TWI554512B - 作為激酶抑制劑之吡咯并吡啶 - Google Patents

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Description

作為激酶抑制劑之吡咯并吡啶
本發明係關於新穎化合物，包含該化合物之醫藥組合物，製造該化合物之方法，及該化合物於治療上之用途。更特定言之，其係關於可用於治療與預防過高增生疾病之某些經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶類。
蛋白質激酶係為會使其他蛋白質磷醯基化之激酶。此等蛋白質之磷醯化作用通常係在蛋白質上產生功能性改變。大部份激酶係對絲胺酸與蘇胺酸或酪胺酸發生作用，而一些激酶係對全部三種發生作用。經由此等功能性改變，激酶可調節許多細胞途徑。蛋白質激酶抑制劑係為會抑制此等蛋白質激酶，且因此可用以影響細胞途徑之化合物。
查核點激酶1("CHK1")為絲胺酸/蘇胺酸激酶。CHK1係調節細胞循環進展，且為細胞內之DNA-傷害回應中之主要因子。CHK1抑制劑已被証實會使腫瘤細胞對多種基因毒性劑敏化，譬如化學療法與放射(Tse,Archie N.等人，"在癌症療法上以查核點激酶1作為標的." Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已發現許多腫瘤係缺乏G1DNA傷害查核點途徑，而造成依賴S與G2查核點以修復DNA傷害及存活(Janetka,James W.等人，"查核點激酶之抑制劑：從發現至臨床"藥物發現與發展第10卷，第4期(2007)473-486)。S與G2查核點係藉由CHK1調節。CHK1之抑制已被証實會消去S與G2查核點，藉以損害 DNA修補，且造成增加之腫瘤細胞死亡。但是，非癌性細胞具有功能性G1查核點，允許DNA修補與存活。
查核點激酶2("CHK2")亦為絲胺酸/蘇胺酸激酶。CHK2之功能對於細胞循環遏制與細胞凋零藉由DNA傷害之誘發係為中樞(Ahn,Jinwoo等人，"Chk2蛋白質激酶." DNA修補3(2004)1039-1047)。CHK2係回應基因毒性侵入而被活化，且沿著數種途徑傳播查核點訊息，其最後會造成G1、S及G2/M期中之細胞循環遏制，DNA修補之活化作用及細胞凋零死亡(Bartek,Jiri等人，"CHK2激酶-一種忙碌信使." Nature Reviews Molecular Cell Biology.卷2第(12)(2001)877-886)。癌細胞經常缺少一或多個基因組-完整性查核點，故CHK2之抑制可使得腫瘤細胞選擇性地對於抗癌療法更敏感，譬如γ-放射或DNA-傷害藥物。正常細胞仍然將活化其他查核點及恢復，然而剝奪查核點之癌細胞將較可能死亡。已証實CHK2之肽系抑制劑會消除G2查核點，且使p53-缺損之癌細胞對DNA傷害劑敏化(Pommier,Yves等人，"以Chk2激酶作為標的：分子交互作用圖譜與治療理論."現行醫藥設計.第11卷，第22期(2005)2855-2872)。
CHK1及/或CHK2抑制劑係為已知，參閱，例如國際公報WO 2009/004329、國際公報WO 2008/075007、國際公報WO 2007/090493、國際公報WO 2007/090494、國際公報WO 2006/106326、國際公報WO 2006/120573、國際公報WO 2005/103036及國際公報WO 03/028724。
激酶抑制劑係為已知，參閱，例如國際公報WO 2008/106692、國際公報WO 2008/012635、國際公報WO 2006/046023、國際公報WO 2006/127587、國際公報WO 2007/070514、國際公報WO 2007/084667、國際公報WO 2007/125310、國際公報WO 2007/125315及國際公報WO 2007/125321。
於一方面，本發明係關於化合物，其係為CHK1及/或CHK2之抑制劑。因此，本發明化合物可用於治療可藉由抑制CHK1及/或CHK2蛋白質激酶而被治療之疾病與症狀。
更明確言之，本發明之一方面係提供式I化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7,A及p均如本文定義。
本發明之另一方面係提供預防或治療藉由CHK1及/或CHK2所調制疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。此種疾病與病症之實例包括但不限於過高增生病症(譬如癌症)、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛及神經外傷性疾病。
本發明之另一方面係提供預防或治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，單獨或併用一或多種具有抗癌性質之其他化合物。
本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療過高增生疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。
本發明之另一方面係提供本發明化合物，供使用於治療上。
本發明之另一方面係提供本發明化合物，用於治療過高增生疾病。
本發明之另一方面係提供本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過高增生疾病。於進一步具體實施例中，過高增生疾病為癌症。
本發明之另一方面係提供本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係作為CHK1及/或CHK2抑制劑用於治療接受癌症療法之病患。
本發明之另一方面係提供本發明化合物於治療過高增生疾病上之用途。於進一步方面，過高增生疾病為癌症。
本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，供使用於治療過高增生疾病。
本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，供使用於治療癌症。
本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之另一方面係提供關於製備式I化合物之中間物。某些式I化合物可作為關於其他式I化合物之中間物使用。
本發明之另一方面包括製備之方法，分離之方法，及純化本發明化合物之方法。
發明詳述
現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入之文獻及類似資料 與本申請案不同或矛盾之情況中，包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。
定義
"烷基"一詞包括碳原子之線性或分枝鏈基團。一些烷基部份基團已被縮寫，例如甲基("Me")、乙基("Et")、丙基("Pr")及丁基("Bu")，而其他縮寫係用以指稱化合物之特定異構物，例如1-丙基或正-丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正-丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或第二-丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或第三-丁基("t-Bu")等。縮寫有時係搭配元素縮寫與化學結構使用，例如甲醇("MeOH")或乙醇("EtOH")。
可被使用於整個本申請案中之其他縮寫包括例如苄基("Bn")、苯基("Ph")及醋酸鹽("Ac")。
"雜環"與"雜環族"術語包括四至七員環，含有一、二或三個雜原子，選自氧、氮及硫所組成之組群。在某些情況中，此等術語可特別地進一步受到限制，譬如"五至六員雜環族"僅包括五與六員環。舉例之雜環族基團包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、氮丙啶基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、一氮四圜基、1,2-環二硫丙烷基、1,3-環二硫丙烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、二硫伍圜基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、1,3-二氧伍圜基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、1,4-二氧陸圜基、1,4-氧硫陸圜基、嗎福啉基、1,4-二硫陸圜基、六氫吡基、1,4-氮硫陸圜基、硫氧陸圜基、氧七圜基、硫七圜基、一氮七圜烷基、1,4-二氧七圜基、1,4-氧硫七圜基、1,4-氧氮七圜基、1,4-二硫七圜基、1,4-硫氮七圜基及1,4-二氮七圜烷基。
舉例之部份不飽和雜環族基團包括但不限於四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、1-二氫吡咯基、2-二氫吡咯基、3- 二氫吡咯基、2H-哌喃基、4H-哌喃基及二氫吡唑基。
"雜芳基"一詞包括五至六員芳族環，含有一、二或三個雜原子，選自氧、氮及硫所組成之組群。在某些情況中，此等術語可特別地進一步受到限制，譬如五至六員雜芳基，其中雜芳基含有一或兩個氮雜原子。舉例之雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基、硫苯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1--2,3-二唑基、1--2,4-二唑基、1--2,5-二唑基、1--3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2，4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、呋呫基及三基。
於本文中使用之"C2-C6烷醯基烷基"一詞，表示經過烷基連接之烷醯基(意即(烷醯基)-(烷基)-化合物)，其中烷醯基與烷基具有經合併之二至六個碳原子。舉例之C2-C6烷醯基烷基包括乙醯基甲基、乙醯基乙基、乙醯基丙基、乙醯基丁基、丙醯基甲基、丙醯基乙基、丙醯基丙基、丁醯基甲基、丁醯基乙基及戊醯基甲基。
"治療"或"治療作業"術語係指治療、預防、舒減或阻止措施。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕，疾病程度之縮小，疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態，疾病進展之延遲或減緩，疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病症者，以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。
"治療上有效量"或"有效量"之措辭係意謂本發明化合物當被投予需要治療之哺乳動物時，足以(i)治療或預防特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii) 預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。相應於此種量之化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
"癌症"與"癌性"術語係指或描述哺乳動物中之生理學症狀，其典型上特徵為異常或未經調節之細胞生長。"腫瘤"包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)，肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌("NSCLC")、肺臟之腺癌及肺臟之鱗狀癌瘤)，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃部或胃癌，包括胃腸癌，胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎臟或腎癌、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤，皮膚癌，包括黑色素瘤，以及頭部與頸部癌。
"藥學上可接受"之措辭表示該物質或組合物係於化學上及/或毒物學上可與其他成份(包括配方)及/或以其治療之哺乳動物相容。
於本文中使用之"藥學上可接受鹽"之措辭，係指本發明化合物之藥學上可接受之有機或無機鹽。
本發明化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必是藥學上可接受之鹽，且其可作為關於製備及/或純化本發明化合物，及/或分離本發明化合物之對掌異構物之中間物使用。
"哺乳動物"一詞係意謂溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠，及靈長類動物，包括人類。
CHK1/2抑制劑
本發明係提供某些經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶類，及其醫藥配方，其會抑制CHK1及/或CHK2。此等化合物可有效地用於治療藉由CHK1及/或CHK2所調制之疾病、症狀及/或病症。
本發明之一項具體實施例係提供式I化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自氫、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、4至6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環族、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh； R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、4至6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基， 其中烷基、烯基、環烷基、雜環族、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5 或6員環；Rb為氫或不存在；Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自氫、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個選自鹵素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)之基團取代；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或 A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a為氫；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；Ri為C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個選自鹵素與C1-C3烷基之基團取代；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或 A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a為氫；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；Ri為C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自氫、鹵素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、5或6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環族苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf； R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及-OCH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自鹵素、C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代；R2係選自C1-C6烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷 基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取代；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代；R4係選自氫與C1-C4烷基；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6為氫，或A為直接鍵結，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a為氫；R7係選自氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra與Rb為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；及p為0,1,2或3。
式I化合物包括以下化合物，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R1係選自鹵素、C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代；R2係選自C1-C6烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取 代；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代；R4係選自氫與C1-C4烷基；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6為氫，或A為直接鍵結，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a為氫；R7係選自氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra與Rb為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；及p為1或2。
在某些具體實施例中，p為0,1,2或3。
在某些具體實施例中，p為0,1或2。
在某些具體實施例中，p為1或2。
在某些具體實施例中，p為0，如式IIa中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7及A均如本文定義。
在某些具體實施例中，p為1，如式IIb中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7及A均如本文定義。
在某些具體實施例中，p為2，如式IIc中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7及A均如本文定義。
在某些具體實施例中，p為3，如式IId中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7及A均如本文定義。
在某些具體實施例中，R1係選自氫、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、4至6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環族、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些具體實施例中，R1係選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、4至6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、雜環族、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些具體實施例中，R1係選自氫、鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個選自鹵素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)之基團取代。
在某些具體實施例中，R1係選自鹵素、CN、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、烯基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個選自鹵素、C1-C3烷基及-O(C1-C3烷基)之基團取代。
在某些具體實施例中，R1係選自氫、鹵素、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C6環烷基、5或6員雜環族、苯基及5或6員雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環族、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
在某些具體實施例中，R1係選自鹵素、C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代。在某些具體實施例中，R1係選自鹵素、C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個F基團取代。
在某些具體實施例中，R1係選自氫、Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、乙基、異丙基、丙-1-烯-2-基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基。
在某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、CN、CF3、甲基、 乙基、異丙基、丙-1-烯-2-基、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基。
在某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、環丙基及CF3。
在某些具體實施例中，R1為氫。
在某些具體實施例中，R1為鹵素。在某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl及F。
在某些具體實施例中，R1為CN。
在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R1為甲基、乙基或異丙基。
在某些具體實施例中，R1為C1-C6烯基，其中烯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為C1-C6烯基。在某些具體實施例中，R1為丙-1-烯-2-基。
在某些具體實施例中，R1為-O(C1-C6烷基)，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為視情況被-O(C1-C3烷基)取代之-O(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R1為-OCH2CH3與-OCH2CH2OCH3。
在某些具體實施例中，R1為-S(C1-C6烷基)，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為-S(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R1為-SCH3、-SCH2CH3或-SCH(CH3)2。
在某些具體實施例中，R1為視情況被一或多個基團取代之C3-C6環烷基，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及 NRcRd。在某些具體實施例中，R1為C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R1為環丙基。
在某些具體實施例中，R1為C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R1為環丙基。
在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代。在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被三個F基團取代。在某些具體實施例中，R1為CF3。
在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代。在某些具體實施例中，R1為C1-C6烷基，其中烷基係視情況被三個F基團取代。在某些具體實施例中，R1為CF3。
在某些具體實施例中，R1為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為苯基。
在某些具體實施例中，R1為視情況被一或多個基團取代之5或6員雜芳基，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。在某些具體實施例中，R1為視情況被C1-C3烷基取代之5或6員雜芳基。在某些具體實施例中，R1為視情況被C1-C3烷基取代之5或6員雜芳基，其中雜芳基含有一或兩個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些具體實施例中，R1為視情況被C1-C3烷基取代之5或6員雜芳基，其中雜芳基含有一或兩個氮雜原子。在某些具體實施例中，R1為視情況被C1-C3烷基取代之5或6員雜芳基，其中雜芳基為吡啶基。在某些具體實施例中，R1為6-甲基吡啶-3-基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、- NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)烷基、環烷基及雜環 族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；與(2)苯基、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)烷基、環烷基及雜環族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基；與(2)苯基、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)烷基、環烷基及雜環族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；與(2)苯基與雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、- SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、雜環族係視情況被鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取代，且其中苯基與雜芳基係視情況被鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代。
在某些具體實施例中，R2係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基、異丁基、環丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、環丙基、環丁基、環戊基、1-(三氟甲基)環丙基、1-(甲氧基)環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、2-苯基 環丙基、2,2-二甲基環丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-5-甲基苯基、3-甲基環氧丙烷-3-基、一氮四圜-1-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-(環丙基甲基)-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、四氫吡咯-1-基、5-酮基四氫吡咯-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡-2-基、5-甲基吡-2-基及喹喏啉-2-基。
在某些具體實施例中，R2係選自異丙基、第三-丁基、異丁基、環丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(環丙基)CF3、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-5-甲基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡-2-基、5-甲基吡-2-基及喹喏啉-2-基。
於本發明中，R2可為視情況被酮基取代之C1-C6烷基。因R2取代基係在式I 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之3位置上緊鄰醯胺之羰基，故當R2 為視情況被酮基取代之C1-C6烷基時，則第一個碳(緊鄰醯胺之羰基)可不被酮基取代。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、烷醯基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟除外不在上烷基、苯基、芳基或雜芳基)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、烷醯基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在烷基、苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、烷醯基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在烷基、苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1- C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、環烷基及雜環族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；與(2)烷基、苯基、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、環烷基及雜環族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基；與(2)烷基、苯基、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。
在某些具體實施例中，R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、- NH(C1-C6烷基)、C2-C6烷醯基烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中：(1)-O(烷基)、-NH(烷基)、環烷基及雜環族係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基；與(2)烷基、苯基、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。
於本發明中，R2可為視情況經取代之C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族或8至10員雙環狀雜芳基。此等選用取代包括酮基取代基。若R2為苯基、芳基或雜芳基，則此酮基取代基可不為取代基。因此，"酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)"係意謂酮基取代基不為關於苯基、芳基或雜芳基之選用取代基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被 一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、-SO2Ri、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)或異丙氧基(-OCH(CH3)2)。在某些具體實施例中，R2為視情況被環丙基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-SO2Ri取代之C1-C6烷基，其中Ri為C1-C3烷基。在某些具體實施例中，R2係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基、異丁基(-CH2CH(CH3)2)、環丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)-CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基及-CH2(苯基)。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自酮基、CF3、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被酮基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基(-OCH3)。在某些具體實施例中，R2為視情況被C3-C6環烷基取代之C1-C6烷基，其中C3-C6環烷基為環丙基。在某些具體實施例中，R2係選自異丙基、第三-丁基、異丁基(-CH2CH(CH3)2)、環丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(環丙基)CF3。
在某些具體實施例中，R2為C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基、異丁基、- CH(CH2CH3)2及-CH(CH3)CH2CH3。
在某些具體實施例中，R2為C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2係選自異丙基、第三-丁基、異丁基及-CH(CH2CH3)2。
在某些具體實施例中，R2為被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、-SO2Ri、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基、乙氧基或異丙氧基。在某些具體實施例中，R2為被環丙基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-SO2Ri取代之C1-C6烷基，其中Ri為C1-C3烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被苯基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為環丙基甲基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基及-CH2(苯基)。
在某些具體實施例中，R2為被一或多個基團取代之C1-C6烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為被一或多個 基團取代之C1-C6烷基，取代基選自酮基、CF3、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被酮基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基。在某些具體實施例中，R2為被C3-C6環烷基取代之C1-C6烷基，其中C3-C6環烷基為環丙基。在某些具體實施例中，R2為被酮基與-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為被酮基與-O(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基。在某些具體實施例中，R2為被酮基、CF3及C3-C6環烷基取代之C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為被酮基、CF3及C3-C6環烷基取代之C1-C6烷基，其中C3-C6環烷基為環丙基。在某些具體實施例中，R2為環丙基甲基、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3及-C(環丙基)CF3。
在某些具體實施例中，R2為-O(C1-C6烷基)，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為-O(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R2為-OCH2CH3。
在某些具體實施例中，R2為-NH(C1-C6烷基)，其中烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為-NH(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R2為-NH(CH2CH3)。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C2-C6烷醯基烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之C2-C6烷醯基烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為C2-C6烷醯基烷基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和C3-C6環烷基，取代基選自鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和C3-C6環烷基，取代基選自鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)及苯基。在某些具體實施例中，R2係選自環丙基、環丁基、環戊基、1-(三氟甲基)環丙基、1-(甲氧基)環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、2-苯基環丙基及2,2-二甲基環丙基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和 或部份不飽和C3-C6環烷基，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為飽和或部份不飽和C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R2為飽和C3-C6環烷基。在某些具體實施例中，R2係選自環丙基、環丁基及環戊基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自鹵素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R2為被鹵素取代之苯基，其中鹵素為F或Cl。在某些具體實施例中，R2為被-O(C1-C6烷基)取代之苯基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基。在某些具體實施例中，R2係選自苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基及2-氟基-5-甲基苯基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之苯基，取代基選自鹵素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)。在某些具體實施例中，R2為被鹵素取代之苯基，其中鹵素為F或Cl。在某些具體實施例中，R2為被CF3取代之苯基。在某些具體實施例中，R2為被C1-C6烷基取代之苯基，其中C1-C6烷基為甲基。在某些 具體實施例中，R2為被-O(C1-C6烷基)取代之苯基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基。在某些具體實施例中，R2係選自苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基及2-氟基-5-甲基苯基。
在某些具體實施例中，R2為苯基，視情況被兩個選自鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)之基團取代。在某些具體實施例中，R2為被鹵素取代之苯基，其中鹵素為F或Cl。在某些具體實施例中，R2為被C1-C6烷基取代之苯基，其中C1-C6烷基為甲基。在某些具體實施例中，R2為被-O(C1-C6烷基)取代之苯基，其中-O(C1-C6烷基)為甲氧基。在某些具體實施例中，R2係選自3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基及2-氟基-5-甲基苯基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和4至6員雜環族，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和4至6員雜環族，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和4至6員雜環族，取代基選自OH、酮基、環丙基甲基及C1-C6烷基。在某些具體實施例中，R2為飽和4至6員雜環族，含有一或兩個選自氮與氧之雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基取代。在某些具體實施例中，R2為視情況被酮基取代之飽和4至6員雜環族，其中此雜環族係選自環氧丙烷基、四氫呋喃基、嗎福啉基及四氫吡咯基。在某些具體實施例中，R2為視情況被酮 基或C1-C6烷基取代之部份不飽和4至6員雜環族。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和4至6員雜環族，含有一或兩個氮雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，視情況被鹵素、酮基或C1-C6烷基取代，其中該雜環族係選自1,2-二氫吡啶與1,6-二氫嗒。在某些具體實施例中，R2為1,2-二氫吡啶或1,6-二氫嗒，視情況被鹵素、酮基或C1-C3烷基取代。在某些具體實施例中，R2係選自3-甲基環氧丙烷-3-基、一氮四圜-1-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-(環丙基甲基)-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、四氫吡咯-1-基及5-酮基四氫吡咯-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和或部份不飽和5或6員雜環族，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為飽和或部份不飽和5或6員雜環族，視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族，含有一或兩個選自氮與氧之雜原子。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族，其中此雜環族係選自四氫呋喃基與嗎福啉基。在某些具體實施例中，R2為含有氧雜原子之飽和5員雜環族。在某些具體實施例中，R2為飽和5員雜環族，其中此雜環族為四氫呋喃。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族，含有一或兩個選自氧與氮之雜原子。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族，其中此雜環族為嗎福啉基。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和5或6員雜環族，視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和5或6員雜環族，含有一或兩個氮雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基或C1-C6烷基取代。 在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，含有一或兩個氮雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，視情況被鹵素、酮基或C1-C6烷基取代，其中該雜環族係選自1,2-二氫吡啶與1,-6-二氫嗒。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，視情況被酮基與C1-C6烷基取代，其中該雜環族係選自1,2-二氫吡啶與1,6-二氫嗒。在某些具體實施例中，R2為1,2-二氫吡啶或1,6-二氫嗒，視情況被鹵素、酮基或C1-C3烷基取代。在某些具體實施例中，R2為1,2-二氫吡啶或1,6-二氫嗒，被酮基與C1-C3烷基取代。在某些具體實施例中，R2係選自四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-嗒-3-基及嗎福啉-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之飽和5或6員雜環族，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族，視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族。在某些具體實施例中，R2為飽和5或6員雜環族，含有一或兩個選自氮與氧之雜原子。在某些具體實施例中，R2為飽和5員雜環族。在某些具體實施例中，R2為含有氧雜原子之飽和5員雜環族。在某些具體實施例中，R2為飽和5員雜環族，其中此雜環族為四氫呋喃。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族，含有一或兩個選自氮與氧之雜原子。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族，含有兩個選自氮與氧之雜原子。在某些具體實施例中，R2為飽和6員雜環族，其中此雜環族為嗎福啉基。在某些具體實施例中，R2為四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基或嗎福啉-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之部份 不飽和5或6員雜環族，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和5或6員雜環族，視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和5或6員雜環族，含有一或兩個氮雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，含有一或兩個氮雜原子，其中該雜環族係視情況被酮基或C1-C6烷基取代。在某些具體實施例中，R2為部份不飽和6員雜環族，視情況被酮基或C1-C6烷基取代，其中該雜環族係選自1,2-二氫吡啶與1,-6-二氫嗒。在某些具體實施例中，R2為1,2-二氫吡啶或1,6-二氫嗒，視情況被鹵素、酮基或C1-C3烷基取代。在某些具體實施例中，R2為1,2-二氫吡啶或1,6-二氫嗒，被酮基與C1-C3烷基取代。在某些具體實施例中，R2係選自1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基與1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之5或6員雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之5或6員雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況被鹵素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況被鹵素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代，其中雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基， 視情況被鹵素、CF3、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代，其中雜芳基係選自吡唑、唑、異唑、噻唑、吡啶、嘧啶及吡。在某些具體實施例中，R2為視情況被鹵素取代之5或6員雜芳基，其中鹵素為Cl或F。在某些具體實施例中，R2為視情況被C1-C6烷基取代之5或6員雜芳基，其中C1-C6烷基為甲基或乙基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之5或6員雜芳基，其中C1-C6烷基為甲氧基。在某些具體實施例中，R2係選自吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡-2-基及5-甲基吡-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之5或6員雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況被鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況被鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代，其中雜芳基含有1或2個選自氮、氧及硫之雜原子。在某些具體實施例中，R2為5或6員雜芳基，視情況被鹵素、C1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)取代，其中雜芳基係選自吡唑、唑、異唑、噻唑、吡啶、嘧啶及吡。在某些具體實施例中，R2為視情況被鹵素取代之5或6員雜芳基，其中鹵素為Cl或F。在某些具體實施例中，R2為視情況被鹵素取代之5或6員雜芳基，其中鹵素為Cl。在某些具體實施例中，R2為視情況被C1-C6烷基取代之5或6員雜芳基，其中C1-C6烷基為甲基。在某些具體實施例中，R2為視情況被-O(C1-C6烷基)取代之5或6員雜芳基，其中C1-C6烷基為甲氧基。在某些具體實施例中，R2係 選自吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡-2-基及5-甲基吡-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之8至10員雙環狀雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh。在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之8至10員雙環狀雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基，含有一或兩個氮雜原子。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基為喹啉。在某些具體實施例中，R2為喹喏啉-2-基。
在某些具體實施例中，R2為視情況被一或多個基團取代之8至10員雙環狀雜芳基，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基，含有兩個氮雜原子。在某些具體實施例中，R2為8至10員雙環狀雜芳基，其中此雜芳基為喹啉。在某些具體實施例中，R2為喹喏啉-2-基。
在某些具體實施例中，R3與R4係獨立選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代。
在某些具體實施例中，R3與R4係獨立選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及環丙基甲基。
在某些具體實施例中，R3係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及環丙基甲基，且R4係選自氫與甲基。
在某些具體實施例中，R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代，其中環烷基為環丙基。在某些具體實施例中，R3係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及環丙基甲基。
在某些具體實施例中，R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R3係選自氫、甲基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH及環丙基甲基。
在某些具體實施例中，R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代，其中環烷基為環丙基。在某些具體實施例中，R3係選自氫、甲基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH及環丙基甲基(-CH2-環丙基)。
在某些具體實施例中，R4係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R4係選自氫與甲基。
在某些具體實施例中，R4係選自氫，與C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代。在某些具體實施例中，R4係選自氫與C1-C4烷基。在某些具體實施例中，R4係選自氫與甲基。
在某些具體實施例中，R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環，如以下結構中所示：
其中波狀線表示其中氮係連接至A，且w為1或2。當R3與R4均連接至氮時，此5或6員環為雜環。
