JP2003513957A - 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

式Ｉの化合物は、第Ｘａ因子の活性を阻害するために有用であり、そしてまた
有用な薬理活性を示す。従って、その化合物は医薬組成物に配合され、ある種の
医学的疾患にかかっている患者の治療に用いられる。より具体的には、その化合
物は、第Ｘａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉの化合物、その中間体、式Ｉの
化合物を含む組成物、並びに第Ｘａ因子を阻害すること、及び患者に医薬上許容
しうる量の前記第Ｘａ因子の阻害剤を投与することによって改善しうる生理学的
状態にかかっているか又はかかりやすい患者を治療することを含めたその使用に
関する。

【０００２】 第Ｘａ因子は、凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。遊離第
Ｘａ因子とプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウム及
びリン脂質）に集まっている第Ｘａ因子は、いずれも式Ｉの化合物によって阻害
される。第Ｘａ因子の阻害は、阻害剤と酵素との間で直接複合体が形成すること
によって行われるため、血漿補因子抗トロンビンIIIから独立している。第Ｘａ
因子の有効な阻害は、その化合物を、経口的に、持続点滴静脈内注射により、ボ
ーラス静脈内投与により又は第Ｘａ因子により誘発されたプロトロンビンからト
ロンビンの形成を防止する所望の効果が得られるような他のいずれかの非経口経
路により投与することによって実施される。

【０００３】 抗凝血療法は、静脈及び動脈の両血管系における様々な血栓症状態の治療及び
予防に必要とされている。動脈系では、病的血栓形成は、主に冠状動脈、脳及び
末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓症の閉塞と関連する疾患
には、主に急性心筋梗塞症（ＡＭｌ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療
法及び経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する急性血管閉鎖、一過性脳虚
血発作、発作、間欠性跛行、並びに冠状動脈又は末梢の動脈のバイパス移植術（
ＣＡＢＧ）が含まれる。また、長期の抗凝血療法は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧ後に
しばしば生じる血管腔の狭窄（再狭窄）の予防や長期的な血液透析患者の血管路
開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的血栓形成は、腹部、
膝関節及び股関節の手術後の下肢静脈に頻繁に生じる（深部静脈血栓症、ＤＶＴ
）。さらに、ＤＶＴは、肺血栓塞栓症のリスクが高い患者の方がかかりやすい。
全身の散在性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に敗血症性ショック、特定のウ
イルス性感染症及び癌の際に両血管系に発生する。この状態は、凝固因子及びそ
れらの血漿阻害剤が急速に消費され、いくつかの器官系の微小血管系の中に生命
を危うくする血餅が形成されることを特徴としている。先に論議された適用には
、抗凝血療法が是認される可能性のある臨床的状況のいくつかが含まれているが
、すべてではない。この分野で経験されるものには、急性の又は慢性の予防的な
抗凝血療法が必要な状況もよく知られている。

【０００４】

【発明の開示】

本発明は、化合物を第Ｘａ因子を含む組成物と接触させることによって第Ｘａ
因子の活性を阻害するのに有用な、式Ｉ：

【化３】 （式中、 は、単結合又は二重結合であり、 Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＯＮＲ³Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は
−ＣＨ₂ＳＲ⁴であり； 環Ａは、場合により置換された４〜７員アザヘテロシクリル環又は場合により
置換された４〜７員アザヘテロシクレニル環であり； Ｒ²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されたシクロア
ルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロ
シクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、場合により置換されたアリ
ール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル
、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル
、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置換されたアラルキニ
ル又は場合により置換されたヘテロアラルキニルであり； Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、Ｚ²−（低級アルキル）、低級アシル、アロイル
又はヘテロアロイルであり；そして Ｚ¹は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロ
アルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
ロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリール
シクロアルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換さ
れた縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリ
ールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリ
ル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである）の化合
物又は医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、その酸生物同
配体もしくはそのプロドラッグに関する。

【０００５】 また、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物、その製造方法、その使用、例え
ばトロンビンの形成を阻害する際に、又は生理学上有害な過剰量のトロンビンと
関連する疾病状態にかかりやすい、もしくはかかっている患者を治療するための
その使用に関する。

【０００６】

【発明の詳述】

上記及び本発明の説明の全体にわたって使用されているように、以下の用語は
、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解される。

【０００７】 定義 「酸生物同配体（acid bioisostere）」は、カルボキシ基と広く類似した生物
学的性質をもたらす化学的及び物理的な類似性を有する群を意味する（Lipinski
, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p.283“Bioisosterism
in Drug Design”; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p.576-579“Application Of
Bioisosterism To New Drug Design”; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p.34-38
“Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Des
ign”; Graham, Theochem, 1995, 343, p.105-109“Theoretical Studies Appli
ed To Drug Design1 : ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres
”参照)。適切な酸生物同配体の例には、以下：−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝
Ｏ)−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、
ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニ
ルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバ
モイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ
−１,２,４−オキサジアゾリジニル又は複素環フェノール、例えば３−ヒドロキ
シイソキサゾリル及び３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリルが含まれる。

【０００８】 「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ基は、（ここで、アシルは、本明細書に定
義された通りである）である。

【０００９】 「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、鎖中に約２〜約１５個の炭素
原子を有する直鎖状又は分枝状であることができる脂肪族炭化水素基のことであ
る。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは
鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ又はそれ以上の低級
アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが線状アルケニル鎖に付いてい
ることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状又は分枝状でありうる鎖中の
約２〜約４個の炭素原子を有する。アルケニル基は、一つ又はそれ以上のハロ又
はシクロアルキル基によって置換されていてもよい。アルケニル基の例としては
、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−
エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及
びデセニルが含まれる。

【００１０】 「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキル基は、本明細書に記
載された通りである）のことである。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含ま
れる。

【００１１】 「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基
は、独立しており、本明細書に記載された通りである）のことである。アルコキ
シ基の例としては、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル及び
シクロペンチルメチルオキシエチルが含まれる。

【００１２】 「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アルキル基
は、本明細書に定義された通りである）のことである。アルコキシカルボニル基
の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブチロキシカ
ルボニルが含まれる。

【００１３】 「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状
であることができる脂肪族炭化水素基のことである。好ましいアルキル基は、鎖
中に１〜約１２個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ又はそれ以上の低級ア
ルキル基（例えばメチル、エチル又はプロピル）が線状のアルキル鎖に付いてい
ることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状又は分枝状であることができる
鎖中に約１〜約４個の炭素原子を有する。アルキルは、一つ又はそれ以上の「ア
ルキル基置換基」〔これらは、同じか又は異なっていてもよく、そしてハロ、シ
クロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニ
ル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＹ¹Ｙ²−ＮＣＯ−（ここで、Ｙ¹及
びＹ²は、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換され
たアリール、場合により置換されたアラルキル又は場合により置換されたヘテロ
アラルキルであるか、又はＹ¹及びＹ²は、Ｙ¹及びＹ²が結合しているＮと一緒に
なって４〜７員ヘテロシクリルを形成する）が含まれる〕で置換されていてもよ
い。アルキル基の例としては、メチル、トリフロロメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、カルボキシメチル、メトキシカル
ボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、ピリジルメチルオキシカルボ
ニルメチルが含まれる。

【００１４】 「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基（ここで、アルキル基は上
記定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低級アル
キルであるものである。

【００１５】 「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ₂基（ここで、アルキル基は上記
定義された通りである）のことである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキ
ルであるものである。

【００１６】 「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（ここで、アルキル基は本明細書に記
載された通りである）のことである。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ
、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。

【００１７】 「アルキニル」は、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝
状であることができる、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基のことであ
る。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは
鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、一つ又はそれ以上の低級
アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが、線状アルキニル鎖に付いて
いることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状又は分枝状であることがで
きる鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。アルキニル基は、一つ又はそれ以
上のハロによって置換されることができる。アルキニル基の例としては、エチニ
ル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペン
チニル、ヘプチニル、オクチニル及びデシニルが含まれる。

【００１８】 「アミジノ」又は「アミジン」は、式

【化４】 ｛式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって＝ＮＲ⁸〔ここで、Ｒ⁸は、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ
−、Ｒ⁹Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合により置換された
低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−（ここで、Ｒ⁹はアルキル、場合により
置換されたアラルキル又は場合により置換されたヘテロアラルキルであり、Ｒ⁷
は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換されたアラルキ
ル及び場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれ、そしてＹ^1a及びＹ^2a は、独立して水素又はアルキルである）から選ばれる〕である｝を意味する。好
ましいアミジノ基は、Ｒ⁵及びＲ⁶が＝ＮＲ⁸であって、その際Ｒ⁸は水素、Ｒ⁹Ｏ
又は場合により置換された低級アルキルから選ばれ、そしてＲ⁷は上記定義され
た通りであるものである。より好ましいアミジノ基はＲ⁵及びＲ⁶が＝ＮＲ⁸であ
り、そしてＲ⁷及びＲ⁸が水素であるものである。

【００１９】 「アミノ酸」は、本明細書に定義された天然の及び天然でないアミノ酸からな
る群から選ばれたアミノ酸のことである。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を
有するものである。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて中性、陽性又は陰性であ
ることができる。「中性アミノ酸」は、荷電されてない側鎖置換基を含むアミノ
酸のことである。中性アミノ酸の例としては、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリ
シン、セリン、トレオニン及びシステインが含まれる。「陽性アミノ酸」は、側
鎖置換基が生理学的なｐＨで正に荷電されたアミノ酸のことである。陽性アミノ
酸の例としては、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。「陰性アミノ
酸」は、側鎖置換基が生理学的なｐＨで正味の負電荷を有するアミノ酸のことで
ある。陰性アミノ酸の例としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれる
。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。より好ましいアミノ酸は、α−炭
素でＬ−立体化学を有するα−アミノ酸である。天然アミノ酸の例は、イソロイ
シン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、
セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸及びグルタミン酸である。

【００２０】 「アミン保護基」は、合成手順の際にアミノ基を望ましくない反応から保護し
て選択的に脱離することができる当分野で知られている容易に脱離することがで
きる基のことである。アミン保護基の使用は、合成手順の際に望ましくない反応
から基を保護するために当分野でよく知られており、多くのこのような保護基は
知られており、例えばT.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Or
ganic Synthesis, 第2版, John Wiley & Sons, New York (1991)（これは、参照
により、本明細書に組み込まれている）参照のこと。好ましいアミン保護基は、
アシル、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ
−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセ
チル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナ
モイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾ
イル等、及びアシロキシ、例えばメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチロキシカルボニル（ＢＯＣ）、１,１−ジメチルプロピニルオキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等である。

【００２１】 「酸に不安定なアミン保護基」は、他の試薬に対しては比較的安定であるが、
酸処理によって容易に除去される上記定義されたアミン保護基のことである。好
ましい酸に不安定なアミン保護基は、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であ
る。

【００２２】 「水素化に不安定なアミン保護基」は、他の試薬に対しては比較的安定である
が、水素化によって容易に除去される上記定義されたアミン保護基のことである
。好ましい水素化に不安定なアミン保護基は、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢ
Ｚ）である。 「水素化に不安定な酸保護」とは、他の試薬に対しては比較的安定であるが、
水素化によって容易に除去される上記定義された酸保護基のことである。好まし
い水素化に不安定な酸保護基は、ベンジルである。

【００２３】 「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アラル
キル基は、本明細書に記載された通りである）のことである。アラルコキシカル
ボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。 「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（ここで、アリール及びアルキル
は、本明細書に記載された通りである）のことである。好ましいアラルキルは、
低級アルキル部分を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェネチ
ル及びナフチレンメチルが含まれる。

【００２４】 「アラルキルアミノ」は、アリール−アルキル−ＮＨ−基（ここで、アリール
及びアルキルは、本明細書に定義された通りである）のことである。 「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（ここで、アラルキル基は、本明
細書に記載された通りである）のことである。アラルキルチオ基の例は、ベンジ
ルチオである。

【００２５】 「芳香族」は、以下に定義されたアリール又はヘテロアリールのことである。
好ましい芳香族基には、フェニル、ハロ置換されたフェニル及びアザヘテロアリ
ールが含まれる。 「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基（ここで、アリール基は、本明細書に記
載された通りである）のことである。基の例は、ベンゾイル並びに１−及び２−
ナフトイルである。 「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基（ここで、アロイルは、本明細書
に定義された通りである）である。

【００２６】 「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭
素原子の芳香族単環式又は多環式環系のことである。アリールは、場合により一
つ又はそれ以上の「環系置換基」（それらは、同じか又は異なることができ、本
明細書に定義された通りである）で置換される。代表的なアリール基には、フェ
ニルもしくはナフチル、又は置換されたフェニルもしくは置換されたナフチルが
含まれる。 「アリールジアゾ」は、アリール−アゾ基（ここで、アリール及びアゾ基は本
明細書に定義された通りである）のことである。

【００２７】 「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書で定義されたアリールとシク
ロアルケニルの縮合環のことである。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは
、そのアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子か
らなるものである。縮合アリールシクロアルケニルは、変種として、結合可能な
その環系のいずれかの原子を通して結合することができる。縮合アリールシクロ
アルケニルは、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで、「環系置換
基」は、本明細書に定義された通りである）によって置換されていてもよい。代
表的な縮合アリールシクロアルケニルとしては、１,２−ジヒドロナフチレン、
インデン等が含まれる。

【００２８】 「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書に定義されたアリールとシクロ
アルキルの縮合環のことである。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、その
アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるも
のである。縮合アリールシクロアルキルは、変種として、結合可能なその環系の
いずれかの原子を通して結合することができる。縮合アリールシクロアルキルは
、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで、「環系置換基」は、本明
細書に定義された通りである）によって置換されていたてもよい。代表的な縮合
アリールシクロアルキルとしては、１,２,３,４−テトラヒドロナフチレン等が
含まれる。

【００２９】 「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義されたアリールとヘテ
ロシクレニルの縮合環のことである。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは
、そのアリールがフェニルであり、ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子か
らなるものである。縮合アリールヘテロシクレニルは、変種として、結合が可能
なその環系のいずれかの原子を通して結合することができる。縮合アリールヘテ
ロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチ
アは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在するこ
とを定義している。縮合アリールヘテロシクレニルは、場合により一つ又はそれ
以上の環系置換基（ここで、「環系置換基」は、本明細書に定義された通りであ
る）によって置換されていてもよい。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子
は、塩基性の窒素原子であることができる。また、縮合アリールヘテロシクレニ
ルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキ
サイド、Ｓ−オキサイド又はＳ,Ｓ−ジオキサイドに酸化することができる。代
表的な縮合アリールヘテロシクレニルには、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オ
キソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１,２−ジヒドロキノリニル、
３,４−ジヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、３,４−ジヒド
ロイソキノリニル等が含まれる。

【００３０】 「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義されたアリールとヘテロ
シクリルの縮合環のことである。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、その
アリールがフェニルであり、ヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなるも
のである。縮合アリールヘテロシクリルは、変種として、結合可能なその環系の
いずれかの原子を通して結合することができる。縮合アリールヘテロシクリルの
ヘテロシクリル部分の前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なく
とも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを定義している。縮合
アリールヘテロシクリルは、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで
、「環系置換基」は、本明細書に定義された通りである）によって置換されてい
てもよい。縮合アリールヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子である
ことができる。また、縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素
又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド又はＳ,
Ｓ−ジオキサイドに酸化することができる。代表的な好ましい縮合アリールヘテ
ロシクリル環系には、インドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２,３−ジヒドロイソインドール
−２−イル、２,３−ジヒドロベンズ[ｆ]イソインドール−２−イル、１,２,３,
４−テトラヒドロベンズ[ｇ]イソキノリン−２−イル等が含まれる。

【００３１】 「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基は、本明細書
に定義された通りである）のことである。基の例としては、フェノキシ及び２−
ナフチルオキシが含まれる。 「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、アリー
ル基は、本明細書に定義された通りである）のことである。アリールオキシカル
ボニル基の例としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含ま
れる。

【００３２】 「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ₂−基（ここで、アリール基は、
本明細書に定義された通りである）のことである。 「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基（ここで、アリール基は本
明細書に定義された通りである）のことである。 「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（ここで、アリール基は本明細書に記
載された通りである）のことである。アリールチオ基の例としては、フェニルチ
オ及びナフチルチオが含まれる。

【００３３】 「塩基性窒素原子」は、プロトン化することができる非結合電子対を有するｓ
ｐ²又はｓｐ³混成の窒素原子のことである。塩基性窒素原子の例には、場合によ
り置換されたイミノ、場合により置換されたアミノ及び場合により置換されたア
ミジノ基が含まれる。 「カルボキシ」は、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−（カルボン酸）基のことである。

【００３４】 「本発明の化合物」及び同等の表現は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含し
、その表現には、プロドラッグ、医薬上許容しうる塩及び溶媒和物、例えば水和
物（許容される場合）が含まれることを意味する。同様に中間体については、特
許請求されるかどうかにかかわらず、許容される場合、その塩及び溶媒和物を包
含するものとする。明確にするため、許容される場合、しばしば、特定の例を本
明細書に提示するが、これらの例は単なる例であって、許容される場合、他の例
を排除するものではない。

【００３５】 「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０
個の炭素原子の非芳香族の単環又は多環式環系のことである。環系の環の好まし
い環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。シクロアルキルは、場合に
より一つ又はそれ以上の「環系置換基」（これらは、同じか又は異なっていても
よく、本明細書に定義された通りである）で置換される。代表的な単環式シクロ
アルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等が含まれ
る。代表的な多環式シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニル、アダマ
ント（１−又は２−）イル等が含まれる。シクロアルキルについての好ましい環
系置換基は、アミジノ又は本明細書に定義されたＹ¹Ｙ²Ｎ−である。

【００３６】 「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３〜約
１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の非芳香族の単環又は
多環式環系のことである。環系の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環
原子が含まれる。シクロアルケニルは、場合により一つ又はそれ以上の「環系置
換基」（これらは、同じか又は異なることができ、本明細書に定義された通りで
ある）で置換される。代表的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル
、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、等が含まれる。代表的な多環式シクロ
アルケニルは、ノルボルニレニルである。シクロアルキルについて好ましい環系
置換基は、アミジノ又は本明細書に定義されたＹ¹Ｙ²Ｎ−である。「誘導体」は
、化学的に修飾された化合物（ここで、修飾は、通常の熟練化学者によるルーチ
ンである）、例えば酸のエステル又はアミド、保護基、例えばアルコール又はチ
オールについてはベンジル基、そしてアミンについてはtert−ブトキシカルボニ
ル基のことである。

【００３７】 「ジ−アルキルアミノ」は、（アルキル)(アルキル）−アミノ基（ここで、ア
ルキル基は独立しており、本明細書に定義された通りである）のことである。 「ジアゾ」は、二価のＮ＝Ｎ基のことである。 「有効量」は、所望の治療効果を得る際に有効な本発明の化合物／組成物の量
のことである。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことである。フルオロ、
クロロ又はブロモが、好ましく、フルオロ又はクロロは、より好ましい。

【００３８】 「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここで、ヘテ
ロアリール及びアルケニルは、本明細書に記載された通りである）のことである
。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル部分を含む。アラルケニル基
の例は、４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾ
リルエテニル及びピラジニルエテニルである。

【００３９】 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここで、ヘテロア
リール及びアルコールは、本明細書に記載された通りである）のことである。好
ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル部分を含む。ヘテロアラルキル基の例
としては、チエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル及びピラジニ
ルメチルを含むことができる。

【００４０】 「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル基（ここで、ヘテロ
アリール及びアルキニルは、本明細書に記載された通りである）のことである。
好ましいヘテロアラルキニルは、低級アルキニル部分を含む。ヘテロアラルキニ
ル基の例は、ピリド−３−イルアセチレニル及びキノリン−３−イルアセチレニ
ル及び４−ピリジルエチニルである。 「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基（ここで、ヘテロアリール
基は、本明細書に記載された通りである）のことである。基の例としては、チオ
フェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−及び２−ナフ
トイル並びにピリジノイルが含まれる。

