EA013795B1 - Производные индола и их применение - Google Patents

Производные индола и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA013795B1
EA013795B1 EA200800353A EA200800353A EA013795B1 EA 013795 B1 EA013795 B1 EA 013795B1 EA 200800353 A EA200800353 A EA 200800353A EA 200800353 A EA200800353 A EA 200800353A EA 013795 B1 EA013795 B1 EA 013795B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
starting
yield
expected product
following
sulfonyl
Prior art date
Application number
EA200800353A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800353A1 (ru
Inventor
Жан Бине
Бенаисса Бубиа
Пьер Доде
Кристиан Лежендр
Мартин Барт
Оливия Пупардин-Оливье
Original Assignee
Лабораториз Фурнье С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториз Фурнье С.А. filed Critical Лабораториз Фурнье С.А.
Publication of EA200800353A1 publication Critical patent/EA200800353A1/ru
Publication of EA013795B1 publication Critical patent/EA013795B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным индола общей формулы (I)как определено в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям. Кроме того, оно относится к способу получения этих соединений, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве фармакологически активных веществ, в частности, при лечении гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, дисфункции эндотелия, сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания и нейродегенеративного заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к новым индоловым соединениям, к способу их получения и к их применению в терапии для предупреждения или лечения патологических состояний, в которые вовлечено нарушение функции ядерных рецепторов типа РРАВ (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом).
Предшествующий уровень техники
В терапии известно, что заболевания сердечно-сосудистой системы представляют важный фактор риска для здоровья. Эти заболевания часто являются следствием высокого уровня холестерина и/или триглицеридов, и, следовательно, важно поддерживать эти уровни ниже значений, принятых в настоящее время профессиональной медициной.
В случае холестерина особенно необходимо оценивать количества холестерина, связанного с различными липопротеинами, в целях адаптации терапий таким образом, чтобы устранять холестерин, связанный с ИННП (липопротеинами низкой плотности). Известные семейства соединений, применяемых для регуляции этих параметров, включают статины, которые являются ингибиторами НМС СоА-редуктазы и дают возможность, по существу, лечить избыточно высокие уровни холестерина ЛПНП, и соединения семейства фибратов, которые действуют посредством активации ядерных рецепторов РРАВа (активируемых пролифератором пероксисом рецепторов альфа) и дают возможность снизить уровни триглицеридов и холестерина.
Исследование ядерных рецепторов РРАВ привело к идентификации трех подтипов, известных как РРАВа, РРАВу и РРАВ5. Эти различные рецепторы посредством связывания со специфичными фрагментами ДНК регулируют экспрессию генов-мишеней, которые кодируют белки, вовлеченные в механизмы регуляции метаболизма липидов.
Таким образом
РРАВа экспрессируются, по существу, в печени и вовлечены в катаболизм жирных кислот посредством регуляции β- и ω-окисления;
РРАВ5 экспрессируются повсеместно, но, в основном, присутствуют в почках, скелетных мышцах, сердце и кишечнике.
Подобно другим рецепторам типа РРАВ, РРАВ5 образуют гетеродимер с НХВ (рецептором ретиноида X), и затем становится способным к связыванию с определенными элементами генов-мишеней ядра и регуляции факторов транскрипции. Среди различных исследований, посвященных данному ядерному рецептору, продемонстрировано, например, что активация РРАВ5 дает возможность повысить уровень холестерина ЛПВП у мышей бЬ/бЬ (ЕЕВ8 ЬеВетк (2000), 473, 333-336) и инсулинозависимых макакрезусов с ожирением, а также способствует выделению холестерина через Аро А1 в человеческих клетках ТНР-1 (Ргос. N31. Ас. δα. И8А (2001), 98, 5306-5311).
В результате исследования этих различных ядерных рецепторов оказалось, что соединения, которые способны к активации либо рецепторов РРАВа, либо рецепторов РРАВ5, либо обоих этих рецепторов одновременно, могут обладать крайне благоприятным фармакологическим профилем для лечения патологических состояний, таких как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и различные заболевания сердечно-сосудистой системы, которые являются следствием метаболического синдрома.
Известные документы предшествующего уровня техники, в которых упомянуты такие соединения, включают, например, документ νθ 97/28149, в котором описаны агонисты рецепторов РРАВ5, документ \νϋ 01/60807, в котором описаны агонисты рецепторов РРАВа, или документы νθ 05/009958 и 06/060535, в которых предложены соединения индола, действующие на рецепторы РРАВ.
Другие ссылки включают документы νθ 02/071827 и Вюотд. Меб. Сйет. Ьей., 14 (11), р.2759-2763 (06/2004), где описаны производные, модулирующие рецепторы ВХВ, и их применение в терапии для лечения патологических состояний, вовлеченных в метаболический синдром.
Кроме того, различные соединения индола описаны в предшествующем уровне техники в других публикациях. Таким образом в документах νθ 00/46196 и 99/07678 раскрыты соединения, образованные от индол-2-карбоновой кислоты, в связи с их противовоспалительной активностью;
в документе νθ 98/41092 описаны производные индол-2-карбоксамида, которые действуют на боль.
- 1 013795
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, производным индола, которые являются активаторами РРАК и выбраны из:
ί) соединений формулы
в которых Ка и Кь, каждый независимо, представляет собой атом водорода, атом галогена, нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, СР3, СЫ, СО-К2 или ОК2, либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или СР3;
К2 представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или СР3, либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или СР3;
К3 и К4, каждый независимо, представляет собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода;
К представляет собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 3 атомов углерода;
п = 1, 2 или 3;
X представляет собой одинарную связь, атом кислорода или атом серы и
Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена, нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепи, содержащей до 6 атомов углерода, и групп фенил, СР3, СЫ, СО-К2, ОК2, §К2, ЫН-СОК2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил; и
и) их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), приведенной выше, в которых выполнено одно или более чем одно из приведенных ниже условий по меньшей мере один из Ка и Кь не является атомом водорода;
Аг представляет собой фенил или азотсодержащую гетероароматическую группу, выбранную из групп хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, СР3, СЫ, СО-К2, ОК2, §К2, ЫН-СОК2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил; и п равно 1 или 2.
Первое конкретное семейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы (I), в которых X представляет собой атом кислорода, и их фармацевтически приемлемых солей.
Второе конкретное семейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы (I), в которых X представляет собой одинарную связь и по меньшей мере один из К3 и К4 представляет собой С1-С4-алкильную группу, и их фармацевтически приемлемых солей.
Третье конкретное семейство соединений по изобретению состоит из соединений формулы (I), в которых X представляет собой одинарную связь и К3 и К4 представляют собой атом водорода, и их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно второму аспекту изобретение относится к вышеупомянутым соединениям для их применения в качестве фармакологически активных веществ и к фармацевтическим композициям, в которых они присутствуют.
Изобретение дополнительно относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного вещества для изготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в терапии, в частности для борьбы с гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, гипертриглицеридемией, дислипидемией, устойчивостью к инсулину, диабетом или ожирением, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые являются следствием дисбаланса сывороточных липопротеинов. Соединения по изобретению также полезны в качестве активных веществ лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения
- 2 013795 заболеваний, обусловленных дисфункцией эндотелия, атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертензии, проблем сосудов головного мозга, некоторых воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита, и нейродегенеративных заболеваний, таких как, в частности, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Подробное описание
В настоящем описании группу С1-Сп-илкил (где η представляет собой целое число) понимают как означающую нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую от 1 до η атомов углерода. Например, и без ограничения, группа С1-С6-алкил может представлять собой нормальную или разветвленную группу общей формулы СпН2п+1, такую как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-метилпентил или 1,1-диметилбутил, либо циклическую группу общей формулы СпН2п-1, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклопентилметил. Галоген понимают как означающий атом фтора, хлора, брома или йода, где предпочтительны атомы фтора и хлора.
Соединения формулы (I), в которых В представляет собой атом водорода, представляют собой карбоновые кислоты, которые можно использовать в форме свободных кислот или в форме солей, где указанные соли получают путем объединения кислоты с фармацевтически приемлемым нетоксичным неорганическим или органическим основанием. Примерами неорганических оснований, которые можно использовать, являются гидроксиды натрия, калия, магния или кальция. Примерами органических оснований, которые можно использовать, являются амины, аминоспирты, основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин, или соединения, несущие функциональную группу четвертичного аммония, например бетаин или холин.
Соединения формулы (I), в которых заместители В3 и В4 являются разными, имеют центр асимметрии. В случае этих соединений изобретение охватывает как рацемическое соединение, так и каждый из оптических изомеров, рассмотренный отдельно.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых Аг представляет собой фенильную группу или азотсодержащий гетероцикл. Другими предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых Ва представляет собой атом галогена или группу трифторметил, а также те, в которых η равно 1 или 2.
Соединения по изобретению могут быть получены первым способом, который состоит из:
а) использования реакции Соногаширы (см., например, Те!. ЬсИ.. 1975, 4467) для взаимодействия соединения формулы
в котором Ва и Вь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, фтора, хлора или брома или группу С1-С6-алкил, СР3, СЫ, СО-В2 или ОВ2 и
В2 представляет собой группу С1-С4-алкил или СР3 либо фенильную группу, возможно замещенную группой С1-С4-алкил или СР3, с производным ацетилена формулы
в котором η = 1, 2 или 3;
В3 и В4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил; В представляет собой группу С1-С3-алкил и
X представляет собой одинарную связь, атом кислорода или атом серы, в присутствии йодида меди, катализатора на основе палладия, например тетракис(трифенилфосфин)палладия, и органического основания, например триэтиламина, в растворителе, например в диметилформамиде (ДМФ), при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч с получением соединения формулы
в котором Ва, Вь, η, X, В3, и В являются такими, как определено в исходных соединениях;
б) восстановления нитрогруппы, которую несет приведенное выше соединение формулы (IV), например, путем взаимодействия с хлоридом олова в присутствии этанола, в растворителе, например в этилацетате, при температуре, близкой к комнатной температуре, в течение 1-24 ч с получением анилина
- 3 013795 формулы
в котором Я.,, Яь, η, X, Я3, Я4 и Я являются такими, как определено в исходном соединении;
в) взаимодействия соединения формулы (V) с арилсульфонилхлоридом формулы
Аг—ЗО2-С1 (VI) в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Нбензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, фенил, СР3, ΟΝ, СО-Я2, §Я2, ОЯ2, ЫН-СОЯ2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в присутствии пиридина при комнатной температуре в течение 10-120 мин с получением соединения формулы
в котором Яа, Яь, η, X, Я3, Яд, Я и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
г) циклизации соединения формулы (VII), например, путем взаимодействия с ацетатом меди(11) (см., например, I. Огд. Сйет., 2004, 69 (4), 1126-1136) в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при температуре, близкой к температуре кипения растворителя, в течение 4-24 ч с получением соединения формулы
в котором Яа, Яь, η, X, Я3, Яд, Я и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
д) если необходимо, гидролиза эфирной группы соединения формулы (1а), например, путем взаимодействия с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, после чего продукт обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
При первом варианте способа получения соединения формулы (I) могут быть получены путем последовательности реакций, состоящей из:
а) проведения реакции галогенирования, предпочтительно йодирования, на анилине формулы
в котором Яа и Яь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или группу С1-С6-алкил, СР3, СН СО-Я2 или ОЯ2 и
Я2 представляет собой группу С1-С4-алкил или СР3 либо фенильную группу, возможно замещенную группой С1-С4-алкил или СР3, с помощью галогенирующего агента, например бензилметиламмония дихлориодата, в растворителе, таком как дихлорметан или метанол, при комнатной температуре в течение 5-24 ч с получением соединения формулы
- 4 013795
в котором Я., и Яь являются такими, как определено в исходных соединениях;
б) взаимодействия соединения формулы (IX) с производным ацетилена формулы
в котором η = 1, 2 или 3;
Я3 и Я4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил; Я представляет собой группу С1-С3-алкил и
X представляет собой одинарную связь, атом кислорода или атом серы, в условиях, аналогичных описанным для стадии а) вышеописанного общего способа, с получением соединения формулы
в котором Яа, Яь, η, X, Я3, Яд и Я являются такими, как определено в исходном соединении;
в) циклизации приведенного выше соединения формулы (V) в условиях, аналогичных описанным для проведения стадии г) вышеописанного общего способа, с получением соединения индола формулы
в котором Яа, Яь, η, X, Я3, Яд и Я являются такими, как определено в исходном соединении;
г) взаимодействия приведенного выше соединения формулы (X) с арилсульфонилхлоридом формулы
Аг-бОг-С! (VI) в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, фенил, СЕ3, ΟΝ, СО-Я2, §Я2, ОЯ2, ΝΗ-СОЯ^ морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в растворителе, например в диметилформамиде, при комнатной температуре в течение 1-12 ч, обычно после активации соединений индола формулы (X) гидридом натрия с получением соединения формулы (1а):
в котором Яа, Яь, η, X, Я3, Яд, Я и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
д) если необходимо, гидролиза эфирной группы соединения формулы (1а), например, путем взаимодействия с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, после чего продукт обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
- 5 013795
При втором варианте способа получения соединения формулы (I) могут быть получены путем се-
в котором К,, и К, каждый независимо, представляют собой атом водорода, фтора, хлора или брома или группу С1-Сб-алкил, СЕ3, ΟΝ, СО-К2 или ОК2 и
К2 представляет собой группу С1-С4-алкил или СЕ3 либо фенильную группу, возможно замещенную группой С1-С4-алкил или СЕ3, с арилсульфонилхлоридом формулы
Аг-8О2-С1 (VI) в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, фенил, СЕ3, СН СО-К2, ОК2, §К2, ΝΗ-СОК^ морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в растворителе, например в диметилформамиде, при комнатной температуре в течение 1-12 ч с получением соединения формулы
в котором Ка, и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
б) взаимодействия соединения формулы (XI) с производным ацетилена формулы
в котором η = 1, 2 или 3;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил; К представляет собой группу С1-С3-алкил и
X представляет собой одинарную связь, атом кислорода или атом серы, в условиях, аналогичных описанным для стадии а) вышеописанного общего способа, с получением соединения формулы
в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4, К и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
в) циклизации приведенного выше соединения формулы (VII) в условиях, аналогичных описанным для проведения стадии г) вышеописанного общего способа, с получением соединения индола формулы
в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4, К и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
г) если необходимо, гидролиза эфирной группы соединения формулы Да), например, путем взаимодействия с неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, после чего продукт обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
- 6 013795
При данном последнем способе возможно проведение двух стадий б) и в) в одной операции.
Соединения формулы (I) по изобретению, в которых Я., (данный способ также применим к Яь) представляет собой возможно замещенное фенильное кольцо, могут быть получены из галогенированного соединения формулы
в котором Яа представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома, Яь представляет собой атом водорода, атом фтора или хлора или группу С1-С6-алкил, СР3, СЫ, СО-Я2 или ОЯ2;
Я2 представляет собой группу С1-С4-алкил или СР3 либо фенильную группу, возможно замещенную группой С1-С4-алкил или СР3;
Я3 и Я4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
Я представляет собой группу С1-С3-алкил;
η = 1, 2 или 3;
X представляет собой одинарную связь, атом кислорода или атом серы и
Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов хлора и фтора и групп С1-С6алкил, фенил, СР3, СЫ, СО-Я2, ОЯ2, §Я2, ЫН-СОЯ2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, с фенилбороновой кислотой формулы
в которой Ях представляет собой атом водорода, или группу С1-С4-алкил, или СР3, в соответствии с реакцией Сузуки (см., например, Сйет. Яеу., 1995, 95, 2457) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и основания, например карбоната натрия, в растворителе, например в смеси тетрагидрофурана, метанола и воды, при температуре между 30°С и температурой кипения растворителя в течение 5-24 ч с получением соединения формулы (И)
в котором Я, Яь, Ях, X, Я3, Я-|. η и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях.
Соединения по изобретению в форме солей кислоты формулы (1Ь) с неорганическим или органическим основанием могут быть получены общепринятым путем, используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например, путем смешивания стехиометрических количеств кислоты и основания в растворителе, например в воде или в водно-спиртовой смеси, а затем лиофилизации полученного раствора.
На некоторых из стадий вышеописанных реакций предпочтительно возможна замена традиционных методов нагревания микроволновым нагреванием с использованием реакторов, приспособленных к данному виду реакции. В данном случае специалисту в данной области техники должно быть понятно, что время такого нагревания значительно меньше по сравнению со временем, необходимым для стандартного нагревания.
- 7 013795
Приведенные ниже примеры получения соединений формулы (I) дают лучшее понимание изобретения.
В данных примерах, которые не ограничивают объем изобретения, примеры получения означают примеры, в которых описан синтез промежуточных соединений, а примеры представляют примеры, в которых описан синтез соединений формулы (I) по изобретению. Среди сокращений мМ означает миллимоль. Температуры плавления измеряют на установке КбДет либо с использованием аппарата Мей1ет, а спектральные значения ядерно-магнитного резонанса характеризуются химическим сдвигом, вычисленным относительно ТМС (тетраметилсилана), числом протонов, связанных с сигналом, и формой сигнала (8 для синглета, б для дублета, бб для двойного дублета, I для триплета, с.| для квартета, с.|шп1 для квинтета и т для мультиплета). Рабочая частота и используемый растворитель указаны для каждого соединения. Комнатная температура составляет 20°С±5°С. В некоторых случаях структуру соединений подтверждали масс-спектроскопией (М8) с последующей жидкостной (ЬС) хроматографией (сочетание ЬС/М8); измерения проводили на колонке ирЙ8рйете ΗΌΘ с фазой ΗΌΘ (колонка: 50 х 2 мм х 3 мкм), скорость тока: 0,6 мл/мин (расщепление: 1/3), подвижная фаза: А = Н2О + 0,5% ТФУ (трифторуксусная кислота), В = ацетонитрил + 0,5% ТФУ (программирование градиента: В = 10-90% за 7 мин, затем плато при 90% в течение 2 мин, затем возврат до 10% за 1 мин и стабилизация при 10% в течение 3 мин); рабочая температура: 45°С; УФ-обнаружение: от 210 до 260 нм. Масс-спектр получали с помощью Ε8Ι+, распыление: 3500 В, температура блока источника: 130°С, десольватация: 230°С, газ десольватации: 600 л/ч, газ диффузора: 100 л/ч, напряжение: 10 В/30 В/60 В. Результат выражен в массе (т/ζ) и времени удерживания (Тг).
Пример получения 1. 5-(5-Хлор-2-нитрофенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Смешивают 35,5 г (125 мМ) 4-хлор-2-йод-1-нитробензола, 510 мл триэтиламина, 2,88 г (2,5 мМ) тетракис(трифенилфосфин)палладия, 0,72 г йодида меди и 50 мл диметилформамида (ДМФ). Затем добавляют 14 г (125 мМ) метилового эфира 4-пентиновой кислоты при комнатной температуре при перемешивании и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляют 100 мл толуола и растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 150 мл этилацетата и 80 мл нормальной соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента с получением 21,5 г ожидаемого продукта в форме желтого твердого вещества (выход = 65%).
Т.пл. = 75-78°С.
Пример получения 2. 5-(2-Амино-5-хлорфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
90,6 г (400 мМ) хлорида олова, 70 мл этилацетата и 22 мл этанола вносят в круглодонную колбу. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем медленно добавляют раствор 21,5 г (80 мМ) соединения, полученного согласно примеру получения 1. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем наливают в смесь 200 г льда и 200 мл нормального раствора гидроксида натрия. Полученную смесь дважды экстрагируют 200 мл этилацетата; объединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (80/20; об./об.) в качестве элюента, с получением 9,1 г ожидаемого соединения в форме оранжево-желтого твердого вещества (выход = 30%).
Т.пл. = 67°С.
Пример получения 3. [5-Хлор-2-(фенилсульфониламино)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 1,2 г (5 мМ) соединения, полученного согласно примеру получения 2, в 15 мл пиридина и добавляют 0,77 мл (6 мМ) бензолсульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 1,8 г ожидаемого соединения в форме бежевого твердого вещества (выход = 95%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,56 (8, 4Η), 3,65 (8, 3Н), 7,28-7,36 (т, 3Н), 7,54-7,72 (т, 5Η), 9,69 (8, 1Η).
Пример 1. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 300 мг (0,79 мМ) эфира, полученного согласно примеру получения 3, в 35 мл 1,2-дихлорэтана, добавляют 15 мг (0,08 мМ) ацетата меди и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч при перемешивании. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаточное вязкое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 230 мг полученного соединения в форме желтого твердого вещества (выход = 77%).
Т.пл. = 93-96°С.
- 8 013795
Пример 2. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
180 мг (0,46 мМ) эфира, полученного согласно примеру 1, смешивают с 16 мл ТГФ и 4 мл воды и добавляют 20 мг (0,48 мМ) гидроксида лития (ЫОН, 1Н2О).
Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 10 мл воды и раствор подкисляют 1н. раствором соляной кислоты. Белый осадок экстрагируют этилацетатом и органическую фазу отделяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением 160 мг ожидаемого продукта в форме желтого твердого вещества (выход = 93%).
Т.пл. = 165-168°С.
Пример 2а. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты натриевая соль.
114 мг (0,313 мМ) кислоты, полученной согласно примеру 2, смешивают с 10 мл воды и 0,313 мл нормального раствора гидроксида натрия. Добавляют несколько капель метанола при перемешивании с получением раствора. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем частично концентрируют при пониженном давлении. Затем остаточный раствор фильтруют и лиофилизируют с получением 115 мг ожидаемой соли в форме мелкого белого порошка (выход = 95%).
Т.пл. > 250°С.
Пример получения 4. 2-Йод-4-(трифторметил)анилин.
Готовят раствор 5 г (31 мМ) 4-(трифторметил)анилина в 90 мл метанола и 30 мл дихлорметана и добавляют 3,56 г (35,6 мМ) карбоната кальция. Затем добавляют порциями 14,9 г (42,7 мМ) триметилбензиламмония дихлорида при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 6,65 г ожидаемого соединения в форме оранжевого масла (выход = 75%).
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 5,0 (8, 2Н), 6,82 (ά, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 7,38 (άά, 1 = 5,5 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 7,79 (ά, 1 = 1,3 Гц, 1Н).
Пример получения 5. 5-[2-Амино-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 1,5 г (5,23 мМ) соединения, полученного согласно примеру получения 4, 0,644 г (5,75 мМ) метил-4-пентиноата и 90 мг (0,13 мМ) дихлорбис(трифенилфосфин)палладия в 1 мл диметилформамида и 2 мл диэтиламина и добавляют 50 мг (0,26 мМ) йодида меди. Реакционную смесь облучают в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин. Затем растворители отгоняют при пониженном давлении и остаток после выпаривания очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 1,16 г ожидаемого соединения в форме оранжевого масла (выход = 82%).
Ή ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц) δ 2,65-2,75 (т, 4Н), 3,64 (8, 3Н), 5,99 (8, 2Н), 6,78 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,33 (8, 1Н).
Пример получения 6. 5-(Трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 1,16 г (4,28 мМ) эфира, полученного согласно примеру получения 5, в 5 мл 1,2-дихлорэтана и добавляют 1,3 г (6,4 мМ) ацетата меди. Реакционную смесь облучают в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин, а затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 1 г ожидаемого соединения в форме коричневого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 106-108°С.
Пример 3. 1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
0,18 г (4,6 мМ) гидрида натрия (60% дисперсия в масле) добавляют при 0°С к раствору 1 г (3,69 мМ) эфира, полученного согласно примеру получения 6. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 0,98 г (5,5 мМ) бензолсульфонилхлорида все еще при 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 100 мл 15% водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют 3 раза 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 0,95 г ожидаемого продукта в форме масла, которое кристаллизуется в виде оранжевых звездочек (выход = 62%).
Т.пл. = 81-83°С.
Пример 4. 1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 3, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 170-172°С.
Пример получения 7. 5-(2-Амино-5-бромфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4-бром-2-йоданилина, ожидаемое
- 9 013795 соединение получают в форме желтого масла (выход = 23%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,61-2,74 (т, 4Н), 3,63 (к, 3Н), 5,46 (к, 2Н), 6,63 (бб, 1 = 8,3 Гц, 0,7 Гц, 1Н), 7,1-7,2 (т, 2Н).
Пример получения 8. 5-Бром-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 7, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 98%).
1Н ЯМР (ДМСО-бе, 250 МГц) δ 2,75 (1, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,98 (1, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 6,14 (к, 1Н), 7,1 (бб, 1 = 8,5 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 7,2 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 11,1 (к, 1Н).
Пример 5. 5-Бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 8, ожидаемое соединение получают в форме светло-коричневого твердого вещества (выход = 25%).
Т.пл. = 109-113°С.
Пример 6. 5-Бром-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 5, ожидаемое соединение получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 188-190°С.
Пример 7. 1-(Фенилсульфонил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 0,5 г (1,18 мМ) эфира, полученного согласно примеру 5, и 0,68 г (0,59 мМ) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 5 мл ТГФ и добавляют раствор 0,84 г (4,4 мМ) 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты в 2,5 мл метанола, а затем раствор 282 мг (2,6 мМ) карбоната натрия в 1 мл воды. Затем эту смесь перемешивают при температуре кипения растворителя в течение 24 ч. После этого ее возвращают к комнатной температуре, смесь разбавляют 20 мл дихлорметана и высушивают над сульфатом магния. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток после выпаривания растворяют в 50 мл этилового эфира до растворения. Полученный раствор промывают 3 раза 15 мл 1н. раствора гидроксида натрия, а затем водой до тех пор, пока промывки не станут нейтральными, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (85/15; об./об.) в качестве элюента, с получением 57 мг ожидаемого соединения в форме бежевого масла (выход = 10%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 250 МГц) δ 2,84 (1, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,32 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,62 (к, 3Н), 6,68 (к, 1Н), 7,56-7,71 (т, 5Н), 7,78-7,91 (т, 6Н), 8,13 (б, 1Н).
Пример 8. 1-(Фенилсульфонил)-5-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 7, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 76%).
Т.пл. = 162°С.
Пример получения 9. 5-(2-Нитрофенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 1, начиная с 1-йод-2-нитробензола, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 53%).
Т.пл. = 44-46°С.
Пример получения 10. 6-(5-Хлор-2-нитрофенил)-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 1, начиная с метилового эфира 5-гексиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 73%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,81 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 3,60 (к, 3Н), 7,69 (бб, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 8,09 (б, 1Н).
Пример получения 11. 7-(5-Хлор-2-нитрофенил)-6-гептиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 1, начиная с метилового эфира 6-гептиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 98%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,34-1,73 (т, 4Н), 2,36 (1, 2Н), 2,53 (1, 2Н), 3,59 (к, 3Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,79 (б, 1Н), 8,09 (б, 1Н).
Пример получения 12. 5-(2-Аминофенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 9, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 53%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,67 (т, 4Н), 3,63 (к, 3Н), 5,25 (к, 2Н), 6,46 (т, 1Н), 6,65 (бб, 1Н), 7,02 (т, 2Н).
Пример получения 13. 6-(2-Амино-5-хлорфенил)-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 10, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 41%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,83 (т, 2Н), 2,48 (т, 4Н), 3,59 (к, 3Н), 5,40 (к, 2Н), 6,67 (б, 1Н), 7,03
- 10 013795 (66, 1Н), 7,08 (6, 1Н).
Пример получения 14. 7-(2-Амино-5-хлорфенил)-6-гептиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 11, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 68%).
Т.пл. = 66°С.
Пример получения 15. 5-(2-Амино-5-фторфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4-фтор-2-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 45%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,6-2,75 (т, 4Н), 3,63 (8, 3Н), 5,16 (8, 2Н), 6,6-6,7 (т, 1Н), 6,8-6,85 (т,2Н).
Пример получения 16. 5-(2-Амино-4,5-дихлорфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4,5-дихлор-2-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме бежевых кристаллов (выход = 87%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,65-2,75 (т, 4Н), 3,63 (8, 3Н), 5,70 (8, 2Н), 6,87 (8, 1Н), 7,24 (8, 1Н). Пример получения 17. 5-(2-Амино-5,6-дихлорфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 3,4-дихлор-2-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 49%).
'Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,6-2,8 (т, 4Н), 3,63 (8, 3Н), 5,74 (8, 2Н), 6,65 (6, 1Н), 7,20 (6,1Н).
Пример получения 18. 5-[2-Амино-4-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 5-(трифторметил)-2-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме оранжевых кристаллов (выход = 71%).
Т.пл. = 42°С.
Пример получения 19. 5-(2-Амино-5-ацетилфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4-амино-3-йодацетофенона, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 39%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,39 (8, 3Н), 2,65-2,75 (т, 4Н), 3,64 (8, 3Н), 6,15 (8, 2Н), 6,69 (6, 1Н), 7,64 (66, 1Н), 7,69 (6, 1Н).
Пример получения 20. 5-(2-Амино-4-хлор-5-фторфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 5-хлор-4-фтор-2-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме коричневых кристаллов (выход = 81%).
Т.пл. = 67-68°С.
Пример получения 21. 5-(2-Амино-5-цианофенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4-амино-3-йодбензонитрила, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 52%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,65-2,75 (т, 4Н), 3,63 (8, 3Н), 6,27 (8, 2Н), 6,73 (6, 1Н), 7,38 (66, 1Н), 7,46 (6, 1 Гц, 1Н).
Пример получения 22. 5-(2-Амино-5-бензоилфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 4-амино-3-йодбензофенона, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 54%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,63-2,73 (т, 4Н), 3,62 (8, 3Н), 6,28 (8, 2Н), 6,75 (6, 1Н), 7,47-7,61 (т, 7Н).
Пример получения 23. 5-(2-Амино-3,5-дихлорфенил)-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с 2,4-дихлор-6-йоданилина, ожидаемый продукт получают в форме масла темного цвета (выход = 87%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,6-2,8 (т, 4Н), 3,64 (8, 3Н), 5,55 (8, 2Н), 7,13 (6, 1Н), 7,33 (6, 1Н).
Пример получения 24. 5-[2-[(Фенилсульфонил)амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 12, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 82%).
'Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 2,57 (8, 4Н), 3,65 (8, 3Н), 7,13 (т, 1Н), 7,22-7,28 (т, 3Н), 7,52-7,62 (т, 3Н), 7,71 (66, 2Н), 9,49 (8, 1Н).
Пример получения 25. 5-[5-Хлор-2-[[(4-метилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с паратолуолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 85%).
1Н ЯМР (ДМСО-66, 250 МГц) δ 2,35 (8, 3Н), 2,56 (8, 4Н), 3,65 (8, 3Н), 7,31 (т, 5Н), 7,59 (6, 2Н), 9,57 (8, 1Н).
Пример получения 26. 5-[5-Хлор-2-[[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
- 11 013795
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2,3-дихлор-бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 64°С.
Пример получения 27. 5-[5-Хлор-2-[[(3-метилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с метатолуолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 82%).
Т.пл. = 69°С.
Пример получения 28. 5-[5-Хлор-2-[[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2,4-дихлор-бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 96%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,56 (5, 4Н), 3,64 (5, 3Н), 7,27 (бб, 1 = 8,4, 0,78 Гц, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,58 (бб, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 10,06 (5, 1Н).
Пример получения 29. 5-[5-Хлор-2-[[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме розового твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 80°С.
Пример получения 30. 5-[5-Хлор-2-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 84%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,58 (5, 4Н), 3,65 (5, 3Н), 3,80 (5, 3Н), 7,05 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 7,36 (бб, 1Н), 7,63 (т, 2Н), 9,47 (5, 1Н).
Пример получения 31. 5-[5-Хлор-2-[[(4-ацетилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-ацетилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 59%).
Т.пл. = 88°С.
Пример получения 32. 5-[2-[([1,1'-Дифенил]-4-илсульфонил)амино]-5-хлорфенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с (1,1'-дифенил)-4-илсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 93°С.
Пример получения 33. 5-[5-Хлор-2-[[[2-(трифторметил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 73%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,56 (5, 4Н), 3,63 (5, 3Н), 7,27-7,42 (т, 3Н), 7,83 (т, 2Н), 7,96 (т, 2Н), 9,95 (5, 1Н).
Пример получения 34. 5-[5-Хлор-2-[[(3-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 3-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 86%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,56 (5, 4Н), 3,65 (5, 3Н), 3,76 (5, 3Н), 7,12-7,31 (т, 4Н), 7,37 (бб, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 9,69 (5, 1Н).
Пример получения 35. 5-[5-Хлор-2-[[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 92%).
ЬС/М8: т/ζ = 438; Тг = 5,97 мин.
Пример получения 36. 5-[5-Хлор-2-[[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 88%).
ЬС/М8: т/ζ = 434; Тг = 6,89 мин.
Пример получения 37. 5-[5-Хлор-2-[[(4-этилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-этилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 37%).
- 12 013795
ЬС/М8: т/ζ = 406; Тг = 6,40 мин.
Пример получения 38. 5-[5-Хлор-2-[[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-изопропилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 92%).
ЬС/М8: т/ζ = 420; Тг = 6,95 мин.
Пример получения 39. 5-[5-Хлор-2-[[(4-пропилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-пропилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 22%).
ЬС/М8: т/ζ = 420; Тг = 6,92 мин.
Пример получения 40. 5-[5-Хлор-2-[[(4-пентилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-пентилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 88%).
ЬС/М8: т/ζ = 448; Тг = 7,61 мин.
Пример получения 41. 5-[5-Хлор-2-[[(3,5-диметилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 92%).
ЬС/М8: т/ζ = 406; Тг = 6,70 мин.
Пример получения 42. 5-[5-Хлор-2-[[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2,4,6-триметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 23%).
ЬС/М8: т/ζ = 420; Тг = 6,66 мин.
Пример получения 43. 5-[5-Хлор-2-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-хлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 56%).
ЬС/М8: т/ζ = 412; Тг = 6,27 мин.
Пример получения 44. 5-[5-Хлор-2-[[(4-фторфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-фторбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 28%).
ЬС/М8: т/ζ = 396; Тг = 5,99 мин.
Пример получения 45. 5-[5-Хлор-2-[[(4-хлор-3-метилфенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 59%).
ЬС/М8: т/ζ = 426; Тг = 6,80 мин.
Пример получения 46. 5-[5-Хлор-2-[[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 50%).
ЬС/М8: т/ζ = 446; Тг = 6,58 мин.
Пример получения 47. 5-[2-[[[4-(Ацетиламино)фенил]сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-(ацетиламино)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 74%).
ЬС/М8: т/ζ = 435; Тг = 5,15 мин.
Пример получения 48. 5-[5-Хлор-2-[[(4-цианофенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-цианобензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 87%).
ЬС/М8: т/ζ = 403; Тг = 5,71 мин.
Пример получения 49. 5-[5-Хлор-2-[[(4-феноксифенил)сульфонил]амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-феноксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 71%).
ЬС/М8: т/ζ = 470; Тг = 6,67 мин.
Пример получения 50. 5-[5-Хлор-2-[(1-нафталинилсульфонил)амино]фенил]-4-пентиновой кислоты
- 13 013795 метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 1-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 89%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,15 (ΐ, 2Н), 2,44 (ΐ, 2Н), 3,63 (8, 3Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,34 (8, 2Н), 7,62 (т, 3Н), 8,01 (άά, 1Н), 8,04 (ά, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 8,72 (ά, 1Н), 10,01 (δ, 1Н).
Пример получения 51. 5-[5-Хлор-2-[(2-нафталинилсульфонил)амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 22%).
ЬС/М8: т/ζ = 428; Тг = 6,63 мин.
Пример получения 52. 5-[5-Хлор-2-[[(4-метил-1-нафталинил)сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 4-метил-1-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 77%).
Ή ЯМР (ДМСО-йб, 250 МГц) δ 2,24 (ΐ, 2Н), 2,37 (ΐ, 2Н), 2,70 (δ, 3Н), 3,64 (δ, 3Н), 7,25 (δ, 1Н), 7,33 (δ, 2Н), 7,45 (άά, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,93 (ά, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,75 (т, 1Н), 9,91 (δ, 1Н).
Пример получения 53. 5-[2-[[[5-(Ацетиламино)-1-нафталинил]сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 5-(ацетиламино)-1нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά^ 300 МГц) δ 2,18 (δ, 3Н), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 3,62 (δ, 3Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,32 (δ, 2Н), 7,62 (т, 2Н), 7,76 (ά, 1Н), 8,04 (άά, 1Н), 8,35 (ά, 1Н), 8,58 (ά, 1Н), 10,03 (8,1Н).
Пример получения 54. 5-[5-Хлор-2-[(8-хинолинилсульфонил)амино]фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 8-хинолинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 76%).
ЬС/М8: т/ζ = 429; Тг = 5,96 мин.
Пример получения 55. 6-[5-Хлор-2-[(фенилсульфониламино)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 13, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 66%).
Т.пл. = 90°С.
Пример получения 56. 6-[5-Хлор-2-[[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 87%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 1,72 (т, 2Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 2,43 (ΐ, 2Н), 3,60 (δ, 3Н), 7,25-7,36 (т, 2Н), 7,39 (δ, 1Н), 7,48 (ΐ, 1Н), 7,79 (ά, 1Н), 7,90 (ά, 1Н), 10,28 (δ, 1Н).
Пример получения 57. 6-[5-Хлор-2-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 4-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 43%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 1,73 (т, 2Н), 2,35-2,48 (т, 4Н), 3,62 (δ, 3Н), 3,81 (δ, 3Н), 7,04 (ά, 2Н), 7,25-7,35 (т, 3Н), 7,60 (ά, 2Н), 9,57 (δ, 1Н).
Пример получения 58. 6-[5-Хлор-2-[(8-хинолинилсульфонил)амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 8-хинолинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 48%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 1,77 (т, 2Н), 2,44 (т, 4Н), 3,61 (δ, 3Н), 7,29 (δ, 2Н), 7,43 (ά, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 8,32 (ά, 1Н), 8,39 (ά, 1Н), 8,55 (ά, 1Н), 9,01 (δ, 1Н), 9,08 (ά, 1Н).
Пример получения 59. 6-[5-Хлор-2-[[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 4-изопропилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 86%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 1,20 (ά, 6Н), 1,71 (т, 2Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 2,73 (т, 1Н), 3,61 (δ, 3Н), 7,26-7,62 (т, 5Н), 9,71 (δ, 1Н).
Пример получения 60. 6-[5-Хлор-2-[(2-нафталинилсульфонил)амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 69%).
- 14 013795
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 1,59 (т, 2Н), 2,20 (ΐ, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,32 (ΐ, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 7,08-7,34 (т, 3Н), 7,63-7,74 (т, 3Н), 7,99-8,33 (т, 3Н), 9,91 (8, 1Н).
Пример получения 61. 6-[5-Хлор-2-[[(3,5-диметилфенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 71%).
Т.пл. = 92-94°С.
Пример получения 62. 6-[5-Хлор-2-[[(3-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 3-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 82%).
Т.пл. = 71-76°С.
Пример получения 63. 6-[5-Хлор-2-[[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 80%).
Т.пл. = 115-117°С.
Пример получения 64. 6-[5-Хлор-2-[(1-нафталинилсульфонил)амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 81%).
Т.пл. = 93-95°С.
Пример получения 65. 5-Фтор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 15, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 71%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,75 (ΐ, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,14 (άά, 1Н), 6,82 (άάά, 1Н), 7,15 (άά, 1Н), 7,25 (άά, 4,68 Гц, 1Н), 11,02 (8, 1Н).
Пример получения 66. 5,6-Дихлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 16, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 100%).
Т.пл. = 142°С.
Пример получения 67. 4,5-Дихлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 17, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 90%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 2,78 (ΐ, 2Н), 3,01 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,24 (8, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,29 (ά, 1Н), 11,49 (8, 1Н).
Пример получения 68. 6-(Трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 18, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 91%).
Т.пл. = 108-110°С.
Пример получения 69. 5-Ацетил-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 19, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 91%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 2,57 (8, 3Н), 2,77 (ΐ, 2Н), 3,01 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,32 (8, 1Н), 7,34 (ά, 1Н), 7,66 (άά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 11,33 (8, 1Н).
Пример получения 70. 6-Хлор-5-фтор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 20, ожидаемый продукт получают в форме серого твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 138-139°С.
Пример получения 71. 5,7-Дихлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 23, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 30%).
Ή ЯМР (ДМСОЛ6. 250 МГц) δ 2,77 (ΐ, 2Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,26 (8, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 7,47 (ά, 1Н), 11,47 (8, 1Н).
Пример получения 72. 5-Циано-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
- 15 013795
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 21, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 72%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,77 (ΐ, 2Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 6,33 (8, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,35 (бб, 1,6 Гц, 1Н), 7,4 (б, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 11,56 (8, 1Н).
Пример получения 73. 5-Бензоил-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 22, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 44%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,77 (ΐ, 2Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,33 (8, 1Н), 7,42 (б, 1Н), 7,457,75 (т, 7Н), 7,86 (б, 1Н), 11,42 (8, 1Н).
Пример получения 74. 7-[5-Хлор-2-[(фенилсульфонил)амино]фенил]-6-гептиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 14, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 54%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,55 (т, 4Н), 2,33 (т, 4Н), 3,60 (8, 3Н), 7,22 (т, 3Н), 7,61 (т, 5Н), 9,75 (8, 1Н).
Пример получения 75. 6-[5-Хлор-2-[[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 88%).
Т.пл. = 131-133°С.
Пример получения 76. 6-[5-Хлор-2-[[[1,2,3,4-тетрагидро-2-(трифторацетил)-7изохинолинил]сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1,2,3,4-тетрагидро-2-(трифторацетил)-7-изохинолинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 89%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,70-1,75 (т, 2Н), 2,35-2,45 (т, 4Н), 3,0 (ΐ, 2Н), 3,85 (ΐ, 2Н), 4,80 (8, 2Н), 7,30-7,35 (т, 4Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 9,80 (8, 1Н).
Пример получения 77. 6-[5-Хлор-2-[[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]амино]фенил]5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 95%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,70-1,81 (т, 2Н), 2,37-2,51 (т, 4Н), 3,61 (8, 3Н), 4,25-4,32 (т, 4Н), 6,59-7,37 (т, 6Н), 9,63 (8, 1Н).
Пример получения 78. 6-[5-Хлор-2-[[(6-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 63%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,56-1,66 (т, 2Н), 2,23 (ΐ, 2Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 7,27-7,39 (т, 3Н), 7,79 (б, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 8,60 (8, 1Н), 9,61 (8, 1Н), 9,97 (8, 1Н).
Пример получения 79. 6-[5-Хлор-2-[[[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 6-(4-морфолинил)-3-пиридинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 66%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,69-1,79 (т, 2Н), 2,36-2,51 (т, 4Н), 3,55-3,58 (т, 4Н), 3,60 (8, 3Н), 3,64-3,68 (т, 4Н), 6,87 (б, 1Н), 7,29-7,39 (т, 3Н), 7,64 (бб, 1Н), 8,30 (б, 1Н), 9,58 (8, 1Н).
Пример получения 80. 6-[5-Хлор-2-[[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 3,5-диметил-4-изоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 62%).
Т.пл. = 107-109°С.
Пример получения 81. 6-[5-Хлор-2-[[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 86%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,73-1,81 (т, 2Н), 2,05 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н), 2,36 (б, 2Н), 2,42 (б, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 3,62 (8, 3Н), 7,31-7,41 (т, 3Н), 9,38 (8, 1Н).
Пример получения 82. 6-[5-Хлор-2-[[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
- 16 013795
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 76-79°С.
Пример получения 83. 6-[2-[[(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 87%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,49-1,59 (т, 2Н), 2,03 (ΐ, 2Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 7,25-7,38 (т, 3Н), 7,82 (бб, 1Н), 8,13 (бб, 1Н), 8,37 (бб, 1Н), 9,83 (8, 1Н).
Пример получения 84. 6-[2-[[(2,1,3-Бензотиадиазол-5-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,1,3-бензотиадиазол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 22%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,52-1,62 (т, 2Н), 2,20 (ΐ, 2Н), 2,33 (ΐ, 2Н), 3,59 (8, 3Н), 7,31-7,40 (т, 3Н), 7,95 (бб, 1Н), 8,31 (бб, 1Н), 8,36 (бб, 1Н), 10,3 (8, 1Н).
Пример получения 85. 6-[5-Хлор-2-[[(3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-6-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 88%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,28 (8, 6Н), 1,70-1,79 (т, 4Н), 2,35-2,51 (т, 4Н), 2,72 (ΐ, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 6,80 (б, 1Н), 7,25-7,65 (т, 5Н), 9,48 (8, 1Н).
Пример получения 86. 6-[5-Хлор-2-[[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 65%).
Т.пл. = 113-115°С.
Пример получения 87. 6-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного твердого вещества (выход = 88%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,68-1,80 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н), 2,39 (ΐ, 2Н), 2,43 (ΐ, 2Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 4,14 (ΐ, 2Н), 7,25 (бб, 1Н), 7,32-7,37 (т, 2Н), 7,48 (б, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 8,07 (б, 1Н), 9,59 (8, 1Н).
Пример получения 88. 6-[5-Хлор-2-[[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 68%).
Т.пл. = 103-106°С.
Пример получения 89. 6-[2-[[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]амино]-5-хлорфенил]5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-(ацетиламино)-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 80%).
Т.пл. = 138-140°С.
Пример получения 90. 6-[2-[[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-амино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 96%).
Т.пл. = 61-65°С.
Пример получения 91. 6-[5-Хлор-2-[[(2-метил-6-бензоксазолил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-метил-6-бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 93%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 250 МГц) δ 1,65 (т, 2Н), 2,15 (ΐ, 2Н), 2,39 (ΐ, 2Н), 2,65 (8, 3Н), 3,61 (8, 3Н), 7,267,39 (т, 3Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,81 (б, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 9,93 (8, 1Н).
Пример получения 92. 6-[5-Хлор-2-[[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 99%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,76 (т, 2Н), 2,40-2,49 (т, 4Н), 3,23 (ΐ, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 4,62 (ΐ, 2Н), 6,85 (б, 1Н), 7,25-7,45 (т, 4Н), 7,77 (8, 1Н), 9,51 (8, 1Н).
- 17 013795
Пример получения 93. 6-[5-Хлор-2-[[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-метил-5-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 42%).
Т.пл. = 68-72°С.
Пример получения 94. 6-[2-[[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-амино-6-бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 9%).
Т.пл. = 135°С.
Пример получения 95. 6-[2-[[[2-(Ацетиламино)-4-метил-5-тиазолил]сульфонил]амино]-5хлорфенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-(ацетиламино)-4-метил-5тиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 62%).
Т.пл. = 147-149°С.
Пример получения 96. 6-[5-Хлор-2-[[(1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-6-хинолинил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-6хинолинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 27%).
Т.пл. = 53-57°С.
Пример получения 97. 5-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 92%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,44 (8, 4Н), 3,63 (8, 3Н), 7,26-7,39 (т, 3Н), 7,25-7,65 (т, 5Н), 7,80 (аа, 1Н), 8,21 (аа, 1Н), 8,62 (а, 1Н), 9,62 (8, 1Н), 9,88 (8, 1Н).
Пример получения 98. 5-[2-[[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]амино]-5-хлорфенил]4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 2-(ацетиламино)-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 85°С.
Пример получения 99. 5-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5хлорфенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 84%).
Т.пл. = 154°С.
Пример получения 100. 5-[2-[[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 3, начиная с 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 98%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,60 (8, 4Н), 3,65 (8, 3Н), 6,15 (8, 2Н), 7,01 (а, I = 8,73 Гц, 1Н), 7,20 (аа, 2Н), 7,27 (8, Н), 7,30-7,38 (т, 2Н).
Пример получения 101. 6-[2-[[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1,3-бензодиоксол-5сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 89%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 1,76 (т, 2Н), 2,37-2,45 (т, 4Н), 3,61 (8, 3Н), 6,14 (8, 2Н), 7,0 (а, 1Н), 7,38-7,71 (т, 5Н), 9,68 (8, 1Н).
Пример получения 102. 6-[5-Хлор-2-[[[4-(4-морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 4-(4-морфолинилсульфонил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 66%).
Т.пл. = 135-139°С.
Пример получения 103. 6-[2-Амино-5-(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 5, начиная с метилового эфира 5-гексиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 84%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц) δ 1,86 (ф 2Н), 2,45-2,54 (т, 4Н), 3,6 (8, 3Н), 5,96 (8, ЫН2), 6,78 (а, 1Н), 7,30 (аа, 1Н), 7,36 (а, 1Н).
Пример получения 104. 5-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4
- 18 013795 пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 97, начиная с метилового эфира 5-[2-амино-5(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты (пример получения 5), ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 83%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 500 МГц) δ 2,53 (ά, 2Η), 2,55 (ά, 2Η), 3,65 (δ, 3Η), 6,80 (ά, 1Н), 7,54-7,66 (т, 3Η), 7,90 (άά, 11Η), 8,22 (ά, 1Η), 8,73 (ά, 1Η), 9,63 (δ, 1Η), 10,13 (δ, 1Н).
Пример получения 105. 6-[2-[[(2-Метил-6-бензоксазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 91, начиная с метилового эфира 6-[2-амино-5(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты (пример получения 103) и 2-метил-6-бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 54%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 1,65-1,75 (т, 2Н), 2,33-2,43 (т, 4Н), 2,65 (δ, 3Η), 3,60 (δ, 3Η), 7,49 (ά, 1Η), 7,62 (δ, 1Η), 7,63 (ά, 1Η), 7,74 (άά, 1Η), 7,82 (ά, 1Η), 8,07 (δ, 1Η), 10,16 (δ, 1Η).
Пример получения 106. 6-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-Ш-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 105, начиная с 1-ацетил-2,3-дигидро-Ш-индол5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного твердого вещества (выход = 56%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 1,74-1,83 (т, 2Η), 2,16 (δ, 3Η), 2,43-2,48 (т, 4Н), 3,15 (1, 2Н), 3,61 (δ, 3Η), 4,13 (1, 2Н), 7,44-7,47 (т, 1Н), 7,58-7,61 (т, 4Н), 8,07-8,10 (т, 1Н), 9,86 (δ, 1Η).
Пример получения 107. 6-[2-[[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 105, начиная с 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 19%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 250 МГц) δ 1,80 (1, 2Η), 2,43-2,51 (т, 4Η), 3,21 (1, 2Η), 3,61 (δ, 3Η), 4,62 (1, 2Η), 6,87 (ά, 1Η), 7,48 (ά, 1Η), 7,55 (άά, 1Η), 7,60-7,67 (т, 3Η), 9,77 (δ, 1Н).
Пример получения 108. 6-[2-[[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 105, начиная с 2-метил-5-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 17%).
Ή ЯМР (ДМСО-άί, 250 МГц) δ 1,61-1,73 (т, 2Η), 2,32 (1, 2Η), 2,38 (1, 2Η), 2,83 (δ, 3Η), 3,60 (δ, 3Η), 7,52 (ά, 1Η), 7,60-7,66 (т, 3Η), 7,72 (άά, 1Η), 8,23 (ά, 1Η), 8,25 (δ, 1Н), 10,19 (δ, 1Η).
Пример получения 109. 5-[2-[[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-амино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 69%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·, 250 МГц) δ 2,65 (т, 4Η), 3,68 (δ, 3Η), 7,40 (ά, 1Η), 7,54-7,66 (т, 4Н), 7,99 (δ, 2Η), 8,19 (ά, 1Η), 9,71 (δ, 1Η).
Пример получения 110. 5-[2-[[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 24%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,, 300 МГц) δ 2,54 (т, 4Η), 2,84 (δ, 3Η), 3,65 (δ, 3Η), 7,53 (т, 2Н), 7,56 (т, 1Η), 7,65 (άά, 1Η), 7,83 (άά, 1Η), 8,05 (άά, 1Η), 8,57 (ά, 1Η), 10,05 (δ, 1Η).
Пример получения 111. 5-[2-[[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-метил-5-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 46%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 250 МГц) δ 2,55 (т, 4Η), 2,83 (δ, 3Η), 3,65 (δ, 3Η), 7,55 (т, 2Н), 7,66 (άά, 1Η), 7,72 (άά, 1Η), 8,24 (ά, 1Η), 8,30 (ά, 1Η), 10,09 (δ, 1Η).
Пример получения 112. 5-[2-[[(2-Метил-6-бензоксазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-метил-6-бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 41%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά, 250 МГц) δ 2,56 (т, 4Η), 2,66 (δ, 3Η), 3,65 (δ, 3Η), 7,55 (т, 2Н), 7,62 (ά, 1Η), 7,75 (άά, 1Η), 7,83 (άά, 1Η), 8,12 (άά, 1Η), 10,04 (δ, 1Η).
Пример получения 113. 5-[2-[[(2-Метил-7-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 32%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 250 МГц) δ 2,40 (т, 4Η), 2,78 (δ, 3Η), 3,64 (δ, 3Η), 7,68 (т, 3Η), 8,17 (άά, 1Η),
- 19 013795
10,40 (к, 1Н).
Пример получения 114. 5-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 32%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,63 (т, 4Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,66 (к, 3Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 7,50 (б, 1Н), 7,62 (т, 4Н), 8,10 (б, 1Н), 9,74 (к, 1Н).
Пример получения 115. 5-[2-[[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 53%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,66 (т, 4Н), 3,20 (ΐ, 2Н), 3,66 (к, 3Н), 4,63 (ΐ, 2Н), 6,88 (б, 1Н), 7,59 (т, 5Н), 9,65 (к, 1Н).
Пример получения 116. 5-[2-[[[4-(4-Морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 4-(4-морфолинилсульфонил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 56%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,60 (к, 4Н), 2,88 (ΐ, 4Н), 3,60 (ΐ, 4Н), 3,65 (к, 3Н), 7,53 (к, 1Н), 7,58 (б, 1Н), 7,92 (бб, 1Н), 7,99 (бб, 2Н), 10,37 (к, 1Н).
Пример получения 117. №(4-хлор-2-йодфенил)-2-пиридинсульфонамид.
Готовят раствор 1 г (3,95 мМ) 4-хлор-2-йоданилина и 0,65 мл пиридина в 10 мл дихлорметана и добавляют 1,68 г (9,5 мМ) 2-пиридинсульфонилхлорида при 0°С при перемешивании. Затем эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 0,74 г ожидаемого продукта в форме белого твердого вещества (выход = 48%).
Т.пл. = 112-124°С.
Пример получения 118. 6-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 105, начиная с 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевой пасты (выход = 59%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,62-1,73 (т, 2Н), 2,32 (ΐ, 2Н), 2,39 (ΐ, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 7,51 (б, 1Н), 7,61-7,65 (т, 2Н), 7,89 (бб, 1Н), 8,23 (б, 1Н), 8,69 (к, 1Н), 9,62 (к, 1Н), 10,22 (к, 1Н).
Пример получения 119. 5-(Трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с эфира, полученного согласно примеру получения 103, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 36%).
Т.пл. = 115°С.
Пример получения 120. №(4-хлор-2-йодфенил)бензолсульфонамид.
Готовят раствор 2 г (7,89 мМ) 4-хлор-2-йоданилина в 30 мл пиридина и добавляют 1,21 мл (9,5 мМ) бензолсульфонилхлорида при 0°С при перемешивании. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло растворяют в 50 мл этилацетата и полученный раствор промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Анализ сырого продукта показал присутствие примерно 12% №(4-хлор-2-йодфенил)-№(фенилсульфонил)бензолсульфонамида. Поэтому этот сырой продукт растворяют в 60 мл диоксана до растворения и обрабатывают 19 мл 3 М раствора гидроксида калия при слабом кипении с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 2 разбавленным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре и высушивают с получением 2,79 г ожидаемого продукта в форме белого твердого вещества (выход = 90%).
Т.пл. = 126-128°С.
Пример получения 121. №[2-йод-4-(трифторметил)фенил]бензолсульфонамид.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 120, начиная с 2-йод-4-(трифторметил)анилина, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 74%).
Т.пл. = 84-86°С.
Пример получения 122. 2-[[3-(2-Амино-5-хлорфенил)-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Готовят смесь 2 г (7,89 мМ) 4-хлор-2-йоданилина, 75 мг (0,395 мМ) йодида меди, 277 мг (0,39 мМ) бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия, 221 мг (0,79 мМ) три(циклогексил)фосфина, 3,08 г (19,7 мМ) метилового эфира 2-метил-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты и 15 мл трет-бутиламина. Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем охлаждают, подвергают гидролизу в 60 мл воды и экстрагируют 3 х 40 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы про
- 20 013795 мывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (98/2; об./об.) в качестве элюента, с получением 1,84 г ожидаемого продукта в форме оранжевого масла (выход = 83%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,41 (8, 6Н), 3,66 (8, 3Н), 4,40 (8, 2Н), 5,22 (широкий 8, 2Н), 6,69 (б, 1Н), 7,07 (бб, 1Н), 7,13 (б, 1Н).
Пример получения 123. 2-[[3-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 117, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 53%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,63 (8, 6Н), 3,67 (8, 3Н), 4,14 (8, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 7,38 (б, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,85 (бб, 1Н), 8,23 (б, 1Н), 8,62 (б, 1Н), 9,61 (8, 1Н), 10,05 (8, 1Н).
Пример получения 124. 2-[[3-[2-Амино-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 122, начиная с 2-йод-5-(трифторметил)анилина, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 80%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,42 (8, 6Н), 3,65 (8, 3Н), 4,41 (8, 2Н), 6,08 (8, 2Н), 6,79 (б, 1Н), 7,34 (б, 1Н), 7,39 (8, 1Н).
Пример получения 125. 2-[[3-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 123, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 23%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,38 (8, 6Н), 3,67 (8, 3Н), 4,25 (8, 2Н), 7,52 (б, 1Н), 7,66 (б, 2Н), 7,94 (бб, 1Н), 8,24 (бб, 1Н), 8,72 (б, 1Н), 9,63 (8, 1Н), 10,33 (8, 1Н).
Пример получения 126. 2-[[3-[2-[[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-2пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 117, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 58%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 1,36 (8, 6Н), 2,84 (8, 3Н), 3,68 (8, 3Н), 4,14 (8, 2Н), 7,28 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,40 (бб, 1Н), 7,78 (бб, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 8,46 (б, 1Н), 9,96 (8, 1Н).
Пример получения 127. 2-[[3-[2-[[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-2пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 117, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2-метил-5-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 45%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,36 (8, 6Н), 2,83 (8, 3Н), 3,67 (8, 3Н), 4,11 (8, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 7,36 (б, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 8,18 (б, 1Н), 8,21 (б, 1Н), 10,01 (8, 1Н).
Пример получения 128. 2-[[3-(2-Амино-5-хлорфенил)-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 122, начиная с этилового эфира 2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 69%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,19 (ΐ, 3Н), 1,31 (б, 3Н), 4,13 (ц, 2Н), 4,25 (ц, 1Н), 4,42 (б, 1Н), 4,53 (б, 1Н), 5,56 (8, 2Н), 6,69 (б, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 7,14 (б, 1Н).
Пример получения 129. 2-[[3-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-2пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 123, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 82%).
Т.пл. = 166-168°С.
Пример получения 130. 6-[2-[[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 118, начиная с 1,3-бензодиоксол-5сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (выход = 73%).
Пример получения 131. 5-[2-[[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 104, начиная с 2-(ацетиламино)-6бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла, которое ис
- 21 013795 пользуют на следующей стадии без дальнейшей очистки (выход = 66%).
Пример получения 132. 2-[[3-[2-[[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2-метил-5-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 16%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,30 (8, 1Н), 8,27 (т, 2Н), 7,76 (бб, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,53 (б, 1Н), 4,22 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 2,83 (8, 3Н), 1,39 (8, 6Н).
Пример получения 133. 2-[[3-[2-[(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 21%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 250 МГц) δ 9,99 (8, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,47 (б, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,04 (б, 1Н), 6,15 (8, 2Н), 4,37 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 1,43 (8, 6Н).
Пример получения 134. 2-[[3-[2-[[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]амино]-5(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2-(ацетиламино)-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 63%).
Т.пл. = 104-106°С.
Пример получения 135. 2-[[3-[2-[(2,3-Дигидробензофуран-5-илсульфонил)амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 87%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 9,88 (8, 1Н), 7,68 (т, 3Н), 7,61 (т, 1Н), 7,49 (бб, 1Н), 6,88 (б, 1Н), 4,63 (1, 2Н), 4,38 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,22 (1, 2Н), 1,43 (8, 6Н).
Пример получения 136. 2-[[3-[2-[[(2-Метил-7-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 44%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 10,57 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,64 (т, 3Н), 7,46 (б, 1Н), 4,06 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 2,79 (8, 3Н), 1,37 (8, 6Н).
Пример получения 137. 2-[[3-[2-[[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]амино]-5(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевой пасты (выход = 79%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 250 МГц) δ 9,98 (8, 1Н), 7,68 (т, 2Н), 7,48 (б, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 7,02 (б, 1Н), 4,37 (8, 2Н), 4,29 (т, 4Н), 3,68 (8, 3Н), 1,43 (8, 6Н).
Пример получения 138. 2-[[3-[2-[[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 69%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример получения 139. 2-[[3-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 44%).
Т.пл. = 134-136°С.
Пример получения 140. 2-[[3-[2-[[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. = 128-130°С.
Пример получения 141. 2-[[3-[2-[[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фе- 22 013795 нил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 76%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ 9,13 (8, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 7,66 (ά, 1Н), 7,56 (ά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,15 (ά, 1Н), 4,42 (8, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 3,74 (8, 3Н), 3,68 (8, 3Н), 1,42 (8, 6Н).
Пример получения 142. 2-[[3-[2-[[[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 124, и 4-(1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 77%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 250 МГц) δ 10,08 (8, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,92 (άά, 1Н), 7,76 (ά, 2Н),
7.67 (т, 2Н), 7,46 (т, 4Н), 4,33 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 2,96 (йер, 1Н), 1,42 (8, 6Н), 1,19 (ά, 6Н).
Пример получения 143. 2-[[3-[2-[(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)амино]-5-хлорфенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 1,3-бензодиоксол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 55%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 250 МГц) δ 9,71 (8, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,23 (т, 3Н), 7,02 (ά, 1Н), 6,15 (8, 2Н), 4,30 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 1,42 (8, 6Н).
Пример получения 144. 2-[[3-[2-[[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]амино]-5хлорфенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2-(ацетиламино)-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 80°С.
Пример получения 145. 2-[[3-[2-[[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5хлорфенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 44%).
'Н ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ 9,68 (8, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,27 (άά, 1Н), 4,30 (8, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 1,41 (8, 6Н).
Пример получения 146. 2-[[3-[5-Хлор-2-[(2,3-дигидробензофуран-5-илсульфонил)амино]фенил]-2пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 49%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ 9,59 (8, 1Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,48 (άά, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,27 (ά, 1Н), 6,85 (ά, 1Н), 4,62 (ΐ, 2Н), 4,28 (8, 2Н), 3,64 (8, 3Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 1,42 (8, 6Н).
Пример получения 147. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-2пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 33%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ 10,30 (8, 1Н), 8,14 (άά, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,41 (άά, 1Н), 7,32 (ά, 1Н), 7,26 (ά, 1Н), 3,91 (8, 2Н), 3,67 (8, 3Н), 2,79 (8, 3Н), 1,34 (8, 6Н).
Пример получения 148. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 250 МГц) δ 9,70 (8, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,24 (т, 3Н), 6,97 (ά, 1Н), 4,28 (т, 6Н),
3.67 (8, 3Н), 1,41 (8, 6Н).
Пример получения 149. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 69%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример получения 150. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]амино]фенил]-2-пропи
- 23 013795 нил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 4-(1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 65-67°С.
Пример получения 151. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(3,5-диметилфенил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 62%).
Т.пл. = 78-80°С.
Пример получения 152. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 90%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,93 (8, 1Η), 7,43 (б, 1Η), 7,35 (т, 2Η), 7,25 (б, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 4,36 (8, 2Η), 3,77 (8, 3Η), 3,73 (8, 3Η), 3,68 (8, 3Η), 1,41 (8, 6Η).
Пример получения 153. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(4-метоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 122, и 4-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 83%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример получения 154. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-2пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтой пасты (выход = 49%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,04 (8, 1Η), 8,45 (б, 1Η), 8,03 (б, 1Η), 7,78 (бб, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,27 (бб, 1Н), 4,34 (б, 1Н), 4,16 (т, 4Н), 2,83 (8, 3Η), 1,29 (б, 3Η), 1,19 (ΐ, 3Η).
Пример получения 155. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 65%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,78 (8, 1Η), 7,43 (бб, 2Η), 7,25 (б, 1Η), 7,19 (т, 2Н), 6,97 (б, 1Н), 4,45 (б, 1Н), 4,29 (т, 6Н), 4,14 (т, 2Н), 1,33 (б, 3Η), 1,21 (ΐ, 3Η).
Пример получения 156. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(3,4-дигидро-4-меτил-2Η-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 3,4-дигидро-4-метил-2Η-1,4-бензоксазине-7-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 63%).
'Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 9,57 (8, 1Η), 7,41 (т, 2Н), 7,26 (б, 1Η), 6,93 (т, 2Н), 6,74 (б, 1Н), 4,45 (б, 1Н), 4,26 (т, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,79 (8, 3Η), 1,32 (б, 3Η), 1,21 (ΐ, 3Η).
Пример получения 157. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]амино]фенил]-2пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 3,5-диметил-4-изоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 30%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,29 (8, 1Η), 7,52 (т, 2Η), 7,37 (б, 1Η), 4,43 (б, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Η), 2,16 (8, 3Η), 1,32 (б, 3Η), 1,22 (ΐ, 3Η).
Пример получения 158. 2-[[3-[5-Хлор-2-[[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]амино]фенил]-2пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 128, и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 62%).
'Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 9,11 (8, 1Η), 7,46 (б, 1Η), 7,37 (б, 1Η), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 4,49 (б, 1Н), 4,36 (б, 1Н), 4,24 (ф 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,75 (8, 3Η), 3,72 (8, 3Η), 1,31 (б, 3Η), 1,21 (ΐ, 3Η).
Пример получения 159. 2-[[3-[2-Амино-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]пропановой ки
- 24 013795 слоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 122, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 4, и этилового эфира 2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 82%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,42 (б, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 6,11 (к, 2Н), 4,54 (б, 1Н), 4,43 (б, 1Н), 4,27 (ф 1Н), 4,11 (т, 2Н), 1,32 (б, 3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример получения 160. 2-[[3-[2-[[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 159, и 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 44%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,33 (к, 1Н), 8,55 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7,87 (бб, 1Н), 6,68 (т, 2Н),
7.50 (б, 1Н), 4,43 (б, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,84 (к, 3Н), 1,31 (б, 3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример получения 161. 2-[[3-[2-[[(6-Бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 159, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бледножелтого твердого вещества (выход = 28%).
Т.пл. = 112-114°С.
Пример получения 162. 2-[[3-[2-[[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 159, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 68%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,07 (к, 1Н), 7,70 (т, 2Н), 7,48 (б, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,00 (б, 1Н),
4.51 (б, 1Н), 4,38 (б, 1Н), 4,31 (т, 5Н), 4,16 (т, 2Н), 1,34 (б, 3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример получения 163. 2-[[3-[2-[[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 159, и 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 57%).
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 9,88 (к, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,49 (б, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,78 (б, 1Н), 4,51 (б, 1Н), 4,37 (б, 1Н), 4,28 (т, 3Н), 4,15 (т, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,80 (к, 3Н), 1,33 (б, 3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример получения 164. 2-[[3-[2-[[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]амино]-5-(трифторметил)фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 159, и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 65%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 9,29 (к, 1Н), 7,74 (к, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,31 (б, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 4,55 (б, 1Н), 4,41 (б, 1Н), 4,25 (ф 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,74 (к, 6Н), 1,32 (б,3Н), 1,20 (1, 3Н).
Пример получения 165. (28)-2-[[3-[2-амино-5-хлорфенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
а. Этиловый эфир (28)-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты: Это соединение получают при выходе 24% путем взаимодействия пропаргилбромида с этиловым эфиром (8)-(-)-молочной кислоты, которая предварительно обработана гидридом натрия в тетрагидрофуране (т.кип. = 70-73°С при 13 гПа).
б. Следуя методике, аналогичной примеру получения 122, начиная с этилового эфира (28)-2-(2пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 99%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,14 (б, 1Н), 7,08 (бб, 1Н), 6,69 (б, 1Н), 5,56 (к, 2Н), 4,53 (б, 1Н), 4,42 (б, 1Н), 4,25 (ф 1Н), 4,13 (т, 2Н), 1,30 (б, 3Н), 1,21 (1, 3Н).
Пример получения 166. (28)-2-[[3-[5-хлор-2-[[(6-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 165, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 43%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,11 (к, 1Н), 9,61 (к, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 8,22 (б, 1Н), 7,84 (бб, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,30 (б, 1Н), 4,32 (б, 1Н), 4,15 (т, 4Н), 1,28 (б, 3Н), 1,21 (1, 3Н).
Пример получения 167. (2К)-2-[[3-[2-амино-5-хлорфенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты метиловый эфир.
а. Метиловый эфир (2К)-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты: Это соединение получают при выходе 9,5% путем взаимодействия пропаргилбромида с метиловым эфиром (К)-(+)-молочной кислоты,
- 25 013795 которая предварительно обработана гидридом натрия в тетрагидрофуране (т.кип. = 81-88°С при атмосферном давлении).
б. Следуя методике, аналогичной примеру получения 122, начиная с метилового эфира (2Я)-2-(2пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 89%).
'Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 7,14 (6, 1Н), 7,08 (66, 1Н), 6,69 (6, 1Н), 5,57 (8, 2Н), 4,53 (6, 1Н), 4,41 (6, 1Н), 4,25 (ц, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 1,31 (6, 3Н).
Пример получения 168. (2Я)-2-[[3-[5-хлор-2-[[(6-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 167, и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 65%).
Т.пл. = 136°С.
Пример получения 169. 6-[5-Хлор-2-[[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 97%).
'Н ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 10,21 (8, 1Н), 8,13 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,38 (66, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 2,78 (8, 3Н), 2,33 (ΐ, 2Н), 2,04 (ΐ, 2Н), 1,55 (цшп, 2Н).
Пример получения 170. 6-[2-[[(1-Ацетил-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 1-ацетил-1Н-индол-5сульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход = 79%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 9,72 (8, 1Н), 8,42 (6, 1Н), 8,00 (6, 1Н), 7,99 (6, 1Н), 7,62 (66, 1Н), 7,33 (т, 3Н), 6,87 (6, 1Н), 3,59 (8, 3Н), 2,67 (8, 3Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 2,27 (1,2Н), 1,64 (цит, 2Н).
Пример получения 171. 5-[5-Хлор-2-[[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 2, и 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме аморфного твердого вещества (выход = 45%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 10,15 (8, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,40 (66, 1Н), 7,31 (6, 1Н), 7,23 (6, 1Н), 3,63 (8, 3Н), 2,79 (8, 3Н), 2,37 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н).
Пример получения 172. 5-[2-[[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 2, и 2-амино-6-бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 9%).
Т.пл. = 170-171°С.
Пример получения 173. 5-[5-Хлор-2-[[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]амино]фенил]-4пентиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 2, и 2,3-дигидро-5-бензофурансульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме аморфного твердого вещества (выход = 98%).
'|| ЯМР (ДМСО-66, 300 МГц) δ 9,39 (8, 1Н), 7,60 (6, 1Н), 7,44 (66, 1Н), 7,31 (т, 3Н), 6,85 (6, 1Н), 4,62 (ΐ, 2Н), 3,65 (8, 3Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 2,60 (т, 4Н).
Пример получения 174. 5-[2-[[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]амино]-5-хлорфенил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 2, и 2-амино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 93%).
Т.пл. = 175°С.
Пример получения 175. Ы-(2-бром-4-метилфенил)-6-бензотиазолсульфонамид.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с 2-бром-4-метиланилина и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 76%).
Т.пл. = 171-174°С.
Пример получения 176. Ы-(2-бром-4-метилфенил)бензолсульфонамид.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 120, начиная с 2-бром-4-метиланилина, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 95%).
' Н ЯМР (ДМСО-66, 250 МГц) δ 9,75 (8, 1Н), 7,69 (т, 3Н), 7,63 (т, 2Н), 7,40 (8, 1Н), 7,09 (6, 1Н), 7,02 (6, 1Н), 2,23 (8, 3Н).
Пример получения 177. Ы-(4-хлор-2-йодфенил)-6-бензотиазолсульфонамид.
- 26 013795
Следуя методике, аналогичной примеру получения 120, начиная с 6-бензотиазолсульфонилхлорида и используя тетрабутиламмония фторид в реакции в ТГФ для удаления дважды конденсированного соединения, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 91%).
Т.пл. = 162°С.
Пример получения 178. 6-[5-Хлор-2-[[(4-фтор-3-нитрофенил)сульфонил]амино]фенил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 55, начиная с 4-фтор-3-нитробензолсульфонилхлорида и используя триэтиламин в качестве основного реагента, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого масла (выход = 98%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 10,31 (к, 1Н), 8,38 (άά, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,81 (άά, 1Н), 7,41 (к, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 3,60 (к, 3Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 2,34 (ΐ, 2Н), 1,68 (дшп, 2Н).
Пример 9. 1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 24, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 75%).
Т.пл. = 95-99°С.
Пример 10. 1-(Фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 9, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 180-185°С.
Пример 11. 5-Хлор-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 25, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 89%).
Т.пл. = 100-103°С.
Пример 12. 5-Хлор-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 11, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 93%).
Т.пл. =165-168°С.
Пример 13. 5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 26, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 96%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ = 2,77 (ΐ, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,59 (к, 3Н), 6,65 (к, 1Н), 7,26 (άά, 1Н), 7,67 (т, 3Н), 7,84 (άά, 1Н), 8,04 (άά, 1Н).
Пример 14. 5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 13, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 76%).
Т.пл. = 163-166°С.
Пример 15. 5-Хлор-1-[(3-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 27, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 68%).
Т.пл. = 105-108°С.
Пример 16. 5-Хлор-1-[(3-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 15, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 161-165°С.
Пример 17. 5-Хлор-1-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 28, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 83%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ = 2,76 (ΐ, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,59 (к, 3Н), 6,63 (к, 1Н), 7,26 (άά, 1Н), 7,71 (т , 3Н), 7,94 (т, 2Н).
Пример 18. 5-Хлор-1-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 17, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 76%).
Т.пл. = 179-181°С.
Пример 19. 5-Хлор-1-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 29, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 97%).
- 27 013795
Т.пл. = 82-86°С.
Пример 20. 5-Хлор-1-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 19, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 78%).
Т.пл. = 179-182°С.
Пример 21. 5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 30, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 68%).
Т.пл. = 98-99°С.
Пример 22. 5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 21, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 95-98°С.
Пример 23. 1-[(4-Ацетилфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 31, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 93%).
Т.пл. = 83-87°С.
Пример 24. 1-[(4-Ацетилфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 23, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. = 159-161°С.
Пример 25. 5-Хлор-1-[(4-фенилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 32, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 58%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 2,84 (ΐ, 2Н), 3,37 (ΐ, 2Н), 3,62 (5, 3Н), 6,62 (5, 1Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,47 (т, 3Н), 7,61 (5, 1Н), 7,68 (бб, 2Н), 7,88 (б, 4Н), 8,07 (б, 1Н).
Пример 26. 5-Хлор-1-[(4-фенилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 25, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 78%).
Т.пл. = 160-162°С.
Пример 27. 5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 34, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 63%).
Т.пл. = 106-109°С.
Пример 28. 5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 27, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 62%).
Т.пл. = 182-184°С.
Пример 29. 5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 35, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 120-124°С.
Пример 30. 5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 29, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 88%).
Т.пл. = 185-189°С.
Пример 31. 5-Хлор-1-[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 36, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 87%).
Т.пл. = 130-133°С.
Пример 32. 5-Хлор-1-[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 31, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 169-171°С.
Пример 33. 5-Хлор-1-[(4-этилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру
- 28 013795 получения 37, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 86%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,12 (ΐ, 1 = 7,56 Гц, 3Н), 2,63 (ц, 2Н), 2,81 (ΐ, 1 = 7,62 Гц, 2Н), 3,28 (ΐ, 1 = 4,08 Гц, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,57 (8, 1Н), 7,31 (бб, 1 = 8,9 Гц, 2,22 Гц, 1Н), 7,45 (б, 1 = 12,8 Гц, 2Н), 7,59 (8, 1Н), 7,74 (б, 1 = 12,78 Гц, 2Н), 8,02 (б, 1 = 8,91, 1Н).
Пример 34. 5-Хлор-1-[(4-этилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 33, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. = 130-133°С.
Пример 35. 5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 38, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 58%).
Т.пл. = 90-94°С.
Пример 36. 5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 35, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. = 150-154°С.
Пример 37. 5-Хлор-1-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 39, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 87%).
Т.пл. = 85-88°С.
Пример 38. 5-Хлор-1-[(4-пропилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 37, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 144-148°С.
Пример 39. 5-Хлор-1-[(4-пентилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 40, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 76%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 0,81 (ΐ, 3Н), 1,22 (т, 4Н), 1,50 (т, 2Н), 2,58 (ΐ, 2Н), 2,81 (ΐ, 2Н), 3,28 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 6,58 (8, 1Н), 7,31 (бб, 1Н), 7,39 (б, 2Н), 7,59 (б, 1Н), 7,72 (б,2Н), 8,02 (б, 1Н).
Пример 40. 5-Хлор-1-[(4-пентилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 39, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 79%).
Т.пл. = 131-134°С.
Пример 41. 5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 41, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 90%).
Т.пл. = 146-150°С.
Пример 42. 5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 41, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 88%).
Т.пл. = 189-193°С.
Пример 43. 5-Хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 42, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 75%).
Т.пл. = 145-148°С.
Пример 44. 5-Хлор-1-[(2,4,6-триметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 43, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 132-134°С.
Пример 45. 5-Хлор-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 43, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 89-92°С.
Пример 46. 5-Хлор-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 45, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 81%).
- 29 013795
Т.пл. = 158-160°С.
Пример 47. 5-Хлор-1-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 44, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 79%).
Т.пл. = 129-131°С.
Пример 48. 5-Хлор-1-[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 47, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 78%).
Т.пл. = 145-148°С.
Пример 49. 5-Хлор-1-[(4-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 45, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 59%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 2,35 (δ, 3Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 3,27 (ΐ, 2Н), 3,60 (δ, 3Н), 6,61 (δ, 1Н), 7,31 (άά, 1Н), 7,62 (т, 3Н), 7,90 (δ, 1Н), 8,00 (ά, I = 9,48, 1Н).
Пример 50. 5-Хлор-1-[(4-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 49, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 160-164°С.
Пример 51. 5-Хлор-1-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 46, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 39%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример 52. 5-Хлор-1-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 51, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 203-206°С.
Пример 53. 1-[[4-(Ацетиламино)фенил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 47, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 71%).
Т.пл. = 154-157°С.
Пример 54. 5-Хлор-1-[(4-цианофенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 48, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 72%).
Т.пл. = 155-159°С.
Пример 55. 5-Хлор-1-[(4-феноксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 49, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 80%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 2,81 (ΐ, 2Н), 3,27 (ΐ, 2Н), 3,61 (δ, 3Н), 6,59 (δ, 1Н), 7,02-7,13 (т, 4Н), 7,30 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,60 (δ, 1Н), 7,83 (ά, 2Н), 8,01 (ά, 1Н).
Пример 56. 5-Хлор-1-[(4-феноксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 55, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 93%).
Т.пл. = 70-75°С.
Пример 57. 5-Хлор-1-[(1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 50, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 80%).
Т.пл. = 88-93°С.
Пример 58. 5-Хлор-1-[(1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 57, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 165-175°С.
Пример 59. 5-Хлор-1-[(2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 51, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 90%).
- 30 013795
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,84 (ΐ, 2Н), 3,35 (ΐ, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 6,59 (8, 1Н), 7,31 (аа, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,69 (т, 3Н), 7,99-8,2 (т, 4Н), 8,72 (8, 1Н).
Пример 60. 5-Хлор-1-[(2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 59, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 48%).
Т.пл. = 160°С.
Пример 61. 5-Хлор-1-[(4-метил-1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 52, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 2,72 (ΐ, 5Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 3,57 (8, 3Н), 6,64 (8, 1Н), 7,30 (аа, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,69 (т, 3Н), 7,92 (а, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,37 (т, 1Н).
Пример 62. 5-Хлор-1-[(4-метил-1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 61, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 190-196°С.
Пример 63. 5-Хлор-1-[[5-(аминоацетил)-1-нафталинил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 53, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 66%).
Т.пл. = 206-210°С.
Пример 64. 5-Хлор-1-[[5-(аминоацетил)-1-нафталинил]сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 63, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 96%).
Т.пл. = 130-135°С.
Пример 65. 5-Хлор-1-[(8-хинолинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 54, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 78%).
Т.пл. = 157-161°С.
Пример 66. 5-Хлор-1-[(8-хинолинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 65, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 80%).
Т.пл. = 215-222°С.
Пример 67. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 55, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 109-112°С.
Пример 68. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 67, ожидаемый продукт получают в форме бледно-розового твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 198-202°С.
Пример 69. 5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 56, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 72%).
Т.пл. = 115-117°С.
Пример 70. 5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 69, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 93%).
Т.пл. = 195-197°С.
Пример 71. 5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 57, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 97-98°С.
Пример 72. 5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 71, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 96%).
Т.пл. = 138-142°С.
Пример 73. 5-Хлор-1-[(8-хинолинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру
- 31 013795 получения 58, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 93%).
Т.пл. = 120-124°С.
Пример 74. 5-Хлор-1-[(8-хинолинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 73, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 64%).
Т.пл. = 217-219°С.
Пример 75. 5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 59, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 81%).
Т.пл. = 95-97°С.
Пример 76. 5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 75, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 95%).
Т.пл. = 148°С.
Пример 77. 5-Хлор-1-[(2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 60, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 71%).
Т.пл. = 116-118°С.
Пример 78. 5-Хлор-1-[(2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 77, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 90%).
Т.пл. = 166°С.
Пример 79. 5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 61, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 81%).
Т.пл. = 140-143°С.
Пример 80. 5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 79, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 91%).
Т.пл. = 204-206°С.
Пример 81. 5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 62, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 87%).
Т.пл. = 107-109°С.
Пример 82. 5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 81, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 79%).
Т.пл. = 170-172°С.
Пример 83. 5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 63, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 92%).
Т.пл. = 152-154°С.
Пример 84. 5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 83, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 92%).
Т.пл. = 201-209°С.
Пример 85. 5-Хлор-1-[(1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 64, ожидаемый продукт получают в форме порошка кремового цвета (выход = 44%).
Т.пл. = 94-97°С.
Пример 86. 5-Хлор-1-[(1-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 85, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 206-210°С.
Пример 87. 5-Фтор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 65, ожидаемый продукт получают в форме бежевых кристаллов (выход = 58%).
Т.пл. = 79-80°С.
- 32 013795
Пример 88. 5,6-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 66, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 23%).
Т.пл. = 280°С.
Пример 89. 5,6-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 88, ожидаемый продукт получают в форме мелкого розового порошка (выход = 61%).
Т.пл. = 192-198°С.
Пример 90. 4,5-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 67, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 68%).
Т.пл. = 142°С.
Пример 91. 4,5-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 90, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 52%).
Т.пл. = 220°С.
Пример 92. 1-(Фенилсульфонил)-6-(трифторметил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 68, ожидаемый продукт получают в форме белых кристаллов (выход = 38%).
Т.пл. = 112-114°С.
Пример 93. 1-(Фенилсульфонил)-6-(трифторметил)-1Η-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 92, ожидаемый продукт получают в форме белых кристаллов (выход = 72%).
Т.пл. = 168-169°С.
Пример 94. 5-Ацетил-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 69, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 41%).
Т.пл. = 122-127°С.
Пример 95. 5-Ацетил-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 94, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 83%).
Т.пл. = 175-181°С.
Пример 96. 6-Хлор-5-фтор-1-(фенилсульфонил)-1Η-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 70, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 51%).
Т.пл. = 127-130°С.
Пример 97. 6-Хлор-5-фтор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 96, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 199-204°С.
Пример 98. 5,7-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 71, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 74%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц) δ 2,77 (1, 2Η), 3,24 (1, 2Η), 3,61 (δ, 3Η), 6,73 (δ, 1Н), 7,40 (ά, 1Η), 7,557,65 (т, 3Η), 7,65-7,8 (т, 3Η).
Пример 99. 5,7-Дихлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 98, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 73%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 250 МГц) δ 2,63 (1, 2Η), 3,19 (1, 2Η), 6,71 (δ, 1Η), 7,40 (ά, 1Н), 7,55-7,85 (т,6И).
Пример 100. 5-Циано-1-(фенилсульфонил)-1Η-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 72, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 12%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц) δ 2,84 (1, 2Η), 3,31 (1, 2Η), 3,61 (δ, 3Η), 6,72 (δ, 1Н), 7,55-7,9 (т, 6Η), 8,07 (ά, 1Η), 8,20 (ά, 1Η).
Пример 101. 5-Циано-1-(фенилсульфонил)-1Η-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 100, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 67%).
Т.пл. = 187-190°С.
- 33 013795
Пример 102. 5-Бензоил-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 73, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 43%).
Т.пл. = 37-51°С.
Пример 103. 5-Бензоил-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 102, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 83%).
Т.пл. = 138°С.
Пример 104. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пентановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 1, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 74, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 75%).
Т.пл. = 95-98°С.
Пример 105. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пентановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 104, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 79%).
Т.пл. = 144-148°С.
Пример 106. ЩФенилсульфонил^-Ёгрифторметокси^Ш-индол^-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примерам получения 1, 2 и 3 и примеру 1, начиная с 2-йод-4-(трифторметокси)-1-нитробензола, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход конечной стадии = 64%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,82 (ΐ, 2Η), 3,30 (ΐ, 2Η), 3,62 (8, 3Η), 6,66 (8, 1Н), 7,28 (δ, 1Н), 7,537,57 (т, 1Н), 7,57-7,64 (т, 1Н), 7,68-7,75 (т, 1Н), 7,83-7,88 (т, 1Н), 8,11 (б, 1 = 9,1 Гц, 1Н).
Пример 107. ЩФенилсульфонил^-Ёгрифторметокси^Ш-индол^-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 106, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 138-146°С.
Пример 108. 5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол-2-пропановой кислоты 1-метилэтиловый эфир.
Смесь 130 мг (0,34 мМ) метилового эфира, полученного согласно примеру 1, 3 мл изопропанола (1-метилэтанола) и 8,6 мг (0,34 мМ) оксида дибутилолова кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаточное масло растворяют в 10 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, а затем водой и, наконец, высушивают над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/этилацетат (9/1; об./об.) в качестве элюента, с получением 96 мг ожидаемого эфира в форме желтого масла (выход = 69%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,14 (б, 6Η), 2,75 (ΐ, 2Η), 3,26 (ΐ, 2Η), 4,89 (т, 1Н), 6,57 (8, 1Η), 7,31 (бб, 1Η), 7,58 (т, 3Η), 7,69 (б, 1Η), 7,82 (б, 2Η), 8,02 (б, 1Η).
Пример 109. 5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-меτил-2Η- 1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-Ш-индол-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 75, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 90%).
Т.пл. = 139-140°С.
Пример 110. 5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Η-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Η-индол-2бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 109, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 94%).
Т.пл. = 164-166°С.
Пример 111. 5-Хлор-1-[[1,2,3,4-тетрагидро-2-(трифторацетил)-7-изохинолинил]сульфонил]-1Ηиндол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 76, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 111-114°С.
Пример 112. 5-Хлор-1-[[1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил]сульфонил]-1Η-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 111, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 74%).
Т.пл. = 176-182°С.
Пример 113. 5-Хлор-1-[[1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил]сульфонил]-1Η-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, используя 1,6 экв. гидроксида лития и начиная с соеди- 34 013795 нения, полученного согласно примеру 112, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 63%).
Т.пл. > 250°С.
Пример 114. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 77, ожидаемый продукт получают в форме розового твердого вещества (выход = 87%).
Т.пл. = 101-104°С.
Пример 115. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 114, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 95%).
Т.пл. = 131-134°С.
Пример 116. 5-Хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 78, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 61%).
Т.пл. = 121-123°С.
Пример 117. 5-Хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 116, ожидаемый продукт получают в форме бледно-желтого порошка (выход = 83%).
Т.пл. = 74-80°С.
Пример 118. 5-Хлор-1-[[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 79, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 119. 5-Хлор-1-[[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 118, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 99%).
Т.пл. = 78-82°С.
Пример 120. 5-Хлор-1-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 80, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 91%).
Т.пл. = 96-98°С.
Пример 121. 5-Хлор-1-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 120, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 150-154°С.
Пример 122. 5-Хлор-1-[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 81, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 73%).
Т.пл. = 125-127°С.
Пример 123. 5-Хлор-1-[(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 122, ожидаемый продукт получают в форме розоватого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 142-145°С.
Пример 124. 5-Хлор-1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 82, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 42%).
Т.пл. = 163-165°С.
Пример 125. 5-Хлор-1-[(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 124, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 87%).
Т.пл. = 222-225°С.
Пример 126. 5-Хлор-1-[(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты ме- 35 013795 тиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 83, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 123-126°С.
Пример 127. 5-Хлор-1-[(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 126, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 89%).
Пример 128. 5-Хлор-1-[(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 84, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 83%).
Т.пл. = 103-106°С.
Пример 129. 5-Хлор-1-[(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 128, ожидаемый продукт получают в форме коричневого порошка (выход = 92%).
Т.пл. = 172-175°С.
Пример 130. 5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 85, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 94%).
Т.пл. = 126-129°С.
Пример 131. 5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 130, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 88%).
Т.пл. = 166-169°С.
Пример 132. 5-Хлор-1-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 86, ожидаемый продукт получают в форме масла (выход = 89%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,12 (к, 6Н), 1,17 (к, 6Н), 1,58 (к, 4Н), 1,90-2,00 (т, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 3,00 (ΐ, 2Н), 3,58 (к, 3Н), 6,61 (к, 1Н), 7,33 (бб, 1Н), 7,46-7,62 (т, 4Н), 8,09 (б, 1Н).
Пример 133. 5-Хлор-1-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)сульфонил]-1Н-индол2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 132, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 95%).
Т.пл. = 64-66°С.
Пример 134. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 87, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 82%).
Т.пл. = 162-165°С.
Пример 135. 1 - [(1 -Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 134, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 94%).
Т.пл. = 115-117°С.
Пример 136. 5-Хлор-1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 88, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 74%).
Т.пл. = 151-153°С.
Пример 137. 5-Хлор-1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 136, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 85%).
Т.пл. = 163-165°С.
Пример 138. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 89, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 63%).
Т.пл. = 120°С.
Пример 139. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая ки- 36 013795 слота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 138, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. > 250°С.
Пример 140. 5-Хлор-1-[(2-метил-6-бензоксазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 91, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 83%).
Т.пл. = 100-110°С.
Пример 141. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 92, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 132-137°С.
Пример 142. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 141, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 174-179°С.
Пример 143. 5-Хлор-1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 93, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 77%).
Т.пл. = 136-138°С.
Пример 144. 5-Хлор-1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 143, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 164°С.
Пример 145. 1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 94, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 46%).
Т.пл. = 238°С.
Пример 146. 1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 145, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 76%).
Т.пл. = 220°С.
Пример 147. 1-[[2-(Ацетиламино)-4-метил-5-тиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 95, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 36%).
Т.пл. = 156-160°С.
Пример 148. 1-[[2-(Ацетиламино)-4-метил-5-тиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 147, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 74%).
Т.пл. = 231-233°С.
Пример 149. 5-Хлор-1-[(1,2,3,4-тетрагидро-2-оксо-6-хинолинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 96, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 19%).
Т.пл. = 198-205°С.
Пример 150. 1-[(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 1,25 г (2,8 мМ) соединения, полученного согласно примеру 112, в 12 мл дихлорметана и добавляют 0,860 мл (6,17 мМ) триэтиламина, после чего добавляют по каплям 0,2 мл ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем наливают в 15 мл ледяной воды. Смесь декантируют, водную фазу экстрагируют 20 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (99/1; об./об.) в качестве элюента.
Таким образом, получают 0,93 г ожидаемого соединения в форме белого порошка (выход = 67%).
Т.пл. = 50-52°С.
- 37 013795
Пример 151. 1-[(2-Ацетил-1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 150, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 95-97°С.
Пример 152. 5-Хлор-1-[(2-пиридинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 350 мг (0,89 мМ) Ы-(4-хлор-2-йодфенил)-2-пиридинсульфонамида (пример получения 117) в 6 мл диметилформамида и добавляют 10 мл диэтиламина, 8 мг (0,042 мМ) йодида меди, 16 мг (0,02 мМ) бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия и, наконец, 134 мг (1,06 мМ) метилового эфира 5-гексиновой кислоты. Эту смесь перемешивают при температуре кипения растворителей в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После гидролиза в 20 мл воды смесь экстрагируют 40 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Масляный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (80/20; об./об.) в качестве элюента, с получением 0,23 г ожидаемого соединения в форме коричневого твердого вещества (выход = 84%).
Т.пл. = 94°С.
Пример 153. 5-Хлор-1-[(2-пиридинил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 152, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 97%).
Т.пл. = 192°С.
Пример 154. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 97, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 73%).
Т.пл. = 134-138°С.
Пример 155. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 154, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 96%).
Т.пл. = 96-100°С.
Пример 156. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 98, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 60%).
Т.пл. = 217-221°С.
Пример 157. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 156, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 88%).
Т.пл. > 250°С.
Пример 158. 1 - [(1 -Ацетил-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 -ил)сульфонил]-5 -хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 99, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 89%).
Т.пл. = 129°С.
Пример 159. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 158, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 94%).
Т.пл. = 220-223°С.
Пример 160. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 100, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 90%).
Т.пл. = 122-129°С.
Пример 161. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 160, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 207°С.
Пример 162. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно
- 38 013795 примеру получения 101, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 97%).
Т.пл. = 98-103°С.
Пример 163. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 162, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 96%).
Т.пл. = 154-156°С.
Пример 164. 5-Хлор-1-[[4-(4-морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 102, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 94%).
Т.пл. = 54°С.
Пример 165. 5-Хлор-1-[[4-(4-морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 164, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 93%).
Т.пл. = 181°С.
Пример 166. 5-Хлор-1-[(2-пиридинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 152, начиная с метилового эфира 4-пентиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 72%).
Т.пл. = 121°С.
Пример 167. 5-Хлор-1-[(2-пиридинил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 166, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 90%).
Т.пл. = 189°С.
Пример 168. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 118, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 49%).
Т.пл. = 117-121°С.
Пример 169. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 168, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 97%).
Т.пл. = 175-181°С.
Пример 170. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 104, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 64%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 171. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 170, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 97%).
Пример 172. 1-[(2-Метил-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 105, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 90%).
Т.пл. = 78-82°С.
Пример 173. 1-[(2-Метил-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 172, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 31%).
Т.пл. = 214-220°С.
Пример 174. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 106, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 70%).
Т.пл. = 135-139°С.
Пример 175. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 174, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 45%).
Т.пл. = 183°С.
- 39 013795
Пример 176. 1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 107, ожидаемый продукт получают в форме бесцветной пасты (выход = 47%).
Ή ЯМР (ДМСОЛ, 300 МГц) δ 1,95-2,03 (т, 2Н), 2,45 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 3,16 (ΐ, 2Н), 3,59 (к, 3Н), 4,60 (ΐ, 2Н), 6,74 (к, 1Н), 6,90 (ά, 1Н), 7,60 (άά, 1Н), 7,66 (άά, 1Н), 7,75 (к, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 8,23 (ά, 1Н).
Пример 177. 1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 176, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 144-149°С.
Пример 178. 1 - [(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5 -(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 108, ожидаемый продукт получают в форме коричневой пасты (выход = 70%).
Ή ЯМР (ДМСО-άβ, 300 МГц) δ 1,99 (ΐ, 2Н), 2,46 (ΐ, 2Н), 2,81 (к, 3Н), 3,11 (ΐ, 2Н), 3,58 (к, 3Н), 6,77 (к, 1Н), 7,63 (άά, 1Н), 7,80 (άά, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 8,27 (ά, 1Н), 8,31 (ά, 1Н), 8,34 (к, 1Н).
Пример 179. 1-[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 178, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 98%).
Т.пл. = 171-178°С.
Пример 180. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 109, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 62%).
Т.пл. = 135-136°С.
Пример 181. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 180, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 19%).
Т.пл. > 250°С.
Пример 182. 1-[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 110, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 44%).
Т.пл. = 214-215°С.
Пример 183. 1-[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 182, ожидаемый продукт получают в форме бледно-желтого порошка (выход = 62%).
Т.пл. = 186-187°С.
Пример 184. 1-[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 111, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 53%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά» 300 МГц) δ 2,81 (к, 3Н), 2,85 (ά, 2Н), 3,32 (ά, 2Н), 3,61 (к, 3Н), 6,74 (к, 1Н), 7,63 (άά, 1Н), 7,81 (άά, 1Н), 7,93 (к, 1Н), 8,27-8,31 (т, 2Н), 8,35 (ά, 1Н).
Пример 185. 1-[(2-Метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 184, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 80%).
Т.пл. = 235-236°С.
Пример 186. 1-[(2-Метил-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 112, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 56%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά, 300 МГц) δ 2,63 (к, 3Н), 2,84 (ά, 2Н), 3,33 (ά, 2Н), 3,53 (к, 3Н), 6,73 (к, 1Н), 7,61 (άά, 1Н), 7,78-7,93 (т, 3Н), 8,29 (ά, 1Н), 8,35 (к, 1Н).
Пример 187. 1-[(2-Метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
- 40 013795
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 113, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 83%).
Т.пл. = 106-108°С.
Пример 188. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 114, ожидаемый продукт получают в форме масла (выход = 66%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,1 (8, 3Н), 2,8 (ΐ, 2Н), 3,1 (ΐ, 2Н), 3,3 (ΐ, 2Н), 3,61 (8, 3Н), 4,1 (ΐ, 2Н), 6,7 (8, 1Н), 7,6 (бб, 1Н), 7,7 (8, 1Н), 7,7 (бб, 1Н), 7,9 (б, 1Н), 8,2 (б, 1Н).
Пример 189. 1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 188, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 40%).
Т.пл. = 205-207°С.
Пример 190. 1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 115, ожидаемый продукт получают в форме бесцветной пасты (выход = 79%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 2,83 (ΐ, 2Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 3,32 (ΐ, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 4,61 (ΐ, 2Н), 6,71 (б, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,68 (бб, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 8,23 (бб, 1Н).
Пример 191. 1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 190, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 34%).
Т.пл. = 161-164°С.
Пример 192. 1-[[4-(4-Морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 116, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 78%).
Т.пл. = 186-187°С.
Пример 193. 1-[[4-(4-Морфолинилсульфонил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 192, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 36%).
Т.пл. = 238-239°С.
Пример 194. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 90, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 44%).
Т.пл. = 235-239°С.
Пример 195. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 194, ожидаемый продукт получают в форме бежевого порошка (выход = 49%).
Т.пл. = 155-162°С.
Пример 196. 1-[(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2 (за исключением того, что используют 4 экв. гидроксида лития), начиная с соединения, полученного согласно примеру 174, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 36%).
Т.пл. = 175°С.
Пример 197. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 3, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 119 и 2-(ацетиламино)-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 14%).
Т.пл. = 215°С.
- 41 013795
Пример 198. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру
197, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 57%).
Т.пл. > 250°С.
Пример 199. 1 - [(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5 -(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 197, начиная с 2-метил-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 12%).
Т.пл. = 163-168°С.
Пример 200. 1-[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 199, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 87%).
Т.пл. = 184-187°С.
Пример 201. 2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Смесь 600 мг (1,52 мМ) Ы-(4-хлор-2-йодфенил)бензолсульфонамида (пример получения 120) и 0,5 мл диметилформамида готовят в пробирке для микроволновых реакций и добавляют 14 мг (0,076 мМ) йодида меди, 27 мг (0,038 мМ) бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия, 357 мг (2,3 мМ) этилового эфира 2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты и, наконец, 0,5 мл диэтиламина. Эту смесь нагревают с помощью микроволн при 130°С в течение 15 мин, а затем охлаждают и гидролизуют 10 мл воды. Смесь экстрагируют три раза 15 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат (95/5; об./об.) в качестве элюента, с получением 0,44 г ожидаемого соединения в форме желтого масла (выход = 69%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,17 (ΐ, 3Н), 1,32 (б, 3Н), 4,13 (ц, 2Н), 4,22 (ц, 1Н), 4,87 (б, 1Н), 4,99 (б, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 7,36 (бб, 1Н), 7,58 (ΐ, 2Н), 7,68 (б, 1Н), 7,70 (ΐ, 1Н), 7,96 (б,2Н), 7,99 (б, 1Н).
Пример 202. 2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 201, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного белого твердого вещества (выход = 85%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,31 (б, 3Н), 4,14 (ц, 1Н), 4,84 (б, 1Н), 5,02 (б, 1Н), 6,85 (б, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,57 (ΐ, 2Н), 7,67 (б, 1Н), 7,70 (й, 1Н), 7,96 (6ϊ, 2Н), 7,99 (б, 1Н), 12,80 (широкий т, 1Н).
Пример 203. [[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с метилового эфира (2-пропинилокси)уксусной кислоты, ожидаемое соединение получают в форме бледно-желтого твердого вещества (выход = 71%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример 204. [[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]уксусная кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 203, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 140-142°С.
Пример 205. 2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с метилового эфира 2-метил-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход = 59%).
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 1,45 (8, 6Н), 3,66 (8, 3Н), 4,83 (8, 2Н), 6,82 (8, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,61 (ΐ, 2Н), 7,68 (т, 2Н), 7,96 (6ϊ, 2Н), 8,01 (б, 1Н).
Пример 206. 2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 205, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного белого твердого вещества (выход = 83%).
!Н ЯМР (ДМСО-бе, 300 МГц) δ 1,43 (8, 6Н), 4,86 (8, 2Н), 6,81 (8, 1Н), 7,33 (бб, 1Н), 7,58 (ΐ, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,94 (6ϊ, 2Н), 7,99 (б, 1Н), 12,80 (широкий т, 1Н).
Пример 207. [[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]уксусной кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 203, начиная с сульфонамида, полученного согласно примеру получения 121, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 90-92°С.
- 42 013795
Пример 208. [[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]уксусная кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру
207, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 158-160°С.
Пример 209. 2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с сульфонамида, полученного согласно примеру получения 121, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход = 74%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 1,19 (ΐ, 3Н), 1,32 (ά, 3Н), 4,13 (ф 2Н), 4,24 (ά, 1Н), 4,91 (ά, 1Н), 5,03 (ά, 1Н), 7,01 (δ, 1Н), 7,60 (ΐ, 2Н), 7,69 (άά, 1Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 8,01 (άΐ, 2Н), 8,21 (ά, 1Н).
Пример 210. 2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 209, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 72-74°С.
Пример 211. 2-Метил-2-[[1-(фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 205, начиная с сульфонамида, полученного согласно примеру получения 121, ожидаемое соединение получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 46%).
Т.пл. = 62-64°С.
Пример 212. 2-Метил-2-[[1-(фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 211, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 134-136°С.
Пример 213. [2-[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]этокси]уксусной кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с этилового эфира (3-бутинилокси)уксусной кислоты, ожидаемое соединение получают в форме оранжевого твердого вещества (выход = 79%).
Т.пл. = 60-62°С.
Пример 214. [2-[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]этокси]уксусная кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 213, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 97%).
Т.пл. = 135-137°С.
Пример 215. 2-Метил-2-[[1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Смесь 126 мг (0,26 мМ) эфира, полученного согласно примеру получения 123, и 1 мл 1,2-дихлорэтана в пробирке для микроволновых реакций и добавляют 48 мг (0,26 мМ) ацетата меди. Эту смесь нагревают с помощью микроволн при 150°С в течение 15 мин, а затем охлаждают, разбавляют 6 мл дихлорметана и фильтруют на бумаге Ватман. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (97/3; об./об.) в качестве элюента, с получением 79 мг ожидаемого соединения в форме пастообразного желтого твердого вещества (выход = 63%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 300 МГц) δ 1,46 (δ, 6Н), 3,65 (δ, 3Н), 4,88 (δ, 2Н), 6,83 (δ, 1Н), 7,35 (άά, 1Н), 7,66 (ά, 1Н), 8,02 (άά, 1Н), 8,07 (ά, 1Н), 8,23 (ά, 1Н), 9,07 (ά, 1Н), 9,66 (δ, 1Н).
Пример 216. 2-Метил-2-[[1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 215, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 74°С.
Пример 217. 2-Метил-2-[[1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 125, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 72%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 1,46 (δ, 6Н), 3,65 (δ, 3Н), 4,92 (δ, 2Н), 6,98 (δ, 1Н), 7,65 (άά, 1Н), 8,02 (δ, 1Н), 8,07 (άά, 1Н), 8,26 (ΐ, 2Н), 9,12 (ά, 1Н), 9,66 (δ, 1Н).
Пример 218. 2-Метил-2-[[1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 217, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
- 43 013795
Т.пл. = 98-100°С.
Пример 219. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5 -хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 126, ожидаемый продукт получают в форме белой пасты (выход = 73%).
Ή ЯМР (ДМСО-бб, 250 МГц) δ 1,46 (8, 6Н), 2,83 (8, 3Н), 3,66 (8, 3Н), 4,87 (8, 2Н), 6,82 (8, 1Н), 7,35 (άά, 1Н), 7,66 (ά, 1Н), 7,96 (άά, 1Н), 8,03 (ά, 1Н), 8,06 (ά, 1Н), 8,92 (ф1Н).
Пример 220. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 219, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 172-174°С.
Пример 221. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 127, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 71%).
Т.пл. = 132-134°С.
Пример 222. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-5 -бензотиазолил)сульфонил]-5 -хлор-1Н-индол-2-ил] метокси] пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 221, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 134-136°С.
Пример 223. 2-[[1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 129, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 89%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 1,17 (ΐ, 3Н), 1,32 (ά, 3Н), 4,11 (ф 2Н), 4,22 (φ 1Н), 4,92 (ά, 1Н), 5,03 (ά, 1Н), 6,86 (8, 1Н), 7,36 (άά, 1Н), 7,67 (ά, 1Н), 8,04 (άά, 1Н), 8,08 (ά, 1Н), 8,21 (ά, 1Н), 9,08 (ά, 1Н), 9,66 (8, 1Н).
Пример 224. 2-[[1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 223, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 102-104°С.
Пример 225. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 130, ожидаемый продукт получают в форме бежевой пасты (выход = 43%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 250 МГц) δ 1,95-2,03 (т, 2Н), 2,4 (ΐ, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 3,59 (8, 3Н), 6,14 (8, 2Н), 6,75 (8, 1Н), 7,05 (ά, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,48 (άά, 1Н), 7,59 (άά, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 8,23 (ά, 1Н).
Пример 226. 1-[(1,3-Бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 225, ожидаемый продукт получают в форме розового порошка (выход = 59%).
Т.пл. = 171-175°С.
Пример 227. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру получения 6, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 131, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 20%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά* 500 МГц) δ 2,24 (8, 3Н), 2,87 (ΐ, 2Н), 3,40 (ΐ, 2Н), 3,64 (8, 3Н), 6,75 (8, 1Н), 7,64 (ά, 1Н), 7,85 (8, 2Н), 7,95 (8, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 8,80 (8, 1Н), 12,68 (8, 1Н).
Пример 228. 1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 227, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 73%).
Т.пл. > 290-292°С.
Пример 229. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 132, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 57%).
Т.пл. = 164-166°С.
- 44 013795
Пример 230. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру
229, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 97%).
Т.пл. = 188-190°С.
Пример 231. 2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 133, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 71%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 250 МГц) δ 8,19 (а, 1Н), 8,02 (а, 1Н), 7,64 (т, 2Н), 7,57 (а, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 6,97 (а, 1Н), 6,14 (8, 2Н), 4,85 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 1,49 (8, 6Н).
Пример 232. 2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 231, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 233. 2-[[1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 134, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 52%).
Т.пл. =212-214°С.
Пример 234. 2-[[1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 233, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 144-146°С.
Пример 235. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 135, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 75%).
Ή ямр (ДМСО-а6, 250 МГц) δ 8,19 (а, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,92 (а, 1Н), 7,83 (аа, 1Н), 7,63 (аа, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 4,87 (8, 2Н), 4,61 (ΐ, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,19 (ΐ, 2Н), 1,48 (8, 6Н).
Пример 236. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 235, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 92-94°С.
Пример 237. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 136, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 75%).
Т.пл. = 118-120°С.
Пример 238. 2-Метил-2-[[1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 237, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 91%).
Т.пл. = 98-100°С.
Пример 239. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 137, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 81%).
Т.пл. = 128-130°С.
Пример 240. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 239, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 75°С.
Пример 241. 2-[[ 1 -[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 138, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 85%).
- 45 013795
Т.пл. = 96-98°С.
Пример 242. 2-[[1-[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 241, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 148-150°С.
Пример 243. 2-[[1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 139, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 84%).
Т.пл. = 154-156°С.
Пример 244. 2-[[1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 243, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 61%).
Т.пл. = 176-178°С.
Пример 245. 2-[[1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 140, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 86%).
Т.пл. = 132-134°С.
Пример 246. 2-[[1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 245, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 82%).
Т.пл. = 150-152°С.
Пример 247. 2-[[1-[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 141, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 84%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 248. 2-[[1-[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 247, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 186-188°С.
Пример 249. 2-[[1-[[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 142, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 86%).
'Н ЯМР (ДМСО-66, 250 МГц) δ 8,23 (6, 1Н), 8,02 (6, 1Н), 7,91 (6ΐ, 2Н), 7,65 (66, 1Н), 7,49 (6ΐ, 2Н), 6,96 (6, 1Н), 4,86 (8, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 2,92 (кер, 1Н), 1,46 (8, 6Н), 1,15 (6, 6Н).
Пример 250. 2-[[1-[[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 249, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 74%).
Т.пл. = 132-134°С.
Пример 251. 2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 143, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 83%).
Т.пл. = 90-92°С.
Пример 252. 2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 251, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 174-176°С.
Пример 253. 2-[[1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 144, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 34%).
Т.пл. = 112-114°С.
- 46 013795
Пример 254. 2-[[1-[[2-(Ацетиламино)-6-бензотиазолил]сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру
253, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 90%).
Т.пл. = 162-164°С.
Пример 255. 2-[[1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 145, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 90%).
Т.пл. = 128-130°С.
Пример 256. 2-[[1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 255, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 142-144°С.
Пример 257. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 146, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 80%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,10 (б, 1Н), 7,86 (б, 1Н), 7,77 (бб, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,33 (бб, 1Н), 7,89 (б, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 4,83 (к, 2Н), 4,60 (1, 2Н), 3,67 (к, 3Н), 3,18 (1, 2Н), 1,47 (к, 6Н).
Пример 258. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 257, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 259. 2-Метил-2-[[5-хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 147, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 78%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,24 (бб, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 7,84 (бб, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,33 (бб, 1Н), 6,87 (б, 1Н), 4,81 (к, 2Н), 3,62 (к, 3Н), 2,85 (к, 3Н), 1,34 (к, 6Н).
Пример 260. 2-Метил-2-[[5-хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 259, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 128-130°С.
Пример 261. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 148, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 87%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,02 (б, 1Н), 7,88 (б, 2Н), 7,67 (б, 1Н), 7,46 (б, 2Н), 7,36 (бб, 1Н), 6,81 (к, 1Н), 4,82 (к, 2Н), 3,66 (к, 3Н), 2,97 (кер, 1Н), 1,45 (к, 6Н), 1,15 (б, 6Н).
Пример 262. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 261, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 88%).
Т.пл. = 156-158°С.
Пример 263. 2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-индол-2ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 149, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 85%).
Т.пл. = 96-98°С.
Пример 264. 2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-индол-2ил] метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 263, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 148-150°С.
Пример 265. 2-[[5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру
- 47 013795 получения 150, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 94%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,02 (б, 1Н), 7,88 (б, 2Н), 7,67 (б, 1Н), 7,46 (б, 2Н), 7,36 (бб, 1Н), 6,81 (8, 1Н), 4,82 (8, 2Н), 3,66 (8, 3Н), 2,97 (кер, 1Н), 1,45 (8, 6Н), 1,15 (б, 6Н).
Пример 266. 2-[[5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 265, ожидаемый продукт получают в форме бледно-желтого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 60°С.
Пример 267. 2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 151, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 94%).
Т.пл. = 110-112°С.
Пример 268. 2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 267, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 97%).
Т.пл. = 162-164°С.
Пример 269. 2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 152, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 70%).
Т.пл. = 132-134°С.
Пример 270. 2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 269, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 96%).
Т.пл. = 156-158°С.
Пример 271. 2-[[5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 153, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 96-98°С.
Пример 272. 2-[[5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 271, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 150-152°С.
Пример 273. 2-[[5-Хлор-1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 154, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 78%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,93 (8, 1Н), 8,00 (т, 3Н), 7,66 (б, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 5,03 (б, 1Н), 4,92 (б, 1Н), 4,24 (б, 1Н), 4,13 (б, 2Н), 2,83 (8, 3Н), 1,32 (б, 3Н), 1,19 (ΐ, 3Н).
Пример 274. 2-[[5-Хлор-1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 273, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 106-108°С.
Пример 275. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 155, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 86%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,98 (б, 1Н), 7,68 (б, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,83 (8, 1Н), 4,97 (б, 1Н), 4,84 (б, 1Н), 4,27 (т, 5Н), 4,20 (ф 2Н), 1,35 (б, 3Н), 1,19 (ΐ, 3Н).
Пример 276. 2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-индол-2ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 275, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 97%).
Т.пл. = 70°С.
Пример 277. 2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-индол-2
- 48 013795 ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 156, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 85%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,01 (б, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,13 (бб, 1Н), 6,99 (б, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 4,98 (б, 1Н), 4,85 (б, 1Н), 4,23 (т, 3Н), 4,18 (д, 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,80 (8, 3Н), 1,34 (б, 3Н), 1,19 (1, 3Н).
Пример 278. 2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-индол-2ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 277, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 98%).
Т.пл. = 68°С.
Пример 279. 2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 157, ожидаемый продукт получают в форме бесцветного масла (выход = 91%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,84 (б, 1Н), 7,78 (б, 1Н), 7,40 (бб, 1Н), 6,92 (8, 1Н), 4,91 (б, 1Н), 4,77 (б, 1Н), 4,12 (д, 1Н), 4,08 (д, 2Н), 2,63 (8, 3Н), 2,03 (8, 3Н), 1,18 (т, 6Н).
Пример 280. 2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 279, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 92%).
Т.пл. = 110-112°С.
Пример 281. 2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 158, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 88%).
Т.пл. = 118-120°С.
Пример 282. 2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 281, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 196-198°С.
Пример 283. 2-[[1-[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 160, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 83%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,98 (т, 1Н), 8,26 (б, 1Н), 8,04 (т, 3Н), 7,65 (бб, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 5,07 (б, 1Н), 4,95 (б, 1Н), 4,26 (φ 1Н), 4,14 (д, 2Н), 2,83 (8, 3Н), 1,34 (б, 3Н), 1,16 (1, 3Н).
Пример 284. 2-[[1-[(2-Метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 283, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 84%).
Т.пл. = 146-148°С.
Пример 285. 2-[[1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 161, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 76%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 9,67 (8, 1Н), 9,13 (б, 1Н), 8,21 (т, 2Н), 8,14 (бб, 1Н), 8,11 (т, 1Н), 7,68 (бб, 1Н), 7,01 (8, 1Н), 5,08 (б, 1Н), 4,96 (б, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 4,11 (д, 2Н), 1,31 (б, 3Н), 1,16 (1, 3Н).
Пример 286. 2-[[1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 285, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного бежевого твердого вещества (выход = 57%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,67 (8, 1Н), 9,15 (б, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 8,11 (бб, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 5,10 (б, 1Н), 4,94 (б, 1Н), 4,18 (д, 1Н), 1,32 (б, 3Н).
Пример 287. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-2ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 162, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 84%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц) δ 8,19 (б, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,66 (бб, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,04 (бб, 1Н), 6,98 (8, 1Н), 5,01 (б, 1Н), 4,88 (б, 1Н), 4,27 (т, 5Н), 4,21 (д, 2Н), 1,36 (б, 3Н), 1,19 (1, 3Н).
- 49 013795
Пример 288. 2-[[1-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-Ш-индол-2ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 287, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 99%).
Т.пл. = 70°С.
Пример 289. 2-[[1-[(3,4-Дигидро-4-метил-2Η-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)ГИ-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 163, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 88%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά, 300 МГц) δ 8,22 (ά, 1Η), 8,02 (δ, 1Η), 7,65 (άά, 1Η), 7,19 (άά, 1Η), 7,04 (ά, 1Η), 6,96 (δ, 1Η), 6,78 (ά, 1Η), 5,03 (ά, 1Η), 4,89 (ά, 1Η), 4,24 (т, 3Η), 4,14 (φ 2Н), 3,24 (т, 2Н), 2,80 (δ, 3Η), 1,36 (ά, 3Η), 1,19 (1, 3Η).
Пример 290. 2-[[1-[(3,4-Дигидро-4-меτил-2Η-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(τрифτормеτил)1Η-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 289, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 87%).
Т.пл. = 118-120°С.
Пример 291. 2-[[1-[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]-5-(Ίрифторметил)-1Η-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 164, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 89%).
Т.пл. = 130-132°С.
Пример 292. 2-[[1-[(2,5-Диметоксифенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Η-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 291, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 97%).
Т.пл. = 212-214°С.
Пример 293. (2§)-2-[[5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1Η-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 166, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 77%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,66 (δ, 1Η), 9,08 (ά, 1Η), 8,21 (ά, 1Η), 8,05 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1Η), 7,36 (άά, 1Η), 6,86 (δ, 1Η), 5,03 (ά, 1Η), 4,93 (ά, 1Η), 4,23 (φ 1Η), 4,10 (φ 2Η), 1,31 (ά, 3Η), 1,17 (1, 3Η).
Пример 294. (2§)-2-[[5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1Η-индол-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 293, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 66%).
Т.пл. = 82°С.
[α]28π = -41о(с = 0,39; МеОН).
Пример 295. (2Я)-2-[[5-хлор-1-[(6-бензотиазолил)сульфонил]-1Η-индол-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 168, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход = 80%).
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,66 (δ, 1Η), 9,08 (ά, 1Η), 8,22 (ά, 1Η), 8,03 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1Η), 7,36 (άά, 1Η), 6,86 (δ, 1Η), 5,03 (ά, 1Η), 4,92 (ά, 1Η), 4,27 (φ 1Η), 3,66 (δ, 3Η), 1,32 (ά, 3Η).
Пример 296. 5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-Ш-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 169, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 76%).
Т.пл. = 129°С.
Пример 297. 5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-Ш-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 296, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 93%).
Т.пл. = 177-181°С.
Пример 298. ЩЦ-Ацетил-Ш-индол^-илХульфонил^-хлор-Ш-индол^-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 170, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 89%).
Т.пл. =127-131°С.
Пример 299. 1-[(Ш-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-Ш-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру
- 50 013795
298, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 52%).
Т.пл. =213°С.
Пример 300. 5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 171, ожидаемый продукт получают в форме аморфного твердого вещества (выход = 70%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,25 (бб, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,76 (б, 1Н), 7,68 (б, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 3,59 (5, 3Н), 3,24 (ΐ, 2Н), 2,83 (5, 3Н), 2,77 (ΐ, 2Н).
Пример 301. 5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 300, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 86%).
Т.пл. = 188-189°С.
Пример 302. 1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 172, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 50%).
Т.пл. = 190-195°С.
Пример 303. 1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 302, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 53%).
Т.пл. = 242-249°С.
Пример 304. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 173, ожидаемый продукт получают в форме аморфного твердого вещества (выход = 88%).
'|| ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 8,02 (б, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,63 (бб, 1Н), 7,58 (б, 1Н), 7,30 (бб, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,60 (ΐ, 2Н), 3,62 (5, 3Н), 3,28 (ΐ, 2Н), 3,18 (ΐ, 2Н), 2,81 (ΐ, 2Н).
Пример 305. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофуранил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 304, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 91%).
Т.пл. = 170-171°С.
Пример 306. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 215, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 174, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход = 47%).
Т.пл. =217-222°С.
Пример 307. 1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 306, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 45%).
Т.пл. = 250-255°С.
Пример 308. 2-[[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метил]тио]-2-метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 120, и 2-метил-2-(2-пропинилтио)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 14%).
Т.пл. = 150-152°С.
Пример 309. 2-[[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-ил]метил]тио]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 120, и 2-(2-пропинилтио)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход = 17%).
Т.пл. = 138°С.
Пример 310. 2-[[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метил]тио]-2метилпропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 121, и 2-метил-2-(2-пропинилтио)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход = 8%).
Т.пл. = 90°С.
Пример 311. 2-[[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-2-ил]метил]тио]пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 121, и 2-(2-пропинилтио)пропановой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме беже
- 51 013795 вого твердого вещества (выход = 15%).
Т.пл. = 120°С.
Пример 312. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-метил-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 175, и метилового эфира 5-гексиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 47%).
Т.пл. =128-130°С.
Пример 313. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-метил-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 312, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 70%).
Т.пл. = 128°С.
Пример 314. 1-(Фенилсульфонил)-5-метил-1Н-индол-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 176, и метилового эфира 4-пентиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход =13%).
Т.пл. = 98-102°С.
Пример 315. 1-(Фенилсульфонил)-5-метил-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 314, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 59%).
Т.пл. = 176-182°С.
Пример 316. 1-[(6-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-а,а-диметил-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 177, и 2,2-диметил-5-гексиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме желтого порошка (выход = 46%).
Т.пл. = 151°С.
Пример 317. 5-Хлор-а,а-диметил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 201, начиная с соединения, полученного согласно примеру получения 120, и 2,2-диметил-5-гексиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 32%).
Т.пл. = 242°С.
Пример 318. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 158, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход = 37%).
Т.пл. = 157°С.
Пример 319. 5-Хлор-1-[(1Н-индол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-пропановая кислота.
Готовят раствор 40 мг (0,1 мМ) соединения, полученного согласно примеру 318, в 4 мл толуола и добавляют раствор 22 мг (0,1 мМ) Ωϋρ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона) в 4 мл толуола при температуре кипения растворителя. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре кипения растворителя, а затем охлаждают, подкисляют молярным раствором соляной кислоты и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором тиосульфата натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищают с помощью ВЭЖХ, используя градиент смеси ацетонитрил/вода в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в форме бежевого твердого вещества (выход = 28%).
Т.пл. = 79°С.
Пример 320. 5-Хлор-1-[[4-амино-3-(метилтио)фенил]сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Готовят раствор 1 г (2,27 мМ) соединения, полученного согласно примеру 117, в 16 мл этанола и 16 мл 3,5 М водного раствора гидроксида натрия. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляют 0,9 мл метилйодида и реакционную смесь снова перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 100 мл воды и медленно подкисляют нормальным раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок экстрагируют дихлорметаном и полученную органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта в форме кристаллического белого твердого вещества (выход = 95%).
Т.пл. = 158°С.
Пример 323. 5-Хлор-1-[(3,4-диаминофенил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят суспензию 604 мг (1,33 мМ) соединения, полученного согласно примеру 322, в 8 мл уксусной кислоты и добавляют 390 мг (7 мМ) порошка железа при перемешивании. Эту смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, а затем разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, фильтруют, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давле
- 52 013795 нии с получением ожидаемого продукта в форме бледно-желтого порошка (выход = 70%).
Т.пл. = 158-160°С.
Пример 324. 1-(1Н-бензимидазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят суспензию 498 мг (1,18 мМ) соединения, полученного согласно примеру 323, в 1,5 мл муравьиной кислоты. Эту смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч, а затем разбавляют водой, нейтрализуют 10 мл нормального раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/изопропанол/водный аммиак (85/15/1; об./об./об.) в качестве элюента, с получением ожидаемого продукта в форме бежевой пены (выход = 83%).
Ή ЯМР (ДМСО-ά,·,. 300 МГц) δ 12,95 (8, 1Н), 8,46 (8, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1Н), 7,56 (т, 2Н), 7,32 (άά, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 6,58 (8, 1Н), 3,58 (8, 3Н), 3,05 (ΐ, 2Н), 2,45 (ΐ, 2Н), 1,99 (ςυΐη, 2Н).
Пример 325. 1-(1Н-Бензимидазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 324, ожидаемый продукт получают в форме белого порошка (выход = 66%).
Т.пл. =212°С.
Пример 326. 5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-1Н-индол-2-бутановая кислота.
Следуя методике, аналогичной примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 134, ожидаемый продукт получают в форме бежевого твердого вещества (выход =19%).
Т.пл. = 203°С.
Соединения по изобретению, описанные выше, показаны в приведенных ниже таблицах:
в табл. I приведены соединения по изобретению, в которых X представляет собой одинарную связь и Я3 и Яд, каждый, представляют собой атом водорода;
в табл. II приведены примеры соединений формулы (I) по изобретению, в которых X представляет собой атом кислорода;
в табл. III приведены примеры соединений формулы (I) по изобретению, в которых X представляет собой атом серы;
в табл. IV приведены соединения, в которых X представляет собой одинарную связь и Я3 или Яд являются иными, чем атом водорода.
В этих таблицах Ас представляет собой ацетильную группу.
- 53 013795
Таблица I
Пример На Нь Аг г> к
1 5-С1 н -о 1 СНз
2 5-С1 н 1 н
2а 5-С1 н 1 N3
3 5-СЕ3 н -о 1 СНз
4 5-СРз н о 1 Н
5 5-Вг н о 1 СНз
6 5-Вг н -о 1 Н
7 У н о 1 СНз
- 54 013795
8 Н 1 н
9 Η Н ЧЭ 1 СНз
10 Η Н -о 1 н
11 5-С1 Н хЧЧсн’ 1 СНз
12 5-С1 Н Ч~Чсн> 1 н
13 5-С1 Н С1 С1 45 1 СНз
14 5-С[ н 1—1 ч 1 н
15 5-С1 н хх. 1 СНз
16 5-С1 н XI., 1 н
17 5-С! н С1 Чзч1 1 СНз
- 55 013795
18 5-С1 Н С1 У—С1 1 н
19 5-СГ Н зз --СЕ3 1 СНз
20 5-С! Н --СЕ3 1 н
21 5-С1 Н +3 —ОМе 1 СНз
22 5-С1 К —ОМе 1 н
23 5-С1 Н о —сосн3 1 СНз
24 5-С1 Н о —сосн3 1 н
А
25 5-С1 Н А 1 СНз
АЭ
А
26 5-С! н А 1 н
/М
27 5-С! н X Х0Ме 1 СНз
- 56 013795
28 5-С1 Н 1 н
29 5-С! Н 1 СНз
30 5-С1 Н Ме0\^>\ Ж. 1 н
31 5-С1 Н с (Снз) з 1 СНз
32 5-С1 Н с (СН3) 3 1 н
33 5-С1 Н 1 СНз
34 5-С1 Н ^θ-Γ2Η5 1 н
35 5-С1 Н --^~^“СН(СН3)2 1 СНз
36 5-С1 Н - 1 н
37 5-С1 Н 1 СНз
38 5-С1 Н с’н’ 1 Н
39 5-С1 Н ^СЬсл· 1 СНз
- 57 013795
40 5-С1 Н 1 н
41 5-С1 Н сн, У снз 1 СНз
42 5-С1 Н сн, У сн3 1 н
43 5-С1 Н Н3С н3с 1 СНз
44 5-С1 Н н3с н3с 1 н
45 5-С1 Н 1 СНз
46 5-С1 Н 1 н
47 5-С1 Н 1 СНз
48 5-С1 Н 1 н
- 58 013795
49 5-С1 Н 1 СНз
50 5-С1 Н ж. 1 н
51 5-С1 Н ж,. 1 СНз
52 5-С1 Н ж., 1 н
53 5-С1 н ——ин-сосн3 1 X 1 о
54 5-С1 н 1 СНз
55 5-С1 н ТХХЗ 1 СНз
56 5-С1 н χχο 1 н
57 5-С! н Яэ 1 СНз
58 5-С1 н Яэ 1 Н
- 59 013795
59 5-С! Н хо 1 СН3
60 5-С1 Н XX) 1 Н
61 5-С1 Н ^сн3 1 СН3
62 5-С! Н ^сн3 1 Н
63 5-С1 Н ^ынсосн3 1 СНз
64 5-С1 Н ^1НС0СН3 1 Н
65 5-С1 Н 1 СНз
66 5-С! Н 1 Н
67 5-С! Н Г 2 СНз
- 60 013795
68 5-С1 Н 2 Н
69 5-С1 Н С1 С1 45 2 СНз
70 5-С1 Н С1 С1 X 2 Н
71 5-С1 Н —£^>-0Ме 2 СНз
72 5-С1 Н ^С^ом° 2 Н
73 5=С! и 2 ГЦ. VI <3
74 5-С1 н 2 н
75 5-С1 н ---СН<СН3>2 2 СНз
76 5-С1 н ---СН(СН3)2 2 н
77 5-С1 н хо 2 СНз
78 5-С! н /СО 2 Η
- 61 013795
79 5-С1 Н ___ Снз -0 сн3 2 СН,
80 5-С1 Н СН, сн3 2 Н
81 5-С1 Н -'Ό'ΟΗβ 2 СН3
82 5-С1 Н А. 2 Н
83 5-С1 Н аса 2 СН3
84 5-С1 Н ме°ХХ 2 Н
85 5-С1 Н 2 СН3
86 5-С1 Н 2 Н
87 5-Е Н 1 СН,
- 62 013795
88 5-С! 6-С1 1 СНз
89 5-С1 6-С1 1 н
90 4-С1 5-С1 =с> 1 СНз
91 4-С1 5-С1 1 н
92 6-СЕ3 Н о 1 СНз
93 6-СЕз Н 1 н
94 5-СОСНз Н у 1 СНз
95 5-СОСНз Н 1 н
96 5-Е 6-С1 у 1 СНз
97 5-Е 6-С1 1 Н
98 5-С1 7-С1 1 СНз
99 5-С! 7-С! чэ 1 н
- 63 013795
100 5-ΟΝ Н -о 1 СН3
101 5-СИ Н 1 Н
102 5-бензоил Н о 1 СН3
103 5-бензоил Н -о 1 Н
104 5-С1 Н о 3 СНз
105 5-С1 Н А) 3 Н
106 5-ОСЕ3 Н А) 1 СНз
107 5-ОСЕ3 Н А) 1 Н
108 5-С1 Н 1 СН(СН3)2
109 5-С1 Н о—' 2 СНз
110 5-С1 Н о—' 2 Н
- 64 013795
111 5-С1 Н ДР 2 СНз
112 5-С1 Н хо 2 СНз
113 5-С1 Н хо 2 Н
114 5-С! Н XX 2 СНз
115 5-С1 Н хо 2 Н
116 5-С1 Н 2 СНз
117 5-С1 Н 2 Н
118 5-С1 Н о XI 2 СНз
119 5-С1 Н о ХУ’^ 2 Н
- 65 013795
120 5-С1 Н Αν3 н сА/ пзи 0 2 СН3
121 5-С1 Н 3 2 Η
122 5-С1 Н Н3С^А\^СН3 ' сн3 2 СН3
123 5-С1 Н н3с^А\^сн3 / сн3 2 Н
124 5-С1 Н /=\ -А/н-сн3 2 СН3
125 5-С! Н 7=\ '-Чхн-сн3 2 Н
126 5-С1 Н Аз 2 СН3
127 5-С1 Н Аз 2 Н
128 5-С1 Н ХО 2 СНз
129 5-С1 Н ХС> 2 Н
- 66 013795
130 5-С1 н ХХА 2 СН3
131 5-С1 н АА 2 Н
132 5-С! н Н-С сн, н3с сн3 2 СНз
133 5-С1 н н3с сн3 -СО н3с сн3 2 Н
134 5-С! н ^С/У-си> О 2 СНз
135 5-С1 н О 2 Н
136 5-С1 н 2 СНз
137 5-С1 н 2 Н
138 5-С! н А Ху- ΝΗ Ά'1 2 СНз
- 67 013795
139 5-С! Н лс N '3 ΝΗ 0 2 Н
140 5-С! н г >—сн3 2 СН3
141 5-С1 н X X ) 2 СНз
142 5-С1 н X х> 2 Н
143 5-С! н X) ^3 1 X ^сн3 2 СНз
144 5-С1 н X Г3\ 1 X >— сн3 2 Н
145 5-С1 н ^0 —νη2 2 СНз
146 5-С1 н X) Ν X 0 -№г 2 Н
147 5-С1 н н,с Л/ ^•СН3 2 СНз
148 5-С1 н н,с X ^СН3 2 Н
149 5-С1 н X с г 2 СНз
- 68 013795
150 5-С1 Н 0 2 СН3
151 5-С1 Н 0 2 н
152 5-С1 Н X) 2 сн3
153 5-С! Н X) 2 н
154 5-С1 Н XI) 1 СНз
155 5-С1 Н XI) 1 н
156 5-С1 Н Г X ΧνΗ ХчЛх у-снз 0 1 СНз
157 5-С1 Н I Χ-ΝΗ ХчЛХ у-снз 0 1 н
158 5-С! Н ХХХ= 0 1 СНз
- 69 013795
- 70 013795
- 71 013795
179 5-СЕ3 Н ХСНз 2 н
180 5-СГэ Н 1 СНз
181 5-СЕз Н ^ын2 1 н
182 5-СЕ3 Н —СНз .1 СНз
183 5-СЕ3 Н χΧ^Χχ —сНз 1 н
184 5-СЕз Н χΧΧΧΧ ^снз 1 СНз
185 5-СЕз Н хСххх^снз 1 н
186 5-СЕз Н χχχχ —снз 1 СНз
187 5-СЕз Н Ял 7 3 >нз 1 СНз
188 5-СЕз Н х~Р1сн> 0 1 СНз
- 72 013795
189 5-СЕз Н -и 'МСНз О 1 Η
190 5-СЕз Н Ό О 1 СНз
191 5-СЕ3 Н Ό О 1 Η
192 5-СЕз Н ио 1 СНз
193 5-СЕз Н ио 1 Η
194 5-С1 Н N Χ~νη2 5 2 СНз
195 5-С1 Н ХХУ Ν Χ~ΝΗ2 3 2 Η
196 5-СЕз Н Χϊί 0. 2 Η
197 5-СЕз Н ж ΜΐΗ У™3 0 2 СНз
198 5-СЕз К ΧΜ >~ΝΗ У^СНз 0 2 Η
- 73 013795
199 5-СР3 Н >СХЗсн’ 2 СНз
200 5-СРз н зСЖ3^снз 2 Н
225 5-СРз н XI? 2 СНз
226 5-СРз н XI? 2 Н
227 5-СРз н Г ιΓ Άνη О 1 СНз
228 5-СРз н 1 ΐΓ Άνη ^снз 0 1 Н
296 5-С1 н Ял. 7 3 Ан3 2 СН3
297 5-С1 н Ял / з^сн3 2 Н
298 5-С! н β Νχ \_/ Ас 2 СНз
299 5-С1 н 2 Н
- 74 013795
300 5-С1 Н Ял 7 3 сн3 1 СНз
301 5-С1 Н Ял 7 5 №Н3 1 н
302 5-С1 Н νη= 1 СНз
303 5-С1 Н 1 н
304 5-С1 Н ΌΟ 1 СНз
305 5-С1 Н ΌΟ 1 н
306 5-С1 Н 1 СНз
307 5-С! Н /*—мНз 1 Н
312 5-СНз Н 1 СНз
313 5-СНз Н XX) 1 Н
- 75 013795
314 5-СНз Н X) 1 СНз
315 5-СНз Н X) 1 Η
318 5-С1 Н хх> 1 Η
319 5-С1 Н τχ> 1 Η
320 5-С1 Н 2 Η
321 5-С1 Н XX, 2 СН3
322 5-С| Н χχζ 2 СНз
323 5-С1 Н 2 СНз
324 5-С1 Н ΧΕ> 2 СН3
325 5-С| Н χι> 2 Η
326 5-С! Н XX 2 Η
- 76 013795
Таблица II
- 77 013795
208 5-СРз 1 н Н н
209 5-СР, 1 СНз Н С2н5
210 5-СРз 1 СНз Н А н
211 5-СРз 1 СНз СНз А СНз
212 5-СРз 1 СНз СНз А н
213 5-С1 2 Н Н А С2н5
214 5-С1 2 н Н н
215 5-С1 1 СНз СНз ХА СНз
216 5-С1 1 СНз СНз Н
217 5-СР3 1 СНз СНз XI} СНз
218 5-СР3 1 СНз СНз н
219 5-С! 1 СН3 СНз —СНз СНз
- 78 013795
220 5-С1 1 СНз СН, н
221 5-С1 1 СНз СНз Υ ]Г /~снз СНз
222 5-С1 1 СНз СН, —СНз н
223 5-С1 1 СН, Н XX? С2н5
224 5-С1 1 СНз Н Хх? н
229 5-СЕз 1 СНз СНз Υ £ /^снз СНз
230 5-СРз 1 СНз СН, 1Гк х^снз N н
231 5-СЕз 1 СНз СНз XX СНз
232 5-СЕз 1 СНз СНз хх? н
233 5-СЕз 1 СНз СНз --ЫНАс СНз
234 5-СЕз 1 СНз СНз />—ннАс Н
- 79 013795
235 5-СР3 1 СН3 СНз хх> СНз
236 5-СР3 1 СНз СНз хх> Н
237 5-СРз 1 СНз СНз 0СЬс ! СНз
238 5-СР3 1 СНз СНз 0^сн· Н
239 5-СЕз 1 СНз СНз о о СНз
240 5-СЕз 1 СНз СНз Ό0 Н
241 5-СР3 1 СНз СНз /=\ /СНз 0—' СН3
242 5-СРз 1 СНз СНз ГУ о—' Н
243 5-СР, 1 СНз СНз СН3
- 80 013795
244 5-СЕз 1 СНз СНз -Иг·.. н
245 5-СЕз 1 СНз СНз ___/СН3 сн3 СН,
246 5-СЕз 1 СНз СНз /снз сн3 Н
247 5-СЕ, 1 СНз СНз СНз
248 5-СЕ3 1 СНз СНз МеО·^^^ Н
249 5-СР3 1 СНз СНз —СН(СН3}2 СНз
250 5-СЕз 1 СНз СН, —СН(СН3}2 Н
251 5-С1 1 СНз СН, Хг? СНз
252 5-С1 1 СНз СНз хк> Н
253 5-С1 1 СНз СНз 'ζ*—ΝΗΆσ СНз
- 81 013795
254 5-С1 1 СНз СНз —ЫНАс н
255 5-С1 1 СНз СНз СНз
256 5-С1 1 СНз СНз Η
257 5-С1 1 СНз СНз хх> СНз
258 5-С1 1 СНз СНз хг> Н
259 5-С1 1 СНз СНз СНз
260 5-С1 1 СНз СНз 0СЛСН’ Н
261 5-С1 1 СНз СНз XX СНз
262 5-С1 1 СНз СН3 о о \_7 Н
263 5-С1 1 СНз СНз /=\ СН3 о—' СНз
- 82 013795
264 5-С1 1 СНз СНз /=\ /СНз 0—' н
265 5-С! 1 СНз СНз ---СИ{СН3)2 СН3
266 5-С! 1 сн3 СНз ——СН(СН3)2 Н
267 5-С1 1 СНз СНз ___/СНз X сн3 СНз
268 5-С1 1 СНз СНз ___/СН3 X сн3 н
269 5-С) 1 СН, СНз СНз
270 5-С1 1 СНз СН, \^Х/ОМе МеО'^4^ н
271 5-С1 1 СН, СНз —СОоне СН3
272 5-С1 1 СНз СНз --—оме Н
273 5-С! 1 СНз Н —снз СгН5
- 83 013795
274 5-С1 1 СНз Н —снз Н
275 5-С1 1 СНз Н ,оо Сгн5
276 5-С1 1 СНз Н хо н
277 5-С1 1 СНз Н /=\ Снз о—' с2н5
278 5-С1 1 СНз Н 3 0—' н
279 5-С1 1 СНз Н 1 н,сХ0Л С2Н5
280 5-С1 1 СНз Н нл5 П3- 0 н
281 5-С1 1 СНз Н \Х\/0Ме МеО'^Х^ с2н5
282 5-С! 1 СН, н ΧχΧχ- н
283 5-СЕз 1 СНз н с2н5
- 84 013795
284 5-СЕз 1 СНз Н —снз Н
285 5-СЕ3 1 СНз Н с2н5
286 5-СЕз 1 СНз Н хг> н
287 5-СРз 1 СНз Н хо с2н5
288 5-СРз 1 СНз н XX/ н
289 5-СЕ, 1 СНз н 0—< \=/ хсн3 С2Н5
290 5-СЕз 1 СНз н '4=/ Хсн3 н
291 5-СЕз 1 СНз н С2н6
292 5-СЕз 1 СНз н н
293 5-С! 1 СНз (5) н С2Нз
294 5-С1 1 СНз (5) н хх> н
295 5-С1 1 СН3 (К) н С2н5
- 85 013795
Таблица III
Таблица IV
Пример На П Рз Аг к
316 5-С1 2 СН3 СН3 ХО Н
317 5-С! 2 СНз СНз н
Фармакологическая активность
Соединения по изобретению подвергали биологическим тестам, чтобы оценить их потенциал для лечения или предупреждения определенных патологических состояний. На первой стадии измеряли способность соединений действовать в качестве активаторов ядерных рецепторов РРЛК.
Тест на трансактивацию используют в качестве теста первичного скрининга. Клетки Со8-7 трансфецируют плазмидой, экспрессирующей химерную конструкцию мышиного или человеческого рецептора РРАК-Са14 (рецептора РРАКа-6а14, ΡΡΑΚδ-Οα14 или РРАКу-Са14) и плазмиду-репортер 56а14р6Ь3 ТК Ьис. Трансфекции проводят с помощью химического агента (1е1 РЕЦ.
Трансфецированные клетки распределяют в 384-луночные планшеты и оставляют стоять в течение 24 ч.
Через 24 ч культуральную среду заменяют. В культуральную среду добавляют тестируемые продукты (конечная концентрация между 3,10-5 и 3,10-10 М). После инкубации в течение ночи экспрессию люциферазы измеряют после добавления 81еабуС1о в соответствии с инструкциями, предложенными изготовителем (Рготеда).
10-5 М фенофибриновую кислоту (агонист РРЛКо.), 10-8 М С\У501516 (агонист РРЛК5) и 10-6 М розиглитазон (агонист РРАКу) используют в качестве стандартов.
Результаты выражают в виде показателя индукции (число раз) по сравнению с базовым уровнем в виде процента активности адекватного стандарта (стандарт = 100%). Кривые концентрация-эффект и значения ЕС50 вычисляют, используя программное обеспечение Л88ау Ехр1огег (МОЙ).
В микромолярной концентрации соединения по изобретению имеют показатель индукции вплоть до
- 86 013795
154% (ΡΡΑΒα), 127% (ΡΡΑΒδ) и 100% (ΡΡΑΚγ). Некоторые соединения по изобретению имеют ЕС50 ниже 50 нМ, в частности рецептор ΙιΡΡΑΡδ.
Вторую серию тестов проводили с соединениями по изобретению в целях подтверждения активности, выведенной на основании их сродства к вышеупомянутым рецепторам. Этот тест состоит в измерении β-окисления на клетках человека печеночного происхождения НиН7 и клетках мышей мышечного происхождения С2С12 после дифференциации в виде мышечных трубочек.
Клетки высевают в чашки Петри, содержащие центральную стенку. Продукты добавляют в культуральную среду и инкубируют в течение 48 ч при различных концентрациях. После инкубации в течение 22 ч в культуральную среду добавляют радиоактивно меченый 14С-олеат (олеат 1-С14). Реакцию β-окисления останавливают через два часа путем добавления 40% перхлорной кислоты.
Выделенный СО2 в процессе окисления олеата улавливают раствором КОН, а затем считают. Каждый тест проводят три раза.
Результаты выражают в виде процента изменения относительно контрольных чашек (чашек без соединений).
В соответствии с этим тестом соединения по изобретению повышают β-окисление вплоть до +148% при концентрации 10 мкМ на клетках НиН7. β-Окисление также увеличивается на 82% в присутствии, например, соединения согласно примеру 4, используемого при концентрации 100 мкМ в тесте на клетках С2С12.
Некоторые соединения по изобретению были протестированы на модели мышей бЬ/бЬ в целях подтверждения их потенциала в качестве активных веществ. Протокол теста является следующим.
Гомозиготных самцов мышей С57ВЬ/К5-бЬ (мышей бЬ/бЬ) в возрасте 11-13 недель в начале исследований делят на группы по 9-10 животных. Продукты вводят перорально один раз в сутки в течение 5 суток. Группа мышей получает только носитель (0,5 или 1% раствор метилцеллюлозы). Образец крови берут из пазухи, расположенной позади глазного яблока, перед обработкой и через 4 ч после последнего чреззондового кормления.
После центрифугирования сыворотку собирают и измеряют уровни холестерина, триглицеридов и глюкозы, используя многопараметрический анализатор с имеющимися в продаже продуктами.
Результаты выражают в виде процента изменения на последние сутки относительно контрольной группы.
Были получены приведенные ниже сравнительные результаты с соединениями по изобретению, использованными в качестве примеров:
Соединение Доза (мг/кг) Глюкоза Триглицериды Холестерин
Фенофибрат 100 -9 -7 +32
Розиглитазон 3 -41 -52 -30
Пример 2 30 0 -7 +30
Пример 4 30 -30 -12 +41
Пример 155 30 -35 -41 +38
Пример 163 30 -38 -35 -15
Пример 202 30 -52 -48 +25
Эти результаты, которые находятся в соответствии с модификациями, ожидаемыми для активаторов ядерных рецепторов ΡΡΑΒα и/или ΡΡΑΒδ, подтверждают ценность соединений по изобретению для применения в качестве активных веществ лекарственных средств для предупреждения или лечения гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии и, в более общем смысле, для восстановления нормальных параметров в случае нарушения метаболизма липидов и углеводов. Соединения по изобретению также полезны при лечении дисфункции эндотелия, воспалительного заболевания или нейродегенеративного заболевания.
Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для предупреждения или лечения вышеупомянутых заболеваний, которые содержат по меньшей мере одно из соединений формулы (I) по изобретению в качестве активного вещества.
Эти фармацевтические композиции можно готовить общепринятым способом, используя фармацевтически приемлемые эксципиенты, чтобы получить формы, которые можно предпочтительно вводить перорально, например таблетки или капсулы.
На практике в случае перорального введения соединения суточная дозировка у человека предпочтительно составляет между 5 и 500 мг.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное индола, характеризующееся тем, что оно выбрано из: ί) соединений формулы
    к . г Т^^(СН2)-Х соов / А э 50, 3 / 2 Аг
    в которых Е,, и Е|:,. каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, СЕз, СИ, СО-Е2 или ОЕ2, либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или СЕ3;
    Е2 представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или СЕ3 либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или группой СЕ3;
    Е3 и Е4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода;
    Е представляет собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 3 атомов углерода;
    п = 1, 2 или 3;
    X представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы и
    Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена, нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепи, содержащей до 6 атомов углерода, и групп фенил, СЕ3, СИ, СО-Е2, ОЕ2, §Я2, ИН-СОЕ2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил; и ίί) их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что по меньшей мере один из заместителей Еа и Е|:, не является атомом водорода.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что Аг представляет собой фенил или азотсодержащую гетероароматическую группу.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, характеризующееся тем, что п равно 1 или 2.
  5. 5. Применение соединения по одному из пп.1-4 в качестве фармакологически активного вещества.
  6. 6. Применение соединения по одному из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, ожирения и диабета.
  7. 7. Применение соединения по одному из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения дисфункции эндотелия.
  8. 8. Применение соединения по одному из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистого заболевания, воспалительного заболевания и нейродегенеративного заболевания, такого как, в частности, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение по одному из пп.1-4 в качестве активного вещества.
  10. 10. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что он включает стадии, состоящие из:
    а) использования реакции Соногаширы путем взаимодействия соединения формулы в котором Еа и Яь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, фтора, хлора или брома или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, СЕ3, СИ, СО-Е2 или ОЕ2; и
    Е2 представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, со
    - 88 013795 держащую до 4 атомов углерода, или СЕ3 либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или СЕ3, с производным ацетилена формулы
    Н-С=С-(СН,) —X СООН в котором η = 1, 2 или 3;
    К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода;
    К представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 3 атомов углерода; и
    X представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы, в присутствии йодида меди, катализатора на основе палладия и органического основания в растворителе при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч с получением соединения формулы
    К.
    (IV) в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4 и К являются такими, как определено в исходных соединениях;
    б) восстановления группы нитро в соединении формулы (IV) с получением анилина формулы
    К (V) в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4 и К являются такими, как определено в исходном соединении;
    в) взаимодействия соединения формулы (V) с арилсульфонилхлоридом формулы в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена, нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепи, содержащей до 6 атомов углерода, групп фенил, СЕ3, СН, СО-К2, ОК2, §К2, ΝΗ-СОК^ морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в присутствии пиридина при комнатной температуре в течение 10-120 мин с получением соединения формулы
    К (VII) в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4, К и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
    г) циклизации соединения формулы (VII) путем взаимодействия с ацетатом меди(П) в растворителе при температуре, близкой к температуре образования флегмы растворителя, в течение 4-24 ч с получением соединения формулы (1а) в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4, К и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
    д) при необходимости, гидролиза эфирной группы соединения формулы Да), а затем обработки продукта кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
    - 89 013795
  11. 11. Способ по п.10, где восстановление нитро группы на стадии б) осуществляют путем взаимодействия с хлоридом олова в присутствии этанола, в растворителе при температуре, близкой к комнатной температуре, в течение 1-24 ч.
  12. 12. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что он включает стадии, со стоящие из:
    а) проведения реакции галогенирования на анилине формулы (VIII) в котором Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, СЕ3, СЫ, СО-К2 или ОК2; и
    К2 представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или СЕ3 либо фенильную группу, возможно замещенную группой С1-С4-алкил или СЕ3, с помощью галогенирующего агента в растворителе при комнатной температуре в течение 5-24 ч с получением соединения формулы в котором Ка и Кь являются такими, как определено в исходных соединениях;
    б) взаимодействия соединения формулы (IX) с производным ацетилена формулы в котором η = 1, 2 или 3;
    К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода;
    К представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 3 атомов углерода; и
    X представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы, с использованием реакции Соногаширы в присутствии йодида меди, катализатора на основе палладия и органического основания в растворителе при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч, (V) в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4 и К являются такими, как определено в исходном соединении;
    в) циклизации приведенного выше соединения формулы (V) путем взаимодействия с ацетатом меди(П) в растворителе при температуре, близкой к температуре образования флегмы растворителя, в течение 4-24 ч с получением соединения индола формулы в котором Ка, Кь, η, X, К3, К4 и К являются такими, как определено в исходном соединении;
    - 90 013795
    г) взаимодействия приведенного выше соединения формулы (X) с арилсульфонилхлоридом формулы
    Аг-ЗОз-С! (VI) в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена, нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепи, содержащей до 6 атомов углерода, групп фенил, СЕ3, СЫ, СО-В2, §В2, ОВ2, ЫН-СОВ2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в растворителе при комнатной температуре в течение 1-12 ч с активацией или без активации соединений индола формулы (X) гидридом натрия с получением соединения формулы (!а) в котором Ва, Вь, η, X, В3, Ю, В и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
    д) при необходимости, гидролиза эфирной группы соединения формулы (1а), после чего продукт обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что он включает стадии, состоящие из:
    а) взаимодействия соединения формулы (IX) в котором Ва и Вь, каждый независимо, представляют собой атом водорода, фтора, хлора или брома или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, СЕ3, СЫ, СО-В2 или ОВ2; и
    В2 представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода, или СЕ3 либо фенильную группу, возможно замещенную нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепью, содержащей до 4 атомов углерода, или СЕ3, с арилсульфонилхлоридом формулы
    Аг-ЗО2-С1 (VI) в котором Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое кольцо, выбранное из групп фенил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 5,6,7,8-тетрагидронафталинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-оксохинолинил, 3,4-дигидро-2Н-бензопиранил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более чем одним из атомов или групп атомов, выбранных из атомов галогена, нормальной, разветвленной или циклической углеводородной цепи, содержащей до 6 атомов углерода, и групп фенил, СЕ3, СЫ, СО-В2, ОВ2, 8В2, ЫН-СОВ2, морфолинил, амино и 4-морфолиносульфонил, в растворителе при комнатной температуре в течение 1-12 ч с получением соединения формулы в котором Ва, Вь и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
    - 91 013795
    б) взаимодействия соединения формулы (XI) с производным ацетилена формулы (III) в котором η = 1, 2 или 3;
    В3 и В4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 4 атомов углерода;
    В представляет собой нормальную, разветвленную или циклическую углеводородную цепь, содержащую до 3 атомов углерода; и
    X представляет собой простую связь, атом кислорода или атом серы, с использованием реакции Соногаширы в присутствии йодида меди, катализатора на основе палладия и органического основания в растворителе при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч, с получением соединения формулы (СН2)— X соок (VII) в котором Ва, Вь, η, X, В3, В,, В и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях;
    в) циклизации приведенного выше соединения формулы (VII) путем взаимодействия с ацетатом меди(11) в растворителе при температуре, близкой к температуре образования флегмы растворителя, в течение 4-24 ч с получением соединения индола формулы
    к.
    Аг (1а) в котором Ва, Вь, η, X, В3, К^, В и Аг являются такими, как определено в исходных соединениях; и
    г) при необходимости, гидролиза эфирной группы соединения формулы (1а), после чего продукт обрабатывают кислотой с получением соединения формулы (I) в форме его свободной кислоты
    5О2
    Аг
  14. 14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что две стадии б) и в) проводят в одной операции.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800353A 2005-08-30 2006-08-29 Производные индола и их применение EA013795B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0508858A FR2890071B1 (fr) 2005-08-30 2005-08-30 Nouveaux composes de l'indole
PCT/FR2006/050818 WO2007026097A1 (fr) 2005-08-30 2006-08-29 Nouveaux composes de l'indole

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800353A1 EA200800353A1 (ru) 2008-06-30
EA013795B1 true EA013795B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36423550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800353A EA013795B1 (ru) 2005-08-30 2006-08-29 Производные индола и их применение

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7795297B2 (ru)
EP (1) EP1919869B1 (ru)
JP (1) JP5108765B2 (ru)
KR (1) KR101378637B1 (ru)
CN (1) CN101248044B (ru)
AT (1) ATE464291T1 (ru)
AU (1) AU2006286430B2 (ru)
BR (1) BRPI0615334B8 (ru)
CA (1) CA2620658C (ru)
CY (1) CY1110146T1 (ru)
DE (1) DE602006013652D1 (ru)
DK (1) DK1919869T3 (ru)
EA (1) EA013795B1 (ru)
ES (1) ES2344666T3 (ru)
FR (1) FR2890071B1 (ru)
HK (1) HK1116795A1 (ru)
HR (1) HRP20100339T1 (ru)
IL (1) IL189183A (ru)
MY (1) MY160256A (ru)
NO (1) NO340381B1 (ru)
PL (1) PL1919869T3 (ru)
PT (1) PT1919869E (ru)
RS (1) RS51332B (ru)
SI (1) SI1919869T1 (ru)
TN (1) TNSN08090A1 (ru)
UA (1) UA92025C2 (ru)
WO (1) WO2007026097A1 (ru)
ZA (1) ZA200801886B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
JP5225716B2 (ja) * 2008-03-11 2013-07-03 新日鉄住金化学株式会社 インドール誘導体の製造方法
FR2933609B1 (fr) 2008-07-10 2010-08-27 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson.
FR2950053B1 (fr) * 2009-09-11 2014-08-01 Fournier Lab Sa Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
KR102347721B1 (ko) * 2014-06-13 2022-01-05 엥방티바 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 ppar 화합물
JP6549735B2 (ja) 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤
CN109316601B (zh) * 2017-07-31 2021-11-09 武汉朗来科技发展有限公司 药物组合物及其用途
FR3084254B1 (fr) 2018-07-27 2020-10-23 Inventiva Derives deuteres du lanifibranor
US11504380B2 (en) 2019-11-08 2022-11-22 Inventiva Method of treatment of cirrhosis
WO2021161218A1 (en) * 2020-02-11 2021-08-19 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid and sulfonic acid compounds for use in modulating peroxisome proliferator-activated receptors
CN111793066B (zh) * 2020-07-17 2022-04-08 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 苯并五元杂环磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2022122014A1 (zh) 2020-12-11 2022-06-16 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
WO2022143479A1 (zh) * 2020-12-29 2022-07-07 广东东阳光药业有限公司 一种化合物的固体形式及其制备方法和用途
WO2022261410A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of lanifibranor and process for preparation thereof
CN115466252A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 上海希迈医药科技有限公司 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法
CN117794926A (zh) 2021-08-12 2024-03-29 苏州科睿思制药有限公司 Lanifibranor的晶型及其制备方法和用途
TW202404966A (zh) 2022-04-05 2024-02-01 法商因文帝華公司 蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型
WO2024153730A1 (en) 2023-01-19 2024-07-25 Inventiva Lanifibranor formulation

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288103B1 (en) * 1997-08-07 2001-09-11 Zeneca Limited Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631281A (en) * 1989-06-29 1997-05-20 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
ES2230676T3 (es) 1997-03-14 2005-05-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos indolcarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos de inhibicion de la calpaina.
GB9902461D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001060807A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co. Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
EP1341761A1 (en) * 2000-10-10 2003-09-10 Smithkline Beecham Corporation SUBSTITUTED INDOLES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SUCH INDOLES AND THEIR USE AS PPAR-$g(g) BINDING AGENTS
JP2004532194A (ja) 2001-03-14 2004-10-21 エリ リリー アンド カンパニー レチノイドｘレセプターモジュレータ
US7563748B2 (en) 2003-06-23 2009-07-21 Cognis Ip Management Gmbh Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
US20060135540A1 (en) 2004-11-30 2006-06-22 Jack Lin PPAR active compounds
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
FR2890072A1 (fr) * 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6288103B1 (en) * 1997-08-07 2001-09-11 Zeneca Limited Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101248044B (zh) 2012-05-30
US7795297B2 (en) 2010-09-14
NO20080595L (no) 2008-03-27
IL189183A0 (en) 2008-06-05
RS51332B (en) 2011-02-28
BRPI0615334A2 (pt) 2012-12-11
WO2007026097A1 (fr) 2007-03-08
CA2620658C (fr) 2015-03-31
UA92025C2 (en) 2010-09-27
FR2890071B1 (fr) 2007-11-09
MY160256A (en) 2017-02-28
AU2006286430B2 (en) 2012-04-12
NO340381B1 (no) 2017-04-10
CA2620658A1 (fr) 2007-03-08
HRP20100339T1 (hr) 2010-07-31
TNSN08090A1 (fr) 2009-07-14
FR2890071A1 (fr) 2007-03-02
SI1919869T1 (sl) 2010-08-31
BRPI0615334B8 (pt) 2021-05-25
US20080153816A1 (en) 2008-06-26
CY1110146T1 (el) 2015-01-14
JP2009506099A (ja) 2009-02-12
PT1919869E (pt) 2010-06-30
JP5108765B2 (ja) 2012-12-26
KR101378637B1 (ko) 2014-04-01
DK1919869T3 (da) 2010-08-02
KR20080049020A (ko) 2008-06-03
US20100286137A1 (en) 2010-11-11
IL189183A (en) 2013-11-28
AU2006286430A1 (en) 2007-03-08
EA200800353A1 (ru) 2008-06-30
ZA200801886B (en) 2009-08-26
CN101248044A (zh) 2008-08-20
US8436040B2 (en) 2013-05-07
ATE464291T1 (de) 2010-04-15
PL1919869T3 (pl) 2010-09-30
HK1116795A1 (en) 2009-01-02
BRPI0615334B1 (pt) 2020-10-13
ES2344666T3 (es) 2010-09-02
EP1919869A1 (fr) 2008-05-14
EP1919869B1 (fr) 2010-04-14
DE602006013652D1 (de) 2010-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013795B1 (ru) Производные индола и их применение
JP5426813B2 (ja) 強力な抗糖尿病薬化合物の塩および多形体
RU2288914C2 (ru) Новые замещенные индолы
EP0673937B1 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
EP1812426B1 (en) Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
IL170740A (en) Cytokine inhibitors
EA014185B1 (ru) Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов
EA028675B1 (ru) Соединения диметилбензойной кислоты
JP2008515981A (ja) 閉塞性動脈疾患のためのカルボン酸ペリ置換二環式化合物
BR112019015391A2 (pt) Derivados de n-{[2-(piperidin-1-il)(fenil)metil}-2-(3-oxo-3,4-di-hidro-2h-1,4-benzoxazin-7-il)acetamida e compostos relacionados como moduladores de ror-gama para tratar doenças autoimunes
JP4007743B2 (ja) 血管新生阻害剤
AU2006263745A1 (en) Novel indoline compounds
CA2646650A1 (en) Soluble adenylate cyclase inhibitors
DK2802563T3 (en) NEW HETEROARYLAMIDE DERIVATIVES THAT HAVE ANTI-DRUG PROPERTIES
FR2969608A1 (fr) Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;akt(pkb)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment