體中之突觸功能正常化或部分正常化。
細胞增生性病症
在一些具體例中，使用本文描述的化合物及調配物治療一或多種特徵為異常細胞增生之疾病或病症。在一些具體例中，該特徵為異常細胞增生之疾病或病症為癌症。在一些具體例中，該癌症為惡性癌症。在一些具體例中，該癌症為固體腫瘤。在一些具體例中，固體腫瘤為肉瘤(sarcoma)或上皮細胞癌(carcinoma)。在一些具體例中，該癌症為白血病或淋巴癌。在一些具體例中，該癌症為復發性癌症。在一些具體例中，該癌症為難治性癌症。
癌症為細胞的異常生長(通常衍生自單一細胞)。細胞已喪失正常控制機制，因此能夠持續地擴展，侵略鄰近組織，遷移到身體較遠的部位，並促進新血管之生長進而提供細胞養分。如本文所用，癌症可為惡 性或良性。在一些具體例中，該癌症為惡性癌症。在一些具體例中，該癌症良性癌症。癌症可從體內任何組織發展。當細胞生長並增殖，它們形成稱為腫瘤之組織團塊。腫瘤之用語係指異常生長或團塊。腫瘤可為癌性(惡性)或非癌性(良性)。癌性腫瘤會侵略附近組織並擴散到全身(轉移)。然而良性腫瘤不會侵略附近組織且不會擴散到全身。在一些具體例中，該癌症是惡性癌症。在一些具體例中，該癌症是良性癌症。癌症可分為血癌和造血組織癌(白血病和淋巴癌)及「固體」腫瘤。「固體」腫瘤可為上皮細胞癌或肉瘤。
在一些具體例中，該癌症為白血病或淋巴癌。在一些具體例中，該癌症為白血病。白血病是白血球或是發展成為白血球之細胞的癌症。白血球是從骨髓中的幹細胞發展。有時該發展出差錯，造成某些染色體片段重新排列。所形成的異常染色體干擾正常的細胞分裂控制，使得受影響的細胞不受控制地增殖而成為癌性(惡性)，導致白血病。白血病細胞最終佔據骨髓，取代或抑制發展為正常血球之細胞的功能。此對於正常骨髓細胞功能的干擾會造成數量不足的紅血球(造成貧血)、白血球(增加感染風險)及血小板(增加出血的風險)。白血病細胞也可能侵略其他器官，包括肝、脾、淋巴結、睪丸及腦。白血病分為四個主要類型：急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病。該等類型係根據它們進展速度及變成癌性之白血球的類型和表徵來界定。急性白血病的進展快速且由未成熟細胞組成。慢性白血病的進展緩慢且由較成熟的細胞組成。淋巴性白血病從淋巴細胞之或正常下產生淋巴細胞之癌變發展。骨髓性(骨髓細胞狀的)白血病從正常下產生嗜中性白血球、嗜鹼性白血球、嗜酸性白血球及單核白血球之細胞的癌變發展。白血病的其他類型包括髮樣細胞白血病(hairy cell leukemia)、慢性骨髓單核細胞性白血病及年輕型骨髓單核細胞性白血病。
在一些具體例中，該癌症為淋巴癌。淋巴癌為淋巴細胞的癌症，淋巴細胞存在於淋巴系統和造血器官中。淋巴癌是被稱為淋巴細胞之特定類型白血球的癌症。該等細胞幫助抵抗感染。淋巴癌可從B或T淋巴細胞發展。T淋巴細胞在調節免疫系統和對抗病毒感染上係為重要。B淋巴細胞產生抗體。淋巴細胞經由血流和經由稱為淋巴管的管狀通道網絡移動到身體各處。淋巴結遍佈於整個淋巴通道網絡且匯集淋巴細胞。成為癌性的淋巴細胞(淋巴癌細胞)可能仍留在單一淋巴結中或可能擴散到骨髓、脾或幾乎任何其他器官。兩種主要的淋巴癌類型為何杰金氏淋巴癌(Hodgkin lymphoma，先前稱為何杰金氏病)和非何杰金氏淋巴癌。非何杰金氏淋巴癌較何杰金氏淋巴癌為常見。Burkitt氏淋巴癌和蕈狀黴菌病(mycosis fungoides)為非何杰金氏淋巴癌的亞類型。何杰金氏淋巴癌的特徵是出現Reed-Sternberg細胞。非何杰金氏淋巴癌不是何杰金氏淋巴癌的所有淋巴癌。非何杰金氏淋巴癌可進一步分為緩慢型淋巴癌和侵襲性淋巴癌。非何杰金氏淋巴癌包括(但不限於)瀰漫性B大細胞淋巴癌、濾泡淋巴癌、黏膜相關淋巴組織淋巴癌(MALT)、小細胞淋巴性淋巴癌、被套細胞淋巴癌、Burkitt氏淋巴癌、中隔的B大細胞淋巴癌、Waldenström氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、淋巴腺型邊緣區B細胞淋巴癌(NMZL)、脾邊緣區淋巴癌(SMZL)、淋巴腺外邊緣區B細胞淋巴癌、血管內B大細胞淋巴癌、原發性積液淋巴癌及淋巴瘤樣肉芽腫症。
在一些具體例中，該癌症為固體腫瘤。在一些具體例中，固體腫瘤為肉瘤或上皮細胞癌。在一些具體例中，固體腫瘤是肉瘤。肉瘤為 骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結締或支援組織的癌症。肉瘤包括(但不限於)骨癌、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、依汶氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮細胞瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤(例如腺泡狀軟組織肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、皮纖維肉瘤、硬纖維瘤、上皮狀肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、及滑膜肉瘤)。在一些具體例中，該癌症為神經鞘瘤。在一些具體例中，神經鞘瘤為自發性神經鞘瘤。在一些具體例中，神經鞘瘤為惡性神經鞘瘤。在一些具體例中，神經鞘瘤為雙側前庭神經鞘瘤。
在一些具體例中，固體腫瘤為上皮細胞癌。上皮細胞癌為始於上皮細胞中的癌症，上皮細胞是覆蓋身體表面、產生激素及構成腺體的細胞。作為非限制性實例，上皮細胞癌包括乳癌、胰臟癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、直癌、腎臟癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、腦癌、陰道癌、陰門癌、子宮癌、口腔癌、陰莖癌、睪丸癌、食道癌、皮膚癌、輸卵管癌、頭頸癌、胃腸基質癌、腺細胞癌、皮膚或眼內黑色素瘤、臀部癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、尿道癌、腎盂炎、輸尿管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腦下垂體癌、中樞神經系統(CNS)瘤、原發性CNS淋巴癌、腦幹膠質瘤、及脊髓軸瘤。在一些具體例中，該癌症為乳癌。在一些具體例中，該癌症為卵巢癌。在一些具體例中，該癌症為頭頸癌。在一些具體例中，該癌症為食道癌。在一些具體例中，該癌症為食道鱗狀上皮細胞癌。
在一些具體例中，該癌症為皮膚癌。在一些具體例中，皮膚癌是 基底上皮細胞癌。基底上皮細胞癌約佔所有皮膚癌的90%以上。基底上皮細胞癌通常生長緩慢且鮮少擴散。在一些情況下，基底上皮細胞癌可擴散並侵襲骨或其他皮下組織。在一些具體例中，皮膚癌為鱗狀上皮細胞癌。鱗狀上皮細胞癌比基底上皮細胞癌更具有侵襲性。在一些情況下，鱗狀上皮細胞癌較為可能往皮膚以下深處生長並擴散到身體其他部位。此等類型的皮膚癌有時被稱為非黑色素瘤的皮膚癌。在一些具體例中，皮膚癌為光化性(日光性)角化病。光化性角化病為一種可發展為鱗狀上皮細胞癌的癌前病狀。在一些情況下，光化性角化病在皮膚上出現粗糙、紅色或褐色、鱗狀斑外觀。在一些情況下，相較於被看到，它們時常更容易被感覺到。在一些情況下，會在身體上受太陽曝曬的區域發現光化性角化病，但也可以在身體的其他部位發現。在一些情況下，皮膚癌是黑色素瘤。黑色素瘤是一種始於產生皮膚色素的細胞中的癌症。
在一些具體例中，該癌症為肺癌。肺癌可始於呼吸道(其使氣管分支以供應肺(支氣管))或是肺的小氣囊(肺泡)。肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌及間皮瘤。在一些具體例中，該癌症為NSCLC。NSCLC約佔所有肺癌的85至87%。在一些情況下，相較於小細胞肺癌，NSCLC生長較為緩慢。然而，在一些情況下，等到診斷出為NSCLC時，約40%患者的癌症已經擴散到胸外身體其他部位。NSCLC的實例包括鱗狀細胞癌、腺細胞癌及大細胞癌。在一些情況下，該癌症是小細胞肺癌(SCLC)。小細胞癌也稱為燕麥細胞癌，其佔所有肺癌的約13至15%。在一些情況下，SCLC非常具侵襲性且擴散快。在一些情況下，大部分患者被診斷患有SCLC的時候，該癌症已經轉移到身體其他部位。在一些具體例中，該癌症為間皮瘤.在一些具 體例中，間皮瘤為惡性間皮瘤。在一些情況下，惡性間皮瘤為一種肺和胸腔的膜(胸膜)的或是腹腔的膜(腹膜)的罕見癌性腫瘤，通常是由於長期暴露在石棉中所致。
在一些具體例中，該癌症是CNS腫瘤。CNS腫瘤可分類為神經膠質瘤或非神經膠質瘤。在一些具體例中，該癌症為神經膠質瘤。在一些情況下，神經膠質瘤為惡性神經膠質瘤。在一些具體例中，神經膠質瘤為高度神經膠質瘤。在一些具體例中，神經膠質瘤為瀰漫型內生性腦橋神經膠質瘤(diffuse intrinsic pontine glioma)。在一些具體例中，該癌症為非神經膠質瘤。非神經膠質瘤包括腦膜瘤、腦下垂體腺瘤、原發性CNS淋巴癌、及神經管胚細胞瘤。在一些具體例中，該癌症為腦膜瘤。
在一些具體例中，該癌症為腦癌。在一些具體例中，腦癌為神經膠母細胞瘤。
在一些情況下，該癌症為神經膠質瘤。神經膠質瘤的實例包括星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤(或具有寡樹突神經膠細胞瘤及星狀細胞瘤特性的混合型)及室管膜瘤。在一些具體例中，該癌症為星狀細胞瘤。星狀細胞瘤包括(但不限於)低度星狀細胞瘤、分化不良星狀細胞瘤、多型性神經膠母細胞瘤、毛狀細胞星狀細胞瘤、多形性黃色星狀細胞瘤及腦室管下巨細胞星狀細胞瘤。多型性神經膠母細胞瘤為最常見且最惡性的原發性腦瘤。雖然此腫瘤發生在所有年齡群，包括兒童，平均診斷年齡為55歲。症狀的發作時常為突發，且最常與腫塊效應(mass effect)和局部性神經系統症狀相關。癲癇也相對常見。顱內出血為低於3%患者的主要症狀。診斷前的症狀持續時間通常為短，從幾天至幾週的範圍不等。
在一些具體例中，該癌症為寡樹突神經膠細胞瘤。寡樹突神經膠細胞瘤包括低度寡樹突神經膠細胞瘤(或寡星狀細胞瘤)及分化不良寡樹突神經膠細胞瘤。
在一些具體例中，CNS癌為與神經纖維瘤病(NF)相關的腫瘤。在一些具體例中，神經纖維瘤病為第1型NF或第2型NF。在一些具體例中，神經纖維瘤病為第1型NF。神經纖維瘤病第1型為特徵在於皮膚顏色改變(色素沉著)及腫瘤沿著皮膚、腦及身體其他部位的神經生長的病狀。此病狀的徵象和症狀在病人之間有極大差異。
開始於兒童期早期，幾乎所有神經纖維瘤病第1型的患者有多個咖啡牛奶斑(café-au-lait spots)，這些斑為皮膚上較周圍區域為深的平坦斑塊。當這些個體長大時，這些斑的大小會增大、數量會增加。腋下和鼠蹊部的雀斑(freckles)通常於兒童期的後期發展。
大多有神經纖維瘤病第1型的成年患者發展出非癌性(良性)腫瘤的神經纖維瘤(neurofibromas)，其通常位在皮膚上或正好在皮膚下。此等腫瘤也會發生在脊髓附近的神經或是沿著體內別處的神經。一些神經纖維瘤病第1型患者發展出沿著神經生長的癌性腫瘤。通常在青少年期或成年期發展的此等腫瘤被稱為惡性周邊神經鞘腫瘤。有神經纖維瘤病第1型患者也有發展為其他癌症的增高風險，包括腦瘤及造血組織癌症(白血病)。在一些具體例中，該癌症為神經纖維瘤。
在兒童期，稱為虹膜色素缺陷瘤(Lisch nodules)的良性生長時常出現在眼睛有色部位(虹膜)。虹膜色素缺陷瘤不會干擾視力。一些患者也會發展出沿著從眼睛引至腦之神經(視神經)生長的腫瘤。這些稱為視神經膠質瘤的腫瘤會造成視力減弱或全部視力喪失。在一些情況下，視神經膠質瘤不會影響視力。在一些具體例中，該癌症為視神經膠質 瘤。
在一些具體例中，CNS癌症為與神經纖維瘤病相關的腫瘤。在一些具體例中，神經纖維瘤病為第2型NF。神經纖維瘤病第2型是特徵在於神經系統中生長非癌性腫瘤的病症。與神經纖維瘤病第2型相關的腫瘤被稱為雙側前庭神經鞘瘤、聽神經瘤、室管膜瘤或腦膜瘤。這些生長在腦中或沿著帶著訊患從內耳至腦之神經(聽神經)發展。在一些具體例中，該癌症為雙側前庭神經鞘瘤、聽神經瘤、室管膜瘤或腦膜瘤。
雖然會在任何年齡發作，此病狀的徵象和症狀通常出現於青少年期或是二十歲初的時期。前庭神經鞘瘤最常發生的早期症狀為聽力喪失、耳中嗡嗡作響(耳鳴)及平衡問題。在大部分情況下，在30歲前這些腫瘤發生在雙耳。若腫瘤是在腦或脊髓的其他部位發展，徵象及症狀會根據它們的位置而不同。腫瘤生長的併發症包括視覺或知覺改變、手臂或腿部失去知覺或無力、腦中積聚體液及神經壓迫造成顯著的發病率和死亡。同時，一些神經纖維瘤病第2型患者的單眼或雙眼之水晶體變得混濁(白內障)，這時常始於兒童期。
在一些具體例中，該癌症的特徵在於異常NF1基因表現或活性。在一些具體例中，該癌症的特徵在於NF1基因表現或活性的減少。在一些具體例中，NF1基因表現或活性減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%。在其他具體例中，NF1基因表現或活性減少至少約70%、至少約75%、至少約80%或至少約85%。較佳地，NF1基因表現或活性減少至少約90%、至少約95%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。在一些具體例中，該癌症的特徵在於NF1基因的突變。
在一些具體例中，本文揭示之任何癌症的特徵在於異常的NF2基 因表現或活性。在一些具體例中，該癌症的特徵在於NF2基因表現或活性的減少。在一些具體例中，NF2基因表現或活性減少至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%。在其他具體例中，NF2基因表現或活性減少至少約70%、至少約75%、至少約80%或至少約85%。較佳地，NF2基因表現或活性減少至少約90%、至少約95%、至少約97%、至少約98%或至少約99%。在一些具體例中，該癌症的特徵在於NF2基因的突變。
p21活化激酶(PAK)
PAK構成絲胺酸-蘇胺酸激酶家族，其由包括PAK1、PAK2及PAK3之「典型」或第I組PAK及包括PAK4、PAK5及PAK6之「非典型」或第II組PAK構成。參見例如Zhao等人(2005),Biochem J,386：201-214。此等激酶在小GTPase Rac及/或Cdc42之下游發揮功能以調控多種細胞功能，包括樹突形態發生及維持(參見例如Ethell等人(2005),Prog in Neurobiol,75：161-205；Penzes等人(2003),Neuron,37：263-274)、活動力、形態發生、血管生成及細胞凋亡(參見例如Bokoch等人，2003,Annu.Rev.Biochem.,72：743；及Hofmann等人，2004,J.Cell Sci.,117：4343)。GTP結合之Rac及/或Cdc42結合於非活性PAK，從而釋放由PAK自體抑制域強加之空間約束及/或允許PAK磷酸化及/或活化。已鑑別出眾多作為活化PAK之標記物的磷酸化位點。
在一些情況下，PAK之上游效應子包括(但不限於)TrkB受體；NMDA受體；腺苷受體；雌激素受體；整合素(integrin)；EphB受體；CDK5；FMRP；Rho家族的鳥嘌呤核苷三磷酸酶，包括Cdc42、Rac(包括(但不限於)Rac1及Rac2)、Chp、TC10及Wrnch-1；鳥嘌呤 核苷酸交換因子(「GEF」)，諸如(但不限於)GEFT、α-p-21活化激酶相互作用交換因子(αPIX)、Kalirin-7及Tiam1；G蛋白偶合受體激酶相互作用蛋白1(GIT1)；及神經鞘胺醇(sphingosine)。
在一些情況下，PAK之下游效應子包括(但不限於)PAK激酶之受質，諸如肌凝蛋白輕鏈激酶(Myosin light chain kinase，MLCK)、調控性肌凝蛋白輕鏈(R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II重鏈、肌凝蛋白VI、鈣調蛋白結合蛋白(Caldesmon)、肌間線蛋白(Desmin)、Op18/微管不穩定蛋白(stathmin)、梅林蛋白、細絲蛋白A(Filamin A)、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶3(caspase 3)、雌激素及/或孕酮(progesterone)受體、RhoGEF、GEF-H1、NET1、Gαz、磷酸甘油酸變位酶-B(phosphoglycerate mutase-B)、RhoGDI、泌乳素(prolactin)、p41Arc、皮質肌動蛋白(cortactin)及/或極光激酶-A(Aurora-A)(參見例如Bokoch等人，2003,Annu.Rev.Biochem.,72：743；及Hofmann等人，2004,J.Cell Sci.,117：4343)。其他結合於細胞中之PAK的物質包括CIB、鞘脂(sphingolipid)、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)、G蛋白β及/或γ次單元、PIX/COOL、GIT/PKL、Nef、樁蛋白(Paxillin)、NESH、含SH3蛋白質(例如Nck及/或Grb2)、激酶(例如Akt、PDK1、PI 3激酶/p85、Cdk5、Cdc2、Src激酶、Abl及/或蛋白激酶A(PKA))、及/或磷酸酶(例如磷酸酶PP2A、POPX1及/或POPX2)。
PAK抑制劑
本文描述治療一或多種與CNS病症相關之症狀的PAK抑制劑。本文亦描述包含逆轉或減輕一或多種與CNS病症相關之認知障礙及/或癡呆症及/或負性症狀及/或正性症狀之PAK抑制劑(例如本文所述之 PAK抑制劑化合物)的醫藥組合物。本文亦描述包含阻止或延遲與CNS病症相關之認知障礙及/或癡呆症及/或負性症狀及/或正性症狀之進程之PAK抑制劑(例如本文所述之PAK抑制劑化合物)的醫藥組合物。本文描述PAK抑制劑用於製造用以治療CNS病症之一或多種症狀之藥劑的用途。
在一些具體例中，PAK抑制劑為第I組PAK抑制劑，其抑制例如一或多種第I組PAK多肽，例如PAK1、PAK2及/或PAK3。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK1抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK2抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK3抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK3抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK2抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK4抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK2/PAK4抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK2/PAK3/PAK4抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑以同等或類似效能抑制所有三種第I組PAK的同功異型物(PAK1、2及PAK3)。在一些具體例中，PAK抑制劑為第II組PAK抑制劑，其抑制一或多種第II組PAK多肽，例如PAK4、PAK5及/或PAK6。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK4抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK5抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK6抑制劑。
在某些具體例中，本文描述之PAK抑制劑降低或抑制PAK1、PAK2、PAK3及/或PAK4中之一或多者的活性，而不影響PAK5及PAK6的活性。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑降低或抑制PAK1、PAK2及/或PAK3中之一或多者的活性，而不影響PAK4、 PAK5及/或PAK6的活性。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑降低或抑制PAK1、PAK2、PAK3中之一或多者及/或of PAK4、PAK5及/或PAK6中之一或多者的活性。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑為一或多種PAK之實質上完全抑制劑。如本文所用之「實質上完全抑制」意謂例如對一或多種靶向PAK之抑制>95%。在其他具體例中，「實質上完全抑制」意謂例如對一或多種靶向PAK之抑制>90%。在一些其他具體例中，「實質上完全抑制」意謂例如對一或多種靶向PAK之抑制>80%。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑為一或多種PAK的部分抑制劑。如本文所用之「部分抑制」意謂例如對一或多種靶向PAK之抑制為約40%至約60%。在其他具體例中，「部分抑制」意謂例如對一或多種靶向PAK之抑制為約50%至約70%。如本文所用，當PAK抑制劑實質上抑制或部分抑制某種PAK同功異型物之活性，而不影響另一種同功異型物之活性時，此意謂例如當使不受影響之同功異型物接觸與其他實質上受抑制或部分受抑制之同功異型物相同濃度的PAK抑制劑時，對該不受影響之同功異型物的抑制小於約10%。在其他情況下，當PAK抑制劑實質上抑制或部分抑制某種PAK同功異型物之活性，而不影響另一種同功異型物之活性時，此意謂例如當使不受影響之同功異型物接觸與其他實質上受抑制或部分受抑制之同功異型物相同濃度的PAK抑制劑時，對該不受影響之同功異型物的抑制小於約5%。仍在其他情況下，當PAK抑制劑實質上抑制或部分抑制某種PAK同功異型物之活性，而不影響另一種同功異型物之活性時，此意謂例如當使不受影響之同功異型物接觸與其他實質上受抑制或部分受抑制之同功異型物相同濃度的PAK抑制劑時，對該不受影響之同功異型物的抑制小於約1%。
在某些具體例中，本文提供具有式I結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中： R7 為其中環T為芳基或雜芳基環；R3 為經取代或未經取代環烷基、經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜芳基、或經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；Q 為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經 取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8 為H或R9；R9 為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0至8；且s為0至4。
在一個具體例中，為式I化合物，其中環T為芳基環。在一個具體例中，該芳基環為苯基基團。在另一個具體例中，為式I化合物，其中環T為雜芳基環。仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中環T係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁- 2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。在另一個具體例中，環T是噻唑。
在進一步具體例中，為式I化合物，其中R3是C鍵聯之雜環烷基。在一個具體例中，C鍵聯之雜環烷基是環氧丙烷(oxetane)、三亞甲亞胺(azetidine)、四氫呋喃、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、四氫哌喃及嗎啉。在進一步具體例中，C鍵聯之雜環烷基經至少一個C1-C6烷基或鹵素取代。在另一個具體例中，C1-C6烷基是甲基、乙基或正丙基。在一個具體例中，為式I化合物，其中R3是經取代或未經取代C鍵聯之雜芳基。在一個具體例中，R3係選自C鍵聯之吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。仍在另一個具體例中，R3為C鍵聯之噻唑。在另一個具體例中，R3為C鍵聯之吡唑。在進一步具體例中，R3是C鍵聯之噁二唑。在另一個具體例中，R3是經取代或未經取代環烷基。在進一步具體例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在進一步具體例中，R3是環戊基。在另一個具體例中，R3是環己基。
仍在另一個具體例中，R3為經至少一個選自以下之基團取代的C鍵聯之雜芳基：鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經 取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在一個具體例中，C鍵聯之雜芳基經C1-C6烷基取代。在另一個具體例中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在進一步具體例中，C鍵聯之雜芳基經甲基取代。在另一個具體例中，C鍵聯之雜芳基經乙基取代。在進一步具體例中，C鍵聯之雜芳基經正丙基或異丙基取代。
本文亦揭示式I化合物，其中R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R9、-OC(=O)R8、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、及-NR10C(=O)N(R10)2。在進一步具體例中，R4為鹵素。仍在另一個具體例中，R4係選自F、Cl、Br或I。在另一個具體例中，R4為F。仍在另一個具體例中，R4是經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在一個具體例中，R4是選自以下之經取代或未經取代烷基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在另一個具體例中，R4為OH。在進一步具體例中，R4為OCH3。仍在另一個具體例中，R4為OCF3。
在另一個具體例中，s是1。仍在另一個具體例中，s是0。
在一個具體例中，為式I化合物，其中Q是經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經 取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基。在另一個具體例中，Q是經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，Q是未經取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在進一步具體例中，Q是乙基。
仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中環B為芳基環。在另一個具體例中，環B為經取代或未經取代苯基。在進一步具體例中，環B為經取代或未經取代萘。在進一步具體例中，為式I化合物，其中環B是選自以下之雜芳基環：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
仍在進一步的具體例中，為式I化合物，其中R5為C3-C6環烷基環；或是包含1-3個N原子、O原子、S原子；或其任何組合的3-6-員雜環烷基環，且其中R5進一步經以下取代：鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基或經取代或未經取代雜環烷基。
在一個具體例中，R5為C3-C6環烷基環。在另一個具體例中，C3-C6環烷基環為環丙基。在另一個具體例中，C3-C6環烷基環為環戊基。在另一個具體例中，C3-C6環烷基為環己基。
在另一個具體例中，R5為OH或CN。在進一步具體例中，R5為OCF3或CF3。
仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中r是0。在另一個具體例中，r是1。在進一步具體例中，r是2。
在一個具體例中，為式I化合物，其中係選自：
仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中係選自：
仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中係選自：
在一個具體例中，為式I化合物，其中R5是鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、-OR10、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。在一個具體例中，R5係選自F、Cl、Br或I。在另一個具體例中，R5是F。
在另一個具體例中，為式I化合物，其中至少一個R5是-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、- NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。在一個具體例中，為式I化合物，其中至少一個R5是-N(R10)2或經取代或未經取代雜環烷基。仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中至少一個R5為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶或經取代或未經取代嗎啉。在進一步具體例中，為式I化合物，其中至少一個R5是-OR10。在一個具體例中，為式I化合物，其中至少一個R5是-OR10且R10是H。在另一個具體例中，R10是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和第三丁基的烷基。
在一個具體例中，為式I化合物，其中環B經-N(R10)2取代，其中R10係各自獨立地選自H和經取代或未經取代雜環烷基。在另一個具體例中，為式I化合物，其中環B經-NHR10取代，其中R10為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶或經取代或未經取代嗎啉。在進一步具體例中，為式I化合物，其中環B經-N(CH3)R10取代，其中R10為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶或經取代或未經取代嗎啉。
本文亦呈現如下式I化合物，其中環B經-OR10取代，其中R10為經取代或未經取代雜環烷基。在另一個具體例中，為式I化合物，其中環B經-OR10取代，其中R10為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶或經取代或未經取代嗎啉。仍在另一個具體例中，為式I化合物，其中環B經至少一個CF3取代。
仍在另一個具體例中，環B經至少兩個R5取代。在另一個具體例中，環B經鹵素及經取代或未經取代雜環烷基取代。在另一個具體例中，環B經至少一個F、Cl、Br或I及經取代或未經取代哌嗪、經 取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶或經取代或未經取代嗎啉所取代。
在另一態樣中，為具有式II結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：環T為芳基、或雜芳基環；R3為經取代或未經取代環烷基、經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜芳基、或經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-OR10、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或R9；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取 代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；s為0-4；環B為芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基或經取代、或未經取代雜環烷基；且r為0-8。
在進一步具體例中，為具有式III結構的化合物： 其中s1為0至3，且環T、環B、R3、R4、R5、Q和r如先前所述。
仍在進一步的具體例中，為具有式IV結構的化合物： 其中環B、R3、R4、R5、Q、s及r如先前所述。
在另一個具體例中，為具有式V結構的化合物： 其中環B、R3、R4、R5、Q、s及r如先前所述。
在另一個具體例中，為具有式Va結構的化合物： 其中環B、R3、R4、R5、Q、s及r如先前所述。
在另一個具體例中，為具有式Vb結構的化合物： 其中環B、R3、R4、R5、Q及r如先前所述。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪。
在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R3係選自
仍在另一個具體例中，R3係選自
仍在另一個具體例中，R3係選自
在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中為：
在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物， 其中R5是鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、-OR10、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5為-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5係選自：
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5是-N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5是經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉。在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中至少一個R5是-OR10。在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中R4獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代烷氧基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中s為0。
在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q是經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代雜烷基。在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q是經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。在進一步具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q是經取代或未經取代環烷基烷基、或經取代或未經取代雜環烷基烷基。在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q是經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q是經取代或未經取代芳基烷基、或經取代或未經取代雜芳基烷基。
在另一個具體例中，為式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物，其中Q係選自：
在一些具體例中，本文也提供具有式VI結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：W為一鍵；R6為-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代 或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取代或未經取代環烷基或雜環烷基；環A為經0-4個R4取代之經取代或未經取代芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取 代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一個具體例中，為具有式VI結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物，其中：W為一鍵；R6為-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、 或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在另一個具體例中，為具有式VI結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物，其中：W為一鍵；R6為-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為未經取代烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基； 各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
仍在另一個具體例中，為具有式VI結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物，其中：W為一鍵；R6為-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基； R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一些具體例中，本文提供具有式VII結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：W為一鍵；R6為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取 代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取代或未經取代環烷基或雜環烷基；環A為經0-4個R4取代之經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代 環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一個具體例中，為式VII化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，為式VII化合物，其中Q為經取代烷基。仍在另一個具體例中，為式VII化合物，其中Q為未經取代烷基。在進一步具體例中，為式VII化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。
在一些具體例中，本文提供具有式VIII結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：W為一鍵；R6為H或鹵素；R7為醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取代或未經取代環烷基或雜環烷基；環A為經0-4個R4取代之經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R9、-OC(=O)R8、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一個具體例中，為式VIII化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，為式VIII化合物，其中Q為經取代烷基。仍在另一個具體例中，為式VIII化合物，其中Q為未經取代烷基。在進一步具體例中，為式VIII化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。
在一些具體例中，本文也提供具有式IX結構之化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：W為一鍵；R6為經取代或未經取代烷基；R7為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取代或未經取代之環烷基或雜環烷基；環A為經0-4個R4取代之經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取 代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一個具體例中，為式IX化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，為式IX化合物，其中Q為經取代烷基。仍在另一個具體例中，為式IX化合物，其中Q為未經取代烷基。在進一步具體例中，為式IX化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代 或未經取代雜芳基烷基。
在一些具體例中，本文提供具有式X結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中；W為一鍵；R6為H；R7為醯基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、或經取代或未經取代雜芳基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基、或與環A稠合之經取代或未經取代之環烷基或雜環烷基；環A為經0-4個R4取代之經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、- NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R9、-OC(=O)R8、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8。
在一個具體例中，為式X化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，為式X化合物，其中Q為經取代烷基。仍在另一個具體例中，為式X化合物，其中Q為未經取代烷基。在進一步具體例中，為式X化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代 環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。
在一些具體例中，本文提供具有式XI結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：W為N-R1a；R1a為H或經取代或未經取代烷基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、- NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；r為0-8；R6為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、-N(R10)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、醯基、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在一個具體例中，為式XI化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基。在進一步具體例中，為式XI化合物，其中Q為經取代烷基。仍在另一個具體例中，為式XI化合物，其中Q為未經取代烷基。在進一步具體例中，為式XI化合物，其中Q為經取代或未經取代雜烷基、經 取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜芳基烷基。
在進一步的態樣中，為具有式XII結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：各Y3、Y4及Y5獨立地為N-R1a、CR1R2、SO2或C=O；R1a為H或經取代或未經取代烷基；R1及R2各自獨立地為H或經取代或未經取代烷基；環A為經取代或未經取代的芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基； R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8；s為0-4；R6為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、-N(R10)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、醯基、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取 代雜芳基。
在一些具體例中，為式XIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：R1a為H或經取代或未經取代烷基；環A為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環； 環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8；s為0-4；R6為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、-N(R10)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、醯基、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在一些具體例中，為式XIV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：p為1、2或3；R1及R2各自獨立地為H或經取代或未經取代烷基；或R1及R2與其所連接的碳一起形成C3-C6環烷基環；R1a為H或經取代或未經取代烷基；環A為經取代或未經取代之芳基或雜芳基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基； 各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8；s為0-4；R6為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、-N(R10)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、醯基、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在式XIV之一些具體例中，環A為雜芳基環。在式XIV之一些具體例中，環A為芳基環。在式XIV之一些具體例中，環A為雜環烷基環。在式XIV之一些具體例中，環A為環烷基環。
在一些具體例中，為式XV化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：各Y3、Y4及Y5獨立地為N-R1a、CR1R2、SO2或C=O；R1a為H或經取代或未經取代烷基；R1及R2各自獨立地為H或經取代或未經取代烷基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或經取代或未經取代烷基；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為經R5取代之芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、- S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0-8；s為0-4；R6為H、鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、-N(R10)2、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；R7為H、鹵素、-CN、-OH、醯基、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、-C(=O)N(R10)2、-CO2R10、-N(R10)2、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
在一些具體例中，化合物具有式XVA、式XVB、式XVC或式XVD結構或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中：各R11獨立地為H、鹵素、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、或兩個R11與其所連接的碳原子一起形成C=O；且k為1-4。
在進一步態樣中，為具有以下結構的化合物： 及；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
在一態樣中，為具有以下結構之化合物： 其中：R1為經由R1碳原子與苯基基團連接的5-或6-員雜芳基基團，且可任擇地經至少一個R4取代；R4及R5係各自獨立地選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-OR10、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、及經取代或未經取代雜環烷基； R2為或R6為H或經取代或未經取代烷基；n及m各自獨立地為從0至4的整數；R7為經取代或未經取代烷基-N(R8)2；R8為H或R9；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或 未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；R3為經取代或未經取代烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
在另一個具體例中，R1為經由R1之碳原子連接至苯基基團的5-員雜芳基基團。在另一個具體例中，R1為經由R1之碳原子連接至苯基基團的6-員雜芳基。在進一步具體例中，5-員或6-員雜芳基基團經至少選自以下的R4取代：鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-OR10、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基。在另一個具體例中，5-或6-員雜芳基基團經至少一個C1-C6烷基基團取代。在另一個具體例中，C1-C6烷基基團為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
在另一個具體例中，R2為；其中R6為H、或是選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丙基及第三丁基的C1-C6 烷基。在另一個具體例中，R2為；其中R6為選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丙基及第三丁基的C1-C6烷基。在進一步具體例中，R6為甲基。在進一步具體例中，R6為乙基。仍在進一步的具體例中，R6為異丙基。仍在另一個具體例中，R6為氫。在進一步具體例中，R5為鹵素。在另一個具體例中，R5為Cl。在進一步具體例中，R5為F。仍在進一步的具體例中，R5為Br。在另一個 具體例中，m是1且n是0。在另一個具體例中，m是0且n是0。
在一個具體例中，R3為甲基。在另一個具體例中，R3為乙基。
在一態樣中，為具有以下結構的化合物： 其中：R1係選自： R2係選自： R3為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
在一些具體例中，PAK抑制劑為小分子。如本文所提及之「小分 子」為尺寸小於約5千道爾頓(kilodalton，kDa)之有機分子。在一些具體例中，小分子小於約4 kDa、3 kDa、約2 kDa或約1 kDa。在一些具體例中，小分子小於約800道爾頓(dalton，Da)、約600 Da、約500 Da、約400 Da、約300 Da、約200 Da或約100 Da。在一些具體例中，小分子小於約4000 g/mol、小於約3000 g/mol、小於約2000 g/mol、小於約1500 g/mol、小於約1000 g/mol、小於約800 g/mol或小於約500 g/mol。在一些具體例中，小分子為非聚合的。通常，小分子並非蛋白質、多肽、聚核苷酸、寡核苷酸、多醣、醣蛋白或蛋白聚糖，但包括具有至多約40個胺基酸之肽。小分子之衍生物係指與原始小分子共有相同結構核心，但係自原始小分子經由一系列化學反應而製備的分子。列舉一例，小分子之前藥為彼小分子之衍生物。小分子之類似物係指與原始小分子共有相同或類似結構核心，且經由與原始小分子類似或相關之途徑或領域公認之變化而合成的分子。
在某些具體例中，本文描述之化合物具有一或多個對掌性中心。因而，本文預期所有立體異構體。在各種具體例中，本文描述之化合物係以光學活性形式或外消旋形式存在。應瞭解，本文描述之化合物涵蓋具有本文所述之治療上有用之性質的外消旋形式、光學活性形式、區位異構形式及立體異構形式或其組合。光學活性形式之製備係以任何適合方式達成，包括(作為非限制性實例)由再結晶技術解析外消旋形式，自光學活性起始物質合成，對掌性合成，或使用對掌性固定相進行層析分離。在一些具體例中，利用一或多種異構體之混合物作為本文所述之治療性化合物。在某些具體例中，本文描述之化合物含有一或多個對掌性中心。此等化合物係由任何方式製備，包括對映異構性選擇性合成法及/或分離對映異構體及/或非對映異構體之混合物。化合物及其異構體之 解析係由任何方式達成，包括(作為非限制性實例)化學處理、酶處理、分步結晶、蒸餾、層析及其類似方式。
在各種具體例中，本文描述之醫藥學上可接受之鹽包括(作為非限制性實例)硝酸鹽、氯化物、溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、六氟磷酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、安索酸鹽(amsonate)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及其類似鹽。此外，醫藥學上可接受之鹽包括(作為非限制性實例)鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、鹼金屬鹽(例如鈉依賴性鹽或鉀鹽)、銨鹽及其類似鹽。
本文描述之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經原子序數相同，但原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。適於納入本文所述化合物中之同位素之實例包括且不限於2H、3H、11C、13C、14C、36CI、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P、35S或其類似物。在一些具體例中，i經同位素標記之化合物適用於藥物及/或受質組織分佈研究。在一些具體例中，經諸如氘之較重同位素取代因代謝穩定性較高而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)。在一些具體例中，經諸如11C、18F、15O及13N之正電子發射同位素取代適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層攝影(PET)研究。經同位素標記之化合物係使用經同位素標記之適當試劑替代其他情況下所採用之未經標記試劑，經由任何適合方法或製程來製備。
本文所述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物係使用本文所述及如例如以下文獻中所述之技術及物質來合成：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)；March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版(Wiley 1992)；Carey及Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，A卷及B卷(Plenum 2000,2001)；及Green與Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版(Wiley 1999)(所有文獻之揭示內容皆以引用的方式併入)。為引入如本文提供之式中所存在之各個官能基，藉由使用適當試劑及條件來修改如本文所述之化合物的一般製備方法。利用以下合成方法作為指導。
本文所述之化合物係使用任何適合程序，從可自商業來源獲得或使用本文所述程序製備之化合物為起始物來合成。
藉由親電子試劑與親核試劑反應而形成共價鍵
使用各種親電子試劑及/或親核試劑對本文描述之化合物進行改質以形成新穎官能基團或取代基。題為「共價鍵及其前驅體之實例」的表A列出共價鍵及產生該等共價鍵之前驅官能基團的所選非限制性實例。表A用作可用於得到共價鍵之親電子試劑與親核試劑之各種組合的導則。前驅官能基團以親電子基團及親核基團表示。
保護基之使用
在所述反應中，當最終產物中需要反應性官能基團，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基時，必需保護此等反應性官能基團，以免其 不合需要地參與反應。保護基用於將一些或所有反應性官能基封端且防止此等基團參與化學反應直至移除保護基為止。在一些具體例中，預期各保護基可經由不同方式移除。在完全不同之反應條件下裂解之保護基滿足差異性移除之需求。
在一些具體例中，保護基係由酸性、鹼性、還原條件(諸如氫解)及/或氧化條件來移除。保護基如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及第三丁基二甲基矽烷基對酸不穩定，且在經Cbz基團(其可藉由氫解而移除)及Fmoc基團(其對鹼不穩定)保護之胺基存在下，用於保護羧基及羥基反應性官能基。在經諸如胺基甲酸第三丁酯基之酸不穩定基團或經對酸與鹼均穩定但可水解移除之胺基甲酸酯基封端之胺的存在下，羧酸及羥基反應性官能基可以鹼不穩定基團如(但不限於)甲基、乙基及乙醯基來封端。
在一些具體例中，用可水解移除之保護基(諸如苄基)將羧酸及羥基反應性官能基封端，而用鹼不穩定基團(諸如Fmoc)將能夠與酸進行氫鍵結之胺基封端。藉由使羧酸反應性官能基轉化成如本文所例示之簡單酯化合物(包括轉化成烷基酯)而加以保護，或用可氧化移除之保護基(諸如2,4-二甲氧基苄基)將羧酸反應性官能基封端，而用對氟化物不穩定之胺基甲酸矽烷酯基將共同存在之胺基封端。
烯丙基封端基在酸保護基及鹼保護基存在下適用，因為烯丙基封端基穩定且隨後可經由金屬或π酸催化劑加以移除。舉例而言，在酸不穩定胺基甲酸第三丁酯或鹼不穩定乙酸胺保護基存在下，用Pd0催化之反應來脫除經烯丙基封端之羧酸的保護基。另一形式之保護基為化合物或中間物所連接之樹脂。只要殘基與樹脂連接，彼官能基團即被封端且不會反應。一旦自樹脂釋放，官能基團即可用於反應。
通常，封端基/保護基係選自：
其他保護基以及適用於保護基產生及其移除之技術的詳細描述被描述於以下文獻中：Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版John Wiley & Sons,New York,NY,1999，及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994，該等文獻之揭示內容以引用的方式併入本文中。
某些定義
如本文所用之術語「治療」包括達成治療效益及/或預防效益。治療效益欲包括根除或改善所治療之潛在病症或病狀。舉例而言，在患有亨廷頓氏病之個體中，治療效益包括減缓或部分及/或完全阻止疾病進程，或部分或完全逆轉該疾病。又，治療效益係藉由根除或改善一或多種與潛在病狀相關之生理或心理症狀來達成，以使得儘管患者仍受病狀影響，但在患者中觀測到有所改善。舉例而言，在罹患癲癇症之個體中，治療效益包括減缓或部分及/或完全阻止癲癇發作，或降低癲癇發作之頻率。治療之預防效益包括預防病狀，延遲病狀之進程，或減少病 狀發生之可能性。如本文所用之「治療」包括預防。
如本文所用之片語「異常棘尺寸」係指與CNS病症相關之樹突棘體積或樹突棘表面積(例如棘頭及/或棘頸之體積或表面積)相對於同年齡之正常個體(例如小鼠、大鼠或人類)之相同腦區域(例如CA1區、前額葉皮質)中的棘體積或表面積有顯著偏差；此等異常酌情由包括例如組織樣本、相關動物模式、事後分析或其他模式系統之方法來確定。
片語「缺陷性棘形態」或「異常棘形態」係指與CNS病症相關之樹突棘形狀、體積、表面積、長度、寬度(例如頸部直徑)、棘頭直徑、棘頭體積、棘頭表面積、棘密度、成熟棘與未成熟棘之比率、棘體積與棘長度之比率，或其類似形態，相對於同年齡之正常個體(例如小鼠、大鼠或人類)之相同腦區域中所觀測到的樹突棘形狀、體積、表面積、長度、寬度(例如頸部直徑)、棘密度、成熟棘與未成熟棘之比率、棘體積與棘長度之比率或其類似形態出現異常；此等異常或缺陷酌情由包括例如組織樣本、相關動物模式、事後分析或其他模式系統之方法來確定。
片語「異常棘功能」或「缺陷性棘功能」係指經歷與CNS病症相關之隨刺激所產生形態或功能變化(例如在活化AMPA及/或NMDA受體之後、LTP、LTD等)之樹突棘相較於同年齡之正常個體之相同腦區域中的樹突棘有缺陷。棘功能之「缺陷」包括例如樹突棘可塑性降低(例如樹突棘形態或樹突棘中之肌動蛋白(actin)重排發生異常小變化)或樹突可塑性之程度過度(例如樹突棘形態或樹突棘中之肌動蛋白重排發生異常大變化)。此等異常或缺陷酌情由包括例如組織樣本、相關動物模式、事後分析或其他模式系統之方法來確定。
片語「異常棘活動力」係指與CNS病症相關之樹突棘的移動相較 於同年齡之正常個體之相同腦區域中的樹突棘顯著較慢或較快。棘形態(例如棘長度、密度或其類似形態)或突觸可塑性或突觸功能(例如LTP、LTD或其類似功能)或棘活動力之任何缺陷在任何腦區域中發生，包括例如額葉皮質、海馬體、扁桃體、CA1區、前額葉皮質或其類似區域。此等異常或缺陷酌情由包括例如組織樣本、相關動物模式、事後分析或其他模式系統之方法來確定。
如本文所用之片語「生物活性」係指在生物系統及/或生物體中具有活性之任何物質的特徵。舉例而言，在投與生物體時對彼生物體具有生物效應之物質被視為具生物活性。在特定具體例中，當某一蛋白質或多肽具生物活性時，共有該蛋白質或多肽之至少一種生物活性的該蛋白質或多肽之一部分通常稱為「生物活性」部分。
如本文所述之CNS病症為可影響脊髓或腦之病症。僅舉例而言，CNS病症包括精神分裂症、精神病症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症、阿茲海默氏病、年齡相關之認知衰退、輕度認知障礙、與停經相關之認知衰退、帕金森氏病、亨廷頓氏病、物質濫用及物質依賴、X脆折、瑞特氏症候群、安琪曼症候群、亞斯伯格氏症候群、自閉症、自閉症系列障礙、神經纖維瘤病I、神經纖維瘤病II、結節性硬化症、臨床抑鬱症、躁鬱症、躁症、癲癇症、智力遲鈍、唐氏症候群、尼曼-匹克二氏病、海綿狀腦炎、拉弗拉病、楓糖漿尿病、母體苯酮尿症、非典型苯酮尿症、廣泛性焦慮症、特納症候群、羅威症候群、強迫症、恐慌症、恐懼症、創傷後壓力症、神經性厭食症及神經性貪食症。
如本文所用之智力遲鈍為一種特徵為認知功能顯著受損及適應性行為有缺陷之病症。僅舉例而言，智力遲鈍為唐氏症候群、胎兒酒精症候群、克萊恩費特氏症候群、先天性甲狀腺功能低下、威廉氏症候群、 史-李-歐症候群、普威二氏症候群、費倫-麥克德米德症候群、莫厄特-威爾遜症候群、纖毛病變或羅威症候群。
如本文所用之術語「皮質下癡呆症」係指與亨廷頓氏病相關之症狀(例如，諸如計劃、認知靈活性、抽象思維、規則獲取、起始適當行動、抑制不當行動之執行功能方面的缺陷；記憶缺失，諸如短期記憶缺失、長期記憶缺失、間歇性(某人之生活記憶)、程序性(如何進行某一活動之身體記憶)及工作記憶及其類似記憶的缺失)。在一些情況下，藉由神經心理或行為測試來鑑別、監測或診斷「向癡呆症發展之進程」。在其他情況下，藉由神經成像或腦部掃描來鑑別、監測或診斷「向癡呆症發展之進程」。
如本文所用之術語「有效量」為在全身投與時足以實現有益或所要結果(諸如有益或所要臨床結果)或實現認知、記憶、心境增強或其他所要效果的量。有效量亦為產生預防效果之量，例如延遲、減少或消除與CNS病症相關之病理病狀或不合需要之病狀出現的量。有效量可任擇地以一或多次投药來投与。就治療而言，本文所述組合物之「有效量」為足以缓和、減輕、改善、穩定、逆轉或減緩CNS病症(例如向癡呆症發展之認知衰退、智力遲鈍或其類似病症)之進程的量。「有效量」包括任何PAK抑制劑單獨或與一或多種用於治療疾病或病症之藥劑聯合使用的量。如本文所述之治療劑之「有效量」將由患者之主治醫師或其他醫療護理提供者來確定。影響治療有效量之因素將包括PAK抑制劑之吸收概況(例如其攝入腦中之速率)、自疾病起始以來所歷經之時間，及所治療個體之年齡、身體狀況、其他疾病病況之存在及營養狀況。另外，患者接受之其他藥物，例如與PAK抑制劑組合使用之抗抑鬱藥，通常將影響欲投與之治療劑之治療有效量的確定。
如本文所用之術語「抑制劑」係指能夠抑制(包括部分抑制或立體異位抑制)標靶分子(例如p21活化激酶)之一或多種生物活性的分子。抑制劑例如藉由降低或遏制標靶分子之活性及/或降低或遏制信號轉導而起作用。在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑使得一或多種PAK實質上完全受抑制。在一些具體例中，片語「部分抑制劑」係指例如可藉由部分降低或遏制標靶分子之活性及/或部分降低或遏制信號轉導而誘導部分反應的分子。在一些情況下，部分抑制劑模擬抑制劑之空間排列、電子性質或一些其他物理化學及/或生物性質。在一些情況下，在較高含量之抑制劑存在下，部分抑制劑與該抑制劑競爭佔據標靶分子且相對於單獨抑制劑使得功效降低。在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑為一或多種PAK之部分抑制劑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑為PAK之立體異位調節劑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑阻斷PAK之p21結合域。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑阻斷PAK之ATP結合位點。在一些具體例中，PAK抑制劑為「第II型」激酶抑制劑。在某一具體例中，PAK抑制劑穩定呈非活性構形之PAK。在一些具體例中，PAK抑制劑穩定PAK之「外DFG(DFG-out)」構形。
在一些具體例中，PAK抑制劑降低、消除及/或移除PAK與其至少一種天然結合搭配物(例如Cdc42或Rac)之間的結合。在一些情況下，PAK與其至少一種天然結合搭配物之間的結合在不存在PAK抑制劑之情況下相比存在PAK抑制劑之情況下較強(例如強90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%或20%)。或者或另外，PAK抑制劑例如藉由直接結合於催化位點或藉由改變PAK之構形以使催化位點變得對受質不可接近來抑制PAK之磷酸轉移酶活性。在一些具體例中， PAK抑制劑抑制PAK使其至少一種標靶受質(例如LIM激酶1(LIMK1)、肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)、皮質肌動蛋白)或其自身磷酸化的能力。PAK抑制劑包括無機及/或有機化合物。
在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突棘長度。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突棘長度。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突頸部直徑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突頸部直徑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突棘頭部直徑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突棘頭部直徑。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突棘頭部體積。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突棘頭部體積。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突棘表面積。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突棘表面積。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加樹突棘密度。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少樹突棘密度。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑增加蕈形棘之数目。在一些具體例中，本文描述之PAK抑制劑减少蕈形棘之数目。
在一些具體例中，適於本文描述之方法的PAK抑制劑为直接PAK抑制劑。在一些具體例中，適於本文描述之方法的PAK抑制劑为間接PAK抑制劑。在一些具體例中，適於本文描述之方法的PAK抑制劑使PAK活性相對於基礎PAK活性水準下降約1.1倍至約100倍，例如相對於基礎PAK活性下降約1.1倍至約1.2倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、2.0倍、3.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.5倍、9.7倍、10倍、12倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、90倍、95倍，或約1.1倍至約100倍之間的任何其他量。在一些 具體例中，PAK抑制劑為可逆PAK抑制劑。在其他具體例中，PAK抑制劑為不可逆PAK抑制劑。直接PAK抑制劑可任擇地用於製造用以治療CNS病症之藥劑。
在一些具體例中，用於本文所述方法之PAK抑制劑針對PAK活化之活體外ED50小於100 μM(例如小於10 μM、小於5 μM、小於4 μM、小於3 μM、小於1 μM、小於0.8 μM、小於0.6 μM、小於0.5 μM、小於0.4 μM、小於0.3 μM、小於0.2 μM、小於0.1 μM、小於0.08 μM、小於0.06 μM、小於0.05 μM、小於0.04 μM、小於0.03 μM、小於0.02 μM、小於0.01 μM、小於0.0099 μM、小於0.0098 μM、小於0.0097 μM、小於0.0096 μM、小於0.0095 μM、小於0.0094 μM、小於0.0093 μM、小於0.00092 μM或小於0.0090 μM)。
在一些具體例中，用於本文所述方法之PAK抑制劑針對PAK活化之活體外ED50小於100 μM(例如小於10 μM、小於5 μM、小於4 μM、小於3 μM、小於1 μM、小於0.8 μM、小於0.6 μM、小於0.5 μM、小於0.4 μM、小於0.3 μM、小於0.2 μM、小於0.1 μM、小於0.08 μM、小於0.06 μM、小於0.05 μM、小於0.04 μM、小於0.03 μM、小於0.02 μM、小於0.01 μM、小於0.0099 μM、小於0.0098 μM、小於0.0097 μM、小於0.0096 μM、小於0.0095 μM、小於0.0094 μM、小於0.0093 μM、小於0.00092 μM或小於0.0090 μM)。
如本文所用之突觸功能係指突觸傳遞及/或突觸可塑性，包括突觸可塑性之穩定化。如本文所用之「突觸可塑性之缺陷」或「異常突觸可塑性」係指在刺激彼突觸之後的異常突觸可塑性。在一些具體例中，突 觸可塑性之缺陷為LTP減小。在一些具體例中，突觸可塑性之缺陷為LTD增大。在一些具體例中，突觸可塑性之缺陷為不穩定的突觸可塑性(例如波動、隨機增大或減小)。在一些情況下，突觸可塑性之量度為LTP及/或LTD(例如藉由θ叢發刺激(theta-burst stimulation)、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率(例如1 Hz)刺激而誘導)，及穩定化之後的LTP及/或LTD。在一些具體例中，LTP及/或LTD之穩定化在任何腦區域發生，包括額葉皮質、海馬體、前額葉皮質、扁桃體或其任何組合。
如本文所用之「突觸可塑性之穩定化」係指在誘導(例如藉由θ叢發刺激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率(例如1 Hz)刺激)之後LTP或LTD穩定。
「突觸傳遞之異常穩定化」(例如LTP或LTD之異常穩定化)係指在誘導範式(例如藉由θ叢發刺激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率(例如1 Hz)刺激)或對經由藥理學或電生理學方式破壞之易感性時段延長之後，不能建立穩定的突觸傳遞基線。
如本文所用之「突觸傳遞」或「基線突觸傳遞」係指正常個體(例如未罹患CNS病症之個體)或針對正常個體之動物模式所預測的EPSP及/或IPSP振幅及頻率、神經元興奮性或群體尖峰(population spike)臨限值。如本文所用之「異常突觸傳遞」或「缺陷性突觸傳遞」係指突觸傳遞相較於正常個體或針對正常個體之動物模式所預測的突觸傳遞有任何偏差。在一些具體例中，罹患CNS病症之個體具有基線突觸傳遞之缺陷，其為基線突觸傳遞相較於正常個體中或針對正常個體之動物模式所預測的基線突觸傳遞有所減少。在一些具體例中，罹患CNS病症之個體具有基線突觸傳遞之缺陷，其為基線突觸傳遞相較於正常個體中 或針對正常個體之動物模式所預測的基線突觸傳遞有所增加。
如本文所用之「感覺運動閘控」係例如藉由量測人類驚跳反應之前脈衝抑制(PPI)及/或習慣性來評估。在一些具體例中，感覺運動閘控之缺陷為感覺運動閘控不足。在一些具體例中，感覺運動閘控之缺陷為感覺運動閘控增強。
如本文所用之「異常突觸可塑性之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常突觸可塑性向與正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性實質上相同之突觸可塑性程度變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性的約80%至約120%。仍在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性的約70%至約130%。如本文所用之「異常突觸可塑性之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常突觸可塑性趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性的任何變化。如本文所用之「部分正常化之突觸可塑性」或「部分正常之突觸可塑性」為例如正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸可塑性高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性時，該異常突觸可塑性之正常化或部分正常化為異常突觸可塑性減小。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸可塑性低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性時， 該異常突觸可塑性之正常化或部分正常化為異常突觸可塑性增大。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之突觸可塑性的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機增大或減小)突觸可塑性向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的突觸可塑性變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之突觸可塑性的正常化或部分正常化為自非穩定化突觸可塑性向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸可塑性為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的突觸可塑性變化。
如本文所用之「異常基線突觸傳遞之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常基線突觸傳遞向與正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞實質上相同之基線突觸傳遞水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞的約80%至約120%。仍在其他具體例中，仍在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中所量測或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞的約70%至約130%。如本文所用之「異常基線突觸傳遞之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常基線突觸傳遞趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞的任何變化。如本文所用之「部分正常化之基線突觸傳遞」或「部分正常之基線突觸傳遞」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中， 當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常基線突觸傳遞高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞時，該異常基線突觸傳遞之正常化或部分正常化為異常基線突觸傳遞減少。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常基線突觸傳遞低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞時，該異常基線突觸傳遞之正常化或部分正常化為異常基線突觸傳遞增加。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之基線突觸傳遞的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機增加或減少)基線突觸傳遞向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的基線突觸傳遞變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常基線突觸傳遞的正常化或部分正常化為自非穩定化基線突觸傳遞向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之基線突觸傳遞為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的基線突觸傳遞變化。
如本文所用之「異常突觸功能之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常突觸功能向與正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能實質上相同之突觸功能水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能的約80%至約120%。仍在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能的約70%至約130%。如本文所用之「異常突觸功能之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS 病症之個體中的異常突觸功能趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能的任何變化。如本文所用之「部分正常化之突觸功能」或「部分正常之突觸功能」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸功能高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能時，該異常突觸功能之正常化或部分正常化為異常突觸功能降低。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸功能低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能時，該異常突觸功能之正常化或部分正常化為異常突觸功能提高。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之突觸功能的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機提高或降低)突觸功能向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的突觸功能變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常突觸功能的正常化或部分正常化為自非穩定化突觸功能向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之突觸功能為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的突觸功能變化。
如本文所用之「異常長期增益(LTP)之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常LTP向與正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP實質上相同之LTP水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之LTP的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之LTP的約80%至約120%。 仍在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之LTP的約70%至約130%。如本文所用之「異常LTP之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常LTP趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP的任何變化。如本文所用之「部分正常化之LTP」或「部分正常之LTP」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模式所預測之LTP的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTP高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP時，該異常LTP之正常化或部分正常化為異常LTP減小。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTP低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP時，該異常LTP之正常化或部分正常化為異常LTP增大。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之LTP的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機增大或減小)LTP向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的LTP變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTP的正常化或部分正常化為自非穩定化LTP向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTP為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的LTP變化。
如本文所用之「異常長期壓抑(LTD)之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常LTD向與正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD實質上相同之LTD水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之 LTD的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之LTD的約80%至約120%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之LTD的約70%至約130%。如本文所用之「異常LTD之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常LTD趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD的任何變化。如本文所用之「部分正常化之LTD」或「部分正常之LTD」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模式所預測之LTD的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTD高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD時，該異常LTD之正常化或部分正常化為異常LTD減小。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTD低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD時，該異常LTD之正常化或部分正常化為異常LTD增大。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之LTD的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機增大或減小)LTD向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的LTD變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常LTD的正常化或部分正常化為自非穩定化LTD向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之LTD為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的LTD變化。
如本文所用之「異常感覺運動閘控之正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常感覺運動閘控向與正常個體或自 正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控實質上相同之感覺運動閘控水準變化。如本文所用之實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控的約90%至約110%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控的約80%至約120%。在其他具體例中，實質上相同意謂例如正常個體中或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控的約70%至約130%。如本文所用之「異常感覺運動閘控之部分正常化」係指罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中的異常感覺運動閘控趨向正常個體或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控的任何變化。如本文所用之「部分正常化之感覺運動閘控」或「部分正常之感覺運動閘控」為例如正常個體所量測或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控的±約25%、±約35%、±約45%、±約55%、±約65%或±約75%。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常感覺運動閘控高於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控時，該異常感覺運動閘控之正常化或部分正常化為異常感覺運動閘控減小。在一些具體例中，當罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常感覺運動閘控低於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控時，該異常感覺運動閘控之正常化或部分正常化為異常感覺運動閘控增大。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之感覺運動閘控的正常化或部分正常化為自不穩定(例如波動、隨機增大或減小)感覺運動閘控向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控為正常(例如穩定)或部分正常(例如波動較小)的感覺運動閘控變化。在一些具體例中，罹患、疑似患有或易患上CNS病症之個體中之異常感覺運動閘控的正常化或 部分正常化為自非穩定化感覺運動閘控向相較於正常個體或自正常個體之動物模式所預測之感覺運動閘控為正常(例如穩定)或部分正常(例如部分穩定)的感覺運動閘控變化。
如本文所用之核酸序列「表現」係指以下一或多個事件：(1)自DNA序列產生RNA模板(例如藉由轉錄)；(2)加工RNA轉錄物(例如藉由拼接、編輯、形成5'帽及/或形成3'端)；(3)使RNA轉譯為多肽或蛋白質中；(4)對多肽或蛋白質進行轉譯後修飾。
如本文所用之術語「PAK多肽」或「PAK蛋白質」或「PAK」係指屬於p21活化絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族之蛋白質。此等蛋白質包括哺乳動物PAK同功異型物，例如第I組PAK蛋白質(有時稱為A組PAK蛋白質)，包括PAK1、PAK2、PAK3；以及第II組PAK蛋白質(有時稱為B組PAK蛋白質)，包括PAK4、PAK5及/或PAK6。PAK多肽或PAK蛋白質亦包括低等真核生物同功異型物，諸如酵母Ste20(Leberter等人，1992,EMBO J.,11：4805；以引用的方式併入本文中)及/或網柄菌(Dictyostelium)單頭肌凝蛋白I重鏈激酶(Wu等人，1996,J.Biol.Chem.,271：31787；以引用的方式併入本文中)。PAK胺基酸序列之代表性實例包括(但不限於)人類PAK1(GenBank寄存編號AAA65441)、人類PAK2(GenBank寄存編號AAA65442)、人類PAK3(GenBank寄存編號AAC36097)、人類PAK4(GenBank寄存編號NP_005875及CAA09820)、人類PAK5(GenBank寄存編號CAC18720及BAA94194)、人類PAK6(GenBank寄存編號NP_064553及AAF82800)、人類PAK7(GenBank寄存編號Q9P286)、線蟲(C.elegans)PAK(GenBank寄存編號BAA11844)、黑腹果蠅(D.melanogaster)PAK(GenBank寄存編號AAC47094)及大鼠 PAK1(GenBank寄存編號AAB95646)。在一些具體例中，PAK多肽包含如下胺基酸序列：與GenBank寄存編號AAA65441、AAA65442、AAC36097、NP_005875、CAA09820、CAC18720、BAA94194、NP_064553、AAF82800、Q9P286、BAA11844、AAC47094及/或AAB95646之序列至少70%至100%一致，例如至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致，或約70%至約100%之間的任何其他百分比一致。在一些具體例中，第I組PAK多肽包含如下胺基酸序列：與GenBank寄存編號AAA65441、AAA65442及/或AAC36097之序列至少70%至100%一致，例如至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致，或約70%至約100%之間的任何其他百分比一致。
編碼PAK蛋白質之PAK基因之代表性實例包括(但不限於)人類PAK1(GenBank寄存編號U24152)、人類PAK2(GenBank寄存編號U24153)、人類PAK3(GenBank寄存編號AF068864)、人類PAK4(GenBank寄存編號AJ011855)、人類PAK5(GenBank寄存編號AB040812)及人類PAK6(GenBank寄存編號AF276893)。在一些具體例中，PAK基因包含如下核苷酸序列：與GenBank寄存編號U24152、U24153、AF068864、AJ011855、AB040812及/或AF276893之序列至少70%至100%一致，例如至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致，或約70%至約100%之間的任何其他百分比一致。在一些具體例中，第I組PAK基因包含如下核苷酸序列：與GenBank寄存編號U24152、U24153及/或AF068864之序列至少70%至100%一 致，例如至少75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%一致，或約70%至約100%之間的任何其他百分比一致。
為確定兩個胺基酸序列或兩個核酸之同源百分比，出於最佳比較之目的對序列進行比對(例如可將間隙引入第一胺基酸或核酸序列之序列中以與第二胺基酸或核酸序列進行最佳比對)。隨後比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之某一位置由與第二序列中之相應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在彼位置處一致。兩個序列之間的同源百分比為該等序列所共有之一致位置之數目的函數(亦即一致性%=一致位置之數目/位置之總數目(例如重疊位置)×100)。在一個具體例中，兩個序列之長度相同。
為確定兩個序列之間的同源百分比，使用Karlin及Altschul(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2264-2268之演算法，如Karlin及Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877中作出修改。此類演算法併入Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-410之NBLAST及XBLAST程式中。使用NBLAST程式，計分=100，字長=12進行BLAST核苷酸搜尋以獲得與本文所述或所揭示之核酸分子同源的核苷酸序列。使用XBLAST程式，計分=50，字長=3進行BLAST蛋白質搜尋。為了出於比較之目的獲得間隙比對，利用如Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述之間隙BLAST。當利用BLAST及間隙BLAST程式時，使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)之網站以獲得更多細節(在ncbi.nlm.nih.gov之全球資訊網上)。適用於本文 所述方法中之蛋白質亦包括如下蛋白質：相較於本文所述之任何蛋白質PAK抑制劑之胺基酸序列，具有1至15個胺基酸變化，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸取代、缺失或添加。在其他具體例中，改變之胺基酸序列與本文所述之任何蛋白質PAK抑制劑之胺基酸序列至少75%一致，例如77%、80%、82%、85%、88%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或100%一致。此等序列變異型蛋白質適於本文所述之方法，只要改變之胺基酸序列保留足以在本文所述之組合物及方法中發揮功能之生物活性即可。當進行胺基酸取代時，該等取代應為保守性胺基酸取代。在常見胺基酸中，舉例而言，「保守性胺基酸取代」係由在以下各組內胺基酸之間的取代來說明：(1)甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸，(2)苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸，(3)絲胺酸及蘇胺酸，(4)天冬胺酸及麩胺酸，(5)麩醯胺酸及天冬醯胺，及(6)離胺酸、精胺酸及組胺酸。BLOSUM62表為源自蛋白質序列區段之約2,000個局部多重比對的胺基酸取代矩陣，其表示500組以上相關蛋白質之高度保存區域(Henikoff等人(1992),Proc.Natl Acad.Sci.USA,89：10915-10919)。因此，BLOSUM62取代頻率用於界定可引入所述或本文所述之胺基酸序列中的保守性胺基酸取代。儘管有可能僅基於化學性質(如上文所論述)來設計胺基酸取代，但措辭「保守性胺基酸取代」較佳係指由大於-1之BLOSUM62值表示之取代。舉例而言，若某一胺基酸取代由0、1、2或3之BLOSUM62值表徵，則該取代為保守的。根據此系統，較佳保守性胺基酸取代由至少1(例如1、2或3)之BLOSUM62值表徵，而更佳保守性胺基酸取代由至少2(例如2或3)之BLOSUM62值表徵。
除非另有說明，否則如本文所用之術語「PAK活性」包括(但不限 於)以下至少一者：一或多種PAK同功異型物之PAK蛋白質-蛋白質相互作用、PAK磷酸轉移酶活性(分子間或分子間)、易位等。
如本文所用之「PAK抑制劑」係指直接或間接降低PAK活性之任何分子、化合物或組合物。在一些具體例中，PAK抑制劑抑制、降低及/或消除PAK mRNA及/或蛋白質之含量或PAK mRNA及/或蛋白質之半衰期，此等抑制劑稱為「清除劑」。在一些具體例中，PAK抑制劑為抑制、降低及/或消除PAK活性之PAK拮抗劑。在一些具體例中PAK抑制劑亦破壞、抑制或消除PAK與其天然結合搭配物(例如PAK激酶之受質、Rac蛋白質、cdc42蛋白質、LIM激酶)或作為病理性病狀中PAK之結合搭配物之蛋白質之間的相互作用，如使用標準方法所量測。在一些具體例中，PAK抑制劑為第I組PAK抑制劑，其抑制例如一或多種第I組PAK多肽，例如PAK1、PAK2及/或PAK3。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK1抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK2抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK3抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為混合型PAK1/PAK3抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑以同等或類似效能抑制所有三種第I組PAK同功異型物(PAK1、PAK2及PAK3)。在一些具體例中，PAK抑制劑為第II組PAK抑制劑，其抑制一或多種第II組PAK多肽，例如PAK4、PAK5及/或PAK6。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK4抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK5抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK6抑制劑。在一些具體例中，PAK抑制劑為PAK7抑制劑。如本文所用之PAK5多肽與PAK7多肽實質上同源。
在一些具體例中，PAK抑制劑降低、消除及/或移除PAK與其至少一種天然結合搭配物(例如Cdc42或Rac)之間的結合。在一些情況 下，PAK與其至少一種天然結合搭配物之間的結合在不存在PAK抑制劑之情況下相比存在PAK抑制劑之情況下較強(例如強90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%或20%)。在一些具體例中，PAK抑制劑阻止、降低或消除PAK與在疾病病況下於細胞或組織中異常積累或聚集之蛋白質之間的結合。在一些情況下，PAK與至少一種於細胞或組織中聚集或積累之蛋白質之間的結合在不存在PAK抑制劑之情況下相比存在抑制劑之情況下較強(例如強90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%或20%)。
如本文所用之「個體」為哺乳動物。在一些具體例中，個體為動物，例如大鼠、小鼠、犬或猴。在一些具體例中，個體為人類患者。在一些具體例中，「個體」為人類。在一些具體例中，個體罹患CNS病症或疑似罹患CNS病症或易患上CNS病症。
在一些具體例中，包含PAK抑制劑之藥用組合物係經「周邊投與」。如本文所用之此等術語係指以並非直接投與CNS之方式向個體投與藥劑(例如治療劑)之任何形式，亦即使藥劑與血腦障壁之非腦側接觸。如本文所用之「周邊投藥」包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、腹膜內、經皮、吸入、經頰、鼻內、直腸、經口、非經腸、舌下或經鼻。在一些具體例中，PAK抑制劑係經由腦內途徑投與。
術語「多肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用以指胺基酸殘基之聚合物。亦即，針對多肽之描述同樣適用於蛋白質之描述，反之亦然。該等術語適用於天然存在之胺基酸聚合物以及其中一或多個胺基酸殘基為非天然存在之胺基酸(例如胺基酸類似物)的胺基酸聚合物。如本文所用之該等術語涵蓋任何長度之胺基酸鏈，包括全長蛋白質(亦即抗原)，其中胺基酸殘基係由共價肽鍵連接。
術語「胺基酸」係指天然存在及非天然存在之胺基酸，以及以與天然存在之胺基酸類似之方式發揮功能的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然編碼之胺基酸為20種常見胺基酸(丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸)以及吡咯離胺酸(pyrolysine)及硒半胱胺酸(selenocysteine)。胺基酸類似物係指具有與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構，亦即具有與氫結合之α碳、羧基、胺基及R基團之化合物，諸如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此等類似物具有改變之R基團(諸如正白胺酸)或改變之肽骨架，但保留與天然存在之胺基酸相同的基本化學結構。
胺基酸在本文中可由其通常已知之三字母符號或由IUPAC-IUB生物化學命名委員會(Biochemical Nomenclature Commission)推薦之單字母符號來提及。同樣，核苷酸可由其通常所接受之單字母代碼來提及。
術語「核酸」係指去氧核糖核苷酸、去氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核苷酸及其呈單股或雙股形式之聚合物。除非特別限制，否則該術語涵蓋含有天然核苷酸之已知類似物之核酸，該等類似物具有與參考核酸類似之結合性質且以與天然存在之核苷酸類似之方式進行代謝。除非另有特別限制，否則該術語亦指寡核苷酸類似物，包括PNA(肽核酸)、用於反義技術中之DNA類似物(硫代磷酸酯、磷醯胺酸及其類似物)。除非另有指示，否則特定核酸序列亦蘊涵其經保守修飾之變異體(包括(但不限於)簡併密碼子取代)及互補序列以及明確指示之序列。特定言之，簡併密碼子取代可藉由產生其中一或多個所選(或所有)密碼子 之第三位置經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代之序列來達成(Batzer等人Nucleic Acid Res.19：5081(1991)；Ohtsuka等人J.Biol.Chem.260：2605-2608(1985)；及Cassol等人(1992)；Rossolini等人Mol.Cell.Probes 8：91-98(1994))。
術語「經分離」及「經純化」係指實質上或基本上自其天然環境移除或在其天然環境中富集之物質。舉例而言，經分離核酸為與樣本中通常側接其之核酸或其他核酸或組分(蛋白質、脂質等)分離的核酸。在另一實例中，若多肽實質上自其天然環境移除或在其天然環境中富集，則其經純化。純化及分離核酸與蛋白質之方法為有文獻記載之方法。
術語「抗體」描述天然免疫球蛋白亦或是部分或完全以合成方式產生之免疫球蛋白。該術語亦涵蓋具有作為抗原結合域與抗原結合域同源之結合域的任何多肽或蛋白質。此術語亦涵蓋CDR移植抗體。
如本文所用之術語抗體亦應理解為意謂抗體之保留特異性結合於抗原之能力的一或多種片段(一般參見Holliger等人Nature Biotech.23(9)1126-1129(2005))。此等抗體之非限制性實例包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段：包含兩個經由鉸鏈區之二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體單臂之VL及VH域組成之Fv片段；(v)由VH域組成之dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341：544 546)；及(vi)經分離之互補決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段之兩個域VL及VH係由獨立基因編碼，但可任擇地使用重組方法經由合成連接子將其接合，該合成連接子能夠使其成為VL區與VH區配對形成單價分子之單一蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv))；參見例如Bird等人(1988)Science 242：423426；及Huston等人(1988)Proc.Natl. Acad.Sci.USA 85：5879 5883；及Osbourn等人(1998)Nat.Biotechnol.16：778。此等單鏈抗體亦欲涵蓋在術語抗體之內。特定scFv之任何VH及VL序列可任擇地連接至人類免疫球蛋白恆定區cDNA或基因組序列，以產生編碼完整IgG分子或其他同型之表現載體。亦可任擇地在蛋白質化學或重組DNA技術中使用VH及VL來產生免疫球蛋白之Fab、Fv或其他片段。亦涵蓋其他形式之單鏈抗體，諸如微型雙功能抗體(diabody)。
「F(ab')2」及「Fab'」部分可任擇地藉由用蛋白酶，諸如胃蛋白酶(pepsin)及木瓜蛋白酶(papain)處理免疫球蛋白(單株抗體)來產生，且包括藉由在兩條H鏈中之每一者之鉸鏈區之間所存在的二硫鍵附近消化免疫球蛋白而產生之抗體片段。舉例而言，木瓜蛋白酶在兩條H鏈中之每一者之鉸鏈區之間所存在的二硫鍵上游使IgG裂解，以產生兩個同源抗體片段，其中由VL(L鏈可變區)及CL(L鏈恆定區)構成之L鏈以及由VH(H鏈可變區)及CHγ1(H鏈恆定區中之γ1區)構成之H鏈片段在其C端區域經由二硫鍵連接。此兩個同源抗體片段中之每一者稱為Fab'。胃蛋白酶亦在兩條H鏈中之每一者之鉸鏈區之間所存在的二硫鍵下游使IgG裂解，以產生稍大於其中兩個上述Fab'在鉸鏈區連接之片段的抗體片段。此抗體片段稱為F(ab')2。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於在重鏈CH1域之羧基端添加數個殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH在本文中為恆定域之半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2抗體片段最初係以Fab'片段對之形式製備，在該等片段之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學偶合有文獻記載。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。此區域由緊密非共價締合之一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域之二聚體組成。在此構型中，各可變域之三個高變區相互作用以界定VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。總體而言，六個高變區賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域(或僅包含三個對抗原具特異性之高變區的一半Fv)亦具有識別並結合抗原之能力，但親和力相比整個結合位點較低。
「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH域、VL域、或VH域與VL域兩者，其中兩個域均存在於單一多肽鏈中。在一些具體例中，Fv多肽進一步包含介於VH域與VL域之間的多肽連接子，其能夠使sFv形成抗原結合所要之結構。關於sFv之評述，參見例如Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg及Moore編，Springer-Verlag,New York，第269315頁(1994)。
「嵌合」抗體包括源自不同哺乳動物之組合的抗體。哺乳動物為例如兔、小鼠、大鼠、山羊或人類。不同哺乳動物之組合包括來自人類與小鼠來源之片段的組合。
在一些具體例中，所述或本文所述之抗體為單株抗體(MAb)，通常為藉由使小鼠單株抗體人類化而得到之嵌合人類-小鼠抗體。此等抗體係自例如已經「工程改造」以對抗原攻毒作出反應而產生特異性人類抗體的轉殖基因小鼠獲得。在此技術中，將人類重鏈及輕鏈基因座之元件引入源自胚胎幹細胞株且含有內源重鏈及輕鏈基因座之靶向破壞的小鼠品系中。在一些具體例中，轉殖基因小鼠合成對人類抗原具特異性之人類抗體，且該等小鼠用於產生分泌人類抗體之融合瘤。
术语「可任擇地經取代」或「經取代」意謂所提及基團經一或多個其他基團取代。在某些具體例中，一或多個其他基團個別地且獨立地選自醯胺、酯、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、酯、烷基碸、芳基碸、氰基、鹵素、烷醯基、烷醯基側氧基(alkoyloxo)、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、氟烷基、胺基、烷基-胺基、二烷基-胺基、醯胺基。
「烷基」基團係指脂族烴基。提及烷基包括「飽和烷基」及/或「不飽和烷基」。飽和抑或不飽和烷基皆包括分支鏈、直鏈或環狀基團。僅舉例而言，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基。在一些具體例中，烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。「低碳烷基」為C1-C6烷基。「雜烷基」基團以連接有適當數目之氫原子的雜原子取代烷基之任一碳(例如CH2基團經NH基團或O基團取代)。
「烷氧基」基團係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)xHy基團，其中烷基如本文所定義，且x及y係選自x=1、y=1及x=2、y=0之群。當x=2時，烷基可任擇地與其所連接之氮一起形成環狀環系統。
「醯胺」為具有式C(O)NHR或NHC(O)R之化學官能基，其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環基(經由環碳鍵結)。
術語「酯」係指具有式-C(=O)OR之化學官能基，其中R係選自 由烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜脂環基組成之群。
如本文所用之術語「芳基」係指芳環，其中形成環之各原子為碳原子。本文所述之芳基環包括具有五個、六個、七個、八個、九個或九個以上碳原子之環。芳基可任擇地經取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。
術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成環之各原子(亦即骨架原子)為碳原子。在各種具體例中，環烷基為飽和或部分不飽和的。在一些具體例中，環烷基與芳環稠合。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。環烷基之說明性實例包括(但不限於)以下官能基： 其類似部分。單環環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。二環環烷基包括(但不限於)四氫萘基、茚滿基、四氫并環戊二烯基(tetrahydropentalene)或其類似基團。多環環烷基包括金剛烷基、降冰片烷基(norbornane)或其類似基團。術語環烷基包括「不飽和非芳族碳環基」或「非芳族不飽和碳環基」，兩者均係指如本文所定義之含有至少一個碳碳雙鍵或一個碳碳參鍵之非芳族碳環。
術語「雜環」係指含有1至4個各選自O、S及N之環雜原子之雜芳族基團及雜脂環基團。在某些情況下，各雜環基在其環系統中具有 4至10個原子，且限制條件為該基團之環不含有兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基包括在環系統中具有3個原子之基團，但芳族雜環基在其環系統中必須具有至少5個原子。雜環基包括苯并稠合環系統。3員雜環基之一個實例為氮丙啶基(衍生自氮丙啶)。4員雜環基之一個實例為氮雜環丁烷基(衍生自氮雜環丁烷)。5員雜環基之一個實例為噻唑基。6員雜環基之一個實例為吡啶基，且10員雜環基之一個實例為喹啉基。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、N-哌啶基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)、氧硫雜環己烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二硫雜環己烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、□啉基、吲唑基、吲哚嗪基、呔嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、□啶基及呋喃并吡啶基。
術語「雜芳基」或者「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。含N「雜芳族」或「雜芳基」的官能基係指環中 至少一個骨架原子為氮原子之芳族基團。在某些具體例中，雜芳基為單環或多環。單環雜芳基之實例包括且不限於：
雙環雜芳基之實例包括且不限於： ，或其類似基團。
「雜脂環」基團或「雜環」基團或「雜環烷基」基團或「雜環基」基團係指至少一個骨架環原子為選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在各種具體例中，雜環烷基為飽和或部分不飽和的。在一些具體例中，該等基團與芳基或雜芳基稠合。飽和雜環烷基之實例包括
亦稱為非芳族雜環之雜環基或雜環烷基基團的其他說明性實例包括： 或其類似基團。
術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。
術語「鹵基」或者「鹵素」意謂氟、氯、溴及碘。
術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵素取代之烷基 及烷氧基結構。在基團中納入一個以上鹵素之具體例中，該等鹵素為相同或不同的。術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括其中鹵基為氟之鹵烷基及鹵烷氧基。
術語「雜烷基」包括可任擇地經取代之烷基、烯基及炔基，其一或多個骨架鏈原子係選自除碳以外之原子，例如氧、氮、硫、磷、矽或其組合。在某些具體例中，雜原子置於雜烷基之任何內部位置處。實例包括(但不限於)-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH-N(CH3)-CH3。在一些具體例中，至多兩個雜原子為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
「氰基」基團係指CN基團。
「異氰酸酯基」基團係指NCO基團。
「硫氰基」基團係指CNS基團。
「異硫氰基」基團係指NCS基團。
「烷醯氧基」係指RC(=O)O-基團。
「烷醯基」係指RC(=O)-基團。
化合物之合成
在一些具體例中，式I、II、III、IV、V、Va或Vb化合物係根據流程1及具體例部分中所述之程序來合成。
流程1
一般而言，藉由使(甲硫基)-吡啶并嘧啶酮I轉化成其溴代衍生物II來合成本文描述之式IX化合物。在核心之NH處進行取代，例如藉由以含有鹵素之Q進行烷基化，形成經取代之化合物III。使用諸如間氯過氧苯甲酸之氧化劑氧化磺醯基化合物III，得到亞磺醯基化合物IV。B環(V)加成得到式VI化合物。其中M表示諸如酸、酸酯、烷基錫、鋅原子或其他類似官能基之T環(VIII)加成得到化合物IX。或者，可使VI轉化成其酸VIII且可經由鹵素原子連接環T(X)，得到IX。本文所述之程序僅作為一個實例而提供，且決不會限制製備本文所述化合物之方法。
在其他具體例中，本文描述之化合物係根據流程2及具體例部分中所述之程序來合成。
一般而言，藉由使(甲硫基)-4-Q-經取代-胺基-嘧啶-甲醛I轉化成4-溴-2-氯苯基-吡啶并-嘧啶酮II來合成本文描述之式VII化合物。使用諸如間氯過氧苯甲酸之氧化劑氧化磺醯基化合物II，得到亞磺醯基化合物III。B環(IV)加成得到式V化合物。其中M表示諸如酸、酸酯、烷基錫、鋅原子或其他類似官能基基團之R1取代基加成得到化合物VII。本文所述之程序僅作為一個實例而提供，且決不會限制製備本文所述化合物之方法。
方法
本文提供用於治療CNS病症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之p21活化激酶抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文提供之方法的一些具體例中，投與p21活化激酶抑制劑會減輕或逆轉CNS病症之一或多種行為症狀(例如精神分裂症的負性症狀)(例如社交退縮、人格解體、食慾不振、衛生能力喪失、妄想、幻覺、抑鬱、情感遲鈍、無動機、興致缺乏、失語症、感覺受外力控制或其類似症狀)。在本文提供之方法的一些具體例中，投與p21活化激酶抑制劑(例如式I-XV化合物)會減輕或逆轉與CNS病症相關之一或多種負性症狀及/或 認知障礙(例如與精神分裂症、阿茲海默氏病、FXS、自閉症或其類似病症相關之執行功能、理解、推斷、決策、計劃、學習或記憶障礙)。
本文也提供調節樹突棘形態及/或突觸功能之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有精神分裂症、帕金森氏病、阿茲海默氏病、癲癇症或其類似病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在一些具體例中，調節樹突棘形態及/或突觸功能會減輕或逆轉與CNS病症相關之負性症狀及/或認知障礙。在一些具體例中，調節樹突棘形態及/或突觸功能會阻止或延遲與CNS病症相關之症狀的進一步惡化(例如認知障礙之進程及/或身體功能之喪失)。在一些具體例中，調節樹突棘形態及/或突觸功能會穩定或逆轉疾病症狀(例如降低癲癇發作頻率，穩定輕度認知障礙，及防止向早期癡呆症發展)。在本文提供之方法的一些具體例中，投與p21活化激酶抑制劑會阻止或延遲與CNS病症(例如阿茲海默氏病)相關之記憶及/或認知的進行性喪失。
本文提供調節突觸功能或突觸可塑性之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有本文所述之任何CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。調節突觸功能或可塑性包括例如減輕或逆轉LTP、LTD或其類似方面之缺陷。
LTP之缺陷包括例如罹患或疑似患有CNS病症之個體之任何腦區域中的LTP增大或LTP減小。LTD之缺陷包括例如罹患或疑似患有CNS病症之個體之任何腦區域(例如顳葉、頂葉、額葉皮質、扣帶回(cingulate gyrus)、前額葉皮質、皮質、或海馬體、或任何其他腦區域或其組合)中的LTD減小或LTD增大。
在方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑(例如式I-XV化合物) 藉由增強罹患或疑似患有CNS病症之個體中之長期增益(LTP)而調節突觸功能(例如突觸傳遞及/或可塑性)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與有需要之個體PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)藉由增強前額葉皮質、或皮質、或海馬體、或任何其他腦區域或其組合中之長期增益(LTP)而調節突觸功能(例如突觸傳遞及/或可塑性)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑藉由減弱罹患或疑似患有CNS病症之個體中之長期壓抑(LTD)而調節突觸功能(例如突觸傳遞及/或可塑性)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與有需要之個體PAK抑制劑藉由減弱顳葉、頂葉、額葉皮質、扣帶回、前額葉皮質、皮質、或海馬體、或任何其他腦區域或其組合中之長期壓抑(LTD)而調節突觸功能(例如突觸傳遞及/或可塑性)。
在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會逆轉由可溶性Aβ二聚體或寡聚物誘導之突觸功能(亦即突觸傳遞及/或突觸可塑性)缺陷。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會逆轉由不溶性Aβ寡聚物及/或含Aβ斑塊誘導之突觸功能(亦即突觸傳遞及/或突觸可塑性)缺陷。
本文提供穩定突觸可塑性之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑使得在誘導(例如藉由θ叢發刺激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率(例如1 Hz)刺激)之後LTP或LTD穩定。
本文提供穩定突觸傳遞之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑使 得在誘導(例如藉由θ叢發刺激、針對LTP之高頻率刺激、針對LTD之低頻率(例如1 Hz)刺激)之後LTP或LTD穩定。
本文亦提供減輕或逆轉在執行認知任務期間皮質額葉功能低下之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文描述之方法的一些具體例中，投與罹患或疑似患有CNS病症之個體PAK抑制劑會減輕執行認知任務(例如威斯康辛卡片分類測試、簡易智力狀態檢查(MMSE)、MATRICS認知成套測試(cognitive battery)、BACS計分、阿茲海默氏病評估量表-認知次量表(ADAS-Cog)、阿茲海默氏病評估量表-行為次量表(ADAS-Behav)、修訂版霍普金斯語言學習測試或其類似認知任務)期間額葉皮質缺陷，例如額葉皮質活化方面之缺陷，並改善該個體的認知計分。
本文提供逆轉由高風險基因(例如類澱粉前驅蛋白(APP)中之突變基因、早老素1及2中之突變基因、ε4對偶基因、12q之短鏈聚合區中之91 bp對偶基因、脂蛋白元E-4(APOE4)基因、SORL1基因、絡絲蛋白基因、DISC1基因或任何其他高風險對偶基因)中之突變所致之樹突棘形態或突觸功能異常的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文描述之方法的一些具體例中，將PAK抑制劑預防性投與處於形成CNS病症之高風險下(例如DISC1基因中之突變使個體易患上精神分裂症，APOE4基因中之突變使個體易患上阿茲海默氏病)的個體會逆轉樹突棘形態及/或突觸功能異常且防止形成CNS病症。
本文提供穩定、減少或逆轉由突觸處PAK之活化增強所致之樹突棘形態或突觸功能異常的方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或 疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。在本文描述之方法的一些具體例中，突觸處PAK之活化增強係由Aβ所致。在一些情況下，突觸處PAK之活化增強係由PAK自細胞溶質至突觸再分配所致。在本文描述之方法的一些具體例中，投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)會減少或防止神經元中PAK自細胞溶質至突觸再分配，藉此穩定、減少或逆轉由突觸處PAK之活化增強所致之樹突棘形態或突觸功能異常。
本文提供延遲CNS病症發作之方法，其包含投與有需要之個體(例如具有NC之高風險對偶基因之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。本文提供延遲樹突棘密度損失之方法，其包含投與有需要之個體(例如具有CNS病症之高風險對偶基因之個體)治療有效量之PAK抑制劑。本文提供調節棘密度、形狀、棘長度、棘頭部體積或棘頸部直徑或其類似方面之方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。本文提供調節成熟樹突棘與未成熟樹突棘之比率的方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑。本文提供調節樹突棘頭部體積與樹突棘長度之比率的方法，其包含投與有需要之個體(例如罹患或疑似患有CNS病症之個體)治療有效量之PAK抑制劑(例如式I-XV化合物)。
在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑(例如維持劑量之PAK抑制劑)會降低個體之一或多種症狀或病態復發(例如精神病發作、癲癇發作或其類似病症發作之復發)的發生率。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會使PAK實質上完全受抑制且 使樹突棘形態及/或突觸功能恢復至正常水準。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會使PAK部分受抑制且使樹突棘形態及/或突觸功能恢復至正常水準。
本文提供穩定、減少或逆轉與CNS病症相關之神經組織之神經元凋亡及/或萎縮及/或神經組織退化之方法。在本文描述之方法的一些具體例中，投與罹患或疑似患有CNS病症(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病或其類似病症)之個體PAK抑制劑會穩定、減輕或逆轉顳葉、頂葉、額葉皮質、扣帶回或其類似物中之神經元凋亡及/或萎縮及/或退化。在本文描述之方法的一些具體例中，投與罹患或疑似患有CNS病症之個體PAK抑制劑會穩定、減少或逆轉記憶及/或認知及/或身體功能控制方面的缺陷。
在一些情況下，CNS病症與樹突棘密度之減小相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會增加樹突棘密度。在一些情況下，CNS病症與樹突棘長度之增加相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會減小樹突棘長度。在一些情況下，CNS病症與樹突棘頸部直徑之減小相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會增加樹突棘頸部直徑。在一些情況下，CNS病症與樹突棘頭部直徑及/或樹突棘頭部表面積及/或樹突棘頭部體積之減小相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會增加樹突棘頭部直徑及/或樹突棘頭部體積及/或樹突棘頭部表面積。
在一些情況下，CNS病症與未成熟棘之增加及成熟棘之減少相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制劑會調節未成熟棘與成熟棘之比率。在一些情況下，CNS病症與粗短棘之增加及蕈形棘之減少相關。在本文描述之方法的一些具體例中，投與PAK抑制 劑會調節粗短棘與蕈形棘之比率。
在本文描述之方法的一些具體例中，相較於不存在PAK抑制劑之情況下的棘：頭比率，投與PAK抑制劑會調節棘：頭比率，例如棘體積與頭部體積之比率、棘長度與棘頭直徑之比率、棘表面積與棘頭表面積之比率、或其類似比率。在某些具體例中，適於本文所述方法之PAK抑制劑調節棘頭體積、棘頭寬度、棘頭表面積、棘軸長度、棘軸直徑或其組合。在一些具體例中，本文提供一種藉由使包含樹突棘之神經元與有效量之本文所述PAK抑制劑接觸來調節棘頭體積、棘頭寬度、棘頭表面積、棘軸長度、棘軸直徑或其組合之方法。在特定具體例中，神經元於活體內與PAK抑制劑接觸。
本文亦描述治療個體癌症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物。如本文所用之「癌症」包括由異常及不受控制之細胞分裂所致之任何惡性生長或腫瘤。癌症之實例包括胰臟癌、胃腸基質腫瘤、肺癌、胃癌、腦癌、腎癌、乳癌、頭頸癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、黑素瘤或其類似癌症。
在一個具體例中，提供一種治療個體癌症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I化合物，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸癌、腦癌、CML、腎細胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺癌、T-細胞淋巴瘤、肝細胞癌、膀胱癌、神經膠母細胞瘤、間皮瘤、神經瘤、及腦膜瘤。在一個具體例中，乳癌為他莫昔芬(tamoxifen)抗性或不耐性乳癌。在另一個具體例中，CML為伊馬替尼(imatinib)抗性或不耐性CML。
在一個具體例中，為一種調節p21活化激酶的方法，其包含使式I-XV化合物與p21活化激酶接觸以使PAK之表現或活化得以改變。 PAK激酶已經鑑別為癌症細胞信號傳導網路之關鍵調控子，其在該等網路中調控基本生物過程。此等過程包括細胞骨架動態、能量恆定、細胞存活、分化、固著非依賴性生長、有絲分裂及激素依賴。在眾多人類癌症中已報導PAK之表現或活化改變而使得此等過程之調控異常。參見例如Kumar R,Gururaj AE,Barnes CJ,p21-activated kinases in cancer,Nat Rev Cancer,2006；6：459-471，其相關內容以引用的方式併入本文中。
在另一個具體例中，為一種用於治療個體癌症之方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之式I-XV化合物，其中該癌症係選自胰臟癌、胃腸基質腫瘤、肺癌、胃癌、腦癌、腎癌、乳癌、頭頸癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、骨癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤或一或多種前述癌症之組合.在某些具體例中，投與本文所述化合物或包含本文所述化合物之組合物以供預防性及/或治療性治療。在治療性應用中，以足以治癒或至少部分遏止疾病或病狀之症狀的量，將組合物投與已罹患該疾病或病狀之個體。在各種情況下，對此用途有效之量視疾病或病狀之嚴重性及病程、先前療法、個體健康狀況、體重、及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。
在一些具體例中，將含有治療有效量之PAK抑制劑之組合物預防 性投與儘管尚未明顯表現CNS病症之症狀，但已鑑別為具有形成CNS病症之高風險的個體，例如鑑別為與形成CNS病症之較高風險相關之突變或多形性之攜帶者的個體(參見例如Hall等人(2006),Nat Neurosci.,9(12)：1477-8)，或來自具有CNS病症之高發生率之家族的個體。在一些具體例中，使用MRI在疾病發作之前偵測個體中之腦形態變化(參見例如Toga等人(2006),TINS,29(3)：148-159)。舉例而言，在一些情況下，精神分裂症發作之典型年齡為青少年期後。在一些情況下，精神分裂症發作之典型年齡對於男性為20-28歲之間且對於女性為26-32歲之間。舉例而言，在一些情況下，阿茲海默氏病發作之典型年齡為約55-80歲。因此，在一些具體例中，在CNS病症發作之既定及/或典型年齡範圍之前約1年至約10年間，例如之前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年，將PAK抑制劑預防性投與處於風險下之個體。
在預防性應用中，將本文所述化合物或含有本文所述化合物之組合物投與易患特定疾病、病症或病狀或其他方面處於特定疾病、病症或病狀之風險下的個體。在此用途的某些具體例中，所投與之化合物之精確量視個體健康狀況、體重及其類似因素而定。此外，在一些情況下，當將本文所述之化合物或組合物投與個體時，針對此用途之有效量視疾病、病症或病狀之嚴重性及病程、先前療法、個體健康狀況、及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。
在投與所選劑量之本文所述化合物或組合物之後，個體病狀未得到改善之某些情況下，在醫生作出判斷後，可任擇地長期(亦即持續較長時段，包括在個體生命之整個持續時間)投與本文所述之化合物或組合物，以改善或以其他方式控制或限制個體病症、疾病或病狀之症狀。
在某些具體例中，既定藥劑之有效量視以下許多因素中之一或多者而變化：諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重性、有治療需要之個體或宿主之特點(例如體重)；且根據圍繞病例之特定詳情來確定，包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病狀、及所治療之個體或宿主。在一些具體例中，所投與之劑量包括至多達到最大耐受劑量之劑量。在某些具體例中，投與約0.02至約5000毫克/天、約1至約1500毫克/天、約1至約100毫克/天、約1至約50毫克/天、或約1至約30毫克/天、或約5至約25毫克/天之本文所述化合物。在各種具體例中，所要劑量宜呈單一劑量，或同時(或歷經較短時段)或以適當時間間隔投與之分次劑量，例如每天2次、3次、4次或4次以上之子劑量。
在某些情況下，關於個體治療方案存在許多變數，自此等建議值偏移相當大的數值視為於本文所述之範疇內。本文所述之劑量可任擇地視許多變數而改變，諸如(作為非限制性實例)所用化合物之活性、欲治療之疾病或病狀、投藥模式、個體需求、所治療疾病或病狀之嚴重性及從業醫師之判斷。
此等治療方案之毒性及治療功效可任擇地由細胞培養物或實驗動物中之醫藥程序來測定，包括(但不限於)測定LD50(50%群體之致死劑量)及ED50(在50%群體中治療有效之劑量)。毒性效應與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其可表示為LD50與ED50之比率。展現高治療指數之化合物較佳。在某些具體例中，自細胞培養檢定及動物研究獲得之數據用於調配供人類使用之劑量範圍。在特定具體例中，本文所述化合物之劑量處於包括具有最小毒性之ED50之循環濃度的範圍內。劑量可任擇地視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。
組合療法
在一些具體例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種其他治療劑組合使用以治療罹患CNS病症之個體。PAK抑制劑與第二治療劑(例如典型或非典型抗精神病藥劑、mGluR1拮抗劑、mGluR5拮抗劑、mGluR5增效劑、mGluR2促效劑、α7菸鹼受體促效劑或增效劑、抗氧化劑、神經保護劑、營養因子、抗膽鹼劑、β分泌酶抑制劑或其類似物)之組合使得待使用之兩種藥劑的劑量降低，藉此減少與較高劑量之單一療法相關之副作用產生的可能性。在一個具體例中，第二活性劑於組合療法中之劑量相對於相應單一療法劑量降低至少50%，而PAK抑制劑劑量相對於單一療法劑量並不降低；在進一步的具體例中，第二活性劑之劑量降低至少75%；仍在進一步的具體例中，第二活性劑之劑量降低至少90%。在一些具體例中，以與單一療法劑量相同之劑量投與第二治療劑，且向治療方案添加PAK抑制劑會減輕由第二治療劑之單一療法不能治療之CNS病症症狀。以上提及之所有病狀之症狀及診斷準則詳細描述於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association(2005)(DSM-IV)中。
在一些具體例中，PAK抑制劑與第二治療劑之組合具協同效應(例如組合之效應優於單獨各藥劑之效應)。在一些具體例中，PAK抑制劑與第二治療劑之組合具累加效應(例如活性劑組合之效應與單獨各藥劑之效應大致相同)。在一些具體例中，累加效應歸因於PAK抑制劑與第二治療劑調節相同調控路徑。在一些具體例中，累加效應歸因於PAK抑制劑與第二治療劑調節不同調控路徑。在一些具體例中，累加效應歸因於PAK抑制劑與第二治療劑治療CNS病症之不同症狀群(例如PAK抑制劑治療精神分裂症之負性症狀且第二治療劑治療精神分裂症之正性 症狀)。在一些具體例中，投與第二治療劑會治療藉由單獨投與PAK抑制劑不能治療的相同或不同症狀或症狀群之其餘部分。
在一些具體例中，投與PAK抑制劑與第二治療劑之組合會減輕由第二治療劑產生之副作用(例如由抗精神病藥劑或益智劑產生之副作用)。在一些具體例中，投與第二治療劑會抑制所投與之PAK抑制劑發生代謝(例如第二治療劑阻斷使PAK抑制劑降解之肝酶)，藉此增強PAK抑制劑之功效。在一些具體例中，投與PAK抑制劑與第二治療劑(例如調節樹突棘形態之第二藥劑(例如米諾環素(minocyline)))之組合會改善PAK抑制劑之治療指數。
治療精神病症的藥劑
當個體罹患精神病症(例如精神分裂症)或處於罹患精神病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療精神病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與至已開立治療精神病症之藥劑的患者。在一些具體例中，投與PAK抑制劑與抗精神病藥劑之組合具有協同效應，且相較於抗精神病藥劑之單一療法或PAK抑制劑之單一療法，提供改善的治療結果。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與對抗精神病藥劑不起反應或經抗精神病藥劑治療不能令人滿意的患者。
在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑組合物與具有5-HT2A拮抗劑活性之抗精神病藥組合投與。在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑組合物與選擇性5-HT2A拮抗劑組合投與。
用於治療精神病症之治療劑/治療之實例包括(但不限於)以下任一者：典型抗精神病藥，例如氯丙嗪(Chlorpromazine、Largactil、Thorazine)、氟奮乃靜(Fluphenazine、Prolixin)、氟哌啶醇 (Haloperidol、Haldol、Serenace)、嗎茚酮(Molindone)、替沃噻噸(Thiothixene、Navane)、硫利達嗪(Thioridazine、Mellaril)、三氟拉嗪(Trifluoperazine、Stelazine)、洛沙平(Loxapine)、奮乃靜(Perphenazine)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine、Compazine、Buccastem、Stemetil)、哌迷清(Pimozide、Orap)、珠氯噻醇(Zuclopenthixol)；及非典型抗精神病藥，例如LY2140023、氯氮平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、齊拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(Aripiprazole)、帕利哌酮(Paliperidone)、阿塞那平(Asenapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、舍吲哚(Sertindole)、佐替平(Zotepine)、胺磺必利(Amisulpride)、聯苯蘆諾(Bifeprunox)及美哌隆(Melperone)。
治療情感障礙之藥劑
當個體罹患情感障礙(例如臨床抑鬱症)或處於罹患情感障礙之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種用於治療情感障礙之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療情感障礙之藥劑的患者。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與對治療情感障礙之藥劑不起反應或經治療情感障礙之藥劑治療不能令人滿意的患者。
用於治療情感障礙之治療劑/治療的實例包括(但不限於)以下任一者：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如西酞普蘭(citalopram、Celexa)、依地普蘭(escitalopram、Lexapro、Esipram)、氟西汀(fluoxetine、Prozac)、帕羅西汀(paroxetine、Paxil、Seroxat)、舍曲林(sertraline、Zoloft)、氟伏沙明(fluvoxamine、Luvox)；血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)，諸如文拉法辛(venlafaxine、 Effexor)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、奈法唑酮(nefazodone)、米那普侖(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine、Cymbalta)、比西發定(bicifadine)；三環抗抑鬱劑，諸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipr胺)、地昔帕明(desipramine)、度琉平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、咪帕明(impramine)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)；單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，諸如異卡波肼(isocarboxazid)、利奈唑胺(linezolid)、嗎氯貝胺(moclobemide)、尼亞拉胺(nialamide)、苯乙肼(phenelzine)、司來吉蘭(selegiline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲米帕明(trimipramine)；及其他藥劑，諸如米氮平(mirtazapine)、瑞波西汀(reboxetine)、維洛沙嗪(viloxazine)、馬普替林(malprotiline)及安非他酮(bupropion)。
治療癲癇症之藥劑
當個體罹患癲癇症或處於罹患癲癇症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療癲癇症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療癲癇症之藥劑的患者。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與治療癲癇症之藥劑難以治癒或經治療癲癇症之藥劑治療不能令人滿意的患者。
用於治療癲癇症之治療劑/治療之實例包括(但不限於)以下任一者：卡馬西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非爾胺酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平 (oxcarbazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、撲米酮(primidone)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸半鈉(valproate semisodium)、丙戊酸(valproic acid)、胺己烯酸(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。
治療亨廷頓氏病之藥劑
當個體罹患亨廷頓氏病或處於罹患亨廷頓氏病之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療亨廷頓氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療亨廷頓氏病之藥劑的患者。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與治療亨廷頓氏病之藥劑難以治癒或經治療亨廷頓氏病之藥劑治療不能令人滿意的患者。
用於治療亨廷頓氏病之治療劑/治療之實例包括(但不限於)以下任一者：ω-3脂肪酸、米瑞克松(miraxion)、氟哌啶醇、多巴胺受體阻斷劑、肌酸(creatine)、胱胺(cystamine)、半胱胺(cysteamine)、氯硝西泮、氯氮平、輔酶Q10、米諾環素、抗氧化劑、抗抑鬱劑(尤其(但不限於)選擇性血清素再吸收抑制劑SSRI，諸如含曲林、氟西汀及帕羅西汀)、選擇性多巴胺拮抗劑(諸如丁苯那嗪(tetrabenazine))，及RNAi敲除之突變型亨廷頓蛋白(mutant huntingtin，mHtt)。
用於治療帕金森氏病之藥劑
當個體罹患帕金森氏病或處於罹患帕金森氏病之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療帕金森氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立治療帕金森氏病之藥劑的患者。或者，將本文所述之 PAK抑制劑組合物投與治療帕金森氏病之藥劑難以治癒或經治療帕金森氏病之藥劑治療不能令人滿意的患者。
用於治療帕金森氏病之治療劑/治療之實例包括(但不限於)以下任一者：L-多巴(L-dopa)、卡比多巴(carbidopa)、苄絲肼(benserazide)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼洛(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、變嗎啡鹼(apomorphine)、麥角乙脲(lisuride)、司來吉蘭(selegiline)或雷沙吉蘭(rasagiline)。
第I組mGluR拮抗劑
在一些具體例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種第I組代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑(例如mGluR5拮抗劑)組合使用，以治療罹患CNS病症之個體。PAK抑制劑與第I組mGluR拮抗劑之組合使得待使用之兩種藥劑的劑量降低，藉此減少與較高劑量之單一療法相關之副作用產生的可能性。
在一些具體例中，藉由遺傳工程改造(使用mGluR5基因剔除異型合子動物)減少活體內自第I組mGluR(mGluR5)之信號傳導會逆轉樹突棘及行為缺陷。在一些情況下，當個體罹患CNS病症或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種第I組mGluR拮抗劑一起使用。第I組mGluR拮抗劑包括如下拮抗劑：mGluR1選擇性拮抗劑、mGluR5選擇性拮抗劑，或拮抗mGluR1與mGluR5兩者之拮抗劑。在一些具體例中，PAK抑制劑組合物與mGluR5選擇性拮抗劑組合使用。在一些具體例中，PAK抑制劑組合物與mGluR1選擇性拮抗劑組合使用。在一些具體例中，PAK 抑制劑組合物與拮抗mGluR1與mGluR5兩者之第I組mGluR拮抗劑(亦即對mGluR1或mGluR5不具選擇性之拮抗劑)組合使用。如本文所用之術語「選擇性拮抗劑」指示該拮抗劑拮抗第一受體(例如mGluR5)之ED50比拮抗第二受體(例如mGluR1)之ED50低至少約10倍至約1000倍，例如低11、20、30、40、50、100、105、125、135、150、200、300、400、500、600、700、800、900倍，或約10倍至約1000倍之間的任何其他倍數。
第I組mGluR拮抗劑之實例包括(但不限於)以下任一者：(E)-6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶(SIB 1893)、6-甲基-2-(苯偶氮基)-3-吡啶酚、α-甲基-4-羧基苯基甘胺酸(MCPG)或2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)。第I組mGluR拮抗劑之實例亦包括例如美國專利申請案第10/076,618號、第10/211,523號及第10/766,948號中所述者。mGluR5選擇性拮抗劑之實例包括(但不限於)例如美國專利第7,205,411號及美國專利申請案第11/523,873號中所述者。mGluR1選擇性拮抗劑之實例包括(但不限於)例如美國專利第6,482,824號中所述者。
在一些具體例中，第I組mGluR拮抗劑為AIDA(1-胺基茚滿-1,5-二甲酸)、ACDPP(3-胺基-6-氯-5-二甲基胺基-N-2-吡啶基吡嗪甲醯胺鹽酸鹽)、DL-AP3(DL-2-胺基-3-亞磷羧基丙酸)、BAY-36-7620((3aS,6aS)-六氫-5-亞甲基-6a-(2-萘基甲基)-1H-環戊并[c]呋喃-1-酮)、非諾班(Fenobam)、4 CPG((S)4-羧基苯基甘胺酸)、(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸)、CPCCOEt(7-羥基亞胺基環丙并[b]烯-1a-甲酸乙酯)、LY 367385((S)-(+)-a-胺基-4-羧基-2-甲基苯乙酸)、LY 456236鹽酸鹽(6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4- 胺，MPMQ鹽酸鹽)、3-MATIDA(a-胺基-5-羧基-3-甲基-2-噻吩乙酸)、MCPG(α-甲基-4-羧基苯基甘胺酸)、MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶)、3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]-吡啶(MTEP)、PHCCC(N-苯基-7-(羥基亞胺基)環丙并[b]烯-1a-甲醯胺)、SIB 1757(6-甲基-2-(苯偶氮基)-3-吡啶酚)、SIB 1893(2-甲基-6-(2-苯基乙烯基)吡啶)、YM 298198鹽酸鹽(6-胺基-N-環己基-N,3-二甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽)、YM-193167(6-胺基-N-環己基-N,3-二甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺)、NPS 2390(喹喏啉-2-甲酸金剛烷-1-基醯胺)、3-(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)苯甲腈、3-[3-氟-5-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)苯基]-4-甲基吡啶、3-氟-5-(5-吡啶-2-基-2H-四唑-2-基)苯甲腈、N-環己基-6-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-N-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺(YM-202074)、去甲基-YM298198(6-胺基-N-環己基-3-甲基噻唑并[3,2-a]苯并咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽)、MPEP鹽酸鹽(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶鹽酸鹽)、(S)-MCPG((S)-a-甲基-4-羧基苯基甘胺酸)、(RS)-MCPG((RS)-a-甲基-4-羧基苯基甘胺酸)、E4CPG((RS)-a-乙基-4-羧基苯基甘胺酸)、己基高鵝膏蕈胺酸(Hexylhomoibotenic acid)(a-胺基-4-己基-2,3-二氫-3-側氧基-5-異噁唑丙酸，己基-HIBO)、(S)-己基高鵝膏蕈胺酸((S)-a-胺基-4-己基-2,3-二氫-3-側氧基-5-異噁唑丙酸，(S)-己基-HIBO)、EMQMCM(3-乙基-2-甲基-喹啉-6-基)-(4-甲氧基-環己基)-甲酮甲烷磺酸酯)、JNJ 16259685、R214127(1-(3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]喹啉-7-基)-2-苯基-1-乙酮)、(S)-3-羧基-4-羥基苯基甘胺酸((S)-3C4HPG)、抗mGlu5阻斷肽([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、DFB(3,3'-二氟苯甲醛肼)、DMeOB([(3-甲氧基苯基)亞甲基]腙-3-甲氧基苯甲醛)、抗 mGlu5([K]-SSPKYDTLIIRDYTQSSSSL)、利魯唑(reluzole)，或其組合。
在一些具體例中，第I組mGluR之調節劑為S-(4-氟-苯基)-{3-[3-(4-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(ADX47273)(正向立體異位調節劑)、4-[1-(2-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-異丙基-N-甲基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺(FTIDC)、6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)咪唑[2,1-b]噻唑、2-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)苯基)乙腈、2-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙腈、2-(4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)4a,5,6,7,8,8a-六氫喹唑啉-2-基硫基)乙醇，或其組合。
在一些具體例中，當第I組mGluR拮抗劑(例如mGluR5拮抗劑)與PAK抑制劑組合投與時，第I組mGluR拮抗劑之劑量在約0.001 mg/kg/day至約30.0 mg/kg/day的範圍內，例如約0.005 mg/kg/day、0.009 mg/kg/day、0.010 mg/kg/day、0.050 mg/kg/day、0.20 mg/kg/day、0.50 mg/kg/day、0.75 mg/kg/day、1.0 mg/kg/day、2.0 mg/kg/day、3.5 mg/kg/day、4.5 mg/kg/day、5.0 mg/kg/day、6.2 mg/kg/day、6.8 mg/kg/day、7.0 mg/kg/day、10.0 mg/kg/day、15 mg/kg/day、20 mg/kg/day、25 mg/kg/day，或任何約0.001 mg/kg/day至約10.0 mg/kg/day、約0.001 mg/kg/day至約20.0 mg/kg/day或約0.01 mg/kg/day至約20.0 mg/kg/day之間的任何其他劑量。
在一些具體例中，組合治療包含投與藥用組合物形式之組合劑型，該組合物包含治療有效量之PAK抑制劑及如本文所述之第I組mGluR拮抗劑(例如mGluR5選擇性拮抗劑)。在一些具體例中，藥用 組合物包含PAK抑制劑化合物及選自美國專利第7,205,411號之mGluR5選擇性拮抗劑。
mGluR促效劑
在一些具體例中，與PAK抑制劑組合使用之第二治療劑為第I組mGluR1促效劑。mGluR1促效劑及/或mGluR1增效劑之實例包括且不限於ACPT-I((1S,3R,4S)-1-胺基環戊烷-1,3,4-三甲酸)、L-AP4(L-(+)-2-胺基-4-亞磷羧基丁酸)、(S)-3,4-DCPG((S)-3,4-二羧基苯基甘胺酸)、(RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4-二羧基苯基甘胺酸)、(RS)-4-亞磷羧基苯基甘胺酸((RS)PPG)、AMN082(N,N'-雙(二苯基甲基)-1,2-乙烷二胺二鹽酸鹽)、DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環丙基)甘胺酸)或其類似物。在一些具體例中，mGluR1促效劑為AMN082。在一些具體例中，第二治療劑為mGluR2/3促效劑或mGluR2/3增效劑。 mGluR2/3促效劑之實例包括且不限於LY389795((-)-2-硫雜-4-胺基雙環-己烷-4,6-二甲酸酯)、LY379268((-)-2-氧雜-4-胺基雙環-己烷-4,6-二甲酸酯)、LY354740((+)-2-胺基雙環-己烷-2,6-二甲酸酯)、DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環丙基)甘胺酸)、2R,4R-APDC(2R,4R-4-胺基吡咯啶-2,4-二甲酸酯)、(S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羥基苯基甘胺酸)、(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸)、L-CCG-I((2S,1'S,2'S)-2-(羧基環丙基)甘胺酸)及/或其組合。mGluR2促效劑或mGluR2增效劑之實例包括且不限於mGluR2之正向立體異位調節劑，包括ADX71149(Addex Partner)。mGluR5促效劑或mGluR5增效劑之實例包括且不限於MPEP、(RS)-2-氯-5-羥基苯基甘胺酸(CHPG)、1S,3R-1-胺基-1,3-環戊烷二甲酸酯(ACPD)或其類似物。
α7菸鹼受體調節劑
在一些具體例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種α7菸鹼受體調節劑組合使用以治療罹患CNS病症之個體。α7菸鹼受體調節劑包括α7菸鹼受體促效劑、α7菸鹼受體拮抗劑及/或α7菸鹼受體調節劑正向立體異位增效劑。PAK抑制劑與α7菸鹼受體調節劑之組合使得待使用之兩種藥劑的劑量降低，藉此減少與較高劑量之單一療法相關之副作用產生的可能性。
α7菸鹼受體促效劑之實例包括且不限於(+)-N-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲醯胺、PHA-709829、PNU-282,987、A-582941、TC-1698、TC-5619、GTS-21、SSR180711、托烷司瓊(tropisetron)或其類似物。α7菸鹼受體拮抗劑之實例包括α-芋螺毒素(α-conotoxin)、喹嗪或其類似物。α7菸鹼受體立體異位增效劑包括PNU-120596、NS-1738、XY4083、A-867744、EVP-6124(Envivo)或其類似物。
膽鹼酯酶抑制劑
當個體罹患阿茲海默氏病或處於罹患阿茲海默氏病之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療阿茲海默氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立乙醯膽鹼酯酶抑制劑之患者。在一些具體例中，投與PAK抑制劑與乙醯膽鹼酯酶抑制劑之組合具有協同效應且相較於乙醯膽鹼酯酶抑制劑之單一療法或PAK抑制劑之單一療法提供治療結果改善。或者，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與對乙醯膽鹼酯酶抑制劑不起反應或經乙醯膽鹼酯酶抑制劑治療不能令人滿意的個體。乙醯膽鹼酯酶抑制劑之實例包括冬尼培唑(donepezil， Aricept)、加蘭他敏(galantamine，Razadyne)、雷斯替明(rivastigmine，Exelon及Exelon貼片)。
蕈毒鹼調節劑
在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑組合物與蕈毒鹼受體調節劑組合投與患者。在一些具體例中，蕈毒鹼受體調節劑為M1蕈毒鹼受體促效劑。在一些具體例中，蕈毒鹼受體調節劑為AF102B、AF150(S)、AF267B、N-{1-[3-(3-側氧基-2,3-二氫苯并[1,4]噁嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基}-2-苯基乙醯胺、BRL-55473、NXS-292、NXS-267、MCD-386、AZD-6088、N-去甲基氯氮平或類似化合物。在一些具體例中，蕈毒鹼受體調節劑為M1蕈毒鹼受體之正向立體異位調節劑。正向立體異位M1蕈毒鹼受體調節劑之實例包括(但不限於)VU0119498、VU0027414、VU0090157、VU0029767、BQCA、TBPB或77-LH-28-1。在一些具體例中，蕈毒鹼受體調節劑為M4蕈毒鹼受體促效劑。在一些具體例中，蕈毒鹼受體調節劑為M4蕈毒鹼受體之正向立體異位調節劑。正向立體異位M4蕈毒鹼受體調節劑之實例包括(但不限於)VU0010010、VU0152099、VU0152100或LY2033298。
NMDA受體拮抗劑
當個體罹患阿茲海默氏病或處於罹患阿茲海默氏病之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療阿茲海默氏病之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立NMDA受體拮抗劑之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之NMDA受體拮抗劑之實例包括且不限於美金剛(memantine)。
神經保護劑
在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑或其組合物與諸如米諾環素、白藜蘆醇(resveratrol)或其類似物之神經保護劑組合投與。
營養因子
在一些具體例中，本文所述之PAK抑制劑或其組合物與包括例如神經膠質源性神經因子(GDNF)、腦源性神經因子(BDNF)或其類似物之營養劑組合投與。
抗氧化劑
當個體罹患CNS病症(例如阿茲海默氏病、輕度認知障礙)或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與正在服用或已開立抗氧化劑之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之抗氧化劑之實例包括且不限於泛醌(ubiquinone)、陳化大蒜提取物(aged garlic extract)、薑黃素(curcumin)、類脂酸(lipoic acid)、β-胡蘿蔔素(beta-carotene)、抑黑素(melatonin)、白藜蘆醇、銀杏提取物、維生素C、維生素E或其類似物。
金屬蛋白衰減化合物
當個體罹患CNS病症(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病)或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地可任擇地與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立金屬蛋白衰減劑之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之金屬蛋白衰減劑之實例包括且不限於8-羥基喹啉、碘氯羥喹 (iodochlorhydroxyquin)或其類似物及其衍生物。
β分泌酶抑制劑
當個體罹患CNS病症(例如阿茲海默氏病)或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立β分泌酶抑制劑之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之β分泌酶抑制劑之實例包括且不限於LY450139、J.Med.Chem.50(18)：4261-4264中所述之2-胺基喹唑啉化合物(該文獻中所述之β分泌酶抑制劑以引用的方式併入本文中)或其類似物。
γ分泌酶抑制劑
當個體罹患CNS病症(例如阿茲海默氏病)或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立β分泌酶抑制劑之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之β分泌酶抑制劑之實例包括且不限於LY-411575、(2S)-2-羥基-3-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(1S)-3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯-1-基]胺基}-2-側氧基乙基)丁醯胺(司馬西特(semagacestat))、(R)-2-(3-氟-4-苯基苯基)丙酸(特端氟貝(Tarenflurbil))或其類似物。
抗體
當個體罹患CNS病症(例如阿茲海默氏病)或處於罹患CNS病症之風險下時，本文所述之PAK抑制劑組合物可任擇地與一或多種治療該CNS病症之藥劑或方法一起以任何組合形式使用。在一些具體例 中，將本文所述之PAK抑制劑組合物投與已開立Aβ抗體之患者。適用於本文所述之方法及組合物中之抗體之實例包括且不限於Aβ抗體(例如巴品珠單抗(bapineuzumab))、PAK抗體(例如ABIN237914)或其類似物。
其他藥劑
在一些具體例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種調節樹突棘形態或突觸功能之藥劑組合使用。調節樹突棘形態之藥劑之實例包括米諾環素、營養因子(例如腦源性神經營養因子、神經膠質細胞源性神經營養因子)、或調節棘活動力之麻醉劑，或其類似物。在一些具體例中，一或多種PAK抑制劑與一或多種調節認知之藥劑組合使用。在一些具體例中，第二治療劑為增強認知之益智劑。益智劑之實例包括且不限於吡拉西坦(piracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、奧拉西坦(oxiracetam)及茴拉西坦(aniracetam)。
血腦障壁促進劑
在一些情況下，PAK抑制劑可任擇地與血腦障壁促進劑組合投與。在某些具體例中，促進PAK抑制劑轉運之藥劑與PAK抑制劑共價連接。在一些情況下，本文所述之PAK抑制劑藉由與親脂性載劑共價連接或與親脂性載劑共同調配來進行改質。在一些具體例中，PAK抑制劑與親脂性載劑(諸如DHA或脂肪酸)共價連接。在一些具體例中，PAK抑制劑與人造低密度脂蛋白粒子共價連接。在一些情況下，載劑系統促進本文所述之PAK抑制劑通過血腦障壁，且包括(但不限於)使用二氫吡啶吡錠鹽載劑氧化還原系統來傳遞藥物物質通過血腦障壁。在一些情況下，本文所述之PAK抑制劑與親脂性膦酸酯衍生物偶合。在某些情況下，本文所述之PAK抑制劑與PEG寡聚物/聚合物或抑肽酶 (aprotinin)衍生物及類似物結合。在一些情況下，藉由對本文所述之PAK抑制劑進行改質(例如藉由減少或增加化合物上帶電基團之數目)及增強對血腦障壁轉運體之親和力來增加本文所述之PAK抑制劑通過血腦障壁流入。在某些情況下，PAK抑制劑與減少或抑制通過血腦障壁流出之藥劑共同投與，例如P-醣蛋白泵(PGP)介導之流出的抑制劑(例如環孢素(cyclosporin)、SCH66336(洛那法尼(lonafarnib)，Schering))。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與例如以下文獻中所述之化合物組合投與：美國專利5,863,532、6,191,169、6,248,549及6,498,163；美國專利申請案200200045564、20020086390、20020106690、20020142325、20030124107、20030166623、20040091992、20040102623、20040208880、200500203114、20050037965、20050080002、及20050233965、20060088897；EP專利公開案1492871；PCT專利公開案WO 9902701；PCT專利公開案WO 2008/047307；Kumar等人(2006)，Nat.Rev.Cancer，6：459；及Eswaran等人(2007)，Structure，15：201-213，所有該等文獻關於本文所述之激酶抑制劑及/或PAK抑制劑的揭示內容皆以引用的方式併入本文中。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與以下化合物組合投與：包括且不限於BMS-387032、SNS-032、CHI4-258、TKI-258、EKB-569、JNJ-7706621、PKC-412、星形孢菌素(staurosporine)、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib)、N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))、VX-680、MK-0457、其組合、或其鹽、前藥。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，該胺基酸序列與下列胺基酸序列約80%至約100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致：HTIHVGFDAVTGEFTGMPEQWARLLQTSNITKSEQKKNPQ AVLDVLEFYNSKKTSNSQ KYMSFTDKS。
以上序列對應於如Zhao等人(1998)中所述之PAK1多肽之PAK自體抑制域(PAD)多肽胺基酸83-149。在一些具體例中，PAK抑制劑為包含上述PAD胺基酸序列之融合蛋白。在一些具體例中，為促進細胞穿透，融合多肽(例如N端或C端)進一步包含多鹼基蛋白轉導域(PTD)胺基酸序列，例如RKKRRQRR、YARAAARQARA、THRLPRRRRRR、或GGRRARRRRRR。
在一些具體例中，為增強攝入腦中，融合多肽進一步包含如美國專利申請案第11/245,546號中所述之人類胰島素受體抗體。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下序列之肽抑制劑組合投與，該序列與下列胺基酸序列至少60%至100%一致，例如65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約60%至約100%之間的任何其他百分比一致：PPVIAPREHTKSVYTRS，如例如Zhao等人(2006)，Nat Neurosci，9(2)：234-242中所述。在一些具體例中，肽序列進一步包含如上所述之PTD胺基酸序列。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，該胺基酸序列與FMRP1蛋白質(GenBank寄存編號Q06787)至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、 95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠與PAK(例如PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5及/或PAK6)結合。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，其與FMRP1蛋白質(GenBank寄存編號Q06787)至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠與第I組PAK(諸如PAK1)結合(參見例如Hayashi等人(2007)，Proc Natl Acad Sci USA，104(27)：11489-11494)。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含人類FMRP1蛋白質之片段的多肽組合投與，該片段之胺基酸序列與人類FMRP1蛋白質之胺基酸207-425序列(亦即包含KH1及KH2域)至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠結合於PAK1。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，其與亨廷頓蛋白(htt)(GenBank寄存編號NP 002102，gi 90903231)之至少5個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個相連胺基酸至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠結合於第1組PAK(例如PAK1、PAK2及/或PAK3)。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含如下胺基酸序列之多肽組合投與，其與至少一部分亨廷頓蛋白(htt)(GenBank寄存編號NP 002102，gi 90903231)至少80%至100% 一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽能夠結合於PAK1。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含人類亨廷頓蛋白之片段的多肽組合投與，該片段之胺基酸序列與人類亨廷頓蛋白的在htt基因外顯子1編碼之序列外部之至少5個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個相連胺基酸序列(亦即不含聚麩胺酸域之片段)至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中該多肽結合PAK。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含人類亨廷頓蛋白之片段的多肽組合投與，該片段之胺基酸序列與人類亨廷頓蛋白的在htt基因外顯子1編碼之序列外部之序列(亦即不含聚麩胺酸域之片段)至少80%一致，其中該多肽結合PAK1。
p21活化激酶之上游調控子
在某些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與間接PAK調節劑(例如間接PAK抑制劑)組合投與，該間接PAK調節劑影響在PAK上游之信號傳導路徑中起作用之分子(PAK之上游調控子)的活性。PAK之上游效應子包括(但不限於)：TrkB受體；NMDA受體；EphB受體；腺苷受體；雌激素受體；整合素；FMRP；Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括(但不限於)Rac1及Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl及Wrch-1；鳥嘌呤核苷酸交換因子(「GEF」)，諸如(但不限於)GEFT、GEF之Dbl家族成員、p21活化激酶相互作用交換因子(PIX)、DEF6、Zizimin 1、 Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成員、千手蛋白-7及Tiam1；G蛋白偶合受體激酶相互作用蛋白1(GIT1)；CIB1；細絲蛋白A；Etk/Bmx；及神經鞘胺醇。
NMDA受體之調節劑包括(但不限於)1-胺基金剛烷、右甲嗎喃(dextromethorphan)、右羥嗎喃(dextrorphan)、伊玻蓋因(ibogaine)、氯胺酮(ketamine)、氧化亞氮(nitrous oxide)、苯環利定(phencyclidine)、利魯唑、替來他明(tiletamine)、美金剛、奈美胺(neramexane)、地佐環平(dizocilpine)、阿替加奈(aptiganel)、立馬醋胺(remacimide)、7-氯犬尿酸酯(7-chlorokynurenate)、DCKA(5,7-二氯犬尿酸)、犬尿酸(kynurenic acid)、1-胺基環丙烷甲酸(ACPC)、AP7(2-胺基-7-亞磷羧基庚酸)、APV(R-2-胺基-5-亞磷羧基戊酸酯)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)、(+)-(1S,2S)-1-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇、(1S,2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基(N-哌啶基))-1-丙醇、(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-色滿-4,7-二醇、(1R＊,2R＊)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸酯及/或其組合。
雌激素受體之調節劑包括且不限於PPT(4,4',4"-(4-丙基-[1H]-吡唑-1,3,5-三基)三苯酚)；SKF-82958(6-氯-7,8-二羥基-3-烯丙基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮呯)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括(但不限於)17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、ERβ-131、植物雌激素(phytoestrogen)、MK 101(bioNovo)；VG-1010(bioNovo)；DPN(二芳基丙腈)；ERB-041；WAY-202196；WAY-214156；金雀異黃素(genistein)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括(但不限於)17-β雌 二醇、雌酮、雌三醇、苯并吡喃及三唑并四氫茀酮，其揭示於美國專利第7,279,499號及Parker等人Bioorg.& Med.Chem.Ltrs.16：4652-4656(2006)中，各文獻之揭示內容以引用的方式併入本文中。
TrkB之調節劑包括例如神經營養因子，包括BDNF及GDNF。EphB之調節劑包括XL647(Exelixis)、WO/2006081418及美國申請公開案第20080300245號(其揭示內容以引用的方式併入本文中)中所述之EphB調節劑化合物，或其類似物。
整合素之調節劑包括例如ATN-161、PF-04605412、MEDI-522、沃勒西單抗(Volociximab)、那他珠單抗(natalizumab)、沃勒西單抗、Ro 27-2771、Ro 27-2441、伊他西珠單抗(etaracizumab)、CNTO-95、JSM6427、西侖吉肽(cilengitide)、R411(Roche)、EMD 121974、J.Med.Chem.，2002，45(16)，第3451-3457頁(其揭示內容以引用的方式併入本文中)中所述之整合素拮抗劑化合物，或其類似物。
腺苷受體調節劑包括例如茶鹼(theophylline)、8-環戊基-1,3-二甲基黃嘌呤(CPX)、8-環戊基-1,3-二丙基黃嘌呤(DPCPX)、8-苯基-1,3-二丙基黃嘌呤、PSB 36、伊曲茶鹼(istradefylline)、SCH-58261、SCH-442,416、ZM-241,385、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE3008F20、PSB-10、PSB-11、VUF-5574、N6-環戊基腺苷、CCPA、2'-MeCCPA、GR 79236、SDZ WAG 99、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)、5'-N-乙基甲醯胺基腺苷、BAY 60-6583、LUF-5835、LUF-5845、2-(1-己炔基)-N-甲基腺苷、CF-101(IB-MECA)、2-Cl-IB-MECA、CP- 532,903、MRS-3558、羅素他汀(Rosuvastatin)、KW-3902、SLV320、甲氟喹(mefloquine)、瑞加德松或其類似物。
在一些具體例中，降低PAK含量之化合物減少PAK轉錄或轉譯或降低RNA或蛋白質含量。在一些具體例中，在一些具體例中，降低PAK含量之化合物為PAK之上游效應子。在一些具體例中，活化形式之Rho家族GTPase Chp及cdc42於細胞中之外源性表現可使PAK之活化增加，而同時增加PAK蛋白質之轉換，從而顯著降低其於細胞中之含量(Hubsman等人(2007)Biochem.J.404：487-497)。PAK清除劑包括增加一或多種Rho家族GTPase及/或一或多種調控Rho家族GTPase活性之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)之表現的藥劑，其中Rho家族GTPase及/或GEF之過度表現使得細胞中PAK蛋白質之含量降低。PAK清除劑亦包括Rho家族GTPase之促效劑以及使Rho家族GTPase活化之GTP交換因子促效劑，諸如(但不限於)使Rho家族GTPase活化之Dbl家族GEF促效劑。
Rho家族GTPase之過度表現可任擇地藉助於將核酸表現構築體引入細胞中或藉由投與誘導編碼GTPase之內源性基因轉錄之化合物來達成。在一些具體例中，Rho家族GTPase為Rac(例如Rac1、Rac2或Rac3)、cdc42、Chp、TC10、Tcl或Wrnch-1。舉例而言，Rho家族GTPase包括Rac1、Rac2、Rac3或cdc42。引入細胞中之編碼Rho家族GTPase之基因可任擇地編碼基因之突變形式，例如更具活性之形式(例如組成上具活性之形式，Hubsman等人(2007)Biochem.J.404：487-497)。在一些具體例中，PAK清除劑為例如編碼Rho家族GTPase之核酸，其中該Rho家族GTPase自組成性或誘導性啟動子表現。在一些具體例中，由直接或間接增強編碼Rho家族GTPase之內 源性基因之表現的化合物來降低PAK含量。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與PAK清除劑組合投與。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與直接或間接減少PAK之上游效應子之活化或活性的化合物組合投與。舉例而言，在一些具體例中，抑制小Rho家族GTPase(諸如Rac及cdc42)之GTPase活性的化合物，藉此減少PAK激酶之活化。在一些具體例中，減少PAK活化之化合物經由抑制cdc42活化之分泌胺(secramine)，來結合於膜及細胞中之GTP(Pelish等人(2005)Nat.Chem.Biol.2：39-46)。在一些具體例中，藉由EHT 1864減少PAK活化，EHT 1864為一種藉由阻止Rac1、Rac1b、Rac2及Rac3與鳥嘌呤核苷酸締合性結合及與下游效應子嚙合來抑制Rac1、Rac1b、Rac2及Rac3功能的小分子(Shutes等人(2007)J.Biol.Chem.49：35666-35678)。在一些具體例中，亦由直接結合於Rac1且阻止其經由Rac特異性RhoGEF活化之NSC23766小分子來減少PAK活化(Gao等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：7618-7623)。在一些具體例中，亦由泌乳素之16 kDa片段(16k PRL)來減少PAK活化，該片段係由各種組織及細胞類型中之基質金屬蛋白酶及組織蛋白酶D(cathepsin D)使23 kDa泌乳素激素裂解產生。16k PRL藉由對細胞刺激(諸如創傷)作出反應而減少Rac1活化來下調Ras-Tiam1-Rac1-Pak1信號傳導路徑(Lee等人(2007)Cancer Res 67：11045-11053)。在一些具體例中，藉由抑制NMDA及/或AMPA受體來減少PAK活化。AMPA受體之調節劑之實例包括且不限於氯胺酮、MK801、CNQX(6-氰基-7-硝基喹喏啉-2,3-二酮)、NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹喏啉-2,3- 二酮)、DNQX(6,7-二硝基喹喏啉-2,3-二酮)、犬尿酸、2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基苯并[f]喹喏啉、PCP或其類似物。在一些具體例中，藉由抑制TrkB活化來減少PAK活化。在一些具體例中，藉由抑制TrkB之BDNF活化來減少PAK活化。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與BDNF之抗體組合投與。在一些具體例中，藉由抑制以下者來減少PAK活化：TrkB受體；NMDA受體；EphB受體；腺苷受體；雌激素受體；整合素；Rho家族GTPase，包括Cdc42、Rac(包括(但不限於)Rac1及Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl及Wrch-1；鳥嘌呤核苷酸交換因子(「GEF」)，諸如(但不限於)GEFT、GEF之Dbl家族成員、p21活化激酶相互作用交換因子(PIX)、DEF6、Zizimin 1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成員、千手蛋白-7及Tiam1；G蛋白偶合受體激酶相互作用蛋白1(GIT1)；CIB1；細絲蛋白A；Etk/Bmx；及/或與FMRP及/或神經鞘胺醇之結合。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與降低細胞中PAK含量之化合物組合投與，例如直接或間接增強可促進Rho家族GTPase之活性狀態的鳥嘌呤交換因子(GEF)之活性的化合物，諸如使Rho家族GTPase(諸如(但不限於)Rac或cdc42)活化之GEF促效劑。亦經由使TrkB、NMDA或EphB受體活化之化合物來實現GEF活化式I-XV化合物。
在一些具體例中，PAK清除劑為編碼使Rho家族GTPase活化之GEF的核酸，其中該GEF自組成性或誘導性啟動子表現。在一些具體例中，鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，諸如(但不限於)使Rho家族GTPase活化之GEF，在細胞中過度表現以增加一或多種Rho家族 GTPase之活化程度，且藉此降低細胞中PAK之含量。GEF包括例如GTPase之Dbl家族成員，諸如(但不限於)GEFT、PIX(例如αPIX、βPIX)、DEF6、Zizimin 1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族成員、hPEM-2、FLJ00018、千手蛋白、Tiam1、STEF、DOCK2、DOCK6、DOCK7、DOCK9、Asf、EhGEF3或GEF-1。在一些具體例中，亦由直接或間接增強編碼GEF之內源性基因表現之化合物來降低PAK含量。在一些具體例中，自引入細胞中之核酸構築體表現之GEF為突變型GEF，例如相對於野生型具有增強之活性的突變體。
清除劑可任擇地為細菌毒素，諸如作為GEF以促進cdc42核苷酸交換之鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhinmurium)毒素SpoE(Buchwald等人(2002)EMBO J.21：3286-3295；Schlumberger等人(2003)J.Biological Chem.278：27149-27159)。亦可任擇地使用以下毒素作為PAK活性之下調劑，諸如SopE、其片段，或胺基酸序列與該毒素之至少5個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個相連胺基酸之序列至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致的肽或多肽。毒素可任擇地於細胞中自引入細胞中之核酸構築體產生。
PAK上游調控子之調節劑
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與PAK上游調控子之調節劑組合投與。在一些具體例中，PAK上游調控子之調節劑為PAK之間接抑制劑。在某些情況下，PAK上游調控子之調節劑為PDK1之調節劑。在一些情況下，PDK1之調節劑降低或抑制PDK1活性。在一 些情況下，PDK1抑制劑為反義化合物(例如美國專利第6,124,272號中所述之任何PDK1抑制劑，該PDK1抑制劑以引用的方式併入本文中)。在一些情況下，PDK1抑制劑為例如美國專利第7,344,870號及第7,041,687號中所述之化合物，該等PDK1抑制劑以引用的方式併入本文中。在一些具體例中，PAK之間接抑制劑為PI3激酶之調節劑。在一些情況下，PI3激酶之調節劑為PI3激酶抑制劑。在一些情況下，PI3激酶抑制劑為反義化合物(例如WO 2001/018023中所述之任何PI3激酶抑制劑，該等PI3激酶抑制劑以引用的方式併入本文中)。在一些情況下，PI3激酶之抑制劑為3-(N-嗎啉基)-5-苯基萘-1(4H)-酮(LY294002)或LY294002之肽基共價結合物(例如SF1126，Semaphore pharmaceuticals)。在某些具體例中，PAK之間接抑制劑為Cdc42之調節劑。在某些具體例中，Cdc42之調節劑為Cdc42之抑制劑。在某些具體例中，Cdc42抑制劑為反義化合物(例如美國專利第6,410,323號中所述之任何Cdc42抑制劑，該等Cdc42抑制劑以引用的方式併入本文中)。在一些情況下，PAK之間接抑制劑為GRB2之調節劑。在一些情況下，GRB2之調節劑為GRB2之抑制劑。在一些情況下，GRB2抑制劑為例如美國專利第7,229,960號中所述之GRb2抑制劑，該GRB2抑制劑以引用的方式併入本文中。在某些具體例中，PAK之間接抑制劑為NCK之調節劑。在某些具體例中，PAK之間接抑制劑為ETK之調節劑。在一些情況下，ETK之調節劑為ETK之抑制劑。在一些情況下，ETK抑制劑為例如α-氰基-(3,5-二-第三丁基-4-羥基)硫代肉桂醯胺(AG 879)之化合物。
在一些具體例中，間接PAK抑制劑藉由減少PAK轉錄及/或轉譯而起作用。在一些具體例中，間接PAK抑制劑減少PAK轉錄及/或轉 譯。舉例而言，在一些具體例中，經由投與PAK轉錄或轉譯之特異性或非特異性抑制劑來調節PAK轉錄或轉譯。在一些具體例中，使用轉錄及轉譯檢定來對結合PAK基因之上游區域或PAK mRNA之5' UTR之蛋白質或非蛋白質因子對轉錄或轉譯的影響進行檢定(參見例如Baker等人(2003)J.Biol.Chem.278：17876-17884；Jiang等人(2006)J.Chromatography A1133：83-94；Novoa等人(1997)Biochemistry 36：7802-7809；Brandi等人(2007)Methods Enzymol.431：229-267)。PAK抑制劑包括降低轉錄或轉譯程度之DNA或RNA結合蛋白或因子或其經修飾型式。在其他具體例中，式I-XV化合物可任擇地與如下藥劑組合投與，其為經修飾形式(例如突變形式或經化學修飾之形式)之蛋白質或正向調控PAK轉錄或轉譯之其他化合物，其中該經修飾形式可減少PAK轉錄或轉譯。仍在其他具體例中，轉錄或轉譯抑制劑為正向調控PAK轉錄或轉譯之蛋白質或化合物的拮抗劑，或抑制轉錄或轉譯之蛋白質的促效劑。
除轉錄起始位點上游基因以外之基因的區域及除5' UTR以外之mRNA區域(諸如(但不限於)基因之3'區域或在mRNA之3' UTR中之區域，或在基因或mRNA之內含子序列內之區域)亦包括轉錄、轉譯、mRNA加工、mRNA轉運及mRNA穩定性之效應子所結合的序列。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含與如下內源性蛋白質具有同源性之多肽的清除劑組合投與，該內源性蛋白質影響mRNA加工、轉運或穩定性，或為一或多種影響mRNA加工、轉運或轉換之蛋白質的拮抗劑或促效劑，以使得抑制劑藉由干擾PAK mRNA轉運或加工或藉由降低PAK mRNA之半衰期來減少PAK蛋白質表現。在一些具體例中，PAK清除劑干擾PAK mRNA之轉運或加工，或降低PAK mRNA之半衰期。
舉例而言，PAK清除劑例如藉由直接影響mRNA及/或蛋白質穩定性來降低PAK同功異型物之RNA及/或蛋白質半衰期。在某些具體例中，PAK清除劑使得PAK mRNA及/或蛋白質更易被核酸酶、蛋白酶及/或蛋白酶體接近及/或影響。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與減少PAK mRNA加工，藉此降低PAK活性之藥劑組合投與。舉例而言，PAK清除劑在mRNA前體拼接、5'端形成(例如加帽)、3'端加工(例如裂解及/或聚腺苷酸化)、核輸出及/或與細胞質中轉譯機構及/或核糖體締合之層面上發揮功能。在一些具體例中，PAK清除劑使PAK mRNA及/或蛋白質含量、PAK mRNA及/或蛋白質半衰期降低至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或實質上100%。
在一些具體例中，清除劑包含一或多種針對一或多種PAK同功異型物RNA之RNAi或反義寡核苷酸。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與包含一或多種針對一或多種PAK同功異型物RNA之核糖核酸酶的藥劑組合投與。RNAi構築體、反義寡核苷酸及核糖核酸酶之設計、合成及使用見於例如Dykxhoorn等人(2003)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4：457-467；Hannon等人(2004)Nature 431：371-378；Sarver等人(1990)Science 247：1222-1225；Been等人(1986)Cell 47：207-216中。在一些具體例中，亦將誘導三重螺旋結構之核酸構築體引入細胞中以抑制PAK基因轉錄(Helene(1991)Anticancer Drug Des.6：569-584)。
舉例而言，在一些具體例中，清除劑為RNAi分子或產生RNAi 分子之核酸構築體。RNAi分子包含在雙股結構之各端上具有2-3個核苷酸單股懸垂物(overhang)的至少約17個鹼基之雙股RNA，其中雙股RNA之一股與需要下調之標靶PAK RNA分子實質上互補。「實質上互補」意謂雙股區域內之一或多個核苷酸不與相對股核苷酸互補。可任擇地基於個別RNAi結構下調標靶RNA或蛋白質之能力來評估該等結構之錯配容許度。在一些具體例中，將RNAi以一或多種短髮夾RNA(「shRNA」)之形式或以一或多種經轉錄以產生一或多種shRNA之DNA構築體之形式引入細胞中，其中該等shRNA在細胞內進行加工以產生一或多種RNAi分子。
用於表現siRNA、shRNA、反義RNA之核酸構築體、核糖核酸酶、或用於產生三重螺旋結構之核酸可任擇地以RNA分子之形式或以重組DNA構築體之形式引入。可任擇地設計用於減少基因表現之DNA構築體以使所要RNA分子於細胞中自啟動子表現，該啟動子在哺乳動物細胞中具轉錄活性，諸如SV40啟動子、人類細胞巨大病毒即刻早期啟動子(CMV啟動子)、或使用已知方法獲得之pol III及/或pol II啟動子。出於某些目的，需要使用基於病毒或質體之核酸構築體。病毒構築體包括(但不限於)反轉錄病毒構築體、慢病毒(lentiviral)構築體，或基於痘病毒(pox virus)、單純疱疹病毒(herpes simplex virus)、腺病毒或腺相關病毒(AAV)之構築體。
在其他具體例中，式I-XV化合物可任擇地與降低PAK活性之多肽組合投與。PAK之蛋白質及肽抑制劑可任擇地基於PAK之天然受質，例如肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)、調控性肌凝蛋白輕鏈(R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II重鏈、肌凝蛋白VI、鈣調蛋白結合蛋白、肌間線蛋白、Op18/微管不穩定蛋白、梅林蛋白、細絲蛋白A、 LIM激酶(LIMK)、皮質肌動蛋白、絲切蛋白(cofilin)、Ras、Raf、Mek、p47(phox)、BAD、卡斯蛋白酶3、雌激素及/或孕酮受體、NET1、Gαz、磷酸甘油酸變位酶-B、RhoGDI、泌乳素、p41Arc、皮質肌動蛋白及/或極光激酶-A。在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與如下藥劑組合投與，其係基於PAK自身之序列，例如當PAK分子處於其同源二聚狀態時，PAK蛋白質之N端部分中結合搭配物PAK分子之催化域的自體抑制域(Zhao等人(1998)Mol.Cell Biol.18：2153-2163；Knaus等人(1998)J.Biol.Chem.273：21512-21518；Hofman等人(2004)J.Cell Sci.117：4343-4354)。在一些具體例中，PAK之多肽抑制劑包含肽模擬物，其中該肽具有與PAK之天然結合搭配物或受質類似之結合特徵。
在一些具體例中，本文提供下調PAK蛋白質含量之化合物。在一些具體例中，本文所述之化合物活化或增強PAK之上游調控子或下游標靶之活性。在一些具體例中，本文所述之化合物下調PAK之蛋白質含量。在一些情況下，本文所述之化合物藉由降低細胞中PAK之量來減輕至少一種與CNS病症相關之症狀。在一些具體例中，降低細胞中PAK蛋白質含量之化合物亦降低細胞中PAK之活性。在一些具體例中，降低PAK蛋白質含量之化合物對細胞中PAK之活性並無實質性影響。在一些具體例中，增強細胞中PAK活性之化合物會降低細胞中PAK蛋白質之含量。
在一些具體例中，降低細胞中PAK蛋白質之量的化合物藉由調節PAK之上游效應子或下游調控子之活性來減少PAK之轉錄及/或轉譯或增加PAK mRNA或蛋白質之轉換率。在一些具體例中，PAK表現或PAK含量受到基於PAK自身之構形、化學修飾、結合狀態或活性之回 饋調控(feedback regulation)的影響。在一些具體例中，PAK表現或PAK含量受到基於經由PAK信號傳導路徑直接或間接對之起作用的分子之構形、化學修飾、結合狀態或活性之回饋調控的影響。如本文所用之「結合狀態」係指以下任一狀態或其組合：PAK、PAK之上游調控子或PAK之下游效應子處於單體狀態，或呈與其自身結合之寡聚複合物形式，或其與其他多肽或分子結合。舉例而言，在一些具體例中，當PAK之下游標靶經PAK磷酸化時，其直接或間接下調PAK表現或降低PAK mRNA或蛋白質之半衰期。PAK之下游標靶包括(但不限於)：肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)、調控性肌凝蛋白輕鏈(R-MLC)、肌凝蛋白I重鏈、肌凝蛋白II重鏈、肌凝蛋白VI、鈣調蛋白結合蛋白、肌間線蛋白、Op18/微管不穩定蛋白、梅林蛋白、細絲蛋白A、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、卡斯蛋白酶3、雌激素及/或孕酮受體、NET1、Gαz、磷酸甘油酸變位酶-B、RhoGDI、泌乳素、p41Arc、皮質肌動蛋白及/或極光激酶-A。PAK含量之下調劑包括處於磷酸化狀態之PAK下游標靶或其片段及處於過磷酸化狀態之PAK下游標靶或其片段。
PAK下游標靶之片段包括具有如下胺基酸序列之任何片段，其與下游調控子之至少5個、至少10個、至少20個、至少30個、至少40個、至少50個、至少60個、至少70個、至少80個、至少90個或至少100個相連胺基酸之序列至少80%至100%一致，例如85%、90%、92%、93%、95%、96%、97%、98%、99%一致，或約80%至約100%之間的任何其他百分比一致，其中PAK下游標靶之片段能夠下調PAK mRNA或蛋白質表現或增加PAK mRNA或蛋白質之轉換。在一些具體例中，PAK下游調控子之片段包含有包括PAK識別之磷酸 化位點的序列，其中該位點經磷酸化。
在一些具體例中，式I-XV化合物可任擇地與降低PAK含量之化合物組合投與，包括抑制PAK下游標靶的去磷酸化，以使得下游標靶之磷酸化保持在下調PAK含量之水準的肽、多肽或小分子。
在一些具體例中，經由活化及/或抑制PAK之上游調控子及/或下游標靶來降低或抑制PAK活性。在一些具體例中，下調PAK之蛋白質表現。在一些具體例中，降低細胞中PAK之量。在一些具體例中，降低細胞中PAK蛋白質含量之化合物亦降低細胞中PAK之活性。在一些具體例中，降低PAK蛋白質含量之化合物不會降低細胞中PAK之活性。在一些具體例中，增強細胞中PAK活性之化合物會降低細胞中PAK蛋白質之含量。
在一些情況下，式I-XV化合物可任擇地與如下多肽組合投與，其係藉由投與病毒表現載體，例如AAV載體、慢病毒載體、腺病毒載體或HSV載體而傳遞至個體之一或多個腦區域。許多用於傳遞治療性蛋白質之病毒載體描述於例如美國專利第7,244,423號、第6,780,409號、第5,661,033號中。在一些具體例中，待表現之PAK抑制劑多肽處於誘導性啟動子(例如含有tet操縱子之啟動子)的控制下。誘導性病毒表現載體包括例如美國專利第6,953,575號中所述者。PAK抑制劑多肽之誘導性表現可藉由改變投與個體之誘導劑(例如四環素(tetracycline))之劑量而使PAK抑制劑多肽表現得到嚴格控制及可逆性增加。
抗癌劑
當該個體罹患細胞增生性病症(例如癌症)或處於罹患細胞增生性病症(例如癌症)之風險下時，在一些具體例中，用式I-VIII化合 物與一或多種抗癌療法以任何組合治療該個體。在一些具體例中，一或多種抗癌療法包含手術、化學療法、放射療法、光動力療法、基因療法或免疫療法。在一些具體例中，抗癌療法包含手術，其中該癌症或其之部分從該個體上經物理性移除。在一些情況下，疾病類型、階段和個體年齡及情況將決定進行哪類型的手術。在一些情況下，抗癌療法包含化學療法。在一些情況下，化學療法使用藥物來殺死癌細胞。在一些情況下，該等藥物針對快速分裂的細胞並試著抑制細胞分裂。在一些具體例中，抗癌療法包含放射療法。在一些情況下，放射療法使用高能量x-射線幫助破壞癌細胞並使腫瘤縮小。在一些情況下，該放射線是來自機器而從體外放射(例如外部放射)。在其他情形下，該放射線是來自放射性物質，該放射性物質經由薄塑膠管被直接放置在癌細胞中或周圍(例如內部或植入放射)。在一些具體例中，抗癌療法包含光動力療法。在一些情況下，光動力療法使用光能量破壞癌細胞，而當與手術合併時也有效。在一些情況下，抗癌療法包含基因療法。此途徑為治療目標腫瘤，而非破壞健康細胞。在一些具體例中，抗癌療法包含免疫療法。免疫療法(或生物療法)係藉由使用身體自身的免疫系統對抗癌細胞來治療癌症。另一名稱時常應用在此療法上：生物反應調節劑(biological response modifiers(BRMs))。
本文揭示用於治療個體中與神經纖維瘤病(NF)相關之腫瘤的方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中與神經纖維瘤病(NF)相關之腫瘤的方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上的藥劑，其中至少一種藥劑為PAK抑制劑。在一些具體例中，神經纖維瘤病是第1型神經纖維瘤病。在一些具體例中，神經纖維瘤病是第2型神經纖維瘤病。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌 劑。在一些具體例中，第二藥劑是抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑是mTOR抑制劑、VEGF抑制劑。在一些具體例中，mTOR抑制劑是雷帕黴素或依維莫司。在一些具體例中，抗癌劑係選自AZD2171、AZD6244硫酸氫鹽、貝伐單抗(bevacizumab)、PTC299、吡非尼酮(pirfenidone)、索拉非尼、西羅莫司(sirolimus)、咪喹莫特、拉帕替尼、尼羅替尼(nilotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼蘋果酸鹽、AMN107、PEG-Intron或任何其組合。在一些具體例中，第二藥劑為抗神經纖維瘤病藥劑。在一些情況下，抗神經纖維瘤病藥劑為洛伐他汀(lovastatin)。在一些具體例中，該方法進一步包含施用質子療法。在其他具體例中，該方法進一步包含施用光動力療法。在一些具體例中，光動力療法包含LS11。在一些具體例中，該方法進一步施用放射療法。
本文揭示用於治療個體中間皮瘤之方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中間皮瘤之方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上的藥劑，其中至少一種藥劑為PAK抑制劑。在一些具體例中，間皮瘤為惡性間皮瘤。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌劑。在一些具體例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑係選自依維莫司、順鉑(cisplatin)、伊馬替尼甲磺酸鹽、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼、貝伐單抗、dasatininb、ZD1839、司馬沙尼、吉非替尼、吉西他濱(gemcitabine)、胺磷汀(amifostine)、硫代硫酸鈉、絲裂黴素C(mitomycin C)、長春鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)、長春瑞濱酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)、更昔洛韋(ganciclovir)、雷替曲賽(raltitrexed)、卡鉑(carboplatin)、小紅莓(doxorubicin)、核糖核酸酶(onconase)、 伏立諾他(vorinstat)、硼替佐米(bortezomib)、帕唑帕尼、卡培他濱(capecitabine)、瓦他拉尼(vatalanib)、rilotumumab、曲貝替定(trabectedin)、GC1008、唑來膦酸(zoledronic acid)、PF-03446962或其任何組合。在一些具體例中，該方法進一步包含投與噴司他汀(pentostatin)、環磷醯胺及SS1P。在一些具體例中，該方法進一步包含投與奧賽力鉑(oxaliplatin)及吉非替尼。在一些具體例中，該方法進一步包含投與卡鉑。在一些具體例中，該方法進一步包含投與丙戊酸鹽及小紅莓。
本文揭示用於治療個體中腦膜瘤的方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中腦膜瘤的方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上之藥劑，其中至少一種藥劑為PAK抑制劑。在一些具體例中，腦膜瘤是復發性或不能進行手術的腦膜瘤。在一些具體例中，腦膜瘤為難治性腦膜瘤。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌劑。在一些具體例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑係選自舒尼替尼、舒尼替尼蘋果酸鹽、SOM230C、SOM230B、羥基脲(hydroxurea)、瓦他拉尼(vatalinib)、維拉帕米(verapamil)、伊馬替尼甲磺酸鹽、依維莫司、貝伐單抗、帕比司他(panobinostat)、埃羅替尼、埃羅替尼鹽酸鹽、吉非替尼、吡格列酮(pioglitazone)、異環磷醯胺(ifosfamide)、拉帕替尼、恩替諾特(entinostat)、易莎平(ixabepilone)、拓樸替康鹽酸鹽(topotecan hydrochloride)、enzastaurin鹽酸鹽、苯丁酸鈉、替莫唑胺(temozolomide)、卡鉑、talabostat甲磺酸鹽、talotrexin、白消安(busulfan)、semaxinib、非格司亭(filgrastim)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、曲貝替定、O6-苄基鳥嘌呤(O6- benzylguanine)、替莫唑胺、ABT-751、romidepsin、AZD2171、沙利竇邁(thalidomide)、克唑替尼、ispinesib、西侖吉肽(cilengitide)或其任何組合。在一些具體例中，該方法進一步包含施用放射療法。在一些具體例中，放射療法包含碳離子放射療法、質子放射、質子束放射療法或強度調控放射療法。在一些具體例中，該方法進一步包含立體定位放射手術。在一些具體例中，該方法進一步包含投與羥基脲及維拉帕米。在一些具體例中，該方法進一步包含投與依維莫司及貝伐單抗。
本文揭示用於治療個體中神經膠質瘤的方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中神經膠質瘤的方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上的藥劑，其中至少一種藥劑為PAK抑制劑。在一些具體例中，神經膠質瘤為惡性神經膠質瘤。在一些具體例中，神經膠質瘤為高度神經膠質瘤或天幕上高度神經膠質瘤。在一些具體例中，神經膠質瘤為瀰漫型內生性腦橋神經膠質瘤。在一些具體例中，神經膠質瘤為復發性神經膠質瘤。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌劑。在一些具體例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑係選自替莫唑胺、貝伐單抗、伊立替康(irinotecan)、他拉泊芬鈉(talasporfin sodium)、埃羅替尼鹽酸鹽、西侖吉肽、crenolanib、納曲酮(naltrexone)、IL13-PE38QQR、AZD6244、XL765、AZD8055、131-I-TM-601、ANG1005、凡德他尼、依維莫司、丙戊酸(valproic acid)、PEG-干擾素α-2B、2B3-101、ritnoavir、洛匹那韋(lopinavir)、卡鉑、二氯乙酸、沙利度胺(thalomid)或其任何組合。在一些具體例中，該方法進一步包含放射療法。在一些具體例中，該方法進一步包含投與貝伐單抗、 Gleevac®、依維莫司或其任何組合。在一些具體例中，放射療法係選自強度調控放射療法(IMRT)、立體定位放射手術(SRS)、手術中放射療法(IORT)、影像導航放射療法(IGRT)。在一些具體例中，該方法進一步包含免疫療法或標靶療法。在一些具體例中，該方法進一步包含疫苗療法。在一些具體例中，疫苗療法包含DCVax®-L。
本文揭示用於治療個體中神經鞘瘤的方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中神經鞘瘤的方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上的藥劑，其中至少一種藥劑為PAK抑制劑。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌劑。在一些具體例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑係選自貝伐單抗、依維莫司、RAD001、拉帕替尼、尼羅替尼、癌伏妥(Afinitor®)、帕唑帕尼、異環磷醯胺、達沙替尼(dasatinib)、索拉非尼、達卡巴嗪(dacarbazine)、埃羅替尼、埃羅替尼鹽酸鹽、伊馬替尼甲磺酸鹽或其任何組合。在一些具體例中，該方法進一步包含投與吉非替尼及多西紫杉醇(docetaxel)。在一些具體例中，該方法進一步包含放射療法。在一些情況下，放射療法係選自立體定位放射療法、分次質子療法(fractionated proton radiation)。在一些具體例中，該方法進一步包含質子療法或手術。
本文揭示用於治療個體中肺癌的方法，其包含投與該個體PAK抑制劑。本文進一步揭示用於治療個體中肺癌的方法，其包含投與該個體兩種或兩種以上藥劑，其中NSCLC之至少一者為晚期NSCLC。在其他具體例中，肺癌為SCLC。在一些具體例中，該方法進一步包含投與抗癌劑。在一些具體例中，第二藥劑為抗癌劑。在一些具體例中，抗癌劑係選自順鉑、吉非替尼、培美曲塞、多西紫杉醇、長 春瑞濱或其任何組合。在一些具體例中，抗癌劑為恩度(endostar)、伏立諾他、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、卡鉑、馬帕木單抗(mapatumumab)、太平洋紫杉醇、BIBW2992、ISIS EIF4E、figitumumab、埃羅替尼、卡巴他賽-XRP6258(cabazitaxel-XRP6258)、GRN1005、帕尼單抗(panitumumab)、AMG 706、達沙替尼、表柔比星(epirubicin)、NRX194204、凡德他尼、ARQ197、LacanixTM或其任何組合。在一些具體例中，該方法進一步包含放射療法、支氣管內療法、手術、化學療法或其任何組合。在一些具體例中，放射療法包含順形放射療法(conformational radiotherapy)、質子放射療法、熱燒灼術併體外放射療法或其任何組合。在一些具體例中，支氣管內療法包含光動力療法。在一些具體例中，該方法進一步包含疫苗療法。在一些具體例中，疫苗療法包含重組人類rEGF-P64K/montanide疫苗。
當該個體罹患細胞增生性病症(例如漿細胞骨髓瘤、神經膠質瘤、間皮瘤、神經纖維瘤病、神經鞘瘤、乳癌、NSCLC、SCLC、卵巢癌、頭頸癌及食道鱗狀上皮細胞癌)或處於罹患該等病症之風險下時，在一些具體例中，用式I-XV化合物與一或多種其他抗癌劑以任何組合治療該個體。在一些具體例中，一或多種抗癌劑為促凋亡劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)以下任一者：棉子酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E(polyphenol E)、氯福辛(Chlorofusin)、全反式視黃酸(all trans-retinoic acid，ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關之細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、小紅莓、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(Gleevec®)、格爾德 黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412，或PD184352，汰癌勝(TaxolTM)，亦稱為「太平洋紫杉醇(paclitaxel)」，其為藉由增強並穩定微管形成而起作用之抗癌藥物，及汰癌勝之類似物，諸如克癌易(TaxotereTM)。具有基本紫杉烷(taxane)骨架作為通用結構特徵之化合物亦已顯示因微管穩定而能夠遏止處於G2-M期之細胞，且在一些具體例中適用於與本文所述之化合物組合治療癌症。
與式I-XV化合物組合使用之抗癌劑之其他實例包括有絲分裂原活化蛋白激酶信號傳導之抑制劑，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制劑；mTOR抑制劑；及抗體(例如美羅華(rituxan))。
可以與不可逆Btk抑制劑化合物組合使用之其他抗癌劑包括阿德力黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑、阿西維辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考達唑鹽酸鹽(acodazole hydrochloride)、阿克羅寧(acronine)、阿多來新(adozelesin)、阿地介白素(aldesleukin)、六甲密胺(altret胺)、安波黴素(ambomycin)、阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone乙酸)、胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、安美達錠(anastrozole)、胺茴黴素(anthramycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、曲林菌素(asperlin)、阿紮胞苷(azacitidine)、阿紮替派(azetepa)、阿佐黴素(azotomycin)、巴馬司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群鹽酸鹽 (bisantrene hydrochloride)、雙奈法德二甲磺酸鹽(bisnafide dimesylate)、比折來新(bizelesin)、博萊黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)、布喹那鈉(brequinar sodium)、溴匹立明(bropirimine)、白消安、放線菌素C(cactinomycin)、卡普睪酮(calusterone)、卡醋胺(caracemide)、卡貝替姆(carbetimer)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)、卡折來新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、西羅黴素(cirolemycin)、克拉屈濱(cladribine)、克里斯奈托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、道諾黴素鹽酸鹽(daunorubicin hydrochloride)、地西他濱(decitabine)、右奧馬鉑(dexormaplatin)、地紮胍寧(dezaguanine)、地紮胍寧甲磺酸鹽(dezaguanine mesylate)、地吖醌(diaziquone)、小紅莓、小紅莓鹽酸鹽(doxorubicin hydrochloride)、曲洛昔芬(droloxifene)、曲洛昔芬檸檬酸鹽(droloxifene citrate)、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、達佐黴素(duazomycin)、依達曲沙(edatrexate)、依氟鳥胺酸鹽酸鹽(eflornithine hydrochloride)、依沙蘆星(elsamitrucin)、恩洛鉑(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、表柔比星鹽酸鹽(epirubicin hydrochloride)、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星鹽酸鹽(esorubicin hydrochloride)、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、埃托寧(etoprine)、法屈唑鹽酸鹽(fadrozole hydrochloride)、法紮拉濱(fazarabine)、芬維A胺(fenretinide)、氟 尿苷(floxuridine)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟西他濱(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星鈉(fostriecin sodium)、吉西他濱、吉西他濱鹽酸鹽(gemcitabine hydrochloride)、羥基脲(hydroxyurea)、黃膽素鹽酸鹽(idarubicin hydrochloride)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊莫福新(ilmofosine)、介白素II(包括重組介白素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-1a、干擾素γ-1b、異丙鉑(iproplatin)、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)、蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotide acetate)、來曲唑(letrozole)、亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)、利阿唑鹽酸鹽(liarozole hydrochloride)、洛美曲索鈉(lometrexol sodium)、洛莫司汀(lomustine)、洛索蒽醌鹽酸鹽(losoxantrone hydrochloride)、馬索羅酚(masoprocol)、美登素(maytansine)、二氯甲基二乙胺鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)、美侖孕酮乙酸鹽(melengestrol acetate)、美法侖(melphalan)、美諾立爾(menogaril)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲胺喋呤鈉(methotrexate sodium)、蔓托寧(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡西(mitocarcin)、米托羅米(mitocromin)、米托潔林(mitogillin)、米托馬星(mitomalcin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾考達唑(nocodazole)、諾加黴素(nogalamycin)、奧馬鉑(ormaplatin)、奧昔舒侖(oxisuran)、培門冬酶(pegaspargase)、培利黴素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、 培洛黴素硫酸鹽(peplomycin sulfate)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡羅蒽醌鹽酸鹽(piroxantrone hydrochloride)、普卡黴素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼鹽酸鹽(procarbazine hydrochloride)、嘌呤黴素(puromycin)、嘌呤黴素鹽酸鹽(puromycin hydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、羅谷亞胺(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、沙芬戈鹽酸鹽(safingol hydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、司泊索非鈉(sparfosate sodium)、司帕黴素(sparsomycin)、鍺螺胺鹽酸鹽(spirogermanium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺鉑(spiroplatin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利黴素(talisomycin)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、替洛蒽醌鹽酸鹽(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfin)、替尼泊甙(teniposide)、替羅昔隆(teroxirone)、睪內酯(testolactone)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、噻唑呋啉(tiazofurin)、替拉紮明(tirapazamine)、托瑞米芬檸檬酸鹽(toremifene citrate)、曲托龍乙酸鹽(trestolone acetate)、曲西立濱磷酸鹽(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、三甲曲沙葡萄糖醛酸鹽(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、妥布氯唑鹽酸鹽(tubulozole hydrochloride)、烏拉莫司汀(uracil mustard)、烏瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、維替泊芬(verteporfin)、長春鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)、長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)、長春花鹼醯胺(vindesine)、長春花鹼醯胺硫酸鹽(vindesine sulfate)、長春匹定硫酸鹽(vinepidine sulfate)、長春甘酯硫酸鹽(vinglycinate sulfate)、長春羅新硫酸鹽(vinleurosine sulfate)、長春瑞濱酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)、長春羅定硫酸鹽(vinrosidine sulfate)、長春利定硫酸鹽(vinzolidine sulfate)、伏羅唑(vorozole)、折尼鉑(zeniplatin)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星鹽酸鹽(zorubicin hydrochloride)。
在一些具體例中，與式I-XV化合物組合使用之其他抗癌劑包括：20-表-1,25-二羥基維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星、醯基富烯(acylfulvene)、阿的培諾(adecypenol)、阿多來新、阿地介白素、ALL-TK拮抗劑、六甲密胺、胺莫司汀(ambamustine)、艾美多(amidox)、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、安美達錠、穿心蓮內酯(andrographolide)、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安他利(antarelix)、抗背側化形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素(前列腺癌瘤)、抗雌激素、抗新普拉通(antineoplaston)、反義寡核苷酸、阿非迪黴素甘胺酸鹽(aphidicolin glycinate)、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調控劑、類嘌呤酸(apurinic acid)、ara-CDP-DL-PTBA、精胺酸去胺酶、奧沙那寧(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2、阿新司坦汀3、阿紮司瓊(azasetron)、阿紮托新(azatoxin)、氮雜酪胺酸(azatyrosine)、漿果赤黴素(baccatin)III衍生物、班蘭諾(balanol)、巴馬司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗劑、苯 佐氯因(benzochlorins)、苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、β內醯胺衍生物、β-阿立辛(beta-alethine)、β克拉黴素B(betaclamycin B)、樺木酸(betulinic acid)、bFGF抑制劑、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、雙伸乙亞胺基精胺(bisaziridinylspermine)、雙奈法德(bisnafide)、比斯曲汀A(bistratene A)、比折來新、比銳來特(breflate)、溴匹立明(bropirimine)、布度鈦(budotitane)、丁硫胺酸磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、卡泊三醇(calcipotriol)、鈣磷酸蛋白C(calphostin C)、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、金絲雀痘病毒IL-2(canarypox IL-2)、卡培他濱(capecitabine)、羧醯胺-胺基-三唑、羧基醯胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨源性抑制劑(cartilage derived inhibitor)、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、栗樹精胺(castanospermine)、殺菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、克洛林斯(chlorlns)、氯喹喔啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、西卡前列素(cicaprost)、順卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈濱、氯米芬(clomifene)類似物、克黴唑(clotrimazole)、克立黴素A(collismycin A)、克立黴素B、康柏斯達汀A4(combretastatin A4)、康柏斯達汀類似物、康納京尼(conagenin)、卡那貝西汀816(crambescidin 816)、克里絲那托(crisnatol)、念珠藻環肽8(cryptophycin 8)、念珠藻環肽A衍生物、卡拉新A(curacin A)、環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)、環普蘭姆(cycloplatam)、西匹黴素(cypemycin)、阿糖胞苷奧卡磷化物(cytarabine ocfosfate)、溶細胞因子(cytolytic factor)、細胞抑制素(cytostatin)、達昔單抗(dacliximab)、地西他濱、去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地 洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右異環磷醯胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右維拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B(didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞苷、9-二噁黴素(9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多可沙諾(docosanol)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、曲洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、多卡米辛SA(duocarmycin SA)、依布硒啉(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflomithine)、欖香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、愛普列特(epristeride)、雌莫司汀類似物、雌激素促效劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑(etanidazole)、依託泊苷磷酸鹽、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法紮拉濱、芬維A胺、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(fmasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、夫來折司汀(flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟達拉濱(fludarabine)、氟道諾黴素鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)、硝酸鎵、加洛他濱(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明膠酶抑制劑(gelatinase inhibitor)、吉西他濱、麩胱甘肽抑制劑(glutathione inhibitor)、和普蘇姆(hepsulfam)、神經調節素-1(heregulin)、六亞甲基雙乙醯胺、金絲桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、黃膽素(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、 伊洛馬司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridone)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、介白素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、4-甘薯醇(4-ipomeanol)、伊羅普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、異苯胍唑(isobengazole)、異質哈立康定B(isohomohalicondrin B)、伊他司瓊(itasetron)、傑斯普拉克立德(jasplakinolide)、卡哈拉立得F(kahalalide F)、層狀素-N三乙酸鹽(lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽(lanreotide)、雷那黴素(leinamycin)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖硫酸鹽(lentinan sulfate)、立托斯坦汀(leptolstatin)、來曲唑、白血病抑制因子、白血球α干擾素、亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、線性聚胺類似物、親脂性雙醣肽、親脂性鉑化合物、立索克林醯胺7(lissoclinamide 7)、洛鉑(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他汀(lovastatin)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、鑥德卟啉(lutetium texaphyrin)、立索茶鹼(lysofylline)、溶解肽(lytic peptide)、美坦新(maitansine)、麥洛坦汀A(mannostatin A)、馬立馬斯他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、馬司非(maspin)、基質溶素抑制劑(matrilysin inhibitor)、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾(menogaril)、麥爾巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍 腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素類似物、米托萘胺(mitonafide)、米托星(mitotoxin)纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、單株抗體、人類絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin)、單磷醯基脂質A(monophosphoryl lipid A)+分支桿菌(myobacterium)細胞壁sk、莫哌達醇(mopidamol)、多重耐藥性基因抑制劑、基於多腫瘤抑制因子1之療法、芥抗癌劑(mustard anticancer agent)、美卡普羅B(mycaperoxide B)、分支桿菌細胞壁提取物、美瑞泡仁(myriaporone)、N-乙醯基二地那林(N-acetyldinaline)、N-取代苄醯胺、那法瑞林(nafarelin)、納格瑞替(nagrestip)、納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、納普維(napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、中性肽鏈內切酶、尼魯胺(nilutamide)、麗沙黴素(nisamycin)、氧化氮調節劑、氮氧化物抗氧化劑、里挫林(nitrullyn)、O6-苄基烏嘌呤、奧曲肽(octreotide)、奧克恩(okicenone)、寡核苷酸、奧那司酮(onapristone)、昂丹司瓊(ondansetron)、昂丹司瓊、奧拉新(oracin)、口服細胞激素誘導劑、奧馬鉑(ormaplatin)、奧沙特隆(osaterone)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、厄諾黴素(oxaunomycin)、帕諾明(palau胺)、棕櫚醯基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、人參三醇(panaxytriol)、帕諾米芬(panomifene)、副球菌素(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、培門冬酶(pegaspargase)、皮地新(peldesine)、聚戊糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他汀 (pentostatin)、噴唑(pentrozole)、全氟溴烷(perflubron)、培磷醯胺(perfosfamide)、紫蘇子醇(perillyl alcohol)、吩嗪黴素(phenazinomycin)、苯乙酸酯、磷酸酶抑制劑、皮西板尼(picibanil)、毛果芸香鹼鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、普來司汀A(placetin A)、普來司汀B、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑(plasminogen activator inhibitor)、鉑錯合物、鉑化合物、鉑-三胺錯合物、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、泊非黴素(porfiromycin)、潑尼松(prednisone)、丙基雙吖啶酮(propyl bis-acridone)、前列腺素J2(prostaglandin J2)、蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)、基於蛋白A之免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻(microalgal)、蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紫紅素(purpurin)、吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)、吡哆醛化血色素聚氧乙烯結合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)、raf拮抗劑、雷替曲賽(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑(ras farnesyl protein transferase inhibitor)、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)、Re 186依替膦酸錸(rhenium Re 186 etidronate)、根瘤菌素(rhizoxin)、核糖核酸酶、R11視黃醯胺(R.sub.11 retinamide)、羅谷亞胺(rogletimide)、羅希吐鹼(rohitukine)、羅莫肽(romurtide)、羅喹美克(roquinimex)、魯濱吉隆B1(rubiginone B1)、魯泊塞(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、聖特平(saintopin)、SarCNU、沙卡弗托A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、Sdi 1模擬物、司莫司汀、衰老源性1(senescence derived 1)、有義寡核苷酸、 信號轉導抑制劑、信號轉導調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西作非蘭(sizofuran)、索布佐生(sobuzoxane)、硼卡鈉(sodium borocaptate)、苯乙酸鈉、索佛羅(solverol)、促生長因子結合蛋白(somatomedin binding protein)、索納明(sonermin)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、斯皮卡黴素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯蘭羅皮汀(splenopentin)、海綿抑素1(spongistatin 1)、角鯊胺(squal胺)、幹細胞抑制劑、幹細胞分裂抑制劑、斯替皮米德(stipiamide)、基質溶素抑制劑(stromelysin inhibitor)、索非羅新(sulfinosine)、超活性血管活性腸肽拮抗劑、磺化偏端黴素(suradista)、蘇拉明(suramin)、苦馬豆素(swainsonine)、合成葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan)、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他紮羅汀(tazarotene)、替康蘭鈉(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、碲哌喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶抑制劑(telomerase inhibitor)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、替唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、噻考瑞林(thiocoraline)、血小板生成素(thrombopoietin)、血小板生成素模擬物、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生成素(thymopoietin)受體促效劑、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone)、乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、二氯化二茂鈦(titanocene bichloride)、托普升替(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、分化全能幹細胞因子(totipotent stem cell factor)、轉譯抑制劑、維A酸(tretinoin)、三乙醯基尿苷(triacetyluridine)、曲西立濱(triciribine)、 三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司瓊、妥羅雄脲(turosteride)、酪胺酸激酶抑制劑、替伏汀(tyrphostin)、UBC抑制劑、烏苯美司(ubenimex)、尿殖竇源性生長抑制因子、尿激酶(urokinase)受體拮抗劑、伐普肽(vapreotide)、凡瑞林B(variolin B)、載體系統、紅血球基因療法、維拉雷瑣(velaresol)、凡拉明(veramine)、凡啶(verdin)、維替泊芬、長春瑞濱、維薩汀(vinxaltine)、維他欣(vitaxin)、伏羅唑(vorozole)、紮諾特隆(zanoterone)、折尼鉑(zeniplatin)、亞苄維C(zilascorb)及淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在其他具體例中，與式I-XV化合物組合使用之其他抗癌劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)、或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀)。
適用於與式I-XV化合物組合之天然產物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(vinca alkaloid)(例如長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、小紅莓、博萊黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應修飾劑(例如干擾素α)。
在其他具體例中，與式I-XV化合物組合使用之烷基化劑之實例包括(但不限於)氮芥(例如二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖等)、伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、塞替 派)、烷基磺酸鹽(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈佐星等)或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)、或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀)。
適用於與式I-XV化合物組合之激素及拮抗劑之實例包括(但不限於)腎上腺類固醇(例如潑尼松)、助孕素(progestin)(例如羥孕酮己酸鹽(hydroxyprogesterone caproate)、甲地孕酮乙酸鹽、甲羥孕酮乙酸鹽(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙烯雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如睪固酮丙酸鹽(testosterone propionate)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺)、激性腺素釋放素(gonadotropin releasing hormone)類似物(例如亮丙立德)。可用於治療或預防癌症之本文所述方法及組合物中之其他藥劑包括鉑配位錯合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽二酮(anthracenedione)(例如米托蒽醌)、羥取代之脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦、胺魯米特)。
藉由因微管穩定而遏止處於G2-M期之細胞來起作用且在其他具體例中與式I-XV化合物組合使用之抗癌劑的實例包括(不限於)以下市售藥物及處於研發中之藥物：厄布洛唑(Erbulozole，亦稱為R-55104)、海兔毒素10(Dolastatin 10，亦稱為DLS-10及NSC-376128)、米伏布林羥乙磺酸鹽(Mivobulin isethionate，亦稱為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、迪斯德莫來(Discodermolide，亦稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦稱為E-7010)、阿托瑞亭 (Altorhyrtin，諸如阿托瑞亭A及阿托瑞亭C)、海綿抑素(Spongistatin，諸如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)、西馬多丁鹽酸鹽(Cemadotin hydrochloride，亦稱為LU-103793及NSC-D-669356)、埃博黴素(Epothilone，諸如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(亦稱為去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(亦稱為KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B(亦稱為BMS-310705)、21-羥基埃博黴素D(亦稱為去氧埃博黴素F及dEpoF)、26-氟埃博黴素)、阿瑞他汀PE(Auristatin PE，亦稱為NSC-654663)、索布多汀(Soblidotin，亦稱為TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦稱為LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦稱為LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、長春新鹼硫酸鹽、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦稱為WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦稱為ILX-651及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽52(亦稱為LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦稱為AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、維提魯米德(Vitilevuamide)、圖布里新A(Tubulysin A)、卡拉迪索(Canadensol)、矢車菊黃素 (Centaureidin，亦稱為NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦稱為T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦稱為DDE-261及WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、奧可西叮A1(Oncocidin A1，亦稱為BTO-956及DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、費加洛里德B.勞里馬里德(Fijianolide B.Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦稱為SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱為MF-569)、那可丁(Narcosine，亦稱為NSC-5366)、那斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦稱為MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂釩乙醯基丙酮酸鹽(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、曼薩曲爾(Monsatrol)、伊那洛新(Inanocine，亦稱為NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，亦稱為T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobin，諸如去甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、去乙醯基艾榴素(Desaetyleleutherobin)、異艾榴素A(Isoeleutherobin A)及Z-艾榴素)、卡里巴塞得(Caribaeoside)、卡里巴林(Caribaeolin)、軟海綿素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、代佐那米德A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮內酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A- 259754(Abbott)、代佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-菲尼阿斯汀((-)-Phenylahistin，亦稱為NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦稱為D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦稱為SPA-110，三氟乙酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、羅蘇伐他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)及SSR-250411(Sanofi)。
一或多種PAK抑制劑與第二治療劑之任何組合皆與本文所述之任何方法相容。本文所述之PAK抑制劑組合物亦可任擇地與針對對欲治療病狀之治療價值而選擇的其他治療試劑組合使用。一般而言，本文所述之組合物以及在採用組合療法之具體例中之其他藥劑無須於同一醫藥組合物中投與，且由於物理及化學特徵不同而可任擇地經由不同途徑投與。一般根據既定方案進行初始投藥，接著基於所觀測到的效果，隨後對劑量、投藥模式及投藥時間作修改。
在某些情況下，適於投與至少一種本文所述之PAK抑制劑組合物與另一治療劑之組合。僅舉例而言，若患者在接受一種本文所述之PAK抑制劑組合物之後即產生之一種副作用為噁心，則適於投與抗噁心劑與初始治療劑之組合。或者，僅舉例而言，藉由投與佐劑來增強PAK抑制劑之療效(亦即單獨之佐劑具有最小治療效益，但與另一治療劑組合時對患者之總治療效益得到增強)。或者，僅舉例而言，藉由投與PAK抑制劑以及同樣具有治療效益之另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加對患者所產生之效益。在任何狀況下，無論所治療之疾病、病症或病狀如何，對患者所產生之總效益為兩種治療劑之簡單累加或對患者 產生協同效益。
當藥物在治療組合中使用時，治療有效劑量有所不同。適於以實驗方式確定藥物及其他藥劑之治療有效劑量之方法包括例如使用節拍式給藥(metronomic dosing)，亦即提供較頻繁、較低劑量以使毒性副作用最小。組合治療另外包括在多個時間開始及停止以幫助臨床管理患者之週期性治療。
在任何狀況下，多種治療劑(其中之一為本文所述之PAK抑制劑)以任何次序投與或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑可任擇地以單一的統一形式或以多種形式(僅舉例而言，呈單一丸劑形式或呈兩個獨立丸劑形式)提供。在一些具體例中，治療劑之一以多次劑量提供，或兩者均以多次劑量提供。若不同時投與，則多次劑量之間的時限可任擇地自零週以上至四週以內變化。此外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑；亦預期使用多種治療組合。
構成本文揭示之組合療法之醫藥劑可任擇地呈組合劑型或呈意欲實質上同時投與之各別劑型。構成組合療法之醫藥劑亦可任擇地依序投與，其中任一治療性化合物係由要求兩步投藥之方案投與。兩步投藥方案可任擇地要求依序投與活性劑或間隔式投與各別活性劑。多個投藥步驟之間的時段在數分鐘至數小時之範圍內，視各醫藥劑之性質而定，諸如醫藥劑之效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況。標靶分子濃度之晝夜節律變化可任擇地用於確定最佳給藥時間間隔。
此外，PAK抑制劑可任擇地與對患者提供累加或協同效益之程序組合使用。僅舉例而言，預期患者在本文所述之方法中獲得治療及/或預防效益，在該等方法中PAK抑制劑之醫藥組合物及/或與其他治療劑之組合與遺傳測試加以組合，以確定彼個體是否為與某些疾病或病狀相 關之突變基因的攜帶者。
PAK抑制劑及其他療法可任擇地在疾病或病狀發生之前、期間或之後投與，且投與含有PAK抑制劑之組合物的時限在一些具體例中有所不同。因此，舉例而言，PAK抑制劑用作預防劑且連續投與傾向於形成病狀或疾病之個體以防止疾病或病狀發生。PAK抑制劑及組合物可任擇地在症狀發作期間投與個體，或在症狀發作之後儘快投與個體。可任擇地在症狀發作之前48小時內、較佳在症狀發作之前48小時內、更佳在症狀發作之前6小時內且最佳在症狀發作3小時內開始投與化合物。初始投藥可任擇地經由任何實用途徑，諸如靜脈內注射、快速注射、歷經5分鐘至約5小時輸注、丸劑、膠囊、經皮貼片、經頰傳遞及其類似途徑或其組合。PAK抑制劑可任擇地在偵測到或疑似有疾病或病狀發作之後儘可能快地投與，且持續治療疾病所必需之時長，諸如約1個月至約3個月。各個體之治療時長可任擇地有所不同，因而使用已知準則來確定時長。舉例而言，PAK抑制劑或含有PAK抑制劑之調配物投與至少2週、較佳約1個月至約5年且更佳約1個月至約3年。
在一些具體例中，化合物之特定選擇視主治醫師之診斷及其對個體病狀之判斷及適當治療方案而定。化合物可任擇地並行(例如同時、基本上同時或在相同治療方案內)或依序投與，視疾病、病症或病狀之性質、個體狀況及所用化合物之實際選擇而定。在某些情況下，基於對所治療疾病及個體狀況之評估來確定在治療方案期間投與各治療劑之投藥次序及重複次數。
在一些具體例中，當藥物在治療組合中使用時，治療有效劑量有所不同。以實驗方式確定在組合治療方案中使用之藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法描述於文獻中。
在本文所述之組合療法之一些具體例中，共同投與之化合物之劑量視所用輔藥(co-drug)之類型、所用特定藥物、所治療疾病或病狀等變化。此外，當本文提供之化合物與一或多種生物活性劑共同投與時，該化合物可任擇地與生物活性劑同時或依序投與。在某些情況下，若依序投與，則主治醫師將決定本文所述之治療性化合物以及另一治療劑之適當順序。
多種治療劑(其中至少一者為本文所述之治療性化合物)可任擇地以任何次序投與或甚至同時投與。若同時投與，則多種治療劑可任擇地以單一的統一形式或以多種形式(僅舉例而言，呈單一丸劑形式或呈兩個獨立丸劑形式)提供。在某些情況下，治療劑之一可任擇地以多次劑量提供。在其他情況下，兩者均可任擇地以多次劑量提供。若不同時投與，則多次劑量之間的時限為任何適合時限，例如零週以上至四週以內。在一些具體例中，利用另一治療劑達成CNS病症之症狀的逆轉或改善，就此隨之投與本文所述之治療劑(例如任一式I-XV化合物)。此外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑；亦預期使用多種治療組合(包括兩種或兩種以上本文所述化合物)。
在某些具體例中，用以治療、預防或改善需要緩解之病狀的給藥方案係根據多種因素而作修改。此等因素包括個體所罹患之病症，以及個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學狀況。因此，在多個具體例中，實際採用之給藥方案有變化且偏離本文闡述之給藥方案。
醫藥組合物及投與方法之實例
在某些具體例中，本文提供包含治療有效量之本文描述之任何化合物(例如式I-XV化合物)的組合物。
使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上使用之製劑的 生理學上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)來調配醫藥組合物。適當調配取決於所選投藥途徑。醫藥組合物之概述見於例如以下文獻中：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Ea hston，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover,John E.，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.及Lachman，L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins，1999)。
本文提供包括一或多種PAK抑制劑及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑之醫藥組合物。此外，PAK抑制劑可任擇地以與其他活性成分混合之醫藥組合物形式投與，如在組合療法中。在一些具體例中，醫藥組合物包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶液促進劑、調控滲透壓之鹽、及/或緩衝劑。此外，醫藥組合物亦含有治療上有價值之其他物質。
如本文所用之醫藥組合物係指PAK抑制劑與其他化學組分之混合物，該等組分為諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。醫藥組合物有助於PAK抑制劑投與生物體。在實施本文提供之治療或使用方法時，將治療有效量之PAK抑制劑以醫藥組合物形式投與患有欲治療之病狀、疾病或病症的哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。治療有效量視病狀之嚴重性及階段、個體之年齡及相對健康狀況、所用PAK抑制劑之效能及其他因素而變化。PAK抑制劑可任擇地單獨使用或與一或多種治療劑作為混合物組分組合使用。
本文所述之醫藥調配物可任擇地經由多種投藥途徑投與個體，包 括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、直腸或經皮投藥途徑。僅舉例而言，實施例26a描述非經腸調配物，實施例26f描述直腸調配物。本文所述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化分散液、固溶體(固體solution)、脂質體分散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、即刻釋放調配物、控制釋放調配物、快速熔融調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延緩釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及即刻釋放與控制釋放混合型調配物。
醫藥組合物將包括至少一種呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的PAK抑制劑作為活性成分。此外，本文所述之方法及醫藥組合物包括使用此等PAK抑制劑的具有相同活性類型之N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。在一些情形中，PAK抑制劑以互變異構體形式存在。所有互變異構體皆包括於本文呈現之化合物的範疇內。另外，PAK抑制劑以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在。本文呈現之PAK抑制劑之溶劑化形式亦視為本文所揭示者。
「載劑物質」包括製藥學中通常使用之任何賦形劑且應基於與本文揭示之化合物(諸如PAK抑制劑)之相容性及所要劑型之釋放曲線性質來選擇。例示性載劑物質包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑及其類似物。
此外，本文所述之包括PAK抑制劑之醫藥組合物可調配成任何適合劑型，包括(但不限於)水性口服分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、膏劑(slurry)、懸浮液及其類似劑型；對於由欲治療患者口服攝取，包 括固體口服劑型、氣霧劑、控制釋放調配物、快速熔融調配物、起泡調配物、凍乾調配物、錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、延遲釋放調配物、延緩釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及即刻釋放與控制釋放混合型調配物。在一些具體例中，包含PAK抑制劑之調配物為固體藥物分散液。固體分散液為藉由熔融(或融合)、溶劑或熔融溶劑方法製備之一或多種活性成分於固態惰性載劑或基質中之分散液(Chiou及Riegelman，Journal of Pharmaceutical Sciences，60，1281(1971))。在無機械混合下獲得一或多種活性劑於固體稀釋劑中之分散液。固體分散液亦稱為固態分散液。在一些具體例中，本文所述之任何化合物(例如式I-XV化合物)可調配成噴霧乾燥分散液(SDD)。SDD為藥物於聚合物基質中之單相非晶形分子分散液。SDD為藉由將藥物及聚合物溶解於溶劑(例如丙酮、甲醇或其類似物)中且對溶液進行噴霧乾燥而製備之固溶體。溶劑快速自小滴中蒸發，使得聚合物及藥物混合物快速凝固，從而以非晶形分子分散液形式捕集呈非晶形形式之藥物。在一些具體例中，將此等非晶形分散液填充於膠囊中及/或形成用於復原之口服散劑。包含藥物之SDD之溶解度高於藥物之結晶形式或藥物之非SDD非晶形形式的溶解度。在本文所述方法之一些具體例中，PAK抑制劑以形成本文所述之適當劑型的SDD形式投與。
供口服用之醫藥製劑可任擇地藉由將一或多種固體賦形劑與PAK抑制劑混合，可任擇地研磨所得混合物，且必要時在添加適合助劑之後加工顆粒混合物，以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉； 或其他，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。必要時添加崩解劑，諸如交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂，或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，一般使用濃糖溶液，其可任擇地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可任擇地將染料或顏料添加至錠劑或糖衣藥丸包衣中，以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些具體例中，本文揭示之固體劑型呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、快速熔融錠劑、齒咬崩解錠劑(bite-disintegration tablet)、快速崩解錠劑、起泡錠劑或囊片)、丸劑、散劑(包括無菌封裝散劑、可分散散劑或起泡散劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊兩者，例如由源自動物之明膠或源自植物之HPMC製成之膠囊、或「含顆粒套膜之膠囊(sprinkle capsule)」)、固體分散液、固溶體、生物可侵蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑型、糰粒、顆粒或氣霧劑。舉例而言，實施例26b描述呈膠囊形式之固體劑型調配物。在其他具體例中，醫藥調配物呈散劑形式。在其他具體例中，醫藥調配物呈錠劑形式，包括(但不限於)快速熔融錠劑。另外，PAK抑制劑之醫藥調配物可任擇地以單一膠囊形式或以多種膠囊劑型投與。在一些具體例中，醫藥調配物以兩種、或三種、或四種膠囊或錠劑形式投與。
在另一態樣中，劑型包括微膠囊化調配物。在一些具體例中，一或多種其他相容物質存在於微膠囊化物質中。例示性物質包括(但不限於)pH值調節劑、侵蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑，及載劑物質，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩 定劑、潤滑劑、濕潤劑及稀釋劑。
適用於延遲包括PAK抑制劑之調配物釋放的例示性微膠囊化物質包括(但不限於)羥丙基纖維素醚(HPC)，諸如Klucel®或Nisso HPC；低取代之羥丙基纖維素醚(L-HPC)；羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)，諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat®、Metolose SR、Methocel®-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纖維素聚合物，諸如Methocel®-A；乙酸硬脂酸羥丙基甲基纖維素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose®；乙基纖維素(EC)及其混合物，諸如E461、Ethocel®、Aqualon®-EC、Surelease®；聚乙烯醇(PVA)，諸如Opadry AMB；羥乙基纖維素，諸如Natrosol®；羧甲基纖維素及羧甲基纖維素(CMC)之鹽，諸如Aqualon®-CMC；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物，諸如Kollicoat IR®；單酸甘油酯(Myverol)；三酸甘油酯(KLX)；聚乙二醇；經改質之食用澱粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物，諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D及Eudragit® NE 40D；乙酸鄰苯二甲酸纖維素；塞匹膜(sepifilm)，諸如HPMC與硬脂酸之混合物；環糊精；及此等物質之混合物。
可任擇地進一步調配包括本文所述之包括PAK抑制劑之調配物的醫藥固體口服劑型，以提供PAK抑制劑之控制釋放。控制釋放係指根據所要概況歷經較長時段使PAK抑制劑自併有其之劑型中釋放。控制釋放概況包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝釋放及延遲釋放概況。與 即刻釋放組合物成對比，控制釋放組合物允許根據預定概況歷經較長時段將藥劑傳遞至個體。此等釋放速率持續較長時段提供治療有效量之藥劑，且藉此提供較長藥理學反應期，同時相較於習知快速釋放劑型使副作用最小。此等較長反應期提供許多用相應短效、即刻釋放製劑無法達成之固有效益。
在其他具體例中，使用脈衝劑型來傳遞本文所述之包括PAK抑制劑之調配物。脈衝劑型能夠在受控制之延遲時間之後的預定時間點或在特定部位處提供一或多個即刻釋放脈衝。可任擇地使用多種脈衝調配物來投與包括本文所述之包括PAK抑制劑之調配物的脈衝劑型，該等脈衝調配物包括(但不限於)美國專利第5,011,692號、第5,017,381號、第5,229,135號及第5,840,329號中所述者。適合與本調配物一起使用之其他脈衝釋放劑型包括(但不限於)例如美國專利第4,871,549號、第5,260,068號、第5,260,069號、第5,508,040號、第5,567,441號及第5,837,284號中所述者。
供經口投與之液體調配物劑型可任擇地為水性懸浮液，其係選自包括(但不限於)醫藥學上可接受之水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糖漿之群。參見例如Singh等人Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，第754-757頁(2002)。除PAK抑制劑以外，液體劑型可任擇地亦包括添加劑，諸如：(a)崩解劑，(b)分散劑，(c)濕潤劑，(d)至少一種防腐劑，(e)黏度增強劑，(f)至少一種甜味劑，及(g)至少一種調味劑。在一些具體例中，水性分散液進一步包括晶體形成抑制劑。
在一些具體例中，本文所述之醫藥調配物為自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。乳液為一種不可混溶相於另一不可混溶相中之分散液，通 常呈小滴形式。一般而言，藉由劇烈機械分散來產生乳液。與乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至過量水中時自發形成乳液，而無需任何外部機械分散或攪動。SEDDS之優勢在於僅需要溫和混合來使小滴分佈於整個溶液中。另外，可任擇地在臨投藥前添加水或水相，此確保不穩定或疏水性活性成分穩定。因此，對於疏水性活性成分之經口及非經腸傳遞，SEDDS提供一種有效的傳遞系統。在一些具體例中，SEDDS改良疏水性活性成分之生物可用性。製備自乳化劑型之方法包括(但不限於)例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號中所述者。
適合鼻內調配物包括例如美國專利第4,476,116號、第5,116,817號及第6,391,452號中所述者。除活性成分以外，鼻用劑型一般亦含有大量水。可任擇地存在少量其他成分，諸如pH值調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑、或緩衝劑、及其他穩定劑及增溶劑。
對於藉由吸入投藥，PAK抑制劑可任擇地呈如氣霧劑、輕霧(mist)或散劑之形式。本文所述之醫藥組合物宜藉助於例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體之適合推進劑自加壓包裝或噴霧器以氣霧劑噴霧呈現形式傳遞。在加壓氣霧劑之狀況下，藉由提供用以傳遞計量之量的閥門來確定劑量單位。將諸如(僅舉例而言)用於吸入器或吹藥器中之明膠的膠囊及藥筒調配成含有PAK抑制劑與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。舉例而言，實施例26e描述吸入型調配物。
包括PAK抑制劑之經頰調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號中 所述者。此外，本文所述之經頰劑型可任擇地進一步包括生物可侵蝕性(可水解)聚合載劑，其亦用以將劑型黏附於頰黏膜。製造經頰劑型以便歷經預定時段逐漸侵蝕，在該時段中基本上一直傳遞著PAK抑制劑。經頰藥物傳遞避免了經口投與藥物所遭遇之缺點，例如吸收緩慢、活性劑被存在於胃腸道中之流體降解及/或於肝中初次通過失活。生物可侵蝕性(可水解)聚合載劑一般包含黏附於頰黏膜之濕潤表面的親水性(水溶性及遇水膨脹)聚合物。適用於本文中之聚合載劑之實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如稱為「卡波姆(carbomer)」者(可自B.F.Goodrich獲得之Carbopol®為一種此類聚合物)。亦併入本文所述之經頰劑型中之其他組分包括(但不限於)崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其類似物。對於經頰或舌下投藥，組合物可任擇地採用以習知方式調配之錠劑、口含錠或凝膠形式。舉例而言，實施例26c及26d描述舌下調配物。
PAK抑制劑之經皮調配物係例如由以下專利中所述者投與：美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801及第6,946,144號。舉例而言，實施例26g描述局部調配物。
本文所述之經皮調配物包括至少三種組分：(1)PAK抑制劑之調配物；(2)穿透增強劑；及(3)水性佐劑。此外，經皮調配物包括如下組 分，諸如(但不限於)膠凝劑、乳膏及軟膏基質及其類似物。在一些具體例中，經皮調配物進一步包括編織或非編織襯底材料以增強吸收且防止經皮調配物自皮膚移除。在其他具體例中，本文所述之經皮調配物維持飽和或過飽和狀態以促進擴散至皮膚中。
在一些具體例中，適於PAK抑制劑之經皮投藥之調配物採用經皮傳遞器件及經皮傳遞貼片，且為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。此等貼片可任擇地以供醫藥劑之連續、脈衝或按需要之傳遞來構建。更進一步，PAK抑制劑之經皮傳遞可任擇地藉助於離子導入貼片及其類似物來實現。另外，經皮貼片控制PAK抑制劑之傳遞。可任擇地使用速率控制膜或將PAK抑制劑捕集於聚合物基質或凝膠內，來減緩吸收速率。反之，使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑包括醫藥學上可接受之可吸收溶劑，以輔助穿過皮膚。舉例而言，經皮器件呈繃帶形式，其包含：襯底元件；儲集囊，其含有PAK抑制劑及可任擇之載劑；可任擇之速率控制障壁，可以在較長時段內以控制及預定之速率傳遞PAK抑制劑至宿主皮膚；及用以將器件緊固於皮膚之構件。
適於肌肉內、皮下或靜脈內注射之包括PAK抑制劑之調配物包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。合適之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)及其類似物)、其合適混合物，植物油(諸如橄欖油)，及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣，在分散液之例子藉由維持所需粒度，及藉由使用界面活性劑，來維持適當流動性。適於皮下注射之調配物亦 含有可任擇之添加劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。
對於靜脈內注射，PAK抑制劑可任擇地調配於水溶液中，較佳為於生理學上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水緩衝液中。對於經黏膜投藥，在調配物中使用適於欲滲透之障壁的滲透劑。對於其他非經腸注射，適當調配物包括水性或非水性溶液，較佳為含有生理學上相容之緩衝劑或賦形劑。
非經腸注射可任擇地包含快速注射或連續輸注。注射用調配物可任擇地以例如於安瓿或多劑量容器中且添加有防腐劑之單位劑型呈現。 在一些具體例中，本文所述之醫藥組合物呈適於非經腸注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液，且含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。供非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之PAK抑制劑之水溶液。另外，PAK抑制劑之懸浮液可任擇地製備成適當油性注射懸浮液。
在一些具體例中，PAK抑制劑經局部投與且調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒(medicated stick)、香膏(balm)、乳膏或軟膏。此等醫藥組合物可任擇地含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
PAK抑制劑亦可任擇地調配於含有習知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油酯)以及合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物)之直腸組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑。在組合物之栓劑形式中，低熔點蠟首先熔融，諸如(但不限於)脂肪酸甘油酯之混合物，可任擇地與可可脂組合。
給藥方法及治療方案之實例
PAK抑制劑可任擇地用於製備預防性及/或治療性治療CNS病症的藥劑，以從症狀之改善中至少部分地獲益。此外，治療有治療需要之個體的本文所述之任何疾病或病狀之方法包含投與該個體治療有效量之醫藥組合物，其含有至少一種本文所述之PAK抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在患者病狀未得到改善之狀況下，在醫生作出判斷後，可任擇地長期(亦即持續較長時段，包括在患者生命之整個持續時間)投與PAK抑制劑，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病狀之症狀。
在患者狀態未得到改善之狀況下，在醫生作出判斷後，可任擇地連續投與PAK抑制劑；或者，暫時降低所投與藥物之劑量或暫時停藥一段時長(亦即「停藥期(drug holiday)」)。停藥期之時長可任擇地在2天與1年之間變化，包括(僅舉例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。停藥期期間之劑量降低包括10%-100%，包括(僅舉例而言)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者病狀已出現改善，必要時即投與維持劑量。隨後，隨著症狀變化而使投藥之劑量或頻率或兩者降至經改善之疾病、病症或病狀得以維持的水準。在一些具體例中，在症狀有任何復發時，患者需要長期間歇性治療。
在一些具體例中，本文所述之醫藥組合物呈適於單次投與精確劑 量之單位劑型。在單位劑型中，將調配物分成含有適量之一或多種PAK抑制劑之單位劑量。在一些具體例中，單位劑量呈含有個別量之調配物的封裝形式。非限制性實例為封裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。在一些具體例中，水性懸浮液組合物封裝於單劑量之不可再閉合容器中。或者，使用多劑量之可再閉合容器，在此狀況下通常在組合物中包括防腐劑。僅舉例而言，供非經腸注射之調配物以添加有防腐劑之單位劑型呈現，包括(但不限於)於安瓿或多劑量容器中之單位劑型。
適於PAK抑制劑之日劑量為每公斤體重約0.01至約2.5 mg。針對包括(但不限於)人類之較大哺乳動物之指定日劑量在約0.5 mg至約1000 mg之範圍內，宜以分次劑量投與(包括(但不限於)一天至多4次)或以延緩釋放形式投與。適於經口投與之單位劑型包括約1至約500 mg活性成分、約1至約250 mg活性成分、或約1至約100 mg活性成分。前述範圍僅為建議範圍，因為關於個體治療方案之變數的數目較大，且自此等推薦值偏移相當大的數值並不罕見。此等劑量可任擇地視許多變數而改變，該等變數不限於所用PAK抑制劑之活性、欲治療之疾病或病狀、投藥模式、個體需求、所治療疾病或病狀之嚴重性及從業醫師之判斷。
此等治療方案之毒性及治療功效可任擇地於細胞培養物或實驗動物中測定，包括(但不限於)測定LD50(50%群體之致死劑量)及ED50(在50%群體中治療有效之劑量)。毒性效應與治療效應之間的劑量比為治療指數，其表示為LD50與ED50之比率。展現高治療指數之PAK抑制劑較佳。自細胞培養檢定及動物研究獲得之數據可任擇地用於調配供人類使用之劑量範圍。此等PAK抑制劑之劑量較佳處於包括具有最小毒性之ED50之循環濃度的範圍內。劑量可任擇地視所用劑型及所用投藥 途徑而在此範圍內變化。
鑑別及表徵PAK抑制劑之檢定
小分子PAK抑制劑可任擇地於高產量活體外或細胞檢定中鑑別，如例如Yu等人(2001)，J Biochem(Tokyo)；129(2)：243-251；Rininsland等人(2005)，BMC Biotechnol，5：16；及Allen等人(2006)，ACS Chem Biol；1(6)：371-376中所述。適於本文所述方法之PAK抑制劑可自包括天然來源(例如植物提取物)與合成來源之多種來源獲得。舉例而言，自藉由以化學合成或生物合成而組合許多化學「構建塊」所產生之組合文庫(亦即各種化合物之集合)來分離候選PAK抑制劑。舉例而言，藉由針對既定化合物長度(亦即多肽化合物中胺基酸之數目)以各種可能方式組合一組稱為胺基酸之化學構建塊來形成諸如多肽文庫之線性組合化學文庫。必要時，可經由化學構建塊之此類組合混合來合成數百萬化合物。理論上，100種可互換化學構建塊之系統性組合混合將合成1億種四聚體化合物或100億種五聚體化合物。參見Gallop等人(1994)，J.Med.Chem.37(9)，1233。文庫之各成員可為單獨的及/或可為混合物之一部分(例如「壓縮文庫」)。文庫可包含經純化化合物及/或可為「不純的(dirty)」(亦即含有一定量之雜質)。組合化學文庫之製備及篩選為有文獻記載之方法。參見Cabilly編，Methods in Molecular Biology，Humana Press，Totowa，NJ，(1998)。組合化學文庫包括(但不限於)：多樣化單體(diversomer)，諸如乙內醯脲(hydantoin)、苯并二氮呯及二肽，如例如Hobbs等人(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90，6909中所述；小化合物文庫之類似有機合成物，如Chen等人(1994)，J.Amer.Chem.Soc.，116：2661中所述；寡聚胺基甲酸酯(Oligocarbamate)，如Cho等人 (1993)，Science 261，1303中所述；肽基膦酸酯，如Campbell等人(1994)，J.Org.Chem.，59：658中所述；及含有例如噻唑啶酮及間噻嗪酮(美國專利第5,549,974號)、吡咯啶(美國專利第5,525,735號及第5,519,134號)、苯并二氮呯(美國專利第5,288,514號)之小有機分子文庫。此外，許多組合文庫可購自例如ComGenex(Princeton，NJ)、Asinex(Moscow，Russia)、Tripos，Inc.(St.Louis，MO)、ChemStar，Ltd.(Moscow，Russia)、3D Pharmaceuticals(Exton，PA)及Martek Biosciences(Columbia，MD)。
製備組合文庫之器件可自市場上售得(參見例如357 MPS、390 MPS，來自Advanced Chem Tech，Louisville，KY；Symphony，來自Rainin，Woburn，MA；433A，來自Applied Biosystems，Foster City，CA；及9050 Plus，來自Millipore，Bedford，MA)。亦已研發許多機器人系統用於溶液相化學。此等系統包括自動工作台，如Takeda Chemical Industries，LTD(Osaka，Japan)研發之自動合成裝置；及利用機器人手臂之許多機器人系統(Zymate II)。上述任何器件可任擇地用於產生鑑別及表徵PAK抑制劑之組合文庫，該等器件模擬以適於本文所述方法之小分子PAK抑制劑執行的手動合成操作。上述任何器件可任擇地用於鑑別及表徵適於本文所揭示方法之小分子PAK抑制劑。在本文揭示之許多具體例中，PAK抑制劑、PAK結合分子及PAK清除劑係以多肽或蛋白質(此處多肽包含兩個或兩個以上胺基酸)揭示。在此等具體例中，發明者亦預期PAK抑制劑、結合分子及清除劑亦包括基於多肽之肽模擬物，其中該等肽模擬物藉由複製PAK或其調控子之結合性質或受質相互作用性質來與PAK或其上游或下游調控子相互作用。亦預期核酸適體作為PAK抑制劑、結合分子及清除劑，除 肽或核酸以外之小分子同樣如此。舉例而言，在一些具體例中，使用「合理藥物設計(rational drug design)」，基於對PAK或其調節劑或標靶之結構及與相互作用分子之結合相互作用的分析來設計或選擇小分子PAK結合搭配物、抑制劑或清除劑，或PAK調節劑或標靶之小分子促效劑或拮抗劑(參見例如Jacobsen等人(2004)Molecular Interventions 4：337-347；Shi等人(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17：6744-6749)。
藉由例如檢定在候選抑制劑存在下PAK之活體外激酶活性來鑑別潛在PAK抑制劑。在此等檢定中，使經由重組方式產生之PAK及/或特徵性PAK片段在含有經放射性標記之磷酸的磷酸供體(例如ATP)存在下與受質接觸，且量測PAK依賴性併入。「受質」包括含有在PAK催化之反應中可接受供體分子(諸如ATP)之γ-磷酸基之適合羥基官能基的任何物質。受質可為PAK之內源性受質，亦即在未經修飾之細胞中經天然存在之PAK磷酸化的天然存在物質，或為在生理條件下通常未經PAK磷酸化但可在所用條件下經磷酸化的任何其他物質。受質可為蛋白質或肽，且磷酸化反應可在受質之絲胺酸及/或蘇胺酸殘基上發生。舉例而言，在此等檢定中通常所用之特定受質包括(但不限於)組蛋白及髓鞘鹼性蛋白。在一些具體例中，使用IMAP®技術鑑別PAK抑制劑。
除量測經放射性標記之磷酸併入以外，亦可經由許多方式來定量偵測受質之PAK依賴性磷酸化。舉例而言，磷酸基之併入可影響受質之生理化學性質，諸如電泳遷移率、層析性質、吸光度、螢光性及磷光性。或者，可產生自非磷酸化形式選擇性識別受質之磷酸化形式的單株或多株抗體，藉此可使抗體充當PAK激酶活性之指示劑。
可於例如各孔含有PAK激酶或其活性片段、與各孔共價連接之受質、P32放射性標記之ATP及潛在PAK抑制劑候選物之微量滴定盤中進行高產量PAK激酶檢定。微量滴定盤可含有96個孔或用於大規模篩選組合文庫化合物之1536個孔。在完成磷酸化反應之後，洗滌盤，留下經結合之受質。接著經由自動放射攝影或抗體偵測，針對磷酸基併入對盤進行偵測。候選PAK抑制劑係根據相較於單獨PAK磷酸轉移酶性能，其減小受質上PAK磷酸轉移酶性能之量的能力來鑑別。
亦可例如經由針對PAK之催化位點，諸如ATP結合位點及/或受質結合位點之活體外競爭性結合檢定來鑑別潛在PAK抑制劑。對於針對ATP結合位點之結合檢定，使用對ATP結合位點具有高親和力之已知蛋白激酶抑制劑，諸如星形孢菌素。將星形孢菌素固定且可經螢光標記、放射性標記或以允許偵測之任何方式作標記。將經標記之星形孢菌素與潛在PAK抑制劑候選物一起引入重組表現之PAK蛋白質或其片段中。測試候選物以濃度依賴性方式與經固定之星形孢菌素競爭結合於PAK蛋白質的能力。經星形孢菌素結合之PAK的量與候選抑制劑對PAK之親和力成反比。潛在抑制劑將減小星形孢菌素與PAK之可定量結合。參見例如Fabian等人(2005)Nat.Biotech.，23：329。由針對PAK之ATP結合位點的此競爭性結合檢定鑑別之候選物將接著進一步針對對其他激酶之選擇性來篩選以分析其對PAK之特異性。
亦可例如藉由在抑制劑候選物存在下PAK活性之細胞內檢定來鑑別潛在PAK抑制劑。可使用各種細胞株及組織，包括為此目的而特別進行工程改造之細胞。抑制劑候選物之細胞內篩選可藉由監測PAK活性之下游效應來檢定PAK活性。此等效應包括(但不限於)周邊肌動蛋白微端絲(microspike)的形成及/或應力纖維之相關損失，以及其他細 胞反應，諸如生長、生長遏止、分化或細胞凋亡。參見例如Zhao等人(1998)Mol.Cell.Biol.18：2153。舉例而言，在PAK酵母檢定中，酵母細胞通常於葡萄糖培養基中生長。然而，在與半乳糖接觸後，誘導細胞內PAK表現，繼而酵母細胞死亡。抑制PAK活性之候選化合物係根據其防止酵母細胞死於PAK活化之能力來鑑別。
或者，可在基於細胞之檢定中藉由首先用PAK抑制劑候選物處理各種細胞株或組織，隨後使細胞溶解且偵測PAK介導之事件來觀測PAK下游標靶之PAK介導磷酸化。此實驗中所用之細胞株可包括為此目的而特別進行工程改造之細胞。PAK介導之事件包括(但不限於)下游PAK介體之PAK介導磷酸化。舉例而言，可使用特異性識別磷酸化PAK介體而不識別未磷酸化形式之抗體來偵測下游PAK介體之磷酸化。此等抗體已描述於文獻中且已廣泛用於激酶篩選活動中。在一些情況下，在處理經EGF或神經鞘胺醇刺激之海拉細胞(HeLa cell)之後使用磷酸化LIMK抗體來偵測下游PAK信號傳導事件。
亦可例如藉由涉及使用動物模式之活體內檢定來鑑別潛在PAK抑制劑，該等動物模式包括已經工程改造而具有特定缺陷或帶有可用於量測候選物質到達及/或影響生物體內不同細胞之能力之標記物的轉殖基因動物。舉例而言，DISC1基因剔除小鼠因樹突棘之數目增加及大量較長且未成熟之棘而具有突觸可塑性及行為缺陷。因此，PAK抑制劑之鑑別可包含向DISC1基因剔除小鼠投與候選物且觀測突觸可塑性及行為缺陷之逆轉作為PAK抑制的讀出結果。
舉例而言，X脆折智力遲鈍1(FMR1)基因剔除小鼠因樹突棘之數目增加及大量較長且未成熟之棘而具有突觸可塑性及行為缺陷。參見例如Comery等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：5401-04。 因為PAK為FMR1基因之下游效應子，所以在使用抑制內源性PAK活性之PAK顯性負性轉殖基因後缺陷得以逆轉。參見Hayashi等人(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，104：11489-94。因此，PAK抑制劑之鑑別可包含向FMR1基因剔除小鼠投與候選物且觀測突觸可塑性及行為缺陷之逆轉作為PAK抑制的讀出結果。
舉例而言，適合之阿茲海默氏病動物模式具有人類突變基因之敲入基因(knock-in)或轉殖基因，包括APP之「瑞典」突變之轉殖基因、表現家族性/早期發作AD中所存在之早老素1及早老素2之突變形式的轉殖基因。因此，PAK抑制劑之鑑別可包含向基因敲入動物投與候選物且觀測突觸可塑性及行為缺陷之逆轉作為PAK抑制的讀出結果。
向動物投與候選物係經由任何臨床或非臨床途徑，包括(但不限於)經口、經鼻、經頰及/或局部投與。或者或另外，投藥可為氣管內滴入、支氣管滴入、皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、吸入及/或靜脈內注射。
使用任何適合方法，例如藉由使用3D及/或4D即時交互成像及觀測來偵測棘形態之變化。在一些情況下，Imaris產品套件(可購自Bitplane Scientific Solutions)提供觀測、分段及解釋自共焦及寬場顯微法資料獲得之3D及4D顯微法資料集的功能性。
實施例
以下特定實施例僅視為說明，且決不以任何方式限制本揭示之其餘部分。
除非在實施例中另有指示，否則所有合成化學皆於標準實驗室玻璃器皿中進行。市售試劑按原樣使用。在具有可變波長偵測器之 Agilent 1200系統及Agilent 6140單四極桿質譜儀(交替正離子及負離子掃描)上進行分析LC/MS方法。自所擷取之220 nm層析圖來確定滯留時間。在400 MHz下於Bruker DRX-400上進行1H NMR。使用用以控制加熱時間及壓力之儀器軟體於Biotage Initiator中進行微波反應。除非另外指明，使用市售催化劑筒於H-Cube上進行氫化反應。手動操作矽膠層析。
在220 nm下進行UV偵測及手動收集之Waters 1525/2487上進行製備型HPLC。
分析LC/MS方法A：HPLC管柱：Zorbax SB-C18，3.5 μm，2.1 mm x 30 mm，維持在40℃。
HPLC梯度：0.4 mL/min，95：5：0.1之水：乙腈：甲酸歷時0.1分鐘，接著在3.9分鐘內至5：95：0.1之水：乙腈：甲酸，維持0.5分鐘。
分析LC/MS方法B：HPLC管柱：Kinetex，2.6 μm，C18，50 x 2.1 mm，維持在40℃。
HPLC梯度：1.0 mL/min，於2.5分鐘內自95：5：0.1之水：乙腈：甲酸至5：95：0.1之水：乙腈：甲酸，維持0.5分鐘。
在連接有API 165單四極桿質譜儀之Shimadzu系統上進行分析LC/MS方法C。自220nm層析圖來確定滯留時間。
HPLC管柱：Phenomenex，C18，2.5 μm，20 x 2mm，維持在25℃。
HPLC梯度：0.5 mL/min，在2.9分鐘內自95：5：0.02之水： 乙腈：CF3COOH至5：95：0.02之水：乙腈：CF3COOH，維持0.9分鐘。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1200系統及Agilent 6110單四極桿質譜儀(正離子或負離子掃描(AS/F))上進行分析LC/MS方法D。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1100系統及Agilent G1946A單四極桿質譜儀(正離子或負離子掃描(AX))上進行分析LC/MS方法E。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1100系統及Agilent G1946A單四極桿質譜儀(正離子或負離子掃描(I/E/W))上進行分析LC/MS方法F。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1200系統及Agilent 6110單四極桿質譜儀(交替正離子及負離子掃描(AN/B))上進行分析LC/MS方法G。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1200系統及Agilent G1956A單四極桿質譜儀(正離子或負離子掃描(N))上進行分析LC/MS方法H。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
在具有可變波長偵測器之Agilent 1100系統及Agilent G1946D單四極桿質譜儀(正離子或負離子掃描(AY))上進行分析LC/MS方法J。自220 nm層析圖來確定滯留時間。
製備型HPLC方法A：在220 nm下進行UV偵測及手動收集之Waters 1525/2487上進行製備型HPLC。
HPLC管柱：Zorbax SB-C1821.2 x 100 mm。
HPLC梯度：20 mL/min，95：5：0.1之水：甲醇：甲酸至5： 95：0.1之水：甲醇：甲酸；梯度形狀針對個別分離進行最佳化。
製備型HPLC方法B：HPLC管柱：Reprosil-Pur C18-AQ 250 x 20 mm。
HPLC梯度：25 mL/min，25：75：0.02之乙腈：水：三氟乙酸至100：0：0.02之乙腈：水：三氟乙酸；梯度形狀針對個別分離進行最佳化。
實施例1：合成6-(2-氯-4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8) 製備中間化合物： 中間物1：合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3)。
步驟1：合成6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2)
在室溫下，向2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1，1.00 g，5.18 mmol)於無水二甲基甲醯胺(25 mL)中之溶液中逐份添加N-溴代丁二醯亞胺(0.99 g，5.59 mmol)，且攪拌反應混合物18小時。濃縮混合物，且用熱水(1×20 mL)濕磨固體，過濾並用異丙醇洗滌，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.68 g，2.50 mmol，48%)。ESMS m/z 272(M+H)+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 12.88(br.s.，1H)，8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，2.57(s，3H)。
步驟2：合成6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3)
在室溫下，向NaH(60%，0.15 g，3.75 mmol)於無水二甲基甲醯胺(10 mL)中之懸浮液中添加6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7(8H)-酮(2，0.68 g，2.50 mmol)，且在50℃下攪拌反應物0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加溴乙烷(0.22 mL，0.32 g，2.93 mmol)，且在50℃下攪拌反應物1.5小時。將混合物傾倒入冰水(10 g)中，且收集白色沈澱物，得到6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3，0.57 g，1.90 mmol，76%)。ESMS m/z 300(M+H)+。該物質未經任何進一步純化即使用。
合成6-(2-氯-4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8)
步驟3：合成6-溴-8-乙基-2-甲烷亞磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4)
在0-5℃下，向6-溴-8-乙基-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(3，0.96 g，3.19 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(77%，0.68 g，3.04 mmol)之二氯甲烷(10 mL)溶液，且在0-5℃下攪拌混合物1小時。用10%碳酸氫鈉溶液(1×20 mL)及水(1×20 mL)洗滌反應混合物。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。獲得 呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.98 g，3.10 mmol，97%)。ESMS m/z 316(M+H)+。
步驟4：合成6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5)
在120℃下，將6-溴-8-乙基-2-甲烷亞磺醯基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(4，600 mg，1.90 mmol)及4-(4-甲基(N-哌嗪基))苯胺(363 mg，1.90 mmol)攪拌3小時。藉由使用二氯甲烷：甲醇(100：3→100：5)進行管柱層析來純化反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(340 mg，0.77 mmol，40%)。ESMS m/z 443(M+H)+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm 8.47(s，1H)7.92(s，1H)7.51(d，J=8.8Hz，2H)7.24(br.s.，1H)6.96(d，J=8.8Hz，2H)4.48(q，J=7.0Hz，2H)3.13-3.29(m，4H)2.53-2.64(m，4H)2.36(s，3H)1.35(t，J=7.0 Hz，3H)。
步驟5：合成3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸甲基酯(6)
在氬氣下，於二甲基甲醯胺與水(20：1，4.5 mL)之經脫氣混合物中混合6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(5，110 mg，0.25 mmol)、2-氯-4-(甲氧基羰基)苯酸(58 mg，0.27 mmol)、K3PO4(58 mg，0.27 mmol)及PdCl2(dppf)(20 mg，0.02 mmol)。在140℃下於微波反應器中照射所得懸浮液30分鐘。蒸發反應混合物，且藉由用二氯甲烷：甲醇(95：5)溶離進行管柱層析來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(78 mg，0.15 mmol，60%)。ESMS m/z 533(M+H)+；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm 8.55(s，1H)8.15(d，J=1.5Hz，1H)7.97 (dd，J=7.9，1.5Hz，1H)7.51-7.64(m，3H)7.48(d，J=7.8Hz，1H)7.27(br.s.，1H)6.97(d，J=9.0Hz，2H)4.49(q，J=7.3Hz，2H)3.95(s，3H)3.18-3.35(m，4H)2.67(br.s.，4H)2.42(br.s.，3H)1.38(t，J=7.3Hz，3H)。
步驟6：合成3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}-苯甲酸醯肼(7)
在回流下，將於乙醇(4 mL)與水合肼(1 mL)之混合物中之3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7，8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸甲酯(6，77 mg，0.14 mmol)加熱2小時。冷卻反應混合物，且收集黃色沈澱物並用2-丙醇及乙醚洗滌，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，0.08 mmol，57%)。ESMS m/z 533(M+H)+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)δ ppm 9.94(br.s.，2H)8.77(s，1H)7.95(d，J=1.5Hz，1H)7.87(s，1H)7.83(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)7.66(d，J=9.0Hz，2H)7.51(d，J=7.8Hz，1H)6.94(d，J=9.0Hz，2H)4.56(br.s.，2H)4.36(q，J=7.0Hz，2H)3.05-3.15(m，4H)2.42-2.48(m，4H)2.22(s，3H)1.28(t，J=7.0Hz，3H)。
步驟7：合成6-(2-氯-4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(8)
將3-氯-4-{8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯甲酸醯肼(7，30 mg，0.06 mmol)懸浮於添加有三氟乙酸(1 mL)之原甲酸三乙酯(5 mL)中。在130℃下加熱所得反應混合物2小時。移除揮發物，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(1×20 mL)中並用10%氫氧化鈉溶液(2×10 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有 機層，過濾且蒸發。藉由使用二氯甲烷：甲醇(95：5)進行管柱層析來純化殘餘物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，0.03 mmol，50%)。ESMS m/z 543(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.57(s,1H)8.50(s,1H)8.21(d,J=1.5Hz,1H)8.04(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)7.62(s,1H)7.52-7.60(m,3H)7.29(br.s.,1H)6.98(d,J=9.0Hz,2H)4.50(q,J=6.8Hz,2H)3.16-3.27(m,4H)2.56-2.65(m,4H)2.37(s,3H)1.39(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例2：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)
製備中間化合物： 中間物2：合成4-溴-2-氯苯基乙酸乙酯(19)
步驟1：合成(4-溴-2-氯苯基)甲醇(15)
將4-溴-2-氯苯甲酸(14，92.0 g，0.39 mol)溶解於無水四氫呋喃(920 mL)中且冷卻至-15℃。依序添加氯甲酸異丁醯酯(51.0 mL，0.39 mol)、N-甲基嗎啉(43.5 mL，0.39 mol)。在-15℃下攪拌所得混合物10分鐘，冷卻至-25℃，且濾除析出之N-甲基嗎啉鹽酸鹽。將濾液升溫至-5℃，且向混合物中逐滴添加硼氫化鈉(22.19 g，0.586 mol)於水(190 mL)中之溶液，同時保持溫度在0℃以下。在0℃下攪拌1小時後，蒸發揮發物，且用水(500 mL)及二氯甲烷(450 mL)稀釋殘餘物。分離各層且用二氯甲烷(150 mL)萃取水層。用水(150 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。獲得呈白色結晶固體狀之產物(86.1 g，0.39 mol，99%)。
步驟2：合成4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(16)
在0℃下，將三溴化磷(40.5 mL，0.431 mol)逐滴添加至(4-溴-2-氯苯基)-甲醇(15，86.1 g，0.386 mol)於二氯乙烷(430 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著在10℃下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加氫氧化鈉溶液(600 mL，2 N)。分離兩層且用二氯乙烷(200 mL)萃取水層。用水(200 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發。減壓(7 mmHg)蒸餾粗產物(91 g)，得到呈無色油狀之4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(62.5 g，0.22 mol，57%)。
步驟3：合成(4-溴-2-氯苯基)乙腈(17)
向4-溴-1-溴甲基-2-氯苯(16，62.5 g，0.22 mol)於二氯乙烷(522 mL)及水(480 mL)中之攪拌溶液中依序添加氯化四丁基銨(5.05 g)、氰 化鉀(43.2 g，75.8 mmol)於水(523 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌溶液4小時。分離各層且用二氯乙烷(100 mL)萃取水層。用水(100 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。減壓(1 mmHg)蒸餾粗產物(52 g)，得到(4-溴-2-氯苯基)-乙腈(45.5 g，0.220 mol，90%)。
步驟4：合成(4-溴-2-氯苯基)乙酸(18)
將(4-溴-2-氯苯基)乙腈(17，45.5 g，0.22 mol)添加至675 mL氫氧化鈉溶液(8.2%)中，且在回流下加熱4小時。使均質溶液冷卻至室溫，且添加濃鹽酸(117 mL)。用二氯甲烷(500，200 mL)萃取混合物。用水(100 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且過濾。用木炭(4.5 g)處理濾液，過濾並蒸發。用己烷(200 mL)濕磨殘餘物且收集固體，得到呈白色結晶固體狀之(4-溴-2-氯苯基)-乙酸(44.6 g，0.18 mol，81%)。ESMS m/z 497[2M-H]-。
步驟5：合成(4-溴-2-氯苯基)乙酸乙基酯(19)
將(4-溴-2-氯苯基)-乙酸(18，44.03 g，0.18 mol)溶解於甲醇(440 mL)中，且逐滴添加亞硫醯氯(44.0 mL，0.61 mol)。使混合物回流1小時並蒸發。將殘餘物溶解於甲苯中並蒸發(2×100 mL)。將粗油狀產物溶解於二氯甲烷(300 mL)中，且用水(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。在室溫下於高真空(0.2 mmHg)中乾燥殘餘物，從而凝固成淡黃色低熔點結晶固體(45.5 g，0.16 mol，93%)ESMS m/z 294[M+H+NH3]+；1H NMR(300 MHz,CDCl3)：δ 7.55(1H,d,J=1.8 Hz),7.37(1H,dd,J=8.2,1.8 Hz),7.16(1H,d,J=8.2 Hz),4.18(2H,q),3.71(2H,s),1.26(3H,t)。
合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基 胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)
步驟1：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10)
向4-乙基胺基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(9，1.00 g，5.07 mmol)於無水二甲基乙醯胺(10 mL)中之溶液中添加4-溴-2-氯苯基乙酸乙酯(1.70 g，6.12 mmol)及碳酸銫(3.30 g，10.13 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物傾倒入冰水中，且收集橙色固體，用水洗滌，乾燥並藉由Teledyne-Isco使用己烷：乙酸乙酯梯度(1：0→4：1)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.30 g，0.73 mmol，14%)。ESMS m/z 410(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.65(s,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),2.66(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11)
在0-5℃下，向6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10，1.30 g，3.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯過苯甲酸(77%，0.57 g，2.54 mmol)於二氯甲 烷(5 mL)中之溶液，且攪拌混合物5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液(2×20 mL)及水(10 mL)洗滌反應混合物，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由使用二氯甲烷：乙酸乙酯(5：1→5：2→2：1→1：1)進行矽膠管柱層析來純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.96 g，2.25 mmol，71%)。ESMS m/z 426(M+H)+。
步驟3：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12)
在150℃下，將6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11，0.60 g，1.41 mmol)及4-(4-甲基(N-哌嗪基))苯胺(0.27 g，1.41 mmol)攪拌4小時。將經冷卻之反應混合物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且用10% NaOH(1×25 mL)、水(1×20 mL)依序洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由使用氯仿：甲醇(100：3)作為溶離劑進行管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.32 g，0.58 mmol，41%)。ESMS m/z 553(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.53(s,1H),7.65(d,J=1.8Hz,1H),7.52-7.59(m,3H),7.45(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),3.17-3.26(m,4H),2.55-2.70(m,4H),2.37(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟4：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)
將6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，50 mg，0.09 mmol)、噻吩-2-酸(35 mg，0.27 mmol)、K3PO4(57 mg，0.27 mmol)及PdCl2(dppf)(7 mg，0.01 mmol)以固體形式混合且置於氬氣下。使氬氣鼓泡通過二甲基甲醯胺：水(20：1，2.0 mL)之混合物，持續20分鐘。將溶劑添加至固體中，且在140℃下於微波照射下加熱懸浮液30分鐘。蒸發反應混合物，且藉由用二氯甲烷：甲醇(100：3)溶離進行管柱層析來純化粗產物。用回流乙腈濕磨產物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，0.09 mmol，100%)。ESMS m/z 557(M+H)+；1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.54(s,1H),7.72(s,1H),7.51-7.60(m,4H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.27(s,1H),7.08-7.13(m,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),3.16-3.28(m,4H),2.54-2.69(m,4H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟4’：合成6-[2-氯-4-(噻吩-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮鹽酸鹽(13)
將6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，666 mg，1.2 mmol)、噻吩-2-酸(192 mg，1.5 mmol)、NaHCO3(504 mg，6 mmol)、Pd(PPh3)4(50 mg)，二噁烷(30 mL)及水(6 mL)置於微波管中，且以氬氣沖洗。在140℃下微波加熱反應物1.5小時，且由LC/MS監測。蒸發反應混合物，且用氯仿(100 mL)萃取固體。移除固體，且蒸發濾液並藉由矽膠層析(CHCl3+5% MeOH)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(82 mg，5%)。LCMS m/z 557(M+H)+，Rt 1.84min。
藉由向游離鹼之氯仿溶液中添加過量氯化氫之二噁烷溶液來製備鹽酸鹽，定量產率。LCMS m/z 557(M+H)+；Rt 1.84min。
實施例3-4b：
藉由實施例2之方法，在步驟1中使用適當乙酸酯及在步驟3使 用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺的實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實施例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。以此方式，使用2-[5-甲基-2-(n-第三丁氧基羰基哌啶)-1,3-噻唑-4-基]乙酸甲酯及4-(4-甲基哌嗪基)苯胺來製備實施例3。分別藉由還原甲基化及用乙酸酐處理而由實施例3來製備實施例4a及實施例4b。
實施例5-9： 製備中間化合物： 合成2-(4-胺基-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(25)
步驟1：合成2-(4-硝基-苯基)-環氧乙烷(21)
向4-硝基苄醯甲基溴20(80 g，0.33 mol)於甲醇(800 mL)中之冰冷攪拌懸浮液中小份添加硼氫化鈉(13.64 g，0.36 mol)。在0-5℃下攪拌2小時後，在相同溫度下小份添加碳酸鉀(45.20 g，0.33 mol)。在室溫下攪拌懸浮液18小時，用鹽水(600 mL)稀釋且用乙醚(600 mL，500 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸發。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(54.87 g，0.33 mmol，100%)。
步驟2：合成2-(2-羥基-乙基胺基)-1-(4-硝基-苯基)-乙醇(22)
2-(4-硝基-苯基)-環氧乙烷21(24.1 g，0.15 mol)於乙醇胺(500 mL)中之混合物在40℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌18小時。將反應物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(200 mL)之間，且用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸發。用乙腈濕磨殘餘物且收集，得到呈白色固體狀之標題化合物22(19.80 g，0.09 mmol，60%)。ESMS m/z 227(M+H)+。
步驟3：合成(2-羥基乙基)-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(23)
向2-(2-羥基-乙基胺基)-1-(4-硝基-苯基)-乙醇(10.00 g，44.2 mmol)之二氯甲烷(80 mL)溶液中依序添加三乙胺(6.15 mL，4.46 g，44.2 mmol)、溶解於二氯甲烷(20 mL)中之二碳酸二-第三丁酯(9.65 g，44.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，用水(50 mL)洗滌，且用乙酸乙酯(2×50 mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸發。用二異丙醚濕磨殘餘物且收集。獲得呈白色固體狀之標題化合物(12.04 g，36.9 mmol)。ESMS m/z 349(M+Na)+。
步驟4：合成2-(4-硝基-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(24)
向(2-羥基乙基)-[2-羥基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯23(5.50 g，16.8 mmol)及三苯膦(5.17 g，19.7 mmol)於甲苯(80 mL)中之冰冷攪拌混合物添加三乙胺(6.15 mL，4.46 g，44.2 mmol)，隨後逐滴添加偶氮二甲酸二-第三丁酯(3.10 mL，19.7 mmol)於甲苯(30 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用水(50 mL)洗滌，且用乙酸乙酯(2×50 mL)反萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並蒸發。藉由用二氯甲烷溶離進行管柱層析來純化殘餘物，用二異丙醚濕磨所得產物且收集。獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.56 g，11.5 mmol，68%)。ESMS m/z 253(M+H-tBu)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.23(d,J=8.3 Hz,2H)7.57(d,J=8.3 Hz,2H)4.53(d,J=10.3 Hz,1H)4.20(br.s.,1H)4.06(d,J=11.3 Hz,1H)3.94(br.s.,1H)3.66-3.75(m,1H)3.06(br.s.,1H)2.76(br.s.,1H)1.50(s,9H)。
步驟5：合成2-(4-胺基-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(25)
在氫氣下，將2-(4-硝基-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯24(20 mg，0.064 mmol)及Pd/C(5%，2 mg)於甲醇中之混合物攪拌24小時。濾除催化劑且用甲醇洗滌。蒸發濾液，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物(14 mg，0.050 mmol，78%)。ESMS m/z 223(M+H-tBu)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.00(d,J=8.3 Hz,2H)6.52(d,J=8.3 Hz,2H)5.04(s,2H)4.15(dd,J=10.5,2.5 Hz,1H)3.88(dd,J=11.8,2.5 Hz,1H)3.76(d,J=12.8 Hz,2H)3.48(td,J=11.7,2.8 Hz,1H)2.92(br.s.,1H)2.77(br.s.,1H)1.41(s,9H)。
合成2-(4-胺基苯基)-硫代嗎啉-S，S-二氧化-4-甲酸第三丁酯(31)。
步驟1：合成[2-硝基-1-(4-硝基苯基)-乙基磺醯基]-乙酸甲酯(27)
向1-硝基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯26(5.26 g，27.09 mmol)及三乙胺(4.45 ml，31 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之冰冷攪拌溶液中整份添加巰基乙酸甲酯(2.75 mL，30.7 mmol)。攪拌反應混合物3分鐘，且添加濃鹽酸(3.55 mL)。藉由經珍珠岩過濾來移除析出之三乙胺鹽酸鹽。蒸發濾液，且將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中，用1 M HCl(20 mL)、水(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。獲得呈粉紅色低熔點結晶物質形式之標題化合物27(8.11 g，27 mmol，99%)。ESMS m/z 323(M+Na)+。
步驟2：合成6-(4-硝基苯基)-硫代嗎啉-3-酮(28)
將乙酸(240 mL)加熱至72℃，接著整份添加Zn(25.38 g，388 mmol)及[2-硝基-1-(4-硝基苯基)-乙基磺醯基]-乙酸甲酯27(3.00 g，10.00 mmol)。在回流下加熱經充分攪拌之懸浮液0.5小時，經活性木炭過濾並蒸發。添加二氯甲烷(50 mL)、水(30 mL)及10% NaOH水溶液(50 mL)。經珍珠岩過濾懸浮液，分離各層且用二氯甲烷(2×20 mL)萃取水層。用水(10 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發。用氯仿(10 mL)濕磨殘餘物，且收集固體並用氯仿(2 mL)洗滌，獲得標題產物(0.225 g，1.08 mmol，11%)。ESMS m/z 209(M+H)+。
步驟3：合成6-(4-硝基苯基)-硫代嗎啉(29)
向6-(4-硝基苯基)-硫代嗎啉-3-酮28(0.26 g，1.25 mmol)於無水四氫呋喃(6.7 mL)中之溶液中分數份添加氫化鋰鋁(0.16 g，4.27 mmol)，且在60℃下攪拌混合物2小時。小份添加Na2SO4×10H2O(2.00 g)直至複合物分解。過濾懸浮液，用四氫呋喃(2×3 mL)洗滌固體且蒸發經合併之濾液。獲得呈黏性油狀之標題化合物(0.25 g，1.26 mmol，100%)。ESMS m/z 195(M+H)+。
步驟4：合成2-(4-胺基苯基)-硫代嗎啉-4-甲酸第三丁酯(30)
向6-(4-硝基苯基)-硫代嗎啉29(0.25 g，1.26 mmol)於無水四氫呋喃(2.5 mL)中添加二碳酸二-第三丁酯(0.25 g，1.14 mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。蒸發後，藉由使用己烷：乙酸乙酯(4：1→3：1→2：1)進行管柱層析來純化殘餘物。獲得呈白色結晶固體狀之標題化合物30(0.13 g，0.42 mmol，33%)。ESMS m/z 317(M+Na)+；.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.99(d,J=8.3 Hz,2H)6.51(d,J=8.3 Hz,2H)5.07(s,2H)4.23(d,J=13.6 Hz,1H)4.12(br.s.,1H)3.69(dd,J=10.8,2.8 Hz,1H)3.13(br.s.,1H)2.98(br.s.,1H) 2.73(td,J=12.7,3.0 Hz,1H)2.56(d,J=13.6 Hz,1H)1.40(s,9H)。
步驟5：合成2-(4-胺基苯基)-硫代嗎啉-S,S-二氧化-4-甲酸第三丁酯(31)
在0-5℃下，向2-(4-胺基-苯基)-硫代嗎啉-4-甲酸第三丁酯30(150 mg，0.51 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液添加3-氯過苯甲酸(77%，258 g，1.15 mmol)於二氯甲烷(11 mL)中之溶液，且在0-5℃下攪拌混合物1.5小時。用10%碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。藉由使用二氯甲烷：甲醇(100：2)進行管柱層析來純化殘餘物。獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物31(120 mg，0.37 mmol，72%)。ESMS m/z 271(M+H-tBu)+。
實施例5-9：
藉由實施例2之方法，在步驟1中使用適當乙酸酯及在步驟3中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理一小部分，得到實施例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。
實施例10：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-[4-(4-甲基-硫代嗎啉-2-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽(32)
向6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-硫代嗎啉-2-基-苯基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮二鹽酸鹽(40 mg，0.06 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(18 μL，12.9 mg，0.13 mmol)、苯并三唑(8 mg，0.07 mmol)及甲醛(37%，5.7 μL，0.08 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。添加硼氫化鈉(4.5 mg，0.12 mmol)，且攪拌反應混合物18小時，用二氯甲烷(10 mL)稀釋並用碳酸氫鈉溶液(10%，10 mL)洗滌。用二氯甲烷(5×5 mL)反萃取水層，且用水(10 mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中蒸發。藉由用二氯甲烷：2-丙醇(100：5)溶離進行管柱層析來純化粗產物，得到白色固體(6.8 mg，0.01 mmol，17%)。將游離鹼溶解於二氯甲烷(3 mL)中，用HCl/乙醚(0.445 M，27 μl，0.01 mmol)處理，在室溫下攪拌18小時且蒸發，得到呈固體狀之標題化合物32(7.7 mg，0.01 mmol，100%)。ESMS m/z 570/572(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.00(s,1H)8.82(s,1H)7.82-7.89(m,3H)7.78(s,1H)7.61(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)7.33-7.41(m,3H)4.30-4.48(m,3H)3.60(br.s.,2H)3.24(br.s.,2H)2.93(br.s.,2H)2.77(br.s.,3H)1.32(t,J=6.9Hz,3H)。
實施例11：6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲硫基嗎啉-2-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
經由實施例10之方法自實施例6的化合物開始來製備以下化合物。
實施例12-39：
藉由實施例2之方法，在步驟1中使用適當乙酸酯及在步驟3中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實施例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12)與環丙基酸的反應產生產物混合物，其經分離以提供實施例13及14。
實施例40：合成6-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(33) 製備中間化合物：
步驟1：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧 啶-7(8H)-酮(10)
在室溫下，將化合物9(115.1g，583.3 mmol)及2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯19(160.1 g，641.7 mmol，1.1 eq)添加至K2CO3(241.5g，1.75 mol，3 eq.)於1000 mL之無水DMF之懸浮液中。在氬氣中於70℃下攪拌反應混合物12小時。接著將反應混合物冷卻至室溫，且倒入2 L之水。在室溫下，產物經2小時靜置後析出。過濾固體並以熱EtOH洗滌。用CHCl3-EtOH再結晶後，獲得呈褐色固體狀之產物10(419g，93%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)ppm：1.30(t,3H,J=6.86Hz),2.62(s,3H),4.42(q,2H,J=6.86Hz),7.34(d,1H,J=8.18Hz),7.59(d,1H,J=6.41Hz),7.73(d,1H,J=1.55Hz),7.95(s,1H),8.90(s,1H)。
步驟2：合成6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11)
在0-5℃下，向10(110.0 g，267.8 mmol)於二氯甲烷(600 mL)中之溶液逐滴添加3-氯過苯甲酸(70%，66.04 g，267.8 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物1小時。以飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 200 mL)及水(200 mL)洗滌反應混合物，經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。獲得呈褐色固體狀之化合物11，未經純化即使用(108.6g，95%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)ppm：1.32(t,3H,J=6.86Hz),2.95(s,3H),4.48(q,2H,J=6.86Hz),7.37(d,1H,J=8.18Hz),7.62(d,1H,J=7.96Hz),7.76(s,1H),8.15(s,1H),9.26(s,1H)。
步驟3：胺化的一般程序
將對應之苯胺34a-p(1.2 mmol)及亞碸11(1.0 mmol)溶解於氯仿(10 mL)中。接著在減壓下蒸發溶劑。在120℃下於油浴中加熱所得之均勻化反應混合物3小時。將冷卻的殘餘物懸浮於MeOH/Et2O中，過濾固體並經由矽膠層析將其純化，得到目標化合物35a-p。
步驟4：鈴木耦合(Suzuki coupling)的一般程序
在氬氣下，在劇烈攪拌下向溴化物35a-p(1.0 mmol)及適當芳基-酸(1.2 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液相繼添加Na2CO3(5.0 mmol)於水(25 mL)中之溶液及四(三苯基膦)鈀(5% mol.)。加熱反應混合物至回流18小時。蒸發所得之混合物至乾燥，並以氯仿(3x50ml)萃取固體，以Na2SO4乾燥經合併之有機層，真空下濃縮並於矽膠中進行層析。用i-PrOH/CHCl3再結晶得到呈游離鹼形式之所要化合物。添加6N HCl(10 mL)並攪拌20分鐘。經矽藻土過濾溶液，在減壓下蒸發，並在60℃下於真空烤箱中乾燥，得到最終化合物36a-p。
苯胺中間物34a-p的一般程序： 4-(哌嗪-1-基)苯胺34a-h：
步驟1：4-(4-硝基苯基)哌嗪
在140℃下加熱對應之4-硝基-氯苯37及適當哌嗪(2 eq)的混合物過夜。將溶液倒入K2CO3於水中之飽和溶液中。過濾沉澱物，以水洗滌並乾燥。
步驟2：4-(哌嗪-1-基)苯胺
向胺38及N2H4-H2O(5 eq)於EtOH中之混合物添加Ni/Ra(0.07 eq)。在50℃下加熱懸浮液過夜，經矽藻土過濾，以EtOH額外洗滌矽藻土。蒸發濾液並在真空下將其乾燥，得到哌嗪34a-h。
3-(4-胺基苯基)吡咯啶34i-j：
步驟1-2：3-(4-(二苯基胺基)苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯(41)
在氬氣氛圍下，向冷卻至-85℃之N,N-二苯基-4-溴苯胺39(49 g，0.14 mol)於1000 mL無水THF中之溶液逐滴添加70 ml之n-BuLi己烷溶液(2.5 M，0.17 mol，1.2 eq.)並攪拌20分鐘。在-85℃下繼續攪拌30分鐘。接著於1小時內逐滴添加3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之溶液。允許反應混合物加熱並攪拌過夜。以500 mL水稀釋所得黃色溶液並以150 mL之1 M HCl將其中和至pH 6-7。分離有機層並以500 ml之EtOAc萃取水相。以鹽水洗滌經合併之有機相並蒸發。在矽膠上對所得之近褐色漿液進行層析，得到41(13 g，20%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.44(s,9 H),4.13(m,2 H),4.27(m,2 H),4.69(s,4 H),5.93-5.96(m,1 H),6.64(d,J=7.0 Hz,2 H),7.15(t,J=8.2 Hz,2 H),7.20-7.24(m,6 H),7.29-7.33(m,2 H)。
步驟3：3-(4-胺基苯基)吡咯啶34i
將胺41(13 g，0.03 mol)溶解於乙醇(100 mL)和水(20 mL)中。添加10% Pd/碳(2.0 g)，並在氫氣(30 atm)下攪拌反應混合物過夜。在矽膠上純化經過濾和蒸發後所獲得之粗產物，得到34i(2.9g，37%產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.42(s,9 H),1.80-1.93(m,1 H),2.10-2.16(m,1 H),3.05-3.10(m,1 H),3.13-3.19(m,1 H),3.22-3.32(m,1 H),3.45-3.49(m,1 H),3.60-3.65(m,1 H),4.62(br.s,2 H),6.50(d,J=8.3 Hz,2 H),6.88(d,J=8.1 Hz,2 H).
採用概述於合成34i的方法使用步驟1中的N,N-二苯基-4-溴-3-氟苯胺來合成34j。
3-(4-胺基苯基)哌啶34 k-p：
以如3-(4-胺基苯基)吡咯啶34i-j所描述之兩步驟程序來製備3-(4-胺基苯基)哌啶34k-p，以得到哌啶34k-p。
實施例40-82
藉由實施例40之方法，在步驟1中使用適當乙酸酯、在步驟3中使用適當苯胺及在步驟4中使用適當酸製備以下化合物。在步驟3中 使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，並在最終步驟中以三氟乙酸於有機溶劑中之溶液或6N鹽酸處理，以移除Boc保護基，隨後藉由以游離鹼形式分離，藉由以碳酸鉀水溶液洗滌，產生實施例化合物40-82。通常以游離鹼形式分離或進一步轉化成鹽酸鹽。
實施例83：合成6-[2-氯-4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基]-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(46)
將6-(4-溴-2-氯苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12，194 mg，0.35 mmol)、5-甲基-2-(三丁基錫烷基)-噻唑(171 mg，0.44 mmol)、Pd(PPh3)4(50 mg)及甲苯(15 mL)置於微波管中並以氬氣沖洗。在140℃下經微波加熱反應物1.5小時。蒸發反應混合物，並用氯仿(100 mL)萃取固體。移除固體，且蒸發濾液並藉由矽膠層析(CHCl3/5% MeOH)來純化，得到呈黃色個體狀的化合物46(17mg，8%)。LCMS m/z 572(M+H)+；Rt 1.74min；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 8.56(s,1H),8.04(s,1H),7.81-7.83(d,1H),7.54-7.61(m,4H),7.46-7.48(d,1H),7.32-7.37(s,1H),6.97-7.00(d,2H),4.48-4.54(q,2H),3.24-3.26(m,4H),2.63-2.65(m,4H),2.54(s,3H),2.40(s,3H),1.38- 1.42(t,3H)。
實施例84-85：
藉由實施例83之方法，使用適當雜芳基錫烷來製備以下化合物以氯化氫溶液處理最終化合物，產生呈鹽酸鹽的實施例化合物。
實施例86-95：
使用實施例40方法中描述之步驟1-3來製備實施例86-95中的化合物，且最終步驟描述如下。
在氬氣氛圍下，向適當芳基溴化物(1.0 mmol)於甲苯(50 ml)中之溶液分別依次添加芳基三丁錫(1.1 mmol)及四(三苯基膦)鈀(5% mol.)。加熱反應混合物至回流12-24小時，蒸發所得混合物至乾燥，溶解於氯仿(50ml)中，經由矽藻土過濾，於真空中濃縮，並於矽膠上進行層析。用i-PrOH/CHCl3再結晶得到成游離鹼形式的化合物。添加6N HCl(10 ml)並攪拌20分鐘。通過矽藻土過濾溶液，在減壓下蒸發，並在60℃下於真空烤箱中乾燥，自實施例86-95得到呈鹽酸鹽形式的產物。
實施例86-95：
藉由實施例40之方法，在步驟1中使用適當乙酸酯、步驟3中使用適當苯胺、及顯示於以上實施例之步驟中使用適當芳基錫烷，來製備實施例86-95。在步驟3中使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，並在最終步驟中Boc保護基以三氟乙酸於有機溶劑之溶液或6N鹽酸處理來移除，隨後藉由用碳酸鉀水溶液洗滌，產生實施例化合物，其以游離鹼形式分離或進一步轉化成鹽酸鹽。
實施例96-101：
使用描述於實施例40之步驟1-3中之方法來製備實施例96-101中的化合物，且最終步驟描述如下。
在氬氣下，向溴化物(0.98 mmol)於DMA(20 ml)中的懸浮液依次添加噻唑(1.47 mmol)、乙酸鉀(1.47 mmol)及四(三苯基膦)鈀(5% mol.)。在120℃下於壓力容器中進行反應12小時。於減壓下蒸發溶劑，添加水(50 ml)至殘餘物，並攪拌達1小時。將固體濾出，並於矽膠上藉由快速層析將其純化。用i-PrOH/CHCl3再結晶得到呈游離鹼形式之目標化合物。添加6N HCl(10 ml)並攪拌20分鐘。通過矽藻土過濾溶液，在減壓下蒸發，並在60℃下於真空烤箱中乾燥，得到示於 實施例96-101中呈HCl鹽形式的化合物。
實施例102：合成6-[2,2']聯噻吩-5-基-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(49)
步驟1：合成8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6- 酸(48)
在氬氣下，於經脫氣甲苯(3 mL)中混合6-溴-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(47，100 mg，0.22 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(63 mg，0.25 mmol)、乙酸鉀(66 mg，0.68 mmol)及PdCl2(PPh3)2(16 mg，0.02 mmol)。在120℃下於微波反應器中照射所得懸浮液30分鐘。完成後，蒸發反應混合物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇：三乙胺(4：1：0→1：1：0→0：95：5)作為溶離劑進行管柱層析來純化殘餘物。將粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL) 中，用水(5 mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並蒸發。獲得呈黃色固體狀之標題化合物48(15 mg，0.04 mmol，18%)。ESMS m/z 409(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.07(br.s.,1H)8.85(s,1H)8.52(s,2H)8.28(s,1H)7.64(br.s.,2H)6.94(d,J=9.0Hz,2H)4.33(q,J=6.9Hz,2H)3.07-3.14(m,4H)2.43-2.47(m,4H)2.22(s,3H)1.26(t,J=6.9Hz,3H)。
步驟2：合成6-[2,2']聯噻吩-5-基-8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(49)
在氬氣下，於二甲氧基乙烷：水(10：1，3 mL)之經脫氣混合物中混合8-乙基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-7-側氧基-7,8-二氫-吡啶并[2,3-d]-嘧啶-6-酸(48，71 mg，0.17 mmol)、5-溴-2,2’-聯噻吩(47 mg，0.19 mmol)、碳酸鈉(55 mg，0.52 mmol)及Pd(PPh3)4(20 mg，0.02 mmol)。在120℃下於微波反應器中照射所得懸浮液60分鐘。完成後，蒸發反應混合物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇(100：5)作為溶離劑進行管柱層析來純化殘餘物。用用乙酸乙酯(10 mL)濕磨經收集的產物並收集。獲得呈黃色固體狀的標題化合物49(30 mg，0.057 mmol，33%)。ESMS m/z 529(M+H)+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.99(br.s.,1H)8.81(s,1H)8.45(s,1H)7.72(d,J=3.8Hz,1H)7.66(br.s.,2H)7.51(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)7.11(dd,J=5.0,3.8Hz,1H)6.95(d,J=9.0Hz,2H)4.42(q,J=7.0Hz,2H)3.04-3.17(m,4H)2.42-2.48(m,4H)2.23(s,3H)1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
實施例103-110：
藉由實施例102之方法，在步驟2中使用適當雜芳基溴化物來製 備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實施例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。
實施例111：合成6-(2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(51)
步驟1：合成3-氯-4-(8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(50)
在氬氣下，將化合物12(6 g，10.83 mmol)溶解在50 mL之二甲基甲醯胺並攪拌。接著添加636 mg(5.42 mmol)之氰化鋅、1.21 g(2.17 mmol)之1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)及1.12 g(1.08 mmol)之三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)。在氬氣下在70℃下加熱混合物15小時。將反應介質倒入200 mL之水中，且過濾並乾燥固體沉澱物。將固體分散在50 mL之氯仿及50 mL之MeOH的混合物中，且通過矽藻土(R)過濾。接著在減壓下，將有機溶液濃縮至乾燥。用EtOH結晶出殘餘物，得到呈褐色固體狀的50(4.52 g，83%)。
步驟2：6-(2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(51)
在100℃下，攪拌化合物50(100 mg，0.2 mmol)及疊氮化鈉(90 mg，1.4 mmol)於1 mL之DMF中的混合物15小時。冷卻混合物至室溫，並用5 mL之水稀釋。過濾並乾燥固體沉澱物。藉由製備型HPLC純化化合物，得到標題化合物51(41 mg，75%)。LCMS m/z 544(M+H)+ Rt 1.46 min.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.08(bs,1H),9.78(bs,1H),8.81(s,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.67(d,J=8.2 Hz,1H),7.03(d,J=8.8 Hz,2H),4.38(q,J=7.1 Hz,2H),3.86(bm,2H),3.52(bm,2H),3.18(bm,2H),2.95(bm,2H),2.87(s,3H).1.30(t,J=7.1 Hz,3H)。
實施例112：3-氯-4-8-乙基-2-[4-(4-哌嗪基)苯胺基]-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基-N 1 -羥基-1-苯甲酰胺肟(53)
步驟1：3-氯-4-(8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N-羥基苯甲脒(52)
在50℃下攪拌化合物50(9.12 mmol)、NH2OH＊HCl(23 mmol)及Na2CO3(2.4 g，23 mmol)於200 mL之EtOH中之混合物3小時。冷卻混合物至室溫，並過濾固體沉澱物，用EtOH和H2O洗滌。乾燥固體，得到52，其未經進一步純化被立即使用。
步驟2：3-(3-氯-4-(8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸乙酯(53)
在90℃下攪拌化合物52(150 mg，0.28 mmol)及54(76 mg，0.56 mmol)於2 mL之吡啶中的混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。過濾固體沉澱物，並用EtOH、H2O洗滌，且乾燥。藉由製備型HPLC純化法來純化化合物，得到呈TFA鹽形式的53(15 mg，8%)。LCMS m/z 616(M+H)+ Rt 1.69 min.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),8.32(s,1H),8.13(d,J=7.5Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),4.60(q,J=7.3Hz,2H),4.49(q,J=6.9Hz,2H),3.81-3.57(m, 5H),3.39(bm,2H),3.06(m,2H),2.91(s,3H),1.52(t,J=7.3Hz,2H),1.40(t,J=6.9Hz,3H)。
實施例113：6-(2-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(56)
在90℃下，攪拌化合物52(170 mg，0.32 mmol)及55(334 mg，1.59 mmol)於2 mL之吡啶中之混合物15小時。將混合物冷卻至室溫，並用水稀釋。過濾固體沉澱物，用EtOH、H2O洗滌且乾燥。藉由製備型HPLC純化化合物。使用鹽酸將化合物轉化為其之HCl，得到產物56(40 mg，20%產率)。LCMS m/z 612(M+H)+ Rt 1.86 min.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.09(bs,1H),9.91(bs,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),8.09(d,J=7.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.79-7.67(m,3H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.38(q,J=6.9Hz,2H),3.80(bm,2H),3.51(bm,2H),3.18(bm,2H),2.96(bm,2H),2.87(s,3H),1.30(t,J=6.9Hz,3H)。
實施例114-117：
藉由實施例113之方法，使用適當酸酐來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實施例化合物， 通常以鹽酸鹽形式分離。
實施例118：6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(61)
步驟1：(3-氯-4-[8-乙基-2-(甲基磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯甲腈)(57)
在惰性氛圍下，在70℃下，加熱化合物10(20g，48.8 mmol)、氰化鋅(3.4g，28.9 mmol)、Pd2dba3(5g，4.8 mmol)及dppf(5.4g，9.7 mmol)於300 mL無水DMF中之混合物12小時。在減壓下濃縮溶劑，且用1000 mL之水稀釋混合物。藉由過濾分離固體，乾燥，懸浮在50 mL CH2Cl2中，且攪拌30分鐘。過濾後，用Et2O洗滌固體並乾燥，得到呈白色固體狀的標題化合物57(11g，64%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.94(1H,s)8.18(1H,s),8.08(1H,s),7.93(1H,dd),7.66(1H,d,J=7.8 Hz),4.40(2H,q,J=7.3 Hz),2.63(3H,s),1.25(3H,t,J=7.0 Hz)。
步驟2：(3-氯-4-[8-乙基-2-(甲基磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N 1 -羥基-1-苯甲酰胺肟)(58)
在5℃下，添加t-BuOK(17.3g，154 mmol)至NH2OH HCl(16.3g，154 mmol)於150 mL DMSO中之溶液，並攪拌30分鐘。在 室溫下添加化合物57(11g，30.8 mmol)，且攪拌反應混合物3-5小時。反應完成後，添加溶液至800 mL水中。藉由過濾收集白色固體之沉澱物，以水洗滌並乾燥，得到標題化合物58(11.3g，94%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.84(1H,s)8.93(1H,s),8.02(1H,s),7.82(1H,s),7.72(1H,dd),7.43(1H,d,J=8.1 Hz),5.97(2H,bs),4.40(2H,q,J=7 Hz),2.63(3H,s),1.25(3H,t,J=6.8 Hz)。
步驟3：(6-[2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-8-乙基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)(59)
將化合物58(5g，12.8 mmol)溶解在50 mL之吡啶中，且冷卻至5-10℃。逐滴添加乙醯氯(1.2g，15.3 mmol)並在90℃下加熱反應混合物過夜。在減壓下濃縮溶劑，且添加水和EtOAc至混合物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，然後在真空中蒸發。藉由管柱層析(CHCl3)純化標題化合物59(3.9g，74%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.95(1H,s)8.11-8.07(2H,m),8.03(1H,dd),7.64(1H,d,J=7.5 Hz),4.40(2H,q,J=7.0 Hz),2.70(3H,s),2.63(3H,s)1.27(3H,t,J=6.8 Hz)。
步驟4：(6-[2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)(60)
在5℃下，小心地添加m-氯過苯甲酸(2.68 g，13.5 mmol，87%)至化合物59(5.4 g，13 mmol)於100 mL CH2Cl2中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加100 mL之K2CO3飽和溶液並攪拌10分鐘。分離有機層，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後於真空中蒸發，得到呈白色固體狀的標題化合物60(5.5g，98%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.28(1H,s)8.26(2H,m),8.11(1H,d),8.07(1H,dd),7.68(1H,d,J=7.8 Hz),4.45(2H,q,J=7.0 Hz),2.96(3H,s),2.71(3H,s)1.29(3H,t,J=6.9 Hz)。
步驟5：(6-[2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-8-乙基-2-[4-(4-甲基哌嗪基)苯胺基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)(61)
在140℃下，加熱化合物59(9.2 g，21.4 mmol)及4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(6.1，32.1 mmol)之混合物10-12小時。冷卻後，用EtOH及Et2O洗滌反應混合物，並藉由過濾收集固體。用EtOH/CHCl3完成再結晶。然後將游離鹼溶於20% HCl(aq)中，並蒸發至乾燥，得到標題化合物61(11.2 g，74%產率)。LCMS m/z 557(M+H)+ Rt 1.47 min.1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.41(1H,bs),10.18(1H,bs),8.82(1H,s),8.05(1H,d),7.99(1H,dd),7.93(1H,s),7.73(2H,d,J=8.6 Hz),7.61(1H,d,J=8.0 Hz),7.07(2H,d,J=8.9 Hz),4.35(2H,q,J=7.5 Hz),3.83-3.72(2H,m),3.54-3.44(2H,m),3.26-3.13(4H,m),2.80(3H,s),2.68(3H,s),1.28(3H,t,J=7.1 Hz)。
實施例119-127：
藉由實施例118之方法，在步驟5中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液處理，得到實施例化合物，通常以鹽酸鹽形式分離。
實施例128：6-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(64)
步驟1：6-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(62)
將溴化物10(20.5 g，50 mmol)、2-甲基噻唑(6.45 g，65 mmol，1.3 eq)、四(三苯基膦)鈀(2.9 g，2.5 mmol，5 mol%)及乙酸鉀(7.4 g，75 mmol，1.5 eq.)置於有磁性攪拌棒的小瓶中，該小瓶中含有150 ml之脫氣無水二甲基乙醯胺。將該小瓶緊閉，且在110℃下加熱24小時。過濾反應混合物，用氯仿洗滌殘餘物，將經合併之有機溶液蒸發至乾燥。在矽膠上藉由層析(以20：80至50：50之EtOAc：己烷進行梯度溶離)純化所得固體，得到62(10.9 g，51%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.31(t,J=7.0 Hz,3 H),2.62(s,3 H),2.71(s,3 H),4.43(q,J=7.0 Hz,2 H),7.42(d,J=7.8 Hz,1 H),7.59(d,J=7.53 Hz,1 H),7.76(d,J=1.6 Hz,1 H),7.96(s,1 H),8.09(s,1 H),8.90(s,1 H)。
步驟2：6-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(63)
將硫化物62(7.7 g，18 mmol)溶解於50 ml之無水CH2Cl2中，且冷卻至-5℃。接著添加70% MCPBA(4.90 g，20 mmol，1.1 eq)之溶液，並在溫度不會超過0℃之速率下攪拌。加熱反應混合物至室溫，然後再攪拌1小時(TLC-監測)。所得橙色溶液用NaHCO3(50 ml)飽和水溶液、水(50 ml)洗滌兩次。分離有機層，經Na2SO4乾燥並蒸發。在矽膠上進行層析之後，獲得所要的化合物63(4.1 g，51%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm：1.31(t,J=7.0 Hz,3 H),2.72(s,3 H),2.95(s,3 H),4.50(q,J=6.9 Hz,2 H),7.46(d,J=8.1 Hz,1 H),7.63(d d,J=7.9 Hz,1.8 Hz,1 H),7.80(d,J=1.6 Hz,1 H),8.12(s,1 H),8.16(s,1 H),9.27(s,1 H)。
步驟3：6-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(64)
將6-[2-氯-4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮63(0.25 g，0.56 mmol)及4-(1-乙基-4-哌啶基)苯胺(0.14 g，0.67 mmol)之混合物溶解在二氯甲烷中。在真空下移除溶劑。在100-120℃下加熱所得之均質固體1 h小時。經由矽膠管柱層析純化粗固體，並用乙醚洗滌，得到所要的化合物64(85 mg，26%產率)。LCMS m/z 585(M+H)+ Rt 1.55 min.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 8.59(1H,s)7.84(1H,s),7.68-7.59(4H,m),7.50-7.40(3H,m),7.32-7.24(2H,m),4.52(2H,q,J=7 Hz),3.19-3.08(2H,m),2.76(3H,s),2.61-2.43(3H,m),2.13-2.00(2H,m),1.95-1.77(4H,m),1.41(3H,t,J=6.7 Hz),1.16(3H,t,J=7 Hz)。
實施例129-132：
藉由實施例128之方法，在步驟3中使用適當苯胺來製備以下化合物。使用適當經Boc保護之胺基苯胺來合成在苯胺上含有二級胺之實施例，且在最終步驟中用氯化氫於有機溶劑中之溶液或三氟乙酸處理，得到呈其等之各自鹽形式的實施例化合物，或是用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，產生呈游離鹼形式之最終化合物。
實施例133：2-苯胺基-6-[2-氯-4-(3-吡啶基)苯基]-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(66)：
在120℃下，加熱6-[2-氯-4-(3-吡啶基)苯基]-8-乙基-2-(甲基亞磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮65(1 g，2.35 mmol)及苯胺(0.58 g，2.8 mmol)之混合物1小時。冷卻混合物，且藉由快速層析(CHCl3：MeOH(19：1))純化，隨後藉由製備型HPLC純化法，得到所要的化合物66(11 mg，2%)。LCMS m/z 454(M+H)+ Rt 1.76 min.1H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ ppm 8.89(1H,bs)8.67(1H,bs),8.63(1H,s),7.94(1H,d,J=7 Hz),7.77-7.70(3H,m),7.67(1H,s),7.59-7.53(2H,m),7.49-7.39(4H,m),7.16(1H,t,J=6.4 Hz),4.56(2H,q,J=7 Hz),1.44(3H,t,J=7 Hz)。
實施例134：合成4-(3-氯-4-(8-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺(74)。
合成中間物： 中間物75：合成2-(2-氯-4-(2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成4-溴-N-甲基吡啶甲醯胺(78)
在室溫下，攪拌4-溴吡啶羧酸(15 g，75 mmol)、鹽酸甲胺(15 g，75 mmol)、HOBt(10 g，75 mmol)、EDCI(21 g，75 mmol)及Et3N(41.5 mL，300 mmol)於DMF(200 mL)中之混合物18小時。添加水至反應混合物，且過濾所得混合物，得到16 g之呈固體狀的78，其直接用於下個步驟中。LCMS：m/z 215(M+1)+。
步驟2：合成[2-氯-4-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基)-苯基]-乙酸甲酯(75)
在N2下，於劇烈攪拌下將KOAc(19 g，194 mmol)及Pd(dppf)Cl2(5% mol.)依序添加至4-溴-N-甲基吡啶甲醯胺(16 g，75 mmol)及2-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(25 g，82 mmol)於甲苯(200 ml)中之溶液、THF(200 ml)和水(50 ml)。加熱反應混合物至回流18小時。蒸發所得混合物至乾燥，且用DCM(3x50ml)萃取固體。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，於真空中濃縮，並在矽膠上以PE：乙酸乙酯(1：1)溶離進行層析，得到呈淡白色固體狀的75(11 g，47%)。LCMS：m/z 319(M+1)+。
中間物76：合成4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺
步驟1：合成4-(4-硝基苯基)吡啶(82)
添加200 mg之Pd(dppf)Cl2至吡啶-4-基酸(2.46 g，20 mmol)、1-溴-4-硝基苯(4.42 g，22 mmol)及K2CO3(8.28 g，60 mmol)於二噁烷：H2O(3：1，40 mL)中之混合物中。在N2下，在80℃下攪拌混合物18小時。於真空中蒸發溶劑至乾燥。用50 mL之DCM稀釋殘餘物，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(PE/乙酸乙酯，10：1-3：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之82(3.64 g，91%)。LCMS m/z 201(M+1)+。
步驟2：合成(83)
在室溫下，攪拌4-(4-硝基苯基)吡啶(1.0 g，5 mmol)及MeI(3.55 g，25 mmol)於10 mL之丙酮中之混合物18小時。經由過濾收集形成的固體，用冷丙酮洗滌，於真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀的83(1.56 g，91%)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.14(d,2H,J=6.9 Hz),8.62(d,2H,J=6.9 Hz),8.47(d,2H,J=9.0 Hz),8.33(d,2H,J=9.0 Hz),4.38(s,3H)。
步驟3：合成1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-1,2,3,6-四氫-吡啶(84)
在0℃下，向83(1.56 g，4.56 mmol)於20 ml之MeOH中之懸浮液分數份添加NaBH4(0.52 g，13.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。用40 mL之飽和NaHCO3水溶液處理混合物，經由過濾收集形成之固體，並溶解於20 mL之1 N HCl中，用MTBE(2 X 20 mL) 洗滌。接著用飽和Na2CO3水溶液稀釋水相，用DCM(3 X 30 mL)萃取，經Na2SO4乾燥，並蒸發，得到呈淡黃色固體狀之84(850 mg，85%)。LCMS m/z 219(M+1)+。
步驟4：合成4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺(76)
將1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(850 mg，3.88 mmol)及0.4 g之Pd/C於30 mL之MeOH中之混合物放置於50 psi的H2氣之下18小時。過濾混合物，接著蒸發濾液，得到呈白色固體狀之76(690 mg，94%)。LCMS m/z 191(M+1)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.02(d,2H,J=8.4 Hz),6.63(d,2H,J=8.4 Hz),3.56-3.48(m,2H),2.97-2.94(m,2H),3.56(s,2H),2.40-2.30(m,1H),2.31(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.82-1.69(m,1H)。
合成4-(3-氯-4-(8-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺(74) 步驟1：合成2,4-二側氧六氫嘧啶-5-甲酸乙酯(68)：
在15-25℃下，將吡啶(5mL)添加2,4-二側氧六氫嘧啶-5-甲酸1(50 g，0.32 mmol)於250 mL中之SOCl2的混合物中。在添加完成後，將溫度升到75℃16小時。蒸發混合物，得到淡黃色固體。緩慢地添加無水酒精(500 mL)，接著在回流下攪拌混合物16小時。在冰浴中將反應物冷卻至0℃，然後過濾，得到白色固體狀的68(46.3 g，79%)。LCMS m/z 185(M+1)+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=6.4 Hz,1H),4.18(q,J=7.2 Hz,2H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟2：2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(69)
向2,4-二側氧六氫嘧啶-5-甲酸乙酯68(46.3 g，0.251 mol)於 126 mL之POCl3中的混合物添加N,N-二乙基苯胺(52.4 g，0.351 mol)。在105℃攪拌混合物過夜。將混合物冷卻至室溫，並倒入冰中，過濾得到淡黃色固體。將固體溶解至100 mL之DCM中，並經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，得到41.6 g之呈黃色固體狀的69(69%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 9.01(s,1H),4.47(q,J=7.2 Hz,2H),1.41(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟3：2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(70)
在-78℃下，將甲基胺於THF(2N，19.2 mL)中逐滴添加至2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯69(8.5 g，38.4 mmol)及Et3N(5.36 mL，38.4 mmol)於100 mL之無水DCM之溶液中。在-78℃攪拌混合物3小時。用水(30 mL)洗滌混合物。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並蒸發至乾燥，得到70(8.4 g)。LCMS：m/z 216(M+1)+。
步驟4：(2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(71)
在0-5℃下，逐滴添加2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯70(8.3 g，38.6 mmol)溶液至LiAlH4(2.2 g，57.9 mmol)於100 mL無水THF中之混合物中。在0-5℃下攪拌混合物1小時。依序用水(132 uL)、1N NaOH(132 uL)及水(132 uL)使此混合物終止反應。接著經MgSO4乾燥反應混合物，過濾並蒸發至乾燥，得到粗71(5.7 g)。LCMS：m/z 174(M+1)+。
步驟5：2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(72)
將MnO2(14.3 g，164 mmol)添加至(2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-基)甲醇71(5.7 g，32.8 mmol)於800 mL無水THF中之混合物中。在40℃下攪拌混合物1小時。過濾此最終混合物，並蒸發至乾燥，得到粗產物。藉由矽膠管柱(PE：乙酸乙酯=12：1)純化粗產物，得到 呈白色固體狀的72(1.8 g，32%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.83(s,1H),8.66(brs,1H),8.41(s,1H),3.15(d,J=4.8 Hz,3H)。
步驟6：4-(3-氯-4-(2-氯-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺(73)
於5 mL之DMSO中攪拌2-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醛(72)(300 mg，1.75 mmol)、2-(2-氯-4-(2-(甲基胺甲醯基)吡啶-4-基)苯基)乙酸甲酯75(482 mg，1.75 mmol)及DBU(38 ul 0.15 eq~0.5 eq)之混合物過夜。將此混合物冷卻至0℃，添加水，過濾並乾燥，得到73(250 mg)。LCMS m/z 440(M+1)+。
步驟7：4-(3-氯-4-(2-氯-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺(74)
攪拌4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(65 mg，0.34 mmol)及TFA(76 ul，1.02 mmol)於3 mL之DMSO中之混合物5分鐘。然後添加4-(3-氯-4-(2-氯-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲基吡啶甲醯胺(150 mg，0.34 mmol)。在110℃下攪拌混合物16小時。藉由製備型HPLC直接純化混合物，得到74(79 mg，37%)並以呈HCl鹽形式分離。LCMS m/z 594(M+1)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.45(brs,1H),10.24(brs,1H),8.94-8.91(m,1H),8.86(s,1H),8.76(d,J=5.2 Hz,1H),8.38(d,J=1.2 Hz,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),8.07(dd,J=5.2 Hz,1.6 Hz,1H),7.97(s,1H),7.94(dd,J=8 Hz,1.6 Hz,1H),7.83(d,J=8.4 Hz,2H),7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,2H),3.68(s,3H),3.50-3.47(m,2H),3.11-3.04(m,2H),2.88(d,J=4.8 Hz,3H),2.68(d,J= 1.6 Hz,4H),1.99-1.98(m,4H)。
實施例135-205：
藉由實施例134之方法，來製備實施例135-205中的以下化合物。一般途徑係描述如下。在第一步驟中，將適當醛A與適當乙酸苯酯B縮合，得到氯嘧啶C。在最終步驟中，使中間物C與適當苯胺D反應，得到最終化合物E。
苯胺中間物：
使用概述於合成中間物74的途徑，或是使用描述如下途徑中之程序中的一者，來合成苯胺中間物。
中間物92：合成4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟苯胺
步驟1：合成4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶(86)
在氮氣中，於90℃下，攪拌化合物85(50 g，227 mmol，1.05eq)、吡啶-4-基酸(26.6 g，216 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.3 g，10.8 mmol，5mol%)及K2CO3(89.6 g，649 mmol)於二噁烷/H2O(400 mL，3：1)中之溶液18小時。接著濃縮溶液，添加200 mL EtOAc，並過濾且用乙酸乙酯(40 ml)洗滌殘餘物，然後用H2O(4x60 mL)洗滌有機層。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到呈褐色固體狀的86，其未經進一步純化直接使用在下一個步驟(47.2 g，95%)。LCMS m/z 219(M+1)+。
步驟2：合成4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶(86)
向化合物86(8 g，36.7 mmol)於丙酮(200 mL)中之溶液添加CH3I(15.64 g，110.1 mmol)，其在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，並以丙酮(20 mL)洗滌殘餘物，乾燥得到呈黃色固體狀的87(8.5 g，64%)，其未經進一步純化使用在下一個步驟中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.17(d,J=5.6 Hz,2H),8.47(d,J=5.6 Hz,2H),8.44(d,J=8 Hz,1H),8.33(d,J=8 Hz,1H),8.14(t,J=8 Hz,1H),4.42(s,3H)。
步驟3：合成4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(88)
在0℃下，在5分鐘內將NaBH4(2.56 g，71.03 mmol，3.0 eq)添加至化合物87(8.5 g，23.61 mmol)於MeOH(60 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物4小時。反應以NH4Cl飽和水溶液終止，接著添加H2O(300 mL)。用DCM(4x20 mL)萃取反應混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈深紅色油狀的88，其未經進一步純化直接使用於下一個步驟中(4.5 g，82%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.99(dd,J=8.4 Hz,2.1 Hz,1H),7.92(dd,J=7.5 Hz,2.1 Hz,1H),7.42(t,J=7.5 Hz,1H),6.14-6.12(m,1H),3.16-3.13(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.59-2.57(m,2H),2.41(s,3H)。
步驟4：合成3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(89)
在室溫下，於40 psi之H2下，攪拌化合物88(4.5 g，19.07 mmol)及10% Pd/C(1 g)於甲醇(100 mL)中之混合物3小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀的89並未經進一步純化使用在下一個步驟中(4.5 g，99%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 6.99(t,J=8.4 Hz,1H),6.42(dd,J=8.4 Hz,2.4 Hz,1H),6.36(dd,J=12.3 Hz,2.4 Hz,1H),3.65(brs,2H),2.97-2.93(m,2H)2.73-2.67(m,1H),2.30(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.78-1.72(m,4H)。
步驟5：合成化合物(90)
將EtI(15.64 g，110.1 mmol)添加至化合物86(8 g，36.7 mmol)於CH3CN(200 mL)中之溶液中。在回流下加熱所得混合物16小時。將反應混合物濃縮至乾燥，接著添加100 ml DCM，用H2O(5x20 mL)萃取，用DCM(6x20 mL)萃取經合併之水層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到90，其未經進一步純化使用於下一個步驟(6.0 g，44%,)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 9.55(d,J=6.8 Hz,2H),8.38(d,J=6.0 Hz,2H),8.29(dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),8.17(dd,J=9.6 Hz,2 Hz,1H),8.06(t,J=8 Hz,1H)5.08(q,J=7.2 Hz,2H),1.78(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟6：合成乙基-4-(2-氟-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(91)
在0℃下，在5分鐘內將NaBH4(1.74 g，48.26 mmol，3.0 eq)添加至化合物90(6.0 g，16.01 mmol)於MeOH(60 mL)中之溶液。 在室溫下，攪拌混合物4小時。反應以NH4Cl飽和水溶液來終止，接著添加H2O(300 mL)，然後用DCM(4x20ml)萃取反應混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈深紅色油狀的91，其未經進一步純化直接使用於下一個步驟(2.8 g，70%)。LCMS：m/z 251(M+1)+.1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.98(dd,J=8.7 Hz,1.8 Hz,1H),7.91(dd,J=10.5 Hz,2.1 Hz,1H),7.42(t,J=8.4 Hz,1H),6.16(brs,1H),3.19(q,J=3 Hz,2H),2.72-2.68(m,2H),2.57-2.50(m,4H),1.17(t,J=7.2 Hz,3H)。
步驟7：合成4-(1-乙基哌啶-4-基)-3-氟苯胺(92)
在室溫下，於40 psi之H2中，攪拌化合物91(2.8 g，11.2 mmol)及10% Pd/C(1 g)於甲醇(100 mL)中之混合物3小時。過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈淡黃色固體之92(2.5 g，89%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm 7.00(d,J=8.4 Hz,1H),6.41(dd,J=8.4 Hz,2.4 Hz,1H),6.35(dd,J=12 Hz,2.4 Hz,1H),3.63(brs,2H),3.06-3.02(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.46(q,J=7.2 Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.10(t,J=7.2 Hz,3H)。
中間物102：合成4-(八氫吲哚啉-7-基)苯胺
步驟1：合成7-側氧基八氫吲哚啉6,8-二甲酸二乙酯(95)
混合化合物93(100 g，0.625 mol)、800 mL之乙醇及0.15 g(0.45 mmol)之半日花素((helianthin，甲基橙)。向攪拌混合物中緩慢添加225 mL之稀釋鹽酸(2.74 M)，隨後添加45.8 ml(0.625 mol)之甲醛溶液、124.8 g(0.625 mol)化合物94及150 mL之乙醇。在室溫下攪拌混合物3天。於真空中濃縮混合物至約500 mL。將混合物冷卻在冰浴中之後，添加1N NaOH(625 mL)，其分離出油狀固體。分離水相並用乙醚(250 mL)濕磨殘餘物。30分鐘後，藉由過濾收集沉澱物，用乙醚(2x60 mL)洗滌，並於真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀的95(110 g，62%)。LCMS：m/z 284(M+1)+。
步驟2：合成六氫吲哚啉-7(1H)-酮(96)
110 g(0.389 mol)之化合物95於1000 mL之6M HCl中之溶液和1g之鋅粉於油浴中回流4小時。在冰浴中冷卻攪拌之溶液，經緩慢添加20%氨水來中和。用CHCl3(6x60 mL)萃取溶液。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮。在110-120℃下於減壓下蒸餾殘餘物，得到呈無色油狀的96(18 g，33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：1.61-1.49(m,1H,),1.91-1.78(m,1H),2.00-1.97(m,2H)2.39-2.23(m,5H)2.56-2.53(m,2H)3.18-3.17(m,1H),3.35-3.32(m,1H)。
步驟3：合成1,2,3,5,8,8a，-六氫吲哚啉-7-基-三氟甲烷磺酸酯(98)
在-78℃下，於N2下，將LiHMDS(1 M於THF中，155 mL)逐滴添加至化合物96(18.0 g，129 mmol)及化合物5d(51 g，142.4 mmol)於THF(500 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。接著將反應物緩慢地加熱至室溫20小時。用飽和氯化銨(4 ml)使反應混合物終止反應，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋之，並經Na2SO4乾燥。過濾混合物並濃縮，得到呈褐色油狀的98(35 g，100%)，其未 經進一步純化使用於下一個步驟中。LCMS：m/z 272(M+1)+。
步驟4：合成4-(1,2,3,5,8,8a-六氫吲哚啉-7-基)苯胺(100/101)
於N2下，在90℃攪拌化合物98(35 g，129.2 mmol)、99(33.6 g，194 mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.7 g，6.46 mmol，5mol%)及Na2CO3(27.4 g，258.4 mmol)於二噁烷/H2O(400 mL，3：1)中之溶液18小時。將反應混合物濃縮至乾燥，用DCM(200 mL)稀釋並過濾。用DCM(40 mL)洗滌殘餘物，接著用1N HCl(60 mL)使有機層酸化。在室溫下攪拌混合物15分鐘。用1N NaOH水溶液中和水層，用DCM(3x20 mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈異構體混合物之100/101(10 g，36%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)ppm：7.21(dd,J=6.6 Hz,2.1 Hz,2H),6.63(dd,J=6.6 Hz,2.1 Hz,2H),5.94-5.93(m,1H)3.68-3.61(m,3H)3.22-3.19(td,J=8.4 Hz,2.4 Hz,1H)2.91-2.86(m,1H),2.64-2.59(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.55-1.52(m,1H)。
步驟5：合成4-(八氫吲哚啉-7-基)苯胺(102)
在室溫下，於40 psi之H2下，攪拌化合物100/101(5 g，23.15 mmol)及10% Pd/C(1 g)於甲醇(100 mL)中之混合物16小時。過濾殘餘物並濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之102(5 g，100%)。LCMS m/z 217(M+1)+。
中間物106及109：合成4-(4-胺基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(106)及4-(1-異丙基哌啶-4-基)苯胺(109)
步驟1：合成4-三氟甲磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(104)
在-78℃下，於N2下，在1小時內將LiHMDS(1M，301 mL，0.301 mol)緩慢地逐滴添加至4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 g，0.251 mol)及n,n-雙(三氟甲磺醯基)苯胺(88.72 g，0.276 mol)於THF(無水，1 L)中之溶液中。在78℃下攪拌混合物2小時，並接著在16小時內緩慢地加熱至室溫。用飽和NH4Cl水溶液(1L)將反應混合物終止反應，保持溫度低於30℃。在室溫下攪拌混合物20分鐘，並接著分離有機層。用MTBE(2x300 mL)萃取水層。合併所有的有機層，用鹽水(2x1 L)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在低於40℃的低溫下於減壓之下濃縮，得到所要的粗產物104(84g)。LCMS m/z 276.0(M-55)+。
步驟2：合成4-(4-胺基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(105)
於N2下，向4-三氟甲磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三 丁酯104(84 g，0.251 mol)於二噁烷/H2O(v：v=3：1，1000 mL)中之溶液中添加4-胺基苯基酸鹽酸鹽(46 g，0.266 mol)、K2CO3(103 g，0.753 mol)及Pd(dppf)Cl2(12 g)。於N2下在80-90℃攪拌混合物16小時。將混合物冷卻至室溫，過濾，並用乙酸乙酯(300 mL)洗滌固體。合併所有的濾液，用水(500 mL)稀釋，並在減壓之下濃縮，隨後用DCM(5x300 mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=20：1→10：1)純化粗物質，得到35 g之化合物105(51%)。LCMS m/z 275(M+1)+。
步驟3：合成4-(4-苄氧羰基胺基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(106)
向4-(4-胺基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(10 g，36.5 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加NaOH(2.2 g，54.7 mmol)於水(100 mL)中。將混合物冷卻至0℃並用CbzCl(6.2 g，36.5 mmol)逐滴處理。在室溫下攪拌混合物16小時。分離有機層，並用EtOAc(3x100 mL)萃取水層。合併有機層並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到所要的化合物106(14.89 g，96%)。LCMS m/z 309(M-99)+。
步驟4：合成[4-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯(107)
在室溫下攪拌4-(4-苄氧羰基胺基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(28.7 g，0.07 mmol)於TFA/DCM(v：v=1：4,500 mL)中之溶液3小時。將混合物冷卻至0℃，並用5 M NaoH調整pH至pH 8-9。用DCM/MeOH(v：v=10：1,200 mL)萃取混合物兩次。合併有機層並經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到所要的化合物107(21.6 g，93%)。LCMS m/z 309(M+1)+。
步驟5：合成[4-(1-異丙基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯(108)
向[4-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯(4.5 g，14.46 mmol)、K2CO3(3 g，21.9 mmol)於MeCN(50 mL)中之溶液添加2-碘基-丙烷(2.5 g，14.46 mmol)。將混合物加熱至50℃ 16小時，接著冷卻至室溫，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10：1→1：1)純化化合物，得到所要的化合物108(2.5 g，50%)。LCMS m/z 351(M+1)+。
步驟6：合成4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯基胺(109)
向[4-(1-異丙基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-苯基]-胺基甲酸苄酯(2.5 g，7.14 mmol)於MeOH(200 mL)中之溶液添加Pd/C(0.5 g)。在室溫下，於40 psi之H2平均壓力之下，攪拌混合物16小時。過濾並濃縮混合物，得到所要的化合物109(1.4 g，90%)。LCMS：m/z 219(M+1)+。
中間物112：合成4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯胺
步驟1：合成N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺(111)
將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(9.2 g，40 mmol)、二甲基胺鹽酸鹽(6.52 g，80 mmol)及K2CO3(11g，2 eq)的混合物於100 mL之MeOH中回流3小時。過濾混合物並蒸發濾液。藉由矽膠管柱(PE：乙酸乙酯=1：1)純化粗產物，得到5.5 g之呈黃色油狀之目標物111 (71%)。未經進一步純化下使用化合物於下一個反應中。1H NMR(300 MHz,CDCl3)ppm：8.14(dd,J=9.3 Hz,2.4 Hz,2H),7.36(dd,J=9.3 Hz,2.4 Hz,2H),2.87(t,J=6 Hz,2H),2.56(t,J=6 Hz,2H),2.28(s,6H)。
步驟2：合成4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯胺(112)
在45 psi之H2下，將N,N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺111(5.5 g，0.028 mol)及1 g之Pd/C的混合物於500 mL MeOH中攪拌16小時。過濾此混合物，得到呈白色固體狀的112(4 g，86%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)ppm：7.00(d,J=8.4 Hz,2H),6.63(d,J=8.4 Hz,2H),3.55(m,2H),2.69-2.64(m,2H),2.49-2.43(m,2H)2.27(s,6H)。
中間物115：合成4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺
步驟1：合成1-(4-硝基苯乙基)吡咯啶(114)
於回流下在20 mL之MeOH中加熱1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(2 g，8.69 mmol)及吡咯啶(1.85 g，26.08 mmol)之混合物3小時。過濾並蒸發此混合物。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=1：1)純化粗產物，得到1.9 g之呈黃色油狀之114(99%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.16(dd,J=24.8 Hz,8.4 Hz,2H),7.38(dd,J=24.8 Hz,8.4 Hz,2H),2.95-2.91(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.58-2.50 (m,4H),1.85-1.79(m,4H)。
步驟2：合成4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯胺(115)
在45 psi之H2下，於100 mL之MeOH中攪拌1-(4-硝基苯乙基)吡咯啶114(1.9 g，8.64 mmol)及500 mg之Pd/C的混合物16小時。過濾此混合物，得到呈白色固體狀的115(1.6 g，98%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)ppm：7.07(dd,J=15.6 Hz,8.4 Hz,2H),6.67(dd,J=15.6 Hz,8.4 Hz,2H),3.58(brs,2H),2.77-2.71(m,2H),2.69-2.60(m,2H),2.59-2.56(m,4H),1.867-1.80(m,4H)。
中間物118：合成4-(2-嗎啉基乙基)苯胺
步驟1：合成4-(4-硝基苯乙基)嗎啉(117)
將1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(2 g，8.69 mmol)及嗎啉(2.27 g，26.08 mmol)之混合物回流於20 mL之MeOH中18小時。過濾並蒸發此混合物。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=1：1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之117(2 g，98%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.18(d,J=8.8 Hz,2H),7.40(d,J=8.8 Hz,2H),3.76-3.72(m,4H),2.94-2.91(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.55-2.46(m,4H)。
步驟2：合成4-(2-嗎啉基乙基)苯胺(118)
在45 psi之H2下，將4-(4-硝基苯乙基)嗎啉117(2 g，8.46 mmol)及500 mg之Pd/C的混合物攪拌於100 mL之MeOH中16小時。過濾此混合物，得到呈白色固體狀之118(1.9 g，定量產量)。 1H NMR(300 MHz,CDCl3)ppm：6.99(d,J=9 Hz,2H),6.62(d,J=9 Hz,2H),3.73(m,4H),3.60(brs,2H),2.70-2.65(m,2H),2.54-2.47(m,6H)。
苯基乙酸酯衍生物的額外實施例：
使用概述於合成中間物75的方法來合成苯基乙酸酯類似物。額外實施例係概述於中間物75e之實施例中。
中間物75e：合成2-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(75b)
於氮氣下，向4-溴-2-氟-1-甲基苯(6 g，31.75 mmol)於CCl4(50 mL)中之溶液中添加NBS(6.22 g，34.94 mmol)及BPO(384 mg，1.59 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物15小時。用水洗滌混合物，用DCM(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到75b(9 g)，其未經進一步純化使用於下一個步驟中。LCMS m/z 269(M+1)+。
步驟2：合成2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(75c)
向4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(9 g，粗製)於DCM(50 mL)及H2O(50 mL)中之溶液中添加KCN(6.56 g，100.74 mmol)及TBAB(1 g)，並在室溫下攪拌15小時。用水洗滌混合物，用DCM(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到75c(7 g)，其未經進一步純化使用於下一個步驟中。LCMS m/z 214(M+1)+。
步驟3：合成2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(75d)
在0℃下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(7 g，粗製)於MeOH(50 mL)中之溶液逐滴添加SOCl2(35 mL)。在室溫下攪拌混合物15小時。移除溶劑。用水洗滌殘餘物，並用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。於矽膠上藉由用0-10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析，來純化殘餘物，得到所要產物(5 g，68%)。LCMS m/z 247(M+1)+。
步驟4：合成2-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(75e)
在氮氣下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(1 g，4.05 mmol)於甲苯/THF/H2O(15 mL，v/v/v=2/2/1)中之溶液添加2-甲基吡啶-3-基酸(870 mg，3.97 mmol)、AcOK(790 mg，8.05 mmol)及PdCl2(dppf)(222 mg，0.31 mmol)。在90℃攪拌反應混合物15小時。過濾反應混合物，用水洗滌濾液，用EtOAc(2 x 10 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。於矽膠上藉由用0-10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(0.9 g，86%)。LCMS m/z 260(M+1)+。
額外的醛中間物： 中間物121：合成2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-甲醛
步驟1：合成2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(119)
在-78℃下，將乙基胺(10.2 g，0.226 mol)逐滴添加至2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(50 g，0.226 mol)及Et3N(22.9 g，0.226 mol)於DCM(500 mL)中之溶液中。在-78℃攪拌反應物3小時，並接著加溫至-30℃直到2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯耗盡。用水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到呈白色固體狀的119(50 g)。該化合物未經進一步純化係使用於下一個步驟中。LCMS m/z 230(M+1)+。
步驟2：合成(2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(120)
將LiAlH4(12.39 g，0.326 mol)於無水THF(400 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。向上述懸浮液逐滴添加2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50 g)於無水THF(100 mL)中之溶液中，同時維持溫度低於10℃。在5-10℃下攪拌反應物2小時，接著用水終止反應。過濾混合物並濃縮濾液，得到呈白色固體狀的120(35 g)。該化合物未經進一步純化係使用於下一個步驟中。LCMS m/z 188(M+1)+。
步驟3：合成2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-甲醛(121)
將MnO2(175 g)添加至(2-氯-4-(乙基胺基)嘧啶-5-基)甲醇(35 g)於THF(400 mL)中之溶液中。在40℃下攪拌混合物3小時。過濾混合物並濃縮濾液，接著在矽膠(PE：乙酸乙酯=10：1)上藉由管柱層析純化，得到121(22 g)。LCMS m/z 186(M+1)+。
實施例135-217：
使用實施例134中的方法，使用適當苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B，來合成概述於下表中的化合物。
實施例218-235
使用實施例134中的一般方法，使用適當苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B來合成概述如下的化合物。乙酸苯酯中間物的一 些實施例係概述如下。
中間物125：合成2-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯(123)
在氮氣下，向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯(20 g，75.90 mmol)於二噁烷(250 mL)中之溶液添加Zn(CN)2(6.68 g，56.89 mmol)及Pd(PPh3)4(4.39 g，3.80 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。過濾混合物，並用水洗滌濾液，用EtOAc(2 x 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由用0-5% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到123(13 g，82%)。LCMS m/z 210(M+1)+。
步驟2：合成2-(2-氯-4-(N-羥基甲脒基)苯基)乙酸甲酯(124)
在氮氣下，向2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯(10 g，47.70 mmol)於MeOH(150 mL)中之溶液添加NH2OH.HCl(6.63 g，95.41 mmol)及NaHCO3(12 g，142.86 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。移除溶劑，用水洗滌殘餘物並用EtOAc(3x50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到124(7 g)，其未經進一步純化使用於下一個步驟中。LCMS m/z 243(M+1)+。
步驟3：合成2-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(125)
在100℃下，攪拌2-(2-氯-4-(N-羥基甲脒基)苯基)乙酸甲酯(7 g，28.85 mmol)於Ac2O(50 mL)中之溶液15小時。濃縮反應混合物，溶解於EtOAc中，並用水洗滌。用EtOAc(2 x 50 mL)進一步萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由用0-10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到所要的產物125(5.7 g，74%)。LCMS m/z 267(M+1)+。
中間物129：合成2-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯(127)
在氮氣下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(4 g，16.19 mmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液添加Zn(CN)2(1.90 g，16.18 mmol)及Pd(PPh3)4(935 mg，0.81 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物15小時。過濾混合物，用水洗滌濾液，並用EtOAc(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由用0~5% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到所要的產物127(1.5 g，48%)。LCMS m/z 194(M+1)+。
步驟2：合成2-(2-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基)乙酸甲酯(128)
在氮氣下，向2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯(1.5 g，7.77 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液添加NH2OH.HCl(1.10 g，15.83 mmol)及NaHCO3(2.0 g，23.81 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。移除溶劑，用水洗滌殘餘物，用EtOAc(3 x 20 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到所要產物(1.5 g)，其未經進一步純化係使用於下一個步驟中。LCMS m/z 227(M+1)+。
步驟3：合成2-(2-氟-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(129)
在100℃下攪拌2-(2-氟-4-(N-羥基甲脒基)苯基)乙酸甲酯(1.5 g，6.63 mmol)於Ac2O(20 mL)中之溶液15小時。將混合物濃縮至乾燥。用水洗滌殘餘物，用EtOAc(2 x 20 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由用0-5% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(1.4 g，84%)。LCMS m/z 251(M+1)+。
中間物138：合成[2-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸 甲酯
步驟1：合成4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(131)
添加4-溴-2-甲基苯甲酸130(10 g)至SOCl2(20 mL)中，在回流下攪拌混合物1小時。濃縮並在0℃下添加MeOH(20 mL)。濃縮溶液。將殘餘物溶解於DCM中，並用水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈淺橙色油狀的化合物131(10.7 g)。該化合物未經進一步純化使用於下一個反應中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.79(d,J=8.4 Hz,1H),7.41(d,J=1.6 Hz,1H),7.39(dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),3.88(s,3H)。
步驟2：合成(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇(132)
在0℃下，向甲基4-溴-2-甲基苯甲酸酯131(10.64 g)於DCM中之溶液添加LiAlH4(3.8 g)。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。添加水(40 mL)並用DCM萃取。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈淺橙色油狀的(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇132(3.9 g)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS m/z 183(M-17)+。
步驟3：合成4-溴-1-溴甲基-2-甲基-苯(133)
在0℃下，向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇132(4 g)於DCM中之溶液添加PBr3(5.42 g)。在室溫下攪拌混合物3小時。添加DCM，並用水及NaHCO3水溶液洗滌直到pH~7。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈褐色油狀之4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯133(3.8 g)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.37(s,1H),7.34(d,J=8 Hz,1H),7.20(d,J=8 Hz,1H),4.48(s,2H),2.41(s,3H)。
步驟4：合成(4-溴-2-甲基-苯基)-乙腈(134)
在0℃下，向4-溴-1-(溴甲基)-2-甲基苯133(3.8)於DCM及水之混合物中之溶液中添加TBAB及KCN(2.94 g)。在室溫下，攪拌混合物16小時。添加DCM，並用水及NaHCO3飽和水溶液洗滌混合物。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈褐色固體狀之2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈134(2.9 g)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS：m/z 210(M+1)+。
步驟5：合成(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯(135)
在0℃下，向2-(4-溴-2-甲基苯基)乙腈134(2.9 g)於MeOH中之溶液添加SOCl2(5 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。添加DCM，並用水、NaHCO3水溶液洗滌直到pH~7。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈褐色油狀之(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯135(1.9 g，58%)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS：m/z 243(M+1)+。
步驟6：合成(4-氰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯(136)
在N2下，向(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯135(3.0)於1,4-二噁烷中之溶液添加ZnCN(1.73 g)及Pd(PPh3)4(2.89 g)。在100℃ 下攪拌混合物16小時。在濃縮之後，就由矽膠管柱層析純化化合物，得到(4-氰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯136(1.39 g，60%)。LCMS：m/z 190(M+1)+。
步驟7：合成[4-(N-羥基甲脒基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯(137)
向(4-氰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯136(1.39 g)及NaHCO3於EtOH中之溶液添加NH2OH.HCl(1.85 g)。將混合物回流2小時。濃縮混合物，並將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈褐色固體狀之[4-(N-羥基甲脒基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯137(1.45 g，89%)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.50(brs,1H),7.45(s,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),7.23(d,J=8 Hz,1H),3.69(s,3H),3.66(s,2H),2.33(s,3H)。
步驟8：合成[2-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(138)
將[4-(N-羥基甲脒基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯137(1.45 g)溶解於Ac2O(5 mL)中。將溶液回流12小時。蒸發混合物，並將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，並於減壓之下濃縮，得到呈白色固體狀之[2-甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-苯基]-乙酸甲酯138(1.27 g,79%)。LCMS：m/z 247(M+1)+。
實施例218-235
實施例236-241
使用實施例134中一般方法，使用適當苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B來合成概述如下的化合物。乙酸苯酯中間物的一些實施例係概述如下。
中間物143：合成(2'-甲基-[2,3']聯吡啶基-5-基)-乙酸甲酯
步驟1：合成2-溴-5-溴甲基-吡啶(140)
在N2下，向2-溴-5-甲基-吡啶(20 g，116.96 mmol)於CCl4(200 mL)中之溶液添加NBS(21.56 g，122.80 mmol)及BPO(0.4 g，1%)。在80℃下攪拌混合物16小時。接著冷卻至室溫，過濾並濃縮，得到所要的粗化合物，其直接被使用於下一個步驟。LCMS：m/z 252(M+1)+。
步驟2：合成(6-溴-吡啶-3-基)-乙腈(141)
向2-溴-5-溴甲基-吡啶140(29.4 g，116.96 mmol)及KCN(22 g，350.88 mmol)於DCM/水(v：v=1：2,300 mL)中之混合物添加TBAB(3.77 g，11.7 mmol)。在室溫下，攪拌混合物16小時。用DCM(100 mL)稀釋混合物，並分離該等層。用DCM(3x200 mL)萃取水層，合併有機層，用鹽水(2x200 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc=10：1→5：1)純化粗產物，得到所要化合物141(12.2 g，53%)。LCMS：m/z 199(M+1)+。
步驟3：合成(6-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(142)
在室溫下，於10分鐘內向(6-溴-吡啶-3-基)-乙腈141(12.2 g，62.24 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液逐滴添加SOCl2(11.2 mL，155.6 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著濃縮至乾燥，用水 (150 mL)稀釋，用DCM(3x200 mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到粗產物。藉由用矽膠(PE/EtOAc=10：1→5：1)進行管柱層析來純化粗產物，得到所要化合物(12 g，84%)。LCMS：m/z 232(M+1)+。
步驟4：合成(2'-甲基-[2,3']聯吡啶基-5-基)-乙酸甲酯(143)
在N2下，向(6-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯142(500 mg 2.17 mmol)、2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-吡啶(570 mg，2.60 mmol)及Cs2CO3(2.12 g，6.51 mmol)於甲苯/THF/水(v：v：v=2：2：1，10 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(100 mg)。在80℃下攪拌混合物3小時，接著冷卻至室溫並過濾。用水(10 mL)稀釋濾液，用EtOAc(3x20 mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到粗產物，藉由用矽膠(PE/EtOAc=10：1→5：1→2：1)進行管柱層析將其純化，得到所要化合物143(306 mg，76%)。LCMS：m/z 243(M+1)+。
中間物149：合成2-(2'-甲基-3,3'-聯吡啶-6-基)乙酸甲酯
步驟1：合成5-溴-2-(溴甲基)吡啶(145)
於N2中，在90℃下攪拌5-溴-2-甲基吡啶(50 g，292.4 mmol)、BPO(7.0 g,29 mmol)及2-溴環戊烷-1,3-二酮(56.8 g，319 mmol)於CCl4(700 ml)中之溶液15小時。過濾並濃縮反應混合物， 得到145(49.6 g)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS m/z 252(M+1)+。
步驟2：合成2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈(146)
在室溫下，攪拌5-溴-2-(溴甲基)吡啶(49.6 g,197.6 mmol)、KCN(38.7 g，595.4 mmol)及TBAB(4.5 g，14.0 mmol)於DCM/H2O(750 ml)中之溶液15小時。用H2O(100 ml)稀釋反應混合物，用DCM(3x70 ml)萃取。合併所有的有機層，用鹽水(2x50 ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，接著藉由矽膠管柱層析純化，得到146(26.2 g，68%產率)。LCMS m/z 197(M+1)+。
步驟3：合成2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(147)
在室溫下，攪拌2-(5-溴吡啶-2-基)乙腈(26.2 g，135.0 mmol)及SOCl2(100 ml)於無水MeOH(150 ml)中之溶液15小時。濃縮反應混合物至乾燥。接著用H2O(100 ml)稀釋粗混合物，並用NaHCO3飽和水溶液調整pH至7.0-8.0。用鹽水(2x50 ml)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化粗物質，得到所要產物(17.6 g，57%產率)。LCMS m/z 230(M+1)+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.61(d,J=2.4 Hz,1H),7.81(dd,J=8 Hz,2.4 Hz,1H),7.23(d,J=8.4 Hz,1H),3.82(s,2H),3.73(s,3H)。
步驟4：合成2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(148)
在N2下，在回流下，於15 mL之無水二噁烷中加熱化合物甲基2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(1 g，4.35 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二噁硼烷)(1.33 g，5.22 mmol)、KOAc(850 mg，8.7 mmol)及Pd(dppf)Cl2(100 mg)之混合物18小時。過濾此混合物，用水(20 mL)稀釋濾液，用EtOAc(3x20 mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到148(1.2 g)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS m/z 278(M+1)+。
步驟5：合成2-(2'-甲基-3,3'-聯吡啶-6-基)乙酸甲酯(149)
於N2下，在100℃下，攪拌2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.2g,4.6 mmol)、KOAc(354 mg,3.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2(100 mg,0.14 mmol)於甲苯/THF/H2O(2：2：1，20 ml)中之溶液15小時。用H2O(30 ml)稀釋反應混合物，並用DCM(2x30 ml)萃取。用鹽水(2x20 ml)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化化合物，得到149(500 mg，58%)。LCMS m/z 243(M+1)+。
中間物151：合成2-(5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
合成2-(5-(2-甲基噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(151)
於N2下，在120℃下，攪拌2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯147(460 mg，2.0 mmol)、CsF(25 mg,0.16 mmol)及Pd(dppf)Cl2(20 mg，0.027 mmol)於無水二噁烷(6.0 ml)中之溶液15小時。用H2O(20 ml)稀釋反應混合物，用DCM(2x20 ml)萃取。用鹽水(2x20 ml)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層 析純化粗化合物，得到所要產物151(250 mg，50%)。LCMS：m/z 249(M+1)+。
中間物153：合成[6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
步驟1：合成2-甲基-5-三丁基錫烷基-噻唑(150)
在10分鐘內，將正丁基鋰(5.2 mL，13 mmol)逐滴添加至2-甲基-噻唑(1 g，10 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中。於N2下，在-78℃下攪拌混合物1小時。在10分鐘內，用三丁基氯化錫(3.91 g，12 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液處理混合物。於N2下，在-78℃下，再攪拌混合物1小時。將混合物加溫至室溫16小時。用水(20 mL)使混合物終止反應，用EtOAc(3x20 mL)萃取。用飽和NaHCO3(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到150，其未經進一步純化係使用於下一個步驟中。(3.6 g)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)ppm：0.87-0.91(m,11H),1.09-1.13(m,5H),131-1.37(m,8H),1.51-1.55(m,3H),1.56-1.59(m,2H),2.78(s,3H),7.56(s,1H)。
步驟2：合成[6-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(153)
於N2下，向2-甲基-5-三丁基錫烷基-噻唑(2.54 g，6.52 mmol)、(6-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯142(1 g，4.35 mmol)於無水二噁烷(20 mL)中之混合物添加Pd(PPh3)4(100 mg)。於N2下，在80℃下攪拌混合物16小時，接著冷卻至室溫。濃縮並藉由用矽膠(PE/乙酸 乙酯=10：1至5：1)進行管柱層析來純化混合物，得到153(229 mg，21%)。LCMS：m/z 249(M+1)+。
中間物156：合成[6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
步驟1：合成(6-氰基-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(154)
於N2下，向(6-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(2 g，8.7 mmol)、Zn(CN)2(1.01 g，8.7 mmol)及Zn(57 mg，0.87 mmol)於無水DMF(20 mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2(200 mg)及Pd2(dba)3(200 mg)。在120℃下，攪拌混合物1小時，接著冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，用EtOAc(3x50 mL)萃取。合併有機層，並用水(3x50 mL)、鹽水(2x50 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由用矽膠(PE/乙酸乙酯=10：1-3：1)進行管柱層析來純化殘餘物，得到154(1.08 g，70%)。LCMS：m/z 177(M+1)+。
步驟2：合成[6-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(155)
向(6-氰基-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(1.08 g，6.165 mmol)及NH2OH鹽酸鹽(857 mg，12.33 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液添加NaHCO3(1.036 g，12.33 mmol)。在70℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物濃縮至乾燥。用水(20 mL)稀釋粗產物，用EtOAc(2x20 mL)萃取。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並濃縮，得到155(1.29g，84%)。LCMS：m/z 210(M+1)+。
步驟3：合成[6-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯 (156)
加熱[6-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(500 mg，2.39 mmol)於Ac2O(5 mL)中之溶液至回流16小時。濃縮混合物以移除Ac2O，用EtOAc(10 mL)稀釋，用NaHCO3(3x10 mL)、鹽水(2x10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到156(557 mg)。該化合物未經進一步純化係用於下一個反應中。LCMS：m/z 234(M+1)+。
使用實施例134中之一般方法，使用適當苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B，來合成概述於下表中的化合物。
實施例244-254：
使用實施例134中之一般方法，使用適當苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B，來合成概述於下的化合物。乙酸苯酯中間物的一些實施例係概述如下。
中間物157：合成2-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)乙酸甲酯
合成2-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)乙酸甲酯(157)
在氮氣下，向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯(5 g，18.98 mmol)於DMA(50 mL)中之溶液添加2-甲基噻唑(2.82 g，28.44 mmol)、AcOK(2.79 g，28.43 mmol)及Pd(PPh3)4(1.10 g，0.95 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物15小時，並接著過濾。用水洗滌濾液，並用EtOAc(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(5 x 30 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由管柱層析純化殘餘物，得到157(4.3 g，80%)。LCMS m/z 282(M+1)+。
中間物158：合成2-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)乙酸甲酯
合成2-(2-氯-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)乙酸甲酯(158)
於N2下，在90℃下，攪拌2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯(2.12 g，8.02 mmol，1.0 eq)、2-甲基噁唑(1.0 g，1.5 eq)、AcOK(1.18 g，2.0eq)、Pd(PPh3)4(463 mg，0.05 eq)於DMA(20 mL)中之溶液16小時。在冷卻之後，將水(200 mL)添加至反應混合物，並用DCM(3x10 mL)萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=10：1)純化粗混合物，得到呈白色固體狀之158(900 mg，42%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.64(d,J=2 Hz,1H),7.47(dd,J=8 Hz,2 Hz,1H),7.33(d,J=8 Hz,1H),7.21(s,1H),3.79(s,2H),3.72(s,3H),2.54(s,3H)。
實施例255-275
使用概述於實施例134中的一般程序來合成實施例255-275中的化合物。在這些例子的最終步驟中，適當之經Boc保護的苯胺(1 eq)與氯嘧啶中間物(1 eq)於DMSO中時反應並在100-120℃下攪拌16小時。藉由製備型HPLC直接純化此粗混合物，得到純的經Boc保護之化合物。在分離之後，使用酸性條件將經Boc保護的哌啶去保護。在蒸發至乾燥後，得到最終化合物。在一些例子中，用鹼性溶液洗滌化合物，得到游離鹼。
使用實施例134中之一般方法，使用適當經boc保護之苯胺D、適當醛A及適當乙酸苯酯中間物B，來合成概述於下表中的化合物。
合成經Boc保護之苯胺之實施例 中間物159：合成4-(4-胺基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
合成4-(4-胺基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(159)
在氬氣下，向4-(4-胺基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(33 g，0.12 mol)於MeOH(1 L)中之溶液添加Pd/C(5 g)。在H2(40 psi)之氛圍下，在室溫下攪拌混合物3小時。過濾並濃縮混合物，得到所要化合物159(32.3 g，97%)。LCMS m/z 221(M-55)+。
以類似的方法來製備其餘經boc保護之苯胺。
實施例276-283
使用實施例40中概述的程序，在步驟3中使用適當苯胺且在步驟4中使用適當酸來合成實施例276-283中的化合物。在哌啶上具有二級胺的實施例中，使用適當經Boc保護之胺基苯胺，並在最終步驟中，於酸性條件下移除Boc保護基。
實施例284：合成8-乙基-6-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 中間物164：合成2-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(161)
於氮氣下，向4-溴-2-氟-1-甲基苯(6 g，31.75 mmol)於CCl4(50 mL)中之溶液添加NBS(6.22 g，34.94 mmol)及BPO(384 mg，1.59 mmol)，在80℃下攪拌反應混合物15小時。用水洗滌混合物，用DCM(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到161(9 g)，其未經進一步純化用於下一個步驟中。LCMS m/z 269(M+1)+。
步驟2：合成2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(162)
向4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(9 g，粗製)於DCM(50 mL)及H2O(50 mL)中之溶液中添加KCN(6.56 g，100.74 mmol)及TBAB(1 g)，並攪拌15小時。用水洗滌混合物，用DCM(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到162(7 g)，其未經進一步純化係用於下一個步驟中。LCMS m/z 214(M+1)+。
步驟3：合成2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(163)
在0℃下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙腈(7 g，粗製)於MeOH(50 mL)中之溶液逐滴添加SOCl2(35 mL)。在室溫下攪拌混合物15小時。移除溶劑。用水洗滌殘餘物，並用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。於矽膠上藉由用0-10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到163(5 g，68%)。LCMS m/z 247(M+1)+。
步驟4：合成2-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(164)
於氮氣下，向2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯(1 g，4.05 mmol)於甲苯/THF/H2O(15 mL，v/v/v=2/2/1)中之溶液添加2-甲基吡啶-3-基 酸(870 mg，3.97 mmol)、AcOK(790 mg，8.05 mmol)及PdCl2(dppf)(222 mg，0.31 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物15小時。過濾反應混合物，用水洗滌濾液，用EtOAc(2 x 10 mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。於矽膠上藉由用0-10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(0.9 g，86%)。LCMS m/z 260(M+1)+。
使用具有乙酸苯酯中間物164之實施例134中的程序來合成實施例284。
實施例285：合成6-(2-氯-5-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基)-8-乙基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮 中間物172：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成1-溴-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(166)
將2-溴-1-氯-4-甲基苯(24 g，0.117 mol，1eq)於濃H2SO4(200 mL)中之溶液冷卻至0-5℃。將硝酸(5 mL，1.48g/ml，0.117mol)於濃H2SO4(13 ml)中緩慢地逐滴添加至混合物。在該添加完成後，在0℃下攪拌反應物3小時。將反應混合物倒入200g冰水中，並用DCM(2x100 mL)萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到粗166，用乙醇(200ml)再結晶，得到呈淡黃色固體狀的166(24 g，83%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.08(s,1H),7.63(s,1H),2.56(s,3H)。
步驟2：合成1-丙烯基-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(167)
在90℃下，攪拌1-溴-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(6.4g 25.6mmol)、丙烯基SnBu3(11.17g，33.3mmol)、Pd(PPh3)4(2.9g，2.56mmol)於無水二噁烷(100ml)中之溶液16小時。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析純化混合物。將標的物溶解於DCM中，用飽和CsF水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到167(5g，93%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.02(s,1H),7.19(s,1H),5.96-5.89(m,1H),5.19-5.08(m,2H),3.52(d,J=6.4 Hz,2H),2.56(s,3H)。
步驟3：合成2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸(168)
在0℃下，將NaIO4(39 g，5.0 eq)於H2O(200-400 mL)中之溶液緩慢地逐滴添加至化合物1-丙烯基-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(7.8 g，36.86 mmol，1.0 eq)、RuCl3.H2O(390 mg，2.24 mol%)、Bu4NI(1.37g，3.69 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中之溶液中。在室溫下，攪拌反應混合物1-2小時。用乙酸乙酯萃取水層。用1N HCl洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到168(7.8 g)， 其未經進一步純化直接使用於下一個步驟中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.03(s,1H),7.28(s,1H),3.84(s,2H),2.56(s,3H)。
步驟4：合成2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(169)
在4小時內將2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸(7.8 g，34 mmol，1.0 eq)於SOCl2(150ml)中之溶液加熱至100℃。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=30：1)將其純化，得到169(5.3g，64%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.04(s,1H),7.27(s,1H),3.79(s,2H),3.72(s,3H),2.56(s,3H)。
步驟5：合成2-(4-胺基-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(170)
在0℃下，於10分鐘內，將NaBH4(2.35 g，3.0 eq)分數份添加至2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(5.3g，21.8 mmol，1.0 eq)及NiCl2.6H2O(10.4 g，2.0 eq)於MeOH(150 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應物30分鐘。用NH4Cl飽和水溶液將混合物終止反應，並添加H2O(300 mL)。用DCM(4x20 mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=10：1)純化粗物質，得到170(3g，65%)。LCMS：m/z 214(M+1)+。
步驟6：合成2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(171)
向2-(4-胺基-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(2.0 g，4.68 mmol，1.0 eq)、t-BuONO(580 mg，1.2 eq)、p-TsOH(972 mg，1.2 eq)、TBAB(3.0 g，2.0 eq)於CH3CN(50 mL)中之溶液添加CuBr(14.4 mg，1mol%)。在室溫下攪拌反應物3-4小時，接著濃縮。將混合物溶解於DCM(30 mL)中，用NaHCO3飽和水溶液(8x20 mL)、H2O(2x10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到171(2.2 g)，其 未經進一步純化直接使用於下一個步驟中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.54(s,1H),7.13(s,1H),3.72(s,3H),3.67(s,2H),2.38(s,3H)。
步驟7：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(172)
於N2下，在90℃下，攪拌2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(280 mg，1 mmol，1.0 eq)、吡啶-3-基酸(140 mg，1.2 eq)、K2CO3(276 mg，2.0eq)及Pd(dppf)Cl2於甲苯/THF/H2O(5 mL，2：2：1)中之混合物4小時。添加水(30 mL)至反應混合物中。用乙酸乙酯(3x10ml)萃取混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=10：1)純化粗物質，得到呈白色固體狀的172(210 mg，76%)。LCMS：m/z 276(M+1)+。
使用具有乙酸苯酯中間物172之實施例134中的程序來合成實施例285。
實施例286-288 中間物182：合成2-(2-氯-5-(二甲基胺基)-4-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(174)
將化合物4-溴-2-氯苯甲酸(50 g，212 mmol，1.0 eq)於SOCl2(500 mL)中之溶液加熱至100℃歷經4小時，並接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於冷甲醇(500 mL)中，並攪拌15分鐘。藉由矽膠管柱層析純化粗物質，得到174(PE：乙酸乙酯=30：1)(5.3g，64%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.73(d,J=8.4 Hz,1H),7.64(d,J=1.6 Hz,1H),7.46(dd,J=8.4 Hz,1.6 Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟2：合成4-溴-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(175)
在0-5℃下，將硝酸(0.86 mL，1.48g/ml，20.04 mmol)於濃H2SO4(3 mL)中緩慢地逐滴添加至4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(5 g，20.04 mmol，1eq)於濃H2SO4(50 mL)中之混合物中。在0℃攪拌混合物3小時，並接著倒入100 g冰水中，用DCM(2x20 mL)萃取。用水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到175(3.2 g)，其未經進一步純化直接使用於下一個步驟中。1H NMR(400 MHz，CDCl3)ppm：8.42(s,1H),7.98(s,1H),3.97(s,3H)。
步驟3：合成5-胺基-4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(176)
向冷卻至0℃的4-溴-2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2 g，7.47 mmol，1.0 eq)及NiCl2.6H2O(3.55g，2.0 eq，)於MeOH(50 mL)中之溶液分數份添加NaBH4(807 mg，3.0 eq)，並在室溫下攪拌30分鐘。反應以NH4Cl飽和水溶液、然後100 mL H2O來終止。用DCM(3x20 mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=10：1)純化粗物質，得到176(1.8 g，91%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.03(s,1H),7.28(s,1H),3.84(s,2H),2.56(s,3H).1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.48(s,1H),7.21(s,1H),4.2(brs,2H),3.88(s,3H).LCMS m/z 266(M+1)+。
步驟4：合成4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯甲酸甲酯(177)
在100℃下，攪拌5-胺基-4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(900 mg，3.4 mmol)及HCHO(10 mL)於HCOOH(10 mL)中之溶液2小時。將混合物濃縮至乾燥。添加DCM(20 mL)，並用Na2CO3飽和水溶液調整pH至pH=8。用DCM(2x20 mL)萃取水溶液。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=20：1)純化粗物質，得到呈淡黃色油狀的177(600 mg，60%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.63(s,1H),7.48(s,1H),3.91(s,3H),2.79(s,6H).LCMS m/z 292(M+1)+。
步驟5：合成(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)甲醇(178)
在0℃下，將LiAlH4(182 mg，1.0 eq)分數份添加至4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯甲酸甲酯(1.4 g，4.9 mmol，1.0 eq)於無水THF(20 mL)中之溶液中。在0-10℃下攪拌反應物2小時。用1.4 mL之水、1.4 mL之15%NaOH水溶液及4.2 mL之水終止混合物反應，經 MgSO4乾燥並過濾。濃縮溶液，得到呈灰白色固體狀的178(1.4 g)，其未經進一步純化係使用於下一個步驟中。LCMS m/z 264(M+1)+。
步驟6：合成2-溴-5-(溴甲基)-4-氯-N,N-二甲基苯胺(179)
在0℃下，將PBr3(1.23 g，1.0eq，431 uL，d=2.852 g/ml)逐滴添加至(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)甲醇(1.2 g，4.54 mmol，1.0 eq)於無水DCM(20 mL)中之溶液中。在室溫下，攪拌混合物3小時。用水(2x10 mL)洗滌混合物，經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀的179(1.4 g)，其未經進一步純化係直接使用於下一個步驟中。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.51(s,1H),7.02(s,1H),4.44(s,2H),2.73(s,6H)。
步驟7：合成2-(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)乙腈(180)
在室溫下，攪拌2-溴-5-(溴甲基)-4-氯-N,N-二甲基苯胺(1.2 g，3.6 mmol，1.0 eq)、KCN(700 mg，3.0 eq)、TBAB(200 mg，0.1 eq)於DCM/H2O(30 mL，1：2)中之溶液16小時。添加H2O(10 mL)至此混合物中，用DCM(2x10 mL)萃取。用NaHCO3飽和水溶液及H2O洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=15：1)純化殘餘物，得到180(900 mg，90%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.58(s,1H),7.15(s,1H),3.75(s,2H),2.80(s,6H)。
步驟8：合成2-(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)乙酸甲酯(181)
逐滴添加SOCl2(10 mL)至化合物2-(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)乙腈(1 g，3.66 mmol，1.0 eq)於MeOH(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮混合物，溶解於DCM(20 mL)中，用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠管 柱層析(PE：乙酸乙酯=15：1)純化，得到181(500 mg，45%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：7.56(s,1H),6.96(s,1H),3.72(s,3H),3.70(s,2H),2.79(s,6H)。
步驟9：合成2-(2-氯-5-(二甲基胺基)-4-(吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(182)
於N2下，在90℃下，攪拌2-(4-溴-2-氯-5-(二甲基胺基)苯基)乙酸甲酯(450 mg，1.46 mmol，1.0 eq)、吡啶-3-基酸(215.5 mg，1.2 eq)、K2CO3(405 mg，2.0 eq)、Pd(dppf)Cl2(200 mg，0.2 eq)於甲苯/THF/H2O(10 mL，2：2：1)中之溶液3-4小時。添加水(30 mL)至反應混合物中。用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析(PE：乙酸乙酯=10：1)純化，得到呈白色固體狀的182(400 mg，89%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)ppm：8.77(d,J=2 Hz,1H),8.54(dd,J=4.8 Hz,1.6 Hz,1H),7.89(dd,J=8 Hz,2Hz,1H),7.32(dd,J=8 Hz,4.8 Hz,1H),7.20(s,1H),6.94(s,1H),3.76(s,2H),3.74(s,3H),2.79(s,6H)。
使用具有乙酸苯酯中間物182之實施例134的程序來合成實施例286。使用具有適當乙酸苯酯中間物182之實施例134的程序來製備實施例287-288。
實施例289-292 中間物186：合成2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯
步驟1：合成1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯(184)
在氮氣下，向1-溴-5-氯-2-氟-4-甲基苯(14 g，63.06 mmol)於CCl4(120 mL)中溶液之添加NBS(12.2 g，69.37 mmol)及BPO(762 mg，3.15 mmol)。在80℃下，攪拌反應混合物15小時。冷卻混合物，用水洗滌，用DCM(2 x 50 mL)萃取。用鹽水(1 x 100 mL) 洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到199(16 g，粗製)，其未經進一步純化係使用於下一個步驟。LCMS m/z 303.4(M+1)+。
步驟2：合成2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙腈(185)
向1-溴-4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯(16 g，粗製)於DCM(100 mL)及H2O(100 mL)中之溶液添加KCN(12.3 g，189.18 mmol)及TBAB(2.0 g)。在室溫下攪拌反應物15小時。冷卻混合物，用水洗滌，用DCM(2 x 500 mL)萃取。用鹽水(1 x 100 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到200(7 g，粗製)，其未經進一步純化係使用於下一個步驟中。
步驟3：合成2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙酸甲酯(186)
在冰水浴中，向2-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙腈(7 g，粗製)於MeOH(50 mL)中之溶液逐滴添加SOCl2(35 mL)。在室溫下攪拌混合物15小時。於真空中移除溶劑。用水洗滌殘餘物，並用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。用鹽水(1 x 50 mL)洗滌經合併之層，經Na2SO4乾燥並濃縮。在矽膠上藉由用0~10% EtOAc於石油醚中溶離進行管柱層析來純化殘餘物，得到5 g之所要產物。LCMS m/z 282.5(M+1)+。
生物實施例 實施例293：活體外PAK抑制檢定 檢定條件
在孔中於1% DMSO(最終)中篩選化合物。對於10點滴定，進行3倍系列稀釋。
將所有肽/激酶之混合物在適當激酶緩衝液中稀釋至2X工作濃度
激酶特異性檢定條件：
PAK1
將2X PAK1/Ser/Thr 19混合物製備於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中。最終10 μL激酶反應物由2.71-30.8 ng PAK1及2 μM Ser/Thr 19於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中所組成。在培養激酶反應物1小時之後，添加5 μL之1：128稀釋的顯影試劑A(Development Reagent A)。
PAK2(PAK65)
將2X PAK2(PAK65)/Ser/Thr 20混合物製備於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA之中。最終10 μL激酶反應物由0.29-6 ng PAK2(PAK65)及2 μM Ser/Thr 20於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中所組成。在培養激酶反應物1小時之後，添加5 μL之1：256稀釋的顯影試劑A。
PAK3
將2X PAK3/Ser/Thr 20混合物製備於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中。最終10 μL激酶反應物由2.25-22 ng PAK3及2 μM Ser/Thr 20於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中所組成。在培養激酶反應物1小時之後，添加5 μL之1：256稀釋的顯影試劑A。
PAK4
將2X PAK4/Ser/Thr 20混合物製備於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA之中。最終10 μL激酶反應物由0.1-0.75 ng PAK4及2 μM Ser/Thr 20於50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中所組成。在培養激酶反應物1小時之後，添加5 μL之1：256稀釋的顯影試劑A。
檢定對照
下列對照係針對每個個別的激酶製造且位在與該激酶相同的盤上：
0%磷酸化對照(100%抑制對照)
最大放射比由0%磷酸化對照(100%抑制對照)確立，0%磷酸化對 照未含ATP，因此不會展現激酶活性。此對照在顯影反應(Development Reaction)中產生100%裂解肽。
100%磷酸化對照
100%磷酸化對照由與肽受質相同序列之經合成磷酸化的肽所組成，其經設計用於計算磷酸化百分比。
此一對照於顯影反應中產生非常低之裂解肽百分率。
0%磷酸化及100%磷酸化對照允許計算於一特定反應孔中達到的磷酸化百分比。對照孔不含任何激酶抑制劑。
0%抑制對照
於篩選中的最小放射比由0%抑制對照確立，其含由活化激酶。此對照經設計用於在激酶反應中產生10-50%＊磷酸化肽。
已知抑制劑
針對每個個別激酶，在與激酶相同的盤上進行已知抑制劑之對照標準曲線(10點滴定)測定，以確保在先前測定之預期IC50範圍內抑制該激酶。
針對檢定之測試化合物的每個濃度製備下列對照：
顯影反應干擾(Development Reaction Interference)
顯影反應干擾係經由比較不含ATP之測試化合物對照孔與0%磷酸化對照(其不含有測試化合物)確立。對於無干擾化合物的預期值應為100%。標示出任何在90%至110%外的值。
測試化合物螢光干擾(Test Compound Fluorescence Interference)
測試化合物螢光干擾經由比較不含激酶/肽之混合物(零肽對照)之測試化合物對照孔與0%抑制對照來確立。對於無螢光化合物之預期值 應為0%。標示出任何大於20%的值。
檢定方案 Bar-coded Corning，低容量NBS，黑色384孔盤(Corning Cat.#3676)
1.添加下列溶液至384孔盤中的孔： 2.5 μL之4X測試化合物OR(100 nL 100X測試化合物加上2.4 μL激酶緩衝液)
5 μL之2X肽/激酶(PAK)混合物
2.5 μL之4X ATP溶液
2.搖晃該盤30秒
3.在室溫下培養PAK激酶反應60分鐘
4.添加5 μL之顯影試劑溶液至每個孔
5.搖晃該盤30秒
6.培養顯影反應60分鐘
7.使用螢光盤測讀儀(fluorescence plate reader)測定螢光
8.分析螢光數據
數據分析
對於各組的數據點使用下列的方程式：
FI=螢光強度
C100%=100%磷酸化對照的平均香豆素(Coumarin)放射信號
C0%=0%磷酸化對照的平均香豆素放射信號
F100%=100%磷酸化對照的平均螢光素(Fluorescein)放射信號
F0%=0%磷酸化對照的平均螢光素放射信號
DRI=顯影反應干擾
TCFI=測試化合物螢光干擾
繪圖軟體
SelectScreen® Kinase Profiling Service採用自IDBS的XLfit。劑量反應曲線為符合模式號碼205(S字形劑量反應模式)的曲線。如果曲線底部不符於-20%及20%抑制之間，其設為0%抑制。若曲線頂部不符於70%及130%抑制之間，其設為100%抑制。
激酶ATP Km Bins及抑制劑效度(Inhibitor Validation)的表
下表提供每個激酶在各方面的說明和數據。在最接近ATP Km app的ATP bin處測定對於每個激酶之已知抑制劑的代表性IC50值。
實施例294：在動物模式中藉由投與本文揭示之PAK抑制劑化合物來治療精神分裂症
在精神分裂症之顯性負性DISC1小鼠模式中測試PAK抑制劑改善精神分裂症之行為及解剖學症狀(亦即其小鼠類似症狀)之能力(Hikida等人(2007)，Proc Natl Acad Sci USA，104(36)：14501-14506)。
將40隻具有C57BL6品系背景之DISC1小鼠(年齡5-8個月)分成治療組(1 mg/kg本文揭示之化合物，經口管飼)及安慰劑組(0.1% DMSO之生理鹽水溶液)，且於開放性區域(open field)測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物行為測試中分析行為差異，各類型測試之間的時間間隔約為一週。在開放性區域測試中，將各小鼠置放於新穎的開放性區域盒(40 cm×40 cm；San Diego Instruments，San Diego，CA)中兩小時。由紅外活動性監測器(San Diego Instruments)自動記錄周邊以及 中央區域中之水平及垂直運動活動性。單次中斷(single break)以「計數」報告。在此行為測試中，治療組相對於安慰劑組之總活動性顯著降低指示可能產生治療效果。
在隱藏食物測試中，使小鼠禁食24小時。在習慣新籠5分鐘之後，將食物小球隱藏在籠墊下。量測小鼠發現食物小球所花費之時間直至達到10分鐘之最大值。在此行為測試中，治療組相對於安慰劑組發現食物小球之時間顯著縮短指示治療效果較成功。
在前脈衝抑制測試中，於驚跳室(San Diego Instruments)中量測聽覺驚跳及前脈衝抑制反應。將各小鼠個別化分至偽隨機分佈之7個試驗類型(單獨脈衝試驗、前脈衝-脈衝試驗及無刺激試驗)的6個組中。所用脈衝為120 dB且前脈衝為74 dB。治療組相對於安慰劑組之前脈衝抑制反應顯著增強指示治療效果較成功。
在強迫游泳測試中，將各小鼠置於一半填充有室溫水之大塑膠圓筒中。測試持續時間為6分鐘，在此期間記錄游泳/靜止時間。在此行為測試中，治療組相對於安慰劑組之靜止顯著減少指示治療效果較成功。
為評估本文揭示之化合物改變腦形態之能力，對DISC1-DN小鼠之安慰劑處理組及治療組進行MRI研究。在11.7T Bruker Biospec小動物成像系統上進行活體內MRI實驗。使用具有雙導航回波之三維、快速自旋回波、擴散加權(DW)成像序列來評估側室體積與總腦體積之比率。治療組中之此比率相對於安慰劑組中觀測之比率減小指示治療效果較成功。
統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組間差異在p<0.05時視為顯著。
實施例295在經本文揭示之PAK抑制劑化合物治療之雙重轉殖基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中活體內監測樹突棘可塑性
在以下實驗中，由雙光子雷射掃描顯微法(TPLSM)直接活體內監測經本文揭示之化合物治療或經安慰劑處理之雙重轉殖基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中的樹突棘可塑性。使表現皮層5神經元子組中之GFP的小鼠(C57BL/6)(Feng等人2000，Neuron 28：41-51中所述之轉殖基因品系GFP-M)與DN-DISC1 C57BL/6 DN-DISC1小鼠(Hikida等人(2007)，Proc Natl Acad Sci USA，104(36)：14501-14506)雜交以獲得異種接合轉殖基因小鼠，接著使之雜交以獲得在此研究中使用之同種接合雙重轉殖基因GFPM/DN-DISC1小鼠。
使用阿佛丁(avertin，16 μl/g體重；Sigma，St.Louis，MO)麻醉年齡28-61天之GFP-M/DN-DISC1動物。露出顱骨，將其洗滌且用乙醇清潔。基於立體定位座標來鑑別主要視覺、體覺、聽覺及運動皮質，且用示蹤劑注射來確認其位置(參見下文)。
在P40下開始長時程成像實驗。使顱骨在成像區域上變薄，如Grutzendler等人(2002)，Nature，420：812-816中所述。將小金屬棒附著於顱骨。接著將該金屬棒旋入直接連接於顯微鏡載片台之盤中以使成像期間穩定。金屬棒亦允許在不同成像作業期間維持前置角及位置。在成像作業結束時，將動物縫合並返回其籠中。接著將30隻先前在P40下成像之動物分成接受1%糖溶液(每天經口管飼一次)之對照組及投與於含本文揭示化合物之0.1% DMSO(經口管飼，1 mg/kg，每天一次)的治療組。在後續成像作業(在P45、P50、P55或P70下)期間，將動物再麻醉且使顱骨再變薄。基於血管樣式及一般在此時段保持穩定之總樹突樣式來鑑別相同成像區域。
在最後成像作業結束時，鄰近成像區域注射與Alexa Fluor 594偶合之霍亂菌毒素(cholera toxin)次單元B以有助於在固定後鑑別成像細胞及皮質區。向小鼠賁門灌注三聚甲醛並固定，且切割冠狀切片以驗證成像細胞之位置。接著將切片安放於緩衝液中，加蓋玻片並密封。使用Fluoview共焦顯微鏡(Olympus Optical，Melville，NY)收集影像。
對於活體內雙光子成像，如Majewska等人(2000)，Pflügers Arch，441：398-408中所述使用雙光子雷射掃描顯微鏡。該顯微鏡由改進之Fluoview共焦掃描頭(Olympus Optical)及由10 W固態源(Millenia；Spectra-Physics)泵浦之在920 nm波長下於80 MHz下提供100 fs脈衝的鈦/硫雷射器(Tsunami；Spectra-Physics，Menlo Park，CA)組成。使用光電倍增管(HC125-02；Hamamatsu，Shizouka，Japan)以全區域偵測模式來偵測螢光。初始在全區域螢光照明下鑑別視皮質上之切開顱骨，且使用20×0.95數值孔徑透鏡(IR2；Olympus Optical)來鑑別具有淺表樹突之區域。使用雙光子成像在數位變焦(7-10×)下進一步鑑別棘狀樹突，且對軟膜表面以下50-200 μm之棘進行研究。使用Fluoview軟體獲取影像。對於活動力量測，每5分鐘獲取相隔0.5-1 μm之Z堆疊(Z stack)，持續2小時。對於突觸轉換實驗，在P40下獲取樹突及軸突之Z堆疊，接著在P50或P70下再次獲取。對位於層1-3中之樹突及軸突進行研究。儘管在此研究中所用之小鼠中層5與層6神經元均經標記，但僅層5神經元發送接近軟膜表面之清晰頂端樹突，因此資料將來自淺表皮層中層5神經元及軸突之頂束上的棘。
將影像輸出至Matlab(Math Works，Natick，MA)，在其中使用 用於影像增強及時間序列比對之定製書寫演算法對該等影像進行處理。對於活動力量測(參見Majewska等人(2003)，Proc Natl Acad Sci USA，100：16024-16029)，在含有5至30個個別影像之二維投影上對棘進行分析；因此，不分析z維度中之移動。每單位時間之長度平均變化(微米/分鐘)即定為棘活動力。自突起基部至其尖端來量測長度。比較不同成像天數之棘位置。在側向上遠離先前位置0.5 μm以上之棘視為不同棘。在成像第二天存在之原始棘群體的百分比即定為穩定棘之值。只有在所有成像作業中皆顯示高信雜比之區域方被考慮加以分析。關於動物年齡及感覺皮質區，進行盲測分析。接著比較對照組與治療組之間的棘活動力(例如棘轉換)、形態及密度。預期相對於在未經治療之對照動物中所觀測到的缺陷性棘形態，用本文揭示之化合物治療將補救缺陷性棘形態。
實施例296在動物模式中藉由投與本文揭示之PAK抑制劑化合物來治療臨床抑鬱症
使用臨床抑鬱症之大鼠嗅球切除(olfactory bulbectomy，OBX)模式(參見例如van Riezen等人(1990)，Pharmacol Ther,47(1)：21-34；及Jarosik等人(2007),Exp Neurol,204(1)：20-28)來評估本文揭示之化合物對臨床抑鬱症的治療情況。如下所述比較動物之治療組及未經治療組中之樹突棘密度及形態。預期相對於未經治療OBX動物中所觀測的棘密度，用PAK抑制劑治療OBX動物將使棘密度增加。
所有實驗皆根據NIH關於實驗動物使用之標準嚴格執行。如van Riezen等人(同上)所指示，研究使用以每組4個動物(2個假手術(sham)及2個OBX)圈養於可任意採食食物及水之受控環境中的48隻成年雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat，230-280 g)。對一半實驗動 物(n=24)進行兩側嗅球切除(OBX)，而對另一半進行假手術(n=24)。在手術完成後，使動物在行為測試之前恢復2週。此為以下所必需：1)使手術後降低之動物體重得以恢復，2)使淺表手術部位完全癒合，及「球切除症候群」在術後前2週內形成。
在手術後兩週，將OBX及假手術動物再分入四個實驗條件之一中。向一組OBX動物每日投與鹽水溶液之注射液(對於各手術條件，n=6)或本文揭示之化合物(1 mg/kg；經口管飼)(對於各手術條件，n=6)。將此等組納入以檢查長期投與本文揭示之化合物(PAK抑制劑)對嗅球切除動物之影響(2週術後恢復+2週PAK抑制劑治療)。每天在相同時間及在各動物之居住籠中投與藥物或對照溶液。OBX組及假手術動物組在此2週時段中不接受治療且充當未經治療之對照。此等組為檢查所觀測之OBX對樹突棘密度之影響的持久性(術後4週)所必需。在最後注射之後24小時處死接受術後藥物治療之動物。
在實驗程序完成時，在用戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital，60 mg/kg)深度麻醉下向動物賁門灌注4%甲醛(於0.1 M磷酸鈉緩衝液中，pH=7.4)。固定之後，移出腦並置放於4%甲醛(自三聚甲醛新鮮解聚)中隔夜。接著在振動切片機(vibratome)上以100 μm將腦切開且使用自先前所述方法(Izzo等人1987)修改之方案製備以用於高爾基浸漬(Golgi impregnation)。簡而言之，將組織切片後固定(postfix)於1% OsO4中30分鐘，接著用0.1 M磷酸鹽緩衝液洗滌(3×15分鐘)。使切片自由漂浮於3.5% K2Cr2O7溶液中90分鐘，安放於呈「夾心」總成之兩個顯微鏡用載玻片之間，並快速漬浸於1% AgNO3溶液中。次日，於ddH2O中沖洗切片，於70%及100%乙醇中脫水，用HistoclearTM清潔且安放在具有DPX之顯微鏡用載玻片上。
在包括可於樹突所佔據之各焦平面中觀測之所有棘的1250×顯微描繪器影像上對樹突棘進行計數。僅當細胞完全浸漬(CA1：延伸入腔隙分子層(stratum lacunosum moleculare)中之初級頂端樹突及延伸入方位層(stratum orien)中之基底樹突；CA3：延伸入腔隙分子層中之初級頂端樹突及延伸入方位層中之基底樹突；齒狀回：自分子層內之初級樹突延伸之次級樹突)、保持完整及存在於不含血管、沈澱物及/或其他不足之切片區域中時，方對該等細胞進行分析。沿著自CA1及CA3區之輻射層(stratum radiatum)內之初級頂端樹突延伸之次級傾斜樹狀突的整個長度(50-100 μm)來對樹突棘進行計數。在CA1及CA3中，自初級頂端樹突直接突出之除三級子代分枝外的彼等分枝即定為次級樹突。此外，沿著齒狀回中顆粒細胞之次級樹突之長度對棘進行計數以判定是否影響僅限於CA1及CA3。在齒狀回中，對分子層外部三分之二中之麩胺酸性內嗅輸入區域中的次級樹突進行分析。檢查各實驗動物之各海馬次區域(CA1、CA3及齒狀回)中之約20個樹突區段(各大腦半球中10個；長度50-100 μm)。在細胞鑑別、棘計數、樹突長度分析及後續資料分析之整個過程中始終對治療條件進行編碼。使用變異數分析及塔基事後逐對比較(Tukey post-hoc pairwise comparison)來評估實驗組間的差異。
當觀測到樹突棘密度顯著變化時，使用顯微描繪器影像及Zeiss CLSM量測程式來定量次級樹突之數目及長度。此分析為必需的，因為樹突棘密度之明顯變化可能由於樹突長度之增加或減小而非棘本身之形成或損失所引起。用氦-氖633雷射器及Zeiss 410共焦雷射掃描顯微鏡獲得照相顯微圖。
實施例297在動物模式中藉由投與本文揭示之PAK抑制劑化合物來治 療癲癇症
使用癲癇症之大鼠破傷風毒素模式來評估本文揭示之化合物對癲癇症的治療情況。
以腹膜內注射氯胺酮及甲苯噻嗪(xylazine)(分別為33及1.5 mg/kg)來麻醉年齡為10天之韋斯特大鼠(Wistar rat)幼崽(Harlan Sprague Dawley，Indianapolis，IN)。必要時，藉由吸入甲氧氟烷(methoxyflurane，Metofane)加以補充。藉由將2.5或5 ng破傷風毒素溶解於20或40 nl無菌鹽水溶液中來產生待注射之破傷風毒素溶液。此後，將破傷風毒素溶液與本文揭示之化合物的溶液共同注射入右海馬體中。
為注射破傷風毒素及本文揭示之化合物，將幼崽置放於幼小大鼠立體定位頭部固持器中，沿中線切開且於顱骨中鈷開小孔。用於注射之立體定位座標為：前後，-2.1 mm；中側，距前囪3.0 mm；及背腹，距硬腦膜表面-2.95 mm。緩慢注射4 nl/min毒素及本文揭示之化合物。注射之後，將針置於原處15分鐘以減少向針道上方回流。在注射期間，由溫熱(電調控)金屬板來維持大鼠幼崽之體溫。經無菌鹽水立體定位注射之同窩仔或未經治療之大鼠充當對照。
在注射破傷風毒素/測試化合物之後，每天對癲癇發作行為之頻率監測1小時，連續10天。對癲癇發作之類型及持續時間計分。最容易鑑別瘋狂奔跑之癲癇發作。
在第10天對癲癇發作計分之後，對動物進行賁門灌注且如上所述對CA3區域中之樹突棘進行計數並分析。
在比較經治療大鼠相對未經治療大鼠之癲癇發作數目中及在比較實驗大鼠與對照大鼠之樹突軸心及軸突軸心中使用兩種獨立方式比較之 t檢驗。當數據並非正態分佈時，使用曼-惠特尼U檢驗(Mann-Whitney U test)。使用Sigma Stat進行所有統計檢驗。預期本文揭示之化合物治療將降低癲癇發作之頻率及嚴重性。
實施例298在動物模式中藉由投與PAK抑制劑來治療輕度認知障礙
在輕度認知障礙之Tg2576小鼠模式中測試式I-XV化合物延遲或阻止輕度認知障礙症狀(亦即其小鼠類似症狀)之進程的能力(Young等人(2009),Neurobiology of Aging,30：1430-1443)。
將32隻Tg2576雄性小鼠(年齡3-4個月)及其野生型同窩仔(n=8)分成治療組(1 mg/kg，經口管飼)、安慰劑組(0.1% DMSO之生理鹽水溶液)及野生型組，且使用小鼠氣味跨度任務裝置分析嗅覺辨別及氣味識別記憶方面的行為差異(Young等人(2007),Neuropharmacology 52：3634-645)。
在各小鼠氣味跨度任務測試中，將小鼠置放於使用數字作為位置標識之升高木質平台(61 cm×61 cm)上。使用數字1-24，其中1、7、13及19在各拐角處且在拐角位置之間間隔式地均勻插入5個數字。使用以下氣味：眾香子(allspice)、中國五香(Chinese five spice)、肉桂(cinnamon)、肉豆蔻(nutmeg)、胡荽(coriander)、胡蘆巴(fenugreek)、薑(ginger)、紅椒(paprika)、百里香(thyme)、香芹(parsley)、蒔蘿(dill)、茉沃刺(oregano)、鼠尾草(sage)、薄荷(mint)、迷迭香(rosemary)、洋蔥粉(onion powder)、葛縷子籽(caraway seed)、芹子鹽(celery salt)、可可(cocoa)、咖啡粉(Maxwell House®)及英式早茶(Twinnings®)。藉由將3 g特定氣味劑添加至100 g木片及18顆粉碎食物小球(Noyes Precision Pellets，Lancaster，UK)中來產生所有帶氣味之混合物。將此等混合物置放於白色瓷碗(直 徑5.5 cm，高度3.5 cm；Fisher Loughborough，UK)中且用鑑別氣味之依序字母(A-v)作標記。
將小鼠引至各氣味之後，使氣味跨度任務測試習慣於測試方案。如下進行習慣化：跨度0：在碗中加入餌料且置放於平台上所選位置處；隨著小鼠(其始終面向實驗者左側；位置16)引入而啟動計時器。當於碗中挖掘尋找食物小球(獎賞)時，使計時器停止且需要小鼠記住彼碗中之氣味。在消耗獎賞之後，將小鼠移至位於平台下方之清潔有機玻璃試驗籠(Perspex cage)，選擇新碗及位置，在碗中加入餌料並適當置放。將第一個碗(不再加餌料)移至新位置。跨度1：將小鼠置放回平台上且再啟動計時器，要求小鼠僅在新碗中挖掘。在任一碗中挖掘之後，使計時器停止，且若作出正確選擇，則在使小鼠返回至清潔籠之前給予其時間來消耗獎賞。記錄此跨度之準確性，只有一次獲得非匹配規則，此指示小鼠能夠進行簡單的兩種氣味辨別。跨度2：接著將第3個(加餌料)碗置放於平台上指定位置處且先前兩個加樣之碗根據需要再定位。若作出不正確反應(於先前加樣之碗中挖掘)，則將三個碗隨機再定位且重複該跨度直至作出正確反應。接著隨著每一正確反應而增加跨度數直至完成跨度21(22隻碗)或小鼠已在平台上花費10分鐘。任何不正確反應將導致重複彼跨度，伴隨所有碗隨機再定位。
小鼠在犯錯之前記住之氣味數目(碗數)視為小鼠對彼作業之跨度長度。亦記錄完成之跨度總數以及每次作業之錯誤數及準確性%[(完成之跨度數/完成之跨度數+錯誤數)×100]。亦計算各個體之平均跨度等待時間(總正確等待時間/完成之跨度數)，記錄第一樣本之時間(完成跨度0之等待時間)以確保小鼠花費相當量之時間來從事任務。每隔3個跨度(跨度2、5、8及11)對碗進行隨機選擇且用相同的經先前尚未加樣 之氣味填充的碗替換，此將不會遮蔽任何香味標記策略。此外，在每一作業之間，用乙醇將實驗台擦拭乾淨。連續訓練小鼠直至達到穩定表現水準為止，接著連續4天對表現進行評估。
在4個月、8個月及12個月進行氣味跨度任務測試以評估Tg2576小鼠中輕度認知障礙之進程。在此測試中，相對於安慰劑組(及/或相較於野生型組)，測試化合物組中在實驗期之過程中每次作業的跨度長度顯著增加、準確性%顯著增加或錯誤數顯著減少(例如4個月相對8個月之結果、4個月相對8個月之結果)，此指示治療效果較成功。
統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組間差異在p<0.05時視為顯著。
實施例299在動物模式中藉由投與PAK抑制劑來治療輕度認知障礙
在阿茲海默氏病之Mo/Hu APP695swe小鼠模式中測試式I-V化合物延遲或阻止輕度認知障礙之行為症狀及解剖學症狀(亦即其小鼠類似症狀)之進程的能力(Knafo等人(2007),Cerebral Cortex Advance Access,2008年7月28日)。
將40隻Mo/Hu APP695swe小鼠(年齡3個月)分成治療組(1 mg/kg，經口管飼)及安慰劑組(0.1% DMSO之生理鹽水溶液)，且在開放性區域測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物行為測試中分析記憶差異，各類型測試之間的時間間隔約為一週。在3個月、6個月、9個月及12個月進行各系列之開放性區域測試、前脈衝抑制測試及隱藏食物行為測試以評估APP695swe小鼠之認知障礙的進程。
在開放性區域測試中，將各小鼠置放於新穎的開放性區域盒(40 cm×40 cm；San Diego Instruments，San Diego，CA)中兩小時。由 紅外活動性監測器(San Diego Instruments)自動記錄周邊以及中央區域中之水平及垂直運動活動性。單次中斷以「計數」報告。在此行為測試中，在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之總活動性顯著降低指示可能產生治療效果。
在隱藏食物測試中，使小鼠禁食24小時。在習慣新籠5分鐘之後，將食物小球隱藏在籠墊下。量測小鼠發現食物小球所花費之時間直至達到10分鐘之最大值。在此行為測試中，在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組發現食物小球之時間顯著縮短指示治療效果較成功。
在莫里斯水迷宮測試(Morris Water Maze test)中，將小鼠置放於具有出口平台之池中。當釋放時，小鼠環繞池游泳以搜尋出口，同時記錄各種參數，包括在池之各象限中花費之時間、到達平台花費之時間(等待時間)及行進之總距離。對動物快速發現平台之能力及在後續試驗(平台在相同位置)中更快速定位平台之能力進行記錄。在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之表現衰退進程顯示有任何顯著下降，此指示治療效果較成功。
放射臂迷宮測試(radial arm maze test)量測小鼠之空間學習及記憶。將小鼠置放於包含八個等距間隔之臂的裝置中，各臂約4呎長且皆自小圓形中心平台放射出。將食物置放於各臂末端。該設計確保在檢查各臂末端之食物後，始終迫使小鼠在作出另一選擇之前返回中心平台。量測小鼠記住臂上位置之能力以測定記憶及空間學習。在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之表現衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果較成功。
設計T迷宮來測試空間工作記憶以評估海馬及前腦功能。在「延遲非地點匹配(delayed non-match to place)」或「延遲交替(delayed alternation)」測試中，每個試驗進行2輪。在第一輪或示例輪次中，將小鼠置放於T迷宮之開始臂中並使其進入目標臂。接著將小鼠自迷宮移除，持續指定延遲時段。在延遲之後，使小鼠返回以進行選擇輪次。根據準則之種類(包括自發交替、提示之獎賞或指示某一偏好)對小鼠使用臂的選擇進行計分。基於實驗中所用之準則，可使用T迷宮來測試學習及記憶、對刺激或獎賞之偏好或自發交替行為。在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之表現衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果較成功。
在前脈衝抑制測試中，於驚跳室(San Diego Instruments)中量測聽覺驚跳及前脈衝抑制反應。將各小鼠個別化分至偽隨機分佈之7個試驗類型(單獨脈衝試驗、前脈衝-脈衝試驗及無刺激試驗)的6個組中。所用脈衝為120 dB且前脈衝為74 dB。在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之前脈衝抑制反應衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果較成功。
在強迫游泳測試中，將各小鼠置於一半填充有室溫水之大塑膠圓筒中。測試持續時間為6分鐘，在此期間記錄游泳/靜止時間。在此行為測試中，在測試期之過程中，測試組相對於安慰劑組之靜止衰退進程顯示顯著下降，此指示治療效果較成功。
為評估測試化合物改變腦形態之能力，對Mo/Hu APP695swe小鼠之安慰劑處理組及測試化合物治療組進行MRI研究。在11.7T Bruker Biospec小動物成像系統上進行活體內MRI實驗。使用具有雙導航回波之三維、快速自旋回波、擴散加權(DW)成像序列來評估側室體積與總腦體積之比率。測試化合物治療組中之此比率相對於安慰劑組中所觀測到的比率減小指示治療效果較成功。
統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組間差異在p<0.05時視為顯著。
實施例300在動物模式中藉由投與PAK抑制劑來治療自閉症
在FMR1 KO小鼠模式中測試本文所述之式I-XV化合物(PAK抑制劑)減輕、降低自閉症症狀(亦即其小鼠類似症狀)之嚴重性或抑制自閉症症狀之進程的能力。
將24隻FMR1 KO雄性小鼠(年齡2個月)分成組1(n=6)及組2(n=6)治療組(經口管飼1 mg/kg本文所述之式I-V化合物)、安慰劑組(組3)(n=6)(0.1% DMSO之生理鹽水溶液)及野生型組(組4)(n=6)，且使用開放性區域測試來分析行為差異。
開放性區域測試。根據標準程序對組1-4中之小鼠進行開放性區域測試。各小鼠在VersaMax活動性監測室(Accuscan Instruments)中奔跑60分鐘。由光束中斷來偵測開放性區域活動性且由VersaMax軟體分析。當小鼠重複中斷相同光束(或光束集)時，記錄重複言動。重複言動計數為在此重複言動活動期期間發生之光束中斷數目。
已知FMR1 KO小鼠相較於野生型小鼠展現三種異常行為(Peier 等人2000,Hum.Mol.Genet.,9：1145)：(i)活動過度-其比野生型行進較長距離且移動較長時段；(ii)重複言動-其比野生型展現較高數目之重複行為；及(iii)低焦慮-其比野生型停留在中心區域中之時段較長且在區域拐角中停留時段較短。
預期治療組1及治療組2中之FMR1小鼠將在以下方面與野生型對照(組4)表現相當：(i)活動過度，(ii)重複言動，及(iii)低焦慮，如在開放性區域測試中所量測；而組3中之FMR1小鼠將展現異常行為。此指示本文所述之式I-XV化合物之PAK抑制劑治療FMR1 KO 小鼠會使活動性、重複行為及焦慮恢復至野生型水準。
統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組間差異在p<0.05時視為顯著。
實施例301在動物模式中藉由投與PAK抑制劑來治療自閉症
在自閉症候群之BTBR T1tfJ小鼠模式中測試本文所述之式I-XV化合物(PAK抑制劑)延遲或阻止自閉症之行為症狀(亦即其小鼠類似症狀)之進程的能力(McFarlane等人Genes,brain,and behavior(2007))。
BTBR T1tfJ為一種近親交配小鼠品系，其展示與自閉症之所有三種診斷症狀類似之穩固行為表型，該等症狀包括良好複製之交互社交互動及社交傾向缺陷、異常之超音波發聲模式及高程度之重複自清整。
將20隻BTBR T1tfJ雄性小鼠(年齡2個月)分成組1(n=5)及組2(n=5)治療組(經口管飼1 mg/kg本文所述之式I-V化合物)、安慰劑組(組3)(n=5)(0.1% DMSO之生理鹽水溶液)及野生型組(組4)(n=5)，且使用下文描述之社交性測試及自清整測試來分析行為差異。
社交性測試。使用與先前描述方法(Moy等人2004；Nadler等人2004；Crawley等人2007；McFarlane等人2007；Moy等人2007)類似之方法，在自動三室裝置中測試社交傾向行為。簡而言之，該裝置為由透明聚碳酸酯製成之矩形三室盒。建置在兩個隔離壁中之伸縮式門道允許進入側室。由嵌於門道中之光電管來自動定量量測室中之進入及持續時間。在個體間，用70%乙醇及水清潔裝置。
欲充當「陌生者」之動物為8-14週齡之雄性129Sv/ImJ及AJ小鼠(The Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME))。在開始實驗之前，每天使陌生者習慣裝置及鋼絲杯外殼(wire cup enclosure)10分鐘，連續 3天。在社交性測試之前使個體小鼠適應裝置20分鐘，在門閉合之中心室中適應10分鐘，且在門打開之整個空場地中再適應10分鐘。接著將個體暫時限制於中心室中，同時將新物體(倒置鋼絲杯，Galaxy Cup)引入一個側室中。將封閉於相同鋼絲杯中之陌生小鼠置放於另一側室中。將經由杯中之鉛墜(lead weight)固持於適當位置之立式塑膠飲水杯置放於各倒置鋼絲杯之頂部以防止個體爬上鋼絲杯之頂部。新物體及陌生小鼠之位置在橫跨個體之左室及右室之間交替。在兩種刺激定位之後，同時再打開門且使個體進入所有三個室10分鐘。欲進行之量測包括在各室中花費之時間、嗅各杯花費之時間及進入數目。用馬錶對基因型未知之觀測者在嗅方面花費的時間進行計分。
自清整。如先前所述進行測試(McFarlane等人2007)。將各個體個別地置放於清潔的標準小鼠籠中且使其適應10分鐘。在此習慣期之後，再觀測個體10分鐘，在此期間由就坐在離測試籠約2米處之實驗者對在自清整方面花費之累積時間進行計分。在10分鐘測試作業期間，使用無聲馬錶對清整花費之累積時間進行計分。
預期治療組1及治療組2中之BTBR T1tfJ小鼠將在以下方面與野生型對照(組4)表現相當：(i)社交性及(ii)自清整，而組3中之BTBR T1tfJ小鼠將展現異常行為。此指示本文所述之式I-XV化合物之PAK抑制劑治療BTBR T1tfJ小鼠會使社交性低下及重複自清整行為恢復至野生型水準。
統計分析。由ANOVA或重複ANOVA進行統計分析。組間差異在p<0.05時視為顯著。
實施例302在動物模式中藉由投與PAK抑制劑來治療與第1型神經纖維瘤病相關之學習缺陷
第1型神經纖維瘤病(NF1)為最常見單基因病症之一，其導致人類學習缺陷。帶有Nf1基因(Nf1+/-)之異種接合剔除突變(null mutation)之小鼠展示與NF1相關之學習缺陷的重要特徵。
經遺傳修飾之不同小鼠的產生描述於Johnson,L.K-r.等人Genes Dev.11,2468-81(1997)；Jacks,T.等人Nature Genet.7,353-61(1994)；及Umanoff,H.,Edelmann,W.,Pellicer,A.及Kucherlapati,R.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,1709-13(1995)中。
水迷宮實驗：水迷宮實驗之方案描述於Costa,R.M.等人Nature Genet.27,399-405(2001)中。對來自此文獻之小鼠每天進行兩次試驗(試驗間間隔30秒)，在第7天訓練結束時進行探索試驗(60秒)。在探索試驗中，WT小鼠相較於Nf1+/-動物在訓練象限中花費顯著較多之時間。將PAK抑制劑測試化合物溶解於無菌鹽水溶液中且每天注射，持續數天(典型給藥方案為給藥2至5天)。在最後給藥之後2至8小時進行水迷宮實驗。
電生理學：對於場電位，在30℃下於經人工腦脊髓液(ACSF)灌注(2 ml min-1)之浸沒記錄室(經95% O2及5% CO2飽和)中對橫向海馬薄片(400 μm厚)進行記錄，該人工腦脊髓液含有(以mM計)：120 NaCl、3.5 KCl、2.5 CaCl2、1.3 Mg2SO4、1.25 NaH2PO4、26 NaHCO3、及10 D-葡萄糖。對於LTP實驗，用經由兩個刺激電極(距Pt/Ir記錄電極約300 mm)之100 μs測試脈衝替代性地引發CA1雪佛側枝(Schaffer collateral)/聯合傳入(commissural afferent)中之各別路徑(控制路徑及強直路徑)中的EPSP。兩個刺激電極中之刺激強度均設定為60 μA。在10分鐘基線期之後，根據HFS或TBS方案誘導一條路徑中之LTP。增強量以基線EPSP斜率之百分比計算。
為瞭解Nf1 +/-小鼠中之抑制情況，使用全細胞(盲測技術)橋接模式記錄(Axoclamp 2B，Axon Instruments)來量測CA1錐體神經元之IPSP。藉由施用不同刺激強度(自10 μA至100 μA，以10 μA為步長)，經由置放於雪佛側枝/聯合傳入中之刺激電極來引發IPSP。以每個刺激強度各神經元之五個IPSP取平均值來量測IPSP振幅。細胞內溶液含有(以mM計)；135葡糖酸鉀、5 HEPES、2 Mg2+-ATP、5 MgCl2、0.3 GTP、0.05 EGTA。為以單突觸方式引發IPSP，AP5及CNQX(10 μM)存在於ACSF中。
統計分析：由重複量測ANOVA來分析獲自水迷宮之數據。使用單因子ANOVA來分析不同基因型在訓練象限中之時間百分比；適當時進行基因型之間的事後比較。使用配對t檢驗進行計劃性比較來分析鄰近數據。使用單因子ANOVA按誘導後30-40分鐘之LTP的平均量對LTP進行分析。使用ANOVA來分析抑制及輸入-輸出曲線且適當時進行事後比較。
實施例303臨床試驗：用本文揭示之PAK抑制劑化合物治療精神分裂症
進行以下人類臨床試驗來測定PAK抑制劑化合物治療精神分裂症之安全性及功效。
經由社區心理健康小組推選，在已使用DSM-IV之定式臨床晤談(Structured Clinical Interview)(「SCID」；First等人(1995),Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders,Patient Edition(SCID-P)，第2版，New York State Psychiatric Institute,Biometrics Research,New York)將患者診斷為患有精神分裂症之後，徵募60名患者。
若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選之前提供對研究之全面解釋。為納入在內，所有患者皆需要滿足以下準則：(i)年齡介於18歲與60歲之間，(ii)正在接受非典型(利培酮、奧氮平、喹硫平)抗精神病藥之穩定治療且具有穩定的精神病症狀(亦即，在過去6週中藥物/當前藥物劑量無變化且不太可能需要改變抗精神病藥物)，(iii)違禁藥物之尿檢呈陰性且對於女性病者之驗孕測試呈陰性，(iv)可合作、能夠攝入口服藥物且願意進行重複認知測試，(v)能夠提供書面知情同意書，(vi)關於國家成人閱讀(National Adult Reading)(Nelson等人(1991))之閱讀能力為不超過40個錯誤，及(vii)在關於加州語言學習測試(California Verbal Learning Test)(Delis等人1987)基於年齡及教育程度之預期表現以下1至2個標準偏差(S.D.)。此外，使用以下準則來界定不適合之患者：(i)DSM-IV診斷併存，(ii)當前經苯并二氮呯或抗抑鬱劑治療，(iii)有一級相關之神經退化病症(例如AD、帕金森氏病、亨廷頓氏病、多發性硬化症)之病史，(iv)過去一年中有DSM-IV物質依賴或上個月內物質濫用之歷史，(v)有導致意識喪失1小時或更久之創傷終生病史，(vi)在進入研究之前6週內參與另一研究性藥物試驗，(vii)有自殺或暴力舉動之新近(最近3個月內)病史，及(viii)當前診斷有不可控制之癲癇發作病症、活動性消化性潰瘍(active peptic ulceration)、重度及不穩定心血管疾病或/及急性重度不穩定哮喘。研究程序由機構倫理學審查委員會核准。研究中之所有患者必須提供書面知情同意書。
在篩選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使患者接受單盲安慰劑1週。在接受安慰劑1週(基線)之後，所有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被隨機分入雙盲方案中以使一半樣本 接受本文揭示之化合物膠囊且剩餘一半接受安慰劑，持續後續24週。在12週及24週再次進行認知及臨床評估。
分配至治療組中之患者將在前2週一天兩次接受1.5 mg，在後續2週一天兩次接受3 mg，在後續2週一天兩次接受4.5 mg劑量，接著在剩餘時段一天兩次接受6 mg，使得在12週認知評估時，所有患者皆處於最大劑量。安慰劑組將接受外觀相同之含有抗壞血酸(100 mg)之膠囊。
在所有三個場合皆使用正性及負性症候群量表(PANSS)(Kay等人(1987),Schizophr Res,13：261-276)在認知測試之4天內對症狀進行評定。亦使用異常非自主運動量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)(Guy,(1976)、ECCDEU Assessment Manual for Psychopharmacology(修訂版)、DHEW公開案號(ADM)National Institutes of Mental Health,Rockville,MD，第76-338頁)在測試之4天內評估副作用。在6個每月一次之時間間隔下藉由評定基於錄影帶上患者晤談之例示性病例來分析PANSS之評定者間信度(inter-rater reliability)。
認知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合下，以相同固定次序(例如MATRICS認知成套測試、BACS計分及威斯康辛卡片分類測試中之表現)將成套測試施與所有患者。需要時允許患者休息以始終獲得最大表現。由不瞭解患者隸屬之組且不以任何方式涉及於患者治療計劃中之經訓練心理學家來施行測試且進行計分。
告知患者本研究之目的在於研究本文揭示之化合物對認知的影響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小時。
使用獨立樣本I檢驗來比較治療組及安慰劑組中之患者在基線下獲得之人口統計、臨床及認知變數。
經由2(治療、安慰劑)×3(時間：基線、12週、24週)變異數分析(ANOVA)來(各別地)分析測試化合物對正性症狀、負性症狀、一般心理病理學計分、總PANSS計分及關於AIMS之計分的影響。
首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分佈。接著經由對各變數各別進行之治療×時間ANOVA(以時間作為個體內因子且治療作為個體間因子)，適當時隨後進行事後平均比較來評估測試化合物隨時間對認知的影響。接著使用關於對各變數計算之變化計分(12週數據減去基線數據，24週數據減去基線數據)各別進行的ANOVA再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的α水準為p=0.05。
實施例304臨床試驗：用PAK1/PAK3抑制劑治療癲癇症
此為在診斷有癲癇症之症狀患者中口服PAK1/PAK3抑制劑之24週研究。此為用以評估PAK1/PAK3抑制劑作為癲癇症初始療法之給藥、耐受性、有效性及安全性的開放標籤、單一組別研究。總共30名個體將參與研究。
研究類型：介入
主要結果量度：
在進入研究之前3個月期間，在報告1至3次癲癇發作之患者相對報告3次以上癲癇發作之患者之間，最後28天治療期間PAK1/PAK3抑制劑之平均穩定劑量的比較
次要結果量度：
其他患者特徵對劑量之影響；保持癲癇不發作之個體的比例；達到穩定劑量之時間；癲癇發作頻率之降低。
納入準則：
患有特徵為局部發作型癲癇或原發性全身強直-陣攣型癲癇之新近發作癲癇症或癲癇症復發的個體；在進入之前3個月內具有至少1次癲癇發作之個體；先前未對癲癇症進行治療，先前對癲癇症進行治療，或若當前正在服用癲癇症藥物則必須服用該藥物短於6週之個體。
排除準則：
當前服用癲癇症之任何藥物6週以上之個體；患有活動性肝病之個體。
實驗設計
將患者分成兩組，安慰劑組與PAK1/PAK3抑制劑組。向患者投與錠劑，開始時每天50毫克且調定至個別化最佳劑量，直至第6週結束時至多每天最大400毫克PAK1/PAK3抑制劑。患者將一天口服錠劑2次(早間及晚間)，持續24週。此時程之變化將基於研究者對患者臨床狀況(諸如耐受性或到達足以控制其癲癇發作之穩定劑量)的風險效益評估。
歷經6週，在每週隨訪下評估患者。使用ANOVA來比較各組。使用獨立樣本t檢驗來分析單變數差異。使用皮爾生係數(Pearson's coefficient)來確定癲癇發作頻率與藥物劑量之間的關係。
實施例305臨床試驗：用PAK抑制劑治療阿茲海默氏病
進行以下人類臨床試驗來測定本文揭示之PAK抑制劑治療阿茲海默氏病之安全性及功效。研究旨在提供歷經1年研究時段投與PAK抑制劑在延遲疾病進程方面之影響的初步估計。
經由醫院推選，在已使用簡易智力狀態檢查計分及臨床晤談將患 者診斷為患有中期阿茲海默氏病之後，徵募年齡介於55歲與80歲之間的60名患者。
若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選之前提供對研究之全面解釋。為納入在內，所有患者皆需要滿足以下準則：(i)診斷有阿茲海默氏病，(ii)為可參加所有研究隨訪之研究合作者，(iii)違禁藥物尿檢呈陰性，(iv)可合作、能夠攝入口服藥物且願意進行重複認知測試，(v)能夠提供書面知情同意書。排除準則包括(i)有除阿茲海默氏病以外之顯著神經病，(ii)有顯著抑鬱症或其他精神病症，(iii)醫學狀況不穩定。研究程序由機構倫理學審查委員會核准。研究中之所有患者必須提供書面知情同意書。
在篩選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使患者接受單盲安慰劑1週。在接受安慰劑1週(基線)之後，所有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被隨機分入雙盲方案中以使一半樣本接受測試化合物膠囊且剩餘一半接受安慰劑，持續後續52週。在12週、26週及52週再次進行認知及臨床評估。
分配至測試化合物組中之患者將一天兩次接受劑量遞增之給藥，持續12週。在最大劑量下對所有患者進行認知評估。安慰劑組將接受外觀相同之含有抗壞血酸(100 mg)之膠囊。
認知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合下，以相同固定次序(例如簡易智力狀態檢查(MMSE)、MATRICS認知成套測試、BACS計分及阿茲海默氏病評估量表-認知次量表(ADAS-Cog))將成套測試施與所有患者。需要時允許患者休息以始終獲得最大表現。由不瞭解患者隸屬之組且不以任何方式涉及於患者治療計劃中之經訓練心理學家來施行測 試且進行計分。亦記錄阿茲海默氏病合作研究-日常生活活動(Alzheimer's disease Cooperative Study-Activities of Daily Living，ADCS-ADL)。
告知患者本研究之目的在於研究測試化合物對認知的影響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小時。
使用獨立樣本I檢驗來比較測試化合物組及安慰劑組中之患者在基線下獲得之人口統計、臨床及認知變數。
經由2(治療：測試化合物、安慰劑)×3(時間：基線、12週、26週、52週)變異數分析(ANOVA)來(各別地)分析測試化合物對神經心理成套測試及神經精神徵量表(Neuropsychiatric Inventory，NPI)的影響。
首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分佈。接著經由對於各變數各別進行之治療×時間ANOVA(以時間作為個體內因子且治療作為個體間因子)，適當時隨後進行事後平均比較，來評估測試化合物隨時間對認知的影響。接著使用關於對各變數計算之變化計分(12週數據減去基線數據，26週、52週數據減去基線數據)各別進行的ANOVA再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的α水準為p=0.05。
主要結果量度為以(ADAS-Cog)計分之改善程度。次要結果量度為以(MMSE)計分及(ADCS-ADL)之改善程度。
實施例306臨床試驗：用PAK抑制劑治療輕度認知障礙
進行以下人類臨床試驗來測定具有式I-XV結構之PAK抑制劑治療輕度認知障礙之安全性及功效。研究旨在提供歷經1年研究時段投與PAK抑制劑在延遲疾病進程方面之影響的初步估計。
經由醫院推選，在已使用簡易智力狀態檢查計分(21-24之MMSE計分)及臨床晤談將患者診斷為患有輕度認知障礙之後，徵募年齡介於45歲與80歲之間的60名患者。
若患者看似適合並樂於參與，則安排篩選隨訪且在篩選之前提供對研究之全面解釋。為納入在內，所有患者皆需要滿足以下準則：(i)診斷有輕度認知障礙，(ii)為可參加所有研究隨訪之研究合作者，(iii)違禁藥物尿檢呈陰性，(iv)可合作、能夠攝入口服藥物且願意進行重複認知測試，(v)能夠提供書面知情同意書。排除準則包括(i)有顯著神經病及/或癡呆症(包括阿茲海默氏病)，(ii)有顯著抑鬱症或其他精神病症，(iii)醫學狀況不穩定。研究程序由機構倫理學審查委員會核准。研究中之所有患者必須提供書面知情同意書。
在篩選已鑑別出提供知情同意書之適合患者之後，使患者接受單盲安慰劑1週。在接受安慰劑1週(基線)之後，所有患者皆完成全面認知成套測試且進行臨床評估，接著被隨機分入雙盲方案中以使一半樣本接受測試化合物膠囊且剩餘一半接受安慰劑，持續後續52週。在12週、26週及52週再次進行認知及臨床評估。
分配至測試化合物組中之患者將在前2週一天兩次接受1.5 mg，在後續2週一天兩次接受3 mg，在後續2週一天兩次接受4.5 mg劑量，接著在剩餘時段一天兩次接受6 mg，使得在12週認知評估時，所有患者皆處於最大劑量。安慰劑組將接受外觀相同之含有抗壞血酸(100 mg)之膠囊。
認知成套測試包括量測執行功能、語言技能、口頭及空間工作記憶、注意力及心理運動速度。在所有三個場合下，以相同固定次序(例如簡易智力狀態檢查(MMSE)、魏氏智力量表(Wechsler Intelligence Scale)、魏氏記憶量表(Wechsler Memory Scale)、癡呆症評定量表(Dementia Rating Scale，DRS)或聽覺語言學習測試(Auditory Verbal Learning Test，AVLT))將成套測試施與所有患者。需要時允許患者休息以始終獲得最大表現。由不瞭解患者隸屬之組且不以任何方式涉及於患者治療計劃中之經訓練心理學家來施行測試且進行計分。
告知患者本研究之目的在於研究式I-XV化合物對認知的影響。要求患者在排定之認知測試之前至少戒酒24小時。
使用獨立樣本I檢驗來比較測試化合物組及安慰劑組中之患者在基線下獲得之人口統計、臨床及認知變數。
經由2(治療：測試化合物、安慰劑)×3(時間：基線、12週、26週、52週)變異數分析(ANOVA)來(各別地)分析測試化合物對神經心理成套測試及神經精神徵量表(NPI)的影響。
首先檢查所有認知變數之分佈性質，亦即確保正態分佈。接著經由對於各變數各別進行之治療×時間ANOVA(以時間作為個體內因子且治療作為個體間因子)，適當時隨後進行事後平均比較來評估測試化合物隨時間對認知的影響。接著使用關於對各變數計算之變化計分(12週數據減去基線數據，26週、52週數據減去基線數據)各別進行的ANOVA再評估對認知的所有影響。影響之檢驗顯著性的α水準為p=0.05。
主要結果量度為以MMSE計分之改善程度。次要結果量度為以DRS計分及AVLT計分之改善程度。
實施例307臨床試驗：用式I-XV化合物治療健忘性輕度認知障礙
此為在診斷有健忘性輕度認知障礙之症狀患者中進行之具有式I-XV結構之口服抑制劑的40週、隨機化、雙盲、平行組設計研究。此 預備研究旨在提供具有式I-XV結構之抑制劑對認知缺陷之影響以及該影響在經抑制劑治療之健忘性輕度認知障礙患者與經冬尼培唑治療之健忘性輕度認知障礙患者之間是否不同的初步估計。總共30名個體將參加研究。
研究類型：介入
研究設計：治療、隨機化、雙盲(個體、研究者)、活性對照、平行分配、功效研究
主要結果量度：
提供對具有式I-XV結構之抑制劑針對認知缺陷之劑量及經抑制劑治療之健忘性輕度認知障礙患者與經冬尼培唑治療之健忘性輕度認知障礙患者之間之差異的初步估計。簡易智力狀態檢查(MMSE)、癡呆症評定量表(DRS)或聽覺語言學習測試(AVLT)計分之改善為此研究之主要結果量度。
次要結果量度：
判定具有式I-XV結構之抑制劑治療健忘性輕度認知障礙之認知缺陷的功效相較於冬尼培唑治療健忘性輕度認知障礙之認知缺陷的功效是否相當或更佳。
納入準則：
年齡55歲至80歲之男性與女性個體。診斷有健忘性輕度認知障礙。在先前12個月內進行CT掃描或MRI掃描，其與可能存在健忘性輕度認知障礙的診斷一致。關於癡呆症無症狀。MMSE計分為21-24。
排除準則：
顯著神經病，包括阿茲海默氏病、腦腫瘤、亨廷頓氏病、帕金森 氏病、常壓性腦積水或其他疾病。可能指向癡呆症之另一病源學之異常實驗室測試：血清B12、葉酸鹽、甲狀腺功能、電解質、梅毒血清學。可干擾評估之肌肉骨骼疾病。在隨機化之前14天內使用任何藥物，除非藥物劑量及所治療病狀已穩定至少30天且預期在研究期間保持穩定且藥物或所治療病狀兩者預期均不會干擾研究終點。
實驗設計
將患者分成兩組，冬尼培唑組與PAK1/PAK3抑制劑組。各患者接受冬尼培唑或PAK1/PAK3抑制劑之兩份日劑量。監測患者為期40週，每4週進行實驗作業。
使個體坐在座椅上進行持續約3小時之各實驗作業。用置放於大塊右外展拇短肌(abductor pollicis brevis，APB)肌肉及第一掌骨-指骨骨關節上之腱-腹排列中之拋棄式圓盤電極，自右外展拇短肌肌肉記錄表面肌電圖(EMG)。在電腦螢幕上監測EMG，將信號放大且儲存於實驗室電腦中以供離線分析。用置放於APB肌肉上最佳位置處之Magstim 200刺激器進行經顱磁刺激(TMS)。以使用鄰近定位有陰極之恆定電流方波脈衝的刺激塊對右正中神經進行電刺激。所傳遞之刺激強度為感覺臨限值之300%。
在成對聯合刺激(PAS)之前及之後量測皮質興奮性及皮質抑制。PAS由傳遞至右正中神經之電刺激與對側M1上之單脈衝經顱磁刺激(TMS)配對組成，其中正中神經刺激先於TMS，刺激間間隔25 ms。TMS與電刺激之對在0.1 Hz下經30分鐘傳遞，達到總共180對。使用運動引發電位(MEP)之大小來量度皮質興奮性，該大小定義為在基線下足以產生1 mV峰-至-峰反應之平均MEP振幅之刺激強度(SI1mV之刺激強度)。使用皮質靜止期(CSP)來量度皮質抑制。CSP持續時間為 自MEP發作至自主EMG活動恢復之時間。
歷經40週，在每週隨訪下評估患者。使用ANOVA比較各組。使用獨立樣本t檢驗來分析單變數差異。使用皮爾生係數來確定認知與藥物劑量之間的關係。在各次隨訪時對以下進行計分：臨床整體印象(CGI)計分、簡易智力狀態檢查(MMSE)之表現、癡呆症評定量表(DRS)、波士頓命名測試(Boston Naming Test)、史楚普顏色文字測試(Stroop Color Word Test)、路徑描繪測試(Trail Making Test)或聽覺語言學習測試(AVLT)。在各次隨訪時亦記錄基於臨床醫師晤談之印象變化。
實施例308臨床試驗：用PAK抑制劑治療自閉症
進行以下人類臨床試驗來測定本文所述之式I-XV之PAK抑制劑化合物治療自閉症系列障礙之安全性及功效。研究旨在提供歷經3個月研究時段投與PAK抑制劑(本文所述之式I-XV之PAK抑制劑)在減輕、抑制至少一種與自閉症系列障礙相關之行為症狀之進程或降低其嚴重性方面之影響的初步估計。對語言及/或行為模式之整體功能的臨床觀測結果進行評估。
用本文所述之式I-XV化合物治療平均年齡9歲且滿足ASD之DSM-IV準則之24名患者，包括20名男性及4名女性，持續長達3個月。分配至實驗組中之患者將在前2週一天兩次接受1.5 mg，在後續2週一天兩次接受3 mg，在後續2週一天兩次接受4.5 mg劑量，接著在剩餘時段一天兩次接受6 mg，使得在12週行為評估時，所有患者皆處於最大劑量。
基於父母之觀測及臨床表現，使用整體臨床改善量表評定來評估患者在語言及行為方面的改善。改善經評定如下：中度至顯著、輕度至 中度、或無改善。
用本文所述之式I-XV化合物治療24名患者長達3個月之後，父母報告24名患者中之20名在以下一或多個類別中有所改善：注意力、運動計劃、語言功能(在接受與表達兩方面)及自刺激行為。
實施例309用以評估式I-XV化合物在患有神經纖維瘤病第I型(NF1)個體中之安全性的臨床試驗
目的：神經纖維瘤病第I型(NFI)為一種影響約1/3500個體之遺傳病症。一半NF1患者自父母遺傳病狀，而一半為新出現該病狀。NF1之表現具高度變異性，且通常多個器官系統受影響。一些較常見症狀包括良性神經纖維瘤、咖啡牛奶斑、立舍氏結節(Lisch nodule)(眼虹膜上之棕褐色斑點)。一些NF1個體亦展現較嚴重之相關病狀，諸如視神經路徑腫瘤(神經膠質瘤)或骨扭曲或彎曲。神經認知缺陷及特定學習障礙在約30%至50% NF1個體中發生且被一些觀測者及罹病者視為最令人苦惱之疾病特徵。最常報導之研究結果為視感知能力、運動協調、表達及接受語言及需要完整短期記憶及注意力之執行功能方面的缺陷。相較於未患病症之健康成人，NF1患者亦展示平均IQ計分有略微下降。
儘管目前廣泛認可認知缺陷為神經纖維瘤病第I型(NF1)之特徵，但此等缺陷之精確病因仍有待確定。
在NF1患者中進行式I-XV化合物之隨機化、雙盲、安慰劑對照試驗。將參與者隨機分配至式I-XV化合物或安慰劑組中且治療約14週，進行基線及追蹤評估以評估安全性及對神經認知測試效能的任何影響。
研究類型：介入
設計：安慰劑對照；終點分級：安全性及功效研究
主要結果量度：非語言學習[時間範圍：14週]
次要結果量度：注意力[時間範圍：14週]；藥物耐受性[時間範圍：14週]
估計之參加人數：50
適合條件：10歲至45歲；適於研究之性別：男性與女性兩者
納入準則：
a.由NIH準則診斷有NF1
b.年齡介於10歲與45歲之間
c.無共同罹患神經病症(例如癲癇症、腦炎)之跡象
d.基於自我報告、來自醫師之間接資訊或使用作為美國心臟病學學會(American College of Cardiology，ACC)及美國心臟協會(American Heart Association，AHA)接受之導則的國家膽固醇教育程式(National Cholesterol Education Program，NCEP，JAMA 2001)之初始醫學檢查，未罹患高膽固醇血症
e.無智力遲鈍(亦即IQ高於70)
f.無顯著及習慣性酒精或藥物濫用或依賴之跡象
g.具有足夠英語涵受能力及流暢性以避免想法、語言及言語障礙以及語文能力的研究量度無效
排除準則：
a.共同罹患神經病狀
b.顯著藥物或酒精濫用
c.英語不流暢
實施例310使用本文所述之化合物治療神經纖維瘤病第2型的臨床試驗
目的：此試驗之目的是評估本文描述之化合物在患有神經纖維瘤病第2型之患者中的功效、安全性、耐受性、生物活性及藥物動力學。
主要結果量度：
腫瘤反應(完全及部分)
次要結果量度：
患者的聽力反應(10 dB)
安全性
可包括體積評估(MRI)
適合條件：患者18歲，診斷為NF2，出現前庭神經鞘瘤
準則
a.納入準則：
1.經診斷確認為NF2，年齡18歲
2.前庭神經鞘瘤無法進行手術，或是因為永久性併發症的高風險性而拒絕手術
3.進行性及顯著的聽力喪失
設計
以28天週期對患者投藥，在不存在疾病之進程或不可接受的毒性下，每28天重複週期。
週期1及2、之後的每兩個週期進行反應評估。
適合的患者繼續治療直到疾病有進展或有不可接受的毒性。
實施例311式I化合物在各種癌細胞株中的生長抑制
方法：將60種細胞株(CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR、A549、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522、COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620、SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、LOX IMV1、MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、IGR-OV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN12C、TK-10、UO-31、PC-3、DU-145、MCF7、NCI/ADR-RES、MDA-MB-231、HS 578T、MDA-MB-435、MDA-MB-468、BT-549及T-47D)生長於含10% FBS的RPMI-1640培養基中。將測試化合物的儲備溶液製備在DMSO中。於RPM-1640培養基中製備濃度從約0.001 μM至約20 μM的各化合物。將測試化合物添加到含50 μL之細胞及培養基的孔中。在0小時盤上進行CellTiter-Glo(CTG)檢定取得0小時的計數。將細胞暴露於測試化合物中歷經72小時。暴露期之後，使用CTG檢定該等盤。在Synergy上記錄冷光。本文描述之測試化合物在各種細胞株中顯示小於約1 μM之GI50。
實施例312在動物模式中藉由投與本文揭示之PAK抑制劑化合物治療神經鞘瘤
NF2蛋白不存在於~100%之偶發性神經鞘瘤中。因此，建立並使用NF2缺陷之神經鞘瘤小鼠模式，來評估本文揭示之PAK抑制劑化合物對於偶發性神經鞘瘤之治療。
可利用各種方法產生鼠Nf2-/-細胞。舉例來說，藉由投與以Nf2 基因為目標之shRNA或siRNA從而破壞Nf2基因，來產生NF2-/-細胞。在另一例子中，藉由使用Cre重組酶(Cre recombinase)產生NF2-/-細胞。
可藉由使用Cre重組酶產生Nf2-/- SC4細胞。在約胚胎第13.5天從Nf 2loxP/loxP-小鼠中分離出純的胚胎SC4細胞群，接著於活體外使細胞感染表現Cre重組酶的腺病毒，使得Nf2基因中表現子被刪除，從而破壞Nf2基因座。將細胞注射到裸鼠側翼皮下，採集並分離所得腫瘤。將所得之單細胞懸浮液至於培養基中，以產生第一「株」。將Nf 2-/- SC4細胞維持在DMEM中補充以100 ng/mL重組人類神經調節素β1(neuregulin-β1(PeproTech))及5 μmol/L氟斯柯林(forskolin(Invitrogen))。
用帶有pLuc-mCherry之慢病毒轉導Nf2-/-細胞(例如Nf2-/- SC4對照細胞)並用FACS分選。藉由神經內注射，將細胞(2 x 105或5 x 104)移植到NOD/SCID小鼠(6-8週齡)之坐骨神經鞘中，以產生神經鞘瘤。經注射Nf2-/-細胞的小鼠以媒劑對照或本文所揭示之PAK抑制劑化合物處理。藉由活體生物冷光影像(bioluminescence imaging(BLI))依據製造商說明書於IVIS-200系統上每週監測腫瘤的進程。犧牲小鼠，測量以媒劑對照處理的小鼠腫瘤及PAK抑制劑處理的小鼠腫瘤。如圖5所顯示，經PAK抑制劑(例如實施例84中揭示之PAK抑制劑化合物)處理之小鼠的平均腫瘤重量少於以媒劑對照處理之小鼠的平均腫瘤重量。此數據清楚地證明PAK抑制劑用以治療神經鞘瘤的功效。
實施例313投與本文揭示的PAK抑制劑化合物抑制各種NF2缺陷細胞之生長
將NF2缺陷細胞株培養在適當培養基中。一旦增殖了足夠的細胞，將以每孔總體積為50 μL之5,000-10,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有貼附性細胞株的盤中，而將以每孔總體積為50 μL之10,000-20,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有懸浮性細胞株的盤中。將盤置於加濕細胞培養箱中過夜，使得貼附性細胞附著。
於DMSO中製備10 mM之各PAK抑制劑化合物儲備液。用培養基進行稀釋，以提供1% DMSO 2X儲備溶液之各PAK抑制劑化合物。
將50 μL之所有PAK抑制劑化合物2X儲備液添加到已經含有50 μL之細胞及培養基的適當孔中，使得細胞暴露在所需化合物的最終濃度中。將50 μL之培養基添加到培養基和細胞對照孔中，且50 μL之混合液添加到媒劑對照孔中。在進行藥物暴露的同時，在0小時盤上進行CTG檢定(CellTiter-Glo Assay)以取得0小時計數。將細胞暴露在PAK抑制劑化合物或DMSO對照72小時。在72小時暴露期之後，使用CTG檢定所有剩餘的盤。
在72小時暴露期結束時，從37℃、5% CO2培養箱中將盤移出以供CTG檢定用，於室溫下將盤置於工作台上30分鐘。將100 μL CTG試劑添加至各孔中，混合2分鐘，隨後於室溫下再培養10分鐘。測定各孔的冷光。
使用下列方程式計算生長抑制百分比：(生長%=(樣本值-T0Ave)/(Max-T0Ave)＊100)。
用DMSO對照或揭示於實施例33及84中之PAK抑制劑化合物(1 uM濃度下歷經72小時)處理Nf2-/- SC4細胞。如圖4所展示，用揭示於實施例33及84中之PAK抑制劑化合物處理的細胞，與DMSO 對照處理的細胞相比，顯示細胞數目減少。
用DMSO對照或揭示於實施例101、122或190之PAK抑制劑化合物(1 uM濃度)處理NF2-/-神經鞘瘤細胞。如圖6所展示，用PAK抑制劑化合物處理的細胞，與DMSO對照處理的細胞相比，顯示細胞數目減少。
用各種濃度的揭示於實施例33、84或122中之PAK抑制劑化合物處理NF2-/-間皮瘤細胞(例如NCI-H226細胞)。如圖7所展示，PAK抑制劑化合物濃度增加(0μM-30μM)，細胞生長(%)降低。
這些數據清楚地證明PAK抑制劑化合物抑制NF2缺陷細胞中的細胞增生。
實施例314藉由投與本文揭示的PAK抑制劑化合物抑制各種PAK1放大細胞之生長
將PAK1放大細胞株培養在適當培養基中。一旦增殖了足夠細胞，將以每孔總體積為50 μL之5,000-10,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有貼附性細胞株的盤中，而將以每孔總體積為50 μL之10,000-20,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有懸浮性細胞株的盤中。將盤置於加濕細胞培養箱中過夜，使得貼附性細胞附著。
將PAK1放大細胞株培養在適當培養基中。一旦增殖了足夠細胞，將以每孔總體積為50 μL之5,000-10,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有貼附性細胞株的盤中，而將以每孔總體積為50 μL之10,000-20,000個細胞(視細胞株而定)接種到所有懸浮性細胞株的盤中。將盤置於加濕細胞培養箱中過夜，使得貼附性細胞附著。
製備各PAK抑制劑化合物於DMSO中之10 mM儲備液。用培養基進行稀釋，以提供1% DMSO 2X儲備溶液之各PAK抑制劑化合 物。
將50 μL之所有PAK抑制劑化合物2X儲備液添加到已經含有50 μL之細胞及培養基的適當孔中，使得細胞暴露在所需化合物的最終濃度中。將50 μL之培養基添加到培養基和細胞對照孔中，且50 μL之混合液添加到媒劑對照孔中。在進行藥物暴露的同時，在0小時盤上進行CTG檢定(CellTiter-Glo Assay)以取得0小時計數。將細胞暴露在PAK抑制劑化合物或DMSO對照72小時。在72小時暴露期之後，使用CTG檢定所有剩餘的盤。
在72小時暴露期結束時，從37℃、5% CO2培養箱中將盤移出以供CTG檢定用，於室溫下將盤置於工作台上30分鐘。將100 μL CTG試劑添加至各孔中，混合2分鐘，隨後於室溫下再培養10分鐘。測定各孔的冷光。
使用下列方程式計算生長抑制百分比：(生長%=(樣本值-T0Ave)/(Max-T0Ave)＊100)。
使PAK1放大NSCLC細胞(例如EBC-1細胞、NCI-H520細胞、SK-MES-1細胞)接觸各種濃度之揭示於實施例33、84或122中之PAK抑制劑化合物(0μM-30μM)。如圖8(EBC-1細胞)、圖9(NCI-H520細胞)及圖10(SK-MES-1 cells)所展示，當PAK抑制劑化合物濃度增加，生長(%)降低。
這些數據清楚地證明本文揭示的PAK抑制劑抑制PAK1放大NSCLC細胞中的細胞增生。
實施例315建立NF2 -/- 癌症動物模式
數種腫瘤具有NF2基因表現或活性減少或喪失的特徵。因此，NF2-/-癌症動物模式的產生有用於分析和評估PAK抑制劑化合物對於 特徵為NF2基因表現或活性減少或喪失之腫瘤或癌症的治療。
用帶有pLuc-mCherry之慢病毒轉導NF2-/-細胞(例如Nf2-/- SC4對照細胞)，並用FACS分選。藉由神經內注射，將細胞(2 x 105或5 x 104)移植到NOD/SCID小鼠(6-8週齡)之坐骨神經鞘中。藉由活體生物冷光影像(BLI)依據製造商說明書於IVIS-200系統上每週監測腫瘤的進程。
一旦坐骨神經腫瘤產生適當生物冷光強度(約植入後7天)，用本文揭示之PAK抑制劑化合物治療腫瘤。
在各個不同時間點測定治療功效。治療功效可藉由本領域所熟知的各種方法來測定。舉例而言，使用腫瘤大小及/或重量的測量來測定治療功效。測量腫瘤大小的方法包括(但不限於)全身成像或使用卡鉗。
實施例316用以評估本文所述之化合物在伊馬替尼抗性慢性骨髓性白血病(CML)患者中之安全性的臨床試驗
目的：此試驗之目的在於評估本文所述之化合物在患有以下病狀之一之患者中的功效、安全性、耐受性、生物活性及藥物動力學：僅伊馬替尼失效：伊馬替尼抗性或不耐性CML-慢性期(CP)
伊馬替尼抗性或不耐性CML-加速期(AP)
伊馬替尼抗性或不耐性CML-急性轉化期(Blast Crisis，BC)
主要結果量度：
確定本文所述之化合物作為單一藥劑在以口服每日一次及每日兩次劑量投與伊馬替尼抗性CML成年患者時的最大耐受劑量(MTD)及劑量限制性毒性(DLT)
表徵本文所述之化合物在血清中及(當樣本可用時)在腫瘤細胞及 正常造血細胞中的藥物動力學概況
評估本文所述之化合物在伊馬替尼抗性或不耐性CML-BC、伊馬替尼抗性或不耐性CML-AP及伊馬替尼抗性或不耐性CML-CP患者中的功效及安全性
次要結果量度：
評估在治療期間及之後取自骨髓及/或血液之惡性細胞中的變化
評估本文所述化合物之群體藥物動力學
檢查與藥物代謝、CML及藥物路徑相關之基因中之個別遺傳變異是否對本文所述化合物賦予差異反應
鑑別與對本文所述化合物之治療反應相關或與CML之嚴重性或進程相關之腫瘤細胞中的基因表現模式
適合條件：18歲及18歲以上之所有性別人群
準則
a.納入準則：
i.主要納入準則包括：
4.處於急性轉化期的CML患者、處於加速期而確定為從未處於急性轉化期的CML患者、或處於慢性期而確定為從未處於急性轉化期或加速期的CML患者，其具有：＊在每天經至少600 mg伊馬替尼治療期間已形成進行性疾病者，或，＊接受任何劑量之伊馬替尼治療且正形成進行性疾病及存在可能產生伊馬替尼抗性之遺傳突變的CML患者，或，＊已形成伊馬替尼不耐性的CML患者
5.已經研究性酪胺酸激酶抑制劑治療且其他方面滿足伊馬替尼抗性或不耐性之定義的CML患者為適合
6.在進行任何研究程序之前提供書面知情同意書
b.排除準則：
i.心臟功能受損
ii.患者患有重度/慢性或不受控制之醫學病狀(包括(但不限於)糖尿病、感染、GI障礙、CNS浸潤、肝病及腎病)
iii.先前及伴隨使用某些藥物(包括(但不限於)華法林(warfarin)、化學療法、造血群落刺激生長因子、可能影響心電圖測試結果之藥物、其他研究性藥物)
iv.懷孕或母乳哺育之婦女
v.具有當前臨床顯著或當前需要積極介入之另一原發性惡性疾病病史的患者
vi.不願意遵循方案之患者
vii.已知診斷有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染
設計：
以28天週期對患者投藥，在不存在疾病之進程或不可接受的毒性下，每28天重複週期
週期1及2、之後的每兩個週期進行反應評估
適合的患者繼續治療直到疾病有進展或有不可接受的毒性
實施例317以本文揭示的化合物及他莫昔芬在對於先前他莫昔芬治療沒有反應之患者中的臨床研究
目的：本試驗的目的係為了評估本文所述化合物和他莫昔芬在對於先前他莫昔芬之治療沒有反應之患者中的功效、安全性、耐受性、生物活性及藥物動力學
主要結果量度：
腫瘤反應(完全或部分)
次要結果量度：
進程時間；總存活率；安全性
ER-Ser1 18、ER-Ser305腫瘤組織中磷酸化的改變
適合條件：停經後女性
準則
b.納入準則：
1.具引證之以他莫昔芬治療並有PAK1過度表現及/或核定位的復發或進程後有ER陽性局部晚期或轉移性乳癌之停經後女性
2.在用他莫昔芬治療的同時或以他莫昔芬治療結束後的12個月之內復發
3.當用他莫昔芬治療局部晚期或轉移性乳癌的同時有進展
4. PAK1過度表現及/或核定位
實施例318醫藥組合物 實施例318a：非經腸組合物
為製備適於藉由注射投與之非經腸醫藥組合物，將100 mg式I-XV化合物之水溶性鹽溶解於DMSO中，接著與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入適於藉由注射投與之劑型單位中。
實施例318b：口服組合物
為製備供經口傳遞之醫藥組合物，將100 mg式I-XV化合物與750 mg澱粉混合。將混合物併入口服劑型單位中，例如適於經口投與之硬明膠膠囊中。
實施例318c：舌下(硬口含錠)組合物
為製備供經頰傳遞之醫藥組合物，諸如硬口含錠，將100 mg式I-XV化合物與420 mg混有1.6 mL淡玉米糖漿、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物之粉糖混合。溫和摻合混合物且傾倒入模具中，形成適於經頰投與之口含錠。
實施例318d：快速崩解舌下錠劑
藉由混合48.5重量%式I-XV化合物、44.5重量%微晶纖維素(KG-802)、5重量%低取代羥丙基纖維素(50 μm)及2重量%硬脂酸鎂來製備快速崩解舌下錠劑。藉由直接壓製(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)來製備錠劑。經壓製錠劑之總重量維持在150 mg。藉由使用三維手動混合器(lnversina®，Bioengineering AG,Switzerland)將上述量之式I-XV化合物與總量之微晶纖維素(MCC)及三分之二量之低取代羥丙基纖維素(L-HPC)混合4.5分鐘來製備調配物。在混合結束前30秒添加所有硬脂酸鎂(MS)及其餘三分之一量之L-HPC。
實施例318e：吸入型組合物
為製備供吸入傳遞之醫藥組合物，將20 mg式I-XV化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適於吸入投藥之吸入傳遞單元(諸如噴霧器)中。
實施例318f：直腸凝膠組合物
為製備供直腸傳遞之醫藥組合物，將100 mg式I-XV化合物與 2.5 g甲基纖維素(1500 mPa)、100 mg對羥基苯甲酸甲酯、5 g甘油及100 mL純水混合。接著將所得凝膠混合物併入適於直腸投藥之直腸傳遞單元(諸如注射器)中。
實施例318g：局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將100 mg式I-XV化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL十四烷酸異丙酯及100 mL純酒精(USP)混合。接著將所得凝膠混合物併入適於局部投藥之容器(諸如管)中。
實施例318h：眼用溶液組合物
為製備醫藥眼用溶液組合物，將100 mg式I-XV化合物與0.9 g NaCl於100 mL純水中混合，且使用0.2微米過濾器過濾。接著將所得等張溶液併入適於經眼投藥之眼用傳遞單元(諸如滴眼劑容器)中。
實施例318i：鼻用噴霧溶液
為製備醫藥鼻用噴霧溶液，將10 g式I-XV化合物與30 mL 0.05 M磷酸鹽緩衝液(pH 4.4)混合。將溶液置放於經設計以每次施用時傳遞100 μl噴霧之鼻用投藥器中。
儘管本文已展示並描述本發明之一些具體例，但此等具體例僅作為例示而提供。以下申請專利範圍欲界定本揭示內容之範疇，且此等申請專利範圍之範疇內的方法及結構及其等效物藉此涵蓋在內。
圖1描述說明性樹突棘形狀。
圖2描述小分子PAK抑制劑對樹突棘頭部直徑之調節。
圖3描述小分子PAK抑制劑對樹突棘長度之調節。
圖4描述在NF2缺陷模式中小分子PAK抑制劑對腫瘤生長之抑 制。
圖5描述在原位NF2小鼠模式中小分子PAK抑制劑對腫瘤生長之抑制。
圖6描述小分子PAK抑制劑對NF2-/-神經鞘瘤細胞增生之調節。
圖7描述在NF2-/-間皮瘤細胞(NCI-H226)中小分子PAK抑制劑對腫瘤生長之抑制。
圖8描述在PAK1放大NSCLC細胞株(EBC-1)中小分子PAK抑制劑對腫瘤生長之抑制。
圖9描述在PAK1放大NSCLC細胞株(NCI-H520)中腫瘤生長之抑制。
圖10描述在PAK1放大NSCLC細胞株(SK-MES-1)中小分子PAK抑制劑對腫瘤生長之抑制。

Claims (117)

  1. 一種具有式I結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物： 其中： R7為其中環T為芳基或雜芳基環；R3為經取代或未經取代環烷基、經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜芳基、或經由R3之碳原子連接至環T之經取代或未經取代雜環烷基；Q為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代環烷基烷基、經取代或未經取代雜環烷基烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代芳基烷基、經取代或未經取代雜芳基、或經取代或未經取代雜芳基烷基；各R4獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-N R10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷 基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；R8為H或R9；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；環B為芳基或雜芳基；各R5獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基；r為0至8；且s為0至4。
  2. 如請求項1之化合物，其中R3為經取代或未經取代環烷基。
  3. 如請求項2之化合物，其中環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  4. 如請求項1之化合物，其中環T為雜芳基環。
  5. 如請求項4之化合物，其中環T係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
  6. 如請求項5之化合物，其中R3為C鍵聯之雜環烷基。
  7. 如請求項5之化合物，其中R3為經取代或未經取代C鍵聯之雜芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R3係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
  9. 如請求項1之化合物，其中環T為芳基環。
  10. 如請求項9之化合物，其中環T為苯基環。
  11. 如請求項10之化合物，其中R3為C鍵聯之雜環烷基。
  12. 如請求項10之化合物，其中R3為經取代或未經取代C鍵聯之雜芳基。
  13. 如請求項12之化合物，其中R3係選自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、1,2,3-三唑、1,3,4-三唑、1-噁-2,3-二唑、1-噁-2,4-二唑、1-噁-2,5-二唑、1-噁-3,4-二唑、1-噻-2,3-二唑、1-噻-2,4-二唑、1-噻-2,5-二唑、1-噻-3,4-二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶及吡嗪。
  14. 如請求項8或13之化合物，其具有式II結構：
  15. 如請求項8或13之化合物，其具有式III結構： 其中s1為0至3。
  16. 如請求項13之化合物，其具有式IV結構：
  17. 如請求項13之化合物，其具有式V結構：
  18. 如請求項13之化合物，其具有式Va結構：
  19. 如請求項13之化合物，其具有式Vb結構：
  20. 如請求項8或13之化合物，其中r為0至7，且為
  21. 如請求項20之化合物，其中R5為鹵素、-CN、-OH、經取代或未經取代烷基、-OR10、- NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
  22. 如請求項20之化合物，其中至少一個R5為-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
  23. 如請求項20之化合物，其中至少一個R5為-N(R10)2、或經取代或未經取代雜環烷基。
  24. 如請求項20之化合物，其中至少一個R5為經取代或未經取代哌嗪、經取代或未經取代哌啶、經取代或未經取代吡咯啶、或經取代或未經取代嗎啉。
  25. 如請求項20之化合物，其中至少一個R5為-OR10。
  26. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中R4獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代烷氧基。
  27. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中s為0。
  28. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中Q為經取代或未經取代烷基、或經取代或未經取代雜烷基。
  29. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中Q為經取代或未經取代環烷基、或經取代或未經取代雜環烷基。
  30. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中Q為經取代或未經取代環烷基烷基、或經取代或未經取代雜環烷基烷基。
  31. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中Q為經取代或未 經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基。
  32. 如請求項8、13或20中任一項之化合物，其中Q為經取代或未經取代芳基烷基、或經取代或未經取代雜芳基烷基。
  33. 一種化合物，其係選自：
  34. 一種化合物，其具有結構： 其中：R1為經由R1之碳原子連接至該苯基基團的5或6員雜芳基基團，且可任擇地經至少一個R4取代；R4和R5各自獨立地選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、- OCF2H、-CF3、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-OR10、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-N R10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代雜烷基、經取代或未經取代環烷基、及經取代或未經取代雜環烷基； R2為或 R6為H或經取代或未經取代烷基；n和m各自獨立地為從0至4的整數；R7為經取代或未經取代烷基-N(R8)2；R8為H或R9；R9為經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基、或經取代或未經取代雜芳基；各R10獨立地為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代芳基或經取代或未經取代雜芳基、或兩個R10與其所連接之原子一起形成雜環；且R3為經取代或未經取代烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
  35. 如請求項34之化合物，其中R1為經由R1之碳原子連接至苯基基團的5員雜芳基基團。
  36. 如請求項34之化合物，其中R1為經由R1之碳原子連接至苯基 基團的6員雜芳基基團。
  37. 如請求項35或36之化合物，其中R1為經至少一個選自於鹵素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCF2H、-CF3、SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-OR10、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-N R10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2和經取代或未經取代烷基的R4取代。
  38. 如請求項37之化合物，其中至少一個R4為C1-C6烷基基團。
  39. 如請求項38之化合物，其中該C1-C6烷基基團為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。
  40. 如請求項34之化合物，其中R2為；其中R6為H或選自於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丙基或第三丁基的C1-C6烷基。
  41. 如請求項40之化合物，其中R6為H。
  42. 如請求項40之化合物，其中R6為甲基。
  43. 如請求項40之化合物，其中R6為乙基。
  44. 如請求項40之化合物，其中R6為異丙基。
  45. 如請求項40之化合物，其中m為0且n為0。
  46. 如請求項40之化合物，其中R5為鹵素且n為0。
  47. 如請求項46之化合物，其中R5為氟。
  48. 如請求項34之化合物，其中R3為甲基。
  49. 如請求項34之化合物，其中R3為乙基。
  50. 一種化合物，其具有結構： 其中：R1係選自於： R2係選自於： R3為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物。
  51. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至50中任一項之化合物及其 醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或黏合劑。
  52. 一種抑制或部分抑制p21活化激酶之活性的方法，其包含使該激酶與如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物或如請求項51之組合物接觸。
  53. 如請求項52之方法，其中該p21活化激酶係於活體內與如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物接觸。
  54. 如請求項52之方法，其中該p21活化激酶係於活體外與如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物接觸。
  55. 如請求項52之方法，其中該p21活化激酶為PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6。
  56. 如請求項52之方法，其中該p21活化激酶為第I組p21活化激酶。
  57. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以實質上完全抑制一或多種第I組p21活化激酶。
  58. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以部分抑制一或多種第I組p21活化激酶。
  59. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以調節樹突棘形態或突觸功能。
  60. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以調節樹突棘密度。
  61. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中 任一項之化合物或如請求項51之組合物，以調節樹突棘長度。
  62. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以調節樹突棘頸部直徑。
  63. 如請求項52之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，以調節樹突棘頭部直徑。
  64. 一種治療個體之中樞神經系統(CNS)病症的方法，其包含投與有需要之個體治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物或如請求項51之組合物。
  65. 如請求項64之方法，其中該CNS病症為神經精神病症、神經退化病症或神經發展病症。
  66. 如請求項64或65之方法，其中該CNS病症為精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、輕度認知障礙、自閉症、自閉症系列障礙(autism spectrum disorder)、躁鬱症和抑鬱症。
  67. 如請求項66之方法，其中該自閉症系列障礙係選自X脆折(Fragile X)、瑞特氏症候群(Retts syndrome)、亞斯伯格氏症候群(Aspergers syndrome)及安琪曼症候群(Angelman syndrome)。
  68. 如請求項64之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，使與CNS病症相關之異常突觸可塑性正常化或部分正常化。
  69. 如請求項64之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中 任一項之化合物或如請求項51之組合物，使與CNS病症相關之異常長期壓抑(long term depression，LTD)正常化或部分正常化。
  70. 如請求項64之方法，其中投與治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或如請求項51之組合物，使與CNS病症相關之異常長期增益(long term potentiation，LTP)正常化或部分正常化。
  71. 一種治療罹患癌症之個體的方法，其包含投與該個體治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物、或是如請求項51之組合物。
  72. 如請求項71之方法，其中該癌症係選自卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、腦癌、慢性骨隨性白血病、腎細胞癌、胃癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、T細胞淋巴瘤、肝細胞癌、膀胱癌、腎臟癌、神經膠母細胞瘤、間皮瘤、神經瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、周邊惡性神經鞘腫瘤(peripheral malignant nerve sheath tumor)、室管膜瘤、顱咽管瘤(chraniopharyngioma)、星狀細胞瘤、胚細胞瘤、神經膠質瘤、混合型神經膠質瘤、脈絡叢腫瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、周邊神經外胚細胞瘤(peripheral neuroectodermal tumor)、原始性神經外胚細胞瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)、CNS淋巴瘤、腦下垂體腺瘤、神經鞘瘤、頭頸癌和食道癌。
  73. 如請求項71之方法，其中該癌症係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)和間皮瘤。
  74. 如請求項71之方法，其中該癌症是卵巢癌。
  75. 如請求項72之方法，其中該腎臟癌是腎細胞癌。
  76. 如請求項72之方法，其中該癌症是神經鞘瘤。
  77. 如請求項76之方法，其中該神經鞘瘤是雙側前庭神經鞘瘤。
  78. 如請求項72之方法，其中該癌症是頭頸癌。
  79. 如請求項72之方法，其中該癌症是食道癌。
  80. 如請求項79之方法，其中該食道癌是食道鱗狀上皮細胞癌。
  81. 如請求項72之方法，其中該癌症是乳癌。
  82. 如請求項72之方法，其中該癌症是結腸直腸癌。
  83. 一種治療罹患神經系統癌症之個體的方法，其包含投與該個體治療有效量之如請求項1至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物、或是如請求項51之組合物。
  84. 如請求項83之方法，其中該神經系統癌症是周邊神經系統癌症。
  85. 如請求項83之方法，其中該神經系統癌症是中樞神經系統癌症。
  86. 如請求項85之方法，其中該中樞神經系統癌症是與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的腫瘤。
  87. 如請求項86之方法，其中與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的腫瘤是神經纖維瘤、視神經膠質瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤或腦膜瘤。
  88. 如請求項87之方法，其中該神經鞘瘤是雙側前庭神經鞘瘤。
  89. 如請求項71至88中任一項的方法，其中該癌症復發性癌症。
  90. 如請求項71至88中任一項的方法，其中該癌症是難治性癌症。
  91. 如請求項71至88中任一項的方法，其中該癌症是惡性癌症。
  92. 如請求項71至88中任一項的方法，其中該癌症是良性癌症。
  93. 如請求項71至92中任一項的方法，進一步包含投與第二治療 劑。
  94. 如請求項93之方法，其中該第二治療劑是抗癌劑。
  95. 如請求項94之方法，其中該抗癌劑是促凋亡劑(pro-apoptotic agent)或激酶抑制劑。
  96. 如請求項95之方法，其中該促凋亡劑是細胞凋亡抑制(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)蛋白的拮抗劑。
  97. 如請求項96之方法，其中該IAP蛋白的拮抗劑是BV6或G-416。
  98. 如請求項95之方法，其中該激酶抑制劑是受體型酪胺酸激酶(RTK)抑制劑、非受體型酪胺酸激酶(non-RTK)抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。
  99. 如請求項98之方法，其中該激酶抑制劑是RTK抑制劑，其選自包含EGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、FGFR抑制劑、VEGFR抑制劑和HGFR抑制劑的群組。
  100. 如請求項99之方法，其中該RTK抑制劑是EGFR抑制劑，其選自包含阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)、埃羅替尼(erlotinib)、來那替尼、凡德他尼(vandetanib)和吉非替尼(gefitinib)的群組。
  101. 如請求項99之方法，其中該RTK抑制劑是PDGFR抑制劑，其選自包含阿西替尼(axitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)和MP470的群組。
  102. 如請求項99之方法，其中該RTK抑制劑是FGFR抑制劑，其選自包含ponatinib、AZD4547、PD173074、TKI-258和SU5402的群組。
  103. 如請求項99之方法，其中該RTK抑制劑是VEGFR抑制劑，其選自包含阿西替尼、AZD2171、帕唑帕尼、瑞戈非尼(regorafenib)、司馬沙尼(semaxanib)、索拉非尼、tivozanib、foretinib和凡德他尼的群組。
  104. 如請求項99之方法，其中該RTK抑制劑是HGFR抑制劑，其選自包含PHA-665752、克唑替尼(crizotinib)、PF-02341066、K252a、SU11274、ARQ197、foretinib、SGX523和MP470的群組。
  105. 如請求項95之方法，其中該激酶抑制劑是MAPK抑制劑。
  106. 如請求項105之方法，其中該MAPK抑制劑是RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑或其組合。
  107. 如請求項105之方法，其中該MAPK抑制劑係選自包含VX-702、JIP-1(153-163)、VX-745、LY2228820、長春瑞濱(vinorelbine)和BIRB796的群組。
  108. 如請求項105之方法，其中該MAPK抑制劑是ERK抑制劑，其選自包含索拉非尼、GDC-0879和BIX 02189的群組。
  109. 如請求項105之方法，其中該MAPK抑制劑是MEK抑制劑，其選自包含AZD6244、CI-1040、PD0325901、RDEA119、UO126-EtOH、PD98059、AS703026、PD318088、AZD8330、TAK-733和GSK1120212的群組。
  110. 如請求項105之方法，其中該MAPK抑制劑是RAF抑制劑，其選自包含RAF265、GDC-0879、PLX-4720、瑞戈非尼、PLX4032、SB590885和ZM336372的群組。
  111. 如請求項95之方法，其中該激酶抑制劑是PI3K/AKT/mTOR抑 制劑，其選自包含雷帕黴素(rapamycin)、CCI-779、依維莫司(everolimus)、NVP-BEZ235、PI-103、西羅莫司(temsirolimus)、AZD8055、KU-0063794、PF-04691502、CH132799、RG7422、palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、PKI-587、WAY-600、WYE-687、WYE-125132和WYE-354的群組。
  112. 一種治療個體之神經纖維瘤病的方法，其包含投與有需要的個體治療有效量之如請求項1至50中任一項的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或N-氧化物、或是如請求項51的組合物。
  113. 如請求項112之方法，其中該神經纖維瘤病是神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型。
  114. 如請求項112之方法，其中治療該神經纖維瘤病包含減輕與該神經纖維瘤病相關的症狀。
  115. 如請求項114之方法，其中與該神經纖維瘤病相關的症狀是與神經纖維瘤病第1型或神經纖維瘤病第2型相關的症狀。
  116. 如請求項115之方法，其中與神經纖維瘤病第1型相關的症狀包含認知力受損。
  117. 如請求項115之方法，其中與神經纖維瘤病第2型相關的症狀包含受損的聽力、文字辨識力、聲調辨識力、耳鳴、平衡、視力或由神經受壓導致的發病。
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