JP2023512557A - 免疫抑制剤として有用な大環状pad4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、PAD4の阻害剤として有用な式(I)の化合物を、その組成物を、およびPAD4関連の障害を治療する方法を提供するものであり、式(I)中の環A、A1、A2、A3、A4、Q、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、他の可変基と一緒に本明細書にて定義されるとおりである。TIFF2023512557000326.tif38150
Description
関連出願の相互参照
本願は、2020年2月6日付け出願の米国仮特許出願番号62/970,832の優先権を主張するものであり、その全体を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
本願は、2020年2月6日付け出願の米国仮特許出願番号62/970,832の優先権を主張するものであり、その全体を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
PAD4は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)ファミリーの酵素のメンバーである。PAD4は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす(Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5)(2009),616-627)。典型的な疾患の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が挙げられる。PAD4阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
PAD4の阻害剤は関節リウマチ(RA)に対して有用性がある。RAは人口の約1%が罹患している自己免疫疾患である(Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233(1)(2010), 34-54)。RAは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、PAD4多型と、RAに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている(Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70(2011),512-515)。PAD4は(ファミリーメンバーPAD2と共に)、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、RA関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体(ACPA)は疾患の病因に寄与し、RAの診断テスト(例えば、市販のCCP2または環状シトルリン化タンパク質2テスト)として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ(例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン)の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。RA患者の部分集団において、抗PAD4抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
PAD4阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ(Neutrophil Extracellular Trap(NET)形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、PAD4ノックアウトマウスでは欠損している(Neeli I.ら、J. Immunol., 180(2008), 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207(9)(2010), 1853-1862)。従って、PAD4阻害剤は、組織内でのNET形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎(Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15(6)(2009), 623-625)、全身性エリテマトーデス(Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21)(2010), 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 538-52)、潰瘍性大腸炎(Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61(5)(2011), 290-7)、嚢胞性線維症、喘息(Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127(5)(2011), 1260-6)、深部静脈血栓症(Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36)(2010), 15880-5)、歯周炎(Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34(1)(2010), 25-30)、敗血症(Clark S.R.ら、Nat. Med., 13(4)(2007), 463-9)、虫垂炎(Brinkmann V.ら、Science, 303(2004), 1532-5)、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、NETが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚エリテマトーデス(Villanueva E.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 538-52)および乾癬(Lin A.M.ら、J. Immunol., 187(1)(2011), 490-500)にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためPAD4阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、NET皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。PAD4阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎(Willis V.C.ら、J. Immunol., 186(7)(2011), 4396-4404)、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性実験性大腸炎(Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6)(2011)、G929-G938)、脊髄修復(Lange S.ら、Dev. Biol., 355(2)(2011), 205-14)、および実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのPAD阻害剤(例えば、クロロアミジン)の効能が実証されている。DSS大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、PAD4阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
PAD4阻害剤はまた、がんの治療において有用である(Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68(4)(2011), 709-720)。PAD4の過剰発現が多くのがんで実証されている(Chang X.ら、BMC Cancer, 9(2009), 40)。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、p21などのp53標的遺伝子のプロモータで、PAD4がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、PAD4阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される(Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28(15)(2008), 4745-4758)。
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のPAD4の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるPAD4の役割を示すかもしれない。PAD4は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なPADファミリメンバーである。PAD4がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化(かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節)を低下させる可能性がある。PAD4阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、PAD4阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、PAD4介在性障害の治療用のPAD4阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
式(I):
[式中:環A、A1、A2、A3、A4、Q、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6、ならびに他の可変基は本明細書にて定義されるとおりである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、PAD4の阻害剤として有用であることが判明した。
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、PAD4の阻害剤として有用であることが判明した。
いくつかの実施態様において、提供される化合物は、PAD2との関連で、PAD4に対して選択性を示す。本発明はまた、提供の化合物を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。提供の化合物は、PAD4に付随する様々な障害を治療するのに、有用である。かかる障害は、本明細書にて、詳細に説明されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬を包含する。
1. 本発明の特定の態様の一般的説明
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書にて記載される式で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書に定義され、実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、式(I):
[式中:
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
Aは、炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし15員のヘテロシクリルであり;
A1は、0~3個のR1で置換されるC1-4アルキレンであり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A3は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A4は、C3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい;
ただし、A2が存在しない場合、A1はA3と直に結合し;A3が存在しない場合、A2はA4と直に結合し;A2とA3が共に存在しない場合、A1はA4と直に結合し、A4の少なくとも2つのメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられ;
R1は、F、Cl、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R4は、F、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択されるか;あるいはまた、2個のR5基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R6は、各出現で、F、Cl、Br、およびC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され;
Raは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0~5個のRcで置換される)を形成し;
Rbは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rcは、各出現で、F、Cl、Br、CN、=O、OH、OC1-4アルキル、CO2H、C1-6アルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-C3-6シクロアルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-アリール(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRdで置換される)からなる群より独立して選択され,
Rdは、各出現で、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
pは、各出現で、0、1、および2より選択される整数であり;および
rは、各出現で、0、1、2、3、および4より選択される整数である]
で示される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書にて記載される式で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書に定義され、実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、式(I):
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
Aは、炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし15員のヘテロシクリルであり;
A1は、0~3個のR1で置換されるC1-4アルキレンであり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A3は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A4は、C3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい;
ただし、A2が存在しない場合、A1はA3と直に結合し;A3が存在しない場合、A2はA4と直に結合し;A2とA3が共に存在しない場合、A1はA4と直に結合し、A4の少なくとも2つのメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられ;
R1は、F、Cl、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R4は、F、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択されるか;あるいはまた、2個のR5基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R6は、各出現で、F、Cl、Br、およびC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され;
Raは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0~5個のRcで置換される)を形成し;
Rbは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rcは、各出現で、F、Cl、Br、CN、=O、OH、OC1-4アルキル、CO2H、C1-6アルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-C3-6シクロアルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-アリール(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRdで置換される)からなる群より独立して選択され,
Rdは、各出現で、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
pは、各出現で、0、1、および2より選択される整数であり;および
rは、各出現で、0、1、2、3、および4より選択される整数である]
で示される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
2. 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「C1~C12アルキル」または「C1-12アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12アルキル基を含むものとし;「C4~C18アルキル」または「C4-18アルキル」(またはアルキレン)は、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17およびC18アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「C1~C6アルキル」または「C1-6アルキル」は1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていないか、または少なくとも1つの水素がもう一つ別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、1または複数の、好ましくは1ないし2個の炭素-炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2~C6アルケニル」または「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、1-プロぺニル、2-プロぺニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロぺニル、および4-メチル-3-ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、1または複数の、好ましくは1ないし3個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「C2~C6アルキニル」または「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのC2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は-O-アルキル基をいう。例えば、「C1~C6アルコキシ」または「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt-ブトキシが挙げられる。同様にして、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル基、例えば、メチル-S-およびエチル-S-を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、1または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、1または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ-、ビ-またはポリ-環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「C3~C6シクロアルキル」または「C3-6シクロアルキル」はC3、C4、C5、およびC6シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は、環状アルケニル基をいう。C4-6シクロアルケニルはC4、C5、およびC6シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式残基」は、いずれか安定した3、4、5、6、7または8員の単環式または二環式、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる「炭素環」の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は、1または複数の、好ましくは1ないし3個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、2個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した9または10員の炭素環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち1つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり;その第二の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の5または6員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または二環式の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York(2007)において記載される。「C6-10アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とを含有する、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7、8、9、10、11、12、13または14員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし;上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、ここでRは、定義されるとすれば、Hまたは他の置換基である)。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
5ないし10員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の、好ましくは1ないし3個の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、2個の縮合環を含有し、炭素原子と、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とから構成される、安定した9または10員のヘテロ環式環系を意味するものとする。2個の縮合環のうち、一の環は、5員のヘテロアリール環、6員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む5または6員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、5員のヘテロ環、6員のヘテロ環または炭素環を含む(ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ以外の環である)、5または6員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環にあるSおよびO原子の総数が1を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも1個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである(すなわち、定義するとすれば、NまたはNRであり、ここでRはHであるか、または他の置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)pであり、ここでpは0、1または2である)。
5ないし6員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(RnNHm +(n=0-4、m=0-4)等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム(Na+)、カリウム(K+)、アンモニウム(RnNHm +(n=0-4、m=0-4)等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書において使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、R4-MおよびR7-M、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知であるいずれの基も意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)(それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする)において列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、限定されないが、以下:(1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびp-トルエンスルホニルなどのアシル型;(2)ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、および9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)などの芳香族カルバメート型;(3)tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型;(4)シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型;(5)トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型;(6)トリメチルシランなどのトリアルキルシラン;(7)フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型;ならびに(8)トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型;および2,2,2-トリクロロエチル、2-フェニルエチル、およびt-ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも1個の水素原子が水素以外の基と置き換えられている:ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合(例えば、アミンである場合)には、これらの原子は、酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
本発明の化合物で窒素原子がある場合(例えば、アミンである場合)には、これらの原子は、酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で2回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が0~3個のR基で置換されるものとした場合、その場合、該基は3個までのR基で所望により置換されてもよく、Rは、各々、Rの定義から独立して選択される。
置換基との結合が環の2つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基との結合が環の2つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および/または他の問題または合併症がなく、合理的な利点/危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および/または他の問題または合併症がなく、合理的な利点/危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸の塩;およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野にて用いられる他の方法を使用することで形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、2-ヒドロキシ-エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、3-フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、p-トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。
適切な塩基より誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびN+(C1-4アルキル)4塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその2種の溶媒の混合液中で反応させることにより製造することができ;一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Allen, Jr.、L.V.編、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 22th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)にて記載される。
加えて、式(I)の化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。生物活性な薬剤(すなわち、式Iの化合物)を提供するのにインビボにて変換されるであろう、いずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当該分野にて周知である。かかるプロドラッグの誘導体の例については:
a)Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH(2011)
を参照のこと。
a)Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984);および
f)Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH(2011)
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Iの化合物それ自体を提供する、プロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。式Iの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシC1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル)、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて既知の慣用的技法によって製造され得る。
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry:Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(第2版、再販(2006));Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003);Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA(2008)において記載される。
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素(記号Dまたは2H)および三重水素(記号Tまたは3H)を含む。例えば、メチル基は、CH3またはCD3で表され得る。炭素の同位体は13Cおよび14Cを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、1または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。特定の場合にて、溶媒和物は、例えば、1または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離能を有するであろう。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および/または非秩序配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いられる、「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」なる語は、本発明の化合物またはその組成物、およびPAD4を含むサンプルと、および該化合物またはその組成物のない、PAD4を含む均等なサンプルとの間のPAD4の活動における測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される:「1x」は1回と、「2x」は2回と、「3x」は3回と、「℃」は摂氏温度と、「eq」は当量と、「g」はグラムと、「mg」はミリグラムと、「L」はリットルと、「mL」はミリリットルと、「μL」はマイクロリットルと、「N」は規定度と、「M」はモルと、「mmol」はミリモルと、「min」は分と、「h」は時間と、「rt」は室温と、「RT」は保持時間と、「atm」は大気圧と、「psi」はポンド毎平方インチと、「conc.」は濃縮と、「aq」は「水性」と、「sat」または「sat’d」は飽和と、「MW」は分子量と、「mp」は融点と、「MS」または「Mass Spec」は質量分析と、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「HR」は高分解能と、「HRMS」は高分解能質量分析と、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィーと、「RP HPLC」は逆相HPLCと、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィーと、「NMR」は核磁気共鳴分光法と、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法と、「1H」はプロトンと、「δ」はデルタと、「s」は一重項と、「d」はニ重項と、「t」は三重項と、「q」は四重項と、「m」は多重項と、「br」はブロードなと、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、「Z」および「ee」は当業者に周知の立体化学表示である。本明細書にて使用されるように、「医薬的に許容される塩」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利点/危険性の割合を考慮して、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適する、塩をいう。
3. 化合物の説明
第1の態様において、本発明は、式(I):
[式中:
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
Aは、炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし15員のヘテロシクリルであり;
A1は、C1-4アルキレン(0~3個のR1で置換される)であり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A3は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A4は、C3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい;
ただし、A2が存在しない場合、A1はA3と直に結合し;A3が存在しない場合、A2はA4と直に結合し;A2とA3が共に存在しない場合、A1はA4と直に結合し、A4の少なくとも2つのメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられ;
R1は、F、Cl、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R4は、F、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択されるか;あるいはまた、2個のR5基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R6は、各出現で、F、Cl、Br、およびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され;
Raは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0~5個のRcで置換される)を形成し;
Rbは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rcは、各出現で、F、Cl、Br、CN、=O、OH、OC1-4アルキル、CO2H、C1-6アルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-C3-6シクロアルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-アリール(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRdで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rdは、各出現で、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
pは、各出現で、0、1、および2より選択される整数であり;および
rは、各出現で、0、1、2、3、および4より選択される整数である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第1の態様において、本発明は、式(I):
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
Aは、炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし15員のヘテロシクリルであり;
A1は、C1-4アルキレン(0~3個のR1で置換される)であり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A3は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A4は、C3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい;
ただし、A2が存在しない場合、A1はA3と直に結合し;A3が存在しない場合、A2はA4と直に結合し;A2とA3が共に存在しない場合、A1はA4と直に結合し、A4の少なくとも2つのメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられ;
R1は、F、Cl、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R4は、F、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択されるか;あるいはまた、2個のR5基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R6は、各出現で、F、Cl、Br、およびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され;
Raは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0~5個のRcで置換される)を形成し;
Rbは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rcは、各出現で、F、Cl、Br、CN、=O、OH、OC1-4アルキル、CO2H、C1-6アルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-C3-6シクロアルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-アリール(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRdで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rdは、各出現で、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
pは、各出現で、0、1、および2より選択される整数であり;および
rは、各出現で、0、1、2、3、および4より選択される整数である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第2の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内で、式(II):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A1はC1-4アルキル(0~2個のR1で置換される)であり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C6アリールおよび炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)によって置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、Cl、C1-5アルキル、C1-5ハロアルキルおよびC1-5ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A1はC1-4アルキル(0~2個のR1で置換される)であり;所望により、該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C6アリールおよび炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)によって置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、Cl、C1-5アルキル、C1-5ハロアルキルおよびC1-5ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第3の態様において、本発明は、第2の態様の範囲内で、式(III):
[式中:
は、
からなる群より選択され;
A2は、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または2個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)によって置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2は、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または2個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)によって置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第4の態様において、本発明は、第3の態様の範囲内で、式(IV):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A2は、C6アリールと、炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、NH、およびN(C1-4アルキル)と置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;および
R4は、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2は、C6アリールと、炭素原子、およびN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、NH、およびN(C1-4アルキル)と置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;および
R4は、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第5の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(V):
[式中:
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、OおよびNHと置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;
R2は、F、CN、およびC(=O)NH2からなる群より選択され;および
R4は、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、OおよびNHと置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;
R2は、F、CN、およびC(=O)NH2からなる群より選択され;および
R4は、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第6の態様において、本発明は、第5の態様の範囲内で、ここで、
A4が、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A4が、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第7の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(VI):
[式中:
A4は、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は-ORbおよびC1-3アルキルからなる群より選択され;
R2はFおよびCNからなる群より選択され;
R3は-OC1-4アルキルであり;
R4は、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-3アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A4は、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は-ORbおよびC1-3アルキルからなる群より選択され;
R2はFおよびCNからなる群より選択され;
R3は-OC1-4アルキルであり;
R4は、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-3アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第9の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(VII):
[式中:
A2は
からなる群より選択され;
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;および
R2はFおよび=Oからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2は
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;および
R2はFおよび=Oからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第10の態様において、本発明は、第3の態様の範囲内で、式(VIII):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A3は、C3-6シクロアルキルおよび炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし2個のメチレン単位はO、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)によって置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A3は、C3-6シクロアルキルおよび炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし2個のメチレン単位はO、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)によって置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第11の態様において、本発明は、第10の態様の範囲内で、
A3が、シクロプロピル(0~2個のR2で置換される)および
からなる群より選択され;
A4が、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R2が、FおよびClからなる群より選択され;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A3が、シクロプロピル(0~2個のR2で置換される)および
A4が、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R2が、FおよびClからなる群より選択され;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第12の態様において、本発明は、第2の態様の範囲内で、式(IX):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A2は、C6アリールと、炭素原子およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4員ないし6員のヘテロシクリルとを含む群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~3個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、OおよびC(=O)と置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-OHからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;および
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2は、C6アリールと、炭素原子およびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含む4員ないし6員のヘテロシクリルとを含む群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~3個のR1で置換され;所望により、該C3-7アルキレンの1ないし3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、OおよびC(=O)と置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-OHからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;および
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第13の態様において、本発明は、第12の態様の範囲内で、式(X):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A4は、C3-7アルキレン(0~3個のR1で置換される)、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A4は、C3-7アルキレン(0~3個のR1で置換される)、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第14の態様において、本発明は、第12の態様の範囲内で、ここで:
A2が
であり;
A4が、C4-7アルキレンおよびC4-7アルケニレンからなる群より選択され;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2が
A4が、C4-7アルキレンおよびC4-7アルケニレンからなる群より選択され;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第15の態様において、本発明は、第12の態様の範囲内で、式(XI):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A1はC1-3アルキレンであり、該C1-3アルキレンの1または2個のメチレン単位が、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられており;
A4は、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され;および
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A1はC1-3アルキレンであり、該C1-3アルキレンの1または2個のメチレン単位が、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられており;
A4は、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択され;および
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択される]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第16の態様において、本発明は、第2の態様の範囲内で、式(XII):
[式中:
は
からなる群より選択され;
A1はC1-2アルキレンであり;
A4はC3-7アルキレンであって、該C3-7アルキレンの最初の2個のメチレン単位がS(=O)2-NHまたはS(=O)2-N(C1-3アルキル)と置き換えられており;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A1はC1-2アルキレンであり;
A4はC3-7アルキレンであって、該C3-7アルキレンの最初の2個のメチレン単位がS(=O)2-NHまたはS(=O)2-N(C1-3アルキル)と置き換えられており;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第17の態様において、本発明は、式(XIII):
[式中:
QはNおよびCHからなる群より選択され;
は
からなる群より選択され;
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
QはNおよびCHからなる群より選択され;
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第18の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(XIV):
[式中:
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
は
からなる群より選択され;
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
A4は、C3-6アルキレン、-OC3-6アルキレン、およびC3-6アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第19の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(XV):
[式中:
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
は
からなる群より選択され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第20の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内で、式(XVI):
[式中:
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
は
からなる群より選択され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;
R1は、Fおよび-OHからなる群より選択され;および
R3は-OC1-4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第21の態様において、本発明は、第20の態様の範囲内で、ここで
が、
からなる群より選択され;
A2が
であり;
A4が-C(=O)-C5-6アルキレンであり;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
A2が
A4が-C(=O)-C5-6アルキレンであり;および
R3が-OCH3である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第22の態様において、本発明は、第17の態様の範囲内で、ここで
が
より選択され;
R2が-CH2-シクロプロピルであり;
R3が-OCH3であり;および
R4が
より選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
R2が-CH2-シクロプロピルであり;
R3が-OCH3であり;および
R4が
1の実施態様において、本発明は、本明細書に開示のRFMS PAD4機能性アッセイを用いて、IC50値が<4.000μM、好ましくは、IC50値が<1.000μM、好ましくは、IC50値が<0.500μM、好ましくは、IC50値が<0.100μM、より好ましくは、IC50値が<0.050μM、より好ましくは、IC50値が<0.03μM、より好ましくは、IC50値が<0.02μM、さらにより好ましくは、IC50値が<0.01μMである、化合物を提供する。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、QはNまたはCHである。いくつかの実施態様において、QはNである。いくつかの実施態様において、QはCHである。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、A1は、1~2個のR1で所望により置換されてもよいC1-4アルキレンである。例えば、いくつかの実施態様において、A1は-CH2-である。いくつかの実施態様において、A1は-CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A1は-CH2CH2CH2-である。所望により、A1のC1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、A1は-C(=O)NHCH2CH2CH2-である。特定の実施態様において、A1は、下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、A1は、1~2個のR1で所望により置換されてもよいC1-4アルキレンである。例えば、いくつかの実施態様において、A1は-CH2-である。いくつかの実施態様において、A1は-CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A1は-CH2CH2CH2-である。所望により、A1のC1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、A1は-C(=O)NHCH2CH2CH2-である。特定の実施態様において、A1は、下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、A2は、0~4個のR2で置換される、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、O、およびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4ないし6員のヘテロシクリルより選択される。いくつかの実施態様において、A2は0~2個のR2で置換されるC6アリールである。いくつかの実施態様において、A2は、炭素原子と、1~3個のNおよびOより選択されるヘテロ原子とを含む、4ないし6員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、A2はピリジルである。いくつかの実施態様において、A2は、炭素原子と、1~2個のN原子とを含む5員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、A2はピラゾールであり、その窒素原子の1つがA3と結合する。特定の実施態様において、A2は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、A3は、0~4個のR2で置換される、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、O、およびS(O)pより選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4ないし6員のヘテロシクリルより選択される。いくつかの実施態様において、A3は0~2個のR2で置換されるC6アリールである。いくつかの実施態様において、A3は0~2個のR2で置換されるC3-6シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、A3は、炭素原子と、NおよびOより選択される1~3個のヘテロ原子とを含む、4ないし6員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、A3は2個のFで置換されるシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、A3は、炭素原子と、1または2個のN原子とを含む、5員のヘテロシクリルである。特定の実施態様において、A3は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、A4はC3-8アルキレンである。いくつかの実施態様において、A4は-CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-である。
いくつかの実施態様において、A4はC3-8アルケニレンである。例えば、いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2CH2CH2-である。
いくつかの実施態様において、A4はC3-8アルケニレンである。例えば、いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2=CH2CH2CH2CH2CH2-である。
いくつかの実施態様において、A4はC3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンであり、各々が1~5個のR1で置換される。例えば、いくつかの実施態様において、A4は-CH2(OH)CH2(OH)CH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-CH2(OH)CH2(OH)CH2CH2-である。所望により、A4の該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられていてもよい。いくつかの実施態様において、A4は-OCH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-OCH2CH2CH2CH2-である。いくつかの実施態様において、A4は-OCH2CH2CH2CH2CH2-である。特定の実施態様において、A4は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R1はハロゲン、-ORb、およびC1-3アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、R1はFである。いくつかの実施態様において、R1はClである。いくつかの実施態様において、R1はOHである。特定の実施態様において、R1は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、R2はFである。いくつかの実施態様において、R2はClである。いくつかの実施態様において、R2はCNである。いくつかの実施態様において、R2は=Oである。いくつかの実施態様において、R2はC(=O)NH2である。特定の実施態様において、R2は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、R2はFである。いくつかの実施態様において、R2はClである。いくつかの実施態様において、R2はCNである。いくつかの実施態様において、R2は=Oである。いくつかの実施態様において、R2はC(=O)NH2である。特定の実施態様において、R2は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、R3はF、ClまたはBrである。いくつかの実施態様において、R3は-OC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R3は-OCH3である。いくつかの実施態様において、R3は-OCH2CH3である。特定の実施態様において、R3は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R4はF、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)より選択される。特定の実施態様において、R4は1~4個のF、Cl、Br、およびOHで置換されるC1-5アルキルである。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R4はF、Cl、Br、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)より選択される。特定の実施態様において、R4は1~4個のF、Cl、Br、およびOHで置換されるC1-5アルキルである。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)より選択される。あるいはまた、2個のR5基が一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R6はF、Cl、Br、およびC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R6は不在である。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、R6はF、Cl、Br、およびC1-4アルキルである。いくつかの実施態様において、R6は不在である。
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本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、rは0~4の整数である。いくつかの実施態様において、rは0である。いくつかの実施態様において、rは1である。いくつかの実施態様において、rは2である。いくつかの実施態様において、rは3である。いくつかの実施態様において、rは4である。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の実施例より選択される。特定の実施態様において、本発明は、療法において用いるための、上記に、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または組成物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記に、および本明細書に記載の単離された形態のいずれの化合物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物は、下記の実施例より選択される。特定の実施態様において、本発明は、療法において用いるための、上記に、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または組成物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記に、および本明細書に記載の単離された形態のいずれの化合物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
4. 医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、PAD4を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象(または患者)は獣医学の対象(または患者)である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象(または患者)はイヌ、ネコまたはウマである。
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン(Tween)、スパン(Span)および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、1または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、1または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のpH調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のpH調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療されるべき感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏または滴剤によるなど)、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重1kg当たり、約0.01mg~約50mg、好ましくは約1mg~約25mgの投与量レベルで、1日に1回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および/またはa)澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの吸湿剤、d)寒天--寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
活性化合物は上記した1または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも1つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により、乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に0.01-100mg/kg体重/日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
本発明の化合物は、単独で、または1または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および1または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、1または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン-10、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤;デオキシスペルグアリン(DSG)などの核移行阻害剤;イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド;アバカビルなどの抗ウイルス剤;メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、プログラフ)などの抗増殖性剤;アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬;テニザップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤、およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法であるか、または例えば、危険な状態にある患者における化学予防療法でさえでもある。
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、2種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに5時間以内に投与されてもよい。
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量(上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量)は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が0.01-100mg/kg体重/日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約50%~100%の範囲にあるであろう。
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
5. 使用、製剤化および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、PAD4の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のPAD4の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、PAD4の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてPAD4の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はPAD2と比べて選択的にPAD4を阻害する。
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、PAD4の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のPAD4の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、PAD4の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてPAD4の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はPAD2と比べて選択的にPAD4を阻害する。
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは1または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は1または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に(例えば、症状の病歴を考慮して、および/または遺伝的または他の感受性因子を考慮して)感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
提供される化合物はPAD4の阻害剤であり、従ってPAD4の活性に付随する1または複数の障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はPAD4介在の障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
1の実施態様において、PAD4介在性障害は、不適切なPAD4の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、PAD4介在性障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、不適切なPAD4の活性が介在する障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、不適切なPAD4の活性が介在する障害は全身性エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、不適切なPAD4の活性が介在する障害は血管炎である。さらなる実施態様において、不適切なPAD4の活性が介在する障害は皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、不適切なPAD4の活性が介在する障害は乾癬である。
1の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
1の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。1の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、PAD4介在性障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ(PAPA)、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、AIDS、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、および体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン-1受容体アンタゴニストの欠乏(DIRA)、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症D(HIDS)、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック-ウェル症候群(蕁麻疹難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ/ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン-ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、1型糖尿病、2型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
1の実施態様において、本発明は、療法にて用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なPAD4の活性によって媒介される障害の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なPAD4の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なPAD4活性により媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
6. 例示
後記する実施例に記載されるように、特定の例示として実施態様において、化合物は以下の一般的な操作に従って製造される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、次の一般的方法および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
後記する実施例に記載されるように、特定の例示として実施態様において、化合物は以下の一般的な操作に従って製造される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、次の一般的方法および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
合成スキーム
リンカーBがピラゾールまたはイミダゾール中にNHなどの求核性残基を含有する実施例では、一般的な化学スキーム1に示されるように、マクロサイクルを形成しうる。当業者であれば、基Cと二環式管の間にあるリンカーが可変基であり得るところの、同様の合成経路を設計することもできる。
リンカーBがピラゾールまたはイミダゾール中にNHなどの求核性残基を含有する実施例では、一般的な化学スキーム1に示されるように、マクロサイクルを形成しうる。当業者であれば、基Cと二環式管の間にあるリンカーが可変基であり得るところの、同様の合成経路を設計することもできる。
リンカーBおよびCが鈴木カップリング反応を用いてカップリングされ、つづいてベンズイミダゾール環の同時形成を介して最終的な大環状化がなされ得る例が、一般的な化学スキーム2に示されるように、製造され得る。
一般的なスキーム3は、閉環メタセシスを介して環化してマクロサイクルを得、つづいて新たに生成されたオレフィンを環付加、ヒドロキシル化、または水素添加に付して該スキームにて規定されるように基Cを含有する化合物を得ることを記載する。
一般的な化学スキーム4は、閉環メタセシスを介して環化してマクロサイクルを得、つづいて新たに生成されたオレフィンをジヒドロキシル化に付し、該スキームにて示されるように隣接するジオールを含有する化合物を得ることを記載する。オレフィンに至る他の変換は当業者によって行われ得る。
一般的な化学スキーム5は、該スキームにて示されるように、アミド結合の形成を介して環化されるマクロサイクルを記載する。
分析性LCMS方法の記載:
方法1:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%B、次に100%Bで0.75分間保持する;流れ:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法1:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ(Waters XBridge)C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%B、次に100%Bで0.75分間保持する;流れ:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法2:カラム:ウォーターズ・エックスブリッジ C18、2.1mmx50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間にわたって0%B~100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流れ:1mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法3:ウォーターズ・アクイティー(Waters Acquity) UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;勾配:1分間にわたって2~98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持する;流れ:0.8mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法4:島津製(Shimadzu)UPLC C18、2.1x50mm、1.9μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 ACN:水+0.05%TFA;温度:50℃;勾配:1.5分間にわたって0~100%Bとし、次に100%Bで0.30分間保持する;流れ:0.60mL/分;検出:UV(254nm)
方法5:島津製UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA;移動相B:ACN+0.05%TFA;勾配:3分間にわたって2~98%Bとし、次に98%Bで0.5分間保持する;流れ:1.0mL/分;検出:MSおよびUV(220nm)
方法6:島津製UPLC C18、2.1x50mm、1.9μm粒子;移動相A:5:95 ACN:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 ACN:水+0.05%TFA;温度:50℃;勾配:3.5分間にわたって0~100%Bとし、次に100%Bで0.30分間保持する;流れ:0.60mL/分;検出:UV(254nm)
最終生成物はすべて樹脂で処理し、微量の金属を次のように除去した。精製された材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、通常には、遠心蒸発によって乾燥させた。
本願において、以下に(図1に)AおよびBとして一般的に記載される構造は、キラルアザビシクロヘプタン部分を、((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)と称した、完全にキラルな構造CまたはDを表現するものとする。
実施例1
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-イル)メタノン
メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(867mg、3.53ミリモル)、1H-ピラゾール-4-イルメチルアミン・二塩酸塩(600mg、3.53ミリモル)およびTEA(2.45mL、17.64ミリモル)のDMF(5mL)中混合物を60℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/DCM-EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。メチル 4-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(790mg、2.45ミリモル、収率69.4%)を赤色の固体として得た。LC/MS(M+H):307;LC保持時間:0.77分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.49(d,J=1.9Hz,1H)、7.59(s,2H)、7.54(d,J=1.8Hz,1H)、4.80(s,2H)、3.94(s,3H)、3.93(s,3H)
メチル 4-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(200mg、0.65ミリモル)および1H-インドール-2-カルバルデヒド(95mg、0.65ミリモル)のEtOH(6mL)中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(341mg、1.95ミリモル)の水(3mL)中溶液を、窒素下の室温で添加した。該混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAc(15mL)で希釈した。Pptを濾過し、水(20mL)およびEtOAc(30mL)で洗浄した。粗製物のメチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(170mg、0.402ミリモル、収率61.6%)をオフホワイトの固体として得た。LC/MS(M+H):402;LC保持時間:0.77分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、DMSO-d6) δ 12.75(brs,1H)、11.95(s,1H)、7.93(s,1H)、7.70-7.66(m,1H)、7.60-7.50(m,2H)、7.42-7.39(m,1H)、7.35-7.28(m,1H)、7.25-7.19(m,2H)、7.11-7.05(m,1H)、5.89(s,2H)、4.04(s,3H)、3.90(s,3H)
メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1H-インドール-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(25mg、0.062ミリモル)、1,5-ジヨードペンタン(20.17mg、0.062ミリモル)および炭酸セシウム(40.6mg、0.12ミリモル)のDMF(0.50mL)中混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x5mL)で洗浄した。 酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボキシレート(7.0mg、0.014ミリモル、収率22.74%)を白色の固体として得た。LC/MS(M+H):470;LC保持時間:0.95分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.05-8.03(m,1H)、7.79-7.74(m,1H)、7.67-7.65(m,1H)、7.59-7.56(m,1H)、7.37-7.31(m,1H)、7.23-7.17(m,3H)、6.50-6.47(m,1H)、6.28-6.21(m,1H)、5.78-5.72(m,1H)、4.73-4.62(m,1H)、4.23(s,3H)、4.12-4.01(m,2H)、3.98(s,3H)、3.62-3.49(m,1H)、1.76-1.60(m,2H)、1.40-1.29(m,1H)、0.95-0.76(m,2H)、-0.69--0.86(m,1H)
実施例1
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-イル)メタノン
メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボキシレート(7.0mg、0.015ミリモル)および1.0M水性水酸化ナトリウム(0.075mL、0.075ミリモル)のMeOH(1mL)中混合物を50℃で3時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。1.0NのHCl水溶液(0.080mL)を加え、該混合物を濃縮して粗(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボン酸を得た。LC/MS(M+H):456;LC保持時間:0.84分間(分析性HPLC 方法3)
(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボン酸、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(3.16mg、0.015ミリモル)、BOP(6.59mg、0.015ミリモル)およびTEA(6.23μl、0.045ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x5mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert-ブチル ((7R)-2-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを得た。LC/MS(M+H):650;LC保持時間:0.91分間(分析性HPLC 方法3)
tert-ブチル ((7R)-2-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートのDCM(0.5mL)およびTFA(0.5mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:18%Bで0分間保持し、20分間にわたって18-58%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラシクロノナファン-25-イル)メタノン(8.20mg、0.015ミリモル、収率98%)を得た。LC/MS(M+H):550;LC保持時間:1.31分間(分析性HPLC 方法2);1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.76-7.71(m,1H)、7.64-7.59(m,1H)、7.45-7.21(m,3H)、7.18-7.02(m,3H)、6.41-6.36(m,1H)、6.06-5.99(m,1H)、5.68-5.61(m,1H)、4.70-4.63(m,1H)、4.19-4.03(m,4H)、4.00-3.77(m,2H)、3.64-3.46(m,6H)、3.22-2.99(m,2H)、2.08-1.93(m,2H)、1.67-1.40(m,3H)、1.19-1.04(m,1H)、0.83-0.57(m,2H)、-0.81--0.93(m,1H)
実施例2
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-イル)メタノン
水素化ナトリウム(71.2mg、1.779ミリモル)の無水DMF(5mL)中懸濁液に、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(200mg、1.36ミリモル)のDMF(2mL)中溶液を窒素下にて添加し、該混合物を室温で45分間撹拌した。(6-ブロモヘキシルオキシ)-tert-ブチルジメチルシラン(445mg、1.50ミリモル)/DMF(1mL)を該混合物に加え、反応物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x20mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-EtOAc 100:0~60:40の勾配)に付した。1-(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(417mg、1.099ミリモル、収率80%)を透明な油として得た。LC/MS(M+H):361;LC保持時間:1.30分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 9.95(s,1H)、8.57(dd,J=4.6、1.6Hz,1H)、8.08(dd,J=8.0、1.7Hz,1H)、7.23(s,1H)、7.17(dd,J=8.0、4.6Hz,1H)、4.75-4.67(m,2H)、3.59(t,J=6.6Hz,2H)、1.87-1.78(m,2H)、1.55-1.45(m,2H)、1.42-1.28(m,4H)、0.94-0.84(m,9H)、0.04--0.02(m,6H)
中間体2B:メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(6-ヒドロキシヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート
1-(6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(177mg、0.49ミリモル)およびメチル 4-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(150mg、0.49ミリモル)のEtOH(4mL)中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(256mg、1.46ミリモル)の水(2mL)中溶液を添加し、該混合物を80℃で18時間撹拌した。該混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x15mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(6-ヒドロキシヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(159mg、0.301ミリモル、収率61.4%)を黄褐色の泡沫体として得た。LC/MS(M+H):503;LC保持時間:0.75分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.48-8.45(m,1H)、8.23-8.21(m,1H)、8.03-8.00(m,1H)、7.56-7.54(m,1H)、7.21-7.15(m,3H)、6.85(s,1H)、5.84-5.78(m,2H)、4.62-4.56(m,2H)、4.10(s,3H)、3.99(s,3H)、3.53-3.47(m,2H)、1.37-1.24(m,6H)、1.18-1.03(m,4H)
メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(6-ヒドロキシヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(110mg、0.22ミリモル)およびトリ-n-ブチルホスフィン(48.7mg、0.24ミリモル)のトルエン(5mL)およびTHF(3mL)中の窒素下での溶液に、ジアミド(41.5mg、0.24ミリモル)のTHF(1mL)中溶液を加え、該混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(フェノメネクス、ルナ 5ミクロン 30x250mm、流速=30ml/分、勾配=30分間にて20%A~100%Bとする、A=H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)、B=H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))に付して精製した。メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボキシレート(26mg、0.051ミリモル、収率23.29%)を得た。LC/MS(M+H):485;LC保持時間:0.80分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、メタノール-d4) δ 8.42-8.40(m,1H)、8.31-8.28(m,1H)、8.10(d,J=1.2Hz,1H)、7.69-7.66(m,1H)、7.43(s,1H)、7.33-7.29(m,1H)、7.25(s,1H)、7.00(s,1H)、6.48-6.43(m,1H)、5.85-5.80(m,1H)、4.76-4.64(m,2H)、4.20(s,3H)、3.99(s,3H)、3.98-3.88(m,2H)、1.84-1.59(m,2H)、1.42-1.27(m,2H)、0.93-0.81(m,2H)、0.45-0.33(m,1H)、-0.33--0.43(m,1H)
実施例2
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-イル)メタノン
((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-イル)メタノン
メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボキシレート(15mg、0.031ミリモル)および1.0M水酸化ナトリウム(155μl、0.16ミリモル)のMeOH(2mL)中混合物を55℃で18時間撹拌した。1.0M HCl水溶液(0.32mL)を加え、該混合物を濃縮した。粗生成物を分取性HPLC(フェノメネクス、ルナ 5ミクロン 30x250mm、流速=30ml/分、勾配=30分間にて20%A~100%Bとする、A=H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)、B=H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))に付して精製した。(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボン酸を得た。LC/MS(M+H):471;LC保持時間:0.74分間(分析性HPLC 方法3)
(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボン酸、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(6.57mg、0.031ミリモル)、BOP(13.69mg、0.031ミリモル)およびTEA(21.57μl、0.16ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x5mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert-ブチル ((7R)-2-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを得た。LC/MS(M+H):665;LC保持時間:0.86分間(分析性HPLC 方法3)
tert-ブチル ((7R)-2-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートのDCM(1mL)およびTFA(1mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗生成物を分取性HPLC(エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:11%Bで0分間保持し、20分間にわたって11-51%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃)に付して精製した。((7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(4,1)-ピラゾラシクロデカファン-25-イル)メタノン(4.70mg、7.92マイクロモル、収率25.6%)を得た。LC/MS(M+H):565;LC保持時間:1.11分間(分析性HPLC 方法2);1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.39-8.33(m,1H)、8.18-8.11(m,1H)、7.54-7.35(m,2H)、7.23-7.03(m,3H)、6.91(s,1H)、6.26-6.13(m,1H)、5.83-5.71(m,1H)、4.70-4.61(m,2H)、4.13-4.03(m,3H)、3.95-3.77(m,2H)、3.75-3.30(m,1H)、3.26-2.66(m,2H)、2.30-2.16(m,1H)、2.08-1.68(m,4H)、1.56-1.12(m,6H)、1.07-0.67(m,3H)、0.37-0.22(m,1H)、-0.39--0.59(m,1H)
実施例3
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
水素化ナトリウム(0.303g、7.58ミリモル)の無水DMF(10mL)中懸濁液に、インドール-2-カルボキサルデヒド(1.0g、6.89ミリモル)のDMF(10mL)中溶液を加え、該混合物を室温で60分間にわたって窒素下で撹拌した。次に1-ブロモ-2-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼン(2.23g、7.58ミリモル)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(45mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x45mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。1-(3-(2-ブロモフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(1.98g、5.25ミリモル、収率76%)を褐色のガムとして得た。LC/MS(M+H):359;LC保持時間:1.15分間(分析性HPLC 方法3)
中間体3B:メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(3-(2-ブロモフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート
1-(3-(2-ブロモフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(339mg、0.95ミリモル)およびメチル 4-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(290mg、0.95ミリモル)のEtOH(6mL)中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(495mg、2.84ミリモル)の水(3mL)中溶液を加え、該混合物を80℃で18時間撹拌した。該混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x25mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-5%MeOH/EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(3-(2-ブロモフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(321mg、0.522ミリモル、収率55.2%)を黄褐色の泡沫体として得た。LC/MS(M+H):615;LC保持時間:0.96分間(分析性HPLC 方法3)
中間体3C:(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸
メチル 1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2-(1-(3-(2-ブロモフェノキシ)プロピル)-1H-インドール-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(80mg、0.13ミリモル)、ヨウ化銅(I)(24.79mg、0.13ミリモル)、リン酸カリウム(83mg、0.39ミリモル)および(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(18.52mg、0.13ミリモル)の脱気処理に付したジオキサン(12mL)中混合物を、窒素下、密封したバイアル中にて、110℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、Pptを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン-EtOAc 100:0~0:100の勾配)に付した。メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボキシレート(32mg、0.057ミリモル、収率43.8%)を得た。LC/MS(M+H):534;LC保持時間:1.03分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.29(s,1H)、7.77-7.72(m,1H)、7.66-7.59(m,2H)、7.52-7.47(m,2H)、7.41-7.36(m,1H)、7.27-7.21(m,2H)、7.16(s,1H)、7.11-7.06(m,1H)、7.01-6.97(m,1H)、6.89(s,1H)、6.38-6.33(m,1H)、5.96-5.90(m,1H)、4.80-4.70(m,1H)、4.62-4.51(m,1H)、4.16(s,3H)、4.02-3.91(m,5H)、2.03-1.93(m,1H)、1.80-1.69(m,1H)
メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボキシレート(32mg、0.057ミリモル、収率43.8%)および2.0Nの水性水酸化リチウム(0.33mL、0.65ミリモル)のMeOH(2mL)中混合物を50℃で2時間撹拌した。1.0NのHCl水溶液(0.66mL)を添加し、該混合物を濃縮した。粗製物の(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(123mg、0.11ミリモル、収率91%)を得た。LC/MS(M+H):520;LC保持時間:0.92分間(分析性HPLC 方法3)
実施例3
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
(Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(60mg、0.12ミリモル)、tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(25.2mg、0.12ミリモル)、BOP(51.1mg、0.12ミリモル)およびTEA(80μl、0.58ミリモル)のDMF(1mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2x5mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロ-1-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメートを得た。LC/MS(M+H):720;LC保持時間:0.96分間(分析性HPLC 方法3)
tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロ-1-((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボニル)ピペリジン-3-イル)カルバメートのDCM(1mL)およびTFA(0.5mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を濃縮した。混合物を濃縮した。該粗生成物を分取性HPLC(フェノメネクス、ルナ 5ミクロン 30x250mm、流速=30ml/分、勾配=30分間にて20%A~100%Bとする、A=H2O/ACN/TFA(90:10:0.1)、B=H2O/ACN/TFA(10:90:0.1))に付して精製した。((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H,41H-6-オキサ-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(4,1)-ピラゾラ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン(11.38mg、0.018ミリモル、収率15.58%)を白色の粉末として得た。LC/MS(M+H):620;LC保持時間:0.81分間(分析性HPLC 方法3);1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 7.73-7.68(m,1H)、7.53-7.47(m,3H)、7.44-7.40(m,1H)、7.32-7.29(m,1H)、7.25-7.14(m,2H)、7.09-6.94(m,4H)、6.85-6.80(m,1H)、6.28-6.22(m,1H)、5.87-5.81(m,1H)、5.23-5.15(m,1H)、4.44-4.33(m,1H)、4.07(s,3H)、3.93-3.82(m,1H)、3.57-3.51(m,1H)、3.42-3.33(m,1H)、3.27-3.09(m,1H)、2.79-2.48(m,1H)、2.43-2.32(m,1H)、1.87-1.77(m,2H)、1.71-1.08(m,6H)
実施例21
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(27-メトキシ-11H,21H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(27-メトキシ-11H,21H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
40mLのシンチレーションバイアルにおいて、1H-インドール-2-カルバルデヒド(145mg、0.999ミリモル)および炭酸カリウム(369mg、2.67ミリモル)の無水DMF(3mL)中の撹拌混合物を1-ブロモ-2-(4-ブロモブチル)ベンゼン(260mg、0.890ミリモル)で処理した。該バイアルを密封し、反応物を70℃で5時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、その混濁した溶液を水で1回、10%塩化リチウム溶液で2回、およびブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。真空下で濃縮した。該残渣をセライト上に吸収させ、40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって0%~50%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物を得た。1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 9.91(s,1H)、7.76(dt,J=8.1、0.9Hz,1H)、7.53(dd,J=7.9、1.1Hz,1H)、7.46-7.41(m,2H)、7.29(s,1H)、7.24-7.16(m,3H)、7.06(td,J=7.6、1.9Hz,1H)、4.63(t,J=7.4Hz,2H)、2.78(t,J=7.7Hz,2H)、1.91(dt,J=15.1、7.6Hz,2H)、1.76-1.66(m,2H);LCMS 保持時間=1.17分間、MS ESI m/z=356.2(M+H)(方法3)
40mLのシンチレーションバイアルにおいて、1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(235mg、0.660ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(201mg、0.792ミリモル)、酢酸カリウム(129mg、1.319ミリモル)、およびPdCl2(dppf)-ジクロロメタン アダクツ(48.3mg、0.066ミリモル)のジオキサン(4mL)中混合物を、窒素を10分間通気することで、脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を85℃で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣を40gシリカゲルカラム上のMPLC(16カラム容量にわたって0%~50%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(220mg、0.545ミリモル、収率83%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 9.89(s,1H)、7.83-7.71(m,2H)、7.43-7.40(m,2H)、7.37-7.32(m,1H)、7.27(s,1H)、7.22-7.13(m,3H)、4.61(t,J=7.4Hz,2H)、2.99-2.86(m,2H)、1.89(quin,J=7.5Hz,2H)、1.70-1.59(m,2H)、1.31(s,12H);LCMS 保持時間=1.28分間、MS ESI m/z=404.4(M+H)(方法3)
メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(1.79g、7.29ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(2.55mL、14.58ミリモル)のDMF(15mL)中の撹拌溶液を(3-ブロモフェニル)メタナミン(2.71g、14.58ミリモル)で処理した。該反応物を室温で60時間撹拌した。LCMSは反応が未だに完了に至っていないことを示した。該混合物を(3-ブロモフェニル)メタナミン(2.71g、14.58ミリモル)で処理し、反応物を50℃で24時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶かした。その混濁した溶液を水で1回、10%塩化リチウムで2回、およびブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を220gシリカゲルカラム上のMPLC(12カラム容量にわたって20%~40%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で100mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(2.23g、5.64ミリモル、収率77%)を得た。1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.56-8.47(m,2H)、7.52(d,J=1.7Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.45-7.40(m,1H)、7.26-7.22(m,2H)、4.85(d,J=6.2Hz,2H)、3.92(s,3H)、3.83(s,3H);LCMS 保持時間=1.04分間、MS ESI m/z=395.2(M+H)(方法3)
2ドラムバイアルにおいて、メチル 4-((3-ブロモベンジル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(184mg、0.466ミリモル)、1-(4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ブチル)-1H-インドール-2-カルバルデヒド(188mg、0.466ミリモル)、および2Mリン酸三カリウム(0.932mL、1.864ミリモル)のジオキサン(4mL)中の撹拌混合物を、窒素を10分間通気することで、脱気処理に付した。XPhos-Pd G2(35.8mg、0.047ミリモル)を加え、脱気処理をさらに10分間続けた。この時点で、該溶液の体積は約半分に減少した。該バイアルを密封し、反応物を50℃で6時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で2回およびブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって0%~100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介したクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(171mg、0.289ミリモル、収率62.0%)を得た。1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 9.83(s,1H)、8.54-8.43(m,2H)、7.73(d,J=8.1Hz,1H)、7.48(d,J=1.7Hz,1H)、7.40-7.33(m,2H)、7.30-7.29(m,1H)、7.28-7.21(m,6H)、7.19-7.14(m,3H)、4.89(d,J=5.8Hz,2H)、4.43(t,J=7.3Hz,2H)、3.91(s,3H)、3.82(s,3H)、2.64-2.52(m,2H)、1.67(dt,J=14.9、7.6Hz,2H)、1.51-1.41(m,2H);LCMS 保持時間=1.28分間、MS ESI m/z=592.5(M+H)(方法3)
2ドラムバイアルにおいて、メチル 4-(((2’-(4-(2-ホルミル-1H-インドール-1-イル)ブチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(122mg、0.206ミリモル)の2:1 EtOH/水(20mL)中の撹拌懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウム(264mg、2.062ミリモル)で処理した。反応物を80℃で2時間撹拌した。LCMSによって、5:1の出発材料/生成物が検出された。80℃でさらに2時間撹拌した後、LCMSは同じ割合を検出した。該混合物を室温に冷却し、亜ジチオン酸ナトリウム(134mg、1.048ミリモル)で処理した。該バイアルを密封し、反応物を80℃で2時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。エタノールをいくらか蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチル(25mL)中に注いだ。その混濁した溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を12gシリカゲルカラム上のMPLC(20%酢酸エチル/ヘキサンで30mL/分で溶出する)を介したクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(55mg、0.102ミリモル、収率49.2%)をコハク色の固体として得た。1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.18(d,J=1.3Hz,1H)、7.68(d,J=7.9Hz,1H)、7.55(d,J=1.2Hz,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(d,J=8.3Hz,1H)、7.28-7.23(m,2H)、7.19-7.09(m,4H)、7.08-7.02(m,4H)、6.63(s,1H)、6.29(d,J=15.1Hz,1H)、6.06(d,J=15.1Hz,1H)、5.29(dt,J=14.5、4.7Hz,1H)、4.31(ddd,J=14.2、10.1、3.8Hz,1H)、4.17(s,3H)、3.98(s,3H)、2.26(ddd,J=13.3、11.1、6.3Hz,1H)、2.01(ddd,J=13.5、10.3、3.5Hz,1H)、1.36-1.17(m,2H)、0.84-0.71(m,1H);LCMS 保持時間=1.20分間、MS ESI m/z=542.4(M+H)(方法3)
THF(1mL)中の27-メトキシ-11H,21H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(55mg、0.102ミリモル)を0.5M水酸化リチウム(0.406mL、0.203ミリモル)で処理した。反応物を50℃で一夜にわたって撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を1M HClでpH5に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物(46mg、0.087ミリモル、収率86%)を得た。LCMS 保持時間=1.10分間、MS ESI m/z=528.5(M+H)(方法3)
27-メトキシ-11H,21H-2(2,1)-ベンゾ[d]イミダゾラ-1(2,1)-インドラ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(19mg、0.036ミリモル)、tert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメート(8.65mg、0.040ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.015mL、0.108ミリモル)の撹拌溶液をBOP(17.52mg、0.040ミリモル)で処理した。反応物を室温となるようにし、4時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物をジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:33%Bで0分間保持し、20分間にわたって33-73%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(20.9mg、0.033ミリモル、収率92%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.65(d,J=7.6Hz,1H)、7.59(brt,J=8.2Hz,2H)、7.44-7.32(m,3H)、7.24(brt,J=7.8Hz,1H)、7.18-7.02(m,5H)、7.00-6.95(m,2H)、6.48(s,1H)、6.26-6.06(m,2H)、5.23-5.13(m,1H)、5.08-4.90(m,1H)、4.40(brt,J=11.0Hz,1H)、4.14(s,3H)、2.43-2.34(m,1H)、2.32-2.23(m,1H)、1.96-1.71(m,2H)、1.62-1.47(m,1H)、1.42-1.28(m,1H)、1.04-0.87(m,1H)、0.49-0.31(m,1H);MS ESI m/z 628.0(M+H);分析性HPLC保持時間:2.32分間、(方法1)
表2
以下の化合物は、実施例21に記載の操作によって、工程1において1H-インドール-2-カルバルデヒドの代わりに1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドを、および/または1-ブロモ-2-(4-ブロモブチル)ベンゼンの代わりに1-ブロモ-2-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼンを用い、工程3にて(3-ブロモフェニル)メタナミンの代わりに適切なベンジルアミン誘導体を用いるか、または実施例21、工程7においてtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメートの代わりにtert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを用いることで製造され得る。
以下の化合物は、実施例21に記載の操作によって、工程1において1H-インドール-2-カルバルデヒドの代わりに1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドを、および/または1-ブロモ-2-(4-ブロモブチル)ベンゼンの代わりに1-ブロモ-2-(3-ブロモプロポキシ)ベンゼンを用い、工程3にて(3-ブロモフェニル)メタナミンの代わりに適切なベンジルアミン誘導体を用いるか、または実施例21、工程7においてtert-ブチル ((3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-イル)カルバメートの代わりにtert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートを用いることで製造され得る。
実施例37および38
25-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-45-オン・TFA(異性体1および異性体2)
25-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-45-オン・TFA(異性体1および異性体2)
表記化合物は、実施例21、工程3に記載される条件を用い、1H-インドール-2-カルバルデヒドの代わりに4-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンを用いて製造された。LCMS 保持時間=0.72分間、MS ESI m/z=324.2(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程1に記載される条件を用い、(3-ブロモフェニル)メタナミンの代わりに1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドを用いて製造された。LCMS 保持時間=1.13分間、MS ESI m/z=357.1(M+H)(方法3)
2ドラムバイアルにおいて、メチル 3-メトキシ-5-ニトロ-4-(((5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(100mg、0.311ミリモル)および1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドの2:1 EtOH/水(5mL)中の撹拌懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウム(119mg、0.932ミリモル)で処理した。反応物を80℃で6時間撹拌した。LCMSは反応が未だに完了に至っていないことを示した。該混合物を室温となるようにし、亜ジチオン酸ナトリウム(119mg、0.932ミリモル)で処理した。反応物を80℃で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。エタノールの大部分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を24gシリカゲルカラム上のMPLC(1%~10%のメタノール/ジクロロメタンで40mL/分で溶出する(生成物は7%メタノールにて溶出する))を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮してメチル 2-(1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(150mg、0.238ミリモル、収率77%)を無色の固体として得た。LCMS 保持時間=0.95分間、MS ESI m/z=630.3(M+H)(方法3)
メチル2-(1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1-((5-オキソピロリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(117mg、0.186ミリモル)、キサントホス(32.2mg、0.056ミリモル)、Pd2(dba)3(16.99mg、0.019ミリモル)、および炭酸セシウム(91mg、0.278ミリモル)のジオキサン(5mL)中の撹拌混合物を、窒素を10分間通気することで、脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を110℃で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣を24gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって1%~7%のメタノール/ジクロロメタンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(80mg、0.146ミリモル、収率78%)を得た。LCMS 保持時間=0.89分間、MS ESI m/z=550.3(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程6に記載の条件を用いて、メチル 27-メトキシ-45-オキソ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボキシレートより製造された。LCMS 保持時間=0.78分間、MS ESI m/z=536.3(M+H)(方法3)
27-メトキシ-45-オキソ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(78mg、0.146ミリモル)、tert-ブチル ((7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(34.1mg、0.161ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.061mL、0.438ミリモル)の撹拌溶液をBOP(71.0mg、0.161ミリモル)で処理した。反応物を室温となるようにし、4時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。反応混合物を24gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって1%~20%の[メタノール中7Mアンモニア]/ジクロロメタンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶かし、該溶液を10%塩化リチウムで2回、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をISCO GOLD40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって2%~10%のメタノール中7Mアンモニア/ジクロロメタンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(77mg、0.105ミリモル、収率72.3%)をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS 保持時間=0.87分間、MS ESI m/z=730.5(M+H)(方法3)。異性体を下記に示される条件を用いてSFCで分割させ、37mgの異性体1(最初の溶出液)を得た。LCMS 保持時間=0.87分間、MS ESI m/z=730.5(M+H)(方法3);および35mgの異性体2(次の溶出液)を得た。LCMS 保持時間=0.87分間、MS ESI m/z=730.5(M+H)(方法3)
分取性クロマトグラフィー条件:
装置:ベルガー(Berger)SFC
カラム:AD 25x3cm ID、5mm
温度:40C
流速:85mL/分
移動相:60/40 CO2/IPA
検出器波長:215nm
注入容量:1000μL
サンプル調製:70mgのサンプルを2mLのIPA/1mlのMeOHに溶かす
装置:ベルガー(Berger)SFC
カラム:AD 25x3cm ID、5mm
温度:40C
流速:85mL/分
移動相:60/40 CO2/IPA
検出器波長:215nm
注入容量:1000μL
サンプル調製:70mgのサンプルを2mLのIPA/1mlのMeOHに溶かす
tert-ブチル ((7R)-2-(27-メトキシ-45-オキソ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(異性体1)(37mg、0.051ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中の撹拌溶液をTFA(1mL)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから3xに濃縮し、残りのTFAを除去し、残りの材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:11%Bで0分間保持し、20分間にわたって11-51%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をエチレンジクロリドおよびメタノールの1:1混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(23.4mg、0.031ミリモル、収率62.1%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.46(brd,J=4.9Hz,0.3H)、8.32(d,J=3.4Hz,0.7H)、8.13(brd,J=7.6Hz,0.3H)、8.06(brd,J=7.5Hz,0.7H)、7.66-7.55(m,0.3H)、7.51-7.41(m,0.7H)、7.27(s,1H)、7.18-6.98(m,6H)、5.33-4.71(m,3.7H)、4.55(brs,0.3H)、4.24(brs,0.5H)、4.06(brs,2.5H)、3.87-3.61(m,1H)、3.54(brs,3H)、3.35-3.15(m,2H)、2.79-2.67(m,1H)、2.39-2.23(m,1H)、2.14-1.66(m,6H)、1.55-1.41(m,1H)、1.27-1.08(m,1H)、0.60-0.42(m,1H);MS ESI m/z 630.0(M+H);分析性HPLC保持時間:1.52分間、(方法1)
工程7-2:実施例38:
tert-ブチル ((7R)-2-(27-メトキシ-45-オキソ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(異性体2)(37mg、0.051ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中の撹拌溶液をTFA(1mL)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから3xに濃縮し、残りのTFAを除去し、残りの材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:11%Bで0分間保持し、20分間にわたって11-51%Bとし、ついで100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をエチレンジクロリドおよびメタノール(EDM)の1:1混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(26.0mg、0.035ミリモル、収率69%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.46(brs,0.2H)、8.32(brd,J=3.7Hz,0.8H)、8.14(brd,J=7.9Hz,0.2H)、8.07(brd,J=7.9Hz,0.8H)、7.65-7.55(m,0.4H)、7.51-7.41(m,0.6H)、7.31-7.26(m,1H)、7.20-6.99(m,7H)、5.31-4.86(m,4H)、4.61-4.52(m,0.4H)、4.34-4.18(m,0.6H)、4.06(brs,3H)、3.63-3.56(m,1H)、3.47-3.13(m,3H)、2.86-2.59(m,2H)、2.49-2.22(m,2H)、2.09-1.61(m,8H)、1.55-1.13(m,3H)、0.67-0.36(m,1H);MS ESI m/z 630.2(M+H);分析性HPLC保持時間:1.44分間(方法1)
tert-ブチル ((7R)-2-(27-メトキシ-45-オキソ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,1)-ピロリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(異性体2)(37mg、0.051ミリモル)のジクロロメタン(1mL)中の撹拌溶液をTFA(1mL)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから3xに濃縮し、残りのTFAを除去し、残りの材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:11%Bで0分間保持し、20分間にわたって11-51%Bとし、ついで100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をエチレンジクロリドおよびメタノール(EDM)の1:1混合液で希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(26.0mg、0.035ミリモル、収率69%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.46(brs,0.2H)、8.32(brd,J=3.7Hz,0.8H)、8.14(brd,J=7.9Hz,0.2H)、8.07(brd,J=7.9Hz,0.8H)、7.65-7.55(m,0.4H)、7.51-7.41(m,0.6H)、7.31-7.26(m,1H)、7.20-6.99(m,7H)、5.31-4.86(m,4H)、4.61-4.52(m,0.4H)、4.34-4.18(m,0.6H)、4.06(brs,3H)、3.63-3.56(m,1H)、3.47-3.13(m,3H)、2.86-2.59(m,2H)、2.49-2.22(m,2H)、2.09-1.61(m,8H)、1.55-1.13(m,3H)、0.67-0.36(m,1H);MS ESI m/z 630.2(M+H);分析性HPLC保持時間:1.44分間(方法1)
実施例39
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((シス)-6,7-ジヒドロキシ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン(異性体1)
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((シス)-6,7-ジヒドロキシ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3),5(1,2)-ジベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン(異性体1)
表記化合物は、実施例21、工程1に記載の条件を用いて、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドおよび4-ブロモ-1-ブテンより製造された。LCMS 保持時間=0.86分間、MS ESI m/z=201.1(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程3に記載される条件を用い、(3-ブロモフェニル)メタナミンの代わりに(5-ブロモピリジン-3-イル)メタナミンを用いて製造された。LCMS 保持時間=0.91分間、MS ESI m/z=396.1(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例DG17、工程3に記載の条件を用いて、メチル 4-(((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエートおよび1-(ブタ-3-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドより製造された。LCMS 保持時間=1.07分間、MS ESI m/z=546.3(M+H)(方法3)
2ドラムバイアルにおいて、メチル 1-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-2-(1-(ブタ-3-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(189mg、0.346ミリモル)、(2-ビニルフェニル)ボロン酸(77mg、0.519ミリモル)、および2Mリン酸三カリウム(0.692mL、1.384ミリモル)のジオキサン(4mL)中の撹拌混合物を、窒素を10分間通気することで、脱気処理に付した。XPhos-Pd G2(26.6mg、0.035ミリモル)を加え、脱気処理をさらに10分間続けた。この時点で、該溶液の体積は約半分に減少した。該バイアルを密封し、反応物を50℃で6時間、そして室温で14時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈して濾過し、濾液を水で3回、ブラインで1回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで1回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を40gシリカゲルカラム上のMPLC(10カラム容量にわたって20%~100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を溶出させた。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(170mg、0.298ミリモル、収率86%)を得た。LCMS 保持時間=0.97分間、MS ESI m/z=570.3(M+H)(方法3)
メチル2-(1-(ブタ-3-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1-((5-(2-ビニルフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(170mg、0.298ミリモル)のジクロロエタン(50mL)中の撹拌溶液を、窒素を15分間にわたって激しく通気することで脱気処理に付した。該混合物をジクロロ[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン][[5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(1-メチルエトキシ-O)フェニル]メチレン-C]ルテニウム(II)(10.95mg、0.015ミリモル)で処理し、さらに5分間脱気処理に付した(その体積は今では約4.5mLであった)。該混合物を50℃に加熱し、窒素雰囲気下で18時間にわたって撹拌した。LCMSは反応が完了していないことを示した。該混合物をジクロロ[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン][[5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(1-メチルエトキシ-O)フェニル]メチレン-C]ルテニウム(II)(10.95mg、0.015ミリモル)で処理し、さらに5分間脱気処理に付した。反応物を50℃で6時間撹拌した。LCMSは反応が完了していないことを示した。該混合物をジクロロ[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン][[5-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-2-(1-メチルエトキシ-O)フェニル]メチレン-C]ルテニウム(II)(10.95mg、0.015ミリモル)で処理し、さらに5分間脱気処理に付した。反応物をを50℃で6時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。触媒を濾過で取り出し、ジクロロメタンでリンスし、濾液およびリンス液を合わせ、真空下で濃縮した。該残渣を24gシリカゲルカラム上のMPLC(24カラム容量にわたって1%~10%のメタノール/ジクロロメタンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して、表記化合物(92mg、0.170ミリモル、収率56.9%)を得た。LCMS 保持時間=0.91分間、MS ESI m/z=542.3(M+H)(方法3)
メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-6-エン-2 -カルボキシレート(90mg、0.166ミリモル)の1:1 THF/アセトン(2mL)中の撹拌懸濁液を0℃に冷却し、4-メチルモルホリン N-オキシド(38.9mg、0.332ミリモル)およびオスミウム テトロキシド(t-BuOH中2.5%)(0.021mL、1.662マイクロモル)の水(1mL)中溶液で処理した。反応物を室温となるようにし、6時間撹拌した。LCMSは、ほとんどが出発材料で、微量の生成物の存在を示した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(3mL)で処理した(均一な溶液を観察した)。該混合物をオスミウムテトロキシド(t-BuOH中2.5%)(0.021mL、1.662マイクロモル)で処理し、反応物を室温で3日間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣をイソプロパノールから2倍に濃縮し、残りの水を除去した。該残渣をセライトに吸着させ、24gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって0.5%~10%のメタノール/ジクロロメタンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(43mg、0.075ミリモル、収率45.0%)を得た。LCMS 保持時間=0.74分間、MS ESI m/z=576.3(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程6を用いて、メチル (シス)-6,7-ジヒドロキシ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボキシレートより製造され得る。LCMS 保持時間=0.67分間、MS ESI m/z=562.4(M+H)(方法3)
(シス)-6,7-ジヒドロキシ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(41.0mg、0.073ミリモル)、tert-ブチル ((1R,4R,7R)-1,4-ジメチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート、およびトリエチルアミン(0.031mL、0.219ミリモル)の撹拌溶液をHATU(36.1mg、0.095ミリモル)で処理した。反応物を室温となるようにし、4時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。反応混合物を12gシリカゲルカラム上のMPLC(25カラム容量にわたって3%~20%のメタノール/ジクロロメタンの勾配で30mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。異性体を次の条件を用いてSFCで分割した:
分取性クロマトグラフィー条件:
装置:SFC 150
カラム:YMC SB 25x3cm ID、5μm
温度:40℃
流速:100mL/分
移動相:65/35 CO2/EtOH
検出器波長:220nm
注入容量:1mL
サンプル調製:44mgのサンプルをMeOHに溶かした
装置:SFC 150
カラム:YMC SB 25x3cm ID、5μm
温度:40℃
流速:100mL/分
移動相:65/35 CO2/EtOH
検出器波長:220nm
注入容量:1mL
サンプル調製:44mgのサンプルをMeOHに溶かした
最初に溶出するピークを含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して化合物(4mg、0.053ミリモル、収率14.5%)を得た。LCMS 保持時間=1.54分間、MS ESI m/z=756.3(M+H)(方法6)。材料をジクロロメタン(1mL)に溶かし、該溶液をTFA(0.25mL)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから3xに、メタノールから3xに濃縮し、残りのTFAを除去した。該残渣を1:1 ジクロロメタン/メタノールに溶かし、該混合物を3mgのPVP樹脂で処理した。該混合物を2時間振盪させ、次に濾過し、濃縮した。該残渣を2:1 アセトニトリル/水に溶かし、該溶液を凍結乾燥させ、表記化合物(4mg、4.94マイクロモル、収率93%)を得た。1H NMR(499MHz、メタノール-d4) δ 8.52-8.35(m,2H)、8.23(dd,J=7.9、1.3Hz,1H)、7.62-7.51(m,2H)、7.44(s,1H)、7.38(td,J=7.6、1.0Hz,1H)、7.30-7.24(m,2H)、7.23-7.19(m,1H)、7.06(d,J=7.3Hz,1H)、7.01(s,1H)、6.42(brd,J=15.6Hz,1H)、6.30-6.15(m,1H)、5.17-4.96(m,2H)、4.81-4.69(m,1H)、4.43-4.23(m,3H)、4.00(brd,J=3.1Hz,1H)、3.89-3.61(m,2H)、3.40(brd,J=11.6Hz,1H)、2.90-2.62(m,2H)、2.20(brd,J=13.6Hz,1H)、2.08-1.96(m,2H)、1.94-1.61(m,2H)、1.01-0.81(m,2H);MS ESI m/z 656.3(M+H);分析性HPLC保持時間:0.61分間、(方法3)
実施例40
21-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-19-メトキシ-7,8,16,17-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[b]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h]ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,1-j][1]オキサ[4,8,11]トリアザシクロテトラデシン-15(14H)-オン
21-((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)-19-メトキシ-7,8,16,17-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[b]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h]ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,1-j][1]オキサ[4,8,11]トリアザシクロテトラデシン-15(14H)-オン
表記化合物は、実施例21、工程1に記載の条件を用いて、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドおよび1-(3-ブロモプロポキシ)-2-ニトロベンゼンより製造され得る。LCMS 保持時間=0.94分間、MS ESI m/z=326.2(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程3に記載の条件を用いて、メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエートおよびtert-ブチル 3-アミノプロパノエート・塩酸塩より製造され得る。LCMS 保持時間=1.03分間、MS ESI m/z=355.2(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例37、工程3に記載の条件を用いて、メチル 4-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエートおよび1-(3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドより製造され得る。LCMS 保持時間=1.06分間、MS ESI m/z=630.4(M+H)(方法3)
メチル 1-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-7-メトキシ-2-(1-(3-(2-ニトロフェノキシ)プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(103mg、0.164ミリモル)および炭素上10%パラジウム(30mg、0.028ミリモル)の混合物を真空/窒素下で3x脱気処理に付した。反応物をパール(Parr)振盪器で4時間にわたって30psiで水素添加し、その時点で完了していると判断された。該混合物を真空/窒素下で3x脱気処理に付し、次に触媒を濾過で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで濯いだ。濾液とリンス液を合わせ、真空下で濃縮して表記化合物(98mg、0.163ミリモル、収率100%)を得、それを次の工程に直ちに用いた。LCMS 保持時間=0.89分間、MS ESI m/z=600.3(M+H)(方法3)
メチル 2-(1-(3-(2-アミノフェノキシ)プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-1-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(98mg、0.163ミリモル)のジクロロメタン(3mL)中の撹拌溶液をジオキサン中4M HCl(2mL)で処理した。該反応物を室温で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。 該混合物をジクロロメタンから3xに濃縮し、表記化合物を得、それを次の工程にて直ちに用いた。LCMS 保持時間=0.71分間、MS ESI m/z=544.2(M+H)(方法3)
3-(2-(1-(3-(2-アミノフェノキシ)プロピル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)プロパン酸・3HCl(106mg、0.163ミリモル)およびトリエチルアミン(0.227mL、1.630ミリモル)のDMF(2mL)中の撹拌溶液をHATU(74.4mg、0.196ミリモル)で処理し、反応物を室温で3時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(30mL)中に注ぎ、該溶液を10%塩化リチウムで3回、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をISCO GOLD24gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって20%~100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(50mg、0.095ミリモル、収率58.4%)を得た。LCMS 保持時間=0.80分間、MS ESI m/z=526.2(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21、工程6および7に記載の条件を用いて、メチル 19-メトキシ-15-オキソ-7,8,14,15,16,17-ヘキサヒドロ-6H-ベンゾ[b]ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-h]ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,1-j][1]オキサ[4,8,11]トリアザシクロテトラデシン-21-カルボキシレートおよびtert-ブチル ((1R,4R,7R)-1,4-ジメチル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメートより製造され得る。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 9.35-9.16(m,1H)、8.36(brs,1H)、8.08(brd,J=7.6Hz,1H)、7.60(brd,J=4.6Hz,0.4H)、7.49-7.40(m,0.6H)、7.21-7.12(m,2H)、7.11-7.00(m,2H)、6.95-6.82(m,3H)、5.51-5.38(m,1H)、5.05(brdd,J=5.2、2.7Hz,1H)、4.97-4.82(m,2H)、4.55(brd,J=5.5Hz,0.4H)、4.35-4.20(m,0.6H)、3.95-3.80(m,1.4H)、3.70-3.60(m,0.6H)、3.57-3.50(m,0.4H)、3.22(brd,J=11.3Hz,0.6H)、3.00-2.76(m,2H)、2.70-2.64(m,0.6H)、2.30-2.13(m,1H)、2.10-1.75(m,5H)、1.72-1.57(m,1H);MS ESI m/z 606.3(M+H);分析性HPLC保持時間:1.37分間、(方法1)
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-5-エン-25-イル)メタノン
100mLのRBFに、ヘキサ-5-エン-1-オール(2g、19.97ミリモル)、トリエチルアミン(5.57ml、39.9ミリモル)および4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(5.71g、30.0ミリモル)/DCM(39.9ml)を加えた。該混合物をDMAP(0.244g、1.997ミリモル)で処理した。該反応物を、KMnO4のステインで反応が完了していると決定されるまで、室温で撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、40gシリカカラムにロードし、MPLCに付し、0%~10%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(5.078g、収率100%)を得た。LCMS Tr=0.99分間、MS ESI m/z=255.2(M+H)(方法3)
工程2:1-(ヘキサ-5-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド:
20mLのバイアルに、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(200mg、1.368ミリモル)、K2CO3(567mg、4.11ミリモル)/DMF(4562μl)を加えた。該溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を撹拌し、ヘキサ-5-エン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(383mg、1.505ミリモル)で処理し、該溶液を、LCMSによって完了となるまで、80℃に加熱した。反応物を酢酸エチルにて希釈し、LiCl(10%)で3回、水で1回およびブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。該混合物をMPLCに付し、15%~25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(150mg、収率48%)を得た。1H NMR(499MHz、DMSO-d6) δ 10.13-9.78(m,1H)、8.74-8.42(m,1H)、8.42-8.07(m,1H)、7.62-7.37(m,1H)、7.37-7.08(m,1H)、5.86-5.57(m,1H)、5.12-4.78(m,2H)、4.78-4.39(m,2H)、2.17-1.87(m,2H)、1.87-1.52(m,2H)、1.52-1.21(m,2H);LCMS Tr=0.97分間、MS ESI m/z=229.2(M+H)(方法3)
20mLのバイアルに、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(200mg、1.368ミリモル)、K2CO3(567mg、4.11ミリモル)/DMF(4562μl)を加えた。該溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を撹拌し、ヘキサ-5-エン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(383mg、1.505ミリモル)で処理し、該溶液を、LCMSによって完了となるまで、80℃に加熱した。反応物を酢酸エチルにて希釈し、LiCl(10%)で3回、水で1回およびブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。該混合物をMPLCに付し、15%~25%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(150mg、収率48%)を得た。1H NMR(499MHz、DMSO-d6) δ 10.13-9.78(m,1H)、8.74-8.42(m,1H)、8.42-8.07(m,1H)、7.62-7.37(m,1H)、7.37-7.08(m,1H)、5.86-5.57(m,1H)、5.12-4.78(m,2H)、4.78-4.39(m,2H)、2.17-1.87(m,2H)、1.87-1.52(m,2H)、1.52-1.21(m,2H);LCMS Tr=0.97分間、MS ESI m/z=229.2(M+H)(方法3)
40mLのバイアルに、メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(2g、8.14ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(2.84mL、16.29ミリモル)および(3-ブロモフェニル)メタナミン(3.03g、16.29ミリモル)/DMF(15mL)を加えた。該混合物を50℃で一夜加熱した。該混合物を酢酸エチルにて希釈し、LiCl 10%で2回、水で1回、およびブラインで1回洗浄した。該混合物をMPLCに付し、20%~30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(2.783g、収率86%)を得た。LCMS Tr=1.04分間、MS ESI m/z=395.2(M+H)(方法3)
バイアルに、メチル 4-((3-ブロモベンジル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(1402mg、3.55ミリモル)および1-(ヘキサ-5-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド(810mg、3.55ミリモル)/エタノール/H2O(2:1)(35.5ml)を加えた。該混合物を1分間音波処理に付した。室温で15分間混合した後、亜ジチオン酸ナトリウム(1544mg、8.87ミリモル)を加え、反応物を80℃で一夜加熱した。エタノールを真空下で蒸発させた。該混合物を酢酸エチルにて希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄し、その後で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をMPLCに付し、20%~30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。
所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(409mg、収率20.1%)を得た。LCMS Tr=1.17分間、MS ESI m/z=575.4(M+H)(方法3)
20mLのバイアルに、メチル 1-(3-ブロモベンジル)-2-(1-(ヘキサ-5-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(378mg、0.659ミリモル)、リン酸三カリウム・n水和物の粉末(1.483mL、2.97ミリモル)を、つづいて4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.224mL、1.318ミリモル)/DMF(13.182mL)を加えた。該混合物を窒素で5分間パージし、その後でPdCl2(dppf)(48.2mg、0.066ミリモル)を加え、さらに5分間パージした。反応物に栓をし、80℃で撹拌した。1時間混合した後、反応を止めた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、PTFE膜を通して濾過した。有機層をLiCl(10%)で2回、水で2回、ブラインで1回洗浄し、その後で硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をMPLCに付し、0%~20%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(265.8mg、収率77%)を得た。1H NMR(499MHz、DMSO-d6) δ 8.48-8.31(m,1H)、8.15-8.06(m,1H)、8.06-7.98(m,1H)、7.51-7.40(m,1H)、7.40-7.27(m,1H)、7.27-7.14(m,2H)、7.04-6.89(m,2H)、6.86-6.71(m,1H)、6.66-6.43(m,1H)、5.93-5.80(m,2H)、5.68-5.55(m,1H)、5.55-5.41(m,1H)、5.22-5.05(m,1H)、4.88-4.69(m,2H)、4.58-4.38(m,2H)、4.12-3.98(m,2H)、3.94(s,3H)、3.91(s,3H)、1.99(s,3H)、1.90-1.67(m,2H)、1.48-1.28(m,2H)、1.15-1.04(m,2H);LCMS Tr=1.15分間、MS ESI m/z=521.4(M+H)(方法3)
サイドアームに還流冷却器および温度計を装着した100mLのRBFに、メチル 2-(1-(ヘキサ-5-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-7-メトキシ-1-(3-ビニルベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(19mg、0.036ミリモル)/DCE(10mL)を加えた。該溶液を10分間にわたって脱気処理に付し、その後でグラブス触媒(登録商標)のZ-Selective(2.320mg、3.65マイクロモル)を添加し、つづいて窒素下にて50℃で撹拌した。1時間後、さらに6mgのグラブス触媒(登録商標)Z-Selectiveを加え、温度を70℃に上げた。該混合物を真空下で蒸発させ、生成物をMPLCに付し、20%~40%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(15.2mg、収率85%)を得た。1H NMR(499MHz、クロロホルム-d) δ 8.54-8.33(m,1H)、8.30-8.12(m,1H)、8.09-7.81(m,1H)、7.52-7.39(m,1H)、7.39-7.31(m,1H)、7.31-7.20(m,1H)、7.20-7.05(m,1H)、7.04-6.86(m,2H)、6.76(s,1H)、6.29-6.07(m,2H、J=11.6 Hz)、6.01-5.76(m,1H)、5.73-5.55(m,1H、J=11.6 Hz)、5.31-5.13(m,1H)、5.13-4.84(m,1H)、4.10-4.01(m,3H)、4.01-3.87(m,3H)、2.44-2.19(m,1H)、2.01-1.86(m,1H)、1.86-1.74(m,1H)、1.70(brs,3H)、1.59-1.39(m,1H)、1.19-1.01(m,1H)、0.97-0.75(m,1H);LCMS Tr=1.15分間、MS ESI m/z=493.5(M+H)(方法3)
20mLのバイアルに、メチル (Z)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-5-エン-25-カルボキシレート(52mg、0.106ミリモル)/MeOH/THF 2:1(1056μl)を加えた。混合物を撹拌し、NaOH(1M)(158μl、0.158ミリモル)で処理し、該バイアルを密封し、50℃で1時間撹拌した。さらに1mLのTHFを加え、基質を可溶化させた。終了後に、そのpHを5に調整し、つづいてEtOAc(5mL)で7回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物(57mg、収率113%)として単離し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=1.06分間、MS ESI m/z=479.3(M+H)(方法3)
(Z)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-5-エン-25-カルボン酸(28mg、0.059ミリモル)、tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(13.66mg、0.064ミリモル)およびトリエチルアミン(0.024mL、0.176ミリモル)のジクロロメタン(1.5mL)中の撹拌溶液を(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(28.5mg、0.064ミリモル)で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。LCMSで生成物の塊を確認した後、該溶液をHCl(4N)(0.293mL、1.170ミリモル)で処理し、さらに2時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:22%Bで0分間保持し、20分間にわたって22-62%Bとし、ついで100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(21.5mg、収率63.5%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.56-8.29(m,1H)、8.26-7.92(m,1H)、7.61-7.47(m,0.5H)、7.46-7.36(m,1H)、7.33(s,1H)、7.31-7.22(m,1H)、7.21-7.08(m,1H)、7.00-6.90(m,1H)、6.89-6.83(m,1H)、6.64-6.48(m,0.5H)、6.24-6.04(m,2H)、5.95-5.74(m,1H)、5.65-5.47(m,1H)、5.31-4.93(m,1H)、4.90-4.63(m,1H)、4.55-4.33(m,0.4H)、4.20-4.06(m,0.5H)、4.02-3.91(m,2H)、3.91-3.88(m,1H)、2.48-2.42(m,6H)、2.34-2.09(m,1H)、2.04-1.90(m,1H)、1.89-1.85(m,1H)、1.84(brd,J=6.3Hz,1H)、1.74-1.50(m,2H)、1.48-1.24(m,2H)、0.86-0.57(m,1H);LCMS Tr=1.71分間、MS ESI m/z=573.1(M+H)(方法2)
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-25-イル)メタノン.
100mLのRBFに、実施例41、工程5の生成物、炭素上パラジウム5%スタンダード(5.19mg、2.436マイクロモル)を加えた。MeOH(3045μl)を窒素流下で乾燥試薬に加えた。該容器に、水素バルーンおよび窒素/真空ラインを支持する、3方向24/40バルブを装着した。そのシステムに窒素/真空のサイクルを、つづいて水素/真空のサイクルを3回フラッシュさせた。該システムを水素で飽和させ、LCMSによって完了となるまで、その溶液を室温で3時間撹拌した。該混合物をPTFEフィルターを通して濾過し、つづいて真空下で蒸発させた。表記化合物を単離し(15mg、収率100%)、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=1.14分間、MS ESI m/z=495.4(M+H)(方法3)
20mLのバイアルに、実施例42、工程1の生成物(12mg、0.024ミリモル)/MeOH/THF 2:1(970μl)を加えた。該混合物をLiOH(48.5μl、0.024ミリモル)で処理し、該バイアルを50℃で1時間撹拌した。pH を5に調整し、つづいて酢酸エチル(5mL)で7回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=0.98分間、MS ESI m/z=481.3(M+H)(方法3)
27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-25-カルボン酸(13mg、0.027ミリモル)、tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(6.32mg、0.030ミリモル)およびトリエチルアミン(0.011mL、0.081ミリモル)のジクロロメタン(1.5mL)中の撹拌溶液を(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(13.16mg、0.030ミリモル)で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。LCMSによって完了と判断された後、該溶液をHCl(4N)(0.135mL、0.541ミリモル)で処理した。該混合物を1時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:23%Bで0分間保持し、20分間にわたって23-63%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(10mg、収率64%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.55-8.20(m,1H)、8.17-7.91(m,1H)、7.51(brd,J=8.9Hz,1H)、7.44-7.35(m,0.6H)、7.27-7.19(m,1H)、7.19-7.12(m,1H)、7.14-7.01(m,1H)、7.00-6.91(m,0.6H)、6.90-6.83(m,0.7H)、6.36-6.22(m,0.7H)、6.20-6.04(m,1H)、6.03-5.90(m,0.7H)、4.93-4.64(m,2H)、4.61-4.37(m,0.5H)、4.30-4.12(m,0.5H)、4.10-4.01(m,2H)、3.98-3.90(m,0.4H)、3.60-3.29(m,2H)、3.20-2.98(m,1H)、2.94(s,0.3H)、2.69-2.57(m,1H)、2.10-1.76(m,4H)、1.73-1.52(m,1H)、1.49-1.09(m,4H)、1.06-0.89(m,1H)、0.87-0.61(m,2H)、0.46(brd,J=11.9Hz,2H);LCMS Tr=1.71分間、MS ESI m/z=574.9(M+H)(方法2)
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((53R,54R)-27-メトキシ-51-メチル-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-5(3,4)-ピロリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
バイアル中にて、LDA/THF(193μl、0.386ミリモル)を実施例41、工程5の生成物(38mg、0.077ミリモル)およびトリメチルアミン-n-オキシド(10.43mg、0.139ミリモル)のTHF(4286μl)中溶液に0℃で添加した。さらに等量のトリメチルアミン-n-オキシド(10.43mg、0.139ミリモル)を加え、反応の完了を促進させた。LCMSによって完了していると判断されると、反応物を50%塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。表記化合物を粗混合物として単離し(59mg、収率139%)、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=0.77分間、MS ESI m/z=550.3(M+H)(方法3)
4mLのバイアルに、メチル (53R,54R)-27-メトキシ-51-メチル-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-5(3,4)-ピロリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボキシレート(59mg、0.107ミリモル)および水酸化リチウム・一水和物(5.40mg、0.129ミリモル)/THF/H2O 50:50(1073μl)を加えた。反応物を17時間撹拌し、その後でさらなるLiOH 0.5M(322μl、0.161ミリモル)を添加した。終了した後、そのpHを7に調整し、酢酸エチルで6回抽出し、その後で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し(46mg、収率80%)、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=1.32分間、MS ESI m/z=536.3(M+H)(方法3)
(53R,54R)-27-メトキシ-51-メチル-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-5(3,4)-ピロリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロノナファン-25-カルボン酸(46mg、0.043ミリモル)、tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(10.03mg、0.047ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(37.5μl、0.215ミリモル)のジクロロメタン(2.1mL)中の撹拌溶液を((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル) オキシ) トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(V)(20.89mg、0.047ミリモル)で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。LCMSによって生成物を確認した後、該溶液を塩化水素(4N)(215μl、0.859ミリモル)で処理した。該溶液を2時間撹拌し、その後で真空下で蒸発させた。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:アジレント・ボーナス(Agilent Bonus)RP C18 2.6μM、200mmx21.2mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+酢酸アンモニウム;勾配:0%Bで4分間保持し、20分間にわたって0-100%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(3.6mg、収率13%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.63-7.91(m,3H)、7.41(brs,7H)、6.78-5.69(m,2H)、5.31(brs,1H)、4.91-4.41(m,2H)、4.28-2.63(m,11H)、2.38-1.58(m,5H)、1.54-0.55(m,8H)、0.08(brs,3H)
LCMS Tr=1.13分間、MS ESI m/z=629.9(M+H)(方法2)
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)((51S,52R)-53,53-ジフルオロ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナ-5(1,2)-シクロプロパナシクロノナファン-25-イル)メタノン
2.5mLのマイクロ波バイアルに、実施例41、工程5の生成物(105mg、0.213ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(32.0mg、0.213ミリモル)を加え、該バイアルをエバキュエートさせ、N2で3回埋め戻した。該バイアルに、アセトニトリル(2132μl)を、次にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(315μl、2.132ミリモル)を添加した。バイアルを、バイオタージ(Biotage)Initatior Plus MWを高吸光度(低出力)で用いて80℃に加熱した。さらに5当量のヨウ化ナトリウムおよび2.5当量のトリメチル(トリフルオロメチル)シランを該バイアルに添加した。LCMSで出発材料のわずか15%が観察されるようになるまで、0.3mLのTMSCF3の添加が(蒸発が原因で)15分毎に必要であった。反応物を2滴の水でクエンチさせ、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。該混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリルを取り除き、酢酸エチルに再び溶かし、50%水/ブライン溶液で抽出し、残りのいずれのヨウ化ナトリウムも除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をMPLCに付し、20%~30%酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物(72.4mg、収率62.4%)を得た。LCMS Tr=1.05分間、MS ESI m/z=543.3(M+H)(方法3)
20mLのバイアルに、メチル (51R,52R)-53,53-ジフルオロ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナ-5(1,2)-シクロプロパナシクロノナファン-25-カルボキシレート(51mg、0.094ミリモル)/MeOH/THF 2:1(940μl)を添加した。該混合物を撹拌し、NaOH(1M)(141μl、0.141ミリモル)で処理し、該バイアルを密封して、50℃で1時間、つづいて室温で一夜撹拌した。そのpHを6に調整し、水層を酢酸エチル(5mL)で7回抽出し、つづいて該有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し(56mg、収率113%)、次の工程にてさらに精製することなく用いた。LCMS Tr=1.04分間、MS ESI m/z=529.3(M+H)(方法3)
(51R,52R)-53,53-ジフルオロ-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナ-5(1,2)-シクロプロパナシクロノナファン-25-カルボン酸(28mg、0.053ミリモル)、tert-ブチル ((1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)カルバメート(12.37mg、0.058ミリモル)およびトリエチルアミン(0.022mL、0.159ミリモル)のDCM(1.5mL)中の撹拌溶液を、((1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)オキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(V)(25.8mg、0.058ミリモル)で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。LCMSで生成物が確認された後、該溶液をHCl(4N)(0.265mL、1.059ミリモル)で処理した。該溶液を2時間撹拌し、その後で真空下で蒸発させた。該粗材料を分取性LC/MSを介して次の条件:カラム:エックスブリッジ C18、200mmx19mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%トリフルオロ酢酸;勾配:22%Bで0分間保持し、20分間にわたって22-62%Bとし、次に100%Bで0分間保持する;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を用いて精製した。フラクションの収集はMSおよびUVシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をDMFで希釈し、Si-ピリジンで処理し、最低でも2時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物(20.5mg、収率52.1%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)(回転異性体) δ 8.54-7.94(m,2H)、7.77-6.83(m,8H)、6.67-5.82(m,3H)、5.07-4.44(m,2H)、4.16(brs,2H)、3.99(brs,1H)、3.39-3.07(m,1H)、2.82(brs,1H)、2.41(s,1H)、1.91(s,9H)、0.82-0.03(m,3H)(メトキシ メチル(3)プロトンは水のピークの下にある);LCMS Tr=1.71分間、MS ESI m/z=623.3(M+H)(方法2)
実施例41、工程5からの中間体を用い、表3に記載の以下の化合物を実施例39に記載の操作に従って製造した。
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)((Z)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(1,3)-ベンゼナシクロデカファン-5-エン-25-イル)メタノン
実施例41、工程5からの中間体を用い、(1R,4R,7R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-アミンの代わりに(3R,5R)-5-フルオロピペリジン-3-アミンを用いて、上記の表記化合物を実施例41に記載の操作に従って製造した。LCMS Tr=1.75分間、MS ESI m/z=579.3(M+H)(方法2)
実施例52
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(16-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
((3R,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)(16-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
6-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸(1.06g、5.39ミリモル)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸(0.631g、6.47ミリモル)、HOBt・水和物(1.239g、8.09ミリモル)、およびトリエチルアミン(3.76mL、27.0ミリモル)のジクロロメタン(10mL)中の撹拌溶液をEDC(1.550g、8.09ミリモル)で処理した。該反応物を室温で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水で2回、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を80gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって20%~50%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で60mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(0.73g、3.05ミリモル、収率56.5%)を無色の固体として得た。LCMS 保持時間=1.17分間、MS ESI m/z=240.1(M+H)(方法3)
6-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシアミド(680mg、2.84ミリモル)、トリブチル (1-エトキシビニル)スタンナン(2.368mL、7.09ミリモル)、およびキサントホス(328mg、0.567ミリモル)のジオキサン(10mL)中の撹拌溶液を、窒素を10分間通気することで、脱気処理に付した。該混合物をPd2(dba)3(260mg、0.284ミリモル)で処理し、さらに5分間脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を110℃で18時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。固体を濾過で除去し、THFで濯ぎ、次に濾液およびリンス液を合わせ、1M HCl(5mL)で処理した。該混合物を室温で2時間撹拌し、その時点でLCMSは中間体のビニルエーテルが所望のケトンに完全に変換したことを示した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。10分間撹拌した後、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を80gシリカゲルカラム上のMPLC(20カラム容量にわたって10%~100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で60mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(500mg、2.022ミリモル、収率71.3%)をコハク色の固体として得た。LCMS 保持時間=0.72分間、MS ESI m/z=248.2(M+H)(方法3)
6-アセチル-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシアミド(500mg、2.022ミリモル)、Boc-無水物(704μl、3.03ミリモル)、およびトリエチルアミン(564μl、4.04ミリモル)のTHF中の撹拌溶液をDMAP(247mg、2.022ミリモル)で処理した。該反応物を室温で4時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチルで希釈し、その混濁した溶液を水で3回、ブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって0%~70%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(640mg、1.842ミリモル、収率91%)を得た。LCMS 保持時間=0.83分間、MS ESI m/z=348.1(M+H)(方法3)
乾燥フラスコにおいて、tert-ブチル 6-アセチル-2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(600mg、1.727ミリモル)の無水THF(10mL)中の撹拌溶液を-78℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム(エーテル中3M)(0.691mL、2.073ミリモル)を滴下して処理した。反応物を-78℃で2時間撹拌し、次に半飽和塩化アンモニウムでクエンチさせた。該混合物を室温となるようにした。混濁した混合物を酢酸エチルで3回抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をISCO GOLD40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって15%~35%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮してtert-ブチル 6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(287mg、0.790ミリモル、収率45.7%)をわずかにアンバー色の固体として得た。LCMS 保持時間=0.74分間、MS ESI m/z=364.2(M+H)(方法3)。tert-ブチル 6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(387mg、1.065ミリモル)のジクロロメタン(5mL)中の撹拌溶液をTFA(2mL)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムの間に分配した。10分間撹拌した後、層を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウムで2回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで2回抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物(259mg、0.984ミリモル、収率92%)を得た。LCMS 保持時間=0.62分間、MS ESI m/z=264.2(M+H)(方法3)
40mLのシンチレーションバイアルにおいて、6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシアミド(259mg、0.984ミリモル)および炭酸カリウム(408mg、2.95ミリモル)の無水DMF(3mL)中の撹拌混合物を、4-(2-ブロモフェニル)ブチル 4-メチルベンゼンスルホネート(377mg、0.984ミリモル)で処理した。該バイアルを密封し、反応物をを70℃で48時間撹拌し、その時点でLCMSによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、その混濁した溶液を水で1回、10%塩化リチウム溶液で2回、およびブラインで1回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をセライト上に吸着させ、40gシリカゲルカラム上のMPLC(15カラム容量にわたって0%~100%の酢酸エチル/ヘキサンの勾配で40mL/分で溶出する)を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物(400mg、0.843ミリモル、収率86%)を得た。LCMS 保持時間=1.04分間、MS ESI m/z=474.1(M+H)(方法3)
表記化合物は、実施例21を用いて、1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドより製造され得る。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.83(dd,J=7.5、1.9Hz,1H)、8.38(t,J=2.1Hz,1H)、7.99(d,J=8.2Hz,1H)、7.50(d,J=5.4Hz,1H)、7.28-7.23(m,1H)、7.22-7.17(m,2H)、7.15(d,J=7.5Hz,1H)、7.08(ddd,J=7.5、3.4、1.2Hz,1H)、7.07-7.03(m,1H)、7.03-7.00(m,1H)、6.99(s,1H)、6.25(d,J=15.0Hz,1H)、6.08(d,J=15.0Hz,1H)、5.29(brd,J=6.0Hz,1H)、5.16-4.65(m,4H)、4.18(s,3H)、3.37(brs,1H)、3.28-3.10(m,1H)、2.88-2.51(m,1H)、2.47-2.33(m,2H)、1.93-1.83(m,1H)、1.80-1.68(m,1H)、1.61(s,6H)、1.59-1.45(m,3H)、1.20-1.05(m,1H)、0.81-0.62(m,1H);LCMS 保持時間=0.73分間、MS ESI m/z=688.3(M+H)(方法3)
実施例53
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(16-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
((1R,4R,7R)-7-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)(16-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-27-メトキシ-11H,21H-1,2(2,1)-ジピロロ[2,3-b]ピリジナ-4(3,5)-ピリジナ-5(1,2)-ベンゼナシクロノナファン-25-イル)メタノン
表記化合物は、実施例21を用いて、1-(4-(2-ブロモフェニル)ブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドより製造され得る。1H NMR(500MHz、クロロホルム-d) δ 8.85-8.79(m,1H)、8.40-8.32(m,1H)、7.99(dd,J=8.1、1.8Hz,1H)、7.57-7.50(m,1H)、7.27-7.22(m,1H)、7.21-7.17(m,2H)、7.16-7.06(m,3H)、7.06-7.01(m,1H)、6.99(s,1H)、6.32-6.20(m,1H)、6.13-6.00(m,1H)、5.29(d,J=6.3Hz,1H)、5.13-4.96(m,2H)、4.19(d,J=3.2Hz,3H)、4.11-3.96(m,1H)、3.82-3.65(m,1H)、3.53-3.36(m,1H)、3.32-3.17(m,1H)、2.45-2.23(m,2H)、2.19-1.82(m,4H)、1.79-1.68(m,1H)、1.68-1.62(m,1H)、1.59(brs,2H)、1.56-1.44(m,2H)、1.13(brs,3H)、0.81-0.59(m,1H)
LCMS 保持時間=0.69分間、MS ESI m/z=682.4(M+H)(方法3)
LCMS 保持時間=0.69分間、MS ESI m/z=682.4(M+H)(方法3)
7. 生物学的アッセイ
本発明の化合物をPAD4の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
本発明の化合物をPAD4の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
RFMSヒトPAD4機能アッセイ:
化合物を100%DMSOに可溶化させ、化合物の濃度を10mMとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をDMSO中にて調製し、20μLの混合容量で8回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は50μMである。最終のアッセイ条件は次のとおり:
反応容量:26μl
アッセイ緩衝液:25mM Hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、および5μM TPEN
最終濃度:5nM hPAD4酵素、250μM BAEE、および0.5%DMSO
総インキュベーション時間:37℃で30分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、37℃で90分間の酵素/基質反応に、および30分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液:40μlのACN中5%TCA
であった。
化合物を100%DMSOに可溶化させ、化合物の濃度を10mMとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をDMSO中にて調製し、20μLの混合容量で8回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は50μMである。最終のアッセイ条件は次のとおり:
反応容量:26μl
アッセイ緩衝液:25mM Hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、および5μM TPEN
最終濃度:5nM hPAD4酵素、250μM BAEE、および0.5%DMSO
総インキュベーション時間:37℃で30分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、37℃で90分間の酵素/基質反応に、および30分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液:40μlのACN中5%TCA
であった。
化合物の溶液(0.13μL)を、10nMのアッセイ緩衝液中PAD4(13μL)に添加した。30分後、500μMのBAEE(13μl)を、25 mM hepes、pH7.5、5mM NaCl、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、0.01%CHAPS、50μMカルシウム、5μM TPENに添加し、反応物を37℃で90分間インキュベートした。6.1N TCA(15μl)を添加して酵素反応をクエンチさせ、100%最終濃度(100% Final Concentration)は20%であり、次に35μlの8.5mM フェニルグリオキサール(最終濃度4mM)を添加し、反応物を37℃で30分間インキュベートする。
30分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体(修飾シトルリン)を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム(Agilent)にロードし、ここでそれらをまず1000ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに3000ミリ秒間、0.01%ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてC18分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は1.5ml/分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、0.01%ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、1.25ml/分の流速で4000ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ESIを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器(Applied Biosystems)を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
生成物と内部標体のMRM遷移を、各々、m/z 424.5~350.4、およびm/z 293~247でモニター観察した。各遷移の滞留時間を200ミリ秒に設定し、ESI電圧は400℃のソース温度で5500で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをRapid Fire Integratorソフトウェアを用いてインテグレートした。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
Claims (22)
- 式(I):
Qは、NおよびCHからなる群より選択され;
Aは、炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む、4員ないし15員のヘテロシクリルであり;
A1はC1-4アルキレン(0~3個のR1で置換される)であり;該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A3は、C3-6カルボシクリル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が0~4個のR2で置換され;
A4は、C3-8アルキレンおよびC3-8アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;該C3-8アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)により置き換えられてもよい;
ただし、A2が存在しない場合、A1はA3と直に結合し;A3が存在しない場合、A2はA4と直に結合し;A2とA3が共に存在しない場合、A1はA4と直に結合し、A4の少なくとも2つのメチレン単位は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられ;
R1は、F、Cl、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、C(=O)NRaRa、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、-ORb、およびC1-3アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R4は、F、Cl、Br、およびC1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択され;
R5は、F、Cl、CN、C1-3アルキル、=N-ORb、-(CH2)rORb、-OC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=NH)C1-3アルキル、-C(=O)ORb、-NRaC(=O)ORb、カルボシクリルイル(0~5個のRcで置換される)、およびヘテロシクリルイル(0~5個のRcで置換される)からなる群より選択されるか;あるいはまた、2個のR5基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R6は、各出現で、F、Cl、Br、およびC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され;
Raは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、-(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択されるか;あるいはRaおよびRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環(0~5個のRcで置換される)を形成し;
Rbは、各出現で、H、C1-6アルキル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルケニル(0~5個のRcで置換される)、C2-6アルキニル(0~5個のRcで置換される)、(CH2)r-C3-10カルボシクリル(0~5個のRcで置換される)、および(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRcで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rcは、各出現で、F、Cl、Br、CN、=O、OH、OC1-4アルキル、CO2H、C1-6アルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-C3-6シクロアルキル(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-アリール(0~5個のRdで置換される)、(CH2)r-ヘテロシクリル(0~5個のRdで置換される)からなる群より独立して選択され;
Rdは、各出現で、F、Cl、Br、CN、OH、C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され;
pは、各出現で、0、1、および2より選択される整数であり;および
rは、各出現で、0、1、2、3、および4より選択される整数である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(II):
A1はC1-4アルキル(0~2個のR1で置換される)であり;該C1-4アルキレンの1または複数のメチレン単位は、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)と置き換えられてもよく;
A2は、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;所望により該C3-7アルキレンの1ないし3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、およびC(=O)によって置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、Cl、C1-5アルキル、C1-5ハロアルキルおよびC1-5ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
A2は、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A3は、C3-6シクロアルキル、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)により置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、Br、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、F、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-5アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IV):
A2は、C6アリール、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とからなる5員または6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;該C3-7アルキレンの1または複数のメチレン単位が、O、NH、およびN(C1-4アルキル)により置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、CN、=O、およびC(=O)NRaRaからなる群より選択され;および
R4は、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキルおよびC1-3ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - A4が、C3-7アルキレン、-OC4-7アルキレン、およびC3-7アルケニレンからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 式(VIII):
A3は、C3-6シクロアルキル、および炭素原子と、N、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~5個のR1で置換され;該C3-7アルキレンの1または2個のメチレン単位は、O、S(O)p、NH、およびN(C1-4アルキル)によって置き換えられてもよく;
R1は、Fおよび-ORbからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択され;
R4は、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルおよびC1-4ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
Raは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択され;および
Rbは、各出現で、HおよびC1-4アルキルからなる群より独立して選択される]
で示される、請求項3に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 式(IX):
A2は、C6アリール、および炭素原子と、Nより選択される1~2個のヘテロ原子とを含む4員ないし6員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が0~2個のR2で置換され;
A4は、C3-7アルキレンおよびC3-7アルケニレンからなる群より選択され、各々が0~3個のR1で置換され;該C3-7アルキレンの1~3個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、O、およびC(=O)により置き換えられてもよく;
R1は、F、Cl、および-OHからなる群より選択され;
R2は、F、Cl、およびCNからなる群より選択され;および
R3は、F、Cl、および-OC1-4アルキルからなる群より選択される]
で示される、請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、および医薬的に許容される担体、補助剤または賦形剤を含む医薬的に許容される組成物。
- さらなる治療剤と組み合わせた、請求項17に記載の組成物。
- 対象にて、または生物学的サンプル中にてPAD4を阻害する方法であって、PAD4を請求項1に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
- 急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるPAD4介在性疾患、障害または症状のある対象において、該PAD4介在性疾患、障害または症状を治療する方法であって、該対象に請求項17に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- PAD4介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、およびがんから選択される、請求項20に記載の方法。
- 治療に用いるための請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物または請求項17に記載の組成物。
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