PT1919869E - Derivados de indole activadores de ppar - Google Patents

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Jean Binet
Pierre Dodey
Christiane Legendre
Martine Barth
Benaissa Boubia
Olivia Poupardin-Olivier
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Fournier Lab Sa
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Description

ΡΕ1919869 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÍNDOLE ACTIVADORES DE PPAR" A presente invenção diz respeito a compostos indólicos, ao processo para a sua fabricação e ao seu uso em terapêutica para a prevenção ou o tratamento de condições patológicas envolvendo uma disfunção dos receptores nucleares do tipo PPAR. Técnica Anterior É sabido na medicina que as doenças do sistema cardiovascular são um importante factor de risco para a saúde. Estas doenças são frequentemente a consequência de um alto nivel de colesterol e/ou triglicerídeos, de modo que é importante manter esses niveis abaixo de valores actualmente aceites na profissão médica.
No caso do colesterol, é particularmente necessário avaliar as quantidades de colesterol ligadas às diferentes lipoproteinas de modo a adaptar os tratamentos para eliminar o colesterol ligado aos LDLs. As famílias de compostos conhecidas utilizadas para regular estes parâmetros incluem as estatinas, que são inibidores de redutase de HMG CoA e que tornam essencialmente possível o tratamento de elevados níveis de colesterol-LDL, e os ΡΕ1919869 compostos da família dos fibratos, que actuam activando os receptores nucleares PPARa (receptor alfa activador da proliferação de peroxissomas) , e tornam possível a redução dos níveis de triglicerídeos e de colesterol.
Estudos sobre os receptores nucleares PPAR levaram à identificação de 3 subtipos chamados PPARa, PPARy e PPARô. Ao ligarem-se a fragmentos precisos do DNA, estes diferentes receptores regulam a expressão de genes alvo que codificam proteínas envolvidas nos mecanismos de regulação do metabolismo lipídico.
Sendo assim: o PPARa é expresso essencialmente no fígado e está envolvido no catabolismo de ácidos gordos através da regulação da oxidação -β e -ω; o PPARô é expresso em toda parte, mas está presente principalmente nos rins, nos músculos esqueléticos, no coração e no intestino.
Como os outros receptores do tipo PPAR, o PPARô forma um heterodímero com RXR (receptor X retinóide), e se torna então capaz de ligar-se a certos elementos dos genes alvo do núcleo e de controlar os factores de transcrição. Nos diferentes estudos dedicados a esse receptor nuclear, já foi demonstrado, por exemplo, que a activação de PPAR5 torna possível aumentar o nível de colesterol -HDL em ratinhos db/db (FEBS Letters (2000) , 473 333-336) e em 3 ΡΕ1919869 macacos rhesus dependentes de insulina, e favorece o influxo de colesterol via Apo AI em células THP-1 humanas (Proc. Nat. Ac. Sei. EUA (2001), 98, 5306-5311).
Como resultado dos estudos desses diferentes receptores nucleares, aparentemente os compostos que são capazes de activar os receptores PPARa, ou os receptores PPAR5, ou ambos estes receptores simultaneamente, podem ter um perfil farmacológico extremamente valioso para o tratamento de condições patológicas como a hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e as várias doenças do sistema cardiovascular que são consequência de uma sindrome metabólica.
Os documentos conhecidos do estado da técnica que mencionam tais compostos incluem, por exemplo, o documento WO 97/28149, que descreve agonistas do receptor PPARô; o documento WO 01/60807, que descreve agonistas do receptor PPARa, e os documentos WO 05/009958 e WO 06/060535, que propõem compostos de indole que actuam sobre receptores PP AR.
Outras referências incluem os documentos WO 02/071827 e Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (11) pp 2759-2763 (06/2004), que descreve derivados moduladores do receptor RXR e seus usos na medicina para o tratamento de condições patológicas envolvidas na sindrome metabólica.
Além disso, vários compostos de indole foram descritos em outras partes no estado da técnica. Assim: 4 ΡΕ1919869 - os documentos WO 00/46196 e WO 99/07678 revelam compostos derivados de ácido indole-2-carboxílico quanto às suas actividades antiinflamatórias; o documento WO 98/41092 descreve derivados de indole-2-carboxamida que actuam sobre a dor.
Objecto da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos derivados de índole que são activadores de PPAR selec-cionados a partir de: i) os compostos da fórmula
Ar (I) na qual:
Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo Ci-C4 ou um grupo CF3; R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo 5 ΡΕ1919869 alquilo C1-C4 ou um grupo CF3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3; η = 1, 2 ou 3; X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; e
Ar é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre os grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazo-lilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-di-hidro-l,4-ben-zoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquino-linilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindoli-lo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci-C6, fenilo, CF3, CN, CO-R2, 0R2, SR2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4-morfolinossulfonilo; e ii) seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os compostos da fórmula (I) dada acima em que ao menos uma das seguintes condições seja satisfeita: 6 ΡΕ1919869 ao menos um de entre Ra e Rb não é um átomo de hidrogénio;
Ar é um grupo fenilo ou heteroaromático contendo azoto seleccionado de entre os grupos quinolinilo, isoquino-linilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxa-zolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoli-nilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-te-tra-hidro-2-oxoquinolinilo, indolilo, 2,3-di-hidroin-dolilo e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por ou um mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci-C 6, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4-morfolino-sulfonilo; e n é igual a 1 ou 2.
Uma primeira família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja um átomo de oxigénio, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma segunda família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja uma ligação simples e ao menos um de entre R3 e R4 seja um grupo alquilo C1-C4, e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. 7 ΡΕ1919869
Uma terceira família particular de compostos de acordo com a invenção consiste nos compostos da fórmula (I) em que X seja uma ligação simples e R3 e R4 sejam um átomo de hidrogénio, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um segundo aspecto, a invenção diz respeito aos compostos mencionados acima quanto ao seu uso como substâncias farmaceuticamente activas, e quanto às composições farmacêuticas em que eles estejam presentes. A invenção diz respeito também ao uso de ao menos um composto da fórmula (I) ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um princípio activo para a preparação de um medicamento voltado para o uso terapêutico, especialmente no combate a hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, resistência à insulina, diabetes ou obesidade, assim como às doenças cardiovasculares que sejam consequência de um desequilíbrio de lipoproteínas no soro sanguíneo. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também como princípios activos de medicamentos voltados para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas a uma disfunção endotelial, aterosclerose, enfarte do miocárdio, hipertensão, problemas neurovasculares, certas doenças inflamatórias, por exemplo, artrite reumatóide, e neurodegenerescências, tais como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson em particular. ΡΕ1919869
Descrição Detalhada
Na presente descrição, um grupo alquilo Ci-Cn (sendo n um inteiro) significa uma cadeia hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica possuindo de 1 a n átomos de carbono. A título de exemplo, e sem querer sugerir uma limitação, um grupo alquilo C1-C6 pode ser um grupo linear ou ramificado da fórmula genérica CnH2n+if tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metil-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-metilpentilo ou 1,1-dime-tilbutilo, ou um grupo cíclico da fórmula genérica CnH2n-i, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclopentilmetilo. Halogéneo deve ser entendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, sendo os átomos de flúor e de cloro preferidos.
Os compostos da fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogénio são ácidos carboxílicos, os quais podem ser utilizados na forma de ácidos livres ou na forma de sais, sendo os referidos sais obtidos pela combinação do ácido com uma base mineral ou orgânica não tóxica e farmaceu-ticamente aceitável. Exemplos de bases minerais que podem ser utilizadas são os hidróxidos de sódio, potássio, magnésio e cálcio. Exemplos de bases orgânicas que podem ser utilizadas são as aminas, os aminoálcoois, os aminoácidos básicos, tal como a lisina ou a arginina, ou os compostos que portam um grupo amónio quaternário, por exemplo, betaína ou colina. 9 ΡΕ1919869
Os compostos da fórmula em que os substitutos R3 e R4 são diferentes possuem um centro de assimetria. Com relação a estes compostos, a invenção abrange tanto os compostos racémicos como cada um dos isómeros ópticos, considerados separadamente.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que Ar é um grupo fenilo ou um heterociclo contendo azoto. Outros compostos preferidos são aqueles em que Ra é um átomo halogéneo ou um grupo trifluorometilo, assim como aqueles em que n é igual a 1 ou 2.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados através de um primeiro processo que consiste em: a) fazer reagir de acordo com a chamada reacção de SONOGASHIRA (ver, por exemplo, Tet. Lett., 1975, 4467) um composto da fórmula
na qual:
Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquilo Ci-C6, CF3, CN, CO-R2 ou 0R2; e R2 é uma alquilo C1-C4 ou um grupo CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo CF3, 10 ΡΕ1919869 com um derivado acetilénico da fórmula
H—C=C—(CH2) —X COOR R.
X 3
R 4 (III) na qual: η = 1, 2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; R é um grupo alquilo C1-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre; na presença de iodeto cuproso, um catalisador baseado em paládio, por exemplo, tetra-quis-(trifenilfosfina)paládio, e uma base orgânica, por exemplo, trietilamina, em um solvente, por exemplo, dimetilformamida (DMF) , a uma temperatura entre 0 e 60°Ce durante 2 a 24 horas, para dar o composto da fórmula
R, 'b (IV) na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos nos compostos iniciais; b) efectuar uma redução do grupo "nitro" portado pelo composto da fórmula (IV) acima, por exemplo, através de reacção com cloreto estanoso na presença de etanol, em um 11 ΡΕ1919869 solvente, por exemplo, acetato de etilo, a uma temperatura próxima à temperatura ambiente, por 1 a 24 horas, para dar a anilina da fórmula
na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) fazer reagir o composto da fórmula (V) com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula (VI)
Ar-S02-Cl na qual:
Ar é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre os grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazo-lilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-di-hidro-l,4-ben-zoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinoli-nilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindo-lilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo e benzoxazolilo, ΡΕ1919869 opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci-Ce, fenilo, CF3, CN, CO-R2, SR2, OR2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4-morfolinosulfonilo, na presença de piridina, à temperatura ambientee durante 10 a 120 minutos, para dar o composto da fórmula
(VII) na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4, R a Ar são como definidos nos compostos iniciais; d) egectuar uma ciclização do composto da fórmula (VII), por exemplo, através de reacção com acetato de cobre (II) (ver, por exemplo, J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136) em um solvente tal como 1,2-dicloroetano, a uma temperatura próxima à temperatura de refluxo do solventee durante 4 a 24 horas, para dar o composto da fórmula
(Ia) ΡΕ1919869 na qual:
Ra, Rbí η, X, R3, R4, R a Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, hidrolisar a função éster do composto da fórmula Ia, por exemplo, através de reacção com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio, por procedimentos bem conhecidos pelos versados no assunto, para obter, após tratamento ácido, o composto da fórmula (I) na sua forma de ácido livre:
R
R
(CHJ-X ,cooh ' 2' n ' y
X
Ri R (Ib)
Numa primeira variante do processo preparativo, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos através de uma série de reacções consistindo em: a) realização de uma reacção de halogenação, preferivelmente uma iodação, em uma anilina da fórmula
nh2 na qual: (VIII) 14 ΡΕ1919869
Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo halogéneo ou um grupo alquilo Ci—Cõ, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquilo C1-C3 ou CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, com o auxilio de um agente halogenante, por exemplo, dicloroiodato de benziltrimetilamónio, em um solvente tal como diclorometano ou metanol, à temperatura ambiente e durante 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula
I
R, (IX) na qual:
Ra e Rb são como definidos nos compostos iniciais; b) fazer reagir o composto da fórmula (IX) com um derivado acetilénico da fórmula
H—C=C— (CH2)— X COOR
R
X 3
R 4 (III) na qual: n = 1, 2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um grupo 15 ΡΕ1919869 alquilo Ci-C4; R é um grupo alquilo C1-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas para a etapa (a) do processo genérico acima, para dar o composto da fórmula
na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) ciclização do composto da fórmula (V) acima, sob condições análogas às descritas para a realização da etapa (d) do processo genérico acima, para dar o composto de indole da fórmula
na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; 16 ΡΕ1919869 d) reacção do composto da fórmula (X) acima com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula (VI)
Ar-S02-Cl na qual:
Ar é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre os grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazo-lilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-di-hidro-l,4-ben-zoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquino-linilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindo-lilo, benzofuranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo C\-Ce, fenilo, CF3, CN, CO-R2, SR2, 0R2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4-morfolinosulfonilo, num solvente, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente, por 1 a 12 horas, geralmente após a activação dos compostos de indole da fórmula (X) com hidreto de sódio, para dar o composto da fórmula (Ia): ΡΕ1919869 17
R
R
(CH2)n-X R3
COOR (Ia) na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, a hidrólise da função éster do composto da fórmula (Ia), por exemplo, através de reacção com uma base mineral tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, por procedimentos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, para obter, após tratamento ácido, o composto da fórmula (I) na sua forma de ácido livre:
R
(CH,)-X COOH X R,
Ar
R (Ib)
Em uma segunda variante do processo preparativo, os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por uma série de reacçoes consistindo em: a) reacção do composto da fórmula (IX): (IX)
I (IX) I 18 ΡΕ1919869 R. 'a
NH. Lb
R 2 na qual:
Ra e Rb são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquilo Ci-Cô, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula (VI)
Ar-S02-Cl na qual:
Ar é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre os grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, iso-xazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-di-hidro-l,4-benzoxazini-lo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzo-furanilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxo-lilo, 1,4-benzodioxanilo, e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de 19 ΡΕ1919869 átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci~Ce, fenilo, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4-morfolinossul-fonilo; num solvente, por exemplo, dimetilformamida, à temperatura ambiente e durante por 1 a 12 horas, para dar o composto da fórmula
I
R, H 'b (Xi) na qual:
Ra, Rb e Ar são como definidos nos compostos iniciais; b) reacção do composto da fórmula (XI) com um derivado acetilénico da fórmula
H—C = C— (CH Ί-X Ç.OOR
(III) na qual: η = 1, 2 ou 3; R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R é um grupo alquilo C1-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas 20 ΡΕ1919869 para a etapa (a) do processo geral acima, para dar o composto da fórmula
(VII) na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e c) ciclização do composto da fórmula (VII) acima, sob condições análogas às descritas para a realização da etapa (d) do processo geral acima, para dar o composto de indole da fórmula
na qual:
Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e d) caso necessário, a hidrólise do grupo éster do composto da fórmula (Ia), por exemplo, através de reacção com uma base mineral tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, por procedimentos bem conhecidos pelos ΡΕ1919869 técnicos no assunto, para obter, após tratamento ácido, o composto da fórmula (I) na sua forma de ácido livre:
(Ib)
Durante este último processo, é possível realizar as duas etapas (b) e (c) em uma única operação.
Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção em que Ra (este processo também se aplica a Rb) é um anel de fenilo opcionalmente substituído podem ser obtidos a partir do composto halogenado da fórmula
(Ic) na qual:
Ra é um átomo halogéneo, preferivelmente um átomo de bromo, Rb é um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, ou um grupo alquilo C1-C6, CF3, CN, CO-R2 ou 0R2; R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C6 ou CF3; 22 ΡΕ1919869 R3 e R4 são cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 ou CF3; η = 1, 2 ou 3; X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, ou um átomo de enxofre; e
Ar é um anel aromático ou heteroaromático seleccionado de entre os grupos fenilo, naftilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, iso-xazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3,4-di-hidro-l,4-benzoxazini-lo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hi-droquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopiranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzo-furanilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxo-lilo, 1,4-benzodioxanilo, e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo C1-C6, fenilo, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfolinilo, amino e 4- morfolinosulfonilo; com um ácido fenilborónico da fórmula
(XII) na qual:
Rx é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 ou CF3; de acordo com uma reacção de SUZUKI (ver, por 23 ΡΕ1919869 exemplo, Chem. Rev., 1995, 95, 2457), na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio e de uma base, por exemplo, carbonato de sódio, em um solvente, por exemplo, uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água, a uma temperatura entre 30°C e a temperatura de refluxo do solvente, por 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula (Id):
(Id) na qual: R, Rb, Rx, X, R3, R4, n e Ar são como definidos nos compostos iniciais.
Os compostos da invenção na forma de sais de um ácido da fórmula (Ib) com uma base mineral ou orgânica podem ser obtidos de maneira convencional utilizando-se métodos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, pela mistura de quantidades estequiométricas do ácido e da base em um solvente, por exemplo, água ou uma mistura de água/álcool, e então liofilizando-se a solução obtida.
Em algumas das etapas de reacção descritas acima, 24 ΡΕ1919869 é possível substituir vantajosamente os métodos de aquecimento tradicionais, bem conhecidos pelos técnicos no assunto, por aquecimento a microondas utilizando-se reactores adaptados a este modo de reacção. Nesse caso, os técnicos no assunto irão compreender que os tempos de "aquecimento" serão consideravelmente reduzidos em comparação com os tempos necessários para o aquecimento convencional .
Os seguintes exemplos de preparação de compostos de fórmula (I) fornecerão um melhor entendimento da invenção.
Nesses Exemplos, que não limitam o âmbito da invenção, 'Preparação' denota os Exemplos que descrevem a síntese de intermediários, e 'Exemplo' denota aqueles que descrevem a síntese de compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção. De entre as abreviações, 'mM' denota milimol. Os pontos de fusão são medidas sobre uma bancada de Koffler ou com um aparelho de Mettler e os valores espectrais de ressonância magnética nuclear são caracterizados pela mudança química calculada com relação ao TMS, pelo número de protões associado ao sinal e pela forma do sinal (s para ' singeleto' , d para ' dubleto' , dd para ' dubleto de dubletos', t para ' tripleto', q para ' quadrupleto' , quin para ' quintupleto' , m para 'multipleto'). A frequência de operação e o solvente utilizados são indicados para cada composto. A temperatura ambiente é igual a 20°C ± 5°C. Em certos casos, a estrutura 25 ΡΕ1919869 dos compostos foi confirmada por espectroscopia de massa seguida por cromatografia liquida (acoplamento CL/EM); as medições foram feitas em uma coluna UPTISPHERE HDO com uma fase HDO (coluna: 50 x 2 mm x 3 pm) , taxa de fluxo: 0,6 ml/min ('split' : 1/3), fase móvel: A = H20 + 0,5% TFA (ácido trifluoroacético), B = acetonitrilo + 0,5% TFA (programação de gradiente: B = 10 a 90% em 7 min, depois 'plataforma' em 90% por 2 min, e então retorno a 10% em 1 min e estabilização a 10% por 3 min) ; temperatura de trabalho: 45°C; detecção UV: 210 a 260 nm. O espectro de massa é obtido por pulverização, IEP+: 3500 V, temperatura de bloqueio de fonte: 130°C, dessolvatação: 230°C, gás de dessolvatação: 600 1/h, gás de cone: 100 1/h, tensão: 10V/30V/60V. O resultado é expresso pela massa (m/z) e pelo tempo de retenção (Tr). PREPARAÇÃO 1 Ácido 5-(5-cloro-2-nitrofenil)-4-pentinóico, éster de me-tilo 35,5 g (125 mM) de 4-cloro-2-iodo-l-nitrobenzeno, 510 ml de trietilamina, 2,88 g (2,5 mM) de tetraquis-(trifenilfosfina)paládio, 0,72 g de iodeto cuproso e 50 ml de dimetilformamida (DMF) são misturados. 14 g (125 mM) do éster metílico de ácido 4-pentinóico são então adicionados à temperatura ambiente, com agitação, e a mistura reactiva é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. 100 ml de tolueno são adicionados e os solventes são repelidos sob ΡΕ1919869 pressão reduzida. 0 residuo de evaporação é suspenso com 150 ml de acetato de etilo e 80 ml de ácido clorídrico. A fase orgânica é separada, lavada com água e então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo castanho obtido é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (9/1; v/v) como eluente para dar 21,5 g do produto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 65%) . P.f. = 7 5-7 8 °C. PREPARAÇÃO 2 Ácido 5-(2-amino-5-clorofenil)-4-pentinóico, éster de me-tilo 90,6 g (400 mM) de cloreto de estanho, 70 ml de acetato de etilo e 22 ml de etanol são introduzidos em um frasco de fundo arredondado. Esta mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e uma solução de 21,5 g (80 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 1 é então adicionada lentamente. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e então derramada numa mistura de 200 g de gelo e 200 ml de solução de hidróxido de sódio N. A mistura obtida é extraída duas vezes com 200 ml de acetato de etilo; as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se 27 ΡΕ1919869 uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20; v/v) como eluente para dar 9,1 g do composto esperado na forma de um sólido amarelo-alaranjado (rendimento = 30%). P.f. = 67 °C. PREPARAÇÃO 3 Ácido [5-cloro-2-(fenilsulfonilamino)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Uma solução de 1,2 g (5 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 2 em 15 ml de piridina é preparada e 0,77 ml (6 mM) de cloreto de benzenossulfonilo é adicionado. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexano/acetato (8/2; v/v) etilico como eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 95%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,56 (s, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 7,28-7,36 (m, 3H) ; 7,54-7,72 (m, 5H) ; 9,69 (s, 1H) .
Exemplo 1 Ácido 5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Uma solução de 300 mg (0,79 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 3 em 35 ml de 1,2-dicloroetano é 28 ΡΕ1919869 preparada, 15 mg (0,08 mM) de acetato de cobre (cúprico) são adicionados e a mistura é submetida a refluxo por 24 horas, com agitação. 0 solvente é então removido sob pressão reduzida e o sólido viscoso residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v) como eluente para dar 230 mg do composto obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 77%). P.f. = 93-96°C.
Exemplo 2 Ácido 5-cloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico 180 mg (0,46 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 1 são misturados com 16 ml de THF e 4 ml de água, e 20 mg (0,48 mM) de hidróxido de litio (L1OH.IH2O) são adicionados. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. O residuo de evaporação suspenso em 10 ml de água e a solução é acidificada com solução IN de ácido clorídrico. O precipitado branco é extraído com acetato de etilo e a fase orgânica é separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar 160 mg do produto esperado na forma de um sólido amarelo (rendimento = 93%).
Exemplo 2a Ácido 5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indole-2-propanóico, sal de sódio ΡΕ1919869 114 mg (0,313 mM) do ácido obtido de acordo com o Exemplo 2 são misturados com 10 ml de água e 0,313 ml de solução N de hidróxido de sódio. Algumas poucas gotas de metanol são adicionadas, com agitação, para dar uma solução. A mistura é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e então parcialmente concentrada sob pressão reduzida. A solução residual é então filtrada e liofilizada para dar 115 mg do sal esperado na forma de um pó branco fino (rendimento = 95%). P.f. > 250°C. PREPARAÇÃO 4 2-Iodo-4-(trifluorometil)anilina
Uma solução de 5 g (31 mM) de 4-(trifluorometil)-anilina em 90 ml de metanol e 30 ml de diclorometano é preparada e 3,56 g (35,6 mM) de carbonato de cálcio são adicionados. 14,9 g (42,7 mM) de trimetilbenzilamónio dicloroiodeto são então adicionados em porções à temperatura ambiente, com agitação. O meio de reacção é agitado por 24 horas à temperatura ambiente e então filtrado para remover os sais minerais. 0 filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em silica gel utilizando- -se uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (8/2; v/v) como eluente para dar 6, 65 g do composto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 75%). 30 ΡΕ1919869 ΧΗ RMN (DMSOdg, 300 MHz) δ = 5,0 (s, 2H) ; 6,82 (d, J = 5,5 Hz; 1H) ; 7,38 (dd, J = 5,5 Hz; 1,3 Hz; 1H) ; 7,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H) . PREPARAÇÃO 5 Ácido 5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Uma solução de 1,5 g (5,23 mM) do composto obtido de acordo com a Preparação 4, 0, 644 g (5,75 mM) de 4- pentanoato de metilo e 90 mg (0,13 mM) de diclorobis (trife-nilfosfina) paládio em 1 ml de dimetilformamida e 2 ml de dietilamina é preparada e 50 mg (0,26 mM) de iodeto cuproso são adicionados. A mistura reactiva é irradiada em um forno microondas a 120°C por 10 minutos. Os solventes são então removidos sob pressão reduzida e o residuo de evaporação é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (8/2; v/v) como eluente para dar 1,16 g do composto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 82%). XH RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2, 65-2,75 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 5,99 (s, 2H) ; 6,78 (d, J= 8,3 Hz; 1H) ; 7,31 (d, J = 8,3 Hz; 1H); 7,33 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 6 Ácido 5-(trifluorometil)-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo 31 ΡΕ1919869
Uma solução de 1,16 g (4,28 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 5 em 5 ml de 1,2-dicloroetano é preparada e 1,3 g (6,4 mM) de acetato cúprico são adicionados. A mistura reactiva é irradiada em um forno micro-ondas a 150°C por 30 minutos e então arrefecida e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar 1 g do composto esperado na forma de um sólido castanho (rendimento = 86%). P.f. = 106-108°C.
Exemplo 3 Ácido 1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo 0,18 g (4,6 mM) de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionado em 0°C a uma solução de 1 g (3,69 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 6. Esta mistura é agitada durante 15 minutos e 0,98 g (5,5 mM) de cloreto de benzenossulfonilo é adicionado, ainda a 0°C. A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e 100 ml de solução 15% de cloreto de amónio aquoso são então adicionados. A mistura é extraida 3 vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexa-no/acetato de etilo (8/2; v/v) como eluente para dar 0,95 g 32 ΡΕ1919869 do produto esperado na forma de um óleo, que se cristaliza em estrelas alaranjadas (rendimento = 62%). P.f. = 81-83°C.
Exemplo 4 Ácido (1-fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 3, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 85%). P.f. = 170-172°C. PREPARAÇÃO 7 Ácido 5-(2-amino-5-bromofenil)-4-pentinóico, éster de me-tilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-bromo-2-iodoanilina, o composto esperado é obtido na forma um óleo amarelo (rendimento = 23%). XH RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,61-2,74 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,46 (s, 2H) ; 6,63 (dd, J= 8,3 Hz; 0,7 Hz; 1H) ; 7,1-7,2 (m, 2H) . 33 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 8 Ácido 5-bromo-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 7, o composto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 98%).
ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,98 (t, J= 7,2 Hz, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 6,14 (s, 1H) ; 7,1 (dd, J = 8, 5 Hz; 1, 9 Hz; 1H); 7,2 (d, J = 7,2 Hz; 2H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 6,14 (s , 1H); 7,1 (dd, J = 8,5 Hz; 1, 9 Hz; 1H) ; 7,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7 , 58 (d, J = 1,9 Hz; 1H) ; 11,1 (s, 1H) .
Exemplo 5 Ácido 5-bromo-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 8, o composto esperado é obtido na forma de um sólido castanho claro (rendimento = 25%). P.f. = 109-113°C.
Exemplo 6 Ácido 5-bromo-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico 34 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 5, o composto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento 81%). P.f. = 188-190°C.
Exemplo 7 Ácido 1- (fenilsulfonil) -5- [4- (trifluorometil) fenil] -lJí-in-dole-2-propanóico, éster de metilo
Uma solução de 0,5 g (1,18 mM) do éster obtido de acordo com o Exemplo 5 e 0,68 g (0,59 mM) de tetraquis-(trifenilf osf ina) paládio em 5 ml de THF é preparado e uma solução de 0,84 g (4,4 mM) de ácido 4-(trifluorometil)-fenilborónico em 2,5 ml de metanol é adicionado, seguido por uma solução de 282 mg (2,6 mM) de carbonato de sódio em 1 ml de água. A mistura é então agitada na temperatura de refluxo do solvente por 24 horas. Após ter retornado à temperatura ambiente, a mistura é diluida com 20 ml de diclorometano e seca sobre sulfato de magnésio. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e o residuo de evaporação é suspenso em solução em 50 ml de éter etilico. A solução obtida é lavada 3 vezes com 15 ml de solução de hidróxido de sódio IN e depois com água até que as lavagens fiquem neutras, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma ΡΕ1919869 mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (85/15; v/v) como eluente para dar 57 mg do composto esperado na forma de um óleo bege (rendimento = 10%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,32 (d, J = 7,2 Hz; 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,68 (s, 1H) ; 7,56-7,71 (m, 5H); 7,78-7,91 (m, 6H); 8,13 (d, 1H).
Exemplo 8 Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-lH-in-dole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 7, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 76%). P.f. = 162°C. PREPARAÇÃO 9 Ácido 5-(2-nitrofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de l-iodo-2-nitrobenzeno, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). P.f. = 44-4 6°C . 36 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 10 Ácido 6-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de éster metilico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 73%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1,81 (m, 2H) ; 2,54 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H) . PREPARAÇÃO 11 Ácido 7-(5-cloro-2-nitrofenil)-6-heptinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 1 começando a partir de ácido 6-heptinóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 98%) . RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ 1,34-1,73 (m, 4H) ; 2,36 (t, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 8,09 (d, 1H) . PREPARAÇÃO 12 Ácido 5-(2-aminofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prepa- 37 ΡΕ1919869 ração 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 9, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 53%). ΤΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ 2,67 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,25 (s, 2H) ; 6,46 (m, 1H) ; 6,65 (dd, 1H) ; 7,02 (m, 2H) . PREPARAÇÃO 13 Ácido 6-(2-amino-5-clorofenil)-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 10, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 41%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ 1,83 (m, 2H) ; 2,48 (m, 4H) ; 3,59 (s, 3H) ; 5,40 (s, 2H) ; 6,67 (d, 1H) ; 7,03 (dd, 1H) ; 7,08 (d, 1H). PREPARAÇÃO 14 Ácido 7-(2-amino-5-clorofenil)-6-heptinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 11, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). P. f. 66°C. ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 15 Ácido 5-(2-amino-5-fluorofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-fluoro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 45%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,6-2,75 (m, 4H); 3,63 (s, 3H) ; 5,16 (s, 2H) ; 6,6-6,7 (m, 1H) ; 6,8-6,85 (m, 2H) . PREPARAÇÃO 16 Ácido 5-(2-amino-4,5-diclorofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4,5-dicloro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais beges (rendimento = 87%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2, 65-2,75 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,70 (s, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,24 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 17 Ácido 5-(2-amino-5,6-diclorofenil)-4-pentinóico, éster de metilo 39 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 3,4-dicloro-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 49%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2,6-2,8 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 5,74 (s, 2H) ; 6,65 (d, 1H) ; 7,20 (d, 1H) . PREPARAÇÃO 18 Ácido 5-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 5-(trifluorometil)-2-iodoanilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais alaranjados (rendimento = 71%). P.f. = 42°C. PREPARAÇÃO 19 Ácido 5-(2-amino-5-acetilfenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodoacetofenona, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 39%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2,39 (s, 3H); 2, 65-2,75 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 6,15 (s, 2H) ; 6,69 (d, 1H) ; 7,64 (dd, 1H) ; 7, 69 (d, 1H) . 40 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 20 Ácido 5-(2-amino-4-cloro-5-fluorofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 5-cloro-4-fluoro-2-iodo-anilina, o produto esperado é obtido na forma de cristais castanhos (rendimento = 81%). P.f. = 67-68°C. PREPARAÇÃO 21 Ácido 5-(2-amino-5-cianofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodobenzonitrilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 52%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2, 65-2,75 (m, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 6,27 (s, 2H) ; 6,73 (d, 1H) ; 7,38 (dd, 1H) ; 7,46 (d, 1 Hz, 1H) . PREPARAÇÃO 22 Ácido 5-(2-amino-5-benzoilfenil)-4-pentinóico, éster de metilo 41 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 4-amino-3-iodobenzo-fenona, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 54%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2, 63-2,73 (m, 4H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,28 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 7,47-7,61 (m, 7H) . PREPARAÇÃO 23 Ácido 5-(2-amino-3,5-diclorofenil)-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de 2,4-dicloro-6-iodo-anilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo escuro (rendimento = 87%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2,6-2,8 (m, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 5,55 (s, 2H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,33 (d, 1H) . PREPARAÇÃO 24 Ácido 5-[2-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 12, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 82%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2,57 (s, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 7,13 42 ΡΕ1919869 (m, 1H) ; 7,22-7,28 (m, 3H) ; 7,52-7, 62 (m, 3H) ; 7,71 (dd, 2H) ; 9,49 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 25 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de p-toluenos-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 85%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ 2,35 (s, 3H) ; 2,56 (s, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 7,31 (m, 5H) ; 7,59 (d, 2H) ; 9,57 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 26 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]fe nil] -4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de cloreto de 2,3-dicloro-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). P.f. = 64°C. PREPARAÇÃO 27 Ácido 5-[5-cloro-2-[[3-metilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo 43 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de m-toluenossulfo-nilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 82%). P.f. = 69°C. PREPARAÇÃO 28 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(2,4-diclorofenil)sulfonil]amino]fe- nil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,4-dicloro-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 96%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ 2,5 6 (s, 4H) ; 3,64 (s, 3H) ; 7,2 7 (dd, J = 8,4; 0,78 Hz; 1H) ; 7,36 (m, 2H) ; 7,58 (dd, 1H) ; 7,84 (d, 1H) ; 7,89 (s, 1H) ; 10,06 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 29 Ácido 5-[5-cloro-2-[[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4- (trifluoro-metil)benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 50%). P.f. = 8 0°C. 44 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 30 Ácido 5-[5-cloro-2-[[4-metoxifenil)sulfoni]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-metoxi-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 84%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ 2,5 8 (s, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,8 0 (s, 3H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,29 (m, 2H) ; 7,36 (dd, 1H) ; 7,63 (m, 2H) ; 9,47 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 31
Acido 5-[5-cloro-2-[[4-acetilfenil)sulfoni]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-acetil-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 59%). P.f. = 88°C. PREPARAÇÃO 32 Ácido 5-[2-[([1,1'-Bifenil]-4-ilsulfonil)amino]-5-clorofe-nil]-4-pentinóico, éster de metilo 45 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de (1,1'-bifenil)-4-ilsulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 81%). P.f. = 93°C. PREPARAÇÃO 33 Ácido 5-[5-cloro-2-[[[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-(trifluorometil) benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 73%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ 2,56 (s, 4H) ; 3,63 (s, 3H) ; 7,27-7,42 (m, 3H) ; 7,83 (m, 2H) ; 7,96 (m, 2H) ; 9,95 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 34 Ácido 5-[5-cloro-2-[[3-(metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3-metoxi-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). 46 ΡΕ1919869 ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ 2,5 6 (s, 4H); 3.65 (s, 3H) ; 3,7 6 (s, 3H) ; 7,12-7,31 (m, 4H) ; 7,37 (dd, 1H) ; 7,44 (m, 1H) ; 7, 69 (s, 1H); 9,69 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 35 Ácido 5-[5-cloro-2-[[2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]- fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,5-dimetoxi- benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). CL/EM: m/z = 438; Tr = 5,97 min. PREPARAÇÃO 36 Ácido 5-[5-cloro-2-[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-tert-butil- benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 88%). CL/EM: m/z = 434; Tr = 6,89 min. PREPARAÇÃO 37 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-etilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo 47 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-etil-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 37%). CL/EM: m/z = 406; Tr = 6,40 min. PREPARAÇÃO 38 Ácido 5-[5-cloro-2-[[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]ami-no]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-isopropil-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 92%). CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,95 min. PREPARAÇÃO 39 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-propilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-propil-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 22%). CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,92 min. 48 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 40 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-pentilfenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-pentil-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 88%). CL/EM: m/z = 448; Tr = 7,61 min. PREPARAÇÃO 41 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amino]fenil] -4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 92%). CL/EM: m/z = 406; Tr = 6,70 min. PREPARAÇÃO 42 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]amino]-fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2,4,6-trimetil- ΡΕ1919869 benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 23%). CL/EM: m/z = 420; Tr = 6,66 min. PREPARAÇÃO 43 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-clorofenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-cloro-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 56%). CL/EM: m/z = 412; Tr = 6,27 min. PREPARAÇÃO 44 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-fluoro-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 28%). CL/EM: m/z = 396; Tr = 5,99 min. PREPARAÇÃO 45 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-cloro-3-metilfenil)sulfonil]amino] fenil] -4-pentinóico, éster de metilo 50 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-cloro-3-metil-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). CL/EM: m/z = 426; Tr = 6,80 min. PREPARAÇÃO 46 Ácido 5-[5-cloro-2-[[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]ami-no]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 3-(trifluoro metil) benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 50%). CL/EM: m/z = 446; Tr = 6,58 min. PREPARAÇÃO 47 Ácido 5-[2-[[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]amino]-5-cloro-fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-(acetilami no) benzenossulf onilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 74%). CL/EM: m/z = 435; Tr = 5,15 min. 51 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 48 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-cianofenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-ciano-benzenos-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 87%). CL/EM: m/z = 403; Tr = 5,71 min. PREPARAÇÃO 49 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-fenoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prep-ração 3 começando a partir de cloreto de 4-fenoxi-benze-nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 71%). CL/EM: m/z = 470; Tr = 6,67 min. PREPARAÇÃO 50 Ácido 5-[5-cloro-2-[(1-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 1-naftale- ΡΕ1919869 nossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 89%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ 2,15 (t, 2H) ; 2,44 (t, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,34 (s, 2H) ; 7, 62 (m, 3H); 8,01 (dd, 1H); 8,04 (d, 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 8,72 (d, 1H); 10,01 (s, 1H). PREPARAÇÃO 51 Ácido 5-[5-cloro-2-[(2-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-naftalenos-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 22%). CL/EM: m/z = 428; Tr = 6,63 min. PREPARAÇÃO 52 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]amino]-fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 4-metil-l-naftalenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 77%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ 2,24 (t, 2H); 2,37 (t, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,33 (s, 2H) ; 7,45 53 ΡΕ1919869 (dd, 1H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,93 (d, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ; 8,75 (m, 1H) ; 9,91 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 53 Ácido 5-[2-[[[5-(acetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]-5-clorofenil]—4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 5-(acetilamino)-1-naftalenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ 2,18 (s, 3H); 2,23 (t, 2H); 2,41 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,32 (s, 2H) ; 7,62 (m, 2H) ; 7,76 (d, 1H) ; 8,04 (dd, 1H) ; 8,35 (d, 1H) ; 8,58 (d, 1H); 10,03 (s, 1H). PREPARAÇÃO 54 Ácido 5-[5-cloro-2-[(8-quinolinilsulfonil)amino]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 8-quinolinos-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 7 6%) . CL/EM: m/z = 429; Tr = 5,96 min. 54 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 55 Ácido 6-[5-cloro-2-[(fenilsulfonilamino)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 13, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 66%). P.f. = 90 °C. PREPARAÇÃO 56 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2,3-diclorofenil)sulfonil]amino]fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-dicloro-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%). RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ = 1,72 (m, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ; 2,43 (t, 2H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 7,25-7,36 (m, 2H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,48 (t, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 10,28 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 57 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo 55 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-metoxi-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 43%). RMN (DMSOd6, 250 MHz) 6= 1,73 (m, 2H) ; 2,35-2,48 (m, 4H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 7,04 (d, 2H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,60 (d, 2H) ; 9,57 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 58 Ácido 6-[5-cloro-2-[(8-quinolinilsulfonil)amino]fenil]-5- hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 8-quinolinos- sulfonilo, o produto branco (rendimento = esperado 48%) . é obtido na forma de um pó ΧΗ RMN (DMSOd 61 300 MHz; 1 δ = 1,77 (m, 2H) ; 2,44 (m, 4H) ; 3,61 (s, 3H) ; 7,29 (s, 2H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7,75 (m, 2H) ; 8,32 (d, 1H) ; 9,08 (d, 1H) . 8,39 (d, 1H) ; 8,55 (d, 1H) ; 9, 01 (s, 1H) ; PREPARAÇÃO 59 Ácido 6-[5-cloro-2-[[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]amino]-fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-isopropil- ΡΕ1919869 benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 86%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ= 1,20 (d, 6H) ; 1,71 (m, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 2,73 (m, 1H) ; 3,61 (s, 3H) ; 7,26-7, 62 (m, 5H) ; 9,71 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 60 Ácido 6-[5-cloro-2-[(2-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-naftalenos-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ= 1,59 (m, 2H) ; 2,20 (t, J = 7,1 Hz; 2H); 2,32 (t, J= 7,4 Hz; 2H); 3,61 (s, 3H); 7,08-7,34 (m, 3H) ; 7, 63-7,74 (m, 3H) ; 7, 99-8,33 (m, 3H) ; 9,91 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 61 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amino]fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 71%). P.f. 92-94 °C. 57 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 62 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(3-metoxifenil)sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3-metoxi-benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 82%). P.f. = 71-76°C. PREPARAÇÃO 63 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,5-dimeto-xibenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). P.f. = 115-117°C. PREPARAÇÃO 64 Ácido 6-[5-cloro-2-[(1-naftalenilsulfonil)amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1-naftalenos- 58 ΡΕ1919869 sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%). P.f. = 93-95°C. PREPARAÇÃO 65 Ácido 5-fluoro-lií-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 15, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 71%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 2,75 (t, 2H) ; 2,98 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,14 (dd, 1H) ; 6,82 (ddd, 1H) ; 7,15 (dd, 1H) ; 7,25 (dd, 4,68 Hz, 1H); 11,02 (s, 1H). PREPARAÇÃO 66 Ácido 5, 6-dicloro-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 16, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 100%). P.f. = 142 °C. PREPARAÇÃO 67
Acido 4,5—dicloro—lH-indole—2—propanóico, éster de metilo ΡΕ1919869 59
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 17, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 90%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) i δ = 2,78 (t, 2H) ; 3, 01 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,24 (s, 1H) ; 7,17 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 11,49 (s, 1H). PREPARAÇÃO 68 Ácido 6-(trifluorometil)-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 18, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 91%) . P.f. = 108-110°C. PREPARAÇÃO 69 Ácido 5-acetil-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 19, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 91%). lti RMN (DMSOde, 250 MHz) δ= 2,57 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H) ; 60 ΡΕ1919869 3, 01 (t, 2H) ; 3, 61 (s, 3H) ; • 6,32 (s, 1H); 7,34 (d, 1H) ; 7, 66 (dd, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 11,33 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 70 Ácido 6-cloro-5-fluoro-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 20, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cinza (rendimento = 92%). P.f. = 138-139°C. PREPARAÇÃO 71 Ácido 5, 7-cicloro-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prepa ração 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 23, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 30%) . RMN (DMSOde, 250 MHz) 6= 2,77 (t, 2H) ; 3, 02 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,26 (s, 1H); 7,15 (d, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 11,47 (s, 1H). PREPARAÇÃO 72 Ácido 5-ciano-lií-indole-2-propanóico, éster de metilo 61 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 21, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 72%). RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ= 2,77 (t, 2H) ; 3,02 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 6,33 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,35 (dd, 1,6 Hz; 1H); 7,4 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 11,56 (s, 1H). PREPARAÇÃO 73 Ácido 5-cenzoil-lií-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 22, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 44%). XH RMN (DMSOdg, 250 MHz) 6 = 2,77 (t, 2H) ; 3,02 (t, 2H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 6,33 (s, 1H) ; 7,42 (d, 1H) ; 7,45-7,75 (m, 7H) ; 7,86 (d, 1H); 11 ,42 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 74 Ácido 7-[5-cloro-2-[(fenilsulfonil)amino]fenil]-6-hepti-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 14, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 54%). 62 ΡΕ1919869 RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ= 1,55 (m, 4H) ; 2,33 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,22 (m, 3H) ; 7,61 (m, 5H) ; 9,75 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 75 Ácido 6- [5-cloro-2- [ [3,4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxa- zin-7-il)sulfonil]-amino]fenil]-5-hexinóico, éster de meti-lo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2fí-l, 4-benzoxazina-7-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). P.f. = 131-133°C. PREPARAÇÃO 76 Ácido 6-[5-cloro-2-[[[1,2,3,4-tetra-hidro-2-(trifluoroace-til)-7-isoquinolinil]-sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(trifluoroacetil)-7-isoquinolinossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 89%). 1ti RMN (DMSOde, 300 MHz) δ= 1, 70-1,75 (m, 2H) ; 2,35-2,45 (m, 4H) ; 3,0 (t, 2H) ; 3,85 (t, 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 7,30-7,35 (m, 4H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 9,80 (s, 1H) . 63 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 77 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina-6-il-sulfonil]amlno]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 95%). RMN (DMSOde, 250 MHz) d= 1,70-1,81 (m, 2H) ; 2,37-2,51 (m, 4H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,25-4,32 (m, 4H) ; 6, 59-7,37 (m, 6H) ; 9,63 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 78 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(β-benzotiazolil)sulfonil]amino]fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazoles-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 63%) . RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ= 1,56-1, 66 (m, 2H) ; 2,23 (t, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,27-7,39 (m, 3H) ; 7,79 (d, 1H) ; 8,21 (d, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 9,61 (s, 1H) ; 9,97 (s, 1H) . 64 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 79 Ácido 6-[5-cloro-2-[[[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]sulfo-nil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da
Preparação 55 começando a partir de cloreto de 6—(4— morfolinil)-3-piridinossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 66%). RMN (DMSOdg, 300 MHz) δ = 1, 69-1,79 (m, 2H) ; 2,36- 2,51 (m, 4H) ; 3,55-3,58 (m, 4H); 3,60 (s, 3H) ; 3, 64 -3, 68 (m, 4H) ; 6, 87 (d, 1H) ; 7,29-7,39 (m, 3H) ; 7,64 (dd, 1H) ; 8,30 (d, 1H); 9,58 (s, 1H). PREPARAÇÃO 80 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,5-dimetil-4-isoxazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%). P.f. = 107-109°C. PREPARAÇÃO 81 Ácido 6- [5-cloro-2- [[(1,3,5-trimetil-l.ff-pirazol-4-il) sul-fonil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo 65 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1,3,5-trimetil-lii-pirazole-4-sulf onilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ= 1,73-1,81 (m, 2H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,36 (d, 2H) ; 2,42 (d, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,62 (s, 3H) ; 7,31-7,41 (m, 3H) ; 9,38 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 82 Ácido 6- [5-cloro-2- [ [ (l-metil-l.ff-imidazol-4-il) sulfonil] -amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l-metil-li?-imidazole-4-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 89%). P.f. = 7 6-7 9°C. PREPARAÇÃO 83 Ácido 6-[2-[[(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,1,3-benzo-tiadiazole-4-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%). 66 ΡΕ1919869 RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ= 1,49-1,59 (m, 2H; 2,03 (t, 2H) ; 2,32 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,25-7,38 (m, 3H) ; 7,82 (dd, 1H); 8,13 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 9,83 (s, 1H). PREPARAÇAO 84 Ácido 6-[2-[[(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,1,3-benzo-tiadiazole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 22%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 1,52· -1, 62 (m, 2H) , ? 2,20 (t, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 7,31- -7,40 (m, 3H) ; 7,95 (dd , 1H); 8,31 (dd, 1H) ; 8,36 (dd, 1H) ; 10,3 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 85 Ácido 6- [5-cloro-2- [ [ (3, 4-di-hidro-2,2-dimetil-2Jí-l—benzo-piran-6-il)sulfonil]-amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2íí-l-benzopirano-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 88%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ= 1,28 (s, 6H) ; 1,70-1,79 (m, 4H) ; 2,35-2,51 (m, 4H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 6,80 (d, 1H) ; 7,25-7, 65 (m, 5H) ; 9,48 (s, 1H) . ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 86 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrame-til-2-naftalenil)-sulfonil]amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 65%) . P.f. = 113-115°C. PREPARAÇÃO 87 Ácido 6- [2- [ [ (l-acetil-2,3-di-hidro-lfí-indol-5-il) sulfonil] amino]-5-clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido pastoso (rendimento = 88%). RMN (DMSOde , 250 MHz) δ = 1 CO KO k* \—1 -i, 80 (m, 2H) ; 2, 17 (s, 3H) ; 2, 39 (t, 2H); 2,43 (t, 2H) ; 3 ,14 (t, 2H) ; 3, 61 (s, 3H) ; 4, 14 (t, 2H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7, , 32-7,37 (m, 2H) r 7,48 (d, 1H) ; 7 , 52 (d, 1H); 8, 07 (d , 1H) r 9,59 (s, 1H) 68 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 88 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]- amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). P.f. = 103-106°C. PREPARAÇÃO 89 Ácido 6-[2-[[[2-(Acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]- amino]-5-clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2- (acetilamino)-6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). P.f. = 138-140°C. PREPARAÇÃO 90 Ácido 6-[2-[[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-amino-6- 69 ΡΕ1919869 benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 96%). P.f. = 61-65°C. PREPARAÇÃO 91 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]ami-no]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzo-xazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 93%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) 6 = 1, 65 (m, 2H) ; 2,15 (t, 2H) ; 2,39 (t , 2H) ; 2,65 (s, 3H) ; 3, 61 (s , 3H) ; 7,26- -7,39 (m, 3H); 7, 65 (dd, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 7, 95 (s, 1H) ; 9, 93 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 92 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil] amino] fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzofuranossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 99%). XH RMN (DMSOd6, 300 MHz) 6= 1,76 (m, 2H) ; 2,40-2,49 (m, 4H) ; 3,23 (t, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,62 (t, 2H) ; 6,85 (d 1H); 7,25-7,45 (m, 4H); 7,77 (s, 1H); 9,51 (s, 1H). 70 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 93 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-amino]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 42%). P.f. = 68-72 °C. PREPARAÇÃO 94 Ácido 6-[2-[[(2-Amino-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5-clo-rofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-amino-6-benzo-xazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 9%). P.f. = 135°C. PREPARAÇÃO 95 Ácido 6-[2-[[[2-(Acetilamino)-4-metil-5-tiazolil]sulfonil]-amino]-5-clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prepa- 71 ΡΕ1919869 ração 55 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-4-metil-5-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 62%). P.f. = 147-14 9°C. PREPARAÇÃO 96 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxo-6-quinoli-nil)sulfonil]amino]-fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxo-6-quinolinossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 27%). P.f. = 53-57°C. PREPARAÇÃO 97 Ácido 5-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil] amino]-5-clorofe-nil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 92%) . XH RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 2,44 (s, 4H) ; 3, 63 (s, 3H); 7,26-7, 39 (m, 3H); 7,25-7,65 (m, 5H) ; 7,80 (dd, 1H); 8,21 (dd, 1H) ; 8,62 (d, 1H) ; 9,62 (s, 1H) ; 9,88 (s, 1H) . ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 98 Ácido 5-[2-[[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-amino]-5-clorofenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 99%). P.f. = 85°C. PREPARAÇÃO 99 Ácido 5- [2- [ [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfonil] amino]-5-clorofenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lff-indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 84%). P.f. = 154°C. PREPARAÇÃO 100 Ácido 5-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5-cloro-fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 3 começando a partir de cloreto de 1,3-benzo-dioxole- 73 ΡΕ1919869 5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 98%) . ΧΗ RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,60 (s, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 6,15 (s, 2H) ; 7,01 (d, J = 8,73 Hz, 1H) ; 7,20 (dd, 2H) ; 7,27 (s, H); 7,30-7,38 (m, 2H). PREPARAÇÃO 101 Ácido 6-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5-cloro-fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da
Preparação 55 começando a partir de cloreto de 1,3-benzo- dioxole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 89%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,76 (m, 2H) ; 2,37-2,45 (m, 4H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,14 (s, 2H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,38-7,71 (m, 5H) ; 9,68 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 102 Ácido 6-[5-cloro-2-[[[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil] amino] fenil] -5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-(4-morfolinil- sulfonil)benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 66%). P.f. = 135-139°C. 74 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 103 Ácido 6-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 5 começando a partir de éster metilico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pasta amarela (rendimento = 84%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1,86 (q, 2H) ; 2,45-2,54 (m, 4H) ; 3,6 (s, 3H) ; 5,96 (s, NH2) ; 6,78 (d, 1H) ; 7,30 (dd, 1H); 7,36 (d, 1H). PREPARAÇÃO 104
Acido 5-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 97 começando a partir de éster metilico de ácido 5-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico (Preparação 5), o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 83%). XH RMN (DMSOdg, 500 MHz) δ = 2,53 (d, 2H) ; 2,55 (d, 2H) ; 3,65 (s , 3H) ; 6, 80 (d, 1H) ; 7,54-7,66 (m, 3H) ; 7,90 (dd, J1H); 8 ,22 (d, 1H) ; 8,73 (d, 1H) ; 9,63 (s, 1H) ; 10,13 (s, 1H) . 75 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 105 Ácido 6-[2-[[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 91 começando a partir de éster metilico de ácido 6-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinóico (Preparação 103) e de cloreto de 2-metil-6-benzoxazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 54%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1, 65-1,75 (m, 2H) ; 2,33-2,43 (m, 4H) ; 2,65 (s, 3H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,63 (d, 1H) ; 7,74 (dd, 1H) ; 7,82 (d, 1H) ; 8,07 (s, 1H); 10,16 (s, 1H). PREPARAÇÃO 106 Ácido 6— [2— [ [ (l-mcetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfonil] amino]-5-(trif luorometil) fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lfí-indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido pastoso (rendimento = 56%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 1,74 -1,83 (m, 2H) ; ; 2, 16 (s, 3H) ; 2, 43-2,48 (m, 4H) ; 3, 15 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,44- -7,47 (m, 1H) ; 7,58 -7, 61 (m, 4H) ; 8,07- 8,10 (m, 1H) ; 9,86 (s, 1H). ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 107 Ácido 6-[2-[[2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzofuranossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 19%). XH RMN (DMSOde, 250 MHz) 6 = 1,80 (t, 2H) ; 2,43-2, 51 (m, 4H) ; 3,21 (t, 2H); 3, 61 (s, 3H) ; 4, 62 (t, 2H) ; 6, 87 (d, 1H) ; 7,48 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H) ; 7, 60-7,67 (m, 3H) ; 9,77 (s, 1H). PREPARAÇÃO 108 Ácido 6-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 105 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzo-tiazolilsulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pasta amarela (rendimento = 17%). XH RMN (DMSOdg, 250 MHz) δ = 1, 61 -1,73 (m, 2H) ; 2, 32 (t, 2H) ; 2, 38 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 7, 52 (d, 1H) ; 7, 60-7,66 (m, 3H) ; 7,72 (dd, 1H) ; 8,23 (d, 1H) r 8,25 (s, 1H) ; 10,19 (s, 1H) . 77 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 109 Ácido 5-[2-[[2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-amino-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,65 (m, 4H) ; 3,68 (s, 3H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,54-7, 66 (m, 4H) ; 7,99 (s, 2H) ; 8,19 (d, 1H); 9,71 (s, 1H). PREPARAÇÃO 110 Ácido 5-[2-[[(2-aetil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 24%). RMN (DMSOds, . 300 MHz) δ = = 2,54 (m, 4H) ; 2,84 (s, 3H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,56 (m, 1H) ; 7, 65 (dd, 1H) ; 7, 83 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H) ; 8,57 (d, 1H) ; 10,05 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 111 Ácido 5-[2-[[2-aetil-5-benzotiazolil)sulfonil] amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo 78 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-5-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 46%). RMN (DMSOds, 250 MHz) δ = 2,55 (m, 4H) ; 2,83 (s, 3H) ; 3.65 (s, 3H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 7,72 (dd, 1H) ; 8,24 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 10,09 (s, 1H). PREPARAÇÃO 112 Ácido 5-[2-[[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzo-xazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 41%). XH RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,56 (m, 4H) ; 2,66 (s, 3H) ; 3.65 (s, 3H) ; 7,55 (m, 2H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,75 (dd, 1H) ; 7,83 (dd, 1H); 8,12 (dd, 1H); 10,04 (s, 1H). PREPARAÇÃO 113 Ácido 5-[2-[[2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prepa- 79 ΡΕ1919869 ração 104 começando a partir de cloreto de 2-metil-7-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 32%). XH RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,40 (m, 4H) ; 2,78 (s, 3H) ; 3,64 (s, 3H); 7,68 (m, 3H); 8,17 (dd, 1H); 10,40 (s, 1H). PREPARAÇÃO 114 Ácido 5- [2- [ [ (l-acetil-2,3-di-hidro-lfí-indol-5-il) sulfo- nil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lfí-indole-5-sulf onilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 32%). 2H) ; 4H) ; ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 2,63 (m, 4H) ; 3,16 (t, 3,66 (s, 3H) ; 4,13 (t, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,62 (m, 8,10 (d, 1H); 9,74 (s, 1H). PREPARAÇÃO 115 Ácido 5-[2-[[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzofuranossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). 80 ΡΕ1919869 RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,66 (m, 4H) ; 3,20 (t, 2H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,63 (t, 2H) ; 6,88 (d, 1H) ; 7,59 (m, 5H) ; 9, 65 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 116 Ácido 5-[2-[[[(4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]ami-no]-5-(trifluorometil)fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto 4-(4-morfolinilsulfonil) benzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2, 60 (s, 4H) ; 2,88 (t, 4H) ; 3, 60 (t, 4H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 7, 53 (s, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7, 92 (dd, 1H); 7, 99 (dd, 2H) ; 10 ,37 (s, 1H) . PREPARAÇÃO 117 N- (4-cloro-2-iodofenil)-2-piridinossulfonamida
Uma solução de 1 g (3, 95 mM) de 4-cloro-2-iodo-anilina e 0,65 ml de piridina em 10 ml de diclorometano é preparada e 1,68 g (9,5 mM) de cloreto de 2-piridinos-sulfonilo são adicionados a 0°C, com agitação. A mistura de reacção é subsequentemente agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo 81 ΡΕ1919869 (8/2; v/v) como eluente para dar 0,74 g do produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 48%). P.f. = 112-114°C. PREPARAÇÃO 118 Ácido 6-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluoro-metil)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazoles-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta alaranjada (rendimento = 59%). RMN (DMSOds, 250 MHz) δ = 1, 62 -1,73 (m, 2H) ; 2,32 (t, 2H) ; 2, 39 (t, 2H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 7,51 (d, 1H) ; 7, 61- 7, 65 (m, 2H) ; 7,8 9 (dd, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 8, 69 (s, 1H) ; 9, 62 (s, 1H); 10,22 (s, 1H). PREPARAÇÃO 119 Ácido 5-(trifluorometil)-lH-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do éster obtido de acordo com a Preparação 103, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 36%). P.f. 115°C. 82 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 120 N-(4-cloro-2-iodofenil)benzenossulfonamida
Uma solução de 2 g (7,89 mM) de 4-cloro-2-iodo-anilina em 30 ml de piridina é preparada e 1,21 ml (9,5 mM) de cloreto de benzenossulfonilo são adicionados a 0°C, com agitação. A mistura de reacção é subsequentemente agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então concentrada sob pressão reduzida. O óleo residual é suspenso com 50 ml de acetato de etilo e a solução obtida é lavada com água e então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A análise do produto bruto mostra a presença de aproximadamente 12% de IV-(4-cloro-2-iodofenil)-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida. O produto bruto é por conseguinte suspenso em solução em 60 ml de dioxano e tratado com 19 ml de solução 3 M de hidróxido de potássio sob suave refluxo por 8 horas. O solvente é tirado fora sob pressão reduzida e o residuo é suspenso com água e acidificado para pH 2 com solução de ácido clorídrico diluído. O precipitado formado é filtrado, lavado com água no filtro e seco para dar 2,79 g do produto esperado na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). P.f. = 126-128°C. PREPARAÇÃO 121 N- [2-iodo-4-(trifluorometil)fenil]benzenossulfonamida 83 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 120 começando a partir 2-iodo-4-(trifluorometil)-anilina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%). PREPARAÇÃO 122 Ácido 2-[[3-(2-amino-5-clorofenil)-2-propinil]oxi]-2-metil-propanóico, éster de metilo
Uma mistura de 2 g (7,89 mM) de 4-cloro-2-iodo-anilina, 75 mg (0,395 mM) de iodeto cuproso, 277 mg (0,39 mM) de bis(trifenilfosfina)dicloropaládio, 221 mg (0,79 mM) de tri(ciclo-hexil)fosfina, 3,08 g (19,7 mM) do éster metilico de ácido 2-metil-2-(propiniloxi)propanóico e 15 ml de tert-butilamina é preparada. A mistura de reacção é posta em suave refluxo por 16 horas e então arrefecida, hidrolisada em 60 ml de água e extraida com 3 x 40 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (98/2; v/v) como eluente para dar 1,84 g do produto esperado na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 83%). 1R RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1,41 (s, 6H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4,40 (s, 2H) ; 5,22 (s amplo, 2H) ; 6,69 (d, 1H) ; 7,07 (dd, 1H); 7,13 (d, 1H). 84 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 123 Ácido 2-[[3-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-cloro-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e de cloreto de 6-benzotiazoles-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 53%). XH RMN (DMSOd5, 300 MHz) δ = = 1, 63 (s, 6H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 4, 14 (s, 2H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7, 85 (dd, 1H); 8,23 (d, 1H) ; • 8, 62 (d, 1H) ; 9, 61 (s, 1H) ; 10,05 (s, 1H). PREPARAÇÃO 124 Ácido 2-[[3-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]-oxi]-2-metil-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir de 2-iodo-5-(trifluorometil)-anilina, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 80%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 1,42 (s, 6H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 4,41 (s, 2H) ; 6,08 (s, 2H) ; 6,79 (d, 1H) ; 7,34 (d, 1H) ; 7,39 (s, 1H) . 85 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 125 Ácido 2-[[3-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(tri-fluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 123 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 23%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,38 (s, 6H) ; 3,67 (s, 3H) ; 4,25 (s, 2H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7, 66 (d, 2H) ; 7,94 (dd, 1H) ; 8,24 (dd, 1H) ; 8,72 (d, 1H) ; 9, 63 (s, 1H); 10,33 (S, 1H). PREPARAÇÃO 126 Ácido 2-[[3-[2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 58%). XH RMN (DMSOd5, 250 MHz) δ = 1,36 (s, 6H) ; 2, 84 (s, 3H) ; 3, 68 (s, 3H); 4,14 (s, 2H) ; 7,28 (d, 1H) ; 7, 36 (d, 1H) ; 7, 40 (dd, 1H)/ 7,78 (dd, 1H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8, ,46 (d, 1H) ; 9, 96 (s, 1H) . 86 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 127 Ácido 2-[[3-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 117 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-5-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 45%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,36 (s, 6H) ; 2, 83 (s, 3H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 4,11 (s, 2H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7, 36 (d, 1H) ; 7, 41 (dd, 1H); 7, 66 (dd, 1H) ; • 8,18 (d, 1H) ; 8, ,21 (d, 1H) ; 10,01 (s, 1H). PREPARAÇÃO 128 Ácido 2-[[3-(2-amino-5-clorofenil)-2-propinil]oxi]propa-nóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 69%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,19 (t, 3H) ; 1,31 (d, 3H) ; 4,13 (q, 2H) ; 4,25 (q, 1H) ; 4,42 (d, 1H) ; 4,53 (d, 1H) ; 5,56 (s, 2H) ; 6,69 (d, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 7,14 (d, 1H) . 87 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 129 Ácido 2-[[3-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-cloro-fenil]-2-propinil]oxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 123 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e de cloreto de 6-benzo- tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). P.f. = 166-168°C. PREPARAÇÃO 130 Ácido 6-[2-[[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]amino]-5-(tri-fluorometil)fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 118 começando a partir de cloreto de 1,3-benzo-dioxo-le-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho, o qual é utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (rendimento = 73%) . PREPARAÇÃO 131 Ácido 5-[2-[[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]amino] -5- (trifluorometil) -fenil] -4-pentinóico, éster de metilo ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 104 começando a partir de cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho, o qual é utilizado na próxima etapa sem purificação adicional (rendimento = 66%). PREPARAÇÃO 132 Ácido 2-[[3-[2-[[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropa-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-metil-5-benzotiazolessul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 16%). XH RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 10,30 (s, 1H) ; 8,27 (m, 2H) ; 7,76 (dd, 1H) ; 7,69 (m, 2H) ; 7,53 (d, 1H) ; 4,22 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,39 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 133 Ácido 2-[[3—[2—[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-5- (trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a 89 ΡΕ1919869
Preparação 124 e cloreto de 1,3-benzodioxole-5-sulfonile, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 21%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = = 9,99 (s, 1H) ; 7, 69 (m, 2H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,34 (m, 2H) ; 7,04 (d, 1H) ; 6, 15 (s, 2H) ; 4,37 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 1,43 (s, 6H). PREPARAÇÃO 134 Ácido 2-[[3-[2-[[[2-(bcetilamino)-6-benzotiazolil]sulfo-nil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 63%). P.f. = 104-10 6°C . PREPARAÇÃO 135 Ácido 2-[[3-[2-[(2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilsulfonil)amino] -5-(trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzenofuranos- 90 ΡΕ1919869 sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 87%) . RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ = 9, 88 (s, 1H) ; 7,68 (m, 3H) ; 7, 61 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H) ; 6, 88 (d, 1H) ; 4,63 (t, 2H) ; 4, 38 (s, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3, 22 (t, 2H) ; 1,43 (s, 6H) e PREPARAÇÃO 136 Ácido 2-[[3-[2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]—2— metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolessulfo- nilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 44%) . ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 10,57 (s, 1H); 8,15 (d, 1H) ; 7,75 (m , 1H) ; 7,64 (m, 3H) ; 7,46 (d, 1H) ; 4,0 6 (s, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 1,37 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 137 Ácido 2-[[3—[2—[[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil] amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a 91 ΡΕ1919869
Preparação 124 e cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta bege (rendimento = 79%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 9, 98 (s, 1H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,02 (d, 1H); 4,37 (s, 2H) ; 4,29 (m, 4H) ; 3,68 (s, 3H) ; 1,43 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 138 Ácido 2-[[3-[2-[[(3,4-di-hidro-4-metil-2H-l,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2fí-l, 4-benzoxazino-7-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 69%). P.f. = 98-100°C. PREPARAÇÃO 139 Ácido 2-[[3-[2-[[(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)sulfonil] amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lH- 92 ΡΕ1919869 indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 44%). P.f. = 134-136°C. PREPARAÇÃO 140 Ácido 2-[[3-[2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]amino]-5-(tri-fluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 3,5-dimetilbenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 70%). P.f. = 128-130°C. PREPARAÇÃO 141 Ácido 2-[[3-[2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]-5-(tri-fluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). 1H RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 9,13 (s, 1H) ; 7,13 (s, 1H) ; ΡΕ1919869 7, 66 (d, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,20 (dd, 1H) ; 7, 15 (d, 1H) ; 4,42 (s, . 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3, 68 (s, 3H) ; 1,42 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 142 Ácido 2-[[3-[2-[[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]amino]-5- (trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 124 e cloreto de 4-(1-metiletil)benzenossul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 77%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 10,08 (s, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 8,03 (s, 1H) ; 7,92 (dd, 1H) ; 7,76 (d, 2H) ; 7,67 (m, 2H) ; 7,46 (m, 4H) ; 4,33 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,96 (hep, 1H) ; 1,42 (s, 6H); 1,19 (d, 6H). PREPARAÇÃO 143 Ácido 2-[[3-[2-[(1,3-Benzodioxol-5-ilsulfonil)amino]-5-clo-rofenil]-2-propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 1,3-benzodioxole-5- 94 ΡΕ1919869 sulfonilo, o produto amarelo (rendimento = esperado = 55%). é obtido na forma de um óleo ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 9,71 (s, 1H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,23 (m, 3H) ; 7,02 (d, 1H) ; 6, 15 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 3, 67 (s, 3H); 1,42 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 144 Ácido 2-[[3-[2-[[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfo-nil]amino]-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 50%). P.f. = 80°C. PREPARAÇÃO 145 Ácido 2- [ [3- [2- [ [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sul-fonil]amino]-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de l-acetil-2,3-di-hidro-lií-indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 44%). 95 ΡΕ1919869 RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 9,68 (s, \—1 8,08 (d, 1H) ; 7,54 (m, 2H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,27 (dd, 1H) ; 4,30 (s, 2H) ; 4,13 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,41 (s, 6H). PREPARAÇAO 146 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[(2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilsulfo-nil)amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzofuranossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óle o amarelo (rendimento = 49 %) . ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 9, 59 (s, 1H) ; 7, 61 (d, 1H) ; 7, 48 (dd, 1H) ; 7.39 (m, 2H) ; 7 i r 27 (d, 1H) ; 6, 85 (d, 1H) ; 4, 62 (t, 2H) ; 4,28 (s, 2H) ; 3, 64 (s, 3H) ; 3, 21 (t, 2H) ; 1, 42 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 147 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfo-nil]amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazoles- 96 ΡΕ1919869 sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 33%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10,30 (s, 1H) ; 8,14 (dd, 1H) ; 7,64 (m, 2H) ; 7,41 (dd, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,26 (d, 1H) ; 3,91 (s, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 1,34 (s, 6H) . PREPARAÇÃO 148 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6- il)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 94%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 9,70 (s, 1H) ; 7,40 (m, 2H) ; 7,24 (m, 3H) ; 6,97 (d, 1H) ; 4,28 (m, 6H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 1,41 (s, 6H). PREPARAÇÃO 149 Ácido 2- [ [3-[5-cloro-2-[ [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2Jí-l, 4-ben-zoxazin-7-il)sulfonil]-amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a 97 ΡΕ1919869
Preparação 122 e cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2fí-l, 4-benzoxazino-7-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 69%). P.f. = 98-100°C. PREPARAÇÃO 150 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]- amino]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 4-(1-metiletil)benzenossul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 86%). P.f. = 65-67°C. PREPARAÇÃO 151 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]ami-no]fenil]-2-propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 3,5-dimetilbenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%). P.f. = 78-80°C. ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 152 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]ami-no]fenil]-2-propinil]oxi]-2-metilpropanóico, éster de meti-lo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 90%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 8, 93 (s, 1H) ; 7,43 (d, 1H) ; 7, 35 (m, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,17 (m, 2H) ; 4,36 (s, 2H) ; 3, 77 (s, 3H); 3 ,73 (s, 3H); 3,68 (s, 3H) ; 1,41 (s, 6H) PREPARAÇÃO 153 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino]-fenil]-2-propinil]-oxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 122 e cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). P.f. 98-100°C. 99 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 154 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfo-nil]amino]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2-metil-6-benzotiazolessul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta amarela (rendimento = 4 9%) . XH RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 10 ,04 (s, 1H) ; 8,45 (d, 1H) ; 8, 03 (d, 1H) ; 7,78 (dd, 1H) ; 7, 41 (m, 2H) ; 7,27 (dd, 1H) ; 4, 34 (d, 1H) ; 4,16 (m, 4H) ; 2, 83 (s, 3H) ; 1,29 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H) . PREPARAÇÃO 155 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]amino]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 65%) . ΧΗ RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 9,78 (s, 1H) ; 7,43 (dd, 2H) ; 7,25 (d, 1H) ; 7,19 (m, 2H) ; 6,97 (d, 1H) ; 4,45 (d, 1H) ; 4,29 (m, 6H) ; 4,14 (m, 2H) ; 1,33 (d, 3H) ; 1,21 (t, 3H) . 100 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 156 Ácido 2- [ [3-[5-cloro-2-[ [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2ií-l, 4-ben-zoxazin-7-il)sulfonil]-amino]fenil]-2-propinil]oxi]propa-nóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2ff-l, 4-benzoxazino-7-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 63%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 9, 57 (s, 1H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7, 26 (d, 1H) ; 6, 93 (m, 2H) ; 6, 74 (d, 1H) ; 4,45 (d, 1H) ; 4, 26 (m, 4H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,26 (m, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 1,32 (d, 3H); 1,21 (t, 3H). PREPARAÇÃO 157 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil] amino]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 3,5-dimetil-4-isoxazoles-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 30%). RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 10,29 (s, 1H); 7,52 (m, 2H) ; 7, 37 (d, 1H); 4,43 (d, 1H) ; 4,26 (m, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 2, 27 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,32 (d, 3H) ; 1,22 (t, 3H) 101 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 158 Ácido 2-[[3-[5-cloro-2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]ami-no]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 128 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 62%) . ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 9, 11 (s, 1H) ; 7,46 (d, 1H) ; 7, 37 (d , 1H); 7,29 (m, 1H) ; 7,24 (m, 1H) ; 7,16 (m, 2H) ; 4, 49 (d oo \—1 (d, 1H) ; 4,24 (q, 1H) ; 4,16 (m, 2H) ; 3, 75 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 1,31 (d, 3H) ; 1, 21 (t, 3H) PREPARAÇÃO 159 Ácido 2-[[3-[2-amino-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]-oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 4 e do éster etilico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 82%). XH RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 7,42 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ; 6,11 (s, 2H) ; 4,54 (d, 1H) ; 4,43 (d, 1H) ; 4,27 (q, 1H); 4,11 (m, 2H); 1,32 (d, 3H); 1,20 (t, 3H). 102 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 160 Ácido 2-[[3-[2-[[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)-fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2-metil-6-benzotiazolessul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 44%) . RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 10,33 (s, \—1 8,55 (d, 1H) ; 8, 06 (d, 1H) ; 7,87 (dd, 1H) ; 6, 68 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 4, 43 (d, 1H) ; 4,26 (m, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 2,84 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H); 1,20 (t, 3H). PREPARAÇÃO 161 Ácido 2-[[3-[2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-(tri- fluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 28%). P.f. = 112-114°C. 103 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 162 Ácido 2—[[3—[2—[[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfo-nil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propa-nóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 68%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10 ,07 (s, \—1 7, . 70 (m, 2H) ; 7, 48 (d, 1H) ; 7,29 (m, 2H) ; 7, 00 (d, 1H) ; 4, 51 (d, 1H) ; 4, 38 (d, 1H) ; 4,31 (m, 5H) ; 4, 16 (m, 2H) ; 1, 34 (d, 3H) ; 1,20 (t, 3H). PREPARAÇÃO 163 Ácido 2- [ [3- [2- [ [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxazin-7-il)sulfonil]amino]-5-(trifluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 3,4-di-hidro-4-metil-2fí-l, 4-benzoxazino-7-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 57%). 104 ΡΕ1919869 RMN (DMSOd6, 30 0 MHz) δ = 9, 88 (s, \—1 7, 69 (m, 2H) ; 7, 49 (d, 1H) ; 7,02 (m, 2H) ; 7, 78 (d, 1H) ; 4,51 (d, 1H) ; 4, 37 (d, 1H) ; 4,28 (m, 3H) ; 4, 15 (m, 2H) ; 3,27 (m, 2H) ; 2, 80 (s, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,20 (t, 3H) e PREPARAÇAO 164 Ácido 2-[[3-[2-[[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]amino]-5-(tri-fluorometil)fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de eti-lo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 159 e cloreto de 2,5-dimetoxibenzenossul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 65%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 9,29 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 7, 67 (d, 1H) ; 7,56 (d , 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,18 (m, 2H) ; 4, 55 (d, 1H) ; 4,41 (d , 1H) ; 4,25 (q, 1H) ; 4,13 (m, 2H) ; 3, 74 (s, 6H) ; 1,32 (d, 3H) . PREPARAÇÃO 165 Ácido (2S)-2-[[3-[2-amino-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo a) Éster etilico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanóico: Este composto é obtido com um rendimento de 105 ΡΕ1919869 24% através da reacção de brometo de propargilo com o éster etilico de ácido (S)-(—)-lático que fora tratado previamente com hidreto de sódio em tetra-hidrofurano (b.p. = 70-73°C sob 13 hPa). b) Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 122 começando a partir do éster etilico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 99%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 7,14 (d, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 6, 69 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 4,53 (d, 1H); 4,42 (d, 1H) ; 3H) . 4,25 (q, 1H); 4,13 (m, 2H); 1,30 (d, 3H) ; 1,21 (t, PREPARAÇÃO 166 Ácido (2S)-2-[[3-[5-cloro-2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]-amino]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 165 e cloreto de 6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 43%). RMN (DMSOde, . 300 MHz) δ = 10,11 (s, \—1 9, 61 (s, 1H) ; 8, 60 (d, 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 7,84 (dd, 1H) ; 7, 40 (m, 2H) ; 7, 30 (d, 1H) ; 4,32 (d, 1H) ; 4,15 (m, 4H) ; 1, 28 (d, 3H) ; 1,21 (t, 3H). 106 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 167 Ácido (2R)-2-[[3-[2-amino-5-clorofenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de metilo a) Éster metílico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)- propanóico: Este composto é obtido com um rendimento de 9,5% através da reacção de brometo de propargilo com o éster metilico de ácido (R)-(+)-lático que fora previamente tratado com hidreto de sódio em tetra-hidrofurano (b.p. = 81-88°C na pressão atmosférica). b) Seguindo-se um procedimento análogo ao da Prepa ração 122 começando a partir do éster metilico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 8 9%) . lH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 7,14 (d, 1H) ; 7,08 (dd, 1H) ; 6,69 (d, 1H) ; 5,57 (s, 2H) ; 4,53 (d, 1H) ; 4,41 (d, 1H) ; 4,25 (q, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 1,31 (d, 3H) . PREPARAÇÃO 168 Ácido (2R)-2-[[3-[5-cloro-2-[[(6-benzotiazolil)sulfonil]- amino]fenil]-2-propinil]oxi]propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 167 e cloreto de 6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 65%). P.f. = 136°C. 107 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 169 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]ami-no]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 2-metil-7-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 97%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 10,21 (s, 1H); 8,13 (m, 1H) ; 7, 60 (m, 2H) ; 7,38 (dd, 1H); 7,28 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 2, 78 (s, 3H); 2,33 (t, 2H); 2,04 (t, 2H) ; 1,55 (qu in, 2H). PREPARAÇÃO 170 Ácido 6- [2- [ [ (l-acetil-lfí-indol-5-il) sulfonil] amino] -5- clorofenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de l-acetil-lH-indole-5-sulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um óleo castanho (rendimento = 79%). RMN (DMSOde , 300 MHz) δ = 9, 72 (s, 1H) ; 8, 42 (d, 1H) ; 8, 00 (d , 1H) ; 7, 99 (d, 1H) ; 7, 62 (dd, 1H) ; 7, 33 (m, 3H) ; 6, 87 (d , 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 2, 67 (s, 3H) ; 2, 35 (t, 2H) ; 2, 27 (Y/ 2H) ; 1, 64 (quin, , 2H) φ 108 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 171 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]ami-no]fenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-metil-7-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 45%). 1R RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 10,15 (s, 1H) ; 8,15 (m, 1H) ; 7,60 (m, 2H) ; 7,40 (dd, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,23 (d, 1H) ; 3,63 (s, 3H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,25 (m, 2H) . PREPARAÇÃO 172 Ácido 5-[2-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil]amino]-5- clorofenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-amino-6-benzoxazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 9%). P.f. = 17 0-171°C. PREPARAÇÃO 173 Ácido 5-[5-cloro-2-[[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfo nil] amino] fenil] -4-pentinóico, éster de metilo 109 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2,3-di-hidro-5-benzofuranossul-fonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 98%). 1R RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 9,39 (s, \—1 7, 60 (d, \—1 7,44 (dd, 1H) ; 7,31 (m, 3H) ; 6, 85 (d, 1H) ; 4, 62 (t, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,21 (t, 2H) ; 2,60 (m, 4H) . PREPARAÇÃO 174 Ácido 5-[2-[[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]amino]-5-clorofenil]-4-pentinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 2 e cloreto de 2-amino-6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%). P.f. = 175°C. PREPARAÇÃO 175 Ácido N- (2-bromo-4-metilfenil)-6-benzotiazolessulfonamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 110 ΡΕ1919869 3 começando a partir de 2-bromo-4-metilanilina e cloreto de 6-benzotiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 76%). P.f. = 171-174°C. PREPARAÇÃO 176 N- (2-bromo-4-metilfenil)benzenossulfonamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 120 começando a partir de 2-bromo-4-metilanilina, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 95%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ = 9,75 (s, 1H) ; 7,69 (m, 3H) ; 7,40 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 2,23 (s, 3H). PREPARAÇÃO 177 N- ( 4-cloro-2-iodofenil)-6-benzotiazolessulfonamida
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 120 começando a partir de cloreto de 6-benzo-tiazo-lessulfonilo e utilizando-se fluoreto de tetrabutilamónio em reacção em THF para remover o composto descondensado, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 91%). P.f. = 162°C. 111 ΡΕ1919869 PREPARAÇÃO 178 Ácido 6-[5-cloro-2-[[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]ami-no]fenil]-5-hexinóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 55 começando a partir de cloreto de 4-fluoro-3-nitrobenzenossulfonilo e utilizando-se trietilamina como um agente básico, o produto esperado é obtido na forma de um óleo alaranjado (rendimento = 98%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 10, 31 (s, 1H) ; 8,38 (dd, 1H) ; 8, 00 (m, 1H) ; 7,81 (dd, 1H) j r 7, ,41 (s, 1H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7, 23 (m, 1H) ; 3, 60 (s, 3H) ; 2, 41 (t, 2H) ; 2,34 (t, 2H) ; 1,68 (quin, 2H). Exemplo 9 Ácido 1-(fenilsulfonil)-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 24, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%). P.f. = 95-99°C.
Exemplo 10 1- (Fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-propanóico ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 9, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). P.f. = 180-185°C.
Exemplo 11 Ácido 5-cloro-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-propa-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 25, produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 89%). P.f. = 100-103°C.
Exemplo 12 Ácido 5-cloro-l- [ (4-metilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 11, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 93%). P.f. 165-168°C. 113 ΡΕ1919869
Exemplo 13 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-diclorofenil) sulfonil] -lií-indole-2- propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 26, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 96%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz; i δ = 2,77 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3, 59 (s, 3H); 6,65 (s, 1H) ; 7,2 6 (dd, 1H) ; 7,67 (m, 3H) ; 7, 84 (dd, 1H); 8,04 (dd, 1H) .
Exemplo 14 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-diclorof enil) sulf onil] -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 13, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%). P.f. = 163-166°C.
Exemplo 15 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metilfenil) sulf onil] -lJí-indole-2-pro- panóico, éster de metilo 114 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 27, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 68%) . P.f. = 105-108°C.
Exemplo 16 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 15, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). P.f. = 161-165°C.
Exemplo 17 Ácido 5-cloro-l- [ (2,4-diclorofenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 28, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 83%). XH RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,76 (t, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 6,63 (s, 1H) ; 7,26 (dd, 1H) ; 7,71 (m, 3H) ; 7, 94 (m, 2H) . 115 ΡΕ1919869
Exemplo 18 Ácido 5-cloro-l- [ (2,4-diclorof enil) sulf onil] -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 17, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 76%). P.f. = 17 9-181°C .
Exemplo 19 Ácido 5-cloro-l- [ [4- (trifluorometil) fenil] sulf onil] -1H- indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 29, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 97%). P.f. = 82-8 6°C .
Exemplo 20 Ácido 5-cloro-l-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 116 ΡΕ1919869
Exemplo 19, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 78%). P.f. = 17 9-182°C .
Exemplo 21 Ácido 5-cloro-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 30, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%). P.f. = 98-99°C.
Exemplo 22 Ácido 5-cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 21, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). P.f. = 95-98°C.
Exemplo 23 Ácido 1- [ (4-acetilfenil) sulfonil] -5-cloro-lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo 117 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 31, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 93%) . P.f. = 83-87°C.
Exemplo 24 Ácido 1- [ (4-ccetilfenil) sulfonil] -5-cloro-lií-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 23, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 70%). P.f. = 159-161°C.
Exemplo 25 Ácido 5-cloro-l- [ (4-fenilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 32, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 58%). XH RMN (DMSOds, 250 MHz) δ = 2,84 (t, 2H) ; 3,37 (t, 2H) ; 118 ΡΕ1919869 3,62 (s, 3H) ; 6,62 (s, 1H) ; 7,34 (dd, 1H) ; 7,47 (m, 3H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,68 (dd, 2H) ; 7,88 (d, 4H) ; 8,07 (d, 1H) .
Exemplo 26 Ácido 5-cloro-l- [ (4-fenifenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro- panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 25, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%). P.f. = 160-162°C.
Exemplo 27 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 34, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 63%). P.f. = 106-109°C.
Exemplo 28 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -lfr-indole-2-pro-panóico 119 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 27, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 62%). P.f. = 182-184°C.
Exemplo 29
Acido 5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 35, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). P.f. = 120-124°C.
Exemplo 30 Ácido 5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 29, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). P.f. = 185-189°C. 120 ΡΕ1919869
Exemplo 31 Ácido 5-cloro-l- [ [4- (1,1-dimetiletil) fenil] sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 36, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 87%). P.f. = 130-133°C.
Exemplo 32 Ácido 5-cloro-l-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil]-1H- indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 31, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 169-171°C.
Exemplo 33 Ácido 5-cloro-l- [ (4-etilfenil) sulfonil] -lfr-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a 121 ΡΕ1919869
Preparação 37, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 86%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,12 (t, J = 7,56 Hz, 3H) ; 2,63 (q, 2H) ; 2,81 (t, J = 7,62 Hz, 2H) ; 3,28 (t, J = 4,08
Hz, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,31 (dd, J= 8,9 Hz; 2,22 Hz; 1H); 7,45 (t, J= 12,8 Hz, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,74 (t, J= 12,78 Hz, 2H); 8,02 (t, J= 8,91 Hz, 1H).
Exemplo 34 Ácido 5-cloro-l- [ (4-etilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 33, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%). P.f. = 130-133°C.
Exemplo 35 Ácido 5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 38, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 58%). P.f. = 90-94°C. 122 ΡΕ1919869
Exemplo 36 Ácido 5-cloro-l- [ [4- (1-metiletil) fenil] sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 35, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%). P.f. = 150-154°C.
Exemplo 37 Ácido 5-cloro-l- [ (4-propilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 39, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). P.f. = 85-88°C.
Exemplo 38 Ácido 5-cloro-l- [ (4-propilfenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo ΡΕ1919869 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 37, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 92%). P.f. = 144-148°C.
Exemplo 39 Ácido 5-cloro-l- [ (4-pentilfenil) sulfonil] -ljí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 40, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) ) δ = 0,81 (t, 3H) ; 1,22 (m, 4H) ; 1, 50 (m, 2H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,81 (t, 2H) ; 3,28 (t, 2H); 3, 61 (s, 3H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,31 (dd, 1H) ; 7,39 (d, 2H) ; 7, 59 (d, 1H); 7,72 (d, 2H); 8 , 02 (d , 1H)
Exemplo 40 Ácido 5-cloro-l- [ (4-pentilfenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 39, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). P.f. = 131-134°C. 124 ΡΕ1919869
Exemplo 41 Ácido 5-cloro-l- [ (3,5-dimetilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2- propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 41, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). P.f. = 14 6-150°C.
Exemplo 42 Ácido 5-cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 41, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). P.f. = 18 9-193°C .
Exemplo 43 Ácido 5-cloro-l-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil]-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a 125 ΡΕ1919869
Preparação 42, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 75%). P.f. = 145-148°C.
Exemplo 44 Ácido 5-cloro-l- [ (2,4,6-trimetilf enil) sulf onil] -lJJ-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 43, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). P.f. = 132-134°C.
Exemplo 45 Ácido 5-cloro-l- [ (4-clorofenil) sulf onil] -lJí-indole-2-pro- panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 43, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 8 9-92°C.
Exemplo 4 6 Ácido panóico 5-cloro-l- [ (4-clorofenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro- 126 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 45, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%) . P.f. = 158-160°C.
Exemplo 47 Ácido 5-cloro-l- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 44, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). P.f. = 12 9-131°C.
Exemplo 48 Ácido 5-cloro-l- [ (4-fluorofenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 47, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 78%). P.f. = 145-148°C. 127 ΡΕ1919869
Exemplo 49 Ácido 5-cloro-l- [ (4-cloro-3-metilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 45, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). RMN (DMSOd5, 300 MHz) δ = 2,35 (s, 3H); 2,82 (t, 2H) ; 3,27 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H); 6, 61 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H) ; 7,62 (m, 3H) ; 7,90 (s, 1H) ; 8,00 (d, J= 9,48; 1H) .
Exemplo 50 Ácido 5-cloro-l- [ (4-cloro-3-metilfenil) sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 49, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). P.f. = 160-164°C.
Exemplo 51 Ácido 5-cloro-l-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H- indole-2-propanóico, éster de metilo 128 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 4 6, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 39%). P.f. = 98-100°C.
Exemplo 52 Ácido 5-cloro-l-[[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-lH-in-dole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 51, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). P.f. = 2 03-2 0 6°C .
Exemplo 53 Ácido 1-[[4-(Acetilamino)fenil]sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 47, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 71%). P.f. = 154-157°C. 129 ΡΕ1919869
Exemplo 54 Ácido 5-cloro-l- [ (4-cianofenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 48, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 72%). P.f. = 155-159°C.
Exemplo 55 Ácido 5-cloro-l- [ (4-fenoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 49, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%). RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,81 (t, 2H) ; 3,27 (t, 2H) ; 3,61 (s , 3H) ; 6,59 (s, 1H) ; 7,02- -7,13 (m, 4H) ; 7,30 (m, 2H); 7, 45 (m, 2H) ; 7, 60 (s, 1H) ; 7,83 (d, 2H) ; 8, 01 (d, 1H) .
Exemplo 56 Ácido 5-cloro-l-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-pro-panóico 130 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 55, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 93%). P.f. = 70-75°C.
Exemplo 57 Ácido 5-cloro-l-[(1-naftalenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 50, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 80%). P.f. = 88-93°C.
Exemplo 58 Ácido 5-cloro-l- [ (1-naftalenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 57, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%) . P.f. = 165-175°C. 131 ΡΕ1919869
Exemplo 59 Ácido 5-cloro-l- [ (2-naftalenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 51, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 90%). 1R RMN (DMSOd6, 30 0 MHz) δ = 2,84 (t, 2H) ; 3,35 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 6,59 (s, 1H) ; 7,31 (dd, 1H); 7,57 (s, 1H) ; 7,69 (m, 3H) ; 7,99-8,2 (m, 4H) ; 8,72 (s, 1H) .
Exemplo 60 Ácido 5-cloro-l- [ (2-naftalenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 59, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 48%). P.f. = 160°C.
Exemplo 61 Ácido 5-cloro-l- [ (4-metil-l-naftalenil) sulfonil] -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo ΡΕ1919869 132
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 52, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 94%). 1R RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 2,72 (t, 5H); 3,14 (t, 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 6,64 (s, 1H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 7,53 (m, 2H) ; 7,69 (m, 3H) ; 7,92 (d, 1H); 8,21 (m, 1H) ; 8,37 (m, 1H) e
Exemplo 62 Ácido 5-cloro-l-[(4-metil-l-naftalenil)sulfonil]-lH-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 61, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). P.f. = 190-196°C.
Exemplo 63 Ácido 5-cloro-l-[[5-(aminoacetil)-1-naftalenil]sulfonil]-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 53, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 66%). P.f. = 2 0 6-210°C. 133 ΡΕ1919869
Exemplo 64 Ácido 5-cloro-l-[[5-(aminoacetil)-1-naftalenil]sulfonil]- lfí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 63, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). P.f. = 130-135°C.
Exemplo 65 Ácido 5-cloro-l- [ (8-quinolinil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 54, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 78%). P.f. = 157-161°C.
Exemplo 66 Ácido 5-cloro-l- [ (8-quinolinil) sulfonil] -l.ff-indole-2-pro-panóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 134 ΡΕ1919869 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 65, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 80%) . P.f. = 215-222°C.
Exemplo 67 Ácido 5-cloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 55, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). P.f. = 109-112°C.
Exemplo 68 Ácido 5-cloro-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 67, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 92%). P.f. = 198-202°C.
Exemplo 69 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-diclorofenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo 135 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 56, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 72%). P.f. = 115-117°C.
Exemplo 70 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-diclorof enil) sulf onil] -l.ff-indole-2- butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 69, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). P.f. = 195-197°C.
Exemplo 71 Ácido 5-cloro-l-[(4-metoxifenil)sulfonil]-lH-indole-2-buta-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 57, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 98%). P.f. 97-98°C. 136 ΡΕ1919869
Exemplo 72 Ácido 5-cloro-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 71, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 96%). P.f. = 138-142°C.
Exemplo 73 Ácido 5-cloro-l- [ (8-quinolinil) sulfonil] -lJí-indole-2-buta-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 58, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 93%). P.f. = 120-124°C.
Exemplo 74 Ácido 5-cloro-l- [ (8-quinolinil) sulfonil] -lfí-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 137 ΡΕ1919869
Exemplo 73, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 64%). P.f. = 217-219°C.
Exemplo 75 Ácido 5-cloro-l- [ [4- (1-metiletil) fenil] sulfonil] -lJí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 59, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 81%). P.f. = 95-97°C.
Exemplo 76 Ácido 5-cloro-l- [ [4- (1-metiletil) fenil] sulfonil] -lfí-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 75, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%). P.f. = 148°C.
Exemplo 77 Ácido 5-cloro-l- [ [ (2-naftalenil) sulfonil] -lií-indole-2-buta-nóico, éster de metilo 138 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 60, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 71%). P.f. = 116-118°C.
Exemplo 7 8 Ácido 5-cloro-l- [ [ (2-naftalenil) sulfonil] -lJí-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 77, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). P.f. = 166°C .
Exemplo 79 Ácido 5-cloro-l- [ (3,5-dimetilfenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 61, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 81%). P.f. = 140-143°C. 139 ΡΕ1919869
Exemplo 80 Ácido 5-cloro-l-[ (3,5-dimetilfenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 7 9, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 91%). P.f. = 2 04-2 0 6°C.
Exemplo 81 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indole-2-buta-nóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 62, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 87%). P.f. = 107-10 9°C.
Exemplo 82 Ácido 5-cloro-l- [ (3-metoxifenil) sulfonil] -lfí-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 140 ΡΕ1919869
Exemplo 81, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 79%). P.f. = 170-172°C.
Exemplo 83 Ácido 5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 63, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 92%). P.f. = 152-154°C.
Exemplo 84 Ácido 5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxif enil) sulf onil] -lJí-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 83, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 92%). P.f. = 201-209°C.
Exemplo 85 Ácido 5-cloro-l- [ (1-naftalenil) sulf onil] -l.ff-indole-2-buta-nóico, éster de metilo 141 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 64, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cor creme (rendimento = 44%). P.f. = 94-97°C.
Exemplo 86 Ácido 5-cloro-l- [ (1-naftalenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 85, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). P.f. = 2 0 6-210°C.
Exemplo 87 Ácido 5-fluoro-l- (fenilsulfonil) -lií-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 65, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cristais beges (rendimento = 58%). P.f. = 7 9-8 0°C. 142 ΡΕ1919869
Exemplo 88 Ácido 5, 6-dicloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 66, o produto esperado é obtido na forma de um pó de cristais beges (rendimento = 23%). P.f. = 2 8 0°C.
Exemplo 89 Ácido 5, 6-dicloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 88, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 61%). P.f. = 192-198°C .
Exemplo 90 Ácido 4,5-dicloro-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a 143 ΡΕ1919869
Preparação 67, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 68%) . P.f. = 142°C.
Exemplo 91 Ácido 4,5-dicloro-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 90, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 52%). P.f. = 22 0°C.
Exemplo 92 Ácido 1-(fenilsulfonil)-6-(trifluorometil)-l.ff-indole-2-pro-panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 68, o produto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 38%). P.f. = 112-114°C.
Exemplo 93 Ácido 1- (fenilsulfonil) -6- (trifluorometil) -lJí-indole-2-pro-panóico 144 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o
Exemplo 92, o produto esperado é obtido na forma de cristais brancos (rendimento = 72%). P.f. = 168-169°C.
Exemplo 94 Ácido 5-acetil-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 69, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 41%). P.f. = 122-127°C.
Exemplo 95 Ácido 5-acetil-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 94, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 83%). P.f. 175-181°C. 145 ΡΕ1919869
Exemplo 96 Ácido 6-cloro-5-fluoro-l- (fenllsulfonll) -l.H-indole-2-pro- panóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 70, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 51%). P.f. = 127-130°C.
Exemplo 97 Ácido 6-cloro-5-fluoro-l-(fenllsulfonll)-l.ff-indole-2-propa- nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 96, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 94%). P.f. = 199-2 04°C.
Exemplo 98 Ácido 5,7-dicloro-l-(fenllsulfonll)-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a ΡΕ1919869
Preparação 71, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 74%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,77 (t, 2H) ; 3,24 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,73 (s, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,55-7,65 (m, 3H); 7,65-7,8 (m, 3H). Exemplo 99 Ácido 5, 7-dicloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 98, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 73%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,63 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 6,71 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55-7,85 (m, 6H).
Exemplo 100 Ácido 5-ciano-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 72, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 12%). 1ti RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 2,84 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,55-7,9 (m, 6H) ; 8,07 (d, 1H) ; 8,20 (d, 1H). ΡΕ1919869
Exemplo 101 Ácido 5-ciano-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 100, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 67%). P.f. = 187-190°C.
Exemplo 102 Ácido 5-benzoil-l-(fenilsulfonil)-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 73, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 43%). P.f. = 37-51°C.
Exemplo 103 Ácido 5-benzoil-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a ΡΕ1919869
Preparação 102, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 83%) . P.f. = 138°C.
Exemplo 104 Ácido 5-cloro-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indole-2-pentanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 1 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 74, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 75%). P.f. = 95-98°C.
Exemplo 105 Ácido 5-cloro-l- (fenilsulfonil) -l.ff-indole-2-pentanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a
Preparação 104, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 79%). P.f. = 144-148°C.
Exemplo 106 Ácido 1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometoxi) -l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo 149 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao das Preparações 1, 2 e 3 e ao do Exemplo 1 começando a partir de 2-iodo-4-(trifluorometoxi)-1-nitrobenzeno, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento da última etapa = 64%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 2,82 (t, 2H) ; 3,30 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 6,66 (s, 1H) ; 7,28 (ddd, 1H) ; 7,53-7,57 (m, 1H) ; 7,57-7, 64 (m, 1H) ; 7, 68-7,75 (m, 1H) ; 7, 83-7, 88 (m, 1H) ; 8,11 (d, J = 9,1 Hz; 1H) .
Exemplo 107 Ácido 1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometoxi) -llí-indole-2- propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 106, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 98%). P.f. = 138-14 6°C.
Exemplo 108 Ácido 5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lJí-indole-2-propanóico, 1-metiléster de etilo
Uma mistura de 130 mg (0,34 mM) do éster metilico obtido de acordo com o Exemplo 1, 3 ml de isopropanol (1- metiletanol) e 8,6 mg (0,34 mM) de óxido de dibutilestanho 150 ΡΕ1919869 é posta em refluxo por 40 horas. O meio de reacção é então concentrado sob pressão reduzida e o óleo residual é suspenso em 10 ml de acetato de etilo. A fase orgânica obtida é lavada com solução de bicarbonato de sódio e então com água e finalmente seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/acetato de etilo (9/1; v/v) como eluente para 96 mg do éster esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,14 (d, 6H) ; 2,75 (t, 2H) ; 3,26 (t, 2H) ; 4,89 (m, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,31 (dd, 1H) ; 7,58 (m, 3H) ; 7,69 (d, 1H) ; 7,82 (d, 2H) ; 8,02 (d, 1H) .
Exemplo 109 Ácido 5-cloro-l- [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2J3-l, 4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-lH-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 75, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). P.f. = 139-140°C.
Exemplo 110 Ácido 5-cloro-l-[ (3, 4-di-hidro-4-metil-2ií-l, 4-benzoxazin-7-il) sulfonil] -l.ff-indole-2-butanóico 151 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 109, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%). P.f. = 164-166°C.
Exemplo 111 Ácido 5-cloro-l-[[1,2,3, 4-tetra-hidro-2-(trifluoroacetil)-7-isoquinolinil]sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 76, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 89%). P.f. = 111-114°C.
Exemplo 112 Ácido 5-cloro-l-[[1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil]sulfonil] -líí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 111, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). P.f. = 176-182°C. 152 ΡΕ1919869
Exemplo 113 Ácido 5-cloro-l-[[1,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil]sul-fonil] -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 utilizando-se 1,6 equivalentes de hidróxido de litio e começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 112, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 63%). P.f. > 250°C.
Exemplo 114 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sul- fonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 77, o produto esperado é obtido na forma de um sólido cor-de-rosa (rendimento = 87%). P.f. = 101-104°C.
Exemplo 115 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sul- fonil] -lJí-indole-2-butanóico 153 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 utilizando-se 1,6 equivalentes de hidróxido de litio e começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 114, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 95%). P.f. = 131-134°C.
Exemplo 116 Ácido 5-cloro-l- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -l.ff-indole-2-bu-tanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 78, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 61%). P.f. = 121-123°C.
Exemplo 117 Ácido 5-cloro-l- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -lJí-indole-2-bu-tanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 116, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 83%) . P.f. 74-80°C. 154 ΡΕ1919869
Exemplo 118 Ácido 5-cloro-l-[[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]sulfonil]-lH-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 7 9, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). P.f. = 130-132°C.
Exemplo 119 Ácido 5-cloro-l-[[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]sulfonil]-lH-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 118, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 99%). P.f. = 7 8-82°C.
Exemplo 120 Ácido 5-cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com 155 ΡΕ1919869 a Preparação 80, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 91%). P.f. = 96-98°C.
Exemplo 121 Ácido 5-cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-1H— indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 120, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). P.f. = 150-154°C.
Exemplo 122 Ácido 5-cloro-l-[ (1,3,5-trimetil-lií-pirazol-4-il) sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 81, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 73%). P.f. = 125-127°C.
Exemplo 123 Ácido 5-cloro-l-[ (1,3,5-trimetil-l.ff-pirazol-4-il) sulfonil]-lH-indole-2-butanóico 156 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 122, o produto esperado é obtido na forma de um pó rosado (rendimento = 98%). P.f. = 142-145°C.
Exemplo 124 Ácido 5-cloro-l- [ (l-metil-lJí-imidazol-4-il) sulfonil] -1H- indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 82, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 42%). P.f. = 163-165°C.
Exemplo 125 Ácido 5-cloro-l- [ (l-metil-lií-imidazol-4-il) sulfonil] -1H- indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 124, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 87%). P.f. 222-225°C. 157 ΡΕ1919869
Exemplo 126 Ácido 5-cloro-l-[(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 83, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 89%). P.f. = 123-12 6°C.
Exemplo 127 Ácido 5-cloro-l-[ (2,1, 3-benzotiadiazol-4-il) sulfonil] -lJí-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 126, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 89%).
Exemplo 128 Ácido 5-cloro-l-[(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 84, o produto esperado é obtido na forma de um 158 ΡΕ1919869 pó amarelo (rendimento = 83%). P.f. = 103-106°C.
Exemplo 129 Ácido 5-cloro-l-[(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)sulfonil]-1H- indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 128, o produto esperado é obtido na forma de um pó castanho (rendimento = 92%). P.f. = 172-175°C.
Exemplo 130 Ácido 5-cloro-l-[(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2Jí-l-benzopiran-6-il)sulfonil]-lH-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 85, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 94%). P.f. = 12 6-12 9°C .
Exemplo 131 Ácido 5-cloro-l-[(3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2Jí-l-benzopiran-6-il)sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico 159 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 130, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). P.f. = 166-169°C .
Exemplo 132 Ácido 5-cloro-l-[(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 86, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 89%). XH RMN (DMSOde , 300 MHz) δ = = 1,12 (s, 6H) ; 1,17 (s, 6H); 1,58 (s , 4H) ; 1, 90- -2,00 (m, 2H) ; 2,41 (t, 2H) ; 3,00 (t, 2H); 3, 58 (s, 3H) ; 6, 61 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H) ; 7,46-7,62 (m, 4H) ; 8,09 (d, 1H) .
Exemplo 133 Ácido 5-cloro-l-[(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil) sulfonil] -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 132, o produto esperado é obtido na forma de um pó ΡΕ1919869 branco (rendimento = 95%). P.f. = 64-66°C.
Exemplo 134 Ácido 1— [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 87, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 82%). P.f. = 162-165°C .
Exemplo 135 Ácido 1-[(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 134, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%). P.f. = 115-117°C.
Exemplo 136 Ácido 5-cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dole-2-butanóico, éster de metilo 161 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 88, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). P.f. = 151-153°C.
Exemplo 137 Ácido 5-cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 136, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 85%). P.f. = 163-165°C .
Exemplo 138 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-clo-ro-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 89, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 63%). P.f. = 12 0°C. 162 ΡΕ1919869
Exemplo 139 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-clo-ro-l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 138, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 70%) . P.f. > 250°C.
Exemplo 140 Ácido 5-cloro-l- [ (2-metil-6-benzoxazolil) sulfonil] -líí-in-dole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 91, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). P.f. = 100-110°C.
Exemplo 141 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com 163 ΡΕ1919869 a Preparação 92, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%) . P.f. = 132-137°C.
Exemplo 142 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 141, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 174-17 9°C.
Exemplo 143 Ácido 5-cloro-l- [ (2-metil-5-benzotiazolil) sulfonil] -lJí-in-dole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 93, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 77%) . P.f. = 136-138°C.
Exemplo 144 Ácido 5-cloro-l- [ (2-metil-5-benzotiazolil) sulfonil] —lJí-in-dole-2-butanóico 164 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 143, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%) . P.f. = 164°C.
Exemplo 145 Ácido 1-[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-cloro-l.ff-in-dole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 94, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 46%). P.f. = 238°C.
Exemplo 146 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzoxazolil) sulfonil] -5-cloro-l.ff-in-dole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 145, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 76%). P.f. = 220°C. 165 ΡΕ1919869
Exemplo 147 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-4-metil-5-tiazolil]sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 95, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 36%). P.f. = 150-160°C .
Exemplo 148 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-4-metil-5-tiazolil]sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 147, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 74%). P.f. = 231-233°C.
Exemplo 149 Ácido 5-cloro-l-[(1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxo-6-quinolinil)-sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com 166 ΡΕ1919869 a Preparação 96, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 19%). P.f. = 198-205°C.
Exemplo 150 Ácido 1—[(2-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-sulfonil]-5-cloro-líí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Uma solução de 1,25 g (2,8 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 112 em 12 ml de diclorometano é preparada e 0,860 ml (6,17 mM) de tiretilamina é adicionado, seguido pela adição em gotas de 0,2 ml de cloreto acetilico. A mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e então derramada dentro de 15 ml de água com gelo. A mistura é decantada, a fase aquosa é extraida com 20 ml de diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo residual é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura diclorometano/metanol (99/1; v/v) como eluente. Isto dá 0,93 g do composto esperado na forma de um pó branco (rendimento = 67%). P.f. = 50-52°C.
Exemplo 151 Ácido l-[(2-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro-7-isoquinolinil)-sulfonil] -5-cloro-lJí-indole-2-butanóico 167 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 150, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). P.f. = 95-97°C.
Exemplo 152 Ácido 5-cloro-l- [ (2-piridinil) sulfonil] -líí-indole-2-buta-nóico, éster de metilo
Uma solução de 350 mg (0,89 mM) de N-(4-cloro-2-iodofenil)-2-piridinossulfonamida (Preparação 117) em 6 ml de dimetilformamida é preparada e 10 ml de dietilamina, 8 mg (0,042 mM) de iodeto cuproso, 16 mg (0,02 mM) de bis-(trifenilfosfina)dicloropaládio e, finalmente, 134 mg (1,06 mM) do éster metilico de ácido 5-hexinóico são adicionados. A mistura é agitada na temperatura de refluxo dos solventes por 1 hora e então à temperatura ambiente até o dia seguinte. Após a hidrólise em 20 ml de água, a mistura é extraida com 40 ml de acetato de etilo. A fase orgânica obtida é lavada com solução N de ácido clorídrico e então com solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo oleoso é purificada por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo (80/20; v/v) como eluente para dar 0,23 g do composto esperado na forma de um sólido castanho (rendimento = 84%). P.f. = 94 °C. 168 ΡΕ1919869
Exemplo 153 Ácido 5-cloro-l- [ (2-piridinil) sulfonil] -líí-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 152, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 97%). P.f. = 192°C.
Exemplo 154 Ácido 1- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 97, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 73%). P.f. = 134-138°C.
Exemplo 155 Ácido 1- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-l/r-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 169 ΡΕ1919869
Exemplo 154, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 96%). P.f. = 96-100°C.
Exemplo 156 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-clo-ro-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 98, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 60%). P.f. = 217-221°C.
Exemplo 157 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-clo-ro-lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 156, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 88%). P.f. > 250°C.
Exemplo 158 Ácido 1- [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfonil] -5-cloro-lfí-indole-2-propanóico, éster de metilo 170 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 99, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 89%). P.f. = 12 9°C .
Exemplo 159 Ácido 1— [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il)sulfonil]-5-cloro-l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 158, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 94%). P.f. = 220-223°C.
Exemplo 160 Ácido 1- [ (1,3-benzodioxol-5-il) sulfonil] -5-cloro-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 100, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 90%). P.f. = 122-12 9°C. 171 ΡΕ1919869
Exemplo 161 Ácido 1—[(1,3-benzodioxol-5-il)sulfonil]-5-cloro-lií-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 160, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 98%). P.f. = 207°C.
Exemplo 162 Ácido 1- [ (1,3-benzodioxol-5-il) sulfonil] -5-cloro-líT-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 101, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 97%). P.f. = 98-103°C.
Exemplo 163 Ácido 1- [ (1,3-benzodioxol-5-il) sulfonil] -5-cloro-l/r-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 172 ΡΕ1919869
Exemplo 162, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 96%). P.f. = 154-156°C.
Exemplo 164 Ácido 5-cloro-l-[[4-(4-morfolinosulfonil)fenil]sulfonil]-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 102, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 94%). P.f. = 54°C.
Exemplo 165 Ácido 5-cloro-l-[[4-(4-morfolinosulfonil)fenil]sulfonil]-lH-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 164, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). P.f. = 181°C.
Exemplo 166 Ácido 5-cloro-l- [ (2-piridinil) sulfonil] -l.ff-indole-2-propa-nóico, éster de metilo 173 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 152 começando a partir do éster metilico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 72%). P.f. = 121°C.
Exemplo 167 Ácido 5-cloro-l- [ (2-piridinil) sulfonil] -lJí-indole-2-propa-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 166, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 90%). P.f. = 18 9°C .
Exemplo 168 Ácido 1-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 118, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 49%). P.f. = 117-121°C. 174 ΡΕ1919869
Exemplo 169 Ácido 1-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 168, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 97%). P.f. = 175-181°C.
Exemplo 170 Ácido 1- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5- (trifluorometil) -1H-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 104, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 64%). P.f. = 130-132°C.
Exemplo 171 Ácido 1— [ (6-benzotiazolil) sulfonil]-5-(trifluorometil)-lfí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 175 ΡΕ1919869
Exemplo 170, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 97%) .
Exemplo 172 Ácido 1-[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 105, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 90%). P.f. = 78-82°C.
Exemplo 173 Ácido 1-[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluorome-til) -lJí-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 172, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 31%). P.f. = 214-220°C.
Exemplo 174 Ácido 1- [ (l-acetil-2,3-di-hidro-lJí-indol-5-il) sulfonil] -5-(trifluorometil)-lJí-indole-2-butanóico, éster de metilo ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 106, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 70%). P.f. = 135-139°C.
Exemplo 175 Ácido 1- [ (l-acetil-2,3-di-hidro-lJí-indol-5-il) sulfonil] -5-(trifluorometil) -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 45%). P.f. = 183°C.
Exemplo 176 Ácido 1-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 107, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 47%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1, 95-2,03 (m, 2H) ; 2,45 (t, 2H) ; 3,06 (t, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 4,60 (t 177 ΡΕ1919869 2Η) ; 6,74 (s, 1H) ; 6,90 (d, 1H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 7,66 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,23 (d, 1H).
Exemplo 177 Ácido 1-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil) -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 176, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 144-14 9°C.
Exemplo 178 Ácido 1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 108, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta castanho (rendimento = 70%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 1, 99 (t, 2H) ; 2,46 (t, 2H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,11 (t, 2H) ; 3,58 (s, 3H) ; 6, 77 (s, 1H) ; 7,63 (dd, 1H) ; 7,80 (dd, 1H) ; 7, 92 (s, 1H) ; 8,27 (d, 1H) ; 8,31 (d, 1H); 8,34 (s, 1H). 178 ΡΕ1919869
Exemplo 179 Ácido 1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil) -lJí-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 178, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 98%). P.f. = 171-178°C.
Exemplo 180 Ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 109, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%). P.f. = 135-136°C.
Exemplo 181 Ácido 1-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil) -lfí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 180, o produto esperado é obtido na forma de um pó 179 ΡΕ1919869 branco (rendimento = 19%). P.f. > 250°C.
Exemplo 182 Ácido 1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 110, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 44%). P.f. = 214-215°C.
Exemplo 183 Ácido 1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil) -l.ff-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 182, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 62%) . P.f. = 186-187°C.
Exemplo 184 Ácido 1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo ΡΕ1919869 180
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 111, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 53%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 2,81 (s, 3H); 2,85 (d, 2H) ; 3, 32 (d, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 6,74 (s, 1H) ; 7,63 (dd, 1H) ; 7, 81 (dd, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; 8,27-8,31 (m, 2H) ; 8,35 (d, 1H) .
Exemplo 185 Ácido 1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil) -lJí-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 184, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 80%). P.f. = 235-236°C.
Exemplo 186 Ácido 1-[(2-metil-6-benzoxazolil)sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-lfí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 112, o produto esperado é obtido na forma de 181 ΡΕ1919869 um óleo amarelo (rendimento = 56%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz; ) δ = 2,63 (s, 3H) ; 2,84 (d, 2H) ; 3,33 (d, 2H) ; 3,53 (s, 3H) ; 6,73 (s, 1H) ; 7,61 (dd, 1H) ; 7,78-7, 93 (m, 3H); 8,29 (d, 1H); 8,35 (s, 1H) .
Exemplo 187 Ácido 1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lií-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 113, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 83%). P.f. = 106-108°C.
Exemplo 188 Ácido 1-[ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfonil] -5-(trifluorometil)-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 114, o produto esperado é obtido na forma de um óleo (rendimento = 66%). 1ti RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 2,1 (s, 3H) ; 2,8 (t, 2H) ; 3,1 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 4,1 (t, 2H) ; 6,7 (s, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,7 (s, 1H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 7,9 (d, 1H) ; 8,2 (d, 1H). ΡΕ1919869
Exemplo 189 Ácido 1— [ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il)sulfonil]-5-(trifluorometil) -lií-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 188, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 40%). P.f. = 205-207°C.
Exemplo 190 Ácido 1-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil) -lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 115, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta incolor (rendimento = 79%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) i δ = 2,83 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3, 32 (t, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 4, 61 (t, 2H) ; 6, 71 (d, 1H) ; 6, 90 (d, 1H) ; 7,60 (dd, 1H) ; 7, 68 (dd, 1H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7, 93 (d, 1H); 8,23 (dd, 1H) .
Exemplo 191 Ácido 1-[(2,3-di-hidro-5-benzo£uranil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil) -lJí-indole-2-propanóico 183 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 190, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 34%). P.f. = 161-164°C .
Exemplo 192 Ácido 1-[[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(tri-fluorometil)-lH-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 116, o produto esperado é obtido na forma de sólido branco (rendimento = 78%). P.f. = 186-187°C.
Exemplo 193 Ácido 1-[[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]sulfonil]-5-(tri-fluorometil)-lH-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 192, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 36%). P.f. = 238-239°C. ΡΕ1919869
Exemplo 194 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-lJí-in-dole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 90, o produto esperado é obtido na forma de sólido amarelo (rendimento = 44%). P.f. = 235-239°C.
Exemplo 195 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-lJí-in-dole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 194, o produto esperado é obtido na forma de um pó bege (rendimento = 49%). P.f. = 155-162°C.
Exemplo 196 Ácido 1- [ (2,3-di-hidro-lfr-indol-5-il) sulfonil] -5- (trifluo-rometil)-lH-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 (com a excepção de que 4 equivalentes de hidróxido de 185 ΡΕ1919869 litio serem utilizados) começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 36%). P.f. = 175°C.
Exemplo 197 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(tri-fluorometil) -lií-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 3 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 119 e cloreto de 2-(acetilamino)-6-benzotiazo-lessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 14%). P.f. = 215°C.
Exemplo 198 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(tri-fluorometil) -l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 197, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 57%). P.f. > 250°C. ΡΕ1919869
Exemplo 199 Ácido 1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil) -lJí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 197 começando a partir de cloreto de 2-metil-6-benzo-tiazolessulfonilo, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 12%). P.f. = 163-168°C.
Exemplo 200 Ácido 1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluoro- metil)-lH-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 199, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 87%). P.f. = 163-168°C.
Exemplo 201 Ácido 2-[[5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Uma mistura de 600 mg (1,52 mM) de N-(4-cloro-2- 187 ΡΕ1919869 iodofenil)benzenossulfonamida (Preparação 120) e 0,5 ml de dimetilformamida é preparada em um tubo de reacção de microondas e 14 mg (0,076 mM) de iodeto cuproso, 27 mg (0,038 mM) de bis(trifenilfosfina)dicloropaládio, 357 mg (2,3 mM) do éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)-propanóico e, finalmente, 0,5 ml de dietilamina são adicionados. A mistura é aquecida por microondas a 130°C por 15 minutos e então arrefecida e hidrolisada com 10 ml de água. A mistura é extraida três vezes com 15 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e então secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em silica gel utilizando-se uma mistura de ciclo-hexa-no/acetato de etilo (95/5; v/v) como eluente para dar 0,4 4 g do composto esperado na forma de um óleo amarelo (rendimento = 69%). RMN (DMSOdg , 300 MHz) δ = 1,17 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 4, 13 (q , 2H) ; 4,22 (q, 1H); 4,87 (d, 1H) ; 4, 99 (d, 1H) ; 6, 85 (s , 1H) ; 7,36 (dd, 1H) ; 7,58 (d, 1H) ; 7, 68 (d, 1H) ; 7, 70 (t, 1H) ; 7, 96 (d, 2H); 7,99 (d, 1H) .
Exemplo 202 Ácido 2- [ [5-cloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indol-2-il]metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o ΡΕ1919869
Exemplo 201, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). RMN (DMSOds r 300 MHz ) δ = = 1,31 (d, 3H) ; 4,14 (q, 1H) ; 4, 84 (d , 1H) ; 5, , 02 (d, 1H) ; 6, 85 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7, 57 (t , 2H) ; 7, 67 (d, 1H) ; 7,70 (tt, 1H) ; 7, 96 (dt, 2H) ; 7, 99 (d, . 1H) ; 12 , 80 (m vasto, 1H) .
Exemplo 203 Ácido [[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]metoxi]acético, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster metilico de ácido (2-propiniloxi)acético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 71%). P.f. = 98-100°C.
Exemplo 204 Ácido [[5-Cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]metoxi]acético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 203, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. 140-142°C. ΡΕ1919869
Exemplo 205 Ácido 2-[ [5-cloro-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster metilico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanóico, o composto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 59%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 1,45 (s, 6H) ; 3,66 (s, 3H) ; 4, 83 (s, 2H) ; 6, 82 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,96 (dt, 2H) ; 8,01 (d, 1H) .
Exemplo 206 Ácido 2-[ [5-cloro-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-2-met ilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 205, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco pastoso (rendimento = 83%). RMN (DMSOde, 300 MHz ) δ = 1,43 (s, 6H); 4,86 (s, 2H) ; 6, 81 (s, 1H) ; 7,33 (dd, 1H) ; 7,58 (t, 2H) ; 7, 67 (m, 2H) ; 7, 94 (dt, 2H); 7, 99 (d, 1H) ; 12,80 (m vasto, 1H) .
Exemplo 207 Ácido [ [1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2- iljmetoxi]acético, éster de metilo 190 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 203 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 50%). P.f. = 90-92°C.
Exemplo 208 Ácido [ [1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi]acético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 207, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 85%). P.f. = 158-160°C.
Exemplo 209 Ácido 2- [ [1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi]propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 74%). ΧΗ RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 1,19 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 4,13 (q, 2H); 4,24 (d, 1H) ; 4, 91 (d, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 191 ΡΕ1919869 7.01 (s, 1H) ; 7,60 (t, 2H) ; 7,69 (dd, 1H) ; 7,72 (t, 1H) ; 8.01 (dt, 2H); 8,21 (d, 1H) .
Exemplo 210 Ácido 2- [ [1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 209, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). P.f. = 72-7 4°C.
Exemplo 211 Ácido 2-metil-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 205 começando a partir da sulfonamida obtida de acordo com a Preparação 121, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 46%). P.f. = 62-64°C.
Exemplo 212 Ácido 2-metil-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]metoxi]-propanóico 192 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 211, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). P.f. = 134-136°C.
Exemplo 213 Ácido [2- [5-cloro-l- (fenilsulfonil) -lJí-indol-2-il] etoxi] - acético, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do éster etilico de ácido 3-(butilinoxi)acético, o composto esperado é obtido na forma de um sólido alaranjado (rendimento = 79%). P.f. = 60-62°C.
Exemplo 214 Ácido [2-[5-cloro-l-(fenilsulfonil)-l.ff-indol-2-il]etoxi]-acético
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 213, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). P.f. 135-137°C. 193 ΡΕ1919869
Exemplo 215 Ácido 2-metil-2-[ [ 1— [ (6-benzotiazolil) sulfonil]-5-cloro-lJí-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de metilo
Uma mistura de 126 mg (0,26 mM) do éster obtido de acordo com a Preparação 123 e 1 ml de 1,2-dicloroetano é preparada em um tubo de reacção de microondas e 48 mg (0,26 mM) de acetato de cobre (cúprico) são adicionados. A mistura é aquecida por microondas a 150°C por 15 minutos e então arrefecida, diluida com 6 ml de diclorometano e filtrada sobre papel de Whatman. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromato-grafia em silica gel utilizando-se uma mistura de dicloro-metano/acetato de etilo (97/3; v/v) como eluente para dar o composto esperado na forma de um sólido amarelo pastoso (rendimento = 63%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 1,46 (s, 6H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 4, 88 (s, 2H) ; 6,83 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7, 66 (d, 1H) ; 8, 02 (dd, 1H) ; 8,07 (d, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 9, 07 (d, 1H) ; 9, 66 (s, 1H) .
Exemplo 216 Ácido 2-metil-2-[ [ 1— [ (6-benzotiazolil) sulfonil]-5-cloro-lií-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o ΡΕ1919869
Exemplo 215, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). P.f. = 74°C.
Exemplo 217 Ácido 2-metil-2-[[1-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-lJí-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 125, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 72%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1,4 6 (s, 6H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 4, 92 (s, 2H) ; 6, 98 (s, 1H) ; 7,65 (dd, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 8, 07 (dd, 1H); 8,26 (t, 2H); 9,12 (d, 1H) ; 9, 66 (s, 1H) .
Exemplo 218 Ácido 2-metil-2-[[1—[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 217, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%) . P.f. = 98-100°C. 195 ΡΕ1919869
Exemplo 219 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 126, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta branca (rendimento = 73%). RMN (DMS0d6, 250 MHz) i δ = 1,46 (s, 6H) ; 2,83 (s, 3H) ; 3, 66 (s, 3 H) ; 4,87 (s, 2H) ; 6, 82 (s, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7, 66 (d, 1H) ; 7, 96 (dd, 1H) ; 8,03 (d, 1H) ; 8,06 (d, 1H) ; 8, 92 (d, 1H) .
Exemplo 220 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-lií-indol-2-il] metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 219, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). P.f. = 172-174°C.
Exemplo 221 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de metilo ΡΕ1919869
Seguincio-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 127, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 71%). P.f. = 132-134°C.
Exemplo 222 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-lií-indol-2-il] metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 221, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). P.f. = 134-136°C.
Exemplo 223 Ácido 2- [ [1- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-lJí-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 129, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 89%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1,17 (t, 3H); 1,32 (d, 3H) ; 4,11 (q, 2H); 4,22 (q/ 1H) ; 4,92 (d, 1H); 5,03 (d, 1H) ; 197 ΡΕ1919869 6,86 (s, 1H) ; 7,36 (dd, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 8,04 (dd, 1H)/ 8,08 (d, 1H) ; 8,21 (d, 1H) ; 9,08 (d, 1H) ; 9,66 (s, 1H) .
Exemplo 224 Ácido 2-[ [l-[ (6-benzotiazolil) sulfonil]-5-cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 223, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 102-104°C.
Exemplo 225 Ácido 1- [ (1,3-benzodioxol-5-il) sulfonil] -5-cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 130, o produto esperado é obtido na forma de uma pasta bege (rendimento = 43%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 1, 95-2,03 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H) ; 3, , 06 (t, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 6,14 (s, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 7, 05 (d, 1H) ; 7,33 (s, 1H); 7,48 (dd, 1H) ; 7,59 (dd, 1H) ; 7, 93 (s, 1H); 8,23 (d, 1H). 198 ΡΕ1919869
Exemplo 226 Ácido 1— [ (1,3-benzodioxol-5-il) sulfonil]-5-cloro-lií-indol-2-il]metoxi]-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 225, o produto esperado é obtido na forma de um pó cor-de-rosa (rendimento = 59%). P.f. = 171-175°C.
Exemplo 227 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(tri-fluorometil)-l.ff-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao da Preparação 6 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 131, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 20%). XH RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ = 2,24 (s, 3H); 2,87 (t, 2H) ; 3, 40 (t, 2H) ; 3,64 (s, 3H) ; 6, 75 (s, 1H) ; 7, 64 (d, 1H) ; 7, 85 (s, 2H) ; 7, 95 (s, 1H) ; 8,29 (d, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 12,68 (s, 1H).
Exemplo 228 Ácido 1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(tri-f luorometil) -l.ff-indole-2-propanóico 199 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 227, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 73%) . P.f. > 2 90-292°C.
Exemplo 229 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lJí-indol-2-il]metoxi]propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 132, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 57%). P.f. = 164-166°C .
Exemplo 230 Ácido 2-metil-2-[[1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trif luorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 229, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). P.f. = 188-190°C. 200 ΡΕ1919869
Exemplo 231 Ácido 2-[[l-(l,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorome-til)-l.ff-indol-2-il]-metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 133, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 71%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 7, 64 (m, 2H) ; 7,57 (d, 1H) ; 7,08 (d, 1H) ; 6, 97 (d, 1H) ; 6, 14 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 3, 68 (s, 3H) ; 1,49 (s, 6H)
Exemplo 232 Ácido 2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluoro-metil) -l.ff-indol-2-il] -metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 231, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). P.f. = 130-132°C.
Exemplo 233 Ácido 2-[[1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo 201 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 134, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). P.f. = 212-214°C.
Exemplo 234 Ácido 2-[[1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-(trifluorometil) -lfí-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 233, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 86%). P.f. = 144-14 6°C.
Exemplo 235 Ácido 2-[[1-[2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(tri-fluorometil) -l.ff-indol-2-il] metoxi] -2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 135, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). ΡΕ1919869 RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H); 8,02 (s, 1H) ; 7, 92 (d, 1H); 7,83 (dd, 1H); 7, 63 (dd, 1H) ; 6,94 (s, 1H) ; 6, 91 (d, 1H); 4,87 (s, 2H); 4, 61 (t, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3,19 (t, 2H); 1,48 (s, 6H) .
Exemplo 236 Ácido 2-[[1-[2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-5-(tri-fluorometil) -lJ3-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 235, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). P.f. = 92-94°C.
Exemplo 237 Ácido 2-metil-2-[[1-[2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil) -lií-indol-2-il] metoxi] -2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 136, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 75%). P.f. 118-120°C. 203 ΡΕ1919869
Exemplo 238 Ácido 2-metil-2-[[1-[2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 237, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 91%). P.f. = 98-100°C.
Exemplo 239 Ácido 2-[[1-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 137, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 81%). P.f. = 128-130°C.
Exemplo 240 Ácido 2-[[1-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-5- (trifluorometil) -lfr-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 204 ΡΕ1919869 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 239, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). P.f. = 7 5°C.
Exemplo 241 Ácido 2-[ [l-[ (3, 4-di-hidro-4-metil-2ií-l, 4-benzoxazin-7-il)-sulfonil] -5- (trifluorometil) -lJí-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 138, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). P.f. = 96-98°C.
Exemplo 242 Ácido 2-[ [1-[ (3,4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxazin-7-il) -sulfonil] -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 241, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). P.f. = 148-150°C. 205 ΡΕ1919869
Exemplo 243 Ácido 2-[ [l-[ (l-acetil-2,3-di-hidro-lJí-indol-5-il) sulfo-nil] -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 139, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%). P.f. = 154-156°C.
Exemplo 244 Ácido 2-[ [l-[ (l-acetil-2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfo-nil]-5-(trifluorometil)-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 243, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 61%). P.f. = 17 6-178°C.
Exemplo 245 Ácido 2-[[1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorometil) -lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo 206 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 140, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 86%). P.f. = 132-134°C.
Exemplo 246 Ácido 2-[[1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 245, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 82%). P.f. = 150-152°C.
Exemplo 247 Ácido 2-[[1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorome- til)-líí-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de me-tilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 141, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%). P.f. 130-132°C. 207 ΡΕ1919869
Exemplo 248 Ácido 2-[[1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 247, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 50%). P.f. = 186-188°C.
Exemplo 249 Ácido 2-[[1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil)-líT-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 142, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 86%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 250 MHz ) δ = 8,23 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 7, 91 (dt, 2H) ; 7,65 (dd, , 1H) ; 7,49 (dt, 2H) ; 6,96 (d, 1H) ; 4, 86 (s, 2H) ; 3,68 (s, 3H); 2,92 (hep, 1H); 1,46 (s, 6H); 1, 15 (d, 6H) .
Exemplo 250 Ácido 2-[[1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-5-(trifluoro-metil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico 208 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 249, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 74%). P.f. = 132-134°C.
Exemplo 251 Ácido 2-[ [1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-l.ff-in-dol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 143, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 83%). P.f. = 90-92°C.
Exemplo 252 Ácido 2- [ [1- (1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil) -5-cloro-lJí-in-dol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 251, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). P.f. = 17 4-17 6°C. 209 ΡΕ1919869
Exemplo 253 Ácido 2-[[1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 144, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 34%) . P.f. = 112-114°C.
Exemplo 254 Ácido 2-[[1-[[2-(acetilamino)-6-benzotiazolil]sulfonil]-5-cloro-l.ff-indol-2-il] metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 253, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 90%). P.f. = 162-164°C.
Exemplo 255 Ácido 2- [ [1- [ (l-acetil-2,3-di-hidro-lJí-5-il) sulfonil] -5- cloro-l.ff-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo 210 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 145, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 90%). P.f. = 128-130°C.
Exemplo 256
Acido 2-[[1-[(l-acetil-2,3-di-hidro-lH-5-il)sulfonil]-5-cloro-lJí-indol-2-il] metoxi] -2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 255, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). P.f. = 142-144°C.
Exemplo 257 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfo-nil]-lJí-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de me-tilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 146, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 80%). ΧΗ RMN (DMSOdg, 300 MHz) δ = 8,10 (d, 1H) ; 7,86 (d, 1H) ; 211 ΡΕ1919869 7,77 (dd, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,33 (dd, 1H) ; 7,89 (d, 1H) ; 6,79 (s, 1H) ; 4,83 (s, 2H) ; 4, 60 (t, 2H) ; 3, 67 (s, 3H) ; 3, 18 (t, 2H); 1,47 (s, 6H) .
Exemplo 258 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfo-nil]-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 257, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). P.f. = 130-132°C.
Exemplo 259 Ácido 2-metil-2-[[5-cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sul-fonil]-lH-indol-2-il]metoxi]propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 147, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). 1R RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ = 8,24 (dd, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,84 (dd, 1H) ; 7,69 (m, 2H) ; 7,33 (dd, 1H) ; 6,87 (d, 1H) ; 4,81 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 2,85 (s, 3H) ; 1,34 (s, 6H) . 212 ΡΕ1919869
Exemplo 260 Ácido 2-metil-2-[[5-cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sul-f onil ] -líT-indol-2-il ] met oxi ] propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 259, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 94%). P.f. = 128-130°C.
Exemplo 261 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-sulfonil]-l.ff-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 148, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 87%). ΧΗ RMN (DMSOde , 300 MHz) δ = 8,02 (d, \—1 7,88 (d, 2H) ; 7, 67 (d, 1H) ; 7,46 (d, 2H) ; 7,36 (dd, 1H) ; 6, 81 (s, 1H) ; 4, 82 (s, 2H) ; 3, 66 (s, 3H) ; 2, 97 (hep, 1H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,15 (d, 6H).
Exemplo 262 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)- sulfonil] -lfí-indol-2-il]metoxi] -2-metilpropanóico 213 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 261, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 88%). P.f. = 156-158°C.
Exemplo 263 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (3,4-di-hidro-4-metil-2Jí-l, 4-benzoxa-zin-7-il)sulfonil]-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 149, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 85%). P.f. = 96-98°C.
Exemplo 264 Ácido 2- [ [5-cloro-l-[ (3, 4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxa-zin-7-il)sulfonil]-l.ff-indol-2-il] metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 263, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 98%). P.f. = 148-150°C. 214 ΡΕ1919869
Exemplo 265 Ácido 2-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 150, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). ΧΗ RMN (DMSOde , 300 MHz) 6 ’ = 8,02 (d, \—1 7,88 (d, 2H) ; 7, 67 (d, 1H) ; 7,46 (d, 2H); 7,36 (dd, 1H) ; 6, 81 (s, 1H) ; 4, 82 (s, 2H) ; 3, 66 (s, 3H); 2, 97 (hep, 1H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,15 (d, 6H).
Exemplo 266 Ácido 2-[[5-cloro-l-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonil]-1H- indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 265, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo pálido (rendimento = 95%). P.f. = 60°C.
Exemplo 267 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-lH-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo 215 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 151, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 94%). P.f. = 110-112°C.
Exemplo 268 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-líf-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 267, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). P.f. = 162-164°C.
Exemplo 269 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -lJí-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 152, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 70%). P.f. = 132-134°C. ΡΕ1919869
Exemplo 270 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -lJJ-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 269, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 96%). P.f. = 156-158°C.
Exemplo 271 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 153, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). P.f. = 96-98°C.
Exemplo 272 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -lJí-indol-2-il]metoxi]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o ΡΕ1919869
Exemplo 271, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%). P.f. = 150-152°C.
Exemplo 273 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-1H-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 154, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 8,93 (s, \—1 8,00 (m, 3H) ; 7, 66 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 6, 85 (s, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4, 92 (d, 1H) ; 4,24 (d, 1H) ; 4,13 (d, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H) .
Exemplo 274 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-1K-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 273, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 95%). P.f. = 106-108°C. 218 ΡΕ1919869
Exemplo 275 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,5-benzodioxin-6-il)-sulfonil]-lJí-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 155, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 78%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 7, 98 (d, 1H) ; 7, 68 (d, 1H) ; 7, 4 6 (m, 2H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 7, , 01 (d, 1H) ; 6, 83 (s, 1H) ; 4, 97 (d, 1H) ; 4,84 (d, 1H) ; 4, 27 (m, 5H) ; 4, 20 (q, 2H) ; 1,35 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H) .
Exemplo 276 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-l,5-benzodioxin-6-il)-sulfonil] -l.ff-indol-2-il]metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 275, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 97%). P.f. = 70°C.
Exemplo 277 Ácido 2- [ [5-cloro-l-[ (3, 4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxa-zin-7-il)sulfonil]-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo ΡΕ1919869 219
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 156, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 85%). XH RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 8, 01 (d, 1H) ; 7, 66 (d, \—1 7, 34 (dd, 1H) ; 7,13 (dd, 1H) ; 6 ,99 (d, 1H) , r 6, ,78 (m, 2H) ; 4, 98 (d, 1H) ; 4,85 (d, 1H) ; 4, 23 (m, 3H) ; 4, 18 (q, 2H) ; 3, 24 (m, 2H) ; 2 , 80 (s, 3H); 1, 34 (d, 3H) ; 1, 19 (t, 3H)
Exemplo 278 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2Jí-l, 4-benzoxa-zin-7-il) sulfonil] -l.ff-indol-2-il]metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 277, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 98%). P.f. = 68°C.
Exemplo 279
Acido 2-[[5-cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a ΡΕ1919869
Preparação 157, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 91%). RMN (DMS0d6, 300 MHz) δ = 7,84 (d, \—1 7,78 (d, \—1 7, 40 (dd, 1H) ; 6, 92 (s, 1H) ; 4, 91 (d, 1H) ; 4,77 (d, 1H) ; 4, 12 (q, 1H) ; 4,08 (q, 2H) ; 2, 63 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 1, 18 (m, 6H) .
Exemplo 280 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]-l.ff-indol-2-il] metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 279, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 92%). P.f. = 110-112°C.
Exemplo 281 Ácido 2-[[5-cloro-l-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 158, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 88%). P.f. = 118-120°C. ΡΕ1919869
Exemplo 282 Ácido 2- [ [5-cloro-l- [ (2,5-dimetoxifenil) sulfonil] -lJí-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 281, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 99%) . P.f. = 196-198°C.
Exemplo 283 Ácido 2-[[1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 160, o produto esperado é obtido na forma de um óleo incolor (rendimento = 83%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 250 MHz) δ = 8, 98 (m, a \—1 8,26 (d, \—1 8, 04 (m, 3H) ; 7, 65 (dd, 1H) ; 7,01 (s, 1H) ; 5, 07 (d, 1H) ; 4, 95 (d, 1H) ; 4,26 (q, 1H) ; 4, 14 (q/ 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 1,34 (d, 3H) ; 1,16 (t, 3H) .
Exemplo 284 Ácido 2-[[1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluo-rometil)-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 283, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 84%). P.f. = 146-148°C.
Exemplo 285 Ácido 2-[[1-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 161, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 76%). RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 9, 67 (s, 1H) ; 9, 13 (d, 1H) ; 8, 21 (m, 2H) ; 8,14 (dd, 1H) ; 8,11 (m, 1H) ; 7,68 (dd, 1H) ; 7, 01 (s, 1H) ; 5,0 8 (d, 1H) ; 4, 96 (d, 1H) ; 4,26 (q, 1H) ; 4,11 (q, 2H) ; 1,31 (d, 3H) ; 1,16 (t, 3H) .
Exemplo 286 Ácido 2-[[1-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-lfí-indol-2-il] metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 285, o produto esperado é obtido na forma de um 223 ΡΕ1919869 sólido bege (rendimento = 57%). RMN (DMSOde, 30 0 MHz) δ = 9,67 (s, 1H) ; 9, 15 (d, 1H) ; 8, 24 (m, 2H) ; 8,11 (dd, 1H); 8,03 (s, 1H) ; 7,66 (dd, 1H) ; 7, 02 (s, 1H) ; 5,10 (d, 1H) ; 4,94 (d, 1H) ; 4,18 (q, 1H) ; 1,32 (d, 3H).
Exemplo 287 Ácido 2-[[1-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)sulfonil]-5-(trifluorometil)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 162, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 84%). ΧΗ RMN (DMSOde, 250 MHz) δ = 8,19 (d, 1H) ; 8,03 (s, 1H) ; 7, 66 (dd, 1H); 7,53 (m, 2H) ; 7,04 (dd, 1H) ; 6, 98 (s, 1H) ; 5, 01 (d, 1H) ; 4,88 (d, 1H) ; 4,27 (m, 5H) ; 4,21 (q, 2H) ; 1,36 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H) .
Exemplo 288 Ácido 2-[[1-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina-6-il)sulfonil]-5- (trifluorometil) -lJí-indol-2-il] metoxi] -propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 287, o produto esperado é obtido na forma de um 224 ΡΕ1919869 sólido amarelo (rendimento = 99%). P.f. = 7 0°C.
Exemplo 289 Ácido 2-[ [ 1— [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2.ff-l, 4-benzoxazin-7-il)-sulfonil] -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -propa-nóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 163, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 88%). RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 8,22 (d, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 7, 65 (dd, 1H) / 7,19 (dd, 1H); 7,04 (d, 1H) ; 6, 96 (s, 1H) ; 6, 78 (d, 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4,8 9 (d, 1H) ; 4,24 (m, 3H) ; 4, 14 (q, 2H) ; 3,24 (m, 2H); 2,80 (s, 3H) ; 1,36 (d, 3H) ; 1,19 (t, 3H) .
Exemplo 290 Ácido 2- [ [1- [ (3, 4-di-hidro-4-metil-2Jí-l, 4-benzoxazin—7-il) -sulfonil] -5- (trifluorometil) -l.ff-indol-2-il]metoxi] -propa-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 289, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 87%). P.f. 118-120°C. 225 ΡΕ1919869
Exemplo 291 Ácido 2-[[1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-l.ff-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 164, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 89%). P.f. = 130-132°C.
Exemplo 292 Ácido 2-[[1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-5-(trifluorome-til)-lH-indol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 291, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 97%). P.f. = 212-214°C.
Exemplo 293 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de etilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 226 ΡΕ1919869 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 166, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 77%). RMN (DMSOd6/ . 300 MHz) δ = 9, 66 (s, 1H) ; 9, 08 (d, 1H) ; 8, 21 (d , 1H) ; 8,05 (m, 2H) ; 7, 67 (d, 1H) ; 7,36 (dd, 1H) ; 6, 86 (s , 1H) ; 5, 03 (d, 1H) ; 4, 93 (d, 1H) ; 4,23 (q# 1H) ; 4,10 (q, 2H); 1,31 (d, 3H); 1,17 (t, 3H).
Exemplo 294 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dol-2-il]metoxi]-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 293, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 66%). P.f. = 82°C.
[a] d28 = -41 °C (c = 0,39; MeOH) .
Exemplo 295 Ácido (2R)-2-[[5-cloro-l-[(6-benzotiazolil)sulfonil]-1H-indol-2-il]metoxi]-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 168, o produto esperado é obtido na forma de um óleo amarelo (rendimento = 80%). ΧΗ RMN (DMSOds, 300 MHz) δ = 9,66 (s, 1H) ; 9,08 (d, 1H) ; 227 7,36 (dd, 1H) ; 4,27 (q, 1H); 8,03 (m, 2H) ; 5, 03 (d, , 1H) ; ,32 (d, 3H) . 7,67 (d, 1H); 4,92 (d, 1H); ΡΕ1919869 8,22 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 3,66 (s, 3H) ;
Exemplo 296 Ácido 5-cloro-l- [ (2-metil-7-benzotiazolil) sulfonil] -lJí-in-dole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 169, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 76%). P.f. = 12 9°C .
Exemplo 297 Ácido 5-cloro-l- [ (2-metil-7-benzotiazolil) sulfonil] -lJí-in-dole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 296, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 93%). P.f. = 177-181°C.
Exemplo 298
Acido 1- [ (l-acetil-líí-indol-5-il) sulfonil] -5-cloro-l.ff-in- dole-2-butanóico, éster de metilo 228 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 170, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 89%). P.f. = 127-131°C.
Exemplo 299 Ácido 1- [ (l.ff-indol-5-il) sulfonil] -5-cloro-l.ff-indole-2-buta-nóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 298, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 52%). P.f. = 213°C.
Exemplo 300 Ácido 5-cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 171, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 70%). ΧΗ RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 8,25 (dd, 1H) ; 7,93 (d, 1H) ; 7,76 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,63 (m, 1H) ; 7,30 (dd, 1H) ; 229 ΡΕ1919869 6,64 (s, 1H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,24 (t, 2H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,77 (t, 2H).
Exemplo 301 Ácido 5-cloro-l-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonil]-lH-in-dole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 300, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 86%). P.f. = 18 8-18 9°C .
Exemplo 302 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzoxazolil) sulfonil] -5-cloro-lJí-in-dole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 172, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 50%). P.f. = 190-195°C.
Exemplo 303 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzoxazolil) sulfonil] -5-cloro-l.ff-in-dole-2-propanóico 230 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 302, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 53%). P.f. = 242-24 9°C.
Exemplo 304 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)sulfonil]-1H-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 173, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amorfo (rendimento = 88%). ΧΗ RMN (DMSOde, 300 MHz) δ = 8, , 02 (d, 1H) ; 7, 70 (m, 1H) ; 7, 63 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H) ; 7, 30 (dd, 1H) ; 6i r 8 9 (d, 1H) ; 6, 56 (s, 1H) ; 4, 60 (t, 2H) ; 3, 62 (s, 3H) ; 3, 28 (t, 2H) ; 3,18 (t, 2H); 2,81 (t, 2H).
Exemplo 305 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-di-hidro-5-benzofuranil) sulfonil] -1H-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 304, o produto esperado é obtido na forma de um 231 ΡΕ1919869 sólido branco (rendimento = 91%) . P.f. = 170-171°C.
Exemplo 306 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-lJí-in-dole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 174, o produto esperado é obtido na forma de um sólido amarelo (rendimento = 47%). P.f. = 217-222°C.
Exemplo 307 Ácido 1- [ (2-amino-6-benzotiazolil) sulfonil] -5-cloro-l.ff-in-dole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 306, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 45%). P.f. = 250-255°C.
Exemplo 308 Ácido 2-[[[5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-2-il]metil]-tio]-2-metil-propanóico 232 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2-metil-2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 14%). P.f. = 150-152°C.
Exemplo 309 Ácido 2-[ [ [5-cloro-l-(fenilsulfonil)-lfí-indol-2-il]metil]-tio]propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 17%). P.f. = 138°C.
Exemplo 310 Ácido 2- [ [ [1- (fenilsulfonil) -5- (trifluorometil) -lJí-indol-2-il]metil]tio]-2-metilpropanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 121 e ácido 2-metil-2-(2-propiniltio)propanóico, 233 ΡΕ1919869 o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 8%). P.f. = 90°C.
Exemplo 311 Ácido 2-[[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-l.ff-indol-2-il]metil]tio]-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 121 e ácido 2-(2-propiniltio)propanóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 15%). P.f. = 12 0°C.
Exemplo 312 Ácido 1— [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5-metil-líT-indole-2-butanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 175 e éster metilico de ácido 5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 47%). P.f. 128-130°C. 234 ΡΕ1919869
Exemplo 313 Ácido 1- [ (6-benzotiazolil) sulfonil] -5-metil-l.ff-indole-2-bu-tanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 312, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 70%) . P.f. = 12 8°C.
Exemplo 314 Ácido 1-(fenilsulfonil)-5-metil-lJí-indole-2-propanóico, éster de metilo
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 176 e éster metilico de ácido 4-pentinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 13%). P.f. = 98-102°C.
Exemplo 315 Ácido 1- (fenilsulfonil) -5-metil-lií-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o 235 ΡΕ1919869
Exemplo 314, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 59%). P.f. = 17 6-182°C.
Exemplo 316 Ácido 1—[(6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-e,®-dimetil-l.ff-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 177 e ácido 2,2-dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo (rendimento = 46%) . P.f. = 151°C.
Exemplo 317 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-di-hidro-l.ff-indol-5-il) sulfonil] -1H-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 201 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 120 e ácido 2,2-dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 32%). P.f. = 242°C. 236 ΡΕ1919869
Exemplo 318 Ácido 5-cloro-l- [ (2,3-di-hidro-lJí-indol-5-il) sulfonil] -1H-indole-2-propanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 158, o produto esperado é obtido na forma de um sólido castanho (rendimento = 37%). P.f. = 157°C.
Exemplo 319 Ácido 5-cloro-l- [ (lJí-indol-5-il) sulf onil] -lJí-indole-2-pro-panóico
Uma solução de 4 0 mg (0,1 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 318 em 4 ml de tolueno é preparada e uma solução de 22 mg (0,1 mM) de DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona) em 4 ml de tolueno são adicionados na temperatura de refluxo do solvente. A mistura de reacção é agitada durante 12 horas na temperatura de refluxo do solvente e então arrefecida, acidificada através da adição de solução M de ácido clorídrico e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com solução de tiossulfato de sódio e então com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo de evaporação é purificado por HPLC utilizando-se uma mistura gradiente de acetonitrilo/água como eluente para 237 ΡΕ1919869 dar o produto esperado na forma de um sólido bege (rendimento = 28%). P.f. = 7 9°C.
Exemplo 320 Ácido 5-cloro-l-[[4-amino-3-(metiltio)fenil]sulfonil]-1H-indole-2-butanóico
Uma solução de 1 g (2,27 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 117 em 16 ml de etanol e 16 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio 3,5 M é preparada. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 horas, 0,9 ml de iodeto de metilo é então adicionado e a mistura de reacção é agitada novamente por 1 hora à temperatura ambiente. O meio é então diluido com 100 ml de água e acidificado lentamente com solução N de ácido clorídrico. O precipitado formado é extraido com diclorometano e a fase orgânica obtida é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um sólido branco cristalino (rendimento = 95%). P.f. = 158 °C.
Exemplo 321 Ácido 5-cloro-l-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-lH-indo-le-2-butanóico, éster de metilo 238 ΡΕ1919869
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 215 começando a partir do composto obtido de acordo com a Preparação 178 e ácido 2,2-dimetil-5-hexinóico, o produto esperado é obtido na forma de um pó amarelo pálido (rendimento = 96%). P.f. = 93°C.
Exemplo 322 Ácido 1- [ (4-amino-3-nitrofenil) sulfonil] -5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Uma solução de 100 mg (0,22 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 321 em 1 ml de dioxano é preparada e 0,77 ml de solução aquosa de amoníaco 32% é adicionado. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e então diluída com 8 ml de acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto esperado na forma de um pó amarelo pálido (rendimento = 95%) . P.f. = 157°C.
Exemplo 323 Ácido 5-cloro-l- [ (3,4-diaminofenil) sulfonil] -lJí-indole-2-butanóico, éster de metilo
Uma suspensão de 604 mg (1,33 mM) do composto 239 ΡΕ1919869 obtido de acordo com o Exemplo 322 em 8 ml de ácido acético é preparada e 390 mg (7 mM) de pó de ferro são adicionados, com agitação. A mistura é agitada a 60°C por 1 hora e então diluida com água e acetato de etilo. A fase orgânica é separada, filtrada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto esperado na forma de um pó amarelo pálido (rendimento = 70%). P.f. = 158-160°C.
Exemplo 324 Ácido 1- (líT-benzimidazol-5-ilsulfonil) -5-cloro-l.ff-indole-2-butanóico, éster de metilo
Uma suspensão de 498 mg (1,18 mM) do composto obtido de acordo com o Exemplo 323 em 1,5 ml de ácido fórmico é preparada. A mistura é agitada a 60°C por 2 horas e então diluida com água, neutralizada com 10 ml de solução N de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel utilizando-se uma mistura de tolueno/isopropanol/amoníaco aquosa (85/15/1; v/v) como eluente para dar o produto esperado na forma de uma espuma bege (rendimento = 83%). XH RMN (DMSOd6, 300 MHz) δ = 12, 95 (s, 1H) ; 00 (s, \—1 8, 10 (m, 2H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,56 (m, 2H) ; 7,32 (dd, 1H) ; 7, 19 (m, 2H) ; 6, 58 (s, 1H) ; 3, 58 (s, 3H) ; 3, 05 (t, 2H) ; 2, 45 (t, 2H) ; 1 ,99 (quin , 2H) 4 240 ΡΕ1919869
Exemplo 325 Ácido 1-(l.ff-benzimidazol-5-ilsulfonil) -5-cloro-lH-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 324, o produto esperado é obtido na forma de um pó branco (rendimento = 66%). P.f. = 212°C.
Exemplo 326 Ácido 5-cloro-l-[(2,3-di-hidro-lH-indol-5-il)sulfonil]-1H-indole-2-butanóico
Seguindo-se um procedimento análogo ao do Exemplo 2 começando a partir do composto obtido de acordo com o Exemplo 134, o produto esperado é obtido na forma de um sólido bege (rendimento = 19%). P.f. = 203°C.
Os compostos de acordo com a invenção descritos acima são mostrados nas Tabelas abaixo: A Tabela I abrange compostos de acordo com a invenção em que X seja uma ligação simples e cada R3 e R4 sejam cada um deles um átomo de hidrogénio. 241 ΡΕ1919869 A Tabela II abrange exemplos de compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção em que X seja um átomo de oxigénio. A Tabela III abrange exemplos de compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção em que X seja um átomo de enxofre. A Tabela IV abrange os compostos em que X é uma ligação simples e R3 ou R4 não é um átomo de hidrogénio .
Nessas tabelas, Ac é o grupo acetilo.
Tabela I
'V-(CH2)n— CH—C02R N S02 Ar Ex. Ra Rb Ar n R 1 5-C1 H -O 1 ch3 2 5-C1 H -O 1 H 2a 5-C1 H -O 1 Na 3 5-CF3 H -O 1 ch3 4 5-CF3 H -O 1 H ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
Ex. R>-
Ar n
R 77 5-C1
H
CH- 5-C1
H
H CH„ 79 5-C1
H CH- CH. CH„ 80 5-C1
H / \ CH„
H 5-C1
H CH- OMe 82 5-C1
H
H OMe
MeO> 83 5-C1
H CH- OMe
MeO> 84 5-C1
H
H OMe 85 5-C1
H \\ \\ // CH- ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 252
ΡΕ1919869 (continuação)
Ex. Ra Rb Ar n R 120 5-C1 H \ CH Yi hCA /n Π3^ 0 2 ch3 121 5-C1 H \ CH JW hcA /n n3^ 0 2 H 122 5-C1 H h3c-^nnn^ch3 H / ch3 2 ch3 123 5-C1 H h3c~-<íAn^ch3 H / CH3 2 H 124 5-C1 H j=\ '^V'n"ch3 2 ch3 125 5-C1 H A^CH3 2 H 126 5-C1 H fh, ' N 2 ch3 127 5-C1 H fh, / N 2 H 128 5-C1 H r^N S 2 ch3 129 5-C1 H r^N S N 2 H ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
Ex. R, R>-
Ar n
R 150 5-C1
H
Y 0 CH- 151 5-C1
H
Y o
H 152 5-C1
H CH3
N y^y, 153 5-C1
H
H 154 5-C1
H
-N > CH- 155 5-C1
H
-N >
H 156 5-C1
H -N y-NH - KCH=
O CH-
-N 157 5-C1
H
-NH -s KCH O 3
H 158 5-C1
H
N.
O CH- ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
Ex. R, R>-
Ar n
R 181
5-CF 3
H -N * NH„
H 182 5-CF3
H
-N CH„ CH, 183
5-CF 3
H
-N CH„
H 184 5-CF3
H
// 'N CH„ CH, 185 5-CF3
H
// 'N CH„
H 186 5-CF,
H
-N CH„ CH, '0 187 5-CF3
H A /η? CH, 5-CF3
H
N. -CH, CH, 0 189 5-CF,
H
N. 1/ y -CH,
H 0 190 5-CF3
H
CH, ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 262
ΡΕ1919869 (continuação)
Tabela II
ΡΕ1919869 264 Εχ,
Ra η R3 r4
Ar
R 201 5-C1 CHa
H
c2h5 202 5-C1 CHa
H
H 203 5-C1
H
H
ch3 204 5-C1
H
H
H 205 5-Cl CH3 ch3
ch3 206 5-Cl CHa CHa
H 207 5-CF3
H
H
ch3 208 5-CF3
H
H
H 209 5-CF3 ch3
H
c2H5 210 5-CFa CHa
H
H 211 5-CF3 ch3 ch3
ch3 212 5-CF3 ch3 ch3
H 213 5-Cl
H
H
c2h5 ΡΕ1919869 (continuação)
Ex,
Ra n R3 r4
Ar
R 214 5-C1
H
H
H 215 5-C1 CHa CHa
-N > CHa 216 5-C1 CHa CHa
'N >
H 217
5-CF 3 CHa CHa
-N > CHa 218
5-CF 3 CHa CHa
-N >
H 219 5-C1 CHa CHa 'N *
CBR CHa 220 5-C1 CHa CHa -N *
CBR
H 221 5-C1 CHa CHa
-N \N CH- CHa 222 5-C1 CHa CHa
-N CH,
H 223 5-C1 CHa
H
c2h5 224 5-C1 CHa
H
H 229
5-CF 3 CHa CHa
~N CHa ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869 (continuação)
ΡΕ1919869
Tabela III
ΡΕ1919869 273
Tabela IV
R a 0 COOR J N R/ R4 \ K3 S07 / 2 Ar Ex. Ra n r3 r4 Ar R 316 5-C1 2 ch3 ch3 Xxy H 317 5-C1 2 ch3 ch3 -O H
Actividade Farmacológica
Os compostos da invenção foram submetidos a testes farmacológicos para que fosse avaliado seu potencial quanto ao tratamento e a prevenção de certas condições patológicas. A primeira etapa foi medir a habilidade dos compostos em se comportar como activadores de receptores nucleares PPAR.
Um teste de trans-activação é utilizado como um primeiro teste de identificação. Células Cos-7 são transfectadas com um plasmídeo expressando uma quimera de um receptor PPAR-Gal4 murino ou humano (receptor PPARa-Gal4, PPARô-Gall4 ou PPARY-Gall4) e um plasmídeo 5Gal4pGL3 274 ΡΕ1919869 TK Luc reportador. As transfecções são feitas com o auxílio de um agente químico (Jet PEI) .
As células transfectadas são distribuídas por sobre bandejas de 384 poços e deixadas de lado por 24 horas.
Após 24 horas, o meio de cultivo está alterado. Os produtos do teste são adicionados (concentração final de entre 3.10-5 e 3. IO"10 M) ao meio de cultivo. Após incubação até o dia seguinte, a expressão de luciferase é medida após a adição de "SteadyGlo" de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante (Promega). Ácido fenofíbrico 10~5 M (agonista de PPARa), GW501516 (agonista de PPARô) e rosiglitazona 10~6 M (agonista de PPARy) são utilizados como referências.
Os resultados são expressos como a taxa de indução (número de vezes) comparada com o nível basal em actividade percentual da referência apropriada (referência = 100%). As curvas de efeito-concentração e os valores de Ecso são calculados utilizando-se o software Assay Explorer (MDL).
Em concentrações micro-molares, os compostos de acordo com a invenção possuem uma taxa de indução na faixa de até 154% (PPARa), 127% (PPARô) e 100% (PPARy). Alguns 275 ΡΕ1919869 compostos de acordo com a invenção possuem uma Ec50 abaixo de 50 nM, especialmente o receptor hPPARô.
Uma segunda série de testes foi realizada com os compostos de acordo com a invenção para confirmar as actividades deduzidas a partir de suas afinidades quanto aos receptores anteriormente mencionados. Este teste consiste na medição de oxidação-β em células HuH7 de origem hepática humana e em células C2C12 de origem muscular m)urina após diferenciação em miotubos.
As células são inoculadas em pratos de Petri contendo um poço central. Os produtos são adicionados ao meio de cultivo e incubados por 48 horas em diferentes concentrações. Após incubação por 22 horas, oleato C14-radiomarcado (oleato 1-C14) é adicionado ao meio de cultura. A reacção de oxidação-β é parada 2 horas depois pela adição de ácido perclórico 40%. O C02 liberado durante a oxidação do oleato é aprisionado com solução de KOH e então contado.
Cada teste é realizado três vezes.
Os resultados são expressos em variação % com relação aos pratos de controle (pratos sem compostos).
De acordo com este teste, os compostos de acordo com a invenção aumentam a oxidação-β em até 14 8% a uma 276 ΡΕ1919869 concentração de 10 μΜ em células HuH7. A oxidação-β é também aumentada em 82% na presença, por exemplo, do composto de acordo com o Exemplo 4 utilizado em uma concentração de 100 μΜ em um teste sobre células C2C12.
Alguns compostos da invenção foram testados em um modelo de ratinho db/db para confirmar seus potenciais como princípios activos. O protocolo do teste é o seguinte:
Ratinhos homozigotos C57BL/Ks-db machos (ratinho db/db), com 11 a 13 semanas de idade ao princípio dos estudos, são divididos em grupos de 9-10 animais. Os produtos são administrados oralmente uma vez por dia por 5 dias. Um grupo de ratinhos recebe o veículo apenas (solução de 0,5 ou 1% de metil celulose) . Uma amostra de sangue é retirada do sinus retro-orbital antes do tratamento e 4 horas após a última engorda.
Após centrifugação, o soro é colectado e os níveis de colesterol, triglicerídeo e glicose são medidos através da utilização de um analisador de multi-parâmetro com kits comerciais.
Os resultados são expressos como variações % no último dia em relação ao grupo de controle.
Como exemplos dos compostos de acordo com a invenção, os seguintes resultados comparativos são obtidos: 277 ΡΕ1919869
Composto Dose (mg/kg) Glicose Triglicerídeos Colesterol Fenofibrato 100 -9 -7 + 32 Rosiglitazona 3 -41 -52 -30 Ex. 2 30 0 -7 + 30 Ex. 4 30 -30 -12 + 41 Ex. 155 30 -35 -41 + 38 Ex. 163 30 -38 -35 -15 Ex. 202 30 -52 -48 +25
Esses resultados, os quais estão de acordo com as modificações esperadas de activadores de receptores nucleares PPARa e/ou PPARô, confirmam o valor dos compostos de acordo com a invenção quanto ao uso como princípios activos de medicamentos para a prevenção ou o tratamento de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia e, mais genericamente, quanto ao restabelecimento de parâmetros normais na eventualidade de uma perturbação do metabolismo de lipídos e hidratos de carbono. Os compostos de acordo com a invenção são úteis também no tratamento de disfunções endoteliais, doenças inflamatórias ou neuro-degenerescências. A invenção diz respeito ainda às composições farmacêuticas feitas para a prevenção ou o tratamento das doenças já mencionadas quando elas contiverem ao menos um dos compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção como princípio activo. ΡΕ1919869
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas de maneira convencional através da utilização de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que dêem formas que preferivelmente possam ser administradas oralmente, por exemplo, tabletes ou cápsulas.
Em termos práticos, caso o composto seja administrado oralmente, a dosagem diária em seres humanos será preferivelmente entre 5 e 500 mg.
Lisboa, 23 de Junho de 2010

Claims (14)

  1. ΡΕ1919869 1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de índole, caracterizado por ser seleccionado a partir de: i) compostos da fórmula:
    na qual: cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo halogéneo, um grupo alquilo C1-C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3; R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3 ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3; cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C3; n = 1, 2 ou 3; X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; e 2 ΡΕ1919869 Ar é um anel aromático ou heteroaromático selec-cionado de entre os grupos fenilo, naftilo, qui-nolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazo-lilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3.4- di-hidro-l,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra- hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopi-ranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzofu-ranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodio-xolilo, 1,4-benzodioxanilo e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci~Ce, fenilo, CF3, CN, CO-R2, 0R2, SR2, NH-COR2, morfo-linilo, amino e 4-morfolinosulfonilo; e ii) seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ao menos um dos substitutos Ra e Rb não ser um átomo de hidrogénio.
  3. 3 R 4 (Ib)
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ar ser um fenilo ou um grupo heteroaromático contendo azoto. 3 ΡΕ1919869
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por n ser igual a 1 ou 2 . qualquer uma das ser utilizado como
  5. 5. Composto de acordo com reivindicações 1 a 4, caracterizado por uma substância farmaceuticamente activa.
  6. 6. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, obesidade e diabetes.
  7. 7. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de disfunção endotelial.
  8. 8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento destinado ao o tratamento de doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias e neurodegenerescências tais como, por exemplo, a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson.
  9. 9. Composição farmacêutica caracterizada por conter ao menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como uma substância activa. ΡΕ1919869 4
  10. 10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) fazer reagir de acordo com a chamada reacção de SONOGASHIRA um composto da fórmula:
    (II) na qual: cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquilo Ci~C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3 ou um grupo fenilo com um derivado acetilénico da fórmula: H—C=C— (CH2) — X COOR
    (III) na qual: η = 1, 2 ou 3; cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; R é um grupo alquilo Ci-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ΡΕ1919869 5 na presença de um iodeto cuproso, um catalisador baseado em paládio, por exemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)paládio, e uma base orgânica, em um solvente, a uma temperatura entre 0 e 60°C, por 2 a 24 horas, para dar o composto da fórmula:
    <CH2)n-X /C00R R3 R4 (IV) na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos nos compostos iniciais; b) efectuar uma redução do grupo "nitro" portado pelo composto da Fórmula (IV) acima, por exemplo, através de reacção com cloreto estanoso na presença de etanol e num solvente, a uma temperatura próxima à temperatura ambiente e durante 1 a 24 horas, para dar a anilina da fórmula:
    na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; 6 ΡΕ1919869 c) fazer reagir o composto da Fórmula (V) com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula: Ar-S02-Cl (VI) na qual: Ar é um anel aromático ou heteroaromático selec-cionado de entre os grupos fenilo, naftilo, qui-nolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazo-lilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3.4- di-hidro-l,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra- hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopi-ranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzofu-ranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodio-xolilo, 1,4-benzotioxanilo e benzoxazolilo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci-Cô, fenilo, CF3, CN, C0-R.2, 0R.2, SR2, NH-C0R.2, morfolinilo, amina e 4-morfolinosulfonilo, na presença de piridina, à temperatura ambiente, por 10 a 120 minutos, para dar o composto da fórmula: (VII) (VII) 7 ΡΕ1919869
    na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; d) efectuar uma ciclização do composto da Fórmula (VII), por exemplo, através de reacção com acetato de cobre (II) em um solvente a uma temperatura próxima à temperatura de refluxo do solvente, por 4 a 24 horas, para dar o composto da fórmula:
    (Ia) na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, hidrolisar a função éster do composto da Fórmula (Ia), para obter, após tratamento ácido, o composto da Fórmula (I) na sua forma de ácido livre: ΡΕ1919869 R
    (CH2)-X cooh 7^( R, 'b Ar SO,/ 2 R
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) efectuar uma reacção de halogenação, preferivelmente uma iodação, de uma anilina da fórmula: R. 'a R,
    (VIII) na qual: cada Ra e Rb é independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo halogéneo, ou um grupo alquilo Ci-C6, CF3, CN, CO-R2 ou 0R2, e R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, com o auxílio de agente halogenante, por exemplo, dicloroiodato de benziltrimetilamónio, num solvente tal como o diclorometano ou o metanol, à temperatura ambiente e durante 5 a 24 horas, para dar o composto da fórmula: (IX) (IX) 9 ΡΕ1919869 R a
    na qual: Ra e Rb são como definidos nos compostos iniciais; b) fazer reagir o composto da Fórmula (IX) com um derivado acetilénico da fórmula: H—C=C— (CH2) — X COOR R R, (III) na qual: η = 1, 2 ou 3; cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R é um grupo alquilo C1-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, sob condições análogas àquelas descritas para a etapa (a) do processo descrito na reivindicação 10, para dar o composto da fórmula:
    (V) 10 ΡΕ1919869 na qual: Ra, Rb/ η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; c) ciclizar o composto da Fórmula (V) acima, sob condições análogas àquelas descritas para a realização da etapa (d) do processo descrito na reivindicação 10, para dar o composto de índole da fórmula:
    na qual: Ra, Rb/ η, X, R3, R4 e R são como definidos no composto inicial; d) fazer reagir o composto da Fórmula (X) acima com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula: Ar-S02-Cl (VI) na qual: Ar é um anel aromático ou heteroaromático selec-cionado de entre os grupos fenilo, naftilo, qui-nolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazo- ΡΕ1919869 11 lilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3.4- di-hidro-l,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopi-ranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzofu-ranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodio-xolilo, 1,4-benzodioxanilo e benzoxazolilo, opcionalmente substituídos com um ou mais átomos ou qrupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo fenilo, CF3, CN, CO-R2, OR2, SR2, NH-COR2, morfo-linilo, amina e 4-morfolinosulfonilo, num solvente, à temperatura ambiente e durante 1 a 12 horas, geralmente após a activação dos compostos de indole da Fórmula (X) com hidreto de sódio para dar o composto da Fórmula (Ia):
    na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e e) caso necessário, hidrolisar a função éster do composto da Fórmula (Ia), por exemplo, através de ΡΕ1919869 12 reacção com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou de litio, de acordo com procedimentos bem conhecidos pelos versados na técnica, para obter, após tratamento ácido, o composto da Fórmula (I) na sua forma de ácido livre:
    (Ib)
  12. 12. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas que consistem em: a) fazer reagir o composto da Fórmula (IX):
    (IX) na qual: cada Ra e Rb são independentemente um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, ou um grupo alquilo C1-C6, CF3, CN, CO-R2 ou OR2; e R2 é um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, ou um grupo fenilo opcionalmente substituído por um grupo alquilo C1-C4 ou CF3, com um cloreto de arilsulfonilo da fórmula: ΡΕ1919869 13 Ar-S02-Cl (VI) na qual: Ar é um anel aromático ou heteroaromático selec-cionado de entre os grupos fenilo, naftilo, qui-nolinilo, isoquinolinilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazo-lilo, benzotiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, 3.4- di-hidro-l,4-benzoxazinilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinilo, 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolinilo, 1,2,3,4-tetra- hidro-2-oxoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzopi-ranilo, indolilo, 2,3-di-hidroindolilo, benzofu-ranilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodio-xolilo, 1,4-benzodioxanilo e benzoxazolilo opcionalmente substituídos por um ou mais átomos ou grupos de átomos seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo Ci-Cô, fenilo, CF3, CN, C0-R.2, 0R2, SR2, NH-C0R.2, morfolinilo, amina e 4-morfolinosulfonilo, num solvente, à temperatura ambiente e durante 1 até 12 horas, para dar o composto da fórmula: I
    R, 'Ν' H na qual: (XI) 14 ΡΕ1919869 Ra, Rb e Ar são como definidos nos compostos iniciais; b) fazer reagir o composto da Fórmula (XI) com um derivado acetilénico da fórmula: H—C=C— (CH Ϊ-X f.OOR
    (III) na qual: η = 1, 2 ou 3; cada R3 e R4 é independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; R é um grupo alquilo C1-C3; e X é uma ligação simples, um átomo de oxigénio, ou um átomo de enxofre, sob condições análogas às descritas para a etapa a) do processo descrito na reivindicação 10, para dar o composto da fórmula:
    'b H (VII) na qual: Ra, Rb, η, X, R3, R4 e Ar são como definidos nos compostos iniciais; 15 ΡΕ1919869 c) ciclizar o composto da Fórmula (VII) acima, sob condições análogas àquelas descritas para a realização da etapa (d) do processo descrito na reivindicação 10, para dar o composto indólico da fórmula:
    Ra, Rb, η, X, R3, R4, R e Ar são como definidos nos compostos iniciais; e d) caso necessário, hidrolisar a função éster do composto da Fórmula (Ia), por exemplo, por reacção com uma base mineral tal como o hidróxido de sódio ou litio, através de procedimentos bem conhecidos pelos versados na técnica, para obter, após tratamento ácido, o composto da Fórmula (Ia) na sua forma de ácido livre:
    ΡΕ1919869
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado por as duas etapas (b) e (c) serem realizadas numa única operação. Lisboa, 23 de Junho de 2010 1 ΡΕ1919869 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « WO 82071327 A * WG; SÕ461SS A * WQ 8807878 A * WO 8841882 A • WO 8728148 A * WG G1SSS07 A « WO OS0088S8 Ã - WG GS088S3S A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * FS8Smsrs. 2000, voi.4?3, 333-356 2Smr.mE.
  14. 14 (tlix * prc& ?tat Ac Scs Í/SA, 2001. vet. 38, 27555-2?« 3 * T»i LeSL. 1978. 4487
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
JP5225716B2 (ja) * 2008-03-11 2013-07-03 新日鉄住金化学株式会社 インドール誘導体の製造方法
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950053B1 (fr) * 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
WO2015189401A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Inventiva Ppar compounds for use in the treatment of fibrotic diseases.
RU2715897C2 (ru) 2015-06-09 2020-03-04 Эббви Инк. Модуляторы ядерных рецепторов
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
FR3084254B1 (fr) * 2018-07-27 2020-10-23 Inventiva Derives deuteres du lanifibranor
US11504380B2 (en) 2019-11-08 2022-11-22 Inventiva Method of treatment of cirrhosis
WO2021161218A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors
CN111793066B (zh) * 2020-07-17 2022-04-08 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 苯并五元杂环磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2022122014A1 (zh) 2020-12-11 2022-06-16 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
CN116829144A (zh) * 2020-12-29 2023-09-29 广东东阳光药业股份有限公司 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途
WO2022261410A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of lanifibranor and process for preparation thereof
CN115466252A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 上海希迈医药科技有限公司 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法
WO2023016319A1 (zh) 2021-08-12 2023-02-16 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
TW202404966A (zh) 2022-04-05 2024-02-01 法商因文帝華公司 蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型
WO2024153730A1 (en) 2023-01-19 2024-07-25 Inventiva Lanifibranor formulation

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631281A (en) * 1989-06-29 1997-05-20 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
ES2230676T3 (es) 1997-03-14 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos indolcarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos de inhibicion de la calpaina.
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU784722B2 (en) 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1341761A1 (en) * 2000-10-10 2003-09-10 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-$g(g) BINDING AGENTS
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
NZ545326A (en) * 2003-07-17 2009-12-24 Plexxikon Inc PPAR active compounds
EP1769092A4 (en) 2004-06-29 2008-08-06 Europ Nickel Plc IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS
WO2006060535A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
FR2890072A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine

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