CN104093717A

CN104093717A - 用于治疗细胞增殖性障碍的pak抑制剂

Info

Publication number: CN104093717A
Application number: CN201280066127.2A
Authority: CN
Inventors: D.坎普贝尔; S.G.杜隆
Original assignee: Ah Not's Clarke Xi Si Holding Co Ltd
Current assignee: Ah Not's Clarke Xi Si Holding Co Ltd; Afraxis Inc
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2014-10-08
Also published as: MX2014005292A; AR089175A1; MA35660B1; WO2013067423A1; AU2012327183A8; MX2014005296A; CR20140251A; IL232154A0; AU2012327183A1; JP2015501786A; WO2013067434A1; AU2012327187A1; SG11201401996TA; KR20140105451A; CA2854471A1; EP2773642A1; US20130116263A1; EP2773643A4; SG11201401914WA; CR20140250A

Abstract

本发明涉及PAK抑制剂以及利用PAK抑制剂治疗细胞增殖性障碍和/或CNS障碍的方法。

Description

用于治疗细胞增殖性障碍的PAK抑制剂

相关申请的交叉参考

本申请要求于2011年11月4日提交的美国临时申请No.61/555,902的优先权权益，其全部内容引入本文作为参考。

发明背景

癌症，也称为恶性肿瘤，其特征在于细胞的异常生长。存在100多种类型的癌症，包括乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症、白血病和淋巴瘤。癌症的症状随癌症的类型而有很大的变化。对癌症的治疗包括化学疗法、放射疗法和外科手术。

已将多种癌症与p21活化激酶的表达和/或活化的变化关联起来，而p21活化激酶在对细胞增殖、细胞极性、侵入和肌动蛋白细胞骨架组建进行控制的生长因子信号传导网络和致癌过程中发挥关键作用。此外，一些癌症，例如影响认知功能的那些癌症与树突棘形态学和/或密度的改变有关，所述树突棘为自神经元的树突干发起的膜性凸起物，所述神经元用作用于突触形成、维持和功能的高度特异性结构。

中枢神经系统(CNS)障碍，其特征在于各种使人虚弱的情感和认知损伤。例如，患有阿尔茨海默病的个体的临床症状是进行性认知退化。全世界大约2400万人患有痴呆，其中60％是由于阿尔茨海默病。

癌症和CNS障碍对于饱受其折磨的患者及其家庭的生活质量是毁灭性的。此外，癌症和CNS障碍给社会造成巨大的医疗保健负担。

发明内容

本文描述的是给药治疗有效量的本文所述的p21活化激酶(PAK)抑制剂，例如，PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6抑制剂来治疗患有细胞增殖性障碍的个体的化合物、组合物以及方法。丝氨酸/苏氨酸激酶的p21活化激酶(PAK)家族在生理学过程中起着枢纽作用，所述生理学过程包括运动、存活、有丝分裂、转录和翻译。PAK是进化上保守的且广泛表达于各种组织中，并且其在多种癌症类型中被异常表达和/或激活。在一些实施方案中，给药一种或多种I组PAK(PAK1、PAK2和/或PAK3)和/或II组PAK(PAK4、PAK5和/或PAK6)抑制剂以抑制异常细胞增殖。

本发明一个方面是具有式I、式II或式III结构的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为未取代的烷基或经以下基团取代的烷基：取代或未取代的氨基、酰基氨基、硝基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、芳基氧基、烷酰基氧基、酰胺基、酯基、烷酰基、氰基、芳基或杂芳基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的芳烷氧基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的杂环烷基烷基；螺-环烷基-杂环烷基；-亚烷基-S(＝O)R⁹；-亚烷基-S(＝O)₂R⁹；或-S(＝O)₂R⁹；

R³为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；

R⁴为通过R⁴的碳原子连接至环T或苯环的取代或未取代的杂芳基或为通过R⁴的碳原子连接至环T或苯环的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁵独立地为卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCH₂F、-OCF₂H、-CF₃、-SR⁸、-NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、-C(＝O)R⁹、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基；或取代或未取代的环烷基；或取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

各R⁹独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

各R¹⁰独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或两个R¹⁰，与它们所连接的原子一起形成杂环；和s为0-4。

一些实施方案是具有式I结构的化合物。

在一个实施方案中，具有式I结构的化合物具有式Ia的结构：

在另一个实施方案中，式I化合物具有式Ib结构：

其中s为0-3。

在一些实施方案中，式I化合物中的环T选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。

一些实施方案是具有式II结构的化合物。一些实施方案是具有式III结构的化合物。

在一个实施方案中，具有式III结构的化合物具有式IIIa结构：

其中s为0-3。

在另一个实施方案中，具有式III结构的化合物具有式IIIb结构：

其中s为0-2。

另一方面是具有式IV结构的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化合物

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为未取代的烷基或经以下取代的烷基：取代或未取代的氨基、酰基氨基、硝基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、芳基氧基、烷酰基氧基、酰胺基、酯基、烷酰基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的芳烷氧基；取代或未取代的杂烷基；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的环烷基烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的杂环烷基烷基；螺-环烷基-杂环烷基；-亚烷基-S(＝O)R⁹；-亚烷基-S(＝O)₂R⁹；或-S(＝O)₂R⁹；

R⁴为通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的6-元单环杂芳环、通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的二环杂芳环或通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

各R¹⁰独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环；和

s为0-4。

在一些实施方案中，式IV中的R⁴为取代或未取代的C-连接的6-元单环杂芳环或取代或未取代的C-连接的二环杂芳环。在一个实施方案中，R⁴选自吡啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R⁴为C-连接的杂环烷基。在一个实施方案中，该杂环烷基选自吡咯烷基，四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

在一些实施方案中，式I-IV中的各R⁵独立地选自卤素、-CN、-OH、-OCF₃、-OCF₃、-OCF₂H、-CF₃、-SR⁸、-N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基。

在一些实施方案中，式I-IV中的各R⁵独立地选自卤素、-N(R¹⁰)₂或取代或未取代的烷基。

在一些实施方案中，式I-IV中的s为0。在一些实施方案中，式I-IV中的s为1。在一些实施方案中，式I-IV中的s为2。

在一些实施方案中，式I-IV中的R³为H。在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的氨基。在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，该环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，该杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，该芳基为苯基。在另一个实施方案中，该杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R³为取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R²为取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的芳烷氧基。在一些实施方案中，式I-IV中的R²为未取代的烷基或经以下取代的烷基：取代或未取代的氨基、酰基氨基、硝基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、酰胺基、酯基、烷酰基、氰基、芳基或杂芳基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R²为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个优选实施方案中，该环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一个实施方案中，该杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R²为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。在一些实施方案中，式I-IV中的R²为螺-环烷基-杂环烷基。

在一些实施方案中，式I-IV中的R²为-亚烷基-S(＝O)R⁹或-亚烷基-S(＝O)₂R⁹。在一个实施方案中，该-亚烷基-为-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。

在一些实施方案中，式I-IV中的R²为-S(＝O)₂R⁹。

在一些实施方案中，式I-IV中的R¹为H。在一些实施方案中，式I-IV中的R¹为取代或未取代的烷基。

另一方面是化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

本文提供的是药物组合物，其包含治疗有效量的式I-IV化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，及其药学上可接受的载体，其中所述式I-IV化合物如本文所述。

在一些实施方案中，本文提供的是治疗细胞增殖性障碍的方法，其中该方法包括给药至有此需要的个体治疗有效量的本文所述的式I-IV化合物或含所述化合物及本文所述药学上可接受的载体的组合物。

在一些实施方案中，所述细胞增殖性障碍为癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、中枢神经系统癌症、肝癌、胃癌、胃肠癌、卵巢癌、白血病或淋巴瘤。在一个实施方案中，所述脑癌为成胶质细胞瘤。在另一个实施方案中，所述肺癌为间皮瘤。在另一个实施方案中，所述肾癌为肾细胞癌。在另一个实施方案中，所述中枢神经系统癌症为与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病有关的肿瘤。在另一实施方案中，所述与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤为神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经鞘瘤、室管膜细胞瘤、或脑膜瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为复发性癌症。在一些实施方案中，所述癌症为顽固性癌症。在一些实施方案中，所述癌症为恶性癌症。

在上述任一方法的实施方案中，所述方法进一步包括给药第二治疗药物，所述第二治疗药物缓解一种或多种与细胞增殖性障碍有关的症状。

在一些实施方案中，该第二治疗药物为抗癌治疗药物。在一些实施方案中，所述抗癌治疗药物选自促细胞凋亡剂、激酶抑制剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。在优选实施方案中，所述促细胞凋亡剂为细胞凋亡(IAP)蛋白的抑制剂的拮抗剂。在另一实施方案中，所述IAP蛋白拮抗剂为BV6或G-416。在另一个实施方案中，所述激酶抑制剂为吉非替尼、U0126、达沙替尼、尼洛替尼、Akt VIII或伊马替尼。在另一个实施方案中，所述受体抑制剂为阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、ranibixumab、凡德他尼或ZD6474。

尽管本申请公开的是式I-IV化合物和组合物，但描述于同时提交的PCT申请(Docket No.36367-724.602)中的其他化合物，例如式I-IV化合物(其中R₂为经以下取代的烷基：羟基、甲氧基、巯基、硫代甲氧基和卤素)也适用于本文所述的治疗增殖性障碍的方法。尽管那些化合物(在同时提交的PCT申请中公开的化合物)不是本发明针对化合物或化学组合物所披露内容的一部分，但却是本发明针对治疗增殖性障碍的方法所披露内容的一部分。

在一些实施方案中，本文提供治疗细胞增殖性障碍的方法，其中所述方法包括给药有此需要的个体治疗有效量的具有式A、式B或式C结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、螺-环烷基-杂环烷基、-亚烷基-S(＝O)R⁹、-亚烷基-S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂R⁹；

各R⁸独立地为H或R⁹；

在一些实施方案中，所述细胞增殖性障碍是癌症。在一些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、结肠直肠癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、中枢神经系统癌症、肝癌、胃癌、胃肠癌、卵巢癌、白血病或淋巴瘤。在优选实施方案中，所述脑癌为成胶质细胞瘤。在另一个实施方案中，所述肺癌为间皮瘤。在另一个实施方案中，所述肾癌为肾细胞癌。在另一个实施方案中，所述中枢神经系统癌症为与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病有关的肿瘤。在另一实施方案中，所述与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤为神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经鞘瘤、室管膜细胞瘤、或脑膜瘤。

在上述任一方法的一些实施方案中，所述方法还包括给药第二治疗药物，所述第二治疗药物缓解一种或多种与细胞增殖性障碍有关的症状。

在一些实施方案中，所述第二治疗药物为抗癌治疗药物。在一些实施方案中，所述抗癌治疗药物选自促细胞凋亡剂、激酶抑制剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述促细胞凋亡剂为细胞凋亡(IAP)蛋白的抑制剂的拮抗剂。在另一实施方案中，所述IAP蛋白拮抗剂为BV6或G-416。在另一个实施方案中，所述激酶抑制剂为吉非替尼、U0126、达沙替尼、尼洛替尼、Akt VIII或伊马替尼。在另一个实施方案中，所述受体抑制剂为阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、ranibixumab、凡德他尼或ZD6474。

附图简述

本发明的特征具体描述在所附权利要求书中。通过参考下面详细描述的说明书和附图来更好的理解本发明的特征和优点，本说明书提供了采用了本发明原理的实例性实施方案，其中：

图1描述了树突棘的示例性形状。

图2描述了小分子PAK抑制剂对树突棘头部直径的调节。

图3描述了小分子PAK抑制剂对树突棘长度的调节。

发明详述

在一些实施方案中，本文提供的是式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R⁴为通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂芳基或为通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

各R¹⁰独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或两个R¹⁰，与它们所连接的原子一起形成杂环；和

s为0-4。

一个实施方案为式I化合物，其中环T为芳基。在一个实施方案中，芳基为苯基。在另一个实施方案中，芳基为萘。

一个实施方案为式I化合物，其中环T选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，环T为吡咯基。在一些实施方案中，环T为呋喃基。在一些实施方案中，环T为噻吩基。在一些实施方案中，环T为吡唑基。在一些实施方案中，环T为咪唑基。在一些实施方案中，环T为异唑基。在一些实施方案中，环T为唑基。在一些实施方案中，环T为异噻唑基。在一些实施方案中，环T为噻唑基。在一些实施方案中，环T为1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，环T为1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为四唑基。在一些实施方案中，环T为吡啶基。在一些实施方案中，环T为哒嗪基。在一些实施方案中，环T为嘧啶基。在一些实施方案中，环T为吡嗪基。在一些实施方案中，环T为三嗪基。在一些实施方案中，环T为吲哚基。在一些实施方案中，环T为苯并呋喃基。在一些实施方案中，环T为苯并咪唑基。在一些实施方案中，环T为吲唑基。在一些实施方案中，环T为吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，环T为咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式I化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

一个实施方案为式I化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式I化合物，其中R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

另一实施方案为具有式Ia结构的式I化合物：

其中环T、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和s如前所述。

另一实施方案为具有式Ib结构的式I化合物：

其中环T、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-3。

另一实施方案为具有式Ic结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R⁴为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂芳基或通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

一个实施方案为式Ic化合物，其中环T为芳基。在优选实施方案中，芳基为苯基。在另一个优选实施方案中，芳基为萘。

一个实施方案为式Ic化合物，其中环T选自：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，环T为吡咯基。在一些实施方案中，环T为呋喃基。在一些实施方案中，环T为噻吩基。在一些实施方案中，环T为吡唑基。在一些实施方案中，环T为咪唑基。在一些实施方案中，环T为异唑基。在一些实施方案中，环T为唑基。在一些实施方案中，环T为异噻唑基。在一些实施方案中，环T为噻唑基。在一些实施方案中，环T为1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，环T为1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为四唑基。在一些实施方案中，环T为吡啶基。在一些实施方案中，环T为哒嗪基。在一些实施方案中，环T为嘧啶基。在一些实施方案中，环T为吡嗪基。在一些实施方案中，环T为三嗪基。在一些实施方案中，环T为吲哚基。在一些实施方案中，环T为苯并呋喃基。在一些实施方案中，环T为苯并咪唑基。在一些实施方案中，环T为吲唑基。在一些实施方案中，环T为吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，环T为咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

一个实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

另一实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为取代或未取代的环烷基。在另一实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，R⁴为环戊基。在另一实施方案中，R⁴为环己基。

另一实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为取代或未取代的芳基。另一实施方案为式Ic化合物，其中R⁴为取代或未取代的苯基。

另一实施方案是具有式II结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R⁴为通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的杂芳基或通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为式II化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

一个实施方案为式II化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式II化合物，其中R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在另一实施方案中，是具有式III结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为式III化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

一个实施方案为式III化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式III化合物，其中R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIIa结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-3。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIIb结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴如前所述且R⁵为卤素。在这个实施方案中的一个优选实施方案中，所述卤素为–Cl。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIIc结构：

其中R¹、R²、R³、R⁵如前所述，R⁴为通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的杂芳基。在这个实施方案中的一个优选实施方案中，R⁴为取代或未取代的二嗪基、吡啶基或二唑基。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIId结构：

其中R¹、R²、R³如前所述，R⁴为通过R⁴的碳原子连接至苯环的取代或未取代的杂芳基，且R⁵为卤素。在这个实施方案中的一个优选实施方案中，所述卤素为-Cl。在这个实施方案中的另一个优选实施方案中，R⁴为取代或未取代的二嗪基、吡啶基或二唑基。在这个实施方案中的另一优选实施方案中，所述卤素为-Cl且R⁴为取代或未取代的二嗪基、吡啶基或二唑基。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIIe结构：

其中R¹、R²、R⁴、R⁵如前所述。

另一实施方案为式III化合物，其具有式IIIf结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-2。

另一实施方案为具有式IV结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为式IV化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

另一实施方案为式IV化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的6-元单环杂芳环。在一些实施方案中，R⁴选自C-连接的吡啶、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基和C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。

另一实施方案为式IV化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的二环杂芳环。在一些实施方案中，R⁴选自C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

另一实施方案为式IV化合物，其中R⁴为C-连接的6-元单环杂芳环，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

另一实施方案为式IV化合物，其中R⁴为C-连接的二环杂芳环，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在前述任一实施方案的其它实施方案中，各R⁵独立地为卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCH₂F、-OCF₂H、-CF₃、-SR⁸、-NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、-C(＝O)R⁹、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基或取代或未取代的杂环烷基；或取代或未取代的环烷基；或取代或未取代的芳基；或取代或未取代的杂芳基。在另一实施方案中，各R⁵独立地为卤素、-CN、-NO₂、-OH、-OCF₃、-OCH₂F、-OCF₂H、-CF₃、-SR⁸、-NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁹、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基。还在另一实施方案中，各R⁵独立地为卤素、-N(R¹⁰)₂或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R⁵为卤素。在一些实施方案中，R⁵为氟。在一些实施方案中，R⁵为氯。在一些实施方案中，R⁵为-N(R¹⁰)₂。在一些实施方案中，R⁵为二甲氨基。在一些实施方案中，R⁵为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R⁵为甲基。在一些实施方案中，R⁵为乙基。在一些实施方案中，R⁵为丙基。在一些实施方案中，R⁵为异丙基。

在前述任一实施方案的其它实施方案中，s为0。在前述任一实施方案的另一实施方案中，s为1。在前述任一实施方案的另一实施方案中，s为2。

在前述任一实施方案的其它实施方案中，R³为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基。在另一实施方案中，R³为H。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的氨基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的烷基。在另一实施方案中，R³为甲基。在另一实施方案中，R³为乙基。在另一实施方案中，R³为丙基。在另一实施方案中，R³为异丙基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的烷氧基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的甲氧基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的乙氧基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的氨基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的杂烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R³为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的环烷基。在另一实施方案中，R³为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的环烷基烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的杂环烷基烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的芳基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的苯基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的芳烷基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的杂芳基。在另一实施方案中，R³为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。在另一实施方案中，R³为取代或未取代的杂芳基烷基。

在前述任一实施方案的另一实施方案中，R²为未取代的烷基。在另一实施方案中，R²为经以下取代的烷基：取代或未取代的氨基、酰基氨基、硝基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、芳基氧基、烷酰基氧基、酰胺基、酯基、烷酰基、氰基、芳基或杂芳基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的芳烷氧基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。在另一实施方案中，R²为螺-环烷基-杂环烷基。在另一实施方案中，R²为-亚烷基-S(＝O)R⁹或-亚烷基-S(＝O)₂R⁹。在另一实施方案中，R²为-亚烷基-S(＝O)R⁹，其中亚烷基为-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。在另一实施方案中，R²为-亚烷基-S(＝O)₂R⁹，其中亚烷基为-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。在另一实施方案中，R²为甲基。在另一实施方案中，R²为乙基。在另一实施方案中，R²为丙基。在另一实施方案中，R²为异丙基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的环烷基。在另一实施方案中，R²为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在另一实施方案中，R²为取代或未取代的杂环烷基。在另一实施方案中，R²为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在另一实施方案中，R²为-S(＝O)₂R⁹。

在前述任一实施方案的另一实施方案中，R¹为H。在任一前述实施方案的另一实施方案中，R¹为取代或未取代的烷基。在另一实施方案中，R¹为甲基。在另一实施方案中，R¹为乙基。在另一实施方案中，R¹为丙基。在另一实施方案中，R¹为异丙基。

另一方面为化合物，其具有下列结构：

或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

另一实施方案为具有式V结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、螺-环烷基-杂环烷基、-亚烷基-S(＝O)R⁹、-亚烷基-S(＝O)₂R⁹或-S(＝O)₂R⁹；

R³为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基，取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂芳基烷基；

R⁴为-S(＝O)R⁹、(R)-S(＝O)R⁹、(S)-S(＝O)R⁹或-S(＝O)₂R⁹。

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为具有式VI结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、螺-环烷基-杂环烷基、-亚烷基-S(＝O)R⁹、-亚烷基-S(＝O)₂R⁹或-S(＝O)₂R⁹；

R⁴为-S(＝O)R⁹、(R)-S(＝O)R⁹、(S)-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂芳基或通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为具有式VII结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

另一实施方案为具有式VIII结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

尽管本发明针对式I-IV描述了化合物和组合物，但是描述于同时提交的PCT申请(Docket No.36367-724.602)中的其它化合物(例如式I-IV化合物，其中R₂为经以下取代的烷基：羟基、甲氧基、巯基、硫代甲氧基和卤素)也适用于本文所述的治疗增殖性障碍的方法。尽管那些化合物(在同时提交的PCT申请中公开的化合物)不是本发明针对化合物或化学组合物所描述内容的一部分，但却是本发明针对治疗增殖性障碍的方法所描述内容的一部分。

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

各R¹⁰独立地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或两个R¹⁰与它们所连接的原子一起形成杂环；和s为0-4。

在治疗细胞增殖性障碍的方法的一些实施方案中，所述化合物具有式A的结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R⁴为通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂芳基或通过R⁴的碳原子连接至环T的取代或未取代的杂环烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

一个实施方案为式A化合物，其中环T为芳基。在一个实施方案中，芳基为苯基。在另一个实施方案中，芳基为萘。

在一个实施方案中，式A的环T选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，环T为吡咯基。在一些实施方案中，环T为呋喃基。在一些实施方案中，环T为噻吩基。在一些实施方案中，环T为吡唑基。在一些实施方案中，环T为咪唑基。在一些实施方案中，环T为异唑基。在一些实施方案中，环T为唑基。在一些实施方案中，环T为异噻唑基。在一些实施方案中，环T为噻唑基。在一些实施方案中，环T为1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，环T为1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为四唑基。在一些实施方案中，环T为吡啶基。在一些实施方案中，环T为哒嗪基。在一些实施方案中，环T为嘧啶基。在一些实施方案中，环T为吡嗪基。在一些实施方案中，环T为三嗪基。在一些实施方案中，环T为吲哚基。在一些实施方案中，环T为苯并呋喃基。在一些实施方案中，环T为苯并咪唑基。在一些实施方案中，环T为吲唑基。在一些实施方案中，环T为吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，环T为咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式A中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

在一个实施方案中，式A中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式A中的R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在另一实施方案中，所述式A化合物具有式A1的结构：

其中环T、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和s如前所述。

在另一实施方案中，所述式A化合物具有式A2结构：

其中环T、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-3。

在另一实施方案中，所述式A化合物具有式A3结构：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、螺-环烷基-杂环烷基、-亚烷基-S(＝O)R⁹、-亚烷基-S(＝O)₂R⁹或-S(＝O)₂R⁹；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

一个实施方案为式A3化合物，其中环T为芳基。在一个实施方案中，芳基为苯基。在另一个实施方案中，芳基为萘。

在一个实施方案中，式A3中的环T选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，环T为吡咯基。在一些实施方案中，环T为呋喃基。在一些实施方案中，环T为噻吩基。在一些实施方案中，环T为吡唑基。在一些实施方案中，环T为咪唑基。在一些实施方案中，环T为异唑基。在一些实施方案中，环T为唑基。在一些实施方案中，环T为异噻唑基。在一些实施方案中，环T为噻唑基。在一些实施方案中，环T为1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，环T为1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，环T为1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，环T为四唑基。在一些实施方案中，环T为吡啶基。在一些实施方案中，环T为哒嗪基。在一些实施方案中，环T为嘧啶基。在一些实施方案中，环T为吡嗪基。在一些实施方案中，环T为三嗪基。在一些实施方案中，环T为吲哚基。在一些实施方案中，环T为苯并呋喃基。在一些实施方案中，环T为苯并咪唑基。在一些实施方案中，环T为吲唑基。在一些实施方案中，环T为吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，环T为咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式A3中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

在另一实施方案中，式A3中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，其中式A3中的R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在另一实施方案中，式A3中的R⁴为取代或未取代的环烷基。在另一实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一实施方案中，R⁴为环戊基。在另一实施方案中，R⁴为环己基。

在另一实施方案中，式A3中的R⁴为取代或未取代的芳基。在另一实施方案中，式A3中的R⁴为取代或未取代的苯基。

在治疗细胞增殖性障碍的方法的一些实施方案中，所述化合物具有式B的结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

在一个实施方案中，式B中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

在另一实施方案中，式B中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式B中的R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在治疗细胞增殖性障碍的方法的一些实施方案中，所述化合物具有式C结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

在一个实施方案中，式C中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

在另一实施方案中，式C中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂芳基。在一个实施方案中，R⁴选自C-连接的吡咯基、C-连接的呋喃基、C-连接的噻吩基、C-连接的吡唑基、C-连接的咪唑基、C-连接的异唑基、C-连接的唑基、C-连接的异噻唑基、C-连接的噻唑基、C-连接的1,2,3-三唑基、C-连接的1,3,4-三唑基、C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基、C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基、C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基、C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基、C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基、C-连接的四唑基、C-连接的吡啶基、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基、C-连接的三嗪基、C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻吩基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的异噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的噻唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,2,3-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1,3,4-三唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-氧杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,3-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-2,5-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的1-硫杂-3,4-二唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的四唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式C中的R⁴为C-连接的杂芳基，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在另一实施方案中，所述式C化合物具有式C1结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-3。

在另一实施方案中，所述式C化合物具有式C2结构：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵如前所述且s为0-2。

在治疗细胞增殖性障碍的方法的一些实施方案中，所述化合物具有式D结构或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

在一个实施方案中，式D中的R⁴为取代或未取代的C-连接的杂环烷基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吡咯烷基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢呋喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌啶基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢吡喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为四氢噻喃基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为吗啉基。在一些实施方案中，所述C-连接的杂环烷基为哌嗪基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂环烷基被至少一个C₁-C₆烷基或卤素取代。在另一实施方案中，所述C₁-C₆烷基为甲基、乙基或正丙基。

在另一实施方案中，式D中的R⁴为取代或未取代的C-连接的6-元单环杂芳环。在一些实施方案中，R⁴选自C-连接的吡啶、C-连接的哒嗪基、C-连接的嘧啶基、C-连接的吡嗪基和C-连接的三嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的哒嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的嘧啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的三嗪基。

在另一实施方案中，式D中的R⁴为取代或未取代的C-连接的二环杂芳环。在一些实施方案中，R⁴选自C-连接的吲哚基、C-连接的苯并呋喃基、C-连接的苯并咪唑基、C-连接的吲唑基、C-连接的吡咯并吡啶基和C-连接的咪唑并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲哚基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并呋喃基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的苯并咪唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吲唑基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的吡咯并吡啶基。在一些实施方案中，R⁴为C-连接的咪唑并吡啶基。

在另一实施方案中，式D中的R⁴为C-连接的6-元单环杂芳环，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在另一实施方案中，式D中的R⁴为C-连接的二环杂芳环，其被至少一个选自以下的基团取代：卤素、-CN、-NO₂、-OH、-SR⁸、-S(＝O)R⁹、-S(＝O)₂R⁹、NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、-S(＝O)₂N(R¹⁰)₂、-C(＝O)R⁸、-OC(＝O)R⁹、-CO₂R¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-C(＝O)N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰C(＝O)R¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)OR¹⁰、-NR¹⁰C(＝O)N(R¹⁰)₂、-OR¹⁰、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。在一个实施方案中，所述C-连接的杂芳基被C₁-C₆烷基取代。在另一实施方案中，C₁-C₆烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被甲基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被乙基取代。在另一实施方案中，所述C-连接的杂芳基被正丙基或异丙基取代。

在治疗细胞增殖性障碍的方法的一些实施方案中，具有式A结构的所述化合物选自：

在一些实施方案中，本申请描述的化合物具有一个或多个手性中心。因此，本申请包括所有立体异构体。在各个实施方案中，本申请描述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解的是，本申请描述的化合物包括具有本申请所述治疗有用性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或它们的组合。光学活性形式的制备以任意适当的方式来实现，包括但不限于通过重结晶技术对外消旋形式进行拆分、由光学活性原料来合成、手性合成或使用手性固定相来进行色谱分离。在一些实施方案中，一种或多种异构体的混合物用作本申请描述的治疗化合物。在一些实施方案中，本申请描述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物通过任意手段来制备，包括对映异构体选择性合成和/或对对映异构体和/或非对映异构体的混合物进行分离。化合物及其异构体的拆分通过任意手段来实现，包括但不限于化学法、酶法、分步结晶、蒸馏、色谱等。

在各个实施方案中，本申请描述的药用盐包括但不限于硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、六氟磷酸盐、枸橼酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、氨芪磺酸盐、扑酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等。另外，药用盐包括但不限于碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、铵盐等。

本申请描述的化合物还包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被与在自然界中通常发现的原子具有相同原子数但不同原子量或质量数的原子所代替。适于包含在本申请所述化合物中的同位素的实例包括但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、³⁶CI、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³⁵S等。在一些实施方案中，经同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。在一些实施方案中，用较重的同位素例如氘进行的代替得到由于较大的代谢稳定性而带来的一些治疗益处(例如体内半衰期的延长或剂量需求的降低)。在一些实施方案中，用正电子发射同位素例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N进行的代替在用于检查底物受体占据的正电子发射层析术(PET)研究中是有用的。经同位素标记的化合物通过任意适当的方法或使用经适当同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂来制备。

本申请描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本申请描述的和在例如以下文献中描述的技术和物质来合成：Fieser和Fieser’sReagents for Organic Synthesis，Volumes1-17(John Wiley和Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes1-40(JohnWiley和Sons，1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)，March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版.，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第四版.，Vols.A和B(Plenum2000，2001)，and Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS第三版，(Wiley1999)(全部引入本文作为参考)。为了引入在本申请提供的化学式中发现的各种基团，通过使用适当的试剂和条件对用于制备本申请所述化合物的一般方法进行调整。作为指导，使用以下合成方法。

本申请描述的化合物使用任意适当的操作由商购化合物开始来合成或使用本申请描述的操作来制备。

通过使亲电试剂与亲核试剂反应来形成共价连接物

使用各种亲电试剂和/或亲核试剂对本申请描述的化合物进行修饰以形成新的官能团或取代基。题目为“共价连接物及其前体的实例”的表A列举了就共价连接物和得到共价连接物的前体官能团所选择的非限制性实例。表A指出了可用于得到共价连接物的各种亲电试剂与亲核试剂的组合。前体官能团被显示为亲电基团和亲核基团。

表A：共价连接物及其前体的实例

共价连接物产物	亲电试剂	亲核试剂
			酰胺	活化酯	胺/苯胺
酰胺	酰基叠氮	胺/苯胺
			酰胺	酰卤	胺/苯胺
酯	酰卤	醇/苯酚
			酯	酰基腈	醇/苯酚
酰胺	酰基腈	胺/苯胺
			亚胺	醛	胺/苯胺
腙	醛或酮	肼
			肟	醛或酮	羟胺
烷基胺	烷基卤化物	胺/苯胺
			酯	烷基卤化物	羧酸
硫醚	烷基卤化物	硫醇
			醚	烷基卤化物	醇/苯酚
硫醚	烷基磺酸酯	硫醇
			酯	烷基磺酸酯	羧酸
醚	烷基磺酸酯	醇/苯酚
			酯	酸酐	醇/苯酚
酰胺	酸酐	胺/苯胺
			苯硫酚	芳基卤化物	硫醇
芳基胺	芳基卤化物	胺
			硫醚	氮丙啶	硫醇
硼酸酯	硼酸	二醇
			酰胺	羧酸	胺/苯胺
酯	羧酸	醇

共价连接物产物	亲电试剂	亲核试剂
			肼	酰肼	羧酸
N-酰基脲或酸酐	碳二亚胺	羧酸
			酯	重氮烷	羧酸
硫醚	环氧化物	硫醇
			硫醚	卤代乙酰胺	硫醇
氨基三嗪	卤代三嗪	胺/苯胺
			三嗪基醚	卤代三嗪	醇/苯酚
脒	亚氨基酯	胺/苯胺
			脲	异氰酸酯	胺/苯胺
尿烷	异氰酸酯	醇/苯酚
			硫脲	异硫氰酸酯	胺/苯胺
硫醚	马来酰亚胺	硫醇
			亚磷酸酯	亚磷酰胺	醇
硅烷基醚	硅烷基卤化物	醇
			烷基胺	磺酸酯	胺/苯胺
硫醚	磺酸酯	硫醇
			酯	磺酸酯	羧酸
醚	磺酸酯	醇
			磺酰胺	磺酰卤	胺/苯胺
磺酸酯	磺酰卤	苯酚/醇

保护基的使用

在所述反应中，在最终产物需要反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基的情况下需要保护这些反应性官能团以避免它们参与不期望的反应。保护基用于阻断一些或所有反应性基团并防止所述基团参与化学反应，然后除去所述保护基。在一些实施方案中，所考虑的是每个保护基可通过不同的手段来除去。在完全不同的反应条件下断裂的保护基满足对差异脱除的需要。

在一些实施方案中，保护基通过酸、碱、还原条件(例如氢解)和/或氧化条件来除去。三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛基和叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是对酸敏感的并在用Cbz基团(其可通过氢解来除去)和Fmoc基团(其是对碱敏感的)保护的氨基存在下用于保护羧基和羟基反应性基团。在用对酸敏感的基团例如氨基甲酸叔丁酯或对酸和碱都是稳定的但可水解除去的氨基甲酸酯阻断的胺存在下，羧酸和羟基反应性基团用对碱敏感的基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基阻断。

在一些实施方案中，羧酸和羟基反应性基团用可水解除去的保护基例如苄基阻断，而能够与酸形成氢键的氨基用对碱敏感的基团例如Fmoc阻断。如本申请所示例的那样，羧酸反应性基团通过转化成简单的酯化合物(包括转化成烷基酯)来保护或用可氧化除去的保护基例如2,4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基用对氟化物敏感的硅烷基氨基甲酸酯阻断。

烯丙基阻断基在存在酸保护基和碱保护基的情况下是有用的，这是因为烯丙基阻断基是稳定的且随后通过金属或π酸催化剂来除去。例如，在对酸敏感的氨基甲酸叔丁酯或对碱敏感的乙酸酯胺保护基存在下，烯丙基所阻断的羧酸通过用Pd⁰催化的反应来脱保护。保护基的另一种形式为与化合物或中间体连接的树脂。只要官能团与树脂连接，官能团即被阻断且不发生反应。一旦从树脂上释放，官能团即可发生反应。

常见的阻断基/保护基选自：

其它保护基及关于可用于产生和除去保护基的技术的详细描述参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York，NY，1999，和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，其全部引入本文作为参考。

一些定义

本申请使用的术语“治疗”包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意在包括根除或缓解所治疗的根本障碍或病症。例如，在患有亨廷顿病的个体中，治疗益处包括缓解所述疾病或使所述疾病的进展部分和/或完全停止或部分或完全逆转所述疾病。治疗益处还可如下实现：根除或缓解与根本病症相关的一种或多种生理或心理症状，从而在患者中观察到好转，而不论所述患者是否仍受困于所述病症。例如，在患有癫痫的个体中，治疗益处包括缓解癫痫发作或使癫痫发作部分和/或完全停止或降低癫痫发作的频率。治疗的预防益处包括预防病症、阻止病症的进展或降低病症的发生可能性。本申请使用的“治疗”包括预防。

本申请使用的短语“异常的棘尺寸”是指与CNS障碍相关的树突棘体积或树突棘表面积(例如棘头部和/或棘颈部的体积或表面积)，其与相同年龄的正常个体(例如小鼠、大鼠或人类)的相同脑区域(例如，CA1区域、额前皮质)中的棘体积或表面积相比是显著偏差的；所述异常按需通过以下方法来确定，所述方法包括例如组织样品、相关动物模型、死后分析或其它模型系统。

短语“有缺陷的棘形态”或“异常的棘形态”或“失常的棘形态”是指与CNS障碍相关的与在相同年龄的正常个体(例如小鼠、大鼠或人类)的相同脑区域中观察到的树突棘形状、体积、表面积、长度、宽度(例如颈部直径)、棘密度、成熟棘与不成熟棘的比例、棘体积与棘长度的比例等相比异常的树突棘形状、体积、表面积、长度、宽度(例如颈部直径)、棘头部直径、棘头部体积、棘头部表面积、棘密度、成熟棘与不成熟棘的比例、棘体积与棘长度的比例等；所述异常或缺陷按需通过以下方法来确定，所述方法包括例如组织样品、相关动物模型、死后分析或其它模型系统。

短语“异常的棘功能”或“有缺陷的棘功能”或“失常的棘功能”是指与CNS障碍相关的与相同年龄的正常个体的相同脑区域中的树突棘相比经历刺激物依赖性形态或功能变化(例如在AMPA和/或NMDA受体活化、LTP、LTD等后)的树突棘缺陷。棘功能的“缺陷”包括例如树突棘可塑性的降低(例如树突棘形态或树突棘中肌动蛋白重排的异常小变化)或过度水平的树突可塑性(例如树突棘形态或树突棘中肌动蛋白重排的异常大变化)。所述异常或缺陷按需通过以下方法来确定，所述方法包括例如组织样品、相关动物模型、死后分析或其它模型系统。

短语“异常的棘运动性”是指与CNS障碍相关的与相同年龄的正常个体的相同脑区域中的树突棘相比显著低或高的树突棘运动。棘形态(例如棘长度、密度等)或突触可塑性或突触功能(例如LTP、LTD等)或棘运动性的任何缺陷出现在脑的任何区域中，包括例如额皮质、海马体、扁桃体、CA1区、额前皮质等。所述异常或缺陷按需通过以下方法来确定，所述方法包括例如组织样品、相关动物模型、死后分析或其它模型系统。

本申请使用的短语“生物活性”是指在生物系统和/或有机体中具有活性的任意物质的特征。例如，当给药于有机体时对所述有机体具有生物作用的物质被认为是生物活性的。在具体实施方案中，在蛋白质或多肽是生物活性的情况下，该蛋白质或多肽中承担其至少一种生物活性的部分通常被称为“生物活性”部分。

本申请描述的CNS障碍为可影响脊髓或脑的障碍。例如，CNS障碍包括精神分裂症、精神障碍、情感性分裂障碍、精神分裂症样障碍、阿尔茨海默病、与年龄相关的认知衰退、轻度认知缺损、与绝经相关的认知衰退、帕金森病、亨廷顿病、物质滥用和物质依赖、脆性X病、雷特综合征、安格尔曼综合征、阿斯波哥尔综合征、孤独症、孤独症谱系障碍、I型神经纤维瘤病、II型神经纤维瘤病、结节性硬化症、临床抑郁症、双相性精神障碍、躁狂症、癫痫、智力低下、唐氏综合征、尼曼-皮克病、海绵状脑炎、拉福拉病、枫糖尿症、母体苯丙酮尿症、非典型性苯丙酮尿症、广泛性焦虑症、特纳综合征、洛氏综合征、强迫性障碍、惊恐性障碍、恐怖症、创伤后应激障碍、神经性厌食症和神经性贪食症。

本申请使用的“智力低下”是以显著受损的认知功能和适应行为的缺陷为特征的障碍。例如，智力低下为唐氏综合征、胎儿酒精综合征、克兰费尔特综合征、先天性甲状腺功能减退症、威廉斯综合征、史-伦-奥三氏综合征、帕-魏二氏综合征、Phelan-McDermid综合征、Mowat-Wilson综合征、纤毛病或洛氏综合征。

本申请使用的术语“皮质下痴呆”是指与亨廷顿病相关的症状(例如执行功能例如计划、认知灵活性、抽象思维、规则提取、主动采取适当行动、克制不适当行动的缺陷、记忆缺陷例如短期记忆缺陷、长期记忆困难、情节记忆(生活记忆)、程序记忆(身体如何进行活动的记忆)和工作记忆的缺陷等)。在一些情况下，“向痴呆的进展”通过神经心理或行为测试来识别、监测或诊断。在其它情况下，“向痴呆的进展”通过神经成像或脑扫描来识别、监测或诊断。

本申请使用的术语“有效量”为以下量，所述量当系统给药时足以引起有益的或所期望的结果例如有益的或所期望的临床结果或改善的认知、改善的记忆、改善的心境或所期望的其它作用。有效量还为产生预防作用的量例如以下量，所述量延迟、减少或消除与CNS障碍相关的病理上的或不期望的病症的出现。有效量任选分一次或多次给药。就治疗而言，本申请所述组合物的“有效量”为以下量，所述量足以减轻、缓解、改善、稳定、逆转或减慢CNS障碍的进展(例如认知衰退成痴呆、智力低下等)。“有效量”包括单独使用或与一种或多种用于治疗疾病或障碍的药物联用的任意PAK抑制剂。本申请所述治疗剂的“有效量”将由患者的主治医师或其它医疗护理提供者确定。影响治疗有效量的因素包括PAK抑制剂的吸收分布(例如其被摄入到脑中的速率)、发病以来的时间和所治疗的个体的年龄、身体状况、其它病症的存在和营养状况。另外，患者正在接受的其它药物例如与PAK抑制剂联用的抗抑郁药通常将影响对待给药的治疗剂的治疗有效量的确定。

本申请使用的术语“抑制剂”是指以下分子，其能够抑制(包括部分抑制或变构抑制)靶标分子例如p21活化激酶的一种或多种生物活性。例如，抑制剂通过降低或遏制靶标分子的活性和/或降低或遏制信号转导来发挥作用。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂基本完全抑制一种或多种PAK。在一些实施方案中，短语“部分抑制剂”是指以下分子，其可例如通过部分降低或遏制靶标分子的活性和/或部分降低或遏制信号转导而引起部分应答。在一些情况下，部分抑制剂模拟抑制剂的空间排布、电子性质或一些其它物理化学和/或生物性质。在一些情况下，在升高水平的抑制剂存在下，部分抑制剂与抑制剂竞争占领靶标分子且与单独的抑制剂相比提供降低的效力。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的部分抑制剂。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂为PAK的变构调节剂。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂阻断PAK的p21结合域。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂阻断PAK的ATP结合位点。在一些实施方案中，PAK抑制剂为“II型”激酶抑制剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂使PAK稳定在其无活性构象。在一些实施方案中，PAK抑制剂使PAK的“DFG-out”构象稳定。

在一些实施方案中，PAK抑制剂减少、废止和/或消除PAK与至少一种其天然结合配偶体(例如Cdc42或Rac)的结合。在一些情况下，PAK与至少一种其天然结合配偶体的结合在不存在PAK抑制剂的情况下比在存在PAK抑制剂的情况下强(例如强90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。可选择地或另外地，PAK抑制剂抑制PAK的磷酸转移酶活性，例如通过与PAK的催化位点直接结合或通过改变PAK的构象以使催化位点不能与底物接近。在一些实施方案中，PAK抑制剂抑制PAK使其至少一种靶标底物例如LIM激酶1(LIMK1)、肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、皮层蛋白或其本身发生磷酸化的能力。PAK抑制剂包括无机和/或有机化合物。

在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突棘长度。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突棘长度。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突颈部直径。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突颈部直径。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突棘头部直径。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突棘头部直径。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突棘头部体积。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突棘头部体积。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突棘表面积。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突棘表面积。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加树突棘密度。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少树突棘密度。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂增加蘑菇形棘的数目。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂减少蘑菇形棘的数目。

在一些实施方案中，适于本申请所述方法的PAK抑制剂为直接的PAK抑制剂。在一些实施方案中，适于本申请所述方法的PAK抑制剂为间接的PAK抑制剂。在一些实施方案中，适于本申请所述方法的PAK抑制剂使PAK活性相对于PAK活性的基础水平减少约1.1倍至约100倍例如至约1.2倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、2.0倍、3.0倍、5.0倍、6.0倍、7.0倍、8.5倍、9.7倍、10倍、12倍、14倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、90倍、95倍或相对于基础PAK活性减少约1.1倍至约100倍中的任意其它量。在一些实施方案中，PAK抑制剂为可逆的PAK抑制剂。在其它实施方案中，PAK抑制剂为不可逆的PAK抑制剂。直接的PAK抑制剂任选用于制备用于治疗CNS障碍的药物。

在一些实施方案中，用于本文所述方法的PAK抑制剂针对PAK活化的体外ED₅₀为小于100μM(例如，小于10μM、小于5μM、小于4μM、小于3μM、小于1μM、小于0.8μM、小于0.6μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.2μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.0099μM、小于0.0098μM、小于0.0097μM、小于0.0096μM、小于0.0095μM、小于0.0094μM、小于0.0093μM、小于0.00092μM或小于0.0090μM)。

本申请使用的“突触功能”是指突触传递和/或突触可塑性，包括突触可塑性的稳定。本申请使用的“突触可塑性的缺陷”或“失常的突触可塑性”是指刺激突触后该突触的异常可塑性。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为LTP的减少。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为LTD的增加。在一些实施方案中，突触可塑性的缺陷为不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)突触可塑性。在一些情况下，突触可塑性的衡量指标为LTP和/或LTD(例如就LTP而言通过θ短阵快速脉冲刺激、高频刺激来诱导且就LTD而言通过低频(例如1Hz)刺激来诱导)和稳定后的LTP和/或LTD。在一些实施方案中，LTP和/或LTD的稳定发生在脑的任意区域中，包括额皮质、海马体、额前皮质、扁桃体或它们的任意组合。

本申请使用的“突触可塑性的稳定”是指诱导(例如就LTP而言通过θ短阵快速脉冲刺激、高频刺激且就LTD而言通过低频(例如1Hz)刺激)后稳定的LTP或LTD。

“突触传递的失常稳定”(例如LTP或LTD的失常稳定)是指在诱导范例(例如就LTP而言通过θ短阵快速脉冲刺激、高频刺激且就LTD而言通过低频(例如1Hz)刺激)后不能建立突触传递的稳定基线或通过药理学或电生理学手段而实现的延长时段的破坏易损性。

本申请使用的“突触传递”或“基线突触传递”是指正常个体(例如未患有CNS障碍的个体)的EPSP和/或IPSP振幅和频率、神经元兴奋性或群峰电位阈值或就针对正常个体的动物模型所预测的EPSP和/或IPSP振幅和频率、神经元兴奋性或群峰电位阈值。本申请使用的“失常的突触传递”或“有缺陷的突触传递”是指与正常个体的突触传递或就针对正常个体的动物模型所预测的突触传递相比突触传递的偏差。在一些实施方案中，患有CNS障碍的个体在基线突触传递中具有缺陷，所述缺陷为与正常个体的基线突触传递或就针对正常个体的动物模型所预测的基线突触传递相比基线突触传递的减少。在一些实施方案中，患有CNS障碍的个体在基线突触传递中具有缺陷，所述缺陷为与正常个体的基线突触传递或就针对正常个体的动物模型所预测的基线突触传递相比基线突触传递的增加。

本申请使用的“感觉运动门控”例如通过测量前脉冲抑制(PPI)和/或人惊恐反应习惯性来评估。在一些实施方案中，感觉运动门控的缺陷为感觉运动门控的不足。在一些实施方案中，感觉运动门控的缺陷为感觉运动门控的增强。

本申请使用的“失常突触可塑性的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触可塑性变化至与正常个体的突触可塑性基本相同的突触可塑性水平或变化至从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到在正常个体中所测量的突触可塑性的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到在正常个体中所测量的突触可塑性的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到在正常个体中所测量的突触可塑性的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的约70％至约130％。本申请使用的“失常突触可塑性的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触可塑性的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的突触可塑性或向着从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性。本申请使用的“部分正常化的突触可塑性”或“部分正常的突触可塑性”为例如达到正常个体的突触可塑性的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触可塑性的正常化或部分正常化为在失常突触可塑性比正常个体的突触可塑性(或比从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性)高的情况下将所述失常突触可塑性降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触可塑性的正常化或部分正常化为在失常突触可塑性比正常个体的突触可塑性(或比从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性)低的情况下使所述失常突触可塑性增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的突触可塑性的正常化或部分正常化为与正常个体的突触可塑性相比或与从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)突触可塑性变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)突触可塑性。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的突触可塑性的正常化或部分正常化为与正常个体的突触可塑性相比或与从正常个体的动物模型所预测的突触可塑性相比，从非稳定突触可塑性变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)突触可塑性。

本申请使用的“失常基线突触传递的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中，失常基线突触传递变为与正常个体的基线突触传递或与从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递基本相同的基线突触传递水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到在正常个体中所测量的基线突触传递的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到在正常个体中所测量的基线突触传递的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到在正常个体中所测量的基线突触传递的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的约70％至约130％。本申请使用的“失常基线突触传递的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常基线突触传递的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的基线突触传递或向着从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递。本申请使用的“部分正常化的基线突触传递”或“部分正常的基线突触传递”为例如达到正常个体所测量的基线突触传递的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常基线突触传递的正常化或部分正常化为在失常基线突触传递比正常个体的基线突触传递(或比从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递)高的情况下将所述失常基线突触传递降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常基线突触传递的正常化或部分正常化为在失常基线突触传递比正常个体的基线突触传递(或比从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递)低的情况下使所述失常基线突触传递增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的基线突触传递的正常化或部分正常化为与正常个体的基线突触传递相比或与从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)基线突触传递变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)基线突触传递。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的基线突触传递的正常化或部分正常化为与正常个体的基线突触传递相比或与从正常个体的动物模型所预测的基线突触传递相比，从非稳定基线突触传递变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)基线突触传递。

本申请使用的“失常突触功能的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中，失常突触功能变为与正常个体的突触功能或与从正常个体的动物模型所预测的突触功能基本相同的突触功能水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到正常个体的突触功能的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触功能的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到正常个体的突触功能的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触功能的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到正常个体的突触功能的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触功能的约70％至约130％。本申请使用的“失常突触功能的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触功能的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的突触功能或向着从正常个体的动物模型所预测的突触功能。本申请使用的“部分正常化的突触功能”或“部分正常的突触功能”为例如达到正常个体所测量的突触功能的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的突触功能的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触功能的正常化或部分正常化为在失常突触功能比正常个体的突触功能(或比从正常个体的动物模型所预测的突触功能)高的情况下将所述失常突触功能降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常突触功能的正常化或部分正常化为在失常突触功能比正常个体的突触功能(或比从正常个体的动物模型所预测的突触功能)低的情况下使所述失常突触功能增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的突触功能的正常化或部分正常化为与正常个体的突触功能相比或与从正常个体的动物模型所预测的突触功能相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)突触功能变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)突触功能。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的突触功能的正常化或部分正常化为与正常个体的突触功能相比或与从正常个体的动物模型所预测的突触功能相比，从非稳定突触功能变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)突触功能。

本申请使用的“失常长期强化(LTP)的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中，失常LTP变为与正常个体的LTP或与从正常个体的动物模型所预测的LTP基本相同的LTP水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到正常个体的LTP的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTP的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到正常个体的LTP的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTP的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到正常个体的LTP的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTP的约70％至约130％。本申请使用的“失常LTP的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTP的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的LTP或向着从正常个体的动物模型所预测的LTP。本申请使用的“部分正常化的LTP”或“部分正常的LTP”为例如达到正常个体所测量的LTP的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTP的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTP的正常化或部分正常化为在失常LTP比正常个体的LTP(或比从正常个体的动物模型所预测的LTP)高的情况下将所述失常LTP降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTP的正常化或部分正常化为在失常LTP比正常个体的LTP(或比从正常个体的动物模型所预测的LTP)低的情况下使所述失常LTP增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的LTP的正常化或部分正常化为与正常个体的LTP相比或与从正常个体的动物模型所预测的LTP相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)LTP变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)LTP。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的LTP的正常化或部分正常化为与正常个体的LTP相比或与从正常个体的动物模型所预测的LTP相比，从非稳定LTP变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)LTP。

本申请使用的“失常长期抑制(LTD)的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中，失常LTD变为与正常个体的LTD或与从正常个体的动物模型所预测的LTD基本相同的LTD水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到正常个体的LTD的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTD的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到正常个体的LTD的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTD的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到正常个体的LTD的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTD的约70％至约130％。本申请使用的“失常LTD的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTD的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的LTD或向着从正常个体的动物模型所预测的LTD。本申请使用的“部分正常化的LTD”或“部分正常的LTD”为例如达到正常个体所测量的LTD的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的LTD的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTD的正常化或部分正常化为在失常LTD比正常个体的LTD(或比从正常个体的动物模型所预测的LTD)高的情况下将所述失常LTD降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常LTD的正常化或部分正常化为在失常LTD比正常个体的LTD(或比从正常个体的动物模型所预测的LTD)低的情况下使所述失常LTD增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的LTD的正常化或部分正常化为与正常个体的LTD相比或与从正常个体的动物模型所预测的LTD相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)LTD变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)LTD。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的LTD的正常化或部分正常化为与正常个体的LTD相比或与从正常个体的动物模型所预测的LTD相比，从非稳定LTD变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)LTD。

本申请使用的“失常感觉运动门控的正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中，失常感觉运动门控变为与正常个体的感觉运动门控或与从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控基本相同的感觉运动门控水平。本申请使用的基本相同是指例如，达到正常个体的感觉运动门控的约90％至约110％或达到从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约90％至约110％。在其它实施方案中，基本相同是指例如达到正常个体的感觉运动门控的约80％至约120％或达到从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约80％至约120％。在其它实施方案中，基本相同是指例如，达到正常个体的感觉运动门控的约70％至约130％或达到从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的约70％至约130％。本申请使用的“失常感觉运动门控的部分正常化”是指在患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常感觉运动门控的任意变化，所述变化趋势为向着正常个体的感觉运动门控或向着从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控。本申请使用的“部分正常化的感觉运动门控”或“部分正常的感觉运动门控”为例如达到正常个体所测量的感觉运动门控的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％或达到从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控的±约25％、±约35％、±约45％、±约55％、±约65％或±约75％。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常感觉运动门控的正常化或部分正常化为在失常感觉运动门控比正常个体的感觉运动门控(或比从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控)高的情况下将所述失常感觉运动门控降低。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的失常感觉运动门控的正常化或部分正常化为在失常感觉运动门控比正常个体的感觉运动门控(或比从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控)低的情况下使所述失常感觉运动门控增加。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的感觉运动门控的正常化或部分正常化为与正常个体的感觉运动门控相比或与从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控相比，从不稳定的(例如波动的、随机增加或减少的)感觉运动门控变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如较小波动的)感觉运动门控。在一些实施方案中，患有、被怀疑患有或易患有CNS障碍的个体中的感觉运动门控的正常化或部分正常化为与正常个体的感觉运动门控相比或与从正常个体的动物模型所预测的感觉运动门控相比，从非稳定感觉运动门控变为正常的(例如稳定的)或部分正常的(例如部分稳定的)感觉运动门控。

本申请使用的核酸序列的“表达”是指以下事件中的一种或多种:(1)从DNA序列产生RNA模板(例如通过转录)；(2)加工RNA转录物(例如通过剪接、编辑、5’帽形成,和/或3’末端形成)；(3)RNA翻译成多肽或蛋白；(4)多肽或蛋白的翻译后修饰。

本申请使用的术语“PAK多肽”或“PAK蛋白”或“PAK”是指属于p21-活化的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的蛋白。这些包括PAK的哺乳动物同工型，例如第I组PAK蛋白(有时称为组A PAK蛋白)(包括PAK1、PAK2、PAK3)及第II组PAK蛋白(有时称为组B PAK蛋白)(包括PAK4、PAK5,和/或PAK6)。还以PAK多肽或PAK蛋白形式包括的是低级真核同工型，例如酵母Ste20(Leberter等人、1992、EMBO J.、11:4805；引入到本申请中作为参考)和/或盘基网柄菌单头式肌球蛋白I重链激酶(Wu等人、1996、J.Biol.Chem.、271:31787；引入到本申请中作为参考)。PAK氨基酸序列的代表性实例包括但不限于人PAK1(GenBank登录号：AAA65441)、人PAK2(GenBank登录号：AAA65442)、人PAK3(GenBank登录号：AAC36097)、人PAK4(GenBank登录号：NP_005875和CAA09820)、人PAK5(GenBank登录号：CAC18720和BAA94194)、人PAK6(GenBank登录号：NP_064553和AAF82800)、人PAK7(GenBank登录号：Q9P286)、秀丽隐杆线虫PAK(GenBank登录号：BAA11844)、黑腹果蝇PAK(GenBank登录号：AAC47094)和大鼠PAK1(GenBank登录号：AAB95646)。在一些实施方案中，PAK多肽包含与以下GenBank登录号的序列具有至少70％-100％同一性的氨基酸序列，例如具有至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或约70％至约100％中的任意其它百分数的同一性，所述GenBank登录号为：AAA65441、AAA65442、AAC36097、NP_005875、CAA09820、CAC18720、BAA94194、NP_064553、AAF82800、Q9P286、BAA11844、AAC47094和/或AAB95646。在一些实施方案中，第I组PAK多肽包含与GenBank登录号AAA65441、AAA65442和/或AAC36097的序列具有至少70％-100％同一性的核苷酸序列，例如至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或约70％至约100％中任意其它百分数的同一性。

编码PAK蛋白的PAK基因的代表性实例PAK蛋白包括但不限于人PAK1(GenBank登录号：U24152)、人PAK2(GenBank登录号：U24153)、人PAK3(GenBank登录号：AF068864)、人PAK4(GenBank登录号：AJ011855)、人PAK5(GenBank登录号：AB040812)和人PAK6(GenBank登录号：AF276893)。在一些实施方案中，PAK基因包含与以下GenBank登录号具有至少70％-100％同一性的核苷酸序列，例如具有至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或约70％至约100％中任意其它百分数的同一性，所述GenBank登录号为：U24152、U24153、AF068864、AJ011855、AB040812和/或AF276893。在一些实施方案中，第I组PAK基因包含与GenBank登录号U24152、U24153和/或AF068864具有至少70％-100％同一性的核苷酸序列，例如具有至少75％、80％、85％、86％、87％、88％、90％、91％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或约70％至约100％中任意其它百分数的同一性的核苷酸序列。

为了确定两个氨基酸序列或两种核酸的同源性百分比，对所述序列进行比对以用于最佳对比目的(例如可在第一氨基酸或核酸序列中引入裂隙用于与第二氨基酸或核酸序列最佳比对)。然后将在相应氨基酸位置或核苷酸位置的所述氨基酸残基或核苷酸进行比较。当第一序列中的位置被与第二位置中相应位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据，则在该位置的所述分子是同源的。两个序列之间的同源性百分比是由所述序列共有的同源位置的数目的函数(即同源性％＝#同源位置/#总位置(例如重叠位置)x100)。在一个实施方案中，两个序列为相同长度。

为了确定两个序列之间的同源性百分比，使用Karlin和Altschul(1990)的算法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA87:2264-2268，其由Karlin和Altschul(1993)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877)进行了修改)。将该算法结合到Altschul,等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410的NBLAST和XBLAST程序中。用NBLAST程序进行BLAST核苷酸搜索(分数＝100,字长＝12)，从而获得与本申请描述或披露的核酸分子同源的核苷酸序列。用XBLAST程序进行BLAST蛋白质搜索，分数＝50,字长＝3。为了获得缺口比对从而实现比较目的，如Altschul等人(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402中所述采用缺口BLAST。当采用BLAST和缺口BLAST程序时，使用各程序的缺省参数(例如XBLAST和NBLAST)。更多细节参见National Center forBiotechnology Information的网址(网址为www.ncbi.nlm.nih.gov)。适于用在本申请所述方法中的蛋白质还包括具有1-15个氨基酸变化的蛋白质，例如与本申请描述的任意蛋白PAK抑制剂的氨基酸序列相比，取代、删除或添加了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。在其它实施方案中，所述改变的氨基酸序列与本申请描述的任意蛋白PAK抑制剂相比为至少75％同一的，例如77％、80％、82％、85％、88％、90％、92％、95％、97％、98％、99％或100％同一的。只要所述改变的氨基酸序列保留足够的生物活性以在本申请所述组合物和方法中发挥作用，则所述序列变异的蛋白质就适于本申请描述的方法。在进行氨基酸取代的情况下，所述取代应为保守氨基酸取代。例如，在常见氨基酸中，“保守氨基酸取代”解释为被包括在下面每一组中的氨基酸取代:(1)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，(2)苯基丙氨酸、酪氨酸和色氨酸,(3)丝氨酸和苏氨酸，(4)天冬氨酸和谷氨酸，(5)谷氨酰胺和天冬酰胺，和(6)赖氨酸、精氨酸和组氨酸。BLOSUM62表为源自蛋白序列段的约2,000个局部多比对的氨基酸取代矩阵，代表了多于500个相关蛋白组的高保守区域(Henikoff等人(1992),Proc.Natl Acad.Sci.USA,89:10915-10919)。因此，BLOSUM62取代频率用于定义可被引入到本申请描述或披露的氨基酸序列中的保守氨基酸取代。尽管可仅根据化学性质涉及氨基酸取代(如上所讨论)，“保守氨基酸取代”优选是指由大于-1的BLOSUM62值表示的取代。例如，如果所述取代的特征在于BLOSUM62值为0、1、2或3，则氨基酸取代为保守的。根据该系统，优选的氨基酸取代的特征在于BLOSUM62值为至少1(例如1、2或3)，而更优选的保守氨基酸取代的特征在于BLOSUM62值为至少2(例如2或3)。

除非另有说明，本申请使用的术语“PAK活性”包括但不限于一种或多种PAK同工型的PAK蛋白-蛋白相互作用、PAK磷酸转移酶活性(分子间或分子内的)、异位等中的至少一种。

本申请使用的“PAK抑制剂”是指直接或间接减小PAK活性的任意分子、化合物或组合物。在一些实施方案中，PAK抑制剂抑制、减小和/或消除PAKmRNA和/或蛋白的水平或PAK mRNA和/或蛋白的半衰期，这样的抑制剂被称为“清除剂”。在一些实施方案中，PAK抑制剂为抑制、减小和消除PAK活性的PAK拮抗剂。在一些实施方案中，PAK抑制剂还破坏、抑制或消除PAK与其天然结合配偶体(例如PAK激酶的底物、Rac蛋白、cdc42蛋白、LIM激酶)之间或与在病理条件下为PAK的结合配偶体的蛋白之间的相互作用，其是用标准方法测量的。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为第I组PAK抑制剂，其抑制例如，一种或多种第I组PAK多肽例如，PAK1、PAK2,和/或PAK3。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK1抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK2抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK3抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK3抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂以相同或类似的效力抑制第I组PAK的全部三个同工型(PAK1、PAK2和PAK3)。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为第II组PAK抑制剂，其抑制一个或多个第II组PAK多肽例如PAK4、PAK5和/或PAK6。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK4抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK5抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK6抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK7抑制剂。本申请使用的PAK5多肽与PAK7多肽基本是同源的。

在一些实施方案中，PAK抑制剂降低、消除和/或除去PAK与其至少一种天然结合配偶体(例如Cdc42或Rac)之间的结合。在一些情况下，PAK与其至少一种天然结合配偶体之间的结合在不存在PAK抑制剂的情况下比在存在PAK抑制剂的情况下强(增强了例如，90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。在一些实施方案中，PAK抑制剂阻止、降低或消除了PAK与在疾病状态的细胞或组织中异常累积或聚集的蛋白之间的结合。在一些情况下，PAK与在疾病状态的细胞或组织中异常累积或聚集的蛋白之间的结合在不存在PAK抑制剂的情况下比在存在抑制剂的情况下强(增强了例如，90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％或20％)。

本申请使用的“个体”为哺乳动物。在一些实施方案中，个体为动物，例如大鼠、小鼠、狗或猴子。在一些实施方案中，个体为人类患者。在一些实施方案中，“个体”为人。在一些实施方案中，个体患有CNS障碍或被怀疑患有CNS障碍或易患有CNS障碍。

在一些实施方案中，包含PAK抑制剂的药物组合物“被外周给药”或“外周给药”。本申请使用的这些术语是指向个体以非直接给药于CNS的任意形式给药试剂例如治疗剂，即，使所述试剂与血-脑屏障的非脑侧接触。本申请使用的“外周给药”包括静脉内给药、动脉内给药、皮下给药、肌内给药、腹膜内给药、透皮给药、吸入给药、含服给药、鼻内给药、直肠给药、口腔给药、非经肠给药、舌下给药或经鼻给药。在一些实施方案中，通过脑内途径给药PAK抑制剂。

术语“复发癌症”、“复发的癌症”或“复发”在本文中可互换使用，其指的是治疗后检测不到，但在一段时间后又再次出现的癌症。所述癌症可在与原肿瘤相同的位置出现或者可能扩散到身体的另一部位。

本文所用术语“顽固性癌症”是指外科手术对其无效的癌症，其对化学治疗、免疫治疗、抗体治疗或放射治疗最初无应答，或持续一段时间后变得不应答。

术语“多肽”和“蛋白”在本申请互换使用，其是指氨基酸残基的聚合物。亦即涉及多肽的描述同样适用于对蛋白质的描述，反之亦然。所述术语适用于天然存在的氨基酸聚合物及一个或多个氨基酸残基为非天然存在的氨基酸(例如氨基酸类似物)的氨基酸聚合物。本申请使用的术语包括任意长度的氨基酸链，包括全长蛋白质(即抗原)，其中所述氨基酸残基是通过共价肽键连接的。

术语“氨基酸”是指天然存在的和以与天然存在的氨基酸类似的方式发挥作用的非天然存在的氨基酸及氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然编码的氨基酸为20常见氨基酸(丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸)和吡咯赖氨酸和硒代半胱氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同基础化学结构的化合物，即与氢连接的α碳、羧基、氨基基团和R基团，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲基锍。所述类似物具有经修饰的R基团(例如正亮氨酸)或经修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构。

本申请通过氨基酸通常已知的三字母符号或通过由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的一个字母符号来提及它们。同样，可通过核苷酸公认的单-字母编码来提及它们。

术语“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸、脱氧核糖核苷、核糖核苷或核糖核甘酸和它们的聚合物。除非具体限定，所述术语包括含有天然核苷酸的已知类似物的核酸，其具有与对照核酸类似的结合性质且以与天然存在的核苷酸类似的方式代谢。除非另有具体限定，所述术语还指寡核苷酸类似物包括PNA(肽核酸)、用在反义技术中的DNA类似物(硫代磷酸酯、氨基磷酸酯等)。除非另有说明，具体的核酸序列也隐含地包括其经保守修饰的变体(包括但不限于，简并密码子取代)和互补序列及明确说明的序列。具体地，简并密码子取代可通过生成其中一个或多个(或全部)所选密码子的第三个位置取代有混合型碱基和/或脱氧肌酐残基的序列来实现(Batzer等人Nucleic Acid Res.19:5081(1991)；Ohtsuka等人J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985)；和Cassol等人(1992)；Rossolini等人Mol.Cell.Probes8：91-98(1994))。

术语“经分离的”和“经纯化的”是指被大体上或基本上移出其自然环境或在其自然环中浓缩的物质。例如，经分离的核酸是与样品中通常位于其侧面的核酸或其它核酸或组分(蛋白、脂质等)分离的核酸。在另一个实例中，如果多肽被大体上从其自然环境中移出或在其自然环境中浓缩，则所述多肽是经纯化的。核酸和蛋白的纯化和分离方法为有文献记载的方法。

术语“抗体”描述了免疫球蛋白，无论其是天然的还是部分或完全合成产生的。所述术语还涵盖具有为抗原-结合域或与抗原-结合域同源的结合域的任意多肽或蛋白质。

本申请使用的术语抗体还应被理解为是指抗体的保留特异性结合于抗原的能力的一个或多个片段(总体参考,Holliger等人,Nature Biotech.23(9)1126-1129(2005))。所述抗体的非限制性实例包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含通过铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，其是由VH和CH1域组成的；(iv)Fv片段，其是由抗体的单臂的VL和VH域组成的，(v)dAb片段(Ward等人,(1989)Nature341:544546)，其是由VH域组成的；和(vi)经分离的互补决定区(CDR)。另外，尽管Fv片段的两个域VL和VH由单独的基因编码，但任选利用重组方法使它们通过合成连接基连接，所述合成连接基使它们能够按其中VL和VH区域成对形成单价分子的单蛋白链形式(称为单链Fv(scFv)制备；参见例如Bird等人(1988)Science242:423426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:58795883；and Osbourn等人(1998)Nat.Biotechnol.16:778)。所述单链抗体也预期被包括在术语抗体内。具体scFv的任意VH和VL序列任选连于人免疫球蛋白恒定区cDNA或基因组序列，目的是生成编码完整IgG分子或其它同型的表达载体。VH和VL也被任选用在免疫球蛋白的Fab、Fv或其它片段的生成中，使用蛋白质化学或重组DNA技术。还包括单链抗体的其它形式，例如双体。

“F(ab’)2”和“Fab’“部分任选是通过用蛋白酶例如胃蛋白酶和木瓜蛋白酶处理免疫球蛋白(单克隆抗体)产生的且包括通过消化靠近二硫键的免疫球蛋白生成的抗体片段，所述二硫键存在于两条H链每一条中的铰链区之间。例如，木瓜蛋白酶裂解存在于两条H链每一条中的铰链区之间的二硫键的IgG上游，从而生成两个同源抗体片段，其中由VL(L链可变区)和CL(L链恒定区)构成的L链，和由VH(H链可变区)和CHγ1(H链恒定区中的γ1区)构成的H链片段在它们的C末端区域通过二硫键连接。这两个同源抗体片段各自被称为Fab’。胃蛋白酶也裂解存在于两条H链每一条中的铰链区之间的二硫键的IgG下游，从而生成抗体片段，该抗体片段稍大于两个上述Fab’在所述铰链区连接的片段。该抗体片段被称为F(ab’)2。

所述Fab片段也含有所述轻链的恒定域和所述重链的第一恒定域(CH1)。Fab’片段与Fab片段的区别在于在重链CH1域的羧基末端添加几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。本申请中的Fab’-SH用来指定其中恒定域的半胱氨酸残基(一个或多个)携带游离巯基基团的Fab’。F(ab’)2抗体片段最初是按Fab’片段对(在它们之间具有铰链)形式产生的。文献记载了抗体片段的其它化学偶联。

“Fv”为含有完整抗原-识别和抗原-结合位点的最小抗体片段。该区域由紧密、非共价缔合形式的一个重链和一个轻链可变域的二聚体组成。其所处的构型为每个可变域的三个超变区相互作用以定义VH-VL二聚体表面上的抗原-结合位点。共同地，所述六个超变区赋予所述抗体抗原-结合特异性。然而，即使单个可变域(或一半Fv，其仅包含三个抗原特异性超变区)具有识别和结合抗原的能力，但亲和力低于整个结合位点的亲和力。

“单链Fv”或“sFv”抗体片段包含抗体的VH、VL或既包含VH也包含VL域(其中两个域存在于单个多肽链中)。在一些实施方案中，所述Fv多肽进一步包含VH和VL域之间的多肽连接基，所述连接基使所述sFv形成用于抗原结合的所需结构。关于sFv的综述，参见例如Pluckthun in ThePharmacology of Monoclonal Antibodies,Vol.113,Rosenburg and Moore eds.Springer-Verlag,New York,pp.269315(1994)。

“嵌合”抗体包括衍生自不同哺乳动物的组合的抗体。所述哺乳动物为例如兔、小鼠、大鼠、羊或人。不同哺乳动物的组合包括来自人和小鼠源的片段的组合。

在一些实施方案中，已描述的或本申请描述的抗体为单克隆抗体(MAb)，通常为通过使小鼠单克隆抗体人类化而衍生的嵌合人-小鼠抗体。所述抗体是从例如转基因小鼠获得的，所述转基因小鼠已被“工程化”产生应答抗原刺激的特异性人抗体。在该技术中，将人重和轻链基因座元素引入到自含有内源性重链和轻链基因座的靶向断裂的胚胎干细胞系衍生的小鼠品系中。在一些实施方案中，所述转基因小鼠合成人抗原特异性人抗体且所述小鼠用于产生分泌人抗体的杂交瘤。

术语“任选取代”或“取代”是指所提及的基团取代有一个或多个其它基团。在一些实施方案中，所述一个或多个其它基团各自并独立选自酰基氨基、酯基、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、酯基、烷基砜基、芳基砜基、氰基、卤素、烷酰基、烷酰基氧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基。

“烷基”是指脂族烃基。所提及的烷基包括“饱和烷基”和/或“不饱和烷基”。无论是饱和的还是不饱和的，烷基都包括支链、直链或环状基团。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。在一些实施方案中，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“低级烷基”为C₁-C₆烷基。“杂烷基”用连接有适当数目氢原子的杂原子代替烷基中的任意一个碳(例如将CH₂替换为NH或O)。

“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。

术语“烷基氨基”是指-N(烷基)_xH_y基团，其中烷基如本申请所定义且x和y选自下组：x＝1且y＝1和x＝2且y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起任选形成环系。

“酰胺基”为具有式-C(＝O)NRR’的化学基团，其中R和R’独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳来连接)和杂脂环基(通过环碳来连接)；或其中R和R’与它们所连接的氮一起形成杂脂环基。

“酰基氨基”是指RC(＝O)NR’-，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基。

术语“酯基”是指具有式-C(＝O)OR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基。

“烷酰基氧基”是指RC(＝O)O-基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基。

“烷酰基”是指RC(＝O)-基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环基。

“氰基”基团是指-CN基团。

“异氰酸基”基团是指-NCO基团。

“硫氰酸基”基团是指-CNS基团。

“异硫氰酸基”基团是指-NCS基团。

本申请使用的术语“芳基”是指其中形成环的每个原子都为碳原子的芳族环。本申请描述的芳基环包括具有5、6、7、8、9或多于9个碳原子的环。芳基为任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。

术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)都为碳原子。在各个实施方案中，环烷基为饱和或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的示例性实例包括但不限于以下部分：

等。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基、四氢并环戊二烯(tetrahydropentalene)等。多环环烷基包括金刚烷、降莰烷等。术语“环烷基”包括“不饱和非芳族碳环基”或“非芳族不饱和碳环基”，所述两种基团都是指含有至少一个碳碳双键或一个碳碳叁键的如本申请所定义的非芳族碳环。

术语“杂环基”是指含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的杂芳基和杂脂环基。在一些情况下，每个杂环基在其环系中具有4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基包括在其环系中具有3个原子的基团，但芳族杂环基在其环系中必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并稠合环系。3元杂环基的实例为氮丙啶基(衍生自氮丙啶)。4元杂环基的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基的实例为噻唑基。6元杂环基的实例为吡啶基且10元杂环基的实例为喹啉基。非芳族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。

术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含有N的“杂芳族基团”或“杂芳基”是指其中环骨架原子中的至少一个为氮原子的芳基。在一些实施方案中，杂芳基为任选取代。在一些实施方案中，杂芳基为单环或多环的。单环杂芳基的实例包括但不限于：

二环杂芳基的实例包括但不限于：

“杂脂环基”或“杂环烷基”是指以下环烷基，其中至少一个骨架环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，所述基团与芳基或杂芳基稠合。饱和杂环烷基的实例包括：

部分不饱和杂环烷基的实例包括：

杂环烷基(也被称为非芳族杂环)的其它示例性实例包括：

等。

术语“杂脂环基”还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。

术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括取代有一个或多个卤素的烷基和烷氧基。在所述基团包含多于一个卤素的实施方案中，所述卤素为相同或不同的。术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。

术语“杂烷基”包括任选取代的烷基，其具有一个或多个选自非碳原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合的骨架链原子。当该杂原子为氧或硫时，其位于除了紧挨着骨架链末端碳原子的任意内部位置。此外，该杂原子位于骨架链的任意内部位置。杂烷基的实例包括，但不限于，-CH₂-O-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃、-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₃、-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-NH₂、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂、-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂和-Si(CH₃)₃。在一些实施方案中，最多两个杂原子是相连的，例如-CH₂-NH-O-CH₂-CH₃和-CH₂-O-Si-CH₂-CH₃。当杂原子为氧或硫，且其紧挨着骨架链末端碳原子时，例如-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-S-CH₃和-CH₂-S-CH₃，则该基团不被定义为杂烷基。相反，该基团在本公开中被定义为被甲氧基或硫代甲氧基取代的烷基。

化合物的合成

在一些实施方案中，式I-IV和A-D化合物根据反应式1所述的操作来合成。

反应式1

通常，本文所述的式X化合物通过将I转化成其乙酯衍生物II，然后转化形成二氯嘧啶III来合成。用含R³的胺取代氯形成取代的化合物IV。将其还原成醇V，然后氧化成醛，得到底物VI，其经浓缩并用官能化的T环VII分子内环合形成VIII。最终，将氯用合适的NR¹R²置换，得到目标分子X。

细胞增殖性疾病或障碍

本文提供通过给药一些p21活化激酶抑制剂至有此需要的个体来治疗一种或多种以异常细胞增殖为特征的疾病或障碍的方法。所述激酶抑制剂是PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5或PAK6激酶中的一种或多种的抑制剂。在一些实施方案中，以异常细胞增殖为特征的所述疾病或障碍为癌症。在一些实施方案中，所述癌症为恶性癌症。在一些实施方案中，所述癌症为实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为肉瘤或癌瘤。在一些实施方案中，所述癌症为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症复发性癌症。在一些实施方案中，所述癌症为顽固性癌症。

癌症为细胞的异常生长(通常源自单个细胞)。所述细胞已失去了正常的控制机制并因此能够连续扩张、侵入邻近组织、迁移到所述身体的远端部位和促进新血管的生长，所述细胞从所述新血管获取养分。本文所述的癌症为恶性的或良性的。癌症可自身体内的任意组织发育。随着细胞的生长和繁殖，它们形成被称为肿瘤的一块组织。所述术语肿瘤是指异常生长或团块。肿瘤可为癌性的(恶性的)或非癌性的(良性的)。癌性肿瘤可侵入相邻组织并传遍身体(转移)。然而，良性肿瘤不侵入相邻组织且不传遍身体。癌症可被分成血液和血液形成组织(白血病和淋巴瘤)和“实体”肿瘤。“实体”肿瘤可为癌瘤或肉瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症为白血病。白血病为白细胞或发育成白细胞的细胞的癌症。白细胞自骨髓中的干细胞发育。有时，所述发育出错且染色体片段重排。所得的异常染色体干扰细胞分裂的正常控制，以致于受影响的细胞不可控地繁殖并变为癌性的(恶性的)，导致白血病。白血病细胞最终占据了骨髓，代替或遏制了发育成正常血细胞的细胞的功能。这种对正常骨髓细胞功能的干扰可导致红细胞数目不足(造成贫血)、白细胞数目不足(增加了感染的风险)和血小板数目不足(增加了出血的风险)。白血病细胞也可侵入其它器官，包括肝脏、脾脏、淋巴结、睾丸和脑。白血病被分为四种主要类型：急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病。所述类型是根据它们进展的快慢和变为癌性的白细胞的类型和特征定义的。急性白血病进展快速且由不成熟细胞构成。慢性白血病进展缓慢且由较成熟的细胞构成。淋巴细胞性白血病是从淋巴细胞中的癌性变化或通常产生淋巴细胞的细胞中的癌性变化发展的。髓细胞性(骨髓性)白血病是自通常产生嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的细胞中的癌性变化发展的。其它类型白血病包括毛细胞白血病、慢性髓性单核细胞白血病和青少年髓性单核细胞-白血病。

在一些实施方案中，所述癌症为淋巴瘤。淋巴瘤为淋巴细胞的癌症，其存在于淋巴系统和造血器官中。淋巴瘤为被称为淋巴细胞的特定类型白细胞的癌症。这些细胞帮助抗击感染。淋巴瘤可发展自B或T淋巴细胞。T淋巴细胞在调节免疫细胞和抗击病毒感染中是重要的。B淋巴细胞产生抗体。淋巴细胞通过血流和通过管状通道(被称为淋巴管)网络游动至身体的所有部位。散布所述淋巴管网络的是淋巴结，其贮存收集淋巴细胞。变为癌性的淋巴细胞(淋巴瘤细胞)可仍然限于单个淋巴结或可扩散到骨髓、脾脏或实际上任意其它器官。两种主要类型的淋巴瘤为霍奇金淋巴瘤(之前被称为霍奇金氏病)和非霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常见。伯基特淋巴瘤和蕈样肉芽肿病是非霍奇金淋巴瘤的亚型。霍奇金淋巴瘤的标志为存在里-施细胞(Reed-Sternberg cell)。非霍奇金淋巴瘤为不是霍奇金淋巴瘤的所有淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可被进一步分成无痛淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤包括但不限于弥散性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、外结节边缘区B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿病。

在一些实施方案中，所述癌症为实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为肉瘤或癌瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤为肉瘤。肉瘤为骨、软骨、脂肪、肌肉、血管或其它结缔或支持组织的癌症。肉瘤包括但不限于骨癌、纤维肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤(例如肺泡软组织肉瘤(alveolar soft part sarcoma)、血管肉瘤、叶状囊性肉瘤、皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、上皮样肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和滑液肉瘤)。

在一些实施方案中，所述实体瘤为癌瘤。癌瘤为在上皮细胞中开始的癌症，所述上皮细胞为覆盖身体表面、产生激素和装配腺体的细胞。癌瘤的非限定实例包括乳癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌、口腔癌、阴茎癌(penic cancer)、睾丸癌、食管癌、皮肤癌、输卵管癌、头颈癌、胃肠间质癌、腺癌、皮肤或眼内黑素瘤、肛区的癌症、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、尿道癌、肾盂癌、输尿管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、脑垂体癌、中枢神经系统(CNS)的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脑干神经胶质瘤和脊椎轴瘤(spinal axis tumors)。

在一些实施方案中，所述癌症为皮肤癌。

在一些实施方案中，所述癌症为肺癌。肺癌可在气道中开始，所述气道从气管岔出来以供给肺(支气管)或肺的小气囊(air sacs)(肺泡)。肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌和胸膜间皮瘤(mesotheliomia)。NSCLC占肺癌的约85至87％。NSCLC比小细胞肺癌长的慢。然而，约40％的人在被确诊时，所述癌症已扩散至胸外所述身体的其它部位。NSCLC的实例包括鳞状上皮细胞癌瘤、腺癌和大细胞癌瘤。小细胞肺癌(也被称为燕麦形细胞癌)占全部肺癌的约13至15％。SCLC是非常具有侵袭性的且扩散迅速。在大多数人被确诊时，所述癌症以转移到身体的其它部位。恶性间皮瘤是肺和胸腔衬里(胸膜)或腹部衬里(腹膜)的不常见癌性肿瘤，其通常是由于长期石棉暴露。

在一些实施方案中，所述癌症为CNS瘤。CNS瘤可被分类为神经胶质瘤或非神经胶质瘤。在一些实施方案中，所述癌症为非神经胶质瘤。非神经胶质瘤包括脑膜瘤、垂体腺瘤、原发性CNS淋巴瘤和成神经管细胞瘤。

在一些实施方案中，所述癌症为脑癌。在一些实施方案中，所述脑癌为成胶质细胞瘤。

在一些情况下，所述癌症为神经胶质瘤。神经胶质瘤的实例包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤(或少突神经胶质瘤和星形细胞瘤(astocytoma)元素的混合物)和室管膜瘤。在一些实施方案中，所述癌症为星形细胞瘤。星形细胞瘤包括但不限于低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤。多形性成胶质细胞瘤为最常见且最恶性的原发性脑肿瘤。尽管该肿瘤可在所有年龄群(包括儿童)中发生，但其被确诊时的平均年龄为55岁。症状的发作经常是突然的且最常见的是与占位效应(mass effect)和局灶性神经性症状有关。癫痫发作也是相当常见的。在少于3％的患者中，颅内出血可能为主要症状。诊断前症状的持续时间通常很短，从几天至几周。

在一些实施方案中，所述癌症为少突神经胶质瘤。少突神经胶质瘤包括低级别少突神经胶质瘤(或少突星形细胞瘤)和间变性少突神经胶质瘤。

在一些实施方案中，CNS的癌症为与神经纤维瘤病(NF)相关的肿瘤。在一些实施方案中，所述神经纤维瘤病为1型NF或2型NF。在一些实施方案中，所述神经纤维瘤病为1型NF。1型神经纤维瘤病为以皮肤着色(色素沉着)和肿瘤沿皮肤、脑和身体的其它部位中的神经生长为特征的病症。该病症的病征和症状在患病人口中变化较大。

在童年早期开始，几乎所有患有1型神经纤维瘤病的人都具有多个咖啡斑，所述咖啡斑为皮肤上比周围区域暗的扁平斑点。随着个体的长大，这些斑的尺寸增大，数目增加。腋下和腹股沟的雀斑通常在童年后期发展。

大多数患有1型神经纤维瘤病的成人发展为神经纤维瘤，神经纤维瘤为通常位于皮肤上或刚好位于皮肤下的非癌性(良性)肿瘤。这些肿瘤也可出现在靠近脊髓的神经中或在身体的其它地方沿神经出现。一些患有1型神经纤维瘤病的人发展成沿神经生长的癌性肿瘤。这些通常在青春期或成年期发展的肿瘤被称为恶性外周神经鞘瘤。患有1型神经纤维瘤病的人也具有增加的发展成其它癌症的风险，所述其它癌症包括脑肿瘤和造血组织的癌症(白血病)。在一些实施方案中，所述癌症为神经纤维瘤。

在儿童期，被称为立舍斑的良性生长经常出现在眼睛的有色部位(虹膜)。立舍斑不干扰视觉。一些患病的个体也发展成沿从眼至脑的神经(视神经)生长的肿瘤。这些被称为视神经胶质瘤的肿瘤也导致视力下降或视力完全丧失。在一些情况下，视神经胶质瘤对视力无影响。在一些实施方案中，所述癌症为视神经胶质瘤。

在一些实施方案中，CNS的癌症为与神经纤维瘤病相关的肿瘤。在一些实施方案中，所述神经纤维瘤病为2型NF。2型神经纤维瘤病为以神经系统中生长非癌性肿瘤为特征的障碍。与2型神经纤维瘤病相关的肿瘤被称为双侧前庭神经鞘瘤、听觉神经瘤、室管膜瘤或脑膜瘤。这些生长在脑中发展或沿着携带自内耳至脑的信息的神经(听神经)生长。在一些实施方案中，所述癌症为双侧前庭神经鞘瘤、听觉神经瘤、室管膜瘤或脑膜瘤。

尽管可在任何年龄发病，但该病症的病征和症状通常出现在青春期期间或出现在人的二十出头时。前庭神经鞘瘤最常见的早期症状为听力丧失、耳内鸣震(耳鸣)和平衡出问题。在大多数情况下，到30岁时，这些肿瘤在两只耳中都出现。如果肿瘤在脑或脊髓的其它部位发展，则病征和症状根据它们所在位置而变化。肿瘤生长的并发症包括视力或知觉上的变化、胳膊或腿麻木或无力、脑中积液和导致显著发病和死亡的神经压迫。患有2型神经纤维瘤病的一些人也在一只或两只眼中发展为晶状体浑浊(白内障)，经常在儿童期时开始。

本申请使用的“NF”包括1型NF和2型NF。在一些情况下，1型NF遗传自神经纤维瘤蛋白的自发突变或由于神经纤维瘤蛋白的自发突变而导致。在一些情况下，1型NF与患有所述疾病的个体的学习能力缺失相关。在一些情况下，所述疾病与部分癫痫小发作障碍相关。在一些情况下，1型NF与差的语言能力、差的视觉-空间技能、学习能力缺失(例如注意力缺陷伴多动症)、头痛、癫痫等相关。

2型NF遗传自膜突样蛋白的自发突变或由于膜突样蛋白的自发突变而导致。在一些情况下，2型NF造成以下症状：听力丧失、耳鸣、头痛、癫痫、白内障和/或视网膜异常、麻痹和/或学习障碍。患有NF1和NF2的患者形成神经系统肿瘤的风险增加。在1型患者中，这包括皮肤和丛状神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)和其它恶性肿瘤，而2型患者可发展成多发性颅和脊髓肿瘤。

在一些情况下，与NF相关的发育性病废和/或行为问题与树突棘形态中的异常和/或树突棘密度中的异常和/或突触功能中的异常相关。在一些情况下，树突棘形态和/或树突棘密度和/或突触功能中的异常与p21活化激酶(PAK)的活化相关。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低树突棘形态和/或树突棘密度和/或突触功能中的异常，从而逆转或部分逆转与NF相关的发育性病废和/或行为问题。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低树突棘形态和/或树突棘密度和/或突触功能中的异常，从而在被诊断患有NF的个体中降低癫痫发作的出现。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低树突棘形态和/或树突棘密度和/或突触功能中的异常，从而降低或逆转与NF相关的学习障碍。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低与NF相关的认知缺陷。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低与NF相关的学习能力缺失和/或癫痫和/或任意其它症状。在一些情况下，对PAK活性的调节(例如抑制或部分抑制PAK)缓解、逆转或降低与NF相关的肿瘤发育的发病率。

树突棘

树突棘为小的自神经元的树突发起的膜凸起物，其以特异性结构形式用于突触的形成、维持和/或功能。树突棘在尺寸和形状上有变化。在一些情况下，棘具有不同形状的球根头(所述棘头)和连接所述棘的所述头与所述树突的骨架的细颈。在一些情况下，棘数目和形状是由生理和病理事件调节的。在一些情况下，树突棘头为突触接触的位点。在一些情况下，树突棘骨架为突触接触的位点。图1显示了不同形状的树突棘的实例。树突棘为“塑性的”。换言之，在高度调节的过程中，棘在形状、体积和数目上是动态和不断变化的。在一些情况下，棘的形状、体积、长度、厚度或数目在几个小时内变化。在一些情况下，棘的形状、体积、长度、厚度或数目在几分钟内变化。在一些情况下，棘的形状、体积、长度、厚度或数目的变化是响应突触传递和/或突触可塑性的诱导而发生的。例如，树突棘是无头的(丝足，如例如图1a中所示)、细的(如例如图1b中所示)、短粗的(如例如图1c中所示)、蘑菇形(具有带细颈的球形门把手头，例如如图1d所示)、椭圆体(具有带细颈的扁长球形头，例如如图1e中所示)、扁平的(带有细颈的扁平头，例如如图1f中所示)或支状的(例如如1g图中所示)。

在一些情况下，成熟的棘具有形状变化的球根顶端或头，直径为～0.5-2μm，通过0.1-1μm长的细茎与母体树突相连。在一些情况下，不成熟的树突棘为丝足-样的，长度为1.5-4μm且无可察觉的棘头。在一些情况下，棘密度的范围为每微米长度的树突1至10个棘且随着所述棘和/或神经元细胞的成熟阶段而变化。在一些情况下，在中型多棘神经元中，树突棘密度的范围为每10微米1至40个棘。

在一些情况下，所述树突棘头的形状决定了突触功能。树突棘形态和/或功能中的缺陷已被描述在神经疾病中。例如，在来自患有精神分裂症的患者的椎体细胞中，树突棘的密度被证实是降低的(Glanz and Lewis,Arch GenPsychiatry,2000:57:65-73)。在多种情况下，在来自人脑的样品中发现的所述树突棘缺陷已在所述疾病的啮齿动物模型中重现且与有缺陷的突触功能和/或塑性有关。在一些情况下，与具有较小头部直径的树突棘相比，具有较大棘头部直径的树突棘形成更稳定的突触。在一些情况下，蘑菇形状的棘头与正常或部分正常的突触功能相关。在一些情况下，与具有降低的棘头尺寸、棘头部体积和/或棘头部直径的棘相比，蘑菇形状的棘为较健康的棘(例如具有正常或部分正常的突触)。在一些情况下，抑制或部分抑制PAK活性导致棘头部直径和/或棘头部体积的增加和/或棘长度的降低，从而使患有或被怀疑患有CNS的癌症(例如NF)的个体中的突触功能正常或部分正常。

p21活化激酶(PAK)

PAK构成了丝氨酸-苏氨酸激酶家族，该家族由“常规的”或第I组PAK(包括PAK1、PAK2和PAK3)和“非常规的”或第II组PAK(包括PAK4、PAK5和PAK6)构成。参见例如Zhao等人(2005),Biochem J,386:201-214。这些激酶在小GTPases Rac和/或Cdc42的下游发挥作用以调节多种细胞功能，包括树突形态发生和维持(参见例如Ethell等人(2005),Prog in Neurobiol,75:161-205；Penzes等人(2003),Neuron,37:263-274)、运动性、形态发生、血管发生和细胞凋亡(参见例如Bokoch等人,2003,Annu.Rev.Biochem.,72:743；和Hofmann等人,2004,J.Cell Sci.,117:4343；)。GTP-结合的Rac和/或Cdc42与无活性PAK结合，释放由PAK自动抑制域施加的空间限制和/或允许PAK磷酸化和/或活化。多种磷酸化位点已被识别出来，用作经活化的PAK的标志物。

在一些情况下，PAK的上游效应子包括但不限于TrkB受体；NMDA受体；腺苷受体；雌激素受体；整联蛋白、EphB受体；CDK5、FMRP；Rho-家族GTPases，包括Cdc42、Rac(包括但不限于Rac1和Rac2)、Chp、TC10和Wrnch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(“GEF”)，例如但不限于GEFT、α-p-21-活化激酶相关作用交换因子(αPIX)、Kalirin-7和Tiam1；G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)和鞘氨醇。

在一些情况下，PAK的下游效应子包括但不限于PAK激酶的底物例如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、调节性肌球蛋白轻链(R-MLC)、肌球蛋白I重链、肌球蛋白II重链、肌球蛋白VI、钙调结合蛋白、结蛋白、Op18/stathmin、膜突样蛋白、丝蛋白A、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47phox、BAD、胱天蛋白酶3、雌激素和/或孕酮受体、RhoGEF、GEF-H1、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B、RhoGDI、促乳素、p41Arc、皮层蛋白和/或Aurora-A(参见例如Bokoch等人,2003,Annu.Rev.Biochem.,72:743；和Hofmann等人,2004,J.Cell Sci.,117:4343)。与细胞中的PAK结合的其它底物包括CIB；鞘脂；溶血磷脂酸、G-蛋白β和/或γ亚单元；PIX/COOL；GIT/PKL；Nef；桩蛋白；NESH；含SH3的蛋白(例如Nck和/或Grb2)；激酶(例如Akt、PDK1、PI3-激酶/p85、Cdk5、Cdc2、Src激酶、Abl和/或蛋白激酶A(PKA))；和/或磷酸酶(例如磷酸酶PP2A、POPX1和/或POPX2)。

PAK抑制剂

本申请描述了治疗与细胞增殖性疾病或障碍(例如癌症)相关的一种或多种症状的PAK抑制剂。本申请还描述了药物组合物，其包含用于逆转或降低与细胞增殖性疾病或障碍(例如癌症)相关的一种或多种症状的PAK抑制剂(例如本申请描述的PAK抑制剂化合物)。本申请还描述了药物组合物，其包含用于阻止或延迟与细胞增殖性疾病或障碍(例如癌症)相关的症状和/或阳性症的进展的PAK抑制剂(例如本申请描述的PAK抑制剂化合物)。本申请描述了PAK抑制剂制备用于治疗细胞增殖性疾病或障碍(例如癌症)的一种或多种症状的药物的用途。

在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为第I组PAK抑制剂，所述第I组PAK抑制剂抑制例如一种或多种第I组PAK多肽(例如PAK1、PAK2和/或PAK3)。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK1抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK2抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK3抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK3抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为混合型PAK1/PAK2/PAK3/PAK4抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂以相同或类似的效力抑制全部三个第I组PAK同工型(PAK1、2和PAK3)。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为第II组PAK抑制剂，所述第II组PAK抑制剂抑制一种或多种第II组PAK多肽(例如PAK4、PAK5和/或PAK6)。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK4抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK5抑制剂。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为PAK6抑制剂。

在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂降低或抑制PAK1、PAK2、PAK3和/或PAK4中的一种或多种的活性，同时不影响PAK5和PAK6的活性。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂降低或抑制PAK1、PAK2和/或PAK3中的一种或多种的活性，同时不影响PAK4、PAK5和/或PAK6的活性。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂降低或抑制了PAK1、PAK2、PAK3中一种或多种的活性和/或PAK4、PAK5和/或PAK6中一种或多种的活性。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的基本完全抑制剂。本申请所用的“基本完全抑制”是指例如，对一种或多种靶向PAK具有＞95％的抑制。在其它实施方案中，“基本完全抑制”是指例如对一种或多种靶向PAK具有＞90％的抑制。在一些其它实施方案中，“基本完全抑制”是指例如，对一种或多种靶向PAK具有＞80％的抑制。在一些实施方案中，本申请描述的PAK抑制剂为一种或多种PAK的部分抑制剂。本申请使用的“部分抑制”是指例如，对一种或多种靶向PAK具有约40％至约60％的抑制。在其它实施方案中，是指例如，对一种或多种靶向PAK具有约50％至约70％的抑制。当本申请使用“PAK抑制剂基本抑制或部分抑制某种PAK同工型的活性，但不影响另一种同工型的活性”时，其是指例如，当未受影响的同工型与被基本抑制或部分抑制的其它同工型所接触的PAK抑制剂浓度相同的PAK抑制剂接触时，所述未受影响的同工型的小于约10％受到抑制。在其它情况下，当PAK抑制剂基本抑制或部分抑制某种PAK同工型的活性，但不影响另一种同工型的活性时，其是指例如，当未受影响的同工型与其它被基本抑制或部分抑制的同工型所接触的PAK抑制剂浓度相同的PAK抑制剂接触时，所述未受影响的同工型的小于约5％受到抑制。在其它情况下，当PAK抑制剂基本抑制或部分抑制某种PAK同工型的活性，但不影响另一种同工型的活性时，其是指例如，当未受影响的同工型与其它被基本抑制或部分抑制的同工型所接触的PAK抑制剂浓度相同的PAK抑制剂接触时，所述未受影响的同工型的小于约1％受到抑制。

治疗癌症的方法

本文描述了用于在个体中治疗癌症的方法，其包括给药至有此需要的个体治疗有效量的式I-IV和A-D化合物。本申请使用的“癌症”包括任意由异常和未受控细胞分裂造成的任意恶性生长或肿瘤。“癌症”还包括实体瘤和非实体瘤。癌症的实例包括胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、胃癌、脑癌、肾癌、乳癌、头和颈癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、黑素瘤、CNS的癌症等。

一个实施方案为在受试者中治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物，其中所述癌症选自卵巢癌、乳癌、结肠癌、脑癌、多发性神经纤维瘤、CML、肾细胞癌、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黑素瘤、前列腺癌、T-细胞淋巴瘤、肝细胞癌、膀胱癌和成胶质细胞瘤。在一个实施方案中，所述乳癌为耐他莫昔芬乳癌或不耐受性乳癌。在另一个实施方案中，所述CML为耐伊马替尼的CML或为不耐受CML。

一个实施方案为用于调节p21激活激酶的方法，包括使式I-IV和A-D化合物与PAK表达或激活已被改变的p21激活激酶接触。PAK激酶已被鉴定为是癌细胞信号传导网络的重要调整子，在所述网络中它们调节重要的生物过程。这些过程包括细胞骨架动力学、能量内稳态、细胞存活、分化、不依赖贴壁生长、有丝分裂和激素依赖性。由于PAK表达或激活的改变而导致的这些过程的失调已被报道在多种人类癌症中。参见例如Kumar R,Gururaj AE,Barnes CJ,p21-activated in cancer,Nat Rev Cancer,2006；6:459-471，将该文献的相关内容并入本申请作为参考。

另一个实施方案为用于在受试者治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式I-IV和A-D化合物，其中所述癌症选自胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、胃癌、脑癌、肾癌、乳癌、头和颈癌、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、腺癌、骨癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、输卵管癌瘤、子宫内膜癌瘤、宫颈癌瘤、阴道癌瘤、外阴癌瘤、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌瘤、中枢神经系统(CNS)新生物、原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、自发性神经鞘瘤、脑脊膜瘤或一种或多种前述癌症的组合。

在一些实施方案中，所述癌症选自卵巢癌、乳癌(包括对他莫昔芬耐受的乳癌)、结肠癌、脑癌、多发性神经纤维瘤、肾细胞癌、胃癌、CNS、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌、胃癌、脑癌、肾癌、乳腺癌、头和颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、输卵管癌、食道癌、小肠癌或肾细胞癌。

在一些实施方案中，给药本申请所述的化合物或包含化合物的组合物用于预防性和/或治疗性处理。在治疗性应用中，将所述组合物以足以治愈或至少部分阻止所述疾病或病症的症状的量给药于已患有疾病或病症的个体。在多种情况下，这些用途的有效量依赖于所述疾病或病症的严重性和病程、之前的治疗、个体的健康状况、体重和对药物的应答以及治疗医生的判断。

在一些实施方案中，将含有治疗有效量的PAK抑制剂的组合物预防性给药于尽管未明显表现出细胞增殖性疾病或障碍症状但已被鉴定为具有高风险发展成细胞增殖性疾病或障碍的个体。在预防性应用中，将本申请所述的化合物或含有化合物的组合物给药于对具体疾病、障碍或病症敏感或处于具体疾病、障碍或病症风险中的个体。在该用途的一些实施方案中，所给药化合物的准确量依赖于个体的健康情况、体重等。此外，在一些情况下，当将本申请所述化合物或组合物给药于个体，用于该用途的有效量依赖于所述疾病、障碍或病症的严重性和病程、之前的治疗、个体的健康状况和对药物的应答以及治疗医生的判断。

在一些情况下，其中在给药选择剂量的本申请所述的化合物或组合物后，个体的病症未改善，在经医生慎重考虑后，任选长期(即，保持延长的一段时间，包括贯穿个体生命的整个期间)给药本申请所述的化合物或组合物，目的是改善或控制或限制个体的障碍、疾病或病症的症状。

在一些实施方案中，给定药物的有效量根据多种因素中的一种或多种变化，所述因素为例如具体化合物、疾病或病症及其严重性、需要治疗的个体或宿主的个性(identity)(例如体重)，并且是根据围绕所述病例的具体情况确定的，所述具体情况包括例如所给药的具体药物、给药途径、所治疗的病症和所治疗的个体或宿主。在一些实施方案中，所给药的剂量包括高达最大可耐受剂量的那些剂量。在一些实施方案中，给药约0.02至约5000mg/日、约1至约1500mg/日、约1至约100mg/日、约1至约50mg/日或约1至约30mg/日或约5至约25mg/日本申请所述的化合物。在各种实施方案中，所期望的剂量便利地以单一剂量存在，或以同时(或在一短时间段内)给药的分份剂量存在或以适当间隔(例如两次、三次、四次或多次亚剂量/日)给药的分份剂量存在。

在一些情况下，就个体治疗方案而言存在大量变量，并且偏离自这些推荐值的相当大程度的偏差被认为是在本申请所述范围内。任选根据多种变量来改变本申请所述剂量，所述变量为例如(非限定举例而言)所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体的需要、所治疗的疾病或病症的严重性和执业医师的判断。

所述治疗方案的毒性和治疗效力任选是通过在细胞培养物或实验动物中的药学操作确定的，包括但不限于确定LD₅₀(使群体的50％致死的剂量)和ED₅₀(在群体的50％中为治疗有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比为治疗指数并且其可表达为LD₅₀和ED₅₀之间的比例。优选的是表现出高治疗指数的化合物。在一些实施方案中，将从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于配制人用剂量范围。在具体的实施方案中，本申请所述化合物的剂量位于一定范围的循环浓度内，所述循环浓度包括具有最小毒性的ED₅₀。所述剂量任选在该范围内随所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。

治疗癌症的联用疗法

在一些实施方案中，将一种或多种PAK抑制剂用于与一种或多种其它治疗药物联合来治疗患有癌症的个体。PAK抑制剂与第二治疗药物(例如抗癌药物)的联用使待使用的两种药物的剂量都降低，从而降低了与较高剂量单一疗法相关的副作用的可能性。在一个实施方案中，第二活性剂的剂量在联用疗法中的剂量相对于相应的单一疗法的剂量降低了至少50％，而所述PAK抑制剂剂量相对于单一疗法剂量未降低；在进一步的实施方案中，第二活性药物的剂量的降低为至少75％；并且在进一步的实施方案中，第二种活性剂的剂量的降低为至少90％。在一些实施方案中，将第二治疗药物以与单一疗法剂量相同的剂量给药，并且向所述治疗方式中添加PAK抑制剂减轻了癌症的症状，所述症状无法通过用所述第二种治疗药物进行的单一疗法来治疗。

在一些实施方案中，PAK抑制剂与第二种治疗剂的联用是协同性的(例如联用的作用优于每种药物单独的作用)。在一些实施方案中，PAK抑制剂和第二种治疗剂的联用是累加的(例如活性药物联用的作用与每种药物单独的作用大致相同)。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和第二种治疗剂调节相同的调节途径。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和所述第二种治疗剂调节不同的调节性途径。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和所述第二种治疗剂治疗CNS障碍的不同症候群(例如PAK抑制剂治疗精神分裂症的阴性症状和第二种治疗剂治疗精神分裂症的阳性症状)。在一些实施方案中，给药第二种治疗剂治疗通过单独给药PAK抑制剂治疗的相同症状或症候群的剩余症状或通过单独给药PAK抑制剂无法治疗的不同症状或症候群。

在一些实施方案中，给药PAK抑制剂和第二种治疗剂的组合减轻由第二种治疗剂造成的副作用(例如由抗精神病药或益智药造成的副作用)。在一些实施方案中，给药第二种治疗剂抑制所给药的PAK抑制剂的代谢(例如所述第二种治疗剂阻断了降解PAK抑制剂的肝酶)，由此增加PAK抑制剂的效力。在一些实施方案中，给药PAK抑制剂和第二种治疗剂(例如调节树突棘形态的第二种药物(例如米诺环素))的组合提高了PAK抑制剂的治疗指数。

抗癌药物

在患者患有或处于患有细胞增殖性障碍(例如癌症)风险中的情况下，在一些实施方案中，将所述患者用式I-IV和A-D化合物与一种或多种其它抗癌药物的任意组合来治疗。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药物是促凋亡药。所述促凋亡药包括，但不限于，细胞细胞凋亡蛋白的抑制剂(IAP)的拮抗剂(例如，BV6、G-416)。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药物为激酶抑制剂或受体抑制剂(例如，EGFR抑制剂、VEGF抑制剂或HER2抑制剂)。激酶抑制剂实例包括，但不限于，EGFR激酶抑制剂(例如，吉非替尼)、BCR/Abl和/或Src激酶抑制剂(例如，达沙替尼、尼洛替尼)、Akt抑制剂(例如，Akt VIII)、MEK抑制剂(例如，U0126)、酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼)。EGFR、VEGF和/或HER2抑制剂的实例包括，但不限于，阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、ranibixumab、凡德他尼和ZD6474。为激酶抑制剂和受体抑制剂的抗癌药物的其它实例包括，但不限于，曲妥单抗、索拉非尼、木利替尼、fostamatinib、克唑替尼(crizotinib)和西妥昔单抗。在一些实施方案中，一种或多种抗癌药物为化学药物。化学药物的实例包括，但不限于，烷化剂(例如，六甲密胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂)、抗代谢物、植物生物碱和萜类化合物(例如，长春花生物碱、长春碱、长春碱酰胺、紫杉烷类、鬼臼毒素)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依立替康、托泊替康、安沙可林、依托泊苷)和细胞毒抗生素类(例如，多柔比星、戊柔比星、表柔比星、博来霉素)。抗癌药物的其它实例包括但不限于以下中的任一种:棉酚(gossyphol)、genasense、多酚E、chlorofusin、全反式维A酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子-相关的诱导细胞凋亡配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-去氧胞啶、全反式维A酸(all trans retinoic acid)、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、flavopiridol、LY294002、bortezomib、曲妥单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、Taxol^TM(也称作“紫杉醇”，其为通过增强和稳定微管形成发挥作用的抗-癌药物)和Taxol^TM类似物例如Taxotere^TM。具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定微管而具有使G2-M期细胞停滞的能力，并且在一些实施方案中，用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。

用于与式I-IV和A-D化合物联合的其它抗癌药物的实例包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125和BAY43-9006。

在一些实施方案中，用于与PAK抑制剂化合物联用的其它抗癌药物包括多柔比星、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟脲嘧啶脱氧核苷；磷酸氟达拉滨；氟脲嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；乙酸兰瑞肽；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；溴新斯的明；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。

在一些实施方案中，用于与式I-IV和A-D化合物联用的其它抗癌药物包括:20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管发生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背侧化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌瘤；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调整剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；海洋环肽(axinastatin)1；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯佐利定；苯甲酰基星孢素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-克拉霉素B；桦木脑酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚矾胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；碰撞霉素A(collismycinA)；碰撞霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；环戊烷蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基降精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧黄溶霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；fmasteride；flavopiridol；氟斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟柔红霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；钆替沙林；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；碘昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫兴奋剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇,4-；伊罗普拉；伊索格拉定；异苯唑；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamycin；来诺拉提；硫酸磨茹多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦新；mannostatin A；马马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；刺尾鱼毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体、人绒促性素；单磷酸类脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因1-的疗法；甘露莫司汀抗癌药；mycaperoxide B；分歧杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；纳他霉素；氧化亚氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；onapristone；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米磷酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸盐钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；纤溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟菲尔钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A-的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂、microalgal；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酸化血红素聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼Re186依替膦酸盐；根霉素；核酶；R₁₁retinamide；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；老化衍生的1(senescencederived 1)；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原-结合蛋白；西索菲兰；索布佐生；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索沃澳；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；spongistatin 1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干-细胞分裂抑制剂；stipiamide；间充质溶解素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；合成性葡萄糖胺聚糖；他莫司汀；甲碘他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺喷丁受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；三乙酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦-衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb；和净司他丁斯酯。

在进一步的实施方案中与式I-IV和A-D化合物联用的其它抗癌药包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如双氯乙基甲胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

与式I-IV和A-D化合物联用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、鬼臼乙叉甙(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-门冬酰胺酶)或生物反应修饰剂(例如干扰素α)。

在进一步的实施方案中与式I-IV和A-D化合物联用的烷化剂的实例包括但不限于、氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(例如六甲蜜胺、塞替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟脲嘧啶、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

用于与式I-IV和A-D化合物联用的激素和拮抗剂包括但不限于，肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、黄体酮(例如己酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。可用在本申请描述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中的其它药物包括铂配位络合物(例如顺铂、甲哌卡因)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。

通过阻止G2-M期细胞(由于稳定微管)发挥作用的并且在其它实施方案中与式I-IV和A-D化合物联用的抗癌药物的实例包括但不限于以下市售的药物和开发中的药物:厄布洛唑(也称作R-55104)、多拉司他汀10(也称作DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(也称作CI-980)、长春新碱、NSC-639829、Discodermolide(也称作NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称作E-7010)、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和AltorhyrtinC)、海绵素(Spongistatin)(例如海绵素1、海绵素2、海绵素3、海绵素4、海绵素5、海绵素6、海绵素7、海绵素8和海绵素9)、盐酸西马多丁(也称作LU-103793和NSC-D-669356)、埃坡霉素(Epothilone)(例如埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C(也称作脱氧埃坡霉素A或dEpoA)、埃坡霉素D(也称作KOS-862、dEpoB和脱氧埃坡霉素B)、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B(也称作BMS-310705)、21-羟基埃坡霉素D(也称作脱氧基埃坡霉素F和dEpoF)、26-氟埃坡霉素)、Auristatin PE(也称作NSC-654663)、Soblidotin(也称作TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称作LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称作LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称作WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称作ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/KyowaHakko)、IDN-5005(Indena)、Cryptophycin52(也称作LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称作AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，也称作AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素(也称作NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称作T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(ParkerHughes Institute，也称作DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也称作BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B.Laulimalide、SPA-2(ParkerHughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称作SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称作MF-569)、那可丁(也称作NSC-5366)、Nascapine、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称作MF-191)、TMPN(Arizona State University)、Vanadocene acetylacetonate、T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(也称作NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称作T-900607)、RPR-115781(Aventis)、Eleutherobins(例如desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、Isoeleutherobin A和Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B、D-64131(AstaMedica)、D-68144(Asta Medica)、Diazonamide A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、Taccalonolide A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、Diozostatin、(-)-phenylahistin(也称作NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，也称作D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称作SPA-110、三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、磷酸Resverastatin钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。

p21活化激酶的上游调整子

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与PAK间接调节剂(例如PAK间接抑制剂)联合给药，所述PAK间接调节剂影响作用在PAK信号传导途径上游的分子的活性(PAK的上游调整子)。PAK的上游效应物包括但不限于:TrkB受体；NMDA受体；EphB受体；腺苷受体；雌激素受体；整联蛋白；FMRP；Rho-家族GTPases，包括Cdc42、Rac(包括但不限于Rac1和Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl和Wrch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(“GEFs”)，例如但不限于GEFT、GEFs的Dbl家族的成员、p21活化激酶相关作用交换因子(PIX)、DEF6、Zizimin1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族的成员、Kalirin-7和Tiam1；G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)、CIB1、丝蛋白A、Etk/Bmx和鞘氨醇。

NMDA受体的调节剂包括但不限于、1-氨基金刚烷、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、伊波加因(ibogaine)、氯胺酮(ketamine)、氧化亚氮(nitrous oxide)、苯环利定(phencyclidine)、利鲁唑(riluzole)、替来他明(tiletamine)、美金刚(memantine)、奈拉美生(neramexane)、地佐环平(dizocilpine)、阿替加奈(aptiganel)、remacimide、7-氯犬尿烯酸酯(盐)、DCKA(5,7-二氯犬尿烯酸)、犬尿烯酸、1-氨基环丙羧酸(ACPC)、AP7(2-氨基-7-膦酰基庚酸)、APV(R-2-氨基-5-膦酰基戊酸酯)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-磷酸)；(+)-(1S、2S)-1-(4-羟基-苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(1S、2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇；(3R、4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基-)-色满-4,7-二醇；(1R*,2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺酸盐；和/或它们的组合。

雌激素受体的调节剂包括但不限于PPT(4,4',4''-(4-丙基-[1H]-吡唑-1,3,5-三苯甲基)三苯酚)；SKF-82958(6-氯-7,8-二羟基-3-烯丙基-1-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括但不限于17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、ERβ-131、植物雌激素、MK 101(bioNovo)；VG-1010(bioNovo)；DPN(二芳基丙腈)；ERB-041；WAY-202196；WAY-214156；金雀异黄素(genistein)；雌激素；雌二醇；雌二醇衍生物，包括但不限于在美国专利7,279,499和Parker等人、Bioorg.&Med.Chem.Ltrs.16:4652-4656(2006)中披露的17-β雌二醇、雌酮、雌三醇、苯并吡喃和三唑并-四氢芴酮，将这两篇文献各自就所述公开的内容并入本申请作为参考。

TrkB的调节剂包括(举例而言)神经营养因子包括BDNF和GDNF。EphB的调节剂包括XL647(Exelixis)、WO/2006081418和美国申请公开文本20080300245中描述的EphB调节剂化合物(将这些文献就所述公开的内容并入本申请作为参考)等。

整联蛋白的调节剂包括(举例而言)ATN-161、PF-04605412、MEDI—522、Volociximab、那他珠单抗(natalizumab)、Volociximab、Ro27-2771、Ro27-2441、etaracizumab、CNTO-95、JSM6427、西仑吉肽(cilengitide)、R411(Roche)、EMD121974、J.Med.Chem.、2002、45(16)、pp3451–3457中描述的整联蛋白拮抗剂化合物(将该文献就所述公开的内容并入本申请作为参考)等。

腺苷受体调节剂包括(举例而言)茶碱、8-环戊基-1,3-二甲基黄嘌呤(CPX)、8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤(DPCPX)、8-苯基-1,3-二丙基黄嘌呤、PSB36、istradefylline、SCH-58261、SCH-442,416、ZM-241,385、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、PSB-603、PSB-0788、PSB-1115、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE3008F20、PSB-10、PSB-11、VUF-5574、N6-环戊基腺苷、CCPA、2'-MeCCPA、GR79236、SDZWAG 99、ATL-146e、CGS-21680、Regadenoson、5'-N-乙基甲酰胺基腺苷、BAY 60–6583、LUF-5835、LUF-5845、2-(1-己炔基)-N-甲基腺苷、CF-101(IB-MECA)、2-Cl-IB-MECA、CP-532,903、MRS-3558、罗苏伐他汀Rosuvastatin、KW-3902、SLV320、甲氟喹(mefloquine)、regadenoson等。

在一些实施方案中，降低PAK水平的化合物减少PAK转录或翻译或降低RNA或蛋白水平。在一些实施方案中，减少PAK水平的化合物为PAK的上游效应物。在一些实施方案中，在细胞中，激活形式的Rho家族GTPasesChp和cdc42的外源性表达导致PAK激活增加，与此同时增加PAK蛋白的转换，显著降低其在细胞中的水平(Hubsman等人(2007)Biochem.J.404:487-497)。PAK清除剂包括使一种或多种Rho家族GTPases和/或一种或多种调节Rho家族GTPases的活性的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的表达增加，其中Rho家族GTPase和/或GEF的过表达导致细胞中PAK蛋白水平较低。PAK清除剂也包括Rho家族GTPases的激动剂以及激活Rho家族GTPases的GTP交换因子的激动剂，例如但不限于激活Rho家族GTPases的Dbl家族的GEF的激动剂。

Rho家族GTPase的过表达任选是通过将核酸表达构建物引入到细胞中或者是通过给药诱导编码GTPase的内源性基因的转录的化合物。在一些实施方案中，所述Rho家族GTPase为Rac(例如Rac1、Rac2或Rac3)、cdc42、Chp、TC10、Tcl或Wrnch-1。例如，Rho家族GTPase包括Rac1、Rac2、Rac3或cdc42。被引入到细胞中的编码Rho家族GTPase的基因任选编码所述基因的突变体形式，例如更具活性形式(例如组成性活性形式，Hubsman等人(2007)Biochem.J.404:487-497)。在一些实施方案中，PAK清除剂为例如编码Rho家族GTPase的核酸，其中所述i Rho家族GTPase是从组成性或可诱导的启动子表达的。在一些实施方案中，通过直接或间接增强编码Rho家族GTPase的内源性基因的表达的化合物来降低PAK水平。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与PAK清除剂联合给药。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与直接或间接减少PAK的上游效应物的激活或活性的化合物联合给药。例如，在一些实施方案中，抑制小Rho-家族GTPases例如Rac和cdc42的GTPase活性的化合物由此降低了PAK激酶的激活。在一些实施方案中，减少PAK激活的化合物是通过抑制cdc42激活的Secramine，其在细胞中结合于膜和GTP(Pelish等人(2005)Nat.Chem.Biol.2:39-46)。在一些实施方案中，PAK激活被EHT1864降低，所述EHT1864为一种小分子，其通过阻止结合于鸟嘌呤核苷酸缔合和阻止与下游效应子啮合来抑制Rac1、Rac1b、Rac2和Rac3功能(Shutes等人(2007)J.Biol.Chem.49:35666-35678)。在一些实施方案中，PAK激活也被NSC23766小分子降低，所述NSC23766小分子直接结合于Rac1并阻止其被Rac-特异性RhoGEFs激活(Gao等人(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101:7618-7623)。在一些实施方案中，PAK激活也被促乳素的16kDa片段(16k PRL)降低，所述促乳素的16kDa片段是通过各种组织和细胞类型中的基质金属蛋白酶和组织蛋白酶D自23kDa促乳素激素的裂解生成的。在应答细胞刺激例如创伤时，16k PRL通过降低Rac1激活使Ras-Tiam1-Rac1-Pak1信号传导途径下调(Lee等人(2007)Cancer Res67:11045-11053)。在一些实施方案中，通过抑制NMDA和/或AMPA受体减少PAK激活。AMPA受体的调节剂的实例包括但不限于氯胺酮、MK801、CNQX(6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)；NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)；DNQX(6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮)；犬尿烯酸；2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并-[f]喹喔啉；PCP等。在一些实施方案中，通过抑制TrkB激活减少PAK激活。在一些实施方案中，通过抑制TrkB的BDNF激活减少PAK激活。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与BDNF的抗体联合给药。在一些实施方案中，通过抑制以下方面来减少PAK激活：TrkB受体；NMDA受体；EphB受体；腺苷受体；雌激素受体；整联蛋白；Rho-家族GTPases，包括Cdc42、Rac(包括但不限于Rac1和Rac2)、CDK5、PI3激酶、NCK、PDK1、EKT、GRB2、Chp、TC10、Tcl和Wrch-1；鸟嘌呤核苷酸交换因子(“GEF”)、例如但不限于GEFT、GEF的Dbl家族的成员、p21活化激酶相关作用交换因子(PIX)、DEF6、Zizimin1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族的成员、Kalirin-7和Tiam1；G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白1(GIT1)、CIB1、丝蛋白A、Etk/Bmx和/或结合于FMRP和/或鞘氨醇。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与减少细胞中PAK水平的化合物联合给药，例如直接或间接增加促进Rho家族GTPase的活性状态的鸟嘌呤交换因子(GEF)的活性的化合物，例如激活Rho家族GTPase(例如但不限于Rac或cdc42)的GEF激动剂。GEF的激活也受激活TrkB、NMDA或EphB受体的化合物的影响。

在一些实施方案中，PAK清除剂为编码激活Rho家族GTPase的GEF的核酸，其中所述GEF是从组成性或可诱导的启动子表达的。在一些实施方案中，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)(例如但不限于激活Rho家族GTPase的GEF)在细胞中过表达，从而增加一种或多种Rho家族GTPases的激活水平，并因此降低细胞中的PAK水平。GEF包括例如GTPases的Dbl家族的成员，例如但不限于GEFT、PIX(例如αPIX、βPIX)、DEF6、Zizimin1、Vav1、Vav2、Dbs、DOCK180家族的成员、hPEM-2、FLJ00018、kalirin、Tiam1、STEF、DOCK2、DOCK6、DOCK7、DOCK9、Asf、EhGEF3或GEF-1。在一些实施方案中，PAK水平也被直接或间接增强编码GEF的内源性基因的表达的化合物降低。在一些实施方案中，从被引入到细胞中的核酸构建物表达的GEF为突变体GEF，例如相对于野生型而言具有增强活性的突变体。

所述清除剂任选为细菌毒素例如用作GEF以促进cdc42核苷酸交换的鼠伤寒沙门菌毒素(Salmonella typhinmurium toxin)SpoE(Buchwald等人(2002)EMBO J.21:3286-3295；Schlumberger等人(2003)J.Biological Chem.278:27149-27159)。毒素例如SopE、其片段或具有以下氨基酸序列的肽或多肽也任选用作PAK活性的下调剂，所述氨基酸序列与所述毒素的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个连续氨基酸的序列具有至少80％至100％的同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性。所述毒素任选是在细胞中自引入到细胞中的核酸构建物产生的。

PAK上游调整子的调节剂

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与PAK的上游调整子的调节剂联合给药。在一些实施方案中，PAK的上游调整子的调节剂为PAK的间接抑制剂。在一些情况下，PAK的上游调整子的调节剂为PDK1的调节剂。在一些情况下，PDK1的调节剂抑制PDK1的活性。在一些情况下，PDK1抑制剂为反义化合物(例如美国专利6,124,272中描述的任意PDK1抑制剂，将该PDK1抑制剂并入本申请作为参考)。在一些情况下，PDK1抑制剂为例如美国专利7,344,870和7,041,687中描述的化合物，将该PDK1抑制剂并入本申请作为参考。在一些实施方案中，PAK的间接抑制剂为PI3激酶的调节剂。在一些情况下，PI3激酶的调节剂为PI3激酶抑制剂。在一些情况下，PI3激酶抑制剂为反义化合物(例如WO2001/018023中描述的任意PI3激酶抑制剂，将该PI3激酶抑制剂并入本申请作为参考)。在一些情况下，PI3激酶的抑制剂为3-吗啉代-5-苯基萘-1(4H)-酮(LY294002)或LY294002的基于肽的共价轭合物(例如SF1126，Semaphore pharmaceuticals)。在一些实施方案中，PAK的间接抑制剂为Cdc42的调节剂。在一些实施方案中，Cdc42的调节剂为Cdc42的抑制剂。在一些实施方案中，Cdc42抑制剂为反义化合物(例如美国专利6,410,323中描述的任意Cdc42抑制剂，将该Cdc42抑制剂并入本申请作为参考)。在一些情况下，PAK的间接抑制剂为GRB2的调节剂。在一些情况下，GRB2的调节剂为GRB2的抑制剂。在一些情况下，GRB2抑制剂为例如，美国专利7,229,960中描述的GRb2抑制剂，将该GRB2抑制剂并入本申请作为参考。在一些实施方案中，PAK的间接抑制剂为NCK的调节剂。在一些实施方案中，PAK的间接抑制剂为ETK的调节剂。在一些情况下，ETK的调节剂为ETK的抑制剂。在一些情况下，ETK抑制剂为化合物例如，α-氰基-(3,5-二-叔丁基-4-羟基)硫代肉桂酰胺(AG879)。

在一些实施方案中，间接PAK抑制剂通过减少PAK的转录和/或翻译发挥作用。在一些实施方案中，间接PAK抑制剂减少PAK的转录和/或翻译。例如，在一些实施方案中，调节PAK转录或翻译是通过给药PAK转录或翻译的特异性或非-特异性抑制剂发生的。在一些实施方案中，使用转录和翻译测定对结合PAK基因的上游区或PAK mRNA的5’UTR的蛋白或非-蛋白因子对转录或翻译的影响进行测定(参见例如Baker,等人(2003)J.Biol.Chem.278:17876-17884；Jiang等人(2006)J.Chromatography A1133:83-94；Novoa等人(1997)Biochemistry36:7802-7809；Brandi等人(2007)Methods Enzymol.431:229-267)。PAK抑制剂包括降低转录或翻译水平的DNA或RNA结合蛋白或因子或它们的修饰版本。在其它实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与下述药物联合给药，所述药物为阳性调节PAK的转录或翻译的蛋白或其它化合物的修饰形式(例如突变体形式或化学修饰形式)，其中所述修饰形式降低PAK的转录或翻译。在其它实施方案中，转录或翻译抑制剂为阳性调节PAK的转录或翻译的蛋白或化合物的拮抗剂或为抑制转录或翻译的蛋白的激动剂。

非所述转录起始位点的上游的那些基因的基因区和非5’UTR的mRNA区(例如但不限于所述基因的3’区或在mRNA的3’UTR中的区域或在基因或mRNA的内含子序列内的区域)也包括转录、翻译、mRNA加工、mRNA转运和mRNA稳定性的效应物所结合的序列。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与清除剂联合给药，所述清除剂包含与影响mRNA加工、转运或稳定性的内源性蛋白具有同源性的多肽，或为一种或多种影响mRNA加工、转运或转换的蛋白的拮抗剂或激动剂，从而使所述抑制剂通过干扰PAK mRNA转运或加工或通过降低PAK mRNA的半衰期来降低PAK蛋白的表达。在一些实施方案中，PAK清除剂干扰PAK mRNA的转运或加工或降低PAK mRNA的半衰期。

例如，PAK清除剂减少PAK同工型的RNA和/或蛋白半衰期，例如通过直接影响mRNA和/或蛋白稳定性。在一些实施方案中，PAK清除剂使PAKmRNA和/或蛋白更易受核酸酶、蛋白酶和/或蛋白酶体影响和/或对核酸酶、蛋白酶和/或蛋白酶体更敏感。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与减少PAK mRNA加工从而降低PAK活性的药物联合给药。例如，PAK清除剂对以下方面的水平发挥作用：前-mRNA剪接、5’端形成(例如加帽)、3’端加工(例如裂解和/或多腺苷酸化)、核输出和/或与翻译机(translationalmeachinery)和/或细胞质中的核糖体的缔合。在一些实施方案中，PAK清除剂使PAK mRNA和/或蛋白的水平、PAK mRNA和/或蛋白的半衰期减少了至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或基本上100％。

在一些实施方案中，所述清除剂包含定向抗一种或多种PAK同工型RNA的一种或多种RNAi或反义寡核苷酸。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与下述药物联合给药，所述药物包含一种或多种定向抗一种或多种PAK同工型RNA的核酶。RNAi构建物、反义寡核苷酸和核酶的设计、合成和用途可参见例如，Dykxhoorn等人(2003)Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4:457-467；Hannon等人(2004)Nature431:371-378；Sarver等人(1990)Science247:1222-1225；Been等人(1986)Cell47:207-216)。在一些实施方案中，也可将诱导三螺旋结构的核酸构建物引入到细胞中以抑制PAK基因的转录(Helene(1991)Anticancer Drug Des.6:569-584)。

例如，在一些实施方案中，清除剂为RNAi分子或产生RNAi分子的核酸构建物。RNAi分子包含至少约17个碱基的双链RNA，在所述双链结构的每一端具有2-3个核苷酸单链突出端，其中所述双链RNA的一个链与被期望下调的目标PAK RNA分子是基本互补的。“基本互补的”是指在所述双链区域内的一种或多种核苷酸与相反链核苷酸(一个或多个)不是互补的。任选针对各个RNAi结构根据它们下调目标RNA或蛋白的能力来评估错配物的耐受性。在一些实施方案中，将RNAi以一种或多种短发夹结构RNA(“shRNAs”)形式或以一种或多种经转录产生一种或多种shRNAs的DNA构建物的形式引入到细胞中，其中所述shRNA在细胞内经加工产生一种或多种RNAi分子。

将用于表达siRNA、shRNA、反义RNA、核酶的核酸构建物和用于生成三螺旋结构的核酸任选以RNA分子形式或以重组DNA构建物形式引入。任选使用已知方法对用于降低基因表达的DNA构建物进行设计，从而使所期望的RNA分子在所述细胞中自下述启动子表达，所述启动子在哺乳动物细胞中是转录活性的，例如SV40启动子、人巨细胞病毒介导的-早期启动子(CMV启动子)或pol III和/或pol II启动子。出于一些目的，期望的是使用基于病毒或质粒的核酸构建物。病毒构建物包括但不限于逆转录病毒构建物、慢病毒构建物或基于痘病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒或腺伴随病毒(AAV)。

在其它实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与减少PAK活性的多肽联合给药。PAK的蛋白和肽抑制剂任选基于PAK的天然底物，例如肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、调节性肌球蛋白轻链(R-MLC)、肌球蛋白I重链、肌球蛋白II重链、肌球蛋白VI、钙调结合蛋白、结蛋白、Op18/stathmin、膜突样蛋白、丝蛋白A、LIM激酶(LIMK)、皮层蛋白、肌动蛋白、丝切蛋白、Ras、Raf、Mek、p47(phox)、BAD、胱天蛋白酶3、雌激素和/或孕酮受体、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B、RhoGDI、促乳素、p41Arc、皮层蛋白和/或Aurora-A。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与基于PAK本身的序列的药物联合给药，例如当PAK分子处于其同二聚体状态时与同伴PAK分子的催化域结合的PAK蛋白的N-末端部分中的自动抑制域(Zhao等人(1998)Mol.Cell Biol.18:2153-2163；Knaus等人(1998)J.Biol.Chem.273:21512-21518；Hofman等人(2004)J.Cell Sci.117:4343-4354)。在一些实施方案中，PAK的多肽抑制剂包含肽模拟物，其中所述肽具有与天然结合配偶体或PAK的底物类似的结合特征。

本申请一些实施方案提供的是下调PAK蛋白水平的化合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物激活或增加了PAK的上游调节剂或下游靶点的活性。在一些实施方案中，本申请描述的化合物下调了PAK的蛋白水平。在一些情况下，本申请描述的化合物通过降低细胞中PAK的量减少与CNS障碍有关的至少一种症状。在一些实施方案中，减少细胞中PAK蛋白水平的化合物也减小细胞中PAK的活性。在一些实施方案中，减小PAK蛋白水平的化合物对细胞中的PAK活性不具有实质影响。在一些实施方案中，增加细胞中PAK活性的化合物减小了所述细胞中PAK蛋白水平。

在一些实施方案中，减少细胞中PAK蛋白量的化合物通过调节PAK的上游效应物或下游调整子的活性减少了PAK的转录和/或翻译或增加PAKmRNA或蛋白的转换率。在一些实施方案中，PAK表达或PAK水平受基于构象、化学修饰、结合状态或PAK本身的活性的反馈调节的影响。在一些实施方案中，PAK表达或PAK水平受基于构象、化学修饰、结合状态或直接或间接作用于PAK信号传导途径的分子活性的反馈调节的影响。本申请使用的“结合状态”是指以下情况中的任一种或它们的组合：PAK、PAK的下游调整子或PAK的下游效应子是否为单体状态或为与其自身的低聚络合物状态，或者其是否与其它多肽或分子结合。例如，在一些实施方案中，当PAK的下游靶点被PAK磷酸化时，其直接或间接下调PAK表达或减少PAKmRNA或蛋白的半衰期。PAK的下游靶点包括但不限于:肌球蛋白轻链激酶(MLCK)、调节性肌球蛋白轻链(R-MLC)、肌球蛋白I重链、肌球蛋白II重链、肌球蛋白VI、钙调结合蛋白、结蛋白、Op18/stathmin、膜突样蛋白、丝蛋白A、LIM激酶(LIMK)、Ras、Raf、Mek、p47^phox、BAD、胱天蛋白酶3、雌激素和/或孕酮受体、NET1、Gαz、磷酸甘油酸变位酶-B、RhoGDI、促乳素、p41^Arc、皮层蛋白和/或Aurora-A。PAK水平的下调剂包括磷酸化状态的PAK的下游靶点或其片段和高度磷酸化状态的PAK的下游靶点或其片段。

PAK的下游靶点的片段包括具有以下氨基酸序列的任意片段，所述氨基酸序列与下游调整子的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个连续氨基酸的序列具有至少80％至100％的同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中PAK下游靶点的片段能够下调PAK mRNA或蛋白表达或增加PAK mRNA或蛋白的转换。在一些实施方案中，PAK下游调整子的片段包含包括被PAK识别的磷酸化位点的序列，其中所述位点是被磷酸化的。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与减小PAK水平的化合物联合给药，所述化合物包括抑制PAK下游靶点去磷酸化的肽、多肽或小分子，从而使所述下游靶点的磷酸化维持在使PAK水平下调的水平。

在一些实施方案中，通过激活和/或抑制PAK下游调整子和/或下游靶点来降低或抑制PAK活性。在一些实施方案中，PAK的蛋白表达被下调了。在一些实施方案中，细胞中PAK的量减少。在一些实施方案中，减小细胞中PAK蛋白水平的化合物也减小所述细胞中PAK的活性。在一些实施方案中，减小PAK蛋白水平的化合物不减小细胞中PAK活性。在一些实施方案中，增加细胞中PAK活性的化合物减小所述细胞中PAK蛋白水平。

营养因子

在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂或其组合物与营养剂联合给药，举例而言，所述营养剂包括神经胶质衍生的神经因子(GDNF)、脑衍生的神经因子(BDNF)等。

抗氧化剂

在受试者患有或处于患有癌症风险的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗CNS障碍的抗氧化剂或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具抗氧化剂处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的抗氧化剂的实例包括但不限于泛醌(ubiquinone)、陈蒜提取物(aged garlic extract)、姜黄(curcumin)、硫辛酸(lipoic acid)、β-胡萝卜素(β-carotene)、褪黑激素(melatonin)、白藜芦醇(resveratrol)、银杏叶提取物品(Ginkgo biloba extract)、维生素C、维生素E等。

金属蛋白削弱化合物

在受试者患有或处于患有癌症风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗所述癌症的金属蛋白削弱药物或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具金属蛋白削弱剂处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的金属蛋白削弱剂的实例包括但不限于的8-羟基喹啉、碘氯羟喹等和它们的衍生物。

β-分泌酶抑制剂

在受试者患有或处于患有癌症风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗所述癌症的β-分泌酶抑制剂或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具β分泌酶抑制剂处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的β分泌酶抑制剂的实例包括但不限于LY450139、J.Med.Chem.50(18):4261–4264中描述的2-氨基喹唑啉化合物(将其中描述的β分泌酶抑制剂并入本申请作为参考)等。

γ分泌酶抑制剂

在受试者患有或处于患有癌症风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗癌症的γ分泌酶抑制剂或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具γ分泌酶抑制剂处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的γ分泌酶抑制剂的实例包括但不限于LY-411575、(2S)-2-羟基-3-甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(1S)-3-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-1-基]氨基}-2-氧代乙基)丁酰胺(semagacestat)、(R)-2-(3-氟-4-苯基苯基)丙酸(Tarenflurbil)等。

抗体

在受试者患有或处于患有癌症风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗癌症的抗体或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具Aβ抗体(Abeta antibody)处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的抗体的实例包括但不限于Aβ抗体(例如bapineuzumab)、PAK抗体(例如ABIN237914)等。

其它药物

在一些实施方案中，将一种或多种PAK抑制剂与调节树突棘形态或突触功能的一种或多种药物联用。调节树突棘形态的药物的实例包括米诺环素、营养因子(例如脑源性神经营养因子、神经胶质细胞源性神经营养因子)或调节调节棘运动性的麻醉剂等。在一些实施方案中，将一种或多种PAK抑制剂与调节认知的一种或多种药物联用。在一些实施方案中，第二种治疗剂为增强认知的益智药。益智药的实例包括但不限于吡拉西坦(piracetam)、普拉西坦(pramiracetam)、奥拉西坦(oxiracetam)和茴拉西坦(aniracetam)。

血脑屏障促进剂

在一些情况下，将PAK抑制剂与血脑屏障促进剂联合给药。在一些实施方案中，将促进PAK抑制剂运输的药物与所述PAK抑制剂共价连接。在一些情况下，将本申请描述的PAK抑制剂通过共价连于亲脂性载体来修饰或与亲脂性载体共同配制。在一些实施方案中，将PAK抑制剂共价连于亲脂性载体例如，DHA或脂肪酸。在一些实施方案中，将PAK抑制剂共价连于人造低密度脂蛋白颗粒。在一些情况下，载体系统促进本申请描述的PAK抑制剂穿过所述血-脑屏障，并且包括但不限于使用二氢吡啶吡啶鎓盐载体氧化还原系统将药物种类递送穿过所述血脑屏障。在一些情况下，本申请描述的PAK抑制剂与亲脂性磷酸酯衍生物偶联。在一些情况下，将本申请描述的PAK抑制剂共轭结合于PEG-低聚物/聚合物或抑肽酶衍生物和类似物。在一些情况下，本申请描述的PAK抑制剂穿过血脑屏障的流量增加是通过修饰本申请描述的PAK抑制剂(例如通过减少或增加所述化合物上的带电基团的数目)和增强对血脑屏障转运蛋白的亲和力实现的。在一些情况下，将PAK抑制剂与降低或抑制流出穿过血脑屏障的药物(例如P-糖蛋白泵(PGP)介导的流出的抑制剂(例如环胞菌素、SCH66336(lonafarnib，Schering)))共同给药。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与例如以下文献中描述的化合物联合给药：美国专利5,863,532、6,191,169、6,248,549和6,498,163；美国专利申请200200045564、20020086390、20020106690、20020142325、20030124107、20030166623、20040091992、20040102623、20040208880、200500203114、20050037965、20050080002和20050233965、20060088897；欧洲专利公开文本1492871；PCT专利公开文本WO9902701；PCT专利公开文本WO2008/047307；Kumar等人.,(2006),Nat.Rev.Cancer,6:459；和Eswaran等人.,(2007),Structure,15:201-213，将所有这些文献中就激酶抑制剂和/或PAK抑制剂所公开的内容并入本申请作为参考。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与以下化合物联合给药，所述化合物包括但不限于BMS-387032；SNS-032；CHI4-258；TKI-258；EKB-569；JNJ-7706621；PKC-412；十字孢碱(staurosporine)；SU-14813；舒尼替尼；N-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)、VX-680；MK-0457；它们的组合；或它们的盐、前药。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含以下氨基酸序列的多肽联合给药，所述氨基酸序列与下面的氨基酸序列具有约80％至约100％同一性，例如85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性：

HTIHVGFDAVTGEFTGMPEQWARLLQTSNITKSEQKKNPQAVLDVLEFYNSKKTSNSQKYMSFTDKS

上面的序列对应于例如Zhao等人(1998)中描述的PAK1多肽的PAK自动抑制域(PAD)多肽氨基酸83-149。在一些实施方案中，所述PAK抑制剂为包含上述PAD氨基酸序列的融合蛋白。在一些实施方案中，为了促进细胞渗透，所述融合多肽(例如N-末端或C-末端)进一步包含多元蛋白转导域(PTD)氨基酸序列，例如:RKKRRQRR；YARAAARQARA；THRLPRRRRRR；或GGRRARRRRRR。

在一些实施方案中，为了增强吸收进入脑，所述融合多肽进一步包含如美国专利申请11/245,546中所述的人胰岛素受体抗体。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与肽抑制剂联合给药，所述肽抑制剂包含的序列与例如Zhao等人(2006)、Nat Neurosci、9(2):234-242中描述的下面的氨基酸序列具有至少60％至100％的同一性，例如具有65％、70％、75％、80％、85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约60％至约100％中任意其它百分数的同一性:PPVIAPREHTKSVYTRS。在一些实施方案中，所述肽序列进一步包含如上所述的PTD氨基酸序列。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含以下氨基酸序列的多肽联合给药，所述氨基酸序列与FMRP1蛋白(GenBank登录号.Q06787)具有至少80％至100％同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽能够与PAK(例如PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5和/或PAK6)结合。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含以下氨基酸序列的多肽联合给药，所述氨基酸序列与FMRP1肽(GenBank登录号：Q06787)具有至少80％至100％同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽能够与组I PAK例如PAK1(参见例如Hayashi等人(2007),Proc Natl Acad Sci USA,104(27):11489-11494结合。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含人FMRP1蛋白的片段的多肽联合给药，所述人FMRP1蛋白的片段的氨基酸序列与人FMRP1蛋白的氨基酸207-425的序列(即，包含KH1和KH2域)具有至少80％至100％同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽能够与PAK1结合。

在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含以下氨基酸序列的多肽联合给药，所述氨基酸序列与亨廷顿(htt)蛋白(GenBank登录号：NP002102,gi90903231)的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个连续的氨基酸具有至少80％至100％的同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽能够结合于组1PAK(例如PAK1、PAK2和/或PAK3)。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含以下氨基酸序列的多肽联合给药，所述氨基酸序列与所述亨廷顿(htt)蛋白(GenBank登录号.NP002102,gi90903231)的至少一部分具有至少80％至100％的同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽能够结合于PAK1。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含人亨廷顿蛋白的片段的多肽联合给药，所述人亨廷顿蛋白的片段的氨基酸序列与人亨廷顿蛋白(在由所述htt基因的外显子1编码的序列的外部(即，不含有多谷氨酸域的片段))的至少5个、至少10个、至少20个、至少30个、至少40个、至少50个、至少60个、至少70个、至少80个、至少90个或至少100个连续氨基酸的序列具有至少80％至100％的同一性，例如具有85％、90％、92％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或约80％至约100％中任意其它百分数的同一性，其中所述多肽结合PAK。在一些实施方案中，将式I-IV和A-D化合物任选与包含人亨廷顿蛋白的片段的多肽联合给药，所述人亨廷顿蛋白的片段的氨基酸序列与人亨廷顿蛋白(在由所述htt基因的外显子1编码的序列的外部(即，不含有多谷氨酸域的片段))的序列具有至少80％的同一性，其中所述多肽结合PAK1。

在一些情况下，将式I-IV和A-D化合物任选与下述多肽联合给药，通过给药病毒表达载体例如，AAV载体、慢病毒载体、腺病毒载体或HSV载体将所述多肽递送至个体的一个或多个脑区域。用于递送治疗蛋白的多种病毒载体描述在例如，美国专利7,244,423、6,780,409、5,661,033中。在一些实施方案中，所要表达的PAK抑制剂多肽受可诱导的启动子(例如含有tet-操纵基因的启动子)的控制。可诱导的病毒表达载体包括例如在美国专利6,953,575中描述的那些。PAK抑制剂多肽的可诱导的表达通过改变给药于个体的诱导剂(例如四环素)的剂量使PAK抑制剂多肽表达受到经严密控制的且可逆的增加。

一种或多种PAK抑制剂和第二种治疗剂的任意组合与本申请披露的任意方法相容。本申请披露的PAK抑制剂组合物也任选与就它们对待治疗的病症的治疗价值所选择的其它治疗试剂联用。大体上，本申请描述的组合物和在采用联用疗法的实施方案中，其它药物不必在相同的药物组合物中给药，并且由于不同的物理和化学特征，任选通过不同的途径来给药所述其它药物。初期给药一般是根据确立的方案进行的，然后根据观察到的作用，后续改变剂量、给药模式和给药时间。

在一些情况下，适当的是将本申请描述的至少一种PAK抑制剂组合物与另一种治疗剂联合给药。仅举例而言，如果患者在接受本申请所述的PAK抑制剂组合物之一后经历的副作用之一为恶心，则适当的是将抗-恶心药与初始治疗剂联合给药。或者，仅举例而言，通过给药助剂(即，其本申请具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)来增强PAK抑制剂的治疗有效性。或者，仅举例而言，患者所经历的益处通过给药PAK抑制剂与也具有治疗益处的另一种治疗剂(也包括治疗方案)而增加。在任一种情况中，无论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，患者经历的总体益处为两种治疗剂的简单加和或患者经历了协同性益处。

当将药物用在治疗组合中时，治疗有效剂量发生变化。实验性确定药物和其它药物的治疗有效剂量的适当方法包括，例如使用节奏性给药(metronomic dosing)，即为了使毒副作用最小提供较频繁的较低剂量。联合治疗进一步包括在不同时间开始和结束的周期治疗(periodic treatment)以帮助临床管理所述患者。

在任一种情况中，将多种治疗剂(其中之一为本申请描述的PAK抑制剂)以任意顺序给药或甚至同时给药。如果同时给药，所述多种治疗剂任选以单一的统一形式提供或以多形式(仅举例而言，以单一丸剂形式或以两个分开的丸剂形式)提供。在一些实施方案中，将所述治疗剂之一分多次剂量给予或将两种治疗剂都以多次剂量形式给予。如果不是同时给药，多次剂量之间的时间间隔任选在多于零周至小于四周之间变化。此外，所述联用方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药物；也设想使用多治疗组合。

组成本申请披露的联用疗法的治疗剂任选为组合剂型或预期用于基本同时给药的分开剂型。组成所述联用疗法的药物也任选被顺序给药，其中任一种治疗化合物通过两步给药方案来给药。所述两步给药方案任选连续给药所述活性剂或空间上分开给药单独的活性剂。多个给药步骤之间的时间段范围为几分钟至数小时，依赖于每种药物的性质例如所述药物的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力性分布。目标分子浓度的昼夜节律变化任选用于确定最佳剂量间隔时间。

此外，PAK抑制剂任选与向所述患者提供额外的或协同性益处的操作联用。仅举例而言，患者预期在本申请描述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中将PAK抑制剂的药物组合物和/或与其它治疗剂的联合与基因测试结合来确定个体是否携带与一些疾病或病症相关的突变基因。

任选在疾病或病症出现之前、过程中或出现后给药PAK抑制剂和所述额外的疗法(一种或多种)，并且在一些实施方案中给药含有PAK抑制剂的组合物的时间间隔发生变化。因此，例如将PAK抑制剂用作预防剂并且连续给药于具有发展成疾病或病症倾向的个体，目的是预防所述疾病或病症的出现。任选在所述症状发作过程中或在发作后立即向个体给药PAK抑制剂和组合物。任选在所述症状发作的头48个小时内开始给药所述化合物，优选在所述症状发作的头48个小时内，更优选在所述症状发作的头6个小时内，并且最优选在所述症状发作的头3个小时内。初始给药任选是经由任何实际的途径，例如静脉内注射、弹丸注射、历时5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊剂、透皮贴剂、含服递送等或它们的组合。任选在检测到疾病或病症发作或怀疑疾病或病症会发作后尽可能快地给药PAK抑制剂，并且保持治疗所述疾病必需的时间长度，例如从约1个月至约3个月。治疗长度任选随每位个体变化，然后使用已知的标准确定所述长度。例如，将PAK抑制剂或含有所述PAK抑制剂的制剂给药至少2周，优选约1个月至约5年，并且更优选为从约1个月至约3年。

在一些实施方案中，所选择的具体化合物依赖于主治医师的诊断和它们对个体状况以及适当治疗方案的判断。任选将所述化合物并行(例如同时、基本同时或在相同的治疗方案内)或顺序给药，依赖于所述疾病、障碍或病症的性质、个体的状况和实际选择使用的化合物。在一些情况中，对给药顺序的确定和治疗方案过程中每种治疗剂重复给药次数的确定基于对所治疗的疾病和个体状况的评价。

在一些实施方案中，当将药物用在治疗组合时，有效剂量发生变化。实验性确定用在联合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量的方法描述在文献中。

在本申请所述的联用疗法的一些实施方案中，共同给药的化合物的剂量依据所采用的联用药(co-drug)的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同给药时，任选将本申请提供的化合物与所述生物活性剂(一种或多种)同时给药或顺序给药。在一些情况下，在一些情况中，如果顺序给药，主治医师会决定联合形式的本申请描述的治疗性化合物与额外的治疗剂的适当顺序。

任选将所述多种治疗剂(其中的至少一种为本申请描述的治疗性化合物)以任意顺序给药或甚至同时给药。如果同时给药，任选将所述多种治疗剂以单一的统一形式提供或以多形式(仅举例而言，以单一丸剂形式或以两个分开的丸剂形式)提供。在一些情况下，任选将所述治疗剂之一分多次剂量给予。在其它情况下，任选将两种治疗剂都分多次剂量给予。如果不是同时给药，多次剂量之间的时间间隔为任意合适的时间间隔，例如从多于0周至小于4周。在一些实施方案中，所述额外的治疗剂用于实现癌症的症状的逆转或改善，随即给药本申请所述的治疗剂(例如式I-IV和A-D中任一式的化合物)。此外，所述联用方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药物；也设想使用多治疗剂组合(包括两种或多种本申请所述的化合物)。

在一些实施方案中，对于寻求得到缓解的病症，根据多种因素对治疗、预防或改善所述病症的剂量方案进行修饰。这些因素包括个体所患有的障碍以及个体的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，在各种实施方案中，实际采用的剂量方案发生变化并偏离本申请所述的剂量方案。

CNS障碍

本文提供治疗CNS障碍的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的p21活化激酶抑制剂(例如，式I-IV和A-D化合物)。在本文提供的方法的一些实施方案中，给药p21活化激酶抑制剂减轻或逆转一种或多种行为症状(例如回避社交、人格解体、厌食、卫生感丧失、妄想、幻觉、抑郁、感情迟钝、做事消极、兴趣缺失、失语、感觉被外界力量控制等)。在本文提供的方法的一些实施方案中，给药p21活化激酶抑制剂(例如，式I-IV和A-D化合物)减轻或逆转与CNS症状相关的一种或多种阴性症状和/或认知受损(例如与精神分裂症、阿尔茨海默氏病、FXS、孤独症等相关的执行功能、理解力、推理、决策、计划、学习或记忆的受损)。

本文还提供用于调节树突棘形态和/或突触功能的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫症等的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在一些实施方案中，调节树突棘形态和/或突触功能减轻或逆转了与CNS障碍相关的阴性症状和/或认知缺损。在一些实施方案中，调节树突棘形态和/或突触功能使与CNS障碍相关的症状的进一步恶化(例如认知缺损的进展和/或躯体功能的丧失)停止或延迟。在一些实施方案中，调节树突棘形态和/或突触功能稳定或逆转疾病的症状(例如降低癫痫性癫痫发作的频率、稳定轻度认知缺损并阻止发展成早期痴呆)。在本申请提供的方法的一些实施方案中，给药p21活化激酶抑制剂使与CNS障碍(例如阿尔茨海默氏病)相关的记忆和/或认知的渐进性丧失停止或延迟。

本申请提供的是用于调节突触功能或突触塑性的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有本申请所述任一种CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。调节突触功能或塑性包括例如缓解或逆转LTP、LTD等中的缺陷。

LTP中的缺陷包括例如在患有或被怀疑患有CNS障碍的个体的脑的任一区域中LTP增加或LTP减少。LTD中的缺陷包括例如在患有或被怀疑患有CNS障碍的个体的脑的任一区域(例如颞叶、顶叶、额皮质、扣带回、额前皮质、皮质或海马或脑中的任意其它区域或它们的组合)中LTD减少或LTD增加。

在所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)通过增加患有或被怀疑患有CNS障碍中的长程增强效应(LTP)来调节突触功能(例如突触传递和/或塑性)。在本申请所述方法的一些实施方案中，向有此需要的个体给药PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)通过增加脑中额前皮质或皮质或海马或任意其它区域或它们的组合中的长程增强效应(LTP)来调节突触功能(例如突触传递和/或塑性)。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂通过减少患有或被怀疑患有CNS障碍的个体中的长时程抑制(LTD)来调节突触功能(例如突触传递和/或塑性)。在本申请所述方法的一些实施方案中，向有此需要的个体给药PAK抑制剂通过减少脑中颞叶、顶叶、额皮质、扣带回、额前皮质、皮质或海马或任意其它区域或它们的组合中的长时程抑制(LTD)来调节突触功能(例如突触传递和/或塑性)。

在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂逆转由可溶性Aβ二聚体或低聚物诱导的突触功能(即，突触传递和/或突触塑性)中的缺陷。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂逆转由不可溶Aβ低聚物和/或含Aβ斑块诱导的突触功能(即，突触传递和/或突触塑性)中的缺陷。

本申请提供的是稳定突触塑性的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂稳定诱导(例如通过θ-短阵快速脉冲刺激、对LTP的高频刺激、对LTD的低频(例如1Hz)刺激)后的LTP或LTD。

本申请提供的是用于稳定突触传递的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂稳定诱导(例如通过θ-短阵快速脉冲刺激、对LTP的高频刺激、对LTD的低频(例如1Hz)刺激)后的LTP或LTD。

本申请还提供用于缓解或逆转认知任务执行过程中皮质功能低下的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在本申请所述方法的一些实施方案中，向患有或被怀疑患有CNS障碍的个体给药PAK抑制剂减轻认知任务(例如威斯康星卡片分类测验、简易精神状态检查表(MMSE)、MATRICS认知成套测验、BACS评分、阿尔茨海默氏病评定量表-认知亚量表(ADAS-认知)、阿尔茨海默氏病评定量表-行为亚量表(ADAS-行为)、霍普金斯词汇学习测验-修订版等)执行过程中额皮质中的不足例如额皮质激活中的不足，并提高所述个体的认知评分。

本申请提供的是用于逆转由高风险基因中的突变(例如淀粉样前蛋白(APP)中的突变，早老素1和2、ε4等位基因、12q的端粒区中91bp等位基因、载脂蛋白E-4(APOE4)基因、SORL1基因、颤蛋白基因、DISC1基因或任意其它高风险等位基因中的突变)造成的树突棘形态或突触功能异常的方法，包括向有此需要的个体给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在本申请所述方法的一些实施方案中，向处于高风险发展成CNS障碍(例如使所述个体易患有精神分裂症的DISC1基因中的突变、使个体易患有阿尔茨海默氏病的APOE4基因中的突变)的个体预防性给药PAK抑制剂，从而逆转树突棘形态和/或突触功能中的异常并阻止所述CNS障碍的发展。

本申请提供的是用于稳定、降低或逆转由突触处增加的PAK激活造成的树突棘形态或突触功能异常的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。在本申请所述方法的一些实施方案中，突触处增加的PAK激活是由Aβ造成的。在一些情况下，突触处增加的PAK激活是由PAK自胞质溶胶向突触的再分配造成的。在本申请所述方法的一些实施方案中，向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)降低或阻止神经元中PAK自胞质溶胶向突触的再分配，从而稳定、降低或逆转由突触处增加的PAK激活造成的树突棘形态或突触功能异常。

本申请提供的是用于延迟CNS障碍发病的方法，包括向有此需要的个体(例如具有高风险针对NC的等位基因的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。本申请提供的是用于延迟树突棘密度丧失的方法，包括向有此需要的个体(例如具有高风险针对CNS障碍的等位基因)给药治疗有效量的PAK抑制剂。本申请提供的是用于调节棘密度、形状、棘长度、棘头部体积或棘颈部直径等的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。本申请提供的是调节成熟树突棘与不成熟树突棘的比例的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂。本申请提供的是调节树突棘头部体积与树突棘长度的比例的方法，包括向有此需要的个体(例如患有或被怀疑患有CNS障碍的个体)给药治疗有效量的PAK抑制剂(例如式I-IV和A-D化合物)。

在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂(例如维持剂量的PAK抑制剂)降低一种或多种症状或病状在个体中复发的发病率(例如精神病发作、癫痫性癫痫发作等的复发)。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂造成对PAK的基本完全抑制并使树突棘形态和/或突触功能恢复至正常水平。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂造成对PAK的部分抑制并将树突棘形态和/或突触功能恢复至正常水平。

本申请提供的是用于稳定、降低或逆转与CNS障碍相关的神经元枯萎和/或萎缩或神经组织和/或神经组织退化。在本申请所述方法的一些实施方案中，向患有或被怀疑患有CNS障碍(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等)的个体给药PAK抑制剂稳定、减轻或逆转神经元枯萎和/或萎缩和/或颞叶、顶叶、额皮质、扣带回等中的退化。在本申请所述方法的一些实施方案中，向患有或被怀疑患有CNS障碍的个体给药PAK抑制剂稳定、降低或逆转记忆和/或认知和/或躯体功能控制中的不足。

在一些情况下，CNS障碍与树突棘密度减少相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂增加了树突棘密度。在一些情况下，CNS障碍与树突棘长度增加相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂减小树突棘长度。在一些情况下，CNS障碍与树突棘颈部直径减小相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂增加了树突棘颈部直径。在一些情况下，CNS障碍与树突棘头部直径和/或树突棘头部表面积和/或树突棘头部体积的减小相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂增加了树突棘头部直径和/或树突棘头部体积和/或树突棘头部表面积。

在一些情况下，CNS障碍与不成熟棘的增加和成熟棘的减少相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂调节不成熟棘与成熟棘的比例。在一些情况下，CNS障碍与短粗棘的增加和蘑菇形棘的减少相关。在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂调节短粗棘与蘑菇形棘的比例。

在本申请所述方法的一些实施方案中，给药PAK抑制剂调节棘:头比例，例如棘体积与头体积的比例、棘长度与棘头部直径的比例、棘表面积与棘头部的表面积的比例等，与不存在PAK抑制剂情况下的棘:头比例相比。在一些实施方案中，适于本申请所述方法的PAK抑制剂调节棘头部体积、棘头部的宽度、棘头部的表面积、棘轴的长度、棘轴的直径或它们的组合。在一些实施方案中，本申请提供的是通过使包含树突棘的神经元与有效量的本申请描述的PAK抑制剂接触来调节棘头部的体积、棘头部的宽度、棘头部的表面积、棘轴的长度、棘轴的直径或它们的组合的方法。在具体的实施方案中，在体内使所述神经元与所述PAK抑制剂接触。

治疗CNS障碍的联用疗法

在一些实施方案中，将一种或多种PAK抑制剂用于与一种或多种其它治疗剂联合来治疗患有CNS障碍的个体。PAK抑制剂与第二种治疗剂(例如典型或非典型抗精神病药、mGluR1拮抗剂、mGluR5拮抗剂、mGluR5增效剂、mGluR2激动剂、α7烟碱性受体激动剂或增效剂、抗氧化剂、神经保护剂、营养因子、抗胆碱能药、β-分泌酶抑制剂和抗癌药物等)的联合使待使用的两种药物的剂量都降低，从而降低了与较高剂量单一疗法相关的副作用的可能性。在一个实施方案中，第二种活性剂的剂量在联用疗法中的剂量相对于相应的单一疗法的剂量降低了至少50％，而所述PAK抑制剂剂量相对于单一疗法剂量未降低；在进一步的实施方案中，第二种活性药物的剂量的降低为至少75％；并且在进一步的实施方案中，第二种活性剂的剂量的降低为至少90％。在一些实施方案中，将第二种治疗剂以与单一疗法剂量相同的剂量给药，并且向所述治疗方案中添加PAK抑制剂减轻了下述CNS障碍的症状，所述症状无法通过用所述第二种治疗剂进行的单一疗法来治疗。上述所有病症的症状和诊断标准详细描述在Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders,fourth edition,American PsychiatricAssociation(2005)(DSM-IV)中。

在一些实施方案中，PAK抑制剂与第二种治疗剂的联用是协同性的(例如联用的作用优于每种药物单独的作用)。在一些实施方案中，PAK抑制剂和第二种治疗剂的联用是累加的(例如活性药物联用的作用与每种药物单独的作用大致相同)。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和第二种治疗剂调节相同的调节途径。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和所述第二种治疗剂调节不同的调节性途径。在一些实施方案中，累加作用是由于所述PAK抑制剂和所述第二种治疗剂治疗CNS障碍的不同症候群(例如，PAK抑制剂治疗精神分裂症的阴性症状和第二种治疗剂治疗精神分裂症的阳性症状)。在一些实施方案中，给药第二种治疗剂治疗通过单独给药PAK抑制剂治疗的相同症状或症候群的剩余症状或通过单独给药PAK抑制剂无法治疗的不同症状或症候群。

用于治疗精神障碍的药物

在受试者患有精神障碍(例如精神分裂症)或处于患有精神障碍(例如精神分裂症)风险的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗精神障碍的药物或方法以任意组合一起使用。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具治疗精神障碍药物的处方的患者。在一些实施方案中，联合给药PAK抑制剂和抗精神病药具有协同作用并且与用抗精神病药进行的单一疗法相比或与用PAK抑制剂进行的单一疗法相比提供改善的治疗结果。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对抗精神病药为非反应性的患者或用抗精神病药不能令人满意地治疗的患者。

在一些实施方案中，将本申请所述的PAK抑制剂组合物与具有5-HT2A拮抗剂活性的抗精神病药联合给药。在一些实施方案中，将本申请所述的PAK抑制剂组合物与选择性5-HT2A拮抗剂联合给药。

用于治疗精神障碍的治疗剂/治疗物包括但不限于以下中的任一种:典型抗精神病药，例如氯丙嗪(Chlorpromazine)(Largactil，Thorazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)(Prolixin)、氟哌啶醇(Haloperidol)(Haldol，Serenace)、吗茚酮(Molindone)、替沃噻吨(Thiothixene)(Navane)、硫利达嗪(Thioridazine)(Mellaril)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)(Stelazine)、洛沙平(Loxapine)、奋乃静(Perphenazine)、丙氯拉嗪(Prochlorperazine)(Compazine、Buccastem，Stemetil)、匹莫齐特(Pimozide)(Orap)、珠氯噻醇(Zuclopenthixol)；和非典型抗精神病药，例如LY2140023、氯氮平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、阿立哌唑(Aripiprazole)、帕潘立酮(Paliperidone)、阿莫沙平(Asenapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、舍吲哚(Sertindole)、佐替平(Zotepine)、氨磺必利(Amisulpride)、Bifeprunox和美哌隆(Melperone)。

用于治疗心境障碍的药物

在受试者患有心境障碍(例如临床抑郁症)或处于患有心境障碍(例如临床抑郁症)风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗心境障碍的药物或方法以任意组合一起使用。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具治疗心境障碍药物的处方的患者。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对治疗心境障碍的药物为非反应性的患者或用治疗心境障碍的药物不能令人满意地治疗的患者。

用于治疗心境障碍的治疗剂/治疗物的实例包括但不限于以下中的任一种:选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)例如西酞普兰(citalopram)(Celexa)、依他普仑(escitalopram)(Lexapro、Esipram)、氟西汀(fluoxetine)(Prozac)、帕罗西汀(paroxetine)(Paxil、Seroxat)、舍曲林(sertraline)(Zoloft)、氟伏沙明(fluvoxamine)(Luvox)；5-羟色胺-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)例如文拉法辛(venlafaxine)(Effexor)、desvenlafaxine、萘法唑酮(nefazodone)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)(Cymbalta)、比西发定(bicifadine)；三环抗抑郁药例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、度硫平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(impramine)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)；单胺氧化酶抑制剂(MAOI)例如异卡波肼(isocarboxazid)、利奈唑胺(linezolid)、吗氯贝胺(moclobemide)、尼亚拉胺(nialamide)、苯乙肼(phenelzine)、司来吉兰(selegiline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲米帕明(trimipramine)；和其它药物例如米氮平(mirtazapine)、瑞波西汀(reboxetine)、维洛沙秦(viloxazine)、马普替林(malprotiline)和丁氨苯丙酮(bupropion)。

用于治疗癫痫症的药物

在受试者患有癫痫症的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗癫痫症的药物或方法以任意组合一起使用。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具治疗癫痫症药物的处方的患者。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对治疗癫痫症的药物为抗拒性的患者或用治疗癫痫症的药物不能令人满意地治疗的患者。

用于治疗癫痫症的治疗剂/治疗物的实例包括但不限于以下中的任一种:卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、乙琥胺(ethosuximide)、非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英(fosphenytoin)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普加巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、丙戊酸钠(sodium valproate)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、丙戊酸半钠(valproate semisodium)、丙戊酸(valproic acid)、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。

用于治疗亨廷顿氏病的药物

在受试者患有亨廷顿氏病或处于患有亨廷顿氏病风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗亨廷顿氏病的药物或方法以任意组合一起使用。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具治疗亨廷顿氏病药物的处方的患者。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对治疗亨廷顿氏病的药物为抗拒性的患者或用治疗亨廷顿氏病的药物不能令人满意地治疗的患者。

用于治疗亨廷顿氏病的治疗剂/治疗物的实例包括但不限于以下中的任一种:ω-3脂肪酸、miraxion、氟哌啶醇(Haloperidol)、多巴胺受体阻断剂、肌酸、六甲烯胺(cystamine)、巯乙胺(cysteamine)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平(clozapine)、辅酶Q10(Coenzyme Q10)、米诺环素(minocycline)、抗氧化剂、抗抑郁药(特别是但非排他性地，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)例如舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)和帕罗西汀(paroxetine))、选择性多巴胺拮抗剂例如丁苯那嗪(tetrabenazine)；和突变体亨廷顿蛋白(mHtt)的RNAi击倒(RNAi knockdown of mutant huntingtin)。

用于治疗帕金森氏病的药物

在受试者患有帕金森氏病或处于患有帕金森氏病风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗帕金森氏病的药物或方法以任意组合一起使用。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具治疗帕金森氏病药物的处方的患者。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对治疗帕金森氏病的药物为抗拒性的患者或用治疗帕金森氏病的药物不能令人满意地治疗的患者。

用于治疗帕金森氏病的治疗剂/治疗物的实例包括但不限于以下中的任一种:左旋多巴(L-dopa)、卡比多巴(carbidopa)、苄丝肼(benserazide)、托卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、卡麦角林(cabergoline)、阿扑吗啡(apomorphine)、麦角乙脲(lisuride)、司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline)。

组I mGluR拮抗剂

在一些实施方案中，将一种或多种PAK抑制剂与一种或多种组I亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂(例如mGluR5拮抗剂)联用来治疗患有CNS障碍的个体。PAK抑制剂与组I mGluR拮抗剂的组合使两种药物的使用剂量降低，从而降低与较高剂量单一疗法相关的副作用的可能性。

组I mGluR拮抗剂的实例包括但不限于以下中的任意一种：(E)-6-甲基-2-苯乙烯基-吡啶(SIB1893)、6-甲基-2-(苯基偶氮)-3-吡啶醇、α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(MCPG)或2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶(MPEP)。组I mGluR拮抗剂的实例还包括在例如，美国专利申请:10/076,618；10/211,523；和10/766,948中描述的那些。mGluR5-选择性拮抗剂的实例包括但不限于在例如，美国专利:7,205,411和美国专利申请11/523,873中描述的那些。mGluR1-选择性拮抗剂的实例包括但不限于在例如，美国专利6,482,824中描述的那些。

在一些实施方案中，所述联用治疗包括给药为药物组合物的联用剂型，其包含治疗有效量的本申请所述的PAK抑制剂和组I mGluR拮抗剂(例如mGluR5-选择性拮抗剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物包含PAK抑制剂化合物和选自美国专利:7,205,411的mGluR5-选择性拮抗剂。

mGluR激动剂

在一些实施方案中，与PAK抑制剂联用的第二种治疗剂为组I mGluR1激动剂。mGluR1激动剂和/或mGluR1增效剂的实例包括但不限于ACPT-I((1S,3R,4S)-1-氨基环戊烷-1,3,4-三羧酸)；L-AP4(L-(+)-2-氨基-4-膦酰基丁酸)；(S)-3,4-DCPG((S)-3,4-二羧基苯基甘氨酸)；(RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4-二羧基苯基甘氨酸)；(RS)-4-膦酰基苯基甘氨酸((RS)PPG)；AMN082(,N'-二(二苯基甲基)-1,2-乙二胺二盐酸盐)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基环丙基)甘氨酸)等。在一些实施方案中，mGluR1激动剂为AMN082。在一些实施方案中，第二种治疗剂为mGluR2/3激动剂或mGluR2/3增效剂。mGluR2/3激动剂的实例包括但不限于LY389795((-)-2-硫杂-4-氨基二环己烷-4,6-二羧酸盐)；LY379268((-)-2-氧杂-4-氨基二环己烷-4,6-二羧酸盐)；LY354740((+)-2-氨基二环己烷-2,6-二羧酸盐)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基环丙基)甘氨酸)；2R,4R-APDC(2R,4R-4-氨基吡咯烷-2,4-二羧酸盐)、(S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羟基苯基甘氨酸)；(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸)；L-CCG-I((2S,1'S,2'S)-2-(羧基环丙基)甘氨酸)；和/或它们的组合。mGluR2激动剂或mGluR2增效剂的实例包括但不限于mGluR2的阳性变构性调节剂，包括ADX71149(Addex Partner)。mGluR5激动剂或mGluR5增效剂的实例包括但不限于MPEP,(RS)-2-氯-5-羟基苯基甘氨酸(CHPG)、1S,3R-1-氨基-1,3-环戊烷二羧酸盐(ACPD)等。

Apha7烟碱性受体调节剂

在一些实施方案中，一种或多种PAK抑制剂与一种或多种α7烟碱性受体调节剂联用来治疗患有CNS障碍的个体。Α7烟碱性受体调节剂包括α7烟碱性受体激动剂、α7烟碱性受体拮抗剂和/或α7烟碱性受体调节剂阳性变构性增效剂。PAK抑制剂与α7烟碱性受体调节剂的组合使两种药物的使用剂量降低，从而降低与较高剂量单一疗法相关的副作用的可能性。

α7烟碱性受体激动剂的实例包括但不限于(+)-N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺、PHA-709829、PNU-282,987、A-582941、TC-1698、TC-5619、GTS-21、SSR180711、托烷司琼(tropisetron)等。α7烟碱性受体拮抗剂的实例包括α-芋螺毒素(α-conotoxin)、喹诺里西啶(quinolizidine)等。Α7烟碱性受体变构性增效剂包括PNU-120596、NS-1738、XY4083、A-867744、EVP-6124(Envivo)等。

胆碱酯酶抑制剂

在受试者患有阿尔茨海默氏病或处于患有阿尔茨海默氏病风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗阿尔茨海默氏病的药物或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具乙酰胆碱酯酶抑制剂处方的患者。在一些实施方案中，将PAK抑制剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药具有协同作用并提供与用乙酰胆碱酯酶抑制剂进行的单一疗法或用PAK抑制剂进行的单一疗法相比改善的治疗结果。可选择地，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于对治疗帕金森氏病的药物为非反应性的个体或用乙酰胆碱酯酶抑制剂不能令人满意地治疗的患者。乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括多奈哌齐donepezil(Aricept)、加兰他敏galantamine(Razadyne)、利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon和Exelon贴剂)。

毒蕈碱调节剂

在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物与毒蕈碱受体调节剂联合给药于患者。在一些实施方案中，所述毒蕈碱受体调节剂为M1毒蕈碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述毒蕈碱受体调节剂为AF102B、AF150(S)、AF267B、N-{1-[3-(3-氧代-2,3-二氢苯并[1,4]嗪-4-基)丙基]哌啶-4-基}-2-苯基乙酰胺、BRL-55473、NXS-292、NXS-267、MCD-386、AZD-6088、N-去甲基氯氮平或类似化合物。在一些实施方案中，所述毒蕈碱受体调节剂为M1毒蕈碱受体的阳性变构性调节剂。阳性变构性M1毒蕈碱受体调节剂的实例包括但不限于VU0119498、VU0027414、VU0090157、VU0029767、BQCA、TBPB或77-LH-28-1。在一些实施方案中，所述毒蕈碱受体调节剂为M4毒蕈碱受体激动剂。在一些实施方案中，所述毒蕈碱受体调节剂为M4毒蕈碱受体的阳性变构性调节剂。阳性变构性M4毒蕈碱受体调节剂的实例包括但不限于VU0010010、VU0152099、VU0152100或LY2033298。

NMDA受体拮抗剂

在受试者患有阿尔茨海默氏病或处于患有阿尔茨海默氏病风险中的情况下，将本申请描述的PAK抑制剂组合物任选与一种或多种用于治疗阿尔茨海默氏病的药物或方法以任意组合一起使用。在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂组合物给药于已被开具NMDA受体拮抗剂处方的患者。用在本申请所述方法和组合物中的NMDA受体拮抗剂包括但不限于美金刚。

神经保护剂

在一些实施方案中，将本申请描述的PAK抑制剂或其组合物与神经保护剂例如米诺环素、白藜芦醇等联合给药。

此外，用在本申请披露的治疗癌症的联用疗法中的一种或多种其他治疗剂也可被用在治疗CNS的联用疗法中。

药物组合物和给药方法的实例

本申请在一些实施方案中提供组合物，其包含治疗有效量的本申请所述的任意化合物(例如式I-IV和A-D化合物)。

药物组合物用一种或多种生理学可接受的载体来配制，所述载体包括有利于将所述活性化合物加工成药用制剂的赋形剂和佐剂。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。药物组合物的总结参见例如，in Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Ea hston,Pa.:Mack PublishingCompany,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；andPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,SeventhEd.(Lippincott Williams&Wilkins,1999)。

本申请提供药物组合物，其包括一种或多种PAK抑制剂和药用稀释剂(一种或多种)、赋形剂(一种或多种)或载体(一种或多种)。此外，任选将所述PAK抑制剂以其中混合有其它活性成分的药物组合物形式给药，其为联用疗法形式。在一些实施方案中，所述药物组合物包括其它医用或药用试剂、载体、佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、促溶解剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，所述药物组合物也含有其它有治疗价值的物质。

本申请使用的药物组合物是指PAK抑制剂与其它化学组分(例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。所述药物组合物有利于将所述PAK抑制剂给药于有机体。在实施本申请提供的治疗方法或用途时，将治疗有效量的PAK抑制剂置于药物组合物中来给药于患有待被治疗的病症、疾病或障碍的哺乳动物。优选地，所述哺乳动物为人。治疗有效量依据所述病症的严重程度和阶段、个体的年龄和相对健康状况、所使用的PAK抑制剂的效力和其它因素而变化。任选单独使用所述PAK抑制剂或将其与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分来使用。

任选将本申请描述的药物制剂通过多种给药途径给药于个体，所述给药途径包括但不限于，口服给药途径、非经肠给药途径(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内给药途径、含服给药途径、局部给药途径、直肠给药途径或透皮给药途径。仅举例而言，实施例26a描述了非经肠制剂，实施例26f描述了直肠制剂。本申请描述的药物制剂包括但不限于，水性液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、粉末剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合型立即和控制释放制剂。

所述药物组合物包括至少一种PAK抑制剂，其为游离酸或游离碱形式或药用盐形式的活性成分。此外，本申请所述方法和药物组合物包括使用这些PAK抑制剂的具有相同活性类型的N-氧化物、结晶形式(也称作多晶型物)以及活性代谢物。在一些情况中，PAK抑制剂以互变异构体形式存在。所有互变异构体都包括在本申请提供的化合物的范围内。此外，所述PAK抑制剂以非溶剂化形式以及与药用溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本申请提供的PAK抑制剂的溶剂化形式也被认为由本申请披露了。

“载体物质”包括药剂学中任意常用的赋形剂并且应当在以下方面的基础上进行选择：与本申请披露的化合物(例如PAK抑制剂)的相容性和所期望剂型的释放分布性质。示例性载体物质包括例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。

此外，将包括PAK抑制剂的本申请描述的药物组合物配制成任意适当的剂型，所述剂型包括但不限于，用于由患者口服摄入的水性口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂(slurry)、混悬剂等；固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、快速融解制剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合型立即释放和控制释放制剂。在一些实施方案中，包含PAK抑制剂的制剂为固体药物分散剂。固体分散剂为一种或多种活性成分于固态惰性载体或基质中的分散剂，其是通过熔化(或熔融)、溶剂(solvent)或熔化剂方法制备的。(Chiou and Riegelman,Journal of Pharmaceutical Sciences,60,1281(1971))。一种或多种活性剂在固体稀释剂中的分散是在无机械搅拌的情况下实现的。固体分散剂也被称作固态分散剂。在一些实施方案中，将本申请描述的任意化合物(例如式I-IV和A-D化合物)配制成喷雾干燥制剂(SDD)。SDD为药物于聚合物基质中的单相无定形分子分散剂。其为通过以下方法制备的固体溶液剂：将所述药物和聚合物溶解在溶剂(例如丙酮、甲醇等)中并喷雾干燥所述溶液。所述溶剂自液滴中快速蒸发，这使所述聚合物和药物的混合物快速固化，将所述药物锁定为无定形形式，其为无定形分子分散剂。在一些实施方案中，将所述无定形分散剂填充到胶囊中和/或构建成用于重构的口服粉末剂。包含药物的SDD的溶解度高于结晶形式药物或非-SDD无定形形式药物的溶解度。在本申请所述方法的一些实施方案中，将PAK抑制剂以被构建成本申请所述适当剂型的SDD形式给药。

任选通过以下方式获得口服用药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与PAK抑制剂混合，任选研磨所得混合物，并且在视情况加入适当的佐剂后，加工所述颗粒混合物得到片剂或锭剂芯。适当的赋形剂包括例如填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻谷淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，例如:聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。视情况加入崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。

向锭剂芯提供适当的包衣。为了该目的，通常使用糖的浓溶液，其任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡泊波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和适当的有机溶剂或溶剂混合物。任选向所述片剂或锭剂包衣中添加染料或色素，用以识别或表征活性化物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，本申请披露的固体剂型为片剂形式(包括混悬片剂、快速融解片剂、咀嚼崩解片剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂、泡腾片或小胶囊)、丸剂、粉末剂(包括无菌包装粉末剂、可分散粉末剂或泡腾粉末剂)、胶囊剂(包括软胶囊或硬胶囊，例如从动物源明胶或植物源HPMC制备的胶囊剂或“喷撒式胶囊(sprinkle capsule)”)、固体分散剂、固体溶液剂、可生物蚀解的剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、小药丸剂、颗粒剂或气雾剂。举例而言，实施例26b描述了为胶囊的固体剂型。在其它实施方案中，所述药物制剂为粉末剂形式。在其它实施方案中，所述药物制剂为片剂形式，包括但不限于快速融解片剂。此外，任选将PAK抑制剂的药物制剂以单一胶囊或多胶囊剂型形式给药。在一些实施方案中，将所述药物制剂分成两个或三个或四个胶囊或片剂来给药。

在另一个方面中，剂型包括微囊化剂型。在一些实施方案中，一种或多种其它相容物质存在于微囊化物质中。示例性物质包括但不限于pH修饰剂、腐蚀易化剂(erosion facilitator)、防泡剂、抗氧化剂、矫味剂和载体物质例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。

示例性的用于延迟包括PAK抑制剂的所述制剂释放的微囊化物质包括但不限于，羟基丙基纤维素醚(HPC)例如或Nisso HPC；低取代羟基丙基纤维素醚(L-HPC)；羟基丙基甲基纤维素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、BenecelMP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物例如乙酸硬脂酸羟基丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)和它们的混合物例如E461、聚乙烯醇(PVA)例如Opadry AMB；羟基乙基纤维素例如羧基甲基纤维素和羧基甲基纤维素的盐(CMC)例如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物例如甘油一酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物淀粉；丙烯酸酯聚合物和丙烯酸酯聚合物与纤维素醚的混合物例如EPO、L30D-55、FS30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；sepifilms例如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精和这些物质的混合物。

任选将包括PAK抑制剂的所述药物固体口服剂型(包括本申请所述的制剂)进一步配制以提供所述PAK抑制剂的控制释放。控制释放是指历时延长的一段时间，使所述PAK抑制剂按照所期望的分布从结合所述PAK抑制剂的剂型中释放。控制释放分布包括例如持续释放分布、延长释放分布、脉冲式释放分布和延迟释放分布。与立即释放组合物不同，控制释放组合物允许历时延长的一段时间按照预先设定的分布向个体递送药物。所述释放速度提供治疗有效水平的药物，保持延长的一段时间，并因此提供与常规快速释放剂型相比较长期的药理学应答，同时使副反应最小。所述较长期的应答提供多种潜在的用相应短效立即释放制剂无法实现的益处。

在其它实施方案中，用脉冲式剂型递送包括PAK抑制剂的本申请所述的制剂。脉冲式剂型能够在控制的滞后时间后的预定的时间点或在具体位点提供一种或多种立即释放脉冲。任选用多种脉冲式制剂给药包括PAK抑制剂的脉冲式剂型(包括本申请描述的制剂)，所述多种脉冲式制剂包括但不限于在美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135和5,840,329中描述的那些。适于用于本发明制剂的其它脉冲式释放剂型包括但不限于例如，美国专利4,871,549、5,260,068、5,260,069、5,508,040、5,567,441和5,837,284。

用于口服给药的液体制剂剂型任选为选自下组的水性混悬剂，所述组包括但不限于药用水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见例如Singh等人.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2nd Ed.,pp.754-757(2002)。除了所述PAK抑制剂，所述液体剂型任选包括添加剂，例如:(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种增甜剂，和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水性分散剂进一步包括晶体形成抑制剂。

在一些实施方案中，本申请描述的药物制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳剂为一种不混溶相于另一种不混溶相中的分散体，通常为微滴形式。一般而言，乳剂是通过剧烈机械分散产生的。与乳剂或微乳剂不同，当将SEDDS加至过量水中时，其自发形成乳剂，无需任何额外的机械分散或搅拌。SEDDS的优点为仅需轻微搅拌即微滴分散在整个溶液中。此外，水或水相任选在即将给药前加入，这确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，所述SEDDS为口服和非经肠递送疏水性活性成分提供有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS改善了疏水性活性成分的生物利用度。生产自乳化剂型的方法包括但不限于例如，美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563。

适当的鼻内制剂包括在例如，美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中描述的那些。除了所述活性成分外，鼻腔剂型还通常含有大量的水。任选存在少量的其它成分例如pH调整剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、凝胶剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。

对于通过吸入给药，所述PAK抑制剂任选为气雾剂、薄雾剂或粉末剂形式。本申请描述的药物组合物便利地以自加压包装或喷雾器提供的气雾剂喷雾的形式递送，使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气雾剂的情况下，通过提供递送计量量的阀来确定剂量单位。用在吸入器或吹入器中的胶囊和弹射剂(仅举例而言，例如明胶胶囊和明胶弹射剂)经配制含有PAK抑制剂和适当的粉末剂基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。举例而言，实施例26e描述了吸入制剂。

包括PAK抑制剂的含服制剂包括但不限于，美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。此外，本申请描述的含服剂型任选进一步包括也用于将所述剂型粘附于口腔黏膜的可生物蚀解的(可水解的)聚合载体。所述含服剂型经制造在预定的时间段内逐渐蚀解，其中基本在整个过程中进行PAK抑制剂的递送。含服药物递送避免了口服药物给药遇到的缺点，例如吸收慢、活性剂被胃肠道中存在的流体降解和/或在肝脏中首过失活。所述可生物蚀解的(可水解的)聚合载体通常包含粘附于口腔黏膜湿表面的亲水性(水-溶的和水-溶胀的)聚合物。本申请中有用的聚合载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如已知为“卡波姆”((可从B.F.Goodrich获得)为一种这样的聚合物)的那些。也可结合到本申请描述的含服剂型中的其它组分包括但不限于，崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。对于含服或舌下给药，所述组合物任选采取以常规方式配制的片剂、糖锭剂或凝胶剂形式。举例而言，实施例26c和26d描述了舌下制剂。

PAK抑制剂的透皮制剂通过例如以下文献中描述的那些来给药：美国专利3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144。举例而言，实施例26g描述了局部制剂。

本申请描述的透皮制剂包括至少三种组分:(1)PAK抑制剂的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性助剂。此外，透皮制剂包括例如(但不限于)以下组分：凝胶剂、乳膏剂和软膏剂基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂进一步包括织造或非-织造基底材料，从而增强吸收并防止所述透皮制剂从皮肤上掉下来。在其它实施方案中，本申请描述的透皮制剂维持饱和或超饱和状态以促进扩散到皮肤内。

在一些实施方案中，适于透皮给药PAK抑制剂的制剂采用透皮递送设备和透皮递送贴剂并且为溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或经缓冲的水溶液。所述贴剂任选被构造用于连续、脉冲式或按需递送药物。进一步，PAK抑制剂的透皮递送任选借助离子电渗贴剂等来完成。此外，透皮贴剂提供PAK抑制剂的控制递送。任选通过使用速度-控制膜或通过将PAK抑制剂锁定在聚合物介质或凝胶内来减慢吸收速度。反过来，吸收增强剂用于增加吸收。吸收增强剂或载体包括帮助穿过皮肤的可吸收药用溶剂。例如，透皮设备为绷带形式，其包含背衬膜、含有PAK抑制剂(任选含有载体)的储库、任选的速度控制屏障(从而在延长的时间段内以受控且预定的速度将所述PAK抑制剂递送至宿主的皮肤)和将所述设备固定到皮肤的装置。

适于肌内、皮下或静脉内注射的包括PAK抑制剂的制剂包括生理学可接受的无菌水性或非-水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，和用于重构在无菌可注射溶液或分散液中的无菌粉末剂。适当的水性和非-水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(Cremophor)等)、它们的适当混合物；植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。维持适当的流动性，例如通过使用包衣例如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持所需的粒径和通过使用表面活性剂。适于皮下注射的制剂也含有任选的添加剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。

对于静脉内注射，任选将PAK抑制剂配制成水溶液，优选于生理学相容的缓冲液例如汉克斯溶液(Hank’s solution)、林格溶液(Ringer’s)或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜给药，将适于待要渗过的屏障的渗透剂用在所述制剂中。对于其它非经肠注射，适当的制剂包括水性或非水性溶液剂，优选含有生理学相容的缓冲剂或赋形剂。

非经肠注射任选包括弹丸注射或连续输注。用于注射的制剂任选以单位剂型形式存在，例如于安瓿中或于多剂量容器中，添加有防腐剂。在一些实施方案中，本申请描述的药物组合物为适于非经肠注射的形式(其为于油性或水性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂)并含有配制用试剂例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于非经肠给药的药物制剂包括水可溶形式的PAK抑制剂的水溶液。此外，PAK抑制剂的混悬液任选以适当的油性注射混悬液形式来制备。

在一些实施方案中，局部给药所述PAK抑制剂并将其配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒(medicatedstick)、药膏(balm)、乳膏剂或软膏剂。所述药物组合物任选含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。

将所述PAK抑制剂也任选配制成直肠组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂或贮留灌肠剂，其含有常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在栓剂形式的组合物中，首先将低熔点蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物(任选结合有可可脂))融化。

给药方法和治疗方案的实例

将PAK抑制剂任选用在用于预防性和/或治疗性处置CNS障碍的药物的制备中，所述CNS障碍会从症状改善中受益或至少部分受益。此外，在需要所述治疗的个体中治疗本申请所述任一种疾病或病症的方法包括给药药物组合物，所述药物组合物含有对所述个体为治疗有效量的至少一种本申请所述的PAK抑制剂或其药用盐、药用N-氧化物、药学活性代谢物、药用前药或药用溶剂化物。

在患者的状况未得到改善的情况下，在经医生慎重考虑后，任选长期给药所述PAK抑制剂，即保持延长的一段时间(包括所述患者生命的整个期间)，目的是改善或控制或限制患者疾病或病症的症状。

在其中患者的状态未得到改善的情况下，在经医生慎重考虑后，任选连续给药所述PAK抑制剂；可选择地，将所给药药物的剂量临时减少或临时暂停一定长度时间(即，“休药期”)。休药期的长度在2天至1年之间变化，包括(仅举例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期间剂量减少包括10％-100％，包括(仅举例而言)减少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

在患者的状况已发生好转的情况下，视情况给予维持剂量。随后，将给药剂量和/或给药频率降至(其为所述症状的函数)所改善的疾病、障碍或病症得以维持的水平。在一些实施方案中，患者需要长期间歇治疗以防止症状的任意复发。

在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物为适于单一给药精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将所述制剂分成含有适当量的一种或多种PAK抑制剂的单位剂量。在一些实施方案中，所述单位剂量为含有离散量的制剂的包装形式。非-限制性实例为包装片剂或胶囊和装在小瓶或安瓿中的粉末剂。在一些实施方案中，将水性混悬液组合物包装在单-剂量非-可重新盖紧的容器中。可选择地，使用多剂量可重新盖紧的容器，在该情况下，通常在所述组合物中包含防腐剂。仅举例而言，用于非经肠注射的制剂以单位剂型(包括但不限于安瓿)存在或存在于多剂量容器中，添加有防腐剂。

适于PAK抑制剂的每日剂量为约0.01至约2.5mg/kg体重。在较大型动物(包括但不限于人)中的指示日剂量范围为约0.5mg至约1000mg，便利地以分份剂量给药，包括但不限于每日最高四次或延长释放形式。用于口服给药的适当单位剂型包括约1至约500mg活性成分、约1至约250mg活性成分或约1至约100mg活性成分。前述范围仅为建议性的，因为就单个治疗方案而言的变量的数目庞大，并且自这些推荐值的相当大的偏差是不常见的。任选根据多种变量来改变所述剂量，所述变量为但不限于所使用的PAK抑制剂的活性、待治疗的疾病或病症、给药模式、个体的需要量、所治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。

所述治疗方案的毒性和治疗效力任选在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于确定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中有效的剂量)。毒性作用和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，其被表达为LD50和ED50之间的比。表现出高治疗指数的PAK抑制剂是优选的。将从细胞培养物测定和动物研究获得的数据任选用在配制一定范围的人用剂量中。所述PAK抑制剂的剂量优选在具有最小毒性的包括ED50的循环浓度(circulating concentration)范围内。所述剂量任选在该范围内根据所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。

用于识别和表征PAK抑制剂的测定

任选在高通量体外测定或细胞测定中识别小分子PAK抑制剂，所述测定如例如，Yu等人(2001),J Biochem(Tokyo)；129(2):243-251；Rininsland等人(2005),BMC Biotechnol,5:16；and Allen等人(2006),ACS Chem Biol；1(6):371-376中所述。适于本申请所述方法的PAK抑制剂是从多种来源获得的，所述来源包括天然来源(例如植物提取物)和合成来源。例如，从组合库分离出的候选PAK抑制剂，所述组合库即为经由化学合成或生物合成通过组合多个化学“构建块(building block)”生成的不同化学性化合物的集合。例如，线性组合化学库例如多肽库是通过将一套被称为氨基酸的化学构建块以每种可能方式组合成给定的化合物长度(即，多肽化合物中氨基酸的数目)形成的。可视需要通过化学构建块的所述组合性混合合成数百万化学性化合物。理论上，100个可互换化学构建块的所述系统性组合性混合导致合成1亿个四聚化合物或100亿个五聚化合物。参见Gallop等人.(1994),J.Med.Chem.37(9),1233。库的每个成员可为单个的和/或可为混合物的一部分(例如“压缩库”)。所述库可包含经纯化的化合物和/或可为“脏的(dirty)”(即，含有一定量的杂质)。组合化学库的制备和筛选是文献记载的方法。参见Cabilly,ed.,Methods in Molecular Biology,Humana Press,Totowa,NJ,(1998)。组合化学库包括但不限于:多样异构体例如乙内酰脲、苯并二氮杂和肽，如例如，Hobbs等人.(1993),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,6909中所述；小化合物库的类似有机合成，如Chen等人.(1994),J.Amer.Chem.Soc.,116:2661中所述；低聚氨基甲酸酯类，如Cho,等人.(1993),Science261,1303中所述；肽基膦酸酯类，如Campbell等人.(1994),J.Org.Chem.,59:658中所述；和小的有机分子库，其含有例如，噻唑烷酮类和间甲噻嗪烷酮(美国专利5,549,974)、吡咯烷(美国专利5,525,735和5,519,134)、苯并二氮杂基(美国专利5,288,514)。此外，多种组合库是可从例如ComGenex(Princeton,NJ)；Asinex(Moscow,Russia)；Tripos,Inc.(St.Louis,MO)；ChemStar,Ltd.(Moscow,Russia)；3DPharmaceuticals(Exton,PA)；和Martek Biosciences(Columbia,MD)商购的。

用于制备组合库的装置是商购的(参见例如357MPS,390MPS fromAdvanced Chem Tech,Louisville,KY；Symphony from Rainin,Woburn,MA；433A from Applied Biosystems,Foster City,CA；and9050Plus from Millipore,Bedford,MA)。也已开发出多种机器人系统用于溶液相化学。这些系统包括自动工作站如由Takeda Chemical Industries,LTD(Osaka,Japan)开发的自动合成设备和使用机械臂的多种机器人系统(Zymate II)。上述装置中的任一种任选用于生成用来识别和表征PAK抑制剂的组合库，所述组合库模拟通过适于本申请所述方法的小分子PAK抑制剂进行的人工合成操作。上述装置中的任一种任选用于识别和表征适于本申请披露的方法的小分子PAK抑制剂。在本申请披露的多个实施方案中，披露的PAK抑制剂、PAK结合分子和PAK清除剂为多肽或蛋白形式(其中多肽包含两个或多个氨基酸)。在这些实施方案中，发明人还认为PAK抑制剂、结合分子和清除剂也包括基于多肽的肽模拟物，其中所述肽模拟物通过复制PAK或其调整子的结合或底物相互作用性质来与PAK或其上游或下游调整子相互作用。核酸适体也被认为是PAK抑制剂、结合分子和清除剂，其为非肽或核酸的小分子。例如，在一些实施方案中，小分子PAK结合配偶体、抑制剂或清除剂或PAK调节剂或靶标的小分子激动剂或拮抗剂是基于对PAK或其调节剂或靶标的结构和与相互作用分子的结合相互作用的分析使用“推理性药物设计”设计或选择的(参见例如Jacobsen等人.(2004)Molecular Interventions4:337-347；Shi等人.(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17:6744-6749)。

潜在抑制剂的识别是通过例如在候选抑制剂存在下测定PAK的体外激酶活性。在所述测定中，在含有放射性标记的磷酸根的磷酸供体(例如ATP)的存在下，使通过重组手段产生的PAK和/或特征性PAK片段与底物接触，并测量PAK-依赖性结合。“底物”包括含有适当羟基部分的任意底物，所述羟基部分在由PAK催化的反应中可接受来自供体分子例如ATP的γ-磷酸根基团。所述底物可为PAK的内源性底物(即在未经修饰的细胞中被天然存在的PAK磷酸化的天然存在的底物)或为在生理条件下通常不被PAK磷酸化但可在所采用的条件下被磷酸化的任意其它底物。所述底物可为蛋白或肽，并且所述磷酸化反应可在所述底物的丝氨酸和/或苏氨酸残基上进行。例如，通常用在所述测定中的特异性底物包括但不限于组蛋白蛋白质和髓磷脂碱蛋白。在一些实施方案中，PAK抑制剂是用技术识别的。

对底物的PAK依赖性磷酸化的检测可通过多种不是测量放射标记的磷酸根结合的手段来量化。例如，磷酸根的结合可影响所述底物的生理化学性质例如电泳动度、色谱性质、光吸收、荧光和磷光。可选择地，可生成单克隆或多克隆抗体，其选择性地识别区分所述底物的磷酸化形式和非-磷酸化形式，从而使抗体作为PAK激酶活性的指示剂发挥作用。

高通量PAK激酶测定可在例如微量滴定板上进行，其中每个孔含有PAK激酶或其活性片段、共价连于每个孔的底物、P³²放射标记的ATP和潜在的PAK抑制剂候选物。微量滴定板可含有96个孔或1536个孔(用于大规模筛选组合库化合物)。在所述磷酸化反应结束后，将所述板用洗涤，剩余结合的底物。然后经由放射自显影或抗体检测检测所述板的磷酸根基团结合。通过以下方式识别候选PAK抑制剂：与单独的PAK磷酸转移酶能力相比，PAK磷酸转移酶对底物能力减少的量。

识别潜在PAK抑制剂也可例如通过例如以下方式确定：体外竞争性结合测定PAK的催化位点例如ATP结合位点和/或底物结合位点。对于对ATP结合位点的结合测定，使用与所述ATP结合位点具有高亲和力的已知蛋白激酶抑制剂，例如十字孢碱。将十字孢碱固定并可荧光性标记、放射标记或以允许检测的任意方式标记。将标记的十字孢碱与潜在的PAK抑制剂候选物一起引入至重组表达的PAK蛋白或其片段。测试所述候选物与经固定的十字孢碱以浓度依赖方式竞争结合于PAK蛋白的能力。十字孢碱结合的PAK的量与候选抑制剂对PAK的亲和力成反比。潜在的抑制剂将减少十字孢碱与PAK的可计量结合。参见例如Fabian等人(2005)Nat.Biotech.,23:329。然后对于从该竞争性结合测定PAK的ATP结合位点的测定识别出的候选物，进一步筛选其抗其它激酶的选择性，从而确定针对PAK的特异性。

对潜在PAK抑制剂的识别也可例如通过在抑制剂候选物存在下细胞内测定PAK活性来确定。可使用各种细胞系和组织，包括为了该目的被专门工程化的细胞。细胞内筛选抑制剂候选物可通过监测PAK活性的下游效应来测定PAK活性。所述效应包括但不限于形成外周肌动蛋白微端丝和/或张力丝的相关丢失以及其它细胞应答例如生长、生长停滞、分化或细胞凋亡。参见例如Zhao等人.,(1998)Mol.Cell.Biol.18:2153。例如，在PAK酵母测定中，酵母细胞在葡萄糖介质中正常生长。然而，一旦暴露于半乳糖，细胞内PAK表达被诱导，随后所述酵母细胞死亡。抑制PAK活性的候选物化合物是通过它们阻止所述酵母细胞因PAK激活而死亡的能力识别的。

可选择地，可通过以下方式在基于细胞的测定中观察到PAK下游靶点的PAK-介导的磷酸化：先用PAK抑制剂候选物处理各种细胞系或组织，然后将所述细胞溶解并检测PAK介导的事件。用在该实验中的细胞系可包括为了该目的被专门工程化的细胞。PAK介导的事件包括但不限于下游PAK介质的PAK介导的磷酸化。例如，下游PAK介质的磷酸化可用特异性识别磷酸化PAK介质但不识别非磷酸化形式的抗体来检测。这些抗体已在文献中描述并已广泛用在激酶筛选运动中。在一些情况下，在处理用EGF或鞘氨醇刺激的HeLa细胞细胞以检测下游PAK信号传导事件后，使用磷酸LIMK抗体。

对潜在PAK抑制剂的识别也可例如通过牵涉使用动物模型的体内测定来确定，所述动物模型包括已被工程化以具有具体缺陷或携带标记物的转基因动物，所述标记物可用于测量候选物物质到达和/或影响有机体内不同细胞的能力。例如，DISC1敲除的小鼠由于增加数目的树突棘和大量长且不成熟棘而在突触塑性和行为方面存在缺陷。因此，识别PAK抑制剂可包括向DISC1敲除小鼠给予候选物并观察突触塑性和行为缺陷中的逆转，其为PAK抑制的表现。

例如，阿尔茨海默氏病的适当动物模型为人突变基因的基因嵌入动物或转基因动物，包括APP(APPswe)“瑞典”突变的转基因动物、表达早老素1和早老素2的突变形式(在家族/早期发病AD中找到的)的转基因动物。因此，识别PAK抑制剂可包括向基因嵌入动物给予候选物并观察突触塑性和行为缺陷中的逆转，其为PAK抑制的表现。

向所述动物给药所述候选物是经由任何临床或非-临床途径，包括但不限于口服给药、鼻腔给药、含服给药和/或局部给药。此外或可选择地，给药可为气管内滴注、支气管滴注、皮内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、吸入和/或静脉内注射。

棘形态中的变化是用任意合适的方法检测的，例如通过使用3D和/或4D实时交互成像和可视化。在一些情况下，产物的Imaris suite(从BitplaneScientific Solutions获得)为从共聚焦和宽场显微镜数据获得的3D和4D显微镜数据库的可视化、分割和判读提供功能性。

实施例

以下具体实施例应被理解为仅是示例性的，并且无论如何也绝不是限制说明书的剩余部分。

除非实施例中另有说明，所有合成化学是在标准实验室玻璃器皿中进行的。商购试剂原样使用。

分析性LC/MS A在带有可变波长检测器和Agilent6110单四极质谱仪的Agilent1200系统上进行的，正和负离子扫描交替(AN/B)。

分析性LC/MS B在带有可变波长检测器和Agilent G1956A单四极质谱仪的Agilent1200系统上进行，正或负离子扫描(N)。

分析性LC/MS C在带有可变波长检测器和Agilent G1946D单四极质谱仪的Agilent1100系统上进行，正或负离子扫描(AY)。

分析性LC/MS D在带有可变波长检测器和Agilent6110单四极质谱仪的Agilent1200系统上进行，正或负离子扫描(AS/F)。

分析性LC/MS E在带有可变波长检测器和Agilent G1946A单四极质谱仪的Agilent1100系统上进行，正或负离子扫描(AX)。

分析性LC/MS F在带有可变波长检测器和Agilent G1946A单四极质谱仪的Agilent1100系统上进行，正或负离子扫描(I/E/W)。

分析性LC/MS G在带有可变波长检测器和SHIMADZU2010EV单四极质谱仪的SHIMADZU LC-20AB系统上进行，正离子扫描(R)。

保留时间是从提取出的220nm色谱图确定的。在Bruker DRX-400上在400MHz进行¹H NMR。在Biotage Initiator中进行微波反应，使用设备软件来控制加热时间和压力。手动进行硅胶色谱法。

制备性HPLC方法A：制备性HPLC是在Waters1525/2487上进行的，UV检测在220nm并且手动收集。

HPLC柱:ASB-C1821.2x150mm。

HPLC梯度：25mL/min，(0.01％HCL)水:乙腈；将梯度性状优化以进行单个分离。

制备性HPLC方法B：

HPLC柱：Phenomenex21.2x150mm。

HPLC梯度：25mL/min，(0.1％FA)水:乙腈；将梯度性状优化以进行单个分离。

实施例1：合成8-乙基-6-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(9)

步骤1：合成2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)乙酸甲酯(2)

在N₂下，将化合物2-(4-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯1(6g，1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(8.16g，1.3当量)、KOAc(4.83g，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(1.2g)的混合物在100mL干燥的二烷中回流18h。将化合物过滤，用水(200mL)稀释并用EtOAc(3X100mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到7g的粗制产物2。LCMS m/z291(M+H)⁺。

步骤2：合成2-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯(3)

将2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)乙酸甲酯2(6.8g，1当量)、KOAc(4.58g，2当量)、Pd(dppf)Cl₂(1g)和2-氯-3-甲基吡嗪(3g，1当量)在甲苯/THF/H₂O(2:2:1，50ml)中混合。将所得混合物在100℃搅拌15h。将所得混合物用H₂O(30ml)稀释，用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。然后将该粗制原料用SiO₂柱色谱纯化(PE:乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到所需产物3(2.2g，37％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73-3.70(m，5H)，2.64(s，3H)，2.38(s，3H)。

步骤3：合成2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5)

在-78℃，将乙胺(10.2g，0.226mol)滴加至2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(50g，0.226mol)和Et₃N(22.9g，0.226mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌3h，然后温热升至-30℃直到将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯耗尽。将有机层用水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到5，其为白色固体(50g)。将该化合物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z230(M+1)⁺。

步骤4：合成(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(6)

将LiAlH₄(12.39g，0.326mol)在无水THF(400mL)中的混悬液冷却至0℃。向上述混悬液中滴加2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(50g)在无水THF(100mL)中的溶液，并保持温度低于10℃。将该反应混合物在5-10℃搅拌2h，然后用水淬灭。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到6，其为白色固体(35g)。将该化合物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z188(M+1)⁺。

步骤5：合成2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛(7)

将MnO₂(175g)加至(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(35g)在THF(400mL)中的溶液中。将该混合物在40℃搅拌3h。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，然后用硅胶柱色谱纯化(PE:乙酸乙酯＝10:1)，得到7(22g)。LCMS m/z186(M+1)⁺。

步骤6：合成2-氯-8-乙基-6-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(8)

将2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛7(300mg，1当量)、2-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯3(414mg，1当量)和DBU(123mg，0.5当量)的混合物在5mL的DMSO中搅拌过夜。该反应用TLC监测直至反应完成。将所得混合物冷却至0℃，用水稀释，过滤并干燥，得到130mg的8，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm8.76(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，7.66(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，4.56(q，J＝6.8Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.31(s，3H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)。

步骤7：合成8-乙基-6-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(9)

将化合物2-氯-8-乙基-6-(2-甲基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(8)(140mg，1当量)和四氢-2H-吡喃-4-胺(5当量)在异丙醇中的混合物回流搅拌18h。该反应用TLC监测直至反应完成。将该化合物蒸发，得到粗制产物。将粗制原料用制备型HPLC纯化，得到20mg的9。LCMS m/z457.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.70-8.64(m，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.47(d，J＝2Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，4.339-4.323(m，2H)，4.15-3.95(m，1H),3.90-3.88(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.60(s，3H)，2.21(s，3H)，1.95-1.78(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.24-1.22(m，3H)。

合成乙酸苯酯中间体：乙酸苯酯是使用实施例1上述的条件或下面概括的操作合成的。

中间体A：合成2-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(4A)

步骤1：合成2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯(2A)

在氮气下，向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯1A(20g，75.90mmol)在二烷(250mL)中的溶液中加入Zn(CN)₂(6.68g，56.89mmol)和Pd(PPh₃)₄(4.39g，3.80mmol)，将该反应混合物在80℃搅拌15h。将该反应过滤，将滤液用水洗涤。将滤液用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的层用盐水(1x100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(用0～5％EtOAc在石油醚中洗脱)，得到所需产物2A(13g，82％)。LCMS m/z210(M+H)⁺。

步骤2：合成2-(2-氯-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)苯基)乙酸甲酯(3A)

在氮气下，向2-(2-氯-4-氰基苯基)乙酸甲酯2A(10g，47.70mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入NH₂OH.HCl(6.63g，95.41mmol)和NaHCO₃(12g，142.86mmol)，将该反应混合物在80℃搅拌2h。除去溶剂，将残余物用水洗涤一次，并将水用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1x50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到所需产物3A(7g，60％)，其用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z243(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.81(s，1H)，8.662(m，1H)，8.388(s，1H)，3.13-3.05(d，3H)。

步骤3：合成2-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(4A)

将2-(2-氯-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)苯基)乙酸甲酯3A(7g，28.85mmol)在Ac₂O(50mL)中的溶液在100℃搅拌15h。除去溶剂，将残余物用水洗涤一次。将水用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的层用盐水(1x50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(用0～10％EtOAc在石油醚中洗脱)，得到所需产物4A(5.7g，74％)。LCMS m/z267(M+H)⁺。

中间体B：合成2-(2-氯-4-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)乙酸甲酯(5A)

在氮气下，向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯1A(5g，18.98mmol)在DMA(50mL)中的溶液中加入2-甲基噻唑(2.82g，28.44mmol)、AcOK(2.79g，28.43mmol)和Pd(PPh₃)₄(1.10g，0.95mmol)。该反应混合物在100℃搅拌15h，然后过滤。将滤液用水洗涤并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的层用盐水(5x30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到5A(4.3g，80％)。LCMS m/z282(M+1)⁺。

中间体C：合成2-(2-氯-4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(6A)

在氮气下，向2-(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯1A(4g，15.18mmol)在甲苯/THF/H₂O(50mL，v/v/v＝2/2/1)中的溶液中加入2-氟吡啶-3-基硼酸(2.14g，15.18mmol)、AcOK(2.23g，22.72mmol)和Pd(dppf)Cl₂(833mg，1.14mmol)，将该反应混合物在90℃搅拌15h。将该混合物过滤。将滤液用水洗涤并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到所需产物6A(3.3g，77％)。LCMS m/z280(M+1)⁺。

中间体D：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯(15A)

步骤1：合成1-溴-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(8A)

将化合物2-溴-1-氯-4-甲基苯(50g，0.24mol，1当量)在浓H₂SO₄(400ml)中的溶液用冰水-甲醇浴冷却至0-5℃。将发烟硝酸(10.38ml，1.48g/ml，0.24mol)在浓H₂SO₄(26ml)中缓慢滴加至该混合物中，然后在0℃搅拌3h。将该溶液倾倒至500g冰/水中，并用二氯甲烷(2x300mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到58g的8A，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(s，1H)，7.64(s，1H)，2.57(s，3H)。

步骤2：合成1-烯丙基-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(9A)

将1-溴-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(58g，0.232mol，1当量)、AllylSnBu₃(99.83g，0.301mol，1.3当量)、Pd(PPh₃)₄(34.47g，0.023mol，0.1当量)和干燥的二烷(931ml)的溶液在90℃搅拌16h。将该反应混合物浓缩并用硅胶(PE)纯化。然后将该物质浓缩，溶解在二氯甲烷中，用饱和CsF水溶液洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到目标9A(36g,73.54％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.07-8.06(d，1H)，7.22(s，1H)，6.01-5.90(m，1H)，5.22-5.11(m，2H)，3.55-3.53(d，2H)，2.60-2.59(d，3H)。

步骤3：合成2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯)乙酸(10A)

将1-烯丙基-2-氯-5-甲基-4-硝基苯(36g，0.17mol，1.0当量)、RuCl₃.H₂O(1.8g，8.02mmol，0.047当量)、Bu₄NI(6.3g，17.06mmol，0.1当量)在乙酸乙酯(936ml)中的混合物用冰水浴在0℃搅拌。向该混合物中滴加NaIO₄(182.56g，085mol，5.0当量)在H₂O(1.44L)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌2h。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到33g的10A，其可直接用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.06(s，1H)，7.29(s，1H)，3.84(s，2H)，2.58(s，3H)。

步骤4：合成2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯)乙酸甲酯(11A)

将化合物2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯)乙酸(33g，0.144mol，1.0当量)在SOCl₂(638ml)中的溶液加热至100℃，持续4h。将该反应混合物浓缩，然后溶解在冷的甲醇(473ml)中，并搅拌15min，然后浓缩。将粗制的混合物用硅胶纯化，得到22g的11A(PE:乙酸乙酯＝30：1)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.05(s，1H)，7.29(s，1H)，3.80(s，2H)，3.73(s,3H)，2.58(s，3H)。

步骤5：合成2-(4-氨基-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(12A)

将2-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯)乙酸甲酯(21g，86.42mmol，1.0当量)和NiCl₂.6H₂O(41.13g，0.17mol，2.0当量)在MeOH(588ml)中的溶液用冰水浴冷却至0℃。历时10分钟，将NaBH₄(9.85g，0.26mol，3.0当量)分批加至该溶液中，然后在室温搅拌30min。将该反应混合物先后用饱和NH₄Cl水溶液、H₂O(3L)淬灭。将该反应混合物用二氯甲烷(500mlx4)萃取，将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物，其用硅胶(PE:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到所需产物12A(18g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.93(s，1H)，6.69(s，1H)，3.70(s，3H)，3.64(s，2H)，2.11(s，3H)。

步骤6：合成2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(13A)

将CuBr₂(10mg)加至2-(4-氨基-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(1.0g，4.68mmol，1.0当量)、t-BuONO(580mg，1.2当量)、p-TsOH(972mg，1.2当量)、TBAB(3.0g，2.0当量)在CH₃CN(50ml)中的溶液中，在室温搅拌4h。将该反应混合物浓缩，然后溶解在二氯甲烷(30ml)中，用饱和NaHCO₃(20mlx8)水溶液、H₂O(10mlx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1g的13A，其直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤7：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)乙酸甲酯(14A)

在N₂下，将2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯(2.7g，9.78mmol，1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(3.23g，12.72mmol，1.3当量)、KOAc(1.92g，19.56mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2(500mg)的混合物在30mL甲苯/THF/H₂O(0.5ml/0.5ml/0.25ml)中回流18h。将化合物过滤并将滤液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(50mLx3)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1.2g的14A。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.74(s，1H)，7.06(s，1H)，3.73(s，2H)，3.69(s,3H)，2.47(s，3H)，1.33-1.32(dd，12H)。

步骤8：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯(15A)

在N₂下，将2-(2-氯-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.8g，2.46mmol，1当量)、2-氯-6-甲基吡嗪(0.38g，2.95mmol,1.2当量)、KOAc(484mg，4.94mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl₂(300mg)的混合物在甲苯/THF/H₂O(3.2ml/3.2ml/1.6ml)中回流18h。将化合物过滤并将滤液用水(20mL)稀释，用EtOAc(40mLx3)萃取，将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到0.13g(18％)的15A。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.497(s，1H)，8.44(s，1H)，7.46(s，1H)，7.26-7.25(s,1H),3.79(s，2H),3.73-3.72(s，3H)，2.63(s，3H)，2.35(s，3H)。

中间体F：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(19A)

步骤1：合成2-(2-氯-4-氰基-5-甲基苯基)乙酸甲酯(17A)

在N₂下，向2-(4-溴-2-氯-5-甲基苯基)乙酸甲酯16A(4g，14.49mmol，1当量)、Zn(CN)₂(1.7g，14.49mmol，1当量)和Zn(94.2mg，1.45mmol，0.1当量)在无水DMF(40mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(500mg)和Pd₂(dba)₃(500mg)。将混合物在120℃搅拌1.5h，然后冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，并用水(3x50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗制产物，其可用硅胶柱色谱(PE/乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化，得到17A(0.4g，12％)。

步骤2：合成2-(2-氯-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯(18A)

向2-(2-氯-4-氰基-5-甲基苯基)乙酸甲酯17A(0.2g，0.896mmol，1当量)和NH₂OH.HCl(0.125mg，1.79mmol，2当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入NaHCO₃(0.15g，1.79mmol，2当量)。将该混合物在70℃搅拌4h，然后冷却至室温并浓缩以除去MeOH，用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到70mg的18A，其直接用于下一步而无需进一步纯化。

步骤3：合成2-(2-氯-5-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基)乙酸甲酯(19A)

将2-(2-氯-4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-5-甲基苯基)乙酸甲酯18A(70mg，0.27mmol，1当量)在Ac₂O(5mL)中的溶液加热回流16h。将混合物浓缩以除去Ac₂O，用EtOAc(10mL)稀释，用NaHCO₃(10mLx3)、盐水(10mLx2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到30mg的19A，其可直接使用而无需进一步纯化。

表1中的化合物是使用合适的乙酸苯酯、醛和胺，根据实施例1所述的方法制备的。通常在制备型HPLC纯化后得到化合物。

表1：

表2中的化合物是用m-CPBA将实施例18的四氢吡喃氧化合成的。

表2

表3化合物是使用手性HPLC纯化消旋化合物而分离出来的，如实施例30中所示(条件：仪器：Thar preparative SFC80。柱：ChiralPak AD-H，250×30mm I.D。移动相：A为CO₂且B为EtOH。梯度：A:B＝60:40。流速：65mL/min。将化合物溶解在MeOH中，使之为2mg/ml。注射：每次注射3mL)。

表3

实施例78：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)

步骤1：合成3-((6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11)

将2-氯-6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10(0.5g，1.21mmol)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，2.42mmol)及Et₃N(122mg，1.21mol)在异丙醇(5mL)中的混合物回流搅拌18h。该反应用LCMS监测直至反应完成。将该化合物蒸发，得到化合物11(0.4g)，其为黄色固体。

步骤2：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-2-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(12)

向11(0.4g，0.71mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中滴加HCl-MeOH溶液(10mL，4N)，加入速度是保持温度在0℃。将该反应混合物在室温搅拌3h。将该化合物蒸发并用制备型HPLC纯化，得到12(250mg)。LCMS m/z462.17(M+H)⁺。

步骤3：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(13)

在0℃，向12(200mg，0.94mmol)在THF(4mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中分批滴加甲醛(114.37mg，1.41mmol，37％在H₂O中)在THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。然后在0℃加入Na(AcO)₃BH(2.98g，14.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用LCMS监测直至反应完成。将该化合物蒸发，然后用制备型HPLC纯化，得到13(60mg)。LCMS m/z467.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27-8.25(m，1H)，7.86(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67-7.65(dd，1H)，7.52-7.50(dd，1H)，4.48-4.47(br，2H)，4.34-4.32(m，2H)，3.32(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.98-2.94(m，2H)，2.53(s，3H)，2.51(s，3H)，2.47-2.42(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.24(t，3H)。

表4化合物是用合适的醛、胺和乙酸苯酯，通过实施例78所述的方法制备的。通常是在用制备型HPLC纯化后得到化合物。该乙酰化化合物是通过仲胺或伯胺与乙酸酐反应得到的。

表4

实施例84：合成6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-((反式-1,4)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基氨基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(19)

步骤1：合成中间体15

在0℃，将(Boc)₂O(2.07g，9.5mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液滴加至((反式-1,4)-4-(氨基甲基)环己基)氨基甲酸苄酯14(2.5g，9.5mmol)和Et₃N(4mL，28.5mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h，然后用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到化合物15(2.9g，85％)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.35-7.32(m，5H)，5.04(s，2H)，2.87-2.86(dd，2H)，1.94-1.92(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.42(s，9H)，1.21-1.17(m，2H)，1.01-0.98(m，2H)。

步骤2：合成((反式-1,4)-4-氨基环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(16)

在氩气下，向化合物15(2.9g，8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(1.5g)。将该混合物在室温在H₂(50psi)下搅拌4h。反应完成后，将该溶液通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到16(1.5g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm2.88-2.87(dd，2H)，2.69(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.42(s，9H)，1.19-1.16(m，2H)，1.01-0.97(m，2H)。

步骤3：合成((反式-1,4)-4-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(17)

将2-氯-6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.5g，1.21mmol)和16(0.55g，2.42mmol)和Et₃N(122mg，1.21mol)在异丙醇(5mL)中的混合物回流搅拌18h。该反应用LCMS监测直至反应完成。将该化合物蒸发得到粗制化合物17(0.4g)，其为黄色固体。

步骤4：合成2-(((反式-1,4)-4-(氨基甲基)环己基)氨基)-6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(18)

向17(0.3g，0.50mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中滴加HCl-MeOH溶液(10mL，4N)，加入速度是保持温度在0℃，然后该反应混合物在室温搅拌3h。将该反应用LCMS监测直至反应完成。将该化合物蒸发并用制备型HPLC纯化，得到18(30mg)。LCMS m/z504.22(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，1H),8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26-8.25(s，1H)，8.15-8.12(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H)，7.55-7.53(dd，1H)，4.32-4.31(m，2H)，2.68-2.64(m，2H),2.58(s，3H)，2.48-2.47(m，2H),2.05(m，1H),1.89-1.82(m，2H)，1.56-1.53(m，1H)，1.32-1.29(m，2H)，1.24-1.21(m，3H),1.10-1.04(m，2H)。

步骤5：合成6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(((反式-1,4)-4-((二甲基氨基)甲基)环己基)氨基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(19)

在0℃，向18(200mg,0.40mmol)在THF(4mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加甲醛(77.84mg，0.96mmol，37％在H₂O中)在THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌20min。在0℃，将Na(AcO)₃BH(1.27g，6mmol)加至该反应混合物中并在室温搅拌过夜。将该溶液蒸发并用制备型HPLC纯化，得到19(108mg)。LCMS m/z532.22(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，1H),8.64(s，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14-8.12(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.54-7.52(dd，1H)，4.32-4.30(m，2H)，2.86(br，2H)，2.61(s，6H)，2.57(s，3H)，2.03-2.01(m，1H),2.05(m，1H),1.92-1.90(m，3H)，1.88(br，1H)，1.6-1.30(m，2H)，1.24-1.21(m，4H),1.18-1.06(m，2H)。

表5化合物是用合适的醛、胺和乙酸苯酯，通过实施例84中所述的方法制备的。通常是在用制备型HPLC纯化后得到化合物。

表5

实施例88：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-环戊基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(34)

步骤1：合成(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(21)

在室温，向化合物20(25.59g，110mmol)在THF(500mL)中的溶液中加入环戊胺(18.72g，220mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该混合物真空浓缩，加入水(100mL)，然后用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:10)，得到纯产物21(25.3g)。

步骤2：合成(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(22)

在-20℃至-5℃，向化合物21(25.23g，90mmol)在THF(500mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(5.12g，135mmol)。将该混合物在-20℃至-5℃搅拌1小时。在-20℃--5℃，按顺序加入水(5ml)、10％NaOH水溶液(5ml)和水(5mL)。将该混合物用乙酸乙酯(3*200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(3*100mL)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到21.54g的粗制产物22。粗制产物无需进一步纯化用于下一步。

步骤3：合成4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(23)

将化合物22(21.54g，90mmol)、MnO₂(39.11g，450mmol)在二氯甲烷(500ml)中的混合物回流18h。将该混合物过滤、蒸发，然后用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:10)，得到23(11.9g，56％产率)。

步骤4：合成(E)-3-(4-(环戊基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(24)

在0℃-5℃，向NaH(60％)(2.10g，55mmol)在THF(100ml)中的混合物中加入乙氧基(乙基过氧基甲基)膦甲酸乙酯(12.33g，55mmol)在THF(50mL)中。将该混合物在0℃-5℃搅拌0.5h。在0℃-5℃，向该混悬液中加入化合物23(11.87g，50mmol)在THF(50mL)中。将该混合物在室温搅拌6h。在0℃-5℃滴加水(100ml)。加入乙酸乙酯(200mL)和饱和的NaCl水溶液(100mL)。分离两相并将有机层用饱和K₂CO₃水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:10)，得到纯产物24(13.8g)。

步骤5：合成8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(25)

将化合物24(13.83g，45mmol)、DBU(20.55g，135mmol)在NMP(100mL)中的混合物在120℃搅拌4h。冷却至室温后，加入水(1000mL)。将混合物过滤。将固体用H₂O洗涤并干燥，得到粗制产物。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:10)，得到25(7.84g)。

步骤6：合成6-溴-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(26)

将化合物25(7.84g，30mmol)、NBS(5.80g，33mmol)在DMF(60mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入水(600mL)。将混合物过滤。将固体用H₂O洗涤并干燥，得到粗制产物。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:10)，得到26(6.80g)。

步骤7：合成2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺(28)

在氮气下，将化合物4-溴-2-氯苯胺27(28g，0.135mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(44.76g，0.176mol)、KOAc(16.66g，0.17mol)和Pd(dppf)Cl₂(5.4g)的混合物在300mL干燥的二烷中回流18h。将化合物过滤并将滤液用水(500mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到50g粗制的28，其可直接用于下一步。LCMS m/z254(M+H)⁺

步骤8：合成2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯胺(29)

将2-氯-3-甲基吡嗪(5g，38.89mmol)、KOAc(7.62g,77.78mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺(11.11g，50.56mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1g，0.1当量)在甲苯/THF/H₂O(2:2:1，70mL)中的混合物在100℃搅拌15h。将该反应混合物用H₂O(30mL)稀释，用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将全部有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗制的混合物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:1)，得到所需产物11(3g)。LCMS m/z220(M+H)⁺

步骤9：合成2-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基吡嗪(30)

在0℃和氮气下，向2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯胺(3g，13.65mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(3.77mL，15.03mmol)。加完后，在0℃和氮气下将溴化铜(II)(3.36g，15.03mmol)分批加至上述混合物中。将该反应混合物搅拌过夜，并温热至RT。将该反应混合物浓缩并将水加至该残余物中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将该有机层合并，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发得到粗制产物。将该粗制产物用硅胶柱色谱纯化(PE:乙酸乙酯＝1:1)，得到2-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基吡嗪30(1.2g)。LCMS m/z284(M+H)⁺

步骤10：合成2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯基)-3-甲基吡嗪(31)

在N₂下，将化合物2-(4-溴-3-氯苯基)-3-甲基吡嗪(1g，3.52mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.16g，4.57mol)、KOAc(690mg，7.04mmol)和Pd(dppf)Cl₂(200mg)的混合物在15mL无水二烷中回流18h。将化合物过滤并将滤液用水(50mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1.2g粗制的31，其可直接用于下一步。LCMS m/z331(M+H)⁺

步骤11：合成6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-环戊基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(32)

将26(1.48g，4.35mmol)、KOAc(711mg，7.26mmol)、31(1.2g，3.63mmol)和Pd(dppf)Cl₂(300mg，0.1当量)在甲苯/THF/H₂O(2:2:1，20ml)中的混合物在100℃搅拌15h。将该反应混合物用H₂O(30ml)稀释，用二氯甲烷(30mlx2)萃取。将全部的有机层合并，用盐水(2x20ml)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。将粗制原料用硅胶柱色谱(PE:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到所需产物32(840mg)。LCMS m/z464(M+H)⁺

步骤12：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-环戊基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(33)

在0-5℃，向化合物32(300mg，0.64mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加3-氯过氧苯甲酸(153mg，0.71mmol，80％)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x10mL)和水(10mL)洗涤，并将该有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到化合物33，其为黄色固体，其无需纯化即使用(310mg，粗制)。

步骤13：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-环戊基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(34)

将33(310mg，0.65mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(197.1mg,1.95mmol)和DIPEA(335.79mg，2.60mmol)在THF(8mL)中的混合物在室温搅拌18h。将该化合物蒸发，得到粗制化合物，将其用制备型HPLC纯化，得到产物34(153mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.71(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(s，1H)，8.11(br，0.3H)，7.84(s，1H)，7.77(m，1H)，7.67-7.65(dd，1H)，7.51-7.49(dd，1H)，5.93-5.90(br，1H)，4.11-4.09(m，1H)，3.97-3.88(m，2H)，3.41-3.35(t，2H)，2.60(s，3H)，2.31-2.30(m，2H)，1.93-1.71(m，6H)，1.62-1.55(m，4H)。

表6化合物是使用实施例88中所述的方法，用步骤8中适当的吡嗪制备的。

表6

实施例90：合成2-(((反式-1,4)-4-氨基环己基)氨基)-6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(37)

步骤1：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(36)

在0-5℃，向35(9.29g，0.022mol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中滴加3-氯过氧苯甲酸(80％，4.74g，0.022mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x20mL)和水(20mL)洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到化合物36，其为黄色固体并用于下一步而无需进一步纯化(10.0g，粗制)。

步骤2：合成2-(((反式-1,4)-4-氨基环己基)氨基)-6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(37)

将化合物36(1.0g，0.0023mol)、化合物3(0.77g，0.0069mol)和DIPEA(1.187g，0.0092mol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌18h。将该混合物蒸发并将该粗制产物用制备型HPLC纯化，得到化合物37(24mg，2％)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.68(m，1H)，8.56-8.55(dd，2H)，8.08(s，3H)，7.86(s，1H)，7.67(s，1H)，7.66-7.65(dd，1H)，7.52-7.50(dd，1H)，4.32-4.31(m，2H)，2.61(s，3H)，2.06-2.02(m，5H)，1.45-1.41(m，4H)，1.24-1.22(m，3H)。

表7化合物是使用实施例90所述的常规方法，用步骤2中适当的胺制备的。通常在用制备型HPLC纯化后得到化合物。

表7

实施例95：合成6-(2-氯-4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苯基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(46)

步骤1：合成4-((2-((叔丁基氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(39)

在室温和氮气下，向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯38(3.00g，13.04mmol)在干燥的THF(60mL)中的溶液中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，15.65mmol)和三乙胺(1.32g，13.04mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。加入水(40mL)并将该溶液用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到4-((2-((叔丁基氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯39(4.60g)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.63(s，1H)，8.39(br，1H)，4.93(br，1H)，4.34-4.29(q，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)，2.53(s，3H)，1.43(s，9H)，1.38-1.34(t，3H)。

步骤2：合成(2-((5-(羟基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40)

在-20至-10℃，氮气下，向39(4.6g，12.92mmol)在THF(72mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(512mg，13.5mmol)。将混合物在-20至-10℃搅拌2h。将混合物冷却至0℃，然后加入H₂O(0.5ml)和10％NaOH水溶液(0.5mL)。将该混合物用二氯甲烷(50ml×3)萃取并将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:1→2:1)，得到(2-((5-(羟基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯40(2.26g)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.69(s，1H)，6.33(br，1H)，5.18(br，1H)，4.49(s，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.50(s，3H)，1.42(s，9H)。

步骤3：合成(2-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(41)

将40(2.26g，7.20mmol)、MnO₂(6.30g，72.0mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物在氮气下回流过夜。将该混合物冷却至室温，过滤并蒸发得到(2-((5-甲酰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯41(2.0g)，其为白色固体。化合物可直接用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：9.73(s，1H)，8.76(br，1H)，8.34(s，1H)，4.89(br1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.58(s，3H)，1.45(s，9H)。

步骤4：合成(2-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(42)

将41(490g，1.57mmol)、2-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯(436mg，1.57mmol)、K₂CO₃(650mg，4.71mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃在氮气气氛中加热过夜。冷却至室温后，加入冰。将混合物过滤并将滤饼溶解在二氯甲烷中。将混合物用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到42(0.75g)，其为黄色固体。将该化合物用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95-7.67(m，1H)，7.65(s，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.20-7.19(s，1H)，5.01(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，2.60-2.59(d，6H)，1.30(s，9H)。

步骤5：合成(2-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(43)

在-10至0℃和氮气下，历时20分钟，向42(300mg，0.56mmol)在二氯甲烷(7.5mL)中的混合物中滴加3-氯过氧化苯甲酸(80％)(131mg，0.61mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将该混合物用饱和NaHCO₃溶液淬灭。将该混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到350mg粗制产物。将所述粗制产物用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.38(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95-7.67(m，1H)，7.65(s，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.20-7.19(s，1H)，5.01(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，2.60-2.59(d，6H)，1.30(s，9H)。

步骤6：合成(2-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(44)

将43(350mg，0.63mmol)、DIPEA(163mg，1.26mmol)和(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(117mg，0.95mmol)在THF(20mL)中的混合物在室温和N₂下搅拌过夜。将该混合物用H₂O淬灭并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到44(0.35g)，其为黄色固体，其可用于下一步而无需进一步纯化。

步骤7：合成(2-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45)

向44(0.35g，0.61mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中滴加HCl-MeOH(20mL，4N)，加入速度是保持温度低于0℃。然后将该反应混合物在室温搅拌2h。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到45(80mg)。LCMS m/z478.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：9.15(s,1H)，,8.67(s，1H),8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，4.31-4.30(m，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，2.85-2.81(m，2H)，2.59(s，3H)，2.21-2.20(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)。

步骤8：合成(2-(6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-7-氧代吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(46)

将45(100mg，0.21mmol)在THF/二氯甲烷(2mL/2mL)中的溶液用冰水浴冷却至0℃。将HCHO(37％在水中，40.8mg，0.503mmol)/THF(1mL)滴加至该混合物并将溶液在0℃搅拌20分钟。在0℃，将NaBH(OAc)₃(666.7mg，3.14mmol)滴加至该混合物中，然后将混合物温热至室温并搅拌2h。将该反应浓缩，然后溶解在二氯甲烷(5mL)，并用饱和NaHCO₃水溶液(10mL×3)洗涤。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，浓缩并用制备型TLC纯化，得到46(17.65mg，16.81％)，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14-9.12(dd,1H)，8.68-8.66(dd，1H),8.56-8.54(dd，1H),8.26-8.21(m，2H)，8.15-8.12(m，1H),7.84-83(dd，1H),7.56-7.52(m，1H),4.47-4.39(dd，3H)，3.95-3.48(m，2H)，3.75-3.74(m,1H)，3.72(br，1H)，2.59-2.58(dd,3H)，2.49-2.48(br，2H)，2.23-2.21(dd,7H)，1.97-1.96(br，1H)。

表8化合物是使用合适的苯胺、醛和乙酸苯酯，通过实施例95的方法合成的。通常是在用制备型HPLC或制备型TLC纯化后得到化合物。当优选形成盐时，则将最终的类似物溶解在MeOH中，并在室温滴加HCl/EtOAc(4N)。将该溶液浓缩，得到HCl盐。

表8

实施例122：合成(R)-6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-(吡啶-3-基甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(53)

步骤1：合成2-(甲硫基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(48)

在室温和N₂下，向47(2.3g，0.01mol)在无水THF(30mL)中的溶液中加入吡啶-3-基甲基胺(2.16g，0.02mol)溶液。将溶液在室温搅拌过夜。加入H₂O(40mL)并将该溶液用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发得到48(3.04g)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

步骤2：合成(2-(甲硫基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-基)甲醇(49)

在-20至-10℃和N₂下，向48(2.0g，6.58mmol)在THF(36ml)中的溶液中分批加入LiAlH₄(370mg，9.87mmol)。将该混合物在-20至-10℃搅拌2h。将该混合物冷却至0℃并加入H₂O(0.5mL)和10％NaOH水溶液(0.5mL)。将该混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗制产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:PE＝1:1→2:1)，得到化合物49(1.63g)，其为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.43-8.38(m，2H)，7.64-7.59(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，6.46-6.45(m，1H)，4.66-4.65(d，2H)，4.48(s，2H)，2.36(s，3H)。

步骤3：合成2-(甲硫基)-4-((吡啶-3-基甲基)氨基)嘧啶-5-甲醛(50)

将49(0.8g，3.05mmol)、MnO₂(2.66g，30.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在氮气下加热回流，过夜。将该混合物冷却至室温，过滤并蒸发，得到化合物50(0.42g)，其为白色固体，其可用于下一步而无需进一步纯化。

步骤4：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲硫基)-8-(吡啶-3-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(51)

将50(0.82g，3.15mmol)、2-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)乙酸甲酯(870mg，3.15mmol)、K₂CO₃(1.31g，9.46mmol)在DMF(17mL)中的混合物在70℃和氮气气氛中加热过夜。冷却至室温后，加入冰并将该混合物过滤。将滤饼溶解在二氯甲烷，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到51(1.33g)，其为黄色固体，其可用于下一步而无需进一步纯化。

步骤5：合成6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-(甲基亚磺酰基)-8-(吡啶-3-基甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(52)

在-10-0℃和氮气下，历时20分钟，向51(200mg，0.41mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中滴加3-氯过氧苯甲酸(80％)(87mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。反应完成后，将该混合物用饱和NaHCO₃溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到52(200mg)，其用于下一步而无需进一步纯化。

步骤6：合成(R)-6-(2-氯-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-(吡啶-3-基甲基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(53)

在室温和氮气下，向52(200mg，0.40mmol)和(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(158mg，1.19mmol)在THF(4ml)中的混合物中加入DIPEA(206mg，1.69mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用制备型HPLC纯化，得到化合物53(45mg)，其为黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm：8.73-8.70(m,1H)，8.60-8.56(m，2H)，8.45-8.43(m，1H)，8.28-8.29(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.80(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，5.53-5.48(m，2H)，4.53-4.41(m，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.62-3.48(m，1H)，2.62(s，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.88-1.86(m，1H)。

表9化合物是使用合适的苯胺、醛和乙酸苯酯，通过实施例122的方法合成的。通常是在用制备型HPLC纯化后得到化合物。

表9

实施例127：合成6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(62)

步骤1：合成(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(55)

在0℃，将(Boc)₂O(31.17g，0.143mol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液滴加至化合物2-(2-氨基乙氧基)乙醇54(15g，0.143mol)和Et₃N(60mL，0.429mol)/二氯甲烷(300mL)中。该反应混合物在室温搅拌3h。将合并的反应混合物用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯55(30g)。该产物用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.66-3.64(m，2H)，3.53-3.48(m，4H)，3.23-3.21(t，2H)，1.43(s，9H)。

步骤2：合成甲磺酸2-(2-((叔丁基氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酯(56)

在0℃，将甲磺酰氯(18.32g，0.16mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液滴加至化合物(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯55(30.0g，0.146mol)和Et₃N(30mL，0.219mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用水淬灭并用二氯甲烷(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸2-(2-((叔丁基氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酯56(37g)。将产物用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ4.36-4.34(m,2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.30-3.22(t，2H)，3.08(s，3H),1.43(s，9H)。

步骤3：合成(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(57)

将叠氮化钠(1.76g，0.0272mol)加至化合物甲磺酸2-(2-((叔丁基氧基羰基)氨基)乙氧基)乙酯56(7.0g，0.0247mol)在DMF(150mL)中的溶液中。将该反应混合物在90℃搅拌3h。将该反应混合物冷却至环境温度，用冷水稀释。将该混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯57(5.0g)，其为油。将产物用于下一步而无需进一步纯化。¹HNMR(400MHz，MeOD)δ3.65-3.62(m，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.30(m，2H)，3.24(m，2H)，1.43(s，9H)。

步骤4：合成(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(58)

在氩气下，向(2-(2-叠氮乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯57(5.0g，0.0217mol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10％Pd/C(2.5g)。将混合物在H₂(50psi)中在室温搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤后，将有机层减压浓缩得到(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯58(3.0g)。该产物用于下一步而无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，MeOD)δ3.48-3.45(m，4H)，3.23-3.20(t，2H)，2.77-2.75(m，2H)，1.43(s，9H)。

步骤5：合成(2-(2-((6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(60)

将58(1.0g，0.0023mol)和(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯59(1.4g，0.0069mol)和DIPEA(1.18g，0.0092mol)在THF(15mL)中的混合物在室温搅拌18h。将混合物蒸发得到60(2.0g)，其可用于下一步而无需进一步纯化。LCMS m/z580.08(M+H)⁺

步骤6：合成2-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基)-6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(61)

向60(2.0g，3.4mol)在MeOH(20mL)中的溶液中滴加HCl-MeOH(20mL，4N)，加入速度是保持温度低于0℃。将该反应混合物在室温搅拌2h。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到61(178mg)。LCMS m/z480.18(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，1H)，8.67(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26-8.25(s，1H)，8.15-8.13(d，1H)，7.84(s，4H)，7.55-7.53(dd，1H)，4.34-4.33(m，2H)，3.65(m，6H)，3.0-2.97(m，2H)，2.60(s，3H)，1.23-1.21(m，3H)。

步骤7：合成6-(2-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-2-((2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)氨基)-8-乙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(62)

在0℃，向61(200mg,0.40mmol)在THF(5mL)和二氯甲烷(5mL)中的溶液中分批滴加甲醛(77.84mg，0.96mmol，37％于H₂O中)在THF(1mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在0℃分批加入Na(CH₃COO)₃BH(1.27g，6mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液蒸发并用制备型HPLC纯化，得到62(108mg)。LCMS m/z508.21(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.14(s，1H)，8.67(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15-8.13(d，1H)，7.84(s，1H)，7.55(dd，1H)，4.34-4.32(br，3H)，3.75(m，2H)，3.67(m，1H)，3.60(m，2H)，2.77-2.76(m，6H)，2.58(s，3H)，1.213-1.22(m，3H)。

表10化合物是使用合适的苯胺、醛和乙酸苯酯，通过实施例127的方法合成的。通常是在用制备型HPLC纯化后得到化合物。当优选形成盐时，则将最终的类似物溶解在MeOH中，并在室温滴加HCl/EtOAc(4N)。将该溶液浓缩，得到HCl盐。

表10

生物实施例

实施例10：体外PAK抑制测定

测定条件

将化合物在孔中在1％DMSO(最终)中进行筛选。对于10点滴定，进行3-倍连续稀释。将所有肽/激酶混合物在适当的激酶缓冲液中稀释至2X工作浓度。

激酶特异性测定条件：

PAK1

在50mM HEPES(pH7.5)、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中准备2X PAK1/Ser/Thr19混合物。最终的10μL激酶反应混合物由2.71-30.8ng PAK1和2μM Ser/Thr19于50mM HEPES(pH7.5)中、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA组成。将激酶反应混合物孵育1小时后，加入显色剂A的1:128稀释液，5μL。

PAK2(PAK65)

在50mM HEPES(pH7.5)、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中准备2X PAK2(PAK65)/Ser/Thr20混合物。最终的10μL激酶反应混合物由0.29-6ng PAK2(PAK65)和2μM Ser/Thr20/50mM HEPES(pH7.5)、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA组成。将激酶反应混合物孵育1小时后，加入显色剂A的1:256稀释液，5μL。

PAK3

在50mM HEPES(pH7.5)、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中准备2X PAK3/Ser/Thr20混合物。最终的10μL激酶反应混合物由2.25-22ng PAK3和2μM Ser/Thr20于50mM HEPES(pH7.5)中、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA组成。将激酶反应混合物孵育1小时后，加入显色剂A的1:256稀释液，5μL。

PAK4

在50mM HEPES(pH7.5)、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA中准备2X PAK4/Ser/Thr20混合物。最终的10μL激酶反应混合物由0.1-0.75ng PAK4和2μM Ser/Thr20于50mM HEPES(pH7.5)中、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA组成。将激酶反应混合物孵育1小时后，加入显色剂A的1:256稀释液，5μL。

测定对照物

制备以下针对每种单独激酶的对照并且将其放在与所述激酶相同的板上：

0％磷酸化对照(100％抑制对照)

通过0％磷酸化对照(100％抑制对照)建立最大发射比，所述对照不含有ATP并因此表现出无激酶活性。该对照在显色反应中得到100％裂解的肽。

100％磷酸化对照

100％磷酸化对照(其由与肽底物相同序列的合成性磷酸化肽构成)被设计用于计算磷酸化百分比。

该对照在显色反应中得到非常低百分比的裂解肽。

所述0％磷酸化和100％磷酸化使人们能够计算在具体反应孔中实现的磷酸化百分比。对照孔不包括任何激酶抑制剂。

0％抑制对照

通过0％抑制对照建立筛选中的最小发射比，其含有活性激酶。该对照经设计在激酶反应中产生10–50％*磷酸化肽。

已知抑制剂

在与激酶相同的板上针对每种单独的所述激酶运行已知抑制剂对照标准曲线(10点滴定)，从而确保所述激酶在之前确定的预期IC50范围内被抑制。

针对所测定的测试化合物的每种浓度制备以下对照：

显色反应干扰

显色反应干扰是通过将不含有ATP的测试化合物对照孔与0％磷酸化对照(不含有测试化合物)相比较建立的。非-干扰化合物的预期值应为100％。对90％至110％外的任何值加以标记。

测试化合物荧光干扰

测试化合物荧光干扰是通过将不含有激酶/肽混合物(零肽对照)的测试化合物对照孔与0％抑制对照相比较建立的。非-荧光化合物的预期值应为0％。对任何＞20％的值加以标记。

测定方案

具有条形码的Corning，小容量NBS，黑色384-孔板(Corning编号#3676)

1.将下面的溶液加至384-孔板的孔中：

2.5μL4X测试化合物OR(100nL100X测试化合物+2.4μL激酶缓冲液)

5μL2X肽/激酶(PAK)混合物

2.5μL4X ATP溶液

2.将所述板振摇30秒

3.将PAK激酶反应混合物在室温孵育60分钟

4.向每个孔中加入5μL显色剂溶液

5.将所述板振摇30秒

6.将所述显色反应混合物孵育60分钟

7.用荧光板读数仪确定荧光

8.分析荧光数据

数据分析

下面的方程用于每套数据点：

FI＝荧光强度

C100％＝100％磷酸化对照的平均香豆素发射信号

C0％＝0％磷酸化对照的平均香豆素发射信号

F100％＝100％磷酸化对照的平均荧光素发射信号

F0％＝0％磷酸化对照的平均荧光素发射信号

DRI＝显色反应干扰

TCFI＝测试化合物荧光干扰

绘图软件

激酶分布服务(Kinase Profiling Service)使用来自IDBS的XLfit。剂量应答曲线为适配模型数目205(s形剂量应答模型)曲线。如果所述曲线的底部不在-20％&20％抑制之间，则将其调整为0％抑制。如果所述曲线的顶部不在70％至130％抑制之间，则将其调整为100％抑制。

激酶ATP Km Bins和抑制剂验证表

下表提供关于每种激酶的说明和数据。已知抑制剂对每种激酶的代表性IC50值在离ATP Km app最近的ATP bin处确定。

表:PAK抑制IC50

A，IC50＜50nM；B，50nM≤IC50≤500nM；C，0.5μM＜IC50＜5μM；D，IC50≥5μM

实施例11：其它的体外PAK抑制测试

类似的体外PAK1和PAK4抑制测试在治疗癌症的化合物中进行，但是ATP浓度低于10uM和1mM。结果如下表中所列。

实施例12：体外p-PAK1(S144)和p-MEK1(S298)细胞测定

将治疗癌症的一些化合物进行p-PAK1(S144)和p-MEK1(S298)的体外细胞HTRF测定。该细胞系为RT4-D6P2T。HTRF测定试剂盒自CisbioBioassays(135South Road，Bedford，MA01730，USA)获得。结果如下表所列。

实施例13：式I-IV和A-D化合物对多种癌症细胞系的生长抑制

方法学：使60个细胞系(CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPMI-8226、SR、A549、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522、COLO205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620、SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、LOX IMV1、MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、IGR-OV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SK-OV-3、786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF393、SN12C、TK-10、UO-31、PC-3、DU-145、MCF7、NCI/ADR-RES、MDA-MB-231、HS578T、MDA-MB-435、MDA-MB-468、BT-549和T-47D)在含有10％FBS的RPMI-1640培养基中生长。在DMSO中制备测试化合物的原液。准备各化合物在RPM-1640基质中的从约0.001μM至约20μM的浓度。将测试化合物加至含50μL细胞和培养基的孔中。在0小时板上进行CellTiter-Glo(CTG)测定以获得0小时计数。将细胞暴露于测试化合物72小时。暴露期后，用CTG测定所述板。在Synergy上记录发光。

作为非限制性实施例，测定本文所述的化合物30针对各种癌症细胞系的生长抑制。化合物30抗这些细胞系的GI₅₀和最大抑制在下表中进行了总结。

细胞系	GI₅₀(uM)	最大抑制
			EBC-1	3.5	-13％
NCI-H520	6	-17％
			SK-MES-1	3.8	-14％
IGROV-1	0.33	-50％

OVCAR-3	3.1	-20％
			SKOV-3	3.8	0
OVCAR-4	2.6	-50％

实施例14：PAK抑制剂在患有1型神经纤维瘤病和进行性丛状神经纤维瘤的儿童、青少年和年轻成人中的临床试验

目的

背景：

1型神经纤维瘤病(NF1)是以不同的临床表现为特征的常染色体显性、进行性遗传性障碍。患有NF1的患者发展成中枢和外周神经系统肿瘤(包括丛状神经纤维瘤，其为可导致严重的发病率以及可能的死亡率的良性神经鞘瘤)的风险增大。这些肿瘤的组织病理学表明，与成纤维细胞形成有关的事件可构成分子薄弱点。基因分布分析证明了成纤维细胞成长因子、表皮生长因子和血小板衍生的生长因子在患有NF1的患者的丛状神经纤维瘤中过度表达。式I-IV和A-D是抑制PAK的新型药物。

目的：

基于在患有NF1和增长的丛状神经纤维瘤的儿童和年轻成人中的体积测量来确定PAK抑制剂是否增长了至发生疾病进展的时间。

确定在NF1相关的丛状神经纤维瘤中对PAK抑制剂的目标应答率。

描述并定义PAK抑制剂的毒性。

资格：

患有临床诊断的NF1并具有可能导致严重发病率的无法手术的、可测量的且进行性的丛状神经纤维瘤的个体(大于或等于3岁或小于或等于21岁)。

设计：

将II期剂量用于单阶段，单组II期试验。

病症干预期

1型神经纤维瘤病

神经纤维瘤，丛状的

药物：PAK抑制剂

II期

研究类型：干预型

研究设计：掩蔽：标签公开

初级目的：治疗

官方名称：PAK抑制剂在患有1型神经纤维瘤病和进行性丛状神经纤维瘤的儿童、青少年和年轻成人中的II期试验

由国家卫生研究院临床中心(CC)提供进一步的研究细节：

初级结果测量标准：

至疾病进展的时间[是否被指定为安全性问题：不]

目标应答率[是否被指定为安全性问题：不]

毒性[是否被指定为安全性问题：是]

次级结果测量标准：

生活质量[是否被指定为安全性问题：不]

登记参加人数：16

干预详情：

药物：PAK抑制剂

目的：

确定在NF1相关的丛状神经纤维瘤中对PAK抑制剂的应答率。

描述并定义PAK抑制剂的毒性。

资格：

设计：

将II期剂量用于单阶段、单组II期试验。丛状神经纤维瘤的自然生长过程是未知的。由于这个原因，将安慰剂组的至疾病进展的时间作为历史对照，用以确定PAK抑制剂是否增长了至疾病进展的时间，所述安慰剂组为用法呢酰基转移酶抑制剂R115777针对患有NF1和进行性丛状神经纤维瘤的儿童和年轻成人进行的进行中的NCI POB安慰剂对照的、双盲、交叉II期试验。两组实验的资格标准和肿瘤测定方法相同。

口服给药PAK抑制剂，其为胶囊，剂量为500mg/m(2)，每天三次(q8h)，28天周期，基于我们儿科I期试验的结果，周期间无休息期。

资格

有资格参加研究的年龄：3岁至21岁

有资格参加研究的性别：男女均可

是否接受健康志愿者：不

标准

入选标准：

年龄：大于或等于3岁且小于或等于21岁。

所要求的体表面积(BSA)：大于或等于0.31m(2)。

诊断：患有NF1和进行性丛状神经纤维瘤的患者，其有可能引起显著的发病率，例如(但不限于)可损伤气道或主要血管的头和颈损伤、可导致神经压迫和功能缺失的臂或腰神经丛损伤、可导致严重畸形(例如眼眶损伤)或明显美容问题的损伤、引起四肢肥大或功能缺失的肢端损伤，以及疼痛损伤。当临床结论和影像学结论一致时，没必要进行肿瘤的组织学确认，但是若临床怀疑丛状神经纤维瘤发生恶性退行，则应考虑肿瘤的组织学确认。除了丛状神经纤维瘤(一种或多种)，所有的研究受试者必须具有至少一种下文所列的针对NF1的其它诊断标准(NIH共识会议(NIH Consensus Conference))：

六个或六个以上的咖啡色斑(cafe-au-lait spots)(在青春期前受试者中大于或等于0.5cm或在青春期后受试者中大于或等于1.5cm)

在腋窝或腹股沟处的斑点

视神经胶质瘤

两个或两个以上的立舍结节(Lisch nodule)

特征性骨损伤(蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或薄化)

第一级NF1(first-degree relative with NF1)

在这个研究中，将丛状神经纤维瘤定义为神经纤维瘤，其沿着神经长度生长并可能牵涉在多种束和分支中。棘丛状神经纤维瘤包括两个或更多个水平，各水平之间存在关联或沿神经横向延伸。

3.可测量的疾病：患者必须具有可测量的丛状神经纤维瘤。出于该研究目的，将可测量的损伤定义为一维测定的至少3cm的损伤。必须有证据证明为复发性或进行性疾病，其是通过体积增加或MRI上出现新的丛状神经纤维瘤来证明的。将研究开始时的进程定义为：

A.在最后两次连续扫描(MRI或CT)的时间内或评估该研究前的约一年的时间内，该丛状神经纤维瘤的可测量的增加(体积增加大于或等于20％，或两个最长的垂直直径的乘积增加了大于或等于13％或最长直径增加了大于或等于6％)。

B.通过手术治疗进行性丛状神经纤维瘤的患者在手术后可有资格参加该研究，前提是该丛状神经纤维瘤没有被完全切除且为可测量的。

4.治疗前：患有NFI的患者在不可手术治疗的丛状神经纤维瘤复发时或进展时是有资格参加该研究的。只有当无法切除全部肿瘤时或可进行手术选择的患者拒绝手术时，该患者才有资格参加该研究。

由于针对患有NF1和进行性丛状神经纤维瘤的患者没有标准有效的化学治疗，因此在之前没有接受过药物治疗的患者可能会在该实验中得到治疗。

之前接受过针对他们丛状神经纤维瘤的药物治疗的患者在进入该研究之前，必须已经从前面全部治疗的毒性影响中恢复。将使用癌症治疗评估程序常用命名标准(CTCAE-3)3.0版本进行毒性评估。该CTCAE3.0版本的拷贝可从CTEP主页(http://ctep.cancer.gov)下载。除非特殊说明，否则恢复的定义是毒性等级小于2。

入选和排除标准

患者必须在进入该研究至少六周前摄入他们放射治疗的最后剂量，以及在进入该研究至少四周前摄入他们化学治疗的最后剂量。在之前的一个化学治疗周期后接受了G-CSF的患者必须在进入该研究至少一周前断掉G-CSF。

5.表现状态：患者应具有至少12个月的预期寿命。大于10岁的患者应具有大于或等于50的Karnofsky表现水平，小于或等于10岁的儿童应具有大于或等于50的Lansky表现水平。由于瘫痪而依赖轮椅的患者，当他们坐在轮椅上时，应被认为是不卧床的。

6.血液学功能：在研究开始时，患者必须具有的粒细胞绝对计数大于或等于1,500/uL，血红蛋白大于或等于9.0gm/dl且血小板计数大于或等于150,000/微升(均不依赖于输血)。

7.肝功能：患者必须具有正常范围内的胆红素并且SGPT小于或等于正常值上限的2倍。患有吉尔伯特综合征(Gilber syndrome)的患者无需具有正常胆红素。(吉尔伯特综合征见于3-10％的总人口并以不存在肝病或明显溶血的情况下的轻度、慢性非结合性血胆红素过多症为特征)。

8.肾功能：患者必须具有随年龄变化的正常的血清肌酸酐(参见下表)或大于或等于70mL/min/1.73m(2)的肌酸酐清除率。

最大年龄(岁) 血清肌酸酐(mg/dl)

小于或等于5 0.8

大于5且小于或等于10 1.0

大于10且小于或等于15 1.2

大于15 1.5

9.知情同意：所有患者或他们的法定监护人(如果病人小于18岁)在确定患者资格以进行研究之前必须签署IRB批准的知情同意文件(筛查方案)。确认患者资格后，所有患者或他们的法定监护人必须签署该方案的具体知情同意书，来证明他们在进行任何与研究有关的方案(不是用来确定患者资格所进行的研究)之前，已经知道该调查的性质以及该研究的风险。合适时，将儿童患者包括在所有讨论中。视需要，已制定针对7-12岁和13-17岁儿童的适龄知情表格，并且由儿童患者签字以获得书面同意。

10.持续性代理权(Durable Power of Attorney,DPA)：所有大于或等于18岁的患者将被授予签署DPA的机会，使得若他们无行为能力或认知受损时，另外一个人可以为他们的药物治疗作出决定。

11.患者必须可以口服PAK抑制剂。胶囊可以打开并将内容物与食物混合便于幼儿摄取。

12.如果患者(无论男女)在生育年龄，其必须同意在治疗期间和治疗后2个月采取计划生育(包括禁欲)。出于本方案的目的，认为所有大于9岁或显示出青春期发育的患者是在生育年龄。

13.能够进行MRI并对MRI检查无禁忌症，该MRI检查依据所列出的MRI方案。

排除标准：

将妊娠或哺乳期女性排除，因为PAK抑制剂在胎儿和新生儿中的毒性效应和药理学是未知的。

根据首要研究员或助理研究员所判断的临床上明显的不相关的全身性疾病(严重的感染或明显的心、肺、肝或其他器官功能障碍)，所述疾病可能会破坏患者耐受PAK抑制剂的能力或可能干扰研究过程或结果。

在过去30天内的研究用药物。

正在进行的放射治疗、化学治疗、针对肿瘤的激素治疗、免疫治疗或生物治疗(例如干扰素)。

无法进行回访或无法得到评估毒性和对治疗的反应所需的后续研究。

患有需要用化学疗法或放射疗法治疗的视神经胶质瘤、恶性胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤或其它癌症的证据。

实施例15：PAK抑制剂作为单一疗法用于治疗与前庭神经鞘瘤相关的2型神经纤维瘤病

目的

该研究的目的是为了确定PAK抑制剂治疗是否可以使神经纤维瘤病2(NF2)患者中前庭神经鞘瘤萎缩或使其生长减慢。次级目的包括确定PAK抑制剂治疗是否可以改善NF2患者的听力。

病症介入型期

2型神经纤维瘤病

神经瘤，听觉

药物：PAK抑制剂

II期

研究类型：介入型

研究设计：终末点分类：效力研究

介入型模型：单组分配

包装带：标签公开

初级目的：治疗

官方名称：PAK抑制剂作为单一疗法治疗2型神经纤维瘤病相关的前庭神经鞘瘤的单组、单中心的II期试验

初级结果测量标准：

前庭神经鞘瘤体积[时程：1年(12个月)][是否被指定为安全性问题：不]

通过由基线至1年的MRI来确定PAK抑制剂对前庭神经鞘瘤体积(mm³)的改变的影响。

次级结果测量标准：

听力[时程：1年(12个月)][是否被指定为安全性问题：不]

确定PAK抑制剂治疗对具有生长中的前庭神经鞘瘤的耳朵的听力的改变的影响(从基线至1年)。

不良事件数[时程：1年零1个月(13个月)][是否被指定为安全性问题：是]

通过严重性等级确定出现不良事件的研究个体的数目

评估的招收人数：10

组指定的介入型

PAK抑制剂治疗：实验性的

所有的受试者均被给药PAK抑制剂1年(12个月)。

介入型：药物：PAK抑制剂

药物：PAK抑制剂

成年人：每日口服10mg剂量，年龄16-17：每日口服3.0mg/m²

详述：

这个方法是单一药物PAK抑制剂在NF2患者中进行的II期、标签开放、功效和安全性研究。研究期间，患者接受用PAK抑制剂进行的每天口服治疗，持续治疗达1年或直到肿瘤进展。

初级目的：确定PAK抑制剂对患有NF2的患者的VS生长是否有影响，影响的效力为足以对所述药物进行进一步测试。

次级目的：确定PAK抑制剂对其他的颅内肿瘤的体积是否有影响并且评估PAK抑制剂对患有NF2的患者的听力功能的影响(当适用时)。

资格

有资格参加研究的年龄：16岁-65岁

有资格参加研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：不

标准

入选标准：

根据国立卫生研究院(NIH)标准诊断为NF2

年龄≥16岁

在之前的12个月内的进行性VS生长。

WHO表现状态＞或＝2

足够的骨髓、肝和肾功能。

对于有生育能力的女性，未妊娠或未哺乳

愿意并且能够服从安排的访问、给药计划、实验室试验、其他研究操作和研究限制。

愿意提供知情同意书

患有晚期/顽固性实体瘤的参与者

排除标准：

不能忍受周期性MRI扫描或钆对比。

不能忍受周期性听力测试或不能理解为了识字测试评分所确定的语言。

不能充分地进行至少一个靶标病变的体积测量。注：如果靶标病变可以被准备评估，那么有耳蜗或听力脑干植入物的患者可以参与。

在进研究入前的60个月内针对靶标病变进行了放射治疗。

患者目前正在接受抗癌症治疗或在开始药物研究的4周内已接受抗癌疗法。

在进入研究的一周内或在研究过程中用减毒活疫苗进行免疫。

在所登记的人中，存在需要系统性抗真菌治疗的真菌感染

在过去的3年中的其它恶性肿瘤，但不包括得到充分治疗的子宫颈癌或皮肤的基底癌或鳞状细胞癌。

采用了任何重度的和/或不受控制的医疗条件的患者。

已知对依维莫司或其他类型的雷帕霉素或其辅料过敏的患者。

不愿意或无法遵守协议的患者

实施例16：评估PAK抑制剂在患有晚期、难治性实体瘤的患者中的安全性、药理学和药效动力学的研究，在所述实体瘤中所述靶激酶与疾病病理生理学有关

目的

PAK抑制剂是PAK活性的选择性抑制剂。这个研究的初级目的是评估口服给药的PAK抑制剂对患有晚期、难治性实体瘤患者的安全性和药代动力学，在所述实体瘤中，这些靶激酶与疾病的病理生理学有关。这些肿瘤包括，但不限于，急性髓细胞性白血病、胃肠间质肿瘤和神经纤维瘤病-1和神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、霍杰金淋巴瘤、黑色素瘤和骨肉瘤。次级目标是通过PAK活性的血浆和尿生物标记物来测量PAK抑制剂的药效动力学活性。

病症介入型期

实体瘤

药物：PAK抑制剂

I期

研究类型：介入型

研究设计：分配：非随机

介入型模型：单组分配

包装带：标签公开

初级目的：治疗

官方名称：评估PAK抑制剂对患有晚期、难治性实体瘤的患者的安全性、药代动力学和药效动力学的I期研究，在所述实体瘤中，所述靶激酶与疾病的病理生理学有关

初级结果测量标准：

安全性：受试者不良事件的发生率、第一循环DLT和临床上生命体征、ECG和临床实验室试验剧烈变化的个体[时程：1年][是否被指定为安全性问题：是]

次级结果测量标准：

PK分布：PAK抑制剂的PK参数包括，但不限于，最大观察浓度(Cmax)、血浆浓度-时间曲线下面积和半衰期[时程：1年][是否被指定为安全性问题：不]

用于评估的招收人数：24

组分配的介入型

介入型：药物：PAK抑制剂

药物：PAK抑制剂

将胶囊每天给药一次或两次，持续给药

资格

有资格参加研究的年龄：18岁及以上

有资格参加研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：不

标准

入选标准：

年龄18岁及以上

对标准治疗顽固的实体瘤

ECOG表现状态0或1

预期寿命＞3个月

足够的肝、肾和骨髓功能

排除标准：

研究开始的3周内进行特异性抗癌治疗

不可控的并发疾病

顽固性恶心或呕吐或吸收不良

平均QTc＞450毫秒

实施例17：PAK抑制剂对复发型成胶质细胞瘤的研究

目的

初级目的

评估PAK抑制剂的抗肿瘤活性，其是通过对患有复发型多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者使用单一疗法(A组)和与贝伐单抗联合给PAK抑制剂(B组)，测定6个月无进展生存期(PFS)的概率来测量的。

次级目的

评估当PAK抑制剂作为单一疗法和与贝伐单抗组合时对患有复发型GBM患者的安全性和耐受性。评估当用PAK抑制剂作为单一疗法和与贝伐单抗组合治疗患有复发型成胶质细胞瘤的患者时的放射照相应答、无进展生存期和总的存活率。

这是开放标记式的II期研究。得到两组数据并相继对其评估。每组均招收患复发型GBM的患者。A组将评估接受PAK抑制剂作为单一疗法的复发型GBM患者，而B组将评估接受PAK抑制剂+贝伐单抗治疗的复发型GBM患者。各组的初级终末点为6个月的无进展生存期。对于各组，将PAK抑制剂每周静脉内给药15mg/kg。贝伐单抗的量为10mg/kg且每隔一周静脉内给药。估测的自然增长率为每个月1-2个病人。增长完成的估测期限为研究开始后5年。该研究的预期完成时间大约为招收最后一名病人后12个月。

68名受试者积极参与到该研究中。为了确保获得68名积极参与的受试者，需要招收80名受试者。

PAK抑制剂和贝伐单抗将在杜克研究人员的监督下给符合资格的病人服用。杜克的研究人员将检查所有的数据，安排所述治疗。

为了进行研究，治疗周期将为4周。治疗将持续直到出现进展性疾病、不可接受的毒性、对研究随访的不顺从或同意退出。

病症介入型期

多形性成胶质细胞瘤

药物：PAK抑制剂

药物：贝伐单抗

II期

研究类型：介入型

研究设计：分配：非随机

终末点分类：安全性/效力研究

介入型模型：平行分配(Parallel Assignment)

包装带：公开标签

初级目的：治疗

官方名称：PAK抑制剂对复发型成胶质细胞瘤的II期研究

进一步研究细节由杜克大学提供如下：

初级结果测量标准：

放射学响应率[时程：6个月][是否被指定为安全性问题：否]

初级结果是6个月无进展生存期。评估效力的主要依据是存活6个月而无疾病进展的病人的比例(PFS-6)。

次级结果测量标准：

放射照相应答和中值无进展生存期和总生存期。[时程：6个月][是否被指定为安全性问题：是]

中值无进展生存期和总生存期。安全结果的主要测量标准包括所有2级及更高级别的治疗相关毒性的列表。

估计的招收人数：68

组分配的介入型

PAK抑制剂：实验用的

A组将评估接受PAK抑制剂单一疗法的复发型多形性成胶质细胞瘤(GBM)病人。

介入型：药物：PAK抑制剂

药物：PAK抑制剂

对于每组，每周静脉内给药PAK抑制剂15mg/kg。

PAK抑制剂和贝伐单抗：实验用的

B组评估接受PAK抑制剂+贝伐单抗的复发型多形性成胶质细胞瘤(GBM)病人。对于每组，将每周静脉内给药PAK抑制剂15mg/kg。贝伐单抗的量为10mg/kg且每隔一周静脉内给药。

介入型：

药物：PAK抑制剂

药物：贝伐单抗

对于每组，将每周静脉内给PAK抑制剂15mg/kg。

药物：PAK抑制剂

贝伐单抗的量为10mg/kg且每隔一周静脉内给药。

资格

有资格参加研究的年龄：18岁及以上

有资格参加研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：否

标准

入选标准：

病人必须在组织学上确诊为GBM并且在之前治疗(例如化疗、XRT、其它研究性治疗)后放射照相证据证明复发或疾病进展(被定义为最大二维增强产物有25％的增长或者出现新的严重的病变)。除此之外，还需符合以下标准：

年龄＞18岁

之前发生不超过3次的进行性疾病发作；

距之前外科切除间隔至少4周或距立体定位组织活检间隔1周；

距之前放射治疗终点间隔至少12周，除非在照射区域外有与复发型肿瘤一的新的增强区域致，或者组织学证实为明确的肿瘤进展。

距之前的化疗研究用药物间隔至少4周(对于亚硝基脲为间隔至少6周)，除非病人从与所述治疗相关的所有预期的毒性中恢复。

卡式评分(karnofsky)至少为70％；

红血球比容＞29％，ANC＞1,000个细胞/微升，血小板＞100,000个细胞/微升；

血清肌酸酐＜1.5毫克/分升，血清SGOT和胆红素＜正常值上限的2.5倍；

每24小时收集尿液，依据Cockcroft-Gault公式OR计算肌酸酐清除率，其＞40毫升/分

病人入组前签署由临床评估委员会批准的知情同意；

基线水平的MRI或CT没有出血证据，除非是1级的并且是术后的或对至少连续两次扫描稳定的出血；

没有经历双侧输卵管卵巢切除术的有生育能力的受试者和性生活活跃的受试者必须同意从签署知情同意到最后一次服用研究药物的6个月里使用可接受的和有效的非荷尔蒙的避孕方法(即，双重阻碍方法(如避孕套+隔膜))。

排除标准：

可能干扰研究结果的共同服药；例如免疫抑制剂，但不包括皮质类固醇

需要静脉给抗生素的活跃性感染(active infection)

需要使用华法令进行治疗性抗凝

招收前的12个月内有动脉或深静脉血栓栓塞病史

招收前的6个月内有临床上明显的出血史

目前或在招收/随机分组前的30天内使用免疫调节剂如环孢霉素和他克莫司治疗

有对细菌产生的蛋白质过敏反应史

无法遵守研究和/或随访程序

目前、近期(本研究首次输注4周内)或计划参与研究性药物研究，但不包括持性医护或流行病学研究

严重的肝功能不全(现存的3级或更严重的肝不良反应)或已知活跃性慢性肝炎。

未充分控制的高血压(被定义为在服用抗高血压药物后收缩压＞150和/或舒张压＞90mmHg)

任何高血压危象或高血压脑病先前史

招收前(或随机分组前)的12个月内有临床上明显的心血管疾病，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、2级或更严重的周围血管疾病、脑血管意外事件、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、门诊药物无法控制的心律失常、经皮腔内冠状动脉成形术/支架。

纽约心脏协会(NYHA)规定的2级或更严重的充血性心力衰竭(见附录E)

登记加入研究前6个月内有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史

登记加入研究前6个月内有中风或短暂性脑缺血发作史

明显的血管疾病(例如，主动脉瘤、主动脉壁夹层形成(aortic dissection))

症状性周围血管疾病

有出血体质或凝血障碍证据

登记加入研究前28天内有大的外科手术操作、开放组织活检或明显的外伤或预期在研究过程中有需要大的外科手术。

登记加入研究前7天内有组织芯活检或其它小外科手术，但不包括安置血管接入设备。

登记加入研究前6个月内有腹壁瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。

严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。

尿分析中尿蛋白定量值＜30mg/dl，或在量油计上＜1+，但不包括在24小时尿标本中定量蛋白＜1000mg。

已知的对PAK抑制剂的任何成分过敏。

怀孕(妊娠试验阳性)或哺乳期。有生育能力的受试者拒绝或无法使用有效的避孕手段(男性和女性)。

实施例18：PAK抑制剂和吉西他滨联合对于转移性或无法根除的肉瘤样肾细胞癌患者的安全性和效力研究

目的

该临床研究的目的是探究两种药物(PAK抑制剂和吉西他滨)的联用是否可以帮助控制转移性或无法根除的肾细胞癌。也将测试药物联用的安全性。

目的：

初级目的：

评估PAK抑制剂+吉西他滨治疗转移性或无法根除的具有肉瘤样特征的肾细胞癌(RCC)的无进展生存期。

次级目的：

评估PAK抑制剂和吉西他滨联用的安全性和耐受性。

评估PAK抑制剂和吉西他滨联用对转移性或无法根除的具有肉瘤样特征的肾细胞癌的反应率和总生存期。

从肉瘤样肾细胞癌建立预期的组织和DNA样品的数据库。

病症介入型期

肾细胞癌

肾癌

药物：PAK抑制剂

药物：吉西他滨

II期

研究类型：介入型

研究设计：分配：非随机

终末点分类：安全性/效力研究

介入型模型：单组分配

包装带：标签公开

初级目的：治疗

官方名称：PAK抑制剂和吉西他滨联合对于患转移性或无法根除的肉瘤样肾细胞癌的患者的II期安全性和效力研究

初级结果测量标准：

无事件生存的患者的数目[时程：基线和每四周一周期或直到疾病进展][是否被指定为安全性问题：是]

对应答的评估将遵循实体瘤应答评估标准(RECIST)。

预计招收人数：40

组指定的介入型

PAK抑制剂+吉西他滨：实验

介入型：

药物：PAK抑制剂

药物：吉西他滨

在第1天和第15天，历时30分钟静脉给予900mg/m²。

其他名称：

健择(Gemzar)

盐酸吉西他滨

详细描述：

PAK抑制剂和吉西他滨被设计来干扰肿瘤细胞的生长，其可使癌细胞开始死亡。如果你有资格参与该研究，则将接受PAK抑制剂和吉西他滨，28天为一周期。PAK抑制剂将口服，在1-28天中，每天一次。在第1天和第15天，通过针头历时30分钟在手臂静脉处给予吉西他滨。在每个周期的第一天，将在治疗前收集血(两茶匙)和尿进行常规检测。在第15天也将采血(两茶匙)进行常规检测。

每8周，将CT扫描你的胸部、腹部和骨盆和胸部X射线检测。将询问你当前服用的任何药物，并且将接受一次彻底的体检。你将被询问自最后一次访问以来你可能经历的任何副作用，并且你将被评估从事日常活动的能力。如果医生认为有必要，你将接受重复的骨扫描和脑部MRI。

你将继续接受最长时限为12个月的治疗。然而，如果你从治疗中获益，你可以在研究结束后继续接受治疗。如果你的疾病情况恶化或副作用不可耐受，或你患其他疾病使你不能接受该治疗，则你将退出该研究。

这是一项试验性研究。吉西他滨是FDA批准且市售的。将有40名人员参与此项研究。所有参加者将在安德森(MD Anderson)招募。

资格

有资格参加研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：否

标准

入选标准：

经组织学证明是转移性或无法根除的肉瘤样肾细胞癌，定义如下：肿瘤活检(原发性的或转移的)必须显示至少一个RCC病灶(是已知类型之一)；肿瘤活检(原发性的或转移的)必须具有至少10％呈现肉瘤样组织结构的样品。具有原位原发性肿瘤的患者如果穿刺活检(原发性的或转移的)有任何百分比的肉瘤样去分化现象，并且原发性瘤的CT扫描的放射照相表现为典型的RCC，则所述患者符合条件。对这些患者，由于肿瘤样本小，不要求识别典型的RCC组织结构的区域，只要形态学和免疫染色特征与RCC一致即可。

至少一处可测量的疾病(可包括原发性肿瘤)。

之前没有细胞毒素性化疗。之前有任何免疫治疗是允许的。

Zubrod体力状态2级或更好。

充足的器官和骨髓功能：·ANC＞/＝1,500·血小板＞/＝100,000·总胆红素＜/＝1.5mg/dl·AST和ALT＜/＝正常上限的3倍·肌酸酐清除率＞50cc/min(由Cockcroft公式测量或计算：肌酸酐清除率＝[(140–年龄)x体重(kg)]/[72x肌酸酐浓度(mg/dl)]，女性x0.85。肌酸酐清除率为30-50ml/min的患者是有资格的，其中卡培他滨的起始剂量减少到(-1)剂量水平。

有生育能力的女性患者(最后一次月经＜2年)在开始治疗前的7天内必须进行阴性的血液妊娠检测。

所有患者如果在试验期间和中断服用研究用药物后2个月内有活跃的性生活，必须同意采取适当的避孕措施。

书面知情同意。

排除标准：

在之前的12个月内有心肌梗塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、中风、肺栓塞病史或有深静脉血栓形成史的患者。

有严重出血风险的患者，例如活跃的脑转移。有可控制或小的脑转移的患者将基于对实际出血风险的临床评估来判断是否符合条件。

在之前的28天内有任何大手术史的患者。

基线血压＞/＝140收缩或＞/＝90舒张的患者。

有肾病综合征的患者(每24小时，蛋白尿＞2克)

其他恶性肿瘤史，除非是临床上不具威胁性(例如非黑色素瘤皮肤癌)或进入研究前已被控制2年。

之前用吉西他滨、卡培他滨或任何氟嘧啶治疗。

之前未预料到的对氟嘧啶治疗的严重反应或已知对5-FU过敏。

任何同时进行的化学治疗或放射治疗。

上胃肠道道缺少物理完整性，无法吞咽片剂或有吸收不良综合征的患者。

临床上严重的无法用药物充分控制的心脏疾病，例如症状性冠状动脉疾病、充血性心脏衰竭和心律失常。

严重的并发感染或其它严重的医疗状况，包括未受控制的糖尿病。

任何严重的不愈合伤口、溃疡或活动性骨折。

任何同时进行的香豆素治疗。之前用香豆素维持的患者可转换为阿司匹林或低分子量肝素。

经历器官同种异体移植的患者。

不愿意提供书面知情同意。

实施例19：在用本申请披露的PAK抑制剂化合物治疗的双转基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中体内监测树突棘可塑性

在下面的实验中，在用本申请披露的化合物治疗的或安慰剂处置的双转基因GFP-M/DN-DISC1小鼠中，通过双光子激光扫描显微术(two photon laserscanning microscopy，TPLSM)体内直接监测树突棘可塑性。使在皮层层5神经元亚组中表达GFP的小鼠(C57BL/6)(Feng等人,2000,Neuron28:41–51中描述的转基因系GFP-M)与DN-DISC1C57BL/6DN-DISC1小鼠(Hikida等人(2007),Proc Natl Acad Sci USA,104(36):14501-14506)杂交得到杂合转基因小鼠，然后使其杂交得到在该研究中使用的纯合的双转基因GFPM/DN-DISC1小鼠。

将28–61天龄的GFP-M/DN-DISC1动物用阿佛丁(16μl/g体重；Sigma,St.Louis,MO)麻醉。将颅骨暴露，擦洗并用乙醇清洁。根据立体定位坐标(stereotaxic coordinate)识别初级视觉皮层、躯体感觉皮层、听觉皮层和运动皮层，并且利用示踪剂注射来证实它们的位置(见下)。

在P40时开始长期成像实验。如Grutzendler等人,(2002),Nature,420:812–816中所述，使所述颅骨在整个成像区内薄化(thin)。将一金属棒固定在所述颅骨上。然后为了在成像过程中保持稳定，将所述金属棒用螺丝拧到直接与显微镜载物台相连的板中。所述金属棒也允许在不同成像期过程中维持头部角度和位置。在成像期结束时，将动物缝合并送回到它们的笼中。然后将之前在P40时成像的三十只动物分成接受1％糖液(口腔灌饲，一次/日)的对照组和被给药本申请披露的化合物(于0.1％DMSO中(口腔灌饲，1mg/kg，一次/日))的治疗组。在随后的成像期过程中(在P45、P50、P55或P70时)，将动物再次麻醉并将颅骨再次薄化(rethin)。根据血管样式和总树突样式识别相同的成像区，所述成像区在该时间段内大体保持稳定。

在最后一次成像期结束时，定像后，在邻近被成像区注射偶联于AlexaFluor594的霍乱毒素亚单元B以利于识别所成像的细胞和皮质区。向小鼠颈动脉插管灌注多聚甲醛并用多聚甲醛固定，切割冠状面切片以核实被成像细胞的位置。然后将切片固定在缓冲液中、用盖玻片盖住并密封。用Fluoview共聚焦显微镜(Olympus Optical,Melville,NY)收集图像。

对于体内双光子成像，如Majewska等人,(2000),Pflügers Arch,441:398–408中所述使用双光子激光扫描显微镜。所述显微镜由改良的Fluoview共聚焦扫描头(Olympus Optical)和通过10W固态源(Millenia；Spectra-Physics)泵出的钛/硫激光(在80MHz和在波长920nm提供100fs脉冲)(Tsunami；Spectra-Physics,Menlo Park,CA)组成。使用光电倍增管(HC125-02；Hamamatsu,Shizouka,Japan)以全场检测模式检测荧光。视觉皮质内的开颅术最初是在全场荧光照明下识别的，并且具有表层树突的区域是用20x,0.95数值孔径镜片(IR2；Olympus Optical)识别的。棘状树突(spinydendrite)是使用双光子成像在数字变焦(7–10x)下进一步识别的，并且对软膜表面下的50–200μm棘进行研究。用Fluoview软件完成图像采集。对于运动性测量，每5分钟获取间隔0.5–1μm进行的Z栈(Z stack)，保持2小时。对于突触周转实验，在P40时获取树突和轴突的Z栈，然后在P50或P70时再次获取。对位于层1-3的树突和轴突进行研究。尽管对该研究使用的小鼠中的层5和层6神经元都进行了标记，但仅层5神经元向接近软膜表面处延伸出(send)清晰的顶端树突，因此数据来自层5神经元顶端簇上的棘和浅表皮层中的轴突。

将图像输出送至Matlab(MathWorks,Natick,MA)，在所述Matlab中，用自定义编写(custom-written)算法对它们进行处理，以供图像增强和时间序列比对。为了测量运动性(参见Majewska等人,(2003),Proc Natl Acad Sci USA,100:16024–16029)，在含有5-30个单独图像的二维投影上分析棘；因此，未分析z维度中的运动。将棘运动性定义为每单位时间长度上的平均变化(微米/分钟)。测量长度，其为从所述凸起的底部至其顶端。比较不同成像日时棘的位置。比它们之前位置横向距离超过0.5μm的棘被认为是不同的棘。稳定棘的值被定义为在成像的第二天存在的原始棘群的百分比。考虑对仅在所有成像期都显示高信噪比的区域进行分析。分析是在不知动物年龄和感觉皮质区的情况下进行的。然后比较对照组和治疗组之间的棘运动性(例如棘周转)、形态和密度。预期的是，相对于在未经治疗对照组中观察到的有缺陷的棘形态，用本申请化合物治疗挽救了所述有缺陷的棘形态。

实施例20：通过给药本申请披露的PAK抑制剂化合物在动物模型中治疗精神分裂症

在精神分裂症的显性失活(dominant-negative)DISC1小鼠模型中测试PAK抑制剂改善精神分裂症的行为和解剖学症状(即，它们的小鼠类似物)的能力(Hikida等人(2007),Proc Natl Acad Sci USA,104(36):14501-14506)。

将C57BL6品系背景的四十只DISC1小鼠(5-8月龄)分成治疗组(1mg本申请披露的化合物/kg，口腔灌饲)和安慰剂组(0.1％DMSO于生理盐水溶液中)并分析在旷场实验、前脉冲抑制实验和隐藏食物行为实验中的行为差异，每种类型实验之间的间隔为约一周。在旷场实验中，将每只小鼠在新的旷场箱(open field box)(40cm X40cm；San Diego Instruments,San Diego,CA)中放置2小时。通过红外活动监测仪(San Diego Instruments)自动记录在外围区以及中心区中的水平和垂直自主活动。将单次中断(Single break)记录为“计数”。在该行为实验中，治疗组中的总活动相对于安慰剂组的总活动明显减少，这表明可能的治疗作用。

在隐藏食物实验中，将小鼠断食24小时。在适应了新笼子5分钟后，将食物颗粒藏在笼子垫层下。测量所述小鼠找到所述食物颗粒所花费的时间直到达到最长10分钟。在该行为实验中，治疗组找到食物颗粒的时间相对于安慰剂组找到食物颗粒的时间显著减少，这表明成功的治疗作用。

在前脉冲抑制实验中，在惊吓腔室(startle chamber)(San DiegoInstruments)中测量听觉惊吓和前脉冲抑制应答。使每只小鼠个性化具有假随机分布的七种痕迹中的六套:单独脉冲试验、前脉冲试验和无刺激试验。所使用的脉冲为120dB并且所述前脉冲为74dB。治疗组中前脉冲抑制应答相对于安慰剂组中的前脉冲抑制应答显著增加，这表明成功的治疗作用。

在强迫游泳实验中，将每只小鼠放在大的塑料桶中，桶中装了一半室温温度的水。实验持续时间为6分钟，在此期间记录游泳/不动的时间。在该行为实验中，治疗组中的不动相对于安慰剂组中的不动显著减少，这表明成功的治疗作用。

为了评价本申请披露的化合物改变脑形态的能力，对DISC1-DN小鼠的安慰剂处置组和治疗组进行MRI研究。在11.7T Bruker Biospec小动物成像系统上进行体内MRI实验。带有双生导航回声(twin navigation echoes)的三维、快速自旋回波(fast-spin echo)、扩散加权(diffusion weighted，DW)成像序列用于评估侧脑室体积与脑总体积的比例。治疗组中的该比例相对于在安慰剂组中观察到的所述比例显著减小，这表明成功的治疗作用。

统计分析。通过ANOVA或重复的ANOVA进行统计分析。在p＜0.05时组之间的差异被认为是显著的。

实施例21：在动物模型中通过给药本申请披露的PAK抑制剂化合物来治疗临床抑郁症

将临床抑郁症的嗅球切除大鼠(OBX)模型(参见例如van Riezen等人(1990),Pharmacol Ther,47(1):21-34；和Jarosik等人(2007),Exp Neurol,204(1):20-28)用于评估本申请披露的化合物对临床抑郁症的治疗。如下所述，对治疗组和未经治疗组中的树突棘密度和形态进行比较。预期的是，用PAK抑制剂治疗OBX动物会使棘密度相对于在未经治疗OBX动物中观察到的棘密度增加。

所有实验都是严格按照NIH关于实验动物使用的标准进行的。如上述Riezen等人中所示，所述研究使用48只成年雄性Sprague-Dawley大鼠(230-280g)，在控制环境中以四只为一组(两只经假手术(sham)和两只经OBX)关养，所述环境中可随意获得食物和水。一半实验动物(n＝24)经历双侧嗅球切除术(OBX)，而另一半(n＝24)经历假手术。手术结束后，进行行为测试前使动物恢复2周。这对于以下方面而言是必需的:1)使在手术后降低的动物体重恢复，2)使浅表手术部位完全愈合，和3)在术后头2周内出现“嗅球切除综合征”。

手术后两周，将OBX动物和假手术动物细分到四种实验条件的一种中。一组OBX动物每天被注射给药盐水溶液(对于每种手术条件，n＝6)或本申请披露的化合物(1mg/kg；口腔灌饲)(对于每种手术条件，n＝6)。将这些组加入进来用以检查长期给药本申请披露的化合物(PAK抑制剂)对嗅球切除的动物(2周术后恢复+2周PAK抑制剂治疗)的作用。在每天的同一时间并且在每只动物的屋笼内给药所述药物或对照溶液。在该2-周时间内，OBX动物组和假手术动物组不接受治疗并且用作未处理对照。这些组对于检查所观察到的OBX对树突棘密度作用(术后4周)的持久性是必需的。将接受术后药物处理的动物在最后一次注射后24小时处死。

在实验操作结束时，在用戊巴比妥钠(60mg/kg)深度麻醉的情况下，向动物颈动脉灌注4％甲醛(于0.1M磷酸钠缓冲液(pH＝7.4)中)。固定后，取出脑并置于4％甲醛(从低聚甲醛中新解聚的)中，过夜。然后在振动切片机上将脑以100μm切片并制备好用改编自之前描述的方法(Izzo等人,1987)的方案进行Golgi浸染。简言之，将组织切片在1％OsO4中后固定30分钟，然后在0.1M磷酸盐缓冲液中洗涤(3X15分钟)。使切片在3.5％K₂Cr₂O₇溶液中自由浮动90分钟，以"三明治"组装的形式固定在两片显微镜载玻片之间，并快速浸在1％AgNO3溶液中。第二天，将切片在ddH₂O中冲洗，在70％和100％乙醇中脱水，用Histoclear^TM清洗(clear)并用DPX固定在显微镜载玻片上。

对1250X显微描绘器图像上的树突棘进行计数，所述图像包括了在由树突占据的每个焦平面中所有可观察到的棘。仅当细胞是被完全浸染的(CAl:初级顶端树突延伸到腔隙分子层(stratum lacunosum moleculare)中和基底树突延伸到起层(stratum oriens)中；CA3:初级顶端树突延伸到腔隙分子层中和基底树突(basilar dendrite)延伸到起层中；齿状回:次级树突在分子层内自初级树突延伸)、完整的并出现在切片上无血管、无沉淀和/或无其它缺陷的区域时才对它们进行分析。沿次级斜树突状突起的整个长度(50-100μm)对树突棘进行计数，所述次级斜树突状突起从CA1和CA3区辐射层内的初级顶端树突延伸。在CA1和CA3中，次级树突被定义为直接从初级顶端树突凸出的那些分支，但不包括三级子代分支。此外，沿齿状回中颗粒细胞的次级树突的长度对棘进行计数，从而确定是否作用限于CA1和CA3。在齿状回中，分析分子层外三分之二中的谷氨酸能内嗅输入区(glutamatergic entorhinalinput zone)中的次级树突。检测每只实验动物每个海马亚区(CA1、CA3和齿状回)中的约20个树突段(每个大脑半球中各10；长度为50-100μm)。对细胞识别、棘计数、树突长度分析和随后数据分析的整个过程中的处理条件进行编码。差异分析和Tukey事后成对比较用于评估实验组之间的不同。

当观察到树突棘密度有显著变化时，用显微描绘器图像和Zeiss CLSM测量程序来量化次级树突的数目和长度。该分析是必需的，因为树突棘密度的明显变化可源自树突长度的增加或减少，并且不是源自棘本身的形成或丢失。用氦-氖633激光器和Zeiss410共聚焦激光扫描显微镜获得显微照片。

实施例22：在动物模型中通过给药本申请披露的PAK抑制剂化合物来治疗癫痫症

癫痫症的大鼠破伤风毒素模型用于评价用本申请披露的化合物对癫痫症的治疗。

通过腹膜内注射氯胺酮和噻拉嗪(分别为33和1.5mg/kg)将10天龄的Wistar大鼠幼仔(Harlan Sprague Dawley,Indianapolis,IN)麻醉。如果有必要，补充吸入甲氧基氟烷(甲氧氟烷(Metofane))。待要注射的破伤风毒素溶液是通过将2.5或5ng破伤风毒素溶解在20或40nl无菌盐水溶液中生成的。之后，将所述破伤风毒素溶液与本申请披露的化合物的溶液一起共同注射到右海马中。

为了注射破伤风毒素和本申请披露的化合物，将所述幼仔置于幼年大鼠立体定位头部固定架中(infant rat stereotaxic head holder)，制造一个中线切口并在颅骨中钻一个小孔。用于注射的立体定位坐标为:前后轴，-2.1mm；中侧轴，自前卤点3.0mm；和背腹轴,自硬脑膜表面-2.95mm。将所述毒素和本申请披露的化合物以4nl/min缓慢注射。注射后，将针头原地停留15分钟以减少沿针道向上返流。在注射过程中，通过温热(电调节的)的金属板来维持幼年大鼠的体温。将立体定位注射有无菌盐水的同窝出生的幼仔或未经处理的大鼠用作对照。

在注射破伤风毒素/测试化合物后，监测行为性癫痫发作的频率，1小时/日，连续保持10日。对癫痫发作的类型和持续时间进行评分。狂奔型癫痫发作是最容易识别的。

在第10天进行癫痫发作评分后，对动物进行穿心灌注(perfusetranscardially)并计数CA3区中的树突棘，如上所述进行分析。

用于比较两种独立手段的t检验用于比较经处理大鼠中癫痫发作的数目相对于未经处理大鼠中癫痫发作的数目，以及用于比较实验大鼠和对照大鼠中的树突和轴突轴(dendritic and axon arbors)。当数据不是正态分布时，使用Mann-Whitney U检验。Sigma Stat用于进行所有统计学检验。预期的是用本申请披露的化合物处理会降低癫痫发作的频率和严重程度。

实施例23：在动物模型中通过给药PAK抑制剂治疗轻度认知缺损。

在轻度认知缺损的Tg2576小鼠模型中测试式I-IV和A-D化合物延迟或阻止轻度认知缺损的症状(即，它们的小鼠类似物)进展的能力(Young等人.(2009),Neurobiology of Aging,30:1430-1443)。

将32只Tg2576雄性小鼠(3-4月龄)和它们的野生型同窝出生的幼仔(n＝8)分成治疗组(1mg/kg，口腔灌饲)、安慰剂组(0.1％DMSO于生理盐水溶液中)和野生型组，并用小鼠气味广度任务仪器(mouse odor span task apparatus)分析嗅觉辨别和气味识别记忆中的行为差别(Young等人.(2007),Neuropharmacology52:3634-645)。

在每次小鼠气味广度任务测试中，将小鼠放置在升高的木制平台(61cmx61cm)上，使用数字作为位置标示符。使用数字1-24，其中1、7、13和19在每个拐角处，居间的五个数字在拐角位置之间均匀间隔。使用下面的气味:多香果、五香粉、肉桂、肉豆蔻、芫荽、胡芦巴、姜、辣椒粉、百里香、荷兰芹、莳萝、牛至、鼠尾草、薄荷、迷迭香、洋葱粉、葛缕子籽、芹菜盐、可可、咖啡粉(Maxwell)和英国早餐茶()。所有有香味的混合物是通过将3g具体味料加至100g刨花和18粒碎食物粒(NoyesPrecision Pellets,Lancaster,UK)中制备的。将这些混合物放在白色瓷碗(直径为5.5cm，高度为3.5cm；Fisher Loughborough,UK)中并用字母表(A-v)的字母标记以识别所述气味。

在使所述小鼠接触每种气味后，使所述气味广度任务测试适应所述测试方案。适应如下所述进行:广度0:向碗中装有诱饵并放在所选位置处的平台上；将小鼠(其一直面向实验人员的左侧；位置16)放进时启动计时器。在所述碗中翻找食物粒(奖励品)时停止所述计时器，并且要求小鼠记住该碗中的气味。奖励品吃完后，将小鼠移到位于所述平台下的透明Perspex笼子中，选择一个新的碗和位置，向碗中装有诱饵并适当放置。将第一个碗(不再放诱饵)移至新的位置。广度1:将所述小鼠再放回到所述平台上并重新启动计时器，要求所述小鼠仅在新的碗中翻找。在任一只碗中翻找后，停止所述计时器，并且如果小鼠作出正确选择则给予所述小鼠一定时间来吃掉奖励品，然后将其送回到所述透明的笼子中。注意该广度的准确性，因为一旦获知非-匹配规则，这给出所述小鼠进行简单两气味辨别能力的暗示。广度2:然后将第三只(放诱饵的)碗放在于指定位置处的平台上并且将两只之前作为样品的碗按照要求复位。如果作出不正确的应答(在之前作为样品的碗中翻找)，将三只碗随机重置并且重复所述广度直到作出正确应答。然后将所述广度数随每次正确应答增加直到完成广度21(22个碗)或者所述小鼠已在所述平台上花费10分钟。任何不正确的应答会导致重复该广度，其中将所有碗都随机重置。

小鼠在出错之前记住的气味(碗)的数目被认为是小鼠在那段测试期的广度长度。所完成的总广度数也被记录为每个测试期的错误和准确率(％)[(完成的广度/完成的广度+错误)×100]。也计算每个受试者的平均广度潜伏期(总的正确的潜伏期/完成的广度)，记录第一个样品完成的时间(完成广度0的潜伏期)以确保小鼠花费相当大量的时间来从事所述任务。从每三个广度(广度2、5、8和11)中随机选择一个碗并替换为相同的但是用之前未作为样品的气味填充的碗，这会揭露任何气味标记策略。此外，每个测试期之间用乙醇擦拭所述桌子。对所述小鼠进行不断驯服至少达到稳定的执行水平，然后在连续4天内对执行情况进行评估。

在4个月、8个月和12个月时进行气味广度任务测试，从而评价Tg2576小鼠中轻度认知缺损的进展。在该测试中，在实验期过程中(例如，在4个月时相对于8个月时的结果，在4个月时相对于8个月时的结果)，测试化合物组相对于安慰剂组(和/或与野生型组相比)，广度长度有显著增加，准确率(％)有显著增加或每个测试期错误显著减少，这表明成功的治疗作用。

实施例24：在动物模型中通过给药PAK抑制剂治疗自闭症

在FMR1KO小鼠模型中测试本申请所述式I-IV和A-D化合物(PAK抑制剂)减轻自闭症的症状、降低自闭症的症状的严重程度或抑制自闭症的症状(即，它们的小鼠类似物)进展的能力。

将24只FMR1KO雄性小鼠(2月龄)分成组1(n＝6)和组2(n＝6)治疗组(1mg/kg，口腔灌饲本申请所述的式I-IV和A-D化合物)、安慰剂组(组3)(n＝6)(0.1％DMSO于生理盐水溶液中)和野生型(组4)(n＝6)并利用旷场测试分析行为差异。

旷场实验.使组1-4的小鼠经历符合标准操作的旷场试验。使每只小鼠在VersaMax活动监测室(Accuscan Instruments)中运动60分钟。通过光束中断(photobeam break)检测旷场活动并通过VersaMax软件分析。当所述小鼠重复中断相同光束(一套光束)时记录刻板行为(stereotypy)。刻板行为被计数为在该刻板行为期间发生的光束中断数目。

FMR1KO小鼠已知与野生型小鼠相比表现出三种异常行为(Peier et.,2000,Hum.Mol.Genet.,9:1145):(i)活动过度—与野生型相比，它们运动更远距离和活动了更长时间；(ii)刻板行为—与野生型相比，它们表现出更高数目的重复行为；和(iii)低焦虑(hypo-anxiety)—与野生型相比，它们呆在中心场地的时间更长，和呆在场地角落的时间更短。

预期的是，治疗组1和治疗组2中的FMR1小鼠与野生型对照(组4)就在旷场测试中所测量的(i)活动过度；(ii)刻板行为；和(iii)低焦虑而言表现相当，而组3中的FMR1小鼠表现出异常行为。这表明，用本申请所述的式I-IV和A-D化合物PAK抑制剂治疗FMR1KO小鼠使活动度、重复行为和焦虑恢复至野生型水平。

实施例25：药物组合物

实施例25a：非经肠组合物

为了制备适于通过注射给药的非经肠药物组合物，将100mg式I-IV和A-D化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL0.9％无菌盐水混合。将所述混合物组入适于通过注射给药的单位剂型中。

实施例25b：口服组合物

为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg式I-IV和A-D化合物与750mg淀粉混合。将所述混合物组入适于口服给药的口服单位剂型例如硬明胶胶囊中。

实施例25c：舌下(硬锭剂)组合物

为了制备用于含服递送的药物组合物例如硬锭剂，将100mg式I-IV和A-D化合物与420mg糖粉、1.6mL轻型玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合。将所述混合物轻柔共混并倒入模具中以形成适于含服给药的锭剂。

实施例25d：快速崩解舌下片剂

快速崩解舌下片剂是通过将48.5重量％式I-IV和A-D化合物、44.5重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)和2重量％硬脂酸镁混合制备的。通过直接压缩来制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2):E41)。将经压缩片剂的总重量维持在150mg。所述制剂是如下制备的：通过使用三维手动混合器(Bioengineering AG,Switzerland)将所述量的式I-IV和A-D化合物与全部量的微晶纤维素(MCC)和三份之二量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟。在混合物结束前的30秒加入所有硬脂酸镁(MS)和剩余的三分之一量的L-HPC。

实施例25e：吸入组合物

为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式I-IV和A-D化合物与50mg无水柠檬酸和100mL0.9％氯化钠溶液混合。将所述混合物组入适于吸入给药的吸入递送单元例如喷雾器中。

实施例25f：直肠凝胶组合物

为了制备用于直肠递送的药物组合物，将100mg式I-IV和A-D化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯净水混合。然后将所得凝胶混合物组入适于直肠给药的直肠递送单元例如注射器中。

实施例25g：局部凝胶组合物

为了制备药用局部凝胶组合物，将100mg式I-IV和A-D化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻异丙酯和100mL纯化酒精USP。然后将所得凝胶混合物组入适于局部给药的容器例如管中。

实施例25h：眼科溶液组合物

为了制备药用眼科溶液组合物，将100mg式I-IV和A-D化合物与0.9gNaCl在100mL纯净水中混合并用0.2微米滤器过滤。然后将所得等渗溶液组入适于眼科递送的眼用递送单元例如滴眼容器中。

实施例25i：鼻腔喷雾溶液

为了制备药用鼻腔喷雾溶液，将10g式I-IV和A-D化合物与30mL0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH4.4)混合。将所述溶液置于被设计为每次应用递送100μl喷雾剂的鼻腔递送器中。

本申请已显示和描述了本发明的一些实施方案，但所述实施方案仅作为实施例提供。预期的是随附权利要求定义了本发明的范围，并且在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同物也被所述权利要求覆盖。

Claims

1.具有式I、式II或式III结构的化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

2.权利要求1的化合物，其具有式I结构。

3.权利要求2的化合物，其具有式Ia结构：

4.权利要求2的化合物，其具有式Ib结构：

其中s为0-3。

5.权利要求1的化合物，其中环T选自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。

6.权利要求1的化合物，其具有式II结构。

7.权利要求1的化合物，其具有式III结构。

8.权利要求7的化合物，其具有式IIIa结构：

其中s为0-3。

9.权利要求7的化合物，其具有式IIIf结构：

其中s为0-2。

10.具有式IV结构的化合物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：

其中：

R¹为H或取代或未取代的烷基；

各R⁸独立地为H或R⁹；

s为0-4。

11.权利要求10的化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的C-连接的6-元单环杂芳环或取代或未取代的C-连接的C-连接的二环杂芳环。

12.权利要求11的化合物，其中R⁴为吡啶、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。

13.权利要求1的化合物，其中R⁴为取代或未取代的C-连接的C-连接的杂芳基。

14.权利要求13的化合物其中R⁴选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基和咪唑并吡啶基。

15.权利要求1的化合物，其中R⁴为C-连接的C-连接的杂环烷基。

16.权利要求15的化合物，其中杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

17.权利要求1的化合物，其中各R⁵独立地为卤素、-CN、-OH、-OCF₃、-OCF₃、-OCF₂H、-CF₃、-SR⁸、-N(R¹⁰)₂、取代或未取代的烷基或取代或未取代的烷氧基。

18.权利要求1的化合物，其中各R⁵独立地为卤素、-N(R¹⁰)₂或取代或未取代的烷基。

19.权利要求1的化合物，其中s为0。

20.权利要求1的化合物，其中s为1。

21.权利要求1的化合物，其中s为2。

22.权利要求1的化合物，其中R³为H。

23.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的氨基。

24.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基。

25.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。

26.权利要求25的化合物，其中环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

27.权利要求25的化合物，其中杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

28.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。

29.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。

30.权利要求29的化合物，其中芳基为苯基。

31.权利要求29的化合物，其中杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基。

32.权利要求1的化合物，其中R³为取代或未取代的芳基烷基或取代或未取代的杂芳基烷基。

33.权利要求1的化合物，其中R²为取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的芳烷氧基。

34.权利要求1的化合物，其中R²为未取代的烷基或经以下取代的烷基：取代或未取代的氨基、酰基氨基、硝基、芳基硫基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、烷基砜基、芳基砜基、酰胺基、酯基、烷酰基、氰基、芳基或杂芳基。

35.权利要求1的化合物，其中R²为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基。

36.权利要求35的化合物，其中环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

37.权利要求35的化合物，其中杂环烷基为吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基。

38.权利要求1的化合物，其中R²为取代或未取代的环烷基烷基或取代或未取代的杂环烷基烷基。

39.权利要求1的化合物，其中R²为螺-环烷基-杂环烷基。

40.权利要求1的化合物，其中R²为-亚烷基-S(＝O)R⁹或-亚烷基-S(＝O)₂R⁹。

41.权利要求40的化合物，其中-亚烷基-为-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-。

42.权利要求1的化合物，其中R²为-S(＝O)₂R⁹。

43.权利要求1的化合物，其中R¹为H。

44.权利要求1的化合物，其中R¹为取代或未取代的烷基。

45.化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。

46.药物组合物，其包含权利要求1的化合物及其药学上可接受的赋形剂、载体或粘合剂。

47.在有需要的个体中治疗细胞增殖性障碍的方法，包括给药至受试者治疗有效量的权利要求1的化合物。

48.权利要求47的方法，其中所述细胞增殖性障碍为癌症。

49.权利要求48的方法，其中所述癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、中枢神经系统癌症、肝癌、胃癌、胃肠癌、卵巢癌、白血病或淋巴瘤。

50.权利要求49的方法，其中所述脑癌为成胶质细胞瘤。

51.权利要求49的方法，其中所述肺癌为间皮瘤。

52.权利要求49的方法，其中所述中枢神经系统癌症为与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤。

53.权利要求52的方法，其中所述与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤为神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经鞘瘤、室管膜细胞瘤或脑膜瘤。

54.权利要求49的方法，其中所述肾癌为肾细胞癌。

55.权利要求48的方法，其中所述癌症为复发性癌症。

56.权利要求48的方法，其中所述癌症为顽固性癌症。

57.权利要求48的方法，其中所述癌症为恶性癌症。

58.权利要求47的方法，其还包括给药第二治疗药物。

59.权利要求58的方法，其中所述第二治疗药物为抗癌药物。

60.权利要求59的方法，其中所述抗癌药物为促细胞凋亡剂、激酶抑制剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。

61.权利要求60的方法，其中所述促细胞凋亡剂为细胞凋亡(IAP)蛋白的抑制剂的拮抗剂。

62.权利要求61的方法，其中所述IAP蛋白的拮抗剂为BV6或G-416。

63.权利要求60的方法，其中所述激酶抑制剂为吉非替尼、U0126、达沙替尼、尼洛替尼、Akt VIII或伊马替尼。

64.权利要求60的方法，其中所述受体抑制剂为阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、ranibixumab、凡德他尼或ZD6474。

65.在有需要的个体中治疗细胞增殖性障碍的方法，包括给药至受试者治疗有效量的具有式I、式II或式III结构的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中：

环T为芳环或杂芳环；

R¹为H或取代或未取代的烷基；

R²为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、螺-环烷基-杂环烷基、-亚烷基-S(＝O)R⁹、亚烷基-S(＝O)₂R⁹或-S(＝O)₂R⁹；

各R⁸独立地为H或R⁹；

66.权利要求65的方法，其中所述细胞增殖性障碍为癌症。

67.权利要求66的方法，其中所述癌症为乳腺癌、结肠直肠癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、中枢神经系统癌症、肝癌、胃癌、胃肠癌、卵巢癌、白血病或淋巴瘤。

68.权利要求67的方法，其中所述脑癌为成胶质细胞瘤。

69.权利要求67的方法，其中所述肺癌为间皮瘤。

70.权利要求67的方法，其中所述中枢神经系统癌症为与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤。

71.权利要求70的方法，其中所述与1型神经纤维瘤病或2型神经纤维瘤病相关的肿瘤为神经纤维瘤、视神经胶质瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经鞘瘤、室管膜细胞瘤或脑膜瘤。

72.权利要求67的方法，其中所述肾癌为肾细胞癌。

73.权利要求67的方法，其中所述癌症为复发性癌症。

74.权利要求67的方法，其中所述癌症为顽固性癌症。

75.权利要求67的方法，其中所述癌症为恶性癌症。

76.权利要求67的方法，还包括给药第二治疗药物。

77.权利要求67的方法，其中所述第二治疗药物为抗癌药物。

78.权利要求77的方法，其中所述抗癌药物为促细胞凋亡剂、激酶抑制剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。

79.权利要求78的方法，其中所述促细胞凋亡剂为细胞凋亡(IAP)蛋白的抑制剂的拮抗剂。

80.权利要求79的方法，其中所述IAP蛋白拮抗剂为BV6或G-416。

81.权利要求78的方法，其中所述激酶抑制剂为吉非替尼、U0126、达沙替尼、尼洛替尼、Akt VIII或伊马替尼。

82.权利要求78的方法，其中所述受体抑制剂为阿法替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、哌加他尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、ranibixumab、凡德他尼或ZD6474。