JP2023524036A - ペプチジルアルギニンデイミナーゼの大環状阻害剤 - Google Patents

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ジェニファー エー． トレイバーグ，
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Abstract

本開示は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）などのペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）に関連する疾患の治療的処置に使用するための新規化合物に関する。本開示はまた、そのような化合物の調製のためのプロセス及び中間体、そのような化合物を使用する方法、及び本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／０１８，４１１号及び２０２０年１２月２２日に出願された同第６３／１２９，４３０号の優先権を主張し、これらの両方は、全ての目的のためにそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年４月５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーの名称は１３０４－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは７８５バイトである。
本開示は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）に関連する疾患の治療的処置に使用するための新規化合物に関する。本開示はまた、そのような化合物の調製のためのプロセス及び中間体、そのような化合物を使用する方法、及び本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物に関する。
ペプチジルアルギニンデイミナーゼは、ペプチジルアルギニンのペプチジルシトルリンへの翻訳後修飾を触媒する。ヒトアイソザイム間の４５％～５８％のアミノ酸配列同一性、及び各脊椎動物オルソログにわたって少なくとも７０％の同一性を有する、５つの既知のＰＡＤアイソザイムがある。ＰＡＤは、多様な組織分布、異なる推定生理学的機能、及び様々な疾患状態との報告された関連性を有する。ＰＡＤ６は、唯一の触媒能のないＰＡＤであると考えられており、主に卵母細胞、卵巣、及び初期胚で発現され、卵母細胞骨格シート形成及び女性の生殖能に関与することが提案されている。ＰＡＤ１及びＰＡＤ３は、表皮及び毛包で発現されており、表皮組織の角化、毛髪の成長、及び角質層の維持に関与することが提案されている。ＰＡＤ２は、より広範に発現されており、脳、脊髄、骨格筋、脳下垂体、脾臓、好中球、及びマクロファージなどの複数の組織及び細胞型において見出すことができる。ＣＮＳの可塑性、転写調節、ケモカインシグナル伝達、及び女性の生殖に関与することが提案されている。ＰＡＤ４の発現は、骨髄系列の細胞、特に、好中球、好酸球及び単球／マクロファージに限定される。ＰＡＤ４は、転写の制御、細胞周期、アポトーシス、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の形成、及び腫瘍形成などの、数々の機能に関与すると仮定されている。したがって、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、小型血管炎、大腸炎、血栓症、アテローム性動脈硬化症、敗血症、糖尿病、及び特定の種類のがんなどの、シトルリン化及びネトーシスの病理学的帰結に関連する疾患の治療において、治療可能性を有するＰＡＤの阻害剤が必要とされている。
本明細書では、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害する大環状化合物が提供される。本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023524036000001
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を提供し、式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３又はＣ－Ｒ３であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり、
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ２で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＮ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＣ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ２が、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲ１２、又は－Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ３が、Ｃ１～８アルキルであるとき、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
Ｒ６は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ６で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ６で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ６で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ７で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ７で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ７で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ －Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）－であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
各Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、１～３個のＺ１０で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１０で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ３～８シクロアルキル、又は１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）３ ＋、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ９）、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ９）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓｉ（Ｒ９）３、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（ＮＲ９）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、このとき、各Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１３）、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１３）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓｉ（Ｒ１３）３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（ＮＲ１３）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）２、及び－Ｓ－Ｒ１３から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている。
本明細書では、表１及び１Ａの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体も提供される。
本開示は、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、細胞と接触させることを含む、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害する方法を提供する。
本開示は、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害する方法を提供する。
本開示は、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）により媒介される疾患又は障害を治療する方法を提供する。
本開示は、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎を治療する方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、少なくとも１つの追加の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、関節リウマチを治療するのに適する少なくとも１つの追加の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、関節リウマチ又はペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）によって媒介される疾患若しくは状態の治療における化合物の使用のための表示及び／又は使用説明書と、を含む、キットを提供する。
一実施形態では、本開示は、治療に使用するための、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を提供する。
別の実施形態では、本開示は、関節リウマチ又はペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）によって媒介される疾患若しくは状態の治療のための薬剤の製造に使用するための、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を提供する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。
例えば、以下に示すような化学基上の波線、
Figure 2023524036000002
 は、結合点を示し、すなわち、これは、基が別の記載された基に結合する切断された結合を示す。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１０アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）があり、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）がある。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素に由来する任意の基を指す。別段の指定がない限り、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～１２アルケニル）、２～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～１０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルなど）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素に由来する任意の基を指す。別段の指定がない限り、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～１２アルキニル）、２～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～１０アルキニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。アルキニル基の例としては、エチニル（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）、（Ｅ）－ペンタ－３－エン－１－イニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、全炭素芳香族単環又は全炭素環縮合多環系を指す。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６～１４アリール）、６～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）である。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族である場合も芳香族でない場合もある（すなわち、炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２、３、又は４個の環を含む環系）を含む。そのような縮合多環系は、縮合多環系の任意の炭素環部分上の１つ以上の（例えば、１、２、又は３つの）オキソ基で任意に置換される。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。ある特定の原子範囲員アリール（例えば、Ｃ６～１０アリール）を参照する場合、原子範囲は、アリールの総環原子に対するものであることも理解されたい。例えば、６員アリールは、フェニルを含み、１０員アリールは、ナフチル及び１，２，３，４－テトラヒドロナフチルを含むであろう。アリール基としては、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１４個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１４シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）、単一の飽和又は部分不飽和全炭素環を指す。本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族炭素環式（部分飽和環状アルキル）基を指す。したがって、シクロアルキルは、多環式炭素環、例えば、二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６～１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、及び多環式炭素環（例えば、最大約２０個の環炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。縮合多環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、スピロ［３．３］ヘプタン、及び１－シクロヘキサ－３－エニルが挙げられる。
「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子（例えば、１～５個、又は１～３個）がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。例として、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＦＣｌＢｒ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３など、並びに、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているペルフルオロアルキルなどのアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアルキル」は、炭素原子のうちの１個以上（及びいずれかの会合した水素原子）が各々独立して、同じ又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられたアルキルを指す。ヘテロ原子として、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子基として、ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＰＨ－、－Ｐ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などが挙げられるが、これらに限定されず、このとき、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基として、ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＮＲＣＨ３、－ＣＨ２ＮＲＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されず、このとき、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子と、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子とを含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有するラジカル又はジラジカル芳香族基を指す。この用語は、１個以上（例えば、１個、２個、又は３個）の縮合環が、完全に又は部分的に不飽和である縮合環系を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）を含み、並びに独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環は、結合に関係なく、ヘテロシクリルと見なされる（すなわち、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残部への結合に関係なく、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するいずれかの非芳香環が、アリール環又はヘテロアリール環と縮合していてもよい、その環を包含することが意図されている。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の環炭素原子、２～１２個の環炭素原子、２～１０個の環炭素原子、２～８個の炭素原子、３～１２個の環炭素原子、３～８個の炭素原子、又は３～６個の環炭素原子を有し、窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソ基及び／又はチオキソ基を含有してもよい。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、１，１－ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ－ブロモピロリジン、Ｎ－クロロピロリジンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、例えば、アザ又はオキソ－スピロヘプタンなどのスピロ環を含む。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２つの非隣接原子において、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子と接続した４～１０員の環状部分を指す。本明細書で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式環系及び三環式環系を含む。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イルが挙げられる。本明細書では、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、この中で、１つ以上の追加の環は３～１０員のシクロアルキル又は３～１０員のヘテロシクリルであり、ここで、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員のヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリル環の例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式環系及び三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルがあるが、これらに限定されず、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。追加の例としては、ジヒドロキノリン、例えば、３，４－ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、１，２－ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン－１－オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オンなどが挙げられる。複素環の追加の例としては、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン、ヘキサヒドロピリダジン、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタジル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－アザビシクロ［２，２．２］オクタン、６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、及びヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられ、例えば、ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合することができる。
本明細書で使用される場合、「大環状環」という用語は、単一の単環式環内に少なくとも１１個の環原子を有する環を指す。大環状環は、架橋、縮合、及びスピロ環を非限定的に含む、単環式又は多環式であってよく、ただし、環系は、少なくとも１１個の環原子を有する少なくとも１つの単環式環を含む。大環状環中の員又は原子の数は、大環状物質の周りの最短経路における全環員をカウントすることによって決定される。特定の実施形態では、大環状環は、１２～２０員環、１２～１９員環、１３～１９員環、１２～１８員環、１２～１６員環、１４～２０員環、１４～１９員環、１４～１８員環、１４～１６員環、２０員環、１９員環、１８員環、１７員環、１６員環、１５員環、１４員環、１３員環、又は１２員環である。１４員大環状環の例としては、例えば、
Figure 2023524036000003
 が挙げられる。
１２員大環状環の例としては、例えば、
Figure 2023524036000004
 が挙げられる。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレン若しくはヘテロアルキレン基、又は単一ヘテロ原子などの二価置換基によって結合されている環融合を指す。キヌクリジニル及びアダマンチルは、架橋環系の例である。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。置換基が一緒になった同じ原子に結合する（例えば、２つのＺ８基が一緒になる）とき、スピロ環を形成する同じ結合点から取り出され得る。
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ又は－－Ｏ－を指す。「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、－ＯＨを指す。化合物の互変異性体が存在する場合、ヒドロキシル基及びオキソ基は交換可能である。
化学基の組み合わせを使用することができ、当業者によって認識されることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合したヒドロキシル基を指す。多数のそのような組み合わせが容易に想定され得る。本明細書で使用される置換基の組み合わせの追加の例として、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル（例えば、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－）、Ｃ１～６アルコキシカルボニル（例えば、ＣＨ３－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、５～７員ヘテロシクリル－Ｃ１～６アルキル（例えば、ピペラジニル－ＣＨ２－）、Ｃ１～６アルキルスルホニル－５～７員ヘテロシクリル（例えば、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－モルフォリニル－）、５～７員ヘテロシクリルＣ１～６アルコキシ、５～７員ヘテロシクリルオキシ、（４～７員ヘテロシクリル）－４～７員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル－ピロリジニル－）、Ｃ３～６シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）、５～７員ヘテロシクリル－Ｃ２～６アルキニル（例えば、Ｎ－ピペラジニル－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２－）、及びＣ６～１０アリールアミノカルボニル（例えば、フェニル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－）が挙げられる。
ある特定の通常使用される代替的な化学名を使用してもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基と称されてもよい。接尾語「エン」は、他の基に結合する２つの単結合点を有する基を指すためにしばしば使用される。例えば、メチレンは、－ＣＨ２－を指す。同様に、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンは、他の基に結合する２つの単結合点を有する本明細書で定義される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基をそれぞれ指す。また、別段に明白に示されない限り、基の組み合わせは、本明細書では１つの部分と称され、例えば、最後に言及された基であるアリールアルキルは、一部分が分子の残部にそれによって結合しているという原子を含有する。
本明細書に記載の化合物は、異性体、立体異性体などを含む。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配置及び構成が異なる別の化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、本明細書に開示される所与の化合物に対して存在し得る、様々な立体異性体構成のうちのいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。したがって、本明細書に開示される化合物は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。
この用語は、適宜、ラセミ混合物を呼称するために使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の立体中心を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と呼称され得る。本明細書に記載のある特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせることがある。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含む、そのような可能な異性体の全てを含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。本明細書に示される化合物が特定の立体化学を有するものとして表される限りにおいて、そのような化合物は、同じ構造を共有するが異なる立体化学を有するいくつかの検出可能又は検出不可能なレベルの化合物を含有し得ることが、当業者によって理解される。
「ＩＣ９５」又は「ＥＣ９５」は、所望の最大効果の９５％を達成するのに必要な阻害濃度を指し、本明細書における多くの場合、ＰＡＤ４酵素の阻害である。
「ＩＣ５０」又は「ＥＣ５０」は、所望の最大効果の５０％を達成するのに必要な阻害濃度を指し、本明細書における多くの場合、ＰＡＤ４酵素の阻害である。
「薬学的に許容される」は、獣医学的又はヒトの薬学的使用に好適な医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の物質を指す。
「薬学的に許容される賦形剤」には、ヒト又は家畜における使用が許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（又は有する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。そのような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成された、若しくは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成された酸付加塩、及び、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンのいずれかに置き換えられるときに形成される塩、又は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基との配位物が挙げられる。この定義には、アンモニウム及び置換又は四級化アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．，６６（１），１－１９ （１９７７）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｄ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ａｔ ｐ．７３２，Ｔａｂｌｅ ３８－５に見出すことができ、これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される化合物は、これらの同位体標識、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、及び塩形態を含む。
炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子が、重水素原子、つまりＤによって置き換えることができる化合物もまた提供され、このとき、ｎは、分子中の水素原子の数である。当該技術分野で既知であるように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。示されるそのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１個以上の水素原子が重水素によって置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
式（Ｉ）又は本明細書に開示される任意の式を含む、本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１個以上（例えば、１～３個、又は１～５個）の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する同位体によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれ、本開示の範囲内である。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photonemission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、あるいは患者の治療において有用であり得る。本開示の化合物のそのような同位体標識類似体はまた、同一化合物の非標識形態よりも改善された薬物動態及び／又は薬力学的特性を提供し得るため、本明細書に開示の疾患の治療に有用であり得る。本明細書の化合物のそのような同位体標識形態（isotopicallyleveled forms）は、本開示の範囲内である。当業者は、同位体標識化合物又は化合物の態様の手順に従って、そのような同位体標識形態を調製し、使用して、本明細書に開示の化合物の同位体又は放射性標識類似体に到達することができる。
本開示はまた、本明細書に開示される化合物のプロドラッグを提供する。「プロドラッグ」は、製薬分野ではヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体であるとして定義される。
化合物
本明細書では、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物を使用する方法、及び、そのような化合物を任意選択的に１つ以上の追加の薬剤又は療法と組み合わせて含む組成物が提供される。２つ以上のグループ又は変数が発生する本明細書で論じられる全ての実施形態では、グループ又は変数は、以下のリストから独立して選択されることが意図される。化合物を対象とする全ての実施形態はまた、それらの任意の塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、同位体標識、溶媒和物、水和物、又は互変異性体を含む。本明細書に開示される化合物の大環状部分は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）の阻害剤として強化された効力を与えることが更に企図される。
提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023524036000005
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３又はＣ－Ｒ３であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり、
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ２で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＮ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＣ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ２が、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲ１２、又は－Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ３が、Ｃ１～８アルキルであるとき、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
Ｒ６は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ６で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ６で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ６で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ７で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ７で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ７で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）－であり、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６の各々は、同じであっても異なっていてもよく、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６の各々は、同じであっても異なっていてもよく、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
各Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ８及びＲ９は、同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１０は、水素、１～３個のＺ１０で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１０で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ３～８シクロアルキル、又は１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）３ ＋、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ９）、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ９）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓｉ（Ｒ９）３、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（ＮＲ９）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、このとき、各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されており、各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、同じであっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１３）、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１３）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓｉ（Ｒ１３）３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（ＮＲ１３）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）２、及び－Ｓ－Ｒ１３から選択され、各Ｚ１０及びＺ１１は、同じであっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている。
更に提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023524036000006
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３又はＣ－Ｒ３であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり、
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＮ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＣ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ２が、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲ１２、又は－Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ３が、Ｃ１～８アルキルであるとき、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
Ｒ６は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ６で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ６で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ６で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ７で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ７で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ７で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ －Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）－であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
各Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、１～３個のＺ１０で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１０で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ３～８シクロアルキル、又は１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）３ ＋、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ９）、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ９）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓｉ（Ｒ９）３、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（ＮＲ９）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、このとき、各Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１３）、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１３）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓｉ（Ｒ１３）３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（ＮＲ１３）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）２、及び－Ｓ－Ｒ１３から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている。
提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023524036000007
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３又はＣ－Ｒ３であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり、
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ２で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＮ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｘ３がＣ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ２が、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲ１２、又は－Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ３が、Ｃ１～８アルキルであるとき、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
Ｒ６は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ６で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ６で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ６で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ７で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ７で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ７で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－ －Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）－であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
各Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、水素、１～３個のＺ１０で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１０で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ１１は、水素、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ３～８シクロアルキル、又は１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）３ ＋、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ９）、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ９）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓｉ（Ｒ９）３、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（ＮＲ９）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、
各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）２、及び－Ｓ－Ｒ１３から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８、Ｚ１０、及びＺ１１は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ１～５アルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～５アルキル、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ３～５シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｆ、－Ｃｌ －ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、又は－ＯＣＨＦ２である。特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2023524036000008
 である。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｎ－Ｒ３は、メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、２－メチルシクロプロピル、（１－メトキシシクロプロピル）メチル、２－メトキシエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、シクロブチル、イソプロピル、エチル、２－イソプロポキシエチル、２－エトキシエチル、２－シアノエチル、２－（２－メトキシエトキシ）エチル、３－アミノ－３－オキソプロピル、２－フェノキシエチル、２－メトキシプロピル、２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル、２－フルオロシクロプロピル、又は２－メトキシシクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３である。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、メチル又はシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、メチルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、シクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３である。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、メチル又はシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、アルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、メチルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３は、シクロプロピルである。
特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は－ＯＲ１２である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、フルオロ、又は－Ｏ－ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、又は－Ｏ－ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｈである。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｆである。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｃｌである。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃ－Ｒ６である。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＲ１２、－Ｃ１～５アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素、フルオロ、又はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素又はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ６は、フルオロである。
特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｃ－Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＲ１２、－Ｃ１～３アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｃ－Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、フルオロ、又はクロロである。特定の実施形態では、Ｒ７は、水素又はフルオロである。特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ７は、フルオロである。
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ７は、Ｃ－Ｒ７である。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ７は、Ｃ－Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、水素、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、一緒になって、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ１０ は、水素、又は－ＣＨ３であり、Ｒ１１は、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ３からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ピロリジニル又はピペリジニルであり、このとき、ピロリジニル又はピペリジニルは、単環式、又は二環式系の一部であってよく、－ＣＨ３、－ＣＦ３、フルオロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ３からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され得る。
特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000009
 は、
Figure 2023524036000010
Figure 2023524036000011
 である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000012
 は、
Figure 2023524036000013
Figure 2023524036000014
 である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000015
 は、
Figure 2023524036000016
 である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000017
 は、
Figure 2023524036000018
 である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000019
 は、
Figure 2023524036000020
 である。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000021
 は、
Figure 2023524036000022
 である。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－２－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成する。
上述のＬ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６部分の方向性は、限定されることを意図しないことを理解されたい。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（Ｏ）－も包含し、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）－も包含し、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－は－Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２－も包含し、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－は－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－も包含する。
特定の実施形態では、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１２～１８員大環状環を形成する。特定の実施形態では、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１２～１６員大環状環を形成する。特定の実施形態では、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１２～１４員大環状環を形成する。特定の実施形態では、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１４～１６員大環状環を形成する。特定の実施形態では、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１４員大環状環を形成する。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１８員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１６員大環状環、又は任意選択的に置換された１４員大環状環を形成する。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～３アルケニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～５員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１８員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１６員大環状環、又は任意選択的に置換された１４員大環状環を形成する。
特定の実施形態では、大環状環部分
Figure 2023524036000023
 は、任意選択的に置換された１２～１８員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１６員大環状環、又は任意選択的に置換された１４員大環状環である。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～３アルキレンである。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレンである。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｏ－である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｎ（Ｒ８）－である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）である。特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６のうち少なくとも１つは、－ＣＯＮＨ－である。
特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６のうちの少なくとも１つは、０である。特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６のうちの１つは、０である。特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６のうちの２つは、０である。特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６のうちの３つは、０である。特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６のうちの４つは、０である。特定の実施形態では、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６の各々は、１である。特定の実施形態では、ｍ１は、０である。特定の実施形態では、ｍ１は、１である。特定の実施形態では、ｍ２は、０である。特定の実施形態では、ｍ２は、１である。特定の実施形態では、ｍ３は、０である。特定の実施形態では、ｍ３は、１である。特定の実施形態では、ｍ４は、０である。特定の実施形態では、ｍ４は、１である。特定の実施形態では、ｍ５は、０である。特定の実施形態では、ｍ５は、１である。特定の実施形態では、ｍ６は、０である。特定の実施形態では、ｍ６は、１である。特定の実施形態では、ｍ１は０であり、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６の各々は１である。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレンであり、
Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１８員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１６員大環状環、又は任意選択的に置換された１４員大環状環を形成する。
特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は、各々独立して、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレンであり、
Ｌ４及びＬ５は、各々独立して、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
Ｌ６は、
１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１８員大環状環、又は任意選択的に置換された１２～１６員大環状環、又は任意選択的に置換された１４員大環状環を形成する。
特定の実施形態では、Ｌ１は、ハロ、－ＯＣＨ３、及びハロで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキレン又はＣ２～１０アルケニレンであり、このとき、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキレン又はＣ２～１０アルケニレンは、ハロ、及びハロで任意選択的に置換されたＣ１～５アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ３は、－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンであり、Ｌ４は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレンであり、ｍ１は１である。
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｎであり、Ｘ７は、Ｃ－Ｈである。特定の実施形態では、Ｘ５及びＸ７は、Ｃ－Ｈである。
特定の実施形態では、大環状環部分
Figure 2023524036000024
 は、
Figure 2023524036000025
 であり、各大環状環は、１～８個のＺ８で任意選択的に更に置換されている。
特定の実施形態では、大環状環部分
Figure 2023524036000026
 は、
Figure 2023524036000027
 各大環状環は、１～８個のＺ８で任意選択的に更に置換されている。
特定の実施形態では、大環状環部分
Figure 2023524036000028
 は、
Figure 2023524036000029
 であり、各大環状環は、１～８個のＺ８で任意選択的に更に置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｄ）、及び（Ｉｐ）～（Ｉｔ）のうち任意の１つの特定の実施形態では、大環状環部分
Figure 2023524036000030
 は、
Figure 2023524036000031
 である。
特定の実施形態では、各Ｒ８は、水素である。特定の実施形態では、各Ｒ８は、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、水素又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、Ｃ１～６アルキルである。
特定の実施形態では、各Ｒ８は、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、水素、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキルである。
特定の実施形態では、各Ｒ８は、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、水素、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２－シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
特定の実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、Ｚ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、Ｚ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２－シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
特定の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＨ２－シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ２は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ２は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ２は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ２は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ３は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ６は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ６は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ７は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ７は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、ハロ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、又は－ＯＲ９である。特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、ハロ、Ｃ１～８アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、又は－Ｏ－Ｃ１～８アルキルである。特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、フルオロ、メチル、－ＣＦ３、又は－Ｏ－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）－（Ｉｔ）、（Ｉｖ）、及び（Ｉｖ－１）のうち任意の１つの特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、ハロ、Ｃ１～５アルキル、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｃ１～５アルキル、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールは、１～２つのハロ又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ３で任意選択的に置換された－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、各Ｚ８は、独立して、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｚ８は、フルオロである。特定の実施形態では、Ｚ８は、存在しない。
特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６員アリール、Ｏ又はＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立して、ハロ、－ＣＨ３、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ３である。
特定の実施形態では、各Ｚ１ｂは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である。
特定の実施形態では、各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、又は－Ｎ（Ｒ１３）２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１０は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、又は－Ｎ（Ｒ１３）２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１０は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、又は－Ｎ（Ｒ１３）２である。
特定の実施形態では、各Ｚ１１は、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉａ）の化合物、
Figure 2023524036000032
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ４、Ｘ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、本明細書に開示されるとおりである。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000033
 は、
Figure 2023524036000034
Figure 2023524036000035
 である。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000036
 は、
Figure 2023524036000037
Figure 2023524036000038
 である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）－（Ｉｏ）、（Ｉｖ）、及び（Ｉｖ－１）のうち任意の１つの特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000039
 は、オキソ、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、フルオロ、クロロ、及び１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された－Ｃ１～５アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000040
 は、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、Ｃ１～５アルキル、及び－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～８員ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ１～５アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）は、フルオロ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換され得る。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000041
 は、５～８員単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000042
 は、５～８員架橋二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000043
 は、５～８員縮合二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000044
 は、５～８員スピロ二環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000045
 は、架橋二環式ピペリジル又はピロリジニルであり、このとき、ピペリジル又はピロリジニルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、及びフルオロ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１～５アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000046
 は、
Figure 2023524036000047
 であり、このとき、各Ｚ１２は、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、１、２、又は３である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000048
 は
Figure 2023524036000049
 であり、このとき、各Ｚ１２は、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、０、１、又は２である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000050
 は
Figure 2023524036000051
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000052
 は
Figure 2023524036000053
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000054
 は
Figure 2023524036000055
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000056
 は
Figure 2023524036000057
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000058
 は
Figure 2023524036000059
 であり、このとき、各Ｚ１２は、独立して、－ＮＨ２、Ｆ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、１、２、又は３である。特定の実施形態では、少なくとも１つのＺ１２は、－ＮＨ２である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000060
 は
Figure 2023524036000061
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000062
 は
Figure 2023524036000063
 このとき、各Ｚ１２は、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、１、２、又は３である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000064
 は
Figure 2023524036000065
 であり、このとき、各Ｚ１２は、独立して、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、０、１、又は２である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000066
 は
Figure 2023524036000067
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000068
 は
Figure 2023524036000069
 であり、このとき、各Ｚ１２は、独立して、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、又はフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、０、１、又は２である。
式（Ｉ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｖ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、及び（Ｉｔ）のうち任意の１つの特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000070
 は、
Figure 2023524036000071
 であり、このとき、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に開示されるとおりである。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000072
 は
Figure 2023524036000073
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000074
 は
Figure 2023524036000075
 である。特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000076
 は
Figure 2023524036000077
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素又はフルオロであり、Ｒ２は、水素、フルオロ、又は－ＯＣＨ３であり、Ｒ３は、メチル又はシクロプロピルである。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素又はハロである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素又はフルオロである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロである。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｎ－Ｒ３は、メチル、（１－フルオロシクロプロピル）メチル、（１－シアノシクロプロピル）メチル、２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル、２－メチルシクロプロピル、（１－メトキシシクロプロピル）メチル、２－メトキシエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、シクロブチル、イソプロピル、エチル、２－イソプロポキシエチル、２－エトキシエチル、２－シアノエチル、２－（２－メトキシエトキシ）エチル、３－アミノ－３－オキソプロピル、２－フェノキシエチル、２－メトキシプロピル、２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル、２－フルオロシクロプロピル、又は２－メトキシシクロプロピルである。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル又はシクロプロピルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２である。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は－Ｏ－アルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、フルオロ、又はメトキシである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、又は－Ｏ－ＣＨ３である。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、水素である。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、ハロである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、フルオロである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、－Ｏ－アルキルである。式（Ｉａ）の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃ－Ｒ２であり、Ｒ２は、メトキシである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｂ）の化合物、
Figure 2023524036000078
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、本明細書に開示されるとおりである。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000079
 は、
Figure 2023524036000080
 である。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は－Ｏ－アルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又はメトキシである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－アルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキル又はシクロアルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル又はシクロプロピルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロアルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｃ）の化合物、
Figure 2023524036000081
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、本明細書に開示されるとおりである。
式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、部分
Figure 2023524036000082
 は、
Figure 2023524036000083
 である。
式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又は－Ｏ－アルキルである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素又はメトキシである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、－Ｏ－アルキルである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシである。
式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル又はエチルである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式（Ｉｃ）の特定の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｄ）の化合物、
Figure 2023524036000084
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｅ）の化合物、
Figure 2023524036000085
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、及びｍ５は、本明細書に開示されるとおりであり、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８である。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｆ）の化合物、
Figure 2023524036000086
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｚ８、ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｇ）の化合物、
Figure 2023524036000087
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｚ８、ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｈ）の化合物、
Figure 2023524036000088
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｚ８、ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｉ）の化合物、
Figure 2023524036000089
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｊ）の化合物、
Figure 2023524036000090
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｊ－１）の化合物、
Figure 2023524036000091
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、
ｎ２は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に説明されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｋ）の化合物、
Figure 2023524036000092
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｖ）の化合物、
Figure 2023524036000093
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｌ４は、１～２個のＺ１３で任意選択的に置換されたメチレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された６～１０員アリーレン、又は１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたヘテロアリーレンであり、
各Ｚ１３は、独立して、フルオロ、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１～５アルキル、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、このとき、－Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～５アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されており、
ｍ４は、１であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に説明されるとおりである。
特定の実施形態では、式（Ｉｖ）は、式（Ｉｖ－１）で表される。
Figure 2023524036000094
特定の実施形態では、Ｌ４は、
Figure 2023524036000095
 からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、－ＣＯ－ＮＲ８－中の－ＣＯ－に結合され得る。
特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000096
 であり、＊付きの切断された結合は、－ＮＲ８－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合される。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000097
 である。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000098
 であり、＊付きの切断された結合は、－ＮＲ８－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合される。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000099
 である。
式（Ｉｇ）又は（Ｉｋ）の特定の実施形態では、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－シクロプロピル、Ｃ－ＣＨ２Ｆ、又はＣ－ＣＦ３である。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｌ）の化合物、
Figure 2023524036000100
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｍ）の化合物、
Figure 2023524036000101
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｎ）の化合物、
Figure 2023524036000102
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｏ）の化合物、
Figure 2023524036000103
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ１４及びＲ１５は、一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｑのうち少なくとも２つは、ＣＨ、又はＣ－Ｚ８であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＺ８は、本明細書に開示されるとおりである。
本明細書に開示される式（例えば、式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、又は（Ｉｏ））のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルである。
本明細書に開示される式（例えば、式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、又は（Ｉｏ））のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ１４は、水素、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１～８アルキル、又はＣ３～８シクロアルキルである。
本明細書に開示される式（例えば、式（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、又は（Ｉｏ））のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ－Ｈ、又はＣ－Ｆであり、
Ｒ７は、水素又はフルオロである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｐ）の化合物、
Figure 2023524036000104
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１～Ｌ６、ｍ１～ｍ６、及びＲ１は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｑ）の化合物、
Figure 2023524036000105
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、Ｚ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１～Ｌ６、ｍ１～ｍ６、及びＲ１は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｒ）の化合物、
Figure 2023524036000106
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、Ｚ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１～Ｌ６、ｍ１～ｍ６、及びＲ１は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｓ）の化合物、
Figure 2023524036000107
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１～Ｌ６、ｍ１～ｍ６、及びＲ１は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｔ）の化合物、
Figure 2023524036000108
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１～Ｌ６、ｍ１～ｍ６、及びＲ１は、本明細書に開示されるとおりである。
特定の実施形態では、提供されるのは、式（Ｉｕ）の化合物、
Figure 2023524036000109
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体であり、式中、
部分
Figure 2023524036000110
 は、
Figure 2023524036000111
 であり、
Ｒ１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ２は、水素、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、フルオロ、クロロ、－ＯＣＨＦ２、又は－ＯＣＦ３であり、
Ｒ３ａは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は１～３個のフルオロ又は－ＣＨＦ２で任意選択的に置換されたシクロプロピルであり、
Ｒ３ｂは、－ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
Ｘ５は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＦであり、
Ｒ７は、水素又はフルオロであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、又は－ＣＦ３であり、又は、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ｒ１６は、
Figure 2023524036000112
 であり、各Ｚ１２は、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、１、２、又は３であり、
Ｌ１は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
Ｌ２は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレンであり、
Ｌ３は、－Ｏ－、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ１～８アルキレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキレンであり、
Ｌ４は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレンであり、
各Ｚ８は、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
各Ｚ１ａは、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、
１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
各Ｚ１ｂは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）であり、
各Ｒ９及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｌ５は、－ＮＨＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、又は－Ｎ（ＣＯＣＨ３）－であり、
ｍ１は、１であり、
ｍ２は、０又は１であり、
ｍ３は、０又は１であり、
ｍ４は、０又は１であり、
ｍ５は、１である。
特定の実施形態では、式（Ｉｕ）の化合物は、式（Ｉｕ－１）で表される。
Figure 2023524036000113
 特定の実施形態では、式（Ｉｕ）、又は（Ｉｕ－１）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体は、
Ｌ１が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
Ｌ２が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレンであり、
Ｌ３が、－Ｏ－、１～３個のハロで任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ１～８アルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキレンであり、
Ｌ４が、１～３個のＺ８ａで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレン、１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリーレン、１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、又は１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
各Ｚ８ａが、独立して、ハロ、又は１～２個のハロで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ８ｂが、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３～６シクロアルキル）、シクロプロピル、又はフェニルエチニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉｕ）、又は（Ｉｕ－１）の化合物は、式（Ｉｕ－２）で表され、
Figure 2023524036000114
 式中、
Ｌ３は、－Ｏ－であり、
ｍ３は、０又は１であり、
ｍ４は、１であり、
Ｚ８は、フルオロであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２である。
特定の実施形態では、式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体は、
Ｌ４が、
Figure 2023524036000115
 からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、Ｌ５又は－ＣＯ－ＮＨ－中の－ＣＯ－に結合され得る、化合物である。
式（Ｉｕ－２）の特定の実施形態では、ｍ３は、０であり、ｑは、１又は２であり、Ｌ４は、
Figure 2023524036000116
 からなる群から選択され、Ｌ４が
Figure 2023524036000117
 のとき、＊付きの切断された結合は、－ＮＲ８－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合される。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000118
 である。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000119
 である。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000120
 であり、＊付きの切断された結合は、－ＮＨ－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合される。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000121
 であり、＊付きの切断された結合は、－ＮＨ－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合される。
式（Ｉｕ－２）の特定の実施形態では、ｍ３は、１であり、ｎは、０又は２であり、ｑは、１又は２であり、Ｌ４は、
Figure 2023524036000122
 である。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000123
 である。特定の実施形態では、Ｌ４は
Figure 2023524036000124
 である。
式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、少なくとも１つのＺ１２は、－ＮＨ２である。
式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ３ａは、－ＣＨ３である。式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｒ３ａは、シクロプロピルである。
式（Ｉｕ）、（Ｉｕ－１）、又は（Ｉｕ－２）のうち任意の１つの特定の実施形態では、Ｌ４は、ハロ、及び１～２個のハロで任意選択的に置換されたピリジルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレンである。
特定の実施形態では、Ｒ１６は
Figure 2023524036000125
 である。特定の実施形態では、Ｒ１６は
Figure 2023524036000126
 である。特定の実施形態では、Ｒ１６は
Figure 2023524036000127
 である。
特定の実施形態では、表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体が提供される。特定の実施形態では、表１に示される化合物、又は薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、表１に示される化合物が提供される。
特定の実施形態では、表１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体が提供される。特定の実施形態では、表１Ａに示される化合物、又は薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、表１Ａに示される化合物が提供される。
当業者は、本明細書に開示される基（例えば、Ｒ１）の各々及び全ての実施形態が、残りの基（例えば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｚ１、Ｚ８など）の各々の任意の他の実施形態と組み合わせて、本明細書に記載の式（Ｉ）若しくは任意の式の完全な化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を生成し得ることを認識しており、この各々が本開示の範囲内であると見なされる。
方法及び組成物
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）は、転写の制御、細胞周期、アポトーシス、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の形成、及び腫瘍形成などの、数々の機能に関与すると仮定されている。ＰＡＤ４の発現は、骨髄系列の細胞、特に、好中球、好酸球及び単球／マクロファージに限定される。
本開示は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害することができる化合物及び組成物を提供し、したがって、本開示は、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）により媒介される疾患又は障害を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」は、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的のために、有益な又は所望の結果としては、症状の緩和及び／又は症状の程度の減少、及び／又は疾患若しくは状態と関連する症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、「治療」又は「治療する」は、以下のａ）疾患若しくは状態を阻害すること（例えば、疾患若しくは状態から生じる１つ以上の症状を減少させること、及び／又は疾患若しくは状態の程度を減少させること）、ｂ）疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発症を遅延又は停止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を遅延すること）、並びに／又はｃ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、臨床症状の退縮を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、及び／又は生存期間を延長することのうちの１つ以上を含む。
本明細書で使用する場合、「遅延させる」とは、疾患又は状態の発症を延期、妨害、遅延、阻止、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／又は対象の病歴に応じて、様々な時間長であることができる。
本明細書で使用する場合、「予防」又は「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患又は障害の発病に対して保護するレジメンを指す。したがって、「予防」は、対象において疾患の兆候が検出可能である前の対象への治療薬の投与（例えば、治療用物質の投与）に関する。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、疾患を治療するために対象に投与された場合、疾患のそのような治療を達成するのに十分な量など、所望の生物学的若しくは医学的反応を誘発するのに有効な量、又は、疾患に罹患する若しくは発症するのを予防するのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当該技術分野において理解されるように、有効量は、１つ以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療結果を達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされてもよい。有効量は、１つ以上の治療剤を投与する文脈において考えることができ、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい若しくは有益な結果が達成され得るか、又は達成される場合に、有効量で投与されるとみなされ得る。任意の共投与される化合物の好適な用量は、任意選択的に、化合物の併用作用（例えば、相加効果又は相乗効果）に起因して、低下され得る。
「患者」及び「対象」は、ヒト、ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ペット用げっ歯類、ウサギ、イヌ、及びサル）などを指す。特定の実施形態では、患者はヒトである。
タンパク質アルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）は、それらの組織特異的発現パターンに恐らく関連する、ある程度の基質特異性を示すことが企図されている。例えば、ケラチンは、ＰＡＤ１及びＰＡＤ３の生理学的基質であり、ミエリン塩基性タンパク質、エノラーゼは、ＰＡＤ２によってシトルリン化され、一方、ヒストン及び転写因子は、ＰＡＤ４によってシトルリン化される。インビトロでは、ＰＡＤは、細胞内及び細胞外アルギニン含有タンパク質、ペプチド、及びベンゾイルアルギニンエチルエステルなどのペプチド模倣体を含む様々な基質をシトルリン化することができ、生化学アッセイで頻繁に使用される。ペプチジルアルギニンのシトルリンへの加水分解は、正電荷を除去し、したがって、タンパク質の折り畳み、安定性、活性、及び水素結合の形成能に影響を及ぼし得る。更に、関節リウマチ（ＲＡ）患者などの感受性のある個体におけるシトルリン化タンパク質は、ネオ抗原になり、ＡＣＰＡとして知られる抗シトルリン化タンパク質抗体の産生につながる自己免疫応答を誘発する。シトルリン化エピトープの免疫原性特性は、ＲＡに特異的であるように思われ、ＡＣＰＡは、ＲＡ患者の７５％で検出可能であり、疾患に対して９８％の特異性を示す。ＲＡは、関節及び滑膜組織の慢性炎症、疼痛、並びに進行性骨破壊を特徴とする自己免疫系を無効化する疾患である。ＡＣＰＡは、臨床的にＲＡが発症する何年も前に現れ、それらの存在は、疾患予後と相関する。ＡＣＰＡは、ＲＡ診断及び重篤な疾患過程の予測における有用なバイオマーカーとしてだけでなく、疾患の原因に寄与するとも想定されている。ＡＣＰＡによって認識される抗原は多様であり、ＲＡ患者間で異なるが、ビメンチン、エノラーゼ、フィブリノーゲン、コラーゲンＩＩ、及びヒストンのシトルリン化形態など、いくつかの共通の自己抗原が報告されている。ＰＡＤ４及び更にはＰＡＤ２も、炎症性滑膜において発現が上昇しているため、ＲＡにおけるシトルリン化ネオ－エピトープの生成に関与することが企図される。好中球及びマクロファージは、これらの酵素の主な供給源である。好中球は、循環中の最も豊富な白血球である。初期自然免疫応答における重要な役割として、炎症の部位に急速に集まり、ＲＡ滑液中に豊富に存在し、疾患病理に関与することが示されている。好中球もまた短命であり、ＲＡ滑膜における炎症の促進に関与しているネトーシス及びネクロトーシスを含む細胞死の炎症形態を受け得る。いくつかの証拠が、ＲＡの促進におけるシトルリン化及びＡＣＰＡの推定的な役割を指摘している。ＲＡに関連する遺伝的（ＨＬＡ－ＤＲ－ＳＥリスクアレル）及び環境（喫煙、歯周炎）因子は、シトルリン化及びＡＣＰＡと密接に関連している。複数の細胞内及び細胞外シトルリン化タンパク質（例えば、エノラーゼ、ビメンチン、フィブリノーゲン、ヒストン、アクチン、及びコラーゲン）は、ＲＡ滑膜組織に存在するが、健康な、つまり非ＲＡ滑膜組織には存在しない。更に、ＰＡＤＩ４の多型はＲＡ感受性に関連しており、大規模なＧＷＡＳ試験で特定されている。ＰＡＤ４自体は自己免疫応答の標的であり、ＲＡ患者の１３～１８％は抗ＰＡＤ４抗体を作り、これらの自己抗体は、酵素のカルシウムに対する要件を調節することによってＰＡＤ４を活性化することが示されており、進行性関節損傷、間質性肺疾患、及びＳＯＣに対する低い反応性のリスク増加に関連している。
現在、ＲＡにおいて、又はリスクのある個体のＲＡにおいてさえも、過剰なシトルリン化を促す原因が十分に理解されていない。滑膜タンパク質のシトルリン化の刺激は、いくつかの炎症誘発性機構のうちの１つを介して起こり得る好中球細胞死／溶解に関連され得ることが企図される。更に、シトルリン化タンパク質は、ネオエピトープとしてのみ作用するだけでなく、疾患病理に直接関与していると仮定される。ＰＡＤ４は、ＡＣＰＡネオエピトープの生成、並びに、Ｆｃ受容体の係合を通じて更なるシトルリン化、炎症、及び病理を促進し得るＡＣＰＡ－免疫複合体の形成を介して、ＲＡにおける炎症プロセスに寄与すると推定される。異常なタンパク質シトルリン化はまた、独立して、又は同族ＡＣＰＡとの会合時に、ＲＡ滑膜における重要なプロセスの機能を修飾し得る。例えば、破骨細胞分化は、タンパク質のシトルリン化に関連し、いくつかのＡＣＰＡは、インビトロでの分化及び活性化、並びにＩＬ－８産生の刺激を促進する破骨前駆細胞に結合できることが実証された。更に、マウスにある程度のＡＣＰＡを注入すると、ＩＬ－８依存性骨量減少及びＩＬ－８媒介性疼痛挙動を引き起こし、メチル化ウシ血清アルブミン誘発性関節炎における骨浸食を悪化させる。
したがって、ＰＡＤ４阻害剤は、疾患が、シトルリン化及びＡＣＰＡ免疫複合体によって悪化され得るＡＣＰＡ陽性ＲＡ（全てのＲＡ患者の７５％超）、及び他の種類のＲＡの治療のための新規治療薬として検討されるべきである。ノックアウト（ＫＯ）動物又はＰＡＤ阻害剤を使用した動物実験により、ＲＡの治療におけるＰＡＤ４阻害剤の使用における追加の理論的根拠がもたらされた。例えば、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）又はグルコース－６リン酸イソメラーゼ誘発性関節炎などの慢性関節炎症モデルにおいて、ＰＡＤ４ＫＯ（ＤＢＡ／１Ｊ）マウスは、改善された臨床的スコア（約６０％減少）、組織学的スコア、抗体力価の低下、及びいくつかの炎症誘発性サイトカインの低減を示す。同様に、マウスＣＩＡモデルにおけるクロロアミジン及びＢＢ－クロロアミジン又は可逆的ＰＡＤ４特異的阻害剤ＧＳＫ１９９などのｐａｎ－ＰＡＤ共有阻害剤による予防的治療は、臨床的及び組織学的スコアの改善、抗体の力価及びエピトープの拡散の低下、関節におけるシトルリン化タンパク質の減少、及び免疫学的応答の炎症誘発性から炎症収束へのシフトをもたらした。
ＲＡ以外では、活性化ＰＡＤ４が、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）上のヒストンＨ３のシトルリン化に必要かつ十分であることも示された。したがって、ＰＡＤ４は、ＮＥＴの形成及びこれらの構造に関連する追加のタンパク質のシトルリン化に関与し得ると考えられる。ＮＥＴは、ネトーシスとして知られるプログラム細胞死中に、好中球から放出されたクロマチン及び核、細胞質及び顆粒タンパク質で構成される。ネトーシスは、通常の抗菌防御の一部であるが、過剰なＮＥＴの形成及び／又は不完全なＮＥＴのクリアランスが炎症反応を誘発するため、多くの場合、諸刃の剣とみなされる。ネトーシスは、シトルリン化タンパク質、顆粒酵素、抗菌性タンパク質、及び、ネオ抗原になり、感受性個体における自己免疫を刺激し得るＤＮＡタンパク質複合体の放出をもたらす。更に、活性ＰＡＤは、ネトーシス中に放出され、ＮＥＴに関連する細胞タンパク質、及び滑膜又は血管系における及び細胞外タンパク質をシトルリン化することができる。ＮＥＴは、血栓の足場として機能することも企図された。そのため、ネトーシスは、自己免疫及び他の好中球浸潤を伴う炎症性疾患を悪化させると想定されている。したがって、ＰＡＤ４を標的とすることは、無菌性炎症に関連する疾患において治療可能性を有し得ることが企図された。深部静脈血栓症、心筋虚血／再灌流、ＬＰＳ内毒素ショック、及び腸管穿刺（ＣＬＰ）敗血症の狭窄モデルなどの急性又は慢性の損傷のいくつかのマウスモデルにおいて、ＰＡＤ４ＫＯマウスは、改善された結果、組織及び臓器損傷からの保護、疾患パラメータの低下、及びネトーシスマーカーの減弱を示す。更に、ＢＢ－クロロアミジン、クロロアミジン、又はＹＷ３－５６などのｐａｎ－ＰＡＤ共有阻害剤は、臨床的、炎症的、組織病理学的、及び機械的エンドポイントの減少、ネトーシスの減弱、並びに、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスループスモデル、ラットの出血性ショック、マウスのＣＬＰ敗血症モデル、マウスのＤＳＳ－大腸炎、マウスのＡｐｏＥ－／－及び高脂肪食動脈硬化モデル、マウスのストレプトゾトシン誘発性糖尿病性創傷治癒モデルを含む、慢性及び急性炎症性疾患の様々なモデルにおける改善された結果をもたらした。したがって、ＰＡＤ４阻害剤は、特に、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、小型血管炎、大腸炎、血栓症、アテローム性動脈硬化症、敗血症、糖尿病などの、ＲＡ以外のネトーシスの病理学的結果に関連する疾患の治療において治療可能性を有し得る。
特定の実施形態では、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）によって媒介される疾患又は障害は、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎である。したがって、有効量の式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎を治療する方法が提供される。
ＰＡＤ４は、ＲＡの発症及び伝播に寄与し得るため、ＰＡＤ４阻害剤は、ＡＣＰＡ陽性、ＲＡの家族歴、環境因子への曝露、遺伝的素因、及び関節痛の存在によって同定される、臨床ＲＡを発症するリスクがある個体の予防的治療として想定され得る。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、炎症性関節炎である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、関節リウマチである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、全身性ループスである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、血管炎である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、皮膚エリテマトーデスである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、乾癬である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、線維増殖性肺疾患である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、関節及び／又は肺疾患を有する関節リウマチである。特定の実施形態では、疾患又は障害は、炎症性腸疾患である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、酸誘発性肺損傷、ざ瘡（ＰＡＰＡ）、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎皮質過形成症、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝臓疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、及び体重減少、狭心症、血管浮腫、無汗性外胚葉形成異常症－ＩＤ、強直性脊椎炎、前上葉区、炎症、抗リン脂質抗体症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、ハチ刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、熱傷、滑液包炎、がん、心肥大、手根管症候群、異化疾患、白内障、脳動脈瘤、化学性刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒血症、皮膚筋炎、びまん性内在性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風関節炎、移植片対宿主病、腸疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心疾患、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹及び単純ヘルペス、ＨＩＶ－１、高カルシウム血症、高コレステロール血症、発熱を繰り返す高ＩｇＤ血症（ＨＩＤＳ）、再生不良性及び他の貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺症誘発性炎症、虹彩炎、刺激誘発性炎症、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎疾患、寄生虫感染による腎損傷、寄生虫感染による腎損傷、腎移植拒絶反応予防、レプトスピラ症、白血病、レフレル症候群、肺損傷、線維性肺疾患、ループス、ループス腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、筋炎、副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、変形性関節症、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎及びリンパ節炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、間質性肺炎、ニューモシスチス感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜症、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏、敗血症、激しい疼痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーブンス・ジョンソン症候群、脳卒中、くも膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ぶどう膜炎、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連アルツハイマー、強皮症又はＣＲＥＳＴ症候群である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、抗リン脂質症候群、乾癬、肺炎症性疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、及びＣＯＶＩＤ１９ ＡＲＤＳのうちの１つ以上である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又はがんのうちの１つ以上である。
また、式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又は本明細書に記載の表１及び１Ａに示される、又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物も提供される。
式（Ｉ）～（Ｉｖ）の化合物の医薬組成物は、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、又は、例えば、ステントなどの含浸若しくはコーティングされた装置、又は動脈挿入された円筒状ポリマーを介して、経直腸、口腔、経鼻及び経皮経路を含む、例えば参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載されているような、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与モードのいずれかで、単回投与又は複数回投与で投与され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物は、全血アッセイにおいてＰＡＤ４に対して高い阻害効力を示す。
一態様では、本明細書に記載の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、例えば、カプセル又は腸溶性コーティングされた錠剤によるものであり得る。式（Ｉ）～（Ｉｖ）、若しくは表１及び１Ａに示される少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際、通常、賦形剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サッシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体材料（上記のような）の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中の）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースがある。製剤は追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を更に含むことができる。
組成物は、いくつかの実施形態では、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための一体型用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）を伴って、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。化合物は、概して、薬学的に有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、経口投与用では、各投与単位は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本明細書に記載の化合物、例えば、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、又は約５００ｍｇを含有する。他の実施形態では、非経口投与用では、各投与単位は、０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、及びその相対的活性、個々の対象の年齢、体重、及び応答、並びに対象の症状の重症度等を含む関連する状況を鑑みて、医師によって決定されることが理解されるであろう。
特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｉｖ）又は表１及び１Ａに示されるの化合物の投与レベルは、１日体重１キログラムあたり０．１ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約１ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば、１キログラムあたり約５ｍｇ～約３０ｍｇであり得る。そのような投与レベルは、特定の例では、上記の病状の治療に有用であり得る。他の実施形態では、投与レベルは、１日対象あたり約１０ｍｇ～約２０００ｍｇであり得る。単一剤形を産生するためにビヒクルと組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。投与単位形態は、１ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分を含有し得る。
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも約１日間、少なくとも約１週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、又は少なくとも約１２ヶ月間以上など、所望の期間又は持続時間にわたって、有効な投与計画に従って対象に投与され得る。一変形例では、化合物は、毎日又は断続的なスケジュールで投与される。一変形例では、化合物は、毎月のスケジュールで投与される。一変形例では、化合物は、２ヶ月ごとに投与される。一変形例では、化合物は、３ヶ月ごとに投与される。一変形例では、化合物は、４ヶ月ごとに投与される。一変形例では、化合物は、５ヶ月ごとに投与される。一変形例では、化合物は、６ヶ月ごとに投与される。
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。化合物は、対象（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。特定の実施形態では、化合物を１日１回投与する。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体前製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
本明細書に記載される化合物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側剤形及び外側剤形成分を含むことができ、後者は、前者の上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸、並びにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物がある。
特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節リウマチ（ＲＡ）を治療又は予防する方法が提供される。特定の実施形態では、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＡを治療する方法が提供される。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩を、１、２、３、若しくは４つの追加の治療薬と併用して投与することを含む。特定の実施形態では、対象は、以前にＲＡに対する治療を受けていなくてもよい（治療未経験）。特定の実施形態では、対象は、以前にＲＡに対する治療を受けていてもよい（治療経験済）。
特定の実施形態では、対象（例えば、ヒト）におけるＲＡを治療するための薬剤の製造における使用のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩が開示される。
また、ＲＡの治療的処置又はその発症の遅延における使用のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩も本明細書に開示される。
また、ＲＡの治療的処置における使用のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩も本明細書に開示される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、研究ツール（例えば、対象中又はインビトロでのＰＡＤ４の阻害研究）として使用することができる。
式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又は表１及び１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び好適な包装を含むキットが提供される。一実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。一態様では、キットは、式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又はその表１及び１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載される疾患又は状態の治療における化合物の使用のための説明書と、を含む。
好適な容器中に、式（Ｉ）～（Ｉｖ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、製造物品が提供される。容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、及び点滴用バッグであり得る。
併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療薬とともに投与される。一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、少なくとも１つの追加の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、関節リウマチを治療するのに適する少なくとも１つの追加の治療薬と、少なくとも１つの薬学的に許容されるキャリア又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬との共投与は、概して、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び１つ以上の追加の治療薬が両方とも患者の体内に存在するように、本明細書に開示される化合物と１つ以上の追加の治療薬とを同時又は連続投与することを指す。連続的に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
共投与は、１つ以上の追加の治療薬の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書に開示される化合物の単位用量の投与を含む。例えば、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の追加の治療薬の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ以上の追加の治療薬の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書に開示される化合物の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を投与する。更に他の実施形態では、１つ又は複数の追加の治療薬の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（例えば、１～１２時間）後に、本明細書に開示される化合物の単位用量を投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば経口投与のための固体剤形として、対象への同時投与のための単位剤形において１つ以上の追加の治療薬と組み合わされる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又は表１及び１Ａに示される化合物は、標的適応の治療に有用な１つ以上の他の化合物を任意選択的に含んでもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。他の実施形態では、錠剤は、１日２回の投与に適している。
併用薬物
一実施形態では、式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又は表１及び１Ａに示されるの化合物などの本明細書に開示される化合物は、１つ以上の他の活性剤と併用され得る。
例えば、特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｉｖ）、又は表１及び１Ａに示される化合物などの本明細書に開示される化合物は、直交性又は相補性作用機序に起因して、従来の合成及び標的合成疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は生物学的ＤＭＡＲＤと併用して使用され得る。
１つ以上の活性剤は、１４－３－３タンパク質ｅｔａ阻害剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＡＣＴＨ受容体アゴニスト、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１阻害剤、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１調節剤、ＡＤＰリボシル化因子６阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ－２阻害剤、アルブミン調節剤、ＡＰ１転写因子阻害剤、ベイシジン阻害剤、Ｂｃｒタンパク質阻害剤、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０調節剤、Ｂリンパ球刺激因子リガンド阻害剤、ブラジキニン受容体調節剤、ＢＲＡＦ遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、ＢＴＫチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン－１１アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３遺伝子調節剤、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１２６アンタゴニスト、ＣＤ２９調節剤、ＣＤ３調節剤、ＣＤ３９アゴニスト、ＣＤ４アゴニスト、ＣＤ４アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド受容体調節剤、ＣＤ５２アンタゴニスト、ＣＤ７３アゴニスト、ＣＤ７９ｂ調節剤、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、ＣＤ９５アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激因子、補体Ｃ５因子阻害剤、補体因子刺激因子、Ｃ反応性タンパク質阻害剤、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、ＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤、ＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤１阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－２阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－４阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－５阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－６阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－７阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ－９阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２調節剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、細胞質ホスホリパーゼＡ２阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４調節剤、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４刺激因子、ＤＨＦＲ阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子２阻害剤、エオタキシン２リガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイド受容体アンタゴニスト、エリスロポエチン受容体アゴニスト、Ｆａｓリガンド、ＦＧＦ－２リガンド阻害剤、ＦＫ５０６結合タンパク質－１２調節剤、葉酸アンタゴニスト、葉酸受容体アゴニスト、葉酸受容体βアンタゴニスト、葉酸受容体調節剤、フラクタルカインリガンド阻害剤、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体１５アンタゴニスト、ＧＡＢＡ Ａ受容体調節剤、グルココルチコイドアゴニスト、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルココルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激因子、ＧＭ－ＣＳＦリガンド阻害剤、ＧＭ－ＣＳＦ受容体アンタゴニスト、ＧＭ－ＣＳＦ受容体調節剤、成長調節タンパク質αリガンド阻害剤、Ｈ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ－６阻害剤、ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０タンパク質阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ－２α調節剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節剤、Ｈｓｐ７０ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子－１阻害剤、ＩＦＮＢ遺伝子刺激因子、Ｉ－κＢキナーゼβ阻害剤、Ｉ－κＢキナーゼ阻害剤、ＩＬ－１アンタゴニスト、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１１アゴニスト、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１５アンタゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、ＩＬ－１７受容体調節剤、ＩＬ－８リガンド阻害剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－２アンタゴニスト、ＩＬ－２１アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－３アンタゴニスト、ＩＬ－４アゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６受容体調節剤、ＩＬ－６中和ヒト抗体、抗ＩＬ６抗体、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１アゴニスト、免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ１調節剤、免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト、免疫グロブリンＧ２調節剤、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩ調節剤、免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト、免疫グロブリンκ調節剤、免疫グロブリンＭアンタゴニスト、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感受性改善薬、インテグリンα－１／β－１アンタゴニスト、インテグリンα－４／β－１アンタゴニスト、インテグリンα－９アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンβリガンド、インターフェロンγリガンド、インターロイキン１７Ａリガンド阻害剤、インターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤、インターロイキン２３Ａ阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１βリガンド阻害剤、インターロイキン－１０リガンド、インターロイキン－２リガンド、インターロイキン－４リガンド、インターロイキン－６リガンド阻害剤、Ｉｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３遺伝子阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤、ＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル－３調節剤、Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１調節剤、Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２調節剤、ロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニスト、ＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原－３受容体アンタゴニスト、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノース受容体１調節剤、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ調節剤、ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤、ＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ＭＣＬ１遺伝子阻害剤、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ－１タンパク質キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ－２タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ－２阻害剤、メタロプロテアーゼ－９阻害剤、メチルプレドニゾロン、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア１０ｋＤａヒートショックタンパク質刺激因子、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激因子、ＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤、ＮＦκＢ阻害剤刺激因子、ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤、ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激因子、ニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ細胞受容体調節剤、ＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、核赤血球２関連因子２刺激因子、核因子κＢ阻害剤、核因子κＢ調節剤、核因子κＢ ｐ１０５阻害剤、オピオイド成長因子受容体アゴニスト、オピオイド受容体δアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼα阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体アゴニスト、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ－Ｂリガンド阻害剤、ＰＥＲＫ遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド－３キナーゼδ阻害剤、ホスホイノシチド－３キナーゼγ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、血小板活性化因子受容体アンタゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質１調節剤、プロスタグランジンＤシンターゼ刺激因子、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤、Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼ２阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達因子ＣＤ２４調節剤、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター－２阻害剤、スフィンゴシン１りん酸ホスファターゼ調節剤、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激因子、ＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン－１阻害剤、Ｔ細胞受容体アンタゴニスト、Ｔ細胞受容体調節剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激因子、ＴＡＫ１結合タンパク質調節剤、タリン調節剤、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤、テネイシン調節剤、ＴＧＦβアゴニスト、チムリンアゴニスト、ＴＬＲ－２アンタゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、ＴＬＲ－９アンタゴニスト、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＴＮＦαリガンド調節剤、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＮＦ遺伝子阻害剤、ＴＮＦ受容体調節剤、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤、転写因子ｐ６５阻害剤、転写因子ＲｅｌＢ阻害剤、トランスフェリン調節剤、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体アンタゴニスト、腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、Ｉ型ＴＮＦ受容体アンタゴニスト、ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤、不特定ＧＰＣＲアゴニスト、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ－２受容体アンタゴニスト、ＶＥＧＦ－２受容体調節剤、ＶＥＧＦ－Ｂリガンド阻害剤、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質阻害剤、又はＺａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤から選択され得る。
