EA002817B1 - Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида - Google Patents

Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида Download PDF

Info

Publication number
EA002817B1
EA002817B1 EA199900542A EA199900542A EA002817B1 EA 002817 B1 EA002817 B1 EA 002817B1 EA 199900542 A EA199900542 A EA 199900542A EA 199900542 A EA199900542 A EA 199900542A EA 002817 B1 EA002817 B1 EA 002817B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonic acid
ylmethyl
oxopyrrolidin
amide
methoxynaphthalene
Prior art date
Application number
EA199900542A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900542A1 (ru
Inventor
Йонг Ми Чой-Следески
Генри В. Полз
Джеффри Н. Бартон
Вилльям Р Эвинг
Дэниел М. Грин
Майкл Р. Бекер
Original Assignee
Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк. filed Critical Авентис Фармасьютикалз Продактс Инк.
Publication of EA199900542A1 publication Critical patent/EA199900542A1/ru
Publication of EA002817B1 publication Critical patent/EA002817B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I), описанные здесь, проявляют полезную фармакологическую активность и соответственно включаются в фармацевтические композиции и применяются в лечении пациентов, страдающих от некоторых патологических нарушений. Более конкретно, они являются ингибиторами активности фактора Ха. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), композициям, содержащим соединения формулы (I), и их применению, заключающемуся в лечении пациента, страдающего от физиологического состояния или подвергнутого физиологическому состоянию, которое может ослабляться введением ингибитора активности фактора Ха.

Description

Соединения формулы I проявляют полезную фармакологическую активность и, соответственно, включаются в фармацевтические композиции и применяются в лечении пациентов, страдающих от некоторых медицинских нарушений. Более конкретно, они представляют собой ингибиторы фактора Ха. Данное изобретение относится к соединениям формулы I, композициям, содержащим соединения формулы I, и их применению, которое заключается в лечении пациента, страдающего от состояний или подверженного состояниям, которые могут быть ослаблены введением ингибитора фактора Ха.
Фактор Ха является предпоследним ферментом в каскаде коагуляции крови. Как свободный фактор Ха, так и фактор Ха, входящий в ансамбль протромбинкиназного комплекса (фактор Ха, фактор Уа, кальций и фосфолипид) ингибируются соединениями формулы I. Ингибирование фактора Ха достигается прямым образованием комплекса между ингибитором и ферментом, и, следовательно, оно не зависит от кофактора плазмы антитромбина III. Эффективное ингибирование фактора Ха достигается введением этих соединений или перорально, непрерывной внутривенной инфузией, болюсным внутривенным введением или любым другим парентеральным путем так, чтобы получить желаемый эффект предупреждения индуцируемого фактором Ха образования тромбина из протромбина.
Антикоагулянтная терапия показана для лечения и профилактики различных тромботических состояний как венозной, так и артериальной сосудистой сети. В артериальной системе, аномальное образование тромбов первично связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой сети. Заболевания, связанные с тромботической закупоркой этих сосудов, в принципе включают в себя острый инфаркт миокарда (АМН), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, острое замыкание сосудов, связанное с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), преходящие ишемические приступы, удар (тромбоз, кровоизлияние, эмболия), перемежающуюся хромоту и трансплантацию с шунтированием коронарных (САБО) или периферических артерий. Хроническая антикоагулянтная терапия может быть также полезной в предупреждении люминального сужения сосудов (рестеноза), которое часто имеет место после РТСА и САВО, и в поддержании раскрытого для доступа состояния сосудов в пациентах с долгосрочным гемодиализом. Что касается венозной сосудистой сети, патологическое тромбообразование часто имеет место в венах нижних конечностей после абдоминальной, коленной и бедренной хирургии (тромбоз глубоких вен, БУТ). БУТ в дальнейшем предрасполагает пациента к более высоко му риску легочной тромбоэмболии. Системная диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (БГС) обычно имеет место в обеих сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций и рака. Это состояние характеризуется быстрым потреблением факторов свертывания крови и их плазменных ингибиторов, приводящим к образованию угрожающих жизни сгустков по всей микрососудистой сети нескольких систем органов. Показания, обсуждаемые выше, включают в себя некоторые, но не все, возможные клинические ситуации, в которых оправдана антикоагулянтная терапия. Людям, имеющим опыт в этой области, хорошо известны обстоятельства, требующие либо острой, либо длительной профилактической антикоагулянтной терапии.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическому применению соединения формулы I, приведенной ниже, для лечения пациента, страдающего от физиологического расстройства, которое может модулироваться ингибированием активности фактора Ха, причем формула I является следующей:
обозначает бициклический гетероарил, содержащий, по меньшей мере, один атом азота в его дистальном кольце относительно его проксимального кольца, которое присоединено к Ζ;
Ζ обозначает алкиленил;
К! обозначает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, К'О(СН2)Х-, К'О2С(СН2)Х-,
У1¥2ХС(О)(СН2)Х- или У!У2Х(СН2)Х-;
К' обозначает водород, необязательно замененный алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
К2 обозначает К38(О)Р- или Κ3Κ4Ν8(Ο)Ρ-;
К3 обозначает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный аралкенил или необязательно замещенный гетероаралкенил, или К1 и К3, взятые вместе с группой -Ν-8(Ο)Ρ- или группой -Ν-δ^^-ΝΚ^, через которые Κι и Е3 связаны, образуют 5-7-членный необязательно замещенный гетероциклил; и
Κ4 обозначает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил или Е3 и Κ4, взятые вместе с азотом, к которому Е3 и К4 присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7членный гетероциклил;
Χι и Х1а независимо выбраны из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероаралкила, или Х1 и Х1а, взятые вместе, образуют оксо;
Х2 и Х2а обозначают Н или, взятые вместе, образуют оксо;
Х3 обозначает Н, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или Х3 и один из Х1 и Х1а, взятые вместе, образуют 4-7членный циклоалкил;
Х4 обозначает Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил или гидроксиалкил;
Х5, Х5а и Х5Ь независимо выбраны из Н, Κ5Κ6Ν-, (гидрокси, алкокси или амино) ΗΝ-, Κ7Ο-, Κ5Κ6ΝΟΘ-, Κ5Κ6Ν8Θ2-, К7СО-, галогена, циано, нитро или К8(О)С(СН2)Ч-, и один из Х5, Х5а и Х5Ь обозначает Н, гидрокси или (Н, необязательно замещенный низший алкил, гидрокси, алкокси или амино)Н№, который замещает дистальное кольцо О ν—У в положении а относительно его азота;
Υ1 и Υ2 независимо обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или Υ1 и Υ2, взятые вместе с Ν, через который Υ1 и Υ2 связаны, образуют 4-7членный гетероциклил;
К5 и К6 независимо обозначают Н или необязательно замещенный низший алкил, или один из К5 и К6 обозначает Н, а другой из К5 и Κ6, обозначает К8(О)ССН2- или низший ацил;
К7 обозначает Н, необязательно замещенный низший алкил, низший ацил или К8(О)ССН2-;
К8 обозначает Н, необязательно замещенный низший алкил, алкокси или гидрокси;
т равно 0, 1, 2 или 3;
р равно 1 или 2;
с.| равно 0 или 1 и х равно 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемой соли, его Ν-оксиду, его гидрату или его сольвату.
Подробное описание изобретения
Как использовано выше и во всем описании изобретения нижеследующие термины, если нет других указаний, будут иметь следующие значения:
Определения.
Пациент включает в себя как человека, так и других млекопитающих.
Алкил обозначает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющей в цепи ~1—20 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы имеют 1—12 атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что одна или несколько групп низшего алкила, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи алкила. Низший алкил обозначает ~1—4 атома углерода в цепи, которая может быть прямой или разветвленной. Алкил может быть замещен одним или несколькими заместите лями алкильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными и включают в себя галоген, циклоалкил, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, ароиламино, карбокси, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Κ9Κ|0ΝΟΟ-. где К9 и Κ10 обозначают независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или Υ1 и Υ2, взятые вместе с Ν, через который К9 и Κ10 связаны. образуют 4-7-членный гетероциклил. Примеры алкильных групп включают в себя метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилэтил, бензилоксикарбонилметил, пиридилметилоксикарбонилметил.
Циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую кольцевую систему из ~3—10 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают в себя циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклоалкильная группа является необязательно частично ненасыщенной или необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, метилен (Н2С=), алкилом, конденсированным арилом или конденсированным гетероарилом. Примеры полициклических циклоалкильных колец включают в себя 1-декалин, адамант-(1или 2-)ил и норборнил.
Гетероциклил обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему из ~3—10 кольцевых атомов. Предпочтительные кольца включают в себя ~5-6 кольцевых атомов, причем один из кольцевых атомов представляет собой кислород, азот или серу. Гетероциклил является необязательно частично ненасыщенным или необязательно замещенным одним или несколькими алкилом, галогеном, арилом, гетероарилом, конденсированным арилом или конденсированным гетероарилом. Примеры моноциклических колец включают в себя пирролидил, пиперидил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидротиопиранил. Тиогруппа или азот гетероциклила могут быть также необязательно окисленными до соответствующего Ν-оксида, 8-оксида или 8,8-диоксида.
Арил обозначает 6-10-членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему. Примеры арила включают в себя фенил или нафтил, или фенил, замещенный, или нафтил, замещенный одним или несколькими заместителями арильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными, причем заместитель арильной группы включает в себя водород, алкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, ациламино, ароиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, конденсированный циклоалкил, конденсированный гетероциклил, арилазо, гетероарилазо, КдК.10К-, В9В10Ж.’О- или ВдВюПЗОг-, где В9 и В10 независимо обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или В9 и В10, взятые вместе с Ν, через который В9 и В10 связаны, образуют 4-7членный гетероциклил. Заместители арильной группы являются такими же, какие определены здесь. Предпочтительными арильными группами являются необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил. Предпочтительные заместители арильной группы включают в себя водород, алкил, гидрокси, ацил, арил, ароил, арилокси, галоген, нитро, алкокси, циано, алкоксикарбонил, ациламино, алкилтио, В9В|0№ ВВ^СО- или О9)Ж0;-, где В9 и В10 независимо обозначают необязательно замещенный алкил, арил, аралкил или гетероаралкил; предпочтительными заместителями фенильной группы являются гидрокси, галоген, алкил, амино.
Гетероарил обозначает приблизительно
5- приблизительно 10-членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, в которой один или более атомов углерода в кольцевой системе являются элементами, иными, чем углерод, например, азотом, кислородом или серой. Если гетероарил представляет собой полицикличе скую углеводородную кольцевую систему, то одна из этих кольцевых систем является необязательно частично или полностью насыщенной. Гетероарил может быть также замещен одним или несколькими вышеупомянутыми заместителями арильной группы. Примеры гетероарильных групп включают в себя пиразинил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, имидазо [2,1-Ь] тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил. Если гетероарил представляет собой полициклическую углеводородную кольцевую систему, то он может быть связан через любую из этих кольцевых систем. Предпочтительные гетероарильные группы в заместителе В1 включают в себя бензотиенил, тиенил, тиенопиридил, изохинолинил и хинолинил, причем все они могут быть необязательно замещенными. Предпочтительные бициклические гетероарильные группы Θ включают в себя изохинолинил, хинолинил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, (1,2- или 2,3-) бензодиазинил и имидазопиридил.
Аралкил обозначает арилалкилгруппу, в которой арил и алкил имеют описанные ранее значения. Предпочтительные аралкилы содержат низший алкил. Примеры аралкильных групп включают в себя бензил, 2-фенетил и нафтилметил.
Гетероаралкил обозначает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарил и алкил имеют описанные ранее значения. Предпочтительные гетероаралкилы содержат низший алкил. Примеры гетероаралкильных групп могут содержать тиенил, пиридил, имидазолил и пиразинил.
Аралкенил обозначает арилалкенильную группу, в которой арил и алкенил имеют описанные ранее значения. Предпочтительные аралкенилы содержат низший алкенил. Примером аралкенильной группы является 2фенетенил.
Гетероаралкенил обозначает гетероарилалкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил имеют описанные ранее значения. Предпочтительные гетероаралкенилы содержат низший алкенил. Примеры гетероаралкенильных групп могут содержать тиенил, пиридил, имидазолил и пиразинил.
Гидроксиалкил обозначает НОалкильную группу, в которой алкил имеет описанное ранее значение. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Примеры гидроксиалкильных групп включают в себя гидроксиметил и 1 -гидроксиэтил.
Ацил обозначает Н-СО- или алкил-СОгруппу, в которой алкильная группа имеет описанные ранее значения. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Примеры ацильных групп включают в себя формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и пальмитоил.
Ароил обозначает арил-СО-группу, в которой арильная группа имеет описанные ранее значения. Примеры этих групп включают в себя бензоил и 1- и 2-нафтоил.
Алкокси обозначает алкил-О-группу, в которой алкильная группа имеет описанные ранее значения. Примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, гептокси и трет-бутокси.
Арилокси обозначает арил-О-группу, в которой арильная группа имеет описанные ранее значения. Примеры арилоксигрупп включают в себя фенокси и нафтокси.
Аралкилокси обозначает аралкил-Огруппу, в которой аралкильные группы имеют описанные ранее значения. Примеры аралкилоксигрупп включают в себя бензилокси и 1или 2-нафтилметокси.
Алкилтио обозначает алкил-8-группу, в которой алкильная группа имеет описанные ранее значения. Примеры алкилтиогрупп включают в себя метилтио, этилтио, изопропилтио и гептилтио.
Арилтио обозначает арил-8-группу, в которой арильная группа имеет описанные ранее значения. Примеры арилтиогрупп включают в себя фенилтио и нафтилтио.
Аралкилтио обозначает аралкил-8группу, в которой аралкильная группа имеет описанные ранее значения. Примером аралкилтиогруппы является бензилтио.
Κ.9Κ40Ν- обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу, в которой Я9 и Я10 имеют описанные ранее значения. Примеры этих групп включают в себя (Η2Ν-), метиламино, этилметиламино, диметиламино, диэтиламино, пирролидино и пиперидино.
Алкоксикарбонил обозначает алкил-ОСО-группу. Примеры алкоксикарбонильных групп включают в себя (метокси-, этокси- и трет-бутокси)карбонил.
Арилоксикарбонил обозначает арил-ОСО-группу. Примеры арилоксикарбонильных групп включают в себя фенокси- и нафтоксикарбонил.
Аралкоксикарбонил обозначает аралкилО-СО-группу. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
Κ9Κ10ΝΟΘ- обозначает замещенную или незамещенную карбамоильную группу, в которой Я9 и Я10 имеют описанные ранее значения. Примерами этих групп являются карбамоил (Η2ΝΟΘ-) и диметилкарбамоил (Мс2Ж.’О-).
Κ.9Κ.ι0Ν8Θ2- обозначает замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, в ко торой Я9 и Я10 имеют описанные ранее значения. Примерами этих групп являются сульфамоил (Η2Ν8Ο2-) и диметилсульфамоил (Μ^ΝδΟζ-).
Ациламино обозначает ацил-ХН-группу, в которой ацил имеет описанные ранее значения.
Ароиламино обозначает ароил-ХНгруппу, в которой ароил имеет описанные ранее значения.
Алкилсульфонил обозначает алкил-8О2группу. Предпочтительными являются группы, в которых алкильная группа представляет собой низший алкил.
Арилсульфонил обозначает арил-8О2группу.
Алкиленил обозначает метиленильную, этиленильную или пропиленильную группу.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром и более предпочтительными являются фтор или хлор.
Предпочтительные варианты
Предпочтительный вариант данного изобретения представляет собой способ лечения пациента, страдающего от физиологического нарушения, которое может модулироваться ингибированием активности фактора Ха введением терапевтически активного количества соединения формулы I.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Я! представляет собой Н, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный алкил.
Другим предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, где Я2 представляет собой Я38(О)Р- и более предпочтительно представляет собой Я38(О)Р-, где р равно 2.
Другим предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, где Я3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный тиенопиридил, необязательно замещенный хинолинил или необязательно замещенный изохинолинил; более предпочтительно Я3 представляет собой необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный бензотиенил и необязательно замещенный тиенопиридил.
Другим предпочтительным аспектом данного изобретения является соединение формулы I, где □ V -Ц-Гк
Я3 обозначает о ζ, и=.
К,, обозначает водород, алкил, гидрокси, алкокси, Υ1Υ2Ν-, галоген, -СО2Ка, -Ο(ϋ)ΝΥ'Υ:. -(СН2)хОКа, -(Γ^νΥυ2 или -€Ν;
К.,, и Кс независимо выбраны из водорода, гидрокси, алкокси, Υ1Υ2Ν-, галогена, -СО2К,|. ^^ΝΥΑ2, -(С1 М.ОК.:. -(^ΧΝΥυ2 или -€Ν, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного гетероалкила, необязательно замещенного аралкенила или необязательно замещенного гетероаралкенила, или К.,, и Кс, взятые вместе с атомами углерода, через которые они связаны, образуют необязательно замещенное 5-7-членное конденсированное циклоалкильное, необязательно замещенное
5-7-членное конденсированное гетероциклильное ядро или необязательно замещенное 6членное конденсированное арильное или необязательно замещенное 5-6-членное конденсированное гетероарильное ядро;
На обозначает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;
Υ1 и Υ2 обозначают независимо водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или Υ1 и Υ2, взятые вместе с Ν, через который Υ1 и Υ2 связаны, образуют 4-7членный гетероциклил;
Ζ1 обозначает 8 или -СН=СН-; и х равно 1, 2, 3, 4 или 5.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение по п.1, где Ζ1 обозначает -СН=СН-; и К, и Кс, взятые вместе с атомами углерода, через которые К, и Кс связаны, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное ядро, предпочтительно содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, который является Ν, или необязательно замещенное 6-членное арильное ядро, и где упомянутые заместители предпочтительно представляют собой хлор, гидрокси или амино.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение по п.1, где Ζ1 обозначает -СН=СН-; и К, обозначает водород; и Кс обозначает необязательно замещенное гетероарильное ядро, предпочтительно 5- или 6-членное гетероарильное ядро, предпочтительно содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, который является Ν или 8, или необязательно замещенное 6-членное арильное ядро, и где упомянутые заместители представляют собой предпочтительно хлор, гидрокси или амино.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение по п.1, где Ζ1 обозначает 8 (серу).
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение по п.1, где Ζ1 обозначает 8 (серу); и К, и Кс, взятые вместе с атомами углерода, через которые К, и Кс связаны, образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное ядро, предпочтительно содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, который является Ν, или необязательно замещенное 6-членное арильное ядро, и где упомянутые заместители предпочтительно представляют собой хлор, гидрокси или амино.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение по п.1, где Ζ1 обозначает 8 (серу); К, обозначает водород; и К: обозначает необязательно замещенное гетероарильное ядро, предпочтительно 5- или 6-членное гетероарильное ядро, предпочтительно содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, который является Ν или 8, или необязательно замещенное 6-членное арильное ядро, и где упомянутые заместители представляют собой предпочтительно хлор, гидрокси или амино.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Ζ обозначает метиленил и т равно 1.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Х2 и Х2а, взятые вместе, представляют собой оксо.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Х1, Х1а, Х3 и Х4 представляют собой Н.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Θ представляет собой необязательно замещенный изохинолинил; более предпочтительно этот изохинолинил присоединен к Ζ в его положении 7.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где СЕ) представляет собой необязательно замещенный хинолинил; более предпочтительно этот хинолинил присоединен к Ζ в его положении 7. Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Θ представляет собой необязательно замещенный хиназолинил; более предпочтительно этот хиназолинил присоединен к Ζ в его положении 7. Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где Θ представляет собой необязательно замещенную группу формулы
и обозначает 8, О или ΝΚπ, где Иц обозначает Н, алкил, аралкил, гетероаралкил, или К8(О)С(СН2)Ч-, и А обозначает независимо СН или Ν; более предпочтительно эта группа связана с Ζ через ядро, содержащее ^, и еще более предпочтительно эта группа связана с Ζ через ядро, содержащее в его положении 2.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где один из Х5, Х5а и Х5Ь обозначает Н, гидрокси или амино, который является заместителем на проксимальном кольце Θ в положении, которое является соседним по отношению к положению проксимального кольца, к которому присоединен Ζ; более предпочтительно один из Х5, Х5а, и Х5Ь на проксимальном кольце, как указано, представляет собой гидрокси или амино.
Другим предпочтительным аспектом соединения данного изобретения является соединение формулы I, где один из Х5, Х5а, и Х5Ь, который является заместителем дистального кольца © в положении альфа относительно его азота, представляет собой Н или (Н, необязательно замещенный низший алкил, гидрокси или амино)Н№.
Соединения, предлагаемые данным изобретением, выбраны из группы, состоящей из
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К, 8)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, гидрохлорид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(К)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -гидроксиизохинолин-7 -илметил)-2оксопирролидин-3-(К,8)-ил] амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К, 8)-ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
Бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2- оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, гидрохлорид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
4-(2-хлор-6-нитрофенокси)бензолсульфоновой кислоты [1-(1-амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -8) -ил] амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-гидроксихинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-5 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-5 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-гидроксихинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-гидроксихинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1Н-бензимидазол-5 -илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(1Н-бензимидазол-5-илэтил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохиназолин-6 -илметил) -2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено |2.3-Д] пиримидин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2 -(6-аминотиено [2,3-Д] пиримидин-6 -илме тил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(7-аминотиено [2,3 -с]пиридин-3 -илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(7-гидрокситиено [2,3-с] пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)2-оксопирролидин-3 -(К, 8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-гидрокситиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К,8)-ил]амид, трифторацетат;
Бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)-2оксопирролидин-3 -(К, 8)-ил] амид, трифторацетат.
Более предпочтительные соединения согласно данному изобретению выбраны из группы, включающей в себя 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат;
Бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2- оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(§) -ил] амид, трифторацетат;
бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-2-илметил)2-оксо-3-ил]амид, трифторацетат;
бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-2-илметил)-2оксо-3-ил]амид, трифторацетат;
5-пиридин-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2 - оксопирролидин-3 -(§) -ил] амид, трифторацетат;
5- пиридин-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 - оксопирролидин-3 -(§) -ил] амид, трифторацетат;
Бензотиофен-2-сульфоновой кислоты [1(4-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н -пирроло [3,2-Ь] пиридин-2 - илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат; и тиено [3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2 -оксо -1 -(1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-2 илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, дитрифторацетат.
Данное изобретение включает в себя также все комбинации предпочтительных аспектов изобретения, упомянутых здесь.
Соединение формулы I может быть получено с применением или адаптацией известных способов, под которыми имеются в виду способы, используемые до сих пор или описанные в литературе.
В препаративном варианте согласно данному изобретению, соединение формулы I в котором Аг1, К1, К2, Х3, Х4, Х5, Х5а, Х5Ь, Ζ и т имеют описанные выше значения, XI и Х1а обозначают Н и Х2 и Х2а взятые вместе, образуют оксо, может быть получено реакцией сочетания соединения формулы II
л (И) где Х3, Х4 и т соответствуют описанным выше, Х1 и Х1а обозначают Н, Х2 и Х2а, взятые вместе, образуют оксо, и Р1 обозначает (алкил, аралкил или арил)карбамат, с соединением формулы III
где Аг1, Х5, Х5а, Х5Ь и Ζ соответствуют описанным выше и один из Х5, Х5а, Х5Ь обозначает Н, хлор, бром или арилокси в положении альфа относительно азота дистального кольца Аг1, и Ь обозначает уходящую группу, такую как хлор, бром, иод, необязательно замещенный (низший алкил)сульфонилокси или арилсульфонилокси, с получением соединения формулы IV
Соединение формулы IV превращают в соединение формулы I описанными здесь способами.
Соединение формулы III может быть получено реакцией соединения формулы V
где Х5с обозначает Н, Κ5Κ6Ν-, Κ7Ο-, Κ5Κ6ΝΟΘ-, Κ5Κ6Ν8Ο2-, К7СО-, галоген, циано, нитро или К8(О)С(СН2)д- и где амино или гидроксигруппа соединения подходящим образом защищены амино- или гидроксизащитной группой, η равно 0-2 и Аг2 обозначает моноциклическое арильное или гетероарильное ядро, с подходящей малоновой кислотой в полярном растворителе, таком как пиридин или этанол, и основанием, таким как пиперидин или пиридин, при кипячении с обратным холодильником с получением соединения формулы VI
где Κ12 обозначает Н, Х5с, присоединенный к карбоксиметилиденовой группе, обозначает Н,
Х5с, присоединенный кη и имеют указанные выше значения. Альтернативно, соединение формулы VI может взаимодействовать с подходящим реагентом Виттига в инертном растворителе, таком как ТГФ, с образованием соединения формулы VI
в которой Κ12 обозначает низший алкил, , η и Х5с, присоединенный к карбоксиметилидено-
вой части молекулы, или соответствуют описанным выше. Когда Κ12 представляет собой низший алкил, сложный эфир гидролизуется до соответствующей карбоновой кислоты, Κ12 обозначает Н, подходящей сильной кислотой или щелочным основанием. Соответствующую ки хлоридом, или превращают в смешанный ангидрид в полярном растворителе, таком как ацетон или ТГФ, с образованием активированного ацильного соединения. Затем активированное ацильное соединение обрабатывают раствором ΝαΝ3 в воде при приблизительно -10°С до приблизительно 25 °С с получением соответствующего ацилазида. Затем ацилазидное соединение нагревают медленно в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, при ~60—110°С, затем концентрируют в вакууме и нагревают в высококипящем инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол или фениловый эфир, при ~180—240°С с катализатором, таким как иод или трибутиламин, с получением соединения формулы VII
где Х5с обозначает Н, Κ5Κ6Ν-, Κ7Ο-, Κ5Κ6Ν0Ό-, Κ5Κ6Ν8Ο2-, К7СО-, галоген, циано, нитро или К8(О)С(СН2)д- и где амино или гидроксигруппа соединения подходящим образом защищена амино- или гидроксизащитной группой, η равно 0-2 и Аг2 обозначает моноциклическое арильное или гетероарильное ядро. Альтернативно ацилазидное соединение может быть добавлено непосредственно в высококипящий инертный растворитель, такой как фениловый эфир, при ~190—240°С с катализатором, таким как иод или трибутиламин, с получением соединения формулы VII.