在某些具體實施例中，A係選自直接鍵結或CRaRb。在某些具體實施例中，Ra為氫。在某些具體實施例中，Rb為氫或不存在。
在某些具體實施例中，A為直接鍵結，如式IIIa中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7及p均如本文定義。
在某些具體實施例中，A為直接鍵結，且p為1，如式IIIb中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a及R7均如本文定義。
在某些具體實施例中，A為直接鍵結，且p為2，如式IIIc中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a及R7均如本文定義。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，如式IVa中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7,Ra,Rb及p均如本文定義。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，且p為1，如式IVb中所示：
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R6a,R7,Ra及Rb均如本文定義。
在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環。當R3係連接至氮原子時，此芳族5或6員環為雜芳基。在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環，其中此芳族環為雜芳基，且含有1個氮。在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與 Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環，其中此芳族環係選自吡咯基與吡啶基。在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族6員環，其中此芳族6員環為吡啶基。在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成吡啶基環。在某些具體實施例中，R4與Rb係不存在，且R3與Ra一起形成吡啶-2-基。
在某些具體實施例中，R5係選自氫與CH3。在某些具體實施例中，R5為氫。在某些具體實施例中，R5為CH3。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環，如式Va中所示：
其中R1,R2,R4,R6,R6a,R7及p均如本文定義，且q為1或2。當R3係連接至氮原子時，此5或6員環為雜環族。當R3與R5在另一個環之單一原子上形成環時，式I與Va化合物係含有螺環狀環。
在式Va之某些具體實施例中，p為1。
在式Va之某些具體實施例中，q為1。
在式Va之某些具體實施例中，R4,R6,R6a及R7為氫。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5員環，如式Vb中所示：
其中R1,R2,R4,R6,R6a,R7及p均如本文定義。
在式Vb之某些具體實施例中，p為1。
在式Vb之某些具體實施例中，R4,R6,R6a及R7為氫。
在某些具體實施例中，R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基。
在某些具體實施例中，R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基。在某些具體實施例中，R6為氫。
在某些具體實施例中，R6係選自氫、F、-OCH3、甲基及環丙基。
在某些具體實施例中，R6為氫。
在某些具體實施例中，R6為鹵素。在某些具體實施例中，R6為F。
在某些具體實施例中，R6為-OCH3。
在某些具體實施例中，R6為C1-C3烷基。在某些具體實施例中，R6為甲基。
在某些具體實施例中，R6為環丙基。
在某些具體實施例中，A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環，如式VIa中所示：
其中R1,R2,R4,R5,R7及p均如本文定義，且s為1或2。當R3係連接至氮原子時，此5或6員環為雜環族。當R3與R6在另一個環之兩個相互結合原子上形成環時，式I與VIa化合物係含有雙環狀環。
在式VIa之某些具體實施例中，p為1或2。
在式VIa之某些具體實施例中，p為1。
在式VIa之某些具體實施例中，p為2。
在式VIa之某些具體實施例中，s為1。
在式VIa之某些具體實施例中，R4,R5及R7為氫。
在某些具體實施例中，A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5員環，如式VIb中所示：
其中R1,R2,R4,R5,R7及p均如本文定義。
在式VIb之某些具體實施例中，p為1或2。
在式VIb之某些具體實施例中，p為1。
在式VIb之某些具體實施例中，p為2。
在式VIb之某些具體實施例中，R4,R5及R7為氫。
在某些具體實施例中，R6a係選自氫、F、OH及CH3。在某些具體實施例中，R6a為氫。
在某些具體實施例中，R6a為氫。
在某些具體實施例中，R7為氫。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環，如式VIIa中所示：
其中R1,R2,R4,R5,R6,R6a,Ra,Rb及p均如本文定義，且t為1或2。當R3係連接至氮原子時，此5或6員環為雜環族。當R3與R7在另一個環之兩個相互結合原子上形成環時，式I與VIIa化合物係含有雙環狀環。
在式VIIa之某些具體實施例中，p為1。
在式VIIa之某些具體實施例中，t為1。
在式VIIa之某些具體實施例中，R4,R5,R6,R6a,Ra及Rb為氫。
在某些具體實施例中，A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5員環，如式VIIb中所示：
其中R1,R2,R4,R5,R6,R6a,Ra,Rb及p均如本文定義。
在式VIIb之某些具體實施例中，p為1。
在式VIIb之某些具體實施例中，R4,R5,R6,R6a,Ra及Rb為氫。
在某些具體實施例中，Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基。
在某些具體實施例中，Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環。當Rc與Rd係連接至氮原子時，此5或6員環為雜環族。
在某些具體實施例中，Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基。
在某些具體實施例中，Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基。
在某些具體實施例中，Ri為C1-C3烷基。在某些具體實施例中，Ri為甲基。
本發明之另一項具體實施例係提供式IXa化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自Br、Cl、F、CF3、乙基、異丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；R2係選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-C(環丙基)OCH3、-C(CH3)2F、-CH2OCH(CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-(環丙基甲基)-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、嘧啶-2-基及5-乙基嘧啶-2-基；且B係選自以下結構： 其中波狀線表示B對式IXa吡咯并吡啶之連接點。
在式IXa之某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、乙基、異丙基及-SCH3。
本發明之另一項具體實施例係提供式IXb化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自Br、Cl、F、CF3、乙基、異丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；R2係選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、-CH2OH、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(CH3)2OH、-C(環丙基)OCH3、-C(CH3)2F、-CH2OCH(CH3)2、環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基及1-(環丙基甲基)-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基；且B係選自以下結構： 其中波狀線表示B對式IXb吡咯并吡啶之連接點。
在式IXb之某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、乙基、異丙基及-SCH3。
本發明之另一項具體實施例係提供式IXc化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自Br、Cl、F、CF3、乙基、異丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；R2係選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基甲基、-CH2OH、-CH(CH3)OCH3、-C(CH3)2OH、-C(環丙基)OCH3、-C(CH3)2F、環丙基、環丁基、環戊基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基；且B係選自以下結構： 其中波狀線表示B對式IXc吡咯并吡啶之連接點。
在式IXc之某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、乙基、異丙基及-SCH3。
本發明之另一項具體實施例係提供式IXd化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：R1係選自Br、Cl、F、CF3、乙基、異丙基、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；R2係選自乙基、異丙基及環丙基；且B係選自以下結構： 其中波狀線表示B對式IXd吡咯并吡啶之連接點。
在式IXd之某些具體實施例中，R1係選自Br、Cl、F、乙基、異丙基及-SCH3。
本發明之另一項具體實施例係提供式X化合物：
及其立體異構物、互變異構物以及藥學上可接受之鹽，其中：A係選自直接鍵結或CRaRb；R21係選自鹵素、C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個鹵素基團取代；R22係選自C1-C6烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取代；R23係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH或C3-C6環烷基取代；R24係選自氫與C1-C4烷基；R25係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R23與R25和彼等所連接之原子一起形成5或6員環； R26係選自氫，或A為直接鍵結，且R23與R26和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R27係選自氫，或A為CRaRb，且R23與R27和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra與Rb為氫，或R24與Rb係不存在，且R23與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；及p為0,1,2或3。
應明瞭的是，本發明之某些化合物可含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以及其混合物，譬如外消旋混合物，係構成本發明之一部份。
於本文所示之結構中，在任何特定對掌性原子之立體化學並未指定之情況下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋在內，且被包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代表特定組態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異構物係因此被指定且經定義。
亦應明瞭的是，某些式I化合物可作為關於其他式I化合物之中間物使用。
進一步明瞭的是，本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形式存在，伴隨著藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。
化合物之合成
本發明化合物可經由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般 係可得自商業來源，譬如Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland,OR)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如，藉由一般性地描述於Louis F.Fieser與Mary Fieser，有機合成之試劑.v.1-23,New York：Wiley 1967-2006版(亦可經由Wiley InterScience®網站取得)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.編著Springer-Verlag,Berlin，包括補充本(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)中之方法製成)。
為達說明目的，圖式1-5係顯示關於製備本發明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，其他合成途徑可用以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係描述於圖式中且於下文討論，但其他起始物質與試劑可容易被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述之方法所製成之許多化合物可在明白此揭示內容之後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步修改。
圖式1係顯示關於合成化合物6之一般圖式，其中R1b為鹵素或CF3。化合物3，其中PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基、苯基磺醯胺或矽烷基，且X1為Cl，可按L' Heureux,Alexandre等人，"官能基化之7-氮吲哚經由導引鄰位-金屬化作用之合成." Tetrahedron Lett.45(2004)：2317-2319，與Thibault,Carl等人，"4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之簡潔且有效合成." Organic Lett.5(2003)：5023-5025中所述 製備。化合物3可經由在標準條件(例如s-BuLi，在適當溶劑中，譬如四氫呋喃("THF"))下之鋰化作用，及以適當親電子劑(CBr4、I2、全溴甲烷、N-氟-N(苯磺醯基)苯磺醯胺等)捕獲而被官能基化，以安裝R1a，而得化合物4，其中R1a為鹵素。化合物4可視情況進一步經由銅所媒介之偶合而被官能基化，以提供化合物5。保護基可在標準條件下被移除(例如氟化四-N-丁基銨("TBAF")，以移除矽烷基)，以提供化合物6。
在圖式1中，R1a亦可為OH，且R1b亦可為-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。化合物3可經由在標準條件下之鋰化作用，及以(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮丙啶捕獲而被官能基化，以安裝R1a，獲得化合物4，其中R1a為OH。化合物4可視情況被烷基化，以提供化合物5，其中R1b為-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
圖式2係顯示關於合成化合物9之一般圖式，其中R1b與R2係如本文定義。可進行化合物6之硝化作用，而得化合物7，然後，可使其還原成胺8。胺8與適當酸，於偶合試劑(譬如六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基("HBTU")、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯("BOP-Cl"))或氯化醯存在下，於鹼(譬如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺("Hunig氏鹼"或"DIEA"))存在下之偶合，係獲得化合物9。
圖式3係顯示關於合成化合物10與11(均為式I之子集)之一般圖式，其中R1b,R2,R3,R5,R6,R6a,R7,A及p均如本文定義，且R4a為C1-C4烷基。化合物9可藉由與經適當取代之胺，其中PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基或如本文定義之R4(當PG為R4時，不需要去除保護)，在標準SNAr反應條件下反應而被轉化成化合物10。化合物10使用無水酸(例如在二氧陸圜中之HCl，TFA)之去除保護，係產生自由態胺。若需要，則胺之還原胺化作用(使用醛與還原劑(例如NaBH(OAc)3))，或在標準條件下之烷基化作用，係允許製備化合物11。
圖式4係顯示關於合成化合物14之一般圖式，其中R2,R3,R5,R6, R6a,R7,A及p均如本文定義，R1c為烷基、環烷基、芳基或雜芳基，且PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基或如本文定義之R4。化合物9a，其中R1a係如本文定義，可藉由與經適當取代之胺，於標準SNAr反應條件下之反應，而被轉化成化合物12。化合物12可以標準N-保護基(譬如第三-丁氧羰基、對-甲氧基苄基等)保護，而得化合物13，其中PG為保護基。然後，化合物14可使用適當偶合反應製成(譬如但不限於Suzuki、Ullman或Negishi偶合)。化合物14可接著以強酸(例如HCl、三氟醋酸("TFA")等)去除保護，而得化合物15。
圖式5係顯示關於合成化合物18之一般方法，其中R2,R3,R5,R6,R6a,R7,A及p均如本文定義，且R1d為氫或硫醚(例如-S(C1-C6烷基))。化合物16，其中PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基或如本文定義之R4，可經由標準條件(例如MeLi，在適當溶劑中，譬如四氫呋喃)下之去質子化作用，接著為標準條件(例如n-BuLi，在適當溶劑中，譬如四氫呋喃)下之鋰化作用，及以適當親電子劑譬如但不限於二硫化物或氯化銨捕獲而被官能基化，以安裝R1d，而得化合物17。然後，可使化合物17以強酸(例如HCl、TFA等)去除保護，而得化合物18。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種關於製備式I(或10、11、15或18)化合物之方法，其包括：(a)使式9化合物：
其中R1b為鹵素或CF3；且R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；且Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；與具有下式之經適當取代胺：
其中A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；且PG為保護基(譬如Boc、CBz、苄基或R4，其中R4係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環)； 在標準SNAr反應條件下反應，以製備式10化合物： (b)使式10化合物烷基化：
其中R1b為鹵素或CF3；R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳 族5或6員環；Rb為氫或不存在；且p為0,1,2或3；以提供式11化合物：
其中R4a為C1-C4烷基；(c)保護式12化合物：
其中R1a為鹵素；R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與 R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；且PG為保護基(譬如第三-丁氧羰基或對-甲氧基苄基)；進行偶合反應；且使化合物去除保護，以提供式15化合物：
其中R1c為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或5或6員雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；及(d)使式16化合物官能基化：
其中R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf；Re與Rf係 獨立選自氫與C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基或R4；且R4係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；接著為去除保護，以提供式18化合物：
其中R1d為氫或-S(C1-C6烷基)。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種關於製備式I(或10、11、15或18)化合物之方法，其包括：(a)使式9化合物：
其中R1b為鹵素、CF3及-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一 或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；且Ri為C1-C3烷基；與具有下式之經適當取代胺：
其中A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；且PG為保護基(譬如Boc、CBz、苄基 或R4，其中R4係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環)；於標準SNAr反應條件下反應，以製備式10化合物： (b)使式10化合物烷基化：
其中R1b為鹵素、CF3、-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Rc與Rd係獨立選自 氫與C1-C3烷基或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；且p為0,1,2或3；以提供式11化合物：
其中R4a為C1-C4烷基；(c)保護式12化合物：
其中R1a為鹵素或OH；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份 不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2R1、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；且PG為保護基(譬如第三-丁氧羰基或對-甲氧基苄基)；進行偶合反應；且使化合物去除保護，以提供式15化合物：
其中R1c為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或5或6員雜芳基，其 中烷基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；且Rc與Rd係獨立選自氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；及(d)使式16化合物官能基化：
其中R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO2Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；Re與Rf係獨立選自氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；A係選自直接鍵結或CRaRb；R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5員環；R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼 等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或R4與Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；p為0,1,2或3；PG為保護基，譬如Boc、CBz、苄基或R4；且R4係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代，或R3與R4和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；接著為去除保護，以提供式18化合物：
其中R1d為氫或-S(C1-C6烷基)。
在製備式I化合物時，可能必須保護中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺類等)。對於此種保護之需求將依遠距官能基之性質及製備方法之條件而改變。適當胺基保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基("Boc")、苄氧羰基("CBz")及9-茀基甲基烯氧基羰基("Fmoc")。對於此種保護之需求係容易地藉由熟諳此藝者測定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T.W.Greene等人，Greene氏有機合成保護基.New York：Wiley Interscience,2006。
分離之方法
可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化(後文為分離)至所要之均一性程度。典型上，此種分離係涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相與正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法與裝置；小規模分析；模擬移動床 (SMB)及預備之薄或厚層層析，以及小規模薄層與急驟式層析之技術。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分離之技術。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物，而被分離。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得，譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成(Eliel,E.與Wilen,S.有機化合物之立體化學.New York：John Wiley & Sons公司，1994；Lochmuller,C.H.等人"對掌異構物之層析解析：選擇性回顧." J.Chromatogr.,113(3)(1975)：第283-302頁)。本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與單離，包括：(1)以對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，(2)以對掌性衍化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純立體異構物，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富含之立體異構物。參閱：Wainer,Irving W.編著 藥物立體化學：分析方法及藥理學.New York：Marcel Dekker公司，1993。
在方法(1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命)等，與帶有酸性官能基(譬如羧酸與磺酸)之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致，以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸，譬如樟腦 磺酸、酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。
或者，藉由方法(2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對(Eliel,E.與Wilen,S.有機化合物之立體化學.New York：John Wiley & Sons公司，1994，第322頁)。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑(譬如基衍生物)反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對掌性酯類，譬如基酯，例如(-)氯甲酸酯，於鹼存在下，或Mosher酯，醋酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton."(±)-5-溴基正菸鹼之解析.高對掌異構純度之(R)-與(S)-正菸鹼之合成." J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：第4165-4167頁)，及分析1H NMR光譜，關於兩種非向性異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合物之安定非對映異構物可藉由正相-與逆相層析分離與單離，按照分離非向性異構萘基-異喹啉類之方法(WO 96/15111)。
藉由方法(3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層析，使用對掌固定相分離(Lough,W.J.編著 對掌性液相層析法.New York：Chapman與Hall,1989；Okamoto,Yoshio等人"二氫吡啶對掌異構物藉由高性能液相層析法之光學解析，使用多醣之苯基胺基甲酸酯類作為對掌固定相."J.of Chromatogr.第513卷(1990)375-378)。富含或純化之對掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。
投藥與醫藥配方
本發明化合物可藉適合待治療症狀之任何合宜途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、陰道、腹 膜腔內、肺內及鼻內。
化合物可以任何合宜投藥形式投予，例如片劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳化液、貼藥等。此種組合物可含有習用於醫藥製劑中之成份，例如稀釋劑、載劑、pH改變劑、增甜劑、膨鬆化劑及其他活性劑。若非經腸投藥係為所要，則組合物係為無菌，且呈適用於注射或灌注之溶液或懸浮液形式。
典型配方係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑一起混合而製成。適當載劑與賦形劑係為熟諳此藝者所習知，且係詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel之醫藥劑型與藥物傳輸系統.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：製藥科學與實務.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,.2000；及Rowe,Raymond C.醫藥賦形劑手冊.Chicago，醫藥出版社，2005中。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，以提供藥物(意即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美呈現形式，或幫助醫藥產物(意即藥劑)之製造。
本發明之一項具體實施例包括一種醫藥組合物，其包含式I化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。於進一步具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑。
以本發明化合物治療之方法
本發明包括治療或預防疾病或症狀之方法，其方式是投予一或多種本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。於一項具 體實施例中，人類病患係以本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，以可測得地抑制CHK1活性之量治療。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種預防或治療藉由CHK1及/或CHK2所調制疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合物。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供一種在哺乳動物中治療過高增生疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，為一種在需要治療之哺乳動物中治療或預防癌症(包括下文所確認之症狀)之方法，其中此方法包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。
在某些具體實施例中，本發明之CHK1抑制劑(意即式I化合物)係與DNA傷害劑一起合併投藥。一般而言，DNA傷害劑係在本發明之CHK1抑制劑之前投予。DNA傷害劑包括Gemzar®(真西塔賓(gemcitabine))、Camptosar®(伊利諾提肯(irinotecan)或CPT-11)、Temodar®(天莫洛醯胺(temozolomide))、Xeloda®(卡配西塔賓(capecitabine))、Hycamtin®(拓波提肯(topotecan))、順氯胺鉑、Eloxatin®(草酸鉑)、Paraplatin®(碳氯胺鉑)、喜樹鹼、ara-C(阿糖胞苷)、5-FU(氟尿嘧啶)、Cytoxan®(環磷醯胺)、Etopophos®或Vepesid®(衣托糖苷(etoposide)磷酸鹽)、Vumon®(天尼苷(teniposide))、Adriamycin PFS®或Adriamycin RDF®(多克索紅菌素)、道諾紅菌素、Alimta®(佩美催西得(pemetrexed))及放射。在某些具體實施例中，DNA傷害劑係選自下列組成之組群：真西塔賓(gemcitabine)、伊利諾提肯(irinotecan)、天莫洛醯胺(temozolomide)、卡配西塔賓 (capecitabine)、喜樹鹼、順氯胺鉑、ara-C及5-FU。在某些具體實施例中，DNA傷害劑係選自真西塔賓(gemcitabine)、伊利諾提肯(irinotecan)、天莫洛醯胺(temozolomide)及卡配西塔賓(capecitabine)。在某些具體實施例中，DNA傷害劑係選自真西塔賓(gemcitabine)、伊利諾提肯(irinotecan)、順氯胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑及阿糖胞苷。在某些具體實施例中，DNA傷害劑係選自真西塔賓(gemcitabine)與伊利諾提肯(irinotecan)。DNA傷害劑係在其經許可或建議之劑量下投予。
由於CHK1抑制劑強化許多抗癌劑活性之能力，故預期廣範圍之腫瘤類型可藉由本發明之組合物與方法治療。此等症狀包括但不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；肺臟：枝氣管原癌(鱗狀細胞、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨缺陷瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；尿生殖道：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨頭：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤、 脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽腫，肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層-卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；血液學：血液(髓樣白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；乳房：侵入性乳房癌(侵入性導管癌與侵入性小葉癌)等；及腎上腺：神經胚細胞瘤。過高增生疾病一詞包括上文所確認之症狀。如本文中所提供之"癌細胞"一詞，包括罹患上文所確認症狀之任一種之細胞。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變型)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠質瘤、卵巢癌、轉移性乳癌、胰癌、肝與膽癌症(包括肝細胞癌、膽管癌症及膽管癌)、胃癌、睪丸癌、頭部與頸部鱗狀細胞癌、白血病(包括急性髓樣白血病、急性淋巴胚細胞白血病、慢性髓樣白血病及慢性淋巴樣白血病)、淋巴瘤(包括外膜細胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤及非霍 奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤)及前列腺癌症。
在本發明之某些具體實施例中，癌症為固態腫瘤癌症。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自胰癌、卵巢癌及結腸直腸癌。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變型)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌及神經膠質瘤。在某些具體實施例中，CHK1抑制劑係與DNA傷害劑一起合併投藥。於進一步具體實施例中，DNA傷害劑為伊利諾提肯(irinotecan)。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌、卵巢癌、轉移性乳癌、胰癌、肝與膽癌症(包括肝細胞癌、膽管癌症及膽管癌)及胃癌。在某些具體實施例中，CHK1抑制劑係與DNA傷害劑一起合併投藥。於進一步具體實施例中，DNA傷害劑為真西塔賓(gemcitabine)。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自結腸直腸癌(包括Ras突變型)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、肝與膽癌症(包括肝細胞癌、膽管癌症及膽管癌)、胃癌、睪丸癌及頭部與頸部鱗狀細胞癌。在某些具體實施例中，CHK1抑制劑係與DNA傷害劑一起合併投藥。於進一步具體實施例中，DNA傷害劑係選自下列組成之組群：順氯胺鉑、草酸鉑及碳氯胺鉑。
在本發明之某些具體實施例中，癌症係選自白血病(包括急性髓樣白血病、急性淋巴胚細胞白血病、慢性髓樣白血病及慢性淋巴樣白血病)、淋巴瘤(包括外膜細胞淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤及非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤)及前列腺癌症。在某些具體實施例中，CHK1抑制劑係與DNA傷害劑一起合併投藥。於進一步具體實施例中，DNA傷害劑為阿糖胞苷。
本發明之另一項具體實施例係提供本發明化合物或其立體異構 物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症。
於另一項具體實施例中，為一種治療或預防藉由CHK1及/或CHK2所調制疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，為一種預防或治療癌症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之本發明化合物，單獨或併用一或多種具有抗癌性質之其他化合物。
預期CHK1抑制劑會強化廣範圍抗癌劑(或DNA傷害劑)之活性，當此種藥劑觸發CHK1依賴性細胞循環查核點時。
本發明係關於一種在哺乳動物中治療過高增生疾病之組合物，其包含治療上有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，且併用抗腫瘤劑，選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗新陳代謝劑、反有意義DNA或RNA、夾入抗生素、生長因子抑制劑、訊息轉導抑制劑、細胞循環抑制劑、酵素抑制劑、類視色素受體調制劑、蛋白質降解體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物回應改變劑、抗-激素劑、血管生成抑制劑、抗雄性激素劑、標靶抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。
本發明亦關於一種在哺乳動物中治療過高增生病症之方法，其包括對該哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，且併用抗腫瘤劑，選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗新陳代謝劑、反有意義DNA或RNA、夾入抗生素、生長因子抑制劑、訊息轉導抑制劑、細胞循環抑制劑、酵素抑制劑、類視色素受體調制劑、蛋白質降解體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物回應改變劑、抗-激素劑、血管生成抑制劑、抗雄性激素劑、標靶抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。
另一項具體實施例係提供本發明化合物，供使用於治療上。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
另一項具體實施例係提供本發明化合物，供使用於治療過高增生疾病。於進一步具體實施例中，過高增生疾病為癌症，包括上文所確認之症狀。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
本發明亦關於一種在哺乳動物中抑制異常細胞生長之醫藥組合物，其包含一數量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，且併用一數量之化學治療劑，其中該化合物、立體異構物或鹽及化學治療劑之量係一起有效抑制異常細胞生長。許多化學治療劑係為此項技藝中已知。在某些具體實施例中，化學治療劑係選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗新陳代謝劑、反有意義DNA或RNA、夾入抗生素、生長因子抑制劑、訊息轉導抑制劑、細胞循環抑制劑、酵素抑制劑、類視色素受體調制劑、蛋白質降解體抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、生物回應改變劑、抗-激素劑、血管生成抑制劑、抗雄性激素劑、標靶抗體、HMG-CoA還原酶抑制劑及/或異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑。
本發明係關於一種在哺乳動物中抑制異常細胞生長或治療過高增生病症之方法，其中此方法包括對該哺乳動物投予一數量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，且併用放射療法，其中該化合物或鹽且併用放射療法之量係在哺乳動物中有效抑制異常細胞生長或治療過高增生病症。關於投予放射療法之技術係為此項技藝中已知，且此等技術可被使用於本文中所述之組合療法中。本發明化合物在此組合療法中之投藥可如本文中所述經測定。
對殺死及/或抑制此種細胞生長之目的而言，一般認為本發明化合物可使得異常細胞對於以放射之治療更為敏感。因此，本發明進一 步關於一種使哺乳動物中之異常細胞對於以放射之治療敏化之方法，其包括對該哺乳動物投予一數量之本發明化合物，或其立體異構物或藥學上可接受之鹽，其量係有效使異常細胞對放射治療敏化。欲被使用於此方法中之化合物、立體異構物或鹽之量可根據關於確定如本文中所述此種化合物之有效量之方式或藉由熟諳此藝者所已知之方法測定。
本發明之另一項具體實施例係提供本發明化合物或其立體異構物或藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療過高增生疾病。於進一步具體實施例中，過高增生疾病可為癌症，包括上文所確認之症狀。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
於本發明之另一項具體實施例中，係提供本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係作為CHK1及/或CHK2抑制劑，用於治療接受癌症療法之病患，包括上文所確認之症狀。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
本發明之另一項具體實施例係提供本發明化合物於治療過高增生疾病上之用途。於進一步具體實施例中，過高增生疾病為癌症，包括上文所確認之症狀。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
另一項具體實施例係提供本發明化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係作為CHK1及/或CHK2抑制劑用於治療接受癌症療法之病患。於進一步具體實施例中，該用途亦包括使用DNA傷害劑。
於另一項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，供使用於治療過高增生疾病。
於另一項具體實施例中，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物，供使用於治療癌症。
組合療法
本發明化合物，及其立體異構物與藥學上可接受之鹽，可單獨採用或併用其他治療劑，以供治療。本發明化合物可併用一或多種其他藥物，例如藉由不同作用機制而發生作用之消炎化合物。對本發明之化合物，醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種分子係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中。化合物可一起以單一醫藥組合物或個別地投藥，而當個別投予時，其可同時或以任何順序相繼地發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於時間上遠離。
實例
為說明本發明，故加入下述實例。但是，應明瞭的是，此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明之方法。熟諳此藝者將明瞭所述之化學反應可容易地修改以製備多種本發明之其他化合物，且製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍內。例如，未經舉例之根據本發明化合物之合成，可成功地藉由熟諳此藝者所明瞭之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化合物之應用性。
在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度係以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。
下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或使用乾 燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，經由注射器，引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
管柱層析係在具有矽膠管柱之Biotage系統(製造者：Dyax公司)上，或在矽膠SepPak藥筒(Waters)上進行(除非另有述及)。1H NMR光譜係被記錄在Varian儀器上，於400MHz下操作。1H-NMR光譜係以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液獲得(以ppm報告)，使用四甲基矽烷(0.00ppm)或殘留溶劑(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；(CD3)2SO：2.50ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；C6D6：7.16ppm；CD3CN：1.94ppm)作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單重峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(變寬)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
製備型HPLC方法：一些最後化合物係藉逆相HPLC(在水中之0-50% CH3CN)純化，使用Gilson 506C系統界面、Gilson 155 UV/VIS偵測器、裝有819注射模組之Gilson 215 Nebula液體處理器/注射器、Gilson 322泵及Waters 25mm X 100mm YMC ODS-AQ藥筒120A零件編號：AQ12S111025RC與Waters PrepLC 25mm輻向壓縮模組。
LCMS方法：方法1：此方法係在具有Thermo MSQ之Agilent 1100儀器上操作，使用梯度液為5%至95%有機梯度液(CH3CN)，具有流動相為10mM醋酸銨緩衝劑：在H2O中之1%異丙醇。所使用之管柱為YMC ODS-AQ,3微米，120埃4.6 x 50毫米。此方法係採用4分鐘操作時間，且所使用之儀器為具有Thermo MSQ之Agilent 1100儀器。
方法2：此方法係在具有Thermo MSQ之Agilent 1100儀器上操作，使用梯度液為5%至95%有機梯度液(CH3CN)，具有流動相為10 mM醋酸銨緩衝劑：在H2O中之1%異丙醇。所使用之管柱為YMC ODS-AQ,3微米，120埃4.6 x 50毫米。此方法係採用5.5分鐘操作時間，且所使用之儀器為具有Thermo MSQ之Agilent 1100儀器。
方法3：此方法係在具有LCQ Duo M.S及管柱、溶劑、梯度液之熱分離產物LC儀器上操作，且操作時間係等於方法2。
實例A CHK1酵素檢測
將化合物在二甲亞碸("DMSO")中，於3倍連續稀釋液中稀釋，然後添加至反應中，而得最後濃度為1% DMSO。化合物係在酵素檢測中測試，使用人類CHK1激酶功能部位，胺基酸1至273，具有10種其他組胺酸殘基在羧基末端上，經純化自桿狀病毒。受質為得自Invitrogen之螢光Omnia肽S/T11。此檢測含有25mM HEPES pH 7.4,10mM MgCl2,1mM DTT,0.01% Triton-X100,0.5nM CHK1酵素，2μM S/T11肽受質，60M ATP，待測化合物，1% DMSO在25微升反應體積中。此檢測係在室溫下，於白色384井聚丙烯板(可得自Naperville,IL之Nunc公司)中操作，每50秒收集數據，歷經45分鐘，在Envision板讀取器(Wa1tham,MA之PerkinElmer公司)中，激發340毫微米，發射495毫微米。使自各井之所收集數據吻合至直線，且所形成之速率係用以計算對照組之百分比。關於各待測化合物之IC50值係使用四參數吻合測定自對照組對化合物濃度圖之百分比。
下文實例1-184係在上述檢測中測試，且發現具有IC50為低於5μM。下文實例1-184之大部份係在上述檢測中測試，且發現具有IC50為低於1μM。
實例B
八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯
步驟A：於室溫下，將1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.50克，21.2毫莫耳)與三乙胺(3.24毫升，23.3毫莫耳)放置在DCM(25毫升)中。然後添加三乙胺(3.24毫升，23.3毫莫耳)，並將反應物攪拌30分鐘。接著，將反應物倒入水中，且以DCM萃取。使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉管柱層析純化(500：3 DCM：MeOH)，獲得1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(4.4克，95%產率)。
步驟B：將1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1.0克，4.58毫莫耳)與PtO2(0.208克，0.916毫莫耳)置於1：1 EtOH：AcOH(10毫升)中，並在50PSI之H2下氫化8小時(帕爾振盪器)。然後，濃縮反應物，並使粗製油溶於DCM中，且倒入飽和Na2CO3中，及在DCM中萃取。使合併之有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.99克，95%產率)，為油狀物。
實例C
3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：於1：1 THF-水(100毫升)中之六氫吡啶-3-羧酸乙酯(5.0克，30.2毫莫耳)與K2CO3(4.2克，30.2毫莫耳)內，在0℃下，添加碳氯酸苄酯(4.5毫升，31.7毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後添加醚(50毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯5：1)，而得六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(7.60克，86%產 率)，為油狀物。
步驟B：於THF(20毫升)中之六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.0克，10.3毫莫耳)內，在-78℃下，添加THF中之鋰雙(三甲基矽烷基)胺(12.9毫升，12.9毫莫耳)，並將反應物於此溫度下攪拌20分鐘。添加MeI(0.867毫升，13.9毫莫耳)，且使反應物溫熱至室溫。在室溫下2小時後，將混合物傾倒於飽和氯化銨(20毫升)上，並以醚萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯5：1)，而得3-甲基六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.1克，98%產率)，為油狀物。
步驟C：於乙醇(15毫升)中之3-甲基六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.0克，10.0毫莫耳)內，添加LiOH(15.0毫升，30.1毫莫耳)，並將反應混合物在86℃下攪拌1小時。移除乙醇，且添加醚(30毫升)。分離水層，並以飽和硫酸氫鉀酸化至pH值為約3至約4，以醋酸乙酯(50毫升)萃取，且以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，1-(苄氧羰基)-3-甲基六氫吡啶-3-羧酸(2.6克，92%產率)係被單離成油狀物。
步驟D：將DPPA(2.4毫升，11.1毫莫耳)添加至t-BuOH(17.7毫升，184.6毫莫耳)中之1-(苄氧羰基)-3-甲基六氫吡啶-3-羧酸(2.5克，9.2毫莫耳)與TEA(1.5毫升，11.1毫莫耳)內。將混合物於回流下加熱6小時，然後轉移至密封管，並在126℃下加熱3天。移除溶劑，接著添加醚(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯5：1)，而得3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.4克，43%產率)，為固體。
步驟E：將MeOH(20毫升)中之3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.4克，4.0毫莫耳)與10% Pd/C(0.21克，0.2毫莫 耳)於H2大氣(1大氣壓)下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，並以甲醇洗滌。使濾液濃縮，而得3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.62克，72%產率)，為固體。
實例D
3-甲基四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：於1：1 THF-水(100毫升)中之四氫吡咯-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(4.00克，24.15毫莫耳)與K2CO3(6.68克，48.3毫莫耳)內，在0℃下，添加碳氯酸苄酯(3.57毫升，25.36毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。添加醚(50毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷：醋酸乙酯3：1)，而得四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，54%產率)，為油狀物。
步驟B：於THF(20毫升)中之四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，13.1毫莫耳)內，在-78℃下，添加THF中之鋰雙(三甲基矽烷基)胺(16.4毫升，16.4毫莫耳)，並將反應物於此溫度下攪拌20分鐘。添加MeI(1.10毫升，17.7毫莫耳)，且使反應物溫熱至室溫。在室溫下2小時後，將混合物傾倒於飽和氯化銨(20毫升)上，並以醚萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷：醋酸乙酯4：1)，而得3-甲基四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，75%產率)，為油狀物。
步驟C：將3M LiOH溶液(14.7毫升，29.4毫莫耳)添加至乙醇(15毫升)中之3-甲基四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，9.81毫莫耳)內，並將反應混合物於78℃(浴液)下攪拌1小時。移除乙醇，且添 加醚(30毫升)。分離水層，並以飽和硫酸氫鉀酸化至pH值為約3至約4，以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，1-(苄氧羰基)-3-甲基四氫吡咯-3-羧酸(2.56克，99%產率)係被單離成油狀物。
步驟D：將DPPA(2.52毫升，11.67毫莫耳)添加至t-BuOH(27.9毫升，291.7毫莫耳)中之1-(苄氧羰基)-3-甲基四氫吡咯-3-羧酸(2.56克，9.72毫莫耳)與TEA(1.63毫升，11.7毫莫耳)內。將混合物於回流下加熱1小時，然後轉移至密封管，並在100℃(浴液)下加熱24小時。移除溶劑，且添加醚(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷：醋酸乙酯5：1)，而得3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(2.0克，61%產率)，為油狀物。
步驟E：將MeOH(20毫升)中之3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(2.00克，5.98毫莫耳)與10% Pd/C(0.32克，0.30毫莫耳)於1大氣壓之H2下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，並以甲醇洗滌。使濾液濃縮，而得3-甲基四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.15克，96%)，為固體。
實例E
(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(10.00克，49.93毫莫耳)與三乙胺(20.88毫升，149.8毫莫耳)在CH2Cl2(100毫升)中之溶液，於0℃(冰浴)下，以碳氯酸苄酯(10.54毫升，74.90毫莫耳)逐滴處理，並在0℃下攪拌。2小時後，將混合物以CH2Cl2(50毫升)稀釋，且 以冰冷10% HCl(2 X 30毫升)、水(1 X 30毫升)、飽和NaHCO3(1 X 30毫升)及鹽水(1 X 30毫升)連續洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(Biotage Flash 60)，以20% EtOAc/己烷(3升)溶離。匯集含有產物之溶離份，在真空中濃縮，並於高真空下乾燥18小時，以提供(R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯，為固體。LCMS(APCI+)m/z 335(M+H)+。
步驟B：將(R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(5.00克，14.95毫莫耳)在無水DMF(50毫升)中之溶液，逐滴添加至礦油中之氫化鈉60%(0.7176克，17.94毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之懸浮液內。將混合物於0℃下攪拌1小時，並將其在室溫下攪拌2小時。然後，使混合物冷卻至0℃，且以碘甲烷(1.024毫升，16.45毫莫耳)逐滴處理。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，並使其溫熱至室溫，歷經18小時。添加水(40毫升)，且在EtOAc(3 X 50毫升)中萃取混合物。合併有機層，以水(3 X 20毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(Biotage Flash 40M+)，以20% EtOAc/己烷(1.25升)溶離，以提供(R)-3-(第三-丁氧羰基(甲基)胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(4.10克，79%產率)，為油狀物。LCMS(APCI+)m/z 349(M+H)+。
步驟C：將(R)-3-(第三-丁氧羰基(甲基)胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(4.00克，11.5毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液，慢慢添加至5% Pd/活性碳(2.44克，1.15毫莫耳)在EtOH(20毫升)中之懸浮液內。將反應混合物抽氣，並以N2回填(3次循環)。然後，將反應容器抽氣，且使用H2氣瓶以H2回填(3次循環)。將混合物於H2大氣下攪拌1小時，並經過矽藻土墊過濾，以另外之10% MeOH/EtOAc(3 X 20毫升)洗滌。使已收集之濾液在真空中濃縮，以提供(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲 酸第三-丁酯(2.01克，82%產率)，為油狀物。LCMS(APCI+)m/z 215(M+H)+。
實例F
(R)-乙基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：將(R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(5.00克，14.95毫莫耳，實例E)在無水DMF(50毫升)中之溶液，逐滴添加至礦油中之氫化鈉60%(0.7176克，17.94毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之懸浮液內。將混合物於0℃下攪拌1小時，並將其在室溫下攪拌2小時。然後，使混合物冷卻至0℃，且以碘化乙烷(1.315毫升，16.45毫莫耳)逐滴處理。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，並使其溫熱至室溫，歷經18小時。添加水(50毫升)，且在EtOAc(3 X 70毫升)中萃取混合物。合併有機層，以水(3 X 20毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(Biotage Flash 40M+)，以20% EtOAc/己烷溶離，以提供(R)-3-(第三-丁氧羰基(乙基)胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(5.01克，92%產率)，為油狀物。LCMS(APCI+)m/z 363(M+H)+。
步驟B：將(R)-3-(第三-丁氧羰基(乙基)胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(5.00克，13.8毫莫耳)在EtOH：MeOH之混合物(1：1，50毫升)中之溶液，於N2大氣下，添加至10%鈀/活性碳(1.47克，1.38毫莫耳)在EtOH(20毫升)中之懸浮液內。使混合物於N2下脫氣(3次循環)，並使用H2氣瓶以H2回填(3次循環)。然後，將混合物在H2大氣下攪拌4小時。接著，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，以5% MeOH/EtOAc(3 X 30毫升)洗滌。使已收集之濾液於真空中濃縮，以提供粗製(R)-乙基 (六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 229(M+H)+。
實例G
順式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄酯
步驟A：將m-CPBA(7.53克，32.7毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液，於0℃下，添加至5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁酯(5.00克，27.3毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，然後於室溫下3小時。添加飽和亞硫酸鈉溶液(20毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得7-氧-3-氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸第三-丁酯(5.36克，99%)，為油狀物。
步驟B：將7-氧-3-氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸第三-丁酯(5.46克，27.4毫莫耳)與三乙胺三氟化氫(4.42克，27.4毫莫耳)在DCE(4毫升)中之混合物於80℃(浴液)下攪拌18小時。在冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)與DCM(30毫升)。分離有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯1：1)，而得反式-4-氟基-3-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.5克，58%)，為固體。
步驟C：將反式-4-氟基-3-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.10克，14.1毫莫耳)與氯化4-甲苯-1-磺醯(5.39克，28.3毫莫耳)在吡啶(20毫升)中之混合物於室溫下攪拌18小時。在真空中移除吡啶，並使殘留物溶於醋酸乙酯(30毫升)中，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷： 醋酸乙酯2：1)，而得反式-4-氟基-3-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.95克，75%)，為固體。
步驟D：將反式-4-氟基-3-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(3.95克，10.6毫莫耳)與NaN3(1.72克，26.4毫莫耳)在DMF(30毫升)中之混合物於128℃(浴液)下攪拌18小時。在冷卻至室溫後，添加醚(100毫升)。將混合物以鹽水(2 X 50毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯4：1)，而得順式-3-疊氮基-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1.40克，54%)。
步驟E：於順式-3-疊氮基-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1.40克，5.73毫莫耳)與10% Pd/C(0.61克，0.57毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓H2，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液。使所得之殘留物溶於吡啶(10毫升)中，並添加碳氯酸苄酯(1.61毫升，11.46毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌2小時。在真空中移除吡啶，且使殘留物溶於醋酸乙酯(30毫升)中，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯3：1)，而得順式-3-(苄氧羰基胺基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.44克，22%)，為固體。
步驟F：於室溫下，將二氧陸圜中之4N HCl(3.29毫升，13.2毫莫耳)添加至順式-3-(苄氧羰基胺基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.58克，1.65毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑。使所形成之固體溶於水(5毫升)中，並以醚(10毫升)萃取。以30%碳酸鉀使所形成之水層鹼化至pH值為約10，且以DCM(2 X 30毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得順式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄 酯(0.39克，94%)，為固體。
實例H
反式-4-甲氧基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：於0℃下，將3-氯基過氧苯甲酸(51.1克，228毫莫耳)分次添加至5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸酯(33.0克，152毫莫耳)在DCM(200毫升)中之溶液內。在0℃下10分鐘後，使反應物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌4小時。將反應混合物以醚(800毫升)稀釋，以1N NaOH溶液(2 X 200毫升)、飽和N2SO3溶液(2 X 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得7-氧-3-氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(35.0克，99%)，為油狀物。
步驟B：將7-氧-3-氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(19.0克，81.5毫莫耳)、NaN3(10.6克，163毫莫耳)及NH4Cl(4.36克，81.5毫莫耳)在MeOH(200毫升)與水(40毫升)中之混合物於65℃(浴液)下攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中移除甲醇。將所形成之混合物以醚(2 X 300毫升)萃取。將合併之醚層以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-4-疊氮基-3-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯與反式-3-疊氮基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之混合物(22.0克，98%)。
步驟C：於0℃下，將氯化4-甲苯-1-磺醯(31.9克，167毫莫耳)逐滴添加至DCM(60毫升)中之反式-4-疊氮基-3-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯、反式-3-疊氮基-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苄酯之混合物(22.0克，79.6毫莫耳)與吡啶(17毫升)內。在0℃下5分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，並於室溫下攪拌3天。在真空中移除溶劑，且使所得之殘留 物溶於醋酸乙酯(300毫升)中。將混合物以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯3：1)，而得反式-4-疊氮基-3-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯與反式-3-疊氮基-4-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯之混合物(37克，100%)。
步驟D：於0℃下，將NaBH4(3.41克，90.3毫莫耳)分次添加至CuSO4-5H2O(10.73克，42.98毫莫耳)在甲醇(200毫升)中之溶液內。5分鐘後，在0℃下添加反式-4-疊氮基-3-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯與反式-3-疊氮基-4-(甲苯磺醯基氧基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(37克，85.95毫莫耳；得自上一步驟之混合產物)在甲醇(100毫升)中之溶液。於添加後，以四份添加另外之NaBH4(10.2克，270.6毫莫耳)，歷經1小時期間。在0℃下一小時後，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於DCM(800毫升)中，以水(200毫升)、飽和NH4Cl溶液(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於DCM(200毫升)中，並在0℃下添加TEA(24.0毫升，171.9毫莫耳)與氯代磷酸二乙酯(12.4毫升，85.95毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，且於室溫下攪拌30分鐘。添加水(50毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(醋酸乙酯)，而得7-(二乙氧基磷醯基)-3,7-二氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(17.5克，55%)，為油狀物。
步驟E：於0℃下，將BF3醚化物(1.35毫升，10.6毫莫耳)添加至7-(二乙氧基磷醯基)-3,7-二氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(1.96克，5.32毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之溶液內，並在0℃下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，添加醋酸乙酯(30毫升)與飽和碳酸氫鈉(20毫升)。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-3-(二乙 氧基磷醯基胺基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(2.00克，94%)，為油狀物。
步驟F：於反式-3-(二乙氧基磷醯基胺基)-4-甲氧基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(2.00克，4.99毫莫耳)與10% Pd/C(0.27克，0.25毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，並以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-甲氧基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.30克，98%)，為油狀物。
步驟G：將反式-4-甲氧基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.30克，4.88毫莫耳)、苯甲醛(0.74毫升，7.32毫莫耳)及醋酸(0.56毫升，9.76毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之混合物於0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加NaCNBH3(0.46克，7.32毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-1-苄基-4-甲氧基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.70克，98%)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化。
步驟H：於室溫下，將6N HCl(5.56毫升，33.4毫莫耳)添加至反式-1-苄基-4-甲氧基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.7克，4.77毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，並在66℃(浴液)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且使所得之殘留物溶於THF(5毫升)與6N NaOH溶液(7毫升)中。添加Boc2O(2.08克，9.54毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯3：1)，而得反式-1-苄基-4-甲氧基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.37克，90%)，為油狀物。
步驟I：於反式-1-苄基-4-甲氧基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.37克，4.28毫莫耳)與10% Pd/C(0.46克，0.43毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌18小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-甲氧基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.99克，100%)，為固體。
實例I
反式-4-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄酯
步驟A：於Cu(I)I(0.10克，0.54毫莫耳)在THF(20毫升)中之懸浮液內，在-30℃下，慢慢添加3：1甲苯：THF中之1.40M溴化甲基鎂(15.5毫升，21.7毫莫耳)。於該溫度下攪拌15分鐘後，在-30℃下，添加7-(二乙氧基磷醯基)-3,7-二氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(2.00克，5.43毫莫耳，實例H步驟D)在THF(10毫升)中之溶液。然後，使混合物在2小時內慢慢溫熱至0℃，並於0℃下攪拌2小時。添加水(20毫升)，且以醋酸乙酯(2 X 30毫升)萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(醋酸乙酯)，而得反式-3-(二乙氧基磷醯基胺基)-4-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.00克，48%)，為油狀物。
步驟B：於反式-3-(二乙氧基磷醯基胺基)-4-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(0.95克，2.5毫莫耳)與10% Pd/C(0.13克，0.12毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-甲基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.63克，100%)，為油狀 物。
步驟C：將反式-4-甲基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.63克，2.52毫莫耳)、苯甲醛(0.38毫升，3.78毫莫耳)及醋酸(0.29毫升，5.03毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之混合物於0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加NaCNBH3(0.24克，3.78毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-1-苄基-4-甲基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.85克，99%)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化。
步驟D：於室溫下，將6N HCl(4.1毫升，25毫莫耳)添加至反式-1-苄基-4-甲基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.85克，2.5毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，並在66℃(浴液)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且使所得之殘留物溶於THF(5毫升)與6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(1.09克，5.0毫莫耳)，並在室溫下攪拌1小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯4：1)，而得反式-1-苄基-4-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.64克，84%)，為固體。
步驟E：於反式-1-苄基-4-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.64克，2.1毫莫耳)與10% Pd/C(0.22克，0.21毫莫耳)在甲醇(10毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌18小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.43克，95%)，為固體。
實例J
反式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：於0℃下，將BF3醚化物(3.10毫升，24.4毫莫耳)添加至7-(二乙氧基磷醯基)-3,7-二氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(3.00克，8.14毫莫耳；實例H步驟D)在DCM(10毫升)中之溶液內。使所形成之溶液溫熱至室溫，並在室溫下攪拌3天。於真空中移除溶劑，添加醋酸乙酯(30毫升)與飽和碳酸氫鈉(20毫升)。分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(醋酸乙酯)，而得反式-3-(二乙氧基磷醯基胺基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(0.53克，17%)，為油狀物。
步驟B：於反式-3-(二乙氧基磷醯基胺基)-4-氟基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(0.54克，1.4毫莫耳)與10% Pd/C(0.074克，0.070毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌6小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-氟基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.35克，99%)，為油狀物。
步驟C：將反式-4-氟基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.35克，1.38毫莫耳)、苯甲醛(0.21毫升，2.07毫莫耳)及醋酸(0.16毫升，2.75毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之混合物於0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加NaCNBH3(0.13克，2.07毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-1-苄基-4-氟基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.47克，99%)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化。
步驟D：將6N HCl(4.55毫升，27.30毫莫耳)添加至反式-1-苄基-4-氟基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(0.47克，1.37毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，並於66℃(浴液)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且使所得之殘留物溶於THF(5毫升)與6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(0.60克，2.73毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯=4：1)，而得反式-1-苄基-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.28克，67%)，為固體。
步驟E：於反式-1-苄基-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.28克，0.91毫莫耳)與10% Pd/C(0.097克，0.091毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓之氫，並在室溫下攪拌4小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.19克，96%)，為油狀物。
實例K
反式-4-環丙基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯
步驟A：於Cu(I)I(0.15克，0.77毫莫耳)在THF(20毫升)中之懸浮液內，在-30℃下，慢慢添加THF中之0.50M環丙基溴化鎂(61.2毫升，30.6毫莫耳)。於該溫度下攪拌15分鐘後，在-30℃下，添加7-(二乙氧基磷醯基)-3,7-二氮雙環并[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄酯(2.82克，7.66毫莫耳；實例H步驟D)在THF(10毫升)中之溶液，然後，使混合物慢慢溫熱至室溫，並於室溫下攪拌2小時。添加水(50毫升)，且以醋酸乙酯(2 X 40毫升)萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(醋酸乙酯)，而得反式-4-環丙基-3-(二乙氧基磷醯基胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.84克，59%)。
步驟B：於反式-4-環丙基-3-(二乙氧基磷醯基胺基)六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.84克，4.48毫莫耳)與10% Pd/C(0.48克，0.45毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-環丙基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.24克，100%)，為油狀物。
步驟C：將反式-4-環丙基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.24克，4.49毫莫耳)、苯甲醛(0.68毫升，6.73毫莫耳)及醋酸(0.51毫升，8.98毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之混合物於0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加NaCNBH3(0.42克，6.73毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫，並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，且添加飽和碳酸氫鈉(20毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮，而得反式-1-苄基-4-環丙基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.64克，100%)，將其直接使用於下一步驟中，無需純化。
步驟D：將6N HCl(7.46毫升，44.76毫莫耳)添加至反式-1-苄基-4-環丙基六氫吡啶-3-基磷醯胺酸二乙酯(1.64克，4.48毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液內，並於66℃(浴液)下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且使所得之殘留物溶於THF(5毫升)與6N NaOH(7毫升)中。添加Boc2O(1.95克，8.95毫莫耳)，並於室溫下攪拌1小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，且分離有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷：醋酸乙酯 =3：1)，而得反式-1-苄基-4-環丙基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.20克，81%)，為固體。
步驟E：於反式-1-苄基-4-環丙基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.20克，3.63毫莫耳)與10% Pd/C(0.39克，0.36毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之混合物內，裝填1大氣壓氫，並在室溫下攪拌18小時。藉過濾移除觸媒，且以甲醇(20毫升)洗滌。使濾液於真空中濃縮，而得反式-4-環丙基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.87克，100%)，為固體。
實例L
5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺
於-78℃下，將4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，10.258毫莫耳)放置在THF(15毫升)中。然後逐滴添加s-BuLi(16.12毫升，22.57毫莫耳)，並攪拌30分鐘。接著迅速添加THF(10毫升)中之六氯乙烷(6.07克，25.6毫莫耳)，並將反應物再攪拌30分鐘。以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅，且於己烷中萃取。使合併之有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉管柱層析純化(己烷)，而得5-氯基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.1克，62%產率)。
於0℃下，將5-氯基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，9.18毫莫耳)放置在THF(15毫升)中。逐滴添加TBAF(10.094毫升，10.094毫莫耳)，並攪拌30分鐘。然後，以飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅，且於DCM中萃取。使合併之有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉管柱層析純化(500：6 DCM：MeOH)，而得5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，89%產率)。
於0℃下，將5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2克，7.0毫莫耳)慢慢添加至發煙硝酸(10毫升)中。在添加完成時，將反應物攪拌10分鐘，然後，以冰使反應淬滅。添加水，直到沉澱物形成為止，將其過濾，以水洗滌，及乾燥，而得產物5-氯基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3克，86%產率)。
將5-氯基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20克，5.57毫莫耳)置於6M HCl(30毫升)中。然後添加SnCl2(5.28克，27.8毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌30分鐘。接著，將反應物倒入1M NaOH與冰之混合物中。然後，使所形成之懸浮液提升至pH值為8，接著以3：1 DCM：i-PrOH萃取。使合併之有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，將其以10：1己烷：DCM研製，獲得產物5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.8克，77%產率)。
實例1
N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將3-氯基過氧苯甲酸(121克，698毫莫耳)在醋酸乙酯("EtOAc"；500毫升)中之溶液，於0℃下，逐滴添加至EtOAc(1.5升)中之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(75.0克，635毫莫耳)內，歷經1小時。將反應物在室溫下攪拌4小時。過濾所形成之懸浮液，並於高真空下乾燥，以提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物，3-氯苯甲酸鹽(135克，73% 產率)，為固體。使此物質溶於水(500毫升)中，並添加30%碳酸鉀水溶液，以使pH來到約9至10。將反應物攪拌1小時，然後，使其冷卻至約0-5℃。過濾所形成之沉澱物，且以水洗滌，接著在高真空下乾燥，以提供1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物(42克，67%產率)，為固體。
步驟B：於0℃下，將溴化四甲基銨(72克，470毫莫耳)添加至DMF(500毫升)中之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶N-氧化物(42克，313毫莫耳)內，接著添加甲烷磺酸酐(109克，626毫莫耳)。使此懸浮液溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。添加水(200毫升)，且藉由添加50% NaOH使溶液中和。然後，將所形成之溶液以水(500毫升)再稀釋，及冷卻至0℃。收集所形成之沉澱物，以水沖洗，並在CH2Cl2/MeOH(500毫升，3：1 v/v)中稀釋。使此溶液脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮，而產生4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33克，53%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.05(br s,1H),8.10(d,1H),7.61(dd,1H),7.34(d,1H),6.43(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z 196.9,198.9(M+H)+，滯留時間=2.59分鐘(方法1)。
步驟C：於0℃下，將氫化鈉(8.37克，209毫莫耳；60%油分散液)慢慢添加至THF(500毫升)中之4-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(33.0克，167毫莫耳)內。將反應物攪拌15分鐘。然後，以一份添加氯基三異丙基矽烷(38.7克，201毫莫耳)。使此懸浮液溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。接著，使懸浮液冷卻至約0-5℃，且以飽和NH4Cl水溶液(約200毫升)使反應淬滅。以己烷(3 X 300毫升)萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。將殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以己烷溶離，而產生4-溴基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50克，84%產率)，為油狀物，其係在靜置時固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,1H),7.34(d,1H),7.22(d,Hz,2H), 6.59(d,1H),1.88-1.80(m,3H),1.11(d,18H)。
步驟D：將THF(2升)中之4-溴基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50克，141.5毫莫耳)，於-78℃下，以第三-丁基鋰(166.5毫升，283.0毫莫耳，1.7M，在戊烷中)逐滴處理。然後，將反應物攪拌15分鐘。接著逐滴添加THF(200毫升)中之N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(49.08克，155.6毫莫耳)，且將混合物在-78℃下攪拌。2小時後，於-78℃下，以飽和NH4Cl水溶液(200毫升)使反應淬滅。以己烷萃取水相。使合併之己烷相脫水乾燥(MgSO4)，並通過矽膠充填柱，以己烷溶離。使合併之己烷溶離份在真空中濃縮，以提供4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(36.1克，87%產率)，為油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(dd,1H),7.25(d,1H),6.76(dd,1H),1.86-1.81(m,3H),1.13(d,18H)。
步驟E：將THF(600毫升)中之4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(28.0克，95.7毫莫耳)，於-78℃下，以第二-丁基鋰(150毫升，211毫莫耳；1.4M，在環己烷中)逐滴處理。將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。然後逐滴添加THF(100毫升)中之全溴甲烷(79.4克，239毫莫耳)。將反應物於-78℃下攪拌1小時，接著，以飽和NH4Cl水溶液使反應淬滅。以己烷萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使所獲得之油於矽膠上藉急驟式層析純化，以己烷溶離，以提供5-溴基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30克，84%產率)，為油狀物，其係在靜置時固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.26(s,1H),6.62(d,1H),1.86-1.78(m,3H),1.11(d,18H)。
步驟F：於室溫下，將TBAF．3H2O(80.8毫升，80.8毫莫耳；在THF中之1.0M溶液)添加至THF(200毫升)中之5-溴基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(30.0克，80.8毫莫耳)內。將反應 物攪拌20分鐘，然後添加水(200毫升)與醚(500毫升)。以醚萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使固體自EtOAc結晶，以提供5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(12.5克，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),8.39(d,1H),7.35(dd,1H),6.60(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z 214.9,216.9(M+H)+，滯留時間=2.75分鐘(方法1)。
步驟G：於0℃下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10克，47毫莫耳)添加至發煙硝酸(50毫升)中，並將反應物在0℃下攪拌30分鐘。添加冰(300毫升)，且使反應物溫熱至室溫。過濾所形成之懸浮液，並於高真空下乾燥，以提供5-溴基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.2克，76%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ13.63(br s,1H),8.85(s,1H),8.56(d,1H)。
步驟H：在約0℃至約5℃之溫度下，將氯化錫(II)(10克，54毫莫耳)慢慢添加至6N HCl(200毫升)中之5-溴基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(9.0克，35毫莫耳)內，並將反應物於室溫下攪拌2小時。藉由添加6N NaOH使反應物pH提升至7。然後，以CHCl3/i-PrOH(3：1)萃取水層。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮，而產生5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(5.1克，64%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.18(br s,1H),8.13(d,1H),6.66(d,1H),4.21(s,2H)；LCMS(APCI+)m/z 229.9,231.9(M+H)+，滯留時間=2.11分鐘(方法1)。
步驟I：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(3.0克，13毫莫耳)在CH2Cl2(200毫升)中之溶液，以菸鹼酸(3.2克，26毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(6.6克，26毫莫耳)及三乙胺(6.6克，65毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(4毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加飽和Na2CO3水 溶液(200毫升)。以CH2Cl2(1 X 200毫升)萃取水相，並過濾水相。使濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(3.5克，80%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.09(d,1H),8.72(dd,1H),8.32(d.1H),8.26(d,1H),7.50(dd,1H)；LCMS(APCI+)m/z 336.9(M+H)+，滯留時間=2.19分鐘(方法1)。
步驟J：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(120毫克，0.358毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(359毫克，1.79毫莫耳)處理，並於160℃下，在密封管中攪拌20小時。於真空中濃縮混合物，且使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，20-80% CH3CN/水梯度液；20CV)，以提供1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，32%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(br s,1H),9.27(m,1H),9.19(d,1H),8.79(d,1H),8.33-8.29(m,2H),8.18(br s,1H),7.51-7.47(m,1H),4.54-4.78(m,1H),3.84-3.69(m,1H),3.64-3.41(m,3H),3.08-2.95(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.92-1.50(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 515.1,517.1(M+H)+，滯留時間=2.83分鐘(方法1)。
