EA014185B1 - Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов - Google Patents

Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA014185B1
EA014185B1 EA200800352A EA200800352A EA014185B1 EA 014185 B1 EA014185 B1 EA 014185B1 EA 200800352 A EA200800352 A EA 200800352A EA 200800352 A EA200800352 A EA 200800352A EA 014185 B1 EA014185 B1 EA 014185B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
yield
starting
pyrrolo
chloro
treatment
Prior art date
Application number
EA200800352A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800352A1 (ru
Inventor
Бенаисса Бубиа
Мартин Барт
Жан Бине
Пьер Доде
Кристиан Лежендр
Оливия Пупардин-Оливье
Original Assignee
Лабораториз Фурнье С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториз Фурнье С.А. filed Critical Лабораториз Фурнье С.А.
Publication of EA200800352A1 publication Critical patent/EA200800352A1/ru
Publication of EA014185B1 publication Critical patent/EA014185B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям на основе пирролопиридина общей формулы (I)как определено в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве фармакологически активного вещества, в частности, при лечении гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, диабета, дисфункции эндотелия, сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям пирролопиридина, к способу их получения и к их терапевтическому применению для предупреждения или лечения патологий, в которые вовлечены ядерные рецепторы типа ΡΡΑΚ (рецепторы активаторов пролиферации пероксисом).
Предшествующий уровень техники
В терапии известно, что заболевания сердечно-сосудистой системы представляют важный фактор риска для здоровья. Эти заболевания часто являются следствием высокого уровня холестерина и/или триглицеридов и, следовательно, важно поддерживать эти уровни ниже значений, широко признанных профессиональной медициной.
В случае холестерина особенно необходимо оценивать количества холестерина, связанного с различными липопротеинами, в целях адаптации терапий таким образом, чтобы снижать уровни холестерина ЛННП (липопротеинов низкой плотности), в то же время, сохраняя уровни холестерина ЛНВП (липопротеинов высокой плотности). Среди известных семейств соединений, применяемых для регуляции этих параметров, находятся статины, которые являются ингибиторами НМС СоА-редуктазы и дают возможность по существу лечить избыточно высокие уровни холестерина ЛПНП, и соединения семейства фибратов, которые действуют посредством активации ядерных рецепторов ΡΡΑΚα (активируемых пролифератором пероксисом рецепторов альфа) и дают возможность снизить уровни триглицеридов и холестерина.
Исследование ядерных рецепторов ΡΡΑΚ привело к идентификации трех подтипов, известных как ΡΡΆΚα, ΡΡΆΚγ и ΡΡΑΚδ. Эти различные рецепторы посредством связывания с определенными специфичными фрагментами ДНК регулируют экспрессию генов-мишеней, которые кодируют белки, вовлеченные в механизмы регуляции метаболизма липидов (см., например, Сиггеп! Торюк ίη Мебюша1 Сйеш15йу, 2003, 3, (14), 1649-1661).
Таким образом
ΡΡΑΚα экспрессируются по существу в печени и вовлечены в катаболизм жирных кислот посредством регуляции β- и ω-окисления (1. Ηρίά. Кек. (1996) 37, 907-925);
ΡΡΑΚγ экспрессируются главным образом в жировой ткани и вовлечены в механизмы регуляции гликемии;
ΡΡΑΚδ экспрессируются повсеместно, но в основном присутствуют в почках, скелетных мышцах, сердце и кишечнике. Подобно другим рецепторам типа ΡΡΑΚ ΡΡΑΚδ образуют гетеродимер с КХК (рецептором ретиноида X), и тогда они способны к связыванию с определенными элементами геновмишеней ядра и регулирующими факторами транскрипции. Среди различных исследований, посвященных данному ядерному рецептору, продемонстрировано, например, что активация ΡΡΑΚδ дает возможность повысить уровень холестерина ЛНВП у мышей бЬ/бЬ (ЕЕВ8 Ьейетк (2000), 473, 333-336) и инсулинозависимых макак-резусов с ожирением, а также стимулирует выделение холестерина через Аро А1 в человеческих клетках ТНР-1 (Ггос. №1. Дс. 8с1. ϋδΑ (2001), 98, 5306-5311).
Лечение инсулиннезависимого диабета типа 2 остается неудовлетворительным, несмотря на поступление в продажу различных пероральных гипогликемизирующих производных для облегчения секреции инсулина и для стимуляции его действия на периферические ткани-мишени. Агонисты ΡΡΑΚγ в целом описаны для улучшения чувствительности к инсулину, как уже наблюдали с тиазолидиндионами (ТЗД).
Новые агонисты ΡΡΑΚ разработаны в терапии диабета типа 2 и/или дислипидемии. Среди новых агонистов ΡΡΑΚ некоторые являются активаторами по меньшей мере двух из трех подтипов ΡΡΑΚ α, δ и γ.
Возрастание встречаемости данных патологий требует разработки новых терапевтических агентов, которые являются активными в случае этих заболеваний, следовательно, соединения, обладающие отличной гипогликемизирующей активностью и гиполипидемизирующей активностью, при этом избегая побочных эффектов, наблюдаемых с тиазолидиндионами, весьма полезны при лечении и/или профилактике инсулиннезависимого диабета типа 2 для снижения периферической устойчивости к инсулину и нормализации гликемии.
В результате исследования различных ядерных рецепторов оказалось, что соединения, которые являются агонистами одновременно двух и предпочтительно трех подтипов рецепторов ΡΡΑΚ, могут обладать крайне благоприятным фармакологическим профилем для одновременного лечения патологий, таких как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия и диабет, а также различных заболеваний сердечнососудистой системы, которые являются следствием метаболического синдрома.
Настоящее изобретение относится к активаторам или модуляторам рецепторов ΡΡΑΚ. Эти соединения удовлетворяют фармакологическим критериям, упомянутым выше.
Среди документов предшествующего уровня техники, в которых упомянуты подобные соединения, известные примеры включают документы \УО 97/28149, \νϋ 04/060871, \νϋ 05/016335 и \νϋ 05/016881, в которых описаны агонисты рецептора ΡΡΑΚδ, документ \νϋ 01/60807, в котором описаны агонисты ΡΡΑΚα, или документы νϋ 05/009958 и νϋ 05/056522, в которых предложены соединения индола, которые являются активными на рецепторах ΡΡΑΚ.
Следует также упомянуть документы \νϋ 02/071827 и Вюотдашс апб Меб. Сйеш. Ьейет Уо1. 14 (11),
- 1 014185
ρ. 259-2763 (06/2004), где описаны производные, которые являются модуляторами рецепторов КХК, и их терапевтическое применение для лечения патологий, вовлеченных в метаболический синдром.
Кроме того, различные соединения пирролопиридина описаны в предшествующем уровне техники, например некоторые промежуточные соединения, раскрытые в документе \¥О 98/25611, заявленные соединения которого являются активными против тромбоза.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиридина, которые являются активаторами РРАК и выбраны из:
ί) соединений формулы
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, группу С1-С4алкил или группу С1-С4-алкокси либо группу СР3;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
К представляет собой атом водорода или группу С1-С3-алкил;
п=1, 2 или 3;
X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, дифенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, изохинолил, хинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензимидазолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино, в которых каждая алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, либо амино, либо гетероциклы оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила, ίί) их фармацевтически приемлемых солей.
Согласно второму аспекту изобретение относится к вышеупомянутым соединениям для их применения в качестве фармакологически активных веществ, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Кроме того, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного вещества для изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения, в частности для борьбы с гиперхолестеринемией, гиперлипидемией, гипертриглицеридемией, дислипидемией, устойчивостью к инсулину, диабетом или ожирением, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые являются следствием дисбаланса сывороточных липопротеинов. Соединения по изобретению также полезны в качестве активных веществ для лекарственных средств для предупреждения или лечения заболеваний, обусловленных дисфункцией эндотелия, атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертензии, проблем сосудов головного мозга, некоторых воспалительных заболеваний, например ревматоидного артрита, и нейродегенеративных заболеваний, в частности, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
Подробное описание
В настоящем описании термин группа С1-Сп-алкил (где п представляет собой целое число) означает нормальную, разветвленную либо частично или полностью циклическую цепь на основе углеводорода, содержащую от 1 до п атомов углерода, где циклическая часть содержит по меньшей мере 3 атома углерода. Например, и без ограничения, группа С1-С6-алкил может представлять собой группу метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-метилэтил, 1метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-метилпентил, 1,1-диметилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклопентилметил. Термин группа С1-Сп-алкокси (где п представляет собой целое число) означает группу КО-, в которой К представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до п атомов углерода, как определено выше. Термин галоген означает атом фтора, хлора, брома или йода, где предпочтительны атомы фтора и хлора.
Соединения формулы (I), в которых К представляет собой атом водорода, представляют собой карбоновые кислоты, которые можно использовать в форме свободных кислот или в форме солей, где указанные соли получают путем объединения кислоты с фармацевтически приемлемым нетоксичным неорганическим или органическим основанием. Среди неорганических оснований, которые можно использовать, находятся, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и гидроксид кальция. Среди органических оснований, которые можно использовать, находятся, например, амины, аминоспир
- 2 014185 ты, основные аминокислоты, такие как лизин или аргинин, или соединения, несущие функциональную группу четвертичного аммония, например бетаин или холин.
Соединения формулы (I), в которых заместители К3 и Кд являются разными, имеют асимметрический центр. Для этих соединений изобретение охватывает как рацемическое соединение, так и каждый из оптических изомеров, рассмотренный отдельно.
Одно конкретное семейство соединений по изобретению включает соединения вышеупомянутой формулы (I), где
Κι и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или группу СТ3;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
К представляет собой атом водорода или группу С1-С3-алкил;
п=1 или 2;
X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, нафтил, бензотиазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензодиоксинил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более заместителями, выбранными из групп С^С6алкил, С1-С4-алкокси и амино.
Среди соединений формулы (I) по изобретению предпочтительными соединениями являются те, в которых
К1 и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, группу С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси либо группу СТ3;
К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
К представляет собой атом водорода или группу С1-С3-алкил;
п=1, 2 или 3;
X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиридил, дифенил, нафтил, хинолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атома галогена и групп С1-С6алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино, в которых каждая алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, либо амино, либо гетероциклов оксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиридил, пиримидинил, метилпиримидинил или морфо линил.
Среди соединений по изобретению предпочтительными соединениями также являются те, в которых Аг представляет собой фенильную группу. Соединения, в которых К1 представляет собой атом хлора или группу трифторметил, также предпочтительны.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с первым способом, который состоит из:
а) проведения реакции галогенирования, предпочтительно реакции йодирования, аминопиридина формулы
где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом хлора, брома или фтора, группу С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси или группу трифторметил, используя галогенирующий агент, например йод в присутствии сульфата серебра или бензилтриметиламмония дихлориодат, в растворителе, таком как дихлорметан или алифатический спирт, при комнатной температуре в течение 5-24 ч с получением соединения формулы
где К1 и К2 сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
б) взаимодействия в соответствии с реакцией Соногаширы (см., например, Те!. Ье!!., 1975, 4467) соединения формулы (III) с производным ацетилена формулы
где п=1, 2 или 3;
- 3 014185
Из и К4. каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С2-С4-алкил;
К представляет собой группу С1-С3-алкил;
X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
в присутствии йодида меди. катализатора на основе палладия. например тетракис(трифенилфосфин)палладия или дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия, и органического основания. например триэтиламина, в растворителе. например в диметилформамиде (ДМФ), при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч с получением соединения формулы
где К1. К2. η. X. К3. К4 и К сохраняют такое же значение. как в исходных соединениях;
в) взаимодействия соединения формулы (V) с арилсульфонилхлоридом формулы
АГ-ЗО—С1 (у|) где Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро. выбранное из групп фенил. пиразолил. имидазолил. тиазолил. оксазолил. изоксазолил. фурил. тиенил. пирролил. пиридил. дифенил. нафтил. 1.2.3.4-тетрагидронафтил. хинолил. изохинолил. 1.2.3.4-тетрагидрохинолил. бензимидазолил. бензопиразинил. индолил. 2.3-дигидроиндолил. бензофурил. 2.3-дигидробензофурил. бензотиазолил. бензотиадиазолил. бензизоксазолил. 3.4-дигидро-1.4-бензоксазинил. 1.3-бензодиоксолил. 2.3дигидробензодиоксинил. имидазотиазолил и бензоксазолил. возможно замещенных одним или более (например. 2 или 3) заместителями. выбранными из атома галогена и групп С1-С6-алкил. С1-С4-алкокси. трифторметил. трифторметокси. нитро. ацетил. ацетиламино и диалкиламино. либо амино. либо гетеро циклов оксазолил. тиазолил. пиразолил. пирролидинил. пиридил. пиримидинил. метилпиримидинил или морфолинил.
в присутствии пиридина. возможно в растворителе. таком как дихлорметан. при комнатной температуре в течение 10-120 мин с получением соединения формулы
где К1. К2. η. X. К3. К4. К и Аг сохраняют такое же значение. как в исходных соединениях;
г) проведения циклизации соединения формулы (VII). например. посредством действия ацетата меди II (см.. например. I. Отд. СНет.. 2004. 69(4). 1126-1136). в растворителе. таком как 1.2-дихлорэтан. при температуре. близкой к температуре кипения растворителя. в течение 4-24 ч с получением соединения формулы
где Κι. К2. η. X. К3. К4. К и Аг сохраняют такое же значение. как в исходных соединениях;
д) если необходимо. гидролиза эфирной функциональной группы соединения формулы Ца). например. под действием неорганического основания. такого как гидроксид натрия или гидроксид лития. согласно методикам. которые хорошо известны специалистам в данной области техники. с получением после обработки кислотой соединения формулы (I) в форме свободной кислоты
В соответствии с первым вариантом способа получения соединения формулы (I) могут быть получены путем последовательности реакций. состоящей из:
а) взаимодействия соединения формулы (III)
- 4 014185
как получено выше, с арилсульфонилхлоридом формулы
Аг—80—С1 (VI) где Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, дифенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензимидазолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино или амино либо гетероцик лов оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила, в растворителе, например в диметилформамиде, предпочтительно в присутствии апротонного основания, например пиридина, при комнатной температуре в течение 1-12 ч с получением соединения формулы (VIII)
где Κι, К2 и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
б) взаимодействия соединения формулы (VIII) с производным ацетилена формулы
где п=1, 2 или 3;
К3 и Κ4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
Κ представляет собой группу С1-С3-алкил;
X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
в условиях, аналогичных описанным для стадии б) приведенного выше общего способа, с получением соединения формулы
где Κι, Κ2, п, X, Κ3, Κ4, Κ и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
в) если необходимо, гидролиза эфирной функциональной группы соединения формулы Ца), например, посредством действия неорганического основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид лития, согласно методикам, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, с получением после обработки кислотой соединения формулы (I) в форме свободной кислоты
Соединения по изобретению в форме солей кислоты формулы (ЕЬ) с неорганическим или органическим основанием могут быть получены общепринятым путем, используя способы, которые хорошо известны специалистам в данной области техники, например путем смешивания стехиометрических количеств кислоты и основания в растворителе, например в воде или в водно-спиртовой смеси, а затем лиофилизации полученного раствора.
На некоторых из стадий вышеописанных реакций предпочтительно возможна замена традиционных методов нагревания микроволновым нагреванием с использованием реакторов, приспособленных к данному виду реакции. В данном случае специалисту в данной области техники должно быть понятно, что
- 5 014185 время нагревания значительно меньше по сравнению со временем, необходимым для стандартного нагревания.
Примеры, в которых выполнено получение соединений формулы (I), позволяют более ясно понять изобретение.
В данных примерах, которые не ограничивают объем изобретения, термином примеры получения обозначают примеры, в которых описан синтез промежуточных соединений, а термин примеры представляет примеры, в которых описан синтез соединений формулы (I) по изобретению. Среди сокращений мМ означает миллимоли, ТГФ означает тетрагидрофуран, ДМФ означает диметилформамид, ДМЭ означает 1,2-диметоксиэтан, ДХМ означает дихлорметан и РбСГбррГ означает дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II).
Температуры плавления измеряют на установке КбДег либо с использованием аппарата Ме111ег, а спектральные значения ядерно-магнитного резонанса характеризуются химическим сдвигом, вычисленным относительно ТМС (тетраметилсилана), числом протонов, связанных с сигналом, и формой сигнала (8 для синглета, б для дублета, бб для двойного дублета, 1 для триплета, с.| для квартета, с.|иш1 для квинтета и т для мультиплета). Рабочая частота и используемый растворитель указаны для каждого соединения. Комнатная температура составляет 20±5°С.
Пример получения I.
3-Амино-6-хлор-2-йодпиридин.
23,2 г (180,5 мМ) 5-амино-2-хлорпиридина смешивают в 70 мл дихлорметана (ДХМ) и 180 мл метанола и добавляют 21,6 г (216 мМ) карбоната кальция и 75,3 г (226 мМ) бензилтриметиламмония дихлориодата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Полученную органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, а затем насыщенным раствором тиосульфата натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (80/20, а затем 70/30; об./об.). Таким образом, получают 13,9 г ожидаемого продукта в форме твердого вещества оранжевого цвета (выход=30%).
Т. пл.=148°С.
Пример получения II.
3-[ди(Бензолсульфонил)амино]-6-хлор-2-йодпиридин.
Смесь 13,75 г (54 мМ) соединения согласно примеру получения I и 27,6 мл (216 мМ) бензолсульфонилхлорида в 30 мл пиридина перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=96%).
Т. пл.=231°С.
Пример получения III.
№(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)бензолсульфонамид.
15,46 г (29 мМ) соединения согласно примеру получения II смешивают в 170 мл диоксана и добавляют 77 мл водного 3 М раствора гидроксида калия. Реакционную смесь перемешивают при слабом кипении растворителя с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Получают твердое вещество бежевого цвета, которое суспендируют в 200 мл воды. Смесь подкисляют до рН примерно 4 добавлением соляной кислоты, а затем экстрагируют дихлорметаном (ДХМ). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 10,32 г ожидаемого продукта в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=91%).
Т. пл.=132°С
Пример 1.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
10,32 г (26,2 мМ) соединения согласно примеру получения III, 30 мл диметилформамида, 460 мг (0,65 мМ) дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия, 250 мг (1,3 мМ) йодида меди и 20 мл диэтиламина смешивают вместе. Затем добавляют 3,5 г (31,25 мМ) метил-4-пентиноата при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при слабом кипении растворителя с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.). Таким образом, получают 8,02 г ожидаемого продукта в форме желтого твердого вещества (выход: 81%).
Т. пл.=108-115°С.
Пример 2.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
- 6 014185
1,5 г (4 мМ) эфира, полученного согласно примеру 1, смешивают в 5 мл тетрагидрофурана и добавляют раствор 332 мг (7,9 мМ) гидроксида лития (Ь1ОН-Н2О) в 4 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем подкисляют до рН 3 соляной кислотой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают желтоватое масло, которое кристаллизуется в форме белого твердого вещества (выход=77%).
Т. пл.=185-187°С.
Пример получения IV.
3-Амино-2-йод-6-(трифторметил)пиридин.
3,85 г (12,3 мМ) сульфата серебра добавляют при перемешивании и при комнатной температуре к раствору 2 г (12,3 мМ) 5-амино-2-(трифторметил)пиридина в 100 мл этанола. Затем добавляют 3,13 г йода и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Твердое вещество в виде суспензии в растворе удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают 5% раствором гидроксида натрия, а затем водой и высушивают над сульфатом магния. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и, таким образом, получают 3,42 г ожидаемого соединения в форме розового твердого вещества (выход=96%).
Т. пл.=127°С.
Пример получения V.
6-(3-Амино-6-хлор-2-пиридил)-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
г (19,6 мМ) соединения согласно примеру получения I, 20 мл диметилформамида, 345 мг (0,49 мМ) дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия, 187 мг (0,98 мМ) йодида меди и 10 мл диэтиламина смешивают вместе. Затем добавляют 2,97 г (23,5 мМ) метил-5-гексиноата при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при слабом кипении растворителя с обратным холодильником. Затем реакционную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное остаточное маслянистое соединение очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (9/1; об./об.). Таким образом, получили 4,15 г ожидаемого продукта в форме масла (выход: 84%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1.83 (ςυΐηί, 2Н); 2.47 (!, 2Н); 2.54 (!, 2Н); 3.60 (5, 3Н); 5.63 (5, 2Н); 7,10 (5, 2Н).
Пример получения VI.
6-[3-[(6-Бензотиазолилсульфонил)амино]-6-хлор-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 1 г (4 мМ) соединения согласно примеру получения V в 10 мл пиридина и добавляют 1,1 г (4,7 мМ) 6-бензотиазолсульфонилхлорида. Эту смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу дважды промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (7/3; об./об.). Таким образом, получают 1,07 г ожидаемого соединения в форме желтого твердого вещества (выход=60%).
Т. пл.=134°С.
Пример 3.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Смесь 1 г (2,22 мМ) эфира согласно примеру получения VI в 3 мл 1,2-дихлорэтана готовят в пробирке для микроволнового реактора и добавляют 403 мг (2,22 мМ) ацетата меди. Эту смесь нагревают микроволнами при 150°С в течение 30 мин, а затем охлаждают, разбавляют 6 мл дихлорметана и фильтруют через фильтр Ватман. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (8/2; об./об.). Таким образом, получают 500 мг ожидаемого соединения в форме желтого твердого вещества (выход=50%).
Т. пл.=55°С.
Пример 4.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 3, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=95%).
Т. пл.=178°С.
Пример получения VII.
Ы-[2-Йод-6-(трифторметил)-3-пиридил]бензолсульфонамид.
г (40 мМ) бензолсульфонилхлорида постепенно добавляют при перемешивании и при комнатной температуре к раствору 2,88 г (10 мМ) соединения согласно примеру получения IV в 25 мл пиридина.
- 7 014185
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем наливают в 300 мл охлажденной во льду нормальной соляной кислоты. Полученный осадок отделяют фильтрованием и промывают водой на фильтре, а затем перемешивают в колбе с 40 мл диоксана и 10 мл водного 3 М раствора гидроксида калия при слабом кипении растворителя с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды, подкисляют до рН примерно 1,5 концентрированной соляной кислотой, а затем экстрагируют дихлорметаном. Полученную органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 3,7 г ожидаемого продукта в форме белого твердого вещества (выход=89%).
Т. пл.=131°С.
Пример получения VIII.
5- [3-Амино-6-хлор-2-пиридил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения V, начиная с метилового эфира 4пентиновой кислоты, ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход=77%).
Т. пл.=96-100°С.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соответствующих сульфонилхлоридов, получают приведенные ниже соединения.
Пример получения IX.
6- [3-[( 1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)амино]-6-хлор-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Коричневое твердое вещество, выход=91%.
Т. пл.=123°С.
Пример получения X.
6-[3-[(2-Амино-5-бензотиазолилсульфонил)амино]-6-хлор-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Белое твердое вещество, выход=37%.
Т. пл.=66-72°С.
Пример получения XI.
6-[6-Хлор-3-[(3,5-диметилфенил)сульфониламино]-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Оранжевое масло, выход=98%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 1.74 (дшп!, 2Н); 2.30 (к, 6Н); 2.40 (ΐ, 2Н); 2.42 (ΐ, 2Н); 3.61 (к, 3Н); 7.28 (к, 1Н); 7.33 (к, 2Н); 7.45 (й, 1Н); 7.70 (й, 2Н); 10.07 (к, 1Н).
Пример получения XII.
6-[6-Хлор-3-[(2,5-диметоксифенил)сульфониламино]-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Оранжевое твердое вещество, выход=84%.
Т. пл.=78-82°С.
Пример получения XIII. 6-[6-Хлор-3-[(1-нафталинил)сульфониламино]-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир. Оранжевое твердое вещество, выход=98%.
Т. пл.=117°С.
Пример получения XIV.
6-[6-Хлор-3-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфониламино]-2-пиридил]-5гексиновой кислоты метиловый эфир.
Коричневое масло, выход=74%.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.75 (дшп!, 2Н); 2.41 (т, 4Н); 2.78 (к, 3Н); 3.28 (т, 2Н); 3.61 (к, 3Н); 4.27 (т, 2Н); 6.78 (й, 1Н); 6.88 (к, 1Н); 6.89 (й, 1Н); 7.44 (й, 1Н); 7.71 (й, 1Н); 9.80 (к, 1Н).
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с эфира согласно примеру получения VIII и соответствующих сульфонилхлоридов, получают приведенные ниже соединения.
Пример получения XV. 5-[3-[(5-Бензодиоксолилсульфонил)амино]-6-хлор-2-пиридил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Коричневое твердое вещество, выход=92%.
Т. пл.=133°С.
Пример получения XVI.
5-[3-[(6-Бензотиазолилсульфонил)амино]-6-хлор-2-пиридил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Желтое твердое вещество, выход=49%.
Т. пл.=137°С.
- 8 014185
Пример получения XVII.
2-[[3-(3-Амино-6-хлор-2-пиридил)-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру получения V. начиная с этилового эфира 2-(2пропинилокси)пропановой кислоты. ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход=73%).
Т. пл.=70°С.
Пример получения XVIII.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-3-метоксибензолсульфонамид.
Путем обработки способом. подобным примеру получения VII. начиная с соединения согласно примеру получения I и 3-метоксибензолсульфонилхлорида. ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=96%).
Т. пл.=154°С.
Пример получения XIX.
2-[[3-[3-Амино-6-(трифторметил)-2-пиридил]-2-пропинил]окси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру получения V. начиная с соединения согласно примеру получения IV и метилового эфира 2-метил-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты. ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход=56%).
Ή ЯМР (250 МГц. ДМСО-й6) δ: 7.50 (й. 1Н); 7.18 (й. 1Н); 6.23 (8. 2Н); 4.44 (8. 2Н); 3.68 (8. 3Н); 1.42 (8. 6Н).
Пример получения XX.
2-[[3-[3-Амино-6-(трифторметил)-2-пиридил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты этиловый эфир.
800 мг (2.78 мМ) соединения согласно примеру получения IV. 78 мг (0.28 мМ) трициклогексилфосфина. 20 мл диметилформамида. 97 мг (0.14 мМ) дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия. 26 мг (0.14 мМ) йодида меди и 8 мл трет-бутиламина смешивают вместе. Затем добавляют 1.09 г (7 мМ) этилового эфира 2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты при перемешивании при комнатной температуре. и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при 45-50°С. Затем реакционную смесь охлаждают. разбавляют водой и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают раствором хлорида натрия. высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле. элюируя смесью толуол/этилацетат (9/1. а затем 8/2; об./об.). Ожидаемый продукт получают. таким образом. в форме масла (выход: 76%).
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6) δ: 7.51 (й. 1Н); 7.18 (й. 1Н); 6.27 (8. 2Н); 4.58 (й. 1Н); 4.48 (й. 1Н); 4.23 (д. 1Н); 4.12 (д. 2Н); 1.31 (й. 3Н); 1.20 (I. 3Н).
Пример получения XXI.
5- [3-Амино-6-(трифторметил)-2-пиридил]-4-пентиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру получения V. начиная с соединения согласно примеру получения IV и метилового эфира 4-пентиновой кислоты. ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества охристой окраски (выход=81%).
Т. пл.=90°С.
Пример получения XXII.
6- [3-Амино-6-(трифторметил)-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру получения XXI. начиная с метилового эфира 5гексиновой кислоты. ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход=94%).
Т. пл.=49°С.
Пример получения XXIII.
6-(3-Амино-6-хлор-2-пиридил)-6-гептиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру получения V. начиная с метилового эфира 6гептиновой кислоты. ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход=85%).
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-й6) δ: 7.09 (8. 2Н); 5.60 (8. 2Н); 3.60 (8. 3Н); 2.50 (т. 2Н); 2.37 (I. 2Н); 1.63 (т. 4Н).
Путем обработки способом. подобным примеру получения VII. начиная с соединения согласно примеру получения I и соответствующих сульфонилхлоридов. получают приведенные ниже арил- или гетероарилсульфонамиды.
Пример получения XXIV.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-4-этилбензолсульфонамид.
Желтое твердое вещество. выход=88%.
Т. пл.=141°С.
Пример получения XXV.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-4-метоксибензолсульфонамид.
- 9 014185
Коричневое твердое вещество, выход=98%.
Т. пл.=93°С.
Пример получения XXVI.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-2,3-дихлорбензолсульфонамид.
Твердое вещество бежевого цвета, выход=99%.
Т. пл. > 260°С.
Пример получения XXVII.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-4-(1 -метилэтил)бензолсульфонамид.
Желтое твердое вещество, выход=93%.
Т. пл.=132°С.
Пример получения XXVIII.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-1-нафталинсульфонамид.
Белое твердое вещество, выход=54%.
Т. пл.=135°С.
Пример получения XXIX.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-8-хинолинсульфонамид.
Розовое твердое вещество, выход=14%.
Т. пл.=199°С.
Пример получения XXX.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид.
Твердое вещество бежевого цвета, выход=99%.
Т. пл.=147°С.
Пример получения XXXI.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-1,3-бензодиоксол-5-сульфонамид.
Белое твердое вещество, выход=95%.
Т. пл.=187°С.
Пример получения XXXII.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонамид.
Желтое твердое вещество, выход=94%.
Т. пл.=122°С.
Пример получения XXXIII.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-2,3-дигидро-5-бензофурансульфонамид.
Белое твердое вещество, выход=94%.
Т. пл.=187°С.
Пример получения XXXIV.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-3,5-диметилбензолсульфонамид.
Твердое вещество бежевого цвета, выход=99%.
Т. пл.=138°С.
Пример получения XXXV.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-3,4-дигидро-4-метил-2Н- 1,4-бензоксазин-7-сульфонамид.
Белое твердое вещество, выход=99%.
Т. пл.=139°С.
Пример получения XXXVI.
Ы-(2-Бром-6-метил-3-пиридил)бензолсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VII, начиная с 3-амино-2-бром-6метилпиридина, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=95%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 10.05 (к, 1Н); 7.70 (т, 3Н); 7.61 (б, 2Н); 7.47 (б, 1Н); 7.25 (б, 1Н); 2.39 (к, 3Н).
Пример получения XXXVII.
3-Амино-2-бром-6-метоксипиридин.
Готовят смесь 1,83 г (14,7 мМ) 5-амино-2-метоксипиридина и 1,21 г (14,7 мМ) ацетата натрия в 12 мл уксусной кислоты и осторожно добавляют 0,75 мл (14,7 мМ) брома при перемешивании и при поддержании при комнатной температуре. Реакционную смесь держат при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем добавляют 200 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. Полученную водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 3 г ожидаемого соединения в форме твердого вещества фиолетового цвета (количественный выход).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 7.18 (б, 1Н); 6.64 (б, 1Н); 4.91 (к, 2Н); 3.71 (к, 3Н).
Пример получения XXXVIII.