本明細書に記載される化合物と組み合わされ得る活性剤の例として、９９ｍＴｃ標識アネキシンＶ－１２８、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ＡＢＢＶ－２５７、ＡＢＴ－１２２、ＡＢＴ－４９４、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、ＡｄＭＳＣｓ、ＭＳ－３９２、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブバイオ後続品、ＡＫ－１０６、ＡＬＸ－００６１、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラバイオ後続品、ＡＲＧ－３０１、ＡＳＬＡＮ－００３、ＡＳＰ－５０９４、ＡＴ－１３２、ＡＺＤ－９５６７、バリシチニブ、ＢＩ－６５５０６４、ビメキズマブ、ＢｉＰ（関節リウマチ）、ＢＬＨＰ－００６、ブリシビモド、ＢＭＳ－９８６１０４、ＢＭＳ－９８６１４２、ＡＢＢＶ－１０５、ＢＴＴ－１０２３、カナキヌマブ、Ｃａｒｔｉｓｔｅｍ、ＣＣＸ－３５４、ＣＤ２４－ＩｇＦｃ、セレコキシブ、ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ、セルトリズマブペゴル、ＣＦ－１０１、ＣＦＺ－５３３、ＣＨＲ－５１５４、シビネチド、シクロスポリン、クラザキズマブ、ＣＮＴＯ－６７８５、コルチコトロピン、ＣＲ－６０８６、ＣｒｅａＶａｘ－ＲＡ、ＣＷＧ－９２、ＣＷＧ－９４０、Ｃｘ－６１１、ＤＥ－０９８、ＤＥＮ－１８１、デフラザコート、Ｒｈｅｕｍａｖａｘ、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、Ｅ－６０１１、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプトバイオ後続品、エトドラク、エトリコキシブ、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト、ｇｅｒｉｌｉｍｚｕｍａｂ、ジンセノサイドＣ－Ｋ、ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、ＧＳ－５７４５、ＧＳ－９８７６、ＧＳＫ－３１９６１６５、ＨＭ－７１２２４、ＨＭＰＬ－５２３、ヒアルロン酸ナトリウム、ＩＢ－ＲＡ（注射用、関節リウマチ）、ＩＢ－ＲＡ（経口用、関節リウマチ）、ＩＣＰ－０２２、イグラチモド、ＩＭＤ－２５６０、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、ＣＴ－Ｐ１３、ＩＮＳＩＸ ＲＡ、インターフェロンγバイオ後続品、インターロイキン－２（注射用）、インターロイキン－２バイオ後続品、ＩＮＶ－１０３、ＩＲ－５０１、イトリズマブ、ＪＮＪ－４０３４６５２７、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、ＫＤ－０２５、ケトプロフェン＋オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ、ＬＬＤＴ－８、ＬＮＰ－１９５５、ルミラコキシブ、ＬＹ－３０９０１０６、ｍａｓｉｔｉｎｉｂ、マブリリムマブ、ＭＢＳ－２３２０、ＭＥＤＩ－５１１７、メロキシカム、メトトレキサート、ＭＧＤ－０１０、ミソプロストール＋ジクロフェナク、ＭＭ－Ａ０１－０１、モナリズマブ、ＭＯＲＡｂ－０２２、ＭＰＣ－３００－ＩＶ、ＭＲＣ－３７５、ナブメトン、ナミルマブ、ナプロキセン＋エソメプラゾール、ナプロキセン＋エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ、オファツムマブ、ＯＨＲ－１１８、オロキズマブ、ＯＭ－８９、１日１回用ナプロキセン（経口徐放剤、疼痛）、ＯＮＯ－４０５９、Ｏｒａｌｇａｍ、オゾラリズマブ、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン、ＰＦ－０６６８７２３４、ピペリドン塩酸塩、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｏｃｅｌｌ、Ｐｒｏｓｏｒｂａ、ＰＲＴ－２６０７、ＰＲＴＸ－１００、ＰＲＸ－１６７７００、ＱＢＳＡＵ、ｒａｂｅｘｉｍｏｄ、ＲＣＴ－１８、組換えヒトＣＤ２２モノクローナル抗体（ｉｖ注入）、Ｌｏｎｎ Ｒｙｏｎｎ Ｐｈａｒｍａ／ＳｉｎｏＭａｂ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ）、ＲＡ－Ｃｕｒｃｕｓｏｍｅ、組換えヒトインターロイキン－１受容体アンタゴニスト（関節リウマチ）、組換えヒトインターロイキン－２組換えＴＮＦ受容体２－Ｆｃ融合タンパク質変異体、ＲＧ－６１２５、ＲｈｕＤｅｘ、リファブチン＋クラリスロマイシン＋クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、Ｔｏｒｉｔｚ、リツキシマブバイオ後続品、ＲＰＩ－７８、ＳＡＮ－３００、サリルマブ、ＳＢＩ－０８７、ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ、ＳＨＲ－０３０２、シルクマブ、スペブルチニブ、ＳＳＳ－０７、ＫＤＤＦ－２０１１１０－０６、Ｓｙｎ－１００２、Ｔ－５２２４、ＴＡＢ－０８、タクロリムス、ＴＡＫ－０２０、ＴＡＫ－０７９、タレンフルルビル（経皮ゲルスプレー、皮膚疾患／関節リウマチ）、テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプト、テクネチウム［９９Ｔｃ］メチレンジホスホン酸塩、テノキシカム、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、トシリズマブ、トファシチニブ、トファシチニブクエン酸塩、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｓｕｉｓ ｏｖａ、臍帯由来間葉系幹細胞（ｉｖ、ＲＡ／肝疾患）、ウステキヌマブ、ＶＡＹ－７３６、ＶＢ－２０１、ＷＦ－１０、ＸｍＡｂ－５８７１、ＹＨＢ－１４１１－２、又はＹＲＡ－１９０９が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗ＡＧＸ－０２０ｍＡｂ（関節リウマチ）又はＡｕｇｕｒｅｘなどの１４－３－３タンパク質ｅｔａ阻害剤；ダルブフェロン、テブフェロン、ＺＤ－２１３８、エタロシブ、ＰＧＶ－２０２２９、Ｌ－７０８７８０、Ｔ－０７５７、Ｔ－０７９９、ＺＭ－２１６８００、Ｌ－６９９３３３、ＢＵ－４６０１Ａ、又はＳＫＦ－１０４３５１などの５－リポキシゲナーゼ阻害剤；テノキシカム、ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ、テニダップ、テポキサリン、ｆｌｏｂｕｆｅｎ、ＳＫＦ－８６００２、ＷＹ－２８３４２、又はＣＩ－９８６などの５－リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤；又は、エタロシブなどの５－リポキシゲナーゼ／ＰＰＡＲγアゴニスト；イマチニブなどのＡｂｌチロシンキナーゼ阻害剤／Ｂｃｒタンパク質阻害剤／Ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤／ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト／又はシグナル伝達阻害剤；ＦＡＲ－４０４、又はメトエンケファリン酢酸塩＋ｔｒｉｄｅｃａｃｔｉｄｅ酢酸塩などのＡＣＴＨ受容体アゴニスト／副腎皮質刺激ホルモンリガンド／オピオイド成長因子受容体アゴニスト；ＣＦ－１０１（ｐｉｃｌｉｄｅｎｏｓｏｎ）などのアデノシンＡ３受容体アゴニスト；クラドリビン、ペントスタチン、又はＦＲ－２２１６４７などのアデノシンデアミナーゼ阻害剤；ダラツムマブなどのＡＤＰリボシルシクラーゼ－１阻害剤；ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ ｒａｖｔａｎｓｉｎｅなどのＡＤＰリボシルシクラーゼ－１調節剤／シンデカン－１阻害剤；ＮＡＶ－２７２９などのＡＤＰリボシル化因子６阻害剤；コルチコトロピン又はＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔなどの副腎皮質刺激ホルモンリガンド；ＧＩＢＨ－Ｒ－００１－２などのアグリカナーゼ－２／ＴＮＦ遺伝子阻害剤；ＯＮＳ－１２１０などのアルブミン調節剤；ＡＬＸ－００６１（ボバリリズマブ）などのアルブミン調節剤／ＩＬ－６アンタゴニスト；ＨＯＴ－３０１０などのアルブミン調節剤／ＴＮＦαリガンド阻害剤；ａｓｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ又はＳＰ－１０００３０などのＡＰ１転写因子／核因子κＢ阻害剤；ＡＢＢＶ－３３７３などの抗ＴＮＦステロイド抗体－薬物コンジュゲート（抗ＴＮＦ－ＧＲＭ）；ＥＲＧ－２４０などのベイシジン阻害剤／分岐アミノ酸アミノトランスフェラーゼ１／メタロプロテアーゼ－９阻害剤／メタロプロテアーゼ－２阻害剤；ＧＳＫ－３３５８６９９などのＢＥＴ阻害剤；ＡＰＶＯ－２１０などの二重特異性抗ＣＤ８６／ＩＬ－１０；チブリズマブなどのＢＡＦＦ及びＩＬ－１７Ａを標的とする二重特異性ヒト化モノクローナル抗体；ＡＭＧ－５７０などの二重特異性抗体－ペプチドコンジュゲート（ＢＡＦＦ／ＩＣＯＳＬ）；ＭＤＸ－１３４２などのＢ－リンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤；ＸｍＡｂ－５８７１などのＢリンパ球抗原ＣＤ１９阻害剤／免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩＢアンタゴニスト；オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、ＡＢＰ－７９８、Ｍａｂａｌｌ、Ｍａｂｔａｓ、Ｒｅｄｉｔｕｘ、Ｚｙｔｕｘ、ベルツズマブ、オカラツズマブ、ＢＬＸ－３０１、ＩＤＥＣ－１０２、ＡＢＰ－７９８、ＧＰ－２０１３、ＭＫ－８８０８、ＨＬＸ－０１、ＣＴ－Ｐ１０、ＴＬ－０１１、ＰＦ－０５２８０５８６、ＩＢＰＭ－００１ＲＸ、ＩＢＩ－３０１、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＢＣＤ－０２０、ＢＴ－Ｄ００４、ＳＡＩＴ－１０１、又はＪＨＬ－１１０１などのＢリンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤；ＳＢＩ－０８７、ＴＲＵ－０１５、ＤＸＬ－６２５、又はＭａｂｉｏｎＣＤ２０などのＢリンパ球抗原ＣＤ２０調節剤；ベリムマブ、ＲＣＴ－１８、ブリシビモド、タバルマブ、又はブリオバセプトなどのＢリンパ球刺激因子リガンド阻害剤；アタシセプトなどのＢリンパ球刺激因子リガンド／腫瘍壊死因子リガンド１３阻害剤；ａｓｇｉｖｉｎｏｓｔａｔなどのブラジキニン受容体調節剤／ヒストンデアセチラーゼ阻害剤／Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト；ビニメチニブなどのＢＲＡＦ遺伝子／ＭＥＫタンパク質キナーゼ／ＰＥＲＫ遺伝子阻害剤；ＲＶＸ－２９７又はＺＥＮ－００３６９４などのブロモドメイン含有タンパク質阻害剤；ＡＣ－００５８、アカラブルチニブ、ＨＭ－７１２２４、スペブルチニブ、ＢＭＳ－９８６１４２、ＴＡＫ－０２０、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＴＡＳ－５３１５、ＡＢＢＶ－１０５、ＧＤＣ－０８３４、ＥＢＩ－１４５９、ＢＭＳ－９８６１９５、エボブルチニブ、又はフェネブルチニブなどのＢｔｋチロシンキナーゼ阻害剤；ＣＧ－０２６８０６などのＢｔｋチロシンキナーゼ阻害剤／Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤／ＶＥＧＦ－２受容体アンタゴニスト；ＲＮ－４８６などのＢｔｋチロシンキナーゼ阻害剤／ＩＬ－６アンタゴニスト；ウパダシチニブ＋ＡＢＢＶ－１０５などのＢｔｋチロシンキナーゼ／Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤；ＡＣ－００２５などのＢｔｋチロシンキナーゼ／Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤；ＲＧ－６１２５などのカドヘリン－１１アンタゴニスト；シクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤；ＨＳ－３７８などのカルシニューリン阻害剤／オピオイド受容体δアンタゴニスト；ＲＰ－３１２８などのカルシウムチャネル阻害剤；ポルマコキシブなどの炭酸脱水酵素／シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；ＣＲＡ－０１３７８３又はＶＥＬ－０２３０などのカテプシンＫ阻害剤；ＡＭ－３８７６又はＮＰＩ－２０１９などのカテプシンＫ／カテプシンＳ阻害剤；ＭＩＶ－２４７又はＲＷＪ－４４５３８０などのカテプシンＳ阻害剤；ＢＸ－４７１、ＢＭＳ－８１７３９９、ＢＩ－６３８６８３、ＣＣＸ－３５４、ＭＬＮ－３７０１、ＭＬＮ－３８９７、ＣＰ－４８１７１５、又はＰＳ－３７５１７９などのＣＣＲ１ケモカインアンタゴニスト；ＭＫ－０８１２又はＡＺＤ－６９４２などのＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；ＣＭ－１０２などのＣＣＲ３遺伝子調節剤／エオタキシン２リガンド阻害剤；ＯＨＲ－１１８、ＮＩＢＲ－６４６５、ＡＺＤ－５６７２、又はＡＺＤ－８５６６などのＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト；ＰＦ－０６６８７２３４などのＣＤ２９調節剤／インターロイキン－１０リガンド；オテリキシズマブなどのＣＤ３調節剤；ＡＡＶ５－ＣＤ３９／ＣＤ７３（関節リウマチ）、又はＡｒｔｈｒｏｇｅｎなどのＣＤ３９／ＣＤ７３アゴニスト；マラビロクなどのＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト／ＣＤ４アゴニスト／ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０タンパク質阻害剤；ＭＴＲＸ－１０１１Ａ、ＢＷ－４１６２Ｗ９４、ＥＰ－１６４５、又はクレノリキシマブなどのＣＤ４アンタゴニスト：ダピロリズマブペゴルなどのＣＤ４０リガンド阻害剤；ＢＩ－６５５０６４、抗ＣＤ４０－ＸＴＥＮ、テネリキシマブ、ＶＩＢ－４９２０、又はイスカリマブなどのＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト；ＣＦＺ－５３３などのＣＤ４０リガンド受容体調節剤／免疫グロブリンＧ１調節剤；アレムツズマブなどのＣＤ５２アンタゴニスト／クラスタリン刺激因子；ＰＲＶ－３２７９（ＭＧＤ－０１０）などの二重特異性ＣＤ３２Ｂ／ＣＤ７９Ｂ抗体；アバタセプトバイオベターなどのＣＤ８０アンタゴニスト；ＲｈｕＤｅｘなどのＣＤ８０アンタゴニスト／Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤；ＸＥＮＰ－９５２３又はＡＳＰ－２４０８などのＣＤ８０アンタゴニスト／ＣＤ８６アンタゴニスト；アバタセプト又はバイオスーペリアなどのＣＤ８６アンタゴニスト；ＥＳ－２１０などのＣＤ８６アンタゴニスト／細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４調節剤；ＤＥ－０９８又はＣＳ－９５０７などのＣＤ９５アンタゴニスト；アリカホルセン、ＮＰＣ－１７９２３、ＴＫ－２８０、及びＰＤ－１４４７９５などの細胞接着分子阻害剤；ＰＦ－０６８３５３７５などのケモカイン受容体アンタゴニスト；エクリズマブなどの補体Ｃ５因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド（関節リウマチ）などの補体Ｃ５因子阻害剤／ＩＬ－１アンタゴニスト；ＣＭ－１０１などのＬｅｉｄｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ補体因子刺激因子；ＩＳＩＳ－３５３５１２などのＣ反応性タンパク質阻害剤；ＩＢ－ＲＡＣＳＦ－１アンタゴニストであるマシチニブ、ＦＰＡ－００８、ＪＮＪ－２７３０１９３７、ＪＮＪ－４０３４６５２７、ＰＬＸ－５６２２、ＣＴ－１５７８、ＰＤ－３６０３２４、又はＪＮＪ－２８３１２１４１などのＣ反応性タンパク質阻害剤／シクロオキシゲナーゼ２阻害剤／核因子κＢ阻害剤／免疫グロブリンＭアンタゴニスト／ＩＬ－２受容体アンタゴニスト／ＰＧＥ２アンタゴニスト；マシチニブなどのＣＳＦ－１アンタゴニスト／Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤／キットチロシンキナーゼ阻害剤／Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤／ＮＫ細胞受容体調節剤／ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト；９４６４１４－９８－８又はＢＭＳ－９３６５５７などのＣＸＣ１０ケモカインリガンド阻害剤；プレリキサホルなどのＣＸＣＲ４ケモカインアンタゴニスト；プレリキサホルなどのＣＤＫ－２／７／９阻害剤／ＭＣＬ１遺伝子阻害剤；ＢＰ－１４などのＣＤＫ－１／２／５／７／９阻害剤；セレコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、又はルミラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ２阻害剤；エトドラクなどのシクロオキシゲナーゼ２／オキシドレダクターゼ阻害剤；ＤＲＧＴ－４６などのシクロオキシゲナーゼ２調節剤；アセクロフェナク、ジクロフェナク、ナプロキシノド、ナプロキセンエテメシル、ナブメトン、Ａｌｅｖｅ、ペルビプロフェン、ＬＹ－２１００７３、ＮＳ－３９８、ブロムフェナク、Ｌ－７４６４８３、ＬＹ－２５５２８３、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ＳＣ－５７６６６、又はベルモプロフェンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ナプロキセン＋エソメプラゾールストロンチウムなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤／Ｈ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤；ミソプロストール＋ジクロフェナクなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤／ＰＧＥ１アゴニスト；イミダゾールサリチル酸塩などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤／オキシドレダクターゼ阻害剤；ＡＶＸ－００２などの細胞質ホスホリパーゼＡ２阻害剤／ホスホリパーゼＡ２阻害剤；アバタセプト、（ＢＭＳ－１８８６６７）又はベラタセプトなどの細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４刺激因子／Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤；ＭＰＩ－２５０５、Ｊｙｌａｍｖｏ、又はＺｅＮＥＯ－メトトレキサートなどのＤＨＦＲ阻害剤；メトトレキサートなどのＤＨＦＲ阻害剤／葉酸アンタゴニスト／トランスフェリン調節剤；ジミナゼンアセチュレートなどのジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤；ＡＳＬＡＮ－００３、ＨＷＡ－４８６、又はＡＢＲ－２２４０５０などのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；レフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ／タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；デニロイキンジフチトクスなどの伸長因子２阻害剤／インターロイキン－２リガンド／ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ刺激因子；ＣＲ－６０８６などのＥＰ４プロスタノイド受容体アンタゴニスト；シビネチドなどのエリスロポエチン受容体アゴニスト；ＡＰ－３００などのＦａｓリガンド；ＲＢＭ－００７などのＦＧＦ－２リガンド阻害剤；テムシロリムスなどのＦＫ５０６結合タンパク質－１２調節剤／ｍＴＯＲ阻害剤；ＭＢＰ－Ｙ００３などの葉酸アンタゴニスト／トランスフェリン調節剤／ＤＨＦＲ阻害剤；テクネチウム（９９ｍＴｃ）エタルフォラチドなどの葉酸受容体調節剤；Ｅ－６０１１などのフラクタルカインリガンド阻害剤；ｌａｆｌｕｎｉｍｕｓなどのＦｙｎチロシンキナーゼ阻害剤／ＧＡＢＡ Ａ受容体調節剤／シクロオキシゲナーゼ２阻害剤／ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、又はフォスダグロコラトなどのグルココルチコイドアゴニスト；ＲＥＣ－２００などのグルココルチコイドアンタゴニスト；ＡＲＴ－Ｇ０１などのグルココルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激因子；ナミルマブ、ジムシルマブ（ＭＯＲＡｂ－０２２）、又はＴＪＭ－２などのＧＭ－ＣＳＦリガンド阻害剤；マブリリムマブなどのＧＭ－ＣＳＦ受容体アンタゴニスト；ＧＳＫ－３１９６１６５又はオチリマブなどのＧＭ－ＣＳＦ受容体調節剤；成長調節タンパ

ク質αリガンド阻害剤／ＡＰ１転写因子；Ｔ－５２２４などの阻害剤／ＩＬ－６アンタゴニスト／インターロイキン－１βリガンド阻害剤／カテプシンＫ阻害剤／ＮＦＡＴ遺伝子阻害剤；ナプロキセン＋エソメプラゾール、ケトプロフェン＋オメプラゾール、ＫＥＯ－２５００１、ＨＣ－１００４、又はＰＮ－４００２０などのＨ＋Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤；トレホラント又はＧＤ－４８などのヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト；ＣＨＲ－５１５４（ＧＳＫ－３１１７３９１）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ＣＫＤ－５０６などのヒストンデアセチラーゼ－６阻害剤；ＮｅｘＶａｘ２などのＨＬＡクラスＩＩ抗原ＤＱ－２α調節剤；ＨＬＡ－ＤＲ１／ＤＲ４阻害剤（関節リウマチ）又はＰｒｏｖｉｄなどのＨＬＡクラスＩＩ抗原阻害剤；組換えＴ細胞受容体リガンド（関節リウマチ）又はＡｒｔｉｅｌｌｅなどのＨＬＡクラスＩＩ抗原調節剤；グスペリムス塩酸塩などのＨｓｐ７０ファミリー阻害剤；２－メトキシエスタジオールなどの低酸素誘導因子－１阻害剤／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ＡＲＴ－１０２などのＩＦＮＢ遺伝子刺激因子；ＩＭＤ－２５６０などのＩ－κＢキナーゼβ阻害剤；ＩＭＤ－０５６０などのＩ－κＢキナーゼβ阻害剤／核因子κＢ阻害剤；バルドキソロンメチルなどのＩ－κＢキナーゼ阻害剤／ＮＦＥ２Ｌ２遺伝子刺激因子／核因子κＢ阻害剤／ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤；組換えヒトインターロイキン－１受容体アンタゴニスト（関節リウマチ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｕｄａｎ－Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ Ｂｉｏ－ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌなどのＩＬ－１アンタゴニスト；リロナセプトなどのＩＬ－１アンタゴニスト／インターロイキン－１βリガンド阻害剤；ｐｅｇ－イロデカキンなどのＩＬ－１０アゴニスト；オプレルベキンなどのＩＬ－１１アゴニスト／ＰＤＧＦ受容体アゴニスト；ウステキヌマブ又はブリアキヌマブなどのＩＬ－１２アンタゴニスト／ＩＬ－２３アンタゴニスト；ＡＭＧ－７１４などのＩＬ－１５アンタゴニスト；イキセキズマブ又はセクキヌマブなどのＩＬ－１７アンタゴニスト；ＣＮＴＯ－６７８５などのＩＬ－１７受容体修飾因子；インターロイキン－２バイオ後続品（ＩＬ－２）、Ａｎｔｅｌｕｋｅ又はＩｎｔｅｒｋｉｎｇなどのＩＬ－２受容体アゴニスト；ＢＮＺ－１３２－２などのＩＬ－２／ＩＬ－２１／ＩＬ－１５アンタゴニスト；ＮＮ－８８２８などのＩＬ－２１アンタゴニスト；ＳＥＲ－１３０－ＡＭＩなどのＩＬ－４アゴニスト；ＢＣＤ－０８９、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、ＳＡ－２３７、ＦＢ－７０４Ａ、ＯＰ－Ｒ００３、ペプチドＩＬ－６アンタゴニスト、ＭＥＤＩ－５１１７、ＡＭＧ－２２０、ＦＭ－１０１、ＢＬＸ－１０２５、エソナリモド、ＴＡ－３８３、又はサリルマブなどのＩＬ－６アンタゴニスト；Ｋ－８３２などのＩＬ－６アンタゴニスト／インターロイキン－１βリガンド阻害剤／ＴＮＦαリガンド阻害剤；ＢＬＸ－１００２などのＩＬ－６アンタゴニスト／インスリン感受性改善薬／インターロイキン－１βリガンド阻害剤；トシリズマブ、ＨＳ－６２８、又はＬｕｓｉＮＥＸなどのＩＬ－６受容体アンタゴニスト／調節剤；ＢＡＴ－１８０６又はＲＯ－４８７７５３３などのＩＬ－６受容体調節剤；イグラチモドなどの免疫グロブリンアンタゴニスト；ＢＸ－２９２２及びＨＦ－１０２０などの免疫グロブリンＧ１アゴニスト；カナキヌマブなどの免疫グロブリンＧ１アゴニスト／インターロイキン－１βリガンド阻害剤；ＳＴＩ－００２などの免疫グロブリンＧ１アゴニスト／ＴＮＦαリガンド阻害剤；ＹＨＢ－１４１１－２などの免疫グロブリンＧ１アンタゴニスト／ＴＮＦαリガンド阻害剤；レンジルマブなどの免疫グロブリンＧ１調節剤／ＧＭ－ＣＳＦリガンド阻害剤／免疫グロブリンκ調節剤；デノスマブなどの免疫グロブリンＧ２アンタゴニスト／ＮＦκＢ阻害剤刺激因子／破骨細胞分化因子アンタゴニスト／破骨細胞分化因子リガンド阻害剤／ＴＮＦＳＦ１１遺伝子阻害剤；ＭＧＤ－０１０などの免疫グロブリンγＦｃ受容体ＩＩ；ＳＫＬＢ－０２３などの誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤／シクロオキシゲナーゼ２阻害剤／ＭＡＰキナーゼ調節剤／核因子κＢ阻害剤；ミゾリビンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；ＨＥ－３２８６などのインスリン感受性改善薬／核因子κＢ阻害剤／インターロイキンリガンド阻害剤；ＳＡＮ－３００などのインテグリンα－１／β－１アンタゴニスト；ナタリズマブなどのインテグリンα－４／β－１アンタゴニスト／細胞接着分子阻害剤；ＡＳＰ－５０９４などのインテグリンα－９アンタゴニスト；ＰＥＧ－ＨＭ－３、ＣＹ－９６５２などのインテグリンアンタゴニスト；組換えインターフェロンβ－１ａなどのインターフェロンβリガンド；ＴＡ－３８３などのインターフェロンβリガンド／ＩＬ－６アンタゴニスト；Ｌｉ Ｚｈｕ Ｙｉｎ Ｄｅ Ｆｕ又はＣｌｏｎｇａｍｍａなどのインターフェロンγリガンド；ＡＢＴ－１２２又はＡＢＢＶ－２５７などのインターロイキン１７Ａリガンド阻害剤／腫瘍壊死因子リガンド阻害剤；ビメキズマブなどのインターロイキン１７Ｆリガンド阻害剤；タデキニグαなどのインターロイキン１８リガンド阻害剤；グセルクマブなどのインターロイキン２３Ａ阻害剤；ＩＢＰＢ－００７－ＩＬなどのインターロイキンリガンド／ＩＬ－１アンタゴニスト；ブロダルマブなどのインターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト；ゲボキズマブ、ＬＹ－２１８９１０２、又はＣＤＰ－４８４などのインターロイキン－１リガンド阻害剤；ＰＭＩ－００１などのインターロイキン－１βリガンド阻害剤／ＴＮＦαリガンド阻害剤；ＰＵＲ－０１１０などのインターロイキン－１βリガンド／ＴＮＦαリガンド調節剤；組換えインターロイキン－２などのインターロイキン－２リガンド；ＡＭＧ－５９２などのＩＬ－２調節剤；Ｔｅｔｒａｖｉｌなどのインターロイキン－４リガンド／テネイシン調節剤；ｇｅｒｉｌｉｍｚｕｍａｂ又はＰＦ－４２３６９２１などのインターロイキン－６リガンド阻害剤；ＢＡＹ－１８３０８３９、ＢＡＹ－１８３４８４５、又はＰＦ－０６６５０８３３などのＩＲＡＫ－４プロテインキナーゼ阻害剤；ＪＴＥ－０５１などのＩｔｋチロシンキナーゼ阻害剤；ＡＲＮ－４０７９などのＩｔｋチロシンキナーゼ阻害剤／Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤；重水素化トファシチニブ類似体又はＳＤ－９００などのＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤；セルデュラチニブ又はＣＶＸＬ－００７４などのＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤／Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ＡＢＴ－４９４（ウパダシチニブ）、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、イタシチニブ、ＮＩＰ－５８５、ＹＪＣ－５００１８、ＧＬＰＧ－０５５５、ＭＲＫ－１２、又はＳＨＲ－０３０２などのＪａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤；トファシチニブ、トファシチニブクエン酸塩、ペフィシチニブ、ＣＫＤ－３７４、又はＣＳ－９４４ＸなどのＪａｋ１／３チロシンキナーゼ阻害剤；バリシチニブ又はルキソリチニブなどのＪａｋ１／２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＴ－１５７８などのＪａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤／ＣＳＦ－１アンタゴニスト；ＰＦ－０６６５１６００などのＪＡＫ３遺伝子阻害剤；デセルノチニブ、ＤＮＸ－０４０４２、ＭＴＦ－００３、又はＰＳ－０２０６１３などのＪａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤；ＩＱ－１Ｓなどの、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ阻害剤；ＭＲＡＤ－Ｐ１などのＫＣＮＡ電位開口型カリウムチャネル－３調節剤；フマル酸ジメチルなどのＫｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１調節剤／核赤血球２関連因子２刺激因子；ＢＴ－１１などのＬａｎＣ様タンパク質２モジュレーター；ＳＰ－１６などのＬＤＬ受容体関連タンパク質－１刺激因子；ｎｏｍａｃｏｐａｎなどのロイコトリエンＢＬＴ受容体アンタゴニスト／補体Ｃ５因子阻害剤；ＧＢＬ－５ｂなどのＬＩＴＡＦ遺伝子阻害剤／ＪＡＫ３遺伝子阻害剤／ＭＡＰ３Ｋ２遺伝子阻害剤／ＴＮＦアンタゴニスト；アレファセプトなどのリンパ球機能抗原－３受容体アンタゴニスト；テクネチウムＴｃ ９９ｍチルマノセプトなどのマクロファージマンノース受容体１調節剤；ＰＦ－５４７６５９などのＭＡｄＣＡＭ阻害剤／免疫グロブリンＧ２調節剤；ＧＬＰＧ－０２５９などのＭＡＰＫＡＰＫ５阻害剤／マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ＡＤ－ＧＬ０００１などのＭＥＫプロテインキナーゼ阻害剤；ＢＴＴ－１０２３、ＰＲＸ－１６７７００、又はｖｅｐａｌｉｍｏｍａｂなどの膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤；ＧＳ－５７４５などのメタロプロテアーゼ９阻害剤；ＥＤＰ－１８１５などのマイクロバイオーム調節剤；ＣＡＢ－１０２などのミッドカインリガンド阻害剤；ＩＮＶ－１０３などのミトコンドリア１０ｋＤａヒートショックタンパク質刺激因子；エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；ＡＲＴ－Ｄ０１などのＮＡＭＰＴ遺伝子阻害剤；ＲＰＩ－７８又はＲＰＩ－ＭＮなどのニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト；モナリズマブなどのＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト；ＮＮＣ－０１４２－００２などのＮＫＧ２Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト；デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、ＭＰ－４２、ＶＧＸ－１０２７、ＳＰ－６５０００３、ＭＧ－１３２、ＳＩＭ－９１６、ＶＧＸ－３５０、ＶＧＸ－３００、ＧＩＴ－０２７、ＭＬＮ－１１４５、又はＮＶＰ－ＩＫＫ－００５などの核因子κＢ阻害剤；ＲＥＭ－１０８６などの核因子κＢ調節剤／核因子κＢ ｐ１０５阻害剤／転写因子ＲｅｌＢ阻害剤／転写因子ｐ６５阻害剤；環状ペプチド模倣体（関節リウマチ／骨粗鬆症）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎなどの破骨細胞分化因子アンタゴニスト；ＶＸ－７４５、ＢＭＳ－５８２９４９、又はＢＭＳ－７５１３２４などのｐ３８ ＭＡＰキナーゼα阻害剤；ＢＣＴ－１９７、ロスマピモド、又はＡＲＲＹ－７９７などのｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤；アプレミラストなどのＰＤＥ４阻害剤；ＰＤＥ５阻害剤（関節リウマチ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＲｏｃｈｅｓｔｅｒなどのＰＤＥ５阻害剤；ＳＬ－１０２６などのＰＤＧＦ－Ｂリガンド阻害剤／ＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ＣＴ－７３２、ＩＮＫ－００７、又はＧＮＥ－２９３などのホスホイノシチド－３キナーゼδ阻害剤；デュベリシブ又はＲＰ－６５０３などのホスホイノシチド－３キナーゼδ／γ阻害剤；ＡＫ－１０６、バレスプラジブメチル、Ｒｏ－３１－４４９３、ＢＭ－１６２３５３、Ｒｏ－２３－９３５８、又はＹＭ－２６７３４などのホスホリパーゼＡ２阻害剤；ピペリドン塩酸塩などの血小板活性化因子受容体アンタゴニスト；ロシグリタゾンＸＲなどのＰＰＡＲγアゴニスト；ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト／インスリン感受性改善薬；ＩＮＳＩＸ ＲＡなどのプログラム細胞死タンパク質１調節剤；ＨＦ－０２２０などのプロスタグランジンＤシンターゼ刺激因子；ｔａｉｒｕｉｍｉｄｅなどのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；ミコフェノレートモフェチルなどのＰｕｒＨプリン生合成タンパク質阻害剤／イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；ＡＢＸ－４６４などの、Ｒｅｖタンパク質調節剤；ＧＳＫ－２９８２７７２などのＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤；ＫＤ－０２５などのＩＬ－１７アンタゴニスト／Ｒｈｏ結合タンパク質キナーゼ２阻害剤；ＣＤ２４－ＩｇＦｃなどのシグナル伝達因子ＣＤ２４調節剤；ＴＨＲ－０９２１などのナトリウムグルコーストランスポーター－２阻害剤／ＰＰＡＲγアゴニスト／インスリン感受性改善薬；ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓなどのＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤；ＨＬ－２３７などのＳＴＡＴ－３阻害剤；イミソパセムマンガネーゼなどのスーパーオキシドジスムターゼ刺激因子；ＭＫ－８４５７などのＳＹＫファミリーチロシンキナーゼ阻害剤／Ｚａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤；フォスタマチニブ、エントスプレチニブ、ＫＤＤＦ－２０１１１０－０６、ＨＭＰＬ－５２３、ＡＢ－８７７９、ＧＳ－９８７６、ＰＲＴ－２６０７、ＣＧ－１０３０６５、又はＳＫＩ－Ｏ－７０３などのＳｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ＴＣＲ阻害性ＳＣＨＯＯＬペプチド（全身性／局所性、関節リウマチ／皮膚炎／強皮症）

、ＳｉｇｎａＢｌｏｋ、ＣＩＩ修飾ペプチド（関節リウマチ）、又はＰｅｋｉｎｇ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙなどのＴ細胞受容体アンタゴニスト；ＡＲＧ－３０１などのＴ細胞受容体調節剤／ＨＬＡクラスＩＩ抗原調節剤；ＴＡＢ－０８又はセラリズマブなどのＴ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８刺激因子；エピガロカテキン３－没食子酸塩などのＴＡＫ１結合タンパク質調節剤；短い形態のタリン調節剤（関節リウマチ）又はＫａｙｔｅｅＢｉｏなどのタリン調節剤；イトリズマブなどのＴ細胞分化抗原ＣＤ６阻害剤；トレガリズマブなどのＴ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８阻害剤／ＴＧＦβアゴニスト／ＣＤ４アンタゴニスト；Ｓｙｎ－１００２などのチムリンアゴニスト；ＶＢ－２０１などのＴＬＲ－２／ＴＬＲ－４アンタゴニスト；ＮＩ－０１０１などのＴＬＲ－４アンタゴニスト；Ｐ－１３などのＴＬＲ－２／４／９アンタゴニスト；ＬｉｆｍｉｏｒなどのＴＮＦアゴニスト／ＴＮＦアンタゴニスト／ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤；Ａｄｆｒａｒ、ＦＫＢ－３２７、Ｅｘｅｍｐｔｉａ、Ｃｉｎｎｏｒａ、Ｍａｂｕｒａ、アダリムマブ、インフリキシマブ、Ｆｌｉｘａｂｉ、ＰＦ－０６４３８１７９、ｈａｄｌｉｍａ、組換えヒト化抗ＴＮＦ－αモノクローナル抗体、ＣＭＡＢ－００８、ＣＴ－Ｐ１３、ＧＢ－２４２、ゴリムマブ（ＣＮＴＯ－１４８）、オゾラリズマブ、ＡＴ－１３２、ＩＳＩＳ－１０４８３８、ＩＳＵ－２０２、ＣＴ－Ｐ１７、ＭＢ－６１２、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、抗ＴＮＦαヒトモノクローナル抗体、ＵＢ－７２１、ＫＮ－００２、ＤＡ－３１１３、ＢＸ－２９２２、Ｒ－ＴＰＲ－０１５、ＢＯＷ－０５０、ＰＦ－０６４１０２９３、ＣＫＤ－７６０、ＣＨＳ－１４２０、ＧＳ－０７１、ＡＢＰ－７１０、ＢＯＷ－０１５、ＨＬＸ－０３、ＢＩ－６９５５０１、ＭＹＬ－１４０１Ａ、ＡＢＰ－５０１、ＢＡＸ－２９２３、ＳＣＨ－２１５５９６、ＡＢＴ－Ｄ２Ｅ７、ＢＡＴ－１４０６、ＸＰｒｏ－１５９５、Ａｔｓｔｔｒｉｎ、ＳＳＳ－０７、ゴリムマブバイオシミラー、ＴＡ－１０１、ＢＬＸ－１００２、ＡＢＸ－０４０１、ＴＡＱ－５８８、ＴｅＨＬ－１、プラクルマブ、ＣＹＴ－００７－ＴＮＦＱｂ、ＳＳＲ－１５０１０６、ＰａｓｓＴＮＦ、Ｖｅｒｉｇｅｎ、ＤＯＭ－０２００、ＤＯＭ－０２１５、ＡＭＥ－５２７、抗ＴＮＦ－α ｍＡｂ、ＧＥＮＺ－３８１６７、ＢＬＸ－１０２８、ＣＹＴ－０２０－ＴＮＦＱｂ、ＣＣ－１０８０、ＣＣ－１０６９、ＬＢＡＬ、ＧＰ－２０１７、Ｉｄａｃｉｏ、ＩＢＩ－３０３、又はＨＳ－０１６などのＴＮＦαリガンド阻害剤；ＢＡＸ－２２００などのＴＮＦαリガンド阻害／ＴＮＦアンタゴニスト／ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤；Ｅｕｃｅｐｔ、ＴＮＦαリガンド調節剤、ＭＭ－Ａ０１－０１、ＣＤＰ－５７１、カモブコール、又はＪＮＪ－６３８２３５３９などのＴＮＦαリガンド阻害剤／ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤；ＤＮＸ－１１４、ＴＮＦアンタゴニスト＋ＩＬ－１２アンタゴニスト（関節リウマチ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ、ＢＮ－００６、ペグスネルセプト、ＡＣＥ－７７２、オネルセプト、ＤＥ－０９６、ＰＮ－０６１５、レネルセプト、ＩＴＦ－１７７９、ＭＤＬ－２０１１１２、ＨＤ－２０３、Ｑｉａｎｇｋｅ、又はＴＮＦ ａ ＦｃなどのＴＮＦアンタゴニスト；Ａｌｔｅｂｒｅｌ、Ｉｎｔａｃｅｐｔ、ＱＬ－０９０２、エタネルセプト、Ｅｒｅｌｚｉ、ｏｐｉｎｅｒｃｅｐｔ、ＹＩＳＡＩＰＵ、Ａｎｂａｉｎｕｏ、Ｂｅｎｅｐａｌｉ、ＹＬＢ－１１３、ＳＣＢ－８０８、ＤＡ－３８５３、又はＳＣＢ－１３１などのＴＮＦアンタゴニスト／ＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤；セルトリズマブペゴルなどのＴＮＦアンタゴニスト／ＴＮＦαリガンド阻害剤；組換えＴＮＦ受容体２－Ｆｃ融合タンパク質変異体又はＴ－０００１などのＴＮＦ受容体調節剤；ｔｇＡＡＶ－ＴＮＦＲ：ＦｃなどのＴＮＦ受容体調節剤／ＴＮＦαリガンド阻害剤；ＶＡＹ－７３６などの腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体アンタゴニスト；抗ＴＬ１Ａ抗体（関節リウマチ／炎症性腸疾患）、又はＮＩＡＭＳなどの腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤；エタネルセプトバイオシミラーなどの腫瘍壊死因子リガンド阻害剤；アナキンラ、ＩＬ－１ Ｒａ、アナキンラバイオ後続品又はＡＸＸＯなどのＩ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト；ＮＭ－９４０５などのＩ型ＴＮＦ受容体アンタゴニスト；ＬＢＥＣ－０１０１、ＤＭＢ－３８５３、ＤＷＰ－４２２、又はＢＴ－Ｄ００１などのＩＩ型ＴＮＦ受容体調節剤；ＮＣＰ－７０Ｘなどの不特定ＧＰＣＲアゴニスト；ＮＳＣ－６５０８５３などのＶＥＧＦ受容体アンタゴニスト；ＶＥＧＦＲ２中和抗体（関節リウマチ）、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＲｏｃｈｅｓｔｅｒなどのＶＥＧＦ－２受容体調節剤；ＣＳＬ－３４６などのＶＥＧＦ－Ｂリガンド阻害剤；ＩＡＰ阻害剤（経口）又はＰｈａｒｍａｓｃｉｅｎｃｅなどのＸ連鎖アポトーシス抑制タンパク質阻害剤；又は、ＣＴ－５３３２などのＺａｐ７０チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わされ得る。
一実施形態では、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体は、ＪＡＫ－１阻害剤と併用するがんの治療に有用である。そのようなＪＡＫ－１阻害剤の例は、国際公開第２００８／１０９９４３号に開示されている化合物である。他のＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧タソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３、及びＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される化合物、例えば式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体は、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）と組み合わされ得る。
合成
本開示の化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な改変を使用して調製されてもよく、これは、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考えると明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の及び周知の合成方法を使用してもよい。式（Ｉ）の典型的な化合物、例えば、式（Ｉ）のうち１つ以上によって記載される構造を有する化合物、又は本明細書に開示される他の式若しくは化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。
全般的な合成
本開示に係る化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される全般的な反応スキーム及び／又は実施例を用いて合成されてもよい。本明細書の説明を考えると、出発材料を、類似の構造を有する他の材料と置換することによって、全般的なスキームを変更し、結果的にそれに応じて異なる生成物をもたらし得ることが明らかであろう。合成の説明は続いて、出発材料が対応する生成物を提供するためにどのように変化し得るかに関する多くの例を提供する。出発材料は、典型的には、商業的供給源から入手するか、又は本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提供する。最終的な生成物の同一性は概して、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を単純な検査プロセスによって明らかにするであろう。
合成反応パラメータ
本開示の化合物は、例えば、以下の全般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的又は好ましい加工条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段の記載がない限り、他の加工条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変わってもよいが、このような条件は、日常的な最適化手順によって、当業者によって決定することができる。
加えて、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、必要とされてもよい。様々な官能基に適切な保護基、並びにある特定の官能基を保護及び脱保護するのに適切な条件は、当技術分野において周知である。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ （１９９９） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びその中に引用された参考文献において説明されている。本明細書に記載の合成を可能にするために、保護基を任意の適切な段階で追加又は除去することができる。
更に、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよい。この故に、所望の場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。別段の指示がない限り、このような立体異性体（及び濃縮混合物）は全て、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性のある出発材料又は立体選択試薬を使用して調製されてもよい。或いは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤などを使用して分離することができる。
以下の反応についての出発材料は概して、公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの商業的供給元から入手可能である。その他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５、及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、並びにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考テキストにおいて説明されている手順又はその明らかな変法によって調製されてもよい。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」という用語は、一緒に説明されている（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）反応の条件下で不活性である溶媒を指す。逆に指定されない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素下で実行される。
以下は、本出願を通して使用される略語及び頭字語のリストである。
Figure 2023524036000128
Figure 2023524036000129
Figure 2023524036000130
本明細書で提供される化合物は、以下に提供される全般的なスキームに従って合成され得る。以下のスキームでは、その中に示される化合物の各々が、任意の工程で必要に応じて保護基を有し得ることを理解されたい。標準的な保護基は、十分に当業者の範囲内である。更に、別途定義されない限り、以下のスキームで示される様々な置換基（例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、Ｌ６ ｍ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１など）は、本明細書に開示される実施形態及び化合物において定義されたとおりである。特定のスキームでは、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、Ｌｎ及びＬｍを用いて一般化される。Ｌｎ及びＬｍのいずれかは、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６の任意の組み合わせを含み得るが、ただし、大環状環が閉じると、得られる化合物は、本明細書に提供されるＬ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６によって定義され得ることを理解されたい。
スキームＡは、本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の合成のための例示的な合成経路を示す。スキームＡでは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ７、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、Ｌ６ ｍ６、Ｒ１、Ｒ１０、及びＲ１１は、本明細書に定義されたとおりであり、Ｐ１は、水素又は好適な保護基である、Ｚは、部分－ＮＲ１０Ｒ１１、又はそれに対する好適な前駆体（例えば、－ＯＨ又は－Ｏ－アルキルなど）であり、Ｒ１００及びＲ１０１、Ｘ及びＹは、各々が、それぞれ、それらの間に共有結合を形成できる好適な相補的官能基である。
Figure 2023524036000131
スキームＡでは、化合物Ａ－１００を、必要に応じてまず脱保護し、次いで、ＬＧが脱離基（例えば、ハロ）である、式Ｙ－Ｌｎ－Ｌｍ－ＬＧの化合物と、好適な条件下で反応させて、化合物Ａ－１０１が提供され得る。続いて、化合物Ａ－１０１は、好適な環化条件下で化合物Ａ－１０３に変換され得る。あるいは、化合物Ａ－１００を必要に応じて脱保護し、パラジウム触媒の存在下で、ＬＧが脱離基（例えば、ハロ）である式Ｒ１００－Ｌｍ－ＬＧの化合物、続いて、Ｘが求核性官能基を含む場合、ＬＧが脱離基（例えば、ハロ）である式Ｒ１０１－Ｌｎ－ＬＧの化合物、あるいは、Ｘが脱離基（例えば、ハロ）の場合、式Ｒ１０１－Ｌｎ－Ｍの化合物と反応させ、Ｍが、ボロン酸エステルモ若しくはトリフルオロボラート基、亜鉛若しくはマグネシウムハライド種、又は、トリアルキルスタンナンなどの好適なクロスカップリング官能基である、化合物Ａ－１０２を提供し得る。それぞれの大環状前駆体（すなわち、Ｒ１００－Ｌｍ－及びＲ１０１－Ｌｎ－）の投入順序を逆にすることができ、及び／又は、様々な基が、化合物Ａ－１０２の形成後に所望により更に修飾され得ることも理解されたい。化合物Ａ－１０２の環化により、化合物Ａ－１０３が提供される。環化を達成するための例示的な官能基及び方法、並びに他の官能基の修飾は、以下のスキーム及び手順に詳述される。
スキームＡでは、化合物Ａ－１０３は、両方がＬｎ及びＬｍを用いて、具体的にはＬ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６を用いて一般化して示されており、更に修飾して－ＮＲ１０Ｒ１１部分を導入するし、それによって式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。化合物Ａ－１００、Ａ－１０２又はＡ－１０３の特定の実施形態では、Ｚは、－ＮＲ１０Ｒ１１である。したがって、大環状環の形成前の合成の任意の時点で、中間体を修飾して、Ｚが、好適な前駆体（例えば、－ＯＨ又は－Ｏ－アルキルなど）であり、Ｚが、－ＮＲ１０Ｒ１１である、Ｚ基に変換できることが理解され得る。
特定の実施形態では、Ｒ１０又はＲ１１は、保護されたアミン置換基（例えば、－ＮＨＰ１、－ＮＰ１Ｐ２、又は－ＮＲ１２Ｐ１、このとき、Ｐ１及びＰ２の例として、－Ｂｏｃ、－Ｃｂｚ、－トリチル、又はアミン保護基として有用であることが知られている任意の他の基である）を含有できる。更に、Ｒ１１は、窒素含有複素環であり得、このとき、環窒素は、先に定義したＰ１で保護されている。これらの場合、－Ｂｏｃ又は－トリチルに対するＴＦＡ又はＨＣｌ、－Ｃｂｚに対する適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）による水素化分解を含む、標準的な条件を使用して、Ｐ１及びＰ２の除去を実施し、アミン生成物を得ることができる。
個々の工程が所望の異性体（例えば、立体異性体）を提供しない場合、必要に応じて、式（Ｉ）の異性体、又はその調製時に使用される任意の中間体の分割を、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、クロマトグラフィー、結晶化など）を使用して実施することができる。
本明細書に提供される方法における使用のために好適に置換された化合物Ａ－１００、Ａ－１０１、Ａ－１０２、及びＡ－１０３は、商業的供給源から購入するか、又は、既知の方法、若しくは本明細書に詳述されるスキーム及び手順において記載される方法に従って合成され得る。
例えば、スキームＢは、スキームＡで使用するための式Ａ－１００の化合物の合成における例示的な方法を示す。スキームＢでは、化合物Ｂ－１０２（すなわち、化合物Ａ－１００であって、このとき、Ｘ１及びＸ２はＣであり、Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３である）は、化合物Ｂ－１００を化合物Ｂ－１０１と、化合物Ｂ－１０２を提供するのに十分な条件下で接触させることにより調製できる。更に、化合物Ｂ－１０５（すなわち、化合物Ａ－１００であって、このとき、Ｘ３は、Ｃ－Ｒ３である）は、化合物Ｂ－１０３を化合物Ｂ－１０４と、化合物Ｂ－１０５を提供するのに十分な条件下で接触させることにより調製できる。
Figure 2023524036000132
スキームＢ（すなわち、化合物Ｂ－１００、Ｂ－１０１、Ｂ－１０３、及びＢ－１０４）で使用するための好適に置換された化合物は、商業的供給源から購入するか、又は、既知の方法によって合成されるか、又は、以下に記載される全般スキーム及び／若しくは本明細書に開示される特定の手順に従って合成され得る。
Figure 2023524036000133
スキームＡ－１は、ハロゲン官能基ハンドルを含有するインドール又はアザインドールアルデヒド中間体の調製を示す。
工程１は、Ｐ１を有するハロゲン化インドール又はアザインドールの保護を記載する。このような保護基は、ＳＥＭ－Ｃｌ、Ｂｏｃ２Ｏ、又はベンゼンスルホニルクロリドを、好適な塩基（例えば、ヒューニッヒ塩基、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳなど）の存在下で処理し、それぞれＰ１＝ＳＥＭ、Ｐ１＝Ｂｏｃ、及びＰ１＝ベンゼンスルホニルを提供することを含む、標準的な手順を用いて導入できる。
工程２は、保護されたインドール又はアザインドール誘導体の、好適な塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ）による脱プロトン化と、続く、好適なホルミル移動試薬（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－ホルミルピペリジン、Ｎ－ホルミルモルホリン、ギ酸エチルなど）による処理による、カルバルデヒド部分の導入について記載する。ＴＭＥＤＡ又はＨＭＰＡなどの添加剤は、特定の場合における脱プロトン化を促進する。この方法によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－８ａの合成において記載した。
Figure 2023524036000134
スキームＡ－２は、アミノエチル含有インドール又はアザインドールアルデヒド中間体の合成を示し、このとき、Ｘ、Ｍ、Ｐ１及びＰ２は、本明細書で定義されるとおりである。
工程１は、スキームＡ－１に記載されているとおりである。
工程２及び３は、好適なパラジウム触媒によって媒介されるビニルエーテル求核剤のクロスカップリング、続いて酸性加水分解によるアセチル部分の導入を記載している。この工程では、Ｍは、多くの場合トリアルキルスタンナンであるが、ボロン酸エステル、又はトリフルオロホウ酸塩、又はマグネシウム若しくは亜鉛ハライドであり得る。あるいは、Ｍ＝Ｈであるヘックカップリングを用いることができる。
工程４は、適切なアミン誘導体による初期縮合に続いて形成されたイミン中間体を還元することによる、アミノ部分－Ｎ（Ｒ８）（Ｐ２）の導入を記載する。この変換は、ａ）アセチル中間体が、アミン誘導体及び好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ）と同時に処理される、その場での還元的アミノ化、及び、ｂ）好適なアミン誘導体（特にｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド）が、ルイス酸脱水試薬（例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）－４）の存在下で縮合し、イミン（又はスルフィニミン）を提供し、次いで、好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）を用いる第２の工程で還元される、段階的アミン導入、が挙げられるが、これらに限定されない、いくつかの方法で達成できると理解される。スルフィンアミドを使用する段階的な方法は、結果として生じる立体配置に対する制御を提供するのに特に有用である。保護基／補助操作は、標準的な条件を使用して、この工程に従って生じ得る（例えば、Ｐ３＝Ｓ（Ｏ）ｔＢｕが除去され、及び／又はＢｏｃに変換され得る）ことが理解される。
工程５は、スキームＡ－１に記載されているようなリチウム化／ホルミル化工程を記載する。この方法によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－１３９である。
Figure 2023524036000135
スキームＡ－３は、ハロゲン官能基ハンドルを含有するインドール又はアザインドールボロン酸又はエステル中間体の調製を示す。
工程１は、スキームＡ－１に記載されているとおりである。
工程２は、保護されたインドール又はアザインドール誘導体の、好適な塩基（例えば、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ）による脱プロトン化、続いて、適切なワークアップ後の、Ｂ（ＯＲ）２＝ピナコールボロネートである２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、又は、Ｂ（ＯＲ）２＝Ｂ（ＯＨ）２であるトリイソプロピルボレートを含む、好適なボレートエステルでの処理による、ボロン酸又はエステル基の導入を記載する。この工程によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－２である。
Figure 2023524036000136
スキームＡ－４は、アセチル含有インドール又はアザインドールボロン酸エステルの合成を記載する。これは、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナンを好適なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）と共に使用するスティルクロスカップリングと、続く酸性加水分解によって達成される。好ましいボロン酸エステル部分は、環状メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）誘導体である。この工程を使用して調製された例示的な中間体は、Ｉ－４である。
Figure 2023524036000137
スキームＡ－５は、スキームＡ－４に記載されているのと同じ手法に従って、官能化インドール又はアザインドール中間体のより一般化した合成を提示する。一般的な意味で、官能基ハンドルＲ’は、Ｍ＝トリアルキルすず、ボロン酸若しくはエステル、又は他の金属種であるＭ－Ｒ’とのクロスカップリングによって組み込まれ得る。好ましい基質Ｂ（ＯＲ）２基は、環状メチノイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）誘導体である。Ｍ－Ｒ’の例は、トリブチル（ビニル）すずである。
Figure 2023524036000138
スキームＡ－６は、アミノエチル含有インドール又はアザインドールボロン酸若しくはエステル中間体の合成を示す。これは、スキームＡ－３の工程２に記載されるように、スキームＡ－２に記載されるアミノエチル含有インドール又はアザインドールから開始して達成される。この方法によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－１６である。
Figure 2023524036000139
スキームＢ－１は、ベンズイミダゾール又はアザベンズイミダゾール中間体の構築に有用なアミノニトロアレーン又はヘテロアレーンの合成を記載している。
工程１は、好適なハロニトロアレーン又はハロニトロヘテロアレーン（特にＸ＝Ｆ、Ｃｌ）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）と共に官能化アミンで処理することによる、２－アミノニトロアレーン又はヘテロアレーンの合成を記載する。あるいは、ＮＨ－Ｒ３は、パラジウム媒介クロスカップリング（特にＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）によって導入することができる。場合によっては、同様のアミノニトロアレーン又はニトロヘテロアレーンは、対応するアリール又はヘテロアリールアミンの直接ニトロ化によって調製され得る。この方法によって調製された中間体の例には、Ｉ－７ａ－ｆを含む。
Figure 2023524036000140
スキームＢ－２は、ベンズイミダゾール合成が、スキームＢ－１に記載されている２－アミノニトロアレーン又はヘテロアレーンを、スキームＡ－１に記載されている、好適に保護された及び／又は官能化されたヘテロアリールアルデヒドと共に、概して水性アルコール溶媒及び高温（例えば、５０～１００℃）中の亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で処理することによって達成され得ることを記載する。Ｐ１は、保護基（例えば、－ＳＥＭ）、Ｈ、又は後続のセクションで記載されている中間体への官能性前駆体である（例えば、Ｐ１は４－ペンテニルであり得る）。この方法によって調製された例示的な中間体には、Ｉ－８ａ－ｃ及びＩ－１３ａを含む。
Figure 2023524036000141
スキームＢ－３は、ベンズイミダゾール合成の代替方法を記載する。
工程１は、２－アミノニトロアレーン又はヘテロアレーンの対応するアリーレンジアミン又はヘテロアリーレンジアミンへの還元を記載する。これは、好適な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）による水素化を含む、標準的な方法を使用して達成することができる。特定の場合（特に、Ｒ３＝シクロプロピル）において、これは、１％Ｐｔ、２％Ｖ触媒による水素化によって達成することができる。アリールニトロ基（例えば、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｚｎ／ＨＯＡｃなど）を減少させることが知られている他の方法もまた、この変換をもたらすために使用できる。
工程２は、好適な酸化剤（例えば、Ｏｘｏｎｅ、酸素）と共に官能化ヘテロアリールアルデヒドで処理することによる、アリーレンジアミン又はヘテロアリーレンジアミンからのベンズイミダゾール合成について記載する。好ましい反応条件は、空気下、高温（例えば、５０～１００℃）にて、酢酸中でジアミンとアルデヒドを組み合わせることからなる。この工程によって調製された例示的な中間体には、Ｉ－９ａ～ｄ及びＩ－１４１ａを含む。
Figure 2023524036000142
スキームＢ－４は、その後の変換においてカップリングパートナーとして使用することができるイミダゾピリジントリフレート誘導体の合成を記載している。
工程１は、遊離（Ｐ１＝Ｈ）又は保護された（Ｐ１＝Ｂｎ、ＳｉＭｅ３、ＳｉＭｅ２ｔＢｕ、ＳｉＰｈ２ｔＢｕなど）ヒドロキシ酸のいずれかとのアミノピリジンのアシル化について記載する。遊離（Ｐ１＝Ｈ））ヒドロキシ酸をその場で保護し、まずＴＭＳ－Ｃｌ及びピリジンで、その後塩化オキサリルによって処理し、好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、ヒューニッヒ塩基）の存在下でアミノピリジンに曝露することによって、対応する酸塩化物に変換し、アミド生成物を提供できる。あるいは、保護されたヒドロキシ酸（Ｐ１＝Ｂｎ、ＳｉＭｅ３、ＳｉＭｅ２ｔＢｕ、ＳｉＰｈ２ｔＢｕなど）は、好適な塩基の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣなど）を使用して直接カップリングできるか、又はそれらの対応する酸塩化物に変換し、上記のようにカップリングすることもできる。
工程２は、Ｐ１保護基の除去について記載しており、これは、Ｐ１＝ＴＭＳの場合、弱酸性（クエン酸、ＭｅＯＨ）ワークアップを用いて工程１中にその場で達成することができる。あるいは、保護基Ｐ１に応じて標準的な脱保護条件を使用することができ、例えば、Ｐ１＝ベンジルの除去は、好適な溶媒中のＰｄ／Ｃを介してＨ２を用いて達成することができる。
工程３は、ヒドロキシアミドのイミダゾピリジントリフレート誘導体への直接環化について記載しており、これは、好適な塩基（特に２－メトキシピリジン）の存在下でのＴｆ２Ｏの処理によって達成される。この方法は、ＲがＨ２以外である場合に特に有用である。この工程によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－１である。
Figure 2023524036000143
スキームＢ５は、アミノピリジン中間体の、概して高温（例えば、－５０℃～１００℃）における、好適な溶媒（クロロホルムが好ましい）中での好適な酸塩化物（標準的な手順を使用して対応する酸から調製できる、例えば、塩化オキサリル）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて塩化チオニルを用いて処理することによる、クロロイミダゾピリジン中間体の合成について記載する。この方法は、Ｒ２≠Ｈである場合、例えば、Ｒ２＝ＯＭｅである場合に特に有用である。この変換は段階的に達成され得、形成された中間体アミドが標準的な方法を使用して単離され、続いて塩化チオニル及びトリエチルアミンで処理されて環化をもたらし得る。この方法によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－５ｂである。
Figure 2023524036000144
スキームＢ－６は、クロロイミダゾピリジン中間体の代替調製について記載する。
工程１は、臭化ピリジニウム塩を提供するための、好適なブロモアセテート誘導体（例えば、エチルブロモアセテート）による環窒素上の２－アミノピリジンの初期アルキル化について記載する。
工程２は、オキシ塩化リンを使用する、工程１の臭化ピルジニウム塩の対応する２－クロロイミダゾピリジンへの変換について記載する。
工程３は、対応する３－ハロ２－クロロイミダゾピリジン中間体を提供するための、求電子ハロゲン化試薬（例えば、Ｎ－ヨードスクシンイミド）による２－クロロイミダゾピリジン複素環のハロゲン化について記載する。
工程４は、調製された３－ハロ２－クロロイミダゾピリジン中間体の３位の選択的官能化について記載する（特に、３－ヨード又は３－ブロモ中間体が使用される場合）。これは、当該技術分野において既知の様々な条件を使用して達成することができ、パラジウム媒介クロスカップリング反応を含む（例えば、Ｒ３－Ｍとの処理による、このとき、Ｍは、ボロン酸エステル、若しくはトリフルオロボレート基、又は、Ｍは、ハロゲン化亜鉛若しくはマグネシウム種である場合、又は、Ｍは、パラジウム触媒の存在下のトリアルキルスタンナンである場合）。この方法によって調製された例示的な中間体は、Ｉ－５ａである。
Figure 2023524036000145
スキームＢ－７は、置換ピラゾロピリジントリフレート中間体の合成について記載する。
工程１は、好適な求電子性アミノ化試薬（例えば、－Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン）との処理によって達成される、カルボアルコキシメチルピリジン誘導体の環化について記載する。これは、環窒素をアミノ化し、その生成物は、その後、示されるヒドロキシピラゾロピリジンを同時に環化する。
工程２は、いくつかの方法で達成することができるＲ３基の導入について記載する。１つの方法は、複素環が、ＴＦＡ及びトリエチルシランの存在下で好適なアルデヒドで処理される、還元的フリーデル・クラフツ型反応を利用する（例えば、Ｉ－１４参照、ここでは、Ｒ３＝Ｅｔについてアセトアルデヒドが使用される）。あるいは、Ｒ３は、求電子的ハロゲン化（例えば、ＮＩＳを使用）と、それに続く好適なパラジウム触媒の存在下でのＭ－Ｒ３とのクロスカップリング（Ｍ＝Ｍは、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン又は、有機亜鉛若しくは有機マグネシウムハライド）によって、段階的に導入され得る。Ｒ３＝Ｈである場合、この工程は省略される。
工程３は、得られたヒドロキシピラゾロピリジン複素環の対応するトリフレートへの変換を記載しており、これは、好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン）を、トリフレート移動試薬（例えば、Ｔｆ２Ｏ、ＰｈＮ（Ｔｆ）２、Ｎ－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド）の存在下で使用して達成され得る。この工程を使用して調製された例示的な中間体は、Ｉ－１４である。
Figure 2023524036000146
スキームＢ－８は、記載された化合物に到達するための、好適な官能基を有する置換ピラゾロピリジン複素環の代替合成について記載した。
工程１は、好適な塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳなど）の存在下で、Ｘ＝ハロゲン又は擬ハライドであるＲ３－Ｘによる、カルボアルコキシメチルピリジン誘導体のアルキル化について記載する。
工程２及び３は、それぞれスキームＢ－７の工程１及び３に記載されている同じ環化及びトリフレート化工程を記載する。この工程を使用して調製された例示的な中間体は、Ｉ－１５である。
Figure 2023524036000147
スキームＢ－９は、以下のスキームＢ－１０に記載されているような誘導体に続いて、その後のＲ３導入に使用することができるクロロ基を含有するピラゾロピリジントリフレートの合成について記載する。
工程１は、示された塩素化中間体を提供するための、求電子性塩素化試薬（例えば、ＮＣＳ）を用いる示されたヒドロキシピラゾロピリジンの処理について記載する。
工程２は、スキームＢ－７の工程３に記載されている同じトリフレート化法について記載する。
Figure 2023524036000148
スキームＢ－１０は、好適なパラジウム触媒の存在下における、Ｍ＝ボロン酸又はエステルでの、好適に置換されたイミダゾピリジン（スキームＢ－４、Ｂ－５、Ｂ－６に記載）又はピラゾロピリジン（スキームＢ－７、Ｂ－８、Ｂ－９に記載）ハロゲン若しくは擬ハライド（例えば、トリフレート）中間体の、官能化インドール又はアザインドールパートナー（スキームＡ－３、Ａ－４、Ａ－５、Ａ－６に記載）とのクロスカップリングについて記載する。Ｍ＝ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化亜鉛は、Ｍ＝Ｌｉから金属交換反応によって到達され得ることが理解される（スキームＡ－１の工程２に従って調製）。この工程を使用して調製された例示的な中間体は、Ｉ－３及びＩ－１３６ａである。
Figure 2023524036000149
スキームＣ－１は、酸及びアミン含有フラグメントの組み込み、続いてアミド結合形成による大環状ラクタムの合成について示す。
工程１及び２は、Ｐ１の脱保護（例えば、Ｐ１＝Ｂｏｃ又はＳＥＭの場合、ＴＦＡ／ＤＣＭを使用、又は、Ｐ１＝ベンゼンスルホニルの場合、ＴＢＡＦを使用）と、その後の、Ｙ＝ハロゲン（好ましくはＢｒ又はＩ）又は擬ハライド（例えば、トシレート、トリフレート、メシレートなど）である、Ｙ－Ｌｍ－ＣＯ２Ｐ２によるアルキル化が、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ）の存在下で行われることによる、保護されたカルボン酸大環状フラグメントの導入について記載する。特定の場合において、Ｐ１＝Ｈであり、脱保護工程は省略される。特定の場合において、Ｙ＝ＯＨであり、工程２に記載のアルキル化は、光延法（例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３による処理）を使用して達成される。Ｙ－Ｌｍ－ＣＯ２Ｐ２の一例は、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエートＬ１ａである。
工程３は、アミン含有大環状前駆体フラグメントの導入について記載する。これは、Ｍがボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又は有機亜鉛若しくは有機マグネシウムハライド、又は－ＮＨ（Ｒ８）であるとき、好適なパラジウム触媒の存在下でのＭ－Ｌｎ－Ｎ（Ｐ３）（Ｒ８）のクロスカップリングによって達成され得る。Ｍ－Ｌｎ－Ｎ（Ｐ３）（Ｒ８）の１つの具体例は、Ｉ－１０８である。Ｍ＝－ＮＨ（Ｒ８）であるとき、この基は、次のカップリング工程で示すように、Ｌｎの部分になる。Ｍ＝ＣＯ２Ｈであるとき、カップリングは、好適な光触媒（例えば、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６）、ニッケルプレ触媒（例えば、ＮｉＣｌ２）及び、適切な波長の光の存在下で実施され得る。このプロトコルによって調製される中間体の例は、実施例１３４の合成に記載されている。
工程４は、それぞれ、酸性及びアミンカップリングパートナーを明らかにするための、Ｐ２及びＰ３保護基の脱保護について記載する。場合によっては（例えば、Ｐ２＝ｔｅｒｔ－ブチル及びＰ３＝Ｂｏｃ）、これは、好適な条件（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）を使用して単一工程で達成され得る。他の場合では、脱保護は、好適な条件を使用して段階的に達成される。Ｐ２及びＰ３ は、任意選択的かつ独立して水素であり得、その場合、関連する保護基除去工程は省略される。
工程５は、大環状ラクタムを提供するための分子内アミド結合形成について記載する。これは、標準的なアミド結合形成試薬（例えば、ＨＡＴＵ、ＥＤＣなど）を好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基など）と共に使用して達成され得る。この工程に従って調製された例は、実施例３１６である。
スキームＣ－１に示される工程の順序は再編成可能であり、例えば、工程３は工程１及び２に先行できることが理解される。
－ＣＯ２Ｐ２（例えば、－ＣＨ２ＯＰ４、このときＰ４＝Ｈ又は好適な保護基）への官能性前駆体を含有するフラグメントを、工程２においても使用でき、このとき、－ＣＯ２Ｐ２は、官能基変換（例えば、－ＣＨ２ＯＰ４の脱保護／酸化による）によって続いて到達され得ることが理解される。
また、－Ｎ（Ｒ８）Ｐ３への官能性前駆体を含有するフラグメントを、工程３においても使用でき、このとき、－Ｎ（Ｒ８）Ｐ３は、官能基変換によって、例えば、カルボン酸のクルチウス転位によって、又はケトン又はアルデヒドによる還元的アミノ化よって続いて到達され得ることも理解される。いくつかの特定の場合は、スキームＣ－２、Ｃ－３、及びＣ－４に概説されている。
Figure 2023524036000150
スキームＣ－２は、アミン含有大環状フラグメントがアセチル前駆体から到達される大環状ラクタム前駆体の合成を示す。
工程１及び２は、好適なパラジウム触媒によって媒介されるビニルエーテル求核剤のクロスカップリング、続いて酸性加水分解によるアセチル部分の導入を記載している。この工程では、Ｍは、トリアルキルスタンナン（例えば、１－エトキシビニルトリブチルスタンナンのように）であることが多いが、クロスカップリングのための他の好適な有機金属種も使用され得る。あるいは、Ｍ＝Ｈであるとき、好適なパラジウム触媒によって媒介されるヘックカップリングを使用してもよい。
工程３は、好適なアミン誘導体の保護又は未保護アミノ部分縮合の導入、続いて形成されたイミン中間体の還元について記載している。この変換は、その場での還元的アミノ化を含むいくつかの方法で達成することができ、アセチル中間体は、アミン及び好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ）で同時に処理される。あるいは、これは段階的に達成することができ、ここで、好適なアミン誘導体は、イミンを提供するためのルイス酸脱水試薬（例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）－４、ＣｕＳＯ４）の存在下で縮合し、続く第２の工程における、好適な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）によって還元される。ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドは、鏡像異性体形態が利用でき、これらの既知の能力が還元工程において立体配置を制御するため、特に有用なアミン誘導体である。保護基／補助操作は、アミンの導入後に取られ（例えば、Ｐ３＝Ｓ（Ｏ）ｔＢｕは除去され得る、及び／又はＢｏｃに変換され得る）、又は既知の条件を使用してアミンを脱保護できる（Ｐ３＝Ｈをもたらす）ことを理解されたい。
工程４及び５は、スキームＣ－１の工程１及び２に類似している。
この生成物は、マクロラクタム生成物を送達するために、スキームＣ－１の工程４及び５に記載されるように処理され得る。工程３の生成物はまた、スキームＣ－７に記載されるように誘導体化及び処理されて、閉環メタセシスを介してマクロラクタム生成物を送達することができる。
スキームＣ－２に示される工程の順序は再編成可能であり、例えば、工程４及び５は工程１～３に先行できることが理解される。
Figure 2023524036000151
スキームＣ－３は、スキームＣ－２に記載されているものと同様であるが、カルボニル基導入のために変法を用いる、大環状ラクタム前駆体の合成を示す。
工程１及び２は、好適なパラジウム触媒によって媒介されるオレフィン含有パートナーとのクロスカップリング（Ｍ＝ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又は有機亜鉛若しくは有機マグネシウムハライド）と、それに続く標準的な方法を使用して酸化的切断（例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４－、Ｏ３／ＰＰｈ３など）による、ケトン（Ｒ＝Ｍｅ、アルキル、若しくは他の基）又はアルデヒド（Ｒ＝Ｈ）中間体の調製について記載する。
工程３～５は、上記スキームＣ－２の工程３～５に類似している。
この工程の生成物は、スキームＣ－１の工程４及び５に記載されているように使用することができる。工程３の生成物はまた、スキームＣ－７に記載されるように誘導体化及び処理されて、閉環メタセシスを介してマクロラクタム生成物を送達することができる。
スキームＣ－３に示される工程の順序は再編成可能であり、例えば、工程４及び５は工程１～３に先行できることが理解される。
Figure 2023524036000152
スキームＣ－４は、アミン含有フラグメント上の可変置換基（例えば、Ｒ１５）を可能にする大環状ラクタム前駆体の合成について示す。
工程１は、スルフィンイミン生成物を提供するための、ルイス酸脱水試薬（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（ＯＥｔ）－４、ＣｕＳＯ４）の存在下における、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドのアルデヒド（Ｒ＝Ｈ）又はケトン（Ｒ＝Ｍｅ、アルキル、又は他の基）との初期縮合について記載する。
工程２は、上記スルフィンイミンの好適な求核剤（例えば、Ｍ＝Ｌｉ、マグネシウムハライド又は亜鉛ハライド、Ｒ＝アルキル、アリール、アルケニルなど）との反応について記載する。この反応は、ルイス酸促進剤（例えば、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＡｌＭｅ３など）によって促進することができる。特定の場合において、Ｍ－Ｒ’はフルオロアルキルシランを指し、式中、Ｍ＝トリアルキルシラン（例えば、ＴＭＳ－ＣＦ３、ＴＭＳ－ＣＨＦ２）であり、これらの場合、好適なプロモーターを用いて、反応を促進する（例えば、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート、テトラアルキルアンモニウムフルオリドなど）。
工程３及び４は、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィニル基の任意選択的な除去、及び、好適なＰ３基（例えば、Ｂｏｃ）を用いた得られたアミンの保護について説明する。
工程５及び６は、スキームＣ－１の工程１及び２に類似している。
工程１に記載されるスルフィンアミドは、ラセミ体であってもよく、又はいずれかの鏡像異性体として良好な鏡像体過剰率に富むことができ、その鏡像体に富んだ形態は、Ｒ１５の付加時に形成される立体中心の制御を可能にし得ることが理解される。
この工程の生成物は、スキームＣ－１の工程４及び５に記載されているように使用することができる。工程４の生成物はまた、スキームＣ－７に記載されるように誘導体化及び処理されて、閉環メタセシスを介してマクロラクタム生成物を送達することができる。
スキームＣ－４に示される工程の順序は再編成可能であり、例えば、工程５及び６は工程１～４に先行できることが理解される。この工程によって調製される例示的中間体は、実施例２５９の合成に記載されている。
Figure 2023524036000153
スキームＣ－５は、アミン含有及びカルボン酸含有フラグメントの導入による代替の大環状ラクタム前駆体の合成について示す。
工程１及び２は、Ｐ１の脱保護（例えば、Ｐ１＝Ｂｏｃ又はＳＥＭの場合、ＴＦＡ／ＤＣＭを使用、又は、Ｐ１＝ベンゼンスルホニルの場合、ＴＢＡＦを使用）と、その後の、Ｙ＝ハロゲン（好ましくはＢｒ又はＩ）である、Ｙ－Ｌｍ－Ｎ（Ｒ８）（Ｐ２）よるアルキル化が、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ）の存在下で行われることによる、保護されたアミン含有大環状前駆体フラグメントの導入について記載する。Ｙ＝ＯＨの場合、工程２に記載のアルキル化は、光延法（例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３を使用）を使用して達成される。特定の場合において、Ｐ１＝Ｈであり、脱保護工程は省略される。
工程３は、好適なパラジウム触媒の存在下における、Ｍ－Ｌｎ－ＣＯ２Ｐ３のカップリング（このとき、Ｍ＝ボロン酸エステル、又はトリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又はマグネシウム若しくは亜鉛ハライド）によるカルボン酸含有大環状前駆体フラグメントの導入について記載する。Ｍ－Ｌｎ－ＣＯ２Ｐ３の１つの具体例は、（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸であり、このとき、Ｍ＝Ｂ（ＯＨ）２、Ｌｎ＝Ｐｈ、及びＰ３＝ｔｅｒｔ－ブチルである。Ｍ－Ｌｎ－ＣＯ２Ｐ３の別の例は、ｔｅｒｔ－ブチルイソブチレートのリチウムエノラートである。
この工程の生成物を、スキームＣ－１の工程４及び５に記載されているように使用して、大環状ラクタム生成物を送達することができる。このプロトコルにより調製された例は、実施例２２７である。
スキームＣ－５に示される工程の順序は、逆にする、又は変更することができ、例えば、工程３は工程１及び２に先行できることが理解される。
－ＣＯ２Ｐ３（例えば、－ＣＨ２ＯＰ４、このときＰ４＝Ｈ又は好適な保護基）への官能性前駆体を含有するフラグメントを、工程２においても使用でき、このとき、－ＣＯ２Ｐ３は、官能基変換（例えば、－ＣＨ２ＯＰ４の脱保護／酸化による）によって続いて到達され得ることが理解される。
また、－Ｎ（Ｒ８）Ｐ２への官能性前駆体を含有するフラグメントを、工程３においても使用でき、このとき、－Ｎ（Ｒ８）Ｐ２は、官能基変換によって、例えば、カルボン酸のクルチウス転位によって、又はケトン又はアルデヒドによる還元的アミノ化よって続いて到達され得ることも理解される。
Figure 2023524036000154
スキームＣ－６は、環閉鎖オレフィンメタセシス法を使用する大環状の合成について記載している。
工程１は、スキームＣ－１の工程１に記載されるように実行されるか、又はＰ１＝Ｈである場合には省略される。
工程２は、Ｙ－Ｌｍ－ＣＨＣＨ２（式中、Ｙ＝ハロゲン又は擬ハライド（例えば、トリフレート、トシレート、メシレート））による、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳなど）の存在下でのアルキル化による１つのオレフィン含有フラグメントの組み込みについて記載する。この変換は、Ｙ＝ＯＨの場合、光延タイプのプロトコル（例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３での処理による）を使用して達成され得る。Ｙ－Ｌｍ－ＣＨＣＨ２の１つの例は、５－ブロモペンタ－１－エンである。
工程３は、好適なパラジウム触媒の存在下における、Ｍ－Ｌｎ－ＣＨＣＨ２によるクロスカップリング（このとき、Ｍ＝ボロン酸エステル、又はトリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又はマグネシウム若しくは亜鉛ハライド）による、第２のオレフィン含有フラグメントの導入について記載する。Ｍ－Ｌｎ－ＣＨＣＨ２の１つの例は、（２－ビニルフェニル）ボロン酸である。
工程４は、適切な条件下での、（１，３－ビス－（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（Ｇｒｕｂｂｓ－Ｈｏｖｅｙｄａ ＩＩ）、（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ）、ジクロロ［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（Ｚｈａｎ－１ｂ）、及び他の好適な金属カルベン錯体などの好適なメタセシス触媒との処理による、ビス－オレフィン中間体の環閉鎖大環状化について記載する。オレフィン生成物は、単一の幾何異性体又は異性体の混合物として形成され得る。
工程５は、大環状オレフィンの任意選択的な還元について記載する。これは、好適な金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）による水素化によって達成することができる。あるいは、これは、様々な条件下でその場で生成し得るジイミドを使用して達成することができ、１つの好ましい方法は、高温（例えば、９０℃）において、水性／有機溶媒混合物（例えば、水／ＴＨＦ）中でｐ－トルエンスルホンヒドラジド及び酢酸ナトリウムを使用することである。後者の方法は、望ましくない水素化／水素化分解、例えば、ビニルシクロプロパンモチーフの水素化分解開環を回避するのに有用である。
スキームＣ－６に示される事象の順序は修正され得、例えば、工程３は工程１及び２に先行できることが理解される。
また、本工程において便宜上、－ＣＨＣＨ２フラグメントが示されているが、メタセシス化学において生成的に係合するその置換オレフィンもまた使用し得ることも理解される。
スキームＣ－６に示されるオレフィン部分が、示される工程に従って前駆体含有フラグメントの導入後に好適な官能性前駆体からアクセスされ得ることも理解される。例えば、他の可能な工程の中でも、オレフィンは、対応するアルデヒドへの酸化と、それに続くウィッティヒタイプのオレフィン化によって、アルコール部分からアクセスすることができた。更に、オレフィン部分はまた、オレフィン含有フラグメントの、Ｌｎ又はＬｍ中の好適なパートナーとのカップリングによって組み込むことができる。例えば、オレフィン部分は、好適なパラジウム触媒の存在下における、Ｍ－ＣＨＣＨ２のクロスカップリング（このとき、Ｍ＝ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又はマグネシウム若しくは亜鉛ハライド）によって、対応するアリールハライド（例えば、Ｌｎ＝フェニルのとき）からアクセスできた。あるいは、オレフィン含有カルボン酸フラグメントを、Ｌｍ又はＬｎ中のアミン部分とカップリングさせ、アミド含有環閉鎖メタセシス前駆体を形成することができ、この全般的な方法のより具体的なバージョンは、以下のスキームＣ－７に概説されている。
Figure 2023524036000155
スキームＣ－７は、アミド含有環閉鎖メタセシス大環状化前駆体の合成について記載した。
工程１は、スキームＣ－１の工程１に記載されるものであるか、又はＰ１＝Ｈである場合には省略される。
工程２は、Ｙ－Ｌｍ－ＣＨＣＨ２（式中、Ｙ＝ハロゲン）による、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ）の損坂でのアルキル化について記載する。Ｙ＝ＯＨの場合、この工程に記載のアルキル化は、光延法（例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３を使用）を使用して達成される。
工程３及び４は、Ｐ３保護基の除去（例えば、Ｐ３＝Ｂｏｃである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭを使用）と、続くＣＨ２ＣＨ－Ｌ－ｎ－ＣＯ２Ｈとのアミド結合形成による、第２のオレフィン含有フラグメントの導入について説明している、アミド結合形成工程は、好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基）の存在下で、標準的なペプチドカップリング試薬（例えば、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵなど）によって媒介されるか、又は、酸をまず、塩化オキサリルで対応する酸塩化物に変換することができる。
この工程の生成物を、スキームＣ－６の工程５及び／又は６に記載されているように使用して、大環状生成物を得することができる。この方法によって調製された化合物の例は、実施例１～３及び実施例２７３である。
スキームＣ－７に示される事象の順序は変更可能であり、例えば、工程３及び４が工程１及び２に先行することが理解される。
また、本工程において便宜上、－ＣＨＣＨ２フラグメントが示されているが、メタセシス化学において生成的に係合するその置換オレフィンもまた使用し得ることも理解される。
また、スキームＣ－７に示されるオレフィンに対する官能性前駆体は、同じフラグメントカップリング手法を使用して導入され得、示されたオレフィンは、当該技術分野において既知の変換を使用して、示されるようなオレフィンにその後導入され得ることも理解される。例えば、オレフィン部分は、好適なパラジウム触媒の存在下における、Ｍ－ＣＨＣＨ２のクロスカップリング（このとき、Ｍ＝ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、トリアルキルスタンナン、又はマグネシウム若しくは亜鉛ハライド）によって、対応するアリールハライド（例えば、Ｌｎ＝フェニルのとき）からアクセスできた。
Figure 2023524036000156
スキームＣ－８は、分子内置換大環状化前駆体の調製について記載している。
工程１は、フラグメント－Ｌｎ－Ｌｍ－Ｙの一般的な導入について記載しており、このとき、Ｌｍ及びＬｎは、本明細書に記載されるＬ基又はその前駆体の所望の組み合わせを含み、Ｙ＝ＯＨ、ハロゲン、又は擬ハライド（例えば、トリフレート、メシレートなど）である。これは、本明細書に記載の方法又は当業者に既知の他の方法を使用して達成され、ハロゲン、アセチル、アミノアルキルフラグメント、又はその他本明細書に記載の任意のＬ基への官能性前駆体であり得る、基Ｘから開始する。
工程２は、求核性インドール又はアザインドールを露出するための、保護基Ｐ１の脱保護について記載する。選択された例は、スキームＣ－１の工程１に記載されている。Ｐ１＝Ｈの場合、この工程は省略される。保護基Ｐ１はまた、Ｌｎ－Ｌｍ－Ｙを導入するために使用される工程の前、後、又は任意の適切な段階で除去され得る。
工程３は、大環状を形成するための分子内置換について記載しており、これは、Ｙ＝ハロゲン又は擬ハライド（例えば、トシレート、トリフレート、メシレートなど）のとき、好適な塩基（例えば、－Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ）との処理によって達成され得る。Ｙ＝ＯＨの場合、この置換は、例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３との処理による光延法を使用して達成され得る。この工程を使用して調製された例は、実施例１２７、実施例２９１及び実施例２５である。
Figure 2023524036000157
スキームＣ－９は、分子内置換戦略を使用した大環状の代替合成について記載している。
工程１は、Ｎｕ＝求核基（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）であるフラグメントＮｕ－Ｐ２、及び脱離基Ｙ（例えば、ハロゲン、トリフレート、メシレートなど）を含有する大環状前駆体への全般的な方法を記載する。場合によっては、Ｙ＝ＯＨである。これらのフラグメントは、本明細書に記載のものと同様の方法を用いて任意の好適な順序で、又は当該技術分野において既知の置換によって組み込まれ得る。
工程２は、Ｎｕ－Ｐ２の脱保護について記載し、これは、標準的な条件を使用して達成され得る。Ｐ２＝Ｈの場合、この工程は省略される。Ｎｕ－Ｐ２が、好適な求核性を有する保護された窒素求核剤（例えば、ＮＨ－ノシル、ＮＨＢｏｃ）を表す場合、この脱保護工程は省略され得るか、又は、工程３に記載の大環状化後実施され得る。
工程３は、分子内での大環状合成について記載しており、これは、Ｙ＝ハロゲン又は擬ハライド（例えば、トシレート、トリフレート、メシレートなど）のとき、好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ）との処理によって達成され得る。Ｘ＝ＯＨの場合、この置換は、例えば、ＤＩＡＤ及びＰＰｈ３との処理による光延法を使用して達成され得る。
大環状前駆体の結合は逆であってもよい（例えば、示されるように、ＹはＬｍに結合し、Ｎｕ－Ｐ２はＬｎに結合しているとき）が、同じ工程を使用して大環状化をもたらすことができることが理解される。
この方法によって調製された化合物の例は、実施例９６である。
Figure 2023524036000158
スキームＣ－１０は、分子内クロスカップリングによる大環状の合成について記載している。
工程１は、スキームＣ－１に記載されているとおりである。
工程２は、フラグメント－Ｌｎ－Ｌｍ－Ｙの一般的な導入について記載しており、このとき、Ｌｍ及びＬｎは、本明細書に記載されるＬ基又はその前駆体の所望の組み合わせを含み、Ｙ＝ハロゲン、ボロン酸エステル、他の好適な有機金属誘導体、又は－ＮＨ（Ｒ８）である。これは、本明細書に記載のものと同様の方法を用いて、又は当該技術分野において既知の置換によって達成され得る。Ｙ＝ボロン酸エステル、他の好適な有機金属誘導体、又は－ＮＨ（Ｒ８）である場合、大環状化は、適切な条件下で好適なパラジウム触媒で処理することによって達成され得る。Ｙ＝ハロゲンの場合、中間体を、適切な条件下で４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン及び好適なパラジウム触媒で処理し、ピナコールボロン酸エステルの仲介によって大環状生成物を提供することができる。この戦略によって調製された例は、実施例８５である。
Figure 2023524036000159
スキームＤ－１は、アミド結合形成を介したＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）基の導入について記載している。
工程１は、対応するカルボン酸を得るための、エステルモチーフの加水分解について記載している。これは、好適な溶媒混合物及び温度における水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）による処理を含む、当業者に周知の様々な条件を使用して達成することができる。これは、特にＲ＝ｔｅｒｔ－ブチルである場合、酸性条件（例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌ）下で達成することもできる。本明細書に概説される化学的性質と合致している他の既知のＲ基も使用することができ、これらは、当業者に既知の標準的な条件を使用して除去することができる。
工程２は、アミド結合形成化学による式（Ｉ）の化合物の調製を示す。好適なカップリング条件、試薬及び／又は触媒は、当該技術分野において周知である。
上記の工程は、スキームＤ－１に示される大環状中間体の生成の前の、任意の適切な段階で実行され得ることが理解される。
調製例
本明細書に記載の新規化合物を調製するための方法は、例えば、以下の反応スキーム及び実施例に記載されている好適な手順を用いて当業者には明らかであろう。
表１及び１Ａの実施例の化学名は、Ｄａｓｓａｕｌｔ ＳｙｓｔｅｍｅｓのＢｉｏｖｉａ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（バージョン１９．１．０．１９６３）に実装されているＯｐｅｎｙｅを使用して生成した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １４．０又はＢｉｏｖｉａ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ ２０１９（バージョン１９．１．０．２３）内に存在する命名機能を使用して、本明細書で報告される中間体の名称を生成した。他の名称を使用して、同じ構造の実施例又は中間体を同定してもよいことは理解されよう。他の化合物、例えば反応物、試薬及び溶媒は、一般名、又は系統的若しくは非系統的な名称を用いて呼称されてもよい。化合物はまた、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含む化学の分野で一般的に認識されている他の命名法の系及び記号を使用して呼称してもよい。本開示の化合物の命名及びナンバリングは、以下の表１及び１Ａに示される式（Ｉ）、又は（Ｉａ）～（Ｉｖ）の代表的な化合物で示されている。表１及び１Ａに提供される化合物は、単一の鏡像異性体（例えば、（Ｓ）－鏡像異性体、（Ｒ）－鏡像異性体）であってもよく、又は、化合物は、１つ以上のジアステレオマー又は鏡像異性体を混合物として有するラセミ又はスカレミック組成物中に存在し得る。
１． 中間体Ｉ－１～Ｉ－２５の合成
メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１）の調製
Figure 2023524036000160
 工程１．メチル２－クロロ－６－メトキシイソニコチネート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中に取った。ベンゾフェノンイミン（９．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に溶解した。塩酸（１２Ｍ、２１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣ／ＭＳが完了を示すまで、得られた混合物を撹拌した（～１時間）。固体ＮａＨＣＯ３（２５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－アミノ－６－メトキシイソニコチネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）－２－（ベンジルオキシ）プロパン酸（３．８４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（６４ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（１００μＬ）を添加し、続いて塩化オキサリル（１．８０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷水浴中で冷却したＤＣＭ（４０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－６－メトキシイソニコチネート（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（６．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。撹拌した混合物を室温まで加温させた。９０分後、混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）プロパンアミド）－６－メトキシイソニコチネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）プロパンアミド）－６－メトキシイソニコチネート（５．１９ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０％乾燥重量、５０％の全体水分重量）（２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をＨ２でパージした。得られた混合物を、１気圧のＨ２下で９０分間撹拌し、次いで、セライトのパッドを通してＴＨＦで濾過した。濾液を濃縮して、メチル（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシプロパンアミド）－６－メトキシイソニコチネートを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシプロパンアミド）－６－メトキシイソニコチネート（３．７８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＣＯ２／アセトン浴中で冷却した。２－メトキシピリジン（４．７ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．５３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで室温まで温めた。５時間後、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配し、水相をＨＣｌで酸性化した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
６－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉ－２）の調製
Figure 2023524036000161
 工程１．アルゴン雰囲気下で、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３７．９ｇ、２４８．１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（８００ｍＬ）を、磁気撹拌子を含む３Ｌのオーブン乾燥した丸底フラスコに添加した。混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１０．９ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分かけていくつかに分けて添加した。得られた混合物を１時間激しく撹拌し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４５．５ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、ジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチした。追加の水（５００ｍＬ）を添加した。有機層を水、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０～５％）によって精製して、６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を１０分かけて滴下した。得られた溶液を更に２時間、この温度で撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．９４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を１時間かけて－２０℃に温めた。次いで、混合物を－２０℃で更に５分間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ、６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ及びで希釈した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残った橙色の油をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ０～１０％）によって精製した。６－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０７（ｓ，９Ｈ）。
メチル２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－３）の調製
Figure 2023524036000162
 工程１．丸底フラスコに、６－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉ－２、１１．５ｇ、１．１当量）、メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１、９．４ｇ、１当量）及び三塩基性リン酸カリウム（１６．２ｇ、３当量）を投入した。ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５６ｇ、７．５ｍｏｌ％）を一度に添加し、混合物を４５℃に６時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ及び水を使用してワークアップし、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固させた。シリカ上の固形ロード（０～４５％エーテル／（ヘキサン：ＤＣＭ １：１））を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートをもたらした。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），０．８２－０．７１（ｍ，２Ｈ），－０．１８（ｓ，９Ｈ）。
２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン（Ｉ－４）の調製
Figure 2023524036000163
 工程１．ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（Ｉ－２、９．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１４ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分撹拌した後、塩酸（１Ｍ、１８ｍＬ）を添加した。更に２．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。得られた残渣を、メチルイミノ二酢酸（１０．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）、及び４Å ＭＳ（１５ｇ）とともにＤＭＦ（５２ｍＬ）中に入れ、その混合物をＮ２下で１２０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却し、シーブを濾別して、ＤＭＦで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水（各～１００ｍＬ）に分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中５～２５％アセトン）で精製して、２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
工程２．２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン（４．５１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でジオキサン（１００ｍＬ）中に取り込んだ。反応混合物を、Ａｒバブリングによって１０分間脱気した。１－エトキシビニルトリブチルスタンナン（７．４ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応物を室温に冷却し、セライトのプラグで濾過し、プラグをＥｔＯＡｃで３回すすいだ。得られた溶液を蒸発乾固させた。得られた残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ水（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５分間激しく撹拌し、次いでＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～７０％アセトン）による精製により、２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ），－０．０３－－０．１１（ｍ，１Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
メチル２－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－５ａ）の調製
Figure 2023524036000164
 工程１．メチル２－アミノイソニコチネート（７ｇ、４６ｍｍｏｌ）をブロモ酢酸エチル（２２ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を室温で９６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１時間撹拌し、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥させて、２－アミノ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウムブロミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．２－アミノ－１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン－１－イウムブロミド（５８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（３．４ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、室温の水中へいくつかに分けてクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％アセトン）により精製して、メチル２－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．アセトニトリル（５０ｍＬ）中のメチル２－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１．０４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈した。不均一混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させて、メチル２－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル２－クロロ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２．０９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２３１５ｍｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ブチルジ－１－アダマンチルホスフィン（５３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８１５０ｍｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の混合物を、１５時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）により精製して、メチル２－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－クロロ－３－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－５ｂ）の調製
Figure 2023524036000165
 工程１．ジクロロメタン中の塩化オキサリル（２Ｍ、１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中の２－シクロプロピル酢酸（１．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。ＤＭＦ（４滴）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－シクロプロピルアセチルクロリドを得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２．クロロホルム（５０ｍＬ）中の２－シクロプロピルアセチルクロリド（１．２２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、上記）及びメチル２－アミノ－６－メトキシイソニコチネート（Ｉ－１の合成で記載した中間体、１．５０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を５×１０ｍＬの密封された反応容器に移した。トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を各容器に添加した。各容器を密封し、反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を合わせ、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル２－クロロ－３－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－クロロ－３－シクロプロピル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－５ｃ）。メチル２－アミノ－５－フルオロイソニコチネートを使用して、Ｉ－５ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000166
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－６ａ）の調製
Figure 2023524036000167
 工程１．ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－５ａ、８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．０８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メチル－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－４，８－ジオン（Ｉ－４、１．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で加熱した。３時間後、追加のＩ－４（９２３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）により精製して、メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－６ｂ）。Ｉ－６ａと同様の手順に従って、Ｉ－５ｂで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000168
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－７ａ）の調製
Figure 2023524036000169
 工程１．２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（４．６５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を投入した。固体をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に取り、トリエチルアミン（１４．１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を水で、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させた。粗生成物を加熱したＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで放冷し、結晶を一晩エージングした後に、固形物を濾過により回収し、メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（シクロプロピルアミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｂ）。メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000170
メチル２－フルオロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｃ）。メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：２２７．１［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000171
メチル４－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｄ）。メチルアミンの代わりにメチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６４（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000172
メチル４－（シクロプロピルアミノ）－３－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｅ）。メチルアミンの代わりにメチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000173
メチル６－（メチルアミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉ－７ｆ）。メチル６－フルオロ－５－ニトロニコチネートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000174
メチル２－フルオロ－４－［（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミノ］－５－ニトロ－ベンゾエート（Ｉ－７Ｇ）。メチルアミンの代わりにメチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び（１－メトキシシクロプロピル）メタンアミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－９８．２９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。
Figure 2023524036000175
メチル２－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｈ）。メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２－メトキシエタンアミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．０［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000176
メチル４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｉ）。メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚイオン化せず。
Figure 2023524036000177
メチル２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－７ｊ）。メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９７．１［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000178
メチル３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｋ）。メチル３－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．１［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000179
メチル２－フルオロ－４－［（１－メトキシシクロプロピル）メチルアミノ］－５－ニトロ－ベンゾエート（Ｉ－７ｌ）。メチルアミンの代わりにメチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び（１－メトキシシクロプロピル）メタンアミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６５（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－９８．２９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。
Figure 2023524036000180
メチル２－メトキシ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｍ）。メチル４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．０［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000181
メチル２－メチル－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｎ）。メチル４－フルオロ－２－メチル－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．２［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000182
メチル２，３－ジフルオロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｏ）。メチル２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ イオン化せず。
Figure 2023524036000183
メチル２，３－ジフルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｐ）。メチル２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２－メトキシエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ イオン化せず。
Figure 2023524036000184
メチル６－（シクロプロピルアミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉ－７ｑ）。メチル６－フルオロ－５－ニトロニコチネート及びシクロプロピルアミンを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８．０［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000185
メチル３－クロロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｒ）。メチル３，４－ジクロロ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000186
メチル３－フルオロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｓ）。メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000187
メチル３－フルオロ－４－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－１０７ｔ）。イソプロピルアミンを使用して、Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000188
メチル４－（２，２－ジメチルプロピルアミノ）－３－フルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート（Ｉ－１０７ｕ）。２，２－ジメチルプロパン－１－アミンを使用して、Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000189
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ａ）の調製
Figure 2023524036000190
 工程１．ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（２．４３ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（７．１ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間保持した。反応混合物を氷水でクエンチし、濾過し、冷水で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得て、これを更に精製することなく直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２７－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－７８℃のアルゴン下、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ溶液（１１．５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１．６２ｇ）でクエンチし、－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．９，３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．アルゴン下、メタノール（１３０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１３．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２７０ｍＬ）を添加し、反応物を０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、メタノールですすぎ、濾液を減圧下において蒸発させた。粗混合物を、石油エーテル中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．１，２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル３－メトキシ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ａ、４ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３．７５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、密閉可能な５００ｍＬ容の丸底フラスコに投入した。混合物を３００ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（８．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。フラスコを直ちに密閉し、９０℃に加熱した。白色の沈殿物が急速に形成し、反応物を～２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温まで放冷した。次いで、白色の固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．１，４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ｂ）。６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドの代わりに市販の６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドを使用して、Ｉ－８ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．２，４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000191
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ｃ）。Ｉ－８ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．２，４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000192
 メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ａ）の調製
Figure 2023524036000193
 工程１．１０％ Ｐｄ／Ｃ（６３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）中のメチル４－（シクロプロピルアミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１５８０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１気圧の水素下に置いた。４時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％酢酸エチル）により精製して、メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－メトキシベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＯＸＯＮＥ（登録商標）、モノ過硫酸塩化合物（７１１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－メトキシベンゾエート（４５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（Ｉ－８ａの合成に記載される中間体、４７７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中混合物に添加した。２時間後、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、メチルメチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１，４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ｂ）。６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドの代わりに６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（ｃａｓ１０５１９１－１２－６）を使用して、Ｉ－９ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．１，４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000194
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ｃ）。Ｉ－９ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｄを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２，４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000195
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ｄ）。Ｉ－９ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｅを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．２，４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000196
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ｅ）。メチル４－（メチルアミノ）－３－ニトロベンゾエートを使用して、Ｉ－９ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８５．１，３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000197
メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－９ｆ）。Ｉ－９ａと同様の手順に従って、６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドの代わりに６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（ｃａｓ１０５１９１－１２－６）、及びメチル２－フルオロ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ｃ）を使用して調製した。
ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000198
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ａ）の調製
Figure 2023524036000199
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ａ、１０．６８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２６０ｍＬ中の懸濁液を、－１５℃（塩化ナトリウム氷浴）に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて滴下した。得られた混合物を－１５℃で１時間、次いで０℃で４時間撹拌した後、２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（５．１４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、完全に変換するまで０℃で撹拌した（約１時間）。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチし、通常のワークアップ（ＥｔＯＡｃ／水）後、残った油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．８，５４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｂ）。Ｉ－１０ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ａで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．２，５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000200
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｃ）。Ｉ－１０ａと同様の手順に従って、Ｉ－８ｃで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．２，５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000201
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｄ）。Ｉ－１０ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ｃで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．８，５６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000202
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｅ）。Ｉ－１０ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ｄで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．２，５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000203
メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｆ）。Ｉ－１０ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ｅで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．２，５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000204
メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１ａ）の調製
Figure 2023524036000205
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１９．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ２Ｏ（１１．５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析によって判断するとき、完全に変換するまで混合物を撹拌した。シリカを反応混合物に添加し、粗物を蒸発して乾燥した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：イオン化せず、次の中間体としてＩ－１３ｂ参照。
メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１ｂ）。Ｉ－１１ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ｂで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：イオン化せず、次の中間体としてＩ－１３ｃ参照。
Figure 2023524036000206
メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１ｃ）。Ｉ－１１ａと同様の手順に従って、Ｉ－９ｆで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：イオン化せず、次の中間体としてＩ－１３ｊ参照。
Figure 2023524036000207
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２）の調製
Figure 2023524036000208
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ｂ、約２．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、カリウムトリフルオロ（イソプロペニル）ボロネート（１．３３ｇ、９ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．２４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。系を排気し、アルゴン下に置き、反応混合物を還流で加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、メチル１－シクロプロピル－７－メトキシ－２－（６－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２２７０ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のメチル１－シクロプロピル－７－メトキシ－２－（６－（プロパ－１－エン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１．５７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。一晩撹拌後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～４５％酢酸エチル）により精製して、メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ａ）の調製
Figure 2023524036000209
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０ａ、６．９２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）をジオキサン（１５０ｍＬ）に取り、ヘッドスペースをＮ２でフラッシュした。１－エトキシビニルトリブチルすず（７．５ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ、１．７５当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。冷却後、混合物をセライトを通してＥｔＯＡｃで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、１：１のＤＣＭを用いてシリカゲルのプラグを通して濾過して、暗色の着色のほとんどを除去した。濾液を濃縮し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。塩酸（３Ｍ、４．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２０分撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（２．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をブライン及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で更に希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた粗固体を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１００ｍＬのヘキサン中でスラリー化した。生成物を濾過により回収し、濾過ケーキを追加のヘキサン（３０ｍＬ）中１５％ＥｔＯＡｃ及び１００％ヘキサンで洗浄して、メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（６－アセチル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｂ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１１ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000210
メチル２－（６－アセチル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｃ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１１ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000211
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｄ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000212
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｅ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０ｄを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000213
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｆ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０ｅを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000214
１－（５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エタン－１－オン（Ｉ－１３ｇ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、６－ブロモ－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（Ｉ－８ａの工程１後の６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドールから得た）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000215
１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エタン－１－オン（Ｉ－１３ｈ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、６－ブロモ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（Ｉ－８ａの工程１後の６－ブロモ－１Ｈ－インドールから得た）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000216
メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｉ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０ｆを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000217
メチル２－（６－アセチル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ｇ）。Ｉ－１３ａと同様の手順に従って、Ｉ－１１ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000218
６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－１４）の調製
Figure 2023524036000219
 工程１．エチル２－（５－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（４５４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（６１６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（８ｍＬ）中に取り、得られた反応混合物を１００℃、アルゴン下で１７時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、エチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）アセテートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中のエチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）アセテート（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、新たに調製した（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，２６３－２６７に従う）Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン （残った質量のＨ２Ｏを含む～５０％の純度、３３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体残渣を水（８ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾過した固体を水（３×８ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（１２００ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、３ｍＬのＤＣＭ中のアセトアルデヒド（０．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルシラン（２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。７２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、３－エチル－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルを得た。
工程４．１２ｍＬのＴＨＦ及び１８ｍＬのＤＭＦ中の３－エチル－２－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルの混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、６７０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、続いてＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３２３２ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間後、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメタンスルホネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
６－シアノ－３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－１５）の調製
Figure 2023524036000220
 工程１．Ｉ－１４の工程１に従って、メチル２－（５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－イル）アセテートからメチル２－（５－シアノ－３－メトキシピリジン－２－イル）アセテートを生成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル２－（５－シアノ－３－メトキシピリジン－２－イル）アセテート（０．２６１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．３５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１４ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（５－シアノ－３－メトキシピリジン－２－イル）プロパノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｉ－１４の工程３及び４に従って、６－シアノ－４－メトキシ－３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１６）の調製
Figure 2023524036000221
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（２．５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、１０Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１００℃にて２０分間加熱した。メタノールを除去し、生成物をＭｅＴＨＦ及び水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｉ－１１ａの工程１に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートからｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを生成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（１．２８ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃に冷却し、ＴＨＦ中０．５Ｍ ＬＤＡ（１６．６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を－１０℃未満に維持しながら滴下した。ＬＤＡの添加後、混合物を５分間撹拌し、混合物を０℃に加温し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ボロン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（４９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と２－［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（０．１７８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器内で１３０℃で加熱した。６分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを得た（Ｉ－１６）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（Ｉ－１６ｂ）。Ｉ－１６の工程２及び３に従って、Ｉ－２５ａを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000222
ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メタノール（Ｉ－１７）の調製
Figure 2023524036000223
（Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ－２－エン－１－イルアセテートを、Ｚ．Ａｌ－Ｓｈｕｈａｉｂ，Ｈ．Ｂｏｃｋｅｍｅｉｅｒ，Ｌ．Ｃｏｇｈｌａｎ，Ｅ．Ｄｏｒｋｓｅｎ，Ｉ．Ｖ．Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｒ．Ｎａｓｈ，Ｊ．Ｍ．Ｐａｇｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４，２０１３，６７１６－６７１８に記載されるように調製する。
工程１．（Ｚ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタ－２－エン－１－イルアセテート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１８０℃のジグリム（５．８ｍＬ）中溶液に、ジグリム（１２ｍＬ）中のナトリウムクロロジフルオロアセテート（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。溶液を１８０℃で更に１５分間撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を氷上に注ぎ、水層を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで２回洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルアセテート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ジエチルエーテル）によって精製して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メチルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．２８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，３Ｈ）。
工程３．ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メチルアセテート（４８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の氷浴中の溶液に、ヨウ素（６２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴中で２０分間撹拌した。氷浴から外し、反応物を室温まで温めた。反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で希釈し、ＮａＨＳＯ３で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヨードエチル）シクロプロピル）メチルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．３０－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．６８（ｍ，３Ｈ）。
工程４．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヨードエチル）シクロプロピル）メチルアセテート（５１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メチルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６６－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，４Ｈ）。
工程５．１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メチルアセテート（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウムの１Ｎ溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％Ｅｔ２Ｏ）で精製して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６５（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，１１．６，７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メタノール（Ｉ－１８）の調製
Figure 2023524036000224
 工程１．（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メトキシ）－シランを用いて、Ｌ４５ａの工程９と同様の手順を使用して調製した。
ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メタノール（Ｉ－１９）の調製
Figure 2023524036000225
シス－（３，３－ジフルオロシクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノールを、Ｔ．Ｉｔｏｈ，Ｎ．Ｉｓｈｉｄａ，Ｋ．Ｍｉｔｓｕｋｕｒａ，Ｓ．Ｈａｙａｓｅ，Ｋ．Ｏｈａｓｈｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １２５ （２００４） ７７５－７８３に記載されるように調製した。
工程１．氷浴中の６０％水素化ナトリウム（８１０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロシクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノール（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－１．９３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）。
工程２．ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、ｒａｃ－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタノールを用いて、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を使用して調製した。
工程３．氷浴中で冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（８．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷浴に戻した。冷却した混合物に、ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒド（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて添加した。混合物を氷浴中で２時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウムを添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メトキシ）ジメチルシランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１，８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，５Ｈ）。
工程４．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メトキシ）ジメチルシラン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に添加した。溶液を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ジエチルエーテル）によって精製して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６３－５．４８（ｍ，０Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，０Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，０Ｈ），３．８９－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ａ）及び（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ｂ）の調製
Figure 2023524036000226
（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－オールを、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２２ （５－８），６５９－６６１；２００３に記載されるように調製した。
工程１．ジヨードメタン（３．４２ｇ、１．０２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、６．９６ｍｍｏｌ、６．９６ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に０℃で転化し、１５分間撹拌した。得られた白色スラリーを－７８℃に冷却し、（Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－オール（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を添加した。冷却浴から外すことにより反応物を室温まで加温し、撹拌を１７時間続けた。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．７０－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，６Ｈ），３．９０－３．７２（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
工程２．（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ａ）及び（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ｂ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：１１％～１１％、２．６分）から得た。
（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ｃ）及び（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ｄ）。（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－オールを用いてＩ－２０ａ／Ｉ－２０ｂと同様の手順に従って調製した（（Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－オールは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００４，６０，１０９０７－１０９１４に報告されている）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．７０－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．４９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．５９－０．５６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000227
メチル４－（メチルアミノ）－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（Ｉ－２１）の調製
Figure 2023524036000228
 工程１．メチル４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた反応混合物を０℃に冷却した。発煙硝酸（９９％）（２．６３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を４５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（９ｍＬ）中に滴下し、酢酸エチル（９ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を回収し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、メチル４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．９２－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５６．１６、－１１７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０Ｈｚ）。
工程２．トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル４－フルオロ－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、続いてテトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン（０．７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して生成物を出し、濾過してケーキを水で洗浄し、２回繰り返した。得られたケーキをジクロロメタンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、メチル４－（メチルアミノ）－５－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾエートを得、これを更に精製することなく進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－５６．１６。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（シクロブチルアミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ａ）の調製：
Figure 2023524036000229
 工程１．２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－安息香酸（５１２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（１－クロロ－２－メチル－プロペニル）－ジメチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３７ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ａ１．１５（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（２，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾイル）アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、撹拌棒及びＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（４２．４μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシクロプロピルアミン（２５．４μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を滴下した。残った混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［４－（シクロブチルアミノ）－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゾイル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（イソプロピルアミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｂ）。イソプロピルアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000230
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（エチルアミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｃ）。エチリルアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000231
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（２－エトキシエチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｄ）。２－エトキシエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000232
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（２－シアノエチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｅ）。２－アミノアセトニトリルを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚイオン化せず。
Figure 2023524036000233
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｆ）。２－（２－メトキシエトキシ）エタン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000234
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（３－アミノ－３－オキソプロピル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｇ）。３－アミノプロパンアミドを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000235
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（２－フェノキシエチル）アミノ）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｈ）。２－フェノキシエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000236
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（２－メトキシプロピル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｉ）。２－メトキシプロパン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚイオン化せず。
Figure 2023524036000237
２－フルオロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）－５－ニトロ－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）アミノ）ベンズアミド（Ｉ－２２ｊ）。２－（ピリジン－２－イルオキシ）エタン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000238
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンゾイル）－４－メトキシピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉ－２２ｋ）。Ｉ－２２ａと同様の手順に従って、３，４－ジフルオロ－５－ニトロ安息香酸、Ａ１．０３及び２－メトキシエタン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000239
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（２－イソプロポキシエチル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｌ）。２－イソプロポキシエタン－１－アミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000240
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（（１－フルオロシクロプロピル）メチル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｍ）。（１－フルオロシクロプロピル）メタンアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７３．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000241
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（（１－シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｎ）。１－（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリルを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000242
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｐ）。ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000243
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｑ）。（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000244
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）－５－ニトロベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｒ）。（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロパンアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000245
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｓ）。ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパンアミンを使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000246
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）アミノ）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｔ）。２－（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩を使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000247
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（２－シクロプロポキシエチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｕ）。２－（シクロプロポキシ）エタンアミン塩酸塩を使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000248
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（４－（（２－（ジフルオロメトキシ）エチル）アミノ）－２－フルオロ－５－ニトロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｖ）。２－（ジフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩を使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000249
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（４－（メチルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｗ）。４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000250
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イルアミノ）ベンズアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２２ｘ）。Ｉ－２２ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000251
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（４－（シクロプロピルアミノ）－３－フルオロ－５－ニトロベンゾイル）－４－メトキシピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉ－２２ｙ）。Ｉ－２２ａと同様の手順に従って、３，４－ジフルオロ－５－ニトロ安息香酸、Ａ１．０３及びシクロプロピルアミンを使用して調製した。
Figure 2023524036000252
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（２－メトキシプロピル）アミノ）ベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ａ）の調製：
Figure 2023524036000253
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（２－メトキシプロピル）アミノ）ベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートを、Ｉ－１４０ａの工程２と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－アミノ－２－フルオロ－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）－４－（（２－（ピリジン－２－イルオキシ）エチル）アミノ）ベンズアミド（Ｉ－２３ｃ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｊを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000254
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－アミノ－５－フルオロ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ベンゾイル）－４－メトキシピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉ－２３ｄ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｋを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000255
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ｆ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｐを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。注：ジアニリンはうまくイオン化せず。
Figure 2023524036000256
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）ベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ｇ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｑを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ジアニリンはうまくイオン化せず；保持時間：１．６５分。
Figure 2023524036000257
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）アミノ）ベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ｈ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｒを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。注：ジアニリンはうまくイオン化せず。
Figure 2023524036000258
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－４－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－２－フルオロベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ｉ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｓを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000259
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（スピロ［２．２］ペンタン－１－イルアミノ）ベンズアミド）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－２３ｋ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｘを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000260
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－１－（３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロベンゾイル）－４－メトキシピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｉ－２３ｍ）。Ｉ－２３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２２ｙを使用して調製した。
Figure 2023524036000261
６－ブロモ－７－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（Ｉ－２４ａ）の調製
Figure 2023524036000262
 工程１．６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％分散液、３．９２ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、その後、ベンゼンスルホニルクロリド（１３．９ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めて１時間撹拌した。その後、混合物を５℃以下の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を２／１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０ｍＬ）でトリチュレートし、混合物を濾過して、６－ブロモ－７－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドールを回収した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．９６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，５．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．６７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．６－ブロモ－７－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２２．７ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解し、－６５℃に冷却した。ＬＤＡの溶液（２Ｍ、４７．４ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＥＤＡ（１６．７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ（２４．３ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）を加えた。更に３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過により回収した。トリチュレートを繰り返して、６－ブロモ－７－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
６－ブロモ－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（Ｉ－２４ｂ）。６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インドールから、Ｉ－２４ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝０．４９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000263
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－２５ａ）の調製
Figure 2023524036000264
 工程１．Ｉ－８ａの工程１に従って、１－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンから１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンを生成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｉ－１０２の工程１～４に従って、１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エタン－１－オンからｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを生成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－２５ｂ）。Ｉ－２５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１３ｇで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000265
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－２５ｃ）。Ｉ－２５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１３ｈで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023524036000266
メチル２－ブロモ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－２６）の調製
Figure 2023524036000267
 工程１．メチル２－ブロモ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロ－ベンゾエート（０．１６７ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２７１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（０．０６６８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、９０℃で加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、メチル２－シアノ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエートが得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
メチル３－（ジフルオロメトキシ）－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－２７ａ）の調製
Figure 2023524036000268
 工程１．－７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１．０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（３．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、一晩ａｔｔｉｒｅした。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）による濃縮及び精製により、メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンゾエートを得る。
工程２．メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンゾエート（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で加熱した。クロロジフルオロメタンを１５分間バブリングした。冷却し、反応物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗混合物を次の工程でそのまま使用した。
工程３．メチル３－（ジフルオロメトキシ）－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエートを、４－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロベンゾエートからＩ－７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（シクロプロピルアミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－２７ｂ）。シクロプロピルアミンを使用して、Ｉ－２７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000269
６－クロロ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボン酸（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023524036000270
 工程１．ジオキサン（１．５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１６３ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５９．１ｍｇ、０．０８４２ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（３８４ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０度で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル６－クロロ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．水酸化リチウム一水和物（４０．８ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、室温の、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中のメチル６－クロロ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボキシレート（４８．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、塩酸の水溶液（６Ｎ、０．２４３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ－３０ａ）及びエチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ－３０ｂ）の調製：
Figure 2023524036000271
 工程１．ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアリルベンジルエーテルの溶液（４８．８ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を脱気し、Ｎ２でパージした。Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１．８２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－ジアゾ－３，３，３－トリフルオロプロパノエート（３０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液（Ｓｈｉ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，３３８３－３３８６に従って調製）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１～５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート及びエチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。ＬｉＡｌＨ４を使用したエステル還元に続いて、ヒドロキシメチル生成物中で観察されたＮＯＥに基づいて、相対立体化学を割り当てた。
エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートのＨＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２８（ｍ，３Ｈ）。
エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートのＨＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３６－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
メチル４－（メチルアミノ）－３－ニトロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（Ｉ－３１）の調製：
Figure 2023524036000272
 工程１．０℃のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（２．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（１．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
工程２．メチル４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（５２０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を放冷し、水を加えた。水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（９３０ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．０℃の硫酸（５ｍＬ）中のメチル４－（メチルアミノ）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（８０８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．１８０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。氷を添加し、塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。水層をジエチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（２８２ｍｇ、３０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（Ｉ－３２）の調製：
Figure 2023524036000273
 工程１．ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（３９．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、０℃のＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、７８．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、メタノールで注意深くクエンチし、混合し、真空中で濃縮して、メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンゾエートを赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程２．メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンゾエート（４３．０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１０４．０ｇ、０．４６ｍｏｌ、２．５当量）のＤＭＦ中溶液に、炭酸セシウム（６０．６ｇ、０．１９ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発によって溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）による精製により、メチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンゾエートを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のメチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－４－クロロ－５－ニトロベンゾエート（４１．６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ）を室温で添加した。出発材料が消費されるまで室温で撹拌した後、溶液を真空内で濃縮し、次の工程で精製することなく直接使用した。ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）及びトリメチルアミン（５６．１ｇ、０．５５ｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を１４時間撹拌した後、水（５００．０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００．０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発によって溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）からの再結晶化による精製により、メチル５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレートを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－３３）の調製：
Figure 2023524036000274
 工程１．６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（７．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）をｔ－ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）中に取り、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフェニルホスホリルアジド（７．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、５０℃に２時間加熱した。その後、反応混合物を更に６時間にわたって８５℃に加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ－４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－２－ピリジル）カルバメートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－クロロ－５－フルオロ－２－ピリジル）カルバメート（６．７８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－２－アミンを得て、更に精製することなく続けた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １４６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．６－クロロ－５－フルオロ－ピリジン－２－アミン（２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。ＴＦＡ（２．３８ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－ヨードスクシンイミド（６．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、追加のＮ－ヨードスクシンイミド（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。更に３０分後、混合物をＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を５分間撹拌し、相を分離した。有機相を５％ＬｉＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、６－クロロ－５－フルオロ－３－ヨード－ピリジン－２－アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １４６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ）。
工程４．６－クロロ－５－フルオロ－３－ヨード－ピリジン－２－アミン（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５６５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＭＡ（５５ｍＬ）中に取った。Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルメチルアミン（１５．３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてピルビン酸（４．３ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に３時間加熱し、その時点で冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。６Ｍ塩酸（１７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、相を分離した。有機相を５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンでスラリー下し、濾過して、６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４１（ｓ，１Ｈ），１２．８２－１２．６２（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５．６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＮ２下でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（１．７３ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程６．メチル６－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴中で冷却した。ＮａＨ（６０％分散液）（５２０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を１分間かけて少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで冷浴から取り出し、更に１０分間撹拌させた。その後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．６ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ、及び水で希釈した。相を分離し、有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル１－（ベンゼンスルホニル）－６－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程７．メチル１－（ベンゼンスルホニル）－６－クロロ－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（３．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルイソプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２．４９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中に取った。トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、混合物を真空で半分に濃縮し、氷水浴で冷却した。得られた固体を濾過により回収し、追加のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄して、メチル１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－６－イソプロピル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７４．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．メチル１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－６－イソプロペニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（２．５４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（４．３５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル６－アセチル－１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
工程９．メチル６－アセチル－１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを、Ｎ２下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。２０時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、固体の沈殿物を得た。追加の水（２．５ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、［（Ｅ）－１－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチリデンアミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウムを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１０．［（Ｅ）－１－［１－（ベンゼンスルホニル）－５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチリデンアミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウム（１．１４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル－［（Ｅ）－１－（５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチリデンアミノ］－オキシドスルホニウムを得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１．ｔｅｒｔ－ブチル－［（Ｅ）－１－（５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチリデンアミノ］－オキシドスルホニウム（２．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。ヒューニッヒ塩基（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．４８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳによって完了するまで反応物を撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を、１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル－［（Ｅ）－１－［５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチリデンアミノ］－オキシドスルホニウムを得た。（１．０８ｇ、９６％） ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２．ｔｅｒｔ－ブチル－［（Ｅ）－１－［５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチリデンアミノ］－オキシドスルホニウム（０．９５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの１Ｍ溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、冷浴から取り出した。温度が０℃に近づけば、反応混合物を氷水浴に入れ、更に３０分間撹拌した。混合物を－７８℃に再冷却し、追加のＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで氷水浴に入れた。更に１５分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチル－［［（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－イソプロポキシカルボニル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］アミノ］－オキシドスルホニウムを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１３及び１４．ｔｅｒｔ－ブチル－［［（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］アミノ］－オキシドスルホニウム（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、０．５１ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を３０分撹拌し、濃縮した。粗残渣をヘキサンで２回トリチュレートし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４、４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２０５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、シリカゲル上で直接濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３９．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１５．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［５－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した。ＭｎＯ２（３３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、その時点で追加のＭｎＯ２（１５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に１８時間撹拌し、次いで、１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを用いてシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｉ－３４）の調製：
Figure 2023524036000275
 工程１．１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．３１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．１５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．２２２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下７５度で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１－（フェニルスルホニル）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１．８６ｇ、０．００３８５ｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中で完全に溶解するまで撹拌した（～３時間）。ゼロ度に冷却した後、アジ化ナトリウム（４０１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。冷却した混合物に、１－（ベンゼンスルホニル）－６－イソプロペニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３３ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、２回目の水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３３ｇ、０．００２４７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後、反応混合物を２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル及びブラインで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（２－アジドプロパン－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．エタノール（６ｍＬ）中の６－（１－アジド－１－メチル－エチル）－１－（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２６３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、８２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で水素化した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．２０２ｇ、０．０００９２５ｍｏｌ）を２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－アミン（２４３ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に室温で添加した。４時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．－７８度のＴＨＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１９６ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、０．５７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。３０分後、ＤＭＦ（０．１８ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１Ｍ、０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２５８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２． 中間体Ｉ－１００～Ｉ－１５７の合成
エチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１００）の調製
Figure 2023524036000276
 工程１．メチル２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－３、２．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を、圧力フラスコ内のジオキサン（２０ｍＬ）中に取った。混合物を撹拌し、窒素で１０分間脱気した。１－エトキシビニルトリブチルすず（２．８ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃでセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、０．９５当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その時点でＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗固体まで濃縮した。固体を３０ｍＬのヘキサン中で３０分間スラリー化し、混合物を濾過して固体を回収した。濾過ケーキを～３０ｍＬのヘキサン中で３０分間スラリー化し、混合物を濾過して、メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを回収し、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（４．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁した。チタン（ＩＶ）エトキシド＊（５．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、得られた撹拌混合物を６０℃で加熱した。１８時間後、反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に注いだ。不均一混合物をＥｔＯＡｃで更に希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（～５０ｇ）を添加し、得られたエマルジョンで撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してＥｔＯＡｃで濾過し、得られた透明な二相混合物を分離した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル（Ｓ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊チタン（ＩＶ）イソプロポキシドも使用することができ、その場合、この工程で得られる生成物は、イソプロピルエステルである。
工程３．エチル（Ｓ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を、ＣＯ２／アセトン浴中で約－７８℃に冷却した。次いで、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を３０分かけて滴下し、得られた混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１００％の３：１ ＥＡ／ＥｔＯＨ）によって精製して、エチル２－（６－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．エチル２－（６－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（６７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、０℃でジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．３４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加すると、固体がすぐに沈殿した。１５分撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮して、粗エチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（推定ビス－ＨＣｌ塩）を得て、更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．エチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１．０８ｍｍｏｌ、推定ビス－ＨＣｌ塩）を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２０当量）を添加した。６０分撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮し、真空下で乾燥させて、エチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートとエチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートの粗混合物を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．パートＡ：上記の粗混合物（約１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。パートＢ：得られた残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．７２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～８０％の３：１ ＥＡ／ＥｔＯＨ）によって精製して、エチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０１ａ）の調製
Figure 2023524036000277
 工程１．イソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを、Ｉ－１００の工程２及び３に従って、Ｉ－６ａを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌの溶液（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）中のイソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（５６２ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られたＤＣＭ（１２ｍＬ）中の残渣に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及びＮ－カルボベンゾキシオキシスクシンイミド（０．２６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。３日間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８５％酢酸エチル）で精製して、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－Ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを、Ｉ－１００の工程５及び工程６のパートＢに従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０１ｂ）。Ｉ－１０１ａと同様の手順に従って、Ｉ－６ｂを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ１１．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000278
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０２）の調製
Figure 2023524036000279
 工程１．メチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ａ、５．５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．３ｇ、４４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）中に取った。チタン（ＩＶ）イロプロポキシド（２６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、得られた撹拌混合物を６０℃で加熱した。１６時間後、ブライン（７ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を激しく撹拌した。有機相をデカントし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を撹拌しながら添加し、続いて一部のＤＣＭを加えてエマルジョンを切断した。有機層をデカントし、このプロセスを再度繰り返した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライト（４０ｇ）を添加した。全体をセライトを通して濾過した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中１５～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、イソプロピル（Ｓ，Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル（Ｓ，Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を－７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を５分間かけて滴下し、得られた混合物を－７８℃で６時間撹拌した。反応物を冷浴から鳥田脚、内部温度が－５℃になる氷浴に入れた。反応物を更に２０分間撹拌し、その後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６０％アセトン）で精製して、生成物であるイソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．イソプロピル（Ｓ，Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（３．４８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加すると、固体がすぐに沈殿し、ＨＣｌを更に添加すると再度溶解した。得られた溶液を４５℃に加熱し、６時間撹拌すると、その間に固体が沈殿した。次いで、反応混合物を真空内で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈した。濾過した後、ジエチルエーテルで洗浄すると、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（推定ビス－ＨＣｌ塩）が得られ、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。＊ＳＥＭの代わりにＢｏｃを保護基として使用した場合、この手順も続いた（それぞれＩ－１０４ａ及びＩ－１０４ｂの合成に使用した、Ｉ－１３ｂ及びＩ－１３ｃ参照）。
工程４．上記のイソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（ＨＣｌ塩）をＤＣＭ（５０ｍＬ、懸濁液）中にとり、トリメチルアミン（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を氷水浴で冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（８４２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液として添加した。得られた混合物を冷浴から取り出し、更に１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水の混合物で洗浄した。ＤＣＭを使用して抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、６０ｍＬのヘキサンを少しずつ添加した。更に３０分間撹拌した後、混合物を濾過して固体を回収した。固体を、追加のヘキサン（２０ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡＣで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。乾燥により、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１８Ｈ）。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０３ａ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１２で開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000280
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０４ａ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｂで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．２２－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000281
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０４ｂ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｃで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，３Ｈ），０．９１－０，８５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000282
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０４ｃ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｆで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000283
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０４ｄ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｉで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000284
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０５ａ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｄで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000285
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０５ｂ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｅで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000286
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０５ｃ）。Ｉ－１０２と同様の手順に従って、Ｉ－１３ｊで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000287
イソプロピル２－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０６）の調製
Figure 2023524036000288
 工程１．－７８℃のトルエン（０．４ｍＬ）中のイソプロピル（Ｓ，Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、トルエン中のＡｌＭｅ３の溶液（２Ｍ、０．０４６ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、エーテル中のメチルマグネシウムブロミドの溶液（３Ｍ、０．０６２ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）。２時間後、反応混合物を０℃に加温し、次いで室温まで一晩徐々に加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、イソプロピル（Ｓ）－２－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル２－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、１－１０２の調製の工程３～４に従って得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ａ）の調製：
Figure 2023524036000289
 注：全ての中間体Ｉ－１０７のメチルエステル類似体は、任意のメチルエステル中間体Ｉ－１４１又はＩ－１４３から得ることもできる。
工程１．イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。５－ブロモペンタ－１－エン（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＳ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を濾過して固体を除去し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊あるいは、光延反応を、対応する一級アルコールを求電子剤として使用して行うことができる（手順２７の工程１を参照されたい）。
工程２．イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５０９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮して、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートをそのＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（１－（２－アリルベンジル）－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｂ）。５－ブロモペンタ－１－エンの代わりに１－アリル－２－（ブロモメチル）ベンゼンを使用して、Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000290
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｃ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０４ａをＩ－１０２の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000291
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｄ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エンの代わりに４－ブロモブタ－１－エンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000292
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｅ）。Ｉ－１０７ｄと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｂをＩ－１０２の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000293
イソプロピル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｆ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エンの代わりに臭化アリルを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000294
エチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｇ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エンの代わりにＩ－１００及び臭化アリルを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000295
イソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｈ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１８を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000296
イソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１－（（（トランス）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｉ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１９を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000297
メチル２－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｊ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｂ及びＩ－１８を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000298
メチル２－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１－（（（シス）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｋ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｂ及びＩ－１７を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000299
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｌ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000300
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｍ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000301
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｎ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｅを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000302
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｏ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000303
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル－１，１－ｄ２）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｐ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｃ及び１，１－ジジュウテリオペンタ－４－エン－１－オールを使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000304
メチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｑ）。臭化アリルを使用して、Ｉ－１０７１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000305
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｒ）。４－ブロモブタ－１－エンを使用して、Ｉ－１０７１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000306
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｓ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１３６ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000307
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｔ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１００を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000308
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｕ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１０１ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000309
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｖ）。Ｉ－１０７ｄと同様の手順に従って、Ｉ－１０４ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000310
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｗ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｊを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000311
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｘ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｉを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000312
メチル２－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｙ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｉ及びＩ－１８を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000313
メチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｚ）。臭化アリルを使用して、Ｉ－１０７１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000314
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１０７ａａ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｉを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000315
メチル２－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｂｂ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｋを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000316
メチル２－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｃｃ）。Ｉ－１０７ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｃ及びＩ－１８を使用して調製した（光延反応、手順２７の工程１を参照）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000317
メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０８）の調製：
Figure 2023524036000318
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ａ、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモヘキシル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５ｍＬのＤＭＦを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで６０℃に１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル２－（６－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ジオキサン（２ｍＬ）中のメチル２－（６－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬの２Ｍ溶液、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を混合物にバブリングし、反応物を１００℃に２時間加熱した。熱から外した後、反応物をセライトパッドを通して濾過し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中０．２５％トリエチルアミンを含む３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）による精製により、メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０９）。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートを使用して、Ｉ－１０８と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000319
メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１０ａ）。Ｉ－１０８と同様の手順に従って、Ｉ－８ｂをＩ－８ａの代わりに、かつｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートをｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレートの代わりに使用して、調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000320
メチル２－（６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）－１－（３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１０ｂ）。Ｉ－１１０ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ブロモプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモヘキシル）カルバメートの代わりに使用して、調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000321
メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１１）。Ｉ－１０８と同様の手順に従って、Ｉ－８ｂをＩ－８ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000322
メチル２－（６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－メチルフェニル）－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１２）。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（ｔｅｒｔ－ブチル２－ヨード－３－メチルベンゾエートから開始する１回の化学工程で合成）を使用して、Ｉ－１０８と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000323
メチル２－（６－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－フルオロピリジン－４－イル）－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１３）。ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチネート（２－フルオロ－４－ヨードニコチン酸から開始する２回の化学工程で合成）を使用して、Ｉ－１０８と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000324
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１４）の調製：
Figure 2023524036000325
 工程１．Ｉ－１０８の工程１に従い、Ｉ－８ｂ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエート（３８４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、６０℃に２時間加熱する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル２－（６－ブロモ－１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｉ－１０８の工程２に従い、メチル２－（６－ブロモ－１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメート（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用し、１００℃で１．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、精製せずに次の工程（手順１５）で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。注：メチル２－（６－（２－アミノピリジン－３－イル）－１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋）も、粗混合物中に観察された。
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１５）。Ｉ－１１４と同様の手順に従って、Ｉ－８ａをＩ－８ｂの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．１［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000326
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１６）。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートを使用して、Ｉ－１１５と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000327
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１７）。ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエートを使用して、Ｉ－１１５と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７．３［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000328
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１８）。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－４－イル）カルバメートを使用して、Ｉ－１１５と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000329
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１９）。ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエートを使用して、Ｉ－１１６と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000330
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２０）。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートを使用して、Ｉ－１１４と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000331
メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２１）。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］カルバメートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートを使用して、Ｉ－１１５と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000332
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２２）。Ｉ－１１４と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－２，２－ジメチルオクタノエート（Ｌ４ａ）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５４．１［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000333
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２３）。Ｉ－１２０と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－２，２－ジメチルオクタノエート（Ｌ４ａ）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000334
メチル２－（１－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－オキソヘキシル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２４）。ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモヘキサノエートを使用して、Ｉ－１１５と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．３［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000335
メチル２－（６－ブロモ－１－（７－（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）ヘプチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２５）の調製：
Figure 2023524036000336
 工程１．Ｉ－１０８の工程１に従い、３－ブロモ－２－（７－ブロモヘプトキシ）ピリジン（Ｌ２４ａ、１２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、メチル２－（６－ブロモ－１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６．１［Ｍ－Ｈ］＋。
メチル２－（６－ブロモ－１－（６－（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２６）。Ｉ－１２５と同様の手順に従って、Ｌ２４ｂをＬ２４ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000337
メチル２－（６－ブロモ－１－（８－（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）オクチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２７）。Ｉ－１２５と同様の手順に従って、Ｌ２４ｃをＬ２４ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000338
メチル２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２８）の調製：
Figure 2023524036000339
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びジ（ｔｅｒｔ－ブチル）６－ブロモヘキシルカーボネート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を６０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水でワークアップした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１５％）によって精製して、メチル２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。
メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２９）の調製
Figure 2023524036000340
 工程１．メチル２－［６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１０００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６１４ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、及びジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（７５ｍｇ、０．０９１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４０ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３５％酢酸エチル）で精製して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｅ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３０）の調製
Figure 2023524036000341
 工程１．メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２０の工程３に従って作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル（Ｅ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２０の工程４に従って作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｅ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３０ｂ）の調製。Ｉ－１３０と同様の手順に従って、Ｌ４ａをＬ１ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000342
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３１）の調製
Figure 2023524036000343
 工程１．メチル（Ｅ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の、－４０℃のメタノール（１ｍＬ）中冷却溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温に加温させ、一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得て、精製せずに使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３２）の調製
Figure 2023524036000344
 工程１．トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．１８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、メチル２－［１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）－６－［（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィイルイミノメチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（６４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、－４５℃で添加した。４時間後、追加のテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート（１２７７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３５ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を－４５℃で添加した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１００％酢酸エチル）で精製して、メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３２ｂ）。Ｉ－１３２と同様の手順に従って、Ｉ－１３０ｂをＩ－１３０の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000345
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３３）の調製
Figure 2023524036000346
 工程１．ジフルオロメチルトリメチルシラン（０．６９７ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル２－［１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）－６－［（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィイルイミノメチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４２５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。７２時間後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ａ）の調製：
Figure 2023524036000347
 工程１．ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オール（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２，６－ルチジン（１．９２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。これを０℃に戻し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。ワークアップ後、有機物を注意深く蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル０～５％）によって精製して、２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イルメタンスルホネートを得た。分析データは、文献：Ｋｅｎｄｒｉｃｋ，Ｄ．Ａ．；Ｄａｎｚｉｎ，Ｃ．；Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１７０－１７３と合致する。
工程２．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロｐペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０７ａの工程１～２と同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エンの代わりに２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－１３４ａ）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｂ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ａをＩ－１０２の代わりに使用して、かつ２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000348
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｃ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｂをＩ－１０２の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000349
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｄ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｂをＩ－１０２の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000350
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｅ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｃをＩ－１０２の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000351
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｆ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４６ａをＩ－１０２の代わりに使用して、かつ２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000352
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｇ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000353
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｈ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、１－１４１ｂ及び２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000354
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｉ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、１－１４９ｂ及び２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000355
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｊ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、１－１４９ａ及び２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000356
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロヘプタ－６－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｋ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、２，２－ジフルオロオクタ－７－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000357
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｌ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｉをＩ－１０２の代わりに使用して、かつ２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000358
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｍ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｂをＩ－１０２の代わりに使用して、かつ２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000359
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｎ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４３ｈをＩ－１０２の代わりに使用して、かつ２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000360
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｏ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オール及びＩ－１４１ｃの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000361
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｐ）。Ｉ－１３５ｂと同様の手順に従って、Ｉ－１０４ｃで開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000362
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｑ）。Ｉ－１３５ａと同様の手順に従って、２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－オールを２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－オール及びＩ－１４１ｊの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000363
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｒ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｉを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000364
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３５ｓ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４１ｉを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000365
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１３６ａ）の調製
Figure 2023524036000366
 工程１．６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル－トリフルオロメタンスルホネート（Ｉ－１４、８５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－メチル－４，８－ジオキソ－１，３，６，２－ジオキサザボロカン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１６、２２１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２３．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．９ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）中の混合物を、１００℃、アルゴン下で加熱した。２．５時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－シアノ－４－メトキシ－３－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１３６ｂ）。Ｉ－１３６ａと同様の手順に従って、Ｉ－１５をＩ－１４の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000367
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－３－シクロプロピル－６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１３６ｃ）。Ｉ－１３６ａと同様の手順に従って、－５ｃをＩ－１４の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000368
（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（Ｉ－１３７）の調製
Figure 2023524036000369
 工程１．０℃の酢酸エチル（１５００ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン （１５０ｇ、１．２７ｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（１５００ｍＬ）中の８５％ｍ－ＣＰＢＡ溶液（３３５ｇ、１．６５ｍｏｌ）溶液を１．５時間かけて添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。０℃まで冷却後、得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。固体を３０％炭酸カリウム溶液（２００ｍＬ）に添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、粗１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシドを得た。
工程２．無水酢酸（４５０ｍＬ）中の粗１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン７－オキシド（１５０ｇ、６７０．９ｍｍｏｌ、約６０％純度）を１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、体積の半分に濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、粗１－アセチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イルアセテートを得た。
工程３．粗１－アセチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アセテート（１５０ｇ、４１２ｍｍｏｌ、６０％純度）及び炭酸カリウム（２５０ｇ、１８１０ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１：１、２６００ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を体積の半分に濃縮し、クロロホルム（６×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．１８（ｍ，２Ｈ）。
工程４．１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－オール（６０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５０ｇ、１８０９ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（７６ｇ、４４７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。
工程５．ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（７０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．２９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７４．８５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｔ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．０，１９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝３７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
工程６．Ｎ２下、－７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（６０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（７６．５ｇ、４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１２３ｍＬ）を滴下した。反応物をこの温度で５時間撹拌した。反応混合物を６００ｍＬの１Ｍ ｐＨ～７のリン酸緩衝液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１ 石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，５Ｈ）。
メチル２－（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１３８）の調製
Figure 2023524036000370
 工程１．ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－３－メチル－２－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１、０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び（６－ベンジルオキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ボロン酸（Ｉ－１３７、０．６５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、及びＪａｃｋｉｅｐｈｏｓ（０．０５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージした。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水層を除去し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（６－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１３９）の調製
Figure 2023524036000371
 工程１．シクロヘキサン中のｓ－ＢｕＬｉの溶液（１．４Ｍ、２４．９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［１－（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］カルバメート（Ｉ－１６の合成に記載の中間体）（４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に滴下した。２時間後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
メチル５－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ａ）の調製
Figure 2023524036000372
 工程１．１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゾエート（１．１８ｇ、５ｍｍｏｌ）、撹拌棒、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。溶液を－７８℃に冷却し、ヒューニッヒ塩基（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシクロプロピルアミン（３４６μＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下した。残りの混合物を－７８℃（アセトンドライ氷浴）で３０分間撹拌し、次いで－４６℃（アセトニトリルドライ氷浴）で１時間撹拌した。次いで、１時間かけてゆっくりと０℃まで温め、水でクエンチした。通常のワークアップ（ＥｔＯＡｃ、水）の後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１０％）によって精製して、メチル４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、（１％Ｐｔ）／（２％Ｖ）炭素（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ７８－１５３６）（５５ｍｇ）、続いて酢酸エチル（３ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで水素雰囲気下に１２時間置いた時点で、ＬＣＭＳ分析により出発物質の完全な変換が示された。濾過及び蒸発により、粗メチル５－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロベンゾエートが得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｂ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000373
メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｃ）。中間体Ｉ－１４０ｃ（ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）は、Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、本明細書に記載されるように調製されたメチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエートで開始して調製し、３，４－ジフルオロ－５－ニトロ－安息香酸（８．２６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ中に溶解した。塩化オキサリル（３．７ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ）を２分かけて添加した。３時間後、混合物を－２０℃に冷却し、メタノール（２．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１１．３ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで室温に温めた。更に９０分後、混合物をＤＣＭと水との間に分配した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中５～１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、３，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾエートを得た。
Figure 2023524036000374
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｄ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000375
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｅ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000376
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｆ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000377
メチル（ｒａｃ）－３－アミノ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｇ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、トランス－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000378
メチル５－アミノ－６－（シクロプロピルアミノ）ニコチネート（Ｉ－１４０ｈ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル６－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000379
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｉ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000380
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｊ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、メチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000381
メチル３－アミノ－５－クロロ－４－（シクロプロピルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｋ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル３－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000382
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｌ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メトキシシクロプロパン－１－アミンをシクロプロピルアミンの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000383
メチル５－アミノ－２－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｍ）。Ｉ－１４０ｆと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000384
メチル５－アミノ－２－フルオロ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｎ）。Ｉ－１４０ｆと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２－メトキシシクロプロパンアミン塩酸塩を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000385
メチル５－アミノ－２－クロロ－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｏ）。Ｉ－１４０ｊと同様の手順に従って、メチル２－クロロ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000386
メチル３－アミノ－５－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｐ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｋを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000387
メチル３－アミノ－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｑ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000388
メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－メトキシベンゾエート（Ｉ－１４０ｒ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000389
メチル５－アミノ－２－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｓ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000390
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］アミノ］ベンゾエート（Ｉ－１４０ｔ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000391
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル］アミノ］ベンゾエート（Ｉ－１４０ｕ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000392
メチル３－アミノ－５－フルオロ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｖ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート及び（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパンアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000393
メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｗ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゾエートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000394
メチル３－アミノ－４－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｘ）。Ｉ－１４０ｃと同様の手順に従って、シス－２－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000395
メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｙ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－２７ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000396
メチル３－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｚ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－２７ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000397
メチル５－アミノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１４０ａａ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、Ｉ－３２を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000398
メチル３－アミノ－４－（エチルアミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｄｄ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル３，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及びエチルアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000399
メチル３－アミノ－４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｅｅ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及び２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000400
メチル３－アミノ－４－（（シクロプロピルメチル）アミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｆｆ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゾエート及びシクロプロピルメタンアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000401
メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）ベンゾエート（Ｉ－１４０ｇｇ）。Ｉ－１４０ａと同様の手順に従って、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート及びシクロプロピルアミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000402
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ａ）の調製
Figure 2023524036000403
 工程１．メチル５－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロベンゾエート（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（２２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに入れ、酢酸（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。酢酸を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６、７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：５１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｂ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｂをＩ－１４０ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000404
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｃ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、メチル３－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ｃ）及びＩ－１３９を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000405
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｄ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｊ及びＩ－１３９を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000406
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｅ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｋ及びＩ－１３９を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000407
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｈ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｏを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000408
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｉ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｒを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000409
メチル２－（６－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｊ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、Ｉ－１４０ｕを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｂｒｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023524036000410
メチル２－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｋ）。Ｉ－１４１ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｉ－３４）及びＩ－１４０ｑを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000411
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ａ）
Figure 2023524036000412
 工程１．Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル］カルバメート（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモブタ－１－エン（１．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４５分間加熱した。反応物を室温に冷却した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ブライン及び５％塩化リチウム溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（１－ブタ－３－エニル－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル］カルバメート（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗中間体をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４．０ｇ１０．６ｍｍｏｌ）と予混合したＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパンカルボン酸（Ｌ４８）（１．３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム及びジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキサミドを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（１－ブタ－３－エニル－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３２７ｍＬ）に溶解した。混合物に、Ｚｈａｎ １ｂ触媒（５１２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、容器をアルゴンでパージした。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗材料を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）によって精製して、（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ：３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．５０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｍ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，Ｊ＝８．２，５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（５Ｅ，１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ｂ）。Ｉ－１４２ａと同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エン及び２，２－ジメチル－４－ペンテン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000413
（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｚ）－１１，１１－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ｃ）。Ｉ－１４２ａと同様の手順に従って、２，２－ジフルオロブタ－３－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５９．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000414
（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｅ）－７－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），８，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ｄ）。Ｉ－１４２ａと同様の手順に従って、５－ブロモペンタ－１－エン及びＬ５５ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000415
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ａ）の調製
Figure 2023524036000416
 工程１．メチル３－メトキシ－４－（メチルアミノ）－５－ニトロベンゾエート（Ｉ－７ａ、１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１３９、１２．２ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたフラスコに入れた。混合物をＥｔＯＨ／水（２：１、３００ｍＬ）に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム（２５．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、反応物を８０℃に３時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾別し、水で洗浄して真空下で乾燥させ、メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｂ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｃをＩ－７ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000417
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｃ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｉをＩ－７ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000418
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｄ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｊをＩ－７ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000419
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｅ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｈをＩ－７ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000420
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｆ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｍを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．０［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000421
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｇ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－２６を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．０［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000422
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１，６－ジメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｈ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｎを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．３［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000423
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジフルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｉ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｏを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８４．９［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000424
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４３ｊ）。Ｉ－１４３ａと同様の手順に従って、Ｉ－７ｓを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６８．３［Ｍ－Ｈ］＋。
Figure 2023524036000425
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［２－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１４４ａ）の調製
Figure 2023524036000426
 工程１．イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０２）（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、５－ブロモペンタ－１－エン（０．２４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物を６０℃で９０分間撹拌した。冷却した反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、大量の水で希釈して、ジクロロメタンで３回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６５％酢酸エチル）によって精製して、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２Ｎの水酸化リチウム溶液（０．４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に添加した。得られた反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解して水で希釈し、１Ｎの塩酸塩溶液（０．８ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得、これを、定量的収率を仮定して、更に精製することなく後続工程に進めた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１．３９）（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解したベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［２－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得て、これを、定量的収率を仮定して、更に精製することなく後続工程に進めた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［２－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｉ－１４４ｂ）。Ｉ－１４４ａと同様の手順を使用して、Ｉ－１４３ｂを出発物質として使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５６．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000427
（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－カルバルデヒド（Ｉ－１４５ａ）の調製
Figure 2023524036000428
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－（２－ホルミル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル］カルバメート（Ｉ－１３９、９００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－２，２－ジメチルオクタノエート（Ｌ４ａ、１．２２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（３．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．上記生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空内で濃縮して、粗８－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］－２，２－ジメチル－オクタン酸を得、これを更に精製することなく以下に使用した。上記の粗生成物（１．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－カルバルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，６，９，１６，２２－ペンタアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－カルバルデヒド（Ｉ－１４５ｂ）。Ｉ－１４５ａと同様の手順を用いて、Ｌ４９を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000429
（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－カルバルデヒド（Ｉ－１４５ｃ）。Ｉ－１４５ａと同様の手順を用いて、Ｌ６０ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000430
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４６ａ）の調製
Figure 2023524036000431
 工程１．メチル３－アミノ－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）ベンゾエート（１．５９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及び１－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－７－フルオロ－インドール－２－カルバルデヒド（２．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中に取った。溶液を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、温度を９０℃に上げ、更に２時間撹拌した。混合物を濃縮して固体を沈殿させた。固体を濾過により回収し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。固体を、クロマトグラフィーによって精製した生成物と合わせて、メチル２－（６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－（６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２．１５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（decarbonate）（１．１９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、トリエチルアミン及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートの追加部分を添加して、完全な変換をもたらした。次いで、混合物をＤＣＭと水との間に分配し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルによる精製により、メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル２－（６－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に取った。イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（６９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、続いてジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１６ｍＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器をＮ２でフラッシュし、混合物を８０℃に加熱した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－６－イソプロペニル－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－６－イソプロペニル－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解した。オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによる精製により、メチル２－（６－アセチル－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．メチル２－（６－アセチル－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３．５４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２２時間撹拌した。次いで、温度を７５℃に上げ、反応混合物を更に２４時間撹拌した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ及びブラインの激しく撹拌した混合物に注いだ。有機層をデカントし、水性混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機相にセライトを添加し、次いで、濾過して濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～４０％アセトン）によって精製し、［（Ｅ）－１－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－２－（５－イソプロポキシカルボニル－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）インドール－６－イル］エチリデンアミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウムを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２７．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．［（Ｅ）－１－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－２－（５－イソプロポキシカルボニル－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）インドール－６－イル］エチリデンアミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウム（７１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で－７８℃に冷却した。Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅの溶液（１Ｍ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。混合物を冷浴から取り出し、ゆっくりと約０℃まで温め、次いで氷水浴に入れた。更に３０分間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによる精製により、［［（１Ｒ）－１－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－２－（５－イソプロポキシカルボニル－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）インドール－６－イル］エチル］アミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウムを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２８．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．［［（１Ｒ）－１－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－７－フルオロ－２－（５－イソプロポキシカルボニル－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）インドール－６－イル］エチル］アミノ］－ｔｅｒｔ－ブチル－オキシドスルホニウム（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ溶液（４Ｍ、２．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、続いて追加のジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃に加熱した。２日間撹拌した後、混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。固体を濾過により回収し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１９２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を分離し、有機相を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１４７ａ）の調製
Figure 2023524036000432
 工程１．撹拌棒を備えた乾燥反応バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－２５ｃ）（５１．０ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。バイアルを排気し、アルゴンを再充填した（３回）。無水ＴＨＦ（５１０ｍＬ）を添加し、混合物を－７８℃に冷却した。市販のＬＤＡ溶液（２Ｍ、２５５ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－７８℃の混合物に滴下し、続いて脱水ＴＭＥＤＡ（７４．０ｇ、６３６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌させた。次いで、無水ＤＭＦ（５５．９ｇ、７６４ｍｍｏｌ、６．０当量）を混合物に滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で、－７８℃にてクエンチした。混合物を室温まで加温させた。混合物を水（１Ｌ）で更に希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１４７ｂ）。Ｉ－１４７ａと同様の手順を用いて、Ｉ－２５ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000433
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１４８ａ）の調製
Figure 2023524036000434
 工程１．ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメート（３７．５ｇ、８７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１７５ｍＬ、１７５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１、５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－ホルミル－１Ｈ－インドール－６－イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．２［２Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４９ａ）の調製
Figure 2023524036000435
 工程１．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１４１ａの工程１と同様の手順に従って、Ｉ－１４７ｂ及びＩ－２３ｉを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．０２［Ｍ－ＳＯ２Ｐｈ＋２Ｈ］＋。
工程１．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１４８ａの工程１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９７．０２［Ｍ－Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４９ｂ）。Ｉ－１４９ａと同様の手順を用いて、Ｉ－１４０ｃを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．１０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000436
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５０ａ）の調製
Figure 2023524036000437
 工程１．メチル２－［１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－７，７－ジメチル－８－オキソ－オクチル）－６－［（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルイミノメチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の、０℃の脱水ＴＨＦ（４ｍＬ）中冷却溶液に、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドの２－ＭｅＴＨＦ中溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間後、２－ＭｅＴＨＦ中１Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミド（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を追加。５分後、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７，７－ジメチル－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５０ｂ）。Ｉ－１５０ａと同様の手順に従って、エチルマグネシウムブロミドをシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000438
メチル２－（６－（１－アミノシクロプロピル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５１ａ）の調製
Figure 2023524036000439
 工程１．ＭｅＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（３．４０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の１Ｍ ＮａＨＭＤＳを０度で添加した。１５分間撹拌した後、内部温度を５度未満に維持しながら、ベンゼンスルホニルクロリド（３．３３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。一晩かけて撹拌しながら室温までゆっくりと加温した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１－（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．－７８度のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル（１．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びチタンイソプロポキシド（１．２ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＥｔＭｇＢｒ溶液（３．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、反応混合物を室温に加温した。ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（０．７０ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を－７８度に冷却し、上記のプロセスを繰り返した。室温に加温させた後、反応混合物を９０分間撹拌し、酢酸エチル及びブラインで希釈した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．６５１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロピル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ベンゼンスルホニル）－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロピル］カルバメートを、Ｉ－１３９の調製に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）シクロプロピル）カルバメートをＩ－２５ａの代わりに用いて合成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．酢酸（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１－（ベンゼンスルホニル）－２－ホルミル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］シクロプロピル］カルバメート（１３９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びＩ－２３ｊの溶液を、８０度で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（１Ｎ、０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。追加量のＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（１Ｎ、０．３１５ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０度で加熱した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．メチル２－（６－（１－アミノシクロプロピル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０７ａの調製に従って、メチル２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを Ｉ－１０２の代わりに用いて合成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－６－（（１Ｒ）－１－（（１，１，１－トリフルオロヘキサ－５－エン－２－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５２）の調製
Figure 2023524036000440
 工程１．ジクロロメタン（３ｍＬ）中のイソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ａ）（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロヘキサ－５－エン－２－オン（５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。還流下で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（２．５ｍＬ）に取り、この溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｒ）－７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－６－（１－（Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）アセタミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５３ａ）の調製
Figure 2023524036000441
 工程１．メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートのＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合し、周囲温度で撹拌した。５分後、５－ブロモペンタ－１－エン（０．０４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で撹拌した。４日後、反応物を放冷し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、濃縮し、ヘプタン中０．２５％ＴＥＡを有する１：３ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－［１－ペンタ－４－エニル－６－［（１Ｒ）－１－（ペンタ－４－エニルアミノ）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル７－メトキシ－１－メチル－２－［１－ペンタ－４－エニル－６－［（１Ｒ）－１－（ペンタ－４－エニルアミノ）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で４日間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をＤＣＭに３回抽出し、合わせた抽出物を濃縮し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－［アセチル（ペンタ－４－エニル）アミノ］エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［２－［５－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］カルバメート（Ｉ－１５３）の調製
Figure 2023524036000442
 工程１．２Ｎ水酸化リチウム溶液（０．３９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に添加した。得られた反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解して水で希釈し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸塩溶液（０．２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３回）で抽出した。得られた混合物を濃縮して、２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得、これを、定量的収率を仮定して、更に精製することなく後続工程に進めた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（１８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に加え、続いて［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３イルオキシ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びベンジルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－ピペリジル］カルバメート（５７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～１５％メタノール）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－１－［２－［５－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］エチル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）エチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５４ａ）の調製：
Figure 2023524036000443
 工程１．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９３）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９４ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して濃縮した。粗生成物を次の工程で（is the nexrt step）直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（シクロプロピルメチル）アミノ）エチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５５ａ）の調製：
Figure 2023524036000444
 工程１．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（２，２－ジフルオロペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９３）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（８７ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１７ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５６）の調製：
Figure 2023524036000445
 工程１．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１４１ａに記載されるものと同様の手順を使用するが、Ｉ－１４０ｃ及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（５－フルオロ－２－ホルミル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチルカルバメート（Ｉ－３３）から開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４１．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２及び３．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳが完全な変換を示すまで混合物を撹拌し、次いでシリカゲル上で直接濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン勾配）により精製して、メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｒ，Ｚ）－７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（ペンタ－３－エン－１－イル）－６－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１５７）の調製：
Figure 2023524036000446
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順８工程１に従って、メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート及び５－ブロモ－１－ペンテンを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（ペンタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順１２の工程２に従って、メチル２－（６－ブロモ－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル（Ｒ，Ｚ）－７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（ペンタ－３－エン－１－イル）－６－（ピロリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０７ａの工程２と同様の手順に従って、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－イル）－１－（ペンタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３． 中間体Ｌ１～Ｌ８３の合成
ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ）の調製：
Figure 2023524036000447
 工程１．ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（２５ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（２．０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．９１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３２９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空中で濃縮した後、酢酸エチルを添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．２５（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。市販で入手可能（ｃａｓ７７３８３－１７－６）。
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモヘプタノエート（Ｌ１ｂ）。市販（ｃａｓ５１１００－４７－１）、又は７－ブロモヘプタン酸から開始してＬ１ａと同様の手順に従って調製した。
Figure 2023524036000448
ｔｅｒｔ－ブチル９－ブロモノナノエート（Ｌ１ｃ）。市販（ｃａｓ７７３８３－１７－６）、又は９－ブロモノナン酸から開始してＬ１ａと同様の手順に従って調製した。
Figure 2023524036000449
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモヘキサノエート（Ｌ１ｄ）。市販（ｃａｓ６５８６８－６３－５）、又は６－ブロモヘキサン酸から開始してＬ１ａと同様の手順に従って調製した。
Figure 2023524036000450
ｔｅｒｔ－ブチル１０－ブロモデカノエート（Ｌ１ｅ）。市販（ｃａｓ１６４４５７５－０６－３）、又は１０－ブロモデカン酸から開始してＬ１ａと同様の手順に従って調製した。
Figure 2023524036000451
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（トシルオキシ）ブトキシ）プロパノエート（Ｌ２ａ）の調製：
Figure 2023524036000452
 工程１．ｔｅｒｔ－ブタノール（１５ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン－１－オール（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２０１４，２５（１２），１７６４－１７６８）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（６．７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９９２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）プロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブトキシ）プロパノエート（１．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３．６１ｍＬ）中の１．０Ｍ ＴＢＡＦを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシブトキシ）プロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７２－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３．０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシブトキシ）プロパノエート（４５２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（６７１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（トシルオキシ）ブトキシ）プロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｄｑ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トシルオキシ）ブトキシ）アセテート（Ｌ３ａ）の調製：
Figure 2023524036000453
 工程１．０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシブトキシ）アセテート（３２９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、国際公開第２０１２１４３７０３号）の溶液に、ＴｓＣｌ（４６１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（トシルオキシ）ブトキシ）アセテートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６，６．１，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－２，２－ジメチルオクタノエート（Ｌ４ａ）の調製：
Figure 2023524036000454
 工程１．窒素下、－４０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中イソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。１時間後、１，６－ジブロモヘキサン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。氷水を添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗黄色油を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－２，２－ジメチルオクタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，１１Ｈ），１．３６－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプタノエート（Ｌ４ｂ）。Ｌ４ａと同様の手順に従って、１，５－ジブロモペンタンを１，６－ジブロモヘキサンの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2023524036000455
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－ブロモヘキシル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｌ４ｃ）。Ｌ４ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルシクロブタンカルボキシレートをイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000456
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－ブロモヘキシル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ４ｄ）。Ｌ４ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロパンカルボキシレートをイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｍ，Ｊ＝１６．５，９．３，４．２，１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000457
ｔｅｒｔ－ブチル１－（７－ブロモヘプチル）シクロブタン－１－カルボキシレート（Ｌ４ｅ）。Ｌ４ａと同様の手順に従って、１，７－ジブロモヘプタンを１，６－ジブロモヘキサンの代わりに、かつｔｅｒｔ－ブチルシクロブタンカルボキシレートをイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ），１．３８－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000458
ｔｅｒｔ－ブチル１－（７－ブロモヘプチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ４ｆ）。Ｌ４ａと同様の手順に従って、１，７－ジブロモヘプタンを１，６－ジブロモヘキサンの代わりに、かつｔｅｒｔ－ブチルシクロプロパンカルボキシレートをイソ酪酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000459
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタノエート（Ｌ５ａ）の調製：
Figure 2023524036000460
 工程１．０℃の脱水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の８－ブロモオクタン酸（６３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２０分間撹拌した。次いで、塩化リチウム（１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温に加温し、更に３０分間撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（８－ブロモオクタノイル）オキサゾリジン－２－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，６Ｈ）。
工程２．－７８℃の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－ベンジル－３－（８－ブロモオクタノイル）オキサゾリジン－２－オン（６２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を、２０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．６０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで３０分間加温した。次いで水（１ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタノイル）オキサゾリジン－２－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３６－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．１９（ｍ，１１Ｈ）。
工程３．０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタノイル）オキサゾリジン－２－オン（４９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中３０％過酸化水素の溶液（０．４４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、続いて水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、亜硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬの水中、８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空で除去し、残りの水溶液をジクロロメタンで３回洗浄し、これらの有機層を廃棄した。水層を２５％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、真空中で濃縮して、（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．ジクロロメタン（１．２ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタン酸（２２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－ブロモ－２－メチルオクタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－８－ブロモ－２－メチルオクタノエート（Ｌ５ｂ）。Ｌ５ａと同様の手順に従って、（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンを（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000461
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－アリル－８－ブロモオクタノエート（Ｌ５ｃ）。Ｌ５ａと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンを（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノンの代わりに、かつ臭化アリルをヨウ化メチルの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．９，１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．１９（ｍ，１７Ｈ）。
Figure 2023524036000462
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（５－（トシルオキシ）ペンチル）オキシ）プロパノエート（Ｌ６ａ）の調製：
Figure 2023524036000463
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノエート（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロピラン（０．７８ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパノエートが得られ、これを更に精製せずに後続工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．前の反応の粗物質（約２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、純ボラン－ＴＨＦ（１Ｍ、５ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）で処理した。反応物を室温にゆっくりと到達させ、１６時間撹拌し、続いて４０℃で更に２４時間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、続いて水及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、明黄色油まで濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－２－メチルプロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７１－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，７Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（５－（トシルオキシ）ペンチル）オキシ）プロパノエート（Ｌ６ａ）を、Ｌ３ａと同様の手順に従って調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－ヒドロキシペンチル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｌ６ｂ）。Ｌ６ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエートをｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－メチル－プロパノエートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000464
ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ７ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ｌ７ｂ）の調製：
Figure 2023524036000465
 工程１．ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，５－ジブロモペンタン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、位置異性体生成物であるｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ７ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ｌ７ｂ）を単離した。位置化学は、ＨＭＢＣによって決定した。Ｌ７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．１，３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｌ７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．１，３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモブチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ７ｃ）。Ｌ７ａと同様の手順に従って、１，４－ジブロモブタンを１，５－ジブロモペンタンの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０３．１，３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000466
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ７ｄ）。Ｌ７ａと同様の手順に従って、１，６－ジブロモヘキサンを１，５－ジブロモペンタンの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１．１，３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000467
ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ｌ７ｅ）。Ｌ７ｂと同様の手順に従って、１，６－ジブロモヘキサンを１，５－ジブロモペンタンの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３．１，３５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000468
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（４－（トシルオキシ）ブチル）ベンゾエート（Ｌ８ａ）の調製：
Figure 2023524036000469
 工程１．０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．５９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸（０．５０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．５９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、追加の２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．５９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を濾過した。濾液を、１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸塩溶液及びブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．－７８℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２４ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（０．３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で４０分間撹拌した。ＴＥＡ（０．９３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで３０分かけて室温まで温めた。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－ホルミルベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋。
工程３．－７８℃のＴＨＦ（２２ｍＬ）中の（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（０．７５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＬｉＨＭＤＳ溶液（１．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－ホルミルベンゾエート（０．３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩温めた。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－フルオロベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－フルオロベンゾエート（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ／Ｃの０．０５ｇ、湿潤）の、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（それぞれ９ｍＬ及び１ｍＬ）中混合物を、２０ｐｓｉ Ｈ２のＰａｒｒ振盪器において３時間振盪させた。混合物をセライトで濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－フルオロベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－２－フルオロベンゾエート（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液の１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（４－ヒドロキシブチル）ベンゾエート（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－３－（－４－（トシルオキシ）ブチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（トシルオキシ）ブチル）ピコリネート（Ｌ９ａ）の調製：
Figure 2023524036000470
 工程１．－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．０５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＬｉＨＭＤＳ（２．２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。メチル６－ホルミルピコリネート（０．３４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで一晩温めた。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）ピコリネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）ピコリネート（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ／Ｃの０．０５ｇ、湿潤）の、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（それぞれ１８ｍＬ及び３ｍＬ）中混合物を、２０ｐｓｉ Ｈ２のＰａｒｒ振盪器において３時間振盪させた。混合物をセライトで濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、メチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ピコリネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．０℃でのＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＨ（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３０ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ピコリネート（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加することにより反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ピコリネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）ピコリネート（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシブチル）ピコリネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．０℃でのＤＣＭ（４．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－ヒドロキシブチル）ピコリネート（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．００５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（トシルオキシ）ブチル）ピコリネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１０）の調製：
Figure 2023524036000471
 工程１．水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２８．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、氷水浴中で冷却した。次いで、６，６－ジメチル－３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（２５００ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として約２０分間かけて滴下して、内部温度を６℃未満に維持した。追加のＴＨＦ（２×５ｍＬ）を使用して洗浄した。混合物を５時間撹拌し、その間に氷浴を終了した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（２．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。次いで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、内部温度を１０℃未満に維持した。次いで、水（６．６ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノールを得て、更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２．ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノール（２．０８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴で冷却した。鉱油中の６０％分散液（０．７３５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）として、ＮａＨを少しずつ添加した。２時間後、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（４．１５ｍＬ、０．０１６０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温めた。１時間後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，６Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９１－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程３．ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノール（２．０５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－エノエート（１６．３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間、及び６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｒａｃ－３－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエートが得られた。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－２，２－ジメチル－シクロプロピル］メトキシ］プロパノエート（２．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．４０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中２０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－シクロプロピル］メトキシ］プロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１１）の調製：
Figure 2023524036000472
 工程１．ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールを、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノールと同様に調製した（Ｌ１０の工程１）が、ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，４－ジオンから出発した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
工程２．ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノールを、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノールと同様に調製した（Ｌ１０の工程２）が、ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－シクロブタン－１，２－ジイル）ジメタノールから出発した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６６－７．５７（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．３９（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエートを、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエートと同様に調製した（Ｌ１０の工程３）が、ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノールから出発した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，６Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエートを、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－［［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－シクロプロピル］メトキシ］プロパノエートと同様に調製した（Ｌ１０の工程４）が、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエートから出発した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエート（１２２ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０分撹拌し、次いで室温に温めた。完了後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロブチル）メトキシ）プロパノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：４２０．９３ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）ベンゾエート（Ｌ１２）の調製：
Figure 2023524036000473
 工程１．ＰＰｈ３（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温に温め、３０分間撹拌した。黄色懸濁液を冷却して０℃に戻し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシベンゾエート（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び６－ブロモヘキサン－１－オール（２１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。精製（ヘキサン／ジエチルエーテル０～１０％）により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）ベンゾエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，４Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ａ）の調製：
Figure 2023524036000474
 工程１．０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシス－（シクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノール（３．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１．４１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（７．６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを得、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（約７．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１６．１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（１．４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍ ＴＢＡＦ（４．５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１７（ｍ，１Ｈ）。
工程４．０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（２６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、その後水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０ －２．４０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｂ）。Ｌ１３ａと同様の手順に従って、ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（国際公開第２００８１１５３８１（Ａ１）号）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000475
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｃ）。Ｌ１３ａと同様の手順に従って、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールから調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000476
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｄ）。Ｌ１３ａと同様の手順に従って、（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１６４２４）から調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000477
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｅ）。Ｌ１３ａと同様の手順に従って、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１６４２４）から調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000478
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｆ）。Ｌ１３ｄと同様の手順に従って、工程３の後に工程を止めて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000479
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－２－メチルプロパノエート（Ｌ１３ｇ）。Ｌ１３ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレートをｔｅｒｔ－ブチルアクリレートの代わりに使用し、工程３の後に工程を止めて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000480
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１４ａ）の調製：
Figure 2023524036000481
 工程１．０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトランス－（シクロプロパン－１，２－ジイル）ジメタノール（３．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、１．４１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（７．６ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、混合物をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを得、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．０℃のトルエン（６ｍＬ）中のｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（３７５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＣｌ（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３５％ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．２４４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）アセテートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）アセテートを、中間体Ｌ１３ａの工程３～４と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）アセテートを用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（１－（２－（トシルオキシ）エチル）シクロプロピル）エトキシ）アセテート（Ｌ１４ｂ）。Ｌ１４ａと同様の手順に従って、２，２’－（シクロプロパン－１，１－ジイル）ビス（エタン－１－オール）から調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000482
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－（トシルオキシ）エチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１５ａ）の調製：
Figure 2023524036000483
 工程１．－７８℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０、５７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｃの合成中の中間体、１．１６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－ホルミルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを得て、これを更に精製することなく以下で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．０６（ｍ，４Ｈ）。
工程２．０℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．３６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．７Ｍ、２．２４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－ホルミルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（５８０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－ビニルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８３－０．５２（ｍ，４Ｈ）。
工程３．ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－ビニルシクロプロピル）メトキシ）プロパノエートの溶液を、ＴＨＦ中の１Ｍボランの溶液に０℃で添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。その後、混合物を水、１５％ＮａＯＨ水溶液、及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液で処理した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを得て、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－（トシルオキシ）エチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを、中間体Ｌ１３ａの工程４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－（トシルオキシ）エチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１５ｂ）。Ｌ１５ａと同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｄの合成の中間体）から調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000484
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メトキシ－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ１６ａ）の調製：
Figure 2023524036000485
 工程１．ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アセチル－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した後、ＴｉＣｌ４（１．４３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＥＡ（２．２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサナール（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，９３５８）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、続いて添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。室温で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣（ジアステレオ異性体の３：１混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）によって精製し、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノイル）オキサゾリジン－２－オン（主）及び（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノイル）オキサゾリジン－２－オン（副）を得た。主生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．１３（ｍ，１１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．００（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。副生成物の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７４－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．１３（ｍ，１１Ｈ），４．６９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
工程２．３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３．６ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液及び水（１０ｍＬ）に０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２．４３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＤＣＭと水とに分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタン酸を得、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタン酸（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（１．７３ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４日間撹拌した。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノエートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノエート（３０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（０．２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％油懸濁液、６６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノエートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メトキシ－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ１６ａ）を、中間体Ｌ１３ａの工程３～４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノエートを用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メトキシ－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ１６ｂ）。Ｌ１６ａと同様の手順に従って、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシオクタノイル）オキサゾリジン－２－オンから調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000486
ｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－２－メチル－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ１７、未特定の鏡像異性体の約２：１混合物）の調製：
Figure 2023524036000487
 工程１．－７８℃のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（（５－ブロモペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。クロロ（２－メチルアリル）マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後０℃から室温まで４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間に分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－メチルオクタ－７－エン－１－イル）オキシ）ジフェニルシランが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９Ｈ）。
工程２．ＡＤ－ｍｉｘ－β（アルケンｍｍｏｌあたり１．４ｇ）を、室温でｔＢｕＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。透明な橙色溶液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（（７－メチルオクタ－７－エン－１－イル）オキシ）ジフェニルシラン（１．８８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃から室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、室温で１時間撹拌して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルオクタン－１，２－ジオールが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルオクタン－１，２－ジオール（１．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．８７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中溶液に、硫黄ピリジントリオキシドコンプレックス（１．３９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルオクタナールを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルオクタナール（９３４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、続いて２－メチル－２－ブテン（１．２ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。水（１ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（５１２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルオクタン酸を得て、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－２－メチル－８－（トシルオキシ）オクタノエート（未特定の鏡像異性体の約２：１混合物）を、中間体Ｌ１６ａの工程３～５に従って、８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルオクタン酸を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－２－メトキシ－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ１８）の調製：
Figure 2023524036000488
 工程１．脱水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘプタナール（３．６４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、１０－カンファースルホン酸（３４４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍＬ）の溶液を、室温で４時間撹拌した（ＴＬＣによるＳＭの消失）。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（（７，７－ジメトキシヘプチル）オキシ）ジフェニルシランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，６Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（７，７－ジメトキシヘプチル）オキシ）ジフェニルシラン（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び２，２’－ビピリジル（１．６９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＳＯＴｆ（１．６４ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。ＴＬＣによってＳＭが消失した後、ＴＭＳＣＮ（１．７９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温に加温し、４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタンニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタンニトリル（１．４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５％、２．３４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸水溶液を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタノエート（３３１ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタン酸を得て、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－２－メトキシ－８－（トシルオキシ）オクタノエートを、中間体Ｌ１６ａの工程３及びＬ１３ａの工程３～４に従って、８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メトキシオクタン酸を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１９ａ）の調製：
Figure 2023524036000489
 工程１及び２．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，２３３１及びＯｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６９０９を参照されたい。
工程３．（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（６０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２１．２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（１０２ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランが得られた。
工程４．（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（６５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５５ｍＬ）溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（６．５ｇ、１０％）を添加した。フラスコを２回脱気し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）をパージし、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．７０－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエートを、Ｌ１３ａの工程２～４に従って、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１９ｂ）。Ｌ１９ａと同様の手順に従って、（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）オキシランから調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000490
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－２－メチルプロパノエート（Ｌ１９ｃ）。Ｌ１９ａと同様の手順に従って、工程５においてｔｅｒｔ－ブチルメタクリレートをｔｅｒｔ－ブチルアクリレートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000491
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）ブタノエート（Ｌ１９ｄ）。Ｌ１９ａと同様の手順に従って、工程５においてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルアクリレートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000492
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）ブタノエート（Ｌ１９ｅ）。Ｌ１９ｂと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ブタ－２－エノエートをｔｅｒｔ－ブチルアクリレートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000493
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（トシルオキシ）ブチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ２０ａ）の調製：
Figure 2023524036000494
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファニリデン）アセテート（１．８５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタナール（１．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。それを蒸発乾固させ、ＤＣＭ（８ｍＬ）中に再溶解し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘプタ－２－エノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ，７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．トリメチルスルホキソニウムヨージド（６１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨ（鉱油中６０％、６７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－７－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘプタ－２－エノエート（７６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間激しく撹拌し、次いで、水／酢酸エチルを使用してワークアップを行った。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（トランス）－２－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブチル］シクロプロパンカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（トシルオキシ）ブチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ１３ａの工程３～４に従って、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（トランス）－２－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシブチル］シクロプロパンカルボキシレートを用いて作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５５（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ２０ｂ）。Ｌ２０ａと同様の手順に従って、６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサナールから調製した。
Figure 2023524036000495
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－メトキシ－２，２－ジメチル－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ２１）の調製：
Figure 2023524036000496
 工程１．塩化オキサリル（２２６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシヘキサン酸（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００６，２６７０）の溶液に添加し、この溶液を１時間撹拌した。反応物を室温まで加温し、蒸発乾固させた。粗酸塩化物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。別のフラスコで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチルプロパノエート（３０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中ＬＤＡ溶液（１Ｍ、２．１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。上記で調製した酸塩化物の溶液を添加し、反応媒体をゆっくりと０℃まで加温した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。ワークアップ後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソオクタノエートを得た。
工程２．ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をお、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソオクタノエート（３２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に添加した。得られた溶液を、出発物質が完全に変換するまで撹拌した。ワークアップ（ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ）後の、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～２５％）により、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルオクタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７５－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルオクタノエート（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。ワークアップ（ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ）後の、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１０％）により、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－メトキシ－２，２－ジメチルオクタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７８－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－３－メトキシ－２，２－ジメチル－８－（トシルオキシ）オクタノエートを、Ｌ１３ａの工程３～４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３－メトキシ－２，２－ジメチルオクタノエートを用いて作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
エチル２－（（５－ヨードペンチル）オキシ）アセテート（Ｌ２２）の調製：Ｌ２２を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５３，１４９に記載されるように調製した。
Figure 2023524036000497
エチル２－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）アセテート（Ｌ２３）の調製：Ｌ２３を、米国特許第４９８１８７３号（実施例１２ａ）に記載されるように調製した。
Figure 2023524036000498
３－ブロモ－２－（（７－ブロモヘプチル）オキシ）ピリジン（Ｌ２４ａ）の調製：
Figure 2023524036000499
 工程１．３－ブロモピリジン－２－オール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、７－ブロモヘプタン－１－オール（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）中で混合した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を直接ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－２－（（７－ブロモヘプチル）オキシ）ピリジンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
３－ブロモ－２－（（６－ブロモヘキシル）オキシ）ピリジン（Ｌ２４ｂ）。Ｌ２４ａと同様の手順に従って、６－ブロモヘキサン－１－オールから調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000500
３－ブロモ－２－（（８－ブロモオクチル）オキシ）ピリジン（Ｌ２４ｃ）。Ｌ２４ａと同様の手順に従って、８－ブロモオクタン－１－オールから調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000501
９－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メチルノナンアミド（Ｌ２５）の調製：
Figure 2023524036000502
 工程１．メチル９－ヒドロキシノナノエート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（２４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノナノエートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），－０．００（ｓ，６Ｈ）。
工程２．メチル９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノナノエート（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（エタノール中３３％、５．８ｍＬ）の溶液を、６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ－メチル－ノナンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．３５（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモペンチル）（メチル）カルバメート（Ｌ２６ａ）の調製：
Figure 2023524036000503
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルメチルカルバメート（６５６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（２：１、２０ｍＬ）中に取り、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％分散液、２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加し、残りの懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、１，５－ジブロモペンタン（１２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１回添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、ワークアップ後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル、０～１０％）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ブロモペンチル）（メチル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモヘプチル）（メチル）カルバメート（Ｌ２６ｂ）。Ｌ２６ａと同様の手順に従って、１，７－ジブロモヘプタンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．２７（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2023524036000504
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモブチル）（メチル）カルバメート（Ｌ２６ｃ）。Ｌ２６ａと同様の手順に従って、１，４－ジブロモブタンから調製した。また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５１１５にも報告されている。
Figure 2023524036000505
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモヘキシル）（メチル）カルバメート（Ｌ２６ｄ）。Ｌ２６ａと同様の手順に従って、１，６－ジブロモヘキサンから調製した。また、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１：Ｏｒｇ．Ｂｉｏ－Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２０，２５８１にも報告されている。
Figure 2023524036000506
２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン酸（Ｌ２７）の調製：
Figure 2023524036000507
 工程１．トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び５Åモレキュラーシーブ（使用前に高真空下１００℃で乾燥）を、Ｎ２下のＴＨＦに取った。エチル３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパノエート（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びアリルエチルカーボネート（０．９７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エノエート（５２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５６０ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３８時間後、３Ｍ塩酸水溶液（６．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン酸を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ２８ａ）の調製：
Figure 2023524036000508
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモベンゾエート（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ペンタ－４－イン－１－オール（０．４９１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０４４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（８ｍＬ）中混合物に、Ｎ２を３分間注入した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ベンゾエート（１．０１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２を３分間注入した。水酸化パラジウム炭素（０．２７３ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を添加した。混合物を４０ｐｓｉのＨ２下で７２時間、Ｐａｒｒ振盪器において振盪した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（０．９４７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５０ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．０４４ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、パラ－トルエンスルホニルクロリド（１．０２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－（トシルオキシ）ヘキシル）ベンゾエート（Ｌ２８ｂ）。Ｌ２８ａと同様の手順に従って、ヘキサ－５－イン－１－オールをペンタ－４－イン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000509
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモブトキシ）ベンゾエート（Ｌ２９）：
Figure 2023524036000510
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシベンゾエート（０．５００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７１７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中混合物に、１，４－ジブロモブタン（０．４６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモブトキシ）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５１．１，３５３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－メトキシ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ３０ａ）の調製：
Figure 2023524036000511
 工程１．塩化オキサリル（９．３５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（２．５６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン中の（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｌ１９ａの合成中の中間体、４．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、容器を室温まで加温し、９０分間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解した（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（６７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却した。メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のアリルマグネシウムクロリドの１Ｍ溶液を添加した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌したままにした。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ジアステレオマーを約１：１の混合物で別々に溶出した。最初の溶出物は、任意にＲとして割り当てた。
工程３．テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ブタ－３－エン－１－オール（６９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．１９ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７０（ｍ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，６Ｈ），５．９２（ｍ，Ｊ＝１７．２，１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，Ｊ＝８．６，６．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２８（ｍ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－メトキシブタ－３－エン－１－イル）シクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシラン（２８１ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の６ｍＬの２：１テトラヒドロフラン／水の溶液に、オスミウム酸（ＶＩ）カリウム（７．８７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４５７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を完全に変換するまで１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、一晩撹拌したままにした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｍ，Ｊ＝１３．２，７．５，６．６，０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．８０－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，Ｊ＝１５．９，８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｍ，Ｊ＝１５．９，４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，９Ｈ），０．８４－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．２７（ｍ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－３－メトキシプロパナール（３０８ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（４３９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｍ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｍ，Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｍ，Ｊ＝６．７，６．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３９（ｍ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），０．２５（ｍ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程６．酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－５－メトキシペンタ－２－エノエート（１９９ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で２時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮して粗生成物を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｍ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，Ｊ＝８．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），１．００－０．９２（ｄ，２Ｈ），０．６９（ｍ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｍ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２４（ｍ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程７．テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－５－メトキシペンタノエート（１４６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４４２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌したままにした。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．５７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｍ，Ｊ＝８．５，６．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８０－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｍ，Ｊ＝２７．９，８．４，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程８．ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－５－メトキシペンタノエート（５２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで１０分間冷却した。４－（ジメチルアミノ）－ピリジン（３５．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（４２．２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－メトキシ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７５（ｍ，Ｊ＝８．４，５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４９－０．３８（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－メトキシ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（トシルオキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ３０ｂ）。Ｌ３０ａと同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000512
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ３１）の調製：
Figure 2023524036000513
 工程１．塩化オキサリル（９．３５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（２．５６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン中の（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（４．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、容器を室温まで加温し、９０分間撹拌したままにした。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｍ，Ｊ＝１０．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｍ，Ｊ＝１０．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．（３－カルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（５．０９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の４：１のテトラヒドロフラン：ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液を添加し（２３．７ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、混合物を１６時間撹拌させた。（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（２．５１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温まで５時間加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エン酸を、Ｚ：Ｅ比８：２で得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エン酸（１．６０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（３６ｍＬ）中溶液に、白金５重量％活性炭（３０５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、２０ｐｓｉのＨ２雰囲気に入れ、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機物を濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣ（溶離液：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸（１０００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（３．２６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して形成した固体を除き、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｍ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｍ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｍ，Ｊ＝１７．７，１０．０，４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｍ，Ｊ＝８．６，６．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．５７－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，Ｊ＝３２．５，８．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタン酸を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸を使用して、Ｌ３３の工程２に従って作製した。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエート（Ｌ３２）の調製：
Figure 2023524036000514
 工程１．アルゴン下で－７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた乾燥フラスコに、ＴＨＦ／ヘキサン中の１Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＰＵ（０．０９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ３１の合成で記載の中間体、０．３４３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を－７８℃で更に３０分間撹拌し、次いで２時間かけて室温に加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７７－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３２（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｍ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｍ，Ｊ＝１２．１，７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｍ，Ｊ＝１１．０，５．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．５３（ｍ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．３０（ｍ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．２１（ｍ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを使用して、Ｌ３３の工程２に従って作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．５４－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｍ，Ｊ＝７．３，５．７，４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｍ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２９（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエート（Ｌ３３）の調製：
Figure 2023524036000515
 工程１．アルゴン下で－７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた乾燥フラスコに、ＴＨＦ／ヘキサン中の１Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＰＵ（０．０９ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）２－メチルペンタノエート（Ｌ３２の合成に記載の中間体、０．３５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで３時間かけて室温に加温した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６９（ｍ，Ｊ＝７．８，１．７，０．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｍ，Ｊ＝１０．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．２１（ｍ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエート（２２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．５３－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｍ，Ｊ＝１１．８，７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３２（ｍ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－２－メチル－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ３４）の調製：
Figure 2023524036000516
 工程１．０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ－ブチルマロネート（２．９８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、４５７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、（（７－ブロモヘプチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキシル）マロネートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキシル）－２－メチルマロネートを、１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキシル）マロネートから開始し、ヨウ化メチルを（（７－ブロモヘプチル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランの代わりに用いて、同じ前の工程に従って作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７０－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，１１Ｈ），５．２１－５．０７（ＡＢｑ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
工程３．２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルオクタン酸を、Ａ５ａの工程４に従って、１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキシル）－２－メチルマロネートをベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルオクタン酸（３．９１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）溶液に、４－メチルモルホリン（１．２６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．０９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後濾過した。濾液を５℃に冷却し、次いで水（７ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．１０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタノエートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－２－メチル－８－（トシルオキシ）オクタノエートを、Ｌ１６ａの工程３～４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルオクタノエートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３５ａ）の調製：
Figure 2023524036000517
 工程１．０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（３．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ、Ｌ１９ｂの合成における中間体）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．３４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を、Ｆｉｅｓｅｒのワークアップ手順を使用してクエンチした。すなわち、ＸｇのＬｉＡｌＨ４について、１．エーテルで希釈し、０℃に冷却する；２．ＸｍＬの水（０．３３０ｍＬ）をゆっくりと添加する；３．ＸｍＬの１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３３０ｍＬ）を添加する；４．３ＸｍＬの水（０．９９０ｍＬ）を添加する；４．室温まで加温し、１５分間撹拌する；６．ＭｇＳＯ４を添加し、１０分間撹拌し、濾過して濃度する。粗３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパン－１－オールを次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．３－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパン－１－オール（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（４５ｍｇ、０１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）シランが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（１．２９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の１Ｍテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド溶液を添加し、９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ）による精製により、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（４２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．４３ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８４ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン複合体（６８４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブテンを添加し、その後、１ｍＬの水中のＮａＣｌＯ２（２５９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６．（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．１５ｍｍｏｌ）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピル－イソ尿素（１．２ｍＬ、約５当量）のＴＨＦ溶液を還流下で２４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程７．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１４２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３５ｂ）。Ｌ３５ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１９ａの合成における中間体）で開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000518
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３５ｃ）。Ｌ３５ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｄの合成における中間体）で開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000519
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３５ｄ）。Ｌ３５ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）プロパノエート（Ｌ１３ｅの合成における中間体）で開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000520
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｌ３６ａ）の調製：
Figure 2023524036000521
 工程１．ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１６４２４）溶液に、ＰＰｈ３（９２４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１．４６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡＣ）による精製により、（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ブロモメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６５（ｔｔ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ブロモメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオール（３．７５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、還流で２４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡＣ）による精製により、３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートを、Ｌ３５ａ工程４～６に従って、３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールを用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートを、Ｌ３３の工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メトキシ）－２，２－ジメチルプロパノエートを用いて作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３６ｂ）。Ｌ３６ａと同様の手順を用いて、工程２において、シクロプロパン－１，１－ジイルジメタノールを２，２－ジメチルプロパン－１，３－ジオールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000522
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ３７）の調製：
Figure 2023524036000523
 工程１．エチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（３ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２０１０，４６，５８６７－５８６９の中間体）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（ｓ）（６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、通常のワークアップ（ＤＣＭ／ＨＣｌ １Ｎ）後、合わせた有機物を無水Ｎａ２Ｓ２Ｏ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸を得た。
工程２．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、シリカ（６ｇ）を添加した。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（２．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、湿潤Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１０％ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素で脱気し、次いで、Ｈ２をパージした。懸濁液を室温で１２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。濾過後、有機物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～３５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程４．ＤＣＭ（８ｍＬ）中の塩化オキサリル（３ｍｍｏｌ）溶液を－７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ｎ ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を更に３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で撹拌し、次いで０℃までゆっくりと温めた後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。ワークアップ（ＤＣＭ／ＮＨ４Ｃｌ（飽和）後、合わせた有機物をシリカのパッドを通して濾過した（ペンタン／Ｅｔ２Ｏ ９５：５）。次いで、溶媒を注意深く蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－ホルミル－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを更に精製することなく使用した。
工程５．５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルシクロプロピル）ペンタ－４－エン酸を、Ｅ／Ｚ混合物（Ｅ／Ｚ＝２５：７５）として、Ｌ３１（工程２）で報告した手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－ホルミル－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートで開始して調製した。
工程６．５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルシクロプロピル）ペンタ－４－エン酸（Ｅ／Ｚ＝２５：７５）（２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４ｍｍｏｌ）及びトシルヒドラジド（１０ｍｍｏｌ）を密閉管に入れた。ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）を添加し、チューブを密閉した。反応物を８０℃に１２時間加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、圧力を注意深く開放した。通常のワークアップ（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）の後、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～５０％）により精製して、５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルシクロプロピル）ペンタン酸を得た。
工程７．５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルシクロプロピル）ペンタン酸（１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、反応物を０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＢＨ３溶液（１Ｎ、３．８ｍＬ）を滴下し、反応媒体をゆっくりと室温まで温めた。ＴＬＣ分析によって判定する出発酸の完全な変換後、反応物を０℃の水でクエンチした。通常のワークアップ（ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ）の後、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～３０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－ヒドロキシペンチル）－１－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（Ｌ３８ａ）の調製：
Figure 2023524036000524
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びペンタ－４－イン－１－オール（１．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＡｒで１０分間脱気した。次いで、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。次いで、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカを添加した。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０％～１００％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２００ｍｇ）を添加し、反応容器をＨ２（ｇ）雰囲気下に置いた。次いで、ＬＣＭＳ分析が所望の生成物への完全な変換を示すまで４０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発乾固させた。得られた油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０％～１００％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ３８ｂ）。Ｌ３８ａ（工程１のみ）と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000525
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｌ３８ｃ）。Ｌ３８ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000526
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（Ｌ３８ｄ）。Ｌ３８ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート、ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋から開始して調製した。
Figure 2023524036000527
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート（Ｌ３８ｅ）。Ｌ３８ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000528
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）ピラジン－２－カルボキシレート（Ｌ３９ａ）の調製：
Figure 2023524036000529
 工程１．２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の３－クロロピラジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．トリエチルアミン（５．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、及びペンタ－４－イン－１－オール（０．３９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～１００％酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．エタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０％、２８ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で水素化した。３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）ピラジン－２－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシヘキシル）ピラジン－２－カルボキシレート（Ｌ３９ｂ）。Ｌ３９ａと同様の手順に従って、工程２中でヘキサ－５－イン－１－オールをペンタ－４－イン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000530
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ４０）の調製：
Figure 2023524036000531
 工程１．４－（トリフェニル－λ５－ホスファニル）ブタン酸ヒドロブロミド（３．０４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、混合物を氷浴に入れた。その後すぐに、ｔＢｕＯＫの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）を滴下した。次いで、深橙色の溶液を室温で１時間撹拌した後、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（Ｌ３０ａの合成で記載した中間体、１．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を、出発アルデヒドが完全に変換するまで（２時間）室温で撹拌した。次いで、それをＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。蒸発乾固させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０－４０％）により精製して、５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エン酸をＺ／Ｅ混合物（Ｚ／Ｅ＝８０：２０）として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エン酸（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ振盪器容器内中のＰｉｒＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｔ／Ｃ（２ｍｏｌ％）を添加した。結果として得られた懸濁液を、Ｈ２（ｇ）（２０ｐｓｉ）の雰囲気下で１２時間振盪し、その時点でＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な変換を示した。懸濁液を濾過し、蒸発乾固させ、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタン酸（９１０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（２．１１ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間加熱した。その後、それを室温に冷却し、シリカ（３ｇ）を添加した。揮発性物質を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエートを得た。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。通常のワークアップ後、有機物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～３０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．２５（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．１９（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエート（Ｌ４１）の調製：
Figure 2023524036000532
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（Ｌ４０の合成において記載の中混合物）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を－７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３９ｍＬ）を滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌した後、ヨードメタン（１０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温までゆっくりと温め、室温で更に１時間撹拌した。水性ワークアップ後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｎ、０．３５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチした。水性ワークアップ後、有機物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～３０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）２－メチルペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．２５（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．１８（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エトキシ）プロパノエート（Ｌ４２ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エトキシ）プロパノエート（Ｌ４２ｂ）の調製：
Figure 2023524036000533
 工程１及び２．Ｌ１３ａ工程２～３と同様の手順を用いて、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン－１－オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，３５１１）を使用して調製した。エピマーを、工程１後のシリカゲルでの精製によって分離し、工程２に別々に供した。Ｌ４２ａ（工程１の最初に溶出した生成物由来）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ４．０７－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３０（ｍ，２Ｈ）。Ｌ４２ｂ（工程１の２番目に溶出した生成物由来）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｑ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５２（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ４３）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエート（Ｌ４４ａ）の調製：
Figure 2023524036000534
 工程１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１で使用したものと同様の手順を用いて、（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（Ｌ１３ｄの合成における中間体）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．３６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑｄｄ，Ｊ＝８．３，６．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エノエートを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド及び（４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－オキソブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－４－エノエート（１．３５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の溶液に、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍｍｏｌ、０．７６ｍＬ）２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（０．８６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで１日２回添加した。飽和塩化アンモニウムを加え、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（１．２５ｇ、９２％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．加熱乾燥した窒素下のフラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、－７８℃に冷却した。この冷却フラスコに、１Ｍｎｏリチウムジイソプロピルアミド（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（０．１３４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエート（５１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２１０ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで１時間温めた。反応混合物に水を加え、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．０２（ｍ，２８Ｈ），０．８５－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｔｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），－０．１７（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエートを、直前の工程４と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２－メチルペンタノエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－０．９９（ｍ，３１Ｈ），０．８５－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），－０．１７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ペンタノエート（Ｌ４３）を、Ｌ４１の工程２と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタノエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，１１Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），－０．０３（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエートを、Ｌ４１の工程２と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．０３（ｍ，２１Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），－０．０３（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）－２，２－ジメチルペンタノエート（Ｌ４４ｂ）。Ｌ４４ａと同様の手順に従って、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（Ｌ３０ａの合成に記載の中間体）で開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６９－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000535
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ４５ａ）の調製：
Figure 2023524036000536
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メトキシ）シランを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（Ｌ４３の合成に記載の中間体）を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，６Ｈ），５．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン－１－オールを、Ｌ１５ａの工程３と同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロピル）メトキシ）－シランを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１で使用したものと同様の手順を用いて、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン－１－オールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２９－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．０６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４．（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランシランを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７２－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，６Ｈ），５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．７，１０．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），－０．０８（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程５．３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパン－１－オールを、Ｌ１５ａの工程３と同様の手順を使用して、（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパナールを、Ｌ３０ａの工程１で使用したものと同様の手順を用いて、３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパン－１－オールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．７８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｐｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），－０．１２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ペンタ－２－エノエートを、Ｌ２０ａの工程１と同様の手順を用いて、３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパナールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９１－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ），－０．１５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ２０ａの工程２と同様の手順を用いて、３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパナールを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程９．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（トランス－シクロプロピルジアステレオ異性体の１：１混合物）を、Ｌ４１の工程２と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．１８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．０１－－０．０５（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ４５ｂ）。Ｌ４５ａと同様の手順に従って、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（Ｌ３１の合成における中間体）で開始して調製した。
Figure 2023524036000537
ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－７，７－ジメチルオクタノエート（Ｌ４６）の調製：
Figure 2023524036000538
工程１．アルゴン下、－４０℃の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソ酪酸エチル（５．００ｇ、４３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２６．９ｍＬ、５３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ジブロモペンタン（１４．９ｇ、６４．５６ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加した。混合物を－４０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。反応物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ１００％）によって精製して、エチル７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）。
工程２．無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプタノエート（３．２０ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃にて、ＢＨ３／ＴＨＦ（２１．７ｍＬ、１．０Ｍ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を７５℃で６時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（Ｖ／Ｖ）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプタン－１－オールを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）４．３９－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｓ，６Ｈ）。
工程３．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプタン－１－オール（１．８４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃にて、ｐ－ＴｓＯＨ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１（Ｖ／Ｖ）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．５５－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程４．ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＮａＣＮ（７１８ｍｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温にて、２－（（７－ブロモ－２，２－ジメチルヘプチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．５０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（２５９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（Ｖ／Ｖ）の勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタンニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．５５－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程５．ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタンニトリル（１．５０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．１８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を７５℃で２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）によってｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し（with brine brine）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタン酸を得た。
工程６．ＤＣＭ／ｔ－ＢｕＯＨ（ｖ／ｖ＝１／１）（１１ｍＬ）中の７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタン酸（１．０５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７７８ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．２６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１（Ｖ／Ｖ）の勾配を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタノエートを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．５５－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，７ Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル７，７－ジメチル－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）オクタノエート（７６０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、０℃でｐ－ＴｓＯＨ（５２７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１（ｖ／ｖ）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－７，７－ジメチルオクタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．３９（ｓ，２Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程８．ＴＨＦ（６６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－７，７－ジメチルオクタノエート（６．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１６．１０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（２０．４ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、石油エーテル～石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１（Ｖ／Ｖ）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモ－７，７－ジメチルオクタノエートを得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．２８（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）ヘキサノエート（Ｌ４７）の調製：
Figure 2023524036000539
 工程１．濃硫酸（３２ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の無水硫酸マグネシウム（２７８ｇ、２．３３ｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌した後、シクロプロパンカルボン酸（５０．０ｇ、５８１．３ｍｍｏｌ）及び２－メチル－プロパン－２－オール（２７８ｍＬ、２．９１ｍｏｌ）を順次添加した。混合物にしっかりと栓をし、周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４．２Ｌ）でクエンチし、全ての硫酸マグネシウムが溶解するまで撹拌した。相を分離し、有機相を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルシクロプロパンカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
工程２．リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１６９ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｒ雰囲気下、－７０℃の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルシクロプロパンカルボキシレート（３２ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を－３０℃で０．５時間撹拌した。混合物を－７０℃に冷却し、１，５－ジブロモペンタン（６１．６ｇ、２７０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７０℃で更に３０分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物を氷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０５－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．５１（ｍ，２Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－ブロモペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７３．０ｇ、粗）及びＨＣｌ（３５０ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）によって精製して、１－（５－ブロモペンチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程４．ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（５－ブロモペンチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６５．０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、ＢＨ３溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３６１ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下、０℃にて滴下した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、（１－（５－ブロモペンチル）シクロプロピル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，６Ｈ），０．３１－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２０－０．１９（ｍ，２Ｈ）。
工程５．３－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）プロパン－１－オールを、Ｌ４６の工程３～８と同様の手順を用いて、（１－（５－ブロモペンチル）シクロプロピル）メタノールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．３６（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，５Ｈ），０．６０－０．５３（ｍ，４Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ４８）の調製：
Figure 2023524036000540
 工程１．アルゴン下、０℃のトルエン（３５ｍＬ）中のＮａＨ（２．８５ｇ）の撹拌溶液に、エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１５．３ｍＬ）を滴下した。１０分後、（Ｓ）－２－アリルオキシラン（５ｇ、（Ｓ）－２－アリルオキシランは、（Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシランから、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２，２４６２）に報告されている手順に従って合成した）を、０℃で滴下した。続いて、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた粗物をシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中０～２０％酢酸エチルで溶出して、エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程２．エチル（（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、１５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３０ｍｇ）を添加し、混合物を７５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭ及びＨＣｌ（１Ｍ）を使用してワークアップを行った。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－アリルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ４８ｂ）。Ｌ４８と同様の手順に従って、（Ｒ）－２－アリルオキシランから開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000541
（１Ｒ，２Ｒ）－２－アリル－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ４８ｃ）。Ｌ４８と同様の手順に従って、エチル２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエートをエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテートの代わりに使用して調製した。
Figure 2023524036000542
（１Ｓ，２Ｓ）－２－アリル－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ４８ｄ）。Ｌ４８と同様の手順に従って、（Ｒ）－２－アリルオキシランから開始し、エチル２－（ジエトキシホスホリル）プロパノエートをエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテートの代わりに使用して調製した。
Figure 2023524036000543
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ピラジン－２－カルボキシレート（Ｌ４９）の調製：
Figure 2023524036000544
 工程１．０℃のＤＣＭ（３．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）ピラジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏＬ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ピラジン－２－カルボキシレートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネート（Ｌ５０ａ）の調製：
Figure 2023524036000545
 工程１．２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（２．９１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－４－カルボン酸（０．９７９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温に温め、７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過パッドをＤＣＭですすいだ。濾液を、１０％クエン酸溶液及び飽和重炭酸塩溶液で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモピリジン－４－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８．１，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）イソニコチネートを、Ｌ３９の工程２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモピリジン－４－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネートを、Ｌ８ａの工程４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）イソニコチネートをｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－フルオロベンゾエートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。より反応しやすい基質（例えば、ハロゲン化ピリジンを含むａｌｋｎｅ基質）には、Ｐｔ／Ｃ（０．０４２ｇの１０％白金炭素、湿潤）を使用してもよい。
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｂ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000546
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｃ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、４－ブロモニコチン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000547
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｄ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－３－フルオロ安息香酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000548
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネート（Ｌ５０ｅ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、３－ブロモ－５－フルオロイソニコチン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000549
ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネート（Ｌ５０ｆ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、３－ブロモ－５－クロロイソニコチン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000550
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）－６－メチルベンゾエート（Ｌ５０ｇ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、２－ブロモ－６－メチル安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000551
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメチル）－６－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｈ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、２－ブロモ－６－ジフルオロメチル安息香酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，１３Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000552
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチルニコチネート（Ｌ５０ｉ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、４－ブロモ－２－メチルニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000553
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）－５－メチルイソニコチネート（Ｌ５０ｊ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、３－ブロモ－５－メチルイソニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000554
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｋ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、２－ブロモ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000555
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）ピラジン－２－カルボキシレート（Ｌ５０ｌ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、３－クロロピラジン－２－カルボン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000556
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）ピコリネート（Ｌ５０ｍ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、３－ブロモピコリン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000557
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｎ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ安息香酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000558
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチルピリミジン－４－カルボキシレート（Ｌ５０ｏ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、５－ブロモ－２－メチル－ピリミジン－４－カルボン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000559
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ヒドロキシペンチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｌ５０ａ）。Ｌ５０ａと同様の手順に従って、５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000560
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｒ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－フルオロニコチン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000561
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｓ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、３ ４－ブロモ－２－クロロニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000562
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｔ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－フルオロニコチン酸を３－ブロモピリジン－４－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000563
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｕ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－６－クロロニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000564
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネート（Ｌ５０ｖ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、５－ブロモ－２－クロロイソニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000565
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｗ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、４－ブロモ－６－クロロニコチン酸を５－ブロモ－２－クロロイソニコチン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000566
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）－６－メチルニコチネート（Ｌ５０ｘ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－６－メチルニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000567
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジフルオロメチル）－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｙ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、４－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ニコチン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000568
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｚ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－フルオロイソニコチネートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000569
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）－６－メトキシベンゾエート（Ｌ５０ａａ）。Ｌ５０ａと同様の方法で、２－ブロモ－６－メトキシ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000570
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５１ａ）の調製
Figure 2023524036000571
 （Ｓ，Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オールを、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２０１４，５３，１２２０５に記載されるように調製する。
工程１．（Ｓ，Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－メチルアリルアセテートを、ＴＨＦ中の（Ｓ，Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オール、アセチル無水物及びトリエチルアミンを用いる標準的な条件を使用して調製した。
工程２．（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを、Ｉ－１７の工程１と同様の手順を用いて、（Ｓ，Ｅ）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２－メチルアリルアセテートを使用して調製した。
工程３．（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを、標準的な条件を用いて、酢酸中の（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。
工程４．（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ホルミル－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを、標準的な条件を用いて、ＴＨＦ及び水中の（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテート及び過ヨウ素酸ナトリウムを使用して調製した。
工程５．（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－３－ビニルシクロプロピル）メチルアセテートを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－ホルミル－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。
工程６．（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを、Ｌ１５ａの工程３と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－３－ビニルシクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。
工程７．（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－３－（２－オキソエチル）シクロプロピル）メチルアセテートを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチル－３－（２－オキソエチル）シクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。
工程９．（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メタノールを、Ｌ２７の工程２と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチルアセテートを使用して調製した。
工程１０．（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。
工程１１．（１Ｓ，３Ｒ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸を、Ｌ１７の工程４と同様の手順を用いて、（１Ｒ，３Ｓ）－３－アリル－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを使用して調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ベンゾエート（Ｌ５２ａ）の調製：
Figure 2023524036000572
 工程１．ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、－７８℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル溶液（０．６ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）に滴下した。混合物を－７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（２．００ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＥＡ（４．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分かけて室温まで加温した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．６９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．９９ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサン及び水で希釈した。水層をヘキサンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）ベンゾエートを、Ｌ３９の工程２に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを４－ペンチン－１－オールの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ＴＢＡＦ（０．８２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．８２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）ベンゾエート（０．２０９ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．Ｐｄ／Ｃ（０．００３ｇ、５％白金炭素、湿潤）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチニル）ベンゾエート（０．０５６ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０ｐｓｉのＨ２下で１時間、Ｐａｒｒ振盪器において振盪した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ベンゾエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ベンゾエート（Ｌ５２ｂ）。Ｌ５２ａと同様の方法で、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールの代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000573
ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５３）の調製
Figure 2023524036000574
 工程１．ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、ｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。
工程２．ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（４０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－ブテン（４．８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を５分間撹拌した。この溶液に、亜塩素酸ナトリウム（２．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。混合物を１時間激しく撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５３）（１．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６２－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５４ａ）の調製
Figure 2023524036000575
 工程１．（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノール（Ｉ－２０ａ）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（０．３６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応物を１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メチルベンゾエートを得、これを更に精製することなく以下に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１９－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．００－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程２．（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルベンゾエートを、Ｌ２ａの工程２と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メチルベンゾエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１１－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２２．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
工程３．（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ホルミルシクロプロピル）メチルベンゾエートを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチルベンゾエートを使用して調製した。
工程４．（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メチルベンゾエートを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ホルミルシクロプロピル）メチルベンゾエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１２－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３，８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
工程５．（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを、Ｉ－１７の工程５と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メチルベンゾエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｑｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
工程６．（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。
工程７．（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を、Ｌ１７の工程４と同様の手順を用いて、（１Ｓ，２Ｓ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｒ）－１－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５４ｂ）。Ｌ５４ａと同様の方法で、Ｉ－２０ｂを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．１３（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000576
（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５５ａ）の調製
Figure 2023524036000577
 工程１．（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを、Ｌ１５ａの工程２と同様の手順を用いて、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロシクロプロパン－１－カルバルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，６Ｈ），５．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．１，１７．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
工程３．（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを、Ｌ２ａの工程２と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．４，１７．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５，５．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６，４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程４．（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３０ａの工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。
工程５．（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を、Ｌ１７の工程４と同様の手順を用いて、（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルバルデヒドを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，１７．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ５５ｂ）。Ｌ５５ａと同様の方法で、Ｉ－２０ｄを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１７．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．７，１０．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000578
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（Ｌ５６ａ）の調製：
Figure 2023524036000579
 工程１．２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（４．０５ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボン酸（１．２５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を６５℃で一晩加熱した。形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．炭酸セシウム（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［（Ｅ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタ－４－エノキシ］シラン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４，１６１４０に従って調製）（３４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）中の室温溶液に添加した。この反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンタ－１－エニル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，Ｊ＝１６．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程３．１０％パラジウム炭素（６６．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンタ－１－エニル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器をアルゴンでパージし、水素雰囲気に供し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過してパラジウムを除去し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンチル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートを得、更に精製せずに次の工程で使用した粗物とした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程４．フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンチル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（１０１．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機物を真空内で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６９．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ヒドロキシペンチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｌ５８ｂ）。Ｌ５８ａと同様の手順に従って、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－カルボン酸を３－クロロキノキサリン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000580
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－５－ヒドロキシペンタ－１－エニル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（Ｌ５７ａ）の調製
Figure 2023524036000581
 工程１．テトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシペンタ－１－エニル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－５－ヒドロキシペンタ－１－エニル］－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６７．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］キノキサリン－２－カルボキシレート（Ｌ５８ａ）の調製
Figure 2023524036000582
 工程１．２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（１．８７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、密閉したフラスコ内でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶解した３－クロロキノキサリン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた反応混合物を６５℃で９０分間加熱した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を回収し、真空内で濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロキノキサリン－２－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．２２－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ）。
工程２．炭酸セシウム（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル３－クロロキノキサリン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－［（Ｅ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタ－４－エノキシ］シランシラン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０２０，１１５０６に従って調製）（５６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の室温溶液に添加した。この反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（Ｅ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタ－１－エニル］キノキサリン－２－カルボキシレートを橙色ゲルとして得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｐ－トルエンスルホンヒドラジド（１．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７４３ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（Ｅ）－５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンタ－１－エニル］キノキサリン－２－カルボキシレート（４１７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチル］キノキサリン－２－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく次の工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシペンチル］キノキサリン－２－カルボキシレート（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）キノキサリン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］キノキサリン－２－カルボキシレート（Ｌ５９ａ）の調製
Figure 2023524036000583
 工程１．ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ヒドロキシペンチル）キノキサリン－２－カルボキシレート（２３６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に共溶媒として添加し、得られた反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を過剰の水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。得られた有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］キノキサリン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｂ）。Ｌ５８ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、出発材料としてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000584
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）キノリン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｃ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロキノリン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000585
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（Ｌ５９ｄ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000586
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチネート（Ｌ５９ｅ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000587
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（トシルオキシ）ペンチル）イソキノリン－４－カルボキシレート（Ｌ５９ｆ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、３－クロロイソキノリン－４－カルボン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000588
ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（トシルオキシ）ペンチル）キノリン－２－カルボキシレート（Ｌ５９ｇ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモキノリン－２－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000589
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－クロロ－３－（５－（トシルオキシ）ペンタ－１－エン－１－イル）ピコリネート（Ｌ５９ｈ）。Ｌ５８ａの合成における工程１、２及び４、並びにＬ５９ａの工程１と同様の手順に従って、３－ブロモ－５－クロロピコリン酸を３－クロロキノキサリン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000590
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－６－クロロ－３－（５－（トシルオキシ）ペンタ－１－エン－１－イル）ピコリネート（Ｌ５９ｉ）。Ｌ５８ａの合成における工程１、２及び４、並びにＬ５９ａの工程１と同様の手順に従って、３－ブロモ－６－クロロピコリン酸を３－クロロキノキサリン－２－カルボン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000591
ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（トシルオキシ）ペンチル）チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレート（Ｌ５９ｊ）。Ｉ－Ｌ５９ａと同様の手順に従って、Ｌ５０ｑを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000592
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｋ）。Ｌ５９ａと同様の方法でＬ５０ｗを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000593
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－５－（５－（トシルオキシ）ペンチル）イソニコチネート（Ｌ５９ｌ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－５－（５－ヒドロキシペンチル）イソニコチネート（Ｌ５０ｖ）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000594
ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロプロピル－４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｍ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ６０ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000595
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｎ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ５０ｕを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000596
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｏ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ５０ｘを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000597
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジフルオロメチル）－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｐ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ５０ｙを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000598
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｑ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ５０ｚを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000599
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］ピリジン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｒ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－４－クロロ－ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000600
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（トシルオキシ）ペンチル）－２－（トリフルオロメチル）ニコチネート（Ｌ５９ｓ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000601
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｔ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000602
ｔｅｒｔ－ブチル７－（５－（トシルオキシ）ペンチル）キノリン－８－カルボキシレート（Ｌ５９ｕ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル７－クロロキノリン－８－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000603
ｔｅｒｔ－ブチル６－（ジフルオロメチル）－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ニコチネート（Ｌ５９ｖ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000604
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｗ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000605
ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｘ）。Ｌ５９ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｎ）をＬ５８ａの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000606
ｔｅｒｔ－ブチル３，６－ジフルオロ－２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］ベンゾエート（Ｌ５９ｙ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の手順に従って、２－ブロモ－３，６－ジフルオロ－安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000607
ｔｅｒｔ－ブチル３，４－ジフルオロ－２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］ベンゾエート（Ｌ５９ｚ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の手順に従って、２－ブロモ－３，４－ジフルオロ－安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000608
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ジフルオロメチル）－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ａａ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000609
ｔｅｒｔ－ブチル２，３－ジフルオロ－６－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｂｂ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、６－ブロモ－２．３－ジフルオロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000610
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３－フルオロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｃｃ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000611
ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｄｄ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－５－フルオロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000612
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｅｅ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000613
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｆｆ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４－クロロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000614
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－６－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｇｇ）。Ｌ５９ａと同様の方法で、Ｌ５０ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000615
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル－１，１，２，２－ｄ４）ニコチネート（Ｌ５９ｈｈ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－６－クロロニコチン酸から開始し、工程３において水素ガスの代わりに重水素ガス（５％Ｐｔ／Ｃ、酢酸エチル中５０℃、１６時間）を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５８．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000616
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジフルオロ－６－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｉｉ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４，６－ジフルオロ安息香酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000617
ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－（５－（トシルオキシ）ペンチル）ベンゾエート（Ｌ５９ｊｊ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、２－ブロモ－４，６－ジフルオロ安息香酸を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，３Ｈ）。
Figure 2023524036000618
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ５９ｋｋ）。Ｌ５８ａと同様の方法で、Ｌ６５ｂを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000619
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメチル）－２－（ピリジン－２－イル）－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ５９ｌｌ）。Ｌ５８ａと同様の方法で、Ｌ６５ｄを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000620
ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（トシルオキシ）プロピル）－１－ナフトエート（Ｌ５９ｍｍ）。Ｌ５０ａ／Ｌ５９ａと同様の方法で、７－ブロモ－１－ナフトエ酸及びプロパルギルアルコールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2023524036000621
ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロプロピル－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ６０ａ）の調製：
Figure 2023524036000622
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－２－クロロニコチネートを、Ｌ２５の工程１に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ５０ｓ）をメチル９－ヒドロキシノナノエートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－２－クロロニコチネート（０．２２２ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１３８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（０．３９９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．０ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２を約３分間注入した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し固体を除去した。濾液をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－２－シクロプロピルニコチネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－シクロプロピル－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネートを、Ｌ５２ａの工程４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンチル）－２－シクロプロピルニコチネートをｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）ベンゾエートの代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－アリル－３，３－ジフルオロ－シクロブタンカルボン酸（Ｌ６１ａ）の調製
Figure 2023524036000623
 工程１．ベンジル３，３－ジフルオロシクロブタンカルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気に供し、－７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化アリル（０．２６ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２時間かけて室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル１－アリル－３，３－ジフルオロ－シクロブタンカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．４４－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｍ，Ｊ＝１７．３，１０．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１４－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８７．５８（ｍ，Ｊ＝１９６．７，１３．３，８．７Ｈｚ）、－８８．５４－－９１．３８（ｍ）。
工程２．ベンジル１－アリル－３，３－ジフルオロ－シクロブタンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気に供し、－７８℃に冷却した。ジクロロメタン中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１．３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～７０％酢酸エチル）により精製して、１－アリル－３，３－ジフルオロ－シクロブタンカルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８１－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．２２－５．１４（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ－８７．５３（ｍ，Ｊ＝１９７．４，１３．２，８．７Ｈｚ）、－９０．３０（ｍ，Ｊ＝１９７．１，１３．４Ｈｚ）。
（１Ｒ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ６２ａ）の調製：
Figure 2023524036000624
 工程１．水素化ナトリウム（６０％、４０．９ｇ、１．０２ｍｏｌ）をトルエン（１．０５Ｌ）に添加した。トリエチルホスホノアセテート（２４８ｇ、１．１１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を更に３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）オキシランを混合物に滴下した。次いで、反応混合物を１３０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水浴中で冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注いだ。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．８４（ｍ，１Ｈ）。
工程２．パラジウム炭素（１６．５ｇ）を、水素化瓶中のＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中に取った。エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を水素でパージし、３０ｐｓｉ水素下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，１Ｈ）。
工程３．エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７４ｇ、５１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１Ｌ）に溶解した。ＰＣＣ（２２１ｇ、１．０３ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，１Ｈ）。
工程４．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５０．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。エチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７６０ｍＬ）中溶液として滴下した。混合物を２０分間撹拌し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ペンタン／ＤＣＭ １０／１～３／１）によって精製して、エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．３９－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６３－１６２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９７（ｍ，１Ｈ）。
工程５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を、Ｌ４８の工程２と同様の手順を用いて調製し、更に精製することなく使用した。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ６２ｂ）。Ｌ６２ａと同様の手順に従って、（Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）オキシランから調製し、更に精製することなく使用した。
Figure 2023524036000625
３－フルオロ－５－ビニルイソニコチン酸（Ｌ６３）の調製：
Figure 2023524036000626
 工程１．３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｎ２で脱気した。トリブチル（ビニル）すず（０．３２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に２４時間加熱した。得られた混合物を濃縮して、粗３－フルオロ－５－ビニルピリジン－４－カルボン酸を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １６７．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（Ｌ６４ａ）の調製：
Figure 2023524036000627
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－２－イル）アセテートを、Ｌ５０ａの工程１と同様の手順に従って、２－（ピリジン－２－イル）酢酸から開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル２－（ピリジン－２－イル）アセテート（１２．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を－７０℃に冷却した。次いで、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（９３．２ｍＬ、１．５当量）を３０分かけて添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシルトリフルオロメタンスルホネート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１５，１３７，１４２４－１４２７）（２７．２ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（４．０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４．０ｍＬ、１．６当量）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．４８－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロピリジン－２－イル）－８－ヒドロキシオクタノエート（Ｌ６４ｂ）。Ｌ６４ａと同様の方法で、２－（６－クロロピリジン－２－イル）酢酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000628
ｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－２－メチル－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（Ｌ６５ａ）の調製：
Figure 2023524036000629
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（９．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、溶液を－７０℃に冷却した。次いで、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３３．１ｍＬ、１．５当量）を３０分かけて添加した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、ＭｅＩ（２．０６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７０℃で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチル－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル８－ヒドロキシ－２－メチル－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエートを、Ｌ６４ａの工程３と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，４．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－８－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（Ｌ６５ｂ）。Ｌ６５ａと同様の方法で、Ｌ６５ａの工程１においてＭｅＩの代わりにＮＦＳＩを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000630
ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－クロロピリジン－２－イル）－２－フルオロ－８－ヒドロキシオクタノエート（Ｌ６５ｃ）。Ｌ６４ａ／Ｌ６５ａと同様の方法で、Ｌ６５ａの工程１においてＭｅＩの代わりに２－（６－クロロピリジン－２－イル）酢酸及びＮＦＳＩを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Figure 2023524036000631
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメチル）－８－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）オクタノエート（Ｌ６５ｄ）。Ｌ６４ａ／Ｌ６５ａと同様の方法で、工程１において、ＭｅＩ／ＬｉＨＭＤＳの代わりにＣＦ２ＢｒＴＭＳ／ＫＨＭＤＳ／ｔＢｕＯＫを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000632
２－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン酸（Ｌ６６ａ）の調製：
Figure 2023524036000633
 工程１．鉱油６０％中のＮａＨ（２１７ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、メチル２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（１．０１５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １６ｍＬ中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１分間撹拌した後、アリルブロミド（１．０４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで注意深く蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル０～１０％）によって精製して、メチル２－（アリルオキシ）－２－メチルプロパノエート（８９７ｍｇ、６６％）を得た。
工程２．メチル２－（アリルオキシ）－２－メチルプロパノエート（８５０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ一水和物（３６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、この時点でＴＬＣ分析は残存エステルを示さなかった。溶媒を減圧下で除去し、通常のワークアップ（ＨＣｌ ０．５Ｎ、ＤＣＭ）後、所望の２－アリルオキシ－２－メチル－プロパン酸を得た（７５０ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ６６ｂ）。Ｌ６６ａと同様の手順に従って、メチル１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボキシレートを調製した。１Ｈ ＮＭＲ、Ｌ６２ｂのエチルエステル（工程４後の中間体）：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δδ８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2023524036000634
２－アリルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｌ６６ｃ）。国際公開第２００１０１２１８３号より。
Figure 2023524036000635
３－ビニルピラジン－２－カルボン酸（Ｌ６７ａ）の調製：
Figure 2023524036000636
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３７３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０，１９ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｋ３ＰＯ４（３．７ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物を、１００℃にて密閉管内で６時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製してｔｅｒｔ－ブチル３－ビニルピラジン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ビニルピラジン－２－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２．５５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、減圧下において濃縮した。３－ビニルピラジン－２－カルボン酸のリチウム塩を、全般的手順２５に従って、実施例４８４の合成について更に操作することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロブタン－１－カルボン酸（Ｌ６８）の調製
Figure 2023524036000637
 工程１．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．８５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下にて、ＣＯ２／／アセトン浴中で冷却した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、９．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を３分かけて添加し、得られた混合物を４０分かけて撹拌した。ｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタノール（Ｌ１０の合成において記載されるようにｒａｃ－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルシクロプロピル）メタノールと同様に調製したが、３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２，４－ジオンから開始した）（４．６６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液として５分間かけて加え、２×１２．５ｍＬのＤＣＭで洗浄した。得られた混合物を４５分間撹拌し、その時点で、Ｅｔ３Ｎ（９．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を３分かけて添加した。反応物を５分間撹拌し、冷浴から外し、室温まで温めた。９０分間撹拌した後、混合物をＤＣＭと水との間に分配し、水相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を数日間放置し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルバルデヒドを、～１６．５：１の異性体比として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，６Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（３４ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、氷浴中で冷却した。ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を２分かけて添加し、得られた混合物を室温まで３０分間温めた。混合物を氷浴で冷却し、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルバルデヒド（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その時点で、追加のメチレントリフェニル－λ５－ホスファン（約８．７ｍｍｏｌ、上記と同様に調製）をカニューレを介して添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、Ｅｔ２Ｏ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、及び水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによる精製により、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロブチル）メトキシ）シランが得られた。
工程３．ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロブチル）メトキシ）シラン（１．９６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＴＬＣが完了を示すまで撹拌し、その時点で混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロブチル）メタノールを得た。
工程４．過ヨウ素酸二水和物（２．３３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ビニルシクロブチル）メタノール（４５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷水浴で冷却した。クロロクロム酸ピリジニウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水／ブラインとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和重亜硫酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機相を濃縮して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－ビニルシクロブタンカルボン酸を得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），６．０７－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８５（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（Ｚ）－５－ヒドロキシペンタ－２－エン－１－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ６９ａ）の調製
Figure 2023524036000638
 工程１．（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロパンカルバルデヒドを、Ｌ３５ａ、工程４と同様に、［（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－シクロプロピル］メタノールを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ビニルシクロプロピル］メトキシ］シランを、Ｌ１５ａ、工程２と同様に、（１Ｓ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－シクロプロパンカルバルデヒドを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］エタノールを、Ｌ１５ａ、工程３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ビニルシクロプロピル］メトキシ］シランを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］アセトアルデヒドを、Ｌ３７、工程４と同様の方法で、２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］エタノールを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．トリフェニル（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロピル）ホスホニウムブロミド（２．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ；６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、橙色の懸濁液を得た。反応物を冷却浴から取り出し、周囲温度で４５分間撹拌し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］シクロプロピル］アセトアルデヒド（１．４５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を周囲温度まで到達させ、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。有機相をブラインで１回洗浄し、次いでｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、ＥＬＳ検出を備えるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル）シクロプロピル］メトキシ］シランを黄色油として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程６．［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロピル］メタノールを、Ｌ３５ａの工程３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニル－［［（１Ｒ，２Ｓ）－２－（５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル）シクロプロピル］メトキシ］シランを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．５４（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．９，７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝９．６，７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｑｄｄ，Ｊ＝８．２，６．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），－０．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルバルデヒドを、Ｌ３７、工程４と同様の方法で、［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロピル］メタノールを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルボン酸を、Ｌ３５ａ、工程５と同様の方法で、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルバルデヒドを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程９．Ｌ３５ａの工程６と同様の方法で、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。ＥＬＳ検出を備えるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程１０．Ｌ３５ａの工程７と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－テトラヒドロピラン－２－イルオキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルボキシレートを使用して調製した。ＥＬＳ検出を備えるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［（Ｚ）－５－ヒドロキシペンタ－２－エニル］シクロプロパンカルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．４５－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ）。
１－（アリルオキシ）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ６６ｂ）。Ｌ６９ａと同様の手順に従って、［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－シクロプロピル］メタノールから開始して調製した。
Figure 2023524036000639
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシブタ－２－エン－１－イル）オキシ）プロパノエート（Ｌ７０）の調製
Figure 2023524036000640
 （Ｅ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－オールを、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２２ （５－８），６５９－６６１；２００３に記載されるように調製した。
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－フルオロブタ－２－エン－１－イル）オキシ）プロパノエートを、Ｌ１０の工程４と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（２－フルオロ－４－ヒドロキシブタ－２－エン－１－イル）オキシ）プロパノエートを、Ｌ２ａの工程２と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
４－メトキシ－２－ビニルニコチン酸（vinylnicotinic acidate）（Ｌ７１ａ）の調製
Figure 2023524036000641
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メトキシニコチネートを、Ｌ５０ａの工程１と同様の手順に従って、４－クロロ－２－メトキシニコチンから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－４－ビニルニコチネートを、Ｌ６７ａの工程１と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル－４－クロロ－２－メトキシニコチネートから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（１．０ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メトキシ－４－ビニルニコチネート（９８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮し、結果として生じる中間体Ｌ７１ａを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ７２）の調製：
Figure 2023524036000642
 工程１．エチル２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）シクロプロパ－２－エン－１－カルボキシレートを、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２４８－２５１の化合物２と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（ヘプタ－６－イン－１－イルオキシ）ジフェニルシランを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．６８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，６Ｈ），６．３１（ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，５３８２－５３８２の化合物６ａと同様の手順に従って、エチル２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－シクロプロパ－２－エン－１－カルボキシレートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，６Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，１１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３．ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキン酸を、Ｌ６６ａの工程２に従って、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ５０ａの工程１に従って、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－ヒドロキシペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ３５ａの工程３に従って、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンチル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ７３ａ）及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ７３ｂ）の調製：
Figure 2023524036000643
 工程１．４，４－ジフルオロヘプタ－６－エン－１－イルベンゾエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，８１８－８２２；２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の室温溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の酢酸エチルの溶液を５時間かけて添加し、混合物を一晩撹拌した。濃縮し、粗生成物（シス／トランス異性体の１：１混合物）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｒａｃ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（最初の溶出ピーク）及びｒａｃ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（最後の溶出ピーク）を得た。
ｒａｃ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（シス）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．８，８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。相対立体化学は、ＲＯＥＳＹによって確認した。
ｒａｃ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（トランス）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８０（ｑｄ，Ｊ＝１５．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，１Ｈ）。相対立体化学は、ＲＯＥＳＹによって確認した。
工程２及び３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ６６ａの工程２及びＬ５０ａの工程１に従って、ｒａｃ－５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（Ｌ７３ａ）を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１５．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，８Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４及び５．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシペンチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ６６ａの工程２及びＬ５０ａの工程１に従って、ｒａｃ－５－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－４，４－ジフルオロペンチルベンゾエート（Ｌ７３ｂ）を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．７１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ７４）の調製：
Figure 2023524036000644
 工程１．ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｉ－３０ａ）（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥ベース、５０％水重量）（５００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。容器にＨ２を２回パージし、混合物を１気圧のＨ２下で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程２．塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＣＭ（１５ｍＬ）に添加した。溶液をＣＯ２／／アセトン浴で－７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。２０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介してゆっくりと添加した。ＤＣＭの追加部分（２×２．５ｍＬ）を使用して洗浄した。４５分間撹拌した後、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）をシリンジを介してゆっくりと添加した。混合物を冷浴から取り出し、室温に到達させ、この時点でＴＬＣがＳＭの完全な消費を示した。混合物をＤＣＭと水との間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾過し、シリカゲル上で直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ヘキサン勾配）による精製によって、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－ホルミル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程３．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下でＴＨＦ（６０ｍＬ）中に取った。ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの溶液（１Ｍ、１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間かけて添加した。３０分間撹拌した後、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－ホルミル－１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として添加した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで反応混合物を撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏと水との間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、注意深く濃縮して（生成物は揮発性である）残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中Ｅｔ２Ｏの勾配）によって精製して、エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。
工程４．エチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレート（７８０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解した。ＴＬＣが出発物質の完全な消費を示すまで混合物を撹拌し、次いで、ＤＣＭとＨＣｌ水溶液との間に分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（トリフルオロメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），５．７０－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ。
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ニコチネート（Ｌ７５ａ）の調製：
Figure 2023524036000645
 工程１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒドを、Ｌ３１の工程１と同様の手順を用いて、（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，１０Ｈ）。
工程２．０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。水を添加し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（１．８ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７１－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，６Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．７，８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，１０Ｈ），０．５７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３．－７８℃のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（２，２－ジブロモニル）シクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシラン（５３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ溶液のｎＢｕＬｉ（１．７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を２０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、小さなシリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮して、油（２７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７５－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，６Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．４７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）－６－クロロニコチネートを、Ｌ２８ａの工程１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６－クロロニコチネート及びｔｅｒｔ－ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－エチニルシクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチル）－６－クロロニコチネートを、Ｌ５８ａの工程３と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチニル）－６－クロロニコチネートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ニコチネートを、Ｌ２ａの工程２と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エチル）－６－クロロニコチネートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（２－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ニコチネート（Ｌ７５ｂ）。Ｌ６９ａと同様の手順に従って、［（１Ｒ，２Ｓ）－２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシメチル］－シクロプロピル］メタノールから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000646
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ニコチネート（Ｌ７５ｃ）。Ｌ６９ａと同様の手順に従って、（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000647
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）ニコチネート（Ｌ７５ｄ）。Ｌ６９ａと同様の手順に従って、（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノールから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000648
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメチル）－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ７６ａ）の調製：
Figure 2023524036000649
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－クロロニコチネートを、Ｌ５６ａの工程１に従って、４－ブロモ－２－クロロニコチン酸を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ニコチネートを、Ｌ３８ａの工程１に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－クロロニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９５．７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネートを、Ｌ３８ａの工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）ニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－クロロニコチネートを、Ｌ５４ａの工程１に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０３．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－ビニルニコチネートを、Ｉ－１２９の工程１に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－クロロニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－ホルミルニコチネートを、Ｉ－１４６ａの工程４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－ビニルニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．氷浴内のジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－ホルミルニコチネート（３７８ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２３０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴から取り出し、反応物を２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（２００ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジフルオロメチル）－４－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネートを、Ｌ１８の工程４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－２－（ジフルオロメチル）ニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１５．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ７７）の調製：
Figure 2023524036000650
 工程１．ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（３９．７ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（４１．６ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（８．８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製し、蒸発させて、メチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ５．５２（ｔｄ，Ｊ＝９．７，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，１Ｈ）
工程２．メチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを、Ｌ１６ａの工程４に従って、メチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを使用して作製した。
工程３．ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を、Ｌ６６ａの工程４に従って、メチルｒａｃ－（１Ｓ，２Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートを使用して作製した。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
６－メトキシ－２－ビニルニコチン酸（Ｌ７８）の調製：
Figure 2023524036000651
 工程１．メチル２－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．４１ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２ｍＬ）と合わせた。混合物をＮ２で脱気し、次いで９０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ０～５０％）によって精製して、メチル６－メトキシ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル６－メトキシ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボキシレート（９２ｍｇ、１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで水酸化リチウム（０．４３ｍＬの１Ｍ水溶液、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応物を濃縮し、乾燥させて、６－メトキシ－２－ビニル－ピリジン－３－カルボン酸を得て、これを、次の工程で精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｌ７９）の調製：
Figure 2023524036000652
 工程１．ＰＣＣ（６７．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２～１００％ＥｔＯＡｃ）によって直接精製して、メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
工程２．ＫＯｔ－Ｂｕ（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ３Ｐ＋Ｂｒ－Ｍｅ（１３．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５４ｍＬ）溶液に添加し、２０℃で３０分間撹拌した。メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－ホルミルシクロプロパン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５４ｍＬ）中溶液を滴下し、反応物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、濾過して固体を除去した。得られた濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中０～１００％ＤＣＭ）で精製すると、約３０％のペンタンを含有する溶液として、部分的にメチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボキシレートが得られた。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ １２６［Ｍ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ５．８２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２６－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
トランス－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（トシルオキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゾエート（Ｌ８０）の調製：
Figure 2023524036000653
 工程１．（Ｅ）－（（５－（２－ブロモフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを、Ｌ５６ａの合成における工程２に従って、１－ブロモ－２－ヨードベンゼンをｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－メチル－イソキサゾール－３－カルボキシレートの代わりに使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
工程２．Ｎ２下、氷浴中で、ＴＨＦ中のジエチル亜鉛溶液（１Ｍ、１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。更に３０分間撹拌した後、ジヨードメタン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。混合物を更に７５分間撹拌し、（Ｅ）－（（５－（２－ブロモフェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．３５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液として３分かけて添加し、２×１．５ｍＬのＤＣＭで洗浄した。混合物を氷浴から取り出し、１６時間撹拌し、その時点でＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルによって精製して、トランス－（３－（２－（２－ブロモフェニル）シクロプロピル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０４ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
工程３．トランス－（３－（２－（２－ブロモフェニル）シクロプロピル）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．０３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を－７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、得られた溶液を２５分間撹拌した。固体ＣＯ２（過剰）を添加し、反応物を冷浴から取り出し、通気させながら室温に温めた。次いで、混合物をＤＣＭと水との間に分配し、水相をＨＣｌで酸性化した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗トランス－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）シクロプロピル）安息香酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３４．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．粗トランス－２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）シクロプロピル）安息香酸（０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱した。１８時間後、混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゾエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．８０－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
工程５及び６．トランス－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（トシルオキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゾエートを、Ｌ２ａの合成における工程２及び３に記載されるものと同様の手順に従うが、トランス－ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）シクロプロピル）ベンゾエートから開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８７－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
２－フルオロ－２－メチルペンタ－４－エン酸（Ｌ８１）の調製：
Figure 2023524036000654
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－２－メチルペンタ－４－エノエート。Ｌ６５ａの工程１と同様の方法で、Ｌ６５ａの工程１においてＭｅＩの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－メチルペンタ－４－エノエート及びＮＦＳＩを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．８７－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程２．２－フルオロ－２－メチルペンタ－４－エン酸。Ｌ７１ａの工程３と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－２－メチルペンタ－４－エノエートを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．１，１１．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．０６（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－４－シクロプロピル－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネート（Ｌ８２）の調製：
Figure 2023524036000655
 工程１．メチル２－クロロ－４－シクロプロピルニコチネートを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１９，６６７７－６６８０のＰｄ触媒クロスカップリングの全般的手順に従って作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル（Ｅ）－２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンタ－１－エン－１－イル）－４－シクロプロピルニコチネートを、Ｌ７８の工程１に従って、メチル２－クロロ－４－シクロプロピルニコチネート、（Ｅ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタ－４－エン－１－イルベンゾエート（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（７），１３９９－１４０１に従って調製）、及び炭酸セシウムを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－４－シクロプロピルニコチネートを、Ｌ５２ａの工程５に従って、メチル（Ｅ）－２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンタ－１－エン－１－イル）－４－シクロプロピルニコチネート及びＰｔ／Ｃを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－４－シクロプロピル－１－（１１－オキシダニル）－１１４－ピリジン－３－カルボキシレート。ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中のメチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－４－シクロプロピルニコチネート（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（８３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。飽和重炭酸塩を添加し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．メチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチネート。メチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－４－シクロプロピル－１－（１１－オキシダニル）－１１４－ピリジン－３－カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で３日間撹拌し、その後濃縮した。残渣をジクロロメタン及び飽和重炭酸塩中に入れた。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油（３１０ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチン酸。メチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチネート（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（３２０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１５０℃で６時間撹拌し、濃縮した。１Ｎ塩化水素を添加し、酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、更に精製することなく続けた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチネートを、Ｌ５６ａの工程１に従って、２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－４－シクロプロピル－２－（５－ヒドロキシペンチル）ニコチネートを、Ｌ１８の工程４に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ベンゾイルオキシ）ペンチル）－６－クロロ－４－シクロプロピルニコチネートを使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒａｃ－（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－１－メチル－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｌ８３）の調製：
Figure 2023524036000656
 工程１．ｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－１－メチル－２－ビニルシクロプロピル）メタノールを、Ｌ５５ａの工程１～３と同様の手順に従って、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，２００７，４８７－４９３に記載されるように調製したｒａｃ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－フルオロ－２－メチルシクロプロピル）メタノールを使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．１，１７．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２．アセトニトリル（２２ｍＬ）中のｒａｃ－［（１Ｓ，２Ｒ）－２－フルオロ－１－メチル－２－ビニル－シクロプロピル］メタノール（６１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）と４－メチルモルホリンＮ－オキシド（６．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラ－ｎ－プロピルアンモニウムペルルテネート（ＶＩＩ）（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物に２－プロパノール（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後濃縮した。残渣を１Ｎ塩化水素中に取り、エチルエーテルで３回洗浄した。合わせた有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ５．８３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１７．２，１０．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
４． 中間体Ａ１～Ａ３８の合成
以下の中間体は、様々な供給業者から購入した。
Figure 2023524036000657
Figure 2023524036000658
Figure 2023524036000659
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（Ａ２）の調製：
Figure 2023524036000660
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートのＨＣｌ塩（６０．２ｇ、２４２ｍｍｏｌ、［２０９８５８９－０７－０］として市販）を１００ｍＬの水に溶解した。これに、２００ｍＬの水中の炭酸ナトリウム溶液（３８．５ｇ、３６３ｍｍｏｌ）を添加し、多量の白色沈殿物を生成させた。反応物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して遊離塩基を得た。この物質は、［２０９８５８９－０６－９］として市販されている。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（４９．７ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を、２Ｌ容の三角フラスコ中の９００ｍＬのＭｅＣＮに添加し、濁った溶液を得た。（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸［２７４３－３８－６］（８３．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を固体として添加して白色懸濁液を得、これを周囲温度で撹拌した。固体を濾過により回収し、冷ＭｅＣＮで洗浄し、次いでＭｅＣＮに再懸濁し、周囲温度で撹拌した。固体を回収し、ＭｅＣＮで更に４回処理して提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネート（６４．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、水（５００ｍＬ）中の炭酸ナトリウム溶液（１７．９ｇ、１６９ｍｍｏｌ）に添加した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加し、全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで繰り返し、続いてＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の泡として得た、２１．７２ｇ（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｔｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。キラル純度９４．５～９５．５％ｅｅ（測定については以下の手順を参照）。注－キラル純度は、工程２（ＭｅＣＮによる５回処理ではなくで１回処理）及び３を繰り返すことによって、＞９９％ｅｅまで改善することができる。
Ａ２のキラル純度の決定：
Figure 2023524036000661
 ジオキサン及び水（各１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．８４ｍＬの２Ｍ水溶液、１．７ｍｍｏｌ）及びカルボベンゾキシスクシンイミド（８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その時点で濃厚な懸濁液を水で更に希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、次いで濃縮し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製により、ベンジル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。１０％ＥｔＯＨを共溶媒として用いるＡＺ－Ｈカラム（５ｍｉｃ、４．６×１００ｍｍ）を使用したＳＦＣ、又は１０％ＥｔＯＨ－ＴＦＡを共溶媒として用いるＩＦカラム（５ｍｉｃ、４．６×１００ｍｍ）によってキラル純度を決定した。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（Ａ３）の調製：
Figure 2023524036000662
 ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを、文献の手順（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００５，ｖｏｌ．３４７，＃９，ｐ．１２４２－１２４６）に従って調製した。
ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（Ａ４）の調製：
Figure 2023524036000663
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートのラセミ混合物（ｃａｓ１０００８７０－１４－３）を、キラルＳＦＣによって分離した。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。ジオキサン中４Ｍ塩酸（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩としてベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ａ）の調製：
Figure 2023524036000664
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）（４．９８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（６．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、水相を塩酸で酸性化した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相をシリカゲル上で直接濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％アセトン）による精製により、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７．８６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ塩酸（５６ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて［クロロ（ジフェニル）メチル］ベンゼン（７．１９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳが完全な変換を示すまで反応混合物を撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１５．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ２下でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。鉱油中の６０％ＮａＨ分散液（１９．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数分間撹拌した。２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１１ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、鉱油中の６０％ＮａＨ分散液の追加の部分（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとに分配した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０－７．１０（ｍ，２１Ｈ），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９１（ｍ，１Ｈ）。
工程４．ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、容器をＨ２でパージした。出発物質の完全な消費が観察されるまで、反応混合物を１気圧のＨ２下で撹拌し、その時点で反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，４Ｒ）－４－プロポキシ－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｂ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、ヨウ化プロピルを２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000665
（３Ｓ，４Ｒ）－４－エトキシ－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｃ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、ヨウ化エチルを２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000666
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（シクロプロピルメトキシ）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｄ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、（ブロモメチル）シクロプロパンを２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000667
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メトキシ）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｅ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、１－（ブロモメチル）－３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタンを２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５７．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000668
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｆ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、１－ヨード－２－メトキシエタンを２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000669
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（メトキシ－ｄ３）－Ｎ－トリチルピペリジン－３－アミン（Ａ５ｇ）。Ａ５ａと同様の手順に従って、ヨードメタン－ｄ３を２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000670
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ６）の調製：
Figure 2023524036000671
 工程１．ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－２－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘより）（７．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（６．５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、次いでＤＣＭとＨＣｌ水溶液との間に分配した。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート材料を得、これを工程２で直接使用した。
工程２．ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（約２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０％乾燥ベース、５０％総水分含有量）（７．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、容器を１気圧のＨ２でパージした。１８時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－３－ピペリジル］カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ａ７）の調製：
Figure 2023524036000672
 工程１．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジンジヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と１－［２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（１．２２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２－（トリメチルシリル）エチル５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＰｔＯ２（２３６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）中の２－（トリメチルシリル）エチル５，８－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（６Ｈ）－カルボキシレート（６７２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を水素雰囲気下で１５時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させて、ｒａｃ－２－（トリメチルシリル）エチル（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｒａｃ－２－（トリメチルシリル）エチル（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７（１Ｈ）－カルボキシレート塩酸塩 （３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３５８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物を５５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ、酢酸エチル、及び水で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（４ａＲ，８ａＲ）－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－メチルヘキサヒドロピリダジン－４－イル）カルバメート（Ａ８）の調製：
Figure 2023524036000673
 工程１．ジクロロメタン（３４ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ブタノエート（３．４ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５．１３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて１５分間かけて添加した。４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＳ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、続いて１Ｍ ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，５Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノエート（３．４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ベンジル１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（１．９９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．９９ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７８ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、続いて４０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗ベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエートを、更に精製することなく次の工程のために得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．４４－７．２７（ｍ，１０Ｈ），５．１８－５．０３（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＭｅＴＨＦ（１１ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブタノエート（５．２ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ４（１１ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を４Ｎ ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、１時間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＮ－（－ｉ－Ｐｒ）２（１．７７ｍＬ、１０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１５ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を１時間かけて周囲まで加温した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルを使用したシリカクロマトグラフィーによって精製した。部分的に精製された生成物をメタノール中で１時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルを使用してシリカクロマトグラフィーにより再精製して、ベンジル（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３－７．２８（ｍ，６Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（トリエチルシリル）オキシ）ブチル）－１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔＮ－（－ｉ－Ｐｒ）２（１．４６ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｍｏｃＣｌ（１．８９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。反応物にトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．８ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、粗生成物をヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）２－ベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－２－メチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）２－ベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブチル）－２－メチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（２．４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ－（－ｉ－Ｐｒ）２（０．８５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、生成物をヘキサン中の酢酸エチルを使用したシリカクロマトグラフィーによって精製して、１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）２－ベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）－２－メチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．１－（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル）２－ベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）－２－メチルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（０．１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、１気圧の水素下で２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をピリジン（０．２８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．粗（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルテトラヒドロピリダジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．９１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）（１：１のジクロロメタン：ジエチルアミン（５ｍＬ）中）を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－メチルヘキサヒドロピリダジン－４－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ３．４８－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシピペリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（Ａ９）の調製：
Figure 2023524036000674
 工程１．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－ピペリジル］カルバメート（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水及びＨＣｌ（３Ｍ、１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、生成物をＤＣＭに抽出し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０～６０％アセトン）によって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを白色の泡として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ２下、０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴から外し、５分間撹拌した後、氷浴に戻した。ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、水、次いでブラインで洗浄した。有機相をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥＡ）によって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（市販もされている、Ａ１．０３参照）、及びベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（次の工程で使用）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３．ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の混合物中の１０％Ｐｄ／Ｃと合わせ、Ｈ２ガスで処理した。１８時間後、反応物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－ピペリジル］－Ｎ－メチルカルバメートを得、これを後続工程で直接使用した。
ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１０）の調製：
Figure 2023524036000675
 工程１．ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａ５ａの合成に記載される中間体）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。３５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ内に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。有機相をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥＡ）によって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、周囲温度でＴＦＡで処理した。得られた混合物を濃縮して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレートを得て、これをその後の工程で直接使用した。
ベンジルｒａｃ－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－イル）カルバメート（Ａ１１ａ）の調製：
Figure 2023524036000676
 工程１．トリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（４８１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ０～１５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレートを得た。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレートをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、出発物質が完全に変換するまで３５℃で撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、ベンジルｒａｃ－（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－イル）カルバメート塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５８（ｍ，１Ｈ）。
ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－５－イル）カルバメート（Ａ１１ｂ）。Ａ１１ａと同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－アミノ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレートから開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１４－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2023524036000677
ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（Ａ１２）の調製：
Figure 2023524036000678
 工程１．トルエン（２０ｍＬ）中の炭酸ジメチル（４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、室温のトルエン（６０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．０６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した（滴下漏斗使用）。混合物を８０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加完了に続いて、トルエン（２０ｍＬ）中のＢｏｃ－トロピノン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗を介して滴下した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。水（４ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾固した。濃厚な混合物をＤＣＭに懸濁し、シリカを添加した。蒸発乾固させた後、固体をシリカゲル上のカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０％～４０％）によって精製して、８－（ｔｅｒｔ－ブチル）ｒａｃ－２－メチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ１１．８１（ｓ，０．７８Ｈエノール），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２．３４Ｈエノール），３．７３（ｓ，０．６６Ｈケトン），３．２７（ｓ，０．２２Ｈケトン），３．１０－３．０３（ｍ，０．２２Ｈケトン），２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１．９Ｈｚ，０．４４Ｈ，ケトン），２．３６－１．９６（ｍ，２．６６Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，０．７８Ｈ，エノール），１．５０（ｓ，２Ｈケトン），１．４６（ｓ，７Ｈエノール）。
工程２．８－（ｔｅｒｔ－ブチル）ｒａｃ－２－メチル（１Ｒ，５Ｒ）－３－オキソ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレート（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍｍｏｌ）溶液を－２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３６７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間かけて添加した。混合物を２時間かけて０℃まで加温した。ＬＣ／ＭＳ分析は完全な変換を示すと、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の溶液を添加し、続いてＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加した。通常のワークアップ後、有機層を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５～７０％）によって精製した。一番上のスポットにより、８－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレートであることがわかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
工程３．水酸化リチウム溶液（水中２Ｎ、５ｍＬ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の８－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレート（１．４３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた二相混合物を、ＴＬＣ分析によって判断するとき出発エステルが完全に消費されるまで、室温で激しく撹拌した。次いで、反応物をＨＣｌ（２Ｎ、５．５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭを添加し（１００ｍＬ）、続いて蒸留水（３０ｍＬ）を添加した。ワークアップ後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸を得て、これを更に精製することなく使用した。
工程４．上記の粗ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボン酸（carboxylic acid）（約１ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に懸濁し、ＤＰＰＡ（１ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の質量を示し、ニンヒドリン染色を使用するＴＬＣ分析（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ１：１）は、所望の生成物を明らかにする。粗物をシリカゲル（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ ５％～６０％）で直接精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）－２－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エピミノシクロヘプタ［ｄ］オキサゾール－９－カルボキシレートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程５．ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：２、２０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８ａＲ）－２－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－４，７－エピミノシクロヘプタ［ｄ］オキサゾール－９－カルボキシレート（１．０７ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応容器に蓋をした。次いで、反応物を９０℃で４８時間加熱した。室温まで反応物を冷却した後、過剰の酢酸を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、シリカ（８ｇ）を添加した。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。
工程６．トリエチルアミン（１．１１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８７２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．２２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ＥｔＯＡｃ ０～３０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．１９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混出発物質が完全に変換するまで混合物を撹拌し、次いで蒸発乾固させて、ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１Ｈ）。
（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－トリチル－ピペリジン－３－アミン（Ａ１３）の調製
Figure 2023524036000679
 工程１：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａ５ａの合成に記載の中間体）をＤＣＭ（０．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解した。［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチルシラン（０．４８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＤＣＭと水との間に分配した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルによる精製により、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－３－（トリチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ充填量）（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－トリチル－ピペリジン－３－アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，８ａＲ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（Ａ１４）の調製：
Figure 2023524036000680
 工程１．０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－３－（（４－ニトロフェニル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（６０．０％分散液、１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、（２－ブロモエチル）ジフェニルスルホニウムトリフルオロメタンスルホネート（８８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、氷が溶ける間ゆっくりと加温した。一晩撹拌した後、トリエチルアミン（０．２７０ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望のベンジル（４ａＳ，８ａＲ）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中のベンジル（４ａＳ，８ａＲ）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）に、チオグリコール酸（０．０６０ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）、続いて水酸化リチウム一水和物（８４．５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１８ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、及び４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７．００ｍｇ、０．０５７３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、上記の水性ワークアップを繰り返し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０．０％、７７．０ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下で水素化した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，８ａＲ）－オクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１５）の調製
Figure 2023524036000681
 工程１．トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－ピペリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ（Benzyloxycabronyloxy））スクシンイミド（４３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５３．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解したベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得て、これを定量的収率を仮定して、更に精製することなく後続工程に進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝４５．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２９－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，１Ｈ）。
ベンジル２，６－ジアザスピロ［３．６］デカン－６－カルボキシレート（Ａ１５ｂ）。Ａ１５と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル２，９－ジアザスピロ［３．６］デカン－２－カルボキシレートから開始して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023524036000682
ベンジル（３Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－５－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１５ｃ）。Ａ１５と同様の手順に従って、Ａ１．４５で開始して調製した。
Figure 2023524036000683
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ１６）及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ１７）の調製
Figure 2023524036000684
 工程１．白金（ＩＶ）酸化物（４６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、高圧容器内の窒素下で、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル［２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］カルバメートの溶液（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に添加した。高圧容器を減圧下で排気し、５０ｐｓｉのＰａｒｒ水素化装置に１６時間置いた。次いで、反応混合物を窒素下で排気し、シリカ床で濾過し、多量のメタノールですすいだ。回収した濾液を塩基性カラムを通してフラッシュし、真空内で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ヒドロキシメチル）－３－ピペリジル］カルバメート（Ａ１６）が酢酸塩として生成した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３１．９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ヒドロキシメチル）－３－ピペリジル］カルバメート（１３５．５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％酢酸エチル）によって精製して、ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．水酸化カリウム（９．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン流（９．２ｍｇ）下で撹拌しながら、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解したベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、硫酸ジメチル（１０．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。回収した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）を使用して精製して、ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．パラジウム炭素（１８．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解したベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気に１６時間供した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。回収した有機物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（メトキシメチル）－３－ピペリジル］カルバメート（１９．４ｍｇ、収率８９％）をシス／トランス鏡像異性体の３：１混合物として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ２４５．９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメート（Ａ１８）の調製
Figure 2023524036000685
 工程１．２，２－ジヒドロキシ酢酸（３２０ｇ、３．４８ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２．２４Ｌ）の混合物を２０時間還流した。混合物を室温に冷却し、１．４Ｌに濃縮し、トルエン（１．４Ｌ）で希釈した。混合物を５００ｍＬに濃縮し、トルエン（１．４Ｌ）で希釈し、８００ｍＬに濃縮した。混合物をトルエンで希釈して全体積を１．２Ｌとし、メチル２－ヒドロキシ－２－メトキシアセテートをトルエン中の２．３Ｍ溶液として生成した（濃度は１Ｈ ＮＭＲによって決定した）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）。
工程２．メチル２－ヒドロキシ－２－メトキシアセテート（２．４０Ｌのトルエン中２．３Ｍ溶液、５．５４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を注入し、次いで－１０℃に冷却した。反応温度を５℃未満に維持しながら、（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミン（７１４ｍＬ、５．５４モル）を添加した。次いで、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１５０ｍＬ）及び水（７５０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。混合物をトルエンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（１－フェニルエチル）イミノ）アセテートを得た。
工程３．ＤＭＡ（７２８ｍＬ）中のメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（１－フェニルエチル）イミノ）アセテート（１．０４ｋｇ、５．４６ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２を注入し、－１０℃に冷却した。ＴＦＡ（４０３ｍＬ、５．４６ｍｏｌ）を添加し、反応温度を－５℃未満に維持した。シクロペンタジエン（３６０ｇ、５．４６ｍｏｌ）を添加し、反応温度を－５℃未満に維持した。水（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。混合物をヘプタン（４００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（２Ｌの水中３６０ｇ）によりクエンチし、２０分間激しく撹拌した。混合物をヘプタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．４３－６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，４Ｈ）。
工程４．ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１２．０ｇ、８５．４ｍｏｌ）の混合物に、メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－カルボキシレート（１１０ｇ、４２７ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１１ｍＬ、６４１ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉのＨ２下、５０℃にて１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３９ｇ、６４１ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５ｐｓｉのＨ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して、Ｐｄ（ＯＨ）２を除去した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を０℃のＥｔＯＡｃでスラリー化した。得られた固体を濾過により回収して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３４－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．３１（ｍ，１０Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，１Ｈ）。
工程５．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート（１５０ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＨＣｌ溶液（７３４ｍＬのＭｅＯＨ中４Ｍ溶液）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを得た。
工程６．ＭｅＣＮ（１．４Ｌ）中のＫ２ＣＯ３（２４０ｇ、１．７４ｍｏｌ）混合物に、メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（９０ｇ、０．５８ｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ２を注入し、０℃に冷却した。（ブロモメチル）ベンゼン（６９ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを得た。
工程７．－７８℃のＴＨＦ（１．３８Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１９ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５６．２ｍＬの２．５Ｍ溶液、０．１４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、－２０℃に加温した。メチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を－２０℃で４０分間撹拌した。混合物を－５℃に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を－５℃で１５分間撹拌した後、室温に温め、１６時間撹拌した。ブラインを添加し、混合物をＭＴＢＥで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート、及びエチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートの混合物を得た。
工程８．ＨＣｌ（２０４ｍＬの４Ｍ水溶液）中のエチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート、及びエチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（２０ｇ、０．８１ｍｏｌ）のエピマー混合物を１６時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ）。
工程９．０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸塩酸塩（７．００ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＢＨ３ＤＭＳ（１２．４ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間かけて室温に温めた。反応の進行をＬＣ－ＭＳによって監視した。混合物を０℃に冷却し、ＢＨ３ＤＭＳ（３．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで一晩加温させ、次いで０℃に冷却し、ＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりクエンチした。混合物を部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，２Ｈ）。
工程１０．－４０℃のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノール（０．４９６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｍｓ２Ｏ（０．４９７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－４０℃で撹拌し、反応の進行をＬＣ／ＭＳによって監視した。３０分後、Ｍｓ２Ｏ（０．０９９ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃で２５分間撹拌した。ＮａＮ３（０．１６３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで一晩加温させた。混合物をＥｔＯＡｃ及びで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アジド－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．３２（ｍ，６Ｈ）。
工程１１．０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１６．８ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液、３３．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アジド－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。氷浴から外し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１．３ｍＬ）をゆっくり添加し、続いてＮａＯＨ（１．３ｍＬの１５ｗ／ｖ％水溶液）及び別の水（３．８ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を室温まで加温し、１５分間撹拌した後、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２．ＤＣＭ（１１５ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－アミン（３．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４．１６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１３．ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメート（０．５７８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を注入した。Ｐｄ／Ｃ（０．１１６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加し、混合物をＨ２（１気圧）で一晩撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ１９）の調製
Figure 2023524036000686
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（３４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４Ａモレキュラーシーブ（３２５メッシュ、５０ｍｇ）を添加した。混合物を２日間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。反応物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを無色油として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（３Ｒ，４Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－４－イル）メタノール（Ａ２０）の調製
Figure 2023524036000687
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７８４３－７８５３に記載されている。
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートをＤＣＭに溶解し、周囲温度でＴＦＡ（２５当量）で処理した。出発物質の消費後、反応物を濃縮し、精製することなく以下の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（Ａ２１）：
Figure 2023524036000688
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、Ａ５ａの工程２の第２部分と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチルシラン（１．２６ｇ、６２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内でＤＣＭ／水（１：１、ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合物に添加した。得られた混合物を１２時間激しく撹拌した後、ワークアップ（ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３）を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、粗物質を反応条件に再供給し、次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１５％）によって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１．２ｍＬ）を添加した。反応をＬＣＭＳによって監視し、完了時に、過剰のＨＣｌを窒素流を用いて除去した。シリカを混合物に添加し、蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １％のＴＥＡ、０～７５％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．７２（ｔ，Ｊ＝７８．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７３．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程４．ＣＢｚ－ＯＮＳＵ（４８５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６３μＬ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で５日間撹拌した後、蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを得た。
工程５．ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．５ｍＬ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。蒸発乾固させると、ｒａｃ－ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートの塩酸塩が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８－７．３２（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝７４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５７（ｍ，８Ｈ）。
ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（Ａ２２）：
Figure 2023524036000689
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、Ａ５ａの工程２の第２部分と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－メトキシ－２－（トリチルアミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを、Ａ５ａの工程３の第２部分と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－メトキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートを、Ａ２１の工程３～５の第２部分と同様の手順に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．６９（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒａｃ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－シクロプロポキシピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ａ２３）：
Figure 2023524036000690
 工程１．エルビウム（ＩＩＩ）トリフレート（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ベンジル７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（２．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。５時間後、反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させた。ＥＬＳ検出を備えるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）での精製により、２つの位置異性体が得られた。最初に溶出した主要な異性体は、ＮＭＲによって、ベンジルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（シクロプロポキシ）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋と決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．４１（ｍ，４Ｈ）。
工程２．ＴＨＦ（３ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（シクロプロポキシ）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、フタルイミド（１２１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度まで到達させ、一晩撹拌した。混合物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、ＥＬＳ検出を備えるシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって２回精製し、ベンジルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－（シクロプロポキシ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ベンジルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－（シクロプロポキシ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、Ａ１７の工程４と同様の条件に供し、ｒａｃ－２－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－シクロプロポキシピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－フルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ２４）の調製
Figure 2023524036000691
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（２８９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の酢酸塩をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、反応混合物をゼロ度に冷却した。トリエチルアミン（０．９２０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．２４７ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。一晩撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、水をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．－７８度のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のベンジルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＤＡＳＴ（０．１４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで一晩ゆっくりと温め、ＤＣＭで希釈し、プラスチックピペットを介して飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の冷却溶液にゆっくりと移した。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．酢酸エチル（５．６ｍＬ）中の ベンジルｒａｃ－（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－フルオロ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（１６８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０％、１６８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で水素化した。４５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－フルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ２５ａ）の調製
Figure 2023524036000692
 工程１．ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ベンジルオキシ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（２６２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）とパラジウム炭素（１０％、２２２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で水素化した。１７時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－ヒドロキシ－６－メチルピリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ベンジルオキシ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１８５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）とＲｈアルミナ（５％、１２４ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置中、５０ＰＳＩにて６時間水素化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート。ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－６－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートについては、工程１において、ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ベンジルオキシ）－２－メチルピリジン－３－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ベンジルオキシ－６－メチル－３－ピリジル）カルバメートの代わりに使用して、示されるように調製した。
Figure 2023524036000693
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７Ｓ，８ａＲ）－７－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（Ａ２６）の調製
Figure 2023524036000694
 工程１．７－メチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン（１９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．３ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル７－メチル－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＲｈアルミナ（５％、１１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置中、５０ＰＳＩにて１６時間水素化した。追加のＲｈアルミナ（５％、１１４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｐａｒｒ装置中、５０ＰＳＩにて２６時間水素化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，７Ｓ，８ａＲ）－７－メチルオクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ２７）の調製
Figure 2023524036000695
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ホルミル－３－ピリジル）カルバメート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレンバイアル内でＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．０５ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温めた。５．５時間後、反応混合物を撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加えてクエンチした。混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離した。シリカゲルによる精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメートが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］カルバメート（２９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、５％Ｒｈアルミナ（１２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した）。反応容器を、Ｈ２（５５ｐｓｉ）で１５時間振盪し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（２Ｓ，３Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔｄ，Ｊ＝５６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－５－イル）カルバメート（Ａ２８）の調製
Figure 2023524036000696
 工程１．Ｎ－ベンジル－ｒａｃ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，８２３２に従って合成、０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、湿潤）を添加した。混合物を、１気圧のＨ２（バルーン）下、室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－５－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメート（Ａ２９）の調製
Figure 2023524036000697
 工程１．ＤＣＭ（２５Ｌ）中の（１Ｒ）－１－フェニルエタン－１－アミン（２ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）に、メチル２－ヒドロキシ－２－メトキシアセテート（１．９８ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空濃縮し、粗メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（１－フェニルエチル）イミノ）アセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２．－７８℃のＤＣＭ（２７Ｌ）中のメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（１－フェニルエチル）イミノ）アセテート（２．７ｋｇ、１４．１ｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．０８ Ｌ、１４．１ｍｏｌ）を滴下した。続いて、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．８４Ｌ、１４．９ｍｏｌ）を滴下し、続いてシクロペンタ－１，３－ジエン（１．１ｋｇ，１６．８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで加温した後、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加することによってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－カルボキシレートを得た。
工程３．室温のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のメチル２－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－カルボキシレート（６０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（５５．１ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を３０分かけて一度に添加した。混合物を室温で１時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－ヨード－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２６（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４．メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－７－ヨード－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（１５０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１４７ｇ、５６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を水で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６０ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中に入れ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して、メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレートを塩酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．４６（ｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程６．ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボキシレート塩酸塩（４３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４６ｍＬ、８４３ｍｍｏｌ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７３．６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．９ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程７．０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート（５０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（８８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて３０分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によってクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３１．８［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程８．－７８℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（２０９ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、２０９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８２ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下した。混合物を－７８℃で３０分間、次いで室温で４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．８［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程９．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレート（３５ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３８ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及びギ酸（６．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を水で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレートを得た。１ Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５－－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，９Ｈ）。
工程１０．２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシレート（８．４１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０９ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）を添加した。混合物をＨ２下で１時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．１［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程１１．０℃のＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２，３－ジカルボキシレート（６．４７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（３５．５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで水（１．４ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（１．４ｍＬの１５％ＮａＯＨ）及び追加の水（４．５ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチした。混合物をエーテルで希釈し、室温に加温し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １９０．１［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
工程１２．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．５１０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１０．４ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間飽和し、次いで濃縮して、粗（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノールを得、これを直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ １４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１３．０℃のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中粗（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノール（約２．０８ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（０．８６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、続いてＢｎＢｒ（０．２７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、７２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－２－ベンジル－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３５－７．２２（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝５７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１４．（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，７Ｓ）－２－ベンジル－７－フルオロ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）メタノール（０．１１３ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の、０℃のＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）中混合物に、Ｍｓ２Ｏ（０．１３４ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、アンモニア溶液（３．４ｍＬのＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－２－ベンジル－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－アミンを得て、これを直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１５．（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－２－ベンジル－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－アミン（約０．４８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１１６ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－２－ベンジル－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．３６－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，１０Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１６．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－２－ベンジル－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメート（０．０９９ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇの１０％白金炭素、湿潤）を添加した。混合物を、１気圧のＨ２（バルーン）下で７２時間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－８－フルオロ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（Ａ３０）の調製
Figure 2023524036000698
 工程１．（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－オール（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－オール。（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－オールＨＣｌ（３８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸（１．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２２ｍＬ）中溶液を５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（３５０ｍｇ、６８％）を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－アミン。０℃のＤＣＭ（２．７ｍＬ）中の（１Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－オール（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（０．７７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニアを添加した。溶液を密閉容器内にて６０℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２０４．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを、Ａ７の工程３と同様の手順を用いて、（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－アミンを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（Ａ３０）を、Ａ８の工程７と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）－５－ベンジル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ３１）の調製
Figure 2023524036000699
 工程１．ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートを、Ａ２４の工程１と同様の手順を用いて、Ａ１．２６を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．撹拌棒を備えた反応管に、ＡｇＯＴｆ（３８５．４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２６５．７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＦ（１１６．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アルゴン下で連続して添加した。次いで、酢酸エチル（２．５ｍＬ）、２－フルオロピリジン（１４５．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣＦ３ＴＭＳ（２１３．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ａｒ雰囲気下で連続して添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカのプラグを通して濾過した（酢酸エチルで溶出）。濾液を濃縮し、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメトキシ）ピペリジン－３－イル）カルバメートを、Ａ２４の工程３と同様の手順を用いて、Ａ１．２６を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシメチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（Ａ３２）の調製
Figure 2023524036000700
 工程１．３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＮ２下で脱気し、蓋をし、１００℃に一晩加熱した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０～１００％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（メトキシメチル）－３－ピリジル］カルバメートを琥珀色の油として得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２～３．ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、Ａ１６の工程１～２に従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（メトキシメチル）－３－ピリジル］カルバメートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（メトキシメチル）－３－ピペリジル］カルバメートを、Ａ１６の工程４に従って、ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して調製し、反応混合物にＨＯＡｃを添加した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ３３）の調製
Figure 2023524036000701
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）、次いでＣｂｚＯＳｕ（６．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで水及びＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物をＤＣＭに抽出し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程２．ｍＣＰＢＡ（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３及びＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート、ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋を得た。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ－３ＨＦ（３．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を圧力フラスコ内のＴＨＦ（２ｍＬ）中で合わせ、これを密封し、１３０℃で１６時間加熱した。冷却した反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭに２回抽出した。合わせた抽出物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、ＥＬＳ検出を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を、異性体：ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートの混合物として単離した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ３４ｂ）の調製
Figure 2023524036000702
 工程１．上記の異性体混合物をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、硫酸ジメチル（０．４２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、次いでＮａＯＨ（０．８６ｍＬの１５％水溶液、３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２℃で一晩保管し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、ＥＬＳ検出を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。Ａ３４ａ：ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－フルオロ－５－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａ３４ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－フルオロ－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル－３，３－ｄ２）カルバメート（Ａ３５）
Figure 2023524036000703
 ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル－３，３－ｄ２）カルバメートを、Ａ１８と同様の手順を用いて、工程９においてＬｉＡＬＤ４をＢＨ３ＤＭＳの代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２２９．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｒ，８Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメート（Ａ３６）の調製
Figure 2023524036000704
 工程１．メチル（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、８．２ｍＬ）を滴下した。反応物をＬＣＭＳによって監視し、完了時にＦｉｅｓｅｒのワークアップを使用して処理した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－イル）メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－イル）メタノール（１．２４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（５５２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（４２８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－イル）メチルアセテートを得た。
工程３．（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－３－イル）メチルアセテート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭素（２２７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃から室温まで２時間かけて撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、そのまま使用した。［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－３－ブロモ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１－アゾニアトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン－７－イル］メチルアセテート。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ブロモ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－１－アゾニアトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン－７－イル］メチルアセテート；ブロミド（５５６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２－ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。次いで、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２３ｍＬ）を滴下し、反応物をＬＣＭＳによって監視した。完了時に、Ｆｉｅｓｅｒのワークアップを使用して反応混合物を処理した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－７－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］メタノールを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３１１．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）－７－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル］メタノール（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内にてメタノール中のアンモニア（７Ｎ、５ｍＬ）に溶解した。次いで、バイアルを密閉し、混合物を６５℃に３時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭに入れた。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。完了後、混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－（（Ｓ）－１－フェニルエチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ）を添加した。次いで、混合物をＰａｒｒ振盪器で３０ＰＳＩにて２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。濾過し、蒸発乾固させた後、残渣を更に精製することなく使用した。これをＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、揮発物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－２－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，７Ｒ）－２－ベンジル－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、－４０℃に冷却した。トリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物（６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び反応混合物を、－４０℃から室温まで一晩撹拌した。ワークアップ後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）－２－ベンジル－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメタンスルホネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４１１．８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）－２－ベンジル－８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イルメタンスルホネート（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、０．１５ｍＬ）を滴下した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視し、完了時に、Ｆｉｅｓｅｒのプロトコルを使用して反応を処理した。次いで、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｒ，８Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメートを得た。
工程９．（１Ｒ，５Ｒ，８Ｒ）－２－ベンジル－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３：１、５ｍＬ）に溶解し、１滴のＴＦＡを添加し、続いてＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２ｍｇ）を添加した。この系を、水素雰囲気下（３０ＰＳＩ）、Ｐａｒｒ振盪器内で２時間撹拌した。完了後、残渣を濾過し、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，５Ｒ，８Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：２２６．９４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９７－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３５－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－イル）カルバメート（Ａ３７）
Figure 2023524036000705
 工程１．ベンジル（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－イル）カルバメートを、Ａ１５と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８－７．２８（ｍ，６Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメート（Ａ３８）
Figure 2023524036000706
 工程１．ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートを、Ａ１５と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを使用して調製した。
工程２．ベンジルｒａｃ－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートのラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（カラムＩＣ－２５、３０％ＭｅＯＨ）によって分離した。２番目の溶出ピークを、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）カルバメートとして割り当てた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２６１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１２－４．９５（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．４０（ｍ，８Ｈ）。
５． 例示的な手順
手順１（実施例３１６）：
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１１－メチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000707
 工程１．エチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１００、１４５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ、９８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（２８７ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル（Ｒ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく以下で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．粗エチル（Ｒ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（約０．２９４ｍｍｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した（ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌも使用できる）。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空内で濃縮して、粗（Ｒ）－８－（６－（１－アミノエチル）－２－（７－（エトキシカルボニル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタン酸を得、これを更に精製することなく以下に使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊保護基としてＣｂｚがＢｏｃの代わりに使用された場合、工程２の前に、標準的な水素化分解（Ａ５ａの工程４による）を実施した。
工程３．粗（Ｒ）－８－（６－（１－アミノエチル）－２－（７－（エトキシカルボニル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタン酸（約０．２９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９６μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～８０％（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ））による精製により、エチル５－メトキシ－３－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．エチル５－メトキシ－３－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。１Ｍ 水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、以下に直接使用することができる粗固体を得た。あるいは、粗固体をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁することができ、その後ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６当量）を添加することができる。次いで、得られた溶液を蒸発乾固させ、以下に直接使用する。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．上記の粗生成物（約０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（３７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［５－メトキシ－３－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメートを得、これを更に精製することなく以下に使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［５－メトキシ－３－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメート（約０．１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。２０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製して、実施例３１６を得た。
中間体Ａの保護基としてＣｂｚを使用した場合の代替工程６．Ｃｂｚ保護された中間体を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（０．２Ｍ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）と合わせ、Ｈ２ガスで処理した。３時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。
注：この工程によって作製された化合物については、代替試薬、溶媒、温度、又は単離方法が使用されてもよい。
手順２（実施例３２７及び３２８）：
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１２－メチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例３２７）
（３～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１２－メチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例３２８）
Figure 2023524036000708
 実施例３２７及び３２８の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順１に従って、Ｌ１３ａをＬ１ａの代わりに用いて調製した。実施例３２７及び３２８を、キラルＳＦＣによって分離した。最初の溶出ピークを、任意に（３Ｓ，５Ｒ）－配置（実施例３２７）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（３Ｒ，５Ｓ）－配置（実施例３２８）として割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ又は分取キラルＨＰＬＣによって分離され得る。
手順３（実施例３３４及び３３５）：
（８～｛Ｒ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－８－メトキシ－１１－メチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例３３４）
（８～｛Ｓ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－８－メトキシ－１１－メチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例３３５）
Figure 2023524036000709
 実施例３３４及び３３５を、手順１に従って、Ｌ１８をＬ１ａの代わりに用いて調製した。大環状化工程（手順１の工程３）でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、最初の溶出ピークを８Ｒ－構成として任意に割り当て、２番目の溶出ピークを８Ｓ－構成として割り当てた。両方のジアステレオ異性体を、手順１の工程４～６に別々に供して、実施例３３４及び３３５を得た。
手順４（実施例１２０）：
（１２～｛Ｒ｝）－１８－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１２－メチル－１，１１，２０－トリアザトリシクロ［１１．５．２．０＾｛１６，１９｝］イコサ－３．１３（２０），１４，１６（１９），１７－ペンタエン－１０－オン
Figure 2023524036000710
 工程１．エチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、オクタ－７－エン酸（０．０１４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－（オクタ－７－エンアミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ２雰囲気下、１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－（オクタ－７－エンアミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び（１，３－ジメシチルイミダゾリジン－２－イリデン）ジクロロ（２－イソプロポキシ－５－ニトロベンジリデン）ルテニウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間撹拌した。この溶液に、（１，３－ジメシチルイミダゾリジン－２－イリデン）ジクロロ（２－イソプロポキシ－５－ニトロベンジリデン）ルテニウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を更に加えた。溶液を６０℃で４時間撹拌し、次いで反応混合物をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中０～４０％メタノール）により精製して、エチル５－メトキシ－３－メチル－２－［（３Ｚ，１２Ｒ）－１２－メチル－１０－オキソ－１，１１，２０－トリアザトリシクロ［１１．５．２．０１６，１９］イコサ－３，１３（２０），１４，１６（１９），１７－ペンタエン－１８－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例１２０を、手順１の工程４～６に従って、エチル５－メトキシ－３－メチル－２－［（３Ｚ，１２Ｒ）－１２－メチル－１０－オキソ－１，１１，２０－トリアザトリシクロ［１１．５．２．０１６，１９］イコサ－３，１３（２０），１４，１６（１９），１７－ペンタエン－１８－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを使用して作製した。
手順５（実施例１２７）：
１７－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１１－メチル－１，１１，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１０－オン
Figure 2023524036000711
 工程１．メチル２－（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－Ｎ－メチル－ノナンアミド（Ｌ２５）（１９０ｍｇ、０．６４）、ＪａｃｋｉＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を、５分間の窒素バブリングによって脱気し、次いで、マイクロ波中で１３０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、上清をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中０～４０％ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル２－［６－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノナノイル－メチル－アミノ］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のメチル２－［６－［９－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシノナノイル－メチル－アミノ］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．０４６ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に取った。ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌させた。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に取り、この溶液にエチレンジアミン（０．０５６ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。溶液をシリカ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～６０％ＭｅＯＨ、２０％ＤＣＭ添加）によって精製して、２－（６－（９－ヒドロキシ－Ｎ－メチルノナンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル２－（６－（９－ヒドロキシ－Ｎ－メチルノナンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、４－トルエンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌した。反応が完了するまで、１時間ごとに更に４－トルエンスルホニルクロリド（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～６０％ＭｅＯＨ）によって精製して、メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（６－（Ｎ－メチル－９－（トシルオキシ）ノナンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－３－メチル－２－（６－（Ｎ－メチル－９－（トシルオキシ）ノナンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で一晩撹拌した。ブラインを溶液に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～５０％ＭｅＯＨ）で精製して、メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（１１－メチル－１０－オキソ－１，１１，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．実施例１２７を、手順１の工程４～６に従って、メチル５－メトキシ－３－メチル－２－（１１－メチル－１０－オキソ－１，１１，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを使用して作製した。
手順６（実施例２０９）：
（９～｛Ｒ｝）－１５－［７－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－６，９－ジメチル－１，６，８，１７－テトラザトリシクロ［８．５．２．０＾｛１３，１６｝］ヘプタデカ－１０（１７），１１，１３（１６），１４－テトラエン－７－オン
Figure 2023524036000712
 工程１．バイアルに、エチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（Ｉ－１００、３２．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｌ２６ｃ（４７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０％～５０％）による精製により、エチル（Ｒ）－２－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．エチル（Ｒ）－２－（１－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。ＬＣＭＳ分析が所望のジアミンへの完全な変換を示すまで、混合物を室温で撹拌した（１時間）。混合物を蒸発乾固させ、真空下で１時間乾燥させ、粗エチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを更に精製することなく次工程で使用した。
工程３．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗エチル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（４－（メチルアミノ）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（約０．０９１ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（９５μＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）、続いてＣＤＩ（１４．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。更なるＣＤＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で更に４時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ３０～１００％）によって精製して、エチル２－［（９Ｒ）－６，９－ジメチル－７－オキソ－１，６，８，１７－テトラザトリシクロ［８．５．２．０１３，１６］ヘプタデカ－１０（１７），１１，１３（１６），１４－テトラエン－１５－イル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．実施例２０９を、手順１の工程４～６に従って、エチル２－［（９Ｒ）－６，９－ジメチル－７－オキソ－１，６，８，１７－テトラザトリシクロ［８．５．２．０１３，１６］ヘプタデカ－１０（１７），１１，１３（１６），１４－テトラエン－１５－イル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを使用して作製した。
手順７（実施例２９３）：
１７－［７－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１１－オキサ－１，８，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000713
 工程１．メチル２－（６－ベンジルオキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（０．３６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（水溶液、１０ｍＬ）、続いて水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗メチル２－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを更に精製することなく次工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－（６－ベンジルオキシ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレート（０．７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び１０Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器内で８０℃にて２０分間加熱した。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。固体を濾過し、濾液をＭｅＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を合わせ、粗２－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸を更に精製することなく次工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－（６－ベンジルオキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボン酸（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（Ａ１．０１、２２３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ（ｉ－Ｐｒ）２（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ（水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを更に精製することなく次の工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（７５ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ヨードヘキシル）カルバメート（４８ｍｇ、１４７μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－（ベンジルオキシ）－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを更に精製することなく次の工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－（ベンジルオキシ）－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を０．４５μＭのフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（３０ｍｇ、４１．７μｍｏｌ）、エチル２－ヨードアセテート（４．９μＬ、４１．７μｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２０．４ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ（水溶液、３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗エチル（Ｒ）－２－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－２－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）アセテートを、更に精製することなく次の工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．メタノール（５００μＬ）及び１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．５μＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－２－（７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）アセテート（３４ｍｇ、４２．２μｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、真空下で乾燥させた。混合物をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に懸濁し、ＣＰＭＥ中の３Ｍ ＨＣｌで処理した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。固体を沈殿させ、溶液を沈殿した固体からデカントし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．（Ｒ）－２－（（１－（６－アミノヘキシル）－２－（７－（３－アミノピペリジン－１－カルボニル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）オキシ）酢酸三塩酸塩（２９ｍｇ、４２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４μＬ、２５２μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．８ｍＬ）中懸濁液に、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、４２μｍｏｌ）を４ｍｇずつ添加した。１５分間撹拌した後、混合物を水（２ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（４０μｌ）で希釈した。粗物質をＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ ＊０．１％ＴＦＡ）で精製して、１７－［７－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－５－メトキシ－３－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル］－１１－オキサ－１，８，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン実施例２９３を得た。
手順８（実施例２１５）：
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－メチル－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000714
 工程１．バイアルに、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０４ａ、５８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ、４７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。ＮＭＰ（１．１ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、混合物を９５℃で３時間撹拌した。
注：Ｉ－１０２などのアザインドール中間体のアルキル化については、６５℃のＤＭＦを９５℃のＮＭＰの代わりに使用した。完全な変換に達するためには、追加のＬ１ａが必要である場合がある。
粗混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０％～４０％）による精製により、イソプロピル（Ｒ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル（Ｒ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．３８ｍＬ、１５当量）を添加した。ＬＣＭＳ分析によって判断する際に出発材料が完全に変換されるまで、混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、粗（Ｒ）－８－（６－（１－アミノエチル）－２－（５－（イソプロポキシカルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）オクタン酸を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．粗（Ｒ）－８－（６－（１－アミノエチル）－２－（５－（イソプロポキシカルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）オクタン酸をＤＣＭ（５ｍＬ、０．０２Ｍ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（７０μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、ＨＡＴＵを一度に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。通常のワークアップ後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル５％～７０％）により精製して、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（水中２Ｍ、７０μＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、出発エステルが対応する酸に完全に変換するまで、５０℃で激しく撹拌した。次いで、溶液を室温まで冷却し、蒸発乾固させた。粗固体をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１０５μＬ、６当量）を添加した。溶液を得て、５分後に蒸発乾固させた。粗７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．粗７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＡ２（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．２当量）をバイアルに入れた。次いで、ＤＭＦ（０．７ｍＬ、０．１Ｍ）、ヒューニッヒ塩基（３７μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメートを得、これを更に精製することなく以下に使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６（Ｂｏｃ－及びトリチル保護アミンの脱保護）。上記粗生成物（約０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。２０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製して、実施例２１５を得た。
中間体Ａの保護基としてＣｂｚを使用した場合の代替工程６．Ｃｂｚ保護された中間体を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（０．２Ｍ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）と合わせ、Ｈ２ガスで処理した。３時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。
中間体Ａの保護基としてフタルイミド（ｐｈｔａｌｉｍｉｄｅ）を使用した場合の代替工程６．ヒドラジン水和物（４滴）を、上記最後から２番目の中間体（０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を６０℃に１時間加熱して完了を確実にし、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。
注：この工程によって作製された化合物については、代替試薬、溶媒、温度、又は単離方法が使用されてもよい。この手順の追加の例を以下に説明する。
手順８－追加の実施例（実施例４７２）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－２－イル］－８－クロロ－２－メチル－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２１），５（１０），６，８，１７，１９，２２－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000715
 工程１．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｃ－、３．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］ピリジン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｎ、３．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し）、その後炭酸セシウム（６．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、ＬＣＭＳによって完了したと判断されるまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－ピリジル）ペンチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－ピリジル）ペンチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。１，４－ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、５１ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、得られた粗残渣をＭｅＣＮ中に希釈して、真空注で２回濃縮し、粗２－［５－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（１－シクロプロピル－７－フルオロ－５－メトキシカルボニル－ベンズイミダゾール－２－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ペンチル］－６－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－［５－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（１－シクロプロピル－７－フルオロ－５－メトキシカルボニル－ベンズイミダゾール－２－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ペンチル］－６－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸（６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（３．１２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、半分の体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、塩酸（６Ｍ、６．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空中で部分的に濃縮し、ＭｅＯＨ及び水を、固体の沈殿をもたらすのに必要な量で添加した。混合物を水で更に希釈し、固体を濾過により回収し、更に水で洗浄して、メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（２．７２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（Ａ１８、１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒューニッヒ塩基（４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、固体を沈殿させた。混合物を水で更に希釈し、固体を濾過により回収した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（３．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮して粗残渣を得て、これを分取Ｃ１８ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、実施例４７２を得た。
手順８－追加の実施例（実施例８０９）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－２－イル］－８－クロロ－２－メチル－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２１），５（１０），６，８，１７，１９，２２－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000716
 工程１．メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｉ、１２０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－［５－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）ペンチル］ピリジン－３－カルボキシレート（Ｌ５９ｎ、１２４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の混合物を、７０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を５０％ブライン及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０～６０％酢酸エチル）で精製して、メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－ピリジル）ペンチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［５－（３－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－クロロ－２－ピリジル）ペンチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、２．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２－［５－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（１－シクロプロピル－７－メトキシ－５－メトキシカルボニル－ベンズイミダゾール－２－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ペンチル］－６－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２－［５－［６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－（１－シクロプロピル－７－メトキシ－５－メトキシカルボニル－ベンズイミダゾール－２－イル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］ペンチル］－６－クロロ－ピリジン－３－カルボン酸（０．２５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を５０％ブライン及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～６０％アセトン）により精製して、メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．水酸化リチウム一水和物（１０３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。塩酸水溶液（６Ｍ、０．５４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０％ブライン及びＤＣＭで希釈した。層を分離させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（２４４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（Ａ１８、１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２３２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水を添加し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメートを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮して粗残渣を得て、これを分取Ｃ１８ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製して、実施例８０９を得た。
手順９（実施例１０及び１１）：
（３～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－４，４，１２－トリメチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例１０）
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－４，４，１２－トリメチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），７－テトラエン－１０－オン（実施例１１）
Figure 2023524036000717
 実施例１０及び１１の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順８を使用して、Ｌ１０をＬ１ａの代わりに用いて調製した。実施例１０及び１１を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって分離し、最初の溶出ピークを、任意に（３Ｒ，５Ｓ）－配置（実施例１０）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（３Ｓ，５Ｒ）－配置（実施例１１）として割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによって分離され得る。
手順１０（実施例２２３及び２２４）：
（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－１４－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチル－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－４－オン（実施例２２３）
（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，７～｛Ｓ｝）－１４－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチル－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－４－オン（実施例２２４）
Figure 2023524036000718
 実施例２２３及び２２４を、手順８を使用して、Ｌ２０ｂをＬ１ａの代わりに用いて調製した。大環状化工程（手順８の工程３）でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、最初の溶出ピークを（５Ｒ，７Ｒ）－構成として任意に割り当て、２番目の溶出ピークを（５Ｓ，７Ｓ）－構成として割り当てた。両方のジアステレオ異性体を、手順８の工程４～６に別々に供して、実施例２２３及び２２４を得た。
手順１０－追加の実施例（実施例９４４及び９４５）：
（８～｛Ｒ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－２－イル］－８－フルオロ－１１－メチル－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例９４４）
（８～｛Ｓ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－２－イル］－８－フルオロ－１１－メチル－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例９４５）
Figure 2023524036000719
 工程１．メチル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１４１ｉ、０．７４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）－８－（トシルオキシ）オクタノエート（Ｌ５９ｋｋ、０．７４８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．７ｍＬ）中混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－２－イル）オクチル）－６－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＤＣＭ（１１ｍＬ）中のメチル２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－２－イル）オクチル）－６－（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．８４９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に取り、２回濃縮し、粗８－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－２－（１－シクロプロピル－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）オクタン酸を得て、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（５３ｍＬ）中の８－（６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－２－（１－シクロプロピル－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－（ピリジン－２－イル）オクタン酸（０．６８３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．４８５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に溶出した異性体を、メチル１－シクロプロピル－２－［（８Ｓ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートとして任意に割り当てた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。２番目に溶出した異性体を、メチル１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートとして任意に割り当てた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ＴＨＦ（３．１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のメチル１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（０．２３９ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．２ｍＬの１Ｍ水溶液、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、得られた残渣を真空で乾燥させて、１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（０．２３４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（Ａ１８、０．０９５ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．９ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．２１９ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水（～１０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、水ですすぎ、真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［１－シクロプロピル－２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（０．２７１ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間飽和した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例９４４を得た。
実施例９４５を、上記手順の工程４～６に従って、メチル１－シクロプロピル－２－［（８Ｓ，１１Ｒ）－８－フルオロ－１１－メチル－９－オキソ－８－（２－ピリジル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（この手順の工程３の最初に溶出した異性体）を使用して調製した。
Figure 2023524036000720
手順１１（実施例２６１及び２６２）：
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（４～｛ａ｝～｛Ｒ｝，８～｛ａ｝～｛Ｒ｝）－２，３，４，４～｛ａ｝，５，６，８，８～｛ａ｝－オクタヒドロ－１～｛Ｈ｝－１，７－ナフチリジン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例２６１）
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（４～｛ａ｝～｛Ｓ｝，８～｛ａ｝～｛Ｓ｝）－２，３，４，４～｛ａ｝，５，６，８，８～｛ａ｝－オクタヒドロ－１～｛Ｈ｝－１，７－ナフチリジン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例２６２）
Figure 2023524036000721
 実施例２６１及び２６２の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順８に従って、Ｌ４ａ及びＡ７を用いて調製した。実施例２６１及び２６２を、キラルＳＦＣによって分離した。最初の溶出ピークを、任意に（４ａＲ，８ａＲ）－配置（実施例２６１）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（４ａＳ，８ａＳ）－配置（実施例２６２）として割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ又は分取キラルＨＰＬＣによって分離され得る。
手順１２（実施例１２５）：
（２～｛Ｒ｝）－１６－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－６，１５，２１－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．０＾｛２，６｝．０＾｛１８，２２｝］ドコサ－１（２１），１６，１８（２２），１９－テトラエン－７－オン
Figure 2023524036000722
 工程１．２－［６－ブロモ－１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順８、工程１に従って、メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ａ）、及びｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ）を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３．１，６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．－７８℃のＭＴＢＥ（１ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－ピロリジン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び（－）－スパルテイン（０．０９８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ、０．３１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を３時間－７８℃で撹拌した。ＺｎＣｌ２溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら反応物に滴下した。得られた懸濁液を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで３０分間温めた。この混合物に、メチル２－［６－ブロモ－１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ－ｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロホウ酸塩（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、シリカゲル上に吸着させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル２－［１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）－６－［（１Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例１２５を、手順８の工程２～６に従って、メチル２－［１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）－６－［（１Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－２－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを用いて作製した。
手順１３（実施例１３４）：
１６－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］スピロ［６，１５，２１－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．０＾｛２，６｝．０＾｛１８，２２｝］ドコサ－１（２１），１６，１８（２２），１９－テトラエン－４，１’－シクロプロパン］－７－オン（エピマーの１：１混合物）
Figure 2023524036000723
 工程１．メチル２－［６－ブロモ－１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（６Ｓ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）（５ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ中の４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン及び塩化ニッケル（ＩＩ）、ジメトキシエタン付加物溶液（４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン及び塩化ニッケル（ＩＩ）の両方について０．０１Ｍ、ジメトキシエタン付加物、０．１３ｍＬ、０．００１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液を、１５分間の窒素バブリングにより脱気した。反応物を密閉し、青色ＬＥＤ反応器（ＡＣＳ Ｃｅｎｔ．Ｓｃｉ．２０１７，３６，６４７－６５３）内で一晩撹拌した。混合物にブラインを添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２－［６－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソーオクチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：７３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２．実施例１３４を、手順８の工程２～６に従って、メチル２－［６－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）－１－（８－ｔｅｒｔ－ブトキシ－８－オキソ－オクチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１４（実施例１３８）：
（２～｛Ｒ｝，６～｛Ｒ｝）－１４－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチル－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．１＾｛３，６｝．０＾｛１６，２０｝］ヘンイコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－２１－オン
Figure 2023524036000724
 工程１．ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の、イソプロピル２－［（８Ｒ，１１Ｒ）－８－アリル－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（手順８（工程１～３）に従ってＬ５ｃを使用して調製）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．０５６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、オスミウム酸（ＶＩ）カリウム（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物にブラインを添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（０．５０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウムに取り、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中０～３０％ＭｅＯＨ）による精製により、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－２１－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．１３，６．０１６，２０］ヘンイコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例１３８を、手順８の工程４～６に従って、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－２１－オキソ－３，１３，１９－トリアザトリシクロ［１１．５．２．１３，６．０１６，２０］ヘンイコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１５（実施例９１）：
１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－６，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛２，７｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２２），２，４，６，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－８－オン
Figure 2023524036000725
 工程１．メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０８、１７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、１．５５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、完了するまで周囲温度で撹拌し、続いて濃縮して、粗３－（１－（６－アミノヘキシル）－２－（７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピコリン酸を得、工程２で直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３－（１－（６－アミノヘキシル）－２－（７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピコリン酸（０．２４ｍｍｏｌ、前の反応物由来の粗物）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．２１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、ヘプタン中の０．２５％トリエチルアミン含）によって精製して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（８－オキソ－６，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例９１を、手順８の工程４～６に従って、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（８－オキソ－６，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１６（実施例８８）：
１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－６，８，１６－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛２，７｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２２），２，４，６，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023524036000726
 工程１．メチル２－（１－（７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプチル）－６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１１４、０．２０ｍｍｏｌ）を使用して、手順１５の工程１に従った。反応物を濃縮して、７－（６－（２－アミノピリジン－３－イル）－２－（７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）ヘプタン酸を得、工程２で精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＤＣＭ（８ｍＬ）中の７－（６－（２－アミノピリジン－３－イル）－２－（７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－イル）ヘプタン酸（０．２０ｍｍｏｌ、前の反応物由来の粗物）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５日間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブラインで洗浄した。水性洗浄物をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた抽出物をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、ヘプタン中の０．２５％トリエチルアミン含）によって精製して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（９－オキソ－６，８，１６－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例８８を、手順８の工程４～６に従って、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（９－オキソ－６，８，１６－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１７（実施例８５）：
［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－（８－オキサ－６，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛２，７｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２２），２，４，６，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023524036000727
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１－（７－（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）ヘプチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１２５、５２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）に懸濁した。混合物にＮ２をバブリングし、次いで反応物を１００℃に１８時間加熱した。反応物を、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（８－オキサ－６，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例８５を、手順８の工程４～６に従って、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（８－オキサ－６，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０２，７．０１９，２３］トリコサ－１（２２），２（７），３，５，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１８（実施例９６）：
［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－（６，８，１５，２１－テトラザテトラシクロ［１３．５．２．０＾｛２，７｝．０＾｛１８，２２｝］ドコサ－１（２１），２，４，６，１６，１８（２２），１９－ヘプタエン－１６－イル）ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023524036000728
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－８ａ、２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモヘキシル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５ｍＬのＤＭＦを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで６０℃に１時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、次いでブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、メチル２－（６－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－（６－ブロモ－１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－フルオロピリジン－３－ボロン酸（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して、１００℃で３時間撹拌し、Ｉ－１０８の工程２に従った。シリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：３：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、ヘキサン中０．２５％トリエチルアミン含）による精製により、メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル２－（１－（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキシル）－６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、手順１５の工程１に従った。反応物を濃縮し、精製することなく工程４で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（１－（６－アミノヘキシル）－６－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．１０ｍｍｏｌ、前の反応物由来の粗物）の溶液に、炭酸カリウム（１３３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１８時間加熱した。冷却後、水を添加して黄色固体を得、これを濾過によって回収した。水性濾液をＥｔＯＡｃに２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体及び抽出物を合わせ、精製することなく次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．実施例９６を、手順８の工程４～６に従って、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（６，８，１５，２１－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．０２，７．０１８，２２］ドコサ－１（２１），２（７），３，５，１６，１８（２２），１９－ヘプタエン－１６－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順１９（実施例２２７）：
１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－メチル－１，８，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（エピマーの１：１混合物）
Figure 2023524036000729
 工程１．２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、エチル（Ｚ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ブタ－２－エノエート（６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、５．５ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物をＡｒで５分間脱気した後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。混合物を９０℃で５時間加熱し、その後冷却して室温まで戻した。水性ワークアップ後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０～１５％）により精製して、メチル２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程２．２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（９１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで冷却して室温まで戻し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．１ｍＬ）でクエンチした。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０～４％）により精製して、メチル２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。
工程３．メチル２－［１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］－６－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（Ａ４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いでワークアップし、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５～１００％）によって精製して、エチル（Ｅ）－３－［２－［５－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ブタ－２－エノエートを得た。
工程４．Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、５０ｍｇ）を、エチル（Ｅ）－３－［２－［５－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１－［６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキシル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ブタ－２－エノエート（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応容器をＮ２でフラッシュし、その後ＬＣＭＳ分析によって判断する際に完全な変換するまで、Ｈ２雰囲気下に置いた。反応容器をＮ２ でフラッシュし、不均一な混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得、これを次の工程で直接使用した。
工程５．残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９０℃で４８時間激しく撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭに懸濁した。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、０．３ｍＬ）を添加し、５分後、混合物を４０℃で蒸発乾固させて、粗３－［１－（６－アミノヘキシル）－２－［５－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル］ブタン酸を得た。
工程６．上記の粗酸をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。通常のワークアップ後、粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０～１００％）によって精製して、ベンジルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［７－メトキシ－１－メチル－２－（１１－メチル－９－オキソ－１，８，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメートを得た。
工程７．ベンジルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［７－メトキシ－１－メチル－２－（１１－メチル－９－オキソ－１，８，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメート（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡを１滴添加した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、１６ｍｇ）を添加し、反応容器をＮ２でフラッシュし、その後、完全に変換するまで、Ｈ２雰囲気下に置いた。次いで、粗混合物を濾過し、蒸発させた後、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、エピマーの１：１混合物として実施例２２７を得た。
手順２０（実施例２５９）：
１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－シクロプロピル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（エピマーの１：１混合物）
Figure 2023524036000730
 工程１．メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９０３ｍｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。水（１５ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．７５ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸を得た。
工程２．７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（８７７ｍｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（Ａ４、５５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－（７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．トリフルオロ酢酸（１．２０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－（７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（５５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１９時間後、更に０．２ｍＬのＴＦＡを添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。この残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ、５２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２８８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２１時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～６％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．トリフルオロ酢酸（１．２０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、ベンジル（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－（７－メトキシ－１－メチル－２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）カルバメート（５５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１９時間後、更に０．２ｍＬのＴＦＡを添加した。１時間後、反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。この残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（Ｌ１ａ、５２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２８８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２１時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０～６％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－ビニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエート（２５０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に入れた。オスミウム酸（ＩＶ）カリウム（６ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２４８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、水を添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエートを得た。残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＣｕＳＯ４（４８７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で２２時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ８８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．－４０℃のＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエート（７６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）溶液に、２－ＭｅＴＨＦ中の１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエート（７４ｍｇ、９０％）を得、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ９２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ、０．４０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（２－（５－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエート（７４ｍｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。１７時間後、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［２－（１１－シクロプロピル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメートを得、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．ベンジルＮ－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－７－［２－（１１－シクロプロピル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２滴）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下で２１時間水素化した。次に混合物を４５℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）により精製して、実施例２５９を得た。
手順２１（実施例２３５及び２３６）：
（１１～｛Ｓ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例２３５）
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（実施例２３６）
Figure 2023524036000731
 工程１．１７－［５－［（３Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１１－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オンを、工程２～６、手順８に従って、Ｉ－１３２及びＡ１．０１を使用して作製した。
工程２．実施例２３５及び２３６を、キラルＳＦＣによって分離した。最初の溶出ピークを、（１１Ｓ）－配置（実施例２３５）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（１１Ｒ）－配置（実施例２３６）として割り当てた。注：一部の実施例は、キラルＳＦＣによって分離せず、エピマー混合物として試験した。
手順２２（実施例２３４）：
１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１０－メチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000732
 工程１．メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順８の工程２～３に従って、Ｉ－１３１を使用して作製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．水素化ナトリウム（６０％分散液、２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル７－メトキシ－１－メチル－２－（９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加した。２０分後、ヨードメタン（０．０３１ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル７－メトキシ－１－メチル－２－（１０－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例２３４を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．０１及びメチル７－メトキシ－１－メチル－２－（１０－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して作製した。
手順２３（実施例２９１）：
［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノ－１－ピペリジル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－（１１－メチル－１０－オキサ－１，１９－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン（エピマーの１：１混合物）
Figure 2023524036000733
 工程１．ジクロロメタン（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の２－［６－アセチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）、続いて水（２×５ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗メチル２－（６－アセチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを更に精製することなく次工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル２－（６－アセチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍボラン（２．４ｍＬ）を滴下した。反応物を周囲温度で８時間撹拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗メチル２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを更に精製することなく次工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．メチル２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、及び１０Ｍ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ～３に酸性化した。固体を濾過し、濾液をＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を合わせ、粗２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸を更に精製することなく次工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（Ａ１．０１、８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ（ｉ－Ｐｒ）２（９６μＬ、０．５５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５％ＬｉＣｌ（水溶液、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中のメタノール（０～２０％）を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（６－（１－（（８－ヒドロキシオクチル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ（ｉ－Ｐｒ）２（１１０μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＤＣＥ（０．２ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。５分間撹拌した後、オクタン－１，８－ジオール（１７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、粗生成物をジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（６－（１－（（８－ヒドロキシオクチル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（６－（１－（（８－ヒドロキシオクチル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＮ（ｉ－Ｐｒ）２（４１μＬ、１７６μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（６．８μＬ、８９μｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、粗生成物をジクロロメタン中のメタノールを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、８－（１－（２－（５－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エトキシ）オクチルメタンスルホネートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（７－メトキシ－１－メチル－２－（２－メチル－１１Ｈ－３－オキサ－１（６，１）－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンアシクロウンデカファン－１２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（６０ｍＬ、７９μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（８ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を５％ＬｉＣｌ（水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％ＬｉＣｌ（水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ）－１－［７－メトキシ－１－メチル－２－（１１－メチル－１０－オキサ－１，１９－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－３－ピペリジル］カルバメート（６０ｍｇ、９１μｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ含）によって精製して、実施例２９１を得た。
手順２４（実施例２及び３）：
（５～｛Ｅ｝，８～｛Ｒ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，１１－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－９－オン（実施例２）
（５～｛Ｅ｝，８～｛Ｓ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，１１－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－９－オン（実施例３）
Figure 2023524036000734
 工程１．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート、ＴＦＡ塩（Ｉ－１０７ａ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン酸（Ｌ２７、１９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－（６－（（１Ｒ）－１－（２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－（６－（（１Ｒ）－１－（２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，２－ＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｚｈａｎ－１Ｂ触媒（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物のヘッドスペースをＮ２でパージし、反応混合物を９０℃に加熱した。１．２５時間後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０～６０％アセトン）による精製により、イソプロピル２－［（５Ｅ，８Ｒ，１１Ｒ）－８，１１－ジメチル－９－オキソ－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートとして任意に割り当てられた最初に溶出したジアステレオマー、並びに、イソプロピル２－［（５Ｅ，８Ｓ，１１Ｒ）－８，１１－ジメチル－９－オキソ－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートとして任意に割り当てられた２番目に溶出したジアステレオマーが得られた。最初に溶出した異性体ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２番目に溶出した異性体ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例２を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．０１及びイソプロピル２－［（５Ｅ，８Ｒ，１１Ｒ）－８，１１－ジメチル－９－オキソ－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
工程４．実施例３を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．０１及びイソプロピル２－［（５Ｅ，８Ｓ，１１Ｒ）－８，１１－ジメチル－９－オキソ－８－（トリフルオロメチル）－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
注：閉環メタセシス反応（工程２）から得られるアルケンは、これら２つの全般的手順のうちの１つを使用して還元することができる。
ａ）シクロプロピル部分を含まない実施例
ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を用いる標準的な水素化条件（１気圧）を、工程２の後、又は手順８の工程５の後に実施することができる。中間体は、典型的には、濾過及び濃縮後に更に精製することなく使用される。
ｂ）シクロプロピル部分を含有する実施例は、いくつかの場合においてこの代替手順に従った
８０℃のＴＨＦ／水中のｐ－トルエンスルホヒドラジド（１０当量）及びＮａＯＡｃ（１４当量）を使用する還元、その後のＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でのワークアップを、工程２の後に実施できる。中間体は、典型的には、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
手順２５（実施例２７３）：
（５～｛Ｅ｝，１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－９－オン
Figure 2023524036000735
 工程１．ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解したイソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－アミノエチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｃ、９５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（２．１０ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－４－ペンテン酸（０．５８ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発により、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のイソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジメチルペンタ－４－エノイルアミノ）エチル］－１－ペンタ－４－エニル－インドール－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でＺｈａｎ－１Ｂ触媒（３４．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で７５分間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（５Ｅ，１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例２７３を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．０１及びイソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（５Ｅ，１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
注：閉環メタセシス反応（工程２）から得られるアルケンは、これら２つの全般的手順のうちの１つを使用して還元することができる。
ａ）シクロプロピル部分を含まない実施例について
ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を用いる標準的な水素化条件（１気圧）を、工程２の後、又は手順８の工程５の後に実施することができる。中間体は、典型的には、濾過及び濃縮後に更に精製することなく使用される。この方法の例は、手順２５ａとして以下に記載される。
ｂ）シクロプロピル部分を含有する実施例は、いくつかの場合においてこの代替手順に従った
８０℃のＴＨＦ／水中のｐ－トルエンスルホヒドラジド（１０当量）及びＮａＯＡｃ（１４当量）を使用する還元、その後の通常の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によるワークアップを、工程２の後に実施できる。中間体は、典型的には、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
手順２５ａ（実施例２１６）：
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000736
 工程１．イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（５Ｅ，１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－５，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（手順２５に記載）（２．９４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（５重量％、２．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、容器をＨ２．でパージした。混合物を１気圧のＨ２下で１８時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（２．５３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。水酸化リチウム一水和物（９５０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱した。２時間後、更なる水酸化リチウム一水和物（９３０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。更に３時間後、混合物をＨＣｌで酸性化し、真空内で濃縮して、ほとんどの揮発性物質を除去した。メタノールを添加して溶液を得て、水を添加して固体を沈殿させた。固体を濾過により回収し、追加の水で洗浄し、乾燥させて、７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（２．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｒ）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］カルバメート（Ａ２）（１．０２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒューニッヒ塩基（３．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、固体を沈殿させた。混合物を水で希釈し、固体を濾過により回収した。湿潤した濾過ケーキをＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（１１Ｒ）－１７－［５－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オンを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１．７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（１１Ｒ）－１７－［５－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン（約４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、真空内で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水中５％～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。実施例２１６を得るため。
手順２６（実施例６６）：
（１１～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝）－３－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－８，８，１１－トリメチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000737
 工程１．（ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ））－７－［７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－４，４ａ，５，６，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２－オン（実施例６５、４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム（０．３５ｍＬの１Ｍ水溶液、０．３５ｍｍｏｌ）と合わせ、４０℃に７時間加熱した。混合物を凍結し、凍結乾燥し、その後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して実施例６６を得た。
手順２７（実施例２７４）：
（３～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－９，９，１２－トリメチル－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン
Figure 2023524036000738
 工程１．テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］－２，２－ジメチル－ペンタノエート（Ｌ３１、５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０２、７６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物をブラインでワークアップし、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、イソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４，４－ジメチル－５－オキソ－ペンチル）シクロプロピル］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例２７４を、手順８の工程２～６に従って、Ａ１．０１及びイソプロピル２－［６－［（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－１－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４，４－ジメチル－５－オキソ－ペンチル）シクロプロピル］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
注：この工程によって作製された化合物については、代替試薬、溶媒、温度、又は単離方法が使用されてもよい。この手順の追加の例を以下に示す。
手順２７－追加の実施例（実施例４３９）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチル－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000739
 工程１．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０２、０．５００ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ヒドロキシペンチル）ベンゾエート（Ｌ５０ｋ、０．３１２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．６４６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．４９ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）ペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル（Ｒ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル）ペンチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．７４３ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間飽和した。混合物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に取り、２回濃縮し、粗（Ｒ）－２－（５－（６－（１－アミノエチル）－２－（５－（イソプロポキシカルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ペンチル）安息香酸を得、これを精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（５－（６－（１－アミノエチル）－２－（５－（イソプロポキシカルボニル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ペンチル）安息香酸（１．１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．８９９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（０．８１１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４．２ｍＬの１Ｍ水溶液、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（０．７２ｍＬの６Ｍ水溶液、４．３４ｍｍｏｌ）を添加して中和し、続いて濃縮してＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去した。得られた固体を濾過により単離し、水ですすぎ、真空で乾燥させて、７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザトリシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（Ａ１８、０．１６８ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．４２４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、追加分のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（Ａ１８、０．０１０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水（～２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、水ですすぎ、真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［７－メトキシ－１－メチル－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１６，２２－トリアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル］カルバメート（０．５５５ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間飽和した。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例４３９を得た。
手順２８（実施例１１５及び１１６）：
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，８～｛Ｒ｝，１０～｛Ｒ｝，１３～｛Ｒ｝）－１９－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１３－メチル－１，１２，２１－トリアザペンタシクロ［１２．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛８，１０｝．０＾｛１７，２０｝］ヘンイコサ－１４（２１），１５，１７（２０），１８－テトラエン－１１－オン（実施例１１５）
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，８～｛Ｓ｝，１０～｛Ｓ｝，１３～｛Ｒ｝）－１９－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１３－メチル－１，１２，２１－トリアザペンタシクロ［１２．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛８，１０｝．０＾｛１７，２０｝］ヘンイコサ－１４（２１），１５，１７（２０），１８－テトラエン－１１－オン（実施例１１６）
Figure 2023524036000740
 実施例１１５及び１１６を、手順２７を使用して、Ｌ４５ａをＬ３１の代わりに用いて調製した。大環状化工程（手順８の工程３）でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、最初の溶出ピークを（８Ｒ，１０Ｒ）－構成として任意に割り当て、２番目の溶出ピークを（８Ｓ，１０Ｓ）－構成として割り当てた。両方のジアステレオ異性体を、手順８の工程４～６に別々に供して、実施例１１５及び１１６を得た。
手順２９（実施例３１２及び３１３）：
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，９～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－９，１２－ジメチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例３１２）
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，９～｛Ｓ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－９，１２－ジメチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例３１３）
Figure 2023524036000741
 実施例３１２及び３１３の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順２７を使用して、Ｌ１３ｇをＬ３１の代わりに用いて調製した。実施例３１２及び３１３を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって分離し、最初の溶出ピークを、任意に（９Ｒ）－配置（実施例３１２）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（９Ｓ）－配置（実施例３１３）として割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによって分離され得る。
手順３０（実施例２４５及び２４６）：
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（４～｛ａ｝～｛Ｓ｝，８～｛ａ｝～｛Ｒ｝）－２，３，４，４～｛ａ｝，５，７，８，８～｛ａ｝－オクタヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１２－メチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例２４５）
（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－１８－［５－［（４～｛ａ｝～｛Ｒ｝，８～｛ａ｝～｛Ｓ｝）－２，３，４，４～｛ａ｝，５，７，８，８～｛ａ｝－オクタヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１２－メチル－７－オキサ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１０－オン（実施例２４６）
Figure 2023524036000742
 実施例２４５及び２４６の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順２７に従って、Ｌ１３ｆ及びＡ１．１７を用いて調製した。実施例２４５及び２４６を、キラルＳＦＣによって分離した。最初の溶出ピークを、（４ａＳ，８ａＲ）－配置（実施例２４５）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（４ａＲ，８ａＳ）－配置（実施例２４６）とした。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ又は分取キラルＨＰＬＣによって分離され得る。
手順３１（実施例２５２）：
１７－［５－［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル］－３－エチル－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］－１１－メチル－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－９－オン
Figure 2023524036000743
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）エチル）カルバメート（Ｉ－１３６ａ、４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で加熱した。２時間後、追加の炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル８－ブロモオクタノエート（０．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び９０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエートを得て、これを精製せずに以下に直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－８－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（６－シアノ－３－エチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）オクタノエート（５８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．９２ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。この残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブライン、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－エチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリルを得て、これを精製することなく以下に直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．水中の８．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を、３－エチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボニトリル（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、上記の粗物）のエタノール（２ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）の混合物中の室温混合物に添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。３時間後、追加の水中８．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、６Ｍ塩酸溶液（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－エチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（４４ｍｇ）を得、これを精製することなく以下に直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．実施例２５２を、手順８の工程５～６に従って、Ａ１．０１及び３－エチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－カルボン酸を使用して調製した。
手順３２（実施例２７５）：
１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023524036000744
 工程１．メチル５－アミノ－４－（シクロプロピルアミノ）－２，３－ジフルオロベンゾエート（Ｉ－１４０ａ、４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ａ、５７．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れた。酢酸（ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～８０％）によって精製して、メチル１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２（任意のアルケン還元）。注：Ｉ－１４５ａ（又は、大環状環中にアルケンを含まない、任意の他のヘテロアリールアルデヒド中間体）が工程１で使用される場合、工程３に直接進む。
メチル１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７１．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：水の２：１混合物（４．５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ｐ－トルエンスルホヒドラジド（２４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。有機物を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗物を得、これを更に精製することなく次の工程に移した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
注。シクロプロピル部分を含まない実施例では、標準的な水素化条件（１気圧のＨ２、ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を実施することができる。中間体は、典型的には、濾過及び濃縮後に更に精製することなく使用される。
工程３．実施例２７５を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．１５及びメチル１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
注：実施例４５３及び４５４では、中間体のカルボン酸ジアステレオ異性体（手順８の工程４の後）を、キラルＳＦＣによって分離した。各ジアステレオ異性体を、手順８の工程５～６に別々に供した。絶対立体化学は、各ジアステレオ異性体に任意に割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによって分離され得る。
手順３３（実施例１８８）：
～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－３－メチル－２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023524036000745
 工程１．メチル６－（メチルアミノ）－５－ニトロニコチネート（Ｉ－７ｆ、５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－カルバルデヒド（Ｉ－１４２ａ、８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたバイアルに入れた。混合物をＥｔＯＨ／水（２：１、２．７ｍＬ）に懸濁し、亜ジチオン酸ナトリウム（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応物を８０℃に一晩加熱した。通常のワークアップ後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ５～１００％）によって精製して、メチル３－メチル－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例１８８を、手順３２の工程２～３に従って、メチル３－メチル－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシレートを使用して調製した。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによって分離され得る。
手順３４（実施例２３）：
［（１～｛Ｒ｝，２～｛Ｒ｝，４～｛Ｓ｝）－２－アミノ－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１～｛Ｒ｝）－１１－メチル－９，９－ジオキソ－９＄ｌ＾｛６｝－チア－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－３，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023524036000746
 工程１．イソプロピル２－（１－アリル－６－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－３ａ，７ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１０７ｆ、約０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ注溶液に、ヘキサ－５－エン－１－スルホニルクロリド（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の物質であるイソプロピル２－［１－アリル－６－［（１Ｒ）－１－（ヘキサ－５－エニルスルホニルアミノ）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中のイソプロピル２－［１－アリル－６－［（１Ｒ）－１－（ヘキサ－５－エニルスルホニルアミノ）エチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でＺｈａｎ－１Ｂ触媒（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で７５分間加熱した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９，９－ジオキソ－９ラムダ６－チア－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－３，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－３ａ，７ａ－ジヒドロベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例２３を、手順８の工程４～６に従って、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９，９－ジオキソ－９ラムダ６－チア－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－３，１２（１９），１３，１５（１８），１６－ペンタエン－１７－イル］－３ａ，７ａ－ジヒドロベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順３５（実施例２５）：
［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノ－１－ピペリジル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－（２－メチル－３，４，５，１３，１９－ペンタアザテトラシクロ［１１．５．２．１＾｛３，６｝．０＾｛１６，２０｝］ヘンイコサ－１（１９），４，６（２１），１４，１６（２０），１７－ヘキサエン－１４－イル）ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023524036000747
 工程１．１：１のＴＨＦ／エタノール混合物（６ｍＬ）中のメチル２－（６－アセチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（Ｉ－１３ａ、５．０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。この物質を、そのまま次工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．窒素下、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－（６－（１－ヒドロキシエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．２４４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。１６時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、エチル２－（６－（１－アジドエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートが得られた。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．エチル２－（６－（１－アジドエチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、８－ブロモオクタ－１－イン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素下でフラッシュした。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル２－（６－（１－（４－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．エチル２－（６－（１－（４－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（０．２９６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１．２ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空注で濃縮し、粗エチル２－（６－（１－（４－（６－ブロモヘキシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートを得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．上記の粗混合物（約０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル７－メトキシ－１－メチル－２－（２－メチル－３，４，５，１３，１９－ペンタアザテトラシクロ［１１．５．２．１３，６．０１６，２０］ヘンイコサ－１（１９），４，６（２１），１４，１６（２０），１７－ヘキサエン－１４－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートにした。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．実施例２５を、手順８の工程４～６に従って、エチル７－メトキシ－１－メチル－２－（２－メチル－３，４，５，１３，１９－ペンタアザテトラシクロ［１１．５．２．１３，６．０１６，２０］ヘンイコサ－１（１９），４，６（２１），１４，１６（２０），１７－ヘキサエン－１４－イル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
手順３６（実施例３６４及び３６５）：
２－［（３～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，１２～｛Ｒ｝）－４，４－ジフルオロ－９，９，１２－トリメチル－１０－オキソ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１８－イル］－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例３６４）
２－［（３～｛Ｓ｝，５～｛Ｒ｝，１２～｛Ｒ｝）－４，４－ジフルオロ－９，９，１２－トリメチル－１０－オキソ－１，１１，２０－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛３，５｝．０＾｛１６，１９｝］イコサ－１３（２０），１４，１６（１９），１７－テトラエン－１８－イル］－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例３６５）
Figure 2023524036000748
 実施例３６４及び３６５の１：１のジアステレオ異性体混合物を、手順２５を用いて、１０７ｉ及び２，２－ジメチル－４－ペンテン酸を使用して調製した。実施例３６４及び４６５を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって分離し、最初の溶出ピークを、任意に（３Ｓ，５Ｒ）－配置（実施例３６４）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（３Ｒ，５Ｓ）－配置（実施例３６５）として割り当てた。
＊他の例では、実施例のジアステレオ異性体混合物は、分取キラルＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣによって分離され得る。
手順３７（実施例３８１、３８２及び３８３）：
２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例３８１）
２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，７～｛Ｒ｝）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例３８２）
２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｓ｝）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例３８３）
Figure 2023524036000749
 工程１．メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－［［（トランス）－２，２－ジフルオロ－３－ビニル－シクロプロパンカルボニル］アミノ］エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２４の工程１に従って、ｒａｃ－（トランス）－２，２－ジフルオロ－３－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸を２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン酸の代わりに使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－［（２Ｒ，トランス，８Ｅ）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），８，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２４の工程２に従って、メチル２－［６－［（１Ｒ）－１－［［（トランス）－２，２－ジフルオロ－３－ビニル－シクロプロパンカルボニル］アミノ］エチル］－１－ペンタ－４－エニル－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、イソプロピル７－メトキシ－１－メチル－２－（６－（（１Ｒ）－１－（２－メチル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを用いて調製した。最初に溶出した異性体 ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。２番目に溶出した異性体ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。異性体の立体化学は、他の関連する実施例の１Ｈ ＮＭＲとの類似性による相関によって割り当てられた。
注：異性体は、工程２の後又は次工程の後に分離することができ、これは、ＴＨＦ／水中のｐ－トルエンスルホンヒドラジド（１０当量）及びＮａＯＡｃ（１４当量）を８０℃にて使用し、続いて通常の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によるワークアップを行うオレフィン還元である。中間体は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
工程３．実施例３８３を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．１５及びメチル２－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
工程４．実施例３８１及び３８２を、手順８の工程４～６に従って、Ａ１．１５及びメチル２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－６，６－ジフルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－６－フルオロ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。手順８の工程４において実施される反応中、アミドに対する立体化学αがエピメリ化される。得られたジアステレオ異性体混合物、手順８の工程５～６に進め、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって分離し、最初の溶出ピークを、（５Ｒ，７Ｒ）－配置（実施例３８１）として割り当て、２番目の溶出ピークを、（５Ｓ，７Ｒ）－配置（実施例３８２）として割り当てた。異性体の立体化学は、他の関連する実施例の１Ｈ ＮＭＲとの類似性による相関によって割り当てられた。
手順３８（実施例４２０）：
１－シクロブチル－６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－２－［（１１～｛Ｒ｝）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023524036000750
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－［［１－シクロブチル－６－フルオロ－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを、手順３３の工程１に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７４６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例４２０を、手順８の工程６に従って調製した。
注：いくつかの実施例では、アルデヒドパートナー（例えば、Ｉ－１４２ａ及びＩ－１４２ｃ）は、二置換アルケンを含有し、これら２つの全般的手順のうちの１つを使用して工程１に従って還元することができる。
ａ）シクロプロピル部分を含まない実施例
ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を用いる標準的な水素化条件（１気圧）を、工程２の後、又は手順８の工程５の後に実施することができる。中間体は、典型的には、濾過及び濃縮後に更に精製することなく使用される。
ｂ）シクロプロピル部分を含有する実施例は、いくつかの場合においてこの代替手順に従った
８０℃のＴＨＦ／水中のｐ－トルエンスルホヒドラジド（１０当量）及びＮａＯＡｃ（１４当量）を使用する還元、その後の通常の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によるワークアップを、工程２の後に実施できる。中間体は、典型的には、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
手順３９（実施例４１３）：
６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－１－［（１～｛Ｓ｝，２～｛Ｓ｝）－２－メチルシクロプロピル］－２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023524036000751
 工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－３－［［６－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル］－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートを、手順３２の工程１に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．実施例４１３を、手順８の工程６に従って調製した。
注＃１：いくつかの実施例（例えば上記実施例４１３）では、アルデヒドパートナー（例えば、Ｉ－１４２ａ及びＩ－１４２ｃ）は、二置換アルケンを含有し、これら２つの全般的手順のうちの１つを使用して工程１に従って還元することができる。
ａ）シクロプロピル部分を含まない実施例
ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を用いる標準的な水素化条件（１気圧）を、工程２の後、又は手順８の工程５の後に実施することができる。中間体は、典型的には、濾過及び濃縮後に更に精製することなく使用される。
ｂ）シクロプロピル部分を含有する実施例は、いくつかの場合においてこの代替手順に従った
８０℃のＴＨＦ／水中のｐ－トルエンスルホヒドラジド（１０当量）及びＮａＯＡｃ（１４当量）を使用する還元、その後の通常の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によるワークアップを、工程２の後に実施できる。中間体は、典型的には、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される。
注＃２：実施例４１０及び４１２のジアステレオ異性体混合物を、この手順３２に従って調製した。実施例４１０及び４１２を、キラルＳＦＣによって分離した。絶対立体化学は、各ジアステレオ異性体に任意に割り当てた。
手順４０（実施例４８６及び４８７）：
～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－７－メトキシ－１－メチル－２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｓ｝，８～｛Ｓ｝）－２－メチル－４－オキソ－３，１４，２０－トリアザテトラシクロ［１２．５．２．０＾｛５，８｝．０＾｛１７，２１｝］ヘンイコサ－１（２０），１５，１７（２１），１８－テトラエン－１５－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例４８６）
～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－７－メトキシ－１－メチル－２－［（２～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝，８～｛Ｒ｝）－２－メチル－４－オキソ－３，１４，２０－トリアザテトラシクロ［１２．５．２．０＾｛５，８｝．０＾｛１７，２１｝］ヘンイコサ－１（２０），１５，１７（２１），１８－テトラエン－１５－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（実施例４８７）
Figure 2023524036000752
 実施例４８６及び４８７を、手順２５を使用して、１０７ｃ及びＬ６８を用いて調製した。ＲＣＭ工程（工程２）でのシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、最初の溶出ピークを（５Ｓ，８Ｓ）－構成として任意に割り当て、２番目の溶出ピークを（５Ｒ，８Ｒ）－構成として割り当てた。両方のジアステレオ異性体を、手順２５の工程３に別々に供して、実施例４８６及び４８７を得た。
手順４１（実施例６１５）：
～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－７－メトキシ－２－［（８～｛Ｓ｝，１１～｛Ｒ｝）－８－メトキシ－１１－メチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023524036000753
 工程１．イソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２５の工程１に従って、Ｉ－１０７ａ及び（２Ｓ）－２－ヒドロキシペンタ－４－エン酸を使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．イソプロピル７－メトキシ－２－（６－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－メトキシペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２２の工程２に従って、イソプロピル２－（６－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－ヒドロキシペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例６１５を、手順２５の工程２～３に従って、イソプロピル７－メトキシ－２－（６－（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－メトキシペンタ－４－エンアミド）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを使用して調製した。
手順４２（実施例６２６）：
１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－～｛Ｎ｝－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｓ｝）－４－フルオロ－３－ピペリジル］－２－［（１１～｛Ｒ｝）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2023524036000754
 工程１．メチル６－フルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，９Ｅ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），９，１４，１６（２０），１７－ペンタエン－１４－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順３３の工程１に従って、メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－ニトロ－ベンゾエート及びＩ－１４２ａを使用して調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．アルケンは、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中のパラジウム炭素（１０％充填量）を用いて、標準的な水素化条件（１気圧））を使用して還元した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．９０℃の、メチル６－フルオロ－２－［（１１Ｒ）－８，８，１１－トリメチル－９－オキソ－１，１０，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、クロロジフルオロメタンで１０分間バブリングした。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル１－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（及び、メチル３－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０５，７．０１６，２０］イコサ－１（１９），１４，１６（２０），１７－テトラエン－１４－イル］－３Ｈ－インドール－５－カルボキシレート）の２：１混合物を得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．実施例６２６を、手順３２の工程２～３に従って、上記の位置異性体の２：１混合物を使用して調製し、続いて分取ＨＰＬＣ（水中５～１００％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製した。
手順４４（実施例７８２）：
（５～｛Ｒ｝，７～｛Ｒ｝）－１４－［５－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝）－３－アミノ－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－２，２－ジメチル－３，１３，１９－トリアザテトラシクロ［１１．５．２．０＾｛５，７｝．０＾｛１６，２０｝］イコサ－１（１８），１４，１６，１９－テトラエン－４－オン
Figure 2023524036000755
 工程１．メチル２－（６－ブロモ－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０７ａの合成における工程１と同様の手順に従って、Ｉ－８ａをＩ－１０２の代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル２－（６－アセチル－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１３ａの合成と同様の手順に従って、メチル２－（６－ブロモ－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートをＩ－１０ａの代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．イソプロピル（Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０２の合成における工程１と同様の手順に従って、メチル２－（６－アセチル－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートをＩ－１３ａの代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．イソプロピル２－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｉ－１０６の合成における工程１及び２ａと同様の手順に従って、イソプロピル（Ｅ）－２－（６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．実施例７８２を、手順２５に従って、イソプロピル２－（６－（２－アミノプロパン－２－イル）－１－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート、Ｌ６２ａ及びＡ１．０３を利用して調整した。
手順４５（実施例８１３）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－２－イル］－８－シクロプロピル－２－メチル－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２１），５（１０），６，８，１７，１９，２２－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000756
 工程１．ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のメチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ｐｄ Ｇ４（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００度で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、水をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～１００％酢酸エチルにより精製して、メチル１－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－８－シクロプロピル－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．２［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２．実施例８１３を、手順８の工程４～６に従って、メチル１－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－８－シクロプロピル－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート及びＡ１８を使用して合成した。
手順４６（実施例８２０）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（１～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝，５～｛Ｒ｝）－４－アミノ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－カルボニル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－２－イル］－２－メチル－８－（２－フェニルエチニル）－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２１），５（１０），６，８，１７，１９，２２－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000757
 工程１．メチル２－［（２Ｒ）－８－クロロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－１－シクロプロピル－７－フルオロ－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．００１４０ｇ、０．００４９９ｍｍｏｌ）、及びフェニルアセチレン（０．０２０６ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を用いたトリエチルアミン（１ｍＬ）中混合物に、アルゴンを注入した。ＣｕＩ（０．０００９５１ｇ、０．００４９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００３５０ｇ、０．００４９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５度で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離し、水をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５～１００％酢酸エチルにより精製して、メチル１－シクロプロピル－７－フルオロ－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－８－（２－フェニルエチニル）－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６６７．２［Ｍ－Ｈ］＋。
工程２．実施例８２０を、手順８の工程４～６に従って、メチル１－シクロプロピル－７－フルオロ－２－［（２Ｒ）－２－メチル－４－オキソ－８－（２－フェニルエチニル）－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート及びＡ１８を用いて合成した。
手順４７（実施例６５６）：
（２～｛Ｒ｝）－１７－［５－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝）－３－アミノ－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－６－フルオロ－２－メチル－３，９，１６，２２－テトラザテトラシクロ［１４．５．２．０＾｛５，１０｝．０＾｛１９，２３｝］トリコサ－１（２２），５，７，９，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－４－オン
Figure 2023524036000758
 工程１．イソプロピル２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレートを、手順１の工程２～３に記載の手順に従って、イソプロピル（Ｒ）－２－（１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピリジン－２－イル）ペンチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートをエチル（Ｒ）－２－（１－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－８－オキソオクチル）－６－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－５－メトキシ－３－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボキシレートの代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ＤＣＥ（０．９ｍＬ）中のイソプロピル２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（０．０４２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）に、水酸化トリメチルすず（０．１２７ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２週間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸を得、これを直接使用した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－４－メトキシ－３－ピペリジル］カルバメートを、手順８の工程５に記載の手順に従って、粗（２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸及びＡ１．０３を、それぞれ７－メトキシ－１－メチル－２－［（１１Ｒ）－１１－メチル－９－オキソ－１，１０－ジアザトリシクロ［１０．５．２．０１５，１８］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸及びＡ２の代わりに用いて調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［（２Ｒ）－６－フルオロ－２－メチル－４－オキソ－３，９，１６，２２－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．０５，１０．０１９，２３］トリコサ－１（２２），５（１０），６，８，１７，１９（２３），２０－ヘプタエン－１７－イル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－５－カルボニル］－４－メトキシ－３－ピペリジル］カルバメート（約０．０７０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１０分間飽和し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯ及び水に取り、分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例６５６を生成した。
手順４８（実施例８６６）：
（１３～｛Ｒ｝）－１９－［５－［（３～｛Ｓ｝，４～｛Ｒ｝）－３－アミノ－４－メトキシ－ピペリジン－１－カルボニル］－７－メトキシ－１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル］－１３－メチル－１，１２，２１－トリアザテトラシクロ［１２．５．２．１＾｛５，９｝．０＾｛１７，２０｝］ドコサ－５，７，９（２２），１４（２１），１５，１７（２０），１８－ヘプタエン－１１－オン
Figure 2023524036000759
 工程１．メチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－（２－（３－ブロモフェニル）アセトアミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、手順２５の工程１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６４４．４，６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．メチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－（２－（３－ビニルフェニル）アセトアミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを、Ｌ６７ａの工程１と同様の手順に従って調製した。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．実施例８６６を、手順２５の工程２～３に従って、メチル（Ｒ）－２－（１－アリル－６－（１－（２－（３－ビニルフェニル）アセトアミド）エチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート及びＡ１．０３を使用して合成した。
手順４９（実施例９３７）：
［（３～｛Ｒ｝）－３－アミノ－１－ピペリジル］－［７－メトキシ－１－メチル－２－（１１－メチル－１０，１０－ジオキソ－１０＄ｌ＾｛６｝－チア－１，１１，１９－トリアザトリシクロ［１０．５．２．０＾｛１５，１８｝］ノナデカ－１２（１９），１３，１５（１８），１６－テトラエン－１７－イル）ベンズイミダゾール－５－イル］メタノン
Figure 2023524036000760
 工程１．ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＩ－８ａ（１０００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．２５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３５４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。９０分後、水を添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、メチル２－（１－アリル－６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－（１－アリル－６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヘプタ－６－エン－１－スルホンアミド（０．１００ｇ、０．０００５６４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１．１ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｇ３（０．０２６２ｇ、３．２９ｅ－５ｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下１００度で加熱した。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５～６０％酢酸エチル）により精製して、メチル２－（１－アリル－６－（ヘプタ－６－エン－１－イルスルホンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ヨードメタン（０．０３６ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（１－アリル－６－（ヘプタ－６－エン－１－イルスルホンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－（１－アリル－６－（Ｎ－メチルヘプタ－６－エン－１－イルスルホンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．実施例９３７を、手順２５の工程２及び３に従って、メチル２－（１－アリル－６－（Ｎ－メチルヘプタ－６－エン－１－イルスルホンアミド）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート及びＡ１を利用して調製した。
７． 実施例の表
表１及び１Ａに列挙された実施例を、本明細書に記載される（かつ、手順下で表２に示される）手順に従って、適切な中間体１、中間体２及び中間体Ａを使用して（表２に示されるように）、調製した。化合物の特性（ＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲ）を、表３に列挙する。
Figure 2023524036000761
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Figure 2023524036000778
Figure 2023524036000779
 （表１の続き）
Figure 2023524036000780
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 （表３の続き）
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生物学的実施例
タンパク質発現及び精製
ヒトＰＡＤ４（ＮＭ＿０１２３８７）のオープンリーディングフレーム、Ａ２－Ｐ６６３を、ＯｒｉＧｅｎｅから購入したＤＮＡテンプレート（カタログ番号ＲＣ２０６５０１）から、Ｔａｑポリメラーゼを使用し、５’（ＧＣＣＣＡＧＧＧＧＡＣＡＴＴＧＡＴＣＣＧＴ（配列番号１）及び停止コドンを含む３’（ＴＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＴＧＴＴＣＣＡＣＣＡ（配列番号２））プライマーの対を用いてＰＣＲ増幅した。ＰＣＲ産物を、Ｃｈａｍｐｉｏｎ（商標） ｐＥＴ ＳＵＭＯ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍの一部である直線化ｐＥＴ－ＳＵＭＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）内にライゲーションした。正しい無機について配列を検証した後、ｐＥＴ－ＳＵＭＯ－ｈＰＡＤ４発現プラスミドによってＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を形質転換した。
Ｅ．Ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を、Ａ６００ｎｍが約０．５に達するまで、３７℃においてカナマイシンを含むＬＢ培地に接種した。タンパク質発現を０．５ｍＭ ＩＰＴＧ（最終）の添加によって誘導し、２２０ｒｐｍ、１６℃にて一晩継続した。
細胞を、５０００ｒｐｍで１０分間、４℃にて遠心分離することによって採取した。ペレットを３００ｍＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）（ＴＣＥＰ）、１０％グリセロール、及び１％Ｔｒｉｔｏｎ(登録商標)Ｘ１００及びＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤）に再懸濁し、１８，０００ｐｓｉにてマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，Ｎｅｗｔｏｎ，ＭＡ）を３回通して溶解した。細胞溶解物を、３０，０００ｒｐｍで６０分間、４℃にて遠心分離することによって清澄化した。上清を、Ｎｉ－Ａ緩衝液（２０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２０ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール、及び４００ｍＭ ＮａＣｌ）で予め平衡化した５ｍＬのＮｉ－ＨＰ（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅカタログ番号１７５２４７０１）カラムに適用した。結合したタンパク質を、１００ｍＬのＮｉ－Ｂ緩衝液（Ｎｉ Ａ緩衝液＋０．５Ｍイミダゾール）の０～１００％直線勾配によって溶出した。
緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール）中で透析しながら、ｓｕｍｏプロテアーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号：１２５８８０１８）を使用してＨｉｓ－Ｓｕｍｏタグを切断した。次いで、逆精製工程のためタンパク質をＮｉ－ＨＰカラムに再度乗せ、フロースルー画分中に回収した。次いで、Ｈｉｓ－Ｓｕｍｏタグを除去したタンパク質を、ゲル濾過緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、ＮａＣｌ ４００ｍＭ及び１ｍＭ ＴＣＥＰ）を含む１６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ－２００ゲル濾過カラムを使用して研磨した。タンパク質を含有する画分を抜き出し、－８０℃で凍結した。
インビトロＰＡＤ４ ＢＡＥＥ生化学アッセイ
ヒトＰＡＤ４の酵素活性を、基質として低分子のペプチジルアルギニン模倣物質であるＢＡＥＥ（Ｎα－ベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル塩酸塩）を使用して、化合物の存在下又は非存在下における生化学アッセイにおいて監視した。ＰＡＤ４活性は、ＢＡＥＥの脱イミノ化及びアンモニアの放出をもたらした。アンモニアのレベルをアミンカップリング反応を使用して監視し、ＰＡＤ４酵素活性を示した。
様々な濃度でＤＭＳＯに溶解した試験化合物１００ナノリットルを、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ装置を使用して３８４ウェルの黒色のＯｐｔｉＰｌａｔｅに分注した。ＰＡＤ４アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＭＯＰＳ［３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸］、ｐＨ７．６；５０ｍＭ塩化ナトリウム；０．０５％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)－２０；２ｍＭジチオスレイトール）で希釈した組換えＰＡＤ４及び塩化カルシウム溶液１０マイクロリットルを、化合物含有プレートに添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。次いで、ＰＡＤ４アッセイ緩衝液で希釈したＢＡＥＥ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｂ４５００）溶液１０マイクロリットルを添加して反応を開始した。最終濃度は、５ｎＭ ＰＡＤ４、２ｍＭ塩化カルシウム、及び３ｍＭ ＢＡＥＥであった。反応混合物を２５℃で２時間インキュベートし、１０マイクロリットルのＰＡＤ４アッセイ緩衝液中７５ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）溶液を添加して停止させた。次いで、３０マイクロリットルの検出溶液（５ｍＭ ｏ－フタルアルデヒド、５０ｍＭ ＭＯＰＳ［３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸］、ｐＨ７．６；５０ｍＭ 塩化ナトリウム；０．０５％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)－２０；５ｍＭジチオトレイトール）を添加し、反応物を２５℃で１時間インキュベートした。アンモニア、ｏ－フタルアルデヒド、及びジチオトレイトールの反応から生じる蛍光チオール置換イソインドールのレベルを、４０５ｎｍの励起及び５３５ｎｍの発光を用いてＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
データは、最大阻害（５０マイクロモルの共有結合したＰＡＤ阻害剤ＢＢ－Ｃｌ－アミジン（Ｂｉｃｋｅｒ、Ｋ．Ｌ．；Ａｎｇｕｉｓｈ，Ｌ．；Ｃｈｕｍａｎｅｖｉｃｈ，Ａ．Ａ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｍ．Ｄ．；Ｃｕｉ，Ｘ．；Ｗｉｔａｌｉｓｏｎ，Ｅ．；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｖ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．；Ｃｈｕｍａｎｅｖｉｃｈ，Ａ．Ｐ．；Ｈｏｆｓｅｔｈ，Ｌ．Ｊ．；Ｃｏｏｎｒｏｄ，Ｓ．Ａ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｐ．Ｒ．ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２，３，１０８１－１０８５）、及び阻害なし（ＤＭＳＯ）対照に基づいて補正した。４パラメータ可変勾配非線形回帰モデルを使用して、最小二乗曲線フィッティングを実行した。ＩＣ５０は、最大活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義する。複数回の実験のＩＣ５０値を幾何平均によって平均し、標準偏差を計算した。データを表４に示す。
Figure 2023524036001169
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別の実施形態では、本開示は、関節リウマチ又はペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）によって媒介される疾患若しくは状態の治療のための薬剤の製造に使用するための、式（Ｉ）又は本明細書に記載の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023524036001286
式中、
Ｘ １ 及びＸ ２ は、Ｃ又はＮであり、
Ｘ ３ は、Ｎ－Ｒ ３ 又はＣ－Ｒ ３ であり、ただし、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ １ 、Ｘ ２ 及びＸ ３ の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
Ｘ ４ は、Ｎ又はＣ－Ｒ ２ であり、
Ｘ ５ は、Ｎ又はＣＲ ６ であり、
Ｘ ７ は、Ｎ又はＣＲ ７ であり、
Ｒ １ は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＳＲ １２ 、１～３個のＺ １ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は１～３個のＺ １ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ２ は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＳＲ １２ 、１～３個のＺ ２ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、１～３個のＺ ２ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ２ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｘ ３ がＮ－Ｒ ３ であるとき、Ｒ ３ は、水素、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ アルケニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ アルキニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｘ ３ がＣ－Ｒ ３ であるとき、Ｒ ３ は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、－ＳＲ １２ 、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～１０ アルケニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～１０ アルキニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ ２ が、－Ｃ １～８ アルキル、－ＯＲ １２ 、又は－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ であり、Ｒ ３ が、Ｃ １～８ アルキルであるとき、Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
Ｒ ６ は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、１～３個のＺ ６ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、１～３個のＺ ６ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ６ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ ７ は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、１～３個のＺ ７ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、１～３個のＺ ７ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ７ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、Ｌ ３ 、Ｌ ４ 、Ｌ ５ 、及びＬ ６ は、各々独立して、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ２～１０ アルケニレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ １０ アルキニレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ６ ～ １０ アリーレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ ８ ）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－ ２ －、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ）－、－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）－、－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ８ ）－、－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ８ ）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ８ ）Ｎ（Ｒ ８ ）－であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ １ ｍ１ 、Ｌ ２ ｍ２ 、Ｌ ３ ｍ３ 、Ｌ ４ ｍ４ 、Ｌ ５ ｍ５ 、及びＬ ６ ｍ６ は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
各Ｒ ８ 及びＲ ９ は、独立して、水素、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １ ～ ８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルケニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルキニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ６～１０ アリール、又は１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ １０ は、水素、１～３個のＺ １０ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、又は１～３個のＺ １０ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルであり、
Ｒ １１ は、水素、１～４個のＺ １１ で任意選択的に置換された－Ｃ １～８ アルキル、１～４個のＺ １１ で任意選択的に置換された－Ｃ ３～８ シクロアルキル、又は１～４個のＺ １１ で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～４個のＺ １１ で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ １２ 及びＲ １３ は、独立して、水素、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １ ～ ８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルケニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルキニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ６～１０ アリール、又は１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ６ 、Ｚ ７ 、及びＺ ８ は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＣＮ、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルケニル、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルキニル、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ ９ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ９ ） ３ ＋ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ ９ ）、－ＮＲ ９ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－ＮＲ ９ Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ ９ ）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ ９ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ ９ ） ３ 、－ＳＲ ９ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ９ 、－ＳＦ ５ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ９ ）Ｒ ９ 、－Ｓ（ＮＲ ９ ）（ＮＲ ９ ）Ｒ ９ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ ９ ）Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ ９ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ９ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ であり、このとき、各Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ６ 、Ｚ ７ 、及びＺ ８ は、独立して、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されており、
各Ｚ １ａ は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＣＮ、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルケニル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルキニル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ３ ＋ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｓ（Ｏ） ２ （Ｒ １３ ）、－ＮＲ １３ Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－ＮＲ １３ Ｓ（Ｏ） ２ Ｏ（Ｒ １３ ）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ １３ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓｉ（Ｒ １３ ） ３ 、－ＳＲ １３ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＳＦ ５ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－Ｓ（ＮＲ １３ ）（ＮＲ １３ ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ １３ ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ であり、
各Ｚ １０ 及びＺ １１ は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ３ ＋ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、及び－Ｓ－Ｒ １３ から選択され、
各Ｚ １ｂ は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＣＮ、Ｃ １～９ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｏ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｏ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ 、－Ｎ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル） ２ 、－Ｎ（Ｃ ２～６ アルケニル） ２ 、－Ｎ（Ｃ ２～６ アルキニル） ２ 、－Ｎ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル） ２ 、－Ｎ（Ｃ １～８ ハロアルキル） ２ 、－Ｎ（アリール） ２ 、－Ｎ（ヘテロアリール） ２ 、－Ｎ（ヘテロシクリル） ２ 、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ ２～６ アルケニル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ ２～６ アルキニル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～８ ハロアルキル） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｓ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｓ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ 、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ ２～６ アルケニル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ ２～６ アルキニル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （アリール）、－Ｓ（Ｏ） ２ （ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ） ２ （ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ であり、
このとき、Ｚ １ｂ の任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ １～９ アルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、
－ＮＨ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ 、－Ｎ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル） ２ 、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ２～６ アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ （アリール）、－Ｓ（Ｏ） ２ （ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ） ２ （ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｃ １～９ アルキル） ２ 、－Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）で任意選択的に置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２)
Ｒ １ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－Ｃ １～６ アルキル、又はＣ ３～５ シクロアルキルである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３)
Ｒ １ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ ３ 、又は－ＯＣＨ ３ である、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４)
Ｒ １ が、水素である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５)
Ｒ １ が、フルオロである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６)
Ｒ ２ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、１～３個のハロで任意選択的に置換された－Ｃ １～５ アルキル、又はＣ ３～５ シクロアルキルである、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７)
Ｒ ２ が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、シクロプロピル、－ＯＣＨ ３ 、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ ３ 、又は－ＯＣＨＦ ２ である、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８)
Ｒ ２ が、フルオロである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９)
Ｒ ２ が、－ＯＣＨ ３ である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０)
Ｘ ３ が、Ｃ－Ｒ ３ であり、Ｒ ３ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ １２ 、－Ｎ（Ｒ １２ ） ２ 、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルケニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルキニル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１１)
Ｒ ３ が、水素、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルケニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルキニル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルである、項目１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１２)
Ｒ ３ が、水素、－ＣＨ ３ 、－Ｃ ２ Ｈ ５ 、又はシクロプロピルである、項目１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１３)
Ｘ ３ が、Ｎ－Ｒ ３ であり、Ｒ ３ は、水素、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ アルケニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ アルキニル、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１４)
Ｒ ３ が、１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、又は１～３個のＺ ３ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキルである、項目１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１５)
Ｒ ３ が、－ＣＨ ３、 －Ｃ ２ Ｈ ５ 、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ （ＣＨ ３ ）ＯＣＨ ３、 －ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＮ、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＣＨ ３ 、シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2023524036001287
である、項目１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１６)
Ｒ ３ が、－ＣＨ ３ である、項目１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１７)
Ｒ ３ が、シクロプロピルである、項目１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１８)
Ｘ ４ が、Ｎである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１９)
Ｘ ４ が、Ｃ－Ｒ ２ である、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２０)
Ｘ ５ が、Ｃ－Ｒ ６ である、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２１)
Ｘ ５ が、Ｎである、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２２)
Ｘ ７ が、Ｃ－Ｒ ７ である、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２３)
Ｒ ６ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＯＲ １２ 、Ｃ １～５ アルキル、又はＣ ３～５ シクロアルキルである、項目１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２４)
Ｒ ６ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、又はシクロプロピルである、項目１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２５)
Ｒ ６ が、水素である、項目１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２６)
Ｒ ７ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＯＲ １２ 、Ｃ １～３ アルキル、又はＣ ３～５ シクロアルキルである、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２７)
Ｒ ７ が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、又はシクロプロピルである、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２８)
Ｒ ７ が、水素である、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目２９)
Ｒ ７ が、フルオロである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３０)
Ｌ １ 、Ｌ ２ 、Ｌ ３ 、Ｌ ４ 、Ｌ ５ 、及びＬ ６ が、各々独立して、
１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレン、
１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ２～１０ アルケニレン、
１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ２～１０ アルキニレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン、
Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ６ ～ １０ アリーレン、
Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ ８ ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）－、－ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ）－、－ＳＯ－ ２ －、－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ ８ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ）であり、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６が、各々独立して、０又は１であり、
ただし、Ｌ １ ｍ１ 、Ｌ ２ ｍ２ 、Ｌ ３ ｍ３ 、Ｌ ４ ｍ４ 、Ｌ ５ ｍ５ 、及びＬ ６ ｍ６ は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成する、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３１)
Ｌ １ ｍ１ 、Ｌ ２ ｍ２ 、Ｌ ３ ｍ３ 、Ｌ ４ ｍ４ 、Ｌ ５ ｍ５ 、及びＬ ６ ｍ６ が、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１２～１６員大環状環を形成する、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３２)
Ｒ １０ が、水素又は－ＣＨ ３ であり、Ｒ １１ が、水素、１～３個のＺ １１ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ １１ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、又は、１～３個のＺ １１ で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ １０ 及びＲ １１ は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ １１ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する、項目１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３３)
Ｒ １０ が、水素又は－ＣＨ ３ であり、Ｒ １１ が、１～３個のＺ １１ で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルである、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３４)
Ｒ １０ が、水素であり、Ｒ １１ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ ２ 、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ ３ からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである、項目１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３５)
Ｒ １１ が、ピロリジニル又はピペリジニルであり、このとき、ピロリジニル又はピペリジニルは、単環式、又は二環式系の一部であってよく、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、フルオロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ ３ からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され得る、項目３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３６)
Ｒ １０ 及びＲ １１ が、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ １１ で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３７)
部分
Figure 2023524036001288
が、
Figure 2023524036001289
Figure 2023524036001290
である、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３８)
各Ｒ １２ 及びＲ １３ が、独立して、水素、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １ ～ ６ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ６～１０ アリール、又は１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目３９)
各Ｒ １２ 及びＲ １３ が、独立して、水素、－ＣＨ ３ 、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ ２ －シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、又は－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ である、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４０)
各Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ６ 、Ｚ ７ 、及びＺ ８ が、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ によって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ ９ 、－Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－Ｎ（Ｒ ９ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ９ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ９ である、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４１)
各Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、Ｚ ６ 、Ｚ ７ 、及びＺ ８ が、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ ３ 、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ ３ 、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ２ Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ ２ である、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４２)
各Ｚ １ａ が、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換された６員アリール、Ｏ又はＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ｂ によって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、又は－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ である、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４３)
各Ｚ １ａ が、独立して、ハロ、－ＣＨ ３ 、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ ３ である、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４４)
各Ｚ １ｂ が、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は－Ｏ（Ｃ １～６ アルキル）である、項目１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４５)
各Ｚ １０ 及びＺ １１ が、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキル、－ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、又は－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ である、項目１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４６)
各Ｚ １０ 及びＺ １１ が、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＯＨ，－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、又は－ＮＨ ２ である、項目１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４７)
式（Ｉａ）によって表される、項目１～９、１３～１９、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 2023524036001291
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４８)
式（Ｉｂ）によって表される、項目１～１２、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 2023524036001292
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目４９)
式（Ｉｃ）によって表される、項目１～１２、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 2023524036001293
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５０)
式（Ｉｄ）によって表され、
Figure 2023524036001294
式中、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成できる、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５１)
Ｌ １ が、ハロ、－ＯＣＨ ３ 、及びハロで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレンであり、
Ｌ ２ が、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン又はＣ ２～１０ アルケニレンであり、このとき、Ｃ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン又はＣ ２～１０ アルケニレンは、ハロ、及びハロで任意選択的に置換されたＣ １～５ アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ ３ が、－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ １ － ６ アルキレンであり、
Ｌ ４ が、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ６ ～ １０ アリーレンであり、
ｍ１が、１である、項目１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５２)
Ｌ ３ が、－Ｏ－であり、
Ｌ ４ が、Ｃ １～５ アルキレンであり、
ｍ３が、１であり、
ｍ４が、１である、項目５１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５３)
式（Ｉｅ）によって表され、
Figure 2023524036001295
式中、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ ８ であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ ８ である、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５４)
式（Ｉｆ）によって表される、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、
Figure 2023524036001296
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５５)
式（Ｉｇ）によって表され、
Figure 2023524036001297
式中、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ ８ であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ ８ である、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５６)
式（Ｉｈ）によって表され、
Figure 2023524036001298
式中、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｔは、１、２、３、又は４である、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５７)
式（Ｉｉ）であって、
Figure 2023524036001299
式中、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｑは、０、１、又は２である、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５８)
式（Ｉｊ）によって表され、
Figure 2023524036001300
式中、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０、１、又は２である、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目５９)
式（Ｉｊ－１）によって表され、
Figure 2023524036001301
式中、
Ｒ １４ 及びＲ １５ は、各々独立して、水素、１～２個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～２個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
ｔは、１、２、３、又は４であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、又は２であり、
ｎ２は、０、１、２、又は３である、項目１～９、１３～１９、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６０)
式（Ｉｋ）によって表され、
Figure 2023524036001302
式中、
Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ ８ であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ ８ であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ｒ １４ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
Ｒ １５ は、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成できる、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６１)
式（Ｉｖ）によって表され、
Figure 2023524036001303
式中、
Ｌ ４ は、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたメチレン、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３～６ シクロアルキレン、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換された６～１０員アリーレン、又は１～２個のＺ ８ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレンであり、
ｍ４は、１であり、
ｑは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ １４ 及びＲ １５ は、各々独立して、水素、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ４～６ ヘテロシクリルである、項目１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６２)
式（Ｉｖ－１）によって表される、項目６１に記載の化合物。
Figure 2023524036001304
(項目６３)
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001305
からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、－ＣＯ－ＮＲ ８ －中の－ＣＯ－に結合され得る、項目６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６４)
Ｌ ４ が
Figure 2023524036001306
であり、 ＊ 付きの前記切断された結合は、－ＮＲ ８ －ＣＯ－の－ＣＯ－に結合されている、項目６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６５)
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001307
である、項目６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６６)
Ｌ ４ が
Figure 2023524036001308
であり、 ＊ 付きの前記切断された結合は、－ＮＲ ８ －ＣＯ－の－ＣＯ－に結合されている、項目６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６７)
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001309
である、項目６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６８)
Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つが、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ ３ 、Ｃ－ＣＨ ３ 、Ｃ－シクロプロピル、Ｃ－ＣＨ ２ Ｆ、又はＣ－ＣＦ ３ である、項目５５又は６０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目６９)
Ｒ １４ が、メチルであり、Ｒ １５ が、水素である、項目５０～５２及び５５～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７０)
Ｒ ８ が、水素である、項目１～５２及び５５～６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７１)
各Ｚ ８ が、独立して、ハロ、Ｃ １～５ アルキル、－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）、Ｃ ３～６ シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｃ １～５ アルキル、－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）、Ｃ ３～６ シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールは、１～２つのハロ又は－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）で任意選択的に置換されている、項目１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７２)
各Ｚ ８ が、独立して、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ ３ で任意選択的に置換された－ＣＨ ３ である、項目１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７３)
各Ｚ ８ が、独立して、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＣＨ ３ である、項目１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７４)
Ｒ ８ が、フルオロである、項目１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７５)
ｎが、０、１、又は２である、項目６１～７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７６)
前記部分
Figure 2023524036001310
が、オキソ、－ＯＲ １３ 、－Ｎ（Ｒ １３ ） ２ 、フルオロ、クロロ、及び１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された－Ｃ １～５ アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである、項目１～３２及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７７)
前記部分
Figure 2023524036001311
が、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～５ アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、Ｃ １～５ アルキル、及び－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～８員ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ １～５ アルキル又は－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）は、フルオロ、－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換され得る、項目１～３２及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７８)
前記部分
Figure 2023524036001312
が、５～８員単環式ヘテロシクリルである、項目１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目７９)
前記部分
Figure 2023524036001313
が、５～８員架橋二環式ヘテロシクリルである、項目１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８０)
前記部分
Figure 2023524036001314
が、５～８員縮合二環式ヘテロシクリルである、項目１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８１)
前記部分
Figure 2023524036001315
が、５～８員スピロ二環式ヘテロシクリルである、項目１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８２)
前記部分
Figure 2023524036001316
が、架橋二環式ピペリジル又はピロリジニルであり、このとき、ピペリジル又はピロリジニルは、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １～５ アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、及びフルオロ、－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ １～５ アルキル又は－Ｏ（Ｃ １～５ アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、項目１～３２、３８～７６、及び７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８３)
前記部分
Figure 2023524036001317
が、
Figure 2023524036001318
であり、各Ｚ １２ が、独立して、－ＮＨ ２ 、フルオロ、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、１、２、又は３である、項目１～３２、及び３８～７６、及び７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８４)
前記部分
Figure 2023524036001319
が、
Figure 2023524036001320
であり、各Ｚ １２ が、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、０、１、又は２である、項目１～３２、３８～７６、７８、及び８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８５)
前記部分
Figure 2023524036001321
が、
Figure 2023524036001322
である、項目１～３２、３８～７６、７８、８３、及び８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８６)
前記部分
Figure 2023524036001323
が、
Figure 2023524036001324
であり、各Ｚ １２ が、独立して、－ＮＨ ２ 、Ｆ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、１、２、又は３である、項目１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８７)
少なくとも１つのＺ １２ が、－ＮＨ ２ である、項目８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８８)
前記部分
Figure 2023524036001325
が、
Figure 2023524036001326
である、項目１～３２、３８～７６、７９、８２、８６、及び８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目８９)
前記部分
Figure 2023524036001327
が、
Figure 2023524036001328
であり、各Ｚ １２ が、独立して、－ＮＨ ２ 、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、１、２、又は３である、項目１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９０)
前記部分
Figure 2023524036001329
が、
Figure 2023524036001330
であり、各Ｚ １２ が、独立して、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、０、１、又は２である、項目１～３２、３８～７６、７９、８２、及び８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９１)
前記部分
Figure 2023524036001331
が、
Figure 2023524036001332
である、項目１～３２、３８～７６、７９、８２、８９、及び９０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９２)
前記部分
Figure 2023524036001333
が、
Figure 2023524036001334
であり、各Ｚ １２ が、独立して、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、０、１、又は２である、項目１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９３)
前記部分
Figure 2023524036001335
が、
Figure 2023524036001336
である、項目１～３２、３８～７６、７９、８２、及び９２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９４)
前記部分
Figure 2023524036001337
が、
Figure 2023524036001338
であり、各Ｚ １２ が、独立して、フルオロ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、又はフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａが、０、１、又は２である、項目１～３３、及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９５)
式（Ｉｕ）の化合物であって、
Figure 2023524036001339
式中、
部分
Figure 2023524036001340
は、
Figure 2023524036001341
であり、
Ｒ １ は、水素又はフルオロであり、
Ｒ ２ は、水素、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ３ 、フルオロ、クロロ、－ＯＣＨＦ ２ 、又は－ＯＣＦ ３ であり、
Ｒ ３ａ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ －シクロプロピル、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、又は１～３個のフルオロ又は－ＣＨＦ ２ で任意選択的に置換されたシクロプロピルであり、
Ｒ ３ｂ は、－ＣＨ ３ 又はシクロプロピルであり、
Ｘ ５ は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＦであり、
Ｒ ７ は、水素又はフルオロであり、
Ｒ １４ 及びＲ １５ は、各々独立して、水素、Ｃ １～６ アルキル、シクロプロピル、又は－ＣＦ ３ であり、又は、Ｒ １４ 及びＲ １５ は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～６ シクロアルキルを形成し、
Ｒ １６ は、
Figure 2023524036001342
であり、各Ｚ １２ は、独立して、－ＮＨ ２ 、フルオロ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキル、又は１～３個のフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ ３ であり、ａは、１、２、又は３であり、
Ｌ １ は、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレンであり、
Ｌ ２ は、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレン、又は１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルケニレンであり、
Ｌ ３ は、－Ｏ－、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ １～８ アルキレン、又は１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキレンであり、
Ｌ ４ が、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ １０ シクロアルキレン、１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ ８ で任意選択的に置換されたＣ ６ ～ １０ アリーレンであり、
各Ｚ ８ は、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルケニル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルキニル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ａ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ ９ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ であり、
各Ｚ １ａ は、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルケニル、又は１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２～８ アルキニル、
１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～８ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ １３ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ 、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ であり、
各Ｚ １ｂ は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ １～９ アルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ ３～１５ シクロアルキル、Ｃ １～８ ハロアルキル、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～９ アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ ３～１５ シクロアルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ １～８ ハロアルキル）であり、
各Ｒ ９ 及びＲ １３ は、独立して、水素、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ １ ～ ８ アルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルケニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ２ ～ ８ アルキニル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３～１０ シクロアルキル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換されたＣ ６～１０ アリール、又は１～３個のＺ １ｂ で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｌ ５ は、－ＮＨＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ ３ ）ＣＯ－、又は－Ｎ（ＣＯＣＨ ３ ）－であり、
ｍ１は、１であり、
ｍ２は、０又は１であり、
ｍ３は、０又は１であり、
ｍ４は、０又は１であり、
ｍ５が、１である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９６)
式（Ｉｕ－１）によって表される、項目９５に記載の化合物、
Figure 2023524036001343
又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９７)
Ｌ １ が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ １～１０ アルキレンであり、
Ｌ ２ が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ ２～６ アルケニレンであり、
Ｌ ３ が、－Ｏ－、１～３個のハロで任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ １～８ アルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ １～８ アルキレンであり、
Ｌ ４ が、１～３個のＺ ８ａ で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキレン、１～３個のＺ ８ｂ で任意選択的に置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリーレン、１～３個のＺ ８ｂ で任意選択的に置換されたＣ ６ ～ １０ アリーレン、又は１～３個のＺ ８ｂ で任意選択的に置換されたＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキレンであり、
各Ｚ ８ａ が、独立して、ハロ、又は１～２個のハロで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
各Ｚ ８ｂ が、独立して、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ １～６ アルキル）、－Ｏ（Ｃ １～６ ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ ３～６ シクロアルキル）、シクロプロピル、又はフェニルエチニルである、項目９５又は９６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９８)
式（Ｉｕ－２）によって表され、
Figure 2023524036001344
式中、
Ｌ ３ は、－Ｏ－であり、
ｍ３は、０又は１であり、
ｍ４は、１であり、
Ｚ ８ は、フルオロであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
ｑは、０、１、又は２である、項目９５～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目９９)
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001345
からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、Ｌ ５ 、又は－ＣＯ－ＮＨ－中の－ＣＯ－に結合され得る、項目９５～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１００)
ｍ３が、０であり、
ｑが、１又は２であり、
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001346
からなる群から選択され、Ｌ ４ が
Figure 2023524036001347
のとき、 ＊ 付きの切断された結合は、－ＣＯ－ＮＨ－の－ＣＯ－に結合される、項目９８若しくは９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０１)
ｍ３が、１であり、
ｎが、０又は２であり、
ｑが、１又は２であり、
Ｌ ４ が、
Figure 2023524036001348
である、項目９８若しくは９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０２)
少なくとも１つのＺ １２ が、－ＮＨ ２ である、項目９５～１０１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０３)
Ｒ １ が、水素である、項目９５～１０２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０４)
Ｒ ２ が、フルオロである、項目９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０５)
Ｒ ２ が、水素である、項目９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０６)
Ｒ ２ が、－ＯＣＨ ３ である、項目９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０７)
Ｒ ３ａ が、－ＣＨ ３ である、項目９５～１０６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０８)
Ｒ ３ａ が、シクロプロピルである、項目９５～１０６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１０９)
Ｌ ４ が、ハロ、及び１～２個のハロで任意選択的に置換されたピリジルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ １～６ アルキレンである、項目９５～９８及び１０２～１０８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１１０)
Ｒ １６ が、
Figure 2023524036001349
である、項目９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１１１)
Ｒ １６ が、
Figure 2023524036001350
である、項目９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１１２)
Ｒ １６ が、
Figure 2023524036001351
である、項目９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１１３)
Figure 2023524036001352
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１４)
Figure 2023524036001353
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１５)
Figure 2023524036001354
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１６)
Figure 2023524036001355
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１７)
Figure 2023524036001356
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１８)
Figure 2023524036001357
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１１９)
Figure 2023524036001358
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２０)
Figure 2023524036001359
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２１)
Figure 2023524036001360
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２２)
Figure 2023524036001361
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２３)
Figure 2023524036001362
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２４)
Figure 2023524036001363
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２５)
Figure 2023524036001364
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２６)
Figure 2023524036001365
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２７)
Figure 2023524036001366
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２８)
Figure 2023524036001367
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１２９)
Figure 2023524036001368
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３０)
Figure 2023524036001369
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３１)
Figure 2023524036001370
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３２)
Figure 2023524036001371
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３３)
Figure 2023524036001372
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３４)
Figure 2023524036001373
である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３５)
表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１３６)
表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１３７)
表１に示される化合物。
(項目１３８)
表１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１３９)
表１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(項目１４０)
表１Ａに示される化合物。
(項目１４１)
項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
(項目１４２)
少なくとも１つの追加の治療薬を更に含む、項目１４１に記載の医薬組成物。
(項目１４３)
前記追加の治療薬が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、項目１４２に記載の医薬組成物。
(項目１４４)
前記追加の治療薬が、フィルゴチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブである、項目１４３に記載の医薬組成物。
(項目１４５)
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害する方法であって、治療有効量の、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目１４６)
ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目１４７)
前記疾患又は障害が、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎である、項目１４６に記載の方法。
(項目１４８)
炎症性腸疾患、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、治療有効量の、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目１４９)
抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、抗リン脂質症候群、乾癬、肺炎症性疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、又はＣＯＶＩＤ１９ ＡＲＤＳを利用する方法であって、治療有効量の、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、項目１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
(項目１５０)
治療に使用するための、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１５１)
関節リウマチの治療のための薬剤の製造に使用するための、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
(項目１５２)
関節リウマチの治療のための薬剤の製造に使用するための、項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、及び、フィルゴチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬。
(項目１５３)
関節リウマチ又はペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）の阻害による治療に適した疾患若しくは状態の、それを必要とする患者における治療のキットであって、
ａ）項目１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、
ｂ）追加の治療薬と、任意選択的に、
ｃ）表示又は使用説明書と、を含む、キット。

Claims (153)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2023524036001177
     式中、
    Ｘ１及びＸ２は、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ３は、Ｎ－Ｒ３又はＣ－Ｒ３であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうち２つは、Ｃであり、各破線は、各Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の原子価要件を達成する任意選択的な結合を表し、
    Ｘ４は、Ｎ又はＣ－Ｒ２であり、
    Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ６であり、
    Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
    Ｒ１は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ１で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ２で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ２で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ２で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｘ３がＮ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｘ３がＣ－Ｒ３であるとき、Ｒ３は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＳＲ１２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルであり、あるいは
    Ｒ２が、－Ｃ１～８アルキル、－ＯＲ１２、又は－Ｎ（Ｒ１２）２であり、Ｒ３が、Ｃ１～８アルキルであるとき、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換された６～８員環を形成でき、
    Ｒ６は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ６で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ６で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ６で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ７は、水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、１～３個のＺ７で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～３個のＺ７で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ７で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルであり、
    Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６は、各々独立して、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
    －Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－、－ＳＯ－２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｎ－ＣＮ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）－、又は－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ８）－であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６は、各々独立して、０又は１であり、
    ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成し、
    各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１０は、水素、１～３個のＺ１０で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、又は１～３個のＺ１０で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルであり、
    Ｒ１１は、水素、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ１～８アルキル、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された－Ｃ３～８シクロアルキル、又は１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは
    Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～４個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）３ ＋、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ９）、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ９）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓｉ（Ｒ９）３、－ＳＲ９、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（ＮＲ９）（ＮＲ９）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ９）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、このとき、各Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８は、独立して、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されており、
    各Ｚ１ａは、独立して、オキソ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１３）、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１３）、－ＮＳ（Ｏ）（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓｉ（Ｒ１３）３、－ＳＲ１３、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、－ＳＦ５、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（ＮＲ１３）（ＮＲ１３）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｓ（Ｏ）（ＮＣＮ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり、
    各Ｚ１０及びＺ１１は、独立して、オキソ、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたアリール、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）３ ＋、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１３）２、及び－Ｓ－Ｒ１３から選択され、
    各Ｚ１ｂは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｎ（アリール）２、－Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｎ（ヘテロシクリル）２、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（アリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルケニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２～６アルキニル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～８ハロアルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルケニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（アリール）、－Ｓ（ヘテロアリール）、－Ｓ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）（アリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルケニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２～６アルキニル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２であり、
    このとき、Ｚ１ｂの任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、１つ以上のハロ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、
    －ＮＨ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、－ＮＨ（ヘテロアリール）、－ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｎ（Ｃ３～１５シクロアルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２～６アルキニル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｓ（Ｏ）２（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、－Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～９アルキル）２、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｏ（アリール）、－Ｏ（ヘテロアリール）、－Ｏ（ヘテロシクリル）、又は－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）で任意選択的に置換されている、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  2. Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  3. Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、又は－ＯＣＨ３である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  4. Ｒ１が、水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  5. Ｒ１が、フルオロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  6. Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、１～３個のハロで任意選択的に置換された－Ｃ１～５アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  7. Ｒ２が、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－プロピル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、又は－ＯＣＨＦ２である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  8. Ｒ２が、フルオロである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  9. Ｒ２が、－ＯＣＨ３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  10. Ｘ３が、Ｃ－Ｒ３であり、Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  11. Ｒ３が、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキニル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  12. Ｒ３が、水素、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、又はシクロプロピルである、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  13. Ｘ３が、Ｎ－Ｒ３であり、Ｒ３は、水素、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６アルケニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６アルキニル、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  14. Ｒ３が、１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のＺ３で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  15. Ｒ３が、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ （ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、
    Figure 2023524036001178
     である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  16. Ｒ３が、－ＣＨ３である、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  17. Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  18. Ｘ４が、Ｎである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  19. Ｘ４が、Ｃ－Ｒ２である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  20. Ｘ５が、Ｃ－Ｒ６である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  21. Ｘ５が、Ｎである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  22. Ｘ７が、Ｃ－Ｒ７である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  23. Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＲ１２、Ｃ１～５アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  24. Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである、請求項１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  25. Ｒ６が、水素である、請求項１～２０及び２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  26. Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＲ１２、Ｃ１～３アルキル、又はＣ３～５シクロアルキルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  27. Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  28. Ｒ７が、水素である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  29. Ｒ７が、フルオロである、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  30. Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、及びＬ６が、各々独立して、
    １～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、
    １～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルケニレン、
    １～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～１０アルキニレン、
    Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された２～６員ヘテロアルキレン、
    １～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、
    Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～８員ヘテロシクレン、
    １～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、
    Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、あるいは
    －Ｏ－、－Ｎ（Ｒ８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）－、－ＳＯ－２－、－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）であり、
    ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、及びｍ６が、各々独立して、０又は１であり、
    ただし、Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６は、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１１～２０員大環状環を形成する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  31. Ｌ１ ｍ１、Ｌ２ ｍ２、Ｌ３ ｍ３、Ｌ４ ｍ４、Ｌ５ ｍ５、及びＬ６ ｍ６が、その間にそれらが結合している４つの連続した原子と一緒になって、任意選択的に置換された１２～１６員大環状環を形成する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  32. Ｒ１０が、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ１１が、水素、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、又は、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  33. Ｒ１０が、水素又は－ＣＨ３であり、Ｒ１１が、１～３個のＺ１１で任意選択的に置換された４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  34. Ｒ１０が、水素であり、Ｒ１１が、－ＣＨ３、－ＣＦ３、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ３からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  35. Ｒ１１が、ピロリジニル又はピペリジニルであり、このとき、ピロリジニル又はピペリジニルは、単環式、又は二環式系の一部であってよく、－ＣＨ３、－ＣＦ３、フルオロ、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、及び－ＯＣＨ３からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され得る、請求項３４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  36. Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素と一緒になって、１～３個のＺ１１で任意に置換された４～１０員ヘテロシクリルを形成する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  37. 部分
    Figure 2023524036001179
     が、
    Figure 2023524036001180
    Figure 2023524036001181
     である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  38. 各Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  39. 各Ｒ１２及びＲ１３が、独立して、水素、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＨ２－シクロプロピル、フルオロシクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、又は－ＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  40. 各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８が、独立して、ハロ、オキソ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  41. 各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ６、Ｚ７、及びＺ８が、独立して、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、シクロプロピル、シクロブチル、－ＯＣＨ３、－Ｏ－エチル、－Ｏ－イソプロピル、－Ｏ－シクロプロピル、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、又は－ＮＨ２である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  42. 各Ｚ１ａが、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された６員アリール、Ｏ又はＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂによって任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリル、Ｏ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  43. 各Ｚ１ａが、独立して、ハロ、－ＣＨ３、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ３である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  44. 各Ｚ１ｂが、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  45. 各Ｚ１０及びＺ１１が、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、又は－Ｎ（Ｒ１３）２である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  46. 各Ｚ１０及びＺ１１が、独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ２ＯＣＨ３、又は－ＮＨ２である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  47. 式（Ｉａ）によって表される、請求項１～９、１３～１９、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524036001182
     又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  48. 式（Ｉｂ）によって表される、請求項１～１２、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524036001183
     又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  49. 式（Ｉｃ）によって表される、請求項１～１２、２１、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524036001184
     又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  50. 式（Ｉｄ）によって表され、
    Figure 2023524036001185
     式中、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成できる、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  51. Ｌ１が、ハロ、－ＯＣＨ３、及びハロで任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
    Ｌ２が、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキレン又はＣ２～１０アルケニレンであり、このとき、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキレン又はＣ２～１０アルケニレンは、ハロ、及びハロで任意選択的に置換されたＣ１～５アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されており、
    Ｌ３が、－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレンであり、
    Ｌ４が、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレンであり、
    ｍ１が、１である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  52. Ｌ３が、－Ｏ－であり、
    Ｌ４が、Ｃ１～５アルキレンであり、
    ｍ３が、１であり、
    ｍ４が、１である、請求項５１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  53. 式（Ｉｅ）によって表され、
    Figure 2023524036001186
     式中、
    Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  54. 式（Ｉｆ）によって表される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、
    Figure 2023524036001187
     又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  55. 式（Ｉｇ）によって表され、
    Figure 2023524036001188
     式中、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
    Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  56. 式（Ｉｈ）によって表され、
    Figure 2023524036001189
     式中、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
    ｔは、１、２、３、又は４である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  57. 式（Ｉｉ）であって、
    Figure 2023524036001190
     式中、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
    ｑは、０、１、又は２である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  58. 式（Ｉｊ）によって表され、
    Figure 2023524036001191
     式中、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成でき、
    ｔは、１、２、３、又は４であり、
    ｑは、０、１、又は２である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  59. 式（Ｉｊ－１）によって表され、
    Figure 2023524036001192
     式中、
    Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、１～２個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～２個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～２個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    ｔは、１、２、３、又は４であり、
    ｑは、０、１又は２であり、
    ｎ１は、０、１、又は２であり、
    ｎ２は、０、１、２、又は３である、請求項１～９、１３～１９、及び３０～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  60. 式（Ｉｋ）によって表され、
    Figure 2023524036001193
     式中、
    Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱは、各々独立して、Ｎ、ＣＨ、又はＣ－Ｚ８であり、ただし、Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つは、ＣＨ又はＣ－Ｚ８であり、
    ｑは、０、１又は２であり、
    Ｒ１４は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１５は、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルであり、
    あるいは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された３～６員シクロアルキル、又は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成できる、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  61. 式（Ｉｖ）によって表され、
    Figure 2023524036001194
     式中、
    Ｌ４は、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたメチレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～６シクロアルキレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～２個のＺ８で任意選択的に置換された６～１０員アリーレン、又は１～２個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレンであり、
    ｍ４は、１であり、
    ｑは、０、１又は２であり、
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有し、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ４～６ヘテロシクリルである、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  62. 式（Ｉｖ－１）によって表される、請求項６１に記載の化合物。
    Figure 2023524036001195
  63. Ｌ４が、
    Figure 2023524036001196
     からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、－ＣＯ－ＮＲ８－中の－ＣＯ－に結合され得る、請求項６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  64. Ｌ４が
    Figure 2023524036001197
     であり、＊付きの前記切断された結合は、－ＮＲ８－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合されている、請求項６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  65. Ｌ４が、
    Figure 2023524036001198
     である、請求項６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  66. Ｌ４が
    Figure 2023524036001199
     であり、＊付きの前記切断された結合は、－ＮＲ８－ＣＯ－の－ＣＯ－に結合されている、請求項６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  67. Ｌ４が、
    Figure 2023524036001200
     である、請求項６１又は６２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  68. Ｉ、Ｊ、Ｋ、及びＱのうち少なくとも２つが、Ｃ－Ｈ、Ｃ－Ｃｌ、Ｃ－Ｆ、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－ＣＨ３、Ｃ－シクロプロピル、Ｃ－ＣＨ２Ｆ、又はＣ－ＣＦ３である、請求項５５又は６０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  69. Ｒ１４が、メチルであり、Ｒ１５が、水素である、請求項５０～５２及び５５～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  70. Ｒ８が、水素である、請求項１～５２及び５５～６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  71. 各Ｚ８が、独立して、ハロ、Ｃ１～５アルキル、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｃ１～５アルキル、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、６～１０員アリール、又は５～１０員ヘテロアリールは、１～２つのハロ又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）で任意選択的に置換されている、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  72. 各Ｚ８が、独立して、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＯＣＨ３で任意選択的に置換された－ＣＨ３である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  73. 各Ｚ８が、独立して、フルオロ、クロロ、シクロプロピル、又は－ＣＨ３である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  74. Ｒ８が、フルオロである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  75. ｎが、０、１、又は２である、請求項６１～７４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  76. 前記部分
    Figure 2023524036001201
     が、オキソ、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、フルオロ、クロロ、及び１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された－Ｃ１～５アルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロシクリルである、請求項１～３２及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  77. 前記部分
    Figure 2023524036001202
     が、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、Ｃ１～５アルキル、及び－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換された５～８員ヘテロシクリルであり、このとき、Ｃ１～５アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）は、フルオロ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換され得る、請求項１～３２及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  78. 前記部分
    Figure 2023524036001203
     が、５～８員単環式ヘテロシクリルである、請求項１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  79. 前記部分
    Figure 2023524036001204
     が、５～８員架橋二環式ヘテロシクリルである、請求項１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  80. 前記部分
    Figure 2023524036001205
     が、５～８員縮合二環式ヘテロシクリルである、請求項１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  81. 前記部分
    Figure 2023524036001206
     が、５～８員スピロ二環式ヘテロシクリルである、請求項１～３２及び３８～７７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  82. 前記部分
    Figure 2023524036001207
     が、架橋二環式ピペリジル又はピロリジニルであり、このとき、ピペリジル又はピロリジニルは、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＯＨ、フルオロ、及びフルオロ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、又は－ＯＨで任意選択的に置換されたＣ１～５アルキル又は－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）からなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～３２、３８～７６、及び７９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  83. 前記部分
    Figure 2023524036001208
     が、
    Figure 2023524036001209
     であり、各Ｚ１２が、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、１、２、又は３である、請求項１～３２、及び３８～７６、及び７８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  84. 前記部分
    Figure 2023524036001210
     が、
    Figure 2023524036001211
     であり、各Ｚ１２が、独立して、－Ｆ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、０、１、又は２である、請求項１～３２、３８～７６、７８、及び８３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  85. 前記部分
    Figure 2023524036001212
     が、
    Figure 2023524036001213
     である、請求項１～３２、３８～７６、７８、８３、及び８４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  86. 前記部分
    Figure 2023524036001214
     が、
    Figure 2023524036001215
     であり、各Ｚ１２が、独立して、－ＮＨ２、Ｆ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、１、２、又は３である、請求項１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  87. 少なくとも１つのＺ１２が、－ＮＨ２である、請求項８６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  88. 前記部分
    Figure 2023524036001216
     が、
    Figure 2023524036001217
     である、請求項１～３２、３８～７６、７９、８２、８６、及び８７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  89. 前記部分
    Figure 2023524036001218
     が、
    Figure 2023524036001219
     であり、各Ｚ１２が、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、１、２、又は３である、請求項１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  90. 前記部分
    Figure 2023524036001220
     が、
    Figure 2023524036001221
     であり、各Ｚ１２が、独立して、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、０、１、又は２である、請求項１～３２、３８～７６、７９、８２、及び８９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  91. 前記部分
    Figure 2023524036001222
     が、
    Figure 2023524036001223
     である、請求項１～３２、３８～７６、７９、８２、８９、及び９０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  92. 前記部分
    Figure 2023524036001224
     が、
    Figure 2023524036001225
     であり、各Ｚ１２が、独立して、フルオロ、－ＯＨ、又はＦで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、０、１、又は２である、請求項１～３２、３８～７６、７９、及び８２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  93. 前記部分
    Figure 2023524036001226
     が、
    Figure 2023524036001227
     である、請求項１～３２、３８～７６、７９、８２、及び９２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  94. 前記部分
    Figure 2023524036001228
     が、
    Figure 2023524036001229
     であり、各Ｚ１２が、独立して、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、又はフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａが、０、１、又は２である、請求項１～３３、及び３８～７５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  95. 式（Ｉｕ）の化合物であって、
    Figure 2023524036001230
     式中、
    部分
    Figure 2023524036001231
     は、
    Figure 2023524036001232
     であり、
    Ｒ１は、水素又はフルオロであり、
    Ｒ２は、水素、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、フルオロ、クロロ、－ＯＣＨＦ２、又は－ＯＣＦ３であり、
    Ｒ３ａは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は１～３個のフルオロ又は－ＣＨＦ２で任意選択的に置換されたシクロプロピルであり、
    Ｒ３ｂは、－ＣＨ３又はシクロプロピルであり、
    Ｘ５は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＦであり、
    Ｒ７は、水素又はフルオロであり、
    Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、又は－ＣＦ３であり、又は、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１６は、
    Figure 2023524036001233
     であり、各Ｚ１２は、独立して、－ＮＨ２、フルオロ、－ＯＨ、１～３個のフルオロで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキル、又は１～３個のフルオロで任意選択的に置換された－ＯＣＨ３であり、ａは、１、２、又は３であり、
    Ｌ１は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
    Ｌ２は、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレンであり、
    Ｌ３は、－Ｏ－、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ１～８アルキレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～８アルキレンであり、
    Ｌ４が、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキレン、１～３個のＺ８で任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリーレン、又は１～３個のＺ８で任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレンであり、
    各Ｚ８は、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ａで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、
    各Ｚ１ａは、独立して、ハロ、－ＣＮ、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、
    １～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～８シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された６～１０員アリール、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリール、－ＯＲ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり、
    各Ｚ１ｂは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～９アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１５シクロアルキル、Ｃ１～８ハロアルキル、６～１０員アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、－Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～９アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３～１５シクロアルキル）、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～８ハロアルキル）であり、
    各Ｒ９及びＲ１３は、独立して、水素、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルケニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ２～８アルキニル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ３～１０シクロアルキル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された４～１０員ヘテロシクリル、１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリール、又は１～３個のＺ１ｂで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｌ５は、－ＮＨＣＯ－、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ－、又は－Ｎ（ＣＯＣＨ３）－であり、
    ｍ１は、１であり、
    ｍ２は、０又は１であり、
    ｍ３は、０又は１であり、
    ｍ４は、０又は１であり、
    ｍ５が、１である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  96. 式（Ｉｕ－１）によって表される、請求項９５に記載の化合物、
    Figure 2023524036001234
     又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  97. Ｌ１が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～１０アルキレンであり、
    Ｌ２が、１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ２～６アルケニレンであり、
    Ｌ３が、－Ｏ－、１～３個のハロで任意選択的に置換された－Ｏ－Ｃ１～８アルキレン、又は１～３個のハロで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキレンであり、
    Ｌ４が、１～３個のＺ８ａで任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレン、１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換された５～１０員窒素含有ヘテロアリーレン、１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換されたＣ６～１０アリーレン、又は１～３個のＺ８ｂで任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキレンであり、
    各Ｚ８ａが、独立して、ハロ、又は１～２個のハロで任意選択的に置換された５～１０員ヘテロアリールであり、
    各Ｚ８ｂが、独立して、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～６ハロアルキル）、－Ｏ（Ｃ３～６シクロアルキル）、シクロプロピル、又はフェニルエチニルである、請求項９５又は９６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  98. 式（Ｉｕ－２）によって表され、
    Figure 2023524036001235
     式中、
    Ｌ３は、－Ｏ－であり、
    ｍ３は、０又は１であり、
    ｍ４は、１であり、
    Ｚ８は、フルオロであり、
    ｎは、０、１、２、又は３であり、
    ｑは、０、１、又は２である、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  99. Ｌ４が、
    Figure 2023524036001236
     からなる群から選択され、２つの切断された結合のうちいずれかは、Ｌ５、又は－ＣＯ－ＮＨ－中の－ＣＯ－に結合され得る、請求項９５～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  100. ｍ３が、０であり、
    ｑが、１又は２であり、
    Ｌ４が、
    Figure 2023524036001237
     からなる群から選択され、Ｌ４が
    Figure 2023524036001238
     のとき、＊付きの切断された結合は、－ＣＯ－ＮＨ－の－ＣＯ－に結合される、請求項９８若しくは９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  101. ｍ３が、１であり、
    ｎが、０又は２であり、
    ｑが、１又は２であり、
    Ｌ４が、
    Figure 2023524036001239
     である、請求項９８若しくは９９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  102. 少なくとも１つのＺ１２が、－ＮＨ２である、請求項９５～１０１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  103. Ｒ１が、水素である、請求項９５～１０２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  104. Ｒ２が、フルオロである、請求項９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  105. Ｒ２が、水素である、請求項９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  106. Ｒ２が、－ＯＣＨ３である、請求項９５～１０３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  107. Ｒ３ａが、－ＣＨ３である、請求項９５～１０６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  108. Ｒ３ａが、シクロプロピルである、請求項９５～１０６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  109. Ｌ４が、ハロ、及び１～２個のハロで任意選択的に置換されたピリジルからなる群から選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されたＣ１～６アルキレンである、請求項９５～９８及び１０２～１０８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  110. Ｒ１６が、
    Figure 2023524036001240
     である、請求項９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  111. Ｒ１６が、
    Figure 2023524036001241
     である、請求項９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  112. Ｒ１６が、
    Figure 2023524036001242
     である、請求項９５～１０９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  113. Figure 2023524036001243
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  114. Figure 2023524036001244
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  115. Figure 2023524036001245
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  116. Figure 2023524036001246
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  117. Figure 2023524036001247
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  118. Figure 2023524036001248
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  119. Figure 2023524036001249
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  120. Figure 2023524036001250
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  121. Figure 2023524036001251
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  122. Figure 2023524036001252
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  123. Figure 2023524036001253
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  124. Figure 2023524036001254
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  125. Figure 2023524036001255
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  126. Figure 2023524036001256
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  127. Figure 2023524036001257
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  128. Figure 2023524036001258
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  129. Figure 2023524036001259
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  130. Figure 2023524036001260
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  131. Figure 2023524036001261
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  132. Figure 2023524036001262
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  133. Figure 2023524036001263
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  134. Figure 2023524036001264
     である化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  135. 表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  136. 表１に示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  137. 表１に示される化合物。
  138. 表１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  139. 表１Ａに示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  140. 表１Ａに示される化合物。
  141. 請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  142. 少なくとも１つの追加の治療薬を更に含む、請求項１４１に記載の医薬組成物。
  143. 前記追加の治療薬が、ヤヌスキナーゼ阻害剤である、請求項１４２に記載の医薬組成物。
  144. 前記追加の治療薬が、フィルゴチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブである、請求項１４３に記載の医薬組成物。
  145. ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  146. ペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  147. 前記疾患又は障害が、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎である、請求項１４６に記載の方法。
  148. 炎症性腸疾患、急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、ループス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、又は潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  149. 抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、抗リン脂質症候群、乾癬、肺炎症性疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、又はＣＯＶＩＤ１９ ＡＲＤＳを利用する方法であって、治療有効量の、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、又は、請求項１４１～１４４のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  150. 治療に使用するための、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  151. 関節リウマチの治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体。
  152. 関節リウマチの治療のための薬剤の製造に使用するための、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体、及び、フィルゴチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬。
  153. 関節リウマチ又はペプチジルアルギニンデイミナーゼ４型（ＰＡＤ４）の阻害による治療に適した疾患若しくは状態の、それを必要とする患者における治療のキットであって、
    ａ）請求項１～１４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは互変異性体と、
    ｂ）追加の治療薬と、任意選択的に、
    ｃ）表示又は使用説明書と、を含む、キット。
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