步驟K：將1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(50毫克，0.097毫莫耳)在TFA(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使殘留物溶於最少甲醇中，且將溶液添加至2N HCl醚溶液中。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，而產生N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(22毫克，52%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),10.47(br s,1H),9.38(d,1H),8.96(dd,1H),8.75(d,1H),8.28(s,1H),8.24(br s,2H),7.92(dd,1H),7.61 (s,1H),3.51-3.45(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.23-3.06(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.48-1.24(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417.0(M+H)+，滯留時間=1.78分鐘(方法1)。
實例1A
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：固體(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(52毫克，34%產率)係按實例1步驟J中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.298毫莫耳，實例1步驟I)，並以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(179毫克，0.895毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。
步驟B：固體(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(12毫克，33%產率)係按實例1步驟K中所述，以(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯取代1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(d,1H),10.47(br s,1H),9.39(d,1H),8.96(dd,1H),8.79(d,1H),8.28(s,1H),8.24(br s,3H),7.92(dd,1H),7.61(d,1H),3.52-3.44(m,1H),3.37-3.28(m,1H),3.22-3.08(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.50-1.27(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417.0(M+H)+，滯留時間=1.78分鐘(方法1)。
實例1B
(S)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：(S)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(63毫克，41%)係按實例1步驟J中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.298毫莫耳，實例1步驟I)，並以(S)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(179毫克，0.895毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。
步驟B：(S)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(8毫克，20%產率)係按實例1步驟K中所述，以(S)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯取代1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.93(d,1H),10.14(br s,1H),9.21(d,1H),8.79(dd,1H),8.56-8.41(m,1H),8.22(s,1H),7.99(br s,1H),7.64(dd,1H),3.45-323(m,2H),3.18-2.98(m,4H),1.87-1.51(m,1H),1.48-1.13(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417.0(M+H)+，滯留時間=1.78分鐘(方法1)。
實例2
N-(5-溴基-4-(3-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將N,N-二甲基六氫吡啶-3-胺(115毫克，0.895毫莫耳)添加至n-BuOH中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.298毫莫耳)內。將反應物於160℃下在密封管中攪拌20小時。於濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0-60% CH3CN/水梯度液；20CV)，而產生N-(5-溴基-4-(3-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(60毫克，45.4%產率)，為固體。使固體溶於最少量之甲醇中，然後，將溶液添加至醚中之2N HCl內。過濾所形成之沉澱物，並在高真空下乾燥，而產生N-(5-溴基-4-(3-(二甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ10.91(d,1H),10.63(br s,1H),9.47(d,1H),8.99(dd,1H),8.90(d,1H),8.30(s,1H),7.98(dd,1H),7.59(s,1H),3.67-3.59(m,1H),3.27-3.06(m,3H),2.76-2.67(m,1H),2.68(d,3H),2.65(d,3H),2.14-2.04(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.59-1.32(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 443,445(M+H)+，滯留時間=1.90分鐘(方法1)。
實例3
N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-基)菸鹼醯胺
N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(6毫克，83%產率)係按實例1步驟J與K中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(20毫克，0.060毫莫耳；實例1步驟I)，並以四氫吡咯-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，0.30毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.91(d,1H),10.27(s,1H),9.18(d,1H),8.62(dd,1H),8.43(dt,1H),8.31(s,1H),7.98(br s,3H),7.76-7.72(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.68-2.52(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.68-1.58(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+，滯留時間=1.87分鐘(方法1)。
實例3A
(S)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
固體(S)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(160毫克，86%產率)係按實例1步驟J與K中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(400毫克，1.19毫莫耳；實例1步驟I)，並以(R)-四氫吡咯-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯(717毫克，3.58毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.99(d,1H),10.42(s,1H),9.25(d,1H),8.94(dd,1H),8.61(dt,1H),8.31(d,1H), 8.11(br s,3H),7.89(dd,1H),7.70(d,1H),3.65-3.62(m,1H),3.58-3.46(m,2H),3.20-3.26(m,1H),2.85-2.76(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+，滯留時間=1.87分鐘(方法1)。
實例3B
(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
固體(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(64毫克，13%產率)係按實例1步驟J與K中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(400毫克，1.19毫莫耳)，並以(S)-四氫吡咯-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯(717毫克，3.58毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.98(d,1H),10.41(s,1H),9.24(d,1H),8.93(dd,1H),8.59(dt,1H),8.31(s,1H),8.10(br s,1H),7.87(dd,1H),7.71(d,1H),3.68-3.64(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.86-2.77(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+，滯留時間=1.94分鐘(方法1)。
實例4
N-(5-溴基-4-(2,7-二氮螺[4.4]壬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
N-(5-溴基-4-(2,7-二氮螺[4.4]壬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(8毫克，33%產率)係按實例1步驟J與K中所述，以2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-羧酸第三-丁酯(135毫克，0.597毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(d,1H),10.36(s,1H),9.58-9.39(m,2H),9.31(d,1H),8.91(dd,1H),8.63(dt,1H),8.31(s,1H),7.82(dd,1H),7.64(d,1H),3.59-3.52(m,2H),3.46(d,2H),3.25-3.20(m,2H),3.14-3.08(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.68(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 441,443(M+H)+，滯留時間=1.87分鐘(方法1)。
實例5
(R)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將(R)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(333毫克，1.79毫莫耳)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(200毫克，0.597毫莫耳)內，並將反應物於160℃下攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸，然後，使殘留物藉層析純化(SP4，C-18 25M+管柱，10-90% CH3CN/水之梯度液，30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(105毫克，35.1%產率)，為固體。
步驟B：使(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(90毫克，0.18毫莫耳)溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮至乾涸，然後溶於最少量之甲醇中。將溶液逐滴添加至4N HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(20毫克，28%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.01(d,1H),10.38(s,1H),9.29(d,1H),8.93(dd,1H),8.67(d,1H),8.38(br s,3H),8.30(s,1H),7.88(dd,1H),7.68(d,1H),3.83-3.78(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.65-3.59(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.95-1.86(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 401,403(M+H)+，滯留時間=1.94分鐘(方法1)。
實例6
(S)-N-(5-溴基-4-(3-((異丙基胺基)甲基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將DIEA(0.023毫升，0.133毫莫耳)添加至(S)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(70毫克，0.13毫莫耳；實例3A)與丙-2-酮(77.4毫克，1.33毫莫耳)在CH2Cl2：DMF(1：1，3毫升)中之溶液內，接著添加NaBH(OAc)3(57毫克，0.26毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘。然後，將反應混合物倒入Na2CO3溶液中，並於CH2Cl2中萃取。合併有機相，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson系統)。接著，使經單離之產物溶於最少CH2Cl2(使用MeOH， 以幫助溶解)中，並添加至醚中之1M HCl(10毫升)內。收集所形成之固體，以提供(S)-N-(5-溴基-4-(3-((異丙基胺基)甲基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(40毫克，53%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)3SO)δ12.08(d,1H),10.58(s,1H),9.32(d,1H),8.98(dd,1H),8.76(dt,1H),8.32(s,1H),7.99(dd,1H),7.67(d,1H),3.77-3.73(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.91-2.85(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.14-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.22(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 459.1,460.1(M+H)+。
實例7
(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺
步驟A：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(10毫克，7%產率)係按實例1步驟I中所述，使用5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(100毫克，0.435毫莫耳)，並以苯甲酸(112毫克，0.913毫莫耳)取代菸鹼酸而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.16(br s,1H),10.06(s,1H),8.38(d,1H),7.98(dd,1H),7.64-7.52(m,5H)；LCMS(APCI+)m/z 333.9(M+H)+，滯留時間=3.11分鐘(方法2)。
步驟B：(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(15毫克，37%產率)係按實例1步驟J與K中所述，以N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(75毫克，0.22毫莫耳)取代N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)菸鹼醯胺，並以(S)-四氫吡咯-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯(130毫克，0.67毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.14(s,1H),8.31(s,1H),8.07(br s,3H),7.93(dd,2H),7.78(d,1H),7.64-7.61(m,3H),3.65-3.62(m,1H),3.55-3.47(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.76-1.67(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 414.0(M+H)+，滯留時間=2.30分鐘(方法2)。
實例8
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：5-氯基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.1克，62%產率)係按實例1步驟E中所述，使用4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，10.26毫莫耳)，並以六氯乙烷(6.07克，25.64毫莫耳)取代全溴甲烷而製成。
步驟B：將THF(15毫升)中之5-氯基-4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.0克，9.2毫莫耳)，於0℃下，以TBAF(10.1毫升，10.1毫莫耳)逐滴處理。30分鐘後，以飽和NaHCO3水溶液使反應淬滅，並在CH2Cl2中萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上藉急驟式層析，使用1.2% MeOH：CH2Cl2純化，以提供5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，89%產率)。
步驟C：5-氯基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3克，86% 產率)係按實例1步驟G中所述，以5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.2克，7.0毫莫耳)取代5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而製成。
步驟D：5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.8克，77%產率)係按實例1步驟H中所述，以5-氯基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.20克，5.56毫莫耳)取代5-溴基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶而製成。LCMS(APCI+)m/z 186.2(M+H)+。
步驟E：N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.42克，67%產率)係按實例1步驟I中所述，以5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，2.155毫莫耳)取代5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺而製成。LCMS(APCI+)m/z 291.0(M+H)+，滯留時間=2.45分鐘(方法2)。
步驟F：(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(90毫克，74%產率)係按實例1步驟J與K中所述，以N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(200毫克，0.688毫莫耳)取代N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺，並以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(276毫克，1.38毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.01(d,1H),10.39(s,1H),9.35(s,1H),8.92(dd,1H),8.70(d,1H),8.21-8.17(m,4H),7.84(dd,1H),7.63(s,1H),3.54-3.47(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.16-3.09(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.42-1.32(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 371(M+H)+，滯留時間=1.95分鐘(方法2)。
實例9
(R)-N-(5-氯基-4-(3-(異丙基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
(R)-N-(5-氯基-4-(3-(異丙基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(30毫克，64%產率)係按實例6中所述，使用丙-2-酮(104毫克，1.80毫莫耳)，並以(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(43毫克，0.089毫莫耳)取代(S)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽而製成。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.20-9.19(m,1H),8.88-8.83(m,2H),8.17(s,1H),8.05-7.80(m,1H),7.44-7.43(m,1H),3.86-3.73(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.18-3.10(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.58-1.47(m,1H),1.35-1.25(m,1H),1.14(d,3H),1.10(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z 413.1(M+H)+，滯留時間=2.06分鐘(方法2)。
實例10
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺
步驟A：N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺(250毫克，76%產率)係按實例1步驟I中所述，以5-氯基-4-氟基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.1毫莫耳)取代5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺，並以5-甲基菸鹼酸(310毫克，2.26毫莫耳)取代菸鹼酸而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.94(d,1H),8.60(d,1H),8.29-8.23(m,1H),8.14(s,1H),7.65(s,1H),2.40(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 305(M+H)+，滯留時間=2.66分鐘(方法2)。
步驟B：(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺鹽酸鹽(70毫克，19%產率)係按實例1步驟J與K中所述，以N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺(230毫克，0.755毫莫耳)取代N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺，並以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(378毫克，1.89毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.94(d,1H),8.69(d,1H),8.66(d,1H),8.13(s,1H),7.43(s,1H),3.69-3.62(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.22-3.14(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.47(s,3H),1.92-1.83(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.49-1.31(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 385.1(M+H)+，滯留時間=2.09分鐘(方法2)。
實例11
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基菸鹼醯胺
步驟A：5-氯-N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(320毫克，91%產率)係按實例1步驟I中所述，以5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.1毫莫耳)取代5-溴基-4-氟基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺，並以5-氯基菸鹼酸(357毫克，2.26毫莫耳)取代菸鹼酸而製成。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.08(s,1H),8.84(d,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),8.30(s,1H)；LCMS(APCI+)m/z 326(M+H)+，滯留時間=2.94分鐘(方法2)。
步驟B：(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.13克，85%產率)係按實例1步驟J與K中所述，以5-氯-N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.35克，1.1毫莫耳)取代N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺，並以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.647克，3.23毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸丁酯而製成。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.87(d,1H),8.68(d,1H),8.35-8.30(m,1H),8.15(s,1H),7.43(s,1H),3.81-3.74(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.11-3.03(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.53-1.44(m,1H),1.42-1.31(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 405,407(M+H)+，滯留時間=2.21分鐘(方法2)。
實例12
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：使THF(50毫升)中之4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0克，32.8毫莫耳)冷卻至0℃，並添加NaH(1.64克，41.0毫莫耳，60%油分散液)。15分鐘後，添加氯化三異丙基矽烷("TIPS-Cl"；6.94毫升，32.8毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌1小時。添加飽和氯化銨 溶液(20毫升)，且將混合物以己烷(40毫升)萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷)，而得4-氯基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0克，99%產率)，為油狀物。
步驟B：於-78℃下，將s-BuLi(59.3毫升，71.2毫莫耳，1.4M，在環己烷中)添加至THF(100毫升)中之4-氯基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.0克，32.4毫莫耳)內，並將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。添加THF(50毫升)中之I2(20.5克，80.9毫莫耳)，且將反應物於-78℃下攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨溶液(50毫升)與飽和亞硫酸鈉溶液(50毫升)，並將混合物以己烷(200毫升)萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物溶於THF(50毫升)中，且添加TBAF(32.4毫升，32.4毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌10分鐘，接著添加水(20毫升)與醋酸乙酯(100毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物懸浮於二氯甲烷("DCM"；20毫升)中，並攪拌10分鐘。藉過濾收集所形成之固體，獲得4-氯基-5-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.6克，73%產率)，為固體。
步驟C：將NaH(0.960克，24.0毫莫耳，在礦油中之60%分散液)於0℃下添加至二甲基甲醯胺("DMF"；40毫升)中之4-氯基-5-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.57克，20.0毫莫耳)內，並在0℃下攪拌20分鐘。添加氯化苯磺醯(2.82毫升，22.0毫莫耳)，且將反應物於室溫下攪拌2小時。添加水(200毫升)，並攪拌10分鐘。藉過濾收集所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得4-氯基-5-碘基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.20克，98%產率)。
步驟D：將4-氯基-5-碘基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.0克，4.8毫莫耳)、Cu(I)I(0.910克，4.78毫莫耳)及2,2-二氟-2-(氟基磺 醯基)醋酸甲酯(2.1毫升，16.7毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物於100℃下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，以EtOAc(30毫升)稀釋，並經過矽藻土填充柱過濾。將濾液以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以1：1 CH2Cl2/己烷溶離，以提供4-氯基-1-(苯磺醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.4克，81%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.80(s,1H),8.25(d,1H),8.16(d,2H),7.80-7.76(m,1H),7.69-7.65(m,2H),7.07(d,1H)；LCMS(APCI+)m/z 360.9,362.9(M+H)+。
步驟E：將2M LiOH溶液(19.1毫升，38.2毫莫耳)添加至4-氯基-1-(苯磺醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.59克，12.7毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，並將反應物於室溫下攪拌20小時。以飽和硫酸氫鉀使混合物中和至pH值為約8，並以醋酸乙酯(50毫升)萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及在真空中濃縮，以提供4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5克，91%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.54(br s,1H),8.59(s,1H),7.82(d,1H),6.71(d,1H)；LCMS(APCI+)m/z 220.9(M+H)+。
步驟F：於0℃下，將4-氯基-5-(三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.18克，0.84毫莫耳)慢慢添加至發煙硝酸(1.68毫升，33.5毫莫耳)中，並攪拌10分鐘。添加冰(20克)，接著為水(30毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得4-氯基-3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.20克，90%產率)，為固體。
步驟G：將SnCl2二水合物(0.85克，3.77毫莫耳)在約0℃至約5℃之溫度下添加至6M HCl(5毫升)中之4-氯基-3-硝基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.20克，0.75毫莫耳)內。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後以6N NaOH溶液中和至pH值為約8。將混合物以CHCl3： IPA(3 X 30毫升；3：1)萃取，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.16克，89%產率)係被單離成固體。
步驟H：將三乙胺("TEA"；0.50毫升，3.61毫莫耳)添加至DCM(10毫升)中之4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.17克，0.72毫莫耳)、菸鹼酸(0.18克，1.44毫莫耳)及BOP-Cl(0.37克，1.44毫莫耳)內。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(10毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(80毫克，0.2毫莫耳，32%產率)，為固體。
步驟I：將n-BuOH(3毫升)中之N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(80毫克，0.2毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.14克，0.70毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌32小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(2毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.047克，39%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.43(d,1H),10.54(s,1H),9.42(d,1H),8.98(dd,1H),8.88(d,1H),8.53(s,1H),8.25(br s,3H),7.97(dd,1H),7.74(d,1H),3.36-3.29(m,1H),3.12-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.33-1.19(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 405.1 (M+H)+。
實例13
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將THF(20毫升)中之4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00克，6.84毫莫耳)，於-78℃下，添加至s-BuLi(12.5毫升，15.0毫莫耳，1.4M，在環己烷中)中，歷經30分鐘。添加THF(15毫升)中之N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(5.39克，17.1毫莫耳)，並將其在-78℃下攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨溶液(20毫升)，且以己烷(50毫升)萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物溶於THF(10毫升)中，並添加THF(6.84毫升，6.84毫莫耳)中之TBAF(6.84毫升，6.84毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，且添加水(20毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(醋酸乙酯)，而得4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.63克，60%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 155.1(M+H)+。
步驟B：將4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.63克，4.09毫莫耳)於0℃下慢慢添加至發煙硝酸(8.18毫升，164毫莫耳)中，並慢慢攪拌5分鐘。添加冰(20克)，接著為水(40毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得4,5-二氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65克，80%產率)，為固體。
步驟C：將SnCl2二水合物(3.68克，16.3毫莫耳)在約0℃至約5℃ 之溫度下添加至6M HCl(5毫升)中之4,5-二氟-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.65克，3.26毫莫耳)內。將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以6N NaOH溶液使混合物中和至pH值為約8。將混合物以CHCl3：IPA(3 X 30毫升；3：1)萃取，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.45克，2.66毫莫耳，81%產率)係被單離成固體。
步驟D：將氯化菸鹼醯鹽酸鹽(0.70克，3.90毫莫耳)添加至吡啶(5毫升)中之4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.22克，1.30毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌10分鐘，然後移除吡啶。添加THF(5毫升)與2N LiOH(3毫升)，並將反應物攪拌20分鐘。移除THF，且添加水(20毫升)。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，而得N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.33克，92%產率)，為固體。
步驟E：將n-BuOH(3毫升)中之N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.21克，0.77毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.31克，1.53毫莫耳)及DIEA(0.13毫升，0.77毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.23克，66%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.89(d,1H),10.38(s,1H),9.33(d,1H),8.88(dd,1H),8.64(dt,1H),8.18(s,1H),8.17(br s,3H),7.76(dd,1H),7.60(d,1H),3.64-3.56(m,1H), 3.25-3.17(m,2H),3.16-3.07(m,1H),3.04-2.95(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.62-1.52(m,1H),1.48-1.38(m,1H),1.35-1.22(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 355.1(M+H)+。
實例14
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將三乙胺(0.130毫升，0.931毫莫耳)、Boc2O(81毫克，0.373毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶("DMAP"；19毫克，0.155毫莫耳)，於室溫下，添加至(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(160毫克，0.31毫莫耳，實例1A)在CH2Cl2(5毫升)中之溶液內，並將反應物攪拌30分鐘。然後，將反應物倒入水中，並以CH2Cl2萃取。分離有機相，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以1.6% CH3OH/CH2Cl2溶離，以提供(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(170毫克，89%產率)。LCMS(APCI+)m/z 615,617(M+H)+，滯留時間=4.08分鐘(方法2)。
步驟B：使(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(170毫克，0.276毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(95毫克，1.10毫莫耳)、K3PO4(205毫克，0.967毫莫耳)、Pd(OAc)2(6.20毫克，0.0276毫莫耳)及三環己基膦(9.3毫克，0.033毫莫耳)在甲苯/水(10：1混合物，4.4毫升)中之混合物 於氬氣下脫氣，並在80℃下加熱15小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫。將混合物倒入水中，並以CH2Cl2萃取。使有機相脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5至95% CH3CN/水梯度液；30CV)，以提供(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(81毫克，51%產率)。LCMS(APCI+)m/z 577.2(M+H)+，滯留時間=4.01分鐘(方法2)。
步驟C：按實例1步驟K中所述，將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(81毫克，0.14毫莫耳)以TFA，接著以醚中之2M HCl處理，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(33毫克，48%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16(d,1H),8.82(dd,1H),8.72(dt,1H),7.95(s,1H),7.92(dd,1H),7.41(s,1H),3.98-3.93(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.32-3.25(m,2H),3.15-3.06(m,1H),1.96-1.85(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.39-1.27(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 377.2(M+H)+，滯留時間=2.12分鐘(方法2)。
實例15
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將異丁酸(306毫克，3.48毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑- 3-基)氯化次膦醯(885毫克，3.48毫莫耳)及三乙胺(880毫克，8.69毫莫耳)添加至DCM(200毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫莫耳)內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(4毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加飽和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取3次水相。然後，使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，20-100% CH3CN/水梯度液；20CV)，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(158毫克，30%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.40(s,1H),8.34(d,1H),7.56(d,1H),2.69-2.62(m,1H),1.12(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 299.9,301.9(M+H)+，滯留時間=3.02分鐘(方法3)。
步驟B：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(327毫克，1.63毫莫耳)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(140毫克)內，並將反應物於160℃下在密封管中攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸。然後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90%梯度液CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(105毫克，47%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(90毫克，0.19毫莫耳)溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮至乾涸，且溶於最少量之甲醇中。將溶液逐滴添加至4N HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(65毫克，91%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(d,1H),9.26(s,1H),8.26(br s,3H),8.24(s,1H),7.61(br s,1H),3.52-3.27(m,4H),3.12-3.05(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(ACPI+)m/z 380,382(M)+，滯留時間=1.84分鐘(方法1)。
實例16
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺
步驟A：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(162毫克，0.81毫莫耳)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(90毫克，0.27毫莫耳，實例7步驟A)內，並將反應物於160℃下在密封管中攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸。然後，使殘留物藉層析純化(SP4，C-18 25M+管柱，10-90% CH3CN/水梯度液，30CV)，而產生(R)-1-(3-苯甲醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(61毫克，44%產率)，為固體。
步驟B：使(R)-1-(3-苯甲醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮至乾涸，然後溶於最少量之甲醇中。將溶液逐滴添加至2N HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(26毫克，72%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.92(d,1H),9.92(s,1H),8.27(s,1H),8.12(br s,3H),8.03(d,2H),7.70(br s,1H),7.64-7.55(m,3H),3.50-3.40(rn,2H),3.30-3.19(m,2H),3.13-3.03(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.51-1.25(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 414,416(M+H)+，滯留時間=2.25分鐘(方法1)。
實例17
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(384毫克，1.79毫莫耳)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(200毫克，0.597毫莫耳，實例1步驟I)內，並將反應物於160℃下在密封管中攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸。然後，使殘留物藉層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+管柱，10-90% CH3CN/水梯度液，30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯，為固體。
