RS57733B1 - Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe - Google Patents

Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS57733B1
RS57733B1 RS20181136A RSP20181136A RS57733B1 RS 57733 B1 RS57733 B1 RS 57733B1 RS 20181136 A RS20181136 A RS 20181136A RS P20181136 A RSP20181136 A RS P20181136A RS 57733 B1 RS57733 B1 RS 57733B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituents
optionally substituted
cancer
nhc
nhr
Prior art date
Application number
RS20181136A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiazhong Zhang
John Buell
Katrina Chan
Prabha N Ibrahim
Jack Lin
Phuongly Pham
Songyuan Shi
Wayne Spevak
Guoxian Wu
Jeffrey Wu
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50439534&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57733(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Publication of RS57733B1 publication Critical patent/RS57733B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST
[0001] Predmetno otkriće odnosi se na bromodomen proteine i jedinjenja koja moduliraju bromodomene, i njihove upotrebe. Naročiti primeri izvođenja predviđaju indikacije bolesti koje se mogu popraviti tretmanom preko modulacije bromodomena sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću. Referenca je Hay et al., Med Chem. Comm., 2013, 4, pages 140-144 u kojoj se otkriva dizajn i sinteza 5- i 6-izoksazolilbenzimidazola kao selektivnih inhibitora BET bromodomena.
REZIME
[0002] U jednom aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje formule (Va):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer, stereoizomer, ili deuterisani analog, gde:
R<1>je H, halogen, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, C3-8-cikloalkil, C3-
6-cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C2-
6alkenil ili C2-6alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 R<j>grupe, wherein dva R<j>supstituenta kada su vezana za susedne atome aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prstena su izborno uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma izabrana od O, N ili S, gde je 5- ili 6-člani prsten izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>grupe; ili
dve R<j>grupe kada su vezane za isti ugljenikov ili azotov atom su izborno uzete zajedno da foriraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabran aod O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora izborno oksidovani;
R<2>je H;
R<3>je halogen, -CN, -CD3, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, C3-8cikloalkil-C1-4alkil, C2-6alkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>, gde
svaki R<3>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>supstituenta ili od 1-3 R<m>grupa nezavisno izabranih od CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -B(OH)2,-Si(R<n>)3,-CH=C(R<n>)(R<n>), -OR<n>, -SR<n>, -OC(O)R<n>, -OC(S)R<n>, -P(=O)HR<n>, -P(=O)R<n>R<n>, -PH(=O)OR<n>, -P(=O)(OR<n>)2,-OP(=O)(OR<n>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<n>, -C(O)R<n>, -C(S)R<n>, -C(O)OR<n>, -C(S)OR<n>, -S(O)R<n>, -S(O)2R<n>, -C(O)NHR<n>, -C(S)NHR<n>, -C(O)NR<n>R<n>, -C(S)NR<n>R<n>, -S(O)2NHR<n>, -S(O)2NR<n>R<n>, -C(NH)NHR<n>, -C(NH)NR<n>R<n>, -NHC(O)R<n>, -NHC(S)R<n>, -NR<n>C(O)R<n>, -NR<n>C(S)R<n>, -NHS(O)2R<n>, -NR<n>S(O)2R<n>, -NHC(O)NHR<n>, -NHC(S)NHR<n>, -NR<n>C(O)NH2, -NR<n>C(S)NH2, -NR<n>C(O)NHR<n>, -NR<n>C(S)NHR<n>, -NHC(O)NR<n>-R<n>, -NHC(S)NR<n>R<n>, -NR<n>C(O)NR<n>R<n>, -NR<n>C(S)NR<n>R<n>, -NHS(O)2NHR<n>, -NR<n>S(O)2NH2, -NR<n>S(O)2NHR<n>, -NHS(O)2NR<n>R<n>, -NR<n>(O)2NR<n>R<n>, -NHR<n>, R<n>ili -NR<n>R<n>, gde
svaki R<n>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; ili
dve R<n>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrane od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora u prstenu izborno oksidovani, gde alifatični ili aromatični deo R<n>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>; R<4>je H;
R<5>je 4-izoksazolil izborno supstituisan sa od 1 do 2 R<11>grupa nezavisno izabranih od D, halogen, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili CN; ili izborno supstituisan sa od 1-2 R<12>članova nezavisno izabranih od D, halogen, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2Cl ili CN;
R<6>je H;
R<7>je H, D, halogen, -OH, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, aril-C1-4alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroarilalkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, R<j>, OR<d>, -NR<d>R<d>, -C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>, -NHSO2R<d>ili -SO2NR<d>R<d>; gde je svaki od R<d>nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, ili aril;
gde R<7>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<h>članova; R<j>je izabran od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<k>)(R<k>), -OR<k>, -SR<k>, -OC(O)R<k>, -OC(S)R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2,-OP(=O)(OR<k>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<k>, -C(O)R<k>, -C(S)R<k>, -C(O)OR<k>, -C(S)OR<k>, -S(O)R<k>, -S(O)2R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(S)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -C(S)NR<k>R<k>, -S(O)2NHR<k>, -S(O)2NR<k>R<k>, -C(NH)NHR<k>, -C(NH)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -NHC(S)R<k>, -NR<k>C(O)R<k>, -NR<k>C(S)R<k>, -NHS(O)2R<k>, -NR<k>S(O)2R<k>, -NHC(O)NHR<k>, -NHC(S)NHR<k>, -NR<k>C(O)NH2, -NR<k>C(S)NH2, -NR<k>C(O)NHR<k>, -NR<k>C(S)NHR<k>, -NHC(O)NR<k>R<k>, -NHC(S)NR<k>R<k>, -NR<k>C(O)NR<k>R<k>, -NR<k>C(S)NR<k>R<k>, -NHS(O)2NHR<k>, -NR<k>S(O)2NH2, -NR<k>S(O)2NHR<k>, -NHS(O)2NR<k>R<k>, -NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, -NHR<k>ili -NR<k>R<k>;
gde svaki R<k>je nezavisno H, C1-6alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili dve R<k>grupe kad su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članove prstena izabrana od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani;
gde R<k>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>;
R<h>je izabran od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(R<i>)(R<i>), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<i>, -SR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(S)R<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>, -P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<i>, -C(O)R<i>, -C(S)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(S)OR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<i>, -C(O)NHR<i>, -C(S)NHR<i>, -C(O)NR<i>R<i>, -C(S)NR<i>R<i>, -S(O)2NHR<i>, -S(O)2NR<i>R<i>, -C(NH)NHR’, -C(NH)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<i>, -NHC(S)R<i>, -NR<i>C(O)R<i>, -NR<i>C(S)R<i>, -NHS(O)2R<i>, -NR<i>S(O)2R<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NHC(S)NHR’, -NR<i>C(O)NH2, -NR<i>C(S)NH2, -NR<i>C(O)NHR<i>, -NR<i>C(S)NHR<i>, -NHC(O)NR<i>R<i>, -NHC(S)NR<i>R<i>, -NR<i>C(O)NR<i>R<i>, -NR<i>C(S)NR<i>R<i>, -NHS(O)2NHR<i>, -NR<i>S(O)2NH2, -NR<i>S(O)2NHR<i>, -NHS(O)2NR<i>R<i>, -NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, R<i>, -NHR<i>ili -NR<i>R<i>, gde svaki R<1>je nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil,
gde svaki R<i>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa nezavisno izabranih od halogen, CN, -OH, -NH2, -N(R<q>)(R<q>), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<q>, -P(=O)R<q>R<q>, -PH(=O)OR<q>, -P(=O)(OR<q>)2,-OP(=O)(OR<q>)2,-OC(O)R<q>, -OC(S)R<q>, -C(O)R<q>, -C(S)R<q>, -C(O)OR<q>, -S(O)2R<q>, -C(O)NHR<q>, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi, i gde R<q>je C1-6alkil.
[0003] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje kompoziciju. Kompozicija uključuje jedinjenje formule (Va) ili bilo kojih formula ili subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, tautomer ili izomere, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač. Predmetno otkriće takođe obezbeđuje kompoziciju, koja uključuje jedinjenje kao što je navedeno u patentnim zahtevima i opisano ovde, farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač, i drugo terapeutsko sredstvo.
[0004] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za moduliranje bromodomen proteina. Postupak uključuje primenu na subjekta kome je to potrebno jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od formula i subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kao što je navedeno u bilo kom od patentnih zahteva i i opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, tautomera ili izomera, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano.
[0005] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanih ili moduliranih sa bromodomen proteinom. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula, ili jedinjenja kao što je navedeno u patentnim zahtevima i opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži ili uključuje jedinjenje formule (Va) ili bilo koje od subformula opisanih ovde, ili jedinjenja kao što je nabedeno u bilo kom od patentnih zahteva ili opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvat, tautomera ili izomera.
DETALJAN OPIS
I. Definicije
[0006] Kao što su ovde korišćene sledeće definicije važe osim ukoliko je jasno naznačeno drugačije:
[0007] Ovde se ističe da kao što su korišćeni u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici u jedinici "a," "an," i "the" obuhvataju množinu, osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije.
[0008] "Halogen" ili "halo" označava sve halogene, odnoso, hloro (Cl), fluoro (F), bromo (Br), ili jodo (I).
[0009] "Hidroksil" ili "hidroksi" označava grupu -OH.
[0010] "Tiol" označava grupu -SH.
[0011] "Heteroatom" uključuje kiseonik (O), azot (N), i sumpor (S). Termin "okso" odnosi se na kiseonik povezan preko dvogube veze sa drugim atotmom, tj. ugljenikom.
[0012] Termin "alkil", sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava, ukoliko nije drugačije naznačeno, linearni ili granati lanac ugljovodonika, sa naznačenim brojem ugljenikovih atoma (tj. C1-6označava jedan do šest ugljenika). Reprezentativna alkil grupa uključuje alkil grupe linearnog i granatog lanca koja ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 ugljenikovih atoma. Dodatne reprezentativne alkil grupe uključuju alkil grupe linearnog i granatog lanca koje imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljenikovih atoma. Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, n-propil, izopropil , n-butil, t-butil, izobutil, sek-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, i slično. Za svaku od definicija ovde (npr., alkil, alkoksi, alkilamino, alkiltio, alkilen, haloalkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil, heteroarilalkil), kada nije uključen prefiks da naznači broj atoma ugljenika u alkil delu, alkil grupa ili njen deo imaće 12 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 8 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 6 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca. Na primer, C1-6alkil označava linearni ili granati ugljovodonik koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 ugljenikovih atoma i uključuje, ali nije ograničen na, C1-2alkil, C1-4alkil, C2-6alkil, C2-4alkil, C1-6alkil, C2-8alkil, C1-7alkil, C2-7alkil i C3-6alkil. "Fluoro supstituisan alkil" označava alkil grupu supstituisanu sa jednim ili više fluoro atoma, kao što su perfluoroalkil, gde je poželjno niži alkil supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Dok se podrazumeva da su supstitucije vezane za bilo koji dostupni atom da bi se proizvelo stabilno jedinjenje, kada je izborno supstituisani alkil R grupa dela kao što je -ILI (npr. alkoksi), -SR (npr. tioalkil), -NHR (npr. alkilamino), -C(O)NHR, i slično, supstitucija alkil R grupe je takva da supstitucija alkil ugljenika vezanog za bilo koji od O, S, ili N iz dela (izuzev gde je N atom heteroaril prstena) isključuju supstituente koji bi rezultovali u bilo kom od O, S, ili N supstituenta (izuzev gde N je atom heteroaril prstena) vezanog za alkil ugljenik vezan za bilo koji od O, S, ili N dela. Kao što je ovde korišćeno, "deuterisani C1-6alkil" označava delimično deuterisanu ili perdeuterisanu C1-6alkil grupu. Neograničavajući primeri uključuju -CD3, CD3CH2-, CD3CD2-, -CD(CD3)2,-CD(CH3)2,i slično.
[0013] Termin "alkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava linearnu ili granatu zasićenu dvovalentnu ugljovodoničnu grupu poreklom od alkana koja ima broj atoma ugljenika naznačen u prefiksu. Na primer, (tj., C1-6označava jedan do šest ugljenika; C1-6alkilen je određen tako da obuhvata metilen, etilen, propilen, 2-metilpropilen, pentilen, heksilen i slično). C1-4alkilen obuhvata metilen -CH2-, etilen -CH2CH2-, propilen -CH2CH2CH2-, i izopropilen -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-. Tipično, alkil (ili alkilen) grupa će imati od 1 do 24 atoma ugljenika, pri čemu su one grupe koje imaju 10 ili manje, 8 ili manje, ili 6 ili manje atoma ugljenika poželjni u predmetnom pronalasku. Kada prefiks nije uključen da označava broj atoma ugljenika u alkilen delu, alkilen grupa ili njen deo će imati 12 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 8 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu, 6 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu ili 4 ili manje atoma ugljenika u glavnom lancu.
[0014] Termin "alkenil" označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili granati monovalentni ugljovodonični radikal koji ima broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu i koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu. Na primer, C2-C6)alkenil označava etenil, propenil, i slično. Slično tome, termin "alkinil" označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal ili granati monovalentni ugljovodonični radikal koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu i koji ima broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu. Primeri takvih nezasićenih alkil grupa uključuju vinil, 2-propenil, krotil, 2-izopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- i 3-propinil, 3-butinil, i više homologe i izomere. Kada prefiks nije uključen da naznači broj ugljenikovih atoma u alkenil ili alkinil delu, alkenil ili alkinil grupa ili njen deo imaće 12 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 8 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca, 6 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 4 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca.
[0015] Termin "alkenilen" označava deo linearnog bivalentnog ugljvoodoničnog radikala ili deo granatog bivalentnog ugljvoodoničnog radikala koji ima broj ugljenikovih atoma naznačenih u prefiksu i koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu. Na primer, tj., C2-6označava dva do šest ugljenika; C2-6alkenilen označava, ali nije ograničen na, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH=CH-, i slično). Slično tome, termin "alkinilen" deo linearnog bivalentnog ugljvoodoničnog radikala ili deo granatog bivalentnog ugljvoodoničnog radikala koji ima najmanje jednu trogubu vezu i koji ima broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu. Na primer, (C2-6označava dva do šest ugljenika; C2-6alkinilen je označava, ali nije ograničen na, -C≡C-, -C≡CCH2-, -CH2-C≡CCH2-, -C≡CCH(CH3)-, i slično. Kada nije uključen prefiks da naznači broj ugljenikovih atoma u alkenilen ili alkinilen delu, alkenilen grupa ili njen deo ili alkinilen grupa ili njen deo će imati 12 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 8 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili 6 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca, ili 4 ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca.
[0016] "Cikloalkil", "karbociklični" ili "karbociklus" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava zasićene ili nezasićene, ne-aromatične monociklične, biciklične ili triciklične sisteme ugljenikovog prstena koji imaju broj atoma ukljenika naznačen u prefiksu ili ukoliko nije specifikovano sa 3-10, takođe poželjno 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-cikloheksenil, cikloheptil, ciklooktil, adamantil, biciklo[3.1.0]heksan-3-il, spiro[3,3]heptan-2-il, i slično, gde jedan ili dva ugljenikova atoma prstena mogu biti izborno zamenjeni sa karbonilom. Cikloalkil označava ugljovodonične prstenove koji imaju naznačeni broj ugljenikovih atoma prstena (npr., C3-8cikloalkil označava tri do osam atoma ugljenikovog prstena). "Cikloalkil" ili "karbociklus" označava mono-, bicikličnu ili policikličnu grupu kao što je, na primer, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, spiro[3,3]heptan, biciklo[3.1.0]heksan, itd. Kada je korišćen zajedno sa cikloalkil supstituentima, termin "policiklični" ovde se odnosi na fuzionisane i nefuzionisane alkil ciklične strukture. "Cikloalkil" ili "karbociklus" može formirati premošćeni prsten ili spiro prsten. Cikloalkil grupa može imati jednu ili više dvogube ili trogube veze(veza).
[0017] "Cikloalkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava divalentne zasićene ili nezasićene, nearomatične monociklične, biciklične ili triciklične sisteme ugljenikovog prstena koji imaju broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu ili ukoliko niije specifikovano sa 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. "Cikloalkilen" takođe označava divalentu cikloalkil grupu, gde cikloalkil kao što je prethodno definisan ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. Primeri cikloalkilena uključuju, npr., 1,2-, 1,3-, ili 1,4- cis ili trans-cikloheksilen, 2-metil-1,4-cikloheksilen, 2,2-dimetil-1,4-cikloheksilen, i slično.
[0018] "Cikloalkilalkil" označava -(alkilen)-cikloalkil grupu gde alkilen kao što je ovde definisan ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i cikloalkil kao što je ovde definisan ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C1-2alkil označava da ima 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena i 1 do 2 ugljenikovih atoma alkilen lanca. Primeri cikloalkilalkil uključuju , npr., ciklopropilmetilen, ciklobutiletilen, ciklobutilmetilen, i slično.
[0019] "Cikloalkilalkenil" označava -(alkenilen)-cikloalkil grupu gde alkenilen kao što je ovde definisan ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i cikloalkil kao što je ovde definisan ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C2-4alkenil označava da ima 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena i 2 do 4 ugljenikovih atoma alkenilen lanca. Primeri cikloalkilalkenil uključuju, npr., 2-ciklopropilvinil, 2-ciklopentilvinil, i slično.
[0020] "Cikloalkilalkinil" označava -(alkinilen)-cikloalkil grupu gde alkinilen kao što je ovde definisan ima naznačeni broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje, poželjno četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i cikloalkil kao što je ovde definisan ima naznačen broj ugljenikovih atoma ili ukoliko nije specifikovano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. C3-8cikloalkil-C2-4alkinil označava da ima 3 do 8 ugljenikovih atoma prstena i 2 do 4 ugljenikova atoma alkinilen lanca. Primeri cikloalkilalkinil uključuju, npr., 2-ciklopropiletinil, 2-ciklobutiletinil, 2-ciklopentiletinil i slično.
[0021] "Cikloalkenil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava ne-aromatični monociklični, biciklični ili triciklični sistem ugljenikovog prstena koji ima broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu ili ukoliko nije specifikovano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu, koji sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Primeri cikloalkenil uključuju, npr., 1-cikloheksenil, 4-cikloheksenil, 1-ciklopentenil, 2-ciklopentenil i slično.
[0022] "Cikloalkenilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava divalentni nezasićeni ne-aromatični monociklični, biciklični ili triciklični sistem ugljenikovog prstena koji ima broj ugljenikovih atoma naznačen u prefiksu ili ukoliko nije specifikovano ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. "Cikloalkenilen" takođe označava divalentnu cikloalkenil grupu, gde cikloalkenil kao što je ovde definisan ima 3-10, takođe 3-8, poželjnije 3-6, članova prstena po prstenu. Primeri cikloalkenilen uključuju, npr., cikloheksen-1,4-diil, 2-metil-cikloheksen-1,4-diil, 3-metil-cikloheksen-1,4-diil, 3,3-dimetilcikloheksen-1,4-diil, cikloheksen-1,2-diil, cikloheksen-1,3-diil, i slično.
[0023] "Haloalkil," označava alkil supstituisan sa jednim do sedam atoma halogena. Haloalkil uključuje monohaloalkil i polihaloalkil. Na primer, termin "C1-6haloalkil" označava trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 4-hlorobutil, 3-bromopropil, i slično.
[0024] "Haloalkoksi" označava -O-haloalkil grupu, gde je haloalkil kao što je ovde definisan, npr., trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, i slično.
[0025] "Alkoksi" označava -O-alkil grupa, gde je alkil kao što je ovde definisan. "Cikloalkoksi" označava -O-cikloalkil grupu, gde je cikloalkil kao što je ovde definisano. "Fluoro supstituisan alkoksi" označava alkoksi u kom je alkil supstituisan sa jednim ili više fluoro atoma, gde je poželjno alkoksi supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 fluoro atoma, takođe 1, 2, ili 3 fluoro atoma. Dok se podrazumeva da su supstitucije na alkoksi vezane za bilo koji dostupni atom da bi seproizvelo stabilno jedinjenje, supstitucija alkoksi je takva da O, S, ili N (izuzev gde N je atom heteroaril prstena), nisu vezani za alkil ugljenikovu vezu sa alkoksi O. Dodatno, gde je alkoksi opisan kao supstituent druge grupe, alkoksi kiseonik nije vezan za ugljenikov atom koji je vezan za O, S, ili N druge grupe (izuzev gde N je atom heteroaril prstena), ili za alken ili alkin ugljenik druge grupe.
[0026] "Amino" ili "amin" označava grupu -NH2.
[0027] "Alkilamino" označava -NH-alkil grupu, gde je alkil kao što je ovde definisano. Primeri alkilamino grupa uključuju CH3NH-, etilamino, i slično.
[0028] "Dialkilamino" označava -N(alkil)(alkil) grupu, gde svaki alkil je nezavisno kao što je ovde definisan. Primeri dialkilamino grupa uključuju dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, i slično.
[0029] "Cikloalkilamino" označava grupu -NR<dd>R<ee>, gde se R<dd>i R<ee>kombinuju sa azotom da bi formirali 5-7 člani heterocikloalkil prsten, gde heterocikloalkil može sadržati dodatni heteroatom unutar prstena, kao što je O, N, ili S, i može takođe biti dodatno supstituisan sa alkil. Alternativno, "cikloalkilamino" se odnosi na -NH-cikloalkil grupu, gde je cikloalkil kao što je ovde definisano.
[0030] "Alkiltio" označava -S-alkil, gde je alkil kao što je ovde definisano. Primeri alkiltio grupa uključuju CH3S-, etiltio, i slično. Termin "tioalkoksi" se odnosi na -O-alkiltio grupa, gde je alkiltio grupa kao što je ovde definisano, npr., tiometoksi, tioetoksi, i slično.
[0031] "Aril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava monociklični, biciklični ili policiklični polinezasićeni aromatični ugljovodonični radikal koji sadrži 6 do 14 ugljenikovih atoma prstena, koji može biti pojedinačni prsten ili višestruki prstenovi (do tri prstena) koji su međusobno fuzionisani ili kovalentno povezani. Neograničavajući primeri nesupstituisanih aril grupa uključuju fenil, 1-naftil, 2- naftil i 4-bifenil. Primeri aril grupa, kao što su fenil ili naftil, mogu biti izborno fuzionisani sa cikloalkil ili poželjno 5-7, poželjnije 5-6, članova prstena.
[0032] "Arilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava divalentni monociklični, biciklični ili policiklični polinezasićeni aromatični ugljvodonični radikal koji sadrži 6 do 14 ugljenikovih atoma prstena, koji može biti pojedinačni prsten ili više prstenova (do tri prstena) koji su međusobno fuzionisani ili kovalentno vezani. Arilen može biti divalentni radikal aril grupe, gde je aril kao što je ovde definisan. Primeri arilen uključuju, npr., fenilen, bifenilen, i slično.
[0033] "Arilalkil" označava -(alkilen)-aril, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj ugljenikovih atoma, ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i aril je kao što je ovde definisano. Primeri arilalkil uključuju benzil, fenetil, 1-metilbenzil, i slično.
[0034] "Arilalkoksi" označava -O-(alkilen)-aril, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisano i ima naznačen broj ugljenikovih atoma, ili ukoliko nije specifikovano šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i aril je kao što je ovde definisano. Primeri arilalkoksi uključuju benziloksi, fenetiloksi, i slično.
[0035] "Ariloksi" označava -O-aril, gde je aril grupa kao što je ovde definisano. Primeri ariloksi uključuju, npr., fenoksi.
[0036] "Ariltio" označava -S-aril, gde je aril grupa kao što je ovde definisano. Primeri ariltio uključuju, npr., feniltio.
[0037] "Heteroaril" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta označava radikal monocikličnog aromatičnog prstena koji sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili biciklični aromatični radikal koji ima 8 do 10 atoms, koji sadrži jedan ili više, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, još poželjnije 1-2, heteroatoma nezavisno izabranih od grupe koja se sastoji od O, S, i N. Heteroaril takođe uključuje oksidovane S ili N, kao što su sulfinil, sulfonil i N-oksid azota tercijarnog prstena. Ugljenikov ili azotov atom je tačka vezivanja strukture heteroaril prstena tako da se proizvodi stabilno jedinjenje. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, piridazinil, pirazinil, indolizinil, benzo[b]tienil, hinazolinil, purinil, indolil, hinolinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, tienil, izoksazolil, oksatiadiazolil, izotiazolil, tetrazolil, imidazolil, triazolil, furanil, benzofuril, indolil, triazinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalaziniil, benzotriazinil, benzimidazolil, benzopirazolil, benzotriazolil, benzizoksazolil, izobenzofuril, izoindolil, indolizinil, benzotriazinil, tienopiridinil, tienopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopiridinil, benzotiazolil, benzotienil, hinolil, izohinolil, indazolil, pteridinil i tiadiazolil. "Heteroaril koji sadrži azot" označava heteroaril gde bilo koji heteroatoma je N. Kao što je ovde korišćeno, "heterociklični aromatični prsten" označava heteroaril prsten.
[0038] "Heteroarilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava radikal divalentnog monocikličnog aromatičnog prstena koji sadrži 5 ili 6 atoma prstena, ili divalentni biciklični aromatični radikal koji ima 8 do 10 atoma, koji sadrži jedan ili više, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, još poželjnije1-2, heteroatoma nezavisno izabranih od grupe koja se sastoji od O, S, i N. Heteroarilen može biti divalentni radikal heteroaril grupe, gde je heteroaril kao što je ovde definisan. Primeri heteroarilen uključuju, npr., piridin-2,5-diil, pirimidin-2,5-diil, piridazin-3,5-diil, pirazin-2,5-diil, i slično.
[0039] "Heteroarilalkil" označava -(alkilen)-heteroaril, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj ugljenikovih atoma, ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i heteroaril je kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroarilalkil uključuju 2-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tiazoliletil, i slično.
[0040] "Heterocikloalkil" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava zasićenu ili nezasićenu ne-aromatičnu cikloalkil grupa koja sadrži od jednog do pet heteroatoma prstena izabranih od N, O, i S, gde su atomi azota i sumpora izborno oksidovani, i atom(i) azota su izborno kvaternizovani, gde su preostali atomi prstena C, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti izborno zamenjeni sa karbonil. Heterocikloalkil može biti monociklični, biciklični ili policiklični sistem prstena od 3 do 12, poželjno 4 do 10 atoma prstena, poželjnije 5 do 8 atoma prstena u kojem su jedan do pet atoma prstena heteroatomi izabrani od -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O)2- i dodatno gde su jedan ili dva atoma prstena izborno zamenjeni sa -C(O)- grupom. Heterocikloalkil može takođe biti heterociklični alkil prsten fuzionisan sa cikloalkil, aril ili heteroaril prstenom. Kada je prisutno više prstenova, oni mogu biti zajedno fuzionisani ili kovalentno vezani. Svaki heterociklus tipično sadrži 1, 2, 3, 4 ili 5, nezavisno izabranih heteroatoma. Poželjno, ova grupa sadrži 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 atoma azota, 0, 1 ili 2 atoma sumpora i 0, 1 ili 2 atoma kiseonika. Poželjnije, ova grupa sadrži 1, 2 ili 3 atoma azota, 0-1 atoma sumpora i 0-1 atoma kiseonika. Ne-ograničavajući primeri heterocikloalkil grupe uključuju oksetanil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, butirolaktam deo, valerolaktam deo, imidazolidinon deo, hidantoin, dioksolan deo, ftalimid deo, piperidin, 1,4-dioksan deo, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-oksid, piperazinil, piranil, piridin deo, 3-pirolinil, tiopiranil, piron deo, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, hinuklidinil, 1-metilpiridin-2-on deo, 1-metil-2-okso-3-piridil, 1-metil-2-okso-4-piridil, 1-metil-2-okso-5-piridil, 1-metil-2-okso-6-piridil, 1,3-dimetilpiridin-2-on-4-il, 1,3-dimetilpiridin-2-on-5-il, 1-metilpiridin-2-on-4-il, 1-metilpiridin-2-on-5-il, 1-izopropilpiridin-2-on-5-il, 3-metil-1H-piridin-2-on-5-il, 2-piridon-5-il, i slično. Heterocikloalkil grupa se može vezati za preostali deo molekula preko ugljenika prstena ili heteroatoma. Kao što je ovde korišćeno, termin "heterocikloalkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, odnosi se na divalentni heterocikloalkil, gde heterocikloalkil je kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heterocikloalkilen uključuju piperazin-1,4-diil, piperidin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,5-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,4-diil, 2,3,6,7tetrahidro-1H-azepin-1,5-diil, 2,5-dihidro-1H-pirol-1,3-diil, azabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 3-oksomorfolin-2-il, 3-oksomorfolin-4-il, 3-oksomorfolin-5-il, 3-oksomorfolin-6-il, 2-oksopiperazin-3-il, 2-oksopiperazin-4-il, 2-oksopiperazin-5-il, 2-oksopiperazin-6-il, 2-oksopiperazin-7-il, piperazin-1-oksid-2-il, piperazin-1-oksid-3-il, piperazin-1-oksid-4-il, piridin-2-on-3-il, piridin-2-on-4-il, piridin-2-on-5-il, piridin-2-on-6-il, piridin-2-on-7-il, piperidinil, morfolinil, piperazinil, izoksazolinil, pirazolinil, imidazolinil, pirazol-5-on-3-il, pirazol-5-on-4-il, pirolidin-2,5-dion-1-il, pirolidin-2,5-dion-3-il, pirolidin-2,5-dion-4-il, imidazolidin-2,4-dion-1-il, imidazolidin-2,4-dion-3-il, imidazolidin-2,4-dion-5-il, pirolidinil, tetrahidrohinolinil, dekahidrohinolinil, tetrahidrobenzooksazepinil, dihidrodibenzooksepinil, i slično.
[0041] "Heterociklus" ili "Heterociklični" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava heteroaril ili heterocikloalkil prsten ili deo, gde su heteroaril i heterocikloalkil kao što je ovde definisano.
[0042] "Heterocikloalkilen" sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava divalentni heterocikloalkil, gde je heterocikloalkil kao što je ovde definisano. Primeri heterocikloalkil uključuju, npr., piperazin-1,4-diil, piperidin-1,4-diil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-diil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3,8-diil, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2,5-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,4-diil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-1,5-diil, 2,5-dihidro-1H-pirol-1,3-diil i slično.
[0043] "Heterocikloalkilalkil" označava -(alkilen)-heterocikloalkil, gde je alkilen grupa kao što je ovde definisano i ima naznačeni broj atoma ugljenika, ili ukoliko nije specifikovano ima šest ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca ili četiri ili manje ugljenikovih atoma glavnog lanca; i heterocikloalkil je kao što je ovde definisano. Neograničavajući primeri heterocikloalkilalkil uključuju 2-piridilmetil, 2-tiazoliletil, pirolidin-1-ilmetil, 2-piperidinilmetil i slično.
[0044] Supstituenti za alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, heterocikloalkenil, alkilen, alkenilen, ili alkinilen uključuju, ali nisu ograničeni na, R’, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH,-B(OH)2,-Si(Me)3,-C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -Si(R’)3,-SR, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR, -S(O)R’, -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R", -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R", -C(NH)NHR’, -C(NH)NR’R", -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR"C(O)R’, -NR’C(S)R", -NHS(O)2R’, -NR’S(O)2R", -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR’, NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR", -NR’C(S)NHR", -NHC(O)NR’R", -NHC(S)NR’R", -NR’C(O)NR"R", -NR"’C(S)NR’R", -NHS(O)2NHR’, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR" -NHS(O)2NR’R", -NRS(O)2NR"R"’, -NHR’, i -NR’R" sa brojem u opsegu od nule do (2m’+1), gde m’ je ukupan broj ugljenikovih atoma u takvoj grupi. R’, R" i R"’ se svaki nezavisno odnosi na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupa, ili nesupstituisanu aril-C1-4alkil grupu. Kada su R’ i R" vezani za isti atom azota, mogu se kombinovati sa atomom azota da formiraju 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-člani prsten. Na primer, -NR’R" označava 1-pirolidinil i 4-morfolinil. R’, R" i R"’ mogu biti dodatno supstituisani sa R<a1>halogenom, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -O R<a1>, -S R<a1>, -OC(O) R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>, -S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)N R<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NR<a2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2R<a2>, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>, i -NR<a1>R<a2>sa brojem u opsegu od nula do (2n’+1), gde n’ je ukupan broj ugljenikovih atoma u takvoj grupi. R<a1>, R<a2>i R<a3>se svaki nezavisno odnosi na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-8tioalkoksi grupu, ili nesupstituisanu aril-C1-4alkil grupu. R<a1>, R<a2>i R<a3>mogu biti dodatno supstituisani sa R<b1>, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<b1>, -SR<b1>, -OC(O)R<b1>, -OC(S)R<b1>, -C(O)R<b1>, -C(S)R<b1>, -C(O)OR<b1>, -C(S)OR<b1>, -S(O)R<b1>, -S(O)2R<b1>, -C(O)NHR<b1>, -C(S)NHR<b1>, -C(O)NR<b1>R<b2>, -C(S)NR<b1>R<b2>, -S(O)2NHR<b1>, -S(O)2NR<b1>R<b2>, -C(NH)NHR<b1>, -C(NH)NR<b1>R<b2>, -NHC(O)R<b1>, -NHC(S)R<b1>, -NR<b2>C(O)R<b1>, -NR<b1>C(S)R<b2>, -NHS(O)2R<b1>, -NR<b1>S(O)2R<b2>, -NHC(O)NHR<b1>, -NHC(S)NHR<b1>, -NR<b1>C(O)NH2, -NR<b1>C(S)NH2, -NR<b1>C(O)NHR<b2>, -NR<b1>C(S)NHR<b2>, -NHC(O)NR<b1>R<b2>, -NHC(S)NR<b1>R<b2>, -NR<b1>C(O)NR<b2>R<b3>, -NR<b3>C(S)NR<b1>R<b2>, -NHS(O)2NHR<b1>, -NR<b1>S(O)2NH2, -NR<b1>S(O)2NHR<b2>, -NHS(O)2NR<b1>R<b2>, -NR<b1>S(O)2NR<b2>R<b3>, -NHR<b1>, i -NR<b1>R<b2>sa brojem u opsegu od nula do (2p’+1), gde p’ je ukupan broj ugljenikovih atoma u takvoj grupi. R<b1>, R<b2>i R<b3>svaki nezavisno se odnosi na vodonik, C1-8alkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, aril supstituisan sa 1-3 halogena, C1-8alkoksi, haloalkil, haloalkoksi ili C1-
8tioalkoksi grupa, ili nesupstituisanu aril-C1-4alkil grupu.
[0045] Supstituenti za aril i heteroaril grupu su različiti i generalno su izabrani od: R’, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR’, -SR’, -OC(O)R’, -OC(S)R’, -C(O)R’, -C(S)R’, -C(O)OR’, -C(S)OR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -C(O)NHR’, -C(S)NHR’, -C(O)NR’R", -C(S)NR’R", -S(O)2NHR’, -S(O)2NR’R", -C(NH)NHR, -C(NH)NR’R", -NHC(O)R’, -NHC(S)R’, -NR"C(O)R’, -NR’C(S)R", -NHS(O)2R’, -NRS(O)2R", -NHC(O)NHR’, -NHC(S)NHR, -NR’C(O)NH2, -NR’C(S)NH2, -NR’C(O)NHR", -NR’C(S)NHR", -NHC(O)NR’R", -NHC(S)NR’R", -NR’C(O)NR"R"’, -NR"’C(S)NR’R", -NHS(O)2NHR, -NR’S(O)2NH2, -NR’S(O)2NHR", -NHS(O)2NR’R", -NR’S(O)2NR"R"’, -NHR’, -NR’R", -N3, perfluoro(C1-C4)alkoksi, i perfluoro(C1-C4)alkil, sa brojem u opsegu od nula do ukupnog broja otvorenih valenci na sistemu aromatičnog prstena; i gde R’, R" i R"’ su nezavisno izabrani od vodonik, haloalkil, haloalkoksi, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, cikloalkilalkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-C1-4alkil, i ariloksi-C1-4alkil. Drugi pogodni supstituenti uključuju svaki od gore pomenutih aril supstituenata vezanih atom prstena preko alkilen veze od 1-4 atoma ugljenika. R’, R" i R"’ mogu biti dodatno supstituisani sa R<a1>, halogen, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<a1>, -SR<a1>, -OC(O)R<a1>, -OC(S)R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(S)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(S)OR<a1>, -S(O)R<a1>, -S(O)2R<a1>, -C(O)NHR<a1>, -C(S)NHR<a1>, -C(O)NR<a1>R<a2>, -C(S)NR<a1>R<a2>, -S(O)2NHR<a1>, -S(O)2NR<a1>R<a2>, -C(NH)NHR<a1>, -C(NH)NR<a1>R<a2>, -NHC(O)R<a1>, -NHC(S)R<a1>, -NR<a2>C(O)R<a1>, -NR<a1>C(S)R<a2>, -NHS(O)2R<a1>, -NR<a1>S(O)2R<a2>, -NHC(O)NHR<a1>, -NHC(S)NHR<a1>, -NR<a1>C(O)NH2, -NR<a1>C(S)NH2, -NR<a1>C(O)NHR<a2>, -NR<a1>C(S)NHR<a2>, -NHC(O)NR<a1>R<a2>, -NHC(S)NR<a1>R<a2>, -NR<a1>C(O)NR<a2>R<a3>, -NR<a3>C(S)NR<a1>R<a2>, -NHS(O)2NHR<a1>, -NR<a1>S(O)2NH2, -NR<a1>S(O)2NHR<a2>, -NHS(O)2NR<a1>R<a2>, -NR<a1>S(O)2NR<a2>R<a3>, -NHR<a1>,-NR<a1>R<a2>, -N3, perfluoro(C1-C4)alkoksi, i perfluoro(C1-C4)alkil, sa brojem u opsegu od nula do ukupnog broja otvorenih valenci na sistemu aromatičnog prstena; i gde R<a1>R<a2>i R<a3>su svaki nezavisno izabrani od vodonik, haloalkil, haloalkoksi, C1-8alkil, C3-6cikloalkil, cikloalkilalkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, aril-C1-4alkil, ili ariloksi-C1-4alkil. Drugi pogodni suptituenti uključuju svaki od prethodno navedenih aril supstituenata vezanih za atom prstena preko alkilen veze od 1-4 atoma ugljenika.
[0046] Kada su dva supstituenta prisutna na susednim atomima supstituisanog aril ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi susptituenti mogu biti izborno zamenjeni sa supstituentom formule -T-C(O)-(CH2)q-U-, gde T i U su nezavisno -NH-, -O-, -CH2- ili prosta veza, i q je ceo broj od 0 do 2. Alternativno, kada su prisutna dva supstituenta na susednim atomima supstituisanog aril ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi supstituenti mogu biti izborno zamenjeni sa supstituentom formule -A-(CH2)r-B-, gde A i B su nezavisno -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ili prosta veza, i r je ceo broj od 1 do 3. Jedna od prostih veza tako formiranog novog prstena može biti izborno zamenjena sa dvogubom vezom. Alternativno, kada su prisutna dva supstituenta na susednim atomima supstituisanog aril ili supstituisanog heteroaril prstena, takvi supstituenti mogu izborno biti zamenjeni sa supstituentom formule -(CH2)s-X-(CH2)t-, gde du s i t nezavisno celi brojevi od 0 do 3, i X je -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ili -S(O)2NR’-. Supstituent R’ u -NR’- i -S(O)2NR’- je izabran od vodonika ili nesupstituisanog C1-6alkil.
[0047] "Zaštitna grupa" označava grupisanje koje kada je vezano za reaktivnu grupu u molekulu maskira, redukuje ili sprečava tu reaktivnost. Primeri zaštitnih grupa mogu se naći u T.W. Greene i P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage i Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), i Harison i Harison et al., COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols.1-8 (John Wiley and Sons.
1971-1996). Reprezentativne amino zaštitne grupe obuhvataju formil, acetil, trifluoroacetil, benzil, benziloksikarbonil (CBZ), terc-butoksikarbonil (Boc), trimetil silil (TMS), 2-trimetilsililetansulfonil (SES), tritil i supstituisane tritil grupe, aliloksikarbonil, 9-fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC), nitro-veratriloksikarbonil (NVOC), tri-izopropilsilil (TIPS), fenilsulfonil i slično (videti takođe, Boyle, A. L. (Editor), karbamate, amide, N-sulfonil derivate, grupe formule -C(O)OR, gde R je, na primer, metil, etil, t-butil, benzil, feniletil, CH2=CHCH2-, i slično, grupe formula -C(O)R’, gde R’ je, na primer, metil, fenil, trifluorometil, i slično, grupe formule -SO2R", gde R" je, na primer, tolil, fenil, trifluorometil, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-il, 2,3,6-trimetil-4-metoksifenil, i slično, i grupe koje sadrže silanil, kao što su 2-trimetilsililetoksimetil, t-butildimetilsilil, triizopropilsilil, i slično, CURRENT PROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley i Sons, New York,Volume 1, 2000).
[0048] "Opciono" ili "izborno" kao što je korišćeno u specifikaciji označava da nakon toga opisan događaj ili okolnosti se mogu ili ne moraju desiti, i da opis uključuje slučajeve gde se događaj ili okolnost javlja i slučajeve gde se ne javlja. Na primer, izraz "aromatična grupa je izborno supstituisana sa jednim ili dva alkil supstituenta" označava da alkil može ali ne mora biti prisutan, i opis uključuje situacije gde je aromatična grupa supstituisana sa alkil grupom i situacije gde aromatična grupa nije supstituisana sa alkil grupom.
[0049] Kao što je ovde korišćeno, termin "kompozicija" odnosi se na formulaciju pogodnu za primenu na nameravani životinjski subjekat u terapeutske svrhe koja sadrži najmanje jedno farmaceutski aktivno jedinjenje i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0050] Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da naznačeni materijal nema osobine koje bi izazvale da u razumenoj meri oprezan medicinski radnik izbegava primenu materijala na pacijenta, uzimajući u obzir razmatranje bolesti ili stanja koje se leči i odgovarajući put primene. Na primer, često je potrebno da je takav materijal esencijalno sterilan, npr., za injektabilne preparate.
[0051] "Farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so koja je prihvatljiva za primenu na pacijenta, kao što je sisar (npr., soli koje imaju prihvatljivu bezbednost za sisare za dati dozni režim). Takve soli se mogu izvesti od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i od farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih kiselina, u zavisnosti od određenih supstituenata koji se nalaze na jedinjenjima opisanim ovde. Kada jedinjenjea prema predmetnom otkriću sadrže realtivno kisele funkcionalne grupe, bazne adicione soli se mogu dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količnom željene baze, bilo čiste ili u pogodnom inertnom rastvaraču. Soli izvedene od farmaceutski prihvatljivih baza uključuju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, feri, fero, litijum, magnezijum, mangani, mangano, kalijum, natrijum, cink i slično. Soli izvedene od farmaceutski prihvatljivih organskih baza ukuljučuju soli primarnih, sekundarnih, tercijarnih i kvaternarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, amine koji se javljaju u prirodi i slično, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N, N’-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamin, etilenediamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropil amin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purin, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin, N,N’-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, meglumin (N-metil-glukamin) i slično. Kada jedinjenja prema predmetnom otkriću sadrže relativno bazne funkcionalne grupe, kisele adicione soli mogu se dobiti dovođenjem u kontakt neutralnog oblika takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, bilo čiste ili u inertnom rastvaraču. Soli izvedene od farmaceutski prihvatljivih kiselina uključuju soli sirćetne, trifluorosirćetne, propionske, askorbinske, benznsulfonske, benzojeve, kamfosulfonske, limunske, etansulfonske, fumarne, glikolne, glukonske, glukuronske, glutaminske, hipurinske, bromovodonične, hlorovodonične, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, bademove, metansulfonske, mucinske, naftalensulfonske, nikotinske, azotne , pamoinska kiselina, pantotenske, fosforne, ćilibarne, sumporne, jodovodonične, ugljene, vinske, p-toluensulfonske, pirogrožđane, asparaginske, benzojeve, antranilne, mezilne, salicilne, p-hidroksibenzojeve, fenilsirćetne, pamoinske, etansulfonske, benzensulfonske, 2-hidroksietansulfonske, sulfanilne, stearinske, cikloheksilaminosulfonske, algininske, hidroksibuterne, galaktarinske i galakturonske kiseline i slično.
