CZ20003473A3 - Piperidinylové a N-amidinopiperidinylové deriváty a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Abstract

Řešení se týká sloučenin vzorce I, které jsou užitečné pro inhibici aktivity faktoru Xa, dále se týká prostředků, obsahujících sloučeniny vzorce I, způsobu jejich přípravy, a jejich použití, jako je inhibice tvorby trombinu nebo léčba pacientů trpících nebo ohrožených chorobným stavem spojeným s fyziologicky škodlivým nadměrným množstvím trombinu.

Description

Oblast techniky

Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné pro inhibici aktivity faktoru Xa a rovněž vykazují užitečnou farmakologickou aktivitu. Tyto sloučeniny jsou proto součástí farmaceutických prostředků a používají se při léčbě pacientů, trpících určitými poruchami. Přesněji řečeno, tyto sloučeniny jsou inhibitory faktoru Xa. Předložený vynález se týká sloučenin vzorce I, jejich meziproduktů, prostředků obsahujících sloučeniny vzorce I, a jejich použití, včetně inhibice faktoru Xa a léčby pacientů, trpících nebo ohrožených fyziologickými stavy, které je možno zlepšit podáváním farmaceuticky přijatelného množství tohoto inhibitoru faktoru Xa.

Faktor Xa je předposledním enzymem v koagulační kaskádě. Volný faktor Xa i faktor Xa vázaný v protrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va, kalcium a fosfolipid) jsou inhibovány sloučeninami vzorce I. Inhibice faktoru Xa je způsobena přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a není proto závislá na plasmovém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučenin buď orálně, kontinuální intravenózní infuzí, jednorázovým intravenózním podáním, nebo jakoukoliv jinou parenterální cestou, která zabrání faktorem Xa vyvolané tvorbě trombinu z protrombinu.

Současný stav techniky

Antikoagulační terapie je indikována při léčbě a profylaxi různých trombotických stavů žilního i arteriálního systému.

V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů primárně spojena s koronárními, mozkovými a periferními arteriemi. Onemocnění, spojená s trombotickou okluzí těchto arterií, v podstatě zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní.

2·· ·· φφ ·· ·· · · ~ φ ·· · · ·· φ · * · · • Φ'Φ φφ · φφφ · ············· φ φ φφ «φφφφ φφφφ Φφφφ φφ φφ «φ ·· srdeční angínu, tromboembolii, akutní ucpání cév vyvolané trombolytickou terapií a perkutánní transluminární koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischémické záchvaty, mrtvici, občasnou klaudikaci a bypass pomocí štěpu koronárních (CABG) nebo periferních arterií. Chronická antikoagulačníterapie může být rovněž prospěšná při prevenci zúžení cév (restenózy) , které se často vyskytuje po PTCA a CABG, a při udržování průchodnosti cév u pacientů při dlouhodobé dialýze. Co se týče žilního systému, patologická tvorba trombů se·objevuje u žil dolních končetin po chirurgickém zákroku v oblasti .břicha, kolena a boku (trombóza hlubokých žil, DVT). DVT znamená pro pacienta vyšší riziko pulmonární tromboembolie. Systemická, roztroušená intravaskulární koagulopatie (DIC) se obvykle vyskytuje v obou cévních systémech během septického šoku, při určitých virových onemocněních a při rakovině. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plasmových inhibitorů, což vede k tvorbě životu nebezpečných sraženin v mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výšeuvedené indikace zahrnují některé z možných klinických situací, vyžadujících antikoagulační léčbu. Odborník v oboru si je dobře vědom okolností, vyžadujících buď akutní nebo chronickou profylaktickou antikoagulační terapii.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I, které jsou užitečné pro inhibici aktivity faktoru Xa tím,' že se tyto sloučeniny spojí s materiálem, obsahujícím faktor Xa, přičemž obecný vzorec těchto sloučenin je I

R³

NR⁷COR⁴

(1) • · • ·· · · ·· · • · ····· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· • « • * ···· ··· kde

R¹ je skupina vzorce

C

R² je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, skupina -C(O)R⁵, skupina -CONR⁵R⁵, skupina -CH2OR⁶ nebo skupina -CH₂SR⁶;

R³ je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, Z^-alkylová skupina nebo skupina vzorce

A

B nebo P

R⁴ je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě . substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě, substituovaná heterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroaralkylová skupina, popřípadě substituovaná aralkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroáralkenylová skupina, popřípadě substituovaná ar.alkinylová skupina, ' nebo popřípadě substituovaná heteroaralkinylová skupina;

R⁵ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

R⁶ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, Z²-(nižší alkylová skupina),, nižší acylová skupina, aroylová skupina nebo heteroaroylová skupina;

R⁷ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

A a B jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu;

φφ

- 4 • 9 · · φ . Φ Φ · Φ ·

Φ · • Φ • · · · ΦΦΦΦ

C a D jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu;

Z¹ je skupina R^s0-, nebo skupina R^sS-, nebo skupina Y¹Y²N-;

Z² je popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná.heterocyklylová skupina, a popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina;

Z³ je substituovaná arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, kde přinejmenším jeden ze substituentů na kruhu obsahuje alespoň jeden bázický atom dusíku, nebo alespoň jeden atom dusíku je součástí cyklického systému v heteroarylovém, heterocyklylovém nebo heterocyklenylovém zbytku;

Y a Y jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylova skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, acylová skupina nebo aroylová skupina; a m a o jsou nezávisle na sobě 1 nebo 2;

nap jsou nezávisle na sobě 0, 1 nebo 3; .

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, jejich N-oxidů, jejich solvátů, jejich kyselinových bioizosterů, a jejich profarmak, za podmínky, že Z³ je jiná skupina než fenylová skupina, je-li

- 44 44, 44 49 94 '44

- - · · · · * «· · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 499 944 4 4 449 · ♦ 4 9 4 4 4 4

44 9 44 4 4 4 4 9 4 49 .4 9

R® R⁹ substituována zbytkem vzorce kde R⁸ a R⁹ jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu =NR¹¹, kde skupiny R¹⁰ a R^u jsou atomy vodíku.

Předložený vynález se rovněž.týká prostředků, obsahujících sloučeniny vzorce I, způsobu jejich přípravy, jejich použití, jako je inhibice tvorby trombinu nebo při léčbě pacientů trpících nebo ohrožených chorobnými stavy, spojenými s fyziologicky škodlivým přebytečným množstvím trombinu.

Definice použitých termínů

V přihlášce vynálezu jsou použity následující termíny, které (pokud není stanoveno jinak) mají následující význam:

„Kyselinově bioizosterní znamená skupinu, která v důsledku chemické a fyzikální podobnosti s karboxylovou skupinou vykazuje zhruba podobné biologické vlastnosti jako karboxylová skupina (viz Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, str. 283, „Bioisosterism in Drug Design; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, str. 576-579: „Application of Bioisosterism to New Drug Design; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, str. 34-38: „Bioisošteric Replacement and Development of Lead Compounds in Drug Design; Graham, Theochem, 1995, 343, str. 105-109: „Theoretical Studies Applied to Drug Design: ab initio Electronic Distributions in Bioisosteres). Mezi příklady vhodných kyselinových bioizosterů patří: skupina -C (=0)-NH.OH, skupina -C(=O)-CH₂OH, skupina -C (=0)-CH₂SH, skupina C(=0)-NH-CN, sulfoskupina, fosfonová skupina, alkylsulfonylkarbamoylová skupina, tetrazolylová skupina, arylsulfonylkarbamoylová skupina, heteroarylsulfonylkarbamoylová skupina, N-methoxykarbamoylová skupina, 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion,

3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinylová skupina nebo.heterocyklické

• · ········ » · · · 4 9 9 9 fenoly jako je 3-hydroxyisoxazolylová skupina a

3-hydroxy-l-methylpyrazolylová skupina.

„Acylaminová skupina je skupina acyl-ΝΗ-, ve které je acylová skupina, jak je na příslušném místě definována.

„Alkenylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku, obsahujícího dvojnou vazbu uhlík-uhlík, který může být rovný nebo rozvětvený, a který má přibližně 2 až přibližně 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkenylové skupiny mají přibližně 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci, přičemž přednost sedává přibližně 2 až 4 atomům uhlíku v řetězci. Rozvětvený řetězec znamená, že k lineárnímu alkenylovému řetězci je připojena; jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina., „Nižší alkenylová skupina znamená skupinu, mající přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být rovný nebo rozvětvený. Alkenylová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, nebo cykloalkylovou skupinou. Jako příklady alkenylových skupin je možno uvést ethenylovou. skupinu, propenylovou skupinu, n-butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, 3-methylbut-2-enylovou skupinu, n-pentenylovou skupinu, heptenylovou skupinu, oktenylovou skupinu, cyklohexylbutenylovou skupinu a dečenylovou skupinu.

„Alkenylenová skupina znamená skupinu

A a B tvoří přímou vazbu a o jel nebo 2; C

A

, ve které

B nebo skupinu \ |y , ve které C a D tvoří přímou

D vazbu a m je 1 nebo 2.

„Alkoxylové skupina znamená skupinu alkyl-O-, ve které alkylová skupina je definována níže. Mezi.příklady alkoxylových skupin patří methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, a heptoxylová skupina.

• · • » ♦ • φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ · · „Alkoxyalkylová skupina znamená skupinu alkyl-O-alkyl-, ve které alkylové skupiny jsou na sobě nezávislé a jsou definovány níže. Mezi příklady alkoxyalkylových skupin patří methoxyethylová skupina, ethoxymethylová skupina, n-butoxymethylová skupina a cyklopentylmethyloxyethylová skupina.

„Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu alkyl-O-CO-, kde alkylová skupina je definována níže. Mezi příklady alkoxykarbonylových skupin patří methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terc-butyldxykarbonylová skupina.

„Alkylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku, který může být nerozvětvený nebo rozvětvený, a který obsahuje přibližně 1 až 20 atomů uhlíku v řetězci. Preferovaný počet je přibližně 1 až 12 atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že k lineárnímu alkylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. „Nižší alkylová skupina > znamená skupinu, mající přibližně 1 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, který může být rovný nebo rozvětvený. Alkylová skupina může být substituována jedním nebo více „alkylovými substituenty, které mohou být stejné nebo různé a zahrnují atom halogenu, cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, , álkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, heteroaralkyloxykarbonylovou skupinu nebo' skupinu Y¹Y²NCO-, kde Y¹ a Y² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroalkylová skupina, nebo Y¹ a Y² spolu s atomem dusíku, přes který jsou spolu vázány,. tvoří 4 až 7 člennou heterocyklylovou skupinu. Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, trifluormethylová skupina, cyklopropylmethylová skupina, cyklopentylmethylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová ···· ···· « · · Λ Φ · · • ♦ ♦ * * · « • ··· · · · · · • ♦ · · · · ·· · · β · 4 · skupina, 3-pentylová skupina, karboxymethylová skupina, methoxykarbonylethylová skupina, benzyloxykarbonylmethylová skupina, nebo pyridylmethyloxykarbonylmethylová skupina.

„Alkylsulfinylová skupina znamená skupinu alkyl-SO-, ve které alkylová skupina je definována výše. Preferované skupiny jsou takové, ve kterých alkylová skupina je nižší alkylová skupina.

„Alkylsulfonylová skupina znamená skupinu alkyl-SC>2-, ve které alkylová skupina je definována výše. Preferované skupiny jsou takové, ve kterých alkylová skupina je nižší alkylová skupina.

„Alkylthioskupina znamená skupinu alkyl-S-, ve které alkylová skupina je definována výše. Mezi příklady alkylthioskupin patří methylthioskupina, ethylthioskupina, isopropylthioskupina, a heptylthioskupina.

„Alkinylová skupina znamená skupinu alifatického uhlovodíku, který obsahuje trojnou vazbu uhlík-uhlík, který může být nerozvětvený nebo rozvětvený, a který může obsahovat přibližně 2 až 15 atomů uhlíku v řetězci. Preferované alkinylové skupiny mají přibližně 2 až 12 atomů uhlíku v řetězci, nejlépe přibližně 2 až 4 atomy uhlíku v řetězci'. Rozvětvený řetězec znamená, že k lineárnímu alkinylovému řetězci je připojena jedna nebo více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. „Nižší alkinylová skupina znamená skupinu, mající přibližně 2 až přibližně 4 atomy uhlíku v řetězci, který může, být rovný nebo rozvětvený. Alkinylová skupina může být substituována jedním nebo více atomy halogenu. Mezi příklady alkinylových skupin patří ethinylová skupina, propinylová skupina, n-butinylová skupina, 2-buťinylová skupina, 3-methylbutinylová skupina, n-pentinylová skupina, heptinylová skupina, oktinylová skupina a decinylová skupina.

„Amidinová skupina či „amidin znamená skupinu vzorce

« Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ve které R⁸ a R⁹ společně tvoří skupinu =NR¹¹, kde skupina R¹¹ je zvolena z atomy vodíku, skupiny R¹²O2C~, skupiny R¹²0~, skupiny HO-, skupiny R¹²C(O)-, skupiny HCO-, kyanové skupiny, popřípadě substituované nižší alkylové skupiny, nitroskupiny, nebo skupiny Y^laY^2aN-; R¹⁰ je zvoleno z atomu vodíku, skupiny H0-, popřípadě substituované nižší alkylové skupiny, popřípadě substituované aralkylové skupiny, popřípadě substituované heteroalkylové. skupiny a skupiny R¹²O2C-; přičemž R¹² je nezávisle alkylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroaralkýlová skupina; a Y^la a Y^2a jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina. Preferované amidinové skupiny jsou takové, ve kterých R⁸ a R⁹ tvoří skupinu =NR^X1, kde R¹¹ je zvoleno z atomu vodíku, skupiny H0-, skupiny R¹²0~, nebo popřípadě substituované nižší alkylové skupiny, a R¹⁰ je definováno výše. Více preferované amidinové skupiny'jsou ty, ve kterých R⁸ a R⁹ tvoří skupinu =NRⁿ, a R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina HO- a skupina R¹²O₂C-.

>N „Aminokyselina znamená aminokyselinu, zvolenou ze skupiny, obsahující přirozené i nepřirozené aminokyseliny, jak jsou zde definovány. Preferovány jsou aminokyseliny, které obsahují a-aminoskupinu. Aminokyseliny mohou být neutrální, pozitivní nebo negativní, podle toho, jaké substituenty mají v postranním řetězci. „Neutrální aminokyselina znamená aminokyselinu, její substituenty v postranním řetězci nenesou náboj. Mezi příklady neutrálních aminokyselin patří alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin,. tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin a cystein. „Pozitivní aminokyselina znamená aminokyselinu, jejíž substituenty v postranním řetězci nesou při fyziologickém pH kladný náboj. Mezi příklady pozitivních aminokyselin patří lysin, arginin a histidin. „Negativní aminokyselina znamená aminokyselinu, jejíž substituenty v postranním řetězci nesou při fyziologickém pH záporný náboj. Mezi příklady negativních aminokyselin patří kyselina asparagová a kyselina glutamová. Preferované aminokyseliny jsou

- 10· *·····*·* • 9 « Φ »····· « · · « · ·· * φ · · · »»··*·«» <·«· >·-*·' α-amínokyseliny. Více jsou preferovány α-aminokyseliny, mající na α-uhlíkovém atomu konfiguraci L. Mezi příklady přirozených aminokyselin patří isoleucin, prolin, fenylalanin, tryptofan, methionin, glycin, serin, threonin, cystein, tyrosin, ašparagin, glutamin, lysin, arginin, histidin, kyselina asparagová a kyselina glutamová.

„Skupina, chránící aminy znamená snadno odstranitelnou skupinu, o níž je v oboru známo, že chrání aminovou skupinu proti nežádoucí reakci během syntetických pochodů, která může být selektivně odstraněna. Je známo mnoho takových skupin, chránících aminy; viz například publikaci T.H. Greene a.P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydání, John Wiley & Sons, New York (1991), na kterou zde odkazujeme. Preferované skupiny, chránící aminy, jsou acylové skupiny včetně formylové skupiny, acetylové skupiny, chloracetylové skupiny, trichloracetylové skupiny, o-nitrofenylacetylové skupiny, o-nitrofenoxyacetylové'skupiny, trifluoracetylové skupiny, acetoacetylové skupiny, 4-chlorbutyrylové skupiny, isobutyrylové skupiny, o-nitrocinnamoylové skupiny, pikolinoylové skupiny, acylisothiokyanátové skupiny, aminokaproylové skupiny, benžoylové skupiny apod., a acyloxylové skupiny včetně methoxykarbonylové skupiny,

9-fluorenylmethoxykarbonylové skupiny,

2,2,2-trifluorethoxykarbonylové skupiny,

2-trimethylsilylethoxykarbonylové skupiny, vinyloxykarbonylové skupiny, allyloxykarbonylové skupiny, terc-butyloxykarbonylové skupiny (BOC), 1,1-dimethylprópinyloxykarbonylové skupiny, benzyloxykarbonylové skupiny (CBZ), p-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylové skupiny apod.

„Acidolabilní skupina, chránící aminy znamená skupinu, chránící aminy, jak je definována výše, která je snadno odstranitelná působením kyseliny, zatímco je relativně stálá vůči jiným činidlům. Preferovanou acidolabilní skupinou, chránící aminy, je terc-butoxykarbonylová skupina (BOC).

- 11 Φ « « 9 9 ·« .· Λ « · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · »99 9 999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 »

9999 9999 9· ·· ·· ' *> · „Skupina, chránící aminy, která je labilní vůči hydrogenací znamená skupinu, chránící aminy, jak je definována výše, kterou je možno snadno odstranit hydrogenací, zatímco vůči jiným činidlům je relativně stálá. Preferovanou skupinou tohoto typu je benzyloxykarbonylová skupina (CBZ).

„Skupina, chránící kyseliny, která je labilní vůči hydrogenací znamená skupinu, která chrání kyselé skupiny, jak jsou definovány výše, která je snadno odstranitelná hydrogenací, zatímco je relativně stálá vůči jiným činidlům. Preferovanou skupinou tohoto typu je benzylová skupina.

„Aralkoxykarbonylová skupina znamená skupinu aralkyl-O-CO-, ve které aralkylové skupiny jsou definovány níže. Příkladem aralkoxykarbonylové skupiny může být benzyloxykarbonylová skupina.

„Aralkylová skupina znamená skupinu aryl-alkyl-, ve které arylová.skupina a alkylová skupina jsou na příslušných místech definovány. Preferované aralkylové skupiny obsahuj 1 - nižší alkylové zbytky. Příkladem.aralkylových skupin je benzylová skupina, 2-fenethylová skupina a naftalenmethylová skupina.

„Aralkylaminová skupina znamená skupinu aryl-alkyl-ΝΗ-, ve které arylová skupina a alkylová skupina jsou definovány na příslušných místech. , „Aralkylthioskupina znamená skupinu aralkyl-S-,.ve které aralkylová skupina je definována výše. Příkladem aralkylthioskupiny je benzylthioskupina.

„Aromatická skupina znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, jak jsou definovány níže. Preferovanými aromatickými skupinami jsou fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná atomem halogenu a azaheteroarylová skupina.

„Aroylová skupina znamená skupinu áryl-CO-, ve které arylová skupina je definována níže. Příkladem aroylové skupiny je benzoylová skupina a 1- a 2-naftylová skupina.

9 9 9 9 9 · * *· * ·

-12- 9 99· 9 9 9-9 9 · * *

9 9 9 9 9' 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99999999' ·9 9· 9*99 „Aroylaminová skupina znamená skupinu aroyl-ΝΗ-, kde ařoylová skupina je definována výše.

„Arylová skupina znamená aromatický monocyklický nebo multicyklický systém o přibližně 6 až 14 atomech uhlíku, s výhodou o přibližně 6 až 10 atomech uhlíku. Arylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více „substituentů na kruhu, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány níže. Mezi reprezentativní arylové skupiny patří fenylová Skupina, naftylová skupina, nebo substituovaná fenylová skupina, nebo substituovaná naftylová skupina.

„Aryldiazoskupina znamená skupinu aryl-azo-, kde arylová skupina a azoskupina jsou definovány na příslušných místech.

„Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina znamená kondenzovanou arylovou a cykloalkenylovou skupinu, které jsou na příslušných místech definovány. Preferovanými kondenzovanými arylcykloalkenylovými skupinami jsou takové skupiny, v nichž arylovou skupinou je fenylová skupina a cykloalkenylová skupina sestává z přibližně 5 až 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, jenž je toho schopen. Kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, jak jsou definovány níže. Reprezentativními kondenzovanými arylcykloalkenylovými skupinami jsou 1,2-dihydronaftalen, inden apod.

„Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina znamená kondenzovanou arylovou a cykloalkylovou skupinu, jak jsou definovány výše. Preferované kondenzované ařylcykloalkylové skupiny jsou takové, ve kterých je arylovou skupinou fenyl a cykloalkylová skupina se skládá z přibližně 5 až 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být vázána přes.kterýkoliv atom cyklického systému, jenž je toho schopen. Kondenzovaná arylcykloalkylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, jak jsou. definovány ··*· »* ·♦' *· o- ♦ ♦ « * 4 * « · 19 9 9 • t · · « » · < * « níže. Reprezentativní kondenzovanou arylcykloalkylovou skupinou je 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobné sloučeniny.

„Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina znamená kondenzovanou arylovou a heterocyklenylovou skupinu, jak jsou definovány na příslušných místech. Preferované kondenzované arylheterocyklenylové skupiny jsou takové, ve kterých je arylovou skupinou fenyl a heterocyklenylová skupina se skládá z přibližně 5 až 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, jenž je toho schopen. Označení aza,. oxa nebo thia jako předpona před heterocyklenylovou částí kondenzované arylheterocyklenylové skupiny definuje, že systém obsahuje přinejmenším atom dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklenylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, jak jsou definovány níže. Atom dusíku v kondenzované arylheterocyklenylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom síry v heterocyklenylové části kondenzované arylheterocyklenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Mezi reprezentativní kondenzované arylheterocyklenylové skupiny patří 3H-indolinylová skupina, ΙΗ-2-oxochinolylová skupina, 2H-l-oxoisochinolylová skupina, 1,2-dihydrochinolinylová skupina, 3,4-dihydrochinolinylová skupina, 1,2-dihydroisochinolinylová skupina, 3,'4-dihydroisochinoiinylpvá skupina apod.

„Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina znamená kondenzovanou arylovou a heterocyklylovou skupinu, jak jsou definovány na příslušných místech. Preferované kondenzované arylheterocyklylové skupiny jsou takové, ve kterých je arylovou skupinou fenyl a heterocyklylová skupina se skládá z přibližně 5 až 6 atomů v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, jenž je toho schopen. Označení aza, oxa nebo thia jako předpona před heterocyklylovou částí kondenzované arylheterocyklylové skupiny

-14- ♦♦«· · ·« · «♦»· * « · · · ♦ »««* ♦ ♦·»»»·»♦«»··.

• · ·♦ » ♦«·· ··*·**·· «· ♦·. »» ♦· označuje, že systém obsahuje přinejmenším atom dusíku, kyslíku nebo síry v kruhu. Kondenzovaná arylheterocyklylová skupina může být- popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na.kruhu, jak jsou definovány níže. Atom dusíku v kondenzované arylheterocyklylová skupině může ,mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom sířy v heterocyklylové části kondenzované arylheterocyklylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Mezi reprezentativní preferované kondenzované arylheterocyklylové skupiny patří indolinylová skupina,

1,2,3,'4-tetrahydroisochinolinová skupina,

1.2.3.4- tetrahydrochinolinová skupina,

1H-2,3-dihydroisoindol-2-ylová skupina,

2,3-dihydrobenz[f]isoindol-2-ylová skupina,

1.2.3.4- tetrahydrobenz[g]isochinolin-2-ylová skupina apod.

„Aryloxylová skupina znamená skupinu aryl-Ο-, kde arylová skupina je definována výše. Příkladem takových skupin je fenoxylová skupina a 2-naftyloxylová skupina.

„Aryloxykarbonylová skupina znamená skupinu aryl-O-CO-, kde arylová skupina je definována výše. Mezi příklady aryloxykarbonylových skupin patří fe.noxykarbonylová skupina a naftoxykarbonylová skupina.

„Arylsulfonylová skupina znamená skupinu aryl-SO₂-,. kde arylová skupina je definována výše.

„Arylsulfinylová skupina znamená skupinu aryl-SO-, kde arylová skupina je definována výše.

„Arylthioskupina znamená skupinu aryl-S-, kde arylová skupina je definována výše.

„Bázický atom dusíku znamená sp²- nebo sp³-hybridizovaný atom dusíku, mající, volný elektronový pár., schopný protonace. Mezi příklady bázických atomů dusíku patří popřípadě substituovaná iminová skupina, popřípadě substituovaná aminová skupina a popřípadě substituovaná amidinová skupina.

- 15·« ·· ·· ·« ·· · ·

9 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 » 9« * « 4 « 4 9 994 9 « 9 · 9 • 4 9 4 · 9 4 4 4

4444 4444 4· ·9 ♦♦ 9· „Karboxylová skupina znamená skupinu HO(O)C- (skupinu karboxylové kyseliny). .

„Sloučeniny podle vynálezu a ekvivalentní výrazy zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou popsány výše, včetně profarmak, farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, například hydrátů, všude kde to kontext dovoluje. Podobně zmínka o meziproduktech, ať již jsou samy předmětem patentu či nikoliv, zahrnuje jejich soli a solváty- všude, kde to kontext dovoluje. Pro objasnění jsou v textu, když to kontext dovoluje, uvedeny specielní případy, ale ty jsou pouze ilustrativní a nevylučují jiné příklady, kde to kontext dovoluje.

„Cykloalkylová skupina znamená nearomatický cyklický systém o jednom nebo více kruzích, který obsahuje přibližně 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou asi 5 až 10 atomů uhlíku. Preferovány jsou systémy s pětičlennými nebo šestičlennými kruhy. Cykloalkylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, které mohou být stejné nebo různé, a které- jsou definovány níže. Reprezentativními příklady monocyklických cykloalkylových skupin jsou cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina apod. Reprezentativními příklady vícekruhových cykloalkylových skupin jsou 1-dekalinová skupina, norbornylová skupina, adamant-(1-nebo 2-)-ylová skupina apod. Preferovanými substituenty na kruhu cykloalkylové skupiny jsou amidinová skupina nebo skupina γ¹γ²Ν-, jak je definována níže.

„Cykloalkenylová skupina znamená nearomatický cyklický systém o jednom nebo více kruzích, který obsahuje přibližně 3.až. 10 atomů uhlíku, s výhodou asi 5 až 10.atomů uhlíku, a který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Preferovány jsou systémy s pětičlennými nebo šestičlennými kruhy. Cykloakenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, které mohou být stejné nebo různé, a které jsou definovány níže. Reprezentativními příklady monocyklických cykloalkenylových skupin jsou cyklopentenylová .

-16• Φ φφ φ φ * φ φ * φ φ φ φφ ♦ φ « φφφφ φφφφ φ φ «φ φφφφφφ «φ φ φ φ φ φ φ · φφ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ.φ «· skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina

I apod. Reprezentativním příkladem vícekruhových cykloalkenylových skupin je norbornylenylová skupina.

Preferovanými substituenty na krhu cykloalkenylová skupiny jsou amidinová skupina nebo skupina Y¹Y²N-, jak je definována výše.

„Derivát znamená pro běžného chemika .rutinním postupem chemicky modifikovanou sloučeninu, jako je ester nebo amid. pro kyselinu, chránící skupiny jako benzylová skupina pro alkoholickou nebo thiolovou skupinu, a terc-butoxykarbonylová skupina pro aminovou skupinu.

„Dialkylaminová skupina znamená (alkyl)(alkyl)<aminovou skupinu, kde alkylové skupiny jsou na sobě nezávislé a jsou definovány výše.

„Diazoskupina znamená dvojvaznou skupinu -N=N-.

„Účinné množství znamená množství sloučeniny nebo prostředku podle předloženého vynálezu, které vyvolá žádaný terapeutický účinek.

„Atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Preferovány jsou atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, nejvíce preferovány jsou atom fluoru nebo atom chloru.

„Heteroáralkenylová skupina znamená hetéroaryl-alkenylovou skupinu, kde· heteroarylová skupina a alkenylová skupina jsou definovány na příslušných místech. Preferované heteroaralkenylové skupiny obsahují nižší alkenylový zbytek. Příklady heteroaralkenylových skupin mohou být

4-pyridylvinylová skupina, thienylethenylová skupina, pyridylethenylová skupina, imidazolylethenylová skupina a pyrazinylethenylová skupina.

„Heteroaralkylová skupina znamená heteroaryl-alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina a alkylová skupina jsou definovány na příslušných místech. Preferované heteroaralkylové skupiny obsahují nižší alkylový zbytek. Příkladem φφ φφ • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ , · φ φ φ φ φ φ φ φ

φ φ

φφφφ • φ φ φ φ

« φ

«φφφ

- 17φφ φ φ φ φ φφφ φ

φ φ heteroaralkylových skupin mohou být thienylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, imidazolylmethylová skupina a pyrazinylmethylová skupina..

„Heteroaralkinylová skupina znamená heteroaryl-alkinylovóu skupinu, kde heteroarylová skupina a alkinylová skupina jsou definovány na příslušných místech. Preferované heteroaralkinylová skupiny obsahují nižší alkinylový zbytek. Příkladem heteroaralkinylóvé skupiny mohou být pyrid-3-ylacetylenylová skupina, chinolin-3-ylacetylenylová skupina a 4-pyridyléthinylová skupina.

„Heteroaroylová skupina znamená skupinu heteroaryl-CO-, kde heteroarylová skupina je definována níže. Příkladem mohou být thiofenoylová skupina, nikotinoylová skupina, pyrrol-2-ylkarbonylová skupina, í- a 2-náftoylová skupina a pyridinoylová skupina.

„Heteroarylová skupina znamená aromatický cyklický systém o jednom nebo více kruzích, mající přibližně 5 až 14 atomů uhlíku, s výhodou přibližně 5 až 10 atomů uhlíku, ve kterém jeden nebo více atomů v cyklickém systému je prvek jiný než uhlík, například atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Preferovaná velikost kruhů v cyklickém systému je 5 až 6 atomů v kruhu. „Heteroarylová skupina může být rovněž substituována jedním nebo více „substituenty na kruhu, které jsou definovány níže, a které mohou být stejné nebo různé. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylová skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. Atom dusíku v heteroarylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku v heteroarylové skupině může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Reprezentativní heteroarylové a substituované heteroarylové skupiny zahrnují pyrazinylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu,isoxazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou tf tftftf ♦ tftftf

skupinu, furazanylovóu skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu,

1.2.4- thiadiazolylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, imidazofl, 2-a]pyridinylovou skupinu, imidazo[2, l-b]thiazolylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, indolylovou skupinu, azaindolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thienopyridylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, thienopyrimidylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, imidazopyridylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzoazaindolovou skupinu,

1.2.4- triazinylovou skupinu apod. Preferované heteróarylové skupiny zahrnují pyrazinylovou skupinu, thienylovou skupinu', pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu,. ísoxazolyiovou skupinu, a isothiazolylovou skupinu.

„Heteroarylalkenylová skupina znamená skupinu heteroaryl-alkenyl-, kde heteroarylová a alkenylová skupina jsou definovány výše. Preferované heťeroarylalkenylové skupiny obsahují alkenylový zbytek o- 2 až 12 atomech uhlíku. Příklady heteroarylalkenylových skupin zahrnují pyridylpentenylovou skupinu, pyridylhexenylovou skupinu a pyr.idylheptenylovou skupinu.

„Heteroarylalkinylová skupina'znamená skupinu heteroaryl-alkinyl-, kde heteroarylová skupina a alkinylová skupina jsou definovány výše. Preferované heteroarylalkinylové skupiny obsahují alkinylový zbytek o 2 až 12 atomech uhlíku. Příklady heteroarylalkinylových skupin zahrnují

3-pyridylbut-2-inylovou skupinu- a pyridyípropinylovou skupinu.

„Heteroaryldiazoskupina znamená skupinu heteroaryl-azo-, kde heteroarylová skupina a azoskupina jsou definovány výše.

„Kondenzovaná heteroarylčykloalkenylová skupina znamená kondenzovanou heteroarylovou a cykloalkenylovou skupinu, jak jsou definovány výše. Preferované kondenzované _

-19• Φ ' ΦΦ φφ φφ φφ φφ • φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφφ φ φφ φ φ . φ Φφ φφφφφφ φφ φ • φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·* φφ heteroarylcykloalkenylové skupiny jsou takové skupiny, ve kterých heteroarylová skupina je fenylová skupina a cykloalkenylová skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylové skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, který je schopen takové vazby. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové části kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkenylové skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupině může mít bázic.ký charakter. Atom dusíku v heteroarylové části kondenzované heteroarylcykloalkenylové skupiny může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Reprezentativní příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkenylových skupin zahrnují 5,6-dihydrochinolylovou skupinu,

5,β-dihydroisochinolylovou skupinu, 5,6-dihydrochinoxalinylovou skupinu, 5, 6-dihydrochinazolinylovou skupinu·,

4.5- dihydro-lH-benzimidazolylovou skupinu,

4.5- dihydrobenzoxazolylovou skupinu apod.

„Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina znamená kondenzovanou heteroarylovou a cykloalkylovou skupinu,, jak jsou definovány výše. Preferované kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny jsou takové skupiny, ve kterých heteroarylová skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy a cykloalkylové skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může' být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, který je- schopen takové vazby. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové části kondenzované heteroarylcykloalkylové skupiny definují, že. přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. Kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina může být popřípadě

- 2044 '94 99 44 ·· ·· • · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4' 4 4 4 4 4 4 4 9

4444 444 4 4 9 4 · • · · · 4 4 4 4 44444 4444 44 44 44 49 substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v kondenzované heteřoarylcykloalkylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku v heteroarylové části kondenzované heteřoarylcykloalkylové skupiny může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid. Reprezentativní příklady kondenzovaných heteroarylcykloalkylových skupin zahrnují

5.6.7.8- tetrahydrochinolinylovou skupinu,

5.6.7.8- tetrahydroisochinolylovou skupinu,

5.6.7.8- tetrahydrochinoxalinylovou skupinu,

5.6.7.8- tetrahydrochinazolylovou skupinu,

4.5.6.7- tetrahydro-lH-benzimidazolylovou skupinu,

4.5.6.7- tetrahydrobenzoxazolylovou skupinu,

ΙΗ-4-oxa-l, 5-diazanaftalen-2-onylovou skupinu,

1,3-dihydroimidazol[4,5]pyridin-2-onylovou skupinu apod.

„Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina znamená kondenzovanou heteroarylovou a heterocyklenylovou skupinu, jak jsou definovány výše. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny jsou takové skupiny,,ve kterých heteroarylová skupina je tvořena, asi 5 až 6 kruhovými atomy a hetérocyklenylová skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, který je schopen takové vazby. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklenylové části kondenzované heteroarylheterocyklenylové skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v kondenzované heteroarylazaheterocyklenylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom síry v heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být též popřípadě oxidován na odpovídající oxid. Atom dusíku nebo 99

- 21 9 9 · * 9· ··

9 9 9 9 99 9 9 99 9

9 9 · 9 9 9 99 9

9 99 999999 99 9

9 99 9 9999

9999 9999 99 99 99 99 síry v heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzované heterocyklenylové skupiny může být také popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezentativní příklady kondenzovaných heteroarylheterocyklenylových skupin zahrnují 7,8-dihydro[l, 7]naftyridinylovou skupinu,

1.2- dihydro[2,7]naftyridinylovou skupinu,

6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,5-naftyridinylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,6-naftyridinylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,7-naftyridinylovou skupinu,

1.2- dihydro-l,8-naftyridinylovou skupinu,.

1.2- dihydro-2,6-naftyridinylovou skupinu apod.

„Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina znamená kondenzovanou heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu, jak jsou definovány výše. Preferované kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny jsou' takové skupiny, ve kterých heteroarylová skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy a heterocyklylová skupina je tvořena asi 5 až 6 kruhovými atomy. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být vázána přes kterýkoliv atom cyklického systému, který je schopen takové vazby. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heteroarylové nebo heterocyklylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. Kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v kondenzované heteroarylheterocyklylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom síry v heteroarylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být též popřípadě oxidován na odpovídající oxid. Atom dusíku nebo atom síry v hetéroarylové nebo heterocyklylové části kondenzované heteroarylheterocyklylové skupiny může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid nebo S-oxid nebo

S,S-dioxid. Reprezentativní příklady kondenzovaných

- 22ΦΦ φφ Φ· φφ ·· φφ · « · φ φ φφ φ φ φφ φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ heteroarylheterocyklylových skupin zahrnují následující, skupiny: .

2.3- dihydro-lH-pyrrol[3,4-b]chinolin-2-y.lovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydrobenz[b][l, 7]naftyridin-2-ylovou .skupinu,

1.2.3.4- tetrahydrobenz[b][l, 6]naftyridin-2-ylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol-2-ylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro-9H-pyrido[4,3-b]indol-2-ylovou skupinu,

2.3- dihydro-lH-pyrrolo[3, 4-b]indol-2-ylovou skupinu,

1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[3, 4-b]indol-2-ylovou skupinu, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,3-b]indol-3-ylovou skupinu,. 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-2-ylovou skupinu,

5,6,7,8-tetrahydro[l, 7]naftyr±dinylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro[2,7]naftyridylovou skupinu, .

2.3- dihydro[l, 4]dioxino[2,3-b]pyridylovou. skupinu,

3.4- dihydro-2H-l-oxa[4,6]diazanaftalenylovou skupinu,

4.5.6.7- tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridylovou skupinu,

6.7- dihydro[5,8]diazanaftalenylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro[l, 5]naftyridinylovou skupinu,

1.2.3.4- tetrahydro[l, 6]naftyridinylovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro[l, 7]naftyridinylovou skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro[l, 8]naftyridinylovou skupinu,

1,2,3, 4-tetrahydro[2, 6]naftyridinylovou skupinu, a podobné.

„Heterocýklenylóvá skupina znamená skupinu nearomatického cyklického uhlovodíku s jedním nebo více kruhy, mající přibližně 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou asi 5 až 10 atomů uhlíku, ve které jeden nebo více atomů uhlíku v kruhovém systému, je(jsou) heteroatom(y) jiné(jiný) než· atom(y) uhlíku, například atom(y) dusíku, kyslíku nebo síry, a která obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík. Preferovaná velikost kruhů cyklického systému je petičlenný nebo šestičlenný kruh. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem •« »· φ β · φ φ φ · · · · φ · φ · φ φ φ φ • φ φ φ φ Φ·· • φ -φ φ. φ ·ΦΦΦΦΦ·Φ ΦΦ 44

- 2394 ΦΦ

9 4

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ ·

Φ 4 4 4 heteroarylové skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry je přítomen jako součást kruhu. . Heterocyklenylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v heterocyklenylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom síry v heterocyklenylové skupině může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo

S,S-dioxid. Reprezentativní monocyklické heterocyklenylové skupiny zahrnují 1,2,3,4-tetrahydropyridinylovou skupinu,

1,2-dihydropyridylovou skupinu, 1,4-dihydropyridylovou skupinu,

1.2.3.6- tetrahydropyridylovou skupinu, - ' .

1.4.5.6- tetrahydropyrimidinylovou skupinu,

3,4-dihydro-2H-pyranylovou skupinu, 2-pyrrolinylovou skupinu, 3-pyrrolinylovou skupinu, 2-imidazolínylovou skupinu, 2-pyrazolinylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, tetrahydrothiopyranylovou skupinu apod. Mezi preferované substituenty na heterocyklenylové skupině patří amidinová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, karboxyalkylová skupina nebo skupina Y¹Y²N- jak je definována níže.

„Heterocyklylová skupina znamená skupinu nearomatického nasyceného cyklického uhlovodíku s jedním nebo více kruhy, mající přibližně 3 až 10 atomů uhlíku, s výhodou asi 5 až 10 atomů uhlíku,- ve které jeden nebo více atomů uhlíku v kruhovém systému je(jsou) heteroatom(y) jiný(jiné) než atom(y) uhlíku, například atom-(ý) dusíku, kyslíku nebo síry. Preferované velikosti kruhů v cyklickém systému jsou 5 až 6 atomů v kruhu. Předpony aza, oxa nebo thia před názvem heterocyklylové skupiny definují, že přinejmenším atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,je přítomen jako součást kruhu. Heterocyklylová skupina může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty na kruhu, přičemž pojem „substituent na kruhu je definován níže. Atom dusíku v heterocyklylové skupině může mít bázický charakter. Atom dusíku nebo atom síry, v heterocyklylové skupině

-24φφ· ·· ·· ·Φ ·· «φ • φφ · φ φφ φ » · φ φ φ · · · · · · φ » * φ φ φφ φφφφ·· φφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ «φ φφ φφ φφ může být též popřípadě oxidován na odpovídající N-oxid, S-oxid nebo S,S-dioxid. Reprezentativní monocyklické heterocyklylové skupiny jsou piperidylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, thiazolidinylová skupina,

1,3-dioxolanylová skupina, 1,4-dioxanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrothiofenylová skupina, tetrahydřothiopyranylová skupina apod. Preferované substituenty na heterocyklylové skupině zahrnují amidinovou skupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu nebo skupinu Y¹Y²N- jak je definována níže.

„Hydrát znamená solvát, ve kterém molekula (molekuly) rozpouštědla je (jsou) H₂0.

„Hydroxyalkylová skupina znamená skupinu HO-alkyl-,·přičemž alkylová skupina je definována výše. Preferované hydroxyalkylové skupiny obsahují nižší alkylovou skupinu. Příklady hydroxyalkýlových skupin zahrnují hydroxymethyiovou skupinu a 2-hydroxyethylovou skupinu.

„Modulovat znamená schopnost sloučeniny buď přímo (vazbou k receptorů jako ligand) nebo nepřímo (jako prekurzor ligandu nebo jako induktor, vyvolávající produkci ligandu z prekurzoru) indukovat'expresi genu(ů), udržovaného(ných) pod hormonální kontrolou, nebo reprimovat expresi genu(ů), který(é) je(jsou) pod touto kontrolou.

O' „N-oxid znamená skupinu struktury '—' „Pacient zahrnuje lidi i ostatní savce.

„Farmaceuticky přijatelný kation znamená takové kationty v solích, které jsou podle dobrého lékařského uvážení vhodné pro použití, aniž by při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo s tkáněmi nižších zvířat byly nepřiměřeně toxické, nebo dráždivě, nebo by vyvolávaly alergickou reakci a podobně, a které mají rozumný poměr léčebné výhody k riziku. Farmaceuticky

- 25·· »· *· φφ φφ ·· φ · · β φφφφ «φφφ • φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφ · φ φ φ φ φ φ · · φ φφφφ ·«·····« φφ *φ φφ φφ přijatelné kationty jsou v oboru velmi dobře známy. Tak například S.M. Berge a spoluautoři podrobně popisují farmaceuticky přijatelné kationty v časopisu J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66; str. 1-19. Mezi reprezentativní farmaceuticky přijatelné kationty patří kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku apod., právě tak jako netoxické amoniové kationty, kvarterní amoniové kationty a kationty aminů, jako jsou (aniž by tento výčet byl omezující) kationty amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, ethylaminu apod.

„Farmaceuticky přijatelný ester znamená ester, který se hydrolyzuje in vivo, a který se v lidském organizmu rychle štěpí na matečnou sloučeninu nebo.na její sůl. Mezi vhodné esterové skupiny patří například takové, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zvláště alkanových, alkenových, cykloalkanových.a alkandiových kyselin. Preferované kyseliny jsou takové, ve kterých každý alkylový nebo alkenylový zbytek nemá více než 6 atomů uhlíku. Mezi příklady takových esterů patří mravenčeny, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

„Farmaceuticky přijatelná profarmaka znamenají taková profarmaka sloučenin podle předloženého vynálezu, která podle rozumné lékařské úvahy jsou vhodná pro použití, aniž by při kontaktu s lidskými tkáněmi, nebo s tkáněmi nižších zvířat byla nepřiměřeně toxická nebo. dráždivá, vyvolávala by alergickou reakci a podobně, která mají rozumný poměr léčebné výhody k riziku, a která jsou pro zamýšlené užití účinná,právě tak jako zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu, pokud jsou možné. Výraz „profarmakum znamená sloučeniny, které se rychle přeměňují in vivo na matečnou sloučeninu výšeuvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Funkční skupiny, které se mohou rychle přeměnit metabolickým štěpením in vivo, tvoří třídu skupin, reaktivních vůči karboxylové skupině sloučenin podle vynálezu. Zahrnují (aniž by výčet byl omezující) takové skupiny

- 26φ φ · φ φ · • Φ 3

Φ Φ · jako alkanoylové skupiny (jako acetylovou skupinu, propionylo.vou skupinu, butyrylovou skupinu apod.), nesubstituované a substituované aroylové skupiny (jako benzoylovou'skupinu a substituované benzoylové skupiny), alkoxykarbonylové skupiny (jako e.thoxykarbonylovou skupinu), trialkylsilylové skupiny (jako trimethylsilylovou skupinu a triethylsilylovou skupinu), monoestery tvořené s dikarboxylovými kyselinami (jako s kyselinou jantarovou) apod. V důsledku snadného štěpení, kterému podléhají in vivo tyto metabolicky štěpitelné skupiny v sloučeninách podle vynálezu, sloučeniny s takovými skupinami působí jako profarmaka. Sloučeniny, obsahující metabolicky štěpitelné skupiny mají tu výhodu, že mohou mít lepší biologickou dostupnost ve srovnání s matečnou sloučeninou v důsledku vyšší rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce, způsobené přítomností metabolicky štěpitelné skupiny. Podrobnou diskusi profarmak je možno najít v následujících publikacích, na které zde odkazujeme: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder a spol. ed., Academie Press, 42, str. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, ed., kapitola 5: „Design and Applications of Prodrugs, str. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, str. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical .Sciences, 77, štr. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya a spol., 32, str. 692, 1984; „Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi a V. Stella, sv. 14, A.C.S. Symposium Series; a „Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

„Popřípadě substituovaná tetrazolylová skupina znamená skupinu vzorce

NH

N /

N ve které atom vodíku může být substituován alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou nebo karbalkoxylovou skupinou.

- 27···· ···· „Substituenty na' kruhu znamenají substituenty vázané na aromatický nebo nearomatický cyklický systém, včetně atomu vodíku, alkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, aralkylové skupiny, heteroaralkylové' skupiny, hydroxylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, aryloxylové skupiny, aralkoxylové skupiny, acylové skupiny, aroylové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, kyanové skupiny, karboxylové.skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, aryloxykarbonylové skupiny,' aralkoxykarbonylové skupiny, alkylsulfonylové skupiny, arylsulfonylové skupiny, heteroarylsulfonylové skupiny, alkylsulfinylové skupiny, arylsulfinylové skupiny, heteroarylsulfinylové skupiny, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, aralkylthioskupíny, heteroaralkylthioskupiny, eykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, heterocyklylové skupiny, heterocyklenylové skupiny, aryldiazoskupiny, heteroaryldiazoskupiny, amidinové skupiny, skupin Y¹Y²N-, Y¹Y²N-alkyl-, Y¹Y²NCO- nebo Y¹Y²NSO2“, ve kterých Y¹ a Y² jsou nezávisle atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, .popřípadě substituovaná aralkylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroaralkylová skupina; nebo skupin Y¹Y²N-, Y¹Y²N-alkyl-, ve kterých jeden ze substituentů Y¹ a Y² může být acylová skupina, nebo aroylová skupina jak jsou definovány výše; nebo skupin Y^xY²NCO- nebo Y¹Y²NSO2~z ve kterých substituenty Y¹ a Y² mohou také s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvořit čtyř- až sedmičlennou heterocyklylovou nebo heterocyklenylovou skupinu. Když cyklický systém je nasycený nebo částečně nasycený, „substituenty na kruhu dále zahrnují skupinu methylenovou (H₂C=), oxoskupinu (0=) a thioxoskupinu (S=). Substituenty na kruhu, obsahující bázický atom dusíku, zahrnují popřípadě substituovanou amidinovou skupinu,.popřípadě substituovanou iminovou skupinu a popřípadě substituovanou aminovou skupinu. Preferované substituenty na kruhu zahrnují atom halogenu,

- 28• · • * · ·· ·· »· · ···· ·♦ alkoxylovou skupinu, skupinu Y¹Y²N-alkyl-, skupinu Y¹Y²NCO-, a oxoskupinu (0=).

„Solvát znamená fyzikální spojení sloučeniny podle předloženého vynálezu s, jednou nebo více molekulami rozpouštědla. Toto fyzikální spojení zahrnuje různé stupně iontové i kovalentní vazby, včetně vazby vodíkovým můstkem.

V určitých případech je možno solvát izolovat, například když jedna nebo více molekul rozpouštědla je zabudována do krystalové mřížky v krystalické pevné látce. Pojem „solvát se týká solvátů v roztoku i isolovatelných solvátů.

Reprezentativní solváty jsou například ethanoláty, methanoláty apod.

„Skupina Y^XY²N- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aminovou skupinu, ve které substituenty Y¹ a Y² jsou definovány výše. Příkladem může být aminová skupina (H₂N-), methylaminová skupina, dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, benzylaminová skupina nebo fenethylaminová skupina.

’ i „Skupina Y^XY²NCO- znamená substituovanou nebo nesubstituovanou karbamoylovou skupinu, ve které substituenty Y¹ a Y² jsou definovány výše. Příkladem může být karbamoylová skupina (H₂NCO-) a dimethylaminokarbamoylová skupina (Me₂NC0~).

„Skupina Y¹Y²NSO2~ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou sulfamoylovou skupinu, ve které substituenty Y¹ a Y² jsou definovány výše. Příkladem může být dminosulfamoylová skupina (H2NSO₂-) a dimethylaminosulfamdylová skupina (Me₂NSO₂-) .

Výraz „přibližně nebo „asi znamená.v rozmezí 20 %, lépe v rozmezí 10, % a nejlépe v rozmezí 5 % dané hodnoty nebo rozmezí.

• ·

-29- .· ·.· • · ···· ··«·

Preferované varianty vynálezu

Preferovaným aspektem, vynálezu je způsob léčby pacienta, jehož chorobný stav je spojen se škodlivě nadměrnou aktivitou faktoru Xa, který se vyznačuje tím, že se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R¹ je skupina vzorce

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká;sloučeniny vzorce I, kde R² je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, skupina -C (O) R⁵, skupina -CH2OR⁶ nebo skupina ,-CH₂SR⁶,

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R² je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, skupina -CH2OR⁶ nebo. skupina- -CH2SR⁵, přičemž přednost se dává skupině R² která je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, nebo skupina -CH₂OR^S.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R² je skupina -C0₂R³ a R⁵ je nižší alkylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R² je skupina -CH₂OR° nebo skupina -CH₂SR⁶ a R⁶ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R³ je nižší alkylová skupina, skupina R⁶O (nižší alkyl)-, nebo skupina vzorce

9 • · • ·

- 309 '· ♦ ··· ··«· • » · * • · ··· · • · · φ · Φ ·

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R³ je atom vodíku, alkylová skupina, Z¹-alkylová skupina, nebo skupina vzorce

A

B

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cyklolkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylheteroarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroárylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, nebo popřípadě substituovaná aralkinylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je popřípadě substituovaná fenylová.skupina, popřípadě substituovaná naftylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina. .

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je fenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, nebo heterobifenylová skupina.

·· • · • φ

- 31• · · · · » · · • · φ · · · · · • «φφφφφ ·« · • . · · · · · · • φ ·· ·· ·«

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde R⁴ je popřípadě substituovaná fenyl-substituovaná fenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroaryl-fenylová skupina, popřípadě substituovaná fenyl-heteroarylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroaryl-heteroarylová skupina (přičemž výraz „popřípadě substituovaná znamená,, že fenylová nebo heteroarylová část může být dále substituována, jak je definováno).

Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde R5	je nižší alkylová skupina.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde R6	je atom vodíku nebo nižší alkylová	skupina.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde R7	je atom vodíku.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde A	a B spolu tvoří přímou vazbu.
Další	preferovaný'aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde C:	a D spolu tvoří přímou vazbu
Další .	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde A	a' B jsou atomy vodíku.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde C	a D jsou atomy vodíku.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde Z1	je skupina R60~.
Další	preferovaný aspekt vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,

kde Z³ je popřípadě substituovaná azaheteroarylová skupina, popřípadě substituovaná azaheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylcykloalk.enylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná' azaheteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylheterocyklenylová skupina, popřípadě ·· φφ ř · · Φ » Φ Φ » » Φ Φ · » Φ Φ ·

Φ Φ · Φ

32» Φ Φ Φ ΦΦΦΦ substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheteřocyklylová skupina, nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheterocyklenylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je popřípadě substituovaná.dihydropyridinylová skupina, popřípadě substituovaná tetrahydropyridinylová skupina, popřípadě substituovaná piperidinylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno přinejmenším skupinou Y^XY²N- nebo skupinou Y¹Y²N-alkyl-.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce

R⁸ R⁹

Λ

NHR kde R^xo je atom vodíku, skupina HO-, nebo skupina R^X2O2C-, a R⁸ a R⁹ jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří skupinu =NR^1X, a R^xx je zvoleno z atomu vodíku, skupiny R^X2O2C-, skupiny R^X20-, skupiny HO-, skupiny R¹²C(O)-, skupiny HCO-, kyanoskupiny, popřípadě substituované nižší alkylové skupiny, nitroskupiny,nebo skupiny. Y^XaY^2aN~, kde R¹² je alkylová skupina, popřípadě substituovaná araikylová skupina, nebo popřípadě . substituovaná heteroaralkyl.ová skupina, a Y^Xa a Y^2a nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno přinejmenším amidinovou skupinou.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno přinejmenším amidinovou skupinou vzorce

R⁸ R⁹

Λ

NHR ,11 kde R⁸ a R^a spolu tvoří skupinu =NR¹¹, a R^A1 je atom vodíku.

η η

- JJ • 9

9 9

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituovaná azaheterocyklylová.skupina nebo substituovaná azaheterocyklenylová skupina, a přinejmenším jeden ze substituentů na substituovaném azaheterocyklylovém nebo substituovaném azaheterocyklenylovém kruhu je amidinová skupina.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno přinejmenším amidinovou skupinou v meta- nebo para-poloze cyklického systému Z³ vzhledem k poloze připojení Z³ ke zbytku molekuly.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce ^r\/^rS

NHR¹⁰,.

kde R⁸ a R⁹ jsou atomy vodíku.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce

R³ _r3

kde R³ a R⁹ tvoří skupinu =NRⁿ a R^u je skupina H0-.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce ^r3 r⁹ ^NHR¹⁰.

kde R¹⁰ je atom vodíku.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce

R⁸ R⁹

kde R¹⁰ je skupina HO-.

• ·' . · tf • ·

- 34• tftf tftf • · • ♦ · tf • tf. · * • tftf · • tftf tf tftf · tf

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce '

R³ R⁹

Λ

NHR

10.

kde R¹⁰ je skupina R¹²O₂C-.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde Z³ je substituováno zbytkem vzorce ^rv^r9 kde R⁸ a R⁹ tvoří skupinu =NR^U a R¹¹ je zvoleno z atomu vodíku, skupiny R¹²O₂C-, skupiny R¹²0-, skupiny HO-, a skupiny R¹²C(O)~,

kde R12 je nižší alkylová	skupina.	týká	sloučeniny	vzorce	I,
Další	..preferovaný	aspekt	vynálezu	se
kde m	je 1.
Další	preferovaný.	aspekt	vynálezu	sé	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde o	je I-
Další	preferovaný	aspekt	vynálezu	se	týká	sloučeniny'	vzorce	I,
kde n	je 1 nebo 3.
Další	preferovaný	aspekt	vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,
kde p	je 1 nebo 3.
Další	preferovaný	aspekt	vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	i,
kde p	jel.
Další	preferovaný	aspekt	vynálezu	se	týká	sloučeniny	vzorce	I,

kde A a B jsou atomy vodíku a o je 1.

Další preferovaný aspekt vynálezu se týká sloučeniny vzorce I, kde A, B, C, D, . R⁷ a R¹⁰ jsou atomy vodíku.

·· • * ♦ φ

φ · φ φ φφφφ φφφ

- 35<φ · • φ φ φ • φ φ f φ Φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Sloučeniny podle vynálezu jsou zvoleny z následujících:

ΞΕΖ

- 37···· ·· φ φ • · φ · ♦ φ φ • · * φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ · φ ' φ φ φ « · • Φ »» «* · ·

COOCH

ΗΝ

Ο «· *· » · · • .

• · · · ♦ ·

38• ♦ ·······#

Ν ι

KjN^NH

NH >\^COOCH,

N

N

I η,ν^λνη

N

Λ

H₂N NH

N

Λ

H₂N NH

S

A°

NH ^k^COOCHa

N

Λ

H₂N NH

>x^cooch₂

NH xAcooch₃

NH xVcooch₃

A

Λ

H₂N^NH ‘N h₂n\h

N

A

H₂N^NH

- 39« ♦ φ · *« φ φ ·* ·· ··+·»»«* · ř t φ • φ φ . φ φ φ * * · * » Φ Φ Φ φ····· · · · φ φ · » ΦΦΦΦΦ •ΦΦΦΦΦΦΦ Φ» *· · * · *

^k^COOCH;

>^COOCH₃

X<.COOCH₃

Ν

Λ

Η₂Ν ΝΗ

Preferovány jsou následujíčí.sloučeniny:

O

O

Φ· ·

- 40» · · · 9 « Φ · · · φ φ Φ Φ · Φ® · · »« · • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ« φ · * Φ φφφφφφ φφφ

Φ « ·ΦΦ ΦΦΦΦ «ΦΦΦ ΦΦΦ· .·· ·· ·* ··

Tento vynález rovněž zahrnuje všechny kombinace uvedených preferovaných aspektů vynálezu.

Sloučeniny vzorce I se mohou připravit aplikací nebo adaptací známých postupů, čímž jsou míněny metody, popsané v literatuře, nebo metodami podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny vzorce III ^R’^3nhV^r^{2 R3} (NI) kde R² a R³ jsou definovány výše a R¹³ je vhodná’ skupina, chránící aminy, mohou být připraveny převedením odpovídající na aminu chráněné α-aminosloučeniny vzorce II

R¹³NH yR² R³ (II) kde R³ a R¹³ jsou definovány výše, R² je skupina -COOR⁵ a R⁵ je atom vodíku, pomocí metody, známé jako Arndtova-Eistertova syntéza (viz J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, Wiley .· Interscience; Meier a spol.,. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 14, str. 32-43, 1975). Tak například se přemění R² na acylhalogenid který následně reaguje s diazomethanem apod., ve vhodném rozpouštědle, čímž vznikne derivát diazoketonu. Na tento derivát diazoketonu se působí vodou (nebo· alkoholem) a oxidem stříbrným apod, čímž se získá sloučenina vzorce III.

Sloučenina vzorce IV

kde R¹, R³ a R¹³ jsou definovány výše, R² je skupina CO₂R⁵, kde R⁵ je nižší alkylová skupina, se může připravit alkylací

- 41 φ» φφ »« «φ φ* φφ φ φφ φ φφφ φ φφφ · • φ φφφ φ φ « φ φ φ · φφ φφφφφφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ sloučeniny III v. α-poloze deprotonací ν α-poloze vhodnou bází a. následnou alkylací' vhodným alkylhalogenidem R^x-X, kde R¹ je definováno výše.

Sloučenina vzorce V

R²

'R¹ (V) kde R¹, R² a R³ jsou definovány výše, se může syntetizovat selektivním odstraněním skupiny R¹³, která chrání aminovou skupinu ve sloučenině vzorce IV, za použití známých pochodů pro deprotekci aminoskupin. Tak například tam, kde R¹³ je acidolabilní skupina, chránící aminy (například terc-butoxykarbonylová skupina, BOC), může se tato skupina odstranit působením kyseliny.

Amid vzorce VII

R⁴C0NH

(Vil) kde' R¹, R² a R³ a R⁴ jsou definovány výše, je možno syntetizovat reakcí sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI r⁴-cooh (VI) kde R⁴ je definováno výše, za použití standardních pochodů peptidické kondenzace, jako je působení karbodíimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo 2-(IH-benzotriazol-l-ylj-1,1,3,3-tetramethyluroniumfluoroborátu, za přítomnosti báze, například triethylaminu, v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, přibližně při teplotě místnosti.

- 42• · ·· • · 4 4 • · » 4

4

9 9 4499 ·· »· ·· ·· • · » * * 4 9 9 4 · · · · » · » » · ·«···« · · · • 9 · · · · · ·

99 49 94

Sloučenina vzorce VII, kde R², R³ a R⁴ jsou definovány výše; R¹ je skupina vzorce

nebo a Z³ je substituovaná arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, kde přinejmenším jeden ze substituentů na kruhu obsahuje alespoň jeden nechráněný atom dusíku, nebo alespoň jeden nechráněný atom dusíku je součástí cyklického systému v heteroarylovém, heterocyklylovém nebo heterocyklenylovém zbytku;

může být syntetizována selektivním odstraněním skupiny, chránící aminy, ze sloučeniny vzorce VII, kde R¹, R², R³ a R⁴ jsou definovány výše a kde alespoň jeden ze substituentů na kruhu ve skupině Z³ obsahuje přinejmenším jeden chráněný atom dusíku, nebo je chráněný aminový atom dusíku součástí cyklického systému heteroarylové, heterocyklylové nebo heterocyklenylové skupiny, za použití známých postupů pro deprotekci aminových skupin. . Tak například, když skupina, chránící aminy, je labilní vůči hydrogenací, může být odstraněna hydrogenací. Preferovanou skupinou, chránící' aminy, která je citlivá vůči hydrogenací, je benzyloxykarbonylová skupina (CBZ).

- 43Φ φ φφ φ · · · ·· · φ

Φφ·· φφφφ «φφφ φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φφφφφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φφφφ φφφφ φφ φφ ·· φφ

Sloučenina vzorce VIII, kde R², R³ a R⁴ jsou definovány výše a R¹ je skupina vzorce

Z³ je substituovaná azaheteroarylová skupina, substituovaná azaheterocyklylová skupina, substituovaná azaheteřocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylcykloalkylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylcykloalkenylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylheterocyklylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylheterocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheterocyklylová skupina, substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheťerocyklenylová skupina, kde přinejmenším jeden atom dusíku, který je součástí cyklického systému, je substituován skupinou .

_R8 R⁹ ^NHR¹⁰ kde R³ a R⁹' jsou skupina' =NR^U, a R¹⁰ a R^u jsou definovány výše, se může syntetizovat reakcí sloučeniny vzorce VII, kde Z³ je substituovaná arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarýlcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová_

- 44ΦΦ φφ φφ φφ φφ φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina, kde přinejmenším jeden z atomů dusíku, zabudovaných do cyklického systému, je.bázický atom dusíku;

se sloučeninou vzorce IX

NR¹'

CH,S-C-NHR^{10 3} (IX) kde R¹⁰ a R¹¹ jsou definovány výše, za přítomnosti chloridu rtuťnatého a aminové báze, ve vhodném rozpouštědle při teplotě přibližně 0 °C až teplota místnosti.

V uvedených reakcích může být nutné chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, iminovou skupinu, thioskupinu, nebo karboxylovou skupinu, a to v případech, kdy konečný produkt má·tyto skupiny obsahovat, aby se zabránilo jejich nežádoucím reakcím v průběhu syntézy. Mohou se použít obvyklé chránící skupiny a standardní metody.

Příklady je možno najít například v publikaci T.W. Green a P.G.M. Wuts v „Protective Groups. in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.

Odborníkovi v oboru je jasné, že určité sloučeniny vzorce I mohou vykazovat, izomerii., například geometrickou izomerii (například E- a Z-izomerii), nebo optickou izomerii (například R a S konfiguraci). Geometrické izomery zahrnují cis- a. trans-formy sloučenin podle vynálezu, mající alkenylové zbytky. Individuální geometrické izomery a stereoizomery, zahrnuté vzorcem I, a jejich směsi jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Tyto izomery se mohou separovat ze svých směsí, aplikací nebo adaptací známých metod, například chromatografickými a rekrystalizačními technikami, nebo je možno.je odděleně připravit z příslušných izomerních meziproduktů, například aplikací nebo adaptací zde popsaných metod.

- 45• 4 44 ·· 44 ·4 44 • 4 4 4 4 · 4 4 · 4* 4

4 4 ,4 4 · 9 · · * • 4 4 4 444444 4 4 4 φ 4 4« 4 «444

4444 4449 99 94 44 44

Sloučenina vzorce I, která obsahuje heteroarylovou skupinu, obsahující jeden nebo více atomů dusíku v kruhu, zvláště iminových (=N~), se může převést na odpovídající sloučeninu, ve které jeden nebo více atomů dusíku v heteroarylovém zbytku je oxidován na N-oxid, s výhodou reakcí s perkyselinou, například s kyselinou peroctovou v kyselině octové, nebo kyselinou m-chlorperoxybenzoovou v inertním rozpouštědle jako dichlormethanu, při teplotě místnosti až při teplotě refluxu, s výhodou při zvýšené teplotě.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné ve formě volné báze nebo kyseliny, nebo ve formě svých farmaceuticky přijatelných solí. Vynález se týká všech těchto forem.

Tam, kde je sloučenina podle předloženého vynálezu substituována bázickým zbytkem, tvoří adiční soli s kyselinami, přičemž tyto soli jsou prostě výhodnější formou pro použití; v praxi použití solí zákonitě znamená použití formy volné báze. Kyseliny, které je možno použít k přípravě adičních solí, zahrnují přednostně takové, které při kombinaci s volnou bází tvoří farmaceuticky přijatelné soli, t.j. soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutických dávkách pro pacienta netoxické, takže příznivé účinky volné báze na inhibici faktoru Xa nejsou snižovány vedlejšími účinky, které by bylo možno přisoudit aniontům. I když jsou preferovány farmaceuticky přijatelné soli uvedených bazických látek, všechny adiční soli s kyselinami jsou užitečné jako zdroje volné báze, i když samotná daná sůl je použita jen jako meziprodukt, jako je tomu v případech, kdy se sůl připraví pouze pro přečištění nebo identifikaci, nebo kdy se použije jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli za použití postupů výměny iontů. Farmaceuticky přijatelné soli v rozsahu tohoto vynálezu jsou odvozeny od následujících kyselin: minerální kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, akyselina sulfamová; organické kyseliny jako kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová,

- 4699 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 » · · ·

9 9 9

99999

9 9 kyselina benzensulfonové, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina chinová, apod. Odpovídající adiční soli zahrnují následující: hydrohalogenidy, například hydrochloridy a hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, vinany, - malonáty, oxaláty, salicyláty, propionáty, sukcináty, fumaráty, maleáty, methylen-bis-B-hydroxynaftoáty, gentisáty, mesyláty, isethionáty, a di-p-toluyltartráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty.

Podle další varianty vynálezu se adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami připraví reakcí volné báze s příslušnou kyselinou za použití známých postupů. Tak například soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami se připraví buď rozpuštěním volné báze ve vodě nebo vodném alkoholu nebo v.jiném vhodném rozpouštědle, obsahujícím příslušnou kyselinu, načež se sůl izoluje odpařením; nebo reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle, přičemž se sůl přímo vyloučí nebo se může získat.zahuštěním roztoku.

Volné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou regenerovat ze solí aplikací nebo adaptací známých postupů. Tak například matečné sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat se svých adičních solí s kyselinami působením alkálií, například vodného roztoku bikarbonátu nebo vodného roztoku čpavku.

Jestliže je sloučenina podle vynálezu substituována kyselým zbytkem, mohou se připravit adiční soli s. bázemi, přičemž tyto soli jsou prostě výhodnější formou pro použití; v praxi použití solí zákonitě znamená použití formy volné kyseliny. Báze, které je možno použít pro přípravu adičních solí, zahrnují především ty, které při kombinaci s volnou kyselinou tvoří farmaceuticky přijatelné soli, t.j. soli, jejichž anionty jsou ve farmaceutických dávkách pro živý organizmus netoxické, takže příznivé účinky volné kyseliny na inhibici faktoru Xa nejsou φ φ ΦΦ φ > φ φ • φ φ φ • φ φφφφ φφφφ

- 47Φ φ

Φ· ·*

Φ Φ Φ

Φ · · φ Φ Φ · • Φ

ΦΦ ·♦

ΦΦ

Φ Φ ♦ 4 4 4 Φ Φ snižovány vedlejšími účinky, které by bylo možno přisoudit aniontům. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu, včetně například solí s alkalickými kovy a solí s kovy alkalických zemin, zahrnují soli, odvozené od následujících bází: hydrid sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hlinitý, hydroxid lithný, hydroxid hořečnatý, hydroxid zinečnatý, čpavek, ethylendiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cholin,

N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, N-benzylfenylethylamin, .diethylamin, piperazin, tris(hydroxymethyl)amihomethan, tetramethylamoniumhydroxid, apod.

Kovové soli sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou získat působením hydridu, hydroxidu, uhličitanu nebo podobné reaktivní sloučeniny zvoleného kovu've vodném nebo organickém rozpouštědle na volnou kyselou formu sloučeniny. Použité, vodné rozpouštědlo může být voda nebo směs vody s organickým' rozpouštědlem, s výhodou alkoholem jako je methanol nebo ethanol, ketonem jako je aceton, alifatickým etherem jako je tetrahydrofuran, nebo s esterem jako je ethylacetatát. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotě místnosti, ale pokud je to žádoucí, mohou se provádět i zatepla.

Soli sloučenin podle předloženého vynálezu s aminy se mohou získat působením aminu ve vodném nebo organickém rozpouštědle na volnou kyselou formu sloučeniny. Vhodná vodná rozpouštědla zahrnují vodu a směsi vody s alkoholy jako je methanol nebo ethanol, ethery jako je tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril, nebo ketony jako aceton. Soli s aminokyselinami se mohou připravit podobným způsobem.

Volná forma sloučenin podle vynálezu se může regenerovat ze solí aplikací nebo adaptací známých postupů. Tak například matečné sloučeniny podle vynálezu se mohou regenerovat z jejich adičních solí působením kyselin, například kyseliny chlorovodíkové.

- 48• φ • · ·· • * ···· ·«·· ·· ·· • · · « • t · · • · · · · • · · ·· • » · · • Φ · · • · · · • » · · φ« ··

Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnují kvartérní amoniové soli, obsahující nižší alkylové skupiny. Kvartérní soli' se připraví totální alkylací bázických dusíkových atomů v sloučeninách podle vynálezu, které obsahují nearomatické i aromatické bázické atomy dusíku, t.j. alkylací volného elektronového páru dusíkatých zbytků pomočí alkylačního činidla jako je methylhalogenid-, zvláště methyljodid nebo dimethylsulfát. Dusíkatý zbytek získá kvarternizací kladný náboj a je spojen se záporným proti-iontem.

Jak je odborníkovi jasné, některé sloučeniny podle tohoto vynálezu nebudou tvořit stabilní soli. Je pravděpodobnější, že se adiční soli s kyselinami budou snáze tvořit,u sloučenin podle vynálezu, které obsahují dusíkatou heteroarylovou skupinu a/nebo které obsahují jako substituent aminovou skupinu. Preferovány jsou takové adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami, které neobsahují žádnou acidolabilní skupinu.

Vedle použití jako účinné látky jsou soli sloučenin podle vynálezu rovněž užitečné pro čištění těchto sloučenin, například při využití rozdílné rozpustnosti solí, volných matečných sloučenin, vedlejších produktů a/nebo výchozích sloučenin, přičemž se používá postupů, odborníkovi dobře známých. Výchozí sloučeniny a meziprodukty se připraví aplikací nebo adaptací známých postupů, například postupů, popsaných v příkladech provedení, nebo jejich zřejmých chemických analogií, nebo za použití postupů podle předloženého vynálezu.

Předložený vynález je dále ilustrován, avšak nikoliv omezen, nížeuvedenými příklady, které popisují přípravu - sloučenin podle vynálezu.

- 49«4 ·· 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 · · » · · • · 9 9 9 · · ♦ · · • · 9 9 9 999 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 99 99 99

Příklady provedení vynálezu

V údajích spekter magnetické rezonance (NMR) jsou chemické posuny udány v ppm a jsou vztaženy na tetramethylsilan. Jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, dd = dublet dubletu, ddd = dublet dubletu dubletu, dt = dublet tripletů, b = široký.

„Obvyklé zpracování znamená vysušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu.

Meziprodukty - příklad 1

Methylester N-terc-butoxykarbonylamino-3-(R)-methyl-p-alaninu

BocN

COOCH

K roztoku N-cc-Boc-D-alaninu (38 mmol) v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá při -20 °C v jedné dávce

N-methylmorfolin (38 mmol) a po něm isobutyl-chlorformiát (38 mmol), rovněž, v jedné dávce. Reakční směs. se míchá 10 minut při -20 °C a pak se zfiltruje do předem připraveného roztoku diazomethanu (~70 mmol) při 0 °C. Získaný roztok se nechá stát 20 minut při 0 °C, přebytečný diazomethan se rozloží přikapáním ledové kyseliny octové a rozpouštědla se odpaří ve vakuu.

Zbylý olej' se rozpustí ve 150 ml suchého methanolu. K roztoku se pak pomalu za míchání při teplotě místnosti přidá roztok benzoátu stříbrného (8 mmolj v 17 ml triethylaminu. Vzniklá černá reakční směs se míchá, při teplotě místnosti 45 minut. Methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se smíchá se 700 ml ethylacetátu. Směs se přefiltruje přes celit, který se pak postupně promyje nasyceným roztokem bikarbonátu sodného • · ·· • · .

- 50*» ·* ·· ·· • · · · · « · · · „ · · · · · · ·· · • · · · · ··· · · · · · • · · · · ··· · ···· ···· ·· »· ·* *· (3 χ 150 ml), vodou (1 χ 150 ml), a 1 N bisulfátem draselným (3 x 150 ml) a solankou (1 x 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se, zahustí se .ve vakuu a přečistí se flash chromatografií ve směsi hexany-ethylacetát (3:1).

Meziprodukty - příklad 2

Methylester N-terc-butoxykarbonylamino-3-(R)-ethyl-p-alaninu

BocN

COOCH₃

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v experimentu „Meziprodukty - příklad 1 s tím rozdílem,, že. se místo N-a-Boc-D-alanínu použije kyselina 2-(R)-aminobutanová.

Meziprodukty - příklad 3

N-Benzyloxykarbonyl-3-jodmethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Cbz (A) K roztoku 3-pyridylkarbinolu (100 mmol) ve 30 ml ethanolu se přikape z kapací nálevky při teplotě místnosti benzylbromid (110 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu (100 ml) a .promyje se hexanem (3 x 100 ml). Acetonitrilová vrstva se zahustí ve vakuu a zbytek se vysuší ve vakuu. Získá se tak bromid N-benzyl-3-pyridylkarbinolu.

(B) Tento produkt (54 mmol) se rozpustí ve. 250 ml ethanolu a k roztoku se při 0 °C přidá po malých dávkách borohydrid sodný

- 51 • · • · • ·

• · • · • · (161 mmolj během 10 minut. Směs se míchá 90 minut při 0 °C. Pak se ethanol odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid (600 ml) a nasycený roztok bikarbonátu sodného (150 ml). Organická vrstva se pak dále promyje nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 100 ml) a solankou. Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem a produkt se přečistí preparativní chromatografii ve směsi ethylacetát-hexany (1:1). Získá se tak N-benzyl-3-hydroxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. ²H NMR (CDC1₃) δ 7,40 - 7,25 (m, 5H), 5, 67 (s, IH) ,

2H) , 2,22 - 2,12 ,(m, 2H) .

(C) Produkt z předešlého pokusu (27 mmol) se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. K tomuto roztoku se při 0 °C přidá najednou triethylamin (51 mmol) a pak se při 0 °C přikape z kapací nálevky acetanhydrid (51.mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. Pak se rozpouštědla odpaří ve vakuu a zbytek se vysuší ve vakuu.

(D) Získaný produkt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu. Přidá se protonová houba (2,5 mmol) v jedné dávce a reakční, směs se ochladí na 0 °C. Pak se z kapací nálevky přikape benzylchloroformiát (53 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. V míchání při teplotě místnosti se pokračuje dvě hodiny. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3·x 100 ml), vodou a solankou. Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá N-benzyloxykarbonyl-3-acetoxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin. ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,40 - 7,25 (m, 5H) , 5,90 (s,

IH), 5,14 (s„ 2H), 4,47 (s, 2H), 3,95 (s, 2H) , 3,54 (t J = 9,6 Hz, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,04 (s, 3H).

(E) K roztoku acetátu, získaného v předešlé preparaci (20 mmol) v 75 ml methanolu se přidá po částech methoxid sodný (20 mmol) při 0 °C. V míchání při 0 °C se pokračuje 30 minut. Pak se reakční směs zředí 1 N kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a methanol se odpaří ve vakuu. Zbytek se vezme -do ethylacetátu. '

- 52• · · · · • ·· · · ·· · • · · · · • · ♦ · · · (200 ml) a promyje se vodou (3 x 50 ml).. Zpracováním organické fáze se získá alkohol. Ten se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a při 0 °C sě přidá najednou trifenylfosfin (22 mmol), následovaný tetrabrommethanem (22 mmol), rovněž v jedné dávce. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě 16 hodin. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se zfiltruje přes sloupec silikagelu za použití methylenchloridu jako eluentu. Takto získaný bromid se rozpustí ve 200 ml acetonu, spolu s jodidem sodným (30 mmol) a reakční směs se refluxuje 90 minut. Po ochlazení se aceton odpaří ve vakuu, zbytek se vezme do ethylacetátu (300 ml) a.promyje se vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá

N-benzyloxykarbonyl-3-jodmethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin, který se použije bez dalšího čištění. ¹H' NMR (CDC1₃) δ .7,40 7,25 (m, 5H) , 6,04 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,86 (s, 2Hj, 3,53 (t, J = 9,6 Hz, 2H) , 2,13 - 1,98 (m, 2H) .

Meziprodukty - příklad 4

Methylester N-terc-butoxykarbonylamino-2-(R)-((N-benzyloxykarbonyl)-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-β-alaninu ¹

BocHN ý^eOOCH ₃

N

Cbz

Produkt, připravený v experimentu „Meziprodukty - příklad í (11 mmol), se rozpustí v 70 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na -78 °C. Pak se přidá injekční stříkačkou roztok lithiumhexamethyldisilazidu,v tetrahydrofuranu (33 mmol) ·· ·· ·· • · · · · · · • « · · · · · • · · · · · 4 4 4

4 4 4 4 4

44 49

- 53I · · · · · · · • ·.

tak rychle, aby teplota nepřestoupila -60 °C. Reakční směs sé nechá ohřát na -25 °C během 40 minuta znovu se ochladí na -78 ’C. Injekční jehlou se přidá roztok sloučeniny, připravené v experimentu „Meziprodukty - příklad 3 (27 mmol), ve 20 ml tetrahydrofuranu, a to tak rychle, aby teplota nepřestoupila -60 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě ještě 1 hodinu.

Přidá se 125 ml nasyceného roztoku bikarbonátu sodného a tetrahydrofuran se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi 500 ml ethylacetátu a 150 ml nasyceného roztoku bikarbonátu sodného. Organická fáze se dále promyje nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (2 x 100 ml) a solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Odparek se rozmíchá se 40 ml směsi hexany-ethylacetát (4:1) a pevný materiál se odfiltruje a zlikviduje. Filtrát, který obsahuje žádaný produkt, se zahustí ve vakuu.

Meziprodukty - příklad 5

Methylester N-terc-butoxykarbonylamino-2-(R) - ( (N-b'enzyloxykarbonyl)-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-ethyl-β-alaninu

BocHN /k^COOCH 3

N

Cbz

Titulní sloučenina· se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v experimentu „Meziprodukty - příklad 4, s tím rozdílem, že místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 1 se použije sloučenina, připravená v experimentu.„Meziprodukty - příklad 2.

• φ φ

Φ φ.φ φφ.φ'φ φφ φ φ ·· φ φφφφφφφ φ φ φφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ

Meziprodukty - příklad 6

Methylester 2- (R) - ( (N-benzyloxykarbonyl) -3-(.1,2,5, 6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-p-alaninu

NH₂ ^zk^coocH ₃

Cbz

K roztoku sloučeniny, připravené v experimentu „Meziprodukty příklad 4 (5. mmol), v 60 ml methylenchloridu se přikape 20 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C. Vzniklý roztok se míchá dvě hodiny při 0 °C. Pak se odpaří rozpouštědla ve vakuu a zbytek se přečistí HPLC na reverzní fázi za použití gradientu 30 % až 70 % acetonitrilu ve vodě, obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové.

Acetonitril se odpaří ve vakuu a odparek se roztřepe mezi nasycený roztok bikarbonátu sodného a ethylacetát. Vodná'vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruji.se a zahustí se ve vakuu.

Meziprodukty - příklad 7

Methylester 2- (R) - ( (N-benzyloxykarbonyl) -3- (l, 2,5, 6-te.trahydropyridylmethyl))-3-(R)-ethyl-p-alaninu

NHCOOCH₃

N

Cbz

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v experimentu „Meziprodukty - příklad 6, s tím rozdílem, že • ·

- 55• · • · φ · φ ' φ · · φ · φ # φ φ · φ φ φ φ φ φ * φ φ φφ φφφφφφ φφ «

φ. φ φφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 4 se použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 5,.

Meziprodukty - příklad 8

Methylester N- (4-fenyl) benzoyl-2- (R) (N-benzyloxykarbonyl) -3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-p-alaninu

K roztoku kyseliny 4-fenylbenzoové (2 mmol) v 10 ml DMF se přidá diisopropylethylamin (2 mmol) v jedné dávce při teplotě místnosti. Pak se přidá 2-(lH-benztriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborát (2 mmol), rovněž v jedné dávce. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 minuty a pak se přidá najednou roztok produktu, připraveného v experimentu „Meziprodukty - příklad 6 (2 mmol) v 15 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc.

Pak se reakční směs zředí 300 ml ethylacetátu a promyje se postupně 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 75 ml), vodou, nasyceným roztokem bikarbonátu sodného (3 x 75 ml) a solankou, a organická fáze se zpracuje obvyklým způsobem.

«'« « ·

Meziprodukty - příklad 9

Kyselina 4-((3-N-(terc-butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)benzoová

BocHN

COOH (A) Ke směsi roztoku 11,8 ml n-butyllithia v hexanech (19 mmol) a 13 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přikape injekční stříkačkou roztok l-brom-3-kyanbenzenu (19 mmol) ve 2 ml tetrahydrofuranu a v míchání při -78 °C se pokračuje jednu hodinu. Pak se přidá při -78 °C roztok chloridu zinečnatého (19 mmol) v 38 ml tetrahydrofuranu během 2 minut. Vzniklý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti během 40 minut.

(Β) K roztoku bis(trifenylfosfin)palladiumdichloridu (1 mmol) v 11 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá roztok diisobutylaluminiumhydridu (1 mmol) v hexanech, a potom se při teplotě místnosti přidá najednou methyl-jodbenzoát . (16 mmol).

Roztok (A) se přidá k roztoku (Β) , načež se reakční směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Druhý den se reakční směs zředí 300 ml diethyletheru a roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 75 ml) a solankou. Obvyklé zpracování organické vrstvy poskytne methyl-4-(3-kyanofenyl)benzoát.

Do suspenze tohoto nitrilu (24 mmol) ve 200 ml methanolu se 5 minut uvádí plynný amoniak. Ke vzniklému roztoku se přidá rhodium na AI2O3 (5 g) a suspenze se třepe pod přetlakem vodíku 36 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a methanol se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se rozmíchá s etherem a produkt se odsaje.

Roztok získaného aminu (15,4 mmol), triethylaminu (17 mmol), di-terc-butyldikarbonátu. (15,4 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (1,5 mmol) v 60 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Pak se roztok zředí 800 ml ethylacetátu a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 150 ml) a solankou.

- 57«· φ «φ 4 φ · φ φ φ « «« « • . · φ φ φ φ » ΦΦ φ • φ ΦΦ ······ φ · φ φ φ ΦΦ φ φ φ φ φ ·····«·· 4.4 49 4 9 4 9

Organická vrstva se zpracuje-obvyklým způsobem a produkt se přečistí flash chromatografií ve směsi hexany-ethylacetát 3:2.

Tento materiál (1,6 mmol) se suspenduje v 10 ml methanolu a 20 ml tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přikape při teplotě místnosti 10 ml 2 N hydroxidu sodného. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Organická rozpouštědla se odpaří ve vakuu, odparek se zředí 20 ml vody a nastaví se na pH 2- přidáním 1 N kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se tak kyselina

4-((3-N-(terc-butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)benzoová.

Meziprodukty - příklad 10

Methylester N-4-((3-N-terc-butoxykarbonylj aminomethyl)fenyl)benzoyl-2-(R)-((N-benzyloxykarbonyl)-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-p-alaninu

BocHN

COGCH

N

Cbz

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v experimentu „Meziprodukty - příklad 8, s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fenylbenzoové se použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 9.

4

- 584 4 4 4 4 4 4 4' *44 4 «4 4 4 ♦ 4 4

4 44* 4 4444

4 44 4 44444 4 4 4

4 44 4 · 4 4 4

4444 4444 44 44 44 94

Meziprodukty - příklad 11

Methylester 4- {5-imidazolyl)benzoyl-2-(R)-((N-benzyloxykarbonyl) -3-(1,2, 5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-β-alaninu

NH

Titulní sloučenina se připraví stejným .způsobem, jak je popsáno v experimentu „Meziprodukty -· příklad 8, s tím rozdílem, že místo kyseliny 4-fenylbenzoové se použije kyselina'

4-(5-imidazolyl)benzoová.

Meziprodukty - příklad 12

Methylester N-4- ( (3-N-terč-butoxykarbonylj aminomethyl)fenyl)benzoyl-2-(R)-((N-benzyloxykarbonyl)-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-ethyl-p-alaninu

N

Cbz

- 59• · • tf tf tf tf tf • tftftftf. tftf tftf tftf * tf « tf • · tf tf tf tftftf · tf • · tf • tf · tftf · • tftf · tftf tftf

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem, jak je popsáno v experimentu „Meziprodukty - příklad 10”, s tím rozdílem, že místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 6 se použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 7.

Meziprodukty - příklad 13

N-terc-Butoxykarbonyl-3-jodmethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Boc

Sloučenina, připravená v odstavci (C) postupu „Meziprodukty - příklad 3, se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá „protonová houba (2,5 mmol) v jedné dávce při 0 °C. Pak se přikape z kapací nálevky 1-chlorethyl-chloroformiát (53 mmol·), reakční směs se.nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se při této teplotě míchá 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou. (3 x 100 ml), vodou a solankou. Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem,, čímž se získá N-2-chlorethoxykarbonyl-3-acetoxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin.

Tento materiál se rozpustí ve 150 ml methanolu a roztok se refluxuje 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá

3-acetoxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin.

Směs tohoto produktu (15,4 mmol), triethylaminu (17 mmol), di-terc-butyldikarbonátu (15,4 mmol), 4-dimethylaminopyridinu .. .(1,5 mmol) a 60 ml dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 800 ml ethylacetátu a promyje.se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 150 ml) a solankou. Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem a produkt se přečistí flash chromatografii ve směsi

- 609 * * 9 9 9« 9 9 9 « - 9

9 9999 *·9· • 9.99 9 9999» 99 9

9 9 9 9 9 99 9

9999 9999 «· 99 9* 99 hexany-ethylacetát 3:2, čímž. se získá N-terc-butoxykarbonyl-3-acetoxymethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin.

Tento produkt se převede na N-terc-butoxykarbonyl-3-jodmethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin s použitím postupů, popsaných . v experimentu „Meziprodukty - příklad 3 (E,).

Meziprodukty - příklad 14

Methylester N- (4-fenyl) benzoyl-2- (R) - ( (N-terc-butoxykarbony-1) -3- (1,2,5-, 6-tetrahydropyridylmethyl) ) -3- (R) -methyl-p-alaninu

Boc

Titulní sloučenina se připraví v podstatě podobným způsobem jako sloučenina v experimentu „Meziprodukty - příklad 8, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 3 v reakčním sledu použije sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 13.

φ φ · ·

- 61 «Φ Φ· ΦΦ Φ· β φ φ φ · * φ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ φ φ φφ φφφφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ

Meziprodukty - příklad 15

Methylester Ν-4-((3-Ν-(terc-butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)benzoyl-2-(R)-3-(piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

BocHN

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 3, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 8 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 10.

Meziprodukty - příklad 16

Methylester N-4- ((3-N-(terc-butoxykarbonyl)aminomethyl)fenyl)benzoyl-2-(R)-3-(piperidinyléthyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

BocHN

H

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 3, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny

-62« ·

I··· ···· • * « 9 * · ♦ • · · 9 4 4 9

99499 44 ·

4 4 4 4 9 9

94 44 44 z experimentu „Meziprodukty - příklad 8 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 12.

Meziprodukty - příklad 17

N-Bénzyloxykarbonyl-4-jodmethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v experimentu „Meziprodukty - příklad 3, s tím rozdílem, že se jako výchozí sloučenina použije 4-pyridylkarbinol.

Meziprodukty - příklad 18

N-terc-butoxykarbonyl-4-jodmethyl-l,2,5,-6-tetrahydropyridin

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v experimentu „Meziprodukty - příklad 13, přičemž výchozí sloučeninou je 4-pyridylkarbinol.

Meziprodukty - příklad 19

K roztoku 3-piperidonu (12 mmol) ve 200 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá triethylamin (18 mmol) v jedné

- 63• Φ φφ φφ φφ φφ φφ φ φφ φ. φ · · φ φ φφ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ • φ φφφ ΦΦΦΦΦ φφ φ φ φ φφ φ ΦΦΦ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ dávce a reakční směs se ochladí na 0. °C. Kapací nálevkou se přikape benzylchloroformiát (12 mmol), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě dvě hodiny. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 100 ml), vodou a solankou. Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá N-benzyloxykarbonyl-3-piperidon.

Roztok tohoto produktu (12 mmol) a methyl-trifenylfosforanylidenacetátu (12 mmol) v toluenu se řefluxuje hodin. Toluen se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí flash chromatografii ve směsi ethylacetát:hexany (1:9),-čímž se získá (N-benzyloxykarbonyl)-3-piperidinylidenacetát.

K roztoku takto získaného methylesteru (3 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá diisobutylaluminiumhydrid (6 mmol) ve. formě 1 M roztoku v tetrahydrofuranu pomocí injekční stříkačky při -20 °C. Reakční směs se ohřeje na 0 °C a míchá se 2 hodiny. Pak se ochladí na -78 °C a přebytek diisobutylaluminiumhydridu se zlikviduje přikapáním methanolu. Rozpouštědla.se odpaří ve vakuu a odparek se vezme do ethylacetátu (200 ml) a promyje se nasyceným roztokem vinanu sodného (3 x 100 ml) a vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem, čímž se získá (N-benzyloxykarbonyl)-3-piperidinylidenethanol.

K roztoku tohoto alkoholu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá trifenylfosfin (3 mmol) v jedné dávce při 0 °C. Pak se přidá tétrabrommethan (3 mmol), rovněž v jedné dávce. Reakční směs se' nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se· 16 hodin při této teplotě. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se přefiltruje přes sloupec silikagelu s methylenchloridem jako eluentem. Takto získaný bromid se rozpustí ve 200 ml acetonu spolu s jodidem sodným (30 mmol) a reakční směs se řefluxuje 90 minut. Po ochlazení se aceton odpaří ve vakuu, odparek se vezme do ethylacetátu (300 ml) a promyje se vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva se zpracuje obvyklým způsobem a získaný

- 64• Φ ' Φ« Φ« ·9 ΦΦ ΦΦ « · · · · · · « φ « < φ . Φ , · Φ ΦΦΦ · · φ ·

Φ · Φ · ΦΦΦΦ·» φφ Φ • Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦΦ ·Φ ·· φφ ΦΦ

2-( (N-benzyloxykarbonyl)-3-piperidinyliden).-1-jodethan se použije bez dalšího čištění.

Příklad 1

Methylester N-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-(3-(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

^A^COOCH ₃

N

H

K roztoku sloučeniny, připravené v experimentu „Meziprodukty - . - příklad 14 (5 mmol), v 60 ml methylenchloridu se přidá po kapkách 20 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °G a vzniklý roztok se míchá při 0 °C 2 hodiny. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí HPLC na reverzní fázi za použití gradientu 10 % až 60 % acetonitrilu ve vodě, obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. ^XH NMR (CD₃OD) δ 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,7,4-7,6 (m,

3H), 5,7 (s, IH), 4,5 - 4,6 (m, IH) , 3,6 - 3,7 (m, IH) , .3,7 (s, 3H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, IH),

2,3 - 2,6 (m, 4H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H). MS(FAB):(M+H)⁺

394.

99 49 44

4 4 4 » 4 « ·

4 4 4 · 4 · 9

4 944 44 444 · 4 · · · · ·

44 44 44

-65494 4 ·· · ·

Příklad 2

Methylester N- (4-fehyl)'-benzoyl-2- (R) - (3- (N-aminoiminomethyl) -(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

Část 1: K roztoku sloučeniny, připravené v příkladu 1 (0,3 mmol), ve 2 ml methylenchloridu s.e přidá při 0 °C v jedné dávce triethylamin (1,2 mmol). Pak se přidá po částech (N-Boc-amino-N-Boc-iminomethyl)methylthioether (0,33 mmol) při 0 °C, a pak.chlorid rtuťnatý (0,33 mmol), rovněž po částech. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 16 hodin. Pak se směs zfiltruje a filtrát se zředí methylenchloridem (25 ml) a promyje se 5% kyselinou chlorovodíkovou (1 x 10 ml) a solankou (1 x 25 ml). Organická fáze .se zpracuje obvyklým způsobem.

Část 2: K roztoku tohoto produktu v 6 ml methylenchloridu se přidají po kapkách 2 ml kyseliny trifluoroctové při 0 °C a vzniklý roztok se 'míchá při 0 °C 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědel ve vakuu se odparek přečistí HPLC na reverzní fázi za použití gradientu 10 % až 60 % acetonitrilu ve vodě, obsahující 0,1 % kyseliny trifluoroctové. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,2 (d, J = 10 Hz, IH) , 7‘, 9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,8 (d,

J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 3H),

5,6 (s., IH) , 4,5 - 4,6 (m, IH) , 3,8 - 3,9 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) ,

3,5 - 3,7 (m, IH) 3,2 - 3,3 (m, 2H), 2,9 - 3, 0 (m, IH) , 2,2 2,6 (m, 4H) , 1,30 (d, J =*8,0 Hz, 3H) . MS(FAB): (M+H)⁺ 432'.

• 4 4 ·

4 4 4 4 4

4 · -4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ··· 4444 44 44

- 66• · 4 · · 4 4

Příklad 3

Methylester Ν-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-3-(piperidinylmethyl) -3-(R)-methyl-p-alaninu

K roztoku sloučeniny, připravené v experimentu „Meziprodukty - příklad 8 (5 mmol), ve 100 ml methanolu a 10 ml kyseliny octové se přidá 10%ní palladium na aktivním uhlí (50 % hmotnostních). Reakční směs se třepe 16 hodin pod přetlakem vodíku (45 psi), pak se zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se vezme do ethylacetátu (200 ml) a promyje se nasyceným roztokem.bikarbonátu sodného (3 x 100 ml). Obvyklé zpracování organické vrstvy poskytne methylester N-(4-fenyl)benzoyl-2-(R)-3-(piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu. ¹H NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů v poměru 1:1) δ 8,2 (d,.J = 9 Hz, IH), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,

7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,3 - 7,5 (m, 3.H), 4,5 - 4, 6 (m, IH) , 3,8 - 3,9 (m, 2H) , 3,9 (s, 1,5H),

3,7 (s, l,5Hj , 3,2 - 3,3 (m, 2H) , 2,7-3,0 (m, 3H) , 1,8 - 2,0 (m, 2H) , 1,5. - 1, 8 (m, 7H) , 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 1,5H) ,

1,0 - 1,2 (m, IH) . MS (FAB) : (M+H)⁺ 396 .

'WrF·.'- 67• φ φ φ · φ · · φ - Φ ««« « φ φ φ «

Φ Φ ΦΦ «ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ «Φ «« «Φ

Příklad 4

Methylester 4-(5-imidazolyl)-benzoyl-2-(R)-3-(piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu .

COOCH ₃

N

H

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 3, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 8 použije sloučenina' z experimentu „Meziprodukty - příklad 11.

Příklad 5

Methylester N-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-3-(N-(aminoiminomethyl) -piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

A

H₂N NH

- 684· ·· ·» ·· ·· ·· • · · · · · · · « · · · • · · ·· · · ·· * • · · · · ··· · · · · · · · ·· · · · · · ···· ···· «· φ· ·· ··

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 2, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z příkladu 1 použije sloučenina z příkladu 3. ¹H NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů v poměru 1:1) δ 8,3 (d, J = 10,0 Hz,

IH) , 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,4 - 7,6 (m, 3H) , 4,5 - 4,6 (m, IH) , 3,7 3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 1,5H), 3,6. (s, 1,5H), 2,8-3,1 (m, 3H) , 1,4 - 2,0 (m, 8-H), 1,30 (d, J = 8,0 Hz, 3H) . MS (FAB):(M+H)⁺

434 .

Příklad 6

Methylester N-4-((3-aminomethyl)-fényl)benzoyl-2-(R)-3-N- (aminoiminomethyl) -pipeřidinylmethyl) -3- (R) -methyl--p-alani.nu

u

Λ h₂n nh

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 2, s. tím rozdílem, že se místo sloučeniny / z příkladu 1 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 15. ^XH NMR (CD3OD) (směs diastereo-isomerů v poměru 1:1) δ 8,3 (dd, J = 4,0 a 10,0 Hz, IH), 7,95 (d, J = 9,0 Hz,

2H), 7,8 - 7,9 (m, 4H), 7,4 - 7,6 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, IH),

4,2 (s, 2H), 3,7 - 3,8 (m, IH), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 1,5H), 3,6 (s, 1,5H), 3,2 - 3,0 (m, IH) , 2,8 - 3,1 (m, 2H) ,

1,4 - 2,0 (m, 8H) , 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 1,5H), 1,27 (d,

J = 6,0 Hz, 1,5H). MS (FAB):(M+H)⁺ 581. - 69• · · ' A · * · · · · · · • · · · A A ·>·· • · · · AAAA·· A A φ • · · · · ···· ···· AAAA AA AA AA φ·

Příklad 7

Methylester 4-(5-imidazolyl)-benzoyl-2-(R)-3-N-(aminoiminomethyl) -piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

Titulní sloučenina se připraví stejným způsobem jako sloučenina v příkladu 2, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny, připravené v příkladu 1, použije sloučenina z příkladu 4.

¹H NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů v poměru 1:1) δ 9,0 (s, 1H), 8,4 (dd, J = 4,0 a 10,0 Hz, ÍH), 8,1 (s, ÍH) , 8,0 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 4,5 - 4,6 (m, ÍH) ,

3,8 - 3,9 (m, 2H) , 3,9. (s, 1,5H), 3,7 (s, 1,5H), 3,1 - 3,2 (m, ÍH) , 2,8-3,0 (m, 2H), 1,4-2,0 (m, 8H), 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 1,5H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H) , 1,1 - 1,3 (m, ÍH). MS (FAB):(M+H)⁺ 542.

- 7044 44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

94 • * 4 4 • 4 4 4 • ·

4 4 • 4 4444 4449

44

4 4 4

4 4 4

4 444 4 » 4 4

44

Příklad 8

Methylester N-4-((3-aminomethyl)-fenyl)-benzoyl-2-(R)-3-N-(aminoiminomethyl)piperidinylmethyl)-3-(R)-ethyl-p-alaninu

Titulní sloučenina se připraví stejně, jako sloučenina v příkladu 2, s tím rozdílem, že se místo sloučeniny z příkladu 1 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - přiklad' 16.

NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů 1:1) 5 7,95 - 7,86 (m,

2H), 7,83 - 7,70 (m, 4H), 7,60 - 7,45 (m, 2H), 4,32 - 4,22 (m,

IH), 4,21 (s, 2H), 3,82-3,72 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,ΙΟΣ, 95 (m, IH)., 2,70 - 3,1 (m, 3H) , 2,07 - 1,83 (m, IH) , 1,82 1,38 (m, 7H) , 1,35.-1,12 (m, IH), 0,98 (t, J = 8,4 Hz, 3H) .

Příklad 9

Methylester N-(4-fenýl)-benzoyl-2-(R)-(4-(T,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-p-alaninu

Titulní sloučenina se připraví stejným, způsobem, jako sloučenina v příkladu 1, s tím rozdílem, že se ve sledu reakcí místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 13 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 18. ^ΧΗ NMR (CD₃OD) δ 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,8 (d, J = 9,0 Hz, 2H)., 7,7 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,4-- 7,6 (m, 3H)., 5,8 (s, IH) ,

4,5 - 4,6 (m, IH) , 3,6 - 3,9 (m, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,2 - 3,4 (m, 2H), 2,8 - 2,9 (m, IH), 2,3 - 2,5 (m, 4H), 1,30 (d,

J = 8,0 Hz, 3H). MS (FAB): (M+H)⁺ 394.

Příklad 10

Methylester N-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-(4-(N-aminoiminomethyl)—(1,2,5,6-tetrahydropyridylmethyl))-3-(R)-methyl-β-alaninu

L/^N-yNH₂

NH

Titulní sloučenina se připraví stejně'jako sloučenina v příkladu 2, s tím rozdílem, že se ve sledu reakcí místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 13 použije sloučeniny z experimentu „Meziprodukty -příklad 18. ¹H NMR (CD3OD) δ 8,3 (d, J = 10,0 Hz, IH) , 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ,

7,8 (d,. J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 Jd, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,4 - 7,5 (m, 3H), 5,8 (s, IH), 4,4 -4,5 (m, IH), 3,8 - 4,0 (m, 2H) ,

- 72*· ·· ·· »· ♦ « φφ • · φ « · ·· φ φφφφ · · φφφφ φφφφ • φ · · φ φφφ φ φ φ φ φ • · * · ΦΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ ·Φ

3,7	(s,	3H), 3,4 -	3,5 (m, 2H),	, 3,2 .-	3,3	(m, 1H) , 2,9 -3,1
(m,	1H) ,	, 2,4 - 2,5	(m, 2H), 2,2	- 2,3	(m,	2H) , 1,30
(d,	J =	8,0 Hz, 3H)	. MS (FAB):	(M+H)+	436.

Příklad 11 .

Methylester Ν-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-4-(piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

Titulní sloučenina se připraví v podstatě podobnými postupy jako při přípravě sloučeniny v příkladu 3, s tím rozdílem, že se ve sledu reakcí místo sloučeniny z experimentu . · „Meziprodukty - příklad 3 použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty -příklad 18. ^XH NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů 1:1) δ 8,3 (d, J ~ 10,0Hz, 1H), 7,9 (d,

J = 9,0 Hz, 2H) , 7,7 (d, J = 9,0 Hz,. 2H) , 7,6 (d, J =. 9,0 Hz, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 3,7 -3,8 (m, 1H),

3,7 (s, 3H) , 2,8 -.3,0 (m, 4H) , 1,3 — 2,1 (m, 8H) , 1,30 (d,

J = 8,0 Hz, 3H). MS (FAB): (M+H)⁺ 396.

• 9 • · • e

73» · · 9 9··

9 9 9 ·

999 99 99 9

9 9 9 9 • 9 9· 99

Příklad 12

Methylester N-(4-fenyl)-benzoyl-2-(R)-4-(N-(aminoiminomethyl)piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu

NH

Titulní sloučenina se 'připraví v podstatě podobnými postupy jako při přípravě produktu v příkladu 5, s tím rozdílem, že se ve sledu reakcí místo sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 3 použije sloučeniny z experimentu „Meziprodukty - příklad 18. NMR (CD₃OD) (směs diastereoísomerů 1:1) δ

8,3 (d, J = 10,0 Hz, ÍH), 7,9 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d,

J= 9,0 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,3 - 7,5 (m, ,3H) ,

4,4-4,5 (m, ÍH), 3,7-3,.8 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 2,8-3,1 (m, 3H), 1,4 - 2,1 (m, 7H), 1,2 - 1,3 (m, ÍH), 1,30 (d,

J = 8,0 Hz, 3H). MS (FAB): (M+H)⁺ 438.

Příklad 13

HN

- 74tf · · · · · · · ·· · • · tf tftf · ♦ ··'· • · tftf ········ · • · tftf ····· •••••tftftf tftf ·· ·· ··

Titulní sloučenina se připraví stejně jako sloučenina v příkladu 3, s tím rozdílem, že se ve' sledu reakcí použije sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 19.

Příklad 14

Di-trifluoracetát methylesteru kyseliny 3-(R)-[(3-aminomethylbifenyl-4-karbonyl)amino)-2-[1-(N-hydroxykarbamidoyl)piperidin-3-ylmethyl]máselné

Sloučenina z experimentu Meziprodukty - příklad 15 (2,5 mmol) se nechá reagovat s methanolem (20 ml), octanem sodným (12,5 mmol) a bromkyanem (5 mmol) jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí. Zbytek (~1,82 mmol) se smíchá s roztokem hydroxylaminu (tj. s filtrátem z reakce mezi hydroxylaminhydrochloridem (1,82 mmol) a uhličitanem sodným (0,91 mmol) v methanolu během 0,5 hodiny). Po 3 hodinách se reakční směs roztřepe mezi nasycený roztok bikarbonátu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaný odparek (1 g) se smíchá s kyselinou trifluoroctovou (15 ml) a methylenchloridem (45 ml) při 0 °C a nechá se reagovat 3 hodiny. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, odparek se podrobí HPLC a lyofílizací poskytne žádaný produkt. ^XH NMR (CD3OD) (směs diastereoisomerů 1:1). δ 8,35, 8,2 (2 x d, ÍH), 7,9 - 8,0 (m, 2H) , 7,7 - 7,8 (m, 2H) , 7,55 (t,

ÍH), 7,45 (d, ÍH), 4,35 - 4,5 (m, ÍH) , 4,2 (s, 2H) , 3,7 - 3,9.

- 75• Φ.

φφφφ φφφφ φ · φ φ φ φ φ φ φφφφφ φφ φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ · * (m, 5Η), 3,0 - 3,1 (m, 1Η), 2,7 - 3,0 (m, 2Η), 1,9 - 2,1 (m, 1Η) , 1,4 -1,8 (m, 8Η), 1,2 - 1,3 (m, 4Η). MS: (M+H) = 482.,

Příklad 15

Di-trifluoracetát methylesteru kyseliny 3-(R)-[(3-aminomethylbifenyl-4-karbonyl)amino]-2-[1-(N-ethoxykarbonylamino-iminometh yl)-piperidin-3-ylmethyl]-máselné

Sloučenina z experimentu „Meziprodukty - příklad 15 se.podrobí reakci, jak je popsáno v příkladu 2, část 1, čímž se získá 0,18 mmol methylesteru N-4-((3-terc-butoxykarbonylaminométhyl)-fenyl)-benzoyl-2-(R)-3-N-(aminoiminomethyl)piperidinylmethyl)-3-(R)-methyl-p-alaninu. Tento produkt se smíchá s N-methylpiperidinem (87 μΐ, 0,18 mmol)ethylchlorformiátem (18 μΐ, 0,72 mmol), dimethylformamidem (1. ml) a methylenchloridem (9 ml). Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se ‘přidá čerstvý N-methylpiperidin (20 μΐ) a ethylchloroformiát (18 μΐ) a reakční směs se míchá ještě další 2 hodiny. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a 10% roztokem bikarbonátu, vysuší, se síranem sodným a odpaří, čímž se získá přibližně 110 mg (0,17 mmol) odparku. Produkty několika pokusů se spojí (0,83 mmol) a nechají se reagovat s kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu/ jak je popsáno v příkladu 14. Získaný odparek se přečistí HPLC a získá se tak

titulní sloučenina	(0,64 mmol	) . 1H NMR (CD3OD)	(směs
diastereoisomerů 1:	:.l) δ 8,5,	8,4 (dva d, 1H),	8,0 - 8,1 (m,
2H), 7,8 - 7,9 (m,	2H), 7,7 (	t, 1H), 7,55 (d,	1H), 4,5 - .4,6
(m, 1H), 4,4 (q, 2H),4,3 (s,	2H), 3,9 - 4,1	(m, 2H), 3,8 (d,
3H), 3,2-3,3 (m,	1H) ,2,9-	3,1 (m, 2H), 1,	9 - 2,1 (m, 1H),
1,6 - 1,9 (m, 8H),	1,3- 1,5	(m, 7H). MS:(M+H) = 538.

Podobným způsobem se výšepopsanými postupy připraví následující sloučeniny:

NH NH

NH₂ NH, φ φ φ φ φ φ φ

‘Ν H ^l^COOCHa

ΝΗ ^^COOCH₃

ΝΗ ^J^COOCHa

η₂ν.^νη η₂ν^νη 'Ν

Η^Ν^ΝΗ

η₂ν 'Ν ^ΝΗ

» · · • * 9 ·

» · «

- 78·· ·· ·· ·· « · · 9 4 · * * • · · · · · · ♦ • · ··· ··. · · · • · · » · · ·

Φ· 99 ·· ··

Molekuly popsaných sloučenin inhibují srážení krve, a to proto, že mají schopnost inhibovat aktivitu faktoru Xa. Faktor Xa je inhibován ve volném stavu i v protrombinázovém komplexu (faktor Xa, faktor Va,· kalcium a fosfolipid). Inhibice faktoru Xa je způsobena přímou tvorbou komplexu mezi inhibitorem a enzymem a nezávisí proto na plasmovém kofaktoru antitrombinu III. Účinné inhibice faktoru Xa se dosáhne podáním sloučenin podle vynálezu buď orálně, kontinuální intravenózní infuzí, jednorázovým nitrožilním podáním nebo jakoukoliv parenterální aplikací, kterou se dosáhne žádaného účinku, kterým je prevence tvorby trombinu z protrombinu, indukované faktorem Xa.

Antikoagulační terapie je indikována při léčbě a profylaxi různých trombotických stavů žilního i arteriálního systému.

V arteriálním systému je abnormální tvorba trombů primárně spojena s koronárními, mozkovými a periferními arteriemi. Onemocnění, spojená s trombotickou okluzi těchto arterií, v podstatě zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), nestabilní srdeční angínu, t.romboembolii,. akutní ucpání cév vyvolané trombolytickou terapií a perkutánní transluminární koronární angioplastikou (PTCA), přechodné ischémičké záchvaty, mrtvici, občasné klaudikace a bypass pomocí štěpu koronárních (CABG) nebo periferních arterií. Chronická antikoagulační terapie může být rovněž prospěšná při prevenci zúžení cév (restenózy), které se často vyskytuje po PTCA a CABG, a při udržování průchodnosti cév u pacientů při dlouhodobé hemodialýze. Co se týče žilního systému, patologická tvorba trombů se objevuje u žil dolních končetin po chirurgickém, zákroku v oblasti břicha, kolena a boku (trombóza hlubokých žil, DVT). DVT znamená pro pacienta vyšší riziko pulmonární tromboembolie. Systemická, roztroušená intravaskulární koagulopatie (DIC) sé obvykle vyskytuje v obou cévních systémech během septického šoku, při určitých virových onemocněních a při rakovině. Tento stav se vyznačuje rychlou spotřebou koagulačních faktorů a jejich plasmových inhibitorů, což vede k tvorbě život ohrožujících sraženin v mikrovaskulatuře několika orgánových systémů. Výšéuvedené.

• ·

- 79A A A A A · A · A · A - · • A A A .A · * · · *

A A A · A AAAAA · A A

A A A A A AA·· • ••••••A ·· ·· · · ·* indikace zahrnují některé z možných klinických situací, vyžadujících antikoagulační léčbu. Odborníci v oboru dobře znaji -okolnosti, vyžadující buď akutní nebo chronickou profylaktickou antikoagulační terapii.

Tyto sloučeniny se mohou použít buď samotné nebo v kombinaci s jinými diagnostickými,. protisrážlivými, antiagregačními (antiplatelet) nebo fibrinolytickými činidly. Tak například současné podávání inhibitorů faktoru Xa se standardním heparinem, s nízkomolekulárním heparinem, s přímými inhibitory trombinu (jako například hirudin), s aspirinem, s antagonisty fibrinogenních receptorů, se streptokinázou, s urokinázou a/nebo s aktivátorem tkáňového plasminogenu může vést k vyšší antitrombotické nebo trombolytické účinnosti či výkonnosti. Popsané sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány za účelem léčby trombotických komplikací u mnoha živočichů, jako u primátů, včetně lidí', ovcí, koní, dobytka, prasat, psů, krys a myši. Inhibice faktoru Xa je použitelná nejen v antikoagulační terapii jedinců s trombotickými’ stavy, ale je použitelná všude, kde je třeba inhibovat srážlivost krve, jako například zamezit koagulaci konzervované .plné krve nebo zabránit její koagulaci v jiných biologických vzorcích pro testování nebo skladování. Jakýkoliv inhibitor faktoru Xa se tak může přidat nebo dát do styku .s jakýmkoliv mediem, obsahujícím (nebo podezřelým, že obsahuje) faktor Xa, u kterého je žádoucí inhibice Srážlivosti krve.

Vedle použiti v antikoagulační terapii mohou inhibitory faktoru Xa najít uplatnění při léčbě nebo prevenci jiných onemocněni, při kterých bylo nalezeno, že tvorba trombinu hraje patologickou roli. Tak například existuje názor, že trombin přispívá k morbiditě a mortalitě takových chronických . onemocnění jako je artritida, rakovina, ateroskleróza a Alzheimerova choroba, a to svou schopnosti regulovat mnoho různých typů buněk přes specifické dělení a aktivaci, receptorů trombinu na povrchu buněk. Inhibice faktoru Xa bude účinně

- 80• φ • φ φ φ φ φ > φ φ φ φφφφ • φ φ. φ blokovat tvorbu trombinu a tím neutralizovat jeho patologické účinky na různé typy buněk.

Další aspekt vynálezu se týká metody léčby lidského-nebo zvířecího pacienta, trpícího nebo ohroženého stavy, které je možno odstranit podáním inhibitoru faktoru Xa, například stavy, popsanými výše, a to tak, že se pacientovi podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo prostředku, obsahujícího sloučeninu vzorce I. Předložený vynález rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující přinejmenším jednu,ze sloučenin vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo potahem.

V praxi se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávat parenterálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulárně, kolonálně, nasálně, intraperitoneálně, rektálně nebo orálně.

Produkty podle předloženého vynálezu mohou být prezentovány ve formách, dovolujících nej vhodnější způsob podání, a vynález se rovněž týká farmaceutických léčebných prostředků, obsahujících přinejmenším jeden produkt podle vynálezu, které jsou vhodné pro použití v humánní i veterinární medicíně. Tyto léčebné prostředky se mohou připravit obvyklými metodami za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných adjuvantů nebo excipientů. Adjuvanty zahrnují mezi jiným ředidla, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla. Léčebné prostředky mohou být k dispozici ve formě tablet, pilulek, granulí, prášků, vodných roztoků nebo suspenzí, injekčních roztoků, elixírů nebo syrupů a mohou obsahovat jednu nebo více přísad/ zvolených ze skupiny obsahující sladidla, ochucující látky, barviva nebo stabilizátory za účelem získání farmaceuticky přijatelných preparátů.

Volba vehikulu a obsah aktivní látky v něm je obecně určována rozpustností a chemickými vlastnostmi produktu, způsobem podání, a obvyklými zásadami farmaceutické praxe. Tak například pro přípravu tablet se mohou používat excipienty jako laktóza, citrát sodný, uhličitan sodný, dikalciumfosfát, desintegrační φ φ φ φ

- 81 φ · φ

φ* - φ φ φ ♦ · ••ΦΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ φ · látky jako škrob, alginová kyseliny a určité komplexní silikáty v kombinaci s lubrikanty jako je magnesiumstearát, sodná sůl laurylsulfátu a talek. Pro přípravu kapslí je možno s výhodou použít laktózu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Pokud se mají použít vodné suspenze, mohou obsahovat emulgátory nebo činidla usnadňující suspenzi. Je možno též použít ředidla jako sacharózu, ethanol,, polyethylengiykol, propylenglykol, glycerol a chloroform, nebo jejich směsi.

Pro parenterální aplikaci se používají emulze, suspenze nebo roztoky sloučenin podle vynálezu v rostlinném oleji, například v sezamovém oleji, v podzemnicovém oleji nebo v olivovém oleji,, nebo se používají roztoky ve vodných organických rozpouštědlech jako je voda a propylenglykol, organických esterech vhodných pro injekce jako je ethyloleát, a rovněž sterilní vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí. Roztoky solí sloučenin podle vynálezu . jsou zvláště užitečné pro Íntramuskulární nebo subkutánní injekce. Vodné roztoky, které, rovněž obsahují roztoky těchto solí v čisté destilované vodě, se mohou použít pro intravenózní podání za podmínky, že mají vhodně nastavené pH, že jsou v rozumné míře pufrovány, jsou isotonické (po nastavení přidáním dostatečného množství glukózy nebo chloridu sodného) a byly sterilizovány teplem, ozářením nebo mikrofiltrací.

Vhodné léčebné prostředky, obsahující sloučeniny podle vynálezu, se mohou připravit obvyklými způsoby. Tak například sloučeniny, podle vynálezu se mohou rozpustit nebo suspendovat !

ve vhodném nosiči pro použití, v nebulizéru nebo v aerosolu na bázi .suspenze nebo roztoku, nebo se mohou absorbovat nebo adsorbovat na vhodný pevný nosič pro použití v práškovém inhalátoru.

Pevné prostředky pro rektální aplikaci zahrnují čípky, formulované podle známých metod, které obsahují přinejmenším jednu sloučeninu vzorce I.

• · φ φ φ · φ φ • φ · · φφφφ • Φ φ φ φ φ - φ φ · φ φ φ φ φφφφφ φφ φφ φφφφ

Podíl aktivní složky v prostředku podle vynálezu může být různý, přičemž je nutné, aby odpovídal vhodné dávce.

Samozřejmě, může být podáno i několik jednotlivých dávek najednou. Aplikovaná dávka, kterou určí lékař, závisí na. žádaném léčebném účinku, na způsobu podání, na trvání léčby a na stavu pacienta. U dospělých pacientů se dávky při inhalační aplikaci obvykle pohybují přibližně od 0,01 do 100, s výhodou přibližně od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den, při orálním podání přibližně od 0,01 do 100, s výhodou od 0,1 do 70, ještě lépe od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den, a při intravenózní aplikaci přibližně od 0,01 do 50, s výhodou od 0-,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den. V každém konkrétním případu.se dávky určí podle faktorů, které jsou charakteristické pro léčeného pacienta, jako je věk, hmotnost, všeobecný zdravotní stav a ostatní faktory, které mohou ' ovlivnit účinnost léčebného prostředku.

Produkty podle vynálezu se mohou podávat tak často, jak je to nezbytné pro dosažení žádanéhp terapeutického účinku. Někteří, pacienti mohou rychle reagovat na vyšší nebo nižší dávky a mohou pro ně stačit slabší udržovací dávky. U jiných pacientů může být nutné nasadit dlouhodobou léčbu při frekvenci 1 až. 4 . dávek denně, podle fyziologických potřeb daného pacienta.

Všeobecně se aktivní produkt může podávat orálně 1 až 4 krát denně, Samo sebou se rozumí, že pro některé pacienty nebude možno předepsat více než dvě dávky denně.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž použity současně s jinými léčebnými prostředky nebo mohou být použity v souvislosti s aplikací léčebných metod, zaměřených na farmakologické stavy, které mohou být zlepšeny aplikací sloučenin vzorcě I, jak jsou v tomto spise definovány. '

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít v kombinaci s jakýmkoliv antikoagulačriím činidlem, činidlem zabraňujícím agregaci destiček, antitrombotickým činidlem nebo profibrinolytickým. činidlem. Před zákrokem, v jeho průběhu i po · • 9 • 9

9 9 9 . 9 · 9 • 9 «

9

9999 9999

- 839 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9

9 9 9 · 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9« 99 něm jsou pacienti často souběžně léčeni prostředky těchto typů, buď aby se bezpečně provedl zákrok, nebo aby se zabránilo škodlivým následkům tvorby trombů. K příkladům typů látek, které jsou známy jako antikoagulanty, antiagregační látky, antitrombotická nebo fibrinolytická činidla, patří jakékoliv prostředky obsahující heparin, nízkomolekulární heparin, p.entasacharidy, antygonisty receptorů fibrinogenu, inhibitory trombinu, inhibitory faktoru Xa nebo inhibitory faktoru Vila.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat v kombinaci s jakýmkoliv antihypertensíVním činidlem nebo činidlem regulujícím hladinuchlosterolu nebo lipidů, nebo souběžně při léčbě restenózy, aterosklerózy nebo vysokého krevního tlaku. Některé příklady činidel, užitečných v kombinaci se· sloučeninami podle vynálezu při léčbě vysokého krevního tlaku zahrnují sloučeniny následujících typů: betablokátory, ACE. inhibitory, antagonisty kalciových kanálů a antagonisty alfa-receptorů. Některé příklady činidel, užitečných V kombinaci se sloučeninami podle vynálezu při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu nebo nenormální hladiny lipidů zahrnují sloučeniny, známé jako inhibitory HMGCoA reduktázy, nebo sloučeniny fibrátového typu.

Rozumí se, že předložený vynález zahrnuje i kombinace sloučenin podle předloženého vynálezu s jedním nebo více výšezmíněných typů léčebných látek.

Sloučeniny, jichž se předložený vynález týká, se vyznačují výraznými farmakologickými aktivitami v testech, popsaných v literatuře i v dalším textu. Máme za to, že výsledky těchto testů se vztahují i na fyziologickou aktivitu u lidí a ostatních savců.

Enzymové testy

Schopnost sloučenin podle vynálezu působit jako inhibitory faktoru Xa, trombinu, trypsinu, aktivátoru tkáňového

- 84• φ φφ φ ΦΦΦΦΦ φ «······

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ ·· plasminogenu (t-PA), aktivátoru urokinázového plasminogenu (u-PA), plasminu a aktivovaného proteinu. C, se hodnotí stanovením koncentrace inhibitoru, která u čistých enzymů způsobuje 50% ztrátu enzymové aktivity (IC50).

Všechna stanovení enzymových aktivit se provádějí při laboratorní teplotě v 96tijamkových mikrodestičkách, při výsledné koncentraci enzymů 1 nmol.l¹. Koncentrace faktoru Xa a trombinu se stanoví titrací aktivního místa a koncentrace ostatních enzymů vycházejí z údajů o koncentraci bílkovin, uvedených výrobcem. Sloučeniny podle vynálezu se rozpustí v DMSO a.zředí se příslušnými pufry tak, aby výsledná koncentrace DMSO byla maximálně .1,25 %. Zředěné roztoky látek se přidají do jamek, které obsahují pufr a enzym, a směs se preinkubuje 5 až 30 minut. Enzymatická reakce se iniciuje přídavkem substrátu. Vznikající zabarvení, vzniklé hydrolýzou peptid-p-nitroanilidového substrátu, se kontinuálně monitoruje po dobu 5 minut na mikrodestičkovém Vmax spektrometru (Molecular Devices) při 405 nm. Za těchto podmínek je ve všech případech konverze substrátu menší než/10%. Ze stanovených počátečních rychlostí se vypočítá množství inhibitoru, které, způsobuje 50%ní snížení rychlosti ve srovnání s kontrolním vzorkem (IČ50). Hodnoty zdánlivých Ki se určí ze vztahu dle Chenga a Prusoffa (IC50 = Ki [1+[S]/Km]) , který předpokládá kompetitivní průběh inhibice.

Pro hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu v normální lidské plasmě lze použít další, in vitro test. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je test, založený na koagulaci plasmy, který využívá tvorbu faktoru Xa in šitu, jeho spojení do protrombinázového komplexu a následného vzniku trombinu a fibrinu, což nakonec vede ke vzniku sraženiny jako ke konečnému bodu testu. Tento postup je obvykle používán pro klinické ex vivo monitorování účinku běžně používaného antikoagulantu heparinu, právě tak jako.pro klinické zkoušky antitrombinových léčiv ve vývoji. Proto účinnost v tomto in vitro testu je považována za modelový-markér antikoagulační aktivity, in vivo.

ΦΦ ΦΦ Φ· ·· • φφ φ φ · Φ Φ

Φ ΦΦ Φ Φ ΦΦ ·

Φ ΦΦΦΦΦΦ · Φ · φ φ Φ ΦΦΦΦ «φ ΦΦ ΦΦ ·· • · φ φ » Φ Φ 1

Φ 4

- 85Test založený na koagulaci lidské plasmy

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas se stanoví dvojmo na přístroji MLA Electra 800. Normální lidská plasma v citrátu (100 μΐ; George King Biomedical) se přidá do kyvety, která obsahuje 100 μΐ sloučeniny podle vynálezu v pufru Tris-NaCl (pH 7,5) a vloží se do přístroje. Po 3 minutovém nahřátí zařízení automaticky dávkuje .100 μΐ aktivovaného cefaloplastinového činidla (Actin, Dade) a koagulace se pak iniciuje přídavkem 100 μΐ 0,035 M CaCl₂. Tvorba sraženiny je monitorována spektrofotometricky a čas'se měří v sekundách. Účinnost testované sloučeniny podle vynálezu se vyjadřuje jako její koncentrace, která zdvojnásobí koagulační čas,’nalezený pro kontrolní vzorek lidské plasmy bez přídavku testované látky.

In vivo antitrombotická účinnost sloučenin podle vynálezu může být také vyhodnocena na dvou obecně prověřených zvířecích modelech akutní váskulární trombózy. Modely trombózy jugulární vény králíka a trombózy karotidy potkana jsou užity k průkazu antitrombotické aktivity sloučenin podle vynálezu jako modely žilní a arteriální trombózy u člověka.

Experimentální in vivo model venózní trombózy králíka

Jde o dobře charakterisovaný, v odborné literatuře ověřený model fibrinem bohaté venózní trombózy, který je citlivý vůči některým antikoagulačním lékům včetně heparinu (Arttithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venouš Thrombosis - a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindblad, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen a U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 , (1994)). Tento model se používá k vyhodnocení in vivo schopnosti testovaných sloučenin předejít tvorbě žilních trombů (sraženin), tvořících se v místě poškození a parciální stáze jugulární žíly.

99 » 9 9 «

- 8699 99 » 9 9 I

I 9 9 • 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9 ····«999 99 99 • · · 9

9 9 9

9 9 9 9 • · 9 9

99

Samci a samice novozélandského bílého králíka o hmotnosti

1,5-2 kg- se anestetizují 35 mg/kg ketaminu a 5 mg/kg xylazinu v celkovém objemu 1 ml/kg (i.m.). Do pravé jugulární vény se zavede kanyla pro infusi anestetika (ketamin/xylazin

17/2,5 mg/kg/hod, rychlostí přibližně 0,5 ml/hod) a testovaných látek. Arteriální krevní tlak se monitoruje prostřednictvím kanyly, zavedené do pravé karotidy, z které se též odebírají, vzorky krve. Tělesná teplota se udržuje pomocí přístroje GYAMART T-PUMP na 39 °C. Potom se isoluje'levá zevní jugulární véna a všechna cévní odvětvení se na 2 - 3 cm obnažené části zaškrtí. Dále se zavede kanyla do. vnitřní jugulární vény těsně nad rozvětvením společné jugulární vény, přičemž špička kanyly je předsunuta blíže ke společné jugulární véně. Pomocí, atraumatických cévních svorek se vymezí 1 cm isolované vény a relativní stenózy se'docílí ligaci vény na injekční jehlu 18G na celou vzdálenost svorek. Tím se v poškozeném místě vytvoří oblast s redukovaným průtokem a parciální stází. Vymezený segment se kanylou-, zavedenou do vnitřní vény, pomalu 2 - 3krát vypláchne fyziologickým roztokem. Potom se segment na 5 minut naplní 0,5 ml 0,5% polyoxyethylenethéru (W-l). Látka W-l je detergent, který naruší endoteliální buňky segmentu a tím dojde k vytvoření trombogenního povrchu, který iniciuje tvorbu sraženiny. Po 5 min. působení se W-l odčerpá a segment se znovu pomalu 2 - 3krát, vypláchne fyziologickým roztokem. Vaskulární svorky se odstraní, čímž se v izolované části cévy.obnoví průtok krve. Po dobu 30 minut se nechá vytvářet krevní sraženina, potom se véna přeruší těsně pod stenotickou ligaci a vyšetří se průtok krve (nedochází-li k průtoku krve,_stav se hodnotí jako úplná okluze). Dále se celý.isolovaný cévní segment podváže a vyjme se vytvořená krevní sraženina, která se zváží (mokrá hmotnost). Vliv testovaných sloučenin na konečnou hmotnost krevních sraženin představuje primární výsledek. Experimentální zvířata jsou udržována za stejných podmínek po dobu dalších 30 minut, aby se stanovila konečná farmakodynamická míra antikoagulace. Podávání testovaných

- 87« · ·» · · ·· · • · · «····· ♦· · • * ·· ·«··· ········ ·· ·· ·· ·· sloučenin se zahájí 15 minut před vaskulárním poškozením, způsobeným W-l,, a pokračuje po celou dobu tvorby -a zrání sraženiny. Pro zhodnocení hemostatických parametrů se odeberou celkem tři vzorky krve (po 3 ml): první těsně před aplikací W1, druhý 30' minut po odstranění vaskulárních svorek,.a třetí v závěru experimentu. Antitrombotická účinnost se vyjadřuje jako redukce celkové hmotnosti sraženiny v preparátech po působení sloučenin podle vynálezu, vztažená ke kontrolním zvířatům, kterým bylo podáno jenom vehikulum.

Experimentální in vivo model arteriální trombózy potkana

Antitrombotická účinnost inhibitorů faktoru Xa proti destičkami bohaté arteriální trombóze může být vyhodnocena za použití dobře charakterizovaného modelu FeCl₂-indukované trombózy potkaní karotidy (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin.in Rat Models of Arterial and Venouš Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, Τ.Έ. Steinbacher, S. Youssef a M.L. Ogletree, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K.D. Kurtz,

B.W. Main, and G.E. Sandusky, Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Effect of Thrombin Inhibition ina Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher and E.F.

Heminger, Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991)). Tento model je široce využíván k zhodnocení antitrombotického potenciálu nejrůznějších agens, včetně heparinu a přímo působících inhibitorů trombinu.

Potkani typu Sprague Dawley o hmotnosti 375 - 450 g se anestetizují pentobarbitalem sodným (50 mg/kg, i.p.); Po dosažení dostatečné anesteze se ventrální povrch krku oholí a připraví pro aseptickou chirurgii. Připojí se elektrody elektrokardiografu a během experimentu se snímá svod II. Do pravé femorální vény a arterie se zavedou kanyly s hadičkou PE-50 pro aplikaci sloučenin podle' vynálezu, odběr krevních vzorků a snímání krevního tlaku. Ventrální povrch hrdla se chirurgicky otevře.a obnaží se průdušnice, která se intubuje

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

94

44

4 4 4

4 4 4

4 444

4 4

44

4 • 4 4 · • · • 4 • 4 ····4444

- 88hadičkou PE-240, aby se zabezpečila průchodnost dýchacích cest. Pravá karotida se izoluje a kolem cévy se aplikují dva stehy hedvábím typu 4-0, aby se usnadnila instrumentace. Kolem cévy se potom umístí elektromagnetická průtoková sonda (lumen 0,95 - 1,0 mm) na měření průtoku krve. Distálně k sondě se podvlékne proužek parafilmu 4x4 mm, aby se céva isolovala od obklopujícího.svalového lůžka. Jakmile se nastaví základní čára průtokového měření, navrch cévy ve směru průtoku sondou se přiloží proužek filtračního papíru (2 x 5 mm), nasyceného 35%ním roztokem FeCl2, který se po deseti minutách odstraní. FeCl2 difunduje do podložního segmentu arterie a způsobí deendotelializáci, jejímž výsledkem je vznik akutního trombu.

Po aplikaci filtračního papíru, nasyceného FeCl2, se po dobu 60 minut monitoruje krevní tlak, průtok krve karotidovou arterií a srdeční tep. Jakmile se céva uzavře (definuje se jako nulový průtok krve), nebo za 60 minut po aplikaci filtračního papíru (je-li udržena průchodnost) se arterie proximálně a distálně k ploše poškození liguje a vyřízne se. Trombus se vyjme, okamžitě se zváží a zaznamená se jako primární výsledek.

Po chirurgickém výkonu se odebere kontrolní vzorek krve (Bl). Všechny krevní vzorky se odebírají z arteriálního katetru a smíchají se s citrátem sodným, aby se zabránilo koagulaci. Po každém odběru se katetr propláchne 0,5 mi 0,9%ního fyziologického roztoku. Sloučeniny,podle vynálezu se začnou intravenóznš (i.v.) podávat 5 minut před aplikací FeCl₂. Časový úsek mezi aplikací FeCl₂ a dosažením nulového průtoku krve karotidou je označován jako čas okluze (TTO). Cévě, která neokluduje během-60 minut, se přiřadí hodnota TTO 60 minut. Pět minut po aplikaci FeCl₂ se odebere druhý krevní vzorek (B2). Po· desetiminutové expozici FeCl₂ se filtrační papír z cévy odstraní a zvíře se po zbytek experimentu dále monitoruje. Po , dosažení nulového krevního průtoku se odebere třetí krevní vzorek (B3) a oddělí se sraženina, která se zváží. Současně s odběrem vzorků krve se na bříšku palce přední končetiny provede zkouška krvácivosti. Ze všech krevních vzorků se

- 89·· ·· ·· »· • · · · · · φ · · » · · • J J ♦ ΦΦΦΦΦΦ· • · · · · ··· · · · · · • · · · ····· ········ ·» ·· ·· ·· stanoví koagulační profily, které se skládají z aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) a protrombinového času (PT). V některých případech mohou být sloučeniny podle vynálezu aplikovány i perorálně. Potkani se manuálně standardním způsobem zadrží a testované sloučeniny se aplikují orální sondou pomocí zahnuté dávkovači jehly typu 18G (objem 5 ml/kg). Patnáct minut po nitrožaludečnim dávkování se zvířatům aplikuje anesteze, provede se výšepopsa.ná instrumentace a výsledky se vyhodnotí dle výšeuvedeného protokolu.

Předložený vynález může zahrnovat i jiné specifické varianty, aniž by se· odchyloval od své podstaty nebo základních rysů.

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I

   R

   NR⁷COR⁴ _(I) kde R¹ je skupina vzorce m

   D n

   R² je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, skupina -C(O)R⁵, skupina -CONR⁵R³, skupina -CH2OR⁶ nebo. skupina -CH₂SR⁶;

   R³ je atom vodíku, popřípadě substituovaná alkylová skupina, Z¹-alkylová skupina nebo skupina vzorce

   A

   B nebo

   R⁴ je alkylová skupina,.alkenylová skupina, alkinylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, popřípadě substituovaná heteroaralkylová skupina, popřípadě substituovaná aralkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroáralkenylová skupina, popřípadě substituovaná aralkinylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroaralkinylová skupina;

   R⁵ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

   • · • ·

   - 91• · · · · · · · · • · · · ··· · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· · · · ·

   R⁶ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, Z²-(nižší alkylová skupina), nižší acylová skupina, aroylová- skupina nebo heteroaroylová skupina;

   R⁷ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

   A a.B jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu;

   C a D jsou atomy vodíku nebo spolu tvoří vazbu;

   Z¹ je skupina R^SO- nebo skupina R⁶S-, nebo skupina Y¹Y²N-;

   Z² je popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylové skupina, a popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina;

   Z³ je substituovaná arylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylové skupina, popřípadě substituovaná heterocyklenylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná hetéroarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina., kde přinejmenším jeden ze substituentů na kruhu obsahuje alespoň jeden bázický atom dusíku, nebo alespoň jeden atom dusíku je součástí kruhového systému v heteroarylovém, heterocyklylověm nebo heterocyklenylovém zbytku;

   Y¹ a Y² jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina,' acylová skupina nebo aroylová skupina; a . . _

   - 92• ·· • · m a o jsou nezávisle na sobě 1 nebo 2;

   nap jsou nezávisle na sobě 0, 1 nebo 3; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich N-oxidy, jejich solváty, jejich kyselinové bioizostery, a jejich profarmaka, za podmínky, že skupina Z³ není fenylová skupina, je-li

   R³ R⁹

   V substituována zbytkem vzorce NHR¹⁰ kde R³ a R⁹ jsou atomy vodíku nebo společně tvoři skupinu =NR¹¹, přičemž skupiny R¹⁰ a Rⁿ jsou atomy vodíku..
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, za předpokladu, že

   Z³ je jiná skupina než fenylová skupina, když je substituována zbytkem vzorce tvoří skupinu =NR¹¹, substituované nižší

   R⁸ R⁹

   NHR¹⁰ kde R¹⁰ a R¹¹ jsou alkylové skupiny:

   , kde R⁸ a R⁹ spolu nezávisle popřípadě
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R⁸ a R⁹.společně tvoří'skupinu =NR¹¹; a R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle atom vodíku, skupina HO-, nebo skupina R¹²O2C-.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj tím, že R² je atom vodíku, skupina -CO2R⁵, nebo skupina -CH2SR⁶.
5. 5. Sloučenina, podle nároku 1, vyznačuj tím, že R² je atom vodíku, skupina -CO₂R⁵, ící se skupina -CH₂OR^S ící se nebo skupina

   -CH₂OR⁶.

   ·.· tftftf · · tf· i • · · · <

   •tf ·· ·· » · · · · · ·
6. 6. Sloučenina podle nároku' 1, vyznač u j ící se t í. m, že R² je skupina -CO₂R⁵ a R⁵ je nižší alkylová skupina.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R² je skupina -CH2OR⁶ nebo skupina -CH2SR⁶ a R⁶ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1,.vyznačuj ící se tím, že R³ je nižší alkylová skupina, skupina R^s0 (nižší alkylová -skupina)- nebo skupina vzorce

   B kde A a B jsou atomy vodíku a n je 1.
9. 9. Sloučenina podle.nároku 1, vyznačující se. tím, že R⁴ je popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, nebo popřípadě substituovaná aralkinylová skupina.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R⁴ je popřípadě substituovaná fenylová' skupina, popřípadě substituovaná naftylová skupina, nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R⁴,. jako popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, je

    -94popřípadě substituovaná (fenylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina, popřípadě substituovaná (heteroarylovou skupinou substituovaná fenylová) skupina, popřípadě substituovaná (fenylovou skupinou substituovaná heteroarylová) skupina, nebo popřípadě substituovaná (heteroarylovou skupinou substituovaná, heteroarylová) skupina.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že R⁵ je nižší alkylová skupina.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující. se tím, že R⁶ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
14. 14. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R⁷ je atom vodíku.
15. 15. Sloučenina podle nároku 1, vyzná č u jící se t í m, že R⁸ a R⁹ jsou atomy vodíku.
16. 16. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R¹² je nižší alkylová skupina.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se t í m, že n j e 1.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, v y z n a č u j í c i se t i m, že Z¹ je substituováno přinejmenším amidinoskupinou v meta nebo para poloze cyklického systému Z³, vztaženo na polohu připojení Z³ ke zbytku.molekuly.

    » 4 4 I fc 4 4 I

    44 44

    - 9544 4 444
19. 19. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že Z¹ je popřípadě substituovaná arylová skupina.
20. 20. Sloučenina podle nároku 1, v y z n á č u j i c í se tím, že Z¹ je fenylová skupina.
21. 21. Sloučenina podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se tím, že R¹ je skupina vzorce

    D

    Z³ Z' nebo m n man jsou 1;

    C a D jsou atomy vodíku; a

    Z³ je popřípadě substituovaná azaheteroarylová skupina, popřípadě substituovaná azaheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná azaheterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylazaheteroarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteróarylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylheterocyklylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylheterocyklenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheterocyklylová skupina, nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná azaheteroarylazaheterocyklenylová skupina.
22. 22. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ícíse t i m, že

    R⁸ a R⁹ společně tvoří skupinu =NR¹¹;

    -96···· ···· ♦ · · » · ·· · « ·

    R¹¹ je atom vodíku;

    R¹⁰ je atom vodíku;

    R² je atom vodíku, skupina -CO₂R⁵, skupina -C(O)R⁵, skupina -CH2OR⁶ nebo skupina -CH2SR⁵;

    R³ je atom vodíku, skupina vzorce alkylová skupina, Z¹-alkylová skupina nebo

    Z²

    B

    R⁴ je popřípadě substituovaná cykloalkylové skupina, popřípadě substituovaná cykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná heteroarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná arylcykloalkenylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná'arylheteroarylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylarylová skupina, popřípadě.substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylcykloalkenylové skupina, popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklylová skupina, nebo popřípadě substituovaná kondenzovaná heteroarylheterocyklenylová skupina;

    R⁵ je atom.vodíku nebo nižší alkylová skupina;

    A, B, C a D, R⁷ jsou atomy vodíku;

    R® a R⁹ spolu tvoří skupinu =NR¹¹;

    R¹¹ je atom vodíku;

    Q je skupina R⁶0-;

    o a m jsou 1;

    n je 1 nebo 3; nebo

    - 9799 99 99 ·· ·· ·· » 9 · 9 · 9 9 ' 9 ♦ 9 9 · • 9 9999 9 9 9 ·

    9 9999 «99 99 99 · • 9 99 99999 »999 9999 99 99 99 99 její farmaceuticky přijatelná sůl, její N-oxid, nebo její profarmakum.
23. 23. Sloučenina podle nároku 1, následujícího vzorce:

    9 4 4 4 4

    4 9 · ·

    49944949 94 <^Z J ιζ

    NH

    GOOCH

    H₂N ' NH φφ φφ ► φ φ <

    -100ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φ· φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ _xX^COOCH₃ A^COOCH₃ xk^COOCHs

    -101···· ····

    Ν ,0

    ΝΗ .

    >\^COOCH₃

    ΝΗ xkAOOCH,

    -102·· ·· ·Φ ·· ·· ·· ···· ···♦ · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ··· · · ·· · • · · · ····· ···· ···· ♦· ·· ·· ··
24. 24. Sloučenina podle nároku 1, vzorce
25. 25. Sloučenina podle nároku 1, vzorce

    -10399 ·· ·· 99 ·· ♦ · • · · · · 9 9 · 9 99 ·

    9 9 9 9 9 9 9 99 « • * «9 999999 99 9

    9 9 99 99999

    9999 9999 99 99 99 99
26. 26. Sloučenina podle nároku 1, vzorce

    Sloučenina podle nároku 1, vzorce

    O φφ ·· • φ φ φ φ φφ « φ φ φ « φ φ φ φ

    -104- • φφφ · · • · ·
27. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ícíse tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
28. 30. Způsob inhibice aktivity faktoru Xa, vyznačuj ící se ti m, že se farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny vzorce I působí na materiál, obsahující Faktor Xa.
29. 31. Způsob inhibice tvorby trombinu, vyznačující se tím, že se farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny vzorce I působí na materiál, obsahující Faktor Xa.
30. 32. Způsob léčby pacientů, trpících nebo ohrožených chorobnými stavy, spojenými s fyziologicky škodlivou' nadměrnou aktivitou faktoru Xa, v y z n a č u j i c í s e t í m, že se pacientovi podá farmaceuticky účinné.množství sloučeniny podle nároku 1.
31. 33. Způsob léčby pacientů, trpících nebo ohrožených chorobnými stavy, spojenými s fyziologicky škodlivým nadměrným množstvím trombinu, vyznačující se. tím, že se pacientovi podá· farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.