步驟B：使(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(51毫克，0.096毫莫耳)溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮至乾涸，然後溶於最少量之甲醇中。將溶液逐滴添加至4N HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生 (R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(33毫克，80%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.99(d,1H),9.30(d,1H),8.99-8.86(m,3H),8.58(d,1H),8.28(s,1H),7.76(dd,1H),7.63(br s,1H),3.59-3.49(m,1H),3.35-3.05(m,4H),2.49(s,3H),2.06-1.90(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.48-1.25(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 431.0(M+H)+，滯留時間=2.02分鐘(方法1)。
實例18
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲醯胺
步驟A：將DCM(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.250克，1.09毫莫耳)、3-甲基苯甲酸(311毫克，2.28毫莫耳)、BOP-Cl(581毫克，2.28毫莫耳)及三乙胺(0.757毫升，5.43毫莫耳)於室溫下攪拌30分鐘。然後添加3M LiOH(3毫升)。將反應物再攪拌10分鐘，接著倒入水中。然後，過濾混合物，以DCM洗滌，以10：1 DCM：MeOH洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲醯胺(210毫克，55.5%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲醯胺(210毫克，0.60毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(360毫克，1.8毫莫耳)，於155℃下，在密封管中攪拌。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而得(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，47%產率)。
步驟C：將DCM(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(123毫克，0.233毫莫耳)，於室溫下，以TFA(1毫升)處理，並將反應物攪拌1小時。然後，使反應混合物濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於最少DCM中，且添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.102克，87.4%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.62-7.52(m,1H),7.42-7.38(m,3H),3.49-3.42(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.29(s,3H),1.81-1.71(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.26(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 428,430(M+H)+，滯留時間=2.68分鐘(方法2)。
實例19
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基菸醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.09毫莫耳)、6-甲基菸鹼酸(313毫克，2.28毫莫耳)、BOP-Cl(581毫克，2.28毫莫耳)及三乙胺(0.757毫升，5.43毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加3M LiOH(3毫升)。將反應物再攪拌10分鐘，接著倒入水中。然後，過濾混合物，以DCM洗 滌，以10：1 DCM：MeOH洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基菸醯胺(260克，68.5%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基菸鹼醯胺(260毫克，0.745毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(447毫克，2.23毫莫耳)在密封管中加熱至155℃。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化，而得(R)-1-(5-溴基-3-(6-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(12毫克，3%產率)。
步驟C：將DCM(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(6-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(12毫克，0.023毫莫耳)，於室溫下，以TFA(1毫升)處理。將反應物攪拌1小時，然後濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於最少量之DCM中，接著添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲基菸醯胺鹽酸鹽(0.004克，33%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.02-8.99(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.23(d,1H),7.80(d,1H),7.40(d,1H),3.52-3.46(m,1H),3.36-3.26(m,1H),3.25-3,17(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.67(s,3H),1.84-1.76(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.46-1.31(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429,431(M+H)+，滯留時間=2.25分鐘(方法2)。
實例20
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺
步驟A：將5-甲基菸鹼酸(477毫克，3.48毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(885毫克，3.48毫莫耳)及三乙胺(880毫克，8.69毫莫耳)，添加至DCM(200毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(4毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加飽和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相一次，然後過濾水相。使濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺(228毫克，37.6%產率)，為固體。
步驟B：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(172毫克，0.859毫莫耳)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺(100毫克，0.286毫莫耳)內，並將反應物於160℃下在密封管中攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸，然後，使殘留物藉層析純化(SP4，25M，水/ACN 90/10至10/90，30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(47毫克，31.0%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(40毫克，0.076毫莫耳)溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。使反應物濃縮至乾涸，然後溶於最少量之甲醇中。將溶液逐滴添加至4N HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基菸醯胺鹽酸鹽(24毫克，74%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ10.29(br s,1H),9.16(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.15(br s,3H),7.63(s,1H),3.48-3.27(m,2H),3.26-3.02 (m,3H),2.50(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.51-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429,431(M+H)+，滯留時間=1.90分鐘(方法1)。
實例21
N-(5-溴基-4-(四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：於室溫下，將1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.50克，21.2毫莫耳)與三乙胺(3.24毫升，23.3毫莫耳)放置在DCM(25毫升)中。然後添加二碳酸二-第三-丁酯(4.85克，22.2毫莫耳)，並將反應物攪拌30分鐘。接著，將反應物倒入水中，且以DCM萃取。使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上藉管柱層析純化(500：3 DCM：MeOH)，而得1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(4.4克，95.3%產率)。
步驟B：將1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(1.0克，4.58毫莫耳)與PtO2(0.208克，0.916毫莫耳)置於1：1 EtOH：AcOH(10毫升)中，並在50PSI下，於H2下振盪8小時。然後濃縮反應物。使粗製油溶於DCM中，倒入飽和Na2CO3中，及在DCM中萃取。使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得產物，為油狀物，八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.99克，95.5%產率)。
步驟C：N-(5-溴基-4-(四氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.060克，79%產率)係按實例1步驟J與K中所述，使用N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)菸鹼醯胺(0.250克，0.746毫莫耳)，並以八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.506克，2.24毫莫耳)取代六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯而製成。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(d,1H),8.82(dd,1H),8.71(d,1H),8.28(s,1H),7.92(dd,1H),7.43(s,1H),3.68-3.63(m,1H),3.54-3.50(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.09-3.01(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.74-1.65(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 441,443(M+H)+，滯留時間=2.04分鐘(方法2)。
實例22
N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.30毫莫耳)、甲基(四氫吡咯-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(240毫克，1.19毫莫耳)及DIEA(0.0520毫升，0.30毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(醋酸乙酯：MeOH，10：1)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(93毫克，59%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14 (d,1H),8.83(dd,1H),8.71(dt,1H),8.23(s,1H),7.98(dd,1H),7.44(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.65-3.59(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.93-1.84(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415,417(M+H)+。
實例23
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺
步驟A：將TEA(0.61毫升，4.35毫莫耳)添加至DCM(10毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(0.17克，1.13毫莫耳)及BOP-Cl(0.33克，1.30毫莫耳)內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加LiOH溶液(3毫升，2N)。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(10毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺(0.22克，69%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺(0.22克，0.602毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.362克，1.81毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得 固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(0.113克，36%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.94(s,1H),9.74(s,1H),8.62(s,1H),8.25(s,1H),8.15(br s,3H),8.06(d,1H),7.51(s,1H),6.49(d,1H),3.44(m,1H),3.32(m,1H),3.20(m,2H),3.07(m,1H),1.93(m,1H),1.66(m,1H),1.49(m,1H),1.35(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 445(M+H)+。
實例24
N-(5-溴基-4-(3-(吡啶-2-基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.3毫莫耳，實例1步驟I)與2-(四氫吡咯-3-基)吡啶(133毫克，0.9毫莫耳)於密封管中加熱至160℃，歷經48小時。在冷卻下來後，使反應物濃縮至乾涸，並使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生N-(5-溴基-4-(3-(吡啶-2-基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(29毫克)，為固體。使此固體溶於MeOH(1毫升)中，接著，將溶液逐滴添加至4N HCl在二氧陸圜中 之溶液內。收集所形成之固體，及乾燥，而產生N-(5-溴基-4-(3-(吡啶-2-基)四氫吡咯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(35毫克，25%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.07(d,1H),10.52(s,1H),9.30(d,1H),8.94-8.91(m,1H),8.72-8.66(m,2H),8.39-8.33(m,2H),7.92-7.76(m,3H),7.71(d,1H),7.20(br s,2H),4.06-3.95(m,2H),3.80-3.67(m,3H),2.48-2.40(m,1H),2.23-2.11(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 463,465(M+H)+，滯留時間=2.78分鐘(方法1)。
實例25
N-(4-(3-胺基一氮四圜-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.3毫莫耳，實例1步驟I)與一氮四圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯(154毫克，0.9毫莫耳)於密封管中加熱至110℃，歷經24小時。在冷卻下來後，使反應物濃縮至乾涸，並使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)一氮四圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯(54毫克，37%產率)，為固體。
步驟B：將1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)一氮四圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯(54毫克，0.11毫莫耳)在TFA(3毫升)中攪拌30分鐘，然後，使反應物濃縮至乾涸。使殘留物溶於最少量之 甲醇中，接著，將其逐滴添加至4N HCl二氧陸圜溶液中。收集所形成之固體，並以DCM沖洗，及在高真空下乾燥，而產生N-(4-(3-胺基一氮四圜-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(41毫克，96%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.45(d,1H),10.70(s,1H),8.90(dd,1H),8.68-8.64(m,1H),8.57(br s,2H),8.26(s,1H),7.80(dd,1H),7.40(d,1H),5.76(br s,3H),4.85-4.75(m,2H),4.56-4.50(m,2H),4.00-3.90(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 387,389(M+H)+，滯留時間=1.63分鐘(方法1)。
實例26
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟基苯甲醯胺
步驟A：將氯化4-氟苯甲醯(0.15毫升，1.30毫莫耳)添加至吡啶(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)內。將反應物於室溫下攪拌10分鐘，然後移除吡啶。添加THF(5毫升)與2N LiOH(3毫升)，並攪拌20分鐘。移除THF，且添加水(20毫升)。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟基苯甲醯胺(0.24克，77%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟基苯甲醯胺(0.24克，0.67毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.40克，2.01毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫 升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，20-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-氟基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.14克，41%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.94(s,1H),9.95(s,1H),8.26(s,1H),8.17-8.-9(m,6H),7.65(br s,1H),7.42(t,2H),3.43-3.35(m,2H),3.25-3.15(m,2H),3.10-3.04(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.46-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 432(M+H)+。
實例27
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙醯胺
步驟A：將氯化三甲基乙醯(0.12毫升，0.98毫莫耳)添加至吡啶(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.15克，0.65毫莫耳)內。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後移除吡啶。添加THF(5毫升)與2N LiOH(3毫升)，並攪拌20分鐘。於真空中移除THF，且將水(20毫升)添加至含水殘留物中。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙醯胺(0.128克，62%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙醯胺(0.128克，0.407毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.245克，1.22毫莫耳)於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，30-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)三甲基乙醯胺鹽酸鹽(66毫克，32%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,1H),9.03(s,1H),8.25(s,1H),8.18-8.07(m,3H),3.49-3.31(4H),3.10-3.03(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.55-2.42(m,1H),1.28(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 394(M+H)+。
實例28
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡 -2-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.200克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、吡-2-羧酸(0.227克，1.83毫莫耳)、BOP-Cl(0.465克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。然後添加3M LiOH(3毫 升)，且將反應物再攪拌10分鐘，然後倒入水中。接著，過濾混合物，以DCM洗滌，然後以10：1 DCM：MeOH洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺(0.180克，61%產率)，為固體。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺(0.180克，0.536毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.322克，1.61毫莫耳)置於n-BuOH(2毫升)中，並在密封管中加熱至155℃。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(5至95% ACN在水中，Gilson系統)，而得產物(R)-1-(5-溴基-3-(吡-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.105克，38%產率)。
步驟C：於室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(吡-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.060克，0.12毫莫耳)放置在DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0至50% ACN在水中，Gilson系統)。然後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，且添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺鹽酸鹽(0.019克，33%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.69(s,1H),8.57-8.56(m,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.60(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.83-2.80(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.73-1.69(m,1H),1.49-1.47(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 416,418(M+H)+。
實例29
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳)在吡啶(5毫升)中之溶液，於0℃下，以環丙烷氯化碳醯(118.3微升，1.304毫莫耳)逐滴處理。將混合物在0℃下攪拌60分鐘，然後於真空中移除吡啶。使所得之殘留物溶於THF(10毫升)中，並以氫氧化鋰水合物(109.5毫克，2.61毫莫耳)在水(1毫升)中處理。30分鐘後，在減壓下移除THF，且將水(5毫升)添加至殘留物中。過濾所形成之固體，以另外之水洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(165毫克，64%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.76(s,1H),8.34(d,1H),7.59(s,1H),1.93-1.86(m,1H),0.783(d,4H)；LCMS(APCI+)m/z 298,300(M+H)+，滯留時間=2.71分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷-羧醯胺(160毫克，0.537毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(537毫克，2.68毫莫耳)按實例1步驟J中所述進行處理。使粗製物質藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-80% CH3CN/水梯度液；25CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，47%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.57(d,1H),9.61(s,1H),8.14(s,1H),7.52(br s,1H),6.85(br s,1H),3.61-3.48(m,1H),3.25-3.13(m,3H),3.09-3.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H), 1.77-1.65(m,3H),1.45-1.32(m,1H),1.29(s,9H),0.77(d,4H)；LCMS(APCI+)m/z 478,480(M+H)+，滯留時間=3.59分鐘(方法2)。
步驟C：將TFA(5毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(110毫克，0.230毫莫耳)於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中移除TFA。使所獲得之油狀殘留物溶於CH2Cl2(1毫升)中，且添加Et2O中之2M HCl。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，並以CH3CN研製，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷-羧醯胺鹽酸鹽(70毫克，67%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,1H),9.65(s,1H),8.26(br s,3H),8.22(s,1H),7.47(s,1H),3.46-3.40(m,3H),3.31-3.23(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.76-1.69(m,1H),1.53-1.43(m,1H),0.83-0.81(m,4H)；LCMS(APCI+)m/z 378.8,379.9(M+H)+，滯留時間=2.18分鐘(方法2)。
實例30
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)與氯化環戊碳醯(173毫克，1.30毫莫耳)按實例29步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺(210毫克，74%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.88-2.80 (m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.57-1.53(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 326,327.9(M+H)+，滯留時間=3.18分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺(205毫克，0.629毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(629毫克，3.14毫莫耳)處理，並於160℃下在密封管中攪拌18小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，及以水(2 X 10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-80% CH3CN/水梯度液；25CV)，而產生固體，使其自CH3CN結晶，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(環戊烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(70毫克，22%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.56(s,1H),9.36(s,1H),8.14(s,1H),7.64(br s,1H),6.90(br s,1H),3.56-3.47(m,1H),3.20-3.11(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.81-2.74(m,1H),1.91-1.80(m,4H),1.78-1.70(m,3H),1.67-1.59(m,3H),1.55-1.50(m,2H),1.42-1.34(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 407.9[(M-Boc)+H]+，滯留時間=4.03分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(環戊烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(65毫克，0.13毫莫耳)在純TFA(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌20分鐘。然後，在真空中移除TFA，並使殘留物自CH2Cl2(10毫升)蒸發。使所獲得之油狀殘留物溶於CH2Cl2(0.5毫升)中，且以Et2O中之2M HCl處理。在室溫下30分鐘後，過濾所形成之固體，以另外之Et2O洗滌，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺鹽酸鹽(38毫克，62%產率)，為固體。1H NMR(400MHz, (CD3)2SO)δ11.79(s,1H),9.31(s,1H),8.27(br s,1H),8.23(s,1H),7.59(br s,1H),3.46-3.41(m,2H),3.34-3.27(m,2H),3.11-3.04(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.17-2.11(m,1H),1.94-1.85(m,3H),1.79-1.74(m,2H),1.72-1.65(m,3H),1.60-1.55(m,2H),1.52-1.45(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 406.0,408.1(M+H)+，滯留時間=2.42分鐘(方法2)。
實例31
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
步驟A：將2-甲氧基醋酸(313毫克，3.5毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(885毫克，3.5毫莫耳)及三乙胺(880毫克，8.7毫莫耳)添加至DCM(50毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.7毫莫耳，實例1步驟H)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(4毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加飽和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相3次，然後，使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(236毫克，45%產率)係被單離成固體。
步驟B：將n-BuOH(4毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(100毫克，0.3毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(199毫克，1.0毫莫耳)於密封管中加熱至160℃，歷經18小時。在濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化 (Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(51毫克，32%產率)，為固體。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯在TFA(3毫升)中攪拌30分鐘，然後，使反應物濃縮至乾涸。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 12M管柱，0-50% CH3CN/水梯度液；20CV)，而產生固體。使固體溶於最少量之甲醇中，並逐滴添加至4N HCl二氧陸圜溶液中。收集所形成之固體，以DCM沖洗，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺鹽酸鹽(22毫克，55%)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(d,1H),9.85(s,1H),8.32(br s,3H),8.27(s,1H),7.93(s,1H),4.09(q,2H),3.68-3.58(m,1H),3.53-3.38(m,3H),3.49(s,3H),3.32-3.26(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.24-2.18(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.56-1.46(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 365,382(M)+，滯留時間=1.89分鐘(方法1)。
實例32
(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：將(S)-2-甲氧基丙酸(181毫克，1.74毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(443毫克，1.74毫莫耳)及三乙胺(440毫 克，4.35毫莫耳)添加至DCM(50毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(4毫升)。將反應物攪拌1小時，接著添加飽和Na2CO3水溶液(200毫升)。以DCM(200毫升)萃取水相3次，然後，使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，20-100% CH3CN/水梯度液；20CV)，而產生(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(131毫克，48%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(4毫升)中之(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-丙醯胺(120毫克，0.38毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(228毫克，1.14毫莫耳)於密封管中加熱至60℃，歷經18小時。在濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(84毫克，45%產率)，為固體。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(84毫克，0.17毫莫耳)在TFA(3毫升)中攪拌30分鐘，然後，使反應物濃縮至乾涸。使殘留物溶於最少量之甲醇中，接著，將其逐滴添加至4N HCl二氧陸圜溶液中。收集所形成之固體，並以DCM沖洗，及在高真空下乾燥，而產生(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基-丙醯胺鹽酸鹽(51毫克，76%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(d,1H),9.89(s,1H),8.40(br s,3H),8.27(s,1H),7.96(d,1H),4.04(q,1H),3.61-3.50(m,2H),3.48-3.36 (m,1H),3.46(s,3H),3.34-3.28(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.41(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z 379,396(M)+，滯留時間=1.95分鐘(方法1)。
實例33
N-(5-溴基-4-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將n-BuOH(4毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.3毫莫耳，實例1步驟I)與六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-羧酸第三-丁酯(190毫克，0.9毫莫耳)於密封管中加熱至60℃，歷經18小時。在濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-羧酸第三-丁酯，為固體。
步驟B：將1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-5(1H)-羧酸第三-丁酯(84毫克，0.16毫莫耳)在TFA(3毫升)中攪拌30分鐘，然後，使反應物濃縮至乾涸。使殘留物溶於最少量之甲醇中，接著，將其逐滴添加至4N HCl二氧陸圜溶液中。收集所形成之固體，以DCM沖洗，及在高真空下乾燥，而產生N-(5-溴基-4-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(28毫克，41%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(d,1H),10.69(s,1H),9.55(br s,1H),9.47(s,1H),9.39(br s,1H),9.00(d,1H),8.94(d,1H),8.31(s,1H),7.99(dd, 1H),7.57(d,1H),4.92-4.86(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.14-3.07(m,1H),2.97-2.82(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 427(M)+，滯留時間=1.99分鐘(方法1)。
實例34
N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
步驟A：將碳氯酸苄酯(4.5毫升，31.7毫莫耳)於0℃下添加至1：1 THF：水(100毫升)中之六氫吡啶-3-羧酸乙酯(5.0克，30.2毫莫耳)與K2CO3(4.2克，30.2毫莫耳)內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加醚(50毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯，5：1)，而得六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(7.60克86%產率)，為油狀物。
步驟B：於-78℃下，將鋰雙(三甲基矽烷基)胺(12.9毫升，12.9毫莫耳，在THF中之1M溶液)添加至THF(20毫升)中之六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.0克，10.3毫莫耳)內，並將反應物在此溫度下攪拌20分鐘。添加MeI(0.867毫升，13.9毫莫耳)，且使反應物溫熱至室溫。於室溫下2小時後，將混合物傾倒在飽和氯化銨(20毫升)上，並以醚萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯，5：1)，而得3-甲基六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.1克，98%產率)，為油狀物。
步驟C：將LiOH(15.0毫升，30.1毫莫耳)添加至乙醇(15毫升)中之3-甲基六氫吡啶-1,3-二羧酸1-苄基3-乙酯(3.0克，10.0毫莫耳)內，並將反應混合物於86℃下攪拌1小時。移除乙醇，且添加醚(30毫升)。分離水層，並以飽和硫酸氫鉀酸化至pH值為約3至約4，以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，1-(苄氧羰基)-3-甲基六氫吡啶-3-羧酸(2.6克，92%產率)係被單離成油狀物。
步驟D：將疊氮化二苯基磷醯("DPPA"；2.4毫升，11.1毫莫耳)添加至t-BuOH(17.7毫升，184.6毫莫耳)中之1-(苄氧羰基)-3-甲基六氫吡啶-3-羧酸(2.5克，9.2毫莫耳)與TEA(1.5毫升，11.1毫莫耳)內。將混合物於回流下加熱6小時，然後轉移至密封管，並在126℃下加熱3天。移除溶劑，接著添加醚(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯，5：1)，而得3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.4克，43%產率)，為固體。
步驟E：將MeOH(20毫升)中之3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-羧酸苄酯(1.4克，4.0毫莫耳)與10% Pd/C(0.21克，0.2毫莫耳)於H2大氣(1大氣壓)下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，並以甲醇洗滌。使濾液濃縮，而得3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.62克，72%產率)，為固體。
步驟F：將n-BuOH(4毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(100毫克，0.331毫莫耳，實例31步驟A)與3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(213毫克，0.993毫莫耳)，於密封管中加熱至60℃，歷經48小時。在濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-90% CH3CN/水梯度液；30CV)，而產生N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1- 基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(65毫克，49%產率)，為固體，與1-(5-溴基-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(32毫克，19%產率)，為油狀物。
步驟G：使N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(65毫克，0.16毫莫耳)溶於最少量之甲醇中，然後添加至4N HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，及在高真空下乾燥，而產生N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺鹽酸鹽(36毫克，55%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.90(d,1H),9.38(s,1H),8.26(s,1H),8.24(br s,2H),6.30(br s,3H),4.11(q,2H),3.43(s,3H),3.30-3.21(m,1H),3.20-3.05(m,3H),2.00-1.90(m,1H),1.86-1.75(m,3H),1.46(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 379,396(M)+，滯留時間=1.90分鐘(方法1)。
實例35
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基甲基吡啶醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液，以6-甲氧基吡啶羧酸(160毫克，1.04毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(332毫克，1.30毫莫耳)及三乙胺(440毫克，4.35毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2M LiOH水溶液(3毫升)。將反應 物攪拌1小時，接著添加水(10毫升)。過濾已分離之固體，並以CH2Cl2(10毫升)洗滌。使濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基甲基吡啶醯胺(229毫克，72%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.17(s,1H),12.25(s,1H),8.40(d,1H),796(dd,1H),7.92(dd.1H),7.74(dd.1H),7.11(dd,1H),4.05(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 365,366.9(M+H)+，滯留時間=3.75分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基甲基吡啶醯胺(228毫克，0.624毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(375毫克，1.87毫莫耳)處理，並於160℃下，在密封管中攪拌48小時。於真空中濃縮混合物，且將殘留物以水(25毫升)稀釋，及以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使濾液在真空中濃縮，並藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-85% CH3CN/水梯度液；25CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(6-甲氧基吡啶醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(91.5毫克，27%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 445.1,447.1,454.1(M+H)+，滯留時間=4.03分鐘(方法2)。
步驟C：將TFA(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(6-甲氧基吡啶醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(90毫克，0.17毫莫耳)於室溫下攪拌45分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於最少甲醇中，且添加醚中之2N HCl。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-6-甲氧基甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(27毫克，29%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.86(s,1H),10.84(br s,1H),8.34(br s,2H),8.29(s,1H),8.80(d,2H),7.81(d,1H),7.26 (d,1H),4.04(s,3H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.56-3.46(m,1H),3.40-3.24(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.28-2.12(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.56-1.44(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 428,445,447.0(M+H)+，滯留時間=2.61分鐘(方法2)。
實例36
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液以嘧啶-2-羧酸(129毫克，1.04毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(332毫克，1.30毫莫耳)及三乙胺(440毫克，4.35毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌48小時，然後添加水(10毫升)。將反應物攪拌1小時。過濾已分離之固體，並以CH2Cl2(10毫升)洗滌。使濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧醯胺(110毫克，38%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.21(br s,1H),10.47(s,1H),9.06(d,2H),8.40(d,1H),787(d,1H),7.77(t,1H)；LCMS(APCI+)m/z 335.9,337.9(M+H)+，滯留時間=2.70分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧醯胺(110毫克，0.328毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(197毫克，0.982毫莫耳)處理，並於160℃下，在密封管中攪拌48小時。於真空中濃縮混合物，且將殘留物以水(25毫升)稀釋，及以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機 萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-85% CH3CN/水梯度液；25CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(嘧啶-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(67.6毫克，40%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 416,418(M+H)+，滯留時間=3.40分鐘(方法2)。
步驟C：將TFA(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(嘧啶-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(67毫克，0.13毫莫耳)於室溫下攪拌45分鐘，並在真空中濃縮。使殘留物溶於最少甲醇中，且添加醚中之2N HCl。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-羧醯胺鹽酸鹽(10毫克，16%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.87(s,1H),11.38(br s,1H),9.14(d,2H),8.32(s,1H),8.23(s,3H),8.18-8.16(m,1H),7.87-7.81(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.74-3.64(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.62-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 399,416.0(M+H)+，滯留時間=2.25分鐘(方法2)。
實例37
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基甲基吡啶醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克， 0.869毫莫耳，實例1步驟H)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液，以3-甲基吡啶羧酸(143毫克，1.04毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(332毫克，1.30毫莫耳)及三乙胺(440毫克，4.35毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌1小時。過濾混合物，以移除產物，並在真空中濃縮濾液。將殘留物於無水THF(10毫升)中攪拌，以2M LiOH溶液(3毫升)處理，及在室溫下攪拌1小時。於真空中移除有機溶劑，然後添加水(10毫升)。將反應物攪拌1小時。過濾已分離之固體，並以水與CH2Cl2(10毫升)洗滌。使合併之濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基甲基吡啶醯胺(197毫克，65%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.13(br s,1H),10.42(s,1H),8.56(d,1H),8.39(d,1H),787(d,1H),784(d,1H),7.55(dd,1H),2.67(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 349.1,351(M+H)+，滯留時間=3.42分鐘(方法3)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基甲基吡啶醯胺(197毫克，0.566毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(453毫克，2.263毫莫耳)處理，並於160℃下，在密封管中攪拌48小時。於真空中濃縮混合物，且將殘留物以水(25毫升)稀釋，及以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液，並使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-85% CH3CN/水梯度液；25CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基吡啶醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(83.8毫克，28%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 429.1,431.1,531.1(M+H)+，滯留時間=4.32分鐘(方法2)。
步驟C：將TFA(5毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基吡啶醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(83毫 克，0.16毫莫耳)於室溫下攪拌1.5小時，並在真空中濃縮。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 12M管柱，3-65% CH3CN/水梯度液；14CV)。使殘留物溶於最少甲醇中，且添加醚中之2N HCl。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(65.9毫克，78%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),11.38(br s,1H),8.69(d,1H),8.38(br s,2H),8.30(s,1H),8.16(d,1H),7.89(d,1H),7.66-7.60(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.40-3.32(m,1H),3.08-2.80(m,1H),2.76(s,3H),2.42-2.32(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.64-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 412,429(M+H)+，滯留時間=2.66分鐘(方法2)。
實例38
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)在CH2Cl2(10毫升)中之溶液，以1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(161毫克，1.04毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(332毫克，1.30毫莫耳)及三乙胺(440毫克，4.35毫莫耳)處理。將反應物於室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物。將殘留物於無水THF(10毫升)中攪拌，以2M LiOH溶液(3毫升)處理，及在室溫下攪拌1小時。於真空中移除有機溶劑，然後添加水(10毫升)。將反應物 攪拌1小時。過濾已分離之固體，並以水與CH2Cl2(10毫升)洗滌。使濾餅乾燥，而產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺(229.5毫克，72%產率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(br s,1H),9.38(s,1H),8.36(d,1H),7.51(s,1H),1.49-1.43(m,2H),1.38-1.33(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 366,368(M+H)+，滯留時間=3.32分鐘(方法3)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺(229毫克，0.627毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(505毫克，2.507毫莫耳)處理，並於160℃下，在密封管中攪拌48小時。於真空中濃縮混合物，且將殘留物以水(25毫升)稀釋，及以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以無水硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。在真空中濃縮濾液。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-85% CH3CN/水梯度液；25CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(65毫克，19%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 429.1,446.1,492.1,548.1(M+H)+，滯留時間=3.79分鐘(方法3)。
步驟C：將TFA(5毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(65毫克，0.12毫莫耳)於室溫下攪拌1.5小時，並在真空中濃縮。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 12M管柱，3-65% CH3CN/水梯度液；14CV)。使所得之殘留物溶於最少甲醇中，且添加醚中之2N HCl。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，而產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(58毫克，94%產率)。 1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.97(br s,1H),9.32(s,1H),8.39(s,2H),8.27(s,1H),7.63(s,1H),3.50-3.22(m,4H),3.15-3.04(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.46(m,4H),1.36-1.44(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 429.2,446.1,448.0(M+H)+，滯留時間=2.07分鐘(方法3)。
實例39
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.09毫莫耳，實例1步驟H)、氯化3-甲氧苯甲醯(389毫克，2.28毫莫耳)及三乙胺(757微升，5.43毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。添加3M LiOH(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘，然後傾倒在水上。接著過濾混合物，且以DCM與水洗滌，以提供固體N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺(219毫克，55%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺(215毫克，0.590毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(414毫克，2.07毫莫耳)置於n-BuOH(5毫升)中，並加熱至155℃，歷經72小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，5-90% CH3CN/水梯度液)，而得(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲氧基 苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(238毫克，74%產率)。
步驟C：將TFA(2毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲氧基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(238毫克，0.437毫莫耳)於室溫下攪拌20分鐘，然後濃縮。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，0-50% CH3CN/水，具有0.1% TFA)，以提供TFA鹽，使其再溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，並逐滴添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之沉澱物，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽(96毫克，42%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.41(d,2H),7.39(s,1H),7.34(s,1H),7.15(m,1H),3.75(s,3H),3.48(d,1H),3.30-3.05(m,4H),1.78(m,1H),1.62(m,1H),1.46-1.28(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 447.1(M+H)+，滯留時間=2.36分鐘(方法2)。
實例40
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基菸醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、2-甲基菸鹼酸(250毫克，1.83毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(465毫克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並在室溫下攪拌90分鐘。添加3M LiOH(5毫升)。將反應物攪拌20分鐘，然後傾倒於水 上。接著過濾混合物，並以水與DCM洗滌。使已過濾之固體乾燥，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基菸醯胺(254毫克，84%產率)。
步驟B：(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(190毫克，49.3%產率)係根據實例39步驟B，製自N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基菸醯胺(254毫克，0.727毫莫耳)。將反應物加熱48小時代替72小時。
步驟C：將二氧陸圜中之4N HCl(3毫升)添加至DCM(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲基菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(190毫克，0.359毫莫耳)內，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘。在濃縮後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，5-90% CH3CN/水梯度液)。使化合物藉C-18逆相急驟式層析再一次純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，5-80% CH3CN/水梯度液)。然後，使化合物藉C-18逆相急驟式層析再一次純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，0-50% CH3CN/水，具有0.1% TFA)，以提供TFA鹽，使其再溶於DCM中之10% MeOH內，且逐滴添加至經攪拌之2N HCl在醚中之溶液內。過濾所形成之沉澱物，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-菸鹼醯胺鹽酸鹽(52.1毫克，26%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.66(dd,1H),8.60(dd,1H),8.24(s,1H),7.86(m,1H),7.25(s,1H),3.59(d,1H),3.41(m,1H),3.30-3.15(m,3H),2.76(s,3H),1.92(m,1H),1.77(m,1H),1.47(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 431.1(M+H)+，滯留時間=2.18分鐘(方法2)。
實例41
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基苯甲醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、3-氟苯甲酸(256毫克，1.83毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(465毫克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。然後添加3M LiOH(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘，接著倒入水中。以DCM萃取水層數次，且使合併之有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基苯甲醯胺。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基苯甲醯胺(306毫克，0.869毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(522毫克，2.61毫莫耳)置於n-BuOH(5毫升)中，並在密封管中加熱至155℃，歷經42小時。使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使粗製殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，5-80% CH3CN/水梯度液)，而得(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(125毫克，27%產率)。
步驟C：(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基苯甲醯胺鹽酸鹽(41.2毫克，35%產率)係根據實例39步驟C，製自(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(125毫克，0.235毫莫 耳)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.65(d,1H),7.56(d,1H),7.49(m,1H),7.39(s,1H),7.31(t,1H),3.70(d,1H),3.41(m,1H),3.32(d,1H),3.21-3.07(m,2H),1.86(m,1H),1.64(m,1H),1.51(m,1H),1.35(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 432.0(M+H)+，滯留時間=2.34分鐘(方法2)。
實例42
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基甲基吡啶醯胺
步驟A：將TEA(0.61毫升，4.35毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)、5-氯基吡啶羧酸(160毫克，1.04毫莫耳)及BOP-Cl(332毫克，1.30毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加LiOH溶液(2N，3毫升)。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(10毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基甲基吡啶醯胺(240毫克，73%產率)，為固體。
步驟B：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基甲基吡啶醯胺(240毫克，0.64毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(380毫克，1.91毫莫耳)及DIEA(0.17毫升，0.95毫莫耳)於148℃(浴液)下攪拌40小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析 純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，30-75% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-氯基甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(50毫克，14%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.63(m,1H),7.55-7.58(m,2H),3.59(m,1H),3.42(m,1H),3.35(m,1H),3.27(m,1H),2,77(m,1H),2.11(m,1H),1.87(m,1H),1.68(m,1H),1.40-1.48(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 451(M+H)+。
實例43
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺
步驟A：將TEA(0.61毫升，4.35毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)、5-(三氟甲基)吡啶羧酸(200毫克，1.04毫莫耳)及BOP-Cl(330毫克，1.30毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加LiOH溶液(3毫升，2N)。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(10毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺(195毫克，55%產率)，為固體。
步驟B：將N-甲基四氫吡咯酮("NMP"；2毫升)中之N-(5-溴基-4- 氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺(195毫克，0.48毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(290毫克，1.45毫莫耳)及DIEA(0.17毫升，0.97毫莫耳)於148℃(浴液)下攪拌18小時，並在160℃下5小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，且將混合物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，45-85% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)甲基吡啶醯胺(24毫克，8%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.77(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,1H),7.95(d,1H),7.82(s,1H),3.74(m,1H),3.59(m,1H),3.48(m,1H),3.32(m,1H),2.88(m,1H),2.22(m,1H),2.03(m,1H),1.79(m,1H),1.53(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 483(M+H)+。
實例44
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺
步驟A：將氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽(270毫克，1.53毫莫耳)添加至吡啶(5毫升)中之4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(240毫克，1.02毫莫耳，實例11步驟G)內。將反應物於0℃下攪拌10分 鐘，然後移除吡啶。添加THF(5毫升)與2N LiOH(3毫升)，並攪拌20分鐘。移除THF，且添加水(20毫升)。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，而得N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺(280毫克，79%產率)，為固體。
步驟B：將NMP(2毫升)中之N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺(280毫克，0.81毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(490毫克，2.42毫莫耳)及DIEA(0.28毫升，1.61毫莫耳)於156℃(浴液)下攪拌10小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，將有機層以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，40-80% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(195毫克，47%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.40(m,1H),8.37(s,1H),7.86(s,1H),7.81(m,2H),7.44(m,1H),3.68(m,1H),3.36(m,1H),2.99(m,1H),2.93(m,1H),2.53(m,1H),2.05(m,1H),1.87(m,1H),1.66(m,1H),1.42(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 405(M+H)+。
實例45
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺
步驟A：將TEA(1.21毫升，8.69毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(400毫克，1.74毫莫耳，實例1步驟H)、1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(260毫克，2.09毫莫耳)及BOP-Cl(60毫克，2.61毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加LiOH溶液(3毫升，2N)。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(5毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(30毫克，66%產率)，為固體。
步驟B：將NMP(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺(0.190克，0.56毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.34克，1.69毫莫耳)及DIEA(0.2毫升，1.12毫莫耳)於156℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，30-70% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺鹽酸鹽(0.0096克，3%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.60(d,1H),6.70(d,1H),3.86(s,3H),3.70(m,1H),3.52(m,1H),3.40(m,2H),2.98(m,1H),2.12(m,1H),1.94(m,1H),1.76(m,1H),1.48-1.54(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 418(M+H)+。
實例46
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒 -3-羧醯胺
步驟A：將TEA(0.61毫升，4.35毫莫耳)添加至DCM(5毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-羧酸(0.16克，1.04毫莫耳)及BOP-Cl(0.29克，1.13毫莫耳)內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加LiOH溶液(3毫升，2N)。將混合物攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)。藉過濾收集所形成之固體，以DCM(5毫升)洗滌，及乾燥，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-羧醯胺(0.223克，70%產率)，為固體。
步驟B：將NMP(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-羧醯胺(0.223克，0.61毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.366克，1.83毫莫耳)及DIEA(0.21毫升，1.22毫莫耳)於156℃(浴液)下攪拌18小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，30-70% CH3CN/水梯度液；30CV)，而得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-羧醯胺鹽酸鹽(0.022克，6%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.87(d,1H),7.56(s,1H),7.01(d,1H),3.74(s,3H),3.54(m,1H),3.41(m,1H),3.36(m,2H),3.15(m,1H),2.01(m,1H),1.75(m,1H),1.67(m,1H),1.41-1.49(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 446(M+H)+。
實例47
N-(4-(3-胺基-3-甲基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將碳氯酸苄酯(3.57毫升，25.36毫莫耳)在0℃下添加至THF：水(100毫升，1：1)中之四氫吡咯-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(4.00克，24.15毫莫耳)與K2CO3(6.68克，48.3毫莫耳)內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加醚(50毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷：醋酸乙酯，3：1)，而得四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，54%產率)，為油狀物。
步驟B：於-78℃下，將鋰雙(三甲基矽烷基)胺(16.4毫升，16.4毫莫耳)添加至THF(20毫升)中之四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(3.45克，13.1毫莫耳)內，並將反應物在-78℃下攪拌20分鐘。添加MeI(1.10毫升，17.7毫莫耳)，且使反應物溫熱至室溫。在室溫下2小時後，將混合物傾倒在飽和氯化銨(20毫升)上，以醚萃取，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己 烷：醋酸乙酯，4：1)，獲得3-甲基四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，75%產率)，為油狀物。
步驟C：將乙醇(15毫升)中之3-甲基四氫吡咯-1,3-二羧酸1-苄基3-甲酯(2.72克，9.81毫莫耳)添加至3M LiOH溶液(14.7毫升，29.4毫莫耳)中，並將反應混合物在78℃(浴液)下攪拌1小時。移除乙醇，且添加醚(30毫升)。分離水層，及以飽和硫酸氫鉀酸化至pH值為約3至約4，以醋酸乙酯(50毫升)萃取，以鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。於移除溶劑後，1-(苄氧羰基)-3-甲基四氫吡咯-3-羧酸(2.56克，99%產率)係被單離成油狀物。
步驟D：將DPPA(2.52毫升，11.67毫莫耳)添加至t-BuOH(27.9毫升，291.7毫莫耳)中之1-(苄氧羰基)-3-甲基四氫吡咯-3-羧酸(2.56克，9.72毫莫耳)與TEA(1.63毫升，11.7毫莫耳)內。將混合物於回流下加熱1小時，然後轉移至密封管，並在100℃(浴液)下加熱24小時。移除溶劑，且添加醚(50毫升)與飽和碳酸氫鈉(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉層析純化(己烷：醋酸乙酯，5：1)，而得3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(2.0克，61%產率)，為油狀物。
步驟E：將3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸苄酯(2.00克，5.98毫莫耳)與MeOH(20毫升)中之10% Pd/C(0.32克，0.30毫莫耳)，於1大氣壓之H2下攪拌1小時。藉過濾移除觸媒，並以甲醇洗滌。使濾液濃縮，而得3-甲基四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.15克，96%)，為固體。
步驟F：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(0.085克，0.254毫莫耳，實例1步驟I)、3-甲基四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.152克，0.76毫莫耳)及DIEA(0.08毫升，0.5毫莫耳)，在156℃(浴液)下攪拌6小時。移除溶劑，並使殘 留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；25CV)，獲得固體。使此固體溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，而得N-(4-(3-胺基-3-甲基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.072克，54%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16(s,1H),8.84(d,1H),8.78(d,1H),8.22(s,1H),7.98(m,1H),7.40(s,1H),3.80-3.94(m,3H),3.62(m,1H),2.04(m,1H),1.85(m,1H),1.23(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 415(M+H)+。
實例48
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹 啉-2-羧醯胺
步驟A：在室溫下，將4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.200克，0.849毫莫耳，實例11步驟G)與吡-2-羧酸(0.221克，1.78毫莫耳)置於DCM(5毫升)中。然後添加BOP-Cl(0.454克，1.78毫莫耳)，接著添加三乙胺(0.592毫升，4.24毫莫耳)。將反應物攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，並將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，且過濾反應物。將所形成之固體以10：1 DCM：MeOH配成漿液，及過濾，而得固體N-(4-氯基- 5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺(0.23克，79%產率)。
步驟B：將N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺(0.230克，0.673毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.404克，2.02毫莫耳)置於n-BuOH(3毫升)中，並在密封管中加熱至155℃，歷經18小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，5-75% CH3CN/水梯度液；25CV)，獲得(R)-1-(3-(吡-2-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，35%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(3-(吡-2-羧醯胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，0.237毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時。接著，使反應物濃縮至乾涸，而得粗產物，使其藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，0-50% CH3CN/水梯度液；25CV)。然後，使經純化之產物溶於DCM(使用最少MeOH，以幫助溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，乾燥，及收集，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡-2-羧醯胺鹽酸鹽(0.071克，62%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.84(s,1H),8.59-8.59(m,1H),8.52-8.52(m,1H),8.31(s,1H),7.79(s,1H),3.62-3.54(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.00-2.92(m,3H),2.04-2.01(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.71-1.66(m,1H),1.50-1.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 406(M+H)+。
實例49
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹 啉-2-羧醯胺
步驟A：在室溫下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.160克，0.696毫莫耳，實例1步驟H)、喹啉-2-羧酸(0.254克，1.46毫莫耳)、BOP-Cl(0.372克，1.46毫莫耳)及三乙胺(0.352克，3.48毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並攪拌15小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，及過濾反應物。將所形成之固體以10：1 DCM：MeOH配成漿液，及過濾，而得固體N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹啉-2-羧醯胺(0.240克，89%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹啉-2-羧醯胺(0.240克，0.621毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.373克，1.86毫莫耳)置於n-BuOH(3毫升)中，並在密封管中加熱至155℃，歷經48小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(5：75水：ACN梯度液，Gilson系統)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-(喹啉-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.040克，11%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(喹啉-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.040克，0.071毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物 在室溫下攪拌1小時，及濃縮至乾涸，獲得粗產物，使其藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中，Gilson系統)。接著，使經純化之產物溶於DCM(使用最少MeOH，以幫助溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，乾燥，及收集，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)喹啉-2-羧醯胺鹽酸鹽(0.007克，18%產率)。LCMS(APCI+)m/z 466,468(M)+(方法2)。
實例50
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(異丁基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
在室溫下，將(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.075克，0.14毫莫耳，實例1A)、DIEA(0.100毫升，0.57毫莫耳；d 0.742)及原甲酸三甲酯(0.32毫升，2.9毫莫耳)置於MeOH(3毫升)中。然後添加異丁醛(0.026毫升，0.29毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌18小時。接著添加NaBH4(0.014克，0.36毫莫耳)，且將反應物攪拌1小時。然後，將反應物倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相HPLC純化(0-50%乙腈("ACN")在水中，Gilson系統)。接著，使經純化之產物溶於DCM(使用最少MeOH，以幫助溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，乾燥，及收集，獲得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(異丁基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽 酸鹽(0.050克，60%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.16-9.16(m,1H),8.83-8.82(m,1H),8.77-8.75(m,1H),8.27(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.42(s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.34-3.33(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.09-3.03(m,1H),2.77-2.67(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.52-1.49(m,1H),1.35-1.32(m,1H),0.80-0.78(m,6H)；LCMS(APCI+)m/z 471,473(M+H)+。
實例51
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(環丙基甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.075克，0.14毫莫耳，實例1A)、原甲酸三甲酯(0.32毫升，2.9毫莫耳)及DIEA(0.100毫升，0.57毫莫耳；d 0.742)置於MeOH(3毫升)中。然後添加環丙烷羧甲醛(0.022毫升，0.29毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌18小時。接著添加NaBH4(0.014克，0.36毫莫耳)，且將反應物攪拌1小時。然後，將反應物倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中，Gilson系統)。接著，使經純化之產物溶於DCM(使用最少MeOH，以幫助溶解)中，且逐滴添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，乾燥，及收集，獲得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(環丙基甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.050克，60%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.98-8.98(m,1H),8.65-8.64(m,1H), 8.52-8.50(m,1H),8.12(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.27(s,1H),3.54-3.51(m,1H),3.18-3.04(m,3H),2.97-2.92(m,1H),2.69-2.55(m,2H),1.82-1.78(m,1H),1.55-1.52(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.21-1.17(m,1H),0.74-0.68(m,1H),0.36-0.32(m,2H),0.05-0.00(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 469,471(M+H)+。
實例52
N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-3-羧醯胺
步驟A：於室溫下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、四氫呋喃-3-羧酸(202毫克，1.74毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，以BOP-Cl(162毫克，1.74毫莫耳)處理。將混合物攪拌60分鐘，並於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於THF(10毫升)中，且以水(1毫升)中之氫氧化鋰水合物(109毫克，2.61毫莫耳)處理。30分鐘後，使混合物在真空中濃縮，並將水(5毫升)添加至殘留物中。過濾所形成之固體，以另外之水洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-3-羧醯胺(210毫克，74%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.07(br s,1H),9.65(s,1H),8.35(d,1H),7.59(s,1H),3.95(t,1H),3.81-3.68(m,3H),3.26-3.18(m,1H),2.11-2.05(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 327.9,329.9(M+H)+，滯留時間=2.44分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋 喃-3-羧醯胺(205毫克，0.625毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之溶液，以(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(626毫克，3.12毫莫耳)處理，並在密封管中於160℃下攪拌18小時。然後，於真空中移除溶劑，且使殘留物溶於EtOAc(50毫升)中，並以水(1 X 10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18急驟式層析(25M+)純化，以7-80% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(3R)-1-(5-溴基-3-(四氫呋喃-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(65毫克，20%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.78(br s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),4.54-4.47(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.96-3.90(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.47-3.39(m,2H),3.18-3.09(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS(APCI+)m/z 508.1,510(M+H)+，滯留時間=3.42分鐘(方法2)。
步驟C：將(3R)-1-(5-溴基-3-(四氫呋喃-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(57毫克，0.11毫莫耳)在純TFA(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使油狀殘留物溶於數滴CH2Cl2中，且以Et2O中之2M HCl(3毫升)處理。過濾所形成之固體，以另外之Et2O洗滌，並於Biotage SP4單元上，藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage C-18，12M+)，以5%-60% CH3CN/水梯度液溶離。使經單離之產物溶於數滴10% MeOH/CH2Cl2中，且以Et2O中之2M HCl(4毫升)處理。過濾所形成之沉澱物，以另外之Et2O(2 X 2毫升)，接著以CH3CN(1毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-3-羧醯胺鹽酸鹽(20毫克，37%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(s,1H),9.49(s,1H),8.24(br s,4H),7.57(s, 1H),3.84-3.71(m,4H),3.44-3.36(m,3H),3.28-3.21(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.17-2.08(m,3H),1.87-1.80(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.53-1.43(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+，滯留時間=1.99分鐘(方法2)。
實例53
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基異 唑-3-羧醯胺