[0052] Takođe su uključene soli aminokiselina kao što je arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kiselina i slično (videti, na primer, Berge, S. M. et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Određena specifična jedinjenja prema predmetnom otkriću sadrže i bazne i kisele funkcionalnosti koji omogućavaju da se jedinjenja pretvore ili u bazne ili u kisele adicione soli.
[0053] Neutralni oblici jedinjena mogu se regenerisati dovođenjem u kontakt soli sa bazom ili kiselinom i izolovanjem ishodnog jedinjenja na konvencionalni način. Ishodni oblik jedinjenja se razlikuje od različitih oblika soli po određenim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali su inače soli ekvivalentne ishodnom obliku jedinjenja za svrhe predmetnog otkrića.
[0054] U predmetnom kontekstu, termin "terapeutski efikasan" ili "efikasna količina" označava da jedinjenje ili količina jedinjenja kada je primenjeno je dovoljna ili efikasna da spreči, ublaži, ili olakša jedan ili više simptoma bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja koje se tretira, i/ili da produži preživljavanje subjekta koji se tretira. Terapeutski efikasna količina će varirati u odnosu na jedinjenje, bolest, poremećaj ili stanje i njegovu težinu i starost, težinu, itd., sisara koji se tretira. Generalno, naznačeno je da se zadovoljavajući rezultati kod subjekata dobijaju pri dnevnoj dozi od oko 0.1 do oko 10 g/kg telesne težine subjekta. U nekim primerima izvođenja, dnevna doza je u opsegu od oko 0.10 do 10.0 mg/kg telesne težine, od oko 1.0 do 3.0 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 10 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 150 mg/kg telesne težine, od oko 3 do 100 mg/kg telesne težine, od oko 10 do 100 mg/kg telesne težine, od oko 10 do 150 mg/kg telesne težine, ili od oko 150 do 1000 mg/kg telesne težine. Doza se može pogodno primeniti, npr., u podeljenim dozama do četiri puta na dan ili u obliku sa produženim oslobađanjem.
[0055] Bromodomeni su familija (∼ 110 aminokiselina) strukturno i evolutivno konzervativni proteinski interaktivni moduli koji specifično prepoznaju acetilovane lizine prisutne u proteinima supstratima, naročito histonima. Bromodomeni postoje kao komponente velikih multidomenskih jedarnih proteina koji su povezani sa remodelovanjem hromatina, ćelijskom signalizacijom i transkripcionom kontrolom. Postoji ukupno 61 humani bromodomen koji se nalaze unutar 46 humanih proteina. Primeri proteina koji sadrže bromodomene sa poznatim funkcijama uključuju: (i) histon acetiltransferaze (HATs), uključujući CREBBP, GCN5, PCAF i TAFII250; (ii) metiltransferaze kao što su ASH1L i MLL; (iii) komponente kompleksa remodelovanja hromatina kao što su Swi2/Snf2; i (iv) brojni regulatori transkripcije (Florence et al. Front. Biosci. 2001, 6, D1008-1018).
[0056] Kao što je ovde korišćeno, termini "bromodomen posredovan", "BET-posredovan", "BRD2-posredovani", "BRD3-posredovani", "BRD4-posredovani", i/ili "BRDT-posredovani" poremećaji ili stanja označavaju bilo koju bolest ili drugo štetno stanje u kome je poznato da jedan ili više proteina koji sadrže bromodomen, kao što su BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT, ili njihov mutant, imaju ulogu. Shodno tome, sledeći primer izvođenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na tretiranje ili smanjivanje težine jedne ili više bolesti gde je poznato da jedan ili više proteina koji sadrže bromodomen, kao što su BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT, ili njihov mutant, imaju ulogu. Na primer, bolest ili stanje u kojem biološka funkcija bromodomena utiče na razvoj i/ili tok bolesti ili stanja, i/ili u kojoj modulacija bromodomena menja razvoj, tok , i/ili simptome. Bromodomen posredovana bolest ili stanje uključuje bolest ili stanje za koju inhibicija bromodomena obezbeđuje terapijsku korist, npr. gde tretman sa inhibitorima bromodomena, uključujući jedinjenja opisana ovde, obezbeđuje terapijsku korist subjektu koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja. Termin "inhibicija bromodomena" ili "bromodomen inhibitor" označava jedinjenje koije inhibira vezivanje bromodomena sa njegovim srodnim acetilovanim proteinima, na primer, bromodomen inhibitili je jedinjenje koje inhibira vezivanje bromodomena sa acetilovanim ostacima lizina.
[0057] U predmetnom kontekstu, termini "sinergistički efikasan" ili "sinergistički efekat" označava da dva ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna, kada su korišćena u kombinaciji, obezbeđuju poboljšane terapeutske efekte veće od aditivnog efekta koji bi se očekivao na osnovu svakog jedinjenja korišćenog pojedinačno.
[0058] Pod "analizom" je označeno stvaranje eksperimentalnih uslova i sakupljanje podataka koji se odnose na određeni rezultat izlaganja specifičnim eksperimentalnim uslovima. Na primer, enzimi se mogu analizirati na osnovu njihvoe sposobnosti da deluju na detektabilni supstrat. Jedinjenje se može analizirati na osnovu njegove sposobnosti da se vezuje za određeni ciljni molekul ili molekule.
[0059] Kao što je ovde korišćeno, termini "ligand" i "modulator" su korišćeni podjednako u odnosu na jedinjenje koje menja (tj., povećava ili smanjuje) aktivnost ciljnog biomolekula, npr., proteina kao što je bromodomen . Generalno ligand ili modulatili biće mali molekul, gde se "mali molekul odnosi na jedinjenje sa molekulskom težinom od 1500 Daltona ili manje, ili poželjno 1000 Daltona ili manje, 800 Daltona ili manje, ili 600 Daltona ili manje. Stoga, "poboljšani ligand" je onaj koji poseduje bolje farmakološke i/ili farmakokinetičke osobine od referentnog jedinjenja, gde "bolje" može biti definisano od strane stručnjaka iz oblasti za određeni biološki sistem ili terapeutsku upotrebu.
[0060] Termin "vezuje" u vezi sa interakcijom između ciljne strukture i potencijalno vezujućeg jedinjenja označava da se potencijalno vezujuće jedinjenje povezuje sa ciljnom strukturom u statistički značajnom stepenu u poređenju sa vezivanjem sa proteinima generalno (tj., nespecifično vezivanje). Stoga, termin "vezujuće jedinjenje" odnosi se na jedinjenje koje ima stastistički značajno vezivanje sa ciljnim molekulom. Poželjno vezujuće jedinjenje interaguje sa naznačenom ciljnom strukturom sa konstantnom disocijacije (KD) od 1 mM ili manje, 1 mM ili manje, 100 nM ili manje, 10 nM ili manje, ili 1 nM ili manje.
[0061] U kontekstu jedinjenja koja se vezuju za ciljne strukture, termini "veći afinitet" i "selektivnost" označavaju da se jedinjenje čvršće vezuje od referentnog jedinjenja, ili od istog jedinjenja u referentnim uslovima, tj., sa manjom konstantom disocijacije. U nekim primerima izvođenja, veći afinitet je najmanje 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ili 10,000-struko veći afinitet.
[0062] Kao što je ovde korišćeno u vezi sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću, termin "sinteza" i slični termini označavaju hemijsku sintezu od jednog ili više prekursorskih materijala.
[0063] Kao što je ovde korišćeno, termin "usamljeni par" ili "usamljeni par elektrona" odnosi se na par elektrona na spoljnoj orbiti atoma, naročito atoma azota, koji nisu korišćeni za vezivanje.
[0064] Kao što je ovde korišćen, termin "modulacija" ili "modulirati" označava efekat promene biološke aktivnosti, naročito biološku aktivnost povezanu sa određenim biomolekulom kao što je protein kinaza. Na primer, agonist ili antagonist određenog biomolekula modulira aktivnost tog biomolekula, npr., enzima, bilo povećanjem (npr. agonist, aktivator), ili smanjenjem (npr. antagonist, inhibitor) aktivnosti biomolekula, kao što je enzim. Takva aktivnost je tipično označena prema inhibitornoj koncentraciji (IC50) ili ekscitacionoj koncentraciji (EC50) jedinjenja za inhibitili ili aktivator, respektivno, u vezi sa, na primer, enzimom.
[0065] "Prolekovi" označavaju bilo koje jedinjenje koje oslobađa aktivni ishodni lek prema Formuli I in vivo kada se takav prolek primeni na sisarski subjekt. Prolekovi jedinjenja Formule I su pripremljeni modifikovanjem funkcionalne grupe prisutne u jedinjenju Formule I na takav način da se modifikacije mogu iseći in vivo da bi se oslobodilo ishodno jedinjenje. Lekovi se mogu pripremiti modifikovanjem funkcionalne grupe prisutne u jedinjenjima na takav način da su modifikacije isečene, ili rutinskom manipulacijom ili in vivo, u ishodna jedinjenja. Prolekovi uključuju jedinjenja Formule I gde je hidroksi, amino, karboksil ili sulfhidril grupa u jedinjenju Formule I vezana za bilo koju grupu koja se može iseći in vivo da bi se regenerisala slobodna hidroksil, amino, ili sulfhidril grupa, resopektivno. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na estre (npr., acetat, format, i benzoat derivate), amide, guanidine, karbamate (npr., N,N-dimetilaminokarbonil) hidroksi funkcionalne grupe u jedinjenjima Formule I, i slično. Priprema, izbor, i korišćenje prolekova je razmatrano u T. Higuchi i V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 od the A.C.S. Symposium Series; "Design od Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; i u Bioreversible Cariers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
[0066] "Tautomer" označava jedinjenja proizvedena pomoću fenomena u kome se proton jednog atoma molekula pomera na drugi atom. Videti, Jery March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992). Tautomeri takođe označavaju jedan od dva ili više strukturnih izomera koji postoje u ravnoteži i lako se prevode iz jednog izomernog oblika u drugi. Primeri obuhvataju keto-enol tautomere, kao što su aceton/propen-2-ol, imin-enamin tautomeri i slično, prstenlanac tautomeri, kao što je glukoza/2,3,4,5,6-pentahidroksi-heksanal i slično, tautomerni oblici heteroaril grupa koje sadrže -N=C(H)-NH- uređenje atoma prstena, kao što su pirazoli, imidazoli, benzimidazoli, triazoli, i tetrazoli. Tamo gde jedinjenje sadrži, na primer, keto ili oksim grupu ili aromatičnu grupu, može da se javi tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Jedinjenja koja su ovde opisana mogu imati jedan ili više tautomera i prema tome obuhvataju različite izomere. Stručnjak iz date oblasti tehnike shvata da su moguća druga tautomerna uređenja atoma prstena. Svi takvi izomerni oblici ovih jedinjenja su izričito uključeni u predmetni pronalazak..
[0067] "Izomeri" označavaju jedinjenja koja imaju identične molekulske formule ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihvoih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu njihovih atoma u prostoru označavaju se kao "stereoizomeri". "Stereoizomer" i "stereoizomeri" se odnose na jedinjenja koja postoje u različitim stereoizomernim oblicima ukoliko poseduju jedan ili više asimetričnih centara ili dvogubu vezu sa asimetričnom supstitucijom i, stoga, mogu se proizvesti kao pojedinačni stereoizomeri ili kao smeše. Stereoizomeri uključuju enantiomere i dijastereomere. Stereoizomeri koji se ne ponašaju kao predmet i lik u ogledalu označeni su kao "dijastereomeri" i i oni koji se ponašaju kao predmet i lik u ogledalu koji se ne mogu poklopiti označavaju se kao "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguć je par enantiomera. Enantiomer se može kokarkaterizovati preko apsolutne konfiguracije njegovog asimetričnog centra i opisan je sa R- i S-pravilima sekvence prema Cahn i Prelog, ili na način na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen je kao desno rotirajući ili levorotirajući (tj., kao (+) ili (-)-izomer respektivno).
Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake delove enantiomera označava se kao "racemska smeša". Ukoliko nije ddrugačije naznačeno, namera je da opis uključuje pojedinačne stereoizomere kao i smeše. Postupci za određivanje stereohemije i razdvajanja stereoizomera su dobro poznati u tehnici (videti razmatranje u Poglavlju 4 u ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 6th edition J. March, John Wiley i Sons, New York, 2007).
[0068] Određena jedinjenjaprema predmetnom otkriću postoje u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratisane oblike. "Hidrat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula vode sa molekulima ili jonima supstance koja se rastvara. "Solvat" se odnosi na kompleks formiran kombinacijom molekula rastvarača sa molekulima ili jonima supstance koja se rastvara. Rastvarač može biti organsko jedinjenje, neorgansko jedinjenje, ili smeša oba. Namera je da solvat uključuje hidrat. Neki primeri rastvarača uključuju, ali nisu ograničeni na, metanol, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, i vodu. Generalno, solvatirani oblici su jednaki nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su unutar obima predmetnog otkrića. Određena jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu postojati u višestrukim kristalnim ili amorfnim oblicima. Generalno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe predviđene prema predmetnom otkriću i namera je da budu unutar obima predmetnog otkrića.
[0069] U kontekstu upotrebe, testiranja, ili skrininga jedinjenja koja su ili mogu biti modulatori, termin "dovođenje u kontakt" označava da jedinjenje (jedinjenja) su dovedena u dovoljnu blizinu određenom molekulu, kompleksu, ćeliji, tkivu, organizmu, ili drugom specifikovanom materijalu tako da se mogu dogoditi potencijalne interakcije vezivanja i/ili hemijska reakcija između jedinjenja i drugog naznačenog materijala.
[0070] Kao što je ovde korišćeno, termin "subjekt" odnosi se na živi organizam koji je tretiran sa jedinjenjima kao što su ovde opisana, uključujući, ali se ne ograničavajući na, bilo kog sisara, kao što je čovek, drugi primati, životinje za sport, životinje od komercijalnog interesa kao što su stoka, domaće životinje kao što su konji, ili kućni ljubimci kao što su psi i mačke.
[0071] Termin "primena" odnosi se na oralnu primenu, primenu kao supozitorija, topikalni kontakt, intravensku, intraperitonealu, intramuskularnu, intralezionalnu, intranazalnu ili subkutanu primenu, ili implantiranje uređaja za usporeno oslobađanje npr., mini osmotske pumpe, na subjekta. Primena je bilo kojim putem, uključujući parenteralno i transmukozalno (npr., bukalno, sublingvalno, palatinalno, gingivalno, nazalno, vaginalno, rektalno, ili transdermalno). Parenteralna primena uključuje, npr., intravensku, intramuskularnu, intraarteriolarnu, intradermalnu, subkutanu, intraperitonealnu, intraventrikularnu, i intrakranijalnu.
Drugi načini isporuke uključuju, ali nisu ograničeni na, upotrebu lipozomalnih formulacija, intravenske infuzije, transdermalnih flastera, itd.
[0072] "Čvrsti oblik" odnosi se na čvrsti preparat (tj. preparat koji nije ni gas niti tečnost) farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je pogodno za primenu na nameravanog životinjskog subjekta u terapeutske svrhe. Čvrsti oblik uključuje bilo koji kompleks kao što je so, kokristal ili amorfni kompleks, kao i bilo koji polimorf jedinjenja. Čvrsti oblik može biti suštinski kristalan, semi-kristalan ili suštinski amorfan. Čvrsti oblik može biti primenjen direktno ili korišćen za pripremu pogodne kompozicije koja ima poboljšane farmaceutske osobine. Na primer, čvrsti oblik može se koristiti u formulaciji koja sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0073] Termini "sprečiti", "sprečavanje", "prevencija" i njegove gramatičke varijacije kao što je ovde korišćeno, odnose se na postupak delimičnog ili potpunog odlaganja ili sprečavanje pojave ili ponovnog pojavljivanja bolesti, poremećaja ili stanja i/ili jednog ili više njihovih pratećih simptoma ili sprečavanje da subjekat stekne ili ponovo stekne poremećaj ili stanje ili smanjivanje rizika za subjekta da stekne ili ponovo stekne poremećaj ili stanje ili jedan ili više njihovih pratećih simptoma.
[0074] "Bol" ili "stanje bola" može biti akutni i/ili hronični bol, uključujući, bez ograničenja, arahnoiditis; artritis (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, giht); bol u leđima (npr. išijas, diskus hernija, spondilolisteza, radikulopatija); bol od opekotine; bol od kancera; dismenoreju; glavobolju (npr. migrenu, klaster glavobolju, tenzionu glavobolju); bol glave i lica (npr. kranijalnu neuralgiju, trigeminalnu neuralgiju); hiperalgeziju; hiperpatiju; inflamatorni bol (npr. bol povezan sa sindromom iritabilnog creva, bolest inflamatornog creva, ulcerozni kolitis, Crohn-ovu bolest, cistitis, bol od bakterijske, gljivične ili virusne infekcije); formiranje keloida ili ožiljačnog tkiva; bol od porođaja; mišićni bol (npr. kao rezultat polimiozitisa, dermatomiozitisa, miozitisa sa inkluzionim telima, povredu od repetitivnog stresa (npr. mogigrafija, sindrom karpalnog tunela, tendonitis, tenosinovitis)); sindromi miofascijalnog bola (npr. fibromijalgija); neuropatski bol (npr. djabetičku neuropatiju, kauzalgiju, kompresivnu neuropatiju, avulziju brahijalnog pleksusa, okcipitalnu neuralgiju, giht, sindrom refleksne simpatičke distrofije, bol od fantomskog uda ili postamputacioni bol, postherpetička neuralgija, sindrom centralnog bola, ili bol nerava koji je rezultat traume (npr. povrede nerva), bolest (npr. dijabetes, multiplu sklerozu, Guillan-Bare sindrom, mijasteniju gravis, neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, ili tretman kancera); bol povezan sa poremećajima kože (npr. herpes zoster, herpes simpleks, tumori kože, ciste, neurofibromatoza); sportske povrede (npr. posekotine, iščašenja, istegnuća, modrice, dislokacije, frakture, kičmene moždine, glave); spinalnu stenozu; hirurški bol; taktilnu alodiniju; temporomandibularne poremećaje; vaskularnu bolest ili povredu (npr. vaskulitis, koronarnu arterijsku bolest, reperfuzionu bolest (npr. posle ishemije, šloga, ili infarkta miokarda)); bol drugog specifičnog organa ili tkiva (npr. okularni bol, bol rožnjače, bol kostiju, bol srca, visceralni bol (npr. bubrega, žučne kese, gastrointestinalni), bol zglobova, dentalni bol, pelvična hipersenzitivnost, pelvični bol, bubrežne kolike, urinarnu inkotinenciju); bol povezan sa drugom bolešću (npr. anemijom srpastih ćelija, SIDA-om, herpes zosterom, psorijazom, endometriozom, astmom, hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (COPD), silikozom, plućnom sarkoidozom, ezofagitisom, gorušicom, poremećajem gastroezofagealnog refluksa, čirevima na želudcu i dvanaestopalačnom crevu, funkcionalnom dispepsijom, bolesti resorpcije kostiju, osteoporozom, cerebralnom malarijom, bakterijskim meningitisom); ili bol kao posledica odbacivanja transplanta naspram domaćina ili odbacivanje alografta.
[0075] "Jedinični oblik doze" označava kompoziciju namenjenu za jednu primenu za lečenje subjekta koji pati od bolesti ili medicinskog stanja. Svaki jedinični oblik doze tipično sadrži svaki od aktivnih sastojaka ovog otkrića plus farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Primeri jediničnih oblika doze su pojedinačne tablete, pojedinačne kapsule, praškovi u velikoj količini, tečni rastvori, masti, kreme, kapi za oči, supozitorije, emulzije ili suspenzije. Lečenje bolesti ili stanja može da zahteva periodičnu primenu jediničnih oblika doze, na primer: jednog jediničnog oblika doze dva ili više puta na dan, jednog sa svakim obrokom, jednog svaka četiri časa ili u drugom intervalu, ili samo jedan na dan. Izraz "oralni jedinični oblik doze" označava jedinični oblik doze dizajniran za oralno uzimanje.
[0076] Jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu takođe sadržati neprirodne proporcije atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti radioobeležena sa radioaktivnim izotopima, kao što su na primer tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), ugljenik-14 (<14>C), ugljenik-11 (<11>C) ili fluor-18 (<18>F). Namera je da sve izotopske varijacije jedinjenja prema predmetnom otkriću, bilo da su radioaktivne ili ne, budu obuhvaćene unutar obima predmetnog otkrića.
[0077] Termin "deuterisani" kao što je ovde korišćen zasebno ili kao deo grupe, označava supstituisane atome deuterijuma. Kada je naznačen da određeni položaj ima deuterijum (navedeno kao "D" ili "deuterijum"), podrazumeva se da je obogaćenost deuterijumom na tom položaju suštinski veća od prirodne obogaćenosti deuterijumom, koja je 0.015% (tj., najmanje 50.1% inkorporacije deuterijuma).
[0078] Termin "deuterisani analog" kao što je ovde korišćen zasebno ili kao deo grupe, označava supstituisane atome deuterijuma umesto vodonika. Deuterisani analog prema predmetnom otkriću može biti potpuno ili delimično supstituisan deuterijumski derivat. Poželjno jedinjenje sa supstituisanim deuterijumom prema predmetnom otkriću ima potpuno ili delimično deuterijumom supstituisanu alkil, aril ili heteroaril grupu. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje sa supstituisanim deuterijumom prema predmetnom otkriću ima potpuno ili delimično deuterijumom supstituisanu alkil grupu, npr., -CD3, CD2CD3, -CD2CD2CD3(npropil-D7), -CD(CD3)2(izo-propil-D7), -CD2CD2CD2CD3(n-butil-D9), -CD2-CD(CD3)2(izobutil-D9) i slično. U drugom primeru izvođenja, deuterijum supstituisano jedinjenje prema predmetnom otkriću ima potpuno ili delimično deuterijum supstituisanu aril, kao što je fenil, npr., C6D5ili potpuno ili delimično deuterijum supstituisanu heteroaril, npr., pirazolil-d2, tiazolil-d2, piridil-d3, i slično.
[0079] Kao što je ovde korišćeno u vezi sa sekvencom aminokiseline ili nukleinske kiseline, termin "izolovati" označava da je sekvenca odvojena od najmanje dela sekvenci aminokiseline i/ili nukleinske kiseline sa kojima bi normalno bila povezana.
[0080] U vezi sa sekvencama amionokiseline ili nukelinske kiseline, termin "prečišćen" označava da predmetni molekul čini značajno veći deo biomolekula u kompoziciji od proporcije uočene u prethodnoj kompoziciji, npr., u kulturi ćelija. Veća proporcija može biti 2-puta, 5-puta, 10-puta, ili više od 10-puta, u odnosu na proporciju koja se nalazi u prethodnoj kompoziciji.
[0081] Otkriće takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom otkriću koja su identična onima navedenim ovde, ali uz činjenicu da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja prema predmetnom otkriću uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, kao što su, ali ne ograničavajući se na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C ,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S, *Cl, i<125>I. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kada je položaj specifično naznačen kao "H" ili "vodonik", podrazumeva se da položaj ima vodonik u svojoj prirodno zastupljenoj izotopskoj kompoziciji ili njegove izotope, kao što je deuterijum (D) ili tricijum (3H). Određena izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom otkriću (npr., ona obeležena sa<3>H i<14>C) korisna su u analizama tkivne distribucije jedinjenja i/ili supstrata. Tricijum (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) i fluor-18 (<18>F) izotopi su korisni zbog njihove lake pripreme i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti (npr., povećanog in vivo polu-života ili smanjenih doznih zahteva) i stoga mogu biti poželjni u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja prema predmetnom otkriću mogu se generalno pripremiti praćenjem procedura analognih onima opisanim u Šemama i u Primerima u nastavku, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa umesto ne-izotopski obeleženog reagensa.
II. Opšte
[0082] Predmetni opis se odnosi na jedinjenja Formule (Va), jedinjenja kao što su navedena u patentnim zahtevima, i jedinjenja opisana ovde koji su modulatori bromodomena i upotrebu takvih jedinjenja u tretmanu bolesti ili stanja.
III. Jedinjenja
[0083] Ovde su opisana jedinjenja formule (I):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, prolek, solvat, tautomer, izomer ili deuterisani analog; gde su promenljive R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, Y<1>, Y<2>, Y<3>i simbol ------ kao što su definisani u Sažetku. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), simbol ------ je prosta veza ili dvoguba veza da bi 5-člani prsten A ostao aromatičan. U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (I), simbol ------ predstavlja prostu vezu.
[0084] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I),
(i) Y<2>je N i Y<3>je C; ili
(ii) Y<2>je C i Y<3>je N;
Y<1>je CH ili N;
L je veza, izborno supstituisan C1-6alkilen, izborno supstituisan deuterisani C1-6alkilen izborno supstituisan -C(R<6>R<7>)-, -C(O)NR<9>-, -CH2N(R<9>)-, -SO2N(R<9>)-, -N(R<9>)C(O)N(R<9>)-, -N(R<9>)SO2-, -N(R<9>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -NR<9>C(O)-, -N(R<5>)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(R<a>)-, izborno supstituisan C2-6alkenilen, izborno supstituisan -CH=C(R<b>)- ili -Si(R<c>)(R<c>), gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, halogen, -OH, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, C2-6- alkenil, C2-6alkinil, aril, aril-C1-4alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroarilalkil, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, R<j>, -OR<d>, -NR<d>R<d>, -C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>,-NHSO2R<d>ili -SO2NR<d>R<d>; ili R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisan 3- do 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S ili okso; gde u svakom pojavljivanju, R<6>ili R<7>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<h>članova; gde alifatični ili aromatični deo L je izborno supstituisan sa od 1-3 R<e>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C1-
6alkoksi, halogen, -OH, -CN, -NH2, vinil, etinil, C3-6cikloalkil, aril, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, -C(O)OR<f>, -OC(O)R<f>, -OC(O)OR<f>, -C(O)R<f>, -NHC(O)R<f>, -C(O)NR<f>R<f>, -SO2R<f>, -NHSO2R<f>ili -SO2NR<f>R<f>; R<9>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; R<a>je izborno supstituisan C1-
6alkil, izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril; svaki R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil ili aril, od kojih je svaki izborno supstituisan; svaki R<f>je nezavisno H ili C1-6alkil; R<b>je H ili C1-6alkil; ili R<b>i R<1>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisan 3- do 6-člani karbociklični prsten ili izborno supstituisan 4- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde atomi azota ili sumpora prstena mogu biti izborno oksidovani; svaki R<c>je nezavisno C1-6alkil ili C1-6alkoksi; R<1>, R<2>i R<4>su svaki nezavisno H, izborno supstituisan C1-6alkil, izborno supstituisan C1-6alkenil, izborno supstituisan C1-6alkinil, izborno supstituisan aril, izborno supstituisan heteroaril, izborno supstituisan cikloalkil, izborno supstituisan cikloalkenil, izborno supstituisan heterocikloalkil, izborno supstituisan heterocikloalkilalkil, izborno supstituisan cikloalkilalkil, izborno supstituisan arilalkil, izborno supstituisan heteroarilalkil, izborno supstituisan heterocikloalkilalkil ili R<13>, gde R<13>je izabran od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<g>)(R<g>), -OR<g>, -SR<g>, -OC(O)R<g>, -OC(S)R<g>, -P(=O)HR<g>, -P(=O)R<g>R<g>, -PH(=O)OR<g>, -P(=O)(OR<g>)2,-OP(=O)(OR<g>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<g>, -C(O)R<g>, -C(S)R<g>, -C(O)OR<g>, -C(S)OR<g>, -S(O)R<g>, -S(O)2R<g>, -C(O)NHR<g>, -C(S)NHR<g>, -C(O)NR<g>R<g>, -C(S)NR<g>R<g>, -S(O)2NHR<g>, -S(O)2NR<g>R<g>, -C(NH)NHR<g>, -C(NH)NR<g>R<g>, -NHC(O)R<g>, -NHC(S)R<g>, -NR<g>C(O)R<g>, -NR<g>C(S)R<g>, -NHS(O)2R<g>, -NR<g>S(O)2R<g>, -NHC(O)NHR<g>, -NHC(S)NHR<g>, -NR<g>C(O)NH2, -NR<g>C(S)NH2, -NR<g>C(O)NHR<g>, -NR<g>C(S)NHR<g>, -NHC(O)NR<g>R<g>, -NHC(S)NR<g>R<g>, -NR<g>C(O)NR<g>R<g>, -NR<g>C(S)NR<g>R<g>, -NHS(O)2NHR<g>, -NR<g>S(O)2NH2, -NR<g>S(O)2NHR<g>, -NHS(O)2NR<g>R<g>, -NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, -NHR<g>ili -NR<g>R<g>, gde je svaki R<g>nezavisno H, izborno supstituisan C1-6alkil, izborno supstituisan C1-6alkenil, izborno supstituisan C1-6alkinil, izborno supstituisan aril, izborno supstituisan heteroaril, izborno supstituisan cikloalkil, izborno supstituisan heterocikloalkil, izborno supstituisan heterocikloalkilalkil, izborno supstituisan cikloalkilalkil, izborno supstituisan arilalkil, izborno supstituisan heteroarilalkil ili izborno supstituisan heterocikloalkilalkil; ili dve R<g>grupe kada su vezane za isti ugljenikov ili azotov atom su uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani; gde je alifatični ili aromatični deo R<g>izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>supstituenata nezavisno izabranih od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(R<i>)(R<i>), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -B(OH)2,-Si(R<i>)3,-S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<i>, -SR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(S)R<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>, -P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<i>, -C(O)R<i>, -CSR<i>, -C(O)OR<i>, -C(S)OR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<i>, -C(O)NHR<i>, -C(S)NHR<i>, -C(O)NR<i>R<i>, -C(S)NR<i>R<i>, -S(O)2NHR<i>, -S(O)2NR<i>R<i>, -C(NH)NHR<i>, -C(NH)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<i>, -NHC(S)R<i>, -NR<i>QCOR<i>, -NR<i>C(S)R<i>, -NHS(O)2R<i>, -NR<i>S(O)2R<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NHC(S)NHR<i>, -NR<i>C(O)NH2, -NR<i>C(S)NH2, -NR<i>C(O)NHR<i>, -NR<i>C(S)NHR<i>, -NHC(O)NR<i>R<i>, -NHC(S)NR<i>R<i>, -NR<i>C(O)NR<i>R<i>, -NR<i>C(S)NR<i>R<i>, -NHS(O)2NHR<i>, -NR<i>S(O)2NH2, -NR<i>S(O)2NHR<i>, -NHS(O)2NR<i>R<i>, -NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, R<i>, -NHR<i>ili -NR<i>R<i>, gde svaki R<i>je nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil, gde svaki R<i>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa nezavisno izabranih od halogen, CN, -OH, -NH2, -N(R<q>)(R<q>), -NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<q>, -P(=O)R<q>R<q>, -PH(=O)OR<q>, -P(=O)(OR<q>)2,-OP(=O)(OR<q>)2,-OC(O)R<q>, -OC(S)R<q>, -C(O)R<q>, -C(S)R<q>, -C(O)OR<q>, -S(O)2R<q>, -C(O)NHR<q>, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, C1-6haloalkil ili C1-
6haloalkoksi, gde R<q>je C1-6alkil;
R<3>je H, halogen, -CN, izborno supstituisan C1-6alkil, izborno supstituisan deuterisani C1-
6alkil, izborno supstituisan aril, izborno supstituisan aril-C1-4alkil, izborno supstituisan heteroaril, izborno supstituisan heteroaril-C1-4alkil, izborno supstituisan C3-8cikloalkil, izborno supstituisan C3-8cikloalkenil, izborno supstituisan C3-8cikloalkil-C1-4alkil, izborno supstituisan C2-6alkinil, izborno supstituisan heterocikloalkil, izborno supstituisan heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>izabranih od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<k>)(R<k>), -OR<k>, -SR<k>, -OC(O)R<k>, -OC(S)R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2,-OP(=O)(OR<k>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<k>, -C(O)R<k>, -C(S)R<k>, -C(O)OR<k>, -C(S)OR<k>, -S(O)R<k>, -S(O)2R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(S)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -C(S)NR<k>R<k>, -S(O)2NHR<k>, -S(O)2NR<k>R<k>, -C(NH)NHR<k>, -C(NH)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -NHC(S)R<k>, -NR<k>C(O)R<k>, -NR<k>C(S)R<k>, -NHS(O)2R<k>, -NR<k>S(O)2R<k>, -NHC(O)NHR<k>, NHC(S)NHR<k>, -NR<k>C(O)NH2, -NR<k>C(S)NH2, -NR<k>C(O)NHR<k>, -NR<k>C(S)NHR<k>, -NHC(O)NR<k>R<k>, -NHC(S)NR<k>R<k>, -NR<k>C(O)NR<k>R<k>, -NR<k>C(S)NR<k>R<k>, -NHS(O)2NHR<k>, -NR<k>S(O)2NH2, -NR<k>S(O)2NHR<k>, -NHS(O)2NR<k>R<k>, -NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, -NHR<k>ili -NR<k>R<k>; ili dve R<k>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3-do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani; gde svaki R<k>je nezavisno H, C1-6alkil ili aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, gde je alifatični ili aromatični deo R<k>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>;
R<5>je izborno supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril sa od 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S; ili izborno supstituisan heterocikloalkil; i
------ je prosta veza ili dvoguba veza da bi 5-člani prsten ring A ostao aromatičan, sa uslovom da je jedinjenje različito od 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazola. U određenim primerima izvođenja, kada Y<3>je N, Y<3>i L ne formiraju vezu azot-azot, na primer, veza između Y<3>i L je različita od veze azot-azot. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril sa od 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S. U sledećem primeru izvođenja, R<5>je izborno supstituisan heterocikloalkil.
[0085] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), ili bilo koje od subformula (I) ili bilo kojih primera izvođenja kao što je ovde opisano, R<2>i/ili R<3>su različiti od vodonika. U nekim primerima izvođenja, kada L je -C(O)- ili -CH2-, R<2>i/ili R<3>su različiti od vodonika. U jednom primeru izvođenja, R<2>je različit od vodonika. U sledećem primeru izvođenja, R<3>je različit od vodonika. U sledećem primeru izvođenja, R<2>i R<3>su različiti od vodonika. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je vodonik i R<3>je različit od vodonika. U nekim primerima izvođenja, R<2>, R<3>i -L-R<1>nisu istovremeno vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<3>i -L-R<1>nisu istovremeno vodonik. U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<3>je različit od vodonika i -L-R<1>je različit od vodonika. U drugim poželjnim primerima izvođenja, -L-R<1>je različit od vodonika. U nekim primerima izvođenja, kad Y<1>i Y<2>su N i Y<3>je C, R<3>i -L-R<1>nisu istovremeno vodonik. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>i Y<2>su N i Y<3>je C, R<3>i -L-R<1>nisu vodonik. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je vodonik, -L-R<1>je različit od vodonika i R<3>je različit od vodonika. U nekim primerima izvođenja, kada L je veza, R<3>i R<1>nisu istovremeno vodonik. U nekim primerima izvođenja, kada L je veza, R<3>i R<1>nisu vodonik. U nekim primerima izvođenja, kada R<2>i R<4>su vodonik, -L-R<1>supstituent nije vodonik. U drugim primerima izvođenja, kada R<2>i R<4>su vodonik, R<3>nije vodonik. U drugim primerima izvođenja, kada -L-R<1>supstituent je vodonik, R<3>je supstituent različit od vodonika. U drugim primerima izvođenja, kada R<3>je vodonik, -L-R<1>grupa je različita od vodonika. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>i Y<2>su N i R<3>je H, onda, R<1>je različit od H ili izborno supstituisan aril ili heteroaril. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>je N, Y<2>je N, L je -C(O)-, -S-, -CH(OH)- ili -CH2- i R<3>je H, onda, R<1>je različit od izborno supstituisanog arila ili heteroarila. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>i Y<2>su N, R<5>je izborno supstituisan pirazolil, izborno supstituisan piridil, izborno supstituisan tiofenil, izborno supstituisan furanil, izborno supstituisan pirolil, izborno supstituisan imidazolil ili izborno supstituisan 4-morfolino i R<3>je H, onda, R<1>nije izborno supstituisan aril ili heteroaril. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>je CH, Y<2>je N i Y<3>je C, onda, R<3>je različit od H ili R<j>. U nekim primerima izvođenja, kada Y<1>je CH, Y<2>je N i Y<3>je C, onda, R<3>je različit od H ili -S(O)2R<k>ili -C(O)R<k>.
[0086] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I),
(i) Y<1>je N; Y<2>je N i Y<3>je CH; ili
(ii) Y<1>je N; Y<2>je C i Y<3>je N;
L je izborno supstituisan C1-6alkilen, izborno supstituisan deuterisani C1-6alkilen izborno supstituisan -C(R<6>R<7>)-, -C(O)NR<9>-, -CH2N(R<9>)-, -SO2N(R<9>)-, -N(R<9>)C(O)N(R<9>)-, -N(R<9>)SO2-, -N(R<9>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -NR<9>C(O)-, -N(R<5>)SO2-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(R<a>)-, izborno supstituisan C2-6alkenilen, izborno supstituisan -CH=C(R<b>)- ili -Si(R<c>)(R<c>), gde R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, halogen, -OH, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, C2-6- alkenil, C2-6alkinil, aril, aril-C1-4alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C36cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroarilalkil, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, R<j>, -OR<d>, -NR<d>R<d>, -C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>,-NHSO2R<d>ili -SO2NR<d>R<d>; ili R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisan 3- do 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S ili okso; gde u svakom pojavljivanju R<6>ili R<7>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<h>članova; gde je alifatični ili aromatični deo L izborno supstituisan sa od 1-3 R<e>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, C1-
6alkoksi, halogen, -OH, -CN, -NH2, vinil, etinil, C3-6cikloalkil, aril, C1-6haloalkil, C1-
6haloalkoksi, -C(O)OR<f>, -OC(O)R<f>, -OC(O)OR<f>, -C(O)R<f>, -NHC(O)R<f>, -C(O)NR<f>R<f>, -SO2R<f>, -NHSO2R<f>ili -SO2NR<f>R<f>;
R<9>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil; R<a>je izborno supstituisan C1-6alkil, izborno supstituisan aril ili izborno supstituisan heteroaril; svaki R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil ili aril, od kojih je svaki izborno supstituisan; svaki R<f>je nezavisno H ili C1-6alkil; R<b>je H ili C1-6alkil; ili R<b>i R<1>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju izborno supstituisan 3- do 6-člani karbociklični prsten ili izborno supstituisan 4- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde atomi azota ili sumpora prstena mogu biti izborno oksidovani; svaki R<c>je nezavisno C1-6alkil ili C1-6alkoksi;
R<2>i R<4>su H;
R<3>je halogen, -CN, izborno supstituisan C1-6alkil, izborno supstituisan deuterisani C1-6alkil, izborno supstituisan aril, izborno supstituisan aril-C1-4alkil, izborno supstituisan heteroaril, izborno supstituisan heteroaril-C1-4alkil, izborno supstituisan C3-8cikloalkil, izborno supstituisan C3-8cikloalkenil, izborno supstituisan C3-8cikloalkil-C1-4alkil, izborno supstituisan C2-6alkinil, izborno supstituisan heterocikloalkil, izborno supstituisan heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>izabranih od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<k>)(R<k>), -OR<k>, -SR<k>, -OC(O)R<k>, -OC(S)R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2,-OP(=O)(OR<k>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<k>, -C(O)R<k>, -C(S)R<k>, -C(O)OR<k>, -C(S)OR<k>, -S(O)R<k>, -S(O)2R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(S)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -C(S)NR<k>R<k>, -S(O)2NHR<k>, -S(O)2NR<k>R<k>, -C(NH)NHR<k>, -C(NH)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -NHC(S)R<k>, -NR<k>C(O)R<k>, -NR<k>C(S)R<k>, -NHS(O)2R<k>, -NR<k>S(O)2R<k>, -NHC(O)NHR<k>, -NHC(S)NHR<k>, -NR<k>C(O)NH2, -NR<k>C(S)NH2, -NR<k>C(O)NHR<k>, -NR<k>C(S)NHR<k>, -NHC(O)NR<k>R<k>, -NHC(S)NR<k>R<k>, -NR<k>C(O)NR<k>R<k>, -NR<k>C(S)NR<k>R<k>, -NHS(O)2NHR<k>, -NR<k>S(O)2NH2, -NR<k>S(O)2NHR<k>, -NHS(O)2NR<k>R<k>, -NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, -NHR<k>ili -NR<k>R<k>; ili dve R<k>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3-do 6-člani karbocikličnmi prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde atomi azota ili sumpora prstena mogu biti izborno oksidovani; gde svaki R<k>je nezavisno H, C1-6alkil ili aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, gde alifatični ili aromatični deo R<k>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>;
R<5>je izborno supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril sa od 1 do 4 heteroatoma kao članova prstena od O, N ili S; ili izborno supstituisan heterocikloalkil; i
------ je prosta veza ili dvoguba veza da bi 5-člani prsten A ostao aromatičan, uz uslov da je jedinjenje različito od 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazola; ili R<3>i -L-R<1>nisu istovremeno vodonik.
U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan 5-člani heteroaril. U drugim primerima izvođenja, R<5>je heterocikloalkil sa od 1-2 ring heteroatoma izabranih od O, N ili S, gde je jedan ili dva od ugljenikovih atoma prstena izborno zamenjeno sa -C(O)-, gde je heterocikloalkil izborno supstituisan sa 1-2 člana izabranih od C1-4alkil, OH ili NH2.
[0087] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), jedinjenja imaju molekulske težine manje od 600. U nekim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 550. U drugim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 500. U drugim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 450. U drugim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja imaju molekulske težine manje od 400. U drugim poželjnim primerima izvođenja, jedinjenjea imaju molekulsku težinu manju od 300.
[0088] U nekim primerima izvođenja jedinjena formule (I), Y<1>je N. U drugim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), Y<1>je CH. U drugim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), Y<2>je C i Y<3>je N. U drugim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), Y<2>je N i Y<3>je C. U nekim poželjnim primerima izvođenja, Y<1>je N. U drugim poželjnim primerima izvođenja, Y<1>je N, Y<2>je N i Y<3>je C. U drugim poželjnim primerima izvođenja, Y<1>je N, Y<2>je C i Y<3>je N. Sve druge promenljive su kao što su definisane u Formuli (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formule (II), (III), (IV) ili (V)) ili bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0089] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je veza, C1-6alkilen, deuterisani C1-6alkilen, -C(R<6>R<7>)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(R<a>)-, C2-6alkenilen, -CH=C(R<b>)-or-Si(R<c>)(R<c>). Supstituenti R<6>, R<7>, R<a>i R<b>su kao što su definisani u Formuli (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formule (II), (III), (IV) ili (V)) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano. U nekim slučajevima, R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, halogen, -OH, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, C1-6alkoksi, C3-
6cikloalkil, C3-6Cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroarilalkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, -OR<d>, -NR<d>R<d>,-C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>, -NHSO2R<d>or-SO2NR<d>R<d>; ili R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom ugljkenika za koji su vezani formiraju 3- do 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S. R<d>je kao što je definisano u Formuli (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formule (II), (III), (IV) ili (V)) ili bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I)) kao što je ovde opisano. U drugim slučajevima, R<b>i R<1>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju izborno supstituisan 3-do 6-člani karbociklični prsten ili izborno supstituisan 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde atomi azota ili sumpora prstena mogu biti izborno oksidovani. U jednom slučaju, L je veza. U drugom slučaju, L je -C(R<6>R<7>)-. Sve druge promenljive su kao što su definisane u Formuli (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formule (II), (III), (IV) ili (V)) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0090] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -C(O)NR<9>-, -CH2N(R<9>)-, -SO2N(R<9>)-,-N(R<9>)C(O)N(R<9>)-, -N(R<9>)SO2-, -N(R<9>)CH2-, -OC1-4alkilen-, -C1-4alkilen-O-, -NR<9>C(O)- or-N(R<9>)SO2-, gde R<9>je H, C1-4alkil ili C1-4haloalkil. Sve druge promenljive su kao što je definisano u Formuli (I) ili bilo ojoj od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formule (II), (III), (IV) ili (V)) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0091] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je veza, -CD2-, C1-6alkilen, -C(R<6>R<7>)-, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(R<a>)-, C2-6alkenilen, -CH=C(R<b>)- ili -Si(R<c>)(R<c>), gde R<6>, R<7>, R<a>, R<b>i R<c>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja Formule (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0092] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je veza, -CD2-, C1-6alkilen, -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1-6alkil)-, -P(O)(aril)-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -CH(C1-6alkil)-, -C(OC1-6alkil)-, -C(C1-6alkil)2-, -CH(C3-6cikloalkil)-, -CH(haloalkil)-, -C(C3-
6cikloalkil)2-, C2-6alkenilen, -CH(R<8>)-, -C(C1-6alkil)(R<8>)-, -CHCH=C(R<b>)- ili -Si(R<c>)(R<c>), svaki R<8>je nezavisno izabran od C1-6alkil, haloalkil, haloalkoksi, R<d>, -OR<d>, -NR<d>R<d>, -C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>, -NHSO2R<d>ili -SO2NR<d>R<d>; gde alifatični ili aromatični deo L je izborno dodatno supstituisan sa od 1-3 R<e>substituenata. U nekim slučajevima, R<8>je dodatno supstituisan sa 1-3 R<1>0 nezavisno izabranih od C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, -OH, -CN, -NH2, C3-6cikloalkil, aril, C1-6haloalkil ili C1-
6haloalkoksi. U određenim primerima izvođenja, L je veza, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(OC1-
6alkil)-, -CH(C1-6alkil)-, -C(C1-6alkil)2-, -CH(OH)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(C1-
6alkil)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3-6cikloalkil)-, -C(C3-6cikloalkil)2-, -C(OH)(C1-6alkil)-, -CH(COOH)-, -CH(CONR<b>)-, -Si(C1-6alkil)2- ili -CH(CD2OH)-, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<e>grupa. Sve druge promenljive su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojoj od subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0093] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -CH=C(R<b>)-, gde R<b>i R<1>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani formiraju od 3- do 6-člani karbociklični prsten izabran od ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, cikloheksan, ciklopenten ili cikloheksen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 R<e>grupa. U nekim primerima izvođenja, -CH=C(R<b>)(R<1>) je ciklopropilidenemetil, ciklobutilidenemetil, ciklopentilidenemetil, cikloheksilidenemetil, (E)-ciklopent-2-en-1 -ilidenemetil, ciklopent-3 -en-1 -ilidenemetil, cikloheks-2-en-1-ilidenemetil, cikloheks-3-en-1-ilidenemetil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 R<e>grupa.
[0094] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -CH=C(R<b>)-, gde R<b>i R<1>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 4- do 8-člani heterocikloalkil prsten izabran od oksetan, azetidin, pirolidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, piperidin, piperazin, tetrahidrotiopiran, tetrahidrotiopiran-S-oksid ili tetrahidrotiopiran-S,S-oksid, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 R<e>grupa. U nekim primerima izvođenja, -CH=C(R<b>)(R<1>) je oksetan-3-ilidenemetil, tetrahidropiran-4-ilidenemetil, tetrahidropiran-3-ilidenemetil, azetidin-3 -ilidenemetil, pirolidin-3 -ilidenemetil, tetrahidrofuran-3 -ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-4-ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-3-ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-S-oksid-4-ilidenemetil ili tetrahidrotiopiran-S,S-oksid-4-ilidenemetil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>grupa.
[0095] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je veza, -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, -CH(ciklopropil)-, -C(ciklopropil)2-, -CH(ciklobutil)-, -CH(ciklopentil)-, -CH(cikloheksil)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C=CH)-, -C(C1-6alkil)(OH)-, -CH(butil)-, -CH(butil)(OH)-, -CH(propil)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3-6cikloalkil)-, -C(C3-6cikloalkil)2-, -C(OH)(C1-6alkil)-, -CH(COOH)-, -CH(CONR<b>)-, -Si(C1-6alkil)2- ili -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONHciklopropil)-, -Si(i-propil)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-,-CH(piridil)(OH)-, -CH(2-piridil)-, -CH(2-piridil)(OH)-, ili -CH(CD2OH)-, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 Re; ili 1-3 R<10>; ili 1-3 R<g>substituenata. Sve druge promenljive R<1>do R<5>i Y<1>do Y<3>su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0096] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -CH(OH)-,-CH(OCH3)-, -C(CH3)2-, -CH(ciklopropil)-, -C(ciklopropil)2-, -CH(ciklobutil)-, -CH(ciklopentil)-,-CH(cikloheksil)-, -CH(-CH=CH2)-, -CH(-C=CH)-, -C(C1-6alkil)(OH)-, -CH(butil)-, -CH(butil)(OH)-,-CH(propil)-, -CH(CH3)-, -CHF-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -S-, -P(O)(CH3)-, -P(O)(C6H5)-, -CH(C3-6cikloalkil)-, -C(C3-6cikloalkil)2-, -C(OH)(C1-6alkil)-, -CH(COOH)-, -CH(CONR<b>)-, -Si(C1-6alkil)2- ili -CH(CD2OH)-, -CH(C(O)OEt)-, -CH(CH2F)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CH2CN)-, -CH(COOH)-, -CH(CONHciklopropil)-, -Si(i-propil)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-, -CH(piridil)(OH)-, -CH(2-piridil)-, -CH(2-piridil)(OH)-, ili -CH(CD2OH)-, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 Re; ili 1-3 R<1>0; ili 1-3 R<g>substituenata. Sve druge promenljive R<1>do R<5>i Y<1>do Y<3>su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0097] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), L je -CH2-, -CD2-, -C(O)-, -C(CH3)2-,-CH(ciklopropil)-, -SO2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(Ph)-, -CH(CD3)-, -CH(piridil)-, -CH(piridil)(OH)-,-CH(2-piridil)-, -CH(2-piridil)(OH)-, ili -CH(CD2OH)-, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>; ili 1-3 R<h>; ili 1-3 Re; ili 1-3 R<1>0; ili 1-3 R<g>substituenata. U nekim poželjnim primerima izvođenja, L je CH2, -CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)- ili -CH(Ph)-. Sve druge promenljive R<1>do R<5>i Y<1>do Y<3>su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0098] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), subgeneričkim formulama i bilo kojim primerima izvođenja kao što je ovde opisano, L je -C(R<6>)(R<7>)-. U određenim slučajevima, R<6>je C1-6alkil ili C3-6cikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 nezavisno izabranih R<p>grupa. U nekim poželjnim primerima izvođenja, L je -C(R<6>)(R<7>)-, gde R<6>je H ili D i R<7>je H, D, C1-4alkil, deuterisani C1-4alkil, aril ili heteroaril, gde alkil, aril ili heteroaril je izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>substituenata; ili (ii) 1-3 R<i>substituenata; ili (iii) 1-3 R<p>substituenata; ili (iv) 1-3 R<14>substituenata; ili (v) 1-3 R<15>substituenata; ili (vi) 1-3 R<16>substituenata; ili (vii) 1-3 R<17>substituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U drugim poželjnim primerima izvođenja, L je -CH2-, -CD2-, -CH(R<7>)- ili -CD(R<7>)-, gde R<7>je definisan ovde. Sve druge promenljive R<1>do R<5>i Y<1>do Y<3>su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0099] U bilo kom od primera iizvođenja jedinjenja formula (I), ili bilo koje od subgeneričkih formula formule (I) (npr., formulas (II), (III), (IV) ili (V)) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano, atomi vodonika u L su izborno zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim primerima izvođenja, svaki atom vodonika u G je izborno zamenjen sa atomom deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum.
[0100] U bilo kom od primera iizvođenja jedinjenja formula (I), R<5>je izborno supstituisan 5-člani heteroaril sa od 2 do 4 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S. U nekim slučajevima, R<5>je izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>grupa nezavisno izabranih od D, halogen, C1-6alkil, C1-4haloalkil, OH, NH2, C1-4haloalkoksi, CN ili R<p>, gde je vodonik izborno zamenjen sa od 1 do 6 atoma deuterijuma. U nekim slučajevima, R<11>je D, halogen, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili CN, gde je vodonik izborno zamenjen sa od 1 do 6 atoma deuterijuma. U određenim slučajevima, R<11>je C1-6alkil ili deuterisani C1-6alkil. U nekim slučajevima, R<5>je izborno supstituisan sa od 1-2 R<12>članova nezavisno izabranih od D, halogen, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, CH2F, CH2Cl ili CN. U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<5>je 5-člani heteroaril supstituisan sa od 1-2 metil ili CD3grupa. U drugim poželjnim primerima izvođenja, R<5>je 5-člani heteroaril supstituisan sa od dva metil ili CD3grupa. Sve druge promenljive R<1>do R<4>, Y<1>do Y<3>i L su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0101] U bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formula (I), R<5>je 5-člani heteroaril izabran od:
od kojih je svaki izborno supstituisan, npr., sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 5-člani heteroaril izabran od:
od kojih je svaki izborno supstituisan, npr., sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan 4-izoksazolil, 2-izoksazolil ili 3-izoksazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 C1-6alkil. U određenim slučajevima, R<5>je izabran od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od:
gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekimprimerima izvođenja, R<5>je izabran od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 nezavisno izabranih R<11>; ili 1-2 nezavisno izabranih R<12>grupa; ili 1-2 člana nezavisno izabranih od C1-4alkil; ili 1-2 člana nezavisno izabranih od D, CH3ili CD3; ili 2 člana nezavisno izabranih od CH3ili CD3, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabranih od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 člana nezavisno izabranih od C1-4alkil; ili 1-2 člana nezavisno izabranih od D, CH3ili CD3; ili 2 članova nezavisno izabranih od CH3ili CD3, gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula. U jednom primeru izvođenja, R<5>je 4-izoksazolil, izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa. U jednom slučaju, R<5>je 4-izoksazolil izborno supstituisan sa 1-2 člana nezavisno izabranih od D, CH3ili CD3. U sledećem slučaju, R<5>je 4-izoksazolil supstituisan sa 1-2 člana nezavisno izabranih od D, CH3ili CD3. U sledećem slučaju, R<5>je 4-izoksazolil supstituisan sa 2 člana nezavisno izabrana od CH3ili CD3. U sledećem slučaju, R<5>je 3,5-dimetil-4-izoksazolil. U jednom primeru izvođenja, R<5>je 1H-1,2,3-triazol-4-il supstituisan sa 1-2 člana nezavisno izabranih od CH3ili CD3. U sledećem primeru izvođenja, R<5>je 1H-1,2,3-triazol-4-il supstituisan sa 2 člana nezavisno izabranih od CH3ili CD3. U sledećem primeru izvođenja, R<5>je 3,5-dimetil-1,2,3-triazol-4-il. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 1H-pirazol-5-il ili 1H-pirazol-4-il, od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 člana nezavisno izabranih od CH3ili CD3. U sledećim primerima izvođenja, R<5>je 1H-pirazol-5-il ili 1Hpirazol-4-il, od kojih je svaki supstituisan sa 2 člana nezavisno izabrana od CH3ili CD3. U jednom primeru izvođenja, R<5>je 2,4-dimetil-pirazol-3-il. Sve druge promenljive R<1>do R<4>, Y<1>do Y<3>i L su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0102] U bilo kojem od primera izvođenja jedinjenja formula (I), R<5>je izborno supstituisan 6-člani heteroaril sa od 1 do 2 atoma azota kao članova prstena. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<11>; ili 1-3 R<12>grupa. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa. Sve druge promenljive R<1>do R<4>, Y<1>do Y<3>i L su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0103] U bilo kojem od primera izvođenja jedinjenja formula (I), R<5>je izborno supstituisan 6-člani heteroaril izabran od 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 2-piridazinil ili 3-piridazinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil ili 5-pirimidinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 R<11>; ili 1-2 R<12>grupa. Sve druge promenljive R<1>do R<4>, Y<1>do Y<3>i L su kao što je definisano u primerima izvođenja Formule (I) ili bilo kojih subgeneričkih formula formule (I) ili u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0104] U bilo kom od primera iizvođenja jedinjenja formula (I), R<5>je izborno supstituisan heterocikloalkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 1H-piridin-2-on-5-il, 1H-piridin-2-on-4-il ili 1H-piridin-2-on-6-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 R<1>1; ili 1-2 R<1>2 grupa. U određenim slučajevima, R<5>je 1H-piridin-2-on-5-il, 1H-piridin-2-on-4-il ili 1H-piridin-2-on-6-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 C1-4alkil. U nekim slučajevima, R<5>je 1H-piridin-2-on-5-il, 1H-piridin-2-on-4-il ili 1H-piridin-2-on-6-il, od kojih je svaki supstituisan sa od 1-2 supstituenata nezavisno izabranih od metil, CD3, etil ili izopropil. U nekim slučajevima, R<5>je 1H-piridin-2-on-5-il, 1H-piridin-2-on-4-il ili 1H-piridin-2-on-6-il, od kojih je svaki supstituisan sa od 2 supstituenata nezavisno izabranih od CD3ili CH3. U određenim slučajevima, R<5>je 1,3-dimetil-piridin-2-on-5-il, 1,3-dimetilpiridin-2-on-4-il ili 1,3-dimetil-piridin-2-on-6-il.
[0105] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabran od C1-6alkil, deuterisanog C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil-X<1>-, C2-6alkinil-X<1>-, -X<1>-aril, aril-C1-4alkil-X<1>-, heteroaril-X<1>-, heteroaril-C1-4alkil-X<1>-, C3-8cikloalkil-X<1>-, C3-
6cikloalkil-X<1>-, C3-6cikloalkenil-X<1>-, C3-6Cikloalkil-C1-4alkil-X<1>-, heterociklil-X<1>-, heterociklil-C1-4alkil-X<1>-, CH2=CH-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkenil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-
4alkinil-X<1>, halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<g>)(R<g>), -OR<g>, -SR<g>, -OC(O)R<g>, -OC(S)R<g>, -P(=O)HR<g>, -P(=O)R<g>R<g>, -PH(=O)OR<g>, -P(=O)(OR<g>)2,-OP(=O)(OR<g>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<g>, -C(O)R<g>, -C(S)R<g>, -C(O)OR<g>, -C(S)OR<g>, -S(O)R<g>, -S(O)2R<g>, -C(O)NHR<g>, -C(S)NHR<g>, -C(O)NR<g>R<g>, -C(S)NR<g>R<g>, -S(O)2NHR<g>, -S(O)2NR<g>R<g>, -C(NH)NHR<g>, -C(NH)NR<g>R<g>, -NHC(O)R<g>, -NHC(S)R<g>, -NR<g>C(O)R<g>, -NR<g>C(S)R<g>, -NHS(O)2R<g>, -NR<g>S(O)2R<g>, -NHC(O)NHR<g>, -NHC(S)NHR<g>, -NR<g>C(O)NH2, -NR<g>C(S)NH2, -NR<g>C(O)NHR<g>, -NR<g>C(S)NHR<g>, -NHC(O)NR<g>R<g>, -NHC(S)NR<g>R<g>, -NR<g>C(O)NR<g>R<g>, -NR<g>C(S)NR<g>R<g>, -NHS(O)2NHR<g>, -NR<g>S(O)2NH2, -NR<g>S(O)2NHR<g>, -NHS(O)2NR<g>R<g>, -NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, -NHR<g>ili -NR<g>R<g>, gde svaki R<g>je nezavisno H, C1-6alkil, C1-6alkenil, C1-
6alkinil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkilalkil, arilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil; ili dva R<g>grupa kada je vezana za isti atom ugljenika ili azota su uzeti zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani; gde je svaki R<g>dodatno izborno supstituisan sa 1-3 Rr supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2ili -OCH2F; gde X<1>je veza ili -C(O)- i gde alifatični ili aromatični deo R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je izborno supstituisan sa od 1-5 R<h>supstituenata nezavisno izabranih od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2,-CH=C(R)(R), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<i>, -SR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(S)R<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>,-P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<i>, -C(O)R<i>, -C(S)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(S)OR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<i>, -C(O)NHR<i>, -C(S)NHR<i>, -C(O)NR<i>R<i>, -C(S)NR<i>R<i>, -S(O)2NHR<i>, -S(O)2NR<i>R<i>, -C(NH)NHR<i>, -C(NH)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<i>, -NHC(S)R<i>, -NR<i>C(O)R<i>, -NR<i>C(S)R<i>, -NHS(O)2R<i>, -NR<i>S(O)2R<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NHC(S)NHR<i>, -NR<i>C(O)NH2, -NR<i>C(S)NH2, -NR<i>C(O)NHR<i>, -NR<i>C(S)NHR<i>, -NHC(O)NR<i>R<i>, -NHC(S)NR<i>R<i>, -NR<i>C(O)NR<i>R<i>, -NR<i>C(S)NR<i>R<i>, -NHS(O)2NHR<i>, -NR<i>S(O)2NH2, -NR<i>OiNHR<i>, -NHS(O)2NR<i>R<i>, -NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, R<i>, -NHR<i>ili -NR<i>R<i>, gde je svaki R<i>nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3-6cikloalkil, C3-6Cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil, gde je svaki R<i>dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa nezavisno izabranih od halogen, CN, -OH, -NH2, -N(R<q>)(R<q>),-NO2, -C(O)OH, - C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<q>, -P(=O)R<q>R<q>,-PH(=O)OR<q>, -P(=O)(OR<q>)2,-OP(=O)(OR<q>)2,-OC(O)R<q>, -OC(S)R<q>, -C(O)R<q>, -C(S)R<q>, -C(O)OR<q>, -S(O)2R<q>, -C(O)NHR<q>, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, C1-6haloalkil ili C1-
6haloalkoksi, wherein R<q>je C1-6alkil; U nekim slučajevima, X<1>je veza. U drugim slučajevima, X<1>je -C(O)-. U nekim slučajevima, R<h>je CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2ili -OCH2F,-P(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)O(C1-
4alkil), -P(=O)(OC1-4alkil)2,-OP(=O)(OC1-4alkil)2,C1-6alkil, fenil, perdeuterisani fenil, benzil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-oksazolil, 5-oksazolil, 4-oksazolil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etoksi, 3-metoksipropoksi, dimetilkarbamoil, acetamido, propanoil, tiomorfolino, 1, pirolidinil, metilsofonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, 1 -ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,5-dihidropirol-1-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 R<>>grupa nezavisno izabranih od OH, NH2, CN, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2,-OCH2F, C1-6alkil, 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1- piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etoksi, 3-metoksipropoksi, acetamido, propanoil, metilsofonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, dimetilkarbamoil ili etoksikarbonilamino. U drugim slučajevima, R<g>je halogen, C1-6alkil, fenil, perdeuterisani fenil, benzil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-oksazolil, 5-oksazolil, 4-oksazolil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil, 4-morfolinilkarbonil, ciklopropilkarbonil, 1-piperazinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, dimetilamino, 2-(4-morfolinil)etoksi, 3-metoksipropoksi, dimetilkarbamoil, acetamido, propanoil, 4-tiomorfolino, 4-tiomorfolino-S,S-oksid, 1-pirolidinil, metilsulfonilamino, metilsulfonil, propanoilamino, 1-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5- dihidro-1H-pirol-3-il, 2,5-dihidro-pirol-1-il, 2-norbornil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 R<s>grupa; ili dve susedne R<h>grupe na aromatičnom prstenu su uzete zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S gde 5- ili 6-člani prsten je izborno supstituisan sa od 1-2 R<s>grupa. U drugim slučajevima, R<g>, R<i>ili R<h>je svaki nezavisno C1-6alkil ili C1-4alkoksi, od kojih je svaki izborno supstituisan sa članom izabranim od C1-6alkil, metoksi, fenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-oksazolil, 5-oksazolil, 4-oksazolil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil. U sledećim slučajevima, R<p>je izabran od C1-6alkil, -CN, -OCH3,-OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH-C1-6alkil, -N(C1-6alkil)(C1-6alkil). U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano.Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja formule (I) opisanih ovde.
[0106] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabran od halogen, -CN, vinil-X<1>, C1-6alkil-X<1>, C1-6alkoksi-X<1>, C2-6alkinil-X<1>, C3-6cikloalkil-X<1>, C3-6cikloalkenil-X<1>-, C3-6cikloalkil-C1-4alkil-X<1>, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil-X<1>, aril-X<1>, aril-C1-4alkil-X<1>, heteroaril-X<1>, heteroaril-C1-4alkil-X<1>, heterociklil-X<1>, heterociklil-C1-4alkil, -C(O)-R<g>,-C(O)NHR<g>, -C(O)NR<g>R<g>, -NHC(O)R<g>, -NHC(O)OR<g>, -NHC(O)NHR<g>, -NHC(O)NR<g>R<g>, -NR<g>R<g>, -NHR<g>, -C(O)OR<g>, -OC(O)R<g>, -SO2R<g>, -NHSO2R<g>, -NHSO2NHR<g>, -NHSO2NR<g>R<g>, -SO2NHR<g>ili -SO2NR<g>R<g>, gde je u svakom pojavljivanju R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>izborno supstituisan sa od 1-4 R<h>članova. U nekim slučajevima, svaki R<h>je nezavisno izabran od halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterociklil ili heterociklil-C1-4alkil ili R<1>3. U jednom slučaju, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je H. U drugim slučajevima, dva susedna R<h>supstituenata na aromatičnom prstenu su uzeti zajedno da formiraju 5 ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što su ovde definisani. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja formule (I) opisanim ovde.
[0107] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od halogen, CN, vinil, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkenil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, C3-6cikloalkil-C2-4alkinil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, -C(O)-R<g>, -C(O)NHR<g>, -C(O)NR<g>R<g>,-NHC(O)R<g>, -NHC(O)OR<g>, -NHC(O)NHR<g>, -NHC(O)NR<g>R<g>, -NR<g>R<g>, -NHR<g>, -C(O)OR<g>, -OC(O)R<g>,-SO2R<g>, -NHSO2R<g>, -NHSO2NHR<g>, -NHSO2NR<g>R<g>, -SO2NHR<g>ili -SO2NR<g>R<g>, od kojih je svaki izborno nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<h>supstituenata; ili izborno nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<i>supstituenata; ili izborno nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<p>supstituenata; ili izborno supstituisan sa od 1-4 R<14>supstituenata izabranih od halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, -C(O)-R<c>, -C(O)NHR<c>, -C(O)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>, -P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-NHC(O)OR<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NR<i>R<i>, -NHR<i>, -C(O)OR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(O)NHR<i>, -SO2R<i>, -NHSO2R<i>, -SO2NHR<i>ili -SO2NR<i>R<i>; ili izborno nezavisno supstituisan sa od 1-4 R<15>supstituenata izabranih od C1-6alkil, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinil, ciklopropil, ciklopropoksi, ciklopropilmetil, 1-pirolidinil, 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, acetil, metoksikarbonil, acetamido, dimetilkarbamoil, metilkarbamoil, metilsulfonil ili metilsulfonilamino. U nekim slučajevima, R<i>je C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kojem od primera izvođenja formule (I) opisanim ovde.
[0108] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od aril, heteroaril, C2-6alkinil, C3-6cikloalkenil, heterocikloalkil, -C(O)-R<g>, -C(O)NHR<g>,-C(O)NR<g>R<g>, -C(O)OR<g>, -SO2NHR<g>ili -SO2NR<g>R<g>, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata izabranih od halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil-C1-4alkil, -C(O)-R<i>, -C(O)NHR<i>, -C(O)NR<c>R<i>, -NHC(O)R<i>,-NHC(O)OR<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NR<i>R<i>, -NHR<i>, -C(O)OR<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>,-P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-OC(O)R<i>, -OC(O)NHR<i>, -SO2R<i>, -NHSO2R<i>, -SO2NHR<i>ili -SO2NR<i>R<i>; ili (v) 1-4 R<15>grupa; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata nezavisno izabranih od C1-6alkil, -OH, -CN, -NO2,-NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-OCH3, -OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-Cl, -F, -CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3,-OCHF2, -OCH2F, 4-morfolinil, tiomorfolino, 1-piperidinil, ciklopropil, 1-cijanociklopropil, ciklopropoksi, ciklopropilmetil, 1-pirolidinil, 1-piperazinil, 1-piperazinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, acetil, metoksikarbonil, acetamido, dimetilkarbamoil, metilkarbamoil, metilsulfonil, metilsulfonilamino, -C1-2alkil-R<t>, -C(O)-R<t>, -C(O)NHR<t>,-C(O)NR<t>R<t>, -NHC(O)R<t>, -P(=O)HR<t>, -P(=O)R<t>R<t>, -PH(=O)OR<t>, -P(=O)(OR<t>)2,-OP(=O)(OR<t>)2,-C(O)OR<t>, -OC(O)R<t>, -SO2R<t>, -NHSO2R<t>, -SO2NHR<t>, -SO2NR<t>R<t>, gde svaki R<t>je nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, gde R<t>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>, R<q>ili R<s>grupa; ili (vii) 1-4 R<17>supstituenata izabranih od F, Cl, I, -CH3, -OCH3, OCH2CH3, -O-CH(CH3)2,-OH, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, ciklopropil, ciklopropilmetil, 1 -cijanociklopropil, 1-karboksiciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, -P(O)(OH)2,-PH(=O)-C1-6alkil, -P(=O)(C1-6alkil)2,-PH(=O)O(C1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6lkyl)2,-NHSO2-C1-6alkil, -SO2NH-C1-6alkil, -NHC(O)-C1-6alkil, -C(O)NHC1-6alkil,-NH-C(O)-NH2, -NHC(O)NH-C1-6alkil, NHC(O)O-C1-6alkil, -C(O)-C1-6alkil, -C(O)O-C1-6alkil, -COOH, -CH2COOH, -CF2COOH, -OC(O)-C1-6alkil, -NHSO2CH3, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, NH2SO2-, CH3SO2-, (CH3)2NC(O)-, CH3C(O)NH-, CH3SO2NH-, benzil, benzil-C(O), (C1-
4alkil)OC(O)-, ciklopropil-C(O)-, ciklopropiletil-C(O)-, ciklobutil-C(O)-, ciklobutilmetil-C(O)-, Ph-NH-C(O)-, 4-morfolinil, 4-morfolinilmetil, 4-morfoliniletil, tiomorfolino, 4-tiomorfolinil-C(O)-, 4-morfolinil-C(O)-, 1-piperidinil, 1-piperidinil-C(O)-, p-CH3-Ph-SO2NH-, Ph-SO2NH-, propil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, ciklobutil-SO2NH-, butilSO2NH-, etoksikarbonil-NH-, metoksikarbonil-NH-, ciklopropoksi, ciklopropilmetil, 1-pirolidinil, 1piperazinil, 1-piperazinilkarbonil, 4-metil-1-piperazinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, acetil, metoksikarbonil, acetamido, dimetilkarbamoil, metilkarbamoil, etoksikarbonilamino, 4-pirazolil, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, 1-morfoliniletil, 3-metoksipropoksi, 2-(4-morfolinil)etoksi, 4-morfolinilmetilkarbonil ili 4-morfoliniletilkarbonil, gde u svakom pojavljivanju, R<17>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -COOH, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kom primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0109] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabran od aril, heteroaril, C2-6alkinil, C3-6cikloalkenil ili heterocikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>grupa; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) R<17>supstituenata. U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0110] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, perdeuterisani piridil, fenil, perdeuterisani fenil, 1-pirazolil, 3-1H-pirazolil, 4-1H-pirazolil, vinil, etinil, propinil, 3-fluoropropinil, ciklopropil-etinil, ciklobutil-etinil, ciklopentil-etinil, cikloheksil-etinil, 1-ciklopentenil-etinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 1-piperazinil, 1-piperidinil, morfolinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazolil, 1,3-benzoksazolil, 1-cikloheksenil, 1-ciklopentenil, 1-ciklooktenil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5,6-dihidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-2H-piran-3-il, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 3izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolil, 3-tetrazolil, 1H-5-tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tiofenil ili 3-tiofenil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>grupa; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) R<17>supstituenata. U određenim primerima izvođenja, atomi vodonika u R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>su izbono zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim primerima izvođenja, svaki atom vodonika u R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je izborno zamenjen sa atomom deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0111] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od halogen, -CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-metoksi-4-piridil, fenil, 1-pirazolil, 3-1Hpirazolil, 4-1H-pirazolil, 1-metil-4-pirazolil, 1,3-dimetil-5-pirazolil, vinil, etinil, propinil, 3-fluoropropinil, ciklopropil-etinil, ciklobutil-etinil, ciklopentil-etinil, cikloheksil-etinil, 1-ciklopentenil-etinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, 2-ciklopropiletil, 2-ciklobutiletil, 1-metil-1-ciklopropil, 1-ciklopropiletil, 1-metil-1-ciklobutil, 1-ciklobutiletil, metoksimetoksi, 4-morfolinilmetoksi, 1-piperidinilmetoksi, 4,4-difluoropiperidinil, 4-etoksikarbonil-1-piperazinil, 1-piperazinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1-ciklopropilkarbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-4-il, 2,2,6,6-tetrametil-1,5-dihidropiridin-3-il, 1-ciklopropilkarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 1-metilsulfonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-(4-morfolinilkarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 1-(4-morfolinilkarbonil)-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 1-t-butoksikarbonil-2,3,6-trihidropiridin-4-il, 1-t-butoksikarbonil-2,3,6-trihidropiridin-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazolil, 1,3-benzoksazolil, 1-cikloheksenil, 1-ciklopentenil, 1-ciklooktenil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 2-ciklopropil-5-pirimidinil, 2-ciklopropil-pirimidin-5-il, 2-pirazinil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5,6-dihidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-2H-piran-3-il, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolil, 3-tetrazolil, 1H-5-tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-hloro-5-tiofenil ili 1-ciklopropilkarbonil-piperidin-4-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-4 R<15>ili R<16>supstituenata; ili 1-4 R<17>supstituenata, gde pri svakom pojavljivanju, R<17>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata izabranih od CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2-. U nekim slučajevima, R<t>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksatanil, 3-oksatanil, 2-okso-1-pirolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, piperazinil, fenil ili benzil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih od -CH3, -OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2,-NHCH3. U nekim slučajevima, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što su definisane u bilo kom od primera izvođenja jedinjena formule (I) kao što je ovde opisano.
[0112] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od 3-fluoropropinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-metoksi-4-piridil, fenil, 1-pirazolil, 3-1H-pirazolil, 4-1H-pirazolil, 1-metil-4-pirazolil, 1,3-dimetil-5-pirazolil, 4-morfolinil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil,2,5-dimetil-4-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-metil-5-tiazolil, 1-izopropil -pirazol-4-il, 1-cikloheksenil, 1-ciklopentenil, 1-ciklooktenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, ciklopropil, 2,5-dihidro-1Hpirol-3-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il ili 2,5-dihidropirol-1-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-4 R<15>ili R<16>supstituenata; ili 1-4 R<17>supstituenata, gde je pri svakom pojavljivanju, R<17>dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata izabranih od CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2-. U nekim slučajevima, R<t>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-2alkil, 4-morfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksatanil, 3-oksatanil, 2-okso-1-pirolidinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, piperazinil, fenil ili benzil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 supstituenata izabranih od -CH3, - OCH3, F, Cl, CN, CF3, CHF2, CH2F, -OCF3, -N(CH3)2, -NHCH3. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0113] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno H, CN, vinil, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, perdeuterisani C1-6alkil, halogen, C1-
6alkoksi, 2-ciklopropiletinil, piridil, fenil, benzil, pirazolil, oksazolil, tiozolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopropilkarbonil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzoil, fenilkarbamoil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ciklopentenil, cikloheksenil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazolil, 1,3-benzoksazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-4 članova nezavisno izabranih od halogen, -CH3, CD3, -OCH3, CN, CF3, CF3O-, -CF2H, CHF2O-, -N(CH3)2,-NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, ciklopropil, 1-cijanociklopropil, CH3SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, butil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, CH3NHSO2, (CH3)2NSO2-, 4-morfolinil, piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 4-morfolinilkarbonil, piperdinilkarbonil, piperazinilkarbonil, tbutoksikarbonil ili 2-(4-morfolinil)-etil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0114] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od Cl, Br, fenil, 4-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2-piridil, 3piridil, 4-piridil, 1-ciklopropilkarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1-morfolinokarbonil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 1,3-dimetil-pirazol-4-il ili 1-(4-piperidinil)pirazol-4-il, 3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-(ciklopropilkarbonil)-2,5-dihidropirol-3-il, 3-fluoro-propinil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-il, 5-tiazolil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<19>supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, -CH3, -Et, propil, izopropil , 2-metilpropil, CD3, -OCH3, CN, CH2F, -CF2H, CF3, CF3O-, CHF2O-, CH2FO-, NH2, -N(CH3)2,-NHCH3, CH3CONH-, NH2C(O)-, CH3NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, -PH(=O)(C1-4alkil), -P(=O)(C1-4alkil)2,-PH=O)CH3,-P(=O)(CH3)2,ciklopropil, 1-cijanociklopropil, 4-morfolinil, 4-morfolinilmetil, 4-tiomorfolinil, 4-morfolinilkarbonil, 4-tiomorfolinilkarbonil, 4-morfolinilmetilkarbonil, 4-tiomorfolinilmetilkarbonil, ciklopropilkarbonil, ciklobutilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 4-piperidinil, 4-piperidinilkarbonil, 1 -piperidinilkarbonil, 1-piperazinilkarbonil, t-butoksikarbonil, 2-(4-morfolinil)-etil, 2-(4-morfolinil)-etoksi, 1,2-dihidroksietilkarbonil, 3-metoksipropoksi, 1-pirolidinil, PhSO2NH-, C1-4alkil-SO2NH-, ciklopropil-SO2NH-, p-CH3C6H4SO2NH-, NH2SO2-, C1-4alkil-NHSO2-, (C1-4alkil)2NSO2-, C1-4alkil-NHC(O)-, C1-4alkil-C(O)-, C1-4alkil-SO2-, 4-morfolinil-C1-4alkoksi, ili 1-pirolidinilkarbonil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 C1-4alkil grupa. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0115] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno aril izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili dva susedna R<h>supstituenata na aril prstenu zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S i izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<15>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>ili R<16>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<17>supstituenata, gde su svaki od R<1>, R<6>, R<7>, R<2>, R<3>, R<h>, R<i>, R<p>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od-CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je fenil ili perdeuterisani fenil (C6D5), od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<15>ili R<16>supstituenata; ili 1-3 R<17>supstituenata, gde R<15>, R<16>i R<17>su svaki dodatno izborno supstituisani sa 1-3 R<18>grupa. U drugim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je fenil izborno supstituisan sa od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih od F, Cl, CH3,-OCH3, CF3, CF3O-, -CFH2, -CF2H, CHF2O-, CH2FO-, -NHCH3, -N(CH3)2,-CN, 4-morfolinil, 4-morfolinilmetil, 1-piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, 1-pirolidinil, 1-pirolidinilkarbonil, 4-morfolinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, 4-metil-1-piperazinilkarbonil, 1-pirolidinilkarbonil, ciklopropil, ciklopropilkarbonil, 4-morfoliniletil, CH3SO2, CH3SO2NH-, CH3C(O)-, 4-morfolinilmetilkarbonil, 1,2-dihidroksipropanoil, (CH3)2NC(O)- ili metoksikarbonilamino, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 grupa nezavisno izabranih od C1-6alkil, C1-4alkoksi, 4-morfolinil ili 4-morfolinilmetil. U drugim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je 1-naftil, ili 2-naftil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<15>ili R<16>supstituenata; ili 1-3 R<17>supstituenata, gde R<15>, R<16>i R<17>su svaki dodatno izborno supstituisani sa 1-3 R<18>grupa. U određenim primerima izvođenja, atomi vodonikau R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>su izborno zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim primerima izvođenja, svaki atom vodonika u R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je izborno zamenjen sa atomom deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0116] U nekim poželjnim primerima izvođenja (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno 1H-4-benzotriazolil, 1H-5-benzotriazolil, 1H-4-benzimidazolil, 1H-5-benzimidazolil, 1H-4-indazolil, 1H-5-indazolil, 1H-6-indazolil, 1H-7-indazolil, 1H-4-indolil, 1H-5-indolil, 1H-6-indolil, 1H-7-indolil, 2-okso-6-indolinil, 2-okso-4-indolinil, 2-okso-5-indolinil, 2-okso-7-indolinil, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzoksazol-6-il, 1,3-benzoksazol-7-il, 1,2-benzotiazol-4-il, 1,2-benzotiazol-5-il, 1,2-benzotiazol-6-il, 1,2-benzotiazol-7-il, 5-hinolinil, 6-hinolinil, 7-hinolinil, 8-hinolinil, 5-izohinolinil, 6-izohinolinil, 7-izohinolinil, 8-izohinolinil, 5-cinolinil, 6-cinolinil, 7-cinolinil, 8-cinolinil, 5-hinazolinil, 6-hinazolinil, 7-hinazolinil, 8-hinazolinil, 5-hinoksalinil, 6-hinoksalinil, 7-hinoksalinil, 8-hinoksalinil, 4-indanil, 5-indanil, 5-tetralinil, 6-tetralinil, 1,3-dihidroizobenzofuran-4-il, 1,3-dihidroizobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-4-il, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-4-il, 1,3-dihidroizobenzotiofen-5-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-4-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-5-il, 2,3dihidrobenzotiofen-6-il, 2,3-dihidrobenzotiofen-7-il, 4-indolinil, 5-indolinil, 6-indolinil, 7-indolinil, 5-izohromanil, 6-izohromanil, 7-izohromanil, 8-izohromanil, 5-hromanil, 6-hromanil, 7-hromanil, 8-hromanil, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzotiazo-7-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-7-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-4-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-6-il, 2,3-dihidro-1,2-benzoksazol-7-il, 4-benzofuranil, 5-benzofuranil, 6-benzofuranil, 7-benzofuranil, 4-benzo[b]tiofenil, 5-benzo[b]tiofenil, 6-benzo[b]tiofenil, 7-benzo[b]tiofenil, 4-benzo[c]tiofenil, 5-benzo[c]tiofenil 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il, 1,3-benzodioksol-4-il, 1,3-benzodioksol-5-il, indanil, 1,2-benzoksazol-4-il, 1,2-benzoksazol-5-il, 1,2-benzoksazol-6-il, 1,2-benzoksazol-7-il, 1,3-benzoksazol-4-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 1,3-benzoksazol-6-il ili 1,3-benzoksazol-7-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)OCH3, -P(=O)(OCH3)2,-OP(=O)(OCH3)2,-N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0117] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno heteroaril izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili dva susedna R<h>supstituenata na heteroarilu zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S i izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)OCH3,-P(=O)(OCH3)2,-OP(=O)(OCH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH-ili CH3SO2. U nekim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je izborno supstituisan 5- ili 6-člani heteroaril. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0118] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno 5-pirimidinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirazinil, 2-piridazinil, 3-piridazinil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 1-pirazolil, 2-pirazolil, 3-pirazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 3-izotiazolil, 4-izotiazolil, 5-izotiazolil, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-2-il, 1,2,3-triazol-3-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-2-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-5-il, 1-oksa-2,3-diazol-4-il, 1-oksa-2,3-diazol-5-il, 1-oksa-2,4-diazol-3-il, 1-oksa-2,4-diazol-5-il, 1-oksa-2,5-diazol-3-il, 1-oksa-2,5-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-4-il, 1-tia-2,3-diazol-5-il, 1-tia-2,4-diazol-3-il, 1-tia-2,4-diazol-5-il, 1-tia-2,5-diazol-3-il, 1-tia-2,5-diazol-4-il, 1-tetrazolil, 3-tetrazolil, 1H-5-tetrazolil, 3H-5-tetrazolil, 2-furanil, 3-furanil, 2-tiofenil ili 3-tiofenil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH,-NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)OCH3,-P(=O)(OCH3)2,-OP(=O)(OCH3)2,-OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0119] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od 1-benzotriazolil, 1-benzimidazolil, 1H-2-benzimidazolil, 1-indazolil, 1H-3-indazolil, 1-indolil, 1H-2-indolil, 1H-3-indolil, 1,2-benzoksazol-3-il, 1,3-benzoksazol-2-il, 1,2-benzotiazol-3-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-hinolinil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 1-izohinolinil, 3-izohinolinil, 4-izohinolinil, 3-cinolinil, 4-cinolinil, 2-hinazolinil, 4-hinazolinil, 2-hinoksalinil, 2-benzofuranil, 3-benzofuranil, 2-benzo[b]tiofenil, 3-benzo[b]tiofenil ili 1-benzo[c]tiofenil od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0120] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabranih od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3,-N(CH3)2,-CH2F, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2,-CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta
linija označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Oznaka označava da R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>mogu biti vezani za ostatak molekula na bilo kojim dostupnim položajima R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>grupa datih prethodno. Na primer,
namera je da uključuje 1-indolizinil, 2-indolizinil, 3-indolizinil, 4-indolizinil, 5-indolizinil, 6-indolizinil, 7-indolizinil, i 8-indolizinil (tj., supstitucije mogu biti na 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 položajima indolizin prstena). U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0121] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2,CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta linija označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Oznaka označava da se R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>mogu vezati za ostatak molekula na bilo kom dostupnom položaju R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>grupa datih prethodno. Na primer,
namera je da uključuje 1H-pirolo[3,2-b]piridin-1-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-2-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-5-il, 1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il i 1H-pirolo[3,2-b]piridin-7-il (tj., supstitucije mogu biti na 1, 2, 3, 5, 6, ili 7 položajima pirolo[3,2-b]piridin prstena). U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0122] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)( OC1-6alkil)2,-OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-, (CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta
linija označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Oznaka označava da se R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>mogu vezivati za bilo koji dostupan položaj R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>grupa datih prethodno. Na primer,
Namera je da uključuje 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-3-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-4-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-5-il, 5Hpirolo[3,2-c]piridazin-6-il, 5H-pirolo[3,2-c]piridazin-7-il (tj., supstitucije mogu biti na 3, 4, 5, 6, ili 7 položajima 5H-pirolo[3,2-c]piridazin prstena). U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0123] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je svaki nezavisno izabran od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, CH3C(O)O-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2,CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta
linija označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Oznaka označava da se R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>mogu vezivati za bilo koji dostupan položaj R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>grupa datih prethodno. Na primer,
Namera je da uključuje 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-2-il, 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-4-il, 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-5-il, 5Hpirolo[3,2-c]pirimidin-6-il i 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin-7-il (tj., supstitucije mogu biti na 2, 4, 5, 6, ili 7 položajima 5H-pirolo[3,2-c]pirimidin prstena). U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0124] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno izabrani od:
od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata nezavisno izabranih od -CN, F, Cl, I, -OCH3, C1-6alkil, ciklopropil, 1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 2-oksetanil, 3-oksetanil, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,-CH2F, -CHF2, CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CH3C(O)-, -PH(=O)CH3, -P(=O)(CH3)2,-PH(=O)(OC1-6alkil), -P(=O)(OC1-6alkil)2,-OP(=O)(OC1-6alkil)2,CH3C(O)O-, CH3OC(O)-, CH3NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, (CH3)2NS(O)2-,(CH3)2S(O)2NH- ili CH3SO2, gde talasasta
linija označava mesto vezivanja za ostatak molekula. Oznaka označava da se R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>mogu vezivati za bilo koji dostupan položaj R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>grupa datih prethodno. Na primer,
namera je da uključuje 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-5-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-6-il, 5H-pirolo[2,3-b]pirazin-7-il, (tj., supstitucije mogu biti na 2, 3, 5, 6, ili 7 položajima 5Hpirolo[2,3-b]pirazin prstena). U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0125] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je svaki nezavisno cikloalkil ili cikloalkenil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L mogu vezivati za bilo koji dostupan položaj.
[0126] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, 1-ciklopentenil, 3-ciklopentenil, 4-ciklopentenil, 1-cikloheksenil, 3-cikloheksenil, 4-cikloheksenil, 1-cikloheksenil, 1-oktenil, 1,4-cikloheksadienil, 1,4-cikloheksadien-3-il ili ciklooctatetraen, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<1>g supstituenata. U nekim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R 3 su svaki nezavisno ciklopentenil, cikloheksenil ili ciklopropil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0127] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno heterocikloalkil, izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0128] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno 1-aziridinil, 2-aziridinil, 1-1-azetidinil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 2,3-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-2-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-4-il, 2,3-dihidro-1H-pirol-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il, 2,3-dihidrotiazol-2-il, 2,3-dihidrotiazol-4-il, 2,3-dihidrotiazol-5-il, 2,3-dihidrofuran-2-il, 2,3-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,5-dihidrofuran-2-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidropiran-2-il, 2,3-dihidropiran-3-il, 2,3-dihidropiran-4-il, 2,3-dihidropiran-5-il, 2,3-dihidropiran-6-il, 3,6-dihidro-2H-piran-2-il, 3,6-dihidro-2H-piran-3-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-5-il, 3,6-dihidro-2H-piran-6-il, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin- 2-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-6-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, wherein svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je svaki nezavisno 1-aziridinil, 2-aziridinil, 2,3-dihidro-1H-pirol-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,3-dihidrofuran-4-il, 2,3-dihidrofuran-5-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidropiran-5-il, 2,3-dihidropiran-6-il, 3,6-dihidro-2H-piran-4-il, 3,6-dihidro-2H-piran-5-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U drugim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il ili 1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-1-il, 2,5-dihidro-1H-pirol-2-il ili 2,5-dihidro-1H-pirol-3-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U jednom primeru izvođenja, R<1>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 nezavisno izabranih R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 nezavisno izabranih R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 nezavisno izabranih R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 nezavisno izabranih R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 nezavisno izabranih R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U sledećem primeru izvođenja, R<3>je heterocikloalkil izborno supstituisan sa od: (i) 1-3 nezavisno izabranih R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 nezavisno izabranih R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 nezavisno izabranih R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 nezavisno izabranih R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 nezavisno izabranih R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 nezavisno izabranih R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 nezavisno izabranih R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R 3 su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0129] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno C2-4alkenil ili C2-4alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0130] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno vinil, etinil, 1-propinil, 3-fluoro-propinil ili ciklopropiletinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim slučajevima, R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je svaki nezavisno etinil, 1-propinil, 3-fluoro-propinil ili ciklopropiletinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od: od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde je svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<11>ili 1-2 R<12>grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0131] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>, R<6>, R<7>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno halogen, C1-6alkil, CN, -C1-2alkil-R<t>, -C(O)-R<t>, -C(O)NHR<t>, -C(O)NR<t>R<t>, -NHC(O)R<t>, -C(O)OR<t>, - OC(O)R<t>, -SO2R<t>, -NHSO2R<t>, -SO2NHR<t>, -SO2NR<t>R<t>, gde svaki R<t>je nezavisno C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil ili heterocikloalkil, gde R<k>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa. U nekim slučajevima, R<t>je C1-6alkil, C3-6cikloalkil, fenil, 4-morfolinil, 1-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil ili 2-piperazinil, gde R<t>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H; R<6>i R<7>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<g>; ili 1-2 R<h>; ili 1-2 R<i>; ili 1-2 R<1>1 ili 1-2 R<1>2 grupa; i R<1>i R<3>su kao što je ovde definisano. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0132] U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<6>i R<7>supstituenata zajedno sa atomima za koji su vezani formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od N, O ili S, gde je prsten izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U određenim primerima izvođenja, 5- ili 6-člani prsten je izabran od ciklopentan, cikloheksane, pirolidin, pirol, pirazol, imidazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, 1,4-dioksan, piridin, pirazin, piperidin, piperazin, pirimidin ili piridazin sistema prstena, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<15>; ili 1-3 R<16>; ili 1-3 R<17>supstituenata gde R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<4>, R<5>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0133] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<1>je cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-4 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata.
[0134] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-4 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata.
[0135] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<1>je H, halogen, fenil, C1-
6alkil, 4-pirazolil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil,1,1-difluoro-4-cikloheksil, 4,4-difluorocikloheksil, 1-fluorocikloheksil, 1,4,4-trifluorocikloheksil, 3,3-difluorociklobutil, cikloheptil, ciklooktil, 1-piperidinil, 4-piperidinil, 1-piperazinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil 1-cikloheksenil, 1-pentenil, 4-tiomorfolinil, 1,1-dioksotian-4-il, 1,1-dioksotiomorfolin-4-il, morfolinil, 2-norbornyl, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, spiro[5,2]oktan-3-il, spiro[3,3]heptan-2-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, 4-metiltetrahidropiran-4-il, tetrahidrofuran-3-il, oksetan-2-il, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-4 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata; ili dva susedna R<h>supstituenata na aril ili heteroaril prstenu uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 dodatnih heteroatoma izabranih od O, N ili S i izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>; ili 1-3 Rs supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<1>je supstituent različit od vodonika. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, kada L je veza, R<1>je različit od vodonika.
[0136] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<1>je -CH=C(R<g>)(R<g>), gde dve R<g>grupe uzete zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane formiraju 4- do 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od N, O ili S, gde su atomi N ili S izborno oksidovani; ugljenikov atom prstena je izborno zamenjen sa -C(O)- grupom i 4- do 6-člani prsten je izborno supstituisan sa od (i) 1-4 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-4 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-4 R<14>supstituenata; ili (v) 1-4 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-4 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-4 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<1>je ciklopropilidenemetil, ciklobutilidenemetil, ciklopentilidenemetil, cikloheksilidenemetil, (E)-ciklopent-2-en-1-ilidenemetil, ciklopent-3-en-1-ilidenemetil, ciklohex-2-en-1-ilidenemetil, ciklohex-3-en-1-ilidenemetil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-2 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-2 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-2 R<14>supstituenata; ili (v) 1-2 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-2 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-2 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U drugim primerima izvođenja, R<1>je oksetan-3-ilidenemetil, tetrahidropiran-4-ilidenemetil, tetrahidropiran-3-ilidenemetil, azetidin-3-ilidenemetil, pirolidin-3-ilidenemetil, tetrahidrofuran-3-ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-4-ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-3-ilidenemetil, tetrahidrotiopiran-S-oksid-4-ilidenemetil ili tetrahidrotiopiran-S,S-oksid-4-ilidenemetil, od kojih je svaki je izborno supstituisan sa od (i) 1-2 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-4 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-2 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-2 R<14>supstituenata; ili (v) 1-2 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-2 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-2 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0137] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<1>je H, halogen, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, C3-6-cikloalkil, C3-6-cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C2-6alkenil ili C2-6alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>grupa; ili 1-3 R<h>grupa, gde dva R<j>supstituenata kada su vezana za susedne atome aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prstena su izborno uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten koji ima od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S, gde 5- ili 6-člani prsten je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>grupa; ili dve R<j>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su izborno uzeti zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani. U nekim primerima izvođenja, dva R<h>supstituenata kada su vezana za susedne atome aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prstena su izborno uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S, gde 5- ili 6-člani prsten je izborno supstituisan sa od 1-3 članova nezavisno izabranih od halogen, C1-6alkil, -OH, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkil, C1-6haloalkoksi, -CN, - NH2, -NH(C1-6alkil) ili -N(C1-6alkil)2; ili dve R<h>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su izborno uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani. U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<1>je cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>supstituenata; ili 1-3 R<i>supstituenata; ili 1-3 R<p>supstituenata; ili 1-3 R<14>supstituenata; ili 1-3 R<15>supstituenata; ili 1-3 R<16>supstituenata; ili 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata.
[0138] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<2>je H, C1-6alkil, aril, C3-
6cikloalkil, heteroaril, heterocikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 Rj grupa. U nekim primerima izvođenja, R<2>je H, fenil, C1-6alkil ili C3-6alkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U jednom slučaju, R<2>je H. U nekim slučajevima, R<2>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-
4haloalkoksi, -OH ili CN. In other instances, R<2>je halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-
4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN. U drugim slučajevima, R<2>je H, halogen, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2OCH2FO, OH ili CN. U jednom poželjnom primeru izvođenja, R<2>je H. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0139] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<4>je H, halogen, C1-6alkil, C1-6alkoksi, CN, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, OH, CN, vinil ili etinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 članova nezavisno izabranih od halogen, C1-4alkil, CH3O, CN, CF3, CHF2-, CH2F-, CF3O CHF2O- ili CH2FO-. U jednom primeru izvođenja, R<4>je H. U nekim slučajevima, R<4>je H, halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN. U drugim slučajevima, R<4>je halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-
4haloalkoksi, -OH ili CN. U drugim slučajevima, R<4>je H, halogen, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CHF2O CH2FO, OH ili CN. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<3>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0140] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je H, halogen, CN, C1-
6alkil, deuterisani C1-6alkil, aril-X<2>-, heteroaril-X<2>-, heterocikloalkil-X<2>, C3-6cikloalkil-X<2>-, alkinil-X<2>-, C1-6haloalkil ili R<j>, X<2>je veza, C1-4alkilen ili -C(O)-, gde R<3>je izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<3>je aril, heteroaril, heterocikloalkil ili C3-6alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata; ili dva susedna supstituenta na aromatičnom prstenu su uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani da formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S. U nekim slučajevima, X<2>je veza, -C(O) ili -CH2-. U određenim primerima izvođenja, R<3>je H, CN, CH3, CD3, fenil, benzil, 2-hidroksietinil, 2-hidroksimetiletinil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-piridilkarbonil, 3-piridilkarbonil, 4-piridilkarbonil, 5-pirimidinil, 4-pirimidinil, 3-tiofenil, 2-tiofenil, 5-oksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, fenilsulfonil, C1-6sulfonil, 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil, 1-propinil, karboksil, 3-tetrafuranil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, ciklopentil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheksil, 4-tetrafuranil, 2-oksetanil, 2-azetidinil, 3-azetidinil, 3-oksetanil, -CF3, -CF2H, -CHF2ili CH2CF3, (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituent je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U nekim primerima izvođenja, R<3>je supstituent različit od vodonika. U nekim poželjnim primerima izvođenja, R<3>je halogen, aril, heteroaril ili C2-6alkinil, wherein aril, heteroaril ili C2-6alkinil je izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<4>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0141] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je H, halogen, -CN, -CD3, deuterisani, C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, C3-8cikloalkil-C1-4alkil, C2-6alkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>, gde svaki R<3>je izborno supstituisan sa od 1-3 Rm grupa nezavisno izabranih od CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<n>)(R<n>), -OR<n>, -SR<n>, -OC(O)R<n>, -OC(S)R<n>, -P(=O)HR<n>, -P(=O)R<n>R<n>, -PH(=O)OR<n>, -P(=O)(OR<n>)2,-OP(=O)(OR<n>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<n>, -C(O)R<n>, -C(S)R<n>, -C(O)OR<n>, -C(S)OR<n>, -S(O)R<n>, -S(O)2R<n>, -C(O)NHR<n>, -C(S)NHR<n>, -C(O)NR<n>R<n>, -C(S)NR<n>R<n>, -S(O)2NHR<n>, -S(O)2NR<n>R<n>, -C(NH)NHR<n>, -C(NH)NR<n>R<n>, -NHC(O)R<n>, -NHC(S)R<n>, -NR<n>C(O)R<n>-NR<n>C(S)R<n>, -NHS(O)2R<n>, -NR<n>S(O)2R<n>, -NHC(O)NHR<n>, -NHC(S)NHR<n>, -NR<n>C(O)NH2, -NR<n>C(S)NH2, -NR<n>C(O)NHR<n>, -NR<n>C(S)NHR<n>, -NHC(O)NR<n>R<n>, -NHC(S)NR<n>R<n>, -NR<n>C(O)NR<n>R<n>, -NR<n>C(S)NR<n>R<n>, -NHS(O)2NHR<n>, -NR<n>S(O)2NH2, -NR<n>S(O)2NHR<n>, -NHS(O)2NR<n>R<n>, -NR<n>S(O)2NR<n>R<n>, -NHR<n>, R<n>ili -NR<n>R<n>, gde svaki R<n>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil ili aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; ili dve R<n>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični ring sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena su izborno oksidovani, gde je alifatični ili aromatični deo od R<n>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>. U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je halogen, -CN, -CD3, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, C3-8cikloalkil-C1-4alkil, C2-6alkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>, wherein svaki R<3>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<o>članova nezavisno izabranih od halogen, vinil, C1-6alkil, -OH, C1-6alkoksi, C1-
6haloalkil, C1-6haloalkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-6alkil), -N(C1-6alkil)2,C3-6cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, gde svaki R<o>je dodatno nezavisno izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>. U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je aril, heteroaril ili C2-6alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<m>; ili 1-3 nezavisno izabranih R°. Sve druge promenljive Y<1>, Y<2>, Y<3>, R<1>, R<4>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano.
[0142] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je halogen, fenil, 4-piridil, 3-piridil, 5-pirimidinil, etinil, 2-hidroksimetiletinil, 2-trimetilsililetinil, 5-oksazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 2-pirazinil, 4-pirazolil, 1H-4-pirazolil, 1-metil-2-okso-3-piridil, 1-metil-2-okso-4-piridil, 1-metil-2-okso-5-piridil ili 1-metil-2-okso-6-piridil od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<i>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata.
[0143] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je
gde R<21>je R<h>; ili R<i>; ili R<p>; ili R<14>; ili R<15>; ili R<16>; ili R<17>; ili R<18>i gde talasasta linija označava tačku vezivanja za ostatak molekula, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata. U jednom primeru izvođenja, R<21>je H. U nekim primerima izvođenja, R<21>je -CH3, CD3, -CH2CH3, -CHF2, -CH2CF3, -CH2CH2F, izobutil, 2-morfolinoetil, 3-oksetanil, -CH2CN, 2-cijanoetil, benzil, fenetil, -CH2COOH, -CH2CH2COOH ili t-butoksikarbonil.
[0144] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I), R<3>je
ili
gde R<22>je C1-4alkil izborno supstituisan sa od 1-2 supstituenata nezavisno izabranih od halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN ili njihov deuterisani analog. U nekim primerima izvođenja, R<22>je CH3ili CD3. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (I) ili R<3>je
gde R<22>i R<23>su svaki nezavisno C1-4alkil izborno supstituisani sa od 1-2 supstituenata nezavisno izabranih od halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN ili njihov deuterisani deuterisani analog. U nekim primerima izvođenja, R<22>i R<23>su CH3. U drugim primerima izvođenja, R<22>i R<23>su CD3.
[0145] Ovde je opisano jedinjenje koje ima formulu (I’):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, izomer, ili deuterisani analog, gde R<20>je halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN, ili njegov deuterisani analog. Druge promenljive R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, Y<1>, Y<2>, Y<3>i L su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I). U nekim slučajevima, R<20>je halogen, C1-2alkil, C1-2alkoksi, C1-2haloalkil, C1-2haloalkoksi, -OH ili CN. U drugim slučajevima, R<20>je halogen, CH3, CD3, CH3O, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH ili CN. U nekim slučajevima, R<20>, R<4>i R<2>su svaki nezavisno halogen, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi, -OH ili CN, ili njihov deuterisani analog.
[0146] U bilo kojim primerima izvođenja jedinjenja formula (I) ili (I’), atomi vodonika u R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>su izborno zamenjeni sa 1 do 12, ili 1 do 8, ili 1 do 6, ili 1 do 3 ili 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 atoma deuterijuma sa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum. U određenim primerima izvođenja, svaki vodonikov atom u R<1>, R<6>, R<7>, R<2>ili R<3>je izborno zamenjen sa atomom deuterijumasa najmanje 52.5%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% ili 99.9% inkorporacije deuterijuma za svaki deuterijum.
Subformule Formula (I) ili (I’)
[0147] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I) ili imaju subformulu (II):
U jednom primeru izvođenja, Y<1>je N. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je H. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisan heteroaril ili izborno supstituisan heterocikloalkil. Promenljive i supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L i Y<1>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I) ili imaju subformulu (III):
U jednom primeru izvođenja, Y<1>je N. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je H. Promenljive i supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L i Y<1>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0149] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I) ili imaju subformulu (IV):
U jednom primeru izvođenja, Y<1>je N. U sledećem primeru izvođenja, Y<2>je N i Y<3>je C. U sledećem primeru izvođenja Y<2>je C i Y<3>je N. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je H. Promenljive i supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Y<1>, Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0150] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I) ili imaju subformulu (V):
U jednom primeru izvođenja, Y<1>je N. U sledećem primeru izvođenja, R<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je H. Promenljive i supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, i Y<1>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 5- ili 6-člani heteroaril ili heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa od 1-2 člana nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil ili C1-4haloalkoksi ili deuterisanih analoga. U nekim primerima izvođenja, R<5>je 5- ili 6-člani heteroaril ili heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa 2 člana izabrana od C1-4alkil ili njegovih deuterisanih analoga. U određenim primerima izvođenja, R<5>je 5- ili 6-člani heteroaril ili heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa 2 člana nezavisno izabrana od CH3, CD3, CH2CH3ili izopropil. U određenim primerima izvođenja, R<5>je 5- ili 6-člani heteroaril ili heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa 2 člana nezavisno izabrana od CH3ili CD3. U određenim primerima izvođenja, R<5>je 5- ili 6-člani heteroaril ili heterocikloalkil, od kojih je svaki supstituisan sa 2 člana nezavisno izabrana od CH3ili CD3.
[0151] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I), ili (V) imaju subformule (Va) ili (Vb):
U jednom primeru izvođenja, R<4>je H. U sledećem primeru izvođenja, R<2>je H. Promenljive i supstituenti R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, Y<1>, Y<2>i Y<3>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0152] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I), (I’), (V) ili (Va) imaju subformulu (Va-1):
R<24>i R<25>su svaki nezavisno C1-2alkil ili deuterisani C1-2alkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 halogena. Promenljive i supstituenti R<1>, R<3>, R<6>i R<7>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano. U nekim slučajevima, R<24>i R<25>su svaki nezavisno metil, etil, CD3ili CD2CD3. U nekim slučajevima, R<24>i R<25>su metil, etil, CD3ili CD2CD3. U drugim slučajevima, R<24>i R<25>su CH3. U jednom slučaju, R<24>i R<25>su CD3. U nekim primerima izvođenja, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, C1-4alkil, fenil ili 2-piridil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 nezavisno izabranih R<12>; ili 1-2 nezavisno izabranih R<13>ili 1-2 nezavisno izabranih R<18>grupa; ili 1-2 člana nezavisno izabranih od C1-
4alkil, CN ili OH; ili R<6>i R<7>uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-do 6-člani karbociklični prsten, koji je izborno supstituisan sa od 1-2 nezavisno izabranih R<12>; 1-2 nezavisno izabranih R<13>ili 1-2 nezavisno izabranih R<18>grupa. Promenljive i supstituenti R<1>, R<3>, R<6>i R<7>su su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0153] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I), (I’), (V) ili (Va) imaju subformulu (Va-2):
R<24>i R<25>su kao što su definisani u formuli (Va-1). Promenljive i supstituenti R<1>, R<3>, R<6>i R<7>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0154] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja formula (I), (I’), (V) ili (Va) imaju subformulu (Va-3):
R<26>i R<27>su svaki nezavisno H, D, C1-4alkil ili deuterisani C1-4alkil. U jednom primeru izvođenja, R<26>je C1-4alkil i R<27>je H ili C1-4alkil. U sledećem primeru izvođenja, R<26>i R<27>su H. U sledećem primeru izvođenja, R<26>i R<27>su metil ili CD3. Promenljive i supstituenti R<1>, R<3>, R<6>i R<7>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I) ili bilo kom primeru iizvođenja kao što je ovde opisano.
[0155] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje bilo koje od jedinjenja datih u Tabelama 1-30, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere. U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje prethodno izabrana jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje bilo koje od jedinjenja P-0001 do P-0106, P-0108 do P-0245, P-0250-0372, P-0373 to P-0420, P-0424, P-0427 do P-0438, P-0440 do P-0443, P-0448, i P-0451 do P-0622, i P-700 do P-814 kao što je ovde opisano ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere. U određenim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje bilo koje od jedinjenja opisanih u formulama (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), ili bilo kojoj od subformula kao što je ovde opisano, bilo koje od jedinjenja opisanih u primerima i bilo koje od jedinjenja opisanih ovde, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera.
[0156] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje izabrano od onih datih u Tabelama 27, 28, 29 i 30, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera.
[0157] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje bilo koje od jedinjenja izabranih od onih datih u Tabelama 1-27, 28 i 29, npr., jedinjenja P-0160, P-0161, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0176, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0209, P-0210, P-0212, P-0213, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0222, P-0223, P-0224, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P0243, P-0244, P-0245, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0260, P-0261, P-0264, P-0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0361, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0372, P-0373, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P-0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P-0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P-0427, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P-0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P-0458, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P-0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P-0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P-0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P-0514, P-0515, P-0516, P-0519, P-0520, P-0521, P-0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P-0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P-0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P-0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P-0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P-0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P-0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P-0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P-0602, P-0603, P-0604, P-0608, P-0609, P-0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P-0618, P-0619, P-0620, P-0621 ili P-0622, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera.
[0158] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje bilo koje od jedinjenja izabranih od onih datih u Tabeli 30, npr., jedinjenja P-0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P-0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P-0715, P-0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P-0723, P-0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P-0731, P-0732, P-0759, P-0761, P-0764, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P-0771, P-0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P-0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0785, P-0786, P-0787, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P-0795, P-0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P-0803, P-0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P-0811, P-0812, P-0813, P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P-0819, P-0820, P-0821 ili P-0822, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera.
Intermedijeri
[0159] Ovde su opisani intermedijeri koji su korisni za Pripremu jedinjenja opisanih u formulama (I), (I’), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Va-1), (Va-2) ili (Va-3), ili bilo kojoj od subformula kao što je ovde opisano, bilo kojih jedinjenja opisanih u primerima i bilo ojih jedinjenja opisanih ovde. U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje intermedijerno jedinjenje formule (VI):
R<28>je halogen, tozil, CH3SO3- ili CF3SO3. U nekim primerima izvođenja, R<28>je halogen. U jednom primeru izvođenja, R<28>je Br ili I. U jednom primeru izvođenja, R<28>je I. R<29>i R<30>su svaki nezavisno izabranih od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil ili C1-4haloalkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<29>i R<30>su svaki nezavisno C1-2alkil ili deuterisani C1-2alkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-2 halogena. U određenim primerima izvođenja, R<29>i R<30>su svaki nezavisno metil, etil, CD3ili CD2CD3. U nekim primerima izvođenja, R<29>i R<30>su metil, etil, CD3ili CD2CD3. U nekim primerima izvođenja, R<29>i R<30>su metil ili CD3. U jednom primeru izvođenja, R<29>i R<30>su metil. U sledećem primeru izvođenja, R<29>i R<30>su CD3. L i R<1>su kao što je definisano u bilo kom primeru izvođenja jedinjenja formule (I), ili subgeneričkim formulama formule (I), ili bilo kojim primerima izvođenja kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), L je veza i R<1>je H. U drugim primerima izvođenja jedinjenja formule (VI), L je - C(R<6>)(R<7>)-, gde R<6>, R<7>i R<1>su kao što je definisano u bilo kom od primera izvođenja jedinjenja formule (I), ili subgeneričkim formulama formule (I), ili bilo kojim primerima izvođenja kao što je ovde definisano. U određenim slučajevima, R<6>i R<7>su H, C1-4alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril, gde je alifatični ili aromatični deo R<6>i R<7>izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<h>grupa; ili 1-3 nezavisno izabrana R<11>grupa ili 1-3 nezavisno izabrana R<12>grupa; ili 1-3 nezavisno izabrana R<13>grupa. U određenim slučajevima, R<6>je H i R<7>je C1-4alkil, C3-6cikloalkil, aril ili heteroaril. U nekim slučajevima, R<1>je C4-8cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan. U određenim sllučajevima, R<1>je C4-8cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od (i) 1-3 R<h>supstituenata; ili (ii) 1-3 R<1>supstituenata; ili (iii) 1-3 R<p>supstituenata; ili (iv) 1-3 R<14>supstituenata; ili (v) 1-3 R<15>supstituenata; ili (vi) 1-3 R<16>supstituenata; ili (vii) 1-3 R<17>supstituenata, gde svaki od R<h>, R<i>, R<p>, R<14>, R<15>, R<16>ili R<17>supstituenata je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<18>supstituenata.
Organske sintetičke tehnike
[0160] Široki niz organskih sintetičkih tehnika postoji u stanju tehnike za olakšanje konstrukcije potencijalnih modulatora. Mnogi od ovih organskih sintetičkih postupaka su opisani detaljno u standardnim referentnim izvorima korišćenim od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Jedan primer takve reference je March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms i Structure, New York, McGraw Hill. Na taj način, tehnike korisne za sintetisanje potencijalnog modulatora funkcije bromodomena su lako dostupne stručnjacima iz date oblasti tehnike organske hemijske sinteze.
Alternativi oblici jedinjenja ili derivati
[0161] Jedinjenja koja su ovde razmatrana su opisana u vezi sa generičkim formulama i specifičnim jedinjenjima. Pored toga, jedinjenja koja su ovde otkrivena mogu da postoje u određenom broju različitih oblika ili derivata, svi unutar obima predmetnog otkrića. Alternativni oblici ili derivati, obuhvataju, na primer, (a) prolekove, i aktivne metabolite (b) tautomere, izomere (uključujući stereoizomere i regioizomere), i racemske smeše (c) farmaceutski prihvatljive soli i (d) čvrste oblike, uključujući različite kristalne oblike, polimorfne ili amorfne čvrste supstance, uključujući njihove hidrate i solvate, i druge oblike. Derivati, prolekovi, aktivni metaboliti i izomeri koji nisu pokriveni patentnim zahtevima ne formiraju deo pronalaska.
(a) Prolekovi i metaboliti
[0162] Pored predmetnih formula i jedinjenja koja su ovde opisana, predmetno otkriće takođe obuhvata prolekove (generalno farmaceutski prihvatljive prolekove), aktivne metabolite i izomere koji nisu pokriveni patentnim zahtevima ne formiraju deo pronalaska.
[0163] Prolekovi su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli koji, kada su metabolizovani pod fiziološkim uslovima ili kada su prevedeni solvolizom, proizvode željeno aktivno jedinjenje. Prolekovi obuhvataju, bez ograničenja, estre, amide, karbamate, karbonate, ureide, solvate, ili hidrate aktivnog jedinjenja. Tipično, prolek je neaktivan, ili manje aktivan od aktivnog jedinjenja, ali može da obezbedi jednu ili više od povoljnih osobina rukovanja, primene i/ili metaboličkih osobina. Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja; u toku metabiolize, estarska grupa je odcepljena da bi se proizveo aktivni lek. Estri obuhvataju, na primer, estre grupe karboksilne grupe, ili S-acil ili O-acil derivate grupa tiola, alkohola, ili fenola. U ovom kontekstu, uobičajeni primer je alkil estar karboksilne kiseline. Prolekovi mogu takođe da obuhvataju varijante u kojima je -NH grupa jedinjenja prošla kroz acilaciju, kao što je 1-položaj 1H-pirolo[2,3-b]piridin prstena ili azot sulfonamidne grupe jedinjenja koja su ovde opisana, gde cepanje acil grupe obezbeđuje slobodnu -NH gupu aktivnog leka. Neki prolekovi su aktivirani enzimatski da bi se proizvelo aktivno jedinjenje, ili jedinjenje može da prođe kroz dodatnu hemijsku reakciju da bi se proizvelo aktivno jedinjenje. Prolekovi mogu da pređu iz oblika proleka u aktivni oblik u jednom koraku ili mogu da imaju jedan ili više intermedijernih oblika koji mogu sami po sebi da imaju aktivnost ili mogu biti neaktivni.
[0164] Kao što je opisano u The Practice od Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), prolekovi mogu biti konceptualno podeljeni u dve neisključive kategorije, bioprekursorski prolekovi i prolekovi nosači. Generalno, bioprekursorski prolekovi su jedinjenja koja su neaktivna ili imaju nisku aktivnost u poređenju sa odgovarajućim aktivnim jedinjenjem leka, koja sadrže jednu ili više zaštitnih grupa i prevedena su u aktivan oblik pomoću metabolizma ili solvolize. I aktivni oblik leka i bilo koji oslobođeni metabolički proizvodi bi trebalo da imaju prihvatljivo nisku toksičnost. Tipično, formulacija aktivnog jedinjenja leka obuhvata metabolički proces ili reakciju koja je jedna od sledećih tipova:
[0165] Oksidativne reakcije: Oksidativne reakcije su ilustrovane bez ograničenja reakcijama kao što su oksidacija alkohola, karbonila i kiselih funkcionalnih grupa, hidroksilacija alifatičnih ugljenika, hidroksilacija alicikličnih atoma ugljenika, oksidacija aromatičnih atoma ugljenika, oksidacija ugljenik-ugljenik dvogubih veza, oksidacija funkcionalnih grupa koje sadrže azot, oksidacija silikona, fosfora, arsenika, i sumpora, oksidativna N-dealkilacija, oksidativna O- i S-dealkilacija, oksidativna deaminacija, kao i druge oksidativne reakcije.
[0166] Reduktivne reakcije: Reduktivne reakcije su ilustrovane bez ograničenja pomoću reakcija kao što su redukcija karbonil funkcionalnih grupa, redukcija alkoholnih funkcionalnih grupa i ugljenik-ugljenik dvogubih veza, redukcija funkcionalnih grupa koje sadrže azot i drugih reduktivnih reakcija.
[0167] Reakcije bez promene u oksidacionom stanju: Reakcije bez promene u oksidacionom stanju su ilustrovane bez ograničenja pomoću reakcija kao što su hidroliza estara i etara, hidrolitičko cepanje ugljenik-azot jednogubih veza, hidrolitičko cepanje nearomatičnih heterociklusa, hidratacija i dehidratacija na višestrukim vezama, nove atomske veze koje rezultuju iz reakcija dehidratacije, hidrolitička dehalogenizacija, uklanjanje halogenovodoničnog molekula i druge takve reakcije.
[0168] Prolekovi nosači su jedinjenja leka koja sadrže transportnu grupu, npr., koja poboljšava unos i/ili lokalizovanu isporuku do mesta (jednog ili više) delovanja. Poželjno za takav prolek nosač, veza između grupe leka i transportne grupe je kovalentna veza, prolek je neaktivan ili manje aktivan od jedinjenja leka, prolek i bilo koja oslobađajuća transportna grupa su prihvatljivo netoksični. Za prolekove gde je transportna grupa namenjena za pojačanje unosa, tipično oslobađanje transportne grupe bi trebalo da je brzo. U drugim slučajevima, poželjno je koristiti grupu koja obezbeđuje sporo oslobađanje, npr., određene polimere ili druge grupe, kao što su ciklodekstrini. (Videti, npr., Cheng et al., SAD patentna objava br.20040077595, prijava br.10/656,838.) Takvi prolekovi nosači su često povoljni za oralno primenjene lekove. U nekim slučajevima, transportna grupa obezbeđuje ciljanu isporuku leka, na primer lek može biti konjugovan sa antitelom ili fragmentom antitela. Prolekovi nosači mogu, na primer, biti korišćeni za poboljšanje jedne ili više od sledećih osobina: povećana lipofilnost, povećano trajanje farmakoloških efekata, povećana specifičnost za mesto, smanjena toksičnost i štetne reakcije, i/ili poboljšanje u formulaciji leka (npr., stabilnost, rastvorljivost u vodi, supresija neželjene organoleptičke ili fizičko-hemijske osobine). Na primer, lipofilnost može biti povećana esterifikacijom hidroksil grupa sa lipofilnim karboksilnim kiselinama, ili grupa karboksilnih kiselina sa alkoholima, npr., alifatičnim alkoholima. Wermuth, supra.
[0169] Metaboliti, npr., aktivni metaboliti, preklapaju se sa prolekovima kao što su opisani u prethodnom tekstu, npr., bioprekursorskim prolekovima. Na taj način, takvi metaboliti su farmakološki aktivna jedinjenja ili jedinjenja koja se dalje metabolizuju do farmakološki aktivnih jedinjenja koja su derivati koji rezultuju iz metaboličkih procesa u telu subjekta. Od njih, aktivni metaboliti su takva farmakološki aktivna jedinjenja derivati. Za prolekove, jedinjenje prolek je generalno neaktivno ili niže aktivnosti od metaboličkog proizvoda. Za aktivne metabolite, ishodno jedinjenje može biti aktivno jedinjenje ili može biti neaktivni prolek. Na primer, u nekim jedinjenjima, jedna ili više alkoksi grupa mogu biti metabolizovane do hidroksil grupa uz održavanje farmakološke aktivnosti i/ili karboksil grupe mogu biti esterifikovane, npr., glukuronidacijom. U nekim slučajevima, može postojati više od jednog metabolita, gde je intermedijerni metabolit(i) dalje metabolisan da bi se obezbedio aktivni metabolit. Na primer, u nekim slučajevima jedinjenje derivat koje rezultuje iz metaboličke glukuronidacije može biti neaktivno ili niske aktivnosti, i može biti dalje metabolisano da bi se obezbedio aktivni metabolit.
[0170] Metaboliti jedinjenja mogu biti identifikovani upotrebom rutinskih tehnika poznatih u stanju tehnike, i njihove aktivnosti određene upotrebom testova kao što su oni opisani ovde. Videti, npr., Bertolini et al., 1997, J. Med. Chem., 40:2011-2016; Shan et al., 1997, J Pharm Sci 86(7):756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res., 34:220-230; Wermuth, supra.
(b) Tautomeri, stereoizomeri i regioizomeri
[0171] Podrazumeva se da neka jedinjenja mogu da ispoljavaju tautomerizam. U takvim slučajevima, formule koje su ovde obezbeđene izričito prikazuju samo jedan od mogućih tautomernih oblika. Prema tome podrazumeva se da formule koje su ovde obezbeđene su namenjene da predstavljaju bilo koji tautomerni oblik prikazanih jedinjenja i nisu ograničene samo na specifičan tautomerni oblik prikazan crtežima formula.
[0172] Slično, neka od jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da postoje kao stereoizomeri, tj. da imaju istu mogućnost povezivanja atoma kovalentno vezanih atoma koji se razlikuju u prostornoj orijentaciji atoma. Na primer, jedinjenja mogu biti optički stereoizomeri, koji sadrže jedan ili više hiralnih centara, i prema tome, mogu da postoje u dva ili više stereoizomerna oblika (npr. enantiomeri ili diastereomeri). Na taj način, takva jedinjenja mogu biti prisutna kao pojedinačni stereoizomeri (tj., esencijalno bez drugih stereoizomera), racemati, i/ili smeše enantiomera i/ili diastereomera. Kao sledeći primer, stereoizomeri obuhvataju geometrijske izomere, kao što su cis- ili trans-orijentacija supstituenata na susednim ugljenicima dvogube veze. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove smeše su namenjeni da budu unutar obima prema predmetnom otkriću. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, svi takvi stereoizomerni oblici su uključeni unutar formula koje su ovde obezbeđene.
[0173] U nekim primerima izvođenja, hiralno jedinjenje prema predmetnom pronalasku je u obliku koji sadrži najmanje 80% jednog izomera (60% enantiomerni višak ("e.e.") ili dijastereomerni višak ("d.e.")), ili najmanje 85% (70% e.e. ili d.e.), 90% (80% e.e. ili d.e.), 95% (90% e.e. ili d.e.), 97.5% (95% e.e. ili d.e.), ili 99% (98% e.e. ili d.e.). Kao što generalno razumeju stručnjaci iz date oblasti tehnike, optički čisto jedinjenje koje ima jedan hiralni centar je ono koje se sastoji esencijalno od jednog od dva moguća enantiomera (tj., enantiomerno je čisto), i optički čisto jedinjenje koje ima više od jednog hiralnog centra je ono koje i dijastereomeno čisto i enantiomerno čisto. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje je prisutno u optički čistom obliku, takav optički čist oblik je pripremljen i/ili izolovan pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike (npr. pomoću tehnika rekristalizacije, hiralnih sintetičkih tehnika (uključujući sintezu od optički čistih početnih materijala), i hromatografskog razdvajanja upotrebom hiralne kolone.
(c) Farmaceutski prihvatljive soli
[0174] Osim ukoliko je naznačeno suprotno, specifikacija jedinjenja ovde obuhvata farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja. Na taj način, jedinjenja opisana ovde i navedena u bilo kom od patentnih zahteva mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, ili mogu biti formulisana kao farmaceutski prihvatljive soli. Razmatrani oblici farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, bez ograničenja, mono, bis, tris, tetrakis, i tako dalje. Farmaceutski prihvatljive soli su netoksične u količinama i koncentracijama u kojima su primenjivane. Priprema takvih soli može da olakša farmakološku upotrebu promenom fizičkih karakteristika jedinjenja bez njegovog sprečavanja da ispolji svoj fiziološki efekat. Korisne promene u fizičkim osobinama obuhvataju snižavanje tačke topljenja da bi se olakšala transmukozalna primena i povećanje rastvorljivosti za olakšanje primene viših koncentracija leka. Jedinjenje prema pronalasku može da poseduje dovoljno kisele, dovoljno bazne, ili obe funkcionalne grupe, i prema tome mogu da reaguju sa bilo kojim brojem neorganskih ili organskih baza, i neorganskih i organskih kiselina, da bi se formirala farmaceutski prihvatljiva so.
[0175] Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju kisele adicione soli kao što su one koje sadrže hlorid, bromid, jodid, hidrohlorid, acetat, fenilacetat, akrilat, askorbat, aspartat, benzoat, 2-fenoksibenzoat, 2-acetoksibenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, metilbenzoat, bikarbonat, butin-1,4 dioat, heksin-1,6-dioat, kaproat, kaprilat, hlorobenzoat, cinamat, citrat, dekanoat, format, fumarat, glikolat, glukonat, glukarat, glukuronat, glukoza-6-fosfat, glutamat, heptanoat, heksanoat, izetionat, izobutirat, gamahidroksibutirat, fenilbutirat, laktat, malat, maleat, hidroksimaleat, metilmaleat, malonat, mandelat, nikotinat, nitrat, izonikotinat, oktanoat, oleat, oksalat, pamoat, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, ortofosfat, metafosfat, pirofosfat, 2-fosfoglicerat, 3-fosfoglicerat, ftalat, propionat, fenilpropionat, propiolat, piruvat, kvinat, salicilat, 4aminosalicilat, sebacat, stearat, suberat, sukcinat, sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, sulfamat, sulfonat, benzensulfonat (tj. besilat), etansulfonat (tj. esilat), etan-1,2-disulfonat, 2-hidroksietansulfonat (tj. izetionat), metansulfonat (tj. mezilat), naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat (tj. napsilat), propansulfonat, p-toluensulfonat (tj. tozilat), ksilensulfonati, cikloheksilsulfamat, tartrat i trifluoroacetat. Te farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajuće kiseline.
[0176] Kada su prisutne kisele funkcionalne grupe, kao što su karboksilna kiselina ili fenol, farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju bazne adicione soli kao što su one koje sadrže benzatin, hloroprokain, holin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, t-butilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N,N’-dibenziletilendiamin, meglumin, hidroksietilpirolidin, piperidin, morfolin, piperazin, prokain, aluminijum, kalcijum, bakar, gvožđe, litijum, magnezijum, mangan, kalijum, natrijum, cink, amonijum, i mono-, di-, ili trialkilamini (npr. dietilamin), ili soli poreklom od aminokiselina kao što su L-histidin, L-glicin, L-lizin, i L-arginin. Na primer, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995. Ove farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene upotrebom odgovarajuće baze.
[0177] Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljena pomoću standardnih tehnika. Na primer, oblik slobodne baze jedinjenja može biti rastvoren u pogodnom rastvaraču, kao što je vodeni ili vodeno-alkoholni rastvor koji sadrži odgovarajuću kiselinu i zatim izolovan isparavanjem rastvora. U sledećem primeru, so može biti pripremljena reakcijom slobodne baze i kiseline u organskom rastvaraču. Ako je određeno jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može biti pripremljena pomoću bilo kog pogodnog postupka, na primer, tretmanom slobodne kiseline odgovarajućom neorganskom ili organskom bazom.
(d) Drugi oblici jedinjenja
[0178] U slučaju sredstava koja su čvrsta, stručnjaci iz date oblasti tehnike razumeju da jedinjenja i soli mogu da postoje u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, ili mogu biti formulisana kao ko-kristali, ili mogu biti u amorfnom obliku, ili mogu biti bilo koja njihova kombinacija (npr. delimično kristalni, delimično amorfni ili smeše polimorfa) od kojih su svi namenjeni da budu unutar obima predmetnog pronalaska i specificirani formulama. S obzirom da su soli formirane kiselom/baznom adicijom, tj. slobodna baza ili slobodna kiselina jedinjenja od interesa formira kiselu/baznu reakciju sa odgovarajućom adicionom bazom ili adicionom kiseliom, respektivno, rezultujući u interakciji jonskog naelektrisanja, ko-kristali su nova hemijska vrsta koja je formirana između neutralnih jedinjenja, rezultujući u jedinjenju i dodatnoj molekularnoj vrsti u istoj kristalnoj strukturi.
[0179] U nekim slučajevima, jedinjenja prema predmetnom otkriću su formirana u komplekse sa kiselinom ili bazom, uključujući bazne adicione soli kao što su amonijum, dietilamin, etanolamin, etilendiamin, dietanolamin, t-butilamin, piperazin, meglumin; kisele adicione soli, kao što su acetat, acetilsalicilat, besilat, kamsilat, citrat, format, fumarat, glutarat, hidrohlorat, maleat, mezilat, nitrat, oksalat, fosfat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat i tozilat; i aminokiseline kao što su alanin, arginin, asparagin, asparaginska kiselina, cistein, glutamin, glutaminska kiselina, glicin, histidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenilalanin, prolin, serin, treonin, triptofan, tirozin ili valin. U kombinovanju jedinjenja prema predmetnom otkriću sa kiselinom ili bazom, amorfni kompleks je poželjno formiran pre nego kristalni materijal kao što je tipična so ili ko-kristal. U nekim slučajevima, amorfni oblik kompleksa je olakšan dodatnom obradom, kao što je sušenje raspršivanjem, mehanohemijskim postupcima kao što je kompresija valjkom, ili mikrotalasno zračenje ishodnog jedinjenja mešanog sa kiselinom ili bazom. Takvi postupci mogu takođe da obuhvataju dodatne jonske i/ili nejonske polimerne sisteme, uključujući, ali se ne ograničavajući na, hidroksipropil metil celuloza acetat sukcinat (HPMCAS) i kopolimer metakrilne kiseline (npr. Eudragit® L100-55), koji dalje stabilizuju amorfnu prirodu kompleksa. Takvi amorfni kompleksi obezbeđuju nekoliko prednosti. Na primer, snižavanje temperature topljenja u odnosu na slobodnu bazu olakšava dodatnu obradu, kao što je vruća rastopljena ekstruzija, za dalje poboljšanje biofarmaceutskih osobina jedinjenja. Takođe, amorfni kompleks se lako može osloboditi, što obezbeđuje poboljšano presovanje za punjenje čvrste supstance u oblik kapsule ili tablete.