【００４１】 「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５〜約１
０個の炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系 （ここで、環系中の一つ又はそ
れ以上の炭素原子が、炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である
）のことである。環系の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個が環原子が含
まれる。また、「ヘテロアリール」は、一つ又はそれ以上の「環系置換基」（そ
れらは、同じか又は異なっていてもよく、本明細書に定義された通りである）に
よって置換されていてもよい。ヘテロアリールの前の接頭辞のアザ、オキサ又は
チアは、それぞれ、環原子として少なくとも、窒素、酸素又は硫黄原子が存在す
ることを定義している。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であって
もよく、また、場合により対応するＮ−オキサイドに酸化することができる。代
表的なヘテロアリール及び置換されたヘテロアリール基には、ピラジニル、フラ
ニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル
、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル
、トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、
フタラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル
、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエ
ノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾア
ザインドール、１,２,４−トリアジニル等が含まれる。好ましいヘテロアリール
基には、ピラジニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及
びイソチアゾリルが含まれる。

【００４２】 「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル基（ここで、
ヘテロアリール及びアルケニル部分は、本明細書に記載された通りである）のこ
とである。好ましいヘテロアリールアルケニル基は、Ｃ_2-12アルケニル部分を含
む。ヘテロアリールアルケニル基の例としては、ピリジルペンテニル、ピリジル
ヘキセニル及びピリジルヘプテニルが含まれる。

【００４３】 「ヘテロアリールアルキニル」は、アリール−アルキニル−基（ここで、ヘテ
ロアリール及びアルキニル部分は、本明細書に記載された通りである）のことで
ある。好ましいヘテロアリールアルキニル基は、Ｃ_2-12アルキニル部分を含む。
ヘテロアリールアルキニル基の例としては、３−ピリジル−ブタ−２−イニル及
びピリジルプロピニルが含まれる。 「ヘテロアリールジアゾ」は、ヘテロアリール−アゾ−基（ここでヘテロアリ
ール及びアゾ基は、本明細書に定義された通りである）のことである。

【００４４】 「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義されたヘテロア
リールとシクロアルケニルの縮合環のことである。好ましい縮合ヘテロアリール
シクロアルケニルは、そのヘテロアリールがフェニルであり、シクロアルケニル
が約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルケ
ニルは、変種として、結合可能なその環系のいずれかの原子を通して結合するこ
とができるできる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分
の前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、環原子としてそれぞれ少なくとも、窒
素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義している。縮合ヘテロアリールシク
ロアルケニルは、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで、「環系置
換基」は、本明細書に定義された通りである）によって置換されていてもよい。
縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性窒素原子であること
ができる。また、縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の
窒素原子は、場合により対応するＮ−オキサイドに酸化することができる。代表
的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには、５,６−ジヒドロキノリル、５,
６−ジヒドロイソキノリル、５,６−ジヒドロキノキサリニル、５,６−ジヒドロ
キナゾリニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４,５−ジヒドロ
ベンゾオキサゾリル等が含まれる。

【００４５】 「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書に定義されたヘテロアリ
ールとシクロアルキルの縮合環のことである。好ましい縮合ヘテロアリールシク
ロアルキルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、シクロア
ルキルが約５〜約６の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールシクロア
ルキルは、変種として、結合可能なその環系のいずれかの原子を通して結合する
ことができる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の
接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアは、環原子としてそれぞれ、少なくとも窒
素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義している。縮合ヘテロアリールシク
ロアルキルは、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで、「環系置換
基」は、本明細書に定義された通りである）によって置換されていてもよい。縮
合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性窒素原子であることがで
きる。また、縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原
子は、場合により対応するＮ−オキサイドに酸化することができる。代表的な縮
合ヘテロアリールシクロアルキルには、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル
、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノキ
サリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、
１Ｈ−４−オキサ−１,５−ジアザナフタレン−２−オニル、１,３−ジヒドロイ
ミジゾール−[４,５]−ピリジン−２−オニル等が含まれる。

【００４６】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義されたヘテロア
リールとヘテロシクレニルの縮合環のことである。好ましい縮合ヘテロアリール
ヘテロシクレニルは、そのヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子からなり、
ヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリ
ールヘテロシクレニルは、変種として結合可能なその環系のいずれかの原子を通
して結合することができる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリ
ール又はヘテロシクレニル部分の前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、環原子
としてそれぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義してい
る。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、場合により一つ又はそれ以上の環
系置換基（ここで、「環系置換基」は、本明細書に定義された通りである）によ
って置換されていてもよい。縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原
子は、塩基性窒素原子であることができる。また、縮合ヘテロアリールヘテロシ
クリルのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オ
キサイドに酸化することができる。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの
ヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、場合により対応
するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイド又はＳ,Ｓ−ジオキサイドに酸化すること
ができる。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルには、７,８−ジヒド
ロ[１,７]ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ[２,７]ナフチリジニル、６,７−ジ
ヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジル、１,２−ジヒドロ−１,５−ナフ
チリジニル、１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,
７−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジニル、１,２−ジヒ
ドロ−２,６−ナフチリジニル等が含まれる。

【００４７】 「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義されたヘテロアリ
ールとヘテロシクリルの縮合環のことである。好ましい縮合ヘテロアリールヘテ
ロシクリルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、ヘテロシ
クリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロ
シクリルは、その変種として、結合可能なその環系のいずれかの原子を通して結
合することができる。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又は
ヘテロシクリル部分の前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、環原子としてそれ
ぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義している。縮合
ヘテロアリールヘテロシクリルは、場合により一つ又はそれ以上の環系置換基（
ここで、「環系置換基」は、本明細書に定義された通りである）によって置換さ
れていてもよい。縮合ヘテロアリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素
原子であることができる。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロア
リール部分の窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキサイドに酸化す
ることができる。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又
はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキサイ
ド、Ｓ−オキサイド又はＳ,Ｓ−ジオキサイドに酸化することができる。代表的
な縮合ヘテロアリールヘテロシクリルには、２,３−ジヒドロ−１Ｈピロール[３
,４−ｂ]キノリン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ[ｂ] [１,７]
ナフチリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ[ｂ] [１,６]ナフ
チリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]イ
ンドール−２イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]イン
ドール−２−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]インドール−２
−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ[ ３,４−ｂ]インドール−
２−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ[４,３−ｂ]インドール−
３−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノインドール−[４,５−ｂ]
−２イル、５,６,７,８−テトラヒドロ[１,７]ナフチリジニル、１,２,３,４−
テトラヒドロ[２,７]ナフチリジル、２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３
−ｂ]ピリジル、２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ] ピリジル、３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ[４,６]ジアザナフタレニル、４,５,６,７−テ
トラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジル、６,７−ジヒドロ[５,８]ジ
アザナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロ[１,５]ナフチリジニル、１,２,
３,４−テトラヒドロ[１,６]ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ[１,
７]ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ[１,８]ナフチリジニル、１,２
,３,４−テトラヒドロ[２,６]ナフチリジニルが含まれる。

【００４８】 「ヘテロシクレニル」は、環系中の一つ又はそれ以上の炭素原子が炭素以外の
ヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子であり、そして少なくとも１つの炭
素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、
好ましくは約５〜約１０個炭素原子の非芳香族単環式又は多環式炭化水素環系の
ことである。環系のそれぞれの環の好ましい環サイズは、約５〜約６個の環原子
を含む。ヘテロシクレニルの前の接頭辞のアザ、オキサ又はチアは、環原子とし
てそれぞれ少なくとも、窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義している
。ヘテロシクレニルは、一つ又はそれ以上の環系置換基（ここで、「環系置換基
」は、本明細書に定義された通りである）によって場合により置換されていても
よい。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性窒素原子であることができる。ま
た、ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキサイ
ド、Ｓ−オキサイド又はＳ,Ｓ−ジオキサイドに酸化することができる。代表的
な単環式ヘテロシクレニル基には、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒ
ドロチオフェニルが含まれる。特定の代表的な単環式アザヘテロシクレニル基に
は、１,２,３,４−テトラヒドロヒドロピリジン、１,２−ジヒドロピリジル、１
,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１,４,５,６−
テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニ
ル、２−ピラゾリニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。

【００４９】 「ヘテロシクリル」は、環系中の一つ又はそれ以上の炭素原子が炭素以外のヘ
テロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である約３〜約１０個の炭素原子、好まし
くは約５〜約１０個の炭素原子の非芳香族の飽和単環式又は多環式環系のことで
ある。 環系の環の好ましい環サイズは、約５〜約６の環原子を含む。ヘテロシ
クリルの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアは、環原子としてそれぞれ、
少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを定義している。ヘテロシク
リルは、一つ又はそれ以上の「環系置換基」（これらは同じか又は異なっていて
もよく、本明細書に定義された通りである）によって場合により置換されていて
もよい。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性窒素原子であることができる。ま
た、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキサイド
、Ｓ−オキサイド又はＳ,Ｓ−ジオキサイドに酸化することができる。代表的な
単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、１,４
−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒ
ドロチオピラニル等が含まれる。好ましいヘテロシクリル基の置換基には、アミ
ジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアル
キル又は本明細書に定義されたＹ¹Ｙ²Ｎが含まれる。

【００５０】 「水和物」は、溶媒分子がＨ₂Ｏである溶媒和物のことである。 「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（ここで、アルキルは本明細
書に定義された通りである）のことである。好ましいヒドロキシアルキルは、低
級アルキルを含む。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル及び
２−ヒドロキシエチルが含まれる。

【００５１】 「調節する」とは、直接的に（リガンドとして受容体に結合することによって
）又は間接的に（リガンドの前駆体又は前駆体からリガンドの産生を促進する誘
導物質として）ホルモン支配下で維持された遺伝子発現を誘発するか、又は、こ
のような支配下に維持された遺伝子（複数）の発現を抑制する化合物の能力のこ
とである。

【００５２】 「Ｎ−オキサイド」は、以下の構造部分

【化５】 のことである。

【００５３】 「患者」には、ヒト及び他の哺乳動物の両方が含まれる。 「医薬上許容しうるカチオン」とは、その塩基付加塩が安全な医学的判断の範
囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び下等動物の組織と
接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率に見合っているこ
とを意味する。医薬上許容しうるカチオンは、当分野でよく知られている。例え
ば、S. M Berge等は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: p.1-19.中に詳
細に医薬上許容しうる塩を記載している。代表的な医薬上許容しうるカチオンに
は、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、例えばナトリウム、リチウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに非毒性アンモニウム、第四級アン
モニウム及びアミンカチオン、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム
、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、これらに限定されない。

【００５４】 「医薬上許容しうるエステル」は、生体内で加水分解するエステルのことであ
り、人体内で容易に分解されて親化合物又はその塩が残るものも含まれる。適切
なエステル基には、例えば、医薬上許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン
酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されたものが含ま
れ、 その際、各アルキル又はアルケニル部分は、６個を超えない炭素原子を有
するのが好都合である。特定のエステルの例には、ホルメート、アセテート、プ
ロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが含まれる。

【００５５】 本明細書で用いられる「医薬上許容しうるプロドラッグ」は、安全な医学的判
断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び下等動物の
組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比率に見合った
、そして意図した使用について有効な本発明の化合物のプロドラッグ及び、可能
ならば、本発明の化合物の双極性様態のことである。「プロドラッグ」の用語は
、例えば血液中の加水分解によって上式の親化合物を生じる生体内で素早く変換
される化合物のことである。生体内で代謝による切断によって素早く変換できる
官能基としては、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基の種類が挙げら
れる。これには、アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、等
）、非置換の及び置換されたアロイル（例えばベンゾイル及び置換されたベンゾ
イル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシ
リル（例えばトリメチル−及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸と形成された
モノエステル（例えばスクシニル）等といった基が含まれるが、これらに限定さ
れない。代謝的に切断可能な本発明の化合物の基は、生体内で切断するのが容易
であるため、このような基がついている化合物は、プロドラッグとして作用する
。代謝的に切断可能な基がついている化合物は、代謝的に切断可能な基が存在す
ることによって親化合物において溶解度及び／又は吸収速度が高められた結果、
生物学的利用能を改善できるという利点がある。プロドラッグの詳細な議論は、
以下：Design of Prodrugs, H. Buridgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in
Enzymology, . K. Widder等, 編, Academic.Press, 42, 第309-396頁, 1985; A
Textbook of Drug Design and Developement, Krogsgaard-Larsen and H. Bund
gaard, 編, 第5章; "Design and Applications of Prodrugs"第113-191頁, 1991
; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 第1-38頁, 1992; Journa
l of Pharmaceutical Sciences, 77, 第285頁, 1988; Chem. Pharm. Bull., N.
Nakeya 等, 32, 第692頁, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Hi
guchi 及び V. Stella, the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻, 及び Biorever
sible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche,編, American Pharmaceutic
al Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、それらは、参照
により本明細書に組み込まれている。

【００５６】 「場合により置換されたテトラゾリル」は、式

【化６】 の基のことであり、式中、その水素原子は、アルキル、カルボキシアルキル又は
カルボアルコキシアルキルによって置換されていてもよい。

【００５７】 「環系置換基」は、芳香族又は非芳香族環系に付いた置換基のことであり、例
えば水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル（アラルコキシカルボニル）アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル
、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリー
ルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールジ
アゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミジノ、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−アルキル−、
Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−又はＹ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−（ここで、Ｙ¹及びＹ²は、独立して水素、
場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置
換されたアラルキル又は場合により置換されたヘテロアラルキルであるか、又は
置換基がＹ¹Ｙ²Ｎ−、Ｙ¹Ｙ²Ｎ−アルキル−である場合、Ｙ¹及びＹ²の一方は、
本明細書に定義されたアシル又はアロイルであることができ、そしてＹ¹及びＹ² のもう一方が、前に定義された通りであり、又は置換基がＹ¹Ｙ²ＮＣＯ−又はＹ ¹ Ｙ²ＮＳＯ₂である場合、Ｙ¹及びＹ²は、Ｙ¹及びＹ²が結合しているＮ原子と一
緒になって４〜７員ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成することもでき
る）が含まれる。環系が飽和又は部分的に飽和している場合、「環系置換基」は
、さらに、メチレン（Ｈ₂Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）を含む。
塩基性窒素原子を含む環系置換基には、場合により置換されたアミジノ、場合に
より置換されたイミノ及び場合により置換されたアミン基が含まれる。

【００５８】 「溶媒和物」は、本発明の化合物と一つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的な
会合体のことである。この物理的な会合体には、様々な程度のイオン結合と共有
結合（水素結合を含む）が含まれる。特定の場合、例えば、一つ又はそれ以上の
溶媒分子が結晶質固形物の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は、単
離することができる。「溶媒和物」には、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方
が含まれる。代表的な溶媒和物には、エタノレート、メタノレート、等が含まれ
る。

【００５９】 「Ｙ¹Ｙ²Ｎ−」は、置換された又は非置換のアミノ基（ここで、Ｙ¹及びＹ²は
、本明細書に記載された通りである）のことである。基の例としては、アミノ（
Ｈ₂Ｎ−）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン、ピ
ペリジン、ベンジルアミノ又はフェネチルアミノが含まれる。 「Ｙ¹Ｙ²ＮＣＯ−」は、置換された又は非置換のカルバモイル基（ここで、Ｙ ¹ 及びＹ²は、本明細書に記載された通りである）のことである。基の例としては
、カルバモイル（Ｈ₂ＮＣＯ−）及びジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ₂ＮＣＯ
−）である。

【００６０】 「Ｙ¹Ｙ²ＮＳＯ₂−」は、置換された又は非置換のスルファモイル基（ここで
、Ｙ¹及びＹ²は、本明細書に記載された通りである）のことである。基の例は、
アミノスルファモイル（Ｈ₂ＮＳＯ₂−）及びジメチルアミノスルファモイル（Ｍ
ｅ2ＮＳＯ₂−）である。

【００６１】 特定の実施態様において、「約」又は「およそ」の用語は、所定の値又は範囲
の２０％以内、好ましくは１０％以内、そしてより好ましくは５％以内のことで
ある。

【００６２】 ここで使用するように、以下の試薬、溶媒及び用語は、記載した略語と同じも
のである：酢酸（ＡｃＯＨ又はＨＯＡｃ）；無水酢酸（Ａｃ₂Ｏ）；アセトアミ
ドメチル（Ａｃｍ）；ベンジル（Ｂｎ）；ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；
２−（４−ビフェニリル）−プロプ−２−イル４'メトキシカルボニルフェニル
カーボネート（Ｂｐｏｃ）；ベンジルカルバメート（ＣＢＺ）；ｎ−ブチルリチ
ウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）；シクロプロピル
（Ｃｐ）；１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）；１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；ジクロロメタン（
ＤＣＭ）；ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）；ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）；ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ
）；Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；ジイソプロピルエチル
アミン（ＤＩＥＡ）；Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン（ＤＭＡ）；１,２−ジメトキシ
エタン（ＤＭＥ）；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジエチルアゾジ
カルボキシレート（ＤＥＡＤ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；１
,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン（ＤＭＰ
Ｕ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ−エチルオキシカルボニル−２−
エチルオキシ−１,２−ジヒドロキノン（ＥＥＤＱ）、当量（ｅｑ）；エチル（
Ｅｔ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；トリエチル
アミン（Ｅｔ₃Ｎ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）；ヘキサメチルホスホ
ルアミド（ＨＭＰＡ）；高速原子衝撃（ＦＡＢ）；２−フランメンチルオキシカ
ルボニル（Ｆｏｃ）；酢酸（ＨＯＡｃ）；高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬ
Ｃ）；ジイソプロピルエチルアミン（Hunigs塩基）；Ｏ−（７−アザベンゾトリ
アゾール−１−イル−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＨＡＴＵ)；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−１,１
,３,３−ビス（テトラメチレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡｐ
ｙＵ)；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−ビス（
ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡｐｉｐＵ）；Ｏ
−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１,３−ジメチル−１,３−トリメ
チレンウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＭＴＵ）；イソ−プロピル
酢酸（ｉＰｒＯＡｃ）；Ｏ−ベンゾトリアゾリル−１−イル−１,１,３,３−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）；１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）；イソ−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）
；カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）；リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）；メチル（Ｍｅ）；メタノール（ＭｅＯ
Ｈ）；ｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；メタンスルホニルクロラ
イド（メシルクロライド、すなわちＭｓＣｌ）；ｐ−エトキシベンジルオキシカ
ルボニル（Ｍｏｚ）；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤ
Ｓ）；Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）；フェニル（Ｐｈ）；ピリジン（ピリジ
ン）；室温（ｒ.ｔ.）；ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；ベンゾトリア
ゾリル−イル−１,１,３,３−ビス（テトラメチレンウロニウムテトラフルオロ
ポレート）（ＴＢＴＵ）；２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＥ
ＯＣ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラ
メチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）；トリメチルシラン（ＴＭ）；ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（トシルクロライド、すなわちＴｓＣｌ）；トリチル
（Ｔｒｔ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）。

【００６３】

【好ましい実施態様】

本発明の好ましい実施態様は、有害な過剰の第Ｘａ因子活性に関連した患者に
、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩の医薬上有効な量を投与することか
らなる有害な過剰の第Ｘａ因子活性に関連した患者における疾病状態の治療方法
である。

【００６４】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ ₂ ＯＲ⁴又は−ＣＨ₂ＳＲ⁴である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は−
ＣＨ₂ＳＲ⁴であり、より好ましくは、Ｒ¹が、水素、−ＣＯ₂Ｒ³又は−ＣＨ₂ＯＲ ⁴ である式Ｉの化合物である。

【００６５】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が−ＣＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル又
は水素である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は−ＣＨ₂ＳＲ⁴であり、
そしてＲ⁴が水素又は低級アルキルである式Ｉの化合物である。

【００６６】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が水素であり；そして が二重結合である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ¹が−ＣＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル又
は水素であり、そして が、単結合である式Ｉの化合物である。

【００６７】 本発明の別の好ましい態様は、環Ａが、場合により置換された５員アザヘテロ
シクリル環又は場合により置換された５員アザヘテロシクレニル環である式Ｉの
化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、環Ａが、場合により置換されたピロリジニル環
又は場合により置換されたピロリニル環である式Ｉの化合物である。

【００６８】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ²が、場合により置換されたシクロアルキル
、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリー
ル、場合により置換された縮合アリールシクロアルキル、場合により置換された
縮合アリールシクロアルキル、場合により置換された縮合アリールシクロアルケ
ニル、場合により置換された縮合アリールヘテロアリール、場合により置換され
た縮合ヘテロアリールアリール、場合により置換された縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合
により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮
合ヘテロアリールヘテロシクレニルである式Ｉの化合物である。

【００６９】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ²が場合により置換されたシクロアルキル、
場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合に
より置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル又は場合によ
り置換されたアラルキニルである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ²が、場合により置換されたフェニル、場合
により置換されたナフチル又は場合により置換されたヘテロアリールである式Ｉ
の化合物である。

【００７０】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ²が、場合により置換された（フェニル置換
されたフェニル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換されたフェニル
）、場合により置換された（フェニルは、ヘテロアリールを置換した）、場合に
より置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロアリール）、場合により置換
された（フェニル置換されたヘテロシクレニル）、場合により置換された（フェ
ニル置換されたヘテロシクリル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換
されたヘテロシクレニル）又は場合により置換された（ヘテロアリール置換され
たヘテロシクリル）（ここで、括弧中の用語の前の「場合により置換された」の
用語は、それらの定義に示されているように、そのフェニル、ヘテロアリール、
ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル部分がさらに置換できることを示している
）式Ｉの化合物である。

【００７１】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ²がフェニル、ビフェニル、ナフチル、フェ
ニル又はヘテロビフェニルである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ³が低級アルキルである式Ｉの化合物である
。 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ⁴が水素又は低級アルキルである式Ｉの化合
物である。

【００７２】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が、場合により置換されたアザヘテロアリ
ール、場合により置換されたアザヘテロシクリル、場合により置換されたアザヘ
テロシクレニル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルキル
、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、場合により
置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮合
アザヘテロアリールヘテロシクレニル、場合により置換された縮合アザヘテロア
リールアザヘテロシクリル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールアザ
ヘテロシクレニルである式Ｉの化合物である。

【００７３】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が場合により置換されたジヒドロピリジン
、場合により置換されたテトラヒドロピリジン、場合により置換された場合によ
り置換されたピペリジン、場合により置換されたキノリニル、場合により置換さ
れたイソキノリニル、場合により置換されたアザインドリル、場合により置換さ
れたベンゾチオフェニル、場合により置換された又は場合により置換されたアザ
インドリルである式Ｉの化合物である。

【００７４】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が少なくともアミジノ置換基によって置換
されたフェニルである式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が、少なくともＹ¹Ｙ²Ｎ−又はＹ¹Ｙ²Ｎ−
アルキル−によって置換された式Ｉの化合物である。

【００７５】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が少なくとも、式

【化７】 〔ここで、Ｒ⁷は、水素であり、そしてＲ⁵及びＲ⁶は、水素であるか又は＝ＮＲ⁸ であり、そしてＲ⁸は、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ−、Ｒ⁹Ｏ−ＨＯ、−Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−、ＨＣ
Ｏ−、シアノ、場合により置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−（
ここで、Ｒ⁹はアルキル、場合により置換されたアラルキル又は場合により置換
されたヘテロアラルキルであり、そしてＹ^1a及びＹ^2aは、独立して水素又はアル
キルである）である〕の部分によって置換されている式Ｉの化合物である。

【００７６】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が、少なくともアミジノ基によって置換さ
れた式Ｉの化合物である。

【００７７】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が、少なくとも式

【化８】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は一緒になって＝ＮＲ⁸であり、Ｒ⁸は水素である）のアミジ
ノ基によって置換されている式Ｉの化合物である。

【００７８】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が、置換されたアザヘテロシクリル又は置
換されたアザヘテロシクレニルであり、そして置換されたアザヘテロシクリル又
は置換されたアザヘテロシクレニルの環系置換基の少なくとも一つがアミジノ基
である式Ｉの化合物である。 本発明の別の好ましい態様は、他の分子にＺ¹が付いている位置に対してＺ¹の
環系のメタ又はパラ位において、Ｚ¹が少なくともアミジノ基によって置換され
ている式Ｉの化合物である。

【００７９】 本発明の別の好ましい態様は、他の分子にＺ¹が付いている位置に対してＺ¹の
環系のメタ位においてＺ¹が少なくともアミジノ基によって置換されており、ま
た、前記アミジノ基に対してパラ位においてＺ¹がヒドロキシル基によって置換
されている式Ｉの化合物である。

【００８０】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が式

【化９】 （ここで、Ｒ⁷は水素であり、Ｒ⁵及びＲ⁶は一緒になって水素である）の部分に
よって置換された式Ｉの化合物である。

【００８１】 好ましい別の本発明の態様は、Ｚ¹が式

【化１０】 （ここで、Ｒ⁷は、水素である）の部分によって置換された式Ｉの化合物である
。

【００８２】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚ¹が式

【化１１】 （ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、＝ＮＲ⁸であり、そしてＲ⁸は、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ−、Ｒ ⁹ Ｏ− 、ＨＯ−、Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−（ここで、Ｒ⁹は低級アルキルである）から選ばれ
る）の部分によって置換された式Ｉの化合物である。

【００８３】 本発明の別の好ましい態様は、 が、単結合であり、Ｒ⁷が水素である式Ｉの化合物である。

【００８４】 本発明の種は、以下：

【化１２】

【００８５】

【化１３】

【００８６】

【化１４】 または、その医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、その酸
生物同配体又はそのプロドラッグから選ばれる。

【００８７】 好ましい種は、以下：

【化１５】

【００８８】

【化１６】 または、その医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、その酸
生物同配体又はそのプロドラッグから選ばれる。

【００８９】 より好ましい種は、以下：

【化１７】 または、その医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、その酸
生物同配体又はそのプロドラッグから選ばれる。

【００９０】 また、本発明は、本明細書に記載された好ましい本発明の態様の全ての組合せ
を包含する。 式Ｉの化合物は、知られている方法、すなわち、以前に用いられたかもしくは
文献に記載された方法を適用もしくは適合させることによって、又は本発明の明
細書に記載された方法によって製造することができる。

【００９１】 式（III）

【化１８】 （式中、Ｒ¹は、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³又は−ＣＨ₂ＯＲ⁴であり；Ｒ³及びＲ⁴ は、独立してアルキル基の水素原子であり；環Ａは、上記定義された通りであり
、そしてＲ¹⁰は、適当なアミン保護基である）の化合物は、式（II）

【化１９】 （式中、Ｒ¹はＣＯＯＨであり、環Ａ及びＲ¹⁰は上記定義されたとおりである）
の対応するアミン保護されたαアミノ化合物を、Arndt-Eistert合成（J March,
Advanced Organic Chemistry, 第3版, Wiley lntersciences; Meier 等, Angew.
Chem. lnt. Ed. Engl. 14, 第32-43頁, 1975参照）として知られている方法に
よって転化することによって製造することができる。例えば、Ｒ¹をハロゲン化
アシルに転化してから適当な溶媒中でジアゾメタン等と反応させてジアゾケトン
誘導体を形成する。ジアゾケトン誘導体を水（又はアルコール）及び酸化銀等で
処理して、式（III）（式中、Ｒ¹はＣＯＯＲ³であり、そしてＲ³は水素又は低級
アルキルである）の化合物を得る。

【００９２】 式(IV)

【化２０】 〔式中、Ｚ¹、環Ａ及びＲ¹⁰は上記定義された通りであり、Ｒ¹はＣＯ₂Ｒ³（ここ
で、Ｒ³は、低級アルキルであり；そして は、単結合である）である〕の化合物は、適当な塩基を用いて化合物（III）を
α位で脱プロトン化してから、適当なハロゲン化アルキルＺ¹ＣＨ₂−Ｘ（ここで
、Ｚ¹は上記定義された通りである）でアルキル化することによって製造するこ
とができる。

【００９３】 式(Ｖ)

【化２１】 （式中、Ｚ¹、Ｒ¹、環Ａは、上記定義された通りであり；そして は、単結合である）の化合物は、アミノ基を脱保護する知られている方法を用い
て式(IV)の化合物のアミノ保護基Ｒ¹⁰を選択的に除去することによって合成する
ことができる。例えば、Ｒ¹⁰が、酸不安定なアミノ保護基（例えば、tert−ブト
キシカルボニル（ＢＯＣ））である場合、アミノ保護基は、酸で処理することに
よって除去することができる。

【００９４】 別法として、アミン保護された誘導体（III）（すなわち、Ｒ¹⁰は保護基であ
る）をアルキル化工程で用いる場合、アルキル化工程の後、次なる選択的な脱保
護をして中間体(Ｖ)を得る必要がある。この脱保護工程は、アミノ基を脱保護す
る知られている方法を用いて実施することができる。例えば、Ｒ¹⁰が酸不安定な
アミノ保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））である場合、ア
ミノ保護基は、酸で処理することによって除去することができる。

【００９５】 式(VII)

【化２２】 （式中、 は、単結合又は二重結合であり、Ｚ¹、Ｒ¹、環Ａ及びＲ²は、上記定義された通
りである）のアミド化合物は、式(Ｖ)の化合物を、式(VI) Ｒ²−ＣＯＯＨ (VI) （式中、Ｒ²は、上記定義された通りである）の化合物と標準ペプチドカップリ
ング法で反応させる、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、不活性溶
媒、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン中で、室温付近の温
度でカルボジイミド、 例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−
１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロポレートで
処理することによって合成することができる。Ｒ²がカップリング工程前に保護
する反応性官能基を含む化合物については、追加の脱保護工程が必要である。

【００９６】 式(VII)｛式中、Ｒ¹、環Ａ及びＲ²は、上記定義された通りであり、 は、単結合又は二重結合であり、そしてＺ¹は、置換されたアザヘテロアリール
、置換されたアザヘテロシクリル、置換されたアザヘテロシクレニル、置換され
た縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、置換された縮合アザヘテロアリール
シクロアルケニル、置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクリル、置換さ
れた縮合アザヘテロアリールヘテロシクレニル、置換された縮合アザヘテロアリ
ールアザヘテロシクリル、置換された縮合アザヘテロアリールアザヘテロシクレ
ニル〔ここで、Ｚ¹の環系中に組み込まれた少なくとも１つの窒素原子は、

【化２３】 （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶は＝ＮＲ⁸であり、そしてＲ⁷及びＲ⁸は、本明細書に前記定義
された通りである）によって置換されている〕である｝の化合物は、式(VII)〔
式中、Ｚ¹は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシ
クロアルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された
ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリールシクロ
アルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、置換された縮合ヘテロア
リールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケ
ニル、置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、置換された縮合ヘテロア
リールヘテロシクレニル（ここで、Ｚ¹の環置換基の一つは、シアノである）で
ある〕の化合物を、Ｈ₂Ｓ、ピリジン、トリエチルアミンと反応させ；次に６０
℃、ＭｅＯＨ中でＭｅｌ及びＮＨ₄ＯＡｃ又は６０℃でＨＣｌ及びＭｅＯＨ；次
に６０℃でＮＨ₃及びＭｅＯＨと反応させることによって合成することができる
。

【００９７】 式(１)（式中、Ｚ¹、Ｒ²及び環Ａは上記定義された通り、Ｒ¹は水素であり、
そして は、単結合又は二重結合である）の化合物は、式(II)（式中、環Ａ及びＲ¹⁰は、
上記定義された通りであり、そしてＲ¹はヒドロキシメチルである）の化合物を
、例えばSwern条件を用いてヒドロキシメチル基の酸化により転化して式(II)（
式中、Ｒ¹はホルミル基である）の化合物を得ることによって製造することがで
きる。

【００９８】 式(II)（式中、Ｒ¹はホルミル基である）の化合物は、次にWittig試薬、例え
ばメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド上で塩基の作用によって生成した
もので処理して、式(VIII)

【化２４】 の化合物を得ることができる。

【００９９】 この物質は、第三級アミン（例えばトリエチルアミン）及びパラジウム触媒、
例えばビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロライドの存在下
で、場合により置換されたハロアリール又はハロヘテロアリール化合物（式中、
ハロゲンは、ヨウ素又は臭素である）と反応させることができる。一般にＤＭＦ
のような非プロトン性溶媒中、高められた温度（８０〜１２０℃）で反応を実施
して式(IX)

【化２５】 の化合物を得る。

【０１００】 Ｚ¹の環置換基の一つが、シアノである場合、化合物(IX)は、Ｈ₂Ｓ、ピリジン
、ＴＥＡ；Ｍｅｌ／アセトンを用いて室温〜還流、好ましくは５０℃で；ＮＨ₄
ＯＡｃ／メタノールを用いて室温〜還流、好ましくは６０℃で；又はＨＣｌ／Ｍ
ｅＯＨ；ＮＨ₃／ＭｅＯＨを用いて室温〜還流、好ましくは６０℃で処理して式(
IX)（式中、Ｚ¹の環置換基の一つは、アミジノである）の化合物を得ることがで
きる。窒素保護基が、ｔ−ブチロキシカルボニル又は他の酸不安定な保護基であ
る場合、この基を前記試薬の作用によって除去して、直接式(Ｘ)の化合物が得ら
れる。別法として、窒素保護基を適当に除去して(Ｘ)を得ることができる。

【０１０１】 いずれの場合も、その後、得られたアミンＸを前述したように式(VI)の化合物
と反応させると、式Ｉ（式中、Ｒ¹は水素であり、Ｚ¹はアミジノ置換されたアリ
ールであり、Ａ及びＲ²は本明細書に前記定義された通りである）の化合物が得
られる。

【０１０２】 記載された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ
、チオ又はカルボキシ基は、最終的な生成物中に所望である場合、それらの官能
基が反応に望ましくない介入をするのを回避するため保護する必要がありうる。
慣用の保護基は、標準作業方法に従って用いることができ、例えば、T. W. Gree
n and P. G. M. Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wil
ey and Sons, 1991を参照のこと。

【０１０３】 式Ｉのある種の化合物は、異性（例えば幾何異性）、例えば、Ｅ又はＺ異性及
び光学異性（例えばＲ又はＳ配置）を示すことができることは当業者に自明であ
る。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス及びトラン
ス形態が含まれる。式Ｉ内のそれぞれの幾何異性体及び立体異性体、並びにそれ
らの混合物は、本発明の範囲内である。

【０１０４】 このような異性体は、知られている方法、例えばクロマトグラフィ技術及び再
結晶技術を適用又は適合させることによってそれらの混合物から分離することが
できるか、又はそれらの異性体は、例えば本明細書に記載された方法を適用又は
適合させることによってそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。

【０１０５】 立体異性体混合物の分離におけるガイダンスは、例えば、“Enantiomers, Rac
emates, and resolutions”Jean Jacques, Andre Collet, and Samuel H. Wilen
(Krieger Publishing Company, Malabar, FIa., 1991, ISBN 0-89464-618-4)に
見出すことができるが、これに限定されない。特に、第2部、“Resolution of E
nantiomer Mixture”、第217-435頁;より詳しくは、第4節、“Resolution by Di
rect Crystallization”第217-251頁、第5節、“Formation and Separation of
Diastereomers”第251-369頁、第6節、“Crystallization-Induced Asymmetric
Transformations”第369-378頁、及び第7節、“Experimental Aspects and Art
of Resolutions”第378-435頁;さらに詳しくは、第5.1.4節、“Resolution of A
lcohols, Transformation of Alcohols into Salt-Forming Derivatives”第263
-266頁、第5.2.3頁、“Covalent Derivatives of Alcohols, Thiols, and Pheno
ls”第332-335頁、第5.1.1節,“Resolution of Acids”第257-259頁、第5.1.2節
、“Resolution of Bases”第259-260頁、第5.1.3節、“Resolution of Amino A
cids”第261-263頁、第5.2.1節、“Covalent Derivatives of Acids”第329頁、
第5.2.2節、“Covalent Derivatives of Amines”第330-331頁、第5.2.4節、“C
ovalent Derivatives of Aldehydes, Ketones, and Sulfoxides”第335-339頁、
及び第5.2.7節、“Chromatographic Behavior of Covalent Diastereomers”第3
48-354頁を当分野の熟練技術の例として引用する。

【０１０６】 一つ又はそれ以上の窒素環原子を含有するヘテロアリール基、好ましくは、イ
ミン（＝Ｎ−）を含んでいる式Ｉの化合物は、対応する化合物に転化することが
でき、その際、ヘテロアリール部分の一つ又はそれ以上の窒素環原子は、室温〜
還流の温度、好ましくは高められた温度で、好ましくは過酸、例えば酢酸中に過
酢酸又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のｍ−クロロパーオキシ安息香酸
と反応させることによってＮ−オキサイドに酸化される。

【０１０７】 本発明の化合物は、遊離塩基もしくは酸の形態、又はその医薬上許容しうる塩
の形態で有用である。全ての形態は、本発明の範囲内にある。 本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩が形成され、これは
、使用する際に単により便利な形態であって、塩形態の使用は、本質的に遊離塩
基形態の使用に等しい。酸付加塩を製造するのに用いられることができる酸には
、好ましくは遊離塩基と組み合わせたときに、医薬上許容しうる塩、すなわち遊
離塩基に固有の有益な第Ｘａ因子の阻害作用がアニオンに起因する副作用によっ
てそこなわれないような塩の医薬用量において、アニオンが患者に対して非中毒
性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性化合物の医薬上許容しうる塩は
好ましいが、特定の塩がそれ自体で、中間生成物としてのみ必要な場合、例えば
、塩を精製及び確認だけのために形成する時、又はイオン交換法によって医薬上
許容しうる塩を製造する際に中間体として用いる時でも、全ての酸付加塩は、遊
離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の医薬上許容しうる塩は
、以下の酸：無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸；及び有機
酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルス
ルファミン酸、キナ酸、等から誘導されたものである。対応する酸付加塩には、
それぞれ、以下：ヒドロハライド、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、アセテート、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂヒドロキシナフトエート、ゲンチ
シン酸塩、メシレート、イセチオネート及びジ−ｐ−トルオイルタータレート
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及び、キナ塩酸が含まれる。

【０１０８】 本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は、知られている
方法を適用又は適合させることによって遊離塩基を適当な酸と反応させて製造す
る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含んでいる水性もしくは
水性アルコール溶液又は他の適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発させ
ることによって塩を単離することによって、又は有機溶媒中で遊離の塩基と酸を
反応させることによって製造され、この場合、塩は直接分離されるか又は、溶液
の濃縮によって得ることができる。本発明の化合物の酸の付加塩は、知られてい
る方法を適用又は適合させることによって塩から再生することができる。例えば
、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又はアン
モニア水溶液で処理することによってその酸付加塩から再生することができる。

【０１０９】 本発明の化合物を酸性部分で置換する場合、塩基付加塩を形成することができ
、これは使用するため単により便利な形態であり、実際に、塩形態の使用は、本
質的に遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を製造するために用いることがで
きる塩基には、遊離酸と組み合わせたときに医薬上許容しうる塩、すなわち、遊
離酸に固有の有益な第Ｘａ因子の阻害作用がカチオンに起因する副作用によって
そこなわれないような塩の医薬用量において、カチオンが患者に対して非中毒性
である塩を生じるものが含まれる。本発明の範囲内の、例えばアルカリ及びアル
カリ土類金属塩を含めた医薬上許容しうる塩は、以下の塩基：水素化ナトリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム
、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジ
アミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ
,Ｎ′-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、
プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、ト
リス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキ
シド、等から誘導されたものである。

【０１１０】 本発明の化合物の金属塩は、選ばれた金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は
類似の反応性化合物を、水性又は有機溶媒中で化合物の遊離酸性形態と接触させ
ることによって得ることができる。使用する水性溶媒は、水であってもよいし、
又は水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノー
ル、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又
はエステル、例えば酢酸エチルとのの混合物であってもよい。このような反応物
は周囲温度で通常実施されるが、所望により、加熱して実施することができる。

【０１１１】 本発明の化合物のアミン塩は、アミンを水性又は有機溶媒中で化合物の遊離酸
性形態と接触させることによって得ることができる。適切な水性溶媒には、水及
び水とアルコール、例えばメタノール又はエタノール、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、又はケトン、例えばアセトン
との混合物が含まれる。アミノ酸塩は、同様に製造することができる。本発明の
化合物の塩基付加塩は、知られている方法を適用又は適合させることによって塩
から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処
理することによってその塩基付加塩から再生することができる。

【０１１２】 また、医薬上許容しうる塩には、第四級低級アルキルアンモニウム塩が含まれ
る。第四級塩は、化合物中の塩基性窒素原子をすべてアルキル化することによっ
て製造される。本発明によれば、上記には非芳香族及び芳香族塩基性窒素原子が
含まれる、すなわち、窒素部分の非結合電子対をアルキル化剤、例えばメチルハ
ライド、特にヨウ化メチル又は硫酸ジメチルでアルキル化する。四級化の結果、
窒素部分は正に荷電され、それに伴って負の対イオンを有する。

【０１１３】 当業者に自明なように、本発明のいくつかの化合物は、安定な塩を形成しない
。しかし、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する、及び／又は置換基
としてアミノ基を含む本発明の化合物によって形成されることが多い。本発明の
化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基がないものである。

【０１１４】 本発明の化合物の塩は、それ自体活性化合物として有用なだけでなく、例えば
塩及び親化合物、副生成物及び／又は出発物質との間の溶解度の差異を利用する
ことによって当業者によく知られている技術によって化合物を精製するために有
用である。出発物質及び中間体は、知られている方法、例えば参考実施例に説明
したような方法もしくはそれらの明白な化学的等価物を適用又は適合させること
よって、又は本発明記載の方法によって製造される。

【０１１５】 本発明を本発明の化合物の製造を例示する以下の具体的な実施例によってさら
に説明するが、これらに限定されるわけではない。 核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトはテトラメチルシランに対
するｐｐｍで表示した。略語は、以下の意味を有する：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線
；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｄｄｄ＝二重線の二重線の
二重線；ｄｔ＝三重線の二重線、ｂ＝ブロード。

【０１１６】 実験 実施例１ ２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（
３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ
アセテート Ａ．(Ｒ)−１−(tert−ブチロキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メ
チルエステル (Ｒ)−１−(tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−カルボ
ン酸（９.７ｇ、４８mmol）を、−３０℃に冷やしたＴＨＦ（２５０ml）中に溶
解し、ＮＭＭ（５.７５ml、５２mmol）、イソブチルクロロホルメート（６.７９
ml、５２mmol）で処理し、 ２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を０℃でエーテル（２００
ml）中のジアゾメタン（−７１mmol）の溶液に添加した。反応混合物を２０分間
撹拌してから酢酸を滴下して急冷した。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノ
ール（１００ml）に溶解し、トリエチルアミン（２１.４ml）中の安息香酸銀（
２.１８ｇ、９.５mmol）の溶液を３５分間で処理した。反応混合物を濃縮し、酢
酸エチル（６００ml）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０ml）
、水（３×１５０ml）、亜硫酸カリウム（３×１５０ml）及び食塩水で洗浄した
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより
、透明な油状物（５.３ｇ、２１.８mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 4. 1 (br. s., 1H), 3. 66 (s, 3H), 3. 38-3. 28
(m, 2H), 2. 92-2. 80 (m, 1H), 2. 30 (dd, 1H), 2. 10-1. 98 (m, 1H), 1. 9
0-1. 65 (m, 3H), 1. 43 (s, 9H).

【０１１７】 Ｂ．２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３
−（３−シアノフェニル）−プロピオン酸メチルエステル (Ｒ)−１−（tert−ブチロキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メチ
ルエステル（２.０ｇ、８.２mmol）を、窒素下−７５℃でＴＨＦ（５０ml）及び
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４.７ml、２４.７mmol
）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を３０分間−３０℃に加温してから−７０
℃に冷やし、ＴＨＦ（２０mL）中の３−ブロモメチルベンゾニトリル（４.０３
ｇ、２０.７mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２時間室温に加温してから
飽和炭酸水素塩（１００mL）で急冷し、濃縮して有機溶媒を除去した。水性混合
物を酢酸エチル（３００mL）及び追加の飽和炭酸水素塩溶液（１５０mL）中に取
り出し、分離した。有機層を炭酸水素塩及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して黄色固形物を得た。固形物を２０％の酢酸エチル／ヘキサン
で抽出し、溶媒を蒸発させて２−｛１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロ
リジン−２−イル｝−３−（３−シアノフェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ルを黄褐色油状物として得た。この物質を０℃で２時間塩化メチレン（３０mL）
及びトリフルオロ酢酸（１０mL）で処理した。揮発性物質を除去し、残留物を逆
相ＨＰＬＣによって精製した。こうして得た３−（３−シアノフェニル）−２−
（ピロリジン−２−イル）プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
を１Ｎ ＨＣｌ中に取り出し、エチルエーテル（３×５０mL）で洗浄した。水性
溶液を炭酸水素ナトリウム（５ｇ）で塩基性にして酢酸エチル（３×１００mL）
で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して３−
（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−プロピオン酸メチル
エステルの異性体の粗混合物（０.８８ｇ、３.４mmol）を得た。この物質をさら
に精製することなく以下の反応に用いた。均質な溶液が得られるまでビフェニル
−４−カルボン酸（０.６７ｇ、３.４mmol）をＤＭＦ（１５ml）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０.５９ml、３.４mmol）、ＴＢＴＵ（１.４３ｇ、３.４mmol）
で処理した。これにＤＭＦ（７.５mL）中の３−（３−シアノフェニル）−２−
（ピロリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０.８８ｇ、３.４mm
ol）を加え、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
（３００ml）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ml）、水（３×５０ml）、飽和
炭酸水素塩及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して残留
物を得、これをクロマトグラフィー処理（塩化メチレン：ヘキサン：酢酸エチル
；５：４：１）して標題化合物（１.０２ｇ、２.３mmol）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 70-7. 30 (m, 13H), 4. 70, 4. 47 (two m, 1H
), 3. 85-3. 72 (m, 1 H), 3. 66, 3. 62 (two s, 3H), 3. 62-3. 40 (m, 2H),
3. 20-3. 08 (m, 1 H), 2. 90-2. 75 (m, 1 H), 2. 20-2. 05 (m, 1 H), 2. 02-
1. 60 (m, 3H).

【０１１８】 Ｃ．２−[ １−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−
（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオ
ロアセテート ２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−
（３−シアノフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１.０２ｇ、２.３mmol
）を、ピリジン（１９.６ml）及びトリエチルアミン（４ml）中の溶解し、冷や
してＨ₂Ｓガス流れで飽和させた。反応容器を密閉して周囲温度に１６時間加温
した。容器を排気して内容物を真空下で濃縮した。残留物をアセトン（２０ml）
及びヨウ化メチル（５ml、過剰）で処理して３０分間還流に加熱した。反応混合
物を固形物に濃縮し、メタノール（３０mL）及び酢酸アンモニウム（０.５ｇ、
６.５mmol）で処理し、窒素下で３時間６０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残留物を逆相ＨＰＬＣ精製（３０分かけて４０〜９０％のＣＨ₃ＣＮ／０.１
％水性ＴＦＡ）にかけて白色の固形物（０.７１ｇ、１.２mmol）として標題化合
物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 45 (d, 2H), 9. 32 (d, 2H), 7. 75-7. 32
(m, 13H), 4. 52, 4. 36 (two m, 1H), 3. 58, 3. 51 (two s, 3H), 3. 50-3. 2
5 (m, 3H), 3. 14-2. 95 (m, 1H), 2. 95-2. 80 (m, 1 H), 2. 20-1. 55 (m, 4H
). MS m/z : [M+H]⁺ = 456.

【０１１９】 実施例２ ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−[ １−（４−ピリジン−３−イ
ルベンゾイル）−ピロリジン−２−イル]プロピオン酸メチルエステルジトリフ
ルオロ酢酸塩 Ａ．３−（３−シアノフェニル）−２−[ １−（４−ピリジン−３−イルベンゾ
イル）−ピロリジン−２−イル]プロピオン酸メチルエステル ４−ピリジン−３−イル安息香酸（０.８３ｇ、３.５mmol）と３−（３−シア
ノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（
０.９１ｇ、３.５mmol）とを、実施例1Ｂに説明したようにカップリングさせて
標題化合物（１.２２ｇ、２.８mmol）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 98 (s, 1 H), 8. 75 (d, 1 H), 8. 58 (d, 1 H
), 8. 03 (m, 1 H), 7. 85-7. 60 (m, 4H), 4. 72-4. 45 (two m, 1 H), 3. 80-
3. 71 (m, 1 H), 3. 68, 3. 62 ( two s, 3H), 3. 63-3. 40 (m, 2H), 3. 21-3.
10 (m, 1 H), 2. 90-2. 78 (m, 1H), 2. 20-2. 05 (m, 1H), 2. 02-1. 50 (m,
3H).

【０１２０】 Ｂ．３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−[ １−（４−ピリジン−３
−イルベンゾイル）−ピロリジン−２−イル]プロピオン酸メチルエステルジト
リフルオロ酢酸塩 ３−（３−シアノフェニル）−２−[ １−（４−ピリジン−３−イルベンゾイ
ル）−ピロリジン−２−イル]プロピオン酸メチルエステル（１.２２ｇ、２.８m
mol）を、０℃で、塩化メチレン（２５mL）及びメタノール性ＨＣｌ飽和溶液（
７５mL）で処理した。反応容器を密閉して溶液を４８時間室温に加温した。揮発
性物質を除去して残留物を０℃でメタノール中のアンモニア飽和溶液で処理した
。反応容器に還流冷却器とバルーンを取り付け、反応混合物を３時間６０℃に暖
めた。揮発性物質を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（
０.３９ｇ、０.５７mmol）を得た。 ¹H NMR (DMSO d₆, 300 MHz) 9. 43-9. 25 (m, 4H), 9. 06 (s, 1H), 8. 7
2 (m, 1H), 8. 42 (d, 1H), 7. 91-7. 45 (m,9H), 4. 52, 4. 34 ( two m, 1 H)
, 3. 60, 3. 52 ( two s, 3H), 3. 50-3. 25 (m, 3H), 3. 14-2. 95 (m,1H), 2.
94-2. 80 (m, 1H), 2. 18-1. 55 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺ = 457.

【０１２１】 実施例３ ２−[ １−（３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２
−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエス
テルジトリフルオロ酢酸塩 Ａ．２−｛１−[３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニ
ル−４−カルボニル]−ピロリジン−２−イル｝−３−（３−シアノフェニル）
−プロピオン酸メチルエステル ３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−４−カルボ
ン酸（１.１５ｇ、３.５mmol）と３−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジ
ン−２−イル）−、プロピオン酸メチルエステル（０.９１ｇ、３.５mmol）とを
、実施例１Ｂに説明したようにカップリングして標題化合物（１.２２ｇ、２.８
mmol）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 63-7. 25 (m, 12H), 4. 85-4. 70 (two m, 1 H
), 4. 48 (m, 1 H), 4. 38 (br. s, 2H), 3. 80-3. 71 (m, 1H), 3. 68, 3. 62
( two s, 3H), 3. 63-3. 40 (m, 2H), 3. 21-3. 10 (m, 1H), 2. 90-2. 78 (m,
1H), 2. 20-2. 05 (m, 1H), 2. 02-1. 65 (m, 3H), 1. 45 (s, 9H).

【０１２２】 Ｂ．２−[ １−（３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン
−２−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチル
エステルジトリフルオロ酢酸塩 ２−｛１−[ ３−（tert−ブチロキシカルボニルアミノメチル）ビフェニル−
４−カルボニル]−ピロリジン−２−イル｝−３−（３−シアノフェニル）−プ
ロピオン酸メチルエステル（１.７５ｇ、３.１mmol）を実施例１Ｃに説明したよ
うに処理して粗２−｛１−[ ３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
）ビフェニル−４−カルボニル]−ピロリジン−２−イル｝−３−（３−カルバ
ムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得、これをさらに精製
することなく用いた。この物質を０℃で塩化メチレン（３０ml）中で撹拌して、
トリフルオロ酢酸（５ml）で処理した。反応物を室温に加温して２時間撹拌した
。反応混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（３０分かけて４０〜９０％ＣＨ₃Ｃ
Ｎ／０.１％水性ＴＦＡ）により精製して標題化合物（１.３１ｇ、１.８mmol）
を得た。 NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 25 (m, 4H), 8. 29 (s, 3H), 7. 85-7. 42 ( m,
12H), 4. 52, 4. 34 ( two m, 1 H), 4. 11 (d, 2H), 3. 60, 3. 52 ( two s,
3H), 3. 50-3. 25 (m, 3H), 3. 14-2. 95 (m, 1H), 2. 94-2. 80 (m, 1H), 2. 1
8-1. 55 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺= 485.

【０１２３】 実施例４ ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−[ １−（６−クロロベンゾ[ ｂ
]チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−プロピオン酸メチ
ルエステルトリフルオロ酢酸塩 ６−クロロベンゾ[ ｂ ]チオフェン−２−カルボン酸（０.２４ｇ、１.１４mm
ol）を、実施例１Ｂに説明したように、３−（３−シアノフェニル）−２−（ピ
ロリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０.２９５ｇ、１.１４
mmol）にカップリングさせて３−（３−シアノフェニル）−２−｛１−（６−ク
ロロベンゾ[ ｂ ]チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−プ
ロピオン酸メチルエステル（０.４０ｇ、０.８９mmol）を得た。この物質を実施
例１０に説明したように処理して精製し、標題化合物（０.２７ｇ、０.４６mmol
）を得た。 NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 31-9. 15 (m, 4H), 8. 13 (s, 1 H), 7. 95-7.
85 ( m, 2H), 7. 62-7. 40 (m, 5H), 4. 53, 4. 38 ( two m, 1 H), 3. 95-3.
55 (m, 2H), 3. 60-3. 53 ( m, 1 H), 3. 52-3. 49 (two s, 3H), 3. 14-2. 95
(m, 1 H), 2. 94-2. 80 (m, 1 H), 2. 18-1. 55 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺=470
. 1.0モルのH₂Oで計算された元素分析 : C=51. 87, H=4. 52, N=6. 98 ; 実測値
C=51. 93, H=4. 23, N=6. 75.

【０１２４】 実施例５ ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−メトキシピ
リド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチ
ルエステルジトリフルオロ酢酸塩 Ａ．３−（３−シアノフェニル）−２｛１−[ ４−（６−メトキシピリド−３−
イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル １−（６−メトキシピリド−３−イル）安息香酸（０.３０ｇ、１.３mmol）を
、実施例１Ｂに説明したように３−（３−シアノフェニル）−２−（ピロリジン
−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０.３４ｇ、１.３mmol）とカップ
リングさせて標題化合物（０.４０ｇ、０.８５mmol）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 38 (s, 1H), 7. 80 (d, 1H), 7. 62-7. 28 (m,
8H), 6. 83 (d, 1H), 4. 71, 4. 47 (two m, 1 H), 3. 96 (s, 3H), 3. 82-3.
72 (m, 1 H), 3. 66, 3. 62 (two s, 3H), 3. 60-3. 41 (m, 2H), 3. 20-3. 08
(m, 1 H), 2. 90-2. 75 (m, 1 H), 2. 20-2. 06 (m, 2H), 2. 00-1. 55 (m, 2H)
.

【０１２５】 Ｂ．３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−メトキ
シピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸
メチルエステルジトリフルオロアセテート ３−（３−シアノフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−メトキシピリド−３−
イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（
０.０７５ｇ、０.１６mmol）を、実施例２Ｂに説明したように処理して精製し、
標題化合物（０.０４２ｇ,０.０７mmol）を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9.28(d, 2H), 9.08(d, 2H), 8.52(s, 1H), 8.04(
dd, 1H), 7.78-7.45(m, 8H), 6.93(d, 1H), 4.52,4.36(two m, 1H), 3.96(s,3H)
, 3.58, 3.51 (two s, 3H), 3.50-3.25(m,3H), 3.14-2.95(m, 1 H), 2.95-2.80(
m, 1 H), 2.20-1 .55(m, 4H).ＭＳ ｍ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４８７１.０モルのＨ₂
Ｏで算出された元素分析値：Ｃ＝52.46、Ｈ＝4.68、Ｎ＝7.65；実測値 Ｃ＝52.4
6、Ｈ＝4.54、Ｎ＝7.54

【０１２６】 実施例６ ３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１
,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プ
ロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート ３−（３−シアノフェニル）−２−｛１−｛４−（６−メトキシピリド−３−
イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（
０.３３ｇ、０.７０mmol）をピリジン塩酸塩（１.３２ｇ、８.４４mmol）で処理
して１０分間１６０℃に加熱した。反応混合物を冷やして水（１５mL）と混合し
、水溶液をデカントした。残留固形物を塩化メチレン（２５mL）と飽和炭酸水素
塩との間で分配して分離した。有機層を炭酸水素塩（２×１０mL）、水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をさらに精製することなく用い、
実施例２Ｂに説明したように処理した。ＨＰＬＣ精製して標題化合物（０.０３
２ｇ、０.０５５mmol）を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 26 (d, 2H), 8. 92 (d, 2H), 7. 86 (dd, 1H
), 7. 76 (s, 1 H), 7. 71-7. 42 (m, 8H), 6. 43 (d, 1 H), 4. 52, 4. 36 (tw
o m, 1 H), 3. 58, 3. 51 (two s, 3H), 3. 50-3. 25 (m, 3H), 3. 14-2. 95 (m
, 1 H), 2. 95-2. 80 (m, 1 H), 2. 20-1. 55 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺＝473.

【０１２７】 実施例７ ２−[ １−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３
−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロア
セテート 実施例１Ａ中にその鏡像異性体について記載された(Ｓ)−１−(tert−ブチル
オキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−カルボン酸から製造した(Ｓ)−１−
（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル
（２.０ｇ、８.２mmol）を、実施例１Ｂに説明したように処理して３−（３−シ
アノフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（１.０７ｇ、４.１mmol）を立体異性体の混合物として得た。この物質をビフェ
ニル−４−カルボン酸とカップリングさせて２−[ １−（ビフェニル−４−カル
ボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３−シアノフェニル）−プロピオン
酸メチルエステル（１.０ｇ、２.３mmol）を得た。このプロピオン酸メチルエス
テル化合物を、次に実施例１Ｃに記載された方法によって標題化合物（０.８８
ｇ、１.５mmol）に転化したところ、これは、１Ｈ−ＮＭＲ、質量分析及びキラ
ルＨＰＬＣによって実施例１の生成物と区別できなかった。

【０１２８】 実施例８ ２−[ １−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（４
−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロア
セテート (Ｒ)−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メ
チルエステル（０.５ｇ、２.０６mmol）を、実施例１Ｂに記載したように、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド及び４−ブロモメチルベンゾニトリル（１
.０ｇ、５.１４ mmol）で処理して、３−（４−シアノフェニル）−２−（ピロ
リジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステルを立体異性体の混合物として
得た。この物質をビフェニル−４−カルボン酸とカップリングさせて２−[ １−
（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（４−シアノ
フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０.５ｇ、１.１mmol）を得た。この
物質を実施例１Ｃに記載された手順によって標題化合物（０.４７ｇ、０.８３mm
ol）に転化した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 35-9. 11 (m, 4H), 7. 78-7. 32 (m, 13H),
4. 52, 4. 36 (two m, 1H), 3. 58, 3. 51 (two s, 3H), 3. 50-3. 25 (m, 3H),
3. 14-2. 95 (m, 1 H), 2. 95-2. 80 (m, 1H), 2. 20-1. 55 (m, 4H). MS m/z
: [M+H]⁺= 456

【０１２９】 実施例９ ２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（
１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル
トリフルオロアセテート Ａ．(Ｒ)−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−酢
酸メチルエステル (Ｒ)−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メ
チルエステル（２.５ｇ、１０.３mmol）及び乾燥ＭｅＯＨ（３５ml）を含むフラ
スコを０℃で撹拌した。ＨＣｌガスを５分間溶液にバブリングして反応物を室温
に加温した。混合物を濃縮し、白色の固形物（１.８５ｇ、１０.３mmol）として
(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩を得、これを次の工程
に直接用いた。４−ビフェニルカルボン酸（２.０４ｇ、１０.３mmol）及びＤＭ
Ｆ（１０ml）を撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（５.３７ml、３０.９
mmol）及びＴＢＴＵ（３.３０ｇ、１０.３mmol）で処理した。２分後、(Ｒ)−ピ
ロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩（１.８５ｇ、１０.３mmol）を
添加し、反応物を３５℃で〜１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ml
）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ml）、水、飽和炭酸水素ナトリウム（３×
５０ml）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィ（３５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色の固
形物（３.３４ｇ、５.５７mmol ）として標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃,300MHz) 7.65-7.52(m,6H), 7.50-7.31(m,3H), 4.54(m,1H), 3.
68(s,3H), 3.65-3.45(m,2H), 3.08(dd,1H), 2.66(dd,1H), 2.28(m,1H), 1.95-1.
71(m,3H).

【０１３０】 Ｂ．２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−ペ
ント−４−イン酸メチルエステル (Ｒ)−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−酢酸
メチルエステル（２.３５ｇ、７.２７mmol ）及びＴＨＦ(１５０ml）を含むフラ
スコを窒素下−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｍ 溶液（１４.９
ml、１４.９mmol）を滴加し、混合物を３０分かけて−３０℃に加温した。反応
物を−３０℃でさらに３０分撹拌し、−７０℃に冷やした。ＴＨＦ（１０mL）中
の臭化プロパルギル（２.８ｇ、９.４５mmol）の溶液を滴加し、反応物を−１５
℃に加温した。反応物を−１５℃で３０分間攪拌してから、−５℃でさらに３０
分間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５mL）で急冷し、そして２
０mLの体積まで部分的に蒸発させ、これをＥｔＯＡｃ（３００mL）と飽和炭酸水
素ナトリウム（１５０mL）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
（２×１５０mL）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮して粗生成物を
得た。フラッシュクロマトグラフィ（４.５：４.５:０.５/ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）により精製して琥珀色油状物（１.２２ｇ、３.３８mmol）とし
ての標題化合物を得た。 ¹H NMR(CDCl₃, 300MHz) 7.68-7.55 (m,6H), 7.50-7.31 (m,3H), 4.81-4.62 (
m,1H), 3.76, 3.72 (two s,3H), 3.62-3.38 (m,3H), 2.75-2.61 (m,1H), 2.50 (
dd,1H), 2.15-1.61 (m,5H)

【０１３１】 Ｃ．２−｛２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル
]−２−メトキシカルボニル）−エチル｝−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル フラスコに、２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−
イル]−ペント−４−イン酸メチルエステル（０.５８ｇ、１.６２mmol）、（３
−ヨードピリジン−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０.５２
ｇ、１.６２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(II)クロラ
イド（０.０５７ｇ、０.０８１mmol）、ヨウ化銅（０.０１０４ｇ、０.０５５mm
ol）、トリエチルアミン（０.９０mL、６.５mmol）及びＤＭＦ（７.３mL）を入
れ、９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２００mL）
と飽和炭酸水素ナトリウム（７５mL）との間で分配した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム（２×７５ml）、食塩水（５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）にかけ、２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イ
ル]−５−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−ペン
ト−４−イン酸メチルエステルを純粋でない混合物（０.３５ｇ、３成分）とし
て得、これをさらに精製することなく用いた。この物質（０.３５ｇ、０.６３mm
ol、推定）、ＤＢＵ（０.１９ｇ、１.２６mmol）及びアセトニトリル（７ml）を
５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（
０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）〜（２.０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製
して標題化合物（０.１８ｇ、０.３２５mmol ）を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 83 (s, 1H), 8. 41 (m,1 H), 8. 25 (d, 1 H),
7. 65-7. 53 (m, 6H), 7. 52-7. 32 (m, 3H), 6. 80 (s, 1 H), 4. 84-4. 68 (
m, 1 H), 3. 73, 3. 68 ( two s, 3H), 3. 67-3. 35 (m, 6H), 2. 21-1. 91 (m,
4H), 1. 67 (s, 9H).

【０１３２】 Ｄ．２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｄ−ピロリジン−２−イル]
−３−（１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ ]ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチル
エステル−トリフルオロアセテート ２−｛２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]
−２−メトキシカルボニル）−エチル｝−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル（０.１８ｇ、０.３２５mmol）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（
１５mL）を含むフラスコを０℃で撹拌した。これにＴＦＡ（５mL）を加え、反応
物を室温に加温し、さらに３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を逆
相ＨＰＬＣ（３０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニ
トリルの勾配溶出）によって精製し、凍結乾燥して白色の固形物（０.１０５ｇ
、０.１８５mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 12. 85 (s, 2H), 9. 08 (s, 1H), 8. 31 (d, 1
H), 7. 82 (d, 1 H), 7. 70-7. 55 (m, 4H), 7. 50-7. 32 (m, 5H), 6. 74 (s,
1 H), 4. 58 (m, 1 H), 3. 65, 3. 61 (two s, 3H), 3. 55-3. 03 (m, 5H), 2.
08-1. 61 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺= 454.

【０１３３】 実施例１０ ２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−Ｄ−ピロリジン−２−イル]−３
−（１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチルエス
テル−トリフルオロアセテート 標題化合物は、実施例９のようにして、工程Ｄ中の３−ヨード−ピリジン−４
−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの代わりに４−ヨード−ピリジン−
３−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用いて製造した。製造の残りは
、本質的に同じであり、白色の固形物（０.０９２ｇ、０.１６２mmol）として標
題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 13. 02 (s, 2H), 8. 95 (s, 1H), 8. 18 (d, 1H
), 7. 95 (d, 1H), 7. 75-7. 55 (m, 4H), 7. 53-7. 30 (m, 5H), 6. 70 (s, 1H
), 4. 58 (m, 1 H), 3. 65, 3. 61 (two s, 3H), 3. 45-3. 10 (m, 5H), 2. 21-
1. 60 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺ = 454.

【０１３４】 実施例１１ ３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−２−[ １−（ビフェニル−４−カル
ボニル）−Ｄ−ピロリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル−ジトリ
フルオロアセテート Ａ．６−ブロモメチル−４−クロロ−キナゾリン ４−クロロ−６−メチルキナゾリン（０.９１ｇ、５.０９mmol）、ＮＢＳ（０
.９５ｇ ５.３５mmol）、過酸化ベンゾイル７０％（０.０９ｇ、０.２５４５mm
ol）及び四塩化炭素（２５mL）を含むフラスコを８０℃で２０時間還流した。溶
液を室温に冷まし、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（７.５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色の固形物（０.６２ｇ、２.４２mmol
）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 9. 06 (s, 1 H), 8. 25 (s, 1 H), 8. 07 (d, 1H)
, 8. 00 (d, 1H), 4. 67 (s, 2H).

【０１３５】 Ｂ．２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３
−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロピオン酸メチルエステル （Ｒ)−１−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−酢酸
メチルエステル（０.１４ｇ、１.４３mmol）及びＴＨＦ（２０ml）を含むフラス
コを窒素下−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１.５８ml
、１.５８mmol）を滴加し、混合物を３０分かけて−３０℃に加温した。反応物
をさらに３０分間−３０℃で撹拌してから−７０℃に冷やした。ＴＨＦ（１０mL
）中の６−ブロモメチル−４−クロロ−キナゾリン（０.５５ｇ、２.１５mmol）
の溶液を滴加し、反応物を１時間かけて室温に加温した。反応物を室温で３時間
撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）で急冷し、２０mLの体積
まで部分的に蒸発させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）と飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（１５０mL）との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム（２×１５０mL）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して粗残留物
を得た。フラッシュクロマトグラフィ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精
製し、琥珀色油状物（０.２８ｇ、０.５６mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 97 (s, 1H), 8. 12 (s, 1H), 7. 96 (d, 1H),
7. 84 (d, 1 H), 7. 64-7. 53 (m, 6H), 7. 48-7. 33 (m, 3H), 4. 80 (m, 1 H)
, 3. 91-3. 75 (m, 1 H), 3. 66 (s, 3H), 3. 62-3. 50 (m, 2H), 3. 46-3. 32
(m, 1H), 3. 10-3. 00 (m, 1H), 2. 20-2. 10 (m, 1H), 2. 06-1. 93 (m, 2H),
1. 90-1. 72 (m, 1 H).

【０１３６】 Ｃ．３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−２−[ １−（ビフェニル−４−
カルボニル）−Ｄ−ピロリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル−ジ
トリフルオロアセテート ２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−
（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０.１
６ｇ、０.３２mmol）及び無水２−プロパノール（２０mL）を含むフラスコを窒
素下、０℃で撹拌した。アンモニアガスを溶液に１０分間バブリングした。酢酸
（２滴)を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮して逆相Ｈ
ＰＬＣ（３０％〜９０％のアセトニトリル／０.１％水性ＴＦＡの勾配溶出）に
より精製し、凍結乾燥して標題化合物を白色の固形物（０.１６ｇ、０.２２６mm
ol）として得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9.80-9. 60 (m, 2H),8. 74 (s, 1 H), 8. 28 (s
, 1 H), 7. 85 (d, 1 H), 7. 77-7. 60 (m, 5H), 7. 54-7. 31 (m, 5H), 4. 60-
4. 48 (m,1H), 3. 70-3. 61 (m, 1H), 3. 55-3. 52 (two s, 3H), 3. 25-2. 95
(m, 4H), 2. 10-1. 60 (m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺= 481.

【０１３７】 実施例１２ ３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６
−オキソ−１６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２
−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート Ａ．３−(Ｒ)−（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−（ピロリジン−２−イル｝
−プロピオン酸メチルエステル 実施例１Ａに説明したように製造した(Ｒ)−１−（tert−ブチルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（５.０ｇ、２０.６mmol）を
、ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチルで処理し、白色の固形物（３.６２ｇ、２０.
３mmol）として(Ｒ)−ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩を得、
これを次の工程で直接用いた。この物質（４.６９ｇ、２６.３mmol）を、窒素下
−１５℃でＴＨＦ（８５mL）及びＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの１Ｍ溶液（５２.５mL、５２.５mmol）で処理した。−１５℃で１０分間
撹拌した後に、ＴＨＦ（３０ml）中の３−ブロモメチル−ベンゾニトリル（４.
６３ｇ、２３.８mmol）の溶液を滴加した。反応混合物をさらに３０分間−１５
℃で撹拌してから３０分間−５℃に加温した。反応物をメタノールで急冷して濃
縮乾固した。残留物を塩化メチレンに取り出し、飽和炭酸水素塩（２５０mL）で
抽出した。水性層を塩化メチレン（２×）で洗浄し、有機層を合わせて水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して琥珀色油状物（５.８２ｇ、２２mmol ）
として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 56-7. 32 (m, 4H), 3. 91-3. 65 (m, 1H), 3.
61 (s, 3H), 3. 58-3. 45 (m, 1H), 3. 72-2. 90 (m, 4H), 2. 15-1. 78 (m, 3H
), 1. 72-1. 55 (m, 1H).

【０１３８】 Ｂ．(Ｒ)−３−（３−シアノフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−メトキシピリ
ド−３−イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエ
ステル １−（６−メトキシピリド−３−イル）安息香酸（５.０５ｇ、２２mmol）を
、均質な溶液が得られるまでＤＭＦ（３０ml）、ジイソプロピルエチルアミン（
３.８４mL、２２mmol）、ＴＢＴＵ(７.０８ｇ、２２mmol）で処理した。これに
、ＤＭＦ（１５ml）中の３−(Ｒ)−（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−（ピロ
リジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（５.８２ｇ、２２mmol）を
添加し、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６
００mL）で希釈し、飽和炭酸水素塩（３×３００mL）、食塩水（１００mL）で洗
浄してＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機層を濃縮して褐色残留物を得、これをクロマ
トグラフィー処理（５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して白色の固形物（８
.０３ｇ、１７.７mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 42 (s, 1H), 7. 80 (d, 1H), 7. 64-7. 38 (m,
7), 7. 36-7. 30 (m, 1 H), 6. 83 (d, 1 H), 4. 72 (d, 1H), 3. 96 (s, 3H),
3. 63 (s, 3H), 3. 62-3. 42 (m, 3H), 3. 22-3. 07 (m, 1H), 2. 86-2. 73 (m
, 1H), 2. 18-1. 68 (m, 4H)

【０１３９】 Ｃ．３−(Ｒ)−（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ
−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−
プロピオン酸メチルエステル ３−(Ｒ)−（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−メトキシ
ピリド−３−イル）ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル−プロピオン酸メチル
エステル（８.３ｇ、１７.７mmol）をピリジン塩酸塩（１３.８ｇ、８８.４mmol
）で処理し、１０分間１６０℃に加熱した。反応混合物を塩化メチレン（合計〜
３００ml）と水（１００ml）との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）して濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー処理（３〜
６％メタノール／塩化メチレン）して白色の泡状物（８.０ｇ、１７.６mmol）と
して標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 08-7. 92 (m, 2H), 7. 66-7. 57 (m, 3H), 7.
54-7. 40 (m, 4H), 7. 39-7. 28 (m, 1 H), 6. 98 (d, 1 H), 4. 78-4. 62 (m,
1 H), 3. 63 (s, 3H), 3. 61-3. 40 (m, 3H), 3. 21-3. 05 (m, 1H), 2. 85-2.
73 (m, 1H), 2. 18-2. 04 (m, 1 H), 2. 02-1. 87 (m, 2H), 1. 86-1. 65 (m, 1
H).

【０１４０】 Ｄ．３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−
（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン
−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート ３−(Ｒ)−（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−
１,６−ジヒドロピリド−３−イル)ベンゾイル｝−ピロリジン−２−イル｝−プ
ロピオン酸メチルエステル（８.０ｇ、１７.６mmol）をピリジン（５９ml）およ
びトリエチルアミン（１２ml）に溶解し、冷やし、Ｈ₂Ｓガス流れで飽和させた
。反応容器を密閉し、１６時間周囲温度に加温した。容器を排気して内容物を真
空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００mL）及び塩化メチレン（８００mL）中
に取り出し、１Ｎ ＨＣｌ（４×１５０mL）、水及び食塩水で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮乾固した。固形残留物を暖かいアセトン（２
２０mL）中に溶解し、ヨウ化メチル（２０mL、過剰）で処理して１時間５０℃に
加温した。反応物を濃縮し、メタノール（１２５ml）及び酢酸アンモニウム（４
.０７ｇ、５２.７mmol）で処理して、３時間６０℃に加熱した。溶媒を真空下で
除去し、残留物をＨＰＬＣ（２０％〜８０％アセトニトリル／０.１％水性ＴＦ
Ａの勾配溶出）によって精製し、凍結乾燥して白色の固形物（６.０ｇ、１.２３
mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 26 (s, 2H), 9. 13 (s, 2H), 7. 83 (d, 1H)
, 7. 78 (m, 1H), 7. 65-7. 56 (m, 4H), 7. 53-7. 41 (m, 4H), 6. 43 (d, 1H)
, 4. 56-4. 43 (m, 1H), 3. 50 (s, 3H), 3. 49-3. 26 (m, 3H), 3. 12-2. 96 (
m, 1H), 2. 91-2. 75 (m, 1 H), 2. 04-1. 76 (m, 3H), 1. 75-1. 58 (m, 1 H).
MS m/z : [M+H]⁺= 473.

【０１４１】 Ｅ．３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−
（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン
−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステル ＭＰ−カーボネート（Argonaut Technologies）、（０.７８ｇ、２.４５mmmol
）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）を含むフラスコを、５分間穏やかに撹拌した。ＣＨ₂
Ｃｌ₂をピペットにより除去し、無水ＭｅＯＨ（１２mL）中の３−(Ｒ)−（３−
カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１６−
ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピ
オン酸メチルエステルトリフルオロアセテート（０.２９ｇ、０.４９mmol）の溶
液を加え、穏やかに５時間撹拌した。反応混合物を濾過して樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂（
４×５mL）で洗浄した。有機濾液を合わせて濃縮して白色の固形物（０.２１ｇ,
０.４４mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 7. 86 (d, 1H), 7. 75 (s, 1H), 7. 65-7. 40 (
m, 7H), 7. 39-7. 22 (m, 1H), 6. 43 (d, 1H), 4. 56-4. 43 (m, 1H), 3. 48 (
s, 3H), 3. 40-3. 15 (m, 3H), 3. 10-2. 92 (m, 1H), 2. 90-2. 75 (m, 1H), 2
. 05-1. 80 (m, 3H), 1. 77-1. 58 (m, 1H). MS m/z : [M+H]⁺= 473. 1.0モルの
H₂Oで計算された元素分析 : C=66. 11, H=6. 16, N=11. 42 ; 実測値 C=66. 03,
H=5. 88, N=11. 19. １.０モルのＨ₂Ｏで算出した元素分析値：Ｃ＝66.11、Ｈ＝6.16、Ｎ＝11.42；
実測値 Ｃ＝66.03、Ｈ＝5.88、Ｎ＝11.19キラルＨＰＬＣ分析は、一つの立体異
性体の存在を示した。

【０１４２】 実施例１３ ３−(Ｒ)−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−２−(Ｒ)−
｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]
−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテー
ト Ａ．２−(Ｒ)−｛２−[ ５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル]
−１−(Ｒ)−メチオキシカルボニルエチル｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル (Ｒ)−ピロリジン−２−イル−酢酸メチルエステル塩酸塩（０.７８ｇ、４.４
mmol）を、実施例１２Ｂに説明したように、５−ヨード−２−（２−メトキシエ
トキシメトキシ）ベンジルブロマイド（１.５ｇ、３.７mmol）でアルキル化して
３−[ ５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）フェニル]−２−ピ
ロリジン−２−イルプロピオン酸メチルエステルを得た。この物質を、０℃で塩
化メチレン（２５mL）中のトリエチルアミン（０.５２mL、３.７４mmol）及びＢ
ｏｃ無水物（０.８２ｇ、３.７４mmol）で処理した。反応混合物を３時間かけて
周囲温度に加温した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルと炭酸水素塩
溶液との間で分配した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥して黄褐色油状物に濃縮した。この物質をクロマトグラフィー処理（２５％
酢酸エチル／ヘキサン）して標題化合物を油状物（１.６６ｇ、３.６mmol）とし
て得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 43-7. 38 (m, 2H), 6. 88 (d, 1 H), 5. 23 (s
, 2H), 4. 23-4. 06 (m, 1 H), 3. 83-3. 76 (m, 2H), 3. 57 (s, 3H), 3. 56-3
. 48 (m, 2H), 3. 37 (s, 3H), 3. 36-3. 26 (m, 3H), 2. 94-2. 78 (m, 1H), 2
. 76-2. 61 (m, 1H), 2. 03-1. 75 (m, 4H), 1. 45 (s, 9H).

【０１４３】 Ｂ．２−(Ｒ)−｛２−[ ５−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル]
−１−(Ｒ)−メチオキシカルボニルエチル｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステル ２−(Ｒ)−｛２−[ ５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル｝−
１−(Ｒ)−メチオキシカルボニルエチル｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル（０.２５ｇ、０.４４mmol）をＤＭＦ（５mL）中に溶解し、脱気し
、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０５
ｇ、０.０４４mmol）及びシアン化亜鉛（０.１５６ｇ、１.３３mmol）で処理し
た。反応混合物を２.５時間７３℃に暖め、冷まして、酢酸エチル（１００ml）
で希釈した。得られた沈殿を除去し、濾液を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（酢
酸エチル／ヘキサン／塩化メチレン：１／２／１）にかけた。標題化合物をシロ
ップ（０.１５ｇ、mmol）として単離した。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 50-7. 38(m, 2H), 7. 15 (d, 1H), 5. 31 (s,
2H), 4. 23-4. 11 (m, 1H), 3. 83-3. 76 (m, 2H), 3. 57 (s, 3H), 3. 56-3. 4
8 (m, 2H), 3. 37 (s, 3H), 3. 36-3. 26 (m, 3H), 2. 94-2. 78 (m, 1H), 2. 7
6-2. 61 (m, 1H), 2. 03-1. 75 (m, 4H), 1. 45 (s, 9H).

【０１４４】 Ｃ．３−(Ｒ)−[ ５−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−２−(
Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ
イル]ピロリジン−２−イル｝プロピオン酸メチルエステル ２−(Ｒ)−｛２−[ ５−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル｝−
１−(Ｒ)−メチオキシカルボニルエチル｝ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル（０.９８ｇ、２.１２mmol）を０℃で２時間塩化メチレン（１５mL
）及びトリフルオロ酢酸（５mL）で処理した。揮発性物質を真空下で除去し、残
留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素塩溶液（１００mL）との間で分配した。有機層
を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し蒸発乾固した。残留物をクロ
マトグラフィー処理（４％メタノール／塩化メチレン〜トリエチルアミン／メタ
ノール／塩化メチレン：１／５／９５）にかけ、３−(Ｒ)−[ ５−シアノ−２−
（２−メタオキシエトキシ）フェニル]−２−(Ｒ)−ピロリジン−２−イルプロ
ピオン酸酸メチルエステル（０.４３ｇ、１.１９mmol）を得た。この物質の一部
（０.２３ｇ、０.６４mmol）を、実施例１２Ｃに説明したように、４−（６−オ
キソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（０.１４３ｇ、０.
６４mmol）とカップリングさせて標題化合物（０.１６ｇ、０.２８mmol）を得た
。 ¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) 8. 32-8. 18 (m, 2H), 7. 75-7. 63 (m, 2H), 7.
62-7. 60 (m, 1H), 7. 58-7. 53 (m, 2H), 7. 50-7. 43 (m, 1H), 7. 35-7. 28
(m, 1H), 7. 14 (d, 1H), 5. 15, 5. 06 (two m, 2H), 4. 75-4. 64 (m, 1H), 3
. 78-3. 51 (m, 7H), 3. 43-3. 32 (m, 3H), 3. 28 (s, 3H), 3. 04-2. 85 (m,
2H), 2. 15-2. 05 (m, 1 H), 2. 04-1. 91 (m, 2H), 1. 83-1. 70 (m, 1H).

【０１４５】 Ｄ．３−(Ｒ)−[ ５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシフェニル]−２−(Ｒ
)｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾイル
]−ピロリジン−２−イルプロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート ３−(Ｒ)−[ ５−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−２−(Ｒ
)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾイ
ル]ピロリジン−２−イル｝プロピオン酸メチルエステル（０.１６ｇ、mmol）を
、実施例１２Ｄに説明したように処理し、粗残留物として３−(Ｒ)−[ ５−カル
バムイミドイル−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−２−(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾイル]ピロリ
ジン−２−イル｝プロピオン酸メチルエステルを得、これをさらに精製すること
なく用いた。この物質の一部（０.０７９ｇ、０.１６mmol）を０℃で２.５時間
塩化メチレン（１０ml）及びトリフルオロ酢酸（６.６ml）で処理した。反応物
内容物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて水中２０〜８０％のＣＨ₃ＣＮ／
０.１％ＴＦＡ）によって精製し、白色の固形物（０.０４３ｇ、０.０７mmol）
として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 10. 68 (s, 1H), 8. 97 (s, 2H), 8. 64 (s, 2H
), 7. 67-7. 40 (m, 6H), 6. 88 (d, 1H), 6. 45 (d, 1H), 4. 55-4. 40 (m, 1
H), 3. 48 (s, 3H), 3. 32-3. 15 (m, 3H), 2. 95-2. 80 (m, 2H), 2. 05-1. 56
(m, 4H). MS m/z : [M+H]⁺= 489.

【０１４６】 実施例１４ ２−(Ｒ)−[１−（ビフェニル−４−カルボニル）−（Ｒ)−ピロリジン−２−イ
ル]−３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−プロピオン酸メチル
エステル−トリフルオロアセテート 標題化合物（０.１９ｇ、０.３３mmol）は、実施例１２に説明された方法によ
って、ビフェニル−４−カルボン酸（０.１５ｇ、０.７７mmol）及び３−(Ｒ)−
（３−シアノフェニル）−２−(Ｒ)−（ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸
メチルエステル（０.２０ｇ、０.７７mmol ）から製造した。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 25 (s, 2H), 9. 08 (s, 2H), 7. 78-7. 32 (
m, 13H), 4. 53 (m, 1H), 3. 52 (s, 3H), 3. 51-3. 33 (m, 3H), 3. 15-2. 98
(s, 1H), 2. 93-2. 80 (m, 1H), 2. 04-1. 60 (m, 4H).MS m/z:[M+H]⁺= 456. 1.
5モルのH₂Oで計算された元素分析 : C=60. 40,H=5. 58, N=7. 04 ;実測値C=60.
41, H=5. 14, N=6. 78. キラルＨＰＬＣ分析は、一つの立体異性体の存在を示した。

【０１４７】 実施例１５ ３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル
）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンズアミ
ジン−トリフルオロアセテート Ａ．５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール ２−ピロリドン（１５ｇ、１７６.２mmol）を窒素下、硫酸ジメチル（２２.２
ｇ、１７６.２mmol）の撹拌溶液に２時間かけて滴加し、６０℃で１６時間撹拌
した。反応物を室温に冷やし、冷飽和炭酸カリウム（５０mL）中へ注ぎ、塩化メ
チレン（３×１５０mL）で抽出した。有機画分を合わせ、食塩水（１００mL）で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。有機物質を２０℃で濃縮し、１６mTorr、３５
℃〜５０℃で真空蒸留して透明な油状物（５.３８ｇ、５４.３mmol）として標題
化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 3. 95 (s, 3H), 3. 80-3. 65 (m, 2H), 2. 60-2.
50 (m, 2H), 2. 60-2. 03 (m, 2H).

【０１４８】 Ｂ．２,２−ジメチル−５−ピロリジン−２−イリデン−[１,３]ジオキサン−４
,６−ジオン ５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（５.３５ｇ、５４.０mmol
）、イソプロピリデンマロネート（７.７８ｇ、５４.０mmol）、トリエチルアミ
ン（１.３５mL、９.７mmol）及びベンゼン（５５mL）の溶液を窒素下で一夜還流
した。反応物を室温に冷まし、濃縮し、粗生成物をＥｔＯＨ（９５mL）から再結
晶して白色の固形物（８.１３ｇ、３８.５mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 3. 73 (t, 2H), 3. 35 (t, 2H), 2. 20-2. 08 (m,
2H), 1. 66 (s, 6H).

【０１４９】 Ｃ．ピロリジン−２−イリデン−酢酸メチルエステル 窒素下でＮａＯＣＨ₃（１.２１ｇ、２１.３mmol）及び乾燥ＭｅＯＨ（５０mL
）を含むフラスコに、２,２−ジメチル−５−ピロリジン−２−イリデン−[１,
３]ジオキサン−４,６−ジオン（４.５ｇ、２１.３mmol）を加え、内容物を一夜
還流した。反応物を濃縮し、残留物をＨ₂Ｏ（５０mL）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ
を加えてｐＨ６にし、混合物をＣＨＣｌ₃（３×３０mL）で抽出した。有機画分
を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色の固形物（２.５７
ｇ、１８.２mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 4. 49 (br. s, 1H), 3. 63 (s, 3H), 3. 62-3. 46
(m, 2H), 1. 75-1. 50 (m, 2H), 2. 11-1. 90 (m, 2H).

【０１５０】 Ｄ．３−（３−シアノ−フェニル）−２−ピロリジン−２−イリデン−プロピオ
ン酸メチルエステル 窒素下でＮａＨ（０.９１ｇ、２２.７mmol）及びトルエン（６０mL）の６０％
分散液を含むフラスコに、ピロリジン−２−イリデン−酢酸メチルエステル（３
.２ｇ、２２.７mmol）を加え、混合物を１時間還流した。反応混合物を０℃に冷
やし、トルエン（６０mL）中のｍ−シアノベンジルブロマイド（４.４５ｇ、２
２.７mmol）の溶液を滴加した。反応物を室温に加温してから６０℃で一夜加熱
した。混合物を室温に冷まし、勢いよく撹拌しながら１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ
６にした。トルエンをデカントし、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィ（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：９：１）により精製
し、湿った固形物（３.２ｇ、１２.５mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 32 (br. s, 1H), 7. 48-7. 25 (m, 4H), 3. 63
(s, 3H), 3. 62-3. 55 (m, 2H), 3. 53 (s, 2H), 2. 66-2. 48 (m, 2H), 2. 10
-1. 90 (m, 2H).

【０１５１】 Ｅ．３−[ ２−（４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル]ベン
ゾニトリル ３−（３−シアノ−フェニル）−２−ピロリジン−２−イリデン−プロピオン
酸メチルエステル（０.２５ｇ、０.９７７mmol）及びＨ₃ＢＯ₃（０.０６６４ｇ
、１.０７mmol）を含むフラスコを２時間１８０℃に加熱した。反応物を室温に
冷まし、Ｈ₂Ｏ（０.８mL）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（２mL）で処理し、得られた混合物を
激しく撹拌した。有機相を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５mL）で希釈し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２：１：１／ＥｔＯＡｃ：
ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン）により精製して標題化合物（０.０７ｇ、０.３５mmol）
を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 63-7. 35 (m, 4H), 4. 08-3. 95 (m, 2H), 3.
18-3. 01 (m, 4H), 2. 87-2. 73 (m, 2H), 2. 20-2. 06 (m, 2H).

【０１５２】 Ｆ．３−（２−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イルエチル）−ベンゾニトリル ３−[ ２−（４,５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−２−イル）−エチル]ベンゾ
ニトリル（０.２２ｇ、１.１１mmol）及び無水ＥｔＯＨ（１０mL）を含むフラス
コを窒素下、０℃で撹拌した。これにＮａＢＨ₄（０.０６３ｇ、１.６６mmol）
を一度に加え、反応物を室温に加温して１時間撹拌した。反応物を濃縮して残留
物をＨ₂Ｏ（１５mL）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（１５mL）を加え、溶液をエーテ
ルで洗浄した。水性相を固体炭酸ナトリウムで塩基性にしてＥｔＯＡｃ（３×２
５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮し、黄色
油状物（０.１０ｇ、０.５０mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 7. 55-7. 30 (m, 4H), 4. 01, 3. 82 (two m, 1H)
, 3. 66-3. 22 (m, 2H), 3. 05-2. 55 (m, 2H), 2. 33-1. 60 (m, 6H).

【０１５３】 Ｇ．３−（２−｛１−[ ４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイ
ル]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンゾニトリル ４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（０.１１４ｇ、０.５
mmol）及びＤＭＦ（３mL）を含むフラスコを攪拌した。これに、ジイソプロピル
エチルアミン（８７μｌ、０.５mmol）、続いてＴＢＴＵ（０.１６ｇ、０.５mmo
l）を加え、２分間撹拌した。３−（２−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イルエチ
ル）−ベンゾニトリル（０.１０ｇ、０.５mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液を加
え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム（４×２０mL）、食塩水（２５mL）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１：１／ＥｔＯＡｃ：
ヘキサン）により精製し、透明な油状物（０.０９ｇ、０.２２mmol）として標題
化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8. 38 (s, 1 H), 7. 81 (d, 1 H), 7. 65-7. 35 (
m, 8H), 6. 83 (d, 1 H), 4. 40-4. 25 (m, 1 H), 3. 97 (s, 3H), 3. 58-3. 45
(m, 2H), 2. 82-2. 68 (m, 2H), 2. 45-2. 30 (m, 1H), 2. 25-2. 10 (m, 1H),
2. 02-1. 86 (m, 1 H), 1. 85-1. 65 (m, 3H).

【０１５４】 Ｈ．３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンズア
ミジン−トリフルオロアセテート ３−（２−｛１−[ ４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル
]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンゾニトリル（０.０９
ｇ、０.２２mmol）及びピリジン塩酸塩（０.４１ｇ、２.６２mmol）を含むフラ
スコを１０分間１６０℃に加熱した。溶解した混合物を冷やし、Ｈ₂Ｏ（１５mL
）を加えた。フラスコの内容物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５mL）と飽和炭酸水素ナトリ
ウム（１０mL）との間で分配した。有機相を分離し、水（１０mL）で洗浄し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１の,6−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−エチル
）−ベンゾニトリル（０.０４５ｇ、０.１１３mmol）を得、これをさらに精製す
ることなく用いた。窒素下、乾燥ＭｅＯＨ（１０mL）及び乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２mL
）中の３−（２−｛１−[４−（６−オキソ−１ ,6−ジヒドロピリジン−３−イ
ル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−エチル）−ベンゾニトリル（０.
０４５ｇ、０.１１３mmol）の溶液を０℃で撹拌した。ＨＣｌガスを５分間バブ
リングした。フラスコを隔壁で密閉し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮
し、残留物を乾燥ＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解して窒素下、０℃で撹拌した。ア
ンモニアガスを溶液に５分間バブリングし、反応物を５５℃で３時間撹拌した。
反応物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（２０〜８０％アセトニトリル／０.１
％水中にＴＦＡの勾配溶出）によって精製し、凍結乾燥し、白色の固形物（０.
０１１ｇ、０.０２１mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 25 (s, 2H), 8. 85 (s, 2H), 7. 84 (d, 1 H
), 7. 75 (s, 1 H), 7. 70-7. 40 (m, 7H), 6. 42 (d, 1 H), 4. 15 (m, 1 H),
3. 40-3. 22 (m, 2H), 2. 80-2. 61 (m, 2H), 2. 30-2. 15 (m, 1H), 2. 12-1.
99 (m, 1H), 1. 98-1. 81 (m, 1H), 1. 80-1. 60 (m, 3H). MS m/z : [M+H]⁺= 4
15.

【０１５５】 実施例１６ ４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝ビニル）−ベ
ンズアミジントリフルオロアセテート Ａ．２−(Ｒ)−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル 窒素下でＤＭＳＯ（７.７３mL、１０８.６mmol）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０mL）
を含むフラスコを−７８℃で撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の塩化オキサリルの２Ｍ溶
液（３６.２５mL、７２.５mmol）を滴加し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌し
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（７０mL）中のＢｏｃ−Ｄプロリノール（７.０５ｇ、３５.０２
mmol）の溶液を滴加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。トリエチルアミ
ン（１９.５３mL、１４０mmol）を混合物に加え、反応物を室温に加温した。反
応物をＨ₂Ｏ（４０mL）に注ぎ、有機相を除去した。水性相をＮａＣｌで飽和さ
せてＣＨ₂Ｃｌ₂（２×７５mL）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾
燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィに２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに
より精製して黄色油状物（６.７０ｇ、３３.６５mmol）として標題化合物を得た
。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 9. 45 (d, 1H), 4. 18, 4. 04 (two m, 1 H), 3.
62-3. 35 (m, 2H), 2. 20-1. 78 (m, 4H), 1. 46, 1. 42 (two s, 9H).

【０１５６】 Ｂ．２−(Ｒ)−ビニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２４.０４ｇ、６７.３mmol）及
びＴＨＦ（３７５mL）の懸濁液を含むフラスコを窒素下、−７８℃で撹拌した。
これに、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液（２６.９２ mL、６７.３mmol
）を１時間かけて加えた。ＴＨＦ（３０mL）中の２−(Ｒ)−ホルミル−ピロリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６.７０ｇ、３３.６５mmol）の溶液
を１０分かけて加え、反応物を室温に加温した。反応物をＨ₂Ｏ（１８０mL）で
急冷して混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出し、合
わせた抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ２
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製し、黄色油状物（５.２ｇ、２６.４mmol）
として、標題化合物を得た。 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) 5. 81-5. 63 (m, 1 H), 5. 03 (d, 2H), 4. 40-4.
15 (m, 1H), 3. 45-3. 25 (m, 2H), 2. 05-1. 90 (m, 1H), 1. 89-1. 75 (m, 2
H), 1. 74-1. 61 (m, 1 H), 1. 43 (s, 9H).

【０１５７】 Ｃ．４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ
−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝ビニル
）−ベンズアミジントリフルオロアセテート ２−(Ｒ)−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.
５ｇ、２.５４mmol）、３−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−
ベンゾニトリル（１.４５ｇ、５.０８mmol）、ビス(トリフェニル−ホスフィン
）−パラジウム(II)クロライド（０.１８ｇ、０.２５４mmol）、トリエチルアミ
ン（１.７７mL、１２.７mmol）及びＤＭＦ（３mL）を含むフラスコを、窒素下１
００℃で７２時間加熱される。反応物を室温に冷まし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００mL）
で希釈し、Ｈ₂Ｏ（２×５０mL）、食塩水（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（４：４：１／ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物２−｛２−｛５−シアノ−２−（
２−メトキシ−エトキシメタオキシ）−フェニル]−ビニル｝−ピロリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル及びいくつかの出発アルケンの混合物（０.
３５ｇ）を得た。この物質を次の工程に直接用いた。２−(Ｒ)−｛２−[ ５−シ
アノ−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−フェニル]−ビニル｝−ピロ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０.１１０ｇ、０.２７４mmol）
及び乾燥ＭｅＯＨ（５mL）を含むフラスコを０℃で撹拌したＨＣｌガスを溶液に
５分間バブリングした。フラスコを隔壁で密閉し、室温で一夜撹拌した。反応物
を濃縮し、残留物を乾燥ＭｅＯＨ（２０mL）中に溶解し、窒素下０℃で撹拌した
。アンモニアガスを溶液に５分間バブリングし、反応物を５５℃で３時間撹拌し
た。反応物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（２％アセトニトリル／０.０１２
５％水性ＨＣｌ）によって精製し、凍結乾燥して標題化合物（０.０１６ｇ、０.
０５２６mmol）を得た。４−（６−オキサ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−
イル−安息香酸（０.０１１８ｇ、０.０５２６mmol）及びＤＭＦ（０.５mL）を
含む撹拌されたフラスコに、ジイソプロピルエチルアミン（９.１５μｌ、０.０
５２６mmol）、続いてＴＢＴＵ（０.０１６９ｇ、０.０５２６mmol）を加え、得
られた溶液を２分間撹拌した。４−ヒドロキシ−３−（２−ピロリジン−２−(
Ｒ)−イル−ビニル）−ベンズアミジンジヒドロクロライド（０.０１６ｇ、０.
０５２６mmol）及びＤＭＦ（１mL）の溶液、続いてジイソプロピルエチルアミン
（９.１５μｌ ０.０５２６ mmol）を加え、反応物を３５℃で１２時間撹拌し
た。溶媒をVortexブロワによって除去し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６０％アセト
ニトリル／０.１％水性ＴＦＡの勾配溶出）によって精製し、凍結乾燥し、白色
の固形物（０.０１８９ｇ、０.０３４５mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 9. 14-8. 93 (m, 2H), 8. 73 (s, 2H), 7. 98-7
. 68 (m, 3H), 7. 67-7. 35 (m, 5H), 7. 02-6. 86 (m, 1H), 6. 74 (d, 1H), 6
. 52-6. 15 (m, 2H), 4. 81, 4. 53 (two m, 1H), 3. 60-3. 31 (m, 2H), 2. 22
-2. 02 (m, 1 H), 1. 99-1. 67 (m, 3H). MS m/z : [M+H]⁺= 429.

【０１５８】 実施例１７ ４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝−エチル）−
ベンズアミジントリフルオロアセテート ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキ
ソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンゾイル]ピロリジン−２−(Ｒ)
−イル｝−ビニル）ベンズアミジントリフルオロアセテート（０.００６５ｇ、
０.０１１９８mmol）及び５％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を、Ｈ₂ガスが満たされたバル
ーンを用いて４時間水素化した。反応物を濾過し、蒸発し、そして残留物をＨ₂
Ｏ（１０mL）で希釈した。水溶液を凍結乾燥して白色の固形物（０.００３３ｇ
、０.００６０６mmol）として標題化合物を得た。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 8. 97 (s, 2H), 8. 60 (s, 2H), 7. 93-7. 26 (
m, 8H), 6. 93 (d, 1H), 6. 42 (d, 1H), 4. 15 (m, 1H), 3. 61-3. 35 (m, 1H)
, 2. 70-2. 51 (m, 2H), 2. 45-1. 98 (m, 4H), 1. 93-1. 55 (m, 3H). MS m/z
: [M+H]⁺= 431.

【０１５９】 実施例１８ ３(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−２(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−
オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２
−イル｝−プロピオン酸−トリフルオロアセテート 実施例１２で製造した３(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル−フェニル）−２(
Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベ
ンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸−メチルエステルトリフル
オロアセテート（０.０２６ｇ、０.０５０３mmol）を、窒素下で無水アセトニト
リル（４mL）中に溶解した。溶液をヨードトリメチルシラン（０.１ｇ、０.５０
３mmol）で処理し、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷
まし、水（５mL）を加えた。溶液が褐色から無色になるまで亜硫酸水素ナトリウ
ムを撹拌しながら加えた。混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（１０％
〜７０％アセトニトリル／０.１％水性ＴＦＡの勾配溶出）によって精製し、凍
結乾燥し、ガラス（０.０１６３ｇ、０.０２８５mmol）として標題化合物を得た
。 ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) br. s, 1H), 7. 90-7. 30 (m, 10H), 6. 41 (d,
1H), 4. 56-4. 43 (m, 1H), 3. 45-3. 20 (m, 3H), 3. 15-2. 95 (m, 1H), 2.
90-2. 70 (m, 1H), 2. 05-1. 78 (m, 3H), 1. 75-1. 58 (m, 1 H). MS m/z : [M
+H]⁺ = 459.

【０１６０】 本明細書に記載された分子は、第Ｘａ因子の活性を阻害する能力によって血液
凝固を阻害する。遊離第Ｘａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体（第Ｘａ因子、
第Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）中に集まっている第Ｘａ因子は、いずれ
も阻害される。第Ｘａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接複合体形成により
得られるため、血漿補因子抗トロンビンIIIからは独立している。有効な第Ｘａ
因子の阻害は、経口投与、持続点滴静脈内注射、ボーラス静脈内投与、又は第Ｘ
ａ因子に誘発されたプロトロンビンからのトロンビンの形成を防止する所望の効
果が得られるような他のいずれかの非経口経路によって化合物を投与することで
達成される。

【０１６１】 抗凝血療法は、静脈及び動脈の両血管系における様々な血栓症の生理学的状態
の治療及び予防に必要とされている。動脈系では、病的血栓形成は、主に冠状動
脈、脳及び末梢血管系の動脈と関連している。これらの血管の血栓症の閉塞と関
連する疾患には、主に急性心筋梗塞症（ＡＭｌ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、
血栓溶解療法及び経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）と関連する急性血管閉鎖、
一過性脳虚血発作、発作、間欠性跛行、並びに冠状動脈又は末梢の動脈のバイパ
ス移植術（ＣＡＢＧ）が含まれる。また、長期の抗凝血療法は、ＰＴＣＡ及びＣ
ＡＢＧ後にしばしば生じる血管腔の狭窄（再狭窄）の予防や長期的な血液透析患
者の血管路開通性の維持に有益でありうる。静脈血管系に関して、病的血栓形成
は、腹部、膝関節及び股関節の手術後の下肢静脈に頻繁に生じる（深部静脈血栓
症、ＤＶＴ）。さらに、ＤＶＴは、肺血栓塞栓症のリスクが高い患者の方がかか
りやすい。全身の散在性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、一般に敗血症性ショック
、特定のウイルス性感染症及び癌の際に両血管系に発生する。この状態は、凝固
因子及びそれらの血漿阻害剤が急速に消費され、いくつかの器官系の微小血管系
の中に生命を危うくする血餅が形成することを特徴としている。上記論議した適
応症には、抗凝血療法が是認される可能性のある臨床的状況のいくつかが含まれ
るがすべてではない。この分野の熟練者は、急性又は長期の予防的な抗凝血療法
に必要な状況を良く知っている。

【０１６２】 式（Ｉ）の化合物は、単独で、又は以下：抗凝固剤（例えばワルファリン又は
ヘパリン）；合成五糖類；抗血小板剤、例えばアスピリン、ピロキシカム又はチ
クロピジン）；直接トロンビン阻害剤（例えばボロアルギニン誘導体、ヒルジン
又はアルガトロバン（Novastan(R)））；フィブリノーゲン受容体拮抗薬；スタ
チン／フィブレート；又は線維素溶解素（血栓溶解剤）、例えば組織プラスミノ
ーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ (Eminase(R)）、ウロキナーゼ又はスト
レプトキナーゼ；又はそれらの組合せから選ばれる他の診断法、心臓保護剤、直
接トロンビン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板物質又は線維素溶解素と組み合わせて
使用することができる。

【０１６３】 本明細書に用いられる心臓保護剤の用語は、虚血の際に心筋を保護するために
作用する剤のことである。これらの心臓保護剤には、アデノシン作動薬、β遮断
薬及びＮａ／Ｈ交換阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。アデノシン作
用薬には、Spada等の米特許第5,364,862号及びSpada等の米特許第5,736,554号に
開示されたこれらの化合物が含まれ、これらの開示は、参照により本明細書に組
み込まれている。アデノシン作動薬の例は、AMP 579 (Rhone -Poulenc Rorer)で
ある。Ｎａ／Ｈ交換阻害剤の例は、カリポリド(HOE 642)である。

【０１６４】 本明細書に用いられる抗凝固剤の用語は、血液凝固を阻害する剤のことである
。このような剤には、ワルファリン（Coumadin^(R)）及びヘパリンが含まれる。

【０１６５】 本明細書に用いられる抗血小板剤の用語は、例えば血小板の凝集、接着又は粒
状分泌を阻害することによって血小板機能を阻害する剤のことである。このよう
な剤には、種々の知られている非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば
アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メ
フェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン及びピロキ
シカム(Feldane)、並びにそれらの医薬上許容しうる塩又はプロドラッグが含む
まれる。他の適切な抗血小板剤には、チクロピジン(Ticlid),トロンボキサン-Ａ
２受容体拮抗薬及びトロンボキサン-Ａ２シンテターゼ阻害剤、並びにそれらの
医薬上許容しうる塩又はプロドラッグが含まれる。

【０１６６】 本明細書に用いられる直接トロンビン阻害剤（すなわち第IIａ因子阻害剤）は
、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤のことである。直接トロンビンを阻害
することによって、フィブリノーゲンのフィブリンへの切断、因子XIIIaの活性
化、血小板の活性化、及びさらなるトロンビンを生成する凝固カスケードへのト
ロンビンのフィードバックの阻害が生じる。

【０１６７】 このような直接阻害剤には、ボロアルギニン誘導体及びボロペプチド、ヒルジ
ン及びアルガトロバン（Novastan^(R)）並びにそれらの医薬上許容しうる塩及び
プロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体及びボロペプチドには、例えば
リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン及びその対応するイソチウロ
ニウム類似物のＣ-末端−αアミノホウ酸誘導体が含まれる。本明細書に用いら
れるヒルジンの用語には、本明細書ではヒルジン類似物、例えばジスルファトヒ
ルジンとして記載されたヒルジンの適切な誘導体又は類似物が含まれる。

【０１６８】 本明細書に用いられる線維素溶解素（又は血栓溶解又はフィブリン溶解）の用
語は、血餅を溶解する剤を示す。このような剤には、組織プラスミノーゲン活性
化因子、アニストレプラーゼ（Eminase^(R)）、ウロキナーゼ又はストレプトキナ
ーゼ、並びにそれらの医薬上許容しうる塩又はプロドラッグが含まれる。組織プ
ラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）は、Genentech Inc., South San Francisc
o, Califから商業的に入手可能である。本明細書に用いられるウロキナーゼの用
語は、二本鎖及び単一鎖のウロキナーゼの両方を示しており、また後者は、プロ
ウロキナーゼとしても本明細書に引用されている。

【０１６９】 本明細書中に記載された化合物は、ヒトを含む霊長類のような様々な動物にお
ける血栓症の合併症を治療するために投与することができる。因子Ｘａの阻害は
、血栓症状態の人の抗凝血療法に有用なだけでなく、例えば保存された全血の凝
固を防止したり、検定や貯蔵のため別の生体試料の凝固を防止するために血液凝
固の阻害が必要となる場合にはいつでも有用である。したがって、第Ｘａ因子活
性のすべての阻害剤は、第Ｘａ因子を含むか又は含んでいる疑いがあり、血液凝
固の阻害が望ましいすべての媒体に添加又は接触させることができる。

【０１７０】 抗凝血療法におけるそれらの使用に加えて、第Ｘａ因子阻害剤は、トロンビン
の生成が生理学的役割を果たすことがわかっている他の疾患の治療又は予防に有
用性を見いだすことができる。例えば、トロンビンは、細胞表面トロンビン受容
体の特定の切断及び活性化を通して多くの異なる細胞タイプを調節する能力があ
るため、関節炎、癌、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病といったよ
うな長期的及び退行性疾患の病的状態及び死亡に寄与していると考えられている
。第Ｘａ因子を阻害すると、トロンビン生成が効果的に妨げられるため、種々の
細胞タイプにおいてトロンビンの何らかの生理学的効果が中和される。

【０１７１】 本発明のさらなる特徴によれば、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物
の有効量を患者に投与することからなる、第Ｘａ因子の阻害剤を投与することに
よって改善することができる状態、例えば上記の状態にかかっているか、又はか
かりやすいヒト又は動物の患者の治療方法が提供される。

【０１７２】 また、本発明は、その範囲内に、医薬上許容しうる担体又はコーティングと共
に少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む医薬処方物を包含する。 Ｘ195 実際には、本発明の化合物は、一般に非経口的に、静脈内に、皮下に、筋内に
、結腸内に、鼻内に、腹膜内に、直腸に又は経口的に投与することができる。

【０１７３】 本発明に係る生成物は、最も適当な経路により投与可能な形態で提示すること
ができ、そしてまた本発明は、ヒト又は動物用医薬品に使用するのに適当な本発
明に係る少なくとも１つの生成物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は
、一つ又はそれ以上の医薬上許容しうる補助剤又は賦形剤を用いて慣用の方法に
従って製造することができる。補助剤には、とりわけ希釈剤、滅菌水性媒体及び
種々の非毒性有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水溶
液もしくは懸濁液、注射溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で提示するこ
とができ、そして医薬上許容しうる製剤を得るため甘味料、香料、着色剤又は安
定剤からなる群から選ばれる一つ又はそれ以上の薬剤を含むことができる。

【０１７４】 ビヒクル及びビヒクル中の活性物質の含量の選択は、一般に、生成物の溶解度
及び化学的性質、特定の投与様式並びに医薬業務における規定に従って決定され
る。例えば、賦形剤、例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
、リン酸二カルシウム、及び崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、並びにステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクといったような滑沢
剤と組み合わせた特定の複合シリケートは、錠剤を製造するために用いることが
できる。カプセルを製造するには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコ
ールを用いることが好都合である。水性懸濁液を用いる場合、それは乳化剤又は
懸濁液を容易にする薬剤を含むことができる。また、希釈剤、例えばスクロース
、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール
及びクロロホルム、又はそれらの混合物を使用することができる。

【０１７５】 非経口投与では、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油又はオリーブ油、又は
水性有機溶液、例えば水及びプロピレングリコール、注射可能な有機エステル、
例えばオレイン酸エチル、中の本発明に係る生成物の乳濁液、懸濁液又は溶液、
並びに医薬上許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明に係る生成物の塩
の溶液は、筋内又は皮下注入による投与に特に有用である。また、純粋な蒸留水
中の塩の溶液からなる水溶液は、静脈内投与に使用することができるが、但し、
その溶液のｐＨは、適切に調節されており、その溶液は注意深く緩衝化されて、
十分な量のグルコース又は塩化ナトリウムで等張性にされており、そしてその溶
液は加熱、照射又は精密ろ過により殺菌されている。

【０１７６】 本発明の化合物を含む適当な組成物は、慣用の手段によって製造することがで
きる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器又は懸濁液もしくは溶液エアゾル剤に
使用するための適当な担体中に溶解又は懸濁することができるし、あるいは乾燥
粉末吸入器に使用するための適当な固形担体上に吸収もしくは吸着させることが
できる。 直腸投与のための固形組成物には、知られている方法に従って処方された、少
なくとも１つの式Ｉの化合物を含む坐剤が包含される。

【０１７７】 本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、変化することができ、適当
な投与量が得られる比率で構成する必要がある。複数の単位剤形をほぼ同時に投
与できることは明らかである。使用する用量は、医師によって決定され、そして
所望の治療効果、投与経路及び治療期間、並びに患者の状態によって左右される
。成人の場合、用量は一般に、吸入では、約０.０１〜約１００、好ましくは約
０.０１〜約１０mg／kg体重／日、経口投与では、約０.０１〜約１００、好まし
くは０.１〜７０、より具体的には０.５〜１０mg／kg体重／日、そして静脈内投
与では、約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日で
ある。それぞれ特定の場合、用量は、治療する患者に特有の因子、例えば年齢、
体重、一般的な健康状態、及び医薬生成物の有効性に影響を与えうる他の特性に
従って決定される。

【０１７８】 本発明に係る生成物は、所望の治療効果を得るため、必要に応じた頻度で投与
することができる。何人かの患者は、より高い又は低い用量に対して速やかに応
答することができ、非常に低い維持量で十分であることがわかる。別の患者では
、それぞれ特定の患者の生理的欲求に従って１日当たり１〜４用量の割合で長期
間治療することが必要かもしれない。一般に、活性生成物は、１日当たり１〜４
回、経口投与することができる。別の患者にとっては、１日当たり１又は２用量
を超えないように処方することが必要となることも考えられる。

【０１７９】 また、本発明の化合物は、薬剤のような他の治療薬と併せて又は本明細書中に
記載された式Ｉの化合物の適用により改善することができる薬理学的状態を扱う
治療技術の適用と併せて使用するよう処方することができる。

【０１８０】 本発明の化合物は、いずれかの抗凝固剤、抗血小板物質、抗血栓剤又はプロフ
ィブリン溶解剤と併せて使用することができる。患者は、介入処置を安全に行う
ため又は血栓形成の有害効果を防止するため、これらの種類の薬剤を用いた介入
処置の前、間及び後にしばしば並行して治療される。抗凝固剤、抗血小板物質、
抗血栓剤又はプロフィブリン溶解剤であることが知られている薬剤の種類のいく
つかの例には、ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖類、フィブリノーゲン受容体
拮抗薬、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、又は第VIIａ因子阻害剤の任意
の処方物が含まれる。

【０１８１】 本発明の化合物は、何らかの血圧降下剤もしくはコレステロールもしくは脂質
調整剤と組み合わせて、又は再狭窄、アテローム性動脈硬化症もしくは高血圧症
の治療と並行して使用することができる。高血圧症の治療において本発明に係る
化合物との組み合わせに有用な薬剤のいくつかの例には、以下の種類の化合物；
ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗剤及びα受容体拮抗剤
が含まれる。高いコレステロールレベル又は調節解除された脂質レベルの治療に
おいて本発明に係る化合物との組み合わせに有用な薬剤のいくつかの例には、Ｈ
ＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤であることが知られている化合物、フィブレート
種の化合物が含まれる。

【０１８２】 本発明は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記種類の治療剤との組合せ
を包含することは理解される。 本発明の範囲内の化合物は、文献に記載された試験によれば顕著な薬理活性を
示し、そして下記の試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物における薬理活性に互い
に関連すると考えられる。

【０１８３】 酵素アッセイ： 第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ
-ＰＡ）、ウロキナーゼ-プラスミノーゲン活性化因子（ｕ-ＰＡ）、プラスミン
及び活性化プロテインＣの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力を、精製
された酵素を用いて酵素活性が５０％損失した阻害剤の濃度（ＩＣ50）を測定す
ることによって評価した。

【０１８４】 全ての酵素アッセイは、９６穴ミクロタイタープレート中、室温で１nMの最終
酵素濃度を用いて実施した。第Ｘａ因子及びトロンビンの濃度は、活性部位滴定
によって測定し、そして全ての他の酵素濃度は、製造者によって供給されたタン
パク質濃度に基づく。本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、それらの個々の緩衝
液で希釈し、そして最大最終ＤＭＳＯ濃度１．２５％で検定した。化合物の希釈
物を緩衝液と酵素とを含む穴に加え、５〜３０分間、予備平衡化した。基質を添
加して酵素反応を開始し、そしてペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解
から生じた色を、Ｖmaxマイクロプレートリーダー（Molecular Devices）上４０
５nmで、５分間連続的にモニターした。これらの条件下では、全てのアッセイで
１０％未満の基質を用いた。測定した初速度を用いて対照速度が５０％減少した
阻害剤の量（ＩＣ50）を算出した。次いで、競合的阻害速度論を仮定するCheng-
Prusoff式（ＩＣ50＝Ｋｉ[１＋〔Ｓ〕／Ｋｍ]）に従って見掛けのＫｉ値を測定
した。

【０１８５】 正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価するため、追加のin vitro
アッセイを使用することができる。活性化部分トロンボプラスチン時間は、血漿
-ベースの凝固アッセイであり、このアッセイは、第Ｘａ因子の原位置生成、プ
ロトロンビナーゼ複合体中へのその集合並びにトロンビン及びフィブリンの次な
る生成によるものであり、最終的にアッセイ終点では血餅を形成する。このアッ
セイは、一般に使用される抗凝血薬ヘパリン及び臨床評価を受けている直接作用
する抗トロンビン剤の生体外効果をモニターするために、現在、臨床上使用され
ている。したがって、このin vitroアッセイの活性は、生体内の抗凝血作用の代
用指標とみなされる。

【０１８６】 ヒト血漿に基づく凝固アッセイ： 活性化部分トロンボプラスチン凝固時間をMLA Electra 800機器上において２
回測定した。体積１００μｌのクエン酸添加正常ヒト合同血漿(George King Bio
medical)をトリス／ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７.５）中に本発明の化合物１００μ
ｌを含有するキュベットに加え、機器中に置いた。３分間の加温期間の後、機器
は、自動的に１００μｌの活性化セファロプラスミン試薬(Actin, Dade)、次に
１００μｌの０.０３５Ｍ ＣａＣｌ₂を加えて凝固反応を開始した。血餅形成を
分光測光法で測定したところ、数秒で測定された。化合物の効力は、本発明の化
合物がない場合にヒト血漿で測定された対照凝固時間を二倍にするのに必要な濃
度として数量化した。

【０１８７】 また、本発明の化合物を、急性血管血栓症の２つのよく確立された動物実験モ
デルにおいてそれらの生体内抗血栓有効性について評価することができる。それ
ぞれヒト静脈血栓症及び動脈血栓症の異なる動物モデルの方法におけるこれらの
化合物の抗血栓活性を示すため、頸静脈血栓症のウサギモデル、動脈血栓症のイ
ヌモデル及び動脈血栓症のラットモデルを使用した。

【０１８８】 実験的な生体内ウサギ静脈血栓症モデル： これは、文献で検証されており、ヘパリンを含有するいくつかの抗凝血薬に対
して感受性を示す、フィブリンの多い静脈血栓症のよく特徴付けられたモデルで
ある(Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathwa
y Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison
with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist,
O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G.Nielsen and U. Hedner.
Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994))。このモデルを利用する目
的は、頸静脈中の損傷部位及び部分的なうっ血部位で生じる生体内の静脈血栓（
血餅）の形成を防止する化合物の能力を評価することである。

【０１８９】 体重１.５〜２kgの雌及び雄のニュージランドホワイト種ウサギに、１mL／kg
（i.m.）体積中３５mg／kgのケタミン及び５mg／kgのキシラジンを用いて麻酔を
かけた。右頸静脈に麻酔薬注入（約０.５mL／時の速度でケタミン／キシラジン
１７／２.５mg／kg／時）のためのカニューレを挿入し、試験物質を投与した。
動脈血圧を記録し、血液サンプルを集めるため、右頸動脈にカニューレを挿入し
た。体温をGAYMAR T-PUMPを用いて３９℃に維持した。左外頸静脈を分離し、血
管の露出した２〜３cmに沿って全ての分岐をしばる。内頸静脈については、総頸
静脈の分岐部より少し上にカニューレを挿入し、カニューレの先端を総頸静脈の
ちょうど近くまで進める。静脈のセグメント１ｃｍを非外傷性の血管クランプで
隔離し、クランプから最も遠い所で１８Ｇ針を用いて静脈を結紮糸でしばり相対
的な狭窄を形成した。これにより、損傷部位で血流が減り、部分的なうっ血領域
が生じた。内頸静脈のカニューレを通して隔離セグメントを生理食塩水で２〜３
回穏やかにすすいだ。その後、隔離セグメントに０.５％ポリオキシエチレンエ
ーテル（Ｗ-１）０.５mLを５分間満たした。Ｗ−１は、セグメントの内皮細胞の
内張りを崩壊させる洗浄剤であるため、血餅形成を開始するためのトロンボゲン
形成表面が得られる。５分後、Ｗ−１をセグメントから回収し、セグメントを生
理食塩水で再び２〜３回穏やかにすすいだ。次に血管クランプを取り外し、血管
のこの部分の血流を回復させた。血餅を形成させ、３０分間成長させその後、狭
窄した結紮糸の真下で静脈を切断し、血流を調べた（血流の欠如は、完全な閉塞
として記録した）。次に、静脈の隔離セグメント全体を結さつし、形成された血
餅を取り除いて計量した（湿潤重量）。最終的な血餅重量における試験剤の効果
を第一終点として使用した。動物をさらに３０分間維持して抗凝血の最終的な薬
力学的尺度を得た。Ｗ−１による血管損傷の１５分前に薬剤投与を開始し、血餅
形成及び成熟期間を通して続けた。止血パラメータの評価のため３つの血液サン
プル（各３mL）： 一つ目は、Ｗ−１の投与直前； 二つ目は、血管クランプを取
り外して３０分後そして三つ目は実験の終了時：を得た。抗血栓有効性は、ビヒ
クル処置した対照動物に対して本発明の化合物で処置した標本における最終的な
血餅重量の減少として示される。

【０１９０】 実験的な生体内ラット動脈血栓症モデル： 血小板の多い動脈血栓症に対する第Ｘａ因子阻害剤の抗血栓有効性は、よく特
徴付けられたラット頸動脈ＦｅＣｌ₂−誘発性血栓症モデルを用いて評価するこ
とができる(Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Com
pared with Aspirin in Rat Models of Arterial Medal and Venous Thrombosis
, W A. Schumacher, CL. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogle
tree. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Mo
del of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz, B.W.
Main, and G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Ef
fect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Bro
ersma, L.W. Kutcher and EF. Heminger. Thrombosis Research 64, 405-412 (1
991)。このモデルは、ヘパリン及び直接作用トロンビン阻害剤を含む様々な薬剤
の抗血栓可能性を評価するため広く使われている。

【０１９１】 体重３７５〜４５０ｇのSprague Dawleyラットに、ナトリウムペントバルビタ
ール（５０ｍｇ／ｋｇi.p.）で麻酔をかけた。許容しうる麻酔レベルに達したら
、首の前方表面を剃り、無菌手術の準備をした。心電図の電極を接続し、実験全
体を通して鉛IIをモニターした。本発明の化合物を投与するため、そして血液サ
ンプルを採取し、血圧をモニターするため、それぞれ右の大腿静脈及び動脈にＰ
Ｅ-５０細管のカニューレを挿入した。首の前方表面で正中切開を行った。気管
を露出し、ＰＥ-２４０細管を挿入して気道の開通性を確保した。右の頸動脈を
隔離し、計測を容易にするため血管の周囲を２本の４〜０絹製縫合糸で縫合した
。血流量を測定するため血管の周囲に電磁フロープローブ（内腔０.９５〜１mm
）を配置した。周囲の筋肉層から隔離するため、プローブから離れて４×４mmの
パラフィルム片を血管の下に置いた。ベースライン流量測定を行った後、予め３
５％ＦｅＣｌ₂をしみ込むませた２×５mmのろ紙片をプローブから下流の血管上
に１０分間置き、それから除去した。ＦｅＣｌ₂は、動脈の下にあるセグメント
に拡散し、そして脱内皮化が起こり、急性の血栓形成をもたらすと考えられる。
ＦｅＣｌ₂に浸漬したろ紙を適用した後、６０分の観測期間中、血圧、頸動脈血
流量及び心拍数をモニターした。血管閉塞後（ゼロ血流量の達成として定義する
）、又はろ紙適用後６０分後、開通性が維持される場合、損傷部分に最も近い及
び遠い動脈を結さつし、血管を切り取った。血栓を取り除き、直ちに計量し、研
究の第一終点として記録した。

【０１９２】 外科的な器具使用後、対照血液サンプル（Ｂ1）を採取した。全ての血液サン
プルは動脈カテーテルから採取し、凝固防止のためにクエン酸ナトリウムを混ぜ
た。各血液サンプル採取後、カテーテルを０.９％生理食塩水０.５mLで洗い流し
た。ＦｅＣｌ₂適用より５分前に、本発明の化合物の静脈内投与（i.v.）を開始
する。ＦｅＣｌ₂適用から頸動脈血流量がゼロになった時間までの時間を閉塞ま
で時間（ＴＴＯ）として記録した。６０分以内に閉塞しなかった血管については
、ＴＴＯは６０分の値を設定した。ＦｅＣｌ₂の適用の５分後、第２の血液サン
プルを採取した（Ｂ２）。ＦｅＣｌ₂に露出して１０分後、ろ紙を血管から取り
除き、実験の残りについて動物をモニターした。血流量が０に到達したら、第三
の血液サンプル（Ｂ３）を採取し、血餅を取りだし、計量した。テンプレート出
血時間測定を前肢指パッドで実施し、同時にその血液サンプルを得た。活性化部
分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）及びプロトロンビン時間（Ｐｔ）からな
る凝固プロフィールを全ての血液サンプルで実施した。場合により、本発明の化
合物は、経口投与することができる。標準技術を使用してラットを手で拘束し、
１８ゲージの湾曲した投薬針を用いて胃内強制飼養により化合物を投与する（体
積５mL／kg）。胃内投薬の１５分後、動物に麻酔をかけ、上記したように用具類
を取り付ける。次に、上記プロトコールに従って実験を実施する。

【０１９３】 本発明は、その精神又は必須の特質から逸脱することなく他の特定の形態で実
施することができる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１０月１９日（２００１．１０．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、 は、単結合又は二重結合であり、 Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＯＮＲ³Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は
−ＣＨ₂ＳＲ⁴であり； 環Ａが、１,２,３,４−テトラヒドロヒドロピリジン、１,２−ジヒドロピリジ
ル、１,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１,４,５
,６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダ
ゾリニル及び２−ピラゾリニルの群からなる、場合により置換された４〜７員の
アザヘテロシクリル環、又はピペリジル、ピロリジニル及びピペラジニルの群か
らなる、場合により置換された４〜７員のアザヘテロシクレニル環であり； Ｒ²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されたシクロア
ルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロ
シクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、場合により置換されたアリ
ール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル
、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル
、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置換されたアラルキニ
ル又は場合により置換されたヘテロアラルキニルであり； Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、低級アシル、アロイル又はヘテロアロイルであ
り；そして Ｚ¹は、式

【化２】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であるか、又は一緒になって＝ＮＲ⁸であり；Ｒ⁸は
、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ−、Ｒ⁹Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合
により置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−から選ばれ；ここで、
Ｒ⁹はアルキル、場合により置換されたアラルキル、又は場合により置換された
ヘテロアラルキルであり；Ｒ⁷は、水素、場合により置換された低級アルキル、
場合により置換されたアラルキル及び場合により置換されたヘテロアラルキルか
ら選ばれ；そしてＹ^1a及びＹ^2aは、独立して水素又はアルキルである）のアミジ
ノ基によって少なくとも置換されている、置換されたアリール、置換されたシク
ロアルキル、置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたジヒドロピリ
ジン、場合により置換されたテトラヒドロピリジン、場合により置換されたピペ
リジン、場合により置換されたキノリニル、場合により置換されたイソキノリニ
ル、場合により置換されたキナゾリニル、場合により置換されたベンゾチオフェ
ニル及び場合により置換されたアザインドリルの群からなるヘテロアリール、置
換された縮合アリールシクロアルキル又は置換された縮合アリールシクロアルケ
ニルである） の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、
又は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ₂ＳＨ、
−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル
、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニル
カルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン
−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル並びに複
素環フェノール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル及び３−ヒドロキシ−
１−メチルピラゾリルからなる群のその酸生物同配体。

【化３】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であるか、又は一緒になって＝ＮＲ⁸であり；Ｒ⁸は
、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ−、Ｒ⁹Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合
により置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−から選ばれ；ここで、
Ｒ⁹はアルキル、場合により置換されたアラルキル、又は場合により置換された
ヘテロアラルキルであり；Ｒ⁷は、水素、場合により置換された低級アルキル、
場合により置換されたアラルキル及び場合により置換されたヘテロアラルキルか
ら選ばれ；そしてＹ^1a及びＹ^2aは、独立して水素又はアルキルである）のアミジ
ノ基によって置換された請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 403/06 403/06 409/06 409/06 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハインツ・ダブルユー・ポールズ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19426． カレッジヴィル．ワージングトンサークル 3770 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 BB06 CC12 CC31 CC94 DD03 EE01 4C065 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK08 LL01 PP03 PP09 QQ05 4C069 AA06 BB08 BB42 CC17 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 CB05 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA35 MA41 MA43 MA52 MA59 MA66 NA14 ZA54 ZC20

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 は、単結合又は二重結合であり、 Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＯＮＲ³Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は
   −ＣＨ₂ＳＲ⁴であり； 環Ａは、場合により置換された４〜７員アザヘテロシクリル環又は場合により
   置換された４〜７員アザヘテロシクレニル環であり； Ｒ²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されたシクロア
   ルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたヘテロ
   シクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、場合により置換されたアリ
   ール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル
   、場合により置換されたヘテロアラルキル、場合により置換されたアラルケニル
   、場合により置換されたヘテロアラルケニル、場合により置換されたアラルキニ
   ル、又は場合により置換されたヘテロアラルキニルであり； Ｒ³は、水素又は低級アルキルであり； Ｒ⁴は、水素、低級アルキル、Ｚ²−（低級アルキル）、低級アシル、アロイル
   又はヘテロアロイルであり；そして Ｚ¹は、置換されたアリール、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロ
   アルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテ
   ロシクリル、場合により置換されたヘテロシクレニル、置換された縮合アリール
   シクロアルキル、置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換さ
   れた縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換された縮合ヘテロアリ
   ールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリ
   ル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである）の化合
   物、又は医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド、その溶媒和物、その酸生物
   同配体もしくはそのプロドラッグ。
2. 【請求項２】 Ｚ¹は、下式、 【化２】 （式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって＝ＮＲ⁸であり；Ｒ⁸は、水素、Ｒ⁹Ｏ₂Ｃ−
   、Ｒ⁹Ｏ−、ＨＯ−、Ｒ⁹Ｃ(Ｏ)−、ＨＣＯ−、シアノ、場合により置換された低
   級アルキル、ニトロ又はＹ^1aＹ^2aＮ−から選ばれ；ここで、Ｒ⁹はアルキル、場
   合により置換されたアラルキル、又は場合により置換されたヘテロアラルキルで
   あり；Ｒ⁷は、水素、場合により置換された低級アルキル、場合により置換され
   たアラルキル及び場合により置換されたヘテロアラルキルから選ばれ；そしてＹ ^1a 及びＹ^2aは、独立して水素又はアルキルである）のアミジノ基によって置換さ
   れた請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって＝ＮＲ⁸であり；Ｒ⁸は、水素で
   あり；そしてＲ⁷は水素である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵及びＲ⁶は一緒になって＝ＮＲ⁸であり、そしてＲ⁷及びＲ ⁸ は独立して場合により置換された低級アルキルである請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は−ＣＨ₂ＳＲ⁴
   である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³又は−ＣＨ₂ＯＲ⁴である請求項１
   記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹は−ＣＯ₂Ｒ³であり、Ｒ³は低級アルキル又は水素である
   請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹は、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は−ＣＨ₂ＳＲ⁴であり、そしてＲ⁴は
   水素又は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 環Ａは、場合により置換された５員アザヘテロシクリル環又
   は場合により置換された５員アザヘテロシクレニル環である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 環Ａは、場合により置換されたピロリジニル環又は場合に
    より置換されたピロリニル環である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ²は、場合により置換されたシクロアルキル、場合によ
    り置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換
    されたヘテロアリール、場合により置換されたアラルキル又は場合により置換さ
    れたアラルキニルである請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ²は、場合により置換されたフェニル、場合により置換
    されたナフチル、又は場合により置換されたヘテロアリールである請求項１記載
    の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ²は、場合により置換された（フェニル置換されたフェ
    ニル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換されたフェニル）、場合に
    より置換された（フェニル置換されたヘテロアリール）、場合により置換された
    （ヘテロアリール置換されたヘテロアリール）、場合により置換された（フェニ
    ル置換されたヘテロシクレニル）、場合により置換された（フェニル置換された
    ヘテロシクリル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロシ
    クレニル）、又は場合により置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロシク
    リル）である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】 場合により置換されたフェニル又は場合により置換された
    ヘテロアリールとしてのＲ²は、場合により置換された（フェニル置換されたフ
    ェニル）、場合により置換された（ヘテロアリール置換されたフェニル）、場合
    により置換された（フェニル置換されたヘテロアリール）、又は、場合により置
    換された（ヘテロアリール置換されたヘテロアリール）である請求項１記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ³は、低級アルキルである請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルである請求項１記載の化合
    物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である請求項４記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ⁹は低級アルキルである請求項４記載の化合物。
19. 【請求項１９】 は単結合である請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】 は、単結合であり； Ｒ¹は−ＣＯ₂Ｒ³であり； Ｒ²は、場合により置換された（フェニル置換されたフェニル）、場合により
    置換された（ヘテロアリール置換されたフェニル）、場合により置換された（フ
    ェニル置換されたヘテロアリール）、場合により置換された（ヘテロアリール置
    換されたヘテロアリール）、場合により置換された（フェニル置換されたヘテロ
    シクレニル）、場合により置換された（フェニル置換されたヘテロシクリル）、
    場合により置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロシクレニル）、又は、
    場合により置換された（ヘテロアリール置換されたヘテロシクリル）であり；そ
    して Ｚ¹はフェニル、アザヘテロシクリル、アザヘテロシクレニル、又はヘテロア
    リールのいずれかであるか、又は、これらは少なくともアミジノ置換基によって
    置換することができる請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｚ¹は、他の分子にＺ¹が付いている位置に対してＺ¹の環
    系のメタ又はパラ位において、少なくともアミジノ基によって置換されている請
    求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】 は、単結合又は二重結合であり；そして、 Ｚ¹は場合により置換されたアザヘテロアリール、場合により置換されたアザ
    ヘテロシクリル、場合により置換されたアザヘテロシクレニル、場合により置換
    された縮合アリールアザヘテロアリール、場合により置換された縮合アザヘテロ
    アリールアリール、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルキ
    ル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、場合によ
    り置換された縮合アザヘテロアリールヘテロシクリル、場合により置換された縮
    合アザヘテロアリールヘテロシクレニル、場合により置換された縮合アザヘテロ
    アリールアザヘテロシクリル、場合により置換された縮合アザヘテロアリールア
    ザヘテロシクレニル基である 請求項１記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド又は
    そのプロドラッグ。
23. 【請求項２３】 Ｒ⁵及びＲ⁶は、一緒になって＝ＮＲ⁸であり； Ｒ⁸は、水素であり； Ｒ⁷は、水素であり； Ｒ¹は、水素、−ＣＯ₂Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−ＣＨ₂ＯＲ⁴又は−ＣＨ₂ＳＲ⁴であ
    り； 環Ａは、場合により置換されたピロリジニル環又は場合により置換されたピロ
    リニル環であり； Ｒ²は、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロ
    アルケニル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された縮合
    アリールシクロアルキル、場合により置換された縮合アリールシクロアルキル、
    場合により置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合により置換された縮
    合アリールヘテロアリール、場合により置換された縮合ヘテロアリールアリール
    、場合により置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合により置換さ
    れた縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合により置換された縮合ヘテロア
    リールヘテロシクリル、場合により置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレ
    ニルであり；Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；そして は、単結合又は二重結合である 請求項２記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩、そのＮ−オキサイド又は
    そのプロドラッグ。
24. 【請求項２４】 化合物が、２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−
    ピロリジン−２−イル]−３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオ
    ン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、３−（３−カルバムイミドイルフ
    ェニル）−２−[ １−（４−ピリジン−３−イルベンゾイル）−ピロリジン−２
    −イル]プロピオン酸メチルエステルジトリフルオロアセテート、２−[ １−（
    ３−アミノメチルビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３
    −（３−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルジトリフ
    ルオロアセテート、３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−[ １−（６
    −クロロベンゾ[ ｂ ]チオフェン−２−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]
    −プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、３−（３−カルバムイ
    ミドイルフェニル）−２−｛１−[ ４−（６−メトキシピリド−３−イル）−ベ
    ンゾイル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルジトリフル
    オロアセテート、３−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−｛１−[ ４−
    （６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン
    −２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート、２−[ １
    −ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（３−カルバ
    ムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
    、２−[ １−ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イル]−３−（
    ４−カルバムイミドイルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ
    アセテート、２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル）−ピロリジン−２−イ
    ル]−３−（１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−２−イル）−プロピオン酸メチ
    ルエステルトリフルオロアセテート、２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル
    ）−Ｄ−ピロリジン−２−イル｝−３−（１Ｈ−ピロロ [２,３−ｃ]ピリジン−
    ２−イル）−プロピオン酸メチルエステル−トリフルオロアセテート、３−（４
    −アミノ−キナゾリン−６−イル）−２−[ １−（ビフェニル−４−カルボニル
    ）−Ｄ−ピロリジン−２−イル]−プロピオン酸メチルエステル−ジトリフルオ
    ロアセテート、３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイルフェニル）−２−(Ｒ)−｛
    １−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイル]−
    ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
    、３−(Ｒ)−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−２−(Ｒ)
    −｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリド−３−イル）−ベンゾイ
    ル]−ピロリジン−２−イル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセ
    テート、４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒ
    ドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−(Ｒ)−イル｝−
    エチル）−ベンズアミジントリフルオロアセテート、又は３(Ｒ)−（３−カルバ
    ムイミドイル−フェニル）−２(Ｒ)−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒ
    ドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル｝−ピロリジン−２−イル｝−プロピ
    オン酸−トリフルオロアセテート；２−(Ｒ)−[ １−（ビフェニル−４−カルボ
    ニル）−（Ｒ)−ピロリジン−２−イル]−３−(Ｒ)−（３−カルバムイミドイル
    −フェニル）−プロピオン酸メチルエステル−トリフルオロアセテート、３−（
    ２−｛１−[ ４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベ
    ンゾイル]−ピロリジン−２−（Ｒ,Ｓ）−イル｝−エチル）−ベンズアミジン−
    トリフルオロアセテート、４−ヒドロキシ−３−（２−｛１−[ ４−（６−オキ
    ソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル]−ピロリジン−２−
    (Ｒ)−イル｝ビニル）−ベンズアミジントリフルオロアセテートである請求項１
    記載の化合物又はそれらの医薬上許容しうる塩、それらのＮ−オキサイド、それ
    らの溶媒和物、それらの酸生物同配体、又はそれらのプロドラッグ。
25. 【請求項２５】 請求項１記載の化合物の医薬上有効量及び医薬上許容しう
    る担体を含む医薬組成物。
26. 【請求項２６】 生理学上有害な過剰の第Ｘａ因子活性と関連する疾病状態
    か又はかかりやすい患者に、請求項１記載の化合物の医薬上有効量を投与するこ
    とからなる、該疾患の治療方法。
27. 【請求項２７】 生理学上有害な過剰量のトロンビンと関連する疾病状態か
    又はかかりやすい患者に、請求項１記載の化合物の医薬上有効量を投与すること
    からなる、該疾患の治療方法。
28. 【請求項２８】 請求項１記載の化合物の第Ｘａ因子阻害量を第Ｘａ因子を
    含む組成物と接触させることからなる第Ｘａ因子の活性の阻害方法。
29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物の第Ｘａ因子阻害量を第Ｘａ因子を
    含む組成物と接触させることからなるトロンビンの形成を阻害する方法。