JP2022538774A - ピリジンカルバメート及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 - Google Patents

ピリジンカルバメート及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

ピリジンカルバメート、ピリジンカルバメートを含む医薬組成物、並びに、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を調節するためのピリジンカルバメート及び医薬組成物の使用、並びにＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、及び医学的状態を治療するためのピリジンカルバメート及び医薬組成物の使用。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年６月１４日に出願の米国仮特許出願第６２／８６１，６３４号の利益を主張するものであり、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
グルタミン酸塩は、脳内に広く分布している主要な興奮性神経伝達物質の１つである。興奮性メッセンジャーとしてのその役割が初めて示されたのは、グルタミン酸塩の静脈内投与が痙攣を誘発することが観察された１９５０年代であった。しかしながら、グルタミン酸作動性神経伝達物質系全体がその様々な受容体と共に検出されたのは、多数のアンタゴニストが開発されたか、あるいはＰＣＰ及びケタミンの場合と同様にアンタゴニストとして同定された、１９７０年代及び１９８０年代以降のことである。１９９０年代においては遂に、分子生物学が、グルタミン酸作動性受容体を分類するための手段となった。
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、脳内の興奮性シナプス伝達を媒介するイオンチャネル型グルタミン酸受容体のサブタイプである。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって遍在して分布し、シナプス可塑性、シナプス形成、興奮毒性、記憶獲得、及び学習において重要な役割を果たす。ＮＭＤＡ受容体は、静止膜電位にてＭｇ２＋で遮断されるという点で、イオンチャネル型ルタミン酸受容体（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）の他の主な亜型とは異なり、高度にＣａ２＋透過性であって、２種の別個の神経伝達物質：グルタミン酸塩及びグリシン（又はＤ－セリン）による同時活性化を必要とする（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ ＳＦ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２０１０；６２（３）：４０５－９６）。ＮＭＤＡ受容体を介したＣａ２＋の内向き流束によって、シグナル伝達カスケードが誘発され、シナプス効果の長期増強（ＬＴＰ）（Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７；５２（１）：７７－８６）及び長期抑制（ＬＴＤ）（Ｍａｓｓｅｙ，ＰＶ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４ Ｓｅｐ ８；２４（３６）：７８２１－８）の両方を含むシナプス可塑性の種々の形態に決定的に重要な遺伝子発現が調節される。
哺乳類のＮＭＤＡ受容体の大部分は、２つの必須ＧｌｕＮ１ユニット及び２つの可変ＧｌｕＮ２受容体サブユニット（それぞれ、ＧＲＩＮ１遺伝子、及び４つのＧＲＩＮ２遺伝子のうちの１つによってコードされる）から構成されるヘテロテトラマーを形成する。一方又は両方のＧｌｕＮ２サブユニットは、潜在的にＧｌｕＮ３Ａ又はＧｌｕＮ３Ｂサブユニットで置換され得る。ＧＲＩＮ１遺伝子生成物が８つのスプライスバリアントを有するのに対し、４つの異なるＧＲＩＮ２遺伝子（ＧＲＩＮ２Ａ－Ｄ）が存在し、それらのＧＲＩＮ２遺伝子によって４つの別個のＧｌｕＮ２サブユニットがコードされる。ＧｌｕＮ１サブユニット上には、グリシン結合部位が存在し、ＧｌｕＮ２サブユニット上には、グルタミン酸結合部位が存在する。
ＧｌｕＮ２Ｂサブユニット（ＮＲ２Ｂとしても知られる；Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，５６：２－５参照）は、ＮＭＤＡ受容体アセンブリの機能的及び薬理学的特性の判定において主要な役割を果たし、脳の異なる領域内で特異的分布を呈する。例えば、ＧｌｕＮ２Ｂサブユニットは、主に、成体哺乳類脳内の前脳内で発現され（Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３；１４（６）：３８３－４００、Ｗａｔａｎａｂｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９３；３３８（３）：３７７－９０）、学習、記憶処理、気分、注意、情動、及び疼痛知覚に関与する（Ｃｕｌｌ－Ｃａｎｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１；１１（３）：３２７－３５）。
ＧｌｕＮ２Ｂを含むＮＭＤＡ受容体の機能を調節する化合物は、多くの神経障害及び精神障害の治療に役立つ可能性がある。神経障害及び精神障害の例としては、双極性障害（Ｍａｒｔｕｃｃｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ，２００６；８４（２－３）：２１４－２１）、大うつ病性障害（Ｍｉｌｌｅｒ ＯＨ ｅｔ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ．２０１４；３：ｅ０３５８１：Ｌｉ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；６９（８）：７５４－６１）、治療抵抗性うつ病（Ｐｒｅｓｋｏｒｎ ＳＨ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；２８（６）：６３１－７）及び他の気分障害（統合失調症（Ｇｒｉｍｗｏｏｄ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１９９９；１０（３）：４６１－５；Ｗｅｉｃｋｅｒｔ ＣＳ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１３）１８，１１８５－１１９２）、産前及び産後鬱、季節性情動障害などを含む）、アルツハイマー病（Ｈａｎｓｏｎ ＪＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１５；７４：２５４－６２、Ｌｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１；３１（１８）：６６２７－３８）及びその他の認知症（Ｏｒｇｏｇｏｚｏ ＪＭ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２００２，３３：１８３４－１８３９）、パーキンソン病（Ｄｕｔｙ Ｓ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１２；２６（１２）：１０１７－３２；Ｓｔｅｅｃｅ－Ｃｏｌｌｉｅｒ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６３（１）：２３９－４３；Ｌｅａｖｅｒ ＫＲ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８；３５（１１）：１３８８－９４）、ハンチントン舞踏病（Ｔａｎｇ ＴＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２００５；１０２（７）：２６０２－７；Ｌｉ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００４；９２（５）：２７３８－４６）、多発性硬化症（Ｇｒａｓｓｅｌｌｉ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３；１６８（２）：５０２－１７；Ｆａｒｊａｍ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｉｒａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２０１４；１３（２）：６９５－７０５）、認知障害（Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４；１８（１０）：１１２１－３０）、頭部外傷（Ｂｕｌｌｏｃｋ ＭＲ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９９；８９０：５１－８）、脊髄損傷、脳卒中（Ｙａｎｇ Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００３；９８（２）：３９７－４０３）、てんかん（Ｎａｓｐｏｌｉｎｉ ＡＰ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ；１００（１－２）：１２－９）、運動障害（例えば、ジスキネジア）（Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１）：９－１７）、様々な神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（Ｆｕｌｌｅｒ ＰＩ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００６；３９９（１－２）：１５７－６１）、又は細菌又は慢性感染に関連する神経変性）、緑内障（Ｎａｓｋａｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｍｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９ Ｓｅｐ；１４（３）：１５２－８）、疼痛（慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛など）（Ｗｕ ＬＪ ａｎｄ Ｚｈｕｏ Ｍ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００９；６（４）：６９３－７０２）、糖尿病性神経障害、片頭痛（Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７；３２１（２）：５６４－７２）、脳虚血（Ｙｕａｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ．２０１５；８５（６）：１３０５－１８）、脳炎（Ｄａｌｍａｕ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（１２）：１０９１－８．）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（Ｗｏｎ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１２；４８６（７４０２）：２６１－５）、記憶及び学習障害（Ｔａｎｇ，Ｙ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９；４０１（６７４８）：６３－９）、強迫性障害（Ａｒｎｏｌｄ ＰＤ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００９；１７２（２）：１３６－９．）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Ｄｏｒｖａｌ ＫＭ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７；６（５）：４４４－５２）、ＰＴＳＤ（Ｈａｌｌｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；２２（２）：１１３－２１；Ｌｅａｄｅｒｂｒａｎｄ Ｋ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１４；１１３：３５－４０）、耳鳴（Ｇｕｉｔｔｏｎ ＭＪ，ａｎｄ Ｄｕｄａｉ Ｙ，Ｎｅｕｒａｌ Ｐｌａｓｔ．２００７；８０９０４；Ｈｕ ＳＳ ｅｔ ａｌ．２０１６；２７３（２）：３２５－３３２）、睡眠障害（ナルコレプシー又は過度の日中睡眠、国際公開第２００９０５８２６１（Ａ１）号）、めまい及び眼振（Ｓｔｒａｕｂｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２００５；１８（１）：１１－４；Ｓｔａｒｃｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７ Ｊａｎ；２４４（１）：９－１６）、神経精神医学全身性エリテマトーデスのような不安自己免疫疾患（Ｋｏｗａｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳＣｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００６；１０３，１９８５４－１９８５９）及び依存性疾患（例えば、アルコール依存症、薬物依存症）（Ｎａｇｙ Ｊ，２００４，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３（３）：１６９－７９．；Ｓｈｅｎ Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１１；１０８（４８）：１９４０７－１２）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＧｌｕＮ２Ｂの臨床上の重要性を考慮して、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体機能を調節する化合物の同定は、新たな治療物質の開発における魅力的な道筋を表す。かかる化合物が、本明細書に提供される。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022538774000001
 の化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、及びＮ－オキシドを提供するものであり、式中、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１は、存在する場合はＨである、又はＲ１は、Ｒ２及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、
Ｒ２は、Ｒ１及びそれらが結合している炭素原子とフェニル環を形成していない場合、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ－アルキル、又はＯ－ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれが独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、若しくはＯ－ハロアルキルである１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアリール；ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたピリジニル；又は、ハロゲン若しくはハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ若しくはヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたアルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の「発明を実施するための形態」に記載又は例示される種から選択される化合物である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物を提供する。
更なる態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、Ｎ－オキシド、医薬的に許容されるプロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物を提供する。
本開示の化合物の例示的な特徴（これには、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシド、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の代謝物、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーなどが含まれる）については、以下の項４．３及び番号付けされた実施形態１～２２６に記載されている。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、例えば、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、又は医学的状態を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物を含む。本開示の医薬組成物は、典型的には、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。本開示の医薬組成物の例示的な特徴は、以下の項４．４及び番号付けされた実施形態２２７～２３３に記載されている。
別の態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性を調節する方法であって、そのような受容体が対象にある場合を含め、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体を有効量の本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物）に曝すことを含む、方法、を目的とする。いくつかの態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又はこれらの疾患、障害、若しくは医学的状態であると診断された対象を治療する方法であって、対象に有効量の本開示の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体、及び式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドから選択される少なくとも１つの化合物）を投与することを含む、方法、を目的とする。ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、及び医学的状態を治療するために本開示の化合物を使用する方法の例示的な特徴は、以下の項４．５及び番号付けされた実施形態２３４～２４５に記載されている。
本開示の更なる態様には、本開示の化合物を製造する方法が含まれる。本開示の化合物を製造するための例示的な方法は、項４．３及び項４．６に記載されている。
様々な態様において、本開示は、化合物、例えば、概要及び項４．３に記載されているような式（Ｉ）の化合物、例えば、項４．４に記載されているような本開示の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物、例えば、項４．５に記載されているような本開示の化合物の使用方法、及び例えば、項４．６に記載されているような本開示の化合物の製造方法を提供する。
４．１． 定義
本開示で使用されている略語、頭字語、商標は以下のとおりである。
Figure 2022538774000002
Figure 2022538774000003
「アルキル」とは、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これはまた構造的に記号「／」で描写され得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当該技術分野における通常の技術及び本明細書に記載する教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。本明細書で使用される場合、Ｃ１～６アルキルという用語は、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ１～４アルキルという用語は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ１～３アルキルという用語は、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、Ｃ１～２アルキルという用語は、鎖内に１～２個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アリール」とは、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。アリール基内の炭素原子は、ｓｐ２混成である。
「式（Ｉ）の化合物」とは、概要に記載されているように、式（Ｉ）に包含される化合物を指す。文脈上別段の必要がない限り、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、本開示に記載されている式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、及び式（Ｉｆ）の化合物を包含する。このように、文脈により別段の必要がない限り、「式（Ｉ）の化合物」に関する実施形態の開示は、式（Ｉａ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｂ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｃ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｄ）の化合物に関する実施形態の開示、式（Ｉｅ）の化合物に関する実施形態の開示、及び式（Ｉｆ）の化合物に関する実施形態の開示でもある。
「シクロアルキル」とは、炭素環当たりの環原子数が３～１２の飽和又は部分的に飽和した単環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2022538774000004
「有効量」とは、指定された疾患、障害、又は状態の治療を必要とする対象に、所望の治療的又は予防的効果を全般的にもたらすのに十分な薬剤（例えば、本開示の化合物又は本開示の医薬組成物）の量又は用量を意味する。本開示の化合物又は医薬組成物の有効量又は用量は、モデル化、用量漸増試験又は臨床試験などの常法によって、並びに日常的な要因、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は症状の重篤度及び経過、対象が以前に受けていた又は現在受けている治療、対象の健康症状及び薬物に対する応答、並びに治療する医者の判断を考慮することによって確定され得る。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。
「ハロアルキル」とは、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。本明細書で使用するとき、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１～３ハロアルキル」は、本明細書で使用するとき、１つ以上の水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、複素環当たり３～９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態である、下記の実体が挙げられる。
Figure 2022538774000005
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル環」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり４～７個有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を２個までの数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式環構造を指す。適切に結合した部分の形態での例となる実体には、以下が挙げられる。
Figure 2022538774000006
「同位体変異体」とは、同位体標識された本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を指す。同位体変異体は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。本開示の化合物の中へと取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。
「パラ」、「メタ」、及び「オルト」は、当該技術分野において理解される意味を有する。したがって、例えば、全置換フェニル基は、フェニル環の結合点に隣接する両方の「オルト」（ｏ）位、両方の「メタ」（ｍ）位、及び結合点に向かい合う１つの「パラ」（ｐ）位に置換基を有する。フェニル環における置換基の位置を更に明確にするために、以下に図示するように、２つの異なるオルト位をオルト及びオルト’と表記し、２つの異なるメタ位をメタ及びメタ’と表記することができる。
Figure 2022538774000007
ピリジル基における置換基に言及する場合、「パラ」、「メタ」、及び「オルト」という用語は、ピリジル環の結合点に対する置換基の位置を指す。例えば、以下の構造は、オルト位のＸ１置換基、メタ位のＸ２置換基、及びパラ位のＸ３置換基を有する３－ピリジルと記載される：
Figure 2022538774000008
「医薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国では対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、又は動物、より詳しくはヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「医薬的に活性な代謝物」とは、化合物の体内の代謝による医薬的に活性な生成物を意味する。
「フェニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022538774000009
「プロドラッグ」とは、対象に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば加溶媒分解又は酵素による開裂により、又は生理学的条件下で、インビボで当該化合物を生じる（例えば、プロドラッグを生理学的ｐＨにすると式（Ｉ）の化合物に変換される）化合物の前駆体を意味する。「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、生物学的に耐容性であり、かつ別の方法で対象への投与に生物学的に適しているプロドラッグである。
「置換された」とは、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」とは、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」とは、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。指定された部分又は基が、任意に置換されているか又は任意の指定された置換基で置換されていると明確に記されていない場合、かかる部分又は基は、非置換であることを意図すると理解される。
「対象」とは、哺乳類の対象、好ましくはヒトを指す。
「治療する」、「治療」又は「治療すること」とは、治療的又は予防的効果に影響を与える目的で、本開示の化合物又は医薬組成物を対象に投与することを指す。文脈上別段の必要がない限り、治療は、疾患、障害、若しくは状態、又はこのような疾患、障害、若しくは状態の１つ以上の症状を逆行、寛解、緩和、進行を阻止、重篤度を軽減、又は予防することを含む。
当業者は、本項に列挙した又は図示した基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の追加の種も選択され得ることを理解するであろう。
４．２． その他の用語
より正確な説明を提供するために、本開示に示される量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、別途指定しない限り、質量比を指す。
化学構造式は、本開示全体で提供される。所与の式について、本開示は、その式で表される化合物、並びにその特定の変形及び形態を包含する。例えば、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の全ての光学異性体及びその混合物は、当該式の範囲内であるとみなされる。したがって、本明細書で与えられるいずれの式も、そのラセミ体、１つ以上の鏡像異性体型、１つ以上のジアステレオマー型、１つ以上のアトロプ異性体型、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、特定の構造は、幾何異性体（例えば、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在してもよい。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るので、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
特定の例は、絶対鏡像異性体として描写される化学構造を含むが、不明な構成の鏡像異性的に純粋な物質を示すことを意図する。これらの場合、（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）は、対応する立体中心の絶対立体化学が不明であることを示すために、名称において使用される。したがって、（Ｒ＊）と表記される化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置を有する鏡像異性的に純粋な化合物を指す。絶対立体化学が確認されている場合、構造は、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて命名される。
記号
Figure 2022538774000010
 は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。同様に、記号
Figure 2022538774000011
 は、本明細書に示す化学構造における同じ空間配置を意味するものとして使用される。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する別の種の選択とは無関係である。
割り当て及び命名法に関する上述の解釈によれば、本明細書においてあるセットに明白に言及することは、化学的に意味がありかつ特に指示がない限り、かかるセットの各実施形態について独立して言及すること、並びに明白に言及されるセットのサブセットについて可能な実施形態の全てについて言及することを意味すると理解される。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びかかる選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本開示の実施形態を指す。したがって、「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」などのより短い用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２などのメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本開示の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本開示の実施形態を指す。したがって、「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」などのより短い用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。本明細書において示される置換基に対する前述の取り決めは、適用可能な場合には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２などのメンバー、並びに本明細書で使用される他の全ての置換基の記号にまで拡張される。
命名法「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ個以上ｊ個以下の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本開示の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～４という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態、及び４個の炭素メンバー（Ｃ４）を有する実施形態を指す。
４．３． 開示の化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022538774000012
 並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、及びＮ－オキシドを提供するものであり、式中、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１は、存在する場合はＨである、又はＲ１は、Ｒ２及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、
Ｒ２は、Ｒ１及びそれらが結合している炭素原子とフェニル環を形成していない場合、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ－アルキル、又はＯ－ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれが独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、若しくはＯ－ハロアルキルである１つ、２つ、若しくは３つの置換基で任意に置換されたアリール；ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたピリジニル；又は、ハロゲン若しくはハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ若しくはヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたアルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環若しくはヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
Figure 2022538774000013
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物である。
Figure 2022538774000014
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物である：
Figure 2022538774000015
 式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の化合物である：
Figure 2022538774000016
 式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の化合物である：
Figure 2022538774000017
 式中、Ｘ及びＹの一方はＮであり、他方はＨであり、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物である：
Figure 2022538774000018
 式中、Ｒ１１はハロ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーを提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物を提供する。
変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂに関する更なる実施形態については、項４．３．１～項４．３．６に記載されている。項４．３．１～項４．３．６のうちの１つに記載された所与の変数に関する実施形態は、項４．３．１～項４．３．６のうちのその他１つ以上の実施形態と組み合わせることができることを理解する必要がある（例えば、項４．３．１に記載されたＲ１に関する実施形態は、項４．３．２に記載されたＲ２に関する実施形態、項４．３．３に記載されたＲ３に関する実施形態、項４．３．４に記載されたＲ４ａ及びＲ４ｂに関する実施形態、項４．３．５に記載されたＲ５に関する実施形態、並びに項４．３．６に記載されたＲ６ａ及びＲ６ｂに関する実施形態と組み合わせることが可能であり、そのような組み合わせは本開示の範囲内である）。
４．３．１． Ｒ１
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、Ｈである。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は、存在する場合、Ｒ２並びにＲ１及びＲ２が結合している原子とフェニル環を形成する。
４．３．２． Ｒ２
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１及びそれらが結合している炭素原子とフェニル環を形成しない場合、Ｈ又はアルキル、例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ３である。他の実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２が結合している炭素での立体化学は（Ｒ）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ２が結合している炭素での立体化学は（Ｓ）である。
４．３．３． Ｒ３
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ３アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキル）、Ｏ－アルキル（例えば、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキル）、又はＯ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル）である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＦである。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ２アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨ３である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ２ハロアルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＦ原子を含む。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＣＨＦ２である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は－ＣＦ２ＣＨ３である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－アルキル（例えば、－ＯＣ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ１～Ｃ３アルキル、又は－ＯＣ１～Ｃ２アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、Ｏ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｏ－ハロアルキルは、１つ以上（例えば、１つ又は２つ）のＦ原子を含む。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＨＦ２である。
４．３．４． Ｒ４ａ及びＲ４ｂ
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方ともＨ（例えば、１Ｈ又は２Ｈ）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも１Ｈである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方は１Ｈであり、他方は２Ｈである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは両方とも２Ｈである。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ４ａはＨ（例えば、１Ｈ又は２Ｈ）であり、Ｒ４ｂはアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ２アルキル）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ４ｂは－ＣＨ３である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが異なる場合、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｒ）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが異なる場合、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｓ）である。
４．３．５． Ｒ５
４．３．５．１． アリールＲ５基
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリールであり、置換基のそれぞれが、独立してハロゲン（例えば、Ｆ若しくはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ２ハロアルキル）、又はＯ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つの置換基で置換されたアリールである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、２つの置換基で置換されたアリールである。本開示の化合物の更に他の実施形態では、Ｒ５は、３つの置換基で置換されたアリールである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022538774000019
 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ若しくはＣｌ）、アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、若しくはＣ１～Ｃ２アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＣ１～Ｃ２ハロアルキル）、又はＯ－ハロアルキル（例えば、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、若しくはＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル）である。］である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、又は－ＯＣＦ３である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はオルト位にあり、Ｒ８はオルト位にあり、Ｒ９はメタ位にある。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ７はオルト位にあり、Ｒ８はオルト位にあり、Ｒ９はパラ位にある。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ７はオルト位にあり、Ｒ８はメタ位にあり、Ｒ９はパラ位にある。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ７はオルト位にあり、Ｒ８はメタ位にあり、Ｒ９はメタ位にある。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ７はメタ位にあり、Ｒ８はメタ位にあり、Ｒ９はパラ位にある。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下のとおりである。
Figure 2022538774000020
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、以下のとおりである。
Figure 2022538774000021
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、以下のとおりである。
Figure 2022538774000022
４．３．５．２． ピリジニルＲ５基
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル）である１つの置換基で任意に置換されたピリジニルである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル）である１つの置換基で置換されたピリジニルである。本開示の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＦ３である１つの置換基で置換されたピリジニルである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022538774000023
 である。
４．３．５．３． チネイルＲ５基
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）又はハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）である１つの置換基で任意に置換されたチエニルである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）である１つの置換基で置換されたチエニルである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022538774000024
 である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル）である１つの置換基で置換されたチエニルである。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＦ２又は－ＣＦ３である１つの置換基で置換されたチエニルである。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2022538774000025
 である。
４．３．６． Ｒ６ａ及びＲ６ｂ
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたアルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成する。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又は４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環又は４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは両方ともＨである。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、ヘテロシクロアルキル（例えば、４～６員のヘテロシクロアルキル）である１つの置換基で任意に置換されたアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ３アルキル）である。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方はＨであり、他方は－ＣＨ３である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方はＨであり、他方は－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方はＨであり、他方は－ＣＨ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は４～６員のヘテロシクロアルキルである。］である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、
Figure 2022538774000026
 である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともアルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ２アルキル）である。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方とも－ＣＨ３である。
本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環（例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル環）又はヘテロシクロアルキル環（例えば、４～６員のヘテロシクロアルキル環）を形成する。本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022538774000027
 ［式中、＊は分子の残りの部分への環の結合点を示す。］を形成する。
本開示の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｒ）である。本開示の化合物の他の実施形態では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが結合している炭素における立体化学は（Ｓ）である。
４．３．７． 化合物の形
本開示の化合物は、例えば、遊離酸又は遊離塩基の形態における式（Ｉ）の化合物であり得る。また、本開示の化合物は、医薬的に許容される塩の形態における式（Ｉ）の化合物であり得る。また、本開示の化合物は、溶媒和物の形態における式（Ｉ）の化合物であり得る。本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体であり得る。また、本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドの形態であり得る。また、本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの形態であり得る。また、本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物における代謝物の形態であり得る。
４．３．７．１． 医薬的に許容される塩
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される塩の形態である。医薬的に許容される塩は、好ましくは、非毒性である、生物学的に許容される、又は他の点では対象に投与するのに生物学的に適した塩である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理学的活性を有する。一般的には、Ｇ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ Ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０：６６６５－７２、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。医薬的に許容される塩の例は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を伴わずに患者の組織と接触するのに好適な塩である。式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物が塩基である場合、当該技術分野において利用可能な任意の好適な方法によって、所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）を用いた、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタル酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書に例示するものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野における通常の技術レベルを考慮して等価物又は許容される代替物とみなされる他の任意の酸及びその混合物を用いた遊離塩基の処理である。
式（Ｉ）の化合物が酸である場合、好適な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の医薬的に許容される塩を調製することができる。好適な塩の具体例には、アミノ酸、例えばＮ－メチル－Ｄ－グルカミン、リジン、コリン、グリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、一級、二級、及び三級アミン及び環状アミン、例えばトロメタミン、ベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから生じさせた無機塩が挙げられる。
４．３．７．２． 溶媒和物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物の形態である。多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒、又はそれらが沈殿若しくは結晶化する溶媒と溶媒和物を形成することができる。溶媒和物は、本開示の化合物と１つ以上の溶媒との相互作用又は錯化から、溶液で又は固体若しくは結晶質の形態として形成されるものを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、その場合、溶媒和物は水和物である。
４．３．７．３． 同位体変異体
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体変異体の形態、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物である。かかる同位体変異体は、代謝試験（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、重水素（略して「Ｄ」又は「２Ｈ」）；若しくはトリチウム（略して「Ｔ」又は「３Ｈ」）を用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など］（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、重質同位体、例えば重水素などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば生体内半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本開示の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、本明細書に説明するスキーム、又は実施例に開示する手順を実施することにより調製することができる。
４．３．７．４． Ｎ－オキシド
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ－オキシドの形態である。Ｎ－オキシドは、当該技術分野で知られている技術に従って調製することができる。例えば、Ｙｏｕｓｉｆ，Ｓ．，Ａｒｋｉｖｏｃ，２００１，２００１（１）：２４２－２６８を参照されたい。
４．３．７．５． プロドラッグ及び医薬的に活性な代謝物
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ及びそのような医薬的に許容されるプロドラッグを用いた治療方法を提供する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
例示的なプロドラッグとしては、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシル、又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合している、アミノ酸残基、又は２つ以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が挙げられる。アミノ酸残基の例としては、一般に３文字記号によって表記される天然に存在する２０個のアミノ酸に加えて、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが挙げられる。
また、本開示は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物に関するものである。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝物は、当該技術分野で既知であるか又は利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１－２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５－７６７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０－２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４－３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、及びＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照されたい。
４．３．８． 式（Ｉ）の例示的な化合物
本開示の例示的な化合物を以下の表２に示す。様々な態様において、本開示は、例えば、表２に記載された化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、及びＮ－オキシドを提供する。
Figure 2022538774000028
Figure 2022538774000029
Figure 2022538774000030
Figure 2022538774000031
Figure 2022538774000032
Figure 2022538774000033
表２に示された化合物名と、その化合物について本明細書に記載された構造との間に不一致がある場合、文脈から構造が正しくないことが明らかでない限り、構造が優先されるものとする。
本開示の例示的な化合物を以下の表３に示す。様々な態様において、本開示は、例えば、表３に記載された化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、及びＮ－オキシドを提供する。
Figure 2022538774000034
表２に示された化合物名と、その化合物について本明細書に記載された構造との間に不一致がある場合、文脈から構造が正しくないことが明らかでない限り、構造が優先されるものとする。
４．４． 医薬組成物
本開示は更に、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド）を含む医薬組成物を提供する。本開示の医薬組成物は、本開示の単一の化合物又は本開示の２つ以上の化合物を含むことができる。本開示の医薬組成物は、典型的には、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤（例えば、１つ又は２つ以上の医薬的に許容される賦形剤）を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉａ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉａ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉａ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｂ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉｂ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｃ）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｃ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｃ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉｃ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｃ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｃ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｄ）の化合物、式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｄ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｄ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉｄ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｄ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｄ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｅ）の化合物、式（Ｉｅ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｅ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｅ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉｅ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｅ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｅ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｅ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの更なる実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（Ｉｆ）の化合物、式（Ｉｆ）の化合物の医薬的に許容される塩、式（Ｉｆ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｆ）の化合物の同位体変異体、式（Ｉｆ）の化合物のＮ－オキシド及び式（Ｉｆ）の化合物の溶媒和物、式（Ｉｆ）の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに式（Ｉｆ）の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、表２の化合物、表２の化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、及びＮ－オキシド、表２の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、並びに表２の化合物の医薬的に活性な代謝物から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む。
本開示の医薬組成物に含まれる医薬的に許容される賦形剤は、好ましくは、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、他の点では対象への投与に生物学的に適している。医薬的に許容される賦形剤には、不活性物質が含まれる。これらの物質は、薬理学的組成物に添加することができ、他の点では、薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、又は希釈剤として使用することができ、それらの賦形剤と適合性がある。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、様々な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸、局所、若しくは眼球の経路、又は吸入のために処方することができる。
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。医薬組成物は、例えば、静脈内注入、局所投与、又は経口投与のために処方することができる。
経口投与の場合、本開示の化合物は、錠剤若しくはカプセルの形態で、又は溶液、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口錠剤は、薬学的許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤と混合された本開示による化合物を含み得る。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。例示的な経口用液体賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶セルロース、及びアルギン酸は、好適な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用カプセルとしては、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。硬質ゼラチンカプセルを調製するために、本開示の化合物は、固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合され得る。軟質ゼラチンカプセルは、本開示の化合物を水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油などの油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、又は前述のいずれかの混合物と混合することによって調製され得る。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、例えば、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本開示の化合物は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、上記の組成物を、直腸内投与のために坐剤として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、本開示の化合物は、適切なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中で提供されてもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。
局所用医薬組成物の場合、本開示の化合物を医薬担体と混合することができる。本開示の化合物を投与する別の形態は、経皮送達を行うためにパッチ製剤を利用し得る。
代替的に、本開示の化合物を、経鼻又は経口経路を介した吸入によって、例えば、好適な担体も含有する噴霧製剤による本開示の方法で投与し得る。
４．５． 開示の化合物の使用
本開示の化合物は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の調節因子として有用である。この化合物は、例えば、かかる調節因子として、アンタゴニスト、アゴニスト、又はインバースアゴニストとして作用することができる。「調節因子」という用語は、阻害剤及び活性化剤の両方を包含し、ここで、「阻害剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を低下させるか、防止するか、不活性にするか、脱感作させるか、又は下方制御する化合物を指し、「活性化剤」は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体の発現又は活性を増加させるか、活性化させるか、促進するか、感作させるか、又は上方制御する化合物である。
一態様では、本開示は、ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド、又は治療有効量の本開示の医薬組成物、例えば、項４．４に記載の単位剤形を対象に投与することを含む、方法、を提供する。本明細書に記載の治療方法は、例えば、本開示の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物又は本開示の少なくとも１つ（例えば、１つ）の医薬組成物を対象に投与することを含み得る。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、又は医学的状態は、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、気分障害、産後うつ病、季節性情動障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、記憶障害及び学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む。
いくつかの実施形態では、疾患、障害、又は医学的状態は、（１）気分障害及び気分感情障害；（２）不安障害を含む、神経性ストレス関連及び身体表現性障害；（３）心理的発育障害；（４）生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群；（５）錐体路外障害及び運動障害；（６）偶発発作性障害及び発作性障害、てんかん；（７）疼痛；（８）神経変性の形態；（９）急性及び慢性の脳血管疾患；並びに何らかの脳血管疾患後遺症を含むが、これらに限定されない、神経障害及び精神障害から選択される。
本開示に従って治療され得る気分障害及び気分感情障害の例としては、うつ病、軽躁病、躁病、及び混合形態のＩ型双極性障害；ＩＩ型双極性障害；うつ病性障害、例えば単発性うつ病エピソード又は反復性大うつ病性障害、小うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、産後発症のうつ病性障害、精神病症状を伴ううつ病性障害など；循環気質、気分変調、躁うつ寛解期；及び月経前不快気分障害などの持続性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本開示に従って治療され得る気分障害及び気分情動障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、及び双極性障害である。
本開示に従って治療され得る神経障害、ストレス関連障害、及び身体表現性障害に属する障害の例としては、不安障害、全般性不安障害、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、限局性恐怖症、社会不安障害、慢性不安障害；強迫性障害；外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）などの重篤なストレスに対する反応及び適応障害；他の神経性障害、例えば、非人格化－現実感喪失症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に従って治療され得る心理的発育障害の例としては、アスペルガー症候群及びレット症候群、精神遅滞及び常同運動に関連する自閉症性障害、小児自閉症、並びに過活動障害、特定の運動機能発達障害、特定の学習技能発達障害を含むが、これらに限定されない、広汎性発達障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示による生理的障害及び身体的要因に関連する行動症候群の例としては、出産後（産後）うつ病及び出産前うつ病を含むが、これらに限定されない、出産関連の精神障害及び行動障害；神経性食欲不振、神経性過食症、異食症、及び過食性障害を含むが、これらに限定されない、摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に従って治療され得る錐体路外障害及び運動障害の例としては、パーキンソン病；第２のパーキンソニズム、例えば、脳炎後パーキンソニズム；他の障害に包含されるパーキンソニズム；レビー小体病；大脳基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦及び薬物誘発性振戦、筋クローヌス性、舞踏病及び薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チック及び器質因性チック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、エルドーパ誘発性ジスキネジアを含むが、これらに限定されない、他の錐体外路障害及び運動障害；神経遮断薬悪性症候群（ＮＭＳ）、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬誘発性早発性又は急性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性振戦を含むが、これらに限定されない、神経遮断薬誘発性運動障害；脚不穏症候群、スチィッフマン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に従って治療され得る大脳基底核の機能不全及び／又は変性を伴う運動障害の更なる例としては、限局性ジストニア、多発性限局性若しくは分節性ジストニアを含むが、これらに限定されない、ジストニア；捻転ジストニア、半球状、全身性、及び遅発性ジストニア（精神薬理学薬物により誘発される）が挙げられるが、これらに限定されない。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア（斜頚）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢の痙攣）、顎口腔ジストニア、及び痙攣性発声障害（声帯の痙攣）が挙げられる。
本開示に従って治療され得る偶発性障害及び発作性障害の例としては、局部的発症の発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）特発性てんかん及びてんかん症候群、単純部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、複雑部分発作を伴う局在関連（限局性）（部分的）症候性てんかん及びてんかん症候群、乳児期のミオクローヌスてんかん、新生児痙攣（家族性）、小児欠神てんかん（ピクノレプシー）、覚醒時大発作を伴うてんかん、欠神てんかん、ミオクローヌスてんかん（衝動的小発作）、並びに非特異的な無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直性発作、強直間代性てんかん発作を含むがこれらに限定されない全般性特発性てんかん及びてんかん症候群を含むてんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示に従って治療され得るてんかんの更なる例としては、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクローヌス性失立発作てんかん、乳児痙攣てんかん、レノックス・ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期ミオクロニー脳症、ウエスト症候群、小発作及び大発作、てんかん重積状態が挙げられるが、これらに限定されない。
疼痛の例としては、持続性身体表現性障害などの心理的要因に関連する疼痛性障害；急性、慢性、及び慢性難治性疼痛、頭痛；背痛、歯痛、腹痛、腰痛、関節痛を含むが、これらに限定されない、生理学的経過及び身体疾患に関連する急性及び慢性疼痛；リウマチ、筋肉痛、神経痛及び線維筋痛を含むが、これらに限定されない、筋骨格系及び結合組織の疾病に関連する急性及び慢性疼痛；神経、神経根及び叢障害（例えば、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、疼痛を伴う幻肢症候群、手根管症候群、座骨神経の病変、糖尿病性単神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛；末梢神経系の多発性神経障害及び他の障害（例えば、遺伝性及び特発性神経障害、炎症性多発性神経障害、薬物、アルコール、又は毒剤により誘発される多発性神経障害、腫瘍性疾患における多発性神経障害、糖尿病性多発性神経障害）に関連する急性及び慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性の形態を含む疾患の例としては、急性神経変性、例えば卒中、びまん性及び局所性の脳損傷、硬膜外出血、硬膜下出血、及びくも膜下出血などの頭蓋内脳損傷、並びに慢性神経変性、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、及びＡＬＳなどが挙げられるが、これらに限定されない。
脳血管疾患の例としては、くも膜下出血、脳内出血、及び他の非外傷性頭蓋内出血、脳梗塞、卒中、前大脳動脈並びに大脳動脈の閉塞及び狭窄（脳梗塞に帰結しないもの）、大脳動脈解離、脳動脈瘤、脳動脈硬化、進行性血管性白質脳症、高血圧性脳症、頭蓋内静脈系の非化膿性血栓症、脳動脈炎、脳アミロイド血管症、並びに脳血管疾患の後遺症が挙げられるが、これらに限定されない。
対象の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防又は維持治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状に応じて、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかし、症状が再発した場合、対象は、長期的な間欠的治療を必要とすることがある。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩）の投与は、疾患を予防するか、又は疾患の症状の発症を遅らせるのに有効である。例えば、疾患、状態、又は障害になりやすい場合があるが、上記の疾患の病理又は症候を未だ経験していないか又は現れていない個体における上記の疾患、状態若しくは障害又はその症状の予防において有効である。
本開示の化合物及び医薬組成物は、単剤療法として投与することができる、又は１つ以上の追加の活性剤と組み合わせて投与することができる。例えば、追加の活性剤は、ＧｌｕＮ２Ｂ活性によって媒介される状態、障害、又は疾患の治療において有効であることが既知であるか、又は有効であることが発見された薬剤であり、例えば別のＧｌｕＮ２Ｂ調節因子、又は対象の特定の状態、障害、又は疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物である。組み合わせは、有効性を高め（例えば、本開示の化合物の効力又は有効性を増強する化合物を組み合わせに含めることにより）、１つ以上の副作用を減少させ、又は本開示の化合物の必要用量を減少させることができる。
４．６． 本開示の化合物の例示的な作製方法
式（Ｉ）の化合物の全般的な調製方法に関する例示的な合成スキームを以下に記載する。本明細書に記載の様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜望ましい置換基と置き換わり得る適切な基を用いることが望ましい場合もある。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供することができる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩を得ることができる。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本開示による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本開示の範囲内に包含されると理解される。
後述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、後述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
Figure 2022538774000035
スキーム１によると、式（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは、概要で定義されているとおりである。］の化合物は、市販されているか、又は式（Ｖ）の化合物から合成により得ることができる。式（Ｖ）［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ１は、存在する場合はＨであり、Ｒ２はＨ又はアルキルであり、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立してＨ又はアルキルである。］の化合物を、ＣＤＩ、トリホスゲン、炭酸ジエチルなどの試薬で、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、室温～１００℃の範囲の温度で、１時間～２日間環化して、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。好ましい実施形態では、環化に用いられる試薬はＣＤＩであり、溶媒はＴＨＦであり、反応物は室温で２日間撹拌される。
Figure 2022538774000036
スキーム２では、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３はＣＨ３又はＯＣＨ３である。］の化合物を、パラジウム触媒によるホウ素化条件を用いてホウ素化することができる（米国特許第１０，１５０，７４７号（Ｙｅｕｎｇら；２０１８年１２月１１日に記載）。例えば，式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３はＯＣＨ３又はＣＨ３である］の化合物を、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－（ビス（ピナコラト）ジボロン）などのホウ素化試薬；酢酸カリウム；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いて、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、又はこれらの混合物などの適切な溶媒中、２３～９０℃の範囲の温度で、約１～４時間かけて反応させて、式（ＶＩＩＩａ）及び式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022538774000037
スキーム３によると、式（ＩＸ）［式中、Ｒ４ｂ及びＲ４ｂは１Ｈ、重水素、又はアルキルである］の化合物は、市販されているか、又は式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３はＨ、アルキル、Ｏ－アルキル、Ｏ－ハロアルキル、ハロアルキルである。］の化合物から合成により得ることができる。当業者に知られている条件下で、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３はＨ、アルキル、Ｏ－アルキル、Ｏ－ハロアルキル、又はハロアルキルである。］の化合物を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＡｌＤ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ－Ｈ）などの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ－ｄ８、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中、－７８～－４０℃の範囲の温度で、３０分～１６時間かけて還元して、式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。式（ＩＸ）［式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは１Ｈ、重水素、又はアルキルである。］の化合物を、塩化チオニルを用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中で、０～３０℃の範囲の温度で、３０分～１８時間かけて塩素化して、式（Ｘ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022538774000038
スキーム４によれば、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ３はＣＨ３である。］の市販の化合物又は合成により得ることができる化合物を、当業者に既知の条件を用いて酸化することができる。例えば、エチル５－ブロモ－２－メチルニコチネートを、ＳｅＯ２などの酸化剤で、１，４ジオキサンなどの好適な溶媒中、１２０℃のマイクロ波加熱を用いて、２０分間かけて酸化して、エチル５－ブロモ－２－ホルミルニコチネートを得ることができる。エチル５－ブロモ－２－ホルミルニコチネートのフッ素化は、米国特許第８，６４８，２００号（Ｈｕｇｈｅｓら；２０１４年２月１１日）に記載されている。例えば、エチル５－ブロモ－２－ホルミルニコチネートを、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、１６時間～２４時間かけてフッ素化して、エチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネートを得ることができる。エチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネートを、その後、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ反応条件などの金属媒介クロスカップリング条件で反応させることができる。例えば、エチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネートを、市販の又は合成により得ることができる適切に置換されたアリール若しくはヘテロアリールのボロン酸若しくはボロン酸エステルと、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下で、ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３、リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基を、１，４－ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの溶媒中、従来の又はマイクロ波加熱を用いて、室温～１００℃の範囲の温度で、１時間～１８時間かけて反応させて、式（ＸＩ）［式中、Ｒ３はＣＨＦ２であり、Ｒ５は概要で定義されているとおりである。］の化合物を得ることができる。式（ＸＩ）［式中、Ｒ３はＣＨＦ２又はＯＣＨＦ２であり、Ｒ５は概要で定義されているとおりである。］の化合物を、前述の条件で還元してアルコール中間体を得、これを前述の条件で塩素化して式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022538774000039
スキーム５によれば、１－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オンを、Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）及びＤＡＳＴなどのフッ素化剤で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で又は無溶媒で、０～６０℃の範囲の温度で、１２～１８時間かけてフッ素化して、５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジンを得ることができる。５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジンのハロゲン化は、当業者に知られている条件下で達成され、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られる。例えば、５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジンを、ＮＢＳなどの臭素化剤と、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、ＣＣｌ４などの溶媒中、還流条件下で反応させると、式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ３はＣＨＦ２（ＣＨ３）である。］の化合物が得られる。
Figure 2022538774000040
スキーム６によれば、市販されている３，５－ジブロモピコリノニトリルを、ＭｅＭｇＢｒ、ＭｅＬｉなどのアルキルマグネシウム又はアルキルリチウム試薬と、求核アシル化反応を経て、トルエン、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの適切な溶媒中で、－７８℃～室温にて、３０分～６時間かけて反応させて、酸性条件下で容易に加水分解されたイミン中間体を得、それによって、１－（３，５－ジブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オンが得られる。好ましい実施形態では、アルキルマグネシウム試薬はＭｅＭｇＢｒであり、溶媒はトルエンであり、反応は、－１０℃の温度で１時間行われる。次に、１－（３，５－ジブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オンを、前述の金属媒介クロスカップリング条件下で、アリール若しくはヘテロアリールのボロン酸エステル又はボロン酸と反応させて、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ５は概要で定義したとおりである。］の化合物を得ることができる。前述の条件で式（ＸＩＶ）の化合物をフッ素化すると、式（ＸＶ）の化合物が得られる。
Figure 2022538774000041
スキーム７によれば、式（ＸＩ）［式中、Ｒ３はＯＣＦ２Ｈである。］の化合物は、２工程で得ることができ、メチル５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチネートのアルキル化を、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムなどの試薬を用いて、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの溶媒中で、室温で、７６時間かけて行い、メチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチネートを得る。第２の工程では、メチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ニコチネートを、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ反応条件などの金属媒介クロスカップリング条件で、既述のとおり、市販の又は合成により得ることができる適切に置換されたアリール又はヘテロアリールのボロン酸又はボロン酸エステルと反応させて、式（ＸＩ）［式中、Ｒ３はＯＣＦ２Ｈである。］の化合物を得ることができる。
Figure 2022538774000042
スキーム８によれば、式（ＸＶ）の化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ反応などの金属媒介クロスカップリング反応で反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＶ）［式中、Ｒ５は概要で定義されているとおりである。］の化合物を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒；炭酸ナトリウムなどの塩基と、１，４－ジオキサン、ＡＣＮ、水、又はこれらの混合物などの適切な溶媒中で、約８０～１００℃の温度にて、２～１８時間かけて反応させて、式（ＸＶＩ）のビニル化合物を得ることができる。式（ＸＶＩ）のビニル化合物を、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムで、１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、水、又はこれらの混合物などの適切な溶媒中で処理して、式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド化合物を得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物は、前述の還元条件及びハロゲン化条件を用いて、式（ＸＶＩＩ）の化合物から２工程で調製することができる。
Figure 2022538774000043
スキーム９によれば、式（ＸＶ）［式中、Ｒ５は概要で定義されているとおりである。］の化合物は、当業者に知られている条件を用いてアルキルスタンナンとのスティルクロスカップリング反応を受け、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。例えば、３－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジンを、Ｐｄ（Ｐｈ３）４などのパラジウム触媒；ＫＦ；及び、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（トリブチルスタンニルメトキシ）シランなどのアルキルスタナンヌの存在下で、１，４－ジオキサン、トルエン、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、５０～１２０℃の範囲の温度にて、２２時間かけて反応させて、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジンを得る。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物上のトリアルキルシリル保護基の脱保護は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているような確立された方法論を用いて、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌなどの酸を用いて、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で達成される。続いて、当業者に知られている条件で、又は前述のように塩素化を行うと、式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ３はＣＦ２Ｈ（ＣＦ３）である。］の化合物が得られる。
Figure 2022538774000044
スキーム１０によると、式（Ｘ）［式中、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、１Ｈ、重水素、又はアルキルである］の市販の又は合成により得ることができる２－置換ピリジンを、式（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは概要に定義されている。］の市販の又は合成により得ることができるカルバメートと、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ＤＣＭなどの溶媒中で、３０分～１８時間かけて、室温で反応させて、式（ＸＩＸ）の化合物を得る。次に、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ反応条件などの金属媒介クロスカップリング条件で、式（ＸＩＸ）の化合物を反応させることができる。例えば、式（ＸＩＸ）の化合物を、市販の又は合成により得ることができる適切に置換されたアリール又はヘテロアリールのボロン酸又はボロン酸エステルと、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）などのパラジウム触媒；Ｎａ２ＣＯ３、リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、１，４－ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの溶媒中で、従来の又はマイクロ波加熱を用いて、室温～１００℃の範囲の温度にて、１時間～１８時間かけて反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
あるいは、当業者に知られている条件下で、式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ４ａ及びＲ４ｂはＨであり、Ｒ３はＯ－アルキルである。］の化合物を、前述の条件でホウ素化することで、対応するボロン酸エステルとボロン酸を混合物として得ることができる。例えば、３－［（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］オキサゾリジン－２－オンを、ビス（ピナコラト）ジボロンとの金属媒介クロスカップリング反応下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒；ＫＯＡｃなどの塩基の存在下、１，４ジオキサンなどの好適な溶媒中、８０℃の温度で、４時間かけて反応させて、［６－メトキシ－５－［（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル］－３－ピリジル］ボロン酸及び３－［［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オンを得ることができる。続いて、金属媒介クロスカップリング反応を、市販の又は合成により得ることができる差次的に置換されたアリール又はヘテロアリールのハロゲン化物と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、１，４－ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの適切な溶媒中で、９０℃の温度にて、６時間かけて行い、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2022538774000045
スキーム１１によると、式（ＸＩＩＩ）の化合物と、市販の又は合成により得ることができる式（ＶＩ）のカルバメートとのＳＮ２反応を、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭなどの溶媒中で、を３０分～１８時間かけて室温で行い、式（ＸＩＸ）のブロモピリジン中間体化合物を得る。式（ＸＩＸ）の化合物を、前述のような金属媒介クロスカップリング反応で、市販の又は合成により得ることができる差次的に置換されたアリール又はヘテロアリールのハロゲン化物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 2022538774000046
式（ＸＩＩ）の化合物と、式（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ６ａ、及びＲ６ｂは概要で定義されるとおりである。］の市販の又は合成により得ることができるカルバメートとのＳＮ２反応を、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、３０分～１８時間かけて、室温で行い、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2022538774000047
スキーム１３によれば、式（ＸＸ）［式中、Ｒ５は概要で定義されているとおりであり、ＨＡＬはＢｒ又はＣｌである。］の市販の又は合成により得ることができるアリール又はヘテロアリールのハロゲン化合物を、市販の又は合成により得ることができるボロン酸（ＶＩＩＩｂ）又はボロン酸エステル（ＶＩＩＩａ）［式中、Ｒ３はＨ、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、又はハロアルキルである。］との金属媒介クロスカップリング反応で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒と、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦなどの塩基との存在下で、１，４－ジオキサン、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、水の有無にかかわらず、８０～９０℃の範囲の温度で、１時間～１８時間かけて反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、前述の還元条件及びハロゲン化条件を用いて、式（ＸＩ）の化合物から２工程で調製することができる。
例えば、式（ＸＩ）の化合物を、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＤ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて、ＴＨＦ、ＴＨＦ－ｄ８、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、７８～４５℃の範囲の温度で、３０分～４０時間かけて還元して、前述の塩化チオニルで塩素化されたアルコール中間体を得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物と、市販の又は合成により得ることができる式（ＶＩ）のカルバメートとを、前述の条件でＳＮ２反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
スキーム１３によれば、式（ＸＸ）［式中、Ｒ５は概要で定義されているとおりであり、ＨＡＬはＢｒ又はＣｌである。］の市販の又は合成により得ることができるアリール又はヘテロアリールのハロゲン化合物を、市販の又は合成により得ることができるボロン酸エステル（ＶＩＩＩｃ）［式中、Ｒ３はＦである。］と金属媒介クロスカップリング反応で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒と、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＦなどの塩基との存在下で、１，４－ジオキサン、ＡＣＮなどの適切な溶媒中で、９０℃の温度にて、１８時間かけて反応させて、式（ＸＩｂ）の化合物を得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、還元及びハロゲン化条件を用いて、式（ＸＩｂ）の化合物から２工程で調製することができる。
例えば、式（ＸＩｂ）の化合物を、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢＡＬなどの還元剤を用いて、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で、０～２５℃の範囲の温度で、６０分かけて還元して、塩化オキサリル、塩化チオニルなどの塩素化試薬と、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの溶媒中で、２５～６０℃の温度にて反応するアルコール中間体を得ることができる。式（ＸＩＩ）の化合物と、市販の又は合成により得ることができる式（ＶＩ）のカルバメートとを、前述の条件でＳＮ２反応させると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法で行った。
方法Ａ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ又は５０×２５０ｍｍ）を備えたＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを用いて、８０ｍＬ／分の流量で、１０分間かけて２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５～９９％ＡＣＮの移動相を用い、その後９９％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｂ．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ又は５０×２５０ｍｍ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５を用いて、８０ｍＬ／分の流量で、１６分又は４２分かけて２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の０～１００％ＡＣＮの移動相を用い、その後１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｃ。Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５を用いて、４２．５ｍＬ／分の流量で、２２分間かけて０．０５％ＴＦＡで水中０．０５％ＴＦＡで５～１００％ＡＣＮの移動相を用い、その後１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｄ．Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）を備えた手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉサンプラーを装備したＷｕｆｅｎｇ ＬＣ１００を用いて、３０ｍＬ／分の流量で、８分又は２１分かけて１０ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３水溶液中０～９０％ＡＣＮ：８ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３（９：１）の移動相を用いる。
又は
方法Ｅ．Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）を備えた手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉサンプラーを装備したＷｕｆｅｎｇ ＬＣ１００を用いて、３０ｍＬ／分の流量で、１６分又は１８分かけて０．１％ＮＨ４ＯＨの１０ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３水溶液中０～９０％ＡＣＮ：１０ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３（９：１）の移動相を用いる。
又は
方法Ｆ．Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（５μＭ、３０×１００ｍｍ）を備えた手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ３７２５ｉサンプラーを装備したＷｕｆｅｎｇ ＬＣ１００を用いて、３０ｍＬ／分の流量で、１０分間かけて０．１％ＨＣＯ２Ｈの５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ２水溶液中０～９０％ＭｅＯＨ：５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ２（９：１）の移動相を用いる。
又は
方法Ｇ．Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００、５０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで、４０又は８０ｍＬ／分の流量で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の５％ＡＣＮの移動相を２分間保持した後、１５分間かけて５～９９％ＡＣＮの勾配を行い、その後９９％ＡＣＮで５分間保持した。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｊａｓｃｏ分取ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＡＰＳ １０１０システム、又はＳＦＣ－ＰＩＣＬＡＢ－ＰＲＥＰ ２００（ＰＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮ，Ａｖｉｇｎｏｎ，Ｆｒａｎｃｅ）で実施した。分離は、４０～６０ｍＬ／分の範囲の流量で１００～１５０ｂａｒで行った。カラムは、３５～４０℃に加熱した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
分析用のＬＣ／ＭＳ法を以下で実施した：
可変波長検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００システムとＡｇｉｌｅｎｔ６１４０シングル四重極型質量分析計を用いて、正イオンと負イオンを交互にスキャンした。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃に維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５：０．１の水：アセトニトリル：ギ酸から、５：９５：０．１の水：アセトニトリル：ギ酸まで２．０分、０．５分間維持する。
又は
可変波長検出器と島津ＬＣＭＳ－２０２０シングル四重極型質量分析計を備えた島津のシステムで、正イオン及び負イオンを交互にスキャンする。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃に維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５の水：アセトニトリル（１０ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウムを含む）から２０：８０の水：アセトニトリル（１０ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウムを含む）まで２．０分で、０．５分間維持する。
又は
可変波長検出器と島津ＬＣＭＳ－２０２０シングル四重極型質量分析計を備えた島津のシステムで、正イオン及び負イオンを交互にスキャンする。保持時間は、抽出された２０５ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃に維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５の水：アセトニトリル（１０ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウムを含む）から２０：８０の水：アセトニトリル（１０ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウムを含む）までを２．０分で、０．５分間維持する。
又は
可変波長検出器と島津ＬＣＭＳ－２０２０シングル四重極型質量分析計を備えた島津のシステムで、正イオン及び負イオンを交互にスキャンする。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃に維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５の水：アセトニトリル（５ｍｍｏｌの炭酸アンモニウムを含む）から２０：８０の水：アセトニトリル（５ｍｍｏｌの炭酸アンモニウムを含む）までを２．０分で、０．５分間維持する。
又は
可変波長検出器と島津ＬＣＭＳ－２０２０シングル四重極型質量分析計を備えた島津のシステムで、正イオン及び負イオンを交互にスキャンする。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、４０℃に維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５：０．１の水：アセトニトリル：ギ酸から５：９５：０．１の水：アセトニトリル：ギ酸までを２．０分で、０．５分間維持する。
分析用ＨＰＬＣは、実施例に記載されているシステム又はどちらか一方で行った。
Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアルλ吸光度検出器を備えたＷａｔｅｒｓ１５２５バイナリＨＰＬＣポンプ。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、５μｍ、Ｃ１８、１０×４．６ｍｍ、周囲温度で維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、８２：１８の水：アセトニトリル（１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む）から１０：９０の水：アセトニトリル（１０ｍＭの重炭酸アンモニウムを含む）までを１０分で、２．０分維持した。
又は
Ｗａｔｅｒｓ２４８７デュアルλ吸光度検出器を備えたＷａｔｅｒｓ１５２５バイナリＨＰＬＣポンプ。保持時間は、抽出された２２０ｎｍのＵＶクロマトグラムから求めた。ＨＰＬＣカラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ、５μｍ、Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、周囲温度で維持。ＨＰＬＣ勾配：１．０ｍＬ／分、９５：５の水：アセトニトリルから０：１００の水：アセトニトリルまでを１５分、２．０分維持。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を用いて生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
５．１． 中間体：中間体１－４４
中間体１：６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000048
 室温のＴＨＦ（７．９ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチルブタン－２－オール（２４５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３８５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を２日間撹拌した。粗反応物を濃縮して透明な残渣を得て、直接精製にかけた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）で精製することにより、標題化合物（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、８８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）。
中間体２：４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン。
Figure 2022538774000049
 １－（アミノメチル）シクロプロパン－１－オールを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．６６（ｓ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
中間体３：２，５－ジオキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン。
Figure 2022538774000050
 ３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。
中間体４：ラセミ体の５－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000051
 １－アミノ－３－メチルブタン－２－オールを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．５３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７７（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５：ラセミ体の５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000052
 ラセミ体の１－アミノ－３－モルホリノプロパン－２－オールを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．８１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．４７（ｍ，５Ｈ）。
中間体６：１，８－ジオキサ－３－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン。
Figure 2022538774000053
 ４－（アミノメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ３．９０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，４Ｈ）。
中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。
Figure 2022538774000054
 ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレートを用いて、６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ４．２４－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体８：２－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000055
 脱気した１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の、５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、１，４－ジオキサン（５×５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を濃縮し、直接精製に供した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（１．０８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８８％）が黄色の液体として得られた。
中間体９：２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）チオフェン。
Figure 2022538774000056
 未希釈ＤＡＳＴ（１３．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、０℃にて５－ブロモチオフェン－２－カルバルデヒド（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、２２時間撹拌した後、０℃にて２ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を滴下して反応を注意深くクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテルで溶出して、第１の標題化合物（２．５８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、４６％）を淡黄色の液体として得た。同じカラムからの画分を集めて、第２の標題化合物（６９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１％）を無色の液体として得た。
中間体１０：エチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキシレート及び（５－（エトキシカルボニル）－６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸。
Figure 2022538774000057
 脱気した１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）中の、エチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．２９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８２５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６．６３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷（８０ｍＬ）上に注ぎ、濃縮して１，４－ジオキサンを除去し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキシレートと（５－エトキシカルボニル－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸との混合物（９．１３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、粗製）を褐色の油として得て、更に精製せずに使用した。（５－エトキシカルボニル－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１２ＢＮＯ４の質量計算値、２０９．１；ｍ／ｚ実測値、２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１：３－ブロモ－５－（クロロメチル－ｄ２）ピリジン。
Figure 2022538774000058
 工程Ａ：５－ブロモニコチン酸（エチル炭酸）無水物。トルエン（８ｍＬ）中の５－ブロモニコチン酸（３８５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。その後、クロロギ酸エチル（０．１９ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、更に反応混合物を室温で８０分間撹拌して混合無水物を形成し、その時点でトリエチルアミン塩酸塩が析出してきたので、濾別して除去した。濾液を回収し、濃縮して混合無水物を得た後、更に精製せずに使用した。
工程Ｂ：（５－ブロモピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オール。工程Ａの粗５－ブロモニコチン酸（エチル炭酸）無水物をＴＨＦ（８ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した後、ＮａＢＤ４（２６６ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いてメタノール－ｄ４（１２ｍＬ）を滴下した。完全に添加した後、反応物を０℃にて２０分間撹拌した。その後、反応を水でクエンチし、濃縮して有機物を除去した。粗物質をＥｔＯＡｃ及び食塩水に再溶解し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で更に抽出した。有機物を合わせて濃縮すると、置時に固化した黄色残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに０～５０％のＥｔＯＡｃ（１０％のメタノールを含む））で精製することにより、標題化合物（１５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、４２％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４Ｄ２ＢｒＮＯの質量計算値、１８９．０；ｍ／ｚ実測値、１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－ブロモ－５－（クロロメチル－ｄ２）ピリジン。０℃のＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オール（１５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．０６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。次に、粗反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の冷溶液に、泡立ちがなくなるまでゆっくりと注いだ。有機物を除去し、水層を更にＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮して、標題化合物を黄色の固体（１２４ｍｇ）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３Ｄ２ＢｒＣｌＮの質量計算値、２０７．０；ｍ／ｚ実測値、２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：５－ブロモ－３－（クロロメチル－ｄ２）－２－メチルピリジン。
Figure 2022538774000059
 ３－ブロモ－５－（クロロメチル－ｄ２）ピリジン（中間体１１）と同様に、工程Ａでエチル５－ブロモ－２－メチルニコチネートを用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１３：５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メトキシ－ピリジン。
Figure 2022538774000060
 工程Ａ：（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタノール。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）中のメチル５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（１０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０８ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、完全に加えた後、反応混合物を４０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（６０ｍＬ）で注意深く希釈し、室温で１５分間撹拌した。有機物を蒸発させ、水層をクロロホルム（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させ、残渣をｎ－ヘプタン：酢酸エチルの高温混合物（１０：１、４０ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（６．８９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、７８％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２の質量計算値、２１７．０；ｍ／ｚ実測値、２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メトキシ－ピリジン。ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタノール（６．８９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（６．８８ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣に水（３０ｍＬ）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。水層をクロロホルム（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（６．８４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、９２％）を淡黄色の油として得た。
中間体１４：３－ブロモ－５－（１－クロロエチル）ピリジン。
Figure 2022538774000061
 ０℃のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．３２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温に温めて５時間撹拌した。その後、粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の冷溶液に、泡立ちがなくなるまでゆっくりと注いだ。有機物を除去し、水層を更にＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、標題化合物を赤褐色の液体（３１５ｍｇ）として得て、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮの質量計算値、２１９．０；ｍ／ｚ実測値、２１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５：５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン。
Figure 2022538774000062
 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メタノール（２．７１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、米国特許第９，６９５，１６８号（Ｋｏｎｋｏｌら、２０１７年７月４日）に従って調製）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（２．９２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。その後、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）を沈殿物が形成されるまで加えた。沈殿物を回収して、標題化合物（２．９７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５０％）を褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮの質量計算値、２１９．０；ｍ／ｚ実測値、２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン。
Figure 2022538774000063
 工程Ａ：５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジン。Ｄｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（７．５ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて未希釈１－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．０９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。完全に添加した後、反応混合物を６０℃に一晩加熱した。その後、反応物を０℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、続いてＥｔ２Ｏ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）で精製することにより、標題化合物を透明な液体として得た（７７７ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン。ＣＣｌ４（４．３ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジン（２５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２８９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（１７７．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２Ｘ）で更に洗浄した。有機物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン１００％）で精製することにより、標題化合物と未反応の５－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－３－メチルピリジンとの混合物が得られた（１ＨＮＭＲ分析で約４０％）。この物質を、更に精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000064
 工程Ａ：エチル５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート。ＡＣＮ（５７ｍＬ）及び水（９ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を均等に５分割し、全ての分割物をアルゴン下で８０℃にて１時間撹拌した。完了後、反応混合物を合わせて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で取り込み、有機層を水（１×７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、微量の不純物を含む標題化合物が得られた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により更に精製して、標題化合物（１．８３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、６９％）が淡褐色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＮＯ３の質量計算値、３２５．１；ｍ／ｚ実測値、３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノール。ＴＨＦ（４０．５ｍＬ）中のエチル５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（２．０２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、－７８℃にてＬｉＡｌＨ４（６．５２ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物をアルゴン下で－７８℃にて１時間撹拌し、－７０℃にてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過して濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、８５％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２の質量計算値、２８３．１；ｍ／ｚ実測値、２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノール（１．５ｇ、５．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（１．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、塩酸塩として標題化合物（１．７２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、９６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２の質量計算値、３０１．１；ｍ／ｚ実測値、３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：３－（クロロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000065