[0180] Pored toga, formule su određene tako da obuhvataju hidratisane ili solvatirane kao i nehidratisane ili nesolvatirane oblike identifikovanih struktura. Na primer, naznačena jedinjenja obuhvataju hidratisane i nehidratisane oblike. Drugi primeri solvata obuhvataju strukture u kombinaciji sa pogodnim rastvaračem, kao što je izopropanol, etanol, metanol, dimetil sulfoksid, etil acetat, sirćetnu kiselinu ili etanolamin.
Formulacije i primena
[0181] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže/uključuju farmaceutski prihvatljivi nosač, ekscipijent i/ili razblaživač i jedinjenje prema predmetnom otkriću opisano ovde ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat. U primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja sadrži/uključuje jedinjenje kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži/uključuje jedinjenje formule (Va), i bilo koju od subgeneričkih formula kao što je opisano ovde, jedinjenje kao što je opisano ovde i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent i/ili razblaživače.
[0182] Jedinjenja za upotrebu u postupcima i jedinjenja će tipično biti korišćena u terapiji za humane subjekte. Međutim, ona se takođe mogu biti koristiti za lečenje sličnih ili identičnih indikacija kod drugih životinjskih subjekata. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se primenjivati različitim putevima, uključujući injekciju (tj. parenteralnu, uključujući intravensku, intraperitonealnu, subkutanu, i intramuskularnu), oralnu, transdermalnu, transmukozalnu, rektalnu, ili inhalirajuću. Takvi oblici doze bi trebalo da omoguće da jedinjenje dođe do ciljnih ćelija. Drugi faktori su dobro poznati u stanju tehnike, i obuhvataju razmatranja kao što su toksičnost i oblici doze koji sprečavaju da jedinjenje ili kompozicija ispoljava svoje efekte. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington: The Science i Practice od Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams i Wilkins, Philadelphia, PA, 2005.
[0183] U nekim primerima izvođenja, kompozicije će sadržati farmaceutski prihvatljive nosače ili ekscipijente, kao što su punioci, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, klizajuća sredstva, lubrikanti, sredstva za formiranje kompleksa, solubilizatori, i surfaktanti, koji mogu biti izabrani za olakšanje primene jedinjenja preko određenog puta. Primeri nosača obuhvataju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere kao što su laktoza, glukoza, ili saharoza, tipovi skroba, derivati celuloze, želatin, lipidi, lipozomi, nanočestice, i slično. Nosači takođe obuhvataju fiziološki kompatibilne tečnosti kao rastvarače ili za suspenzije, uključujući, na primer, sterilne rastvore vode za injekciju (WFI), rastvor soli, rastvor dekstroze, Hank-ov rastvor, Ringer-ov rastvor, biljna ulja, mineralna ulja, životinjska ulja, polietilen glikole, tečni parafin, i slično. Ekscipijenti mogu takođe da obuhvataju, na primer, koloidni silicijum dioksid, silka gel, talk, magnezijum silikat, kalcijum silikat, natrijum aluminosilikat, magnezijum trisilikat, celulozu u prahu, makrokristalnu celulozu, karboksimetil celulozu, unakrsno vezanu natrijum karboksimetilcelulozu, natrijum benzoat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, siloid, stearowet C, magnezijum oksid, skrob, natrijum skrob glikolat, gliceril monostearat, gliceril dibehenat, gliceril palmitostearat, hidrogenisano biljno ulje, hidrogenisano pamukovo ulje, ricinusovo ulje, mineralno ulje, polietilen glikol (npr. PEG 4000-8000), polioksietilen glikol, poloksamere, povidon, krospovidon, kroskarmeloza natrijum, alginsku kiselinu, kazein, divinilbenzen kopolmer metakrilne kiseline, natrijum dokusat, ciklodekstrine (npr. 2-hidroksipropil-delta-ciklodekstrin), polisorbate (npr. polisorbat 80), cetrimid, TPGS (d-alfatokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat), magnezijum nauril sulfat, natrijum lauril sulfat, polietilen glikol etri, estar di-masne kiseline i polietilen glikola, ili polioksialkilen sorbitan estar masne kiseline (npr., polioksietilen sorbitan estar Tween®), polioksietilen sorbitan estri masne kiseline, sorbitan estar masne kiseline, npr. sorbitan estar masne kiseline od masne kiseline kao što je oleinska, stearinska ili palmitinska kiselina, manitol, ksilitol, sorbitol, maltozu, laktozu, laktozu monohidrat ili laktozu sušenu raspršavanjem, saharozu, fruktozu, kalcijum fosfat, dvobazni kalcijum fosfat, trobazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrate, dekstran, dekstrin, dekstrozu, celuloza acetat, maltodekstrin, simetikon, polidekstrosem, hitosan, želatin, HPMC (hidroksipropil metil celuloze), HPC (hidroksipropil celuloza), hidroksietil celulozu, hipromelozu, i slično.
[0184] Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene u oblicima jedinične doze koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Takva jedinica može da sadrži, na primer, 0.5 mg do 1 g, poželjno 1 mg do 700 mg, poželjnije 5 mg do 100 mg jedinjenja prema predmetnom otkriću (kao slobodna baza, solvat (uključujući hidrat) ili so, u bilo kom obliku), u zavisnosti od stanja koje se leči, puta primene, i starosti, telesne težine i stanja pacijenta. Poželjne formulacije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu, nedeljnu dozu, mesečnu dozu, pod-dozu ili odgovarajuću njenu frakciju, aktivnog sastojka. Pored toga, takve farmaceutske formulacije mogu biti pripremljene pomoću bilo kog od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike u oblasti farmacije.
[0185] Farmaceutske formulacije mogu biti prilagođene za primenu bilo kojim pogodnim putem, na primer oralno (uključujući kapsule, tablete, kapsule napunjene tečnošću, dezintegrišuće tablete, tablete sa neposrednim, odloženim i kontrolisanim oslobađanjem, oralne trake, rastvori, sirupi, bukalni i sublingvalni), rektalno, nazalno, inhalacijom, topikalno (uključujući transdermalno), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući subkutano, intamuskularno, intravenski ili intradermalno) putem. Takve formulacije se mogu pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u farmaceutskoj tehnici, na primer spajanjem aktivnog sastojka sa nosačem (nosačima), ekscipijentom (ekscipijentima) ili razblaživačem. Generalno, nosač, ekscipijent ili razblaživač primenjen u farmaceutskoj formulaciji ja "ne-toksičan," što znači da on/on je/su bezbedni za konzumaciju u količini isporučenoj u farmaceutskoj kompoziciji, i "inertni" zači da on/oni be reaguju značajno u odnosu na ili rezultuju u neželjenom efektu terapeutske aktivnosti aktivnog sastojka.
[0186] U nekim primerima izvođenja, može biti korišćena oralna primena. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu biti formulisani u konvencionalne oralne oblike doze kao što su posebne jedinice kapsula, tableta i tečnih preparata kao što su sirupi, eliksiri i koncentrovane kapi. Jedinjenja opisana ovde mogu biti kombinovana sa čvrstim ekscipijentima, izborno mlevenjem rezultujuće smeše, i obradom smeše granula, posle dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, ako je poželjno, da bi se dobile, na primer, tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, mekane kapsule, rastvori (npr. vodene, alkoholne ili uljane rastvore) i slično. Pogodni ekscipijenti su, naročito, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, glukozu, saharozu, manitol, ili sorbitol; celulozni preparati, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinačni skrob, skrob od krompira, želatin, tragantova guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza (CMC), i/ili polivinilpirolidon (PVP: povidon); uljani ekscipijenti, uključujući biljna i životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje, maslinovo ulje ili ulje jetre bakalara. Formulacije oralne doze mogu takođe da sadrže sredstva za raspadanje, kao što je unakrsno vezani polivinilpirolidon, agar, ili alginska kiselina, ili njena so kao što je natrijum alginat; lubrikant, kao što je talk ili magnezijum stearat; plastifikator, kao što je glicerol ili sorbitol; zaslađivač kao što je saharoza, fruktoza, laktoza, ili aspartam; prirodno ili veštačko sredstvo za pobojšanje ukusa, kao što je nana, ulje zimzelena, ili aroma višnje; ili boje ili pigmenti, koji mogu biti korišćeni za identifikaciju ili karakterizaciju različitih doza ili kombinacija, kao što su jedinične doze. Takođe su obezbeđena jezgra dražeja sa pogodnim omotačima. Za ovu svrhu, mogu biti korišćeni koncentrovani rastvori šećera, koji mogu izborno da sadrže, na primer, gumu arabiku, talk, polivinilpirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore laka i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Ortalne tečnosti kao što su rastvori, sirupi i eliksiri mogu biti pripremljeni u obliku jedinične doze tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja.
[0187] Farmaceutski preparati koji mogu biti korišćeni oralno obuhvataju push-fit kapsule pripremljene od želatina ("gel kapsule"), kao i mekane, zapečaćene kapsule napravljene od želatina, i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Push-fit kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezujućim sredstvima kao što su skrobovi, i/ili lubrikantima kao što je talk ili magnezijum stearat i, izborno, stabilizatorima. U mekanim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin, ili tečni polietilen glikoli.
[0188] U nekim primerima izvođenja, može biti korišćena injekcija (parenteralna primena), npr., intramuskularna, intravenska, intraperitonealna i/ili subkutana. Jedinjenja opisana ovde za injekciju mogu biti formulisana u sterilnim tečnim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima ili rastvorima, kao što je rastvor soli, Hank-ov rastvor ili R<i>nger-ov rastvor. Disperzije takođe mogu biti pripremljene u nevodenim rastvorima, kao što su glicerol, propilen glikol, etanol, tečni polietilen glikoli, triacetin i biljna ulja. Rastvori takođe mogu da sadrže konzervans, kao što je metilparaben, propilparaben, hlorobutanol, fenol, sorbinska kiselina, timerosal, i slično. Pored toga, jedinjenja mogu biti formulisana u čvrstom obliku, uključujući, na primer, liofilizovane oblike, i ponovo rastvorena ili suspendovana pre upotrebe. Formulacija može biti predstavljena u spremnicima za jediničnu dozu ili višestruku dozu, na primer zaptivenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u stanu osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe.
[0189] U nekim primerima izvođenja, može se koristiti transmukozalna, topkalna ili transdermalna primena. U takvim formulacijama jedinjenja koja su ovde opisana, korišćeni su penetranti odgovarajući za barijeru kroz koju se vrši prodiranje. Takvi penetranti su generalno poznati u stanju tehnike, i obuhvataju, na primer, za transmukozalnu primenu, derivate žučne kiseline i fuzidinske kiseline. Pored toga, deterdženti mogu biti korišćeni za olakšavanje prodiranja. Transmukozalna primena, na primer, može biti preko nazalnih sprejeva ili supozitorija (rektalnih ili vaginalnih). Kompozicije jedinjenja formule I za topikalnu primenu mogu biti formulisane kao ulja, kreme, losioni, masti, i slično izborom odgovarajućih nosača poznatih u stanju tehnike. Pogodni nosači obuhvataju biljna ili mineralna ulja, beli petrolatum (beli mekani parafin), masti ili ulja sa granatim lancem, životinjske masti i alkohol visoke molekulske težine (više od C12). U nekim primerima izvođenja, izabrani su nosači tako da je aktivni sastojak rastvorljiv. Emulgatori, stabilizatori, humektanti i antioksidanti takođe mogu biti uključeni kao sredstva koja daju boju ili miris, prema želji. Kreme za topikalnu primenu su poželjno formulisane od smeše mineralnog ulja, samo-emulgujućeg pčelinjeg voska i vode u koje je pomešana smeša aktivnog sastojka, rastvorenog u maloj količini rastvarača (npr., ulja). Pored toga, primena transdermalnim sredstvima može da sadrži transdermalni flaster ili zavoj kao što je zavoj impregniran aktivnim sastojkom i izborno jednim ili više nosača ili razblaživača poznatih u stanju tehnike. Za primenu u obliku transdermalnog sistema primene, primena doze će biti pre kontinuirana nego isprekidana tokom režima doziranja.
[0190] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su primenjena kao inhalanti. Jedinjenja opisana ovde mogu biti formulisana kao suvi prah ili pogodan rastvor, suspenzija, ili aerosol. Prah i rastvori mogu biti formulisani sa pogodnim aditivima poznatim u stanju tehnike. Na primer, prah može da obuhvata pogodnu bazu u prahu kao što je laktoza ili skrob, i rastvori mogu da sadrže propilen glikol, sterilnu vodu, etanol, natrijum hlorid i druge aditive, kao što su kisele, bazne i puferske soli. Takvi rastvori ili suspenzije mogu biti primenjivani inhalacijom preko spreja, pumpe, atomizatora, ili nebulizatora, i slično. Jedinjenja formule I mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa drugim inhalacionim terapijama, na primer kortikosteroidima kao što su flutikazon proprionat, beklometazon dipropionat, triamcinolon acetonid, budezonid, i mometazon furoat; beta agonistima kao što su albuterol, salmeterol, i formoterol; antiholinergičnim sredstvima kao što su ipratroprijum bromid ili tiotropijum; vazodilatatorima kao što su treprostinal i iloprost; enzimima kao što je DNKaza; terapeutskim proteinima; imunoglobulinskim antitelima; oligonukleotidom, kao što su jednolančani ili dvolančani DNK ili RNK, siRNK; antibioticima kao što su tobramicin; antagonistima muskarinskog receptora; antagonistima leukotriena; antagonistima citokina; inhibitorima proteaze; kromolin natrijumom; nedokril natrijumom; i natrijum kromoglikatom.
[0191] Količine različitih jedinjenja koja će se primenjivati mogu biti određene pomoću standardnih postupaka uzimajući u obzir faktore kao što su aktivnost jedinjenja (in vitro, npr. IC50jedinjenja naspram ciljnog mesta, ili in vivo aktivnost u životinjskim modelima efikasnosti), farmakokinetički rezultati u životinjskim modelima (npr. biološki polu-život ili biodostupnost), starost, veličina i telesna težina subjekta, i poremećaj povezan sa subjektom. Značaj ovih i drugih faktora dobro su poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Generalno, doza će biti u opsegu od oko 0.01 do 50 mg/kg, takođe oko 0.1 do 20 mg/kg subjekta koji se leči. Mogu biti korišćene višestruke doze.
[0192] Jedinjenja opisana ovde takođe mogu biti korišćena u kombinaciji sa drugim terapijama za lečenje iste bolesti. Takva kombinovana upotreba obuhvata primenu jedinjenja i jednog ili više drugih lekova u različito vreme, ili ko-primenu jedinjenja i jednog ili više drugih terapija. U nekim primerima izvođenja, doza može biti modifikovana za jedno ili više jedinjenja prema predmetnom otkriću ili drugih lekova korišćenih u kombinaciji, npr., smanjenju dozirane količine u odnosu na jedinjenje ili terapiju korišćene pojedinačno, pomoću postupaka dobro poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike.
[0193] R<a>zume se da upotreba u kombinaciji obuhvata upotrebu sa drugim terapijama, lekovima, medicinskim postupcima itd., gde druga terapija ili postupak može biti primenjen u različita vremena (npr. unutar kratkog vremena, kao što je unutar nekoliko časova (npr. 1, 2, 3, 4-24 časa), ili unutar dužeg vremena (npr.1-2 dana, 2-4 dana, 4-7 dana, 1-4 nedelje)) nego jedinjenje koje je ovde opisano, ili u isto vreme kao jedinjenje koje je ovde opisano. Upotreba u kombinaciji takođe obuhvata upotrebu sa terapijom ili medicinskim postupkom koji se primenjuje jednom ili retko, kao što je operacija, zajedno sa jedinjenjem koje je ovde opisano primenjenim unutar kratkog vremena ili dužeg vremena ili posle druge terapije ili postupka. U nekim primerima izvođenja, predmetni pronalazak daje isporuku jedinjenja koje je ovde opisano i jednog ili više drugih lekova isporučenih različitim putem primene ili istim putem primene. Upotreba u kombinaciji za bilo koji put primene obuhvata isporuku jedinjenja koje je ovde opisano i jednog ili više drugih lekova isporučenih istim putem primene zajedno u bilo kojoj formulaciji, uključujući formulacije gde su dva jedinjenja hemijski vezana na takav način da održavaju svoju terapeutsku aktivnost kada se primene. U jednom aspektu, terapija drugim lekom može biti ko-primenjena sa jedinjenjem koje je ovde opisano. Upotreba u kombinaciji sa ko-primenom obuhvata primenu ko-formulacija ili formulacija hemijski spojenih jedinjenja, ili primenu dva ili više jedinjenja u posebnim formulacijama unutar međusobno kratkog vremena (npr. unutar 1 časa, 2 časa, 3 časa, do 24 časa), primenjenih istim ili različitim putevima. Ko-primena posebnih formulacija obuhvata ko-primenu isporukom preko jednog uređaja, na primer istog inhalacionog uređaja, istog šprica, itd., ili primenu iz posebnih uređaja unutar međusobno kratkog vremena. Ko-formulacije jedinjenja koje je ovde opisano i jednog ili više dodatnih terapijskih lekova isporučenih istim putem obuhvataju pripremu materijala zajedno tako da se oni mogu primenjivati pomoću jednog uređaja, uključujući posebna jedinjenja kombinovana u jednoj formulaciji, ili jedinjenja koja su modifikovana tako da su hemijski spojena, a koja još uvek zadržavaju svoju biološku aktivnost. Takva hemijski spojena jedinjenja mogu da imaju vezu koja je značajno održavana in vivo, ili veza može da se raskine in vivo, odvajajući dve aktivne komponente.
V. Indikacije bolesti i modulacija bromodomena
Primeri bolesti povezanih sa bromodomenima
[0194] Članovi BET (Bromodomen i Extra Terminal) familije bromodomen proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT) povezani su sa različitim poremećajima uključujući neurološke bolesti, autoimune i inflamatorne bolesti, metaboličke bolesti (Muller et al. Expert Rev. Mol. Med. 2011, Sep 13; 13:e29; Prinjha et al. Trends Pharmacol. Sci.2012, 33, 146-153; Belkina et al. J. Immunol. 2013, 190, 3670-3678; i Belkina et al. Nature Rev. Kancer 2012, 12, 465-477) i kancere (Alsaraj et al. International Journal od Breast Kancer 2012, 1-7; Barbieri et al. Briefings in Functional Genomics 2013, 1-12; Blobel et al. Kancer Cell 2011, 20, 287-288; Dang Cell 2012, 149, 22-35). Dodatno, neki virusi koriste ove proteine da prenesu njihove genome u hromatin ćelija domaćina, kao deo procesa virusne replikacije (You et al Cell, 2004 117, 349-60).
[0195] Jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što je ovde opisano su korisna za tretiranje poremećaja vezanih za jedan ili više proteina uključenih u epigenetsku regulaciju, kao što su proteini koji sadrže motive prepoznavanja acetillizina, tj., bromodomena (npr., BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT), i npr., bolesti povezane sa abnormalnom ekspresijom bromodomena, uključujući između ostalog, poremećaje ćelijske proliferacije, kancere, hronična autoimuna, inflamatorna stanja.
[0196] Prisustvo bromodomena je povezano sa određenim brojem različitih tipova kancera, i drugih bolesti i stanja, kao što je prethodno opisano. Bromodomen inhibitori su korisni u tretmanu sistemske ili tkivne inflamacije, inflamatornim odgovorima na infekciju ili hipoksiju, ćelijsku aktivaciju i proliferaciju, metabolizam lipida, fibrozu i u prevenciji i tretmanu virusnih infekcija.
[0197] Bromodomen inhibitori kao što su jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što je ovde opisano su korisni u prevenciji i tretmanu hroničnih autoimunih i inflamatornih stanja kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijaza, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis), astma, hronična opstruktivna bolest disajnih puteva, pneumonitis, miokarditis, perikarditis, miozitis, ekcem, dermatitis, alopecija, vitiligo, bulozne bolesti kože, nefritis, vaskulitis, ateroskleroza, Alzheimer-ova bolest, depresija, retinitis, uveitis, skleritis, hepatitis, pankreatitis, primarna bilijarna ciroza, sklerozni holangitis, Addison-ova bolest, hypofizitis, tiroiditis, dijabetes tipa I i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0198] Inhibitori bromodomena kao što su jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što su ovde opisana su korisna u prevenciji i tretmanu akutnih inflamatornih stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kao što je akutni giht, arteritis džinovskih ćelija, nefritis uključujući lupus nepritis, vaskulitis sa uključivanjem organa kao što je glomerulonefritis, vaskulitis uključujući arteritis džinovskih ćelija, Wegener-ovu granulomatozu, Polyarteritis nodosa, Behcet-ovu bolest, Kawasaki bolest, Takayasu arteritis, vaskulitis sa uključivanjem organa i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0199] Inhibitori bromodomena kao što su jedinjenja formule (Va), bilo kojih subformula ili jedinjenja kao što su ovde opisana su korisna u prevenciji i tretmanu autoimunih i inflamatornih bolesti ili stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, kao što je herpes virus, humani papiloma virus, adenovirus i poksvirus i drugi DNK virusei; gljive, paraziti ili njihovi toksini, kao što je sepsa, sindrom sepse, septički šok, endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom disfunkcije više organa, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (sindrom adultnog respiratornog distresa), akutna insuficijencija bubrega, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, post-hirurški sindromi, sarkoidoza, Herxheimer reakcije, encefalitis, nijelitis, meningitis, malarija i SIRS povezan sa virusnim infekcijama kao što je influenca, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus.
[0200] Inhibitori bromodomena kao što su jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što su ovde opisana su korisna u prevenciji i tretmanu bolesti ili stanja povezanih sa ishemijskom-reperfuzionom povredom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, infarkt miokarda, cerebro-vaskularnu ishemiju (šlog), akutne koronarne sindrome, renalnu reperfuzionu povredu, transplantaciju organa, bajpas grafting koronarne arterije, kardio-pulmonalne bajpas procedure, plućni, bubrežni, jetreni, gastro-intestinalni ili embolizam perifernih ekstremiteta.
[0201] Inhibitori bromodomena kao što su jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što su ovde opisana su korisni u prevenciji i tretmanu hiperholesterolemiije, ateroskleroze i Alzheimer-ove bolesti.
[0202] Inhibitori bromomdomena kao što su jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenja kao što su ovde opisana su korisni u prevenciji i tretmanu kancera uključujući, ali se ne ograničavajući na, hematološki, epitelni uključujući karcinome pluća, dojke i debelog creva, karcinome srednje linije, mezenhimske, hepatičke, bubrežne, neurološke tumore, kancer nadbubrega, karcinom acinusnih ćelija, akustički neurom, akralni lentiginozni melanom, akrospirom, akutna eozinofilna leukemija, akutna eritroidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna megakarioblastna leukemija, akutna monocitna leukemija, akutna promijelocitna leukemija, adenokarcinom, adenoidni ćelijski karcinom, adenom, adenomatoidni odontogeni tumor, adenoskvamozni karcinom, neoplazma adipoznog tkiva, adrenokortikalni karcinom, adultna T-ćelijska leukemija/limfom, agresivna NK-ćelijska leukemija, AIDS-povezani limfom, alveolarni rabdomiosarkom, alveolarni sarkom mekih delova, ameloblastni fibrom, anaplastični limfom velikih ćelija, anaplastični tiroidni kancer, angioimunoblastni T-ćelijski limfom, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, B-ćelijska hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, B-ćelijski limfom, karcinom bazalnih ćelija, kancer bilijarnog trakta, kancer mokraćne bešike, blastom, kancer kosti, Brener tumor, Brown tumor, Burkitt-ov limfom, kancer dojke, kancer mozga, karcinom, karcinom in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom, mijeloidni sarkom, hondrom, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, sarkom bistrih ćelija bubrega, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, cervikalni kancer, kolorektalni kancer, Degos-ova bolest, tumor dezmoplastičnih malih okruglih ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija, disembrioplastični neuroepitelijalni tumor, disgerminom, embrionalni karcinom, neoplazma endokrine žlezde, tumor endodermalnog sinusa, T-ćelijski limfom povezan sa enteropatijom, kancer jednjaka, fetus in fetu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni tiroidni kancer, ganglioneurom, gastrointestinalni kancer, tumor klicine ćelije, gestacioni horiokarcinom, fibroblastom džinovskih ćelija, tumor kosti džinovskih ćelija, glijalni tumor, glioblastom multiforme, gliom, gliomatosis cerebri, glukagonom, gonadoblastom, tumor granuloznih ćelija, ginandroblastom, kancer žučne kese, kancer želudca, leukemija vlasastih ćelija, hemangioblastom, kancer glave i vrata, hemangiopericitom, hematološki malignitet, hepatoblastom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, invazivni lobularni karcinom, intestinalni kancer, kancer bubrega, kancer dušnika, lentigo maligna, letalni karcinom srednje linije, leukemija, tumor Leydig-ovih ćelija, liposarkom, kancer pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom, akutna limfocitna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor omotača perifernog nerva, maligni triton tumor, limfom mantle ćelija, limfom marginalne zone B-ćelija, leukemija mast ćelija, mediastinalni tumor klicine ćelije, medularni karcinom dojke, medularni tiroidni kancer, meduloblastom, melanom, meningiom, kancer merkel ćelija, mezoteliom, metastazirajući urotelijalni karcinom, mešoviti Mullerian tumor, mucinozni tumor, multipli mijelom, neoplazma mišićnog tkiva, mycosis fungoides, miksoidni liposarkom, miksom, miksosarkom, nazofaringealni karcinom, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, kancer oka, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningioma omotača optičkog nerva, tumor optičkog nerva, oralni kancer, osteosarkom, kancer jajnika, Pancoast tumor, papilarni tiroidni kancer, paragangliom, pinealoblastom, pineocitoma, pituicitom, pituitarni adenom, pituitarni tumor, plazmacitom, poliembriom, prekursorski T-limfoblastni limfom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni kancer, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer ždrela, pseudomyxoma peritonei, karcinom bubrežnih ćelija, medularni bubrežni karcinom, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Richter-ova transformacija, rektalni kancer, sarkom, Schwan-omatoza, seminom, tumor Sertoli-jevih ćelija, polni stromalni tumor, karcinom prstenastih ćelija, kancer kože, tumori malih plavih okruglih ćelija, sitnoćelijski karcinom, sarkom mekog tkiva, somatostatinom, hiperkeratozne lezije na skrotumu, tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, karcinom skvamoznih ćelija, sinovijalni sarkom, Sezary-jeva bolest, kancer tankog creva, skvamozni karcinom, kancer želudca, T-ćelijski limfom, kancer testisa, tekom, tiroidni kancer, karcinom prelaznih ćelija, kancer grla, kancer urahusa, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, uvealni melanom, kancer uterusa, verukozni karcinom, glioma vizuelnog puta, kancer vulve, kancer vagine, Waldenstrom-va makroglobulinemija, Warthin-ov tumor, i Wilms-ov tumor.
Analize aktivnosti bromodomena
[0203] Određen broj različitih analiza za aktivnost bromodomena može se upotrebiti za analiziranje aktivnih modulatora i/ili određivanje specifičnosti modulatora za određeni bromodomen ili grupu. Dodatno analizi pomenutoj u Primerima u daljem tekstu, stručnjak poznaje druge analize koje se mogu upotrebiti i može modifikovati analizu za određenu upotrebu.
[0204] U određenim primerima izvođenja, jedinjenja formule (Va), ili bilo koje subformule, ili jedinjenja data u Tabelama 1-30 ili jedinjenja kao što su ovde otkrivena su aktivna u analizi koja meri aktivnost bromodomen proteina. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (Va), ili bilo koje od subformula ili jedinjenje kao što je ovde opisano ima IC50manje od 10,000 nM, 1,000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti bromodomena ili analizi aktivnosti bromodomen kao što je ovde opisana. U nekim primerima izvođenja, analiza za merenje aktivnosti bromodomena uključuje analizu (npr., biohemijske ili analize zasnovane na ćelijama) kao što su opisane u Primeru 57 ili analizi poznatoju tehnici.
[0205] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja (Va), ili bilo kojoj od subformula kao što je ovde opisano ili jedinjenje dato u Tabelama 1-27, ili jedinjenje kao što je ovde opisano su aktivni u analizi merenja aktivnosti bromodomena. U nekim primerima izvođenja jedinjenje kao što je ovde opisano ima IC50od manje od 10,000 nM, 1,000 nM, manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u generalno prihvaćenoj analizi aktivnosti bromodomena. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano ima IC50manje od 100 nM, manje od 10 nM, ili manje od 1 nM u analizi aktivnosti bromodomena.
Modulacija bromodomena
[0206] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za moduliranje ili inhibiciju bromodomen proteina. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (Va), i bilo koje od subgeneričkih formula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje dato u Tabelama 1-30, ili jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri, ili kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo koje od formula kao što je ovde opisano, čime se, modulira ili inhibira bromodomen. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje za upotrebu u postupku uključuje dovođenje u kontakt ćelije in vivo ili in vitro sa jedinjenjem formule (Va), ili bilo oje od subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje dato u Tabelama 1-27, ili jedinjenje kao što je ovde otkriveno, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri, ili kompozicije koje sadrže jedinjenje iz bilo koje od formula kao što je ovde opisano.
VI. Jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje stanja posredovanih bromodomenom
[0207] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za tretiranje subjekta koji pati od ili je u riziku od bromodomen posredovanih bolesti ili stanja, gde inhibicija bromodomena ima ulogu ili obezbeđuje korist. Postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenjea otkrivenog u Primerima, jedinjenja datog u Tabelama 1-30, ili jedinjenja kao što je opisano ovde, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje iz bilo koje od formula kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija ili terapeutskih sredstava za bolest ili stanje. U nekim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava za bolest ili stanje.
[0208] U nekim primerima izvođenja, predmetni opis obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku supresije neželjene proliferacije ćelija tumora posredovano bromodomenom. Postupak uključuje dovođenje u kontakt ćelija tumora sa efiaksnom količinom jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili bilo kog jedinjenja kao što je ovde opisano, ili njihovih farmaceutski prohvatljivih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano. U nekim slučajevima, ćelije tumora su posredovane sa BET proteinom, BRD4 proteinom ili njihovim mutantom.
[0209] U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku tretiranja pacijenta, gde inhibicija bromodomena (npr., BET proteina ili BRD4 proteina) obezbeđuje korist. Postupak uključuje primenu na pacijenta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili bilo kog jedinjenja kao što je ovde opisano, ili njegovih farmaceutski prihvatljvih soli, hidrata, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano.
[0210] U nekim primerima izvođenja, bolesti ili stanja koja se mogu tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuju, ali nisu ograničeni na, kancer, npr., hematološki, epitelni uključujući karcinome pluća, dojke i debelog creva, karcinome srednje linije, mezenhimske, hepatičke, bubrežne, neurološke tumore, kancer nadbubrega, karcinom acinusnih ćelija, akustički neurom, akralni lentiginozni melanom, akrospirom, akutna eozinofilna leukemija, akutna eritroidna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, akutna megakarioblastna leukemija, akutna monocitna leukemija, akutna promijelocitna leukemija, adenokarcinom, adenoidni ćelijski karcinom, adenom, adenomatoidni odontogeni tumor, adenoskvamozni karcinom, neoplazma adipoznog tkiva, adrenokortikalni karcinom, adultna T-ćelijska leukemija/limfom, agresivna NK-ćelijska leukemija, AIDS-povezani limfom, alveolarni rabdomiosarkom, alveolarni sarkom mekih delova, ameloblastni fibrom, anaplastični limfom velikih ćelija, anaplastični tiroidni kancer, angioimunoblastni T-ćelijski limfom, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, B-ćelijska hronična limfocitna leukemija, B-ćelijska prolimfocitna leukemija, B-ćelijski limfom, karcinom bazalnih ćelija, kancer bilijarnog trakta, kancer mokraćne bešike, blastom, kancer kosti, Brener tumor, Brown tumor, Burkitt-ov limfom, kancer dojke, kancer mozga, karcinom, karcinom in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom, mijeloidni sarkom, hondrom, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, sarkom bistrih ćelija bubrega, kraniofaringiom, kožni T-ćelijski limfom, cervikalni kancer, kolorektalni kancer, Degos-ova bolest, tumor dezmoplastičnih malih okruglih ćelija, difuzni krupnoćelijski limfom B-ćelija, disembrioplastični neuroepitelijalni tumor, disgerminom, embrionalni karcinom, neoplazma endokrine žlezde, tumor endodermalnog sinusa, T-ćelijski limfom povezan sa enteropatijom, kancer jednjaka, fetus in fetu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni tiroidni kancer, ganglioneurom, gastrointestinalni kancer, tumor klicine ćelije, gestacioni horiokarcinom, fibroblastom džinovskih ćelija, tumor kosti džinovskih ćelija, glijalni tumor, glioblastom multiforme, gliom, gliomatosis cerebri, glukagonom, gonadoblastom, tumor granuloznih ćelija, ginandroblastom, kancer žučne kese, kancer želudca, leukemija vlasastih ćelija, hemangioblastom, kancer glave i vrata, hemangiopericitom, hematološki malignitet, hepatoblastom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom, invazivni lobularni karcinom, intestinalni kancer, kancer bubrega, kancer dušnika, lentigo maligna, letalni karcinom srednje linije, leukemija, tumor Leydig-ovih ćelija, liposarkom, kancer pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom, akutna limfocitna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor omotača perifernog nerva, maligni triton tumor, limfom mantle ćelija, limfom marginalne zone B-ćelija, leukemija mast ćelija, mediastinalni tumor klicine ćelije, medularni karcinom dojke, medularni tiroidni kancer, meduloblastom, melanom, meningiom, kancer merkel ćelija, mezoteliom, metastazirajući urotelijalni karcinom, mešoviti Mullerian tumor, mucinozni tumor, multipli mijelom, neoplazma mišićnog tkiva, mycosis fungoides, miksoidni liposarkom, miksom, miksosarkom, nazofaringealni karcinom, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, kancer oka, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningioma omotača optičkog nerva, tumor optičkog nerva, oralni kancer, osteosarkom, kancer jajnika, Pancoast tumor, papilarni tiroidni kancer, paragangliom, pinealoblastom, pineocitoma, pituicitom, pituitarni adenom, pituitarni tumor, plazmacitom, poliembriom, prekursorski T-limfoblastni limfom, primarni limfom centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni kancer, kancer prostate, kancer pankreasa, kancer ždrela, pseudomyxoma peritonei, karcinom bubrežnih ćelija, medularni bubrežni karcinom, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Richterova transformacija, rektalni kancer, sarkom, Schwan-omatoza, seminom, tumor Sertoli-jevih ćelija, polni stromalni tumor, karcinom prstenastih ćelija, kancer kože, tumori malih plavih okruglih ćelija, sitnoćelijski karcinom, sarkom mekog tkiva, somatostatinom, hiperkeratozne lezije na skrotumu, tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, karcinom skvamoznih ćelija, sinovijalni sarkom, Sezary-jeva bolest, kancer tankog creva, skvamozni karcinom, kancer želudca, T-ćelijski limfom, kancer testisa, tekom, tiroidni kancer, karcinom prelaznih ćelija, kancer grla, kancer urahusa, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, uvealni melanom, kancer uterusa, verukozni karcinom, glioma vizuelnog puta, kancer vulve, kancer vagine, Waldenstrom-va makroglobulinemija, Warthin-ov tumor, i Wilms-ov tumor. U određenim primerima izvođenja, kancer koji semože tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću izabran je od adenokarcinoma, adultne T-ćelijske leukemije/limfoma, kancera mokraćne bešike, blastoma, kancer kosti, kancer dojke, kancera mozga, karcinoma, mijeloidnog sarkoma, cervikalnog kancera, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka, gastrointestinalnog kancera, glioblastoma multiforme, glioma, kancera žučne kese, kancera želudca, kancera glave i vrata, Hodgki-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, intestinalnog kancera, kancera bubrega, kancera dušnika, leukemije, kancera pluća, limfoma, kancera jetre, sitnoćelijskog kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, mezotelioma, multiplog mijeloma, kancera oka, tumora optičkog nerva, oralnog kancera, kancera, pituitarnog tumora, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera želudca, karcinoma bubrežnih ćelija, rektalnog kancera, sarkoma, kancera kože, tumora kičme, kancera tankog creva, kancera želudca, T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, tiroidnog kancera, kancera grla, urogenitalnog kancera, urotelijalnog karcinoma, kancera uterusa, kancera vagine, ili Wilms-ovog tumora. U drugim primerima izvođenja, kanceri ili tumori koji se mogu tretirati jedinjenjima predmetnog otkrića uključuju benigne tumore mekog tkiva, tmore kostiju, mozga i tumore kičme, tumore kapka i orbitalne tumore, granulome, lipome, meningiome, multiple endokrine neoplazije, nazalne polipe, pituitarne tumore, prolaktinome, pseudotumor cerebri, seboreične keratoize, želudačne polipe, tiroidne nodule, cistične neoplazme pankreasa, hemangiome, nodule glasnih žica, polipe, i ciste, Castleman-ovu bolest, hroničnu pilonidalnu bolest, dermatofibrom, pilarnu cistu, piogeni granulom, i sindrom juvenilne polipoze.
[0211] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje autoimune i inflamatorne bolesti ili stanja kod subjekta putem primene efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je ovde opisano. Bolesti ili stanja koja se mogu tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuju, ali nisu ograničeni na, inflamatornu bolest karlice, uretritis, opekotine od sunca, sinuzitis, pneumonitis, encefalitis, meningitis, miokarditis, nefritis, osteomijelitis, miozitis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendicitis, pankreatitis, holecistitis, agamaglobulinemija, psorijazu, alergiju, Crohn-ovu bolest, sindrom iritabilnog creva, ulcerativni kolitis, Sjogren-ovu bolest, odbacivanje grafta tkiva, hiperakutno odbacivanje transplantiranih organa, astmu, alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD), autoimunu poliglandularnu bolest (takođe poznatu kao autoimuni poliglandularni sindrom), autoimunu alopeciju, pernicioznu anemiju, glomerulonefritis, dermatomiozitis, multiplu sklerozu, sklerodermu, vaskulitis, autoimuna hemolitička i trombocitopenijska stanja, Goodpasture-ov sindrom, aterosklerozu, Addison-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, Alzheimer-ovu bolest, dijabetes tipa I, septički šok, sistemski eritemski lupus (SLE), reumatoidni artritis, psorijatički artritis, juvenilni artritis, osteoartritis, hroničnu idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, Waldenstrom makroglobulinemiju, miasteniju gravis, Hashimoto-ov tiroiditis, atopijski dermatitis, degenerativnu bolest zglobova, vitiligo, autoimuni hipopituitarizam, Guillain-Bare-ov sindrom, Behcet-ovu bolest, skleracierma, mycosis fungoides, akutne inflamatorne odgovore (kao što je akutni respiratorni distres sindrom i ishemijska/reperfuziona povreda), i Graves-ova bolest. U određenim primerima izvođenja, bolesti i stanja koja se mogu tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuju sistemsku ili tkivnu inflamaciju, inflamatorne odgovore na infekciju ili hipoksiju, ćelijsku aktivaciju i proliferaciju, metabolizam lipida, fibrozu i virusne infekcije.
[0212] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od hroničnih autoimunih i inflamtornih stanja primenom na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je ovde opisano. Hronična autoimuna i inflamatorna stanja koja se mogu lečiti sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuju, ali nisu ograničeni na, reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijazu, sistemski eritemski lupus, multiplu sklerozu, inflamatornu bolest creva (Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis), astmu, hroničnu opstruktivnu bolest disajnih puteva, pneumonitis, miokarditis, perikarditis, miozitis, ekcem, dermatitis, alopecija, vitiligo, bulozne bolesti kože, nefritis, vaskulitis, aterosklerozu, Alzheimer-ovu bolest, depresiju, retinitis, uveitis, skleritis, hepatitis, pankreatitis, primarnu bilijarnu cirozu, sklerozni holangitis, Addison-ovu bolest, hipofizitis, tiroiditis, dijabetes tipa I i akutno odbacivanje transplantiranih organa. U jednom primeru izvođenja, bolest ili stanje je sepsa, opekotine, pankreatitis, teška trauma, hemoragija ili ishemija. U sledećem primeru izvođenja, bolest ili stanje koje se može tretirati sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuje sepsu, septički sindrom, septički šok ili endotoksemiju. U sledećem primeru izvođenja, bolest ili stanje koje se može lečiti sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću uključuje akutni ili hronični pankreatitis. U sledećem primeru izvođenja, bolest ili stanje koje se može tretirati sa jedinjenjem prema predmetnom otkriću uključuje opekotine.
[0213] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od akutnih inflamatornih stanja putem primene na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je ovde opisano. Akutna inflamatorna stanja, uključuju, ali nisu ograničena na, akutni giht, arteritis džinovskih ćelija, nefritis uključujući lupus nefritis, vaskulitis sa uključivanjem organa kao što je glomerulonefritis, vaskulitis uključujući arteritis džinovskih ćelija, Wegener-ovu granulomatozu, Polyarteritis nodosa, Behcet-ovu bolest, Kawasaki bolest, Takayasu arteritis, vaskulitis sa uključivanjem organa i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0214] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od autoimunih i inflamatornih stanja putem primene na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je ovde opisano. Autoimune i inflamatorne bolesti ili stanja koja se mogu lečiti sa jedinjenjima prema predmetnom otkriću kojauključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, kao što je herpes virus, humani papiloma virus, adenovirus i poksvirus i drugi DNK virusi; fungi, paraziti ili njihovi toksini, kao što je sepsa, sindrom sepse, septički šok, endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom disfunkcije više organa, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (adultni respiratorni distres sindrom), akutna bubrežna insuficijencija, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, post-hirurški sindromi, sarkoidoza, Herxheimer reakcije, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija i SIRS povezan sa virusnim infekcijama kao što je influenca, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus.
[0215] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od ishemijske-reperfuzione povrede primenom na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je ovde opisano. Ishemijska-reperfuziona povreda, uključuje, ali nije ograničena na, infarkt miokarda, cerebro-vaskularnu ishemiju (šlog), akutne koronarne sindrome, renalnu reperfuzionu povredu, transplantaciju organa, bajpas graftovanje koronarne arterije, kardio-pulmonarne bajpas procedure, plućni, bubrežni, jetreni, gastro-intestinalni i embolizam perifernih ekstremiteta.
[0216] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje subjekta koji pati ili je u riziku od hiperholesterolemije, ateroskleroze ili Alzheimer-ove bolesti primenom na subjekta kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule (Va), ili jedinjenja kao što je opisano ovde.
[0217] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bilo koje bromodomen posredovane bolesti ili stanja, uključujući bilo koju bromodomen mutantom posredovanu bolest ili stanje kod subjekta životinje kome je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kog jednog ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0218] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri, ili kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano je bromodomen inhibitor i ima IC50od manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM kao što je određeno u opšte prihvaćenoj analizi aktivnosti bromodomena. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano imaće IC50od manje od 500 nM, manje od 100 nM, manje od 50 nM, manje od 20 nM, manje od 10 nM, manje od 5 nM, ili manje od 1 nM u odnosu na bromodomen , npr., BET protein, BRD2, BRD3 ili BRD4 protein. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje kao što je ovde opisano će selektivno inhibirati jedan ili više bromodomena u odnosu na jedan ili više drugih proteina.
[0219] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku za inhibiciju bromodomena ili mutantnog bromodomena. Postupak uključuje dovođenje u kontakt jedinjenje prema bilo kojoj od od formula (Va), ili bilo ojoj od subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenja kao što je ovde opisano, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere sa ćelijom ili bromodomen proteinom in vitro ili in vivo.
[0220] U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (Va), ili bilo oje od subformula ka ošto je ovde opisano, ili jedinjenja opisanog ovde, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere za proizvodnju medikamenta za tretman bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. U drugim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje kao što je ovde opisano, ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate, tautomere ili izomere za upotrebu u tretiranju bolesti ili stanja kao što je ovde opisano.
Kombinovana terapija
[0221] Modulatori bromodomena mogu se korisno kombinovati sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjem, ili sa dva ili više drugih farmakološki aktivnih jedinjenja, naročito u tretmanu kancera i drugih bolesti i indikacija opisanih ovde. U jednom primeru izvođenja, kompozicije uključuju bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su teraputski efikasna za iste indikacije bolesti, gde jedinjenja imaju sinergistički efekat na indikaciju bolesti. U jednom primeru izvođenja, kompozicij auključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano koja su efikasna u tretiranju kancera i jedno ili više jedinjenja koja su efikasna u tretiranju istog kancera, dodatno gde su jedinjenja sinergistički efikasna u tretiranju kancera.
[0222] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bromodomen ili mutant bromodomen posredovane bolesti ili stanja kod subjekta životinje kojoj je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja kao što je ovde opisano, ili jednog ili više jedinjenja formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je opisano ovde u kombinaciji sa jednim ili više drugih teraputskih agenasa kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedionjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bromodomen ili mutant bromodomen posredovane bolesti ili stanja kod subjekta životinje kojooj je to potrebno, gde postupak uključuje primenu na subjekta efikasne količine bilo kojeg ili više jedinjenja kao što je ovde opisano, ili jednog ili više jedinjenja formule (Va), ili bilo oje od subformula kao što je ovde opisano, ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, tautomera ili izomera, ili kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je opisano ovde u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija za bolest ili stanje.
[0223] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje kompoziciju, npr., farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (Va), ili jedinjenje otkriveno u Primerima, jedinjenje dato u Tabelama 1-30, ili jedinjenje ako što j eovde opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomeri ili izomeri i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava. U nekim primerima izvođenja, jedano ili više drugih terapeutskih sredstava izbarano je od alkilujućeg sredstva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, adozelesin, altretamin, bendamustin, bizelesin, busulfan, karboplatin, karbokvon, karmofur, karmustin, hlorambucil, cisplatin, ciklofosfamid, dakarbazin, estramustin, etoglucid, fotemustin, hepsulfam, ifosfamid, improsulfan, irofulven, lomustin, manosulfan, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, nedaplatin, nimustin, oksaliplatin, piposulfan, prednimustin, prokarbazin, ranimustin, satraplatin, semustin, streptozocin, temozolomid, tiotepa, treosulfan, triazikvon, trietilenemelamin, triplatin tetranitrat, trofosfamid, i uramustin; antibiotik, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aklarubicin, amrubicin, bleomicin, dactinomicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, idarubicin, menogaril, mitomicin, neokarcinostatin, pentostatin, pirarubicin, plikamicin, valrubicin, i zorubicin; antimetabolit, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aminopterin, azacitidin, azatioprin, kapecitabin, kladribin, klofarabin, citarabin, decitabin, floksuridin, fludarabin, 5-fluorouracil, gemcitabin, hidroksiurea, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, raltitreksed, tegafur-uracil, tioguanin, trimetoprim, trimetreksat, i vidarabin; imunoterapiju, terapiju antitelom, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, galiximab, gemtuzumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, brentuximab, tositumomab, trastuzumab, 90 Y ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, tremelimumab i anti-CTLA-4 antitela; hormon ili antagonist hormona, uključujući, ali se ne ograničavajući na, anastrozol, androgene, buserelin, dietilstilbestrol, eksemestan, flutamid, fulvestrant, goserelin, idoksifen, letrozol, leuprolid, magestrol, raloksifen, tamoksifen, i toremifen; taksan, uključujući, ali se ne ograničavajući na, DJ-927, docetaksel, TPI 287, larotaksel, ortataksel, paklitaksel, DHA-paklitaksel, i tesetaksel; retinoid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, alitretinoin, beksaroten, fenretinid, izotretinoin, i tretinoin; alkaloid, uključujući, ali se ne ograničavajući na, demekolcine, homoharingtonin, vinblastin, vinkristin, vindesin, vinflunin, i vinorelbin; antiangiogeno sredstvo, uključujući, ali se ne ograničavajući na, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-metoksiestradiol, lenalidomid, i talidomid; inhibitor topoizomeraze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, amsakrin, belotekan, edotekarin, etoposid, etoposid fosfat, eksatekan, irinotekan (takođe aktivni metabolit SN-38 (7-etil-10-hidroksikamptotecin)), lukanton, mitoksantron, piksantron, rubitekan, teniposid, topotekan, i 9-aminokamptotecin; inhibitor kinaze, uključujući, ali se ne ograničavajući na, aksitinib (AG 013736), dasatinib (BMS 354825), erlotinib, gefitinib, flavopiridol, imatinib mezilat, lapatinib, motesanib difosfat (AMG 706), nilotinib (AMN107), seliciklib, sorafenib, sunitinib malat, AEE-788, BMS-599626, UCN-01 (7-hidroksistaurosporin), vemurafenib, dabrafenib, selumetinib, LGX818, BGB-283, PLX3397 i vatalanib; inhibitor ciljanog prenosa signala uključujući, ali se ne ograničavajući na bortezomib, geldanamicin, i rapamicin; modifikator biološkog odgovora, uključujući, ali se ne ograničavajući na, imihimod, interferon α, i interleukin-2; i druge hemoterapeutike, uključujući, ali se ne ograničavajući na 3-AP (3-amino-2-karboksialdehid tiosemikarbazon), altrasentan, aminoglutetimid, anagrelid, asparaginazu, briostatin-1, cilengitid, elesklomol, eribulin mezilat (E7389), iksabepilon, lonidamin, masoprokol, mitoguanazon, oblimersen, sulindak, testolakton, tiazofurin, mTILI inhibitori (npr. sirolimus, temsirolimus, everolimus, deforolimus), PI3K inhibitori (npr. BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 inhibitori (npr. PD-332991), Akt inhibitori, Hsp90 inhibitori (npr. geldanamicin, radicikol, tanespimicin), inhibitori farnesiltransferze (npr. tipifarnib), i inhibitori aromataze (anastrozol, letrozol, exemestan). U jednom primeru izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera uključuje primenu ma subjekta efikasne količine kompozicije koja uključuje bilo koje ili više jedinjena Formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano ili jedinjenje kao što je opisano ovde u kombinaciji sa hemoteraputskim sredstvom izabranim od kapecitabin, 5-fluorouracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paclitaksel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuximab, interferon- α, interleukin-2, ili erlotinib. U sledećem primeru izvođenja, hemoterapeutsko sredstvo je Mek inhibitor. Primeri Mek inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, AS703026, AZD6244 (Selumetinib), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212 (JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 i U0126-EtOH. U sledećem primeru izvođenja, hemoteraputsko sredstvo je inhibitor tirozin kinaze. Primeri inhibitoras tirozin kinaze uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE788, AG-1478 (Tyrphostin AG-1478), AG-490, Apatinib (YN968D1), AV-412, AV-951(Tivozanib), Axitinib, AZD8931, BIBF1120 (Vargatef), BIBW2992 (Afatinib), BMS794833, BMS-599626, Brivanib (BMS-540215), Brivanib alaninat (BMS-582664), Cediranib (AZD2171), hrizofaninska kiselina (Chrysophanol), Crenolanib (CP-868569), CUDC-101, CYC116, Dovitinib bis(mlečna kiselina) (TKI258 Dilactic acid), E7080, Erlotinib hidrohlorid (Tarceva, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), Foretinib (GSK1363089, XL880), Gefitinib (ZD-1839 ili Iressa), Imatinib (Gleevec), Imatinib mezilat , Ki8751, KRN 633, Lapatinib (Tykerb), Linifanib (ABT-869), Masitinib (Masivet, AB1010), MGCD-265, Motesanib (AMG-706), MP-470, Mubritinib(TAK 165), Neratinib (HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (Desmetil Erlotinib,CP-473420), OSI-930, Pazopanib HCl, PD-153035 HCl, PD173074, Pelitinib (EKB-569), PF299804, Ponatinib (AP24534), PP121, RAF265 (CHIR-265), Raf265 derivat, Regorafenib (BAY 73-4506), Sorafenib tozilat (Nexavar), Sunitinib malat (Sutent), Telatinib (BAY 57-9352), TSU-68 (SU6668), Vandetanib (Zactima), Vatalanib dihidrohlorid (PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, XL-184 slobodna baza (Cabozantinib), XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNK, antidijabetička sredstva kao što su metformin, PPAR agonisti (rosiglitazon, pioglitazon, bezafibrat, ciprofibrat, klofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, indeglitazar), i DPP4 inhibitori (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, dutogliptin, gemigliptin, alogliptin). U sledećem primeru izvođenja, sredstvo je je EGFR inhibitor. Primeri EGFR inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, AEE-788, AP-26113, BIBW-2992 (Tovok), CI-1033, GW-572016, Iressa, LY<2>874455, RO-5323441, Tarceva (Erlotinib, OSI-774), CUDC-101 i WZ4002. U sledećem primeru izvođenja, terapeutsko sredstvo za kombinaciju je c-Fms i/ili c-Kit inhibitor kao što je opisano u SAD patentnim prijavama br.2009/0076046 i 2011/0112127. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja za upotrebu u postupku za tretiranje kancera uključuju primenu na subjketa efikasne količine kompozicije koja uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa hemoterapeutskim sredstvom izabranim od kapecitabin, 5-fluorouracil, karboplatin, dakarbazin, gefitinib, oksaliplatin, paklitaksel, SN-38, temozolomid, vinblastin, bevacizumab, cetuximab, interferon- α, interleukin-2, ili erlotinib. U nekim primerima izvođenja, bromodomen modulator, naročito jedinjenje iz bilo koje od (I), (II), (III), (IV), (V), (Va) ili (Vb), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili jedinjenje opisano ovde, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, tautomer ili izomeri, mogu se primeniti istovremeno, sekvencijalno ili zasebno u kombinaciji sa jednim ili više sredstava kao što je prethodno opisano.
[0224] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa bromodomenom, uključujući bilo koje njegove mutacije, primenom na subjekta efikasne količine kompozicije kao što je ovde opisano, koja uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava kao što je ovde opisano. U drugim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa bromodomen proteinom ili mutantnim bromodomen proteinom, uključujući bilo koje njegove mutacije, primenom na subjekta efikasne količine kompozicije kao što je ovde opisano, koja uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija za tretiranje bolesti ili stanja.
[0225] U nekim primerima izvođenja, obezbeđene su kompozicije koje uključuju terapeutski efikasnu količinu bilo kog ili više jedinjena kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač, ekscipijent, i/ili razblaživač, uključujući kombinacije bilo koja dva ili više jedinjena kao što je ovde opisano. Kompozicija može dodatno uključivati više različitih farmakološki aktivnih jedinjenja, koja mogu uključivati više jedinjenja kao što je ovde opisano. U određenim primerima izvođenja, kompozicija može uključivati bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna za indikaciju iste bolesti. U jednom aspektu, kompozicija uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano zajedno sa jednim ili više jedinjenja koja su terapeutski efikasna za indikaciju iste bolesti, gde jedinjenja imaju sinergistički efekat na indikaciju bolesti. U jednom primeru izvođenja, kompozicija uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano efikasnih u tretiranju kancera i jedno ili više drugih jedinjenja koja su efikasna u tretiranju istog kancera, dodatno gde jedinjena su sinergistički efikasna u tretiranju kancera. Jedinjenja se mogu primeniti istovremeno ili sekvencijalno.
[0226] U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje bolesti ili stanja posredovanog sa bromodomen ili mutant bromodomen proteinom, primenom na subjekta efikasne količine kompozicije uključujući bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednom ili više drugih pogodnih terapija kao što je ovde opisano za tretiranje bolesti. U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje kancera posredovanog sa bromodomenom ili mutant bromodomenom primenom na subjekta efikasne količine kompozicije koja uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupcima za tretiranje kancera posredovanog bromodomenom preko primene na subjekta efikasne količine kompozicije koja uključuje bilo koji ili više jedinjenja kao što je ovde opisano u kombinaciji sa jednim ili više pogodnih antikancer terapija, kao što je jedan ili više hemoterapeutskih lekova ili sredstava kao što je ovde opisano.
[0227] U nekim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku tretiranja kancera kao što je ovde opisano kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine jedinjenja ili kompoziicije koja uključuje bilo koje ili više jedinjenja kao što je ovde opisano, u kombinaciji sa jednom ili više drugih terapija ili medicinskih procedura efikasnih u tretiranju kancera. Druge terapije ili medicinske procedure uključuju pogodnu antikancer terapiju (npr. terapiju lekom, terapiju vakcinom, gensku terapiju, fotodinamičku terapiju) ili medicinsku proceduru (npr. hirurški zahvat, tretman zračenjem, hipertermijsko zagrevanje, transplantacija kostne srži ili stem ćelija). U jednom primeru izvođenja, jedna ili više pogodnih antikancer terapija ili medicinskih procedura je izabrana od tretmana sa hemoterapeutskim sredstvom (npr. hemoterapeutskim lekom), terapijom zračenjem (npr. x-zraci, γ-zraci, ili elektronski, protonski, neutronski, ili α čestični snop), hipertermijsko zagrevanje (npr. mikrotalasna, ultrazvučna, radiofrekventna ablacija), terapija vakcinom (npr. AFP genska vakcina za hepatocelularni karcinom, AFP vakcina sa adenovirsnim vektorom, AG-858, alogena GM-CSF-sekretorna vakcina za kancer dojke, vakcine sa peptidom dendritskih ćelija), genska terapija (npr. Ad5CMV-p53 vektor, adenovector koji kodira MDA7, adenovirus 5-faktor alfa nekroze tumorar), fotodinamička terapija (npr. aminolevulinska kiselina, moteksafin lutecijum), onkolitička virusna ili bakterijska terapija, hirurški zahvat, ili transplantacija kostne srži i stem ćelija. U određenim primerima izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku tretiranja kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom na subjekta efikasne količine jedinjenja kao što je opisano ovde i primenom tretmana zračenjem kao što je ovde opisano ili zasebno ili istovremeno. U jednom primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano na subjekta praćeno sa tretmanom zračenjem (npr. x-zraci, γ-zraci, ili elektronski, protonski, neutronski, ili α čestični snop). U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje za upotrebu u postupku za tretman kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom tretmana zračenjem (npr. x-zraci, γ-zraci, ili elektronski, protonski, neutronski, ili α čestični snop) na subjekta praćeno sa primenom efikasne količine jedinjenja kao što je ovde opisano na subjekta. U sledećem primeru izvođenja, predmetno otkriće obezbeđiuje jedinjenje z aupotrerbu u postupku za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno primenom jedinjenja kao što je ovde opisano i terapije zračenjem (npr. x-zraci, γ-zraci, ili elektronski, protonski, neutronski, ili α čestični snop) na subjekta istovremeno.
[0228] U sledećem aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje komplete ili spremnike koji uključuju jedinjenje formule (Va), ili bilo koje od subformula kao što je ovde opisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedinjenje kao što je ovde opisano ili njegovu kompoziciju kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje ili kompozicija je spakovana, npr., u vijalicu, bocu, bočicu, koji mogu biti dodatno spakovani, npr., unutar kutije, omotača, ili kese; jedinjenje ili kompozicija je odobrena od strane U.S. Food i Drug Administration ili slične regulatorne agencije za primenu na sisara, npr., čoveka; jedinjenje ili kompozicija je odobrena za primenu na sisara, npr., čoveka, za bromodomen protein posredovanu bolest ili stanje; komplet ili spremnik dat ovde može uključivati odštampane instrukcije z aupotrebu i/ili druge indikacije da su jedinjenje ili kompozicija pogodni ili odobreni za primenu na sisara, npr., čoveka, za bromodomen-posredovanu bolest ili stanje; i jedinjenje ili kompozicija može biti spakovana u obliku jedinične doze ili obliku pojedinačne doze, npr., pojedinačna doza pilula, kapsula, ili slično.
VII. Primeri
[0229] Sledeći primeri su ponuđeni u svrhu ilustracije, ali ne ograničavanja predmetnog otkrića.
[0230] Jedinjenja unutar obima ovog otkrića mogu se sintetisati kao što je opisano u nastavku, korišćenjem različitih reakcija poznatih stručnjaku. Stručnjak će takođe prepoznati da se mogu upotrebiti alternativni postupci za sintezu ciljnih jedinjenja predmetnog otkrića, i da pristupi opisani unutar teksta ovog dokumenta nisu iscrpni, već obezbežuju široko primenjive i praktične puteve do jedinjenja od interesa. U nekim primerima, rezultati masene spektroskopije ukazali su da jedinjenje može imati više od jedne vrednosti usled izotopske distribucije atoma u molekulu, kao što je jedinjenje koje ima brpmo ili hloro supstituent.
[0231] Određeni molekuli za koje je tražena zaštita u ovom patentnu mogu postojati u različitim enantiomernim i dijasteromernim oblicima ili jedan ili više atoma vodonika molekula može biti zamenjeno sa jednim ili više atoma deuterijuma uključujući perdeuterisane analoge, za sve takve varijante ovih jedinjenja je tražena zaštita. Dodatno, treba napomenuti da se termin "deuterisani analog" odnosi na jedinjenja gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom deuterijuma.
[0232] Stručnjaci će takođe prepoznati da se tokom procedura standardne u organskoj hemiji, često koriste kiseline i baze. Soli ishodnih jedinjenja su nekada proizvedene, ukoliko poseduju neophodnu intrinzičnu kiselost ili baznost, tokom eksperimentalnih procedura opisanih unutar ovog patenta.
Referentni Primer 1
[0233]
[0234] Korak 1 - Priprema 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)izoksazol (P-0246):
U 6-bromo-2-metil-1H-pirolo[3,2-b]piridin (1, 2.12 g, 10.76 mmol) u tetrahidrofuranu (120 ml), pod azotom, dodati su 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid dihlorometan (0.1 g, 0.12 mmol), 3,5-Dimetil-izoksazol-4-il boronska kiselina (1.9 g, 13.48 mmol) i 1M kalijum karbonat u vodi (60 ml). Reakcija je zagrevana na 85°C u trajanju od 3 dana. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0246, 1.2 g, 52.3%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 214.2.
Tabela 1. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 1, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 2
[0235]
[0236] Korak 1 - Priprema (2-hlorofenil)-[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanola P-0019 i 4-[3-[(2-hlorofenil)-metoksi-metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0020: U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246, 0.08 g, 0.35 mmol) u metanolu (10 mL) dodati su 2-hlorobenzaldehid (0.07 g, 0.5 mmol) i kalijum hidroksid (0.3 g, 0.01 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0019, 0.090 g, 72.3%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 354.1; i proiozvod (P-0020, 4.4 mg, 4.4%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 367.8.
Tabela 2. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 2, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 3
[0237]
[0238] Korak 1- Priprema [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanol 2: U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246), 0.6 g, 2.81 mmol) u metanolu (20 mL) dodati su piridin-3-karbaldehid (0.31 g, 2.87 mmol) i kalijum hidroksid (0.3 g, 0.01 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (2, 0.35 g, 38.8%).
[0239] Korak 2 - Priprema 3,5-dimetil-4-[3-(3-piridilmetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]izoksazola P-0003 i [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanona (P-0004): U [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanol (2, 180 mg, 0.56 mmol) u dihloroetanu (20 mL) dodati su trietilsilan (1.5 ml, 9.39 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.8 ml, 8.07 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa pod vazduhom. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod kao smeša, koja je zatim dalje prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0003, 1.5 mg, 0.76%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 305.3; i proizvod (P-0004, 64 mg, 36%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 318.8.
Tabela 3. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 3, upotrebom odgovarajućih početnih materijala. c
Referentni Primer 4
[0240]
[0241] Korak 1 - Priprema [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanola 3: U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246, 0.6 g, 2.81 mmol) u metanolu (20 mL) dodati su piridin-3-karbaldehid (0.31 g, 2.87 mmol) i kalijum hidroksid (0.3 g, 0.01 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (3, 0.35 g, 38.8%)
Korak 2 - Priprema [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanona P-0004.
[0242] U [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(3-piridil)metanol (3, 0.15 g, 0.47 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je Dess-Martin perjodinan (0.24 g, 0.56 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 20 minuta. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 25% metanola u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio (P-0004, 2.2 mg, 1.5%). MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 318.8.
Tabela 4. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 4, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 5
[0243]
[0244] Priprema 4-[1-(4-metoksifenil)sulfonilpirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0032: U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)izoksazol (P-0018, 0.06 g, 0.28 mmol) u tetrahidrofuranu ("THF") (10 mL) dodati su natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.02 g, 0.5 mmol).10 minuta kasnije, 4-metoksibenzensulfonil hlorid (0.1 g, 0.48 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0032, 0.09 g, 83.4%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 383.9.
Tabela 5. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 5, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 6
[0245]
Priprema 4-[3-[ciklopropil-(4-fluorofenil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazola P-0064
[0246] U ciklopropil-(4-fluorofenil)metanol (0.33 g, 1.99 mmol) u metilen hloridu (10.0 mL) dodati su 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246, 0.3 g, 1.41 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (2 g, 17.54 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu do sirovog proizvoda, koji je zatim dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0064, 5.3 mg, 1.0%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 362.4.
Tabela 6. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 6, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 7
[0247]
Priprema 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazola P-0072
[0248] U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)izoksazol (P-0018, 1 g, 4.69 mmol) u dihlorometanu (50 mL) dodat je N-jodosukcinimid (1.11 g, 4.92 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0072, 0.9 g, 56.6%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 339.6.
Tabela 7. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 7, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 8
[0249]
Priprema 4-[1-(benzensulfonil)-3-(3-piridil)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0084 i 3,5-dimetil-4-[3-(3-piridil)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazola P-0083.
[0250] U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0076, 0.05 g, 0.09 mmol) u acetonitrilu (4 ml), pod azotom, dodati su 3-piridilboronska kiselina (0.03 g, 0.24 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.02 g, 0.03 mmol) i 1M kalijum karbonat u vodi (1.3 ml). Reakcija je zagrevana pod mikrotalasima na 160°C u trajanju od 10 minuta. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanola u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0084, 2.0 mg, 4.9%), MS(ESI) [M+H<+>]<+>= 431.1; i proizvod (P-0083, 3.8 mg, 12.1%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 290.8.
Tabela 8. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 8, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 9
[0251]
Priprema 4-[3-(1-etilpirazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola 4.
[0252] U 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazol (P-0072, 0.8 g, 2.36 mmol) u acetonitrilu (12 ml), pod azotom, dodati su 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol (0.6 g, 2.7 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.1 g, 0.131 mmol) i 1M kalijum karbonat u vodi (5 ml). Reakcija je zagrevana pod mikrotalasima na 170°C u trajanju od 10 minuta. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanolom u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (4, 0.066 g, 9.1%).
Referentni Primer 10
[0253]
Priprema 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)-metoksi-metil]-1-(trideuteriometil)pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0080
[0254] U 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)-metoksi-metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0073, 0.03 g, 0.08 mmol) u THF (8 mL) dodati su natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 4 mg, 0.1 mmol).10 minuta kasnije, trideuterio(jodo)metan (0.01 g, 0.08 mmol) je dodat u reakciju. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0080, 15 mg, 8.9%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 393.4.
Tabela 9. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 10, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 11
[0255]
Priprema 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1-(trideuteriometil)pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0079
[0256] U 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)-metoksi-metil]-1-(trideuteriometil)pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazol (P-0080, 15 mg, 0.04 mmol u dihloroetanu (10 mL), pod azotom, dodati su trietilsilan (1 ml, 6.26 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml, 5.04 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0079, 5 mg, 36.1%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 363.4.
Tabela 10. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 11, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 12
[0257]
Priprema 1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-karbonitrila P-0081 i 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-karbonitrila P-0082
[0258] U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0076, 105 mg, 0.22 mmol) dodati su tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (5 mg, 0.005 mmol), 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen (5 mg, 0.01 mmol), cink (5 mg, 0.076 mmol), cink cijanid (30 mg, 0.255 mmol) i N,N-dimetilacetamid (10 ml). Reakciona smeša je napunjena azotom. Reakcija je zagrevana do 120°C preko noći. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0081, 0.0199 g, 24.0%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 379.0; i proizvod (P-0082, 17.5 mg, 33.5%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 239.0.
Referentni Primer 13
[0259]
[0260] Korak 1- Priprema 4-[3-[metoksi(tetrahidrotiopiran-4-il)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola 5: U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246, 0.2 g, 0.94 mmol) u metanolu (10 mL) dodati su tetrahidrotiopiran-4-karbaldehid (0.15 g, 1.13 mmol) i kalijum hidroksid (0.3 g, 0.01 mol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je obrađena sipanjem u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom i u fiziološkom rastvoru. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i filtriran. Filtrat je koncentrovan and prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (5, 0.1 g, 30%).
[0261] Korak 2 - Priprema 4-[[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-metoksi-metil]tian 1,1-dioksid P-0089 i 4-[[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-metoksi-metil]tian 1-oksid (6): U 4-[3-[metoksi(tetrahidrotiopiran-4-il)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazol (5, 0.1 g, 0.28 mmol) u metilen hloridu (10 ml) dodata je 3-hlorobenzenkarboperoksojska kiselina (77%, 0.1 g, 0.45 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakcija je koncentrovana, sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom i u fiziološkom rastvoru. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 5% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0089, 16 mg, 14.7%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 390.2; i proizvod (6, 20 mg, 19.1%).
Referentni Primer 14
[0262]
Priprema [1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-tetrahidrotiopiran-4-il-metanola P-0090 i [6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-3-il]-tetrahidrotiopiran-4-il-metanona P-0091
[0263] U rastvor 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazola (P-0087, 0.7 g, 1.46 mmol) u tetrahidrofuranu (8.0 mL) na -50°C pod azotom lagano je dodat 2M izopropilmagnezijum hlorid (0.8 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C 70 minuta. Zatim, reakcija je hlađena do -45°C, a zatim je dodat tetrahidrotiopiran-4-karbaldehid (0.21 g, 1.61 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0090, 0.33 g, 46.7%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 483.9; i proizvod (P-0091, 3.5 mg, 0.5%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 341.8.
Tabela 11. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 14, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 15
[0264]
Priprema - [1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(1,1-dioksotian-4-il)metanola P-0094
[0265] U [1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-tetrahidrotiopiran-4-ilmetanol (P-0090, 0.32 g, 0.66 mmol) u metilen hloridu (20 ml) dodata je 3-hlorobenzenkarboperoksojska kiselina (77%, 0.3 g, 1.32 mmol) na -40°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je koncentrovana, sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom i u fiziološkom rastvoru. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 5% do 100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0094, 0.270 g, 79.4%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 515.9.
Tabela 12. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 15, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 16
[0266]
Priprema - 4-[[1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-fluoro-metil]tian 1,1-dioksida P-0095
[0267] U rastvor [1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-(1,1-dioksotian-4-il)metanola (P-0094, 0.07 g, 0.14 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-(trifluoro-1{4}-sulfanil)etanamin (0.08 ml, 0.45 mmol) na -50°C. Reakcija je ostavljena do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 2% to 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0095, 0.05 g, 71.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 517.9.
Tabela 13. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 16, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 17
[0268]
[0269] Korak 1 - Priprema [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-norbornan-2-il-metanol 8: U rastvor 4-(3-jodo-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,5-dimetil-izoksazola (7, 0.4 g, 1.13 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) na -50°C pod azotom lagano je dodat 2M izopropil magnezijum hlorid (0.64 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C 70 minuta. Zatim, reakcija je hlađena do -45°C, a zatim je dodat norbornan-2-karbaldehid (0.11 g, 0.91 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (8, 0.172 g, 43.4%)
[0270] Korak 2 - Priprema 3,5-dimetil-4-[1-metil-3-(norbornan-2-ilmetil)pirolo[2,3-b]piridin-5-il]izoksazola P-0100: U [5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]-norbornan-2-il-metanol (8, 172.8 mg, 0.49 mmol) u dihloroetanu (20 mL), pod azotom, dodati su trietilsilan (1 ml, 6.26 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.5 ml, 5.04 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio čist proizvod (P-0100, 2.4 mg, 1.4%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 336.4.
Referentni Primer 18
[0271]
Priprema 4-[[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]tian 1,1-dioksida P-0098
[0272] U 4-[[1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metil]tian 1,1-dioksid (P-0096, 0.05 g, 0.1 mmol) u metanolu (10 ml) dodat je kalijum hidroksid (0.33 g, 5.94 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0098, 6.9 mg, 19.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 360.4.
Tabela 14. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 18, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 19
[0273]
[0274] Korak 1 - Priprema 1-(4,4-difluorocikloheksil)-1-[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pentan-1-ola P-0108: U (4,4-difluorocikloheksil)-[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]metanon (9, 0.2 g, 0.54 mmol) u THF (10 mL) pod atmosferom azota na -78°C, dodat je 1.6M butil litijum u THF (0.37 ml). Reakcija je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0108, 0.15 g, 64.9%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 432.0.
[0275] Korak 2 - Priprema 4-[3-[1-(4,4-difluorocikloheksil)pentil]-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol P-0109: U 1-(4,4-difluorocikloheksil)-1-[5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-3-il]pentan-1-ol (P-0108, 80 mg, 0.19 mmol) u dihloroetanu (15 mL), pod vazduhom, dodati su trietilsilan (1 ml, 6.26 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.7 ml, 7.06 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0109, 0.0323 g, 41.9%).
Tabela 15. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 19, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 20
[0276]
Priprema 4-[3-(3-fluorofenil)sulfanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol P-0141
[0277] U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0246, 0.3 g, 1.41 mmol) u dimetilformamidu ("DMF") (5 ml), pod azotom, dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.2 g, 5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je 1-fluoro-3-[(3-fluorofenil)disulfanil]benzen (0.4 ml, 1.43 mmol). Reakcija je mešana preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0141, 0.21 g, 44.0%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 339.8.
Tabela 16. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 20, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 21
[0278]
Priprema 4-[3-(3-fluorofenil)sulfinyl-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0142 i 4-[3-(3-fluorofenil)sulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0143
[0279] U 4-[3-(3-fluorofenil)sulfanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0141, 0.11 g, 0.32 mmol) u metilen hloridu (5 ml), na -30°C, dodata je 3-hlorobenzenkarboperoksojska kiselina (77%, 0.12 ml, 0.49 mmol). Reakcija ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas. Reakciona smeša je prečišćena direktno sa hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0142, 10.3 mg, 8.9%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 356.1; i proizvod (P-0143, 31.4 mg, 26.1%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 371.9.
Tabela 17. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 21, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 22
Priprema -3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ola P-0155
[0281] U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0076, 200 mg, 0.42 mmol) u dietilaminu (8 ml) dodati su propargil alkohol (0.21 ml, 3.57 mmol), bakar(I) jodid (10 mg, 0.05 mmol), paladijum(II) acetat (10 mg, 0.04 mmol) i trifenilfosfin (25 mg, 0.1 mmol). Reakciona smeša je napunjena azotom i zagrevana do 60°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0155, 80 mg, 47.1%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 408.4.
Tabela 18. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 22, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 23
[0282]
Priprema 3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ola P-0157
[0283] U rastvor 3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-in-1-ola (P-0155, 0.06 g, 0.15 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodat je 2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-(trifluoro-1{4}-sulfanil)etanamin (0.06 ml, 0.31 mmol) na -50°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 10% do 100% etil acetatom u heksanu i zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0157, 1.3 mg, 2.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 410.2.
Tabela 19. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 23, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 24
[0284]
Priprema 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazola P-0159
[0285] U 3,5-dimetil-4-(1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)izoksazol (P-0018, 0.05 g, 0.23 mmol) u DMF (5 ml), dodat je natrijum hidrid (60%, 0.01 g, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je 1-hloroetilbenzen (0.11 ml, 0.71 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0159, 16.2 mg, 21.8%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 318.3.
Tabela 20. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 24, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 25
[0286]
Priprema 1,1-dideuterio-2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-etanola P-0218
[0287] U etil 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetat (P-0186, 0.2 g, 0.44 mmol), na sobnoj temperaturi, dodat je litijum tetradeuterioalumanuid (0.07 g, 1.67 mmol). Reakcija je mešana 2 časa i zatim je dodat natrijum sulfat dekahidrat. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 40 minuta, reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod. (P-0218, 0.17 g, 93%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 415.9.
Referentni Primer 26
[0288]
[0289] Korak 1 - Priprema 4-[1-(benzensulfonil)-3-[metil(fenil)fosforil]pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazola 10: U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0087, 0.16 g, 0.33 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -40°C pod azotom lagano je dodat 2M izopropil magnezijum hlorid (0.2 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C 50 minuta. Zatim, reakcija je hlađena do -40°C, nakon čega je dodat [hloro(metil)fosforil]benzen (0.1 g, 0.57 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (10, 0.040 g, 24.4%).
[0290] Korak 2 - 3,5-dimetil-4-[3-[metil(fenil)fosforil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]izoksazol P-0165: U 4-[1-(benzensulfonil)-3-[metil(fenil)fosforil]pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (10, 0.03 g, 0.06 mmol) u metanolu (5 mL) dodat je kalijum hidroksid (100 mg, 1.78 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 1% do 15% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0165, 8.0 mg, 37.3%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 351.8.
Tabela 21. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 26, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 27
[0291]
Priprema 1-(benzensulfonil)-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-3-karboksilne kiseline P-0169
[0292] U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0076, 0.24 g, 0.5 mmol) u THF (5 ml), pod azotom na - 40°C, dodat je 2M hloro(izopropil)magnezijum u THF (0.28 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C 50 minuta. Reakcija je hlađena do -40°C, nakon čega je usledilo dodavanje velikog komada suvog leda. Reakcija je ostavljna da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodu, zakišeljena sa 1N HCl do pH oko 7, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobio proizvod (P-0169, 0.070 g, 35.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 397.8.
Referentni Primer 28
[0293]
[0294] Korak 1 - Priprema benzil (E)-3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-enoata 11: U 4-[1-(benzensulfonil)-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0076, 0.4 g, 0.83 mmol) u toluenu (15 ml), pod azotom, dodati su srebro karbonat (0.14 g, 0.51 mmol), paladijum (II) acetat (0.02 g, 0.09 mmol) i benzil prop-2-enoat (0.3 g, 1.85 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 85°C preko noći. Reakcija je sipana u vodu, zakišeljena sa 1N HCl do pH oko 7, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobio proizvod (11, 0.30 g, 70.0%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 514.0.
Korak 2 - Priprema 3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]propionske kiseline P-0174 i 3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2,3-dihidropirolo[3,2-b]piridin-3-il]propionske kiseline P-0175
[0295] U benzil (E)-3-[1-(benzensulfonil)-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]prop-2-enoat (11, 0.15 g, 0.29 mmol) u THF (25 mL) dodat je 20% Pd(OH)2na uglju oko 100 mg. Reakcija je mešana pod vodonikom na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišena hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 2% do 20% metanolom u metilen hloridu da bi se dobila smeša proizvoda, koja je zatim dalje prečišćena sa prep-HPLC da bi se dobio čist proizvod (P-0174, 12.5 mg, 10.1%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 425.9; i proizvod (P-0175, 2.5 mg, 2.0%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 428.3.
Referentni Primer 29
[0296]
Priprema 3,5-dimetil-4-[1-(1-metilpirazol-4-il)-3-fenilsulfanil-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]izoksazola P-0184
[0297] U 3,5-dimetil-4-(3-fenilsulfanil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)izoksazol (P-0144, 0.5 g, 1.56 mmol) u toluenu (10 ml), dodati su 4-bromo-1-metil-pirazol (0.33 g, 2.05 mmol), bakar (I) jodid (0.1 g, 0.53 mmol), N,N’-dimetiletilendiamin (0.05 ml, 0.45 mmol) i kalijum fosfat trobazni (0.31 ml, 3.77 mmol). Reakcija je mešana na 120°C pod azotom preko noći. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio čist proizvod (P-0184, 20 mg, 3.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 401.9.
Primer 30
[0298]
Priprema 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-etanola P-0192
[0299] U etil 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetat (P-0186, 0.36 g, 0.079 mmol) u THF (50.0 mL), na -30°C, dodat je 1M rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (0.79 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 10°C 2 časa. U reakciju, dodat je natrijum sulfat dekahidrat. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 40 minuta, reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišena hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0192, 0.20 g, 61.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 414.3.
Primer 31
[0300]
Priprema 3-ciklopentil-3-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]propan nitrila P-0197
[0301] U 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazol (12, 0.08 g, 0.27 mmol) u dimetilsulfoksidu ("DMSO") (2 ml), dodati su (E)-3-ciklopentilprop-2-en nitril (0.1 g, 0.83 mmol) i kalijum karbonat (0.1 g, 0.72 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 dana. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanolom u metilen hloridu čime se dobija sirov proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0197, 20.4 mg, 18.1%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 415.4.
Tabela 22. Sledeće jedinjenje je pripremljeno kao što je prikazano u Primeru 31, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 32
[0302]
[0303] Korak 1 - Priprema 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-sirćetne kiseline P-0206: U etil 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetat (P-0186, 0.2 g, 0.44 mmol) u THF (4.0 ml) dodat je 1 M kalijum karbonat u vodi (2 ml). Reakcija je mešana na 70°C preko noći. Reakcija je zatim zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140°C u trajanju od 25 minuta. Reakcija je sipana u vodu, podešavanjem pH do 4 sa 1 M HCl, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0206, 120 mg, 63.9%). MS (ESI) {M+H<+>]<+>= 427.9.
[0304] Korak 2 - Priprema N-ciklopropil-2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-acetamida P-0207: U 2-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]-2-fenil-sirćetnu kiselinu (P-0206, 0.05 g, 0.4 mmol) u dimetilacetamidu (5 ml) dodat je PYBOP (Bromo-tris-pirolidino fosfonijumheksafluorofosfat) (0.12 g, 0.23 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta, a zatim je dodat ciklopropanamin (0.03 g, 0.052 mmol) i N,N-diizopropil etilamin (0.13 ml, 0.77 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0207, 0.040 g, 73.3%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 467.0.
Referentni Primer 33
[0305]
Priprema 4,4-difluorocikloheksil)-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]metanona P-0208
[0306] U 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazol (12, 0.4 g, 1.36 mmol) u THF (15 ml), dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.12 g, 3 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je 4,4-difluorocikloheksankarbonil hlorid (0.33 g, 1.81 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanolom u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0208, 560 mg, 93.5%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 440.3.
Primer 34
[0307]
[0308] Korak 1 - Priprema (4,4-difluorocikloheksil)metil 4-nitrobenzensulfonata 14: U (1-fluorocikloheksil)metanol (13, 0.3 g, 2.27 mmol) u metilen hloridu (15 mL) dodati su trietilamin (0.42 ml, 3 mmol) i 4-nitrobenzensulfonil hlorid (0.49 g, 2.2 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (14, 0.45 g, 67.2%).
[0309] Korak 2 - Priprema 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0209: U 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazol (14, 0.04 g, 0.14 mmol) u DMF (3 ml), dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 0.01 g, 0.25 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je (4,4-difluorocikloheksil)metil 4-nitrobenzensulfonat (0.05 g, 0.16 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanolom u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa prep-HPLC da bi se dobio sirovi proizvod (P-0209, 19.1 mg, 32.9%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 426.4.
Tabela 23. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 34, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 35A
[0310]
Priprema 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0210
[0311] U tri epruvete od 10 mL za mikrotalasni reaktor, dodat je 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (15, 0.47 g, 1 mmol) u acetonitrilu (15 ml), 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodopirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (0.47 g, 1 mmol), 1M kalijum karbonat u vodi (7.2 ml), i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.08 g, 0.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana mikrotalasima do 120°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom.
Organski sloj je odvojen i zatim sušen preko MgSO4. Posle filtracije, isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa etil acetatom/heksanom (0-50% gradijent) da bi se dobio proizvod (P-0210, 260 mg, 57%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 462.1.
Primer 35B
[0312]
[0313] Korak 1 - Priprema (1-fluorocikloheksil)metil trifluorometansulfonata 17: U (1-fluorocikloheksil)metanol (16, 0.34 g, 2.57 mmol) u metilen hloridu (15 mL) dodat je trietilamin (0.47 ml, 3.4 mmol). Reakcija je hlađena do -30°C, a zatim je lagano dodat trifluorometilsulfonil trifluorometansulfonat (0.8 g, 2.84 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (17, 0.66 g, 97.1%), koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0314] Korak 2 - Priprema 4-[1-[(1-fluorocikloheksil)metil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0212: U 3,5-dimetil-4-[3-(1-metilpirazol-4-il)-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazol (0.1 g, 0.34 mmol) u DMF (5 ml), dodat je cezijum karbonat (0.05 ml, 0.61 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je (1-fluorocikloheksil)metil trifluorometansulfonat (17, 0.14 g, 0.53 mmol). Reakcija je mešana na 90°C preko noći. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0212, 60 mg, 43.2%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 408.0.
Tabela 24. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 35, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 36
[0315]
[0316] Korak 1 - Priprema 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[2-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazola 18: U 4-[3-jodo-1-(1-feniletil)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0224, 0.06 g, 0.13 mmol) u acetonitrilu (3.0 ml), dodati su [2-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]boronska kiselina (0.05 g, 0.2 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)(0.02 g, 0.03 mmol) i 1M kalijum karbonat u vodi (1.2 ml). Reakcija je obrađena mikrotalasima na 160°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod (18, 60 mg, 85.6%).
[0317] Korak 2 - Priprema 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazola P-0215: U 3,5-dimetil-4-[1-(1-feniletil)-3-[2-tetrahidropiran-2-il-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazol (18, 0.05 g, 0.09 mmol) u dioksanu (6.0 ml), dodato je 3 mL koncentrovane HCl. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 40 minuta. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata, pH oko 9, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 20% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0215, 4.8 mg, 17.6%). MS (ESI) {M+H<+>]<+>= 452.2.
Referentni Primer 37
[0318]
Priprema 4-[3-[[1-(benzensulfonil)-4-piperidil]metil]-1-metil-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazola P-0113
[0319] U rastvor 3,5-dimetil-4-[1-metil-3-(4-piperidilmetil)pirolo[2,3-b]piridin-5-il]izoksazola (19, 100 mg, 0.31 mmol) u piridinu (2 ml) lagano je dodat benzensulfonil hlorid (54.44 mg, 0.31 mmol). Reakcija je ostavljena da se izvodi na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišen hromatografijom na koloni silika gelu eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0113, 11.4mg, 8.0%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 464.4.
Tabela 25. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 37, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Referentni Primer 38
[0320]
Priprema 4-[3-jodo-1-(1-feniletil)-2-(trifluorometil)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilizoksazola P-0245
[0321] U 4-[3-jodo-1-(1-feniletil)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0224, 100 mg, 0.23 mmol) i cink trifluorometansulfinat (149.58 mg, 0.45 mmol) dodat je DMSO (1 ml), a zatim voda (0.4 ml). Reakcija je hlađena u ledenom kupatilu i ukapavanjem je dodavan tercbutil hidroperoksid (0.095 ml, 0.75 mmol) (vreme dodavanja 1 min). Reakcija je uklonjena iz ledenog kupatila i ostavljena da se zagreva do sobne temperature i zatim postavljena u uljano kupatilo na 50°C i ostavljena da se meša preko noći. Posle preko noći, izvedeno je drugo dodavanje cink trifluorometansulfinata (140 mg, 0.42 mmol), a zatim doavanje terc-butil hidroperoksida (0.095 ml, 0.75 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je postavljena u uljano kupatilo na 50°C dodatnih 12 časova. Reakcija je ekstrahovana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i etil acetatom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan još 3 puta sa porcijama etil acetata od 10 mL. Organski slojevi su kombinovani i isparljive materije su uklonjene pomoću rotacionog isparavanja da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (5-60% etil acetata u heksanima). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su sve bile nečiste, tako da su kombinovane i željeni proizvod je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC. Ovo je dalo 6 mg željenog proizvoda P-0245 kao prljavo bele čvrste supstance posle liofilizacije. MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 512.1
Tabela 26. Sledeća jedinjenja su pripremljena kao što je prikazano u primeru 38, upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
Primer 39
[0322]
[0323] Korak 1 - Priprema 4-[[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-4-fluoro-cikloheksanona P-0242: U 4-[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1-[(8-fluoro-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-8-il)metil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0241, 0.38 g, 0.76 mmol) u THF (15 ml) dodato je 5 mL 4N HCl. Reakcija je mešana na 40°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% do 15% metanola u metilen hloridu da bi se dobio proizvod (P-0242, 300 mg, 86.5%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 458.2.
[0324] Korak 2 - Priprema 4-[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0243 i 4-[1-[(1,4-difluorociklohex-3-en-1-il)metil]-3-(1-metilpirazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola P-0244: U 4-[[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-1-il]metil]-4-fluoro-cikloheksanon (P-0242, 0.13 g, 0.28 mmol) u dihlorometanu (10 ml), ohlađenom do -78°C, dodat je N-etil-N-(trifluoro-1{4}-sulfanil)etanamin (0.3 g, 1.86 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 20% do 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0243, 10 mg, 7.3%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 480.0; i proizvod (P-0244, 5.1 mg, 3.9%), [M+H<+>]<+>= 460.2.
[0325] Jedinjenja navedena u Tabeli 27 u daljem tekstu, npr., jedinjenja P-0001 do P-0106 i P-0108 do P-0245 su pripremljena prema protokolima navedenim u Primerima 1 do 39.<1>H NMR i podaci masene spektroskopije su bili u skladu sa sa strukturama jedinjenja.
Tabela 27
[0326] Jedinjenja navedena u Tabeli 28 u daljem tekstu, npr., jedinjenja P-0250 do P-0372 su pripremljena prema protokolima navedenim u Primerima 1 do 39 ili Primerima 40 do 56.<1>H NMR i podaci masene spektroskopije bili su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Tabela 28
Referentni Primer 40:
[0328] Korak 1 – Sinteza etil 1,4,4-trifluorocikloheksanekarboksilata (21): U rastvor etil 4,4-difluorocikloheksankarboksilata (5.00 g, 26 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) ohlađen do -78°C pod gasovitim azotom lagano je dodavan ratsvili 2M litijum diizopropil amida u tetrahidrofuranu (19.5 ml, 1.5 ekv.). Posle mešanja na -78°C jedan čas, rastvor N-fluorobenzensulfonimida (9.84 g, 31.2 mmol) u tetrahidrofuranu (30 mL) je dodat lagano u reakciju. Smeša je ostavljena da se meša i dostigne sobnu temperaturu i zatim nastvaljeno 15 časova. Smeša je ugašena lagano sa zasićenim amonijum hloridom, zatim je ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-5% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod kao bistro ulje (21, 3.89 g, 64.1%).
[0329] Korak 2 - Priprema (1,4,4-trifluorocikloheksil)metanola (22): U ledeno hladan rastvor etil 1,4,4-trifluorocikloheksankarboksilata (21, 3.89 g, 16.66 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) lagano je dodavan rastvor 1M litijum aluminijum hidrida (18.32 ml, 1.1 ekv.) u tetrahidrofuranu. Smeša je mešana na 0°C dva časa, zatim je ugašena redom sa 0.600 mL vode, 1.33 mL 10% vodenog rastvora natrijuj hidroksida i 0.900 mL vode. Smeša je razblažena etil acetatom i sušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Ostatakl je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 10% etil acetatom u heksanu. Uzorak je triturisan sa heksanom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (22, 1.67 g, 59.6%).
[0330] Korak 3 - Priprema (1,4,4-trifluorocikloheksil)metil trifluorometansulfonata (3): u ledeno hladan rastvor (1,4,4-trifluorocikloheksil)metanola (22, 1.51 g, 9 mmol) i trietilamina (1.5 mL, 10.8 mmol, 1.2 ekv.) u dihlorometanu (45 ml) lagano je dodavan rastvor anhidrida trifluorometan sulfonske kiseline (1.62 ml, 9.9 mmol, 1.1 ekv.) u 10 mL dihlorometana. Smeša je mešana na 0°C tri časa, zatim je ugašena vodom. Seša je ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom, zasićenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao bledi proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. (23, 2.55 g, 94.4%).
Primer 41:
[0331]
[0332] Korak 1 – Sinteza 6-bromo-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina 24: U smešu 6-bromo-1H-pirolo[3,2-b]piridina (0.985 g, 5 mmol, 1 ekv.) u N,N-dimetilformamidu (25ml) dodat je cezijum karbonat (1.79 g, 5.5 mmol, 1.1 ekv.), a zatim (1,4,4-trifluorocikloheksil)metil trifluorometansulfonat (1.50 g, 5 mmol, 1 ekv.). smeša j emešana na 70°C pet časova. Smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Uzorak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 40% etil acetatom u heksanu, zatim triturisan sa heksanima da bi se dobilo 1.63 g (93.9%) proizvoda kao čvrsta supstanca (24, 1.63 g, 93.9%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 347.0, 349.0.
[0333] Korak 2 - Priprema 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil] pirolo[3,2-b]piridina (25): Smeša 6-bromo-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina (24, 833 mg, 2.4 mmol, 1 ekv.), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)triazola (803 mg, 3.6 mmol, 1.5 ekv.), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (351 mg, 0.48 mmol, 0.2 ekv.) u acetonitrilu (24 ml) prečipšćena je gasovitim azotom, zatim je dodato 2.88 mL 2.5M vodenog rastvora kalijum karbonata (3ekv.). Dobijena smeša je zračena u posudi za mikrotalasni reaktili na 140°C jedan čas. Dobijena smeša je hlađena & filtrirana kroz čep od celita. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 80-100% etilacetatom u dihlorometanu. Prečišćeni uzorak je triturisan sa 5% dihlorometanom/heksanom da bi se dobio proizvod (25, 436 mg, 50%), MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 364.2.
[0334] Korak 3 - Priprema 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-3-jodo-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil) metil]pirolo[3,2-b]piridina 26: U ledeno hladnu smešu 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil) metil]pirolo[3,2-b]piridina (25, 436 mg, 1.2 mmol, 1 ekv.) u acetonitrilu (12 ml) dodat je N-jodosukcinimid (0.13 ml, 1.32 mmol, 1.1 ekv.). Smeša je mešana da se dostigne sobna temperatura u trajanju od 15 časova, zatim je hlađena i ugašena sa 1N vodenim rastvorom kalijum karbonata. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom, a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Uzorak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 30-50% etil acetatom u heksanu da bi se proizveo proizvod (26, 166.2 mg, 28.3%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 490.1.
[0335] Korak 4 - Priprema metil 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (27): Smeša 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-3-jodo-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina (26, 166 mg, 0.34 mmol, 1 ekv.), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (133.68 mg, 0.51 mmol, 1.5 ekv.) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (24 mg, 0.034 mmol, 0.1 ekv.) u acetonitrilu (5 ml) je prečišćena gasovitim azotom, zatim je dodato 0.48 mL 2.5M vodenog rastvora kalijum karbonata (3ekv.). Dobijena smeša je zračena u posudi za mikrotalasni reaktili na 100°C u trajanju od 30 minuta. Dobijena smeša je hlađena & filtrirana kroz čep od celita, koncentrovan i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 30-40% etil acetatom u dihlorometanu da bi se dobio proizvod (27, 88 mg, 52%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 498.5.
[0336] Korak 5 - Priprema 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil) metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoeve kiseline (P-0373): U smešu metil 4-[6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (27, 88 mg, 0.18 mmol, 1 ekv.) u tetrahidrofuranu (4 ml) dodat je 4.18M litijum hidroksid (0.2 ml, 4 ekv.). Smeša je mešana na 50°C u trajanju od 15 časova, zatim je usledilo hlađenje i zakišeljevanje sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom, a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi uzorak je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije (C18) da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (P-0373, 55 mg, 63.3%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 484.0.
Primer 42:
[0337]
[0338] Korak 1- Sinteza 3-bromo-6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina (29): U ledeno hladnu smešu 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina (25, 211 mg, 0.58 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 ml) dodat je rastvor N-bromosukcinimida (114 mg, 0.64 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1mL). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 3 časa, zatim je ugašena sa 1N kalijum karbonatom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom koji je ispran vodom, a zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je triturisan sa 5% etil acetatom u heksanu da bi se proizveo čvrsti proizvod (29, 179 mg, 69.6%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 442.2.
Primer 43: Priprema 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridina (P-0372)
[0339]
[0340] Korak 1- Sinteza 6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridina (P-0372): Smeša 3-bromo-6-(3,5-dimetiltriazol-4-il)-1-[(1,4,4-trifluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina (29, 63 mg, 0.142 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazola (90 mg, 0.33 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (16 mg, 0.021 mmol) u acetonitrilu (2 ml) je prečišćena gasovitim azotom i zatim je dodato 0.43 mL 1M vodenog rastvora degaziranog kalijum karbonata. Dobijena smeša je zračena u posudi za mikrotalasni reaktili na 140°C u trajanju od 25 minuta. Dobijena smeša je hlađena & filtrirana kroz čep od celita, koncentrovana i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 50-90% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0372, 33 mg, 45%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 512.3.
Primer 44:
[0341]
[0342] Korak 1 – Sinteza metil 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (P-0330): U 10 mL epruvetu za mikrotalasni reaktili dodat je 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (15, 0.15 g, 0.32 mmol), acetonitril (4 ml), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (0.13 g, 0.5 mmol), 1M kalijum karbonat u vodi (2 ml) i [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II) (0.02 g, 0.03 mmol). Dobijena smeša je zračena u posudi za mikrotalasni reaktili na 140°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa 1N vodenim rastvorom HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod kaop svetlo žuto-mrka čvrsta supstanca (P-0330, 65 mg, 43%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 480.1.
[0343] Korak 2- Sinteza 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoeve kiseline (P-0324): U bočici sa poklopcem na zavrtanj dodat je rastvor metil 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (P-0330, 50 mg, 0.1 mmol) u THF (8 ml), a zatim 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (3 ml). Smeša je zagrevana i mešana na 75°C preko noći. Reakciona smeša je ekstrahovana sa 1N vodenim rastvorom HCl i etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 0 - 15% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (P-0324, 32 mg, 66%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 466.4.
Primer 45A:
[0344]
[0345] Korak 1- Priprema fenil(2-piridil)metanola (32): U fenil(2-piridil)metanon (31, 5.1 g, 27.84 mmol) u metanolu (100 ml), dodat je natrijum borohidrid (1.16 g, 30.62 mmol) održavajući temperaturu ispod 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature preko noći. Reakcija je koncentrovana, zatim je dodata 1N HCl da bi se rastvorio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je sipan u vodeni rastvor kalijum karbonata, i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod (324.9 g, 95.0%).
[0346] Korak 2 – Priprema [fenil(2-piridil)metil] metansulfonata 33: U fenil(2-piridil)metanol (32, 1 g, 5.4 mmol) u metilen hloridu (20 ml) dodat je trietilamin (1.13 ml, 8.1 mmol) i metansulfonil hlorid (0.4 ml, 5.94 mmol) na 0°C. Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (33, 1.3 g, 91.5%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0347] Korak 3 - Priprema 2-[bromo(fenil)metil]piridina 34: U [fenil(2-piridil)metil] metansulfonat (33, 1.3 g, 4.94 mmol) u DMF (25 ml) dodat je bromolitijum (1.4 g, 16.12 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (34, 1.2 g, 98%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0348] Korak 4 - Priprema 4-[3-jodo-1-[fenil(2-piridil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilizoksazola (35): U 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazol (P-0072, 0.54 g, 1.59 mmol) u THF (20 ml), dodat je cezijum karbonat (1.2 g, 3.68 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je 2-[bromo(fenil)metil]piridin (34, 0.7 g, 2.82 mmol). Reakcija je mešana na 65°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je sipana u vodu, ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 10- 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (35, 0.5 g, 62%).
[0349] Korak 5 - Priprema metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[fenil(2-piridil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (P-0610): U 4-[3-jodo-1-[fenil(2-piridil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (35, 0.45 g, 0.89 mmol) u THF (25 ml) dodati su [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.05 g, 0.07 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoat (0.38 g, 1.45 mmol) i 1M kalijum karbonat u vodi (10 ml). Reakcija je zagrevana do 70°C u trajanju od 50 minuta. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan, i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije eluiranjem sa 20 - 100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0610, 0.32 g, 70%).
[0350] Korak 6 - Priprema 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[fenil(2-piridil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoeve kiseline (P-0611): U metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[fenil(2-piridil)metil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoat (P-0610. 0.32 g, 0.62 mmol) u THF (10 ml) dodat je 2M litijum hidroksid (5 ml). Reakciona sme[a je me[ana na 50°C preko noći. Reakcija je sipana u vodu, yaki[eljena do pH od oko 6 sa 1N HCl (10 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobio proizvod (P-0611, 280 mg, 90%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 501.0.
Primer 45B: Priprema [2-[4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]fenil]acetil]oksinatrijuma (38)
[0351]
[0352] Korak 1 - Sinteza [2-[4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]fenil]acetyl]oxysodium (38) U rastvor 2-[4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]fenil]sirćetne kiseline (P-0413, 0.25 g, 0.52 mmol) u acetonu (15 mL) dodat je 1.8M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.29 ml). Reakciona smeša je koncentrovana do čvrste supstance i sušena preko noći u vakuumskoj peći da bi se dobio proizvod (38, 261 mg, 100%). LCMS (ESI) [M+H<+>]<+>= 480.5.
Primer 46: Priprema 5-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-1,3-dimetil-piridin-2-ona (P-0541) [0353]
[0354] Korak 1 - Sinteza 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridina 40: U posudu sa okruglim dnom dodat je 6-bromo-1H-pirolo[3,2-b]piridin (1.78 g, 9.03 mmol) u dimetilformamidu (20 ml). Zatim, dodat je natrijum hidrid (60%, 0.51 g, 12.65 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Zatim je dodat (4,4difluorocikloheksil)metil 4-nitrobenzensulfonat (14, 3.61 g, 10.71 mmol) i mešan preko noći. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko natrijum sulfata. Posle uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat/heksan). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao bela/žuta čvrsta supstanca (40, 2.38 g, 80%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 328.7/330.7.
[0355] Korak 2 - Sinteza 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridina 41: U 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]pirolo[3,2-b]piridin (40, 1 g, 3.04 mmol) u dimetilformamidu (20 ml) dodat je N-jodosukcinimid (0.75 g, 3.34 mmol) kao rastvor dimetilformamida i ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode, isprana fiziološkim rastvorom i sušena pod natrijum sulfatom. Posle uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije. Željene frakcije su koncentrovane i proizvod je triturisan sa etil acetatom da bi se dobio proizvod kao žuta/žuto-mrka čvrsta supstanca (41, 1.35 g, 97.7%). MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 453.2/455.2.
[0356] Korak 3 - Sinteza 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridina 42: U 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin (41, 1 g, 2.2 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (0.64 g, 2.31 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.22 g, 0.19 mmol) u 1,4 dioksanu (20 ml) dodat je 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (4.5 ml). Reakcija je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata i vode, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko natrijum sulfata. Posle uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (0-30% etil acetat u heksanu). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (42, 392 mg, 37.4%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 478.9.
[0357] Korak 4 - Priprema 1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridina 43: U 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin (42, 0.39 g, 0.82 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (250.28 mg, 0.99 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) (0.13 g, 0.16 mmol) dodat je kalijum acetat (1.64 mmol) u dimetilformamidu (10 ml). Reakcija je ostavljena da se meša na 90°C preko noći. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1N HCl, podeljena između etil acetata i vode, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko natrijum sulfata. Posle uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača, ostatak je prečišćen „flash“ hromatografijom (0-70% etil acetat u heksanu). Željene frakcije su spojene i koncentrovane da bi se obezbedio proizvod kao čvrsta supstanca (43, 80 mg, 18.6%) LCMS (ESI) [M(boronska kiselina)+H<+>]<+>= 443.3.
[0358] Korak 5 - Priprema 5-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-1,3-dimetil-piridin-2-ona (P-0541): bočica za mikrotalasni reaktili je napunjena sa 1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridinom (43, 50 mg, 0.1 mmol), 5-jodo-1,3-dimetil-piridin-2-onom (45, 0.03 g, 0.11 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijumom(II) (8.07 mg, 0.01 mmol) i 1M vodenim rastvorom kalijum karbonata (0.29 ml) u acetonitrilu (3 ml). Reakcija je ostavljena da se meša na 120°C u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1N HCl, podeljena između etil acetata i vode, isprana fiziološkim rastvorom i sušena preko natrijum sulfatom. Posle uklanjanja sredstva za sušenje i rastvarača i ostatak je podeljen „flash“ hromatografijom (0-10% metanol u dihlorometanu), a zatim je usledila RP-HPLC (20-70% acetonitril u vodi, 0.1% mravlja kiselina) da bi se dobio proizvod posle liofilizacije kao svetlo žućkasta/bela čvrsta supstanca (P-0541, 18 mg, 36.3%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 520.4.
Priprema 5-jodo-1,3-dimetil-piridin-2-ona 25:
[0359]
[0360] U posudu sa okruglim dnom napunjenu sa 5-jodo-3-metil-1H-piridin-2-onom (44, 65 mg, 0.28 mmol), kalijum karbonatom (0.06 g, 0.41 mmol) i jodometanom (0.03 ml, 0.41 mmol) dodat je acetonitril (3 ml). Reakcija je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena sa dihlorometanom/metanolom. Kalijum karbonat je uklonjen filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod 45 kao bela čvrsta supstanca. Ovaj materijal je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Referentni Primer 47:
[0361]
[0362] Korak 1 - Priprema etil 6-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]piridin-3-karboksilata (P-0429): U 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetil-izoksazol (P-0034, 0.35 g, 1.01 mmol) u NMP (3 ml) dodat je etil 6-hloropiridin-3-karboksilat (0.23 g, 1.22 mmol), a zatim cezijum karbonat (0.6 g, 1.84 mmol). Reakcija je zagrevana na 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 40 minuta. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen „flash“ hromnatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0429, 0.27 g, 53.9%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 495.0.
[0363] Korak 2 - Priprema 6-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]piridin-3-karboksilne kiseline (P-0430): U etil 6-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]piridin-3-karboksilat (P-0429), 0.23 g, 0.47 mmol) u THF (10 ml) dodat je vodeni rastvor litijum hidroksida (10 ml, 1060.62 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 80°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobio proizvod (P-0430, 138 mg, 63.5%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 466.9.
[0364] Korak 3 - Priprema 6-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-N-metil-piridin-3-karboksamida (P-0532): U 6-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]piridin-3-karboksilnu kiselinu (P-0430, 0.06 g, 0.13 mmol) u dimetilacetamidu ("DMA") (2 mL) dodat je PYBOP (0.1 g, 0.2 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 40 minuta, a zatim je dodat 2M metanamin u THF (0.1 ml) i N,N-diizopropil etilamin (0.03 ml, 0.2 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni silika gela eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0532, 36.3 mg, 58.9%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 480.1.
Referentni Primer 48:
[0365]
[0366] Priprema metil 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]benzoata (P-0544): U 4-[3-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il]-3,5-dimetilizoksazol (P-0034, 0.08 g, 0.23 mmol) u DMSO (3 ml), dodat je metil 4-fluorobenzoat (0.05 g, 0.32 mmol) i dibenzo-18-kruna-6 (0.08 g, 0.23 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 160°C u trajanju od 1 časa i 40 minuta u mikrotalasnom reaktoru, na 150°C u trajanju od dva dana i zatim na 175°C dodatna 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetata u heksanu da bi se dobio proizvod koji je sadržao izvestan početni materijal. Proizvod je dobijen pomoću RP-HPLC (P-0544, 4.6 mg, 4%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 480.0.
Primer 49:
[0367]
[0368] Korak 1 - Priprema 4-[3-jodo-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola (46): U 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazol (P-0072, 0.92 g, 2.71 mmol) u THF (20 ml) dodat je (1R)-1-(2-piridil)etanol (0.38 g, 3.09 mmol) i trifenilfosfin (0.8 ml, 3.65 mmol). Reakcija je hlađena do 0°C, a zatim je ukapavanjem dodavan diizopropil azodikarboksilat (0.47 ml, 2.38 mmol) tokom perioda od 15 minuta. Posle 1 časa na 0°C, reakcija je uklonjena iz kupatila za hlađenje i ostavljena da se meša dodatni čas uz zagrevanje do sobne temperature. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (46, 0.91 g, 75.5%).
[0369] Korak 2 - Priprema metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (P-0509): U 4-[3-jodo-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (46, 0.5 g, 1.13 mmol) u THF (16 ml) dodat je metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (0.38 g, 1.46 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.05 g, 0.07 mmol), i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (8 ml). Reakcija je ostavljena da se meša 2 časa na 70°C. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0509, 0.37 g, 72.7%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 453.3.
[0370] Korak 3 - Priprema 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoeve kiseline (P-0511): U metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[(1S)-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoat (P-0509, 0.32 g, 0.71 mmol) u THF (ml) dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksida (3 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 60°C preko noći. Reakcija je sipana u vodu, zakišeljena do približno pH od 6 sa 1N vodenim rastvorom HCl (6 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, koncentrovan i ispran etil acetatom i heksanom da bi se dobio proizvod (P-0511, 261.1 mg, 84.2%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 438.9.
Primer 50:
[0371]
[0372] Korak 1 - Priprema 4-[3-jodo-1-[1,2,2,2-tetradeuterio-1-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola (47): U posudu sa okruglim dnom napunjenu sa 1,2,2,2-tetradeuterio-1-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)etanolom (0.18 g, 1.37 mmol), 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazolom (P-0072, 0.52 g, 1.53 mmol) i trifenilfosfinom (0.58 g, 2.19 mmol) dodat je THF (10 ml) i reakciona smeša je hlađena do između -20°C i -10°C u kupatilu sa suvim ledom/acetonom. Zatim, ukapavanjem je dodat dietilazodikarboksilat (1 ml, 2.19 mmol) u toluenu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša uz održavanje temperature između -20°C i -10°C u trajanju od 6 časova i zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi još 1 čas. Reakcija je koncentrovana i prečišćena pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-40% etil acetatom u heksanu. Čiste frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio proizvod kao neznatno žućkasta čvrsta supstanca (47, 152 mg, 24.5%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 453.1.
[0373] Korak 2 - Priprema 3,5-dimetil-4-[1-[1,2,2,2-tetradeuterio-1-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)etil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]izoksazola (P-0606): U 10 mL bočicu za mikrotalasni reaktili napunjenu sa 4-[3-jodo-1-[1,2,2,2-tetradeuterio-1-(2,3,4,5,6-pentadeuteriofenil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazolom (47, 0.06 g, 0.12 mmol) u acetonitrilu (6 ml) dodat je 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol (0.04 g, 0.16 mmol), 1M vodeni rastvor kalijum karbonata u vodi (3 ml) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.01 g, 0.01 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko magnezijum sulfata, filtriran i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu. Frakcije koje su sadržale proizvod su spojene i dalje prečišćene pomoću RP-HPLC da bi se dobio čist proizvod liofilizacije (P-0606, 23 mg, 39.2%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 474.9.
Primer 51:
[0374]
[0375] Korak 1 - Priprema 1,1,1,3,3,5,5,5-octadeuteriopentan-2,4-diona (48): Reakciona posuda je napunjena sa pentan-2,4-dionom (10 mL, 97.19 mmol), kalijum karbonatom (1 gram, 7.24 mmol) i deuterijum oksidom (50 mL). Reakciona posuda je zaptivena i ostavljena da se meša na 120°C u trajanju od 3 dana. Reakciona smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2x150mL) i kombinovani organskis lojevi su sušeni preko natrijum sulfata. Dihlorometan je uklonjen pod sniženim pritiskom (∼150 mbar) da bi se obezbedila braon tečnost. Ovaj materijal je podvrgnut gore navedenom postupku drugi put da bi se dobila braon tečnost (48, 11.4 g, 108%) koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0376] Korak 2 - Priprema 4-deuterio-3,5-bis(trideuteriometil)izoksazola (49): U bočici za mikrotalasni reaktili napunjenu sa 1,1,1,3,3,5,5,5-oktadeuteriopentan-2,4-dionom (48, 1500 mg, 14 mmol) i MeOH-d4(10 mL) dodat je hidroksilamin-D3 DCl (1200 mg, 16.3 mmol) i trifluorosirćetna kiselina-D (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u uljanom kupatilu u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko natrijum sulfata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao braon ulje (49, 1.5g, 104%) koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0377] Korak 3 - Priprema 4-bromo-3,5-bis(trideuteriometil)izoksazola (50): U rastvor 4-deuterio-3,5-bis(trideuteriometil)izoksazola (49, 0.25 g, 2.4 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodat je N-bromosukcinimid (0.64 g, 3.6 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor kalijum karbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom i zatim sušen preko natrijum sulfata. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se obezbedio proizvod kao žuta tečnost (50, 0.43 g, 98.4%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 182.2 and 184.2.
[0378] Korak 4 - Priprema 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-bis(trideuteriometil)izoksazola (P-0615): U 10 mL bočici za mikrotalasni reaktili napunjenu sa 4-bromo-3,5-bis(trideuteriometil)izoksazolom (50, 0.1 g, 0.54 mmol) i acetonitrilom (4 mL) dodat je 1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin (43, 0.09 g, 0.17 mmol), 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (2 mL) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.04 g, 0.05 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 100°C u trajanju od 90 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Isparljive materije su uklonjene iz filtrata pod sniženim pritiskom i dobijeni sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca posle liofilizacije (P-0615, 7 mg, 8%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 500.3.
Primer 52:
[0379]
[0380] Korak 1 - Priprema [1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]boronske kiseline 31: U bočicu, u rastvor 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola (15, 0.65 g, 1.38 mmol) u 15 mL THF na -78°C pod azotom dodat je 2M hloro(izopropil)magnezijum (1.06 ml, 2.12 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C tokom 2-3 časa. Zatim, reakcija je hlađena do -78°C, zatim je dodat 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (0.35 g, 2.76 mmol) u THF (1.0 mL). Reakciona smeša je lagano zagrevana do sobne temperature tokom 2-3 časa. Reakciona smeša je ugašena metanolom. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-70% etil acetatom u heksanu, a zatim sa 0-20% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio proizvod kao neznatno žućkasta čvrsta supstanca (51, 173 mg, 32.2%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 390.1.
[0381] Korak 2 - Priprema 4-[1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[4-(difluorometil)fenil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola (P-0608): U 10 mL bočisu napunjenu sa [1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-il]boronskom kiselinom (51, 0.05 g, 0.13 mmol) i acetonitrilom (4 ml) dodat je 1-bromo-4-(difluorometil)benzen (0.05 g, 0.24 mmol), 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (2 ml) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.01 g, 0.01 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom. Zatim, organski sloj je sušen preko magnezijum sulfata i sredstvo za sušenje je uklonjeno filtracijom. Isparljive matrije su uklonjene iz filtrata pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (P-0608, 18 mg, 28.6%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 472.0.
Primer 53:
[0382]
[0383] Korak 1 - Priprema 1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridina (P-0440): U 6-bromo-1-[(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazol-4-il]pirolo[3,2-b]piridin (42, 0.06 g, 0.12 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je terc-butil 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-karboksilat (0.08 g, 0.25 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.02 g, 0.13 mmol) i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (1.2 ml). Reakcija je zagrevana na 140°C u trajanju od 40 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je sipana u vodu, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu, i zatim dalje prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0440, 25.5 mg, 44.9%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 493.3.
Referentni Primer 54:
[0384]
[0385] Korak 1 - Priprema dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metanola 52: U 4,4-difluorocikloheksankarboksilnu kiselinu (2.45 g, 14.93 mmol) u THF (160 ml) dodat je litijum aluminijum deuterid (0.8 g, 19.06 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu smešu je dodat natrijum sulfat dekahidrat (∼10 g). Posle 2 časa, reakcija je filtrirana i dobijena čvrsta supstanca je isprana etil acetatom. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod (52, 2.0 g, 88.1%)
[0386] Korak 2 - Priprema [dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil]4-nitrobenzensulfonata (53): U dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metanol (52, 1 g, 6.57 mmol) u metilen hloridu (25mL) dodati su trietilamin (4 ml, 28.7 mmol) i 4-nitrobenzensulfonil hlorid (1.66 g, 7.49 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatogarfije na silika gelu eluiranjem sa 10-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio čist proizvod (53, 1.0 g, 45.1%)
[0387] Korak 3 - Priprema 4-[1-[dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodopirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazola (54): U 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazol (P-0072, 0.35 g, 1.03 mmol) u DMF (10 ml), dodat je natrijum hidrid (60%, 49.54 mg, 1.24 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, dodat je [dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil] 4-nitrobenzensulfonat (53, 0.42 g, 1.24 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcija nije završena, tako da je dodato još [dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil] 4-nitrobenzensulfonata (33, 0.6 g, 1.8 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 2-20% metanolom u metilen hloridu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim dalje prečišćen sa RP-HPLC da bi se dobio čist proizvod (54, 200 mg, 40.9%)
[0388] Korak 4 - Priprema 1-[dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)pirolo[3,2-b]piridin-3-karboksilne kiseline (P-0459): U 4-[1-[dideuterio-(4,4-difluorocikloheksil)metil]-3-jodo-pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilizoksazol (54, 0.21 g, 0.43 mmol) u THF (5 mL) pod atmosferom azota i hlađen do -40°C, dodat je 2M i-PrMgCl u THF (0.3 ml). Reakcija je ostavljena da se zagreva do 5°C 1 čas. Zatim, reakcija je hlađena do -40°C, zatim je dodat ugljen dioksid (suvi led, 0.5 g, 11.36 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas. Reakcija je sipana u vodu, zakišeljena do pH oko 6, i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0459, 0.060 g, 35.2%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 392.1.
Referentni Primer 55:
[0389]
[0390] Korak 1 - Priprema (5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-bis(2-piridil)metanola (55): U 5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin (1.15 g, 5.84 mmol) u DMSO (3 ml) dodat je bis(2-piridil)metanon (1.37 g, 7.44 mmol) i kalijum hidroksid (1.2 g, 21.39 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran da bi se dobio proizvod (55, 1.95 g, 87.6%).
[0391] Korak 2 - Priprema (5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)di(piridin-2-il)metanola (P-0545): U (5-bromo-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-bis(2-piridil)metanol (55, 0.78 g, 2.05 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodat je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.1 g, 0.13 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izoksazol (0.55 g, 2.46 mmol), i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata (25 ml). Reakcija je zagrevana i mešana na 70°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 2-15% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio proizvod (P-0545, 0.3 g, 36.9%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 397.8.
Primer 56:
[0392]
[0393] Korak 1 - Priprema 2-(2-piridil)propan-2-ola (56): U rastvor etil piridin-2-karboksilata (5 g, 33.08 mmol) u THF (50 ml) ohlađen do -78°C lagano je dodat 1.6M metil litijum u etru (50 ml). Posle 3 časa, reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 10 minuta. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (56, 4.0 g, 88.2%) koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0394] Korak 2 - Priprema 4-[3-jodo-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetilizoksazola (57): U 4-(3-jodo-1H-pirolo[3,2-b]piridin-6-il)-3,5-dimetil-izoksazol (P-0072, 1.26 g, 3.73 mmol) u THF (20 ml) dodat je 2-(2-piridil)propan-2-ol (56) (0.91 g, 6.63 mmol) i fenoksi(difenil)fosfan (1.89 g, 6.77 mmol). Reakcija je hlađena sa ledenim vodenim kupatilom, a zatim je ukapavanjem dodat 2.3M etil (NE)-N-etoksikarboniliminokarbamat u toluenu (2.94 ml) tokom 15 minuta. Posle 1 časa, reakcija je uklonjena iz ledenog kupatila i ostavljena da se zagreva do sobne temperature u trajanju od 1 časa. Reakcija je zagrevana do 65°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio nečist proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja (57, 0.6 g, ∼35%).
[0395] Korak 3 - Priprema metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoata (P-0547): U 4-[3-jodo-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-6-il]-3,5-dimetil-izoksazol (57, 0.5 g, 1.09 mmol) u THF (80 ml) dodat je metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (0.38 g, 1.43 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.1 g, 0.13 mmol), i 1M vodeni rastvor kalijum karbonata u vodi (40 ml). Reakcija je ostavljena da se meša u trajanju od 2 časa na 70°C. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 20-100% etil acetatom u heksanu da bi se dobio proizvod (P-0547, 0.05 g, 9.8%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 466.9.
[0396] Korak 4 - Priprema 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoeve kiseline (P-0548): U metil 4-[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1-[1-metil-1-(2-piridil)etil]pirolo[3,2-b]piridin-3-il]benzoat (P-0547) (0.04 g, 0.09 mmol) u THF (5 ml) dodat je 2M vodeni rastvor litijum hidroksida (2 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 60°C preko noći. Reakcija je sipana u vodu, zakišeljena do oko pH 6 sa 1N vodenim rastvorom HCl (∼4 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, koncentrovan i z atim prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobio proizvod (P-0548, 3.6 mg, 92.3%) MS (ESI) [M+H<+>]<+>= 452.9.
[0397] Jedinjenja navedena u Tabeli 29 u daljem tekstu, npr., jedinjenja P-0373 do P-0420, P-0424, P-0427 do P-0443, P-0448, i P-0451 do P-0622 su pripremljena prema protokolima navedenim u Primerima 1 do 56.<1>H NMR i podaci masene spektroskopije bili su u skladu sa
strukturama jedinjenja.
Tabela 29
[0398] Jedinjenja navedena u Tabeli 30 u daljem tekstu, npr., jedinjenja P-0700 do P-0822 su pripremljena prema protokolima navedenim u Primerima 1 do 56.<1>H NMR i podaci masene spektroskopije su u skladu sa strukturama jedinjenja.
Tabela 30
Primer 57: Osobine jedinjenja
[0399] Iako je inhibitorna aktivnost jedinjenja bilo kog bromodomen i njegovih mutanata is važna za njihovu aktivnost za tretiranje bolesti, jedinjenja opisana ovde takođe pokazuju povoljne osobine koje obezbeđuju prednosti kao farmaceutik.
[0400] Ovde opisana jedinjenja du korisna za tretiranje poremećaja povezanih sa bromodomen proteinima i njihvom mutantima.
AlphaScreen analiza vezivanja
[0401] Vezivanje jedinjenja formule (I) sa bromodomenom 2, 34 procenjivana je korišćenjem AlphaScreen analize vezivanja. Inhibicija interakcije između bromodomena i njegovih acetilovanih ciljnih proteina (Filippakopoulos P et al. 2012) merena je kvantitativno korišćenjem rekombinantnih BRD proteina, acetilovanog histon 4 peptida i AlphaScreen™ tehnologije. U odsustvu inhibicije BRD proteina vezanog za AlphaScreen™ nikl helatne akceptorske kuglice mogu interagovati sa acetilovanim histone 4 peptidom koji je imobilisan sa AlphaScreen™ Streptavidin obloženim kuglicama. Ova interakcija dovodi donor i akceptor kuglice u međusobnu blizinu. Blizina omogućava singlet kiseoniku proizvedenom laserskom ekscitacijom donorskih kuglica da dođe do akceptorskih kuglica i generiše luminescentni signal. BRD inhibitori rezultuju u smanjenju signala blizine preko inhibicije interakcije BRD – acetilovanog peptida.
[0402] Rekombinantni humani bromodomeni koji sadrže N-terminalni bromodomen (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) i BRD4-BD1 (44-164)) ili dualni bromodomeni (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) pripremljeni su i prečišćeni kao što je opisano u sesijama ekspresije proteina i prečišćavanja. Peptid je humani histon H41-21K5AcK8AcK12AcK16Ac-Biotin (Anaspec CA, USA).
[0403] Protokol za BRD2, BRD3 i BRD4 analize: Sve komponente su pripremljene u puferu sastavljenom od 50 mM HEPES pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.01% goveđi serum albumin ("BSA"), 0.01% Triton X-100, 2 mM ditiotreitol ("DTT").7 µL Bromodomen proteina i 7 µL peptida su dodati komoricama koje sadrže 1µL različitih koncentracija test jedinjenja formule (I) ili DMSO vehikuluma u Alphaplate (PerkinElmer GA, USA) i inkubirani 1 čas na sobnoj temperaturi. 4 µL smeše donor i akceptor kuglica je zatim dodato sa finalnom koncentracijom od 7.5 µg/ml. 30 minuta nakon dodavanja kuglica, Alpha signal je očitan na Envision spektrometru (λEx680 nm, λEm520-620 nm). Finalne koncentracije bromodomen proteina i peptida su prikazane u nastavku.
[0404] Svi podaci su normalizovani na srednju vrednost od 16 visokih i 16 niskih kontrolnih komorica na svakoj ploči. Zatim je primenjeno fitovanje krive na osnovu četiri parametra prema sledećoj formuli:
Gde ’a’ je minimum, ’b’ je maksimum, ’c’ je pIC50 i ’d’ je Hill nagib.
Ekspresija i prečišćavanje proteina
[0405] Rekombinantni humani bromodomeni koji sadrže N-terminalni bromodomen (BRD2-BD1 (71-194), BRD3-BD1 (24-144) and BRD4-BD1 (44-164)) ili dualne bromodomene (BRD4-BD12 (1-477), BRD4-BD12 (1-472)) eksprimirani su u E. coli ćelijama (u modifikovanom pET vektoru) sa N-terminalnim šest-His tagom i prečišćeni korišćenjem kombinacije oba koraka IMAC (Ni-afiniteta) i ekskluzione hromatografije.
[0406] Rekombinantni BRD proteini su eksprimirani korišćenjem E. coli soja BL21-CodonPlus (DE3) (Agilent Technologies CA, USA). Ćelije su uzgajane u Terrific Broth (TB) medijumu do OD600 od 1.2 na 37 °C kada je temperatura smanjena na 25 °C, protein je indukovan sa 1.0 mM izopropil-β-D-tiogalactopiranosidom ("IPTG") 12-18 časova i sakupljen centrifugiranjem na 8000 x g 20 minuta. Ćelije su re-suspendovane u 0.1M K2PO4pH 8.0, 250 mM NaCl, 10% glicerolu, 0.75% NP-40, 25 mM imidazol, 5 mM betamerkaptoetanol ("BME") sa 0.2 mg/ml lizozimom, 2.0 mM fenilmetansulfonil fluorida ("PMSF"), 25mg/ml DNKze I, inkubirane na ledu 30 minuta i lizirane sa ćelijskim disruptorom (MicroFluidics MA, USA). Lizat je izbistren centrifugiranjem na 20,000 x g 2 časa. Protein je uhvaćen sa Ni-NTA smolom (Life Technologies, USA). Kontaminirajući proteini su isprani sa 25 mM Tris-HCl pH 8.3, 250 mM NaCl, 12% glicerol i 50 mM imidazol. Nakon 3x koraka ispiranja, protein je eluiran u koracima korišćenjem 50 mM HEPES pH 7.5, 500 mM NaCl i 400 mM imidazola. Protein je dodatno prečišćen korišćenjem gel filtracione kolone 26/600 Superdex 200 (GE Biosciences NJ, USA) u 50 mM HEPES pH 7.5, 250 mM NaCl. Protein je alikvotiran i trenutno zamrznut u tečnom azotu.
Analiza rasta onkoloških ćelija
[0407] Objavljeni bromodomen inhibitori JQ1 i iBET 151 pokazali su aktivnost u različitim ćelijama kancera kao što su leukemija i limfom, ćelije multiplog mijeloma, NUT karcinoma središnje linije i ćelijama glioblastoma (Dawson MA et al.2011; Delmore JE 2011; Chen Z et al. 2013; Filippakopoulos P et al. 2010; Mertz JA et al. 2011; Ott CJ et al. 2012). U ovoj studiji, testiramo jedinjenja u različitim ćelijskim linijama kancera. MV-4-11 i MOLM-13 su AML ćelijske linije koje imaju MLL-AF4 i MLLAF9 translokaciju, respektivno. MM.1S je ćelijska linija multipnog mijeloma. SK-N-AS, IMR-32 i SK-N-BE(2) su ćelijske linije neuroblastoma. IMR-32 i SK-N-BE(2) ćelijske linije imaju MYCN amplifikacije.
[0408] MV-4-11, MM.1S, IMR-32, SK-N-AS and SK-N-BE(2) su dobijene od ATCC (IL, USA) i MOLM-13 su kupljene od DSMZ (Braunschweig, German). Ćelije su kultivisane kao što je preporučeno od strane njihvoih izvora. Za studije inhibicije rasta 3000 ćelija je zasejano u komorice 96-komorne ploče u 75 µL medijuma kulture. Nakon nekoliko časova, medijum za rast koji sadrži jedinjanja formule (I) je dodat komoricama. Jedinjenje sa maksimalnom koncentracijom od 5 mM je serijski razblaženo 1:3 za ukupno 8 tačaka titracije sa DMSO kao kontrolom. 1 µL alikvot svake tačke razblaženja je dodat u 249 µL medijuma za rast i 75 µL je dodato u svaku komoricu koja sadrži ćelije, obezbeđujući 10 µM jedinjenje sa tačkom maksimalne koncentracije. Finalna koncentracija DMSO u svim komoricama je 0.2%. Ćelije su inkubirane 72 časa, i 25 µL CellTiter Glo Reagent (Promega GA, USA) je doato u svaku komoricu. Ploče su šejkirane približno 10 minuta i hemiluminescentni signal je očitavan na Tecan čitaču mirotitaskih ploča. Merena luminescencija je u direktnoj korelaciji sa brojem ćelija.
[0409] Svi podaci su normalizovani na srednju vrednost i osam DMSO visokih kontrolnih komorica na svakoj ploči. Zatim je primenjeno fitovanje krive na osnovu četiri parametra prema sledećoj formuli:
Gde ’a’ je minimum, ’b’ je maksimum, ’c’ je pIC50 i ’d’ je Hill nagib.
Ovi podaci pokazuju da bromodomen inhibitori testirani u prethodnim analizama inhibiraju rast ćelija u onkološkim ćelijskim linijama.
Analiza sa Myc reporterom
[0410] U MV-4-11 ćelijama, BRD2, BRD3 i BRD4 se vezuju za promoter region MYC i regulišu njegovu transkripciju (Dawson MA et al. 2011). Bromodomen inhibitr iBET 151 iz literature mogao je poremetiti BRD4 regrutaciju na MYC promoter i kao posledica toga nishodno regulisati c-myc transkripciju (Dawson MA et al. 2011). Myc protein je transkripcioni faktor koji heterodimerizuje sa obligatornim partnerom Max i reguliše transkripciju gena važnih za proliferaciju ćelija, diferencijaciju, i apoptozu. Ova Myc reporter analiza je korišćena za praćenje inhibitornog efekta jedinjenja formule (I) na Myc zavisnu ekspresiju gena. Efikasna jedinjenja mogu imati potencijalne terapeutske efekte u tumorima kojima upravlja Myc.
[0411] MV-4-11 Myc reporter ćelijska linija je ustanovljena infekcijom MV-4-11 sa VSV-g pseudotipiziranim lentivirusom koji eksprimira gen luciferaze svica pod kontrolom minimalnog (m) CMV promotora i tandem ponovaka Ebox elementa transkripcionog odgovara (TRE) (Qiagen IL, USA) i selektovanjem ćelija u 25 µg/ml puromicin.
[0412] MV-4-11 Myc reporter ćelijska linija je održavana u Iscove’s Modified Dulbecco’s medijumu koji sadrži 10% FBS, 1% PenStep i 2.5 µg/ml puromicina. Ćelije su inkubirane na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. 25,000 ćelija je zasejano u 96-komornu ploču u 50 µL medijuma kulture. Nakon nekoliko časova, medijum za rast koji sadrži 2X jedinjenja je dodat komoricama. Jedinjenje sa maksimalnom koncentracijom od 5 mM je serijski razblaženo 1:3 za ukupno 8 tačaka titracije. 1 µl alikvota svake tačke razblaženja je dodato u 249 µl medijuma za rast i 50 µl je dodato u svaku komoricu koja je sadržavala ćelije, obezbeđujući 10 µM jedinjenje na tački maksimalne koncentracije. DMSO tretirane ćelije služe kao visoka kontrola i 10 µM JQ1 tretiranih ćelija služe kao niska kontrola. Ćelije su inkubirane dodatno 24 čas i 25 µL CellTiter-Fluo Reagent (Promega GA, USA) je dodato u svaku komoricu. Ploče su šejkirane približno 2 minuta i inkubirane na 37°C 0.5 časova. Fluorescentni signal je očitan u čitaču ploča Tecan (λex=400 nm, λem=505 nm). 25 µL One-Glo Reagent (Promega GA, USA) je zatim dodato komoricama. Hemiluminescentni signal je očitan na čitaču ploča Tecan. Vrednosti iz komorica bez ćelija su oduzete od svih uzoraka za referentnu korekciju. Referentno korigovana fluorescencija u direktnoj je korelaciji sa brojem ćelija, i luminescencija je u direktnoj korelaciji sa Myc reporter aktivnošću.
[0413] Svi podaci su normalizovani na srednju vrednost od 8 visokih kontrolnih i 4 niskih kontrolnih komorica na svakoj ploči. Zatim je primenjeno fitovanje krive na osnovu četiri parametra prema sledećoj formuli:
Gde ’a’ je minimum, ’b’ je maksimum, ’c’ je pIC50 i ’d’ je Hill nagib.
[0414] Podrazumeva se da rezultati ovih analiza mogu varirati sa veriranjem uslova analize. Nivoi inhibicije određeni pod ovde opisanim uslovima predstavljaju relativnu aktivnost za jedinjenja testirana pod specifičnim korišćenim uslovima. Analize zasnovane na ćelijama verovatno će pokazati varijabilnost usled komplksnosti sistema i njegove senzitivnosti na bilo koju promenu u uslovima analize. Kao takav, neki nivo inhibicije u analizama zasnovanim na ćelijama je indikativan da jedinjenja imaju neku inhibitornu aktivnost za te ćelije, dok nedostatak inhibicije ispod praga najveće testirane koncentracije ne mora obavezno biti indikacija da jedinjenje nema inhibitornu aktivnost na ćelije, već samo da pod testiranim uslovima, nije uočena inhibicija. U nekim slučajevima, jedinjenja nisu testirana u svim analizama, ili rezultati analiza nisu bili validni.
[0415] Sledeća Tabela obezbeđuje podatke koji ukazuju na BRD4 biohemijsku inhibitornu aktivnost i inhibitornu aktivnost na rast MV-4-11 ćelija za primere jedinjenja kao što je ovde opisano. U Tabeli u nastavku, aktivnost u analizama bromodomena je obezbeđena kao što sledi: ++ = IC50≤1 µM; + = 1 µM < IC50≤ 10 µM; = 10 µM < IC50≤ 200 µM
[0416] Jedinjenja P-0001 do P-0106, P-0108 do P-0246 i P-0250-0372, npr., jedinjenja P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0146, P-0147, P-0148, P-0149, P-0150, P-0151, P-0152, P-0153, P-0154, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0171, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0181, P-0182, P-0183, P-0185, P-0186, P-0187, P-0188, P-0189, P-0190, P-0191, P-0192, P-0193, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0200, P-0201, P-0202, P-0203, P-0204, P-0205, P-0206, P-0207, P-0208, P-0209, P-0210, P-0211, P-0212, P-0213, P-0214, P-0215, P-0216, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0221, P-0222, P-0223, P-0224, P-0225, P-0226, P-0227, P-0228, P-0229, P-0230, P-0231, P-0232, P-0233, P-0234, P-0235, P-0236, P-0237, P-0238, P-0239, P-0240, P-0241, P-0242, P-0243, P-0244, P-0245, P-0246, P-0250, P-0251, P-0252, P-0253, P-0254, P-0255, P-0256, P-0257, P-0258, P-0259, P-0260, P-0261, P-0262, P-0263, P-0264, P-0265, P0266, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0271, P-0272, P-0273, P-0274, P-0275, P-0276, P-0277, P-0278, P-0279, P-0280, P-0281, P-0282, P-0283, P-0284, P-0285, P-0286, P-0287, P-0288, P-0289, P-0290, P-0291, P-0292, P-0293, P-0294, P-0295, P-0296, P-0297, P-0298, P-0299, P-0300, P-0301, P-0302, P-0303, P-0304, P-0305, P-0306, P-0307, P-0308, P-0309, P-0310, P-0311, P-0312, P-0313, P-0314, P-0315, P-0316, P-0317, P-0318, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0323, P-0324, P-0325, P-0326, P-0327, P-0328, P-0329, P-0330, P-0331, P-0332, P-0333, P-0334, P-0335, P-0336, P-0337, P-0338, P-0339, P-0340, P-0341, P-0342, P-0343, P-0344, P-0345, P-0346, P-0347, P-0348, P-0349, P-0350, P-0351, P-0352, P-0353, P-0354, P-0355, P-0356, P-0357, P-0358, P-0359, P-0360, P-0361, P-0362, P-0363, P-0364, P-0365, P-0366, P-0367, P-0368, P-0369, P-0370, P-0371 ili P-0372 imali su IC50manje od 10 µM u najmanje jednom od ćelijskih analiza bromodomena opisanih u prethodnom tekstu u Primeru 57.
[0417] Jedinjenja P-0373 do P-0420, P-0424, P-0427 do P-0438, P-0440 do P-0443, P-0448, i P-0451 do P-0622, npr., jedinjenja P-0373, P-0374, P-0375, P-0376, P-0377, P-0378, P-0378, P-0379, P-0381, P-0382, P-0383, P-0384, P-0385, P-0386, P-0387, P-0388, P-0389, P-0390, P-0391, P-0392, P-0393, P-0394, P-0395, P-0396, P-0397, P-0399, P-0400, P-0401, P-0402, P-0403, P-0404, P-0405, P-0406, P-0407, P-0408, P-0409, P-0410, P-0411, P-0412, P-0413, P-0414, P-0415, P-0416, P-0417, P-0418, P-0419, P-0420, P-0424, P-0427, P-0428, P-0429, P-0430, P-0431, P-0432, P-0433, P-0434, P-0435, P-0436, P-0437, P-0438, P-0440, P-0441, P-0442, P-0443, P-0448, P-0451, P-0452, P-0453, P-0454, P-0455, P-0456, P-0457, P-0458, P-0459, P-0460, P-0461, P-0462, P-0463, P-0464, P-0465, P-0466, P-0467, P-0468, P-0469, P-0470, P-0471, P-0472, P-0473, P-0474, P-0475, P-0476, P-0477, P-0478, P-0479, P-0480, P-0481, P-0482, P-0483, P-0484, P-0485, P-0486, P-0487, P-0488, P-0489, P-0490, P-0491, P-0492, P-0493, P-0494, P-0495, P-0496, P-0497, P-0498, P-0499, P-0500, P-0501, P-0502, P-0503, P-0504, P-0505, P-0506, P-0507, P-0508, P-0509, P-0510, P-0511, P-0512, P-0513, P-0514, P-0515, P-0516, P-0517, P-0518, P-0519, P-0520, P-0521, P-0522, P-0523, P-0524, P-0525, P-0526, P-0527, P-0528, P-0529, P-0530, P-0531, P-0532, P-0533, P-0534, P-0535, P-0536, P-0537, P-0538, P-0539, P-0540, P-0541, P-0542, P-0543, P-0544, P-0545, P-0546, P-0547, P-0548, P-0549, P-0550, P-0551, P-0552, P-0553, P-0554, P-0555, P-0556, P-0557, P-0558, P-0559, P-0560, P-0561, P-0562, P-0563, P-0564, P-0565, P-0566, P-0567, P-0568, P-0569, P-0570, P-0571, P-0572, P-0573, P-0574, P-0575, P-0576, P-0577, P-0578, P-0579, P-0580, P-0581, P-0582, P-0583, P-0584, P-0585, P-0586, P-0587, P-0588, P-0589, P-0590, P-0591, P-0592, P-0593, P-0594, P-0595, P-0596, P-0597, P-0598, P-0599, P-0600, P-0601, P-0602, P-0603, P-0604, P-0605, P-0606, P-0607, P-0608, P-0609, P-0610, P-0611, P-0612, P-0613, P-0614, P-0615, P-0616, P-0617, P-0618, P-0619, P-0620, P-0621 ili P-0622 imali su IC50od manje od 10 µM u najmanje jednom od ćelijskih analiza bromodomena opisanih u prethodnom tekstu u Primeru 57.
[0418] Jedinjenja P-0700 do P-0822, npr., jedinjenja P-0700, P-0701, P-0702, P-0703, P-0704, P-0705, P-0706, P-0707, P-0708, P-0709, P-0710, P-0711, P-0712, P-0713, P-0714, P-0715, P-0716, P-0717, P-0718, P-0719, P-0720, P-0721, P-0722, P-0723, P-0724, P-0725, P-0726, P-0727, P-0728, P-0729, P-0730, P-0731, P-0732, P-0733, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0739, P-0740, P-0741, P-0742, P-0743, P-0744, P-0745, P-0746, P-0747, P-0748, P-0749, P-0750, P-0751, P-0752, P-0753, P-0754, P-0755, P-0756, P-0757, P-0758, P-0759, P-0760, P-0761, P-0762, P-0763, P-0764, P-0765, P-0766, P-0767, P-0768, P-0769, P-0770, P-0771, P-0772, P-0773, P-0774, P-0775, P-0776, P-0777, P-0778, P-0779, P-0780, P-0781, P-0782, P-0783, P-0784, P-0785, P-0786, P-0787, P-0788, P-0789, P-0790, P-0791, P-0792, P-0793, P-0794, P-0795, P-0796, P-0797, P-0798, P-0799, P-0800, P-0801, P-0802, P-0803, P-0804, P-0805, P-0806, P-807, P-0808, P-0809, P-0810, P-0811, P-0812, P-0813 P-0814, P-0815, P-0816, P-0817, P-0818, P-0819, P-0820, P-0821 ili P-0822 imaju IC50od manje od 10 µM u najmanje od jedne od ćelijskih analiza bromodomena opisanih u prethodnom tekstu u Primeru 57.
[0419] Stručnjak će ceniti da je predmetno otkriće dobro prilagođeno da ostvare spomenuti krajnji ciljevi i prednosti, kao i ono što je u njima inherentno. Postupci, varijanse, i kompozicije opisane ovde iako su trenutno reprezentativne za poželjne primere izvođenja su primeri i nije namera da predstavljaju ograničenja obima predmetnog otkrića. Promene u njima i druge upotrebe jasne stručnjaku, koje su u duhu predmetnog otkrića, definisane su obimom patentnih zahteva.
[0420] Iako je ovo otkriće načonjeno u odnosu na specifične primere izvođenja, jasno je da drugi primeri izvođenja i varijacije predmetnog otkrića mogu se izvesti od strane stručnjaka bez udaljavanja od pravog duha i obima predmetnog otkrića.
[0421] Dodatno, gde us karakteristike ili aspekti predmetnog otkrića opisani u odnosu na Markush grupe ili druge grupišuće alternative, stručnjaci će prepoznati da je predmetno otkriće takođe time opisano u odnosu na bilo kog pojedinačnog člana ili podgrupu članova Markush grupe ili druge grupe.
[0422] Takođe, ukoliko nije drugačije naznačeno, gde su različite numeričke vrednosti obezbeđene za primere izvođenja, dodatni primeri izvođenja su opisani uzimajući bilo koje dve različite vrednosti kao krajnje tačke opsega. Takvi opsezi su takođe unutar obima predmetnog otkrića.

Claims (27)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (Va):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, tautomer, stereoizomer ili deuterisani analog, naznačen time da: R<1>je H, halogen, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, C3-8-cikloalkil, C3- 6-cikloalkilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, C2- 6alkenil ili C2-6alkinil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 R<j>grupa, naznačen time da dva R<j>supstituenta kada su vezana za susedne atome aril, heteroaril, cikloalkil ili heterocikloalkil prstena su izborno uzeti zajedno da formiraju 5- ili 6-člani prsten sa od 0-2 heteroatoma izabranih od O, N ili S, gde 5- ili 6-člani prsten je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>grupa; ili dve R<j>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su izborno uzete zajedno dsa formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten koji ima od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani; R<2>je H; R<3>je halogen, -CN, -CD3, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, C3-8cikloalkil-C1-4alkil, C2-6alkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1-4alkil ili R<j>, naznačen time da svaki R<3>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>supstituenta ili od 1-3 R<m>grupa nezavisno izabranih od CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -B(OH)2,-Si(R<n>)3,-CH=C(R<n>)(R<n>), -OR<n>, -SR<n>, -OC(O)R<n>, -OC(S)R<n>, -P(=O)HR<n>, -P(=O)R<n>R<n>, -PH(=O)OR<n>, -P(=O)(OR<n>)2,-OP(=O)(OR<n>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<n>, -C(O)R<n>, -C(S)R<n>, -C(O)OR<n>, -C(S)OR<n>, -S(O)R<n>, -S(O)2R<n>, -C(O)NHR<n>, -C(S)NHR<n>, -C(O)NR<n>R<n>, -C(S)NR<n>R<n>, -S(O)2NHR<n>, -S(O)2NR<n>R<n>, -C(NH)NHR<n>, -C(NH)NR<n>R<n>, -NHC(O)R<n>, -NHC(S)R<n>, -NR<n>C(O)R<n>, -NR<n>C(S)R<n>, -NHS(O)2R<n>, -NR<n>S(O)2R<n>, -NHC(O)NHR<n>, -NHC(S)NHR<n>, -NR<n>C(O)NH2, -NR<n>C(S)NH2, -NR<n>C(O)NHR<n>, -NR<n>C(S)NHR<n>, -NHC(O)NR<n>R<n>, -NHC(S)NR<n>R<n>, -NR<n>C(O)NR<n>R<n>, -NR<n>C(S)NR<n>R<n>, -NHS(O)2NHR<n>, -NR<n>S(O)2NH2, -NR<n>S(O)2NHR<n>, -NHS(O)2NR<n>R<n>, -NR<n>S(O)2NR<n>R<n>, -NHR<n>, R<n>ili -NR<n>R<n>, naznačeno time da svaki R<n>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil; ili dve R<n>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota uzete su zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3- do 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, gde su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani, naznačeno time da alifatični ili aromatični deo R<n>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>; R<4>je H; R<5>je 4-izoksazolil izborno supstituisan sa od 1 do 2 R<11>grupa nezavisno izabranih od D, halogen, C1-6alkil, C1-4haloalkil, C1-4haloalkoksi ili CN; ili izborno supstituisan sa od 1-2 R12 članova nezavisno izabranih od D, halogen, CH3, CD3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2Cl ili CN; R<6>je H; R<7>je H, D, halogen, -OH, C1-6alkil, deuterisani C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, aril, aril-C1- 4alkil, C1-6alkoksi, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1- 4alkil, heteroaril, heteroarilalkil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, R<j>, -OR<d>, -NR<d>R<d>, -C(O)OR<d>, -OC(O)R<d>, -OC(O)OR<d>, -C(O)R<d>, -NHC(O)R<d>, -C(O)NR<d>R<d>, -SO2R<d>, -NHSO2R<d>ili -SO2NR<d>R<d>; naznačeno time da svaki R<d>je nezavisno izabran od H, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, ili aril; naznačeno time da R<7>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<h>članova; R<j>je izabran od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -CH=C(R<k>)(R<k>), -OR<k>, -SR<k>, -OC(O)R<k>, -OC(S)R<k>, -P(=O)HR<k>, -P(=O)R<k>R<k>, -PH(=O)OR<k>, -P(=O)(OR<k>)2,-OP(=O)(OR<k>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<k>, -C(O)R<k>, -C(S)R<k>, -C(O)OR<k>, -C(S)OR<k>, -S(O)R<k>, -S(O)2R<k>, -C(O)NHR<k>, -C(S)NHR<k>, -C(O)NR<k>R<k>, -C(S)NR<k>R<k>, -S(O)2NHR<k>, -S(O)2NR<k>R<k>, -C(NH)NHR<k>, -C(NH)NR<k>R<k>, -NHC(O)R<k>, -NHC(S)R<k>, -NR<k>C(O)R<k>, -NR<k>C(S)R<k>, -NHS(O)2R<k>, -NR<k>S(O)2R<k>, -NHC(O)NHR<k>, -NHC(S)NHR<k>, -NR<k>C(O)NH2, -NR<k>C(S)NH2, -NR<k>C(O)NHR<k>, -NR<k>C(S)NHR<k>, -NHC(O)NR<k>R<k>, -NHC(S)NR<k>R<k>, -NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>C(S)NR<k>R<k>, -NHS(O)2NHR<k>, -NR<k>S(O)2NH2, -NR<k>S(O)2NHR<k>, -NHS(O)2NR<k>R<k>, -NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, -NHR<k>ili -NR<k>R<k>; Naznačeno time da svaki R<k>je nezavisno H, C1-6alkil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterocikloalkil, heterocikloalkilalkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil, ili dve R<k>grupe kada su vezane za isti atom ugljenika ili azota su uzete zajedno da formiraju 3- do 6-člani karbociklični prsten ili 3-to 8-člani heterociklični prsten sa od 1-2 heteroatoma kao članova prstena izabranih od O, N ili S, naznačeno time da su atomi azota ili sumpora prstena izborno oksidovani; Naznačeno time da R<k>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>; R<h>je izabranih od halogen, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -CH=C(R’)(R’), -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR<i>, -SR<i>, -OC(O)R<i>, -OC(S)R<i>, -P(=O)HR<i>, -P(=O)R<i>R<i>, -PH(=O)OR<i>, -P(=O)(OR<i>)2,-OP(=O)(OR<i>)2,-C(O)H, -O(CO)OR<i>, -C(O)R<i>, -C(S)R<i>, -C(O)OR<i>, -C(S)OR<i>, -S(O)R<i>, -S(O)2R<i>, -C(O)NHR<i>, -C(S)NHR<i>, -C(O)NR<i>R<i>, -C(S)NR<i>R<i>, -S(O)2NHR<i>, -S(O)2NR<i>R<i>, -C(NH)NHR<i>, -C(NH)NR<i>R<i>, -NHC(O)R<i>, -NHC(S)R<i>, -NR<i>C(O)R<i>, -NR<i>C(S)R<i>, -NHS(O)2R<i>, -NR<i>S(O)2R<i>, -NHC(O)NHR<i>, -NHC(S)NHR<i>, -NR<i>C(O)NH2, -NR<i>C(S)NH2, -NR<i>C(O)NHR<i>, -NR<i>C(S)NHR<i>, -NHC(O)NR<i>R<i>, -NHC(S)NR<i>R<i>, -NR<i>C(O)NR<i>R<i>, -NR<i>C(S)NR<i>R<i>, -NHS(O)2NHR<i>, -NR<i>S(O)2NH2, -NR<i>S(O)2NHR<i>, -NHS(O)2NR<i>R<i>, -NR<i>S(O)2NR<i>R<i>, R<i>, -NHR<i>ili -NR<i>R<i>, naznačeno time da svaki R<i>je nezavisno C1-6alkil, aril, aril-C1-2alkil, C3- 6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, heterocikloalkil ili heterocikloalkil-C1-4alkil, naznačeno time da svaki R<i>je dodatno izborno supstituisan sa od 1-3 R<p>grupa nezavisno izabranih od halogen, CN, -OH, -NH2, -N(R<q>)(R<q>), -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -C(NH)NH2, -P(=O)HR<q>, -P(=O)R<q>R<q>, -PH(=O)OR<q>, -P(=O)(OR<q>)2,-OP(=O)(OR<q>)2,-OC(O)R<q>, -OC(S)R<q>, -C(O)R<q>, -C(S)R<q>, -C(O)OR<q>, -S(O)2R<q>, -C(O)NHR<q>, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halogen, C1-6haloalkil ili C1-6haloalkoksi, i naznačeno time da R<q>je C1-6alkil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da R<3>je halogen, -CN, -CD3, deuterisani C1-6alkil, C1-6alkil, aril, aril-C1-4alkil, heteroaril, heteroaril-C1-4alkil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, C3-8cikloalkil-C1-4alkil, C2-6alkinil, heterocikloalkil, heterocikloalkil-C1- 4alkil ili R<j>, naznačeno time da svaki R<3>je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>supstituenta.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da R<3>je aril, heteroaril ili C2-6alkinil.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R<7>je H, D, C1-4alkil, deuterisani C1-4alkil, aril ili heteroaril, naznačeno time da alkil, aril ili heteroaril je izborno supstituisan sa od 1-3 R<h>.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time da R<7>je H, D, C1-4alkil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-2 R<h>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R<5>je 4-izoksazolil izborno supstituisan sa 1-2 članova nezavisno izabranih od D, CH3ili CD3.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time da R<1>je aril, C3-8-cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1-6, naznačeno time da R<1>je aril, heteroaril, C3-8cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa od 1-3 nezavisno izabranih R<j>grupa.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva 1-6, naznačeno time da R<1>je aril ili heteroaril.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 formule:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, i drugo terapeutsko sredstvo.
  21. 21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 19 ili 20, za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa bromodomenom, naznačeno time da je bolest ili stanje izabrano od kancera, autoimunog stanja, inflamatornog stanja ili njihove kombinacije.
  22. 22. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, gde je bromodomen član BET familije.
  23. 23. Jedinjenje prema bilo kom od patrentnih zahteva 1-18, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 19 ili 20, za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog sa bromodomenom, naznačeno time da je bolest ili stanje izabrano od grupe koja se sastoji od reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, akutnog gihta, psorijaze, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, inflamatorne bolesti creva (Crohn-ove bolesti i ulceroznog kolitisa), astme, hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva, pneumonitisa, miokarditisa, perikarditisa, miozitisa, ekcema, dermatitisa, alopecije, vitiliga, buloznih kožnih bolesti, nefritisa, vaskulitisa, ateroskleroze, Alzheimer-ove bolesti, depresije, retinitisa, uveitisa, skleritisa, hepatitisa, pankreatitisa, primarne bilijarne ciroze, skleroznog holangitisa, Addison-ove bolesti, hipofizitisa, tiroiditisa, dijabetesa tipa I i akutnog odbacivanja transplantiranih organa.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od patrentnih zahteva 1-18, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 19 ili 20, za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog bromodomenom, naznačeno time da je bolest ili stanje izabrano iz grupe koja se sastoji od hematološkog kancera, karcinoma pluća, karcinoma dojke i karcinoma debelog creva, karcinoma srednje linije, mezenhimskih, hepatičkih, bubrežnih, neuroloških tumora, kancera nadbubrega, karcinoma acinusnih ćelija, akustičkog neuroma, akralnog lentiginoznog melanoma, akrospiroma, akutne eozinofilne leukemije, akutne eritroidne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, akutne megakarioblastne leukemije, akutne monocitne leukemije, akutne promijelocitne leukemije, adenokarcinoma, adenoidnog ćelijskog karcinoma, adenoma, adenomatoidnog odontogenog tumora, adenoskvamoznog karcinoma, neoplazme adipoznog tkiva, adrenokortikalnog karcinoma, adultne T-ćelijske leukemije/limfoma, agresivne NK-ćelijske leukemije, AIDS-povezanog limfoma, alveolarnog rabdomiosarkoma, alveolarnog sarkoma mekih delova, ameloblastnog fibroma, anaplastičnog limfoma velikih ćelija, anaplastičnog tiroidnog kancera, angioimunoblastnog T-ćelijskog limfoma, angiomiolipoma, angiosarkoma, astrocitoma, atipičnog teratoidnog rabdoidnog tumora, B-ćelijske hronične limfocitne leukemije, B-ćelijske prolimfocitne leukemije, B-ćelijskog limfoma, karcinoma bazalnih ćelija, kancera bilijarnog trakta, kancera mokraćne bešike, blastoma, kancera kosti, Brener tumora, Brown tumora, Burkitt-ovog limfoma, kancera dojke, kancera mozga, karcinoma, karcinoma in situ, karcinosarkoma, tumora hrskavice, cementoma, mijeloidnog sarkoma, hondroma, hordoma, horiokarcinoma, papiloma horoidnog pleksusa, sarkoma bistrih ćelija bubrega, kraniofaringioma, kožnog T-ćelijskog limfoma, cervikalnog kancera, kolorektalnog kancera, Degos-ove bolesti, tumora dezmoplastičnih malih okruglih ćelija, difuznog krupnoćelijskog limfoma B-ćelija, disembrioplastičnog neuroepitelijalnog tumora, disgerminoma, embrionalnog karcinoma, neoplazme endokrine žlezde, tumora endodermalnog sinusa, T-ćelijskog limfoma povezanog sa enteropatijom, kancera jednjaka, fetus in fetu, fibroma, fibrosarkoma, folikularnog limfoma, folikularnog tiroidnog kancera, ganglioneuroma, gastrointestinalnog kancera, tumora klicine ćelije, gestacionog horiokarcinoma, fibroblastoma džinovskih ćelija, tumora kosti džinovskih ćelija, glijalnog tumora, glioblastom multiforme, glioma, gliomatosis cerebri, glukagonoma, gonadoblastoma, tumora granuloznih ćelija, ginandroblastoma, kancera žučne kese, kancera želudca, leukemije vlasastih ćelija, hemangioblastoma, kancera glave i vrata, hemangiopericitoma, hematološkog maligniteta, hepatoblastoma, hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma, Hodgkin-ovog limfoma, ne-Hodgkin-ovog limfoma, invazivnog lobularnog karcinoma, intestinalnog kancera, kancera bubrega, kancera dušnika, lentigo maligna, letalnog karcinoma srednje linije, leukemije, tumora Leydig-ovih ćelija, liposarkoma, kancera pluća, limfangioma, limfangiosarkoma, limfoepitelioma, limfoma, akutne limfocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije, kancera jetre, sitnoćelijskog kancera pluća, nesitnoćelijskog kancera pluća, MALT limfoma, malignog fibroznog histiocitoma, malignog tumora omotača perifernog nerva, malignog triton tumora, limfoma mantle ćelija, limfoma marginalne zone B-ćelija, leukemije mast ćelija, mediastinalnog tumora klicine ćelije, medularnog karcinoma dojke, medularnog tiroidnog kancera, meduloblastoma, melanoma, meningioma, kancera merkel ćelija, mezotelioma, metastazirajućeg urotelijalnnog karcinoma, mešovitog Mullerian tumora, mucinoznog tumora, multiplog mijeloma, neoplazme mišićnog tkiva, mycosis fungoides, miksoidnog liposarkoma, miksoma, miksosarkoma, nazofaringealnog karcinoma, neurinoma, neuroblastoma, neurofibroma, neuroma, nodularnog melanoma, kancera oka, oligoastrocitoma, oligodendroglioma, onkocitoma, meningioma omotača optičkog nerva, tumora optičkog nerva, oralnog kancera, osteosarkoma, kancera jajnika, Pancoast tumora, papilarnog tiroidnog kancera, paraganglioma, pinealoblastoma, pineocitoma, pituicitoma, pituitarnog adenoma, pituitarnog tumora, plazmacitoma, poliembrioma, prekursorskog T-limfoblastnog limfoma, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, primarnog efuzionog limfoma, primarnog peritonealnog kancera, kancera prostate, kancera pankreasa, kancera ždrela, pseudomyxoma peritonei, karcinoma bubrežnih ćelija, medularnog bubrežnog karcinoma, retinoblastoma, rabdomioma, rabdomiosarkoma, Richter-ove transformacije, rektalnog kancera, sarkoma, Schwan-omatoze, seminoma, tumora Sertoli-jevih ćelija, polnog stromalnog tumora, karcinoma prstenastih ćelija, kancera kože, tumora malih plavih okruglih ćelija, sitnoćelijskog karcinoma, sarkoma mekog tkiva, somatostatinoma, hiperkeratozne lezije na skrotumu, tumora kičme, limfoma marginalne zone slezine, karcinoma skvamoznih ćelija, sinovijalnog sarkoma, Sezary-jeve bolesti, kancera tankog creva, skvamoznog karcinoma, kancera želudca, T-ćelijskog limfoma, kancera testisa, tekoma, tiroidnog kancera, karcinoma prelaznih ćelija, kancera grla, kancer urahusa, urogenitalnog kancera, urotelijalnog karcinoma, uvealnog melanoma, kancera uterusa, verukoznog karcinoma, glioma vizuelnog puta, kancera vulve, kancera vagine, Waldenstrom-ve makroglobulinemije, Warthin-ovog tumora, i Wilms-ovog tumora.
  25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-18, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 19 ili 20, za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od akutne mijelogene leukemije.
  26. 26. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 25, naznačeno time da je jedinjenje ili kompozicija primenjena u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom.
  27. 27. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patrentnih zahteva 1-18, ili kompozicija prema patentnom zahtevu 19 ili 20, za upotrebu u tretiranju subjekta koji pati od ili je u riziku od bolesti ili stanja posredovanog bromodomenom, naznačeno time da je bolest ili stanje sinovijalni sarkom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181136A 2013-03-15 2014-03-14 Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe RS57733B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361798856P 2013-03-15 2013-03-15
US201361872347P 2013-08-30 2013-08-30
EP14715529.5A EP2970265B1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Heterocyclic compounds and uses thereof
PCT/US2014/029701 WO2014145051A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57733B1 true RS57733B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=50439534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181136A RS57733B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-14 Heterociklična jedinjenja i njihove upotrebe

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9718847B2 (sr)
EP (1) EP2970265B1 (sr)
JP (1) JP6325078B2 (sr)
KR (1) KR102244719B1 (sr)
CN (1) CN105073747B (sr)
AU (1) AU2014233437B2 (sr)
BR (1) BR112015021983B1 (sr)
CA (1) CA2903293C (sr)
CL (1) CL2015002565A1 (sr)
CY (1) CY1120703T1 (sr)
DK (1) DK2970265T3 (sr)
ES (1) ES2688575T3 (sr)
HR (1) HRP20181392T1 (sr)
HU (1) HUE039380T2 (sr)
IL (1) IL240836B (sr)
LT (1) LT2970265T (sr)
MX (1) MX376271B (sr)
NZ (1) NZ630875A (sr)
PE (1) PE20151997A1 (sr)
PH (1) PH12015501996B1 (sr)
PL (1) PL2970265T3 (sr)
PT (1) PT2970265T (sr)
RS (1) RS57733B1 (sr)
RU (1) RU2680100C9 (sr)
SG (1) SG11201506687RA (sr)
SI (1) SI2970265T1 (sr)
SM (1) SMT201800650T1 (sr)
TW (1) TWI634111B (sr)
UY (1) UY35485A (sr)
WO (1) WO2014145051A1 (sr)
ZA (1) ZA201506434B (sr)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN105906631A (zh) 2009-11-18 2016-08-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
JP5941069B2 (ja) 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
CN104230922B (zh) 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2015004533A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
PL3010503T3 (pl) 2013-06-21 2020-08-24 Zenith Epigenetics Ltd. Nowe bicykliczne inhibitory bromodomen
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102702503B1 (ko) 2014-04-23 2024-09-05 인사이트 홀딩스 코포레이션 BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016044130A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201419015D0 (en) * 2014-10-24 2014-12-10 Orca Pharmaceuticals Ltd Compounds
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
GB201504689D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
EP3292123B1 (en) 2015-05-06 2020-07-22 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
TWI658042B (zh) 2015-05-22 2019-05-01 美商普雷辛肯公司 雜環化合物的合成
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
SMT202000134T1 (it) * 2015-07-09 2020-05-08 Janssen Pharmaceutica Nv 4-azaindoli sostituiti e loro uso come modulatori del recettore glun2b
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2016305513A1 (en) 2015-08-11 2018-03-08 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
CN108137585B (zh) * 2015-09-21 2021-10-22 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
PH12021551886A1 (en) 2016-06-20 2023-07-17 Incyte Corp Crystalline solid forms of a bet inhibitor
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TW201819376A (zh) 2016-10-06 2018-06-01 比利時商健生藥品公司 經取代之１Ｈ－咪唑並［４，５－ｂ］吡啶－２（３Ｈ）－酮及其作為ＧＬＵＮ２Ｂ受體調節劑之用途
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018175311A1 (en) * 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CN109111427B (zh) * 2017-06-22 2023-06-02 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
KR102615829B1 (ko) 2017-07-25 2023-12-20 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제를 조정하는 화합물의 제제
AU2018348241B2 (en) * 2017-10-13 2023-01-12 Opna Bio SA Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤
WO2019094772A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019183145A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
JP7317938B2 (ja) * 2018-07-19 2023-07-31 シェンチェン リンファン バイオテック カンパニー，リミティド アザインドール誘導体とＦＧＦＲ及びＣ－Ｍｅｔ阻害剤としてのその使用
CN113939285B (zh) * 2019-01-09 2024-11-01 耶达研究及发展有限公司 Pin1活性的调节剂及其用途
CA3136224A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
CN110015985B (zh) * 2019-05-16 2022-05-13 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
KR20220024403A (ko) 2019-06-14 2022-03-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 glun2b 수용체 조절제로서의 용도
US11618750B2 (en) 2019-06-14 2023-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo-pyridine amides and their use as GluN2B receptor modulators
CA3143102A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazolo[4,3-b]pyridines and their use as glun2b receptor modulators
MX2021015508A (es) 2019-06-14 2022-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Carbamatos de piridina y su uso como moduladores del receptor glun2b.
CA3142998A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine carbamates and their use as glun2b receptor modulators
JP7667097B2 (ja) 2019-06-14 2025-04-22 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換ピラゾロ－ピリジンアミド及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのその使用
BR112021025141A2 (pt) 2019-06-14 2022-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolo-piridinas heteroaromáticas substituídas e seu uso como moduladores do receptor glun2b
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
MX2022003578A (es) 2019-09-30 2022-05-30 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d]pirimidina como inmunomoduladores.
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
WO2021216898A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
IL297645B1 (en) 2020-04-29 2025-09-01 Plexxikon Inc Synthesis of heterocyclic compounds
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
EP4199926A1 (en) 2020-08-21 2023-06-28 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
CN113402515B (zh) * 2021-05-12 2022-05-27 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
WO2022237892A1 (zh) * 2021-05-14 2022-11-17 武汉朗来科技发展有限公司 一种rock抑制剂的酸加成盐及盐的晶型、组合物和药物用途
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
CN114773174B (zh) * 2022-04-29 2024-05-28 常州大学 α-氘代羰基类化合物的合成方法
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
CN114984011A (zh) * 2022-07-11 2022-09-02 中南大学湘雅二医院 吡咯并吡啶类化合物在制备治疗狼疮药物中的应用
CN116925018B (zh) * 2023-07-19 2025-02-07 宁夏大学 大黄酸-哌嗪-呋喃酮杂化物及其制备方法和应用
CN119219631B (zh) * 2024-12-04 2025-04-18 山东大学 一种bet蛋白溴结构域bd1选择性共价抑制剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) * 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
PL340412A1 (en) 1997-10-20 2001-01-29 Hoffmann La Roche Bicyclic kinase inhibitors
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6281356B1 (en) 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CN1615873A (zh) * 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US20040171062A1 (en) 2002-02-28 2004-09-02 Plexxikon, Inc. Methods for the design of molecular scaffolds and ligands
IL164082A0 (en) * 2002-03-28 2005-12-18 Eisai Co Ltd Azaindole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4332112B2 (ja) * 2002-08-09 2009-09-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
BR122012021252B8 (pt) 2002-09-06 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc polímeros à base de ciclodextrina para o fornecimento de agentes terapêuticos ligados a eles por covalência
AU2003272548A1 (en) 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US20050048573A1 (en) 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
JP2007524374A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｙｋ２結晶構造および使用
WO2004078756A2 (en) * 2003-03-06 2004-09-16 Eisai Co., Ltd. Jnk inhibitors
SE0301569D0 (sv) * 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050079548A1 (en) 2003-07-07 2005-04-14 Plexxikon, Inc. Ligand development using PDE4B crystal structures
WO2005009958A1 (en) 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds
US7348338B2 (en) 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
US7517970B2 (en) 2003-12-19 2009-04-14 Plexxikon, Inc. Nucleic acids encoding kinase and phosphatase enzymes, expression vectors and cells containing same
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
TW200616632A (en) 2004-06-17 2006-06-01 Plexxikon Inc Compounds modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
KR20070053237A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피롤로-피리딘 키나제 조절제
WO2006026754A2 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
US7531568B2 (en) 2004-11-30 2009-05-12 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
EP1833787A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20060160135A1 (en) 2004-12-08 2006-07-20 Weiru Wang SF-1 and LRH-1 modulator development
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
NZ563444A (en) 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
JP5072594B2 (ja) * 2005-07-22 2012-11-14 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体
TW200800872A (en) 2005-09-07 2008-01-01 Plexxikon Inc PPAR active compounds
EP1943245A2 (en) 2005-09-07 2008-07-16 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
AU2006287528A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
CA2637531A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
PL2081937T3 (pl) * 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
RU2009122670A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения и способы для модуляции киназ и показания к их применению
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US8524917B2 (en) * 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
ES2397292T3 (es) * 2007-01-15 2013-03-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Nuevo derivado de indol que tiene actividad inhibidora de cinasa I B
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
BRPI0808196A2 (pt) 2007-03-08 2014-07-08 Plexxikon Inc Compostos ativos de ppar
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
WO2008110508A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Glaxo Group Limited Pyrrolo-pyridine derivatives for the treatment of disorders associated with inappropriate ikk1 activity
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP4792126B2 (ja) * 2007-08-01 2011-10-12 ファイザー・インク ピラゾール化合物およびＲａｆ阻害剤としてのその使用
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009155052A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2313411A1 (en) 2008-06-10 2011-04-27 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b]pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
WO2009152087A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR072008A1 (es) 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
CA2744563A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Azaindole derivatives as kinase inhibitors
TW201036972A (en) 2009-03-11 2010-10-16 Plexxikon Inc Compounds and uses thereof
AU2010224245B2 (en) 2009-03-11 2016-07-21 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of Raf kinases
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
EA022924B1 (ru) 2009-04-03 2016-03-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ТВЁРДАЯ ФОРМА {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ
MX2011011735A (es) 2009-05-04 2011-11-29 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la inhibicion de renina, e indicaciones para ello.
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101256018B1 (ko) * 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
MA33975B1 (fr) 2009-11-06 2013-02-01 Plexxikon Inc Composés et méthodes de modulation des kinases et leurs indications d'emploi
CN105906631A (zh) 2009-11-18 2016-08-31 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
RU2012131373A (ru) 2009-12-23 2014-01-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы, а также показания для такого модулирования
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AR081039A1 (es) * 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US8642606B2 (en) 2010-09-29 2014-02-04 Plexxikon Inc. ZAP-70 active compounds
US9000175B2 (en) 2010-11-26 2015-04-07 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
DE102011009961A1 (de) * 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
JP5941069B2 (ja) 2011-02-07 2016-06-29 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
EP2752410B1 (en) 2011-10-25 2016-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle derivative having pgd2 receptor antagonist activity
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
FR2984325A1 (fr) 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20130158066A1 (en) 2011-12-20 2013-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. 4-azaindole inhibitors of crac
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2014248663A1 (en) * 2013-03-12 2015-09-24 Abbvie Inc. Dihydro-pyrrolopyridinone bromodomain inhibitors
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
BR112015028845A2 (pt) 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
PL3010503T3 (pl) 2013-06-21 2020-08-24 Zenith Epigenetics Ltd. Nowe bicykliczne inhibitory bromodomen
WO2015004533A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015134536A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AU2015318233B2 (en) 2014-09-15 2020-03-12 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3292123B1 (en) 2015-05-06 2020-07-22 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
CN112574196A (zh) 2015-05-06 2021-03-30 普莱希科公司 调节激酶的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的合成
TWI658042B (zh) 2015-05-22 2019-05-01 美商普雷辛肯公司 雜環化合物的合成
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN108137585B (zh) 2015-09-21 2021-10-22 普莱希科公司 杂环化合物及其应用
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
JP7193460B2 (ja) 2016-12-23 2022-12-20 プレキシコン インコーポレーテッド Ｃｄｋ８調節およびその適応症のための化合物および方法
WO2018175311A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Plexxikon Inc. Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
AU2018348241B2 (en) 2017-10-13 2023-01-12 Opna Bio SA Solid forms of a compound for modulating kinases
JP7175309B2 (ja) 2017-10-27 2022-11-18 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼを調節する化合物の製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2680100C9 (ru) 2019-04-18
IL240836A0 (en) 2015-10-29
ZA201506434B (en) 2019-09-25
NZ630875A (en) 2017-12-22
PH12015501996A1 (en) 2016-01-11
CY1120703T1 (el) 2019-12-11
US20150133400A1 (en) 2015-05-14
KR20150128839A (ko) 2015-11-18
PT2970265T (pt) 2018-10-23
CL2015002565A1 (es) 2016-05-27
DK2970265T3 (en) 2018-10-01
SMT201800650T1 (it) 2019-01-11
PL2970265T3 (pl) 2018-11-30
US10519177B2 (en) 2019-12-31
MX2015012456A (es) 2016-02-03
EP2970265A1 (en) 2016-01-20
CA2903293C (en) 2020-10-13
RU2680100C2 (ru) 2019-02-15
UY35485A (es) 2014-09-30
HRP20181392T1 (hr) 2018-10-19
ES2688575T3 (es) 2018-11-05
SG11201506687RA (en) 2015-09-29
JP2016514695A (ja) 2016-05-23
MX376271B (es) 2025-03-07
TW201446754A (zh) 2014-12-16
US20170320899A1 (en) 2017-11-09
AU2014233437A1 (en) 2015-09-17
AU2014233437B2 (en) 2018-07-26
RU2015138570A (ru) 2017-04-24
PE20151997A1 (es) 2016-01-13
EP2970265B1 (en) 2018-08-08
CA2903293A1 (en) 2014-09-18
TWI634111B (zh) 2018-09-01
IL240836B (en) 2018-08-30
BR112015021983A8 (pt) 2019-12-03
CN105073747B (zh) 2017-06-06
BR112015021983A2 (pt) 2017-07-18
CN105073747A (zh) 2015-11-18
LT2970265T (lt) 2018-09-25
KR102244719B1 (ko) 2021-04-26
SI2970265T1 (sl) 2018-10-30
US9718847B2 (en) 2017-08-01
HUE039380T2 (hu) 2018-12-28
HK1219738A1 (en) 2017-04-13
WO2014145051A1 (en) 2014-09-18
JP6325078B2 (ja) 2018-05-16
BR112015021983B1 (pt) 2022-03-03
PH12015501996B1 (en) 2020-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2961356C (en) Heterocyclic compounds and their uses in modulating bromodomain and for treating diseases or conditions relevant thereto
US10519177B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
US10501460B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2935248T3 (en) RELATIONS AND PROCEDURE FOR CHINESE MODULATION AND INDICATIONS THEREOF
EP2892534B1 (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HK1219738B (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
HK1213877B (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor