KR20150128839A - 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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카트리나 찬
프라브하 엔. 이브라힘
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프엉리 팜
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 61/798,856, 및 2013년 8월 30일에 출원된 61/872,347을 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권 주장하며, 이들 둘 다는 본원에 포함된다.
분야
본 개시내용은 브로모도메인 단백질 및 브로모도메인을 조절하는 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 특정한 실시양태는 본 개시내용의 화합물에 의한 브로모도메인의 조절에 의해 치료할 수 있는 질환 적응증을 고려한다. 제공된 정보는 단지 독자의 이해를 돕기 위한 것으로 의도된다. 어떠한 제공된 정보나 인용된 참고문헌도 본 개시내용에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 각각의 인용된 참고문헌은 그 전문이 임의의 목적을 위해 본원에 포함된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, 또는 중수소화 유사체를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
(i) Y2는 N이고, Y3은 C이거나; 또는
(ii) Y2는 C이고, Y3은 N이고;
Y1은 CH 또는 N이고;
L은 결합, 임의로 치환된 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1- 4알킬렌-, -C1- 4알킬렌-O-, -NR9C(O)-, -N(R9)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, 임의로 치환된 C2- 6알케닐렌, 임의로 치환된 -CH=C(Rb)- 또는 임의로 치환된 -Si(Rc)(Rc)이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자 또는 옥소를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; Ra는 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rb는 H 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있고; 각각의 Rc는 독립적으로 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고; R9는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고;
R1, R2, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 -Si(Rc)(Rc), 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg 또는 -NRgRg로부터 선택된 R13이고, 여기서 각각의 Rg는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나; 또는 2개의 Rg 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 Rg의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, -Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi 또는 -NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rh 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ri는 독립적으로 C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 2알킬, C3-6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬이고, 여기서 각각의 Ri는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1- 6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 Rq는 C1-6알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk 또는 -NRkRk로부터 선택된 Rj이거나; 또는 2개의 Rk 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 각각의 Rk는 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 Rk는 1-3개의 Rh로 임의로 치환되고;
R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고, 임의로, 고리 A는 방향족이며, 단 화합물은 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 이외의 것이거나; 또는 R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를 제공한다:
<화학식 I'>
Figure pct00003
상기 식에서,
R20은 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 및 L은 화학식 I의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 조성물을 제공한다. 조성물은 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 및 하위화학식의 화합물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다. 본 개시내용은 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 또한 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인 단백질을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식 및 하위화학식의 화합물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인 단백질에 의해 매개되거나 조절되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb 또는 본원에 기재된 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 임의의 청구범위에 언급되고 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
I. 정의
달리 명백하게 나타내지 않는 한 본원에 사용된 하기 정의가 적용된다:
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것이 주목된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br), 또는 아이오도 (I)를 의미한다.
"히드록실" 또는 "히드록시"는 -OH 기를 의미한다.
"티올"은 기 -SH를 의미한다.
"헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 및 황 (S)을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "옥소"는 이중 결합을 통해 또 다른 원자, 즉 탄소에 연결된 산소를 지칭한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 개수의 탄소 원자 (즉, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 추가의 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 본원의 각각의 정의 (예를 들어, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬)에 대해, 알킬 부분에 탄소 원자의 개수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우에, 알킬 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하고, C1-2 알킬, C1-4 알킬, C2-6 알킬, C2-4 알킬, C1-6 알킬, C2-8 알킬, C1-7 알킬, C2-7 알킬 및 C3-6 알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "플루오로 치환된 알킬"은 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 나타내며, 여기서 바람직하게는 저급 알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 치환은 안정한 화합물을 생성하기 위해 임의의 이용가능한 원자에 부착된 것으로 이해되는데, 임의로 치환된 알킬이 -OR (예를 들어, 알콕시), -SR (예를 들어, 티오알킬), -NHR (예를 들어, 알킬아미노), -C(O)NHR 등과 같은 모이어티의 R 기인 경우에, 알킬 R 기의 치환은, 모이어티의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)에 결합된 알킬 탄소의 치환이 모이어티의 임의의 O, S 또는 N에 결합된 알킬 탄소에 결합된 치환기의 임의의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)을 생성하는 치환기를 배제하도록 이루어진다. 본원에 사용된 "중수소화 C1- 6알킬"은 부분적 중수소화 또는 과중수소화 C1- 6알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 비제한적 예는 -CD3, CD3CH2-, CD3CD2-, -CD(CD3)2, -CD(CH3)2 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬렌"은, 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는, 알칸으로부터 유도된 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 예를 들어, C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미하고; C1-6 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하는 것으로 의도된다. C1 -4 알킬렌은 메틸렌 -CH2-, 에틸렌 -CH2CH2-, 프로필렌 -CH2CH2CH2-, 및 이소프로필렌 -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-을 포함하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 이들 기는 10개 이하, 8개 이하, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 개시내용에서 바람직하다. 알킬렌 부분에 탄소 원자의 개수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우에, 알킬렌 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자, 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
용어 "알케닐"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, C2-C6 알케닐은 에테닐, 프로페닐 등을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하고 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 상동체 및 이성질체를 포함한다. 알케닐 또는 알키닐 부분에 탄소 원자의 개수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우에, 알케닐 또는 알키닐 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자, 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
용어 "알케닐렌"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 선형 2가 탄화수소 라디칼 모이어티 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼 모이어티를 의미한다. 예를 들어, 즉 C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미하고; C2-6 알케닐렌은 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "알키닐렌"은 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하고 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 라디칼 모이어티 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼 모이어티를 의미한다. 예를 들어, C2-6은 2 내지 6개의 탄소를 의미하고; C2-6 알키닐렌은 -C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2-C≡CCH2-, -C≡CCH(CH3)- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분에 탄소 원자의 개수를 나타내기 위한 접두어가 포함되지 않은 경우에, 알케닐렌 모이어티 또는 그의 부분 또는 알키닐렌 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬", "카르보시클릭" 또는 "카르보사이클"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 바람직하게는 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 스피로[3,3]헵탄-2-일 등을 의미하고, 여기서 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카르보닐에 의해 임의로 대체될 수 있다. 시클로알킬은 나타낸 개수의 고리 원자를 갖는 탄화수소 고리를 의미한다 (예를 들어, C3-8 시클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 의미함). "시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 모노-, 비시클릭 또는 폴리시클릭 기, 예컨대 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 스피로[3,3]헵탄, 비시클로[3.1.0]헥산 등을 의미한다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비-융합된 알킬 시클릭 구조를 지칭한다. "시클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 가교 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있다. 시클로알킬 기는 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합(들)을 가질 수 있다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알케닐"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는 2가 포화 또는 불포화, 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계를 의미한다. "시클로알킬렌"은 또한 2가 시클로알킬 모이어티를 의미하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같이 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는다. 예시적인 시클로알킬렌은, 예를 들어 1,2-, 1,3- 또는 1,4- 시스 또는 트랜스-시클로헥실렌, 2-메틸-1,4-시클로헥실렌, 2,2-디메틸-1,4-시클로헥실렌 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는다. C3 - 8시클로알킬-C1- 2알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 1 내지 2개의 알킬렌 쇄 탄소 원자를 갖는 것으로 의도된다. 예시적인 시클로알킬알킬은, 예를 들어 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸에틸렌, 시클로부틸메틸렌 등을 포함한다.
"시클로알킬알케닐"은 -(알케닐렌)-시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 본원에 정의된 바와 같은 알케닐렌은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는다. C3 - 8시클로알킬-C2- 4알케닐은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 2 내지 4개의 알케닐렌 쇄 탄소 원자를 갖는 것으로 의도된다. 예시적인 시클로알킬알케닐은, 예를 들어 2-시클로프로필비닐, 2-시클로펜틸비닐 등을 포함한다.
"시클로알킬알키닐"은 -(알키닐렌)-시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 본원에 정의된 바와 같은 알키닐렌은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬은 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는다. C3 - 8시클로알킬-C2- 4알키닐은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 및 2 내지 4개의 알키닐렌 쇄 탄소 원자를 갖는 것으로 의도된다. 예시적인 시클로알킬알키닐은, 예를 들어 2-시클로프로필에티닐, 2-시클로부틸에티닐, 2-시클로펜틸에티닐 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알케닐"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 가지며, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계를 의미한다. 예시적인 시클로알케닐은, 예를 들어 1-시클로헥세닐, 4-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "시클로알케닐렌"은 접두어에 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는 2가 불포화, 비-방향족 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리계를 의미한다. "시클로알케닐렌"은 2가 시클로알케닐 모이어티를 또한 의미하며, 여기서 본원에 정의된 바와 같은 시클로알케닐은 고리당 3-10개, 또한 3-8개, 보다 바람직하게는 3-6개의 고리원을 갖는다. 예시적인 시클로알케닐렌은, 예를 들어 시클로헥센-1,4-디일, 2-메틸-시클로헥센-1,4-디일, 3-메틸-시클로헥센-1,4-디일, 3,3-디메틸-시클로헥센-1,4-디일, 시클로헥센-1,2-디일, 시클로헥센-1,3-디일 등을 포함한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬을 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 의미하며, 여기서 할로알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시 등이다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. "플루오로 치환된 알콕시"는 알킬이 1개 이상의 플루오로 원자로 치환된 알콕시를 나타내며, 여기서 바람직하게는 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시 상의 치환은 안정한 화합물을 생성하기 위해 임의의 이용가능한 원자에 부착된 것으로 이해되는데, 알콕시의 치환은 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함)이 알콕시 O에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 이루어진다. 추가로, 알콕시가 또 다른 모이어티의 치환기로서 기재되는 경우에, 알콕시 산소는 다른 모이어티의 O, S 또는 N (N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우는 제외함), 또는 다른 모이어티의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 기 -NH2를 나타낸다.
"알킬아미노"는 -NH-알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬아미노 기는 CH3NH-, 에틸아미노 등을 포함한다.
"디알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬) 기를 지칭하며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 디알킬아미노 기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등을 포함한다.
"시클로알킬아미노"는 기 -NRddRee를 나타내며, 여기서 Rdd 및 Ree는 질소와 조합되어 5-7원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 고리 내에 추가의 헤테로원자, 예컨대 O, N, 또는 S를 함유할 수 있고, 또한 알킬로 추가로 치환될 수 있다. 대안적으로, "시클로알킬아미노"는 -NH-시클로알킬 기를 지칭하며, 여기서 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬티오"는 -S-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬티오 기는 CH3S-, 에틸티오 등을 포함한다. 용어 "티오알콕시"는 -O-알킬티오 기를 지칭하며, 여기서 알킬티오 기는 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 티오메톡시, 티오에톡시 등이다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은, 단일 고리이거나 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리 (3개까지의 고리)일 수 있는, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 다중불포화 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 비치환된 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐을 포함한다. 예시적인 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸은, 바람직하게는 5-7개, 보다 바람직하게는 5-6개의 고리원의 시클로알킬과 임의로 융합될 수 있다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "아릴렌"은, 단일 고리이거나 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 고리 (3개까지의 고리)일 수 있는, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 2가 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 다중불포화 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 아릴렌은 아릴 기의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴렌은, 예를 들어 페닐렌, 비페닐렌 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 -(알킬렌)-아릴을 의미하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고, 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬의 예는 벤질, 페네틸, 1-메틸벤질 등을 포함한다.
"아릴알콕시"는 -O-(알킬렌)-아릴을 의미하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고, 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알콕시의 예는 벤질옥시, 페네틸옥시 등을 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-아릴을 의미하며, 여기서 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴옥시는, 예를 들어 페녹시를 포함한다.
"아릴티오"는 -S-아릴을 의미하며, 여기서 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴티오는, 예를 들어 페닐티오를 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리 라디칼, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 술피닐, 술포닐, 및 3급 고리 질소의 N-옥시드를 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 화합물이 생성되도록 하는 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프테리디닐 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "질소 함유 헤테로아릴"은 헤테로원자 중 임의의 것이 N인 헤테로아릴을 의미한다. 본원에 사용된 "헤테로시클릭 방향족 고리"는 헤테로아릴 고리인 것으로 의도된다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 보다 바람직하게는 1-3개, 보다 더 바람직하게는 1-2개의 헤테로원자를 함유하는, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 2가 모노시클릭 방향족 고리 라디칼, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖는 2가 비시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴렌은 헤테로아릴 기의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로아릴렌은, 예를 들어 피리딘-2,5-디일, 피리미딘-2,5-디일, 피리다진-3,5-디일, 피라진-2,5-디일 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 -(알킬렌)-헤테로아릴을 의미하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고, 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬의 비제한적 예는 2-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 시클로알킬 기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화되고, 나머지 고리 원자는 C이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자는 카르보닐에 의해 임의로 대체될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 3 내지 12개, 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자의 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있으며, 여기서 1 내지 5개의 고리 원자는 -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 헤테로원자이고, 추가로 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 -C(O)- 기에 의해 임의로 대체된다. 헤테로시클로알킬은 또한 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 헤테로시클릭 알킬 고리일 수 있다. 다중 고리가 존재하는 경우에, 이들은 함께 융합되거나 또는 공유적으로 연결될 수 있다. 각각의 헤테로사이클은 전형적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, 이들 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 질소 원자, 0, 1 또는 2개의 황 원자, 및 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 함유한다. 보다 바람직하게는, 이들 기는 1, 2 또는 3개의 질소 원자, 0-1개의 황 원자 및 0-1개의 산소 원자를 함유한다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 부티로락탐 모이어티, 발레로락탐 모이어티, 이미다졸리디논 모이어티, 히단토인, 디옥솔란 모이어티, 프탈이미드 모이어티, 피페리딘, 1,4-디옥산 모이어티, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥시드, 티오모르폴리닐-S,S-옥시드, 피페라지닐, 피라닐, 피리딘 모이어티, 3-피롤리닐, 티오피라닐, 피론 모이어티, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 퀴누클리디닐, 1-메틸피리딘-2-온 모이어티, 1-메틸-2-옥소-3-피리딜, 1-메틸-2-옥소-4-피리딜, 1-메틸-2-옥소-5-피리딜, 1-메틸-2-옥소-6-피리딜, 1,3-디메틸피리딘-2-온-4-일, 1,3-디메틸피리딘-2-온-5-일, 1-메틸피리딘-2-온-4-일, 1-메틸피리딘-2-온-5-일, 1-이소프로필피리딘-2-온-5-일, 3-메틸-1H-피리딘-2-온-5-일, 2-피리돈-5-일 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 본원에 사용된, 그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 2가 헤테로시클로알킬을 지칭하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬렌의 비제한적 예는 피페라진-1,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1,4-디일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1,5-디일, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1,4-디일, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1,5-디일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디일, 아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일, 3-옥소모르폴린-2-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 3-옥소모르폴린-5-일, 3-옥소모르폴린-6-일, 2-옥소피페라진-3-일, 2-옥소피페라진-4-일, 2-옥소피페라진-5-일, 2-옥소피페라진-6-일, 2-옥소피페라진-7-일, 피페라진-1-옥시드-2-일, 피페라진-1-옥시드-3-일, 피페라진-1-옥시드-4-일, 피리딘-2-온-3-일, 피리딘-2-온-4-일, 피리딘-2-온-5-일, 피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-온-7-일, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이속사졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸-5-온-3-일, 피라졸-5-온-4-일, 피롤리딘-2,5-디온-1-일, 피롤리딘-2,5-디온-3-일, 피롤리딘-2,5-디온-4-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-1-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-3-일, 이미다졸리딘-2,4-디온-5-일, 피롤리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로벤조옥사제피닐, 디히드로디벤조옥세피닐 등을 포함한다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리 또는 모이어티를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
그 자체로서의 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 2가 헤테로시클로알킬을 의미하며, 여기서 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 피페라진-1,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1,4-디일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1,4-디일, 2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1,5-디일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1,3-디일 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-헤테로시클로알킬을 의미하며, 여기서 알킬렌 기는 본원에 정의된 바와 같고, 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖거나 또는 명시되지 않은 경우에 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로시클로알킬알킬의 비제한적 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 2-피페리디닐메틸 등을 포함한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로시클로알케닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌에 대한 치환기는 0 내지 (2m'+1)개 범위의 개수 (여기서 m'는 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -B(OH)2, -Si(Me)3, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -Si(R')3, -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R"', -NHR', 및 -NR'R"를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, C1- 8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1- 8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들은 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것으로 의도된다. R', R" 및 R"'는 0 내지 (2n'+1)개 범위의 개수 (여기서 n'는 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, 및 -NRa1Ra2로 추가로 치환될 수 있다. Ra1, Ra2 및 Ra3은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. Ra1, Ra2 및 Ra3은 0 내지 (2p'+1)개 범위의 개수 (여기서 p'는 기 내의 탄소 원자의 총 개수임)의 Rb1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, 및 -NRb1Rb2로 추가로 치환될 수 있다. Rb1, Rb2 및 Rb3은 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 치환기는 다양하고, 일반적으로 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR' -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R", -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R", -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R", -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR"C(O)R', -NR'C(S)R", -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R", -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR", -NR'C(S)NHR", -NHC(O)NR'R", -NHC(S)NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR"'C(S)NR'R", -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR", -NHS(O)2NR'R", -NR'S(O)2NR"R"', -NHR', -NR'R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1-4 알킬 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-4개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다. R', R" 및 R"'는 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, -NRa1Ra2, -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있고; 여기서 Ra1, Ra2 및 Ra3은 각각 독립적으로 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1-4 알킬 또는 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1-4개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 각각의 상기 아릴 치환기를 포함한다.
2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우에, 상기 치환기는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우에, 이러한 치환기는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 1개는 이중 결합으로 임의로 대체될 수 있다. 대안적으로, 2개의 치환기가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우에, 이러한 치환기는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
"보호기"는 분자 내 반응성 기에 부착된 경우에 그 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자단을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), 및 Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (CBZ), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 트리메틸 실릴 (TMS), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 (SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (NVOC), 트리-이소프로필실릴 (TIPS), 페닐술포닐 등을 포함한다 (또한, 문헌 [Boyle, A. L. (Editor), 카르바메이트, 아미드, N-술포닐 유도체, 화학식 -C(O)OR (여기서 R은, 예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CHCH2- 등임)의 기, 화학식 -C(O)R' (여기서 R'는, 예를 들어 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등임)의 기, 화학식 -SO2R" (여기서 R"는, 예를 들어 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐 등임)의 기, 및 실라닐 함유 기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 등, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000] 참조).
명세서 전반에 걸쳐 사용된 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 기재내용이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 어구 "방향족 기는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 임의로 치환된다"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없으며, 기재내용이 방향족 기가 알킬 기로 치환되는 경우 및 방향족 기가 알킬 기로 치환되지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 적어도 1종의 제약 활성 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는, 의도된 동물 대상체에게 치료 목적을 위해 투여하기에 적합한 제제를 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는"은 명시된 물질이, 치료할 질환 또는 상태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 합리적으로 분별있는 의료 진료의가 환자에게의 물질의 투여를 회피하도록 야기하는 특성을 갖지 않음을 나타낸다. 예를 들어, 이러한 물질은, 예를 들어 주사용으로서 본질적으로 멸균되어야 한다는 것이 통상적으로 요구된다.
"제약상 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물에게의 투여에 허용되는 염 (예를 들어, 제시된 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 지칭한다. 이러한 염은 본원에 기재된 화합물에서 발견된 특정한 치환기에 따라 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 있다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 관능기를 함유하는 경우에, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 염기 부가 염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 시클릭 아민, 자연 발생 아민 등을 비롯한 1급, 2급, 3급 및 4급 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 메글루민 (N-메틸-글루카민) 등을 포함한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 순수하게 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 산 부가염이 수득될 수 있다. 제약상 허용되는 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌술폰산, 니코틴산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 아이오딘화수소산, 탄산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 피루브산, 아스파르트산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 엠본산 (파모산), 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 스테아르산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산 등을 포함한다.
또한 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등, 및 유기산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산의 염 등이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19] 참조). 본 개시내용의 특정 구체적 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기 둘 다를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방식으로 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에 있어서 다양한 염 형태에 따라 상이하지만, 그 외에는 염은 본 개시내용의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "치료상 유효한" 또는 "유효량"은 화합물 또는 화합물의 양이 투여되는 경우에 치료할 질환, 장애 또는 의학적 상태의 하나 이상의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키고/거나 치료할 대상체의 생존율을 연장시키는데 충분하거나 유효하다는 것을 나타낸다. 치료 유효량은 화합물, 질환, 장애 또는 상태, 및 그의 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 약 0.1 내지 약 10 g/kg 대상체 체중의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 나타났다. 일부 실시양태에서, 1일 용량은 약 0.10 내지 10.0 mg/kg 체중, 약 1.0 내지 3.0 mg/kg 체중, 약 3 내지 10 mg/kg 체중, 약 3 내지 150 mg/kg 체중, 약 3 내지 100 mg/kg 체중, 약 10 내지 100 mg/kg 체중, 약 10 내지 150 mg/kg 체중, 또는 약 150 내지 1000 mg/kg 체중의 범위이다. 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지속 방출 형태로 편리하게 투여될 수 있다.
브로모도메인은 특이적으로 기질 단백질, 특히 히스톤에 존재하는 아세틸화 리신을 인지하는, 구조적으로 및 진화적 보존된 단백질 상호작용 모듈의 패밀리 (~ 110개의 아미노산)이다. 브로모도메인은 염색질 재형성, 세포 신호전달 및 전사 제어와 연관되어 있는 대형 다중도메인 핵 단백질의 성분으로서 존재한다. 46개의 인간 단백질 내에서 발견된 총 61개의 인간 브로모도메인이 존재한다. 공지된 기능을 갖는 브로모도메인-함유 단백질의 예는 다음을 포함한다: (i) CREBBP, GCN5, PCAF 및 TAFII250을 포함하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT); (ii) 메틸트랜스퍼라제, 예컨대 ASH1L 및 MLL; (iii) 염색질-재형성 복합체의 성분, 예컨대 Swi2/Snf2; 및 (iv) 다수의 전사 조절제 (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
본원에 사용된 용어 "브로모도메인 매개", "BET-매개", "BRD2-매개", "BRD3-매개", "BRD4-매개", 및/또는 "BRDT-매개" 장애 또는 상태는 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미하며, 여기서 브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT, 또는 그의 돌연변이체 중 1종 이상이 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 실시양태는 하나 이상의 질환의 중증도를 치료 또는 감소시키는 것에 관한 것이며, 여기서 브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT, 또는 그의 돌연변이체 중 1종 이상이 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 브로모도메인의 생물학적 기능이 질환 또는 상태의 발생 및/또는 과정에 영향을 미치고/거나 브로모도메인의 조절이 발생, 과정, 및/또는 증상을 변경시키는 것인 질환 또는 상태. 브로모도메인 매개 질환 또는 상태는 브로모도메인 억제가 치료 이익을 제공하는 질환 또는 상태를 포함하며, 예를 들어 여기서 상기 기재된 화합물을 포함하는 브로모도메인 억제제를 사용한 치료는 상기 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체에게 치료 이익을 제공한다. 용어 "브로모도메인을 억제하는" 또는 "브로모도메인 억제제"는 브로모도메인의 그의 동족 아세틸화 단백질과의 결합을 억제하는 화합물이고, 예를 들어 브로모도메인 억제제는 브로모도메인의 아세틸화 리신 잔기에의 결합을 억제하는 화합물이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "상승작용적으로 유효한" 또는 "상승작용 효과"는 조합되어 사용되는 경우에 치료상 유효한 2종 이상의 화합물이, 독립적으로 사용된 각각의 화합물의 효과를 기준으로 하여 예상되는 상가 효과보다 더 큰 개선된 치료 효과를 제공하는 것을 나타낸다.
"검정하는"은 실험 조건을 창출하고, 구체적인 실험 조건에 대한 노출의 특정한 결과에 관한 데이터를 모으는 것을 의미한다. 예를 들어, 효소는 검출가능한 기질에 대해 작용하는 그의 능력을 기반으로 하여 검정될 수 있다. 화합물은 특정한 표적 분자 또는 분자들에 결합하는 그의 능력을 기반으로 하여 검정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "리간드" 및 "조절제"는 표적 생체분자, 예를 들어 단백질, 예컨대 브로모도메인의 활성을 변화 (즉, 증가 또는 감소)시키는 화합물을 지칭하는 것과 동등하게 사용된다. 일반적으로 리간드 또는 조절제는 소분자일 것이며, 여기서 "소분자"는 1500 달톤 이하, 또는 바람직하게는 1000 달톤 이하, 800 달톤 이하 또는 600 달톤 이하의 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, "개선된 리간드"는 참조 화합물에 비해 보다 우수한 약리학적 및/또는 약동학적 특성을 보유하는 것이며, 여기서 "보다 우수한"은 특정한 생물학적 시스템 또는 치료 용도에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에에 의해 정의될 수 있다.
표적 및 잠재적 결합 화합물 사이의 상호작용과 관련하여 용어 "결합한다"는 잠재적 결합 화합물이 일반적으로 단백질과 회합되는 것 (즉, 비특이적 결합)과 비교하여 통계적으로 유의한 정도로 표적과 회합하는 것을 나타낸다. 따라서, 용어 "결합 화합물"은 표적 분자와 통계적으로 유의한 회합을 갖는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는 결합 화합물은 1 mM 이하, 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하 또는 1 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 명시된 표적과 상호작용한다.
표적에 결합하는 화합물의 맥락에서, 용어 "보다 높은 친화도" 및 "선택적"은 화합물이 참조 화합물보다, 또는 참조 조건 하에서의 동일한 화합물보다 더 단단히, 즉 보다 낮은 해리 상수로 결합하는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 보다 높은 친화도는 적어도 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 또는 10,000배 더 높은 친화도이다.
본 개시내용의 화합물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "합성하는" 및 유사 용어는 1종 이상의 전구체 물질로부터의 화학적 합성을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "고립 쌍" 또는 "고립 전자 쌍"은 결합에 사용되지 않는 원자, 특히 질소 원자의 최외각 껍질에서의 한 쌍의 전자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조절하는" 또는 "조절한다"는 생물학적 활성, 특히 특정한 생체분자, 예컨대 브로모도메인 단백질과 연관된 생물학적 활성을 변경시키는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정한 생체분자의 효능제 또는 길항제는 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 증가시키거나 (예를 들어, 효능제, 활성화제) 또는 감소시킴으로써 (예를 들어, 길항제, 억제제), 생체분자, 예컨대 효소의 활성을 조절한다. 이러한 활성은 전형적으로, 예를 들어 효소에 관한 억제제 또는 활성화제 각각에 대한 화합물의 억제 농도 (IC50) 또는 여기 농도 (EC50)의 관점으로 나타내어 진다.