 工程Ａ：メチル５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（２６ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）中の、メチル５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（２．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、米国特許第４，９８０，３５７号（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、１９９０年１２月２５日）に記載されている方法で合成）、４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸（１．４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６５８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出して、標題化合物（１．５５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、６９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ３の質量計算値、２７５．１；ｍ／ｚ実測値、２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（６４７μＬ、１６ｍｍｏｌ）中のメチル５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を４５℃にて４０時間撹拌した。混合物を５℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）で注意深く希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を混合物から蒸発させた。水層を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１×８ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１．０５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、７７％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮＯ２の質量計算値、２４７．１；ｍ／ｚ実測値、２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（クロロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール（１７０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（１５０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（１６０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、７６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦＮＯの質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，３Ｈ）。
中間体１９：３－（クロロメチル－ｄ２）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジンＤＣｌ塩。
Figure 2022538774000066
 工程Ａ：エチル５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート。脱気したアセトニトリル（８７ｍＬ）及び水（１３．５ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．９１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で８０℃にて１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）に取り、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１：０から０：１）で溶出し、標題化合物（３．２９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、８７％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２の質量計算値、３０９．１；ｍ／ｚ実測値、３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノール。テトラヒドロフラン－ｄ８（１８ｍＬ）中のエチル５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、－３０℃にて重水素化アルミニウムリチウム（１４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を、アルゴン下、－３０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を－７０℃にて酸化重水素（１ｍＬ）でクエンチした後、室温まで温め、２１時間撹拌した。混合物を新たに蒸留したジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを、新たに蒸留したジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（７９３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、９１％）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｄ２Ｆ３ＮＯの質量計算値、２６９．１；ｍ／ｚ実測値、２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（クロロメチル－ｄ２）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン。ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の懸濁液ジジュウテリオ－［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノール（２７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に、０℃にて塩化チオニル（２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（２７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｄ２ＣｌＦ３Ｎの質量計算値、２８７．１；ｍ／ｚ実測値、２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０：３－（クロロメチル）－５－（５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－イル）－２－メチルピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000067
 工程Ａ：エチル５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート。脱気した１，４－ジオキサン（１８１ｍＬ）及び水（５４．６ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）チオフェン（中間体９、２．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に（５－エトキシカルボニル－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（中間体１０、３．４１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．０３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、８０℃にて２１時間撹拌した。反応物を濃縮して１，４－ジオキサンを除去し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中１０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（１．８０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、５２％）が淡黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２Ｓの質量計算値、２９７．１；ｍ／ｚ実測値、２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：［５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノール。ＴＨＦ（３８ｍＬ）中のエチル５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－ピリジン－３－カルボキシレート（１．８０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、－７８℃にて水素化アルミニウムリチウム（６．３５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた。反応混合物を－４０℃まで温め、アルゴン下で２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃にて酢酸エチル（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（８ｍＬ）で粉砕し、第１の標題化合物（１．０４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、６７％）を橙色の粉末として得た。ジエチルエーテルを蒸発させて、第２の標題化合物（５０８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３３％）を橙色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２ＮＯＳの質量計算値、２５５．１；ｍ／ｚ実測値、２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３－（クロロメチル）－５－（５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－イル）－２－メチルピリジン塩酸塩。５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－３－ピリジル］メタノールを用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７、工程Ｃ）と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
中間体２１：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000068
 工程Ａ：メチル５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート。メチル２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）（米国特許第１０，１５０，７４７号（Ｙｅｕｎｇら；２０１８年１２月１１日））、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼン（２．４７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（６２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）中で、アルゴン下、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（４：１）で溶出した。残渣をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（１．７７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、６３％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４の質量計算値、３２７．１；ｍ／ｚ実測値、３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール。テトラヒドロフラン（１７．７ｍＬ）及びメタノール（６５６μＬ、１６．２ｍｍｏｌ）中のメチル５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（１．７７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６１４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を４０℃にて１３時間、次いで室温で３６時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で注意深く希釈した後、室温で３０分間撹拌した。混合物からテトラヒドロフランを蒸発させ、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）で粉砕して、第１の標題化合物（１．０４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６４％）を白色粉末として得た。続いて、粉砕溶媒を蒸発させて、第２の標題化合物（４３０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、２７％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３の質量計算値、２９９．１；ｍ／ｚ実測値、３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－（クロロメチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－ピリジン塩酸塩。ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール（２５０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１７５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（２２７ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、７６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
中間体２２：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000069
 工程Ａ：メチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート。アセトニトリル（１ｍＬ）中のメチル－５－ブロモ－２－ヒドロキシニコチネート（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２－フルオロスルホニルジフルオロ酢酸（４６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７６時間撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させた。残渣を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｎ－ヘプタン中１４～２５％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、標題化合物（１６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、２７％）を灰白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ２ＮＯ３の質量計算値、２８１．０；ｍ／ｚ実測値、２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：メチル２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－カルボキシレート（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６５ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｎ－ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出して、標題化合物（１．２０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５ＮＯ３の質量計算値、３４７．１；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メタノール。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（１５２ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）で注意深く希釈し、室温で３０分間撹拌した。混合物からテトラヒドロフランを蒸発させ、水層をクロロホルム（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｎ－ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて、標題化合物（７７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５ＮＯ２の質量計算値、３１９．１；ｍ／ｚ実測値、３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メタノール（７７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（２．６ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、蒸発させて標題化合物（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、９８％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値 Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ５ＮＯ，３３７．０ ｍ／ｚ 実測値，３３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
中間体２３：３－［［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン及び［６－メトキシ－５－［（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル］－３－ピリジル］ボロン酸。
Figure 2022538774000070
 工程Ａ：３－［（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］オキサゾリジン－２－オン。乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７００μＬ）中の２－オキサゾリジノン（２．２１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で炭酸セシウム（１３．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メトキシ－ピリジン（中間体１３、５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（５．０９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３の質量計算値、２８６．０；ｍ／ｚ実測値、２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－［［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン及び［６－メトキシ－５－［（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル］－３－ピリジル］ボロン酸。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－［（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（２．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２５５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．７１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｎ－ヘプタン中０～６７％ＥｔＯＡｃ）で溶出した。残渣をｎ－ヘキサン（５ｍＬ）で粉砕し、第１の標題化合物（５４４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２３％）を淡橙色の結晶性固体として得た。回収した画分を蒸発させ、残渣をｎ－ヘキサン（８ｍＬ）で粉砕して、第２の標題化合物（７１３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、３１％）を淡橙色の結晶性固体として得た。３－［［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２３ＢＮ２Ｏ５の質量計算値、３３４．２；ｍ／ｚ実測値、３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、及び［６－メトキシ－５－［（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）メチル］－３－ピリジル］ボロン酸：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＢＮ２Ｏ５の質量計算値、２５２．１；ｍ／ｚ実測値、２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000071
 工程Ａ：エチル５－ブロモ－２－ホルミルニコチネート。１，４－ジオキサン（６４ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－メチルニコチネート（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）とＳｅＯ２（１４．８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器で２０分間、１８０℃に加熱した。完了した反応物を減圧下で濃縮し、直接精製にかけた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１％ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題化合物（２０．７５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、７９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯ３の質量計算値、２５７．０；ｍ／ｚ実測値、２５８．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｂ：エチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネート。ＤＣＭ（３８ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－ホルミルニコチネート（３．９９ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃にてＤＡＳＴ（３．０６ｍＬ、２３．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。完了した反応物を０℃まで冷却し、２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。反応物を水（３×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製することにより、標題化合物（３．４８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、８０％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ２の質量計算値、２７９．０；ｍ／ｚ実測値、２８０．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｃ：エチル２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ニコチネート。脱気した１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のエチル５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ニコチネート（１．９６ｇ、６．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（２．０９ｇ、７．６８２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．２２ｇ、２０．９９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、アルゴン下、８０℃にて１７時間撹拌した。完了した反応物を減圧下で濃縮し、１，４－ジオキサンを除去した。得られた濃縮物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中の１０～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（１．３８ｇ、３．９９６ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５ＮＯ２の質量計算値、３４５．１；ｍ／ｚ実測値、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｄ：（２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール。新たに蒸留したＴＨＦ（３２ｍＬ）中のエチル２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ニコチネート（１．８３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、－７８℃にてＬＡＨ（５．５７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して投入した。反応混合物を、アルゴン下で－４０℃に温めながら２時間撹拌した。反応混合物を－７８℃にて酢酸エチル（２００ｍＬ）で注意深くクエンチした。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中の１０～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（０．９０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ５ＮＯの質量計算値、３０３．１；ｍ／ｚ実測値、３０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程Ｅ：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、塩化チオニル（３２３μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了した反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次に持ち越した（０．４１１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ５Ｎの質量計算値、３２１．０；ｍ，／ｚ実測値、３２２．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体２５：３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000072
 工程Ａ：１－（３，５－ジブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン。トルエン（６０ｍＬ）中の３，５－ジブロモピコリノニトリル（５．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、－１０℃にて臭化メチルマグネシウム（１２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を加えた。反応混合物を－１０℃にて１時間撹拌した。水（３４ｍＬ）中のＨＣｌ（１２．７ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ、１１．６Ｍ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に１０％炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。有機層を１０％硫酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）に取り込んで蒸発させ、メタノール（２×２０ｍＬ）に取り込んで蒸発させて、標題化合物（５．４９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、９９％）が黄色の結晶性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５Ｂｒ２ＮＯの質量計算値、２７６．９；ｍ／ｚ実測値、２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：１－（３－ブロモ－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン。脱気したアセトニトリル（１５８ｍＬ）及び水（２４．９ｍＬ）中の１－（３，５－ジブロモピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６．０９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．９４ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に取り込んだ。有機層を水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、異性体である１－［５－ブロモ－３－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－ピリジル］エタノン（１．５７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、２１％）が白色粉末として得られ、所望の標題化合物（１．９２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、２６％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ３ＮＯの質量計算値、３４３．０；ｍ／ｚ 実測値，３４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン。１－（３－ブロモ－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．１１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、０℃にてＤＡＳＴ（６．８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１７時間撹拌した。完全な変換は観察されず、追加のＤＡＳＴ（６．８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で２４時間撹拌した。追加のＤＡＳＴ（６．８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。０℃にて２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を滴下して反応混合物を注意深くクエンチした。粗反応混合物をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（９７８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、８３％）が淡褐色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ５Ｎの質量計算値、３６５．０；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－ビニルピリジン。脱気した１，４－ジオキサン（９．８ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン（９７８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（５３７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．８６ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、アルゴン下、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り込んだ。有機層を半飽和食塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（６０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７２％）が淡黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎの質量計算値、３１３．１；ｍ／ｚ実測値、３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド。１，４－ジオキサン（９７．２ｍＬ）及び水（４８．１ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－ビニルピリジン（６０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（２．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）との懸濁液に、四酸化オスミウム（２５ｍｇ、０．０９８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、４８ｍＬまで濃縮した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（５５７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、９２％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ５ＮＯの質量計算値、３１５．１；ｍ／ｚ実測値、３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：（２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール。メタノール（３．５ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ニコチンアルデヒド（３２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウム（１９ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。反応物を水（４０７μＬ）でクエンチし、蒸発させた。残渣を水（１ｍＬ）に取り込み、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（２７５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、９９％）が淡黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５ＮＯの質量計算値、３１７．１；ｍ／ｚ実測値、３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩。ジクロロメタン（２．７５ｍＬ）中の（２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール（２７５ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（３７７μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させて標題化合物（２８９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ５Ｎの質量計算値、３３５．１ ｍ／ｚ実測値、３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２６：３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000073
 工程Ａ：１－（３－ブロモ－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン。脱気したアセトニトリル（１４５ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）中の１－（３，５－ジブロモ－２－ピリジル）エタノン（５．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．０４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（１．９０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（６．３５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴン下、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水（６５ｍＬ）に取り、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（２．６２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、３６％）が白色粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ３ＮＯ２の質量計算値、３５９．０；ｍ／ｚ実測値、３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン。１－（３－ブロモ－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２．６２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、０℃にてＤＡＳＴ（登録商標）（１５．４ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４６時間撹拌した。０℃にて２ＭのＮａＯＨ（７０ｍＬ）を滴下して反応混合物を注意深くクエンチし、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（２．０３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７３％）が黄色の粉末として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＦ５ＮＯの質量計算値、３８１．０；ｍ／ｚ実測値、３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン。脱気した１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン（１．７８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（トリブチルスタンニルメトキシ）シラン（２．４４ｇ、５．６０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（３２４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（８１２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２つの部分に均等に分け、両方の部分をアルゴン下で１２０℃にて２２時間撹拌した。完全な変換は見られず、追加のｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（トリブチルスタンニル－メトキシ）シラン（４００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（３２４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、１２０℃にて２２時間撹拌した。第３の等価物のｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－（トリブチルスタンニルメトキシ）シラン（４００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（３２４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下、１２０℃にて４４時間撹拌した。合わせた反応混合物を蒸発させ、粗残渣を精製にかけた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～８％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、不純物が混入した標題化合物（４８０ｍｇ）が無色の油として得られた。同じカラムからの画分を回収して、不純物が混入した第２の標題化合物（４９５ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。この物質のバッチを、更に精製することなく、そのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ５ＮＯ２Ｓｉの質量計算値、４４７．２；ｍ／ｚ実測値、４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メタノール。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン（９００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４．７Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に取り込んだ。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０～４％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、標題化合物（４８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、７３％）が黄色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ５ＮＯ２の質量計算値、３３３．１；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩。ジクロロメタン（７ｍＬ）中の［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メタノール（４８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、蒸発させて、標題化合物（５１１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９０％）を灰白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ５ＮＯの質量計算値、３５１．０；ｍ／ｚ実測値、３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２７：３－（クロロメチル）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチルピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000074
 （５－クロロチオフェン－２－イル）ボロン酸を用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２ＮＳの質量計算値、２５７．０；ｍ／ｚ実測値、２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８：３－（クロロメチル）－２－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000075
 ２－ブロモ－５－トリフルオロメチルチオフェンを用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦ３ＮＳの質量計算値、２９１．０；ｍ／ｚ実測値、２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２９：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000076
 工程Ｃで２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）を用いて、３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２４）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ５ＮＯの質量計算値、３３７．０；ｍ／ｚ実測値、３３８．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３０：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000077
 工程Ｃで（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２４）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎの質量計算値、２８５．１；ｍ／ｚ実測値、２８６．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，３Ｈ）。
中間体３１：５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000078
 工程Ｃで２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－クロロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２４）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｆ４ＮＯの質量計算値、３５３．０；ｍ／ｚ実測値、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ）。
中間体３２：３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000079
 工程Ｂで２－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いて、３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２２）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ５ＮＯ２の質量計算値、３５３．０；ｍ／ｚ実測値、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３：５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000080
 ２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４３）を用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２ＮＯの質量計算値、３１７．０；ｍ／ｚ実測値、３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン。
Figure 2022538774000081
 ２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）を用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎの質量計算値、２８５．１；ｍ／ｚ実測値、２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩。
Figure 2022538774000082
 工程Ａで２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）を用いて、３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩（中間体２１）と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯの質量計算値、３０１．１；ｍ／ｚ実測値、３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３６：３－（（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000083
 ５－ブロモ－３－（クロロメチル－ｄ２）－２－メチルピリジン（中間体１２）を用いて、実施例１の工程Ａと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ）。
中間体３７：３－［（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000084
 工程Ａで５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン（中間体１５）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、２８４．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３８：３－（（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000085
 工程Ａで５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン（中間体１５）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、２７０．０；ｍ／ｚ実測値、２７１．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体３９：２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000086
 １，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼン（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４．８ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６．２ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２でパージした後、反応混合物を９０℃にて一晩撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油（２２．１ｇ、８１．０ｍｍｏｌ、９１％）を得て、これを放置して固化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＦ３Ｏ２の質量計算値、２７２．１；ｍ／ｚ実測値、２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000087
 工程Ａ：４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン。丸底フラスコ内で、１－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－エタノン（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）とＤＡＳＴ（１．９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）との混合物を、６０℃にて１６時間加熱した後、０℃にてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をゆっくりと加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮した（生成物は揮発性）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１００％ＤＣＭ）で精製することにより、標題化合物（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、純度６０％、６５％）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、酢酸カリウム（２．２２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、３当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、乾燥１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（１，１－ジフルオロエチル）－１－フルオロベンゼン（３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。混合物を窒素でパージし、９０℃にて１６時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油（２．１５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を得たが、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢＦ３Ｏ２の質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１：２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000088
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゼンを用いて、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）と同様の方法で標題化合物を調製した。
中間体４２：２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000089
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロベンゼンを用いて、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）と同様の方法で標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢＦ３Ｏ３の質量計算値、２８８．１；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４３：２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2022538774000090
 ４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１－フルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）と同様の方法で標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体４４：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン。
Figure 2022538774000091
 工程Ａ：５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロニコチンアルデヒド。１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロニコチンアルデヒド（７５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９０℃にて撹拌した。１６時間後、反応混合物を蒸発させ、精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～９０％ＥｔＯＡｃ）すると、標題化合物（３６７ｍｇ、３５％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ４ＮＯ２の質量計算値、２８５．０；ｍ／ｚ実測値、２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール。水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロニコチンアルデヒド（３３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下０℃にて加えた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）、次いで水（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～９９％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（２８２ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９Ｆ４ＮＯ２の質量計算値、２８７．１；ｍ／ｚ実測値、２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ：３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン。塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（２３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。添加後、反応混合物を６０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘキサン中０～９９％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１６７ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯの質量計算値、３０５．０；ｍ／ｚ実測値、３０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
５．２． 式（Ｉ）の化合物：実施例１～１５１
実施例１：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000092
 工程Ａ：３－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン。ＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の１，３－オキサジナン－２－オン（１３７．１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８１．４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、３－ブロモ－５－（クロロメチル）ピリジン（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接精製に供した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％メタノール）で精製することにより、標題化合物（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６４％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、２７０．０；ｍ／ｚ実測値２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）中の３－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）（３８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０８．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．２ｍｇ、６．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃に一晩加熱した。粗反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を水及びＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）で精製し、標題化合物（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000093
 工程Ａで２－オキサゾリドンを用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000094
 工程Ａで（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキサゾリジノン（３当量）及びＮａＨ（５当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：１－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン。
Figure 2022538774000095
 工程Ａで１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（１当量）及びＮａＨ（１．２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．７３（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）。
実施例５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000096
 工程Ａでラセミ体の４－メチルオキサゾリジン－２－オン（２当量）及びＮａＨ（４当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を加え、反応混合物を９５℃にて更に３時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．８３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000097
 工程Ａで、ラセミ体の５－メチルオキサゾリジン－２－オン（１．５当量）及びＮａＨ（１．５当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000098
 実施例６のキラルＳＦＣ精製により、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。この実施例は、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ）を用いて、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、４２ｍＬ／分の流量（温度＝４０℃）で実施した。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。分析ＳＦＣよりエナンチオマー純度を確認した。この分析ＳＦＣは、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×４．６ｍｍ）を用いて、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で行った。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度（enantiopurity）、１５．５９分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例６と一致している。
実施例８：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000099
 実施例６のキラルＳＦＣ精製により、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた。この実施例は、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ）用いて、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、４２ｍＬ／分の流量（温度＝４０℃）で実施した。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。分析ＳＦＣでエナンチオマー純度を確認した。この分析ＳＦＣは、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×４．６ｍｍ）用いて、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で行った。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１５．６７分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例６と一致している。
実施例９：５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000100
 工程Ａで４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000101
 工程Ａで６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１１：（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000102
 工程Ａで（Ｒ）－４－イソプロピル－２－オキサゾリジノン（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．０５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２：６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000103
 工程Ａで５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ実測値、３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000104
 工程Ａで２，５－ジオキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（中間体３）（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000105
 工程Ａでラセミ体の５－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（中間体４）を用いて、実施例１と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を加え、反応混合物を９５℃にて一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝２．０３分。
実施例１５：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000106
 実施例１４のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相２８％ＭｅＯＨ、７２％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、６．０３分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝２．０３分。
実施例１６：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000107
 実施例１４のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相２８％ＭｅＯＨ、７２％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、７．１６分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝２．０５分。
実施例１７：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000108
 工程Ａでラセミ体の５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン（中間体５）（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を加え、反応混合物を９５℃にて４時間撹拌した。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝１．８１９分。
実施例１８：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000109
 実施例１７のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、７０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（３ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相４０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２，６０％ＣＯ２、流量３．５ｍＬ／分を３分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２４３ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１．４３分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000110
 実施例１７のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、７０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（３ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相４０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、６０％ＣＯ２、流量３．５ｍＬ／分を３分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２４３ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１．６１分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０：２－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン。
Figure 2022538774000111
 工程Ａで、１，８－ジオキサ－３－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン（中間体６）（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、４０８．１；ｍ／ｚ実測値、４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９７－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１：６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オントリフルオロアセテート塩。
Figure 2022538774000112
 工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（中間体７）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４の質量計算値、３９７．１；ｍ／ｚ実測値、３４２．０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート。ＤＣＥ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６ｍｇ、７μｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージして密封し、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。完全な変換は観察されず、更に２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６ｍｇ、７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩更に撹拌した。その後、粗反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を水及びＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で精製することにより、標題化合物（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４６３．２；ｍ／ｚ実測値、４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。ＤＣＭ（０．１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－６－オキソ－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡを１滴加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発分を除去して、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３６３．１；ｍ／ｚ実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２２：３－［［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000113
 工程Ａ：３－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン。ＤＭＦ（７．３ｍＬ）中の２－オキサゾリドン（１８９．８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－（クロロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１１６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接精製に供した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノール）で精製することにより、少量の未反応の２－オキサゾリドンが混入した標題化合物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含む））により更に精製して、標題化合物（２８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ） Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、２５５．９８；ｍ／ｚ 実測値 ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－［［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の３－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン（２８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（３５９．３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージして密封し、反応混合物を９５℃に一晩加熱した。粗反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を水及びＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）で精製し、標題化合物（２７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２２．１；ｍ／ｚ実測値、３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３：（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000114
 工程Ａで（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキサゾリジノン（３当量）及びＮａＨ（５当量）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４：１－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン。
Figure 2022538774000115
 工程Ａで１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（１当量）及びＮａＨ（１．２当量）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１３－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000116
 工程Ａでラセミ体の４－メチルオキサゾリジン－２－オン（２当量）及びＮａＨ（４当量）を用いて、実施例２２と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を加え、反応混合物を９５℃にて更に３時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．０４－３．８２（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000117
 工程Ａでラセミ体の５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000118
 実施例２６のキラルＳＦＣ精製により、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた。この実施例は、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ）、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で実施した。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。この分析ＳＦＣは、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×４．６ｍｍ）、移動相２０％ＭｅＯ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で行った。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１３．７５分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例２６と一致している。
実施例２８：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000119
 実施例３３で立体化学が確認された標題化合物は、実施例２６のキラルＳＦＣ精製により、単一のエナンチオマーとして得られたものである。この実施例は、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×２１ｍｍ）、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で実施した。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。この分析ＳＦＣは、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ ２５０×４．６ｍｍ）、移動相２０％ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ（１：１）、０．２％ｉＰｒＮＨ２、８０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で行った。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１５．９分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例２６と一致している。
実施例２９：５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000120
 工程Ａで４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）を使用して、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．３２－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000121
 工程Ａで６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体１）を使用して、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
実施例３１：（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000122
 工程Ａで（Ｒ）－４－イソプロピル－２－オキサゾリジノンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２：６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000123
 工程Ａで５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３：（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000124
 工程Ａで（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４：６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000125
 工程Ａで２，５－ジオキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オン（中間体３）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例３５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000126
 工程Ａでラセミ体の５－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（中間体４）を用いて、実施例２２と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を追加し、反応混合物を９５℃にて一晩撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝１．９９分。
実施例３６：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000127
 実施例３５のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相２８％ＭｅＯＨ、７２％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍでの吸光度、１００％のエナンチオ純度、６．１４分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝２．０４分。
実施例３７：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000128
 実施例３５のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相２８％ＭｅＯＨ、７２％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×４．６ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、７０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を２０分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍの吸光度、１００％のエナンチオ純度、７．３３分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝２．０４分。
実施例３８：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000129
 工程Ａで１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000130
 工程Ａでラセミ体の５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン（中間体５）を用いて、実施例２２と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を加え、反応混合物を９５℃にて４時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の質量計算値、４２１．２；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝１．７９７分。
実施例４０：（Ｒ＊）－３－［［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000131
 実施例３９のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２，７０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（３ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相４０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、６０％ＣＯ２、流量３．５ｍＬ／分を３分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２４３ｎｍの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１．４９分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の質量計算値、４２１．２；ｍ／ｚ実測値、４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１：（Ｓ＊）－３－［［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000132
 実施例３９のキラルＳＦＣ精製を、Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（５ｕｍ、２５０×２１ｍｍ）、移動相３０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、７０％ＣＯ２、流量４２ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行い、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５４ｎｍの吸光度で溶出をモニタリングした。Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ＳＳカラム（３ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相４０％ＭｅＯＨ、０．３％ｉＰｒＮＨ２、６０％ＣＯ２、流量３．５ｍＬ／分を３分間で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２４３ｎｍの吸光度、１００％のエナンチオ純度、１．６８分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の質量計算値、４２１．２；ｍ／ｚ実測値、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４８（ｍ，４Ｈ）。
実施例４２：２－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン。
Figure 2022538774000133
 工程Ａで１，８－ジオキサ－３－アザスピロ［４．５］デカン－２－オン（中間体６）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，４Ｈ）。
実施例４３：６－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オントリフルオロアセテート塩。
Figure 2022538774000134
 工程Ｂで２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）を用いて、実施例２１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３の質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例４４：３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000135
 工程Ｂに（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、２８６．１；ｍ／ｚ実測値、２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５：３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000136
 工程Ｂで（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３０４．１；ｍ／ｚ実測値、３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７１－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．０５（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６：３－［［５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000137
 工程Ｂで３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２２．１；ｍ／ｚ実測値、３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９４－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000138
 工程Ｂで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４３）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５４．１；ｍ／ｚ実測値、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２４－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８：３－［［５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000139
 工程Ｂで（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９：３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000140
 工程Ｂで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４０）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝１８．７，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０：３－［［５－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000141
 工程Ｂで（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ボロン酸（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を添加し、反応混合物を９５℃にて更に４時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３２３．１；ｍ／ｚ実測値、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１：３－［［５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000142
 工程Ｂで（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。工程Ｂでは、完全な変換が観察されず、追加の（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（１．２当量）及びＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０５当量）を添加し、反応混合物を９５℃にて更に４時間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３２３．１；ｍ／ｚ実測値、３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２：３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000143
 工程Ａで１，３－オキサジナン－２－オン（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を、工程Ｂで（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５４．１；ｍ／ｚ実測値、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000144
 工程Ａで１，３－オキサジナン－２－オン（１．５当量）及びＮａＨ（２当量）を、工程Ｂで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４３）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１００×４．６ｍｍ）、移動相は２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中の１０～１００％ＡＣＮで２分間、その後、１００％ＡＣＮで２分間保持し、流量２．５ｍＬ／分（温度＝４５℃）で、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズによって分析用ＨＰＬＣを得た。２５４ｎｍでＲｔ＝１．８８分。
実施例５４：３－［ジジュウテリオ－［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000145
 工程Ａで３－ブロモ－５－（クロロメチル－ｄ２）ピリジン（中間体１１）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｄ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３２４．１；ｍ／ｚ実測値、３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５：３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000146
 工程Ａで３－ブロモ－５－（クロロメチル－ｄ２）ピリジン（中間体１１）、１，３－オキサジナン－２－オン（１．５当量）、及びＮａＨ（２当量）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｄ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５４．１；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６：３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000147
 工程Ｂで３－（（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体３６）及び２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４２）を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｄ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５７：３－［ジジュウテリオ－［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000148
 工程Ｂに（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例５６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｄ２ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３１６．２；ｍ／ｚ実測値、３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８：３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000149
 工程Ｂの２－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体３９）を用いて、実施例５６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｄ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９：３－［ジジュウテリオ－［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000150
 ３－（クロロメチル－ｄ２）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジンＤＣｌ塩（中間体１９）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｄ２Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０：（Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000151
 工程Ａで３－ブロモ－５－（１－クロロエチル）ピリジン（中間体１４）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000152
 工程Ａで３－ブロモ－５－（１－クロロエチル）ピリジン（中間体１４）及び１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６２：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000153
 脱気したアセトニトリル（２．４６ｍＬ）及び水（３８６μＬ）中の３－［（５－ブロモ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン（中間体３７、１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－（ジフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下で８０℃にて１時間撹拌し、水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製し、標題化合物（９９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、８５％）を淡褐色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000154
 工程Ｂで（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６４：３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000155
 工程Ｂに（３－クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、３１６．１；ｍ／ｚ実測値、３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５：３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000156
 工程Ｂに（３－クロロ－４－フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６：３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000157
 工程Ｂに４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３１４．１；ｍ／ｚ実測値、３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６７：３－［［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000158
 工程Ｂに３，４－ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６８：３－［［５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000159
 工程Ｂに４－フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３００．１；ｍ／ｚ実測値、３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９：３－［［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000160
 工程Ｂに３－フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３００．１；ｍ／ｚ実測値、３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０：３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000161
 工程Ｂで２－（３，４－ジフルオロ－５－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体８）を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１：３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000162
 工程Ｂで２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３２．１；ｍ／ｚ実測値、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７２：３－［［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000163
 工程Ｂに２，４－ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例７３：３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000164
 工程Ｂに３，４－ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７４：３－［［２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000165
 工程Ｂに３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５：３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000166
 工程Ｂに４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６：３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000167
 工程Ｂで３－（（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン（中間体３８）及び４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例６２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２の質量計算値、３００．１；ｍ／ｚ実測値、３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７７：３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000168
 工程Ｂに（２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例７６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例７８：３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000169
 工程Ｂで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４０）を用いて、実施例７６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔｄ，Ｊ＝１８．７，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９：３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000170
 ＤＭＦ（６．３ｍＬ）中の２－オキサゾリジノン（１６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１６６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。その後、０℃にて３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体１７、５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。完全な変換は見られず、反応混合物を０℃まで冷却した。ＮａＨの追加部分（鉱油中６０％分散液、３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間更に撹拌した。その後、反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、精製に供した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～２％メタノールＤＣＭ中）で精製することにより、生成物が得られた。生成物をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（４０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７８％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000171
 ラセミ体の５－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８１：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000172
 ラセミ体の２－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２：（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000173
 ＳＦＣを用いて実施した実施例８１のキラルＳＦＣ精製により、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１０％メタノール、９０％ＣＯ２）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥカラム（５μｍ ２５０×４．６ｍｍ）、移動相１０％ＭｅＯＨ、９０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を３５分で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍの吸光度、８１．７％のエナンチオ純度、２２．９８分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例８１と一致している。
実施例８３：（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000174
 ＳＦＣを用いて実施した実施例８１のキラルＳＦＣ精製により、標題化合物が単一のエナンチオマーとして得られた（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ、５μｍ ２５０×２１ｍｍ、移動相：１０％メタノール、９０％ＣＯ２）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥカラム（５μｍ ２５０×４．６ｍｍ）、移動相１０％ＭｅＯＨ、９０％ＣＯ２、流量２ｍＬ／分を３５分で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５４ｎｍの吸光度、８１．２％のエナンチオ純度、２３．４２分の保持時間で溶出をモニタリングした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲは実施例８１と一致。
実施例８４：５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000175
 ４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７８．１；ｍ／ｚ実測値、３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例８５：６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000176
 ５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オカトン－６－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３９２．１；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000177
 （Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８７：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000178
 ５，５－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
実施例８８：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000179
 １，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000180
 ５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体３３）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０：３－［［５－［３（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000181
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例９１：６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000182
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及び５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３７６．１；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２：（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000183
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及び（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000184
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及び５－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６４．１；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
実施例９４：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000185
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及びラセミ体の５－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９５：（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000186
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及びラセミ体の４－メチル－１，３－オキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９６：５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000187
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及び４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３６２．１；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例９７：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000188
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メチルピリジン（中間体３４）及び１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１－８．６３（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９８：３－［［５－（５－クロロ－２－チエニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000189
 ３－（クロロメチル）－５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体２７）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの質量計算値、３０８．０；ｍ／ｚ実測値、３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ。
実施例９９：３－［［２－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000190
 ３－（クロロメチル）－２－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）ピリジン塩酸塩（中間体２８）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの質量計算値、３４２．１；ｍ／ｚ実測値、３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１００：３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000191
 ３－（クロロメチル）－５－（５－（ジフルオロメチル）チオフェン－２－イル）－２－メチルピリジン塩酸塩（中間体２０）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ２Ｓの質量計算値、３２４．１；ｍ／ｚ実測値、３２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０１：３－［［２－メトキシ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000192
 工程Ａ：３－［（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］オキサゾリジン－２－オン。乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７００μＬ）中の２－オキサゾリジノン（２．２１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で炭酸セシウム（１３．８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。その混合物に５－ブロモ－３－（クロロメチル）－２－メトキシ－ピリジン（中間体１３）（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル（４ｍＬ）で粉砕し、標題化合物（５．０９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、８４％）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３の質量計算値、２８６．０；ｍ／ｚ実測値、２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：３－［［２－メトキシ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）中の３－［（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］オキサゾリジン－２－オン（７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、３－トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、８０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル（２：１から１：１）で溶出した。残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）に取り込んで濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物（６０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．７８－７．６６（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０２：３－［［２－メトキシ－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000193
 工程Ｂに３，４，５－トリフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３３８．１；ｍ／ｚ実測値、３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３：３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000194
 工程Ｂに２，４－ジフルオロ－３－メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ実測値、３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０４：３－［［５－（３－フルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000195
 工程Ｂで３－フルオロ－５－メチルフェニル－ボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３１６．１；ｍ／ｚ実測値、３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０５：３－［［２－メトキシ－５－（ｍ－トリル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000196
 工程Ｂに３－メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、２９８．１；ｍ／ｚ実測値、２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０６：３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000197
 工程Ｂに３，４－ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．０；ｍ／ｚ実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０７：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000198
 工程Ｂで２－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４３）を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３８４．１；ｍ／ｚ実測値、３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０８：３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000199
 工程Ｂに３－クロロ－４－フルオロベンゼンボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０９：３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000200
 工程Ｂに（３－クロロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３の質量計算値、３１８．１；ｍ／ｚ実測値、３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１０：３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000201
 工程Ｂで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４０）を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１１：３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000202
 工程Ｂで２－（３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体４１）を用いて、実施例１０１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１２：３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000203
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（１００μＬ）中の３－［［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン（中間体２３、８０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－メチルベンゼン（５９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出し、標題化合物（５６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、７０％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ実測値、３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１３：３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000204
 ４－ブロモ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例１１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１４：３－［［５－（２，５－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000205
 １－ブロモ－２，５－ジフルオロ－３－メチルベンゼンを用いて、実施例１１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３３４．１；ｍ／ｚ実測値、３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000206
 ４－ブロモ－１－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例１１２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１６：３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000207
 乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００μＬ）中の２－オキサゾリジノン（２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で０℃にて３０分間撹拌した。混合物に、０℃にて、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００μＬ）中の３－（クロロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－ピリジン塩酸塩（中間体１８、６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物に水（１．５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶出し、標題化合物（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値、３１６．１；ｍ／ｚ実測値、３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１７：（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000208
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩（中間体２１）及び（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１１６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１８：（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000209
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩（中間体２１）及び（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１１６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１９：３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000210
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩（中間体２１）を用いて、実施例１１６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３６８．１；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２０：（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000211
 ３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－２－メトキシピリジン塩酸塩（中間体３５）及び（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１１６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１：（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000212
 工程Ｂで（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１２０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３６６．１；ｍ／ｚ実測値、３６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．７４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２：３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000213
 工程Ｂで２－オキサゾリジノンを用いて、実施例１２０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５２．１；ｍ／ｚ実測値、３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２３：３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000214
 ０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２４、６５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。その後、１，３－オキサジナン－２－オン（２２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２％ＭｅＯＨ）で精製し、標題生成物（１７ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４：３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000215
 ２－オキサゾリジノンを用いて、実施例１２３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２５：３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000216
 ２－オキサゾリジノン及び３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（中間体２９）を用いて、実施例１２３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝５３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２６：３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000217
 工程Ｂで１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例１２５と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７：３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000218
 ３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体３０）を用いて、実施例１２６と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３５０．１；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２８：３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000219
 工程Ｂで２－オキサゾリジノンを用いて、実施例１２７と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３３６．１；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２９：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000220
 ５－（４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（中間体３１）を用いて、実施例１２３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３０：３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000221
 工程Ｂで２－オキサゾリジノンを用いて、実施例１２９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１：３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000222
 乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０μＬ）中の２－オキサゾリジノン（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下で０℃にて３０分間撹拌した。混合物に、０℃にて乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０μＬ）中の３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２２、６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３４％）を淡黄色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３８８．１；ｍ／ｚ実測値、３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３２：（４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000223
 （Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４０２．１；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３３：３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000224
 ３－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体３２）を用いて、実施例１３１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ２Ｏ４の質量計算値、４０４．１；ｍ／ｚ実測値、４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３４：（４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000225
 工程Ｂで（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例１３３と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ４の質量計算値、４１８．１；ｍ／ｚ実測値、４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３５：３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000226
 工程Ａで５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン（中間体１６）を用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、３８６．１；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３６：３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000227
 工程Ａで５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン（中間体１６）及び１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例２２と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１３７：３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000228
 工程Ａで５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン（中間体１６）を用いて、実施例１と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８：６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000229
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３９：（５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000230
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４０：（５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000231
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４２６．１；ｍ／ｚ実測値、４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．１３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４１：５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000232
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４２：（４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000233
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４３：（４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000234
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩（中間体２５）及び（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ２の質量計算値、４００．１；ｍ／ｚ実測値、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４４：（４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000235
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び（Ｒ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４５：（４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000236
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び（Ｓ）－４－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４６：５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン。
Figure 2022538774000237
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び４－オキサ－６－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（中間体２）を用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４２８．１；ｍ／ｚ実測値、４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４７：６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン。
Figure 2022538774000238
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び５－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－６－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４４２．１；ｍ／ｚ実測値、４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２１－－ ２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４８：（５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000239
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び（Ｓ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４９：（５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000240
 ３－（クロロメチル）－２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］ピリジン塩酸塩（中間体２６）及び（Ｒ）－５－メチルオキサゾリジン－２－オンを用いて、実施例７９と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ３の質量計算値、４１６．１；ｍ／ｚ実測値、４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５０：３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン。
Figure 2022538774000241
 ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の３－（クロロメチル）－５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン（中間体４４、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン－２－オン（９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１６時間後、固体を濾別し、濾液を蒸発させた。精製（方法Ｇ）により、標題化合物（１４ｍｇ、４１％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３５６．１；ｍ／ｚ実測値、３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５１：３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン。
Figure 2022538774000242
 オキサゾリジン－２－オンの代わりに１，３－オキサジナン－２－オンを用いて、実施例１５０と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ３の質量計算値、３７０．１；ｍ／ｚ実測値、３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
５．３． 生物学的アッセイ：哺乳動物細胞で発現させたクローン化ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂイオンチャネルに対する式（Ｉ）の化合物の効果
ＮＭＤＡ受容体は、Ｃａ２＋イオンの透過性が高く、細胞ベースのカルシウム流アッセイを使用してＮＭＤＡ受容体機能を監視することを可能にする、イオンチャネルである。このアッセイでは、ヒトＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｂ ＮＭＤＡ受容体を異種性に発現する細胞に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを添加して、細胞内Ｃａ２＋流入を開始させる。蛍光染料及びＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、蛍光定量撮影プレートリーダ）デバイスを使用し、細胞内カルシウムの変化の時間経過を測定する。
測定の２４時間前に、非選択的ＮＭＤＡ受容体遮断剤の存在下でＴｅｔ－Ｏｎ誘導系を用い、安定細胞株においてＮＭＤＡ受容体の発現を誘発する。実験当日、細胞培養培地を慎重に洗浄し、Ｃａｌｃｉｕｍ ５ Ｄｙｅ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（標準アッセイ）、又は１．５ｍＭ ｍｇＣｌ２（ＨＴＳアッセイ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコースを含有するｐＨ７．４の染料ローディングバッファーに細胞をロードする。室温で１時間インキュベートした後、アッセイバッファ（１３７ｍＭ ＮａＣｌ（標準アッセイ）、又は１５０ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、４ｍＭ ＫＣｌ（標準アッセイ）、又は３ｍＭ（ＨＴＳアッセイ）、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、及び５ｍＭ Ｄ－グルコース；ｐＨ７．４）で、染料を洗い流す。ＦＬＩＰＲ ＴＥＴＲＡリーダーでは、蛍光を観察して潜在的なアゴニスト活性を検出しながら、様々な濃度の試験化合物を細胞に５分間添加する。次に、コアゴニストであるグルタミン酸塩及びグリシンを、更に５分間添加する。アッセイのシグナル域並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び負のアロステリック調節因子を検出する能力を最大化にするために、約ＥＣ４０（標準アッセイ）又はＥＣ４０（ＨＴＳアッセイ）に対応するグルタミン酸塩濃度を使用する。このアッセイでは、飽和濃度（１０μＭ）のグリシンも存在する。非選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである（＋）ＭＫ－８０１は、アンタゴニスト活性の陽性対照として使用する。試験化合物の存在下における蛍光シグナルを定量化し、適切な対照ウェルによって定義されるシグナルに正規化する。
実施例１～１５１の化合物について行ったアッセイの結果を表４に示す。
Figure 2022538774000243
Figure 2022538774000244
Figure 2022538774000245
Figure 2022538774000246
Figure 2022538774000247
Figure 2022538774000248
Figure 2022538774000249
５．４． 肝ミクロソーム安定性アッセイ（抽出比）
ミクロソーム安定性試験（Ｃｈｒｏｖｉａｎ ｅｔ ａｌ，「１Ｈ－Ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ ＧｌｕＮ２Ｂ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１９ Ｊａｎ １０；１０（３）：２６１－２６６参照）は、９６チャンネルのピペットヘッド、１２ポジションのワークステーションデッキ、プレートインキュベーターで構成されるＢｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸ Ｒｏｂｏｔｉｃ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）で行われた。試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬのマウス、ラット、ヒトの肝ミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ）からなる反応混合物に添加した。反応を３７℃に保ち、ＮＡＤＰＨを最終濃度１ｍＭになるように加えて反応を開始した。プレートデッキ上で混合した後、０、５、１０、２０、４０、及び６０分で反応プレートから５０μＬのアリコートを取り出し、５００μｇ／ｎＬの内部標準フェニトインを添加した４容量のアセトニトリルでクエンチした。クエンチしたプレートを５７００ｒｐｍで１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を水で１：３に希釈してからＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。化合物の半減期を、時間に対する残存する化合物の割合の自然対数のプロットから算出し、固有のクリアランスを求めた。予測肝クリアランスは、十分に撹拌されたモデル（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，９，９４０－９５１）の式を用いて固有のクリアランス値から算出した。式中では、血漿タンパク結合を補正せず、血液／血漿中濃度比を１と仮定している。抽出比（ＥＲ）は、予測肝クリアランスを種の血流（Ｑ）で割って算出した。Ｑはマウス、ラット、ヒトでそれぞれ９０、５５、２１．７ｍＬ／分／ｋｇとした。
実施例のいくつかの化合物について行ったアッセイの結果を表５に示す。
Figure 2022538774000250
６．特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態によって例示される。
１． 式（Ｉ）：
Figure 2022538774000251
 ［式中、
ｎは０又は１であり、
Ｒ１は、存在する場合はＨである、又はＲ１は、Ｒ２及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、
Ｒ２は、Ｒ１及びそれらが結合している炭素原子とフェニル環を形成しない場合、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ－アルキル、又はＯ－ハロアルキルであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれが独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリール；ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたピリジニル；又は、ハロゲン又はハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたアルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成する。］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２． 式（Ｉａ）：
Figure 2022538774000252
 の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３． 式（Ｉｂ）：
Figure 2022538774000253
 の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４． 存在する場合のＲ１が、Ｒ２及びそれらが結合している原子と一緒になって、フェニル環を形成する、実施形態１若しくは実施形態３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５． 存在する場合のＲ１がＨである、実施形態１又は実施形態３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６． Ｒ２がＨ又はアルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７． Ｒ２がＨである、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８． Ｒ２がアルキルである、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９． Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０． Ｒ２がＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１． Ｒ２が－ＣＨ３である、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２． Ｒ２が－ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３． Ｒ２が結合している炭素での立体化学が（Ｒ）である、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４． Ｒ２が結合している炭素での立体化学が（Ｓ）である、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５． Ｒ３がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｏ－アルキル、又はＯ－ハロアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６． Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７． Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８． Ｒ３がＨである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９． Ｒ３がＦである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０． Ｒ３がアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１． Ｒ３がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２２． Ｒ３がＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２３． Ｒ３がＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２４． Ｒ３が－ＣＨ３である、実施形態２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２５． Ｒ３がハロアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２６． Ｒ３が１つ以上のＦ原子を含む、実施形態２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２７． Ｒ３がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２５又は２６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２８． Ｒ３がＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態２７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２９． Ｒ３がＣ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態２８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３０． Ｒ３が－ＣＨＦ２である、実施形態２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３１． Ｒ３が－ＣＦ２ＣＨ３である、実施形態２９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３２． Ｒ３がＯ－アルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３３． Ｒ３が－ＯＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態３２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３４． Ｒ３が－ＯＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３５． Ｒ３が－ＯＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態３４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３６． Ｒ３が－ＯＣＨ３である、実施形態３５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３７． Ｒ３がＯ－ハロアルキルである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３８． Ｒ３が１つ以上のＦ原子を含む、実施形態３７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３９． Ｒ３がＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態３７又は実施形態３８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４０． Ｒ３がＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４１． Ｒ３がＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態４０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４２． Ｒ３が－ＯＣＨＦ２である、実施形態４１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４３． Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方ともＨである、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４４． Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方とも１Ｈである、実施形態４３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４５． Ｒ４ａ及びＲ４ｂの一方が１Ｈであり、他方が２Ｈである、実施形態４３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４６． Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方とも２Ｈである、実施形態４３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４７． Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂがアルキルである、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４８． Ｒ４ａが１Ｈである、実施形態４７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４９． Ｒ４ａが２Ｈである、実施形態４７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５０． Ｒ４ｂがＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態４７～４９のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５１． Ｒ４ｂがＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態５０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５２． Ｒ４ｂがＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５３． Ｒ４ｂが－ＣＨ３である、実施形態５２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５４． Ｒ５が、
Figure 2022538774000254
 ［式中、
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである。］である、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５５． 式（Ｉｃ）：
Figure 2022538774000255
 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである。］の構造を有する、実施形態２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５６． 式（Ｉｄ）：
Figure 2022538774000256
 ［式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれは、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである。］の構造を有する、実施形態３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５７． Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５８． Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５９． Ｒ７がＨである、実施形態５４～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６０． Ｒ７がハロゲンである、実施形態５４～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６１． Ｒ７がＦ又はＣｌである、実施形態６０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６２． Ｒ７がＦである、実施形態６１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６３． Ｒ７がＣｌである、実施形態６１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６４． Ｒ７がアルキルである、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６５． Ｒ７がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態６４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６６． Ｒ７がＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態６５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６７． Ｒ７がＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態６６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６８． Ｒ７が－ＣＨ３である、実施形態６７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６９． Ｒ７がハロアルキルである、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７０． Ｒ７がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態６９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７１． Ｒ７がＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態７０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７２． Ｒ７がＣ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態７１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７３． Ｒ７が－ＣＨＦ２である、実施形態７２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７４． Ｒ７が－ＣＦ２ＣＨ３である、実施形態７２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７５． Ｒ７が－ＣＦ３である、実施形態７２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７６． Ｒ７がＯ－ハロアルキルである、実施形態５４～５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７７． Ｒ７がＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態７６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７８． Ｒ７がＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態７７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７９． Ｒ７がＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態７８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８０． Ｒ７が－ＯＣＨＦ２である、実施形態７９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８１． Ｒ７が－ＯＣＦ３である、実施形態７９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８２． Ｒ８がＨである、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８３． Ｒ８がハロゲンである、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８４． Ｒ８がＦ又はＣｌである、実施形態８３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８５． Ｒ８がＦである、実施形態８４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８６． Ｒ８がＣｌである、実施形態８４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８７． Ｒ８がアルキルである、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８８． Ｒ８がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態８７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８９． Ｒ８がＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態８８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９０． Ｒ８がＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態８９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９１． Ｒ８が－ＣＨ３である、実施形態９０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９２． Ｒ８がハロアルキルである、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９３． Ｒ８がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態９２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９４． Ｒ８がＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態９３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９５． Ｒ８がＣ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態９４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９６． Ｒ８が－ＣＨＦ２である、実施形態９５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９７． Ｒ８が－ＣＦ２ＣＨ３である、実施形態９５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９８． Ｒ８が－ＣＦ３である、実施形態９５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９９． Ｒ８がＯ－ハロアルキルである、実施形態５４～８１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１００． Ｒ８がＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態９９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０１． Ｒ８がＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１００に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０２． Ｒ８がＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態１０１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０３． Ｒ８が－ＯＣＨＦ２である、実施形態１０２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０４． Ｒ８が－ＯＣＦ３である、実施形態１０２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０５． Ｒ９がＨである、実施形態５４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０６． Ｒ９がハロゲンである、実施形態５４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０７． Ｒ９がＦ又はＣｌである、実施形態１０６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０８． Ｒ９がＦである、実施形態１０７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０９． Ｒ９がＣｌである、実施形態１０７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１０． Ｒ９がアルキルである、実施形態５４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１１． Ｒ９がＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１２． Ｒ９がＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１３． Ｒ９がＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態１１２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１４． Ｒ９が－ＣＨ３である、実施形態１１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１５． Ｒ９がハロアルキルである、実施形態５４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１６． Ｒ９がＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１７． Ｒ９がＣ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１１６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１８． Ｒ９がＣ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態１１７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１９． Ｒ９が－ＣＨＦ２である、実施形態１１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２０． Ｒ９が－ＣＦ２ＣＨ３である、実施形態１１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２１． Ｒ９が－ＣＦ３である、実施形態１１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２２． Ｒ９がＯ－ハロアルキルである、実施形態５４～１０４のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２３． Ｒ９がＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１２２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２４． Ｒ９がＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである、実施形態１２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２５． Ｒ９がＯ－Ｃ１～Ｃ２ハロアルキルである、実施形態１２４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２６． Ｒ９が－ＯＣＨＦ２である、実施形態１２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２７． Ｒ９が－ＯＣＦ３である、実施形態１２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２８． Ｒ７がオルト位にあり、Ｒ８がオルト位にあり、Ｒ９がメタ位にある、実施形態５４～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１２９． Ｒ７がオルト位にあり、Ｒ８がオルト位にあり、Ｒ９がパラ位にある、実施形態５４～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３０． Ｒ７がオルト位にあり、Ｒ８がメタ位にあり、Ｒ９がパラ位にある、実施形態５４～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３１． Ｒ７がオルト位にあり、Ｒ８がメタ位にあり、Ｒ９がメタ位にある、実施形態５４～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３２． Ｒ７がメタ位にあり、Ｒ８がメタ位にあり、Ｒ９がパラ位にある、実施形態５４～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３３． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３４． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３５． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態１３３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３６． Ｒ５が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである１つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３７． Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１３６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３８． Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである１つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１３６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３９． Ｒ５が、以下のとおりである、実施形態１３６～１３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
Figure 2022538774000257
 １４０． Ｒ５が、
Figure 2022538774000258
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４１． Ｒ５が、
Figure 2022538774000259
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４２． Ｒ５が、
Figure 2022538774000260
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４３． Ｒ５が、
Figure 2022538774000261
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４４． Ｒ５が、
Figure 2022538774000262
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４５． Ｒ５が、
Figure 2022538774000263
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４６． Ｒ５が、
Figure 2022538774000264
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４７． Ｒ５が、
Figure 2022538774000265
 である、実施形態１３９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４８． Ｒ５が、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はＯ－ハロアルキルである２つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４９． Ｒ５が、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである２つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１４８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５０． Ｒ５が、それぞれ独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである２つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１４８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５１． Ｒ５が、以下のとおりである、実施形態１４８～１５０のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
Figure 2022538774000266
 １５２． Ｒ５が、
Figure 2022538774000267
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５３． Ｒ５が、
Figure 2022538774000268
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５４． Ｒ５が、
Figure 2022538774000269
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５５． Ｒ５が、
Figure 2022538774000270
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５６． Ｒ５が、
Figure 2022538774000271
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５７． Ｒ５が、
Figure 2022538774000272
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５８． Ｒ５が、
Figure 2022538774000273
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５９． Ｒ５が、
Figure 2022538774000274
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６０． Ｒ５が、
Figure 2022538774000275
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６１． Ｒ５が、
Figure 2022538774000276
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６２． Ｒ５が、
Figure 2022538774000277
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６３． Ｒ５が、
Figure 2022538774000278
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６４． Ｒ５が、
Figure 2022538774000279
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６５． Ｒ５が、
Figure 2022538774000280
 である、実施形態１５１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６６． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン又はアルキルである３つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６７． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである３つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１６６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６８． Ｒ５が、それぞれが独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルである３つの置換基で置換されたアリールである、実施形態１６６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６９． Ｒ５が、以下のとおりである、実施形態１６６～１６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
Figure 2022538774000281
 １７０． Ｒ５が、
Figure 2022538774000282
 である、実施形態１６９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７１． Ｒ５が、
Figure 2022538774000283
 である、実施形態１６９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７２． Ｒ５が、
Figure 2022538774000284
 である、実施形態１６９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７３． Ｒ５が、
Figure 2022538774000285
 である、実施形態１６９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７４． Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたピリジニルである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７５． Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で置換されたピリジニルである、実施形態１７４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７６． Ｒ５が－ＣＦ３で置換されたピリジニルである、実施形態１７５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７７． Ｒ５が、
Figure 2022538774000286
 である、実施形態１７６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７８． Ｒ５が、
Figure 2022538774000287
 である、実施形態１７７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７９． Ｒ５が、
Figure 2022538774000288
 である、実施形態１７７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８０． 式（Ｉｅ）：
Figure 2022538774000289
 ［式中、Ｘ及びＹの一方はＮであり、他方はＨであり、Ｒ１０はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。］の構造を有する、実施形態２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８１． Ｒ５が、ハロゲン又はハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルである、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８２． Ｒ５が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルである、実施形態１８１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８３． Ｒ５が、ハロゲンである１つの置換基で置換されたチエニルである、実施形態１８２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８４． Ｒ５が－Ｃｌで置換されたチエニルである、実施形態１８３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８５． Ｒ５が、
Figure 2022538774000290
 である、実施形態１８４に記載の化合物。
１８６． Ｒ５が－ＣＨＦ２又は－ＣＦ３で置換されたチエニルである、実施形態１８２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８７． Ｒ５が－ＣＨＦ２で置換されたチエニルである、実施形態１８６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８８． Ｒ５が、
Figure 2022538774000291
 である、実施形態１８７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８９． Ｒ５が－ＣＦ３で置換されたチエニルである、実施形態１８６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９０． Ｒ５が、
Figure 2022538774000292
 である、実施形態１８９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９１． 式（Ｉｆ）：
Figure 2022538774000293
 ［式中、Ｒ１１はハロ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。］の構造を有する、実施形態２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９２． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それぞれ他から独立して、Ｈ、又は４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ６シクロアルキル環又は４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９３． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＨである、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９４． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方がヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたアルキルである、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９５． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１９４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９６． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態１９５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９７． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が－ＣＨ３である、実施形態１９６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９８． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が－ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１９６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９９． Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が－ＣＨ２Ｒ１２であり、Ｒ１２が４～６員のヘテロシクロアルキルである、実施形態１９６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２００． Ｒ１２が、
Figure 2022538774000294
 である、実施形態１９９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０１． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが結合している炭素での立体化学が（Ｒ）である、実施形態１９４～２００のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０２． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが結合している炭素での立体化学が（Ｓ）である、実施形態１９４～２００のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０３． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともアルキルである、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０４． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０５． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＣ１～Ｃ２アルキルである、実施形態２０４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０６． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方とも－ＣＨ３である、実施形態２０５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０７． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～１９１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０８． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ６シクロアルキル環又は４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態２０７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０９． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ６シクロアルキル環を形成する、実施形態２０８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１０． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環又はシクロブチル環を形成する、実施形態２０９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１１． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する、実施形態２１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１２． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環を形成する、実施形態２１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１３． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態２０７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１４． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態２１３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１５． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022538774000295
 ［式中、＊は、分子の残りの部分への環の結合点を示す。］である、実施形態２１４に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１６． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022538774000296
 である、実施形態２１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１７． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022538774000297
 である、実施形態２１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１８． Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2022538774000298
 である、実施形態２１５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１９． 化合物が、
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
１－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
２－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
１－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
２－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン
３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－（５－クロロ－２－チエニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－メトキシ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－メトキシ－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（３－フルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－メトキシ－５－（ｍ－トリル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（２，５－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
（４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
（４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
（５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；又は
（５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オンである、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２２０． 化合物が、
３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
（Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］オキサゾリジン－２－オントリフルオロアセテート塩；
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；又は
３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オンである、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２２１． 化合物が、
３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン；又は
３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン）である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２２２． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。
２２３． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシド。
２２４． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
２２５． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物。
２２６． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩。
２２７． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２２８． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２２９． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシドと、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２３０． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２３１． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２３２． 実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物の医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
２３３． 実施形態２２７～２３２のいずれか１つに記載の医薬組成物の治療有効量を含む単位剤形。
２３４． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを、対象に投与することを含む、方法。
２３５． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、若しくは溶媒和物を、対象に投与することを含む、方法。
２３６． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはＮ－オキシドを、対象に投与することを含む、方法。
２３７． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態１～２２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、対象に投与することを含む、方法。
２３８． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の実施形態２２７～２３２のいずれか１つに記載の医薬組成物又は実施形態２３３に記載の単位剤形を、対象に投与することを含む、方法。
２３９． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、気分障害、産後うつ病、季節性情動障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む、実施形態２３３～２３８のいずれか１つに記載の方法。
２４０． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害、気分障害、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、又はてんかんを含む、実施形態２３９に記載の方法。
２４１． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害を含む、実施形態２４０に記載の方法。
２４２． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、気分障害を含む、実施形態２４０に記載の方法。
２４３． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、治療抵抗性うつ病を含む、実施形態２４０に記載の方法。
２４４． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、大うつ病性障害を含む、実施形態２４０に記載の方法。
２４５． ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、てんかんを含む、実施形態２４０に記載の方法。
参考文献の引用
本出願で引用されている全ての刊行物、特許、特許出願、及びその他の文書は、個々の刊行物、特許、特許出願、又はその他の文書が全ての目的のために参照により組み込まれることが個別に示されているのと同じ程度に、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれている１つ以上の参考文献の教示と本開示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022538774000299
     ［式中、
    ｎは０又は１であり、
    Ｒ１は、存在する場合はＨである、又はＲ１は、Ｒ２及びそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル環を形成し、
    Ｒ２は、Ｒ１及びそれらが結合している炭素原子とフェニル環を形成しない場合、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５は、それぞれが独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つ、２つ、又は３つの置換基で任意に置換されたアリール；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたピリジニル；又は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたチエニルであり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ他から独立して、Ｈ又は４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３～Ｃ６シクロアルキル環又は４～６員のヘテロシクロアルキル環を形成する。］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022538774000300
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  3. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022538774000301
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  4. Ｒ１がＨである、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  5. Ｒ１が、Ｒ２及びそれらが結合している原子と一緒になってフェニル環を形成する、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  6. Ｒ２がＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  7. Ｒ２が－ＣＨ３又は－ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  8. Ｒ３がＨ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  9. Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方ともＨである、又は、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂがＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  10. Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂが－ＣＨ３である、請求項９に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  11. Ｒ５が、
    Figure 2022538774000302
     ［式中、
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。］
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  12. Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、又は－ＯＣＦ３である、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  13. Ｒ５が、
    Figure 2022538774000303
    Figure 2022538774000304
     である、請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  14. Ｒ５が、
    Figure 2022538774000305
     である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  15. Ｒ５が、以下のとおりである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
    Figure 2022538774000306
  16. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＨである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  17. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が４～６員のヘテロシクロアルキルである１つの置換基で任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  18. Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方が－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、又は－ＣＨ２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は４～６員のヘテロシクロアルキルである］である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  19. Ｒ１２が、
    Figure 2022538774000307
     である、請求項１８に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  20. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  21. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロブチル環又はシクロプロピル環を形成する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  22. Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
    Figure 2022538774000308
     ［式中、＊は、分子の残りの部分への環の結合点を示す。］
    である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  23. Ｒ２がＨ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ３が、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方ともＨであり、
    Ｒ５が、
    Figure 2022538774000309
     ［式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。］
    であり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＨである、請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  24. Ｒ５が、
    Figure 2022538774000310
     である、請求項２３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  25. Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方ともＨであり、
    Ｒ５が、
    Figure 2022538774000311
     ［式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、他から独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＯ－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。］
    であり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＨである、請求項３に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  26. Ｒ５が、
    Figure 2022538774000312
     である、請求項２５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  27. Ｒ１が、存在する場合はＨであり、
    Ｒ２がＨであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂが両方ともＨである、又は、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂがＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ５が、
    Figure 2022538774000313
     であり、
    Ｒ６ａ及びＲ６ｂが両方ともＨである、又は、Ｒ６ａ及びＲ６ｂの一方がＨであり、他方がＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  28. 化合物が、
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    １－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    ２－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    １－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４Ｈ－３，１－ベンゾオキサジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－２，８－ジオキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－イソプロピル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－（モルホリノメチル）オキサゾリジン－２－オン；
    ２－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４，８－ジオキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－３－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    ３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（４－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３－フルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［２－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ６－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （５Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５，５－ジメチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－（５－クロロ－２－チエニル）－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－メチル－５－［５－（トリフルオロメチル）－２－チエニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－２－チエニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－メトキシ－５－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－メトキシ－５－（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（２，４－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（３－フルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－メトキシ－５－（ｍ－トリル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（３，４－ジクロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（３－クロロフェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（３，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（２，５－ジフルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｓ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメチル）－５－（４－フルオロ－３－メチル－フェニル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［２－（ジフルオロメトキシ）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    （４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （４Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－４－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ５－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－７－オキサ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－オン；
    ６－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－８－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－オン；
    （５Ｓ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    （５Ｒ）－３－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）オキサゾリジン－２－オン；又は
    ３－（（５－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロフェニル）－２－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－１，３－オキサジナン－２－オン）
    である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  29. 化合物が、
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｓ＊）－３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－５－メチル－オキサゾリジン－２－オン；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［［５－［４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン；
    ３－［ジジュウテリオ－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；
    （Ｒ／Ｓ）－３－［１－［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－３－ピリジル］エチル］オキサゾリジン－２－オントリフルオロアセテート塩；
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］オキサゾリジン－２－オン；又は
    ３－［［５－［３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－フェニル］－２－メチル－３－ピリジル］メチル］－１，３－オキサジナン－２－オン
    である、化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  30. （Ａ）請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  31. ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患している対象、又は前記疾患、障害、若しくは医学的状態を有すると診断された対象を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
  32. 前記ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、気分障害、産後うつ病、季節性情動障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、認知障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳卒中、てんかん、ジスキネジア、筋萎縮性側索硬化症、細菌性又は慢性の感染症に関連する神経変性、疼痛、糖尿病性神経障害、片頭痛、脳虚血、統合失調症、脳炎、自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、記憶障害、学習障害、強迫性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又は依存性疾患を含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＧｌｕＮ２Ｂ受容体活性によって媒介される疾患、障害又は医学的状態が、双極性障害、気分障害、治療抵抗性うつ病、大うつ病性障害、又はてんかんを含む、請求項３２に記載の方法。
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