BRPI0808196A2 - Compostos ativos de ppar - Google Patents

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BRPI0808196A2
BRPI0808196A2 BRPI0808196-4A BRPI0808196A BRPI0808196A2 BR PI0808196 A2 BRPI0808196 A2 BR PI0808196A2 BR PI0808196 A BRPI0808196 A BR PI0808196A BR PI0808196 A2 BRPI0808196 A2 BR PI0808196A2
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BR
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fluorine
substituted
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phenyl
alkyl
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Jack Lin
Patrick Womack
Shenghua Shi
Chao Zhang
Dean Artis
Prabha Ibrahim
Weiru Wang
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Plexxikon Inc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ATIVOS DE PPAR".
PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos N0 60/893.875, intitulado "Compostos Ativos de PPAR", depositado em 8 de março de 2007, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo de moduladores para membros da família de receptores nucleares identificados como receptores ativados por proliferador de peroxissoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A descrição seguinte é fornecida somente para ajudar a compreensão do leitor. Nenhuma das referências citadas ou informação forneci15 da é admitida como sendo técnica anterior à presente invenção. Cada uma das referências citadas aqui está incorporada por referência em sua totalidade, na mesma medida como se cada referência fosse individualmente indicada para ser incorporada por referência aqui em sua totalidade.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs) formam uma subfamília na superfamília de receptores nucleares. Três isoformas, codificadas por genes separados, foram identificadas até aqui: PPARy, PPARa, e PPARô.
Há duas isoformas de PPARy expressas ao nível proteico em camundongo e ser humano, γ1 e γ2. Elas diferem somente pelo fato de que 25 a última tem 30 aminoácidos adicionais em seu terminal de N devido ao emprego de promotor diferencial no mesmo gene, e subsequente processamento de RNA alternativo. PPARy2 é expresso principalmente em tecido adiposo, enquanto PPARyI é expresso em uma ampla faixa de tecidos.
PPARa de murino foi o primeiro membro desta subclasse de receptor nuclear a ser clonado; ele foi desde então clonado a partir de seres humanos. PPARa é expresso em numerosos tecidos metabolicamente ativos, incluindo fígado, rim, coração, músculo esquelético, e gordura castanha. Ele também está presente em monócitos, endotélio vascular, e células do músculo liso vascular. A ativação de PPARa induz proliferação de peroxissoma hepático, hepatomegalia, e hepatocarcinogênese em roedores. Estes efeitos tóxicos não são observados em seres humanos, embora os mesmos compostos ativem PPARa através da espécie.
PPAR5 humano foi clonado no início dos anos 90 e subsequentemente clonado a partir de roedores. PPARÔ é expresso em uma ampla faixa de tecidos e células; com os níveis mais altos de expressão encontrados no trato digestivo, coração, rim, fígado, adiposo, e cérebro.
Os PPARs são fatores de transcrição dependentes de Iigantes
que regulam expressão de gene-alvo ligando-se a elementos de resposta à proliferador de peroxissoma específicos (PPREs) em sítios de realçadores de genes regulados. PPARs possuem uma estrutura modular composta de domínios funcionais que incluem um domínio de ligação de DNA (DBD) e um 15 domínio de ligação de Iigante (LBD). O DBD especificamente liga PPREs na região reguladora de genes responsivos à PPAR. O DBD, localizado na metade do terminal de C do receptor, contém o domínio de ativação dependente de ligante, AF-2. Cada receptor liga-se a seu PPRE como um heterodímero com um receptor X retinoide (RXR). Na ligação de um agonista, a confor20 mação de um PPAR é alterada e estabilizada tal que uma fissura de ligação, produzida em parte do domínio AF-2, é criada e o recrutamento de coativadores transcricionais ocorre. Coactivadoes aumentam a capacidade de receptores nucleares para iniciar o processo de transcrição. O resultado da interação de coativador de PPAR induzida por agonista no PPRE é um au25 mento em transcrição de gene. A sub-regulação de expressão de gene por PPARs parece ocorrer através de mecanismos indiretos (Bergen, e outros, Diabetes Tech. & Ther., 2002, 4:163-174).
A primeira clonagem de um PPAR (PPARa) ocorreu no curso da procura pelo alvo molecular de agentes de proliferação de peroxissoma hepático de roedores. Desde então, foi mostrado que numerosos ácidos graxos e seus derivados, inclusive uma variedade de eicosanoides e prostaglandinas, funcionam como Iigantes do PPARs. Por conseguinte, estes receptores podem desempenhar um papel central na percepção de níveis de nutrientes e na modulação de seu metabolismo. Além disso, PPARs são os alvos primários de classes selecionadas de compostos sintéticos que foram empregados no tratamento bem-sucedido de diabetes e dislipidemia. Como tal, 5 uma compreensão das características moleculares e fisiológicas destes receptores tornou-se extremamente importante para o desenvolvimento e utilização de fármacos para tratar distúrbios metabólicos.
Kota, e outros, Pharmacological Research, 2005, 51:85-94, fornece uma revisão de mecanismos biológicos que envolvem PPARs a qual 10 inclui uma discussão da possibilidade de empregar moduladores de PPAR para o tratamento de uma variedade de condições, incluindo distúrbios inflamatórios crônicos tais como aterosclerose, artrite e síndrome inflamatória do intestino, distúrbios da retina associados com angiogênese, fertilidade aumentada, e doenças neurodegenerativas.
Yousef, e outros, Journal of Biomedicine and Biotechnology,
2004(3): 156-166, discute os efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPARa1 PPARy e PPARô, sugerindo que agonistas de PPAR podem ter um papel no tratamento de doenças neuronais tais como mal de Alzheimer, e doenças autoimunes tais como doença inflamatória do intestino e esclerose 20 múltipla. Um papel potencial para agonistas de PPAR no tratamento da mal de Alzheimer foi descrito em Combs, e outros, Journal of Neuroscienee
2000, 20(2):558, e um tal papel para agonistas de PPAR em mal de Parkinson é discutido em Breidert, e outros, Journal of Neuroehemistry, 2002, 82:615. Uma função relacionada potencial de agonistas de PPAR no trata25 mento da mal de Alzheimer, a de regulação da enzima BACE de processamento de APP, foi discutida em Sastre, e outros, Journal of Neuroseienee, 2003, 23(30):9796. Estes estudos coletivamente indicam que agonistas de PPAR podem fornecer vantagens no tratamento de uma variedade de doenças neurodegenerativas por ação através de mecanismos complementares. 30 A discussão dos efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPAR
também está disponível em Feinstein, Drug Diseovery Today: Therapeutie Strategies, 2004, 1(1):29-34, em relação a esclerose múltipla e mal de Alzheimer; Patel, e outros, Journal of Immunology, 2003, 170:2663-2669 em relação à doença pulmonar obstrutiva crônica e asma (COPD); LovettRacke, e outros, Journal of Immunology, 2004, 172:5790-5798 em relação à doença autoimune; Malhotra, e outros, Expert Opinions in Pharmacotherapy, 5 2005, 6(9): 1455-1461, em relação a psoríase; e Storer, e outros, Journal of Neuroimmunology, 2005, 161:113-122, em relação a esclerose múltipla.
Esta ampla faixa de papéis para os PPARs que foram descobertos sugere que PPARa, PPARy e PPARô podem desempenhar um papel em uma ampla faixa de eventos que envolvem a vasculatura, incluindo formação 10 e estabilidade de placa aterosclerótica, trombose, tônus vascular, angiogênese, câncer, gravidez, doença pulmonar, doença autoimune, e distúrbios neurológicos.
Entre os Iigantes sintéticos identificados para PPARs estão tiazolidinedionas (TZDs). Estes compostos foram originalmente desenvolvidos 15 com base em seus efeitos de sensibilização à insulina em estudos de farmacologia animal. Subsequentemente, foi constatado que TZDs induziam diferenciação em adipócitos e expressão aumentada de genes de adipócitos, inclusive a proteína aP2 de ligação de ácidos graxos de adipócitos. Independentemente, foi descoberto que PPARy interagia com um elemento regula20 dor do gene de aP2 que controlava sua expressão específica de adipócitos. Com base nestas observações seminais, foram executados experimentos que determinaram que TZDs eram Iigantes e agonistas de PPARy e demonstram uma correlação definida entre suas atividades de PPARy in vitro e suas ações de sensibilização à insulina in vivo (Bergen, e outros, supra).
Várias TZDs, inclusive troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona,
têm atividade de sensibilização à insulina e antidiabética em seres humanos com diabetes do tipo 2 e tolerância à glicose prejudicada. Farglitazar é um agonista seletivo em relação à PPAR-y de não-TZD muito potente o qual mostrou-se recentemente que tem eficácia antidiabética assim como na alte30 ração de lipídeos em seres humanos. Além destes potentes Iigantes de PPARy, um subgrupo dos fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), incluindo indometacina, fenoprofeno, e ibuprofeno, apresentou atividades de PPARy e PPARa fracas (Bergen, e outros, supra).
Os fibratos, ácidos carboxílicos anfipáticos que mostraram ser úteis no tratamento de hipertrigliceridemia, são Iigantes de PPARa. O membro prototípico desta classe de composto, clofibrato, foi desenvolvido antes 5 da identificação de PPARs, empregando-se ensaios in vivo em roedores para avaliar a eficácia na redução de lipídeos (Bergen, e outros, supra).
Fu e outros, Nature, 2003, 425:9093, demonstraram que o composto de ligação de PPARa, oleiletanolamida, produz saciedade e reduz ganho de peso corporal em camundongos.
Foi mostrado que clofibrato e fenofibrato ativam PPARa com
uma seletividade de 10 vezes sobre PPARy. Bezafibrato age como um panagonista que apresenta potência similar sobre todas as três isoformas de PPAR. Wy-14643, o análogo de ácido 2-ariltioacético de clofibrato, é um potente agonista de PPARa de murino assim como um fraco agonista de 15 PPARy. Em seres humanos, todos os fibratos devem ser empregados em doses altas (200 a 1.200 mg/dia) para se obter atividade de redução de lipídeos eficaz.
Também foram identificados TZDs e não-TZDs que são agonistas de PPARy/α duais. Em virtude da atividade de agonista de PPARa adi20 cional, esta classe de compostos tem potente eficácia na alteração de lipídeos além da atividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de diabetes e distúrbios de lipídeos. KRP-297 é um exemplo de um agonista dual de PPARy/α de TZD (Fajas, J. Biol. Chem., 1997, 272:18779-18789); além disso, DRF-2725 e AZ-242 são agonistas duais de PPARy/α de não-TZD (Lo25 hray, e outros, J. Med. Chem., 2001, 44:2675-2678; Cronet, e outros, Structure (Camb.), 2001, 9:699-706).
A fim de definir o papel fisiológico de PPARô, esforços têm sido feitos para desenvolver novos compostos que ativem este receptor de uma maneira seletiva. Entre os ácidos carboxílicos α-substituídos descritos ante30 riormente, o potente Iigante de PPARô L-165041 demonstrou seletividade de agonista de 30 vezes aproximadamente para este receptor sobre PPARy; e ficou inativo em PPARa de murino (Liebowitz, e outros, 2000, FEBS Lett., 473:333-336). Constatou-se que este composto aumenta os níveis de Iipoproteína de alta densidade em roedores. Também foi relatado que GW501516 foi um agonista de PPARô potente, altamente-seletivo que produziu mudanças benéficas em parâmetros de lipídeo de soro em macacos resos resistentes à insulina, obesos (Oliver e outros, Proc. Natl. Acad. Sci.,
2001, 98:5306-5311).
Além dos compostos discutidos acima, certos derivados de tiazol ativos em PPARs foram descritos (Cadilla, e outros, Pedido Internacional PCT/US01/149320, Publicação Internacional WO 02/062774, incorporados aqui por referência em sua totalidade).
Alguns ácidos α-alquiloxifenilpropiônicos tricíclicos foram descritos como agonistas duais de PPARa/γ em Sauerberg, e outros, J. Med. Chem. 2002, 45:789-804.
Um grupo de compostos que são declarados ter atividade igual em PPARa/γ/δ é descrito em Morgensen, e outros, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 13:257-260.
Oliver e outros descrevem um agonista de PPARô seletivo que promove transporte inverso de colesterol (Oliver, e outros, supra).
Yamamoto e outros, Patente dos Estados Unidos N0 3.489.767 descrevem "derivados de ácido alifático de 1 -(fenilsulfonil)-indolila" que são declarados ter "ações antiflogísticas, analgésicas e antipiréticas" (Col. 1, linhas 16 a 19).
Kato, e outros, Pedido de Patente Europeu 94101551.3, Publicação N0 0 610 793 A1, descrevem o emprego de ácido 3-(5-metóxi-1-p25 toluenossulfonilindol-3-il)propiônico (página 6) e ácido 1 -(2,3,6-triisopropilfenilsulfonil)-indol-3-propiônico (página 9) como intermediários na síntese de derivados de morfolina tetracíclicos particulares úteis como analgésicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos ativos em PPARs,
os quais são úteis para uma variedade de aplicações incluindo, por exemplo, métodos terapêuticos e/ou profiláticos que envolvem modulação de pelo menos um dentre PPARa, PPARô, e PPARy. Incluídos estão os compostos que têm pan-atividade sobre a família de PPAR (isto é, PPARa, PPARÔ, e PPARy), assim como compostos que têm especificidade significante (atividade pelo menos 5, 10, 20, 50, ou 100 vezes maior) sobre um único PPAR, ou sobre dois dos três PPARs.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula I como segue:
Fórmula I
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
W é selecionado do grupo que consiste em uma ligação covalen
te, -NR4(CR5R6)1-Z-, -0-(CR5R6)i.2-, -S-(CR5R6)1.^ -CHR6-, -(CR5R6)2-S-, e -CR7=CR8-;
X é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR9, -C(O)NR10R11, e um isóstero de ácido carboxílico;
YéCHouN;
Zé CH ou N;
L é -NR4S(O)2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -O-;
Ar é arila ou heteroarila;
R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metóxi, metóxi substituído por flúor, C3-5 cicloalquila, C-i-3 alquila, ou C1^ alquila substituída com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi substituído por flúor;
R2 é hidrogênio, flúor, cloro, C1^ alquila ou C-1.3 alquila substituída por flúor;
R3 a cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -NO2, -CN, -OR12, -NR12R13, -C(V)NR12R13, -C(V)R14, S(O)2NR12R13, -S(O)nR14, -OC(V)R14, -C(V)OR12, -C(NH)NR15R16, NR12C(V)R14, -NR12S(O)2R14, -NR12C(V)NR12R13, e -NR12S(O)2NR12R13;
5 R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila
inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi 10 inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR4 seja flúor, e em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele15 cionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
R5 e R6 a cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila 20 inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por 5 flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R9 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR9 10 seja flúor;
R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R10 e/ou R11 forem alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR10R11 seja flúor; ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for
mam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila monocíclica contendo nitrogênio é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do 30 grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R121 R131 R151 e R16 a cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que, quando R121 R13, R151 ou R16 for C3-6 alquenila opcional5 mente substituída, nenhum carbono de alqueno da mesma seja ligado ao O de qualquer OR12 ou N de qualquer NR12, NR13, NR15 ou NR16; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que quando R12, R13, R15, ou R16 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina da mesma seja o O de qualquer OR12 ou N de qualquer NR12, 10 NR13, NR15 ou NR16; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou
R15 e R16 combinam-se com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila opcionalmente substituída de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída de 5 ou 7 membros;
R14 a cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que, quando R14 20 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno da mesma seja ligado ao S de qualquer S(O)nR14 ou o C de qualquer C(Z)R14; C3-6 alquinila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que, quando R14 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquino da mesma seja ligado ao S de qualquer S(O)nR14 ou o C de qualquer 25 C(Z)R14; cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Vê Oou S; n é 0, 1 ou 2; e
m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, com a condição de que, entretanto, o V r<rr
composto não seja Cp3 Cp3
^AoOxx
^ *
χ. r A-r X'r
^AzrrCrcp3 cVrrCi
^ - OU ^ ’ em que R
é H, metila ou etila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, W é -OCR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-. Em algumas modalidades, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, L é -O-. Em algumas modalidades, L é -S-. Em algumas modalidades, L é -S(O)-. Em algumas modalidades, L é -S(O)2-. Em algumas modalidades, L é -NR4S(O)2-. Em algumas modalidades, W é -ΟΙ O CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2- e X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, W é O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência CH2-, X é -C(O)OR91 de preferência -C(O)OH, e L é -O-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR91 de preferência -C(O)OH1 e L é -S-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e L é S(O)-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR91 de preferência C(O)OH, e L é -S(O)2-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e L é -NR4S(O)2-. Em algumas modalidades, W é O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, L é -O-, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas moda5 lidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, L é -S-, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência 10 CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, L é S(O)-, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência 15 C(O)OH, L é -S(O)2-, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou (CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH1 L é -NR4S(O)2-, e Ar é fenila ou heteroarila monocícli20 ca, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, um dentre Y e Z é N e o outro dentre Y e Z é CH. Em algumas modalidades, Y é N e Z é CH. Em algumas modalidades, Y é N, Z é CH, e R2 é hidrogênio. Em 25 algumas modalidades, Y é CH e Z é N. Em algumas modalidades, Y é CH, Z é N, e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazoli30 Ia, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH, R2 é hidrogênio e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência CHR6-, de preferência -CH2- e X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou 5 -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e Ar é fenila ou heteroarila monocíclica, de preferência fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, Ar é feniIa ou heteroarila monocíclica. Em algumas modalidades, Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ia de estrutura subgeral:
.x
W1
R2
Fórmula Ia
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
Wi é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-;
R5, R6, X, Y, Z, L, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I;
An é fenila ou heteroarila monocíclica;
R17 a cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, OR18, -SR18, -NR19R18, -NR19C(O)R18, -NR19S(O)2R18, -S(O)2R18, -C(O)R18, C(O)OR18, -C(O)NR19R181 -S(O)2NR19R18, halogênio, alquila inferior, cicloal
quila, hetero-cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila como R17, ou como substituintes de alquila inferior, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes 5 selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR20, -SR20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19S(O)2R20, -S(O)2R20, -C(O)R201 -C(O)OR201 -C(O)NR19R201 -S(O)2NR19R201 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino;
R18 a cada ocorrência é independentemente selecionado do gru10 po que consiste em alquila inferior, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, hetero15 cicloalquila, arila, e heteroarila, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição do carbono de alquila ligado a O, S, ou N de qualquer OR18, SR18, ou NR18 seja flúor, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila como R18 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas com um ou 20 mais substituintes selecionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN1 -C(O)OH1 -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR20, -SR20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19S(O)2R201 -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR19R20, S(O)2NR19R20, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino;
R19 a cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alqui
la inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino;
R20 a cada ocorrência é independentemente selecionado do gru
po que consiste em alquila inferior, hetero-cicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição do carbono de alquila ligado a O, S, ou N de qualquer OR20, SR20, ou NR20 seja flúor; e
Fórmula Ib
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
Fórmula Ic
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
trutura de acordo com a seguinte Fórmula Id de estrutura subgeral:
p é 0,1, 2, ou 3.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ib de estrutura subgeral:
.x
X, Y, Z, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; e W1, Ar1, p e R17 são tais como definidos para a Fórmula Ia.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a es
trutura de acordo com a seguinte Fórmula Ic de estrutura subgeral:
.x
X, Y, Z, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; e W1, Ari, p e R17 são tais como definidos para a Fórmula Ia.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a esFórmula Id todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
X, Y, Z, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; e Wi, Ar-i, p e R17 são tais como definidos para a Fórmula Ia.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a estrutura de acordo com a seguinte Fórmula Ie de estrutura subgeral:
Fórmula Ie
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
X, Y, Z, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; e Wi, Ar1, p e R17 são tais como definidos para a Fórmula Ia.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a estrutura de acordo com a seguinte Fórmula If de estrutura subgeral:
Fórmula If
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
X, Y, Z, R1 e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; e W1, Ar1, p e R17 são tais como definidos para a Fórmula Ia.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, lb, Ic1 Id, le, ou If, também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ia, lb, lc, Id, le, ou lf, W é -CHR6-, de preferência -CH2-. Em algumas modalidades, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, W é -CHR6-, de preferência -CH2- e X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, W é -CHR6-, de preferência -CH2-, X é 5 C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, lb, lc, Id, le, ou If, também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ia, lb, lc, Id, le, ou If, um dentre Y e Z é N e o outro dentre Y e Z é 10 CH. Em algumas modalidades, Y é N e Z é CH. Em algumas modalidades, Y é N, Z é CH, e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, Y é CH e Z é N. Em algumas modalidades, Y é CH, Z é N, e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, tanto Y quan15 to Z são CH e Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH, R2 é hidrogênio e Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH1 W é -CR5R6-, de preferência -CH2- e 20 X é -C(O)OR91 de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH1 W é -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e An é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, lb, lc, Id, 25 Ie1 ou If1 também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ia1 lb, lc, Id, le, ou If1 Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila e R5 e R6 são ambos hidrogênio em todas 30 as ocorrências. Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila, R5 e R6 são ambos hidrogênio em todas as ocorrências, e X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila, W é CH2, X é -C(O)OR91 de preferência -C(O)OH, YeZ são CH, e R2 é hidrogênio.