步驟A：於室溫下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、5-甲基異唑-3-羧酸(221毫克，1.74毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，以BOP-Cl(162毫克，1.74毫莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌過夜，並添加另外之BOP-Cl(81毫克，0.87毫莫耳)與5-甲基異唑-3-羧酸(110毫克，0.87毫莫耳)。將混合物於室溫下再攪拌48小時。接著，將2M LiOH(3毫升)添加至混合物中，且攪拌1小時。在真空中移除有機溶劑，並將水：CH2Cl2(11毫升；10：1)添加至含水殘留物中。過濾所形成之固體，以另外之水洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基異唑-3-羧醯胺(210毫克，71%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.12(s,1H),10.22(s,1H),8.33(d,1H),7.58(s,1H),2.45(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 338.9,340.9(M+H)+，滯留時間=3.16分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基異唑-3-羧醯胺(200毫克，0.590毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲 酸第三-丁酯(591毫克，2.95毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於密封管中，在150℃下攪拌24小時。然後，使反應混合物在真空中濃縮，並使液體殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage C-18 Flash 25M+)，以10-80% CH3CN/水梯度液(24CV)溶離。產物係自MeOH/CH3CN結晶而單離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基異唑-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(40毫克，13%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 519,521(M+H)+，滯留時間=4.08分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基異唑-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(38毫克，0.073毫莫耳)在純TFA(2毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，及在真空中濃縮。使殘留物溶於數滴CH2Cl2中，並以Et2O中之2M HCl(2毫升)處理。固體係於SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage C-18，12M+)，以4-60% CH3CN/水之梯度液(14CV)溶離而單離。使殘留物溶於數滴CH2Cl2中，且添加Et2O中之2M HCl(2毫升)。過濾所形成之沉澱物，以另外之Et2O洗滌，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基異唑-3-羧醯胺鹽酸鹽(11毫克，28%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.95(d,1H),10.45(s,1H),8.31(s,1H),8.25(br s,3H),7.97(s,1H),6.75(s,1H),3.68-3.58(m,2H),3.53-3.45(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.53(s,3H),2.21-2.13(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.55-1.44(m,1H)；LCMS 402(APCI+)m/z(M+H)+，滯留時間=2.49分鐘(方法2)。
實例54
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺
步驟A：於室溫下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、3-甲氧基丙酸(204.2微升，2.174毫莫耳)及三乙胺(605.9微升，4.347毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，以BOP-Cl(202.7毫克，2.174毫莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌24小時。然後添加水中之2M LiOH．H2O(3毫升)，並攪拌30分鐘。過濾所形成之沉澱物，以CH2Cl2(3 X 2毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺(115毫克，42%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.05(br s,1H),9.55(s,1H),8.34(d,1H),7.63(s,1H),3.63(t,2H),3.26(s,3H),2.58(t,2H)；LCMS(APCI+)m/z 317.9(M+H)+，滯留時間=2.57分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺(110毫克，0.348毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(279毫克，1.39毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於160℃下攪拌24小時。以EtOAc(100毫升)稀釋混合物，並以鹽水(1 X 20毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage 25M+管柱)，以10-85% CH3CN梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯，為固體。使此物質溶於TFA(3毫升)中，並於室溫下攪 拌20分鐘。接著於真空中移除TFA，且使殘留物溶於數滴甲醇中，並於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage C-18，12M+管柱)，以1-50% CH3CN/水梯度液(14CV)溶離。使經單離之產物溶於CH2Cl2(1毫升)中，且添加醚中之2M HCl(2毫升)。使固體溶於MeOH中，自CH2Cl2(3 X 2毫升)蒸發，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(28毫克，20%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.80(s,1H),9.34(s,1H),8.23(br s,4H),7.57(br s,1H),3.64(t,2H),3.55-3.49(m,2H),3.42-3.55(m,2H),3.27(s,3H),3.08-3.03(m,1H),2.62(t,2H),2.15-2.09(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.53-1.45(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 396,398(M+H)+，滯留時間=2.09分鐘(方法2)。
實例55
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、2-甲基噻唑-4-羧酸(311毫克，2.17毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下，以BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)處理。1小時後，過濾所形成之固體，並以CH2Cl2(3 X 4毫升)洗滌，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(210毫克，68%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.14(s,1H),9.83(s, 1H),8.38(d,1H),8.26(s,1H),7.74(d,1H),2.77(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 354.9,356.9(M+H)+，滯留時間=3.39分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(200毫克，0.563毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(338毫克，1.69毫莫耳)在n-BuOH中之混合物，於密封管中，在160℃下攪拌。18小時後，將另外之(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(113毫克，0.563毫莫耳)添加至混合物中，並於160℃下再持續加熱18小時。使混合物在真空中濃縮，且於Biotage SP4單元上，藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage Flash 25M+管柱)，以10-85% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲基噻唑-4-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯。使此物質溶於純TFA(3毫升)中，於室溫下攪拌30分鐘，及在真空中濃縮。使油狀殘留物溶於數滴甲醇中，並以醚中之2M HCl處理。使所形成之沉澱物在減壓下濃縮，且使殘留物溶於數滴甲醇中，並添加CH3CN。過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺鹽酸鹽(25毫克，10%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.87(s,1H),10.64(s,1H),8.34(br s,3H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),8.09(d,1H),3.85-3.24(m,1H),3.70-3.57(m,2H),3.35-3.28(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.81(s,3H),2.36-2.27(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.63-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 435.0,437.0(M+H)+，滯留時間=2.54分鐘(方法2)。
實例56
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、環丁烷羧酸(218毫克，2.17毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下，以BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)處理。將反應物在室溫下攪拌42小時。然後，將反應混合物以2M LiOH．H2O(2毫升)處理，並於室溫下攪拌18小時。將水(10毫升)添加至反應混合物中，且過濾所形成之固體，以另外之水洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺(193毫克，71%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.33(s,1H),8.33(d,1H),7.57(s,1H),3.29-3.24(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.86-1.78(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 311.9,314.0(M+H)+，滯留時間=2.96分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺(188毫克，0.602毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(362毫克，1.81毫莫耳)及三乙胺(168微升，1.20毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於密封管中，在160℃下攪拌18小時。使混合物冷卻至室溫，然後以EtOAc(100毫升)稀釋，並以鹽水(2 X 20毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使液體殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage 25M+)，以12-85% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3- (環丁烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(90毫克，30%產率)，為固體。使此物質溶於純TFA(3毫升)中，並於室溫下攪拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，且使油狀殘留物溶於數滴CH2Cl2中，及以醚中之2M HCl處理。使所形成之固體自MeOH與CH3CN結晶，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丁烷羧醯胺鹽酸鹽(65毫克，79%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.19(s,1H),8.29(br s,3H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),3.46-3.37(m,2H),3.35-3.26(m,3H),3.08-3.03(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.18-2.11(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.50-1.44(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 392,394(M+H)+，滯留時間=2.28分鐘(方法2)。
實例57
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、3-甲基丁酸(異戊酸)(222毫克，2.17毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物係按實例56步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺(182毫克，67%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.20(d,2H),2.11-2.05(m,1H),0.96(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 314,316(M+H)+，滯留時間=3.02分鐘(方法2)。
步驟B：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺(177毫克，0.563毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(339毫克，1.69毫莫耳)及三乙胺(157微升，1.13毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物係按實例56步驟B進行處理，並使粗製物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage 25M+)，以15-85% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(109毫克，39%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 494,496(M+H)+，滯留時間=3.92分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(97毫克，0.20毫莫耳)在純TFA(4毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘。於真空中移除TFA，並使殘留物溶於數滴甲醇中，且以醚中之2M HCl(2毫升)處理。使所形成之沉澱物在真空中濃縮，並使所獲得之油狀殘留物自CH3CN(3 X 5毫升)蒸發。將所得之殘留物以CH3CN研製。過濾所形成之固體，以另外之CH3CN洗滌，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽(89毫克，97%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.76(s,1H),9.24(s,1H),8.24(br s,3H),8.17(s,1H),7.50(s,1H),3.41-3.34(m,2H),3.29-3.20(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.21(d,2H),2.10-2.03(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.48-1.39(m,1H),0.92(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 394,396(M+H)+，滯留時間=2.26分鐘(方法2)。
實例58
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、2-環丙基醋酸(218毫克，2.17毫莫耳)、三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌42小時。然後添加2M LiOH．H2O(3毫升)，並將混合物攪拌18小時。接著以CH2Cl2(50毫升)稀釋混合物。分離液層，且使有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺(204毫克，75%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),9.40(s,1H),8.34(d,1H),7.61(s,1H),2.24(d,2H),1.10-1.03(m,1H),0.52-0.47(m,2H),0.24-0.20(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z(M+H)+，滯留時間=2.92分鐘(方法2)。
步驟B：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺(204毫克，0.654毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(393毫克，1.96毫莫耳)及三乙胺(182微升，1.31毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物係按實例56進行處理。使粗製物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage 25M+)，以15-85% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(2-環丙基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(85毫克，26%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 492,494(M+H)+，滯留時間=3.75分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(2-環丙基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(80毫克，0.16毫莫耳)在純TFA(3毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘。然後於真空中移除TFA。使所獲得之油狀殘留物溶於數滴CH2Cl2中，並以醚中之2M HCl(2毫升)處理。過濾所形成之固體，以另外之CH2Cl2(3 X 3毫升)洗滌。使此物質溶於MeOH(0.5毫升)中，且添加CH3CN，直到混合物變成混濁為止。使混合物在室溫下靜置。過濾所形成之固體，以另外之CH3CN(2 X 2毫升)洗滌，首先，在氮氣流下，接著，在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺鹽酸鹽(32毫克，42%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.25(s,1H),8.23(s,1H),8.22(br s,3H),7.54(s,1H),3.45-3.38(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.10-3.04(m,1H),2.31(d,2H),2.15-2.08(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.13-1.06(m,1H),0.54-0.51(m,2H),0.24-0.21(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 392.1,394(M+H)+，滯留時間=2.23分鐘(方法2)。
實例59
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)在吡啶中之溶液，於0℃下，以氯化2-乙基丁醯(176毫克，1.30毫莫耳)逐滴處理。7小時後，將2M LiOH(5毫 升)添加至混合物中，並於室溫下持續攪拌30分鐘。然後添加水(25毫升)，且過濾所形成之固體，以水(3 X 5毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁醯胺(235毫克，82%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),9.46(s,1H),8.34(d,1H),7.53(s,1H),2.30-2.24(m,1H),1.62-1.52(m,2H),1.47-1.41(m,2H),0.90(t,6H)；LCMS(APCI+)m/z 328,330(M+H)+，滯留時間=3.20分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁醯胺(225毫克，0.686毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(412毫克，2.06毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(239微升，1.37毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於N2下滌氣，並在密封管中於160℃下攪拌16小時。然後，於真空中移除溶劑，且使液體殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage Flash 25M+；C-18)，以15-90% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(2-乙基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(201毫克，58%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 508,510(M+H)+，滯留時間=4.15分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(2-乙基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(170毫克，0.334毫莫耳)在純TFA(4毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘。然後於真空中移除TFA，並使油狀殘留物溶於CH2Cl2中，且以Et2O中之2M HCl處理。使所形成之懸浮液在真空中濃縮，並自CH3CN(3 X 5毫升)蒸發。將所獲得之固體殘留物以CH3CN研製，過濾，以另外之CH3CN洗滌，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-乙基丁醯胺鹽酸鹽(125毫克，78%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(s,1H),9.28(s,1H),8.35 (br s,3H),8.25(s,1H),7.71(br s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.45-3.37(m,2H),3.36-3.27(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.22-2.13(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.70-1.58(m,3H),1.56-1.47(m,3H),0.93-0.88(m,6H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+，滯留時間=2.33分鐘(方法2)。
實例60
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基 唑-4-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、2-甲基唑-4-羧酸(276毫克，2.17毫莫耳)、三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌4小時。接著添加2M LiOH．H2O(3毫升)，且於30分鐘後，添加水(10毫升)。過濾所形成之固體，以水(2 X 5毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基唑-4-羧醯胺(165毫克，56%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.15(s,1H),9.68(s,1H),8.63(s,1H),8.37(d,1H),7.67(s,1H),2.52(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 338.9,341.0(M+H)+，滯留時間=3.21分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基唑-4-羧醯胺(160毫克，0.472毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(378毫克，1.89毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物，於密封管中，在160℃下攪拌。使混合物冷卻至室溫，及在真空中濃 縮。使殘留物溶於MeOH(1毫升)中，並於SP4單元上藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Flash 25M+)，以10-85% CH3CN/水梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(2-甲基唑-4-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯，為固體。將此物質以純TFA(3毫升)處理，且於30分鐘後，使混合物在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於數滴CH2Cl2中，並以醚中之2M HCl(3毫升)處理。過濾所形成之固體，以另外之Et2O洗滌，及在高真空下乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基唑-4-羧醯胺鹽酸鹽(23毫克，12%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(s,1H),10.41(s,1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),8.27(br s,3H),8.02(s,1H),4.01-3.99(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.58(s,3H),2.34-2.25(m,2H),1.89-1.82(m,1H),1.59-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 419,421(M+H)+，滯留時間=2.44分鐘(方法2)。
實例61
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
步驟A：於0℃下，將2-甲氧基氯化乙醯(0.074毫升，0.76毫莫耳)添加至4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，0.51毫莫耳，實例12步驟A-G)在吡啶(5毫升)中之溶液內。將反應物在0℃下攪拌10分鐘，並於真空中移除吡啶。使所得之殘留物溶於THF(5毫升)中，以2N LiOH(3毫升)處理，且攪拌20分鐘。然後在減壓下移除THF，並將所獲得之含水漿液以水(20毫升)與醋酸乙酯(50毫升) 萃取。 分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，及在真空中濃縮，以提供N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(154毫克，98%產率)，為固體。
步驟B：將N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺(154毫克，0.501毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(301毫克，1.50毫莫耳)及DIEA(0.17毫升，1.00毫莫耳)在NMP(2毫升)中之混合物，於156℃下攪拌10小時。在真空中移除溶劑。使所得之殘留物溶於酯酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)，接著以鹽水(10毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(Na2SO4)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18，25M+管柱，30-70% CH3CN/水梯度液；30CV)。使經單離之固體溶於DCM(3毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時，且於真空中移除溶劑。使所形成之殘留物溶於DCM(1毫升)中，及以醚中之2N HCl(3毫升)處理。藉過濾收集所形成之固體，並乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醚胺鹽酸鹽(61毫克，27%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.42(s,1H),7.52(s,1H),4.12(s,2H),3.40(s,3H),3.38(m,2H),2.96(m,3H),2.00(m,1H),1.73(m,1H),1.68(m,1H),1.54(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 372(M+H)+。
實例62
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、3-氯基-4-氟苯甲酸(319毫克，1.83毫莫耳)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌2小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，並將混合物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，且過濾所形成之沉澱物。將經單離之固體以10：1 CH2Cl2：MeOH研製，及過濾，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺(240毫克，71%產率)，為固體。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺(240毫克，0.621毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(373毫克，1.86毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物，於密封管中，在155℃下攪拌16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-氯基-4-氟基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(110毫克，31%產率)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(3-氯基-4-氟基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(110毫克，0.194毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，於室溫下，以TFA(1毫升)處理1小時。接著，使混合物在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於最少量之DCM中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所獲得之固體，以醚洗滌，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺鹽酸鹽(80毫克，76%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.97-7.94(m, 1H),7.80-7.77(m,1H),7.38(s,1H),7.32-7.28(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.32-3.30(m,1H),3.25-3.21(m,1H),3.18-3.10(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.50-1.33(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 466,486(M+H)+。
實例63
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.87毫莫耳，實例1步驟H)、3-氟基-4-甲氧基苯甲酸(311毫克，1.83毫莫耳)、BOP-Cl(0.465克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物係按實例62步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺(300毫克，90%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 381.9,383.9(M+H)+，滯留時間=3.23分鐘(方法2)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺(300毫克，0.785毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(472毫克，2.36毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物，於密封管中，在155℃下攪拌16小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，27%產率)。
步驟C：根據實例62步驟C中所述之程序，將DCM(3毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.27毫莫耳)，以TFA(1毫升)，接著以醚中之1M HCl處理，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基-4-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽(90毫克，63%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.67-7.64(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.35(s,1H),7.18-7.14(m,1H),3.84(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.28-3.18(m,2H),3.12-3.09(m,2H),1.79-1.74(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.46-1.30(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 462,464(M+H)+。
實例64
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，1.30毫莫耳，實例1步驟H)、1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(636毫克，2.74毫莫耳)、BOP-Cl(697毫克，2.74毫莫耳)及三乙胺(0.909毫升，6.52毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物係按實例62步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(230毫克，39%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(230毫克，0.518毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(311毫克，1.55毫莫耳)在n-BuOH(2.5毫升)中 之混合物，於密封管中加熱至155℃，歷經48小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，18%產率)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，0.192毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，於室溫下，以TFA(1毫升)處理30分鐘。然後，使反應物在真空中濃縮，並與甲苯共沸。使所形成之殘留物溶於純TFA(5毫升)中，且於65℃下攪拌1小時。接著，使反應混合物在真空中濃縮，及使所得之殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson)，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺鹽酸鹽(50毫克，50%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.26(s,1H),8.12(s,2H),7.33(s,1H),3.67-3.63(m,1H),3.41-3.37(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.19-3.10(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.68-1.65(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.36-1.34(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 404,406(M+H)+。
實例65
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、3-(三氟甲基)苯甲酸(347毫克，1.83毫莫 耳)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物係按實例62步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(250毫克，71%產率)，為固體。
步驟B：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(250毫克，0.622毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(374毫克，1.87毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物係按實例62步驟B中所述進行處理，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(250毫克，69%產率)。
步驟C：按實例62步驟C中所述，將(R)-1-(5-溴基-3-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.258毫莫耳)以TFA(1毫升)，接著以1M HCl處理，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽(0.130克，91%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),8.05-8.04(d,1H),7.88-7.86(d,1H),7.66-7.62(m,1H),7.42(s,1H),3.63-3.60(m,1H),3.36-3.32(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.13-3.08(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.45-1.42(m,1H),1.34-1.31(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 482,484(M+H)+。
實例66
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-5-甲基吡 -2-羧醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，1.30毫莫耳，實例1步驟H)、5-甲基吡-2-羧酸(378毫克，2.74毫莫耳)、BOP-Cl(697毫克，2.74毫莫耳)及三乙胺(0.909毫升，6.52毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物係按實例62步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺(280毫克，61%產率)。
步驟B：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺(280毫克，0.800毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(480毫克，2.40毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物係按實例62步驟B中所述進行處理，以提供粗製(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基吡-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯，未使用HPLC純化。
步驟C：於室溫下，將粗製(R)-1-(5-溴基-3-(5-甲基吡-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(75毫克，0.14毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，以TFA(1毫升)處理。1小時後，使混合物在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於最少量之DCM中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-甲基吡-2-羧醯胺鹽酸鹽(40毫克，56%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.56(s,1H),3.61-3.59(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31-3.30(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.40(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.49-1.46(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 430,432(M+H)+。
實例67
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-羥乙基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺
步驟A：將2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙醛(0.037毫升，0.19毫莫耳)添加至(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺(70毫克，0.13毫莫耳，實例62)、DIEA(0.068毫升，0.39毫莫耳)及原甲酸三甲酯(280毫克，2.6毫莫耳)在MeOH(3毫升)中之混合物內，並將反應物在室溫下攪拌18小時。然後添加NaBH4(9.8毫克，0.26毫莫耳)，且將反應物攪拌1小時。將混合物倒入飽和NaHCO3溶液中，並以CH2Cl2萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以2% MeOH：CH2Cl2溶離，以提供(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺(32毫克，39%產率)。
步驟B：將(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基苯甲醯胺(30毫克，0.048毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液，於室溫下，以TBAF(0.048毫升，0.048毫莫耳)處理，並攪拌10分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，且藉逆相HPLC純化(Gilson)。使所得之殘留物溶於最少量之DCM中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-羥乙基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氯基-4-氟基 苯甲醯胺鹽酸鹽(0.015克，54%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.19(s,1H),7.98-7.94(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.38(s,1H),7.34-7.29(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.42-2.94(m,7H),1.90-1.82(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.44-1.36(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 510,512(M+H)+。
實例68
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟基-5-甲基苯甲醯胺
步驟A：5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳，實例1步驟H)、2-氟基-5-甲基苯甲酸(281毫克，1.83毫莫耳)、BOP-Cl(465毫克，1.83毫莫耳)及三乙胺(0.606毫升，4.35毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物係按實例62步驟A中所述進行處理，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟基-5-甲基苯甲醯胺(200毫克，63%產率)。
步驟B：N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟基-5-甲基苯甲醯胺(208毫克，0.568毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(341毫克，1.70毫莫耳)在n-BuOH(2毫升)中之混合物係按實例62步驟B中所述進行處理，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(2-氟基-5-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(120毫克，39%產率)。
步驟C：按實例62步驟C中所述，將(R)-1-(5-溴基-3-(2-氟基-5-甲基苯甲醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第 三-丁酯(120毫克，0.22毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，以TFA，接著以1M HCl處理，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟基-5-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(0.070克，61%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.45(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.31-3.29(m,2H),3.18-3.13(m,1H),3.06-3.03(m,1H),1.86-1.82(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.43-1.41(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 446,448(M+H)+。
實例69
N-(5-溴基-4-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(180毫克，0.537毫莫耳，實例1步驟I)、六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯鹽酸鹽(334毫克，1.34毫莫耳)及DIEA(0.234毫升，1.34毫莫耳)在n-BuOH(2毫升)中之混合物，於密封管中，在140℃下攪拌5小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使所得之殘留物藉逆相HPLC純化(Gilson)，以提供5-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯(50毫克，18%產率)。
步驟B：按實例62步驟C中所述，將5-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三-丁酯(0.070克，0.13毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，以TFA(1毫升)，接 著以醚中之1M HCl處理，以提供N-(5-溴基-4-(六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(20毫克，28%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.15(s,1H),8.84-8.83(m,1H),8.78-8.75(m,1H),8.24(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.43(s,1H),4.15-4.11(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.65-3.61(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.27-3.23(m,2H),2.91-2.87(m,1H),2.00-2.94(m,1H),1.88-1.86(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 427,429(M+H)+。