Соединение формулы VIII, полученное, как описано в 8уп., 739 (1975), включенном здесь в качестве ссылки
где Х5с обозначает Н, Κ5Κ6Ν-, Κ7Ο-, Κ5Κ6Ν0Ό-, Κ5Κ6Ν8Ο2-, Κ^Ο-, галоген, циано, нитро или К8(О)С(СН2)д- и где амино- или гидроксигруппа соединения подходящим образом защищена амино- или гидроксизащитной группой, η равно 0-2 и Аг2 обозначает моноциклическое арильное или гетероарильное ядро, или формулы VII, приведенной выше, или формул, в которых их амино- или гидроксигруппы подходящим образом защищены амино- или гидроксизащитной группой, может быть хлорировано при помощи стандартных способов, таких как способы с РОС13 или РОС13/РС13, с получением следующих хлорированных промежуточных соединений (IX) и (X) слоту превращают в хлорангидрид при помощи стандартных способов, например, с тионил-
С1
п СН3 .—х .С!
С АГ1 1 Г Аг2 1 1
Хэс у-'
(IX) апй (X)
где Х5с, η и Лг2 соответствуют описанным выше.
Кроме того, соединение формулы IX и формулы X, где Х5с является защищенной аминогруппой, причем защиту выполняют кислотолабильной группой, такой как ацил или дибензилиден, может быть депротектировано при помощи стандартных способов, таких как применение сильной кислоты в спиртовом растворителе, таком как этанол, или полярном растворителе, таком как этилацетат, с получением свободного амина, который может быть затем хлорирован, как описано выше. Альтернативно, свободный амин может быть высвобожден действием РОС13, но в любом случае свободный амин может быть повторно защищен подходящей защитной группой, такой как дибензилиден.
Соединение формулы XI СНзуГ^\
такое как соединения формул IX и X, в которых Ατι, X5, Х5а, и Х5Ь соответствуют описанным выше и один из X5, X5а, и Х5Ь обозначает хлор в положении альфа относительно азота дистального кольца Αγι, а метильная группа присоединена к проксимальному кольцу Αγι, может быть обработано \аВг или арилгидрокси, например, фенолом и гидроксидом калия, с получением соединения формулы XI, в котором хлор в положении альфа относительно азота дистального кольца Αγ1 заменен бромом или арилокси в этом положении.
Метильная группа соединения формулы XI, в котором Ατι, Х5, Х5а, и X5Ь соответствуют описанным выше, при условии, что если один из X5, X5а, и X5Ь обозначает гидрокси или амино, несущие водород, то гидрокси и амино защищены подходящими гидрокси- и/или аминозащитными группами, может быть галогенирована при стандартных условиях, таких как Νгалогенсукцинимид и бензоилпероксид в инертном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, с получением соответствующего галогенметильного соединения формулы III, где В обозначает бром, хлор или иод и один из X5, Х5а, и X5Ь обозначает хлор, бром или арилокси в положении альфа относительно азота дистального кольца Αρ.
Альтернативно, соединение формулы III, в котором
А обозначает СН, обозначает ΝΗ и Ζ обозначает метиленил, В обозначает галоген, один из X5, Х5а, и X5Ь находится на 5-членном кольце
и является заместителем, описан ным выше, или заместителем, в котором амино или гидрокси подходящим образом защищены, другой из X5, X5а, и Х5Ь находится на 6-членном (а?) кольце и является заместителем, описан ным выше, или заместителем, в котором амино или гидрокси подходящим образом защищены, а другой из Х5, X5а, и Х5Ь обозначает водород, хлор, бром или арилокси и является заместителем в положении альфа относительно азота 6 кольца
может быть получено членного реакцией соединения формулы XII, формулы
XIII или XIIIа
(полученных, как описано в 1. Не!. СЬет., 29, 359 (1992); Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. 301 (1970); и 1. Меб. СЬет. 33, 2087 (1990), включенных здесь в качестве ссылки), где обозначает ΝΗ и Х6 обозначает Н, с РОС13 или РОС13/РС13, как опи сано выше, с получением соответствующего хлорсоединения. Соединение формулы XII или формулы XIII, в котором обозначает ΝΗ и Х6 обозначает Н, может быть защищено при помощи стандартных способов, таких как с применением бензолсульфонилхлорида, с использованием сильного основания, такого как гидроксид натрия, в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии межфазного катализатора, такого как тетрабутиламмонийхлорид, с получением соединения формулы XII или формулы XIII, в котором представляет собой Ν-8Ο2ΡΗ и Х6 представляет собой Н. Их обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, литийгексаметилдисилилазид или литийдиизопропиламин, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при —78°С~25°С с последующим добавлением этилхлорформиата с получением соединения формулы XII или формулы XIII, в котором представляет собой Ν-8Ο2ΡΗ и X6 представляет собой -СО2-низший алкил, которое, в свою очередь, может быть превращено в соединение формулы XII или формулы XIII, в котором представляет собой Ν-8Ο2ΡΗ и X6 представляет собой -СН2ОН, при помощи стандартных гидридных восстанавливающих агентов, таких как литийалюминийгидрид, в подходящем органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, при приблизительно -10°С-25°С. Затем соединение формулы XII или формулы XIII, в котором представляет собой Ы-8О2РЬ и Х6 представляет собой -СН2ОН, может быть галогенировано при помощи стандартных условий, таких как РВг3 в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, с получением соединения формулы III, описанного выше.
Альтернативно, соединение формулы III может быть получено конденсацией подходящей бета-арил- или бета-гетероариламинокислоты формул XIV и XV
где и Х7 имеют указанные здесь значения, с реагентом Гольда в щелочных условиях с использованием гидрида натрия или другого такого же сильного основания с последующей кислотной обработкой. Затем полученное соединение обрабатывают, как описано выше, с получением соединения формулы III.
Соединение формулы II, описанное выше, обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, литийгексаметилдисилилазид или литийдиизопропиламин, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при ~-78°С-~25°С с последующим добавлением соединения формулы III выше, в котором один из Х5, Х5а, и Х5ь является заместителем в положении альфа отноА сительно азота дистального кольца О и представляет собой водород, хлор, бром или арилокси и I. представляет собой хорошую уходящую группу, такую как хлор, бром или иод, с получением соединения формулы IV выше. Альтернативно, соединение формулы IV, в котором
представляет собой
А обозначает СН, обозначает ΝΗ и Ζ обозначает метиленил, I. обозначает галоген, один из Х5, Х5а, и Х5Ь находится на 5-членном А кольце хС/ и является заместителем, описанным выше, или заместителем, в котором его амино- или гидроксигруппы подходящим образом защищены, другой из Х5, Х5а и Х5Ь находится на 6-членном кольце
и является заместителем, описанным выше, или заместителем, в котором его амино- или гидроксигруппы подходящим образом защищены, и другой из Х5, Х5а, и Х5Ь обозначает водород, хлор, бром или арилокси и является заместителем в положении альфа относительно азота 6-членного кольца может быть получено алкилированием алкилового или аралкилового эфира (2оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты пропаргилбромидом в присутствии основа-
ния, такого как гидрид натрия. Полученный алкин нагревают (100-120°С) с галогенпиридином, необязательно замещенным гидрокси, алкоксикарбониламино или сульфгидрильной группой, катализатором, таким как Рб(РРЬ3)2С12, иодидом меди и триэтиламином в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в герметизированном сосуде или в ДМФ в течение 2-20 ч. Когда пиридин замещен гидроксильной группой, фуропиридины изолируют сразу, если пиридин замещен алкоксикарбониламиногруппой, дополнительная обработка ΏΒϋ при ~60°С в ДМФ дает пирролопиридины. Последующее удаление защитных групп дает желаемые 2-(3-(8)-амино2-оксопирролидин-1 -илметил)фуропиридины или алкиловые эфиры пирролопиридин-1-карбоновых кислот. Эти соединения сульфонилируют обычным образом (аренсульфонилхлориды и основание, такое как триэтиламин) и в случае фуропиридинов очищают (ВЭЖХ) для получения [2-оксо-1-(фуропиридинилметил)пирролидин-3-(8)-ил]амидов аренсульфоновой кислоты, обычно в виде солей ТФУ. В случае пирролопиридинов дополнительная стадия удаления защитных групп (такая как применение кислоты для защитных ВОСгрупп) дает [2-оксо-1-(пирролопиридинилметил)пирролидин-3-(8)-ил]амиды аренсульфоновой кислоты.
Затем Р1-группу соединения формулы IV удаляют подходящими процедурами удаления защитных групп, известными для карбаматов, такими как сильная кислота, сильное основание или каталитическое гидрирование, с получением соединения формулы XVI, где Аг1, Х5, Х5а и Х5Ь, Ζ и т соответствуют описанным выше. Затем амин соединения формулы XVI
высвобождаемый удалением Р1, связывают с соединением формул XVII или XVIII
К38(О)ргалоген или И3И.А8(О)рга.логен1 (ХУЛ) (ХУШ) где К3, К4 и р соответствуют описанным выше и галоген обозначает атом галогена, такой как хлор, с применением основания, такого как триалкиламин, в инертном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, эфир или ацетонитрил, при ~0-~100°С в присутствии или в отсутствие активирующего агента, такого как диметиламинопиридин (ЭМАР), с получением соединения формулы Х!Х
где Αη, Кь К3, Кд, Хь Х1а, Х2, Х2а, Х3, Х4, Х5, Х5а, Х5Ь, Ζ и т соответствуют описанным выше.
Соединения, представленные формулой XIX, в которой Х5, Х5а, Х5ь являются заместителями в положении альфа относительно азота
дистального кольца и представляют собой бром или хлор, могут быть превращены в соответствующий арилоксид путем применения арилгидрокси, например, фенола и сильного щелочного основания, такого как гидроксид калия, при 70°С—120°С. Затем промежуточный арилоксид (У=АтО-) обрабатывают солью аммония, такой как ацетат аммония, при ~90°С180°С с получением соединения формулы I, в котором АГ1, К1, К3, К4, Х1, Х1а, Х2, Х2а, Х3, Х4, Х5, Х5а, Х5ь, Ζ и т соответствуют описанным выше и в котором один из Х5, Х5а, Х5ь является заместителем в положении альфа относительно (ТА азота дистального кольца О и представляет собой ΝΗ2.
Альтернативно, соединение формулы ХШ, в котором один из Х5, Х5а, Х5Ь является заместителем в положении альфа относительно азота
собой арилдистального кольца и представляет бром или хлор, может быть обработано гидрокси, например, фенолом и солью аммония, такой как ацетат аммония, при ~90°С-180°С с получением соединений, представленных формулой I в которой Аг1, К1, К3, К4, Х1, Х1а, Х2, Х2а, Х3, Х4, Х5, Х5а, Х5Ь, Ζ и т соответствуют описанным выше и в котором один из Х5, Х5а, Х5Ь является заместителем в положении альфа относительно азота дистального кольца и представляет собой ΝΗ2.
Альтернативно, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы ХХ в качестве исходного материала.
где Х3, Х4, Р1 и т имеют описанные выше значения и Р2 обозначает алкил, аралкил или арил, восстановительным аминированием с применением (гетероарил)алкиламина формулы XXI
ΝΗ, I
где Аг1, Х5, Х5а, Х5ь и Ζ имеют описанные выше значения, в спиртовом растворителе, таком как метанол, и в присутствии восстанавливающего имин реагента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, при ~0~100°С с получением циклической структуры, представленной формулой IV, которую затем превращают в соединение формулы I, как описано выше.
Соединение формулы ХХЕ используемое в восстановительном аминировании, описанном выше, может быть получено обработкой соединения формулы III, где один из Х5, Х5а, Х5Ь представляет собой Н или арилокси в положении альфа относительно азота дистального кольца Аг1 и Ь представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, иод или другую хорошую уходящую группу, азидом натрия с последующим восстановлением с применением стандартных способов восстановления, например, с трифенилфосфином в растворителях, таких как смесь вода/тетрагидрофуран, или каталитического восстановления.
Соединение формулы I, в котором К1 не является Н, может быть получено с использованием в качестве исходного материала соединения формулы I, в котором К представляет собой Н, растворением его в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, при ~0—100°С. К полученному соединению добавляют основание, такое как гидрид натрия или карбонат калия, и соединение формулы ХХП
К1-галоген ХХ11 где К1 имеет указанные выше значения за исключением Н и галоген представляет собой такой галоген, как бром или хлор.
Соединение формулы I, включающее в себя гетероарильную группу, содержащую один или несколько кольцевых атомов азота, предпочтительно имин (=Ν-), может быть превращено в соответствующее соединение, в котором один или несколько кольцевых атомов азота гетероарильной части молекулы окислены до Νоксида, предпочтительно реакцией с перкислотой, например, перуксусной кислотой в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры дефлегмации, предпочтительно при повышенной температуре.
Соединения данного изобретения применимы в форме свободного основания или кислоты или в форме их фармацевтически приемле мой соли. Все эти формы входят в объем изобретения.
Если соединение данного изобретения замещено основной группой, образуются кислотно-аддитивные соли и они являются просто более удобной формой для применения; и на практике применение формы соли неотъемлемо равняется применению формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для получения кислотно-аддитивных солей, включают в себя предпочтительно те кислоты, которые образуют, при объединении со свободным основанием, фармацевтически приемлемые соли, т. е. соли, анионы которых являются нетоксичными для пациента в фармацевтических дозах этих солей, так что благоприятные ингибирующие эффекты на активность фактора Ха, присущие свободному основанию, не портятся побочными эффектами, приписываемыми этим анионам. Хотя предпочтительны фармацевтически приемлемые соли упомянутых основных соединений, все кислотно-аддитивные соли применимы в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль, рег 8е, желательна только в качестве промежуточного продукта, как, например, когда эту соль образуют только для целей очистки и идентификации, или когда ее используют в качестве промежуточного продукта в получении фармацевтически приемлемой соли ионообменными процедурами. Фармацевтически приемлемыми солями в объеме данного изобретения являются соли, произведенные из следующих кислот: минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфамовая кислота: и органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфамовая кислота, хинная кислота и т.п. Соответствующие кислотно-аддитивные соли включают в себя следующие соли: гидрогалогениды, например гидрохлорид и гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-В-гидроксинафтоаты, гентизаты, мезилаты, изэтионаты и ди-птолуолтартраты, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат соответственно.
Согласно следующему признаку данного изобретения, кислотно-аддитивные соли данного изобретения получают реакцией свободного основания с подходящей кислотой, путем применения или адаптации известных способов. Например, кислотно-аддитивные соли соединений данного изобретения получают либо растворением свободного основания в водном или водоспиртовом растворе или других подходя щих растворителях, содержащих подходящую кислоту, и выделением соли выпариванием этого раствора, либо реакцией свободного основания и кислоты в органическом растворителе, причем в этом случае соль отделяется сразу или может быть получена концентрированием этого раствора.
Соединения данного изобретения могут быть регенерированы из кислотно-аддитивных солей путем применения или адаптации известных способов. Например, исходные соединения данного изобретения могут быть регенерированы из их кислотно-аддитивных солей обработкой щелочью, например, водным раствором бикарбоната натрия или водным раствором аммиака.
В случае, когда соединение данного изобретения замещено кислотной группой, могут быть образованы основно-аддитивные соли и они являются более удобной формой для применения; и на практике, применение формы соли неотъемлемо равняется применению формы свободной кислоты. Основания, которые могут быть использованы для получения основноаддитивных солей, включают в себя предпочтительно те основания, которые образуют, при объединении со свободной кислотой, фармацевтически приемлемые соли, т. е. соли, катионы которых являются нетоксичными для организма животного в фармацевтических дозах этих солей, так что благоприятные ингибирующие эффекты на активность фактора Ха, присущие свободной кислоты, не портятся побочными эффектами, приписываемыми этим катионом. Фармацевтически приемлемые соли, в том числе, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в объеме данного изобретения представляет собой соли, произведенные из следующих оснований: гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида алюминия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цинка, аммиака, этилендиамина, Ν-метилглюкамина, лизина, аргинина, орнитина, холина, Ν,Ν'дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, прокаина, Ν-бензилфенэтиламина, диэтиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил) аминометана, гидроксида тетраметиламмония и т. п.
Соли металлов соединений данного изобретения могут быть получены контактированием гидрида, гидроксида, карбоната или подобного реакционноспособного соединения выбранного металла в водном или органическом растворителе с формой свободной кислоты данного соединения. Используемым водным растворителем может быть вода или им может быть смесь воды с органическим растворителем, предпочтительно спиртом, таким как метанол или этанол, кетоном, таким как ацетон, алифатическим эфиром, таким как тетрагидрофуран, или эфиром, таким как этилацетат. Такие реак ции обычно проводят при температуре окружающей среды, но они могут, если желательно, проводиться с нагреванием.
Соли аминов данного изобретения могут быть получены контактированием амина в водном или органическом растворителе с формой свободной кислоты данного изобретения. Пригодные водные растворители включают в себя воду и смеси воды со спиртами, такими как метанол или этанол, эфирами, такими как тетрагидрофуран, нитрилами, такими как ацетонитрил, или кетонами, такими как ацетон. Подобным образом могут быть также получены соли аминокислот.
Основно-аддитивные соли соединений данного изобретения могут быть регенерированы из этих солей путем применения или адаптации известных способов. Например, исходные соединения данного изобретения могут быть регенерированы из их основно-аддитивных солей обработкой кислотой, например, хлористоводородной кислотой.
Формы солей согласно данному изобретению включают в себя также соединения, имеющие кватернизованный азот. Кватернизованные соли образуют при помощи способов, таких как алкилирование §р3 или §р2 гибридизованного азота в этих соединениях.
Как будет очевидно для специалистов в данной области, некоторые из соединений данного изобретения не образуют стабильных солей. Однако кислотно-аддитивные соли, наиболее вероятно, образуются соединениями данного изобретения, имеющими азотсодержащую гетероарильную группу и/или обладающими аминогруппой в качестве заместителя. Предпочтительными кислотно-аддитивными солями соединений данного изобретения являются соли, в которых нет кислотолабильной группы.
Кроме применения их самих в качестве активных соединений, соли соединений данного изобретения применимы для целей очистки соединений, например, путем использования различий в растворимости между этими солями и исходными соединениями, побочными продуктами и/или исходными материалами, при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области.
Соединения данного изобретения могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут быть независимо либо в (К), либо в (8) конфигурации. Специалистам в данной области будет также очевидно, что некоторые соединения формулы I могут проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают в себя цис- и транс-формы соединений данного изобретения, имеющих алкенильную группу. Данное изобретение включает в себя индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси.
Такие изомеры могут быть разделены из их смесей путем применения или адаптации известных способов, например хроматографических способов и способов перекристаллизации, или их получают раздельно из соответствующих изомеров их промежуточных продуктов, например, путем применения или адаптации способов, описанных здесь.
Исходные материалы и промежуточные продукты получают путем применения или адаптации известных способов, например способов, описанных в справочных примерах, или их очевидных химических эквивалентов.
Данное изобретение описывается далее в виде примеров (но не ограничивается этими примерами), которые иллюстрируют получение соединений в соответствии с данным изобретением.
В спектрах ядерного магнитного резонанса (ЯМР) химические сдвиги выражены в м.д. относительно тетраметилсилана. Сокращения имеют следующее значение: с - синглет; д дублет; т - триплет; м - мультиплет; дд - дублет дублетов; ддд - дублет дублетов дублетов; дт дублет триплетов; ш - широкий, шс - широкий синглет, к - квартет, АВ - АВ-картина.
Пример 1. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К, 8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 3-п-толилакрилоилхлорид.
Тионилхлорид (9,44 мл, 129,5 ммоль) добавляют по каплям к раствору 3-птолилакриловой кислоты (20 г, 123,3 ммоль) в бензоле (50 мл) при 0°С. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют досуха на роторном испарителе с получением неочищенного продукта (22,3 г, 123,3 ммоль), который берут для следующей стадии.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,80 (д, 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 2,40 (с, 3Н).
B. 3-п-толилакрилоилазид.
3-п-толилакрилоилхлорид (22,3 г, 123,3 ммоль) в диоксане (50 мл) медленно добавляют к охлаждаемому льдом раствору азида натрия (16 г, 246,6 ммоль) в смеси вода/диоксан (50 мл, 1/1 об./об.) таким образом, чтобы поддерживать температуру между 5 и 10°С. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, затем выливают на 300 г льда. Полученное белое твердое вещество фильтруют и промывают дополнительным количеством воды. Твердое вещество (20,72 г, 110,7 ммоль) сушат над Р2О5 под вакуумом в течение ночи и используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,73 (д, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 6,38 (д, 1Н), 2,38 (с, 3Н). ЕТ М8, [М]+=187.
С. 1-(2-Изоцианатовинил)-4-метилбензол.
3-п-Толилакрилоилазид (20,72 г, 110,7 ммоль) в бензоле (100 мл) нагревают медленно до 75°С в течение 3,5 ч, затем концентрируют с получением коричневого масла (~20 г). Этот материал берут для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,18 (д, 2Н), 7,12 (д, 2Н), 6,53 (д, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 2,32 (с, 3Н). ΕΙ М8, [Н]+=159.
Ό. 7-Метил-2Н-изохинолин-1-он.
Йод (0,63 г, 2,51 ммоль) добавляют к раствору 1-(2-изоцианатовинил)-4-метилбензола (~20 г, 125,6 ммоль) в о-дихлорбензоле (125 мл), затем нагревают с обратным холодильником (180°С) в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 40% ЕЮЛе/гексаны. Продукт (6,23 г, 39,1 ммоль) получают в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 12,25 (шс, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,42 (шс, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 2,46 (с, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=159.
Е. 1-Хлор-7-метилизохинолин.
7-Метил-2Н-изохинолин-1-он (2,1 г, 13,2 ммоль) в оксихлориде фосфора (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 13 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем концентрируют до небольшого объема. Остаток разбавляют ледяной водой и рН доводят до ~8 медленным добавлением 10н. ΝαΟΗ. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 20 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученное темное масло очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 25% ЕЮЛе/ гексаны с получением продукта (1,6 г, 9 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,18 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,55 (с, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=177, 179, картина С1.
Р. 7-Бромметил-1-хлоризохинолин.
Ν-Бромсукцинимид (1,10 г, 6,19 ммоль) и пероксид бензоила (0,39 г, 1,13 ммоль) добавляют к раствору 1 -хлор-7-метилизохинолина (1 г, 5,63 ммоль) в четыреххлористом углероде (70 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой промывают 1н. ΝαΟΗ и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% ЕЮЛе/гексаны - 25% ЕЮАе/гексаны с получением продукта (1,4 г, 5,46 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,31 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,58 (д,
1Н), 4,69 (с, 2Н). ΕΙ М8, [М]+=255, 257, картина С1, Вг.
С. Трет-бутиловый эфир (2-оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты.
(8)-Вос-диаминомасляную кислоту (25 г, 115 ммоль), триэтиламин (35 г, 344 ммоль) и гидроксибензотриазол (19,3 г, 143 ммоль) растворяют в ТГФ (300 мл). Гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (27,4 г, 143 ммоль) добавляют к раствору. Раствор нагревают до 60°С на протяжении 15 мин. Белый осадок образуется и раствор выдерживают при 60°С в течение 4 ч. После этого времени раствор фильтруют и собранную жидкость концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 3% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (19,6 г, 98 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 6,17 (шс, 1Н), 5,08 (шс, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
H. Трет-бутиловый эфир [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)ил]карбаминовой кислоты.
Гидрид натрия (0,24 г, 6,05 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [2оксопирролидин-3(8)-ил]карбаминовой кислоты (1,18 г, 5,89 ммоль) в ТГФ/ДМФ (62 мл, 9/1 об./об.) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 мин, затем добавляют по каплям через канюлю раствор 7-бромметил-1 -хлоризохинолина (1,4 г, 5,46 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученный желтый раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, затем разбавляют ΕΏΛΟ. Органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 50% ЕЮАс/гексаны - 70% ЕЮЛе/гексаны с получением продукта (1,67 г, 4,44 ммоль) в виде пенообразного белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,25 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 5,55 (шс, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). ΕΙ М8, [М+Н]+=376, 378, картина С1.
I. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-пирролидин-2-она.
В раствор трет-бутилового эфира [1-(1хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин3(8)-ил]карбаминовой кислоты (2,1 г, 5,6 ммоль) в ΕΏΛε (170 мл) при 0°С барботируют газообразный НС1 в течение 5 мин. Раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем баню со льдом удаляют и раствору дают нагреться до комнатной температуры. После 4 ч при комнатной температуре раствор концентрируют и остающееся твердое вещество промывают эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, 5,6 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1)\18О-с1... 300 МГц) δ 8,64 (д, 3Н), 8,31 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=276.
1. 7-Метоксинафталин-2 -сульфонилхлорид.
К суспензии натриевой соли 7-гидроксинафталин-2-сульфоновой кислоты (15 г, 60,9 ммоль) в смеси Н2О/этанол (150 мл, 2:1) добавляют твердый №1ОН (2,68 г, 67 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают до образования гомогенного раствора и затем добавляют диметилсульфат (6,34 мл, 67 ммоль). Осадок медленно образуется, и смесь перемешивают на протяжении периода 16 ч. Неочищенную смесь концентрируют в вакууме и остаток перемешивают в абсолютном Е1ОН (100 мл) в виде суспензии в течение 2 ч. Осадок фильтруют и сушат. Твердое вещество нагревают с обратным холодильником в 95% Е1ОН (100 мл) в течение 2 ч, дают охладиться до комнатной температуры, фильтруют и сушат с получением
12.6 г неочищенной натриевой соли 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты. Смесь натриевой соли сульфоновой кислоты (12,6 г, 48,6 ммоль) в оксихлориде фосфора (20 мл) и пентахлориде фосфора (13,2 г, 63,2 ммоль) нагревают медленно до 60°С до образования гомогенного раствора и затем нагревают при 120°С в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают в бане со льдом и смесь лед/ледяная вода добавляют медленно при перемешивании. Смесь разбавляют водой и экстрагируют СНС13 (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают последовательно водой, насыщенным раствором NаНСΘ3 и насыщенным №С1. Органическую фазу сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением 10 г неочищенного масла. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией в градиенте 5% ЕЮАс/гексаны - 30% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 14,8 ммоль) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,49 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,85 (д, 2Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 3,99 (с, 1Н). Е1 М8, [М]+=256.
К. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -хлоризохинолин-7 -илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Г идрохлорид 3 -(8)-амино-1 -(1 -хлоризо хинолин-7-илметил)пирролидин-2-она (1,74 г,
5.6 ммоль) суспендируют в №^Ν (120 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (2,35 мл, 16,9 ммоль) с последующим добавлением 7 метоксинафталин-2-сульфонилхлорида (1,52 г, 5,93 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 2% МеОН/СН2С12 5% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 5,4 ммоль) в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,35 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 5,42 (д, 1Н), 4,63 (АВ, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=496, 498, картина С1.
Ь. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -феноксиизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил] амид.
