TW202404966A - 蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型，其具有與圖1一致之X射線繞射圖。
Description
本發明係關於蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型、含有該晶型之醫藥組合物及該晶型在療法中之用途。
蘭尼菲諾或1-(6-苯并噻唑基磺醯基)-5-氯-1H-吲哚-2-丁酸為泛PPAR促效劑，其當前正處於用於治療患有非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之患者之臨床研發中，其中當前尚不存在經批准之用於該疾病之療法。
蘭尼菲諾在WO 2007/026097之實例117中被描述為游離鹼，其中其係以熔點為74-80℃之淡黃色粉末形式獲得。蘭尼菲諾之晶型揭示於WO 2022/122014、WO 2022/143479、WO 2022/258060、WO 2022/261410以及WO 2023/016319中。
本發明提供一種具有所需特性，諸如高結晶度、高純度、低吸濕性、有利機械特性及/或有利穩定性之蘭尼菲諾的晶型。
在一個態樣中，本發明提供一種蘭尼菲諾之晶型(β型)。藉由以下方法中之一或多者來表徵蘭尼菲諾之β型：(1)粉末X射線繞射(PXRD)；(2)差示掃描熱量測定(DSC)；(3)熱解重量分析(TGA)；(4)動態氣相吸附(DVS)；(5)紅外光譜法(IR)。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備蘭尼菲諾之β晶型的方法，該方法包含加熱蘭尼菲諾於乙酸中之溶液及使所得溶液緩慢冷卻至室溫。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含蘭尼菲諾之β晶型及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療非酒精性脂肪肝病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之蘭尼菲諾之β晶型。
在另一態樣中，本發明提供一種治療具有自代償期發展成失代償期之風險的肝硬化個體之方法，其包含向個體投與有效量之蘭尼菲諾之β晶型。
在另一態樣中，本發明提供蘭尼菲諾之β晶型，其係用於治療非酒精性脂肪肝病之方法。
在另一態樣中，本發明提供蘭尼菲諾之β晶型，其係用於治療具有自代償期發展成失代償期之風險的肝硬化個體之方法。
如本文中所使用，術語「蘭尼菲諾」應理解為意謂蘭尼菲諾游離酸，亦即，下式之化合物：
。
在一個態樣中，本發明提供一種蘭尼菲諾之晶型(β型)。
如本文所描述，藉由以下方法中之一或多者來表徵蘭尼菲諾(β型)：(1)粉末X射線繞射(PXRD)；(2)差示掃描熱量測定(DSC)；(3)熱解重量分析(TGA)。此類晶型可進一步經由額外技術表徵，諸如：(4)動態氣相吸附(DVS)；及(5)紅外光譜法(IR)。
在本發明之各態樣之一些實施例中，蘭尼菲諾之β型係由其PXRD圖表徵。熟習此項技術者應瞭解，就X射線繞射峰位置(2θ)而言，該等位置將展示某一可變性，通常至多±0.2°。此外，熟習此項技術者應瞭解，相對峰強度將展示裝置間可變性以及歸因於結晶度之可變性，且應僅視為定性量測。
在本發明之各態樣之其他實施例中，蘭尼菲諾(β型)係由其DSC曲線表徵。在本發明之各態樣之其他實施例中，蘭尼菲諾(β型)係由其TGA曲線表徵。
應理解，兩種、三種或四種技術之各種組合可用於獨特地表徵本文所揭示之蘭尼菲諾(β型)。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之PXRD圖包含一個、兩個、三個、四個、五個或多於五個選自表1中之峰的峰(以°2θ ± 0.2°表示)。
在一個實施例中，經使用1.5406
Å之X射線波長所量測，蘭尼菲諾(β型)具有包含一或多個選自16.0° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°及24.6° ± 0.2° 2θ之2θ值處之峰的PXRD圖。在一些實施例中，經使用1.5406
Å之X射線波長所量測，β型具有進一步包含至少一個選自以下之2θ值處之峰的PXRD圖：11.4° ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、21.2 ± 0.2°、22.8 ± 0.2°、23.5 ± 0.2°、26.1 ±0.2°及26.7° ± 0.2° 2θ。
在一些此類實施例中，PXRD圖進一步包含一或多個額外的選自表1中之峰的2θ值處之峰。
表1
| 2 θ 位置 ( ° ) | 相對強度 | 2 θ 位置 ( ° ) | 相對強度 |
| 9.3 | 4.6% | 28.2 | 20.5% |
| 10.5 | 2.5% | 28.6 | 3.3% |
| 11.1 | 21.2% | 28.7 | 1.7% |
| 11.4 | 60.4% | 29.0 | 1.0% |
| 12.0 | 40.0% | 29.2 | 3.0% |
| 12.6 | 5.7% | 29.4 | 3.1% |
| 13.2 | 5.3% | 30.0 | 23.2% |
| 13.4 | 2.8% | 30.3 | 9.6% |
| 14.3 | 24.2% | 30.5 | 8.1% |
| 15.0 | 21.4% | 30.7 | 5.5% |
| 16.0 | 100.0% | 31.7 | 4.5% |
| 16.4 | 6.5% | 32.1 | 8.9% |
| 18.0 | 55.4% | 32.3 | 13.6% |
| 18.3 | 41.4% | 32.7 | 5.5% |
| 18.7 | 91.5% | 32.9 | 9.1% |
| 18.9 | 20.0% | 33.2 | 14.0% |
| 19.9 | 39.1% | 33.3 | 9.9% |
| 20.2 | 42.3% | 33.6 | 1.8% |
| 20.6 | 36.8% | 34.4 | 4.3% |
| 21.2 | 47.4% | 34.5 | 3.4% |
| 22.1 | 12.2% | 34.8 | 8.0% |
| 22.2 | 10.4% | 35.0 | 9.6% |
| 22.5 | 7.8% | 35.4 | 1.5% |
| 22.8 | 77.1% | 36.2 | 14.6% |
| 23.3 | 3.9% | 36.3 | 11.2% |
| 23.5 | 50.9% | 36.5 | 1.5% |
| 23.9 | 8.3% | 37.0 | 10.0% |
| 24.0 | 31.2% | 37.2 | 7.3% |
| 24.6 | 91.7% | 38.0 | 1.7% |
| 24.8 | 39.5% | 38.1 | 1.0% |
| 25.1 | 3.8% | 38.4 | 3.9% |
| 25.2 | 7.8% | 38.5 | 8.7% |
| 25.5 | 7.9% | 38.6 | 5.2% |
| 26.1 | 46.6% | 39.1 | 1.5% |
| 26.7 | 64.6% | 39.4 | 1.8% |
| 27.3 | 18.8% | 39.8 | 4.3% |
| 27.7 | 2.2% |
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之PXRD圖與圖1實質上一致。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)具有包含182.3℃處之吸熱峰的DSC曲線。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之DSC曲線與圖2實質上一致。
在一個實施例中，在25至200℃之溫度範圍內，蘭尼菲諾(β型)之TGA曲線未突出顯示任何顯著重量耗損。在高於250℃時，所觀測到的重量耗損可能對應於降解。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之TGA曲線與圖3實質上一致。
在一個實施例中，對蘭尼菲諾(β型)進行之DVS分析在所研究的相對濕度值範圍內未展現顯著重量變化：在0% RH至95% RH範圍內觀測到+0.1%之最大吸收。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之DVS等溫線圖與圖4實質上一致。
在一個實施例中，蘭尼菲諾(β型)之IR光譜與圖5實質上一致。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備蘭尼菲諾(β型)之方法，該方法包含a)在約100℃至約110℃範圍內之溫度下加熱蘭尼菲諾於乙酸中之溶液，及b)將所得溶液冷卻至室溫。
在一個實施例中，步驟a)係在約105℃之溫度下進行。
在一個實施例中，重複如上文所定義之步驟a)及步驟b)至少一次。舉例而言，用於製備蘭尼菲諾(β型)之方法可包含以下步驟：
-在約100℃至約110℃範圍內之溫度下加熱蘭尼菲諾於乙酸中之溶液，
-使所得溶液恢復至室溫，
-在約100℃至約110℃範圍內之溫度下加熱產物(如自經冷卻之溶液回收)於乙酸中之溶液，
-將溶液冷卻至室溫。
可例如如WO 2007/026097中所描述或如下文實例1中所描述獲得蘭尼菲諾游離酸。
在篩選蘭尼菲諾之固體型式時，本發明人鑑別出化合物之兩種晶型，一種型式係不穩定的，因為其在處理/加工時易於轉化為另一種型式。將不穩定型式標記為「α型」且將更穩定型式標記為「β型」。亦獲得非晶型。發現非晶型即使在低溫下亦結晶形成α型或β型。亦發現，用於製備β型(其中使用乙酸進行結晶)之方法使得有可能按比例擴大此晶型之製造，以獲得多達約150 kg之批料。
β型蘭尼菲諾可用作醫藥組合物之活性成分。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含蘭尼菲諾(β型)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。表述「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」意謂賦形劑或載劑適用於併入醫藥組合物中且與組合物之其他成分相容。特定言之，其係無毒的。其用途允許促進活性成分之製備、保存及投與。此類賦形劑及載劑係熟習此項技術者熟知的，且描述於法國藥典(French Pharmacopoeia)及/或歐洲藥典(European Pharmacopoeia)中。醫藥載劑之實例包括(但不限於)任何適合之溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑以及等張劑，且亦可作為調配物之組分的賦形劑之實例包括填充劑、結合劑、崩解劑及潤滑劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之方法，其包含向有需要的個體投與有效量之蘭尼菲諾(β型)。
在一個實施例中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝(NAFL)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療具有自代償期發展成失代償期之風險的肝硬化個體之方法，其包含向個體投與有效量之蘭尼菲諾(β型)。
在另一態樣中，本發明提供用於治療非酒精性脂肪肝病之方法之β型蘭尼菲諾。
在另一態樣中，本發明提供用於治療具有自代償期發展成失代償期之風險的肝硬化個體之方法之β型蘭尼菲諾。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之β型蘭尼菲諾之用途，其係用於製備意欲用以治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之藥劑。在一些實施例中，NAFLD包括非酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪變性肝炎。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之β型蘭尼菲諾之用途，其係用於製備意欲用以治療代償期肝硬化，尤其用以防止肝硬化之失代償之藥劑。
經由下文實例說明本發明。
實例 縮寫MeTHF=2-甲基四氫呋喃
MTBE=甲基三級丁基醚
NAC=N-乙醯基-L-半胱胺酸
PdCl
2(PPh
3)
2=二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)
THF=四氫呋喃
PXRD使用配備有Cu輻射源(Cu波長=1.5406
Å)之Panalytical Empyrean S3繞射儀進行粉末X射線繞射分析。在透射模式下(將樣品置放於Kapton®與聚丙烯箔片之間)，在角度範圍2θ=2°至50°下進行分析，其中步長為0.026°且每步驟時間係20.4秒。
DSC用Mettler Toledo DSC3+熱量計進行DSC分析。在50毫升/分鐘之氮氣沖洗下，在40 μL密封鋁罐(在分析前穿孔)中對數毫克樣品進行分析。以10℃/分鐘之速率在20℃與300℃之間的溫度範圍內進行掃描。
TGA用Mettler Toledo TGA/DSC3+熱解重量分析儀進行TGA分析。在50毫升/分鐘之氮氣沖洗下，在100 μL密封鋁罐(在分析前穿孔)中對數毫克樣品進行分析。以10℃/分鐘之速率在25℃與300℃之間的溫度範圍內進行掃描。
DVS用SMS DVS Intrinsic系統進行DVS分析。在25℃下在空心鋁罐中對數毫克樣品進行分析。各步驟之穩定性準則為在5分鐘時間框內之重量變化小於0.002%。各步驟之時間準則為100分鐘(最小步驟持續時間：10分鐘)。在0% RH與95% RH之間以10% RH步長掃描相對濕度(40-0-95-0-95)。
IR用配備有ATR iD7附件之Nicolet™ iS5光譜儀進行IR分析。以ATR模式自4000 cm
-1至525 cm
-1(4 cm
-1之解析度)進行分析，其中進行32次掃描以獲得背景及量測結果。
實例 1 ： 蘭尼菲諾游離酸將經脫氣之三乙胺(200 mL)添加至N-(4-氯-2-碘-苯基)-1,3-苯并噻唑-6-磺醯胺於THF中之溶液中，接著添加PdCl
2(PPh
3)
2(1.17 g)、CuI (0.85 g)及5-己炔酸(CAS [53293-00-8]) (14.3 g)。在40℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物在減壓下在40℃下濃縮，直至相對於磺醯胺起始物質之重量殘留5倍體積之溶液。添加水(3倍體積)，且經由蒸餾來移除殘餘THF。用MTBE (2倍體積)洗滌混合物3次。用MeTHF與HCl (37%)之混合物處理水相。用6% NAC水溶液洗滌MeTHF溶液(兩次)。洗滌係經由將有機相與20% w/w之NAC一起在60℃下攪拌1小時來進行。隨後洗滌有機相兩次，且將NAC相合併且用純水洗滌(三次)。如先前所描述，洗滌係經由將NAC相與水一起在60℃下攪拌1小時來進行。在60℃下加熱MeTHF溶液。添加Shirasagi A碳(0.5%) (相對於起始磺醯胺之量的w/w)且在60℃下攪拌懸浮液30分鐘。接著將混合物在矽藻土床上過濾且用MeTHF充分洗滌。所獲得之含蘭尼菲諾之溶液按原樣用於下一實例中。
實例 2 ： 蘭尼菲諾 ( β 型 )將實例1中所獲得之溶液濃縮。將乙酸添加至殘餘物中且濃縮溶液。在105℃下加熱懸浮液，且以小份添加乙酸直至完全溶解。隨後在105℃下攪拌溶液1小時，且隨後在攪拌下緩慢冷卻至室溫。所獲得之固體產物經燒結玻璃G4過濾器過濾且用乙酸洗滌兩次，得到41.63 g產物(86.3%產率)，其HPLC純度為99.8%。將41.3 g產物懸浮於乙酸中且在105℃下攪拌懸浮液1小時。在完全溶解後，分階段將混合物靜置以冷卻至室溫，經燒結玻璃G4過濾器過濾且用乙酸洗滌。所收集之產物在真空中在60℃下乾燥5小時，得到38.6 g (93.5%產率)標題化合物。
APCI MS m/z 435 [M+H]+；UPLC-MS (210-260 nm)純度：99.9%。
1H NMR (500 MHz DMSO-d6)：δ 1.86-2.01 (2H, 五重峰, J= 7.5 Hz)；2.36 (2H, t, J=7.5 Hz)；3.09 (2H, t, J=7.5 Hz)；6.62 (1H, s)；7.32 (1H, dd, J= 2.0 Hz et J= 8.5 Hz)；7.57 (1H, d, J=2.5 Hz)；7.85 (1H, dd, J=2.0 et J=8.5 Hz)；8.09 (1H, d, J=8.5 Hz)；8.20 (1H, d, J=8.5 Hz)；8.97 (1H, d, J=2.0 Hz)；9.67 (1H, s)；12.14 (1H, s)。
藉由PXRD (圖1)、DSC (圖2)、TGA (圖3)、DVS (圖4)以及IR (圖5A及圖5B)表徵蘭尼菲諾之β型。由圖2可見，蘭尼菲諾(β型)具有包含182.3℃處之吸熱峰的DSC曲線。
實例 3 ： 蘭尼菲諾 ( α 型 )經由在98℃下將如實例2中所獲得之蘭尼菲諾之β型(10 g)溶解於乙酸(7.5倍體積)中來製備均勻溶液。接著經由在5℃下在發生沈澱之情況下攪拌混合物來淬滅溶液。監測混合物之溫度，且一旦達到20℃，則經由經n°3燒結玻璃過濾器過濾來回收固相。在60℃下在真空中乾燥所回收之固體且保持在室溫下。
藉由PXRD (表2及圖6)及DSC (圖7)表徵蘭尼菲諾之α型。由圖7可見，α型具有包含180.8℃處之吸熱峰的DSC曲線。
表2
| 2 θ 位置 ( ° ) | 相對強度 | 2 θ 位置 ( ° ) | 相對強度 |
| 7.8 | 79.6% | 27.5 | 8.1% |
| 8.4 | 4.7% | 27.7 | 8.1% |
| 10.9 | 37.7% | 28.2 | 18.8% |
| 11.9 | 1.9% | 28.9 | 7.6% |
| 12.5 | 5.9% | 29.2 | 6.9% |
| 12.7 | 7.1% | 29.5 | 1.4% |
| 13.7 | 5.8% | 29.8 | 11.5% |
| 14.0 | 27.1% | 30.0 | 4.1% |
| 15.6 | 28.3% | 30.2 | 2.2% |
| 16.5 | 71.0% | 30.5 | 9.1% |
| 16.8 | 10.9% | 30.8 | 3.9% |
| 17.0 | 52.8% | 31.1 | 1.9% |
| 17.6 | 5.9% | 31.9 | 4.1% |
| 17.9 | 53.0% | 32.3 | 5.5% |
| 19.2 | 44.9% | 32.4 | 2.2% |
| 19.9 | 9.8% | 33.1 | 8.6% |
| 20.2 | 89.6% | 33.3 | 8.6% |
| 20.4 | 4.7% | 33.8 | 2.5% |
| 21.2 | 39.4% | 33.9 | 3.4% |
| 21.6 | 1.6% | 34.1 | 2.8% |
| 21.9 | 3.0% | 34.5 | 1.3% |
| 22.3 | 100.0% | 34.9 | 2.5% |
| 22.5 | 29.6% | 35.0 | 4.2% |
| 23.2 | 28.9% | 35.7 | 3.4% |
| 23.3 | 35.8% | 35.9 | 8.4% |
| 23.9 | 20.8% | 36.3 | 12.6% |
| 24.1 | 72.1% | 36.5 | 2.3% |
| 24.5 | 56.8% | 37.2 | 1.1% |
| 25.0 | 6.0% | 37.4 | 1.7% |
| 25.3 | 14.1% | 38.1 | 2.3% |
| 25.6 | 28.3% | 38.2 | 4.1% |
| 26.0 | 14.1% | 38.4 | 2.2% |
| 26.4 | 23.0% | 38.5 | 1.5% |
| 26.8 | 4.8% |
實例 4 ：蘭尼菲諾 ( 非晶型 )經由在50℃下將1 g如實例2中所獲得之蘭尼菲諾(β型)溶解於35 mL丙酮中來製備均勻溶液。隨後在50℃下在真空中完全蒸發溶液。隨後回收固相，在真空中在室溫下乾燥隔夜，且在-26℃下儲存。
藉由PXRD表徵蘭尼菲諾之非晶型(參見圖6)。
實例 5 ： 穩定性測試在諸如丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙酸、甲基乙基酮以及甲基異丁基酮之各種溶劑中進行競爭性漿料測試。
針對各溶劑製備β型蘭尼菲諾(如實例2中所獲得)之飽和溶液。將等量之α型蘭尼菲諾及β型蘭尼菲諾引入小瓶(50 mg+50 mg)中，且接著添加先前製備之250 μL飽和溶液(藉由經0.2 μm H-PTFE過濾器過濾而回收)。在室溫下攪拌混合物，在開始攪拌之後立即且在24小時後獲取固體樣品，且經由PXRD分析以鑑別所存在之一或多種固體型式。結果呈現於表2中。
表2
| 溶劑 | 所存在之一或多種型式 T0 | 所存在之一或多種型式 T0 + 24 小時 |
| 丙酮 | α型+β型 | β型 |
| 乙醇 | α型+β型 | β型 |
| 乙酸乙酯 | α型+β型 | β型 |
| 乙酸 | α型+β型 | β型 |
| 甲基乙基酮 | α型+β型 | β型 |
| 甲基異丁基酮 | α型+β型 | β型 |
可發現，在24小時之後，在所考慮之所有溶劑中觀測到向β型蘭尼菲諾之整體轉化。因此，β型係在室溫下最穩定的型式。
實例 7 ： 壓縮測試對蘭尼菲諾之晶型(α、β)以及非晶型進行壓縮測試。
將100 mg各樣品引入13 mm模具中之砧之間，且經受10噸壓力持續15分鐘。隨後解除所得顆粒之壓力且經由PXRD進行分析，以便監測樣品之晶體結構之變化。
對於α型蘭尼菲諾(參見圖15)，在壓縮之後觀測到繞射峰放大、其強度減小及可對應於由向β型之轉化引起的峰移位之額外信號。亦突出顯示非晶型物質之信號特徵。
對於β型蘭尼菲諾(繞射圖未顯示)，在壓縮之後觀測到結晶度降低(峰放大、強度減小)，但未觀測到固體型式之顯著變化。
對於非晶型(繞射圖未顯示)，在壓縮之後偵測到對應於β型之弱繞射信號，表明樣品中開始結晶。
實例 8 ： β 型蘭尼菲諾與如 WO 2007 / 026097 之實例 117 中所獲得之蘭尼菲諾之間的比較根據WO 2007/026097之實例117中所描述之程序製備蘭尼菲諾。以約75%產率獲得白色非晶型粉末，其熔點(用Kofler實驗台量測)在74至76℃範圍內。發現所獲得之產物為非晶型，其PXRD圖與圖6中所展示之圖類似。
實例 9 ： β 型蘭尼菲諾與 WO 2022 / 122014 中所揭示之固體型式之間的比較將WO 2022/122014中所描述之固體型式(亦即，CSI型(實例2及3)、CSII型(實例5及6)及CSIV型(實例7))之PXRD圖數位化且接著與β型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖1中所示)進行比較(經由疊加來進行)。結果展示於圖16至圖17 (CSI)、圖18至圖19 (CSII)以及圖20 (CSIV)中。由此等圖可得出結論：WO 2022/122014中所描述之PXRD圖均不與β型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配。
實例 10 ： β 型蘭尼菲諾與 WO 2022 / 143479 中所揭示之固體型式之間的比較將WO 2022/143479中所描述之固體型式(亦即，蘭尼菲諾肉桂醯胺共晶體(實例1至6)、蘭尼菲諾對甲苯磺酸共晶體(實例7至11)、蘭尼菲諾緩血酸胺鹽(實例12至16)以及A型(實例17至20))之PXRD圖數位化且接著與β型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖1中所示)進行比較(經由疊加來進行)。結果展示於圖21中。由此圖可得出結論：WO 2022/143479中所描述之PXRD圖均不與β型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配。相比之下且如圖22中所示，WO 2022/143479中所描述之A型之PXRD圖與α型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖6中所示)實質上匹配。
實例 11 ： β 型蘭尼菲諾與 WO 2022 / 258060 中所揭示之固體型式之間的比較將WO 2022/258060中所描述之固體型式(亦即，蘭尼菲諾固體型式CM-A、CM-B、CM-C、CM-D、CM-E、CM-F、CM-G以及CM-I)之PXRD圖數位化且接著與β型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖1中所示)進行比較(經由疊加來進行)。結果展示於圖23 (CM-A型、CM-B型及CM-F型)及圖24 (CM-C型、CM-D型、CM-E型、CM-G型以及CM-I型)中。由此等圖可得出結論：WO 2022/258060中所描述之PXRD圖均不與β型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配。另外，WO 2022/258060中所描述之固體型式之PXRD圖不與α型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配(資料未顯示)。
實例 12 ： β 型蘭尼菲諾與 WO 2022 / 261410 中所揭示之固體型式之間的比較將WO 2022/261410中所描述之固體型式(亦即，LN-1型、LN-2型、LN-3型及LN-4型蘭尼菲諾)之PXRD圖數位化且接著與β型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖1中所示)進行比較(經由疊加來進行)。結果展示於圖25中。由此圖可得出結論：WO 2022/261410中所描述之PXRD圖均不與β型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配。相比之下且如圖26中所示，WO 2022/261410中所描述之LN-1型之PXRD圖與α型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖6中所示)實質上匹配。
實例 13 ： β 型蘭尼菲諾與 WO 2023 / 016319 中所揭示之固體型式之間的比較將WO 2023/016319中所描述之固體型式(亦即，CSV型(實施例2及3)及CSIII型蘭尼菲諾)之PXRD圖數位化且接著與β型蘭尼菲諾之PXRD圖(如圖1中所示)進行比較(經由疊加來進行)。結果展示於圖27中。由此圖可得出結論：WO 2023/016319中所描述之PXRD圖均不與β型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配。另外，WO 2023/016319中所描述之固體型式之PXRD圖不與α型蘭尼菲諾之PXRD圖相匹配(資料未示出)。
圖1展示蘭尼菲諾之β型的PXRD圖。
圖2展示蘭尼菲諾之β型的DSC曲線。
圖3展示蘭尼菲諾之β型的TGA曲線。
圖4展示蘭尼菲諾之β型的DVS等溫線圖。
圖5A及圖5B展示蘭尼菲諾之β型的IR光譜及用於IR分析之吸收帶之指數化。
圖6展示蘭尼菲諾之非晶型(下部曲線)、β型(中間曲線)及α型(上部曲線)之PXRD圖的比較。
圖7展示蘭尼菲諾之α型的DSC曲線。
圖8展示蘭尼菲諾之非晶型(下部曲線)、β型(中間曲線)及α型(上部曲線)之DSC曲線的比較。
圖9至圖14展示α型及β型蘭尼菲諾之混合物於各種溶劑中之懸浮液的PXRD圖：丙酮(圖9)、乙醇(圖10)、乙酸乙酯(圖11)、乙酸(圖12)、甲基乙基酮(圖13)以及甲基異丁基酮(圖14)。在各圖中，上部曲線為α型蘭尼菲諾之PXRD圖；上部/中間曲線為T0時之懸浮液之PXRD圖；中間/下部曲線為T0+24h時之懸浮液之PXRD圖；下部曲線為β型蘭尼菲諾之PXRD圖。
圖15展示在壓縮之前(上部曲線)及之後(下部曲線)的α型蘭尼菲諾之PXRD圖。
圖16至圖17展示WO 2022/122014中所描述之固體型式CSI之PXRD圖(下部曲線)與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖(上部曲線)的疊加。
圖18至圖19展示WO 2022/122014中所描述之固體型式CSII之PXRD圖(下部曲線)與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖(上部曲線)的疊加。
圖20展示WO 2022/122014中所描述之固體型式CSIV之PXRD圖(下部曲線)與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖(上部曲線)的疊加。
圖21展示WO 2022/143479中所描述之固體型式之PXRD圖與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖的疊加。由上至下呈現以下型式：β型蘭尼菲諾；蘭尼菲諾肉桂醯胺共晶體；蘭尼菲諾對甲苯磺酸共晶體；蘭尼菲諾緩血酸胺鹽；A型蘭尼菲諾。
圖22展示WO 2022/143479中所描述之A型之PXRD圖(下部曲線)與如圖1中所示之α型蘭尼菲諾之PXRD圖(上部曲線)的疊加。
圖23展示WO 2022/258060中所描述之固體型式CM-A、CM-B及CM-F之PXRD圖與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖的疊加。由上至下呈現以下型式：β型蘭尼菲諾；CM-A型；CM-B型；CM-F型。
圖24展示WO 2022/258060中所描述之固體型式CM-C、CM-D、CM-E、CM-G及CM-I之PXRD圖與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖的疊加。由上至下呈現以下型式：β型蘭尼菲諾；CM-C型；CM-D型；CM-E型；CM-G型；CM-I型。
圖25展示WO 2022/261410中所描述之固體型式LN-1、LN-2、LN-3及LN-4之PXRD圖與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖的疊加。由上至下呈現以下型式：β型蘭尼菲諾；LN-1型；LN-2型；LN-3型；LN-4型。
圖26展示WO 2022/261410中所描述之LN-1型之PXRD圖(下部曲線)與如圖1中所示之α型蘭尼菲諾之PXRD圖(上部曲線)的疊加。
圖27展示WO 2023/016319中所描述之固體型式CSV (實施例2及3)及CSIII之PXRD圖與如圖1中所示之β型蘭尼菲諾之PXRD圖的疊加。由上至下呈現以下型式：β型蘭尼菲諾；CSV型(實施例2)；CSV型(實施例3)；CSIII型。
在所有展示PXRD圖之圖中，橫座標表示2θ (°)且縱座標表示強度(計數)。
Claims (13)
- 一種蘭尼菲諾(lanifibranor)之晶型(β型)，經使用1.5406 Å之X射線波長所量測，其具有包含16.0° ± 0.2°、18.7° ± 0.2°及24.6° ± 0.2° 2θ處之峰的X射線粉末繞射圖。
- 如請求項1之晶型，其中經使用1.5406 Å之X射線波長所量測，該X射線繞射圖進一步包含至少一個選自以下之2θ值處之峰：11.4° ± 0.2°、18.0 ± 0.2°、21.2 ± 0.2°、22.8 ± 0.2°、23.5 ± 0.2°、26.1 ±0.2°及26.7° ± 0.2° 2θ。
- 如請求項1或2中任一項之晶型，其中該X射線繞射圖與圖1實質上一致。
- 如請求項1至3中任一項之晶型，其具有包含182.3℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)曲線。
- 如請求項4之晶型，其中該DSC曲線與圖2實質上一致。
- 一種用於製備如請求項1至5中任一項之晶型的方法，其包含： a)在約100℃至約110℃範圍內之溫度下加熱蘭尼菲諾於乙酸中之溶液，及 b)將所得溶液冷卻至室溫。
- 如請求項6之方法，其中步驟a)係在約105℃之溫度下進行。
- 如請求項6或請求項7之方法，其中步驟b)係分階段進行。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之晶型及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至5中任一項之β型蘭尼菲諾之用途，其係用於製備用以治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之藥劑。
- 如請求項10之用途，其中NAFLD包括非酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪變性肝炎。
- 一種如請求項1至5中任一項之β型蘭尼菲諾之用途，其係用於製造用以治療處於代償期之肝硬化之藥劑。
- 一種如請求項1至5中任一項之β型蘭尼菲諾之用途，其係用於製造用以防止代償期肝硬化之失代償之藥劑。
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