5 Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, lb, lc, Id,
le, ou If, também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ia, lb, lc, Id, le, ou lf, R17 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2l -NO2l -CN1 alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou heterocicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2l alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I têm a estrutura selecionada das seguintes estruturas subgerais Fórmula Ig, Fórmula Ih, Fórmula li, Fórmula Ij, Fórmula Ik, Fórmula Im, Fórmula In, e Fórmula Io: R1
R- V
10
15
20
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
W, X, Y, Z, L, R1, e R2 são tais como definidos para a Fórmula I; Ui é N ou CR24;
U2 é N ou CR26;
U3 é N ou CR40;
U4 é N ou CR41;
A é O, S, ou NR44;
R 23 d24 d25 d26 d27 d28 d29 d30 d31 d32 d33 d34 d35 d36 , Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ , Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,Γλ ,
R37, R38, R39, R40, R41, R421 e R43, são independentemente hidrogênio ou R3 tal como definido na Fórmula I; e
R44 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(V)NR12R13, C(V)R14, -S(O)2NR12R13, -S(O)2R14, -C(V)OR12, e -C(NH)NR15R16, em que V, R121 R13, R14, R15 e R16 são tais como definidos para a Fórmula I.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmulas Ig-lo, R23,
p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p33 p34 p35 ^36 p37 p38 p39 p40
R41, R42, e R43 são independentemente hidrogênio ou R17, em que R17 é tal como definido no parágrafo [0032], de preferência em que R23, R24, R25, R26, R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R40 R41 R42 β R43 são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de 5 alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 10 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e 15 alquiltio inferior substituído por flúor, e R44 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2R18, -C(O)R18, C(O)OR18, -C(O)NR19R181 -S(O)2NR19R18, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em 20 flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila como R44, ou como substituintes de alquila inferior, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes sele25 cionados do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR201 -SR20, -NR19R20, -NR19C(O)R20, -NR19S(O)2R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR19R201 -S(O)2NR19R201 halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino, em que R18, R19, e R20 são tais como definidos no parágrafo [0032], de preferên30 cia R44 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R26 e R27 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R27 é hidrogênio e Ui e U2 5 são N. Em algumas modalidades, R27 é hidrogênio, U2 é CH e Ui é N. Em algumas modalidades, R27 é hidrogênio, U2 é CH e Ui é CR24. Em algumas modalidades, R27 é hidrogênio, U2 é N ou CH, Ui é N ou CR24, e R23, R24 e R25 são independentemente hidrogênio ou R31 de preferência hidrogênio ou R171 mais preferivelmente R23, R24 e R25 são independentemente seleciona10 dos do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes sele15 cionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros subs20 tituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R23 e 25 R27 são H, U2 é CH, Ui é CH, e R25 é independentemente hidrogênio ou R3, de preferência hidrogênio ou R17, de preferência R17, mais preferivelmente R25 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadei30 a(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R23, R25, e R27 são H, U2 é CH, Ui é CR24, e R24 é independentemente hidrogênio ou R3, de preferência hidrogênio ou R17, de preferência R17, mais preferivelmente R24 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R221 em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R25 e R27 são H, U2 é CH, Ui é CH e R23 é independentemente hidrogênio ou R3, de preferência hidrogênio ou R17, de preferência R17, mais preferivelmente R23 é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, 30 -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que 5 R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferi10 or, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R27 é H, U2 é CH, Ui é CH e R23 e R25 são independentemente hidrogênio ou R3, de preferência hidrogênio ou R171 de preferência R17, mais preferivelmente R23 e R25 são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogê15 nio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R221 em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, al20 cóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do 25 grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R27 e R23 são H, U2 é CH, Ui é CR24 e R24 e R25 são independentemente hidrogênio ou R3, de preferência hidrogênio ou R17, de preferência R17, mais preferivelmente R24 e R25 são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH1-NH2, -NO2l -CN1 alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste 5 em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes 10 selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lg, R27 e R25 são H, U2 é CH, Ui é CR24 e R23 e R24 são independentemente hidrogê15 nio ou R3, de preferência hidrogênio ou R17, de preferência R17, mais preferivelmente R23 e R24 são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoal20 quilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles 25 estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lh, A é
NR44. Em algumas modalidades, A é NR441 R44 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e R28 e R29 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, 5 halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR21R22, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, 10 alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R21 e R22 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou heterocicloalquila de 5 a 7 membros substituída com um ou mais substituintes se15 lecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, de preferência R28 e R29 são ambos hidrogênio.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ig-lo, também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ig-lo, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência CH2-. Em algumas modalidades, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, L é -O-. Em algumas modalidades, L é -S-. Em algumas modalidades, L é -S(O)-. Em algumas modalidades, L é -S(O)2-. Em algumas modalidades, L é -NR4S(O)2-. Em algumas modalidades, W é -OCR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2- e X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH. Em algumas modalidades, W é O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e L é -O-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR91 de preferência -C(O)OH, e L é -S-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e L é S(O)-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência C(O)OH, e L é -S(O)2-. Em algumas modalidades, W é -O-CR5R6-, -CHR6-, 5 ou -(CR5R6)2-, de preferência -CHR6-, de preferência -CH2-, X é -C(O)OR9, de preferência -C(O)OH, e L é -NR4S(O)2-.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ig-lo, também para qualquer das modalidades contempladas aqui de Fórmula Ig-lo, um dentre Y e Z é N e o outro dentre Y e Z é CH. Em algumas modalidades, 10 YéNeZé CH. Em algumas modalidades, Y é N, Z é CH, e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, Y é CH e Z é N. Em algumas modalidades, Y é CH, Z é N, e R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH. Em algumas modalidades, tanto Y quanto Z são CH e R2 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I têm a se
guinte Fórmula Ip de estrutura subgeral:
Fórmula Ip
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
R45 é hidrogênio, cloro, metila, ou metóxi;
R46 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR47,
C(O)NR48R49, e um isóstero de ácido carboxílico;
R47 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 mem25 bros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi 5 inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que, quando R47 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR47 seja flúor;
R48 e R49 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R48 e/ou R49 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR48R49 seja flúor; ou
R48 e R49 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma hetero25 arila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila monocíclica contendo nitrogênio é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquil30 tio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
Ar2 é selecionado do grupo que consiste em: p52: ρ5$
Rs7 , R81j e Re3 Ν
N-Re4
em que
indica o ponto de ligação de Ar2 ao anel de Fórmula Ip;
R511 R521 R531 R541 R55, R58 e R59 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, C1.3 alquila substituída por flúor, C1.3 alcóxi, C1-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
R56, R57, R63 e R65 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1.3 alquila, C1-3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, C1.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
R60, R61 e R62 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1.3 alquila, C1-3 alquila substituída por flúor, C-i3 alcóxi, C-i_3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e
R64 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lp, Ar2 é
nados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, três dentre R51, R52, R53, R54, e R55 são hidrogênio e os outros dentre R51, R52, r53 ^54 e ^55 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etó20 xi, e benzilóxi.
que consiste em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorome
- e R51, R52, R53, R54, e R55 são independentemente selecio
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lp, Ar2 é
- R56 e R57 são independentemente selecionados do grupo tóxi, etóxi, e benzilóxi, e R58 e R59 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, R56, R57, R58, e R59 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
, e R60, R61, e R62 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, R60, R61, e R62 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lp, Ar2 é
que consiste em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi, e R64 é alquila inferior. Em algumas modalidades, R63 e R65 são hidrogênio e R64 é alquila inferior.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lp, Ar2 é
, R63 e R65 são independentemente selecionados do grupo
20
0018),
Ácido [3-(3’-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0019),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P0020),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0021),
Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]acético (P-0022),
Ácido [3-metóxi-5-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]acético (P-0023),
Ácido [3-metóxi-5-(3’-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético
(P-0024),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0025),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético (P-0026),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0062),
Ácido [3-(2'-flúor-4,-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético (P-0063),
Ácido [3-(bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0086),
Ácido [3-(2',3'-difluoro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0087),
Ácido [3-(4,-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0088),
Ácido [3-(2'-cloro-4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético (P-0091),
Ácido [3-(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]
acético (P-0092), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0027),
Ácido [3-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0028),
Ácido [3-(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0029), 0033), 0034),
25
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0030),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0031),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0032),
Ácido [3-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0035), Ácido [S-^-flúoM-metil-bifenil-S-sulfoniO-fenilJ-acético (P-0036), Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0037),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0064),
Ácido [3-(4'-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0065),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0066),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0067), Ácido [3-(bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0080),
Ácido [3-(4'-flúor-2,-metil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0081), Ácido [3-(2',3'-difluoro-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0082),
Ácido 0083), Ácido 0084), Ácido 0085), Ácido (P-0093), Ácido (P-0094), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido {3-metóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]fenilj-acético (P-0001),
Ácido {3-metóxi-5-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]fenil}-acético (P-0002),
Ácido (3-metóxi-5-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]
benzenossulfonil}-fenil)-acético (P-0003),
Ácido {3-[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-5-
metóxi-fenil}-acético (P-0004),
Ácido {3-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-fenil}-acético
(P-0005),
Ácido (3-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]-benzenossulfonil}fenil)-acético (P-0006),
Ácido {3-[3-(1-isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-fenil}acético (P-0007), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido [3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético
(P-0089),
Ácido [3-metil-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético
(P-0090), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I têm a seguinte Fórmula Iq de estrutura subgeral:
Fórmula Iq
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: R66 é hidrogênio ou metóxi;
R67 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR681 C(O)NR69R701 e um isóstero de ácido carboxílico;
R68 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que, quando R68 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR68 seja flúor;
R69 e R70 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que, quando R69 e/ou R70 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR69R70 seja flúor; ou
R69 e R70 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila monocíclica contendo nitrogênio é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do 5 grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
cionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, Ci_3 alquila substituída por flúor, C^3 alcóxi, C1-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
po que consiste em hidrogênio, flúor, Ci-3 alquila, Ci-3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, C^3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
R80, R81 e R82 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1.3 alquila, C1^ alquila substituída por flúor, C1. 3 alcóxi, C1-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e
R84 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Iq, Ar3 é
Rri Rrj ,e R71i R72 r73 r74 e r75 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometiIa1 metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, três dentre R71, R72, R73, R74, e R75 são hidrogênio e os outros dentre R71, R72,
Ar3 é selecionado do grupo que consiste em:
em que * indica o ponto de ligação de Ar2 ao anel de Fórmula Ip;
R71, R721 R73, R74, R75, R78 e R79 são independentemente sele
15
R761 R77, R83 e R85 são independentemente selecionados do gruR73, R741 θ R75 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Iq, Ar3 é
n * R , e R são independentemente selecionados do grupo
que consiste em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi, e R78 e R79 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, R76, R77, R78, e 10 R79 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Iq, Ar3 é
< e R80, R81, e R82 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades, R80, R81, e R82 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Iq, Ar3 é
r>8S
bX»/~r“
R »R83 e R85 são independentemente selecionados do grupo que
consiste em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi, e R84 é alquila inferior. Em algumas modalidades, R83 e R85 são hidrogênio e R84 é alquila inferior.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0038), Ácido [3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0039),
R
81 Ácido [3-metóxi-5-(4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0040),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0041), Ácido [3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0042),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0043), Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0044), Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético
(P-0045),
Ácido [3-metóxi-5-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético
(P-0046),
Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0047),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0048),
Ácido [S-^-flúor^-metóxi-bifenil-S-ilóxO-õ-metóxi-fenilJ-acético
(P-0049),
Ácido [3-(2',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0068),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0069),
Ácido [3-(4'-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0070),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0071),
Ácido [3-(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]
acético (P-0078),
Ácido [3-(2’,5'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0095),
Ácido [3-(2',4,-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0096),
Ácido [3-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0097), Ácido [3-(2',3,-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
Ácido [3-(3',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0098),
Ácido [3-(2',3'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0099),
Ácido [3-(4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0100), 0101),
(P-0102),
Ácido [3-(4'-flúor-3,-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]acético (P-0103),
Ácido [3-(4'-cloro-2’-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0104),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0105),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0106),
Ácido [3-(2,-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]acético (P-0110),
Ácido [3-(5'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0111), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0050),
Ácido [3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0051),
Ácido [3-(4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0052),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0053),
Ácido [3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0054),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0055),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0056), Ácido [3-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0057), Ácido [3-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0058), Ácido [3-(3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0059), Ácido [3-(3’-flúor-4'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0060),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0061),
Ácido [3-(2\4'-difluoro-bifenil-3-ilóxÍ)-fenil]-acético (P-0072),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0073),
Ácido [3-(4'-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0074),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0075),
Ácido [3-(4'-cloro-2,-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0076), Ácido [3-(2'-flúor-4’-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0079),
Ácido [3-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0107),
Ácido [3-(4'-flúor-3,-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0108),
Ácido [3-(2'-cloro-3,-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0109), Ácido [3-(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0112),
Ácido [3-(5'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0113),
Ácido [3-(2',5'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0114),
Ácido [3-(2',4'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0115),
Ácido [3-(2',3'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0116),
Ácido [3-(3',4'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0117),
Ácido [3-(4'-flúor-3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0118),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0119), Ácido [3-(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0120), Ácido [3-(3',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0121),
Ácido [3-(2',3'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0122),
Ácido [3-(4'-flúor-3'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0123),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0124), Ácido [3-(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0125), e todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado do grupo que consiste em:
Ácido {3-metóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenóxi]-fenil}-acético
(P-0008),
Ácido {3-metóxi-5-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-fenil}-acético
(P-0009),
Ácido {3-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-5-metóxi-fenil}acético (P-0010),
Ácido (3-metóxi-5-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]-fenóxi}
fenil)-acético (P-0011),
Ácido {3-[3-( 1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-fenóxi]-5-metóxi-fenil}acético (P-0012),
Ácido {3-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P-0013), Ácido {3-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P
0014),
Ácido {3-[3-(1-isobutil-1 H-pirazol-4-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P
0077), e
todos os sais, pró-fármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em algumas modalidades dos compostos acima, compostos são
excluídos onde N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, ou S é ligado a um carbono que também é ligado a N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, ou S, exceto onde o carbono forma uma ligação dupla com um dos heteroátomos, tais como em uma amida, ácido 25 carboxílico, e similares; ou onde N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, -C(S), -C(O), ou -S(O)n (n é 0 a 2) é ligado a um carbono de alqueno de um grupo alquenila ou ligado a um carbono de alquino de um grupo alquinila; por conseguinte, em algumas modalidades compostos que incluem acoplamentos tais como os seguintes estão excluídos da presente 30 invenção: -NR-CH2-NR, -O-CH2-NR, -S-CH2-NR, -NR-CH2-O, -O-CH2-O, -SCH2-O1 -NR-CH2 -S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH, CH=CH-NR, -NRCsC, -CeC-NR, -O-CH=CH, CH=CH-O, -O-C=C, -C=C-O, -S(O)0-2-CH=CH, CH=CH-S(O)0-2-, -S(0)o-2-CeC, -CsC-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -CsC-C(O)-, -C(O)-CsC, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -CsC-C(S)-, ou -C(S)-CsC-.
Referência a compostos de Fórmula I aqui inclui referência es5 pecífica a subgrupos e espécies de compostos de Fórmula I descritos aqui (por exemplo, incluindo as Fórmulas la-lq, e todas as modalidades tais como descritas acima) a menos que de outra forma indicado em contrário. No relatório de um composto ou compostos de Fórmula I, a menos que claramente indicado ao contrário, o relatório de tal(is) composto(s) inclui sais farmaceuti10 camente aceitáveis do(s) composto(s), formulações farmaceuticamente aceitáveis do(s) composto(s), pró-fármaco(s), e todos os estereoisômeros dos mesmos.
Outro aspecto desta invenção fornece composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e pelo menos um veículo, excipiente, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. A composição pode incluir uma pluralidade de diferentes compostos farmacologicamente ativos, incluindo um ou mais compostos de Fórmula I.
Em outro aspecto, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em um aspecto adicional, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios do peso (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios de lipídeos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia diabética e dislipidemia mista associadas), hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL (lipoproteína de alta densidade) baixa), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, disfunção do intestino, disfunção diafragmática e cataratas)), doença cardiovascular (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doen5 ça cerebrovascular, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doenças autoimunes (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença 10 de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Sindrome de Sjõgren, esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, asma e doen15 ça pulmonar obstrutiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, doença do rim policístico (PKD), síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes e polimialgia reumática), distúrbios da pele (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, doenças 20 hiperproliferativas epiteliais (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, eczema e psoríase), dermatite (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, mal de Alzheimer, mal de Par25 kinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal e doença desmielinizante (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barré)), distúrbios de coagulação (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, refluxo gastroesofági30 co, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo adinâmico, distúrbios da motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourináríos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular e neovascularização patológica), infecções (por 5 exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doença viral transmitida por carrapato (Lyme disease), HCV, HIV, e Helicobacter pylori) e inflamação associada com infecções (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalite, meningite), dor neuropática ou inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, síndrome da dor crônica, fibromialgia), inferti10 lidade, e câncer (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, câncer de mama e câncer da tiroide).
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição 15 em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios do peso, distúrbios de lipídeos, distúrbios metabólicos e doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em obesidade, dislipidemia, Síndrome Metabólica, diabetes 20 melito do Tipo Il e aterosclerose.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que 25 a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de coagulação, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genitourinário, distúrbio oftálmico, infecção, inflamação associada com infecção, dor neuropática, dor inflamatória, síndromes de dor, infertilidade e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condi30 ção é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, câncer de mama e câncer da tiroide.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de 5 uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios do peso, distúrbios de lipídeos e doença cardiovascular.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem 10 ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem
ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios oftálmicos, infecções e inflamação associada com infecções.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que 25 a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor neuropática, dor inflamatória e síndromes de dor.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição 30 em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em infertilidade e câncer. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que 5 a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e uma complicação diabética selecionada do grupo que consiste em neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, disfunção do intestino, 10 disfunção diafragmática e cataratas, de preferência a doença ou condição é Síndrome Metabólica ou diabetes melito do Tipo II.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição 15 em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixa, de preferência a doença ou condição é obesidade ou dislipide20 mia.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que 25 a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal, e doença desmielinizante, de preferência a doença ou condição é mal de Alzheimer.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em vitiligo, uveíte, neuríte ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondili5 te ancilosante, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do rim policístico, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, eczema, 10 psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica, dermatite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada, de preferência a doença ou condição é doença inflamatória do intestino ou esclerose múltipla.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de 15 uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em infertilidade e câncer, de preferência a doença ou condição é câncer de mama ou tiroide.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem 20 ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca 25 congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica, de preferência a doença ou condição é aterosclerose.
Em outro aspecto, a invenção fornece um Kit que inclui um composto de Fórmula I ou uma composição do mesmo tal como descrito aqui. Em algumas modalidades, o composto ou composição é embalado, por exemplo, em um frasconete, garrafa, frasco, que pode ser também embalado, por exemplo, em uma caixa, envelope, ou saco. Em algumas modalidades, o composto ou composição é aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos ou agência reguladora similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano. Em algumas modalidades, o composto ou composição é aprovado para administração a um 5 mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em algumas modalidades, o Kit inclui instruções escritas ou outra indicação de que o composto ou composição é adequado ou aprovado para administração a um mamífero, por exem10 pio, um ser humano, para uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em algumas modalidades, o composto ou composição é embalado em forma de dose unitária ou dose única, por exemplo, pílulas, cápsulas, ou similares de dose única.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento
ou profilaxia de uma doença ou condição em um paciente animal, por exemplo, uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, por administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 20 um composto de Fórmula I, um pró-fármaco de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró-fármaco, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de tal composto ou pró-fármaco. O composto pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado como parte de uma composição farmacêutica. Em um aspecto, o método envolve administração 25 ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício tera30 pêutico, em que o método envolve administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que inclui um composto de Fórmula I. Em aspectos e modalidades que envolvem tratamento ou profiIaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios 5 do peso (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios de lipídeos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia diabética e dislipidemia mista associadas), hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL (lipoproteína de alta 10 densidade) baixa), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, 15 disfunção do intestino, disfunção diafragmática e cataratas)), doença cardiovascular (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica), doenças infla20 matórias (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doenças autoimunes (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, 25 artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, mas não Iimi30 tada a, doença do rim policístico (PKD), síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes e polimialgia reumática), distúrbios da pele (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, doenças hiperproliferativas epiteliais (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, eczema e psoríase), dermatite (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal e doença desmielinizante (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barré)), distúrbios de coagulação (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo adinâmico, distúrbios da motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular e neovascularização patológica), infecções (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doença viral transmitida por carrapato (Lyme disease), HCV, HIV, e Helicobacter pylori) e inflamação associada com infecções (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalite, meningite), dor neuropática ou inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, síndrome da dor crônica, fibromialgia), infertilidade, e câncer (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, câncer de mama e câncer da tiroide).
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios do 30 peso, distúrbios de lipídeos, distúrbios metabólicos e doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em obesidade, dislipidemia, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo Il e aterosclerose.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR1 ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a 5 doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de coagulação, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genitourinário, distúrbio oftálmico, infecção, inflamação associada com infecção, dor neuropática, dor inflamatória, síndromes de dor, infertilidade e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é 10 selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, câncer de mama e câncer da tiroide.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios do peso, distúrbios de lipídeos e doença cardiovascular.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios oftálmicos, infecções e inflamação associada com infecções.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em dor neuropática, dor inflamatória e síndromes de dor.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a 5 doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em infertilidade e câncer.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a 10 doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e uma complicação diabética selecionada do grupo que consiste em neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, disfunção do intestino, dis15 função diafragmática e cataratas, de preferência a doença ou condição é Síndrome Metabólica ou diabetes melito do Tipo II.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a 20 doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixa, de preferência a doença ou condição é obesidade ou dislipidemia.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia
de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula 30 espinhal, e doença desmielinizante, de preferência a doença ou condição é mal de Alzheimer.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclu5 são, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do rim policístico, síndrome do ovário 10 policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica, dermatite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada, de preferência a doença ou condição é doença inflamatória do intestino ou esclerose múltipla.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia
de uma doença ou condição mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em infertilidade e câncer, de preferência a doença ou condição é câncer de mama ou tiroide.
Em algumas modalidades que envolvem tratamento ou profilaxia
de uma doença ou condição mediada por PPAR1 ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca 25 congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica, de preferência a doença ou condição é aterosclerose.
Em algumas modalidades de aspectos que envolvem compostos de Fórmula I, o composto é específico para qualquer um ou quaisquer dois dentre PPARa, PPARy e PPAR5, por exemplo, específico para PPARa; específico para PPARÔ; específico para PPARy; específico para PPARa e PPARÔ; específico para PPARa e PPARy; ou específico para PPAR5 e PPARy. Em algumas modalidades, os compostos são de preferência específicos para PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, os compostos são de preferência específicos para PPARa e PPARô. Tal especificidade significa que o composto tem atividade pelo menos 5 vezes maior (de preferência 5 atividade no mínimo 10, 20, 50 ou 100 vezes maior ou mais) no(s) PPAR(s) específico(s) do que no(s) outro(s) PPAR(s), onde a atividade é determinada empregando-se um ensaio bioquímico adequado para a determinação da atividade de PPAR, por exemplo, qualquer ensaio conhecido para alguém versado na técnica ou tal como descrito aqui. Em algumas modalidades, os 10 compostos têm atividade significante em todos os três dos PPARa, PPARô, e PPARy.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um EC50 de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM em relação a pelo menos um dentre 15 PPARa, PPARy e PPARô conforme determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá um EC50 de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM em relação a pelo menos quaisquer dois dentre PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas 20 modalidades, um composto de Fórmula I terá um EC5O de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM em relação a todos os três dos PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser um agonista específico de qualquer um dentre PPARa, PPARy e PPARô, ou quaisquer 25 dois dentre PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, um composto da invenção de preferência terá um EC50 de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de
1 nM em relação a pelo menos PPARô conforme determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto da invenção de preferência terá um EC5O de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM em relação a PPARô e PPARy conforme determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto da invenção de preferência terá um EC5O de menos de 100 nM, menos de 50 nM, menos de 20 nM, menos de 10 nM, menos de 5 nM, ou menos de 1 nM em relação a PPARô e PPARa conforme determina5 do em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Um agonista específico de um dentre PPARa, PPARy e PPARô é tal que o EC5O para um dentre PPARa, PPARy e PPARô seja pelo menos cerca de 5 vezes, também 10 vezes, também 20 vezes, também 50 vezes, ou pelo menos cerca de 100 vezes menor do que o EC5O para os outros dois dentre PPARa, PPARy e 10 PPARô. Um agonista específico de dois dentre PPARa, PPARy e PPARô é tal que o EC50 para cada um de dois dentre PPARa, PPARy e PPARô seja pelo menos cerca de 5 vezes, também 10 vezes, também 20 vezes, também 50 vezes, ou pelo menos cerca de 100 vezes menor do que o EC50 para o outro dentre PPARa, PPARy e PPARô.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos de Fórmu
la I ativos em PPARs também têm propriedades farmacológicas desejáveis. Em algumas modalidades, a propriedade farmacológica desejada é panatividade de PPAR, seletividade de PPAR para qualquer PPAR individual (PPARa, PPARô, ou PPARy), seletividade sobre quaisquer dois PPARs 20 (PPARa e PPARô, PPARa e PPARy, ou PPARô e PPARy), ou qualquer uma ou mais dentre meia vida de soro mais longa que 2 horas, também mais longa que 4 horas, também mais longa que 8 horas, solubilidade aquosa, e biodisponibilidade oral maior que 10%, também maior que 20%.
Modalidades adicionais ficarão evidentes a partir da Descrição Detalhada da Invenção e das reivindicações.
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como indicado no Sumário da Invenção acima, a presente invenção refere-se aos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs), os quais foram identificados em seres humanos e outros mamífe30 ros. Um grupo de compostos foi identificado, correspondendo a Fórmula I, os quais são ativos em um ou mais dos PPARs, em particular os compostos que são ativos em um ou mais PPARs humanos. Tais compostos podem ser empregados como agonistas em PPARs, incluindo agonistas de pelo menos um dentre PPARa, PPARÔ, e PPARy, assim como agonistas duais de PPAR e pan-agonistas, tais como agonistas de ambos os PPARa e PPARy, ambos os PPARa e PPARÔ, ambos os PPARy e PPARô, ou agonistas de PPARa, 5 PPARy e PPARÔ.
Tais como empregadas aqui as seguintes definições aplicam-se a menos que de outra forma indicado:
"Halogênio" sozinho ou em combinação refere-se a todos os halogênios, isto é, cloro (Cl), flúor (F), bromo (Br), ou iodo (I).
"Hidroxila" ou "hidróxi" refere-se ao grupo OH.
"Tiol" refere-se ao grupo SH.
"Alquila inferior" sozinha ou em combinação significa um radical derivado de alcano que contém de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia linear ou alquila 15 ramificada. O grupo alquila de cadeia linear ou ramificada é ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Em muitas modalidades, uma alquila inferior é um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 - 6, 1 - 4, ou 1 - 2 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, e similares. "Alquila inferior substituída" denota al20 quila inferior que é substituída independentemente, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em F, NO2, CN, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(S)Ra, C(O)Ra, C(S)Ra1 25 C(O)ORa, C(S)ORa, S(O)Ra, S(O)2Ra, C(O)NRaRa, C(S)NRaRa, S(O)2NRaRa, C(NH)NRbRc1 NRaC(O)Ra, NRaC(S)Ra, NRaS(O)2Ra1 NRaC(O)NRaRa, NRaC(S)NRaRa, NRaS(O)2NRaRa1 NRaRa1 Re, e Rf. Além disso, possíveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, tal como é indicado aqui, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, ligados a qual30 quer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" denota um grupo alquila inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquila onde de preferência alquila inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Fica subentendido que as substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando alquila inferior opcionalmente substituída é um grupo R de uma por5 ção tal como -OR (por exemplo, alcóxi inferior), -SR (por exemplo, alquiltio inferior), -NHR (por exemplo, monoalquilamino), C(O)NHR, e similares, substituição do grupo R alquila inferior é de preferência tal que a substituição da ligação de carbono de alquila inferior a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) exceto substituintes que resul10 taria em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquila inferior ligado a qualquer O, S, ou N do porção.
"Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém 2 a 6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) e pelo menos uma, de preferência 1 a
3, mais preferivelmente 1 a 2, de preferência uma, ligação dupla de carbono a carbono. Ligações duplas de carbono a carbono pode ser contido em uma porção de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquenila inferior incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, e similares. "Alquenila infe20 rior substituída" denota alquenila inferior que é independentemente substituída, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência
1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em F, NO2, CN, ORa, SR3, OC(O)Ra, 25 OC(S)Ra1 C(O)Ra, C(S)Ra, C(O)ORa1 C(S)ORa, S(O)Ra, S(O)2Ra, C(O)NRaRa, C(S)NRaRa1 S(O)2NRaRa, C(NH)NRbRc1 NRaC(O)Ra1 NRaC(S)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaC(S)NRaRa, NRaS(O)2NRaRa, NRaRa, Rd1 e Rf. Também, possíveis substituições, incluem subconjuntos destas substituições, tais como são indicados aqui, por exemplo, na descrição de compos30 tos de Fórmula I, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Fica subentendido que as substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de grupos alquenila inferior são de preferência tal que Ff C(O), C(S), C(NH), S(O)1 S(O)2, O, S1 ou N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), não sejam ligados a um carbono de alqueno destes. Além disso, onde alquenila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma 5 porção tal como -OR1 -NHR, -C(O)R, e similares, a substituição da porção é de preferência tal que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S, ou N desta (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) não é ligada a um carbono de alqueno do substituinte de alquenila inferior ou grupo R. Além disso, onde alquenila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo de R 10 de uma porção como -OR, -NHR, -C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo R de alquenila inferior é de preferência tal que a substituição da ligação de carbono de alquenila inferior a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) exceto substituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N é um átomo de 15 anel de heteroarila) sendo ligado a carbono de alquenila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção. Um "carbono de alquenila" refere-se a qualquer carbono em um grupo alquenila inferior, seja saturado ou parte da ligação dupla de carbono a carbono. Um "carbono de alqueno" refere-se a um carbono em um grupo alquenila inferior que faz parte de uma ligação dupla 20 de carbono a carbono. "C3.6alquenila" denota alquenila inferior que contém 3 a 6 átomos de carbono. Uma "C3.6alquenila substituída" denota alquenila inferior opcionalmente substituída que contém 3 a 6 átomos de carbono.
"Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém 2 a 6 átomos de carbono (a me25 nos que especificamente definido) contendo pelo menos um, de preferência uma, ligação tripla de carbono a carbono. Exemplos de grupos de alquinila inferior incluem etinila, propinila, butinila, e similares. "Alquinila inferior substituída" denota alquinila inferior que é substituída independentemente, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 30 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligado a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em -F, -NO2, CN1 ORa, SR3, OC(O)Ra, OC(S)Ra, C(O)Ra1 C(S)Ra1 C(O)ORa1 C(S)ORa1 S(O)Ra1 S(O)2Ra1 C(O)NRaRa1 C(S)NRaRa1 S(O)2NRaRa1 C(NH)NRbRc1 NRaC(O)Ra1 NRaC(S)Ra1 NRaS(O)2Ra1 NRaC(O)NRaRa1 NRaC(S)NRaRa1 NRaS(O)2NRaRa1 NRaRa1 Rd1 e Rf. Além disso, substituições possíveis adicionais incluem subconjuntos des5 tas substituições, tais como é indicado aqui, por exemplo, na descrição dos compostos de Fórmula I, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Fica subentendido que as substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de grupos de alquinila inferior é de preferência tal que F, C(O), C(S)1 C(NH), 10 S(O)1 S(O)2, O, S, ou N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) não sejam ligados a um carbono de alquina dos mesmos. Além disso, onde alquinila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo de R de uma porção tal como OR, NHR1 C(O)R1 e similares, substituição da porção é de preferência tal que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S, ou N dos mes15 mos (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) não são ligados a um carbono de alquino do substituinte de alquinila inferior ou grupo de R. Além disso, onde alquinila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo de R de uma porção tais como -OR, -NHR, -C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo R de alquinila inferior é de preferência tal que a substi20 tuição da ligação de carbono da alquinila inferior a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) substituintes excluídos que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado à ligação de carbono de alquinila inferior a qualquer O, S, ou N da porção. Um "carbono de alquinila" 25 refere-se a qualquer carbono em um grupo de alquinila inferior, seja saturado ou parte da ligação tripla de carbono a carbono. Um "carbono de alquino" refere-se a um carbono em um grupo de alquinila inferior que faz parte de uma ligação tripla de carbono a carbono. "C3-6alquinila" denota alquinila inferior que contém 3 a 6 átomos de carbono. Um "C3-6alquinila substituída" de30 nota alquinila inferior opcionalmente substituída que contém 3 a 6 átomos de carbono.
"Isóstero de ácido carboxílico" refere-se a uma porção que imita um ácido carboxílico devido a propriedades físicas similares, incluindo mas não limitados a, tamanho molecular, distribuição de custo ou forma molecular. Exemplares isósteres de ácido carboxílico são selecionados do grupo
o
A-S X
que consiste em diona de tiazolidina (isto é, S O), ácido hidroxâmico (isto é, -C(O)NHOH), acil-cianamida (isto é, C(O)NHCN), tetrazol (isto é,
N ), 3- ou 5- isoxazol de hidróxi (isto é, OH ou OH), 3-
ou 5- isotiazol de hidróxi (isto é, OH ou OH), sulfonato (isto
é, S(O)2OH), e sulfonamida (isto é, S(O)2NH2). 3- ou 5-lsoxazol de hidróxi ou 3- ou 5-isotiazol de hidróxi podem ser opcionalmente substituídos em qual10 quer um ou ambos dos CH de anel ou o grupo OH com alquila inferior ou alquila inferior substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, arila e heteroarila, em que arila ou heteroarila pode ser também opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior 15 substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. O nitrogênio da sulfonamida pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, acetila (isto é, C(O)CHa), arila e heteroarila, em que arila ou heteroarila po20 dem ser também opcionalmente substituídas com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
"Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico que contém hidrocarbonetos aromáticos tais como fenila ou naftila que podem ser opcionalmente fundidas com uma cicloalquila ou hetero-cicloalquila de preferência de 5 a 7, mais preferivelmente 5 a 6, membros de anel. "Arileno" refere-se a uma arila divalente.
"Heteroarila" sozinha ou em combinação refere-se a uma estrutura de anel aromático monocíclico que contém 5 ou 6 átomos de anel, ou um grupo aromático bicíclico que tem 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, de preferência 1 a 4, mais preferivelmente 1 a 3, ainda mais preferivelmente
1 a 2, heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, S, e N. Heteroarila é também pretendida para incluir S ou N oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um átomo de nitrogênio ou carbono é o ponto de ligação da estrutura de anel de heteroarila tal que um composto estável é produzido. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila, piraziniIa, quinoxalinila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, furanila, benzofurila, e indolila. "Nitrogênio contendo heteroarila" refere-se a heteroarila em que qualquer heteroátomos é N. "Heteroarileno" refere-se a uma heteroarila divalente.
"Cicloalquila" refere-se saturado ou não saturado, nenhum monocíclico aromático, bicíclico ou tricíclico sistemas de anel de carbono triciclicos de 3 a 10, também de 3 a 8, mais preferivelmente 3 a 6, os membros de anel por anel, tal como ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, adamantila, e similares.
"Hetero-cicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila não aromático saturado tendo de 5 a 10 átomos em que de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, e são opcionalmente fundidos com benzo ou heteroarila de 5 a 6 membros de anel. Hetero25 cicloalquila é também pretendida pra incluir S ou N oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Hetero-cicloalquila é também pretendida par incluir os compostos em que dos carbonos de anel é oxo substituído, isto é, o carbono de anel é um grupo de carbonila, tais como Iactonas e lactans. O ponto de ligação do anel de hetero-cicloalquila é 30 um átomo de nitrogênio ou carbono tal que um anel estável é retido. Exemplos de grupos de hetero-cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, morfolino, tetra-hidrofuranila, di-hidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperazinila, di-hidrobenzofurila, e di-hidroindolila.
"Arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "cicloalquila opcionalmente substituída", e "hetero-cicloalquila opcionalmente substituída", refere-se a grupos arila, heteroarila, cicloalquila 5 e hetero-cicloalquila, respectivamente, que são opcionalmente independentemente substituídos, a menos que indicado de outra forma, com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados do grupo que consiste em halogênio, NO2, 10 CN, ORa, SRa, OC(O)Ra, OC(S)Ra, C(O)Ra, C(S)Ra, C(O)ORa, C(S)ORa, S(O)Ra, S(O)2Ra, C(O)NRaRa, C(S)NRaRa, S(O)2NRaRa, C(NH)NRbRc, NRaC(O)Ra, NRaC(S)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaC(O)NRaRa, NRaC(S)NRaRa, NRaS(O)2NRaRa, NRaRa, Rd, Re1 e Rf. Fica subentendido que com qualquer substituição de arila, heteroarila, cicloalquila, e hetero-cicloalquila, incluindo, 15 por exemplo, seleção de R3 do parágrafo [0028], substituintes selecionados, incluindo qualquer composto dos mesmos, são quimicamente possíveis e fornecem um composto estável.
As variáveis como empregadas na descrição de substituintes opcionais para alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila e heteroarila são definidos como segue:
-Ra, -Rb, e Rc a cada ocorrência independentemente são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, -Rd, -Re1 e -Rf, com a condição, Ra ligado a S de qualquer SRa, S(O)Ra1 ou S(O)2Ra, ou C de qualquer C(S)Ra ou C(O)Ra não é hidrogênio, ou Rb e Rc combinam com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
para formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros ou heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, 30 também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, cicloalquilamino, NO2, CN, ORk, SRk, NRkRk, Rm, e R0;
Rd a cada ocorrência é independentemente alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, que 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, OR9, SR9, NRgR9, C(O)R9, C(S)Rg, S(O)R9, S(O)2R9, OC(O)R9, OC(S)R9, C(O)OR9, C(S)OR9, C(O)NR9R9, C(S)NR9R9, S(O)2NR9R9, NR9C(O)R9, N5 R9C(S)R9, NR9S(O)2R9, NR9C(O)NR9R9, NR9C(S)NR9R9, NR9S(O)2NR9R9, e Rf;
Re a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquenila inferior e alquinila inferior, em que alquenila inferior ou alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais, 10 de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, que 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, OR9, SR9, NR9R9, C(O)R9, C(S)R9, S(O)R9, S(O)2R9, OC(O)R9, OC(S)R9, C(O)OR91 C(S)OR9, C(O)NR9R9, C(S)NR9R9, S(O)2NR9R9, NR9C(O)R91 NRgC(S)Rg, NRgS(O)2R9, NR9C(O) NR9R9, NR9C(S) NR9R9, NR9S(O)2NR9R9, Rd, e Rf;
Rf a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo
que consiste em cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, que 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -NO2, CN, 20 OR9, SR9, NRgRg, C(O)Rg, C(S)Rg, S(O)Rg, S(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(S)Rg, C(O)ORg, C(S)ORg, C(O)NRgRg, C(S)NRgRg1 S(O)2NRgRg1 NRgC(O)Rg, NRgC(S)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(S)NRgR9, NR9S(O)2NR9R91 Rm1 e R0;
R9 a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Rh, R', e Rj, com a condição de que, R9 ligado a S de qualquer SR9, S(O)R9, ou S(O)2R9, ou C de qualquer C(S)R9 ou C(O)R9 não é hidrogênio;
Rh a cada ocorrência é independentemente alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, ORk, SRk, NRkRk, C(O)Rk, C(S)Rk, S(O)Rk, S(O)2Rk, C(O)NRkRk, C(S)NRkRk, S(O)2NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(S)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(S)NRkRk1 NRkS(O)2NRkRk1 e -R01 com a condição de que qualquer substituição de carbono de alquila inferior ligado a qualquer O1 S1 ou N de qualquer ORh1 SRh1 ou NRh é selecionado do grupo que consiste em flúor e R0;
R1 a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo 5 que consiste em C3.6alquenila e C3-6alquinila, em que C3.6alquenila ou C3. 6alquinila são opcionalmente substituídos com um ou mais, de preferência 1,
2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, ORk1 SRk1 NRkRk1 C(O)Rk1 C(S)Rk1 S(O)Rk1 S(O)2Rk1 C(O)NRkRk1 C(S)NRkRk1 S(O)2NRkRk1 NRkC(O)Rk1 NRkC(S)Rk1 NRkS(O)2Rk1 10 NRkC(O)NRkRk1 NRkC(S)NRkRk1 NRkS(O)2NRkRk1 Rm e R01 contanto que qualquer substituição na ligação de carbono de alquinila ou alquenila a qualquer O1 S1 ou N de qualquer OR11 Sri1 ou NR1 é selecionado do grupo que consiste em flúor, Rm e R0;
Rj a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo 15 que consiste em cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, NO2l CN1 ORk1 SRk1 NRkRk1 C(O)Rk, C(S)Rk, S(O)Rk1 S(O)2Rk1 C(O)NRkRk1 C(S)NRkRk1 20 S(O)2NRkRk1 NRkC(O)Rk1 NRkC(S)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(S)NRkRk1 NRkS(O)2NRkRk1 Rm1 e R0;
Rm a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, de prefe25 rência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que alquenila inferior ou alquinila inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 30 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em R01 flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino;
Rk a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Rn, e R0, com a condição, entretanto, de que Rk ligado a S de qualquer SRk, S(O)Rk, ou S(O)2Rk, ou C de qualquer C(S)Rk 5 ou C(O)Rk não seja hidrogênio;
Rn a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquila inferior, C3-6alquenila e C3-6alquinila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência 1,
2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição do carbono de alquila inferior ligado ao O de ORn, S de SRn, ou N de qualquer NRn é flúor ou R0, e em que C3-6alquenila ou C3-6alquinila são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em R0, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição da ligação de carbono de C3- 6alquenila ou C3-6alquinila ao O de ORn, S de SRn, ou N de qualquer NRn é flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou R0;
R0 a cada ocorrência é selecionado independentemente do grupo que consiste em cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila, em 25 que cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais, de preferência 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, NH2, NO2, CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí30 do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
"Alcóxi inferior" denota o grupo -ORp onde Rp é alquila inferior. "Alcóxi inferior opcionalmente substituído" denota alcóxi inferior em que Rp é alquila inferior opcionalmente substituída. De preferência, a substituição de alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo, "alcóxi inferior substituído por flúor" denota alcóxi inferior no qual a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor, onde de preferência o alcóxi inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Fica subentendido que as substituições em alcóxi inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição de alcóxi inferior é de preferência tal que O, S, ou N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) não sejam ligados ao carbono de alquila inferior, ligado ao O de alcóxi inferior. Além disso, onde alcóxi inferior é descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi inferior de preferência não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), ou a um carbono de alqueno ou alquino da outra porção.
"Arilóxi" denota o grupo -ORq onde Rq é arila. "Arilóxi opcionalmente substituído" denota arilóxi em que Rq é arila opcionalmente substituída. "Heteroarilóxi" denota o grupo -ORr, onde Rr é heteroarila. "Heteroarilóxi opcionalmente substituído" denota heteroarilóxi em que Rr é heteroarila opcionalmente substituída.
"Alquiltio inferior" denota o grupo -SRs, onde Rs é alquila inferior. "Alquiltio inferior substituído" denota alquiltio inferior em que Rs é alquila inferior opcionalmente substituída. De preferência, a substituição de alquiltio inferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. 25 Por exemplo, "alquiltio inferior substituído por flúor" denota alquiltio inferior no qual a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor onde de preferência o alquiltio inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. Fica subentendido que as substituições em alquiltio inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para pro30 duzir um composto estável, a substituição de alquiltio inferior é tal que O, S, ou N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila) de preferência não sejam ligados ao carbono de alquila inferior ligado ao S de alquiltio inferior. Além disso, onde alquiltio inferior é descrito como um substituinte de outra porção, o enxofre de alquiltio inferior de preferência não é ligado a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), ou a um carbono de alqueno ou alquino 5 da outra porção.
"Amino" ou "Amina" denota o grupo NH2. "Monoalquilamino" denota o grupo NHRt onde Rt é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o grupo NRtRu onde Rt e Ru são independentemente alquila inferior. "Cicloalquilamino" denota o grupo NRvRw onde Rv e Rw combinam com o nitrogênio para 10 formar uma hetero-cicloalquila de 5 a 7 membros onde a hetero-cicloalquila pode conter um heteroátomo adicional no anel, tal como O, N, ou S, e pode também ser ainda substituída com alquila inferior. Exemplos de cicloalquilamino incluem, mas não estão limitados a, piperidina, piperazina, 4- metilpiperazina, morfolina, e tiomorfolina. Fica subentendido que quando 15 monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino são substituintes em outras porções que estão ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, o nitrogênio de monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino como substituinte não é ligado de preferência a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N é 20 um átomo de anel de heteroarila) ou a um carbono de alqueno ou alquino da outra porção.
Tal como empregada aqui em relação a composto de modulação, compostos de ligação ou Iigantes de PPAR, a expressão "específico para PPAR" e termos pretendidos semelhante significam que um composto 25 particular liga-se a um PPAR a um nível estatisticamente maior do que às outras biomoléculas que podem estar presentes em ou originalmente isoladas de um organismo particular, por exemplo, ligação pelo menos 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, ou 1000 vezes maior. Também, onde a atividade biológica diferente da ligação é indicada, a expressão "específico para PPAR" indica 30 que um composto particular tem maior atividade biológica associada com ligação a um PPAR do que a outras biomoléculas (por exemplo, a um nível como indicado para especificidade de ligação). Semelhantemente, a especificidade pode ser para um PPAR específico em relação a outros PPARs que podem estar presentes em ou originalmente isolados de um organismo particular.
Também no contexto de compostos ligando-se a um alvo biomo5 lecular, a expressão "maior especificidade" indica que um composto liga-se a um alvo especificado a um nível maior do que a outra biomolécula ou biomoléculas que podem estar presentes sob condições de ligação relevantes, onde a ligação a tais outras biomoléculas produz uma atividade biológica diferente do que a ligação ao alvo especificado. Em alguns casos, a especi10 ficidade é com referência a um grupo limitado de outras biomoléculas, por exemplo, no caso de PPARs, em alguns casos a referência pode ser outros receptores, ou para um PPAR particular, ela pode ser outros PPARs. Em algumas modalidades, a maior especificidade é especificidade pelo menos 2,
3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, ou 1000 vezes maior. No contexto de 15 Iigantes que interagem com PPARs, as expressões "atividade em", "atividade com relação a", e expressões semelhantes significam que tais Iigantes têm EC50 menor que 10 dM, menor que 1 aM, menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM, ou menor que 1 nM em relação a pelo menos um PPAR conforme determinado em um 20 ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito.
O termo "composição" ou "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação adequada para administração a um paciente animal pretendido para propósitos terapêuticos. A formulação inclui uma quantidade terapeuticamente significante (isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz) 25 de pelo menos um composto ativo e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, que é preparado em uma forma adaptada para administração a um paciente. Desse modo, a preparação é "farmaceuticamente aceitável", indicando que não tem propriedades que fariam um médico razoavelmente prudente evitar a administração do material a um paciente, 30 levando em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva rotina de administração. Em muitos casos, uma tal composição farmacêutica é uma preparação estéril, por exemplo, para injetáveis. A expressão doença ou condição "mediada por PPAR" e expressões similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de um PPAR afeta o desenvolvimento e/ou o curso da doença ou condição, e/ou em que a modulação de PPAR altera o desenvolvimento, 5 curso, e/ou sintomas da doença ou condição. Similarmente, a frase "modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico" indica que a modulação do nível de atividade de PPAR em um paciente indica que tal modulação reduz a gravidade e/ou duração da doença, reduz a probabilidade ou retarda o início da doença ou condição, e/ou causa uma melhora em um ou mais sinto10 mas da doença ou condição. Em alguns casos, a doença ou a condição pode ser mediada por qualquer uma ou mais das isoformas de PPAR, por exemplo, PPARy, PPARa, PPARô, PPARy e PPARa, PPARy e PPARô, PPARa e PPARô, ou PPARy, PPARa, e PPARÔ. Em alguns casos, modulação de qualquer um ou mais das isoformas de PPAR, por exemplo, PPARy, 15 PPARa, PPARÔ, PPARy e PPARa, PPARy e PPARÔ, PPARa e PPARÔ, ou PPARy, PPARa, e PPARô (fornece um benefício terapêutico.
O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou quantidades de material são eficazes para prevenir, aliviar, ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ ou para prolongar a sobrevivência do paciente a ser tratado.
O termo "PPAR" refere-se a um receptor ativado por proliferador de peroxissoma como reconhecido na técnica. Como indicado acima, a família de PPAR inclui PPARa (também referido como um PPARa ou PPARalfa), PPARô (também referido PPARd ou PPARdelta), e PPARy (também chama25 do PPARg ou PPARgama). Detalhes adicionais em relação à identificação dos PPARs individuais pelas suas seqüências, podem ser encontrados, por exemplo, em Publicação de Pedido de Patente norte americano US N0 2007/0072904, a descrição da qual é por este motivo incorporada através de referência em sua totalidade.
Tal como empregado aqui com relação ao planejamento ou de
senvolvimento de ligantes, o termo "ligar" e "ligando" e termos semelhantes referem-se a uma associação energicamente favorável não-covalente entre as moléculas especificadas (isto é, o estado ligado tem uma energia livre menor do que o estado separado, a qual pode ser medida calorimetricamente). Quanto à ligação a um alvo, a ligação é pelo menos seletiva, isto é, os compostos ligam-se preferencialmente a um alvo particular ou a membros de 5 uma família alvo no sítio de ligação, quando comparada à ligação nãoespecífica a proteínas não-relacionadas que não têm um sítio de ligação similar. Por exemplo, BSA é frequentemente empregado para avaliação ou controle quanto à ligação não-específica. Além disso, para uma associação ser considerada como ligação, a diminuição em energia livre que vai de um 10 estado separado para o estado ligado deve ser suficiente de forma que a associação seja detectável em um ensaio bioquímico adequado para as moléculas envolvidas.
Por "ensaio" é pretendida a criação de condições experimentais e a reunião de dados referentes a um resultado particular das condições ex15 perimentais. Por exemplo, as enzimas podem ser analisadas com base em sua capacidade para agir em um substrato detectável. Igualmente, por exemplo, um composto ou Iigante pode ser analisado com base em sua capacidade de ligar-se a uma molécula ou a moléculas-alvo particulares e/ ou modular uma atividade de uma molécula-alvo.
Por "sinal de base” com relação a um ensaio de ligação é pre
tendido o sinal que é registrado sob condições-padrão para o ensaio particular na ausência de um composto de teste, estrutura molecular, ou Iigante que se liga à molécula-alvo. Pessoas de ordinária versatilidade na técnica perceberão que métodos aceitos existem e são amplamente eficazes para a determinação do sinal de base.
Por "clog P" é pretendido o Iog P calculado de um composto, "P" referindo-se ao coeficiente de partição do composto entre uma fase lipofílica e uma aquosa, normalmente entre octanol e água.
No contexto de compostos que se ligam a um alvo, a expressão "maior afinidade" indica que o composto liga-se mais firmemente do que um composto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de referência, isto é, com uma constante de dissociação mais baixa. Em algumas modalidades, a maior afinidade é afinidade pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000, ou 10.000 vezes maior.
Por ligação com "afinidade moderada" é pretendida ligação com um Kd de cerca de 200 nM a cerca de 1 μΜ sob condições-padrão. Por "afi5 nidade moderadamente alta" é pretendido ligação a um Kd de cerca de 1 nM a cerca de 200 nM. Por ligação a "alta afinidade" é pretendida ligação a um Kd abaixo de aproximadamente 1 nM sob condições-padrão. As condiçõespadrão para ligação são a pH 7,2 a 37 0C durante uma hora. Por exemplo, condições de ligação típicas em um volume de 100 μΙ/ cavidade compreen10 dem um PPAR, um composto de teste, tampão de HEPES a 50 mM a pH 7,2, NaCI a 15 mM, ATP a 2 μΜ, e albumina de soro bovina (1 μg/ poço), a 37 0C durante uma hora.
Compostos de ligação também podem ser caracterizados por seu efeito sobre a atividade da molécula-alvo. Por conseguinte, um composto de "baixa atividade" tem uma concentração inibidora (IC50) (para inibidores ou antagonistas) ou concentração eficaz (EC50) (aplicável a agonistas) maior que 1 μΜ sob condições-padrão. Por "atividade moderada" é pretendido um IC50 ou EC50 de 200 nM a 1 μΜ sob condições-padrão. Por "atividade moderadamente alta" é pretendido um IC50 ou EC50 de 1 nM a 200 nM. Por "atividade alta" é pretendido um IC50 ou EC50 abaixo de 1 nM sob condiçõespadrão. O IC50 (ou EC50) é definido como a concentração de composto, que 50% da atividade da atividade da molécula-alvo (por exemplo, enzima ou outra proteína) sendo medida, estão perdidos (ou ganhos) em relação à atividade quando nenhum composto está presente. A atividade pode ser medida empregando-se métodos conhecidos para aqueles de ordinária versatilidade na técnica, por exemplo, por medição de qualquer produto ou sinal detectável produzido por ocorrência de uma reação enzimática, ou outra atividade por uma proteína sendo medida. Para agonistas de PPAR, as atividades podem ser determinadas como descrito nos Exemplos, ou empregandose outros tais métodos de ensaio conhecidos na técnica.
Por "proteína" é pretendido um polímero de aminoácidos. Os aminoácidos podem ser de ocorrência natural ou não-natural. As proteínas também podem conter modificações, tais como sendo modificações glicosiladas, fosforiladas, ou outras comuns.
Por "família de proteína" é pretendida uma classificação de proteínas com base em similaridades estruturais e/ ou funcionais. Por exemplo, 5 cinases, fosfatases, proteases, e grupamentos similares de proteínas são famílias de proteína. As proteínas podem ser agrupadas em uma família de proteína com base em ter uma ou mais duplicações de proteína em comum, uma similaridade substancial na forma entre duplicações das proteínas, homologia, ou com base em ter uma função comum. Em muitos casos, famílias 10 menores serão especificadas, por exemplo, a família de PPAR.
Por "efeito bioquímico específico" é pretendido uma mudança bioquímica terapeuticamente significante em um sistema biológico que causa um resultado detectável. Este efeito bioquímico específico pode ser, por exemplo, a inibição ou a ativação de uma enzima, a inibição ou a ativação 15 de uma proteína que se liga a um alvo desejado, ou tipos similares de mudanças na bioquímica do corpo. O efeito bioquímico específico pode causar alívio de sintomas de uma doença ou condição ou outro efeito desejável. O resultado detectável também pode ser detectado por uma etapa intermediária.
Por "condições-padrão" é pretendido condições sob as quais um
ensaio é executado para se obter dados cientificamente significantes. As condições-padrão são dependentes do ensaio particular, e podem ser geralmente subjetivas. Normalmente, as condições-padrão de um ensaio serão aquelas condições que são ótimas para a obtenção dados úteis do ensaio 25 particular. As condições-padrão geralmente minimizarão o sinal de base e maximizarão o sinal procurado para ser detectado.
Por "desvio-padrão" é pretendido a raiz quadrada da variância. A variância é uma medida de quanto uma distribuição é dispersa. Ela é computada como desvio quadrado médio de cada número de sua média. Por e
xemplo, para os números 1, 2, e 3, a média é 2 e a variância é:
σ2 = H-2Y? + (2-2)2 + (3-2)2 = 0,667. No contexto desta invenção, por "molécula-alvo" é pretendida uma molécula a qual um composto, estrutura molecular, ou Iigante está sendo analisado quanto à ligação. A molécula-alvo tem uma atividade a qual a ligação da estrutura molecular ou Iigante à molécula-alvo alterará ou muda5 rá. A ligação do composto, estrutura, ou Iigante à molécula-alvo pode de preferência causar um efeito bioquímico específico quando ela ocorre em um sistema biológico. Um "sistema biológico" inclui, mas não está limitado a, um sistema vivo como um ser humano, animal, planta, ou inseto. Na maioria mas não em todos os casos, a molécula-alvo será uma proteína ou molécula 10 de ácido nucleico.
Por "farmacóforo" é pretendida uma representação de características moleculares que são consideradas como sendo responsáveis por uma atividade desejada, tal como interação ou ligação com um receptor. Um farmacóforo pode incluir propriedades tridimensionais (grupos hidrofóbicos, 15 grupos carregados/ ionizáveis, doadores/ receptores de ligação de hidrogênio), 2D (subestruturas), e 1D (físicas ou biológicas).
Tais como empregados aqui em relação a valores numéricos, os termos "aproximadamente" e "cerca de" significam média ± 10% do valor indicado.
Aplicações de Agonistas de PPAR
Os PPARs foram reconhecidos como alvos adequados para várias doenças e condições diferentes. Algumas dessas aplicações estão descritas, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US número US 2007/0072904, a descrição da qual está por meio deste incorporada por re25 ferência em sua totalidade. Aplicações adicionais são conhecidas e os presentes compostos também podem ser empregados para essas doenças e condições.
Por conseguinte, agonistas de PPAR, tais como aqueles descritos aqui pelas Fórmulas I, Ia, lb, lc, ld, le, lf, lg, Ih, li, Ij, lk, Im, In, Io, lp, e Iq1 podem ser empregados na profilaxia e/ou no tratamento terapêutico de uma variedade de doenças e condições diferentes, tais como distúrbios do peso (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios de lipídeos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia diabética e dislipidemia mista associadas), hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixa (lipoproteína de 5 alta densidade), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, 10 disfunção do intestino, disfunção diafragmática e cataratas), doença cardiovascular (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, e doença vascular periférica), doenças infla15 matórias (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doenças autoimunes (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, 20 artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjõgren, e esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, mas 25 não limitada a, doença do rim policístico (PKD), síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes e polimialgia reumática), distúrbios da pele (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, doenças hiperproliferativas epiteliais (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, eczema e psoría30 se), dermatite (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, mal de Alzheimer1 mal de Parkinson1 esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal e doença desmielinizante (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barré)), distúrbios de coagulação (por exemplo, inclu5 indo, mas não limitados à trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios da motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência 10 urinária e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, incluindo, mas não limitados a, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular e neovascularização patológica), infecções (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, doença viral transmitida por carrapato (Lyme disease), HCV, HIV, e 15 Helicobacter pylori) e inflamação associada a infecções (por exemplo, incluindo, mas não limitada a, encefalite, meningite), dor neuropática ou inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, mas não limitadas a, síndrome da dor crônica, fibromialgia), infertilidade, e câncer (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, câncer de mama e câncer da tiroide).
Compostos Ativos de PPAR
Como indicado no Sumário da Invenção, e em relação a doenças e condições aplicáveis, vários agonistas de PPAR diferentes foram identificados. Além disso, a presente invenção fornece compostos de agonista de PPAR descritos pelas Fórmulas I, Ia, lb, Ic, ld, le, lf, lg, Ih, li, Ij, lk, Im, In, Io, Ip, ou Iq como fornecido no Sumário da Invenção acima.
A atividade dos compostos pode ser avaliada empregando-se métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, incluindo, por exemplo, métodos descritos na Publicação de Pedido de Patente US N0 2007/0072904, a descrição da qual está por meio deste incorporada por referência em sua totalidade.
(c) Isômeros, Pró-fármacos. e Metabólitos Ativos
Os compostos contemplados aqui são descritos com referência tanto às fórmulas gerais quanto aos compostos específicos. Além disso, os compostos de invenção podem existir em várias formas ou derivados diferentes, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas ou derivados alternativos, tais como (a) Isômeros, Pró-fármacos, e Metabólitos Ativos, (b) 5 Tautômeros, Estereoisômeros, Regioisômeros, e Formas Solvatadas, (c) Pró-fármacos e Metabólitos, (d) Sais farmaceuticamente aceitáveis, (e) Formulações farmaceuticamente aceitáveis e (f) Formas polimórficas, estão descritos, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US N0 2007/0072904, a descrição da qual está por meio deste incorporada por re10 ferência em sua totalidade.
Administração
Os métodos e compostos serão tipicamente usados em terapia para pacientes humano. Porém, eles também podem ser empregados para tratar indicações similares ou idênticas em outros pacientes animais. Neste 15 contexto, os termos "paciente", "paciente animal", e outros referem-se aos vertebrados humanos e não-humanos, por exemplo, mamíferos tais como primatas não-humanos, animais esportivos e comerciais, por exemplo, bovinos, eqüinos, porcinos, ovinos, roedores, e animais de estimação por exemplo, caninos e felinos. Uma descrição de possíveis métodos e rotinas de ad20 ministração pode ser encontrada, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US N0 2007/0072904, a descrição da qual está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
Exemplos relacionados à presente invenção são descritos abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser empregadas. Os exemplos são pretendidos para serem ilustrativos e não são limitados ou restritivos ao escopo da invenção.
Exemplo 1. Síntese geral de compostos de Fórmula I.
Síntese de compostos de Fórmula I em que L é - S(O)2 - pode ser obtida em quatro etapas como descrito no Esquema I. Esquema I
x
W ,Zv^halo
Etapal q I í Etapa 2
, ^CF3 ' Ύ' "Rz OH r1 ^ % SO2Na
Xl XM XII,
S^F
RO OR B
halo
(R3)m
XlV
XV
XVI
Etapa 1 - Preparação de composto (XII):
Composto Xll pode ser preparado por meio de conversão do grupo hidroxila do composto Xl (W, X tal como definido em parágrafo [0028], 5 R1 é, por exemplo, flúor, cloro, metóxi opcionalmente substituído por flúor, C3-5 cicloalquila, e C1-3 alquila, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi substituído por flúor, veja, por exemplo, Xla na Etapa 1a seguinte) para um grupo mais lábil tal como triflato através de reação com anidrido trifílico ou cloreto de tosil sulfonila em um 10 solvente inerte tal como piridina.
Etapa 1a - Preparação de composto (Xla):
Composto Xla em que R1 é, por exemplo, metóxi, metóxi opcionalmente substituído por flúor, C3-5 cicloalquila, e C1-3 alquila, em que C1-3 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi 15 substituído por flúor, para emprego no Esquema de reação I, pode ser preparado do composto X (W-X tal como definido no parágrafo [0028], por exemplo, éster de metila de ácido acético) por meio de uma reação de alquilação com um haleto de alquila com uma base tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como 2-butanona, ou por meio de uma reação 20 de Mitsunobu com um grupo hidroxila com fosfina de trifenila com um reagente de ativação tal como dietilazodicarboxilato em um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano. W
.X
W
X
Etapa 1 a
HO
OH
OH
X
Xla
Etapa 2 - Preparação de composto (XIV):
Composto XIV pode ser preparado por deslocamento do triflato do Xll com um sal sulfínico Xlll (Y e Z são N ou CH, R2 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila ou C1-3 alquila substituída por flúor, halo é iodo ou bromo)
através de um catalisador tal como acetato de paládio, em um ambiente básico tal com um solvente inerte tal como tolueno.
Etapa 3 - Preparação de composto (XVI):
Composto XVI pode ser preparado através de metal catalisado (tal como paládio) acoplamento de biarila de um de ácido/éster borônico XV 10 (R3 tal como definido no parágrafo [0028], m é 0 - 5, R é, por exemplo, H) com o anel aromático substituído por halogênio do XIV sob condições básicas (isto é, Suzuki Cross Coupling, Muyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457). No caso em que X é, por exemplo, um éster de alquila, o composto XVI pode ser convertido ao ácido por desproteção do éster de alquila a15 través de condições-padrão de saponificação com uma relação de 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH, 1M) em condição ambiente.
Alternativamente, 0 fragmento/substituinte pode ser agrupado antes do acoplamento ao, por exemplo, Xll do Esquema I ser esboçado no Esquema Il para compostos em que Xll é, por exemplo, um éster de metila de ácido fenil acético. Esquema
Cl
O=S=O
R
Br Z XVII
Bapaj ^ Br
Y cTò R2
XVlll
Etapa 3
- // Λ
Etapa 4 'S,
Etapa 2 /^\
V,Uo(ÍRl
B ^Yl Ar)
0 0 r2
XIX
<R3)"
i_ V Arj Etapa 5 S
0 0 r2 v_y -- U
0 R
(R3)n
XXI
XXII
(R3)m
Etapa 1 - Preparação de Composto (XVIII):
O composto XVIII pode ser preparado através de acoplamento de cloreto de sulfonila XVII (Y e Z são N ou CH1 R2 é hidrogênio, flúor, cloro, 5 C1-3 alquila ou C1-3 alquila substituída por flúor) com um hetero-ciclo tal como um imidazol ou pirrol (por exemplo, um de A ou B é N1 o outro CH) em um solvente inerte tal como diclorometano com uma base tal como trietilamina ou N, N-dimetilaminopiridina.
Etapa 2 - Preparação de Composto (XIX):
O composto XIX pode ser preparado através de acoplamento de
biarila catalisado por metal (tal como paládio) de um éster /ácido borônico XV (R3 tal como definido em parágrafo [0028], m é 0 - 5, R é, por exemplo, H) com anel aromático substituído por halogênio (iodo ou bromo) de XVIII, sob as condições básicas (isto é, Acoplamento Cruzado de Suzuki).
Etapa 3 - Preparação de Composto (XX):
O composto XX pode ser preparado através de uma hidrólise básica da sulfonamida XIX com o emprego de uma base, tal como hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como metanol com aquecimento.
Etapa 4 - Preparação de Composto (XXI):
O composto XXI pode ser preparado através de conversão da
funcionalidade de ácido de XX com um reagente tal como cloreto de tionila ou pentacloreto fosforoso com uma quantidade catalítica de N,Ndimetilformamida.
Etapa 5 - Preparação de Composto (XXII):
O composto XXII pode ser preparado através de um processo redutivo do cloreto de sulfonila correspondente XXI com o emprego de um reagente tal como sulfeto de sódio ou pó de zinco.
Etapa 6 - Preparação de Composto (XXIV):
O composto XXIV pode ser preparado através de deslocamento do triflato de XXIII (por exemplo, Xll do Esquema I em que W-X é éster de metila de ácido acético, R1 é, por exemplo, flúor, cloro, metóxi opcionalmente 10 substituído por flúor, C3.5 cicloalquila, e C1-3 alquila, em que C1.3 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi substituído por flúor) com um sal sulfínico XXII, através de um catalisador tal como acetato de paládio, em um ambiente básico com um solvente inerte tal como tolueno.
Etapa 7 - Preparação de Composto (XXV):
O composto XXV pode ser preparado através de desproteção do éster de alquila de XXIV através de condições-padrão de saponificação com uma relação de 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH, 1M) a condição ambiente.
Alternativamente, um composto de Fórmula I em que L é -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2- (por exemplo, composto XXX) pode ser preparado como ilustrado no Esquema III.
Esquema III:
x
xxvi
XXVll
XXVlll
xxix
W
X
RO^OR
+
XV
XXX Etapa 1 - Preparação de composto (XXVII):
O composto XXVII (em que R1 é metóxi ou metóxi substituído por flúor) pode ser preparado por meio de deslocamento do brometo (ou iodeto) do composto XXVI (W, X tal como definido no parágrafo [0028]) com 5 um grupo hidroxila (por exemplo, com metanol opcionalmente substituído por flúor) com um catalisador tal como paládio ou cobre em um solvente inerte tal como formamida de dimetila ou sulfóxido de dimetila.
Etapa 2 - Preparação de composto (XXIX):
O composto XXIX (em que L é O ou S) pode ser preparado atra10 vés de deslocamento do brometo (ou iodeto) do composto XXVII com um grupo hidroxila ou tiol (XXVIII, L' é grupo hidroxila ou tiol, halo é, por exemplo, bromo, cloro, iodo, YeZ são N ou CH, R2 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila ou C1-3 alquila substituída por flúor) com um catalisador tal como paládio ou cobre em um solvente inerte tal como dimetil formamida ou sulfóxido 15 de dimetila.
Etapa 3 - Preparação de composto (XXX):
O composto XXX pode ser preparado através de um acoplamento de Suzuki do composto XXIX com um ácido/éster borônico XV (R3 tal como definido no parágrafo [0028], m é 0 - 5, R é, por exemplo, H) com um 20 catalisador de paládio para gerar um composto de biarila. Compostos onde L é -S(O)- ou -S(O)2- podem ser preparados por oxidação seletiva do Iigante de tiol.
Alternativamente, 0 fragmento/substituinte pode ser ajuntado antes do acoplamento ao núcleo de éster de metila de ácido fenil acético, como delineado no Esquema Il acima.
A síntese do compostos de Fórmula I, onde W é -CH2 -, X é COOH, R1 é metóxi (mostrado com metóxi, pode ser mono, di ou trifluorometóxi), e L = - S(O)2 - (por exemplo, composto XXXIV), é apresentada no Esquema IV. Esquema IV
ο
ο
HO
ο
m
Etapa 3
COOH
'm
XXXIII
XXXIV
Etapa 1 - Preparação de composto (ΧΧΧΙΠ:
O composto XXXII pode ser preparado através de uma geração de um "triflato" a partir da reação da porção da hidróxi no XXXI com anidrido trifluorometilsulfônico em um solvente tamponado tal como piridina.
Etapa 2 - Preparação de composto (XXXIII):
O composto XXXIII pode ser preparado por deslocamento do triflato do XXXII com um sal sulfínico (por exemplo, XXII por Esquema Il acima), através de um catalisador tal como acetato de paládio, em um ambiente básico com um solvente inerte tal como tolueno.
Etapa 3 - Preparação de composto (XXXIV):
O composto XXXIV pode ser preparado por desproteção do éster de alquila do XXXIII através de condições de saponificação padrões com uma relação de 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH, 1M) a condição ambiente.
A síntese dos compostos de Fórmula I, onde W é -CH2 -, X é -COOH, R1 é metóxi ou metóxi substituído por flúor, e L = - S(O)2 - (por exemplo, composto XLII), é apresentada no Esquema V. Esquema V
O O O A0.Me.B ΑσΜβ.Β Λ Q, Me1Et Αχ Etapa 1 Λ Etapa 2 A"'-, Etapa 3 ■^'OH FV JLa I XXXVII O XXXV XXXVl S ο
A
XXXVIII
O O
Etapa 1 - Preparação de composto (XXXVI):
O composto XXXV (por exemplo, compostos XI, Xla do Esquema I em que W-X é ou éster de etila ou de metila de ácido acético) é tratado com cloreto de Ν,Ν-dimetiltiocarbamoíla sob ambiente básico em um solvente inerte tal como dimetil formamida para fomcer o composto XXXVI.
Etapa 2 - Preparação de composto (XXXVII):
O tiocarbamato XXXVI é termicamente recombinado para produzir o composto XXXVII, com a assistência de um sintetizador de microondas, em um solvente inerte tal como dimetil formamida ou sulfóxido de dimetila.
Etapa 3 - Preparação de composto (XXXVIII):
O composto XXXVIII pode ser preparado por hidrólise do tiocarbamato XXXVII sob condições básicas (por exemplo, KOH aquoso) em um solvente inerte tal como metanol.
Etapa 4 - Preparação de composto (XL):
O composto XL pode ser preparado através de condições de acoplamento de Ullman do benzenotiol XXXVIII com um anel aromático haIogenado tal como XXXIX (halo é bromo ou iodo, YeZ são N ou CH, R2 é
halo
Etapa 4 hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila ou C1.3 alquila substituída por flúor, R3 tal como definido no parágrafo [0028], m é 0 - 5) com um catalisador tal como iodeto cuproso sob ambiente básico em um solvente inerte tal como dioxano. Etapa 5 - Preparação de composto (XLh:
Éter de tiol de biarila XL pode ser convertido à sulfona XLI atra
vés de exposição a um oxidante tal como ácido m-cloroperbenzoico em um solvente inerte tal como diclorometano.
Etapa 6 - Preparação de composto (XLII):
O composto XLII pode ser preparado por desproteção do éster
de alquila de XLI sob condições-padrão de saponificação com uma relação de 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH1 1M) à condição ambiente.
A síntese de compostos de Fórmula I em que W é -OCH2 -, X é COOH, R1 é metóxi ou metóxi substituído por flúor, e L = - S(O)2 - (por exemplo, o composto XLVIII, mostrado com R1 tal como metóxi, também pode ser metóxi substituído por flúor) é apresentada no Esquema VI.
Esquema Vl
Etaoa 1 - Preparação de composto (XLIV):
O composto XLIV pode ser preparado através de sulfonilação de Friedel-Craft com um dimetoxibenzeno XLIII e composto XXI (veja Esquema
Il acima) sob condições acídicas tais como tricloreto de índio.
Etaoa 2 - Preparação de composto (XLV):
O composto XLV pode ser preparado por desmetilação do XLIV com um ácido, tal como tribrometo de boro, a O 0C.
Etapa 3 - Preparação de composto (XLVIV.
O composto XLVI pode ser preparado por reação do XLV com um haleto de alquila tal como iodometano (ou iodometano substituído por flúor) com uma base não nucleofílica tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como dimetil formamida com aquecimento.
Etapa 4 - Preparação de composto (XLVII):
O composto XLVII pode ser preparado por reação do XLVI com um éster de ácido bromo acético e uma base não-nucleofílica tal como carbonato de potássio em um solvente inerte tal como formamida de dimetila com aquecimento.
Etapa 5 - Preparação de composto (XLVIIH:
O composto XLVIII pode ser preparado por desproteção do éster de alquila do XLVII sob condições-padrão de saponificação com uma relação de 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH, NaOH, ou KOH, 1M) à condição ambiente.
Síntese do compostos de Fórmula I, em que W é CH2 -, X é -COOH, R1 = Cl ou alquila, e L = - S(O)2 - (por exemplo, composto Llll), é apresentada no Esquema VII.
Esquema Vll
XLlX
Etapa 3 Etapa 1 - Preparação de composto (L):
O composto XLIX (em que B é H ou OH e R1 é Cl ou alquila) pode ser convertido ao composto L através de halogenação quando B = H, ou conversão de B = OH a uma porção halogênio A (por exemplo, cloro, bromo, iodo) através do uso de reagentes tais como PCI5 ou PBr3.
Etapa 2 - Preparação de composto (LI):
O composto LI pode ser preparado por conversão do grupo halogênio de L à nitrila através do uso de grupo de cianeto em um solvente inerte tal como etanol com aquecimento.
Etapa 3 - Preparação de composto (Lll):
O composto Lll pode ser preparado por deslocamento do brometo de L com um sal sulfínico XXII (veja Esquema Il acima), através de um catalisador tal como acetato de paládio, em um ambiente básico com um solvente inerte tal como tolueno.
Etapa 4 - Preparação de composto (Llll):
O composto Llll pode ser preparado através de hidrólise do grupo nitrila de Lll através do uso de hidróxido em uma solução de etanol aquosa com aquecimento.
Síntese de compostos de Fórmula I onde W é CH2 -, X é COOH, e L = NHS(O)2 - (por exemplo, composto LIX) é apresentada no Esquema VIII.
Esquema Vlll
Etapa 1 - Preparação de composto (LV):
O composto LV pode ser preparado de material de partida LIV (R1 é, por exemplo, flúor, cloro, metóxi opcionalmente substituído por flúor, C3-5 cicloalquila, e C1-3 alquila, em que Cv3 alquila é opcionalmente substituida com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi substituído por flúor) empregando-se N-bromossuccinimida em um solvente inerte tal como tetracloreto de carbono com peróxido de benzoila como um catalisador com aquecimento.
Etapa 2 - Preparação de composto (LVI):
O composto LVI pode ser preparado através de redução do grupo nitro de LV com um catalisador heterogêneo tal como paládio em carbono ativado em um solvente inerte tal como metanol com gás de hidrogênio. Etapa 3 - Preparação de composto (LVII):
O composto LVII pode ser preparado por reação do grupo anilina
de LVI com um cloreto de sulfonila XXI (veja Esquema Il acima) em um solvente inerte tal como diclorometano ou piridina.
Etapa 4 - Preparação de composto (LVIII):
O composto LVIII pode ser preparado por conversão do bromo de LVII à nitrila através do uso de grupo cianeto em um solvente inerte tal como etanol com aquecimento.
Etapa 5 - Preparação de composto (LIX):
O composto LIX pode ser preparado através de hidrólise do grupo nitrila de LVIII através do uso de hidróxido em uma solução de etanol aquosa com aquecimento.
Exemplo 2: Síntese de ácido r3-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil1- acético P-OQ16
Ácido [3-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético P-0016 foi sintetizado em quatro etapas de éster de metila de ácido (3,5-di-hidróxifenil)-acético 1 como mostrado no Esquema 1. Cl
Etapa 3 ^XF3 SO2Na
Etapa 1 - Preparação de éster de metila de ácido (3-metóxi-5-hidróxi-fenil)acético (2):
Em um frasco, éster de metila de ácido (3,5-di-hidróxi-fenil)5 acético (1, 4 g, 0,02 mol) foi dissolvido em 2-butanona (80 mL, 0,8 mol). Carbonato de potássio (9,10 g, 0,0659 mol) foi adicionado em uma porção e iodometano (1,60 mL, 0,0200 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi aquecida a 80 0C e deixado agitando durante 5 horas. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido. Água e acetato de etila foram adicionados, a solução 10 foi neutralizada com HCI a 1M, e a fase de água foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica misturada foi secada (Na2SC^) e absorvida em sílica. Cromatografia rápida eluindo com 20 - 40% de acetato de etila em hexano produziu o composto desejado como um óleo amarelo-claro. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 2 - Preparação de éster de metila de ácido (3-metóxi-5- trifluorometanossulfonilóxi-feniP-acético (3):
Em um frasco de fundo redondo, éster de metila de ácido (3- metóxi-5-hidróxi-fenil)-acético (2, 4 g, 0,02 mol) foi dissolvido em piridina (60 mL, 0,7 mol) a O0C. Anidrido trifluorometanossulfônico (7 mL, 0,04 mol) foi 20 adicionado em porções, e a reação foi deixada agitando durante 16 horas e deixado alcançar condições ambientes. A reação foi acidificada com HCI concentrado e extraída 3X com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas 2 X com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e evaporadas para produzir um óleo vermelho alaranjado. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida com 20 - 35% de acetato de etila em hexano em sílica para produzir o composto desejado como um óleo amarelo. 1H RMN consistente com a estrutura do composto. Etaoa 3 - Preparação de éster de metila de ácido r3-(3-clorobenzenossulfoniO-5-metóxi-fenin-acético (5):
Em um frasco de fundo redondo, éster de metila de ácido (3- metóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (3, 1,26 g, 0,00384 mol), sal de sódio de ácido 3-clorofenil sulfínico (4, 1,26 g, 0,00634 mol), tolueno (30 mL, 0,3 mol), xantfos (0,30 g, 0,00052 mol), 10 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,50 g, 0,00055 mol), e carbonato de césio (1,3 g, 0,0040 mol) foram combinados e aquecidos a 108°C durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e diluída com água. A reação foi extraída 4X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com água, 1X com salmoura, e secadas 15 sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente conduziu a um óleo laranja amarelado. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida (20 - 40% de acetato de etila em hexano) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido e tratado durante 16 horas antes da elaboração. A reação foi acidificada com HCI a 10% para pH 1 - 2 e 20 extraída 4X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente conduziu a um óleo amarelo. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida em metanol a 9% em diclorometano para fornecer o composto desejado como um óleo levemente amarelado, que ao 25 secar em vácuo elevado forneceu um sólido branco. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 4 - Preparação de ácido í3-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-feninacético (P-0016):
Éster de metila de ácido [3-(3-Cloro-benzenossulfonil)-5-metóxifenilj-acético (5, 10 mg) foi dissolvido em 400 pL de acetonitrila e 2 equivalentes de ácido 4-clorofenil borônico 6 foi adicionado. K2CO3 (1M, 200 pL) e Pd(AOc)2 / di-t-butilbifenilfosfina (solução a 0,2M em tolueno, 10 pL) foi adicionado à reação. A mistura reacional foi aquecida durante 10 minutos a 160 0C no micro-ondas. A solução foi neutralizada com ácido acético e os solventes removidos a vácuo. O material bruto foi dissolvido em 500 μΐ_ de dimetilsulfóxido e purificado através de HPLC eluindo com um gradiente de água/ 5 ácido trifluoroacético a 0,1% e acetonitrila/ ácido trifluoroacético a 0,1%, 20 100% de acetonitrila durante 16 minutos. Peso molecular calculado 416,04, MS (ESI) [M+H+]+ = 417,5.
Os compostos seguintes foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 1, opcionalmente substituindo o éster de metila de ácido (3- metóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 2 com éster de metila de ácido (3-hidróxifenil)-acético na Etapa 2, e/ou opcionalmente substituindo o ácido 4- clorofenil borônico 6 com um ácido borônico adequado na Etapa 4:
Ácido {3-metóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]fenil}-acético (P-0001),
Ácido {3-metóxi-5-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
fenil}-acético (P-0002),
Ácido (3-metóxi-5-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]
benzenossulfonil}-fenil)-acético (P-0003),
Ácido {3-[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-5-
metóxi-fenil}-acético (P-0004),
Ácido {3-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-fenil}-acético
(P-0005),
Ácido (3-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]-benzenossulfonil}fenil)-acético (P-0006),
Ácido {3-[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-fenil}
acético (P-0001),
(P-0007),
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0015),
Ácido [3-metóxi-5-(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0017),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P0018),
Ácido [3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0019),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0020),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0021),
Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]acético (P-0022),
Ácido [3-metóxi-5-(4,-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]
acético (P-0023),
Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético
(P-0024),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0025),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético (P-0026),
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0027),
Ácido [3-(4’-cloro-bifenii-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0028),
Ácido [3-(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0029),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0030),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0031),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0032),
Ácido [3-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0035), Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0036), Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0033), 0034),
30
0037),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P0062),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético (P-0063),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0064),
Ácido [3-(4'-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0065),
0066),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0067), Ácido [3-(bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0080),
Ácido [3-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0081), Ácido [3-(2’,3'-difluoro-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P-0082), Ácido [3-(4,-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0083),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
0084),
0085),
Ácido [3-(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético (P
Ácido [3-(bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0086),
Ácido [3-(2',3,-difluoro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0087), e
Ácido [3-(4'-cloro-2,-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0088).
A Tabela 1 seguinte indica o número do composto na Coluna 1, o éster de metila de ácido acético empregado na Etapa 2 na Coluna 2, o ácido borônico empregado na Etapa 4 na Coluna 3, a estrutura do composto resultante na Coluna 4, e a massa experimental na Coluna 5. Tabela 1 91
N0 do Etapa 2 Etapa 4 Composto resultan¬ MS(ESl) com¬ éster de me¬ ácido borônico te [M+H+]+ posto tila de ácido Medida acético P-0001 \ X B(OH)2 A» 414,3 O O Çl O / P-0002 / B(OH)2 °P>° 415,1 O Λ >o g 0 O ΝγΝ % 1 \ Q oP-0003 \ X CM 443,5 O O O / P-0004 \ X B(OH)2 JSfyC· 429,1 O O xA O / P-0005 \ X B(OH)2 A» 383,9 O O Φ /O P-0006 \ X B(OH)2 <fxy0. 413,1 O O XÓ P-0007 \ X B(OH)2 399,1 O O P-0015 \ X B(OH)2 Λ» c. 409,1 O O <x Apicrj^ O / P-O017 \ X B(OH)2 0 413,1 O O O I^OH O Abcri / N0 do Etapa 2 Etapa 4 Composto resultan¬ MS(ESI) com¬ éster de me¬ ácido borônico te [m+hT posto tila de ácido Medida acético P-O018 o B(OH)2 °P> 401,1 £ O TO F V Tl P-O019 O B(OH)2 jl· 435,1 Jtfr tX 'A^rCc01 F P-0020 O B(OH)2 427,1 £ O P-0021 O B(OH)2 O 401,1 j: (X Ah ■A^/^ P-0022 è' B(OH)2 Aoh Q^cf3 467,1 Oo-CF3 Ά^Α P-0023 O B(OH)2 467,1 £ Cl °'CF3 P-0024 O B(OH)2 A5 451,1 £ «X, P-0025 O B(OH)2 Λ„ F 415,1 £ ç. /ΡχΑ ''Ox^OH P-0026 O B(OH)2 I / 431,1 £ A I 0 xO^sOH O <Λ* °Ά P-0027 <£ B(OH)2 O 387,1 <X ΛΟΗ c. dVfcr0 N0 do Etapa 2 Etapa 4 Composto resultan¬ MS(ESI) com¬ éster de me¬ ácido borônico te [M+HT posto tila de ácido Medida acético P-0028 \ X B(OH)2 O 387,1 O O Φ /0H Cl 0Zc^a P-0029 <£ B(OH)2 Ao» 383,1 Φ /0 P-0030 \ X B(OH)2 A» 371,1 O O F cV7' "t-õ P-0031 \ X B(OH)2 397,1 O O O \^o P-0032 \ X B(OH)2 Λη 371,1 O O (X P-0033 \ X B(OH)2 O 437,1 O O Ô^cf3 r^OH QX-CF3 P-0034 \ X B(OH)2 A„ 437,1 O O °"CF3 C^yO'0'”'· P-0035 PKo B(OH)2 ^v5 421,1 O O ^CF, X \ P-0036 \ X B(OH)2 Λη f 385,1 O O 0V^r P-0037 \ X B(OH)2 tVxZy- 401,1 O O Í>F N0 do Etapa 2 Etapa 4 Composto resultan¬ MS(ESI) com¬ éster de me¬ ácido borônico te [Μ+Η+]+ posto tila de ácido Medida acético P-0062 0 B(OH)2 A» 401,1 £ '■ô Ax/? xCrs^OH P-0063 O B(OH)2 Λ- 431,1 ií' O^ AxA P-0064 \ X B(OH)2 O 371,1 O O Ii λ 0^O P-0065 ά B(OH)2 A- £> 477,1 TjO cVx^r P-0066 \ X B(OH)2 401,1 O O O^ P-0067 0 O B(OH)2 405,1 1 \ Cl P-0080 \ X B(OH)2 O 353,1 O O Ò /sOH cVrrO P-0081 \ X B(OH)2 0 389,1 O O F A* ciVr P-0082 <£ B(OH)2 0 385,1 Λοη f N0 do Etapa 2 Etapa 4 Composto resultan¬ MS(ESI) com¬ éster de me¬ ácido borônico te [M+HT posto tila de ácido Medida acético P-0083 \ I B(OH)2 O 401,1 O O Cl /0H ^Vcrc' P-0084 \ X B(OH)2 431,1 O O P-0085 \ X B(OH)2 411,1 O O V-O P-0086 \ X B(OH)2 O 383,2 O O ò Λοη O / P-0087 \ X h J >° 419,2 O O Li. LL O O / / P-0088 \ X B(OH)2 A»· 431,2 O O Cl O / Exemplo 3: Síntese de ácido r3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenill-acético P-0039
Ácido 3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético P-0039 foi sintetizado em três etapas de éster de metila de ácido (3-metóxi-5-hidróxifenil)-acético 2 como mostrado no Esquema 2.
Esquema 2 Etapa 1 - Preparação de éster de metila de ácido r3-(3-bromo-fenóxi)-5- metóxi-fenin-acético (8):
A uma solução de éster de metila de ácido (3-metóxi-5-hidróxifenil)-acético (2, 956 mg, 0,00487 mol, preparada como para a Etapa 1 do Esquema 1, Exemplo 2) dissolvida em 1,4-dioxano (20 mL), carbonato de césio (3200 mg, 0,0097 mol), 1-bromo-3-iodo-benzeno (7,930 pL, 0,0073 mol), ácido dimetilamino-acético (200 mg, 0,001 mol) e iodeto de cobre(l) (90 mg, 0,0005 mol) foram adicionados. A mistura foi aquecida durante a noite a 90°C sob uma atmosfera de argônio. A reação foi diluída com uma mistura de cloreto de amônio : hidróxido de amônio 4:1 e extraída 3 X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre de sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida, e absorvidas em sílica para cromatografia rápida. Empregando-se um gradiente de 10 - 20% de acetato de etila em hexano, o composto puro 8 foi isolado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 2 - Preparação de ácido [3-(4,-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-feninacético (P-0039):
Éster de metila de ácido [3-(3-bromo-fenóxi)-5-metóxi-fenil]acético (8, 10 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 400 pL de acetonitrila e ácido 4-clorofenil borônico (6, 5 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. K2CO3 (1 M, 200 μΙ) foi adicionado e 10 pL de uma solução a 0,2 M de Pd(AOc)2 / ditbutilbifenilfosfina em tolueno foram adicionados. A mistura reacional foi irradiada durante 10 minutos a 160 0C em um sintetizador de micro-ondas. A solução foi neutralizada com 50 pL de ácido acético e os solventes removidos sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em 500 pL de DMSO1 semeado e purificado através de HPLC de fase reversa, empregando-se uma coluna C-18 YMC-Pack ODS-A (50 mm x 10 mm ID) a um gradiente de 15% - 80% de B durante 16 minutos. A fase móvel A foi água com TFA a 0,1%, e fase móvel B foi acetonitrila com TFA a 0,1%. Peso molecular calculado = 368,81, MS (ESI) [M-H+]' = 369,1.
Os compostos seguintes foram preparados por substituição opcionalmente do éster de metila de ácido 3-metóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 2 com éster de metila de ácido (3-hidróxi-fenil)-acético na Etapa 1 e/ou opcionalmente substituindo ácido 4-clorofenil borônico com um composto de ácido borônico adequado na Etapa 2:
Ácido {3-metóxi-5-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-fenóxi]-fenil}-acético
(P-0008),
Ácido {3-metóxi-5-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-fenil}-acético
(P-0009),
Ácido {3-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-5-metóxi-fenil}acético (P-0010),
Ácido (3-metóxi-5-{3-[1-(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]-fenóxi}
fenil)-acético (P-0011),
Ácido {3-[3-(1 -lsobutil-1 H-pirazol-4-il)-fenóxi]-5-metóxi-fenil}acético (P-0012),
Ácido {3-[3-(6-Metóxi-piridin-3-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P-0013), Ácido {3-[3-(2-Metóxi-pirimidin-5-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P
0014),
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0038), Ácido [3-metóxi-5-(4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0040),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0041),
Ácido [3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0042),
Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0043), Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0044), Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético
(P-0045),
Ácido [3-metóxi-5-(4,-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético
(P-0046),
Ácido [3-metóxi-5-(3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0047),
Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0048), Ácido [3-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0049),
Ácido [3-(3'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0050),
Ácido [3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0051),
Ácido [3-(4'-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0052),
Ácido [3-(4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0053),
Ácido [3-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0054), Ácido [3-(4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0055),
Ácido [3-(3'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0056),
Ácido [3-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0057),
Ácido [3-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0058), Ácido [3-(3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0059), Ácido [3-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0060), Ácido P-ÍS-flúoM-metóxi-bifenil-S-ilóxiMeniQ-acético (P-0061), Ácido [3-(2,,4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0068),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P-0069), Ácido [3-(4’-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0070),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0071),
Ácido [3-(2',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0072),
Ácido [3-(2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0073),
Ácido [3-(4'-benzilóxi-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0074),
Ácido [3-(2'-flúor-4,-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0075), Ácido [3-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0076), Ácido {3-[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-fenóxi]-fenil}-acético (P
0077),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]
acético (P-0078),
Ácido [3-(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P0079),
0095),
0096),
0097),
0098),
10
0099),
0100),
0101),
(Ρ-0102),
Ácido [3-(4,-flúor-3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]acético (P-0103),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0104),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético
(P-0105),
Ácido [3-(2'-cloro-4,-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0106),
Ácido [3-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0107), Ácido [3-(4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0108), Ácido [3-(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0109), Ácido [3-(2,-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]acético (P-0110),
Ácido [3-(5'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (P
0111),
Ácido [3-(2',5,-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(2',4'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(3',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(2’,3'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(4'-flúor-3'-metil-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(2',3'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético (PÁcido [3-(2'-flúor-4,-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético Ácido [3-(2'-cloro-4’-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0112),
Ácido [3-(5'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0113), Ácido [3-(2',5'-dicloro-bifenil-3-ilóxÍ)-fenil]-acético (P-0114),
Ácido [3-(2',4,-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0115),
Ácido [3-(2',3,-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0116),
Ácido [3-(3',4'-dicloro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0117),
Ácido [3-(4'-flúor-3'-trifluorometil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P
0118),
Ácido [3-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0119),
Ácido [3-(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0120), Ácido [3-(3',4'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0121),
Ácido [3-(2',3'-difluoro-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0122),
Ácido [3-(4'-flúor-3,-metóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0123), Ácido [3-(2’-dloro-4'-etóxi-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0124), e
Ácido [3-(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-ilóxi)-fenil]-acético (P-0125).
A Tabela 2 seguinte indica o número do composto na Coluna 1, o éster de metila de ácido acético empregado na Etapa 1 na Coluna 2, o ácido borônico empregado na Etapa 2 na Coluna 3, a estrutura do composto resultante na Coluna 4, e a massa experimental na Coluna 5.
Tabela 2
N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESl) com¬ éster de metila ácido borônico tante [M+H+]+ posto de ácido acético Medida P-0008 \ I B(OH)2 ---O 366,3 O O -o Λ O O O / / P-0009 \ I B(OH)2 O 367,1 O O irS J^OH O N^N ^AxrCy ' ^o P-0010 \ I B(OH)2 I o o 397,1 O O 'tYS ;Ο<_0 O Ns^N i o / -o / N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [Μ+Η+]+ posto de ácido acético Medida P-0011 \ X B(OH)2 O O 395,1 O o P O / P-0012 \ X B(OH)2 & ί 381,1 O O 'C^xrc" O / P-0013 \ I B(OH)2 Am 336,3 O O -o O-O0JOT P-0014 \ X B(OH)2 Λ. 337,5 O O Λ N^N -ο P-0038 \ X B(OH)2 O O 369,1 O O <Χ ο I O / / P-0040 \ X B(OH)2 O7 365,1 O O Φ °^-ό O -ο O / / P-0041 \ X B(OH)2 U. 353,1 O O O Λ O F O ο / O / P-0042 \ X B(OH)2 LL 387,1 O O ÇL„ O O O F O / / P-0043 \ X B(OH)2 A- 379,5 O O Φ O / P-0044 \ X CM X, e 353,1 O O I O / N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [M+H+]+ posto de ácido acético Medida P-0045 \ X B(OH)2 O O 419,1 O O O^cf3 O O / / P-0046 \ X B(OH)2 A„ 419,1 O O O O °'CF3 / P-0047 \ X B(OH)2 <r> 403,5 O O <X, O O O “A / /° P-0048 \ X B(OH)2 O 367,1 O O 9·· Λ°η O / P-0049 \ X B(OH)2 Λ>η 383,1 O O Olf 'cAc^yir' O Ck / P-0050 \ X B(OH)2 O O 339,1 O O (X P-0051 \ X B(OH)2 A„ 339,1 O O O ^ooXT0 Cl P-0052 \ X B(OH)2 O 335,5 O O O Λ* -O ^Xror P-0053 O O B(OH)2 LL 323,1 X \ Φ Λ F O O N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [M+HT posto de ácido acético Medida P-0054 \ X B(OH)2 Λ" C 356,7 O O F P-0055 \ I B(OH)2 O O 349,5 O O Φ lV ( P-0056 Q-v° CM ! O 323,1 O O x y- i Λοη f X \ Xr0 P-0057 \ I B(OH)2 O O 389,1 O O ÍÍ0-CF3 P-0058 \ I B(OH)2 A» 389,5 O O °'CF3 ^0XT-. P-0059 \ X B(OH)2 373,1 O O Clc,, P-0060 \ X B(OH)2 P~>° 337,5 O O ÇL, O O V P-0061 O O B(OH)2 o/ 353,1 X \ <XF O o P-0068 W B(OH)2 Λ 371,1 O O F O O X \ O / N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [m+hT posto de ácido acético Medida P-0069 0 B(OH)2 \ 7”u' 353,1 £ 'tj X O O °^-0 O 1 / j P-0070 O B(OH)2 459,1 £ Yo P-0071 O B(OH)2 Λ 387,1 Cl O o O / P-0072 B(OH)2 O 341,1 Ti Λοη F Vr P-0073 \ X B(OH)2 O 323,1 O O ’"Ô Λοη Xr9 P-0074 B(OH)2 429,1 'Yo P-0075 è. B(OH)2 O 353,1 À Λοη cVT P-0076 \ I B(OH)2 O 357,1 O O Cl Λοη Cl rrci 0XrV P-0077 ά B(OH)2 tí" i 351,5 XTji N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [Μ+Η+]+ posto de ácido acético Medida P-0078 / B(OH)2 Λ 421,1 O ’ΰ ο O vKo CF3 <0 O O O X \ / P-0079 \ X B(OH)2 O 391,5 O O Ίφ Λοη CF3 χ/Γ’ P-0095 CM υ-0-υ 403,1 ο O χ y=^ ο ο °^-ύ O / P-0096 I X B(OH)2 O 403,1 O O Cl Λη °"h5 Xl rrcl O Kf? Cl / P-0097 X X I JNI O 367,1 O O lp~ O / P-0098 X 31 I B(OH)2 Λ* 371,1 O P tT1- 'O-íJ-OçXlp O F / P-0099 X X υ ο O 403,1 O O Cr0 O W / X /“*' O O °^0 O / P-0100 O B(OH)2 Ah 367,1 O O F X X P-0101 X X B(OH)2 LL 371,1 O O 4 tf-UO X / O O Í°-C0 O ί ' I N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [Μ+ΗΤ posto de ácido acético Medida P-0102 I I B(OH)2 0 383,1 O O -O Λοη <0 O / P-0103 X I B(OH)2 Ah 421,1 O o VlOF3 0Xy^cF3 P F P-0104 X I B(OH)2 O 383,1 O O X) Λπ O Cl ίΐ ^Yci / ^Ο^^Ογ^γυΐ P-0105 X X B(OH)2 / 413,1 O O 01^J ο O \-o Q-D / O X W ο O O / P-0106 j B(OH)2 Λη 387,1 X X Cl^ KJ Cl O O F O / I I P-0107 X X B(OH)2 U- 337,5 O O X) Υ-(~ F I O O P-0108 X I CM O 337,1 O O Λοη P-0109 X X B(OH)2 LL 357,9 O O c;:ò Cr0 O X Γ=^ O O P-0110 X X B(OH)2 U. 437,1 O O C'X) O O CF3 Q-0 / χ r=^ ο ο °^0 O / N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [Μ+Η+]+ posto de ácido acético Medida P-0111 Á" B(OH)2 0 387,1 TL Λοη Cl X*Jf P-0112 Λοη B(OH)2 Λη 407,1 (Ah C'X) 60 fprCF’ CF3 XXci P-0113 Λη B(OH)2 O 357,1 άοΗ g Cl P-0114 Λη B(OH)2 O 373,1 Jaqh Cl ά0γ^) KJ Cl P-0115 Λη B(OH)2 O 451,1 «Ah Cl Q-0 (+DMSO) W X Γ O O P-0116 Λη B(OH)2 O 450,7 ^oh Q-3 (+DMSO) O I Λ=/^ O O 0^d P-0117 X X B(OH)2 Λη 451,1 O O 0» ÓljCx0 (+DMSO) Cl Yy^ci P-0118 Λη B(OH)2 Λη 469,1 6,η ί1=,, U0 rxF (+DMSO) F CF3 P-0119 Λη B(OH)2 O O 431,1 ^oh X) _/ X (+DMSO) Cl O ~O Q N0 do Etapa 1 Etapa 2 Composto resul¬ MS(ESI) com¬ éster de metila ácido borônico tante [M+HT posto de ácido acético Medida P-0120 X X B(OH)2 LL 435,5 O O αΊφ Ò~D (+DMSO) °^d> F O X /=^ O O P-0121 X I B(OH)2 Λη 419,1 O O Ã Ól0 rxF (+DMSO) F P-0122 X X B(OH)2 Λη 419,1 O O ;ώ CL0TI (+DMSO) YYr f Ks F P-0123 X X B(OH)2 Λοη 431,5 O O F cX^yOt0. (+DMSO) P-0124 X X B(OH)2 Λοη 461,1 O O \-o Ól0 rj- (+DMSO) ci P-0125 Λη CM Λοη 441,1 <\h iAxyçr°'" (+DMSO) Exemplo 4: Síntese de ácido f3-metil-5-(4'-triflüorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético P-0089
Ácido 3-(4'-cloro-bifenil-3-ilóxi)-5-metóxi-fenil]-acético P-0039 foi sintetizado em cinco etapas de 3,5-dimetilfenol 9 como mostrado no Esquema 3. Esquema 3
Etapa 1 - Preparação de éster de 3.5-dimetil-fenila de ácido trifluorometanossulfônico (10V
Em um frasco de fundo redondo, 3,5-dimetilfenol (9, 1 equivalen5 te) foi dissolvido em piridina (80 equivalente). Anidrido tifluoroacético (1,5 equivalente) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada agitar a condições ambientes durante 16 horas. A reação foi acidificada com 2 - 3 mL de HCI concentrado e diluída com água, em seguida a camada aquosa foi extraída 3X com éter de dietila. As camadas orgânicas combinadas foram Ia10 vadas 2X com 1M HCI, 2X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu um resíduo oleoso de cor amarelo, que foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 2 - Preparação de 3-(3.5-dimetil-benzenossulfonil)-4'-trifluorometilbifenila (12):
Em um frasco de fundo redondo, éster de 3,5-dimetil-fenila de ácido trifluoro-metanossulfônico (10, 0,30 g, 0,0012 mol), sal de sódio de ácido 4’-trifluorometil bifenil-3-sulfínico (11, 0,51 g, 0,0016 mol), Xantfos (0,07 g, 0,0001 mol), carbonato de césio (0,54 g, 0,0016 mol), 20 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,1 g, 0,0001 mol), e 6 mL de tolueno foram combinados e aquecidos a 1100C durante 5 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e diluída com água. A reação foi extraída 4X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com água, 1X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. 25 A evaporação do solvente produziu um óleo laranja amarelado. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida (20 - 30% de acetato de etila em hexano) e o solvente evaporado para produzir o composto desejado como um óleo amarelo. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 3 - Preparação de 3-(3-bromometil-5-metil-benzenossulfonil)-4'5 trifluorometil-bifenila (13):
Em um frasco, 3-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-4'-trifluorometilbifenila (12, 100 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetracloreto de carbono. N-bromossuccinimida (55 mg, 1,2 equivalente) e peróxido de benzoila (10 mg) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 76 0C durante 48 10 horas. A reação foi filtrada para remover succinimida e a reação foi diluída com água e extraída 3X com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com água, 1X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu um sólido que foi absorvido em sílica e purificado através de cromatografia rápida com um gradiente 15 de 20 - 30% de acetato de etila em hexano durante 16 minutos para produzir
o composto desejado como um sólido esbranquiçado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 4 - Preparação de f3-metil-5-(4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-feninacetonitrila (14):
Em um frasco, 3-(3-bromometil-5-metil-benzenossulfonil)-4'
trifluorometil-bifenila (13, 30 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em 10 mL de etanol. Cianeto de sódio (5 mg) foi adicionado ao frasco e a reação foi aquecida a 80 0C durante 6 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, em seguida foi diluída com água e extraída 3X com diclorome25 tano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu um resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi absorvido em sílica e purificado através de cromatografia rápida com um gradiente de 15 - 25% de acetato de etila em hexano para produzir o composto desejado como um resíduo oleoso. 1H 30 RMN consistente com a estrutura do composto.
Etaoa 5 - Preparação de Ácido r3-metil-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético (P-0089): Em um frasco, [3-metil-5-(4’-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]acetonitrila 14 foi dissolvida em etanol (50 equivalentes). KOH a 50% em água (volume/ volume, 5 mL) foi adicionado, e o frasco foi aquecido a 50 0C durante 4 horas. Depois de deixar o frasco para resfriar a condições ambien5 tes, a reação foi diluída com água e acidificada com HCI a 10% para pH = 1
2. A camada aquosa foi extraída 3X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com água, 1X com salmoura, e secada sobre sulfato de sódio. A evaporação sob pressão reduzida produziu um resíduo oleoso. O resíduo oleoso foi purificado através de cromatografia de 10 placa com metanol a 3% em diclorometano para produzir o composto puro como um sólido esbranquiçado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto. Peso molecular calculado = 434,44, MS (ESI) [M-H+] - = 433,03. Exemplo 5: Síntese de ácido r3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético P-0090 15 Ácido [3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético
P-0090foi sintetizado em seis etapas de (3-bromo-5-cloro-fenil)-metanol 15 como mostrado no Esquema 4.
Esquema 4
O O
O
Etapa 1 - Preparação de 1-bromo-3-bromometil-5-cloro-benzeno (16):
Em um frasco, (3-bromo-5-cloro-fenil)-metanol (15, 2400 mg,
0,011 mol) foi dissolvido em 200 mL de clorofórmio. Tribrometo de fósforo em diclorometano (1 M, 16 mL) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante a noite a condição ambiente. A mistura reacional foi diluída com água e extraída 3X com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1X com água, 1X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente produziu o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 2 - Preparação de (3-bromo-5-cloro-fenil)-acetonitrila (17):
A uma solução de 1-bromo-3-bromometil-5-cloro-benzeno (16,
2,55 g, 0,00897 mol) em 50 mL de etanol, cianeto de sódio (570 mg, 0,012 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, em seguida diluída com água e a fase aquosa foi extraída 2X com éter. A fase orgânica misturada foi secada com sulfato 10 de sódio e concentrada a vácuo. O material bruto foi cromatografado em sílica gel empregando acetato de etila a 5% em hexano. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 3 - Preparação de ácido (3-bromo-5-cloro-fenil)-acético (18):
A (3-bromo-5-cloro-fenil)-acetonitrila (17, 700 mg, 0,003 mol), 15 700 mL de ácido sulfúrico, 700 mL de ácido acético, e 700 mL de água foram adicionados. A mistura foi aquecida durante a noite ao refluxo. Depois da mistura resfriar a condições ambientes, acetato de etila e água foram adicionados. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e o solvente evaporado. 1H RMN consistente com a estrutura do
composto. Peso molecular calculado = 249,49, MS(ESI) [M-H+] = 248,9.
Etapa 4 - Preparação de éster de metila de ácido (3-bromo-5-cloro-fenil)acético (19):
A uma solução de ácido (3-bromo-5-cloro-fenil)-acético (18, 0,753 g, 0,00302 mol) em 4 mL de metanol, 0,2 mL de ácido sulfúrico foi adi25 cionado. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois do que a mistura foi concentrada a vácuo. Acetato de etila e água foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO3 saturado, em seguida concentrada a vácuo. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 5 - Preparação de Ácido r3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético (20):
Éster de metila de ácido (3-bromo-5-cloro-fenil)-acético (19, 1 equivalente) e sal de sódio de ácido 4’ trifluorometil-bifenil-3-sulfínico (11,1,2 equivalente) foram colacados em um recipiente de reação em tolueno (60 equivalentes). Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,1 equivalente), carbonato de césio (1,5 equivalente), e Xantfos (0,2 equivalente) foram adicio5 nados ao recipiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi aquecida durante a noite a 120°C. Depois de resfriar, a mistura reacional foi diluída com água e extraída 2X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O material bruto foi absorvido em sílica e purificado 10 através de cromatografia rápida com um gradiente de 10 - 20% de acetato de etila em hexano para produzir o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 6 - Preparação de Ácido f3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético (P-0090):
Em um frasco, o ácido [3-cloro-5-(4'-trifluorometil-bifenil-3-
sulfonil)-fenil]-acético 20 foi dissolvido em tetra-hidrofurano. LiOH a 1 M foi adicionado à reação para obter uma relação de tetra-hidrofurano:LiOH 4:1. A reação foi agitada durante a noite a condições ambientes. A mistura reacional foi acidificada empregado HCI a 1M para pH = 1 - 2. A reação foi diluída 20 com água e extraída 2X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre de sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado através de cromatografia rápida com metanol a 1% em diclorometano para produzir o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Exemplo 6: Síntese de ácido [3-(2l-flúor-4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético P-0093
Ácido [3-(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-fenil]-acético P 0093 foi sintetizado em seis etapas de cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila
21 como mostrado no Esquema 5. Esquema 5
Etapa 1 - Preparação de 1-(3-bromo-benzenossulfonil)-2-metil-1 H-imidazol (23);
Em um frasco de fundo redondo, cloreto de 3-bromobenzenossulfonila (21, 6 g, 0,02 mol), 2-metil-1 H-imidazol (22, 2,1 g, 0,026 mol), diclorometano (80 mL, 1 mol), trietilamina (2 mL, 0,01 mol), e 4- dimetilaminopiridina (0,2 g, 0,002 mol) foram combinados e agitados sob condições ambientes durante 96 horas. A reação foi diluída com água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída 3X com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo foi submetido à cromatografia rápida com acetato de etila a 20% (isocrático) em hexano para produzir o composto 23 desejado como um óleo ligeiramente amarelo. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 2 - Preparação de 1-(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-2-metil
1 H-imidazol (25):
Em um frasco de fundo redondo, 1-(3-bromo-benzenossulfonil)2-metil-1 H-imidazol (23, 1,98 g, 0,00657 mol), ácido fenil borônico de 2-flúor20 4-trifluorometila (24, 1,6 g, 0,0080 mol), tetra-hidrofurano (81 mL, 1,0 mol), carbonato de potássio em água (1 M, 30 mL), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,5 g, 0,0004 mol) foram combinados e aquecidos a 70°C durante 16 horas. A reação foi diluída com água e extraída 3X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X 25 com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo foi absorvido em sílica e purificado através de cromatografia rápida com um gradiente de 20 - 30% de acetato de etila em hexano para produzir o composto 25 desejado como um óleo facilmente colorido. 1H RMN consistente com a estrutura do composto. MS(ESI) [M+H+]+ = 385,7.
5 Etapa 3 - Preparação de cloreto de 2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonila (26):
Em um frasco de fundo redondo, 1-(2'-flúor-4'-trifluorometilbifenil-3-sulfonil)-2-metil-1 H-imidazol (25, 0,5 g, 0,001 mol), metanol (5 mL, 0,1 mol), e hidróxido de potássio em água (1 M, 5 mL) foram combinados e 10 aquecidos a 50°C durante 2 horas. A reação foi deixada resfriar, e acidificada com HCI a 10% para pH = 1 - 2, em seguida congelada e secada por congelamento para produzir um sólido branco, que foi dissolvido com uma solução de N,N-dimetilformamida (0,5 mL, 0,006 mol) em cloreto de tionila (3 mL, 0,04 mol) (preparada separadamente a O0C) em um frasco de fundo re15 dondo. A reação foi aquecida a 60°C durante 2,5 horas, em seguida diluída com água e extraída 3X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2X com água, em seguida 2X com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente conduziu a um resíduo oleoso escuro. O resíduo oleoso foi absorvido em sílica e purificado através 20 de cromatografia rápida com 20 - 25% de acetato de etila em hexano para produzir o composto 26 como um resíduo oleoso. 1H RMN consistente com a estrutura do composto. MS(ESI) [M-H+]' = 319,1, que corresponde ao ácido sulfônico.
Etapa 4 - Preparação de sódio: 2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfinato (27): Em um frasco de fundo redondo, sulfeto de sódio (513 mg,
0,00407 mol) foi dissolvido em água (10 mL, 0,7 mol) a 90 0C. Cloreto de 2'flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonila (26, 657 mg, 0,00194 mol) e bicarbonato de sódio (360 mg, 0,0043 mol) foram adicionados simultaneamente à reação. A reação foi aquecida a 90 0C durante 3,5 horas, depois de que a 30 reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente removido por meio de secagem por congelamento para produzir um sal branco. Etanol foi adicionado ao sal e a reação foi aquecida a 100 0C durante 60 minutos, em seguida submetida à filtragem quente. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido colocado sob um vácuo elevado para fornecer o composto 27 desejado.
Etapa 5 - Preparação de éster de metila de ácido í3-(2'-flúor-4'-trifluorometil5 bifenil-3-sulfonil)-fenin-acético (29):
Em um frasco de fundo redondo, éster de metila de ácido (3- trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético (28, 0,200 g, 0,000671 mol, preparado como descrito no Exemplo 2, Esquema 1, Etapa 2, substituindo éster de metila de ácido (3-metóxi-5-hidróxi-fenil)-acético 2 com éster de metila de 10 ácido (3-hidróxi-fenil)-acético, sódio; 2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfinato (27, 0,280 g, 0,000858 mol), xantfos (0,08 g, 0,0001 mol), carbonato de césio (0,4 g, 0,001 mol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,07 g, 0,00007 mol), e tolueno (6 mL, 0,06 mol) foram combinados e aquecidos a 1100C durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, 15 em seguida diluída com água. A reação foi extraída 4X com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2X água 2X, em seguida 1X salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente conduziu a um óleo laranja amarelado. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida (20 - 30% de acetato de etila em he20 xano) para produzir o composto 29 desejado como um óleo amarelo. 1H RMN consistente com a estrutura do composto.
Etapa 6 - Preparação de Ácido f3-(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)fenill-acético (P-0093):
O éster de metila de ácido [3-(2'-flúor-4,-trifluorometil-bifenil-3- 25 sulfonil)-fenil]-acético 29 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,05 mol) e tratado com hidróxido de potássio em água (1 M, 2 mL) durante 16 horas antes da elaboração. A reação foi acidificada com HCI a 10% para pH 1 - 2, e extraída 4X com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1X com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A evapora30 ção do solvente conduziu a um óleo amarelo. O óleo foi em seguida purificado através de cromatografia rápida em metanol a 9% em diclorometano para produzir o composto P-0093 desejado como um óleo levemente amarelo, que ao secar a vácuo elevado produz um sólido branco. 1H RMN consistente com a estrutura do composto. MS(ESI) [M-H+] - =437,6.
Ácido [3-(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-fenil]acético P-0091, ácido [3-(2'-Flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxifenil]-acético P-0092, e ácido [3-(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)
fenil]-acético P-0094, P-0091 w . P-0092
A)h Xoh
-AojT 0VT
e P-0094 Ci , foram preparados se
guindo o protocolo do Esquema 5, substituindo ácido 2-flúor-4-trifluorometil fenil borônico 24 com ácido 2-cloro-4-trifluorometil fenil borônico na Etapa 2 10 e substituindo éster de metila ácido (3-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)acético 28 com éster de metila de ácido (3-metóxi-5- trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético na Etapa 5 para fornecer P-0091 (MS(ESI) [M-H+] ' = 482,9); substituindo éster de metila de ácido (3- trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético 28 com éster de metila de ácido (3- 15 metóxi-5-trifluorometanossulfonilóxi-fenil)-acético na Etapa 5 para fornecer P-0092 (MS(ESI) [M-H+] ' = 467,0); e substituindo ácido 2-flúor-4- trifluorometil fenil borônico 24 com ácido 2-cloro-4-trifluorometil fenil borônico na Etapa 2 para fornecer P-0094 (MS(ESI) [M-H+]' = 453,5).
Exemplo 7: Ensaios de atividade de PPAR Ensaios com relação à atividade de PPARa, PPARy e PPARô
são conhecidos na técnica, por exemplo, ensaios bioquímicos e com base em células tais como descritos na Publicação de Pedido de Patente US N0 2007/0072904, a descrição dos quais está por meio deste incorporada por referência em sua totalidade. Compostos que têm EC5O menor que ou igual a 25 1 μΜ em pelo menos um destes ensaios, ou um ensaio similar, para pelo menos um dentre PPARa, PPARy e PPARô são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. Compostos da invenção que têm ECsn menor que ou igual a 1 uM em pelo menos um dentre os ensaios de atividade de PPARa. PPARy ou PPARô.
P-0003, P-0004, P-0016, P-0018, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0028, P-0030, P-0031, P-0034, P-0036, P-0039, P-0042, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0051, P-0058, P-0063, P-0067, P-0068, P-0070, P-0071, P-0074, P-0076, P-0078, P-0079, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101,
P-0102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107, P-0110, P-0111,
P-0112, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121,
P-0124, P-0125.
Exemplos adicionais de certos métodos contemplados pela presente invenção podem ser encontrados nos seguintes pedidos: Pedido Pro5 visional US N0 60/715.214, depositado em 7 de setembro de 2005, e Pedido Provisional US N0 60/789.387, depositado em 5 de abril de 2006, e Pedido US N0 11/517.572, depositado em 6 de setembro de 2006, todos os quais estão incorporados aqui por referência em suas totalidades inclusive todas as especificações, figuras, e tabelas, e para todos os propósitos.
Todas as patentes e outras referências citadas na especificação
são indicativas do nível de versatilidade daqueles versados na técnica à qual a invenção pertence, e estão incorporadas por referência em suas totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, no mesmo nível como se cada referência tivesse sido incorporada individualmente por referência em sua totalidade.
Alguém versado na técnica facilmente observaria que a presente invenção é bem adaptada para se obter os resultados e vantagens mencionados, assim como aqueles inerentes a esta. Os métodos, variações, e composições descritos aqui como atualmente representativos de modalidades 20 preferidas são exemplares e não são pretendidos como limitações no escopo da invenção. Mudanças nestes e outros empregos ocorrerão àqueles versados na técnica, os quais estão abrangidos no espírito da invenção, e definidos pelo escopo das reivindicações.
Ficará facilmente evidente para alguém versado na técnica que substituições e modificações variadas podem ser feitas à invenção descrita aqui sem se afastar do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, variações podem ser feitas para fornecer compostos adicionais de Fórmula I e/ou vários métodos de administração podem ser empregados. Por conseguinte, tais modalidades adicionais estão dentro do escopo da presente invenção e 5 das reivindicações seguintes.
A invenção ilustrativamente descrita aqui adequadamente pode ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não estejam especificamente descritos aqui. Por conseguinte, por exemplo, em cada caso ilustrativo anexo qualquer das expressões "compreendendo", "consistindo essencialmente em” e "consistindo em" pode ser substituída com qualquer uma das outras duas expressões. Por conseguinte, para uma modalidade da invenção empregando uma das expressões, a invenção inclui também outra modalidade em que uma destas expressões é substituída com outra destas expressões. Em cada modalidade, os termos têm seu significado estabelecido. Por conseguinte, por exemplo, uma modalidade pode abranger um método "compreendendo" uma série de etapas, outra modalidade abrangeria um método "consistindo essencialmente nas" mesmas etapas, e uma terceira modalidade abrangeria um método "consistindo nas" mesmas etapas. Os termos e expressões que foram empregados são usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes das características apresentadas e descritas ou partes dos mesmos, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Por conseguinte, deve ficar entendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente descrita por modalidades preferidas e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos aqui descritos podem ser recorridas por aqueles versados na técnica, e considera-se que tais modificações e variações estão dentro do escopo desta invenção tal como definido pelas reivindicações anexas.
Além disso, onde características ou aspectos da invenção estão descritos em termos de grupos de Markush ou outro agrupamento de alternativas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção também é desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo de Markush ou outro grupo.
Também, a menos que indicado em contrário, onde vários valores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adicionais são descritas considerando-se quaisquer 2 valores diferentes como as extremidades de uma faixa. Tais faixas também estão dentro do escopo da invenção descrita.
Por conseguinte, modalidades adicionais estão dentro do escopo da invenção e dentro das seguintes reivindicações.

Claims (19)

1. Composto tendo a estrutura química <formula>formula see original document page 122</formula> todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que: W é selecionado do grupo que consiste em uma ligação covalente, -NR4(CR5R6)1-Z-, -0-(CR5R6)i-2-, -S-(CR5Re)i.^ -CHR6-, -(CR5R6)2-3-, e -CR7=CR8-; X é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR9, C(O)NR10R11, e um isóstero de ácido carboxílico; Y é CH ou N; Z é CH ou N; L é -NR4S(O)2-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -O-; Ar é arila ou heteroarila; R1 é hidrogênio, flúor, cloro, metóxi, metóxi substituído por flúor, C3-5 cicloalquila, C1-3 alquila, ou C1-3 alquila substituída com um ou mais flúor, metóxi, ou metóxi substituído por flúor; R2 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila ou Cv3 alquila substituída por flúor; R3 a cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -NO2, -CN1 -OR12, -NR12R13, -C(V)NR12R13, -C(V)R14, S(O)2NR12R13, -S(O)nR14, -OC(V)R14, -C(V)OR12, -C(NH)NR15R16, NR12C(V)R14, -NR12S(O)2R14, -NR12C(V)NR12R13, e -NR12S(O)2NR12R13; R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila mono cíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR4 seja flúor, e em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R5 e R6 a cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor e alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R9 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR9 seja flúor; R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R10 e/ou R11 forem alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR10R11 seja flúor; ou R10 e R11 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R12, R13, R15, e R16 a cada ocorrência são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que quando R12, R13, R15, ou R16 for C3.6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno da mesma seja ligado ao O de qualquer OR12 ou N de qualquer NR12, NR13, NR15 ou NR16; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que quando R12, R13, R15, ou R16 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquino da mesma seja 0 O de qualquer OR12 ou N de qualquer NR12, NR13, NR15 ou NR16; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou R15 e R16 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar uma hetero-cicloalquila opcionalmente substituída de 5 a 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída de 5 ou 7 membros; R14 a cada ocorrência é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que quando R14 for C3_6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno da mesma seja ligado ao S de qualquer S(O)nR14 ou o C de qualquer C(Z)R14; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, com a condição, entretanto, de que quando R14 for C3.6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquino da mesma seja ligado ao S de qualquer S(O)nR14 ou o C de qualquer C(Z)R14; cicloalquila opcionalmente substituída, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; V é O ou S; n é 0, 1 ou 2; e m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, com a condição de que, entretanto, o <formula>formula see original document page 125</formula> composto não seja <formula>formula see original document page 125</formula> em que R é H, metila ou etila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é -OCR5R6-, -CHR6-, ou -(CR5R6)2-.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que L é -Oou -S(O)2-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ar é fenila ou heteroarila monocíclica.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila ou pirazolila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é CH2-.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, que tem a estrutura de <formula>formula see original document page 126</formula> todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que: R45 é hidrogênio, cloro, metila, ou metóxi; R46 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR47, C(O)NR48R49, e um isóstero de ácido carboxílico; R47 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R47 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR47 seja flúor; R48 e R49 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R48 e/ou R49 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR48R49 seja flúor; ou R48 e R49 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; Ar2 é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 128</formula> em que ’ indica o ponto de ligação de Ar2 ao composto; R511 R521 R531 R54, R551 R58 e R59 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, C^3 alquila substituída por flúor, C1.3 alcóxi, C1.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R56, R57, R63 e R65 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, Ci-3 alquila, Ci-3 alquila substituída por flúor, Ci-3 alcóxi, Ci-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R601 R61 e R62 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C-|.3 alquila, C1^ alquila substituída por flúor, Ci-3 alcóxi, Ci-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e R64 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 que tem a estrutura de <formula>formula see original document page 128</formula> todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros do mesmo, em que: R66 é hidrogênio ou metóxi; R67 é selecionado do grupo que consiste em -C(O)OR68, C(O)NR69R70, e um isóstero de ácido carboxílico; R68 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R68 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao O de OR68 seja flúor; R69 e R70 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 a7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 a 7 membros, e hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e hetero-cicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, com a condição, entretanto, de que quando R69 e/ou R70 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila ligado ao N de NR69R70 seja flúor; ou R69 e R70 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hetero-cicloalquila monocíclica de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heterocicloalquila monocíclica ou heteroarila contendo nitrogênio monocíclico é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, -OH1 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; Ar3 é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 130</formula> em que <formula>formula see original document page 130</formula> indica o ponto de ligação de Ar2 ao composto; R711 R721 R73, R74, R75, R78 e R79 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, Ci-3 alquila, Ci_3 alquila substituída por flúor, Ci_3 alcóxi, C|.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R76, R77, R83 e R85 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, Ci-3 alquila, Ci-3 alquila substituída por flúor, C-i_3 alcóxi, Ci_3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R80, R81 e R82 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1^ alquila, Ci.3 alquila substituída por flúor, Ci- 3 alcóxi, C-|.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e R84 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
10. Composição compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Método para o tratamento de um paciente que sofre de ou corre risco de uma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
12. Método para o tratamento de um paciente que sofre de ou corre risco de uma doença ou condição para a qual a modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de uma composição como definida na reivindicação 10.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o referido composto é aprovado para administração a um ser humano.
14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida doença ou condição é uma doença ou condição mediada por PPAR.
15. Método de acordo com a reivindicação 11, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixa, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, disfunção do intestino, disfunção diafragmática, cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do rim policístico, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal, doença desmielinizante, trombose, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, Neo adinâmico, distúrbios da motilidade, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, neovascularização patológica, doença viral transmitida por carrapato (Lyme disease), infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, encefalite, meningite, dor neuropática, dor inflamatória, síndrome da dor crônica, fibromialgia, infertilidade, câncer de mama e câncer da tiroide.
16. Kit que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
17. Kit que compreende uma composição como definido em reivindicação 10.
18. Kit de acordo com a reivindicação 16, também compreendendo uma indicação escrita de que o referido composto é aprovado para administração a um ser humano.
19. Kit de acordo com a reivindicação 16, em que o referido composto é aprovado para o tratamento de uma indicação médica selecionada do grupo que consiste em obesidade, condição de excesso de peso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixa, Síndrome Metabólica, diabetes melito do Tipo II, diabetes do Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera diabética do pé, disfunção da bexiga, disfunção do intestino, disfunção diafragmática, cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite dos corpúsculos de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, esclerodermia, doença de Graves, doença de Hashimoto, doença crônica do enxerto versus hospedeiro, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjõgren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença do rim policístico, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinhal, doença desmielinizante, trombose, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios da motilidade, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, neovascularização patológica, doença viral transmitida por carrapato (Lyme disease), infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, encefalite, meningite, dor neuropática, dor inflamatória, síndrome da dor crônica, fibromialgia, infertilidade, câncer de mama e câncer da tiroide.
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