Фенол (6,81 г, 72,4 ммоль) и гидроксид калия (0,41 г, 7,31 ммоль) добавляют к 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]амиду (1,8 г, 3,6 ммоль) и нагревают до 90°С до получения гомогенной смеси. Смесь перемешивают в течение ночи при 90°С, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом (100 мл) и водой. Водный слой нейтрализуют до рН 7 при помощи 1н. НС1, затем разделяют два слоя и водный слой экстрагируют дополнительным количеством метиленхлорида. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% Е1ОАс/гексаны 60% Е1ОАс/гексаны с получением продукта (1,66 г, 3 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,40 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,15-7,30 (м, 7Н), 5,80 (шс, 1Н), 4,60 (АВ, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=554.
М. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил]амид, трифторацетат.
В круглодонной колбе, снабженной водяным холодильником, 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(1-феноксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид (0,318 г, 0,574 ммоль) и ацетат аммония (5 г, 65 ммоль) нагревают до 160°С. После ~6 ч гомогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и смесь очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) 100% СН3СК Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке рацемического соединения (0,157 г, 0,266 ммоль) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ΌΜΟΘ-άβ, 300 МГц) δ 8,95 (шс, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23-8,29 (м, 2Н), 8,02 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 4,56 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,89 (с,3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н). РАВ Μ8, [Μ+Η]+=477.
Пример 2. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, гидрохлорид.
В круглодонной колбе, снабженной (со1б йидег) холодильником, расплавляют при 70°С фенол (0,569 г, 6 ммоль) и 7-метоксинафталин-
2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид (0,2 г, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем добавляют ацетат аммония (0,464 г, 6 ммоль) и нагревают при 115°С в течение 2 ч. После этого периода времени добавляют дополнительно ацетат аммония (0,462 г, 6 ммоль). После 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем распределяют между ЕЮАс и 0,5н. ΝαΟΗ. Органический слой отделяют и промывают водой и солевым раствором, затем сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют. Полученный осадок частично очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/НС1 (0,1% ТФУ) - 100% СН3СЫ. Подходящие фракции концентрируют в вакууме. Затем твердое вещество, которое осаждается из раствора, фильтруют, сушат и очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12. Затем этот продукт растирают с холодным МеОН и собранное твердое вещество суспендируют в МеОН и охлаждают до 0°С. Газообразный НС1 барботируют через суспензию в течение нескольких минут, в течение которых все твердое вещество растворяется до раствора. Растворитель удаляют в вакууме и указанное в заголовке соединение (0,11 г, 0,214 ммоль) промывают эфиром и сушат.
'Н-ЯМР (1)\1СО-с1... 300 МГц) δ 13,30 (шс, 1Н), 9,18 (шс, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,85-7,91 (м, 2Н), 7,60-7,80 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,51 (АВ, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,12 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н). РАВ М8, [Μ+Η]+=477. Т. пл. 187-192°С.
Энантиомерная чистота равна 88% энантиомерного избытка, как определено аналитической обращенно-фазовой ВЖХ СЫга1рак АЭ.
Пример 3. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают разделением рацемического соединения, описанного в примере 1, части М, при помощи колонки ВЖХ СЫга1рак АО (55% ЕЮН/гептан (0,1% ТФУ)).
'Н-ЯМР (ΌΜ№-ά6, 300 МГц) δ 8,95 (шс, 2Н), 8,39 (д, 1Η), 8,30 (с, 1Η), 8,23 (д, 1Η), 8,04 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Η), 7,74 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Η), 7,58 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Η), 7,24 (д, 1Η), 4,56 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Η), 3,89 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Η), 1,60 (м, 1Η). РАВ Μ8, [М+Н]+=477.
Энантиомерная чистота равна 96,2% энантиомерного избытка, как определено аналитической обращенно-фазовой ВЖХ СЫга1рак АО. [а]с+3,16° (МеОН).
Пример 4. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(В) -ил] амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получали разделением рацемического соединения, описанного в примере 1, части М, при помощи колонки ВЖХ СЫга1рак АО (55% ЕЮН/гептан (0,1% ТФУ)).
'Н-ЯМР (ΌΜ^-ά^ 300 МГц) δ 8,95 (шс, 2Н), 8,39 (д, 1Η), 8,30 (с, 1Η), 8,23 (д, 1Η), 8,04 (д, 1Η), 7,95 (д, 1Η), 7,93 (д, 1Η), 7,77 (д, 1Η), 7,74 (дд, 1Η), 7,65 (д, 1Η), 7,58 (д, 1Η), 7,35 (дд, 1Η), 7,24 (д, 1Η), 4,56 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Η), 3,89 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Η), 1,60 (м, 1Η). РАВ Μ8, [Μ+Η]+=477.
Энантиомерная чистота равна 90,7% энантиомерного избытка, как определено аналитической обращенно-фазовой ВЖХ СЫга1рак АО. [а]с-3,89° (МеОН).
Пример 5. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-гидроксиизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(В, 8)-ил]амид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -хлоризохинолин-7 -илметил) -2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид (0,07 г, 0,14 ммоль), полученный, как описано в примере 1, части К, обрабатывают диоксаном (1 мл) и 10% водным Ν;·ιΟΗ (3 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакцию охлаждают, подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 2,5% ΜеΟΗ/СΗ2С12. Фракции продукта собирают, концентрируют и осаждают смесью разбавленная НС1/эфир с получением указанного в заголовке соединения (0,041 г, 0,086 ммоль).
' Н-ЯМР (СЭ3ОЭ, 300 МГц) δ 8,41 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,06 (шс, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,58 (АВ, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,66 (шс, 1Н), 4,55 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,19 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н). РАВ Μ8, [Μ+Η]+=478. Элементный анализ, рассчитано с 1,6 моль Н2О: С=58,42%, Н=4,71%, N=8,18%; найдено С= 59,30%, Н=5,04%, N=7,96%.
Пример 6. 7-Метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7 илметил)-2-оксопирролидин-3-(К,8)-ил]метиламид, трифторацетат.
A. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -хлоризохинолин-7 -илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид.
К раствору 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида (0,151 г, 0,304 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляют карбонат калия (0,084 г, 0,608 ммоль) с последующим добавлением метилиодида (0,12 мл, 1,93 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Раствор промывают насыщенным раствором №1НСО3, водой и солевым раствором. Органический слой сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% ΜοΟΗ/ί.’Η303 с получением продукта (0,093 мг, 0,18 ммоль) в виде масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,41 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,23-8,26 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,63 (АВ, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,32 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
B. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -феноксиизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил] метиламид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ь, с использованием 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламида вместо 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,45 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,38-7,45 (м, 3Н), 7,14-7,30 (м, 6Н), 5,00 (м, 1Н), 4,62 (АВ, 2Н), 3,88 (с, 3Н) 3,25 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
C. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2- оксопирролидин-3 -(Κ, 8) -ил] метиламид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части М, с использованием 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-феноксиизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(К,8)-ил]метиламида вместо 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-феноксиизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(К,8)-ил]амида.
Ή-ЯМР (1)\1СС)-с1... 300 МГц) δ 9,00 (шс, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,907,95 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,54 (АВ, 2Н), 3, 86 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н),
2,65 (с, 3Н), 2,00 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н). БАВ Μ8, [Μ+Η]+=491.
Элементный анализ, рассчитано с 1,5 моль Η2Ο: С=53,25%, Н=4,79%, Ν=8,87%; найдено С= 53,43%, Н=4,50%, Ν=8,58%.
Пример 7. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]метиламид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают разделением рацемического соединения, описанного в примере 6, части С, при помощи колонки ВЖХ СЫга1рак АО (55% ЕЮН/гептан (0,1% ТФУ)).
Ή-ЯМР (ΌΜί.’Ο-<16. 300 МГц) δ 13,5 (шс, 1Н), 9,20 (шс, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 4,54 (АВ, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н). БАВ Μ8, [Μ+Η]+=491. Энантиомерная чистота равна 92,6% энантиомерного избытка, как определено аналитической обращенно-фазовой ВЖХ СЫга1рак АО.
Пример 8. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
A. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорид.
К раствору тианафталина (11,8 г, 88,1 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78°С добавляют нВиЬ1 (55 мл 1,6М раствора в гексанах, 88,1 ммоль). После 15 мин этот раствор добавляют через канюлю к предварительно охлажденному (-78°С) раствору 8О2 (200 г) в ТГФ (100 мл). После добавления раствору давали нагреться до температуры окружающей среды. После 0,5 ч раствор концентрируют.
Остаток суспендируют в гексанах (400 мл) и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют 8Ο2α2 (12,5 г, 92,5 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин раствор концентрируют. Остаток растворяют в ЕЮАс. Органический раствор промывают насыщенным водным ΝΗ4α, Η2Ο и насыщенном водном №С1. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в СЩС12 и фильтруют через пробку силикагеля. Затем органический раствор концентрируют. Полученное твердое вещество растирают с гексаном с получением. указанного в заголовке соединения (12,1 г, 38 ммоль).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,16 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,57 (м, 2Н).
B. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием бензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида вместо 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида.
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,29 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,84-7,92 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,54-7,62 (м, 2Н), 7,46-7,52 (м, 2Н), 5,50 (д, 1Н), 4,66 (АВ, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н). РАБ М8, [М+Н]+=472, 474, картина С1.
С. Бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 2, с использованием бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида в качестве исходного материала. Экстрагирующей обработки не проводят. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) 100% СН3СК Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 9,00 (шс, 2Н) 8,65 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,07-8,15 (м, 3Н), 8,05 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,45-7,58 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 4,55 (АВ, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=453.
Пример 9. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты [ 1 -( 1 -аминоизохинолин-7 илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 1 -Хлор-3 -(2,2-диметоксиэтилсульфанил)бензол.
К раствору 3-хлортиофенола (2,4 г, 16,6 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют диметилацеталь бромацетальдегида (2,8 г, 16,6 ммоль). К этому раствору добавляют гидрид натрия (0,70 г, 17,4 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакцию перемешивают в течение 16 ч, затем гасят добавлением насыщенного ΝΗ.·|ί.Ί (вод.). Раствор разбавляют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным №1С1 (вод.). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией гексанами. Указанное в заголовке соединение (3,7 г, 15,9 ммоль) получают в виде масла.
'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,32 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н).
B. 4-Хлорбензо[Ь]тиофен и 6-хлорбензо[Ь] тиофен.
Раствор, содержащий полифосфорную кислоту (8 г) и хлорбензол (50 мл), нагревают с обратным холодильником. Раствор, содержащий 1-хлор-3-(2,2-диметоксиэтилсульфанил)бензол (2,7 г, 11,6 ммоль) в хлорбензоле (5 мл), добавляют по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору полифосфорной кислоты. После 6 ч раствор охлаждают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют СН2С12 и промывают водой и насыщенным №1С1 (вод.). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют . Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией гексанами с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 9 ммоль) в виде изомерной (1:1) смеси.
'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,88 (м, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н). Е1 М8, [М]+=168, 170, картина С1.
С. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 8, части А, с заменой тианафталина смесью 4-хлорбензо[Ь] тиофена и 6-хлорбензо[Ь]тиофена. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией гексанами с получением указанного в заголовке соединения, а также 4хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида в виде белых твердых веществ.
6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорид.
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,11 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н).
4-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорид.
'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,32 (м, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н).
Ό. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -хлоризохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида вместо 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида.
'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,29 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,65 (АВ, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=506, 508, картина С1.
Е. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 2, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида в качестве исходного материала. Экстрагирующей обработки не проводят. Неочищенный продукт очищают ОФВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) - 100% СН3СК Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
' Н-ЯМР (ЭМСО-бб, 300 МГц) δ 9,00 (шс, 2Н), 8,71 (д, 1Н), 6,29 (шс, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 4,58 (АВ, 2Н), 4,30 (м,
1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=487, 489, картина С1.
Пример 10. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил) -2-оксопирролидин-3 -(8)-ил] амид, гидрохлорид.
A. 6-Метокси-7 -метил-2Н-изохинолин-1 он.
3-(3-Метокси-4-метилфенил)пропеновую кислоту (5,33 г, 27,7 ммоль) (полученную согласно процедуре, описанной в 1. Меб. С’йст. 1991, 34, 1662-1668) суспендируют в бензоле (30 мл) и обрабатывают по каплям тионилхлоридом (2,22 мл, 30,5 ммоль) при 0°С. Реакцию нагревают с обратным холодильником до кипения и поддерживают в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и полученное твердое вещество растворяют в диоксане и добавляют по каплям к смеси азида натрия (3,6 г, 55,4 ммоль) в смеси вода/диоксан (30 мл, 1:5) при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч раствор выливают на смесь воды со льдом, осадок собирают и промывают водой. Твердое вещество сушат под вакуумом над Р2О5 (24 ч), растворяют в бензоле (30 мл) и нагревают с обратным холодильником медленно на протяжении ~4 ч. Бензол удаляют с получением 2-(3метокси-4-метилфенил)винилизоцианата в виде коричневого масла. Масло помещают в одихлорбензол, обрабатывают иодом и нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Летучие компоненты удаляют и остаток смешивают со смесью 2,5% МеОН/СН2С12 (10 мл), затем дают стоять в течение ночи при комнатной температуре. Полученное твердое вещество собирают, промывают гексаном и эфиром и сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,67 г, 14,1 ммоль).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 11,80 (шс, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=189.
B. 1 -Хлор-6-метоксиизохинолин-7 -илметилбромид.
6-Метокси-7-метил-2Н-изохинолин-1-он (2,6 г, 13,7 ммоль) превращают в 6-метокси-7метил-2-хлоризохинолин (2,45 г, 11,8 ммоль) по способу, описанному в примере 1, части Е. Часть этого материала (1,20 г, 11,8 ммоль) превращают в 7-бромметил-1-хлор-6-метоксиизохинолин (0,8 г, 2,8 ммоль) по способу, описанному в примере 1, части Е.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,30 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,06 (с, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=285, 287, картина С1.
C. Трет-бутиловый эфир [1-(1-хлор-6метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] карбаминовой кислоты.
Гидрид натрия (0,057 г, 1,4 ммоль, 60% суспензию в минеральном масле) суспендируют в безводном ТГФ (5 мл) и обрабатывают раствором трет-бутилового эфира (2оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты (0,223 г, 1,1 ммоль) и 7-бромметил-1-хлор-6метоксиизохинолина (0,32 г, 1,1 ммоль) в ТГФ/ДМФ (10 мл, 6:1) при 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 3 ч, гасят добавлением насыщенного ΝΗ·|ί.Ί разбавляют Е1ОАс. Слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным №С1, сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют с получением белого твердого вещества. Твердое вещество собирают, промывают небольшим количеством Е1ОАс и обильными количествами Е12О с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 0,47 ммоль).
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,22 (д, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 5,20 (шс, 1Н), 4,68 (АВ, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=387.
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Трет-бутиловый эфир [1-(1-хлор-6метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,15 г, 0,37 ммоль) превращают в 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]амид (0,08 г, 0,15 ммоль) по способу, описанному в примере 1, частях I и К.
!Н-ЯМР (С1)С1;/С1);О1). 300 МГц) δ 8,40 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 4,0 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,2-3,4 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=526.
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -амино -6 -метоксиизохинолин-7 илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, гидрохлорид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -хлор-6-метоксиизохинолин-7 -илметил) 2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид (0,080 г, 0,15 ммоль) и фенол (0,430 г, 4,6 ммоль) расплавляют вместе при перемешивании при 70°С в течение 5 мин. Добавляют ацетат аммония (0,354 г,
4,6 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 115°С в течение приблизительно 5 ч. Добавляют дополнительное количество ацетата аммония (0,177 г, 2,3 ммоль) и реакцию нагревают еще в течение 3 ч. Реакцию охлаждают и распределяют между 0,5н. №1ОН и СН2С12. Органический слой сушат над №128О4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12. Фракции продукта собирают и концентрируют до небольшого объема, затем остаток подкисляют 1н. НС1/эфиром с получением бежевого твердого вещества (0,046 г, 0,095 ммоль).
1Н-ЯМР (С1ТО1Т 300 МГц) δ 8,38 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 4,53 (АВ, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=478. Элементный анализ, рассчитано с 1,4 моль Н2О: С=54,96%, Н=5,29%, N=9,86%; найдено С= 54,81%, Н=5,12%, N=9,71%.
Пример 11. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(6-метоксиизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Суспензию 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]амида в смеси метанол/СН2С12 (35 мл, 6:1) обрабатывают ТГФ (5 мл), АсОН (5 мл) и 10% Рй на угле (0,04 г). Суспензию перемешивают в атмосфере водорода в течение 7 ч. Суспензию фильтруют, затем фильтрат концентрируют и остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) - 90% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ). Подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,325 г, 0,66 ммоль).
Ή-ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 9,37 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 4,66 (АВ, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=492. Элементный анализ, рассчитано с 1,2 моль Н2О: С=53,66%, Н=4,57%, N=6,70%; найдено С=53,62%, Н= 4,38%, N=6,67%.
Пример 12. 4-(2-Хлор-6-нитрофенокси) бензолсульфоновой кислоты [1-(1-амино-6метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Трет-бутиловый эфир [1-(1-хлор-6метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,845 г, 2 ммоль) превращают в трет-бутиловый эфир [1 -(1 -амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,314 г, 0,081 ммоль) по способу, описанному в примере 10, части Е. Часть этого материала (0,287 г, 0,7 ммоль) освобождают от защитных групп, как описано в примере 1, части I, с получением [1-(1-амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амина, дигидрохлорида (0,28 г, 0,78 ммоль) и проводят реакцию сочетания с 4-(2-хлор-6нитрофенокси)бензолсульфонилхлоридом (0,35 г, 1 ммоль), как описано в примере 1, части К. Материал, полученный при экстрагирующей обработке и колоночной хроматографии, дополнительно очищают ОФ-ВЖХ с получением ука занного в заголовке соединения (0,04 г, 0,067 ммоль).
!Н-ЯМР (С1ТО1Т 300 МГц) δ 8,14 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,92-7,98 (м, 3Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 4,63 (АВ, 2Н), 4,18 (т, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=598, 600, картина С1. Элементный анализ, рассчитано с 1,5 моль Н2О: С=47,13%, Н=3,82%, N=9,48%; найдено С=47,07%, Н=3,66%, N=9, 24%.
Пример 13. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 3-(3-Ацетамидо-4-метилфенил)пропеновая кислота.
К раствору 3-ацетамидо-4-метилбензальдегида (14 г, 79 ммоль) в пиридине (210 мл) добавляют пиперидин (3,9 мл, 39,4 ммоль) и малоновую кислоту (15,26 г, 146,6 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 4 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют в вакууме, затем разбавляют водой. Холодную 1н. НС1 добавляют к суспензии до рН ~4. Твердый продукт (16,178 г, 73,8 ммоль) собирают и промывают обильно водой. Затем указанное в заголовке соединение (16,178 г, 73,8 ммоль) сушат над Р2О5 под вакуумом в течение ночи с получением белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (ПМСО-й6, 300 МГц) δ 12,30 (шс, 1Н), 9,30 (шс, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н). ΕΣ М8, [М]+=220.
B. 3 -(3 -Ацетиламино-4-метилфенил)акрилоилазид.
К суспензии 3-(3-ацетамидо-4-метилфенил)пропеновой кислоты (20,11 г, 91,7 ммоль) в ацетоне (450 мл) при 0°С добавляют триэтиламин (12,8 мл, 91,8 ммоль), с последующим добавлением по каплям этилхлорформиата (11,8 мл, 123 ммоль) на протяжении 10-минутного периода. Полученную желтую суспензию перемешивают при помощи механической мешалки в течение 1,5 ч, затем медленно добавляют раствор азида натрия (8,94 г, 138 ммоль) в воде (25 мл) таким образом, чтобы поддерживать температуру ниже 5°С. Густую смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Суспензию выливают на воду (800 мл), затем фильтруют. Полученное твердое вещество промывают обильно водой и сушат в вакууме над Р2О5 в течение ночи с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (21,40 г, 87,6 ммоль).
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,10 (с, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,95 (шс, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,21 (с,3Н). ΕΣ М8, [М]+=224.
C. N-(7-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)ацетамид.
К раствору дифенилового эфира (250 мл) и трибутиламина (11,9 мл, 49,9 ммоль) при 220240°С добавляют суспензию 3-(3-ацетиламино-
4-метилфенил)акрилоилазида (12,2 г, 49,9 ммоль) в дифениловом эфире. После 2 ч желтый раствор охлаждают до комнатной температуры и выливают на гексан (800 мл). Осаждается коричневое твердое вещество и указанное в заголовке соединение получают в виде светложелтого твердого вещества перекристаллизацией из смеси ДМФ/МеОН.
1Н-ЯМР (ΌΜΟΟ-άβ, 300 МГц) δ 11,0 (шс, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). ΕΣ М8, [М]+=216.
Ό. 6-Амино-7-метил-2Н-изохинолин-1-он.
№(7-метил-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)ацетамид (0,366 г, 1,69 ммоль) и концентрированную НС1 (0,5 мл) нагревают с обратным холодильником в ΕΐΟΗ (0,84 мл). После 6 ч смесь концентрируют досуха, затем разбавляют водой и подщелачивают при помощи 1н. ΝαΟΗ до рН ~10. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 50 мл) и органические слои объединяют и промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 3% МеОШОТЮ^ - 5% МеОШ^С^ с получением указанного в заголовке соединения (0,200 г, 1,15 ммоль) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,90 (шс, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 4,05 (шс, 2Н), 2,20 (с,3Н). ΕΣ М8, [М]+=174.
Е. 1-Хлор-7-метилизохинолин-6-иламин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е с использованием 6-амино-7-метил-2Н-изохинолин1 -она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ΜеΟΗ/СΗ2С12 - 10% МеОШ^г^ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,05 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,25 (шс, 2Н), 2,40 (с, 3Н). ΕΣ М8, [М]+=192, 194, картина С1.
Р. Бензгидрилиден-( 1 -хлор-7 -метилизохинолин-6-ил)амин.
В раствор 1 -хлор-7-метилизохинолин-6иламина (0,1 г, 0,52 ммоль) в МеОН (5 мл) при 0°С барботируют газообразный НС1 в течение 1 мин, затем растворитель удаляют в вакууме. Оставшееся белое твердое вещество разбавляют
1,2-дихлорэтаном и добавляют бензофенонимин (0,15 мл, 0,89 ммоль). Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Неочищенный продукт разбавляют СИ2С12 и промывают насыщенным раствором NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с использованием смеси 10% Εΐ-ОАс/гексаны в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,159 г, 0,45 ммоль) в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,05 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,45-7,55 (м, 4Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,10 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 2,50 (с, 3Н). РАВ М8, [М+Н]+=357, 359, картина С1.
6. Бензгидрилиден-(7-бромметил-1 -хлоризохинолин-6-ил)амин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Р, с использованием бензгидрилиден-(1-хлор-7метилизохинолин-6-ил)амина в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединения получают в виде масла.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1Н) 8,06 (д, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,20 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н). РАВ М8, [М+Н]+=435, 437, картина С1.
H. Трет-бутиловый эфир {1-[6-(бензгидрилиденамино)-1-хлоризохинолин-7-илметил]2-оксопирролидин-3-(8)-ил}карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с использованием бензгидрилиден-(7-бромметил-1 хлоризихинолин-6-ил)амина вместо 7-бромметил-1 -хлоризохинолина. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% ЕЮАс/гексаны - 30% Εΐ-ОАс/гексаны с получением продукта в виде пенообразного желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,09 (д, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,20-7,45 (м, 9Н), 6,70 (с, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 4,65 (АВ, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н). РАВ М8, [М+Щ+=555, 557, картина С1.
I. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(6-амино-1 -хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Трет-бутиловый эфир {1-[6-(бензгидрилиденамино)-1-хлоризохинолин-7-илметил]-2оксопирролидин-3-(8)-ил}карбаминовой кислоты освобождают от защитных групп, как описано в примере 1, части I, с получением гидрохлорида 3-(8)-амино-1-(6-амино-1-хлоризохинолин7-илметил)пирролидин-2-она и проводят реакцию сочетания с 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлоридом, как описано в примере 1, части К. Материал, полученный при экстрагирующей обработке, очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% ЕЮАс/гексаны 60% ЕЮАс/гексаны с получением продукта.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,34 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,79 (д,
1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,61 (шс, 1Н), 4,93 (шс, 2Н), 4,49 (АВ, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,85 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н). Σοη кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+=511, 513, картина С1.
1. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7 -илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 2, с использованием 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(6-амино-1-хлоризохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амида в качестве исходного материала. Экстрагирующую обработку не проводят. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 100% СН3СК Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ЭМСО-бб, 300 МГц) δ 12,25 (шс, 1Η), 8,34-8,38 (д, 2Н), 8,24 (д, 1Η), 7,95 (д, 1Η), 7,90-7,93 (д, 2Н), 7,68 (дд, 1Η), 7,53 (д, 1Η), 7,38 (д, 1Η), 7,30 (дд, 1Η), 6,83 (д, 1Η), 6,78 (с, 1Η), 6,49 (шс, 2Н), 4,26 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Η), 3,90 (с, 3Н), 3,06 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Η), 1,60 (м, 1Η). РАВ М3, [М+Н]+=492.
Пример 14. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(3)-ил] амид, трифторацетат.
A. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(6-амино-1-хлоризохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(3)-ил]амид.
Трет-бутиловый эфир {1-[6-(бензгидрилиденамино)-1-хлоризохинолин-7-илметил]-2оксопирролидин-3-(3)-ил}карбаминовой кислоты освобождают от защитных групп, как описано в примере 1, части I, с получением гидрохлорида 3-(3)-амино-1-(6-амино-1-хлоризохинолин7-илметил)пирролидин-2-она и проводят реакцию сочетания с 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфонилхлоридом, как описано в примере 1, части К. Материал, полученный при экстрагирующей обработке, очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮЛс/гексаны - 60% ЕЮЛс/гексаны с получением продукта.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,05 (д, 1Η), 8,02 (с, 1Η), 7,98 (с, 1Η), 7,89 (с, 1Η), 7,86 (д, 1Η), 7,81 (д, 1Η), 7,44 (дд, 1Η), 6,82 (с, 1Η), 5,40 (д, 1Η), 4,90 (шс, 2Н), 5,42 (АВ, 2Н), 3,95 (м, 1Η), 3,30 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Η), 2,05 (м, 1Η).
йи кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 521, 523, картина С1.
B. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(3)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 2, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты [1-(6-амино-1-хлоризохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амида в качестве исходного материала. Экстрагирующую обработку не проводят. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 100% СН3СЫ/Н2О. Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
' Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 12,05 (шс, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 8,35 (шс, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 8,00-8,05 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 6,71-6,80 (м, 2Н), 6,51 (шс, 2Н), 4,30 (м, 3Η), 3,20 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н).
йи кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 502, 504, картина С1.
Пример 15. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(3)-ил]амид, трифторацетат.