(2-Бром-6-метокси-3-пиридил)бензолсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VII, начиная с 3-амино-2-бром-6
- 10 014185 метоксипиридина, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход=50%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-άβ) δ: 9.92 (8, 1Н); 7.67 (т, 3Н); 7.57 (т, 2Н); 7.45 (ά, 1Н); 6.84 (ά, 1Н); 3.80 (8, 3Н).
Пример получения XXXIX.
3-Амино-2-йод-6-метоксипиридин.
Путем обработки способом, подобным примеру получения IV, начиная с 5-амино-2метоксипиридина, ожидаемый продукт получают в форме коричневого масла (выход=6%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ: 7.08 (ά, 1Н); 6.62 (ά, 1Н); 4.81 (8, 2Н); 3.71 (8, 3Н).
Пример получения ΥΠ (2-Йод-6-метокси-3-пиридил)бензолсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VII, начиная с 3-амино-2-йод-6метоксипиридина, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход=91%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСОО δ: 9.84 (8, 1Н); 7.65 (т, 5Н); 7.17 (ά, 1Н); 6.77 (ά, 1Н); 3.79 (8, 3Н).
Пример получения ΥΕΙ.
Ы-(2-Бром-6-метил-3-пиридил)-6-бензотиазолсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VII, начиная с 3-амино-2-бром-6метилпиридина и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме пасты бежевого цвета (выход=35%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-άβ) δ: 10.20 (8, 1Н); 9.63 (8, 1Н); 8.61 (ά, 1Н); 8.25 (ά, 1Н); 7.85 (άά, 1Н); 7.49 (ά, 1Н); 7.26 (ά, 1Н); 2.39 (8, 3Н).
Пример получения ΥΕ-Π.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3 -пиридил)-3-пиридинсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения XVIII, начиная с 3пиридинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме пастообразного соединения, которое используют без дальнейшей очистки для получения соединения согласно примеру 252.
Пример получения ΥΜΗ.
Ы-(6-Хлор-2-йод-3-пиридил)-6-хинолинсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру получения XVIII, начиная с 6хинолинсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=99%)
Т. пл. > 250°С.
Пример получения ΥΜΥ.
Ы-(2-Йод-6-хлор-3-пиридил)-6-бензотиазолсульфонамид.
Путем обработки способом, подобным примеру 50, начиная с 3-амино-2-йод-6-хлорпиридина и 6бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества оранжевого цвета (выход=33%).
Т. пл.=191°С.
Пример получения ΥΕΑ.
5- (Трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с метилового эфира согласно примеру получения XXII, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=66%).
Т. пл.=137°С.
Пример получения X^VЕ
6- [6-Хлор-3-[[(4-фтор-3-нитрофенил)сульфонил]амино]-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с 4-фтор-3нитробензолсульфонилхлорида, ожидаемый продукт получают в форме желтого масла (выход=31%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ: 10.63 (8, 1Н); 8.41 (άά, 1Н); 8.06 (т, 1Н); 7.75 (т, 2Н); 7.46 (ά, 1Н);
3.61 (8, 3Н); 2.39 (т, 4Н); 1.72 (дит!, 2Н).
Пример получения ΥΕΥΗ.
6-[3-[[(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)сульфонил]амино]-6-хлор-2-пиридил]-5-гексиновой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с 2,1,3-бензотиадиазол-4сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=64%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСОД6) δ: 10.36 (8, 1Н); 8.40 (ά, 1Н); 8.18 (ά, 1Н); 7.84 (т, 2Н); 7.48 (ά, 1Н);
3.62 (8, 3Н); 2.26 (ΐ, 2Н); 2.01 (ΐ, 2Н); 1.47 (дит!, 2Н).
Пример 5.
2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
- 11 014185
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с этилового эфира 2-(2пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=62%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 1.18 (ί, 3Н); 1.31 (ά, 3Н); 4.12 (ц, 2Н); 4.24 (ц, 1Н); 4.92 (б, 1Н); 5.05 (б, 1Н); 6.95 (8, 1Н); 7.43 (ά, 1Н); 7.60 (ί, 2Н); 7.74 (ί, 1Н); 8.02 (ά, 2Н); 8.42 (ά, 1Н).
Пример 6. 2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 5, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=153-155°С.
Пример 7.
2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с метилового эфира 2-метил-2-(2пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=20%).
Т. пл.=84-87°С.
Пример 8.
2- [[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 7, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=183-185°С.
Пример 9.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с метилового эфира 5-гексиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=85-90°С.
Пример 10.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 9, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=38%).
Т. пл.=160-164°С.
Пример 11.
3- (1-Бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пирид-2-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с метилового эфира 2,2-диметил-4пентиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=82%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1.22 (8, 6Н); 3.41 (8, 2Н); 3.62 (8, 3Н); 6.58 (8, 1Н); 7.40 (ά, 1Н); 7.59 (ί, 2Н); 7.72 (ί, 1Н); 7.82 (ά, 2Н); 8.42 (ά, 1Н).
Пример 12.
3-(1-Бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пирид-2-ил)-2,2-диметилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 11, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=18%).
Т. пл.=208-211°С.
Пример 13.
2-[[1-(Фенилсульфонил)-5 -(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пирид-2-ил] метокси] пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с соединения согласно примеру получения VII и этилового эфира 2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=63%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) δ: 1.17 (ί, 3Н); 1.31 (ά, 3Н); 4.11 (ц, 2Н); 4.23 (ц, 1Н); 4.97 (ά, 1Н); 5.10 (ά, 1Н); 7.12 (8, 1Н); 7.61 (ί, 2Н); 7.75 (ί, 1Н); 7.80 (ά, 1Н); 8.06 (ά, 2Н); 8.63 (ά, 1Н).
Пример 14.
2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 13, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=56%).
Т. пл.=53-57°С.
Пример 15. 2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
- 12 014185
Путем обработки способом, подобным примеру 13, начиная с соединения согласно примеру получения VII и метилового эфира 2-метил-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=30%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 1.44 (к, 6Н); 3.65 (к, 3Н); 4.93 (к, 2Н); 7.10 (к, 1Н); 7.63 (ΐ, 2Н); 7.76 (ΐ, 1Н); 7.83 (й, 1Н); 8.05 (й, 2Н); 8.64 (й, 1Н).
Пример 16.
2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 15, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=45%).
Т. пл.=122-125°С.
Пример 17.
1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 13, начиная с метилового эфира 4-пентиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=91%).
Т. пл.=119°С.
Пример 18. 1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 17, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=53%).
Т. пл.=180°С.
Пример 19.
1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 13, начиная с метилового эфира 5-гексиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=88%).
Т. пл.=95°С.
Пример 20.
1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 19, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=58%).
Т. пл.=168°С.
Пример 21.
1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения X, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=63%).
Т. пл.=85-90°С.
Пример 22.
1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 21, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=82%).
Т. пл. > 250°С.
Пример 23.
1-(1,3 -Бензодиоксол-5 -илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения IX, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=74%).
Т. пл.=120°С.
Пример 24.
1-(1,3 -Бензодиоксол-5 -илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 23, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=95%).
Т. пл.=160°С.
Пример 25.
5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XI, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=138°С.
Пример 26.
- 13 014185
5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 25, ожидаемый продукт получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=88%).
Т. пл.=200°С.
Пример 27.
5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XII, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=94%).
Т. пл.=102°С.
Пример 28.
5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 27, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=95%).
Т. пл.=227-231°С.
Пример 29.
5-Хлор-1-( 1 -нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XIII, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=86%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе) δ: 1.83 (цит!, 2Н); 2.34 (!, 2Н); 2.88 (!, 2Н); 3.52 (5, 3Н); 6.83 (5, 1Н); 7.39 (б, 1Н); 7.71 (т, 4Н); 8.14 (т, 1Н); 8.30 (т, 1Н); 8.37 (т, 2Н).
Пример 30.
5-Хлор-1-( 1 -нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 29, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=96%).
Т. пл.=202-206°С.
Пример 31.
5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XIV, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=106-110°С.
Пример 32.
5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 31, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=180-183°С.
Пример 33.
1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XV, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=76%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 2.84 (!, 2Н); 3.31 (!, 2Н); 3.47 (!, 2Н); 3.62 (5, 3Н); 6.16 (5, 2Н); 6.72 (5, 1Н); 7.09 (б, 1Н); 7.37 (б, 1Н); 7.38 (5, 1Н); 7.51 (бб, 1Н); 8.40 (5,1Н).
Пример 34.
1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 33, ожидаемый продукт получают в форме коричневого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=186°С.
Пример 35.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с соединения согласно примеру получения XVI, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=146°С.
Пример 36.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с соединения, полученного согласно примеру 35, ожидаемый продукт получают в форме белого твердого вещества (выход=90%).
- 14 014185
Т. пл.=248°С.
Пример 37.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота, натриевая соль.
1,46 г (4 мМ) кислоты, полученной согласно примеру 2, смешивают в 12 мл тетрагидрофурана и добавляют 8 мл (4 мМ) 0,5н. раствора гидроксида натрия в воде. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении. Масляный остаток растирают с метанолом и образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме. Ожидаемую соль получают в форме пылевидного белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=200°С.
Пример 38.
2-[[1-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил] метокси] пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с эфира согласно примеру получения XVII и 2,1,3-бензотиадиазол-5-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества оранжевого цвета (выход=46%).
Т. пл.=77-79°С.
Пример 39. 2-[[1-(2,1,3-Бензотиадиазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 38, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=16%).
Т. пл.=192-194°С.
Пример 40.
2-[[5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с эфира согласно примеру получения XVII и 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=50%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.32 (б, 1Н); 8.27 (б, 1Н); 7.94 (б, 1Н); 7.67 (I, 1Н); 7.43 (б, 1Н); 7.00 (8, 1Н); 5.02 (б, 1Н); 4.88 (б, 1Н); 4.13 (ф 1Н); 4.07 (ф 2Н); 2.85 (8, 3Н); 1.15 (т, 6Н).
Пример 41.
2-[[5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 40, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=28%).
Т. пл.=203-205°С.
Пример 42.
2-[[5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с соединения согласно примеру получения XVIII и метилового эфира 2-метил-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=33%).
Т. пл.=153°С.
Пример 43.
2-[[5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Готовят раствор 186 мг (0,41 мМ) эфира, полученного согласно примеру 42, в 7,5 мл уксусной кислоты и добавляют 0,75 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании и при комнатной температуре. Эту реакционную смесь поддерживают при слабом кипении с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (градиент от 99/1 до 90/10, об./об.). Ожидаемую кислоту, таким образом, получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=70%).
Т. пл.=130°С.
Пример 44.
2-[[1-[(2-Ацетиламино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с эфира согласно примеру получения XVII и 2-ацетиламино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=25%).
Т. пл.=100-102°С.
- 15 014185
Пример 45.
2-[[1-[(2-Ацетиламино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 44, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=25%).
Т. пл.=257-260°С.
Пример 46. 2-[[1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с эфира согласно примеру получения XVII и 2-амино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=25%).
Т. пл.=86-88°С.
Пример 47.
2-[[1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 46, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=65%).
Т. пл.=218-220°С.
Пример 48.
2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения XIX и 6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=13%).
Т. пл.=124-127°С.
Пример 49.
2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 48, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=16%).
Т. пл.=180-182°С.
Пример 50.
2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Готовят раствор 350 мг (1,24 мМ) эфира согласно примеру получения XVII в 8 мл пиридина и добавляют 550 мг (2,35 мМ) 6-бензотиазолсульфонилхлорида при перемешивании и при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем разбавляют этилацетатом. Эту органическую фазу промывают 2н. раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в 10 мл ТГФ, и к этому раствору, охлажденному до 0°С, постепенно добавляют 2,6 мл (2,6 мМ) тетрабутиламмония фторида в виде 1 М раствора в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 4°С, а затем разбавляют в ДХМ. Полученную органическую фазу промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/этилацетат (95/5, а затем 9/1; об./об.). Ожидаемый продукт, таким образом, получают в форме желтого масла (выход=31%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-бе) δ: 9.68 (8, 1Н); 9.11 (б, 1Н); 8.50 (б, 1Н); 8.23 (б, 1Н); 8.10 (бб, 1Н); 7.43 (б, 1Н); 6.96 (8, 1Н); 5.08 (б, 1Н); 4.96 (б, 1Н); 4.25 (д, 1Н); 4.12 (д,2Н); 1.28 (б, 3Н); 1.19 (I, 3Н).
Пример 51.
2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 50, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=40%).
Т. пл.=179°С.
Пример 52.
2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Готовят раствор 140 мг (0,443 мМ) соединения согласно примеру получения XX в 2 мл пиридина и добавляют 228 мг (0,98 мМ) 6-бензотиазолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем разбавляют этилацетатом. Полученную органическую фазу последовательно промывают водой, нормальной соляной кислотой, снова водой, раствором бикар
- 16 014185 боната натрия и, наконец, раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования получают 242 мг этилового эфира 2-[[3-[3-(6-бензотиазолилсульфониламино)-6(трифторметил)-2-пиридил]-2-пропинил]окси]пропановой кислоты, и этот продукт растворяют в 5 мл ДХМ в пробирке для реактора, приспособленного для микроволнового нагревания. Добавляют 100 мг (0,5 мМ) моногидрата ацетата меди, и эту смесь нагревают при 150°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографией на колонке силикагеля, элюируя смесью толуол/этилацетат (9/1; об./об.), ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=42%).
Т. пл.=96°С.
Пример 53. 2-[[1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 52, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=50%).
Т. пл.=124°С.
Пример 54.
5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 2,5-диметоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=77%).
Т. пл.=127°С.
Пример 55.
5-Хлор-1-[(2,5 -диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 54, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=71%).
Т. пл.=204-209°С.
Пример 56.
1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с эфира согласно примеру получения VIII и 2-амино-6-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=205-215°С.
Пример 57.
1-[(2-Амино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 56, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=57%).
Т. пл. > 260°С.
Пример 58.
5-Хлор-1 -[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=86%).
Т. пл.=182-185°С.
Пример 59.
5-Хлор-1 -[(3,5 -диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 58, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=181-186°С.
Пример 60.
5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=87%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМС0-б6) δ: 8.43 (ά, 1Н); 7.37 (ά, 1Н); 7.07 (άά, 1Н); 6.94 (ά, 1Н); 6.81 (ά, 1Н); 6.69 (8, 1Н); 4.25 (т, 2Н); 3.62 (к, 3Н); 3.26 (т, 4Н); 2.86 (т, 2Н); 2.82 (к, 3Н).
Пример 61.
5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2пропановая кислота.
- 17 014185
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 60. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=175-185°С.
Пример 62.
5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 52. начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 8-хинолинсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=59%).
Т. пл.=120°С.
Пример 63.
5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 62. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=183°С.
Пример 64.
5-Хлор-1-( 1 -нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 52. начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 1-нафталинсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=66%).
Ή ЯМР (250 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.34 (т. 3Н); 8.15 (т. 1Н); 7.69 (т. 4Н); 7.39 (й. 1Н); 6.81 (8. 1Н); 3.56 (8. 3Н); 3.12 (I. 2Н); 2.74 (I. 2Н).
Пример 65.
5-Хлор-1-(1-нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 64. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=86%).
Т. пл.=93°С.
Пример 66.
1-[(1-Ацетил-2.3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 52. начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 1-ацетил-2.3-дигидро-1Н-индол-5-сульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=93%).
Т. пл.=66°С.
Пример 67.
1-[(1-Ацетил-2.3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 66. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=37%).
Т. пл.=216°С.
Пример 68.
5-Хлор-1-[3-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 52. начиная с соединения согласно примеру получения VIII и 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества оранжевого цвета (выход=71%).
Т. пл.=102°С.
Пример 69.
5-Хлор-1-[3 -(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло [3.2-Ь] пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 68. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=9%).
Т. пл.=146°С.
Пример 70.
1-[(3.5-Диметилфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 52. начиная с соединения согласно примеру получения XXI и 3.5-диметилбензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=51%).
Ή ЯМР (250 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.60 (й. 1Н); 7.79 (й. 1Н); 7.57 (8. 2Н); 7.39 (8. 1Н); 6.90 (8. 1Н); 3.63 (8. 3Н); 3.33 (I. 2Н); 2.87 (I. 2Н); 2.31 (8. 6Н).
- 18 014185
Пример 71.
1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 70, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=91%).
Т. пл.=185-189°С.
Пример 72.
1-(8-Хинолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения XXI и 8-хинолинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=51%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.72 (т, 2Н); 8.45 (т, 3Н); 7.88 (ΐ, 1Н); 7.72 (б, 1Н); 7.62 (бб, 1Н);
6.76 (к, 1Н); 3.60 (к, 3Н); 3.54 (ΐ, 2Н); 2.88 (ΐ, 2Н).
Пример 73. 1-(8-Хинолилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 72, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=56%).
Т. пл.=216-217°С.
Пример 74.
1-(1 -Нафталинилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения XXI и 1-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=63%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.56 (б, 1Н); 8.36 (т, 2Н); 8.17 (т, 1Н); 7.72 (т, 5Н); 6.98 (к, 1Н); 3.56 (к, 3Н); 3.15 (ΐ, 2Н); 2.77 (ΐ, 2Н).
Пример 75.
1-(1-Нафталинилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 74, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=42%).
Т. пл.=116-117°С.
Пример 76.
5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения V и 8-хинолинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=25%).
Т. пл.=64°С.
Пример 77.
5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 76, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=186-189°С.
Пример 78.
5-Хлор-1-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=95%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.43 (б, 1Н); 8.09 (б, 1Н); 7.83 (бб, 1Н); 7.60 (б, 1Н); 7.38 (б, 1Н);
6.77 (к, 1Н); 3.59 (к, 3Н); 3.07 (ΐ, 2Н); 2.45 (ΐ, 2Н); 1.97 (т, 2Н).
Пример 79.
5-Хлор-1-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 78, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=216°С.
Пример 80.
5-Хлор-1-[(2-метил-5-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-метил-5бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого
- 19 014185 цвета (выход=79%).
Т. пл.=114°С.
Пример 81.
5-Хлор-1 -[(2-метил-5 -бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 80, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=98%).
Т. пл.=173°С.
Пример 82.
5-Хлор- 1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-метил-6бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=69%).
Т. пл.=117°С.
Пример 83.
5-Хлор- 1-[(2-метил-6-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 82, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=184°С.
Пример 84.
5-Хлор-1 -[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 2-метил-7-бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=48%).
Т. пл.=138°С.
Пример 85.
5-Хлор-1-[(2-метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 84, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=90%).
Т. пл.=225°С.
Пример 86.
5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофурил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,3-дигидро-5бензофурансульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=82%).
Т. пл.=201°С.
Пример 87.
5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-5-бензофурил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 86, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=225°С.
Пример 88.
5-Хлор-1-[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3,5-дихлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=66%).
Т. пл.=112-114°С.
Пример 89.
5-Хлор-1-[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 88, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=28%).
Т. пл.=164-165°С.
Пример 90.
1-[(2-Ацетиламино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-ацетиламино-6бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=35%).
Т. пл.=274°С.
Пример 91.
- 20 014185
1-[(2-Ацетиламино-6-бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 90, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=87%).
Т. пл.=270°С.
Пример 92.
1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-амино-6бензоксазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=35%).
Т. пл.=241°С.
Пример 93.
1-[(2-Амино-6-бензоксазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 92, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=96%).
Т. пл.=273°С.
Пример 94.
5-Хлор-1-[(2-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-фторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=87%).
Т. пл.=83°С.
Пример 95.
5-Хлор-1-[(2-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 94, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=92%).
Т. пл.=176°С.
Пример 96.
5-Хлор-1-[[2-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 2-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=39%).
Т. пл.=127°С.
Пример 97.
5-Хлор-1-[[2-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 96, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=89%).
Т. пл.=171°С.
Пример 98.
1-([1,1'-Дифенил]-3-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и [1,1'-дифенил]-3-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=68%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ: 8.49 (й, 1Н); 8.03 (т, 2Н); 7.78 (й, 1Н); 7.66 (т, 3Н); 7.47 (т, 3Н); 7.39 (й, 1Н); 6.79 (к, 1Н); 3.55 (к, 3Н); 3.11 (ΐ, 2Н); 2.44 (ΐ, 2Н); 2.01 (т, 2Н).
Пример 99.
1-([1,1'-Дифенил]-3 -илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 98, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=23%).
Т. пл.=147-149°С.
Пример 100.
5-Хлор-1 -[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 4-фторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=29%).
Т. пл.=119°С.
Пример 101.
5-Хлор-1 -[(4-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
- 21 014185
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 100, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=66%).
Т. пл.=180°С.
Пример 102.
5-Хлор-1-[(3 -фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-фторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=76%).
Т. пл.=104°С.
Пример 103.
5-Хлор-1-[(3-фторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 102, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=75%).
Т. пл.=163°С.
Пример 104.
1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=91%).
Т. пл.=123°С.
Пример 105.
1-[(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 104, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=54%).
Т. пл.=226°С.
Пример 106.
5-Хлор-1-[(6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=70%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.55 (8, 1Н); 8.43 (б, 1Н); 7.95 (т, 5Н); 7.39 (б, 1Н); 6.78 (8, 1Н); 3.58 (8, 3Н); 3.07 (1, 2Н); 2.44 (1, 2Н); 1.97 (т, 2Н).
Пример 107.
5-Хлор-1-[(6-хлоримидазо[2,1-Ь]тиазол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 106, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=186°С.
Пример 108.
5-Хлор-1-[[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=10%).
Т. пл.=122-124°С.
Пример 109.
5-Хлор-1-[[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 108, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=58%).
Т. пл.=196-207°С.
Пример 110.
5-Хлор-1-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=11%).
Т. пл.=97°С.
Пример 111.
5-Хлор-1-[[3-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру
- 22 014185
110, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=41%).
Т. пл.=188°С.
Пример 112.
5-Хлор-1-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=27%).
Т. пл.=99°С.
Пример 113.
5-Хлор- 1-[[4-(трифторметил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 112, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=27%).
Т. пл.=185°С.
Пример 114.
5-Хлор-1-[[4-(5-оксазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(5оксазолил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=50%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.55 (5, 1Н); 8.43 (б, 1Н); 7.95 (т, 5Н); 7.39 (б, 1Н); 6.78 (5, 1Н); 3.58 (5, 3Н); 3.07 (!, 2Н); 2.44 (!, 2Н); 1.97 (т, 2Н).
Пример 115.
5-Хлор-1-[[4-(5-оксазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 114, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=27%).
Т. пл.=169-176°С.
Пример 116.
1-[[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3,5-бис-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=62%).
Т. пл.=134-144°С.
Пример 117.
1-[[3,5-бис-(Трифторметил)фенил]сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 116, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=6%).
Т. пл.=155-164°С.
Пример 118.
5-Хлор-1-[(4-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=111-114°С.
Пример 119.
5-Хлор-1-[(4-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 118, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=42%).
Т. пл.=175-183°С.
Пример 120.
1-([1,1'-Дифенил]-4-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с [1,1'-дифенил]-4-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=85%).
Т. пл.=122-124°С.
Пример 121.
1-([1,1'-Дифенил]-4-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 120, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=55%).
Т. пл.=186-190°С.
- 23 014185
Пример 122.
5-Хлор-1-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3,4-дифторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=61%).
Т. пл.=96-98°С.
Пример 123.
5-Хлор-1-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 122, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=59%).
Т. пл.=180-190°С.
Пример 124.
5-Хлор-1-[3-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=84%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.44 (б, 1Н); 7.89 (т, 2Н); 7.77 (т, 2Н); 7.39 (б, 1Н); 6.80 (8, 1Н); 3.58 (8, 3Н); 3.06 (ΐ, 2Н); 2.44 (ΐ, 2Н); 1.96 (ςυΐώ, 2Н).
Пример 125.
5-Хлор-1-[3 -(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 124, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=37%).
Т. пл.=176°С.
Пример 126.
1-(1,2,3-Бензотиадиазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 1,2,3-бензотиадиазол-5-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=9%).
Т. пл.=219°С.
Пример 127.
1-(1,2,3-Бензотиадиазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 126, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=58%).
Т. пл.=227°С.
Пример 128.
5-Хлор-1-[4-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=52%).
Т. пл.=109°С.
Пример 129.
5-Хлор-1-[4-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 128, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=88%).
Т. пл.=168°С.
Пример 130.
5-Хлор-1-[(3-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-хлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=14%).
Т. пл.=107°С.
Пример 131.
5-Хлор-1-[(3 -хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 130, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=83%).
Т. пл.=174°С.
Пример 132.
5-Хлор-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-хлорбензолсульфонилхлорида,
- 24 014185 ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=35%).
Т. пл.=108°С.
Пример 133.
5-Хлор-1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 132, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=81%).
Т. пл.=174°С.
Пример 134.
5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=45%).
Т. пл.=90°С.
Пример 135.
5-Хлор-1-[(3-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 134, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=94%).
Т. пл.=139°С.
Пример 136.
5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=66%).
Т. пл.=96°С.
Пример 137.
5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 136, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=189°С.
Пример 138.
5-Хлор- 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме серого твердого вещества (выход=37%).
Т. пл.=106°С.
Пример 139.
5-Хлор-1 -[(4-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 138, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=87%).
Т. пл.=172°С.
Пример 140.
5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=51%).
Т. пл.=75°С.
Пример 141.
5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 140, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=88%).
Т. пл.=155°С.
Пример 142.
5-Хлор-1-[[3-(2-метил-4-пиримидинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-(2-метил-4-пиримидинил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=140-144°С.
Пример 143.
5-Хлор-1-[[3-(2-метил-4-пиримидинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 142, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=38%).
- 25 014185
Т. пл.=178-188°С.
Пример 144.
1-(1,2-Бензизоксазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 1,2-бензизоксазол-5-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=7%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ: 8.42 (ά, 1Н); 8.32 (ά, 1Н); 7.98 (άά, 1Н); 7.36 (ά, 1Н); 7.10 (ά, 1Н); 6.75 (8, 1Н); 3.58 (к, 3Н); 3.05 (ί, 2Н); 2.45 (ί, 2Н); 1.95 ^ίπί, 2Н).
Пример 145.
1-(1,2-Бензизоксазол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 144, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=33%).
Т. пл.=226°С.
Пример 146.
5-Хлор-1-[2-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 2-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме пастообразного белого твердого вещества.
Пример 147.
5-Хлор-1-[2-(трифторметокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 146, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=50%).
Т. пл.=138°С.
Пример 148.
5-Хлор-1-[(3,5-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3,5-дифторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=83%).
Т. пл.=90°С.
Пример 149.
5-Хлор-1-[(3,4-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 148, ожидаемое соединение получают в форме серого твердого вещества (выход=24%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ: 12.11 (к, 1Н); 8.44 (ά, 1Н); 7.75 (т, 3Н); 7.38 (ά, 1Н); 6.80 (к, 1Н); 3.08 (ί, 2Н); 2.37 (т, 2Н); 1.94 (т, 2Н).
Пример 150.
5-Хлор-1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=65%).
Т. пл.=95-105°С.
Пример 151.
5-Хлор-1-[(2,5 -дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 150, ожидаемое соединение получают в форме серого твердого вещества (выход=43%).
Т. пл.=86-89°С.
Пример 152.
5-Хлор-1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-хлорбензолсульфонилхлорида, получают ожидаемое соединение, которое подвергают взаимодействию непосредственно с получением кислоты.
Пример 153.
5-Хлор-1-[(2-хлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 152, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=48%).
Т. пл.=139°С.
Пример 154.
5-Хлор- 1-[(2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый
- 26 014185 эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 2-метилбензолсульфонилхлорида. получают ожидаемое соединение. которое подвергают взаимодействию непосредственно с получением соответствующей кислоты.
Пример 155.
5-Хлор-1-[(2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 154. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=66%).
Т. пл.=161°С.
Пример 156.
5-Хлор-1-[(3-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 3-метилбензолсульфонилхлорида. получают ожидаемое соединение. которое подвергают взаимодействию непосредственно с получением соответствующей кислоты.
Пример 157.
5-Хлор-1-[(3 -метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3.2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 156. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=165°С.
Пример 158.
5-Хлор-1-[(2.6-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 2.6-дифторбензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=76%).
Т. пл.=107-109°С.
Пример 159.
5-Хлор-1-[(2.6-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 158. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=192-195°С.
Пример 160.
5-Хлор- 1-[(2.4.6-трифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 2.4.6-трифторбензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=71%).
Ή ЯМР (250 МГц. ДМСО-й6) δ: 8.20 (й. 1Н); 7.56 (т. 2Н); 7.41 (й. 1Н); 6.84 (8. 1Н); 3.57 (8. 3Н); 2.94 (I. 2Н); 2.41 (I. 2Н); 1.94 (дцЫ. 2Н).
Пример 161.
5-Хлор-1-[(2.4.6-трифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 160. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=27%).
Т. пл.=135-150°С.
Пример 162.
5-Хлор-1 -[(2.5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 2.5-диметилбензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=87%).
Т. пл.=92-103°С.
Пример 163.
5-Хлор-1 -[(2.5 -диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3.2-Ь] пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 162. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=72%).
Т. пл.=106-117°С.
Пример 164.
5-Хлор-1-[(3.5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 76. начиная с 3.5-диметоксибензолсульфонилхлорида. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=75%).
Т. пл.=109-111°С.
Пример 165.
- 27 014185
5-Хлор-1-[(3,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 164, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=27%).
Т. пл.=136-138°С.
Пример 166.
5-Хлор-1-[4-(1-метилэтокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(1-метилэтокси)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=88%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-66) δ: 8.41 (ά, 1Н); 7.77 (ά, 2Н); 7.38 (ά, 1Н); 7.05 (ά, 2Н); 6.73 (8, 1Н); 4.70 (8βρί., 1Н); 3.59 (8, 3Н); 3.04 (ί, 2Н); 2.43 (ί, 2Н); 1.95 (ςυΐώ, 2Н); 1.24 (ά, 6Н).
Пример 167.
5-Хлор-1-[4-(1-метилэтокси)фенилсульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 166, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=97%).
Т. пл.=171°С.
Пример 168.
5-Хлор-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 2-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=41%).
Т. пл.=115°С.
Пример 169.
5-Хлор-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 168, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=89%).
Т. пл.=197°С.
Пример 170.
5-Хлор-1-[(2-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-хлор-3-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме зеленого масла (выход=57%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-66) δ: 8.18 (ά, 1Н); 7.87 (ά, 1Н); 7.79 (ά, 1Н); 7.55 (ί, 1Н); 7.34 (ά, 1Н); 6.81 (8, 1Н); 3.55 (8, 3Н); 2.86 (ί, 2Н); 2.35 (т, 5Н); 1.85 (цшИ, 2Н).
Пример 171.
5-Хлор-1-[(2-хлор-3-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 170, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=16%).
Т. пл.=171-174°С.
Пример 172.
5-Хлор- 1-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]- 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,4-дифторбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=82%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-66) δ: 8.26 (ά, 1Н); 8.17 (т, 1Н); 7.59 (т, 1Н); 7.40 (т, 2Н); 6.81 (8, 1Н); 3.57 (8, 3Н); 2.94 (ί, 2Н); 2.40 (ί, 2Н); 1.89 (ςυΐώ, 2Н).
Пример 173.
5-Хлор-1-[(2,4-дифторфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 172, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=8%).
Т. пл.=172-177°С.
Пример 174.
5-Хлор- 1-[(2-хлор-4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-хлор-4-метоксибензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=75%).
Т. пл.=116-118°С.
Пример 175.
5-Хлор-1-[(2-хлор-4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру
- 28 014185
174, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=78%).
Т. пл.=154-156°С.
Пример 176.
5-Хлор-1-[[4-(4-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(4-тиазолил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белой пасты (выход=78%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 9.23 (б, 1Н); 8.43 (т, 2Н); 8.18 (б, 2Н); 7.95 (б, 2Н); 7.40 (б, 1Н); 6.77 (к, 1Н); 3.58 (к, 3Н); 3.09 (ΐ, 2Н); 2.45 (ΐ, 2Н); 1.98 (дшШ, 2Н).
Пример 177.
5-Хлор- 1-[[4-(4-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 176, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=62%).
Т. пл.=211-217°С.
Пример 178.
5-Хлор-1-[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=98%).
Т. пл.=107°С.
Пример 179.
5-Хлор-1-[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 178, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=89%).
Т. пл.=168°С.
Пример 180.
5-Хлор- 1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения V и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=23%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.41 (б, 1Н); 7.35 (т, 3Н); 7.03 (б, 1Н); 6.74 (к, 1Н); 4.28 (т, 4Н); 3.59 (к, 3Н); 3.05 (ΐ, 2Н); 2.44 (ΐ, 2Н); 1.94 (ςυΐηί, 2Н).
Пример 181.
5-Хлор- 1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 180, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=95%).
Т. пл.=166°С.
Пример 182.
5-Хлор-1 -[(2-пиридил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2-пиридинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=50%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.61 (б, 1Н); 8.24 (т, 3Н); 7.74 (т, 1Н); 7.34 (б, 1Н); 6.77 (к, 1Н); 3.58 (к, 3Н); 3.08 (ΐ, 2Н); 2.41 (ΐ, 2Н); 1.94 (ςυΐηί, 2Н).
Пример 183.
5-Хлор-1-[(2-пиридил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 182, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=30%).
Т. пл.=187°С.
Пример 184.
5-Хлор-1-[[3-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-(1-метилэтил)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=73%).
Т. пл.=92°С.
Пример 185.
5-Хлор-1-[[3-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 184, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=37%).
- 29 014185
Т. пл.=119°С.
Пример 186.
5-Хлор-1-[(4-метил-1-нафталинил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-метил-1нафталинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=85%).
Т. пл.=118-120°С.
Пример 187.
5-Хлор-1-[(4-метил-1-нафталинил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 186, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=13%).
Т. пл.=199-204°С.
Пример 188.
1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-5 -(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с соединения согласно примеру получения XXII и 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=51%).
Т. пл.=156-160°С.
Пример 189.
1-[(3,5-Диметилфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 188, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=33%).
Т. пл.=227-231°С.
Пример 190.
5-Хлор-1-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=22%).
Т. пл.=100-101°С.
Пример 191.
5-Хлор-1-[(2,4-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 190, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=96%).
Т. пл.=154-155°С.
Пример 192.
5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме розового масла (выход=40%).
Ή ЯМР (250 МГц, СЭС13) δ: 8.18 (й, 1Н); 7.83 (й, 1Н); 7.74 (й, 1Н); 7.41 (ΐ, 1Н); 7.18 (й, 1Н); 6.61 (к, 1Н); 3.66 (к, 3Н); 2.90 (ΐ, 2Н); 2.39 (ΐ, 2Н); 2.03 (дшШ, 2Н).
Пример 193.
5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 192, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=79%).
Т. пл.=173-174°С.
Пример 194.
5-Хлор-1-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 3-хлор-2-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветной пасты (выход=84%).
Ή ЯМР (250 МГц, δ: 8.21 (й, 1Н); 7.61 (й, 1Н); 6.98 (т, 2Н); 6.95 (й, 1Н); 6.65 (к, 1Н); 3.66 (к,
3Н); 2.87 (ΐ, 2Н); 2.55 (к, 3Н); 2.38 (ΐ, 2Н); 2.02 (дшШ, 2Н).
Пример 195.
5-Хлор-1-[(3-хлор-2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 194, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=93%).
Т. пл.=127-128°С.
- 30 014185
Пример 196.
5-Хлор-1-[(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 76, начиная с 4-метокси-2-метилбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белой пасты (выход=38%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.23 (б, 1Н); 7.71 (б, 1Н); 7.35 (б, 1Н); 6.98 (т, 2Н); 6.78 (5, 1Н); 3.82 (5, 3Н); 3.55 (5, 3Н); 2.81 (!, 2Н); 2.33 (!, 2Н); 2.22 (5, 3Н); 1.83 (цит!, 2Н).
Пример 197.
5-Хлор-1-[(4-метокси-2-метилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 196, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=40%).
Т. пл.=134-140°С.
Пример 198.
1-[(1-Нафталинил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 188, начиная с 1-нафталинсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=49%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.57 (б, 1Н); 8.36 (т, 2Н); 8.15 (т, 1Н); 7.82 (т, 2Н); 7.69 (т, 3Н); 7.00 (5, 1Н); 3.52 (5, 3Н); 2.92 (!, 2Н); 2.35 (!, 2Н); 1.88 (цит!, 2Н).
Пример 199.
1-[(1-Нафталинил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 198, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=97%).
Т. пл.=195°С.
Пример 200.
1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 188, начиная с 1,3-бензодиоксол-5сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=45%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.82 (б, 1Н); 7.78 (б, 1Н); 7.54 (бб, 1Н); 7.42 (б, 1Н); 7.08 (б, 1Н); 6.91 (5, 1Н); 6.15 (5, 2Н); 3.59 (5, 3Н); 3.11 (!, 2Н); 2.47 (!, 2Н); 1.96 (ςυΐηί, 2Н).
Пример 201.
1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 200, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=44%).
Т. пл.=161°С.
Пример 202.
1-[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 188, начиная с 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4бензоксазин-7-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=27%).
Т. пл.=118°С.
Пример 203.
1-[(3,4-Дигидро-4-метил-2Н- 1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 202, ожидаемое соединение получают в форме розового твердого вещества (выход=39%).
Т. пл.=134°С.
Пример 204.
1-[(2-Метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 188, начиная с 2-метил-7бензотиазолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=9%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.60 (б, 1Н); 8.30 (б, 1Н); 7.91 (б, 1Н); 7.83 (б, 1Н); 7.70 (!, 1Н); 6.98 (5, 1Н); 3.54 (5, 3Н); 2.99 (!, 2Н); 2.83 (5, 3Н); 2.38 (!, 2Н); 1.90 (ςυΐηί, 2Н).
Пример 205.
1-[(2-Метил-7-бензотиазолил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру
- 31 014185
204, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=48%).
Т. пл.=187°С.
Пример 206.
5-(Трифторметил)-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения XXII и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветного масла (выход=13%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ: 8.63 (ά, 1Н); 7.79 (ά, 1Н); 7.39 (т, 2Н); 7.04 (ά, 1Н); 6.92 (8, 1Н); 4.28 (т, 4Н); 3.60 (8, 3Н); 3.10 (ΐ, 2Н); 2.47 (ΐ, 2Н); 1.99 (дит!, 2Н).
Пример 207.
5-(Трифторметил)-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 206, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=88%).
Т. пл.=158°С.
Пример 208.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пентановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру получения VI, начиная с соединения согласно примеру получения XXIII и бензотиазол-6-сульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме бесцветной пасты (выход=36%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-άβ) δ: 9.68 (8, 1Н); 9.02 (ά, 1Н); 8.46 (ά, 1Н); 8.23 (ά, 1Н); 7.92 (άά, 1Н); 7.39 (ά, 1Н); 6.75 (8, 1Н); 3.58 (8, 3Н); 3.06 (ΐ, 2Н); 2.34 (ΐ, 2Н); 1.66 (т, 4Н).
Пример 209.
1- (6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пентановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 208, ожидаемое соединение получают в форме серого твердого вещества (выход=43%).
Т. пл.=169°С.
Пример 210.
2- [[5-Хлор-1-[(4-этилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXIV, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=74%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ: 8.42 (ά, 1Н); 7.92 (ά, 2Н); 7.45 (ά, 1Н); 7.42 (ά, 2Н); 6.90 (8, 1Н); 4.87 (8, 2Н); 3.66 (8, 3Н); 2.65 (д, 2Н); 1.45 (8, 6Н); 1.13 (ΐ, 3Н).
Пример 211.
2-[[5-Хлор-1-[(4-этилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 210, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=14%).
Т. пл.=172°С.
Пример 212.
2-[[5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXV, ожидаемое соединение получают в форме желтой пасты (выход=27%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСОО δ: 8.41 (ά, 1Н); 7.96 (ά, 2Н); 7.40 (ά, 1Н); 7.10 (ά, 2Н); 6.88 (8, 1Н); 4.87 (8, 2Н); 3.81 (8, 3Н); 3.67 (8, 3Н); 1.47 (8, 6Н).
Пример 213.
2-[[5-Хлор-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 212, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=199°С.
Пример 214.
2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXVI, ожидаемое соединение получают в форме бесцветной пасты (выход=41%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ: 8.20 (ά, 1Н); 8.06 (άά, 1Н); 7.72 (άά, 1Н); 7.62 (ΐ, 1Н); 7.41 (ά, 1Н);
- 32 014185
7.01 (8, 1Н); 4.75 (8, 2Н); 3.61 (8, 3Н); 1.24 (8, 6Н).
Пример 215.
2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дихлорфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 214, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=16%).
Т. пл.=174°С.
Пример 216.
2-[[5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXVII, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=87%).
Т. пл.=120°С.
Пример 217.
2-[[5-Хлор-1-[[4-(1-метилэтил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 216, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=39%).
Т. пл.=190°С.
Пример 218.
2-[[5-Хлор-1-(1-нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXVIII, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=54%).
Т. пл.=108°С.
Пример 219.
2-[[5-Хлор-1-(1-нафталинилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 218, ожидаемое соединение получают в форме голубоватого твердого вещества (выход=36%).
Т. пл.=209°С.
Пример 220.
2-[[5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXIX, ожидаемое соединение получают в форме коричневой пены (выход=66%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.77 (бб, 1Н); 8.67 (бб, 1Н); 8.51 (бб, 1Н); 8.42 (бб, 1Н); 8.24 (б, 1Н); 7.65 (1, 1Н); 7.28 (т, 1Н); 7.20 (б, 1Н); 6.76 (8, 1Н); 5.11 (8, 2Н); 3.63 (8, 3Н); 1.39 (8, 6Н).
Пример 221.
2-[[5-Хлор-1-(8-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 220, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=14%).
Т. пл.=223°С.
Пример 222.
2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXX, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=37%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.20 (б, 1Н); 7.52 (б, 1Н); 7.36 (б, 1Н); 7.32 (бб, 1Н); 7.14 (б, 1Н); 6.81 (8, 1Н); 4.77 (8, 2Н); 3.82 (8, 3Н); 3.64 (8, 3Н); 3.48 (8, 3Н); 1.37 (8, 6Н).
Пример 223.
2-[[5-Хлор-1-[(2,5-диметоксифенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 222, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=23%).
Т. пл.=200°С.
Пример 224.
2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру полу
- 33 014185 чения XXXI, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=131°С.
Пример 225.
2-[[1-(1,3-Бензодиоксол-5-илсульфонил)-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 224, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=39%).
Т. пл.=172°С.
Пример 226.
2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXXII, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=91%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.41 (б, 1Н); 7.58 (т, 2Н); 7.41 (б, 1Н); 7.13 (б, 1Н); 6.87 (8, 1Н); 4.87 (8, 2Н); 4.30 (т, 4Н); 3.67 (8, 3Н); 1.47 (8, 6Н).
Пример 227.
2-[[5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2ил]метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 226, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=59%).
Т. пл.=213°С.
Пример 228.
2-[[5-Хлор-1-(2,3-дигидро-5-бензофурансульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXXIII, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=99%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.40 (б, 1Н); 7.91 (б, 1Н); 7.83 (бб, 1Н); 7.40 (б, 1Н); 6.93 (б, 1Н);
6.87 (8, 1Н); 4.89 (8, 2Н); 4.62 (ΐ, 2Н); 3.67 (8, 3Н); 3.20 (ΐ, 2Н); 1.47 (8, 6Н).
Пример 229.
2-[[5-Хлор-1-(2,3-дигидро-5-бензофурансульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 228, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=26%).
Т. пл.=169°С.
Пример 230.
2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXXIV, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=99%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.40 (б, 1Н); 7.64 (8, 2Н); 7.40 (б, 1Н); 7.38 (8, 1Н); 6.89 (8, 1Н); 4.90 (8, 2Н); 3.66 (8, 3Н); 2.31 (8, 6Н); 1.45 (8, 6Н).
Пример 231.
2-[[5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]-2метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 230, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=40%).
Т. пл.=154°С.
Пример 232.
2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид2-ил]метокси]-2-метилпропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 42, начиная с соединения согласно примеру получения XXXV, ожидаемое соединение получают в форме коричневого масла (выход=99%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.44 (б, 1Н); 7.39 (б, 1Н); 7.15 (бб, 1Н); 6.98 (б, 1Н); 6.82 (т, 2Н);
4.87 (8, 2Н); 4.25 (I, 2Н); 3.66 (8, 3Н); 3.26 (I, 2Н); 2.83 (8, 3Н); 1.45 (8, 6Н).
Пример 233.
2-[[5-Хлор-1-[(3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид2-ил] метокси]-2-метилпропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 43, начиная с эфира, полученного согласно примеру 232, ожидаемое соединение получают в форме розового твердого вещества (выход=37%).
Т. пл.=229°С.
Пример 234.
- 34 014185 (2§)-2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
а) Этиловый эфир (2§)-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты: это соединение получают при выходе 24% путем взаимодействия пропаргилбромида с этиловым эфиром (8)-(-)-молочной кислоты, предварительно обработанным натрием с гидридом натрия в ТГФ (бесцветная жидкость; т.кип.=70-73°С при 13 гПа).
б) Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с эфира, полученного на стадии а) выше, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=19%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 8.42 (ά, 1Н); 8.02 (ά, 2Н); 7.74 (т, 1Н); 7.60 (т, 2Н); 7.43 (ά, 1Н);
6.95 (к, 1Н); 5.04 (ά, 1Н); 4.92 (ά, 1Н); 4.23 (ф 1Н); 4.12 (φ 2Н); 1.31 (ά, 3Н); 1.16 (ί, 3Н).
Пример 235.
(28)-2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 234, ожидаемое соединение получают в форме розового твердого вещества (выход=33%).
Т. пл.=154°С.
[α]π=-50° (с=0,39; МеОН).
Пример 236.
(2К)-2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 234, начиная с метилового эфира (К)-(+)-молочной кислоты, получают приведенное ниже.
а) Метиловый эфир (2К)-2-(2-пропинилокси)пропановой кислоты: (бесцветная жидкость; т.кип.=8188°С при атмосферном давлении).
б) Ожидаемое соединение в форме желтого масла (выход=73%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ:8.42 (ά, 1Н); 8.01 (άά, 2Н); 7.73 (т, 1Н); 7.63 (т, 2Н); 7.43 (ά, 1Н);
6.96 (к, 1Н); 5.05 (ά, 1Н); 4.92 (ά, 1Н); 4.26 (ф 1Н); 3.66 (к, 3Н); 1.31 (ά, 3Н).
Пример 237.
(2К)-2-[[5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 236, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=58%).
Т. пл.=150°С.
[α]Β=+50° (с=0,375; МеОН).
Пример 238.
(28)-2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты этиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 234, начиная с соединения согласно примеру получения VII, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=91%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 8.63 (ά, 1Н); 8.06 (άά, 2Н); 7.84 (ά, 1Н); 7.74 (т, 1Н); 7.62 (т, 2Н); 7.12 (к, 1Н); 5.10 (ά, 1Н); 4.97 (ά, 1Н); 4.26 (ф 1Н); 4.15 (φ 2Н); 1.31 (ά, 3Н); 1.18 (ί, 3Н).
Пример 239.
(28)-2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 238, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=60%).
Т. пл.=142°С.
[α]π=-46° (с=0,52; МеОН).
Пример 240.
(2К)-2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 236, начиная с соединения согласно примеру получения VII, ожидаемое соединение получают в форме желтого масла (выход=88%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ: 8.63 (ά, 1Н); 8.06 (ά, 2Н); 7.83 (ά, 1Н); 7.75 (т, 1Н); 7.62 (ί, 2Н); 7.13 (к, 1Н); 5.10 (ά, 1Н); 4.96 (ά, 1Н); 4.28 (φ 1Н); 3.66 (к, 3Н); 1.31 (ά, 3Н).
Пример 241.
(2К)-2-[[1-(Фенилсульфонил)-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пирид-2-ил]метокси]пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 240, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=78%).
Т. пл.=140°С.
[α]π=+39° (с=0,39; МеОН).
Пример 242.
- 35 014185
5-Метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 1. начиная с соединения согласно примеру получения XXXVI. ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=56%).
Т. пл.=98-115°С.
Пример 243.
5-Метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 242. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=21%).
Т. пл.=88-92°С.
Пример 244.
5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 1. начиная с соединения согласно примеру получения XXXVIII. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=63%).
Т. пл.=145-150°С.
Пример 245.
5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 244. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=75%).
Т. пл.=136-139°С.
Пример 246.
5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 1. начиная с соединения согласно примеру получения X^. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=86%).
Т. пл.=113-114°С.
Пример 247.
5-Метокси-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 246. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=34%).
Т. пл.=190-198°С.
Пример 248.
5-Метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 242. начиная с метилового эфира 5-гексиновой кислоты. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=92%).
Т. пл.=91-94°С.
Пример 249.
5-Метил-1 -(фенилсульфонил)-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 248. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=172-180°С.
Пример 250.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-метил-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 248. начиная с соединения согласно примеру получения ΥΜ. ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=76%).
Ή ЯМР (300 МГц. ДМСО-йе) δ: 9.65 (8. 1Н); 8.97 (й. 1Н); 8.29 (й. 1Н); 8.20 (й. 1Н); 7.85 (йй. 1Н);
7.17 (й. 1Н); 6.66 (8. 1Н); 3.58 (8. 3Н); 3.10 (I. 2Н); 2.49 (8. 3Н); 2.41 (I. 2Н); 1.99 (дцЫ. 2Н).
Пример 251.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-метил-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 250. ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества фиолетового цвета (выход=14%).
Т. пл.=67-70°С.
Пример 252.
5-Хлор-1-(3-пиридилсульфонил)-1Н-пирроло[3.2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом. подобным примеру 248. начиная с соединения согласно примеру получения ¥№1 ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=119°С.
Пример 253.
5-Хлор-1-(3 -пиридилсульфонил)-1Н-пирроло [3.2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом. подобным примеру 2. начиная с эфира. полученного согласно примеру 252. ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=73%).
Т. пл.=181°С.
- 36 014185
Пример 254.
5-Хлор-1-(6-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 248, начиная с соединения согласно примеру получения ХЬШ, ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=72%).
Т. пл.=133-141°С.
Пример 255.
5-Хлор-1-(6-хинолилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 254, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=40%).
Т. пл.=153-162°С.
Пример 256.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пентановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с метилового эфира гептиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=37%).
Т. пл.=73°С.
Пример 257.
5-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пентановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 256, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=69%).
Т. пл.=113°С.
Пример 258.
5-Хлор-1-[(3,5 -диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-пентановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 256, начиная с соединения согласно примеру получения XXXIV, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=84%).
Т. пл.=126°С.
Пример 259.
5-Хлор-1-[(3,5-диметилфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пентановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 258, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=84%).
Т. пл.=160°С.
Пример 260.
5-Хлор-а,а-диметил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с 2,2-диметилгексиновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=14%).
Т. пл.=197°С.
Пример 261.
1-(6-Бензотиазолилсульфонил)-5-хлор-а,а-диметил-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 1, начиная с 2,2-диметилгексиновой кислоты и соединения согласно примеру получения ХЬШ, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=8%).
Т. пл.=210°С.
Пример 262.
1-[[4-(1 -Метилэтил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 0,263 г (0,92 мМ) соединения согласно примеру получения ХБ-ν в 10 мл ДМФ и добавляют 73 мг (1,8 мМ) гидрида натрия в виде 60% суспензии в масле при 0°С. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С, а затем добавляют 0,302 г (1,4 мМ) хлорида 4-(1-метилэтил)бензолсульфонамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре, а затем наливают в смесь колотого льда и хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.
Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме коричневого твердого вещества (выход=93%).
Т. пл.=78°С.
Пример 263.
1-[[4-(1-Метилэтил)фенил]сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 262, ожидаемое соединение получают в форме бледно-зеленого твердого вещества (выход=50%).
- 37 014185
Т. пл.=144°С.
Пример 264.
1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 262, начиная с 4-хлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=47%).
Т. пл.=97°С.
Пример 265.
1-[(4-Хлорфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 264, ожидаемое соединение получают в форме бледно-зеленого твердого вещества (выход=37%).
Т. пл.=176°С.
Пример 266.
1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 262, начиная с 2-хлорбензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=71%).
Т. пл.=88°С.
Пример 267.
1-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-5-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 266, ожидаемое соединение получают в форме бледно-зеленого твердого вещества (выход=50%).
Т. пл.=171°С.
Пример 268.
1-[[3-(Трифторметокси)фенил] сульфонил]-5 -(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 262, начиная с 3-(трифторметокси)бензолсульфонилхлорида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества охристого цвета (выход=88%).
Т. пл.=72°С.
Пример 269.
1-[[(3 -Трифторметокси) фенил] сульфонил]-5 -(трифторметил)-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 268, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=27%).
Т. пл.=164°С.
Пример 270.
1-[(4-Бромфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с эфира согласно примеру получения V и хлорида 4-бромбензолсульфонамида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=97%).
Т. пл.=102°С.
Пример 271.
5-Хлор-1-[[4-(4-морфолинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
1,5 мг трис(бензилиденацетон)дипалладия, 2 мг ди(трет-бутил)([1,1'-дифенил]2-ил)фосфина, 48 мг (0,22 мМ) фосфата калия, 75 мг (0,159 мМ) соединения, полученного согласно примеру 270, и 0,16 мл ДМЭ помещают в пробирку для реактора, адаптированного для нагревания с помощью микроволн, при поддержании в атмосфере аргона. Эти соединения смешивают вместе и добавляют 17 мг (0,19 мМ) морфолина и 0,32 мл ДМЭ. Эту реакционную смесь нагревают с помощью микроволн при 110°С в течение 2 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/этилацетат (в виде градиента от 9/1 до 8/2; об./об.). Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме белого твердого вещества (выход=80%).
Т. пл.=110°С.
Пример 272.
5-Хлор-1-[[4-(4-морфолинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 271, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=55%).
Т. пл.=176°С.
Пример 273.
5-Хлор-1-[[4-(1-пирролидинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты
- 38 014185 метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 271, начиная с пирролидина, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=63%).
Т. пл.=121°С.
Пример 274.
5-Хлор-1-[[4-(1-пирролидинил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 273, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=88°С.
Пример 275.
5-Хлор-1-[[4-(диметиламино)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 271, начиная с диметиламина в виде 2 н. раствора в ТГФ, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=35%).
Т. пл.=188°С.
Пример 276.
5-Хлор-1-[[4-(диметиламино)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 275, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=99%).
Т. пл.=76°С.
Пример 277.
5-Хлор-1-[(3-бромфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с эфира согласно примеру получения V и 3-бромбензолсульфонамид хлорид, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=97%).
Т. пл.=109°С.
Пример 278.
5-Хлор-1-[[3-(диметиламино)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 275, начиная с диметиламина в виде 2 н. раствора в ТГФ и бромпроизводного, полученного согласно примеру 277, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=6%).
Т. пл.=96-97°С.
Пример 279.
5-Хлор-1-[(4-йодфенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 52, начиная с эфира согласно примеру получения V и хлорида 4-йодбензолсульфонамида, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=70%).
Т. пл.=117-118°С.
Пример 280.
5-Хлор-1-[[4-(2-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 249 мг (0,48 мМ) соединения, полученного согласно примеру 279, в 2,5 мл толуола в пробирке для реактора, адаптированного для нагревания с помощью микроволн, и добавляют 110 мг (0,096 мМ) тетракис(трифенил)фосфина, а затем 0,15 мл 2-(трибутилстаннил)тиазола и 0,4 мл Νметилпирролидинона. Затем эту смесь нагревают при 100°С с помощью микроволн в течение 1 ч 30 мин. После охлаждения добавляют воду и полученную в результате смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученную органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (6/4; об./об.). Очищенное соединение перекристаллизуют из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира. Ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=57%).
Т. пл.=101°С.
Пример 281.
5-Хлор-1-[[4-(2-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 280, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=44%).
Т. пл.=214-215°С.
Пример 282.
5-Хлор-1-[[3-(2-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты ме
- 39 014185 тиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 280, начиная с бромпроизводного, полученного согласно примеру 277, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=32%).
Т. пл.=82-86°С.
Пример 283.
5-Хлор-1-[[3 -(2-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 282, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=68%).
Т. пл.=187-188°С.
Пример 284.
5-Хлор-1-[[3-(5-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 282, начиная с бромпроизводного, полученного согласно примеру 277, и 5-(трибутилстаннил)тиазола, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=71%).
Т. пл.=147-148°С.
Пример 285.
5-Хлор-1-[[3-(5-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 284, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=45%).
Т. пл.=157-160°С.
Пример 286.
5-Хлор-1-[[3-(4-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 282, начиная с бромпроизводного, полученного согласно примеру 277, и 4-(трибутилстаннил)тиазола, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=38%).
Т. пл.=147-148°С.
Пример 287.
5-Хлор-1-[[3-(4-тиазолил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 286, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=4%).
Т. пл.=185-186°С.
Пример 288.
5-Хлор-1-[[4-(2-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 280, начиная с бромпроизводного, полученного согласно примеру 270, и 2-(трибутилстаннил)пиридина, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества оранжевого цвета (выход=61%).
Т. пл.=123-124°С.
Пример 289.
5-Хлор-1-[[4-(2-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 288, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=40%).
Т. пл.=214-215°С.
Пример 290.
5-Хлор-1-[[4-(3-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Смесь 300 мг (0,63 мМ) соединения, полученного согласно примеру 270, 98 мг (0,80 мМ) 3пиридинбороновой кислоты и 0,9 мл 2 М раствора карбоната калия в 5 мл ДМЭ готовят в пробирке для реактора, адаптированного для нагревания с помощью микроволн, и добавляют 6 мг Ρ6Ο;6ρρΓ. Затем эту смесь нагревают при 120°С с помощью микроволн в течение 1 ч. После охлаждения добавляют воду, и полученную в результате смесь экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (80/20, а затем 70/30; об./об.). Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме бесцветного масла (выход=37%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ: 8.90 (б, 1Н); 8.63 (бб, 1Н); 8.47 (б, 1Н); 8.11 (т, 1Н); 7.97 (т, 4Н); 7.51 (т, 1Н); 7.41 (б, 1Н); 6.79 (к, 1Н); 3.58 (к, 3Н); 3.10 (ΐ, 2Н); 2.49 (к, 3Н); 2.46 (ΐ, 2Н); 1.99 (дшШ, 2Н).
Пример 291.
5-Хлор-1-[[4-(3-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру
- 40 014185
290, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=92%).
Т. пл.=141°С.
Пример 292.
5-Хлор-1-[[4-(4-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 290, начиная с 4-пиридинбороновой кислоты, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=70%).
Т. пл.=215°С.
Пример 293.
5-Хлор-1-[[4-(4-пиридил)фенил]сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 292, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=77%).
Т. пл.=174°С.
Пример 294.
5-Хлор-1 -[(4-фтор-3 -нитрофенил)сульфонил]-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с эфира согласно примеру получения ΚΡΥ!. ожидаемый продукт получают в форме желтого твердого вещества (выход=88%).
Т. пл.=129-131°С.
Пример 295.
1-[(5-Бензотиазолил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 0,21 г (0,46 мМ) соединения, полученного согласно примеру 294, в 2 мл пиридина и добавляют 0,323 г (4,37 мМ) моногидрата гидросульфида натрия, суспендированного в 2 мл этиленгликоля, при комнатной температуре, после чего добавляют 1 мл пиридина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем наливают в смесь воды и льда. Смесь доводят до рН 2 добавлением разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают нормальным раствором соляной кислоты, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/этилацетат (90/10, а затем 75/25; об./об.). Таким образом, получают 160 мг метилового эфира 5-хлор-1-[(4-меркапто-3-нитрофенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2бутановой кислоты (желтое масло). Это соединение повторно растворяют в 4 мл уксусной кислоты и добавляют 99 мг (1,7 мМ) порошка железа при перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в воде и этилацетате. Водную фазу отделяют и повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, раствором карбоната натрия, а затем рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 150 мг метилового эфира 1-[(3-амино-4-меркаптофенил)сульфонил]-5-хлор-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты (оранжевая пена, не очищена). Этот продукт растворяют в 3 мл муравьиной кислоты и добавляют 80 мг порошка цинка при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 100°С, а затем охлаждают и наливают в воду. Эту водную фазу доводят до рН 4 добавлением нормального раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Полученную органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия, нормальным раствором гидроксида натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/этилацетат (95/5, а затем 80/20; об./об.). Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме бесцветного масла (выход=47%).
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ: 9.62 (8, 1Н); 8.61 (8, 1Н); 8.53 (б, 1Н); 8.44 (б, 1Н); 7.90 (бб, 1Н); 7.40 (б, 1Н); 6.78 (8, 1Н); 3.59 (8, 3Н); 3.13 (1, 2Н); 2.46 (1, 2Н); 1.99 (дцЫ, 2Н).
Пример 296.
5-Хлор-1-[(5-бензотиазолил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 295, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=24%).
Т. пл.=202-206°С.
Пример 297.
1-[(4-Амино-3-нитрофенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят смесь 400 мг (0,874 мМ) соединения, полученного согласно примеру 294, в 4 мл диоксана и осторожно добавляют 0,31 мл 32% водного аммиака при перемешивании. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 20 мл этилацетата. Эту органическую фазу промывают водой, а затем рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 375 мг ожидаемого соединения в
- 41 014185 форме желтого твердого вещества (выход=95%).
Т. пл.=154-156°С.
Пример 298.
5-Хлор-1-[(3,4-диаминофенил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 365 мг (0,806 мМ) соединения, полученного согласно примеру 297, в 5 мл уксусной кислоты и добавляют 225 мг (4,03 мМ) порошка железа при перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток после выпаривания растворяют в воде и этилацетате. Водную фазу отделяют и повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, раствором карбоната натрия, а затем рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом, получают 313 мг ожидаемого соединения в форме желтого твердого вещества (выход=92%).
Т. пл.=162-164°С.
Пример 299.
1-[(6-Бензопиразинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят смесь 150 мг (0,355 мМ) соединения, полученного согласно примеру 298, в 1,25 мл ацетонитрила и добавляют 0,11 мл (0,95 мМ) глиоксаля при перемешивании. Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 14 ч при 50°С, а затем концентрируют при пониженном давлении и растворяют в 10 мл этилацетата. Эту органическую фазу промывают водой, а затем рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол/этилацетат (95/5, а затем 80/20; об./об.). Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме желтого твердого вещества (выход=58%).
Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ: 9.12 (т, 2Н); 8.65 (б, 1Н); 8.53 (б, 1Н); 8.28 (б, 1Н); 8.09 (бб, 1Н); 7.41 (б, 1Н); 6.81 (5, 1Н); 3.56 (5, 3Н); 3.12 (!, 2Н); 2.45 (!, 2Н); 1.98 (цит!, 2Н).
Пример 300.
1-[(6-Бензопиразинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 299, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=31%).
Т. пл.=103-106°С.
Пример 301.
5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 104, ожидаемое соединение получают в форме твердого вещества бежевого цвета (выход=37%).
Т. пл.=190°С.
Пример 302.
5-Хлор-1-[(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-пропановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 66, ожидаемое соединение получают в форме зеленого твердого вещества (выход=19%).
Т. пл.=79°С.
Пример 303.
1-[(2,1,3-Бензотиадиазол-4-ил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 3, начиная с эфира согласно примеру получения ΝΕ-ΥΠ. ожидаемое соединение получают в форме коричневого твердого вещества (выход=70%).
Т. пл.=112°С.
Пример 304.
1-[(5-Бензопиразинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Готовят раствор 253 мг (0,56 мМ) соединения, полученного согласно примеру 303, в 17 мл уксусной кислоты и добавляют 364 мг (5,6 мМ) порошка цинка при перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при слабом кипении с обратным холодильником в течение 7 ч, а затем охлаждают и фильтруют через фильтр Ватман. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество (метиловый эфир 5-хлор-1-[(2,3-диаминофенил)сульфонил]-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты) растворяют в 25 мл метанола и добавляют 242 мг (1,7 мМ) глиоксаля, 0,025 мл уксусной кислоты и 46 мг (0,56 мМ) ацетата натрия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч 30 мин, а затем охлаждают и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пони
- 42 014185 женном давлении. Полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (50/50; об./об.). Ожидаемое соединение, таким образом, получают в форме желтого твердого вещества (выход=73%).
Т. пл.=71°С.
Пример 305. 1-[(5-Бензопиразинил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 304, ожидаемое соединение получают в форме желтого твердого вещества (выход=88%).
Т. пл.=74°С.
Пример 306.
1-[(4-Бром-2-хлорфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 277, начиная с хлорида 4-бром-2хлорбензолсульфонамида, ожидаемое соединение получают в форме бледно-желтого твердого вещества (выход=87%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ: 8.17 (ά, 1Н); 7.85 (ά, 1Н); 7.66 (ά, 1Н); 7.60 (άά, 1Н); 7.18 (ά, 1Н); 6.59 (8, 1Н); 3.67 (8, 3Н); 2.89 (ΐ, 2Н); 2.39 (ΐ, 2Н); 2.02 ^ωηΐ, 2Н).
Пример 307.
1- [[2-Хлор-4-(диметиламино)фенил] сульфонил]-5 -хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 275, начиная с соединения, полученного согласно примеру 306, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=36%).
Т. пл.=123-124°С.
Пример 308.
1-[[2-Хлор-4-(диметиламино)фенил]сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 307, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=67%).
Т. пл.=208°С.
Пример 309.
1-[(2-Хлор-4-метилфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановой кислоты метиловый эфир.
Путем обработки способом, подобным примеру 277, начиная с хлорида 2-хлор-4-метилбензолсульфонамида, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=74%).
Т. пл.=88-89°С.
Пример 310. 1-[(2-Хлор-4-метилфенил)сульфонил]-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-бутановая кислота.
Путем обработки способом, подобным примеру 2, начиная с эфира, полученного согласно примеру 309, ожидаемое соединение получают в форме белого твердого вещества (выход=82%).
Т. пл.=168-169°С.
Соединения по изобретению, описанные выше, даны в таблице ниже.
- 43 014185
Таблица I
- 44 014185
10 5-С! 18 н н 2 О н
11 5-С1 18 сн3 сн3 1 -о СНз
12 5-С1 18 сн3 СНз 1 Н
13 5-СР3 о СНз Н 1 -о СгН5
14 5-СРз о сн3 н 1 о Н
15 5-СР3 о сн3 СН3 1 о СНз
16 5-СЕ3 О СНз СНз 1 -о н
17 5-СР3 1з н н 1 ~о СНз
18 5-СРз 1δ н н 1 н
19 5-СР3 18 н н 2 о СНз
20 5-СР3 1з н н 2 -о н
- 45 014185
- 46 014185
29 5-С1 18 н н 2 ЬР сн3
30 5-С1 18 н н 2 н
31 5-С! 15 н н 2 —' СН3 СНЭ
32 5-С1 1з к н 2 о—< х—* сн3 н
33 5-С1 15 н н 1 о СНз
34 5-С1 13 н н 1 0 н
35 5-С1 18 н н 1 хх> СНз
36 5-С1 18 н н 1 н
37 5-С1 1з н н 1 о Ыа
- 47 014185
38 5-С1 О СНЭ н 1 X X с2н5
39 5-С1 О СН3 н 1 X X н
40 5-С1 О СНз н 1 Я —Ν К с2н5
41 5-С1 О СНз н 1 Я -Ν н
42 5-С1 О СНз СНз 1 X игае СНз
43 5-С1 О СНз СНз 1 X ОМе н
44 5-С1 О сн3 н 1 XX -Ν 2--ЫНАс '3 с2н6
45 5-С1 О СНз н 1 XX -Ν Э--ЫНАс '3 н
48 5-С1 О СНз н 1 XI --Ν ^Χ-ΝΗ, •5 с2н5
47 5-С1 о СНз н 1 Хя Ж! /--ΝΗ2 з н
- 48 014185
- 49 014185
59 5-С1 1з н н 1 сн3 н
60 5-С1 1з н н 1 °—\ \=/ сн. СН3
61 5-С1 13 н н 1 _л~О СН3 Н
62 5-С1 15 н н 1 СНз
63 5-01 н н 1 н
64 5-С1 1з н н 1 СНз
65 5-С1 15 н н 1 н
66 5-С1 15 н н 1 СНз
67 5-С! 1з н н 1 н
- 50 014185
68 5-С1 15 н н 1 СН3
69 5-С1 15 н н 1 Н
70 5-СЕз 15 н н 1 /“ сн3 СНз
71 5-СЕз 15 н н 1 -0' сн3 н
72 5-СРэ 15 н н 1 СНз
73 5-СЕ3 18 н н 1 Н
74 5-СРз 15 н н 1 СНз
75 5-СЕз 1© н н 1 н
76 5-С! 18 н н 2 СНз
- 51 014185
- 52 014185
87 5-С1 15 н н 2 н
-''Фз
С1 _У
88 5-С1 15 н н 2 5 сн3
\ С1
С1
89 5-С! 15 н н 2 -А н
С1
90 5-С1 1з н н 2 X --Ν 2--КНАс 3 СН3
91 5-С1 1е н н 2 XX Ы\ 2--ЫНАс ''Б н
92 5-С! 1з н н 2 X ^-Ν Э—νη2 ^О СН3
93 5-С! 1з н н 2 X _^Ν /—ч н
94 5-С1 15 н н 2 э СН3
95 5-С1 1е н н 2 Н
96 5-С! 1з н н 2 0 СНз
- 53 014185
97 5-С! 15 н н 2 эх н
98 5-С1 15 н н 2 СНз
99 5-С1 1з н н 2 н
100 5-С1 15 н н 2 сн3
101 5-С1 15 н н 2 н
102 5-С1 18 н н 2 А СНз
103 5-С1 15 н н 2 XI, н
104 5-С1 15 н н 2 “(ΖΡ- СНэ
105 5-С1 18 н н 2 н
106 5-С1 18 н н 2 С1'--Г^ЫЧХ _ Ζ СНз
- 54 014185
- 55 014185
- 56 014185
127 5-С1 1й Η Η 2 XX/ Η
128 5-α 15 Η Η 2 ——оср3 СН3
129 5-С1 1ε Η Η 2 Η
130 5-α 1а Η Η 2 Χΐ, СНЭ
131 5-С1 1з Η Η 2 XX, Η
132 5-С1 13 Η Η 2 -0-С1 СНз
133 5-С1 1ε Η Η 2 -Ο- Η
134 5-С1 1ε Η Η 2 СН3
135 5-С1 1а Η Η 2 /О-ом. Η
136 5-С1 1з Η Η 2 --—ОМе СНз
137 5-С1 1ε Η Η 2 Η
138 5-С1 1ε Η Η 2 ^гуСНз СНз
- 57 014185
139 5-С1 15 Η Η 2 Η
140 5-С1 1ε Η Η 2 γ><: СН3
141 5-С1 1з Η Η 2 νχ; Η
142 5-С1 15 Η Η 2 СНГ/ ζ сн3 СН,
143 5-С1 15 Η Η 2 СиСу / ΝΛ ζ сн. Η
144 5-С1 1з Η Η 2 χΟθΝ ΟΗ3
145 5-С1 18 Η Η 2 иОСы Η
146 5-С1 18 Η Η 2 X СН3
147 5-С1 1β Η Η 2 30 Η
148 5-С1 18 Η Η 2 У Ρ СНз
- 58 014185
149 5-С1 18 н н 2 Г Е н
150 5-С1 1з н н 2 XX СНз
151 5-С1 1е н н 2 XX Н
152 5-С1 18 н н 2 “X СНз
153 5-С1 18 н н 2 X Η
154 5-С1 13 н н 2 X СНз
155 5-С1 1з н н 2 'X Н
156 5-С1 18 н н 2 СНз
157 5-С1 18 н н 2 хх.. Н
158 5-С1 1з н н 2 Е Р СН3
- 59 014185
159 5-С1 1з н н 2 Г ф Р н
160 5-С1 1з н н 2 Р сн3
161 5-С! 15 н н 2 Р н
162 5-С! 15 н н 2 'XX, СНз
163 5-С1 1з н н 2 НзС'^^1 лХ н
164 5-С1 1з н н 2 оме ОМе СНз
165 5-С1 1з н н 2 ОМе -0 ОМе н
166 5-С! 1з н н 2 -ОоХ· \=/ сн3 СНз
- 60 014185
167 5-С1 1з н н 2 \=/ СН3 н
168 5-С1 1$ н н 2 эо СН3
169 5-С1 1$ н н 2 “Х5 Н
170 5-С1 1з н н 2 С1 сн3 СН3
171 5-С1 15 н н 2 С1 сн3 Н
172 5-С1 1δ н н 2 и СН3
173 5-С1 1з н н 2 ХГ Н
174 5-С1 13 н н 2 с1\ХЧ^0Ме лТ СН3
175 5-С1 15 н н 2 хт Н
176 5-С1 1з н н 2 СН3
177 5-С1 1з н н 2 Н
- 61 014185
178 5-С1 18 н н 2 —Сйт^с<СНз)з сн3
179 5-С1 1з н н 2 —Сь<сн^ Н
180 5-С1 18 н н 2 хх СНЭ
181 5-С1 18 н н 2 XX Н
182 5-С1 18 н н 2 -о СНз
183 5-С1 1з н н 2 Н
184 5-С1 18 н н 2 / сн3 СН3
185 5-С1 1з н н 2 X сн3 н
186 5-С1 18 н н 2 ^СН3 СНз
187 5-С1 18 н н 2 сн3 н
- 62 014185
- 63 014185
- 64 014185
207 5-СРз 18 н Н 2 я н
208 5-С1 1е н Н 3 хо СНз
209 5-С1 18 н Н 3 XX Н
210 5-С1 о СНз СНз 1 СНз
211 5-С1 о СНз СНз 1 -о·. Н
212 5-С1 о СНз СНз 1 СНз
213 5-С1 о СНз СНз 1 Н
214 5-С1 о СНз СНз 1 I СНз
215 5-01 о СНз СНз 1 С1 С1 Н
216 5-С1 о СНз СНз 1 ХМ СНз
217 5-С1 О СНз СНз 1 -ох: Н
- 65 014185
- 66 014185
228 5-С1 О СН3 СН3 1 хх СНз
229 5-С1 О СН3 СН3 1 X» Н
230 5-С1 О СН3 СНз 1 сн, -р сн3 СНз
231 5-С! О СН, СН, 1 /“> Я снз н
232 5-С1 О СНз СНз 1 /сн' —ί' υ—ы М3 0—' СНз
233 5-С1 О СНз СНз 1 _АА_/СН; --С у—N 0—' Н
234 5-С! О СНз (5) Н 1 -Ό С2Н5
235 5-С1 О СНз (3> Н 1 О н
236 5-С1 О СНз (А) н 1 -О СНз
237 5-С! О СНз (А) н 1 -ό н
- 67 014185
- 68 014185
250 5- СНз 15 н н 2 /00 СН3
251 5- СН3 1з н н 2 хо н
252 5-С1 1з н н 2 СНз
253 5-С1 1з н н 2 ό I ί Н
254 5-С1 18 н н 2 хо СН3
255 5-С1 18 н н 2 хо н
256 5-С1 1з н н 3 -X СНз
257 5-С1 15 н н 3 н
258 5-С1 15 н н 3 сн3 СНз
259 5-С1 15 н н 3 л сн3 н
- 69 014185
- 70 014185
- 71 014185
- 72 014185
293 5-С1 1з н н 2 ^3 н
294 5-С1 1з н н 2 X X СНз
295 5-С1 1з н н 2 х2' о -^Х СН3
296 5-С1 1з н н 2 Л' £/> Н
297 5-С! 1з н н 2 X X СНз
298 5-С1 15 н н 2 X X СНз
299 5-С1 1з н н 2 рХ' X) N СН3
300 5-С1 18 н н 2 Х' ЭХ X) N н
301 5-С1 1з н н 2 X И н
302 5-С! 18 н н 1 X и н
303 5-С! 1з н н 2 ь СНз
- 73 014185
304 5-С! 15 к н 2 ' N---' сн3
305 5-С! 18 н н 2 Я/ 7 N---' н
306 5-С1 13 н н 2 ХГ сн3
307 5-С1 1з н н 2 Хг СНз
308 5-С! 1е н н 2 С1'ч_;^Ху/М(СН,)г хг н
309 5-С1 15 н н 2 С СНЗ СНз
310 5-С! 1з н н 2 Хг н
* 1к означает простая связь, Ас представляет собой ацетильную группу.
Фармакологическая активность.
Соединения по изобретению подвергали биологическим тестам, чтобы оценить их потенциал для лечения или предупреждения определенных патологий. На первой стадии измеряли способность соединений действовать в качестве активаторов ядерных рецепторов РРАК.
Тест на трансактивацию используют в качестве теста первичного скрининга. Клетки Сок-7 трансфецируют плазмидой, которая экспрессирует конструкцию мышиного или человеческого рецептора РРАК-0а14 (рецептора РРАКа-0а14, либо ΡΡΑΡδ-Οα14. либо РРАКу-0а14), и плазмиду-репортер 5Са14рСЬ3 ТК Ьис. Трансфекции проводят, используя химический агент (1с( РЕ^.
Трансфецированные клетки распределяют в 384-луночные планшеты и оставляют стоять в течение 24 ч.
Через 24 ч культуральную среду заменяют. В культуральную среду добавляют тестируемые продукты (конечная концентрация между 10-4 и 3х10-10 М). После инкубации в течение ночи экспрессию люциферазы измеряют после добавления 81еабуС1о в соответствии с инструкциями изготовителя (Рготеда). Фенофибриновую кислоту при концентрации 10-5 М (агонист РРАКа), С\У501516 при концентрации 10-8 М (агонист РРЛКБ) и розиглитазон при концентрации 10-6 М (агонист РРАКу) используют в качестве стандартов.
Результаты выражают в виде уровня индукции (число раз) по сравнению с базовым уровнем в виде процента активности адекватного стандарта (стандарт=100%). Кривые концентрация-эффект и значения ЕС50 вычисляют, используя программное обеспечение Аккау Ехр1огег (МЭЬ).
Соединения по изобретению имеют уровень индукции в пределах вплоть до 319% (РРАКа), 151% (РРЛКБ) и 114% (РРАКу). Соединения по изобретению имеют ЕС50 между 4 и 1500 нМ.
Вторую серию тестов проводили с соединениями по изобретению в целях подтверждения активности, выведенной на основании их сродства к рецепторам, упомянутым выше. Этот тест состоит в измерении β-окисления на клетках человека печеночного происхождения НиН7 и клетках мышей мышечного происхождения С2С12 после дифференциации в виде мышечных трубочек.
Клетки высевают на чашки Петри, содержащие центральную стенку. Продукты добавляют в культуральную среду и инкубируют в течение 48 ч при различных концентрациях. После инкубации в течение 22 ч в культуральную среду добавляют радиоактивно меченый 14С-олеат (олеат 1-С14). Реакцию βокисления останавливают через 2 ч путем добавления 40% перхлорной кислоты.
Выделенный СО2 в процессе окисления олеата улавливают раствором КОН, а затем считают.
Каждый тест проводят три раза.
Результаты выражают в виде процента изменения относительно контрольных чашек (чашек без соединений).
- 74 014185
В соответствии с этим тестом соединения по изобретению повышают β-окисление вплоть до +145% при концентрации 10 мкМ на клетках НиН7. β-Окисление также увеличивается на 70% в присутствии, например, соединения согласно примеру 10, используемого при концентрации 10 мкМ во время теста на клетках С2С12.
Некоторые соединения по изобретению были протестированы на модели мышей άό/άό в целях подтверждения их потенциала в качестве активных веществ.
Протокол теста является следующим.
Гомозиготных самцов мышей С57ВЬ/К8-6Ь (мышей 6Ь/6Ь) в возрасте 11-13 недель в начале исследований делят на группы по 9-10 животных. Продукты вводят перорально один раз в сутки в течение 5 суток. Группа мышей получает только носитель (раствор метилцеллюлозы при концентрации 0,5% или 1%). Образец крови берут из пазухи, расположенной позади глазного яблока, перед обработкой и через 4 ч после последнего зондирования.
После центрифугирования сыворотку собирают и измеряют уровни холестерина, триглицеридов и глюкозы, используя многопараметрический анализатор с имеющимися в продаже продуктами.
Результаты выражают в виде процента изменения на последние сутки относительно контрольной группы. Например, ряд результатов, полученных с соединениями по изобретению, дан в приведенной ниже таблице в сравнении с фенофибратом или розиглитазоном.
Фармакологическая активность.________________________________________________
Соединение Анализ (мг/кг) Глюкоза Триглицериды Холестерин
Фенофибрат 100 -9 -7 +32
Розиглитазон 3 -41 -52 -30
Пример 2 10 -36 -32 +41
Пример 20 10 -72 -65 +13
Пример 4 10 -57 -45 +4
Пример 293 10 -24 -15 +16
Пример 259 10 -51 -16 +32
Эти результаты, которые находятся в соответствии с модификациями, ожидаемыми от активаторов ядерных рецепторов РРАК, подтверждают ценность соединений по изобретению для их применения в качестве активных веществ лекарственных средств для применения человеком для предупреждения или лечения гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии и ожирения, и, в более общем виде, для восстановления нормальных параметров во время нарушения липидного и углеводного метаболизма. Соединения по изобретению также находят применение в случае лечения дисфункции эндотелия, воспалительных заболеваний или нейродегенеративных заболеваний.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для предупреждения или лечения вышеупомянутых заболеваний, которые содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно из соединений формулы (I) по изобретению.
Эти фармацевтические композиции можно готовить общепринятым способом, используя фармацевтически приемлемые эксципиенты, чтобы получить формы, которые можно предпочтительно вводить перорально, например таблетки или желатиновые капсулы.
На практике в случае перорального введения соединения суточная дозировка у человека предпочтительно составляет между 5 и 500 мг.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Производное пирролопиридина, характеризующееся тем, что оно выбрано из:
    ί) соединений формулы где β и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, группу С1-С3алкил или С1-С4-алкокси либо группу СЕ3;
    К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
    К представляет собой атом водорода или группу С1-С3-алкил;
    п=1, 2 или 3;
    X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
    Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, дифенил,
    - 75 014185 нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензимидазолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино или амино либо гетероциклов оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила, ίί) их фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиридил, дифенил, нафтил, хинолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино или амино либо гетероциклов оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся тем, что Κι представляет собой атом хлора или группу трифторметил.
  4. 4. Применение соединения по любому из пп.1-3 в качестве фармакологически активного вещества.
  5. 5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, дислипидемии, устойчивости к инсулину, диабета и ожирения.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения дисфункции эндотелия.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний, в частности, таких как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3 в качестве активного вещества.
  9. 9. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что включает стадии, состоящие из:
    а) проведения реакции галогенирования, предпочтительно реакции йодирования, аминопиридина формулы где Κι и Κ2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом фтора, брома или хлора или группу С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или трифторметил, используя галогенирующий агент, например йод в присутствии сульфата серебра или бензилтриметиламмония дихлориодат, в растворителе при комнатной температуре в течение 5-24 ч с получением соединения формулы где Κι и К2 сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    б) взаимодействия в соответствии с реакцией Соногаширы соединения формулы (III) с производным ацетилена формулы где η=1, 2 или 3;
    К3 и Κ4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
    Κ представляет собой группу С1-С3-алкил;
    X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
    в присутствии йодида меди, катализатора на основе палладия, например тетракис(трифенилфосфин)палладия или дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия, и органического основания
    - 76 014185 в растворителе при температуре между 0 и 60°С в течение 2-24 ч с получением соединения формулы где К1, К2, η, X, К3, К4 и К сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    в) взаимодействия соединения формулы (V) с арилсульфонилхлоридом формулы Аг-30—С1 (ν|) где Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, дифенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензимидазолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино или амино либо гетероцик лов оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила, в присутствии пиридина, возможно в растворителе при комнатной температуре в течение 10-120 мин с получением соединения формулы где К1, К2, η, X, К3, К4, К и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    г) проведения циклизации соединения формулы (VII), например, посредством действия ацетата ме- где К1, К2, η, X, К3, К4, К и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    д) если необходимо, гидролиза эфирной функциональной группы соединения формулы Да), например, посредством действия неорганического основания с получением после обработки кислотой соединения формулы (I) в форме свободной кислоты
  10. 10. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся тем, что он включает стадии, со стоящие из:
    а) взаимодействия соединения формулы (III) (III) где К1 и К2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, хлора или фтора или группу С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси или трифторметил, с арилсульфонилхлоридом формулы где Аг представляет собой ароматическое или гетероароматическое ядро, выбранное из групп фе
    - 77 014185 нил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, дифенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, бензимидазолил, бензопиразинил, индолил, 2,3-дигидроиндолил, бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензизоксазолил, 3,4-дигидро-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3дигидробензодиоксинил, имидазотиазолил и бензоксазолил, возможно замещенных одним или более (например, 2 или 3) заместителями, выбранными из атомов галогена и групп С1-С6-алкил, С1-С4-алкокси, трифторметил, трифторметокси, нитро, ацетил, ацетиламино и диалкиламино или амино либо гетероцик лов оксазолила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиридила, пиримидинила, метилпиримидинила или морфолинила, в растворителе при комнатной температуре и в течение 1-12 ч с получением соединения формулы (VIII) где Κι, К2 и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    б) взаимодействия соединения формулы (VIII) с производным ацетилена формулы где п=1, 2 или 3;
    К3 и Κ4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или группу С1-С4-алкил;
    Κ представляет собой группу С1-С3-алкил;
    X представляет собой одинарную связь или атом кислорода;
    в условиях, аналогичных описанным для стадии б) способа по п.9, с получением соединения формулы где Κι, Κ2, п, X, Κ3, Κ4, Κ и Аг сохраняют такое же значение, как в исходных соединениях;
    в) если необходимо, гидролиза эфирной функциональной группы соединения формулы Да), например, посредством действия неорганического основания с получением после обработки кислотой соединения формулы (I) в форме свободной кислоты
EA200800352A 2005-09-01 2006-08-31 Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов EA014185B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71345905P 2005-09-01 2005-09-01
FR0510482A FR2890072A1 (fr) 2005-09-01 2005-10-14 Nouveaux composesde pyrrolopyridine
PCT/FR2006/050827 WO2007026104A1 (fr) 2005-09-01 2006-08-31 Derives de pyrrolopyridine et leurs utilisations comme modulateurs des recepteurs ppar

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800352A1 EA200800352A1 (ru) 2008-06-30
EA014185B1 true EA014185B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37735036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800352A EA014185B1 (ru) 2005-09-01 2006-08-31 Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7557122B2 (ru)
EP (1) EP1919474B1 (ru)
JP (1) JP5232000B2 (ru)
KR (1) KR101289589B1 (ru)
CN (1) CN101242833B (ru)
AT (1) ATE438396T1 (ru)
AU (1) AU2006286348B2 (ru)
BR (1) BRPI0615335A2 (ru)
CA (1) CA2620662C (ru)
DE (1) DE602006008320D1 (ru)
DK (1) DK1919474T3 (ru)
EA (1) EA014185B1 (ru)
ES (1) ES2331336T3 (ru)
FR (1) FR2890072A1 (ru)
HK (1) HK1116698A1 (ru)
HR (1) HRP20090512T1 (ru)
IL (1) IL189189A (ru)
MX (1) MX2008003038A (ru)
MY (1) MY142983A (ru)
NO (1) NO340681B1 (ru)
PL (1) PL1919474T3 (ru)
PT (1) PT1919474E (ru)
SI (1) SI1919474T1 (ru)
TN (1) TNSN08091A1 (ru)
UA (1) UA92026C2 (ru)
WO (1) WO2007026104A1 (ru)
ZA (1) ZA200801885B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688938C2 (ru) * 2013-10-01 2019-05-23 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2607670A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
FR2890071B1 (fr) * 2005-08-30 2007-11-09 Fournier Sa Sa Lab Nouveaux composes de l'indole
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
KR101156845B1 (ko) * 2007-05-21 2012-06-18 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 헤테로시클릭 키나제 조절제
FR2955108B1 (fr) * 2010-01-08 2012-03-16 Fournier Lab Sa Utilisation de derives de pyrrolopyridine comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2955110A1 (fr) * 2010-01-08 2011-07-15 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique
WO2013122897A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
WO2013134518A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
CN103630519A (zh) * 2013-12-03 2014-03-12 华东理工大学 应用pH敏感的比率荧光蛋白检测酶-前药反应的方法
CN108164528B (zh) * 2018-03-31 2019-03-22 杭州巴洛特生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108383838B (zh) * 2018-03-31 2020-08-28 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN111793066B (zh) * 2020-07-17 2022-04-08 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 苯并五元杂环磺酰胺类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003044018A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Neurogen Corporation 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid amides
WO2004005253A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-15 Bayer Healthcare Ag Indolin-phenylsulfonamid-derivate
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
ES2184145T3 (es) 1996-12-13 2003-04-01 Aventis Pharma Inc Compuestos de acido sulfonico o sulfonilamino-n-(heteroaralquil)-azaheterociclilamida.
AU784722B2 (en) 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
DE10300099A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Indol-Phenylsulfonamid-Derivate
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
DE10335449A1 (de) 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag Bicyclische Indolinsulfonamid-Derivate
DE10335450A1 (de) 2003-08-02 2005-02-17 Bayer Ag Indolin-Sulfanilsäureamide
WO2005056522A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 National Health Research Institutes Indole compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003044018A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Neurogen Corporation 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxylic acid amides
WO2004005253A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-15 Bayer Healthcare Ag Indolin-phenylsulfonamid-derivate
WO2005009958A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Plexxikon, Inc. Ppar active compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688938C2 (ru) * 2013-10-01 2019-05-23 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производное пирроло[3,2-b]пиридина, полезное в качестве модулятора мускаринового ацетилхолинового рецептора (mAChR)M1 (mAChR M1)

Also Published As

Publication number Publication date
UA92026C2 (ru) 2010-09-27
KR20080039908A (ko) 2008-05-07
FR2890072A1 (fr) 2007-03-02
CA2620662C (fr) 2015-10-06
IL189189A0 (en) 2008-06-05
AU2006286348A1 (en) 2007-03-08
ZA200801885B (en) 2009-08-26
US7557122B2 (en) 2009-07-07
MX2008003038A (es) 2008-03-24
US7728002B2 (en) 2010-06-01
IL189189A (en) 2013-10-31
AU2006286348B2 (en) 2012-04-26
ES2331336T3 (es) 2009-12-29
BRPI0615335A2 (pt) 2012-12-11
US20080200495A1 (en) 2008-08-21
PT1919474E (pt) 2009-10-28
JP2009507007A (ja) 2009-02-19
DE602006008320D1 (de) 2009-09-17
EP1919474A1 (fr) 2008-05-14
PL1919474T3 (pl) 2010-03-31
HRP20090512T1 (hr) 2009-12-31
NO340681B1 (no) 2017-05-29
KR101289589B1 (ko) 2013-07-24
JP5232000B2 (ja) 2013-07-10
DK1919474T3 (da) 2009-11-09
ATE438396T1 (de) 2009-08-15
EA200800352A1 (ru) 2008-06-30
EP1919474B1 (fr) 2009-08-05
CA2620662A1 (fr) 2007-03-08
HK1116698A1 (en) 2009-01-02
SI1919474T1 (sl) 2009-12-31
CN101242833A (zh) 2008-08-13
CN101242833B (zh) 2012-06-27
NO20080497L (no) 2008-02-29
WO2007026104A1 (fr) 2007-03-08
MY142983A (en) 2011-02-14
US20090239856A1 (en) 2009-09-24
TNSN08091A1 (fr) 2009-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014185B1 (ru) Производные пирролопиридина и их применение в качестве модуляторов ppar-рецепторов
JP5608655B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
RU2527948C2 (ru) Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона
AU2006286430B2 (en) Novel indole compounds
JP2004517851A (ja) 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
MX2007012449A (es) Compuestos y composiciones que contienen diaril-amina, y su uso como moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.
WO2002076959A1 (fr) Derive heterocyclique a cinq membres d&#39;acide alcanoique
EP3468964B1 (en) Modulators of soce, compositions, and uses thereof
JP4601038B2 (ja) インドリルマレイミド類
WO2008118319A2 (en) Mineralocorticoid receptor modulators
CN112574090B (zh) 一种含硫的多取代吡咯类化合物及其制备方法
KR101275770B1 (ko) ＰＰＡＲα/γ/δ 효능제로 작용하는 알콕시 인돌-3-아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
MXPA05002331A (es) Inhibidores de productos terminales de glicacion avanzada post-amadori.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU