MX2008003038A - Derivados de pirrolopiridina y el uso de los mismos como moduladores de receptor activado por proliferador de peroxisoma. - Google Patents

Derivados de pirrolopiridina y el uso de los mismos como moduladores de receptor activado por proliferador de peroxisoma.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos derivados de pirrolopiridina que tienen la formula general (I): (ver formula (I)) como se define en las reivindicaciones, y a las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; la invencion tambien se refiere al metodo para preparar los compuestos antes mencionados, a composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y al uso de los mismos como una sustancia farmacologicamente aceptable, especialmente en el tratamiento de hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, diabetes, disfuncion endotelial, enfermedades cardiovasculares e inflamatorias y neurodegeneracion.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIDINA Y EL USO DE LOS MISMOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR ACTIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISOMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de pirrolopiridina novedosos, a un procedimiento para fabricarlos y su uso terapéutico para prevenir o tratar patologías que implican receptores nucleares de tipo PPAR.
TÉCNICA ANTERIOR En terapéutica, se sabe que las enfermedades del sistema cardiovascular son un factor de riesgo importante para la salud. Estas enfermedades a menudo son de consecuencia de un alto nivel de colesterol y/o de triglicéridos, y por lo tanto es importante mantener estos niveles por debajo de los niveles comúnmente aceptados por la profesión médica. En el caso del colesterol, es en particular necesario evaluar las cantidades de colesterol asociado con varias lipoproteínas a fin de adaptar los tratamientos para reducir los niveles de LDL-colesterol al mismo tiempo que se mantienen los niveles de HDL-colesterol. Entren las familias conocidas de compuestos usados para regular estos parámetros están las estatinas, que son inhibidores de HMG CoA reductasa que hacen posible esencialmente tratar niveles excesivamente altos de LDL-colesterol, y compuestos de la familia de fibrato, que actúan activando los receptores nucleares de PPARa (receptor alfa activado de proliferador de peroxisoma) y permiten que los niveles de triglicéridos y colesterol sean reducidos. El estudio de los receptores nucleares PPAR ha conducido a la identificación de tres subtipos, conocidos como PPARa, PPAR? y PPARd. Estos diversos receptores, al unirse a ciertos fragmentos específicos de ADN, regulan la expresión de genes objetivo que codifican proteínas implicadas en los mecanismos de regulación del metabolismo de lípidos (véase, por ejemplo, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, (14), 1649-1661). Por lo tanto: PPARa se expresa esencialmente en el hígado y está implicado en el catabolismo de ácidos grasos al regular la ß- y ?-oxidación (J. Lipid. Res. (1996) 37, 907-925); - los PPAR?s se expresan principalmente en tejido adiposo y están implicados en mecanismos de regulación de glicemia; PPARd se expresa de manera ubicua, pero está principalmente presente en los riñones, músculo esquelético, el corazón y el intestino. Igual que los otros receptores de tipo PPAR, PPARd forma un heterodímero con RXR (receptor de retinoide X) y entonces es capaz de unirse a ciertos elementos de gen objetivos del núcleo y de controlar factores de transcripción. Entre los diversos estudios dirigidos a este receptor nuclear, se ha demostrado, por ejemplo, que la activación de PPARd hace posible incrementar el nivel de HDL-colesterol en ratones db/db (FEBS Letters (2000), 473, 333-336) y monos Rhesus dependientes de insulina obesos, y promueve el flujo de colesterol mediante Apo A1 en células THP-1 humanas, (Proc. Nat. Ac. Sci. USA (2001), 98, 5306-5311). El tratamiento de diabetes no dependiente de insulina de tipo 2 sigue siendo insatisfactorio, a pesar de la llegada al mercado de numerosos derivados hipoglicémicos orales para facilitar la secreción de insulina y para promover su acción sobre los tejidos periféricos objetivos. Los agonistas de PPAR? generalmente se describen para mejorar la sensibilidad a la insulina, como ya se ha observado con las tiazolidinodionas (TZD). Los agonistas de PPAR novedosos se desarrollan en el tratamiento de diabetes de tipo 2 y/o dislipidemia. Entre los agonistas de PPAR novedosos, varios son activadores de por lo menos dos de los tres subtipos PPAR a, d y ?. El incremento en la frecuencia de estas patologías requiere el desarrollo de agentes terapéuticos novedosos que sean activos en el caso de estas enfermedades: compuestos que tengan excelente actividad hipoglicémica e hipolipidémica mientras se evitan los efectos colaterales observados con tiazolidinodionas son consecuentemente muy útiles en el tratamiento y/o profilaxis de diabetes no dependiente de insulina de tipo 2 para reducir resistencia a la insulina periférica y normalizar la glicemia. Siguiendo el estudio de estos diversos receptores nucleares, parece ser que los compuestos que son agonistas simultáneamente de dos, y preferiblemente de tres, subtipos de receptor de PPAR, podrían tener un perfil farmacológico extremadamente ventajoso para tratar simultáneamente patologías tales como hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes, y también varias enfermedades del sistema vascular que son la consecuencia de un síndrome metabólico. La presente invención se refiere a activadores o moduladores de receptor de PPAR. Estos compuestos satisfacen los criterios farmacológicos antes mencionados. Entre los documentos de la técnica anterior que mencionan compuestos similares, ejemplos conocidos incluyen los documentos WO 97/28149, WO 04/060871 , WO 05/016335 y WO 05/016881 , que describen agonistas de receptor de PPARd, el documento WO 01/60807, que describe agonistas de PPARa, o los documentos WO 05/009958 y WO 05/056522, que proponen compuestos de indol que son activos sobre los receptores de PPAR. También se hará mención de los documentos WO 02/071827 y Bioorganic and Med. Chem. Letter Vol. 14 (11) pp. 259-2763 (06/2004), que describen derivados que son moduladores de receptor de RXR y su uso terapéutico para patologías implicadas en síndrome metabólico. Más aún, varios compuestos de pirrolopiridina se han descrito en la técnica anterior, por ejemplo ciertos intermediarios descritos en el documento WO 98/25611 , cuyos compuestos reclamados son activos contra trombosis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere a derivados de pirrolopiridina novedosos que son activadores de PPAR, y se escogen de i) los compuestos de la fórmula: en la cual: Ri y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C^ o alcoxi de C-?-C4 o un grupo CF3, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C- , R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3, n = 1 , 2 ó 3 X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno, Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, isoquinolilo, quinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C-?-6, alcoxi de C C , trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino, en la cual cada grupo alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, ii) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De conformidad con un segundo aspecto, la invención se refiere a los compuestos antes mencionados para su uso como sustancias farmacológicamente activas, y también a las composiciones farmacéuticas que los contienen. Además, la invención se refiere al uso de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un principio activo para la preparación de un medicamento diseñado para un uso terapéutico, especialmente para combatir hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes u obesidad, y también enfermedades cardiovasculares que son la consecuencia de un desequilibrio de lipoproteínas en el suero. Los compuestos de conformidad con la invención también son útiles como principios activos para medicamentos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con disfunción endotelial, aterosclerosis, infarto de miocardio, hipertensión, problemas cerebrovasculares, ciertas enfermedades inflamatorias, por ejemplo artritis reumatoide, y enfermedades neurodegenerativas especialmente tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente descripción, el término "grupo alquilo de C?-Cn" (n siendo un entero) significa una cadena basada en hidrocarburo lineal, ramificada o parcialmente o totalmente cíclica que contiene de 1 a n átomos de carbono, la parte cíclica conteniendo por lo menos 3 átomos de carbono. Por ejemplo, y sin limitación, un grupo alquilo de C1-6 puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1 -metiletilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1 -metiletilo, 1-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclopentilmetilo. El término "grupo alcoxi de C Cn" (n siendo un entero) significa un grupo RO-en la cual R representa un grupo alquilo que contiene de 1 a n átomos de carbono como se definió anteriormente. El término "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos los átomos de flúor y cloro. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R representa un átomo de hidrógeno son ácidos carboxílicos que se pueden usar en forma de ácidos libres o en forma de sales, dichas sales siendo obtenidas al combinar el ácido con una base mineral u orgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases minerales que se pueden usar están, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio e hidróxido de calcio. Entre las bases orgánicas que se pueden usar están, por ejemplo, aminas, aminoalcoholes, aminoácidos básicos tales como lisina o arginina, o compuestos que tienen una función amonio cuaternario, por ejemplo, betaína o colina. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual los sustituyentes R3 y R4 son diferentes tienen un centro asimétrico. Para estos compuestos, la invención cubre tanto el compuesto racémico como cada uno de los isómeros ópticos considerados por separado. Una familia particular de compuestos de conformidad con la ¡nvención comprende los compuestos de la fórmula I antes mencionada en la cual: Ri y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo CF3, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C3l n = 1 ó 2, X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno, Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, naftilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3- benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes escogidos de grupos alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-C4 y amino. Entre los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención, los compuestos preferidos son aquellos en los cuales: R- y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C- O alcoxi de C1-C4 o un grupo CF3, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci^, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C3, n = 1 , 2 0 3 X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno, Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, piridilo, bifenilo, naftilo, quinolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo groups, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y alquilo de Ci-Ce, C-1-C4 alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino, en los cuales cada grupo alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo. Entre los compuestos de conformidad con la invención, los compuestos preferidos son aquellos en donde en la cual Ar representa un grupo fenilo. Los compuestos en los cuales Ri representa un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo también son preferidos. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden preparar de conformidad con un primer procedimiento que consiste en: a) realizar una reacción de halogenación, preferencialmente una reacción de yodación, de una aminopiridina de la fórmula en la cual: Ri y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, bromo o flúor, un alquilo de C C4 o alcoxi de C C4 o un grupo trifluorometilo, usando un agente halogenante, por ejemplo, yodo en presencia de sulfato de plata o dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un solvente, tal como diclorometano o un alcohol alifático, a temperatura ambiente, durante 5 a 24 horas para obtener el compuesto de la fórmula en la cual: Ri y R2 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) hacer reaccionar, de conformidad con la reacción de Sonogashira (véase, por ejemplo: Tet. Lett., 1975, 4467), el compuesto de la fórmula lll con un derivado acetilénico de la fórmula en la cual: n = 1 , 2 6 3; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; R representa un grupo alquilo de CrC3; X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno; en presencia de yoduro cuproso, un catalizador basado en paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfino)paladio o dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio, y una base orgánica, por ejemplo, trietilamina, en un solvente, por ejemplo dimetilformamida (DMF), a una temperatura de entre 0 y 60°C durante 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de la fórmula en la cual: R-i, R2, n, X, R3, R4 y R conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula Ar — SO: -Cl (VI) en la cual: Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, ¡soquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C?-6) alcoxi de C?-C4l trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en presencia de piridina, opcionalmente en un solvente, tal como diclorometano, a temperatura ambiente, durante 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de la fórmula (Vil) en la cual: Ri, R2, n, X, R3, R , R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; d) realizar una ciclización del compuesto de la fórmula Vil, por ejemplo, mediante la acción de acetato de cobre II (véase, por ejemplo J. Org. Chem., 2004, 69 (4), 1126-1136), en un solvente, tal como 1 ,2-dicloroetano, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del solvente, durante 4 a 24 horas, para obtener el compuesto de la fórmula Ar (la) en la cual: Ri, R2, n, X, R3, R4, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; e) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de la fórmula la, por ejemplo mediante la acción de una base mineral, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, de conformidad con procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de la fórmula I en forma del ácido libre: OH Ar (Ib) De conformidad con las primera variante del procedimiento de preparación, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener mediante un a serie de reacciones que consisten en: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lll) como se obtuvo anteriormente, con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula Ar — SO: -Cl (VI) en la cual: Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y los grupos alquilo de alcoxi de C-i-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o los heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en un solvente, por ejemplo dimetilformamida, preferiblemente en presencia de una base aprótica, por ejemplo piridina, a temperatura ambiente y durante 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) en la cual: R-i, R2 y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un derivado acetilénico de la fórmula en la cual: n = 1 , 2 ó 3; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C- ; R representa un grupo alquilo de CrC3; X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno; bajo condiciones similares a aquellas descritas para el paso b) del procedimiento general anterior, para obtener el compuesto de la fórmula en la cual R-i, R2, n, X, R3, R , R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; c) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de la fórmula la, por ejemplo mediante la acción de una base mineral, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, de conformidad con procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de la fórmula I en forma del ácido libre: Los compuestos de la invención en forma de sales de un ácido de la fórmula Ib con una base mineral u orgánica se pueden obtener convencionalmente, usando métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mezclando cantidades estequiométricas del ácido y la base en un solvente, por ejemplo agua o una mezcla acuosa-alcohólica, y después secando por congelamiento la solución obtenida. En algunos pasos de la reacción descritos anteriormente, es ventajosamente posible reemplazar los métodos de calentamiento tradicionales con calentamiento de microondas usando reactores adaptados a este modo de reacción. En este caso, un experto en la técnica entenderá que los tiempos de "calentamiento" se reducirán considerablemente en comparación con los tiempos requeridos para calentamiento estándar. Los ejemplos que siguen a la preparación de compuestos de conformidad con formula (I) permitirán que la invención se entienda en forma más clara. En estos ejemplos, que no limitan el alcance de la invención, el término "preparación" denota ejemplos que describen la síntesis de compuestos intermediarios y el término "ejemplos" son ejemplos que describen la síntesis de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la invención. Entre las abreviaturas, "mM" significa milimoies, THF significa tetrahidrofurano, DMF significa dimetilformamida, DME significa 1 ,2-dimetoxietano, DCM significa diclorometano y PdCI2dppf significa dicloro-1 ,1 '-bis(difenil-fosfino)ferrocenopaladio(ll). Los puntos de fusión se miden en un bloque de Kofler o usando una máquina de Mettler y los valores de espectro de resonancia magnética nuclear se caracterizan por el desplazamiento químico calculado en relación con TMS, por el número de protones asociados con la señal y por la forma de la señal (s para singulete, d para doblete, dd para doblete de dobletes, t para triplete, q para cuadriplete, quint. para quintuplete y m para multiplete). La frecuencia de trabajo y el solvente usado se indican para cada compuesto. La temperatura ambiente es 20°C + 5°C.
PREPARACIÓN I 3-Am¡no-6-cloro-2-yodopiridina 23.2 g (180.5 mM) de 5-amino-2-cloropiridina se mezclan en 70 ml de diclorometano (DCM) y 180 ml de metanol, y 21.6 g (216 mM) de carbonato de calcio y se añaden 75.3 g (226 mM) de dicloroyodato de benciltrimetilamonio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y después se filtra para remover las sales minerales. El filtrado se diluye con agua y se extrae con DCM. La fase orgánica obtenida se lava con solución de cloruro de sodio, y después con solución de tiosulfato de sodio saturada, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un aceite, que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (80/20 y después 70/30; v/v). Se obtienen de esta manera 13.9 g del producto esperado en forma de un sólido color anaranjado (rendimiento = 30%). p.f. = 148°C.
PREPARACIÓN II 3-[Di(bencensulfonil)amino1-6-cloro-2-yodopiridina Una mezcla de 13.75 g (54 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación I, y 27.6 ml (216 mM) de cloruro de bencensulfonilo en 30 ml de piridina se agita durante 60 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución N de ácido clorhídrico, y después con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 96%). p.f. = 231 °C.
PREPARACIÓN lll JV-(6-Cloro-2-yodo-3-piridil)bencensulfonam¡da 15.46 g (29 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación II, se mezclan en 170 ml de dioxano y se añade 77 ml de solución de hidróxido de potasio 3 M acuosa. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo moderado del solvente durante 1 hora, y después se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un sólido color beige, que se suspende en 200 ml de agua. La mezcla se acidifica a aproximadamente pH 4 mediante la adición de ácido clorhídrico y después se extrae con diclorometano (DCM). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra bajo presión reducida. Se obtienen de esta manera 10.32 g del producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91%). p.f. = 132°C.
EJEMPLO 1 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(fenilsulfoniH-1H-pirrolf3,2-b1pirid¡n-2- propanoico 10.32 g (26.2 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación lll, 30 ml de dimetilformamida, 460 mg (0.65 mM) de diclorobis(trifenilfosfin)-paladio, 250 mg (1.3 mM) de yoduro cuproso y 20 ml de dietilamina se mezclan juntos. Después se añaden 3.5 g (31.25 mM) de 4- pentinoato de metilo con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo reflujo moderado del solvente. La mezcla de reacción después se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El aceite café obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de silice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De esta manera se obtienen 8.02 g del producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 81%). p.f. = 108-115°C.
EJEMPLO 2 Acido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico 1.5 g (4 mM) del éster obtenido de conformidad con el ejemplo 1 , se mezclan en 5 ml de tetrahidrofurano y se añade una solución de 332 mg (7.9 mM) de hidróxido de litio (L¡OH H2O) en 4 ml de agua. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se acidifica a pH 3 con ácido clorhídrico y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un aceite amarillo claro, el cual se cristaliza en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%). p.f. = 185-187°C.
PREPARACIÓN IV 3-Amino-2-?odo-6-(trifluorometil)piridina Se añaden 3.85 g (12.3 mM) de sulfato de plata, con agitación y a temperatura ambiente, a una solución de 2 g (12.3 mM) de 5-amino-2-(trifluoro-metil)-piridina en 100 ml de etanol. Después se añaden 3.13 g de yodo y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido en suspensión en el medio se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en 200 ml de diclorometano y se lava con solución al 5% de hidróxido de sodio, y después con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución obtenida se concentra bajo presión reducida y de esta manera se obtienen 3.42 g del compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 96%). p.f. = 127°C.
PREPARACIÓN V Ester metílico de ácido 6-(3-amino-6-cloro-2-piridil)-5-hexino¡co 5 g (19.6 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación I, 20 ml de dimetilformamida, 345 mg (0.49 mM) de diclorobis(trifenilfosfin)-paladio, 187 mg (0.98 mM) de yoduro cuproso y 10 ml de dietilamina se mezclan juntos. Después se añaden 2.97 g (23.5 mM) de 5-hexinoato de metilo con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora bajo reflujo moderado del solvente. La mezcla de reacción después se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El compuesto oleoso residual obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (9/1 ; v/v). Se obtienen de esta manera 4.15 g del producto esperado en forma de un aceite (rendimiento: 84%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 1.83 (quint., 2H); 2.47 (t, 2H); 2.54 (t, 2H); 3.60 (s, 3H); 5.63 (s, 2H); 7,10 (s, 2H).
PREPARACIÓN VI Ester metílico de ácido 6-[3-r(6-benzotiazolilsulfonil)amino1-6-cloro-2- piridil]-5-hexinoico Una solución de 1 g (4 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación V, en 10 ml de piridina se prepara y se añaden 1.1 g (4.7 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con solución N de ácido clorhídrico, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El aceite residual se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (7/3; v/v). De esta manera se obtienen 1.07 g del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 60%). p.f. = 134°C.
EJEMPLO 3 Ester metílico de ácido 1-(6-benzotiazol¡lsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3.2- b]piridin-2-butanoico Una mezcla de 1 g (2.22 mM) del éster, de conformidad con la preparación VI, en 3 ml de 1 ,2-dicloroetano se prepara en un tubo de reactor de microondas, y se añaden 403 mg (2.22 mM) de acetato de cobre (cúprico). La mezcla se calienta por microondas a 150°C durante 30 minutos, y después se enfría, se diluye con 6 ml de diclorometano y se filtra a través de papel Whatman. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (8/2; v/v). De esta manera, se obtienen 500 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 50%). p.f. = 55°C.
EJEMPLO 4 Acido 1-(6-benzot¡azolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-fr|pir¡din-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 3, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%). p.f. = 178°C.
PREPARACIÓN Vil ^-f2-Yodo-6-(trifluoromet¡l)-3-piridil]bencensulfonamida 7 g (40 mM) de cloruro de bencensulfonilo se añaden gradualmente, con agitación y a temperatura ambiente, a una solución de 2.88 g (10 mM) del compuesto, de conformidad con la preparación IV, en 25 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y después se vacía en 300 ml de ácido clorhídrico N enfriado con hielo. El precipitado obtenido se separa por filtración y se lava con agua sobre el filtro, y después se agita en un matraz con 40 ml de dioxano y 10 ml de solución de hidróxido de potasio 3 M acuosa, bajo reflujo moderado del solvente, durante 2 horas. Esta mezcla de reacción se enfría, se diluye con 300 ml de agua, se acidifica a aproximadamente pH 1.5 con ácido clorhídrico concentrado, y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. De esta manera, se obtienen 3.7 g del producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). p.f. = 131 °C.
PREPARACIÓN VIII Ester metílico de ácido 5-r3-amino-ß-cloro-2-pirid¡p-4-pentinoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación V, empezando con el éster metílico de ácido 4-pentinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 77%). p.f. = 96-1 OOX. Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con los cloruros de sulfonilo apropiados, se obtienen los siguientes compuestos: PREPARACIÓN IX Ester metílico de ácido 6-r3-r(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)aminol-6-cloro- 2-piridil]-5-hexinoico Sólido café, rendimiento = 91 %. p.f. = 123X.
PREPARACIÓN X Ester metílico de ácido 6-r3-f(2-amino-5-benzotiazolilsulfonil)amino1-6- cloro-2-piridi-1-5-hexinoico Sólido blanco, rendimiento = 37%. p.f. = 66-72X.
PREPARACIÓN XI Ester metílico de ácido 6-f6-cloro-3-f(3,5-dimetilfenil)sulfonilamino1-2- piridin-5-hexinoico Aceite anaranjado, rendimiento = 98%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 1.74 (quint., 2H); 2.30 (s, 6H); 2.40 (t, 2H); 2.42 (t, 2H); 3.61 (s, 3H); 7.28 (s, 1 H); 7.33 (s, 2H); 7.45 (d, 1 H); 7.70 (d, 2H); 10.07 (s, 1 H).
PREPARACIÓN Xll Ester metílico de ácido 6-f6-cloro-3-r(2,5-dimetoxifen¡l)sulfonilamino]-2- piridin-5-hexinoico Sólido anaranjado, rendimiento = 84%. p.f. = 78-82X.
PREPARACIÓN Xlll Ester metílico de ácido 6-[6-cloro-3-[(1-naftalen¡l)sulfonilamino1-2-piridin- 5-hexinoico Sólido anaranjado, rendimiento = 98%. p.f. = 117X.
PREPARACIÓN XIV Ester metílico de ácido 6-r6-cloro-3-r(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4- benzoxazin-7-il)sulfonil-amino1-2-piridi-l-5-hexinoico Aceite café, rendimiento = 74%. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.75 (quint., 2H); 2.41 (m, 4H); 2.78 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 4.27 (m, 2H); 6.78 (d, 1 H); 6.88 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.44 (d, 1 H); 7.71 (d, 1H); 9.80 (s, 1H). Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el éster de conformidad con la preparación VIII y los cloruros de sulfonilo apropiados, se obtienen los siguientes compuestos: PREPARACIÓN XV Ester metílico de ácido 5-r3-í(5-benzodioxolilsulfonil)amino1-ß-cloro-2- piridi.l-4-pentinoico Sólido café, rendimiento = 92%. p.f. = 133X.
PREPARACIÓN XVI Ester metílico de ácido 5-f3-f(6-benzotiazolilsulfonil)aminol-6-cloro-2- piridil -pentinoico Sólido amarillo, rendimiento = 49%. p.f. = 137X.
PREPARACIÓN XVII Ester etílico de ácido 2-fr3-(3-amino-6-cloro-2-piridil)-2- propini-loxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación V, empezando con el éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 73%). p.f. = 70X.
PREPARACIÓN XVIII JV-(6-Cloro-2-vodo-3-pir¡dil)-3-metoxibencensulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación I y cloruro de 3-metoxibencensulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). p.f. = 154X.
PREPARACIÓN XIX Ester metílico de ácido 2-[f3-r3-amino-6-(trifluorometil)-2-pirid¡n-2- propinil]oxi]-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación V, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación IV y el éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 56%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 7.50 (d, 1 H); 7.18 (d, 1 H); 6.23 (s, 2H); 4.44 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); 1.42 (s, 6H).
PREPARACIÓN XX Ester etílico de ácido 2-rr3-[3-amino-6-(tr.fluorometil)-2-piridi.l-2- propinMloxilpropanoico 800 mg (2.78 mM) del compuesto de conformidad con la preparación IV, 78 mg (0.28 mM) de triciclohexilfosfina, 20 ml de dimetilformamida, 97 mg (0.14 mM) de diclorobis(trifenilfosfin)paladio, 26 mg (0.14 mM) de yoduro cuproso y 8 ml de f-butilamina se mezclan juntos. Después se añaden 1.09 g (7 mM) del éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico con agitación, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas a 45-50X. La mezcla de reacción después se enfría, se diluye con agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 y después 8/2; v/v). El producto esperado es así obtenido en forma de un aceite (rendimiento: 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 7.51 (d, 1H); 7.18 (d, 1 H); 6.27 (s, 2H); 4.58 (d, 1 H); 4.48 (d, 1 H); 4.23 (q, 1 H); 4.12 (q, 2H); 1.31 (d, 3H); 1.20 (t, 3H).
PREPARACIÓN XXI Ester metílico de ácido 5-[3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridil]-4-pentinoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación V, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación IV y el éster metílico de ácido 4-pentinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color ocre (rendimiento = 81 %). p.f. = 90X.
PREPARACIÓN XXll Ester metílico de ácido ß-r3-amino-6-(trifluorometil)-2-piridin-5-hex¡noico Trabajando de una manera similar a la de la preparación XXI, empezando con el éster metílico de ácido 5-hexinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 94%). p.f. = 49X.
PREPARACIÓN XXIII Ester metílico de ácido 6-(3-amino-ß-cloro-2-piridil)-6-heptinoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación V, empezando con el éster metílico de ácido 6-heptinoico, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 85%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 7.09 (s, 2H); 5.60 (s, 2H); 3.60 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.37 (t, 2H); 1.63 (m, 4H). Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación I y los cloruros de sulfonilo apropiados, se obtienen las siguientes aril- o heteroarilsulfonamidas: PREPARACIÓN XXIV /V-(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-4-etilbencensulfonamida Sólido amarillo, rendimiento = 88%. p.f. = 141X.
PREPARACIÓN XXV W-(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-4-metoxibencensulfonamida Sólido café, rendimiento = 98%. p.f. = 93X.
PREPARACIÓN XXVI W-(6-Cloro-2-yodo-3-piridil)-2,3-diclorobencensulfonamida Sólido color beige, rendimiento = 99%. p.f. > 260X.
PREPARACIÓN XXVII W-(6-Cloro-2-yodo-3-p¡ridil)-4-(1-metiletil)bencensulfonamida Sólido amarillo, rendimiento = 93%. p.f. = 132X.
PREPARACIÓN XXVIII -(6-Cloro-2-vodo-3-p¡ridil)-1-naftalensulfonam¡da Sólido blanco, rendimiento = 54%. p.f. = 135X.
PREPARACIÓN XXIX W-(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-8-quinolinsulfonamida Sólido rosa, rendimiento = 14%. p.f. = 199X.
PREPARACIÓN XXX -(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-2,5-d¡metoxibencensulfonamida Sólido color beige, rendimiento = 99%. p.f. = 147X.
PREPARACIÓN XXXI M-(6-Cloro-2-yodo-3-piridil)-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida Sólido blanco, rendimiento = 95%. p.f. = 187X.
PREPARACIÓN XXXII ^-(ß-Cloro-S-yodo-S-piridiD-S.S-dihidro-l^-benzodioxin-ß-sulfonamida Sólido amarillo, rendimiento = 94%. p.f. = 122X.
PREPARACIÓN XXXIII JV-(6-Cloro-2-vodo-3-pir¡dil)-2.3-dih¡dro-5-benzofuransulfonamida Sólido blanco, rendimiento = 94%. p.f. = 187X.
PREPARACIÓN XXXIV V-(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-3,5-dimetilbencensulfonamida Sólido color beige, rendimiento = 99%. p.f. = 138X.
PREPARACIÓN XXXV ?/-(6-Cloro-2-vodo-3-p¡r¡dil)-3,4-d¡h¡dro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7- sulfonamida Sólido blanco, rendimiento = 99%. p.f. = 139X.
PREPARACIÓN XXXVI N-(2-Bromo-6-metil-3-piridil)bencensulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 10.05 (s, 1 H); 7.70 (m, 3H); 7.61 (d, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 2.39 (s, 3H).
PREPARACIÓN XXXVII 3-Amino-2-bromo-6-metoxipiridina Se prepara una mezcla de 1.83 g (14.7 mM) de 5-amino-2-metoxipiridina y 1.21 g (14.7 mM) de acetato de sodio en 12 ml de ácido acético y 0.75 ml (14.7 mM) de bromo se añaden poco a poco, con agitación y mientras tanto se mantiene a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 30 minutos, a temperatura ambiente, y 200 ml de solución de tiosulfato de sodio saturada se añaden después. La fase acuosa obtenida se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 3 g del compuesto esperado en forma de un sólido color violeta (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 7.18 (d, 1 H); 6.64 (d, 1 H); 4.91 (s, 2H); 3.71 (s, 3H).
PREPARACIÓN XXXVIII (2-Bromo-6-metoxi-3-piridil)bencensulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con 3-amino-2-bromo-6-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 50%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 9.92 (s, 1H); 7.67 (m, 3H); 7.57 (m, 2H); 7.45 (d, 1 H); 6.84 (d, 1 H); 3.80 (s, 3H).
PREPARACIÓN XXXIX 3-Amino-2-yodo-6-metoxipiridina Trabajando de una manera similar a la de la preparación IV, empezando con 5-amino-2-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 6%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 7.08 (d, 1H); 6.62 (d, 1 H); 4.81 (s, 2H); 3.71 (s, 3H).
PREPARACIÓN XL (2-Yodo-6-metoxi-3-piridil)bencensulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con 3-amino-2-yodo-6-metoxipiridina, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 91 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 9.84 (s, 1H); 7.65 (m, 5H); 7.17 (d, 1 H); 6.77 (d, 1 H); 3.79 (s, 3H).
PREPARACIÓN XLI ? -(2-Bromo-6-metil-3-piridil)-6-benzotiazolsulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación Vil, empezando con 3-amino-2-bromo-6-metilpiridina y cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de una pasta color beige (rendimiento = 35%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 10.20 (s, 1 H); 9.63 (s, 1H); 8.61 (d, 1 H); 8.25 (d, 1 H); 7.85 (dd, 1 H); 7.49 (d, 1H); 7.26 (d, 1 H); 2.39 (s, 3H).
PREPARACIÓN XLII fv-(6-Cloro-2-yodo-3-piridil)-3-piridinsulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación XVIII, empezando con cloruro de 3-piridinsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un compuesto pastoso, que se usa sin purificación adicional para la preparación del compuesto de conformidad con el ejemplo 252.
PREPARACIÓN XLIII N-(6-Cloro-2-vodo-3-piridil)-6-quinolinsulfonamida Trabajando de una manera similar a la de la preparación XVIII empezando con cloruro de 6-quinolinsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%) p.f. > 250X.
PREPARACIÓN XLIV W-(2-Yodo-6-cloro-3-piridil)-6-benzotiazolsulfonamida Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 50, empezando con 3-amino-2-yodo-6-cloropiridina y cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color anaranjado (rendimiento = 33%). p.f. = 191 X.
PREPARACIÓN XLV Ester metílico de ácido 5-ftrifluorometil)-1H-pirrol[3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el éster metílico de conformidad con la preparación XXll, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%). p.f. = 137X.
PREPARACIÓN XLVI Ester metílico de ácido 6-[6-cloro-3-[[(4-fluoro-3- nitrofenil)sulfonillaminol-2-piridi.]-5-hexinoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con cloruro de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonilo, se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 31 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.63 (s, 1 H); 8.41 (dd, 1 H); 8.06 (m, 1 H); 7.75 (m, 2H); 7.46 (d, 1 H); 3.61 (s, 3H); 2.39 (m, 4H); 1.72 (quint., 2H).
PREPARACIÓN XLVII Ester metílico de ácido 6-r3-[[(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfon¡paminol-ß- cloro-2-pirid¡n-5-hexinoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con cloruro de 2,1 ,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 64%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 10.36 (s, 1 H); 8.40 (d, 1 H); 8.18 (d, 1 H); 7.84 (m, 2H); 7.48 (d, 1 H); 3.62 (s, 3H); 2.26 (t, 2H); 2.01 (t, 2H); 1.47 (quint., 2H).
EJEMPLO 5 Ester etílico de ácido 2-rr5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-¿)1pirid-2-i.l- metoxflpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 62%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.18 (t, 3H); 1.31 (d, 3H); 4.12 (q, 2H); 4.24 (q, 1 H); 4.92 (d, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 6.95 (s, 1H); 7.43 (d, 1 H); 7.60 t, 2H); 7.74 (t, 1 H); 8.02 (d, 2H); 8.42 (d, 1 H).
EJEMPLO 6 Acido 2-lT5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirroir3.2-6lpir¡d-2-iH-metoxp- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 5, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). p.f. = 153-155X.
EJEMPLO 7 Ester metílico de ácido 2-|T5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2- )1pirid-2- in-metoxi]-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 20%). p.f. = 84-87X.
EJEMPLO 8 Acido 2-rr5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirroir3,2-blpirid-2-ill-metoxi1-2- metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 7, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). p.f. = 183-185X.
EJEMPLO 9 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-fe1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster metílico de ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%). p.f. = 85-90X.
EJEMPL0 10 Acido 5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirrol[3,2-fr|piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 9, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 38%). p.f. = 160-164X.
EJEMPLO 11 Ester metílico de ácido 3-(1-bencensulfonil-5-cloro-1H-pirrolf3.2-b1pirid-2- il)-2,2-dimetil-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster metílico de ácido 2,2-dimetil-4-pentinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 82%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.22 (s, 6H); 3.41 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 6.58 (s, 1 H); 7.40 (d, 1 H); 7.59 (t, 2H); 7.72 (t, 1 H); 7.82 (d, 2H); 8.42 (d, 1 H).
EJEMPLO 12 Acido 3-(1 -bencensulf onil-5-cloro-1 H-pirroir3.2-b]pirid-2-il)-2.2-dimetil- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 11 , se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 18%). p.f. = 208-211X.
EJEMPLO 13 Ester etílico de ácido 2-rf1-(fen¡lsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3.2- tolpirid-2-ip-metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Vil y el éster etílico de ácido 2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 63%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.17 (t, 3H); 1.31 (d, 3H); 4.11 (q, 2H); 4.23 (q, 1 H); 4.97 (d, 1 H); 5.10 (d, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.61 (t, 2H); 7.75 (t, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 8.06 (d, 2H); 8.63 (d, 1 H).
EJEMPLO 14 Acido 2-rn -(fenilsulf onil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3,2-¿)lpirid-2-in- metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 13, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). p.f. = 53-57X.
EJEMPLO 15 Ester metílico de ácido 2-rM -(fenilsulf onil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3.2- tolpirid-2-ill-metoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 13, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Vil y el éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.44 (s, 6H); 3.65 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 7.10 (s, 1 H); 7.63 (t, 2H); 7.76 (t, 1 H); 7.83 (d, 1 H); 8.05 (d, 2H); 8.64 (d, 1 H).
EJEMPLO 16 Acido 2-rri-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pi rroir3.2-b1pirid-2-¡ II- metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 15, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 45%). p.f. = 122-125X.
EJEMPLO 17 Ester metílico de ácido 1-(fen¡lsulfonil)-5-(tr¡fluorometil)-1H-pirrolf3.2- felpiridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 13, empezando con el éster metílico de ácido 4-pentinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91 %). p.f. = 119X.
EJEMPL0 18 Acido 1 -(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolf3,2-b1piridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 17, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 53%). p.f. = 180X.
EJEMPLO 19 Ester metílico de ácido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3.2- b]pirídin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 13, empezando con el éster metílico de ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 88%). p.f. = 95X.
EJEMPLO 20 Acido 1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-p¡rrol[3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 19, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). p.f. = 168X.
EJEMPLO 21 Ester metílico de ácido 1-[(2-amino-ß-benzotiazolil)sulfonil1-5-cloro-1H- pirrol[3,2-plpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación X, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = •63%). p.f. = 85-90X.
EJEMPLO 22 Acido 1 -[(2-am¡no-6-benzotiazolil)sulfon¡n-5-cloro-1 H-pirrolf3,2-b1piridin- 2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 21 , se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). p.f. > 250X.
EJEMPLO 23 Ester metílico de ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H- pirrolf3,2- )lpirid¡n-2 -butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación IX, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 74%). p.f. = 120X.
EJEMPLO 24 Acido 1 -(1.3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1 H-pirroir3,2-f)1pirídin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 23, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 95%). p.f. = 160X.
EJEMPLO 25 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(3,5-dimetilfenil)sulfonil]-1H-pirroir3.2- p]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 99%). p.f. = 138X.
EJEMPLO 26 Acido 5-cloro-1-f(3,5-dimetilfenil)sulfonin-1H-pirroir3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 25, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 88%). p.f. = 200X.
EJEMPLO 27 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2.5-dimetoxifenil)sulfonin-1H- pirrol[3,2-/)lpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Xll, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 94%). p.f. = 102X.
EJEMPLO 28 Acido 5-cloro-1 -r(2,5-dimetoxifenil)sulfonin-1 H-pirrot[3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 27, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%). p.f. = 227-231 X.
EJEMPLO 29 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrolf3.2- tolpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Xlll, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 1.83 (quint., 2H); 2.34 (t, 2H); 2.88 (t, 2H); 3.52 (s, 3H); 6.83 (s, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.71 (m, 4H); 8.14 (m, 1 H); 8.30 (m, 1 H); 8.37 (m, 2H).
EJEMPLO 30 Acido 5-cloro-1 -(1 -naftalenilsulfoniD-1 H-pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 29, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). p.f. = 202-206X.
EJEMPLO 31 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin- 7-il)sulfonin-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). p.f. = 106-110X.
EJEMPLO 32 Acido 5-cloro-1 -f(3.4-dihidro-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)sulfon¡p-1 H- pirrolf3,2-p]piridin-2-butano¡co Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 31 , se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). p.f. = 180-183X.
EJEMPLO 33 Ester metílico de ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H- pirroir3,2-fe1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.84 (t, 2H); 3.31 (t, 2H); 3.47 (t, 2H); 3.62 (s, 3H); 6.16 (s, 2H); 6.72 (s, 1H); 7.09 (d, 1 H); 7.37 (d, 1H); 7.38 (s, 1 H); 7.51 (dd, 1 H); 8.40 (s, 1 H).
EJEMPLO 34 Acido 1 -(1 ,3-benzodioxol-5-¡lsulfonil)-5-cloro-1 H-pirrolf3.2-Plpiridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 33, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 98%). p.f. = 186X.
EJEMPLO 35 Ester metílico de ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrolf3.2- b]pirid¡n-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). p.f. = 146X.
EJEMPLO 36 Acido 1 -(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1 H-pirrol[3,2-tolpiridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 35, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%). p.f. = 248X.
EJEMPLO 37 Sal de sodio de ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol r3,2-fr|piridin-2- propanoico 1.46 g (4 mM) del ácido obtenido de conformidad con el ejemplo 2, se mezcla en 12 ml de tetrahidrofurano y se añaden 8 ml (4 mM) de una solución 0.5 N de hidróxido de sodio en agua. El medio de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso se tritura a partir de metanol y el precipitado blanco formado se separa por filtración y se seca bajo vacío. Se obtiene la sal esperada en forma de un sólido blanco pulverulento (rendimiento = 98%). p.f. = 200X.
EJEMPLO 38 Ester etílico de ácido 2-[[1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H- p¡rrol[3,2-b]pirid-2-¡nmetoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el éster de conformidad con la preparación XVII y cloruro de 2,1 ,3-benzotiadiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color anaranjado (rendimiento = 46%). p.f. = 77-79X.
EJEMPLO 39 Acido 2-GM -(2,1 ,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1 H-pirroir3,2-fe1pirid- 2-illmetoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 38, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%). p.f. = 192-194X.
EJEMPLO 40 Ester etílico de ácido 2-fr5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfon¡n-1H- pirrolf3,2-blpirid-2-¡nmetoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el éster de conformidad con la preparación XVII y cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.32 (d, 1H); 8.27 (d, 1 H); 7.94 (d, 1 H); 7.67 (t, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 7.00 (s, 1H); 5.02 (d, 1 H); 4.88 (d, 1 H); 4.13 (q, 1 H); 4.07 (q, 2H); 2.85 (s, 3H); 1.15 (m, 6H).
EJEMPLO 41 Acido 2-rr5-cloro-1-í(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonin-1H-pirroir3.2-b1pirid- 2-il]metoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 40, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%). p.f. = 203-205X.
EJEMPLO 42 Ester metílico de ácido 2-rF5-cloro-1-[(3-metoxifenil)sulfon¡n-1H-pirroir3,2- blpirid-2-i.1-metoxi1-2-metilpropano?co Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XVIII y el éster metílico de ácido 2-metil-2-(2-propiniloxi)propanoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 33%). p.f. = 153X.
EJEMPLO 43 Acido 2-f r5-cloro-1-r(3-metoxifen¡l)sulfon¡n-1H-pirroir3,2-blpir¡d-2-in- metoxil-2-metilpropanoico Una solución de 186 mg (0.41 mM) del éster obtenido de conformidad con el ejemplo 42 en 7.5 ml de ácido acético se prepara y se añaden 0.75 ml de ácido clorhídrico concentrado, con agitación y a temperatura ambiente. El medio de reacción se mantiene bajo reflujo moderado durante 18 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (gradiente de 99/1 a 90/10, v/v). El ácido esperado es asi obtenido en forma de un sólido color beige (rendimiento = 70%). p.f. = 130X.
EJEMPLO 44 Ester etílico de ácido 2-|T1-r(2-acetHamino-6-benzotiazolil)sulfoni-l-5- cloro-1H-pirrol[3,2-bl-pirid-2-ipmetoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el éster de conformidad con la preparación XVII y cloruro de 2-acetilamino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). p.f. = 100-102X.
EJEMPLO 45 Acido 2-IT1 -[(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonil1-5-cloro-1 H-pirrol-f3.2- fel-pirid-2-il1metoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 44, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). p.f. = 257-260X.
EJEMPLO 46 Ester etílico de ácido 2-[ri-[(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1H- pirroir3,2-b]pirid-2-il]metoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el éster de conformidad con la preparación XVII y cloruro de 2-amino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 25%). p.f. = 86-88X.
EJEMPLO 47 Acido 2-f f 1 -f(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonil]-5-cloro-1 H-pirrolf3.2- blpirid-2-il]metoxi]propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 46, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 65%). p.f. = 218-220X.
EJEMPLO 48 Ester metílico de ácido 2-rf1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H- pirroir3.2-tflpirid-2-i.lmetoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XIX y cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 13%). p.f. = 124-127X.
EJEMPLO 49 Acido 2-[ri-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3,2-b1pirid- 2-¡pmetoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 48, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%). p.f. = 180-182X.
EJEMPLO 50 Ester etílico de ácido 2-rf1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3,2- b]pirid-2-iH-metoxi1propano¡co Una solución de 350 mg (1.24 mM) del éster de conformidad con la preparación XVII en 8 ml de piridina se prepara y se añaden 550 mg (2.35 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo, con agitación y a OX. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de ácido clorhídrico 2N y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El aceite obtenido se recoge en 10 ml de THF y 2.6 ml (2.6 mM) de fluoruro de tetrabutilamonio como una solución 1 M en THF se añaden gradualmente a esta solución enfriada a 0X. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a 4X, y después se diluye en DCM. La fase orgánica obtenida se lava con solución de ácido clorhídrico N, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 9/1 ; v/v). El producto esperado es así obtenido en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 31%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 9.68 (s, 1H); 9.11 (d, 1H); 8.50 (d, 1 H); 8.23 (d, 1 H); 8.10 (dd, 1 H); 7.43 (d, 1 H); 6.96 (s, 1 H); 5.08 (d, 1 H); 4.96 (d, 1H); 4.25 (q, 1 H); 4.12 (q, 2H); 1.28 (d, 3H); 1.19 (t, 3H).
EJEMPLO 51 Acido 2-rri-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3,2-b1pirid-2-i II- metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 50, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 40%). p.f. = 179X.
EJEMPLO 52 Ester etílico de ácido 2-[T1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(tr-fluorometil)-1H- pirroir3,2-¿>lpirid-2-i-1metoxi]propanoico Una solución de 140 mg (0.443 mM) del compuesto de conformidad con la preparación XX en 2 ml de piridina se prepara y se añaden 228 mg (0.98 mM) de cloruro de 6-benzotiazolsulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y después se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava sucesivamente con agua, con ácido clorhídrico N, nuevamente con agua, con solución de bicarbonato de sodio y finalmente con solución de cloruro de sodio. Después de secarse sobre sulfato de magnesio y concentrarse, se obtienen 242 mg del éster etílico de ácido 2-[[3-[3-(6-benzotiazolilsulfonilamino)-6-(trifluorometil)-2-piridil]-2-propinil]oxi]-propanoico, cuyo producto se recoge en 5 ml de DCM en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas. Se añaden 100 mg (0.5 mM) de acetato de cobre monohidratado y esta mezcla se calienta a 150X durante 15 minutos. El medio de reacción se enfría, se filtra y se concentra bajo presión reducida. Después de purificación por cromatografía en una columna de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 ; v/v), se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 42%). p.f. = 96X.
EJEMPLO 53 Acido 2-[[1 -(6-benzotiazolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirroir3,2-b1pirid- 2-¡nmetoxi1propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 52, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 50%). p.f. = 124X.
EJEMPLO 54 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 2,5-dimetoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 77%). p.f. = 127X.
EJEMPLO 55 Acido 5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfon¡n-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 54, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%). p.f. = 204-209X.
EJEMPLO 56 Ester metílico de ácido 1-f(2-amino-6-benzotiazolil)sulfonin-5-cloro-1H- pirrolf3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el éster de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 2-amino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%). p.f. = 205-215X.
EJEMPLO 57 Acido 1 -f(2-amino-6-benzotiazolil)sulfon¡n-5-cloro-1 H-pirroir3,2-blpiridin- 2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 56, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 57%). p.f. > 260X.
EJEMPLO 58 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(3,5-dimet¡lfenil)sulfon¡n-1H-pirrolf3,2- blpiridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 3,5-dimetilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). p.f. = 182-185X.
EJEMPLO 59 Acido 5-cloro-1 -f(3,5-dimetilfenil)sulfon¡n-1 H-pirrolf3,2-b1piridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 58, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 181-186X EJEMPLO 60 Ester metílico de ácido S-cloro-l-tO^-dihidro^-metil-SH-l^-benzoxazin- 7-il)sulfoni-1-1H-pirrol[3,2-blpiridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 3,4-dihidro-4-metil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-7-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.43 (d, 1 H); 7.37 (d, 1 H); 7.07 (dd, 1 H); 6.94 (d, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 6.69 (s, 1 H); 4.25 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.26 (m, 4H); 2.86 (m, 2H); 2.82 (s, 3H).
EJEMPLO 61 Acido 5-cloro-1-r(3.4-dihidro^4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonin-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 60, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). p.f. = 175-185X.
EJEMPLO 62 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirrolí3,2- blpiridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). p.f. = 120X.
EJEMPLO 63 Acido 5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirrol[3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 62, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). p.f. = 183X.
EJEMPLO 64 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrol[3,2- b]piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIII y cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 66%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.34 (m, 3H); 8.15 (m, 1 H); 7.69 (m, 4H); 7.39 (d, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 3.56 (s, 3H); 3.12 (t, 2H); 2.74 (t, 2H).
EJEMPLO 65 Acido 5-cloro-1 -(1 -naftalenilsulfonil)-1 H-pirrolf3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 64, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). p.f. = 93X.
EJEMPLO 66 Ester metílico de ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonin-5- cloro-1H-pirrol-f3,2-bl-piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIH y cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 93%). p.f. = 66X.
EJEMPLO 67 Acido 1-f(1-acetil-2.3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfon¡n-5-cloro-1H-pirrol-f3.2- bl-piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 66, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 37%). p.f. = 216X EJEMPLO 68 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[3-(trífluorometoxi)fenilsulfoni.l-1H- pirrolf3,2-blpiridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación VIH y cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color anaranjado (rendimiento = 71%). p.f. = 102X.
EJEMPLO 69 Acido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonin-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 68, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 9%). p.f. = 146X.
EJEMPLO 70 Ester metílico de ácido 1-f(3,5-dimet¡lfenil)sulfonin-5-(trif1uorometil)-1H- pirrolf3,2-bl-piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXI y cloruro de 3,5-dimetilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 51%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.60 (d, 1H); 7.79 (d, 1 H); 7.57 (s, 2H); 7.39 (s, 1 H); 6.90 (s, 1 H); 3.63 (s, 3H); 3.33 (t, 2H); 2.87 (t, 2H); 2.31 (s, 6H).
EJEMPLO 71 Acido 1 -r(3,5-dimetilfenil)sulfonin-5-(trifluorometil)-1 H-pirroir3,2-b1- piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 70, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 91 %). p.f. = 185-189X.
EJEMPLO 72 Ester metílico de ácido 1-(8-quinolilsulfonil)-5-(trifluoromet¡l)-1/- - pirroir3,2-b1piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXI y cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.72 (m, 2H); 8.45 (m, 3H); 7.88 (t, 1 H); 7.72 (d, 1H); 7.62 (dd, 1 H); 6.76 (s, 1H); 3.60 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 2.88 (t, 2H) EJEMPLO 73 Acido 1 -(8-quinolilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirrolf3.2-blpiridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 72, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). p.f. = 216-217X.
EJEMPLO 74 Ester metílico de ácido 1-(1-naftalenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H- pirrolß.S-blpiridin-S-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXI y cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 63%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.56 (d, 1H); 8.36 (m, 2H); 8.17 (m, 1H); 7.72 (m, 5H); 6.98 (s, 1 H); 3.56 (s, 3H); 3.15 (t, 2H); 2.77 (t, 2H).
EJEMPLO 75 Acido 1-(1-naftalenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-p¡rroir3.2-b1piridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 74, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42%). p.f. = 116-117X.
EJEMPLO 76 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 8-quinolinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). p.f. = 64X.
EJEMPLO 77 Acido 5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirroir3,2-b1pirid¡n-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 76, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 186-189X.
EJEMPLO 78 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2,2-difluoro-1.3-benzodioxol-5- il)sulfonip-1H-pirrol-r3.2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 95%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.43 (d, 1H); 8.09 (d, 1 H); 7.83 (dd, 1H); 7.60 (d, 1 H); 7.38 (d, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 3.59 (s, 3H); 3.07 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 79 Acido 5-cloro-1 -r(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)su.fonil]-1 H-pirrol-f3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 78, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). p.f. = 216X.
EJEMPLO 80 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonil1-1H- pirroir3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-metil-5-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 79%). p.f. = 114X.
EJEMPLO 81 Acido 5-cloro-1-[(2-metil-5-benzotiazolil)sulfonin-1H-pirrolf3t2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 80, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 98%). p.f. = 173X.
EJEMPLO 82 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2-metil-6-benzotiazolil)sulfoniH-1H- pirrol[3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-metil-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 69%). p.f. = 117X.
EJEMPLO 83 Acido 5-cloro-1-f(2-metil-6-benzotiazolil)sulfonin-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 82, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 99%). p.f. = 184X.
EJEMPLO 84 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfon¡p-1H- p¡rroir3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 48%). p.f. = 138X.
EJEMPLO 85 Acido 5-cloro-1-r(2-metil-7-benzotiazolil)sulfon¡n-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 84, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 90%). p.f. = 225X.
EJEMPLO 86 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2,3-dihidro-5-benzofuril)sulfonin-1H- pirroir3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,3-dihidro-5-benzofuransulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 82%). p.f. = 201X.
EJEMPLO 87 Acido 5-cloro-1 -[(2,3-dihidro-5-benzofuril)sulfonil1-1 H-pirrol[3,2-b]pir¡din- 2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 86, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). p.f. = 225X.
EJEMPLO 88 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(3,5-d¡clorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3,5-diclorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). p.f. = 112-114X.
EJEMPLO 89 Acido 5-cloro-1 -[(3,5-diclorofenil)sulfonip-1 H-pirrol[3,2-b|piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 88, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%). p.f. = 164-164X EJEMPLO 90 Ester metílico de ácido 1-f(2-acetilamino-6-benzotiazolil)sulfonin-5-cloro- 1H-pirroir3,2-b]-p¡ridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-acetilamino-6-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 35%). p.f. = 274X.
EJEMPLO 91 Acido 1 -f(2-acetilamino-6-benzotiazol¡l)sulfonil1-5-cloro-1 H-pirroir3,2-b1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 90, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%).} p.f. = 270X.
EJEMPLO 92 Ester metílico de ácido 1-f(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonin-5-cloro-1H- pirrolf3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-amino-6-benzoxazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%). p.f. = 241 X.
EJEMPLO 93 Acido 1 -r(2-amino-6-benzoxazolil)sulfoni-1-5-cloro-1 H-pirroir3,2-b]piridin- 2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 92, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). p.f. = 273X.
EJEMPLO 94 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2-fluorofenil)sulfoni.1-1H-pirrol[3,2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-fluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 87%). p.f. = 83X.
EJEMPLO 95 Acido 5-cloro-1-f(2-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirroir3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 94, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 92%). p.f. = 176X.
EJEMPLO 96 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[[2-(trifluoromet¡l)fen¡psulfonip-1H- pirroir3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 2-(trifluorometil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 39%). p.f. = 127X.
EJEMPLO 97 Acido 5-cloro-1-rr2-(tr¡fluorometil)feninsulfonin-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 96, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 89%). p.f. = 171 X.
EJEMPLO 98 Ester metílico de ácido 1-(ri.1'-bifenin-3-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirrolf3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de [1 ,1'-bifenil]-3-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.49 (d, 1 H); 8.03 (m, 2H); 7.78 (d, 1 H); 7.66 (m, 3H); 7.47 (m, 3H); 7.39 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 3.55 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 2.44 (t, 2H); 2.01 (m, 2H).
EJEMPLO 99 Acido 1-Ü1.1 '-bifenin-3-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 98, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 23%). p.f. = 147-149X. EJEMPL0 100 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-fluorofenil)sulfonip-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 4-fluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 29%). p.f. = 119X.
EJEMPLO 101 Acido 5-cloro-1-[(4-fluorofenil)sulfonin-1H-pirrolf3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 100, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%). p.f. = 180X EJEMPL0 102 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(3-fluorofenil)sulfonil1-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-fluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 76%). p.f. = 104X.
EJEMPLO 103 Acido 5-cloro-1 -f(3-fluorofenil)sulfonin-1 H-pirrolí3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 102, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%). p.f. = 163X.
EJEMPL0 104 Ester metílico de ácido 1-[(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonill-5- cloro-1H-pirrolf3.2-bl-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 1-acetil-2,3-dihidro-1/-/-indol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 91%). p.f. = 123X.
EJEMPL0 105 Acido 1 -f(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)sulfonill-5-cloro-1 H-pirroir3,2- bl-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 104, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 54%). p.f. = 226X.
EJEMPLO 106 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(6-cloroimidazof2,1-b1tiazol-5- il)sulfonip-1H-pirrol-r3,2-bl-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 70%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.55 (s, 1H); 8.43 (d, 1 H); 7.95 (m, 5H); 7.39 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.07 (t, 2H); 2.44 (t, 2H); 1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 107 Acido 5-cloro-1 -[(6-cloroimidazof2.1 -bltiazol-5-il)sulfonil]-1 H-pirrol-[3,2- b]-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 106, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 186X.
EJEMPLO 108 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-ff4-(1H-pirazol-1-il)fen¡nsulfonin-1H- pirrolf3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 4-(1/-/-pirazol-1-il)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 10%). p.f. = 122-124X.
EJEMPLO 109 Acido 5-cloro-1-rr4-(1 H-pirazol-1-il)fen¡nsulfon¡n-1H-pirroir3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 108, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). p.f. = 196-207X.
EJEMPLO 110 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[r3-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H- pirrolß^-blpiridin-S-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 3-(trifluorometil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 11%). p.f. = 97X.
EJEMPLO 111 Acido 5-cloro-1-rr3-(trifluoromet¡l)feninsulfon¡n-1H-pirrol[3,2-b]p¡ridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 110, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 41%). p.f. = 188X.
EJEMPLO 112 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[[4-(trifluorometil)fenil1sulfonil]-1H- pirrolf3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 4-(trifluorometil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%). p.f. = 99X.
EJEMPLO 113 Acido 5-cloro-1-[[4-(trifluorometil)feninsulfon¡n-1H-pirroir3,2-b]p¡ridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 112, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%). p.f. =185X.
EJEMPLO 114 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f[4-(5-oxazolil)fen¡nsulfonil]-1H- pirrolf3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(5-oxazolil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.55 (s, 1H); 8.43 (d, 1 H); 7.95 (m, 5H); 7.39 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.07 (t, 2H); 2.44 (t, 2H); 1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 115 Acido 5-cloro-1 -IT4-(5-oxazolil)feni.1sulfonip-1 H-pirrolf3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 114, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%). p.f. =169-176X.
EJEMPLO 116 Ester metílico de ácido 1-[[3,5-bis(trifluorometil)fenipsulfon¡p-5-cloro-1H- pirroir3,2-b1-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). p.f. = 134-144X.
EJEMPL0 117 Acido 1-r[3,5-bis(trifluorometil)feninsulfonin-5-cloro-1H-pirroir3,2-b1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 116, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 6%). p.f. = 155-164X.
EJEMPLO 118 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-cloro-3-metilfenil)sulfon¡p-1H- pirrolf3.2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-cloro-3-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). p.f. = 111-114X EJEMPL0 119 Acido 5-cloro-1-f(4-cloro-3-metilfenil)sulfonin-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 118, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42%). p.f. =175-183X.
EJEMPLO 120 Ester metílico de ácido 1-(f1,1'-bifenin-4-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de [1 ,1'-bifenil]-4-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). p.f. = 122-124X.
EJEMPL0 121 Acido 1 -(M ,1 '-b¡fen¡n-4-ilsulfonil,-5-cloro-1 H-pirrolf3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 120, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%). p.f. = 186-190X.
EJEMPLO 122 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(3,4-difluorofenil)sulfonin-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3,4-difluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 61 %). p.f. = 96-98X.
EJEMPL0 123 Acido 5-cloro-1-f(3,4-difluorofenil)sulfonin-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 122, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 59%). p.f. = 180-190X.
EJEMPLO 124 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonM1-1 H- pirrolß.S-blpiridin-S-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 84%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.44 (d, 1H); 7.89 (m, 2H); 7.77 (m, 2H); 7.39 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.06 (t, 2H); 2.44 (t, 2H); 1.96 (quint., 2H).
EJEMPLO 125 Acido 5-cloro-1-[3-(trifluorometoxi)fenilsulfonil]-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 124, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 37%). p.f. = 176X.
EJEMPLO 126 Ester metílico de ácido 1-(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H- pirrolf3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 1 ,2,3-benzotiadiazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 9%). p.f. = 219X.
EJEMPLO 127 Acido 1-(1,2,3-benzotiadiazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 126, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). p.f. = 227X.
EJEMPLO 128 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[4-(trifluorometoxi)feni-sulfoni.l-1H- pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 52%). p.f. = 109X.
EJEMPL0 129 Acido 5-cloro-1-í4-(trífluorometoxi)fen¡lsulfon¡n-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 128, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). p.f. = 168X.
EJEMPLO 130 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(3-clorofenil)sulfonil1-1H-pirrolf3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-clorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%). p.f. = 107X.
EJEMPL0 131 Acido 5-cloro-1 -[(3-clorofenil)sulfonin-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 130, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 83%). p.f. = 174X.
EJEMPLO 132 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(4-clorofenil)sulfonin-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-clorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 35%). p.f. = 108X.
EJEMPL0 133 Acido 5-cloro-1-f(4-clorofen¡l)sulfonil]-1H-pirrolf3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 132, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 81%). p.f. = 174X.
EJEMPLO 134 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(3-metoxifenil)sulfonin-1H-pirrol[3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-metoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 45%). p.f. = 90X.
EJEMPL0 135 Acido 5-cloro-1 -[(3-metoxifenil)sulfoni.1-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 134, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 94%). p.f. = 139X.
EJEMPLO 136 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(4-metoxifenil)sulfonil1-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 66%). p.f. = 96X.
EJEMPL0 137 Acido 5-cloro-1 -r(4-metoxifenil)sulfonip-1 H-pirrolf 3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 136, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). p.f. = 189X.
EJEMPLO 138 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-metilfenil)sulfon¡n-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 37%). p.f. = 106X.
EJEMPL0 139 Acido 5-cloro-1 -f(4-metilfenil)sulfon¡n-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 138, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). p.f. = 172X.
EJEMPLO 140 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)fenil]sulfonin-1H- pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(1-metiletil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%). p.f. = 75X.
EJEMPL0 141 Acido 5-cloro-1-rr4-(1-metiletil)fenillsulfonill-1H-pirroir3.2-fc>1 piridin -2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 140, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). p.f. = 155X.
EJEMPLO 142 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-rr3-(2-metil-4-pirirn¡dinil)feni.lsulfoni.l- 1H-pirrol-f3,2-b]-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-(2-metil-4-pirimidinil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 78%). p.f. = 140-144X.
EJEMPL0 143 Acido 5-cloro-1-rr3-(2-metil-4-pirimidinil)fen¡nsulfonin-1H-pirrol-f3,2-b1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 142, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%). p.f. = 178-188X.
EJEMPLO 144 Ester metílico de ácido 1-(1,2-benzisoxazol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 1 ,2-benzisoxazol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 7%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.42 (d, 1H); 8.32 (d, 1 H); 7.98 (dd, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.10 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.95 (quint., 2H).
EJEMPLO 145 Acido 1-(1,2-benz¡soxazol-5-Msulfonil)-5-cloro-1H-pirrol[3,2-b|piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 144, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 33%). p.f. = 226X.
EJEMPLO 146 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[2-(trifluorometoxi)fenilsulfonil1-1H- pirrolf3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 2-(trifluorometoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco pastoso.
EJEMPL0 147 Acido 5-cloro-1-f2-(trifluorometoxi)fenilsulfon¡l]-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 146, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). p.f. = 138X.
EJEMPLO 148 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(3,5-difluorofenil)sulfonil1-1H-pirroir3.2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3,5-difluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 83%). p.f. = 90X.
EJEMPL0 149 Acido 5-cloro-1 -f(3,4-difluorofenil)sulfonin-1 H-pirroir3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 148, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 24%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 12.11 (s, 1H); 8.44 (d, 1 H); 7.75 (m, 3H); 7.38 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 3.08 (t, 2H); 2.37 (m, 2H); 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 150 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2,5-diclorofenil)sulfonil]-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 65%). p.f. = 95-105X.
EJEMPL0 151 Acido 5-cloro-1-[(2.5-diclorofenil)sulfonin-1H-pirrolf3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 150, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 43%). p.f. = 86-89X.
EJEMPLO 152 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-clorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido.
EJEMPLO 153 Acido 5-cloro-1 -f(2-clorofenil)sulfonin-1 H-pirroir3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 152, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 48%). p.f. = 139X.
EJEMPLO 154 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-í(2-metilfenil)sulfoni.1-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido correspondiente.
EJEMPLO 155 Acido 5-cloro-1-[(2-metilfenil)sulfon¡n-1H-pirroir3.2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 154, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). p.f. = 161 X.
EJEMPLO 156 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(3-metilfenil)sulfon¡n-1H-pirrolf3,2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado, que se hace reaccionar directamente para obtener el ácido correspondiente.
EJEMPLO 157 Acido 5-cloro-1-f(3-metilfenil)sulfonil1-1H-pirroir3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 156, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%). p.f. = 165X.
EJEMPL0 158 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2,6-dif1uorofenil)sulfon¡n-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,6-difluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). p.f. = 107-109X.
EJEMPLO 159 Acido 5-cloro-1 -f(2,6-difluorofenil)sulfonill-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 158, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%). p.f. = 192-195X.
EJEMPLO 160 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2,4,6-trifluorofenil)sulfonill-1H- pirrolf3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,4,6-trifluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.20 (d, 1 H); 7.56 (m, 2H); 7.41 (d, 1 H); 6.84 (s, 1 H); 3.57 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 2.41 (t, 2H); 1.94 (quint., 2H).
EJEMPLO 161 Acido 5-cloro-1 -r(2.4.6-trifluorofenil)sulfon¡n-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 160, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%). p.f. = 135-150X.
EJEMPLO 162 Ester metílico de ácido S-cloro-l-M?.S-dimetilfeniDsulfonill-IH-pirrolfS.S- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,5-dimetilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). p.f. = 92-103X.
EJEMPLO 163 Acido 5-cloro-1 -[(2,5-dimetilfenil)sulfoni-l-1 H-pirrol[3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 162, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 72%). p.f. = 106-117X.
EJEMPLO 164 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H- pirroir3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3,5-dimetoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%). p.f. = 109-111°C.
EJEMPLO 165 Acido 5-cloro-1-f(3,5-dimetoxifenil)sulfonin-1H-pirrol[3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 164, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 27%). p.f. = 136-138X.
EJEMPLO 166 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r4-(1-metiletoxí)fenilsulfonip-1H- p¡rroir3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(1-metiletoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 88%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.41 (d, 1 H); 7.77 (d, 2H); 7.38 (d, 1 H); 7.05 (d, 2H); 6.73 (s, 1 H); 4.70 (heptuplete, 1 H); 3.59 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 2.43 (t, 2H); 1.95 (quint., 2H); 1.24 (d, 6H).
EJEMPLO 167 Acido 5-cloro-1-f4-(1-metiletoxi)fenilsulfonil]-1H-pirroir3,2-b]p¡ridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 166, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%). p.f. = 171X.
EJEMPLO 168 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(2-metoxifenil)sulfoniH-1H-pirroir3,2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 2-metoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 41%). p.f. = 115X.
EJEMPLO 169 Acido 5-cloro-1 -f(2-metoxifenil)sulfonin-1 H-pirrol[3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 168, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). p.f. = 197X.
EJEMPLO 170 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-fí2-cloro-3-metilfenil)sulfonil]-1H- pirrol[3,2-blpiridin-2 -butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-cloro-3-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite verde (rendimiento = 57%). H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.18 (d, 1 H); 7.87 (d, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.55 (t, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 6.81 (s, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.35 (m, 5H); 1.85 (quint., 2H).
EJEMPLO 171 Acido 5-cloro-1 -f(2-cloro-3-metilfenil)sulfonin-1 H-pirrolf3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 170, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 16%). p.f. = 171-174X.
EJEMPLO 172 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,4-difluorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 82%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.26 (d, 1H); 8.17 (m, 1 H); 7.59 (m, 1H); 7.40 (m, 2H); 6.81 (s, 1 H); 3.57 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 2.40 (t, 2H); 1.89 (quint., 2H).
EJEMPLO 173 Acido 5-cloro-1 -[(2,4-dif1uorofen¡l)sulfon¡n-1 H-pirrolf3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 172, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 8%). p.f. = 172-177X.
EJEMPLO 174 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(2-cloro-4-metoxifenil)sulfonill-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-cloro-4-metoxibencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%). p.f. = 116-118X.
EJEMPLO 175 Acido 5-cloro-1-f(2-cloro-4-metoxifenM)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 174, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). p.f. = 154-156X.
EJEMPLO 176 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-fr4-(4-tiazolil)feninsulfon¡n-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(4-tiazolil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.23 (d, 1H); 8.43 (m, 2H); 8.18 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.40 (d, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.09 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.98 (quint., 2H).
EJEMPLO 177 Acido 5-cloro-1 -|T4-(4-tiazolil)fen.psulfonil]-1 H-pirrol[3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 176, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). p.f. = 211-217X.
EJEMPLO 178 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-rr4-(1,1-d¡metiletil)feni.lsulfoni.1-1fí- pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-(1 ,1-dimetilet¡l)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). p.f. = 107X.
EJEMPLO 179 Acido 5-cloro-1 -rr4-(1 ,1 -dimetiletil .feninsulfonilH H-pirroir3,2-b1-piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 178, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). p.f. = 168X.
EJEMPLO 180 Ester metílico de ácido S-cloro-l-rt?.S-dihidro-l^-benzodioxin-ß- il)sulfonip-1H-pirrol-[3,2-b1-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación V y cloruro de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 23%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.41 (d, 1H); 7.35 (m, 3H); 7.03 (d, 1 H); 6.74 (s, 1 H); 4.28 (m, 4H); 3.59 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 2.44 (t, 2H); 1.94 (quint., 2H).
EJEMPLO 181 Acido 5-cloro-1 -f(2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-6-¡l)sulfon¡n-1 H-pirrol-f3.2- b]-pir¡din-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 180, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%). p.f. = 166X.
EJEMPLO 182 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2-piridil)sulfonin-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2-piridinsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 50%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.61 (d, 1 H); 8.24 (m, 3H); 7.74 (m, 1 H); 7.34 (d, 1 H); 6.77 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 2.41 (t, 2H); 1.94 (quint., 2H).
EJEMPLO 183 Acido 5-cloro-1-r(2-piridil)sulfonil1-1H-pirrolf3.2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 182, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 30%). p.f. = 187X.
EJEMPL0 184 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-|T3-(1-metiletil)fenipsulfonil]-1H- pirroir3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-(1-metiletil)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 73%). p.f. = 92X.
EJEMPLO 185 Acido 5-cloro-1-rr3-(1-metiletil)feninsulfonin-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 184, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 37%). p.f. = 119X.
EJEMPLO 186 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-metil-1-naftalenil)su-fonil1-1H- pirrolf3,2-b|piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-metil-l-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). p.f. = 118-120X.
EJEMPL0 187 Acido 5-cloro-1 -[(4-metiM -naftaleniQsulf onill-1 H-pirrol[3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 186, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 13%). p.f. = 199-204X.
EJEMPLO 188 Ester metílico de ácido 1-f(3,5-dimetilfenil)sulfon¡n-5-(trifluorometil>-1H- pirrol[3,2-b1-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXll y cloruro de 3,5-dimetilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 51%). p.f. = 156-160X.
EJEMPLO 189 Acido 1 -í (3,5-dimetilfenil)sulfon¡n-5-(trif1uorometil)-1 H-pirroir3.2-fe1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 188, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 33%). p.f. = 227-231 X.
EJEMPLO 190 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2,4-diclorofenil)sulfonin-1 y-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,4-diclorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 22%). p.f. = 100-101 X.
EJEMPL0 191 Acido 5-cloro-1 -f(2,4-diclorofenil)sulfonip-1 H-pirrol[3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 190, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 96%). p.f. = 154-155X.
EJEMPLO 192 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(2,3-diclorofenil)sulfonin-1H-pirroif3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 2,3-diclorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite rosa (rendimiento = 40%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 8.18 (d, 1 H); 7.83 (d, 1 H); 7.74 (d, 1 H); 7.41 (t, 1 H); 7.18 (d, 1 H); 6.61 (s, 1 H); 3.66 (s, 3H); 2.90 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 2.03 (quint., 2H).
EJEMPLO 193 Acido 5-cloro-1 -r(2,3-diclorofenil)sulfoni-1-1 H-pirrolf3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 192, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 79%). p.f. = 173-174X.
EJEMPLO 194 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(3-cloro-2-meti.fenil)sulfonill-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 3-cloro-2-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 84%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 8.21 (d, 1 H); 7.61 (d, 1 H); 6.98 (m, 2H); 6.95 (d, 1 H); 6.65 (s, 1 H); 3.66 (s, 3H); 2.87 (t, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 2.02 (quint., 2H).
EJEMPLO 195 Acido 5-cloro-1-f(3-cloro-2-metilfenil)sulfon¡n-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 194, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 93%). p.f. = 127-128X.
EJEMPLO 196 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonin-1 H- pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 76, empezando con cloruro de 4-metoxi-2-metilbencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 38%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.23 (d, 1 H); 7.71 (d, 1 H); 7.35 (d, 1 H); 6.98 (m, 2H); 6.78 (s, 1 H); 3.82 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 2.81 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.83 (quint., 2H)).
EJEMPLO 197 Acido 5-cloro-1-f(4-metoxi-2-metilfenil)sulfonil]-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 196, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%). p.f. = 134-140X.
EJEMPLO 198 Ester metílico de ácido 1-f(1-naftalenil)sulfonip-5-(trifluorometil)-1/Y- pirrol[3,2-b]piridin-2 -butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 188, empezando con cloruro de 1-naftalensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 49%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.57 (d, 1H); 8.36 (m, 2H); 8.15 (m, 1 H); 7.82 (m, 2H); 7.69 (m, 3H); 7.00 (s, 1 H); 3.52 (s, 3H); 2.92 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.88 (quint., 2H).
EJEMPLO 199 Acido 1-f(1-naftalen¡l)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3.2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 198, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 97%). p.f. = 195X.
EJEMPLO 200 Ester metílico de ácido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)- 1H-pirroir3.2-b1-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 188, empezando con cloruro de 1 ,3-benzodioxol-5-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 45%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.82 (d, 1 H); 7.78 (d, 1 H); 7.54 (dd, 1H); 7.42 (d, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 6.15 (s, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 2.47 (t, 2H); 1.96 (quint., 2H).
EJEMPLO 201 Acido 1-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3,2-b]- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 200, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%). p.f. = 161X.
EJEMPLO 202 Ester metílico de ácido 1-f(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7- il)sulfon¡ll-5-(trifluoro-metil)-1H-pirroir3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 188, empezando con cloruro de 3,4-dihidro-4-metil-2/-/-1 ,4-benzoxazin-7-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%). p.f. = 118X.
EJEMPLO 203 Acido 1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-7-il)sulfonil]-5-(trifluoro- metil)-1H-pirrolf3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 202, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 39%). p.f. 134X.
EJEMPLO 204 Ester metílico de ácido 1-[(2-metil-7-benzotiazolil)sulfon¡p-5- (trifluorometil)-1H-pirrol[3.2-bl-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 188, empezando con cloruro de 2-metil-7-benzotiazolsulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 9%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.60 (d, 1 H); 8.30 (d, 1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.83 (d, 1H); 7.70 (t, 1H); 6.98 (s, 1H); 3.54 (s, 3H); 2.99 (t, 2H); 2.83 (s, 3H); 2.38 (t, 2H); 1.90 (quint., 2H).
EJEMPLO 205 Acido 1 -f(2-metil-7-benzotiazolil)sulfonin-5-(trifluorometil)-1 H-pirroir3,2- bl-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 204, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 48%). p.f. = 187°C.
EJEMPLO 206 Ester metílico de ácido 5-(trifluorometil)-1-f(2.3-dihidro-1,4-benzodioxin- 6-il)sulfonil]-1H-pirrol-r3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXll y cloruro de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 13%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.63 (d, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.39 (m, 2H); 7.04 (d, 1 H); 6.92 (s, 1 H); 4.28 (m, 4H); 3.60 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 2.47 (t, 2H); 1.99 (quint., 2H).
EJEMPLO 207 Acido 5-(trif1uorometil)-1 -r(2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)sulfonip-1 H- pirrol-[3,2-blpiridin-2 -butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 206, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). p.f. = 158X.
EJEMPLO 208 Ester metílico de ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-pentanoico Trabajando de una manera similar a la de la preparación VI, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXIII y cloruro de benzotiazol-6-sulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 36%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 9.68 (s, 1H); 9.02 (d, 1 H); 8.46 (d, 1 H); 8.23 (d, 1 H); 7.92 (dd, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.06 (t, 2H); 2.34 (t, 2H); 1.66 (m, 4H).
EJEMPLO 209 Acido 1 -(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1 H-pirrolf3,2-b1piridin-2- pentanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 208, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido gris (rendimiento = 43%). p.f. =169X.
EJEMPLO 210 Ester metílico de ácido 2-|T5-cloro-1-r(4-etilfenil)sulfoniri-1H-p¡rroir3.2- b1pirid-2-ip-metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 74%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.42 (d, 1 H); 7.92 (d, 2H); 7.45 (d, 1 H); 7.42 (d, 2H); 6.90 (s, 1 H); 4.87 (s, 2H); 3.66 (s, 3H): 2.65 (q, 2H); 1.45 (s, 6H); 1.13 (t, 3H).
EJEMPLO 211 Acido 2-rí5-cloro-1-r(4-etilfenil)sulfonin-1H-p¡rroir3.2-b1pirid-2-ill-metoxi1- 2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 210, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 14%). p.f. = 172X.
EJEMPLO 212 Ester metílico de ácido 2-rf5-cloro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirroir3.2- b1pirid-2-i.]-metoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXV, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta amarilla (rendimiento = 27%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.41 (d, 1 H); 7.96 (d, 2H); 7.40 (d, 1 H); 7.10 (d, 2H); 6.88 (s, 1 H); 4.87 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 1.47 (s, 6H).
EJEMPLO 213 Acido 2-rí5-cloro-1 -\( 4-metoxifenil)sulfonin-1 H-pirroir3.2-blpirid-2-¡ll- metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 212, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). p.f. = 199X.
EJEMPLO 214 Ester metílico de ácido 2-|T5-cloro-1-r(2,3-diclorofenil)su-fonir|-1H- pirrolí3.2-b1pirid-2-in-metoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 41 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.20 (d, 1H); 8.06 (dd, 1H); 7.72 (dd, 1H); 7.62 (t, 1 H); 7.41 (d, 1 H); 7.01 (s, 1H); 4.75 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 1.24 (s, 6H).
EJEMPLO 215 Acido 2-rí5-cloro-1-r(2,3-diclorofenil)sulfonin-1H-pirroir3.2-blpirid-2-ill- metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 214, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 16%). p.f. = 174X.
EJEMPLO 216 Ester metílico de ácido 2-[[5-cloro-1-[[4-(1-metiletil)feninsulfonil]-1 - pirrolf3,2-b1pir¡d-2-¡nmetoxp-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXVII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). p.f. = 120X.
EJEMPLO 217 Acido 2-f r5-cloro-1-rr4-( 1-metileti nfenillsulfon¡n-1H-pirrolf3.2-blpirid-2- ¡pmetoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 216, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 39%). p.f. = 190X.
EJEMPLO 218 Ester metílico de ácido 2-rr5-cloro-1-(1-naftalenilsulfonil)-1H-pirrolf3.2- blpirid-2-¡p-metox¡1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXVIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 54%). p.f. = 108X.
EJEMPLO 219 Acido 2-rr5-cloro-1-(1 -naftalenilsulfon¡l)-1H-pirroir3.2-b1p¡rid-2-in-metoxi1- 2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 218, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido azulado (rendimiento = 36%). p.f. = 209X.
EJEMPLO 220 Ester metílico de ácido 2-[[5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirrol[3,2- b1pirid-2-il]-metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXIX, se obtiene el compuesto esperado en forma de una espuma café (rendimiento = 66%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.77 (dd, 1 H); 8.67 (dd, 1 H); 8.51 (dd, 1 H); 8.42 (dd, 1 H); 8.24 (d, 1 H); 7.65 (t, 1 H); 7.28 (m, 1 H); 7.20 (d, 1 H); 6.76 (s, 1 H); 5.11 (s, 2H); 3.63 (s, 3H); 1.39 (s, 6H).
EJEMPLO 221 Acido 2-rr5-cloro-1-(8-quinolilsulfonil)-1H-pirroir3,2-b1pirid-2-in-metoxi1-2- metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 220, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 14%). p.f. = 223X.
EJEMPLO 222 Ester metílico de ácido 2-ff5-cloro-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1H- pirroir3,2-blpirid-2-ip-metoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXX, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 37%). 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) d: 8.20 (d, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.32 (dd, 1 H); 7.14 (d, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 4.77 (s, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.48 (s, 3H); 1.37 (s, 6H).
EJEMPLO 223 Acido 2-rr5-cloro-1 -r(2,5-dimetoxifenil)sulfonin-1 H-pirroir3.2-b1pirid-2-in- metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 222, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 23%). p.f. = 200X.
EJEMPLO 224 Ester metílico de ácido 2-fri-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1 /Y- pirroir3,2-b1pirid-2-i.l-metoxi1-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 131X.
EJEMPLO 225 Acido 2-rp -f 1 ,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)-5-cloro-1 H-pirroir3.2-b1pirid-2-il1- metoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 224, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%). p.f. = 172X.
EJEMPLO 226 Ester metílico de ácido 2-[f5-cloro-1-f(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6- il)sulfonill-1H-pirrol[3,2-b1-pirid-2-illmetoxil-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 91%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.41 (d, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.41 (d, 1 H); 7.13 (d, 1 H); 6.87 (s, 1 H); 4.87 (s, 2H); 4.30 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 1.47 (s, 6H).
EJEMPLO 227 Acido 2-rr5-cloro-1 -r(2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-il)sulfonill-1 H- pirrol[3,2-blpirid-2-ipmetoxi'l-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 226, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 59%). p.f. = 213X.
EJEMPLO 228 Ester metílico de ácido 2-[[5-cloro-1-(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonil)- 1H-pirrol[3,2-b1pirid-2-¡nmetoxp-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.40 (d, 1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.83 (dd, 1H); 7.40 (d, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 6.87 (s, 1H); 4.89 (s, 2H); 4.62 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.20 (t, 2H); 1.47 (s, 6H).
EJEMPLO 229 Acido 2-ff5-cloro-1 -(2,3-dihidro-5-benzofuransulfonil)-1 H-pirrol[3,2- blpirid-2-il]metoxi]-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 228, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 26%). p.f. = 169X.
EJEMPLO 230 Ester metílico de ácido 2-rr5-cloro-1-r(3,5-dimetilfenil)sulfoniH-1 7- pirrolf3,2-b1pirid-2-il]-metoxi]-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.40 (d, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.40 (d, 1 H); 7.38 (s, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 4.90 (s, 2H); 3.66 (s, 3H); 2.31 (s, 6H); 1.45 (s, 6H).
EJEMPLO 231 Acido 2-rr5-cloro-1 -r(3,5-dimetilfenil)sulfonill-1 H-p¡rroir3.2-b1pir¡d-2-ill- metoxi]-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 230, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%). p.f. = 154X.
EJEMPLO 232 Ester metílico de ácido 2-rr5-cloro-1-[(3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-sulfonin-1H-pirrolf3.2-blpirid-2-¡nmetoxp-2- metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 42, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite café (rendimiento = 99%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.44 (d, 1 H); 7.39 (d, 1 H); 7.15 (dd, 1 H); 6.98 (d, 1 H); 6.82 (m, 2H); 4.87 (s, 2H); 4.25 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.26 (t, 2H); 2.83 (s, 3H); 1.45 (s 6H).
EJEMPLO 233 Acido 2-IT5-cloro-1 -rf 3.4-dihidro-4-metil-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)sulfoni.1- 1H-pirroir3,2-blp8rid-2-il]metoxp-2-metilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 43, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 232, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 37%). p.f. = 229X.
EJEMPLO 234 Ester etílico de ácido (2S)-2-fr5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-b1pirid- 2-i-lmetoxil-propanoico a)- Éster etílico de ácido (2S)-2-(2-propiniloxi)propanoico: este compuesto se obtiene, en un rendimiento de 24%, haciendo reaccionar bromuro de propargilo con el éster etílico de ácido (S)-(-)-láctico previamente tratado con sodio, con hidruro de sodio, en THF (liquido incoloro; p.e. = 70-73X a 13 hPa). b)- Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster obtenido en a) anterior, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 19%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.42 (d, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.74 (m, 1 H); 7.60 (m, 2H); 7.43 (d, 1 H); 6.95 (s, 1 H); 5.04 (d, 1 H); 4.92 (d, 1 H); 4.23 (q, 1 H); 4.12 (q, 2H); 1.31 (d, 3H); 1.16 (t, 3H) EJEMPLO 235 Acido (2S)-2-rr5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirrolí3,2-b1pir¡d-2-inmetoxi1- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 234, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido rosa (rendimiento = 33%). p.f. = 154X. [a)D = -50 ° (c = 0.39; MeOH).
EJEMPLO 236 Ester etílico de ácido (2R)-2-rr5-cloro-1 -(fenilsulfonil, -1 H-pi rroiP, 2- b]pir¡d-2-il]metox¡1-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 234, empezando con el éster metílico de ácido (R)-(+)-láctico, se obtienen los siguientes: a)- éster metílico de ácido (2R)-2-(2-propiniloxi)propanoico: (líquido incoloro; p.e. = 81-88X a presión atmosférica). b)- El compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 73%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.42 (d, 1H); 8.01 (dd, 2H); 7.73 (m, 1 H); 7.63 (m, 2H); 7.43 (d, 1 H); 6.96 (s, 1 H); 5.05 (d, 1 H); 4.92 (d, 1H); 4.26 (q, 1 H); 3.66 (s, 3H); 1.31 (d, 3H).
EJEMPLO 237 Acido (2R)-2-rr5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirroir3,2-blpirid-2-ill-metoxil- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 236, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 58%). p.f. = 150X. [a]D = +50° (c = 0.375; MeOH).
EJEMPLO 238 Ester etílico de ácido (2S)-2-rf1 -(feni Isulf oni l)-5-(trifluorometi IHH- pirrolf3,2-b1pirid-2-in-metoxi1propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 234, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Vil, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 91%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.63 (d, 1H); 8.06 (dd, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.74 (m, 1 H); 7.62 (m, 2H); 7.12 (s, 1 H); 5.10 (d, 1 H); 4.97 (d, 1 H); 4.26 (q, 1 H); 4.15 (q, 2H); 1.31 (d, 3H); 1.18 (t, 3H).
EJEMPLO 239 Acido (2S)-2-m -(fenilsulfonil)-5-(trifluoromet¡l,-1 H-p¡rroir3.2-blpirid-2-in- metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 238, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 60%). p.f. = 142X. [a]D = -46° (c = 0.52; MeOH).
EJEMPLO 240 Ester metílico de ácido (2R)-2-[[1-(fenilsulfonil)-5-(trifluorometil)-1H- pirrol[3.2-blpirid-2-il]-metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 236, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación Vil, se obtiene el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 88%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.63 (d, 1 H); 8.06 (d, 2H); 7.83 (d, 1 H); 7.75 (m, 1 H); 7.62 (t, 2H); 7.13 (s, 1 H); 5.10 (d, 1H); 4.96 (d, 1 H); 4.28 (q, 1 H); 3.66 (s, 3H); 1.31 (d, 3H).
EJEMPLO 241 Acido (2R)-2-rn -(fenilsulfonil,-5-(trifluorometil)-1 H-pirroir3,2-blpirid-2-ill- metoxilpropanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 240, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 78%). p.f. = 140X. [a]D = +39° (c = 0.39; MeOH).
EJEMPLO 242 Ester metílico de ácido 5-metil-1-(feni.sulfonil)-1H-pirroir3,2-b1pirid¡n-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXVI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 56%). p.f. = 98-115X.
EJEMPLO 243 Acido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-blp¡ridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 242, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 21%). p.f. = 88-92X.
EJEMPLO 244 Ester metílico de ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirroir3.2-b1piridin-2- propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXVIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%). p.f. = 145-150X.
EJEMPLO 245 Acido 5-metoxi-1 -(fenilsulfonil)-l H-pirrol[3,2-b]piridin-2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 244, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 75%). p.f. = 136-139X.
EJEMPLO 246 Ester metílico de ácido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirroir3,2-b|piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XL, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 86%). p.f. = 113-114X.
EJEMPLO 247 Acido 5-metoxi-1-(fenilsulfonil)-1H-pirroir3l2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 246, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 34%). p.f. = 190-198X. EJEMPLO 248 Ester metílico de ácido 5-metil-1-(fenilsulfon¡l)-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 242, empezando con el éster metílico de ácido 5-hexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 92%). p.f = 91-94X.
EJEMPLO 249 Acido 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 248, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 38%). p.f. = 172-180X.
EJEMPLO 250 Ester metílico de ácido 1-(6-benzotiazolilsulfonil)-5-metil-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 248, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XLI, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.65 (s, 1H); 8.97 (d, 1 H); 8.29 (d, 1 H); 8.20 (d, 1 H); 7.85 (dd, 1 H); 7.17 (d, 1 H); 6.66 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.41 (t, 2H); 1.99 (quint., 2H).
EJEMPLO 251 Acido 1 -(6-benzotiazolilsulfonih-5-metil-1 H-pirroir3.2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 250, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color violeta (rendimiento = 14%). p.f. = 67-70X.
EJEMPLO 252 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(3-piridilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-b1piridin- 2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 248, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XLII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 57%). p.f. = 119X.
EJEMPLO 253 Acido 5-cloro-1 -(3-piridilsulfonil)-1 H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 252, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%). p.f. = 181 X.
EJEMPLO 254 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(6-quinolilsulfonil)-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 248, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XLIII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 72%). p.f. = 133-141 X.
EJEMPLO 255 Acido 5-cloro-1 -(6-quinolilsulfonil)-1 H-pirrolf3,2-b1piridin-2 -butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 254, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%). p.f. = 153-162X.
EJEMPLO 256 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirroir3,2-b|piridin-2- pentanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con el éster metílico de ácido heptinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 37%). p.f. = 73X.
EJEMPLO 257 Acido 5-cloro-1 -(fenilsulfoniD-1 H-pirrolf3.2-b1piridin-2-pentanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 256, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 69%). p.f. = 113X.
EJEMPLO 258 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(3,5-dimetilfenil)sulfonitl-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-pentanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 256, empezando con el compuesto de conformidad con la preparación XXXIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 84%). p.f. = 126X.
EJEMPLO 259 Acido 5-cloro-1 -r(3.5-dimetilfeni0sulfoni-l-1 H-pirroir3.2-b1piridin-2- pentanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 258, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 84%). p.f. = 160X.
EJEMPLO 260 Acido 5-cloro-a,a-dimetil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con ácido 2,2-dimetilhexinoico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 14%). p.f. = 197X.
EJEMPLO 261 Acido 1 -(6-benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-a,a-dimetil-1 H-pirrol[3,2-fo1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 1 , empezando con ácido 2,2-dimetilhexinoico y el compuesto de conformidad con la preparación XLIV, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 8%). p.f. = 210X.
EJEMPLO 262 Ester metílico de ácido 1-rf4-(1-metiletil)fenil]sulfonin-5-(trifluorometil - 1H-pirrol-[3,2-b]-piridin-2-butanoico Una solución de 0.263 g (0.92 mM) del compuesto de conformidad con la preparación XLV en 10 ml de DMF se prepara y se añaden 73 mg (1.8 mM) de hidruro de sodio como una suspensión al 60% en aceite a 0X. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0X, y 0.302 g (1.4 mM) de cloruro de 4-(1-metiletil)bencensulfonamida se añade después. El medio de reacción se agita durante 60 horas a temperatura ambiente y después se vacía en una mezcla de hielo picado y cloruro de amonio, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El compuesto esperado es así obtenido en forma de un sólido café (rendimiento = 93%). p.f. = 78X.
EJEMPLO 263 Acido 1 -1T4-(1 -metiletil)feninsulfonip-5-(trif1uorometil)-1 H-pirrol-r3.2-b1- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 262, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde pálido (rendimiento = 50%). p.f. = 144X.
EJEMPLO 264 Ester metílico de ácido 1-[(4-clorofenil)sulfon¡.l-5-(trifluoromet¡l)-1H- pirrolf3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 262, empezando con cloruro de 4-clorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 47%). p.f. = 97X.
EJEMPLO 265 Acido 1-f(4-clorofenil)sulfonin-5-(trifluorometil)-1H-pirrol[3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el ster obtenido de conformidad con el ejemplo 264, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde pálido (rendimiento = 37%). p.f. = 176X.
EJEMPLO 266 Ester metílico de ácido 1-f(2-clorofenil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-1 y- pirrolf3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 262, empezando con cloruro de 2-clorobencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 71 %). p.f. = 88X.
EJEMPLO 267 Acido 1-[(2-clorofenil)sulfon¡n-5-(trifluorometil)-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 266, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde pálido (rendimiento = 50%). p.f. = 171X.
EJEMPLO 268 Ester metílico de ácido 1-r[(3-(trifluorometoxi)fenil1sulfonip-5- (trifluorometil)-1 f-pirrol-[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 262, empezando con cloruro de 3-(trifluorometoxi)bencensulfonilo, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color ocre (rendimiento = 88%). p.f. = 72X.
EJEMPLO 269 Acido 1 -f r(3-(trifluorometoxi)fenil1sulfonill-5-(trifluorometil)-1 H-pirrol-f3,2- b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 268, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 27%). p.f. = 164X.
EJEMPLO 270 Ester metílico de ácido 1-f(4-bromofenil)sulfonin-5-cloro-1H-pirrol[3.2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el éster de conformidad con la preparación V y cloruro de 4-bromobencensulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%). p.f. = 102X.
EJEMPLO 271 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-fr4-(4-morfol¡nil)fen¡nsulfonil]-1H- pirrolf3,2-blpiridin-2-butanoico 1.5 mg de tris(bencilidenacetona)dipaladio, 2 mg de d {t-butil)([1 ,1'-bifenil]2-il)fosfina, 48 mg (0.22 mM) de fosfato de potasio, 75 mg (0.159 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 270 y 0.16 ml de DME se colocan en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, mientras se mantiene bajo una atmósfera de argón. Estos compuestos se mezclan juntos y se añaden 17 mg (0.19 mM) de morfolina y 0.32 ml de DME. Esta mezcla de reacción se calienta por microondas a 1 10X durante 2 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (como un gradiente de 9/1 a 8/2; v/v). El compuesto esperado es así obtenido en forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). p.f. = 110X.
EJEMPLO 272 Acido 5-cloro-1-fr4-(4-morfolinil)fenil]sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 271 , se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%). p.f. = 176X.
EJEMPLO 273 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[[4-(1-pirrolidinil)fenipsulfoni-l-1H- pirrol[3,2-b1piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 271 , empezando con pirrolidina, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%). p.f. = 121X.
EJEMPLO 274 Acido 5-cloro-1 -[[4-(1 -pirrolidinil)feninsulfonil]-1 H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 273, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 88X.
EJEMPLO 275 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[f4-(dimetilamino)fenil]sulfon¡n-1H- pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 271 , empezando con dimetilamina como una solución 2 N en THF, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%). p.f. = 188X.
EJEMPLO 276 Acido 5-cloro-1-[[4-(dimetilamino)fenil]sulfonil1-1H-pirrol[3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 275, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99%). p.f. = 76X.
EJEMPLO 277 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(3-bromofen¡l)sulfon¡l1-1H-p¡rroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el éster de conformidad con la preparación V y cloruro de 3-bromobencensulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 97%). p.f. = 109X.
EJEMPLO 278 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r[3-(dimetilamino)fenillsulfoniH-1f - pirroir3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 275, empezando con dimetilamina como una solución 2 N en THF y el derivado de bromo obtenido de conformidad con el ejemplo 277, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 6%). p.f. = 96-97X.
EJEMPLO 279 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f(4-yodofenil)sulfonin-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 52, empezando con el éster de conformidad con la preparación V y cloruro de 4-yodobencensulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 70%). p.f. = 117-118X.
EJEMPLO 280 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-f[4-(2-tiazolil)fenil1sulfonil1-1H-pirroir3.2- blpiridin-2-butanoico Una solución de 249 mg (0.48 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 279 en 2.5 ml de tolueno se prepara en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, y 110 mg (0.096 mM) de tetrakis(trifenil)fosfina y después se añaden 0.15 ml de 2-(tributilestanil)tiazol y 0.4 ml de N-metilpirrolidinona. La mezcla después se calienta a 100°C por microondas durante 1 hora 30 minutos. Después de enfriarse, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con éter dietílico. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una método de éter de petróleo/éter dietílico (6/4; v/v). El compuesto purificado se recristaliza a partir de una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo. Se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 57%). p.f. = 101 X.
EJEMPLO 281 Acido 5-cloro-1-ff4-(2-tiazolil)feninsulfon¡n-1H-pirrolf3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 280, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%). p.f. = 214-215X.
EJEMPLO 282 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-rr3-(2-tiazolil)fen¡l]sulfoni.1-1H-pirrol[3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 280, empezando con el derivado de bromo obtenido de conformidad con el ejemplo 277, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 32%). p.f. = 82-86X.
EJEMPLO 283 Acido 5-cloro-1-rr3-(2-tiazolil)feninsulfonin-1H-pirroir3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 282, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 68%). p.f. = 187-188X.
EJEMPLO 284 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[[3-(5-tiazolil)fenillsulfonil]-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 282, empezando con el derivado de bromo obtenido de conformidad con el ejemplo 277 y 5-(tributilestanil)tiazol, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 71 %). p.f. = 147-148X.
EJEMPLO 285 Acido 5-cloro-1-rr3-(5-tiazolil)fenillsulfon¡n-1H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 284, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 45%). p.f. = 157-160X.
EJEMPLO 286 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-rr3-(4-tiazolil)feni.1sulfonil1-1H-pirroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 282, empezando con el derivado de bromo obtenido de conformidad con el ejemplo 277 y 4-(tributilestanil)tiazol, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%). p.f. = 147-148X.
EJEMPLO 287 Acido 5-cloro-1-rr3-(4-tiazolil)feninsulf oni l1-1H-pirroir3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 286, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 4%). p.f. = 185-186X.
EJEMPLO 288 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-ff4-(2-piridil)feninsulfon¡n-1H-p¡rroir3,2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 280, empezando con el derivado de bromo obtenido de conformidad con el ejemplo 270 y 2-(tributilestanil)piridina, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color anaranjado (rendimiento = 61%). p.f. = 123-124X.
EJEMPLO 289 Acido 5-cloro-1 -rf4-(2-piridil)feninsulfonin-1 H-pirroir3.2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 288, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 40%). p.f. = 214-215X.
EJEMPLO 290 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-ff4-(3-piridil)fenil]sulfon¡n-1H-p¡rrolf3,2- blpiridin-2-butanoico Una mezcla de 300 mg (0.63 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 270, 98 mg (0.80 mM) de ácido 3-piridinborónico y 0.9 ml de una solución 2 M de carbonato de potasio en 5 ml de DME se prepara en un tubo de reactor adaptado para calentarse por microondas, y se añaden 6 mg de PdCI2dppf. La mezcla después se calienta a 120°C por microondas durante 1 hora, después de enfriamiento, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (80/20 y después 70/30; v/v). El compuesto esperado es así obtenido en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 37%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.90 (d, 1H); 8.63 (dd, 1 H); 8.47 (d, 1 H); 8.11 (m, 1 H); 7.97 (m, 4H); 7.51 (m, 1 H); 7.41 (d, 1 H); 6.79 (s, 1 H); 3.58 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.46 (t, 2H); 1.99 (quint., 2H).
EJEMPLO 291 Acido 5-cloro-1 -rr4-(3-piridil)fenil]sulfonin-1 H-pirrolí3.2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 290, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). p.f. = 141X.
EJEMPLO 292 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-ff4-(4-piridil)feninsulfonin-1H-pirrolf3t2- blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 290, empezando con ácido 4-piridinborónico, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 70%). p.f. = 215X.
EJEMPLO 293 Acido 5-cloro-1 -rf4-(4-piridil .fenillsulfonill-l H-pirrolí3,2-b1piridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 292, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%). p.f. = 174X.
EJEMPLO 294 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-fluoro-3-nitrofenil)sulfonil]-1H- pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el éster de conformidad con la preparación XLVI, se obtiene el producto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 88%). p.f. = 129-131X.
EJEMPLO 295 Ester metílico de ácido 1-f(5-benzotiazolil)sulfon¡n-5-cloro-1H-pirrolf3.2- blpiridin-2-butanoico Una solución de 0.21 g (0.46 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 294 en 2 ml de piridina se prepara y se añaden 0.323 g (4.37 mM) de sulfuro ácido de sodio monohidratado en 2 ml de etilenglicol, a temperatura ambiente, seguido por la adición de 1 ml de piridina. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se vacía en una mezcla de agua y hielo. La mezcla se lleva a pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con solución de ácido clorhídrico N, y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (90/10 y después 75/25; v/v). De esta manera se obtienen 160 mg del éster metílico de ácido 5-cloro-1-[(4-mercapto-3-nitrofenil)sulfonil]-1H-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico (aceite amarillo). Este compuesto se vuelve a disolver en 4 ml de ácido acético y se añaden 99 mg (1.7 mM) de polvo de hierro, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70X durante 2 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, con solución de carbonato de sodio y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. 150 mg del éster metílico de ácido 1-[(3-amino-4-mercaptofenil)sulfonil]-5-cloro-1/-/-pirrol[3,2-b]piridin-2-butanoico (espuma anaranjada, no purificada) se obtienen de esta manera. Este producto se recoge en 3 ml de ácido fórmico y se añaden 80 mg de polvo de zinc con agitación. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 100X, y después se enfría y se vacía en agua. Esta fase acuosa se lleva a pH 4 mediante la adición solución de hidróxido de sodio N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con solución de bicarbonato de sodio, con solución de hidróxido de sodio N y después con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 80/20; v/v). El compuesto esperado es asi obtenido en forma de un aceite incoloro (rendimiento = 47%). H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.62 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H); 8.53 (d, 1 H); 8.44 (d, 1 H); 7.90 (dd, 1H); 7.40 (d, 1 H); 6.78 (s, 1 H); 3.59 (s, 3H); 3.13 (t, 2H); 2.46 (t, 2H); 1.99 (quint., 2H).
EJEMPLO 296 Acido 5-cloro-1 -[(5-benzotiazolil)sulfon¡n-1 H-pirroir3,2-b1p¡ridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 295, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 24%). p.f. = 202-206X.
EJEMPLO 297 Ester metílico de ácido 1-[(4-am¡no-3-nitrofenil)sulfon¡p-5-cloro-1H- pirrol[3,2-blpiridin-2 -butanoico Una mezcla de 400 mg (0.874 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 294 en 4 ml de dioxano se prepara y se añade cuidadosamente 0.31 ml 32%, con agitación. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante una hora, a temperatura ambiente, y después se añaden 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. De esta manera, se obtienen 375 mg del compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 95%). p.f. = 154-156X.
EJEMPLO 298 Ester metílico de ácido 5-cloro-1-r(3,4-diaminofenil)sulfonil1-1H-pirrolf3.2- blpiridin-2-butanoico Una solución de 365 mg (0.806 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 297 en 5 ml de ácido acético se prepara y se añaden 225 mg (4.03 mM) de polvo de hierro, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 70X durante 3 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se recoge en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, con solución de carbonato de sodio y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. 313 mg del compuesto esperado se obtienen de esta manera en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 92%). p.f. = 162-164X.
EJEMPLO 299 Ester metílico de ácido 1-r(6-benzopirazinil)sulfonin-5-cloro-1H-pirrolf3,2- blpiridin-2-butanoico Se prepara una mezcla de 150 mg (0.355 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 298 en 1.25 ml de acetonitrilo y se añaden 0.11 ml (0.95 mM) de glioxal, con agitación. La mezcla de reacción se mantiene agitando durante 14 horas, a 50X, y después se concentra bajo presión reducida y se recoge en 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5 y después 80/20; v/v). El compuesto esperado es así obtenido en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 58%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 9.12 (m, 2H); 8.65 (d, 1 H); 8.53 (d, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.09 (dd, 1 H); 7.41 (d, 1 H); 6.81 (s, 1 H); 3.56 (s, 3H); 3.12 (t, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.98 (quint., 2H).
EJEMPLO 300 Acido 1 -[(6-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1 H-pirroir3,2-blpiridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 299, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 31 %). p.f. = 103-106X.
EJEMPLO 301 Acido 5-cloro-1-r(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)sulfonin-1H-pirrolf3,2-b1piridin- 2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 104, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido color beige (rendimiento = 37%). p.f. = 190X.
EJEMPLO 302 Acido 5-cloro-1 -í(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)sulfonill-1 H-pirroir3.2-blpiridin- 2-propanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 66, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido verde (rendimiento = 19%). p.f. = 79X.
EJEMPLO 303 Ester metílico de ácido 1-f(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)sulfonil1-5-cloro-1 y- pirrol[3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 3, empezando con el éster de conformidad con la preparación XLVII, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido café (rendimiento = 70%). p.f. = 112X.
EJEMPLO 304 Ester metílico de ácido 1-[(5-benzopirazinil)sulfonil]-5-cloro-1H-pirrol[3.2- blpiridin-2-butanoico Se prepara una solución de 253 mg (0.56 mM) del compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 303 en 17 ml de ácido acético y se añaden 364 mg (5.6 mM) de polvo de zinc, con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo moderado durante 7 horas y después se enfría y se filtra a través de un filtro Whatman. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El sólido amarillo obtenido (éster metílico de ácido 5-cloro-1-[(2,3-diaminofenil)sulfonil]-1/-/-pirrol[3,2-b]-piridin-2-butanoico) se recoge en 25 ml de metanol, se añaden y 242 mg (1.7 mM) de glioxal, 0.025 ml de ácido acético y 46 mg (0.56 mM) de acetato de sodio. La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 horas 30 minutos y después se enfría y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano/acetato de etilo (50/50; v/v). El compuesto esperado es así obtenido en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 73%). p.f. = 71X.
EJEMPLO 305 Acido 1 -f (5-benzopirazinil)sulfoni.1-5-cloro-1 H-pirroire.S-blpiridin-S- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 304, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 88%). p.f. = 74X.
EJEMPLO 306 Ester metílico de ácido 1-[(4-bromo-2-clorofenil)sulfonill-5-cloro-1H- pirroir3.2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 277, empezando con cloruro de 4-bromo-2-clorobencensulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 87%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.17 (d, 1 H); 7.85 (d, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.60 (dd, 1 H); 7, 18 (d, 1H); 6.59 (s, 1 H); 3.67 (s, 3H); 2.89 (t, 2H); 2.39 (t, 2H); 2.02 (quint., 2H).
EJEMPLO 307 Ester metílico de ácido 1-[f2-cloro-4-(dimetilamino)fenipsulfon¡p-5-cloro- 1H-pirrol-r3,2-b1-piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 275, empezando con el compuesto obtenido de conformidad con el ejemplo 306, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 36%). p.f. = 123-124X.
EJEMPLO 308 Acido 1 -[[2-cloro-4-(dimetilamino)fenil]sulfoniri-5-cloro-1 H-pirrol-r3,2-bl- piridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 307, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). p.f. = 208X.
EJEMPLO 309 Ester metílico de ácido 1-f(2-cloro-4-metilfenil)sulfonin-5-cloro-1H- pirrol[3,2-blpiridin-2-butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 277, empezando con cloruro de 2-cloro-4-metilbencensulfonamida, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 74%). p.f. = 88-89X.
EJEMPLO 310 Acido 1 -f(2-cloro-4-metilfenil)sulfonin-5-cloro-1 H-pirrol[3,2-b1p¡ridin-2- butanoico Trabajando de una manera similar a la del ejemplo 2, empezando con el éster obtenido de conformidad con el ejemplo 309, se obtiene el compuesto esperado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). p.f. = 168-168X. Los compuestos de conformidad con la invención descritos antes se dan en el cuadro siguiente.
CUADRO I Is" significa: un solo enlace, y Ac representa el grupo acetilo Actividad farmacológica Los compuestos de la invención se sometieron a pruebas biológicas para evaluar su potencial para tratar o prevenir ciertas patologías. En una primera etapa, se midió la capacidad de los compuestos para comportarse como activadores de receptor nuclear PPAR. Una prueba de transactivación se usa como prueba de determinación selectiva primaria. Células Cos-7 son transfectadas con un plásmido que expresa una construcción de un receptor PPAR-Gal4 murino o humano (receptor PPARa-Gal4 o PPARd-Gal4 o PPAR?-Gal4) y un plásmido reportero 5Gal4pGL3 TK Luc. Las transfecciones se realizan usando un agente químico (Jet PEÍ). Las células transfectadas son distribuidas en placas de 384 pozos y se dejan reposar durante 24 horas. Después de 24 horas, el medio de cultivo se cambia. Los productos de prueba se añaden (concentración final de entre 10"4 y 3*10"10 M) al medio de cultivo. Después de incubarse durante la noche, la expresión de luciferasa se mide después de la adición de "SteadyGlo" de conformidad con las instrucciones del fabricante (Promega). Acido fenofíbrico a 10~5 M (agonista de PPARa), GW501516 a 10"8 M (agonista de PPARd) y rosiglitazona a 10"6 M (agonista de PPAR?) se usan como referencias. Los resultados se expresan como un nivel de inducción (número de veces) comparado con el nivel basal como un porcentaje de actividad de la referencia adecuada (referencia = 100%). Las curvas de efecto-concentración y los valores de CE 0 se calculan usando el software Assay Explorer (MDL). Los compuestos de conformidad con la invención tienen un nivel de inducción que varía hasta 319% (PPARa), 151% (PPARd) y 1 14% (PPAR?). Los compuestos de conformidad con la invención tienen una CE50 de entre 4 nM y 1500 nM. Una segunda serie de pruebas se realizó con los compuestos de conformidad con la invención, con la finalidad de confirmar la actividad deducida de su afinidad para los receptores mencionados anteriormente. Esta prueba consiste en medir la ß-oxidación en células de origen hepático humano HuH7 y células de origen de músculo de murino C2C12 después de diferenciación como miotubos. Las células se inoculan en cajas de Petri que comprenden un pozo central. Los productos se añaden al medio de cultivo y se incuban durante 48 horas a diferentes concentraciones. Después de incubarse durante 22 horas, se añade oleato 14C-rad¡omarcado (oleato 1-C14) al medio de cultivo. La reacción de ß-oxidación se detiene dos horas más tarde añadiendo ácido perclórico al 40%. El CO2 liberado durante la oxidación del oleato es atrapado con solución de KOH y después se cuenta. Cada prueba se realiza tres veces. Los resultados se expresan como un porcentaje de variación en relación con las cajas de control (cajas sin compuestos). De conformidad con esta prueba, los compuestos de conformidad con la invención incrementan la ß-oxidación hasta por + 145% a una concentración de 10 µM sobre células HuH7. La ß-oxidación también es incrementada por 70% en presencia de, por ejemplo, el compuesto de conformidad con el ejemplo 10 usado a una concentración de 10 µM durante una prueba sobre células C2C12. Ciertos compuestos de conformidad con la invención se probaron sobre un modelo de ratones db/db para confirmar su potencial como principio activo. El protocolo de prueba es como sigue: Ratones C57BL/Ks-db machos homocigóticos (ratones db/db), de 11-13 semanas de edad al inicio de los estudios, se dividen en grupos de 9-10 animales. Los productos se administran por vía oral, una vez al día durante 5 días. Un grupo de ratones recibe el vehículo solo (solución de metilcelulosa a 0.5% o 1%). Se toma una muestra de sangre del seno retro-orbital antes del tratamiento y 4 horas después de la alimentación forzada final. Después de la centrifugación, el suero es recolectado y los niveles de colesterol, triglicéridos y glucosa se miden usando in analizador de multiparámetros con productos comerciales. Los resultados se expresan como un porcentaje de variación en el día final en relación con el grupo de control. A manera de ejemplo, un número de resultados obtenidos con los compuestos de conformidad con la invención se dan en el siguiente cuadro, en comparación con fenofibrato o rosiglitazona: Actividad farmacológica Estos resultados, que son de conformidad con las modificaciones esperadas de activadores de receptor nuclear PPAR, confirman el valor de los compuestos de conformidad con la invención para su uso como principios activos de medicamentos para uso humano para prevenir o tratar hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y obesidad y, muy generalmente, para re-establecer parámetros normales durante una alteración en el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Los compuestos de conformidad con la invención también encuentran su uso en el caso de tratamiento de disfunción endotelial, enfermedades inflamatorias o enfermedades neurodegenerativas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar las enfermedades antes mencionadas, cuando contienen, como principio activo, por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar de una manera convencional, usando excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener formas que preferiblemente se puedan administrar por via oral, por ejemplo tabletas o cápsulas de gel. En la práctica, en el caso de administración oral del compuesto, la dosis diaria en el hombre preferiblemente será entre 5 y 500 mg.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de pirrolopiridina novedoso, que se escoge de: i) los compuestos de la fórmula: ( en la cual: R-\ y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C^ o alcoxi de C?-C4 o un grupo CF3, R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3, n = 1 , 2 ó 3, X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno, Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C?-6, alcoxi de C-?-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, ii) sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, piridilo, bifenilo, naftilo, quinolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-benzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C-?-C6, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo.
3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque R1 representa un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque se usa como una sustancia farmacológicamente activa.
5.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento para tratar hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes y obesidad. 6.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar disfunción endotelial. 7.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades neurodegenerativas especialmente tales como enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson. 8.- Una composición farmacéutica, que contiene por lo menos un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como sustancia activa. 9.- Un procedimiento para preparar un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , que comprende los pasos que consisten en: a) realizar una reacción de halogenaci?n, preferencialmente una reacción de yodación, de una aminopiridina de la fórmula
(II) en la cual: Ri y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, bromo o cloro o un alquilo de C C o alcoxi de C C4 o un grupo trifluorometilo, usando un agente halogenante, por ejemplo, yodo en presencia de sulfato de plata o dicloroyodato de benciltrimetilamonio, en un solvente, a temperatura ambiente, durante 5 a 24 horas para obtener el compuesto de la fórmula en la cual: Ri y R2 conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) hacer reaccionar, de conformidad con la reacción de Sonogashira, el compuesto de la fórmula lll con un derivado acetilénico de la fórmula
(IV) en la cual: n = 1 , 2 ó 3; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^; R representa un grupo alquilo de C C3¡ X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno; en presencia de yoduro cuproso, un catalizador basado en paladio, por ejemplo tetrakis(trifenilfosfino)paladio o dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio, y una base orgánica, en un solvente, a una temperatura de entre 0 y 60X, durante 2 a 24 horas, para obtener el compuesto de la fórmula
(V) en la cual: R-i, R2, n, X, R3, R4 y R conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; c) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula V con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula Ar — SO: -Cl (VI) en la cual: Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de d-6, alcoxi de CrC4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o heterociclos de oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en presencia de piridina, opcionalmente en un solvente, a temperatura ambiente, durante 10 a 120 minutos, para obtener el compuesto de la fórmula
(Vil) en la cual: R-i, R2, n, X, R3, R4, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; d) realizar una ciclización del compuesto de la fórmula Vil, por ejemplo mediante la acción de acetato de cobre II, en un solvente, a una temperatura cercana a la temperatura de reflujo del solvente, durante 4 a 24 horas, para obtener el compuesto de la fórmula en la cual: Ri, R2, n, X, R3, R , R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; e) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de la fórmula la, por ejemplo mediante la acción de una base mineral, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de la fórmula I en forma del ácido libre:
10.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (lll) en la cual Ri y R2 representan cada uno independientemente un hidrógeno, átomo de cloro o flúor o un grupo alquilo de C?- , alcoxi de C1-C4 o trifluorometilo, con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula Ar — SO: — Cl (VI) en la cual: Ar representa un núcleo aromático o heteroaromático escogido de los grupos fenilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, bifenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, bencimidazolilo, benzopirazinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, bencisoxazolilo, 3,4-dihidro-1 ,4-benzoxazinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, imidazotiazolilo y benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 2 ó 3) sustituyentes escogidos de átomos de halógeno y grupos alquilo de C^, alcoxi de C1-C4, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, acetilo, acetilamino y dialquilamino o amino, o heterociclos oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidinilo, metilpirimidinilo o morfolinilo, en un solvente, a temperatura ambiente y durante 1 a 12 horas, para obtener el compuesto de la fórmula (VIII) en la cual: R-,, R2 y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula VIII con un derivado acetilénico de la fórmula (lll) en la cual: n = 1 , 2 ó 3; R3 y R4 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-\^; R representa un grupo alquilo de d-C3; X representa un solo enlace o un átomo de oxígeno; bajo condiciones similares a aquellas descritas para el paso b) del procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, para obtener el compuesto de la fórmula en la cual R^ R2, n, X, R3, R4, R y Ar conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; c) si es necesario, hidrolizar la función éster del compuesto de la fórmula la, por ejemplo mediante la acción de una base mineral, para obtener, después de tratamiento con ácido, el compuesto de la fórmula I en forma del ácido libre: Ar (Ib)
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