KR20000057528A - 설폰산 또는 설포닐아미노 ｎ-(헤테로아르알킬)-아자헤테로사이클릴아미드 화합물 - Google Patents

설폰산 또는 설포닐아미노 ｎ-(헤테로아르알킬)-아자헤테로사이클릴아미드 화합물 Download PDF

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최-슬레데스키용미
폴스헨리더블유
바튼제프리엔
에윙윌리암알
그린다니엘엠
벡커마이클알
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오흘러 로스 제이.
롱-프랑 로러 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내므로, 약제학적 조성물 내로 혼입되어 특정한 의학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용된다. 더욱 구체적으로 언급하면, 당해 화합물은 인자 Xa의 활성 억제제이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 조성물, 및 인자 Xa의 활성 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 생리학적 질환을 앓고 있거나 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

설폰산 또는 설포닐아미노 Ｎ-(헤테로아르알킬)-아자헤테로사이클릴아미드 화합물{Sulfonic acid or sulfonylamino N-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds}
화학식 Ⅰ의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내므로 약제학적 조성물에 혼입되어 특정한 의학적 질환을 앓고 있는 환자의 치료에 사용된다. 더욱 구체적으로 언급하면, 상기 화합물은 인자 Xa 억제제이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 조성물, 및 인자 Xa의 억제제를 투여함으로써 완화될 수 있는 질환을 앓고 있거나 질환에 걸린 환자를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
인자 Xa는 응고 케스케이드의 끝에서 두 번째 효소이다. 자유 인자 Xa와 프로트롬비나제 복합체(인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질)에서 어셈블리된 인자 Xa 모두는 화학식 Ⅰ의 화합물에 의해 억제된다. 인자 Xa 억제는 이러한 억제제와 효소 간에 복합체가 직접 형성됨으로써 이루어지므로 혈장 조인자 안티트롬빈 Ⅲ과는 독립적이다. 효과적인 인자 Xa 억제는 인자 Xa에 의해 프로트롬빈으로부터 트롬빈이 형성되는 것을 차단시키는 목적 효과를 달성하도록 상기 화합물을 경구 투여, 지속적인 정맥내 주입, 거환 정맥내 투여 또는 기타 비경구 투여함으로써 이루어진다.
정맥 혈관계와 동맥 혈관계 모두에 있어서의 각종 혈전증 질환을 치료 및 예방하는데 항응고제 치료법이 필요하다. 동맥 시스템에서는, 비정상적인 혈전 형성이 일차적으로는 관상, 뇌 및 말초 혈관계의 동맥과 관련 있다. 이들 혈관의 혈전증성 폐쇄와 연관된 질환으로는 주로, 급성 심근 경색증(AMI), 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴성 치료법 및 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술(PTCA)와 연관된 급성 혈관 폐쇄증, 일시적인 허혈성 발작, 뇌졸증 발작, 간헐성 파행증, 관상 동맥의 바이패스 이식(CABG) 또는 말초 동맥의 바이패스 이식이 있다. 만성적인 항응고제 치료법은 PTCA와 CABG 후에 종종 일어나는 혈관 루미날 협소화[레스테노시스(restenosis)]를 방지하고 장기간 혈액 투석을 하고 있는 환자에게서 혈관성 접근 개출을 유지하는데 이로울 수 있다. 정맥 혈관계에 관해 언급하면, 복부, 무릎 및 둔부 수술 후에 하지 정맥에서 병리학적 혈전 형성이 종종 일어난다(심부 정맥 혈전증, DVT). DVT로 인해, 환자가 폐동맥성 혈전 색전증에 걸릴 위험이 상당히 높아지게 된다. 전신에 퍼진 혈관내 응혈 이상증(DIC)은 패혈성 쇽, 특정 바이러스 감염 및 암이 진행되는 동안 양쪽 혈관 시스템에서 통상적으로 발생된다. 이러한 질환은 응고 인자와 이들의 혈장 억제인자를 신속히 소모시켜, 몇몇 기관 시스템의 미소혈관계 전반에 걸쳐 생명을 위협하는 응혈을 형성시키는 것이 특징적이다. 앞서 논의된 징후들로는 항응고제 치료법이 충분한 근거를 지니고 있는 것으로 예상되는 임상적 질환 상태 중 일부 질환 상태만이 포함된다. 당해 분야의 숙련인들은 급성 또는 만성 예방적 항응고제 치료법을 필요로 하는 상황들을 충분히 인지할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 인자 Xa의 활성을 억제함으로써 조절할 수 있는 생리학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 다음 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 수화물 또는 용매화물의 약제학적 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
은 Z에 부착되는 이의 원거리 환 내지 근거리 환에 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Z는 알킬레닐이며;
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, R'O(CH2)x-, R'O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- 또는 Y1Y2N(CH2)x-이고;
R'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며;
R2는 R3S(O)p- 또는 R3R4NS(O)p-이고;
R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로아르알케닐이거나, R1과 R3은 R1및 R3을 연결시키는 -N-S(O)p- 잔기 또는 -N-S(O)p-NR4- 잔기와 함께, 5 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, R3과 R4는 R3및 R4에 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
X1및 X1a는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, X1과 X1a는 함께 옥소를 형성하며;
X2및 X2a는 H이거나, 함께 옥소를 형성하고;
X3은 H, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, X3과 X1및 X1a중의 하나는 함께, 4 내지 7원 사이클로알킬을 형성하며;
X4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 하이드록시알킬이고;
X5, X5a및 X5b는 H, R5R6N-, (하이드록시, 알콕시 또는 아미노)HN-, R7O-, R5R6NCO-, R5R6NSO2-, R7CO-, 할로, 시아노, 니트로 또는 R8(O)C(CH2)q- 중에서 독립적으로 선택되며, X5, X5a및 X5b중의 하나는 H, 하이드록시, 또는 질소에 대한 알파 위치에서의 원거리 환을 치환시키는 (H, 임의로 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노)HN-이고;
Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 Y1및 Y2를 연결시키는 N과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R5및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이거나, R5및 R6중의 하나는 H이고 R5및 R6중의 다른 하나는 R8(O)CCH2- 또는 저급 아실이고;
R7은 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 아실 또는 R8(O)CCH2-이며;
R8은 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이며;
p는 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이며;
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
상기 및 본원 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어들은 달리 언급되지 않는 한은 다음 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
정의
"환자"는 사람과 기타 포유동물 모두를 포함한다.
"알킬"은 탄소수 약 1 내지 약 20의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄중 탄소수가 1 내지 약 12인 것이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알킬에 부착된 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 탄소수가 약 1 내지 약 4인 것을 의미한다. 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "알킬 그룹 치환체"에 의해 치환될 수 있으며, 이러한 치환체로는 할로, 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 아로일아미노, 카복시, 알콕시카보닐, 아르알킬옥시카보닐, 헤테로아르알킬옥시카보닐 또는 R9R10NCO-[여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, R9과 R10는 R9및 R10을 연결시키는 N과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성한다]가 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카복시메틸, 메톡시카보닐에틸, 벤질옥시카보닐메틸, 피리딜메틸옥시카보닐메틸 등이 있다.
"사이클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 환의 예로는 사이클로펜틸, 플루오로사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹은 임의로 부분적으로 불포화되거나 하나 이상의 할로, 메틸렌(H2C=), 알킬, 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된다. 멀티사이클릭 사이클로알킬 환의 예로는 1-데칼린, 아다만트-(1- 또는 2-)일 및 노르보닐이 있다.
"헤테로사이클릴"은 환 원자가 약 3개 내지 약 10개인 비-방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 환은 환 원자 중의 하나가 산소, 질소 또는 황인 약 5개 내지 약 6개의 환 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴은 임의로 부분적으로 불포화되거나 하나 이상의 알킬, 할로, 아릴, 헤테로아릴, 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된다. 모노사이클릭 환의 예로는 피롤리딜, 피페리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐 및 테트라하이드로티오피라닐이 있다. 이러한 헤테로사이클릴의 티오 또는 질소 잔기는 또한, 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의로 산화될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴의 예로는 페닐 또는 나프틸, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴 그룹 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이 있으며, "아릴 그룹 치환체"로는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알르알콕시카보닐, 아실아미노, 아로일아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 융합된 사이클로알킬, 융합된 헤테로사이클릴, 아릴아조, 헤테로아릴아조, R9R10N-, R9R10NCO- 또는 R9R10NSO2-[여기서, R9및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, R9과 R10는 R9및 R10을 연결시키는 N과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성한다]이 있다. 아릴 그룹 치환체는 본원에서 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴 그룹은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸이다. 바람직한 아릴 그룹 치환체로는 수소, 알킬, 하이드록시, 아실, 아릴 아로일, 아릴옥시, 할로, 니트로, 알콕시, 시아노, 알콕시카보닐, 아실아미노, 알킬티오, R9R10N-, R9R10NCO- 또는 R9R10NSO2-[여기서, R9및 R10은 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다]이 있으며; 바람직한 페닐 그룹 치환체는 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아미노이다.
"헤테로아릴"은 환 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황인 약 5원 내지 약 10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴이 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템인 경우에는, 이러한 환 시스템 중의 하나가 임의로 부분적으로 또는 완전히 포화된다. "헤테로아릴"은 또한, 상기 언급된 "아릴 그룹 치환체" 중의 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이 있다. 헤테로아릴이 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템인 경우, 이는 환 시스템 중의 어느 것을 통하여 결합될 수 있다. R1치환체에서 바람직한 헤테로아릴 그룹으로는 벤조티에닐, 티에닐, 티에노피리딜, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐이 있으며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 바람직한비사이클릭 헤테로아릴 그룹으로는 이소퀴놀리닐, 퀴놀
리닐, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, (1,2- 또는 2,3-)벤조디아지닐 및 이미다조피리딜이 있다.
"아르알킬"은 아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 아르알킬 그룹의 예로는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈렌메틸이 있다.
"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 헤테로아르알킬 그룹의 예로는 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 피라지닐이 있다.
"아르알케닐"은 아릴 및 알케닐이 상기 정의된 바와 같은 아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알케닐은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 아르알케닐 그룹의 예는 2-펜에테닐이다.
"헤테로아르알케닐"은 헤테로아릴 및 알케닐이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴-알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알케닐은 저급 아케닐 잔기를 함유한다. 예시적인 헤테로아르알케닐 그룹은 티에닐, 피리딜, 이미다졸릴 및 피라지닐을 함유할 수 있다.
"하이드록시알킬"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬 잔기를 함유한다. 하이드록시알킬 그룹의 예로는 하이드록시메틸 및 1-하이드록시에틸이 있다.
"아실"은 알킬 그룹이 상기 정의된 바와 같은 H-CO- 또는 알킬-CO- 그룹을 의미한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 아실 그룹의 예로는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 팔미토일이 있다.
"아로일"은 아릴 그룹이 상기 정의된 바와 같은 아릴-CO- 그룹을 의미한다. 아로일 그룹의 예로는 벤조일 및 1- 및 2-나프토일이 있다.
"알콕시"는 알킬 그룹이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 헵톡시 및 t-부톡시가 있다.
"아릴옥시"는 아릴 그룹이 상기 정의된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹의 예로는 페녹시 및 나프톡시가 있다.
"아르알킬옥시"는 아르알킬 그룹이 상기 정의된 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 아르알킬옥시 그룹의 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프틸메톡시가 있다.
"알킬티오"는 알킬 그룹이 상기 정의된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 알킬티오 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, i-프로필티오 및 헵틸티오가 있다.
"아릴티오"는 아릴 그룹이 상기 정의된 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 아릴티오 그룹의 예로는 페닐티오 및 나프틸티오가 있다.
"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 상기 정의된 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 아르알킬티오 그룹의 예는 벤질티오이다.
"R9R10N-"은 R9및 R10이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 아미노 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 아미노(H2N-), 메틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리디노 및 피페리디노가 있다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 (메톡시-, 에톡시- 및 t-부톡시)카보닐이 있다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-CO- 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예로는 페녹시- 및 나프톡시카보닐이 있다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 아르알콕시카보닐 그룹의 예는 벤질옥시카보닐이다.
"R9R10NCO-"은 R9및 R10이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 카바모일(H2NCO-) 및 디메틸카바모일이 있다.
"R9R10NSO2-"은 R9및 R10이 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 설파모일 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예로는 설파모일(H2NSO2-) 및 디메틸설파모일(Me2NSO2-)이 있다.
"아실아미노"는 아실이 상기 정의된 바와 같은 아실-NH- 그룹이다.
"아로일아미노"는 아로일이 상기 정의된 바와 같은 아로일-NH- 그룹이다.
"알킬설포닐"은 알킬-SO2- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다.
"아릴설포닐"은 아릴-SO2- 그룹을 의미한다.
"알킬레닐"은 메틸레닐, 에틸레닐 또는 프로필레닐 그룹을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 것은 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 더욱 바람직한 것은 플루오로 또는 클로로이다.
바람직한 양태
본 발명의 바람직한 양태는 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여함으로써 인자 Xa의 활성을 억제시킴으로써 조절할 수 있는 생리학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 R1이 H, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 R2가 R3S(O)p-인 화학식 Ⅰ의 화합물이고 더욱 바람직한 것은 p가 2인 R2S(O)p-이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 R3이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 티에노피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 임의로 치환된 이소퀴놀리닐이고, 더욱 바람직하게는 R3이 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 벤조티에닐 및 임의로 치환된 티에노피리딜인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 R3이이고;
Ra가 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, Y1Y2N-, 할로겐, -CO2Rd, -C(O)NY1Y2, -(CH2)xORd, -(CH2)xNY1Y2또는 -CN이며;
Rb및 Rc가 수소, 하이드록시, 알콕시, Y1Y2N-, 할로겐, -CO2Rd, -C(O)NY1Y2, -(CH2)xORd, -(CH2)xNY1Y2, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로아르알케닐 중에서 독립적으로 선택되거나, Rb와 Rc가 이들을 연결시키는 탄소원자와 함께, 임의로 치환된 5 내지 7원의 융합된 사이클로알킬, 임의로 치환된 5 내지 7원의 융합된 헤테로사이클릴 환 또는 임의로 치환된 6원의 융합된 아릴, 또는 임의로 치환된 5 또는 6원의 융합된 헤테로아릴 환을 형성하고;
Rd가 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며;
Y1및 Y2가 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2가 이들을 연결시키는 N과 함께, 4 내지 7원의 헤테로사이클릴을 형성하고;
Z1이 S 또는 -CH=CH-이며;
x가 1, 2, 3, 4 또는 5인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z1이 -CH=CH-이고; Rb및 Rc가 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 바람직하게는 N인 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 임의로 치환된 6원의 아릴 환(여기서, 상기 치환체는 바람직하게는 클로로, 하이드록시 또는 아미노이다)을 형성하는 제1항의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z1이 -CH=CH-이고; Rb가 수소이며; Rc가 바람직하게는 N 또는 S인 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환, 바람직하게는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 임의로 치환된 6원의 아릴 환(여기서, 상기 치환체는 바람직하게는 클로로, 하이드록시 또는 아미노이다)인 청구의 범위 제1항의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z1이 S(황)인 청구의 범위 제1항의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z1이 S(황)이고; Rb및 Rc가 이들을 연결하는 탄소원자와 함께, 바람직하게는 N인 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 임의로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 임의로 치환된 6원의 아릴 환(여기서, 상기 치환체는 바람직하게는 클로로, 하이드록시 또는 아미노이다)을 형성하는 제1항의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z1이 S(황)이고; Rb가 수소이며; Rc가 바람직하게는 N 또는 S인 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 임의로 치환된 헤테로아릴 환, 바람직하게는 5원 또는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 임의로 치환된 6원의 아릴 환(여기서, 상기 치환체는 바람직하게는 클로로, 하이드록시 또는 아미노이다)인 제1항의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 Z가 메틸레닐이고 m이 1인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 X2및 X2a가 함께 아조를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 X1, X1a, X3및 X4가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은이 임의로 치환된 이소퀴놀리닐이고, 더욱 바람직하게는 이소퀴놀리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은이 임의로 치환된 퀴놀리닐이고, 더욱 바람직하게는 퀴놀리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은이 임의로 치환된 퀴나졸리닐이고, 더욱 바람직하게는 퀴나졸리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은이 임의로 치환된 다음 화학식의 잔기,,, 또는[여기서, W는 S, O 또는 NR11이며, R11은 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 R8(O)C(CH2)q-이고, A가 독립적으로 CH 또는 N이다], 더욱 바람직하게는 상기 잔기가 W를 함유하는 환을 통하여 Z에 결합되는 것이며, 추가 바람직하게는 상기 잔기가 이의 2-위치에서 W를 함유하는 환을 통하여 Z에 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 X5, X5a및 X5b중의 하나가 H이거나, Z가 부착된 근거리 환의 위치에 인접한 위치에서의 근거리 환 상에서 치환되는 하이드록시 또는 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물, 더욱 바람직하게는 앞서 언급된 바와 같은 근거리 환 상에서의 X5, X5a및 X5b중의 하나가 하이드록시 또는 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물 국면은 이의 질소에 대한 알파 위치에서의 원거리 환을 치환시키는 X5, X5a및 X5b중의 하나가 H 또는 (H, 임의로 치환된 저급 알킬, 하이드록시 또는 아미노)HN-인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
본 발명에 따르는 종류는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
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본 발명에 따르는 더욱 바람직한 종류는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸아미드 트리플루오로아세테이트;
벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-3-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-3-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
벤조티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드;
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 디트리플루오로아세테이트.
본 발명은 또한 본원에서 언급된 바와 같은 본 발명의 바람직한 국면의 모든 조합을 포괄한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 지금까지 사용되고 있거나 문헌에 기재된 방법인 공지된 방법을 적용하거나 응용하여 제조할 수 있다.
Ar1, R1, R2, X3, X4, X5, X5a, X5b, Z 및 m이 상기 정의된 바와 같고, X1및 X1a가 H이며, X2와 X2a가 함께 옥소를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 제조 양태는 다음 화학식 Ⅱ의 화합물을 다음 화학식 Ⅲ의 화합물과 커플링시켜 다음 화학식 Ⅳ의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
Ar1, X3, X4, X5, X5a, X5b, Z 및 m은 상기 정의된 바와 같고, X5, X5a및 X5b중의 하나는 Ar1의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 H, 클로로, 브로모 또는 아릴옥시이고,
X1및 X1a는 H이며,
X2와 X2a가 함께 옥소를 형성하고,
P1은 (알킬, 아르알킬 또는 아릴)카바메이트이며,
L은 클로로, 브로모, 요오도, 임의로 치환된 저급 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 등의 이탈 그룹이다.
화학식 Ⅳ의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킨다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 다음 화학식 Ⅴ의 화합물을 피리딘 또는 에탄올 등의 극성 용매 및 피페리딘 또는 피리딘 등의 염기 중에서 적당한 말론산과 환류하에 반응시켜 다음 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
에 부착된 X5c는 H, R5R6N-, R7O-, R5R6NCO-, R5R6NSO2-, R7CO-, 할로, 시아노, 니트로 또는 R8(O)C(CH2)q-이고, 이의 아미노 또는 하이드록시 그룹은 아미노 또는 하이드록시 보호 그룹에 의해 적합하게 보호되며, 카복시메틸리덴 잔기에 부착된 X5c는 H이고,
n은 0 내지 2이며,
은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고,
R12는 H이다.
또 다른 방법으로는, 화학식 Ⅵ의 화합물을 THF 등의 불활성 용매 중에서 적합한 위티그 시약과 반응시켜 다음 화학식 Ⅵ의 화합물을 수득할 수 있다:
화학식 Ⅵ
상기식에서,
R12는 저급 알킬이고,
, n 및 카복시메틸리덴 잔기 또는에 부착된 X5c는 상기 정의된 바와 같다.
R12가 저급 알킬이면, 에스테르를 적당한 강산 또는 알칼리 염기에 의해 상응하는 카복실산(R12가 H이다)으로 가수분해시킨다. 상응하는 산을 티오닐 클로라이드 등의 표준 방법을 사용하여 산 클로라이드로 전환시키거나, 아세톤 또는 THF 등의 극성 용매 중에서 혼합 무수물로 전환시켜 활성화된 아실 화합물을 형성한다. 이어서, 이와 같이 활성화된 아실 화합물을 약 -10℃ 내지 약 25℃하의 수중에서 NaN3용액으로 처리하여 상응하는 아실 아지드를 수득한다. 이어서, 상기 아실 아지드 화합물을 약 60℃ 내지 약 110℃에서 벤젠 또는 톨루엔 등의 불활성 용매 중에서 서서히 가열한 다음 진공하에 농축시키고, 약 180℃ 내지 240℃에서 1,2-디클로로벤젠 또는 페닐 에테르와 같이 비점이 보다 높은 불활성 용매 중에서 요오드 또는 트리부틸아민 등의 촉매와 함께 가열하여 다음 화학식 Ⅶ의 화합물을 수득한다:
상기식에서,
X5c는 H, R5R6N-, R7O-, R5R6NCO-, R5R6NSO2-, R7CO-, 할로, 시아노, 니트로 또는 R8(O)C(CH2)q-이고, 이의 아미노 또는 하이드록시 그룹은 아미노 또는 하이드록시 보호 그룹에 의해 적합하게 보호되며,
n은 0 내지 2이고,
Ar2은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이다.
또 다른 방법으로는, 상기 아실 아지드 화합물을 요오드 또는 트리부틸아민 등의 촉매와 함께 약 190℃ 내지 약 240℃에서 페닐 에테르와 같은 비점이 높은 불활성 용매에 직접적으로 가하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 수득할 수 있다.
본원에서 참조로 인용된 문헌[Syn., 739 (1975)]에 기재된 바와 같이 제조된 다음 화학식 Ⅷ의 화합물, 상기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 이의 아미노 또는 하이드록시 잔기가 아미노 또는 하이드록시 보호 그룹에 의해 적합하게 보호되는 화학식의 화합물은 POCl3또는 POCl3/PCl5등의 표준 방법을 사용하여 염소화하여 상응하는 다음 화학식 Ⅸ 및 Ⅹ의 염소화 중간체를 수득할 수 있다:
상기식에서,
X5c는 H, R5R6N-, R7O-, R5R6NCO-, R5R6NSO2-, R7CO-, 할로, 시아노, 니트로 또는 R8(O)C(CH2)q-이고, 이의 아미노 또는 하이드록시 그룹은 아미노 또는 하이드록시 보호 그룹에 의해 적합하게 보호되며,
n은 0 내지 2이고,
Ar2은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이다.
더우기, X5c가 보호된 아미노 잔기(여기서, 보호는 아실 또는 디벤질리덴 등의 산 불안정한 그룹으로 수행된다)인 화학식 Ⅸ 및 Ⅹ의 화합물은 에탄올 등의 알콜성 용매 또는 에틸 아세테이트 등의 극성 용매 중에서 강산 등의 표준 방법을 사용하여 탈보호시킴으로써 이어서 상기와 같이 염소화 될 수 있는 유리 아민을 수득할 수 있다. 또 다른 방법으로는, POCl3의 작용에 의해 유리 아민을 방출시킬 수 있지만, 어느 한 경우에는 유리 아민을 디벤질리덴 등의 적합한 보호 그룹으로 재보호시킬 수 있다.
화학식 Ⅸ 및 Ⅹ의 화합물과 같은, Ar1, X5, X5a및 X5b은 상기 정의된 바와 같고, X5, X5a및 X5b중의 하나는 Ar1의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 클로로이고 메틸 잔기는 Ar1의 근거리 환에 부착되는 다음 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 NaBr, 또는 페놀 및 수산화칼륨 등의 아릴하이드록시로 처리하여 Ar1의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에 있는 클로로가 그 위치에서 브로모 또는 아릴옥시로 대체되는 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 수득할 수 있다:
Ar1, X5, X5a및 X5b이 상기 정의된 바와 같은데, 단 X5, X5a및 X5b가 수소를 보유하는 하이드록시 또는 아미노이면, 이러한 하이드록시 또는 아미노를 적절한 하이드록시 및/또는 아미노 보호 그룹에 의해 보호시킨 화학식 ⅩⅠ의 화합물의 메틸 잔기는 사염화탄소 등의 불활성 용매 중에서 N-할로석신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드 등의 표준 조건을 사용하여 할로겐화하여, L이 브로모, 클로로 또는 요오도이고 X5, X5a및 X5b중의 하나가 Ar1의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 클로로, 브로모 또는 아릴옥시인 상응하는 화학식 Ⅲ의 할로메틸 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 방법으로는,이
,또는
이고, A가 CH이며, W가 NH이고, Z가 메틸레닐이며, L이 할로이고, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 5원 환 상에 위치하고 상기와 같은 치환체이거나, 이의 아미노 또는 하이드록시 잔기가 적합하게 보호되며, X5, X5a및 X5b중의 또 다른 것은의 6원 환 상에 위치하고 상기 정의된 바와 같은 치환체이거나 이의 아미노 또는 하이드록시 잔기가 적합하게 보호되며, X5, X5a및 X5b중의 다른 것은 수소, 클로로, 브로모 또는 아릴옥시이고의 6원 환 내의 질소에 대한 알파 위치에서 치환된 화학식 Ⅲ의 화합물은, 본원에서 참조로 인용된 문헌[J. Het. Chem., 29, 359 (1992); Bull. Soc. Chim. Belg. 301 (1970); and J. Med. Chem. 33, 2087 (1990)]에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 ⅩⅡ, ⅩⅢ 또는 ⅩⅢa의 화합물을 상기 언급된 바와 같은 POCl3또는 POCl3/PCl5과 반응시켜 상응하는 클로로 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
W는 NH이고,
X6은 H이다.
W가 NH이고 X6이 H인 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물은 테트라부틸암모늄 클로라이드 등의 상 전이 촉매의 존재하에서 디클로로메탄 등의 할로겐화 용매 중에서 수산화나트륨 등의 강 염기를 사용하여 벤젠설포닐 클로라이드를 이용하는 것과 같은 표준 방법을 사용하여 보호시켜 W가 N-SO2-Ph이고 X6이 H인 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물을 수득할 수 있다. 이들을 약 -78℃ 내지 약 25℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 리튬 디이소프로필 아민 등의 강 염기로 처리한 다음, 에틸 클로로포르메이트를 가하여 W가 N-SO2-Ph이고 X6이 -CO2저급 알킬인 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물을 수득하고, 이를 약 -10℃ 내지 약 25℃에서 디에틸 에테르 등의 적당한 유기 용매 중에서 수소화리튬 알루미늄 등의 표준 수소화 환원제를 사용하여 W가 N-SO2-Ph이고 X6이 -CH2OH인 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, W가 N-SO2-Ph이고 X6이 -CH2OH인 화학식 ⅩⅡ 또는 ⅩⅢ의 화합물을 디에틸 에테르 등의 유기 용매 중에서 PBr3등의 표준 조건을 이용하여 할로겐화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 화학식 Ⅲ의 화합물은 다음 화학식 ⅩⅣ 및 ⅩⅤ의 적절한 베타-아릴 또는 베타-헤테로아릴 아미노산을 수소화나트륨 또는 또 다른 동등한 강 염기를 사용하여 염기성 조건하에서 골드 시약과 축합 반응시킨 다음 산성 후처리함으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
W 및 X7는 상기 정의된 바와 같다.
이어서, 생성된 화합물을 상기 언급된 바와 같이 수행하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득한다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ의 화합물을 약 -78 내지 약 25℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실릴아지드 또는 리튬 디이소프로필 아민 등의 강 염기로 처리한 다음, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 치환되고 수소, 클로로, 브로모 또는 아릴옥시이고 L이 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 우수한 이탈 그룹인 상기 화학식 Ⅲ의 화합물을 가함으로써 상기 화학식 Ⅳ의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는,이
,,또는
이고, A가 CH이며, W가 NH이고, Z가 메틸레닐이며, L이 할로이고, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 5원 환 상에 위치하고 상기와 같은 치환체이거나, 이의 아미노 또는 하이드록시 잔기가 적합하게 보호되며, X5, X5a및 X5b중의 또 다른 것이의 6원 환 상에 위치하고 상기 정의된 바와 같은 치환체이거나 이의 아미노 또는 하이드록시 잔기가 적합하게 보호되며, X5, X5a및 X5b중의 다른 것이 수소, 클로로, 브로모 또는 아릴옥시이고의 6원 환 내의 질소에 대한 알파 위치에서 치환된 화학식 Ⅳ의 화합물은, (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 알킬 또는 아르알킬 에스테르를 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에서 프로파길 브로마이드로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 수득되는 알킨을 밀폐된 용기 중에서 아세토니트릴 등의 적합한 용매 또는 DMF 중에서 하이드록시, 알콕시카보닐아미노 또는 설프하이드릴에 의해 임의로 치환된 할로피리딘, 촉매(예: Pd(PPh3)2Cl2), 요오드화구리 및 트리에틸아민)와 함께 100 내지 120℃로 2 내지 20시간 동안 가열한다. 피리딘이 하이드록시 잔기에 의해 치환되면, 푸로피리딘이 직접적으로 분리되고, 피리딘이 알콕시카보닐아미노 잔기에 의해 치환되는 경우에는, DMF 중의 약 60℃에서 DBU로 추가로 처리하여 피롤로피리딘을 수득한다. 연속적으로 탈보호시켜 목적하는 2-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-푸로피리딘 또는 피롤로피리딘-1-카복실산 알킬 에스테르를 수득한다. 이들 화합물을 통상적인 방법(아렌 설포닐 클로라이드, 및 트리에틸아민 등의 염기)로 설포닐화하고, 푸로피리딘의 경우에는 정제(HPLC)하여 아렌설폰산[2-옥소-1-(푸로피리디닐-메틸)피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 일반적으로 TFA 염으로서 수득한다. 피롤로피리딘의 경우에는, 부가의 탈보호 단계(BOC 보호 그룹의 경우에는 산을 이용함)를 수행하여 아렌설폰산[2-옥소-1-(피롤로피리디닐-메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 수득한다.
이어서, 화학식 Ⅳ의 화합물의 P1잔기를 카바메이트에 대해 공지된 적절한 탈보호 과정, 예를 들면, 강산, 강 염기 또는 촉매적 수소화 반응에 의해 제거하여 다음 화학식 ⅩⅥ의 화합물을 수득한다:
상기식에서,
Ar1, X5, X5a, X5b, Z 및 m이 상기 정의된 바와 같다.
이어서, P1을 제거함으로써 유리된 화학식 ⅩⅥ의 화합물의 아민을 디메틸 아미노피리딘(DMAP) 등의 활성화제의 존재 또는 부재하에서 약 0 내지 약 100℃에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에테르 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매 중에서 트리알킬아민 등의 염기를 사용하여 다음 화학식 ⅩⅦ 또는 ⅩⅧ의 화합물에 커플링시켜 다음 화학식 ⅩⅨ의 화합물을 수득한다:
R3S(O)p할로
R3R4NS(O)p할로
상기식에서,
R3, R4, X1, X1a, X2, X2a, X3, X4, X5, X5a, X5b, Z, m 및 p는 상기에서 정의된 바와 같고,
할로는 클로로 등의 할로겐 원자이다.
X5, X5a및 X5b중의 하나가의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 치환되고 브로모 또는 클로로인 화학식 ⅩⅨ의 화합물은 70 내지 약 120℃에서 페놀 등의 아릴하이드록시 및 수산화칼륨 등의 강 알칼리 염기를 사용함으로써 상응하는 아릴옥사이드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 아릴옥사이드 중간체(Y=ArO-)를 약 90℃ 내지 약 180℃에서 암모늄 아세테이트 등의 암모늄 염으로 처리하여 Ar1, R1, R3, R4, X1, X1a, X2, X2a, X3, X4, X5, X5a, X5b, Z 및 m이 상기에서 정의된 바와 같고, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 치환되고 NH2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 치환되고 브로모 또는 클로로인 화학식 ⅩⅨ의 화합물을 약 90℃ 내지 180℃에서 페놀 등의 아릴하이드록시 및 암모늄 아세테이트 등의 암모늄 염으로 처리하여 Ar1, R1, R3, R4, X1, X1a, X2, X2a, X3, X4, X5, X5a, X5b, Z 및 m이 상기에서 정의된 바와 같고, X5, X5a및 X5b중의 하나가의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 치환되고 NH2인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 ⅩⅩ의 화합물로 출발하여 약 0℃ 내지 약 100℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 이민 환원 시약 및 메탄올 등의 알콜성 용매 중에서 다음 화학식 ⅩⅩⅠ의 (헤테로아릴)알킬아민을 사용하여 환원적 아민화시킴으로써 화학식 Ⅳ의 사이클릭 구조를 수득한 다음, 이를 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
Ar1, X3, X4, X5, X5a, X5b, P1, Z 및 m은 상기에서 정의된 바와 같고,
P2는 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다.
상기 언급된 환원적 아민화 반응에 사용된 화학식 ⅩⅩⅠ의 화합물은, X5, X5a및 X5b중의 하나가 Ar1의 원거리 환의 질소에 대한 알파 위치에서 H 또는 아릴옥시이고 L이 클로로, 브로모, 요오도 등의 이탈 그룹 또는 기타 우수한 이탈 그룹인 화학식 Ⅲ의 화합물을 나트륨 아지드로 처리한 다음, 물/테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 트리페닐포스핀 등의 표준 환원 방법 또는 촉매적 환원 방법을 이용하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
R1이 H 이외의 것인 화학식 Ⅰ의 화합물은 R1이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물로 출발하며 이 화합물을 약 0 내지 약 100℃에서 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸 포름아미드 등의 불활성 유기 용매 중에서 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이로써 생성된 용액에 수소화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기 및 다음 화학식 ⅩⅩⅡ의 화합물을 가한다:
R1-할로
상기식에서,
R1은 H를 제외하고는 상기 정의된 바와 같고,
할로는 브로모 또는 클로로 등의 할로겐이다.
하나 이상의 질소 환 원자, 바람직하게는 이민(=N-)을 함유하는 헤테로아릴 그룹을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물은, 약 실온 내지 환류, 바람직하게는 승온하에서 바람직하게는 아세트산 중의 과산, 예를 들면, 퍼아세트산 또는 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중의 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킴으로써, 헤테로아릴 잔기의 하나 이상의 환 원자가 N-옥사이드로 산화된 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태에서 유용하다. 모든 형태가 본 발명의 범주 내에 속한다.
본 발명의 화합물을 염기성 잔기로 치환하는 경우에는, 산 부가 염이 형성되고 이것이 사용하기에 보다 편리한 간단한 형태이며; 실제적으로, 염 형태의 용도는 본질적으로 유리 염기 형태의 용도와 마찬가지이다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산에는 바람직하게는, 유리 염기와 결합되는 경우, 즉 염기의 음이온이 약제학적 투여량으로서 환자에게 무독성이어서 유리 염기가 본래 지니고 있는 특성인 인자 Xa의 활성에 대한 유익한 억제 효과가 상기 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않게 하는, 약제학적으로 허용되는 염을 생성시키는 산이 포함된다. 이러한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하긴 하지만, 염이 단지 정제 및 동정 목적을 위해서만 형성되거나 또는 염이 이온 교환 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 중간체로서 사용된 경우에, 특정한 염 자체가 중간 생성물로서만 요구되는 경우일지라도 모든 산 부가염이 유리 염기 형태의 공급원으로서 유용하다. 본 발명의 범주 내에 속하는 약제학적으로 허용되는 염은 다음 산으로부터 유도된 것이다: 염산, 황산, 인산 및 설팜산 등의 무기산; 및 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산 등의 유기산. 상응하는 산 부가염은 각각 다음을 포함한다: 하이드로할라이드, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 메실레이트, 이세티오네이트 및 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 퀴네이트.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 본 발명에 따르는 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 유리 염기를 적당한 산과 반응시켜 제조한다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물의 산 부가염은 유리 염기를 적당한 산을 함유하는 수성 또는 수성-알콜 용액에 용해시키거나 기타 적합한 용매에 용해시킨 다음, 이 용액을 증발시킴으로써 상기 염을 분리시키는 방법, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시키는 방법(이러한 경우에는, 염을 직접적으로 분리시키거나 용액을 농축시킴으로써 수득할 수 있다)에 의해 제조한다.
본 발명에 따르는 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물을 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 이의 산 부가염으로부터 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 산성 잔기로 치환하는 경우에는, 염기 부가염이 형성될 수 있고 이것이 사용하기에 보다 편리한 간단한 형태이며; 실제적으로, 염 형태의 용도는 본질적으로 유리 산 형태의 용도와 마찬가지이다. 염기 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기에는 바람직하게는, 유리 산과 결합되는 경우, 즉 염의 양이온이 약제학적 투여량으로 동물 유기체에게 무독성이어서 유리 산이 본래 지니고 있는 특성인 인자 Xa의 활성에 대한 유익한 억제 효과가 상기 양이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않게 하는, 약제학적으로 허용되는 염을 생성시키는 염기가 포함된다. 본 발명의 범주 내에 속하는, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염을 포함한 약제학적으로 허용되는 염은 다음 염기로부터 유도된 것이다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N′-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등.
본 발명에 따르는 화합물의 금속 염은 수성 또는 유기 용매 중의 선택된 금속의 수소화물, 수산화물, 카보네이트 또는 유사한 반응성 화합물을 유리 산 형태의 당해 화합물과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 사용된 수성 용매는 물일 수 있거나 물과 유기 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜, 아세톤 등의 케톤, 테트라하이드로푸란 등의 지방족 에테르, 또는 에틸 아세테이트 등의 에스테르와의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 주위 온도에서 수행되지만, 경우에 따라 가열하면서 수행할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 아민 염은 수성 또는 유기 용매 중의 아민을 유리 산 형태의 당해 화합물과 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매에는 물, 및 물과 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜, 테트라하이드로푸란 등의 에테르, 아세토니트릴 등의 니트릴, 또는 아세톤 등의 케톤의 혼합물이 포함된다. 아미노산 염을 유사하게 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 염기 부가염은 공지된 방법을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 염으로부터 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 모 화합물을 산, 예를 들면, 염산으로 처리함으로써 이의 염기 부가염으로부터 재생시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 염 형태에는 4급화된 질소를 갖는 화합물이 포함된다. 이와 같이 4급화된 염은 당해 화합물 중의 sp3또는 sp2하이브리드화된 질소를 알킬화시키는 것과 같은 방법에 의해 형성된다.
당해 분야의 숙련인에게 잘 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물 중의 일부는 안정한 염을 형성하지 못한다. 그러나, 산 부가염은 질소 함유 헤테로아릴 그룹을 갖고/갖거나 치환체로서 아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물에 의해 가장 잘 형성되는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 바람직한 산 부가염은 산 불안정한 그룹이 없는 것이다.
본 발명에 따르는 화합물의 염은 그 자체로서 활성 화합물로서 유용할 뿐만 아니라, 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지된 기술에 의해 상기 염과 모 화합물, 부산물 및/또는 출발 물질과의 용해도 차이를 이용함으로써 당해 화합물을 정제시키는데 유용하다.
본 발명에 따르는 화합물은 비대칭 중앙을 함유할 수 있다. 이들 비대칭 중앙은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 당해 분야의 숙련인은 화학식 Ⅰ의 특정 화합물이 기하학적 이성체를 나타낸다는 것은 명백히 인지할 것이다. 기하 이성체에는 알케닐 잔기를 갖는 본 발명에 따르는 화합물의 시스 및 트랜스 형태가 포함된다. 본 발명은 개개의 기하 이성체 및 입체 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이러한 이성체를, 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 이들의 혼합물로부터 분할할 수 있거나, 이들 이성체를, 예를 들면, 본원에 기재된 방법을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 이들의 중간체의 적당한 이성체로부터 별도로 제조한다.
상기 출발 물질 및 중간체는 공지된 방법, 예를 들면, 참조 실시예 또는 이들의 명백한 화학적 등가예에 기재된 방법을 적용하거나 이를 적절하게 변형시킴으로써 제조한다.
본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 제조를 예시하는 다음 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
핵 자기 공명 스펙트럼(NMR)에서, 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 나타내었다. 약어는 다음 의미를 갖는다: s=단일선; d=이중선; t=삼중선; m=다중선; dd=이중선의 이중선; ddd=이중선의 이중선의 이중선; dt=삼중선의 이중선; b=넓음; bs=넓은 단일선; q=사중선, AB=AB 패턴.
실시예 1
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥시피롤리딘-3(R,S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-p-톨릴-아크릴로일 클로라이드
티오닐 클로라이드(9.44ml, 129.5mmol)를 0℃에서 벤젠(50ml) 중의 3-p-톨릴-아크릴산(20g, 123.3mmol)의 용액에 적가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음 2시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 로터뱁(rotorvap) 상에서 건조 농축시켜 조 생성물(22.3g, 123.3mmol)을 수득하고, 이를 다음 단계에 취한다.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ7.80(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.26(d, 2H), 6.58(d, 1H), 2.40(s, 3H).
B. 3-p-톨릴-아크릴로일 아지드
디옥산(50ml) 중의 3-p-톨릴-아크릴로일 클로라이드(22.3g, 123.3mmol)를 물/디옥산(50ml, 1/1 v/v) 중의 나트륨 아지드(16g, 246.6mmol)의 빙냉 용액에 서서히 가하여 온도를 5 내지 10℃로 유지시킨다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨 다음 얼음 300g에 따라 붓는다. 생성된 백색 고체를 여과시키고 부가의 물로 세척한다. 고체(20.72g, 110.7mmol)를 진공하에 밤새 P2O5로 건조시키고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.38 (s, 3H). EI MS, [M]+=187.
C. 1-(2-이소시아네이토-비닐)-4-메틸-벤젠
벤젠(100ml) 중의 3-p-톨릴-아크릴로일 아지드(20.72g, 110.7mmol)를 3.5시간 동안 75℃로 서서히 가열한 다음 농축시켜 갈색 오일(약 20g)을 수득한다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 취한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 2.32 (s, 3H). EI MS, [M]+=159.
D. 7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
요오드(0.63g, 2.51mmol)를 o-디클로로벤젠(125ml) 중의 1-(2-이소시아네이토-비닐)-4-메틸-벤젠(약 20g, 125.6mmol)의 용액에 가한 다음 밤새 환류(180℃) 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 건조 농축시킨다. 잔사를 40% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물(6.23g, 39.1mmol)을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 12.25 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.42 (bs, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.46 (s, 3H). EI MS, [M]+=159.
E. 1-클로로-7-메틸이소퀴놀린
옥시염화인(30ml) 중의 7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(2.1g, 13.2mmol)을 13시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 보다 적은 용적으로 농축시킨다. 잔사를 빙수로 희석시키고 10N NaOH를 서서히 가함으로써 pH를 약 8로 조정한다. 수성 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고(4 x 20ml) 합한 유기 층을 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 생성된 진한 오일을 25% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(1.6g, 9mmol)을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.55 (s, 3H). EI MS, [M]+=177, 179, Cl 패턴.
F. 7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린
N-브로모석신이미드(1.10g, 6.19mmol) 및 벤질 퍼옥사이드(0.39g, 1.13mmol)를 사염화탄소(70ml) 중의 1-클로로-7-메틸이소퀴놀린(1g, 5.63mmol)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 유기 층을 1N NaOH 및 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(1.4g, 5.46mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.69 (s, 2H). EI MS, [M]+=255, 257, Cl, Br 패턴.
G. (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
(S)-Boc-디아미노부티르산(25g, 115mmol), 트리에틸아민(35g, 344mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(19.3g, 143mmol)을 THF(300ml)에 용해시킨다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(27.4g, 143mmol)를 상기 용액에 가한다. 이 용액을 15분에 걸쳐 60℃로 가열한다. 백색 침전물이 형성되고 용액을 4시간 동안 60℃로 유지시킨다. 이 시간 후, 용액을 여과시키고 수집된 액체를 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 3% MeOH/CH2Cl2의 구배로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(19.6g, 98mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.17 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
H.[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨(0.24g, 6.05mmol, 60% 광유 분산액)을 0℃에서 THF/DMF(62ml, 9/1 v/v) 중의 [2-옥소피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(1.18g, 5.89mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 2분 동안 교반시킨 다음, THF(10ml) 중의 7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린(1.4g, 5.46mmol)의 용액을 캐뉼라를 통하여 적가한다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시킨 다음, EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 50% EtOAc/헥산 내지 70% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(1.67g, 4.44mmol)을 발포성 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.25 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.71 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). EI MS. [M+H]+=376, 378, Cl 패턴.
I. 3-(S)-아미노-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
0℃에서 EtOAc(170ml) 중의 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥시피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(2.1g, 5.6mmol)의 용액에 HCl 기체를 5분 동안 버블링시킨다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 빙욕을 꺼내고 용액을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 4시간 후, 용액을 농축시키고 잔여 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물(1.74g, 5.6mmol)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.64 (d, 3H), 8.31 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 4.71 (AB, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=276.
J. 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드
H2O/에탄올(150ml, 2:1) 중의 7-하이드록시나프탈렌-2-설폰산, 나트륨 염(15g, 60.9mmol)의 현탁액에 고체 NaOH(2.68g, 67mmol)를 실온에서 가한다. 혼합물을 균질한 용액이 형성될 때까지 교반시킨 다음, 디메틸 설페이트(6.34ml, 67mmol)를 가한다. 침전물이 서서히 형성되고 혼합물을 16시간에 걸쳐 교반시킨다. 조 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 무수 EtOH(100ml)에서 슬러리로서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과시킨 다음 건조시킨다. 고체를 95% EtOH(100ml)에서 2시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 여과 건조시켜 조 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산, 나트륨 염 12.6g을 수득한다. 옥시염화인(20ml) 중의 설폰산, 나트륨 염(12.6g, 48.6mmol)과 오염화인(13.2g, 63.2mmol)의 혼합물을 균질한 용액이 형성될 때까지 60℃로 서서히 가열한 다음, 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 얼음/빙수의 혼합물을 교반시키면서 서서히 가한다. 혼합물을 물로 세척하고 CHCl3(2 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 물, 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시켜 조 오일을 10g 수득한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(3.8g, 14.8mmol)을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.49 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 3.99 (s, 3H). EI MS. [M]+=256.
K. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
3-(S)-아미노-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(1.74g, 5.6mmol)를 CH3CN(120ml)에 현탁시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(2.35ml, 16.9mmol)을 가한 다음, 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(1.52g, 5.93mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(2.7g, 5.4mmol)을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.35 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.63 (AB, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=496, 498, Cl 패턴.
L. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-페녹시-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-아미드
페놀(6.81g, 72.4mmol) 및 수산화칼륨(0.41g, 7.31mmol)을 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(1.8g, 3.6mmol)에 가하고 균질한 혼합물이 수득될 때까지 90℃로 가열한다. 혼합물을 90℃로 밤새 교반시킨 다음 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(100ml) 및 물로 희석시킨다. 1N HCl을 사용하여 수성 층을 pH 7로 조정한 다음 두 층을 분리시키고 수성 층을 부가의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 잔사를 30% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(1.66g, 3mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 7H), 5.80 (bs, 1H), 4.60 (AB, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.04 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=554.
M. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
수 응축기가 장착된 환저 플라스크에서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-페녹시-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.318g, 0.574mmol) 및 암모늄 아세테이트(5g, 65mmol)를 160℃로 가열한다. 약 6시간 후, 균질한 혼합물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 라세미 화합물(0.157g, 0.266mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.56 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=477.
실시예 2
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 하이드로클로라이드
찬 핑거 응축기가 장착된 환저 플라스크에서, 페놀(0.569g, 6mmol) 및 7-메톡시-나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.2g, 0.4mmol)을 70℃에서 용융시킨다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음, 암모늄 아세테이트(0.462g, 6mmol)을 가하고 115℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 시간 후, 부가의 암모늄 아세테이트(0.462g, 6mmol)을 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 0.5N NaOH로 분배시킨다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 생성된 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 부분 정제한다. 적당한 분획을 진공하에 농축시킨다. 용액으로부터 침전되는 고체를 여과시키고, 건조시킨 다음, 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 다시 정제한다. 이 생성물을 찬 MeOH로 연마하고 수집된 고체를 MeOH에 현탁시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. HCl(기체)를 상기 슬러리를 통하여 수 분 동안 버블시키면, 이 동안에 모든 고체가 용액 내로 용해된다. 용매를 진공하에 제거하고 표제 생성물(0.11g, 0.214mmol)을 에테르로 세척한 다음 건조시킨다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.30 (bs, 1H), 9.18 (bs, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.51 (AB, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=477.
융점 : 187-192℃
분석적 키랄팩 AD 역상 HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 88% ee이다.
실시예 3
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
키랄팩 AD HPLC 칼럼 (55% EtOAc/헵탄(0.1% TFA))을 사용하여 실시예 1, 파트 M에 기재된 라세믹 화합물을 분할하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.56 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=477.
분석적 키랄팩 AD 역상 HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 96.3% ee이다. [α]D+3.16°(MeOH).
실시예 4
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
키랄팩 AD HPLC 칼럼 (55% EtOAc/헵탄(0.1% TFA))을 사용하여 실시예 1, 파트 M에 기재된 라세믹 화합물을 분할하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.95 (bs, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.56 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=477.
분석적 키랄팩 AD 역상 HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 90.7% ee이다. [α]D-3.89°(MeOH).
실시예 5
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-하이드록시이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 제조된 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드(0.07g, 0.14mmol)를 디옥산(1ml) 및 10% 수성 NaOH(3ml)로 처리하고 48시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 1N HCl로 산성화하며 CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 2.5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물 분획을 수집하고, 농축시키며 묽은 HCl/에테르로 침전시켜 표제 화합물(0.041g, 0.086mmol)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (AB, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.66 (bs, 1H), 4.55 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=478.
H2O 1.6 몰로 계산한 원소분석:
계산치 : C=58.42%, H=4.71%, N=8.18%
실측치 : C=59.30%, H=5.04%, N=7.96%.
실시예 6
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸-아미드
아세톤(20ml) 중의 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.151g, 0.304mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.084g, 0.608mmol)을 가한 다음, 메틸 요오다이드(0.12ml, 1.93mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 용액을 포화 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.093mg, 0.18mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.41 (s 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.63 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
B. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-페녹시-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-메틸아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 대신 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸아미드를 사용하여 실시예 1, 파트 L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.14-7.30 (m, 6H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (AB, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
C. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-페녹시-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-아미드 대신 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-페녹시-이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]-메틸아미드를 사용하여 실시예 1, 파트 M에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.00 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.54 (AB, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=491.
H2O 1.5 몰로 계산한 원소분석 :
계산치 : C=53.25%, H=4.79%, N=8.87%
실측치 : C=53.43%, H=4.50%, N=8.58%
실시예 7
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
키랄팩 AD HPLC 칼럼 (55% EtOH/헵탄(0.1% TFA))을 사용하여 실시예 6, 파트 C에 기재된 라세믹 화합물을 분할하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.5 (bs, 1H), 9.20 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90-8.00 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.54 (AB, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H). FAB MS. [M+H]+=491. 분석적 키랄팩 AD 역상 HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 92.6% ee이다.
실시예 8
벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
-78℃에서 THF(400ml) 중의 티아나프탈렌(11.8g, 88.1mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6M 용액 55ml, 88.1mmol)을 가한다. 15분 후, 용액을 캐뉼라에 의해 THF(100ml) 중의 예비냉각된(-78℃) SO2(200g) 용액에 가한다. 첨가 후, 용액을 주위 온도로 가온시킨다. 0.5시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 헥산(400ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 SO2Cl2(12.5g, 92.5mmol)을 가한다. 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기 용액을 포화 NH4Cl(수성), H2O 및 포화 NaCl(수성)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시킨다. 이어서, 유기 용액을 농축시킨다. 생성된 고체를 헥산으로 연마하여 표제 화합물(12.1g, 38mmol)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.16(s, 1H), 7.97(m, 2H), 7.57(m, 2H).
B. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.66 (AB, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.15 (m, 1H).
FAB MS[M+H]+=472, 474, Cl 패턴.
C. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
출발 물질로서 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 어떠한 추출성 후처리도 수행하지 않는다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.00 (bs, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07-8.15 (m, 3H), 8.05 (d 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H0, 7.68 (d, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.55 (AB, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=453.
실시예 9
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 1-클로로-3-(2,2-디메톡시-에틸-설파닐)-벤젠
0℃에서 THF(200ml) 중의 3-클로로티오페놀(2.4g, 16.6mmol)의 용액에 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(2.8g, 16.6mmol)을 가한다. 이 용액에 수소화나트륨(0.70g, 17.4mmol, 60% 광유 분산액)을 가한다. 이 반응물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 포화 NH4Cl(수성)을 가하여 급냉시킨다. 용액을 EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 포화 NaCl(수성)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 표제 화합물(3.7g, 15.9mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).
B. 4-클로로-벤조[b]티오펜 및 6-클로로-벤조[b]티오펜
폴리인산(8g)과 클로로벤젠(50ml)을 함유하는 용액을 환류 가열한다. 클로로벤젠(5ml) 중의 1-클로로-3-(2,2-디메톡시-에틸-설파닐)-벤젠(2.7g, 11.6mmol) 함유 용액을 환류성 폴리인산 용액에 적가한다. 6시간 후, 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 물 및 포화 NaCl(수성)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(2.4g, 9mmol)을 1:1 이성체 혼합물로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.88 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H). EI MS, [M]+=168, 170, Cl 패턴.
C. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
티아나프탈렌 대신 4-클로로-벤조[b]티오펜과 6-클로로-벤조[b]티오펜 혼합물을 사용하여 실시예 8, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 뿐만 아니라 4-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 백색 고체로서 수득한다.
6-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H).
4-클로로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H).
D. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.29 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.65 (AB, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.15 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=506, 508, Cl 패턴.
E. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 어떠한 추출성 후처리도 수행하지 않는다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.00 (bs, 2H), 8.71 (d, 1H), 8.29 (bs, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.58 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=487, 489, Cl 패턴.
실시예 10
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 하이드로클로라이드
A. 6-메톡시-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로페노산(5.33g, 27.7mmol)[문헌(J. Med. Chem., 1991, 34, 1662-1668)에 기재된 과정에 따라서 제조됨]을 벤젠(30ml)에 현탁시키고 0℃에서 티오닐 클로라이드(2.22ml, 30.5mmol)로 적가 처리한다. 반응물을 환류 가열하고, 이를 1시간 동안 유지시킨다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 고체를 디옥산에 용해시키며 0℃에서 물/디옥산(30ml, 1:5) 중의 나트륨 아지드(3.6g, 55.4mmol)의 혼합물에 적가한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 빙수에 따라 붓고, 침전물을 수집하며 물로 세척한다. 고체를 진공하에 P2O5로 건조시키고(24시간), 벤젠(30ml)에 용해시키며 약 4시간에 걸쳐 서서히 환류 가열한다. 벤젠을 제거하여 2-(3-메톡시-4-메틸-페닐)비닐이소시아네이트를 갈색 오일로서 수득한다. 이 오일을 o-디클로로벤젠에 용해시키고, 요오드로 처리하고 3.5시간 동안 환류 가열한다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 2.5% MeOH/CH2Cl2(10ml)와 혼합한 다음, 밤새 실온에서 정치시켜 둔다. 생성된 고체를 수집하고 헥산 및 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물(2.67g, 14.1mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 11.80 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). EI MS, [M]+=189.
B. 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸 브로마이드
실시예 1, 파트 E에 기재된 방법에 의해 6-메톡시-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온(2.6g, 13.7mmol)을 6-메톡시-7-메틸-2-클로로이소퀴놀린(2.45g, 11.8mmol)으로 전환시킨다. 이 물질의 일정 부분(1.20g, 5.8mmol)을 실시예 1, 파트 F에 기재된 방법에 의해 7-브로모메틸-1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린(0.8g, 2.8mmol)으로 전환시킨다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). EI MS, [M]+=285, 287, Cl 패턴.
C. [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨(0.057g, 1.4mmol, 60% 광유 분산액)을 무수 THF(5ml)에 현탁시키고 0℃에서 THF/DMF(10ml, 6:1) 중의 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.223g, 1.1mmol) 및 7-브로모메틸-1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린(0.32g, 1.1mmol)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 3시간 동안 교반시키며, 포화 NH4Cl을 첨가하여 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 층을 분리한다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키며, 여과 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 고체를 수집하고, 소량의 EtOAc 및 다량의 Et2O로 세척하여 표제 화합물(0.18g, 0.47mmol)을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.22 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.68 (AB, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). FAB MS, [M+H]+=387.
D. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 I 및 K에 기재된 방법에 의해 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.15g, 0.37mmol)를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.08g, 0.15mmol)로 전환시킨다.
1H NMR (CDCl3/CD3OD, 300 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.07 (m, 1H). FAB MS, [H+H]+=526.
E. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 하이드로클로라이드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.080g, 0.15mmol) 및 페놀(0.430g, 4.6mmol)을 70℃에서 교반시키면서 5분 동안 함께 용융시킨다. 암모늄 아세테이트(0.354g, 4.6mmol)를 가하고 반응 혼합물을 약 5시간 동안 115℃로 가열한다. 부가의 암모늄 아세테이트(0.177g, 2.3mmol)을 가하고 반응물을 3시간 더 가열한다. 반응물을 냉각시키고 0.5N NaOH와 CH2Cl2로 분별시킨다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물 분획을 수집하고 소 용적으로 농축시킨 다음, 잔사를 1N HCl/에테르를 이용하여 산성화시켜 베이지색 고체(0.046g, 0.095mmol)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.53 (AB, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.22(m, 1H), 1.89(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=478.
H2O 1.4 몰로 계산한 원소분석 :
계산치 : C; 54.96%, H;5.29%, N; 9.86%
실측치 : C; 54.81%, H; 5.12%, N; 9.71%
실시예 11
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
메탄올/CH2Cl2(35ml, 6:1) 중의 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드의 현탁액을 THF(5ml), AcOH(5ml) 및 탄소상 10% Pd(0.04g)로 처리한다. 이 현탁액을 수소 대기하에서 7시간 동안 교반시킨다. 이 현탁액을 여과시킨 다음, 여액을 농축시키고, 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 90% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적당한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.325g, 0.66mmol)로서 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.37 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.66 (AB, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=492.
H2O 1.2몰로 계산한 원소분석 :
계산치 : C; 53.66%, H; 4.57%, N; 6.70%
실측치 : C; 53.62%, H;4.38%, N; 6.67%
실시예 12
4-(2-클로로-6-니트로페녹시)벤젠 설폰산 [1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 10, 파트 E에 기재된 방법에 의해 [1-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.845g, 2mmol)를 [1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급 부틸 에스테르(0.314g, 0.081mmol)로 전환시킨다. 이 물질의 일정 부분(0.285g, 0.7mmol)을 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 [1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아민 디하이드로클로라이드(0.28g, 0.78mmol)를 수득하고 이를 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 4-(2-클로로-6-니트로페녹시)벤젠 설포닐 클로라이드(0.35g, 1mmol)와 커플링시킨다. 추출성 후처리 및 칼럼 크로마토그래피하여 수득된 물질을 RP HPLC에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.04g, 0.067mmol)을 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.63 (AB, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=598, 600, Cl 패턴.
H2O 1.5몰로 계산하는 원소분석 :
계산치 : C; 47.13%, H; 3.82%, N; 9.48%
실측치 : C; 47.07%, H; 3.66%, N; 9.24%
실시예 13
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1,6-디아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-(3-아세트아미도-4-메틸페닐)프로페노산
피리딘(210ml) 중의 3-아세트아미도-4-메틸벤즈알데히드(14g, 79mmol)의 용액에 피페리딘(3.9ml, 39.4mmol) 및 말론산(15.26g, 146.6mmol)을 가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 진공하에 농축시킨 다음 물로 희석시킨다. 찬 1N HCl을 pH가 약 4가 될때까지 상기 슬러리에 가한다. 고체 생성물(16.178g, 73.8mmol)을 수집하고 물로 잘 세척한다. 이어서, 표제 화합물(16.178g, 73.8mmol)을 진공하에 P2O5로 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.30 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). EI MS [M+H]+=220.
B. 3-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-아크릴로일 아지드
0℃에서 아세톤(450ml) 중의 3-(3-아세트아미도-4-메틸페닐)프로페노산(20.11g, 91.7mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(12.8ml, 91.8mmol)을 가한 다음, 에틸 클로로포르메이트(11.8ml, 123mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 생성된 황색 슬러리를 기계 교반기를 이용하여 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 물(25ml) 중의 나트륨 아지드(8.94g, 138mmol)의 용액을 서서히 가하여 온도를 5℃ 이하로 유지시킨다. 진한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 빙욕을 꺼내고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 현탁액을 물(800ml)에 따라 붓고 여과시킨다. 잔여 고체를 물로 잘 세척하고 진공하에 P2O5로 밤새 건조시켜 생성물을 담황색 고체(21.40g, 87.6mmol)로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.10 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (bs, 1H), 6.38 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). EI MS [M]+=244.
C. N-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아세트아미드
220 내지 240℃에서 디페닐 에테르(250ml)와 트리부틸아민(11.9ml, 49.9mmol)의 용액에 디페닐 에테르 중의 3-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐)-아크릴로일 아지드(12.2g, 49.9mmol)의 슬러리를 가한다. 2시간 후, 황색 용액을 실온으로 냉각시키고 헥산(800ml)에 따라 붓는다. 갈색 고체가 침출되고 DMF/MeOH로부터 재결정화 후에 표제 생성물(3.56g, 16.5mmol)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.0 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). EI MS [M]+=216.
D. 6-아미노-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
N-(7-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로-이소퀴놀린-6-일)-아세트아미드(0.366g, 1.69mmol) 및 진한 HCl(0.5ml)을 EtOH(0.84ml)에서 환류 가열한다. 6시간 후, 혼합물을 건조 농축시킨 다음 물로 희석시키고, pH가 약 10이 될때까지 1N NaOH를 이용하여 염기성으로 만든다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(4 x 50ml)로 추출하고, 유기 층을 합하며 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 3% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물(0.200g, 1.15mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.90 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.05 (bs, 2H), 2.20 (s, 3H). EI MS [M]+=174.
E. 1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린-6-일아미드
출발 물질로서 6-아미노-7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 사용하여 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.25 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H). EI MS [M]+=192,194, Cl 패턴.
F. 벤즈하이드릴리덴-(1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린-6-일)-아민
0℃에서 MeOH(5ml) 중의 1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린-6-일아민(0.1g, 0.52mmol)의 용액에 HCl 기체를 1분 동안 버블링시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여 백색 고체를 1,2-디클로로에탄으로 희석시키고 벤조페논 이민(0.15ml, 0.89mmol)을 가한다. 생성된 현탁액을 48시간 동안 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 건조 농축시킨다. 조 물질을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.159g, 0.45mmol)을 황색 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H). FAB MS, [M+H]+=357,359, Cl 패턴.
G. 벤즈하이드릴리덴-(7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린-6-일)-아민
출발 물질로서 벤즈하이드릴리덴-(1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린-6-일)-아민을 사용하여 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.32 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.79 (s, 2H). FAB MS, [M+H]+=435,437, Cl, Br 패턴.
H. {1-[6-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린 대신 벤즈하이드릴리덴-(7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린-6-일)-아민을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물을 발포성 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.09 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 9H), 6.70 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.65 (AB, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). FAB MS, [M+H]+=555,557, Cl 패턴.
I.7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 I에 기재된 방법에 의해 {1-[6-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 탈보호시켜 3-(S)-아미노-1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 수득하고 이를 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드와 커플링시킨다. 추출성 후처리하여 수득된 물질을 30% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제시켜 생성물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.61 (bs, 1H), 4.93 (bs, 2H), 4.49 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=511,513, Cl 패턴.
J. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1,6-디아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
출발 물질로서 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 어떠한 추출성 후처리를 수행하지 않는다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.25 (bs, 1H), 8.34-8.38 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90-7.93 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.49 (bs, 2H), 4.26 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=492.
실시예 14
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1,6-디아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 I에 기재된 방법에 의해 {1-[6-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 탈보호시켜 3-(S)-아미노-1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 수득하고 이를 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드와 커플링시킨다. 추출성 후처리하여 수득된 물질을 20% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제시켜 생성물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.05 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.90 (bs, 2H), 5.42 (AB, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.05 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=521,523, Cl 패턴.
B. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1,6-디아미노-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(6-아미노-1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 어떠한 추출성 후처리를 수행하지 않는다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN/H2O의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제한다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.05 (bs, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.35 (bs, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.51 (bs, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=502, 504, Cl 패턴.
실시예 15
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 7-메틸-1H-퀴놀린-2-온 및 5-메틸-1H-퀴놀린-2-온
문헌[참조; Synthesis 1975, 739]에 기재된 과정에 따라서 m-톨루이딘 및 신나모일 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 수득된 조 고체 잔사를 EtO/헥산에서 연마하고 여과시켜 7-메틸-1H-퀴놀린-2-온 대 5-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 1.5:1 비율의 생성물 이성체의 혼합물을 베이지색 고체로서 수득한다. 메탄올에서 분별 결정화를 통하여 수회 정제하여 이성체의 풍부한 2:1 혼합물만을 수득하고 이를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) 다수 이성체 (7-메틸)에 대해; δ 7.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 2.38 (s, 3H) 및 소수 이성체 (5-메틸)에 대해; δ 8.03 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 2.50 (s, 3H).
B. 2-클로로-7-메틸-퀴놀린 및 2-클로로-5-메틸-퀴놀린
7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 대신 7-메틸-1H-퀴놀린-2-온과 5-메틸-1H-퀴놀린-2-온의 2:1 혼합물을 사용하여 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/CH2Cl2내지 10% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 2-클로로-7-메틸-퀴놀린과 2-클로로-5-메틸-퀴놀린의 2:1 혼합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) 다수 이성체 (7-메틸)에 대해; δ 8.02 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) 및 소수 이성체 (5-메틸)에 대해 δ 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).
C. 7-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린 및 5-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린
1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린 대신 2-클로로-7-메틸-퀴놀린과 2-클로로-5-메틸-퀴놀린의 2:1 혼합물을 사용하여 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수득된 이성체의 조 혼합물을 EtOAc/헥산 중에서 연마하여 부분적으로 정제하여 7-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린을 베이지색 고체(7.4g, 38%)로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.10(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.67(s, 2H). Et2O/헥산/EtOAc 중에서 분별 재결정화하여 농축된 여액으로부터 5-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린과 7-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린의 풍부한 2:1 혼합물을 베이지색 고체(6.8g)로서 분리시킨다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) 다수 이성체 (5-브로모메틸)에 대해; δ 8.43 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.88 (s, 2H).
D. [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 7-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/헥산에서 연마하고 여과시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.68 (AB, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
E. 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드
출발 물질로서 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.75 (bs, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.69 (AB, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
F. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 J에서 제조된 바와 같은 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-1-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/헥산에서 연마하고 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.10 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=496, 498, Cl 패턴.
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 125℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 부분적으로 정제하고 적절한 생성물 분획을 진공하에 농축시키고, 여과시키며, 앞서 기재된 바와 같이 MeOH로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.62 (bs, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.50 (AB, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.58 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=477.
원소분석
계산치 : C; 54.93%, H; 4.27%, N; 9.49%
실측치 : C; 54.63%, H; 4.24%, N; 9.30%
분석적 키랄팩 AS RP-HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 81.9% ee이다.
실시예 16
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 실시예 9, 파트 A, B 및 C에서 제조된 바와 같은 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 EtOAc/헥산에서 연마하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.77 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.55 (AB, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.71 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=506,508, Cl 패턴.
B. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 120℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.53 (AB, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=487.
실시예 17
벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 실시예 8, 파트 A에서 제조된 바와 같은 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드로부터 CH3CN 대신 CHCl3에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 연마하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.08 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.16 (m, 1H).
B. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 130℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 8.68 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.53 (AB, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.72 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=453.
실시예 18 및 19
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드
실시예 15, 파트 F에서와 같이 제조된 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.4g, 0.81mmol)를 DMF(20ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 메틸 요오다이드(0.28g, 2.01mmol) 및 수소화나트륨(34mg, 0.85mmol, 60% 광유 분산액)을 가한다. 빙수 욕을 꺼내고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 분리용 깔대기에 따라 붓고 EtOAc(100ml)로 희석시킨다. 유기 층을 1N HCl, H2O 및 포화 NaCl로 세척한다. 이어서, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 잔사를 10% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.36g, 0.71mmol)을 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.62 (AB, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.03 (m, 1H).
B. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 125℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물의 혼합물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물을 동결건조시켜 백색 고체로서 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트를 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.51 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=491.
H2O 1.8몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 52.79%, H; 4.84%, N; 8.80%
측정치 : C; 52.80%, H; 4.35%, N; 8.55%
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 반응 혼합물로부터 부산물로서 또한 분리한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.40 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=492.
실시예 20
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 실시예 15, 파트 C에서 제조된 바와 같은 5-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린: 7-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린의 2:1 혼합물을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2중의 1% MeOH로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 주 생성물로서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.89 (AB, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
B. 5-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드
출발 물질로서 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.63 (d, 1H), 8.59 (bs, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
C. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 J에서 제조된 바와 같은 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-1-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 5-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.36 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.82 (AB, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). EI MS, [M]+=495, 497, Cl 패턴.
원소분석
계산치 : C; 60.54%, H; 4.47%, N; 8.47%, Cl; 7.15%
실측치 : C; 7.15%, H; 4.70%, N; 7.88%, Cl; 7.21%
D. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 125℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 부분적으로 정제하고 적절한 생성물 분획을 진공하에 농축시키고, 여과시키며, MeOH로 연마한 다음, 1% MeOH/CH2Cl2내지 3% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.48 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.71 (AB, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.48 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=477.
H2O 2.5몰로 계산한 원소 분석
계산치 : C; 50.98%, H; 4.14%, N; 8.38%
실측치 : C; 50.96%, H; 4.14%, N; 8.38%
분석적 키랄팩 AS RP-HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 84.5% ee이다.
실시예 21 및 22
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-5-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드
출발 물질로서 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 18 및 19, 파트 A에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (AB, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
B. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-5-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 120℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물을 동결건조시켜 백색 고체로서 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드 트리플루오로아세테이트를 제공한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.46 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.71 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=491.
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-5-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 반응 혼합물로부터 부산물로서 또한 분리한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.60 (AB, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.65 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=492.
실시예 23 및 24
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
A. 6-메틸-1H-퀴놀린-2-온
문헌[참조; Synthesis 1975, 739]에 기재된 과정에 따라서 p-톨루이딘 및 신나모일 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 수득된 조 생성물 Et2O/헥산에서 연마하고 여과시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.60 (bs, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.30 (s, 3H).
B. 2-클로로-6-메틸-퀴놀린
7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온 대신 6-메틸-1H-퀴놀린-2-온을 사용하여 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수성 후처리의 중화과정 동안에 조 생성물이 침출되고 이 고체를 여과 건조시킨다. 조 생성물을 MeOH에서 재결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H).
C. 6-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린
1-클로로-7-메틸-이소퀴놀린 대신 2-클로로-6-메틸-퀴놀린을 사용하여 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 수득된 조 잔사를 50% EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 6-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린 7.4g(38%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H), EI MS, [M]+=256, 258, CI 패턴.
D. [1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 6-브로모메틸-2-클로로-퀴놀린을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 4% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 5.23(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.25(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.63(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.46(s, 9H).
E. 6-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-퀴놀린 하이드로클로라이드
출발 물질로서 [1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.74(bs, 3H), 8.48(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(d, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.11(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.42(m, 1H), 2.09(m, 1H).
F. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
출발 물질로서 6-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-2-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2에서 연마하고 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 5.43(s, 1H), 4.58(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.76(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.09(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=496, 498, CI 패턴.
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 실시예 2에 기재된 바와 같이 130℃에서 가열할 때 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물의 혼합물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 진공하에 농축시키고 5% MeOH/CH2Cl2으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하여 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz), δ 8.38(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.37(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.51(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=477.
H2O 0.6몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 61.50%, H; 5.22%, N; 11.49%
실측치 : C; 61.59%, H; 5.08%, N; 11.14%
분석적 키랄팩 AS RP-HPLC에 의해 측정된 바와 같은 에난티오머성 순도는 87.0% ee이다.
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산-[2-옥소-1-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 반응 혼합물로부터 소량의 부산물로서 또한 분리한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.70(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 8.21(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.25(m, 1H), 6.47(d, 1H), 4.35(s, 2H), 4.12(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.53(m, 1H), FAB MS, [M+H]+= 478.
실시예 25
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. [1-(4-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 4-니트로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% EtOAc/CH2Cl2내지 25% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 2H), 7.43(d, 2H), 5.18(bs, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.22(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.65(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.46(s, 9H).
B. 3-(S)-아미노-1-(4-니트로벤질)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
출발 물질로서 [1-(4-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.65(bs, 3H), 8.22(d, 2H), 7.57(d, 2H), 4.59(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.03(m, 1H).
C. 2,2,2-트리플루오로-N-[1-(4-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아세트아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 출발 물질로서 3-(S)-아미노-1-(4-니트로벤질)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 진공하에 농축시키고 이를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.24(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.25(bs, 1H), 4.60(AB, 2H), 4.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.80(m, 1H), 2.01(m, 1H).
D. N-[1-(4-아세틸아미노-3-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
AcOH(12ml) 중의 2,2,2-트리플루오로-N-[1-(4-니트로벤질-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아세트아미드(0.75g, 2.27mmol)의 용액에 아세트산 무수물(1ml) 및 활성화 탄소 상의 촉매량의 10% 팔라듐을 가한다. 불균질한 혼합물을 H270psi 하에서 파르 장치 상에서 실온하에 수소화시킨다. 4.5시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, CH2Cl2로 세척한 다음 MeOH로 세척한다. 조 생성물을 진공하에 농축시켜 조 N-[1-(4-아세틸아미노-벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 1.2g을 잔사(HOAc로 습윤시킴)로서 수득한다. AcOH(12ml) 중의 N-[1-(4-아세틸아미노-벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(1.2g, HOAc로 습윤시킴)의 용액을 0℃에서 냉각시키고 아세트산 무수물(1ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 촉매량의 NaNO2로 처리한 다음, 훈증 HNO3(3.8ml)를 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 0℃로 재-냉각시, 얼음/빙수의 혼합물을 교반시키면서 서서히 가한다. 혼합물을 물로 추가로 희석시키고 EtOAc(3 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2내지 50% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.65g, 1.67mmol)을 베이지색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) 로타머 혼합물의 다수 성분에 대해; δ 10.27(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 4.51(AB, 2H), 4.46(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.98(m, 1H).
E. 3-(S)-아미노-1-(4-아미노-3-니트로벤질)-피롤리딘-2-온
EtOH(4ml) 중의 N-[1-(4-아세틸아미노-3-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(0.65g, 1.67mmol)의 용액에 1N NaOH(6ml) 용액을 가한다. 갈색 용액이 생성될 때까지 황색 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 잔사를 물 및 1N NaOH(10ml)로 희석시키고, 수성 상을 CHCl4(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 농축시켜 화합물(0.22g, 0.88mmol)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.12(bs, 2H), 4.36(AB, 2H), 3.67(m, 1H), 3.19(m, 2H), 2.43(m, 1H), 1.71(m, 1H).
F. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-3-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 J에서 제조된 바와 같은 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-1-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 3-(S)-아미노-1-(4-아미노-3-니트로벤질)-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 50% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.37(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 6.12(bs, 2H), 5.38(bs, 1H), 4.30(AB, 2H), 3.94(s, 3H), 3.73(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.05(m, 1H).
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
88% HCO2H(15ml) 중의 [1-(4-아미노-3-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.38g, 0.82mmol)의 용액에 활성화 탄소 상의 촉매량의 10% 팔라듐을 가한다. 불균질한 혼합물을 H270psi 하에서 파르 장치 상에서 실온하에 1시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, EtOAc로 세척한 다음 MeOH로 세척하며, 여액을 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(0.17g, 0.30mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.38(bs, 1H), 8.38(s, 1H), 8.25(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.56(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.48(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.06(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.53(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=451.
H2O 1.2몰을 사용하여 측정한 원소분석
계산치 : C; 51.19%, H; 4.37%, N; 9.55%
실측치 : C; 51.19%, H; 3.95%, N; 9.36%
실시예 26
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [2-(1H-벤조이미다졸-5-일에틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. Boc-L-Asp(H)-OBn
Boc-L-Asp-OBn(15g, 46.4mmol)을 THF(50ml)에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 이 용액을 N-메틸모르폴린(4.9g, 48.7mmol)으로 처리하고 5분 동안 교반시킨다. 이 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(6.3g, 46.4mmol)를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1분 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여액을 -10℃로 냉각시킨다. 이 용액에 물(50ml)에 예비용해시킨 수소화붕소 나트륨(2.63g, 70mmol)을 가한다. 생성된 용액을 2분 동안 교반시킨다. 이 용액을 분리용 깔대기에 따라 붓고 EtOAc(800ml)로 희석시킨다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 진공하에 농축시킨다. 잔사를 -78℃에서 CH2Cl2(25ml) 중의 메틸 설폭사이드(7.25g, 92.8mmol) 및 옥살릴 클로라이드(30ml, 60mmol, CH2Cl2중의 2M 용액)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시킨 다음, 트리에틸아민(14g, 140mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 용액을 20% 시트르산/물(200ml) 용액에 따라 붓는다. 생성된 혼합물을 분리용 깔대기에 따라 붓고 층을 분리시킨다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키며 진공하에 농축시킨다. 조 잔사를 10% EtOAc/헥산 내지 30% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(12.0g, 39mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.68(s, 1H), 7.32(m, 4H), 5.42(bs, 1H), 5.16(s, 2H), 4.62(m, 2H), 3.05(ddd, 2H), 1.40(s, 9H).
B. {1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르
메탄올(50ml)에 용해시킨 Boc-L-Asp(H)-OBn(3.3g, 10.7mmol)의 용액에 4Å 분자체, 4-니트로펜에틸아민 하이드로클로라이드(4.35g, 21.5mmol) 및 트리에틸아민(2.25g, 22.2mmol)을 가한다. 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반시킨 다음 혼합물을 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.72g, 11.5mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 1N NaOH(10ml)를 가한 다음 물(25ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음 보다 작은 용적으로 진공하에 농축시킨다. 이 용액을 EtOAc(250ml)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키며, 물 및 EtOAc로 세척한다. 이 용액을 분리용 깔대기에 따라 붓고 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 1N HCl, H2O, 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 잔사를 50% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(1.46g, 4.18mmol)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.17(d, 2H), 7.39(d, 2H), 5.12(bs, 1H), 4.09(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.62(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.44(s, 9H).
C. 3-(S)-아미노-1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
출발 물질로서 {1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3/CD3OD, 300MHz) δ 8.77(bs, 1H), 8.72(bs, 1H), 8.16(d, 2H), 7.45(d, 2H), 4.15(m, 1H), 3.59(t, 2H), 3.38(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.58(m, 1H), 2.37(m, 1H).
D. 2,2,2-트리플루오로-N-{1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아세트아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 출발 물질로서 3-(S)-아미노-1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 진공하에 농축시키고 이를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.17(d, 2H), 8.15(bs, 1H), 7.39(d, 2H), 4.40(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.99(t, 2H), 2.68(m, 1H), 1.96(m, 1H).
E.N-{1-[2-(4-아세틸아미노-3-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
출발 물질로서 2,2,2-트리플루오로-N-{1-[2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-아세트아미드를 사용하여 실시예 25, 파트 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 수득한다. 조 중간체를 진공하에 농축시켜 N-{1-[2-(4-아세틸아미노-페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 잔사(HOAc로 습윤시킴)로서 수득하고, 이를 질화 단계에 직접적으로 사용한다. 질산 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 18시간 동안 교반시킨다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2내지 50% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) 로타머 혼합물의 다수 성분에 대해; δ 10.24(s, 1H), 8.70(d, 1H), 7.98(bs, 1H), 7.40(d, 1H), 7.26(bs, 1H), 4.43(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.98(m, 1H).
F. 3-(S)-아미노-1-[2-(4-아미노-3-니트로페닐)-에틸]-피롤리딘-2-온
출발 물질로서 N-{1-[2-(4-아세틸아미노-3-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 사용하여 실시예 25, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 유사한 후처리 후, 유기 상을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 이를 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.90(s, 1H), 7.25(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.24(bs, 1H), 3.48(m, 3H), 3.26(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.40(m, 1H), 2.25(bs, 3H), 1.69(m, 1H).
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 {1-[2-(4-아미노-3-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
실시예 1, 파트 J에서 제조된 바와 같은 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-1-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 3-(S)-아미노-1-[2-(4-아미노-3-니트로페닐)-에틸]-피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 유사한 후처리 후, 유기 상을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.27(dd, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 5.33(bs, 1H), 3.93(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.49(m, 1H), 1.98(m, 1H).
H. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 {1-[2-(1H-벤조이미다졸-5-일)-에틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 {1-[1-(4-아미노-3-니트로페닐)-에틸]-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일}-아미드를 실시예 25, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 60% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.38(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.13(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(s, 1H) 7.38(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 3.90(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.11(m, 2H), 2.88(t, 2H), 1.94(m, 1H), 1.47(m, 1H), FAB MS. [M+H]+=465.
H2O 1.4몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 51.68%, H; 4.65%, N; 9.27%
실측치 : C; 51.68%, H; 4.25%, N; 8.93%
실시예 27
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 아세틸-[2-옥소-1-(2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일에틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 1H-피롤로[3,2-c]피리딘
문헌[참조: Tetrahedron 1993, 2885]에 기재된 과정에 따라서 3-피콜린-N-옥사이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 수득된 조 생성물을 EtOH에 용해시키고 탈생화 탄소를 가한다. 혼합물을 EtOH로 용출시키면서 SiO2겔의 큰 칼럼을 통하여 여과시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 10.92(bs, 1H), 8.98(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.66(d, 1H).
B. 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세트산 3급-부틸 에스테르
메틸 요오다이드 대신 3급-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 18 및 19, 파트 A에 기재된 바와 같이 1H-피롤로[3,2-c]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 3% MeOH/CH2Cl2내지 6% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 상기 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.93(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.75(s, 2H), 1.45(s, 9H).
C. 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세트산
0℃에서 CH2Cl2(10ml) 중의 피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세트산 3급-부틸 에스테르(0.44g, 1.89mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가한다. 15분 후, 용액을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 톨루엔과 공비시켜 표제 화합물 0.5g을 잔사(과량의 TFA로 습윤시킴)로서 수득하고, 이를 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3+CD3OD, 300MHz), 9.09(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.18(s, 2H).
D. 2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세틸아미노)-부티르산 메틸 에스테르
피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세트산(0.50g, 1.89mmol), 2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-아미노-부티르산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(0.93g, 2.45mmol), 4-메틸모르폴린(0.75g, 7.41mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(0.36g, 2.65mmol)를 DMF(11ml)에 용해시키고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.80g, 4.17mmol)를 상기 용액에 가한다. 빙욕을 꺼내고 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 18시간 후, 용액을 NH4Cl의 포화 용액으로 희석시키고 EtOAc로 2회 추출시킨다. 합한 유기 층을 H2O, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 3% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2의 구배로 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.33g, 0.78mmol)을 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.95(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.27(m, 3H), 7.17(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.44(bs, 1H), 5.45(d, 1H), 4.93(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.67(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.58(m, 1H).
E. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 아세틸-[2-옥소-1-(2-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일에틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
THF(5ml) 중의 2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-4-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-아세틸아미노)-부티르산 메틸 에스테르(0.51g, 1.20mmol)의 용액에 디보란(5ml, 0.500mmol, THF 중의 1M 용액)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 이 잔사를 EtOAc(10ml)에 현탁시키고, H2O 10방울, 1N NaOH 5 방울로 처리하고, 포화 NH4Cl 용액을 이용하여 추가로 급냉시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 약 1/2 용적으로 만들고, EtOAc와 10% Na2CO3용액으로 분별시킨 다음 층을 분리한다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2의 구배로 칼럼 크로마토그래피하여 부분적으로 정제하여 [2-옥소-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르를 수득한다. FAB MS, [M+H]+=379. MeOH(10ml) 및 AcOH(3ml) 중의 상기 조 [2-옥소-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르의 용액에 활성화 탄소 상의 촉매량의 10% 팔라듐을 가한다. 뷸균질한 혼합물을 실온에서 H2발룬 하에 18시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 MeOH(3 x)로 세척한다. 조 생성물을 진공하에 농축시킨 다음 톨루엔과 공비처리하여 3-(S)-아미노-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피롤리딘-2-온 아세테이트를 잔사(과량의 HOAc로 습윤시킴)로서 수득한다. FAB MS, [M+H]+=245. 실시예 1, 파트 J에서 제조된 바와 같은 7-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-1-클로로-이소퀴놀린 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 대신 상기 3-(S)-아미노-1-(2-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일-에틸)-피롤리딘-2-온 아세테이트를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이, CH3CN 대신 CH2Cl2에서 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 3% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 부분적으로 정제한다. 수득된 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 추가로 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.24(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.61(s, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 4.87(m, 1H), 4.56(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.63(m, 2H) 3.30(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.04(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=507.
실시예 28
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-퀴나졸린-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
A. 6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
수소화나트륨(2.6g, 65mmol, 60% 광유 분산액)을 0℃에서 디옥산(100ml)에 가한다. 이 용액에 2-아미노-5-메틸 벤조산(7.6g, 50mmol)을 가한 다음 [3-(디메틸아미노)-2-아조프로프-2-엔-1-일리덴] 디메틸 암모늄 클로라이드(9.9g, 60mmol)를 가한다. 첨가 후, 용액을 환류 가열한다. 환류를 16시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 메탄올(3ml)을 가한 다음 AcOH(10ml)를 가한다. 이어서, 상기 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 농축시킨다. 생성된 고체를 물(60ml)로 희석시킨다. 생성된 용액의 pH를 7로 조정한다. 용액을 여과시킨다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물(6.0g, 38mmol)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.03(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.57(m, 2H), 2.41(s, 3H), EI MS, [M+H]+=507.
B. 4-클로로-6-메틸-퀴나졸린
6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온(1.1g, 6.9mmol)을 톨루엔(70ml)에 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸 아민(1.82g, 18mmol) 및 P(O)Cl3(1.06g, 6.9mmol)을 가한다. 이 용액을 환류 가열한다. 3시간 후, 용액을 물(100ml)에 따라 붓는다. 이 용액을 EtOAc(200ml)로 희석시킨다. 층을 분리시킨다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3(수성) 및 포화 NaCl(수성)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 표제 화합물을 오일(0.75g, 4.2mmol)로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.98(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.82(d, 1H), 2.62(s, 3H).
C. 6-브로모메틸-4-클로로-퀴나졸린
1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 4-클로로-6-메틸-퀴나졸린으로 대체하면서 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.08(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.00(dd, 2H), 4.68(s, 2H).
D. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(20ml)의 용액에 실시예 1, 파트 G에 기재된 바와 같이 제조된 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.4g, 2mmol)를 가한다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온시키고 12시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 농축시킨다. 생성된 오일을 톨루엔으로부터 재농축시킨다. 이어서, 이 오일을 CH3CN(6ml)에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(6ml)을 가한다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고 트리에틸 아민(0.67g, 6.6mmol)을 가한 다음, 실시예 1, 파트 J에 기재된 바와 같이 제조된 7-메톡시나프탈렌 설포닐 클로라이드(0.64g, 2.5mmol)를 가한다. 이 용액을 6시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 용액을 농축시킨다. 생성된 조 고체를 EtOAc로 연마한다. 이어서, 조 고체를 2.5% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하여 표제 화합물(0.40g, 1.25mmol)을 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 7.88((d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.28(m, 2H), 5.65(bs, 1H), 5.34(bs, 1H), 3.94(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.21(m, 1H).
E. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-(2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-아미드
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-아미드로 대체하면서 실시예 6, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 40% EtOAc/CH2Cl2내지 60% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.39(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.28(m, 2H), 6.42(bs, 1H), 4.82(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.32(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.05(m, 1H).
F. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드
0℃에서 THF(7ml) 중의 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 메틸-(2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-아미드(0.35g, 1.04mmol)의 용액에 LiN(SiMe3)2(1ml, 1mmol, THF 중의 1M 용액)를 가한다. 이 용액을 0℃에서 40분 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 6-브로모메틸-4-클로로-퀴나졸린(0.24g, 0.94mmol)을 가한다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반시킨다. 포화 NH4Cl 용액을 가함으로써 반응물을 급냉시킨다. 용액을 EtOAc 및 물로 희석시킨다. 층을 분리시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.25g, 0.49mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.03(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.28(m, 2H), 5.00(m, 1H), 4.75(AB, 1H), 4.50(AB, 1H), 3.92(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.38(m, 1H), 2.03(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=511
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-퀴나졸린-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸아미드 트리플루오로아세테이트
EtOH(10ml)에 현탁시킨 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드(0.05g, 0.1mmol)에 트리에틸아민(0.02g, 0.2mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.08g, 1mmol)를 가한다. 반응물을 80℃로 가열한다. 용액을 농축시킨다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(0.03g, 0.050mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.68(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.93(m, 1H), 4.50(AB, 2H), 3.82(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.78(m, 1H), FAB MS, [M+H]+=492
실시예 29
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르
DMF(25ml) 중의 메틸 시아노아세테이트(19.8g, 200mmol)의 용액에 트리에틸 아민(10.9g, 108mmol)을 가한다. 이 용액에 황(6.4g, 200mmol)을 가한다. 이 용액을 60℃로 가열한다. 20분에 걸쳐, 프로피온알데히드(11.6g, 200mmol)를 적가한다. 첨가 후, 용액을 1시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨다. 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물(300ml)에 따라 붓는다. 생성된 용액을 Et2O(2 x 200ml)로 추출한다. 합한 Et2O 추출물을 물 및 포화 NaCl(수성)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 MeOH/CH2Cl2로부터 재결정화하여 표제 화합물(13.7g, 80mmol)을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ6.58(s, 1H), 5.78(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 2.28(s, 3H).
B. 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산
MeOH/H2O/THF(400ml, 1:1:1) 중의 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르(13.7g, 80mmol)의 용액에 LiOH·H2O(16g, 400mmol)을 가한다. 이 용액을 50℃로 가열한다. 4시간 후, 용액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 물에 용해시킨다. 용액의 pH를 1N HCl를 사용하여 5 내지 6으로 조정한다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 소량의 물로 세척하며 진공하에 건조시킨다. 표제 화합물(12g, 76mmol)을 황색 고체로서 수득한다.
EI MS, [M]+=157.
C. 6-메틸-티에노[2,3-d]피리딘-4-올
2-아미노-5-메틸 벤조산을 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산으로 대체하면서 실시예 28, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 2% MeOH/CH2Cl2내지 6% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 제공한다.
EI MS, [M]+=165.
D. 4-클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘
6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올로 대체하면서 실시예 28, 파트 B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2내지 5% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 2.68(s, 3H).
E. 6-브로모메틸-4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘
1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 4-클로로-6-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 70% CH2Cl2/헥산 내지 100% CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.84(s, 1H), 7.42(s, 1H), 4.72(s, 2H).
F. [1-(4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린을 6-브로모메틸-4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 30% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.80(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.15(bs, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.18(m, 1H), 3.36(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.42(s, 9H).
G. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 [1-(4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 대체하면서 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 직접적으로 취한다. 조 생성물을 30% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.76(m, 2H), 7.24(m, 3H), 5.51(bs, 1H), 4.68(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.78(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.12(m, 1H).
H. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 28, 파트 G에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.33(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.91(d. 1H), 7.70(dd. 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.05(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.55(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=484.
실시예 30
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [2-(6-아미노-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘
6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 7-메틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-올로 대체하면서 실시예 28, 파트 B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 CH2Cl2내지 10% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 2.51(s, 3H).
B. 7-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘
1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 4-클로로-7-메틸-티에노[3,2-d]피리미딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.04(s, 1H), 8.08(s, 1H), 4.77(s, 2H).
C. [1-(4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린을 7-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 30% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.95(s, 1H), 8.06(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.76(AB, 2H), 4.13(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.64(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.42(s, 9H).
D. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 [1-(4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 대체하면서 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 직접적으로 취한다. 조 생성물을 30% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.92(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.74(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.19(d, 1H), 5.64(bs, 1H), 4.71(AB, 2H), 3.93(s, 3H), 3.72(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.05(m, 1H).
E. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [2-(4-아미노-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-d]피리미딘-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 28, 파트 G에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ 8.55(s, 1H), 8.35(bs, 3H), 8.14(d, 1H), 8.00(m, 2H), 7.93(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 4.49(AB, 2H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.18(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.54(m, 1H). FAB MS. [M+H]+=483.
H2O 1.5몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 44.75%, H; 3.83%, N; 10.44%
실측치 : C; 44.75%, H; 3.77%, N; 11.12%
실시예 31
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-아미노-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-브로모메틸-7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘
1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 7-클로로-3-메틸-티에노[2,3-c]피리미딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.38(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.72(s, 2H).
B. [1-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-3-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린을 3-브로모메틸-7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.28(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.64(s, 1H), 5.18(bs, 1H), 4.68(AB, 2H), 4.17(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.42(s, 9H).
C. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 [1-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-3-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 대체하면서 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 직접적으로 취한다. 조 생성물을 30% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.33(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.16(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 4.58(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 2H), 1.89(m, 1H), 1.48(m, 1H).
D. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-아미노-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 28, 파트 G에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.90(bs, 3H), 8.34(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.34(m, 3H), 7.23(dd, 1H), 4.64(AB, 2H), 4.08(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.60(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=483.
실시예 32
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-하이드록시-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-하이드록시-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-퀴나졸린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-메틸 아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(7-클로로-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 28, 파트 G에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(m, 3H), 6.62(d, 1H), 4.42(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.04(m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.44(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=484.
실시예 33
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-(5-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르
CH2Cl2(100ml) 중의 5-메틸-티오펜-2-카복스알데히드(5g, 40mmol)에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(13.3g, 40mmol)을 가한다. 이 용액을 72시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 Et2O에서 슬러리화시킨다. 이 용액을 셀라이트 상을 통하여 여과시킨다. 수집된 액체를 농축시킨다. 잔사를 50% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(4.5g, 25mmol)을 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d. 1H), 7.04(d, 1H), 6.71(d,1H), 6.11(d, 1H), 3.79(s, 3H), 2.49(s, 3H).
B. 3-(5-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산
2-아미노-5-메틸티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 3-(5-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르로 대체하면서 실시예 29, 파트 B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.58(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.82(d, 1H), 5.98(d, 1H), 2.46(s, 3H).
C. 2-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
3-p-톨릴-아크릴산을 3-(5-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산으로 대체하면서 실시예 1, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 이어서, 생성물을 실시에 1, 파트 B, C 및 D에 기재된 바와 같이 처리한다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ11.72(bs, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(d. 1H), 6.68(d, 1H), 2.58(s, 3H). EI MS, [M]+=165.
D. 4-클로로-2-메틸-티에노[3,2-c]피리딘
7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 2-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온으로 대체하면서 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 70% CH2Cl2/헥산 내지 100% CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.13(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.16(d, 1H), 2.61(s, 3H).
E. 2-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘
1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 4-클로로-2-메틸-티에노[3,2-c]피리딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 5% EtOAc/헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.49(s, 1H), 4.80(s, 2H).
F. [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로이소퀴놀린을 2-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘으로 대체하면서 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/CH2Cl2내지 30% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.22(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.39(s, 1H), 5.13(bs, 1H), 4.78(AB, 2H), 4.21(m, 1H), 3.33(m, 2H), 2.62(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.42(s, 9H).
G. 3-(S)-아미노-1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르으로 대체하면서 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.50(bs, 3H), 8.22(d, 1H), 8.60(d, 1H), 7.51(s, 1H), 4.81(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.96(m, 1H).
H. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
3-(S)-아미노-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 3-아미노-1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온으로 대체하면서 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.02(m, 2H), 7.91(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(dd, 1H), 4.66(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.14(m, 2H), 1.97(m, 1H), 1.58(m, 1H).
I. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 1, 파트 L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 이어서, 생성물을 실시예 1, 파트 M에 기재된 바와 같이 처리한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.58(bs, 3H), 8.32(s, 1H), 8.26(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 4.62(AB, 2H), 4.02(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.13(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.58(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=483
실시예 34
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-하이드록시-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-하이드록시-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 1, 파트 L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 이어서, 생성물을 실시예 1, 파트 M에 기재된 바와 같이 처리한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.32(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.71(d, 1H), 4.52(AB, 2H), 4.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.50(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=484.
실시예 35
벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
3-(S)-아미노-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 3-아미노-1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온으로 대체하고 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드로 대체하면서 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.49(m, 2H), 7.39(s, 1H), 5.58(bs, 1H), 4.76(s, 2H), 3.97(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.18(m, 1H).
C. 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(4-아미노-티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로 대체하면서 실시예 1, 파트 L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 실시예 1, 파트 M에 기재된 바와 같이 처리한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.70(d, 1H), 8.55(bs, 2H), 8.07(m, 3H), 7.78(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.49(m, 3H), 4.66(AB, 2H), 4.16(m, 1H), 3.24(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.72(m, 1H). FAB MS. [M+H]+=459.
실시예 36
5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 4-티오펜-2-일-피리딘
2-브로모티오펜(7.6ml, 78.5mmol)을 응축기, 차단기 및 마그네슘(2g, 82.3mmol)이 장착되고 화염 및 진공 건조된, 디에틸 에테르(70ml) 중의 3목 환저 플라스크에 적가한다. 생성된 회색 용액을 환류하에 1.5시간 동안 교반시킨다. 그 동안, 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드를 다음 방식으로 유리 염기로 전환시킨다: 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(15.3g, 78.7mmol)를 물(100ml)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨다. pH가 약 5.6이 될때까지 1N NaOH(약 100ml) 1당량을 적가한다. 빙냉된 수성 용액을 헥산(3 x 150ml)으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과시킨다. 헥산을 빙욕에서 냉각시키면서 진공(11mmHg)하에 제거하여 약 30ml의 용적이 되게 한다. 생성된 무색의 청정한 용액을 N2하에 THF(150ml)로 희석시킨다. 이어서, 그리나드 시약을 실온으로 냉각시키고 캐뉼라를 통하여 THF 중의 NiCl2dppp(0.54g, 1mmol) 및 4-브로모피리딘의 용액에 가한다. 생성된 진한 용액을 밤새 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고 디에틸 에테르(3 x 200ml)로 추출시킨다. 합한 에테르성 층을 2N HCl(300ml)로 산성화시키고 수성 층을 디에틸 에테르로 세척한다. 이어서, 수성 층을 빙욕에서 냉각시키고 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출시키고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 조 고체를 뜨거운 헥산에 흡수시키고 황색 용액을 불용성 검정색 고체로부터 분리시킨다. 이러한 헥산 용액을 농축시키고 상기 과정을 반복한다. 이러한 헥산 용액을 냉각시키면, 황색 고체 침전물이 형성된다. 이러한 황색 고체를 수집하여 표제 화합물(8.99g, 55.8mmol)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.49(d, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), EI MS, [M]+=161.
B. 5-피리딘-4-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드
-78℃에서 THF(137ml) 중의 4-티오펜-2-일-피리딘(3.33g, 20.7mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액 8.7ml, 21.7mmol)를 가한다. 15분 동안 교반시킨 후, SO2기체를 30분 동안 상기 용액을 통하여 버블링시킨다. 이어서, 이 용액을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시킨다. 이 용액을 건조 농축시키고 생성된 고체를 헥산(100ml)에 현탁시킨다. 빙냉된 용액에 설푸릴 클로라이드(1.7ml, 21.7mmol)를 가한다. 빙욕을 꺼내고 현탁액을 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 건조 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키며, 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시켜 표제 생성물(3.39g, 13.1mmol)로서 황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.75(d, 2H), 8.60(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.51(d, 2H), EI,[M]+=259. 261, Cl 패턴.
C. 5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
5-피리딘-4-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 피리딘(2ml) 중의 3-(S)-아미노-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.12g, 0.38mmol)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시킨 다음 건조 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시켜 조 고체 105mg을 수득한다. 조 생성물을 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물(0.026g, 0.052mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.67(d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.48-7.46(m, 3H), 5.60(bs, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.98(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.15(m, 1H). APCI MS, [M+H]+=499, 501. Cl 패턴.
D. 5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
암모늄 아세테이트(0.12g, 1.56mmol), 페놀(0.049g, 0.52mmol) 및 5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.026g, 0.052mmol)을 6시간 동안 90℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(0.005g, 0.007mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ13.0(bs, 1H), 9.0(bs, 1H), 8.60-8.70(m, 3H), 8.29(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.71-7.80(m, 4H), 7.66(d, 1H), 7.23(d, 1H). FAB MS, [M+H]+=480.
실시예 37
5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-티오펜-2-일-피리딘
4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 대신 3-브로모피리딘을 사용하여 실시예 36, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.89(dd, 1H), 8.52(dd, 1H), 7.87(ddd, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.12(dd, 1H). EI, [M]+=161
B. 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드
4-티오펜-2-일-피리딘 대신 3-티오펜-2-일 피리딘으르 사용하여 실시예 36, 파트 B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.95(bs, 1H), 8.70(bs, 1H), 7.95(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.44(d, 1H). EI, [M]+=259, 261, Cl 패턴.
C. 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
트리에틸아민(0.35ml, 2.5mmol)을 CH3CN(5ml) 중의 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.22g, 0.85mmol) 및 3-(S)-아미노-1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.22g, 0.71mmol)의 용액에 적가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음 건조 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨 후, 1% MeOH/CH2Cl2내지 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.23g, 0.45mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.89(d, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.57-7.68(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 5.45(d, 1H), 4.67(AB, 2H), 3.95(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.10(m, 1H), 이온 분무 MS, [M+H]+=499, 501, Cl 패턴.
D. 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 대신 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드를 사용하여 실시예 36, 파트 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하고 100℃에서 밤새 가열한다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ12.95(bs, 1H), 8.90-9.05(m, 2H), 8.55-8.65(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.17(m, 1H), 8.96(d, 1H), 8.82(d, 1H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 4.60 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
FAB MS. [M+H]+=480.
실시예 38
벤조티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
A. 4-클로로-6-메틸퀴놀린
20ml 옥시염화인 중의 6-메틸-(1H)-퀴놀린-4-온(1.57g, 9.7mmol)을 4시간 동안 110℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수(약 200ml)로 희석시키고 10N NaOH를 서서히 가함으로써 pH를 약 10으로 조정한다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(4 x 250ml)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 조 잔사를 33% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과시켜 생성물(1.05g, 5.9mmol)을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.69 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 2.58 (s, 3H).
EI MS. [M]+=177, 179, Cl 패턴.
B. 6-브로모메틸-4-클로로퀴놀린
N-브로모석신이미드(1.1g, 6.19mmol) 및 70% 벤조일 퍼옥사이드(0.215g, 0.62mmol)을 35ml 사염화탄소 중의 4-클로로-6-메틸퀴놀린(1.05g, 5.93mmol)의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드로 희석시키다. 유기 층을 1N NaOH로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 잔사를 33% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.915g, 3.57mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.73 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.67 (s, 2H).
이온 분무, [M+H]+=256, 258, 260 Cl Br 패턴.
C. 3-(S)-아미노-1-(4-클로로퀴놀린-6-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
수소화나트륨(0.096g, 2.4mmol, 60중량%)을 0℃에서 THF 15ml 중의 [2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.4g, 2mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, THF 15ml 중의 6-브로모메틸-4-클로로퀴놀린(0.513g, 2mmol)의 용액을 서서히 가한다. 생성된 용액을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고, 0℃에서 HCl 기체로 포화시킨다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음 용액을 실온으로 가온시킨다. 실온에서 4시간 후, 침전되는 고체를 수집하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물(0.445g, 1.43mmol)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.05 (d, 1H), 8.78 (bs, 3H), 8.27 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 4.67(AB, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
이온 분무 MS, [M+H]+=276, 278.
D. 벤조티오펜-2-설폰산-[1-(4-클로로퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드
3-(S)-아미노-1-(4-클로로퀴놀린-6-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(0.12g, 0.38mmol)을 CH3CN 15ml에 현탁시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(110ml, 0.79mmol)을 가한 다음, 벤조티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.094g, 0.40mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 수성 후처리한 후, 건조 농축시킨다. 조 생성물을 2 내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.11g, 0.23mmol)을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.77 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.01 (bs, 1H), 4.67 (AB, 2H), 4.03 (t, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.16 (m, 1H).
FAB MS. [M+H]+=472, 474, Cl 패턴.
E. 벤조티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
벤조티오펜-2-설폰산-[1-(4-클로로퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.11g, 0.23mmol)를 앞서 기재된 바와 같이 110℃에서 페놀(1g) 및 암모늄 아세테이트(0.22g, 2.8mmol)로 처리한다. 5시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 100ml로 희석시킨다. 유기 용액을 1N NaOH(2X) 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 잔사를 30분에 걸쳐 수중 10 내지 100% CH3CN/0.1% TFA의 구배로 용출시키면서 HPLC에 의해 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.02g, 0.044mmol)를 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.25 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (AB, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
이온 분무, [M+H]+=453.
실시예 39
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 1-페녹시-6-브로모메틸-이소퀴놀린
7-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온을 6-메틸-2H-이소퀴놀린-1-온으로 대체하면서 실시예 1, 파트 E에 기재된 바와 같이 제조된 1-클로로-6-메틸-이소퀴놀린(2.28g, 13.3mmol)에 페놀 20g을 가한다. 이 용액을 80℃로 가열하고 KOH(3.73g, 66.4mmol)을 가한다. 첨가 후, 용액을 교반시키고 140℃로 가열한다. 24시간 후, 용액을 주위 온도로 냉각시키고 CH2Cl2에 용해시킨다. 유기 용액을 H2O로 세척한다. 유기 층을 1N NaOH 및 포화 NaCl로 세척하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 생성된 잔사를 CCL450ml에 용해시키고, 생성된 용액에 NBS(2.01g, 11.27mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.6g, 1.73mmol)를 가한다. 이 용액을 환류 가열한다. 16시간 후, 이 용액을 CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 층을 10% Na2CO3및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 5% EtOAc/헥산 및 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. MS, [M]=313, 315, Br 패턴.
B. [1-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르
0℃에서 10:1 THF:DMF 6ml 중의 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 벤질 에스테르(0.15g, 0.64mmol)의 용액에 60% NaH 분산액(0.03g, 0.71mmol)을 가한 다음, 1-페녹시-6-브로모메틸-이소퀴놀린(0.2g, 0.64mmol)을 가한다. 16시간 후, 이 용액을 포화 NH4Cl 10ml로 처리한다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척한다. 생성물을 NH4OAc 5g에 현탁시키고 120℃로 가열한다. 36시간 후, 이 용액을 주위 온도로 냉각시킨다. 이 용액을 H2O 및 CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 5% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.043g, 0.11mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.41 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.22 (m, 5H), 5.40 (bs, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
FAB MS. [M+H]+=391.
C. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
MeOH 4ml 중의 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르의 용액에 10중량% Pd/C(0.02g)을 가한다. 반응물 위의 대기를 수소로 대체한다. 16시간 후, 이 용액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 셀라이트를 MeOH로 세척한다. 수집된 용액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 CH2Cl2:EtOH(2:1) 3ml에 용해시킨다. 이 용액에 Et3N(0.01g, 0.11mmol) 및 6-클로로-벤조[b]티오펜 설포닐 클로라이드(0.03g, 0.11mmol)을 가한다. 4시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.95 (bs, 3H), 8.71 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 4.52 (AB, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.67 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]+=487, 489, Cl 패턴.
실시예 40
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [2-옥소-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. [1-(1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]카밤산 3급 부틸 에스테르
AcOH:MeOH(1:1) 50ml 중의 [1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.48g, 1.28mmol)의 용액에 5중량% Pd/C(0.1g)을 가한다. 반응물 위의 대기를 수소로 대체한다. 16시간 후, 이 용액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 셀라이트를 MeOH로 세척한다. 유기 용액을 농축시켜 생성물을 백색 발포체로서 수득한다. MS, [M+H]+=346.
B. 7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질 에스테르
CH2Cl250ml 중의 [1-(1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]카밤산 3급 부틸 에스테르(0.54g, 1.58mmol)의 용액에 트리에틸 아민(0.66ml, 4.73mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(0.39ml, 1.89mmol)를 가한다. 이 용액을 16시간 동안 교반시킨다. 이 시간 후, 용액을 CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 용액을 H2O 및 포화 NaCl로 세척한다. 잔사를 20% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.35 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.18 (dd, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
FAB MS, [M+H]+=480.
C. 7-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질 에스테르
CH2Cl28ml 중의 7-(3-3급-부톡시카보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질 에스테르(0.347g, 0.72mmol)의 용액에 TFA 2ml를 가한다. 4시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2및 Et3N(0.30ml, 2.17mmol)에 용해시키고 6-클로로 벤조[b]티오펜 설포닐 클로라이드(0.23g, 0.87mmol)를 가한다. 16시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔사를 10% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물(0.25g, 0.51mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
D. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 [2-옥소-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
7-[3-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 벤질 에스테르(0.25g, 0.51mmol)를 0℃에서 30% HBr/AcOH 5ml에 가한다. 이 용액을 30분 동안 교반시킨다. 이 시간 후, Et2O 30ml를 가한다. 생성된 고체를 여과시켜 수집한다. 조 고체를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.95 (bs, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.16 (m, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]+=476, 478, Cl 패턴.
실시예 41
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
A. 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
벤젠설포닐 클로라이드(3ml, 23.5mmol)를 CH2Cl2중의 테트라부틸암모늄 황산수소(0.53g, 1.56mmol), 수산화나트륨(1.56g, 38.9mmol) 및 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(2.38g, 15.6mmol)(문헌[Rasmussen, M. J. Het. Chem. 1992, 29, 359]에 따라서 제조됨)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 CH2Cl2로 희석시키며 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 2% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(3.21g, 11mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.25 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H).
EI MS, [M]+=292, 294, Cl 패턴.
B. 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 1.5M 용액 3.2ml, 4.80mmol)를 THF(13ml) 중의 테트라메틸에틸렌디아민(0.71ml, 4.75mmol) 및 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1g, 3.42mmol)의 용액에 가한다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 클로로포르메이트(0.78ml, 8.16mmol)를 적가한다. 혼합물을 3.5시간에 걸쳐 서서히 실온으로 만든다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시켜 담갈색 고체(1.46g)로서 생성물을 수득하고 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 1.46 (t, 3H).
FAB MS, [M+H]+=365, 367, Cl 패턴.
C. 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄올
수소화리튬 알루미늄(THF 중의 1M 용액 3.4ml)을 0℃에서 THF(27ml) 중의 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르(1.46g, 3.42mmol)의 용액에 적가한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 H2O로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 층을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 3% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물(0.78g, 2.42mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.25 (d, 1H), 8.85-8.95 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.97 (d, 2H), 2.85 (t, 1H).
EI MS, [M]+=322, 324, Cl 패턴.
D. 1-벤젠설포닐-2-브로모메틸-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
사브롬화탄소(0.939g, 2.83mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(12ml) 중의 트리페닐포스핀(1.485g, 5.66mmol) 및 1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)-메탄올(0.914g, 2.83mmol)의 용액에 가한다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 1% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물(0.760g, 1.97mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.27 (d, 1H), 7.91-8.00 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.94 (s, 2H).
FAB MS, [M+H]+=385, 387, 389, Br, Cl 패턴.
E. [1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
수소화나트륨(0.081g, 2.02mmol, 60% 광유 분산액)을 0℃에서 DMF(5ml) 중의 [2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.404g, 2.02mmol)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 0℃에서 DMF(10ml) 중의 1-벤젠설포닐-2-브로모메틸-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(0.74g, 1.92mmol)의 용액에 캐뉼라를 통하여 적가한다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 고체 생성물(0.94g, 1.86mmol)을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.25 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.95 (AB, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
FAB MS, [M+H]+=505, 507. Cl 패턴.
F. 3-(S)-아미노-1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
[1-(1-클로로-이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르 대신 [1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하고 실온으로 가온시키지 않고 0℃에서 2시간 동안 교반시키면서, 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]+=405, 407, Cl 패턴.
G. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로 [3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 3-아미노-1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 3% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.88 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.18 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]+=635, 637, Cl 패턴.
H. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
암모니아 기체를 MeOH(10ml) 중의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-벤젠설포닐-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드(0.14g, 0.22mmol)의 용액 내로 5분 동안 버블링시킨다. 이 용액을 밤새 환류시킨 다음 건조 농축시킨다. 조 생성물을 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.065g, 0.13mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 11.95 (bs, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.50 (AB, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
이온 분무 MS, [M+H]+=495, 497, Cl 패턴.
실시예 42
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드
탄소상 팔라듐(0.01g)을 95% 에탄올(5ml) 중의 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드의 용액에 가하고 H2기체로 채운다. 이 혼합물을 65℃에서 밤새 가열한 다음 실온으로 냉각시키며 셀라이트를 통하여 여과시킨다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 100% CH3CN의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 14.60 (bs, 1H), 12.70 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.63 (AB, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
이온 분무 MS, [M+H]+=461, 463, Cl 패턴.
실시예 43
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
피롤로[3,2-b]피리드-5-온(문헌[J. Med. Chem. 1990, 33, 2087]에 기재된 과정에 따라서 제조됨)(1.33g, 9.91mmol)과 옥시염화인 20ml의 혼합물을 180℃에서 2.5시간 동안 밀봉된 파르 고압 스텐레스 강 용기에서 가열한다. 냉각시킨 후, 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거한다. 잔사를 빙욕에서 냉각시키고 빙수로 급냉시킨다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3용액을 가함으로써 중화시키고 EtOAc(3x)로 추출시킨다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 진공하에 농축시킨다. 조 생성물(1.07g, 7.01mmol)을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3+ CD3OD, 300MHz) δ 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.59 (d, 1H).
EI MS, [M]+=152, 154, Cl 패턴.
B. 1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
실시예 41, 파트 A에 기재된 바와 같이 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.23 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.81 (d, 1H).
C. 1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르
실시예 41, 파트 B에 기재된 바와 같이 1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘으로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산 내지 33% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
EI MS, [M]+=364, 366, Cl 패턴.
D. (1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메탄올
실시예 41, 파트 C에 기재된 바와 같이 1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 20% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.30 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.99 (bs, 1H).
EI MS, [M]+=322, 324, Cl 패턴.
E. 1-벤젠설포닐-2-브로모메틸-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
0℃에서 Et2O/CH2Cl2(4ml) 중의 (1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)-메탄올(0.16g, 0.50mmol)의 용액에 삼브롬화인(0.023ml, 0.25mmol)을 적가한다. 반응 용액를 암실에서 유지시키고 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고 층을 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출시킨다. 합한 유기 층을 물, 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 조 생성물(0.16g, 0.41mmol)을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 (s, 2H).
F. [1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 1-벤젠설포닐-2-브로모메틸-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르로 부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 15% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.36 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.13 (bs, 1H), 4.93 (AB, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
G. 3-(S)-아미노-1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
출발 물질로서 [1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.51 (bs, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.90 (AB, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
H. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
출발 물질로서 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 및 3-(S)-아미노-1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
I. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
실시예 41, 파트 H에 기재된 바와 같이 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-벤젠설포닐-5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 6% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.73 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
J. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸) -피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
EtOH 용매 대신 MeOH/벤젠(1:1) 중의 촉매량의 KOH를 사용하여 실온에서 실시예 42에 기재된 바와 같이 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.65 (bs, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (AB, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
FAB MS, [M+H]+=451.
실시예 44
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
A. (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
7-브로모메틸-1-클로로-이소퀴놀린 대신 프로파길 브로마이드를 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 (2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 Et2O/헥산으로부터 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 5.09 (bs, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.29 (t, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
B. (1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 3ml 중의 2-요오도-3-하이드록시-피리딘(0.44g, 2mmol), (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.6g, 2.5mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2)(50mg), 요오드화구리(25mg) 및 트리에틸아민(3ml)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고 층을 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2내지 90% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.69 (AB, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
C. 3-(S)-아미노-1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-2-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
출발물질로서 (1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.70 (bs, 2H), 8.65 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
D. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)아미드
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 3-(S)-아미노-1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 25% EtOAc/CH2Cl2내지 90% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3+ CD3OD, 300 MHz)δ8.49 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (AB, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.16(m, 1H). FAB MS, [M+H]+=462, 464, Cl 패턴.
실시예 45
6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)아미드
A. 1-플루오로-3-(2,2-디메톡시-에틸-설파닐)-벤젠
3-클로로티오페놀을 3-플루오로티오페놀로 대체하면서 실시에 9, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 헥산 내지 10% EtOAc/헥산의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.21 (m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.09 (s, 31H), 3.07 (s, 3H).
B. 6-플루오로-벤조[b]티오펜
1-클로로-3-(2,2-디메톡시-에틸-설파닐)-벤젠을 1-플루오로-3-(2,2-디메톡시-에틸-설파닐)-벤젠으로 대체하면서 실시예 9, 파트 B에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
EI MS, [M]+=152
C. 6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
티아나프탈렌을 6-플루오로-벤조[b]티오펜으로 대체하면서 실시예 8, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08(s, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.23(dt, 1H).
D. 6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일)아미드
출발 물질로서 6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 3-(S)-아미노-1-(푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 60% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.46 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=446.
실시예 46
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 2-요오도-3-니트로-피리딘
0℃로 냉각된 6N HCl 60ml 중의 2-아미노-3-니트로-피리딘(8g, 57.5mmol)의 용액에 물 40ml 중의 아질산나트륨(6.35g, 92mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 물 40ml 중의 요오드화칼륨(22.9g, 138mmol)의 용액을 황색 용액에 적가한다. 생성된 적색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 60℃에서 45분 동안 가열한다. 냉각 후, 3N NaOH를 조심스럽게 가함으로써 혼합물을 염기성으로 만든다. 수성 층을 CH2Cl2(4x)로 추출하고 합한 유기 층을 1N HCl로 세척하고 Na2SO3및 물로 희석시킨다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물(2.72g, 10.9mmol)을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.65(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 7.48(m, 1H). IS MS, [M+H]+=251.
B. 3-아미노-2-요오도-피리딘
진한 HCl 10ml 중의 2-요오도-3-니트로-피리딘(2.72g, 10.9mmol)의 용액에 진한 HCl 12ml 중의 틴(Ⅱ) 클로라이드 디하이드레이트(10.3g, 45.7mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 90℃에서 15분 동안 가열한다. 생성된 적색 혼합물을 0℃로 냉각시키고 침전물이 형성될 때까지 2시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과시키고, 물레 용해시킨 다음, 1N NaOH를 가함으로써 염기성으로 만든다. 수성 층을 CH2Cl2(4x)으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물(1.5g, 6.82mmol)을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.81(m, 1H), 7.07(m, 2H), 4.05(bs, 2H). IS MS, [M+H]+=221.
C. (2-요오도-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르
에틸 클로로포르메이트(0.91ml, 9.5mmol)를 0℃에서 냉각된 피리딘 15ml 중의 3-아미노-2-요오도-피리딘(1.4g, 6.36mmol)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온으로 서서히 가온시킨다. 이때, 과량의 피리딘을 진공하에 제거한다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 물, 1N HCl 및 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(1.2g, 4.11mmol)을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.16 (bs, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
D. 2-(3-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 4ml 중의 (2-요오도-피리딘-3-일)-카밤산 에틸 에스테르(0.6g, 2.05mmol), (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.49g, 2.05mmol), Pd(PPh3)2Cl2(72mg), 요오드화구리(12mg) 및 트리에틸아민(1.1ml)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨다. 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석시키고 물(4x)로 세척한다. 합한 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시켜 조 중간체 커플링된 아세틸렌을 수득한다. IS MS, [M+H]+=403. 이러한 조 아세틸렌 중간체를 DMF 16ml에 용해시키고 1,8-디아자-바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)(0.58ml, 4.1mmol)로 처리한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 후, 생성된 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시키고 층을 분리한다. 유기 층을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 90% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.07g, 0.22mmol)을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.95 (AB, 2H), 4.55 (q, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (t, 3H). 1.46 (s, 9H). IS MS, [M+H]+=403.
E. 2-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드
출발 물질로서 2-(3-(S)-3급-부톡시카보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (m, 1H), 8.58 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.43 (t, 3H).
F. 2-[3-(S)-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 2-(3-(S)-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일메틸)-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 60% EtOAc/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.81 (AB, 2H), 4.49 (q, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.45 (t, 3H).
G. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
MeOH 3ml 중의 2-[3-(S)-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실산 에틸 에스테르(0.03g, 0.06mmol)의 용액에 10N NaOH 용액 4방울을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 조 혼합물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1 TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(0.015g, 0.026mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.72 (d, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 6.69 (bs, 1H), 4.68 (AB, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). IS MS, [M+H]+=461, 4.61, Cl 패턴.
실시예 47
6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 3-(S)-아미노-1-프로프-2-인일-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
출발 물질로서 (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3+ DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.75 (bs, 3H), 4.15 (AB, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.76 (t, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.19 (m, 1H).
B. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-아미드
출발 물질로서 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 및 3-(S)-아미노-1-프로프-2-인일-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 베이지색 발포체로서 분리하고 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.53 (bs, 1H), 4.11 (AB, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.15 (m, 1H).
C. (4-요오도-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르
-78℃에서 THF 20ml 중의 (피리딘-3-일)-카밤산 3급 부틸 에스테르(문헌[Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9003]의 과정에 따라서 제조됨)(2.2g, 11.3mmol)의 용액에 t-BuLi(펜탄 중의 1.7M 용액 15.4ml, 26mmol)을 적가한다. 15분 후, 용액을 -10℃에서 3시간 동안 가온시킨다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 THF 20ml 중의 요오드(5.7g, 22.4mmol)의 용액을 주사기를 통하여 가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온시키고 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시킨다. 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출한다. 합한 유기 층을 1N HCl, 물, 묽은 Na2S2O3, 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척한다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 5% EtOAc/CH2Cl2내지 20% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(1.3g, 4.06mmol)을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.17 (s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.69 (bs, 1H), 1.58 (s, 9H). EI MS, [M]+=320.
D. 2-[3-(S)-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
DMF 8ml 중의 (4-요오도-피리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.85g, 2.65mmol), 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산 (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-아미드(0.98g, 2.65mmol), Pd(PPh3)2Cl2(95mg), 요오드화구리(18mg) 및 트리에틸아민(1.45ml)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열한다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 DBU를 가한다. 생성된 혼합물을 50℃로 1.5시간 동안 가열한다. 냉각 후, 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NHCl 용액, 물 및 포화 NaCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2내지 4% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.73g, 1.3mmol)을 갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.93 (AB, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.60 (s, 9H). IS MS, [M]+=561, 563, Cl 패턴.
E. 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
실시예 27, 파트 C에 기재된 바와 같이 2-[3-(S)-(6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일메틸]-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ13.07 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.71 (AB, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.77 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=461. 463, Cl
H2O 0.7몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 44.94%, H; 3.33%, N; 9.53%
실측치 : C; 44.92%, H; 2.91%, N; 8.91%
실시예 48
티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 디플루오로아세테이트
A. 티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드
티아나프탈렌 대신 티에노[3,2-b]피리딘(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 785]에 기재된 과정에 따라서 제조됨)을 사용하여 실시예 8, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.93(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.59(m, 1H). EI MS, [M]+=233,235, Cl 패턴.
B. 티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산 (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-아미드
출발 물질로서 티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드 및 3-(S)-아미노-1-프로프-2-인일-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 백색 고체로서 분리하고 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.81 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.10 (AB, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.27 (t, 1H), 2.17 (m, 1H).
C. 티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 디플루오로아세테이트
실시예 47, 파트 D에 기재된 바와 같이 티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산 (2-옥소-1-프로프-2-인일-피롤리딘-3-(S)-일)-아미드로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 포화 NHCl 용액, 물 및 포화 NaCl로 세척한다. 수성 층을 진공하에 농축시켜 잔사로 만든다. 염 혼합물을 MeOH 및 CHCl로 연마시키고, 여과시키며, CHCl/MeOH로 세척하고 황색 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.00 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.60(d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.71 (AB, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.78 (m, 1H). IS MS, [M+H]+=428.
H2O 1.9몰로 계산한 원소분석
계산치 : C; 40.05%, H; 3.33%, N; 10.15%
실측치 : C; 40.06%, H; 2.82%, N; 9.87%
실시예 49
벤조[b]티오펜-2-설폰산(2-옥소-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-(S)-일)아미드 트리플루오로아세테이트
A. 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]카밤산 3급-부틸 에스테르
MeOH 20ml 중의 실시예 33, 파트 F에 기재된 바와 같이 제조된 1-(4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.46g, 1.2mmol)의 용액에 10중량% Pd/C(0.1g) 및 KOH(0.13g, 2.4mmol)을 가한다. 반응물 위의 대기를 수소로 대체하고 이 용액을 50℃로 가열한다. 16시간 후, 이 용액을 셀라이트를 통하여 여과시키고 셀라이트를 MeOH로 세척한다. 조 물질을 30% EtOAc/CH2Cl2내지 40% EtOAc/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물(0.2g, 0.7mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.00 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.12 (bs, 1H), 4.72 (AB, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). FAB MS, [M+H]+=348.
B. 벤조[b]티오펜-2-설폰산(2-옥소-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-(S)-일)아미드 트리플루오로아세테이트
CH2Cl24ml 중의 1-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]카밤산 3급-부틸 에스테르(0.1g, 0.35mmol)의 용액에 Et3N(0.08g, 0.78mmol) 및 벤조[b]티오펜 설포닐 클로라이드(0.08g, 0.35mmol)를 가한다. 6시간 후, 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고 10% Na2CO3및 포화 NaCl로 세척한다. 잔사를 10% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 80% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 구배로 용출시키면서 RP-HPLC에 의해 정제하고 적절한 생성물 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.25 (bs, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.99 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). FAB MS, [M+H]+=444.
실시예 50
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. [3-(S)-아미노-2-옥소-사이클로펜틸]-아세트산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
수소화나트륨(0.13g, 3.3mmol, 60중량%)을 0℃에서 THF(30ml) 중의 [2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.6g, 3mmol)의 용액에 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음 벤질 2-브로모-아세테이트(0.76g, 3.3mmol)를 가한다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 3% MeOH/CH2Cl2)하여 정제하고 분리된 물질을 에틸 아세테이트 중에서 HCl 기체로 처리하여(실시예 1, 파트 I에 기재된 바와 같음) 표제 화합물(0.55g, 1.9mmol)을 담황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ7.32 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). EI MS, [M]+=248.
B. 3-(S)-(7-메톡시-나프탈렌-2-설포닐아미노)-2-옥시피롤리딘-1-일]-아세트산
[3-(S)-아미노-2-옥소-사이클로펜틸]-아세트산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(0.34g, 1.2mmol)을 CH3CN(20ml)에 현탁시킨다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.36g, 3.6mmol)을 가한 다음 7-메톡시-나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(0.31g, 1.2mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 수성 후처리한 다음 건조 농축시킨다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)하여 정제한다. 25psi에서 5% Pd/C를 이용하여 1.5시간 동안 MeOH/CH2Cl2중에서 연속적으로 가수소분해하여 표제 화합물(0.40g, 1mmol)을 백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.33 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 5.90 (br, 1H), 3.95 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.07 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=379.
C.N-(3-아미노-피리딘-4-일)-2-[3-(S)-(7-메톡시-나프탈렌-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]-아세트아미드
트리에틸아민(0.13g, 1.3mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(0.18g, 1.3mmol)를 -10℃에서 THF(15ml) 중의 [3-(S)-(7-메톡시-나프탈렌-2-설포닐아미노)-2-옥시피롤리딘-1-일]-아세트산(0.5g, 1.3mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, DMF(5ml) 중의 3,4-디아미노-피리딘(0.16g, 1.5mmol)의 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(5 내지 8% MeOH/CH2Cl2)하여 정제하여 표제 화합물(0.27g, 0.58mmol)을 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.88 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.88 (3, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=470.
D. 7-메톡시-나프탈렌-2-설폰산 [1-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
아세트산(15ml) 중의 N-(3-아미노-피리딘-4-일)-2-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-설포닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]-아세트아미드(0.22g, 0.47mmol)을 110℃에서 밤새 가열한다. 생성된 용액을 건조 농축시킨다. 잔사를 수중 10 내지 100% CH3CN/0.1% TFA의 구배로 용출시키면서 30분에 걸쳐 HPLC에 의해 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.24g, 0.42mmol)로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.30 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=452.
실시예 51
7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
A. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(3,4-디아미노벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드
탄소상 10% 팔라듐(0.08g)을 질소 대기하에 MeOH(40ml) 및 CHCl(3ml) 중의 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노-3-니트로벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드(0.22g, 0.5mmol)(실시예 25, 파트 F에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 가한다. 뷸균질한 혼합물을 수소 47psi 하에서 파르 장치 상에서 실온하에 5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 tlc로 체크한 결과, 출발 물질이 전혀 없는 것으로 나타났다. 여액을 진공하에 농축시키고 이를 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.41 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). 이온 분무 MS, [M+H]+=441.
B. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트
트리에틸아민(0.063ml, 0.45mmol)을 질소하에 MeOH(8ml) 중의 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(3,4-디아미노벤질)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드(0.205g, 0.47mmol)의 용액에 가한다. 시아노겐 브로마이드(3M 용액 0.19ml, 0.56mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가한다. 0℃에서 5분 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 만들고 밤새 교반시킨다. 이어서, 청정한 용액을 진공하에 농축시키고 조 잔사를 9% MeOH/CH2Cl2내지 50% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 생성물을 56% 수율로 수득한다. 이 생성물을 아세토니트릴/TFA-물에서 동결건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ8.40 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.41 (AB, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.64 (m, 1H). 이온 분무 MS. [M+H]+=466.
실시예 52
3-(S)-아미노-1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
A. 7-메틸-1-페녹시이소퀴놀린
출발 물질로서 1-클로로-7-메틸이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1, 파트 L에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 물질을 20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 담황색 오일로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ8.22(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68-7.60(m, 1H), 7.60-7.52(m, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 2.57(s, 3H).
B. 7-브로모메틸-1-페녹시이소퀴놀린
출발 물질로서 7-메틸-1-페녹시이소퀴놀린을 사용하여 실시예 1, 파트 F에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 청정한 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 4.65 (s, 2H).
C. [1-(1-페녹시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르
출발 물질로서 7-브로모메틸-1-페녹시이소퀴놀린 및 [2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]카밤산 벤질 에스테르을 사용하여 실시예 1, 파트 H에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 70% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 청정한 오일로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ8.25 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 9H), 5.40 (bs, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.75 (AB, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
D. [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르
출발 물질로서 [1-(1-페녹시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 1, 파트 M에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 3N NaOH 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 10% MeOH/CH2Cl2로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 생성물을 발포성 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.95-7.87 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 7.00 (d, 1H), 5.75-5.55 (m, 3H), 5.20-5.15 (m, 4H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.27 (m, 1H).
E. 3-(S)-아미노-1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드
탄소상 10% 팔라듐(0.089g)을 에탄올 중의 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-카밤산 벤질 에스테르(0.33g, 0.84mmol)의 용액에 가한다. 불균질한 혼합물을 수소 45psi 하에서 파르 장치 상에서 실온하에 3시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 에탄올로 세척하며, 여액을 진공하에 농축시켜 생성물(0.2g, 0.78mmol)을 발포성 고체로서 수득한다. 상기 생성물을 디에틸 에테르에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 염화수소 기체를 상기 용액을 통하여 버블링시켜 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.95-8.50 (b, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.30-7.10 (b, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (AB, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.02 (m, 1H). FAB MS: [M+H]+=257.
F. 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트
출발 물질로서 3-(S)-1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 및 7-메톡시나프탈렌-2-설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 1, 파트 K에 기재된 바와 같이 진행하는 또 다른 방법에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 53
6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드
A. 2-브로모-6-클로로티에노[2,3-b]피리딘
문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 1531]에 기재된 과정에 따라서 2-브로모-5-아세틸 티오펜으로부터 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 2% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 백색 고체를 수득한다.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ7.89(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.27(d, 1H).
B. 6-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드
티아나프탈렌 대신 2-브로모-6-클로로티에노[2,3-b]피리딘을 사용하여 실시예 1, 파트 D에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 백색 고체로서 수득하고 이는 후속 단계에 사용하기에 충분한 순도이다.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ8.22(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.52(d, 1H). EI MS, [M]+=267, 269, CI 패턴.
실시예 54
6-플루오로벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드
3-클로로티오페놀 대신 3-플루오로티오페놀을 사용하여 실시예 9, 파트 A 내지 C에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.
실시예 55
6-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-설포닐 클로라이드
티아나프탈렌 대신 6-클로로티에노[3,2-b]피리딘(문헌[J. Heterocyclic Chem. 1984, 21, 785]에 기재된 과정에 따라서 제조됨)을 사용하여 실시예 48, 파트 A에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다. 조 생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.
상기의 과정에 따라서 제조된 기타 화합물로는 다음 화학식에 의해 포괄되는 것들이 있다:
상기식에서,
는 화학식
,,
, 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R1, X5, W 및 A는 본원에서 정의된 바와 같으며,
R2는 다음 화학식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
및
및
본원에 기재된 분자는 인자 Xa의 활성을 제어하면서 응고 케스케이드의 끝에서 두 번째 효소를 억제하는 능력을 통하여 혈액 응고를 억제시킨다. 자유 인자 Xa와 프로트롬비나제 복합체(인자 Xa, 인자 Va, 칼슘 및 인지질)에서 어셈블리된 인자 Xa 모두는 화학식 Ⅰ의 화합물에 의해 억제된다. 인자 Xa 억제는 이러한 억제제와 효소 간에 복합체가 직접 형성됨으로써 이루어지므로 혈장 조인자 안티트롬빈 Ⅲ과는 독립적이다. 효과적인 인자 Xa 활성의 억제는 인자 Xa에 의해 프로트롬빈으로부터 트롬빈이 형성되는 것을 차단시키는 목적 효과를 달성하도록 상기 화합물을 경구 투여, 지속적인 정맥내 주입, 거환 정맥내 투여 또는 기타 비경구 투여함으로써 이루어진다.
정맥 혈관계와 동맥 혈관계 모두에 있어서의 각종 혈전증 질환을 치료 및 예방하는데에는 항응고제 치료법이 필요하다. 동맥 시스템에서는, 비정상적인 혈전 형성이 일차적으로는 관상, 뇌 및 말초 혈관계의 동맥과 연관이 있다. 이들 혈관의 혈전증성 폐쇄와 연관된 질환으로는 주로, 급성 심근 경색증(AMI), 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴성 치료법 및 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술(PTCA)과 연관된 급성 혈관 폐쇄증, 일시적인 허혈성 발작, 뇌졸증 발작, 간헐성 파행증, 관상 동맥의 바이패스 이식(CABG) 또는 말초 동맥의 바이패스 이식이 있다. 만성적인 항응고제 치료법은 PTCA와 CABG 후에 종종 일어나는 혈관 루미날 협소화[레스테노시스]를 방지하고 장기간 혈액 투석을 하고 있는 환자에게서 혈관성 접근 개출을 유지하는데 이로울 수 있다. 정맥 혈관계에 관해 언급하면, 복부, 무릎 및 둔부 수술 후에 하지 정맥에서 병리학적 혈전 형성이 종종 일어난다(심부 정맥 혈전증, DVT). DVT로 인해, 환자가 폐동맥성 혈전 색전증에 걸릴 위험이 상당히 높아지게 된다. 전신에 퍼진 혈관내 응혈 이상증(DIC)은 패혈성 쇽, 특정 바이러스 감염 및 암이 진행되는 동안 양 혈관 시스템에서 통상적으로 발생된다. 이러한 질환은 응고 인자와 이들의 혈장 억제인자를 신속히 소모시켜, 몇몇 기관 시스템의 미소혈관계 전반에 걸쳐 생명을 위협하는 트롬빈을 형성시키는 것이 특징적이다. 앞서 논의된 징후들로는 항응고제 치료법이 충분한 근거를 지니고 있는 것으로 예상되는 임상적 질환 상태 중 일부 질환 상태가 포함된다. 당해 분야의 숙련인들은 급성 또는 만성 예방적 항응고제 치료법을 필요로 하는 상황들을 충분히 인지할 수 있다.
이들 화합물은 단독으로 사용하거나 다른 진단제, 항응고제, 항혈소판 또는 섬유소용해제와 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 인자 Xa의 활성 억제제를 표준 헤파린, 저분자량 헤파린, 직접적인 트롬빈 억제제(즉, 히루딘), 아스피린, 피브리노겐 수용체 길항제, 스트렙토키나제, 유로키나제 및/또는 조직 플라스미노겐 활성화제와 함께 보조 투여하면, 보다 큰 항혈전성 또는 혈전붕괴 효능 또는 효율을 가져올 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 투여하여 사람을 포함한 영장류와 같은 각종 동물에게서 혈전증과 연관된 합병증을 치료할 수 있다. 인자 Xa의 억제는 혈전증 질환이 있는 개개인의 항응고제 치료법에 유용할 뿐만 아니라 저장된 전혈의 응고를 방지시키고 기타 시험용 또는 저장용 생물학적 샘플에서의 응고를 방지하도록 혈액 응고 억제가 필요한 경우에 유용하다. 따라서, 인자 Xa 활성의 억제제를 가하거나 또는 이를 인자 Xa를 함유하거나 함유하는 것으로 추정되고 혈액 응고를 억제시켜야 하는 매질과 접촉시킬 수 있다.
이들 화합물을 항응고제 치료법에 사용하는 것 이외에, 인자 Xa 활성의 억제제는 트롬빈의 발생이 병리학적 영향을 미치는 기타 생리학적 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 예를 들면, 트롬빈은 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적 절단 및 활성화를 통하여 많은 상이한 세포 유형을 조절시키는 능력에 의해 관절염, 암, 아테롬성 동맥경화증, 레스테노시스 후 관상 혈관형성물 및 알츠하이머병과 같은 만성 및 퇴행성 질환의 질병율과 사망율의 한 원인인 것으로 제안된 바 있다. 인자 Xa 활성의 억제제는 트롬빈 발생을 효과적으로 차단시키므로, 각종 세포 유형에 대한 트롬빈의 병리학적 효과를 중화시킬 것이다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 치료학적 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 조성물을 특정 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 인자 Xa 활성의 억제제를 투여함으로써 완화시킬 수 있는 생리학적 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법이 제공된다. "유효량"은 인자 Xa의 활성을 억제시키는데 유효하므로 목적하는 치료 효과를 제공해주는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본 발명은 이의 범위 내에 또한, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 피복재와 함께 포함하는 약제학적 제형을 포함하고 있다.
실제로, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적으로, 비경구, 정맥내, 피하 근육내, 결장, 비내, 복강내, 직장내 또는 경구 투여할 수 있다.
본 발명에 따르는 생성물은 가장 적합한 경로에 의해 투여될 수 있는 형태로 제시될 수 있으며 본 발명은 또한, 사람 또는 수의학 분야에서 사용하기에 적합한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다. 이러한 보조제는 특히, 희석제, 멸균성 수성 매질 및 각종 비독성의 유기 용매를 포함한다. 당해 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 산제, 수성 용제 또는 현탁제, 주사용 용제, 엘릭서, 시럽 등의 형태로 존재할 수 있으며 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위해서 감미제, 향료, 착색제 또는 안정화제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.
비히클의 선택 및 이러한 비히클 중의 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 특정한 투여 방식 및 약제학적 실시시 준수해야 하는 규정에 따라서 결정된다. 예를 들면, 락토즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 등의 부형제; 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크 등의 윤활제와 배합된, 전분, 알긴산 및 특정한 복합체 실리케이트 등의 붕해제가 정제 제조에 사용될 수 있다. 캅셀제를 제조하기 위해서는, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 바람직하다. 수성 현탁제가 사용되는 경우에는, 이들이 현탁을 촉진시키는 유화제(들)를 함유할 수 있다. 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물 등의 희석제를 사용할 수도 있다.
비경구 투여의 경우에는, 식물성 오일, 예를 들면, 참깨유, 땅콩유 또는 올리브유, 또는 물 및 프로필렌 글리콜 등의 수성-유기 용액, 에틸 올레에이트 등의 주사용 유기 에스테르 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염의 멸균성 수용액 중의, 본 발명에 따르는 생성물의 유제, 현탁제 또는 용제를 사용한다. 본 발명에 따르는 생성물의 염의 용제는 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 특히 유용하다. 순수한 증류수 중의 염 용액을 포함하는 수성 용제는 정맥내 투여에 사용될 수 있는데, 단 이들의 pH는 이들이 적절하게 완충되고 충분한 양의 글루코즈 또는 염화나트륨과 등장성이 되며 가열, 조사 및/또는 미세여과에 의해서 살균되도록 적합하게 조정된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 분무기 또는 현탁제 또는 용제 에어로졸에 사용하기에 적합한 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있거나, 또는 무수 산제용 흡입기에 사용하기에 적합한 고체 담체에 흡수 또는 흡착시킬 수 있다.
직장 투여용 고형 조성물에는 공지된 방법에 따라서 제형화되고 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 좌제가 포함된다.
본 발명에 따르는 조성물 중의 활성 성분의 비율(%)은 다양할 수 있는데, 이로써 적합한 투여량 비율을 구성해야 한다. 명백하게, 여러 개의 단위 투여형를 대략 동시에 투여할 수 있다. 이용되는 용량은 전문의에 의해서, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료기간, 및 환자의 상태에 따라서 결정된다. 성인에 있어서의 투여량은 일반적으로, 흡입 투여의 경우에는 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/체중 kg이고, 경우 투여의 경우에는 1일 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히는 0.5 내지 10mg/체중 kg이며, 정맥내 투여의 경우에는 1일 약 0.01 내지 약 50, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/체중 kg이다. 각각의 특정한 경우에 있어서, 투여량은 치료할 환자마다의 독특한 요인들, 예를 들면, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 의학적 생성물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 기타 특징에 따라서 결정된다.
본 발명에 따르는 생성물은 목적하는 치료 효과를 획득하기 위하여 필요에 따라 자주 투여할 수 있다. 몇몇 환자들은 보다 많거나 적은 투여량에 신속하게 반응할 수 있으며 훨씬 더 약한 유지 용량이면 충분하다는 것을 발견할 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각 환자 개개인의 생리적인 요구 사항에 따라서, 1일 1 내지 4회 투여하면서 장기간 동안 치료하는 것이 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 물질은 1일 1 내지 4회 경구 투여할 수 있다. 물론, 다른 환자의 경우에, 1일 1회 또는 2회분 이하로 처방하는 것이 필요할 것이다.
본 발명의 범위 내의 화합물은 시험 결과가 사람 및 기타 포유류에서의 약리학적 활성과 상관이 있는 것으로 여겨지는, 당해 분야의 문헌에 기재된 시험에 따라서 현저한 약리학적 활성을 나타낸다. 다음의 약리학적 시험 결과는 본 발명의 화합물의 전형적인 특징들이다.
효소 검정
인자 Xa, 트롬빈, 트립신, 조직 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 유로키나제 플라스미노겐 활성화제(u-PA), 플라스민 및 활성화 단백질 C의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 정제된 효소를 사용하여 효소 활성을 50% 상실시키는 억제제의 농도(IC50)를 결정함으로써 평가한다.
모든 효소 검정은 1nM의 최종 효소 농도를 이용하여 96-웰 미세역가 플레이트에서 실온하에 수행한다. 인자 Xa 및 트롬빈의 농도는 활성 부위 역가 측정에 의해 결정하고 기타 모든 효소의 농도는 제조업자에 의해 공급된 단백질 농도를 기준으로 한다. 본 발명에 따르는 화합물을 DMSO에 용해시키고, 이들의 각각의 완충액으로 희석시키며, 1.25%의 최대 최종 DMSO 농도에서 검정한다. 화합물 희석물을 완충액과 효소를 함유하는 웰에 가하고 5 내지 30분 동안 예비 평형시킨다. 기질을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하고, 펩티드-p-니트로아닐리드 기질의 가수분해로부터 전개된 색상을 Vmax 마이크로플레이트 판독기(Molecular Devices) 상에서 405nm 하에 5분 동안 지속적으로 모니터한다. 이들 조건하에서, 기질의 10% 미만을 모든 검정에 이용한다. 측정된 초기 속도를 이용하여 대조 속도를 50% 감속시키는 억제제의 양(IC50)을 산정한다. 이어서, 경쟁적인 억제 역학을 추정하여 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식((IC50= Ki[1+[S]/Km)에 따라서 가시 Ki 값을 결정한다.
한 예로써, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산 [1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일] 아미드 트리플루오로아세테이트의 Ki값은 80nM이다.
부가의 시험관내 검정을 이용하여 정상적인 사람 혈장에서의 본 발명에 따르는 화합물의 효능을 평가한다. 활성화된 부분 트로보플라스틴 시간은 인자 Xa의 동일계 발생, 이의 프로트롬비나제 복합체로의 어셈블리 및 연속적인 트롬빈 및 피브린의 발생에 의존되는 혈장-기준 응혈 검정이다. 이러한 검정은 현재, 통상적으로 사용되고 있는 항응고제 약물 헤파린 뿐만 아니라 임상적 평가가 진행되고 있는 직접적으로 작용하는 항트롬빈 제제의 생체외 효과를 모니터하기 위해 임상적으로 사용되고 있다. 따라서, 이러한 시험관내 검정에서의 활성이 생체내 항응고제 활성에 대한 대리 마커로서 간주된다.
사람 혈장 기준 응혈 검정
활성화된 부분 트롬보플라스틴 응혈 검정을 MLA 일렉트라 800 기기 상에서 이중으로 측정한다. 시트르화 정상 사람 풀 혈장(George King Biochemical) 100ml 용량을 트리스/NaCl 완충액(pH 7.5) 중의 본 발명에 따르는 화합물 100ml를 함유하는 큐벳트에 가하고 상기 기기에 놓아둔다. 3분간 가온시킨 후, 상기 기기는 활성화 세팔로플라스틴 시약(Actin, Dade) 100ml를 자동적으로 가한 다음 0.035M CaCl 100ml을 가하여 응혈 반응을 개시한다. 분광계를 이용하여 응혈 형성을 결정하고 초 단위로 측정한다. 본 발명에 따르는 화합물의 부재하에서 사람 혈장을 이용하여 측정된 대조군 응혈 시간을 2배로 늘리는데 필요한 농도로서 정량화한다.
2가지 잘 정립된 급성 혈관 혈전증의 동물 실험 모델을 대상으로 하여, 이들의 생체내 항혈전증 효능에 대해 평가할 수도 있다. 경정맥 혈전증의 래빗트 모델 및 경동맥 혈전증의 랫트 모델을 사용하여 사람 정맥성 혈전증과 동맥성 혈전증 각각의 별개의 동물 모델 범례에서 이들 화합물의 항혈전증 활성을 입증한다.
실험적 생체내 래빗트 정맥성 혈전증 모델:
이는 다음 문헌에서 확인되었고 헤파린을 포함한 몇몇 항응고제 약물에 대한 민감성을 나타내지 않는, 피브린 풍부한 정맥성 혈전증의 잘 정립된 모델이다[참조: Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Hilst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner, Thrombosis and Haemostasis 71, 214-219 (1994)]. 이러한 모델을 이용하는 목적은 상처 부위에서 생체내 발생된 정맥성 혈전(응혈)의 형성과 경정맥에서의 부분적인 울혈을 방지시키는 화합물의 능력을 평가하는 것이다.
체중이 1.5 내지 2kg인 숫컷 및 암컷 뉴질랜드산 화이트 래빗트를 1ml/kg(근육내)의 용량으로 케타민 35mg/kg 및 크실라진 5mg/kg을 이용하여 마취시킨다. 마취제 주입(케타민/크실라진 17/2.5mg/kg/hr을 대략 0.5ml/hr의 속도로 주입)과 시험 물질의 투여를 위해 우측 경정맥에 캐뉼라를 삽입한다. 동맥 혈압을 기록하고 혈액 샘플을 수집하기 위해 우측 경동맥에 캐뉼라를 삽입한다. GAYMAR T-PUMP를 이용하여 체온을 39℃로 유지시킨다. 좌측 외부 경정맥을 분리하고 노출된 혈관 2 내지 3cm에 걸쳐 있는 모든 사이드 브랜치를 묶는다. 모든 경정맥의 분기점 바로 위에서 내부 경정맥에 캐뉼라를 삽입하고, 캐뉼라 팁을 모든 경정맥에 바로 인접하게 배치시킨다. 이러한 정맥의 1cm 절편을 비-외상용 혈관 클램프로 분리하고 가장 먼거리의 클램프 바로 아래의 18G를 이용하여 상기 정맥 주변에 결찰사를 놓아둠으로써 상대적인 협착증을 형성시킨다. 이로써, 상처 부위에서 감소된 혈류 영역과 부분적인 울혈이 발생된다. 상기와 같이 분리시킨 절편을 상기 내부 경정맥 내의 캐뉼라를 통하여 식염수로 2 내지 3회 온화하게 세정한다. 그 후, 분리된 절편을 5분 동안 0.5% 폴리옥시에틸렌 에테르(W-1) 0.5ml로 채운다. W-1은 상기 절편의 내피 세포 라이닝을 파열시키므로, 응혈 형성을 개시하기 위한 혈전 발생 표면을 제공해주는 세정제이다. 5분 후, W-1을 상기 절편으로부터 꺼내고 이 절편을 식염수 다시 2 내지 3회 정도 온화하게 세정한다. 이어서, 이러한 혈관 부위를 통하여 혈류를 복원시키면서 혈관성 클램프를 제거한다. 응혈을 형성시키고 30분 동안 성장시킨 후, 상기 정맥을 협착성 결찰자 바로 아래에서 절단하고 혈류에 대해 조사한다(혈류의 부재는 완전한 폐쇄로 간주된다). 이어서, 분리된 정맥 절편 전체를 연결시키고 형성된 응혈을 제거하고 칭량한다(습윤 중량). 최종 응혈 중량에 대한 시험 제제의 효과를 1차적인 종점으로서 사용한다. 동물을 30분 더 유지시켜 항응고에 대한 최종적인 약리역학적 측정치를 수득한다. W-1로 혈관 손상시키기 15분 전에 약물 투여를 개시하고 응혈이 형성되고 성숙되는 동안 이를 지속시킨다. 지혈성 파라미터를 평가하기 위해 3가지 혈액 샘플(각 3ml)를 수득하는데, 한 샘플은 W-1를 투여하기 직전에 수득된 것이고; 두 번째 것은 혈관성 클램프를 제거한지 30분 후에 수득된 것이며; 세 번째 것은 실험을 종결한 후에 수득된 것이다. 항혈전증 효능은 비히클로 처리된 대조군 동물에 비해 본 발명에 따르는 화합물로 처리된 제제에서의 최종 응혈 중량 감소로서 표시된다.
실험적 생체내 랫트 동맥성 혈전증 모델:
혈소판-풍부한 동맥성 혈전증에 대한 인자 Xa 억제제의 항혈전증 효능은 잘 정립된 랫트 경동맥 FeCl2-유도된 혈전증 모델을 이용하여 평가할 수 있다[참조: Super Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W. Main and G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F. Heminger, Thrombosis Research 64, 405-412 (1991)]. 이러한 모델은 헤파린 및 직접적으로 작용하는 트롬빈 억제제를 포함한 각종 제제의 항혈전증 효능을 평가하는데 광범위하게 사용되고 있다.
체중이 375 내지 450g인 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫트를 나트륨 펜토바르비탈(50mg/kg, 복강내)로 마취시킨다. 허용되는 마취 수준에 도달하게 되면, 목의 복 표면을 면도하고 무균성 외과용으로 준비한다. 심전도 전극을 연결하고 실험 전반에 걸쳐 리드 Ⅱ를 모니터한다. 본 발명에 따르는 화합물을 투여하고 혈액 샘플을 채취하며 혈압을 모니터하기 위한 PE-50 튜빙으로 우측 대퇴 정맥 및 동맥을 캐뉼라 삽입한다. 목의 복 표면에서 중간선으로 절개한다. 기관을 노출시키고 PE-240 튜빙을 삽입하여 기도를 개출시킨다. 우측 대동맥을 분리하고 2개의 4-0 실크 봉합용 실을 상기 혈관 주변에 위치시켜 기구 설치를 도와준다. 전자기 혈류 프로브(0.95 내지 1mm 루멘)을 혈관 주변에 위치시켜 혈류를 측정한다. 상기 프로브에 대해 원거리에 파라필름 4x4 mm 스트립을 상기 혈관하에 위치시켜 이를 둘러싸고 있는 근육상으로부터 분리시킨다. 기선 혈류 측정을 수행한 후, 앞서 35% FeCl2에서 포화시킨 여과지 2x5mm 스트립을 상기 프로브로부터 혈관 하류 상단에 10분 동안 위치시킨 다음 제거한다. 이러한 FeCl2는 중요한 동맥 절편 내로 확산되어 탈내피화를 야기시켜 급성 혈전을 형성시킨다. FeCl2-침지된 여과지를 적용한 후, 60분에 걸쳐 혈압, 경동맥 혈류 및 심박수를 모니터한다. 이 혈관을 폐쇄(제로 혈류을 획득하는 것으로 규정됨)한 후이거나, 또는 개출이 유지되는 경우 여과지를 적용한 지 60분 후에, 상기 동맥을 상처 영역의 근거리 및 원거리에 연결시키고 혈관을 절개한다. 혈전을 제거하고 즉시 칭량하여 본 연구의 1차 종점으로서 기록한다.
수술용 기구를 설치한 후, 대조군 혈액 샘플(B1)을 취한다. 동맥성 카테터로부터 모든 혈액 샘플을 수집하고 이를 나트륨 시트레이트와 혼합하여 응혈을 방지한다. 각 혈액 샘플 후에, 카테터를 0.9% 식염수 0.5ml로 플러싱한다. FeCl2적용하기 5분 전에 본 발명에 따르는 화합물을 정맥내 투여하기 시작한다. FeCl2적용 시간과 경동맥 혈류가 제로에 도달하는 시간 사이의 시간을 페쇄 시간으로서 기록한다(TTO). 60분 내에 폐쇄되지 않은 혈관의 경우에는, TTO를 60분의 수치로 할당한다. FeCl2적용한지 5분 후에, 제2의 혈액 샘플을 취한다(B2). FeCl2노출시킨지 10분 후에, 여과지를 상기 혈관으로부터 제거하고 나머지 실험을 위해 동물을 모니터한다. 혈류가 제로에 도달하게 되면, 제3의 혈액 샘플을 취하고(B3) 응혈을 제거한 다음 칭량한다. 혈액 샘플을 수득함과 동시에 앞다리 발가락 패드 상에서 템플레이트 출혈 시간 측정을 수행한다. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)과 프로트롬빈 시간(PT)으로 이루어진 응고 프로필을 모든 혈액 샘플 상에서 수행한다. 몇몇 예에서는, 본 발명에 따르는 화합물을 경구 투여할 수 있다. 표준 기술을 이용하여 랫트를 수동으로 제한하고 18게이지 구부러진 투여용 니들을 이용하여 위내 섭식시킴으로써 화합물을 투여한다(5ml/kg 용량). 위내 투여한지 15분 후에, 동물을 마취시키고 앞서 기재된 바와 같이 기구를 준비한다. 이어서, 앞서 기재된 프로토콜에 따라서 실험을 수행한다.
본 발명은 이의 요지 또는 본질에 벗어나지 않으면서 이의 특정 형태로 예시될 수 있다.

Claims (46)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    은 Z에 부착되는 이의 원거리 환 내지 근거리 환에 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    Z는 알킬레닐이며;
    R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, R'O(CH2)x-, R'O2C(CH2)x-, Y1Y2NC(O)(CH2)x- 또는 Y1Y2N(CH2)x-이고;
    R'는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며;
    R2는 R3S(O)p- 또는 R3R4NS(O)p-이고;
    R3은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐 또는 임의로 치환된 헤테로아르알케닐이거나, R1과 R3은 R1및 R3을 연결시키는 -N-S(O)p- 잔기 또는 -N-S(O)p-NR4- 잔기와 함께, 5 내지 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, R3과 R4는 R3및 R4에 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    X1및 X1a는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬 중에서 독립적으로 선택되거나, X1과 X1a는 함께 옥소를 형성하며;
    X2및 X2a는 H이거나, 함께 옥소를 형성하고;
    X3은 H, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, X3과 X1및 X1a중의 하나는 함께, 4 내지 7원 사이클로알킬을 형성하며;
    X4는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 또는 하이드록시알킬이고;
    X5, X5a및 X5b는 H, R5R6N-, (하이드록시, 알콕시 또는 아미노)HN-, R7O-, R5R6NCO-, R5R6NSO2-, R7CO-, 할로, 시아노, 니트로 또는 R8(O)C(CH2)q- 중에서 독립적으로 선택되며, X5, X5a및 X5b중의 하나는 H, 하이드록시, 또는 질소에 대한 알파 위치에서의 원거리 환을 치환시키는 (H, 임의로 치환된 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노)HN-이고;
    Y1및 Y2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이거나, Y1과 Y2는 Y1및 Y2를 연결시키는 N과 함께, 4 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 저급 알킬이거나, R5및 R6중의 하나는 H이고 다른 하나는 R8(O)CCH2- 또는 저급 아실이고;
    R7은 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 아실 또는 R8(O)CCH2-이며;
    R8은 H, 임의로 치환된 저급 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이고;
    q는 0 또는 1이며;
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 임의로 치환된 아르알킬 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 R3S(O)p-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, p가 2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R3이 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 벤조티에닐, 임의로 치환된 티에니오피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 임의로 치환된 이소퀴놀리닐인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z가 메틸레닐이고 m이 1인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X2및 X2a가 함께 옥소를 형성하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X1, X1a, X3및 X4가 H인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,이 임의로 치환된 이소퀴놀리닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 이소퀴놀리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서,이 임의로 치환된 퀴놀리닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 퀴놀리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,이 임의로 치환된 퀴나졸리닐인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, 퀴나졸리닐이 이의 7-위치에서 Z에 부착되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,이 임의로 치환된 다음 구조의 잔기인 화합물.
    ,,, 또는
    [여기에서, W는 S, O 또는 NR11이고, R11은 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, R8(O)C(CH2)q-이며 A는 CH 또는 N이다]
  16. 제15항에 있어서, 잔기가 W를 함유하는 환을 통하여 Z에 연결되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, X5, X5a및 X5b중의 하나가 H이거나, 또는 Z가 부착된 근거리 환의 위치에 인접한 위치에서의 근거리 환 상에서 치환되는
    하이드록시 또는 아미노인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, X5, X5a및 X5b중의 하나가 하이드록시 또는 아미노인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 이의 질소에 대한 알파 위치에서의 원거리 환을 치환시키는 X5, X5a및 X5b중의 하나가 H 또는 H(H, 임의로 치환된 저급 알킬, 하이드록시 또는 아미노)N-인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 하이드로클로라이드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-하이드록시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]메틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸 아미드 트리플루오로아세테이트;
    벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 하이드로클로라이드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-(2-클로로-6-니토펜옥스)벤젠 설폰산[1-(1-아미노-6-메톡시이소퀴놀린-7-일메틸)
    -2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸 아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-하이드록시퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸 아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸 아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-하이드록시퀴놀린-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-하이드록시퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-(1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)일]메틸아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-(6-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-6-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(7-아미노티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(7-하이드록시티에노[2,3-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-하이드록시티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R,S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산-[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    벤조티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리미딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산(1-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트;
    티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 디트리플루오로아세테이트;
    벤조[b]티오펜-2-설폰산(2-옥소-1-티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸-피롤리딘-3-(S)-일)-아미드 트리플루오로아세테이트;
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트; 또는
    7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노-3H-벤조이미다졸-5-메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]-아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(R)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]메틸아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(1,6-디아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(2-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(2-아미노퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-3-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 벤조[b]티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-2-일메틸)-2-옥소-3-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 5-피리딘-4-일-티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 5-피리딘-3-일-티오펜-2-설폰산[1-(1-아미노이소퀴놀린-7-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 벤조티오펜-2-설폰산[1-(4-아미노퀴놀린-6-일메틸)-2-옥소피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,
    2-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 7-메톡시나프탈렌-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[3,2
    -b]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,
    3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 트리플루오로아세테이트인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 티에노[3,2-b]피리딘-2-설폰산[2-옥소-1-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일메틸)-피롤리딘-3-(S)-일]아미드 디트리플루오로아세테이트인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    상기식에서,
    는 화학식
    ,,
    , 및
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    W는 S, O 또는 NR11이고,
    R11은 H, 알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 R8(O)C(CH2)q-이며,
    A는 CH 또는 N이고,
    R2는 다음 화학식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
    및
    및
  42. 약제학적으로 허용되는 양의 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 인자 Xa의 활성을 억제시킴으로써 조절할 수 있는 생리학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 생리학적 장애가 정맥성 혈관계, 동맥성 혈관계, 비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색증, 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴성 치료법과 연관된 급성 혈관 폐쇄증, 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술, 일시적인 허혈성 발작, 뇌졸증 발작, 간헐성 파행증, 관상 동맥의 바이패스 이식 또는 말초 동맥의 바이패스 이식, 혈관 루미날 협소화, 레스테노시스(restenosis) 후 관상 또는 정맥성 혈관형성술, 장기간 혈액 투석을 받고 있는 환자에게서의 혈관성 접근 개출의 유지; 복부, 무릎 및 둔부 수술 후에 하지 정맥에서의 병리학적 혈전 형성; 폐동맥성 혈전 색전증에 걸릴 위험; 또는 패혈성 쇽, 특정 바이러스 감염 및 암 동안에 혈관성 시스템에서 발생되는 전신에 퍼진 혈관내 응혈 이상증인 방법.
  45. 제43항에 있어서, 생리학적 장애가 비정상적인 혈전 형성, 급성 심근 경색증, 불안정한 앙기나, 혈전 색전증, 혈전붕괴성 치료법과 연관된 급성 혈관 폐쇄증, 일시적인 허혈성 발작, 간헐성 파행증, 관상 동맥의 바이패스 이식 또는 말초 동맥의 바이패스 이식, 레스테노시스 후 관상 또는 정맥성 혈관형성술; 복부, 무릎 및 둔부 수술 후에 하지 정맥에서의 병리학적 혈전 형성; 또는 폐동맥성 혈전 색전증에 걸릴 위험인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 생리학적 장애가 뇌졸증 발작, 혈관 루미날 협소화, 장기간 혈액 투석을 받고 있는 환자에게서의 혈관성 접근 개출의 유지; 또는 패혈성 쇽, 특정 바이러스 감염 및 암 동안에 혈관성 시스템에서 발생되는 전신에 퍼진 혈관내 응혈 이상증인 방법.
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