"전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 변형 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물은, 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 하는 변형 병식으로 화합물 내에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 화학식 I의 화합물 내의 히드록실, 아미노, 카르복실 또는 술프히드릴 기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 또는 술프히드릴 기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물 내의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 제조, 선택, 및 용도는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 논의되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 문헌 [Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)]을 참조한다. 호변이성질체는 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태로부터 또 다른 형태로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 1종을 또한 지칭한다. 그의 예는 케토-엔올 호변이성질체, 예컨대 아세톤/프로펜-2-올, 이민-엔아민 호변이성질체 등, 고리-쇄 호변이성질체, 예컨대 글루코스/2,3,4,5,6-펜타히드록시-헥산알 등, -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸을 포함한다. 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 호변이성질체를 가질 수 있고, 따라서 다양한 이성질체를 포함한다. 통상의 기술자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하는 것을 인지할 것이다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 본 개시내용에 명시적으로 포함된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간상 그의 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간상 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"이 1개 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환이 있는 이중 결합을 보유하는 경우에, 이는 상이한 입체이성질체 형태로 존재하는 화합물을 지칭하고, 따라서 이는 개별 입체이성질체 또는 혼합물로서 생성될 수 있다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 이는 4개의 상이한 기에 결합되고, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 표시된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로서 불린다. 달리 나타내지 않는 한, 기재내용은 개별 입체이성질체 뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학을 결정하고 입체이성질체를 분리하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [discussion in Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 6th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2007] 참조).
본 개시내용의 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 수화 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. "수화물"은 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 용매화물은 수화물을 포함하는 것으로 의도된다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다. 본 개시내용의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 개시내용에서 고려되는 용도에 대해 동등하고, 본 개시내용의 범주 내인 것으로 의도된다.
조절제이거나 또는 조절제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝의 맥락에서, 용어 "접촉시키는"은, 화합물(들)이 특정한 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접하도록 하여, 상기 화합물 및 다른 명시된 물질 사이의 잠재적 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 일어날 수 있도록 하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료하는 살아있는 유기체를 지칭하고, 이는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠용 동물, 상업적 관심 동물, 예컨대 소, 가축, 예컨대 말, 또는 애완동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "투여하는"은 대상체에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 병변내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 서방 장치, 예를 들어 미니-삼투 펌프의 이식을 지칭한다. 투여는 비경구 및 경점막을 비롯한 임의의 경로 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)에 의해 이루어진다. 비경구 투여는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개내 투여를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"고체 형태"는 치료 목적을 위해 의도된 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 제약 활성 화합물의 고체 제제 (즉, 기체도 액체도 아닌 제제)를 지칭한다. 고체 형태는 화합물의 임의의 복합체, 예컨대 염, 공-결정 또는 무정형 복합체, 뿐만 아니라 임의의 다형체를 포함한다. 고체 형태는 실질적으로 결정질, 반결정질 또는 실질적으로 무정형일 수 있다. 고체 형태는 직접 투여되거나 또는 개선된 제약 특성을 갖는 적합한 조성물의 제제에 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 형태는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제제에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 및 그의 문법적 변형은 질환, 장애 또는 상태 및/또는 하나 이상의 그의 부수적 증상의 발병 또는 재발을 부분적으로 또는 완전히 지연시키거나 방지하거나, 장애 또는 상태의 획득 또는 재획득을 막거나, 또는 장애 또는 상태 또는 하나 이상의 그의 부수적 증상의 획득 또는 재획득에 대한 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
"통증" 또는 "통증 상태"는 급성 및/또는 만성 통증, 예컨대 비제한적으로 지주막염; 관절염 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 통풍); 요통 (예를 들어, 좌골신경통, 추간판 탈출증, 척추전방전위증, 신경근병증); 화상 통증; 암 통증; 월경곤란증; 두통 (예를 들어, 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통); 두부 및 안면 통증 (예를 들어, 두개 신경통, 삼차 신경통); 통각과민; 통각과민증; 염증성 통증 (예를 들어, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 방광염과 연관된 통증, 박테리아, 진균 또는 바이러스 감염으로부터의 통증); 켈로이드 또는 반흔 조직 형성; 출산 또는 분만 통증; 근육 통증 (예를 들어, 다발근염, 피부근염, 봉입체 근염, 반복 스트레스 손상 (예를 들어, 서경, 손목 터널 증후군, 건염, 건활막염)의 결과로서); 근막 통증 증후군 (예를 들어, 섬유근육통); 신경병증성 통증 (예를 들어, 당뇨병성 신경병증, 작열통, 포착성 신경병증, 상완 신경총 결출, 후두 신경통, 통풍, 반사 교감신경 이영양증 증후군, 환상지통 또는 절단후 통증, 포진후 신경통, 중추성 통증 증후군, 또는 외상 (예를 들어, 신경 손상)으로부터 유발된 신경 통증; 질환 (예를 들어, 당뇨병, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 또는 암 치료); 피부 장애 (예를 들어, 대상포진, 단순 포진, 피부 종양, 낭, 신경섬유종증); 스포츠 손상 (예를 들어, 벤 상처, 접질림, 염좌, 타박상, 탈구, 골절, 척수, 두부); 척추관 협착; 외과적 통증; 촉각 이질통; 측두하악 장애; 혈관 질환 또는 손상 (예를 들어, 혈관염, 관상 동맥 질환, 재관류 손상 (예를 들어, 허혈, 졸중 또는 심근경색 후))과 연관된 통증; 다른 특정 기관 또는 조직 통증 (예를 들어, 안구 통증, 각막 통증, 골통, 심장 통증, 내장통 (예를 들어, 신장, 담낭, 위장), 관절통, 치통, 골반 과민증, 골반통, 신산통, 요실금); 다른 질환과 연관된 통증 (예를 들어, 겸상 적혈구성 빈혈, AIDS, 대상 포진, 건선, 자궁내막증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 규폐증, 폐 사르코이드증, 식도염, 가슴쓰림, 위식도 역류 장애, 위 및 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 골 재흡수 질환, 골다공증, 뇌 말라리아, 박테리아성 수막염); 또는 이식편 v. 숙주 거부 또는 동종이식편 거부로 인한 통증일 수 있다.
"단위 투여 형태"는 질환 또는 의학적 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 단일 투여용으로 의도된 조성물을 지칭한다. 각각의 단위 투여 형태는 전형적으로 본 개시내용의 각각의 활성 성분에 더하여 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 단위 투여 형태의 예는 개별 정제, 개별 캡슐, 벌크 분말, 액체 용액, 연고, 크림, 점안제, 좌제, 에멀젼 또는 현탁액이다. 질환 또는 상태의 치료는 단위 투여 형태의 주기적 투여, 예를 들어 1일 2회 이상, 각각의 식사마다 1회, 4시간 마다 또는 다른 간격으로 1회, 또는 1일에 오직 1회의 하나의 단위 투여량을 요구할 수 있다. 표현 "경구 단위 투여 형태"는 경구로 섭취하기 위해 설계된 단위 투여 형태를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 예를 들어 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I), 탄소-14 (14C), 탄소-11 (11C) 또는 플루오린-18 (18F)로 방사성표지될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은 그것이 방사성이든지 아니든지 간에 본 개시내용의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "중수소화"는 치환된 중수소 원자를 의미한다. 특정한 위치가 보유 중수소 ("D" 또는 "중수소"로서 언급됨)로 지정되는 경우에, 그 위치에 있는 중수소의 존재비는 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 더 큰 것 (즉, 적어도 50.1%의 중수소 혼입)으로 이해되었다.
단독으로 또는 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "중수소화 유사체"는 수소 대신에 치환된 중수소 원자를 의미한다. 본 개시내용의 중수소화 유사체는 완전히 또는 부분적으로 중수소 치환된 유도체일 수 있다. 바람직하게는 본 개시내용의 중수소 치환된 화합물은 완전히 또는 부분적으로 중수소 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 보유한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 중수소 치환된 화합물은 완전히 또는 부분적으로 중수소 치환된 알킬 기, 예를 들어 -CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3 (n-프로필-D7), -CD(CD3)2 (이소-프로필-D7), -CD2CD2CD2CD3 (n-부틸-D9), -CD2-CD(CD3)2 (이소-부틸-D9) 등을 보유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 중수소 치환된 화합물은 완전히 또는 부분적으로 중수소 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 예를 들어 C6D5 또는 완전히 또는 부분적으로 중수소 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴-d2, 티아졸릴-d2, 피리딜-d3 등을 보유한다.
아미노산 또는 핵산 서열과 관련하여 본원에 사용된 용어 "단리시킨다"는 서열이 그것이 정상적으로 회합되어 있는 아미노산 및/또는 핵산 서열의 적어도 일부로부터 분리된 것을 나타낸다.
아미노산 또는 핵산 서열과 관련하여, 용어 "정제되는"은 대상 분자가 조성물 내에서 기존 조성물, 예를 들어 세포 배양물에서 관찰된 비율보다 유의하게 더 높은 비율의 생체분자를 구성하는 것을 나타낸다. 보다 높은 비율은 기존 조성물에서 발견된 비율에 대해 2배, 5배, 10배 또는 10배 초과일 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에 언급된 것들과 동일한 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물을 포괄할 뿐만 아니라, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포괄한다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정되는 경우에, 상기 위치는 천연 존재비 동위원소 조성의 수소 또는 그의 동위원소, 예컨대 중수소 (D) 또는 삼중수소 (3H)를 갖는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기재 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 및 플루오린-18 (18F) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성을 위해 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 본원의 반응식 및 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
II. 일반사항
본 개시내용은 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 및 모든 하위-화학식의 화합물, 청구범위에 언급된 바와 같은 화합물, 및 브로모도메인의 조절제인 본원에 기재된 화합물, 및 질환 또는 상태의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
III. 화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화 유사체를 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서, 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, L, Y1, Y2, Y3 및 기호
Figure pct00005
는 발명의 내용란에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 기호 는 5원 고리 A가 방향족이도록 유지하는 단일 결합 또는 이중 결합이다. 화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, 기호
Figure pct00007
는 단일 결합을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서,
(i) Y2는 N이고, Y3은 C이거나; 또는
(ii) Y2는 C이고, Y3은 N이고;
Y1은 CH 또는 N이고;
L은 결합, 임의로 치환된 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1- 4알킬렌-, -C1- 4알킬렌-O-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, 임의로 치환된 C2- 6알케닐렌, 임의로 치환된 -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, C1- 6알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자 또는 옥소를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 각 경우에, R6 또는 R7은 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 구성원으로 추가로 임의로 치환되고; 여기서 L의 지방족 또는 방향족 부분은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비닐, 에티닐, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf 또는 -SO2NRfRf로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 치환기로 임의로 치환되고; R9는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고; Ra는 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 Rd는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고; Rb는 H 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있고; 각각의 Rc는 독립적으로 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 R13이고, 여기서 R13은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg 또는 -NRgRg로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rg는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나; 또는 2개의 Rg 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 Rg의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2, -Si(Ri)3, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi 또는 -NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rh 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ri는 독립적으로 C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1-2알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬이고, 여기서 각각의 Ri는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 Rq는 C1- 6알킬이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk 또는 -NRkRk로부터 선택된 Rj이거나; 또는 2개의 Rk 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 각각의 Rk는 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 Rk의 지방족 또는 방향족 부분은 1-3개의 Rh로 임의로 치환되고;
R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나; 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
Figure pct00008
는 5-원 고리 A가 방향족이도록 유지하는 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 화합물은 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 이외의 것이다. 특정 실시양태에서, Y3이 N인 경우에, Y3 및 L은 질소-질소 결합을 형성하지 않으며, 예를 들어 Y3 L 사이의 결합은 질소-질소 결합 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다.
화학식 I, 또는 화학식 I의 임의의 화위화학식의 화합물의 일부 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에서, R2 및/또는 R3은 수소 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, L이 -C(O)- 또는 -CH2-인 경우에, R2 및/또는 R3은 수소 이외의 것이다. 한 실시양태에서, R2는 수소 이외의 것이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 수소 이외의 것이다. 또 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 수소 이외의 것이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고, R3은 수소 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, R2, R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다. 일부 바람직한 실시양태에서, R3은 수소 이외의 것이고, -L-R1은 수소 이외의 것이다. 다른 바람직한 실시양태에서, -L-R1은 수소 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2가 N이고, Y3이 C인 경우에, R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2가 N이고, Y3이 C인 경우에, R3 및 -L-R1은 수소가 아니다. 또 다른 실시양태에서, R2는 수소이고, -L-R1은 수소 이외의 것이고, R3은 수소 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, L이 결합인 경우에, R3 및 R1은 동시에 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, L이 결합인 경우에, R3 및 R1은 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, R2 및 R4가 수소인 경우에, -L-R1 치환기는 수소가 아니다. 다른 실시양태에서, R2 및 R4가 수소인 경우에, R3은 수소가 아니다. 다른 실시양태에서, -L-R1 치환기가 수소인 경우에, R3은 수소 이외의 치환기이다. 다른 실시양태에서, R3이 수소인 경우에, -L-R1 기는 수소 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2가 N이고, R3이 H인 경우에, R1은 H 이외의 것이거나 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Y1이 N이고, Y2가 N이고, L이 -C(O)-, -S-, -CH(OH)- 또는 -CH2-이고, R3이 H인 경우에, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2가 N이고, R5가 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 티오페닐, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 이미다졸릴 또는 임의로 치환된 4-모르폴리노이고, R3이 H인 경우에, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다. 일부 실시양태에서, Y1이 CH이고, Y2가 N이고, Y3이 C인 경우에, R3은 H 또는 Rj 이외의 것이다. 일부 실시양태에서, Y1이 CH이고, Y2가 N이고, Y3이 C인 경우에, R3은 H 또는 -S(O)2Rk 또는 -C(O)Rk 이외의 것이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서,
(i) Y1은 N이고; Y2는 N이고, Y3은 CH이거나; 또는
(ii) Y1은 N이고; Y2는 C이고, Y3은 N이고;
L은 임의로 치환된 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1- 4알킬렌-, -C1- 4알킬렌-O-, -NR9C(O)-, -N(R5)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, 임의로 치환된 C2- 6알케닐렌, 임의로 치환된 -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, C1-6알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자 또는 옥소를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 여기서 각 경우에, R6 또는 R7은 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 구성원으로 추가로 임의로 치환되고; 여기서 L의 지방족 또는 방향족 부분은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비닐, 에티닐, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf 또는 -SO2NRfRf로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 치환기로 임의로 치환되고; R9는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고; Ra는 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; 각각의 Rd는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되고; 각각의 Rf는 독립적으로 H 또는 C1- 6알킬이고; Rb는 H 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있고; 각각의 Rc는 독립적으로 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고;
R2 및 R4는 H이고;
R3은 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk 또는 -NRkRk로부터 선택된 Rj이거나; 또는 2개의 Rk 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 각각의 Rk는 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 Rk의 지방족 또는 방향족 부분은 1-3개의 Rh로 임의로 치환되고;
R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
Figure pct00009
는 5-원 고리 A가 방향족이도록 유지하는 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 화합물은 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 이외의 것이거나; 또는 R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다. 일부 바람직한 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 다른 실시양태에서, R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 -C(O)-에 의해 임의로 대체되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 C1- 4알킬, OH 또는 NH2로부터 선택된 1-2개의 구성원으로서 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 600 미만의 분자량을 갖는다. 일부 바람직한 실시양태에서, 화합물은 550 미만의 분자량을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 500 미만의 분자량을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 450 미만의 분자량을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 400 미만의 분자량을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물은 300 미만의 분자량을 갖는다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, Y1은 N이다. 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y1은 CH이다. 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y2는 C이고, Y3은 N이다. 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y2는 N이고, Y3은 C이다. 일부 바람직한 실시양태에서, Y1은 N이다. 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 N이고, Y3은 C이다. 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 N이고, Y2는 C이고, Y3은 N이다. 모든 다른 가변기는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V) 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합, C1- 6알킬렌, 중수소화 C1-6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, C2- 6알케닐렌, -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이다. 치환기 R6, R7, Ra 및 Rb는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V) 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, C1-6알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리를 형성한다. Rd는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V) 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 다른 예에서, Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있다. 한 예에서, L은 결합이다. 또 다른 예에서, L은 -C(R6R7)-이다. 모든 다른 가변기는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V) 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1- 4알킬렌-, -C1- 4알킬렌-O-, -NR9C(O)- 또는 -N(R9)SO2-이고, 여기서 R9는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이다. 모든 다른 가변기는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V) 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합, -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, C2- 6알케닐렌, -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 여기서 R6, R7, Ra, Rb 및 Rc는 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합, -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1- 6알킬)-, -P(O)(아릴)-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(OC1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -CH(할로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, C2- 6알케닐렌, -CH(R8)-, -C(C1- 6알킬)(R8)-, -CHCH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 각각의 R8은 독립적으로 C1- 6알킬, 할로알킬, 할로알콕시, Rd, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd로부터 선택되고; 여기서 L의 지방족 또는 방향족 부분은 1-3개의 Re 치환기로 임의로 추가로 치환된다. 일부 예에서, R8은 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬 또는 C1- 6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R10으로 추가로 치환된다. 특정 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(OC1- 6알킬)-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(OH)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1- 6알킬)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, -C(OH)(C1- 6알킬)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6알킬)2- 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각은 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기는 화학식 I의 임의의 실시양태 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CH=C(Rb)-이고, 여기서 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐 또는 시클로헥센으로부터 선택된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, -CH=C(Rb)(R1)은 시클로프로필리덴메틸, 시클로부틸리덴메틸, 시클로펜틸리덴메틸, 시클로헥실리덴메틸, (E)-시클로펜트-2-엔-1-일리덴메틸, 시클로펜트-3-엔-1-일리덴메틸, 시클로헥스-2-엔-1-일리덴메틸, 시클로헥스-3-엔-1-일리덴메틸이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CH=C(Rb)-이고, 여기서 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오피란-S-옥시드 또는 테트라히드로티오피란-S,S-옥시드로부터 선택된 4- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, -CH=C(Rb)(R1)은 옥세탄-3-일리덴메틸, 테트라히드로피란-4-일리덴메틸, 테트라히드로피란-3-일리덴메틸, 아제티딘-3-일리덴메틸, 피롤리딘-3-일리덴메틸, 테트라히드로푸란-3-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-4-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-3-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-S-옥시드-4-일리덴메틸 또는 테트라히드로티오피란-S,S-옥시드-4-일리덴메틸이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, -CH(시클로프로필)-, -C(시클로프로필)2-, -CH(시클로부틸)-, -CH(시클로펜틸)-, -CH(시클로헥실)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C≡CH)-, -C(C1-6알킬)(OH)-, -CH(부틸)-, -CH(부틸)(OH)-, -CH(프로필)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, -C(OH)(C1- 6알킬)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6알킬)2- 또는 -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONH-시클로프로필)-, -Si(i-프로필)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(피리딜)-, -CH(피리딜)(OH)-, -CH(2-피리딜)-, -CH(2-피리딜)(OH)-, 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re; 또는 1-3개의 R10; 또는 1-3개의 Rg 치환기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R5 및 Y1 내지 Y3은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, -CH(시클로프로필)-, -C(시클로프로필)2-, -CH(시클로부틸)-, -CH(시클로펜틸)-, -CH(시클로헥실)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C≡CH)-, -C(C1-6알킬)(OH)-, -CH(부틸)-, -CH(부틸)(OH)-, -CH(프로필)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, -C(OH)(C1- 6알킬)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6알킬)2- 또는 -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONH-시클로프로필)-, -Si(i-프로필)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(피리딜)-, -CH(피리딜)(OH)-, -CH(2-피리딜)-, -CH(2-피리딜)(OH)-, 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re; 또는 1-3개의 R10; 또는 1-3개의 Rg 치환기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R5 및 Y1 내지 Y3은 화학식 I의 임의의 실시양태 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(CH3)2-, -CH(시클로프로필)-, -SO2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(피리딜)-, -CH(피리딜)(OH)-, -CH(2-피리딜)-, -CH(2-피리딜)(OH)-, 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj; 또는 1-3개의 Rh; 또는 1-3개의 Re; 또는 1-3개의 R10; 또는 1-3개의 Rg 치환기로 임의로 치환된다. 일부 바람직한 실시양태에서, L은 CH2, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- 또는 -CH(Ph)-이다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R5 및 Y1 내지 Y3은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I, 하위-화학식의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태의 일부 실시양태에서, L은 -C(R6)(R7)-이다. 특정 예에서, R6은 C1- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고, 이들 각각은 1-2개의 독립적으로 선택된 Rp 기로 임의로 치환된다. 일부 바람직한 실시양태에서, L은 -C(R6)(R7)-이고, 여기서 R6은 H 또는 D이고, R7은 H, D, C1- 4알킬, 중수소화 C1- 4알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 다른 바람직한 실시양태에서, L은 -CH2-, -CD2-, -CH(R7)- 또는 -CD(R7)-이고, 여기서 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R5 및 Y1 내지 Y3은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식 (예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V)의 임의의 실시양태에서 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, L 내의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는, 1 내지 12, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개의 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 특정 실시양태에서, G 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 예에서, R5는 D, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 4할로알킬, OH, NH2, C1- 4할로알콕시, CN 또는 Rp로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 R11 기로 임의로 치환되고, 여기서 수소는 1 내지 6개의 중수소 원자로 임의로 대체된다. 일부 예에서, R11은 D, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고, 여기서 수소는 1 내지 6개의 중수소 원자로 임의로 대체된다. 특정 예에서, R11은 C1- 6알킬 또는 중수소화 C1-6알킬이다. 일부 예에서, R5는 D, 할로겐, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 R12 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 바람직한 실시양태에서, R5는 1-2개의 메틸 또는 CD3 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 2개의 메틸 또는 CD3 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R4, Y1 내지 Y3 및 L은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R5
Figure pct00010
로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은, 예를 들어 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, R5
Figure pct00011
로부터 선택된 5-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은, 예를 들어 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 4-이속사졸릴, 2-이속사졸릴 또는 3-이속사졸릴이고, 이들 각각은 1-2개의 C1- 6알킬로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R5
Figure pct00012
로부터 선택되고, 이들 각각은 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R5
Figure pct00013
로부터 선택되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R5
Figure pct00014
로부터 선택되고, 이들 각각은 1-2개의 독립적으로 선택된 R11; 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R12 기; 또는 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원; 또는 D, CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원; 또는 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, R5
Figure pct00015
로부터 선택되고, 이들 각각은 C1- 4알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원; 또는 D, CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원; 또는 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 한 실시양태에서, R5는 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환된 4-이속사졸릴이다. 한 예에서, R5는 D, CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 임의로 치환된 4-이속사졸릴이다. 또 다른 예에서, R5는 D, CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 치환된 4-이속사졸릴이다. 또 다른 예에서, R5는 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 4-이속사졸릴이다. 또 다른 예에서, R5는 3,5-디메틸-4-이속사졸릴이다. 한 실시양태에서, R5는 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-4-일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된 1H-1,2,3-트리아졸-4-일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 3,5-디메틸-1,2,3-트리아졸-4-일이다. 일부 실시양태에서, R5는 1H-피라졸-5-일 또는 1H-피라졸-4-일이고, 이들 각각은 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 치환된다. 다른 실시양태에서, R5는 1H-피라졸-5-일 또는 1H-피라졸-4-일이고, 이들 각각은 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된다. 한 실시양태에서, R5는 2,4-디메틸-피라졸-3-일이다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R4, Y1 내지 Y3 및 L은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R5는 고리원으로서 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 1-3개의 R11; 또는 1-3개의 R12 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R4, Y1 내지 Y3 및 L은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R5는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-피리다지닐 또는 3-피리다지닐로부터 선택된 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 또는 5-피리미디닐이고, 이들 각각은 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 R1 내지 R4, Y1 내지 Y3 및 L은 화학식 I 또는 화학식 I의 임의의 하위 화학식의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 1H-피리딘-2-온-5-일, 1H-피리딘-2-온-4-일 또는 1H-피리딘-2-온-6-일이고, 이들 각각은 1-2개의 R11; 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R5는 1H-피리딘-2-온-5-일, 1H-피리딘-2-온-4-일 또는 1H-피리딘-2-온-6-일이고, 이들 각각은 1-2개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R5는 1H-피리딘-2-온-5-일, 1H-피리딘-2-온-4-일 또는 1H-피리딘-2-온-6-일이고, 이들 각각은 메틸, CD3, 에틸 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환된다. 일부 예에서, R5는 1H-피리딘-2-온-5-일, 1H-피리딘-2-온-4-일 또는 1H-피리딘-2-온-6-일이고, 이들 각각은 CD3 또는 CH3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된다. 특정 예에서, R5는 1,3-디메틸-피리딘-2-온-5-일, 1,3-디메틸-피리딘-2-온-4-일 또는 1,3-디메틸-피리딘-2-온-6-일이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서 R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C2- 6알케닐-X1-, C2- 6알키닐-X1-, -X1-아릴, 아릴-C1-4알킬-X1-, 헤테로아릴-X1-, 헤테로아릴-C1-4 알킬-X1-, C3- 8시클로알킬-X1-, C3- 6시클로알킬-X1-, C3- 6시클로알케닐-X1-, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬-X1-, 헤테로시클릴-X1-, 헤테로시클릴-C1- 4알킬-X1-, CH2=CH-X1, C3- 6시클로알킬-C2- 4알케닐-X1, C3- 6시클로알킬-C2- 4알키닐-X1, 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg 또는 -NRgRg로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rg는 독립적으로 H, C1- 6알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이거나; 또는 2개의 Rg 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 각각의 Rg는 C1- 6알킬, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rr 치환기로 추가로 임의로 치환되고; 여기서 X1은 결합 또는 -C(O)-이고, 여기서 R1, R6, R7, R2 또는 R3의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi 또는 -NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 Rh 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ri는 독립적으로 C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 2알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬이고, 여기서 각각의 Ri는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 Rq는 C1- 6알킬이고; 일부 예에서, X1은 결합이다. 다른 예에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 예에서, Rh는 CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2 또는 -OCH2F, -P(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)O(C1-4알킬), -P(=O)(OC1- 4알킬)2, -OP(=O)(OC1-4알킬)2, C1- 6알킬, 페닐, 과중수소화 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 디메틸아미노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 디메틸카르바모일, 아세트아미도, 프로파노일, 티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 메틸술포닐아미노, 메틸술포닐, 프로파노일아미노, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일이고, 이들 각각은 OH, NH2, CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, C1-6알킬, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필카르보닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 디메틸아미노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 아세트아미도, 프로파노일, 메틸술포닐아미노, 메틸술포닐, 프로파노일아미노, 디메틸카르바모일 또는 에톡시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rs 기로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Rg는 할로겐, C1- 6알킬, 페닐, 과중수소화 페닐, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 디메틸아미노, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 3-메톡시프로폭시, 디메틸카르바모일, 아세트아미도, 프로파노일, 4-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노-S,S-옥시드, 1-피롤리디닐, 메틸술포닐아미노, 메틸술포닐, 프로파노일아미노, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로-피롤-1-일, 2-노르보르닐이고, 이들 각각은 1-3개의 Rs 기로 임의로 치환되거나; 또는 방향족 고리 상의 2개의 인접한 Rh 기는 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리는 1-2개의 Rs 기로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Rg, Ri 또는 Rh는 각각 독립적으로 C1- 6알킬 또는 C1- 4알콕시이고, 이들 각각은 C1- 6알킬, 메톡시, 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환된다. 다른 예에서, Rp는 C1- 6알킬, -CN, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH-C1- 6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬)로부터 선택된다. 일부 바람직한 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, 비닐-X1, C1- 6알킬-X1, C1- 6알콕시-X1, C2-6 알키닐-X1, C3-6 시클로알킬-X1, C3- 6시클로알케닐-X1-, C3-6 시클로알킬-C1- 4알킬-X1, C3-6 시클로알킬-C2- 4알키닐-X1, 아릴-X1, 아릴-C1- 4알킬-X1, 헤테로아릴-X1, 헤테로아릴-C1-4 알킬-X1, 헤테로시클릴-X1, 헤테로시클릴-C1- 4알킬, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg 또는 -SO2NRgRg로부터 선택되고, 여기서 각 경우에 R1, R6, R7, R2 또는 R3 1-4개의 Rh 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 예에서, 각각의 Rh는 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1- 4알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴-C1- 4알킬 또는 R13으로부터 선택된다. 한 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 H이다. 다른 예에서, 방향족 고리 상의 2개의 인접한 Rh 치환기는 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6-원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 화학식 I의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, CN, 비닐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C2-6 알키닐, C3-8 시클로알킬, C3-6 시클로알킬, C3- 6시클로알케닐, C3-6 시클로알킬-C1- 4알킬, C3-6 시클로알킬-C2- 4알키닐, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(O)ORg, -NHC(O)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NRgRg, -NHRg, -C(O)ORg, -OC(O)Rg, -SO2Rg, -NHSO2Rg, -NHSO2NHRg, -NHSO2NRgRg, -SO2NHRg 또는 -SO2NRgRg로부터 선택되고, 이들 각각은 1-4개의 Rh 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 1-4개의 Ri 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 1-4개의 Rp 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나; 또는 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, -C(O)-Rc, -C(O)NHRc, -C(O)NRiRi, -NHC(O)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi 또는 -SO2NRiRi로부터 선택된 1-4개의 R14 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 C1- 6알킬, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-모르폴리닐, 시클로프로필, 시클로프로폭시, 시클로프로필메틸, 1-피롤리디닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 디메틸카르바모일, 메틸카르바모일, 메틸술포닐 또는 메틸술포닐아미노로부터 선택된 1-4개의 R15 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 일부 예에서, Ri는 C3-6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 화학식 I의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C2-6 알키닐, C3- 6시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, -C(O)-Rg, -C(O)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(O)ORg, -SO2NHRg 또는 -SO2NRgRg로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, -C(O)-Ri, -C(O)NHRi, -C(O)NRcRi, -NHC(O)Ri, -NHC(O)ORi, -NHC(O)NHRi, -NRiRi, -NHRi, -C(O)ORi, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -OC(O)Ri, -OC(O)NHRi, -SO2Ri, -NHSO2Ri, -SO2NHRi 또는 -SO2NRiRi로부터 선택된 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 기; 또는 (vi) C1- 6알킬, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-모르폴리닐, 티오모르폴리노, 1-피페리디닐, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 시클로프로폭시, 시클로프로필메틸, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-피페라지닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 디메틸카르바모일, 메틸카르바모일, 메틸술포닐, 메틸술포닐아미노, -C1- 2알킬-Rt, -C(O)-Rt, -C(O)NHRt, -C(O)NRtRt, -NHC(O)Rt, -P(=O)HRt, -P(=O)RtRt, -PH(=O)ORt, -P(=O)(ORt)2, -OP(=O)(ORt)2, -C(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, -SO2NRtRt로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 R16 기 (여기서 각각의 Rt는 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 Rt는 1-3개의 Rp, Rq 또는 Rs 기로 추가로 임의로 치환됨); 또는 (vii) F, Cl, I, -CH3, -OCH3, OCH2CH3, -O-CH(CH3)2, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 1-시아노시클로프로필, 1-카르복시시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -P(O)(OH)2, -PH(=O)-C1- 6알킬, -P(=O)(C1- 6알킬)2, -PH(=O)O(C1-6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, -NHSO2-C1- 6알킬, -SO2NH-C1-6알킬, -NHC(O)-C1- 6알킬, -C(O)NH-C1- 6알킬, -NH-C(O)-NH2, -NHC(O)NH-C1- 6알킬, NHC(O)O-C1- 6알킬, -C(O)-C1- 6알킬, -C(O)O-C1- 6알킬, -COOH, -CH2COOH, -CF2COOH, -OC(O)-C1-6알킬, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, 벤질, 벤질-C(O), (C1-4알킬)OC(O)-, 시클로프로필-C(O)-, 시클로프로필에틸-C(O)-, 시클로부틸-C(O)-, 시클로부틸메틸-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐메틸, 4-모르폴리닐에틸, 티오모르폴리노, 4-티오모르폴리닐-C(O)-, 4-모르폴리닐-C(O)-, 1-피페리디닐, 1-피페리디닐-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, 프로필-SO2NH-, 시클로프로필-SO2NH-, 시클로부틸-SO2NH-, 부틸SO2NH-, 에톡시카르보닐-NH-, 메톡시카르보닐-NH-, 시클로프로폭시, 시클로프로필메틸, 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-피페라지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 아세틸, 메톡시카르보닐, 아세트아미도, 디메틸카르바모일, 메틸카르바모일, 에톡시카르보닐아미노, 4-피라졸릴, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 1-모르폴리닐에틸, 3-메톡시프로폭시, 2-(4-모르폴리닐)에톡시, 4-모르폴리닐메틸카르보닐 또는 4-모르폴리닐에틸카르보닐로부터 선택된 1-4개의 R17 치환기 (여기서 각 경우에, R17은 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -COOH, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 추가로 임의로 치환됨)로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, C2-6 알키닐, C3- 6시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) R17 치환기로 임의로 치환된다. 일부 바람직한 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 과중수소화 피리딜, 페닐, 과중수소화 페닐, 1-피라졸릴, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 3-플루오로프로피닐, 시클로프로필-에티닐, 시클로부틸-에티닐, 시클로펜틸-에티닐, 시클로헥실-에티닐, 1-시클로펜테닐-에티닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 모르폴리닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 인다닐, 1,2-벤족사졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로옥테닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5,6-디히드로-2H-피란-4-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-옥사-2,3-디아졸-4-일, 1-옥사-2,3-디아졸-5-일, 1-옥사-2,4-디아졸-3-일, 1-옥사-2,4-디아졸-5-일, 1-옥사-2,5-디아졸-3-일, 1-옥사-2,5-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-5-일, 1-티아-2,4-디아졸-3-일, 1-티아-2,4-디아졸-5-일, 1-티아-2,5-디아졸-3-일, 1-티아-2,5-디아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 또는 3-티오페닐로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) R17 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는, 1 내지 12, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개의 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 특정 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 페닐, 1-피라졸릴, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 비닐, 에티닐, 프로피닐, 3-플루오로프로피닐, 시클로프로필-에티닐, 시클로부틸-에티닐, 시클로펜틸-에티닐, 시클로헥실-에티닐, 1-시클로펜테닐-에티닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 1-메틸-1-시클로프로필, 1-시클로프로필에틸, 1-메틸-1-시클로부틸, 1-시클로부틸에틸, 메톡시메톡시, 4-모르폴리닐메톡시, 1-피페리디닐메톡시, 4,4-디플루오로피페리디닐, 4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐, 1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 1-시클로프로필카르보닐-2,3,6-트리히드로피리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-1,5-디히드로피리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-1,5-디히드로피리딘-3-일, 1-시클로프로필카르보닐-2,3,6-트리히드로피리딘-5-일, 1-메틸술포닐-2,3,6-트리히드로피리딘-4-일, 1-메틸술포닐-2,3,6-트리히드로피리딘-5-일, 1-(4-모르폴리닐카르보닐)-2,3,6-트리히드로피리딘-4-일, 1-(4-모르폴리닐카르보닐)-2,3,6-트리히드로피리딘-5-일, 1-t-부톡시카르보닐-2,3,6-트리히드로피리딘-4-일, 1-t-부톡시카르보닐-2,3,6-트리히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 인다닐, 1,2-벤족사졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로옥테닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-시클로프로필-5-피리미디닐, 2-시클로프로필-피리미딘-5-일, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5,6-디히드로-2H-피란-4-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-옥사-2,3-디아졸-4-일, 1-옥사-2,3-디아졸-5-일, 1-옥사-2,4-디아졸-3-일, 1-옥사-2,4-디아졸-5-일, 1-옥사-2,5-디아졸-3-일, 1-옥사-2,5-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-5-일, 1-티아-2,4-디아졸-3-일, 1-티아-2,4-디아졸-5-일, 1-티아-2,5-디아졸-3-일, 1-티아-2,5-디아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 3-클로로-5-티오페닐 또는 1-시클로프로필카르보닐-피페리딘-4-일로부터 선택되고, 이들 각각은 1-4개의 R15 또는 R16 치환기; 또는 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 경우에, R17은 CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2-로부터 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, Rt는 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-2알킬, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥사타닐, 3-옥사타닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라지닐, 페닐 또는 벤질이고, 이들 각각은 -CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 3-플루오로프로피닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 페닐, 1-피라졸릴, 3-1H-피라졸릴, 4-1H-피라졸릴, 1-메틸-4-피라졸릴, 1,3-디메틸-5-피라졸릴, 4-모르폴리닐, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2,5-디메틸-4-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-메틸-5-티아졸릴, 1-이소프로필-피라졸-4-일, 1-시클로헥세닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로옥테닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 시클로프로필, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-2-일 또는 2,5-디히드로피롤-1-일로부터 선택되고, 이들 각각은 1-4개의 R15 또는 R16 치환기; 또는 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 경우에, R17은 CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2-로부터 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, Rt는 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-2알킬, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥사타닐, 3-옥사타닐, 2-옥소-1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라지닐, 페닐 또는 벤질이고, 이들 각각은 -CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, CN, 비닐, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, 과중수소화 C1- 6알킬, 할로겐, C1- 6알콕시, 2-시클로프로필에티닐, 피리딜, 페닐, 벤질, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티오졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 벤조일, 페닐카르바모일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 인다닐, 1,2-벤족사졸릴, 1,3-벤족사졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, -CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, CH3SO2NH-, 시클로프로필-SO2NH-, 부틸-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2-, (CH3)2NSO2-, 4-모르폴리닐, 피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, t-부톡시카르보닐 또는 2-(4-모르폴리닐)-에틸로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 구성원으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 Cl, Br, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-시클로프로필카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1-모르폴리노카르보닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 1,3-디메틸-피라졸-4-일 또는 1-(4-피페리디닐)피라졸-4-일, 3,4-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-(시클로프로필카르보닐)-2,5-디히드로-피롤-3-일, 3-플루오로-프로피닐, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 5-티아졸릴로부터 선택되고, 이들 각각은 F, Cl, -CH3, -Et, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, CD3, -OCH3, CN, CH2F, -CF2H, CF3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, -PH(=O)(C1- 4알킬), -P(=O)(C1- 4알킬)2, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, 시클로프로필, 1-시아노시클로프로필, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐메틸, 4-티오모르폴리닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 4-티오모르폴리닐카르보닐, 4-모르폴리닐메틸카르보닐, 4-티오모르폴리닐메틸카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 4-피페리디닐, 4-피페리디닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, t-부톡시카르보닐, 2-(4-모르폴리닐)-에틸, 2-(4-모르폴리닐)-에톡시, 1,2-디히드록시에틸카르보닐, 3-메톡시프로폭시, 1-피롤리디닐, PhSO2NH-, C1- 4알킬-SO2NH-, 시클로프로필-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, C1- 4알킬-NHSO2-, (C1- 4알킬)2NSO2-, C1- 4알킬-NHC(O)-, C1- 4알킬-C(O)-, C1- 4알킬-SO2-, 4-모르폴리닐-C1- 4알콕시, 또는 1-피롤리디닐카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R19 치환기로 임의로 치환되고, 이들 각각은 1-2개의 C1-4알킬 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 1-3개의 Rp 치환기로 임의로 치환된 아릴 고리 상의 2개의 인접한 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 또는 R16 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 각각의 R1, R6, R7, R2, R3, Rh, Ri, Rp, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 페닐 또는 과중수소화 페닐 (C6D5)이고, 이들 각각은 1-3개의 R15 또는 R16 치환기; 또는 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R15, R16 및 R17은 1-3개의 R18 기로 추가로 임의로 치환된다. 다른 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 F, Cl, CH3, -OCH3, CF3, CF3O-, -CFH2, -CF2H, CHF2O-, CH2FO-, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, 4-모르폴리닐, 4-모르폴리닐메틸, 1-피페리디닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 4-모르폴리닐카르보닐, 1-피페리디닐카르보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 시클로프로필, 시클로프로필카르보닐, 4-모르폴리닐에틸, CH3SO2, CH3SO2NH-, CH3C(O)-, 4-모르폴리닐메틸카르보닐, 1,2-디히드록시프로파노일, (CH3)2NC(O)- 또는 메톡시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 이들 각각은 C1-6알킬, C1- 4알콕시, 4-모르폴리닐 또는 4-모르폴리닐메틸로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 기로 임의로 치환된다. 다른 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 1-나프틸, 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 1-3개의 R15 또는 R16 치환기; 또는 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R15, R16 및 R17은 1-3개의 R18 기로 추가로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는 1 내지 12, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12개의 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 특정 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1H-4-벤조트리아졸릴, 1H-5-벤조트리아졸릴, 1H-4-벤즈이미다졸릴, 1H-5-벤즈이미다졸릴, 1H-4-인다졸릴, 1H-5-인다졸릴, 1H-6-인다졸릴, 1H-7-인다졸릴, 1H-4-인돌릴, 1H-5-인돌릴, 1H-6-인돌릴, 1H-7-인돌릴, 2-옥소-6-인돌리닐, 2-옥소-4-인돌리닐, 2-옥소-5-인돌리닐, 2-옥소-7-인돌리닐, 1,2-벤족사졸-4-일, 1,2-벤족사졸-5-일, 1,2-벤족사졸-6-일, 1,2-벤족사졸-7-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-벤족사졸-7-일, 1,2-벤조티아졸-4-일, 1,2-벤조티아졸-5-일, 1,2-벤조티아졸-6-일, 1,2-벤조티아졸-7-일, 5-퀴놀리닐, 6-퀴놀리닐, 7-퀴놀리닐, 8-퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 6-이소퀴놀리닐, 7-이소퀴놀리닐, 8-이소퀴놀리닐, 5-신놀리닐, 6-신놀리닐, 7-신놀리닐, 8-신놀리닐, 5-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 8-퀴나졸리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 7-퀴녹살리닐, 8-퀴녹살리닐, 4-인다닐, 5-인다닐, 5-테트랄리닐, 6-테트랄리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일, 1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-6-일, 2,3-디히드로벤조푸란-7-일, 1,3-디히드로이소벤조티오펜-4-일, 1,3-디히드로이소벤조티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-4-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-6-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-7-일, 4-인돌리닐, 5-인돌리닐, 6-인돌리닐, 7-인돌리닐, 5-이소크로마닐, 6-이소크로마닐, 7-이소크로마닐, 8-이소크로마닐, 5-크로마닐, 6-크로마닐, 7-크로마닐, 8-크로마닐, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-4-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤조티아조-7-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-4-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-5-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-6-일, 2,3-디히드로-1,2-벤조티아조-7-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-4-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,3-벤족사졸-7-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-4-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-5-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-6-일, 2,3-디히드로-1,2-벤족사졸-7-일, 4-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[c]티오페닐, 5-벤조[c]티오페닐 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 인다닐, 1,2-벤족사졸-4-일, 1,2-벤족사졸-5-일, 1,2-벤족사졸-6-일, 1,2-벤족사졸-7-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일 또는 1,3-벤족사졸-7-일이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 1-3개의 Rp 치환기로 임의로 치환된 아릴 고리 상의 2개의 인접한 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 5-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리다지닐, 3-피리다지닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-옥사-2,3-디아졸-4-일, 1-옥사-2,3-디아졸-5-일, 1-옥사-2,4-디아졸-3-일, 1-옥사-2,4-디아졸-5-일, 1-옥사-2,5-디아졸-3-일, 1-옥사-2,5-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-4-일, 1-티아-2,3-디아졸-5-일, 1-티아-2,4-디아졸-3-일, 1-티아-2,4-디아졸-5-일, 1-티아-2,5-디아졸-3-일, 1-티아-2,5-디아졸-4-일, 1-테트라졸릴, 3-테트라졸릴, 1H-5-테트라졸릴, 3H-5-테트라졸릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 또는 3-티오페닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2, -OP(=O)(OCH3)2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1-벤조트리아졸릴, 1-벤즈이미다졸릴, 1H-2-벤즈이미다졸릴, 1-인다졸릴, 1H-3-인다졸릴, 1-인돌릴, 1H-2-인돌릴, 1H-3-인돌릴, 1,2-벤족사졸-3-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,2-벤조티아졸-3-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐, 3-신놀리닐, 4-신놀리닐, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐 또는 1-벤조[c]티오페닐로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로
Figure pct00016
로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1- 6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00017
는 R1, R6, R7, R2 또는 R3이 상기 기재된 R1, R6, R7, R2 및 R3 기 세트의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00018
는 1-인돌리지닐, 2-인돌리지닐, 3-인돌리지닐, 4-인돌리지닐, 5-인돌리지닐, 6-인돌리지닐, 7-인돌리지닐, 및 8-인돌리지닐 (즉, 치환은 인돌리진 고리의 1, 2, 3, 5, 6, 7 또는 8 위치에 있을 수 있음)을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로
Figure pct00019
로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00020
는 R1, R6, R7, R2 또는 R3이 상기 기재된 R1, R6, R7, R2 또는 R3 기 세트의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00021
는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일 (즉, 치환은 피롤로[3,2-b]피리딘 고리의 1, 2, 3, 5, 6, 또는 7 위치에 있을 수 있음)을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로
Figure pct00022
로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1- 6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00023
는 R1, R6, R7, R2 또는 R3이 상기 기재된 R1, R6, R7, R2 또는 R3 기 세트의 임의의 이용가능한 위치의 나머지에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00024
는 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-4-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-5-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-6-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리다진-7-일 (즉, 치환은 5H-피롤로[3,2-c]피리다진 고리의 3, 4, 5, 6, 또는 7 위치에 있을 수 있음)을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 각각 독립적으로
Figure pct00025
로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1-6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00026
는 R1, R6, R7, R2 또는 R3이 상기 기재된 R1, R6, R7, R2 또는 R3 기 세트의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00027
는 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-2-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-4-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-5-일, 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-6-일 및 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘-7-일 (즉, 치환은 5H-피롤로[3,2-c]피리미딘 고리의 2, 4, 5, 6, 또는 7 위치에 있을 수 있음)을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로
Figure pct00028
로부터 선택되고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1- 6알킬, 시클로프로필, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2, -PH(=O)(OC1- 6알킬), -P(=O)(OC1- 6알킬)2, -OP(=O)(OC1- 6알킬)2, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- 또는 CH3SO2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 표기
Figure pct00029
는 R1, R6, R7, R2 또는 R3이 상기 기재된 R1, R6, R7, R2 또는 R3 기 세트의 임의의 이용가능한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00030
는 5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일, 5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일 (즉, 치환은 5H-피롤로[2,3-b]피라진 고리의 2, 3, 5, 6, 또는 7 위치에 있을 수 있음)을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 각각 독립적으로 시클로알킬 또는 시클로알케닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 4-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 4-시클로헥세닐, 1-시클로헥세닐, 1-옥테닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디엔-3-일 또는 시클로옥타테트라엔이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로프로필이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1-아지리디닐, 2-아지리디닐, 1-1-아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2,3-디히드로-1H-피롤-1-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-4-일, 2,3-디히드로-1H-피롤-5-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 2,3-디히드로티아졸-2-일, 2,3-디히드로티아졸-4-일, 2,3-디히드로티아졸-5-일, 2,3-디히드로푸란-2-일, 2,3-디히드로푸란-3-일, 2,3-디히드로푸란-4-일, 2,3-디히드로푸란-5-일, 2,5-디히드로푸란-2-일, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2,3-디히드로피란-2-일, 2,3-디히드로피란-3-일, 2,3-디히드로피란-4-일, 2,3-디히드로피란-5-일, 2,3-디히드로피란-6-일, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일, 3,6-디히드로-2H-피란-6-일, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-6-일이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 각각 독립적으로 1-아지리디닐, 2-아지리디닐, 2,3-디히드로-1H-피롤-5-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일, 2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일, 2,3-디히드로푸란-4-일, 2,3-디히드로푸란-5-일, 2,3-디히드로푸란-4-일, 2,3-디히드로푸란-5-일, 2,5-디히드로푸란-3-일, 2,3-디히드로피란-5-일, 2,3-디히드로피란-6-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 다른 예에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-5-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-2-일 또는 2,5-디히드로-1H-피롤-3-일이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1 (i) 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 치환기; 또는 (ii) 독립적으로 선택된 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 독립적으로 선택된 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 독립적으로 선택된 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 독립적으로 선택된 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 독립적으로 선택된 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3 (i) 독립적으로 선택된 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 독립적으로 선택된 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 독립적으로 선택된 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 독립적으로 선택된 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 독립적으로 선택된 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 독립적으로 선택된 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C2- 4알케닐 또는 C2- 4알키닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 비닐, 에티닐, 1-프로피닐, 3-플루오로-프로피닐 또는 시클로프로필에티닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3은 각각 독립적으로 에티닐, 1-프로피닐, 3-플루오로-프로피닐 또는 시클로프로필에티닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, CN, -C1- 2알킬-Rt, -C(O)-Rt, -C(O)NHRt, -C(O)NRtRt, -NHC(O)Rt, -C(O)ORt, -OC(O)Rt, -SO2Rt, -NHSO2Rt, -SO2NHRt, -SO2NRtRt이고, 여기서 각각의 Rt는 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 Rk는 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 예에서, Rt는 C1- 6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 2-피페라지닐이고, 여기서 Rt는 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1-4 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-2개의 Rg; 또는 1-2개의 Rh; 또는 1-2개의 Ri; 또는 1-2개의 R11 또는 1-2개의 R12 기로 임의로 치환되고; R1 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R6 및 R7 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 고리는 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 5- 또는 6-원 고리는 시클로펜탄, 시클로헥산, 피롤리딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 피리딘, 피라진, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘 또는 피리다진 고리계로부터 선택되고, 이들 각각은 1-3개의 R15; 또는 1-3개의 R16; 또는 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R15, R16 또는 R17 치환기는 추가로 1-3개의 R18 치환기로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R4, R5 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, 페닐, C1- 6알킬, 4-피라졸릴, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,1,1-디플루오로-4-시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-플루오로시클로헥실, 1,4,4-트리플루오로시클로헥실, 3,3-디플루오로시클로부틸, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐 1-시클로헥세닐, 1-펜테닐, 4-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티안-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 모르폴리닐, 2-노르보르닐, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 스피로[5,2]옥탄-3-일, 스피로[3,3]헵탄-2-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-3-일, 4-메틸테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 옥세탄-2-일이고, 이들 각각은 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되거나; 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상의 2개의 인접한 Rh 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 임의로 1-3개의 Rp; 또는 1-3개의 Rs 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소 이외의 치환기이다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, L이 결합인 경우에, R1은 수소 이외의 것이다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1은 -CH=C(Rg)(Rg)이고, 여기서 2개의 Rg 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 0-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 고리를 형성하고, 여기서 N 또는 S 원자는 임의로 산화되고; 고리 탄소 원자는 -C(O)- 기로 임의로 대체되고, 4- 내지 6- 원 고리는 (i) 1-4개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-4개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-4개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-4개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-4개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-4개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 시클로프로필리덴메틸, 시클로부틸리덴메틸, 시클로펜틸리덴메틸, 시클로헥실리덴메틸, (E)-시클로펜트-2-엔-1-일리덴메틸, 시클로펜트-3-엔-1-일리덴메틸, 시클로헥스-2-엔-1-일리덴메틸, 시클로헥스-3-엔-1-일리덴메틸이고, 이들 각각은 (i) 1-2개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-2개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-2개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-2개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-2개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-2개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R1은 옥세탄-3-일리덴메틸, 테트라히드로피란-4-일리덴메틸, 테트라히드로피란-3-일리덴메틸, 아제티딘-3-일리덴메틸, 피롤리딘-3-일리덴메틸, 테트라히드로푸란-3-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-4-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-3-일리덴메틸, 테트라히드로티오피란-S-옥시드-4-일리덴메틸 또는 테트라히드로티오피란-S,S-옥시드-4-일리덴메틸이고, 이들 각각은 (i) 1-2개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-4개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-2개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-2개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-2개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-2개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-2개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1은 H, 할로겐, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, C3-6-시클로알킬, C3-6-시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, C2- 6알케닐 또는 C2-6알키닐이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj 기; 또는 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rj 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리는 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rj 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화된다. 일부 실시양태에서, 2개의 Rh 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리는 할로겐, C1- 6알킬, -OH, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1- 6알킬) 또는 -N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rh 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화된다. 일부 바람직한 실시양태에서, R1은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 1-3개의 Rh 치환기; 또는 1-3개의 Ri 치환기; 또는 1-3개의 Rp 치환기; 또는 1-3개의 R14 치환기; 또는 1-3개의 R15 치환기; 또는 1-3개의 R16 치환기; 또는 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R2는 H, C1- 6알킬, 아릴, C3- 6시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 1-3개의 Rj 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 H, 페닐, C1- 6알킬 또는 C3- 6알킬이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 한 예에서, R2는 H이다. 일부 예에서, R2는 H, 할로겐, C1- 4알킬, C1-4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 다른 예에서, R2는 할로겐, C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 다른 예에서, R2는 H, 할로겐, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O, CH2FO, OH 또는 CN이다. 한 바람직한 실시양태에서, R2는 H이다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, C1- 6알킬, C1-6 알콕시, CN, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, OH, CN, 비닐 또는 에티닐이고, 이들 각각은 할로겐, C1- 4알킬, CH3O, CN, CF3, CHF2-, CH2F-, CF3O, CHF2O- 또는 CH2FO-로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 구성원으로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 예에서, R4는 H, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 다른 예에서, R4는 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 다른 예에서, R4는 H, 할로겐, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O, CH2FO, OH 또는 CN이다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R1, R3, R2, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, CN, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, 아릴-X2-, 헤테로아릴-X2-, 헤테로시클로알킬-X2, C3- 6시클로알킬-X2-, 알키닐-X2-, C1- 6할로알킬 또는 Rj이고, X2는 결합, C1- 4알킬렌 또는 -C(O)-이고, 여기서 R3 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 또는 C3- 6알키닐이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환되거나; 또는 방향족 고리 상의 2개의 인접한 치환기는 이들이 부착된 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다. 일부 예에서, X2는 결합, -C(O) 또는 -CH2-이다. 특정 실시양태에서, R3은 H, CN, CH3, CD3, 페닐, 벤질, 2-히드록시에티닐, 2-히드록시메틸에티닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜카르보닐, 3-피리딜카르보닐, 4-피리딜카르보닐, 5-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-티오페닐, 2-티오페닐, 5-옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 페닐술포닐, C1- 6술포닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-프로피닐, 카르복실, 3-테트라푸라닐, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 4-테트라푸라닐, 2-옥세타닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐, 3-옥세타닐, -CF3, -CF2H, -CHF2 또는 CH2CF3이고, (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 수소 이외의 치환기이다. 일부 바람직한 실시양태에서, R3은 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C2- 6알키닐이고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 C2- 6알키닐은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3은 H, 할로겐, -CN, -CD3, 중수소화, C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, C2-6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬 또는 Rj이고, 여기서 각각의 R3은 CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rn)(Rn), -ORn, -SRn, -OC(O)Rn, -OC(S)Rn, -P(=O)HRn, -P(=O)RnRn, -PH(=O)ORn, -P(=O)(ORn)2, -OP(=O)(ORn)2, -C(O)H, -O(CO)ORn, -C(O)Rn, -C(S)Rn, -C(O)ORn, -C(S)ORn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -C(S)NHRn, -C(O)NRnRn, -C(S)NRnRn, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRn, -C(NH)NHRn, -C(NH)NRnRn, -NHC(O)Rn, -NHC(S)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(S)Rn, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -NHC(O)NHRn, -NHC(S)NHRn, -NRnC(O)NH2, -NRnC(S)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NRnC(S)NHRn, -NHC(O)NRnRn, -NHC(S)NRnRn, -NRnC(O)NRnRn, -NRnC(S)NRnRn, -NHS(O)2NHRn, -NRnS(O)2NH2, -NRnS(O)2NHRn, -NHS(O)2NRnRn, -NRnS(O)2NRnRn, -NHRn, Rn 또는 -NRnRn으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rm 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rn은 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rn 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고, 여기서 Rn의 지방족 또는 방향족 부분은 1-3개의 Rh로 추가로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3은 할로겐, -CN, -CD3, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬-C1-4알킬, C2-6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬 또는 Rj이고, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 비닐, C1- 6알킬, -OH, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1- 6알킬)2, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Ro 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ro는 추가로 1-3개의 Rh로 임의로 치환된다. 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3은 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-6 알키닐이고, 이들 각각은 1-3개의 독립적으로 선택된 Rm; 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 Ro로 임의로 치환된다. 모든 다른 가변기 Y1, Y2, Y3, R1, R4, R2, R5, R6, R7 및 L은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3은 할로겐, 페닐, 4-피리딜, 3-피리딜, 5-피리미디닐, 에티닐, 2-히드록시메틸에티닐, 2-트리메틸실릴에티닐, 5-옥사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-피라지닐, 4-피라졸릴, 1H-4-피라졸릴, 1-메틸-2-옥소-3-피리딜, 1-메틸-2-옥소-4-피리딜, 1-메틸-2-옥소-5-피리딜 또는 1-메틸-2-옥소-6-피리딜이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되거나, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3
Figure pct00031
이고, 여기서 R21은 Rh; 또는 Ri; 또는 Rp; 또는 R14; 또는 R15; 또는 R16; 또는 R17; 또는 R18이고, 여기서 파상선은 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R21은 H이다. 일부 실시양태에서, R21은 -CH3, CD3, -CH2CH3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F, 이소부틸, 2-모르폴리노에틸, 3-옥세타닐, -CH2CN, 2-시아노에틸, 벤질, 페네틸, -CH2COOH, -CH2CH2COOH 또는 t-부톡시카르보닐이다.
화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태에서, R3
Figure pct00032
이고, 여기서 R22는 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1-4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN 또는 그의 중수소화 유사체로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1- 4알킬이다. 일부 실시양태에서, R22는 CH3 또는 CD3이다. 화학식 I 또는 I'의 화합물의 일부 실시양태에서, R3
Figure pct00033
이고, 여기서 R22 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN 또는 그의 중수소화 유사체로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 C1- 4알킬이다. 일부 실시양태에서, R22 및 R23은 CH3이다. 다른 실시양태에서, R22 및 R23은 CD3이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I'를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, 또는 중수소화 유사체를 제공한다:
<화학식 I'>
Figure pct00034
상기 식에서, R20은 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN, 또는 그의 중수소화 유사체이다. 다른 가변기 R1, R2, R3, R4, R5, Y1, Y2, Y3 및 L은 화학식 I의 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 예에서, R20은 할로겐, C1- 2알킬, C1- 2알콕시, C1- 2할로알킬, C1- 2할로알콕시, -OH 또는 CN이다. 다른 예에서, R20은 할로겐, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH 또는 CN이다. 일부 예에서, R20, R4 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, -OH 또는 CN, 또는 그의 중수소화 유사체이다.
화학식 I 또는 I'의 화합물의 임의의 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 수소 원자는 각각의 중수소에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는, 1 내지 12, 또는 1 내지 8, 또는 1 내지 6, 또는 1 내지 3 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다. 특정 실시양태에서, R1, R6, R7, R2 또는 R3 내의 각각의 수소 원자는 각각의 중수소 원자에 대해 적어도 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 중수소 혼입을 갖는 중수소 원자에 의해 임의로 대체된다.
화학식 I 또는 I'의 하위화학식
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 하위화학식 II를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00035
한 실시양태에서, Y1은 N이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 가변기 및 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, L 및 Y1은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 하위화학식 III를 갖는다:
<화학식 III>
Figure pct00036
한 실시양태에서, Y1은 N이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 가변기 및 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, L 및 Y1은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 하위화학식 IV를 갖는다:
<화학식 IV>
Figure pct00037
한 실시양태에서, Y1은 N이다. 또 다른 실시양태에서, Y2는 N이고, Y3은 C이다. 또 다른 실시양태에서, Y2는 C이고, Y3은 N이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 가변기 및 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 및 Y3은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 I'의 화합물은 하기 하위화학식 V를 갖는다:
<화학식 V>
Figure pct00038
한 실시양태에서, Y1은 N이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 가변기 및 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 Y1은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시 또는 중수소화 유사체로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 C1- 4알킬 또는 그의 중수소화 유사체로부터 선택된 2개의 구성원으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 CH3, CD3, CH2CH3 또는 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 CH3 또는 CD3으로부터 독립적으로 선택된 2개의 구성원으로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 CH3 또는 CD3으로부터 선택된 2개의 구성원으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, I' 또는 V의 화합물은 하기 하위화학식 Va 또는 Vb를 갖는다:
<화학식 Va>
Figure pct00039
<화학식 Vb>
Figure pct00040
한 실시양태에서, R4는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 가변기 및 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Y1, Y2 및 Y3은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, I', V 또는 Va의 화합물은 하기 하위화학식 Va-1을 갖는다:
<화학식 Va-1>
Figure pct00041
R24 및 R25는 각각 독립적으로 C1- 2알킬 또는 중수소화 C1- 2알킬이고, 이들 각각은 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 가변기 및 치환기 R1, R3, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 일부 예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, CD3 또는 CD2CD3이다. 특정 예에서, R24 및 R25는 메틸, 에틸, CD3 또는 CD2CD3이다. 다른 예에서, R24 및 R25는 CH3이다. 한 예에서, R24 및 R25는 CD3이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, C1- 4알킬, 페닐 또는 2-피리딜로부터 선택되고, 이들 각각은 1-2개의 독립적으로 선택된 R12; 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R13 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R18 기; 또는 C1- 4알킬, CN 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이는 1-2개의 독립적으로 선택된 R12 기; 1-2개의 독립적으로 선택된 R13 또는 1-2개의 독립적으로 선택된 R18 기로 임의로 치환된다. 가변기 및 치환기 R1, R3, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, I', V 또는 Va의 화합물은 하기 하위화학식 Va-2를 갖는다:
<화학식 Va-2>
Figure pct00042
R24 및 R25는 화학식 Va-1에 정의된 바와 같다. 가변기 및 치환기 R1, R3, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, I', V 또는 Va의 화합물은 하기 하위화학식 Va-3을 갖는다:
<화학식 Va-3>
Figure pct00043
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, D, C1- 4알킬 또는 중수소화 C1- 4알킬이다. 한 실시양태에서, R26은 C1- 4알킬이고, R27은 H 또는 C1- 4알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R26 및 R27은 H이다. 또 다른 실시양태에서, R26 및 R27은 메틸 또는 CD3이다. 가변기 및 치환기 R1, R3, R6 및 R7은 화학식 I의 화합물의 임의의 실시양태 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 1-30에 기재된 임의의 화합물 중 임의의 것, 또는 그의 또는 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 P-0001 내지 P-0106, P-0108 내지 P-0245, P-0250-0372, P-0373 내지 P-0420, P-0424, P-0427 내지 P-0438, P-0440 내지 P-0443, P-0448, 및 P-0451 내지 P-0622, 및 P-700 내지 P-814 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va, Va-1, Va-2 또는 Va-3에 기재된 화합물 중 임의의 것, 또는 본원에 기재된 바와 같은 하위화학식 중 임의의 것, 실시예에 기재된 화합물 중 임의의 것 및 본원에 기재된 화합물 중 임의의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 27, 28, 29 및 30에 기재된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 1-27, 28 및 29에 기재된 것들로부터 선택된 화합물 중 임의의 것, 예를 들어 화합물 P-0001 내지 P-0106, P-0108 내지 P-0245, P-0250-0372, 및 P-0373 내지 P-0420, P-0424, P-0427 내지 P-0438, P-0440 내지 P-0443, P-0448, 및 P-0451 내지 P-0622, 예를 들어 화합물 P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371, P-0372, P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P-0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P-0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P-0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P-0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P-0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P-0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P-0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P-0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P-0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P-0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P-0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P-0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P-0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P-0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P-0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P-0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P-0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P-0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P-0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P-0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P-0602, P-0603, P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P-0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P-0618, P-0619, P-0620, P-0621 또는 P-0622, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 표 30에 기재된 것들로부터 선택된 화합물 중 임의의 것, 예를 들어 화합물 P-0700 내지 P-0822, 예를 들어 화합물 P-0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P-0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P-0715, P-0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P-0723, P-0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P-0731, P-0732, P-0733, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0739, P-0740, P-0741, P-0742, P-0743, P-0744, P-0745, P-0746, P-0747, P-0748, P-0749, P-0750, P-0751, P-0752, P-0753, P-0754, P-0755, P-0756, P-0757, P-0758, P-0759, P-0760, P-0761, P-0762, P-0763, P-0764, P-0765, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P-0771, P-0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P-0779, P-0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0784, P-0785, P-0786, P-0787, P-0788, P-0789, P-0790, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P-0795, P-0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P-0803, P-0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P-0811, P-0812, P-0813, P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P-0819, P-0820, P-0821 또는 P-0822, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
중간체
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va, Va-1, Va-2 또는 Va-3에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식, 실시예에 기재된 임의의 화합물 및 본원에 기재된 임의의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 중간체 화합물을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00044
R28은 할로겐, 토실, CH3SO3- 또는 CF3SO3이다. 일부 실시양태에서, R28은 할로겐이다. 한 실시양태에서, R28은 Br 또는 I이다. 한 실시양태에서, R28은 I이다. R29 및 R30은 각각 독립적으로 C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1- 4할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30은 각각 독립적으로 C1- 2알킬 또는 중수소화 C1- 2알킬이고, 이들 각각은 1-2개의 할로겐으로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R29 및 R30은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, CD3 또는 CD2CD3이다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30은 메틸, 에틸, CD3 또는 CD2CD3이다. 일부 실시양태에서, R29 및 R30은 메틸 또는 CD3이다. 한 실시양태에서, R29 및 R30은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R29 및 R30은 CD3이다. L 및 R1은 화학식 I, 또는 화학식 I의 하위 화학식의 화합물의 임의의 실시양태, 또는 본원에 정의된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 화학식 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 결합이고, R1은 H이다. 화학식 VI의 화합물의 다른 실시양태에서, L은 -C(R6)(R7)-이고, 여기서 R6, R7 및 R1은 화학식 I, 또는 화학식 I의 하위 화학식의 화합물의 임의의 실시양태, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 실시양태에 정의된 바와 같다. 특정 예에서, R6 및 R7은 H, C1- 4알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R6 및 R7의 지방족 또는 방향족 수소는 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 기; 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 R11 기 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 R12 기; 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환된다. 특정 예에서, R6은 H이고, R7은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 예에서, R1은 C4-8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 예에서, R1은 C4-8 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 (i) 1-3개의 Rh 치환기; 또는 (ii) 1-3개의 Ri 치환기; 또는 (iii) 1-3개의 Rp 치환기; 또는 (iv) 1-3개의 R14 치환기; 또는 (v) 1-3개의 R15 치환기; 또는 (vi) 1-3개의 R16 치환기; 또는 (vii) 1-3개의 R17 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rh, Ri, Rp, R14, R15, R16 또는 R17 치환기는 1-3개의 R18 치환기로 추가로 임의로 치환된다.
유기 합성 기술
잠재적 조절제의 구축을 용이하게 하기 위한 광범위한 유기 합성 기술이 관련 기술분야에 존재한다. 다수의 이들 유기 합성 방법은 통상의 기술자에 의해 이용되는 표준 참고문헌 자료에 상세히 기재되어 있다. 이러한 참고문헌의 한 예는 문헌 [March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill]이다. 따라서, 브로모도메인 기능의 잠재적 조절제를 합성하는데 유용한 기술은 유기 화학 합성의 통상의 기술자가 용이하게 이용가능하다.
대안적 화합물 형태 또는 유도체
본원에 고려된 화합물은 일반 화학식 및 구체적 화합물 둘 다를 참조로 하여 기재되어 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 다수의 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 모두가 본 개시내용의 범주 내이다. 대안적인 형태 또는 유도체는, 예를 들어 (a) 전구약물, 및 활성 대사물 (b) 호변이성질체, 이성질체 (입체이성질체 및 위치이성질체 포함), 및 라세미 혼합물 (c) 제약상 허용되는 염 및 (d) 상이한 결정 형태, 다형성 또는 무정형 고체, 예컨대 그의 수화물 및 용매화물을 포함하는 고체 형태, 및 다른 형태를 포함한다.
(a) 전구약물 및 대사물
본원에 기재된 본 발명의 화학식 및 화합물에 더하여, 본 개시내용은 전구약물 (일반적으로 제약상 허용되는 전구약물), 활성 대사 유도체 (활성 대사물), 및 그의 제약상 허용되는 염을 또한 포함한다.
전구약물은 생리학적 조건 하에 대사되는 경우에 또는 가용매분해에 의해 전환되는 경우에, 목적하는 활성 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 전구약물은 비제한적으로 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 전형적으로, 전구약물은 불활성이거나, 또는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 1종 이상의 유리한 취급, 투여, 및/또는 대사 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르이고; 대사분해 동안, 에스테르 기는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 에스테르는, 예를 들어 카르복실산 기의 에스테르, 또는 티올, 알콜 또는 페놀 기의 S-아실 또는 O-아실 유도체를 포함한다. 이 맥락에서, 통상의 예는 카르복실산의 알킬 에스테르이다. 전구약물은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 고리의 1-위치 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 술폰아미드 기의 질소와 같은 화합물의 -NH 기가 아실화를 겪은 것인 변이체를 또한 포함할 수 있으며, 여기서 아실 기의 절단으로 활성 약물의 유리 -NH 기를 제공한다. 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나, 또는 화합물은 추가의 화학 반응을 진행하여 활성 화합물을 생성할 수 있다. 전구약물은 단일 단계에서 전구약물 형태로부터 활성 형태로 진행될 수 있거나, 또는 그 자체가 활성을 가질 수 있거나 불활성일 수 있는 1종 이상의 중간체 형태를 가질 수 있다.
문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은 개념상 2개의 비-배타적 카테고리, 생체전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 구분될 수 있다. 일반적으로, 생체전구체 전구약물은, 불활성이거나 또는 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 낮은 활성을 갖고 1개 이상의 보호기를 함유하고 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물 둘 다는 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 1종의 대사 과정 또는 반응을 포함한다:
산화 반응: 산화 반응은 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록실화, 지환족 탄소 원자의 히드록실화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화와 같은 반응, 뿐만 아니라 다른 산화 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
환원 반응: 환원 반응은 카르보닐 관능기의 환원, 알콜 관능기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원과 같은 반응, 및 다른 환원 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
산화 상태에서의 변화가 없는 반응: 산화의 상태에서의 변화가 없는 반응은, 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수, 탈수 반응으로부터 생성된 새로운 원자 연결, 가수분해성 탈할로겐화, 할로겐화수소 분자의 제거와 같은 반응 및 다른 이러한 반응에 의해 비제한적으로 예시된다.
담체 전구약물은, 예를 들어 흡수 및/또는 작용 부위(들)로의 국부 전달을 개선시키는 수송 모이어티를 함유하는 약물 화합물이다. 바람직하게는 이러한 담체 전구약물에 대해, 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 연결은 공유 결합이고, 전구약물은 불활성이거나 또는 약물 화합물보다 덜 활성이고, 전구약물 및 임의의 방출 수송 모이어티는 허용가능하게 비-독성이다. 수송 모이어티가 흡수를 증진시키는 것으로 의도된 전구약물에 대해, 전형적으로 수송 모이어티의 방출은 신속해야 한다. 다른 경우에, 서방성을 제공하는 모이어티, 예를 들어 특정 중합체 또는 다른 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 쳉(Cheng) 등의 미국 특허 공개 번호 20040077595, 출원 번호 10/656,838 참조.) 이러한 담체 전구약물은 경구로 투여된 약물에 대해 종종 유리하다. 일부 경우에, 수송 모이어티는 약물의 표적화 전달을 제공하고, 예를 들어 약물은 항체 또는 항체 단편과 접합될 수 있다. 담체 전구약물은, 예를 들어 하기 특성 중 1종 이상을 개선시키는데 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해 반응, 및/또는 약물 제제에서의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 감각수용성 또는 생리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산과의 히드록실 기의 에스테르화, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜과의 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다. 상기 문헌 [Wermuth].
대사물, 예를 들어 활성 대사물은 상기 기재된 바와 같은 전구약물, 예를 들어 생체전구체 전구약물과 중복된다. 따라서, 이러한 대사물은 약리학적 활성 화합물, 또는 대상체의 체내에서 대사 과정으로부터 생성되는 유도체인 약리학적 활성 화합물로 추가로 대사하는 화합물이다. 이들 중에서, 활성 대사물은 이러한 약리학적 활성 유도체 화합물이다. 전구약물의 경우에, 전구약물 화합물은 일반적으로 불활성이거나 또는 대사 생성물보다 더 낮은 활성이다. 활성 대사물의 경우에, 모 화합물은 활성 화합물일 수 있거나 불활성 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 일부 화합물에서, 1개 이상의 알콕시 기는 약리학적 활성을 유지하면서 히드록실 기로 대사될 수 있고/거나 카르복실 기는 에스테르화, 예를 들어 글루쿠로니드화될 수 있다. 일부 경우에, 1종 초과의 대사물이 존재할 수 있으며, 여기서 중간체 대사물(들)은 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에, 대사 글루쿠로니드화로부터 생성된 유도체 화합물은 불활성이거나 또는 저활성일 수 있고, 추가로 대사되어 활성 대사물을 제공할 수 있다.
화합물의 대사물은 관련 기술분야에 공지된 상용 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 그의 활성은 본원에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, 상기 문헌]을 참조한다.
(b) 호변이성질체, 입체이성질체, 및 위치이성질체
일부 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성질체 형태 중 오직 1종만을 명백히 도시한다. 따라서 본원에 제공된 화학식이 도시된 화합물의 임의의 호변이성질체 형태를 나타내는 것으로 의도되고, 단지 화학식의 도면에 의해 도시된 구체적 호변이성질체 형태로만 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
마찬가지로, 본 개시내용에 따른 일부 화합물은 입체이성질체, 즉 원자의 공간적 배향은 상이하지만 공유적으로 결합된 원자의 동일한 원자 연결성을 갖는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 광학 입체이성질체일 수 있고, 따라서, 2종 이상의 입체이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 단일 입체이성질체 (즉, 본질적으로 다른 입체이성질체가 없음), 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또 다른 예로서, 입체이성질체는 기하 이성질체, 예컨대 이중 결합의 인접한 탄소 상의 치환기의 시스- 또는 트랜스- 배향을 포함한다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내인 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 입체이성질체 형태는 본원에 제공된 화학식 내에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 키랄 화합물은 적어도 80% (60% 거울상이성질체 과잉률 ("e.e.") 또는 부분입체이성질체 과잉률 ("d.e.")), 또는 적어도 85% (70% e.e. 또는 d.e.), 90% (80% e.e. 또는 d.e.), 95% (90% e.e. 또는 d.e.), 97.5% (95% e.e. 또는 d.e.), 또는 99% (98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태이다. 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 1개의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 2종의 가능한 거울상이성질체 중 1종으로 본질적으로 이루어진 것 (즉, 거울상이성질체적으로 순수함)이고, 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 광학적으로 순수한 화합물은 부분입체이성질체적으로 순수한 것 및 거울상이성질체적으로 순수한 것 둘 다이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 존재하며, 이러한 광학적으로 순수한 형태는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 재결정화 기술, 키랄 합성 기술 (광학적으로 순수한 출발 물질로부터의 합성 포함), 및 키랄 칼럼을 사용한 크로마토그래피적 분리)에 의해 제조 및/또는 단리된다.
(c) 제약상 허용되는 염
달리 명시되지 않는 한, 본원의 화합물의 명세서는 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본원에 기재되고 임의의 청구범위에 언급된 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태일 수 있거나, 또는 제약상 허용되는 염으로서 제제화될 수 있다. 고려되는 제약상 허용되는 염 형태는 비제한적으로 모노, 비스, 트리스, 테트라키스 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 이들이 투여되는 양 및 농도에서 비-독성이다. 이러한 염의 제제는 그의 생리학적 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않으면서 화합물의 물리적 특징을 변경시킴으로써 약리학적 용도를 용이하게 할 수 있다. 물리적 특성에서의 유용한 변경은 융점을 저하시켜 경점막 투여를 용이하게 하고, 용해도를 증가시켜 보다 더 높은 농도의 약물 투여를 용이하게 하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 이들 둘 다인 관능기를 보유할 수 있고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염은 산 부가염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 히드로클로라이드, 아세테이트, 페닐아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 2-페녹시벤조에이트, 2-아세톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 비카르보네이트, 부틴-1,4 디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 데카노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글루카레이트, 글루쿠로네이트, 글루코스-6-포스페이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 감마-히드록시부티레이트, 페닐부티레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 메틸말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 이소니코티네이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 오르토포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 2-포스포글리세레이트, 3-포스포글리세레이트, 프탈레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 프로피올레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 4-아미노살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수베레이트, 숙시네이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술파메이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트 (즉, 베실레이트), 에탄술포네이트 (즉, 에실레이트), 에탄-1,2-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (즉, 이세티오네이트), 메탄술포네이트 (즉, 메실레이트), 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 (즉, 나프실레이트), 프로판술포네이트, p-톨루엔술포네이트 (즉, 토실레이트), 크실렌술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 타르트레이트 및 트리플루오로아세테이트를 함유하는 것들을 포함한다. 이들 제약상 허용되는 산 부가염은 적절한 상응하는 산을 사용하여 제조될 수 있다.
산성 관능기, 예컨대 카르복실산 또는 페놀이 존재하는 경우에, 제약상 허용되는 염은 또한 염기 부가염, 예컨대 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, t-부틸아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 메글루민, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연, 암모늄, 및 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민 (예를 들어, 디에틸아민)을 함유하는 것들, 또는 아미노산, 예컨대 L-히스티딘, L-글리신, L-리신 및 L-아르기닌으로부터 유도된 염을 또한 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995]을 참조한다. 이들 제약상 허용되는 염기 부가염은 적절한 상응하는 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리-염기 형태의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 적절한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액 중에 용해시킨 다음, 용액을 증발시킴으로써 단리시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 염은 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 특정한 화합물이 산인 경우에, 목적하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 적절한 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
(d) 다른 화합물 형태
고체인 작용제의 경우에, 화합물 및 염은 상이한 결정 또는 다형체 형태로 존재할 수 있거나, 또는 공-결정으로서 제제화될 수 있거나, 또는 무정형 형태로 존재할 수 있거나, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 부분적으로 결정질, 부분적으로 무정형, 또는 다형체의 혼합물)일 수 있음이 통상의 기술자에 의해 이해되고, 이들 모두는 본 개시내용의 범주 및 명시된 화학식 내인 것으로 의도된다. 염이 산/염기 첨가에 의해 형성되는 반면, 즉 관심 화합물의 유리 염기 또는 유리 산이 각각 상응하는 부가 염기 또는 부가 산과 산/염기 반응을 형성하여 이온 전하 상호작용을 발생시키는 반면, 공-결정은 중성 화합물 사이에 형성되는 새로운 화학 종이고, 화합물 및 추가의 분자 종이 동일한 결정 구조로 생성된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 화합물은 염기 부가염, 예컨대 암모늄, 디에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민이고, 디에탄올아민, t-부틸아민, 피페라진, 메글루민; 산 부가염, 예컨대 아세테이트, 아세틸살리실레이트, 베실레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타레이트, 히드로클로레이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 토실레이트; 및 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린을 비롯한 산 또는 염기와 복합체화된다. 본 개시내용의 화합물을 산 또는 염기와 조합하는데 있어서, 결정질 물질, 예컨대 전형적인 염 또는 공-결정보다 무정형 복합체가 바람직하게 형성된다. 일부 예에서, 복합체의 무정형 형태는 산 또는 염기와 혼합된 모 화합물의 분무-건조, 기계화학적 방법, 예컨대 롤러 압축, 또는 마이크로웨이브 조사와 같은 추가의 처리에 의해 용이해진다. 이러한 방법은 복합체의 무정형 성질을 추가로 안정화시키는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit)® L100-55)를 포함하나 이에 제한되지 않는 이온성 및/또는 비-이온성 중합체 시스템의 첨가를 또한 포함할 수 있다. 이러한 무정형 복합체는 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 유리 염기에 관한 용융 온도를 저하시키는 것은 화합물의 생물제약 특성을 추가로 개선시키기 위한 추가의 처리, 예컨대 고온 용융 압출을 용이하게 한다. 또한, 무정형 복합체는 부서지기 쉽고, 이는 고체를 캡슐 또는 정제 형태로 로딩하기 위한 개선된 압축성을 제공한다.
추가로, 화학식은 확인된 구조의 수화 또는 용매화 뿐만 아니라 비수화 또는 비용매화 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 제시된 화합물은 수화 형태 및 비수화 형태 둘 다를 포함한다. 용매화물의 다른 예는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조를 포함한다.
IV. 제제 및 투여
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제 및 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는/비롯한 제약 조성물을 제공한다. 예시적 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는/비롯한 제약 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위 화학식, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는/비롯한 제약 조성물을 제공한다.
방법 및 화합물은 전형적으로 인간 대상체를 위한 요법에 사용될 것이다. 그러나, 이들은 또한 다른 동물 대상체에서 유사하거나 또는 동일한 적응증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 주사 (즉, 정맥내, 복강내, 피하 및 근육내를 비롯한 비경구), 경구, 경피, 경점막, 직장 또는 흡입제를 비롯한 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 화합물이 표적 세포에 도달하도록 해야 한다. 다른 인자가 관련 기술분야에 익히 공지되어 있고, 화합물 또는 조성물이 그의 효과를 발휘하는 것을 지연시키는 독성 및 투여 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (본원에 참조로 포함됨)]에서 발견될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 착화제, 가용화제, 및 계면활성제를 포함할 것이고, 이는 특정 경로에 의한 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 선택될 수 있다. 담체의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스, 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 지질, 리포솜, 나노입자 등을 포함한다. 담체는, 예를 들어 주사용수 (WFI)의 멸균 용액, 염수 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 링거액, 식물성 오일, 미네랄 오일, 동물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 등을 비롯한, 용매로서 또는 현탁액을 위한 생리학상 상용성인 액체를 또한 포함한다. 부형제는, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 실리카 겔, 활석, 규산마그네슘, 규산칼슘, 나트륨 알루미노실리케이트, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로스, 거대결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 벤조산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 실로이드, 스테아로웨트 C, 산화마그네슘, 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물성 오일, 수소화 목화 종자 오일, 캐스터 종자 오일 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 4000-8000), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴록사머, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 알긴산, 카세인, 메타크릴산 디비닐벤젠 공중합체, 나트륨 도큐세이트, 시클로덱스트린 (예를 들어, 2-히드록시프로필-.델타.-시클로덱스트린), 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 세트리미드, TPGS (d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜의 디-지방산 에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 지방산, 예컨대 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산으로부터의 소르비탄 지방산 에스테르, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 말토스, 락토스, 락토스 1수화물 또는 분무 건조된 락토스, 수크로스, 프룩토스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 셀룰로스 아세테이트, 말토덱스트린, 시메티콘, 폴리덱스트로셈, 키토산, 젤라틴, HPMC (히드록시프로필 메틸 셀룰로스), HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스 등을 또한 포함할 수 있다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료할 상태, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg의 본 개시내용의 화합물 (유리-염기, 용매화물 (수화물 포함) 또는 염으로서 임의의 형태로)을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량, 1주 용량, 1개월 용량, 하위-용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것들이다. 더욱이, 이러한 제약 제제는 제약 기술분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (캡슐, 정제, 액체-충전 캡슐, 붕해 정제, 즉시, 지연 및 제어 방출 정제, 경구 스트립, 용액, 시럽, 협측 및 설하 포함), 직장, 비내, 흡입, 국소 (경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들), 부형제(들) 또는 희석제와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 제제에 사용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 "비-독성" (이것/이것들이 제약 조성물 중에 전달된 양으로 소비되는 경우에 안전한 것으로 간주된다는 것을 의미함)이고, "불활성" (이것/이것들이 활성 성분과 반응하지 않거나 또는 활성 성분의 치료 활성에 대해 바람직하지 않은 효과를 발생시키지 않는다는 것을 의미함)이다.
일부 실시양태에서, 경구 투여가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 통상의 경구 투여 형태, 예컨대 이산 단위 캡슐, 정제 및 액체 제제, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 농축 액적으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 고체 부형제와 조합되고, 임의로 생성 혼합물은 분쇄되고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 용액 (예를 들어, 수성, 알콜성 또는 유성 용액) 등을 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 락토스, 글루코스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP: 포비돈); 식물 및 동물성 오일, 예컨대 해바라기 오일, 올리브 오일 또는 대구간 오일을 비롯한 유성 부형제이다. 경구 투여량 제제는 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨; 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스, 또는 아스파탐; 천연 또는 인공 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제; 또는 상이한 용량 또는 조합물, 예컨대 단위 투여량의 식별 또는 특징화를 위해 사용될 수 있는 염료 또는 안료를 또한 함유할 수 있다. 적합한 코팅을 갖는 당의정 코어가 또한 제공된다. 이 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로, 예를 들어 아라비아 검, 활석, 폴리-비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 제시된 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 ("겔캡"), 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사 (비경구 투여)가 사용될 수 있으며, 예를 들어 근육내, 정맥내, 복강내, 및/또는 피하이다. 본원에 기재된 주사용 화합물은 멸균 액체 용액, 바람직하게는 생리학상 상용성인 완충제 또는 용액, 예컨대 염수 용액, 행크 용액 또는 링거액 중에서 제제화될 수 있다. 분산액은 비-수성 용액, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 식물성 오일 중에서 또한 제조될 수 있다. 용액은 보존제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 또한 함유할 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들어 동결건조된 형태, 및 사용 전에 재용해 또는 현탁되는 형태를 포함하는 고체 형태로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 오직 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경점막, 국소 또는 경피 투여가 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 이러한 제제에서, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여를 위해 담즙 염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 또한, 세제를 사용하여 투과를 용이하게 할 수 있다. 경점막 투여는, 예를 들어 비강 스프레이 또는 좌제 (직장 또는 질)를 통할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 국소 투여용 조성물은 관련 기술분야에 공지된 적절한 담체를 선택함으로써 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 페트롤라툼 (백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물 지방 및 고분자량 알콜 (C12 초과)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체는 활성 성분이 가용성이 되도록 선택된다. 유화제, 안정화제, 함습제 및 항산화제 뿐만 아니라 원하는 경우에 색상을 부여하는 작용제 또는 향료를 또한 포함할 수 있다. 국소 적용을 위한 크림은 바람직하게는 미네랄 오일, 자기-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제제화되고, 여기서 혼합물 내에 소량의 용매 (예를 들어, 오일) 중에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 추가로, 경피에 의한 투여는 활성 성분 및 임의로 관련 기술분야에 공지된 1종 이상의 담체 또는 희석제로 함침된 경피 패치 또는 드레싱, 예컨대 붕대를 포함할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량은 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적인 것보다는 연속적일 것이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 흡입제로서 투여된다. 본원에 기재된 화합물은 건조 분말 또는 적합한 용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제제화될 수 있다. 분말 및 용액은 관련 기술분야에 공지된 적합한 첨가제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말은 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분을 포함할 수 있고, 용액은 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올, 염화나트륨, 및 다른 첨가제, 예컨대 산, 알칼리 및 완충제 염을 포함할 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 스프레이, 펌프, 아토마이저, 또는 네뷸라이저 등을 통해 흡입함으로써 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 다른 흡입 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카손 프로프리오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 부데소니드, 및 모메타손 푸로에이트; 베타 효능제, 예컨대 알부테롤, 살메테롤, 및 포르모테롤; 항콜린제, 예컨대 이프라트로프리움 브로마이드 또는 티오트로피움; 혈관확장제, 예컨대 트레프로스티날 및 일로프로스트; 효소, 예컨대 DNAase; 치료 단백질; 이뮤노글로불린 항체; 올리고뉴클레오티드, 예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA, siRNA; 항생제, 예컨대 토브라마이신; 무스카린성 수용체 길항제; 류코트리엔 길항제; 시토카인 길항제; 프로테아제 억제제; 크로몰린 나트륨; 네도크릴 나트륨; 및 크로모글리크산나트륨과 조합하여 또한 사용될 수 있다.
투여될 다양한 화합물의 양은 화합물 활성 (시험관내, 예를 들어 화합물 IC50 vs. 표적, 또는 동물 효능 모델에서의 생체내 활성), 동물 모델에서의 약동학적 결과 (예를 들어, 생물학적 반감기 또는 생체이용률), 대상체의 연령, 크기, 및 체중, 및 대상체와 연관된 장애와 같은 인자를 고려하여 표준 절차에 의해 결정될 수 있다. 이들 및 다른 인자의 중요성은 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있다. 일반적으로, 용량은 치료할 대상체의 약 0.01 내지 50 mg/kg, 또한 약 0.1 내지 20 mg/kg 범위일 것이다. 다중 용량이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 동일한 질환을 치료하기 위한 다른 요법과 조합하여 또한 사용될 수 있다. 이러한 조합 사용은 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 상이한 시간에 투여하거나, 또는 화합물과 1종 이상의 다른 요법을 공-투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여량은 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법에 의해, 조합하여 사용된 1종 이상의 본 개시내용의 화합물 또는 다른 치료제에 대해 변형시킬 수 있으며, 예를 들어 단독으로 사용된 화합물 또는 요법에 비해 투여되는 양을 감소시킬 수 있다.
조합하여 사용하는 것은 다른 요법, 약물, 의료 절차 등과 함께 사용하는 것을 포함하며, 여기서 다른 요법 또는 절차는 본원에 기재된 화합물과 상이한 시간에 (예를 들어, 단시간 내에, 예컨대 수시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4-24시간) 내에, 또는 장시간 (예를 들어, 1-2일, 2-4일, 4-7일, 1-4주) 내에), 또는 본원에 기재된 화합물과 동일한 시간에 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 조합하여 사용하는 것은 또한, 다른 요법 또는 절차 전 또는 후에 단시간 또는 장시간 내에 투여되는 본원에 기재된 화합물과 함께, 1회 또는 드물게 투여되는 요법 또는 의료 절차, 예컨대 수술을 사용하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일한 투여 경로에 의해 전달되는, 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 요법의 전달을 제공한다. 임의의 투여 경로에 대해 조합하여 사용하는 것은, 2종의 화합물이 투여되는 경우에 그의 치료 활성을 유지하는 방식으로 화학적으로 연결되어 있는 제제를 포함하는 임의의 제제 중에서 동일한 투여 경로에 의해 함께 전달되는, 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 다른 약물 요법의 전달을 포함한다. 한 측면에서, 다른 약물 요법은 본원에 기재된 화합물과 공-투여될 수 있다. 공-투여에 의해 조합하여 사용하는 것은 공-제제 또는 화학적으로 연결된 화합물의 제제의 투여, 또는 서로 단시간 내에 (예를 들어, 1시간, 2시간, 3시간, 최대 24시간 이내) 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여되는 별개의 제제 내의 2종 이상의 화합물의 투여를 포함한다. 별개의 제제의 공-투여는 1종의 장치, 예를 들어 동일한 흡입 장치, 동일한 시린지 등을 통한 전달에 의한 공-투여, 또는 서로 단시간 내에 별개의 장치로부터의 투여를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 동일한 경로에 의해 전달되는 1종 이상의 부가 약물 요법의 공-제제는 상기 물질들이 1종의 장치에 의해 투여될 수 있도록 추가의 제제를 함께 포함하며, 이는 1종의 제제 중에 조합된 별개의 화합물, 또는 화학적으로는 연결되지만 그의 생물학적 활성을 여전히 유지하도록 변형되는 화합물을 포함한다. 이러한 화학적으로 연결된 화합물은 생체내에서 실질적으로 유지되는 연결을 가질 수 있거나, 또는 상기 연결은 생체내에서 파괴되어, 2종의 활성 성분으로 분리될 수 있다.
V. 브로모도메인의 질환 적응증 및 조절
브로모도메인과 연관된 예시적인 질환
브로모도메인 단백질의 BET (브로모도메인 및 말단외) 패밀리의 구성원 (BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)은 신경계 질환, 자가면역 및 염증성 질환, 대사 질환 (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; and Belkina et al. Nature Rev. Cancer 2012, 12, 465-477) 및 암 (Alsarraj et al. International Journal of Breast Cancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Cancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35)을 비롯한 다양한 장애와 연관되어 왔다. 또한, 일부 바이러스는 바이러스 복제의 과정의 일부로서, 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하기 위해 이들 단백질을 사용한다 (You et al. Cell, 2004 117, 349-60).
화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 후성적 조절에 관여하는 1종 이상의 단백질, 예컨대 아세틸-리신 인식 모티프를 함유하는 단백질, 즉 브로모도메인 (예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4, 및/또는 BRDT)과 관련된 장애, 및 예를 들어, 특히 세포 증식성 장애, 암, 만성 자가면역, 염증성 상태를 비롯한 브로모도메인의 비정상적 발현과 관련된 장애를 치료하는데 유용하다.
브로모도메인의 존재는 하기 기재된 바와 같은 다수의 암의 상이한 유형, 및 다른 질환 및 상태와 연관되어 왔다. 브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 만성 자가면역 및 염증성 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은, 예컨대 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 신염, 예컨대 루푸스 신염, 기관 침범을 갖는 혈관염, 예컨대 사구체신염, 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 베게너의 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 기관 침범을 갖는 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나 이에 제한되지 않는 급성 염증성 상태의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 박테리아, 바이러스, 예컨대 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 폭스바이러스 및 다른 DNA 바이러스; 진균, 기생충 또는 그의 독소로 감염된 염증성 반응을 수반하는 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다발성-기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 연관된 SIRS의 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 허혈-재관류 손상, 예컨대 비제한적으로, 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회로 절차, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 억제제, 예컨대 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 암, 예컨대 비제한적으로 혈액, 상피, 예컨대 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장, 신경계 종양, 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포성 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병, 결합조직형성 소형 원형 세포 종양, 미만성 대 B-세포 림프종, 배아이형성 신경상피 종양, 미분화배세포종, 배아성 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 배세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 슈반세포종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양의 예방 및 치료에 유용하다.
브로모도메인 활성 검정
브로모도메인 활성에 대한 다수의 상이한 검정은 활성 조절제를 검정하고/거나 특정한 브로모도메인 또는 군의 조절제의 특이성을 결정하는데 이용될 수 있다. 하기 실시예에 언급된 검정에 더하여, 통상의 기술자는 이용될 수 있는 다른 검정을 알고 있을 것이고, 특정한 적용을 위해 검정을 변형시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb 또는 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 표 1-30에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 브로모도메인 단백질 활성을 측정하는 검정에서 활성이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용된 브로모도메인 활성 검정 또는 본원에 기재된 바와 같은 브로모도메인 활성 검정에서 측정된 바와 같이 10,000 nM 미만, 1,000 nM, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 활성을 측정하기 위한 검정은 실시예 57에 기재된 바와 같은 검정 (예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정) 또는 관련 기술분야에 공지된 검정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물 또는 표 1-27에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 브로모도메인 활성을 측정하는 검정에서 활성이다. 일부 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 일반적으로 허용된 브로모도메인 활성 검정에서 측정된 바와 같이 10,000 nM 미만, 1,000 nM, 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 브로모도메인 활성 검정에서 100 nM 미만, 10 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다.
브로모도메인의 조절
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인 단백질을 조절 또는 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위 화학식의 화합물, 또는 표 1-30에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하고, 그에 의해 브로모도메인을 조절 또는 억제하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 세포를 생체내 또는 시험관내에서 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 표 1-27에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
VI. 브로모도메인에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 여기서 브로모도메인의 억제가 역할을 하거나 이익을 제공하는 것인 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체에게 유효량의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 실시예에 개시된 화합물, 표 1-30에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법 또는 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 질환은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인에 의해 매개되는 종양 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 종양 세포를 유효량의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 종양 세포는 BET 단백질, BRD4 단백질 또는 그의 돌연변이체에 의해 매개된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 브로모도메인 (예를 들어, BET 단백질 또는 BRD4 단백질)의 억제가 이익을 제공하는 것인 방법을 제공한다. 상기 방법은 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 암, 예를 들어, 혈액, 상피, 예컨대 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 중간엽, 간, 신장, 신경계 종양, 부신암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 적백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 선편평상피 암종, 지방 조직 신생물, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포성 섬유종, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, B-세포 만성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 브레너 종양, 갈색 종양, 버킷 림프종, 유방암, 뇌암, 암종, 상피내 암종, 암육종, 연골 종양, 시멘트종, 골수성 육종, 연골종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 신장의 투명-세포 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부암, 결장직장암, 데고스병, 결합조직형성 소형 원형 세포 종양, 미만성 대 B-세포 림프종, 배아이형성 신경상피 종양, 미분화배세포종, 배아성 암종, 내분비선 신생물, 내배엽동 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 식도암, 태아 내 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 신경절신경종, 위장암, 배세포 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 골의 거대 세포 종양, 신경교 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 음양모세포종, 담낭암, 위암, 모발상 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두경부암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽성 암종, 장암, 신장암, 후두암, 악성 흑색점, 치사 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, MALT 림프종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 트리톤 종양, 외투 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 유방의 수질 암종, 수질 갑상선암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 점액성 종양, 다발성 골수종, 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액양 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 안구암, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 시신경 종양, 구강암, 골육종, 난소암, 팬코스트 종양, 유두상 갑상선암, 부신경절종, 송과체모세포종, 송과체종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 삼출 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 췌장암, 인두암, 복막 가성점액종, 신세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 직장암, 육종, 슈반세포종증, 정상피종, 세르톨리 세포 종양, 성삭-생식선 기질 종양, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척수 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 활막 육종, 세자리병, 소장암, 편평세포 암종, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 난포막종, 갑상선암, 이행 세포 암종, 인후암, 요막관암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁암, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 질암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 와르틴 종양, 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 암은 선암종, 성인 T-세포 백혈병/림프종, 방광암, 모세포종, 골암, 유방암, 뇌암, 암종, 골수성 육종, 자궁경부암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 다형성 교모세포종, 신경교종, 담낭암, 위암, 두경부 암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 장암, 신장암, 후두암, 백혈병, 폐암, 림프종, 간암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 중피종, 다발성 골수종, 안구 암, 시신경 종양, 구강암, 난소암, 뇌하수체 종양, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 췌장암, 인두암, 신세포 암종, 직장암, 육종, 피부암, 척수 종양, 소장암, 위암, T-세포 림프종, 고환암, 갑상선암, 인후암, 비뇨생식기암, 요로상피 암종, 자궁암, 질암, 또는 윌름스 종양으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 암 또는 종양은 양성 연부 조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척수 종양, 안검 및 안와 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다발성 내분비 신생물, 비강 폴립, 뇌하수체 종양, 프로락틴선종, 가성 뇌종양, 지루성 각화증, 위 폴립, 갑상선 결절, 췌장의 낭성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 폴립, 및 낭, 캐슬만병, 만성 모소 질환, 피부섬유종, 모낭, 화농성 육아종 및 소아 폴립증 증후군을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 투여에 의해 대상체에서 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐장염, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 자가면역 다선성 질환 (또한 자가면역 다선성 증후군으로 공지됨), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 및 혈소판감소성 상태, 굿패스쳐 증후군, 아테롬성동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 제I형 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피성 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 경피증, 균상 식육종, 급성 염증 반응 (예컨대, 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브스병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 및 상태는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증성 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증 및 바이러스 감염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 만성 자가면역 및 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 만성 자가면역 및 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 만성 자가면역 및 염증성 상태는 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 탈모증, 백반증, 수포성 피부 질환, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 알츠하이머병, 우울증, 망막염, 포도막염, 공막염, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 제I형 당뇨병 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 또는 허혈이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 또는 내독소혈증을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 급성 또는 만성 췌장염을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 질환 또는 상태는 화상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 급성 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 급성 염증성 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 급성 염증성 상태는 급성 통풍, 거대 세포 동맥염, 신염, 예컨대 루푸스 신염, 기관 침범을 갖는 혈관염, 예컨대 사구체신염, 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 다카야스 동맥염, 기관 침범을 갖는 혈관염 및 이식된 기관의 급성 거부를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 화합물로 치료가능한 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태는 박테리아, 바이러스, 예컨대 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 폭스바이러스 및 다른 DNA 바이러스; 진균, 기생충 또는 그의 독소로의 감염에 대한 염증성 반응, 예컨대 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다발성-기관 기능장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 전격성 간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진 및 코로나바이러스와 연관된 SIRS를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 허혈-재관류 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 허혈-재관류 손상을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 허혈-재관류 손상은 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 심폐 우회 절차, 폐, 신장, 간, 위장 및 말초 사지 색전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 또는 알츠하이머병을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 임의의 브로모도메인 돌연변이체 매개 질환 또는 상태를 비롯한 임의의 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 상기 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물은 브로모도메인 억제제이고, 일반적으로 허용된 브로모도메인 활성 검정에서 결정된 바와 같이 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 브로모도메인, 예를 들어, BET 단백질, BRD2, BRD3 또는 BRD4 단백질과 관련하여 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50을 가질 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 1종 이상의 다른 단백질에 비해 1종 이상의 브로모도메인을 선택적으로 억제할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 임의의 화학식 I, I', II, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 세포 또는 브로모도메인 단백질과 시험관내 또는 생체내에서 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체의 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체를 제공한다.
조합 요법
브로모도메인은, 본원에 기재된 암 및 다른 질환 및 적응증의 치료에서, 또 다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 2종 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물과 함께, 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하며, 상기 화합물들은 질환 적응증에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 조성물은 암을 치료하는데 효과적인 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 및 동일한 암을 치료하는데 효과적인 1종 이상의 다른 화합물을 포함하며, 추가로 여기서 상기 화합물은 암을 치료하는데 있어서 상승작용적으로 유효하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들), 또는 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들), 또는 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 상기 질환 또는 상태를 위한 1종 이상의 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 조성물, 예를 들어 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb의 화합물, 또는 실시예에 기재된 화합물, 표 1-30에 기재된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 다른 치료제는 알킬화제, 예컨대 비제한적으로 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 및 우라무스틴; 항생제, 예컨대 비제한적으로, 아클라루비신, 암루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신, 및 조루비신; 항대사물, 예컨대 비제한적으로, 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 및 비다라빈; 면역요법, 항체 요법, 예컨대 비제한적으로, 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90 Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 항-CTLA-4 항체; 호르몬 또는 호르몬 길항제, 예컨대 비제한적으로, 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 류프롤리드, 마제스트롤, 랄록시펜, 타목시펜, 및 토레미펜; 탁산, 예컨대 비제한적으로, DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀, 및 테세탁셀; 레티노이드, 예컨대 비제한적으로, 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티니드, 이소트레티노인, 및 트레티노인; 알칼로이드, 예컨대 비제한적으로, 데메콜신, 호모해링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 및 비노렐빈; 항혈관신생제, 예컨대 비제한적으로, AE-941 (GW786034, 네오바스타트), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드, 및 탈리도미드; 토포이소머라제 억제제, 예컨대 비제한적으로, 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸, 및 9-아미노캄프토테신; 키나제 억제제, 예컨대 비제한적으로, 악시티닙 (AG 013736), 다사티닙 (BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트 (AMG 706), 닐로티닙 (AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙, LGX818, BGB-283, PLX3397 및 바탈라닙; 표적 신호 전달 억제제, 예컨대 비제한적으로, 보르테조밉, 겔다나마이신, 및 라파마이신; 생물학적 반응 조절제, 예컨대 비제한적으로, 이미퀴모드, 인터페론-α, 및 인터류킨-2; 및 다른 화학요법제, 예컨대 비제한적으로 3-AP (3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌기티드, 엘레스클로몰, 에리불린 메실레이트 (E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포롤리무스), PI3K 억제제 (예를 들어, BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제 (예를 들어, PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제 (예를 들어, 겔다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파르네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 티피파르닙), 및 아로마타제 억제제 (아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 임의의 1종 이상의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2, 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 Mek 억제제이다. 예시적인 Mek 억제제는 AS703026, AZD6244 (셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 AEE788, AG-1478 (티르포스틴 AG-1478), AG-490, 아파티닙 (YN968D1), AV-412, AV-951(티보자닙), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120 (바르가테프), BIBW2992 (아파티닙), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙 (BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 세디라닙 (AZD2171), 크리소판산 (크리소판올), 크레놀라닙 (CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산 (TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙 (GSK1363089, XL880), 게피티닙 (ZD-1839 또는 이레사), 이마티닙 (글리벡), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙 (타이커브), 리니파닙 (ABT-869), 마시티닙 (마시벳, AB1010), MGCD-265, 모테사닙 (AMG-706), MP-470, 무브리티닙 (TAK 165), 네라티닙 (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (데스메틸 에를로티닙, CP-473420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙 (EKB-569), PF299804, 포나티닙 (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙 (BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트 (넥사바르), 수니티닙 말레이트 (수텐트), 텔라티닙 (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), 반데타닙 (작티마), 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 유리 염기 (카보잔티닙), XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨병제, 예컨대 메트포르민, PPAR 효능제 (로시글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 인데글리타자르), 및 DPP4 억제제 (시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 EGFR 억제제이다. 예시적인 EGFR 억제제는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (토복), CI-1033, GW-572016, 이레사, LY2874455, RO-5323441, 타르세바 (에를로티닙, OSI-774), CUDC-101 및 WZ4002를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 조합을 위한 치료제는 미국 특허 출원 공개 번호 2009/0076046 및 2011/0112127에 기재된 바와 같은 c-Fms 및/또는 c-Kit 억제제이며, 이는 참조로서 및 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 포함된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조합물을, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로미드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터류킨-2 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 브로모도메인 조절제, 특히 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 본원에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 이성질체는 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여함으로써 브로모도메인 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 브로모도메인 단백질 또는 돌연변이체 브로모도메인 단백질 (그의 임의의 돌연변이 포함)에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물 (본원에 기재된 바와 같은 임의의 2종 이상의 화합물의 조합 포함)이 제공된다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 다수의 화합물을 포함할 수 있는 다수의 상이한 약리학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)과 함께 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)과 함께 동일한 질환 적응증에 대해 치료상 유효한 1종 이상의 화합물을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 질환 적응증에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 암을 치료하는데 효과적인 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들) 및 동일한 암을 치료하는데 효과적인 1종 이상의 다른 화합물을 포함하며, 추가로 여기서 상기 화합물은 암을 치료하는데 상승작용적으로 유효하다. 상기 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 질환을 치료하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 적합한 요법과 조합하여 투여함으로써 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 투여함으로써 브로모도메인 또는 돌연변이체 브로모도메인에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 1종 이상의 적합한 항암 요법, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화학요법 약물 또는 작용제와 조합하여 투여함으로써 브로모도메인에 의해 매개되는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 1종 이상의 화합물(들)을 포함하는 조성물을 암을 치료하는데 효과적인 1종 이상의 다른 요법 또는 의료 절차와 조합하여 투여함으로써 상기 대상체에서 본원에 기재된 바와 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의료 절차는 적합한 항암 요법 (예를 들어, 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의료 절차 (예를 들어, 수술, 방사선 치료, 온열요법 가열, 골수 또는 줄기 세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 적합한 항암 요법 또는 의료 절차는 화학요법제 (예를 들어, 화학요법 약물)를 사용한 치료, 방사선 치료 (예를 들어, X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔), 온열요법 가열 (예를 들어, 마이크로웨이브, 초음파, 고주파 절제), 백신 요법 (예를 들어, AFP 유전자 간세포성 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩티드 백신), 유전자 요법 (예를 들어, Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 코딩하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법 (예를 들어, 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 종양용해 바이러스 또는 박테리아 요법, 수술, 또는 골수 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하고, 본원에 기재된 바와 같은 방사선 치료를 개별적으로 또는 동시에 적용시킴으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하고, 이어서 상기 대상체에게 방사선 치료 (예를 들어, X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔)를 적용시킴으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 방사선 치료 (예를 들어, X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)를 적용시키고, 이어서 상기 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하고, 동시에 상기 대상체에게 방사선 요법 (예를 들어, X선, γ선, 또는 전자, 양성자, 중성자, 또는 α 입자 빔)을 동시에 적용시킴으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 임의의 화학식 I, I', II, III, IV, V, Va 또는 Vb, 또는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하위화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 그의 조성물을 포함하는 키트 또는 용기를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 조성물은, 예를 들어 바이알, 병, 플라스크 내에 패키징되고, 이는 예를 들어 상자, 봉투 또는 백 내에 추가로 패키징될 수 있고; 상기 화합물 또는 조성물은 포유동물, 예를 들어 인간에의 투여를 위해 미국 식품 의약품국 또는 유사 규제청에 의해 승인되고; 상기 화합물 또는 조성물은 브로모도메인 단백질 매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 승인되고; 본원에 개시된 키트 또는 용기는 용도, 및/또는 화합물 또는 조성물이 브로모도메인-매개 질환 또는 상태에 대해 포유동물, 예를 들어 인간 투여용으로 적합하거나 또는 승인된 다른 적응증에 대한 서면 지침서를 포함할 수 있고; 상기 화합물 또는 조성물은 단위 용량 또는 단일 용량 형태, 예를 들어 단일 용량 환제, 캡슐 등으로 패키징될 수 있다.
VII. 실시예
하기 실시예는 예시하기 위해 제공되며, 본 개시내용을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 개시내용의 범주 내의 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 통상의 기술자는 대안적 방법이 본 개시내용의 표적 화합물을 합성하는데 사용될 수 있고, 본 문서의 본문 내에 기재된 접근법이 철저하지지는 않지만 관심 화합물에 대해 폭넓게 적용가능하고 실용적인 경로를 제공한다는 것을 또한 인지할 것이다. 일부 실시예에서, 화합물에 대해 제시된 질량 분광측정 결과는 브로모 또는 클로로 치환기를 갖는 화합물과 같이 분자 내 원자의 동위원소 분포로 인해 1개 초과의 값을 가질 수 있다.
본 특허에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있거나 또는 분자의 1개 이상의 수소 원자는 과중수소화 유사체를 포함하는 1개 이상의 중수소 원자에 의해 대체될 수 있고, 이들 화합물의 모든 이러한 변이체가 청구된다. 추가로, 용어 "중수소화 유사체"는 적어도 1개의 수소 원자가 중수소 원자에 의해 대체된 것인 화합물을 언급한다는 것이 주목되어야 한다.
통상의 기술자는 유기 화학의 표준 후처리 절차 동안, 산 및 염기가 빈번하게 사용된다는 것을 또한 인지할 것이다. 본 특허에 기재된 실험 절차 동안, 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우에, 모 화합물의 염이 종종 제조된다.
실시예 1
Figure pct00045
단계 1 - 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)이속사졸 (P-0246)의 제조: 질소 하에 테트라히드로푸란 (120 ml) 중 6-브로모-2-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1, 2.12 g, 10.76 mmol)에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 (0.1 g, 0.12 mmol), 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 보론산 (1.9 g, 13.48 mmol), 및 물 중 1M 탄산칼륨 (60 ml)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 3일 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0246, 1.2 g, 52.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 214.2.
<표 1> 하기 화합물을 실시예 1에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 2
Figure pct00048
단계 1 - (2-클로로페닐)-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메탄올 P-0019 및 4-[3-[(2-클로로페닐)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0020의 제조: 메탄올 (10 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246, 0.08 g, 0.35 mmol)에 2-클로로벤즈알데히드 (0.07 g, 0.5 mmol) 및 수산화칼륨 (0.3 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0019, 0.090 g, 72.3%), MS (ESI) [M+H+]+ = 354.1; 및 생성물 (P-0020, 4.4 mg, 4.4%), MS (ESI) [M+H+]+ = 367.8을 수득하였다.
<표 2> 하기 화합물을 실시예 2에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 3
Figure pct00053
단계 1- [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메탄올 2의 제조: 메탄올 (20 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246), 0.6 g, 2.81 mmol)에 피리딘-3-카르브알데히드 (0.31 g, 2.87 mmol) 및 수산화칼륨 (0.3 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (2, 0.35 g, 38.8%)을 수득하였다.
단계 2 - 3,5-디메틸-4-[3-(3-피리딜메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]이속사졸 P-0003 및 [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메타논 (P-0004)의 제조: 디클로로에탄 (20 mL) 중 [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메탄올 (2, 180 mg, 0.56 mmol)에 트리에틸실란 (1.5 ml, 9.39 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.8 ml, 8.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 공기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물을 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0003, 1.5 mg, 0.76%), MS (ESI) [M+H+]+ = 305.3; 및 생성물 (P-0004, 64 mg, 36%), MS (ESI) [M+H+]+ = 318.8을 수득하였다.
<표 3> 하기 화합물을 실시예 3에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 4
Figure pct00057
단계 1 - [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메탄올 3의 제조: 메탄올 (20 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246, 0.6 g, 2.81 mmol)에 피리딘-3-카르브알데히드 (0.31 g, 2.87 mmol) 및 수산화칼륨 (0.3 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 생성물을 대략 (3, 0.35 g, 38.8%) 수득하였다.
단계 2 - [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메타논 P-0004의 제조.
디클로로메탄 (10 mL) 중 [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(3-피리딜)메탄올 (3, 0.15 g, 0.47 mmol)에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (0.24 g, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 25% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (P-0004, 2.2 mg, 1.5%). MS(ESI) [M+H+]+ = 318.8.
<표 4> 하기 화합물을 실시예 4에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
실시예 5
Figure pct00059
4-[1-(4-메톡시페닐)술포닐피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0032의 제조: 테트라히드로푸란 ("THF") (10 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)이속사졸 (P-0018, 0.06 g, 0.28 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.02 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (0.1 g, 0.48 mmol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0032, 0.09 g, 83.4%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 383.9.
<표 5> 하기 화합물을 실시예 5에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 6
Figure pct00068
4-[3-[시클로프로필-(4-플루오로페닐)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0064의 제조
메틸렌 클로라이드 (10.0 mL) 중 시클로프로필-(4-플루오로페닐)메탄올 (0.33 g, 1.99 mmol)에 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246, 0.3 g, 1.41 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 g, 17.54 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0064, 5.3 mg, 1.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 362.4.
<표 6> 하기 화합물을 실시예 6에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00069
실시예 7
Figure pct00070
4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 P-0072의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)이속사졸 (P-0018, 1 g, 4.69 mmol)에 N-아이오도숙신이미드 (1.11 g, 4.92 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0072, 0.9 g, 56.6%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 339.6.
<표 7> 하기 화합물을 실시예 7에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 8
Figure pct00072
4-[1-(벤젠술포닐)-3-(3-피리딜)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0084 및 3,5-디메틸-4-[3-(3-피리딜)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 P-0083의 제조.
질소 하에 아세토니트릴 (4 ml) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0076, 0.05 g, 0.09 mmol)에 3-피리딜보론산 (0.03 g, 0.24 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol), 및 물 중 1M 탄산칼륨 (1.3 ml)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 160℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0084, 2.0 mg, 4.9%), MS(ESI) [M+H+]+ = 431.1; 및 생성물 (P-0083, 3.8 mg, 12.1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 290.8을 수득하였다.
<표 8> 하기 화합물을 실시예 8에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 9
Figure pct00077
4-[3-(1-에틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 4의 제조.
질소 하에 아세토니트릴 (12 ml) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 0.8 g, 2.36 mmol)에 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (0.6 g, 2.7 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.1 g, 0.131 mmol), 및 물 중 1M 탄산칼륨 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 하에 170℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (4, 0.066 g, 9.1%)을 수득하였다.
실시예 10
Figure pct00078
4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)-메톡시-메틸]-1-(트리듀테리오메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0080의 제조
THF (8 mL) 중 4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)-메톡시-메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0073, 0.03 g, 0.08 mmol)에 수소화나트륨 (광유 중 60%, 4 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에, 트리듀테리오(아이오도)메탄 (0.01 g, 0.08 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0080, 15 mg, 8.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 393.4.
<표 9> 하기 화합물을 실시예 10에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 11
Figure pct00080
4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1-(트리듀테리오메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0079의 제조
질소 하에 디클로로에탄 (10 mL) 중 4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)-메톡시-메틸]-1-(트리듀테리오메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0080, 15 mg, 0.04 mmol)에 트리에틸실란 (1 ml, 6.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0079, 5 mg, 36.1%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 363.4.
<표 10> 하기 화합물을 실시예 11에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00081
실시예 12
Figure pct00082
1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 P-0081 및 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴 P-0082의 제조
4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0076, 105 mg, 0.22 mmol)에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (5 mg, 0.005 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (5 mg, 0.01 mmol), 아연 (5 mg, 0.076 mmol), 시안화아연 (30 mg, 0.255 mmol), 및 N,N-디메틸아세트아미드 (10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 충전하였다. 반응물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0081, 0.0199 g, 24.0%), MS (ESI) [M+H+]+ = 379.0; 및 생성물 (P-0082, 17.5 mg, 33.5%), MS (ESI) [M+H+]+ = 239.0을 수득하였다.
실시예 13
Figure pct00083
단계 1- 4-[3-[메톡시(테트라히드로티오피란-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 5의 제조: 메탄올 (10 mL) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246, 0.2 g, 0.94 mmol)에 테트라히드로티오피란-4-카르브알데히드 (0.15 g, 1.13 mmol) 및 수산화칼륨 (0.3 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 부어 후처리하고, 에틸 아세테이트로 및 염수 중에서 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (5, 0.1 g, 30%)을 수득하였다.
단계 2 - 4-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메톡시-메틸]티안 1,1-디옥시드 P-0089 및 4-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-메톡시-메틸]티안 1-옥시드 (6)의 제조: 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 4-[3-[메톡시(테트라히드로티오피란-4-일)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (5, 0.1 g, 0.28 mmol)에 실온에서 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (77%, 0.1 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 및 염수 중에서 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0089, 16 mg, 14.7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 390.2; 및 생성물 (6, 20 mg, 19.1%)을 수득하였다.
실시예 14
Figure pct00084
[1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-테트라히드로티오피란-4-일-메탄올 P-0090 및 [6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]-테트라히드로티오피란-4-일-메타논 P-0091의 제조
질소 하에 -50℃에서 테트라히드로푸란 (8.0 mL) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0087, 0.7 g, 1.46 mmol)의 용액에 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.8 ml)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 70분 내에 5℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -45℃로 냉각시키고, 이어서 테트라히드로티오피란-4-카르브알데히드 (0.21 g, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0090, 0.33 g, 46.7%), MS (ESI) [M+H+]+ = 483.9; 및 생성물 (P-0091, 3.5 mg, 0.5%), MS (ESI) [M+H+]+ = 341.8을 수득하였다.
<표 11> 하기 화합물을 실시예 14에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00085
실시예 15
Figure pct00086
[1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(1,1-디옥소티안-4-일)메탄올 P-0094의 제조
메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 [1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-테트라히드로티오피란-4-일-메탄올 (P-0090, 0.32 g, 0.66 mmol)에 -40℃에서 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (77%, 0.3 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 및 염수 중에서 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0094, 0.270 g, 79.4%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 515.9.
<표 12> 하기 화합물을 실시예 15에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00087
실시예 16
Figure pct00088
4-[[1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-플루오로-메틸]티안 1,1-디옥시드 P-0095의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 [1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-(1,1-디옥소티안-4-일)메탄올 (P-0094, 0.07 g, 0.14 mmol)의 용액에 -50℃에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-l{4}-술파닐)에탄아민 (0.08 ml, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0095, 0.05 g, 71.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 517.9.
<표 13> 하기 화합물을 실시예 16에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00089
실시예 17
Figure pct00090
단계 1 - [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-노르보르난-2-일-메탄올 8의 제조: 질소 하에 -50℃에서 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 4-(3-아이오도-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (7, 0.4 g, 1.13 mmol)의 용액에 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.64 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 70분 내에 5℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -45℃로 냉각시키고, 이어서 노르보르난-2-카르브알데히드 (0.11 g, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (8, 0.172 g, 43.4%)을 수득하였다.
단계 2 - 3,5-디메틸-4-[1-메틸-3-(노르보르난-2-일메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]이속사졸 P-0100의 제조: 질소 하에 디클로로에탄 (20 mL) 중 [5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-노르보르난-2-일-메탄올 (8, 172.8 mg, 0.49 mmol)에 트리에틸실란 (1 ml, 6.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 ml, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (P-0100, 2.4 mg, 1.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 336.4.
실시예 18
Figure pct00091
4-[[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]티안 1,1-디옥시드 P-0098의 제조
메탄올 (10 ml) 중 4-[[1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메틸]티안 1,1-디옥시드 (P-0096, 0.05 g, 0.1 mmol)에 실온에서 수산화칼륨 (0.33 g, 5.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0098, 6.9 mg, 19.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 360.4.
<표 14> 하기 화합물을 실시예 18에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00092
실시예 19
Figure pct00093
단계 1 - 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄-1-올 P-0108의 제조: -78℃에서 질소의 분위기 하에 THF (10 mL) 중 (4,4-디플루오로시클로헥실)-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메타논 (9, 0.2 g, 0.54 mmol)에 THF (0.37 ml) 중 1.6M 부틸리튬을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0108, 0.15 g, 64.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 432.0.
단계 2 - 4-[3-[1-(4,4-디플루오로시클로헥실)펜틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0109의 제조: 공기 하에 디클로로에탄 (15 mL) 중 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄-1-올 (P-0108, 80 mg, 0.19 mmol)에 트리에틸실란 (1 ml, 6.26 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.7 ml, 7.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0109, 0.0323 g, 41.9%)을 수득하였다.
<표 15> 하기 화합물을 실시예 19에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00094
실시예 20
Figure pct00095
4-[3-(3-플루오로페닐)술파닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0141의 제조
질소 하에 디메틸포름아미드 ("DMF") (5 ml) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0246, 0.3 g, 1.41 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.2 g, 5 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 1-플루오로-3-[(3-플루오로페닐)디술파닐]벤젠 (0.4 ml, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0141, 0.21 g, 44.0%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 339.8.
<표 16> 하기 화합물을 실시예 20에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 21
Figure pct00097
4-[3-(3-플루오로페닐)술피닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0142 및 4-[3-(3-플루오로페닐)술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0143의 제조
-30℃에서 메틸렌 클로라이드 (5 ml) 중 4-[3-(3-플루오로페닐)술파닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0141, 0.11 g, 0.32 mmol)에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (77%, 0.12 ml, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 직접 정제하여 생성물 (P-0142, 10.3 mg, 8.9%), MS (ESI) [M+H+]+ = 356.1; 및 생성물 (P-0143, 31.4 mg, 26.1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 371.9를 수득하였다.
<표 17> 하기 화합물을 실시예 21에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 22
Figure pct00099
3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올 P-0155의 제조
디에틸아민 (8 ml) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0076, 200 mg, 0.42 mmol)에 프로파르길 알콜 (0.21 ml, 3.57 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10 mg, 0.05 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (10 mg, 0.04 mmol), 및 트리페닐포스핀 (25 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 충전하고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0155, 80 mg, 47.1%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 408.4.
<표 18> 하기 화합물을 실시예 22에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00100
실시예 23
Figure pct00101
3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올 P-0157의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로프-2-인-1-올 (P-0155, 0.06 g, 0.15 mmol)의 용액에 -50℃에서 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-l{4}-술파닐)에탄아민 (0.06 ml, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하한 다음, 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0157, 1.3 mg, 2.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 410.2.
<표 19> 하기 화합물을 실시예 23에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 24
Figure pct00103
3,5-디메틸-4-[1-(1-페닐에틸)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 P-0159의 제조
DMF (5 ml) 중 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)이속사졸 (P-0018, 0.05 g, 0.23 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (60%, 0.01 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 1-클로로에틸벤젠 (0.11 ml, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0159, 16.2 mg, 21.8%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 318.3.
<표 20> 하기 화합물을 실시예 24에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 25
Figure pct00108
1,1-디듀테리오-2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-에탄올 P-0218의 제조
실온에서 에틸 2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세테이트 (P-0186, 0.2 g, 0.44 mmol)에 리튬 테트라듀테리오알루마누이드 (0.07 g, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0218, 0.17 g, 93%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 415.9.
실시예 26
Figure pct00109
단계 1 - 4-[1-(벤젠술포닐)-3-[메틸(페닐)포스포릴]피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 10의 제조: 질소 하에 -40℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0087, 0.16 g, 0.33 mmol)에 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (0.2 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 50분 내에 5℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -40℃로 냉각시킨 다음, [클로로(메틸)포스포릴]벤젠 (0.1 g, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (10, 0.040 g, 24.4%)을 수득하였다.
단계 2 - 3,5-디메틸-4-[3-[메틸(페닐)포스포릴]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]이속사졸 P-0165: 메탄올 (5 mL) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-[메틸(페닐)포스포릴]피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (10, 0.03 g, 0.06 mmol)에 수산화칼륨 (100 mg, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 1%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0165, 8.0 mg, 37.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 351.8.
<표 21> 하기 화합물을 실시예 26에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00110
실시예 27
Figure pct00111
1-(벤젠술포닐)-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 P-0169의 제조
질소 하에 - 40℃에서 THF (5 ml) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0076, 0.24 g, 0.5 mmol)에 THF 중 2M 클로로(이소프로필)마그네슘 (0.28 ml)을 첨가하였다. 반응물을 50분 내에 5℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 - 40℃로 냉각시킨 다음, 큰 조각의 드라이 아이스를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N HCl를 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 생성물 (P-0169, 0.070 g, 35.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 397.8.
실시예 28
Figure pct00112
단계 1 - 벤질 (E)-3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 11의 제조: 질소 하에 톨루엔 (15 ml) 중 4-[1-(벤젠술포닐)-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0076, 0.4 g, 0.83 mmol)에 탄산은 (0.14 g, 0.51 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.02 g, 0.09 mmol), 및 벤질 프로프-2-에노에이트 (0.3 g, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 85℃로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N HCl을 사용하여 pH 약 7로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 생성물 (11, 0.30 g, 70.0%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 514.0.
단계 2 - 3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로판산 P-0174 및 3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로판산 P-0175의 제조
THF (25 mL) 중 벤질 (E)-3-[1-(벤젠술포닐)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]프로프-2-에노에이트 (11, 0.15 g, 0.29 mmol)에 탄소 상 20% Pd(OH)2 약 100 mg을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소 하에 15분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (P-0174, 12.5 mg, 10.1%), MS (ESI) [M+H+]+ = 425.9; 및 생성물 (P-0175, 2.5 mg, 2.0%), MS (ESI) [M+H+]+ = 428.3을 수득하였다.
실시예 29
Figure pct00113
3,5-디메틸-4-[1-(1-메틸피라졸-4-일)-3-페닐술파닐-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]이속사졸 P-0184의 제조
톨루엔 (10 ml) 중 3,5-디메틸-4-(3-페닐술파닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 (P-0144, 0.5 g, 1.56 mmol)에 4-브로모-1-메틸-피라졸 (0.33 g, 2.05 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.1 g, 0.53 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.05 ml, 0.45 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (0.31 ml, 3.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (P-0184, 20 mg, 3.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 401.9.
실시예 30
Figure pct00114
2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-에탄올 P-0192의 제조
- 30℃에서 THF (50.0 mL) 중 에틸 2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세테이트 (P-0186, 0.36 g, 0.079 mmol)에 THF 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액 (0.79 ml)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 이내에 10℃로 가온하였다. 반응물에, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0192, 0.20 g, 61.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 414.3.
실시예 31
Figure pct00115
3-시클로펜틸-3-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]프로판니트릴 P-0197의 제조
디메틸술폭시드 ("DMSO") (2 ml) 중 3,5-디메틸-4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (12, 0.08 g, 0.27 mmol)에 (E)-3-시클로펜틸프로프-2-엔니트릴 (0.1 g, 0.83 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 일에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0197, 20.4 mg, 18.1%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 415.4.
<표 22> 하기 화합물을 실시예 31에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 32
Figure pct00117
단계 1 - 2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세트산 P-0206의 제조: THF (4.0 ml) 중 에틸 2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세테이트 (P-0186, 0.2 g, 0.44 mmol)에 물 중 1 M 탄산칼륨 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0206, 120 mg, 63.9%)을 수득하였다. MS (ESI) {M+H+]+ = 427.9.
단계 2 - N-시클로프로필-2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세트아미드 P-0207의 제조: 디메틸아세트아미드 (5 ml) 중 2-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]-2-페닐-아세트산 (P-0206, 0.05 g, 0.4 mmol)에 PYBOP (브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트) (0.12 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 시클로프로판아민 (0.03 g, 0.052 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 ml, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0207, 0.040 g, 73.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 467.0.
실시예 33
Figure pct00118
4,4-디플루오로시클로헥실)-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메타논 P-0208의 제조
THF (15 ml) 중 3,5-디메틸-4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (12, 0.4 g, 1.36 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.12 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 4,4-디플루오로시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.33 g, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0208, 560 mg, 93.5%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 440.3.
실시예 34
Figure pct00119
단계 1 - (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 4-니트로벤젠술포네이트 14의 제조:
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 (1-플루오로시클로헥실)메탄올 (13, 0.3 g, 2.27 mmol)에 트리에틸아민 (0.42 ml, 3 mmol), 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.49 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (14, 0.45 g, 67.2%)을 수득하였다.
단계 2 - 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0209의 제조: DMF (3 ml) 중 3,5-디메틸-4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (14, 0.04 g, 0.14 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.01 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 4-니트로벤젠술포네이트 (0.05 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (P-0209, 19.1 mg, 32.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 426.4.
<표 23> 하기 화합물을 실시예 34에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00120
실시예 35A
Figure pct00121
4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0210의 제조
3개의 10 mL 마이크로웨이브 튜브에서, 아세토니트릴 (15 ml) 중 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (15, 0.47 g, 1 mmol)을 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (0.47 g, 1 mmol), 물 중 1M 탄산칼륨 (7.2 ml), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.08 g, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 30분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 에틸 아세테이트/헥산 (0-50% 구배)에 의해 정제하여 생성물 (P-0210, 260 mg, 57%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+= 462.1.
실시예 35B
Figure pct00122
단계 1 - (1-플루오로시클로헥실)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 17의 제조: 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 (1-플루오로시클로헥실)메탄올 (16, 0.34 g, 2.57 mmol)에 트리에틸아민 (0.47 ml, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -30℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로메틸술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (0.8 g, 2.84 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (17, 0.66 g, 97.1%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 4-[1-[(1-플루오로시클로헥실)메틸]-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0212의 제조: DMF (5 ml) 중 3,5-디메틸-4-[3-(1-메틸피라졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (0.1 g, 0.34 mmol)에 실온에서 탄산세슘 (0.05 ml, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, (1-플루오로시클로헥실)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (17, 0.14 g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0212, 60 mg, 43.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 408.0.
<표 24> 하기 화합물을 실시예 35에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00123
실시예 36
Figure pct00124
단계 1 - 3,5-디메틸-4-[1-(1-페닐에틸)-3-[2-테트라히드로피란-2-일-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 18의 제조: 아세토니트릴 (3.0 ml) 중 4-[3-아이오도-1-(1-페닐에틸)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0224, 0.06 g, 0.13 mmol)에 [2-테트라히드로피란-2-일-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]보론산 (0.05 g, 0.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol), 및 물 중 1M 탄산칼륨 (1.2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 160℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물 (18, 60 mg, 85.6%)을 수득하였다.
단계 2 - 3,5-디메틸-4-[1-(1-페닐에틸)-3-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 P-0215의 제조: 디옥산 (6.0 ml) 중 3,5-디메틸-4-[1-(1-페닐에틸)-3-[2-테트라히드로피란-2-일-5-(트리플루오로메틸)피라졸-3-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (18, 0.05 g, 0.09 mmol)에 진한 HCl 3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨, pH 약 9에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0215, 4.8 mg, 17.6%)을 수득하였다. MS (ESI) {M+H+]+ = 452.2.
실시예 37
Figure pct00125
4-[3-[[1-(벤젠술포닐)-4-피페리딜]메틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0113의 제조
피리딘 (2 ml) 중 3,5-디메틸-4-[1-메틸-3-(4-피페리딜메틸)피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]이속사졸 (19, 100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (54.44 mg, 0.31 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 진행되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0113, 11.4mg, 8.0%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 464.4.
<표 25> 하기 화합물을 실시예 37에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 38
Figure pct00128
4-[3-아이오도-1-(1-페닐에틸)-2-(트리플루오로메틸)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0245의 제조
4-[3-아이오도-1-(1-페닐에틸)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0224, 100 mg, 0.23 mmol) 및 아연 트리플루오로메탄술피네이트 (149.58 mg, 0.45 mmol)에 DMSO (1 ml)에 이어서 물 (0.4 ml)을 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.095 ml, 0.75 mmol)를 적가하였다 (1분 첨가 시간). 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 가온되도록 한 다음, 오일 조에 50℃에서 두고, 밤새 교반되도록 하였다. 아연 트리플루오로메탄술피네이트 (140 mg, 0.42 mmol)의 제2 첨가에 이어서 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (0.095 ml, 0.75 mmol)의 첨가를 실온에서 수행하였다. 반응물을 오일 조에서 50℃에서 추가로 12시간 동안 두었다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트의 10 mL 분량으로 3회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획은 모두 불순하므로, 이들을 합하고, 목적 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이로써 목적 생성물 P-0245 6 mg을 동결건조 후 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 512.1
<표 26> 하기 화합물을 실시예 38에 예시된 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 39
Figure pct00130
단계 1 - 4-[[3-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-4-플루오로-시클로헥사논 P-0242의 제조: THF (15 ml) 중 4-[3-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-1-[(8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0241, 0.38 g, 0.76 mmol)에 4N HCl 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2%에서 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0242, 300 mg, 86.5%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 458.2.
단계 2 - 4-[3-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0243 및 4-[1-[(1,4-디플루오로시클로헥스-3-엔-1-일)메틸]-3-(1-메틸피라졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 P-0244의 제조: -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (10 ml) 중 4-[[3-[1-(디플루오로메틸)피라졸-4-일]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-1-일]메틸]-4-플루오로-시클로헥사논 (P-0242, 0.13 g, 0.28 mmol)에 N-에틸-N-(트리플루오로-l{4}-술파닐)에탄아민 (0.3 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20%에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0243, 10 mg, 7.3%), MS (ESI) [M+H+]+ = 480.0; 및 생성물 (P-0244, 5.1 mg, 3.9%), [M+H+]+ = 460.2를 수득하였다.
하기 표 27에 열거된 화합물, 예를 들어 화합물 P-0001 내지 P-0106 및 P-0108 내지 P-0245를 실시예 1 내지 39에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR 및 질량 분광분석법 데이터는 화합물의 구조와 일치하였다.
<표 27>
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
하기 표 28에 열거된 화합물, 예를 들어 화합물 P-0250 내지 P-0372를 실시예 1 내지 39 또는 실시예 40 내지 56에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR 및 질량 분광분석법 데이터는 화합물의 구조와 일치하였다.
<표 28>
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
실시예 40:
Figure pct00162
단계 1 - 에틸 1,4,4-트리플루오로시클로헥산카르복실레이트 (21)의 합성: 질소 기체 하에 -78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 에틸 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 26 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2M 리튬 디이소프로필아미드 (19.5 ml, 1.5 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (9.84 g, 31.2 mmol)의 용액을 반응에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 교반되고 실온에 이르도록 한 다음, 15시간 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 천천히 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 투명한 오일 (21, 3.89 g, 64.1%)로서 수득하였다.
단계 2 - (1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메탄올 (22)의 제조: 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 에틸 1,4,4-트리플루오로시클로헥산카르복실레이트 (21, 3.89 g, 16.66 mmol)의 빙냉 용액에 테트라히드로푸란 중 1M 수소화알루미늄리튬 (18.32 ml, 1.1 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0.600 mL 물, 1.33 mL 10% 수성 수산화나트륨, 및 0.900 mL 물로 순차적으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 샘플을 헥산으로 연화처리하여 생성물을 백색 고체 (22, 1.67 g, 59.6%)로서 수득하였다.
단계 3 - (1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (3)의 제조: 디클로로메탄 (45 ml) 중 (1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메탄올 (22, 1.51 g, 9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 빙냉 용액에 10 mL 디클로로메탄 중 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (1.62 ml, 9.9 mmol, 1.1 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 담색 고체 (23, 2.55 g, 94.4%)로서 수득하였으며, 이를 추가 없이 사용하였다.
실시예 41:
Figure pct00163
단계 1 - 6-브로모-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸] 피롤로[3,2-b]피리딘 24의 합성: N,N-디메틸포름아미드 (25ml) 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (0.985 g, 5 mmol, 1 당량)의 혼합물에 탄산세슘 (1.79 g, 5.5 mmol, 1.1 당량)에 이어서 (1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.50 g, 5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산에 이어서 헥산을 포함하는 연화처리된 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 1.63 g (93.9%)을 고체 (24, 1.63 g, 93.9%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 347.0, 349.0
단계 2 - 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸] 피롤로[3,2-b]피리딘 (25)의 제조: 아세토니트릴 (24 ml) 중 6-브로모-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 (24, 833 mg, 2.4 mmol, 1 당량), 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 트리아졸 (803 mg, 3.6 mmol, 1.5 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (351 mg, 0.48 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 질소 기체로 퍼징한 다음, 2.5M 수성 탄산칼륨 (3당량) 2.88 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 용기로 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 80-100% 에틸아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 정제된 샘플을 5% 디클로로메탄/헥산으로 연화처리하여 생성물 (25, 436 mg, 50%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 364.2.
단계 3 - 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-3-아이오도-1-[(1,4,4-트리플루오로 시클로헥실) 메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 26의 제조: 아세토니트릴 (12 ml) 중 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실) 메틸] 피롤로[3,2-b]피리딘 (25, 436 mg, 1.2 mmol, 1 당량)의 빙냉 혼합물에 N-아이오도숙신이미드 (0.13 ml, 1.32 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 교반하여 실온에 이르도록 한 다음, 냉각시키고, 1N 수성 탄산칼륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 샘플을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (26, 166.2 mg, 28.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 490.1.
단계 4 - 메틸 4-[6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]피롤로 [3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (27)의 제조: 아세토니트릴 (5 ml) 중 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-3-아이오도-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸] 피롤로[3,2-b]피리딘 (26, 166 mg, 0.34 mmol, 1 당량), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (133.68 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (24 mg, 0.034 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 질소 기체로 퍼징한 다음, 2.5M 수성 탄산칼륨 (3당량) 0.48 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 용기로 100℃에서 30분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 30-40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (27, 88 mg, 52%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 498.5.
단계 5 - 4-[6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실) 메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-0373)의 제조: 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 메틸 4-[6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실) 메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (27, 88 mg, 0.18 mmol, 1 당량)의 혼합물에 4.18M 수산화리튬 (0.2 ml, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 역상 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체 (P-0373, 55 mg, 63.3%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 484.0.
실시예 42:
Figure pct00164
단계 1- 3-브로모-6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 (29)의 합성: N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실) 메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 (25, 211 mg, 0.58 mmol)의 빙냉 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (1mL) 중 N-브로모숙신이미드 (114 mg, 0.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N 탄산칼륨으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 연화처리하여 고체 생성물 (29, 179 mg, 69.6%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 442.2.
실시예 43: 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (P-0372)의 제조
Figure pct00165
단계 1- 6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (P-0372)의 합성: 아세토니트릴 (2 ml) 중 3-브로모-6-(3,5-디메틸트리아졸-4-일)-1-[(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 (29, 63 mg, 0.142 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸 (90 mg, 0.33 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 퍼징한 다음, 1M 수성 탈기된 탄산칼륨 0.43 mL를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 용기로 140℃에서 25분 동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50-90% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0372, 33 mg, 45%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 512.3.
실시예 44:
Figure pct00166
단계 1- 메틸 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0330)의 합성: 마이크로웨이브 튜브 10 mL에 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (15, 0.15 g, 0.32 mmol), 아세토니트릴 (4 ml), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.13 g, 0.5 mmol), 물 중 1M 탄산칼륨 (2 ml), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 용기로 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 담갈색 고체 (P-0330, 65 mg, 43%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 480.1.
단계 2- 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-0324)의 합성: 스크류-캡 바이알에 THF (8 ml) 중 메틸 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0330, 50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 이어서 1M 수성 수산화나트륨 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0 - 15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물을 회백색 고체 (P-0324, 32 mg, 66%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 466.4.
실시예 45A:
Figure pct00167
단계 1- 페닐(2-피리딜)메탄올 (32)의 제조: 메탄올 (100 ml) 중 페닐(2-피리딜)메타논 (31, 5.1 g, 27.84 mmol)에 수소화붕소나트륨 (1.16 g, 30.62 mmol)을 첨가하면서 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 1 N HCl을 첨가하여 조 생성물을 용해시켰다. 조 생성물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 생성물 (32 4.9 g, 95.0%)을 수득하였다.
단계 2 - [페닐(2-피리딜)메틸] 메탄술포네이트 33의 제조: 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 페닐(2-피리딜)메탄올 (32, 1 g, 5.4 mmol)에 0℃에서 트리에틸아민 (1.13 ml, 8.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.4 ml, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (33, 1.3 g, 91.5%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3 - 2-[브로모(페닐)메틸]피리딘 34의 제조: DMF (25 ml) 중 [페닐(2-피리딜)메틸] 메탄술포네이트 (33, 1.3 g, 4.94 mmol)에 브로모리튬 (1.4 g, 16.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물 (34, 1.2 g, 98%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4 - 4-[3-아이오도-1-[페닐(2-피리딜)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (35)의 제조: THF (20 ml) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 0.54 g, 1.59 mmol)에 실온에서 탄산세슘 (1.2 g, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 2-[브로모(페닐)메틸]피리딘 (34, 0.7 g, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10- 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (35, 0.5 g, 62%)을 수득하였다.
단계 5 - 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[페닐(2-피리딜)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0610)의 제조: THF (25 ml) 중 4-[3-아이오도-1-[페닐(2-피리딜)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (35, 0.45 g, 0.89 mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.05 g, 0.07 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.38 g, 1.45 mmol), 및 물 중 1M 탄산칼륨 (10 ml)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 50분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20 - 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0610, 0.32 g, 70%)을 수득하였다.
단계 6 - 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[페닐(2-피리딜)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-0611)의 제조: THF (10 ml) 중 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[페닐(2-피리딜)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0610. 0.32 g, 0.62 mmol)에 2M 수산화리튬 (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N의 HCl (10 mL)을 사용하여 약 6의 pH로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 생성물 (P-0611, 280 mg, 90%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 501.0.
실시예 45B: [2-[4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]페닐]아세틸]옥시나트륨 (38)의 제조
Figure pct00168
단계 1 - [2-[4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]페닐]아세틸]옥시나트륨 (38)의 합성 아세톤 (15 mL) 중 2-[4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]페닐]아세트산 (P-0413, 0.25 g, 0.52 mmol)의 용액에 1.8M 수성 수산화나트륨 (0.29 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 고체로 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물 (38, 261 mg, 100%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H+]+ = 480.5.
실시예 46: 5-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-1,3-디메틸-피리딘-2-온 (P-0541)의 제조
Figure pct00169
단계 1 - 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 40의 합성: 둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1.78 g, 9.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 수소화나트륨 (60%, 0.51 g, 12.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 4-니트로벤젠술포네이트 (14, 3.61 g, 10.71 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 백색/황색 고체 (40, 2.38 g, 80%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 328.7/330.7.
단계 2 - 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘 41의 합성: 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]피롤로[3,2-b]피리딘 (40, 1 g, 3.04 mmol)에 디메틸포름아미드 용액으로서의 N-아이오도숙신이미드 (0.75 g, 3.34 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 하에 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 생성물을 황색/황갈색 고체 (41, 1.35 g, 97.7%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 453.2/455.2.
단계 3 - 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 42의 합성: 1,4 디옥산 (20 ml) 중 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘 (41, 1 g, 2.2 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸 (0.64 g, 2.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.22 g, 0.19 mmol)에 1M 수성 탄산칼륨 (4.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 생성물을 황색 고체 (42, 392 mg, 37.4%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 478.9.
단계 4 - 1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 43의 제조: 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (42, 0.39 g, 0.82 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (250.28 mg, 0.99 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.13 g, 0.16 mmol)에 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 아세트산칼륨 (1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 생성물을 고체 (43, 80 mg, 18.6%)로서 수득하였다. LCMS (ESI) [M(보론산)+H+]+ = 443.3.
단계 5 - 5-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-1,3-디메틸-피리딘-2-온 (P-0541)의 제조: 마이크로웨이브 바이알에 아세토니트릴 (3 ml) 중 1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (43, 50 mg, 0.1 mmol), 5-아이오도-1,3-디메틸-피리딘-2-온 (45, 0.03 g, 0.11 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (8.07 mg, 0.01 mmol) 및 1M 수성 탄산칼륨 (0.29 ml)을 채웠다. 반응물을 120℃에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후, 및 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 이어서 RP-HPLC (물 중 20-70% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 생성물을 동결건조 후 밝은 황색빛/백색 고체 (P-0541, 18 mg, 36.3%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 520.4.
5-아이오도-1,3-디메틸-피리딘-2-온 25의 제조:
Figure pct00170
5-아이오도-3-메틸-1H-피리딘-2-온 (44, 65 mg, 0.28 mmol), 탄산칼륨 (0.06 g, 0.41 mmol), 및 아이오도메탄 (0.03 ml, 0.41 mmol)이 채워진 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (3 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올로 희석하였다. 탄산칼륨을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 45를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 47:
Figure pct00171
단계 1 - 에틸 6-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (P-0429)의 제조: NMP (3 ml) 중 4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0034, 0.35 g, 1.01 mmol)에 에틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (0.23 g, 1.22 mmol)에 이어서 탄산세슘 (0.6 g, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0429, 0.27 g, 53.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 495.0.
단계 2 - 6-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 (P-0430)의 제조: THF (10 ml) 중 에틸 6-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피리딘-3-카르복실레이트 (P-0429, 0.23 g, 0.47 mmol)에 수성 수산화리튬 (10 ml, 1060.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 생성물 (P-0430, 138 mg, 63.5%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 466.9.
단계 3 - 6-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-N-메틸-피리딘-3-카르복스아미드 (P-0532)의 제조: 디메틸아세트아미드 ("DMA") (2 mL) 중 6-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 (P-0430, 0.06 g, 0.13 mmol)에 PYBOP (0.1 g, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반되도록 하고, 이어서 THF (0.1 ml) 중 2M 메탄아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 ml, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0532, 36.3 mg, 58.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 480.1
실시예 48:
Figure pct00172
메틸 4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]벤조에이트 (P-0544)의 제조: DMSO (3 ml) 중 4-[3-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0034, 0.08 g, 0.23 mmol)에 메틸 4-플루오로벤조에이트 (0.05 g, 0.32 mmol), 및 디벤조-18-크라운-6 (0.08 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 40분 동안 160℃에서, 2일 동안 150℃에서, 이어서 추가로 2시간 동안 175℃에서 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이는 일부 출발 물질을 함유하였다. 생성물을 RP-HPLC에 의해 수득하였다 (P-0544, 4.6 mg, 4%). MS (ESI) [M+H+]+ = 480.0.
실시예 49:
Figure pct00173
단계 1 - 4-[3-아이오도-1-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (46)의 제조: THF (20 ml) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 0.92 g, 2.71 mmol)에 (1R)-1-(2-피리딜)에탄올 (0.38 g, 3.09 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.8 ml, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 15분에 걸쳐 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.47 ml, 2.38 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 냉각 조로부터 제거하고, 추가로 1시간 동안 교반되도록 하면서 실온으로 가온하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (46, 0.91 g, 75.5%)을 수득하였다.
단계 2 - 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0509)의 제조: THF (16 ml) 중 4-[3-아이오도-1-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (46, 0.5 g, 1.13 mmol)에 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.38 g, 1.46 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.05 g, 0.07 mmol), 및 1M 수성 탄산칼륨 (8 ml)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0509, 0.37 g, 72.7%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 453.3.
단계 3 - 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-0511)의 제조: THF ( ml) 중 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[(1S)-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0509, 0.32 g, 0.71 mmol)에 2M 수성 수산화리튬 (3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 1N 수성 HCl (6 mL)을 사용하여 대략 6의 pH로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 생성물 (P-0511, 261.1 mg, 84.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 438.9.
실시예 50:
Figure pct00174
단계 1 - 4-[3-아이오도-1-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (47)의 제조: 1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)에탄올 (0.18 g, 1.37 mmol), 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 0.52 g, 1.53 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.58 g, 2.19 mmol)이 채워진 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -20℃ 내지 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 톨루엔 중 디에틸아조디카르복실레이트 (1 ml, 2.19 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반되도록 하면서 온도를 -20℃ 내지 -10℃로 6시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 미황색빛 고체 (47, 152 mg, 24.5%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 453.1.
단계 2 - 3,5-디메틸-4-[1-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)에틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]이속사졸 (P-0606)의 제조: 아세토니트릴 (6 ml) 중 4-[3-아이오도-1-[1,2,2,2-테트라듀테리오-1-(2,3,4,5,6-펜타듀테리오페닐)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (47, 0.06 g, 0.12 mmol)이 채워진 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸 (0.04 g, 0.16 mmol), 물 중 1M 수성 탄산칼륨 (3 ml), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.01 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 추가로 RP-HPLC에 의해 정제하여 동결건조 후 순수한 생성물 (P-0606, 23 mg, 39.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 474.9.
실시예 51:
Figure pct00175
단계 1 - 1,1,1,3,3,5,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-디온 (48)의 제조: 반응 플라스크에 펜탄-2,4-디온 (10 mL, 97.19 mmol), 탄산칼륨 (1 그램, 7.24 mmol) 및 산화중수소 (50 mL)를 채웠다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 120℃에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2x150mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클로로메탄을 감압 (~150 mbar) 하에 제거하여 갈색 액체를 수득하였다. 이 물질을 상기 절차에 재차 적용시켜 갈색 액체 (48, 11.4 g, 108%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 4-듀테리오-3,5-비스(트리듀테리오메틸)이속사졸 (49)의 제조: 1,1,1,3,3,5,5,5-옥타듀테리오펜탄-2,4-디온 (48, 1500 mg, 14 mmol) 및 MeOH-d4 (10 mL)가 채워진 마이크로웨이브 바이알에 히드록실아민-D3 DCl (1200 mg, 16.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산-D (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 생성물을 갈색 오일 (49, 1.5g, 104%)로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 4-브로모-3,5-비스(트리듀테리오메틸)이속사졸 (50)의 제조: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-듀테리오-3,5-비스(트리듀테리오메틸)이속사졸 (49, 0.25 g, 2.4 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.64 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산칼륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 생성물을 황색 액체 (50, 0.43 g, 98.4%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 182.2 및 184.2.
단계 4 - 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-비스(트리듀테리오메틸)이속사졸 (P-0615)의 제조: 4-브로모-3,5-비스(트리듀테리오메틸)이속사졸 (50, 0.1 g, 0.54 mmol) 및 아세토니트릴 (4 mL)이 들은 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (43, 0.09 g, 0.17 mmol), 1M 수성 탄산칼륨 (2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물을 동결건조 후 백색 고체 (P-0615, 7 mg, 8%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 500.3.
실시예 52:
Figure pct00176
단계 1 - [1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]보론산 31의 제조: 바이알에서, 질소 하에 -78℃에서 THF 15 mL 중 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (15, 0.65 g, 1.38 mmol)의 용액에 2M 클로로(이소프로필)마그네슘 (1.06 ml, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5℃로 2-3시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF (1.0 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.35 g, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2-3시간에 걸쳐 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물을 미황색빛 고체 (51, 173 mg, 32.2%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 390.1.
단계 2 - 4-[1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[4-(디플루오로메틸)페닐]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0608)의 제조: [1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]보론산 (51, 0.05 g, 0.13 mmol) 및 아세토니트릴 (4 ml)이 들은 10 mL 바이알에 1-브로모-4-(디플루오로메틸)벤젠 (0.05 g, 0.24 mmol), 1M 수성 탄산칼륨 (2 ml), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.01 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 휘발성 물질을 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 황갈색 고체 (P-0608, 18 mg, 28.6%)로서 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 472.0.
실시예 53:
Figure pct00177
단계 1 - 1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (P-0440)의 제조: 아세토니트릴 (3 ml) 중 6-브로모-1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]피롤로[3,2-b]피리딘 (42, 0.06 g, 0.12 mmol)에 tert-부틸 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (0.08 g, 0.25 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.02 g, 0.13 mmol), 및 1M 수성 탄산칼륨 (1.2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제한 다음, 추가로 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0440, 25.5 mg, 44.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 493.3.
실시예 54:
Figure pct00178
단계 1 - 디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 52의 제조: THF (160 ml) 중 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 (2.45 g, 14.93 mmol)에 실온에서 중수소화알루미늄리튬 (0.8 g, 19.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 황산나트륨 10수화물 (~10 g)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물 (52, 2.0 g, 88.1%)을 수득하였다.
단계 2 - [디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸] 4-니트로벤젠술포네이트 (53)의 제조: 메틸렌 클로라이드 (25mL) 중 디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 (52, 1 g, 6.57 mmol)에 트리에틸아민 (4 ml, 28.7 mmol), 및 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (1.66 g, 7.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 순수한 생성물 (53, 1.0 g, 45.1%)을 수득하였다.
단계 3 - 4-[1-[디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (54)의 제조: DMF (10 ml) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 0.35 g, 1.03 mmol)에 실온에서 수소화나트륨 (60%, 49.54 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, [디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸] 4-니트로벤젠술포네이트 (53, 0.42 g, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결되지 않았으므로, 추가의 [디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸] 4-니트로벤젠술포네이트 (33, 0.6 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 메틸렌 클로라이드 중 2-20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 RP-HPLC에 의해 정제하여 순수한 생성물 (54, 200 mg, 40.9%)을 수득하였다.
단계 4 - 1-[디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (P-0459)의 제조: 질소의 분위기 하에 -40℃로 냉각시킨 THF (5 mL) 중 4-[1-[디듀테리오-(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]-3-아이오도-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (54, 0.21 g, 0.43 mmol)에 THF (0.3 ml) 중 2M i-PrMgCl을 첨가하였다. 반응물을 1시간 이내에 5℃로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 -40℃로 냉각시킨 다음, 이산화탄소 (드라이 아이스, 0.5 g, 11.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 이내에 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, pH 약 6로 산성화사카고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0459, 0.060 g, 35.2%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 392.1.
실시예 55:
Figure pct00179
단계 1 - (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-비스(2-피리딜)메탄올 (55)의 제조: DMSO (3 ml) 중 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.15 g, 5.84 mmol)에 비스(2-피리딜)메타논 (1.37 g, 7.44 mmol) 및 수산화칼륨 (1.2 g, 21.39 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일에 걸쳐 실온에서 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 생성물 (55, 1.95 g, 87.6%)을 수득하였다.
단계 2 - (5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)디(피리딘-2-일)메탄올 (P-0545)의 제조: 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-비스(2-피리딜)메탄올 (55, 0.78 g, 2.05 mmol)에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.1 g, 0.13 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (0.55 g, 2.46 mmol), 및 1M 수성 탄산칼륨 (25 ml)을 첨가하였다. 반응물을 가열하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 2-15% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0545, 0.3 g, 36.9%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 397.8.
실시예 56:
Figure pct00180
단계 1 - 2-(2-피리딜)프로판-2-올 (56)의 제조: -78℃로 냉각시킨 THF (50 ml) 중 에틸 피리딘-2-카르복실레이트 (5 g, 33.08 mmol)의 용액에 에테르 중 1.6M 메틸리튬 (50 ml)을 천천히 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (56, 4.0 g, 88.2%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2 - 4-[3-아이오도-1-[1-메틸-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (57)의 제조: THF (20 ml) 중 4-(3-아이오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸-이속사졸 (P-0072, 1.26 g, 3.73 mmol)에 2-(2-피리딜)프로판-2-올 (56) (0.91 g, 6.63 mmol) 및 페녹시(디페닐)포스판 (1.89 g, 6.77 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙수조로 냉각시킨 다음, 톨루엔 중 2.3M 에틸 (NE)-N-에톡시카르보닐이미노카르바메이트 (2.94 ml)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 빙조로부터 제거하고, 실온으로 1시간 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 불순한 생성물 (57, 0.6 g, ~35%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 3 - 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[1-메틸-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0547)의 제조: THF (80 ml) 중 4-[3-아이오도-1-[1-메틸-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-6-일]-3,5-디메틸-이속사졸 (57, 0.5 g, 1.09 mmol)에 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.38 g, 1.43 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.1 g, 0.13 mmol), 및 물 중 1M 수성 탄산칼륨 (40 ml)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물 (P-0547, 0.05 g, 9.8%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 466.9.
단계 4 - 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[1-메틸-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조산 (P-0548)의 제조: THF (5 ml) 중 메틸 4-[6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-[1-메틸-1-(2-피리딜)에틸]피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]벤조에이트 (P-0547) (0.04 g, 0.09 mmol)에 2M 수성 수산화리튬 (2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 물 에 붓고, 1N 수성 HCl (~4 mL)을 사용하여 대략 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물 (P-0548, 3.6 mg, 92.3%)을 수득하였다. MS (ESI) [M+H+]+ = 452.9.
표 29에 열거된 화합물, 예를 들어 화합물 P-0373 내지 P-0420, P-0424, P-0427 내지 P-0443, P-0448, 및 P-0451 내지 P-0622를 실시예 1 내지 56에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR 및 질량 분광분석법 데이터는 화합물의 구조와 일치하였다.
<표 29>
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
표 30에 열거된 화합물, 예를 들어 화합물 P-0700 내지 P-0822를 실시예 1 내지 56에 기재된 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR 및 질량 분광분석법 데이터는 화합물의 구조와 일치하였다.
<표 30>
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
실시예 57: 화합물 특성
임의의 브로모도메인 및 그의 돌연변이체에 대한 화합물의 억제 활성이 질환을 치료하는데 있어서 그의 활성에 중요하지만, 본원에 기재된 화합물은 제약으로서의 이점을 또한 제공하는 유리한 특성을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물은 브로모도메인 단백질 및 그의 돌연변이체와 관련된 장애를 치료하는데 유용하다.
알파스크린 결합 검정
화학식 I의 화합물과 브로모도메인 2, 3, 4의 결합은 알파스크린 결합 검정을 사용하여 평가하였다. 브로모도메인과 그의 아세틸화 표적 단백질 사이의 상호작용의 억제 (Filippakopoulos P et al. 2012)는 재조합 BRD 단백질, 아세틸화 히스톤 4 펩티드 및 알파스크린(AlphaScreen)™ 기술을 사용하여 정량적으로 측정하였다. 억제의 부재 하에 알파스크린™ 니켈 킬레이트 수용자 비드에 결합된 BRD 단백질은 알파스크린™ 스트렙타비딘 코팅된 비드에 의해 고정화되어 있는 아세틸화 히스톤 4 펩티드와 상호작용할 수 있다. 이 상호작용은 공여자 및 수용자 비드를 근접하게 한다. 인접성은 공여자 비드의 레이저 여기에 의해 생성된 일중항 산소가 수용자 비드에 도달하도록 하고, 발광 신호를 생성한다. BRD 억제제는 BRD - 아세틸화 펩티드 상호작용의 억제를 통해 근접 신호의 감소를 발생시킨다.
N-말단 브로모도메인 (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) 및 BRD4-BD1 (44-164)) 또는 이중 브로모도메인 (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472))을 함유하는 재조합 인간 브로모도메인은 단백질 발현 및 정제 세션에 기재된 바와 같이 제조하고 정제한다. 펩티드는 인간 히스톤 H41- 21K5AcK8AcK12AcK16Ac-비오틴 (미국 캘리포니아주 소재 아나스펙(Anaspec))이다.
BRD2, BRD3 및 BRD4 검정을 위한 프로토콜: 모든 성분은 50 mM HEPES pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% 소 혈청 알부민 ("BSA"), 0.01% 트리톤 X-100, 2 mM 디티오트레이톨 ("DTT")로 구성된 완충제 중에 제조하였다. 브로모도메인 단백질 7 μL 및 단백질 7 μL를 다양한 농도의 화학식 I의 시험 화합물 또는 또는 DMSO 비히클 1μL를 함유하는 알파플레이트 (미국 조지아주 소재 퍼킨엘머(PerkinElmer)) 내의 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 4 μL 공여자 및 수용자 비드 혼합물을 7.5 μg/ml의 최종 농도로 첨가한다. 비드 첨가 30분 후에, 알파 신호를 엔비전(Envision) 분광계 (λEx 680 nm, λEm 520-620 nm) 상에서 판독한다. 브로모도메인 단백질 및 펩티드의 최종 농도는 하기 제시된 바와 같다.
Figure pct00238
모든 데이터는 각각의 플레이트 상의 16개의 고 대조군 및 16개의 저 대조군 웰의 평균으로 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4개의 파라미터 곡선 피트를 적용시켰다:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서, 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐 기울기이다.
단백질 발현 및 정제
N-말단 브로모도메인 (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) 및 BRD4-BD1 (44-164)) 또는 이중 브로모도메인 (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472))을 함유하는 재조합 인간 브로모도메인을 N-말단 6-His 태그를 갖는 이. 콜라이(E. coli) 세포에서 (변형된 pET 벡터에서) 발현시키고, 아이맥(IMAC) (Ni-친화도) 및 크기 배제 크로마토그래피 단계 둘 다의 조합을 사용하여 정제하였다.
재조합 BRD 단백질을 이. 콜라이 균주 BL21-코돈플러스(CodonPlus) (DE3) (미국 캘리포니아주 소재 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 사용하여 발현시켰다. 세포는 테리픽 브로쓰(Terrific Broth) (TB) 매질 중에서 37℃에서 1.2의 OD600으로 성장시키고 (여기서 온도는 25℃로 감소됨), 단백질을 1.0 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드 ("IPTG")로 12-18시간 동안 유도하고, 8000 x g에서 20분 동안 원심분리에 의해 수확하였다. 세포를 0.1M K2PO4 pH 8.0, 250 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.75% NP-40, 25 mM 이미다졸, 0.2 mg/ml 리소자임 함유 5 mM 베타-메르캅토에탄올 ("BME"), 2.0 mM 페닐메탄술포닐 플루오라이드 ("PMSF"), 25μg/ml DNAse I 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하고, 세포 파쇄기 (미국 매사추세츠주 소재 마이크로플루이딕스(MicroFluidics))로 용해시켰다. 용해물을 20,000 x g 에서 2시간 동안 원심분리에 의해 정화하였다. 단백질을 Ni-NTA 수지 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국)로 포획하였다. 오염 단백질을 25 mM Tris-HCl pH 8.3, 250 mM NaCl, 12% 글리세롤 및 50 mM 이미다졸로 세척하였다. 3x 세척 단계가 후속되고, 단백질을 50 mM HEPES pH 7.5, 500 mM NaCl 및 400 mM 이미다졸을 사용하여 단계적 용리하였다. 단백질은 50 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl 중에 겔 여과 칼럼 26/600 슈퍼덱스(Superdex) 200 (미국 뉴저지주 소재 GE 바이오사이언시스(GE Biosciences))를 사용하여 추가로 정제하였다. 단백질을 분취하고, 액체 질소 중에서 급속-동결시켰다.
종양학 세포 성장 검정
공개된 브로모도메인 억제제 JQ1 및 iBET 151은 다양한 암 세포, 예컨대 백혈병 및 림프종, 다발성 골수종 세포, NUT 정중선 암종 및 교모세포종 세포에서 활성을 나타내었다 (Dawson MA et al. 2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). 이 연구에서, 본 발명자들은 상이한 암 세포주에서 화합물을 시험하였다. MV-4-11 및 MOLM-13은 각각 MLL-AF4 및 MLL-AF9 전위를 보유하는 AML 세포주이다. MM.1S는 다발성 골수종 세포주이다. SK-N-AS, IMR-32 및 SK-N-BE(2)는 신경모세포종 세포주이다. IMR-32 및 SK-N-BE(2) 세포주는 MYCN 증폭을 보유한다.
MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS 및 SK-N-BE(2)는 ATCC (미국 일리노이주)로부터 입수하였고, MOLM-13은 DSMZ (독일 브라운슈바이크)로부터 구입하였다. 세포는 그의 공급원에 의해 권장된 바와 같이 배양하였다. 성장 억제 연구를 위해 3000개의 세포를 배양 배지 75 μL 중에 96-웰 플레이트의 웰에서 시딩한다. 수시간 후에, 화학식 I의 화합물을 함유하는 성장 배지를 웰에 첨가한다. 5 mM의 최대 농도에서의 화합물을 대조군으로서 DMSO를 사용하여 총 8개의 포인트 적정에 대해 1:3으로 연속 희석하였다. 각각의 희석 포인트의 1μL 분취액을 249 μL 성장 배지에 첨가하고, 75 μL를 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하여 최대 농도 포인트에서 10μM 화합물을 제공한다. 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.2%이다. 세포를 72시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터 글로우(CellTiter Glo) 시약 (미국 조지아주 소재 프로메가(Promega)) 25μL를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 대략 10분 동안 진탕시키고, 화학발광 신호를 테칸(Tecan) 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독한다. 측정된 발광은 세포 수와 직접적으로 관련이 있다.
모든 데이터는 각각의 플레이트 상의 8개의 DMSO 고 대조군 웰의 평균으로 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4개의 파라미터 곡선 피트를 적용시켰다:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서, 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐 기울기이다.
이들 데이터는 상기 검정에서 시험된 브로모도메인 억제제가 종양학 세포주의 세포 성장을 억제한다는 것을 입증한다.
Myc 리포터 검정
MV-4-11 세포에서, BRD2, BRD3 및 BRD4는 MYC의 프로모터 영역에 결합하고, 그의 전사를 조절한다 (Dawson MA et al. 2011). 문헌 브로모도메인 억제제 iBET 151은 MYC 프로모터로의 BRD4 동원을 방해하고, 후속적으로 c-myc 전사를 하향전사할 수 있었다 (Dawson MA et al. 2011). Myc 단백질은 필연적 파트너 Max와 이종이량체화하는 전사 인자이고, 세포 증식, 분화, 및 아폽토시스에 중요한 유전자의 전사를 조절한다. 이 Myc 리포터 검정을 사용하여 Myc 의존성 유전자 발현에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과를 모니터링하였다. 효과적인 화합물은 Myc-유도된 종양에서 잠재적 치료 효과를 가질 수 있었다.
MV-4-11 Myc 리포터 세포주는 최소 (m) CMV 프로모터 및 E-박스 전사 반응 요소 (TRE) (미국 일리노이주 소재 퀴아젠(Qiagen))의 탠덤 반복 하에 MV-4-11을 반딧불이 루시페라제 유전자를 발현하는 VSV-g 슈도유형화 렌티바이러스로 감염시키고 세포를 2.5μg/ml 퓨로마이신에서 선택함으로써 확립된다.
MV-4-11 Myc 리포터 세포주는 10% FBS, 1% 펜스텝(PenStep) 및 2.5 μg/ml 퓨로마이신을 함유하는 이스코브(Iscove) 변형 둘베코 배지에서 유지된다. 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 25,000개의 세포를 배양 배지 50 μL 중에 96-웰 플레이트에서 시딩한다. 수시간 후에, 2X 화합물을 함유하는 성장 배지를 웰에 첨가한다. 5 mM의 최대 농도에서의 화합물을 총 8 포인트 적정에 대해 1:3 연속 희석한다. 각각의 희석 포인트의 1μl 분취액을 249μl 성장 배지에 첨가하고, 50μl를 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가하여 최대 농도 포인트에서 10 μM 화합물을 제공한다. DMSO 처리된 세포는 고 대조군으로서 기능하고, 10μM JQ1 처리된 세포는 저 대조군으로서 기능한다. 세포를 추가로 24시간 동안 인큐베이션하고, 셀타이터-플루오(CellTiter-Fluo) 시약 (미국 조지아주 소재 프로메가) 25 μL를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 대략 2분 동안 진탕시키고, 0.5시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 형광 신호를 테칸 플레이트 판독기 (λex=400 nm, λem=505 nm)에서 판독한다. 원-글로(One-Glo) 시약 (미국 조지아주 소재 프로메가) 25 μL를 플레이트에 첨가한다. 화학발광 신호를 테칸 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 세포 무함유 웰로부터의 값은 배경 보정을 위해 모든 샘플로부터 차감하였다. 배경 보정된 형광은 세포 수와 직접적으로 관련이 있고, 발광은 Myc 리포터 활성과 직접적으로 관련이 있다.
모든 데이터는 각각의 플레이트 상의 8개의 고 대조군 및 4개의 저 대조군 웰의 평균으로 정규화시켰다. 이어서, 하기 수학식의 4개의 파라미터 곡선 피트를 적용시켰다:
Y=a+(b-a)/(1+(x/c)^d)
여기서, 'a'는 최소치이고, 'b'는 최대치이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 힐 기울기이다.
검정 조건이 달라짐에 따라 이들 검정의 결과가 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 조건 하에 결정된 억제 수준은 사용된 구체적 조건 하에 시험된 화합물에 대한 상대 활성을 나타낸다. 세포 기반 검정은 시스템의 복잡성 및 검정 조건에서의 임의의 변화에 대한 시스템의 감도로 인해 가변성을 나타낼 수 있다. 이와 같이, 세포 기반 검정에서의 억제의 일부 수준은 이들 세포에 대한 일부 억제 활성을 갖는 화합물의 지표인 반면, 시험된 가장 높은 농도의 역치 미만의 억제의 결여는 화합물이 세포에 대해 어떠한 억제 활성도 갖지 않는다는 것을 반드시 나타내지는 않으며, 단지 시험된 조건 하에 어떠한 억제도 관찰되지 않는다는 것을 나타낸다. 일부 예에서, 화합물은 모든 검정에서 시험되지 않았거나 또는 검정 결과는 유효하지 않았다.
하기 표는 본원에 기재된 바와 같은 예시적인 화합물에 대한 BRD4 생화학적 억제 활성 및 MV-4-11 세포 성장 억제 활성을 나타내는 데이터를 제공한다. 하기 표에서, 브로모도메인 검정에서의 활성이 다음과 같이 제공된다: +++ = IC50 ≤ 1 μM; ++ = 1 μM < IC50≤ 10 μM; + = 10 μM < IC50 ≤ 200 μM
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화합물 P-0001 내지 P-0106, P-0108 내지 P-0246 및 P-0250-0372, 예를 들어, 화합물 P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371 또는 P-0372는 실시예 57에 상기 기재된 브로모도메인 세포 검정 중 적어도 하나에서 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
화합물 P-0373 내지 P-0420, P-0424, P-0427 내지 P-0438, P-0440 내지 P-0443, P-0448, 및 P-0451 내지 P-0622, 예를 들어, 화합물 P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P-0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P-0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P-0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P-0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P-0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P-0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P-0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P-0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P-0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P-0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P-0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P-0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P-0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P-0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P-0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P-0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P-0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P-0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P-0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P-0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P-0602, P-0603, P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P-0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P-0618, P-0619, P-0620, P-0621 또는 P-0622는 실시예 57에 상기 기재된 브로모도메인 세포 검정 중 적어도 하나에서 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
화합물 P-0700 내지 P-0822, 예를 들어, 화합물 P-0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P-0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P-0715, P-0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P-0723, P-0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P-0731, P-0732, P-0733, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0739, P-0740, P-0741, P-0742, P-0743, P-0744, P-0745, P-0746, P-0747, P-0748, P-0749, P-0750, P-0751, P-0752, P-0753, P-0754, P-0755, P-0756, P-0757, P-0758, P-0759, P-0760, P-0761, P-0762, P-0763, P-0764, P-0765, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P-0771, P-0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P-0779, P-0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0784, P-0785, P-0786, P-0787, P-0788, P-0789, P-0790, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P-0795, P-0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P-0803, P-0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P-0811, P-0812, P-0813 P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P-0819, P-0820, P-0821 또는 P-0822는 실시예 57에 상기 기재된 브로모도메인 세포 검정 중 적어도 하나에서 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 참고문헌은 본 개시내용에 관한 통상의 기술자의 기술 수준을 나타내는 것이고, 각각의 참고문헌의 전문이개별적으로 본원에 참고로 포함되는 경우와 동일한 정도로, 임의의 표 및 도면을 포함한 그의 전문이 참고로 포함된다.
통상의 기술자는 본 개시내용이 언급된 결과 및 이점, 뿐만 아니라 그에 내재된 것들을 얻도록 잘 적합화되어 있음을 용이하게 인지할 것이다. 바람직한 실시양태를 대표하는 것으로서 본원에 기재된 방법, 변형 및 조성물은 예시적이고, 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 본 개시내용의 취지 내에 포괄되는 변화 및 다른 용도가 통상의 기술자에게 발생할 것이고, 이들은 청구범위의 범주에 의해 한정된다.
본 개시내용이 구체적 실시양태와 관련하여 개시되었지만, 본 개시내용의 다른 실시양태 및 변형이 본 개시내용의 참 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 통상의 기술자에 의해 고안될 수 있을 것임이 명백하다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 측면이 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 관점에서 기재되는 경우에, 통상의 기술자는 본 개시내용이 마쿠쉬 군 또는 다른 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 또한 기재됨을 인지할 것이다.
또한, 달리 나타내지 않는 한, 다양한 수치 값이 실시양태에 대해 제공되는 경우에, 추가의 실시양태는 임의의 2개의 상이한 값을 범위의 종점으로서 취함으로써 기재된다. 이러한 범위는 또한 본 개시내용의 범주 내이다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체, 또는 중수소화 유사체.
    <화학식 I>
    Figure pct00252

    상기 식에서,
    (i) Y2는 N이고, Y3은 C이거나; 또는
    (ii) Y2는 C이고, Y3은 N이고;
    Y1은 CH 또는 N이고;
    L은 결합, 임의로 치환된 C1- 6알킬렌, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)NR9-, -CH2N(R9)-, -SO2N(R9)-, -N(R9)C(O)N(R9)-, -N(R9)SO2-, -N(R9)CH2-, -OC1- 4알킬렌-, -C1- 4알킬렌-O-, -NR9C(O)-, -N(R9)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, 임의로 치환된 C2- 6알케닐렌, 임의로 치환된 -CH=C(Rb)- 또는 임의로 치환된 -Si(Rc)(Rc)이거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자 또는 옥소를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; Ra는 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rb는 H 또는 C1- 6알킬이거나; 또는 Rb 및 R1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화될 수 있고; 각각의 Rc는 독립적으로 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시이고; R9는 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고;
    R1, R2, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 -Si(Rc)(Rc), 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rg)(Rg), -ORg, -SRg, -OC(O)Rg, -OC(S)Rg, -P(=O)HRg, -P(=O)RgRg, -PH(=O)ORg, -P(=O)(ORg)2, -OP(=O)(ORg)2, -C(O)H, -O(CO)ORg, -C(O)Rg, -C(S)Rg, -C(O)ORg, -C(S)ORg, -S(O)Rg, -S(O)2Rg, -C(O)NHRg, -C(S)NHRg, -C(O)NRgRg, -C(S)NRgRg, -S(O)2NHRg, -S(O)2NRgRg, -C(NH)NHRg, -C(NH)NRgRg, -NHC(O)Rg, -NHC(S)Rg, -NRgC(O)Rg, -NRgC(S)Rg, -NHS(O)2Rg, -NRgS(O)2Rg, -NHC(O)NHRg, -NHC(S)NHRg, -NRgC(O)NH2, -NRgC(S)NH2, -NRgC(O)NHRg, -NRgC(S)NHRg, -NHC(O)NRgRg, -NHC(S)NRgRg, -NRgC(O)NRgRg, -NRgC(S)NRgRg, -NHS(O)2NHRg, -NRgS(O)2NH2, -NRgS(O)2NHRg, -NHS(O)2NRgRg, -NRgS(O)2NRgRg, -NHRg 또는 -NRgRg로부터 선택된 R13이고, 여기서 각각의 Rg는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C1-6 알케닐, 임의로 치환된 C1-6 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬이거나; 또는 2개의 Rg 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되고; 여기서 Rg의 지방족 또는 방향족 부분은 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(Ri)(Ri), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORi, -SRi, -OC(O)Ri, -OC(S)Ri, -P(=O)HRi, -P(=O)RiRi, -PH(=O)ORi, -P(=O)(ORi)2, -OP(=O)(ORi)2, -C(O)H, -O(CO)ORi, -C(O)Ri, -C(S)Ri, -C(O)ORi, -C(S)ORi, -S(O)Ri, -S(O)2Ri, -C(O)NHRi, -C(S)NHRi, -C(O)NRiRi, -C(S)NRiRi, -S(O)2NHRi, -S(O)2NRiRi, -C(NH)NHRi, -C(NH)NRiRi, -NHC(O)Ri, -NHC(S)Ri, -NRiC(O)Ri, -NRiC(S)Ri, -NHS(O)2Ri, -NRiS(O)2Ri, -NHC(O)NHRi, -NHC(S)NHRi, -NRiC(O)NH2, -NRiC(S)NH2, -NRiC(O)NHRi, -NRiC(S)NHRi, -NHC(O)NRiRi, -NHC(S)NRiRi, -NRiC(O)NRiRi, -NRiC(S)NRiRi, -NHS(O)2NHRi, -NRiS(O)2NH2, -NRiS(O)2NHRi, -NHS(O)2NRiRi, -NRiS(O)2NRiRi, Ri, -NHRi 또는 -NRiRi로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rh 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ri는 독립적으로 C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 2알킬, C3-6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬이고, 여기서 각각의 Ri는 할로겐, CN, -OH, -NH2, -N(Rq)(Rq), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HRq, -P(=O)RqRq, -PH(=O)ORq, -P(=O)(ORq)2, -OP(=O)(ORq)2, -OC(O)Rq, -OC(S)Rq, -C(O)Rq, -C(S)Rq, -C(O)ORq, -S(O)2Rq, -C(O)NHRq, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rp 기로 추가로 임의로 치환되고, 여기서 Rq는 C1- 6알킬이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 중수소화 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 또는 할로겐, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(Rk)(Rk), -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -P(=O)HRk, -P(=O)RkRk, -PH(=O)ORk, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(ORk)2, -C(O)H, -O(CO)ORk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRkRk, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk 또는 -NRkRk로부터 선택된 Rj이고; 여기서 2개의 Rk 기는 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자는 임의로 산화되거나; 또는 각각의 Rk는 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 여기서 Rk는 1-3개의 Rh로 임의로 치환되고;
    R5는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
    Figure pct00253
    는 고리 A가 방향족이도록 유지하는 단일 결합 또는 이중 결합이며, 단 화합물은 3,5-디메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)이속사졸 이외의 것이거나; 또는 R3 및 -L-R1은 동시에 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, -L-R1 및 R3이 수소 이외의 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00254
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00255
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00256
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00257
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Va를 갖는 화합물.
    <화학식 Va>
    Figure pct00258
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 N인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 CH인 화합물.
  10. 제1항, 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 C이고, Y3이 N인 화합물.
  11. 제1항, 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 N이고, Y3이 C인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1- 6알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-8 시클로알케닐, 임의로 치환된 C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬 또는 Rj인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, -CN, -CD3, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, C2-6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬 또는 Rj이고, 여기서 각각의 R3이 CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -B(OH)2, -Si(Rn)3, -CH=C(Rn)(Rn), -ORn, -SRn, -OC(O)Rn, -OC(S)Rn, -P(=O)HRn, -P(=O)RnRn, -PH(=O)ORn, -P(=O)(ORn)2, -OP(=O)(ORn)2, -C(O)H, -O(CO)ORn, -C(O)Rn, -C(S)Rn, -C(O)ORn, -C(S)ORn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -C(O)NHRn, -C(S)NHRn, -C(O)NRnRn, -C(S)NRnRn, -S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRn, -C(NH)NHRn, -C(NH)NRnRn, -NHC(O)Rn, -NHC(S)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(S)Rn, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Rn, -NHC(O)NHRn, -NHC(S)NHRn, -NRnC(O)NH2, -NRnC(S)NH2, -NRnC(O)NHRn, -NRnC(S)NHRn, -NHC(O)NRnRn, -NHC(S)NRnRn, -NRnC(O)NRnRn, -NRnC(S)NRnRn, -NHS(O)2NHRn, -NRnS(O)2NH2, -NRnS(O)2NHRn, -NHS(O)2NRnRn, -NRnS(O)2NRnRn, -NHRn, Rn 또는 -NRnRn으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Rm 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Rn이 독립적으로 H, C1- 6알킬 또는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬로부터 선택되거나; 또는 2개의 Rn 기가 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화되고, 여기서 Rn의 지방족 또는 방향족 부분이 1-3개의 Rh로 추가로 임의로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, -CN, -CD3, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1- 4알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알케닐, C3-8 시클로알킬-C1- 4알킬, C2-6 알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1-4알킬 또는 Rj이고, 여기서 각각의 R3이 할로겐, 비닐, C1- 6알킬, -OH, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1- 6알킬), -N(C1-6알킬)2, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Ro 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 Ro가 추가로 독립적으로 1-3개의 Rh로 임의로 치환된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴, 헤테로아릴 또는 C2-6 알키닐이고, 이들 각각이 1-3개의 독립적으로 선택된 Rm; 또는 1-3개의 독립적으로 선택된 Ro로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, C2-6알케닐렌, -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 여기서
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, 할로겐, -OH, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, C1- 6알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd이거나; 또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리를 형성하고; 각각의 Rd가 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각이 임의로 치환되고;
    Rb 및 R1이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화될 수 있는 것인
    화합물.
  17. 제16항에 있어서, L이 -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(R6R7)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(Ra)-, C2- 6알케닐렌, -CH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)인 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1- 6알킬)-, -P(O)(아릴)-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(OC1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(C3-6시클로알킬)-, -CH(할로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, C2- 6알케닐렌, -CH(R8)-, -C(C1- 6알킬)(R8)-, -CHCH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고, 여기서
    Rb 및 R1이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 6-원 시클로알칸 또는 시클로알켄 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화될 수 있고;
    각각의 R8이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로알킬, 할로알콕시, Rd, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd로부터 선택되고; 여기서 L의 지방족 또는 방향족 부분이 C1- 6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬 또는 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 치환기로 임의로 추가로 치환된 것인
    화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CD2-, C1- 6알킬렌, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1- 6알킬)-, -P(O)(아릴)-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(OC1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -CH(할로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, C2- 6알케닐렌, -CH(R8)-, -C(C1- 6알킬)(R8)-, -CHCH=C(Rb)- 또는 -Si(Rc)(Rc)이고; 각각의 R8이 독립적으로 C1- 6알킬, 할로알킬, 할로알콕시, Rd, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제4항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(OC1- 6알킬)-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(OH)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1- 6알킬)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, -C(OH)(C1- 6알킬)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6알킬)2- 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각이 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬 또는 C1- 6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(OC1- 6알킬)-, -CH(C1- 6알킬)-, -C(C1- 6알킬)2-, -CH(OH)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1-6알킬)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3- 6시클로알킬)-, -C(C3- 6시클로알킬)2-, -C(OH)(C1-6알킬)-, -CH(COOH)-, -CH(CONRb)-, -Si(C1-6알킬)2- 또는 -CH(CD2OH)-이고, 이들 각각이 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, C3- 6시클로알킬, 아릴, C1-6할로알킬 또는 C1- 6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, C1- 6알킬, 중수소화 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, C1- 6알콕시, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, Rj, -ORd, -NRdRd, -C(O)ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -C(O)Rd, -NHC(O)Rd, -C(O)NRdRd, -SO2Rd, -NHSO2Rd 또는 -SO2NRdRd이고, 여기서 각 경우에, R6 또는 R7이 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 구성원으로 추가로 임의로 치환되고; 여기서 L의 지방족 또는 방향족 부분이 C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비닐, 에티닐, C3-6시클로알킬, 아릴, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -C(O)ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -C(O)Rf, -NHC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2Rf, -NHSO2Rf 또는 -SO2NRfRf로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 Re 치환기로 임의로 치환되고; R9가 H, C1- 4알킬 또는 C1- 4할로알킬이고; 각각의 Rd가 독립적으로 H, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C3- 6시클로알킬-C1- 4알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 이들 각각이 임의로 치환되고; 각각의 Rf가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 2 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5
    Figure pct00259

    로부터 선택되고, 이들 각각이 D, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R11 기; 또는 D, 할로겐, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 R12 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 파상선이 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의로 치환된 4-이속사졸릴인 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 고리원으로서의 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로겐, 중수소화 C1- 6알킬, C1-6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, C3-8-시클로알킬, C3-6-시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, C2- 6알케닐 또는 C2- 6알키닐이고, 이들 각각이 1-3개의 Rj 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rj 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리가 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rj 기가 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, C3-8-시클로알킬, C3-6-시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, C2- 6알케닐 또는 C2- 6알키닐이고, 이들 각각이 1-3개의 Rj 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rj 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리가 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rj 기가 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로겐, 중수소화 C1- 6알킬, C1- 6알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, C3-8-시클로알킬, C3-6-시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, C2- 6알케닐 또는 C2- 6알키닐이고, 이들 각각이 1-3개의 Rh 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rh 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리가 할로겐, C1- 6알킬, -OH, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1- 6알킬) 또는 -N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rh 기가 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각이 1-3개의 독립적으로 선택된 Rh 기로 임의로 치환되고, 여기서 2개의 Rh 치환기가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 인접한 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 여기서 5- 또는 6-원 고리가 할로겐, C1- 6알킬, -OH, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, -CN, -NH2, -NH(C1- 6알킬) 또는 -N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 구성원으로 임의로 치환되거나; 또는 2개의 Rh 기가 동일한 탄소 또는 질소 원자에 부착된 경우에 임의로 함께 3- 내지 6-원 카르보시클릭 고리 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 고리원으로서의 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 질소 또는 황 고리 원자가 임의로 산화된 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알콕시, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕시, -OH 또는 CN인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, 할로겐, C1- 6알킬, C1-6 알콕시, CN, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, OH, CN, 비닐 또는 에티닐인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R4가 H인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 제약 조성물.
  36. 대상체에게 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 또는 제35항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인을 조절하는 방법.
  37. 세포를 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 또는 제35항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 브로모도메인을 조절하는 방법.
  38. 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제34항 또는 제35항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 브로모도메인에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 질환 또는 상태가 암, 자가면역, 염증성 상태 또는 그의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인이 BET 패밀리 내의 구성원인 방법.
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