A. 7-Метил-1Н-хинолин-2-он и 5-метил1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают из м-толуидина и циннамоилхлорида согласно процедуре, описанной в 3уп111С515 1975, 739. Полученный неочищенный твердый остаток растирают в смеси Е12О/гексаны и фильтруют с получением смеси изомеров в качестве продукта в соотношении 1,5:1 7-метил-1Нхинолин-2-она к 5-метил-1Н-хинолин-2-ону в виде бежевого твердого вещества. Несколько попыток очистки посредством фракционной кристаллизации в метаноле дали только 2:1 обогащенную смесь изомеров, которую используют в следующей стадии.
'Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 7,85 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 2,38 (с, 3Н) для основного изомера (7метил); и δ 8,03 (д, 1Н), 7,38 (дд, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 2,50 (с, 3Н) для второстепенного изомера (5-метил).
B. 2-Хлор-7-метилхинолин и 2-хлор-5метилхинолин.
Указанные в заголовке соединения получают, как описано в примере 1, части Е, с использованием смеси 2:1 7-метил-1Н-хинолин-2она и 5-метил-1Н-хинолин-2-она вместо 7метил-2Н-изохинолин-1 -она. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% Е1ОАс/СН2С12 - 10% Е1ОАс/СН2С12 с получением смеси 2:1 2-хлор-7метилхинолина и 2-хлор-5-метилхинолина в виде бежевого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,02 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 2,56 (с, 3Н) для основного изомера (7метил); и δ 8,25 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,60 (дд,
1Н), 7,39 (м, 2Н), 2,65 (с, 3Н) для второстепенного изомера (5-метил).
С. 7-Бромметил-2-хлорхинолин и 5бромметил-2-хлорхинолин.
Указанные в заголовке соединения получают, как описано в примере 1, части Р, с использованием смеси 2:1 2-хлор-7-метилхинолина и 2-хлор-5-метилхинолина вместо 1хлор-7-метилизохинолина. Полученную неочищенную смесь изомеров частично очищают растиранием в смеси ЕЮЛс/гексаны с получением 7-бромметил-2-хлорхинолина в виде бежевого твердого вещества (7,4 г, 38%).
1Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,10 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,67 (с, 2Н).
Обогащенную 2:1 смесь 5-бромметил-2хлорхинолина к 7-бромметил-2-хлорхинолину выделяют в виде бежевого твердого вещества (6,8 г) из концентрированного фильтрата фракционной перекристаллизацией в смеси Е12О/гексаны/ЕюАс.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,43 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 4,88 (с, 2Н) для основного изомера (5бромметил).
Ό. Трет-бутиловый эфир [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира (2-оксопирролидин-3 -(8)-ил)карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с использованием 7-бромметил-2-хлорхинолина вместо 7бромметил-1 -хлоризохинолина.
Неочищенный продукт растирают в смеси 20% ЕЮЛс/гексаны и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,10 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 5,17 (шс, 1Н), 4,68 (АВ, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Е. Гидрохлорид 7-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-2-хлорхинолина.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира [1-(2хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,75 (шс, 2Н), 8,47 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 4,69 (АВ, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием гидрохлорида 7-(3-(8)-амино-2оксопирролидин-1-илметил)-2-хлорхинолина вместо гидрохлорида 7-(3-(8)-амино-2оксопирролидин-1-илметил)-1-хлоризохинолина и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида, полученного в примере 1, части 1. Неочищенный продукт растирают в смеси 20% ЕЮЛс/гексаны и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,38 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,76 (м, 3Н), 7,38 (д, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н). РАВ М8 [М+Н]+=496, 498, картина С1. Элементный анализ, рассчитано С=60,54%, Н=4,47%, N=8,47%, С1=7,15%, найдено
С=60,44%, Н=4,18%, N=8,45%, С1=7,19%.
С. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид превращают в указанное в заголовке соединение нагреванием при 125°С, как описано в примере 2. Неочищенный продукт частично очищают при помощи ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 60% СН3СХН2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта концентрируют в вакууме, фильтруют и растирают с МеОН, как описано ранее, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ОМСО-сЕ. 300 МГц) δ 8,62 (шс, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,50 (АВ, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,09 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н).
[оп вргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 477. Элементный анализ, рассчитано С=54,93%, Н=4,27%, N=9,49%, найдено С=54,69%, Н=4,24%, N=9,30%. Энантиомерная чистота равна 81,9% энантиомерного избытка, как определено аналитической ОФ-ВЖХ СЫта1рак А8.
Пример 16. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
А. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-хлорхинолин-7 -илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3СЫ из гидрохлорида 7-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1 -илметил)-2 хлорхинолина, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо [Ь]тиофен-2сульфонилхлорида, полученного в примере 9, частях А, В и С, вместо 7-метоксинафталин-2сульфонилхлорида. Неочищенный продукт растирают со смесью ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ПМСО-Де, 300 МГц) δ 8,77 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 4,55 (АВ, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н).
Ιοη зргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 506, 508, картина С1.
В. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид превращают в указанное в заголовке соединение нагреванием при 120°С, как описано в примере 2. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С.У/Н;О (0,1% ТФУ) 80% СН3СМН2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ПМСО-Д6, 500 МГц) δ 8,73 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,54 (дд, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,53 (АВ, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н). ЕЛВ М8, [М+Н]+=487.
Пример 17. Бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СНС13 вместо СН3СК из гидрохлорида 7(3-(8) -амино -2 -оксопирролидин-1 -илметил) -2хлорхинолина, как описано в примере 1, части К, с использованием бензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида, полученного в примере 8, части А, вместо 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт растирают с СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,08 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,99 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 5,62 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н).
B. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид превращают в указанное в заголовке соединение нагреванием при 130°С, как описано в примере 2. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) - 60% СН3С'У/Н3О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжеватокоричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ПМСО-Д6, 500 МГц) δ 8,68 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,02 (дд, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 4,53 (АВ, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,17 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н).
Ιοη зргау М8 (иононапылительная МС), (М+Н]+ = 453.
Примеры 18 и 19. 7-Метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]метиламид, трифторацетат и 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1 -(2-оксо-
1,2-дигидрохинолин-7-илметил)пирролидин-3(8)-ил]амид.
A. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид (0,4 г, 0,81 ммоль), полученный, как в примере 15, части Е, растворяют в ДМФ (20 мл) и охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляют метилиодид (0,28 г, 2,01 ммоль) и гидрид натрия (34 мг, 0,85 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Баню со смесью воды со льдом удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный раствор выливают в делительную воронку и разбавляют ЕЮ Ас (100 мл). Органический слой промывают 1н. НС1 и насыщенным №С1. Затем органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 10% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, 0,71 ммоль) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,44 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,78 (м, 3Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,62 (АВ, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,33 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н).
B. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат и 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-хлорхинолин-7-илметил)-2-оксопирро лидин-3-(8)-ил]метиламид превращают в указанные в заголовке соединения нагреванием при 125°С, как описано в примере 2. Неочищенную смесь продуктов очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением 7метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]метиламида, трифторацетата, в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ПМСО-б6, 300 МГц) δ 8,42 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,51 (АВ, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н),
2.70 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 1,78 (ν, 1Н).
Ιοη кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 491. Элементный анализ, рассчитано с 1,8 моль Н2О, С=52,79%, Н=4,84%, N=8,80%; найдено С=52,80%, Н=4,35%, N=8,55%.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-7-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид выделяют также из реакционной смеси в качестве побочного продукта.
Ή-ЯМР (ПМСО-б6, 300 МГц) δ 8,42 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,40 (АВ, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н),
2.71 (с, 3Н), 2,01 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н).
Ιοη кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 492.
Пример 20. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5-илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. Трет-бутиловый эфир [1-(2-хлорхинолин-5 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)ил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира (2оксопирролидин-3 -(8)-ил)карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с использованием смеси 2:1 5-бромметил-2хлорхинолина к 7-бромметил-2-хлорхинолину, полученной в примере 15, части С, вместо 7бромметил-1 -хлоризохинолина. Неочищенную смесь продуктов очищают колоночной хроматографией с элюцией 1% МеОН в смеси 25% Е1ОАс/СН2С12 с получением в качестве основного продукта указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,53 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 4,89 (АВ, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
B. Гидрохлорид 5-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1 -илметил)-2-хлорхинолина.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ι, с использованием трет-бутилового эфира [1-(2хлорхинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3 (8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ЭМСО-б... 300 МГц) δ 8,63 (д, 1Н), 8,59 (шс, 3Н), 7,94 (д, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н).
С. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3,СН как описано в примере 1, части К, с использованием гидрохлорида 5-(3 -(8)-амино-2-оксопирролидин-1 илметил)-2-хлорхинолина вместо гидрохлорида 7-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1 -илметил)-1хлоризохинолина и 7-метоксинафталин-2сульфонилхлорида, полученного в примере 1, части 1. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 25% Е1ОАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,36 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,66 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 4,82 (АВ, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н). ΕΙ М8, [М]+=495, 497, картина С1. Элементный анализ, рассчитано С=60,54%, Н=4,47%, Ν= 8,47%, С1=7,15%, найдено С=59,79%, Н=4,70%, N=7,88%, С1=7,21%.
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид превращают в указанное в заголовке соединение нагреванием при 125°С, как описано в примере 2. Неочищенный продукт частично очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН;С\/Н3О (0,1% ТФУ) - 80% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта концентрируют в вакууме, фильтруют, растирают с МеОН и затем очищают дополнительно колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 3% МеОН/ СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,48 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,00 (м, 2Н), 1,94 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=477.
Элементный анализ, рассчитано с 2,5 моль Н2О С=50,98%, Н=4,14%, N=8,38%; найдено С=50,96%, Н=4,14%, N=8,38%. Энантиомерная чистота равна 84,5% энантиомерного избытка, как определено аналитической ОФ-ВЖХ СЫга1рак А8.
Примеры 21 и 22. 7-Метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат и 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1 -(2-оксо-
1,2-дигидрохинолин-5-илметил)пирролидин-3(8)-ил]амид.
A. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 18 и 19, части А, с использованием 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-5-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амида в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 50% ЕЮЛс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,42 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,78 (м, 2Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 4,92 (м, 1Н), 4,80 (АВ, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,08 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,22 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н).
B. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат и 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5илметил)пирролидин-3 -(8)-ил] амид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-хлорхинолин-5 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид превращают в указанные в заголовке соединения нагреванием при 120°С, как описано в примере 2. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением 7метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2аминохинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]метиламида трифторацетата в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (1)\1СО-с1... 300 МГц) δ 8,46 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,11 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=491.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-[2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид выде ляют также из реакционной смеси в виде побочного продукта.
’Н-ЯМР (ОМСО-б.. 300 МГц) δ 8,39 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 4,88 (м, 1Н), 4,60 (АВ, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,08 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,96 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=492.
Примеры 23 и 24. 7-Метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-6илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид и 7метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-илметил) пирролидин-3-(8)-ил]амид.
A. 6-Метил-1Н-хинолин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают из п-толуидина и циннамоилхлорида согласно процедуре, описанной в 8уп111С515 1975, 739. Полученный неочищенный продукт растирают в смеси ЕьО/гексаны и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, которое используют в следующей стадии.
’Н-ЯМР (1)\1СС)-сЕ. 300 МГц) δ 11,60 (шс, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 2,30 (с, 3Н).
B. 2-Хлор-6-метилхинолин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е, с использованием 6-метил-1Н-хинолин-2-она вместо 7-метил-2Н-изохинолин-1 -она. Неочищенный продукт осаждается во время нейтрализации водной обработки и твердое вещество фильтруют и сушат. Неочищенный продукт перекристаллизуют в МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,02 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 2,53 (с, 3Н).
C. 6-Бромметил-2-хлорхинолин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е, с использованием 2-хлор-6-метилхинолина вместо 1 -хлор-7-метилизохинолина. Полученный неочищенный продукт перекристаллизуют из смеси 50% ЕЮЛс/гексаны с получением 7,4 г (38%) 6-бромметил-2-хлорхинолина в виде бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,08 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,77 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 4,65 (с, 2Н). ΕΣ М8, [М]+=256, 258, картина С1.
Ό. Трет-бутиловый эфир [1-(2-хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира (2оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с исполь зованием 6-бромметил-2-хлорхинолина вместо 7-бромметил-1 -хлоризохинолина. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 2% МеОН/СН2С12 - 4% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,08 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 5,23 (шс, 1Н), 4,67 (АВ, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Е. Гидрохлорид 6-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-2-хлорхинолина.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира [1-(2хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,74 (шс, 3Н), 8,48 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,64 (АВ, 2Н), 4,11 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 2,42 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3СЫ, как описано в примере 1, части К, с использованием гидрохлорида 6-(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1илметил)-2-хлорхинолина в качестве исходного материала и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт растирают в СН2С12 и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,36 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 4,58 (АВ, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,76 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н). ΕΑΒ М8, [М+Н]+=496, 498, картина С1. Элементный анализ, рассчитано С=60,54%, Н=4,47%, N=8,47%, С1=7,15%; найдено С=60,43%, Н=4,17%, Ν=8,37%, С1=7,06%.
С. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид и 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(2-оксо-
1,2-дигидрохинолин-6-илметил)пирролидин-3(8)-ил]амид.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид превращают в указанные в заголовке соединения нагреванием при 1 30°С, как описано в примере 2. Неочищенную смесь продуктов очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СМН2О (0,1% ТФУ) - 60%
СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продуктов концентрируют в вакууме и затем очищают дополнительно колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12 с получением 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида в виде рыжеватокоричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ЭМСО-бб, 300 МГц) δ 8,38 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,43 (шс, 2Н), 4,37 (АВ, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,04 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н). ΕΑΒ М8, [М+Н]+=477. Элементный анализ, рассчитано с 0,6 моль Н2О С=61,58%, Н=5,22%, Ν= 11,49%; найдено С=61,59%, Н=5,08%, Ν= 11,14%. Энантиомерная чистота равна 87,0% энантиомерного избытка, как определено аналитической ОФ-ВЖХ СЫга1рак Α8.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид выделяют также из реакционной смеси в виде второстепенного побочного продукта.
’Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 11,70 (шс, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,47 (д, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,06 (м, 2Н), 1,97 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н). ΕΑΒ М8, [М+Н]+=478.
Пример 25. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1Н-бензоимидазол-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. Трет-бутиловый эфир [1-(4-нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира (2-оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с использованием 4-нитробензилбромида вместо 7-бромметил-1 хлоризохинолина. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% ΕΐΟΑс/сΗ2С12 - 25% ΕΐΟΑс/СΗ2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,20 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 5,18 (шс, 1Н), 4,58 (АВ, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н) (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
B. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(4-нитробензил)пирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира [1-(4нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного мате55 риала. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (1ЭМСО-а6, 300 МГц) δ 8,65 (шс, 3Н), 8,22 (д, 2Н), 7,57 (д, 2Н), 4,59 (АВ, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н).
С. 2,2,2-Трифтор-Щ1-(4-нитробензил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3СН как описано в примере 1, части К, с использованием гидрохлорида 3-(8)-амино-1-(4-нитробензил)пирролидин-2-она в качестве исходного материала и трифторуксусного ангидрида вместо 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт концентрируют в вакууме и используют в следующей стадии.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,24 (д, 2Н), 7,43 (д, 2Н), 7,25 (шс, 1Н), 4,60 (АВ, 2Н), 4,44 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н).
Ό. N-[1 -(4-ацетиламино-3 -нитробензил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 2,2,2-трифтор-№[1-(4-нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]ацетамида (0,75 г, 2,27 ммоль) в АсОН (12 мл) добавляют уксусный ангидрид (1 мл) и каталитическое количество 10% палладия на активированном угле. Эту гетерогенную смесь гидрируют при комнатной температуре на аппарате Парра при давлении 70 ρκί Н2. После 4,5 ч реакционную смесь фильтруют через подушку целита, промывают СН2С12 и затем МеОН. Неочищенный продукт концентрируют в вакууме с получением 1,2 г неочищенного №[1-(4-ацетиламинобензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]-
2,2,2-трифторацетамида в виде остатка (увлажненного НОАс). Раствор неочищенного Ν-[1-(4ацетиламинобензил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]-2,2,2-трифторацетамида (1,2 г увлажненного АсОН) в АсОН (12 мл) охлаждают при 0°С и добавляют уксусный ангидрид. Полученную смесь обрабатывают каталитическим количеством NаNΟ2 с последующим добавлением по каплям дымящей НNОз (3,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. При повторном охлаждении до 0°С медленно добавляют смесь ледяной воды со льдом при перемешивании. Смесь разбавляют дополнительно водой и экстрагируют ΕΏΛε (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают дважды водой. Органическую фазу сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 25% ΕΏΛεΑ^^ - 50% ΕΐΟΑс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 1,67 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 10,27 (с, 1Н),
8,77 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,40 (шс,
1Н), 4,51 (АВ, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н),
2,78 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н) для основного компонента смеси ротамеров.
Е. 3-(8)-амино-1-(4-амино-3-нитробензил) пирролидин-2-он.
К раствору №[1-(4-ацетиламино-3-нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]-2,2,2-трифторацетамида (0,65 г, 1,67 ммоль) в ΕΐΟН (4 мл) добавляют 1н. раствор №1ОН (6 мл). Желтую смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч с получением коричневого раствора. Реакционной смеси дают охладиться и затем концентрируют ее в вакууме. Неочищенный остаток разбавляют водой и 1н. №1ОН (10 мл) и водную фазу экстрагируют СНС13 (4 х 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным №138О4. фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 0,88 ммоль) в виде желтого твердого вещества, которое используют в следующей стадии.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,98 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,12 (шс, 2Н), 4,36 (АВ, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 1,71 (м, 1Н).
Р. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-амино-3-нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо ΟΉ,Ο’Ν. как описано в примере 1, части К, с использованием 3-(8)амино-1 -(4-амино-3-нитробензил)пирролидин-2она вместо гидрохлорида 7-(3-(8)-амино-2оксопирролидин-1 -илметил)-1 -хлоризохинолина и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида, полученного в примере 1, части 1. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% БЮАС/СН2С12 - 50% ΕΐΟΑС/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,37 (с, 1Н) 7,94 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,75 (дд, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,12 (шс, 2Н), 5,38 (шс, 1Н), 4,30 (АВ, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,73 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
С. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1Н-бензоимидазол-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
К раствору 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-амино-3-нитробензил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амида (0,38 г, 0,82 ммоль) в 88% НСО2Н (15 мл) добавляют каталитическое количество 10% палладия на активированном угле. Эту гетерогенную смесь гидрируют при комнатной температуре на аппарате Парра при давлении 70 ρκί Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита, промывают ΕΏΛε и МеОН и фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н3О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СК/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (0,17 г, 0,30 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1)\1СО-сЕ. 300 МГц) δ 9,38 (шс, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,66 (шс, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 4,48 (АВ, 2Н), 4,09 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,06 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н). РАБ М8, [М+Н]+=451. Элементный анализ, рассчитано с 1,2 моль Н2О С=51,19%, Н=4,37%, N=9,55%; найдено С= 51,19%, Н=3,95%, N=9,36%.
Пример 26. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(1Н-бензоимидазол-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. Вос-Ь-А8р(Н)-ОВп.
Вос-Ь-Акр-ОВп (15 г, 46,4 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до -10°С. Раствор обрабатывают Ν-метилморфолином (4,9 г, 48,7 ммоль) и перемешивают в течение 5 мин. К раствору добавляют по каплям изобутилхлорформиат (6,3 г, 46,4 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают в течение 1 мин и затем фильтруют через подушку целита. Фильтрат охлаждают до -10°С. К раствору добавляют боргидрид натрия (2,63 г, 70 ммоль), который предварительно растворяют в воде (50 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 2 мин. Раствор выливают в делительную воронку и разбавляют ЕЮАс (800 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным №С1. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток добавляют к раствору оксалилхлорида (30 мл, 60 ммоль, 2М раствор в СН2С12) и метилсульфоксида (7,25 г, 92,8 ммоль) в СН2С12 (250 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при - 78°С в течение 40 мин, затем добавляют триэтиламин (14 г, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор выливают в раствор 20% лимонная кислота/вода (200 мл). Полученную смесь выливают в делительную воронку и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным №С1. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% Е1ОАс/гексаны - 30% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г, 39 ммоль) в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 9,68 (с, 1Н), 7,32 (м, 4Н), 5,42 (шс, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,62 (м, 2Н), 3,05 (ддд, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
B. Трет-бутиловый эфир {1-[2-(4- нитрофенил)этил]-2-оксопирролидин-3-(8)-ил} карбаминовой кислоты.
К раствору Вос-Ь-А8р(Н)-ОВп (3,3 г, 10,7 ммоль), растворенному в метаноле (50 мл), добавляют молекулярные сита 4А, гидрохлорид 4нитрофенетиламина (4,35 г, 21,5 ммоль) и триэтиламин (2,25 г, 22,2 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем смесь обрабатывают цианоборгидридом натрия (0,72 г, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого периода времени добавляют 1н. №1ОН (10 мл) и затем воду (25 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют в вакууме до небольшого объема. Раствор разбавляют ЕЮАс (250 мл), фильтруют через подушку целита и промывают водой и ЕЮАс. Раствор выливают в делительную воронку и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, Н2О, насыщенным раствором NаНСО3 и насыщенным №С1. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 50% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, 4,18 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,17 (д, 2Н), 7,39 (д, 2Н), 5,12 (шс, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н).
С. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-[2-(4-нитрофенил)этил]пирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира {1-[2-(4нитрофенил)этил]-2-оксопирролидин-3-(8)-ил} карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС1;/СЭ;ОЭ. 300 МГц) δ 8,77 (шс, 1Н), 8,72 (шс, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н),
4.15 (м, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н).
Ό. 2,2,2-Трифтор-Л-{ 1-[2-(4-нитрофенил) этил] -2-оксопирролидин-3 -(8)-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3СН как описано в примере 1, части К, с использованием гидрохлорида 3-(8)-амино-1-[2-(4-нитрофенил)этил] пирролидин-2-она в качестве исходного материала и трифторуксусного ангидрида вместо 7метоксинафталин-2-сульфонилхлорида. Неочищенный продукт концентрируют в вакууме и используют в следующей стадии.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,17 (д, 2Н),
8.15 (шс, 1Н), 7,39 (д, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н).
Е. Ν-{ 1-[2-(4-ацетиламино-3-нитрофенил) этил]-2-оксопирролидин-3-(8)-ил}-2,2,2-трифторацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 25, части Ό, с использованием 2,2,2-трифтор-№{ 1 -[2-(4-нитрофенил)этил]-2-оксопирролидин-3-(8)-ил}ацетамида в качестве исходного материала. Неочищенный промежуточный продукт концентрируют в вакууме с получением Ν-{1-[2-(4ацетиламинофенил)этил]-2-оксопирролидин-3(8)-ил}-2,2,2-трифторацетамида в виде остатка (увлажненного НОАс), который также используют непосредственно в стадии нитрования. Реакционной смеси с азотной кислотой дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 25% ЕЮАс/сН2С12 - 50% ЕЮАС/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 10,24 (с, 1Н), 8,70 (д, 1Н), 7,98 (шс, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,26 (шс, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,06 (с,3Н), 1,98 (м, 1Н) для основного компонента смеси ротамеров.
Р. 3-(8)-амино-1-[2-(4-амино-3-нитрофенил)этил]пирролидин-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 25, части Р, с использованием №{1-[2-(4-ацетиламино-3-нитрофенил)этил]-2-оксопирролидин-3-(3)-ил}-2,2,2трифторацетамида в качестве исходного материала. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После сходной обработки органическую фазу концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое используют в следующей стадии.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,90 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,24 (шс, 1Н), 3,48 (м, 3Н), 3,26 (м, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25 (шс, 3Н), 1,69 (м, 1Н).
6. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты {1-[2-(4-амино-3-нитрофенил)этил]-2оксопирролидин-3-(8)-ил}амид.
Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо ίΉ,ί’Ν. как описано в примере 1, части К, с использованием 3-(8)амино-1 -[2-(4-амино-3 -нитрофенил)этил]пирролидин-2-она вместо гидрохлорида 7-(3-(8)амино-2-оксопирролидин-1-илметил)-1-хлоризохинолина и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида, полученного в примере 1, части 1. После сходной обработки органическую фазу концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества, которое используют в следующей стадии.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,36 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,13 (дд, 1Н),
7,13 (дд, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,04 (шс, 2Н), 5,33 (шс, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,68 (м, 1Н), 3,44 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н).
Н. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты {1-[2-(1Н-бензоимидазол-5-ил)этил]-2оксопирролидин-3-(8)-ил}амид, трифторацетат.
7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты {1-[2-(4-амино-3-нитрофенил)этил]-2-оксопирролидин-3-(8)-ил}амид превращают в указанное в заголовке соединение, как описано в примере 25, части Н. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С.^/Н2О (0,1% ТФУ) - 60% СН3С.^/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ЭМСО-Э.. 300 МГц) δ 9,38 (шс, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 1,94 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=465. Элементный анализ, рассчитано с 1,4 моль Н2О С=51,68%, Н=4,65%, Ν=9,27%; найдено С=51,68%, Н=4,25%, Ν=8,93%.
Пример 27. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты ацетил-[2-оксо-1-(2-пирроло[3,2Ь] пиридин-1 -илэтил)пирролидин-3 -(8)-ил] амид, трифторацетат.
A. 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-пиколин-Ν-оксида согласно процедуре, описанной в ТейаЬебгоп 1993, 2885. Полученный неочищенный продукт растворяют в ЕЮН и добавляют обесцвечивающий уголь. Смесь фильтруют через большую колонку §1О2геля с элюцией ЕЮН с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 10,92 (шс, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н).
B. Трет-бутиловый эфир пирроло[3,2-с] пиридин-1-илуксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 1Н-пирроло[3,2-с]пиридина, как описано в примерах 18 и 19, части А, с использованием трет-бутилбромацетата вместо метилиодида. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 3% МеОН/СН2С12 - 6% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,93 (с, 1Н),
8,34 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,65 (д,
1Н), 4,75 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
С. Пирроло[3,2-с]пиридин-1-илуксусная кислота.
К раствору трет-бутилового эфира пирроло [3,2-с] пиридин-1 -илуксусной кислоты (0,44 г, 1,89 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). После 15 мин раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем азеотропно перегоняют с толуолом с получением 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде остатка (увлажненного избытком ТФУ), который используют в следующей стадии.
Ή-ЯМР (СОС1; + ('ΙΜ/Ιλ 300 МГц) δ 9,09 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н).
Ό. Метиловый эфир 2-(8)-бензилоксикарбониламино-4-(2-пирроло[3,2-с]пиридин-1илацетиламино)масляной кислоты.
Пирроло[3,2-с]пиридин-1-илуксусную кислоту (0,50 г, 1,89 ммоль), трифторацетат метилового эфира 2-(8)-бензилоксикарбониламино4-аминомасляной кислоты (0,93 г, 2,45 ммоль), 4-метилморфолин (0,75 г, 7,41 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,36 г, 2,65 ммоль) растворяют в ДМФ (11 мл) и полученную смесь охлаждают до 0°С. К этому раствору добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (0,80 г, 4,17 ммоль). Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. После 18 ч раствор разбавляют насыщенным раствором ΝΉ4Ο и экстрагируют дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают Н2О, насыщенным NаНСО3 и насыщенным №С1. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией в градиенте 3% МеОН/СН2С12 - 10% МеОН/ СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 0,78 ммоль) в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,95 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 7,27 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,44 (шс, 1Н), 5,45 (д, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,67 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты ацетил-[2-оксо-1 -(2-пирроло [3,2-,] пиридин-1-илэтил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
К раствору метилового эфира 2-(8)бензилоксикарбониламино-4-(2-пирроло[3,2-с] пиридин-1 -илацетиламино)масляной кислоты (0,51 г, 1,20 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют диборан (5 мл, 0,500 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в
ЕЮАс (10 мл), обрабатывают 10 каплями Н2О, 5 каплями 1н. №1ОН и дополнительно гасят насыщенным раствором ΝΠ-ιΟ. Смесь концентрируют в вакууме до приблизительно 1/2 объема, распределяют между ЕЮ Ас и 10% раствором №-ьСО3, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают насыщенным №С1, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт частично очищают колоночной хроматографией в градиенте 2% МеОН/СН2С12 - 10% МеОН/СН2С12 с получением бензилового эфира [2-оксо-1-(2пирроло [3,2-с] пиридин-1 -илэтил)пирролидин-3 (8)-ил]карбаминовой кислоты. РАВ М8, [М+Н]+=379. К раствору этого неочищенного бензилового эфира [2-оксо-1-(2-пирроло[3,2-с] пиридин-1-илэтил)пирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты в МеОН (10 мл) и АсОН (3 мл) добавляют каталитическое количество 10% палладия на активированном угле. Эту гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита и промывают МеОН (3х). Неочищенный продукт концентрируют в вакууме и затем азеотропно перегоняют с толуолом с получением ацетата 3-(8)-амино-1-(2-пирроло [3,2-с]пиридин-1-илэтил]пирролидин-2-она в виде остатка (увлажненного избытком НОАс). РАВ М8, [М+Н]+=245. Указанное в заголовке соединение получают в СН2С12 вместо СН3СН как описано в примере 1, части К, с использованием вышеупомянутого ацетата 3-(8)-амино-1(2-пирроло [3,2-с] пиридин-1 -илэтил)пирролидин-2-она вместо гидрохлорида 7-(3-(8)-амино2-оксопирролидин-1-илметил)-1-хлоризохинолина и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида, полученного в примере 1, части Б Неочищенный продукт частично очищают колоночной хроматографией с элюцией в градиенте 3% МеОН/СН2С12 - 5% МеОН/СН2С12. Полученный остаток дополнительно очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СМН2О (0/1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-йб, 300 МГц) δ 9,24 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1Н),
7,61 (с, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 4,87 (м, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,63 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,27 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,04 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=507.
Пример 28. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат.
А. 6-Метил-3Н-хиназолин-4-он.
Гидрид натрия (2,6 г, 65 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляют к ди63 оксану (100 мл) при 0°С. К этому раствору добавляют 2-амино-5-метилбензойную кислоту (7,6 г, 50 ммоль) и затем [3-(диметиламино)-2азопроп-2-ен-1-илиден]диметиламмонийхлорид (9,9 г, 60 ммоль). После добавления раствор нагревают с обратным холодильником. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют метанол (3 мл) и затем АсОН (10 мл). Затем раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды. Раствор концентрируют. Полученное твердое вещество разбавляют водой (60 мл). рН полученного раствора доводят до 7. Раствор фильтруют. Полученное твердое вещество сушат под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 38 ммоль).
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,03 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н). Е1 М8, [М]+=507.
B. 4-Хлор-6-метилхиназолин.
6-Метил-3Н-хиназолин-4-он (1,1 г, 6,9 ммоль) растворяют в толуоле (70 мл). К раствору добавляют триэтиламин (1,82 г, 18 ммоль) и Р(О)С13 (1,06 г, 6,9 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником. После 3 ч раствор выливают в воду (100 мл).
Раствор разбавляют ЕЮАс (200 мл). Слои разделяют. Органический слой промывают водой, насыщенным NаНСОз (вод.) и насыщенным №1С1 (вод.). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Указанное в заголовке соединение получают в виде масла (0,75 г, 4,2 ммоль).
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,98 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 2,62 (с, 3Н).
C. 6-Бромметил-4-хлорхиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Р, с заменой 1 -хлор-7 -метилизохинолина 4-хлор-6метилхиназолином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ЕТОАс/гексаны - 10% Е1ОАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9,08 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,00 (дд, 2Н), 4,68 (с, 2Н).
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты (2-оксопирролидин-3 -(8)-ил)амид.
К раствору трифторуксусная кислота/СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляют третбутиловый эфир (2-оксопирролидин-3-(8)-ил] карбаминовой кислоты (0,4 г, 2 ммоль), полученный, как описано в примере 1, части С. Полученному раствору дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают его в течение 12 ч. Затем раствор концентрируют. Полученное масло повторно концентрируют из толуола. Затем это масло растворяют в СНзСN (6 мл). К раствору добавляют СН2С12 (6 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0,67 г, 6,6 ммоль) и затем 7-метоксинафталинсульфонилхлорид (0,64 г, 2,5 ммоль), полученный, как описано в примере 1, части 1. Раствор перемешивают в течение 6 ч. После этого времени раствор концентрируют. Полученное неочищенное твердое вещество растирают с ЕЮАс. Затем неочищенное твердое вещество дополнительно очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 2,5% МеОН/СН2С12 - 5% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 1,25 ммоль) в виде белого пенообразного продукта.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,35 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 5,65 (шс, 1Н), 5,34 (шс, 1Н), 3,94 (с,3Н), 3,67 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-(2-оксопирролидин-3-(8)-ил)амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 6, части А, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амида 7 -метоксинафталин-2сульфоновой кислоты (2-оксопирролидин-3-(8)ил)амидом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 40% ЕЮАс/СН2С12 - 60% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,39 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,42 (шс, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 3,92 (с,3Н), 3,32 (м, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,31 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
Р. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлорхиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид.
К раствору 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты метил-(2-оксопирролидин-3-(8)ил)амида (0,35 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0°С добавляют Ь1^81Ме3)2 (1 мл, 1 ммоль, 1М раствор в ТГФ). Раствор перемешивают при 0°С в течение 40 мин. После этого времени добавляют 6-бромметил-4-хлорхиназолин (0,24 г, 0,94 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 4 ч. Реакцию гасят добавлением насыщенного раствора ΝΉ4Ο. Раствор разбавляют ЕЮАс и водой. Слои разделяют. Органический слой промывают водой и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮАс/СН2С12 - 40% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 0,49 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 9,03 (с, 1Н),
8,40 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,89 (д, 1Н), 7,81 (м,
3Н), 7,28 (м, 2Н), 5,00 (м, 1Н), 4,75 (АВ, 2Н),
4,50 (АВ, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,22 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Η), 2,38 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н). ЕАВ Μ8, [М+Н]+=511.
6. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат.
К 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлорхиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламиду (0,05 г, 0,1 ммоль), суспендированному в ΕΐΟΗ (10 мл), добавляют триэтиламин (0,02 г, 0,2 ммоль) и ацетат аммония (0,08 г, 1 ммоль).
Реакцию нагревают до 80°С. Раствор концентрируют. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 0,05 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1)\1СС)-сЕ. 300 МГц) δ 9,78 (шс, 2Н), 8,78 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,50 (АВ, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,02 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н). ЕАВ Μ8, [М+Н]+=492.
Пример 29. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено[2,3-б]пиримидин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат.
A. Метиловый эфир 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты.
К раствору метилцианоацетата (19,8 г, 200 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляют триэтиламин (10,9 г, 108 ммоль). К раствору добавляют серу (6,4 г, 200 ммоль). Раствор нагревают до 60°С. На протяжении 20 мин добавляют по каплям пропионовый альдегид (11,6 г, 200 ммоль). После добавления раствору дают остыть до температуры окружающей среды на протяжении 1 ч. Раствор перемешивают в течение 16 ч. Реакцию выливают в воду (300 мл). Полученный раствор экстрагируют Εΐ2Ο (2 х 200 мл). Объединенные ΕΠΟ-экстракты промывают водой и насыщенным Ναί,Ί (вод.). Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывают из ΜβΟΗ/СЩСГ с получением указанного в заголовке соединения (13,7 г, 80 ммоль) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 6,58 (с, 1Η), 5,78 (шс, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
B. 2-Амино-5 -метилтиофен-3 -карбоновая кислота.
К раствору метилового эфира 2-амино-5метилтиофен-3-карбоновой кислоты (13,7 г, 80 ммоль) в МеОН/Н2О/ТГФ (400 мл, 1:1:1) добавляют ΕίΟΗ·Η2Ο (16 г, 400 ммоль). Раствор нагревают до 50°С. После 4 ч раствор концентрируют. Полученный остаток растворяют в воде.
рН раствора доводят до величины между 5 и 6 при помощи 1н. НС1. Осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат под вакуумом. Указанное в заголовке соединение (12 г, 76 ммоль) получают в виде желтого твердого вещества.
ΕΣ Μ8, [Μ]+=157.
С. 6-Метилтиено[2,3-б]пиримидин-4-ол.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части А, с заменой 2-амино-5-метилбензойной кислоты 2амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислотой. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 2% ΜβΟΗ/СЩСГ - 6% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ЕТ Μ8, [Μ]+=165.
Р. 4-Хлор-6-метилтиено[2,3-б]пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части В с заменой 6-метил-3Н-хиназолин-4-она 6-метилтиено [2,3-б]пиримидин-4-оном. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом СЩС12 - 5% ЕЮАс/СЩСЬ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,84 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 2,68 (с, 3Н).
Е. 6-Бромметил-4-хлортиено[2,3-б]пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е, с заменой 1-хлор-7-метилизохинолина 4-хлор-6метилтиено [2,3-ά]пиримидином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 70% СН2С12/гексаны 100% СЩС12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,84 (с, 1Η),
7.42 (с, 1Η), 4,72 (с, 2Н).
Е. Трет-бутиловый эфир [1-(4-хлортиено[2,3-б]пиримидин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с заменой 7-бромметил-1 -хлоризохинолина 6-бромметил-4-хлортиено[2,3-ά]пиримидином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮАс/СЩСГ - 30% ЕЮАс/СЩСГ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного продукта.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,80 (с, 1Η), 7,31 (с, 1Н), 5,15 (шс, 1Н), 4,75 (АВ, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н),
1.42 (с, 9Н).
6. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлортиено [2,3-Ό] пиримидин-6илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с заменой трет-бутилового эфира [ 1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром [1 -(4-хлортиено [2,3-ά] пиримидин-6илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты. Затем полученный продукт собирают сразу, как описано в примере 1, части К. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% ЕЮДс/СИзСЕ - 40% ЕЮАс/СИ2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,80 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,24 (м, 3Η), 5,51 (шс, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н).
Н. 7-Метоксинафталин-2 -сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено [2,3-ά] пиримидин-6илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части С, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлорхиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]метиламида 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено [2,3-ά] пиримидин-6-илметил) -2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амидом. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СЩС^ЩО (0,1% ТФУ) - 80% СЩСНЩО (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ΌΜ^-ά6, 300 МГц) δ 8,33 (м, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 4,58 (АВ, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 3,93 (с,3Н), 3,17 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 1,55 (м, 1Н). РАВ Μ8, [Μ+Η]+=484.
Пример 30. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(6-аминотиено[2,3Д]пиримидин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат.
A. 4-Хлор-7 -метилтиено |3.2-ά | пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части В, с заменой 6-метил-3Н-хиназолин-4-она 7-метилтиено[2,3Д]пиримидин-4-олом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом СЩС12 - 10% ЕЮАс/СЩС12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 9,02 (с, 1Н) 7,68 (с, 1Н), 2,51 (с, 3Н).
B. 7 -Бромметил-4 -хлортиено [3,2-ά] пиримидин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Р, с заме ной 1-хлор-7-метилизохинолина 4-хлор-7метилтиеноρ,Σ-άΙпиримидином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ЕЮАс/гексаны - 10% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 9,04 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н).
С. Трет-бутиловый эфир [1-(4-хлортиено [3,2Д]пиримидин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с заменой 7-бромметил-1 -хлоризохинолина 7-бромметил-4-хлортиено[3,2-б]пиримидином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮАс/СИ2С12 - 30% ЕЮАс/СЫгСЬ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного продукта.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,95 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 5,18 (шс, 1Н), 4,76 (АВ, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлортиено [3,2-ά] пиримидин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с заменой трет-бутилового эфира [ 1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром [1 -(4-хлортиено [3,2-ά] пиримидин-7 илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]карбаминовой кислоты. Затем полученный продукт собирают сразу, как описано в примере 1, части К. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% ЕЮАс/СИ2С12 - 40% ЕЮАс/СЫгСЬ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,92 (с, 1Н),
8.32 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 5,64 (шс, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н),
3.32 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н).
Е. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(4-аминотиено [3,2-ά] пиримидин-7 илметил)-2-о ксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части С, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлорхиназолин-6 -илметил) -2-оксо пирролидин-3 -(8) -ил] метиламида 7 -метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4хлортиено[3,2Д]пиримидин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амидом. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ЭМСО-б... 300 МГц) δ 8,55 (с, 1Н), 8,35 (шс, 3Н), 8,14 (д, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Η), 4,49 (АВ, 2Н), 4,09 (м, 1Н), 3,90 (с,3Н), 3,18 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=483. Элементный анализ, рассчитано с 1,5 моль И2О и 1,5 моль трифторацетата С=44,75%, Н=3,83%, Ν=10,44%; найдено С=44,75%, Н=3,77%, Ν=11,12%.
Пример 31. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(7-аминотиено[2,3-с]пиридин3-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 3-Бромметил-7-хлортиено[2,3-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Р, с заменой 1 -хлор-7 -метилизохинолина 7-хлор-3 метилтиено[2,3-с]пиримидином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ЕЮАс/гексаны - 10% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,38 (д, 1Н),
7.73 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н).
B. Трет-бутиловый эфир [1-(7-хлортиено[2,3-с]пиридин-3-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с заменой 7-бромметил-1-хлоризохинолина 3-бромметил-7-хлортиено [2,3-с]пиридином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ΕЮАс/СΗ2С12 - 40% ЕЮАс/СИ2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного продукта.
’Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,28 (д, 1Н),
7.74 (д, 1Η), 7,64 (с, 1Н), 5,18 (шс, 1Н), 4,68 (АВ, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
C. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(7-хлортиено [2,3-с] пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с заменой трет-бутилового эфира [1-(1-хлоризо хинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром [1-(7-хлортиено[2,3-с]пиридин-3-илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты. Затем полученный продукт собирают сразу, как описано в примере 1, части К. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% ЕЮАс/ОТЮ^ - 40% ЕЮАс/СИ2С12 с получени ем указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ЭМСО-бб, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1Η), 8,30 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Η), 8,07 (с, 1Η), 7,99 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Η), 7,78 (д, 1Η), 7,67 (д, 1Η), 7,51 (д, 1Η), 7,28 (дд, 1Η), 4,58 (АВ, 2Н), 4,08 (м, 1Η), 3,88 (с, 2Н), 1,89 (м, 1Η), 1,48 (м, 1Η).
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(7 -аминотиено [2,3 -с]пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части С. с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(4-хлорхиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]метиламида 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(7хлортиено [2,3-с] пиридин-3 -илметил) -2-оксо пирролидин-3-(8)-ил]амидом. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,90 (шс, 3Η), 8,34 (с, 1Η), 8,16 (д, 1Η), 7,90 (д, 1Η), 7,82 (д, 1Η), 7,68 (д, 1Η), 7,62 (д, 1Η), 7,34 (м, 3Н), 7,23 (дд, 1Η), 4,64 (АВ, 2Н), 4,08 (м, 1Η), 3,88 (с, 3Η), 3,09 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Η), 1,60 (м, 1Η). РАВ М8, |М+И|'=483.
Пример 32. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(7-гидрокситиено[2,3-с] пиридин-3-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]амид, трифторацетат.
А. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(7-гидрокситиено[2,3-с]пиридин-3илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 28, части С, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлорхиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламида 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(7-хлортиено[2,3-с]пиридин-3-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амидом. Остаток очищают ОФВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СХ/ Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ОМСО-б* 300 МГц) δ 8,36 (с, 1Η), 8,18 (д, 1Η), 8,01 (д, 1Η), 7,92 (д, 1Η), 7,86 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Η), 7,28 (м, 3Н),
6,62 (д, 1Η), 4,42 (АВ, 2Н), 4,00 (м, 1Η), 3,88 (с, 3Η), 3,04 (м, 2Н), 1,89 (м, 1Η), 1,44 (м, 1Η). РАВ М8, [М+Щ+=484.
Пример 33. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин
3-илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
A. Метиловый эфир 3-(5-метилтиофен-2ил)акриловой кислоты.
К 5-метилтиофен-2-карбоксальдегиду (5 г, 40 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляют метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (13,3 г, 40 ммоль). Раствор перемешивают в течение 72 ч. После этого времени раствор концентрируют. Остаток суспендируют в ЕьО. Раствор фильтруют через слой целита. Собранную жидкость концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 50% ЕЮЛс/гексаны - 60% ЕЮЛс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 25 ммоль) в виде масла.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,69 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,11 (д, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н).
B. 3-(5-Метилтиофен-2-ил)акриловая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 29, части В, с заменой метилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты метиловым эфиром 3-(5-метилтиофен-2-ил)акриловой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают фильтрованием в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,58 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
C. 2-Метил-5Н-тиено[3,2-с]пиридин-4-он.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части А, с заменой 3-п-толилакриловой кислоты 3-(5метилтиофен-2-ил)акриловой кислотой. Затем продукт обрабатывают, как описано в примере 1, частях В, С и Ό. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 1% МеОН/СН2С12 - 5% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 11,72 (шс, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 2,58 (с, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=165.
Ό. 4-Хлор-2-метилтиено[3,2-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е, с заменой 7-метил-2Н-изохинолин-1-она 2-метил-5Нтиено[3,2-с]пиридин-4-оном. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 70% СН2С12/гексаны 100% СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,13 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 2,61 (с, 3Н).
Е. 2-Бромметил-4-хлортиено[3,2-с]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Е с заменой 1-хлор-7-метилизохинолина 4-хлор-2метилтиено[3,2-с]пиридином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ЕЮЛс/гексаны - 10% ЕЮЛс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,21 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н).
Е. Трет-бутиловый эфир [1-(4-хлортиено [3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин3-(8)-ил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с заменой 7-бромметил-1-хлоризохинолина 2-бромметил-4-хлортиено[3,2-с]пиридином. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮАс/СН2С12 - 30% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного продукта.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,22 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 5,13 (шс, 1Н), 4,78 (АВ, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
6. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)пирролидин-2она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ι, с заменой трет-бутилового эфира [1-(1-хлоризо хинолин-7-илметил)-2-оксолирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловым эфиром [1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР ЮМСО-б6, 300 МГц) δ 8,50 (шс, 3Н), 8,22 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,81 (АВ, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н).
Н. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-3-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с заменой гидрохлорида 3-(8)-амино-1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она 3-амино-
1-(4-хлортиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)пирролидин-2-оном. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-сЕ. 300 МГц) δ 8,36 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29 (дд 1Н), 4,66 (АВ, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,14 (м, 2Н), 1,97 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н).
Ι. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -илме тил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ь, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амида 7-метоксинафталин-2 сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено[3,2-с] пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)ил]амидом. Затем полученный продукт обрабатывают, как описано в примере 1, части М. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (1ЭМСО-Д6, 300 МГц) δ 8,58 (шс, 3Н), 8,32 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 4,62 (АВ, 2Н), 4,02 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,58 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=483.
Пример 34. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-гидрокситиено[3,2-с] пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)ил]амид, трифторацетат.
А. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-гидрокситиено [3,2-с] пиридин-3 илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ь, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1 -хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амида 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено[3,2-с] пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)ил]амидом. Затем полученный продукт обрабатывают, как описано в примере 1, части М. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-Дб, 300 МГц) δ 11,32 (шс, 1Н) 8,33 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 4,52 (АВ, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), 1,50 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=484.
Пример 35. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
А. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено [3,2-с] пиридин-3 -илметил) -2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с заменой гидрохлорида 3-(8)-амино-1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она 3 -амино -1 (4-хлортиено [3,2-с] пиридин-2 -илметил) пирро лидин-2-оном и 7-метоксинафталин-2-сульфонилхлорида бензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлоридом. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,21 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 5,58 (шс, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н).
С. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено [3,2-с] пиридин-3 -илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ь, с заменой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлортиено [3,2-с] пиридин-3-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]амидом. Затем полученный продукт обрабатывают, как описано в примере 1, части М. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СК/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-Д., 300 МГц) δ 8,70 (д, 1Н), 8,55 (шс, 2Н), 8,07 (м, 3Н), 7,78 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 4,66 (АВ, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=459.
Пример 36. 5-Пиридин-4-илтиофен-2сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил] -амид, трифторацетат.
А. 4-Тиофен-2-илпиридин.
2-Бромтиофен (7,6 мл, 78,5 ммоль) добавляют по каплям в высушенную на открытом пламени и в вакууме трехгорлую круглодонную колбу, снабженную холодильником, пробкой и магнием (2 г, 82,3 ммоль) в диэтиловом эфире (70 мл). Полученный серый раствор перемешивают с нагреванием с обратным холодильником в течение 1,5 ч. В это время гидрохлорид 4-бромпиридина превращают в свободное основание следующим образом: гидрохлорид 4-бромпиридина (15,3 г, 78,7 ммоль) растворяют в воде (100 мл) и охлаждают в бане со льдом. Один эквивалент 1н. М1ОН (~100 мл) добавляют по каплям до рН ~5,6. Охлажденный льдом водный раствор экстрагируют гексаном (3 х 150 мл) и объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и фильтруют. Гексан удаляют под вакуумом (11 мм рт. ст.) при охлаждении в бане со льдом до объема ~30 мл. Полученный бесцветный прозрачный раствор разбавляют ТГФ (150 мл) в атмосфере Ν2. Затем реагент Гриньяра охлаждают до комнатной температу ры и добавляют через канюлю в раствор №С12бррр (0, 54 г, 1 ммоль) и 4-бромпиридина в ТГФ. Полученный темный раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают на насыщенный раствор N^01 и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 200 мл). Объединенные эфирные слои подкисляют 2н. НС1 (300 мл) и водный слой промывают диэтиловым эфиром. Затем водный слой охлаждают на бане со льдом и нейтрализуют бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 200 мл) и объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество помещают в горячие гексаны и желтый раствор отделяют от нерастворимого черного твердого вещества. Раствор в гексанах концентрируют и описанную выше процедуру повторяют. При охлаждении гексанового раствора образуются осадки желтого твердого вещества. Желтое твердое вещество собирают с получением указанного в заголовке соединения (8,99 г, 55,8 ммоль).
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,60 (д, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,14 (дд, 1Н). Е1 М8, [М]+=161.
B. 5-Пиридин-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.
К раствору 4-тиофен-2-илпиридина (3,33 г, 20,7 ммоль) в ТГФ (137 мл) при -78°С добавляют н-ВиЫ (8,7 мл 2,5М раствора в гексанах, 21,7 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин через раствор барботируют газообразный 8О2 в течение 30 мин. Затем раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют досуха и полученное твердое вещество суспендируют в гексане (100 мл). К охлажденному льдом раствору добавляют сульфурилхлорид (1,7 мл, 21,7 ммоль). Баню со льдом удаляют и суспензию перемешивают в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха и разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NаΗСОз (вод.), водой и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (3,39 г, 13,1 ммоль), которое используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,75 (д, 2Н), 8,60 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,51 (д, 2Н). ΕΣ, [М]+=259, 261, картина С1.
C. 5-Пиридин-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амид.
5-Пиридин-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид добавляют к раствору гидрохлорида 3-(8)амино-1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она (0,12 г, 0,38 ммоль) в пиридине (2 мл). Полученную смесь перемешивают в тече ние ночи, затем концентрируют досуха. Остаток разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением 105 мг неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке продукта (0,026 г, 0,052 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,67 (д, 2Н), 8,30 (д, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,57-7,61 (м, 2Н), 7,48-7,46 (м, 3Н), 5,60 (шс, 1Н), 4,67 (АВ, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), АРС'Ч М8, [М+Н]+=499, 501, картина С1.
Ό. 5-Пиридин-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
Ацетат аммония (0,12 г, 1,56 ммоль), фенол (0,049 г, 0,52 ммоль) и 5-пиридин-4илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3(8)-ил]амид (0,026 г, 0,052 ммоль) нагревают до 90°С в течение 6 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Продукт очищают ОФВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (0,005 г, 0,007 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ОМСО-сЕ. 300 МГц) δ 13,0 (шс, 1Н), 9,0 (шс, 1Н), 8,60-8,70 (м, 3Н), 8,29 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,71-7,80 (м, 4Н), 7,66 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=480.
Пример 37. 5-Пиридин-3-илтиофен-2сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 3-Тиофен-2-илпиридин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 36, части А, с использованием 3-бромпиридина вместо гидрохлорида 4-бромпиридина.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,89 (дд, 1Н), 8,52 (дд, 1Н), 7,87 (ддд, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,12 (дд, 1Н). ΕΣ, [М]+=161.
B. 5-Пиридин-3 -илтиофен-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 36, части В, с использованием 3-тиофен-2-илпиридина вместо 4тиофен-2-илпиридина.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,95 (шс, 1Н), 8,70 (шс, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,45 (шс, 1Н), 7,44 (д, 1Н). ΕΣ, [М]+=259, 261, картина С1.
C. 5-Пиридин-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -хлоризохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Триэтиламин (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляют по каплям к раствору 5-пиридин-3илтиофен-2-сульфонилхлорида (0,22 г, 0,85 ммоль) и гидрохлорида 3-(3)-амино-1-(1хлоризохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она (0,22 г, 0,71 ммоль ) в СН3СЫ (5 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют досуха. Остаток разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органический слой сушат над МдЗО4, фильтруют, концентрируют и затем очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 5% МеОН/СН2С12 с получением продукта (0,23 г, 0,45 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,89 (д, 1Н),
8,63 (дд, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 7,82-7,89 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,57-7,68 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 5,45 (д, 1Н), 4,67 (АВ, 2Н), 3,95 (м, 1Н),
3.28 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н).
йи кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+=499, 501, картина С1.
Ό. 5-Пиридин-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 36, части Ό, с использованием 5-пиридин-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(3)-ил]амида вместо 5-пиридин-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -хлоризохинолин-7 -илметил) -2-оксопирролидин-3-(3)-ил]амида и нагреванием при 100°С в течение ночи. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№ЩО (0,1% ТФУ) - 100% СН3СК Подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 12,95 (шс, 1Н), 8,90-9,05 (м, 2Н), 8,55-8,65 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 8,82 (д, 1Н), 7,707,72 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,53 (дд, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 4,60 (АВ, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н),
2.29 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н). РАВ М3, [М+Н]+=480.
Пример 38. Бензотиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохинолин-6-илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амид, трифторацетат.
А. 4-Хлор-6-метилхинолин.
6-Метил-(1Н)-хинолин-4-он (1,57 г, 9,7 ммоль) в 20 мл оксихлорида фосфора нагревают до 110°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют ледяной водой (~200 мл) и рН доводят до ~10 медленным добавлением 10н. №1ОН. Водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 250 мл) и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над №ь3О4. фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток фильтруют через силикагель с
33% ЕЮЛс/гексаны с получением продукта (1,05 г, 5,9 ммоль) в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,69 (д, 1Н), 8,0 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 2,58 (с, 3Η). ΕΣ М3, [М]+=177, 179, картина С1.
B. 6-Бромметил-4-хлорхинолин.
Ν-бромсукцинимид (1,1 г, 6,19 ммоль) и 70% пероксид бензоила (0,215 г, 0,62 ммоль) добавляют к раствору 4-хлор-6-метилхинолина (1,05 г, 5,93 ммоль) в 35 мл четыреххлористого углерода. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Органический слой промывают 1н. №1ОН, сушат над №23О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 33% ЕЮЛс/гексаны с получением продукта (0,915 г, 3,57 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,73 (д, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Η), 7,42 (д, 1Н), 4,67 (с, 2Н).
йи кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+=256, 258, 260, картина С1, Вг.
C. Гидрохлорид 3-(3)-амино-1-(4-хлорхинолин-6-илметил)пирролидин-2-она.
Гидрид натрия (0,096 г, 2,4 ммоль, 60 вес.%) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [2-оксопирролидин-3-(3)-ил]карбаминовой кислоты (0,4 г, 2 ммоль) в 15 мл ТГФ при 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, затем медленно добавляют раствор 6бромметил-4-хлорхинолина (0,513 г, 2 ммоль) в 15 мл ТГФ. Полученный раствор нагревают до комнатной температуры на протяжении 4 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, затем разбавляют ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над №ь3О4. фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл) и насыщают НС1-газом при 0°С. Раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем раствор нагревают до комнатной температуры.
После четырех часов при комнатной температуре твердое вещество, которое осаждается, собирают и промывают эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,445 г, 1,43 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР ЩМСО-б6, 300 МГц) δ 9,05 (д, 1Н), 8,78 (шс, 3Н), 8,27 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Η), 8,02 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 4,67 (АВ, 2Н), 4,12 (м, 1Η), 3,35 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Η), 2,09 (м, 1Η).
йи кргау М3 (иононапылительная МС), [М+Н]+=276, 278.
Ό. Бензотиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(3)-ил]амид.
Г идрохлорид 3 -(8)-амино-1 -(4-хлорхинолин-6-илметил)пирролидин-2-она (0,12 г, 0,38 ммоль) суспендируют в 15 мл СН3СК К этому раствору добавляют триэтиламин (110 мл, 0,79 ммоль) и затем бензотиофен-2-сульфонилхлорид (0,094 г, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, подвергают водной обработке, затем концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 210% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 0,23 ммоль) в виде твердого вещества нестандартного белого цвета.
’Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,77 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 6,01 (шс, 1Н), 4,67 (АВ, 2Н), 4,03 (т, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н). ΕΑΒ М8, [М+Н]+=472, 474, картина С1.
Е. Бензотиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Бензотиофен-2-сульфоновой кислоты [1(4-хлорхинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин3-(8)-ил]амид (0,11 г, 0,23 ммоль) обрабатывают фенолом (1 г) и ацетатом аммония (0,22 г, 2,8 ммоль) при 110°С, как описано ранее. После пяти часов смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл метиленхлорида. Органический раствор промывают 1н. №1ОН (2х) и солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают ВЖХ с элюцией градиентом 10-100% СН3СШ). 1% ТФУ в воде на протяжении 30 мин. Фракции, содержащие чистый продукт, лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,02 г, 0,044 ммоль).
’Н-ЯМР ((СЬО1) 300 МГц) δ 8,25 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,80 (АВ, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н).
Σοπ кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+=453.
Пример 39. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-6илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
А. 1-Фенокси-6-бромметилизохинолин.
К 1-хлор-6-метилизохинолину (2,28 г, 13,3 ммоль), полученному, как описано в примере 1, части Е, с заменой 7-метил-2Н-изохинолин-1 она 6-метил-2Н-изохинолин-1 -оном, добавляют 20 г фенола. Раствор нагревают до 80°С и добавляют КОН (3,73 г, 66,4 ммоль). После добавления раствор перемешивают и нагревают до 1 40°С. После 24 ч раствор охлаждают до температуры окружающей среды и растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают Н2О. Органический слой промывают 1н. №1ОН и насыщенным №С1, органический слой сушат над
Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растворяют в 50 мл СС14, к полученному раствору добавляют ΝΒ8 (2,01 г, 11,27 ммоль) и пероксид бензоила (0,6 г, 1,73 ммоль). Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником. После 16 ч раствор разбавляют СН2С12. Органический слой промывают 10% №ьСО3 и насыщенным №01. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% ЕЮЛс/гексаны - 10% ЕЮЛс/гексаны. М8, [М]+ = 315, картина Вг.
B. Бензиловый эфир [1-(1-хлоризохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира (2оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты (0,15 г, 0,64 ммоль) в 6 мл 10:1 ТГФ:ДМФ при 0°С добавляют 60% дисперсию NаΗ (0,03 г, 0,71 ммоль) и затем 1-фенокси-6-бромметилизохинолин (0,2 г, 0,64 ммоль). После 16 ч раствор обрабатывают 10 мл насыщенного NΗ4С1. Раствор разбавляют СН2С12. Органический слой промывают Н2О и насыщенным №С1. Полученный продукт суспендируют в 5 г NΗ4ΟΑс и нагревают до 120°С. После 36 ч раствор охлаждают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют Н2О и СН2С12. Органический слой промывают Н2О и насыщенным №С1. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12 10% МеОН/СН2С12; с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,043 г, 0,11 ммоль).
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,41 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,32 (м, 4Н), 7,22 (м, 5Н), 5,40 (шс, 1Н), 4,64 (АВ, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н). ЕΑΒ М8, [М+Н]+=391.
C. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-6 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
К раствору бензилового эфира [1-(1хлоризохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-
3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,043 г, 0,11 ммоль) в 4 мл МеОН добавляют 10 вес.% Рб/С (0,02 г). Атмосферу над реакцией заменяют водородом. После 16 ч раствор фильтруют через целит и целит промывают МеОН. Собранный раствор концентрируют. Полученный остаток растворяют в 3 мл СН2С12:ЕЮН (2:1). К раствору добавляют Εΐ2Ν (0,01 г, 0,11 ммоль) и 6хлорбензо[Ь]тиофенсульфонилхлорид (0,03 г, 0,11 ммоль). После 4 ч раствор концентрируют. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН2С№Ш2О (0,1% ТФУ). Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,95 (шс, 3Н), 8,71 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 4,52 (АВ, 2Н), 4,28 (м, 1Н), 3,17 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=487, 489, картина С1.
Пример 40. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)пирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат.
A. Трет-бутиловый эфир [1-(1-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-илметил))-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [1-(1хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,48 г, 1,28 ммоль) в 50 мл АсОН:МеОН (1:1) добавляют 5 вес.% (мас.) Р!О2/С (0,1 г). Атмосферу над реакцией заменяют водородом. После 16 ч раствор фильтруют через целит и целит промывают МеОН. Органический раствор концентрируют с получением продукта в виде белой пены.
М8, [М+Н]+=346.
B. Бензиловый эфир 7-(3-трет-бутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1-илметил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [1-(1(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил))-2оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,54 г, 1,58 ммоль) в 50 мл СН2С12 добавляют триэтиламин (0,66 мл, 4,73 ммоль) и бензилхлорформиат (0,39 мл, 1,89 ммоль). Раствор перемешивают в течение 16 ч. После этого времени раствор разбавляют СН2С12. Органический раствор промывают Н2О и насыщенным №С1. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 20% Е!ОАс/СН2С12.
Ή-ЯМР (СОС12, 300 МГц) δ 7,35 (м, 5Н), 7,08 (д, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,18 (дд, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н). РАВ М8, [М+Н]+=480.
C. Бензиловый эфир 7-[3-(6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-илметил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира 7-(3-третбутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1 илметил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (0,347 г, 0,72 ммоль) в 8 мл СН2С12 добавляют 2 мл ТФУ. После 4 ч раствор концентрируют. Остаток растворяют в СН2С12 и добавляют Ε!3Ν (0,30 мл, 2,17 ммоль) и 6хлорбензо[Ь]тиофенсульфонилхлорид (0,23 г, 0,87 ммоль). После 16 ч раствор концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией 10% Е!ОАс/СН2С12. Продукт (0,25 г, 0,51 ммоль) получают в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7,91 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,42 (д, 1Н), 7,34 (м, 5Н), 7,08 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,77 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н).
Ό. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
7-илметил)пирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
Бензиловый эфир 7-[3-(6-хлорбензо[Ь] тиофен-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-
I -илметил] -3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,51 ммоль) добавляют к 5 мл 30% НВг/АсОН при 0°С. Раствор перемешивают в течение 30 мин. После этого добавляют 30 мл ЕьО. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием. Неочищенное твердое вещество очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ). Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ПМСО-бб, 300 МГц) δ 8,95 (шс, 2Н), 8,68 (д, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,16 (м, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=476, 478, картина С1.
Пример 41. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]амид.
A. 1 -Бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Бензолсульфонилхлорид (3 мл, 23,5 ммоль) добавляют по каплям к раствору гидросульфата тетрабутиламмония (0,53 г, 1,56 ммоль), гидроксида натрия (1,56 г, 38,9 ммоль) и 4-хлор-1Нпирроло[3,2-с]пиридина (2,38 г, 15,6 ммоль) (полученного согласно Яактиккеп, М. 1. Не!. СНет. 1992, 29, 359) в СН2С12. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 1% МеОН/СН2С12 - 2% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке продукта (3,21 г,
II ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,25 (д, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,607,66 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 6,80 (дд, 1Н). ΕΙ М8, [М]+=292, 294, картина С1.
B. Этиловый эфир 1-бензолсульфонил-4хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Литийдиизопропиламид (3,2 мл 1,5М раствора в ТГФ, 4,80 ммоль) добавляют к раствору тетраметилэтилендиамина (0,71 мл, 4,75 ммоль) и 1-бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с] пиридина (1 г, 3,42 ммоль) в ТГФ (13 мл). Полученный желтый раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем добавляют по каплям этилхлорформиат (0,78 мл, 8,16 ммоль). Смесь медленно доводят до комнатной температуры на протяжении периода 3,5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί и затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют с получением светло-коричневого твердого вещества в качестве продукта, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 8,30 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,03 (д, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 1,46 (т, 3Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=365, 367, картина С1.
С. (1-Бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло [3,2-с] пиридин-2 -ил)метанол.
Литийалюминийгидрид (3,4 мл 1М раствора в ТГФ) добавляют по каплям к раствору этилового эфира 1-бензолсульфонил-4-хлор-1Нпирроло [3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,46 г, 3,42 ммоль) в ТГФ (27 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1,5 ч при 0°С реакцию гасят Н2О, затем разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο и солевым раствором, затем сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 3% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке продукта (0,78 г, 2,42 ммоль) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 8,25 (д, 1Н), 8,85-8,95 (м, 3Н), 7,64 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 4,97 (д, 2Н), 2,85 (т, 1Н). ΕΣ М8, [М]+=322, 324, картина С1.
Ό. 1-Бензолсульфонил-2-бромметил-4хлор- 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин.
Тетрабромид углерода (0,939 г, 2,83 ммоль) добавляют к раствору трифенилфосфина (1,485 г, 5,66 ммоль) и (1-бензолсульфонил-4хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)метанола (0,914 г, 2,83 ммоль) в СН2С12 (12 мл) при 0°С. Полученный желтый раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры на протяжении периода 1 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем очищают колоночной хроматографией с элюцией 1% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке продукта (0,760 г, 1,97 ммоль) в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СПС1з, 300 МГц) δ 8,27 (д, 1Н), 7,91-8,00 (м, 3Н), 7,67 (м, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н) . ЕАВ М8, [М+Н]+=385, 387, 389, картина Вг, С1.
Е. Трет-бутиловый эфир [1-(1-бензолсульфонил-4-хлор- 1Н-пирроло [3,2-с] пиридин-2-ил метил) -2-оксопирролид-3 -(8) -ил] карбаминовой кислоты.
Гидрид натрия (0,081 г, 2,02 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,404 г, 2,02 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют через канюлю по каплям раствор 1бензолсульфонил-2-бромметил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (0,74 г, 1,92 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С. Полученный желтый раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония и разбавляют ЕЮАе. Органический слой промывают водой и солевым раствором, затем сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют. Твердый продукт (0,94 г, 1,86 ммоль) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,25 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 4,95 (АВ, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,55 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). ЕАВ М8, [М+Н]+=505, 507, картина С1.
Е. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(1-бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)пирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира [1-(1бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролид-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты вместо трет-бутилового эфира [1-(1-хлоризохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты и перемешиванием в течение 2 ч при 0°С без нагревания при комнатной температуре.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,50 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,04 (м, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,20 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н) . ЕАВ М8, [М+Н]+=405, 407, картина С1.
О. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-бензолсульфонил-4-хлор-1Нпирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и гидрохлорида 3-амино-1-(1бензолсульфонил-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)пирролидин-2-она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 3%
МеОН/СН2С12 с получением продукта в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,23 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,70-7,88 (м, 3Н), 7,557,61 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 3Н), 6,51 (с, 1Н), 5,45 (шс, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,98 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н),
2,70 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+=635, 637, картина С1.
Н. 6-Хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлор- 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин2-илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид.
Газообразный аммиак барботируют в течение 5 мин в раствор 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты [1-(1-бензолсульфонил-4хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амида (0,14 г, 0,22 ммоль) в МеОН (10 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 5% МеОН/СН2С12 с получением продукта (0,065 г, 0,13 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-йб, 300 МГц) δ 11,95 (шс, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 4,50 (АВ, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н).
Ιοη кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 495, 497, картина С1.
Пример 42. 6-Хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид.
Палладий на угле (0,01 г) добавляют к раствору 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида в 95% этаноле (5 мл) и загружают газообразный Н2. Смесь нагревают при 65°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Растворитель удаляют и неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3САН2О (0,1% ТФУ) - 100% 0Ή30’Ν. Подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (1ЭМСО-й6, 300 МГц) δ 14,60 (шс, 1Н), 12,70 (шс, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,71 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,63 (АВ, 2Н), 4,21 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н).
Ιοη кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+=461, 463, картина С1.
Пример 43. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
А. 5-Хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин.
Смесь пирроло[3,2-Ь]пирид-5-она (полученного согласно процедуре, описанной в 1. Мей. Сйеш. 1990, 33, 2087) (1,33 г, 9,91 ммоль) и 20 мл оксихлорида фосфора нагревают в герметизированном сосуде Парра из нержавеющей стали для высокого давления при 180°С в течение 2,5 ч. После охлаждения избыток оксихло рида фосфора удаляют в вакууме. Остаток охлаждают в бане со льдом и гасят ледяной водой. Полученную смесь нейтрализуют добавлением насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют ΕΏΑε (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт (1,07 г, 7,01 ммоль) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н ЯМР (С1ХЧ3 + СП3ОП, 300 МГц) δ 7,71 (д, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,59 (д,1Н). ΕΙ М8, [М]+=152, 154, картина С1.
B. 1 -Бензолсульфонил-5 -хлор- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина, как описано в примере 41, части А. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% ΕЮΑс/гексаны 20% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,23 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,62 (М, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н).
C. Этиловый эфир 1-бензолсульфонил-5хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина, как описано в примере 41, части В. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 10% ΕЮΑс/гексаны - 33% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,41 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,66 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,37 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 4,41 (к, 2Н), 1,40 (т, 3Н). ΕΙ М8, [М]+=364, 366, картина С1.
Ό. (1 -Бензолсульфонил-5-хлор- 1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получают из этилового эфира 1-бензолсульфонил-5хлор-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 41, части С. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 20% ЕЮАс/гексаны - 50% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,30 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 2,99 (шс, 1Н). ΕΙ М8, [М]-=322, 324, картина С1.
Е. 1-Бензолсульфонил-2-бромметил-5хлор-1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин.
К раствору (1-бензолсульфонил-5-хлор1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил)метанола (0,16 г, 0,50 ммоль) в 4 мл Εΐ2Ο/СН2С12 (1:1) при 0°С добавляют по каплям трибромид фосфора (0,023 мл, 0,25 ммоль). Реакционный сосуд выдерживают в темноте и перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным раствором №С1, затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (0,16 г, 0,41 ммоль) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 8,33 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н).
Р. Трет-бутиловый эфир [1-(1-бензолсульфо нил-5 -хлор- 1Н -пирроло [3,2-,] пиридин-2илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира [2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с использованием 1-бензолсульфонил-2-бромметил-5-хлор1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридина вместо 7-бромметил-1 -хлоризохинолина. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 15% ЕЮЛс/гексаны - 50% ЕЮЛс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,36 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,13 (шс, 1Н), 4,93 (АВ, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
6. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-,]пиридин-2илметил)пирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира [1-(1бензолсульфонил-5-хлор-1Н-пирроло[3,2-,] пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-й6, 300 МГц) δ 8,51 (шс, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,78 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,41 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,90 (АВ, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,47 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н).
Н. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -бензолсульфонил-5-хлор- 1Н-пирроло [3,2-,] пиридин-2 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 7-метоксинафталин-2 -сульфонилхлорида и гидрохлорида 3-(8)-амино-1-(1бензолсульфонил-5 -хлор- 1Н-пирроло [3,2-,] пи ридин-2-илметил)пирролидин-2-она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,37 (с, 1Н),
8.34 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,76 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н).
I. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(5-хлор- 1Н-пирроло [3,2-,] пиридин-2илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают из 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -бензолсульфонил-5 -хлор- 1Н-пирро ло[3,2-,]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида, как описано в примере 41, части Н. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% МеОН/СН2С12 - 6% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
' Н-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 9,73 (шс, 1Н),
8.35 (с, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,49 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,75 (шс, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н),
3.35 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н).
Б 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-,]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(5-хлор-1Н-пирроло[3,2-,]пиридин-2илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида, как описано в примере 42, при комнатной температуре с использованием каталитического количества КОН в смеси МеОН/бензол (1:1) вместо растворителя ЕЮН. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУ) - 70% СН2СМН2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
' Н-ЯМР (ОМСО-й6, 300 МГц) δ 12,65 (шс, 1Н), 8,60 (шс, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,66 (АВ, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н) . РАВ М8, [М+Н]+ = 451.
Пример 44. 6-Хлорбензо[,]тиофен-2сульфоновой кислоты (1-фуро[3,2-,]пиридин-2илметил-2-оксопирролидин-3-(8)-ил)амид.
А. Трет-бутиловый эфир [2-оксо-1-проп-2инилпирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира [2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты, как описано в примере 1, части Н, с использова нием пропаргилбромида вместо 7-бромметил-1хлоризохинолина. Неочищенный продукт растирают из смеси ЕьО/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 5,09 (шс, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
B. Трет-бутиловый эфир (1-фуро[3,2-Ь] пиридин-2-илметил-2-оксопирролидин-3-(8)ил)карбаминовой кислоты.
Смесь 2-иод-3-гидроксипиридина (0,44 г, 2 ммоль), трет-бутилового эфира [2-оксо-1-проп2-инилпирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,6 г, 2,5 ммоль), бис(трифенилфосфин) палладий(11) хлорида (Рб(РРЬ3)2С12) (50 мг), иодида меди (25 мг) и триэтиламина (3 мл) в 3 мл ацетонитрила нагревают в запаянной пробирке при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором №С1, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 25% ЕЮАс/СН2С12 - 90% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,53 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 5,15 (шс, 1Н), 4,69 (АВ, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
C. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(фуро[3,2Ь]пиридин-2-илметил)пирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира (1фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил-2-оксопирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде рыжеватокоричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 8,70 (шс, 2Н), 8,65 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,47 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н).
Ό. 6-Хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (1 -фуро [3,2-Ь] пиридин-2-илметил-2оксопирролидин-3 -(8) -ил)амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и гидрохлорида 3-(8)-амино-1(фуро[3,2-Ь]пиридин-2-илметил)пирролидин-2она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 25% ЕЮАс/СН2С12 - 90% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС1; + С1)Ю1). 300 МГц) δ 8,49 (шс, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,63 (АВ, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,63 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+ = 462, 464, картина С1.
Пример 45. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2сульфоновой кислоты (1-фуро[3,2-Ь]пиридин-2илметил-2-оксопирролидин-3-(8)-ил)амид.
A. 1-Фтор-3-(2,2-диметоксиэтилсульфанил)бензол.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 9, части А, с заменой 3-хлортиофенола 3-фтортиофенолом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом гексаны 10% ЕЮ Ас/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 7,21 (м, 1Н), 7,09 (м, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 3,09 (с, 31Н), 3,07 (с, 3Н).
B. 6-Фторбензо[Ь]тиофен.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 9, части В, с заменой 1-хлор-3-(2,2-диметоксиэтилсульфанил) бензола 1-фтор-3-(2,2-диметоксиэтилсульфанил) бензолом. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Е1 М8, [М]+=152.
C. 6-Фторбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 8, части А, с заменой тианафталина 6-фторбензо[Ь]тиофеном. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией гексанами с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,08 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1Н), 7,58 (дд, 1Н), 7,23 (дт, 1Н).
Ό. 6-Фторбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (1 -фуро [3,2-Ь] пиридин-2-илметил-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил)амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-фторбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и гидрохлорида 3-(8)-амино-1(фуро [3,2-Ь] пиридин-2-илметил)пирролидин-2 она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 66% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,46 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,29 (М, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+ = 446.
Пример 46. 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-Ь] пиридин-2-илметил)пирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 2-Иод-3-нитропиридин.
К раствору 2-амино-3 -нитропиридина (8 г, 57,5 ммоль) в 60 мл 6н. НС1, охлажденному до 0°С, добавляют по каплям раствор нитрита натрия (6,35 г, 92 ммоль) в 40 мл воды. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Затем добавляют к желтому раствору по каплям раствор иодида калия (22,9 г, 138 ммоль) в 40 мл воды. Полученную красную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем нагревают при 60°С в течение 45 мин. После охлаждения смесь подщелачивают осторожным добавлением 3н. №1ОН. Водный слой экстрагируют СН2С12 (4х) и объединенные органические слои промывают 1н. НС1, разбавленным №128О4 и водой. Органический слой сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт (2,72 г, 10,9 ммоль) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,65 (д, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,48 (м, 1Н). Ι8 М8 [М+Н]+ = 251.
B. 3-Амино-2-иодпиридин.
К раствору 2-иод-3-нитропиридина (2,72 г, 10,9 ммоль) в 10 мл концентрированной НС1 добавляют по каплям раствор дигидрата хлорида олова (ΙΙ) (10,3 г, 45,7 ммоль) в 12 мл концентрированной НС1. Смесь нагревают при 90°С в течение 15 мин. Полученную красную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 2 ч, в течение которых образуется остаток. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в воде и подщелачивают добавлением 1н. №1ОН. Водный слой экстрагируют СН2С12 (4х) и объединенные органические слои сушат над Мд§04, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт (1,5 г, 6,82 ммоль) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,81 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 4,05 (шс, 2Н). Ι8 М8, [М+Н]+ = 221.
C. Этиловый эфир (2-иодпиридин-3-ил) карбаминовой кислоты.
Этилхлорформиат (0,91 мл, 9,5 ммоль) добавляют к раствору 3-амино-2-иодпиридина (1,4 г, 6,36 ммоль) в 15 мл пиридина, охлажденному при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и дают ей нагреться медленно до комнатной температуры. В это время избыток пиридина удаляют в вакууме. Остаток разбавляют ЕЮАс и промывают водой, 1н. НС1 и насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 30% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 4,11 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,51 (д, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,16 (шс, 1Н), 4,28 (к, 2Н), 1,38 (т, 3Н).
Ό. Этиловый эфир 2-(3-(8)-третбутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1илметил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира (2-иодпиридин-3ил)карбаминовой кислоты (0,6 г, 2,05 ммоль), трет-бутилового эфира (2-оксо-1-проп-2инилпирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты (0,49 г, 2,05 ммоль), (Рб (РРй3)2С12) (72 мг), иодида меди (12 мг) и триэтиламина (1,1 мл) в 4 мл ацетонитрила нагревают в запаянной пробирке при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют МеОН и фильтруют через подушку целита. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют ЕЮАс и промывают водой (4х). Объединенные органические слои экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают водой, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного промежуточного продукта связанного ацетилена. Ι8 М8, [М+Н]+ = 403. Неочищенный ацетиленовый промежуточный продукт растворяют в 16 мл ДМФ и обрабатывают 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-еном (ЭВИ) (0,58 мл, 4,1 ммоль).
Смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения полученную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Органический слой промывают водой и затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 90% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 0,22 ммоль) в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8,51 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,34 (шс, 1Н), 4,95 (АВ, 2Н), 4,55 (к, 2Н), 4,30 (м, 1Н),
3.48 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,50 (т, 3Н), 1,46 (с, 9Н). Ι8 М8, [М+Н]+ = 403.
Е. Гидрохлорид этилового эфира 2-(3-(8)амино-2-оксопирролидин-1-илметил)пирроло [3,2-Ь] пиридин-1 -карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ι, с использованием этилового эфира 2-(3-(8)-третбутоксикарбониламино-2-оксопирролидин-1илметил)пирроло [3,2-Ь] пиридин-1 -карбоновой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ЭМСО-б6. 300 МГц) δ 8,70 (м, 1Н), 8,58 (м, 4Н), 7,50 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,51 (к, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н),
2.48 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,43 (т, 3Н).
Е. Этиловый эфир 2-[3-(8)-(6-хлорбензо[Ь] тиофен-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин93
1- илметил]пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и гидрохлорида этилового эфира 2(3-(8)-амино-2-оксопирролидин-1-илметил)пирроло[3,2-Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией 60% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8,49 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,88 (шс, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,81 (АВ, 2Н), 4,49 (к, 2Н), 4,13 (м, 1Н), 3,39 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,45 (т, 3Н).
С. 6-Хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1Н-пирроло [3,2-Ь]пиридин-
2- илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
К раствору этилового эфира 2-[3-(8)-(6хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфониламино)-2оксопирролидин-1 -илметил] пирроло [3,2Ь]пиридин-1-карбоновой кислоты (0,03 г, 0,06 ммоль) в 3 мл МеОН добавляют 4 капли 10н. раствора №1ОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную смесь очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СМН2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3С.^/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г, 0,026 ммоль) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ОМСО-сЕ. 300 МГц) δ 8,72 (д, 1Н), 8,58 (шс, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 6,69 (шс, 1Н), 4,68 (АВ, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н). 18 М8, [М+Н]+ = 461, 463, картина С1.
Элементный анализ, рассчитано с 1,6 моль Н2О С=43,76%, Н=3,54%, N=9,28%; найдено С=43,76%, Н=2,98%, N=8,95%.
Пример 47. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
А. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-проп-2инилпирролидин-2-она.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием трет-бутилового эфира (2-оксо-1проп-2-инилпирролидин-3-(8)-ил)карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Указанное в заголовке соединение получают в виде бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС1; + 1)\1СО-с1... 300 МГц) δ 8,75 (шс, 3Н), 4,15 (АВ, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 3,53 (м, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н).
B. 6-Хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-проп-2-инилпирролидин-3(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и гидрохлорида 3-(8)-амино-1-проп2-инилпирролидин-2-она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт выделяют в виде бежевого пенообразного продукта и используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 7,90 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,41 (дд, 1Н), 5,53 (шс, 1Н), 4,11 (АВ, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 3,42 (м, 2Н),
2,70 (м, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,15 (м, 1Н).
C. Трет-бутиловый эфир (4-иодпиридин-3ил)карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (пиридин-3 -ил)карбаминовой кислоты (полученного согласно процедуре, описанной в Те1гайебгои Ьей. 1994, 35, 9003) (2,2 г, 11,3 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С добавляют по каплям трет-ВцЫ (15,4 мл 1,7М раствора в пентане, 26 ммоль). После 15 мин раствор нагревают до -10°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до -78°С и раствор иода (5,7 г, 22,4 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляют через шприц. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем ей дают нагреться до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, водой, разбавленным №1282О3, насыщенным NаНСО3 и насыщенным №С1. Затем органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 5% ЕЮАс/СН2С12 - 20% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 4,06 ммоль) в виде коричневого твердого вещества.
' Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 9,17 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 6,69 (шс, 1Н), 1,58 (с, 9Н). Е1 М8, [М]+ = 320.
Ό. Трет-бутиловый эфир 2-[3-(8)-(6хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-илметил]пирроло[2,3-с]пиридин1-карбоновой кислоты.
Смесь трет-бутилового эфира (4иодпиридин-3-ил)карбаминовой кислоты (0,85 г, 2,65 ммоль), 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-проп-2-инилпирролидин-3-(8)-ил]амида (0,98 г, 2,65 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (95 мг), иодида меди (18 мг) и триэтиламина (1,45 мл) в 8 мл ДМФ нагревают при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 50°С и добавляют ΌΒυ. Полученную смесь нагревают при 50°С в течение 1,5 ч. После охлаждения неочищенную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раство ром ХН4С1, водой и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 1% ΜеΟΗ/СΗ2С12 - 4% ΜеΟΗ/СΗ2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, 1,3 ммоль) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 9,28 (с, 1Н),
8.38 (д, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,46 (м, 3Η), 6,31 (с, 1Н), 4,93 (АВ, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,49 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,60 (с, 9Н). Σ8 М8, [М]+ = 561, 563, картина С1.
Е. 6-Хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира 2-[3-(8)-(6хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфониламино)-2оксопирролидин-1-илметил]пирроло[2,3-с] пиридин-1 -карбоновой кислоты, как описано в примере 27, части С. Неочищенный продукт очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
’Н-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 13,07 (шс, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,74 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,03 (м, 3Н), 7,52 (дд, 1Η), 6,79 (с, 1Н), 4,71 (АВ, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+ = 461, 463, картина С1.
Элементный анализ, рассчитано с 0,7 моль ^О С=44,94%, Н=3,33%, Ν=9,53%; найдено С=44,92%, Н=2,91%, Ν=8,91%.
Пример 48. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, дитрифторацетат.
A. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 8, части А, с использованием тиено[3,2-Ь]пиридина (полученного согласно процедуре, описанной в 1. Ие1егосусйс Сйет. 1984, 21, 785) вместо тианафталина. Неочищенный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (СПС1з, 300 МГц) δ 8,93 (дд, 1Н),
8.39 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 7,59 (м, 1Η). Ε1 М8, [М]+ = 223, 235, картина С1.
B. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-проп-2-инилпирролидин-3(8)-ил]амид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части К, с использованием тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфо нилхлорида и гидрохлорида 3-(8)-амино-1-проп2-инилпирролидин-2-она в качестве исходного материала. Неочищенный продукт выделяют в виде белого твердого вещества и используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (СОС1з, 300 МГц) δ 8,81 (д, 1Η), 8,22 (д, 1Η), 8,13 (с, 1Η), 7,41 (м, 1Η), 6,05 (шс, 1Η), 4,10 (АВ, 2Н), 3,98 (м, 1Η), 3,48 (м, 2Н),
2,70 (м, 1Η), 2,27 (т, 1Η), 2,17 (м, 1Η).
С. Тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, дитрифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-проп-2-инилпирролидин-3(8)-ил]амида, как описано в примере 47, части Ό. Неочищенную смесь разбавляют ЕЮ Ас и промывают насыщенным раствором ΝΗ4Ο, водой и насыщенным №С1. Водный слой концентрируют в вакууме до остатка. Смесь солей растирают с МеОН и СЫ2С12, фильтруют, промывают СΗ2С12/ΜеΟΗ и желтый фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт очищают ОФВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) - 50% СН3СХ/Н2О (0,1% ТФУ) и подходящие фракции продукта лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (1)МСО-б... 300 МГц) δ 13,00 (шс, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,77 (м, 1Η), 8,60 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Η), 8,01 (д, 1Η), 7,52 (м, 1Η), 6,80 (с, 1Η), 4,71 (АВ, 2Н), 4,35 (м, 1Η), 3,30 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Η), 1,78 (м, 1Η). Σ8 М8, [М+Щ+ = 428.
Элементный анализ, рассчитано с 1,9 моль Н2О С=40,05%, Н=3,33%, Ν=10,15%; найдено С=40,06%, Н=2,82%, Ν=9,87%.
Пример 49. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (2-оксо-1-тиено[3,2-с]пиридин-2-илметилпирролидин-3-(8)-ил)амид, трифторацетат.
А. Трет-бутиловый эфир [1-(тиено[3,2-с] пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [1-(4хлортиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,46 г, 1,2 ммоль), полученного, как описано в примере 33, части Р, в 20 мл МеОН добавляют 10 вес.% Рб/С (0,1 г) и КОН (0,13 г, 2,4 ммоль). Атмосферу над реакцией заменяют водородом и раствор нагревают до 50°С. После 16 ч раствор фильтруют через целит и целит промывают МеОН. Неочищенный материал очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 30% ЕЮАс/СВД;- - 40% ЕЮАс/ОТЮ^ с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,2 г, 0,7 ммоль).
’Н-ЯМР (СПС1з, 300 МГц) δ 9,00 (с, 1Η), 8,44 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Η), 5,12 (шс, 1Н), 4,72 (АВ, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н),
2,62 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н). РАВ М8, [М+Н]+ = 348.
В. Бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (2-оксо-1-тиено[3,2-с]пиридин-2-илметилпирролидин-3-(8)-ил)амид, трифторацетат.
К раствору трет-бутилового эфира [1(тиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,1 г, 0,35 ммоль) в 4 мл СН2С12 добавляют Е1Х (0,08 г, 0,78 ммоль) и бензо[Ь]тиофенсульфонилхлорид (0,08 г, 0,35 ммоль). После 6 ч раствор разбавляют СН2С12 и промывают 10% Ыа2СО3 и насыщенным №С1. Остаток очищают ОФ-ВЖХ с элюцией градиентом 10% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ) - 80% СН3СЫ/Н2О (0,1% ТФУ). Подходящие фракции лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (1ЭМСО-б6, 300 МГц) δ 9,25 (шс, 1Н), 8,63 (д, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,99 (м, 4Н), 7,61 (с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 2,08 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н). РАВ М8, [М+Н]+ = 444.
Пример 50. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1Н-имидазо[4,5-с] пиридин2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. Гидрохлорид бензилового эфира [3-(8)амино-2-оксоциклопентил]уксусной кислоты.
Гидрид натрия (0,13 г, 3,3 ммоль, 60 вес.%) добавляют к раствору трет-бутилового эфира [2оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты (0,6 г, 3 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин и затем добавляют бензил-2-бромацетат (0,76 г, 3,3 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором хлорида аммония, затем разбавляют метиленхлоридом. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (0-3% МеОН/ СН2С12) и выделенный материал обрабатывают в этилацетате газообразным НС1 (как описано в примере 1, части I) с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 1,9 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1УО1). 300 МГц) δ 7,32 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,15 (д, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н). ЕТ М8, [М]+ = 248.
B. [3-(8)-(7-метоксинафталин-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-ил]уксусная кислота.
Гидрохлорид бензилового эфира [3-(8)амино-2-оксоциклопентил]уксусной кислоты (0,34 г, 1,2 ммоль) суспендируют в СΗ3СN (20 мл). К этой смеси добавляют триэтиламин (0,36 г, 3,6 ммоль) с последующим добавлением 7метоксинафталин-2-сульфонилхлорида (0,31 г, 1,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение но чи при комнатной температуре, подвергают водной обработке и затем концентрируют досуха. Неочищенный материал очищают флэшхроматографией (0-5% МеОН/СН2С12). Последующий гидрогенолиз в МеОН/СН2С12 с 5% Рб/С при 25 ф/дюйм2 (1,758 кг/см2) в течение 1,5 ч давал указанное в заголовке соединение (0,40 г, 1 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,33 (с, 1Н), 7,80 (м, 3Н), 7,23 (м, 2Н), 5,90 (шс, 1Н), 3,95 (м, 6Н), 3,38 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н). Σ8 М8, [М+Н]+ = 379.
С. Х(3-аминопиридин-4-ил)-2-[3-(8)-(7метоксинафталин-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-ил]ацетамид.
Триэтиламин (0,13 г, 1,3 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,18 г, 1,3 ммоль) добавляют к раствору [3-(8)-(7-метоксинафталин-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-ил]уксусной кислоты (0,5 г, 1,3 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -10°С. Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем обрабатывают раствором 3,4-диаминопиридина (0,16 г, 1,5 ммоль) в ДМФ (5 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры. Полученную смесь концентрируют в вакууме, затем разбавляют метиленхлоридом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией 5-8% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 0,58 ммоль) в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,88 (шс, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,40 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,07 (м, 4Н), 3,88 (м, 3Н), 3,34 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н).
йи кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 470.
Ό. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Х(3-аминопиридин-4-ил)-2-[3-(7-метоксинафталин-2-сульфониламино)-2-оксопирролидин-1-ил]ацетамид (0,22 г, 0,47 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) нагревают при 110°С в течение ночи. Полученный раствор концентрируют досуха. Остаток очищают ВЖХ с элюцией градиентом 10-100% СН3СШ). 1 ТФУ в воде на протяжении 30 мин. Фракции, содержащие чистый продукт, лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,24 г, 0,42 ммоль).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 9,30 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,40 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 4,92 (м, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н).
йи кргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 452.
100
Пример 51. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-амино-3Н-бензоимидазол5-метил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
A. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(3,4-диаминобензил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид.
10% Палладий на угле (0,08 г) добавляют к раствору 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(4-амино-3 -нитробензил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амида (0,22 г, 0,5 ммоль) (полученного, как описано в примере 25, части Р) в МеОН (40 мл) и СНС13 (3 мл) в атмосфере азота. Эту гетерогенную смесь гидрируют при комнатной температуре на аппарате Парра под давлением 47 ф/дюйм2 (3,305 кг/см2) водорода в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат, проверенный при помощи ТСХ, не обнаруживает исходного материала. Фильтрат концентрируют в вакууме и используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (С1)Ю1). 300 МГц) δ 8,41 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,13 (т, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,13 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н).
кп вргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 441.
B. 7-Метоксинафталин-2-сульфоновой ки- слоты [1-(2-амино-3Н-бензоимидазол-5-метил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
Триэтиламин (0,063 мл, 0,45 ммоль) добавляют к раствору 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(3,4-диаминобензил)-2оксопирролидин-3-(8)-ил]амида (0,205 г, 0,47 ммоль) в МеОН (8 мл) в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют по каплям при 0°С цианогенбромид (0,19 мл 3М раствора, 0,56 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин реакцию доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем прозрачный раствор концентрируют в вакууме и неочищенный остаток очищают колоночной хроматографией с элюцией градиентом 9% МеОН/СН2С12 -50% МеОН/СН2С12, с 56% выходом. Продукт лиофилизируют в смеси ацетонитрил/ТФУ-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества нестандартного белого цвета.
Ή-ЯМР (С1);О1). 300 МГц) δ 8,40 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 4,41 (АВ, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н).
кп вргау М8 (иононапылительная МС), [М+Н]+ = 466.
Пример 52. Гидрохлорид 3-(8)-амино-1-(1аминоизохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она.
А. 7-Метил-1 -феноксиизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части I, с использованием 1-хлор-7-метилизохинолина в качестве исходного материала. Неочищенный материал очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 20% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8,22 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н).
B. 7-Бромметил-1 -феноксиизохинолин.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Р, с использованием 7-метил-1 -феноксиизохинолина в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 10% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8,40 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,80-7,65 (м, 2Н), 7,50-7,40 (м, 2Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 4,65 (с, 2Н).
C. Бензиловый эфир [ 1-(1-феноксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)ил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Н, с использованием 7-бромметил-1 -феноксиизохинолина и бензилового эфира [2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 70% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8,25 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,38-7,20 (м, 9Н), 5,40 (шс, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,75 (АВ, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,67 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н).
Ό. Бензиловый эфир [1-(1-аминоизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил] карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части М, с использованием бензилового эфира [1-(1феноксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]карбаминовой кислоты в качестве исходного материала. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают 3н. №1ОН и солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 10% МеОН/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде пенообразного желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 7,95 - 7,87 (м,
2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,40-7,30 (м, 5Н),
7,00 (д, 1Н), 5,75-5,55 (м, 3Н), 5,20-5,15 (м, 4Н),
101
102
4,3-4,1 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н).
Е. Гидрохлорид 3-(3)-амино-1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она.
10% Палладий на угле (0,089 г) добавляют к раствору бензилового эфира [1-(1аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(3)-ил]карбаминовой кислоты (0,33 г, 0,84 ммоль) в этаноле. Эту гетерогенную смесь гидрируют при комнатной температуре на аппарате Парра под давлением 45 ф/дюйм2 (3,164 кг/см2) водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита, промывают этанолом и фильтрат концентрируют в вакууме с получением продукта (0,2 г, 0,78 ммоль) в виде пенообразного твердого вещества. Продукт растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают до 0°С. Через этот раствор барботируют газообразный хлористый водород с получением продукта в виде гидрохлоридной соли.
'[ Ι-ЯМР (ОМСО-бв, 300 МГц) δ 8,95-8,50 (ш, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 7,30-7,10 (ш, 2Н), 6,93 (д, 1Н), 4,57 (АВ, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н). РАВ М3, [М+Н]+=257.
Р. 7 -Метоксинафталин-2 -сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2оксопирролидин-3-(3)-ил]амид, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение может быть получено альтернативным путем с использованием гидрохлорида 3-(3)-амино-1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)пирролидин-2-она и 7метоксинафталин-2-сульфонилхлорида в качестве исходного материала и обработки, описанной в примере 1, части К.
Пример 53. 6-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2сульфонилхлорид.
A. 2-Бром-6-хлортиено [2,3-Ь] пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-5-ацетилтиофена согласно процедуре, описанной в I. Сйет. 3ос., Регкт Тгапз. I, 1981, 1531. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией с элюцией смесью 2% ЕЮАс/гексаны с получением белого твердого вещества.
'[ Ι-ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц) δ 7,89 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н).
B. 6-Хлортиено[2,3-Ь]пиридин-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, части Ό, с использованием 2-бром-6-хлортиено [2,3Ь]пиридина вместо тианафталина. Неочищенный продукт получают в виде белого твердого вещества и он достаточно чист для использования его в следующей стадии.
'[ Ι-ЯМР (СРС13, 300 МГц) δ 8,22 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н). ЕТ М3, [М]+=267, 269, картина С1.
Пример 54. 6-Фторбензо[Ъ]тиофен-2-сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 9, частях А-С, с использованием 3-фтортиофенола вместо 3хлортиофенола.
Пример 55. 6-Хлортиено[3,2-Ь]пиридин-2сульфонилхлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 48, части А, с использованием 6-хлортиено[3,2-Ь]пиридина (полученного согласно процедуре, описанной в I. Не1егосус11с Сйет. 1984, 21, 785) вместо тианафталина. Неочищенный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Другие соединения, полученные согласно описанным выше процедурам, включают в себя соединения, охватываемые следующими формулами
где
стоящей из выбран из группы формул, со-
и
Κι, Х5, и А имеют определенные ранее значения; и К2 выбран из группы формул, состоящей из
103
104
0=ώ==0
Молекулы, описанные здесь, ингибируют свертывание крови благодаря их способности ингибировать предпоследний фермент в каскаде свертывания крови, регулирующий активность фактора Ха. Как активность свободного фактора Ха, так и активность фактора Ха, находящегося в ансамбле протромбиназного комплекса (фактор Ха, фактор Vа, кальций и фосфолипид) ингибируются соединениями формулы I. Ингибирование активности фактора Ха достигается прямым образованием комплекса между ингибитором и ферментом, и, следовательно, это
105
106 ингибирование не зависит от кофактора плазмы антитромбина III. Эффективное ингибирование активности фактора Ха достигается введением этих соединений перорально, непрерывной внутривенной инфузией, болюсным внутривенным введением или любым другим парентеральным путем так, чтобы получить желаемый эффект предупреждения индуцируемого активностью фактора Ха образования тромбина из протромбина.
Антикоагулянтная терапия показана для лечения и профилактики различных тромботических состояний как венозной, так и артериальной сосудистой сети. В артериальной системе, аномальное образование тромбов первично связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой сети. Заболевания, связанные с тромботической закупоркой этих сосудов, в принципе включают в себя острый инфаркт миокарда (АМ1), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, острое замыкание сосудов, связанное с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), преходящие ишемические приступы, удар (тромбоз, кровоизлияние, эмболию), перемежающуюся хромоту и трансплантацию с шунтированием коронарных (САВС) или периферических артерий. Хроническая антикоагулянтная терапия может быть также полезной в предупреждении люминального сужения сосудов (рестеноза), которое часто имеет место после РТСА и САВС, и в поддержании раскрытого для доступа состояния сосудов в пациентах с долгосрочным гемодиализом. Что касается венозной сосудистой сети, патологическое тромбообразование часто имеет место в венах нижних конечностей после абдоминальной, коленной и бедренной хирургии (тромбоз глубоких вен, ЭУТ). ЭУТ в дальнейшем предрасполагает пациента к более высокому риску легочной тромбоэмболии. Системная диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ШС) обычно имеет место в обеих сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций и рака. Это состояние характеризуется быстрым потреблением факторов свертывания крови и их плазменных ингибиторов, приводящим к образованию угрожающих жизни сгустков по всей микрососудистой сети нескольких систем органов. Показания, обсуждаемые выше, включают в себя некоторые, но не все, возможные клинические ситуации, в которых оправдана антикоагулянтная терапия. Людям, имеющим опыт в этой области, хорошо известны обстоятельства, требующие либо острой, либо длительной профилактической антикоагулянтной терапии.
Эти соединения могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими диагностическими, антикоагулянтными, антитромбоцитарными или фибринолитическими агентами.
Например, вспомогательное введение ингибиторов активности фактора Ха со стандартным гепарином, низкомолекулярным гепарином, прямыми ингибиторами тромбина (например, гирудином), аспирином, антагонистами рецептора фибриногена, стрептокиназой, урокиназным и/или тканевым активатором плазминогена, может приводить к большей антитромботической или тромболитической действенности или эффективности. Соединения, описанные здесь, могут вводиться для лечения тромботических осложнений во множестве животных, таких как приматы, в том числе человек. Ингибирование фактора Ха применимо не только в антикоагулянтной терапии индивидуумов, имеющих тромботические состояния, но является ценным в любых случаях необходимости ингибирования свертывания крови, таких как предотвращение свертывания хранящейся цельной крови и предотвращение свертывания в других биологических пробах, предназначенных для тестирования или хранения. Таким образом, ингибитор активности фактора Ха может быть добавлен к любой среде или приведен в контакт с любой средой, которая содержит фактор Ха или в которой подозревают присутствие фактора Ха и в которой желательно ингибирование свертывания крови.
Кроме их применения в антикоагулянтной терапии, ингибиторы активности фактора Ха могут найти применение в лечении или предупреждении других физиологических состояний, в которых предполагалась патологическая роль генерирования тромбина. Например, предполагалось, что тромбин участвует в распространенности и летальности таких хронических и дегенеративных заболеваний, как артрит, рак, атеросклероз, рестеноз после коронарной ангиопластики и болезнь Альцгеймера, вследствие его способности регулировать многие различные типы клеток посредством специфического расщепления и активации рецептора тромбина на клеточной поверхности. Ингибирование активности фактора Ха будет эффективно блокировать образование тромбина и, следовательно, нейтрализовать любые патологические эффекты тромбина на различных типах клеток.
Согласно следующему признаку данного изобретения, обеспечен способ лечения больного человека или животного, страдающего от физиологического состояния или подвергнутого физиологическому состоянию, которое может быть ослаблено введением ингибитора активности фактора Ха, например, состояний, описанных выше, который включает в себя введение этому больному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или композиции, содержащей соединение формулы I. Под эффективным количеством подразумевают количество соединения данного изобретения, эффективное в ингибировании активности фактора Ха и, следовательно, производящее желаемый терапевтический эффект.
107
108
Данное изобретение включает также в его объем фармацевтические композиции, которые содержат, по меньшей мере, одно из соединений формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем или покрытием.
На практике соединения данного изобретения могут обычно вводиться парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, через ободочную кишку, назально, внутрибрюшинно, ректально или перорально.
Продукты данного изобретения могут быть представлены в формах, позволяющих введение наиболее подходящим путем, и данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, один продукт данного изобретения, которые пригодны для применения в медицине или ветеринарии. Эти композиции могут быть приготовлены согласно общепринятым способам, с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых адъювантов или носителей. Адъюванты включают в себя, ί п1ег айа. разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут быть представлены в формах таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, инъекционных растворов, эликсиров или сиропов и могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей в себя подслащивающие вещества, ароматизаторы, красители или стабилизаторы, для получения фармацевтически приемлемых препаратов.
Выбор носителя и содержание активного вещества в носителе обычно определяются в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретным способом введения и мерами предосторожности, которые должны соблюдаться в фармацевтической практике. Например, для приготовления таблеток могут быть использованы такие наполнители, как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций-фосфат и дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые комплексные силикаты, объединенные со смачивающими веществами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Для приготовления капсулы предпочтительно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. При применении водных суспензий они могут содержать эмульгирующие агенты или агенты, которые облегчают суспендирование. Могут также использоваться разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси.
Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии или растворы продуктов по данному изобретению в растительном масле, например, кунжутном масле, арахисовом масле или оливковом масле, или водно-органических растворителях, таких как вода и пропиленгли коль, инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов данного изобретения применимы, в частности, для введения внутримышечной или подкожной инъекцией. Водные растворы, также содержащие растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что их рН доведен подходящим образом, что они являются разумно забуференными и приобретают изотоничность благодаря достаточному количеству глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизуются нагреванием, облучением или микрофильтрацией.
Подходящие композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут быть приготовлены общепринятыми способами. Например, соединения данного изобретения могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для использования в распылителе или аэрозоле суспензии или раствора или могут быть поглощены или адсорбированы на подходящий твердый носитель для применения в ингаляторе с сухим порошком.
Твердые композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, изготовляемые в соответствии с известными способами и содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы I.
Процент активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьироваться, причем необходимо, чтобы он составлял долю, достаточную для получения подходящей дозы. Очевидно, что в одно и тоже время могут вводиться несколько стандартных дозированных форм. Применяемая доза будет определяться врачом и зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения и состояния пациента. Для взрослых эти дозы обычно равны от ~0,01 до ~100, предпочтительно ~0,01—10 мг/кг веса тела в день при ингаляции, от ~0,01 до ~100, предпочтительно 0,1-70, более предпочтительно 0,5-10 мг/кг веса тела при пероральном введении и от ~0,01 до ~50, предпочтительно 0,01-10 мг/кг веса тела при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы должны определяться в соответствии с факторами, характерными для субъекта, проходящего лечение, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут влиять на действенность лекарственного продукта.
Продукты данного изобретения могут вводиться так часто, как это необходимо для получения желаемого терапевтического эффекта. Некоторые пациенты могут быстро отвечать на более высокую или более низкую дозу и могут найти адекватными гораздо более слабые поддерживающие дозы. Для других пациентов могут быть необходимыми долгосрочные курсы
109
110 лечения при частоте приема 1-4 доз в день, в соответствии с физиологическими потребностями каждого конкретного пациента. Обычно, активный продукт может вводиться перорально 1-4 раза в день. Само собой разумеется, что для других пациентов будет необходимо прописывать не более одной или двух доз в день.
Соединения в объеме данного изобретения обнаруживают заметные фармакологические активности согласно тестам, описанным в литературе, причем авторы считают, что результаты этих тестов коррелируют с фармакологической активностью в человеке и других млекопитающих. Следующие далее результаты фармакологических тестов являются типичными характеристиками соединений данного изобретения.
Ферментные тесты.
Способность соединений данного изобретения действовать в качестве ингибиторов фактора Ха, тромбина, трипсина, тканевого активатора плазминогена (ί-РА), урокиназного активатора плазминогена (и-РА), плазмина и активированного белка С оценивают определением концентрации ингибитора, которая приводила к 50% потере ферментативной активности (Κ50) при использовании очищенных ферментов.
Все ферментные тесты проводят при комнатной температуре в 96-луночных микротитрационных планшетах с использованием конечной концентрации фермента 1 нМ. Концентрации фактора Ха и тромбина определяют титрованием активного сайта и концентрации всех других ферментов рассчитывают на концентрацию белка, предоставляемую изготовителем. Соединения данного изобретения растворяют в ДМСО, разводят их соответствующими буферами и тестируют при максимальной конечной концентрации ДМСО 1,25%. Разведения соединений добавляют в лунки, содержащие буфер и фермент, предварительно уравновешенные в течение 5-30 мин. Реакции ферментов инициируют добавлением субстрата, и окраску, развивающуюся вследствие гидролиза пептид-п-нитроанилидных субстратов, наблюдают непрерывно в течение 5 мин при 405 нм на микропланшет-ридерах Vтаx (ΜοΚ^.ιΕίΓ Осу1сс5). В этих условиях во всех тестах используется менее 10% субстрата. Измеренные начальные скорости используют для расчета количества ингибитора, которое привело к 50% уменьшению контрольной скорости (Юю). Затем определяют видимые величины Κι по уравнению Сйспд-Рги^оГГ (Κ50 = Κι [1+[8]/Кт]), предполагая кинетику конкурентного ингибирования.
В качестве примера, 7-метоксинафталин-2сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат, имеет величину Κι 80 нМ.
Дополнительный тест ίη νίίτο может быть использован для оценки активности соединений данного изобретения в нормальной плазме человека. Активированное парциальное тромбопластиновое время представляет собой тест свертывания на основе плазмы, который основан на образовании ίη δίΐιι фактора Ха, его сборке в протромбиназный комплекс и последующем образовании тромбина и фибрина, что в конце концов дает образование сгустка в качестве конечной точки теста. Этот тест в настоящее время используется клинически для мониторинга эффектов ех νίνο обычно применяемого антикоагулянтного лекарственного средства гепарина, а также управления действием антитромбиновых агентов, подвергающихся клинической оценке. Таким образом, активность этого теста ίη νίίτο рассматривается как маркерзаменитель для антикоагулянтной активности ίη νίνο.
Тест свертывания на основе плазмы человека.
Активированные парциальные тромбоплатиновые времена свертывания определяют в двух повторностях на приборе ΜΡ-Λ Е1ес1га 800. Объем 100 мл обработанной цитратом объединенной плазмы нормального человека (Сеο^де Κίη§ Вютебюа1) добавляют в кювету, содержащую 100 мл соединения данного изобретения в Трис/М1С1 буфере (рН 7,5), и помещают в прибор. После 3-минутного периода нагревания в прибор автоматически добавляют 100 мл активированного цефалопластинового реагента (Асίίη, Эайе) с последующим добавлением 100 мл 0,035М СаС12 для инициации реакции свертывания. Образование сгустков определяют спектрофотометрически и измеряют в секундах. Активность соединения определяют количественно как концентрацию, необходимую для удвоения контрольного времени свертывания, измеренного с плазмой человека в отсутствие соединения данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть также оценены на их ίη νίνο антитромботическую эффективность в двух хорошо установленных экспериментальных моделях животных острого сосудистого тромбоза. Кроличью модель тромбоза яремной вены и крысиную модель тромбоза сонной артерии используют для демонстрации антитромботической активности этих соединений в отличающихся примерах животных моделей венозного тромбоза и артериального тромбоза человека, соответственно.
Экспериментальная кроличья модель ίη νίνο венозного тромбоза.
Это хорошо охарактеризованная модель обогащенного фибрином венозного тромбоза, которая утверждена в литературе и, как показано, является чувствительной к некоторым антикоагулянтным лекарственным средствам, в том числе к гепарину (Аηί^ίй^οтЬοί^с ЕГГес! οΓ ΚесοтЬ^ηаηί Τ^иηсаίеά Тккие ЕасЮг Ра111\\ау [ηΠίΟίοτ (ТЕН 1-161) ίη Εxре^^теηίа1 Уегюих ΤΐΗοπΛοδίδ-η Сотрапюи νίίΐι Εο\ν ΜοΚ^^ МещЫ ^рагт, Е Ηο1δί, В. ЬтйЫаб, Ό.
111
112
Вегдсрткк О. №гб£апд, Р.В. Ок!егдаагб, Ю.Ь. РеЮгкеп, О. №е1кеп апб и. Небпег. ТйготЬоык апб Наеток!ак1к, 71, 214-219 (1994). Целью использования этой модели является оценка способности соединений предотвращать образование венозных тромбов (сгустков), генерируемых ίη νίνο в месте повреждения и частичного венозного стаза (застоя) в яремной вене.
Самцов и самок Ново-Зеландских белых кроликов весом 1,5-2 кг анестезируют 35 мг/кг кетамина и 5 мг/кг ксилазина в объеме 1 мл/кг (1.т.). Правую яремную вену канюлируют для инфузии анестетического средства (кетамин/ксилазин 17/2,5 мг/кг при скорости приблизительно 0,5 мл/ч) и введения тест-веществ. Правую сонную артерию канюлируют для регистрации артериального кровяного давления и взятия проб крови. Температуру тела поддерживают при 39°С при помощи ОЛУМАК Т-РИМР. Левую наружную яремную вену выделяют и все боковые ответвления вдоль обнаженных 2-3 см сосуда перевязывают. Внутреннюю яремную вену канюлируют, непосредственно выше раздвоения общей яремной вены, и кончик канюли продвигают непосредственно проксимально к общей яремной вене. Сегмент 1 см этой вены изолируют не травматическими зажимами для сосудов и образуют относительный стеноз накладыванием лигатуры вокруг этой вены иглой 18О непосредственно ниже наиболее дистального зажима. Это создает участок пониженного кровотока и частичный стаз (застой) в месте повреждения. Изолированный сегмент осторожно промывают физиологическим раствором 2-3 раза через канюлю во внутренней яремной вене. После этого изолированный сегмент наполняют 0,5 мл 0,5% полиоксиэтиленового эфира (Ά-1) в течение 5 мин. XV-1 является детергентом, который разрушает выстилку эндотелиальных клеток этого сегмента, обеспечивая тем самым тромбогенную поверхность для инициации тромбообразования. После 5 мин XV-1 удаляют из этого сегмента и сегмент опять осторожно промывают физиологическим раствором 2-3 раза. Затем сосудистые зажимы удаляют, восстанавливая кровоток через эту часть сосуда. Сгустку дают образовываться и расти в течение 30 мин, после чего вену разрезают непосредственно ниже стенозирующей лигатуры и исследуют в отношении кровотока (отсутствие кровотока регистрируют как полную закупорку). Затем весь изолированный сегмент вены лигируют и образованный сгусток удаляют и взвешивают (сырой вес). Действие тест-агентов на конечные веса сгустков используют в качестве первичной конечной точки. Животных поддерживают в течение дополнительных тридцати минут для получения конечного фармакодинамического измерения антикоагуляции. Введение лекарственного средства начинают за 15 мин перед повреждением сосуда ν-1 и продолжают на протяжении периода образования и созрева ния сгустка. Для оценки гемостатических параметров берут три пробы крови (по 3 мл каждая): одну непосредственно перед введением ν-1; вторую через 30 мин после удаления сосудистых зажимов и третью в конце эксперимента. Антитромботическую эффективность выражают как уменьшение конечного веса сгустка в препаратах, обработанных соединением данного изобретения, относительно контрольных животных, обработанных носителем.
Экспериментальная крысиная модель ίη νίνο артериального тромбоза.
Антитромботическая эффективность ингибиторов фактора Ха против богатого тромбоцитами артериального тромбоза может быть оценена при помощи хорошо охарактеризованной крысиной модели индуцированного РеС12 тромбоза сонной артерии (8ирегюг Ас!М1у оГ ТйготЬохап ВесерЮг Ап!адоп1к! ак Сотрагеб \νί11ι Акршп т На! Мобе1к оГ Аг1ег1а1 апб Уепоик ТйготЬок1к, А.А. 8сйитасйег, С.Ь. Негап, Т.Е. 8!етЬасйег, 8. УоиккеГ апб М.Ь. Од1е!гее. 1оигпа1 оГ Сагбюуакси1аг РЬагтасо1оду, 22, 526-533 (1993); На! Мобе1 оГ Аг!епа1 ТйготЬоык Шбисеб Ьу Еетс СЫопбе. Κ.Ό. КигЦ, В.XV. Мат апб О.Е. 8апбикку. ТкготЬоык ВекеагсЪ, 60, 269-280 (1990); Т11е ЕГГес! оГ ТНготЫп ИйнЬШоп т а На! Аг1епа1 ТЬготЬок1к Мобе1, Κ.Σ. Вгоегкта, Ь. V. Ки!сйег апб Е.Е. Неттдег. ТйготЬокК Векеагсй, 64, 405-412 (1991). Эта модель широко используется для оценки антитромботического потенциала разнообразных агентов, в том числе гепарина, и ингибиторов тромбина прямого действия.
Крыс 8ргадие-Эа^1еу весом 375-450 г анестезируют пентобарбиталом натрия (50 мг/кг
1.р.). По достижении приемлемого уровня анестезии вентральную поверхность шеи выбривают и готовят для асептической хирургии. Электроды для электрокардиограммы подсоединяют и отведение II подвергают мониторингу во время всего эксперимента. Правую бедренную вену и артерию канюлируют трубками РЕ-50 для введения соединения данного изобретения и для взятия проб крови и мониторинга кровяного давления соответственно. Делают разрез по средней линии в вентральной поверхности шеи. Трахею обнажают и интубируют трубкой РЕ240 для гарантии раскрытого состояния дыхательных путей. Правую сонную артерию изолируют и помещают два 4-0-шелковых шва вокруг сосуда для облегчения применения инструментов. Электромагнитный проточный зонд (с просветом 0,95-1 мм) помещают вокруг сосуда для измерения скорости кровотока. Дистально по отношению к этому зонду под сосудом помещают полоску 4 х 4 мм парафильма для отделения его от окружающего его мышечного ложа. После того как делают измерения фона скорости кровотока, на верхнюю часть сосуда по ходу потока от этого зонда помещают на 10 мин и
113
114 затем удаляют полоску 2 х 5 мм фильтровальной бумаги, предварительно пропитанной в 35% РеС12. Считают, что РеС12 диффундирует в лежащий под полоской сегмент артерии и вызывает разрушение эндотелиальных клеток, приводя к острому тромбообразованию. После наложения пропитанной РеС12, фильтровальной бумаги проводят мониторинг кровяного давления, скорости кровотока сонной артерии и частоты сердечных сокращений на протяжении периода наблюдения 60 мин. После закупорки сосуда (определяемой по скорости кровотока, равной нулю) или через 60 мин после наложения фильтровальной бумаги, если раскрытое состояние сохраняется, артерию лигируют проксимально и дистально от зоны повреждения и сосуд вырезают.
После хирургического применения инструментов берут контрольную пробу крови (В1). Все пробы крови берут из артериального катетера и смешивают с цитратом натрия для предупреждения свертывания. После каждой пробы крови катетер промывают 0,5 мл 0,9% физиологического раствора. Соединение данного изобретения вводят внутривенно (ί.ν.), начиная с 5 мин перед наложением полоски с РеС12. Время между наложением РеС12 и временем, при котором скорость кровотока сонной артерии достигает нуля, регистрируют как время до окклюзии (ТТО). Для сосудов, которые не закупоривались в пределах 60 мин, ТТО присваивают величину 60 мин. Через пять минут после наложения РеС12 берут вторую пробу крови (В2). После 10 мин экспозиции с РеС12 фильтровальную бумагу удаляют от сосуда и животное подвергают мониторингу в течение оставшегося времени эксперимента. При достижении скорости кровотока, равного нулю, берут третью пробу крови (В3) и сгусток удаляют и взвешивают. Шаблонные измерения времени кровотечения выполняют на подушечках пальца стопы передней конечности в то же самое время, когда получают пробы крови. Характеристики свертывания, состоящие из активированного парциального тромбопластинового времени (АРТТ) и протромбинового времени (РТ), получают на всех пробах крови. В некоторых случаях соединение данного изобретения может вводиться перорально. Крыс сдерживают мануально при помощи стандартных способов и соединения вводят через внутрижелудочный зонд с применением изогнутой дозирующей иглы 18 С (объем 5 мл/кг). Через 15 мин после внутрижелудочного введения дозы животное анестезируют и подвергают инструментальной обработке, описанной ранее. Затем проводят эксперименты согласно протоколу, описанному выше.
Данное изобретение может быть воплощено в других специфических формах без отхода от его существа и основных характерных признаков.

Claims (40)

1. Соединение формулы Ι где обозначает изохинолинил, хинолинил, 2-оксо1,2-дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиназолинил, бензоимидазолил, пирролопиридил, тиенопиримидил, тиенопиридил, фуропиридил, имидазопиридил, причем, по меньшей мере, один атом азота, который содержится в указанных бициклических гетероарилах, находится в их дистальном кольце относительно проксимального кольца, которое присоединено к Ζ;
Ζ обозначает С1-С3алкиленил;
Я1 обозначает водород, С1-С4алкил с прямой или разветвленной цепью или ацетил;
Я2 обозначает Я38О2;
Я3 обозначает нафтил, необязательно замещенный С1-С4алкокси группой; бензотиенил, необязательно замещенный галогеном; тиенил, необязательно замещенный пиридилом; или тиенопиридил;
Χι, Х1а, Х3, Х4 обозначают Н;
Х2 и Х2а, взятые вместе, образуют оксо;
Х5, Х5а и Х5Ь независимо выбраны из Н, ΝΉ2, К7О- или галогена и один из Х5, Х5а и Х5Ь обозначает Н, гидрокси или ΝΉ2, который замещает дистальное кольцо группы в положении альфа относительно его азота;
Я- обозначает Н или С1-С4алкил с прямой или разветвленной цепью;
т равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль, его Ν-оксид, его гидрат или его сольват.
2. Соединение по п.1, где Κι обозначает Н или С1-С4 алкил.
3. Соединение по п. 1, где Я3 представляет собой нафтил, необязательно замещенный метокси; тиенил, замещенный пиридилом; бензотиенил, необязательно замещенный галогегом.
4. Соединение по п. 1, где Ζ обозначает метиленил.
5. Соединение по п. 1, где представляет собой необязательно замещенный группами Х5, Х5а и Х5Ь изохинолинил.
115
116
6. Соединение по п.5, где изохинолинил присоединен к Ζ в его положении 7.
7. Соединение по п.1, где представляет собой необязательно замещенный группами Х5, Х5а и Х5Ь хинолинил.
8. Соединение по п.1, где хинолинил присоединен к Ζ в его положении 7.
9. Соединение по п.1, где представляет собой необязательно замещенный группами Х5, Х5а и Х5Ь хиназолинил.
10. Соединение по п.9, где хиназолинил присоединен к Ζ в его положении 7.
11. Соединение по п. 1, где один из Х5, Х5а и Х5Ь обозначает Н, гидрокси или амино, который является заместителем на проксимальном кольце группы в положении, которое является соседним по отношению к положению проксимального кольца, к которому присоединен Ζ.
12. Соединение по п.11, где один из Х5, Х5а и Х5Ь представляет собой гидрокси или амино.
13. Соединение по п. 1, где один из Х5, Х5а и Х5Ь, который является заместителем дистального кольца группы в положении альфа относительно его азота, представляет собой Н или №Н2.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, гидрохлорид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(К)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -гидроксиизохинолин-7 -илметил) -2оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил] амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(Κ, 8)-ил]метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат;
бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 - оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -амино-6-метоксиизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, гидрохлорид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
4-(2-хлор-6-нитрофенокси)бензолсульфоновой кислоты [1-(1-амино-6-метоксиизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-( 1,6-диаминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-гидроксихинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-гидроксихинолин-5-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(2-гидроксихинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1Н-бензимидазол-5 -илметил)-2 -оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(1Н-бензимидазол-5-илэтил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
117
118
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохиназолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]метиламид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено [2,3-ά] пиримидин-6 -илме тил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-(6-аминотиено[2,3Д]пиримидин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(7-аминотиено [2,3 -с]пиридин-3 -илметил)2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(7-гидрокситиено [2,3-с]пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)2-оксопирролидин-3-(В,8)-ил]амид, трифторацетат;
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1-(4-гидрокситиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(В, 8)-ил]амид, трифторацетат;
бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -илметил)-2оксопирролидин-3 -(В, 8)-ил] амид, трифторацетат;
5-пиридин-4-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2- оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
5- пиридин-3-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7-илметил)-2- оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-6-илметил)-2- оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-
7-илметил)пирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-хлор- 1Н-пирроло [3,2-с]пиридин-2илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид;
6- хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2илметил)пирролидин-3 -(8)-ил] амид;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-илметил)пирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (1 -фуро [3,2-Ь]пиридин-2-илметил-2-оксопирролидин-3-(8)-ил)амид;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (1 -фуро [3,2-Ь]пиридин-2-илметил-2-оксопирролидин-3-(8)-ил)амид;
6-хлорбензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
6- хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой ки- слоты[2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат;
тиено [3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1 -(1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-2илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, дитрифторацетат;
бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты (2-оксо-1 -тиено [3,2-с]пиридин-2-илметилпирролидин-3-(8)-ил)амид, трифторацетат;
7- метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1Н-имидазо [4,5 -с] пиридин-2-илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат или
7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2 -амино -3Н -бензоимидазо л-5 -метил) -2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
15. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1 -аминоизохинолин-7 -илметил)-2 оксопирролидин-3 -(В)-ил] амид, трифторацетат.
17. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8) -ил] метиламид, трифторацетат.
18. Соединение по п.1, которое представ- ляет собой бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
19. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
20. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(1,6-диаминоизохинолин-7 -илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
21. Соединение по п.1, которое представ- ляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1,6-диаминоизохинолин-7илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(2-аминохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
119
120
23. Соединение по п. 1, которое представляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2оксопирролидин-3 -(8)-ил] амид, трифторацетат.
24. Соединение по п. 1, которое представляет собой бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(2-аминохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
25. Соединение по п. 1, которое представ- ляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-2илметил)-2-оксо -3-ил] амид, трифторацетат.
26. Соединение по п. 1, которое представляет собой бензо [Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-2-илметил)-2-оксо-3-ил]амид, трифторацетат.
27. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5-пиридин-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8)-ил]амид, трифторацетат.
28. Соединение по п. 1, которое представляет собой 5-пиридин-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты [1-(1-аминоизохинолин-7-илметил)-2-оксопирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
29. Соединение по п. 1, которое представляет собой бензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [ 1 -(4-аминохинолин-6-илметил)-2-оксопирролидин-3 -(8) -ил] амид, трифторацетат.
30. Соединение по п. 1, которое представляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-с] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид.
31. Соединение по п.1, которое представляет собой 7-метоксинафталин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
32. Соединение по п. 1, которое представ- ляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло [3,2-Ь] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
33. Соединение по п. 1, которое представ- ляет собой 6-хлорбензо[Ь]тиофен-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с] пиридин-2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, трифторацетат.
34. Соединение по п.1, которое представляет собой тиено[3,2-Ь]пиридин-2-сульфоновой кислоты [2-оксо-1-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин2-илметил)пирролидин-3-(8)-ил]амид, дитрифторацетат.
35. Соединение по п. 1 формулы где и К имеют значения, указанные в п.1, и В2 выбран из группы формул, состоящей
36. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Способ лечения пациента, страдающего от физиологического нарушения, которое может модулироваться ингибированием активности фактора Ха, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
38. Способ по п.37, где физиологическое нарушение представляет собой нарушение в венозной и артериальной сосудистой сети, аномальное образование тромбов, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, острое замыкание сосудов, связанное с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, преходящие ишемические приступы, удар (тромбоз, кровоизлияние, эмболию), перемежающуюся хромоту или трансплантацию с шунтированием коронарной или периферических артерий, люминальное сужение сосудов, рестеноз после коронарной или венозной ангиопластики, поддержание раскрытого для доступа состояния сосудов в пациентах с долгосрочным гемодиализом, патологическое тромбообразование, имеющее место в венах нижних конечностей после абдоминальной, коленной и бедренной хирургии, риск легочной тромбоэмболии или системную диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, имеющую место в сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций или рака.
39. Способ по п.37, где физиологическое нарушение представляет собой аномальное образование тромбов, острый инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, тромбоэмболию,
121
122 острое замыкание сосудов, связанное с тромболитической терапией, преходящие ишемические приступы, перемежающуюся хромоту или трансплантацию с шунтированием коронарной или периферических артерий, рестеноз после коронарной или венозной ангиопластики, патологическое тромбообразование, имеющее место в венах нижних конечностей после абдоминальной, коленной и бедренной хирургии или риск легочной тромбоэмболии.
40. Способ по п.37, где физиологическое нарушение представляет собой удар, люминальное сужение сосудов, поддержание раскрытого для доступа состояния сосудов в пациентах с долгосрочным гемодиализом или системную диссеминированную внутрисосудистую коагулопатию, имеющую место в сосудистых системах во время септического шока, некоторых вирусных инфекций или рака.
EA199900542A 1996-12-13 1997-12-03 Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида EA002817B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3315996P 1996-12-13 1996-12-13
PCT/US1997/022406 WO1998025611A1 (en) 1996-12-13 1997-12-03 Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900542A1 EA199900542A1 (ru) 2000-02-28
EA002817B1 true EA002817B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=21868858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900542A EA002817B1 (ru) 1996-12-13 1997-12-03 Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0944386B1 (ru)
JP (1) JP4223560B2 (ru)
KR (1) KR20000057528A (ru)
CN (1) CN1244798A (ru)
AP (1) AP1032A (ru)
AT (1) ATE224192T1 (ru)
AU (1) AU726637B2 (ru)
BG (1) BG103558A (ru)
BR (1) BR9713921A (ru)
CA (1) CA2274686C (ru)
DE (1) DE69715658T2 (ru)
DK (1) DK0944386T3 (ru)
EA (1) EA002817B1 (ru)
ES (1) ES2184145T3 (ru)
HU (1) HUP9904188A3 (ru)
IL (1) IL130152A0 (ru)
NO (1) NO312416B1 (ru)
OA (1) OA11062A (ru)
PL (1) PL333921A1 (ru)
PT (1) PT944386E (ru)
SK (1) SK71299A3 (ru)
WO (1) WO1998025611A1 (ru)
ZA (1) ZA9711207B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281227B1 (en) * 1996-12-13 2001-08-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
US6602864B1 (en) * 1996-12-13 2003-08-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
AR016817A1 (es) * 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
AU8875798A (en) 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
BR9815377A (pt) * 1997-09-30 2001-01-16 Daiichi Pharmaceutical Co Ltda Derivados de sulfonil
CA2324153A1 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Aminoisoquinoline derivatives
WO2000009480A1 (fr) * 1998-08-11 2000-02-24 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives sulfonyle
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0127568D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
WO2006020561A2 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
FR2890072A1 (fr) 2005-09-01 2007-03-02 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composesde pyrrolopyridine
WO2007029629A1 (ja) * 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
FR2955110A1 (fr) 2010-01-08 2011-07-15 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de type pyrrolopyridine benzoique
EP2606893A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Sanofi Sulphonylaminopyrrolidinone derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN104098497B (zh) * 2014-06-17 2016-04-13 王庚禹 一种新的酰胺类化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
WO1995035311A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AP1032A (en) 2001-12-24
ES2184145T3 (es) 2003-04-01
EA199900542A1 (ru) 2000-02-28
AU5518298A (en) 1998-07-03
DE69715658T2 (de) 2003-05-22
DE69715658D1 (de) 2002-10-24
JP4223560B2 (ja) 2009-02-12
PT944386E (pt) 2003-01-31
DK0944386T3 (da) 2003-01-27
EP0944386A1 (en) 1999-09-29
HUP9904188A3 (en) 2003-02-28
HUP9904188A1 (hu) 2000-06-28
CA2274686C (en) 2009-02-03
AU726637B2 (en) 2000-11-16
BG103558A (en) 2000-04-28
NO992853L (no) 1999-08-10
SK71299A3 (en) 2000-12-11
ATE224192T1 (de) 2002-10-15
BR9713921A (pt) 2000-03-21
KR20000057528A (ko) 2000-09-25
CA2274686A1 (en) 1998-06-18
AP9901552A0 (en) 1999-06-30
IL130152A0 (en) 2000-06-01
CN1244798A (zh) 2000-02-16
WO1998025611A1 (en) 1998-06-18
NO992853D0 (no) 1999-06-11
EP0944386A4 (en) 2001-04-11
JP2001506630A (ja) 2001-05-22
ZA9711207B (en) 1998-07-20
NO312416B1 (no) 2002-05-06
EP0944386B1 (en) 2002-09-18
PL333921A1 (en) 2000-01-31
OA11062A (en) 2002-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002817B1 (ru) Соединения сульфоновой кислоты или сульфониламино-n-(гетероаралкил)азагетероциклиламида
JP4107687B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
US6281227B1 (en) Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
JP6932136B2 (ja) Ｐａｄ４の二環式阻害剤
US6602864B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
EA001739B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероцикламиды сульфоновых кислот
SK286992B6 (sk) Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
SK11082000A3 (sk) Substituované oxoazaheterocyklické inhibítory faktora xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR20200027989A (ko) 심부전의 치료를 위한 rock의 5원-아미노헤테로사이클 및 5,6- 또는 6,6-원 비시클릭 아미노헤테로시클릭 억제제
JP6348190B2 (ja) 未分化リンパ腫キナーゼ（ａｌｋ）阻害剤としてのインドロキノロン化合物
US20190062274A1 (en) Heterocyclic compound
SK9162001A3 (en) Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds as factor xa inhibitors
TW202334167A (zh) 作為ｅｒｂｂ２抑制劑之稠合四環喹唑啉衍生物
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CZ20004497A3 (en) Sulfonyl- or sulfonylamino-N-(heteroaralkyl)azaheterocyclylamide derivatives and pharmaceutical preparation containing thereof
CZ211599A3 (cs) Sulfonové nebo sulfonylaminové N- (heteroaralkyl)-azaheterocyklylamidové sloučeniny
MXPA99005483A (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
MXPA00011884A (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
CZ2000877A3 (cs) Pyrrolopyrrolonové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU