JP2021534108A - Ｐａｄ酵素のインドールおよびアザインドール阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびＰＡＤ４関連性障害の治療方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、そのすべての内容が本明細書に組み込まれる、２０１８年８月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／７１５,８５０の利益を主張する。
ＰＡＤ４は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす（Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12（5）（2009）,616-627）。典型的な疾患の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患（例えば、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ＰＡＤ４阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
ＰＡＤ４の阻害剤は関節リウマチ（ＲＡ）に対して有用性がある。ＲＡは人口の約１％が罹患している自己免疫疾患である（Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233（1）（2010）, 34-54）。ＲＡは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、ＰＡＤ４多型と、ＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている（Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70（2011）,512-515）。ＰＡＤ４は（ファミリーメンバーＰＡＤ２と共に）、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、ＲＡ関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）は疾患の病因に寄与し、ＲＡの診断テスト（例えば、市販のＣＣＰ２または環状シトルリン化タンパク質２テスト）として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ（例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン）の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。ＲＡ患者の部分集団において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
ＰＡＤ４阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ（Neutrophil Extracellular Trap（NET）形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスでは欠損している（Neeli I.ら、J. Immunol., 180（2008）, 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207（9）（2010）, 1853-1862）。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織内でのＮＥＴ形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎（Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15（6）（2009）, 623-625）、全身性紅斑性狼瘡（Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（21）（2010）, 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）、潰瘍性大腸炎（Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61（5）（2011）, 290-7）、嚢胞性線維症、喘息（Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127（5）（2011）, 1260-6）、深部静脈血栓症（Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（36）（2010）, 15880-5）、歯周炎（Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34（1）（2010）, 25-30）、敗血症（Clark S.R.ら、Nat. Med., 13（4）（2007）, 463-9）、虫垂炎（Brinkmann V.ら、Science, 303（2004）, 1532-5）、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＮＥＴが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚紅斑性狼瘡（Villanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）および乾癬（Lin A.M.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 490-500）にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためＰＡＤ４阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎（Willis V.C.ら、J. Immunol., 186（7）（2011）, 4396-4404）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性実験性大腸炎（Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300（6）（2011）、G929-G938）、脊髄修復（Lange S.ら、Dev. Biol., 355（2）（2011）, 205-14）、および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのＰＡＤ阻害剤（例えば、クロロアミジン）の効能が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
ＰＡＤ４阻害剤はまた、がんの治療において有用である（Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68（4）（2011）, 709-720）。ＰＡＤ４の過剰発現が多くのがんで実証されている（Chang X.ら、BMC Cancer, 9（2009）, 40）。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、ｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータで、ＰＡＤ４がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される（Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28（15）（2008）, 4745-4758）。
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のＰＡＤ４の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるＰＡＤ４の役割を示すかもしれない。ＰＡＤ４は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なＰＡＤファミリメンバーである。ＰＡＤ４がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化（かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節）を低下させる可能性がある。ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、ＰＡＤ４介在性障害の治療用のＰＡＤ４阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
この度、式（Ｉ）：
Figure 2021534108
 ［式中、各環Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８は、他の可変基と共に本明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物が、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることが見いだされた。
いくつかの実施態様において、提供される化合物は、ＰＡＤ２を基準として、ＰＡＤ４について選択性を示した。本発明はまた、提供される化合物を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。提供される化合物は、ＰＡＤ４に付随する種々の障害の治療において有用である。かかる障害は、本明細書において詳細に記載されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性結腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬を包含する。
１．発明の特定の態様の一般的記載
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書に記載の式にて示される化合物またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書にて定義または実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、構造式（Ｉ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
環Ａは、１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、および０〜４個のＦ、ＣｌおよびＣ１−３アルキルで置換される０〜２個のＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択され；
Ｒ４は、１〜４個のＦ、ＯＨ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−１〜７個のＲ５で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜７個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、および１〜７個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ニトロ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし：
（１）Ｌが不在である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；
（２）Ｌが−ＮＲｄ−である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；および
（３）Ｌが−Ｏ−である場合、Ｒ４はＣ３−６シクロアルキル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
２． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４〜Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていないか、または少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロぺニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様にして、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル基、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ−、ビ−またはポリ−環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は、環状アルケニル基をいう。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる「炭素環」の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；その第二の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または二環式の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（2007）において記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋（ｎ＝０−４、ｍ＝０−４）等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書において使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知であるいずれの基も意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley （2007）およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York （1981）（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）において列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、限定されないが、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基との結合が環の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野にて用いられる他の方法を使用することで形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。
適切な塩基より誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその２種の溶媒の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Allen, Jr.、L.V.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）にて記載される。
加えて、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。生物活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するのにインビボにて変換されるであろう、いずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当該分野にて周知である。かかるプロドラッグの誘導体の例については：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley-VCH（2011）
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物それ自体を提供する、プロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシＣ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて既知の慣用的技法によって製造され得る。
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版、再販（2006））；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA（2008）において記載される。
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。例えば、メチル基はＣＨ３またはＣＤ３で表すことができる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。特定の場合にて、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離能を有するであろう。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非秩序配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いられる、「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」なる語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＰＡＤ４を含むサンプルと、および該化合物またはその組成物のない、ＰＡＤ４を含む均等なサンプルとの間のＰＡＤ４の活動における測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は「水性」と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。本明細書にて使用されるように、「医薬的に許容される塩」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適する、塩をいう。
Figure 2021534108
Figure 2021534108
３．例示的な化合物の記載
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
環Ａは１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ５で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−１〜５個のＲ５で置換されるＣ３−１２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳからなる１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜５個のＲ５で置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ニトロ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、炭素環、およびヘテロ環より選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になって炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし：
（１）Ｌが不在である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；
（２）Ｌが−ＮＲｄ−である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；および
（３）Ｌが−Ｏ−である場合、Ｒ４はＣ３−６シクロアルキル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内において、
環Ａは、
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル、および−ＣＨ２−０〜３個のＲｅで置換されるシクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−より選択され；
Ｒ４は、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
環Ａは、
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第４の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
環Ａは
Figure 2021534108
 であり；
Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内において、
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；および
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第６の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、
環Ａが
Figure 2021534108
 であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第７の態様において、本発明は、第６の態様の範囲内において、
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；および
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第８の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内において、
環Ａが
Figure 2021534108
 であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され：
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第９の態様において、本発明は、第８の態様の範囲内において、
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され：
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＨより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１０の態様において、本発明は、第９の態様の範囲内において、式（ＩＶ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
環Ａは
Figure 2021534108
 であり；
Ｒ２は、メチルおよび−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の範囲内において、
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ４が
Figure 2021534108
 であり；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）０−１ＯＨより独立して選択され；および
ＲｄがＨである、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１２の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内において、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、および−ＣＮより独立して選択され；および
Ｒ６が、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１３の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内において、
Ｌが−Ｏ−であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され；および
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、および−ＣＮより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１４の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
環Ａは、１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＤ３、および−ＣＨ２−炭素原子と、Ｎ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、５員のヘテロシクリルより選択され；
Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｒ−１〜７個のＲ５で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１２シクロアルキル（１〜２個のＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂで置換される）、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、ＯおよびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜７個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ニトロ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択され；
ｒは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される；
ただし：
（１）Ｌが不在である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；
（２）Ｌが−ＮＲｄ−である場合、Ｒ４は
Figure 2021534108
 以外の基であり；および
（３）Ｌが−Ｏ−である場合、Ｒ４はＣ３−６シクロアルキル以外の基である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１５の態様において、本発明は、第１４の態様の範囲内において、
Figure 2021534108
 が
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ１が、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
Ｒ２が、メチル、エチルおよび−ＣＨ２−０〜３個のＲｅで置換されるシクロプロピルより選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｌが不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−より選択され；
Ｒ４が、１〜４個のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−５アルキル、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０〜４個のＲｅで置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１６の態様において、本発明は、第１５の態様の範囲内において、式（ＩＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Figure 2021534108
 は
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−０〜２個のＦ、ＣｌおよびＣＨ３で置換されるシクロプロピルより選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、１〜４個のＦ、ＯＨ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−４アルキル、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、 −Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１７の態様において、本発明は、第１６の態様の範囲内において、式（ＩＩＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Figure 2021534108
 は
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｄは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１８の態様において、本発明は、第１７の態様の範囲内において、
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、および
Figure 2021534108
 より選択されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｂが、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１９の態様において、本発明は、第１６の態様の範囲内において、
Figure 2021534108
 が
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２０の態様において、本発明は、第１９の態様の範囲内において、
Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、および
Figure 2021534108
 より選択されるヘテロシクリルより独立して選択され；および
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２１の態様において、本発明は、第１６の態様の範囲内において、
Figure 2021534108
 が
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２２の態様において、本発明は、第２１の態様の範囲内において、
Ｒ４が、
Figure 2021534108
 より選択され；および
Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨより独立して選択される、
化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２３の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Figure 2021534108
 は
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；および
Ｒ４は、
Figure 2021534108
 より選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２４の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Figure 2021534108
 は
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ４は、
Figure 2021534108
 より選択され；および
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２５の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2021534108
 ［式中：
Figure 2021534108
 は
Figure 2021534108
 より選択され；
Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
Ｒ４は、
Figure 2021534108
 より選択され、
Ｒ５は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｂは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒｃは、各々独立して、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１および２より独立して選択される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
１の実施態様において、本発明は、本明細書にて開示されるＲＦＭＳ ＰＡＤ４機能性アッセイを用いて、ＩＣ５０値が＜４.０００μＭの、好ましくはＩＣ５０値が＜１.０００μＭの、好ましくはＩＣ５０値が＜０.５００μＭの、好ましくはＩＣ５０値が＜０.１００μＭの、より好ましくはＩＣ５０値が＜０.０５０μＭの、好ましくはＩＣ５０値が＜０.０３μＭの、好ましくはＩＣ５０値が＜０.０２μＭの、さらにより好ましくはＩＣ５０値が＜０.０１μＭの化合物を提供する。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ１は、ＣＨ３およびＣＤ３より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣＤ３である。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ２は水素であり、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、または０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−２アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ３−６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロブチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロペンチルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はシクロヘキシルエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２−所望によりメチルおよび−ＯＨで置換されてもよいシクロブチルである。ある実施態様において、Ｒ２は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ＱはＮまたはＣＨである。いくつかの実施態様において、ＱはＮである。いくつかの実施態様において、ＱはＣＨである。ある実施態様において、Ｑは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ（Ｆ）２である。ある実施態様において、Ｒ３は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｌは不在、−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり；いくつかの実施態様において、Ｌは不在である。いくつかの実施態様において、Ｌは−ＮＲｄ−であり、ＲｄはＨまたはＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｌは−Ｏ−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。いくつかの実施態様において、Ｌは−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｌは下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ４は、各々、
Figure 2021534108
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
ある実施態様において、Ｒ４は１〜４個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−５アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ４は、
Figure 2021534108
 より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＯＯＨで置換される）、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＯＨまたは−ＯＣ１−３アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニルである。ある実施態様において、Ｒ５は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ６はＨ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、または０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ６はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はメチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ６はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。ある実施態様において、Ｒ６は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂである。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＮＨ２である。いくつかの実施態様において、Ｒ７はＦである。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、Ｒ８はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ８はＣ１−３アルキルである。
上記にて定義されるように、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 である。ある実施態様において、Ｒ４は下記の実施例にて記載されるそれらの官能基より選択される。
上記にて定義され、本明細書にて記載されるように、ｒは０〜４である。いくつかの実施態様において、ｒは０である。いくつかの実施態様において、ｒは１である。いくつかの実施態様において、ｒは２である。いくつかの実施態様において、ｒは３である。いくつかの実施態様において、ｒは４である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 であり、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 であり、およびＲ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨで置換されるＣ１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒｄ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
Figure 2021534108
 であり、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はシクロプロピルメチルであり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＨ、Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ４は
Figure 2021534108
 であり、およびＲ５はＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニルである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例より選択される。ある実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容されるいずれの塩も、あるいは治療にて用いるための組成物を提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記の、および本明細書に記載のいずれの化合物も単離した形態にて提供する。いくつかの実施態様において、本発明は請求項１〜１６のいずれか一項にて記載の化合物を提供する。
４． 使用、製剤および投与
医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象（または患者）は獣医学の対象（または患者）である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象（または患者）はイヌ、ネコまたはウマである。
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン（Tween）、スパン（Span）および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療されるべき感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日に１回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば１,３−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
活性化合物は上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により、乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
本発明の化合物は、単独で、または１または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および１または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、１または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）などの抗増殖性剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニザップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ−α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法、または例えば、危険な状態にある患者での化学予防療法でさえもある。
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、２種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与されてもよい。
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量）は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が０.０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約５０％〜１００％の範囲にあるであろう。
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
５． 化合物および医薬的に許容される組成物の使用
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、ＰＡＤ４の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のＰＡＤ４の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてＰＡＤ４の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はＰＡＤ２と比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは１または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は１または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に（例えば、症状の病歴を考慮して、および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
提供される化合物はＰＡＤ４の阻害剤であり、従ってＰＡＤ４の活性に付随する１または複数の障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はＰＡＤ４介在の障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
１の実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、不適切なＰＡＤ４の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は全身性紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は血管炎である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は皮膚紅斑性狼瘡である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は乾癬である。
１の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
１の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、全身性紅斑性狼瘡を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ（ＰＡＰＡ）、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、および体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン−１受容体アンタゴニストの欠乏（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、ＨＩＶ−１、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ（ＨＩＤＳ）、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック−ウェル症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン−ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
１の実施態様において、本発明は、療法にて用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚紅斑性狼瘡、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚紅斑性狼瘡を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
具体化
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的操作に従って製造される。その一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載のすべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
本発明の特定の化合物は下記のスキームに従って製造された。
スキーム１
Figure 2021534108
ヘテロ原子のカップリングに関する化合物については、スキーム２を参照のこと。
スキーム２
Figure 2021534108
スルホンの合成については、スキーム３を参照のこと。
スキーム３
Figure 2021534108
カルボキシアミドの合成については、スキーム４を参照のこと。
スキーム４
Figure 2021534108
光酸化還元反応を要する化合物の合成については、スキーム５を参照のこと。
スキーム５
Figure 2021534108
分析ＬＣＭＳ方法の記載：
方法１：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法２：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、２.１ｍｍ ｘ ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂから１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.５分間保持する；流速：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法３：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２−９８％Ｂとし、ついで９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
下記（図１）にて一般的にＡとして本願において示される構造は、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）と称されるキラルなアザビシクロヘプタン部分を有する、完全にキラルな構造Ｂを表現することを意味する。
図１
Figure 2021534108
中間体１
２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2021534108
メチル ２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（４ｇ、９.４１ミリモル）［この出発材料については、ＷＯ ２０１７／０１００５９４を参照のこと］をＴＨＦ（４５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＬｉＯＨ ２Ｍ水溶液（９.４１ｍＬ）に溶かした。これを７０℃で９０分間撹拌した。この操作に加えて、反応を次のように繰り返した：メチル ２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（２.９ｇ、６.８３ミリモル）をＴＨＦ（２４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＬｉＯＨ ２Ｍ水溶液（６.８３ｍｌ）に溶かした。ＬＣＭＳにより、ケン化が終わっていることが判明した。この粗製物を前の反応粗製物と合わせた。該混合物を、ｐＨが約６に達するまで、２Ｎ ＨＣｌでゆっくりと処理した。この段階で、淡黄色の固体が２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（６.９ｇ）として沈殿した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、１.１８−１.０４（ｍ，１Ｈ）、０.３６−０.２７（ｍ，２Ｈ）、０.１３（ｑ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１.３、保持時間＝１.０１分間（方法３）
中間体２
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
Figure 2021534108
５−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５.８ｇ、１４.１２ミリモル）、tert−ブチル （（７Ｒ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（３.３０ｇ、１５.５３ミリモル）、およびヒューニッヒ塩基（７.４０ｍｌ、４２.４ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（３５ｍＬ）を添加した。該混合物は固体となり、それで、さらなるＤＭＦ（１００ｍｌ）を添加した（スラリーになった）。次に、これをＨＡＴＵ（６.４４ｇ、１６.９４ミリモル）で少しずつ処理し、ＨＡＴＵを溶解させ、その後で次の部を添加した。反応は進み、最終的には黄色溶液になった。室温で２時間撹拌した後、該反応は完了していることが判明した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ１０％水溶液（２ｘ）で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、暗黄褐色の油に濃縮した。この褐色油をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、生成物のフラクションを合わせ、濃縮してtert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１１ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.０１−６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.３２（ｓ，１Ｈ）、３.１１−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８９（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５２−１.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２８（ｍ，９Ｈ）、１.１５−１.０５（ｍ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、０.３０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、０.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０５.３、保持時間＝１.０５分間（方法３）を得た。
中間体３
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート
Figure 2021534108
上記のtert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメートの一部（９ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２５ｍＬ）で処理した。２時間後、さらなるＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。１時間後、該反応物を濃縮し、次にそれをＥｔＯＡｃに溶かした。ＮａＨＣＯ３固体を極めてゆっくりと添加することでそれを塩基性にした。泡立ちが弱まった後、さらに３０分間撹拌させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させて（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（７ｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.２０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.０２−６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０７−４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.９７−１.８１（ｍ，３Ｈ）、１.６２−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.１４−１.０２（ｍ，１Ｈ）、０.３５−０.２８（ｍ，２Ｈ）、０.１２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５.３、保持時間＝０.８６分間（方法３）を黄色の泡沫状固体として得た。
実施例１
６−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021534108
２ドラム（２ｄｒ）の圧力バイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１７.２５ｍｇ、０.０６３ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム３Ｍ水溶液（０.０５３ｍＬ、０.１５８ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（４.３０ｍｇ、５.２６マイクロモル）を充填した。該バイアルに栓をし、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を７０℃で７時間撹拌させた。該混合物を真空下で濃縮させ、乾燥させた。それをＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１５％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１５−５５％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、６−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６３−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０４（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６−２.５２（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８５.９；保持時間＝１.４３分間（方法１）を得た。
実施例２
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
１ドラムのバイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）中のtert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（０.０３７ｇ、０.０４０ミリモル）、２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン（５.４２ｍｇ、０.０４８ミリモル）、炭酸セシウム（０.０２０ｇ、０.０６０ミリモル）およびロックホス（Rockphos）Ｐｄ Ｇ３（３.３５ｍｇ、３.９９マイクロモル）を充填した。該バイアルに栓をし、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を９０℃で一夜撹拌させた。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮させた。得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）で処理した。混合物を室温で９０分間撹拌させ、その後でそれを濃縮させた。該残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって２６−６６％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して濃縮し、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（４.１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.７、２.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、６.９５−６.９０（ｍ，２Ｈ）、４.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６６−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｓ，１Ｈ）、３.０８−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｂｒｔ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４８−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｓ，２Ｈ）、１.０４−０.９４（ｍ，１Ｈ）、０.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、−０.０２（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８１.３；保持時間＝１.７５分間（方法１）を得た。
実施例３
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ピリジン−４−イルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（４７ｍｇ、０.０７８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４.２２ｍｇ、０.０１６ミリモル）、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１,１−ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（８.６１ｍｇ、０.０１６ミリモル）のＤＭＥ（１.５ｍＬ）中混合物をカリウムtert−ブトキシド（１０.４６ｍｇ、０.０９３ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を室温で１０分間撹拌させた。該バイアルの蓋を窒素フラッシュ下で開口し、４−メルカプトピリジン（１０.３６ｍｇ、０.０９３ミリモル）で処理した。該バイアルに栓をし、ポンプ吸引／窒素での埋め戻し（３ｘ）で嫌気性にした。該反応混合物を１１０℃で一夜撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料と一緒に所望の生成物が観察された。さらなる生成物を得るために、該反応を繰り返した。詳細は次のとおりである：tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０.１８２ミリモル）、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１,１−ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２０.１６ｍｇ、０.０３６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３.３ｍｇ、０.０３６ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を窒素フラッシュ下にてカリウムtert−ブトキシド（２４.４８ｍｇ、０.２１８ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を室温で１０分間撹拌させた。該バイアルの蓋を窒素フラッシュ下で開け、４−メルカプトピリジン（２４.２５ｍｇ、０.２１８ミリモル）で処理した。該バイアルに栓をし、ポンプ吸引／窒素での埋め戻し（３ｘ）で嫌気性にした。該反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。冷却後、該反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせた。それをＥｔＯＡｃで希釈し、次に水で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。２回の実験からの粗生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＩＳＣＯカートリッジをＥｔＯＡｃ−ヘキサンで用いた）に付して精製した。生成物のフラクションを合わせ、濃縮した（粗重量＝０.１ｇ）。得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）で処理した。１時間後、該溶液を濃縮し、残渣をＤＭＦに溶かし、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２４％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２４−６４％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ピリジン−４−イルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１０.１ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４９（ｂｒｓ，２Ｈ）、８.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、６.９８−６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.３７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.５７−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９１（ｓ，１Ｈ）、２.７５（ｓ，１Ｈ）、１.９２（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４８（ｂｒｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.０８−１.００（ｍ，１Ｈ）、０.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８０.４；保持時間＝１.５８分間（方法１）を得た。
実施例４
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ピリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０.１８５ミリモル）、（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［ビス（１,１−ジメチルエチル）ホスフィノ］エチル］−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（２０.５２ｍｇ、０.０３７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３.９ｍｇ、０.０３７ミリモル）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を窒素フラッシュ下にてカリウムtert−ブトキシド（２４.９１ｍｇ、０.２２２ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を室温で１０分間撹拌した。該バイアルの蓋を窒素フラッシュ下で開け、４−メルカプトピリジン（３０.８ｍｇ、０.２７８ミリモル）で処理した。該バイアルに栓をし、ポンプ吸引／窒素での埋め戻し（３ｘ）で嫌気性にした。該反応混合物を１１０℃で一夜撹拌した。該反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせた。それをＥｔＯＡｃで希釈し、次に水で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ピリジン−４−イルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（３８ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率３０.３％）を褐色がかった油として得、それをアセトン（１.５ｍＬ）に溶かし、水（１.５００ｍｌ）で、つづいてオキソン（１０３ｍｇ、０.１６８ミリモル）で処理した。これを一夜撹拌した。該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）で処理した。１時間撹拌した後、脱保護が完了していることが判明した。真空下で軽く濃縮して乾燥させた。該残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１２−５２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ピリジン−４−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１２.６ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率１０.８％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、８.３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.８７（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｂｒｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、６.９６−６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０２（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.７４−３.５０（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.１５−３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.９６−１.７７（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.０１−０.９４（ｍ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、０.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１.３７；保持時間＝１.４５分間（方法１）を得た。
実施例５
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
バイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（０.２５ｍＬ）中のtert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０.０４１ミリモル）、４−アミノフェノール（６.７６ｍｇ、０.０６２ミリモル）、炭酸セシウム（４０.４ｍｇ、０.１２４ミリモル）および第２世代Ｘ−Ｐｈｏｓプレ触媒（３.２５ｍｇ、４.１３マイクロモル）を充填した。該バイアルに栓をし、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を７０℃で一夜撹拌した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後でそれを濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１７％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１７−５７％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１３.８ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率５７.８％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.８３（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.４０−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.８９−６.７９（ｍ，２Ｈ）、６.６８（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０８（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.１６−２.９５（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、０.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７８.２６；保持時間＝１.４１分間（方法１）を得た。
中間体４
２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
Figure 2021534108
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（０.３６ｇ、０.５５５ミリモル）、ＤＰＰＦ（０.０６２ｇ、０.１１１ミリモル）およびＴＥＡ（０.２３２ｍＬ、１.６６５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５００ｍＬ）中溶液に、ＣＯ（気体）を５分間通気し、その後で該反応溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３７ｇ、０.０５６ミリモル）で処理した。ＣＯ（気体）をさらに１分間通気した。該バイアルを密封し、一酸化炭素を含有するバルーンをニードルを介して該バイアルに繋いだ。次にこれを９０℃で撹拌した。
一夜撹拌した後、該反応は完了していることが判明した。さらなる量のＤＰＰＦ（０.０６２ｇ、０.１１１ミリモル）、ＭｅＯＨ（０.５００ｍＬ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０３７ｇ、０.０５６ミリモル）を該反応物に添加し、ＣＯ（気体）を５分間にわたって通気することにより該溶液を飽和させた。該バイアルを密封し、ＣＯ（気体）バルーンを付着させた。該混合物を９０℃で別に１８時間撹拌した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。次に該混合物を１０％ＬｉＣｌ（水性）（２ｘ）で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、メチルエステルを褐色の油として得、次にそれをＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）に溶かした。子の溶液をＬｉＯＨ ２Ｍ水溶液（０.５５５ｍＬ、１.１１０ミリモル）で処理した。該反応物を７０℃で２時間撹拌した。ついで温度を８０℃に上げた。１時間後、該反応は未だに完了しておらず、ＬｉＯＨ ２Ｍ水溶液（０.２７８ｍＬ、０.５５５ミリモル）を加え、撹拌を８０℃で続けた。７時間後、ケン化が完了した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ ＨＣｌを添加した（ｐＨ＝５）。有機層を分離し、ついでブラインで洗浄した。それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させて中間体２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１４.３；保持時間＝０.８７分間（方法３）
実施例６
２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド
Figure 2021534108
２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３０ｍｇ、０.０４９ミリモル、上記の操作から）、４−アミノピリジン（４.３８μｌ、０.０５９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０.０２６ｍｌ、０.１４７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温でＨＡＴＵ（２２.３０ｍｇ、０.０５９ミリモル）で処理した。該反応物を室温で一夜撹拌した。次に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（水性）で、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.５ｍｌ、６.４９ミリモル）で処理した。１時間撹拌した後、該反応物を蒸発させた。この残渣をＤＭＦに溶かし、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１４−５４％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシアミド（５.９ｍｇ、１０.０１マイクロモル、収率２０.４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４５（ｂｒｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４４−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.９５−６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.６６（ｍ，３Ｈ）、３.６１（ｑ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.４９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.３、５.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.３４−３.２２（ｍ，１Ｈ）、３.０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２４−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８８（ｍ，３Ｈ）、１.７８−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｄｑ，Ｊ＝１２.９、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.００（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０.３６；保持時間＝１.２５分間（方法３）
実施例７
６−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2021534108
２ドラムのバイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１２５ｍｇ、０.２４８ミリモル）、６−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８１ｍｇ、０.２９７ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム３Ｍ水溶液（０.２４８ｍＬ、０.７４３ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（２０.２１ｍｇ、０.０２５ミリモル）を充填した。該バイアルに栓をし、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を７０℃で一夜撹拌した。冷却後、該混合物を真空下で濃縮させ、乾燥させた。それをＤＭＦに溶かし、分取ＨＰＬＣに付して精製した。分取ＨＰＬＣ条件：開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝７０、勾配時間＝１５分間、流速＝３０ｍｌ／分、波長＝２５４、溶媒対＝ＭｅＣＮ−Ｈ２０−ＴＦＡ；溶媒Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ中０.１％ＴＦＡ；カラム２＝１：ルナ（Luna）５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ アキシア・プロダクト（AXIA Product）７.９２分で溶出。所望のフラクションを合わせ、それをＥｔＯＡｃで希釈し、ついで１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（水性）、つづいてブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。該残渣を該残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨに溶かし、２５ｍｇのＰｙ−樹脂で処理した。これを２時間以上振盪させ、その後でそれを濾過して濃縮させた。残渣を水−アセトニトリルの混合液に溶かし、凍結させ、凍結乾燥させて６−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３,４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０.０８６ミリモル、収率３４.６％）を白色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.０８（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.８９−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６３−３.４８（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.２７（ｍ，１Ｈ）、３.１７−３.０４（ｍ，１Ｈ）、３.０１（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６−２.５２（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.０６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｂｒｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、０.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.２３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ＝（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６.３；保持時間＝０.７分間（方法３）
実施例８
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
tert−ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−２−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−７−イル）カルバメート（３０ｍｇ、０.０５０ミリモル）をジオキサン（０.５ｍＬ）に溶かし、その後で３−ブロモオキセタン（６.７９ｍｇ、０.０５０ミリモル）、（Ｉｒ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６（１.１１２ｍｇ、０.９９２マイクロモル）、炭酸ナトリウム（０.０１１ｍＬ、０.１９８ミリモル）、４,４’−ジ−tert−ブチル−２,２’−ビピリジン（０.７９８ｍｇ、２.９７マイクロモル）、トリス（トリメチルシリル）シラン（０.０２３ｍＬ、０.０７４ミリモル）、塩化ニッケル（ＩＩ）・エチレングリコールジメチルエーテル複合体（０.５４５ｍｇ、２.４７９マイクロモル）を添加し、窒素パージを行った。これを、反応バイアルをファン冷却しながら、ケッシルランプの前で一夜撹拌した。冷却後ＥｔＯＡｃを添加し、これを濾過し、濃縮させた。得られた残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、その後でＴ−ＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３０分後、該混合物を濃縮した。得られた残渣を次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１０％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１０−５０％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で分取ＬＣ／ＭＳを介して精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジンで処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（５.８ｍｇ、０.０１ミリモル、２２.２％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、回転異性体） δ ８.０７−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，０.３３Ｈ）、７.３６−７.３１（ｍ，０.７１Ｈ）、７.１４−７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.０３−６.９９（ｍ，１Ｈ）、６.９５−６.８５（ｍ，１Ｈ）、４.９４−４.８９（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.８３（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.４２（ｍ，３Ｈ）、４.１４（ｍ，０.２５Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７９−３.７２（ｍ，０.５３Ｈ）、３.５２−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.１１（ｍ，０.４９Ｈ）、３.０７−２.９５（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｍ，０.７６Ｈ）、２.１４（ｍ，０.４１Ｈ）、１.９９−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４８−１.３０（ｍ，１Ｈ）、１.１３−１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.３２−０.２０（ｍ，２Ｈ）、０.１７−０.０６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７.４；保持時間：１.３７分間（方法１）を得た。
下記の表に示される実施例は、上記の実施例１−８について概説される方法と同じ方法で製造された。
表１
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表２
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表３
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表４
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表５
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表６
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表７
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表８
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表９
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表１０
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実験での詳細が別の実施例は、実施例４４５−４４８について下記に示される。

実施例４４５
（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 工程Ａ：メチル ２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2021534108
 メチル ２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（８９０ｍｇ、２.０９５ミリモル）［この出発材料については、：ＷＯ ２０１７／０１００５９４を参照のこと］、１−エトキシビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０.８５６ｍＬ、２.５１ミリモル）、キサントホス（３６４ｍｇ、０.６２８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９２ｍｇ、０.２０９ミリモル）の脱気処理に付したジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を窒素下にて１００℃で１８時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。ＨＣｌの１.０Ｍ水溶液（２.０９５ｍＬ、２.０９５ミリモル）を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００への勾配）に供し、メチル ２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ａ（８５０ｍｇ、１.７６９ミリモル、収率８４％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３３.４、保持時間＝１.０６分間（方法３）を明褐色の固体として得た。
工程Ｂ：メチル （Ｅ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2021534108
 メチル ２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ａ（４００ｍｇ、０.９２５ミリモル）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（７０.７ｍｇ、１.０１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中混合物を６０℃で３時間撹拌した（J. Med. Chem. 2015, 55, 3364）。該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗メチル （Ｅ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ｂをオフホワイトの固体として得：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４８.５、保持時間＝０.９５分間（方法３）、それを次の工程に用いた。
工程Ｃ：メチル ２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2021534108
 上記から由来のメチル （Ｅ）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ｂの、蓋をしたシリンジ管中、−７８℃で窒素下にあるＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液に、７０％ＨＦ−ピリジン（１３１０ｍｇ、９.２５ミリモル）を添加し、該混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。亜硝酸tert−ブチル（２８６ｍｇ、２.７７ミリモル）のＤＣＭ（５.０ｍＬ）中溶液を該溶液に滴下して加え、該反応物を−７８℃で３０分間、そして室温で１時間撹拌した。次に該混合物を硫酸（１.０ｍＬ）および氷水（２００ｇ）に加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を集め、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １００：０から５０：５０への勾配）に供し、メチル ２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ｃ（９２ｍｇ、０.１９２ミリモル、収率２０.７９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８.２３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、４.０９−４.０６（ｍ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.１６（ｔ，Ｊ＝１８.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.２２−１.１２（ｍ，１Ｈ）、０.３９−０.３１（ｍ，２Ｈ）、０.２３−０.１７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４５５.４、保持時間＝１.０９分間（方法３）を白色の固体として得た。
工程Ｄ：２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
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 メチル ２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート ４４５Ｃ（１０２ｍｇ、０.２２４ミリモル）および水酸化リチウム２.０Ｍ水溶液（５６１μｌ、１.１２２ミリモル）のＴＨＦ（５.０ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌した。ＨＣｌの１.０Ｍ水溶液（１.２０ｍＬ）を添加し、該混合物を濃縮した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ４４５Ｄ（１０１ｍｇ、０.２１８ミリモル、収率９７％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４１.４、保持時間＝０.９６分間（方法３）を白色の固体として得た。

実施例４４５：（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 ２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸 ４４５Ｄ（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル）、tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（９.９１ｍｇ、０.０４５ミリモル）、ＢＯＰ（２２.０９ｍｇ、０.０５０ミリモル）およびＴＥＡ（３１.６μｌ、０.２２７ミリモル）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４１.６、保持時間＝１.００分間（方法３）を得、それを次の工程に用いた。
tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス（Phenomenex），ルナ（Luna）５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間で２０％Ａから１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。純粋な生成物のフラクションをＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ３３ｕｍカチオン混合モードポリマーカートリッジ（０.３０ｇ）にロードし、そのカートリッジをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール中０.５Ｎ ＮＨ３（５.０ｍＬ）で溶出した。そのＮＨ３溶出液を濃縮し、その純粋な生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）で凍結乾燥させ、（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン ４４５（１６.９０ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率６７.５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.２２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、７.０２−６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.８２−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，７Ｈ）、３.４３−３.３５（ｍ，２Ｈ）、３.２６−３.０６（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４５−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｔ，Ｊ＝１８.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.７２−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.０５−０.９７（ｍ，１Ｈ）、０.３８−０.３０（ｍ，２Ｈ）、０.１４−０.０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４１.５、保持時間＝０.８３分間（方法３）を白色の粉末として得た。

実施例４４６
（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（６−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 工程Ａ：tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート
Figure 2021534108
 tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートは、tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートで出発するが、実施例４４５、工程Ａの操作を用いて製造され、tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート ４４６Ａ：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１９.４、保持時間＝０.８９分間（方法３）を得た。

実施例４４６：（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（６−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−アセチル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート ４４６Ａ（２０ｍｇ、０.０３２ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）中溶液に、２−メチルテトロラヒドロフラン中０.５Ｍ臭化シクロブチルマグネシウム溶液（１９４μｌ、０.０９７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で６０分間撹拌した。該混合物を塩化アンモニウム１０％水溶液（１０ｍＬ）に添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７５.４、保持時間＝０.９４分間（方法３）を得、それを次の工程に用いた。
tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（０.４０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス、ルナ ５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分で２０％Ａから１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。純粋な生成物のフラクションをＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ３３ｕｍカチオン混合モードポリマーカートリッジ（０.３０ｇ）にロードし、そのカートリッジをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール中０.５Ｎ ＮＨ３（５.０ｍＬ）で溶出した。そのＮＨ３溶出液を濃縮し、その生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）で凍結乾燥させ、（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（６−（１−シクロブチル−１−ヒドロキシエチル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン４４６（８.１９ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率４１.９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.０８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９−６.９５（ｍ，２Ｈ）、４.８３−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.２６−３.９６（ｍ，７Ｈ）、３.４７−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０３−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.７９−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.１４（ｍ，２Ｈ）、２.０５−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.４６（ｍ，７Ｈ）、１.０３−０.９１（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７５.４、保持時間＝０.９１分間（方法３）を白色の固体として得た。

実施例４４７
（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 工程Ａ：tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート
Figure 2021534108
 tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（８５ｍｇ、０.１３０ミリモル）［出発は、エチル ６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートであるが、中間体２と同様の方法にて製造された］の、窒素下の−７８℃での無水エチルエーテル（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（３.０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６０Ｍ溶液（２０３μｌ、０.３２４ミリモル）を添加し、該混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に１,３−ジフルオロプロパン−２−オン（１４.６３ｍｇ、０.１５６ミリモル）を−７８℃で該混合物に加え、該混合物を−７８℃で１０分間、そして室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン−５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １００：０から０：１００への勾配）に供し、tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート ４４７Ａ（３５ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率４０.２％）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７１.５、保持時間＝０.８６分間（方法３）を得た。

実施例４４７：（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン
Figure 2021534108
 tert−ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）−１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニル）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート ４４７Ａ（３５ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率４０.２％）のＤＣＭ（１.０ｍＬ）およびＴＦＡ（１.０ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス、ルナ ５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間で２０％Ａから１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。純粋な生成物のフラクションをＳｔｒａｔａ−Ｘ−Ｃ ３３ｕｍカチオン混合モードポリマーカートリッジ（０.３０ｇ）にロードし、そのカートリッジをメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール中０.５Ｎ ＮＨ３（５.０ｍＬ）で溶出した。その生成物のＮＨ３溶出液を濃縮し、生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍＬ）で凍結乾燥させ、（（３Ｒ,５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（１,３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン４４７（１６.３０ｍｇ、０.０２９ミリモル、収率２２.０３％）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｓ，１Ｈ）、６.６６（ｓ，１Ｈ）、４.９２−４.４８（ｍ，６Ｈ）、４.４４−４.１７（ｍ，３Ｈ）、４.０１−３.６２（ｍ，６Ｈ）、２.７９−２.４３（ｍ，２Ｈ）、２.０４−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.１６（ｍ，１Ｈ）、１.０８−０.８７（ｍ，２Ｈ）、０.１９−−０.１０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７１.３、保持時間＝１.３９分間（方法２）を得た。

実施例４４８
２−（４−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 2021534108
 （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イル）（２−（６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メタノン（１.５ｇ、２.４９５ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.７６０ｇ、２.９９ミリモル）、および酢酸カリウム（０.６１２ｇ、６.２４ミリモル）のジオキサン（１２ｍｌ）中混合物を２ドラムのバイアルにて音波処理に付し、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.１０２ｇ、０.１２５ミリモル）で処理し、該バイアルに栓をした。この反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。それを９０℃で５時間撹拌させ、出発材料が消費されていることが判明した。該反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥させた。得られた褐色の固体をあるいは次の工程にて用いた。この材料の一部（４５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、２−（４−ブロモフェノキシ）アセトアミド（１３.０８ｍｇ、０.０５７ミリモル）、炭酸ナトリウム２Ｎ水溶液（０.０７１ｍＬ、０.１４２ミリモル）および１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（３.８７ｍｇ、４.７４マイクロモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。該バイアルに栓をし、該反応混合物をポンプ吸引／窒素での埋め戻しのサイクル（５ｘ）で嫌気性にした。該反応物を７０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、該溶液をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジＣ１８、２００ｍｍ ｘ １９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１−５１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃で精製した。フラクションの収集は生成物のＭＳシグナルによってトリガーされた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製された生成物をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ−ピリジン樹脂で処理し、最低２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、２−（４−（２−（５−（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−６−イル）フェノキシ）アセトアミド４４８（２０.６ｍｇ）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１７−８.１３（ｍ，３Ｈ）、７.９５−７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.０８（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０２−６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.５２（ｍ，２Ｈ）、４.５２−４.５０（ｍ，２Ｈ）、４.１８−４.１２（ｍ，３Ｈ）、４.０３−３.９５（ｍ，３Ｈ）、３.８３−３.７１（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.２２−３.１５（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.０２−１.８５（ｍ，３Ｈ）、１.７４−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.２８−１.１１（ｍ，２Ｈ）、０.３５−０.２９（ｍ，２Ｈ）、０.２０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２０.０、保持時間＝１.５８分間（方法１）を得た。
上記した方法から、次の化合物を合成した。
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生物学的アッセイ
本発明の化合物をＰＡＤ４の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
ＲＦＭＳヒトＰＡＤ４機能アッセイ：
化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化させ、化合物の濃度を１０ｍＭとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をＤＭＳＯ中にて調製し、２０μＬの混合容量で８回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は５０μＭである。最終のアッセイ条件は次のとおり：
反応容量：２６μｌ
アッセイ緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、および５μＭ ＴＰＥＮ
最終濃度：５ｎＭ ｈＰＡＤ４酵素、２５０μＭ ＢＡＥＥ、および０.５％ＤＭＳＯ
総インキュベーション時間：３７℃で３０分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、３７℃で９０分間の酵素／基質反応に、および３０分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液：４０μｌのＡＣＮ中５％ＴＣＡ
であった。
化合物の溶液（０.１３μＬ）を、１０ｎＭのアッセイ緩衝液中ＰＡＤ４（１３μＬ）に添加した。３０分後、５００μＭのＢＡＥＥ（１３μｌ）を、２５ ｍＭ ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、５μＭ ＴＰＥＮに添加し、反応物を３７℃で９０分間インキュベートした。６.１Ｎ ＴＣＡ（１５μｌ）を添加して酵素反応をクエンチさせ、１００％最終濃度（100% Final Concentration）は２０％であり、次に３５μｌの８.５ｍＭ フェニルグリオキサール（最終濃度４ｍＭ）を添加し、反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。
３０分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体（修飾シトルリン）を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム（Agilent）にロードし、ここでそれらをまず１０００ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに３０００ミリ秒間、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてＣ１８分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は１.５ｍｌ／分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、１.２５ｍｌ／分の流速で４０００ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ＥＳＩを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器（Applied Biosystems）を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
生成物と内部標体のＭＲＭ遷移を、各々、ｍ／ｚ ４２４.５〜３５０.４、およびｍ／ｚ ２９３〜２４７でモニター観察した。各遷移の滞留時間を２００ミリ秒に設定し、ＥＳＩ電圧は４００℃のソース温度で５５００で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをRapid Fire Integratorソフトウェアを用いて積分した。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
所定の実施例の化合物について、下記の表はラピッド−ファイア質量スペクトル（ＲＦＭＳ）アッセイにおけるヒトＰＡＤ４（ｈＰＡＤ４）のＩＣ５０を示す。
表１１．ＰＡＤ４活量
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Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Ｑは、ＮおよびＣＨより選択され；
    環Ａは１〜４個のＲ７で置換される４−ないし１５−員のヘテロシクリルであり；
    Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＤ３、および−ＣＨ２−炭素原子と、Ｎ、ＮＣ１−４アルキル、Ｏ、およびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む５員のヘテロシクリルより選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキルより選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲｂ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキルより選択され；
    Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−より選択され；
    Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｒ−１〜７個のＲ５で置換されるアリール、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１２シクロアルキル（１〜２個のＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂで置換されるシクロアルキル）、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、およびＳより選択される１〜３個のヘテロ原子とを含み、１〜７個のＲ５で置換される−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルより選択され；
    Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ニトロ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、＝Ｎ−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルより選択されるか；あるいはまた、２個のＲ７基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｆはその両方が結合する窒素原子と一緒になってＣ１−４アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される；
    ただし：
    （１）Ｌが不在である場合、Ｒ４は
    Figure 2021534108
     以外の基であり；
    （２）Ｌが−ＮＲｄ−である場合、Ｒ４は
    Figure 2021534108
     以外の基であり；および
    （３）Ｌが−Ｏ−である場合、Ｒ４はＣ３−６シクロアルキル以外の基である］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. Figure 2021534108
     が
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ１が、ＣＨ３およびＣＤ３より選択され；
    Ｒ２が、メチル、エチルおよび−ＣＨ２−０〜３個のＲｅで置換されるシクロプロピルより選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｌは不在であるか、または−ＮＲｄ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ−、および−Ｓ（Ｏ）２−より選択され；
    Ｒ４は、１〜４個のＦ、Ｃｌ、ＯＨおよびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−５アルキル、
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２−０〜２個のＦ、ＣｌおよびＣＨ３で置換されるシクロプロピルより選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、１〜４個のＦ、ＯＨおよびＣ３−６シクロアルキルで置換されるＣ１−４アルキル、
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ６は、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021534108
    ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＨより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、および
    Figure 2021534108
     より選択されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｂは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキルより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択され；および
    ｒは、各々、０および１より独立して選択される、
    請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. Figure 2021534108
     が
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が、
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
    請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２−４アルケニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、および
    Figure 2021534108
     より選択されるヘテロシクリルより独立して選択され；および
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキル、およびＳＯ２Ｃ１−４アルキルより独立して選択される、
    請求項６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. Figure 2021534108
     が
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が、
    Figure 2021534108
    Figure 2021534108
     より選択され：
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ６が、各々、Ｈ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ１−３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択されるか；またはＲａおよびＲａの両方が結合する窒素原子とそれらが一緒になって０〜５個のＲｅで置換されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂが、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃが、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒが、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される、
    請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. Ｒ４が、
    Figure 2021534108
     より選択され；および
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨより独立して選択される、
    請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 式（ＩＶ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は、ＣＨ３および−ＣＨ２−シクロプロピルより選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、および−ＯＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、０〜４個のＲｅで置換されるＣ３−６シクロアルキル、０〜４個のＲｅで置換されるアリール、および０〜４個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されるＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるＣ３−６カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−０〜５個のＲｅで置換されるヘテロシクリルより独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、０〜５個のＲｆで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、および−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＨで所望により置換されてもよいＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択され；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ２がＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３が−ＯＣＨ３であり；
    Ｒ４が
    Figure 2021534108
     であり；
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）０−１ＯＨより独立して選択され；および
    ＲｄがＨである、
    請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が、
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、および−ＣＮより独立して選択され；および
    Ｒ６が、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｌが−Ｏ−であり；
    Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３が−ＯＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ４が、
    Figure 2021534108
     より選択され；および
    Ｒ５が、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、および−ＣＮより独立して選択される、
    請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. 式（Ｖ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ３は−ＯＣＨ３であり；および
    Ｒ４は、
    Figure 2021534108
     より選択される］
    で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. 式（ＶＩ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 2021534108
     より選択され；および
    Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨより選択される］
    で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2021534108
     ［式中：
    Figure 2021534108
     は
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
    Ｒ４は、
    Figure 2021534108
     より選択され；
    Ｒ５は、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａより独立して選択され；
    Ｒ６は、各々、ＨおよびＣ１−３アルキルより独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｂは、各々、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    Ｒｃは、各々独立して、０〜５個のＲｅで置換されるＣ１−４アルキルであり；
    Ｒｅは、各々、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＯＣ１−４アルキルより独立して選択され；
    ｒは、各々、０、１および２より独立して選択される］
    で示される請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. 請求項１に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、補助剤または賦形剤を含む医薬的に許容される組成物。
  18. さらなる治療剤と組み合わせた請求項１７に記載の組成物。
  19. 対象にて、または生物学的サンプル中にてＰＡＤ４を阻害する方法であって、ＰＡＤ４を請求項１に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
  20. 急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状のある対象において、該ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状を治療する方法であって、該対象に請求項１７に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
  21. ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、およびがんより選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 治療において用いるための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項１７に記載の組成物。
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