CN106572990A - 含有雌激素受体调节剂的治疗性组合产品 - Google Patents
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Abstract
本文描述了与用于治疗雌激素受体介导的或依赖于雌激素受体的疾病或病症的雌激素受体调节剂组合的治疗性组合产品。
Description
技术领域
本文描述了化合物,包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药,包含此类化合物的药物组合物,以及使用此类化合物与其它治疗剂组合治疗、预防或诊断雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。
背景技术
雌激素受体(“ER”)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导的配体活化的转录调节蛋白。内源性雌激素包括17β(beta)-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型,ER-α(alpha)和ER-β(beta)。
雌激素和雌激素受体牵涉许多疾病或病症,诸如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌,以及其它疾病或病症。
ARN-810(GDC-0810,Seragon Pharmaceuticals,Genentech Inc.)是一种拮抗雌激素的作用且通过蛋白酶体诱导ER降解的强效的小分子、非类固醇、选择性ER调节剂。在临床试验中,ARN-810作为口服递送的疗法以治疗晚期转移性的ER-α阳性(ER+)乳腺癌。
已经描述了非类固醇、选择性雌激素受体降解剂(SERD)(WO 2011/156518;US8703810;WO 2012/037411;WO 2012/037410;US 8299112;US 8455534;WO 2013/090829;WO2013/142266;WO 2014/151899;WO 2013/090836;WO 2014/025138;WO 2014/205136)。
在给药方案中同时或相继施用的抗癌药物治疗剂的组合产品现常见于癌症治疗中。成功的组合疗法提供了比单一治疗(即,限于一种药物的药物治疗)改进的甚至协同的效果(Ouchi et al(2006)Cancer Chemother.Pharmacol.57:693-702;Higgins et al(2004)Anti-Cancer Drugs 15:503-512)。临床前研究已经是预测抗癌药物治疗性组合产品的临床阶段协同作用的基础,诸如用于治疗乳腺癌的卡培他滨和紫杉烷类(Sawada etal(1998)Clin.Cancer Res.4:1013-1019)。组合疗法的某些剂量和方案(schedule)可在不损害功效的情况下改善安全性(O’Shaughnessy et al(2006)Clin.Breast Cancer Apr 7(1):42-50)。体外协同效应与临床阶段协同作用相关(Steinbach et al(2003)Clin.Inf.Dis.Oct 1:37Suppl 3:S188-224)。
发明内容
在一个方面,本文提供式(A)、(B)和(C)的化合物,其减少雌激素与雌激素受体的作用和/或降低雌激素受体的浓度,并因此可用作治疗或预防以下疾病或病症的药剂:其中雌激素和/或雌激素受体的作用涉及疾病或病症的病因或病理或者有助于疾病或病症的至少一种症状的疾病或病症,并且其中雌激素和/或雌激素受体此种作用是不期望的。在一些实施方案中,本文公开的化合物为雌激素受体降解剂化合物。
在一个方面,所述式(A)、(B)和(C)的化合物用于治疗ER相关疾病或病症,所述ER相关疾病或病症包括但不限于与癌症相关的ER-α功能障碍(骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、对心肌梗塞的易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁郁积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁症、精神病)、子宫疾病(例如平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜异位)和生殖缺陷(初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
在一个方面,本文描述了式(A)、(B)和(C)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物为雌激素受体调节剂。在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体降解剂。在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物为雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物展现最小或无雌激素受体拮抗剂活性。在一些实施方案中,在治疗癌症的背景下,所述式(A)、(B)或(C)的化合物可提供改善的治疗活性,其特征在于完全或持久的肿瘤消退、较低的发展对治疗抗性的发生率或发生速率、和/或肿瘤侵袭力的减少。
在一些实施方案中,本文公开的化合物对雌激素受体具有高特异性,并具有期望的组织选择性药理活性。期望的组织选择性药理活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性且在子宫细胞中没有ER激动剂活性。在一些实施方案中,本文所公开的化合物为展现完全的雌激素受体拮抗剂活性且具有可忽略的或最小的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物为雌激素受体降解剂。在一些实施方案中,本文所公开的化合物为雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中,本文所公开的化合物具有最小的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
在一些实施方案中,本文提供了选自式(A)、(B)或(C)的化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。
在一个方面,本文描述了用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者组合施用式(A)的雌激素受体调节剂化合物与第二治疗剂,其中所述式(A)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
Rc为H或F;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
X为CH或N;且
n为0、1或2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(A-1)的化合物,其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11或1-12,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物1-3,也称为ARN-810(GDC-0810)。
在一些实施方案中,所述ER相关疾病或病症为癌症。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为激素抗性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌对用芳香酶抑制剂的治疗具有抗性。在一些实施方案中,所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)或依西美坦(exemestane)。在一些实施方案中,所述患者具有肿瘤。在一些实施方案中,所述患者为女性且处于绝经前或绝经后。在一些实施方案中,所述患者已经历一种或多种抗癌疗法失败。在一些实施方案中,所述患者已接受化学治疗剂、生物疗法、癌症疫苗、血管生成抑制剂、激素疗法、放射疗法、外科手术或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述生物疗法是肽、细胞因子、抗体、治疗性病毒、治疗性细菌、基因疗法、siRNA、过继性T细胞转移或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素降解剂(SERD)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂诸如GDC-0032和GDC-0941,CDK 4/6抑制剂诸如帕布昔利布(palbociclib)、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、巴多昔芬(bazedoxifene)或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受蒽环类抗生素(anthracycline)、紫杉烷(taxane)、铂剂、埃坡霉素(epothilone)或核苷类似物。在一些实施方案中,所述患者已接受顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、卡培他滨(capecitabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾日布林(eribulin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸盐(pamidronate)、长春瑞滨(vinorelbine)或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、依维莫司(everolimus)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、坦西莫司(temsirolimus)或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中,所述抗癌剂为多柔比星、环磷酰胺、卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。在一些实施方案中,其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。
在一个方面,本文描述了用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者组合施用式(B)的雌激素受体调节剂化合物与第二治疗剂,其中所述式(B)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
环C为
环D为苯基或噻吩基;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物2-1、2-2、2-3、2-4或2-5,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述ER相关疾病或病症为癌症。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为激素抗性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌对用芳香酶抑制剂的治疗具有抗性。在一些实施方案中,所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。在一些实施方案中,所述患者具有肿瘤。在一些实施方案中,所述患者为女性且处于绝经前或绝经后。在一些实施方案中,所述患者已经历一种或多种抗癌疗法失败。在一些实施方案中,所述患者已接受化学治疗剂、生物疗法、癌症疫苗、血管生成抑制剂、激素疗法、放射疗法、外科手术或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述生物疗法是肽、细胞因子、抗体、治疗性病毒、治疗性细菌、基因疗法、siRNA、过继性T细胞转移或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素降解剂(SERD)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂,CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受氟维司群、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、戈舍瑞林、亮丙瑞林、雷洛昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、巴多昔芬或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受蒽环类抗生素、紫杉烷、铂剂、埃坡霉素或核苷类似物。在一些实施方案中,所述患者已接受顺铂、卡铂、卡培他滨、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、艾日布林、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、米托蒽醌、甲氨蝶呤、紫杉醇、帕米膦酸、长春瑞滨或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、贝伐珠单抗、坦西莫司或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中,所述抗癌剂为多柔比星、环磷酰胺、卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。在一些实施方案中,其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。
在一个方面,本文描述了用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者组合施用式(C)的雌激素受体调节剂化合物与第二治疗剂,其中所述式(C)的化合物具有以下结构:
其中,R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(=O)R7、-S(=O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基;
每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3;
每个R6独立地选自H、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;
t为1或2;
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂选自式(C-1)、(C-2)、(C-3)、(C-4)、(C-5)和(C-6),其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-21、4-22、4-23、4-24、4-25、4-26、4-27、4-28、4-29、4-30、4-31、4-32、4-33;4-34、4-35,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物1-3、4-34、4-35,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物1-3,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物4-34,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为化合物4-35,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述ER相关疾病或病症为癌症。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为激素抗性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为HER2阴性乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌对用芳香酶抑制剂的治疗具有抗性。在一些实施方案中,所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。在一些实施方案中,所述患者具有肿瘤。在一些实施方案中,所述患者为女性且处于绝经前或绝经后。在一些实施方案中,所述患者已经历一种或多种抗癌疗法失败。在一些实施方案中,所述患者已接受化学治疗剂、生物疗法、癌症疫苗、血管生成抑制剂、激素疗法、放射疗法、外科手术或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述生物疗法是肽、细胞因子、抗体、治疗性病毒、治疗性细菌、基因疗法、siRNA、过继性T细胞转移或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受芳香酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、选择性雌激素降解剂(SERD)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂,CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受氟维司群、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、戈舍瑞林、亮丙瑞林、雷洛昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、巴多昔芬或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受蒽环类抗生素、紫杉烷、铂剂、埃坡霉素或核苷类似物。在一些实施方案中,所述患者已接受顺铂、卡铂、卡培他滨、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、艾日布林、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、米托蒽醌、甲氨蝶呤、紫杉醇、帕米膦酸、长春瑞滨或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述患者已接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、贝伐珠单抗、坦西莫司或它们的任意组合。在一些实施方案中,所述第二治疗剂为抗癌剂。在一些实施方案中,所述抗癌剂为多柔比星、环磷酰胺、卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂。在一些实施方案中,其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。
在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物或药学上可接受的盐或溶剂化物作为药物组合物施用,其中所述药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服施用或局部给药施用。在一些实施方案中,所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、混悬液、凝胶剂、分散体、溶液、乳液、软膏剂或洗剂。
在一些实施方案中,本文所述的药物组合物除了式(A)、(B)或(C)的化合物之外还包含一种或多种额外治疗活性剂。在一些实施方案中,一种或多种额外治疗活性剂选自:皮质类固醇、止吐剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
实施方案包括一种方法,所述方法包括向具有疾病或病症的人施用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药,所述疾病或病症为雌激素敏感性、雌激素受体介导的或雌激素受体依赖性的。在一些实施方案中,所述人已接受不同于式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种额外治疗活性剂。在一些实施方案中,所述方法还包括施用不同于式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种额外治疗活性剂。
在一些实施方案中,所述不同于式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的一种或多种额外治疗活性剂选自:皮质类固醇、止吐剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和芳香酶抑制剂。
本文所述的药物制剂以多种方式施用于哺乳动物,包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、经颊、局部或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、固体剂型、粉末、即时释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂及混合的立即释放和控制释放制剂。
在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药口服、全身性、静脉内、皮下或局部施用。在此种实施方案中,将所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药配制成各种可局部施用的组合物,诸如溶液剂、悬浮剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、擦拭剂、涂抹剂、药棒、药用绷带、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药局部施用于哺乳动物的皮肤。
在另一方面是式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗疾病、障碍或病症的药物中的用途,其中雌激素受体有助于疾病或病症的病理和/或症状。在一个方面,所述疾病或病症是本文指定的任何疾病或病症。
在任一前述方面为其它实施方案,其中所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的有效量为:(a)全身性施用于哺乳动物;和/或(b)口服施用于哺乳动物;和/或(c)静脉内施用于哺乳动物;和/或(d)通过注射施用于哺乳动物;和/或(e)表面(topically)施用于哺乳动物;和/或(f)非全身性或局部施用于哺乳动物。
在任一前述方面为其它实施方案,其中所述额外治疗剂(不同于式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐)的有效量为:(a)全身性施用于哺乳动物;和/或(b)口服施用于哺乳动物;和/或(c)静脉内施用于哺乳动物;和/或(d)通过注射施用于哺乳动物;和/或(e)表面(topically)施用于哺乳动物;和/或(f)非全身性或局部施用于哺乳动物。
在任一前述方面为其它实施方案,所述实施方案包括单次施用有效量的化合物,包括另外的实施方案,其中(i)施用化合物一次;(ii)在一天的时间跨度内多次向哺乳动物施用化合物;(iii)持续(continually)施用;或(iv)连续(continuously)施用。
在任一前述方面为包含多次施用有效量的化合物的其它实施方案,所述实施方案包括进一步的实施方案,其中(i)连续或间歇施用化合物:如单剂量;(ii)多次施用之间的时间为每6小时;(iii)每8小时向哺乳动物施用化合物;(iv)每12小时向哺乳动物施用化合物;(v)每24小时向哺乳动物施用化合物。在其它或备选的实施方案中,所述方法包括药物假期,其中暂时中止所述化合物的施用或暂时减少所施用的化合物的剂量;在药物假期结束时,恢复化合物的给药。在一个实施方案中,药物假期的长度从2天到1年不等。
本文还提供了降低哺乳动物中ER激活的方法,包括向哺乳动物施用至少一种具有式(A)、(B)或(C)或(D)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述方法包括降低哺乳动物中乳腺细胞、肺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER活化。在一些实施方案中,所述方法包括降低哺乳动物中乳腺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER活化。在一些实施方案中,降低哺乳动物中ER激活的方法包括降低哺乳动物中雌激素与雌激素受体的结合。在一些实施方案中,降低哺乳动物中ER激活的方法包括降低哺乳动物中的ER浓度。
在一个方面为式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的子宫的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中,所述子宫的疾病或病症为平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生或子宫内膜异位。在一些实施方案中,所述子宫的疾病或病症为子宫的癌性疾病或病症。在一些其它实施方案中,所述子宫的疾病或病症为子宫的非癌性疾病或病症。
在一个方面为式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方案中,所述疾病或病症为乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中,所述疾病或病症描述于本文中。
在一些本文所公开的情况下为式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗或预防雌激素敏感性、雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中,所述疾病或病症描述于本文中。
在本文所公开的任一种实施方案中,所述哺乳动物为人类。
在本文所公开的任一种实施方案中,所述患者为人类。
在一些实施方案中,本文提供的化合物用于减少、降低或消除雌激素受体的活性。
本文提供了制品,其包括包装材料、在包装材料内的式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物以及标签,所述标签指示所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物用于降低、减少或消除雌激素受体的作用,或用于治疗、预防或改善一种或多种将受益于雌激素受体活性降低或消除的疾病或病症的症状。
从以下详细描述中,本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而,应当理解的是,虽然指示具体实施例的详细描述和具体实施例仅以说明的方式给出,因为从该详细描述中在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。
在一个实施方案中,本发明涉及一种治疗性组合产品,其包含治疗有效量的本文所述的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂。
在一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述治疗性组合产品包含治疗有效量的本文所述的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂。
在一个实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,其包含本文所述的用于治疗ER相关疾病或病症治疗性组合产品和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中,本发明涉及本文所述的治疗性组合产品在制备用于治疗ER相关疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施方案中,本发明涉及本文所述的治疗性组合产品在用于治疗ER相关疾病或病症中的用途。
在一个实施方案中,本发明涉及一种用于在患者中治疗ER相关疾病或病症的方法,其包括施用本文所述的治疗性组合产品。
附图简述
图1示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。媒介物(+)为含有炔雌醇的溶剂/缓冲液(0.1mg/kg)。媒介物(-)为不含有炔雌醇的溶剂/缓冲液。
图2示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体,HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时38天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。
图3示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时27天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。
图4示出一组8或9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以30mg/kg和100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3(30mg/kg)和GDC-0032(2和5mg/kg)的组合产品。
图5示出一组7只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM1-3和GDC-0941的组合产品。
图6示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体和HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时40天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品。
图7示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时27天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品,以及来自表3的ERM 4-35。
图8示出一组8只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM1-3(30mg/kg)和GDC-0941的组合产品。
图9示出一组7只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时41天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0068的组合产品,以及施用来自表3的ERM 4-35。
图10示出一组10只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时23天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM4-34和GDC-0068的组合产品。
图11示出一组9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3(30mg/kg)和GDC-0068的组合产品。
图12示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时35天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。
图13示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体,HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时38天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。
图14示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。
图15示出一组8或9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg和100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34(10mg/kg)和GDC-0032(2mg/kg)的组合产品。
图16示出一组7只携带包含ESR1L536P突变体和HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 1-3(100mg/kg)和GDC-0941(100mg/kg)的组合产品。
图17示出一组8只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM1-3(100mg/kg)和GDC-0941(100mg/kg)的组合产品。
图18示出一组9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM4-34(100mg/kg)和GDC-0068(40mg/kg)的组合产品。
具体实施方式
雌激素受体α(ER-α;NR3A1)和雌激素受体β(ER-β;NR3A2)是类固醇激素受体,其为大的核受体超家族成员。核受体共享共同的模块结构,其最低限度包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。类固醇激素受体是作为配体调节的转录因子的可溶性细胞内蛋白质。脊椎动物含有五个密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、孕激素受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体),其调节广谱的生殖、代谢和发育活动。ER的活性受内源性雌激素,包括17β-雌二醇和雌酮的结合控制。
ER-α基因位于6q25.1且编码595AA蛋白。ER-β基因位于染色体14q23.3上且产生530AA蛋白质。然而,由于交替剪接和翻译起始位点,这些基因中的每一个可产生多种同工型。除了DNA结合域(称为C结构域)和配体结合域(E结构域)之外,这些受体还包含N-末端(A/B)结构域,连接C和E结构域的铰链(D)结构域,和C-末端延伸(F结构域)(Gronemeyerand Laudet;Protein Profile 2:1173-1308,1995)。虽然ER-α和ER-β的C和E结构域是相当保守的(分别为95%和55%氨基酸同一性),但是A/B、D和F结构域的保守性差(低于30%的氨基酸同一性)。两种受体都参与雌性生殖道的调节和发育,但在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中也发挥多种作用。
类固醇激素受体的配体结合口袋深深地埋在配体结合域内。结合后,配体变成该结构域的疏水核心的一部分。因此,大多数类固醇激素受体在不存在激素的情况下是不稳定的,并且需要来自伴侣蛋白诸如Hsp90的辅助,以便维持激素结合能力(competency)。与Hsp90的相互作用也控制这些受体的核易位。配体结合稳定受体并启动释放伴侣蛋白的序列构象变化,改变各种受体结构域之间的相互作用并重塑蛋白相互作用表面,其允许这些受体易位至细胞核中,结合DNA并参与染色质重塑复合物和转录器的相互作用。虽然ER可与Hsp90相互作用,这种相互作用不是激素结合所必需的,并且取决于细胞环境,apo-ER既可以是胞质的也可以是核的。生物物理研究表明DNA结合而不是配体结合有助于受体的稳定性(Greenfield et al.,Biochemistry 40:6646-6652,2001)。
ER可通过结合称为雌激素响应元件(ERE)的特异性DNA序列基序(经典途径)直接与DNA相互作用,或经由蛋白质-蛋白质相互作用(非经典途径)间接与DNA相互作用(Welboren et al.,Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089,2009)。在非经典途径中,ER已显示与其它转录因子包括SP-1、AP-1和NF-κB相连。这些相互作用似乎在ER调节细胞增殖和分化的能力中发挥关键作用。
两种类型的ER DNA相互作用可导致依赖于由相应的ER-ERE复合物募集的转录辅助调节因子的基因激活或抑制(Klinge,Steroid 65:227-251,2000)。辅助调节因子的募集主要由两个蛋白质相互作用表面AF2和AF1介导。AF2位于ER E结构域中并且其构象由配体直接调节(Brzozowski et al.,Nature 389:753-758,1997)。完全激动剂似乎促进辅助激活因子的募集,而弱激动剂和拮抗剂则有助于辅助抑制因子的结合。对用AF1调节蛋白质了解较少,但可通过丝氨酸磷酸化来控制(Ward and Weigel,Biofactors 35:528-536,2009)。所涉及的磷酸化位点(S118)之一似乎在存在拮抗剂诸如他莫昔芬的情况下控制ER的转录活性,所述拮抗剂在乳腺癌的治疗中发挥重要作用。尽管完全激动剂似乎在某些构象阻止ER,但弱激动剂倾向于使ER保持在不同构象之间的平衡中,允许辅助调节因子所有组分中的细胞依赖性差异以细胞依赖性方式调节ER的活性(Tamrazi et al.,Mol.Endocrinol.17:2593-2602,2003)。ER与DNA的相互作用是动态的且包括但不限于通过蛋白酶体降解ER(Reid et al.,Mol Cell 11:695-707,2003)。用配体降解ER为对可用的抗激素治疗具有雌激素敏感性和/或抗性的疾病或病症提供有吸引力的治疗策略。ER信号传导对于女性生殖器官(包括乳房)的发育和维持、排卵和子宫内膜的增厚是至关重要的。ER信号传导还在骨量、脂质代谢、癌症等中发挥作用。约70%的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)且依赖于用于生长和存活的雌激素。其它癌症也被认为依赖于用于生长和存活的ER-α信号传导,诸如卵巢癌和子宫内膜癌。ER-α拮抗剂他莫昔芬已用于治疗绝经前和绝经后妇女的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(FASLODEXTM,Astra Zeneca),即一种基于类固醇的ER拮抗剂,用于治疗尽管用他莫昔芬治疗仍有进展的妇女的乳腺癌(Howell A.(2006)EndocrRelat Cancer;13:689–706;US 6774122;US 7456160;US 8329680;US 8466139)。类固醇和非类固醇芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中,类固醇和非类固醇芳香酶抑制剂阻断绝经后妇女中由雄烯二酮和睾酮产生雌激素,从而阻断癌症中的ER依赖性生长。除了这些抗激素剂,在一些情况下用多种其它化疗剂诸如蒽环类、铂类、紫杉烷类治疗进行性ER阳性乳腺癌。在一些情况下,用单克隆抗体曲妥珠单抗(HerceptinTM)或小分子pan-ERB-B抑制剂拉帕替尼治疗携带ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基因扩增的ER阳性乳腺癌。尽管具有一系列抗激素、化学治疗和小分子和基于抗体的靶向疗法,许多具有ER-α阳性乳腺癌的妇女发展出进展性转移性疾病,并需要新的疗法。重要的是,在现有抗激素以及其它疗法上进展的大多数ER阳性肿瘤被认为仍然依赖于用于生长和存活的ER-α。因此,在转移性疾病和获得性耐药的情况下需要具有活性的新型ER-α靶向剂。在一个方面,本文描述了作为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物。在具体实施方案中,本文所述的SERM为选择性雌激素受体降解剂(SERD)。在一些实施方案中,在基于细胞的测定中,本文所述的化合物导致稳态ER-α水平的降低(即,ER降解),并且可用于治疗雌激素敏感性疾病或病症和/或已经对抗激素疗法发展出抗性的疾病或病症。
鉴于ER-α在乳腺癌发生和进展中的中心作用,本文所公开的化合物可单独或与其它药剂组合用于治疗乳腺癌,所述其它药剂可调节乳腺癌的其它关键途径,包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、CDK 4/6、erB-B2和3、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶的那些途径。
鉴于ER-α在乳腺癌发生和进展中的中心作用,本文所公开的化合物可单独或与其它药剂组合用于治疗乳腺癌,所述其它药剂包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、铂类、氮芥、烷化剂、紫杉烷。用于治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于,紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)、他莫昔芬、多西紫杉醇、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆,以及本文所述的其它药剂。
ER相关疾病或病症包括与癌症相关的ER-α功能障碍(骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、对心肌梗塞的易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫和炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁郁积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁症、精神病)和生殖缺陷(初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症。
在一些实施方案中,所述雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫和炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
在一些实施方案中,所述雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自骨癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、对心肌梗塞的易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁郁积、尿道下裂、肥胖、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、重度抑郁症、精神病、初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于治疗哺乳动物的癌症。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中,所述癌症为乳腺癌。在一些实施方案中,所述癌症为激素依赖性癌症。在一些实施方案中,所述癌症为雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中,所述癌症为雌激素敏感性癌症。在一些实施方案中,所述癌症对抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中,所述癌症为对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中,所述癌症为对抗激素治疗具有抗性的激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中,抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药剂治疗:他莫昔芬、氟维司群、类固醇芳香酶抑制剂和非类固醇芳香酶抑制剂。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中,所述良性或恶性疾病为乳腺癌。
在一些实施方案中,任一本文所述方法中使用的化合物为雌激素受体降解剂;为雌激素受体拮抗剂;具有最小的或可忽略的雌激素受体激动剂活性;或它们的组合。
在一些实施方案中,用本文所述的化合物治疗的方法包括治疗方案,所述治疗方案包括向哺乳动物施用放射疗法。
在一些实施方案中,用本文所述的化合物治疗的方法包括在手术之前或之后施用所述化合物。
在一些实施方案中,用本文所述的化合物治疗的方法包括向哺乳动物施用至少一种额外抗癌剂。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗癌症,其中所述哺乳动物未经受化学疗法(chemotherapy-)。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗癌症。在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗癌症,其中所述哺乳动物正在用至少一种抗癌剂针对癌症进行治疗。在一个实施方案中,所述癌症为激素难治性癌症。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗或预防子宫的疾病或病症。在一些实施方案中,所述子宫的疾病或病症为平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生或子宫内膜异位。在一些实施方案中,所述子宫的疾病或病症为子宫的癌性疾病或病症。在一些其它实施方案中,所述子宫的疾病或病症为子宫的非癌性疾病或病症。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗子宫内膜异位。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗平滑肌瘤。在一些实施方案中,所述平滑肌瘤为子宫平滑肌瘤、食管平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗肌瘤。在一些实施方案中,本文所公开的化合物用于在哺乳动物中治疗子宫肌瘤。
式(A)、(B)或(C)的化合物
式(A)、(B)或(C)的化合物,包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物,为雌激素受体调节剂(ERM)。在具体实施方案中,所述化合物为雌激素受体降解剂。在具体实施方案中,所述化合物为雌激素受体拮抗剂。在具体实施方案中,所述化合物为具有最小或没有雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂。
在一些实施方案中,本文所公开的化合物为雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂,其展现:最小或无雌激素受体激动作用;和/或针对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌细胞系的抗增殖活性;和/或针对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈细胞系的体外最大抗增殖功效;和/或针对源自患者的乳腺癌、源自患者的卵巢癌、源自患者的子宫内膜癌、源自患者的宫颈细胞系的体外最大抗增殖功效;和/或人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最小激动作用;和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最小或无激动作用;和/或在体内未成熟大鼠子宫测定中的最小或无激动作用;和/或在体内未成熟大鼠子宫测定中的反向激动作用;和/或在体内异种移植测定的乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌细胞系中或在这些癌症的其它啮齿动物模型中的抗肿瘤活性;和/或在体内异种移植测定的源自患者的乳腺癌、源自患者的卵巢癌、源自患者的子宫内膜癌或源自患者的宫颈癌细胞系中的抗肿瘤活性。
在一些实施方案中,本文所述的化合物与hERG(人Ether-à-go-go-相关基因)通道具有降低或最小相互作用,和/或显示QT延长的可能性降低和/或室性心律失常如尖端扭转型室性心动过速(torsades de pointes)的风险降低。
在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物,具有降低或最小的进入下丘脑的可能性,和/或具有降低或最小的调节下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的可能性,和/或显示降低的引起卵巢过度刺激的可能性,和/或显示降低的卵巢毒性的可能性。
在一些实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物,用于治疗绝经前妇女的疾病或病症,所述化合物具有降低或最小的进入下丘脑的可能性,和/或具有降低或最小的调节下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的可能性,和/或显示降低的引起卵巢过度刺激的可能性,和/或显示降低的卵巢毒性的可能性。在一些实施方案中,所述绝经前妇女的疾病或病症为子宫内膜异位。在一些实施方案中,所述绝经前妇女的疾病或病症为子宫疾病或病症。
在一个方面,本文描述了式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或前药:
在一个方面,用于本文所述方法和组合物的雌激素受体调节剂化合物为式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
Rc为H或F;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
X为CH或N;
n为0、1或2。
在一些实施方案中,Ra为-CO2H。在一些实施方案中,Ra为选自以下的5元杂环:
在一些实施方案中,Rc为H。在一些实施方案中,Rc为F。
在一些实施方案中,Rb为-CH3、-CH2CH3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中,Rb为-CH2CH3。在一些实施方案中,Rb为环丁基。
在一些实施方案中,X为CH。在一些实施方案中,X为N。
在一些实施方案中,n为1或2。在一些实施方案中,n为1。在一些实施方案中,n为2。在一些实施方案中,n为0。
在一些实施方案中,每个Rd独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(=O)2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。在一些实施方案中,每个Rd独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(A)的化合物,其中Ra为-CO2H,Rb为C1-C6烷基,Rc为H,每个Rd独立地选自卤素,X为CH;且n为2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(A)的化合物,其中Ra为-CO2H,Rb为乙基,Rc为H,每个Rd独立地选自F和Cl,X为CH;且n为2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,式(A)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(A-1)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(A)的雌激素受体调节剂(ERM)化合物为表1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
表1.
在另一方面,用于本文所述方法和组合物的雌激素受体调节剂化合物为式(B)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
环C为
环D为苯基或噻吩基;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2。
在一些实施方案中,环C为
在一些实施方案中,环C为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,Ra为-CO2H。
在一些实施方案中,n为1或2。在一些实施方案中,n为1。在一些实施方案中,n为2。在一些实施方案中,n为0。在一些实施方案中,每个Rd独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(=O)2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。在一些实施方案中,每个Rd独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。
在一些实施方案中,式(B)的雌激素受体调节剂(ERM)化合物为表2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
表2.
在另一方面,用于本文所述方法和组合物的雌激素受体调节剂化合物为式(C)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
其中,
R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(=O)R7、-S(=O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基;
每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3;
每个R6独立地选自H、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;
t为1或2。
在一些实施方案中,R1为H、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一些实施方案中,每个R2独立地为F、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CHCH3CF3、-CH(CF3)2或-CF(CH3)2。在一些实施方案中,每个R2独立地为F、-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方案中,每个R2独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。在一些实施方案中,每个R2独立地为-CH2F。在一些实施方案中,每个R2独立地为-CH3。
在一些实施方案中,t为1。在一些实施方案中,t为2。
在一些实施方案中,R3为-OR6。在一些实施方案中,R3为-OH。
在一些实施方案中,每个R4独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。
在一些实施方案中,每个R5独立地选自H和F。
在一些实施方案中,每个R6独立地选自H、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和经取代的或未经取代的苯基。在一些实施方案中,每个R6为H。
在一些实施方案中,每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和经取代的或未经取代的苯基。
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-1)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-2)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-3)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-4)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-5)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂化合物具有下式(C-6)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
在一些实施方案中,为
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(C)、式(C-1)或式(C-3)的化合物,其中,R1为H,R2为C1-C4氟烷基,R3为H,R4为-F或-OH,R5为H,R6为H,n为1,t为1,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(C)、式(C-1)或式(C-3)的化合物,其中,R1为H,R2为-CH2F,R3为H,R4为-OH,R5为H,R6为H,n为1,t为1,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,所述雌激素受体调节剂为式(C)、式(C-1)或式(C-3)的化合物,其中,R1为H,R2为-CH2F,R3为H,R4为-F,R5为H,R6为H,n为1,t为1,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中,式(C)的雌激素受体调节剂(ERM)化合物为表3中所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
表3.
在整个说明书中,本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
化合物的其它形式
在一个方面,本文所述的化合物作为外消旋混合物或以对映异构体富集或对映异构体纯的形式存在。在某些实施方案中,本文所述的化合物通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构体化合物/盐,分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体而制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中,使用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分。在另一实施方案中,非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在某些实施方案中,本文所述的化合物通过酶拆分制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中,使用脂肪酶或酯酶进行单个立体异构体的拆分。在一些实施方案中,通过脂肪酶或酯酶催化的不对称脱酰化进行单个立体异构体的拆分。在其它实施方案中,通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中,通过立体选择性合成获得立体异构体。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。在一个方面,本文所述的化合物呈药学上可接受的盐的形式。同样,具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物包括在本公开的范围内。此外,本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
在一些实施方案中,将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的,因为在一些情况下,它们比母体药物更容易施用。它们可例如通过口服施用而是生物可利用的,而母体药物则不能。与母体药物相比,前药也可具有在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中,前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的实例是但不限于本文所述的化合物,其作为酯(“前药”)给药,但随后通过代谢水解以提供活性实体。在一些实施方案中,活性实体是如本文所述的酚类化合物。前药的另一个实例可为与酸基团键合的短肽(聚氨基酸),其中所述肽被代谢以显露活性部分。在某些实施方案中,在体内施用时,前药被化学转化成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中,前药通过一个或多个步骤或过程被酶解代谢成化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱(Mannich base)、席夫碱(Schiffbase)、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.;Academic,1985,vol.42,p.309-396;Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in ATextbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter 5,p.113-191;和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38,通过引用的方式将其各自并入本文。在一些实施方案中,本文所公开的化合物中的羟基用于形成前药,其中所述羟基被并入酰基氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。
本文所述化合物的前药形式包括在权利要求书的范围内,其中所述前药在体内代谢以产生如本文所述的式(A)、(B)或(C)的化合物。在一些情况下,一些本文所述的化合物可为另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中,本文所述化合物的芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感。在芳族环结构上引入适当的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体实施方案中,仅通过举例的方式,用于降低或消除芳族环对代谢反应的易感性的适当取代基为卤素、氘或烷基。
在另一个实施方案中,本文所述的化合物为同位素(例如用放射性同位素)标记的或通过另一种其它方式标记,包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物,其与本文所示的各种式和结构中所述的化合物相同,但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素,例如,2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面,本文所述的同位素标记的化合物,例如掺入放射性同位素诸如3H和14C的化合物,可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面,用同位素(诸如氘)取代提供了由更大的代谢稳定性所引起的某些治疗优点,例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中,存在于本文所述化合物中的一个或多个氢原子被一个或多个氘原子替代。
在另外或其它实施方案中,本文所述的化合物在施用于需要的生物体时代谢产生代谢物,然后所述代谢物用于产生期望的效果,包括所需的治疗效果。
本文使用的“药学上可接受的”是指不消除(abrogate)化合物的生物活性或性质的材料,诸如载体或稀释剂,并且是相对无毒的,即该材料可施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的制剂,其不对所施用的生物体造成显著刺激,并且不消除化合物的生物活性和性质。在一些实施方案中,通过使本文所述的化合物与酸反应获得药学上可接受的盐。还通过使本文所述的化合物与碱反应形成盐获得药学上可接受的盐。
本文所述的化合物可形成和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于:(1)通过以下方式形成的酸加成盐:使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸反应形成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等;或与有机酸反应形成盐,例如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、L-苹果酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙戊酸盐等;(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换时形成的盐,例如碱金属离子(例如锂盐、钠盐或钾盐),碱土金属离子(例如镁盐或钙盐)或铝离子(例如铝盐)。在一些情况下,本文所述的化合物可与有机碱配位形成盐,诸如但不限于乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨基丁三醇盐、N-甲基葡糖胺盐、二环己胺盐或三(羟甲基)甲胺盐。在其它情况下,本文所述的化合物可与氨基酸形成盐,诸如但不限于精氨酸盐、赖氨酸盐等。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解的是,提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂,并且可在与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物,或当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的方法中制备或形成。此外,本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
定义
除非另有说明,本申请中使用的以下术语,包括说明书和权利要求书,具有下面给出的定义。必须注意的是,如说明书和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代,除非上下文另有明确指示。除非另有说明,使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。在本申请中,除非另有说明,“或”或“和”的使用意指“和/或”。此外,术语“包括”以及其它形式(例如,“包含”,“含有”和“涵盖”)的使用是非限制性的。本文使用的章节标题仅用于组织目的,并且不应被解释为限制所描述的主题。
本文使用的范围和量可表示为“约”特定值或范围。约还包括确切量。因此,“约5μg”意指“约5μg”也指“5μg”。通常,术语“约”包括预期在实验误差内的量。
“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可为支链或直链。“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当本文出现时,数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数;例如,“1至6个碳原子”意指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至并包括6个碳原子组成的烷基,但是本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。在一些实施方案中,烷基的1个或更多个氢原子被1个或多个氘原子替代。
术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可为支链或直链。“烷基”基团可具有1至6个碳原子(每当本文出现时,数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数;例如,“1至6个碳原子”意指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至并包括6个碳原子组成的烷基,但是本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。在一个方面,烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。在一些实施方案中,烷基的1个或更多个氢原子被1个或多个氘原子替代。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团,其中烷基如本文所定义。
术语“芳族(aromatic)”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子系统的平面环,其中n为整数。芳族为任选取代的。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”,例如,苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即,共享相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环”或“碳环”是指其中形成环骨架的原子均为碳原子的环或环体系。因此,该术语使碳环区别于其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子的杂环。
本文使用的术语“芳基”是指芳族环,其中形成环的每个原子为碳原子。在一个方面,芳基为苯基或萘基。在一个方面,芳基为苯基。在一个方面,芳基为C6-C10芳基。在一些实施方案中,芳基的1个或多个氢原子被1个或多个氘原子替代。
术语“环烷基”是指环状脂族烃基。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中,环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。在一个方面,环烷基为C3-C6环烷基。
术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一些实施方案中,卤素为F或Cl。在一些实施方案中,卤素为F。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子替代的烷基。在一些实施方案中,氟烷基为C1-C6氟烷基。在一些实施方案中,氟烷基为单氟烷基,其中烷基的一个氢原子被氟原子替代。在一些实施方案中,氟烷基为二氟烷基,其中烷基的两个氢原子被氟原子替代。在一些实施方案中,氟烷基为三氟烷基,其中烷基的三个氢原子被氟原子替代。在一些实施方案中,氟烷基为单氟烷基、二氟烷基或三氟烷基。在一些实施方案中,单氟烷基为-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-CHCH3CF3、-CH(CF3)2或-CF(CH3)2。
术语“杂环”或“杂环的”是指在一个或多个环中含有一至四个杂原子的杂芳族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基),其中环中的每个杂原子选自O、S和N,其中在其环系中的每个杂环基团具有3至10个原子,并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中仅具有3个原子的基团,但芳族杂环基团在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系。3元杂环基团的实例为氮杂环丙基。4元杂环基团的实例为氮杂环丁基。5元杂环基团的实例为噻唑基。6元杂环基的实例为吡啶基,且10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。当可能时,前述基团可为C-附接的(或C-连接的)或N-附接的。例如,衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-附接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外,衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-附接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-附接的)。杂环基团包括苯并稠合环系。
术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中,杂芳基在环中含有0-3个N原子。在一些实施方案中,杂芳基在环中含有1-3个N原子。在一些实施方案中,杂芳基在环中含有0-3个N原子、0-1个O原子,和0-1个S原子。在一些实施方案中,单环杂芳基为5元或6元杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环基”是指其中环烷基的至少一个碳原子被氮(未经取代或经取代的,例如,-NH-、-NRe-)、氧(-O-)或硫(例如-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-)取代的环烷基。所述基团可稠合于芳基或杂芳基。在一些实施方案中,所述杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。术语杂脂环还包括碳水化合物的所有环形式,包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面,杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一方面,杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中,杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中,杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“任选取代的”或“经取代的”意指所述基团可取代有一个或多个单独和独立地选自以下的额外基团:烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代和二取代的氨基)及其经保护的衍生物。在一些实施方案中,任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中,任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中,取代基取代有一个或两个前述基团。在一些实施方案中,脂族碳原子(非环状或环状、饱和或不饱和的碳原子,不包括芳族碳原子)上的任选取代基包括氧代(=O)。
术语“键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的部分时,两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面,当本文所述的基团是键时,所提及的基团不存在,从而允许在剩余的所鉴定基团之间形成键。
术语“部分(moiety)”是指分子的特定节段(segment)或官能团。化学部分通常为嵌入或附加于分子的公认的化学实体。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(A)、(B)或(C)的结构的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐,以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下,化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。在具体实施方案中,本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。在其它实施方案中,本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
术语“对映异构体比率”是指混合物中一种对映异构体与另一种对映异构体的百分比的比率。在一些实施方案中,本文所公开的组合物包括式(C-2)或式(C-5),其中对映异构体比率为至少80%-(S):20%-(R)、至少85%-(S):15%-(R)、至少90%-(S):10%-(R)、至少95%-(S):5%-(R)、至少99%-(S):1%-(R)或大于99%-(S):1%-(R)。在一些实施方案中,本文所述的组合物包括对映异构体纯的式(C-2)或式(C-5)的化合物。在一些实施方案中,本文所公开的组合物包括式(C-3)或式(C-6),其中对映异构体比率为至少80%-(R):20%-(S)、至少85%-(R):15%-(S)、至少90%-(R):10%-(S)、至少95%-(R):5%-(S)、至少99%-(R):1%-(S)或大于99%-(R):1%-(S)。在一些实施方案中,本文所述的组合物包括对映异构体纯的式(C-3)或式(C-6)的化合物。
本文使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
本文使用的术语“调节”意指直接或间接与靶标相互作用从而改变靶标的活性,包括(仅举例来说)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者扩展靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指直接或间接与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于,激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或它们的组合的相互作用。在一些实施方案中,调节剂为拮抗剂。在一些实施方案中,调节剂为降解剂。
本文使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指差异性调节不同组织中的雌激素受体活性的分子。例如,在一些实施方案中,SERM在一些组织中展现ER拮抗剂活性,而在其它组织中展现ER激动剂活性。在一些实施方案中,SERM在一些组织中展现ER拮抗剂活性,而在其它组织中展现最小或无ER激动剂活性。在一些实施方案中,SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或子宫颈组织中展现ER拮抗剂活性,但在子宫组织中展现最小或无ER激动剂活性。在一些实施方案中,SERM展现ER降解性质。在一些实施方案中,SERM在一些组织中展现ER降解性质,而在其它组织中没有ER降解性质。在一些实施方案中,SERM展现ER降解和ER拮抗剂性质。在一些实施方案中,SERM在一些组织中展现ER降解和ER拮抗剂性质,但在其它组织中展现ER降解活性但没有ER激动剂活性。在一些实施方案中,SERM在一些组织中展现ER降解和ER拮抗剂性质,而在其它组织中展现ER降解和ER拮抗剂性质但没有ER降解性质。在一些实施方案中,SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或子宫颈组织中展现ER降解和ER拮抗剂性质,但在子宫组织中展现最小或没有ER降解和/或ER拮抗剂性质。
本文使用的术语“拮抗剂”是指结合核激素受体并随后降低激动剂诱导的核激素受体转录活性的小分子药剂。
本文使用的术语“激动剂”是指不存在已知拮抗剂的情况下结合核激素受体并随后提高核激素受体转录活性的小分子药剂。
本文使用的术语“反向激动剂”是指不存在已知激动剂的情况下结合核激素受体并随后降低核激素受体转录活性的基础水平的小分子药剂。
本文使用的术语“降解物”是指结合核激素受体并随后降低所述受体的稳态蛋白水平的小分子药剂。在一些实施方案中,本文所述的降解剂降低稳态雌激素受体水平至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些实施方案中,在一些实施方案中,本文所述的降解剂降低稳态雌激素受体水平至少65%。在一些实施方案中,在一些实施方案中,本文所述的降解剂降低稳态雌激素受体水平至少85%。
本文使用的术语“选择性雌激素受体降解物”或“SERD”是指优选结合雌激素受体而非其它受体并随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
本文使用的术语“ER依赖性”是指不存在雌激素受体的情况下不会发生或不会以相同程度发生的疾病或病症。
本文使用的术语“ER介导的”是指不存在雌激素受体的情况下不会发生但可在存在雌激素受体的情况下发生的疾病或病症。
本文使用的术语“ER敏感性”是指不存在雌激素的情况下不会发生或不会以相同程度发生的疾病或病症。
本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖的细胞的异常生长,并且在一些情况下是指转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于,处于有或无转移的疾病的任何阶段的实体瘤(诸如膀胱肿瘤、肠肿瘤、脑肿瘤、乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、心脏肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、子宫肿瘤、淋巴组织肿瘤(淋巴瘤)、卵巢肿瘤、胰腺或其它内分泌器官肿瘤(甲状腺肿瘤)、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤(黑色素瘤或基底细胞癌)或血液肿瘤(诸如白血病和淋巴瘤)。
癌症的其它非限制性实例包括急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型类畸形/淋巴瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃部(胃)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞肿瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌(laryngeal cancer)、白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌(mouth cancer)、慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(oral cancer)、口咽癌、骨肉瘤、骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始性神经外胚层肿瘤(supratentorial primitiveneuroectodermal tumor)、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、成胸膜肺细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、幕上原始性神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、Wilms肿瘤。
本文使用的术语“乳腺癌”是指组织学或细胞学证实的乳腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为腺癌。在一些实施方案中,所述乳腺癌为肉瘤。
术语“局部晚期乳腺癌”是指已经从在乳房开始的地方扩散到附近组织或淋巴结,而不是扩散到身体的其它部分的癌症。
术语“转移性乳腺癌”是指已经从乳房扩散到身体的其它部分的癌症,诸如骨、肝、肺或脑。转移性乳腺癌也称为IV期乳腺癌。
本文使用的术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用所选择的治疗剂,并且旨在包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用所述药剂的治疗方案。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量,其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。所述结果包括减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因,或生物系统的任何其它期望的改变。例如,用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物,其需要提供疾病症状的临床显著降低。在任何个别情况下,可使用技术诸如剂量递增研究来确定适当的“有效”量。
本文使用的术语“增强”(“enhance”或“enhancing”)意指在效力或持续时间方面增加或延长所需效果。因此,关于增强治疗剂的效果,术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
本文使用的术语“药物组合产品”意指由多于一种活性成分混合或组合产生的产品且包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合产品”意指活性成分,例如式(A)、(B)、(C)或(D)的化合物或其药学上可接受的盐和共药剂(co-agent),以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合产品”意指活性成分,例如式(A)、(B)、(C)或(D)的化合物或其药学上可接受的盐和共药剂,作为单独的实体同时、并行或相继施用给患者,而没有特定的中间时间限制,其中上述施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法,例如,三种或更多种活性成分的施用。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
本文公开的化合物的“代谢物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢的”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此,酶可对化合物产生特定的结构改变。例如,细胞色素P450催化多种氧化和还原反应,而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。任选地通过以下方式鉴定本文公开的化合物的代谢物:向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品,或化合物与肝细胞在体外温育并分析所得化合物。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员:人类,非人灵长类动物诸如黑猩猩,以及其它猿和猴种;农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物诸如兔、狗和猫;实验动物包括啮齿动物,诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面,所述哺乳动物为人类。
本文使用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状,预防另外的症状,抑制疾病或病症,例如,预防性和/或治疗性地阻止疾病或病症的发展,缓解疾病或病症,引起疾病或病症的消退,延迟病症的进展,缓解由疾病或病症引起的病症,或停止疾病或病症的症状。在一些实施方案中,治疗包括延长无进展生存期。在一些实施方案中,治疗包括与其它治疗选择相比降低疾病进展的相对风险。在一些实施方案中,其它治疗选择包括但不限于激素治疗(例如,抗雌激素治疗,诸如他莫昔芬和/或氟维司群或芳香酶疗法)。
术语“无进展生存”是在疾病(诸如癌症)的治疗期间和之后患者带病生活但其并未恶化的时间的量。在临床试验中,测量无进展生存期是一种查看治疗产生效果好坏的方式。
术语“无转移生存”或“MFS”是指研究中在没有癌症扩散持续确定的时间段或死亡的情况下存活的受试者的百分比。MFS通常以研究中自治疗开始的时间报告。对于个体或研究群体报道MFS。在一些实施方案中,无转移生存的增加为约1个月、约2个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月或多于20个月。
施用途径
合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳部、经鼻和局部施用。此外,仅通过举例的方式,肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中,本文所述的化合物以局部而非全身方式施用,例如通过将化合物直接注射到器官中,通常以贮库制剂或持续释放制剂的形式。在具体实施方案中,长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。此外,在其它实施方案中,药物在靶向药物递送系统中递送,例如,在用器官特异性抗体包覆的脂质体中递送。在这样的实施方案中,脂质体靶向并被器官选择性吸收。在另一其它实施方案中,本文所述的化合物以快速释放制剂的形式,以延长释放制剂的形式或以中度释放制剂的形式提供。在另一其它实施方案中,本文所述的化合物局部施用。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中,如本文所述的雌激素受体调节剂化合物被配制成药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分配制,所述成分有助于活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,MarcelDecker,New York,N.Y.,1980;and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999),通过引用的方式将上述公开内容并入本文。
本文所用的药物组合物是指式(A)、(B)或(C)的化合物与其它化学组分(即药学上可接受的无活性成分)的混合物,所述其它化学组分诸如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或一种或多种它们的组合。药物组合物有助于向哺乳动物施用化合物。
药物组合物将包含至少一种式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐,作为呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的活性成分。此外,本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(适当时)、结晶形式、无定形相以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些实施方案中,本文所述的化合物以非溶剂化形式或以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。
本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉剂、即时释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、肠溶衣制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合的即时释放和控制释放制剂。
在一些实施方案中,全身性施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,口服施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。所有用于口服施用的制剂都呈适于此种施用的剂量。在一些实施方案中,本文公开的固体剂型呈片剂、丸剂(pills)、粉剂、胶囊剂、固体分散体、固体溶液、生物可蚀性剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠粒、小丸剂(pellets)、颗粒剂的形式。在其它实施方案中,药物制剂呈粉末形式。在其它实施方案中,药物制剂呈片剂形式。在其它实施方案中,药物制剂呈悬浮片剂、速溶片剂、嚼崩(bite-disintegration)片剂、速崩片剂、泡腾片剂或囊片形式。在其它实施方案中,药物制剂呈胶囊剂形式。
在一些实施方案中,配制药物固体口服剂型以提供活性化合物的控制释放。控制释放特性(profile)包括例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特性。
在一个方面,用于口服施用的液体制剂剂型呈选自包括但不限于以下的水性混悬剂形式:药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见,例如,Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。
对于经颊或舌下施用,组合物任选地采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。
在一个方面,将式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐配制成适于肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。肠胃外注射涉及快速浓注(bolus injection)和/或连续输注。
在一些实施方案中,静脉内施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,皮下施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,局部施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在此种实施方案中,将所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐配制成各种可局部施用的组合物,诸如溶液剂、悬浮剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂、擦洗剂、擦拭剂、涂抹剂、药棒、药用绷带、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。在一些实施方案中,向哺乳动物的皮肤局部施用所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,将所述式(A)、(B)或(C)的化合物制备成经皮剂型。
在另一方面为式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素受体的活性有助于疾病或病症的病理学和/或症状的疾病、障碍或病症的药物中的用途。在一个方面,所述疾病或病症为任何本文所述的疾病或病症。
治疗有效量的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐可取决于疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康以及其它因素而广泛变化。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中,所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗从雌激素受体活性降低中获益的疾病或病症的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病症的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用药物组合物,所述药物组合物包含至少一种式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中,施用含有本文所述化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中,将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量施用于已经患有所述疾病或病症的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病症的严重性和病程,先前疗法,患者的健康状况、体重和对药物的响应,以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。
在预防性应用中,将含有本文所述化合物的组合物施用于对特定疾病、障碍或病症易感或以其它方式有风险的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中,精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时,用于该用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重性和病程,先前疗法,患者的健康状况和对药物的响应,以及治疗医师的判断。在一个方面,预防性治疗包括向先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解的哺乳动物施用药物组合物,其包含式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐,以防止所述疾病或病症的症状的复发。
在某些实施方案中,其中所述患者的状况不改善,根据医生的判断,长期施用化合物,即延长的时间段,包括整个患者生命的持续时间施用,以改善或以其它方式控制或限制所述患者的疾病或病症的症状。
在其中患者的状态改善的某些实施方案中,所施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中止一段时间(即“药物假期”)。在具体实施方案中,药物假期的长度为2天至1年,包括仅通过举例的方式,2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。药物假期期间的剂量减少(仅通过举例的方式)为10%-100%,包括仅通过举例的方式10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和100%。
一旦发生患者病症的改善,必要时施用维持剂量。随后,在具体实施方案中,作为症状的函数(function),剂量或施用频率或两者降低至保持改善的疾病、障碍或病症的水平。然而,在某些实施方案中,患者在症状任何复发时需要长期间歇性治疗。
对应于这种量的给定试剂的量取决于诸如特定化合物、疾病状况及其严重度、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如体重、性别)等因素而变化,但仍然可根据与病例密切相关的具体情况确定,包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。
然而,一般来说,用于成人治疗的剂量通常在0.01mg-5000mg/天的范围内。在一个方面,用于成人治疗的剂量为约1mg至约2000mg/天。在一个实施方案中,所需剂量方便地以单剂量或分开剂量同时或以适当间隔施用,例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中,适用于本文所述的式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在一些实施方案中,基于关于个体治疗方案的多个变量,剂型中的日剂量或活性剂的量低于或高于本文所示的范围。在各种实施方案中,取决于多个变量改变日剂量和单位剂量,包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病症、施用模式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病症的严重度以及从业者的判断。
在一些实施方案中,向绝经后妇女口服施用雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,每天向所述患者施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,每隔一天向所述患者施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,每天、每隔一天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次向所述患者施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,以连续每日给药方案向所述患者口服施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
术语“连续每日给药方案(dosing schedule)”是指没有任何药物假期每天施用雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,连续每日给药方案包括每天在每天大致相同的时间施用雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向所述患者施用约10mg/天至约4000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,向所述患者施用约10mg/天至约3000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,向所述患者施用约10mg/天至约2000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,向所述患者施用约10mg/天至约1000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,向所述患者施用约20mg/天至约2000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向所述患者施用约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约65mg/天、约70mg/天、约75mg/天、约80mg/天、约85mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约550mg/天、约600mg/天、约650mg/天、约700mg/天、约750mg/天、约800mg/天、850mg/天、约900mg/天、约950mg/天、约1000mg/天、约1050mg/天、约1100mg/天、约1150mg/天、约1200mg/天、约1250mg/天、约1300mg/天、约1350mg/天、约1400mg/天、约1450mg/天、约1500mg/天、约1550mg/天、约1600mg/天、约1650mg/天、约1700mg/天、约1750mg/天、约1800mg/天、约1850mg/天、约1900mg/天、约1950mg/天、约2000mg/天、约2050mg/天、约2100mg/天、约2150mg/天、约2200mg/天、约2250mg/天、约2300mg/天、约2350mg/天、约2400mg/天、约2450mg/天、约2500mg/天、约2550mg/天、约2600mg/天、约2650mg/天、约2700mg/天、约2750mg/天、约2800mg/天、约2850mg/天、约2900mg/天、约2950mg/天或约3000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向所述患者施用约600mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向所述患者施用约1000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向所述患者施用约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1100mg/天、约1200mg/天、约1300mg/天、约1400mg/天、约1500mg/天、约1600mg/天、约1700mg/天、约1800mg/天、约1900mg/天或约2000mg/天的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,期望的每日剂量方便地以同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用的单剂量或分开剂量存在,例如作为每日两个、三个、四个或更多个亚剂量。在一些实施方案中,期望的每日剂量方便地以分开的剂量存在,所述剂量每日一次同时(或在短时间内)施用。在一些实施方案中,期望的日剂量方便地以分开的剂量提供,所述剂量以等份每日两次、每日三次或每日多于三次施用。
在一些实施方案中,向患者施用的期望每日量的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐每日施用一次。
在一些实施方案中,向患者施用的每日量的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐以均分剂量每日施用两次。
在一些实施方案中,向患者施用的每日量的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐以均分剂量每日施用三次。
在一些实施方案中,向患者施用的每日量的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐以均分剂量每日施用多于三次。
在其中未观察到患者中乳腺癌的状态改善的某些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐的每日剂量增加。在一些实施方案中,每日一次给药方案变为每日两次给药方案。在一些实施方案中,采用每日三次给药方案增加施用的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐的量。
在一些实施方案中,向处于禁食状态的患者施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,向处于进食状态的患者施用式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,向患者给予的式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂或其药学上可接受的盐量取决于以下因素而变化,诸如但不限于乳腺癌的情况和严重度及妇女的个性(identity)(例如,体重)。
组合治疗
在某些情况下,与一种或多种其它治疗剂组合施用至少一种式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐是适当的。
在一个实施方案中,本文所述的化合物之一的治疗有效性通过施用佐剂而增强(即,佐剂本身可以具有最小的治疗益处,但是与另一种治疗剂组合,增强对患者的总体治疗益处)。或者,在一些实施方案中,通过施用本文所述的化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)来提高患者所经历的益处。
在一个具体实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用,其中所述式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、障碍或病症的不同方面,从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下,不考虑待治疗的疾病、障碍或病症,患者所经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的加和,或者患者可经历协同益处。
在某些实施方案中,当本文所公开的化合物与一种或多种额外药剂(诸如额外的治疗有效药物、佐剂等)组合施用时,本文所公开的化合物的不同治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或治疗方案。用于组合治疗方案的药物和其它药剂的治疗有效剂量可通过类似于上文针对活性物本身所述的那些方法来确定。此外,本文所述的预防/治疗方法包括使用节拍式给药(metronomic dosing),即提供更频繁的更低剂量以使毒副作用最小化。在一些实施方案中,组合治疗方案包括这样的治疗方案,其中用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后施用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐,并持续到用第二药剂治疗期间或在用第二药剂治疗终止后的任何时间。其还包括其中组合使用的式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐和第二药剂同时或在不同时间和/在治疗期间减少或增加间隔施用。组合治疗还包括在各次开始和停止的周期性治疗,以帮助患者的临床管理。
应当理解的是,治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案根据多种因素(例如受试者患有的疾病、病症或病症;受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况)修改。因此,在一些情况下,实际使用的剂量方案变化,并且在一些实施方案中,偏离本文阐述的剂量方案。
对于本文所述的组合疗法,共同施用的化合物的剂量取决于所采用的共同药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在额外的实施方案中,当与一种或多种其它治疗剂共同施用时,本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或依序施用。
在组合治疗中,多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任意顺序或甚至同时施用。如果同时施用,仅通过举例的方式,则多种治疗剂以单一、统一形式或多种形式提供(例如,作为单一丸剂或作为两种单独的丸剂)。
在疾病或病症发生之前、期间或之后施用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐以及组合疗法,并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此,在一个实施方案中,本文所述的化合物用作预防剂,并连续施用于倾向于发展病症或疾病的受试者,以防止疾病或病症的发生。在另一实施方案中,化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地施用于受试者。在具体实施方案中,本文所述的化合物在检测或怀疑疾病或病症发作后尽可能快地施用,并且在治疗疾病所需的时间长度内施用。在一些实施方案中,治疗所需的时间不同,并且调整治疗长度以适合每个受试者的具体需要。例如,在具体实施方案中,本文所述的化合物或含有所述化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。
组合疗法中使用的示例性药剂
在一些实施方案中,用于治疗雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的病症或疾病诸如增殖性疾病(包括癌症)的方法包括与至少一种额外治疗剂组合向哺乳动物施用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种选自以下的额外治疗活性剂组合使用:皮质类固醇、止吐剂、镇痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、免疫系统调节剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
在某些情况下,与一种或多种其它治疗剂组合施用至少一种式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐是适当的。在某些实施方案中,一种或多种其它治疗剂为抗癌剂。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学疗法或它们的任何组合组合使用。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或它们的组合组合使用。
激素阻断疗法包括使用阻断雌激素产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中,激素阻断疗法包括使用雌激素受体调节剂和/芳香酶抑制剂。雌激素受体调节剂包括三苯基乙烯衍生物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、3-羟基他莫昔芬、碘昔芬(idoxifene)、TAT-59(4-羟基他莫昔芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫昔芬的羧酸衍生物);非甾体雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬,LY353381(SERM3)和LY357489);甾体雌激素受体调节剂(例如ICI-182,780)。芳香酶抑制剂包括甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。甾体芳香酶抑制剂包括但不限于诸如依西美坦。非甾体芳香酶抑制剂包括但不限于诸如阿那曲唑和来曲唑。
化学治疗剂包括使用抗癌剂。
单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与选自以下的至少一种额外治疗剂组合使用:阿比特龙(abiraterone);阿巴瑞克(abarelix);阿霉素(adriamycin);放线菌素(actinomycin);阿维菌素(acivicin);阿柔比星(aclarubicin);盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride);阿克罗宁(acronine);阿多来新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);阿仑珠单抗(alemtuzumab);别嘌呤醇(allopurinol);阿利维甲酸(alitretinoin);六甲蜜胺(altretamine);安波霉素(ambomycin);乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate);氨鲁米特(aminoglutethimide);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);氨磷汀(amifostine);安吖啶(amsacrine);阿那曲唑(anastrozole);氨曲霉素(anthramycin);阿瑞吡坦(aprepitant);三氧化二砷(arsenictrioxide);天冬酰胺酶(asparaginase);曲林菌素(asperlin);阿扎胞苷(azacitidine);阿扎替派(azetepa);阿佐霉素(azotomycin);巴马司他(batimastat);盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride);苯佐替哌(benzodepa);贝伐珠单抗(bevacizumab);贝沙罗汀(bexarotene);比卡鲁胺(bicalutamide);盐酸比生群(bisantrene hydrochloride);二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate);比折来新(bizelesin);博来霉素(bleomycin);硫酸博来霉素(bleomycin sulfate);硼替佐米(bortezomib);布喹那钠(brequinar sodium);溴匹立明(bropirimine);白消安(busulfan);放线霉素C(cactinomycin);卡芦睾酮(calusterone);卡拉酰胺(caracemide);卡贝替姆(carbetimer);卡铂(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride);卡折来新(carzelesin);卡培他滨(capecitabine);西地芬戈(cedefingol);西妥昔单抗(cetuximab);苯丁酸氮芥(chlorambucil);西罗霉素(cirolemycin);顺铂(cisplatin);克拉屈滨(cladribine);氯法拉滨(clofarabine);甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate);环磷酰胺(cyclophosphamide);阿糖胞苷(cytarabine);达卡巴嗪(dacarbazine);达沙替尼(dasatinib);盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride);更生霉素(dactinomycin);达贝泊汀α(darbepoetinalfa);地西他滨(decitabine);地加瑞克(degarelix);地尼白介素毒素连接物(denileukin diftitox);右奥马铂(dexormaplatin);盐酸右雷佐生(dexrazoxanehydrochloride);地扎呱宁(dezaguanine);甲磺酸地扎呱宁(dezaguanine mesylate);地吖醌(diaziquone);多烯紫杉醇(docetaxel);多柔比星(doxorubicin);盐酸多柔比星(doxorubicin hydrochloride);屈洛昔芬(droloxifene);枸橼酸屈洛昔芬(droloxifenecitrate);丙酸倍他米松(dromostanolone propionate);达佐霉素(duazomycin);依达曲沙(edatrexate);盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride);伊沙芦星(elsamitrucin);艾曲波帕(eltrombopag olamine);恩洛铂(enloplatin);恩普氨酯(enpromate);依匹哌啶(epipropidine);盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride);阿法依泊汀(epoetin alfa);厄布洛唑(erbulozole);盐酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride);盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride);雌莫司汀(estramustine);雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium);依他硝唑(etanidazole);依托泊苷(etoposide);磷酸依托泊苷(etoposide phosphate);氯苯乙嘧胺(etoprine);依维莫司(everolimus);依西美坦(exemestane);盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride);法扎拉滨(fazarabine);芬维甲胺(fenretinide);非格司亭(filgrastim);氟尿苷(floxuridine);磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate);氟尿嘧啶(fluorouracil);氟西他滨(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星钠(fostriecin sodium);氟维司群;吉非替尼(gefitinib);吉西他滨(gemcitabine);盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrochloride);吉西他滨-顺铂(gemcitabine-cisplatin);吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin);乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate);乙酸组胺瑞林(histrelin acetate);羟基脲(hydroxyurea);盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride);异环磷酰胺(ifosfamide);iimofosine;替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan);伊达比星(idarubicin);异环磷酰胺(ifosfamide);甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate);咪喹莫特(imiquimod);白介素Il(包括重组白介素II或rlL2);干扰素α-2a;干扰素α-2b;干扰素α-n1;干扰素α-n3;干扰素β-l a;干扰素γ-l b;异丙铂(iproplatin);盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride);伊沙匹隆(ixabepilone);乙酸兰瑞肽(lanreotide acetate);拉帕替尼(lapatinib);来那度胺(lenalidomide);来曲唑(letrozole);乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate);亚叶酸钙(leucovorin calcium);乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate);左旋咪唑(levamisole);阿糖胞苷脂质体(liposomalcytarabine);盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride);洛美曲索钠(lometrexolsodium);洛莫司汀(lomustine);盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride);马索罗酚(masoprocol);美登素(maytansine);盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride);乙酸甲地孕酮(megestrol acetate);乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate);美法仑(melphalan);美诺立尔(menogaril);巯嘌呤(mercaptopurine);甲氨蝶呤(methotrexate);甲氨蝶呤钠(methotrexate sodium);甲氧沙林(methoxsalen);氯苯氨啶(metoprine);美乌替派(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米托克星(mitocarcin);丝裂红素(mitocromin);米托菌素(mitogillin);米托马星(mitomalcin);丝裂霉素C(mitomycin C);米托司培(mitosper);米托坦(mitotane);盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride);霉酚酸(mycophenolic acid);苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate);奈拉滨(nelarabine);尼洛替尼(nilotinib);诺考达唑(nocodazoie);若莫单抗(nofetumomab);诺加霉素(nogalamycin);奥法木单抗(ofatumumab);奥普瑞白介素(oprelvekin);奥马铂(ormaplatin);奥沙利铂(oxaliplatin);奥西舒仑(oxisuran);多西紫杉醇(paclitaxel);帕利夫明(palifermin);盐酸帕诺洛司琼(palonosetronhydrochloride);帕米磷酸盐(pamidronate);培非格司亭(pegfilgrastim);培美曲塞二钠(pemetrexed disodium);喷司他丁(pentostatin);帕尼单抗(panitumumab);盐酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride);培美曲塞二钠(pemetrexed disodium);普乐沙福(plerixafor);普拉曲沙(pralatrexate);培加帕酶(pegaspargase);佩里霉素(peliomycin);戊氮芥(pentamustine);硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate);过磷酰胺(perfosfamide);哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride);光神霉素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);卟吩姆钠(porfimer sodium);紫菜霉素(porfiromycin);泼尼莫司汀(prednimustine);盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride);嘌呤霉素(puromycin);盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride);吡唑呋喃菌素(pyrazofurin);奎纳克林(quinacrine);盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride);拉布立酶(rasburicase);重组HPV二价疫苗;重组HPV四价疫苗;利波腺苷(riboprine);洛太米特(rogletimide);利妥昔单抗(rituximab);罗米地辛(romidepsin);罗米司亭(romiplostim);沙芬戈(safingol);盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride);沙莫司亭(sargramostim);司莫司汀(semustine);辛曲秦(simtrazene);sipuleucel-T;索拉非尼(sorafenib);磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium);司帕索霉素(sparsomycin);盐酸螺锗(spirogermanium hydrochloride);螺莫司汀(spiromustine);螺铂(spiroplatin);链黑菌素(streptonigrin);链佐星(streptozocin);磺氯苯脲(sulofenur);苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate);他利霉素(talisomycin);他莫昔芬;枸橼酸他莫昔芬;替可加兰钠(tecogalan sodium);替加氟(tegafur);盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride);替莫唑胺(temozolomide);替莫卟吩(temoporfin);坦西莫司(temsirolimus);替尼泊苷(teniposide);替罗昔隆(teroxirone);睾内酯(testolactone);沙利度胺(thalidomide);硫咪嘌呤(thiamiprine);硫鸟嘌呤(thioguanine);塞替派(thiotepa);噻唑扶林(tiazofurin);替拉扎明(tirapazamine);盐酸托泊替康(topotecan hydrochloride);托瑞米芬(toremifene);托西莫单抗(tositumomab)和I131碘托西莫单抗;曲妥珠单抗(trastuzumab);乙酸曲托龙(trestolone acetate);维甲酸(tretinoin);磷酸曲西立滨(triciribine phosphate);三甲曲沙(trimetrexate);葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexateglucuronate);曲普瑞林(triptorelin);盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride);尿嘧啶氮芥(uracil mustard);乌瑞替派(uredepa);戊柔比星(valrubicin);伐普肽(vapreotide);维替泊芬(verteporfin);长春碱(vinblastine);硫酸长春碱(vinblastinesulfate);硫酸长春新碱(vincristine sulfate);长春地辛(vindesine);硫酸长春地辛(vindesine sulfate);硫酸长春匹定(vinepidine sulfate);硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate);硫酸环氧长春碱(vinleurosine sulfate);酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate);硫酸异长春碱(vinrosidine sulfate);硫酸长春利定(vinzolidine sulfate);伏立诺地(vorinostat);伏氯唑(vorozole);折尼铂(zeniplatin);净司他丁(zinostatin);唑来膦酸(zoledronic acid);或盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种选自以下化学治疗剂组合施用或配制:仅通过举例的方式,阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)、贝伐珠单抗、坦西莫司、西妥昔单抗、基于铂的化合物诸如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、紫杉醇、替莫唑胺、硫鸟嘌呤或包括激素(抗雌激素,抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)的药物类别、干扰素诸如α干扰素、氮芥诸如白消安或美法仑或氮芥、类视色素诸如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂诸如伊立替康或托泊替康、酪氨酸激酶抑制剂诸如吉非替尼或伊马替尼,或治疗由这种疗法诱导的体征或症状的药剂(包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)或屈大麻酚(dronabinol))。
在一个方面,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂施用或配制。在一些实施方案中,一种或多种抗癌剂为促细胞凋亡剂(proapoptoticagent)。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种:棉酚(gossypol)、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、多西紫杉醇和多利紫杉醇的类似物。具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也已显示具有由于稳定的微管而阻滞细胞处于G2-M期的能力,并且可用于与本文所述的化合物组合治疗癌症。
与式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用抗癌剂的其它实例包括丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)信号传导的抑制剂,例如,U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002;Syk抑制剂;mTOR抑制剂;和抗体(例如,rituxan)。
与式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的抗癌剂的其它实例包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。甾体芳香酶抑制剂包括但不限于依西美坦。非甾体芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑和来曲唑。在一些实施方案中,所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与CDK 4/6抑制组合施用。在一些实施方案中,所述CDK 4/6抑制剂为LEE011或LY283519。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂组合施用。在一些实施方案中,所述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂为为依维莫司、坦西莫司、BEZ235、BYL719、GDC-0032、BKM120、BGT226、GDC-0068、GDC-0980、GDC-0941、INK128(MLN0128)、INK1117、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、CU-906或CUDC-907。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)组合施用。在一些实施方案中,所述HDAC抑制剂为entinostat或mocetinostat。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与HER-2抑制剂组合施用。在一些实施方案中,所述HER-2抑制剂为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或TDM-1。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂组合施用。在一些实施方案中,所述EGFR抑制剂为拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(canertinib)、帕尼单抗、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、OSI-632、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼(afatinib)、MP-412、AEE-788、来那替尼(neratinib)、XL-647、达克替尼(dacomitinib)、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113或CO-1686。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与抗血管生成剂组合施用。在一些实施方案中,所述抗血管生成剂为VEGFR抑制剂。在一些实施方案中,所述抗血管生成剂为多激酶靶向剂。在一些实施方案中,所述抗血管生成剂为贝伐珠单抗、ABR-215050(他喹莫德(tasquinimod))、CHIR-258(多韦替尼(dovitinib))、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506、BMS-582664(布立尼布(brivanib))、RO-4929097、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布(cediranib))、索拉非尼、阿柏西普(aflibercept)、恩扎妥林(enzastaurin)、AG-013736(阿西替尼(axitinib))、GSK-786034(帕唑帕尼)、AP-23573或舒尼替尼。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与抗-PD-1剂组合施用。在一些实施方案中,所述抗-PD-1剂为MK-3475、纳武单抗(Nivolumab)、MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与AKT抑制剂组合施用。在一些实施方案中,所述AKT抑制剂为GDC-0068、MK-2206、AT7867、GSK2110183、命名为N-[(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的GSK2141795(WO 2008/098104)、GSK690693或命名为(S)-4-氨基-N-[1-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的AZD5363(Davies BR,et al(2012)Mol Canc Ther,11:873-887)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与多柔比星、环磷酰胺、卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇或顺铂组合施用。
与式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素,例如氮芥类(例如,氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(例如,白消安)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(达卡巴嗪等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如,甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如,阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如,巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
与式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如,长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如,依托泊苷)、抗生素(例如,柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如,L-天冬酰胺酶)或生物响应调节剂(例如,干扰素α)。
与式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥类(例如,氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺(ethylenimine)和甲基密胺(methylmelamine)(例如,六甲密胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如,白消安)、硝基脲类(例如,卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(decarbazine等)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与以下药剂组合用于治疗癌症:第二抗雌激素剂(例如,他莫昔芬)、抗雄激素剂(例如,比卡鲁胺、氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如,亮丙瑞林)。
可用于本文所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中的其它药剂包括铂配位络合物(例如,顺铂,卡铂)、蒽二酮(例如,米托蒽醌)、经取代的脲(例如,羟基脲)、甲基肼衍生物(例如,丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如,米托坦,氨鲁米特)。
由于稳定的微管而阻滞细胞处于G2-M期发挥作用的抗癌剂的实例包括但不限于以下上市药物或开发中的药物:厄布洛唑(Erbulozole)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)、长春新碱、NSC-639829、Discodermolide、ABT-751、Altorhyrtins(诸如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C))、Spongistatins(诸如Spongistatin 1、Spongistatin 2、Spongistatin3、Spongistatin 4、Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin8和Spongistatin 9))、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)、埃坡霉素类(诸如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟埃坡霉素、阿里他汀(Auristatin)PE)、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、诺斯卡品(Nascapine)、Hemiasterlin、Vanadocene acetylacetonate、Indanocine Eleutherobins(诸如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、Halichondrin B、Diazonamide A、Taccalonolide A、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
在一个方面,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与溶栓剂共同施用(例如,阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤溶酶原激活剂)、肝素、替扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如,达比加群酯(dabigatran etexilate))、Xa因子抑制剂(例如,磺达肝癸钠(fondaparinux)、draparinux、利伐沙班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel),LY640315)、西美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与止吐剂组合使用治疗可由使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐、抗癌剂和/或放射疗法导致的恶心或呕吐。
止吐剂包括但不限于:神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(诸如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼(tropisetron)、帕洛诺司琼和扎地司琼(zatisetron))、GABAB受体激动剂(诸如巴氯芬(baclofen))、皮质类固醇(诸如地塞米松(dexamethasone),泼尼松(prednisone),泼尼松龙(prednisolone)或其它)、多巴胺拮抗剂(诸如但不限于多潘立酮(domperidone)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、异丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide))、抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂,诸如但不限于赛克力嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、氯苯甲嗪(meclizine)、异丙嗪、羟嗪(hydroxyzine))、大麻素(诸如但不限于大麻(cannabis)、屈大麻酚(marinol)、屈大麻酚(dronabinol))和其它(诸如但不限于三甲氧苯甲酰胺(trimethobenzamide);姜、emetrol、丙泊酚(propofol))。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐,与用于治疗贫血的药剂组合使用。此种贫血治疗剂为例如连续红细胞生成受体激活剂(诸如依泊汀-α)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗中性粒细胞减少的药剂组合使用。可用于治疗中性粒细胞减少的药剂的实例包括但不限于调节中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子诸如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇施用。皮质类固醇包括但不限于:倍他米松(betamethasone),泼尼松()、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的伐唑(cortisone)、地夫可特(deflazacort)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮(desoxycortone)、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、丙酮化氟新龙(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone/cortisol)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙氢化可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢化可的松(hydrocortisone butyrate)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲基强的松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)和乌倍他索(ulobetasol)。
在一个实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与非甾体抗炎药(NSAID)组合施用于哺乳动物。NSAID包括但不限于:阿司匹林(aspirin)、水杨酸(salicylic acid)、龙胆酸(gentisic acid)、胆碱水杨酸镁(choline magnesiumsalicylate)、水杨酸胆碱(choline salicylate)、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(诸如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与镇痛剂共同施用。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法(或放疗)组合使用。放射疗法是用电离放射治疗癌症和其它疾病。放射疗法可用于治疗局部实体瘤,诸如皮肤、舌、喉、脑、乳腺、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它还可用于治疗白血病和淋巴瘤(分别为造血细胞和淋巴系统的癌症)。
用于向癌细胞递送放射的技术是将放射性植入物直接放置在肿瘤或体腔中。这称为内部放射疗法(近距离放射疗法、间质辐照和腔内辐照是内部放射疗法的类型)。使用内部放射疗法、放射剂量集中在小区域,并且患者住院若干天。内部放射疗法经常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
术语“放射疗法”或“电离放射”包括所有形式的放射,包括但不限于α、β和γ放射和紫外光。
在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种乳腺癌的额外治疗选择组合用于治疗乳腺癌。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与用于治疗乳腺癌的其它药剂组合使用,其包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类抗生素、铂类、氮芥、烷化剂、紫杉烷、核苷类似物、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和HSP90抑制剂。用于治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于氟维司群、他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、GDC0032、戈舍瑞林、亮丙瑞林、雷洛昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、巴多昔芬、顺铂、卡铂、卡培他滨、环磷酰胺、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、艾日布林、非格司亭、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、LEE011、LY2835219、米托蒽醌、甲氨蝶呤、紫杉醇、帕米磷酸盐、长春瑞滨、培非格司亭、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、贝伐珠单抗、坦西莫司和它们的组合,以及本文所述的其它药剂。用于治疗乳腺癌的额外的非限制性示例药剂在本文他处提供。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与乳腺癌手术组合使用。在一些实施方案中,乳腺癌手术包括乳房肿瘤切除术(lumpectomy)、乳房切除术(mastectomy)、前哨淋巴结活检(sentinel node biopsy)或腋窝淋巴结清扫术(axillarynode dissection)。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与放射疗法组合使用。在一些实施方案中,放射包括external beam radiation orbrachytherapy。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与激素疗法(即激素阻断疗法)组合使用。在一些实施方案中,激素疗法包括使用选择性雌激素受体调节剂(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制剂或氟维司群。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与去除卵巢的手术或使卵巢停止产生雌激素的药物组合使用。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与曲妥珠单抗、拉帕替尼或贝伐珠单抗组合使用。在一些实施方案中,式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或与骨形成药物(bone-building drug)组合使用以预防乳腺癌复发(例如唑来膦酸(Reclast,Zometa))。
GDC-0032,也称作taselisib(CAS登录号1282512-48-4,Genentech Inc.,),为磷酸肌醇3激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂。GDC-0032命名为2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺,且具有以下结构:
包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。GDC-0032可如WO 2011/036280、US 8242104和US 8343955中所述进行制备和表征。
GDC-0941,也称作pictilisib或pictrelisib(CAS登录号957054-30-7,GenentechInc.,Roche,RG-7321)是一种强效多靶标的I类(泛)PI3K同工型抑制剂。GDC-0941目前处于治疗晚期实体瘤的II期临床试验中。GDC-0941命名为4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(US 7781433;US 7750002;Folkes et al(2008)Jour.of Med.Chem.51(18):5522-5532),且具有以下结构:
包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
GDC-0068,也称作ipatasertib(CAS登录号1001264-89-6,Genentech Inc.,Roche,RG-7440)为在用于潜在口服治疗实体肿瘤的临床试验中靶向Akt1/2/3的高选择性泛-Akt抑制剂。GDC-0068命名为(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙-1-酮(US 8853199),且具有以下结构:
包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。
雌激素受体调节剂和化学治疗组合产品–体外活性
雌激素受体调节剂(ERM)化合物(包括但不限于表1、2和3中的那些)和示例性化学治疗的组合产品的细胞毒性或细胞抑制活性通过以下方式测量:在细胞培养基中建立增殖的哺乳动物肿瘤细胞系,添加测试化合物,细胞培养约6小时至约5天的时间;和测量细胞活力(实施例3)。使用基于细胞的体外测定来测量活力,即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和诱导细胞凋亡(半胱天冬酶活化)。
通过实施例7的细胞增殖测定来测量ERM化合物与化学治疗剂的组合产品的体外效力;可从Promega Corp.,Madison,WI商购获得的发光细胞活力测定。该均相测定方法基于鞘翅目荧光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表达(US 5583024;US5674713;US 5700670)并基于存在的ATP(代谢活性细胞的指示剂)的定量来确定培养物中活细胞的数目(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88;US 6602677)。以96或384孔格式进行测定,使其适合于自动化高通量筛选(HTS)(Cree et al(1995)AntiCancer Drugs 6:398-404)。均相测定操作包括将单一试剂(试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞清洗、去除培养基和多次移液步骤。在添加试剂和混合后10分钟内,系统在384孔格式中检测到少至15个细胞/孔。
通过针对肿瘤细胞系的测定(实施例3)测量ERM化合物与化学治疗剂的组合产品的抗增殖效果。建立测试化合物和组合产品的EC50值。体外细胞效能活性的范围可为约100nM至约10μM。
将ERM化合物和化学治疗剂针对特定细胞的个体测量的EC50值与组合EC50值进行比较。通过Chou和Talalay方法(Chou,T.and Talalay,P.(1984)Adv.Enzyme Regul.22:27-55)计算组合指数(CI)得分。小于约0.7的CI表示协同作用。0.8至1.2之间的CI表示加和性。大于1.2的CI表示拮抗作用。协同作用的强度根据Chou和Talalay评估。某些治疗组合产品在与包括乳腺癌细胞的肿瘤型细胞系的体外细胞增殖测定中显示令人惊讶和意想不到的协同作用的性质。其它组合产品未显示协同作用;并且仅显示加和性或拮抗作用。某些组合产品与一种或多种肿瘤类型有协同作用,但不与其它类型协同。在体外细胞增殖测定中证明的协同作用提供了预期在治疗人类患者的癌症中的相应协同作用的基础。
雌激素受体调节剂和化学治疗组合产品–体内肿瘤异种移植物活性
通过在啮齿类动物中植入癌细胞的同种异体移植物或异种移植物并用药物组合产品治疗荷瘤动物来体内测量ERM化合物和各种化学治疗剂的组合产品的功效。结果取决于细胞系、肿瘤细胞中存在或不存在某些突变、ERM化合物和化学治疗剂的施用顺序、给药方案和其它因素。用药物或对照(媒介物)处理受试小鼠,并监测数周或更长时间以测量肿瘤倍增、对数细胞杀伤和肿瘤抑制的时间(实施例4)。图23-26显示根据实施例8的方案用ERM化合物和各种化学治疗剂的组合产品处理的荷瘤小鼠处理后肿瘤体积随时间变化的图。
图1示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。媒介物(+)为含有炔雌醇的溶剂/缓冲液(0.1mg/kg)。媒介物(-)为不含有炔雌醇的溶剂/缓冲液。HCI-003乳腺肿瘤模型为PI3K纯合突变体并且对PI3K抑制非常敏感。ERM 1-3通过增加HCI-003中的肿瘤消退来增强GDC-0032的功效。
图2示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体,HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时38天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。HCI-005乳腺肿瘤模型为ESR1突变体和HER2+。ERM 1-3通过增加HCI-005中的肿瘤消退来增强GDC-0032的功效。
图3示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时27天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0032的组合产品。HCI-011乳腺肿瘤模型为PI3K突变体E545K。ERM1-3通过增加HCI-011中的肿瘤消退增强GDC-0032的功效。
图4示出一组8或9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以2mg/kg和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以30mg/kg和100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3(30mg/kg)和GDC-0032(2和5mg/kg)的组合产品。ERM 1-3通过增加TamR1中的肿瘤消退来增强GDC-0032的功效。在TamR1中,ERM1-3和GDC-0032的组合产品不比ERM1-3单一药剂抗肿瘤活性更有效。
图5示出一组7只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM1-3和GDC-0941的组合产品。ERM 1-3通过增加HCI-003中的肿瘤消退来增强GDC-0941的功效。
图6示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体和HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时40天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品。HCI-005乳腺肿瘤模型为ESR1突变体和HER2+。ERM 1-3通过增加HCI-005中的肿瘤消退来增强100mg/kg GDC-0941的功效。
图7示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时27天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品,以及来自表3的ERM 4-35。HCI-011乳腺肿瘤模型是PI3K突变体E545K。ERM 1-3通过增加HCI-011中的肿瘤消退来增强GDC-0941的功效。
图8示出一组8只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM1-3(30mg/kg)和GDC-0941的组合产品。ERM 1-3通过增加TamR1中的肿瘤消退来增强100mg/kg GDC-0032的功效。
图9示出一组7只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时41天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0068的组合产品,以及施用来自表3的ERM 4-35。ERM 1-3在100mg/kg的ERM 1-3通过增加HCI-003中的肿瘤消退来增强40mg/kg GDC-0068的功效。
图10示出一组10只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时23天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,施用ERM 1-3和GDC-0941的组合产品,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM4-34和GDC-0068的组合产品。ERM 1-3和GDC-0068的组合产品、ERM 4-34和GDC-0068的组合产品不比HCI-011中的每种单一药剂抗肿瘤活性更有效。
图11示出一组9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表1的雌激素受体调节剂(ERM)1-3,以及施用ERM 1-3(30mg/kg)和GDC-0068的组合产品。
图12示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA H1047R(PI3Kα)突变的HCI-003乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时35天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。HCI-003乳腺肿瘤模型为PI3K纯合突变体并且对PI3K抑制非常敏感。ERM 4-34通过增加肿瘤消退增强GDC-0032的功效。
图13示出一组8只携带包含ESR1L536P突变体,HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时38天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。HCI-005乳腺肿瘤模型为ESR1突变体和HER2+。在HCI-005中,ERM 4-34和GDC-0032的组合产品不比ERM 4-34单一药剂抗肿瘤活性更有效。
图14示出一组8只携带包含ESR1WT(野生型)和PIK3CA E545K(PI3Kα)突变的HCI-011乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34和GDC-0032的组合产品。HCI-011乳腺肿瘤模型为PI3K突变体E545K。在HCI-011中,ERM 4-34和GDC-0032的组合不比ERM 4-34单一药剂抗肿瘤活性更有效。
图15示出一组8或9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以2和5mg/kg施用PI3K抑制剂GDC-0032,以10mg/kg和100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 4-34(10mg/kg)和GDC-0032(2mg/kg)的组合产品。在TamR1中,ERM 4-34和GDC-0032的组合产品不比ERM 4-34单一药剂抗肿瘤活性更有效。
图16示出一组7只携带包含ESR1L536P突变体和HER2+的HCI-005乳腺肿瘤(BC PDX模型)异种移植物的免疫受损小鼠中历时42天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),以100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM 1-3(100mg/kg)和GDC-0941(100mg/kg)的组合产品。HCI-005乳腺肿瘤模型为ESR1突变体和HER2+。ERM 4-34通过增加HCI-005中的肿瘤消退来增强100mg/kg GDC-0941的功效。
图17示出一组8只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时25天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以50、100和150mg/kg施用pan-PI3K抑制剂GDC-0941,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM1-3(100mg/kg)和GDC-0941(100mg/kg)的组合产品。ERM 4-34通过增加TamR1中的肿瘤消退来增强100mg/kg GDC-0032的功效。
图18示出一组9只携带包含PIK3CA E545K(PI3Kα)突变和他莫昔芬抗性的TamR1乳腺肿瘤模型异种移植物的免疫受损小鼠中历时26天的拟合肿瘤体积变化:每日一次100微升(μl)PO(口服)施用媒介物(+)、媒介物(-),施用枸橼酸他莫昔芬,以20和40mg/kg施用AKT抑制剂GDC-0068,以100mg/kg施用来自表3的雌激素受体调节剂(ERM)4-34,以及施用ERM4-34(100mg/kg)和GDC-0068(40mg/kg)的组合产品。
实施例
提供这些实施例仅用于说明目的而非限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1:乳腺癌临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的乳腺癌临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合作为雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌的一线或二线治疗的功效,收集化合物可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物的药物动力学性质。
干预(Intervention):患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:主要结果测量:肿瘤响应和/或疾病控制。
次要结果测量:(a)副作用;(b)药物动力学性质;(c)在确定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例;(d)进展时间和总体生存;和(e)预示临床响应的生物标志物。
详细描述:每日一次或两次、单独或组合口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评价患者的癌症,以确定治疗是否有效。参与该研究将持续直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格(Eligibility):18岁及以上的女性受试者。
纳入标准:组织学或细胞学证实的浸润性乳腺癌,IV期疾病的诊断;由RECIST定义的至少一个可测量的目标病变(lesion),其先前没有用局部疗法进行治疗;绝经后状态;ER阳性乳腺癌;HER2-阴性乳腺癌;至多一种针对晚期或转移性疾病的先前激素疗法;ECOG体力状态0-1;预期寿命>12周;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前放射和从治疗相关毒性中恢复至少2周。
排除标准:HER2-阳性乳腺癌;转移性疾病的先期化学治疗方案;脑转移史或存在脑转移;同时进行研究药物治疗;先前的骨髓或干细胞移植;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;不受控制的感染;活动性出血或需要输血的出血史;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例2:子宫内膜癌临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的子宫内膜癌临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐单独或组合在治疗晚期或转移性子宫内膜癌中的功效,收集化合物可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物的药物动力学性质。
干预:患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:主要结果测量:肿瘤响应和/或疾病控制
次要结果测量:(a)副作用;(b)药物动力学性质;(c)在确定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例;(d)进展时间和总体生存;和(e)预示临床响应的生物标志物。
详细描述:每日一次或两次口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评价患者的癌症,以确定治疗是否有效。参与该研究将持续直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格:18岁及以上的女性受试者。
纳入标准:组织学或细胞学证实的晚期或转移性子宫内膜癌的诊断;由RECIST定义的至少一个可测量的目标病变,其先前没有用局部疗法进行治疗;激素受体阳性子宫内膜癌;ECOG体力状态0-1;预期寿命>12周;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前放射和从先前手术或治疗相关毒性中恢复至少2周。
排除标准:脑转移史或存在脑转移;同时进行研究药物治疗;先前的骨髓或干细胞移植;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;不受控制的感染;活动性出血或需要输血的出血史;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例3:卵巢癌临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的卵巢癌临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在治疗晚期卵巢癌中的功效,收集化合物可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物的药物动力学性质。
干预:患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:主要结果测量:肿瘤响应和/或疾病控制
次要结果测量:(a)副作用;(b)药物动力学性质;(c)在确定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例;(d)进展时间和总体生存;和(e)预示临床响应的生物标志物。
详细描述:每日一次或两次作为单一药剂或组合口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作(包括肿瘤标志物,例如,CA-125)和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评价患者的癌症,以确定治疗是否有效。参与该研究将持续直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格:18岁及以上的女性受试者。
纳入标准:组织学或细胞学证实的晚期卵巢癌的诊断;由RECIST定义的至少一个可测量的目标病变,其先前没有用局部疗法进行治疗;ER阳性卵巢癌;ECOG体力状态0-1;预期寿命>12周;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前放射和从先前手术或治疗相关毒性中恢复至少2周。
排除标准:脑转移史或存在脑转移;同时进行研究药物治疗;先前的骨髓或干细胞移植;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;不受控制的感染;活动性出血或需要输血的出血史;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例4:ER-阳性NSCLC临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的ER-阳性NSCLC临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在治疗晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的功效,收集化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物作为单一药剂或组合的药物动力学性质。
干预:患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:主要结果测量:肿瘤响应和/或疾病控制。
次要结果测量:(a)副作用;(b)药物动力学性质;(c)在确定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例;(d)进展时间和总体生存;和(e)预示临床响应的生物标志物。
详细描述:每日一次或两次作为单一药剂或组合口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作和任何副作用的评估。每12周用CT扫描或MRI重新评价患者的癌症,以确定治疗是否有效。参与该研究将持续直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格:18岁及以上的男性和女性受试者。
纳入标准:组织学或细胞学证实的晚期或转移性ER-阳性NSCLC的诊断;由RECIST定义的至少一个可测量的目标病变,其先前没有用局部疗法进行治疗;ECOG体力状态0-1;预期寿命>12周;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前放射和从先前手术或治疗相关毒性中恢复至少2周。
排除标准:脑转移史或存在脑转移;同时进行研究药物治疗;先前的骨髓或干细胞移植;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;不受控制的感染;活动性出血或需要输血的出血史;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例5:子宫内膜异位临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的子宫内膜异位临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在治疗具有症状性/重度子宫内膜异位的患者中的功效,收集化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物作为单一药剂或组合的药物动力学性质。
干预:患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:该研究的结果测量为症状改善和/或疼痛缓解和子宫内膜组织的皱缩(shrinkage)。
详细描述:每日一次或两次作为单一药剂或组合口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作和任何副作用的评估。
资格:18岁及以上的女性受试者。
纳入标准:症状性子宫内膜异位的诊断;绝经前或绝经后状态;ECOG体力状态0-1;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前手术或治疗相关毒性至少2周。
排除标准:怀孕或哺乳期;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;同时进行研究药物治疗;不受控制的感染;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例6:子宫平滑肌瘤临床试验
下文描述了在人类中涉及使用式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐的子宫平滑肌瘤临床试验的非限制性实例。
目的:该研究的目的在于评估式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一药剂或组合在治疗具有症状性子宫平滑肌瘤的患者中的功效,收集化合物作为单一药剂或组合可能引起的任何副作用的信息,并评价化合物作为单一药剂或组合的药物动力学性质。
干预:患者每日或每日两次施用作为单一药剂或组合的0.1-50mg/kg式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。
结果测量:该研究的结果测量为症状改善和/或疼痛缓解和平滑肌瘤的皱缩。
详细描述:每日一次或两次作为单一药剂或组合口服给予患者式(A)、(B)或(C)的化合物或其药学上可接受的盐。在每个给药周期之前,将进行身体检查、血液工作和任何副作用的评估。
资格:18岁及以上的女性受试者。
纳入标准:症状性子宫平滑肌瘤的诊断;绝经前或绝经后状态;ECOG体力状态0-1;适宜的肝和骨髓功能:AST<2.5x ULN;胆红素<1.5x ULN;ANC>1,500/ul;血小板计数>100,000/ul;正常的PT和PTT;从先前手术或治疗相关毒性至少2周。
排除标准:怀孕或哺乳期;过去5年内其它恶性肿瘤史,不包括治愈性治疗的原位宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌;同时进行研究药物治疗;不受控制的感染;活动性心脏病;严重的医疗或精神疾病。
实施例7体外细胞增殖测定
雌激素受体调节剂化合物和化学治疗化合物的功效通过采用以下实验方案的细胞增殖测定来测量(Mendoza et al(2002)Cancer Res.62:5485-5488)。
发光细胞活力测定是一种用于基于定量存在的ATP来确定培养物中活细胞数量的均相方法,其表明代谢活性细胞的存在。测定设计用于多孔板格式,使其成为自动化高通量筛选(HTS)、细胞增殖和细胞毒性测定的理想选择。均相测定操作涉及将单一试剂(试剂)直接添加至在补充有血清的培养基中培养的细胞中。不需要细胞清洗、去除培养基或多个移液步骤。Cell发光细胞活力测定,包括试剂和实验方案是可商购的(Promega Corp.,Madison,WI,Technical BulletinTB288)。
所述测定评估化合物进入细胞和抑制细胞增殖的能力。测定原理基于通过定量存在于均相测定中的ATP来确定存在的活细胞的数目,其中添加Cell 试剂导致细胞裂解并通过荧光素酶反应产生发光信号。发光信号与存在的ATP的量成比例。
操作:第1天-接种细胞板(来自Falcon#353962的384孔黑色、透明底部、微透明、有盖TC板),收获细胞,以每54μl每孔1000个细胞接种细胞至用于3天测定的384孔细胞板中。细胞培养基:RPMI或DMEM高葡萄糖、10%胎牛血清,2mM L-谷氨酰胺,P/S。在37℃,5%CO2温育O/N(过夜)。
第2天-向细胞添加药物,化合物稀释,DMSO板(系列1:2,9个点)。在96孔板的第二列加入20μl 10mM的化合物。使用来自Nunc(cat.#249946)的Precision Media Plates 96孔圆底聚丙烯板,跨板(10μl+20μl 100%DMSO)进行系列1:2共9个点(1:50稀释)。向所有孔中添加147μl培养基。使用(Caliper,a Perkin-Elmer Co.)将DMSO板中每个孔的3μl DMSO+化合物转移至培养基板上每个相应的孔中。对于2种药物组合研究,使用Rapidplate将DMSO板中每个孔的一种药物1.5μl DMSO+化合物转移至培养基板上每个相应的孔中。然后,转移另一种药物1.5μl至培养基板。
添加药物至细胞,细胞板(1:10稀释):直接添加6μl培养基+化合物至细胞(已经在细胞上的54μl培养基)。在不会经常打开的培养箱中在37℃,5%CO2温育3天。
第5天-在室温培养平板,解冻Cell Titer Glo缓冲液:从37℃除去细胞板并平衡至室温约30分钟。添加Cell缓冲液加入Cell底物(瓶到瓶)。向细胞的每个孔中添加30μl Cell试剂(Promega cat.#G7572)。在板振荡器上放置约30分钟。在Analyst HT板阅读器上读取发光(每孔半秒)。
细胞活力测定和组合测定:历经16小时将细胞以1000-2000细胞/孔接种在384孔板中。在第二天,在96孔板中在DMSO中制备9个系列1:2化合物稀释液。使用机器人(Zymark Corp.,Hopkinton,MA)将化合物进一步稀释至生长培养基中。然后将稀释的化合物一式四份添加至384孔细胞板的孔中,并在37℃和5%CO2温育。4天后,根据制造商的说明书使用Cell(Promega)通过发光测量活细胞的相对数,并在WallacMultilabel(PerkinElmer,Foster City)上读取。使用4.0软件(GraphPad,San Diego)计算EC50值。组合测定中的药物以4X EC50浓度开始给药。如果药物的EC50>2.5μM,使用的最高浓度为10μM。在所有测定中同时添加或分隔4小时添加(一个接一个)雌激素受体调节剂化合物和化学治疗剂。
额外的示例性体外细胞增殖测定包括以下步骤:
1.将培养基中含有约104个细胞(对于细胞系和肿瘤类型参见表3)的100μl细胞培养物的等分试样沉积在384孔不透明壁板的每个孔中。
2.准备含有培养基且不含细胞的对照孔。
3.将化合物添加至实验孔中并温育3-5天。
4.将板平衡至室温约30分钟。
5.添加与每个孔中存在的细胞培养基的体积等体积的试剂。
6.将内容物在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解。
7.将板在室温温育10分钟以稳定发光信号。
8.记录发光并在图中报告为RLU=相对发光单位。
9.使用Chou和Talalay组合方法并使用软件(Biosoft,Cambridge,UK)的剂量-效应分析进行分析,以获得组合指数(Combination Index)。
可选择地,将细胞以最佳密度接种在96孔板中并在测试化合物存在的情况下温育4天。随后将Alamar BlueTM添加至测定培养基中,将细胞温育6小时,然后在544nm激发,590nm发射读取。使用S形剂量响应曲线拟合计算EC50值。
可选择地,使用Cell 试剂(Promega Inc.,Madison,WI)在药物治疗48小时后分析增殖/活力。在所有活力测定中使用DMSO处理作为对照。使用XL拟合软件(IDBS,Alameda,CA)计算IC50值。
细胞系获自ATCC(American Type Culture Collection,Manassas,VA)或DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH,Braunschweig,DE)。将细胞在补充有10%胎牛血清、100单位/ml青霉素、2mM L-谷氨酰胺和100mg/ml链霉素(Life Technology,Grand Island,NY)的RPMI 1640培养基中在37℃在5%CO2培养。
实施例8体内小鼠肿瘤异种移植物功效
小鼠:雌性严重联合免疫缺陷小鼠(Fox ChaseC.B-17/IcrHsd,Harlan)或裸鼠(Taconic Farms,Harlan)为8至9周龄,并且在研究的第0天的BW范围为15.1至21.4克。将动物随意饲喂水(反渗透,1ppm Cl)和由18.0%粗蛋白、5.0%粗脂肪和5.0%粗纤维组成的NIH 31改良和辐照的Lab将小鼠安置在21-22℃(70-72℉)和40-60%湿度及12小时光照循环的静态微隔离器(static microisolator)中经辐照的bed-o’实验室动物垫料上。PRC特别遵守“实验动物护理和使用指南(Guide forCare and Use of Laboratory Animals)”关于约束、饲养、手术操作、饲料和流体调节以及兽医护理的建议。在PRC的动物护理和使用计划由实验动物保护国际评估和认证协会(theAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal CareInternational)(AAALAC)认证,确保遵守关于实验动物护理和使用的公认标准。
肿瘤植入:用癌细胞启动异种移植。将细胞在补充有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素、100μg/mL硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素的RPMI 1640培养基中培养。在指数生长期间收获细胞,并根据细胞系的倍增时间以5x106或10x106个细胞/mL的浓度重新混悬于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。将肿瘤细胞皮下植入右胁腹,并且当平均大小接近100至150mm3的目标范围时监测肿瘤生长。在肿瘤植入后21天(指定为研究的第0天),将小鼠分成四组,每组由10只小鼠组成,具有范围为75-172mm3的单个肿瘤体积和120-121mm3的组平均肿瘤体积(参见附录A)。使用下式计算体积:
肿瘤体积(mm3)=(w2x l)/2,其中w=肿瘤的宽度且l=肿瘤的长度(以mm为单位)。以假设1mg等于1mm3的肿瘤体积可估计肿瘤重量。
治疗剂:雌激素受体调节剂化合物和化学治疗剂通常由干粉制备,在室温储存,并且免受光照。在去离子水(“媒介物”)中的0.5%甲基纤维素:0.2%吐温80中每周制备药物剂量并在4℃储存。媒介物(+)为0.1mg/kg含有乙炔雌二醇(炔雌醇,EE2)的溶剂/缓冲液。媒介物(-)为不含乙炔雌二醇的溶剂/缓冲液。在给药的每一天通过用无菌盐水(0.9%NaCl)稀释储备液的等分试样制备化合物的剂量。配制所有剂量以每20克体重0.2mL体积(10mL/kg)递送所述mg/kg剂量。
治疗:将所有剂量按比例调整至单个动物的体重并通过每幅图中所示的途径提供。
终末点:以2维(长度和宽度)使用Ultra Cal IV卡尺(Model 54 10 111;FredV.Fowler Company)如下测量肿瘤体积:肿瘤体积(mm3)=(长度x宽度2)×0.5并使用Excelversion 11.2(Microsoft Corporation)进行分析。使用线性混合效应(LME)建模方法分析来自同一动物的肿瘤体积随时间的重复测量(Pinheiro J,et al.nlme:linear andnonlinear mixed effects models.R package version 3.1 92.2009;Tan N,etal.Clin.Cancer Res.2011;17(6):1394–1404)。该方法解决了由于在研究结束之前动物的任何非治疗相关的死亡所导致的重复测量和适度退出。使用三次回归样条(cubicregression spline)在每个剂量水平将非线性分布拟合到log2肿瘤体积的时间进程。然后,这些非线性分布与混合模型内的剂量相关。使用下式将作为媒介物对照的百分比的肿瘤生长抑制(%TGI)计算为相应剂量组每天相对于媒介物的拟合曲线下面积(AUC)的百分比:%TGI=100×(1-AUC剂量/AUC媒介物)。使用该式,TGI值为100%表示肿瘤停滞,TGI值>1%但<100%表示肿瘤生长延迟,且TGI值>100%表示肿瘤消退。将动物的部分响应(PR)定义为肿瘤消退>50%但起始肿瘤体积<100%。将完全响应(CR)定义为在研究的任一天100%肿瘤消退(即,无可测量的肿瘤)。
毒性:在研究的前五天每天称重动物并且此后每周两次称重。使用AdventurerAV812量表(Ohaus Corporation)测量动物体重。如下计算重量百分比变化百分比:体重变化(%)=[(重量第新的一天-重量第0天)/重量第0天]×100。经常观察小鼠并在观察时记录的任何不良的、治疗相关的副作用的明显体征和临床毒性体征。将可接受的毒性定义为在研究期间小于20%的组平均体重(BW)减轻,并且在10只治疗的动物中有不超过一只治疗相关的(TR)死亡。导致更大毒性的任何给药方案被认为高于最大耐受剂量(MTD)。若可归因于临床体征和/或尸检所证明的治疗副作用,则将死亡归类为TR,或者若归因于给药期间或最后一次给药的10天内的未知原因,则将死亡归类为TR。若没有证据表明死亡与治疗副作用相关,则将死亡归类为NTR。
尽管为了清楚理解的目的通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明,但是描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。通过引用的方式将本文引用的所有专利和科学文献的公开内容明确地整体并入本文。
Claims (39)
1.一种治疗性组合产品,其包含治疗有效量的选自式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂;
其中所述式(A)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
Rc为H或F;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
X为CH或N;且
n为0、1或2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述式(B)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
环C为
环D为苯基或噻吩基;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述式(C)的化合物具有以下结构:
其中,
R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(=O)R7、-S(=O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基;
每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3;
每个R6独立地选自H、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;
t为1或2;
或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。
2.一种用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其包含治疗有效量的选自式(A)、(B)或(C)的雌激素受体调节剂化合物和治疗有效量的第二治疗剂;
其中所述组合产品作为组合制剂或交替向患者施用;
其中所述式(A)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
Rb为C1-C6烷基或C3-C6环烷基;
Rc为H或F;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
X为CH或N;且
n为0、1或2,或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述式(B)的化合物具有以下结构:
其中,
Ra为-CO2H或选自以下的5元杂环
环C为
环D为苯基或噻吩基;
每个Rd独立地选自H、卤素、-CN、-ORe、-NHRe、-NReRf、-SRe、-S(=O)Rf、-S(=O)2Rf、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基;
每个Re独立地选自H、-C(=O)Rf、-C(=O)ORf、-C(=O)NHRf、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
每个Rf独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述式(C)的化合物具有以下结构:
其中,
R1为H、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R2为H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
R3为H、卤素、-CN、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-SR6、-S(=O)R7、-S(=O)2R7、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基;
每个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基;
每个R5为H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3;
每个R6独立地选自H、-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)NHR7、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代的或未经取代的苯基和经取代的或未经取代的单环杂芳基;
n为0、1或2;
t为1或2;
或其药学上可接受的盐或溶剂化物;
其中所述第二治疗剂为芳香酶抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂、CDK4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化学治疗剂或它们的任意组合。
3.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述治疗有效量的雌激素受体调节剂化合物和第二治疗剂作为组合制剂施用。
4.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述治疗有效量的雌激素受体调节剂化合物和第二治疗剂交替施用。
5.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中向所述患者施用雌激素受体调节剂化合物并随后施用所述第二治疗剂。
6.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中通过给药方案施用所述治疗性组合产品,其中所述治疗有效量的雌激素受体调节剂化合物以每日两次至每三周一次的范围施用,并且所述治疗有效量的第二治疗剂以每日两次至每三周一次的范围施用。
7.权利要求6的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述给药方案重复一次或多次。
8.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述雌激素受体调节剂化合物和第二治疗剂各自以每单位剂型约1mg至约1000mg的量施用。
9.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述雌激素受体调节剂化合物和第二治疗剂以约1:50至约50:1的重量比给药。
10.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述治疗性组合产品的施用产生协同效应。
11.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述ER相关疾病或病症为癌症。
12.权利要求11的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述癌症选自乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。
13.权利要求12的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述癌症表达选自E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R的PIK3CA突变体、K-ras突变体或PTEN突变体。
14.权利要求12的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述癌症为乳腺癌。
15.权利要求14的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述乳腺癌为转移性乳腺癌、激素抗性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌或HER2阴性乳腺癌。
16.权利要求14的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述乳腺癌对用芳香酶抑制剂治疗具有抗性。
17.权利要求16的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。
18.权利要求15的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述乳腺癌为Basal或Luminal亚型。
19.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述患者为绝经前或绝经后女性患者。
20.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述患者已经历一种或多种抗癌疗法失败。
21.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述第二治疗剂为磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂。
22.权利要求21的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR途径抑制剂为GDC-0032或GDC-0941。
23.权利要求21的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中在对所述患者施用所述治疗性组合产品之前从所述患者获得的生物样品已经被测试PIK3CA或PTEN突变状态,并且其中PIK3CA或PTEN突变状态指示所述患者对所述治疗性组合产品的治疗响应性。
24.权利要求21的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中通过在施用所述治疗性组合产品后测量功能性PI3K蛋白水平测试生物样品,其中功能性PI3K蛋白水平的变化表明所述患者将对所述治疗性组合产品具有抗性或响应。
25.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述第二治疗剂为AKT抑制剂。
26.权利要求25的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述AKT抑制剂为GDC-0068。
27.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述雌激素受体调节剂为具有以下结构的式(A-1)的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.权利要求27的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述雌激素受体调节剂为选自化合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11或1-12的式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.权利要求28的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中所述雌激素受体调节剂为1-3。
30.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中雌激素受体调节剂为选自2-1、2-2、2-3、2-4或2-5的式(B)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.权利要求2的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中式(C)的雌激素受体调节剂选自式(C-1)、(C-2)、(C-3)、(C-4)、(C-5)和(C-6),其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.权利要求31的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中雌激素受体调节剂为选自4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17、4-18、4-19、4-20、4-21、4-22、4-23、4-24、4-25、4-26、4-27、4-28、4-29、4-30、4-31、4-32、4-33、4-34、4-35的式(C)化合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.权利要求32的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中雌激素受体调节剂为4-34。
34.权利要求32的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品,其中雌激素受体调节剂为4-35。
35.一种药物组合物,其包含权利要求1至34中任一项的用于治疗ER相关疾病或病症的治疗性组合产品和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
36.权利要求1至34中任一项的治疗性组合产品在制备用于治疗ER相关疾病或病症的药物中的用途。
37.权利要求1至34中任一项的治疗性组合产品用于治疗ER相关疾病或病症的用途。
38.一种用于治疗患者的ER相关疾病或病症的方法,其包括向患者施用权利要求1至34中任一项的治疗性组合产品。
39.如上所述的发明。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN107973780A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途 |
CN111032627A (zh) * | 2017-09-25 | 2020-04-17 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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BR112015030595A2 (pt) | 2013-06-19 | 2017-07-25 | Seragon Pharmaceuticals Inc | moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos |
WO2014205138A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
SG11201607339VA (en) | 2014-03-13 | 2016-10-28 | Hoffmann La Roche | Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants |
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KR20230113416A (ko) | 2014-12-18 | 2023-07-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체조절제 및 이의 용도 |
US9845291B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
IL307981A (en) | 2015-04-29 | 2023-12-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Cancer treatment methods |
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IL255765B2 (en) | 2015-05-29 | 2023-10-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | 5-{[(1-(PHENYL/PYRIDYL)-2-PHENYL]-ETHEN-1-YL}-INDAZOLE compounds and their use |
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MX2018007079A (es) | 2015-12-09 | 2018-11-12 | The Board Of Trustees Of Univ Of Illinois | Reguladores a la baja del receptor de estrogeno selectivo de benzotiofeno. |
SG11201808363TA (en) * | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Luoxin Biotechnology Shanghai Co Ltd | Substituted-indole compounds as estrogen receptor degrading agent |
WO2017197036A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
US20180002344A1 (en) | 2016-06-16 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP2019520379A (ja) | 2016-07-01 | 2019-07-18 | ジー1 セラピューティクス, インコーポレイテッド | ピリミジン系の抗増殖剤 |
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WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
CN110267940A (zh) * | 2016-11-24 | 2019-09-20 | 卫材 R&D 管理有限公司 | 四取代的烯烃化合物和它们的用途 |
KR102425785B1 (ko) | 2016-11-28 | 2022-07-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 인다졸 유도체의 염 및 이의 결정 |
KR102173464B1 (ko) * | 2016-12-01 | 2020-11-04 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 |
MX2019008158A (es) | 2017-01-06 | 2019-12-09 | G1 Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer. |
US10208011B2 (en) | 2017-02-10 | 2019-02-19 | G1 Therapeutics, Inc. | Benzothiophene estrogen receptor modulators |
JP7219224B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-02-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 乳癌の治療のための組合せ療法 |
RU2019142591A (ru) | 2017-06-29 | 2021-07-29 | Г1 Терапьютикс, Инк. | Морфологические формы g1t38 и способы их получения |
US11179365B2 (en) | 2017-11-16 | 2021-11-23 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising LSZ102 and ribociclib |
WO2019106604A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination comprising lsz102 and alpelisib |
WO2019199891A1 (en) * | 2018-04-10 | 2019-10-17 | Duke University | Lasofoxifene treatment of breast cancer |
SG11202012171SA (en) | 2018-06-21 | 2021-01-28 | Hoffmann La Roche | Solid forms of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and processes for preparing fused tricyclic compounds comprising a substituted phenyl or pyridinyl moiety, including methods of their use |
CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
US20230109666A2 (en) * | 2019-07-07 | 2023-04-06 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Regimens of estrogen receptor antagonists |
CA3189841A1 (en) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Acer Therapeutics Inc. | Nk receptor antagonists for cancer patients |
CN114748480B (zh) * | 2021-01-08 | 2023-10-20 | 轩竹生物科技股份有限公司 | 一种预防和/或治疗癌症的药物组合物 |
WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
WO2024033513A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Diaccurate | Compounds for treating cancer |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110060605A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-10 | Quintiles Transnational Corp. | Methods for predicting responsiveness of a disease or disorder to a receptor tyrosine kinase inhibitor by analysis of mutations in pik3ca |
CN102939287A (zh) * | 2010-06-10 | 2013-02-20 | 亚拉冈制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
WO2013090836A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
CN103189361A (zh) * | 2010-09-16 | 2013-07-03 | 亚拉冈制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
WO2014205138A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
CL2007001165A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-01-25 | Hoffmann La Roche | 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares. |
US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
KR101428346B1 (ko) | 2009-09-28 | 2014-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤즈옥사제핀 pi3k 억제 화합물 및 사용 방법 |
MD20140054A2 (ro) * | 2011-12-16 | 2014-10-31 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Compuşi noi de benzopiran, compoziţii şi utilizări ale acestora |
CN104093402A (zh) * | 2012-01-31 | 2014-10-08 | 诺华股份有限公司 | Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用 |
SG11201405918XA (en) | 2012-03-20 | 2014-10-30 | Seragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
BR112014028376A2 (pt) * | 2012-06-08 | 2018-04-24 | Hoffmann La Roche | métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção |
KR101435193B1 (ko) | 2012-08-10 | 2014-09-01 | 주식회사 일광 | 자동차용 사이드 임팩트바 제조 방법 |
US9586952B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-07 | Genentech, Inc. | Polycyclic estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2014203132A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
BR112015030595A2 (pt) * | 2013-06-19 | 2017-07-25 | Seragon Pharmaceuticals Inc | moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos |
WO2014203129A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
-
2015
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2016
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110060605A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-10 | Quintiles Transnational Corp. | Methods for predicting responsiveness of a disease or disorder to a receptor tyrosine kinase inhibitor by analysis of mutations in pik3ca |
CN102939287A (zh) * | 2010-06-10 | 2013-02-20 | 亚拉冈制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
CN103189361A (zh) * | 2010-09-16 | 2013-07-03 | 亚拉冈制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
WO2013090836A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2014205138A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107973780A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途 |
CN107973780B (zh) * | 2016-10-21 | 2020-10-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种取代的烯烃类化合物及其制备方法和用途 |
CN111032627A (zh) * | 2017-09-25 | 2020-04-17 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法 |
CN111032627B (zh) * | 2017-09-25 | 2023-10-20 | 罗欣健康科技发展(北京)有限公司 | 一种雌激素受体抑制剂的晶型及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015136016A3 (en) | 2015-12-10 |
RU2016137122A (ru) | 2018-04-18 |
MA39741A (fr) | 2017-01-18 |
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CA2940576A1 (en) | 2015-09-17 |
ZA201605712B (en) | 2019-04-24 |
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US20150258080A1 (en) | 2015-09-17 |
WO2015136016A2 (en) | 2015-09-17 |
IL247254A0 (en) | 2016-09-29 |
EP3116497A2 (en) | 2017-01-18 |
RU2016137122A3 (zh) | 2018-10-19 |
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