TWI748317B - 吡啶并－嘧啶酮與喋啶酮化合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明描述吡啶并-嘧啶酮與喋啶酮化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，且其等具有本文所描述之取代基及結構特徵。亦描述包括本文所描述之化合物的醫藥組合物及藥劑，及其單獨及與其他治療劑組合治療癌症之方法。
Description
激酶/內切核糖核酸酶肌醇需求酶1 (IRE1α)，觸發未摺疊蛋白反應(UPR)之內質網中錯誤摺疊蛋白累積的關鍵感測子之一，係結合至IRE1α之激酶部分上之ATP結合位點且阻斷其內切核糖核酸酶活性的抑制劑針對多種疾病(包括癌症)之潛在治療目標。IRE1α為跨膜雙功能蛋白，具有結合至錯誤摺疊蛋白之腔域、跨膜區段及由激酶部分及串聯內切核糖核酸酶域組成的細胞質部分。結構活性關係(SAR)研究產生在重組IRE1α激酶篩選中具有選擇性且針對重組IRE1α以及細胞IRE1α之內切核糖核酸酶活性強效的化合物。與早先報告(Harrington, P.E.等人 (2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72)相反，IRE1α活性介導UPR之某些細胞保護及促存活功能、增加某些腫瘤細胞株之存活力及生長且可為阻斷惡性腫瘤生長之特定小分子抑制劑的有效治療目標。另外，IRE1α之抑制劑可在治療學上適用於除癌症以外其他類型的疾病，包括某些自體免疫、神經變性、纖維化及代謝病症(Wang M.及Kaufman, R.J. (2016) Nature 529:326-335)。
內質網(ER)中蛋白質摺疊之體內恆定調控處於三種關鍵胞內信號傳導路徑的控制下：IRE1α、PERK及ATF6，其在一起協調未摺疊蛋白反應(UPR) (Schroder等人 (2005) Mutat Res-Fund Mol Mech Metagenesis 569:29 - 63)。ER中蛋白質摺疊之需求增加或某些類型之細胞損傷或應激導致ER中未摺疊蛋白的累積-稱作ER應激之病況。細胞藉由活化UPR對ER應激作出回應，以幫助調節或維持其高保真蛋白質合成能力(Walter, P.及Ron, D. (2011) Science, 334:1081-1086)。IRE1α為UPR之三個分支中在進化上最保守的。重要地，視ER應激之嚴重程度及持續時間而定，UPR為細胞進行生存/死亡決策，且最終結果為細胞存活及恢復或計劃性細胞死亡(細胞凋亡) (Sovolyova等人, (2014) Biol Chem 395: 1-13)。UPR之所有三種路徑形成對未摺疊蛋白累積之協調反應；且數項研究已證明不同路徑之間存在交叉干擾(Yamamoto等人, J. Biochem. (2004) 136:343-350)；Arai等人, FEBS Letts. (2006) 580:184-190；Adachi等人, Cell Struct. Func. (2008) 33:75-89)。ER應激及UPR活化可由機械損傷、發炎、基因突變、感染、氧化應激、代謝應激及與惡性病相關之其他類型的細胞應激引起。ER應激亦牽涉到引起內臟纖維化重塑之疾病，諸如慢性肝病(Galligan等人, J. Toxicol. (2012) 第2012卷, 文章ID 207594, 12頁；Shin等人, Cell Reports (2013) 5:654-665；Ji, Int. J. Hepatol. (2014) 第2014卷, 文章ID 513787, 11頁)、肺纖維化(Baek等人, Am. J. Resp. Cell Mol. Bio. (2012) 46:731-739)；Tanjore等人, Biochim Biophys Acta (2012, 線上), (2013) 1832:940-947)、腎臟纖維化(Chiang等人, Mol. Med. (2011) 17:1295-1305)、心血管疾病(Spitler及Webb, Hypertension (2014) 63:e40-e45)及發炎性腸病(Bogaert等人, PLoS One (2011) 6(10) e25589；Cao等人, Gastroent (2013) 144:989-1000)。
IRE1α為具有細胞質激酶及內切核糖核酸酶活性之跨膜雙功能蛋白。提出IRE1α之N端域感測ER腔中未摺疊蛋白的存在，觸發細胞質激酶域之活化，其繼而活化C端內切核糖核酸酶。IRE1α跨ER脂質雙層傳遞資訊(Tirasophon等人, Genes & Develop. (2000) 14:2725-2736)。增加的ER蛋白負載及未摺疊蛋白之存在引起ER伴隨蛋白(chaperone) GRP78/BiP自IRE1α分子解離，該等分子結合至錯誤摺疊蛋白且隨後經歷細胞質激酶域中之二聚合及反自體磷酸化。此引起IRE1α內切核糖核酸酶部分在胞溶質中活化。IRE1α內切核糖核酸酶能夠切割編碼未經剪接X匣蛋白1 (XBP1u)之mRNA；此切除26核苷酸內含子且引起經剪接XBP1 (XBP1s) mRNA形成，該mRNA編碼強效轉錄因子。在運輸至細胞核中之後，XBP1s蛋白結合至UPR啟動子元件以起始基因轉錄，該等基因增強ER應對未摺疊蛋白之能力，例如經由增強之錯誤摺疊蛋白的ER相關降解，及經由升高含量的支持ER中蛋白質摺疊之伴隨蛋白及雙硫鍵異構酶。IRE1α活化亦與ER體積擴大相關，其已被解釋為提高蛋白質摺疊能力的適應性機制(Sriburi等人, J. Cell. Bio. (2004) 167:35-41)；(Chen, Y. (2013) Trends Cell Biol., 23,547−555)。另外，IRE1α內切核糖核酸酶在被稱作mRNA之經調控IRE1α依賴性分解(RIDD)的過程中切割各種mRNA，其減少蛋白質轉譯及蛋白質向ER中之輸入兩者以幫助重建體內恆定(Hollien及Weissman, Science (2006) 313:104-107)。在癌細胞中，IRE1α藉由經RIDD降低死亡受體5 (DR5)之mRNA含量抑制ER應激誘導的細胞凋亡(Lu等人, Science (2014) 345:98-101)。
除降解mRNA (Binet等人, Cell Metabol. (2013) 17:353-371)以外，最近展示IRE1α亦能夠降解微RNA (miR) (Upton等人, Science (2012) 338:818-822)。miR為由17至25個核苷酸組成之短非編碼RNA寡核苷酸，其一般藉由結合至目標mRNA之30-非轉譯區中之互補序列以阻遏mRNA轉譯或誘導mRNA切割用以抑制基因表現。數種細胞功能，諸如增殖、分化及細胞凋亡受miR調控，且在包括纖維化之多種人類疾病中觀測到異常miR表現(Bowen等人, J. Pathol (2013) 229:274-285)。最近已描述特異性靶向UPR之個別組分的抑制劑。已展示穩定地結合至IRE1a內切核糖核酸酶域中之離胺酸907的抑制劑4μ8C抑制RIDD活性及XBP-1剪接兩者(Cross等人, Proc Natl. Acad. Sci. (2012) 109:E869-E878)。高含量之4μ8C不引起細胞中之可量測毒性，且在80至128 lM範圍內之濃度的4μ8C完全阻斷XBP1剪接而不影響IRE1α (阿伐)激酶活性(Cross等人, 2012)。抑制劑4μ8C由此代表描繪IRE1α活體內功能之重要工具，此係由於IRE1α基因剔除小鼠在胚胎發育期間死亡。在肝臟及皮膚纖維化之動物模型中，抑制IRE1α阻止肌纖維母細胞之活化且減少纖維化。藥理學抑制IRE1α可恢復自患有硬皮病(scleroderma)之患者分離之活化肌纖維母細胞的促纖維化表型，且表明當開發用於治療纖維化疾病之新策略時，應考慮ER應激抑制劑(Heindryckx, F.等人 (2016) EMBO Molecular Medicine 第8卷(7):729-744)。
UPR之活化已展示為具有極高蛋白質合成負擔之分泌細胞源腫瘤(如多發性骨髓瘤)的重要存活路徑。因此，藉由阻斷IRE1α內切核糖核酸酶切割及XBP1活化擾亂UPR的工作已為癌症研究之活躍領域。作為特定IRE1α核糖核酸酶產物，XBP1s為功能性IRE1抑制之直接指示物。強效且選擇性IRE1α抑制劑將充當測試以下假設之重要工具：在無全UPR活化之情況下，腫瘤細胞將經驅動至細胞凋亡。已報告IRE1α抑制劑及活化性化合物(Harrington, P.E.等人 (2015) ACS Med. Chem. Lett. 6:68-72；Volkmann, K.等人 (2011) J. Biol. Chem., 286:12743−12755；Cross, B.C.S.等人 (2012) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 109:E869−E878；Wang, L.等人 (2012) Nat. Chem. Biol., 8:982−989；Ghosh, R.等人 (2014) Cell, 158:534−548；Ranatunga, S.等人 (2014) J. Med. Chem., 57, 4289−4301；US 9382230；US 8815885)。
仍需要具有適用於治療患者之IRE1相關疾病或病症之藥理學特性的強效且選擇性抑制劑。
揭示靶向IRE1α之吡啶并-嘧啶酮與喋啶酮化合物、含有此等化合物之組合物及用於治療IRE1相關疾病或病症之方法。
在一個態樣中，提供如本文所描述之化合物或如本文所詳述之其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。亦提供醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，提供一種用於治療有需要個體之IRE1相關疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，IRE1相關疾病或病症為癌症。在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投與抗癌劑。
亦提供如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療IRE1相關疾病或病症之方法。
本文另外提供如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症之方法。
亦提供如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於本文所詳述之方法(例如，治療IRE1相關疾病或病症)。
亦提供如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於本文所詳述之方法(例如，治療IRE1相關疾病或病症)的藥劑。
亦提供用於治療IRE1相關疾病或病症之套組，該套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽；及使用說明書。
在再一態樣中，本文提供一種抑制或殺死表現IRE1之癌細胞的方法，其中該方法包含使表現IRE1之癌細胞與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在又一態樣中，本文提供一種調節IRE1活性之方法，其中該方法包含使IRE1與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
亦提供用於治療癌症之套組，其中該套組包含醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及使用說明書。
在另一態樣中，本文提供一種製備如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的方法。亦提供適用於合成如本文所描述之化合物或本文所描述之其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的化合物中間體。
相關申請案
本申請案主張2019年1月3日申請之國際專利申請案第PCT/CN2019/070275號及2019年4月8日申請之國際專利申請案第PCT/CN2019/081673號的優先權，該等申請案中之各者以全文引用的方式且出於所有目的併入本文中。
本文揭示如本文所描述之吡啶并-嘧啶酮與喋啶酮化合物，或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽及其藥物組合物，在某些實施例中，其為IRE1α之抑制劑或調節劑。因此，該等化合物及組合物適用於治療由IRE1α介導之疾病及病症。
儘管本文揭示內容提供列舉實施例，但應理解其並不意欲將本發明限於彼等實施例。與其相反，本發明意欲涵蓋可包括於如由申請專利範圍界定之本發明之範疇內的所有替代方案、修改及等效物。熟習此項技術者將認識到類似或等效於本文所描述之方法及材料的許多方法及材料。本發明絕不限於所描述之方法及材料。在所併入之文獻、專利及類似材料中之一或多者不同於本申請案或與本申請案抵觸，包括(但不限於)所定義之術語、術語使用、所描述之技術或類似者之情況下，以本申請案為準。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有本發明所屬領域中一般熟習此項技術者通常所理解之相同含義。不過在下文描述可用於實踐或測試方法及材料之類似或等效於本文所描述之方法及材料的方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以全文引用之方式併入。除非另外規定，否則本申請案中所使用之命名法係基於IUPAC系統命名法。定義
如本文所用，「烷基」係指飽和直鏈(亦即未分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合，其具有指定的碳原子數(亦即，C1-10
意謂一至十個碳原子)。特定烷基為具有1至20個碳原子(「C1-20
烷基」)、具有1至8個碳原子(「C1-8
烷基」)、具有1至6個碳原子(「C1-6
烷基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6
烷基」)或具有1至4個碳原子(「C1-4
烷基」)的烷基。烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、第二丁基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「烯基」係指不飽和直鏈(亦即，未分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合，其具有至少一個烯屬不飽和位點(亦即，具有至少一個式C=C之部分)且具有指定的碳原子數(亦即，C2-10
意謂二至十個碳原子)。烯基可呈「順式」或「反式」組態，或可替代地呈「E」或「Z」組態。特定烯基為具有2至20個碳原子(「C2-20
烯基」)、具有2至8個碳原子(「C2-8
烯基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6
烯基」)或具有2至4個碳原子(「C2-4
烯基」)的烯基。烯基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「炔基」係指不飽和直鏈(亦即未分支鏈)或分支鏈單價烴鏈或其組合，其具有至少一個炔屬不飽和位點(亦即，具有至少一個式C≡C之部分)，具有指定的碳原子數(亦即，C2-10
意謂二至十個碳原子)。特定炔基為具有2至20個碳原子(「C2-20
炔基」)、具有2至8個碳原子(「C2-8
炔基」)、具有2至6個碳原子(「C2-6
炔基」)、具有2至4個碳原子(「C2-4
炔基」)的炔基。炔基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：乙炔基(ethynyl/acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「伸烷基」係指與烷基相同但具有二價之殘基。特定伸烷基為具有1至6個碳原子(「C1-6
伸烷基」)、1至5個碳原子(「C1-5
伸烷基」)、具有1至4個碳原子(「C1-4
伸烷基」)或1至3個碳原子(「C1-3
伸烷基」)的伸烷基。伸烷基之實例包括(但不限於)諸如以下之基團：亞甲基(-CH2
-)、伸乙基(-CH2
-CH2
-)、伸丙基(-CH2
-CH2
-CH2
-)、伸丁基(-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-)及其類似基團。
如本文所用，「環烷基」係指非芳族飽和或不飽和環狀單價烴結構，其具有指定的碳原子數(亦即，C3-10
意謂三至十個碳原子)。環烷基可由一個環組成(諸如環己基)，或由多個環組成(諸如金剛烷基)，但排除芳基。包含多於一個環之環烷基可為稠合、螺環接或橋接的，或其組合。特定環烷基為具有3至12個環碳原子之環烷基。較佳環烷基為具有3至8個環碳原子之環烴(「C3-8
環烷基」)或具有3至6個碳原子之環烴(「C3-6
環烷基」)。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、降冰片烷基(norbornyl)及其類似基團。
如本文所用，「芳基」係指不飽和芳族碳環基，其具有單個環(例如，苯基)或多個稠環(例如，萘基或蒽基)，該等稠環可為或可不為芳族的。特定芳基為具有6至14個環(annular) (亦即，環(ring))碳原子的芳基(「C6-14
芳基」)。具有多於一個環(其中至少一個環為非芳族的)之芳基可在芳環位置處或非芳環位置處連接至母結構。在一個變化形式中，具有多於一個環(其中至少一個環為非芳族的)之芳基在芳環位置處連接至母結構。
如本文所用，「雜芳基」係指不飽和芳族環基，其具有1至14個環(亦即，環)碳原子及至少一個環雜原子，包括(但不限於)諸如氮、磷、氧及硫之雜原子。雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基、呋喃基)或多個稠環(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)，該等稠環可為或可不為芳族的。特定雜芳基為具有1至12個環(亦即，環)碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環(亦即，環)雜原子的5員至14員環；具有1至8個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的5員至10員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的5員、6員或7員環。在一個變化形式中，雜芳基包括具有1至6環碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的單環芳族的5員、6員或7員環。在另一變化形式中，雜芳基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的多環芳環。具有多於一個環(其中至少一個環為非芳族的)之雜芳基可在芳環位置處或非芳環位置處連接至母結構。在一個變化形式中，具有多於一個環(其中至少一個環為非芳族的)之雜芳基在芳環位置處連接至母結構。
如本文所用，「雜環」、「雜環的」或「雜環基」係指飽和或不飽和非芳族環基，其具有單個環或多個稠環，且具有1至14個環(亦即，環)碳原子及1至6個環(亦即，環)雜原子，諸如氮、磷、硫或氧，及其類似物。包含多於一個環之雜環可為稠合、螺環接或橋接的，或其任何組合。在稠環系統中，一或多個可為稠環可為環烷基。特定雜環基為具有1至13個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至14員環；具有1至11個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至12員環；具有1至9個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至10員環；具有1至7個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至8員環；及具有1至5個環碳原子及1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3員至6員環。在一個變化形式中，雜環基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環碳原子，及1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的3、4、5、6或7員環。在另一變化形式中，雜環基包括具有1至12個環碳原子及1至6個獨立地選自氮、磷、氧及硫之環雜原子的多環非芳環。
「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及/或碘基。在殘基經多於一個鹵素取代時，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴指代，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之芳基及烷基，該等鹵基可為但未必為相同鹵基；由此4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基之範疇內。一或多個氫經鹵基置換之烷基被稱為「鹵烷基」，例如「C1-6
鹵烷基」。各氫經鹵基置換之烷基被稱為「全鹵烷基」。較佳全鹵烷基為三氟烷基(-CF3
)。類似地，「全鹵烷氧基」係指鹵素替代構成烷氧基之烷基部分之烴中各H的烷氧基。全鹵烷氧基之實例為三氟甲氧基(-OCF3
)。
「羰基」係指基團C=O。
「硫羰基」係指基團C=S。
「側氧基」係指部分=O。
術語「治療(treat/treatment)」係指在如本文所描述投與時減慢(減少)或停止(例如抑制)非所要生理變化或病症，諸如本文所描述之疾病(例如關節炎或癌症)發展、進展或擴散的治療性處理。「治療」亦關於經設計以改變在臨床病理學過程中所治療之患者或細胞之自然進程的任何臨床干預。舉例而言，若與本文所描述之疾病相關之一或多個症狀得到緩和或消除，則患者經成功「治療」。有益或所要臨床結果包括(但不限於)減輕本文所描述之疾病或減少本文所描述之疾病的症狀、減輕本文所描述之疾病的程度、減少癌細胞增殖(或破壞癌細胞)、本文所描述之疾病的穩定(亦即，非惡化)狀態、延緩或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀態、提高罹患疾病之彼等的生活品質、減少治療疾病所需之其他藥劑的劑量及/或緩解(無論部分或完全)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂相比於在不接受治療之情況下預期存活期，延長存活期。需要治療之彼等包括患有病況或病症之彼等。在某些實施例中，治療可以指所量測之臨床結果(例如增加的OS、ORR、TTP、DOR、PFS、CBR、PR、CR或SD)。
術語「延緩」疾病之「進展」係指推延、妨礙、減慢、延遲、穩定及/或推遲本文所描述之疾病的發展。此延遲可具有變化的時間長度，視所治療之癌症及/或患者的病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延遲可實際上涵蓋預防，此係因為患者不罹患癌症。
「IRE1相關疾病」及其類似者係指本文所描述之疾病(例如本文所描述之癌症)，其具有如本文所闡述之症狀或需要如本文所闡述之治療，該(等)症狀或治療與如本文所描述之IRE1活性之結果、功能全部或部分相關，或以其他方式與該活性相關。
片語「有效量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量，其(i)治療特定疾病、病況或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病況或病症之一或多個症狀，(iii)減輕疾病之嚴重程度，(iv)提高罹患疾病之彼等的生活品質，(v)減少治療疾病所需之其他藥劑的劑量，(vi)諸如經由靶向疾病、延緩疾病之進展增強另一藥物治療的效果，(vii)預防或延緩本文所描述之特定疾病、病況或病症之一或多個症狀(包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀，其併發症及在疾病發展期間呈現之中間病理表型)的發作，或(viii)有利地改變患者對治療之臨床反應，其中抑制及有利度係相對於對照(例如非治療或用諸如本文所描述之抗癌劑進行的先前治療)。在癌症之情況下，有效量之藥物可減少癌細胞之數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在一定程度上減慢且較佳停止)癌細胞向周邊器官中之浸潤；抑制(亦即，在一定程度上減慢且較佳停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。在藥物可預防生長及/或殺死現有癌細胞之情況下，其可為細胞生長抑制及/或細胞毒性的。對於癌症療法，可例如藉由評定達至疾病進展之時間(TTP)及/或確定反應率(RR)量測功效。可在一或多次投與中投與有效量。本文所描述之藥物、化合物、醫藥組合物或組合療法之有效量可為足以直接地或間接地實現治療性處理的量。如在臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物或組合療法達成。「有效量」可在投與一或多種治療劑之情形下考慮，且若結合一或多種其他藥劑，可達成或達成所要結果，則單一藥劑可被視為以有效量給出。
「投與時段」或「循環」係指包含投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的時段，及不包含投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的視情況選用之時段。舉例而言，循環總長度可為28天，且包括21天之投與及7天之休息期。「休息期」係指不投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的時段。如本文所提供之休息期可在一些情況下包括投與不為本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一藥劑(例如本文所描述之抗癌劑)。在此類情況下，在休息期期間投與另一藥劑不應干擾或損害本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與。
「給藥方案」係指包含一或多個循環之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與時段，其中各循環可包括在不同時間或以不同量投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「臨床反應」係指抑制疾病進展、抑制腫瘤生長、減少原發腫瘤、緩解腫瘤相關症狀、抑制腫瘤分泌因子(包括腫瘤分泌激素，諸如促成症候群之激素)、延遲原發或繼發腫瘤出現、減慢原發或繼發腫瘤發展、減少原發或繼發腫瘤發生、減慢疾病之繼發效應或降低疾病之繼發效應的嚴重程度、停滯腫瘤生長及腫瘤消退、延長的達至進展之時間(TTP)、延長的無進展存活期(PFS)、延長的總存活期(OS)以及其他。如本文所用，OS意謂自治療起始直至因任何原因之死亡的時間。一般而言，臨床反應係指此項技術中已知且理解的一級或二級功效量度。如本文所描述之治療及臨床反應可使用給定病況之國際標準評定。
如本文所用，術語「達至進展之時間」或「TTP」係指自治療起始直至腫瘤進展之時間。
術語「無進展存活期」或「PFS」係指自治療起始直至腫瘤進展或死亡之時間。在一個實施例中，PFS率可使用卡本-麥爾估計計算。
本文所描述之患者之臨床反應的特徵可為完全或部分反應。「完全反應」(CR)係指不存在臨床上可偵測之癌症，任何先前異常放射照相研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白量測正常化。「部分反應」(PR)係指所有可量測癌症負擔(亦即，個體中存在的惡性細胞之數目，或所量測之腫瘤塊體積或異常單株蛋白之數量)的至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%減少。術語「治療」包括完全反應及部分反應兩者。
術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用，且係指動物，包括(但不限於)諸如乳牛、猴、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、家兔或天竺鼠之動物，在一個實施例中，哺乳動物，在另一實施例中，人類。在一個實施例中，個體為患有癌症或具有患癌症之風險的人類，癌症尤其為本文所描述之癌症。在一個實施例中，患者為患有組織學或細胞學上確認之癌症的人類，包括已進行(或尚不能夠耐受)標準抗癌療法之個體，或針對其不存在標準抗癌療法之個體。
術語「癌症」係指或描述通常特徵在於不受調控之細胞生長之哺乳動物的生理病況。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌；腹膜癌；肝細胞癌(hepatocellular cancer)；胃癌；胃腸癌；食道癌；胰臟癌；神經膠母細胞瘤；子宮頸癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；乳癌；結腸癌；直腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌；子宮癌；唾液腺癌；腎癌；前列腺癌；外陰癌；甲狀腺癌；肝細胞癌(hepatocellular carcinoma；HCC)；肛門癌；陰莖癌；或頭頸癌。
「血液惡性病(Hematological malignancies)」(英式拼寫「血液(Haematological)」惡性病)為影響血液、骨髓及淋巴結之癌症類型。由於三者經免疫系統緊密相連，因此影響三者之一的疾病將通常同樣影響其他：儘管淋巴瘤為淋巴結疾病，但其通常擴散至骨髓，影響血液。血液惡性病為惡性贅瘤(亦即癌症)，且其一般由血液學及/或腫瘤學專家治療。血液惡性病可來源於兩大血細胞譜系中之任一者：骨髓細胞株及淋巴細胞株。淋巴瘤、淋巴球性白血病及骨髓瘤來自淋巴株系，而急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及骨髓增生性疾病為骨髓源的。例示性白血病包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核球性白血病(AMOL)及小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。例示性淋巴瘤包括霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma) (所有四種次型)及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL，所有次型)。
「1L療法」係指向未經治療(treatment naïve)之癌症患者投與的第一線療法。同樣地，2L、3L及其類似者係指向患者投與之後續療法。
「抗癌劑」為適用於治療癌症之化合物，無論作用機制如何。抗癌劑之類別包括(但不限於)：烷基化劑、抗代謝物、抗激素療法、內分泌療法、免疫調節劑、紡錘體毒素植物鹼、細胞毒性/抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、抗體、光敏劑及激酶抑制劑。抗癌劑包括靶向療法及習知化學療法中所使用之化合物。
例示性抗癌劑包括蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米(bortezomib) (萬珂(VELCADE))、卡非佐米(carfilzomib) (凱普羅里斯(KYPROLIS))及依薩佐米(ixazomib) (恩萊瑞(NINLARO))。其他實例包括免疫調節劑，諸如來那度胺(lenalidomide) (雷利米得(REVLIMID))及泊利度胺(pomalidomide) (泊馬斯特(POMALYST))。
其他例示性抗癌劑包括B細胞受體目標之抑制劑，諸如BTK、Bcl-2及JAK抑制劑，且包括例如維奈托克(venetoclax) (維耐托克(VENCLEXTA))及依魯替尼(ibrutinib) (依布魯維卡(IMBRUVICA))。
額外抗癌劑包括例如阿貝馬昔布(Abemaciclib) (VERZENIO)；阿比特龍(abiraterone) (茲替伽(ZYTIGA)、永薩(YONSA))；阿柔比星(aclarubicin)；阿西維辛(acivicin)；阿考達唑(acodazole)；阿克羅寧(acronine)；放線菌素(actinomycin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿德力黴素(adriamycin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；安波黴素(ambomycin)；阿美蒽醌(ametantrone)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺麩精(aminoglutethimide)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；安他利(antarelix)；安麯黴素(anthramycin)；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；無嘌呤核酸(apurinic acid)；ARRY-300；阿拉伯糖苷(arabinoside)；曲林菌素(asperlin)；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；阿紮胞苷(azacitidine)；AZD6244；AZD8330；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；苯達莫司汀(bendamustine)；苯并二氫卟酚(benzochlorins)；苯唑多巴(benzodopa)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素B (betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；比卡魯胺(bicalutamide)；畢尼替尼(binimetinib)；比山群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀(bistratene)；博萊黴素(bleomycin)；白消安(busulfan)；比折來新(bizelesin)；比銳來特(breflate)；硼替佐米；布喹那(brequinar)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸(buthionine)；苔蘚抑素(bryostatin)；放線菌素C (cactinomycin)；卡魯睾酮(calusterone)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C (calphostin C)；喜樹鹼(camptothecin)；卡培他濱(capecitabine) (截瘤達(XELODA))；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡波醌(carboquone)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星(carubicin)；卡折來新(carzelesin)；栗樹精胺(castanospermine)；塞來昔布(celecoxib)；西曲瑞克(cetrorelix)；西妥昔單抗(cetuximab) (艾必妥(ERBITUX))；氯喹喏啉(chloroquinoxaline)；西卡前列素(cicaprost)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；氯富辛(chlorofusin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；克羅米芬(clomifene)；克黴唑(clotrimazole)；克立那托(crisnatol)；克立那托；西匹黴素(cypemycin)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；昔托斯他汀(cytostatin)；達卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素D (dactinomycin)；達拉妥單抗(daratumamab)；道諾黴素(daunorubicin)；達卡巴嗪；達昔單抗(dacliximab)；達沙替尼(dasatinib)；地西他濱(decitabine)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；地吖醌(diaziquone)；二氫紫杉醇(dihydrotaxol)；二十二醇(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；多西他賽(docetaxel)；小紅莓(doxorubicin)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；曲洛昔芬(droloxifene)；屈他雄酮(dromostanolone)；屈大麻酚(dronabinol)；達佐黴素(duazomycin)；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依達曲沙(edatrexate)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；厄布洛唑(erbulozole)；埃羅替尼(erlotinib) (得舒(TARCEVA))；依索比星(esorubicin)；雌莫司汀(estramustine)；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；埃托寧(etoprine)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟尿苷(floxuridine)；氟達拉濱(fludarabine)；氟達拉濱；氟道諾黴素(fluorodaunorubicin)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟瑞啶(floxouridine)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；氟維司群(fulvestrant) (法洛德克斯(FASLODEX))；釓；鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；吉西他濱(gemcitabine)；格爾德黴素(geldanamycin)；吉非替尼(gefitinib)；棉酚(gossyphol)；羥基脲(hydroxyurea)；海普法姆(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；依魯替尼(ibrutinib)；艾達黴素(idarubicin)；艾德昔布(idelalisib) (澤利格(ZYDELIG))；異環磷醯胺(ifosfamide)；坎弗醯胺(canfosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；異丙鉑(iproplatin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (基利克(GLEEVEC))；咪喹莫特(imiquimod)；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；甘薯醇(ipomeanol)；伊立替康(irinotecan)；伊他司瓊(itasetron)；依莫福辛(iimofosine)；蘭瑞肽(lanreotide)；拉帕替尼(lapatinib) (泰克泊(TYKERB))；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；蘑菇多醣(lentinan)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛那法尼(lonafarnib) (薩拉薩(SARASAR))；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；拉帕替尼(lapatinib)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；洛美曲索(lometrexol)；洛莫司汀(lomustine)；美坦新(maitansine)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；乳腺絲抑蛋白(maspin)；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；丙脒腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；米托萘胺(mitonafide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；莫哌達醇(mopidamol)；美登素(maytansine)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；甲烯雌醇乙酸酯(melengestrol 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(瑞博西林(KISQALI))；利妥昔單抗(rituximab)；羅谷亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；羅米地辛(romidepsin)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；沙格司亭(sargramostim)；司莫司汀(semustine)；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；索拉非尼(sorafenib) (雷沙瓦(NEXAVAR))；舒尼替尼(sunitinib)；螺莫司汀(spiromustine)；角鯊胺(squalamine)；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬(tamoxifen)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；血小板生成素(thrombopoietin)；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺曲南(thymotrinan)；替拉紮明(tirapazamine)；托瑞米芬(toremifene)；維甲酸(tretinoin)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；他利黴素(talisomycin)；克癌易(taxotere)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；噻替派(thiotepa)；替拉紮明；托瑞米芬；曲妥珠單抗(trastuzumab)；曲妥珠單抗美坦新(emtansine)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；凡德他尼(vandetanib) (卡普瑞沙(CAPRELSA))；維洛林B (variolin B)；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維替泊芬(verteporfin)；維羅非尼(vemurafenib)；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；長春鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；長春地辛(vindesine)；長春匹定(vinepidine)；長春甘酯(vinglycinate)；長春羅新(vinleurosine)；長春瑞濱；長春羅定(vinrosidine)；長春利定(vinzolidine)；伏羅唑(vorozole)；渥曼青黴素(wortmannin)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維(zilascorb)；淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)；淨司他丁；及左柔比星(zorubicin)。
在一些實施例中，抗癌劑包括例如艾德昔布(澤利格)、多西他賽、氟尿嘧啶、吉西他濱(健擇(GEMZAR))、順鉑、順二胺、卡鉑、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、曲妥珠單抗(賀癌平(HERCEPTIN))、替莫唑胺、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬及小紅莓。
抗癌劑之定義中亦包括：(i)抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬、雷諾昔酚(raloxifene)、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、酮昔芬(ketoxifene)、LY117018、奧那司酮及檸檬酸托瑞米芬；(ii)選擇性雌激素受體調節劑(SERD)，諸如布萊恩司群(brilanestrant)、GDC-0927、GDC-9545、AZ9496、AZ9833、GNE-274及氟維司群(法洛德克斯)；(iii)芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、胺麩精、乙酸甲地孕酮、依西美坦、福美斯坦、法屈唑、伏羅唑、來曲唑及阿那曲唑；(iv)抗雄激素，諸如阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺、比卡魯胺、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)。
抗癌劑之定義中進一步包括：(iv) MEK抑制劑，諸如考比替尼(cobimetinib)；(v)脂質激酶抑制劑，諸如泰尼西布(taselisib)；(vi)反義寡核苷酸，諸如奧利默森；(vii)核酶，諸如VEGF表現抑制劑，諸如安吉酶(angiozyme)；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如阿洛韋汀(ALLOVECTIN)、樂韋汀(LEUVECTIN)及瓦昔德(VAXID)；(ix)拓樸異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；及(x)抗血管生成劑，諸如貝伐單抗(bevacizumab)。
在本文一些實施例中，抗癌劑為治療性抗體，諸如阿特珠單抗(atezolizumab)、納武單抗(nivolumab)、達雷木單抗(daratumumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗；西妥昔單抗；帕尼單抗、利妥昔單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦新或托西莫單抗(tositumomab)。
「代謝物」為指定化合物或其鹽經由體內代謝產生之產物。化合物之代謝物可使用常規技術鑑別，且其活性使用諸如本文所描述之測試的測試確定。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶切割及其類似反應產生。因此，本發明提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的代謝物，包括藉由包含使化合物或其醫藥學上可接受之鹽與哺乳動物接觸，持續足以產生其代謝產物之時段之方法產生的化合物。
術語「藥品說明書(package insert)」用於指治療性產品之商業包裝中慣常包括的說明書，其含有關於與此類治療性產品之用途相關之適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或警告的資訊。
術語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之非重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」係指可在其鏡像搭配物上重疊之分子。
術語「立體異構體」係指具有一致化學組成，但在原子或基團之空間排列方面不同的化合物。
「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子不為彼此之鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物之兩個立體異構體，其為彼此之不可重疊鏡像。
本文所用之立體化學定義及慣例大體上遵循S. P. Parker編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms
(1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有非對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。意欲本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的所有立體異構形式，包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體，以及其混合物，諸如消旋性混合物，形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其能夠旋轉平面偏光之平面。在描述光學活性化合物時，前綴D及L，或R
及S
用於表示分子圍繞其(多個)對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示由化合物產生之平面偏光的旋轉符號，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。以(+)或d為前綴之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構體一致，例外之處在於其為彼此之鏡像。特定立體異構體亦可被稱作對映異構體，且此類異構體之混合物通常被稱作對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物被稱為消旋性混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中不存在立體選擇或立體特異性時出現。術語「消旋性混合物」及「外消旋體」係指兩個對映異構物種之等莫耳混合物，不含光學活性。可藉由對掌性分離方法，諸如超臨界流體層析(SFC)將對映異構體自消旋性混合物分離。經分離立體異構體中對掌性中心處之組態的指配可為臨時的，且在諸如根據x射線結晶資料確定建立立體化學之前，出於說明之目的在表1或表2結構中描繪。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦被稱作質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由鍵合電子中之一些的重組相互轉化。
術語「醫藥學上可接受之鹽」表示並非生物學上或以其他方式不合期望之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。片語「醫藥學上可接受」指示物質或組合物必須與組成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物化學及/或毒理學相容。
術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」表示由以下形成之彼等醫藥學上可接受之鹽：無機酸，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；及選自有機酸之脂族、環脂族、芳族、芳基脂族、雜環、羧基及磺酸類別之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸、苯乙酸、甲磺酸(methanesulfonic acid)「甲磺酸(mesylate)」、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」表示由有機或無機鹼形成之彼等醫藥學上可接受之鹽。可接受之無機鹼之實例包括鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒性鹼的鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺；包括天然存在之經取代胺的經取代胺；環胺及鹼離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂。
「溶劑合物」係指一或多種溶劑分子及本文所描述之化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水(亦即，「水合物」)、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)及乙醇胺。
術語「EC50
」係半數最大有效濃度，且表示獲得活體內特定效果之最大值之50%所需的特定化合物之血漿濃度。
術語「Ki」係抑制常數且表示特定抑制劑對受體之絕對結合親和力。其使用競爭結合分析來量測，且等於若不存在競爭性配位體(例如放射性配位體)則特定抑制劑將佔據50%之受體時的濃度。Ki值可對數轉換為pKi值(-log Ki)，其中較高值指示按指數律更大的效力。
術語「IC50
」係半數最大抑制濃度，且表示獲得活體外生物過程之50%抑制所需的特定化合物之濃度。IC50
值可對數轉換為pIC50
值(-log IC50
)，其中較高值指示按指數律更大的效力。IC50
值並非絕對值，而是取決於實驗條件，例如所採用之濃度，且可使用鄭-普魯索夫方程(Cheng-Prusoff equation)轉換為絕對抑制常數(Ki) (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099)。可計算其他抑制百分比參數，諸如IC70
、IC90
等。
本文所給出之任何式或結構，包括本文所描述之化合物，亦意欲表示水合物、溶劑合物及此類化合物之多晶型物及其混合物。
本文所給出之任何式或結構，包括本文所描述之化合物，亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之式描繪的結構，例外之處在於一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入至本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2
H (氘，D)、3
H (氚)、11
C、13
C、14
C、15
N、18
F、31
P、32
P、35
S、36
Cl及125
I。本文所描述之各種經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如放射性同位素，諸如3
H及14
C併入至其中的彼等。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析，或適用於放射性治療患者。本文所描述之經氘標記或經取代治療性化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。經18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本文所描述之經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽一般藉由進行下文所描述的方案或實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑製備。此外，用較重同位素，尤其氘(亦即，2
H或D)取代可提供由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求或治療指數之提高。應理解，氘在此情形下視為本文所描述之化合物中的取代基。此類較重同位素，具體而言氘之濃度可由同位素增濃因素界定。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，未具體指定為特定同位素之任何原子意謂表示該原子之任何穩定同位素。除非另外說明，否則當位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，具體指定為氘(D)之任何原子意謂表示氘。化合物
本文所揭示之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物(例如，水合物)、前藥、代謝物或其衍生物及其藥物組合物適用於治療疾病、病況及/或病症，包括由肌醇需求酶1 (IRE1)調節之彼等。在一個態樣中，本文提供如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及包含此類化合物之醫藥組合物。
在一個態樣中，本文提供式(I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，
其中
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
環B係5員至7員芳基或包含至少一個氮原子之5員至7員雜芳基；
y係1、2、3或4；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基、羥基及-O-(C1
-C4
)烷基，諸如甲氧基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至10員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：經R2C
取代或未經取代之C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-(CH2
)q
-N(R2B
)2
(其中q係1或零)、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
或其中兩個R2A
與各自所連接的碳一起形成經取代或未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2B
係氫、經R2C
取代或未經取代之C1
-C3
烷基、未經取代之C3
-C6
環烷基；或未經取代之C3
-C6
雜環基；
或其中兩個R2B
共同形成經取代或未經取代之雜環基，其中該雜環基可為螺環接的，未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2C
係鹵素、-OH、-OCH3
或C3
-C5
雜環基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代，
其中R4
及R5
中之至少一者係-NR8A
R9
、-C(O)NR8
R9
、-NR8
C(O)R9
、-SO2
NR8
R9
或-NR8
SO2
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
或R8
及R9
與各自所連接的原子一起形成經取代或未經取代之5員或6員內醯胺環，諸如：
；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-O-CF3
、-CF3
、-CH2
F、CHF2
、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；
或兩個R10
與各自所連接的碳一起形成C3
-C8
環烷基；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-SO2
CH3
、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-(CH2
)f
-CF3
，其中f係零或1。
在一個態樣中，本文提供式(Ia)化合物：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，
其中：
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至10員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：經R2C
取代或未經取代之C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-(CH2
)q
-N(R2B
)2
(其中q係1或零)、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
或其中兩個R2A
與各自所連接的碳一起形成經取代或未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2B
係氫、經R2C
取代或未經取代之C1
-C3
烷基、未經取代之C3
-C6
環烷基；或未經取代之C3
-C6
雜環基；
或其中兩個R2B
共同形成經取代或未經取代之雜環基，其中該雜環基可為螺環接的，未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2C
係鹵素、-OH、-OCH3
或C3
-C5
雜環基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
R4
係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R8B
、-NR8
C(O)R7
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR7
R8
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代；
R5
係-NR8A
R9
、-C(O)NR8
R9
、-NR8
C(O)R9
、-SO2
NR8
R9
或-NR8
SO2
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；
或兩個R10
與各自所連接的碳一起形成C3
-C8
環烷基；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-SO2
CH3
、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-(CH2
)f
-CF3
，其中f係零或1。
在另一態樣中，本文提供式(Ib)化合物：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，
其中X1
、R1
、R2
及R3
如本文所描述；且
各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代；且
其中R4
及R5
中之至少一者係-NR8A
R9
、-C(O)NR8
R9
、-NR8
C(O)R9
、-SO2
NR8
R9
或-NR8
SO2
R9
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係-CRx
，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，X1
係-N-。在一個實施例中，X1
係CH。在另一實施例中，X1
係-CRx
，其中Rx
係C1
-C4
烷基。在再一實施例中，X1
係-CRx
，其中Rx
係環丙基。在又一實施例中，X1
係-CRx
，其中Rx
係鹵素(例如F或Cl)。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
係未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代之C1
-C4
烷基：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基。在一個實施例中，R1
係甲基、乙基、丙基或異丙基。在再一實施例中，R1
係乙基或異丙基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R1
係C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基。
在一個實施例中，R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至6員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；R2A
選自由以下組成之群：氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；且R2B
係氫或C1
-C3
烷基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2
係未經取代或經一或多個如本文所描述之R2A
取代之C1
-C4
烷基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一較佳實施例中，R2
係C3
-C6
環烷基或4員至10員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代。在一個此類實施例中，R2
係環己基或哌啶基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R2A
選自由以下組成之群：氫、鹵素、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R2A
係如本文所描述之經R2C
取代或未經取代C1
-C4
烷基或C1
-C4
氟烷基。在一個此類實施例中，R2C
係鹵素或-OCH3
。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R2B
係氫。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2B
係C1-3
烷基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C8
環烷基或4員至8員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；R2A
選自由以下組成之群：氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OR3b
、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；且R2B
係氫、C1
-C3
烷基或C1
-C6
鹵烷基。
在一個實施例中，R2
係未經取代或經一或多個R2A
取代之4員至10員雜環基，其中此類雜環基係螺環部分。在一個此類實施例中，R2
係包含一個氮原子之4,4；4,5；或4,6螺環部分。在一個實施例中，R2
係2-氮雜螺[3.5]壬基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
獨立地係氫、鹵素或-CN。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3
獨立地係C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1
-C6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R3
獨立地係氫或鹵素(例如F)。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，至少一個R3
係F。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、-SO2
R6
、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1
-C6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)。
在本文所描述之式(I)及(Ib)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8
R8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
。在本文所描述之式(I)及(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R4
及R5
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基，其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自如本文所描述之R10
的取代基取代。在式(I)或式(Ib)化合物之一個實施例中，R4
及R5
中之一者係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(I)或式(Ib)化合物之另一實施例中，R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(I)化合物之一較佳實施例中，R4
不為-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。
在本文所描述之式(Ia)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4
係氫、鹵素、-CN、-NO2
、-OR6
、-NR8A
R8B
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8
R8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR7
R8
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
。在本文所描述之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R4
係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基，其中C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自如本文所描述之R10
的取代基取代。在式(Ia)化合物之一個實施例中，R4
係氫、鹵素、-CN或C1
-C4
烷基，其中C1
-C4
烷基視情況經一或多個如本文所描述之R10
取代。在式(Ia)化合物一個實施例中，R4
係鹵素(例如F)。在式(Ia)化合物之一個實施例中，R4
係氫。
在式(Ia)化合物之一個較佳實施例中，R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-C(O)NR8
R9
、-SO2
NR8
R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ia)化合物之一較佳實施例中，R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ia)化合物之一個實施例中，R5
係-NR8A
R9
。在式(Ia)化合物之一個實施例中，R5
係-NR8
C(O)R9
。在式(Ia)化合物之一個較佳實施例中，R5
係-NR8
SO2
R9
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基或C2
-C6
烯基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，各R6
及R7
獨立地係氫、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C3
烷基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫、甲基、乙基、丙基或異丙基。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R8
獨立地係氫、C1
-C6
烷基或C2
-C6
烯基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R8
獨立地係氫、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R9
獨立地係C1
-C6
烷基或C2
-C6
烯基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R9
獨立地係C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。
在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
烷基。在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C3
-C7
環烷基或經R10
取代或未經取代之3員至7員雜環烷基。在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之3員至7員雜環烷基。在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之吡咯啶基、吡唑啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或N-嗎啉基。在一特定實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之包含至少一個氮雜原子的4員至6員雜環烷基。
在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C5
-C7
芳基或經R10
取代或未經取代之5員至7員雜芳基。
在另一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之苯甲基、經R10
取代或未經取代之吡咯啶基或經R10
取代或未經取代之哌啶基。R10
可為鹵素、-CN、經R11
取代或未經取代之C1
-C6
烷氧基或經R11
取代或未經取代之C1
-C6
烷基。
在一個實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之苯甲基。在一特定實施例中，R9
係未經取代之苯甲基。在一些實施例中，R9
係經R10
取代之苯甲基，其中R10
係氫、鹵素、-OH、-CN、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、甲基、丙基或乙基。在另一實施例中，R9
係經R10
取代之苯甲基，其中R10
係氫、鹵素、-OH或-CN。
在另一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之哌啶基。在一些實施例中，R9
係經R10
取代之哌啶基，其中R10
係氫、鹵素、-OH、-CN、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、甲基、丙基或乙基。
在另一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之包含兩個稠環的C5
-C10
芳基。在一個此類實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之茚滿基或四氫萘基。
在再一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之包含兩個稠環的C5
-C8
環烷基。在一個此類實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之3,5；3,6；4,5；或5,5稠合環烷基。在再一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C5
-C8
螺環烷基。在一個此類實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基。
在再一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
烷基或經R10
取代或未經取代之3員至6員環烷基。在一些實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
烷基或經R10
取代或未經取代之3員至6員環烷基，其中R10
係鹵素、-CN或經R11
取代或未經取代之C1
-C6
烷基。在另一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
烷基或經R10
取代或未經取代之3員至6員環烷基，其中R10
係氫、鹵素、-OH、-CN、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、甲基、丙基或乙基。在一個較佳實施例中，R9
係經R10
取代之C1
-C6
烷基，其中R10
係氫、鹵素、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F或-C(CH3
)F2
。在一特定實施例中，R9
係經R10
取代之C1
-C6
烷基，其中R10
係氫、鹵素、-OH、-CN、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、甲基、丙基或乙基。
在再一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
鹵烷基。在一些實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
鹵烷基，其中R10
係鹵素、-CN或經R11
取代或未經取代之C1
-C6
烷基。在另一實施例中，R9
係經R10
取代或未經取代之C1
-C6
鹵烷基，其中R10
係氫、鹵素、-OH、-CN、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、甲基、丙基或乙基。在一個實施例中，R9
係三氟丙基。在另一實施例中，R9
係二氟丁基或二氟丙基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R10
獨立地係側氧基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F或-C(CH3
)F2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R10
獨立地係C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基或3員至12員雜環基，其中各C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基或3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R11
獨立地係C1
-C6
烷基、鹵素、氰基、-O(C1
-C3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，各R11
獨立地係C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基或苯基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R11
獨立地係C1
-C6
烷基、C1-6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-O(C1
-C3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係-CH或-N。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，X1
係-CH。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，X1
係-N。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或C3
-C6
雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
係C1
-C4
烷基，其未經取代或經氟、C3
-C6
環烷基或羥基中之一或多者取代。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
係C3
-C6
環烷基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、-CH2
CHF2
、-CHCH3
CHF2
、-CH2
CF3
、-CHCH3
CF3
、-CH2
CHOHCH2
CH3
及-CH2
-環丙基。在一較佳實施例中，R1
係甲基、乙基或異丙基。在另一實施例中，R1
係乙基或異丙基。在一個實施例中，R1
係環丙基或環丁基。在再一實施例中，R1
係環丙基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R1
係氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2
選自由以下組成之群：異丙基、環己基或哌啶基，其各自未經取代或經一或多個甲基、氟、羥基、-NH2
、-NHCH3
或-N(CH3
)2
取代。在一較佳實施例中，R2
係環己基或哌啶基。在一個實施例中，R2
係經一或多個甲基、氟或-N(R2B
)2
取代之環己基，其中R2B
如本文所定義。在一個實施例中，各R2B
係甲基。在另一實施例中，R2B
獨立地係氫及甲基。在一個實施例中，R2
係經-N(R2B
)2
取代之環己基，其中R2B
如本文所定義。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及經R2C
取代之C1
-C3
烷基。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及未經取代之C3
-C6
環烷基。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及未經取代之C3
-C6
雜環基。在另一實施例中，R2
係經一或多個R2A
取代之哌啶基，其中R2A
係C1
-C3
烷基、C1
-C3
氟烷基或鹵素。
在一個實施例中，R2
係經一或多個甲基、C1-6
鹵烷基、經R6
視情況取代之環丙基、氟或-N(R2B
)2
取代之環己基，其中R2B
如本文所定義。在一個實施例中，各R2B
係甲基。在另一實施例中，各R2B
獨立地係氫及甲基。在一個實施例中，R2
係經-N(R2B
)2
取代之環己基，其中R2B
如本文所定義。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及經R2C
取代之C1
-C3
烷基。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及未經取代之C3
-C6
環烷基。在再一實施例中，R2B
獨立地係甲基及未經取代之C3
-C6
雜環基。
在一個實施例中，R2
係：
。
在一個實施例中，R2
係：
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2
選自由以下組成之群：異丙基、經羥基取代之環己基、經-N(CH3
)2
取代之環己基、哌啶基、經氟取代之哌啶基、經甲基取代之哌啶基及經甲基及氟取代之哌啶基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2
選自由以下組成之群：異丙基、經羥基取代之環己基、經-N(CH3
)2
取代之環己基、哌啶基、經氟取代之哌啶基、經甲基取代之哌啶基、經C1-6
氟烷基取代之哌啶基、經C1-6
氟烷基及甲基取代之哌啶基、經C1-6
氟烷基及氟取代之哌啶基及經甲基及氟取代之哌啶基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R2
係經鹵素及一或多個由經R2C
取代或未經取代之C1
-C4
烷基或-N(R2B
)2
組成之基團取代的環己基或哌啶基。在一個此類實施例中，兩個R2B
共同形成經取代或未經取代之雜環基，其中雜環基可為螺環接的，未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基。在另一此類實施例中，一個R2B
係甲基且一個R2B
係經R2C
取代或未經取代之C1
-C3
烷基、未經取代之C3
-C6
環烷基；或未經取代之C3
-C6
雜環基。在此類實施例中，R2B
係環丙基、環丁基、環戊基、氮雜環丁烷基或吡咯啶基。
在一個實施例中，式(I)之環B係苯基或包含至少一個氮原子之6員雜芳基。在一較佳實施例中，環B係苯基。在一個實施例中，式(I)之環B係包含至少一個氮原子之6員雜芳基。在另一實施例中，式(I)之環B係吡啶基、吡嗪基或噠嗪基。在一個實施例中，環B對應於：
或
，其中R3
、R4
及R5
如本文所定義。
在一個較佳實施例中，環B對應於：
。
本文在一個實施例中提供具有式(Ia1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
及R5
如本文，例如式(Ia)化合物中所描述。
在另一實施例中，係具有式(Ia2)、(Ia3)、(Ia4)、(Ia5)、(Ia6)或(Ia7)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
、R4
及R5
如本文，例如式(Ia)化合物中所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ic)：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R5
如本文所描述且m係1、2、3或4。
在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，係具有式(Ic1)之化合物：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R5
如本文所描述且m係1、2、3或4。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH3
且m係1。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-F且m係1。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH2
F且m係1。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-F且m係2。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-F及-CH3
且m係2。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH2
F及-CH3
且m係2。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH2
F及F且m係2。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CF2
H及-CH3
且m係2。
在式(Ic)或(Ic1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CF2
H及F且m係2。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Id)：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R5
如本文所描述且m係1、2、3或4。
在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，係具有式(Id1)之化合物：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R5
如本文所描述且m係1、2、3或4。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R2A
如上文針對式(Ic)所定義。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH2
F且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-NHCH3
且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-NH2
且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(CH3
)2
且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(CH3
)2
及-F且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(CH3
)2
及-OH且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(R2B
)2
，其中R2B
獨立地係-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
，且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係F及-N(R2B
)2
，其中R2B
獨立地係-CH3
及-CH2
CH2
OCH3
，且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(CH2
CH2
OCH3
)2
且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係F及-N(CH2
CH2
OCH3
)2
且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-N(R2B
)2
，其中R2B
獨立地係-CH3
及-CH2
CH2
F，且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係F及-N(R2B
)2
，其中R2B
獨立地係-CH3
及-CH2
CH2
F，且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係未經取代之N-嗎啉基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係F及未經取代之N-嗎啉基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基且m係2。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係-CH2
N(CH3
)2
且m係1。
在式(Id)或(Id1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R2A
係F及-CH2
N(CH3
)2
且m係2。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
獨立地係氫或鹵素。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R3
係鹵素。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R3
係氟。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R3
係氯。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
及R4
獨立地係氫或氟，且R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
或R4
中之至少一者係氟。
在式(Ia)化合物之一個實施例中，R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ia)化合物之一較佳實施例中，R5
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在一個實施例中，在式(Ia)化合物之R5
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
時，R4
不為-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R7
或-NR8
SO2
R9
。
在式(Ia)化合物之一個實施例中，R4
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R7
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ia)化合物之一個實施例中，R4
係-NR8
C(O)R7
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ia)化合物之另一實施例中，R4
係-NR8
C(O)R7
。在式(Ia)化合物之另一實施例中，R4
係或-NR8
SO2
R9
。在一個實施例中，在式(Ia)化合物之R4
係-NR8
C(O)R7
或-NR8
SO2
R9
時，R5
不為-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。
在式(Ia1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R4
及R5
如本文針對式(Ia)化合物所描述。
在式(Ib)化合物之一個實施例中，R4
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之一個實施例中，R4
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之另一實施例中，R4
係-NR8
C(O)R9
。在式(Ib)化合物之一實施例中，R4
係-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之R4
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
之一個實施例中，R5
不為-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
SO2
R9
。
在式(Ib)化合物之一個實施例中，R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之一個實施例中，R5
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之另一實施例中，R5
係-NR8
C(O)R9
。在式(Ib)化合物之一個實施例中，R5
係或-NR8
SO2
R9
。在式(Ib)化合物之R5
係-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
之一個實施例中，R4
不為-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。
在本文所描述之式(I)或(Ib)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
獨立地係氫或氟，且R4
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R3
係氟。在本文所描述之式(I)或(Ib)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R5
係氫或氟。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R3
獨立地係氫或氟，且R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，至少一個R3
係氟。在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R4
係氫或氟。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ie)：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
、R4
及R9
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ie1)：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
及R9
如本文所描述。
在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
或R4
中之至少一者係氟。
在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R9
係C1
-C6
烷基或C2
-C6
烯基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。在本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，R9
係C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代。
在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R9
係苯甲基、苯基、吡唑基、吡啶基或視情況經鹵素、苯基、環丙基或環丁基取代之C1
-C6
烷基。
在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R9
係視情況經鹵素或C3
-C6
環烷基取代之C2
-C4
烷基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個較佳實施例中，R9
係視情況經鹵素取代之C2
-C4
烷基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R9
係乙基、丙基、異丙基、二氟丙基、三氟丙基或二氟丁基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R9
係經環丙基或環丁基取代之C2
-C4
烷基，其中環丙基或環丁基視情況經F或Cl取代。
在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個較佳實施例中，R9
係視情況經一或多個-CN、鹵素(例如F或Cl)、甲氧基或-CF3
取代的苯甲基。在式(Ie)或(Ie1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R9
係未經取代之苯甲基。在式(Ie)或(Ie1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(If)：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
、R4
及R9
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(If1)：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
及R9
如本文所描述。
在式(If)或(If1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
或R4
中之至少一者係氟。在式(If)或(If1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ig)或(Ig1)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在一個實施例中，m係1。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，化合物具有式(Ig2)或(Ig3)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在一個實施例中，式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的R9
與如本文針對式(Ie)化合物所描述的R9
相同。
在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F。
在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、甲基、氟、-CHF2
或-CH2
F。
在式(Ig)或(Ig1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
或R4
中之至少一者係氟。在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
氟。
在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Ig)、(Ig1)、(Ig2)或(Ig3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ih)或(Ih1)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ih2)或(Ih3)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在一個實施例中，m係1。
在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F。
在式(Ih)或(Ih1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Ih)、(Ih1)、(Ih2)或(Ih3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ii)或(Ij)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R10
及R12
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ii1)或(Ij1)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R10
及R12
如本文所描述。
在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F；R10
係經取代之苯基或經取代之C1-3
烷基；且R12
係氫、鹵素或C1-3
烷基，或其中兩個R12
共同形成環丙烷基，該環丙烷基可未經取代或經甲基或氟取代。
在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R10
係如本文所描述視情況經例如-CN、鹵素(例如F或Cl)、甲氧基或-CF3
取代之苯基。
在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R10
係視情況經取代之C1
-C4
烷基，其中烷基視情況經鹵素(例如F或Cl)取代，C3
-C6
環烷基(例如環丙基或環丁基)、吡唑基或吡啶基。
在式(Ij)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，R10
係環丙基或環丁基。
在式(Ii)或(Ij)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Ii)、(Ij)、(Ii1)或(Ij1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ik)或(Ik1)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ik2)或(Ik3)：
或
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R9
如本文所描述且m係1、2、3、4或5。
在一個實施例中，m係1。
在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、羥基或-N(CH3
)2
。在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R9
可如本文所定義，例如，如式(Ie)中所列。
在式(Ik)或(Ik1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Ik)、(Ik1)、(Ik2)或(Ik3)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Il)：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
及R9
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Il1)：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
及R9
如本文所描述。
在式(Il)或(Il1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2A
獨立地係氫、羥基或-N(CH3
)2
。
在式(Il)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(Il)或(Il1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在式(Il)或(Il1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Il)或(Il1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Im)：
，
其中X1
、R1
、R2B
、R3
、R4
及R9
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Im1)：
，
其中X1
、R1
、R2B
、R3
及R7
如本文所描述。
在式(Im)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(Im)或(Im1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在一個實施例中，環己基環進一步經一個如本文所定義的R2A
取代。
在式(Im)或(Im1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(Im)或(Im1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在式(Im)或(Im1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2B
係CH3
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(In)或(Io)：
或
其中X1
、R1
、R2B
、R3
、R4
、R10
及R12
如本文所描述。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(In1)或(Io1)：
或
，
其中X1
、R1
、R2B
、R3
、R10
及R12
如本文所描述。
在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R10
係經取代之苯基或經取代之C1
-C3
烷基；且R12
係氫、鹵素或C1
-C3
烷基，或其中兩個R12
共同形成環丙烷基，其可未經取代或經甲基或氟取代。
在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R10
及R12
可如本文所定義，例如，分別如式(Ii)及(Ij)中所列。
在式(In)或(Io)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R3
及R4
中之至少一者係氟。在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，至少一個R3
係氟。
在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係N。
在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X1
係CH。
在式(In)、(Io)、(In1)或(Io1)化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R2B
係CH3
。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ip)：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
、R4
、R8A
及R9
如本文所定義。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Iq)或(Iq1)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R8A
及R9
如本文所定義且m係1、2、3或4。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Iq2)或(Iq3)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R8A
及R9
如本文所定義且m係1、2、3或4。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ir)或(Ir1)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R8A
及R9
如本文所定義且m係1、2、3或4。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ir2)或(Ir3)：
或
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R8A
及R9
如本文所定義且m係1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1)或(Ib2)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1a)或(Ib1b)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1c)或(Ib1d)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1e)或(Ib1f)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
及R9
如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1g)或(Ib1h)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
，
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1i)或(Ib1j)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib1k)或(Ib1l)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
及R9
如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2A)或(Ib2B)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2c)或(Ib2d)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2e)或(Ib2f)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2B
、R3
、R4
、R5
及R9
如本文所定義。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2g)或(Ib2h)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2i)或(Ib2j)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2A
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在一個實施例中，本文提供具有式(Ib2k)或(Ib2l)之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽：
其中X1
、R1
、R2B
、R3
、R4
、R5
、R9
如本文所定義且m係0、1、2、3或4。
在另一態樣中，本文提供具有式(II)之化合物：
，
其中X1
、R1
、R2
、R3
、R4
及R9
如本文所定義且z係1、2或3。在一較佳實施例中，z係1。
在一個態樣中，本文提供具有式(V)之化合物：
，
其中R1
、R2
、R3
、R4
及R9
如本文針對式(Ia)化合物所定義。
在式(V)化合物之一個實施例中，R9
係視情況經一或多個如本文所描述之R10
取代的C1
-C6
烷基。在式(V)化合物之另一實施例中，R9
係C1
-C6
未經取代之烷基。在式(V)化合物之再一實施例中，R9
係甲基、乙基、丙基或異丙基。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物25、化合物33、化合物102、化合物102A、化合物102B、化合物110、化合物110A、化合物110B、化合物118、化合物118A、化合物118B、化合物126、化合物138、化合物154、化合物157、化合物165、化合物179B、化合物154、化合物157、化合物203、化合物203A、化合物203B、化合物206、化合物213、化合物221、化合物231、化合物105、化合物106、化合物146、化合物67、化合物107、化合物112、化合物122、化合物123、化合物129、化合物141、化合物170及化合物175。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物25、化合物33、化合物102、化合物102A、化合物102B、化合物110A、化合物118A、化合物118B、化合物126、化合物138、化合物154、化合物157、化合物165、化合物179、化合物179A、化合物179B、化合物154、化合物157、化合物203、化合物203A、化合物203B、化合物206、化合物213、化合物221及化合物231。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物105、化合物106及化合物146。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物67、化合物107、化合物110、化合物110A、化合物110B、化合物112、化合物122、化合物123、化合物129、化合物141、化合物170及化合物175。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物176、化合物167、化合物68、化合物166、化合物170、化合物171、化合物175、化合物176、化合物181、化合物181A、化合物181B、化合物183、化合物185、化合物190、化合物192、化合物192A、化合物192B、化合物67、化合物168、化合物168A、化合物168B、化合物179、化合物179A及化合物179B。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物176及化合物167。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物68、化合物166、化合物170、化合物171、化合物175、化合物176、化合物181、化合物181A、化合物181B、化合物183、化合物185、化合物190、化合物192、化合物192A及化合物192B。
在本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：化合物67、化合物168A、化合物168B及化合物179B。
代表性化合物列於表1及表2中。應理解，個別對映異構體及非對映異構體按化合物編號及化合物名稱包含於以下表中，且其對應結構可容易地由其確定。經分離立體異構體中對掌性中心處之組態的指配可為臨時的，且在諸如根據x射線結晶資料確定建立立體化學之前，出於說明之目的在表1及表2結構中描繪。在一些情況下，分離立體異構體且測試其生物活性，隨後確定經分離立體異構體之立體化學。在一些情況下，化合物以外消旋或非對映異構體混合物形式測試。在一列上鍵入多於一個效力值時，由該列上之結構及名稱表示的經分離立體異構體經測試。在一些情況下，對映異構體或非對映異構體由其各別特性，例如在對掌性HPLC上之滯留時間或其生物活性鑑別，且對掌性中心之絕對立體組態經任意指配。
在多於一種名稱與表1及表2中或本文所提供之實例中之化合物或中間體相關時，化學結構將界定化合物。
表1：代表性化合物：
表 2 ： 代表性化合物
| 結構 | 名稱 | IRE1α HTRF (IC50 ) (μM) | 質譜 M+H+ | |
| 1 |  | (S )-N -(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.0028 | 541.2 |
| 2 |  | N -(2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.0021 | 559.2 |
| 3 |  | (S )-N -(4-(8-乙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00068 | 555.2 |
| 4 |  | (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.005 | 579.2 |
| 5 |  | (S )-N -(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00028 | 573.2 |
| 6 |  | (S )-N -(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00089 | 573.2 |
| 7 |  | (S )-3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0059 | 579.2 |
| 8 |  | (S )-N -(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.036 | 525.3 |
| 9 |  | N -(2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00028 | 587.2 |
| 10 |  | N -(4-(8-環丙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.0011 | 585.2 |
| 11 |  | N -(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.0011 | 609.2 |
| 12 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00057 | 573.1 |
| 13 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0083 | 525.2 |
| 14 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0050 | 579.2 |
| 15 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00021 | 591.2 |
| 16 |  | (S )-N -(2-氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00580 | 551.2 |
| 17 |  | (S )-N -(2-氟-5-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.01100 | 551.2 |
| 18 |  | N -(4-(8-環戊基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00041 | 613.2 |
| 19 |  | (S )-N -(2,6-二氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00220 | 569.2 |
| 20 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00120 | 546.2 |
| 21 |  | 3,3,3-三氟-N -(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.01600 | 552.1 |
| 22 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00024 | 602.1 |
| 23 |  | N -(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00064, 0.00043 | 623.1 |
| 24 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00270 | 629.2 |
| 25 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00033 | 635.2 |
| 26 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00019 | 605.2 |
| 27 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00022 | 619.2 |
| 28 |  | N -(4-(8-環丁基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00019 | 617.2 |
| 29 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00021 | 630.2 |
| 30 |  | 1-(3-氰基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00021 | 630.2 |
| 31 |  | 1-(3-甲氧基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00011 | 635.3 |
| 32 |  | 1-(2-氰基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00034 | 630.1 |
| 33 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 0.00098 | 631.1 |
| 34 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00028 | 581.2 |
| 35 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00024, 0.00038 | 633.2 |
| 36 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 0.00018 | 631.2 |
| 37 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)環丙烷甲醯胺 | 0.00140 | 543.3 |
| 38 |  | 1-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00039 | 609.2 |
| 39 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺 | 0.0004 | 659.2 |
| 40 |  | N- (2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.0017 | 627.2 |
| 41 |  | 8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮 | 0.087 | 515.3 |
| 42 |  | N -(2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽 | 0.0036 | 641.2 |
| 43 |  | (S )-N -(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00071 | 5588.2 |
| 44 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00028 | 570.2 |
| 45 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00022 | 588.2 |
| 46 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00047 | 594.2 |
| 47 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00037 | 616.2 |
| 48 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺 | 0.028 | 573.4 |
| 49 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 0.005 | 592.2 |
| 50 |  | N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00022 | 659.2 |
| 51 |  | 1-(2,6-二氟苯基)-N -(4-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺 | 0.0007 | 627.2 |
| 52 |  | N -(4-(8-(環丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽 | 0.0008 | 599.2 |
| 53 |  | N -(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00071 | 591.2 |
| 54 |  | N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺 | 0.00034 | 591.1 |
| 55 |  | N -(4-(8-(3,3-二氟環丁基)-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00042 | 653.3 |
| 56 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00017 | 601.3 |
| 57 |  | 1-(4-甲氧基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00014 | 635.1 |
| 58 58A 58B 58C 58D |   | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺 | 0.0057 | 557.5 |
| 59 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁醯胺 | 0.0032 | 559.5 |
| 60 |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 653.3 |
| 61 |  | 2-氯-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00031 | 625.3 |
| 62 |  | 2-環丁基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙醯胺 | 0.0022 | 571.3 |
| 63 |  | (1R ,2R )-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽 | 0.0041 | 561.5 |
| 64 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00021 | 584.2 |
| 65 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00024 | 584.2 |
| 66 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 0.00029 | 596.3 |
| 67 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00018 | 600.2 |
| 68 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00013 | 594.3 |
| 69 |  | N -(5-(8-乙基-2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.098 | 541.2 |
| 70 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00026 | 617.0 |
| 71 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽 | 0.00025 | 617.0 |
| 72 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺 | 0.0005 | 584.3 |
| 73 |  | 3,3,3-三氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.0005 | 576.2 |
| 74 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺 | 0.0006 | 556.2 |
| 75 |  | 2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺 | 0.0003 | 590.2 |
| 76 |  | 3,3,3-三氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5R )-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.0009 | 590.2 |
| 77 |  | 3,3-二氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5R )-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺 | 0.0008 | 586.3 |
| 78 |  | 3,3-二氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5R )-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.001 | 572.3 |
| 79 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5R )-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.0015 | 536.3 |
| 80 |  | 1-(2-氰基苯基)-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 595.2 |
| 81 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺 | 0.0001 | 595.2 |
| 82 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.0008 | 522.2 |
| 83 |  | 2,2-二氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺 | 0.0004 | 572.3 |
| 84 |  | 3,3-二氟-N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺 | 0.0004 | 572.2 |
| 85 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.016 | 561.2 |
| 86 |  | 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00016 | 623.2 |
| 87 87A |  | 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00063 | 621.2 |
| 88 |  | 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R ,5S )-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.0085 | 621.2 |
| 89 |  | 1-(2-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5R )-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00034 | 621.2 |
| 90 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00021 | 587.2 |
| 91 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00013 | 599.3 |
| 92 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 575.2 |
| 93 |  | 1-(2-氟苯基)-N -(5-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 0.00024 | 570.2 |
| 94 |  | N -(6-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00027 | 594.3 |
| 95 |  | 1-(2-氟苯基)-N -(6-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺 | 0.00046 | 570.3 |
| 實例編號 | 結構 | 名稱 | IRE1α(阿伐) HTRF (IC50 ) (μM) | 質譜 M+H/1 |
| 96 |  | (1S ,2S )-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺 | 0.0016 | 561.5 |
| 97 |  | 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00027 | 669.2 |
| 98 98A 98B |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺 | 0.0028 0.0022 | 561.4 |
| 99 99A |  | 2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮 | 0.046 0.068 | 587.3 |
| 100 |  | 2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮 | 0.00078 0.0088 | 553.6 |
| 101 101A 101B |   | N -(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00035 0.12 | 625.3 |
| 102 102A 102B |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00016 0.0066 | 673.3 |
| 103 |  | N -(4-(2-(((1S ,3S )-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.026 | 571.2 |
| 104 |  | N -(4-(2-(((1S ,3S )-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.072 | 599.3 |
| 105 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00016 | 596.1 |
| 106 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00015 | 562.5 |
| 107 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00013 | 644.3 |
| 108 |  | N -(4-(2-(((1S ,3R )-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.023 | 571.2 |
| 109 |  | 1-環戊基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00013 | 585.4 |
| 110 110A 110B |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00018 0.0007 | 617.2 |
| 111 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00013 | 611.4 |
| 112 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00013 | 587.2 |
| 113 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00022 | 668.3 |
| 114 |  | N -(4-(2-(((1S ,3R )-3-二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.18 | 599.3 |
| 115 |  | 1-環己基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00015 | 599.3 |
| 116 |  | 1-(4-氯苯基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00025 | 645.2 |
| 117 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00018 | 611.4 |
| 118 118A 118B |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00073 0.00032 | 635.3 |
| 119 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)環己磺醯胺 | 0.00016 | 585.3 |
| 120 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺 | 0.0017 | 625.3 |
| 121 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00012 | 694.5 |
| 122 |  | N -(2,6-二氟-4-(8-異丙基-2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00012 | 673.3 |
| 123 |  | N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00005 | 655.3 |
| 124 |  | N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00012 | 637.3 |
| 125 |  | 1-(4-(二氟甲基)苯基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00019 | 661.4 |
| 126 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(8-異丙基-2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00024 | 626.3 |
| 127 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00011 | 629.2 |
| 128 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00015 | 647.3 |
| 129 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00008 | 629.3 |
| 130 |  | N -(3,5-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00038 | 605.2 |
| 131 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00021 | 626.3 |
| 132 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-1甲基吡啶-2-基)-4-氟苯磺醯胺 | 0.00052 | 594.3 |
| 133 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00062 | 586.2 |
| 134 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)環戊磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00019 | 571.3 |
| 135 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶2-基)苯磺醯胺 | 0.00043 | 610.3 |
| 136 |  | 2-氰基-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00029 | 601.3 |
| 137 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯磺醯胺 | 0.00048 | 608.4 |
| 138 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r ,4r )-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00019 | 643.3 |
| 139 |  | N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺 | 0.00027 | 674.2 |
| 140 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺 | 0.0003 | 594.4 |
| 141 |  | 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00018 | 679.3 |
| 142 |  | 3-氰基-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00069 | 601.4 |
| 143 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 614.3 |
| 144 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00018 | 594.3 |
| 145 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00027 | 642.2 |
| 146 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00016 | 628.3 |
| 147 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00027 | 572.2 |
| 148 |  | 2-氰基-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00023 | 619.3 |
| 149 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺 | 0.00021 | 630.2 |
| 150 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺 | 0.00026 | 646.3 |
| 151 |  | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00019 | 607.3 |
| 152 |  | 1-環己基-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 0.00018 | 582.3 |
| 153 153A 153B |   | 1-(2,2-二氟環丁基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00021 0.00016 | 607.3 |
| 154 |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00013 | 617.3 |
| 155 |  | N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00023 | 643.3 |
| 156 |  | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00018 | 639.4 |
| 157 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00014 | 631.3 |
| 158 |  | N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 0.00057 | 677.3 |
| 159 |  | 2-氯-N -(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 614.3 | |
| 160 |  | 2-氯-N -(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 6629.3 | |
| 161 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-3-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00018 | 546.3 |
| 162 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)哌啶-1-磺醯胺 | 0.0013 | 563.3 |
| 163 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺 | 0.00097 | 549.2 |
| 164 |  | 6-(4-(二甲基胺磺醯基胺基)-3-氟-苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶 | 0.00043 | 523.2 |
| 165 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.0001 | 596.4 |
| 166 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00009 | 609.3 |
| 167 |  | 2-氯-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺 | 0.00018 | 614.2 |
| 168 168A 168B |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00024 0.00023 | 636.3 |
| 169 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00069 | 618.2 |
| 170 |  | 1-對甲苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00013 | 620.3 |
| 171 |  | 1-(4-氟苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00012 | 624.2 |
| 172 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00035 | 636.3 |
| 173 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00027 | 627.3 |
| 174 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00026 | 630.3 |
| 175 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00014 | 648.4 |
| 176 |  | N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00014 | 644.3 |
| 177 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00024 | 632.3 |
| 178 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00026 | 597.3 |
| 179 179A 179B |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00022 0.00015 | 618.3 |
| 180 |  | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00029 | 640.3 |
| 181 181A 181B |   | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00016 0.00015 | 630.3 |
| 182 |  | 2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)乙-1-磺醯胺 | 0.00087 | 623.6 |
| 183 |  | N -(2-氟-4-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00012 | 626.4 |
| 184 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.00025 | 612.4 |
| 185 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 0.00017 | 606.2 |
| 186 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00095 | 597.3 |
| 187 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00031 | 615.4 |
| 188 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00027 | 629.3 |
| 189 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00049 | 618.3 |
| 190 |  | 2-氰基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺 | 0.00018 | 605.4 |
| 191 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00025 | 581.4 |
| 192 192A 192B |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 0.00011 0.00009 | 612.3 |
| 193 193A 193B |   | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.0002 0.00017 | 626.3 |
| 194 |  | 2-氰基-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00031 | 634.3 |
| 195 |  | 2-氯-N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 | 0.00029 | 643.3 |
| 196 |  | 2-氯-N -(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽 | 615.3 | |
| 197 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00026 | 617.2 |
| 198 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽 | 0.00041 | 611.2 |
| 199 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(((1,4-反式)-4-(吡咯啶-1-基)環己基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00025 | 625.1 |
| 200 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽 | 0.02 | 571.1 |
| 201 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-4-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0087 | 557.1 |
| 202 202A 202B |  | N -(4-(8-(第二丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00026 0.00026 | 601.0 |
| 203 |  | N-(4-(8-((R)-第二丁基)-2-(((1r,4R)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00021 | 613.0 |
| 203A |  | N-(4-(8-((S)-第二丁基)-2-(((1r,4S)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0001 | 613.0 |
| 204 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.001 | 655.1 |
| 205 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00014 | 613.0 |
| 206 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00017 | 641.1 |
| 207 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00021 | 625.3 |
| 208 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-羥乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.0012 | 589.2 |
| 209 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00019 | 655.4 |
| 210 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00025 | 687.4 |
| 211 |  | N -[2-氟-4-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽 | 0.00088 | 565.1 |
| 212 |  | N -(4-(2-(((1,4-反式)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.00024 | 653.2 |
| 213 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.00014 | 641.2 |
| 214 214A 214B 214C 214D |   | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-4-甲基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺順反混合物 | 0.017 0.054 0.0074 | 649.3 |
| 215 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 582.3 |
| 216 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0017 | 558.2 |
| 217 217A 217B 217C 217D |   | N -(4-(2-((4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺順或反 | 0.0009 0.0003 | 613.3 |
| 218 |  | N -(6-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 582.3 |
| 219 |  | 3,3,3-三氟-N -(6-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0034 | 558.2 |
| 220 |  | N -(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.005 | 597.3 |
| 221 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 611.3 |
| 222 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 600.3 |
| 223 |  | N -(6-(2-(((1S ,3R ,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0005 | 600.3 |
| 224 |  | N -(6-(2-(((1S ,3R ,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 600.3 |
| 225 |  | N -(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0054 | 615.3 |
| 226 |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 615.3 |
| 227 |  | N -(4-(2-(((1R ,3R ,4R )-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 615.3 |
| 228 |  | N -(4-(2-(((1S ,3S ,4S )-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 615.3 |
| 229 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 595.4 |
| 230 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-2-(1-甲基環丙基)乙-1-磺醯胺 | 0.0002 | 585.5 |
| 231 |  | 2-環丁基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)乙-1-磺醯胺 | 0.0001 | 585.5 |
| 232 |  | 3-環丙基-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 585.5 |
| 233 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 0.0013 | 583.3 |
| 234 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 655.3 |
| 235 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(2-((2-(2-氟乙基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 0.0003 | 643.4 |
| 236 |  | N -[5-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-1-苯基-甲磺醯胺 | 0.0005 | 553.3 |
| 237 |  | 1-(2-氟苯基)-N -[5-[2-[[(3S ,5S )-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]甲磺醯胺 | 0.0003 | 571.3 |
| 238 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺 | 0.0004 | 579.3 |
| 239 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 618.3 |
| 240 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)環丙基]甲磺醯胺 | 0.0001 | 644.3 |
| 241 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 614.3 |
| 242 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺 | 0.0001 | 564.3 |
| 243 |  | 1-(4-氯苯基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0008 | 646.3 |
| 244 |  | 1-[4-(二氟甲基)苯基]-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 662.3 |
| 245 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.0001 | 630.3 |
| 246 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(對甲苯基)甲磺醯胺 | 0.0002 | 626.3 |
| 247 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺 | 0.0001 | 612.3 |
| 248 |  | 3-環丙基-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-2,2-二氟-丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 640.3 |
| 249 |  | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 626.3 |
| 250 |  | 1-(2,2-二氟環丁基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 626.3 |
| 251 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯胺 | 0.007 | 597.3 |
| 252 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 0.001 | 609.3 |
| 253 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氟-苯磺醯胺 | 0.0003 | 595.3 |
| 254 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氯-苯磺醯胺 | 0.0003 | 611.3 |
| 255 |  | N -[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氰基-苯磺醯胺 | 0.0002 | 602.3 |
| 256 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺[2.2]戊-2-基-甲磺醯胺 | 0.0003 | 584.3 |
| 257 |  | 1-(2,2-二氟螺[2.3]己-1-基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 634.3 |
| 258 |  | 1-[1-(1,1-二氟乙基)環丙基]-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 622.3 |
| 259 |  | 2-(2,2-二氟環丙基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]乙磺醯胺 | 0.0002 | 608.3 |
| 260 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺[3.3]庚-2-基-甲磺醯胺 | 0.0002 | 612.3 |
| 261 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)環丁基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 640.3 |
| 262 |  | 1-(2,2-二氟螺[2.3]己-5-基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0003 | 634.3 |
| 263 |  | 1-(2,2-二氟環丁基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0001 | 608.3 |
| 264 |  | 1-(2,2-二氟環戊基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0001 | 622.3 |
| 265 |  | 1-(6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 634.3 |
| 266 |  | 1-[1-(二氟甲基)環戊基]-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 636.3 |
| 267 |  | 1-環戊基-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0001 | 586.3 |
| 268 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-茚滿-2-基-甲磺醯胺 | 0.0001 | 634.3 |
| 269 |  | 1-環己基-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 600.3 |
| 270 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-降冰片烷-1-基-甲磺醯胺 | 0.0003 | 612.4 |
| 271 |  | 1-(4,4-二氟環己基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 636.3 |
| 272 |  | 1-(2,2-二氟環己基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 636.3 |
| 273 |  | 1-(7,7-二氟降蒈烷-3-基)-N -[4-[2-[[(1RS )-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 648.3 |
| 274 |  | (1R ,2S )-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2-苯基環丙烷-1-磺醯胺 | 0.0002 | 620.3 |
| 275 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]降蒈烷-7-磺醯胺 | 0.0004 | 598.3 |
| 276 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]環丁磺醯胺 | 0.0009 | 558.3 |
| 277 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]螺[3.3]庚-2-磺醯胺 | 0.0002 | 598.3 |
| 278 |  | 1-環丁基-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0002 | 572.3 |
| 279 |  | 1-(3,3-二氟環丁基)-N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺 | 0.0003 | 608.3 |
| 280 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-4,4-二氟-環己磺醯胺 | 0.0002 | 622.3 |
| 281 |  | N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)雙環[2.2.1]庚-2-磺醯胺 | 0.0005 | 598.3 |
| 282 |  | N -[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]萘滿-2-磺醯胺 | 0.0005 | 634.3 |
| 結構 | 名稱 | Mw (m/z) | |
| 501 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 608.21 |
| 502 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 643.20 |
| 503 |  | 1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 657.21 |
| 504 |  | (1R ,2S )-N-(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺 | 560.25 |
| 505 |  | (1S ,2R )-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺 | 560.25 |
| 506 |  | 2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R )-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮 | 586.25 |
| 507 |  | 2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮 | 586.25 |
| 508 |  | 3-甲基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丁醯胺 | 534.24 |
| 509 |  | (1R ,2S )-2-甲基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺 | 532.22 |
| 510 |  | (1S ,2R )-2-甲基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺 | 532.22 |
| 511 |  | (1R ,2R )-2-甲基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺 | 532.22 |
| 512 |  | (1S ,2S )-2-甲基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺 | 532.22 |
| 513 |  | 2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S )-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮 | 562.19 |
| 514 |  | 2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R )-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H )-酮 | 562.19 |
| 515 |  | 2-氯-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺醯胺 | 648.19 |
| 516 |  | 1-(2-甲氧基苯基)-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 634.20 |
| 517 |  | N -(2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((R )-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 604.19 |
| 518 |  | N -(2,3-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((S)-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 604.19 |
| 519 |  | N -(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 646.23 |
| 520 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 597.23 |
| 521 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 597.23 |
| 522 |  | (S )-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺 | 597.23 |
| 523 |  | (R )-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5R )-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺 | 597.23 |
| 524 |  | (R )-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺 | 583.22 |
| 525 |  | (S )-N -(2-氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺 | 583.22 |
| 526 |  | N -(2-氟-4-(2-(((3S )-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺 | 611.25 |
| 527 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 595.26 |
| 528 |  | N -(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 595.26 |
| 529 |  | 1-苯基-N -(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-(氧雜環丁烷-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 618.17 |
| 530 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺 | 573.18 |
| 531 |  | 2-氯-N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺 | 607.14 |
| 532 |  | 2-氯-N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺 | 613.20 |
| 533 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺醯胺 | 585.17 |
| 534 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺 | 611.19 |
| 535 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺 | 586.20 |
| 536 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 | 604.19 |
| 537 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺 | 604.19 |
| 538 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺 | 664.17 |
| 539 |  | N -(2,6-二氟-4-(2-(((3S ,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)甲磺醯胺 | 636.19 |
| 540 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 562.25 |
| 541 |  | N -(4-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 616.23 |
| 542 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 527.27 |
| 543 |  | N -(6-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺 | 527.27 |
| 544 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 541.28 |
| 545 |  | N -(6-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺 | 541.28 |
| 546 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 528.26 |
| 547 |  | N -(5-(2-(((1r ,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 528.26 |
| 548 |  | N -(6-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)噠嗪-3-基)丙烷-1-磺醯胺 | 528.26 |
| 549 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 592.28 |
| 550 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 578.26 |
| 551 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺 | 566.22 |
| 552 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺 | 552.21 |
| 553 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 556.21 |
| 554 |  | 1-環戊基-N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 544.24 |
| 555 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 556.21 |
| 556 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 553.20 |
| 557 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 577.26 |
| 558 |  | N -(5-(2-(((1S,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺 | 610.27 |
| 559 |  | N -(5-(2-(((1S,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 614.24 |
| 560 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 577.20 |
| 561 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 601.26 |
| 562 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(5-(2-(((1S,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 619.25 |
| 563 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 600.26 |
| 564 |  | 1-(4-氰基苯基)-N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺 | 576.21 |
| 565 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 555.22 |
| 566 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 579.27 |
| 567 |  | N -(5-(2-(((1S,4S )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺 | 597.26 |
| 568 |  | 2-環己基-N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 | 560.36 |
| 569 |  | 2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(6-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-異丙基喋啶-7(8H)-酮 | 532.33 |
| 570 |  | 2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2-甲基-6-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)吡啶-3-基)喋啶-7(8H)-酮 | 548.28 |
| 571 |  | N -(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-1-磺醯胺 | 586.28 |
| 572 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺 | 611.25 |
| 573 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 599.23 |
| 574 |  | 3,3,3-三氟-N -(3-氟-5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 575.17 |
| 575 |  | N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺 | 555.22 |
| 576 |  | N -(5-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺 | 579.27 |
| 577 |  | N -(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 614.23 |
| 578 |  | N-(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 628.25 |
| 579 |  | N -(4-(2-((4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 612.25 |
| 580 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r )-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 635.23 |
| 581 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r )-4-(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 637.25 |
| 582 |  | 3,3,3-三氟-N -(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺 | 610.23 |
| 583 |  | N-(4-(2-(((1R,3S,4R )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 652.21 |
| 584 |  | N -(4-(2-(((1r,4r )-4-(二甲胺基)-4-甲基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 648.23 |
| 585 |  | N -(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 634.22 |
| 586 |  | N -(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 652.21 |
| 587 |  | N -(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 632.22 |
| 588 |  | N -(4-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 646.24 |
| 589 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 571.20 |
| 590 |  | 3,3,3-三氟-N -(5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺 | 625.17 |
| 591 |  | N -(3-(二氟甲基)-5-(2-(((3S,5S )-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 607.18 |
| 592 |  | N -(5-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 600.23 |
| 593 |  | N -(5-(2-(((1R,4R )-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 618.22 |
| 594 |  | N -(5-(2-(((3S,5R )-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 589.19 |
| 595 |  | N -(6-(2-(((3S,5R )-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 589.19 |
| 596 |  | N -(4-(2-(((3S,5R )-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺 | 624.18 |
在一些實施例中，本文提供如表1中所示之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物為選自化合物1至化合物95之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，化合物為選自化合物1至化合物95之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，化合物為選自化合物96至化合物282之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，化合物為選自化合物96至化合物282之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本文提供如表2中所示之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。化合物之製備
本文所描述之化合物可藉由包括類似於化學技術中所熟知之方法，尤其根據本文中所含有之本說明書，及以下中所描述之用於其他雜環之方法的合成途徑合成：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編輯 Katritzky及Rees, Elsevier, 1997, 例如第3卷；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)，其各自以引用之方式明確地併入。起始材料一般可獲自商業來源，諸如Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)或使用方法容易地製備(例如，藉由一般描述於Louis F. Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis
, 第1-23卷, Wiley, N.Y. (1967-2006版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie
, 4, Aufl.版Springer-Verlag, Berlin, 包括增刊(亦可經由貝爾斯坦(Beilstein)線上資料庫獲得)製備。本文所描述之化合物亦可遵循見於US 8476434、US 7880000、WO 2005/113494、US 7868177及WO 2007/100646中之程序製得。
適用於合成本文所描述之化合物及必需試劑及中間體的合成化學轉化及保護基方法(保護及去保護)包括例如以下中所描述之方法：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
本文所描述之化合物可單獨或以包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物之化合物庫形式製備。本文所描述之式的化合物庫可藉由組合性分離及混合方法或藉由多個平行合成使用例如溶液相或固相化學方法製備。因此，根據本文所提供之另一態樣，化合物庫包含至少2種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實例提供用於製備本文所描述之化合物的例示性方法。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑可用於合成本文所描述之化合物。儘管實例中描繪且論述特定起始材料及試劑，但其他起始材料及試劑可容易地取代以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由所描述之方法製備的許多例示性化合物可根據本發明使用習知化學方法進一步修飾。
在製備如本文所描述之化合物時，保護中間體之遠端官能基(例如，一級或二級胺)可為必需的。對此類保護之需求將取決於遠端官能基之性質及製備方法之條件而變化。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。對此類保護之需求可容易地確定。關於保護基及其用途之一般描述，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
在製備本文所描述之化合物的方法中，將反應產物彼此分離及/或自起始材料分離可為有利的。藉由常見於此項技術中之技術將各步驟或步驟系列之所要產物分離及/或純化至所要均質性程度。通常此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括(例如)：反相及正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法及設備；小規模分析；模擬移動床(SMB)及製備型薄或厚層層析，以及小規模薄層及急驟層析之技術。
另一種類之分離方法涉及用經選擇以結合至以下或使得以下以其他方式可分開的試劑處理混合物：所要產物、未反應之起始材料、反應副產物或其類似物。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。可替代地，試劑可在鹼性物質情況下為酸，在酸性物質情況下為鹼，為結合試劑，諸如抗體、結合蛋白，選擇性螯合劑，諸如冠醚，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。適當分離方法之選擇取決於所涉及之材料的性質，諸如在蒸餾及昇華中之沸點及分子量、在層析中存在或不存在極性官能基、在多相萃取中材料在酸性及鹼性介質中之穩定性及其類似者。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由方法諸如藉由層析及/或分步結晶分離成其個別非對映異構體。可由藉由與適當光學活性化合物(例如，對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯氯(Mosher's acid chloride))反應將對映異構混合物轉化成非對映異構混合物，分離非對映異構體及將個別非對映異構體轉化(例如，水解)為對應純對映異構體而分離對映異構體。此外，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之一些可為滯轉異構體(例如，經取代之聯芳基)。亦可藉由使用對掌性HPLC管柱分離對映異構體。
基本上不含其立體異構體之單一立體異構體，例如對映異構體可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非對映異構體之方法解析消旋性混合物獲得(Eliel, E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)。本文所描述之對掌性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的消旋性混合物可藉由任何適合之方法分開及分離，包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉由分步結晶或其他方法分離，(2)用對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體及轉化為純立體異構體，及(3)直接在對掌性條件下分離基本上純或富集的立體異構體。參見：「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」,Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
在方法(1)下，可藉由對映異構性純對掌性鹼，諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧(quinine)、麻黃素(ephedrine)、番木鼈鹼(strychnine)、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明(amphetamine))及其類似物與帶有酸性官能基之非對稱化合物，諸如羧酸及磺酸反應形成非對映異構鹽。可藉由分步結晶或離子層析誘導非對映異構鹽分離。對於胺基化合物之光學異構體的分離，添加對掌性羧酸或磺酸，諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸可引起非對映異構鹽形成。
可替代地，藉由方法(2)，使待解析之基質與對掌性化合物之一種對映異構體反應，形成非對映異構對(E.及Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, 第322頁)。可藉由使非對稱化合物與對映異構性純對掌性衍生試劑，諸如薄荷基衍生物反應，接著分離非對映異構體且水解以得到純或富集的對映異構體形成非對映異構化合物。確定光學純度之方法涉及製備消旋性混合物之對掌性酯，諸如在鹼存在下之薄荷基酯，例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或莫舍氏酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)，及針對兩種滯轉異構對映異構體或非對映異構體的存在分析1
H NMR譜。可遵循用於分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)藉由正相及反相層析分開且分離滯轉異構化合物的穩定非對映異構體。藉由方法(3)，可使用對掌性固定相藉由層析分離兩種對映異構體的消旋性混合物(「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough編, Chapman and Hall, New York；Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。可藉由用於區分其他對掌性分子與不對稱碳原子之方法，諸如旋光及圓二色譜區分富集或純化對映異構體。化合物之投與
本文所描述之化合物可藉由適合於待治療之病況的任何途徑投與。適合之途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道、腹膜內、肺內及鼻內。對於局部免疫抑制治療，化合物可藉由病灶內投與，包括灌注或在移植之前以其他方式使移植物與抑制劑接觸投與。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病況變化。在化合物經口投與時，其可用醫藥學上可接受之載劑或賦形劑調配為丸劑、膠囊、錠劑等。在化合物非經腸投與時，其可用醫藥學上可接受之非經腸媒劑且以單位劑量可注射形式調配，如下詳述。
因此，在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所描述之化合物以能夠經口或非經腸投與個體之醫藥組合物形式投與。本文所描述之化合物可調配用於局部或非經腸用途，在局部或非經腸用途中，化合物溶解或以其他方式懸浮於適於注射之溶液、懸浮液、糖漿、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳液中。
經口投與可提昇患者服用化合物(例如調配為醫藥組合物)之順應性，藉此提高順應性及功效。包含本文所描述之化合物的經口醫藥組合物包括(但不限於)錠劑(例如包衣、非包衣及咀嚼錠劑)及膠囊(例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、腸溶包衣膠囊及持續釋放膠囊)。錠劑可藉由直接壓錠、藉由濕式造粒或藉由乾式造粒製備。包含本文所描述之化合物的經口醫藥組合物可調配用於延遲或延長釋放。
用於治療人類患者之劑量可在約10 mg至約1000 mg之本文所描述之化合物的範圍內。典型劑量可為約100 mg至約300 mg之化合物。劑量可一天一次(QID)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與，視特定化合物之藥物動力學及藥力學特性，包括吸收、分佈、代謝及排泄而定。如本文所用，投與係指給藥頻率且不指例如本文所描述之患者針對一劑量必須服用之個別單位的數目。因此，在一些實施例中，患者可服用兩個或更多個劑量單位(例如兩個或更多個丸劑/錠劑/膠囊) QD。另外，毒性因子可影響劑量及投與方案。當經口投與時，丸劑、膠囊或錠劑可每日或更不頻繁地攝取持續指定時段。方案可重複數個療法循環。治療方法
在本文所提供之一個態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於藉由投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，治療患有由以下引起之疾病或病症的患者：與UPR路徑相關之異常細胞生長、功能或行為，諸如癌症；免疫病症；心血管疾病；病毒感染；發炎；代謝/內分泌病症；或神經病症。在本文所提供之方法的一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於藉由投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，治療患有由以下引起之IRE1相關疾病或病症的患者：與UPR路徑相關之異常細胞生長、功能或行為，諸如癌症；免疫病症；心血管疾病；病毒感染；發炎；代謝/內分泌病症；或神經病症。
本文提供藉由向患有如本文所描述之IRE1相關疾病或病症的患者投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，治療IRE1相關疾病或病症的方法。在另一實施例中，係藉由向癌症患者投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療癌症的方法。在一個實施例中，癌症為IRE1相關疾病或病症。
本文所提供之方法包括治療實體腫瘤/癌症。舉例而言，可針對患有以下之患者執行本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道癌、腎臟癌、頰腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、支氣管癌、肝細胞癌、胃癌、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、膀胱癌症、子宮體癌及子宮頸癌。
在另一實施例中，本文所提供之方法包括藉由向癌症患者投與有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療癌症，其中癌症包含鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
在某些實施例中，癌症為乳癌。乳癌可為如此項技術中所理解之I期、II期、III期或IV期。在一個實施例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。在另一實施例中，乳癌為Her2陰性乳癌。
在另一態樣中，本文提供治療血液癌症之方法，血液癌症例如淋巴瘤、淋巴球性白血病(急性(ALL)及慢性(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)或非霍奇金氏淋巴瘤。在一個實施例中，本文中之方法包括藉由投與有效量之本文所描述之化合物治療淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
在一個實施例中，係藉由向患有MM之患者投與有效量之本文所描述之化合物治療MM的方法。MM可為如此項技術中所理解之I期、II期、III期或IV期。在另一實施例中，係藉由向患有AML之患者投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療AML的方法。AML可為如此項技術中所理解之I期、II期、III期或IV期。在另一實施例中，係藉由向患有CML之患者投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療CML的方法。CML可為如此項技術中所理解之I期、II期、III期或IV期。在另一實施例中，係藉由向患有MDS之患者投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療MDS的方法。應進一步理解，此類癌症可為如本文所提供之復發性或難治性癌症。
在一個態樣中，提供一種治療患者之IRE1相關疾病或病症的方法，其包含向患有IRE1相關疾病或病況之患者投與有效量之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，方法包含向患有IRE1相關疾病或病況之患者投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑賦形劑。在一些實施例中，化合物選自表1或表2，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者為人類患者。
在一個實施例中，癌症為IRE1介導之癌症(亦即相對於對照，具有異常IRE1表現或活性之癌症)。在一個實施例中，IRE1介導之癌症具有增加的IRE1表現。在另一實施例中，IRE1介導之癌症具有增加的IRE1活性。此類增加可相對於對照量測(例如相對於具有預定IRE1功能、表現、活性之患者；或例如在用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之前、期間或之後在單一患者中量測)。如上文所提供之癌症包括IRE1介導之癌症。
在另一態樣中，本文提供如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療IRE1相關疾病或病症之方法。在一個態樣中，提供如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑。
在治療患者之IRE1相關疾病或病症之方法的一些實施例中，包含向患有IRE1相關疾病或病況之患者投與有效量之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該方法其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外治療劑：抗炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、如本文所描述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑、用於治療免疫缺陷病症之藥劑及其組合。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、IMiD、抗體或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為蛋白酶體抑制劑(例如卡非佐米、硼替佐米或依薩佐米)。在一些實施例中，額外治療劑為IMiD (例如來那度胺或泊利度胺)。在一些實施例中，額外治療劑為抗體(例如，抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體)。在一些實施例中，額外治療劑為皮質類固醇(例如，地塞米松)。在一些實施例中，方法進一步包含放射療法。
本文所描述之方法及用途亦包括化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自由以下組成之群的額外治療劑組合投與的實施例：抗炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、如本文所描述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑、用於治療免疫缺陷病症之藥劑及其組合。
在本文所提供之方法的一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與，該一或多種額外治療劑包含皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體或其組合。
在本文所提供之方法的另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽如本文所描述組合投與，其中額外治療劑為皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、IMiD、抗體或其組合。
在一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與蛋白酶體抑制劑組合投與。在一個實施例中，蛋白酶體抑制劑包含卡非佐米、硼替佐米或依薩佐米。在一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與IMiD組合投與，其中IMiD為來那度胺或泊利度胺。在本文所提供之方法的一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與皮質類固醇組合投與，其中皮質類固醇包含地塞米松。
在另一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗PD-L1抗體組合投與。抗PD-L1抗體可為阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿特珠單抗。在再一實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗PD-1抗體組合投與。抗PD-1抗體可為派姆單抗或納武單抗。
本文所提供之方法亦可進一步包含投與放射療法。在某些實施例中，放射療法可在投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前投與。
本文進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療IRE1相關疾病或病症之方法，其中IRE1相關疾病或病症如本文所闡述。在一個實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療如上文所闡述之癌症的方法。在一較佳實施例中，癌症為MM、AML、CML或MDS。
本文進一步提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑，其中IRE1相關疾病或病症如本文所闡述。在一個實施例中，IRE1相關疾病或病症為如上文所闡述之癌症。在一較佳實施例中，癌症為MM、AML、CML或MDS。應理解，指代方法(例如治療方法)之本文實施例可進一步指代用途或如本文所闡述使用之化合物。
本文所描述之方法及用途亦適用於在接受本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的投與之前，先前已經一或多種療法治療之患者。此項技術中熟知患者可經一或多種治療方案治療，尤其對於血液癌症，諸如本文所描述之血液癌症而言。癌症可為復發或難治性的(r/r) (例如患有rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS之患者)。「難治性」癌症係指不管積極治療如何而進展的癌症。「復發」癌症一般係指在用一或多種抗癌劑成功治療之後，在不存在療法之情況下發生的癌症。因此，在一個實施例中，本文提供藉由投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，治療患有此類癌症患者之r/r癌症(例如rrMM、rrAML、rrCML或rrMDS)的方法。此類方法可包括如上文所闡述與本文所描述之一或多種抗癌劑共同投與。
因此，在一個實施例中，患者可經一或多種抗癌劑治療。在一個特定實施例中，患者已經2種或更多種如本文所提供用於治療血液疾病，例如MM或AML之抗癌劑治療。在一個實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米、卡非佐米或依薩佐米。在一個實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種IMiDs，諸如沙立度胺、來那度胺或泊利度胺。在另一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與化學療法(例如阿糖胞苷、克拉屈濱、氟達拉濱、米托蒽醌、依託泊苷、6-TG、羥基脲、甲胺喋呤、地西他濱或蒽環黴素)。在另一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種皮質類固醇，諸如地塞米松。此類皮質類固醇通常與如此項技術中所理解之其他抗癌劑一起投與。在再一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種抗體，例如達雷木單抗、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿特珠單抗、阿侖單抗、利妥昔單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)或奧伐木單抗(ofatumumab)。在再一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種FLT3抑制劑(例如米哚妥林(midostaurin)或吉列替尼(gilteritinib))。在又一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與一或多種Bcl-2抑制劑，諸如維奈托克或納維克拉斯(navitoclax)。在又一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與依魯替尼、艾德昔布或杜維昔布(duvelisib)中之一或多者。在另一實施例中，根據本文所提供之方法治療的患者先前已投與如本文所描述之IMiD與蛋白酶體抑制劑及視情況皮質類固醇的組合。
本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為第一線(1L)療法投與(例如在投與另一抗癌劑，包括化學療法之前投與)。因此，在某些情況下，患者可未經化學療法治療。
應理解，本文所描述之方法包括投與包含如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。此類醫藥組合物亦包含一或多種醫藥學上可接受之載劑賦形劑。在一些實施例中，化合物選自表1或表2，或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表1中所列之一者。在一個實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽為表2中所列之一者。
本文亦提供用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療需要此類治療之人類或動物患者由異常IRE1活性水準引起之疾病的方法。疾病可由過低或過高之IRE1活性的量引起。舉例而言，疾病可由IRE1活性缺乏或由異常高IRE1活性(例如，IRE1活性過高(hyperactivity))引起。該方法包括向患者投與有效量之本文所描述之調節IRE1活性之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(IRE1調節劑化合物)。
本文亦提供用本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療需要此類治療之人類或動物患者由異常IRE1活性水準引起之疾病的方法。疾病可由過低或過高之IRE1活性的量引起。舉例而言，疾病可由IRE1活性缺乏或由異常高IRE1活性(例如，IRE1活性過高)引起。該方法包括向患者投與有效量之本文所描述之IRE1調節劑化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
IRE1缺乏為與特定個體或健康個體群體中正常IRE1活性水準相比，減少量之IRE1活性。減少量之IRE1活性引起過量錯誤摺疊蛋白累積，藉此導致疾病狀態。
IRE1活性過高為與特定個體或健康個體群體中正常IRE1活性水準相比，增加量之IRE1活性。增加量之IRE1活性會引起例如過量細胞增殖，藉此導致疾病狀態。
在一些實施例中，疾病與IRE1缺乏相關。此類疾病包括(但不限於)囊腫性纖維化、色素性視網膜炎、糖尿病或神經變性疾病。神經變性疾病可包括亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾珀氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、毛細管擴張失調、巴藤病(Batten disease) (亦被稱作斯皮爾邁耶-沃格特-休格連-巴藤病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病(BSF)、卡納萬病(Canavan disease)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關失智症、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、路易體性癡呆、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease) (第3型脊髓小腦性共濟失調)、多發性硬化症、多發性系統萎縮症、發作性睡病、神經包柔螺旋體病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化、朊病毒疾病、雷弗蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoff's disease)、席爾德氏病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓亞急性聯合變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂爾-理查德森-奧爾斯澤夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)或脊髓癆(Tabes dorsalis)。
在其他實施例中，疾病與異常高IRE1相關。此類疾病包括(但不限於)癌症、發炎疾病及自體免疫疾病。例示性癌症包括(但不限於)乳癌及多發性骨髓瘤。在一個實施例中，疾病為多發性骨髓瘤。在一個實施例中，疾病為三陰性乳癌。例示性發炎疾病包括(但不限於)哮喘、慢性發炎、慢性前列腺炎、腎小球腎炎、過敏反應、發炎性腸病、骨盆發炎性疾病；再灌注損傷、類風濕性關節炎、移植排斥及脈管炎。例示性自體免疫疾病包括(但不限於) XBP1相關克隆氏病(Crohn's disease)、腹腔病、第1型糖尿病(IDDM)、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、特發性血小板減少性紫癜及類風濕性關節炎。在一個實施例中，疾病為XBP1相關克隆氏病。
在一個態樣中，本文提供藉由投與有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療動脈粥樣硬化或動脈粥樣硬化進展的方法。在一個實施例中，投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少動脈粥樣硬化病灶中巨噬細胞之數目。在一些實施例中，可賦予此類減少而不更改細胞凋亡狀態。在另一實施例中，投與如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽抑制或減少IL-1β、CCL2及趨化因子受體2之產生。醫藥調配物
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據標準醫藥實踐調配為醫藥組合物。因此，本文進一步提供包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
典型調配物藉由混合如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與賦形劑製備。適合載劑、稀釋劑及賦形劑包括(但不限於)諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑水及其類似物的材料。所使用之特定賦形劑將取決於如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽應用之手段及目的。溶劑一般基於認為對向哺乳動物投與安全(GRAS)之溶劑而選擇。一般而言，安全溶劑為無毒性水性溶劑，諸如水，及可溶或可混溶於水之其他無毒性溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及提供藥物(亦即，本文所描述之化合物或其醫藥組合物)的精緻呈現或輔助醫藥產品(亦即，藥劑)之製造的其他已知添加劑。
調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，將主體藥物物質(亦即，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其穩定形式(例如，與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)在一或多種上文所描述之賦形劑存在下溶解於適合溶劑中。如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常調配成醫藥劑型，以提供可容易控制的藥物劑量且實現患者對所開處方案之順應性。
用於施加之醫藥組合物(或調配物)可以多種方法包裝，視用於投與藥物之方法而定。一般而言，用於分配之物品包括其中安置呈適當形式之醫藥調配物的容器。適合容器包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防開啟組合件以防止輕易存取包裝之內含物。另外，容器在其上安置描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物可針對各種投與途徑及類型製備。舉例而言，具有所要純度之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可視情況與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)第16版, Osol, A.編)混合，呈凍乾調配物、經研磨粉末或水溶液形式。可藉由在環境溫度下在適當pH下，且在所要純度下與生理學上可接受載劑，亦即在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性的載劑混合進行調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但可在約3至約8範圍內。舉例而言，在pH 5下之乙酸鹽緩衝液中之調配物可為一適合實施例。
醫藥組合物通常可以固體組合物、凍乾調配物或水溶液形式儲存。
本文所描述之醫藥組合物可以與良好醫學實踐一致之方式，亦即投與量、濃度、時程、過程、媒劑及途徑調配、給藥及投與。此情形下之考慮因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症之原因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。待投與化合物之有效量將由此類考慮因素決定，且為改善或治療過度增殖性病症所必需的最小量。
作為一般建議，每劑量非經腸投與之抑制劑的初始醫藥學上有效量將在0.01至100 mg/kg，亦即每天患者每公斤體重約0.1至20 mg範圍內，其中所使用之化合物的典型初始範圍為0.3至15毫克/公斤/天。在另一實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含呈約以下量之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：1 mg至10 mg；10 mg至25 mg；20 mg至50 mg；50 mg至75 mg；70 mg至100mg；100 mg至150 mg；100 mg至200 mg；100 mg至500 mg；200 mg至500 mg；250 mg至500 mg；500 mg至1000 mg；或750 mg至1000 mg。
可接受的醫藥學上可接受之賦形劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；氯苄烷銨；苄索氯銨；酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖類，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉離子；金屬錯合物(例如，Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如TWEENTM
、PLURONICSTM
或聚乙二醇(PEG)。活性醫藥成分亦可包覆於例如分別藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊，例如羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊中；膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳劑、奈米粒子及奈米膠囊)中；或巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體疏水性聚合物的半滲透基質，該等基質呈成形物品，例如膜或微膠囊形式。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)，或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(US 3773919)、L-麩胺酸及γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸酯構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚D-(-)-3-羥基丁酸
調配物包括適於本文所詳述之投與途徑的調配物。調配物可方便地以單位劑型呈現且可藉由任何方法製備。技術及調配物一般見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。一般而言，藉由均一且緊密地使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者締合，且隨後(必要時)使產物成型製備調配物。
適於經口投與之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物可製備為各自含有預定量之此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁膠劑或錠劑。可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合之呈自由流動形式，諸如粉末或顆粒的活性成分製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物製得模製錠劑。錠劑可視情況經包衣或刻痕且視情況調配以便提供活性成分自其中之緩慢或控制釋放。錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油懸浮液、可分散散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如，明膠膠囊)、糖漿或酏劑可製備用於經口用途。意欲用於經口用途之如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物可根據用於醫藥組合物製造之任何方法製備，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口的製劑。含有與適於製造錠劑之無毒性醫藥學上可接受之賦形劑摻合之活性成分的錠劑係可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包衣或可藉由包括微膠囊化之已知技術包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸附且藉此提供在較長時段內之持續作用。舉例而言，可採用單獨或與蠟在一起的時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
對於治療眼或其他外部組織，例如口及皮膚，調配物較佳以含有呈例如0.075至20% w/w之量之活性成分的局部軟膏或乳膏形式施加。當以軟膏形式調配時，活性成分可與鏈烷烴或水可混溶性軟膏基一起採用。可替代地，活性成分可用水包油乳膏基以乳膏形式調配。必要時，乳膏基之水相可包括多元醇，亦即，具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可理想地包括增強活性成分經皮膚或其他患病區域吸收或滲透的化合物。此類經皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。本文所提供之組合物之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管相可僅包含乳化劑，但其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起被包括。亦較佳包括油及脂肪兩者。在一起，具有或不具有穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基，乳化軟膏基形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本文所描述之調配物的乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆寇醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的水性懸浮液可含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑摻合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可呈無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可使用上文已提及之適合分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液，或製備為凍乾粉末。可採用之可接受媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油可習知地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和不揮發性油。另外，諸如油酸之脂肪酸可同樣地用於可注射劑之製備。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將取決於所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，意欲用於向人類經口投與之時間釋放調配物可含有與可在約5至約95%之總組合物(重量:重量)之間變化的適當且合宜量之載劑材料混配的大致1至1000 mg活性材料。可製備醫藥組合物以提供可容易量測之投與量。舉例而言，為了可進行在約30 mL/hr速率下適合體積之輸注，意欲用於靜脈內輸注之水溶液每毫升溶液可含有約3至500 μg之活性成分。
適於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使得調配物與預期接受者之血液等張的溶解物；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適於向眼局部投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適用於活性成分之載劑，尤其水溶劑中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w，例如約0.5至10% w/w，例如約1.5% w/w之濃度存在於此類調配物中。
適於在口中局部投與之調配物包括在調味基體，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性成分之口含錠；在惰性基體，諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠中包含活性成分之片劑；及在適合液體載劑中包含活性成分之漱口劑。
用於直腸投與之調配物可以含適合基劑，包含例如可可豆油或水楊酸鹽之栓劑形式呈現。
適於肺內或經鼻投與之調配物具有例如在0.1至500微米範圍內的粒度(包括以諸如0.5、1、30微米、35微米等之增量微米數在0.1與500微米之間範圍內的粒度)，其藉由經鼻孔快速吸入或經口吸入以便到達肺泡囊而投與。適合調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣霧劑或乾粉投與之調配物可根據習知方法製備，且可與其他治療劑，諸如此前用於治療或預防如下文所描述之病症的化合物一起遞送。
適於經陰道投與之調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物形式呈現，除活性成分以外，其含有被視為適當的載劑。
調配物可包裝於單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其在即將使用之前僅需要添加用於注射之無菌液體載劑，例如水。即用型注射溶液及懸浮液由先前所描述之種類的無菌散劑、顆粒及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如本文上文所述之每日劑量或單位每日亞劑量，或其適當部分之活性成分的調配物。
如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於包含至少一種如上定義之活性成分以及獸醫載劑的獸醫組合物。獸醫載劑為適用於投與組合物之目的的材料，且可為以其他方式惰性或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容的固體、液體或氣體材料。此等獸醫組合物可非經腸、經口或藉由任何其他所要途徑投與。組合療法
本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他治療劑組合用於治療本文所描述之疾病或病症，諸如發炎或過度增殖性病症(例如，癌症)。在某些實施例中，本文所描述之化合物或如本文所描述之其醫藥學上可接受之鹽與具有抗發炎或抗過度增殖性特性或適用於治療發炎、免疫反應病症或過度增殖性(例如，癌症)的額外第二治療劑化合物組合於醫藥組合調配物，或給藥方案中作為組合療法。額外治療劑可為Bcl-2抑制劑、JAK抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、抗炎劑、免疫調節劑、如本文所描述之抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺陷病症之藥劑。第二治療劑可為NSAID抗炎劑。第二治療劑可為如本文所描述之抗癌劑。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳具有與本文所描述之化合物互補的活性，使得其不不利地影響彼此。此類化合物適合地以對預期目的有效之量組合地存在。在一個實施例中，本文所提供之組合物包含如本文所描述之化合物或其立體異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物或醫藥學上可接受之鹽與諸如NSAID之治療劑的組合。
組合療法可按同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可在兩次或更多次投與中投與。組合投與包括使用單獨調配物或單一醫藥調配物共投與，及以任一次序連續投與，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性的時段。
適用於以上共投與藥劑中之任一者的劑量為本發明所使用之劑量，且可歸因於新鑑別藥劑及其他治療劑或治療的組合作用(協同作用)而降低。
組合療法可提供「協同作用」且證明「協同性」，亦即，當在一起使用活性成分時達成的效果大於由分別地使用化合物產生之效果的總和。當活性成分：(1)共同調配及投與或在組合單位劑量調配物中同時遞送；(2)以單獨調配物形式藉由交替或平行遞送；或(3)藉由某一其他方案時，可獲得協同效應。當以交替療法遞送時，在化合物例如由獨立注射器中不同注射劑、獨立丸劑或膠囊或獨立輸注依序投與或遞送時，可獲得協同效應。一般而言，在交替療法期間，有效劑量之各活性成分依序，亦即連續投與，而在組合療法中，有效劑量之兩種或更多種活性成分在一起投與。
在療法之一特定實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與其他治療劑、激素或抗體藥劑，諸如本文所描述之彼等組合，以及與外科手術療法及放射療法組合。本文所提供之組合療法由此包含投與至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及使用至少一種其他癌症治療方法。本文所描述之化合物或本文所描述之其醫藥學上可接受之鹽及其他醫藥活性治療劑的量，及相對投與時序將經選擇以便獲得所要組合療效。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合使用：芳香酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR路徑抑制劑、CDK 4/6抑制劑、HER-2抑制劑、SERM、SERD、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、HSP90抑制劑、VEGFR抑制劑、AKT抑制劑、化學療法或其任何組合。
在一些實施例中，包含如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物與選自以下之治療劑組合投與：太平洋紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、環磷醯胺、表柔比星、氟維司群、來曲唑、帕博昔布、吉西他濱、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®，Genentech)、曲妥珠單抗美坦新(KADCYLA®，Genentech)、派非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭、他莫昔芬、多西他賽、托瑞米芬、長春瑞濱、卡培他濱及伊沙匹隆(ixabepilone)。
在一些實施例中，如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與激素阻斷療法、化學療法、放射療法、單株抗體或其組合組合使用。
本文亦提供藉由使表現Ire1之癌細胞與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸抑制或殺死表現Ire1之癌細胞的方法。在方法之一個實施例中，接觸在活體內進行(例如接觸為投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的結果)。因此，在方法之另一實施例中，癌細胞之抑制或殺死在活體內發生。在再一實施例中，表現IRE1之癌細胞在本文所描述之人類患者中。代謝物
本文亦提供如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶切割及其類似反應產生。因此，本文提供藉由包含使本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與哺乳動物接觸，持續足以產生其代謝產物之時段之方法產生的化合物。
通常藉由製備如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的放射性標記(例如，14C或3H)同位素，將其以可偵測劑量(例如，大於約0.5 mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴之動物或向人類非經腸投與，允許代謝進行之足夠時間(通常約30秒至30小時)及將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品分離，鑑別代謝物產物。此等產物容易地分離，此係由於其經標記(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體分離)。代謝物結構以習知方式，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，對代謝物之分析以與習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物，只要其不以其他方式見於活體內，適用於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療性給藥的診斷分析。製品
在另一態樣中，本文提供含有適用於治療上文所描述之疾病及病症之材料的製品或套組。在一個實施例中，套組包含容器，該容器包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。套組可進一步包含在容器上或與容器相關之標籤或藥品說明書。適合容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡殼包裝等。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。容器可容納對治療病況有效之本文所描述之化合物或其調配物，且可具有無菌接取口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針頭刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病況，諸如癌症。另外，標籤或藥品說明書可指示待治療之患者為患有諸如過度增殖性病症、動脈粥樣硬化、神經退化、心肥大、疼痛、偏頭痛或神經創傷性疾病或事件之病症的患者。在一個實施例中，標籤或藥品說明書指示包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可用於治療由異常細胞生長引起之病症。在一個實施例中，標籤或藥品說明書指示包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物可用於治療由動脈粥樣硬化引起之病症。標籤或藥品說明書亦可指示組合物可用於治療其他病症。可替代地或另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括根據商業及使用者觀點合乎需要的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。
套組可進一步包含說明投與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及(若存在)第二醫藥調配物的說明書。舉例而言，若套組包含含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的第一組合物及第二醫藥調配物，則該套組可進一步包含說明向有此需要之患者同時、依序或分開投與第一及第二醫藥組合物的說明書。
在另一實施例中，套組適於遞送本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的固體經口形式，諸如錠劑或膠囊。此類套組較佳包括數個單位劑量。此類套組可包括具有依其預期用途的次序排列之劑量的卡板。此類套組之一實例為泡殼包裝。泡殼包裝係包裝工業熟知者，且廣泛用於包裝醫藥單位劑型。必要時，可提供記憶輔助件，例如呈數字、字母或其他標記形式，或具有日曆插入件，其指定治療時程中可投與劑量的天數。
根據一個實施例，套組可包含(a)第一容器，其中含有本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及視情況(b)第二容器，其中含有第二醫藥調配物，其中第二醫藥調配物包含具有抗過度增殖性活性之第二化合物。可替代地或另外，套組可進一步包含第三容器，其包含醫藥學上可接受緩衝液，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及右旋糖溶液。其可進一步包括根據商業及使用者觀點合乎需要的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭及注射器。
在其中套組包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑之組合物的某些其他實施例中，套組可包含用於容納獨立組合物之容器，諸如分隔瓶或分隔箔包，然而，獨立組合物亦可含於單一未分隔容器內。通常，套組包含用於投與獨立組分之說明。該套組形式尤其有利於當獨立組分較佳以不同劑型(例如，經口及非經腸)投與，在不同給藥時間間隔投與時，或當處方醫師希望調整該組合之個別組分效價時。
實施例
以下提供本文所描述之本發明之非限制性例示性實施例。
實施例1.一種化合物，其具有式(I)：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，
其中
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
環B係5員至7員芳基或包含至少一個氮原子之5員至7員雜芳基；
y係1、2、3或4；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基、羥基及-O-(C1
-C4
)烷基，諸如甲氧基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至10員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：經R2C
取代或未經取代之C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-(CH2
)q
-N(R2B
)2
(其中q係1或零)、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
或其中兩個R2A
與各自所連接的碳一起形成經取代或未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2B
係氫、經R2C
取代或未經取代之C1
-C3
烷基、未經取代之C3
-C6
環烷基；或未經取代之C3
-C6
雜環基；
或其中兩個R2B
共同形成經取代或未經取代之雜環基，其中該雜環基可為螺環接的，未經取代之氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基；
R2C
係鹵素、-OH、-OCH3
或C3
-C5
雜環基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代，
其中R4
及R5
中之至少一者係-NR8A
R9
、-C(O)NR8
R9
、-NR8
C(O)R9
、-SO2
NR8
R9
或-NR8
SO2
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
或R8
及R9
與各自所連接的原子一起形成經取代或未經取代之5員或6員內醯胺環，諸如：
；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-O-CF3
、-CF3
、-CH2
F、CHF2
、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；
或兩個R10
與各自所連接的碳一起形成C3
-C8
環烷基；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-SO2
CH3
、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-(CH2
)f
-CF3
，其中f係零或1。
實施例1a.一種化合物，其具有式(I)：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，
其中
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
環B係5員至7員芳基或包含至少一個氮原子之5員至7員雜芳基；
y係1、2、3或4；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至6員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
R2B
係氫或C1-3
烷基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代；
其中R4
及R5
中之至少一者係-NR8A
R8B
、-NR8
C(O)R7
、-NR8
SO2
R9
-、-C(O)NR7
R8
或-SO2
NR8
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-CF3
、-CHF2
、-CH2
F、-C(CH3
)2
F、-C(CH3
)F2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
實施例2：一種化合物，其具有式：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至6員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
R2B
係氫或C1-3
烷基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
R4
係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R8B
、-NR8
C(O)R7
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8A
R8B
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8A
R8B
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代；
R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
SO2
R9
-、-C(O)NR8
R9
或-SO2
NR8
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
實施例3：一種化合物，其具有式：
或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中：
X1
係-CRx
或-N，其中Rx
係氫、C1
-C4
烷基、環丙基或鹵素；
R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或3員至14員雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：-CH2
F、-CHF2
、-CF3
、鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基；
R2
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或4員至6員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R2A
取代；
R2A
選自由以下組成之群：氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
氟烷基、鹵素、-OH、-N(R2B
)2
、-CH2
F、-CHF2
及-CF3
；
R2B
係氫或C1-3
烷基；
各R3
獨立地係氫、鹵素、-CN、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C3
-C6
環烷基、O(C1-6
烷基)或-O(C1
-C6
鹵烷基)；
各R4
及R5
獨立地係氫、鹵素、-CN、-NO2
、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基、5員至14員雜芳基、-OR6
、-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
C(O)OR6
、-NR8
C(O)NR8A
R8B
、-NR8
SO2
R9
、-NR8
SO2
NR8A
R8B
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
、-C(O)N(R8
)SO2
R9
、-C(O)NR8
R9
、-C(O)R7
、-C(O)OR6
、-SO2
R9
、-NR8
S(O)(=NR8C
)R9
或-SO2
NR8
R9
；其中R4
及R5
之C1
-C6
烷基、C3
-C12
環烷基、C6
-C20
芳基、3員至14員雜環基及5員至14員雜芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自R10
之取代基取代；
其中R4
及R5
中之至少一者係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
SO2
R9
-、-C(O)NR8
R9
或-SO2
NR8
R9
；
各R6
及R7
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R8
、R8A
及R8C
獨立地係氫或C1
-C6
烷基；
各R8B
獨立地係氫、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基或3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R9
獨立地係C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、5員至14員雜芳基及3員至12員雜環基，其各自未經取代或經一或多個R10
取代；
各R10
獨立地係側氧基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基、鹵素、氰基、-C(O)H、-C(O)CH3
、-C(O)OH、-C(O)OCH3
、-C(O)NH2
、-OH、-OCH3
、-OC(O)H、-OC(O) CH3
、-OC(O)NH2
、-SH、-S(O)H、-S(O)2
H、-S(O)(=NH)H、-S(O)2
NH2
、-NH2
、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-N(H)C(O)NH2
、-NHS(O)2
H、-NHS(O)2
NH2
或-P(O)(CH3
)2
，其中各C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C2
-C6
炔基、C3
-C8
環烷基、C6
-C10
芳基、4員至10員雜芳基、3員至12員雜環基未經取代或經一或多個R11
取代；且
各R11
獨立地係C1-6
烷基、C3
-C6
環烷基、4員至6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、-O(C1-3
烷基)、-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
實施例4：如實施例1至3中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係-CH或-N。
實施例5：如實施例1至4中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
係C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基或C3
-C6
雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C3
-C6
環烷基及羥基。
實施例6：如實施例1至5中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
係C1
-C4
烷基，該烷基未經取代或經氟、C3
-C6
環烷基或羥基中之一或多者取代。
實施例7：如實施例1至6中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
係C3
-C6
環烷基。
實施例8：如實施例1至5中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
係C3
-C6
雜環基。
實施例9：如實施例1至8中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、-CH2
CHF2
、-CHCH3
CHF2
、-CH2
CF3
、-CHCH3
CF3
、-CH2
CHOHCH2
CH3
及-CH2
-環丙基。
實施例10：如實施例1至8中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1
係氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
實施例11：如實施例1至10中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2
選自由以下組成之群：異丙基、環己基或哌啶基，其各自未經取代或經一或多個甲基、氟、羥基、-NH2
、-NHCH3
及-N(CH3
)2
取代。
實施例12：如實施例1至11中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2
選自由以下組成之群：異丙基、經羥基取代之環己基、經-N(CH3
)2
取代之環己基、哌啶基、經氟取代之哌啶基、經甲基取代之哌啶基及經甲基及氟取代之哌啶基。
實施例13：如實施例1、2或4至12中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ic)：
其中：
m係1、2、3或4。
實施例14：如實施例1、2或4至13中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-F且m係1。
實施例15：如實施例1、2或4至13中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-CH2
F且m係1。
實施例16：如實施例1、2或4至13中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-F及-CH3
且m係2。
實施例17：如實施例1、2或4至13中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-CH2
F及-CH3
且m係2。
實施例18：如實施例1、2或4至12中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id)：
其中：
m係1、2、3或4。
實施例19：如實施例1、2或4至12或18中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-N(CH3
)2
且m係1。
實施例20：如實施例1、2或4至12或18至19中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A
係-N(CH3
)2
及-F且m係2。
實施例21：如實施例1至20中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3
獨立地係氫或鹵素。
實施例22：如實施例1至21中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3
係鹵素。
實施例23：如實施例1至22中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3
係氟。
實施例24：如實施例1、2或4至23中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3
及R4
獨立地係氫或氟，且R5
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
、-NR8
SO2
R9
。
實施例25：如實施例1至24中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
或R4
中之至少一者係氟。
實施例26：如實施例3之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3
及R4
獨立地係氫或氟，且R4
係-NR8A
R9
、-NR8
C(O)R9
或-NR8
SO2
R9
。
實施例27：如實施例3或26中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3
係氟。
實施例28：如實施例3或26至27中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R5
係氫或氟。
實施例29：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ie)：
。
實施例30：如實施例29之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例31：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If)：
。
實施例32：如實施例31之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例33：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ig)：
其中：
各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F。
實施例34：如實施例33之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例35：如實施例33至34中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例36：如實施例33至34中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例37：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ih)：
其中：
各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F。
實施例38：如實施例37之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例39：如實施例37至38中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例40：如實施例37至38中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例41：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ii)或(Ij)：
(Ij)
其中：
各R2A
獨立地係氫、甲基、氟或-CH2
F；
R10
係經取代之苯基或經取代之C1-3
烷基；且
R12
係氫、鹵素或C1-3
烷基，或其中兩個R12
共同形成環丙烷基，該環丙烷基可未經取代或經甲基或氟取代。
實施例42：如實施例41之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例43：如實施例41至42中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例44：如實施例41至42中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例45：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ik)：
其中：
各R2A
獨立地係氫、羥基或-N(CH3
)2
。
實施例46：如實施例45之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例47：如實施例45至46中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例48：如實施例45至46中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例49：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Il)：
其中：
各R2A
獨立地係氫、羥基或-N(CH3
)2
。
實施例50：如實施例49之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例51：如實施例49至50中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例52：如實施例49至50中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例53：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Im)：
。
實施例54：如實施例53之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例55：如實施例53至54中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例56：如實施例53至54中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例57：如實施例53至56中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R2B
係CH3
。
實施例58：如實施例1、2或4至25中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(In)或(Io)：
其中：
R10
係經取代之苯基或經取代之C1-3
烷基；且
R12
係氫、鹵素或C1-3
烷基，或其中兩個R12
共同形成環丙烷基，該環丙烷基可未經取代或經甲基或氟取代。
實施例59：如實施例58之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3
及R4
中之至少一者係氟。
實施例60：如實施例58至59中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係N。
實施例61：如實施例58至59中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1
係CH。
實施例62：如實施例58至61中任一者之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R2B
係CH3
。
實施例63：如實施例1之化合物，其中環B係苯基或包含至少一個氮原子之6員雜芳基。
實施例64：如實施例1或63之化合物，其中環B係苯基。
實施例65：如實施例1或63之化合物，其中環B係包含至少一個氮原子之6員雜芳基。
實施例66：如實施例65之化合物，其中環B係吡啶基、吡嗪基或噠嗪基。
實施例67：如實施例1或63之化合物，其中環B係：
。
實施例68：如實施例65至67中任一者之化合物，其中R1
、R2
、R3
、R4
及R5
如實施例1、2或4至25中所提供。
實施例69：一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自表1及表2之化合物。
實施例69a：一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
(S
)-N
-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(4-(8-乙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-3,3,3-三氟-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(8-環丙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-5-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽；N
-(4-(8-環戊基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(2,6-二氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-環丁基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(3-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(3-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽；
1-(2-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)環丙烷甲醯胺；
1-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽；
(S
)-N
-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽；
1-(2,6-二氟苯基)-N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(8-(環丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽；N
-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；N
-(4-(8-(3,3-二氟環丁基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
1-(4-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁醯胺；N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
2-氯-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽；
2-環丁基-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙醯胺；
(1R
,2R
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(5-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺醯胺；
1-(5-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽；N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺；
2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；
3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；
3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；
1-(2-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺；N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；
2,2-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；
3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(5-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺；
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺順式消旋性混合物；
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺反式消旋性混合物；
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R
,5S
)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；
1-(2-氟苯基)-N
-(5-(2-(((3S
,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(6-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；及
1-(2-氟苯基)-N
-(6-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺。
實施例70：一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；
(1R
,2S
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺；
(1S
,2R
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺；
2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R
)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮；
2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S
)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮；
3-甲基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丁醯胺；
(1R
,2S
)-2-甲基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；
(1S
,2R
)-2-甲基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；
(1R
,2R
)-2-甲基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；
(1S
,2S
)-2-甲基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；
2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S
)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮；
2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R
)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮；
2-氯-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺醯胺；
1-(2-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((R
)-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((S)-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；
(R
)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；
(R
)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；
(S
)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；N
-(2-氟-4-(2-(((3S
)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-(氧雜環丁烷-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；
2-氯-N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；
2-氯-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺；N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(6-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(6-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(6-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)噠嗪-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；
1-環戊基-N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1S,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1S,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(5-(2-(((1S,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；
1-(4-氰基苯基)-N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1S,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；
2-環己基-N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；
2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(6-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-異丙基喋啶-7(8H)-酮；
2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2-甲基-6-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)吡啶-3-基)喋啶-7(8H)-酮；N
-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(3-氟-5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺；N
-(5-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺；N
-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
N-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-((4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r
)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r
)-4-(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；
N-(4-(2-(((1R,3S,4R
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)-4-甲基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(4-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；
3,3,3-三氟-N
-(5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N
-(3-(二氟甲基)-5-(2-(((3S,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((1R,4R
)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(5-(2-(((3S,5R
)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N
-(6-(2-(((3S,5R
)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；及N
-(4-(2-(((3S,5R
)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺。
實施例71：一種醫藥組合物，其包含如實施例1至70中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例72：一種治療IRE1相關疾病或病症之方法，該方法包含向患有IRE1相關疾病或病症之個體投與有效量之如實施例1至70中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例71之醫藥組合物。
實施例73：如實施例72之方法，其中該IRE1相關疾病或病症係癌症。
實施例74：如實施例72或73之方法，其中該癌症係鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
實施例75：如實施例72至74中任一項之方法，其中該癌症係淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
實施例76：如實施例72至75中任一項之方法，其中該IRE1相關疾病或病症係多發性骨髓瘤。
實施例77：如實施例72至75中任一項之方法，其中該IRE1相關疾病或病症係三陰性乳癌(TNBC)。
實施例78：如實施例72至77中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種選自由以下組成之群的額外治療劑：抗炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑、用於治療代謝病症之藥劑、用於治療自體免疫病症之藥劑及用於治療免疫缺陷病症之藥劑。
實施例79：如實施例78之方法，其中該額外治療劑係皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體或其組合。
實施例80：如實施例78或79之方法，其中該皮質類固醇包含地塞米松。
實施例81：如實施例78或79之方法，其中蛋白酶體抑制劑包含卡非佐米、依薩佐米或硼替佐米。
實施例82：如實施例78或79之方法，其中免疫調節劑包含來那度胺或泊利度胺。
實施例83：如實施例78或79之方法，其中該抗PD-L1抗體包含阿維魯單抗、德瓦魯單抗或阿特珠單抗。
實施例84：如實施例78或79之方法，其中該抗PD-1抗體包含派姆單抗或納武單抗。
實施例85：如實施例72至84中任一項之方法，其進一步包含投與放射療法。
實施例86：一種如實施例1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例71之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療IRE1相關疾病或病症之藥劑。
實施例87：如實施例86之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係癌症。
實施例88：如實施例86或87之用途，其中該癌症係鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
實施例89：如實施例86至88中任一項之用途，其中該癌症係淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
實施例90：如實施例86至88中任一項之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係多發性骨髓瘤。
實施例91：如實施例86至88中任一項之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係三陰性乳癌(TNBC)。
實施例92：如實施例1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例71之醫藥組合物，其用於治療IRE1相關疾病或病症之方法。
實施例93：如實施例92之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該IRE1相關疾病或病症係癌症。
實施例94：如實施例92或93之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症係鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝細胞癌(HCC)、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
實施例95：如實施例92至94中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症係淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
實施例96：如實施例92至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該IRE1相關疾病或病症係多發性骨髓瘤。
實施例97：如實施例92至95中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該IRE1相關疾病或病症係三陰性乳癌(TNBC)。
實施例98：一種抑制或殺死表現IRE1之癌細胞之方法，該方法包含使該表現IRE1之癌細胞與如實施例1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例71之醫藥組合物接觸。
實施例99：如實施例98之方法，其中該抑制或殺死在活體內進行。
實施例100：如實施例98之方法，其中該表現IRE1之癌細胞在人類中。
實施例101：一種調節IRE1活性之方法，該方法包含使IRE1與如實施例1至70中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例71之醫藥組合物接觸。
實施例102：一種用於治療由IRE1介導之病況的套組，其包含：
a)如實施例71之醫藥組合物；及
b)使用說明書。
以下實例作為說明而非作為限制提供。
實例合成實例
針對與IRE1α (阿伐)之結合製備、表徵且測試本文所描述之例示性化合物，包括例如見於表1中之化合物。在多於一種名稱與化合物或中間體相關時，化學結構將界定化合物。除非另外指出，否則在室溫下運作NMR。
縮寫
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N
-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
h：小時
HCl：鹽酸
HPLC：高效液相層析
IPA：乙酸異丙酯
LCMS：液相層析質譜法
Na2
SO4
：硫酸鈉
THF：四氫呋喃
實例1：(S
)-N
-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物1
步驟1：6-溴-8-甲基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
6-溴-8-甲基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(200 mg, 0.70 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加3-氯過氧苯甲酸(312 mg，1.54 mmol)且在rt下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸氫鈉淬滅，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層。移除溶劑，獲得呈白色固體狀之標題化合物(210 mg，94.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 302.2。
步驟2：(S
)-3-((6-溴-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，6-溴-8-甲基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(210 mg，0.66 mmol)、(3S)-3-胺基-1-哌啶羧酸第三丁酯(158 mg，0.79 mmol)、氟化銫(200 mg，1.32 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.35 mL，2.12 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層。移除溶劑且藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，76%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 438.2。
步驟3：(S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，(3S
)-3-((6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(210 mg，0.48 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(148 mg，0.58 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (40 mg，0.05 mmol)、碳酸鈉(150 mg，1.42 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(3/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg，72.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 487.2。
步驟4：(S
)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
在氮氣下，(S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(170 mg, 0.35 mmol)於吡啶(158 mg，2 mmol)中之溶液添加α-甲苯磺醯氯(80 mg，0.42 mmol)且在rt下攪拌4小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。移除溶劑，且藉由用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，40.2%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 641.2。
(S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(90 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加於二噁烷(1 mL)中之4 M HCl，且在rt下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(32.6 mg，42.9%產率)。
實例2：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物2
步驟1：6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
在氮氣下，6-溴-8-甲基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(150 mg，0.52 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(147 mg，0.58 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (38 mg，0.05 mmol)、碳酸鈉(120 mg，1.13 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，85.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 335.2。
步驟2：N
-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
6-(4-胺基-2,3-二氟-苯基)-8-甲基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(150 mg，0.45 mmol)及α-甲苯磺醯氯(128 mg，0.67 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，91.3%產率) LCMS (ESI)：[M+H]+
= 489.2。
步驟3：N
-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
N
-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(200 mg，0.41 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加3-氯過氧苯甲酸(200 mg，0.98 mmol)，且在25℃下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸氫鈉淬滅，且用二氯甲烷萃取。用飽和碳酸鈉洗滌有機層。在真空下移除溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，93.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 520.2。
步驟4：(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
在氮氣下，(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(55 mg，0.19 mmol)、N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(125 mg，0.24 mmol)、氟化銫(55 mg，0.36 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.91 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，42.1%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 693.2。
步驟5：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(70 mg，0.10 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液添加於乙酸(1 mL)中之33% HBr，且在rt下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(22.0 mg，39%產率)。
實例3：(S
)-N
-(4-(8-乙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物3
步驟1：6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-2-甲基硫基-8H
-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(130 mg，0.48 mmol)及碳酸銫(520 mg，1.6 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物添加溴乙烷(78 mg，0.72 mmol)，且在25℃下攪拌3小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，48.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 300.2。
步驟2：6-溴-8-乙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-8-乙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(70 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在25℃下添加3-氯過氧苯甲酸(120 mg，0.59 mmol)，且在25℃下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸氫鈉淬滅，且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層。移除溶劑，獲得呈白色固體狀之標題化合物(77 mg，99.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 332.2。
步驟3：(S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，6-溴-8-乙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(77 mg，0.23 mmol)、(3S
)-3-胺基-1-哌啶羧酸第三丁酯(60 mg，0.30 mmol)、氟化銫(70 mg，0.46 mmol)、N,N
-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.91 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層。移除溶劑，且藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，57.2%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 452.2。
步驟4：(S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，(S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(60 mg，0.13 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(42 mg，0.16 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.02 mmol)、碳酸鈉(42 mg，0.40 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.5 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(3/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(58 mg，87.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 501.2。
步驟5：(S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，(S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(58 mg，0.12 mmol)於吡啶(1 ml)中之溶液在25℃下添加α-甲苯磺醯氯(34 mg，0.18 mmol)，且攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。移除溶劑，且藉由用乙酸乙酯/石油醚(2/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(68 mg，89.6%產率)，LCMS (ESI)：[M+H]+
= 655.2。
步驟6：(S
)-N
-(4-(8-乙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
(S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(68 mg，0.10 mmol)於六氟異丙醇(5 mL)中5% TFA中之溶液在rt下攪拌1小時。在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.4 mg，44.1%產率)。
實例4：(S
)-3,3,3-三氟-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺化合物4
步驟1：2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-1-胺
在氮氣下，5-溴-2-氟-萘-1-胺(200 mg，0.83 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.60 g，2.36 mmol)、乙酸鉀(240 mg，2.45 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (60 mg，0.08 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg，79.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 288.1。
步驟2：(S
)-3-((6-(5-胺基-6-氟萘-1-基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，(3S
)-3-((6-溴-8-甲基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(450 mg，1.03 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-1-胺(380 mg，1.32 mmol)、碳酸鈉(280 mg，2.64 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (90 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(9 mL)中之溶液在75℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(3:7)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈紅色固體狀之標題化合物(440 mg，78.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 519.2。
步驟3：(S
)-3-((6-(6-氟-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)萘-1-基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在氮氣下，向(S
)-3-((6-(5-胺基-6-氟萘-1-基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.19 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(120 mg，0.61 mmol)，且在rt下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(110 mg，79.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 679.2。
步驟4：(S
)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺
向(S
)-3-((6-(6-氟-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)萘-1-基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加於1,4-二噁烷(3 mL)中之4 M HCl，且在rt下攪拌1小時。在真空下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(37.6 mg，42.5%產率)。
實例5：(S
)-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺化合物5
根據實例4製備標題化合物。此提供呈灰白色固體狀之標題化合物(55.8 mg，59%產率)。
實例6：(S
)-N
-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺化合物6
根據實例4製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(20.6 mg，28.8%產率)。
實例7：(S
)-3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺化合物7
根據實例4製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41 mg，47.2%產率)。
實例8：(S
)-N
-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺化合物8
根據實例4製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41.0 mg，47.2%產率)，呈灰白色固體狀之標題化合物(25.2 mg，29.7%產率)。
實例9：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物9
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41.3 mg，39.2%產率)。
實例10：N
-(4-(8-環丙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物10
步驟1：6-溴-8-環丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
6-溴-2-甲基硫基-8H
-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(200 mg，0.73 mmol)、環丙基溴(150 mg，1.24 mmol)、碘化銅(I) (30 mg，0.16 mmol)、L-脯胺酸(40 mg，0.35 mmol)及碳酸鉀(200 mg，1.45 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌4小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(136 mg，59.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 312.0。
步驟2：6-溴-8-環丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
向6-溴-8-環丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(136 mg，0.44 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(300 mg，1.39 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸鈉淬滅，且用乙酸乙酯萃取，在真空中濃縮。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 344.0。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-環丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(0.12 g，0.49 mmol)、6-溴-8-環丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(0.14 g，0.41 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.15 mmol)及氟化銫(0.18 g，1.22 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(7/3)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，52.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 516.1。
步驟4：(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-環丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
在氮氣下，(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-環丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(190 mg，0.37 mmol)、碳酸鈉(120 mg，1.11 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(120 mg，0.47 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (30 mg，0.04 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(0.40 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，且在真空中濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(4/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(150 mg，72.2%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 565.2。
步驟5：(3S
,5S
)-3-((8-環丙基-6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
向(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-環丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(200 mg，0.35 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加α-甲苯磺醯氯(350 mg，1.84 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，且在真空中濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(95/5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(190 mg，74.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 719.2。
步驟6：N
-(4-(8-環丙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-((8-環丙基-6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(180 mg，0.25 mmol)於乙腈(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之混合物中添加二甲硫(0.5 mL)及三氟化硼合二乙醚(0.5 mL)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.9 mg，7.4%產率)。
實例11：N
-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物11
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(33.8 mg，26.9%產率)。
實例12：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物12
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(4.4 mg，6.8%產率)。
實例13：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物13
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(14.0 mg，71.3%產率)。
實例14：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物14
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(21.0 mg，32.6%產率)。
實例15：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物15
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(7.0 mg，21.5%產率)。
實例16：(S
)-N
-(2-氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物16
根據實例1製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(48.5 mg，57.3%產率)。
實例17：(S
)-N
-(2-氟-5-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽化合物17
根據實例1製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(20.0 mg，26.1%產率)。
實例18：N
-(4-(8-環戊基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物18
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(6.0 mg，5.8%產率)。
實例19：(S
)-N
-(2,6-二氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物19
根據實例1製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(12.0 mg，16.6%產率)。
實例20：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物20
步驟1：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
根據實例2之步驟3製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，95%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 567.5。
步驟2：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
在氮氣下，1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)及丙-2-胺(40 mg，0.58 mmol)於二甲亞碸(1 mL)中之溶液在rt下添加氟化銫(50 mg，0.33 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(65 mg，0.5 mmol)。將所得溶液在85℃下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得溶液，且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.6 mg，16.6%產率)。
實例21：3,3,3-三氟-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物21
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(22.2 mg，38%產率)。
實例22：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物22
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(10.7 mg，16.8%產率)。
實例23：N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物23
步驟1：6-溴-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮及6-溴-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶之混合物
6-溴-2-甲基硫基-8H
-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(200 mg，0.73 mmol)及1,1-二氟丙-2-醇(320 mg，3.33 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液在25℃下添加三苯基膦(600 mg，2.28 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.5 mL，3.18 mmol)。將所得溶液在rt下攪拌16小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，58.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 350.2。
步驟2：6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮及4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯胺
在氮氣下，6-溴-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮及6-溴-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶(150 mg，0.43 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (35 mg，0.05 mmol)、碳酸鈉(140 mg，1.32 mmol)於水(0.8 mL)及1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，93.8%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 399.1。
步驟3：N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N
-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮及4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯胺(160 mg，0.40 mmol)、α-甲苯磺醯氯(150 mg，0.79 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液在rt下添加三乙胺(0.2 mL，1.44 mmol)，且在rt下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(3/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，81.1%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 553.2。
步驟4：N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N
-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N
-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(180 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液在25℃下添加3-氯過氧苯甲酸(198 mg，0.98 mmol)，且在rt下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸氫鈉淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用飽和碳酸鈉洗滌。在真空下移除溶劑，獲得標題化合物(180 mg，94.5%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 585.2。
步驟5：(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯及(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
在氮氣下，N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺及N
-(4-(7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(180 mg，0.31 mmol)、(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(90 mg，0.31 mmol)、氟化銫(140 mg，0.92 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.82mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(5/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，68.7%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 757.2。
步驟6：N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-(1,1-二氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯及(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-((1,1-二氟丙-2-基)氧基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲基酯(160 mg，0.21 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液在50℃下攪拌16小時。在真空下移除溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。
呈白色固體狀之N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(8.2 mg，6.2%產率)。(rt= 1.542分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46 × 5 cm；3 μm，MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20，1.0毫升/分鐘)。
N
-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(6.9 mg，5.2%產率呈白色固體狀。(rt = 2.529分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46 × 5 cm；3 μm，MtBE (0.1%DEA):EtOH=80:20，1.0毫升/分鐘)。
實例24：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物24
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(4.2 mg，6.3%產率)。
實例25：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物25
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(10.5 mg，15.8%產率)。
實例26：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物26
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(12.0 mg，41.9%產率)。
實例27：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物27
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(5.4 mg，23.5%產率)。
實例28：N
-(4-(8-環丁基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物28
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(9.3 mg，56.6%產率)。
實例29：1-(4-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物29
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(6.7 mg，27.1%產率)。
實例30：1-(3-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物30
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(23.6 mg，35.8%產率)。
實例31：1-(3-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物31
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀及HCl鹽形式之標題化合物(17.9 mg，34.2%產率)。
實例32：1-(2-氰基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物32
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(14.0 mg，26.1%產率)。
實例33：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺化合物33
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(10.7 mg，13.4%產率)。
實例34：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物34
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(13.7 mg，25.5%產率)。
實例35：1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺及1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物35
根據實例23製備標題化合物。此提供標題化合物。
呈白色固體狀之1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(4.1 mg，4.1%產率)。(rt= 1.654分鐘，ANAL_SFC Lux 3 um纖維素-4，4.6×100 mm；3 um，MeOH:ACN=1:1 (0.1%DEA)，含50%共溶劑，4.0毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(6.3 mg，6.3%產率)。(rt= 2.909分鐘，ANAL_SFC Lux 3 um纖維素-4，4.6×100 mm；3 um，MeOH:ACN=1:1 (0.1%DEA)，含50%共溶劑，4.0毫升/分鐘)。
實例36：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺化合物36
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(24.2 mg，27.2%產率)。
實例37：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)環丙烷甲醯胺化合物37
根據實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(13.3 mg，14.7%產率)。
實例38：1-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物38
根據實例10製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(33.4 mg，44.1%產率)。
實例39：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺化合物39
步驟1：6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向冷卻至0℃之2-甲基硫基-8H
-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(5.0 g，25.9 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(129 mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(5.53 g，31.1 mmol)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌18小時。將反應用1 N Na2
S2
O5
水溶液(2.6 mL)及鹽水(260 mL)淬滅。將混合物在25℃下攪拌18小時。固體藉由過濾收集，用水洗滌(2×10 mL)且在高真空下乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.69 g，81%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 272.1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。
步驟2：6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(1.0 g，3.67 mmol)及碳酸鉀(1.02 g，7.34 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(12.2 mL)中之溶液中緩慢添加碘乙烷(0.38 mL，4.77 mL)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應用1 N NH4
Cl水溶液(2.9 mL)及水(20 mL)淬滅，且在25℃下攪拌24小時。固體藉由過濾收集，用水洗滌(2×5 mL)且在高真空下乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.916 g，83%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 300.1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.88 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 4.39 (q,J
= 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：6-溴-8-乙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1285 mg，4.28 mmol)於1,4-二噁烷(29 mL)中之溶液中添加於水(7.25 mL)中之過氧單硫酸鉀(5530 mg，8.99 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(60 mL)及1 N NaHCO3
水溶液(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(10 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈米色固體狀之標題化合物(1367 mg，96%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 332.1。
步驟4：(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
6-溴-8-乙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(1111 mg，3.35 mmol)、氟化銫(1524 mg，10.1 mmol)、N,N
-二異丙基乙胺(1.75 mL，10.1 mmol)及(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(1062 mg，3.68 mmol)於DMSO (16.7 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl水溶液(10 mL)、水(100 mL)及二氯甲烷(50 mL)稀釋。將有機層用水(50 mL)洗滌且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(902 mg，54%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 504.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 12.38 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.19 (q,J
= 7.0 Hz, 2H), 1.15 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。
步驟5：4-溴-2,3,6-三氟苯胺
向冷卻至0℃之2,3,6-三氟苯胺(3.0 g，20.4 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加N
-溴丁二醯亞胺(3.99 g，22.4 mmol)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(60 mL)及二氯甲烷(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(10 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈褐色油狀之標題化合物(7.14 g，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 225.9；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.33 (ddd,J
= 10.6, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 6.00 - 5.55 (m, 2H)。
步驟6：2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺
4-溴-2,3,6-三氟-苯胺(1.0 g，4.43 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (183 mg，0.221 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1385 mg，5.31 mmol)及乙酸鉀(1303 mg，13.3 mmol)於1,4-二噁烷(14.8 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時，且在90℃下攪拌6小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(20 mL)、水(20 mL)及二氯甲烷(20 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(1.45 g，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 274.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 1.17 (s, 12H)。
步驟7：(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(400 mg，0.79 mmol)、氟化銫(361 mg，2.38 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (56 mg，0.079 mmol)及2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(541 mg，1.98 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。將反應混合物用水(10 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(940 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 571.3。
步驟8：(3S
,5S
)-3-((8-乙基-7-側氧基-6-(2,3,5-三氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)甲基)磺醯胺基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
冷卻至0℃之(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 mg，0.105 mmol)、[3-(三氟甲基)苯基]甲磺醯氯(82 mg，0.316 mmol)及4-甲基嗎啉(0.035 mL，0.316 mmol)於二氯甲烷(0.526 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌1小時。添加MeOH (0.5 mL)、水(0.5 mL)及碳酸鉀(69 mg，0.5 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl水溶液(1 mL)、水(4 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(15 mg，18%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 793.3。
步驟9：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺
於三氟乙酸(0.19 mL)中之(3S
,5S
)-3-((8-乙基-7-側氧基-6-(2,3,5-三氟-4-(((3-(三氟甲基)苯基)甲基)磺醯胺基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(15 mg，0.019 mmol)在50℃下攪拌4小時。將反應混合物用1 N NaHCO3
水溶液及飽和NH4
Cl水溶液中和，且用二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈米色固體狀之標題化合物(12.7 mg，100%產率)。
實例40：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物40
步驟1：6-溴-2-(甲硫基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(140 mg，0.514 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(2.57 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟乙基碘(389 mg，1.85 mmol)及碳酸銫(502 mg，1.85 mmol)。隨後將反應混合物在60℃下攪拌24小時。添加額外2,2,2-三氟乙基碘(389 mg，1.85 mmol)及碳酸銫(502 mg，1.85 mmol)，且隨後將反應混合物在60℃下攪拌18小時，且在70℃下攪拌24小時。將反應混合物用水(20 mL)及二氯甲烷(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(10 mL)洗滌且在減壓下濃縮，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(138 mg，76%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 354.1。
步驟2：6-溴-2-(甲磺醯基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-2-(甲硫基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(138 mg，0.390 mmol)於二氯甲烷(3.9 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(197 mg，0.857 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌24小時。添加額外間氯過氧苯甲酸(100 mg，0.429 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌4小時。將反應混合物用飽和NaHCO3
水溶液(5 mL)及1 N Na2
S2
O5
水溶液(0.4 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和NaHCO3
水溶液(5 mL)洗滌，乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(106 mg，70%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 386.1。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((6-溴-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
6-溴-2-(甲磺醯基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(106 mg，0.275 mmol)、氟化銫(125 mg，0.824 mmol)、N,N
-二異丙基乙胺(0.14 mL，0.824 mmol)及(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(87 mg，0.302 mmol)於DMSO (1.37 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用水(20 mL)及二氯甲烷(5 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層用水(10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(30 mg，20%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 558.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 5.20 - 4.85 (m, 6H), 4.30 - 3.95 (m, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 2H)。
步驟4：N
-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺
1,4-二溴-2,3-二氟-苯(1000 mg，3.678 mmol)、苯基甲磺醯胺(756 mg，4.41 mmol)、碘化銅(140 mg，0.736 mmol)、N,N'
-二甲基伸乙基二胺(65 mg，0.736 mmol)及碳酸銫(1798 mg，5.52 mmol)於1,4-二噁烷(18 mL)中之溶液在100℃下攪拌48小時。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(25 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(25 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×25 mL)萃取水層。濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，53%產率)。LCMS (ESI)：[M-H]-
= 360.0；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.09 (s, 1H), 7.44 (ddd,J
= 9.3, 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (ddd,J
= 9.3, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H)。
步驟5：N
-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
N
-(4-溴-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(0.4 g，1.10 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (46 mg，0.055 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(337 mg，1.33 mmol)及乙酸鉀(326 mg，3.31 mmol)於1,4-二噁烷(3.7 mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時，且在90℃下攪拌48小時。添加額外雙(頻哪醇根基)二硼(40 mg，0.157 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (5 mg，0.006 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(5 mL)、水(5 mL)及二氯甲烷(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈黑色油狀之標題化合物(738 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 410.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.17 (s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.29 (s, 12H)。
步驟6：(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-((6-溴-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(31 mg，0.056 mmol)、氟化銫(25 mg，0.167 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (4 mg，0.006 mmol)及N
-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(59 mg，0.139 mmol)於1,4-二噁烷(0.28 mL)中之溶液在80℃下攪拌6小時，且在90℃下攪拌6小時。添加額外雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (4 mg，0.006 mmol)及N
-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(30 mg，0.070 mmol)，且將反應混合物在90℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(1 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(27 mg，64%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 761.5。
步驟7：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
於三氟乙酸(0.36 mL)中之(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(27 mg，0.0369 mmol)在50℃下攪拌4小時。將反應混合物用1 N NaHCO3
水溶液及飽和NH4
Cl水溶液中和，且用二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由製備型HPLC純化且凍乾，獲得呈米色固體狀之標題化合物(21.7 mg，94%產率)。
實例41：8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮化合物41
步驟1：1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮
1,4-二溴-2,3-二氟-苯(250 mg，0.920 mmol)、3-乙基吡咯啶-2-酮(115 mg，1.01 mmol)、碘化銅(35 mg，0.184 mmol)、N,N'
-二甲基伸乙基二胺(16 mg，0.184 mmol)及碳酸銫(449 mg，1.34 mmol)於1,4-二噁烷(4.6 mL)中之溶液在100℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(5 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(106 mg，38%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 304.1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.59 (ddd,J
= 9.2, 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd,J
= 9.2, 7.1, 2.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (ddd,J
= 15.5, 14.2, 7.6 Hz, 1H), 0.95 (t,J
= 7.5 Hz, 3H)。
步驟2：(3S
,5S
)-3-((8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
1-(4-溴-2,3-二氟苯基)-3-乙基吡咯啶-2-酮(102 mg，0.335 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (14 mg，0.017 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(102 mg，0.403 mmol)及乙酸鉀(99 mg，1.01 mmol)於1,4-二噁烷(1.1 mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時，且在100℃下攪拌4天。向反應混合物中添加(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 mg，0.12 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (9 mg，0.012 mmol)及氟化銫(54 mg，0.36 mmol)，且在80℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(5 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，12%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 649.4。
步驟3：8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
於三氟乙酸(0.39 mL)中之(3S
,5S
)-3-((8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(25 mg，0.039 mmol)在35℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO3
水溶液中和，且用二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物在75℃下溶解於乙酸乙酯(0.2 mL)中。緩慢添加庚烷(0.2 mL)，且將混合物在75至25℃下攪拌48小時。將固體收集，用庚烷洗滌且在高真空下乾燥，獲得呈米色固體狀且呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(20 mg，100%產率)。
實例42：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽化合物42
步驟1：6-溴-2-(甲硫基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-4-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(500 mg，1.84 mmol)及1,1,1-三氟丙-2-醇(419 mg，3.68 mmol)於1,4-二噁烷(18.4 mL)中之溶液中添加三苯基膦(964 mg，3.68 mmol)及DIAD (1.09 mL，5.52 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。添加額外1,1,1-三氟丙-2-醇(419 mg，3.68 mmol)、三苯基膦(964 mg，3.68 mmol)及DIAD (1.09 mL，5.52 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用水(100 mL)稀釋。將水層用氯化鈉飽和且用乙酸乙酯萃取(100及25 mL)。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(391 mg，58%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 368.1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.28 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 6.20 - 6.09 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.58 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。
步驟2：N
-(2,3-二氟-4-(2-(甲硫基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
6-溴-2-(甲硫基)-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(75 mg，0.204 mmol)、氟化銫(93 mg，0.611 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (14 mg，0.020 mmol)及N
-(2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(208 mg，0.509 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4Cl水溶液(1 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(309 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 571.2。
步驟3：N
-(2,3-二氟-4-(2-(甲磺醯基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
向N
-(2,3-二氟-4-(2-(甲硫基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(309 mg，0.204 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)中之溶液中添加於水(0.4 mL)中之過氧單硫酸鉀(263 mg，0.428 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)及1 N NaHCO3
水溶液(1 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(273 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 603.2。
步驟4：(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
N
-(2,3-二氟-4-(2-(甲磺醯基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(273 mg，0.204 mmol)、氟化銫(93 mg，0.611 mmol)、N,N
-二異丙基乙胺(0.11 mL，0.611 mmol)及(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(65 mg，0.224 mmol)於DMSO (1.02 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(24 mg，15%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 775.4。
步驟5：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽
於三氟乙酸(0.31 mL)中之(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(24 mg，0.031 mmol)在50℃下攪拌5小時。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得呈米色固體狀及非對映異構體之混合物形式之標題化合物(8 mg，38%產率)。
實例43：(S
)-N
-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物43
步驟1：2-氯-N
-異丙基-5-硝基嘧啶-4-胺
在-40℃下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5.13 g，26.4 mmol)於THF (106 mL)中之溶液中添加異丙胺(2.4 mL, 27.8 mmol)，且將反應混合物在-40℃下攪拌4小時。將反應混合物用H2
O (200 mL)稀釋，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Mg2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，獲得5.55 g (97%產率)之標題化合物。粗中間物不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]+
= 217。
步驟2：(3S
,5S
)-3-氟-5-((4-(異丙胺基)-5-硝基嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
向20 mL密封管中置放2-氯-N
-異丙基-5-硝基-嘧啶-4-胺(1.0 g，4.61 mmol)、DMSO (16 mL)、(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.2 g，4.85 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(2.4 mL，13.85 mmol)及氟化銫(0.7 g，4.61 mmol)。將所得溶液在砂浴中在80℃下攪拌3小時。反應混合物經冷卻且用100 mL H2
O稀釋。將所得固體過濾且在真空下乾燥，獲得2 g (定量產率)之標題化合物。中間體不經進一步純化即用於以下步驟。[M+H]+
= 433。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((5-胺基-4-(異丙胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-氟-5-[[4-(異丙胺基)-5-硝基-嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.0 g，4.62 mmol)及Pd/C (0.2 g，1.85 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物在H2
氣氛下攪拌3小時。反應混合物經矽藻土過濾且蒸發，獲得呈淡紅油狀之標題化合物(1.86 g，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 403。
步驟4：(3S
,5S
)-3-氟-5-((8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-[[5-胺基-4-(異丙胺基)嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(1.86 g，4.62 mmol)、乙醛酸乙酯(1.0 mL，4.86 mmol)及乙酸(0.53 mL，9.23 mmol)於EtOH (18.5 mL)中之混合物在100℃下攪拌24小時。反應混合物經冷卻，濃縮至乾且藉由矽膠管柱層析(庚烷/IprOAc梯度)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.41 g，20%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 441。
步驟5：(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
向(3S
,5S
)-3-氟-5-[(8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(0.41 g，0.93 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液中添加NBS (205 mg，1.12 mmol)，且將反應混合物在rt下攪拌隔夜。向反應混合物中添加水(100 mL)，且衝出的所得固體經過濾且在真空下乾燥，獲得標題化合物(240 mg，50%產率)。此中間體不經進一步純化即用於後續反應。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 520。
步驟6：(3S
,5S
)-3-((6-(2,3-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(50 mg，0.09 mmol)、氟化銫(3當量，0.29 mmol)、AmPhos (22 mg，0.009 mmol)及N
-[2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1-苯基-甲磺醯胺(98.5 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL，0.096 mmol)中之溶液在80℃下攪拌18小時。將反應物用DCM (25 mL)稀釋，且用H2
O (25 ml)萃取。用DCM反萃取水層5次，且合併之有機物經Mg2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(3:1 IprOAc-MeOH/庚烷梯度)純化，獲得呈黃色固體狀之40 mg (58%產率)之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 722。
步驟7：N
-(2,3-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯甲磺醯基胺基)-2,3-二氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯於DCM (2 mL)中之溶液中添加氫溴酸(於乙酸中5 mol/L；0.1 mL，0.48 mmol)。將反應混合物攪拌3小時且用MeOH (5 ml)及H2
O (0.1 mL)淬滅，濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(16 mg，49%產率)。
實例44：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物44
步驟1：(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(50 mg，0.09 mmol)、PdCl2
(PPh3
)2
(6.8 mg，0.009 mmol)、Na2
CO3
(21 mg，0.19 mmol)及4-胺基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(29 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及H2
O (0.5 mL)中之溶液在75℃下攪拌18小時。將反應物用H2
O (5 mL)稀釋，藉此將衝出的所得固體過濾且再懸浮於DCM (50 mL)中。將有機層用水萃取，經Mg2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(53 mg，定量產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 550。
步驟2：(3S
,5S
)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸苯甲酯
向含有於DCM (1 mL)中之(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(53 mg，0.09 mmol)的小瓶中添加吡啶(0.04 mL，0.48 mmol)及α-甲苯磺醯氯(37 mg，0.19 mmol)。將反應物攪拌18小時，用2 mL飽和碳酸氫鹽溶液淬滅，且添加400 mg Fast-WoRX-S吸附劑粉末。旋轉蒸發掉過量有機物，且粉末經玻璃料過濾。隨後將粉末用DCM (2×5 mL)清洗，且將有機物濃縮至乾，獲得標題化合物(68 mg，定量產率)。粗中間物直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 704。
步驟3：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯甲磺醯基胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(68 mg，0.09 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加氫溴酸(於乙酸中5 mol/L；0.1 mL，0.48 mmol)。將反應混合物攪拌3小時，且用MeOH (5 ml)及H2
O (0.1 mL)淬滅，濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(29.7 mg，53%產率)。
實例45：N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物45
步驟1：2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺
4-溴-2,6-二氟-苯胺(2.0 g，9.62 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.69 g，10.6 mmol)、乙酸鉀(2.83 g，28.9 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.37 g，0.48 mmol)於1,4-二噁烷(32 mL)中之溶液在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH4
Cl (40 mL)及DCM (40 mL)稀釋，且用DCM (20 mL)反萃取水層。合併之有機層經Mg2
SO4
乾燥且濃縮，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(3.17 g，129%產率)。
步驟2：(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸苯甲酯(140 mg，0.27 mmol)、PdCl2
(PPh3
)2
(19 mg，0.027 mmol)、Na2
CO3
(57 mg，0.54 mmol)及2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(145 mg，0.54 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及H2
O (0.5 mL)中之溶液在75℃下攪拌18小時。將反應物用H2
O (5 mL)稀釋，藉此將衝出的所得固體過濾且再懸浮於DCM (50 mL)中。將有機層用水萃取，經Mg2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(3:1 IprOAc-MeOH/庚烷梯度)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，85%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+ = 568。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((6-(3,5-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
向含有於DCM (1 mL)中之(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 mg，0.11 mmol)的小瓶中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.06 mL，0.42 mmol)及α-甲苯磺醯氯(80 mg，0.42 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後添加MeOH (0.5 mL)、水(0.5 mL)及K2
CO3
(0.53 mmol, 73 mg)，且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl (1 mL)、H2
O (4 mL)及10% MeOH/DCM (5 mL)稀釋。用10% MeOH/DCM (5×10 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得標題化合物(76 mg，定量產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 722。
步驟4：N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-((6-(3,5-二氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(76 mg，0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加氫溴酸(於乙酸中5 mol/L；0.1 mL，0.53 mmol)。將反應混合物攪拌3小時且用MeOH (5 ml)及H2
O (0.1 mL)淬滅，濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(15.8 mg，25%產率)。
實例46：N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物46
步驟1：(3S
,5S
)-3-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
向含有於DCM (1 mL)中之(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(60 mg，0.11 mmol)的小瓶中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.06 mL，0.42 mmol)及3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(84 mg，0.44 mmol)。將反應物攪拌2小時，隨後添加MeOH (0.5 mL)、H2
O (0.5 mL)及K2
CO3
(0.53 mmol，73 mg)，且將反應物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl (1 mL)、H2
O (4 mL)及10% MeOH/DCM (5 mL)稀釋。用10% MeOH/DCM (5×10 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得標題化合物(77 mg，定量產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 728。
步驟2：N
-(2,6-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(77 mg，0.11 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加氫溴酸(於乙酸中5 mol/L；0.1 mL，0.53 mmol)。將反應混合物攪拌3小時且用MeOH (5 ml)及水(0.1 mL)淬滅，濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(18 mg，28%產率)。
實例47：1-(4-氰基苯基)-N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺(化合物47)
根據實例39製備標題化合物。
實例48：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺(化合物48)
根據實例39製備標題化合物。
實例49：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺(化合物49)
根據實例39製備標題化合物。
實例50：N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物50)
根據實例39製備標題化合物。
實例51：1-(2,6-二氟苯基)-N
-(4-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺(化合物51)
根據實例39製備標題化合物。
實例52：N
-(4-(8-(環丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽(化合物52)
根據實例39製備標題化合物。
實例53：N
-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物53)
根據實例23製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(49.7 mg，44.0%產率)。
實例54：N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺(化合物54)
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(37.7 mg，42.1%產率)。
實例55：N
-(4-(8-(3,3-二氟環丁基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽(化合物55)
根據實例2製備標題化合物。此提供呈灰白色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(27.1 mg，27.9%產率)。
實例56：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物56)
根據實例實例20製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(26.6 mg，41.9%產率)。
實例57：1-(4-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(化合物57)
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(46.9 mg，54.3%產率)。
實例58：(1S,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(化合物58)。
在0℃下向2-甲基環丙羧酸(0.19 g，1.9 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.01g，0.1300 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物中逐滴滴加乙二醯氯(0.24 g，1.9 mmol)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將以上溶液在0℃下添加至6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(0.32 g，0.63 mmol)於吡啶(0.50 mL)中之混合物中，將溶液在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(4.7 mg，1.3%產率)。(rt = 2.539分鐘，CHIRAL纖維素-SB，0.46×10 cm，3.5 µm；MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；1毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(25.5 mg，7.2%產率)。(tR = 3.510分鐘，CHIRAL纖維素-SB，0.46×10 cm，3.5 µm，MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；1毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(4.2 mg，1.2%產率)。(rt = 4.331分鐘，CHIRAL纖維素-SB，0.46×10 cm，3.5 µm；MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；1毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(22.8 mg，6.5%產率)。(rt = 4.581分鐘，CHIRAL纖維素-SB，0.46×10cm，3.5 µm，MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；1毫升/分鐘)。
實例59：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁醯胺(化合物59)
6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(100 mg，0.21 mmol)及異戊酸酐(0.12 g，0.63 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之混合物在rt下攪拌2小時。將反應用水淬滅，且用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(21.5 mg，18.3%產率)。
實例60：N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(化合物60)
步驟1：3-氟-4-側氧基環己-1-羧酸乙酯
在氮氣下，4-側氧基環己羧酸乙酯(10 mL，62.8 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (30 g，94 mmol)及濃硫酸(0.1 mL)。將所得溶液在60℃下攪拌16小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。將粗產物溶解於二氯甲烷(50 mL)中。且添加2,2,2-三氟乙酸(20 mL)。將所得溶液在rt下攪拌2小時。移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌。移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/10)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(11.2 g，94.8%產率)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 5.38 - 5.08 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 1H), 1.92 - 1.59 (m, 1H), 1.22 (dt,J
= 13.5, 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：4-(二甲胺基)-3-氟環己烷-1-羧酸乙酯
3-氟-4-側氧基-環己甲羧酸乙酯(10.0 g，53.1 mmol)於1,2-二氯乙烷(150 mL)中之溶液添加N
,N
-二甲胺(35 mL，70 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(17 g，80.2 mmol)。隨後添加乙酸(3 mL)。將所得溶液在rt下攪拌12小時。將反應用飽和碳酸鈉淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。藉由用二氯甲烷/甲醇(5:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(9.5 g，82.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 218。
步驟3：4-(二甲胺基)-3-氟環己-1-羧酸鹽酸鹽
4-(二甲胺基)-3-氟環己-1-羧酸乙酯(9.5 g，46.7 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液添加於二噁烷(50 mL)中之6 M HCl，且在100℃下攪拌24小時。在真空下移除溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(10 g，94.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 190。
步驟4：(4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基甲酸苯甲酯
在氮氣下，4-(二甲胺基)-3-氟-環己羧酸鹽酸鹽(10.0 g，44.3 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液在rt下添加疊氮磷酸二苯酯(11 mL，51.1 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(40 mL，241.9 mmol)，且隨後在100℃下攪拌4小時。隨後使溶液冷卻至50℃。添加苯甲醇(20 mL，193.3 mmol)且在100℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。藉由用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離之矽膠急驟層析及反相(ACN/10 mM NH4
HCO3
)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(4.6 g，35.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 295。
步驟5：2-氟-N1
,N1
-二甲基環己-1,4-二胺鹽酸鹽
在氫氣下，(4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.0 g，6.79 mmol)及10% Pd/C (0.2 g)於甲醇(30 mL)中之混合物添加濃HCl (0.1 mL)，且在rt下攪拌2小時。濾出固體。在真空下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，89.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 161。
步驟6：N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺及N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(化合物60)
3,3,3-三氟-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(1.0 g，1.75 mmol)、2-氟-N1
,N1
-二甲基環己-1,4-二胺鹽酸鹽(350 mg，2.18 mmol)、氟化銫(850 mg，5.59 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(850 mg，6.59 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液在氮氣下在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物。藉由製備型HPLC及對掌性SFC進一步純化粗產物。
呈淡黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(44.9 mg，3.9%產率)。
呈淡黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(184.2 mg，16.2%產率)。
實例61：2-氯-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽(化合物61)
根據實例實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(9.4 mg，10.1%產率)。
實例62：2-環丁基-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙醯胺(化合物62)
根據實例58製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(25.6 mg，21.3%產率)。
實例63：(1R
,2R
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽(化合物63)
根據實例58製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(27.0 mg，21.3%產率)。
實例64：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物64) 
步驟1：2-氯-N
-異丙基-5-硝基嘧啶-4-胺
2, 4-二氯-5-硝基嘧啶(11.8 g，60.6 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液在25℃下添加N
,N
-二異丙基乙胺(40 g，310 mmol)及異丙胺(6 mL，60 mmol)，且攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6.7 g，51.1%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 217.0。
步驟2：N
-異丙基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶-4-胺
2-氯-N
-異丙基-5-硝基-嘧啶-4-胺(8.0 g，36.9 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液添加硫代甲醇鈉(5.0 g，70.4 mmol)，且在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(8 g，94.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
=229.1。
步驟3：N 4
-異丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,5-二胺
N
-異丙基-2-甲基硫基-5-硝基-嘧啶-4-胺(2.38 g，10.4 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液添加10% Pd/C (1.0 g)，且在氫氣下在25℃下攪拌2小時。濾出固體。在真空下濃縮溶劑。藉由用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈紫色固體狀之標題化合物(1.65 g，79.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 199.0。
步驟4：8-異丙基-2-(甲硫基)喋啶-7(8H
)-酮
N 4
-異丙基-2-(甲硫基)嘧啶-4,5-二胺(1.9 g，9.58 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液添加2-側氧基乙酸乙酯(2.5 mL，12.61mmol)及冰乙酸(3 mL，9.58 mmol)，且在85℃下攪拌隔夜。將反應用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.09 g，48.1%產率)。LCMS (ESI): [M+1]+
= 237.1。
步驟5：6-(4-溴-3-氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)喋啶-7(8H
)-酮
在氮氣下，4-溴-3-氟-苯胺(1.6 g，8.42 mmol)於乙腈(50 mL)中之溶液在0℃下添加亞硝酸第三丁酯(1.3 g，12.6 mmol)。將所得溶液在相同溫度下攪拌30分鐘。隨後將混合物在0℃下添加至8-異丙基-2-(甲硫基)喋啶-7(8H
)-酮(500 mg，2.1 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中，且在rt下攪拌隔夜。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/9)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(320 mg，36.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 409.3。
步驟6：N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
在氮氣下，6-(4-溴-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-喋啶-7-酮(500 mg，1.22 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之溶液添加碳酸鉀(860 mg，6.23 mmol)、[(2-二第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (320 mg，0.37 mmol)及苯甲基磺醯胺(275 mg，1.61 mmol)，且在80℃下攪拌1小時，持續1小時。將反應混合物用水稀釋，且用二氯甲烷萃取。合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:2)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(195 mg，32%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 500.1。
步驟7：N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺
N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(90 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加3-氯過氧苯甲酸(96 mg，0.56 mmol)，且在25℃下攪拌1小時。將反應用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅。將所得溶液用二氯甲烷萃取，且用飽和碳酸鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，83.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 532.1。
步驟8：(3S
,5S
)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯
在氮氣下，N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(120 mg，0.23 mmol)及(3S
,5S
)-5-胺基-3-氟-3-甲基-哌啶-1-羧酸苯甲酯(62 mg，0.23 mmol)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液添加N
,N
-二異丙基乙胺(152 mg，1.18 mmol)及氟化銫(72 mg，0.47 mmol)，且在80℃下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。用鹽水洗滌有機層。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg，37%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 718.3。
步驟9：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物64) 
(3S
,5S
)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-((苯基甲基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-3-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯(100 mg，0.14mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液添加於乙酸(1 mL)中之33% HBr，且在25℃下攪拌1小時。在真空下濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(33.9 mg，41.7%產率)。
實例65：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物65)
根據實例64製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(40.1 mg，44.3%產率)。
實例66：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺(化合物66)
步驟1：6-(4-((二苯亞甲基)胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)喋啶-7(8H
)-酮
6-(4-溴-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-喋啶-7-酮(600 mg，1.47 mmol)、二苯基酮亞胺(420 mg，2.32 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (180 mg，0.20 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(180 mg，0.31 mmol)及碳酸銫(960 mg，2.93 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物在氮氣下在100℃下攪拌1小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(15:85)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，76.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 510.0。
步驟2：6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-喋啶-7-酮
6-(4-((二苯亞甲基)胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)喋啶-7(8H
)-酮(570 mg，1.12 mmol)及乙酸(10 mL)於(2 mL)及四氫呋喃(10 mL)中之混合物在50℃下攪拌4小時。在真空中濃縮所得溶液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(70:30)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，69.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 346.1。
步驟3：3,3-二氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺
向6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-喋啶-7-酮(110 mg，0.32 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加3,3-二氟丁-1-磺醯氯(90 mg，0.47 mmol)，將混合物在rt下攪拌1小時。將反應用水淬滅，且用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮有機層。隨後將所得混合物溶解於四氫呋喃(3 mL)中。在添加飽和氫氧化鋰溶液(3 mL)之後，將所得溶液在rt下攪拌0.5小時。將所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，68.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 502.1。
步驟4：3,3-二氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺
向3,3-二氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(120 mg，0.24 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(120 mg，0.59 mmol)，將混合物在rt下攪拌2小時。將反應用飽和亞硫酸鈉淬滅，且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗產物不經純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 534.1。
步驟5：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺(化合物66)
3,3-二氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(100 mg，0.19 mmol)、(1r
,4r
)-N 1
,N 1
-二甲基環己-1,4-二胺鹽酸鹽(40 mg，0.22 mmol)、氟化銫(100 mg，0.66 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(150 mg，1.16 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之混合物在氮氣下在90℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(31.7 mg，28.2%產率)。
實例67：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(化合物67)
根據實例66製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(32.7 mg，26.5%產率)。
實例68：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物68)
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(34.6 mg，27.5%產率)。
實例69：N
-(5-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺醯胺(化合物69)
步驟1：(3S
,5S
)-3-((6-(3-胺基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
5-溴-1-甲基-1H
-吡唑-3-胺(88 mg，0.50 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (21 mg，0.025 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(153 mg，0.60 mmol)及乙酸鉀(148 mg，1.50 mmol)於1,4-二噁烷(1.7 mL)中之溶液在80℃下攪拌8小時，且在90℃下攪拌18小時。向反應混合物中添加(3S
,5S
)-3-((6-溴-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)安靜)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(121 mg，0.40 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (11 mg，0.02 mmol)及氟化銫(137 mg，0.12 mmol)，且在70℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(5 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(38 mg，15%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 521.4；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.07 (d,J
= 6.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 5.20 - 4.90 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.40 - 4.00 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.30 - 1.00 (m, 5H)。
步驟2：(3S
,5S
)-3-((8-乙基-6-(1-甲基-3-((苯基甲基)磺醯胺基)-1H
-吡唑-5-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
冷卻至0℃之(3S
,5S
)-3-((6-(3-胺基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-8-乙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(21 mg，0.040 mmol)、苯基甲烷磺醯氯(9.3 mg，0.048 mmol)及N,N
-二異丙基乙胺(0.011 mL，0.061 mmol)於二氯甲烷(0.202 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌18小時。添加MeOH (0.5 mL)、水(0.5 mL)及碳酸鉀(69 mg，0.5 mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl水溶液(1 mL)、水(4 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈米色固體狀之標題化合物(74 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 675.4。
步驟3：N
-(5-(8-乙基-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺醯胺
於三氟乙酸(0.4 mL)中之(3S
,5S
)-3-((8-乙基-6-(1-甲基-3-((苯基甲基)磺醯胺基)-1H
-吡唑-5-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(27 mg，0.040 mmol)在50℃下攪拌18小時。將反應混合物用飽和NaHCO3
水溶液中和，且用二氯甲烷(5 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。將合併之有機層在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.2 mg，10%產率)。
實例70：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(化合物70)
步驟1：6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H)-酮(1.00 g，3.67 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.52 g，11.0 mmol)及2-碘丙烷(0.48 mL，4.78 mmol)，且將混合物在rt下攪拌。90分鐘之後，添加另一部分2-碘丙烷(0.10 mL，0.99 mmol)，且繼續在rt下攪拌。16小時之後，添加另一部分2-碘丙烷(0.10 mL，0.99 mmol)，且繼續在rt下攪拌。20小時之後，添加添加另一部分2-碘丙烷(0.10 mL，0.99 mmol)，且繼續在rt下攪拌。20小時之後，將混合物用水稀釋且攪拌10分鐘。濾出所得固體且用水清洗。將由此獲得之固體溶解於DCM中，且通過相筒分離器以移除殘餘水，且在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(1.15 g，99%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 315.8。
步驟2：6-溴-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.15 g，3.66 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(1.89 g，11.0 mmol)，且將混合物在rt下攪拌。1小時之後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(4×30 mL)洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾且在減壓下濃縮。藉由經矽膠(0 - 40% EtOAc/DCM)之急驟層析純化粗材料，得到標題化合物(950 mg，75%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 345.9。
步驟3：6-溴-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(552 mg，1.59 mmol)於異丙醇(8.3 mL)中之溶液中添加(1,4-反式)-N 1
,N 1
-二甲基環己-1,4-二胺(249 mg，1.75 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(0.83 mL，4.78 mmol)，且將混合物置於50℃油浴中。22小時之後，使混合物冷卻至rt且在減壓下移除揮發物。直接藉由C18反相急驟層析(10 - 50%乙腈/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗混合物，得到標題化合物(161 mg，25%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 408.1, 410.1。
步驟4：6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向燒瓶中按次序裝入6-溴-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(45 mg，0.11 mmol)、2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(34 mg，0.13 mmol)及碳酸鈉(35 mg，0.33 mmol)。隨後向此混合物中添加經N2
鼓泡之1,4-二噁烷(2.3 mL)及經N2
鼓泡之水(0.48 mL)及1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(8.2 mg，0.01 mmol)。將燒瓶加蓋且N2
吹掃5分鐘，隨後置於90℃油浴中。3小時之後，使混合物冷卻至rt且用EtOAc及水稀釋。分離各相，且將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由C18反相急驟層析(10 - 80%乙腈/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗材料。合併且凍乾適當溶離份。將由此獲得之材料溶解於DCM中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題產物(20 mg，40%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 457.1。
步驟5：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(20 mg，0.04 mmol)於DCM (0.22 mL)及吡啶(0.07 mL，0.88 mmol)中之混合物中的溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(12 mg，0.06 mmol)，且將混合物在rt下攪拌。2小時之後，添加另一部分3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(6 mg，0.03 mmol)，且繼續在rt下攪拌。16小時之後，將混合物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(Na2
SO4
)，過濾且在減壓下濃縮，得到大部分非所要雙磺醯胺N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟-N
-((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)丙烷-1-磺醯胺。將此材料溶解於THF (0.22 mL)中且用於THF中之1 M四丁基氟化銨(0.043 mL，0.04 mmol)處理，且將混合物在rt下攪拌。16小時之後，觀測到接近完全轉化為所要單磺醯胺標題產物。在減壓下移除揮發物，且藉由C18反相急驟層析(20 - 80%乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液，pH = 10)純化粗殘餘物，得到標題產物(11.5 mg，43%產率)。
實例71：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽(化合物71)
步驟1：6-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根據實例70中之步驟4製備，得到標題化合物(21 mg，34%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 457.0。
步驟2：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽
向6-(4-胺基-2,5-二氟苯基)-2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H)-酮(21 mg，0.05 mmol)於DCM (0.5 mL)及吡啶(0.09 mL, 1.14 mmol)之混合物中的溶液中添加3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯(12 mg，0.06 mmol)，且將混合物在rt下攪拌。2小時之後，將混合物用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水MgSO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由C18反相急驟層析(0 - 50%乙腈/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化粗殘餘物，得到標題產物(10 mg，32%產率)。
實例72：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺(化合物72)
步驟1：2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺
4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(1.0 g，4.66 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.30 g，5.12 mmol)、乙酸鉀(1.37 g，14.0 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.18 g，0.23 mmol)於1,4-二噁烷(15.5 mL)中之溶液在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH4
Cl (40 mL)及DCM (40 mL)稀釋，且用DCM (20 mL)反萃取水層。合併之有機層經Mg2
SO4
乾燥且濃縮，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(1.45 g，120%產率)。
步驟2：(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
遵循步驟2至5且使用(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯，以類似於實例43之方式製得以上化合物。LCMS (ESI)：[M]+
= 485。
步驟3：(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-5-甲基-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.18 mmol)、PdCl2
(PPh3
)2
(13 mg，0.02 mmol)、Na2
CO3
(38 mg，0.36 mmol)及2-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(90 mg，0.36 mmol)於1,4-二噁烷(0.9 mL)及H2
O (0.9 mL)中之溶液在75℃下攪拌18小時。將反應物用H2
O (5 mL)稀釋，藉此將衝出的所得膠黏固體過濾且再懸浮於DCM (50 mL)中。將有機層用水萃取，經Mg2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由反相HPLC (5-85%歷時10分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，84%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 530。
步驟4：(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯甲磺醯基胺基)-3-氟-5-甲基-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-5-甲基-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg, 0.15 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(112 µL，0.75 mmol)及α-甲苯磺醯氯(35 mg，0.18 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，且用5 mL DCM萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥且過濾，以收集呈粗中間物形式之標題化合物(103 mg，定量產率)，其不經純化即用於下一步驟。LCMS (ESI): [M+H]+
= 684。
步驟5：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯甲磺醯基胺基)-3-氟-5-甲基-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(103 mg，0.15 mmol)之溶液中添加於4 N HCl之二噁烷溶液(0.19 mL，0.75 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾，且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(10.5 mg，11%產率)。
實例73：3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺(化合物73)
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(160 mg，0.29 mmol)、PdCl2
(PPh3
)2
(20 mg，0.03 mmol)、Na2
CO3
(60 mg，0.58 mmol)及4-胺基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(83 mg，0.34 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)及水(1.4 mL)中之溶液在75℃下攪拌18小時。將反應物用水(5 mL)稀釋，藉此將衝出的所得膠黏固體過濾且再懸浮於DCM (50 mL)中。將有機層用水萃取，經無水Mg2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由反相HPLC (5-85%歷時10分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，54%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 516。
步驟2：(3S
,5S
)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg，0.16 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(31 µL，0.23 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾且藉由反相HPLC (15-85%歷時10分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，38%產率). LCMS (ESI)：[M+H]+
= 676。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(40 mg，0.06 mmol)之溶液中添加於4 N HCl之二噁烷溶液(75 µL，0.30 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(28.8 mg，84%產率)。
實例74：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺(化合物74)
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯磺醯胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(35 mg，0.07 mmol)於吡啶(0.8 mL)中之溶液中添加苯磺醯氯(11 µL，0.08 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾，獲得標題化合物(約定量產率)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 656。
步驟2：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-[[6-[4-(苯磺醯胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(44 mg，0.07 mmol)之溶液中添加於4 N HCl之二噁烷溶液(85 µL，0.34 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(20.7 mg，55%產率)。
實例75：2-氯-N
-[2-氯-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺(化合物75)
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-[4-[(2-氯苯基)磺醯基胺基]-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(35 mg，0.07 mmol)於吡啶(0.8 mL)中之溶液中添加2-氯苯磺醯氯(12 µL，0.08 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾，獲得標題化合物(約定量產率)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 690。
步驟2：2-氯-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(47 mg，0.07 mmol)之溶液中添加於4 N HCl之二噁烷溶液(75 µL，0.30 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(22 mg，50%產率)。
實例76：3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺(化合物76)
步驟1：2-氯-N4
-異丙基嘧啶-4,5-二胺
將2-氯-N
-異丙基-5-硝基嘧啶-4-胺(202.0 g，932.5 mmol)、MeOH (2000 mL)、NH4
Cl (423.98 g，7.93 mol)及H2
O (500 mL)在15℃下添加至5 L三頸燒瓶中。
將反應混合物加熱至50℃。將Fe (182.3 g，3.26 mol)在-70℃下分部分添加至以上混合物中。將混合物在50℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻，且將矽藻土(800 g)添加至反應混合物中且攪拌20分鐘。此反應以相同規模總共進行五次，且將所有反應物合併且經矽藻土過濾。在真空下還原有機濾液，且用乙酸乙酯(3 L)萃取所得水層。將矽藻土餅用乙酸乙酯(3 L，2 L，1 L)洗滌且與萃取物相(3 L)組合。將合併之有機相在真空下濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析(SiO2
，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0:1)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物(440.0 g，51%產率)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)
δ：7.61 (s., 1H), 4.86 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.27 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。
步驟2：2-氯-8-異丙基喋啶-7(8H
)-酮
並行進行六個以下反應。將2-氯-N4
-異丙基嘧啶-4,5-二胺(50.0 g，267.9 mmol)、2-側氧基乙酸乙酯(152.6 g，747.4 mmol，50%純度)及HOAc (1.53 mL，26.79 mmol)在15℃下添加至MeOH (500 mL)中。將反應物在100℃下攪拌120小時。在此階段合併反應混合物且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由用石油醚/乙酸乙酯(20/1至3/1)溶離之矽膠層析(100至200目矽膠)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(47 g，206.7 mmol，12.9%產率，98.8%純度)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 225。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)
δ: 9.9 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.43 (m, 1H), 1.52 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。
步驟3：(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[(8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
向2-氯-8-異丙基喋啶-7(8H
)-酮(0.5 g，2.2 mmol)及(3S
,5R
)-3-胺基-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.52 g，2.2 mmol)於DMSO (7.4 ml)中之溶液中添加DIPEA (1.2 mL，6.7 mmol)及氟化銫(0.41 g，2.7 mmol)。將反應物在90℃下攪拌18小時。將水(20 mL)添加至來自藉由過濾收集之反應混合物的濕磨產物中，獲得膠質固體。將固體再溶解於中DCM (100 mL)且用飽和氯化銨萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空下乾燥，獲得呈粗紅棕色油狀之標題化合物(0.83 g，89%粗產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 421。
步驟4：(3S
,5R
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[(8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.89 g，1.78 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NBS (543 mg，2.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，隨即將產物經由添加水(20 mL)濕磨且過濾，獲得標題化合物(0.89 g，94%粗產率)。LCMS (ESI)：[M]+
= 499。
步驟5：(3S
,5R
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3S
,5R
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.89 g，1.78 mmol)如在實例73 (步驟1)中反應，且藉由正相層析(0-80%庚烷對3:1 Ipr/MeOH梯度歷時20分鐘)純化，獲得呈紅棕色固體狀之標題化合物(0.82 g，87%)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 530。
步驟6：(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3S
,5R
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(170 mg，0.32 mmol)如在實例73 (步驟2)中反應，且經由正相層析(0-100%庚烷對IprOAc)純化，獲得標題化合物(40 mg，18%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 690。
步驟7：3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺
使(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(40 mg，0.06 mmol)如在實例實例73 (步驟3)中反應，且藉由反相層析純化，獲得標題化合物(13 mg，38%產率)。
實例77：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺(化合物77)
步驟1：(3S
,5R
)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺醯基胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3S
,5R
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.17 g，0.32 mmol)如在實例73 (步驟2)中與3,3-二氟丁-1-磺醯氯(104 mg，0.51 mmol)反應，且經由正相層析(0-100%庚烷對IprOAc歷時25分鐘)，獲得標題化合物(50 mg，23%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 686。
步驟2：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺
使(3S
,5R
)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丁基磺醯基胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50 mg，0.07 mmol)如在實例73 (步驟3)中反應，且藉由反相層析純化，獲得標題化合物(15.2 mg，36%產率)。
實例78：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺(化合物78)
步驟1：(3S
,5R
)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丙基磺醯基胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3S,5R)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.17 g, 0.32 mmol)如在實例73 (步驟2)中與3,3-二氟-1-丙磺醯氯(97 mg，0.51 mmol)反應，且經由正相層析(0-100%庚烷對IprOAc)純化，獲得標題化合物(50 mg，23%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 672。
步驟2：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺
使(3S
,5R
)-3-[[6-[4-(3,3-二氟丙基磺醯基胺基)-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50 mg，0.07 mmol)如在實例73 (步驟3)中反應，且藉由反相層析純化，獲得標題化合物(11 mg，26%產率)。
實例79：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺(化合物79)
步驟1：(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(丙磺醯胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
使(3S
,5R
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-(氟甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.17 g，0.32 mmol)如在實例73 (步驟2)中與1-丙磺醯氯(58 µL，0.51 mmol)反應，且經由正相層析(0-100%庚烷對IprOAc)純化，獲得標題化合物(50 mg，25%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 636。
步驟2：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5R
)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺
使(3R
,5S
)-3-(氟甲基)-5-[[6-[3-氟-4-(丙磺醯胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(50 mg，0.08 mmol)如在實例73 (步驟3)中反應，且藉由反相層析純化，獲得標題化合物(11.6 mg，28%產率)。
實例80：1-(2-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺(化合物80)
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-[4-[(2-氰基苯基)甲磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.19 mmol)於吡啶(0.8 mL)中之溶液中添加(2-氰基苯基)甲磺醯氯(66 mg，0.29 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾且藉由正相層析(0-80%庚烷對3:1 Ipr/MeOH梯度歷時20分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，33%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 695。
步驟2：1-(2-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺
向(3S
,5S
)-3-[[6-[4-[(2-氰基苯基)甲磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(45 mg，0.06 mmol)之溶液中添加於4 N HCl之二噁烷溶液(81 µL，0.32 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(31.5 mg，82%產率)。
實例81：1-(4-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺(化合物81)
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-[4-[(4-氰基苯基)甲磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-[[6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.19 mmol)於吡啶(0.8 mL)中之溶液中添加(4-氰基苯基)甲磺醯氯(66 mg，0.29 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾且藉由正相層析(0-80%庚烷對3:1 Ipr/MeOH梯度歷時20分鐘)純化，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(45 mg，33%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 695。
步驟2：1-(4-氰基苯基)-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺
向溶液(3S
,5S
)-3-[[6-[4-[(4-氰基苯基)甲磺醯胺基]-3-氟-苯基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(45 mg，0.06 mmol)添加於4 N HCl之二噁烷溶液(81 µL，0.32 mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，隨後濃縮至乾且經由反相HPLC純化，獲得標題化合物(21.4 mg，56%產率)。
實例82：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺(化合物82)
根據實例80製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(25.3 mg，50%產率)。
實例83：2,2-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺(化合物83)
根據實例80製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(8.6 mg，20%產率)。
實例84：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺(化合物84)
根據實例80製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(28.9 mg，76%產率)。
實例85：3,3-二氟-N
-[2-氟-4-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺(化合物85)
根據實例86製備標題化合物。
實例86：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(化合物86)
步驟1：6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-4-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(2.00 g，7.36 mmol)及碳酸鉀(2.04 g，14.72 mmol)於DMF (24.5 mL)中之溶液中緩慢添加異丙基碘(1.29 mL，12.88 mmol)。隨後將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應用1 N NH4
Cl水溶液(15 mL)淬滅，且在25℃下攪拌18小時。將固體藉由過濾收集，用水(2×5 mL)及5%乙酸乙酯/庚烷(10 mL)洗滌，且在高真空下乾燥，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.91 g，83%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 314.0；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.86 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.55 (d,J
= 7.0 Hz, 6H)。
步驟2：6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(A，250 mg，0.80 mmol)、氟化銫(365 mg，2.40 mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (57 mg，0.08 mmol)及2,3,6-三氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(481 mg，1.76 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌18小時。將反應混合物用水(10 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黑色半固體狀之標題化合物(115 mg，38%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 381.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.09 (dd,J
= 11.8, 6.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.57 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。
步驟3：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
冷卻至0℃之6-(4-胺基-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(113 mg，0.297 mmol)、(2-氟苯基)甲磺醯氯(93 mg，0.446 mmol)及吡啶(0.12 mL，1.485 mmol)於二氯甲烷(1.49 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌18小時。添加(2-氟苯基)甲磺醯氯(50 mg，0.240 mmol)，且將混合物在0℃至室溫下攪拌4小時。添加水(0.5 mL)、MeOH (0.5 mL)及碳酸鉀(166 mg，1.20 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌18小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(118 mg，72%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 553.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 5.81 - 5.73 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.59 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。
步驟4：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(114 mg，0.206 mmol)於1,4-二噁烷(1.40 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(279 mg，0.454 mmol)及水(0.35 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)、鹽水(2 mL)及1 N Na2
S2
O3
水溶液(0.4 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈黑色固體狀之標題化合物(136 mg，113%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 585.3。
步驟5：(3S
,5S
)-3-氟-5-((8-異丙基-7-側氧基-6-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(45 mg，0.077 mmol)、氟化銫(35 mg，0.231 mmol)、DIEA (0.040 mL，0.231 mmol)及(3S,5S)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(19 mg，0.085 mmol)於DMSO (0.385 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(3 mL)、1 N NH4
Cl水溶液(10 mL)及水(10 mL)稀釋。用二氯甲烷(3 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈米色固體狀之標題化合物(80 mg，144%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 723.4。
步驟6：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向於二氯甲烷(0.38 mL)中之(3S
,5S
)-3-氟-5-((8-異丙基-7-側氧基-6-(2,3,5-三氟-4-(((2-氟苯基)甲基)磺醯胺基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(80 mg，0.077 mmol)緩慢添加TFA (0.059 mL，0.770 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)、1 N NaHCO3
水溶液(1 mL)及1 N NH4
Cl水溶液(0.5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×3 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(29 mg，61%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 623.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.68 (s, 1H), 8.01 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd,J
= 14.5, 6.8 Hz, 6H)。
實例87：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(反式式
消旋性混合物) (化合物87)
根據實例86製備標題化合物。
實例88及實例89：1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R
,5S
)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺及1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5R
)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(化合物88)及(化合物89)
至對掌性SFC分離1-(2-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺順式
消旋性混合物之後，獲得標題化合物。基於細胞效力指配絕對立體化學。
峰1：LCMS (ESI)：[M+H]+
= 621.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.66 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.53 (td,J
= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 7H)；tR = 1.25分鐘，Chiralpak IE，CO2
:EtOH (0.1% NH4
OH)=55:45。
峰2：LCMS (ESI)：[M+H]+
= 621.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (td,J
= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 7H)。tR = 1.81分鐘，Chiralpak IE，CO2
:EtOH (0.1% NH4
OH)=55:45。
實例90：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(化合物90)
步驟1：N
-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
冷卻至0℃之4-溴-2-氟-苯胺(190 mg，1.00 mmol)、(2-氟苯基)甲磺醯氯(313 mg，1.50 mmol)及吡啶(0.40 mL，5.00 mmol)於二氯甲烷(5.0 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌3小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(283 mg，78%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 362.0；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.98 (s, 1H), 7.61 (dd,J
= 10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.56 (s, 2H)。
步驟2：N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
N
-(4-溴-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(145 mg，0.40 mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (16.5 mg，0.02 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(132 mg，0.520 mmol)及乙酸鉀(118 mg，1.20 mmol)於1,4-二噁烷(1.33 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。添加磷酸鉀(170 mg，0.80 mmol)、SPhos Pd G3 (16 mg，0.02 mmol)、6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(126 mg，0.40 mmol)及水(0.13 mL)，且將混合物在80℃下攪拌18小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(124 mg，60%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 517.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (dd,J
= 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (d,J
= 6.9 Hz, 6H)。
步驟3至5：N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
以N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺起始且遵循實例86之步驟4至6，獲得呈米色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 587.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.72 - 8.59 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.85 - 5.69 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 6H)。
實例91：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(化合物91)
步驟1：N
-(4-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
冷卻至0℃之4-溴-2-氟-苯胺(950 mg，5.00 mmol)、3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(1470 mg，7.50 mmol)及吡啶(2.02 mL，25.00 mmol)於二氯甲烷(25.0 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水(10 mL)、2 N HCl水溶液(13 mL)及二氯甲烷(25 mL)稀釋。用二氯甲烷(5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1522 mg，87%產率)。LCMS (ESI)：[M-H]-
= 347.9；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.06 (s, 1H), 7.67 (dd,J
= 10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd,J
= 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (t,J
= 8.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H)。
步驟2：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(471 mg，1.50 mmol)、cataCxium Pd G4 (56 mg，0.075 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(495 mg，1.95 mmol)及乙酸鉀(442 mg，4.50 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將2.0 mL之反應混合物添加至N
-(4-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(210 mg，0.600 mmol)、磷酸鉀(255 mg，1.20 mmol)及SPhos Pd G3 (23.4 mg，0.075 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.30 mL)中之溶液中。將反應混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl水溶液(5 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由管柱層析(矽膠，於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色油狀之標題化合物(306 mg，100%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 505.2。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
向3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(306 mg，0.60 mmol)於1,4-二噁烷(4.0 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(811 mg，1.32 mmol)及水(1.0 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)、鹽水(4 mL)及1 N Na2
S2
O3
水溶液(1.4 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(305 mg，95%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 537.2。
步驟4：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(152 mg，0.30 mmol)、氟化銫(137 mg，0.90 mmol)、二異丙基乙胺(0.157 mL，0.90 mmol)及(1r
,4r
)-N 1
,N 1
-二甲基環己-1,4-二胺(47 mg，0.33 mmol)於DMSO (1.5 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)、1 N NH4
Cl水溶液(3 mL)及水(15 mL)稀釋。用二氯甲烷(5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(52 mg，29%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 599.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J
= 12.3, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd,J
= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.50 - 1.31 (m, 4H)。
實例92：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(化合物92)
以3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺起始且遵循實例86之步驟5至6，獲得呈米色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 575.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.71 (br s, 1H), 8.08 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd,J
= 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (t,J
= 8.3 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 6H)。
實例93：1-(2-氟苯基)-N
-(5-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺(化合物93)
根據實例90製備標題化合物。
實例94：N
-(6-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(化合物94)
步驟1至3：1-(2-氟苯基)-N
-(6-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺
以6-溴吡啶-3-胺起始且遵循實例90之步驟1至3，獲得呈褐色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 532.2。
步驟4：N
-(6-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
以1-(2-氟苯基)-N
-(6-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺起始且遵循實例91之步驟4，獲得呈米色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 594.3；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD-d 4
) δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd,J
= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (q,J
= 7.1, 6.5 Hz, 1H), 7.16 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 4H), 1.29 (s, 6H)。
實例95：1-(2-氟苯基)-N
-(6-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺(化合物95)
根據實例90製備標題化合物。
實例96：
(1S
,2S
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺化合物96
根據實例58製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.3 mg，31.4%產率)。
實例97：
1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物97
步驟1：硫代胺基亞胺酸2-甲氧基苯甲酯 
向2-甲氧基苯甲醇(3.0 g，22 mmol)於二氯甲烷(90 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(2.6 mL，34 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(10 mL，66 mmol)，且在rt下攪拌2小時。將溶液用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物用丙酮(100 mL)稀釋。隨後添加硫脲(1.0 g，13 mmol)。將溶液在60℃下攪拌16小時。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，97.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 197.0。
步驟2：(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲磺醯氯 
向硫代胺基亞胺酸2-甲氧基苯甲酯(120 mg，0.61 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加鹽酸(0.3 mL，0.6 mmol，2 M)。將混合物在rt下攪拌5分鐘。在0℃下逐滴添加於乙腈(1 mL)中之亞氯酸第三丁酯(0.28 mL，2.2 mmol)。將溶液在0℃下攪拌20分鐘。將溶液用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。溶液經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物(120 mg，76.9%產率)。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((5-氯-2-甲氧苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
向(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.18 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加(5-氯-2-甲氧基-苯基)甲磺醯氯(240 mg，0.94 mmol)。將溶液在rt下攪拌1小時。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。溶液經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(40%至80%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(110 mg，78.7%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 769.2。
步驟4：1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物97
向(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((5-氯-2-甲氧苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(100 mg，0.13 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加於1,4二噁烷溶液(3 mL，12 mmol)中之4 M HCl。將溶液在rt下攪拌30分鐘。在真空下濃縮溶液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(25.8 mg，28.1%產率)。
實例98： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺化合物98
根據實例58製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。快峰指定為異構體1。慢峰指定為異構體2。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(異構體1) (24.3 mg，10.3%產率)。(rt = 1.913分鐘，對掌性纖維素-SB4.6×100 mm 3 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；1毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(異構體2) (31.1 mg，13.2%產率)。(rt = 1.913分鐘，對掌性纖維素-SB4.6×100mm 3 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；1毫升/分鐘)。
實例99：
2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮化合物99 
6-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯基)-2-((4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(200 mg，0.42 mmol)及三氟甲磺酸鈣(430 mg，1.3 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物添加1,1,1-三氟-2,3-環氧丙烷(120 mg，1.07 mmol)，且在50℃下攪拌72小時。濾出固體，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化粗產物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈淡黃色固體狀之2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(異構體1) (24.1 mg，9.7%產率)。(rt = 3.015分鐘，chiralpak IG-3，4.6×100 mm 3 µm，(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA及0.1% FA):EtOH=80:20；1毫升/分鐘)。
呈淡黃色固體狀之2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(異構體2) (22.6 mg，9.1%產率)。(rt = 4.141分鐘，chiralpak IG-3，4.6×100 mm 3 um，(Hex:DCM = 3:1) (0.1% DEA及0.1% FA): EtOH=80:20；1毫升/分鐘)。
實例100：
2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮化合物100
步驟1：2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)酚
在氮氣下，4-溴-2,3-二氟苯酚(1.0 g，4.78 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.34 g，5.28 mmol)、乙酸鉀(1.41 g，14.39 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (350 mg，0.48 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液在85℃下攪拌4小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(430 mg，35.1%產率)。LCMS (ESI)：[M-H]-
= 255.1。
步驟2：6-(2,3-二氟-4-羥苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
在氮氣下，6-溴-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(500 mg，1.59 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)酚(430 mg，1.68 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (125 mg，0.17 mmol)、碳酸鈉(500 mg，4.72 mmol)於1,4-二噁烷(25 mL)及水(5 mL)中之溶液在85℃下攪拌4小時。移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(410 mg，70.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 364.2。
步驟3：三氟甲磺酸2,3-二氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯酯
在rt下向6-(2,3-二氟-4-羥基-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(410 mg，1.13 mmol)及N-苯基雙(三氟甲基磺醯亞胺) (600 mg，1.68 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.3 mL，2.16 mmol)，且在相同溫度下攪拌4小時。將反應用鹽水淬滅，且用二氯甲烷萃取。在真空下移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，71.6%產率)。LCMS (ESI): [M+H]+
= 496.1.
步驟4：6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮 
在氮氣下，三氟甲磺酸2,3-二氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯酯(400 mg，0.81 mmol)、3-乙基吡咯啶-2-酮(120 mg，1.06 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (70 mg，0.08 mmol)、Xantphos (90 mg，0.16 mmol)、碳酸銫(800 mg，2.45 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液在110℃下攪拌4小時。濾出固體。濃縮濾液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(289 mg，78.1%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 459.1。
步驟5：6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮 
6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(289 mg，0.63 mmol)於(20 mL)中之溶液在0℃下添加3-氯過氧苯甲酸(320 mg，1.57 mmol)，且在rt下攪拌2小時。將反應用亞硫酸氫鈉淬滅，且用二氯甲烷萃取。將有機層用飽和碳酸鈉洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，97%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 491.3。
步驟6：2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮化合物100
在氮氣下，6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(300 mg，0.61 mmol)、N 4
,N 4
-二甲基環己-1,4-二胺鹽酸鹽(130 mg，0.73 mmol)、氟化銫(275 mg，1.81 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.81 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用鹽水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。移除溶劑。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈白色固體狀之2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(異構體1) (34.3 mg，10.1%產率)。(rt = 1.423分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm；3 µm，MeOH (0.1% IPA):DCM=50:50，1.0毫升/分鐘)。
呈白色固體狀之2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(異構體2) (34.5 mg，10.2%產率)。(rt = 1.789分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm；3 µm，MeOH (0.1% IPA):DCM=50:50，1.0毫升/分鐘)。
實例101： N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物101
步驟1：(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯
向N
-(2-甲氧基乙基)-N
-甲胺(1.04 mL，9.65 mmol)及(4-側氧基環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.0 g，8.1 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(3.0 g，48 mmol)，將混合物在rt下攪拌隔夜。將所得溶液用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。在真空下濃縮有機層。藉由用二氯甲烷/甲醇(95:5)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈無色油狀之標題化合物(2.2 g，84.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 321.2。
步驟2：N 1
-(2-甲氧基乙基)-N 1
-甲基環己-1,4-二胺
在氫氣下，N
-(4-(2-甲氧基乙基(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.1 g，6.6 mmol)及Pd/C (2.0 g，1.9 mmol)於甲醇(40 mL)中之混合物在rt下攪拌3小時。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，98.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 187.2。
步驟3：N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物101
根據實例2製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。分離出兩個峰。
呈黃色固體狀之N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(異構體1) (74.9 mg，15.8%產率)。
呈黃色固體狀之N-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(異構體2) (52.2 mg，11.0%產率)。
實例102：
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物102
根據實例101製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。分離出兩個峰。
呈白色固體狀之1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(異構體1) (55.3 mg，15.7%產率)。
呈淡黃色固體狀之1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(異構體2) (30.7 mg，8.7%產率)。
實例103： N
-(4-(2-(((1S
,3S
)-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物103
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(47.3 mg，55.6%產率)。
實例104：N
-(4-(2-(((1S
,3S
)-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物104
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(60.5 mg，41.3%產率)。
實例105：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物105
步驟1：6-溴-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
在氮氣下，向6-溴-8-異丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(6.07 g，17 mmol)於二甲亞碸(60 mL)中之溶液中添加N
,N
-二異丙基乙胺(11.3 g，87 mmol)及氟化銫(5.37 g，35 mmol)，將反應混合物在85℃下攪拌1小時。藉由用於水/甲醇(4:1)中之0.1%碳酸氫銨溶離之反相層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.86 g，67.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 408.3。
步驟2：6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
在氮氣下，6-溴-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮(1.0 g，2.5 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(8 mL)及水(1.6 mL)中之溶液在rt下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (180 mg，0.25 mmol)、碳酸鈉(780 mg，7.4 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基胺(704 mg，3.2 mmol)，且在80℃下攪拌1小時。藉由用於水/甲醇(9:1)中之0.1%碳酸氫銨溶離之反相層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(750 mg，72.7%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 422.3。
步驟3：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物105
在氮氣下，6-(6-胺基吡啶-3-基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(100 mg，0.24 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液在rt下添加2-氯苯磺醯氯(150 mg，0.71 mmol)，且在60℃下攪拌1小時。直接藉由反相層析及製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(27.0 mg，19.2%產率)。
實例106：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物106
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，19%產率)。
實例107：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物107
步驟1：(2-溴-4-甲基苯基)甲醇
在氮氣下，2-溴-4-甲基苯甲酸(2.0 g, 9.3 mmol)於四氫呋喃中之1 M甲硼烷(30 mL)中之混合物在rt下攪拌2小時。將反應用甲醇淬滅。將反應混合物用1 M HCl調節至pH = 3且攪拌0.5小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH = 7。將所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:20)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.58 g，84.5%產率)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 5.35 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。
步驟2：2-溴-1-(氯甲基)-4-甲苯
在0℃下向(2-溴-4-甲基-苯基)甲醇(1.54 g，7.66 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(9.10 g，76.49 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮反應物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用鹽水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得呈無色油狀之標題化合物(1.38 g，82.1%產率)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
步驟3：硫乙酸S
-(2-溴-4-甲苯甲基)酯
在0℃下向2-溴-1-(氯甲基)-4-甲基-苯(1.20 g，5.47 mmol)及碳酸銫(2.67 g，8.20 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中添加硫代乙酸鉀(0.93 g，8.20 mmol)。將所得溶液在rt下攪拌2小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.20 g，84.7%產率)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.45 (t,J
= 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
步驟4：(2-溴-4-甲基苯基)甲磺醯氯
在氮氣下，2 M鹽酸(0.5 mL，1 mmol)於乙腈(2.5 mL)中之溶液添加N
-氯丁二醯亞胺(438 mg，3.28 mmol)，且在0℃下攪拌5分鐘。隨後硫乙酸S
-(2-溴-4-甲苯甲基)酯(500 mg，1.93 mmol)於乙腈(2.5 mL)中之溶液逐滴添加，且在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物傾入乙酸乙酯中，且隨後用鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(10%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(453 mg，82.8%產率)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.54 (d,J
= 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
步驟5：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向6-(4-胺基-2,3,5-三氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(100 mg，0.26 mmol)於吡啶(0.20 mL)中之混合物中添加(2-溴-4-甲基-苯基)甲磺醯氯(253 mg，0.89 mmol)，將混合物在rt下攪拌1小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:20)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(107 mg，64.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 627.0。
步驟6：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(200 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(160 mg，0.93 mmol)，將混合物在rt下攪拌3小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(70%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，95.1%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 659.0。
步驟7：(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
1-(2-溴-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(200 mg，0.30 mmol)、(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(60 mg，0.27 mmol)、氟化銫(436 mg，2.9 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(124 mg，0.96 mmol)於二甲亞碸(2 mL)中之混合物在氮氣下在80℃下攪拌4小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(70%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(167 mg，69%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 797.2。
步驟8：(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(250 mg，0.32 mmol)、四(三苯基膦)鈀(240 mg，0.21 mmol)及氰化鋅(250 mg，2.13 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物在氮氣下在120℃下攪拌4小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用甲醇/二氯甲烷(10%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，54.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 744.3。
步驟9：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物107
向(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-2,3,5-三氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(128 mg，0.17 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之混合物中添加於二噁烷(4 mL)中之4 M HCl，將混合物在rt下攪拌2小時。在真空下濃縮反應物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(30 mg，27.1%產率)。
實例108： N
-(4-(2-(((1S
,3R
)-3-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物108
根據實例2製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(48.8 mg，53.9%產率)。
實例109：
1-環戊基-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺化合物109
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26.7 mg，22.6%產率)。
實例110： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物110化合物110A化合物110B
步驟1：(2-氟-4-((6-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(環己烷為(1S
,2S
,4S
)或(1R
,2R
,4R
)之外消旋體) 
在氮氣下，3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(300 mg，0.56 mmol)、(4-胺基-2-氟環己基)胺基甲酸第三丁酯(環己烷為(1S
,2S
,4S
)或(1R
,2R
,4R
)之外消旋體) (120 mg，0.52 mmol)、氟化銫(255 mg，1.68 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.28 mL，1.68 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將反應用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。移除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(225 mg，58.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 689.2。
步驟2：N
-(4-(2-((4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽 
(2-氟-4-((6-(3-氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(220 mg，0.32 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加至4 M HCl之二噁烷溶液(5 mL，20 mmol)中，且在rt下攪拌2小時。移除溶劑，獲得呈HCl鹽形式之標題化合物(200 mg，99.7%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 589.3。
步驟3：N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物110化合物110A化合物110B
向N-(4-(2-((4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (200 mg，0.32 mmol)及37%甲醛溶液(2 mL，73 mmol)於甲醇(25 mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(60 mg，0.96 mmol)及乙酸(2 mL，35 mmol)，且將混合物在rt下攪拌1小時。藉由反相製備型HPLC及SFC純化粗產物，獲得標題化合物。在SFC之後，分離出兩個峰。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (18.2 mg，6.1%產率)。(rt = 3.632分鐘，enantiocel C4-3，4.6×100 mm，3 µm，共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；1毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (15.2 mg，5.1%產率)。(rt = 3.955分鐘，enantiocel C4-3，4.6×100 mm，3 µm，共溶劑：MeOH (0.1% DEA)；1毫升/分鐘)。
實例111： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物111
根據實例2製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17.3 mg，15.5%產率)。
實例112： N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物112
根據實例2製備標題化合物，得到呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(52.8 mg，44.8%產率)。
實例113：
1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺化合物113
根據實例107製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(17.3 mg，15.5%產率)。
實例114： N
-(4-(2-(((1S
,3R
)-3-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物114
根據實例2製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(56.1 mg，28.4%產率)。
實例115：
1-環己基-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺化合物115
根據實例10製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(22.7 mg，18.8%產率)。
實例116：
1-(4-氯苯基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺化合物116
根據實例10製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(49.9 mg，27.2%產率)。
實例117： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物117
根據實例10製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30.6 mg，24.6%產率)。
實例118： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物118 (化合物118A化合物118B)
根據實例110製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈白色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (24.6 mg，8.3%產率)。(rt = 1.366分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm，3 µm；(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):EtOH=50:50，1毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (28.8 mg，9.7%產率)。(rt = 2.208分鐘，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm，3 um；(Hex:DCM=3:1) (0.1% DEA):EtOH=50:50，1毫升/分鐘)。
實例119： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)環己磺醯胺化合物119
向6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(200 mg，0.46 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加環己磺醯氯(340 mg，1.86 mmol)，將混合物在80℃下攪拌4小時。將反應用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(26 mg，9.7%產率)。
實例120： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物120
根據實例10製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(44.2 mg，24.8%產率)。
實例121： N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物121
根據實例105製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(21.0 mg，15.1%產率)。
實例122： N
-(2,6-二氟-4-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物122
步驟1：((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯
N
-(4-胺基環己基)胺基甲酸苯甲酯(3.0 g，12 mmol)、2-溴乙基甲醚(2.04 g，15 mmol)及碳酸鉀(3.36 g，24 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(70 mL)中之混合物在85℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由反相層析(甲醇/0.1% HCl水溶液)純化所得殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.4 g，64.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 307.2。
步驟2：((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯
N
-(4-(2-甲氧基乙胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.4 g，7.8 mmol)及37%甲醛溶液(6.5 g，80.09 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液添加氰基硼氫化鈉(1.0 g，16 mmol)及乙酸(0.5 g，7.83 mmol)，將混合物在rt下攪拌1小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且在真空下濃縮。藉由用二氯甲烷/甲醇(90:10)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈無色油狀之標題化合物(2.3 g，91.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 321.2。
步驟3：(1r
,4r
)-N 1
-(2-甲氧基乙基)-N 1
-甲基環己烷-1,4-二胺鹽酸鹽
向((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯(2.20 g，6.9 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物中添加5% Pd/C (880 mg)及鹽酸(0.1 mL)，將混合物在室溫下在氫氣下攪拌8小時。濾出固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈粗產物且呈HCl鹽形式之標題化合物(1.5 g，99%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 187.2。
步驟4：6-溴-8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-8-異丙基-2-甲磺醯基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(1.1 g，3.18 mmol)、(1r
,4r
)-N 1
-(2-甲氧基乙基)-N 1
-甲基環己-1,4-二胺鹽酸鹽(1.0 g，4.49 mmol)、氟化銫(1.5 g，9.87mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(3 mL，18.19 mmol)於二甲亞碸(15 mL)中之混合物在氮氣下在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由反相層析(乙腈/0.1% NH4
HCO3
水溶液)純化所得殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(875 mg，60.9%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 452.2。
步驟5：6-(4-胺基-3,5-二氟苯基)-8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H
)-酮
在氮氣下在rt下向6-溴-8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(200 mg，0.44 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(20 mg，0.02 mmol)、碳酸鈉(160 mg，1.5 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(3 mL)及水(0.60 mL)中之混合物中添加2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(120 mg，0.47 mmol)，將混合物在80℃下攪拌4小時。藉由用乙腈/0.1% HCl水溶液(0至50%)溶離之反相層析純化所得殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，90.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 501.3。
步驟4：N
-(2,6-二氟-4-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物122
根據實例10製備標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(40.0 mg，39.7%產率)。
實例123：
N-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物123
根據實例122製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(36.9 mg，19.5%產率)。
實例124： N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽化合物124
根據實例122製備標題化合物，得到呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(61.5 mg，31.6%產率)。
實例125：
1-(4-(二氟甲基)苯基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)甲磺醯胺化合物125
根據實例10製備標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(55.4 mg，31.9%產率)。
實例126：3,3,3-三氟-N
-(5-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺化合物126
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(32 mg，27%產率)。
實例127：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物127
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(32.0 mg，27%產率)。
實例128：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物128
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(37.2 mg，21%產率)。
實例129：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物129
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(40.9 mg，29%產率)。
實例130：N
-(3,5-二氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物130
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(51.3 mg，56.4%產率)。
實例131：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物131
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(45.8 mg，23.6%產率)。
實例132：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-4-氟苯磺醯胺化合物132
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(24.5 mg，12.0%產率)。
實例133：2
-氯-N
-(5-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物133
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(37.4 mg，30.8%產率)。
實例134： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)環戊磺醯胺鹽酸鹽化合物134
向6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(120 mg，0.26 mmol)於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.5 mL)中之溶液中添加環戊磺醯氯(180 mg，1.1 mmol)，且在25℃下攪拌4天。將反應混合物用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。用鹽水洗滌有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(17.2 mg，10.8%產率)。
實例135：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物135
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(23.4 mg，10.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+1]+
= 610.3。
實例136：2-氰基-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物136
根據實例105製備標題化合物。此提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(46.7 mg，33.9%產率)。
實例137：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟-3-甲基苯磺醯胺化合物137
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(57.1 mg，27.3%產率)。
實例138：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r
,4r
)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物138
根據實例122製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(58.4 mg，29.2%產率)。
實例139： N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲磺醯胺化合物139
根據實例2製備標題化合物。此提供呈灰白色固體狀之標題化合物(30.4 mg，31.7%產率)。
實例140：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氟苯磺醯胺化合物140
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(46.3 mg，24.5%產率)。
實例141：1-(4-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物141
步驟1：((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯
N
-(4-胺基環己基)胺基甲酸苯甲酯(10 g，40 mmol)、1-溴-2-氟乙烷(6.2 g，49 mmol)及碳酸鉀(11.2 g，81 mmol)於N,N
-二甲基甲醯胺(80 mL)中之混合物在85℃下攪拌16小時。將所得溶液用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用甲醇/0.1% HCl水溶液(10%至60%)溶離之反相層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5 g，41.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 295.2。
步驟2：((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯
在0℃下向((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯(5.0 g，17 mmol)、乙酸(1.02 g，17 mmol)及37%甲醛溶液(20 mL)於甲醇(80 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(1.1g，17.5 mmol)。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。用水淬滅反應。在真空下濃縮溶劑。藉由用乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液(10%至60%)溶離之反相層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.4 g，79.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 309.2。
步驟3：(1r,4r)-N1
-(2-氟乙基)-N1
-甲基環己烷-1,4-二胺
在氫氣下，((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸苯甲酯(4.0 g，12.99 mmol)、15% Pd/C (900 mg)於甲醇(40 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。過濾之後，在真空下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，96.5%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 175.2。
步驟4：1-(4-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物141
根據實例122製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26.5 mg，19.6%產率)。
實例142：3-氰基-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物142
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41.6 mg，20.1%產率)。
實例143；3,3,3-三氟-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺化合物143
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(39.6 mg，36.2%產率)。
實例144：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物144
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(30.6 mg，28.9%產率)。
實例145：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物145
根據實例105製備標題化合物。此提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(22.6 mg，13.5%產率)。
實例146：2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽化合物146
根據實例105製備標題化合物。此提供呈淡黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(24.6 mg，20.8%產率)。
實例147：2-氯-N
-(5-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物147
根據實例105製備標題化合物。此提供呈褐色固體狀之標題化合物(31.4 mg，46.1%產率)。
實例148：2-氰基-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物148
根據實例105製備標題化合物。此提供呈灰白色固體狀之標題化合物(20.5 mg，11.7%產率)。
實例149：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苯磺醯胺化合物149
根據實例105製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(37.7 mg，25.2%產率)。
實例150：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺醯胺化合物150
根據實例105製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(22.4 mg，14.6%產率)。
實例151：1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺化合物151
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(55.2 mg，39.9%產率)。
實例152：1-環己基-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺化合物152
根據實例105製備標題化合物。此提供呈灰白色固體狀之標題化合物(51.3 mg，37.2%產率)。
實例153：
1-(2,2-二氟環丁基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺化合物153 (化合物153A化合物153B)
根據實例10製備標題化合物。在製備型HPLC及對掌性HPLC之後，分離出兩個峰：
呈黃色固體狀之1-(2,2-二氟環丁基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺(異構體1) (28.3 mg，14.3%產率)。(rt = 5.731分鐘，Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA): EtOH=60:40, 1.0毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之1-(2,2-二氟環丁基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺(異構體2) (30.1 mg，15.5%產率)。(rt = 7.403分鐘，Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA): EtOH= 60:40，1.0毫升/分鐘)。
實例154： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物154化合物154A化合物154B
根據實例110製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(82.4 mg，39.4%產率)。(環己烷為(1S
,3R
,4S
)及(1R
,3S
,4R
)之外消旋體)。
實例155： N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物155
根據實例2製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(31.9 mg，22.4%產率)。
實例156：
1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物156
根據實例10製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(35.2 mg，23.6%產率)。
實例157：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物157
根據實例10製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(40.7 mg，17%產率)。
實例158：N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H
-吡唑-3-基)甲磺醯胺化合物158
根據實例10製備標題化合物。此提供呈白色固體狀之標題化合物(28.1 mg，40.3%產率)。
實例159：
2-氯-N
-(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽(環己烷為(1S
,3R
,4S
)及(1R
,3S
,4R
)之外消旋體)化合物159化合物159A化合物159B
根據實例110製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈淺綠色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(4.4 mg，3.8%產率)。(環己烷為(1S
,3R
,4S
)及(1R
,3S
,4R
)之外消旋體)。
實例160：
2-氯-N
-(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽化合物160化合物160A化合物160B
根據實例110製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(61.3 mg，25.8%產率)。(環己烷為(1S
,3R
,4S
)及(1R
,3S
,4R
)之外消旋體)。
實例161： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-3-氟苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物161
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(29.1 mg，13.8%產率)。
實例162： N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)哌啶-1-磺醯胺化合物162
(3S
,5S
)-3-((6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基)-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(160 mg，0.25 mmol)於吡啶(0.50 mL)中之混合物添加哌啶-1-磺醯氯(150 mg，0.82 mmol)，且在80℃下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。合併有機層。用鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得(3S
,5S
)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(1-哌啶基磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
(3S
,5S
)-3-氟-5-((6-(3-氟-4-(1-哌啶基磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯於二氯甲烷(1 mL)中之溶液添加於二噁烷(3 mL)中之4 M HCl，且在25℃下攪拌1小時。在真空下濃縮溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(45.4 mg，43.9%產率)。
實例163： N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)吡咯啶-1-磺醯胺化合物163
根據實例162製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26 mg，30.7%產率)。
實例164：
6-(4-(二甲基胺磺醯基胺基)-3-氟-苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟-3-哌啶基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶化合物164
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(36.9 mg，55%產率)。
實例165： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物165
根據實例66製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(32.7 mg，22.4%產率)。
實例166：
1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物166
步驟1：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-喋啶-7-酮(150 mg，0.43 mmol)於吡啶(1 mL)中之混合物中添加(2-溴苯基)甲磺醯氯(360 mg，1.34 mmol)，將混合物在rt下攪拌1小時。將反應用水淬滅，且用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮有機層。隨後將所得混合物溶解於四氫呋喃(3 mL)中，且隨後添加飽和氫氧化鋰溶液(3 mL)且在rt下攪拌0.5小時。將所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(205 mg，81.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 592.0。
步驟2：1-(2-溴-4-甲基苯基)-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺
向1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-甲基硫基-7-側氧基-喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(200 mg，0.34 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(160 mg，0.79 mmol)，將混合物在rt下攪拌2小時。將反應用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮有機層，獲得標題化合物(210 mg，99%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 624.0。
步驟3：(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
1-(2-溴-4-甲基-苯基)-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺(210 mg，0.34 mmol)、(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(84 mg，0.38 mmol)、氟化銫(147 mg，0.97 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(273 mg，2.12 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之混合物在氮氣下在100℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(50:50)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg，66.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 762.2。
步驟4：(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯
(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-溴-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(150 mg，0.20 mmol)、氰化鋅(120 mg，1.02 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (105 mg，0.09 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物在氮氣下在120℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(3/2)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg，93.3%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 709.3。
步驟5：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N
-(2-氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物166
向(3S
,5S
)-3-((6-(4-(((2-氰基-4-甲基苯基)甲基)磺醯胺基)-3-氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸第三丁酯(130 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物中添加於二噁烷(3 mL)中之4 M HCl，將混合物在rt下攪拌1小時。在真空中濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(47.4 mg，42%產率)。
實例167：
2-氯-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺化合物167
根據實例66製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，33.4%產率)。
實例168： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物168(化合物168A化合物168B)
步驟1：(4-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-2-氟環己基)胺基甲酸第三丁酯(環己烷為(1S
,2S
,4S
)及(1R
,2R
,4R
)之外消旋體) 
N
-(2,6-二氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(310 mg，0.56 mmol)、(4-胺基-2-氟環己基)胺基甲酸第三丁酯(環己烷為(1S
,2S
,4S
)及(1R
,2R
,4R
)之外消旋體) (133 mg，0.57 mmol)、氟化銫(250 mg，1.64 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.69 mmol)於二甲亞碸(3 mL)中之混合物在氮氣下在80℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1/1)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，76%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 708.2。
步驟2：N-(4-(2-((4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽(環己烷為(1S
,3S
,4S
)及(1R
,3R
,4R
)之外消旋體)
(4-((6-(3,5-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-2-氟環己基)胺基甲酸第三丁酯(環己烷為(1S
,2S
,4S
)及(1R
,2R
,4R
)之外消旋體) (300 mg, 0.42 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液添加於4 M HCl之二噁烷溶液(4 mL，16 mmol)，且在rt下攪拌2小時。移除溶劑，獲得呈HCl鹽形式之標題化合物(272 mg，99%產率)。LCMS (ESI, m/z)：[M+H]+
= 608.1。
步驟3：N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
))化合物168 (化合物168A化合物168B)
N
-(4-(2-((4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (257 mg，0.42 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液添加37%甲醛溶液(1 mL，36 mmol)及乙酸(1 mL)。隨後添加氰基硼氫化鈉(80 mg，1.27 mmol)。將混合物在rt下攪拌1小時。直接藉由反相(10 mM碳酸氫銨/乙腈)純化所得溶液。隨後藉由製備型HPLC及SFC進一步純化，獲得標題化合物。
呈淡黃色固體狀之N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
)) (22.9 mg，8.5%產率)。(rt = 2.554分鐘，SFC CHIRALPAK AD-3 3×100 mm，3 µm，共溶劑：EtOH (0.1% DEA)，2.0毫升/分鐘)。
N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3S
,4S
)或(1R
,3R
,4R
))。(20.6 mg，7.7%產率)呈淡黃色固體狀。(rt = 2.863分鐘，SFC CHIRALPAK AD-3 3×100 mm，3 µm，共溶劑：EtOH (0.1% DEA), 2.0毫升/分鐘)。
實例169：
N-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物169
步驟1：((1r
,4r
)-4-((8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
2-氯-8-異丙基-喋啶-7-酮(5.0 g，22 mmol)、((1r
,4r
)-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(5.8 g，27 mmol)、氟化銫(10.0 g，66 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(17.5 g，136 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之混合物在氮氣下在100℃下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液。過濾之後，收集固體。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(8.9 g，99.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 403.2。
步驟2：((1r
,4r
)-4-((6-溴-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在rt下向((1r
,4r
)-4-((8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(8.9 g，22 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(60 mL)中之混合物中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(5.4 g, 30 mmol)，將混合物在rt下攪拌2小時。用水稀釋所得溶液。過濾之後，收集固體。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(10.6 g，99.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 481.1。
步驟2：((1r
,4r
)-4-((6-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，((1r
,4r
)-4-((6-溴-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.25 g，0.52 mmol)、3,5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(0.14 g，0.55 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.05 g，0.07 mmol)、碳酸鈉(0.17 g，1.56 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。將反應用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(50%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.20 g，50.9%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 530.3。
步驟2：((1r
,4r
)-4-((6-(2,6-二氟-4-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向((1r
,4r
)-4-((6-(4-胺基-2,6-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(280 mg，0.48 mmol)、N
-甲基嗎啉(300 mg，3.0 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(330 mg，1.7 mmol)，且在rt下攪拌1小時。在真空下濃縮有機層。隨後將殘餘物溶解於四氫呋喃(3 ml)中。添加飽和氫氧化鋰(2 mL)之後，將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將反應用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(60%)溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg，76.8%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 690.2。
步驟3：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物169
根據實例168製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(47.6 mg，32.1%產率)。
實例170：
1-對甲苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物170
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(32.8 mg，35.4%產率)。
實例171：
1-(4-氟苯基)-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物171
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(42.4 mg，38.1%產率)。
實例172： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,3,5-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物172
根據實例168製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(30.4 mg，13.7%產率)。
實例173：
2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物173
根據實例168製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(28.2 mg，20.3%產率)。
實例174： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物174
根據實例168製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(17 mg，9.6%產率)。
實例175：N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物175
根據實例168製備標題化合物。此提供呈淡黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(35 mg，19.8%產率)。
實例176： N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物176
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41.2 mg，25%產率)。
實例177：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物177
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(32.2 mg，22.8%產率)。
實例178：
2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物178
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(24.1 mg，14.2%產率)。
實例179： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽化合物179 (化合物179A化合物179B)
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (50.6 mg，24.2%產率)。(rt = 4.950分鐘，Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA): EtOH=20%，1.0毫升/分鐘)。
N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (35.3 mg，17.9%產率)。(rt = 6.224分鐘，Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA): EtOH=20%，1.0毫升/分鐘)。
實例180：
1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物180
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(53.6 mg，26.9%產率)。
實例181： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物181 (化合物181A化合物181B)
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (19.8 mg，9.4%產率)。(rt = 3.375分鐘，Reg AD，4.6×50 mm 3 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH= 50:50，1.0毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (17 mg，8%產率)。(rt = 4.097分鐘，Reg AD，4.6×50 mm 3 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50，1.0毫升/分鐘)。
實例182：
2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)乙-1-磺醯胺化合物182
向6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-((4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-喋啶-7-酮(100 mg，0.23 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物中添加N
-甲基嗎啉(0.25 mL，2.3 mmol)及2-氯乙磺醯氯(185 mg，1.13 mmol)，將混合物在rt下攪拌2小時。隨後將3,3-二氟氮雜環丁烷(110 mg，1.18 mmol)添加至混合物中，在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮。將所得混合物溶解於四氫呋喃(2 mL)中，且隨後添加飽和氫氧化鋰溶液(2 mL)且在rt下攪拌0.5小時。將所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(41.3 mg，28.6%產率)。
實例183： N
-(2-氟-4-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物183
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(34.3 mg，18.3%產率)。
實例184： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物184
根據實例66製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(34.3 mg，30.1%產率)。
實例185：
1-苯基-N
-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺化合物185
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(44 mg，46.6%產率)。
實例186： N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-4-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物186
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(41 mg，24.4%產率)。
實例187：
3,3,3-三氟-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺化合物187
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26.4 mg，14.5%產率)。
實例188：
2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽化合物188
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(17.2 mg，11.2%產率)。
實例189： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物189
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(38.8 mg，22.5%產率)。
實例190：
2-氰基-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺化合物190
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(56 mg，33.5%產率)。
實例191： N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽化合物191
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(14.5 mg，13.3%產率)。
實例192： N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺化合物192 (化合物192A化合物192B)
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (40.4 mg，16.4%產率)。(rt = 3.676分鐘。Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH= 50:50，1毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (38.9 mg，15.8%產率)。(rt = 4.625分鐘。Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50，1毫升/分鐘)。
實例193：
1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺化合物193 (化合物193A化合物193B)
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC及對掌性HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物。在對掌性HPLC之後，分離出兩個峰：
呈黃色固體狀之1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺(異構體1，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (39.3 mg，17.6%產率)。(rt = 6.253分鐘。Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30，1毫升/分鐘)。
呈黃色固體狀之1-(3,3-二氟環丁基)-N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)甲磺醯胺(異構體2，環己烷為(1S
,3R
,4S
)或(1R
,3S
,4R
)) (34.2 mg，15.3%產率)。(rt = 7.833分鐘。Reg AD 0.46×10 cm；5 µm，Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30，1毫升/分鐘)。
實例194：
2-氰基-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物194
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(44.5 mg，30.2%產率)。
實例195：
2-氯-N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-((2-氟乙基)(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺化合物195
根據實例64製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(49.1 mg，27.9%產率)。
實例196：
2-氯-N
-(5-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)苯磺醯胺鹽酸鹽化合物196化合物196A化合物196B
根據實例168製備標題化合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。此提供呈黃色固體狀且呈HCl鹽形式之標題化合物(45.3 mg，24.0%產率)。(環己烷為(1S
,3R
,4S
)及(1R
,3S
,4R
)之外消旋體)。
實例197： N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 197 
步驟1：((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
((1,4-反式)-4-((6-溴-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.15 mmol)、2,3-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(75 mg，0.29 mmol)及碳酸鈉(47 mg，0.44 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)及水(0.64 mL)之混合物中之混合物脫氣10分鐘，隨後添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(11 mg，0.015 mmol)。將反應物在90℃下攪拌2小時。隨後反應混合物經矽藻土過濾，且用EtOAc及MeOH清洗。在減壓下濃縮濾液，且藉由C18反相急驟層析(20至80% MeCN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8純化粗材料，得到16 mg (24%產率)之標題化合物。LCMS (ESI) [M+H]+
= 457.3。
步驟2：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向((1,4-反式)-4-((6-(4-胺基-2,3-二氟苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(18 mg，0.04 mmol)及3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(6.4 μL，0.05 mmol)於CH2
Cl2
(0.2 mL)中之混合物中添加吡啶(63 μL, 0.78 mmol)。在rt下攪拌反應物6小時，得到單磺醯胺及雙磺醯胺物種之混合物。在真空中蒸發吡啶。將所獲得之殘餘物溶解於THF (0.3 mL)中且用於THF中之1 M四丁基氟化銨(25 μL, 0.03 mmol)處理，且將混合物在rt下攪拌，直至觀測到雙磺醯胺完全轉化為所要單磺醯胺。在減壓下蒸發THF，且藉由C18反相急驟層析(20至70% MeCN/10 mM碳酸氫銨水溶液，pH = 10)純化，得到8 mg (33%產率)之標題化合物。
實例198：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽化合物198
步驟1：6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(777 mg，2.47 mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(0.65 g，2.74 mmol)及碳酸鈉(786.3 mg，7.42 mmol)中添加N2
脫氣1,4-二噁烷(40 mL)及N2
脫氣水(9 mL)。向溶液中添加1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(183 mg，0.25 mmol)。用氮氣吹掃燒瓶5分鐘，且將反應物在90℃下攪拌3小時。使反應冷卻至rt，且經矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CH2
Cl2
及EtOAc之混合物中，且在減壓下濃縮。將殘餘物再次溶解於CH2
Cl2
及矽膠中，且在減壓下濃縮以吸附至矽膠上。藉由經矽膠之急驟層析(10至100% EtOAc/庚烷)純化乾燥負載粗材料，得到標題產物(639 mg，78.9%產率)。
步驟2：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
將6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-異丙基-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(639 mg，1.86 mmol)溶解於CH2
Cl2
(9.3 mL)中，且向溶液中添加吡啶(2.3 mL)及3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(0.28 mL，2.23 mmol)。將反應物攪拌4小時，隨後添加MeOH且濃縮至乾。將殘餘物溶解於CH2
Cl2
中且用1 M KHSO4
水溶液洗滌，藉由通過相筒分離器乾燥，且濃縮，得到標題化合物(759 mg，81%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 505.1。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
將3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(759 mg，1.5 mmol)溶解於CH2
Cl2
(8.6 mL)中，且向溶液中添加3-氯過苯甲酸(779 mg，4.51 mmol)。將混合物在rt下攪拌2小時，且隨後用CH2
Cl2
及飽和NaHCO3
水溶液(30 mL)稀釋。將有機層分離，且用飽和NaHCO3
水溶液洗滌3次(3×50 mL)，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(10至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到標題產物(707 mg，87%產量)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 537.0。
步驟4：((1,4-反式)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向N
-Boc-反式-1,4-環己二胺(250 mg，1.17 mmol)於MeCN (2 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.49 mL，3.5 mmol)，接著添加1,3-二溴丙烷(0.14 mL，1.4 mmol)。密封反應容器，且將混合物置於80℃油浴中18小時。隨後在減壓下移除MeCN，且使粗材料分配於EtOAc (40 mL)與飽和NaHCO3
水溶液(10 mL)之間，且分離各相。將有機相用H2
O (10 mL)洗滌，隨後用飽和NaCl水溶液(5 mL)洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(125 mg，42%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 255.3。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.54 - 4.26 (m, 1H), 3.45 - 3.19 (m, 1H), 3.12 (t,J =
6.9 Hz, 2H), 2.52 - 2.28 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 0.96 (m, 4H)。
步驟5：(1,4-反式)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己胺二鹽酸鹽
將N
-[4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(125 mg，0.49 mmol)溶解於EtOAc (2 mL)中，且隨後向此中添加於二噁烷(2 mL)中之4 N HCl，且將混合物在rt下攪拌18小時。在減壓下移除揮發物，得到粗標題化合物(120 mg，107%產率)，其直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 155.4。
步驟6：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(氮雜環丁烷-1-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽
向於異丙醇(1.5 mL)中之3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(80 mg，0.15 mmol)添加4-(氮雜環丁烷-1-基)環己胺二鹽酸鹽(47 mg，0.21 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(130 μL，0.75 mmol)。將反應物在50℃下攪拌72小時。使混合物冷卻至rt，且在減壓下且濃縮至乾。藉由C18反相層析(20至80% MeCN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化所獲得之粗材料，得到標題產物(30 mg，31%產率)。
實例199：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(((1,4-反式)-4-(吡咯啶-1-基)環己基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 199 
步驟1：((1,4-反式)-4-(吡咯啶-1-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
根據實例198
步驟4使用N
-Boc-反式-1,4-環己二胺(250 mg，1.17 mmol)、三乙胺(0.49 mL，3.5 mmol)及1,4二溴丁烷(0.17 mL，1.4 mmol)製備，得到標題產物(122 mg，39%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 269.3。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.47 - 3.30 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.91 (t,J =
11.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 2H)。
步驟2：(1,4-反式)-4-(吡咯啶-1-基)環己胺二鹽酸鹽
根據實例198
步驟5使用N
-(4-吡咯啶-1-基環己基)胺基甲酸第三丁酯(122 mg，0.45 mmol)、於二噁烷(2 mL)中之4 N HCl及EtOAc (2 mL)製備，得到標題產物(120 mg，109%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 169.4。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(((1,4-反式)-4-(吡咯啶-1-基)環己基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
根據實例198
步驟6使用4-吡咯啶-1-基環己胺二鹽酸鹽(50 mg，0.21 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(80 mg，0.15 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(130 μL，0.75 mmol)製備，得到標題產物(30 mg，32%產率)。
實例200：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽化合物 200 
根據實例198
步驟6使用3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(20 mg，0.18 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(97 uL, 0.56 mmol)製備，得到標題產物(36 mg，53%產率)。
實例201：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-4-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 201 
步驟1：4-((6-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯胺基)苯基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
向於IPA (1.1 mL)中之3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(60 mg，0.11 mmol)添加1-boc-4-胺基哌啶(36 mg，0.18 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(97 µL，0.56 mmol)。將混合物在50℃下攪拌72小時，隨後冷卻至rt且濃縮至乾。藉由經矽膠之急驟層析(0至100% EtOAc/CH2
Cl2
)純化粗材料，得到標題產物(36 mg，49%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 657.2。
步驟2：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-4-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
向於CH2
Cl2
(0.55 mL)中之4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-異丙基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(36 mg，0.05 mmol)添加於4 N HCl之二噁烷溶液(0.6 mL，2.4 mmol)。將反應物在rt下攪拌1小時，隨後濃縮至乾。使固體分配於20%i
PrOH/CHCl3
與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各相且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將由此獲得之材料溶解於水與MeCN之混合物中且凍乾，得到標題化合物(23 mg，75%產率)。
實例202：
N-(4-(8-(第二丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 202 化合物 202A 化合物 202B 
步驟1：外消旋-6-溴-8-(第二丁基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-溴-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(500 mg，1.84 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(761.82 mg，5.51 mmol)，接著添加2-碘丁烷(0.32 mL，2.76 mmol)，且將混合物在rt下攪拌隔夜。將混合物用H2
O (50 mL)及EtOAc (75 mL)稀釋，且分離各相。有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，經頂部具有矽藻土之矽柱過濾且濃縮，得到粗標題化合物(584 mg，97%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 327.9, 329.5。
步驟2：外消旋-6-(4-胺基-3-氟苯基)-8-(第二丁基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H)-酮
根據實例198步驟1使用外消旋-6-溴-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(584 mg，1.78 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)、H2
O (2 mL)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(633 mg，2.67 mmol)、乙酸鈀(39.9 mg，0.18 mmol)、三鄰甲苯基膦(108 mg，0.36 mmol)及碳酸鈉(377 mg，3.56 mmol)製備，得到標題化合物(555 mg，87%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 359.0。
步驟3：外消旋-N
-(4-(8-(第二丁基)-2-(甲硫基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
根據實例198步驟2使用外消旋-6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(270 mg，0.75 mmol)、CH2
Cl2
(4 mL)、吡啶(1 mL)及(2-氟苯基)甲磺醯氯(189 mg，0.90 mmol)製備，得到標題化合物(239 mg，60%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 530.9。
步驟4：外消旋-N
-(4-(8-(第二丁基)-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
根據實例198步驟3使用外消旋-N
-[2-氟-4-(2-甲基硫基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(239 mg，0.45 mmol)、CH2
Cl2
(3 mL)及3-氯過苯甲酸(mCPBA) (233 mg，1.35 mmol)製備，得到粗標題化合物(253 mg，100%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 562.9。
步驟5：3-((8-(第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯
根據實例198步驟6使用外消旋-N
-[2-氟-4-(2-甲磺醯基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(269 mg，0.48 mmol)、(3S
,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(146 mg，0.67 mmol)、異丙醇(10 mL)及N
,N
-二異丙基乙胺(416 μL，2.39 mmol)製備，得到呈在N
-第二丁基位置處立體對稱之異構體混合物形式的標題產物(110 mg，33%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 701.1。
步驟6：3-((8-((R
)-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯及3-((8-((S
)-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯
使在N-第二丁基位置處立體對稱之3-((8-(第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯經歷對掌性正相半製備型純化(條件：Chiralpak IA，5 µM，4.6×250 mm，18:12:78 MeOH:DCM:Hexane，0.8毫升/分鐘)，得到在任意指配之N
-第二丁基位置處對映異構的兩種立體異構體：3-((8-((R
)-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯(異構體-1) (34 mg，32%產率)，96%非對映異構過量，LCMS (ESI) [M+H]+
= 701.1；及3-((8-((S
)-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯(異構體-2)，(27 mg，24%產率)，91.8%非對映異構過量，LCMS (ESI) [M+H]+
= 701.1。
步驟7：N
-(4-(8-(第二丁基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
將3-(8-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯(異構體1) (34 mg，0.05 mmol)溶解於EtOAc (2 mL)中且用於二噁烷(0.5 mL)中之4 N HCl處理，且將混合物在rt下攪拌隔夜。18小時之後，移除揮發物，且使用EtOAc (3×2 mL)洗滌粗鹽，隨後用MeCN (3×2 mL)洗滌。隨後將HCl鹽殘餘物溶解於H2
O及MeCN中且凍乾，得到標題化合物(23 mg，74%產率)。
實例202A： N
-(4-(8-(第二丁基)-2-(((3S
,5S
)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 202A 
根據實例202步驟7使用3-((8-(-第二丁基)-6-(3-氟-4-((2-氟苯基)甲基磺醯胺基)苯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)-5-氟哌啶-1-羧酸(3S
,5S
)-第三丁酯(異構體2) (27 mg，0.038 mmol)、EtOAc (2 mL)及於二噁烷(0.5 mL)中之4 N HCl製備，得到標題化合物(23 mg，99%產率)。
實例203： N
-(4-(8-((R
)-第二丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 203 
步驟1：外消旋-6-溴-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
向6-溴-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(500 mg，1.84 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(762 mg，5.51 mmol)，接著添加2-碘丁烷(0.32 mL，2.76 mmol)，且將混合物在rt下攪拌隔夜。16小時之後，添加另一部分碘-丁烷(0.21 mL，1.81 mmol)，且將反應物攪拌3天。隨後用H2
O (50 mL)及EtOAc (75 mL)稀釋混合物，且分離各相。有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，經頂部具有矽藻土之矽柱過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(584 mg，97%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 329.9。
步驟2：外消旋-6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
向燒瓶中裝入外消旋-6-溴-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(584 mg，1.78 mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)及H2
O (2 mL)。隨後向此混合物中按次序添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(633 mg，2.67 mmol)、乙酸鈀(40 mg，0.1800 mmol)、三鄰甲苯基膦(108 mg，0.36 mmol)及碳酸鈉(377 mg，3.56 mmol)。將燒瓶加蓋且N2
吹掃5分鐘，隨後置於85℃油浴中隔夜。16小時之後，將反應物用EtOAc (75 mL)稀釋，且添加Na2
SO4
以移除水。混合物經使用乙酸乙酯(2×20 mL)以洗滌/溶離之頂部具有矽藻土之矽柱過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/庚烷)純化粗材料，得到標題化合物(555 mg，87%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 359.0。
步驟3：外消旋-3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(2-甲基硫基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺
向外消旋-6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-甲基硫基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(270 mg，0.75 mmol)於CH2
Cl2
(4 mL)及吡啶(1 mL)之混合物中之溶液中添加於CH2
Cl2
(0.2 mL)中之3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(222 mg，1.13 mmol)，且將混合物在rt下攪拌隔夜。18小時之後，添加MeOH (10 mL)，且在減壓下移除揮發物(重複2次)。隨後藉由矽膠急驟層析(0至100% EA/庚烷)純化粗材料，得到標題化合物(177 mg，45%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 518.8。
步驟4：外消旋-3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(2-甲磺醯基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺
將外消旋-3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(2-甲基硫基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(190 mg，0.37 mmol)溶解於CH2
Cl2
(11 mL)中，且向混合物中添加2-氯過氧苯甲酸(271 mg，1.1 mmol，約70%純度)。將反應物在rt下攪拌20分鐘，隨後用CH2
Cl2
(30 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)洗滌。有機萃取物經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(200 mg，99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 551.1。
步驟5：(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1R
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯及(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1S
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
向於異丙醇(5 mL)中之外消旋-3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(2-甲磺醯基-7-側氧基-8-第二丁基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(200 mg，0.36 mmol)添加N
-Boc-反式-1,4-環己二胺(124 mg，0.58 mmol)及N,N
-二異丙基乙胺(317 μL，1.82 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2天，隨後用矽膠濃縮至乾，且藉由經矽膠之急驟管柱層析(0至8% MeOH/CH2
Cl2
)純化，得到1,4
-反式-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸外消旋-第三丁酯。
藉由對掌性HPLC純化分離1,4
-反式-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸外消旋-第三丁酯之對映異構體，得到在任意指配之N
-第二丁基位置處對映異構的兩種立體異構體(ChiralPak IA，250 mm×4.6 mm ID，5 µm。移動相：IA，8:16:76 EtOH:DCM:己烷(0.1% DEA)。等度流量：0.8毫升/分鐘，(壓力為47巴)。管柱溫度：約26℃。運行時間：28分鐘)，得到(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1R
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(62 mg，25%產率) (異構體-1)，LCMS (ESI) [M+H]+
= 685.3；及(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1S
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(51 mg，20%產率) (異構體-2)，LCMS (ESI) [M+H]+
= 685.3。
步驟6：N
-(4-(8-((R
)-第二丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1R
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(62 mg，0.09 mmol)中添加TFA (1 mL)，且將反應物在rt下攪拌20分鐘。向反應物中添加甲苯(5 mL)且在真空中移除溶劑，得到粗胺鹽，將其溶解於甲醇(2 mL)中。向溶液中添加乙酸鈉(148 mg，1.81 mmol)，接著添加37% w/w甲醛水溶液(82 mg，0.91 mmol)。將反應物攪拌5分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(76 mg，0.36 mmol)，且20分鐘之後在rt下直接藉由C18反相急驟層析(10至100% MeCN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化混合物。將適當溶離份合併且凍乾，得到標題化合物(41 mg，74%產率)。N
-第二丁基位置處之立體化學任意指配。
實例203A： N
-(4-(8-((S
)-第二丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 203A 
步驟1：N
-(4-(8-((S
)-第二丁基)-2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據實例203步驟6使用(1,4-反式)-N
-[4-[[6-[3-氟-4-(3,3,3-三氟丙基磺醯基胺基)苯基]-8-[(1S
)-1-甲基丙基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(51 mg，0.07 mmol)製備，得到標題化合物(27 mg，59%產率)。N
-第二丁基位置處之立體化學任意指配。
實例204：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 204 
步驟1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向密封管中裝入N
-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.39 mmol)、3-(溴甲基)氧雜環丁烷(89 mg，0.59 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.18 mmol)。隨後向此混合物中添加MeCN (3.5 mL)，且攪拌反應物65℃。23小時之後，將反應混合物用H2
O稀釋且用EtOAct萃取兩次，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(117 mg 99%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 299.1。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-3-基甲基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
向N
-[4-[甲基(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(117 mg，0.39 mmol)於CH2
Cl2
(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(461 μL, 6.03 mmol)，且將溶液在rt下攪拌。90分鐘之後，在減壓下濃縮混合物。添加甲苯且在減壓下濃縮混合物(重複3次)，得到粗標題化合物，其直接用於下一步驟。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-3-基甲基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(122 mg，0.39 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.19mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(162 μL，0.93 mmol)製備，得到標題化合物(13 mg，11%產率)。
實例205：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 205 
步驟1：((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
將N
-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.35 mmol)溶解於甲醇(3.0 mL)中，且向溶液中添加乙醛(0.2 mL，3.5 mmol)。將混合物在rt下攪拌5分鐘，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(294 mg, 1.4 mmol)且將混合物在rt下攪拌1小時。隨後使混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2
Cl2
之間。分離各相且有機萃取物經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(78 mg，87%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
-乙基-N 1
-甲基環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用N
-[4-[乙基(甲基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(78 mg，0.30 mmol)三氟乙酸(400 μL，5.23 mmol)及CH2
Cl2
(1.5 mL)製備，得到粗標題化合物(82 mg，100%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 157.1。
步驟3：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
-乙基-N 1
-甲基環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(82 mg，0.30 mmol) 3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(80 mg，0.15 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(156 μL，0.89 mmol)製備，得到標題化合物(18 mg，19%產率)。
實例206：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 206 
步驟1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向於甲醇(7 mL)中之N
-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.39 mmol)添加3 Å MS (70 mg)、氧雜環丁烷-3-酮(63 μL，0.99 mmol)及氯化鋅(26 mg，0.20 mmol)。將混合物在rt下攪拌30分鐘，隨後添加乙酸(68 μL，1.18 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(40 mg，0.63 mmol)，且將混合物在50℃下攪拌20小時。將混合物過濾以移除分子篩，且分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。分離各相且將有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到粗產物標題粗化合物(112 mg，100%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 285.1。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-3-基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(101 mg，0.35 mmol)三氟乙酸(760 μL，9.93 mmol)及CH2
Cl2
(1.8 mL)製備，得到粗標題化合物(104 mg，100%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-3-基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(104 mg，0.35 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(95 mg，0.18 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(155 μL，0.89 mmol)及異丙醇(1.8 mL)製備，得到標題化合物(36 mg，32%產率)。
實例207： N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 207 
步驟1：((1,4-反式)-4-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
向於甲醇(2.2 mL)中之N
-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.39 mmol)依序添加乙酸(225 μL，3.94 mmol)、3 Å MS (110 mg)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.4 mL，2.0 mmol)及氰基硼氫化鈉(99 mg，1.6 mmol)。將反應物在氬氣下在70℃下攪拌18小時，隨後過濾，使用MeOH洗滌且將濾液濃縮至乾。使殘餘物分配於EtOAc與1 N NaOH之間，且分離各相。用EtOAc萃取水相(3次)，且將有機萃取物合併，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(106 mg，100%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 269.2。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
-環丙基-N 1
-甲基環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用((1,4-反式)-4-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(106 mg，0.39 mmol)、三氟乙酸(600 μL，7.44 mmol)及CH2
Cl2
(1 mL)製備，得到粗標題化合物(110 mg，100%產率)，其直接用於下一步驟。
步驟3：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(環丙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
-環丙基-N 1
-甲基環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(110.1 mg，0.39 mmol)、3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.19 mmol)、N
,N
-二異丙基乙胺(162 μL，0.93 mmol)及i
PrOH (1 mL)製備，得到標題化合物(48 mg，41%產率)。
實例208： N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-羥乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺化合物 208 
步驟1：6-溴-8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
向6-溴-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(0.2 g，0.7 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(507 mg，3.67 mmol)及(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(0.53 g，2.2 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋且用水洗滌，隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機萃取物濃縮且藉由經矽膠之急驟層析(0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(213 mg，67%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 432.0。
步驟2：6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
將於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及水(1 mL)中之6-溴-8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(120 mg，0.28 mmol)用N2
脫氣10分鐘，且向溶液中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(99 mg，0.42 mmol)、三鄰甲苯基膦(34 mg，0.11 mmol)、Pd(OAc)2
(12 mg，0.06 mmol)及Na2
CO3
(88 mg，0.84 mmol)。將反應物在90℃下攪拌4小時，隨後用甲苯(5 mL)稀釋。添加矽膠且將混合物濃縮，隨後藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(79 mg，61%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 461.2。
步驟3：N
-[4-[8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
將6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(82 mg，0.18 mmol)溶解於吡啶(1 mL)中，且向溶液中添加(2-氟苯基)甲磺醯氯(55 mg，0.27 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時，隨後添加另一部分(2-氟苯基)甲磺醯氯(73 mg，0.36 mmol)。再攪拌30分鐘之後，將混合物用MeOH (1 mL)及甲苯(5 mL)稀釋，且添加矽膠，且將混合物濃縮且藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(76 mg，67%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 633.2。
步驟4：N
-[4-[8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
將N
-[4-[8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(76 mg，0.12 mmol)溶解於CH2
Cl2
(2 mL)中，且向溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(77 mg，0.31 mmol)。將反應物在rt下攪拌30分鐘，隨後用CH2
Cl2
(20 mL)稀釋且用10%碳酸鈉水溶液(10 mL)洗滌。有機相經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮至乾，得到粗標題化合物(79 mg，99%產率)，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI) [M+H]+
= 665.2。
步驟5：(3S,5S
)-3-[[8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
向於i
PrOH (1.8 mL)中之N
-[4-[8-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(79 mg，0.12 mmol)添加(3S,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(41 mg，0.19 mmol)及N,N
-二異丙基乙胺(103 μL，0.59 mmol)。將反應物在50℃下攪拌2天，隨後濃縮至乾。將粗產物用甲苯稀釋，且添加矽膠且濃縮，且藉由矽膠急驟層析(0至10% MeOH/CH2
Cl2
)純化，得到標題化合物(47 mg，49%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 803.5。
步驟6：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-羥乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
將(3S,5S
)-3-[[8-[2-[
第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(47 mg，0.06 mmol)溶解於TFA (1 mL)中，且在室溫下攪拌20分鐘。隨後添加甲苯(10 mL)，且將混合物在減壓下濃縮且藉由C18反相層析(0至50% MeCN/10 mM甲酸銨水溶液，pH = 3.8)純化，得到標題化合物(19 mg，55%產率)。
實例209：
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺( 化合物 209) 
步驟1：((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
N
-[4-(甲胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.35 mmol)、2-(溴甲基)氧雜環丁烷(212 mg，1.4 mmol)及三乙胺(0.23 mL，2.10 mmol)於MeCN (1.8 mL)中之混合物在65℃下攪拌23小時。將反應混合物用H2
O稀釋且用EtOAc萃取兩次，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(70 mg，67%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 299.1。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-2-基甲基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.23 mmol)、三氟乙酸(450 μL，5.88 mmol)及CH2
Cl2
(0.8 mL)製備，得到粗標題化合物(73 mg，100%產率)。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(甲基(氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
-甲基-N 1
-(氧雜環丁烷-2-基甲基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(73 mg，0.23 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(80 mg，0.15 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(130 μL，0.75 mmol)及i
PrOH (0.8 mL)製備，得到呈對映異構體之混合物形式的標題化合物(28 mg，29%產率)。
實例210：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 210 
步驟1：((1,4-反式)-4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
將N
-Boc-反-1,4-環己二胺(100 mg，0.47 mmol)、2-溴乙基甲醚(0.13 mL，1.4 mmol)及碳酸鈉(247 mg，2.33 mmol)於MeCN (2.3 mL)中之混合物在75℃下攪拌2天。將反應物過濾，用乙腈清洗且濃縮濾液，得到粗標題化合物(148 mg，96%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 331.2。
步驟2：(1,4-反式)-N 1
,N 1
-雙(2-甲氧基乙基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用((1,4-反式)-4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(148 mg，0.45 mmol)、三氟乙酸(600 μL，7.84 mmol)及CH2
Cl2
(1 mL)製備，得到粗標題化合物(155 mg，100%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟3：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(雙(2-甲氧基乙基)胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用(1,4-反式)-N 1
,N 1
-雙(2-甲氧基乙基)環己-1,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(155 mg，0.45 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(100 mg，0.19 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(195 μL，1.12 mmol)及i
PrOH (1.2 mL)製備，得到標題化合物(64 mg，50%產率)。
實例211： N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽化合物 211 
步驟1：6-溴-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮 
向6-溴-2-甲基硫基-8H-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(0.10 g，0.37 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(253 mg，1.84 mmol)及2-溴乙基甲醚(0.15 g，1.1 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋且用水洗滌，隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(115 mg，95%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 331.9。
步驟2：6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮
將於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及水(1 mL)之混合物中之6-溴-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(120 mg，0.36 mmol)用N2
脫氣10分鐘。隨後向溶液中添加2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(129 mg，0.55 mmol)、三鄰甲苯基膦(44 mg，0.15 mmol)、Pd(OAc)2
(16 mg，0.07 mmol)及碳酸鈉(115 mg，1.09 mmol)。將反應物在90℃下攪拌4小時。向反應為中添加甲苯(5 mL)及矽膠，且將混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析(0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(102 mg，78%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 361.1。
步驟3：N
-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
將6-(4-胺基-3-氟-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7-酮(115 mg，0.32 mmol)溶解於吡啶(2 mL)中，且添加(2-氟苯基)甲磺醯氯(133 mg，0.64 mmol)。在rt下攪拌反應物1小時。添加甲苯及矽膠，且將混合物在減壓下濃縮且藉由矽膠急驟層析(10至80% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(92 mg，54%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 533.1。
步驟4：N
-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺
將N
-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲基硫基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(92 mg，0.17 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中。向混合物中添加3-氯過氧苯甲酸(128 mg，0.52 mmol，約70%純度)。將反應物在rt下攪拌20分鐘，隨後用CH2
Cl2
(30 mL)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×10 mL)洗滌。將有機層分離，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(97 mg，99%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) [M+H]+
= 565.1。
步驟5：(3S,5S
)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
向於i
PrOH (3 mL)中之N
-[2-氟-4-[8-(2-甲氧基乙基)-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺(97 mg，0.17 mmol)中添加(3S,5S
)-3-胺基-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(60 mg，0.27 mmol)及N,N
-二異丙基乙胺(149 μL，0.86 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1天，隨後用矽膠濃縮至乾且藉由矽膠急驟層析(20至100% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(35 mg，29%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 565.1。
步驟6：N
-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽
將(3S,5S
)-3-氟-5-[[6-[3-氟-4-[(2-氟苯基)甲磺醯胺基]苯基]-8-(2-甲氧基乙基)-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基]胺基]哌啶-1-羧酸第三丁酯(35 mg，0.05 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1 mL)中。向溶液中添加於2 M HCl之二噁烷溶液(1 mL，0.5 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌1小時，隨後添加甲基-三級丁基-醚(15 mL)且濾出所得固體。將沈澱物溶解於水中且凍乾，得到標題化合物(24 mg，75%產率)。
實例212： N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 212 
步驟1：((1,4-反式)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
根據實例198步驟4使用N
-Boc-反-1,4-環己二胺(100 mg，0.47 mmol)、3-雙(溴甲基)氧雜環丁烷(171 mg，0.70 mmol)碳酸鈉(247 mg，2.33 mmol)及MeCN (2.3 mL)製備。將反應物過濾，用MeCN清洗且濃縮，得到粗標題化合物(138 mg，99%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 297.2。
步驟2：(1,4-反式)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用N
-[4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(138 mg，0.47 mmol)、三氟乙酸(800 μL，10.4 mmol)及CH2
Cl2
(4.7 mL)製備，得到粗標題化合物(144 mg，100%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 197.2。
步驟3：N
-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
根據實例198步驟6使用3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(85 mg，0.16 mmol)、4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)環己胺；2,2,2-三氟乙酸(143 mg，0.46 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(166 μL，0.95 mmol)製備。藉由製備型HPLC (CSH管柱，15至35% MeCN/10 mM碳酸氫銨水溶液，pH = 10)純化粗產物，得到標題化合物(31 mg，30%產率)。
實例213：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 213 
步驟1：((1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基甲酸第三丁酯
根據實例210步驟1使用N
-Boc-反式-1,4-環己二胺(100 mg，0.47 mmol)、雙(2-溴乙基)醚(88 μL，0.7 mmol)、碳酸鈉(247 mg，2.33 mmol)及MeCN (2.3 mL)製備，得到粗標題化合物(132 mg，100%產率)。LCMS (ESI) [M+H]+
= 285.2。
步驟2：(1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己胺2,2,2-三氟乙酸鹽
根據實例204步驟2使用((1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(132 mg，0.47 mmol)、三氟乙酸(830 μL，10.7 mmol)及CH2
Cl2
(4.5 mL)製備，得到粗標題化合物(138 mg，100%產率)。
步驟3：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
根據實例204步驟3使用(1,4-反式)-4-(N-嗎啉基)環己胺2,2,2-三氟乙酸鹽(138 mg，0.47 mmol)、3,3,3-三氟-N
-[2-氟-4-(8-異丙基-2-甲磺醯基-7-側氧基-吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺(85 mg，0.16 mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(165 μL，0.95 mmol)及iPrOH (1.5 mL)製備。藉由製備型HPLC (CSH管柱，20至40% MeCN/10 mM碳酸氫銨水溶液，pH = 10)純化粗產物，得到標題化合物(28 mg，28%產率)。
實例214：
N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-4-甲基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
類似於實例86步驟1至4及實例91步驟4製備標題化合物。
實例215：
類似於實例91製備標題化合物。
實例216：
類似於實例91步驟1至3及實例86步驟5至6製備標題化合物。
實例217：
類似於實例91製備標題化合物。
實例218：
類似於實例91製備標題化合物。
實例219；
類似於實例91及實例86製備標題化合物。
實例220：N
-(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
以3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺及7-胺基-2-氮雜螺[3.5]壬-2-甲酸第三丁酯起始且遵循實例86
之步驟5至6，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 597.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.58 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (d,J
= 14.5 Hz, 1H), 7.29 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J
= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 10H)。
實例221：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺
向於甲醇(2.2 mL)中之N
-(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(65 mg，0.11 mmol)中緩慢添加甲醛13.3 M水溶液(0.041 mL，0.55 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且添加氰基硼氫化鈉(20.5 mg，0.33 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(24.7 mg，37%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 611.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.89 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd,J
= 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J
= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 8H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)。
實例222： 
類似於實例91製備標題化合物。
實例223：N
-(6-(2-(((1S
,3R
,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
步驟1至3：N
-(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
以6-溴吡啶-3-胺起始且遵循實例91之步驟1至3，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 520.2。
步驟4：((1S
,2R
,4S
)-2-氟-4-((8-異丙基-7-側氧基-6-(5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)吡啶-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯
N
-(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(104 mg，0.20 mmol)、氟化銫(91 mg，0.60 mmol)、DIEA (0.11 mL，0.60 mmol)及N-[(1R
,2S
,4R
)-4-胺基-2-氟-環己基]胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(59 mg，0.22 mmol)於DMSO (1.0 mL)中之溶液在50℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(5 mL)、1 N NH4
Cl水溶液(3 mL)及水(3 mL)稀釋。用二氯甲烷(5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(233 mg，173%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 672.4。
步驟5：N
-(6-(2-(((1S
,3R
,4S
)-4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向於二氯甲烷(1.0 mL)中之粗((1S
,2R
,4S
)-2-氟-4-((8-異丙基-7-側氧基-6-(5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯胺基)吡啶-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-2-基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁酯(233 mg，0.200 mmol)中緩慢添加TFA (0.15 mL，2.00 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用10%甲醇/二氯甲烷(5 mL)及1 N NaHCO3
水溶液(3.5 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(3×5 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈褐色半固體狀之標題化合物(115 mg，101%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 572.4。
步驟6：N
-(6-(2-(((1S
,3R
,4S
)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向於甲醇(4.0 mL)中之N
-(6-(2-(((1S
,3R
,4S
)-4-胺基-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(114 mg，0.20 mmol)中緩慢添加甲醛(13.3 M水溶液) (0.075 mL，1.00 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，且添加氰基硼氫化鈉(38 mg，0.60 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。將混合物用TFA (100 uL)中和且藉由製備型HPLC純化，獲得混雜有還原副產物之標題化合物。將於1,4-二噁烷(0.17 mL)中之殘餘物(20.0 mg，0.033 mmol)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(7.6 mg，0.033 mmol)在25℃下攪拌2小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(16 mg，13%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 600.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 10.42 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.35 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J
= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.64 - 5.38 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 8H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 8H), 1.40 - 1.24 (m, 1H)。
實例224： 
類似於實例223製備標題化合物。
實例225：N
-(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺及N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 225 ； 化合物 226 
步驟1：((1S
,3S
,6R
)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基)胺基甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之環己-3-烯-1-基胺基甲酸第三丁酯(1000 mg，5.07 mmol)於二氯甲烷(16.9 mL)中之溶液中添加m-CPBA (1520 mg，6.59 mmol)。將反應混合物在0至25℃下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷(15 mL)、飽和NaHCO3
水溶液(5 mL)及1 N Na2
S2
O3
水溶液(3.0 mL)稀釋。將有機層用飽和NaHCO3水溶液(5 mL)洗滌，乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(於乙酸異丙酯/庚烷中之10%甲醇)純化殘餘物，獲得呈米色半固體狀之標題化合物(865 mg，80%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 214.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.63 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.78 (ddd,J
= 15.5, 12.2, 5.3 Hz, 1H), 1.54 (dd,J
= 15.1, 11.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.26 - 1.10 (m, 2H)。
步驟2：((1S
,3S
,4S
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯及((1S
,3S
,4S
)-3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯
向((1S
,3S
,6R
)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.94 mmol)及過氯酸鋰(998 mg，9.34 mmol)於乙腈(4.69 mL)中之溶液中添加二甲胺(於THF中2 M) (2.34 mL，4.69 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌18小時。用鹽水(5 mL)稀釋反應混合物。用10%甲醇/二氯甲烷(4×10 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，獲得呈米色固體狀之粗標題化合物(681 mg，281%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 259.6。
步驟3：(1S
,2S
,5S
)-5-胺基-2-(二甲胺基)環己-1-醇氯化氫及(1S
,2S
,4S
)-4-胺基-2-(二甲胺基)環己-1-醇氯化氫
向於二氯甲烷(2.1 mL)中之粗((1S
,3S
,4S
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯及((1S
,3S
,4S
)-3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，約0.41 mmol)中緩慢添加TFA (0.32 mL，4.141 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時。添加甲醇(1 mL)及1 N HCl水溶液(1 mL)且在減壓下濃縮反應混合物，獲得呈米色半固體狀之粗標題化合物(266 mg，281%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 159.2。
步驟4：N
-(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺及N
-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(甲磺醯基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺(80.5 mg，0.150 mmol)、氟化銫(68.4 mg，0.450 mmol)、DIEA (0.079 mL，0.450 mmol)及(1S
,2S
,5S
)-5-胺基-2-(二甲胺基)環己-1-醇氯化氫及(1S
,2S
,4S
)-4-胺基-2-(二甲胺基)環己-1-醇氯化氫(1S
,2S
,5S
)-5-胺基-2-(二甲胺基)環己醇(107 mg，約0.17 mmol)之粗混合物於DMSO (0.75 mL)中之溶液在50℃下攪拌18小時。將反應混合物用10%甲醇/二氯甲烷(7 mL)及1 N NH4
Cl水溶液(2 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×7 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之N
-(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(32 mg，34%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 615.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.66 (br s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (dd,J
= 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 2H), 4.10 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 8H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.56 (dd,J
= 19.7, 7.0 Hz, 6H), 1.51 - 1.33 (m, 3H)。分離呈米色固體狀之微量區位異構體N
-(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(11 mg，12%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 615.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (dd,J
= 12.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J
= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t,J
= 8.4 Hz, 1H), 5.95 - 5.62 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (d,J
= 6.9 Hz, 6H)。
實例227：N
-(4-(2-(((1R
,3R
,4R
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺及N
-(4-(2-(((1S
,3S
,4S
)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 227 ； 化合物 228 
在對掌性SFC分離N
-(4-(2-((3-(二甲胺基)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺之後，獲得標題化合物。
峰1：LCMS (ESI)：[M+H]+
= 615.3；1
H NMR (400 MHz, ) δ 8.67 (br s, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 2H), 7.64 (dd,J
= 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J
= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t,J
= 8.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.67 (m, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 3H)；tR = 1.03分鐘，纖維素-1，CO2
:MeOH (0.1% NH4
OH)=75:25。
峰2：LCMS (ESI)：[M+H]+
= 615.3；1
H NMR (400 MHz, ) δ 8.63 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 5.89 - 5.65 (m, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 7H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 6H), 1.34 - 1.22 (m, 3H)；tR = 1.59分鐘，纖維素-1，CO2
:MeOH (0.1% NH4
OH)=75:25。
實例229：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺化合物 229 
步驟1：6-溴-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
向6-溴-8-異丙基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(1000 mg，3.18 mmol)於1,4-二噁烷(21.0 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(4304 mg，7.00 mmol)及水(5.30 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。將反應混合物用二氯甲烷(40 mL)、鹽水(10 mL)及1 N Na2
S2
O3
水溶液(5 mL)稀釋。用二氯甲烷(2×20 mL)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈米色半固體狀之標題化合物(1042 mg，95%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 346.1。
步驟2：6-溴-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-8-異丙基-2-(甲磺醯基)吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(685 mg，1.98 mmol)、氟化銫(902 mg，5.94 mmol)、DIEA (1.04 mL，5.94 mmol)及(1r
,4r
)-N 1
,N 1
-二甲基環己-1,4-二胺(310 mg，2.18 mmol)於DMSO (9.9 mL)中之溶液在50℃下攪拌18小時。將反應混合物用10%甲醇/二氯甲烷(25 mL)及1 N NH4
Cl水溶液(15 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×10 mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(275 mg，34%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 408.2；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.57 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d,J
= 7.7 Hz, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 6H), 1.33 - 1.19 (m, 4H)。
步驟3：6-(4-胺基-3-氟苯基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮
6-溴-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(163 mg，0.40 mmol)、磷酸鉀(170 mg，0.80 mmol)、SPhos Pd G3 (15.6 mg，0.020 mmol)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(104 mg，0.44 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)及水(0.20 mL)中之溶液在60℃下攪拌18小時。將反應混合物用1 N NH4
Cl水溶液(0.8 mL)、水(2 mL)及10%甲醇/二氯甲烷(7 mL)稀釋。用10%甲醇/二氯甲烷(2×5 mL)萃取水層。合併之有機層經乾燥(Na2
SO4
)且在減壓下濃縮，獲得呈褐色油狀物之粗標題化合物(286 mg，163%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 439.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.58 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (t,J
= 9.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.62 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 6H), 1.40 - 1.26 (m, 4H)。
步驟4：N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺
冷卻至0℃之6-(4-胺基-3-氟苯基)-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(43.8 mg，0.10 mmol)、3,3-二氟丁-1-磺醯氯(28.9 mg，0.15 mmol)於吡啶(0.50 mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌18小時。添加3,3-二氟丁烷-1-磺醯氯(15 µL，約0.075 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌48小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(54 mg，91%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 595.4；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.62 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 - 1.77 (m, 5H), 1.69 - 1.51 (m, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 4H)。
實例230：
類似於實例229製備標題化合物。
實例231： 
類似於實例229製備標題化合物。
實例232： 
類似於實例229製備標題化合物。
實例233：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺化合物 233 
步驟1：N
-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
向2,5-二氯嘧啶(149 mg，1.00 mmol)及3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(213 mg，1.20 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (0.26 mL，1.50 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌24小時。添加NaH (48 mg，1.20 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌3天。將反應混合物用TFA (40 mL)中和且藉由製備型HPLC純化，獲得呈米色固體狀之標題化合物(62 mg，21%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 290.1；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.79 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 3.73 (dd,J
= 9.8, 6.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 2H)。
步驟2：N
-(5-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺
N
-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(24.0 mg，0.083 mmol)、cataCXium Pd G4 (3.1 mg，0.0041 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(27.4 mg，0.11 mmol)及乙酸鉀(24.4 mg，0.25 mmol)於1,4-二噁烷(0.28 mL)中之溶液在60℃下攪拌3天。添加CataCXium Pd G4 (3.1 mg，0.0041 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(27.4 mg，0.11 mmol)及6-溴-2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基吡啶并[2,3-d
]嘧啶-7(8H
)-酮(44 mg，0.11 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌18小時。添加磷酸鉀(64 mg，0.30 mmol)、SPhos Pd G3 (4 mg，0.005 mmol)及水(0.10 mL)，且將混合物在60℃下攪拌18小時。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈白色固體狀之標題化合物(5 mg，10%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 583.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.58 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 6H), 1.30 - 1.26 (m, 6H)。
實例234：3,3,3-三氟-N
-(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-(2-甲氧基乙基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺化合物 234 
N
-(4-(2-((2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d
]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(34.0 mg，0.057 mmol)、2-溴乙基甲醚(9.51 mg，0.068 mmol)及碳酸鉀(11.8 mg，0.086 mmol)於DMF(0.29 mL)中之溶液在25℃下攪拌3天。藉由製備型HPLC純化粗混合物，獲得呈米色固體狀之標題化合物(6.7 mg，18%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 655.3；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.62 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J
= 12.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 7H), 3.17 (d,J
= 3.8 Hz, 1H), 3.10 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 8H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)。
實例235： 
類似於實例234製備標題化合物。
實例236：N
-[5-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-1-苯基-甲磺醯胺化合物236
步驟1：(3S
,5S
)-3-[[6-(6-胺基-3-吡啶基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
如在實例73
(步驟1)中使(3S
,5S
)-3-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(125 mg)與2-胺基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯反應，且經由反相HPLC純化，獲得129 mg (定量產率)之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 499。
步驟2：(3S
,5S
)-3-[[6-[6-(苯甲磺醯基胺基)-3-吡啶基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
如在實例73
(步驟2)中使(3S
,5S
)-3-[[6-(6-胺基-3-吡啶基)-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(65 mg，0.13 mmol)與α-甲苯磺醯氯(50 mg，0.26 mmol)反應，且經由正相層析(0至100%庚烷對IprOAc歷時25分鐘)純化，獲得標題化合物(50 mg，23%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 653.3。
步驟3：N
-[5-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-1-苯基-甲磺醯胺
如在實例 73
(步驟3)中使(3S
,5S
)-3-[[6-[6-(苯甲磺醯基胺基)-3-吡啶基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基]胺基]-5-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯(85 mg，0.13 mmol)反應，且藉由反相層析純化，獲得標題化合物(9.5 mg，13%產率)。
實例237：
1-(2-氟苯基)-N
-[5-[2-[[(3S
,5S
)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]甲磺醯胺化合物237
根據實例236
製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(16.8 mg，23%產率)。
實例238： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺化合物 238
步驟1：6-(6-胺基-3-吡啶基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮
如在實例73
(步驟1)中使6-溴-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(75 mg)與2-胺基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯反應，且經由反相HPLC純化，獲得40 mg (52%)之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 423。
步驟2：N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺
如在實例73
(步驟2)中使6-(6-胺基-3-吡啶基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(40 mg)與3,3-二氟丁-1-磺醯氯反應，且經由反相層析純化，獲得標題化合物(18.1 mg，32%產率)。
實例239： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-吡啶基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺化合物 239
步驟1：6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮
如在實例 73 ( 步驟 1)
中使6-溴-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(1.1 g)與2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺反應，且經由正相層析(ISCO，0至40% MeOH，具有1% TEA/DCM純化，獲得1.1 g (91%)之標題化合物。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 458。
步驟2：N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯胺
在室溫下歷時18小時向含有於吡啶(0.7 mL)中之6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(50 mg，0.11 mmol)的小瓶中以3部分添加3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯(108 mg，0.52 mmol)。將反應物濃縮至乾且隨後再懸浮於丙酮(1.0 mL)中，添加H2
O (0.6 mL)及NaHCO3
(0.22 mmol，20 mg)且將反應物在50℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾且藉由反相HPLC純化，獲得39.1 mg (53%)之標題化合物。
實例240： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)環丙基]甲磺醯胺化合物 240 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(51.8 mg，71.4%產率)。
實例241： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-3,3-二氟-丁烷-1-磺醯胺化合物 241 
如在實例239中使6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(50 mg，0.11 mmol)與3,3-二氟丁-1-磺醯氯反應，且藉由反相HPLC純化，獲得26.3 mg (36%)之標題化合物。
實例242： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]丙烷-1-磺醯胺化合物 242 
如在實例239中使6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(50 mg，0.11 mmol)與1-丙磺醯氯反應，且藉由反相HPLC純化，獲得4.5 mg (7.3%)之標題化合物。
實例243：
1-(4-氯苯基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺化合物 243 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(54 mg，73.4%產率)。
實例244：
1-[4-(二氟甲基)苯基]-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺化合物 244 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(30.5 mg，38.4%產率)。
實例245： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物 245 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(29.1 mg，42.3%產率)。
實例246： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-(對甲苯基)甲磺醯胺化合物 246 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(12.5 mg，17%產率)。
實例247： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺化合物 247 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(21.3 mg，28%產率)。
實例248：
3-環丙基-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]-2,2-二氟-丙烷-1-磺醯胺化合物 248 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(6.3 mg，11.3%產率)。
實例249：
1-(3,3-二氟環丁基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺化合物 249 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(5.2 mg，10%產率)。
實例250：
1-(2,2-二氟環丁基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2,6-二氟-苯基]甲磺醯胺化合物 250 
根據實例239製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(18.2 mg，33%產率，黃色固體)。
實例251： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯胺化合物 251
步驟1：6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮
如在實例73
(步驟1)中使6-溴-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(0.3 g)與6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺反應。用Fast-WoRX-S樹脂(1.5 g)處理反應混合物，獲得呈粗中間物形式之標題化合物(210 mg，66%)，其不經純化即用於以下步驟。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 437.3。
步驟2：N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-3,3,3-三氟-丙烷-1-磺醯胺
如在實例73
(步驟2)中使6-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(40 mg)與3,3,3-三氟丙-1-磺醯氯反應，且經由反相層析純化，獲得標題化合物(8.7 mg，16%產率)。
實例252： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺化合物 252 
根據實例251製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(11 mg，18%產率)。
實例253： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氟-苯磺醯胺化合物 253 
根據實例251製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg，29%產率)。
實例254： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氯-苯磺醯胺化合物 254 
根據實例251製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(21.3 mg，34%產率)。
實例255： N
-[5-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-2-吡啶基]-2-氰基-苯磺醯胺化合物 255 
根據實例251製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(8 mg，12.4%產率)。
實例256： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺[2.2]戊-2-基-甲磺醯胺化合物 256
步驟1：N
-[4-[(8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
2-氯-8-異丙基-喋啶-7-酮(5.0 g，22.26 mmol)、N
-(4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁酯(5.75 g，26.83 mmol)、氟化銫(10.0 g，65.79mmol)及N
,N
-二異丙基乙胺(17.5 g，135.66 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之混合物在氮氣下在100℃下攪拌2小時。用水(300 mL)稀釋所得溶液。收集固體且用水洗滌。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(8.9 g，99.4%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 403.2。
步驟2：N
-[4-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向N
-[4-[(8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(8.9 g，22.11 mmol)於N
,N
-二甲基甲醯胺(60 mL)中之混合物中添加1-溴-2,5-吡咯啶二酮(5.4 g，30.34 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。用水(600 mL)稀釋所得溶液。收集固體且用水洗滌。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(10.6 g，99.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 481.1。
步驟3：2-[(4-胺基環己基)胺基]-6-溴-8-異丙基-喋啶-7-酮
N
-[4-[(6-溴-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-2-基)胺基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(12.5 g，25.97 mmol)於5% TFA/1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將100 mL甲苯添加至混合物中且濃縮。將所得固體溶解於10%甲醇/二氯甲烷之混合物中，添加5當量MP-碳酸酯樹脂且攪拌1小時。濾出固體且用10%甲醇/二氯甲烷洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(9.8 g，99%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 381.1。
步驟4：6-溴-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮
向2-[(4-胺基環己基)胺基]-6-溴-8-異丙基-喋啶-7-酮(10.0 g，26.23 mmol)於甲醇(200 mL)中之混合物中添加37%甲醛溶液(65.0 g，800.87 mmol)、乙酸(1.5 mL，26.2 mmol)及氰基硼氫化鈉(3.5 g，55.7 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。在真空下濃縮混合物。將所得殘餘物直接藉由反相層析(乙腈/10 mmol NH4
HCO3
水溶液)純化為呈黃色固體狀之標題化合物(5 g，46.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 409.1。
步驟5：6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮鹽酸鹽
4-胺基-3-氟苯基硼酸頻哪醇酯(2.1 g，8.86 mmol)、6-溴-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(3.5 g，8.55 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.7 g，0.94 mmol)及碳酸鈉(2.1 g，19.44 mmol)於1,4-二噁烷(70 mL)及水(7 mL)中之混合物在氮氣下在85℃下攪拌2小時。濾出固體。過濾之後，在真空下濃縮濾液。藉由反相層析(乙腈/0.1% HCl水溶液)純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(2548.1 mg，62.6%產率)。LCMS (ESI)：[M+H]+
= 440.2。1
H NMR (300 MHz, 甲醇-d4
) 8.80 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.44 (t,J
= 8.5 Hz, 1H), 5.67 (t,J
= 6.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 1.88 - 1.67 (m, 10H)。
步驟6：6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮
將6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮鹽酸鹽(2.5 g，5.34 mmol)懸浮於DCM (1 L)中，且用飽和碳酸氫鈉(1 L)溶液萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，獲得標題化合物(2 g，86%產率)。
步驟7：N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺[2.2]戊-2-基-甲磺醯胺
如在實例 73
(步驟2)中使6-(4-胺基-3-氟-苯基)-2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-喋啶-7-酮(30 mg)與(螺[2.2]戊-1-基)甲磺醯氯反應，且經由反相層析純化，獲得標題化合物(3 mg，7%產率)。
實例257：
1-(2,2-二氟螺[2.3]己-1-基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 257 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(20 mg，46%產率)。
實例258：
1-[1-(1,1-二氟乙基)環丙基]-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 258 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(29 mg，68%產率)。
實例259：
2-(2,2-二氟環丙基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]乙磺醯胺化合物 259 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(13.5 mg，33%產率)。
實例260： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-螺[3.3]庚-2-基-甲磺醯胺化合物 260 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(9.8 mg，23.5%產率)。
實例261： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-[1-(三氟甲基)環丁基]甲磺醯胺化合物 261 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(28.6 mg，65%產率)。
實例262：
1-(2,2-二氟螺[2.3]己-5-基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 262 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(11.1 mg，25%產率，且黃色固體)。
實例263：
1-(2,2-二氟環丁基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 263 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(24.4 mg，59%產率，且黃色固體)。
實例264：
1-(2,2-二氟環戊基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 264 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(25 mg，51%產率，且黃色固體)。
實例265：
1-(6,6-二氟-3-雙環[3.1.0]己基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟苯基]甲磺醯胺化合物 265 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(5 mg，10%產率，且黃色固體)。
實例266：
1-[1-(二氟甲基)環戊基]-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 266 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(13 mg，26%產率)。
實例267：
1-環戊基-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 267 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(17.6 mg，38%產率)。
實例268： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-茚滿-2-基-甲磺醯胺化合物 268 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26.7 mg，51%產率)。
實例269：
1-環己基-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 269 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(13 mg，27%產率)。
實例270： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-1-降冰片烷-1-基-甲磺醯胺化合物 270 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(3 mg，6.3%產率)。
實例271：
1-(4,4-二氟環己基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 271 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(13 mg，25%產率)。
實例272：
1-(2,2-二氟環己基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 272 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(37 mg，64%產率，且黃色固體)。
實例273：
1-(7,7-二氟降蒈烷-3-基)-N
-[4-[2-[[(1RS
)-4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 273 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(7 mg，12%產率，且黃色固體)。
實例274：
(1R
,2S
)-N
-(4-(2-(((1r
,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2-苯基環丙烷-1-磺醯胺化合物 274 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(23 mg，53%產率)。
實例275： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]降蒈烷-7-磺醯胺化合物 275 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈非對映異構體之混合物形式之標題化合物(27 mg，65%產率，且黃色固體)。
實例276： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]環丁磺醯胺化合物 276 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(7 mg，18.5%產率)。
實例277： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]螺[3.3]庚-2-磺醯胺化合物 277 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(7 mg，17%產率)。
實例278：
1-環丁基-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 278 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(8.3 mg，18%產率)。
實例279：
1-(3,3-二氟環丁基)-N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]甲磺醯胺化合物 279 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(13 mg，26%產率)。
實例280： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]-4,4-二氟-環己磺醯胺化合物 280 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈黃色固體狀之標題化合物(26 mg，61%產率)。
實例281： N
-(4-(2-(((1r,4r
)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)雙環[2.2.1]庚-2-磺醯胺化合物 281 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(3.3 mg，6.3%產率，且黃色固體)。
實例282： N
-[4-[2-[[4-(二甲胺基)環己基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-2-氟-苯基]萘滿-2-磺醯胺化合物 282 
根據實例256製備標題化合物。此提供呈對映異構體之混合物形式之標題化合物(14.6 mg，27%產率，且黃色固體)。
表3：
| 實例 編號 | 1 H NMR |
| 1 | (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.66 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 5H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 2.06 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (s, 2H).[ 實例 1] |
| 2 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 1H).[ 實例 2] |
| 3 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.75 - 8.55 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 5H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 3H).[ 實例 3] |
| 4 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.57 - 1.56 (m, 2H).[ 實例 4] |
| 5 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 7H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.51 - 1.48 (m, 2H).[ 實例 4] |
| 6 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 7H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.63 - 3.54(m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 1.97 - 1.91(m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 2H).[ 實例 4] |
| 7 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 3H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.67 (m, 4H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).[ 實例 4] |
| 8 | (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.68 - 8.64 (m, 1H), 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 3H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 3H), 1.66 - 1.65 (m, 1H), 1.49 - 1.48 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).[ 實例 4] |
| 9 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 7H), 5.98 - 5.79(m,1H), 4.95 - 4.93(m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.65 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 6H).[ 實例 2] |
| 10 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.64 - 8.61 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H) 4.51 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H), 2.55 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 1.82 (dt, J = 40.9, 13.1 Hz, 1H).[ 實例 10] |
| 11 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.70 - 8.65 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 5H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 56.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.37 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 1H).[ 實例 2] |
| 12 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 -7.09 (m, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.70 - 4.28 (m, 5H), 3.18 -3.02 (m, 1H), 2.86- 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.31 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 4H).[ 實例 2] |
| 13 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.62 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.33 (d, J = 15.6 Hz, 4H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).[ 實例 2] |
| 14 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.51 (m, 5H), 1.94 - 1.73 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 4H).[ 實例 2] |
| 15 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 5H), 3.32 - 3.31(m, 1H), 3.14 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.37 (m, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).[ 實例 2] |
| 16 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 5.92 - 5.87 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 3.09 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H).[ 實例 1] |
| 17 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 1] |
| 18 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.37 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 5H), 1.31 (s, 1H).[ 實例 2] |
| 19 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.00 - 5.82 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (s, 1H), 3.33 - 3.32(m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 6H).[ 實例 1] |
| 20 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.00 - 5.83 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 - 4.15 (m, 1H), 1.66 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 5.6 Hz, 6H)[ 實例 20] |
| 21 | (400 MHz, CD3 OD) 8.70 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.80 - 5.76 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6H).[ 實例 20] |
| 22 | (400 MHz, CD3 OD) 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.98 - 5.89 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 4H).[ 實例 20] |
| 23 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.46 (m, 1H), 6.12 - 5.63 (m, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 - 4.26 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.33 (m, 2H), 2.10 - 1.74 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).[ 實例 23] |
| 24 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.70 - 2.62(m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.30 - 2.15(m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.56 - 1.37 (m, 4H).[ 實例 20] |
| 25 | (400 MHz, DMSO-d6 ，利用10% CF3 COOD) δ 8.63 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.08 - 6.96 (m, 1H), 5.73 - 5.71 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 1H), 3.06 - 2.80 (m, 3H), 2.74 - 2.51 (m, 9H), 2.28 - 1.91 (m, 4H), 1.59 - 1.24 (m, 10H). |
| 26 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 3H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).[ 實例 2] |
| 27 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.10(m, 1H), 1.85 - 1.60 (m, 7H), 1.37 (d, J = 20.4 Hz, 3H).[ 實例 2] |
| 28 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 3H), 3.34 - 3.17 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 4H), 2.18 - 1.71 (m, 3H).[ 實例 2] |
| 29 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.40 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.4Hz, 6H).[ 實例 2] |
| 30 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 3H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.31(m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 6H).[ 實例 2] |
| 31 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.02 - 5.82 (m, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.75 (t,J = 12.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.62 (brs, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 6H).[ 實例 2] |
| 32 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.44 (m, 6H).[ 實例 2] |
| 33 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.95 - 3.72 (m,1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.58 - 2.01 (m, 7H), 1.73 (s, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 10H), 1.55 - 1.41 (m, 3H).[ 實例 20] |
| 34 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.69 (m, 2H), 7.28 - 7.12 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 6H), 1.35 - 1.21 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).[ 實例 20] |
| 35 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.48-6.25 (m, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45 - 4.12 (m, 3H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.16 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.69 (m, 1H).[ 實例 23] |
| 36 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.44 - 2.02 (m, 6H), 1.90 - 1.50 (m, 10H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)[ 實例 20] |
| 37 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.42 - 2.31(m, 7H), 2.27 - 1.99 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 4H), 1.04 - 0.82 (m, 4H).[ 實例 20] |
| 38 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.18 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.37 (m, 2H), 1.94 - 1.71 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).[ 實例 10] |
| 39 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.20 - 2.85 (m, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.70 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).[ 實例 39] |
| 40 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.07 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 5H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.35 - 5.12 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H).[ 實例 40] |
| 41 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 5.35 - 5.15 (m, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 3H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).[ 實例 41] |
| 42 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.10 (s, 1H), 9.23 - 9.10 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.20 - 6.00 (m, 1H), 5.40 - 5.10 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 3H).[ 實例 42] |
| 43 | (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.66 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 5.57 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 43] |
| 44 | (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.71 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 6H), 5.63 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 44] |
| 45 | (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.71 (s, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 6H).[ 實例 45] |
| 46 | (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.65 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 5.61 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.83 - 2.49 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 46] |
| 47 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 10.8, 5.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 3H).[ 實例 39] |
| 48 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 3H), 1.05 - 0.94 (m, 4H).[ 實例 39] |
| 49 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 5.15 - 4.95 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.05 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 3H).[ 實例 39] |
| 50 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.99 (s, 1H), 9.52 - 9.45 (m, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 10.3, 6.0, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 45.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.65 - 4.30 (m, 3H), 3.35 - 3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.92 (dt, J = 44.7, 13.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 4H).[ 實例 39] |
| 51 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 3H), 4.95 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.39 - 4.15 (m, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.15 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 33.7, 3.1 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 41.6, 12.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 3H).[ 實例 39] |
| 52 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.04 (s, 1H), 9.18 (brs, 2H), 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 6H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.29 (d, J = 40.0 Hz, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.48 - 0.41 (m, 4H).[ 實例 39] |
| 53 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H),3.16 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 37.1, 14.2 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 38.8, 12.6 Hz, 1H).[ 實例 23] |
| 54 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.07 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).[ 實例 2] |
| 55 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.98 (s, 2H), 9.29 - 9.11 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.33 (m, 6H), 5.48 - 5.12 (m, 2H), 4.59 (s, 3H), 3.59 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.08 (m, 3H), 2.95 - 2.62 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 1H).[ 實例 2] |
| 56 | (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.64 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 5.85 - 5.71 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 6H), 1.46 - 1.35 (m, 4H).[ 實例 20 ] |
| 57 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.94 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.95 - 5.92 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.40 (m, 2H), 1.95 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (s, 6H).[ 實例 2] |
| 58 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 7H), 2.28 - 1.87 (m, 5H), 1.65 (s, 6H), 1.49 - 1.31(m, 5H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.91 (m, 2H).[ 實例 58] |
| 59 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.90 - 5.86 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 9H), 2.26 - 2.11 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.50 - 1.42 (m, 4H), 1.11 - 1.05 (m, 6H).[ 實例 59] |
| 60 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.47 - 5.15 (m, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.67 - 2.41 (m, 7H), 2.29 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 9H).[ 實例 60] |
| 61 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 1H), 3.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.00 (dt, J = 42.8, 13.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).[ 實例 2] |
| 62 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 9H), 2.29 - 2.02 (m, 6H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 6H), 1.56 - 1.40 (m, 4H).[ 實例 58] |
| 63 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.26 (s, 2H), 8.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.89 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 5.89 - 5.60 (m, 1H), 5.13 - 4.78 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.10 - 3.30 (m, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 9H), 1.45 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 1H).[ 實例 58] |
| 64 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.14 - 7.84 (m, 3H), 7.38 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 5.73 - 5.57 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 - 4.02 (m, 1H), 3.15 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.01 (m, 3H), 1.58 - 1.78 (m, 7H), 1.28 (d, J = 21.0 Hz, 3H).[ 實例 64] |
| 65 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.09 - 7.85 (m, 3H), 7.45 - 7.28 (m, 6H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 4.40 (s, 3H), 4.32 - 4.17 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.20 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (s, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 6H), 1.26 (q, J = 12.4 Hz, 1H).[ 實例 64] |
| 66 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.03 - 7.82 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.26 (m, 8H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.71 - 1.54 (m, 9H), 1.40 - 1.24 (m, 4H).[ 實例 66] |
| 67 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 - 8.68 (m, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.64 - 5.62 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 3H), 2.50 - 2.48 (m, 6H), 2.08 - 1.97 (m, 4H), 1.61 - 1.54 (m, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 4H).[ 實例 66] |
| 68 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 3H), 7.43 - 7.30 (m, 6H), 5.70 - 5.53 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.33 (s, 7H), 2.11 - 1.82 (m, 5H), 1.66 - 1.51 (m, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 4H).[ 實例 64] |
| 69 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 4.53 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 3H).[ 實例 69] |
| 70 | (400 MHz, d6 -DMSO) δ 8.66 - 8.42 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 3.97 (bs, 4H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.19 (m, 4H).[ 實例 70] |
| 71 | (400 MHz, d6 -DMSO) δ 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.83 - 5.63 (m, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 4H).[ 實例 71] |
| 72 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 4.92 - 4.71 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 - 4.05 (m, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 6H).[ 實例 72] |
| 73 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.08 - 7.85 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 5.69 - 5.58 (m, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 1H), 4.37 - 4.11 (m, 1H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.90 - 2.70 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 6H).[ 實例 73] |
| 74 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.75 - 8.65 (m, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 3H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.31 - 4.04 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 6H).[ 實例 73] |
| 75 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.85 - 8.73 (m, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.73 - 5.53 (m, 1H), 5.35 - 5.13 (m, 1H), 4.64 - 4.32 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 6H).[ 實例 73] |
| 76 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360 K) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.35 - 1.21 (m, 1H).[ 實例 76] |
| 77 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.07 - 7.85 (m, 3H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 2H), 4.15 - 3.88 (m, 1H), 3.22 - 3.05 (m, 5H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 6H), 1.32 - 1.21 (m, 1H).[ 實例 76] |
| 78 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.35 - 6.04 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.41 - 2.25 (m, 4H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.33 - 1.19 (m, 1H).[ 實例 76] |
| 79 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 5.68 - 5.56 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.03 - 0.96 (m, 3H).[ 實例 76] |
| 80 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.73 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 6H).[ 實例 80] |
| 81 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 80] |
| 82 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H).[ 實例 80] |
| 83 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.70 (s, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 4.94 - 4.73 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.00 - 0.93 (m, 3H).[ 實例 80] |
| 84 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 360K) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 5.62 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H).[ 實例 80] |
| 85 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 1H), 4.38 - 4.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.95 - 2.71 (m, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 6H).[ 實例 86 ] |
| 86 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.07 - 4.85 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 - 4.18 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 6H).[ 實例 86] |
| 87 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.93 - 2.70 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 6H).[ 實例 86] |
| 88 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 2.90 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.42 (m, 7H).[ 實例 86] |
| 89 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 7H).[ 實例 86] |
| 90 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 - 8.59 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 5.85 - 5.69 (m, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 - 4.10 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 6H).[ 實例 90 ] |
| 91 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 12.3, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.66 (m, 1H), 3.90 - 3.68 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.50 - 1.31 (m, 4H).[ 實例 91 ] |
| 92 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 - 5.76 (m, 1H), 5.30 - 5.10 (m, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 1H), 3.56 - 3.37 (m, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 6H).[ 實例 92 ] |
| 93 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 - 8.65 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 37.4, 13.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 6H).[ 實例 90] |
| 94 | 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (q, J = 7.1, 6.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.98 - 5.82 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 4H), 1.29 (s, 6H).[ 實例 94] |
| 95 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.89 - 5.72 (m, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 6H).[ 實例 90 ] |
| 96 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.06 - 4.71 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 1H), 2.36 (s, 7H), 2.26 - 1.95 (m, 5H), 1.88 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). [實例58] |
| 97 | (300 MHz, CD3OD)δ 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.23(m, 1H), 7.06 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.85(m, 1H), 5.30 (d,J = 54.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 1H), 2.20 - 1.95 (m, 1H), 1.65 (d,J = 6.6 Hz, 6H) [實例97] |
| 98 98A 98B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 4.97 - 4.73 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.25 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 6H), 2.33 (t,J = 8.7 Hz, 5H), 1.78 - 1.64 (m, 11H), 1.62 - 1.49 (m, 1H). (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.23 - 2.10 (m, 5H), 1.63 - 1.49 (m, 12H). [實例58] |
| 99 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.84 - 4.75(m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 3.23 (d,J = 10.2 Hz, 6H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 1.85 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.28 - 0.91 (m, 8H). (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.84 - 4.75(m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.66 (d,J = 5.1 Hz, 3H), 3.23 (d,J = 10.2 Hz, 6H), 2.36 - 2.28 (m, 4H), 1.85 (t,J = 11.7 Hz, 2H), 1.28 - 0.91 (m, 8H) [實例99] |
| 100 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.28 (d,J = 4.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.02 - 3.69 (m, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.74 - 1.84 (m, 14H), 1.79 - 1.49 (m, 7H), 1.52 - 1.36 (m, 4H), 1.07 (t,J = 7.4 Hz, 3H) [實例100] |
| 101 101A 101B | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.64 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 1H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.40 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.63 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.02 (t,J = 7.4 Hz, 3H). (300 MHz, CD3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.76 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 6H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.24 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 8H), 1.64 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 (t,J = 7.5 Hz, 3H). [實例101] |
| 102 102A 102B | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (dd,J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.62 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 - 3.61 (m, 1H), 3.44 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 6H), 1.41 - 1.36 (m, 4H) (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.05 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 5H), 7.25 (dd,J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 5.94 - 5.63 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.46 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 10H). [實例101] |
| 103 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 3H), 5.95 - 5.90 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.62 (m, 7H), 1.47 - 1.41 (m, 1H) [實例2] |
| 104 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.88 (d,J = 8.0 Hz, 6H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.64 (d,J = 6.9 Hz, 7H) [實例2] |
| 105 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 8.00 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.40 (m, 3H), 7.11 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 2.28 (s, 7H), 2.12 - 1.79 (m, 4H), 1.52 - 1.57 (m, 6H), 1.42 - 1.22 (m, 4H) [實例105] |
| 106 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.15 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 2H), 2.23 (s, 7H), 2.01 (m, 2H), 1.88 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 6H), 1.49 - 1.38 (m, 4H) [實例105] |
| 107 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.84 (m, 2H), 7.65 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.18 (dd,J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.96 (d,J = 47.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.15 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 2.89 (dd,J = 36.8, 14.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 1.93 - 1.71 (m, 1H), 1.55 (d,J = 7.8 Hz, 6H). [實例107] |
| 108 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.50 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.46 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.26 - 1.98 (m, 3H), 1.75 - 1.38 (m, 10H) [實例2] |
| 109 | (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.65 (s, 1H), 8.63 (d,J = 19.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 1H), 3.15 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 8H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 4H), 1.66 - 1.42 (m, 10H), 1.41 - 1.19 (m, 6H). [實例10] |
| 110 110A 110B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 3H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.19 - 4.94 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 6H), 2.83 - 2.64 (m, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.88 - 1.41 (m, 9H) (300 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 6H), 2.80 - 2.75 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 1.89 - 1.51 (m, 9H) [實例110] |
| 111 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 2H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.38 (s, 7H), 2.21 (brs, 2H), 2.06 (brs, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.49 - 1.31 (m, 4H) [實例2] |
| 112 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.08 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 3H), 3.34 - 3.32(m,1H), 3.15 (t,J = 13.2 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 36.9, 14.1 Hz, 1H), 2.76 - 2.43 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (d,J = 6.9 Hz, 6H) [實例2] |
| 113 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 8.63 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.55 (dd,J = 17.3, 6.9 Hz, 6H), 1.43 - 1.32 (m, 4H) [實例107] |
| 114 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 7H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.50 - 1.21 (m, 4H) [實例2] |
| 115 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.03 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 7H), 2.21 (s, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.79 - 1.59 (m, 9H), 1.55 - 0.96 (m, 9H) [實例10] |
| 116 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.73 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 2.31 (s, 7H), 2.21 - 1.80 (m, 4H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 4H) [實例10] |
| 117 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) 8.64 (d,J = 20.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.50 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 5.79 - 5.72 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.25 (s, 7H), 2.10 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 6H), 1.38 - 1.28 (m, 4H) [實例10] |
| 118 118A 118B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.99 (d,J = 9.9 Hz, 6H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 7H) (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.99 (d,J = 9.9 Hz, 6H), 2.88 - 2.67 (m, 3H), 2.29 (s, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 7H) [實例118] |
| 119 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.34 (s, 7H), 2.19 (d,J = 11.3 Hz, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 6H), 1.57 - 1.36 (m, 6H), 1.31 - 1.18 (m, 4H) [實例119] |
| 120 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.40 - 2.28 (m, 5H), 2.24 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 10H) [實例10] |
| 121 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 - 7.83 (m, 3H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.90 - 2.58 (m, 6H), 2.12 - 2.00 (m, 4H), 1.86 - 1.42 (m, 8H), 1.40 - 0.74 (m, 2H) [實例105] |
| 122 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.62 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 4H), 7.21 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.88 - 3.60 (m, 1H), 3.38 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.61 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 6H), 1.35 (q,J = 11.0, 9.5 Hz, 4H) [實例10] |
| 123 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.35(m, 3H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 5.97 - 5.79 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.52 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.58 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.60 - 1.44 (m, 4H) [實例122] |
| 124 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d,J = 10.1 Hz, 6H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 - 4.02 (m,1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 4H), 3.33 - 3.35(m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.41 - 2.13 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 8H) [實例122] |
| 125 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 6.80 (t,J = 56.2 Hz, 1H), 5.90 - 5.84 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.85 - 1.50 (m, 10H) [實例10] |
| 126 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.65 (m, 1H), 7.08 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.59 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 3.31 - 3.22 (m, 4H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 7H), 1.38 - 1.31 (m, 5H) [實例105] |
| 127 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (dd,J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.03 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.39 - 1.32 (m, 4H) [實例10] |
| 128 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 3H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 1H),2.92 (s, 6H), 2.38 - 2.15 (m, 4H), 1.66 - 1.65 (m, 10H) [實例10] |
| 129 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 5.90 - 5.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.42 - 2.15 (m, 4H), 1.88 - 1.47 (m, 10H) [實例10] |
| 130 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.09 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 5.92 - 5.87 (m, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.69 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H),3.00 (s, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 1.63 (d,J = 6.8 Hz, 6H) [實例2] |
| 131 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 6H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.03 - 1.91 (m, 5H), 1.76 - 1.24 (m, 10H) [實例105] |
| 132 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.91 - 3.60 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 10H), 2.08 - 1.78 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 4H) [實例105] |
| 133 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.81 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 7.02 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.43 (s, 4H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 5H) [實例105] |
| 134 | (300 MHz, CD3 OD) 8.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 5.92 - 5.71 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 1H), 3.40 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.31 (t,J = 15.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.94 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 14H) [實例134] |
| 135 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 4H), 7.16 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.32 - 3.31 (m,1H), 2.91 (s, 6H), 2.40 - 2.15 (m, 7H), 1.74 - 1.61 (m, 10H) [實例105] |
| 136 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.64 (m, 4H), 7.55 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 1H), 2.30 (s, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.12 - 1.80 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 4H) [實例105] |
| 137 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.64 (m, 3H), 7.56 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.90 - 3.60 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 13H), 2.09 - 1.80 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 4H) [實例105] |
| 138 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.92 - 5.89 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.37 - 3.36(m, 1H), 3.35 - 3.34(m, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 4H) [實例122] |
| 139 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.62 (m, 1H), 8.29 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.22 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 1.98 - 1.97 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (s, 6H) [實例2] |
| 140 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (td,J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.90 - 3.60 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 10H), 2.10 - 1.77 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 4H) [實例105] |
| 141 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (dd,J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 4H), 3.82 - 3.68(m, 1H), 2.76 (dt,J = 26.7, 5.1 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 4H) [實例122] |
| 142 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 1H), 2.28 (s, 7H), 2.18 (s, 3H), 2.10 - 1.81 (m, 4H), 1.62 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.20 (m, 4H) [實例105] |
| 143 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.55 (s, 1H), 8.62 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 - 7.67 (m, 1H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.47 (dt,J = 47.7, 5.1 Hz, 2H), 3.62 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 2.89 - 2.63 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 6H), 1.44 - 1.16 (m, 4H). [實例105] |
| 144 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.59 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 4H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.19 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.45 (dt,J = 47.8, 5.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.56 (m, 1H), 2.70 (dt,J = 26.3, 5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.16 (m, 4H). [實例105] |
| 145 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.23 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.17 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.56 (dt,J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 2.86 (dt,J = 27.5, 5.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 6H), 1.43 - 1.38 (m, 4H) [實例105] |
| 146 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 7.87 (m, 4H), 7.67 - 7.46 (m, 3H), 7.22 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 3H), 4.03 - 3.13 (m, 4H), 2.76 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.12 (d,J = 11.7 Hz, 4H), 1.76 - 1.30 (m, 10H). [實例105] |
| 147 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.17 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 4.30 - 4.02 (m, 1H), 3.12 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 6H). [實例105] |
| 148 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 8.32 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.68 (m, 3H), 7.29 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.56 (dt,J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.77 (dt,J = 27.5, 5.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.58 - 1.48 (m, 7H), 1.41 - 1.31 (m, 5H) [實例105] |
| 149 | (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.17 (m, 2H), 7.94 (dd,J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.65 (m, 4H), 7.05 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.81 - 3.51 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 7H), 2.11 - 1.82 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 6H), 1.39 - 1.32 (m, 4H) [實例105] |
| 150 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J = 15.3 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.88 - 5.59 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 2.29 - 2.28 (m, 7H), 2.13 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.58 (m, 6H), 1.52 - 1.24 (m, 4H) [實例105] |
| 151 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.36 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 3H), 2.56 - 2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 6H), 1.54 - 1.30 (m, 4H) [實例10] |
| 152 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (dd,J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 4.15 - 3.90 (m, 1H), 3.35 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.44 - 2.19 (m, 4H), 2.13 1.89 (m, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 13H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.24 - 1.04 (m, 3H). [實例105] |
| 153 153A 153B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (dd,J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 9H), 2.28 - 1.98 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 7H), 1.45 - 1.28 (m, 5H) (300 MHz, CD3 OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (dd,J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.59 - 2.39 (m, 9H), 2.28 - 1.98 (m, 5H), 1.78 - 1.56 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 4H), 1.38 - 1.28 (m, 1H) [實例10] |
| 154 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 5.91 - 5.73 (m, 1H), 5.51 (d,J = 50.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.66 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.01 (d,J = 8.0 Hz, 6H), 2.84 - 2.56 (m, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 1.48 (m, 9H) [實例110] |
| 155 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) 9.73 (s, 1H), 8.62 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.32 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.51 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 4.36 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 4H) [實例2] |
| 156 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 5.90 - 5.60 (m, 1H), 4.47 (dt,J = 47.8, 5.2 Hz, 2H).), 3.86 - 3.62 (m, 1H), 3.43 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 - 2.64 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 4H) [實例10] |
| 157 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 3H), 6.04 - 5.73 (m, 1H), 4.57 (dt,J = 47.8, 4.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.50 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.26 - 1.90 (m, 4H), 1.78 - 1.23 (m, 10H) [實例10] |
| 158 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.04 (m, 1H), 6.58 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.50 - 4.24 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.98 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 6H) [實例10] |
| 159 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.28 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 - 5.71 (m, 1H), 5.52 (d,J = 49.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.69 - 3.44 (m, 1H), 3.03 (d,J = 8.1 Hz, 6H), 2.68 (s, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (d,J = 6.9 Hz, 6H) [實例110] |
| 160 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 7.89 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 3H), 7.17 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.41 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 3.03 (d,J = 7.8 Hz, 6H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.72 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (d,J = 6.9 Hz, 6H) [實例110] |
| 161 | (400 MHz, CD3 OD) 8.66 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.60 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.38 (s, 7H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 1.05 (t,J = 7.5 Hz, 3H) [實例64] |
| 162 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.26 - 8.00 (m, 2H), 7.62 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.06 - 4.72 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 6H), 2.92 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.34 (m, 2H), 1.97 - 1.41 (m, 13H) [實例162] |
| 163 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 8.21 - 7.77 (m, 3H), 7.53 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 - 4.58 (m, 1H), 4.32 - 3.96 (m, 1H), 3.46 - 3.12 (m, 4H), 3.09 - 2.58 (m, 3H), 2.31 - 2.03 (m, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 5H), 1.55 (t,J = 9.3 Hz, 6H) [實例162] |
| 164 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.21 - 8.02 (m, 2H), 7.64 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.01 - 4.73 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.65 (m, 7H), 2.63 - 2.32 (m, 2H), 1.99 - 1.58 (m, 7H) [實例64] |
| 165 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.66 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (t,J = 13.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.42 - 2.01 (m, 6H), 1.92 - 1.48 (m, 10H), 1.05 (t,J = 7.5 Hz, 3H) [實例66] |
| 166 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 5.66 - 5.62 (m, 1H), 4.92 (d,J = 47.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.19 - 4.17 (m, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.60 (d,J = 7.5 Hz, 6H) [實例166] |
| 167 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.68 (m, 4H), 7.54 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 4H), 1.65-1.18 (m, 10H) [實例66] |
| 168 168A 168B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (d,J = 9.7 Hz, 2H), 5.94 - 5.62 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.56 (s, 7H), 2.30 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.36 (m, 9H) (300 MHz, CD3 OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 5.90 - 5.69 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 3H), 2.57 (s, 7H), 2.25 - 1.93 (m, 2H), 1.78 - 1.29 (m, 9H) [實例168] |
| 169 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.35 - 2.05 (m, 4H), 1.76 - 1.36 (m, 10H) [實例168] |
| 170 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 7.23 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.29 (d,J = 44.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 1H), 1.66 (d,J = 5.5 Hz, 6H) [實例64] |
| 171 | (400 MHz, CD3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.14 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.29 (d,J = 45.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.66 (d,J = 5.5 Hz, 6H) [實例64] |
| 172 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 1H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.13 (m, 4H), 1.86 - 1.49 (m, 10H) [實例168] |
| 173 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.30 (dt,J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.37 (m, 4H), 6.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.41 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.31 - 1.97 (m, 4H), 1.74 - 1.24 (m, 10H) [實例168] |
| 174 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.70 (d,J = 14.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.03 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 5.63 - 5.53 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 1H), 3.19 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 6H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 1.64 - 1.35 (m, 10H) [實例168] |
| 175 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.52 (dd,J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.34 - 2.19 (m, 4H), 1.79 - 1.46 (m, 10H) [實例168] |
| 176 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.73 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.90 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 3H), 4.40 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.60 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 4H) [實例64] |
| 177 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.70 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.77 (m, 3H), 7.47 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.41 (m, 1H), 4.47 (dt,J = 47.8, 5.1 Hz, 2H), 3.81- 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.18 (m, 3H), 2.91 - 2.62 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.44 - 1.21 (m, 4H) [實例64] |
| 178 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (dd,J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.08 - 2.05 (m, 4H), 1.70 - 1.18 (m, 10H) [實例64] |
| 179 179A 179B | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 2H), 7.60 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.50 (d,J = 50.1 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 3H), 3.02 (s, 6H), 2.88 - 2.51 (m, 3H), 2.31 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 2.13 - 1.48 (m, 9H) (300 MHz, CD3 OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (t,J = 11.5 Hz, 2H), 7.59 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.27 (d,J = 50.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 3H), 2.52 (s, 7H), 2.23 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.44 (m, 8H) [實例168] |
| 180 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (s, 1H), 8.73 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 8.13 - 7.86 (m, 3H), 7.51 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 - 5.53 (m, 1H), 4.47 (dt,J = 47.8, 5.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.62 (m, 1H), 3.46 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 6H), 1.47 - 1.25 (m, 4H) [實例64] |
| 181 181A 181B | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.75 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.93 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 5.18 (d,J = 50.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 8H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.80 - 1.35 (m, 10H) (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.87 (s, 1H), 8.74 (d,J = 23.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 5.59 - 5.56 (m, 1H), 5.16 (d,J = 50.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 8H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.78 - 1.41 (m, 10H) [實例168] |
| 182 | (300 MHz, CD3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.11 (t,J = 10.7 Hz, 2H), 7.61 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.63 (t,J = 12.1 Hz, 4H), 3.27 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 7H), 2.24 - 2.06 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.67 - 1.48 (m, 4H) [G03427877] |
| 183 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.73 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 8.11 - 7.87 (m, 3H), 7.46 - 7.23 (m, 6H), 5.72 - 5.52 (m, 1H), 4.60 - 4.29 (m, 4H), 3.91 - 3.60 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 4H) [實例64] |
| 184 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.85 (m, 3H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 7H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 6H), 1.44 - 1.24 (m, 4H) [實例66] |
| 185 | (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (d,J = 21.5 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 50.6, 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 5.60 (s, 1H), 4.94 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 6H) [實例64] |
| 186 | (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (d,J = 20.2 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.78 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.69 - 5.41 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.12 - 1.83 (m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 4H) [實例168] |
| 187 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.72 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.84 (m, 1H), 7.19 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.47 (dt,J = 47.8, 5.1 Hz, 2H), 3.95 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.42 - 1.22 (m, 4H) [實例64] |
| 188 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.15 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.27 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 5.24 - 4.77 (m, 3H), 3.96 - 3.11 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.27 - 2.00 (m, 4H), 1.76 - 1.24 (m, 10H) [實例64] |
| 189 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.80 (m, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 3H), 2.65 (s, 8H), 2.18 - 1.90 (m, 4H), 1.63 - 1.33 (m, 10H) [實例168] |
| 190 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 - 9.13 (m, 1H), 8.63 (d,J = 10.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.63 (m, 6H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.15 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.47 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.67 (s, 6H), 2.17 - 1.92 (m, 4H), 1.61 - 1.19 (m, 10H) [實例64] |
| 191 | (300 MHz, CD3 OD) δ 9.24 - 9.09 (m, 1H), 9.04 - 8.91 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 - 8.57 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.67 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.53 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.42 - 2.21 (m, 4H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (d,J = 7.3 Hz, 8H) [實例64] |
| 192 192A 192B | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.75 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.90 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 5.16 (d,J = 50.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 2.31 (s, 8H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.38 (m, 10H) (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.75 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 8.13 - 7.90 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 5.16 (d,J = 50.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 2.31 (s, 8H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.38 (m, 10H) [實例168] |
| 193 193A 193B | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 3H), 7.50 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.48 (m, 1H), 5.16 (d,J = 50.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.44 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 8H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H) (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 3H), 7.50 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.48 (m, 1H), 5.16 (d,J = 50.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.01 (m, 1H), 3.44 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (s, 8H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.50 (m, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H) [實例168] |
| 194 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 8.63 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.12 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.36 (m, 1H), 4.45 (dt,J = 47.8, 5.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.52 (m, 1H), 2.71 (dt,J = 26.5, 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 4H) [實例64] |
| 195 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.72 (m, 2H), 7.65 - 7.44 (m, 3H), 7.07 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.71 - 5.14 (m, 1H), 4.45 (dt,J = 47.9, 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.51 (m, 1H), 2.71 (dt,J = 26.1, 5.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 7H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 6H), 1.42 - 1.25 (m, 4H) [實例64] |
| 196 | (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.89 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.28 - 7.99 (m, 2H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.40 (m, 3H), 4.30 - 4.09 (m, 1H), 3.65 - 3.34 (m, 1H), 2.79 (d,J = 4.7 Hz, 6H), 2.45 - 2.00 (m, 3H), 1.99 - 1.41 (m, 9H) [實例168] |
| 197 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.12 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.94 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 1H), 3.95 - 3.57 (m, 1H), 3.02 (bs, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.17 - 1.84 (m, 5H), 1.63 - 1.51 (m, 6H), 1.45 - 1.28 (m, 4H). [實例 197] |
| 198 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 - 8.54 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H), 7.54 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 2H), 3.29 - 3.14 (m, 4H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 7H), 1.44 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 0.94 (m, 2H). [實例 198] |
| 199 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 - 8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 5.87 - 5.62 (m, 1H), 3.94 - 3.64 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 6H), 2.11 - 1.93 (m, 4H), 1.81 - 1.70 (m, 4H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.52 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 4H). [實例 199] |
| 200 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 5.91 - 5.49 (m, 1H), 2.94 - 2.69 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.68 - 1.46 (m, 9H). [實例 200] |
| 201 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 5.76 (bs, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 1H), 3.24 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 8H). [實例 201] |
| 202 202A 202B | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.49 - 9.16 (m, 2H), 8.79 - 8.65 (m, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 5.23 (d,J = 46.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 3.05 - 2.79 (m, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 3H), 1.16 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 0.86 - 0.69 (m, 3H).1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.95 (s, 1H), 9.53 - 8.98 (m, 2H), 8.78 - 8.63 (m, 1H), 8.20 - 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.15 (m, 2H), 5.22 (d,J = 44.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 - 4.25 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.05 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 3H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 0.75 (t,J = 7.4 Hz, 3H). [實例 202] |
| 203 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.59 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d,J = 7.8 Hz, 1H, NH), 7.57 (s, 1H, NH), 7.41 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.68 - 1.27 (m, 7H), 0.78 - 0.71 (m, 3H). [實例 2203] |
| 203A | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) 7.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.85 - 1.99 (m, 5H), 1.21 - 1.62 (m, 8H), 0.72 - 0.79 (m, 3H). [實例 203A ] |
| 204 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 2H), 7.30 (dd,J = 13.5, 2.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.55 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.27 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 4.18 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.61 (m, 1H), 3.53 (dd,J = 11.3, 4.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.25 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.30 (m, 12H). [實例 204] |
| 205 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (d,J = 19.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 - 7.57 (m, 1H), 7.47 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 5.77 (bs, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.55 (dd,J = 21.8, 7.7 Hz, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 4H), 1.01 (t,J = 7.2 Hz, 3H). [實例 205] |
| 206 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 57.0, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 5.84 - 5.63 (m, 1H), 4.48 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.7 Hz, 4H), 1.52 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 4H). [實例 206] |
| 207 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (d,J = 20.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 56.9, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 12.5, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 5.91 - 5.62 (m, 1H), 3.74 (d,J = 44.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 - 1.72 (m, 6H), 1.58 (d,J = 6.9 Hz, 4H), 1.52 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.17 (m, 5H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.33 - 0.21 (m, 2H). [實例 207] |
| 208 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 20.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 1H), 7.59 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 4H), 7.20 (dd,J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.39 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 1H) [實例 208] |
| 209 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 20.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 1H), 7.54 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 5.74 (bs, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 1H), 4.48 (dd,J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 4.36 (dt,J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.58 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (dd,J = 24.0, 6.5 Hz, 6H), 1.44 - 1.15 (m, 4H). [實例 209] |
| 210 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.00 (br.s, 1H), 8.63 (d,J = 21.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd,J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dt,J = 16.7, 8.5 Hz, 2H), 5.93 - 5.61 (m, 1H), 3.93 - 3.57 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 6H), 3.23 (s, 6H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.64 (t,J = 6.3 Hz, 4H), 2.13 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.55 (dd,J = 23.8, 6.7 Hz, 6H), 1.43 - 1.23 (m, 4H). [實例 210] |
| 211 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.96 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.42 - 9.13 (m, 1H), 8.79 - 8.53 (m, 1H), 8.27 - 7.98 (m, 2H), 7.64 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.21 (d,J = 44.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). [實例 211] |
| 212 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 19.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (dd,J = 68.4, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.42 (dt,J = 16.7, 8.3 Hz, 2H), 5.86 - 5.59 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 3.87 - 3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.54 (dd,J = 15.7, 6.9 Hz, 6H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 0.88 (m, 2H). [實例 212] |
| 213 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 7.41 (dt,J = 16.7, 8.4 Hz, 2H), 5.86 - 5.64 (m, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 6H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 1.76 (m, 4H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.52 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 4H). [實例 213] |
| 214 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 1H), 5.78 - 5.62 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 8H), 1.30 - 1.10 (m, 3H). [實例 86 及實例 91 ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.70 (br s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.31 - 1.18 (m, 3H). [實例 86 及實例 91 ]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 1H), 5.84 - 5.61 (m, 1H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 8H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 8H), 1.29 (s, 3H). [實例 86 及 實例 91 ] |
| 215 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.45 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 - 5.62 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.56 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 4H). [實例 91] |
| 216 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.69 (m, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 3H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.56 (d,J = 6.9 Hz, 6H). [實例 91 及 實例 86] |
| 217 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.63 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.67 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 4H), 2.66 (br s, 6H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 10H). [實例91]1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 - 5.62 (m, 1H), 3.93 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 8H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 3H), 1.07 - 0.92 (m, 2H). [實例91] |
| 218 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (br s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.34 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.75 (m, 1H), 7.67 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.17 - 1.95 (m, 4H), 1.63 - 1.38 (m, 10H). [實例91] |
| 219 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.61 (m, 4H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 6H). [實例91及 實例86] |
| 220 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 10H). [實例220] |
| 221 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 12.3, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 8H), 1.39 - 1.26 (m, 2H). [實例221] |
| 222 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 8H), 1.42 - 1.32 (m, 2H). [實例91] |
| 223 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.42 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 2H), 8.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 1H), 5.64 - 5.38 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 8H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 8H), 1.40 - 1.24 (m, 1H). [實例223] |
| 224 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (br s, 1H), 8.46 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (dd,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.65 (m, 1H), 5.42 - 5.20 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H). [實例223] |
| 225 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.95 - 5.62 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (d,J = 6.9 Hz, 6H). [實例225] |
| 226 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (br s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (dd,J = 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 2H), 4.10 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 8H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.56 (dd,J = 19.7, 7.0 Hz, 6H), 1.51 - 1.33 (m, 3H). [實例226] |
| 227 | 1 H NMR (400 MHz, ) δ 8.67 (br s, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 2H), 7.64 (dd,J = 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.67 (m, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.30 (m, 3H). [實例227] |
| 228 | 1 H NMR (400 MHz, ) δ 8.63 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 5.89 - 5.65 (m, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 1H), 4.00 - 3.75 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 7H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 6H), 1.34 - 1.22 (m, 3H). [實例228] |
| 229 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 5.85 - 5.65 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.10 - 1.77 (m, 5H), 1.69 - 1.51 (m, 9H), 1.37 - 1.23 (m, 4H). [實例229] |
| 230 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 12.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 3.90 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.35 - 0.22 (m, 4H). [實例229] |
| 231 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 - 5.67 (m, 1H), 3.90 - 3.67 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 7H), 2.12 - 1.85 (m, 7H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 8H), 1.42 - 1.29 (m, 4H). [實例229] |
| 232 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 - 5.66 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 7H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 6H), 0.72 - 0.59 (m, 1H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.03 - -0.01 (m, 2H). [實例229] |
| 233 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 6H), 1.30 - 1.26 (m, 6H). [實例233] |
| 234 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd,J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.78 - 5.68 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 7H), 3.17 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 3.10 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 8H), 1.40 - 1.29 (m, 2H). [實例234] |
| 235 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.94 - 5.80 (m, 1H), 4.46 (dt,J = 47.5, 4.8 Hz, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.83 (dt,J = 28.4, 4.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 2H). [實例235] |
| 236 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ), δ 9.05 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 5H), 7.04 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.63 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.70 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H). [實例 73] |
| 237 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 9.0,2.3 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 5.63 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.08 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H). [實例 236] |
| 238 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (dd,J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.61 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 4H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 7H), 1.42 - 1.25 (m, 4H). [實例 73] |
| 239 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 - 1.31 (m, 4H). [實例 73] |
| 240 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 8H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.46 - 1.26 (m, 7H). [實例 239] |
| 241 | 1 H NMR (400 MHz, 360K , DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.65 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 4H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.41 - 1.29 (m, 4H). [實例 239] |
| 242 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.74 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.71 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.62 - 1.41 (m, 11H), 1.03 (t,J = 7.4 Hz, 3H). [實例 239] |
| 243 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.60 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 7H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.44 - 1.29 (m, 4H). [實例 239] |
| 244 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.11 - 6.80 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 7H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 - 1.27 (m, 4H). [實例 239] |
| 245 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.61 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.46 - 1.29 (m, 4H). [實例 239] |
| 246 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d6 ) δ 8.63 (s, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 5.60 (h,J = 7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.42 - 1.24 (m, 4H). [實例 239] |
| 247 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d6 ) δ 8.73 - 8.68 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 7H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 - 1.24 (m, 4H). [實例 239] |
| 248 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.68 (m, 1H), 8.07 - 7.80 (m, 3H), 5.70 - 5.54 (m, 1H), 3.96 - 3.60 (m, 3H), 2.90 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 6H), 2.12 - 1.92 (m, 6H), 1.63 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.31 (m, 4H), 0.89 - 0.77 (m, 1H), 0.48 - 0.42 (m, 2H), 0.21 - 0.13 (m, 2H). [實例 239] |
| 249 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 5.60 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 3.30 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 4H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 7H), 2.08 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.43 - 1.25 (m, 4H). [實例 239] |
| 250 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.26 (s, 7H), 2.12 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 - 1.28 (m, 4H). [實例 239] |
| 251 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d6 ) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.57 (hept,J = 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 6H), 1.40 - 1.26 (m, 4H). [實例 73] |
| 252 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.59 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 7H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 6H), 1.43 - 1.25 (m, 4H). [實例 251] |
| 253 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.75 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 7H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 - 1.26 (m, 4H). [實例 251] |
| 254 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.03 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 7H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.57 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.47 - 1.24 (m, 4H). [實例 251] |
| 255 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.07 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 (hept,J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 10H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 - 1.32 (m, 4H). [實例 251] |
| 256 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.20 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 7H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.51 - 1.26 (m, 6H), 1.08 (dd,J = 7.9, 4.4 Hz, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.79 - 0.74 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 1H). [實例 73 |
| 257 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.36 - 1.91 (m, 14H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 4H). [實例 256] |
| 258 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 7H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 9H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H). [實例 256] |
| 259 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.33 (s, 8H), 2.09 - 1.76 (m, 8H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 1H). [實例 256] |
| 260 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.13 - 1.91 (m, 8H), 1.91 - 1.65 (m, 9H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.36 (m, 4H). [實例 256] |
| 261 | 1 H NMR (400 MHz, 360K ,DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.64 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 4H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 4H). [實例 256] |
| 262 | 1 H NMR (400 MHz, 360K ,DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.63 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 5.61 (p,J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 - 2.02 (m, 5H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 6H). [實例 256] |
| 263 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 4H). [實例 256] |
| 264 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.39 (dd,J = 14.4, 3.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.23 - 2.00 (m, 6H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 4H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.47 - 1.35 (m, 4H). [實例 256] |
| 265 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 2H), 7.62 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.24 - 3.23 (m, 1H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.48 - 1.26 (m, 5H). [實例 256] |
| 266 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.66 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 6.59 - 6.17 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.99 - 1.76 (m, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 10H), 1.47 - 1.35 (m, 4H). [實例 256] |
| 267 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.65 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.21 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 2.36 (s, 7H), 2.06 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 7H), 1.55 - 1.24 (m, 9H). [實例 256] |
| 268 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.57 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 4H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.34 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 7H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.58 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 4H). [實例 256] |
| 269 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.63 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 5H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 7H), 1.44 - 1.02 (m, 10H). [實例 256] |
| 270 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 9H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 1.43 - 1.24 (m, 9H). [實例 256] |
| 271 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.16 - 3.14 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 - 1.72 (m, 12H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.44 - 1.28 (m, 6H). [實例 256] |
| 272 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d,J = 18.3 Hz, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 3H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 5.69 - 5.55 (m, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 6H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.53 (m, 7H), 1.46 - 1.22 (m, 8H). [實例 256] |
| 273 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.59 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 8H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.54 (m, 11H), 1.47 - 1.24 (m, 5H), 1.22 - 0.83 (m, 2H). [實例 256] |
| 274 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.70 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 5.62 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 7H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 1.56 - 1.38 (m, 6H), 1.28 - 0.88 (m, 1H). [實例 256] |
| 275 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.68 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 5.62 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 10H), 1.47 - 1.37 (m, 4H), 1.28 - 1.07 (m, 5H). [實例 256] |
| 276 | [實例 256] |
| 277 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.66 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 10H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.46 - 1.31 (m, 4H). [實例 256] |
| 278 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 5.61 (h,J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 1H), 3.31 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.15 - 2.00 (m, 6H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.56 - 1.37 (m, 4H). [實例 256] |
| 279 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.66 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.44 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 4H). [實例 256] |
| 280 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (s, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.21 - 2.02 (m, 6H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.59 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.47 - 1.29 (m, 4H). [實例 256] |
| 281 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 5.61 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.56 (m, 8H), 1.54 - 1.49 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 6H), 1.18 - 1.11 (m, 2H). [實例 256] |
| 282 | 1 H NMR (400 MHz, 360K, DMSO-d 6 ) δ 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.75 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 5.61 (h,J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 5H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.68 - 1.27 (m, 10H). [實例 256] |
生物實例：
實例283. IRE1α TR-FRET競爭結合分析。使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)競爭分析測定化合物與IRE1α之激酶域結合的親和力。
將含有激酶及核糖核酸酶域(KR、AA G547-L977、D688N)之His標記IRE1α激酶死構築體在Sf9昆蟲細胞中表現。將純化蛋白(最終濃度0.25 nM)與抗His銪標記抗體(Life Technologies PV5596，最終濃度2 nM)一起在4℃下在TR-FRET分析緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，0.083 mM Brij 35，1 mM DTT及0.1%牛γ球蛋白)中預培育一小時，隨後添加至測試化合物中。添加基於ATP競爭性抑制劑之Alexa氟647標記探針至2 nM之最終濃度。在室溫下在384孔白色ProxiPlates (Perkin Elmer 6008289)中在20 µL之最終容積中進行反應一小時。在配備有TRF雷射選項及LANCE/Delfia雙重/偏向D400/D630鏡(Ex 347 nm，第1 Em 665 nm，第2 Em 615 nm)之Envision儀器(PerkinElmer)中偵測到探針與IRE1α蛋白的結合。
實例284. IRE1α核糖核酸酶活性分析。藉由使用微型XBP-1莖-環RNA作為IRE1α核糖核酸酶活性之受質，評定IRE1α核糖核酸酶活性之抑制劑。經5'-羧基螢光素(FAM)及3'-黑洞淬滅基因(Black Hole Quencher；BHQ)標記之XBP1單一莖-環微型受質(5'FAM-CAUGUCCGCAGCGCAUG-3'BHQ)由IRE1α切割。當寡核苷酸完整時，螢光信號由BHQ淬滅。在切割後，螢光不再被淬滅且可定量。
將對應於連接子、激酶及核糖核酸酶域(LKR、AA Q470-L977)之IRE1α構築體在Sf9昆蟲細胞中表現。在無核糖核酸酶條件下進行所有試劑製備及程序。將測試化合物及純化酶合併於384孔白色ProxiPlate (Perkin Elmer 6008289)中之核糖核酸酶分析緩衝液(20 mM HEPES，pH 7.5，50 mM KAc，1 mM MgAc，1 mM DTT及0.05% Triton X-100)中。在添加RNA受質(最終分析體積20 µL)後，將培養盤置放於Flexstation 3儀器(Molecular Devices)中，以便以2分鐘間隔進行動力學螢光讀取(Ex 485，Em 535)。使用前50分鐘之反應速度用於計算核糖核酸酶活性及測試化合物之抑制。
實例285：IRE1α核糖核酸酶螢光素酶報導子分析。將獲自加利福尼亞大學舊金山分校(University of California at San Francisco；UCSF，Walter實驗室)之表現pBABE.puro_HA-2xXBP1delta DBD螢火蟲螢光素酶報導子的HEK293細胞在含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清、100單位/毫升青黴素及100 µg/mL鏈黴素，外加2 µg/mL嘌呤黴素以維持選擇性壓力的DMEM高葡萄糖培養基中培養。在IRE1刺激及內源性核糖核酸酶活性活化後，自XBP1移除26 nt內含子，引起允許螢光素酶轉錄之框移。
將細胞在無嘌呤黴素之情況下以10,000個/孔接種於384孔透明底部白色組織培養盤(Corning 3707)，25 µL體積。第二天早晨，添加測試化合物且在37℃下培育一小時，隨後再用在50 µM最終濃度下之毒胡蘿蔔素刺激細胞5個小時。平衡至室溫之後，添加25 µL One-Glo螢光素酶偵測試劑(Promega目錄號E6120)，密封培養盤且振盪5分鐘以溶解細胞，隨後使用Envision儀器(PerkinElmer)藉由發光偵測定量螢光素酶。
XBP1報導細胞株在以下中提及：Mendez AS, Alfaro J, Morales-Soto MA, Dar AC, McCullagh E, Gotthardt K, Li H, Acosta-Alvear D, Sidrauski C, Korennykh AV, Bernales S, Shokat KM, Walter P. 2015. Endoplasmic reticulum stress-independent activation of unfolded protein response kinases by a small molecule ATP-mimic. eLife 2015;4:e05434。
應注意，術語「一(a/an)」實體係指一或多個實體；例如，「一多肽」應理解為表示一或多種多肽。因此，術語「一」、「一或多種」及「至少一種」在本文中可互換使用。
本文所用之所有技術及科學術語具有相同含義。已努力確保就所使用之數字(例如量、溫度等)而言的準確度，但應考慮一些實驗誤差及偏差。
在本說明書及申請專利範圍通篇，除上下文以其他方式要求外，否則詞語「包含(comprise/comprises/comprising)」以非排他性含義使用。應理解，本文所描述之實施例包括「由」實施例「組成」及/或「基本上由」實施例「組成」。
如本文所用，術語「約」在指代值時意謂涵蓋指定量在一些實施例中±50%、在一些實施例中±20%、在一些實施例中±10%、在一些實施例中±5%、在一些實施例中±1%、在一些實施例中±0.5%及在一些實施例中±0.1%的變化形式，此係由於此類變化形式適合於執行所揭示之方法或使用所揭示之組合物。
在提供值之範圍時，應理解，除非上下文明顯另外規定，否則各中間值，直至下限單位之十分之一在範圍之上限與下限之間，且本文中涵蓋在所陳述範圍內的任何其他陳述值或中間值。此等小範圍之上限和下限可獨立地包含於本文中亦涵蓋之較小範圍中，受制於陳述範圍中任何具體排除的限值。在陳述範圍包括限值中之一或兩者時，本文中亦包括排除彼等包括的限值之任一者或兩者的範圍。
此等發明所涉及領域中熟習此項技術者將想到本文所闡述之發明的許多修改及其他實施例，其具有前述說明書及相關圖式中所呈現之教示內容的益處。因此，應理解，發明不限於所揭示之具體實施例且修改及其他實施例意欲包括於所附申請專利範圍之範疇內。儘管本文中採用特定術語，但其以通用且描述性含義且並非出於限制目的使用。
Claims (94)
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I)：
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I)：
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ia：
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ib：
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係-CH或-N。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1係C1-C4烷基、C3-C6環烷基或C3-C6雜環基，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C3-C6環烷基及羥基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受 之鹽，其中R1係C1-C4烷基，該烷基未經取代或經氟、C3-C6環烷基或羥基中之一或多者取代。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-C6環烷基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1係C3-C6雜環基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、-CH2CHF2、-CHCH3CHF2、-CH2CF3、-CHCH3CF3、-CH2CHOHCH2CH3及-CH2-環丙基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1係氧雜環丁烷基或四氫呋喃基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：異丙基、環己基或哌啶基，其各自未經取代或經一或多個甲基、氟、羥基、-NH2、-NHCH3及-N(CH3)2取代。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2選自由以下組成之群：異丙基、經羥基取代之環己基、經- N(CH3)2取代之環己基、哌啶基、經氟取代之哌啶基、經甲基取代之哌啶基及經甲基及氟取代之哌啶基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ic)：
- 如請求項14之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-F且m係1。
- 如請求項14之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-CH2F且m係1。
- 如請求項14之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-F及-CH3且m係2。
- 如請求項14之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-CH2F及-CH3且m係2。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Id)或(Id1)：或
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-N(CH3)2且m係1。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A係-N(CH3)2及-F且m係2。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其中各R3獨立地係氫或鹵素。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3係鹵素。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3係氟。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3及R4獨立地係氫或氟，且R5係-NR8AR9、- -NR8SO2R9、-NR8C(O)C1-C6烷基、-NR8C(O)C2-C6烯基、-NR8C(O)C3-C8環烷基、-NR8C(O)-5員至14員雜芳基、或-NR8C(O)-3員至12員雜環基，其中在-NR8C(O)C1-C6烷基、-NR8C(O)C2-C6烯基、-NR8C(O)C3-C8環烷基、-NR8C(O)-5員至14員雜芳基或-NR8C(O)-3員至12員雜環基中之該烷基、烯基、環烷基、雜芳基或雜環基係未經取代或經一或多個R10取代。
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3或R4中之至少一者係氟。
- 如請求項4之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R3及R4獨立地係氫或氟，且R4係-NR8AR9、-NR8C(O)R9或-NR8SO2R9。
- 如請求項4之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個R3係氟。
- 如請求項4之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R5係氫或氟。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ie)或(Ie1)：或
- 如請求項30之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(If)：
- 如請求項32之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ig)：
- 如請求項34之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項34之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項34之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ih)：
- 如請求項38之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項38之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項38之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ii)或(Ij)：
- 如請求項42之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項42之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項42之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Ik)或(Ik2)：或
- 如請求項46之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項46之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項46之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Il)：
- 如請求項50化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項50之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項50之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(Im)：
- 如請求項54化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項54之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項54之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接 受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項54之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R2B係CH3。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(In)或(Io)：
- 如請求項59化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受 之鹽，其中R3及R4中之至少一者係氟。
- 如請求項59之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係N。
- 如請求項59之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1係CH。
- 如請求項59之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中各R2B係CH3。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環B係苯基或包含至少一個氮原子之6員雜芳基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環B係苯基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環B係包含至少一個氮原子之6員雜芳基。
- 如請求項66之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環B係吡啶基、吡嗪基或噠嗪基。
- 如請求項1之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中環B係：
- 如請求項68之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4及R5係如請求項1、2或4至25中所提供。
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：(S)-N-(2,3-二氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-N-(4-(8-乙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺； (S)-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；(S)-N-(2-氟-5-(8-甲基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)萘-1-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(8-環丙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(8-(2,2-二氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-N-(2-氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-N-(2-氟-5-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶 并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽；N-(4-(8-環戊基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-N-(2,6-二氟-3-(8-異丙基-7-側氧基-2-(哌啶-3-基胺基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(2,3,6-三氟-4-(8-異丙基-2-(異丙胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(8-(1,1-二氟丙-2-基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8- 異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(8-環丁基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(3-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(3-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽；1-(2-氰基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(四氫呋喃-3-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯 胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)環丙烷甲醯胺；1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；8-乙基-6-(4-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶-1-基)-2,3-二氟苯基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-8-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽；(S)-N-(6-氟-2,3-二甲基-4-((3-(2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺； 1-(4-氰基苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(1-氟環丙基)甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺醯胺鹽酸鹽；1-(2,6-二氟苯基)-N-(4-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)甲磺醯胺；N-(4-(8-(環丙基甲基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3-二氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺三氟乙酸鹽；N-(2,3-二氟-4-(8-(2-氟乙基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；N-(4-(8-(3,3-二氟環丁基)-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺鹽酸鹽；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺； 1-(4-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3-甲基丁醯胺；N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；2-氯-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)苯磺醯胺鹽酸鹽； 2-環丁基-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)乙醯胺；(1R,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺鹽酸鹽；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-苯基甲磺醯胺；1-(5-(8-乙基-2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲；N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1,4-反式)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基- 7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽；N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]-6-甲基-苯基]-1-苯基-甲磺醯胺；3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺；2-氯-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]苯磺醯胺；3,3,3-三氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5R)-5-(氟甲基)-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；1-(2-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]甲磺醯胺；N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋 9-6-基]苯基]丙烷-1-磺醯胺；2,2-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；3,3-二氟-N-[2-氟-4-[2-[[(3S,5S)-5-氟-3-哌啶基]胺基]-8-異丙基-7-側氧基-喋啶-6-基]苯基]丁烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烷-1-磺醯胺；1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺順式消旋性混合物；1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-((5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺反式消旋性混合物；1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3R,5S)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(2-氟苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5R)-5-羥基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基- 7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；1-(2-氟苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；及1-(2-氟苯基)-N-(6-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)甲磺醯胺；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；1-(2-氰基-4-甲基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；(1R,2S)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲 醯胺；(1S,2R)-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺；2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；3-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丁醯胺；(1R,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；(1S,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；(1R,2R)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；(1S,2S)-2-甲基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)環丙烷-1-甲醯胺；2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((S)- 3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-6-(2,3,5-三氟-4-(((R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)苯磺醯胺；1-(2-甲氧基苯基)-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((R)-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2,3-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-((S)-1-氟丙-2-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(4-(2-((4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺；(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5R)-5-(氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；(R)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基 -7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；(S)-N-(2-氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；N-(2-氟-4-(2-(((3S)-5-(氟甲基)-5-甲基哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)-1-苯基乙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2,2-二氟丁烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；1-苯基-N-(2,3,6-三氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-(氧雜環丁烷-3-基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；2-氯-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)苯基)苯磺醯胺；2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)苯磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-胺基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-苯基甲磺醯胺； N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(甲磺醯基)苯基)甲磺醯胺；N-(2,6-二氟-4-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-1-(4-(二氟甲基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡嗪-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8- 二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)噠嗪-3-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-苯基甲磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；1-環戊基-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二氟丁烷-1-磺醯胺； N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；1-(4-氰基苯基)-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲磺醯胺；2-環己基-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺；2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-6-(6-(3-乙基-2-側氧基吡咯啶 -1-基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-異丙基喋啶-7(8H)-酮；2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-6-(2-甲基-6-((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)吡啶-3-基)喋啶-7(8H)-酮；N-(5-(2-(((1S,4S)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)哌啶-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-1-(2-氟苯基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(3-氟-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺；N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-((4-((二甲胺基)甲基)環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8- 二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-異丙基-2-(((1r,4r)-4-(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)環己基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(2-氟-4-(8-異丙基-2-((2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)胺基)-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,3S,4R)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲胺基)-4-甲基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,3,6-三氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2-氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3-羥基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1- 磺醯胺；N-(4-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3-甲氧基環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；3,3,3-三氟-N-(5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙烷-1-磺醯胺；N-(3-(二氟甲基)-5-(2-(((3S,5S)-5-氟哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3-氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((1R,4R)-4-(二甲胺基)-3,3-二氟環己基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)嘧啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(5-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；N-(6-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；及 N-(4-(2-(((3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基)胺基)-8-異丙基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氟苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺；或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽。
- 一種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由下列所組成之群
- 如請求項19之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2A為N(R2B)2、其中R2B獨立為-CH3或-CH2CH2F且m為1。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項74之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療IRE1相關疾病或病症之藥劑。
- 如請求項75之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係癌症。
- 如請求項75或76之用途，其中該癌症係鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、鱗狀細胞肺癌、腹膜癌、胃腸癌、食道癌、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肛門癌、陰莖癌或頭頸癌。
- 如請求項77之用途，其中該癌症係肝細胞癌、胃癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌或子宮內膜癌。
- 如請求項75或76之用途，其中該癌症係淋巴瘤、淋巴球性白血病、多發性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
- 如請求項75或76之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係多發性骨髓瘤。
- 如請求項75或76之用途，其中該IRE1相關疾病或病症係三陰性乳癌(TNBC)。
- 如請求項75之用途，其中該藥劑與一或多種選自由以下組成之群的額外治療劑一起投與：抗炎劑、皮質類固醇、免疫調節劑、抗癌劑、細胞 凋亡增強劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之藥劑、治療代謝病症之藥劑、治療自體免疫病症之藥劑、及治療免疫缺陷病症之藥劑。
- 如請求項82之用途，其中該額外治療劑係皮質類固醇、蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38抗體、抗VEGF-A抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體或抗介白素-6抗體或其組合。
- 如請求項82或83之用途，其中該皮質類固醇包含地塞米松(dexamethasone)。
- 如請求項84之用途，其中蛋白酶體抑制劑包含卡非佐米(carfilzomib)、依薩佐米(ixazomib)或硼替佐米(bortezomib)。
- 如請求項82或83之用途，其中免疫調節劑包含來那度胺(lenalidomide)或泊利度胺(pomalidomide)。
- 如請求項82或83之用途，其中該抗PD-L1抗體包含阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。
- 如請求項82或83之用途，其中該抗PD-1抗體包含派姆單抗(pembrolizumab)或納武單抗(nivolumab)。
- 如請求項75之用途，其中該藥劑與放射療法一起投與。
- 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項74之醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制或殺死表現IRE1之癌細胞之藥劑。
- 如請求項90之用途，其中該抑制或殺死係在活體內進行。
- 如請求項90之用途，其中該表現IRE1之癌細胞在人類中。
- 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其立體異構體、互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項74之醫藥組合物的用途，其用於製造供調節IRE1活性之藥劑。
- 一種治療由IRE1介導之病況的套組，其包含：a)如請求項74之醫藥組合物；及b)使用說明書。
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