實例70
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺
步驟A：將氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽(501毫克，2.82毫莫耳)添加至5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(324毫克，1.41毫莫耳，實例1步驟H)在吡啶(5毫升)中之溶液內。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，並於真空中移除吡啶。使所得之殘留物溶於THF(5毫升)中，以2N LiOH(3毫升)處理，且攪拌20分鐘。接著於真空中移除THF，並添加水(20毫升)。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺(389毫克，82%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.17(br s,1H),10.39(s,1H),8.76(d,1H),8.40(d,1H),8.17-8.15(m,1H),8.09(dt,1H),7.87(d,1H),7.71-7.68(m,1H)。
步驟B：將n-BuOH(2毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺(194毫克，0.579毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3- 基胺基甲酸第三-丁酯(0.348克，1.74毫莫耳)，於密封管中，在149℃下攪拌24小時，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，並連續以水(10毫升)與鹽水(10毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage Flash 25M+)，以10-90% CH3CN/水之梯度液溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(吡啶醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯。使此物質溶於DCM(3毫升)中，以TFA(0.5毫升)處理，並於室溫下攪拌1小時。接著，使混合物在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於DCM(1毫升)中，且以醚中之2N HCl(3毫升)處理。藉過濾收集所形成之固體，及乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺鹽酸鹽(0.022克，0.0419毫莫耳，7%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.90(br s,1H),11.35(br s,1H),8.87(d,1H),8.36(br s,3H),8.31(s,1H),8.21-8.11(m,3H),7.74(t,1H),4.04-3.94(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.27-2.14(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.63-1.51(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 415.1,417(M+H)+。
實例71A
(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克， 0.869毫莫耳)、(S)-四氫呋喃-2-羧酸(252毫克，2.17毫莫耳)、三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌7小時。然後，將2M LiOH(5毫升)添加至混合物中，並於室溫下攪拌30分鐘。接著添加水(25毫升)，且再攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，以水(3 X 5毫升)洗滌，及乾燥，以提供(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺(202毫克，70.8%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 327.9,329.9(M+H)+；滯留時間=2.80分鐘(方法2)。
步驟B：將(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺(195毫克，0.594毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(357毫克，1.78毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(207微升，1.19毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於N2下滌氣，並在密封管中於160℃下攪拌16小時。然後，於真空中移除溶劑，且使所得之殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage Flash 25M+；C-18)，以15-90% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(R)-1-(5-溴基-3-((S)-四氫呋喃-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.295毫莫耳，49.6%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 508.1,510.1(M+H)+；滯留時間=3.85分鐘(方法2)。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-((S)-四氫呋喃-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.295毫莫耳)在純TFA(3毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage C-18，12M+)，以1-50% CH3CN/水梯度液(14CV)溶離。使所得之產物溶於最少MeOH中，以CH2Cl2(1毫升)稀釋，且以醚中之1M HCl(3毫升)處理。使所形成之懸浮液在真空中濃縮，並自 CH2Cl2(3 X 5毫升)蒸發。使所獲得之固體在高真空下乾燥，以提供(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四-氫呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽(117毫克，0.243毫莫耳，82.4%產率)，為固體。NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.72(s,1H),9.82(s,1H),8.29(br s,3H),8.21(s,1H),7.89(s,1H),4.39(t,1H),4.02-3.97(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.63-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.33-3.21(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.491.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408,410.1(M+H)+；滯留時間=2.18分鐘(方法2)。
實例71B
(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳)、四氫呋喃-2-羧酸(252毫克，2.17毫莫耳)、三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)及BOP-Cl(203毫克，2.17毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中之混合物，於室溫下攪拌7小時。然後，將2M LiOH(5毫升)添加至混合物中，並於室溫下攪拌30分鐘。接著，將水(25毫升)添加至混合物中，且再攪拌30分鐘。過濾所形成之固體，以水(3 X 5毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺(230毫克，80.6%產率)，為固體。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋 喃-2-羧醯胺(225毫克，0.686毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(412毫克，2.06毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(239微升，1.37毫莫耳)在n-BuOH(5毫升)中之混合物，於N2下滌氣，並在密封管中於160℃下攪拌16小時。然後，於真空中移除溶劑，且使所得之殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相管柱層析純化(Biotage Flash 25M+；C-18)，以15-90% CH3CN/水之梯度液(25CV)溶離，以提供(3R)-1-(5-溴基-3-(四氫呋喃-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(101毫克，0.199毫莫耳，29.0%產率)，為固體。
步驟C：將(3R)-1-(5-溴基-3-(四氫呋喃-2-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯在TFA中之溶液(3毫升)，於室溫下攪拌30分鐘，然後在真空中濃縮。使所得之殘留物於Biotage SP4單元上藉C-18逆相層析純化(Biotage Flash 12M+，C-18)，以1-50% CH3CN/水之梯度液(14CV)溶離。匯集含有R-異構物之純溶離份(藉由比較實例71A S-異構物之滯留時間)，在真空中濃縮，及自CH3CN(3 X 5毫升)蒸發。使所獲得之固體殘留物溶於最少甲醇中，以CH2Cl2(1毫升)稀釋，且以醚中之2M HCl(3毫升)處理。使所形成之懸浮液在真空中濃縮，並自CH2Cl2(3 X 5毫升)蒸發，及在高真空下乾燥24小時，以提供(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫呋喃-2-羧醯胺鹽酸鹽(16毫克，21%產率)，為固體。NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.72(s,1H),9.83(s,1H),8.21(s,1H),8.16(br s,3H),7.89(s,1H),4.37(t,1H),3.96-3.91(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.55-3.48(m,3H),3.26-3.20(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.15-2.09(m,1H),1.94-1.81(m,5H),1.48-1.40(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 408.1,410.1(M+H)+，滯留時間=2.32分鐘(方法2)。
實例72
N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嗎福啉-2-羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(350毫克，1.52毫莫耳)、4-(第三-丁氧羰基)嗎福啉-2-羧酸(739毫克，3.20毫莫耳)、BOP-Cl(813毫克，3.20毫莫耳)及三乙胺(1.06毫升，7.61毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH(3毫升)，並再攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，且過濾所形成之固體。將固體產物以DCM(10毫升)洗滌，及乾燥，而得2-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(660毫克，97.9%產率)。
步驟B：將2-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯(660毫克，1.49毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.49克，7.44毫莫耳)及DIEA(1.30毫升，7.44毫莫耳)在n-BuOH(6毫升)中之混合物，於120℃下攪拌36小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% CH3CN/水)，以下列產量獲得2-(5-溴基-4-((R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯之已分離非對映異構物：非對映異構物#1(70毫克，7.5%)，非對映異構物#2(80毫克，8.6%)。
步驟C：將2-(5-溴基-4-((R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯非對 映異構物#1(70毫克，0.11毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，於室溫下，以TFA(1毫升)處理，並將反應物攪拌1小時。使混合物濃縮至乾涸，且使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中)。使經單離之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嗎福啉-2-羧醯胺鹽酸鹽非對映異構物#1(50毫克，84%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.18(s,1H),7.59(s,1H),4.54-4.48(m,1H),4.21-4.17(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.47-3.31(m,5H),3.20-3.13(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.53(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 423,425(M+H)+。
步驟D：將2-(5-溴基-4-((R)-3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺甲醯基)嗎福啉-4-羧酸第三-丁酯非對映異構物#2(80毫克，0.13毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，於室溫下，以TFA(1毫升)處理。將混合物於室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中)。單離產物，接著溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嗎福啉-2-羧醯胺鹽酸鹽非對映異構物#2(44毫克，64%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.18(s,1H),7.57(s,1H),4.55-4.51(m,1H),4.20-4.16(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.49-3.29(m,5H),3.20-3.08(m,2H),2.95-2.92(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.53-1.49(m,1H)；LCMS(APCI+)m/z 423,425(M+H)+。
實例73
(N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(100毫克，0.298毫莫耳)、3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(192毫克，0.895毫莫耳)及DIEA(0.052毫升，0.298毫莫耳)，於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M+管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；30CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。接著移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，而得N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(12.8毫克，7.96%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.09(s,1H),10.54(s,1H),9.37(s,1H),8.91(d,1H),8.70(m,1H),8.29(s,1H),8.05(s,3H),7.83(m,1H),7.54(s,1H),3.40(m,2H),3.27(m,1H),3.17(m,2H),1.65(m,2H),1.46(m,1H),2.00(s,3H)；LCMS(APCI+)m/z 429(M+H)+。
實例74
N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
將N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺(50毫克，0.18毫莫耳；實例13步驟D)、3-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(78毫克，0.37毫莫耳，實例C)及DIEA(0.032毫升，0.182毫莫耳)在n-BuOH(1毫升)中之混合物，於密封管中，在150℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所得之殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage SP4單元，C-18 25M管柱，10-80% CH3CN/水梯度液；30CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於MeOH(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。藉過濾收集所形成之固體，而得N-(4-(3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.050克，56%)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(s,1H),11.03(s,1H),9.49(s,1H),8.95(m,2H),8.27(s,2H),8.18(d,1H),7.93(m,1H),7.53(d,1H),3.43(m,1H),.3.36(m,2H),3.04(m,1H),1.71(m,1H),1.51(m,2H),1.31(m,1H),1.22(s,3H).LCMS(APCI+)m/z 369(M+H)+。
實例75
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(750毫克，3.26毫莫耳；實例1步驟H)、TEA(1.4毫升，9.78毫莫耳)及Ac2O(0.7毫升，6.85毫莫耳)置於THF(15毫升)中，並攪拌30分鐘。過濾反應混合物，且使固體乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺(595毫克，67%產率)，使用之而無需進一步純化。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺(400毫克，1.47毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.0克，5.15毫莫耳)置於正-丁醇(4毫升)中，並在密封管中加熱至155℃，歷經18小時。然後使反應物冷卻，及濃縮。使所形成之殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 25M管柱，5-85% CH3CN/水)，獲得(R)-1-(3-乙醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(543毫克，77%產率)。
步驟C：將(R)-1-(3-乙醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(70毫克，0.15毫莫耳)置於TFA(2毫升)中，並攪拌30分鐘。然後濃縮反應物，且使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 12M管柱，0-45% CH3CN/水，具有0.1% TFA)。接著，使產物溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，並逐滴添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾沉澱物，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(15毫克，23%產率)。1H NMR(400MHz, D2O)δ8.21(s,1H),7.26(s,1H),3.58(d,1H),3.49(s,1H),3.25-3.10(m,3H),2.11(s,3H),2.05(m,1H),1.80(m,1H),1.69-1.50(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 351.9(M+H)+，滯留時間=1.87分鐘(方法3)。
實例76
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基環丙烷羧醯胺
步驟A：將NaH(738毫克，18.44毫莫耳；於油中之60%分散液)添加至1-羥基環丙烷羧酸甲酯(1.83克，14.18毫莫耳)在無水THF(15毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將混合物攪拌15分鐘，然後慢慢添加碘甲烷(3.22克，1.42毫升，22.69毫莫耳)，並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌18小時。以氯化銨使反應混合物淬滅，且以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。將合併之有機萃液以水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及過濾。使濾液在減壓下蒸發，而得1-甲氧基環丙烷羧酸甲酯。將6N NaOH水溶液(4毫升)添加至1-甲氧基環丙烷羧酸甲酯(1.08克，8.3毫莫耳)在無水THF(5毫升)中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌18小時，接著以6N HCl水溶液酸化，並以EtOAc(3 X 15毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得1-甲氧基環丙烷羧酸(892毫克，54%產率)，為油狀物。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.40(br s,1H),3.30(s,3H),1.15-1.10(m,2H),1.08-1.04(m,2H)。
步驟B：將三乙胺(550毫克，0.757毫升，5.43毫莫耳)慢慢添加至5-溴基-4-氟基-1H-吲哚-3-胺(250毫克，1.087毫莫耳，實例1步驟H)、 1-甲基環丙烷羧酸(151毫克，1.30毫莫耳)及雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(415毫克，1.63毫莫耳)在無水二氯甲烷(10毫升)中之混合物內。將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時。濃縮混合物，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4 C-18 25M管柱，10-75% CH3CN/水，25CV)，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基環丙烷羧醯胺(216.5毫克，60%)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9,57(s,1H),8.36(d,1H),7.54(d,1H),3.39(s,3H),1.16-1.11(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 327.9(M+H)+，滯留時間=2.96分鐘。
步驟C：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(366毫克，1.83毫莫耳)添加至N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基環-丙烷羧醯胺(200毫克，0.61毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物在密封管中於160℃下加熱24小時。以水(40毫升)稀釋已冷卻之混合物，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，且過濾，及濃縮濾液。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-(1-甲氧基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(103毫克，33%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 510(M+2H)+，滯留時間=3.84分鐘。
步驟D：將(R)-1-(5-溴基-3-(1-甲氧基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(103毫克，0.203毫莫耳)，在三氟醋酸(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，1-50% CH3CN/水，16CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，並添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5- 溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲氧基環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(28毫克，28%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.30(s,1H),7.36(s,1H),3.75-3.67(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.39-3.33(m,3H),3.30-3.13(m,3H),2.12-2.03(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.31-1.13(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 408,410(M+H)+，滯留時間=2.14分鐘。
實例77
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將三乙胺(0.757毫升，5.43毫莫耳)逐滴添加至5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.087毫莫耳；實例1步驟H)與氯化異丁烷(139毫克，0.137毫升，1.30毫莫耳)在無水二氯甲烷(10毫升)中，已於冰浴上冷卻之混合物內，並將溶液於室溫下攪拌3小時。使混合物濃縮。將殘留物在THF(10毫升)中攪拌，以2N LiOH水溶液(3毫升)處理，且將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。使有機溶劑在真空中蒸發，並將殘留物在水(20毫升)中攪拌。藉過濾收集已分離之固體，以水與二氯甲烷(10毫升)洗滌，及乾燥成N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(228.5毫克，70%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.41(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.72-2.60(m,1H),1.11(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 299.9(M+H)+，滯留時間=2.80分鐘。
步驟B：將(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(471毫 克，2.20毫莫耳；實例E)添加至N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(220毫克，0.733毫莫耳)在n-BuOH(2.5毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物在密封管中於160℃下加熱24小時。以水(40毫升)稀釋已冷卻之混合物，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-90% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(48毫克，13%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 494.1,497.1(M+H)+，滯留時間=4.18分鐘。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(65毫克，0.12毫莫耳)，在三氟醋酸(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50% CH3CN/水，16CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，而得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(29毫克，64%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(br s,1H),9.23(s,2H),8.25(s,1H),7.60(s,1H),3.60-3.45(m,2H),3.35-3.20(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.57(t,3H),2.32-2.20(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.58-1.43(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 396.1,397.1(M+2H)+，滯留時間=2.13分鐘。
實例78
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
步驟A：將無水二氯甲烷(2毫升)中之醋酸1-氯基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基酯(215毫克，1.30毫莫耳)逐滴添加至5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(250毫克，1.087毫莫耳；實例1步驟H)與三乙胺(550毫克，0.757毫升，5.43毫莫耳)在無水二氯甲烷(10毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑。然後，將殘留物在THF(10毫升)中攪拌，以2N LiOH水溶液(3毫升)處理，並於室溫下攪拌18小時。使混合物在減壓下蒸發，且使殘留物溶於EtOAc中，並以水(3 X 20毫升)洗滌。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(289毫克，84%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.03(br s,1H),9.27(s,1H),8.36(d,1H),7.69(d,1H),5.84(s,1H),1.37(s,6H)；LCMS(APCI+)m/z 317.9(M+H)+，滯留時間=2.51分鐘。
步驟B：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(538毫克，2.69毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(347毫克，0.468毫升，2.69毫莫耳)添加至N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(283毫克，0.895毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物在密封管中於150℃下加熱24小時。以水稀釋已冷卻之混合物，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，且過濾，及使濾液濃縮成油狀物，並藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-75% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(242毫克，55%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 496.2,498.2(M+H)+，滯留時間=3.53分鐘。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(242毫克，0.488毫莫耳)，於室溫下，在三氟醋酸(3毫升)中攪拌1.5小時。於真空中蒸發TFA，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-55% CH3CN/水，16CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(200毫克，87%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.71(br s,1H),10.23(s,1H),8.32(br s,2H),8.25(s,1H),7.96(d,1H),3.69-3.48(m,3H),3.34-3.23(m,1H),3.05-2.92(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.55-1.43(m,1H),1.39(d,6H)；LCMS(APCI+)m/z 396,398(M+H)+，滯留時間=2.14分鐘。
實例79
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將苯基二羥基硼烷(28.4毫克，0.233毫莫耳)、PS-鈀肆 (88.2毫克，0.00970毫莫耳，0.10毫莫耳/1克)及2N碳酸鈉(194微升，0.388毫莫耳)添加至經脫氣之二氧陸圜(1毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(100毫克，0.194毫莫耳；實例1A步驟1)內。將反應物於微波照射下加熱至150℃，歷經1小時。添加苯基二羥基硼烷(28.4毫克，0.233毫莫耳)與2N碳酸鈉(194微升，0.388毫莫耳)，並將反應物於微波照射下加熱至150℃，歷經另外2小時，然後冷卻下來，且過濾。將濾液以DCM稀釋，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage Horizon，C-18 25M+，10-90% CH3CN/水)，而產生(R)-1-(3-(菸醯胺基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，60%產率)，為固體。
步驟B：將TFA(2毫升)中之(R)-1-(3-(菸醯胺基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(60毫克，0.12毫莫耳)攪拌30分鐘。濃縮反應物，並使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Biotage Horizon單元，C-18 12S管柱，0-45% CH3CN/水，具有0.1% TFA)。使所形成之固體溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，且逐滴添加至2M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。濃縮產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽，為固體(24毫克，39%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(s,1H),8.81(s,1H),8.71(d,1H),7.91(m,2H),7.50-7.31(m,6H),3.56(m,1H),3.26(m,1H),2.89(m,1H),2.45(m,2H),1.69(m,1H),1.36(m,1H),1.25-1.00(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 413.1(M+H)+，滯留時間=2.25分鐘(方法3)。
實例80
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺
步驟A：將二碳酸二-第三-丁酯(422毫克，1.93毫莫耳)、三乙胺(674微升，4.83毫莫耳)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(98.4毫克，0.806毫莫耳)添加至(R)-1-(5-溴基-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(800毫克，1.61毫莫耳；實例54步驟B)在CH2Cl2(15毫升)中之溶液內。然後，將混合物於室溫下攪拌。18小時後，添加另外之二碳酸二-第三-丁酯(422毫克，1.93毫莫耳)與三乙胺(674微升，4.83毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌5小時。接著，將混合物倒入水中，及分離液層。將水相以CH2Cl2(2 X 30毫升)萃取，且使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物在矽膠上藉急驟式層析純化(Biotage Flash 40S+，40% EtOAc/己烷)，以提供(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(378毫克，39%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 596.2,598(M+H)+。
步驟B：將(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(370毫克，0.620毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(213毫克，2.48毫莫耳)、三環己基膦(20.9毫克，0.0744毫莫耳)、K3PO4(461毫克，2.17毫莫耳)及二乙醯氧基鈀(13.9毫克，0.0620毫莫耳)在甲苯/水(10：1混合物，9毫升)中之混合物，於80℃下攪拌22小時。然後，以EtOAc(60毫升)稀釋 混合物，並添加水(10毫升)。分離液層，且將水層以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使油狀殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20%-90% CH3CN/水，24CV)，以提供(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(77毫克，22%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 558(M+H)+。
步驟C：將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-(3-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(70毫克，0.13毫莫耳)在純TFA中之溶液，於室溫下攪拌50分鐘，及在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH：CH2Cl2之混合物(1：2，1毫升)中，並添加醚中之2M HCl。使所形成之懸浮液在真空中濃縮，且以CH2Cl2(2 X 2毫升)沖洗，及以CH3CN(3毫升)研製。使所形成之固體在高真空下乾燥，提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(15毫克，33%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.06(s,1H),9.56(s,1H),8.28(br s,3H),7.94(s,1H),7.41(d,1H),3.82-3.76(m,1H),3.59(t,2H),3.42-3.33(m,3H),3.30-3.27(m,1H),3.22(s,3H),2.60(t,2H),2.10-2.05(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.01-0.95(m,2H),0.75-0.69(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 358.1(M+H)+。
實例81
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.300克，0.624毫莫耳；實例15步驟B)置於DCM(8毫升)中。然後添加Boc2O(0.150克，0.687毫莫耳)與三乙胺(0.261毫升，1.87毫莫耳)，接著添加DMAP(0.0381克，0.312毫莫耳)。將反應物再攪拌30分鐘，然後倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉層析純化(500：8 DCM：MeOH)，獲得(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.33克，91%產率)。
步驟B：將(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.340克，0.586毫莫耳)、環丙基二羥基硼烷(0.201克，2.34毫莫耳)、K3PO4(0.435克，2.05毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.0131克，0.0586毫莫耳)及P(Cy)3(0.0197克，0.0703毫莫耳)置於10：1甲苯：水(4.4毫升總體積)中，並於氬氣下脫氣，接著加熱至80℃，歷經18小時。然後，使反應物冷卻至室溫，倒入水中，且以DCM萃取。使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/H2O)，獲得(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.15克，47%產率)與少量(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.01克，3%產率)兩者。
步驟C：將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.150克， 0.277毫莫耳)置於DCM(5毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-環丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.085克，74%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(s,1H),7.25(s,1H),3.96-3.93(m,1H)3.53-3.49(m,1H)3.42-3.37(m,2H),3.32-3.27(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.70-3.63(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.80-1.77(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.54-1.52(m,1H),1.12-1.09(m,6H),0.99-0.96(m,2H),0.66-0.62(m,2H)；LCMS(APCI+)m/z 342(M+H)+。
實例82
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
在室溫下，將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.010克，0.020毫莫耳；實例81步驟B)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% ACN在水中)。接著，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.002克，27%產率)。LCMS(APCI+)m/z 302(M+H)+。
實例83
N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟環丙烷羧醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.869毫莫耳；實例1步驟H)、2,2-二氟環丙烷羧酸(212毫克，1.74毫莫耳)及三乙胺(606微升，4.35毫莫耳)在CH2Cl2(5毫升)中之混合物，於室溫下，以BOP-Cl(162毫克，1.74毫莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌18小時。然後，將2M LiOH.H2O(3毫升)添加至混合物中，並攪拌30分鐘。添加水(10毫升)，且過濾所形成之固體，以另外之水(3 X 5毫升)洗滌，及乾燥，以提供N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟環-丙烷羧醯胺(158毫克，54%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 334,336(M+H)+。
步驟B：於密封管中，添加N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟環丙烷羧醯胺(150毫克，0.449毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(270毫克，1.35毫莫耳)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(235微升，1.35毫莫耳)及n-BuOH(3毫升)。然後，使N2起泡經過混合物，歷經5分鐘。將管件密封於N2下，並於120℃下攪拌5小時，接著在130℃下48小時。在真空中濃縮混合物，且使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85% CH3CN/水，23CV)，而產生(3R)-1-(5-溴基-3-(2,2-二氟環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(81毫克，35%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 514.1,516.1(M+H)+。
步驟C：將(3R)-1-(5-溴基-3-(2,2-二氟環丙烷-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(80毫克，0.16毫莫耳)在純TFA(2毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-40% CH3CN/水，14CV)。使殘留物溶於MeOH(1毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中之2N HCl內。過濾所形成之固體，及乾燥，而產生N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(15毫克，20%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.91(d,1H),9.87(br s,1H),8.25(br s,3H),8.23(s,1H),7.52(s,1H),3.49-3.42(m,3H),3.21-3.15(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.12-2.09(m,1H),2.05-1.98(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.54-1.44(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 414,416(M+H)+。
實例84
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
使(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(125毫克，0.243毫莫耳；實例1A步驟A)溶於二氧陸圜(20毫升)中，並冷卻至-78℃。慢慢添加MeLi(455微升，0.728毫莫耳)，且將反應物攪拌10分鐘。慢慢添加正-丁基鋰(146微升，0.364毫莫耳)，及將反應物在-78℃下攪拌10分鐘。然後添加飽和 氯化銨，並將混合物以DCM萃取數次。分離液層，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage Horizon，C-18 25M+，0-80% CH3CN/水+10mM醋酸銨與1% IPA)。使產物溶於TFA(2毫升)中，攪拌30分鐘，濃縮，及藉逆相層析純化(Biotage Horizon，C-18 12M+，0-30% CH3CN/水+0.1% TFA)。使產物再溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，並逐滴添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。使反應物濃縮，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(18.5毫克，17%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.10(s,1H),8.78(d,1H),8.62(dt,1H),7.94(d,1H),7.85(dd,1H),7.39(s,1H),6.78(d,1H),3.89(d,1H),3.72(d,1H),3.33(m,1H),3.21-3.09(m,2H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.47(m,1H),1.36(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 337.1(M+H)+，滯留時間=0.43分鐘(方法3)。
實例85
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：使(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.291毫莫耳；實例1A步驟A)溶於THF(20毫升)中，並冷卻至-78℃。然後慢慢添加MeLi(546微升，0.873毫莫耳)，且將反應物攪拌10分鐘。接著添加正-丁基鋰(128微升，0.320毫莫耳)，並將反應物再攪拌10分鐘，然後添加1,2-二甲基雙磺胺(31.5毫克，0.335毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘， 接著，以水使反應淬滅。將反應物以DCM萃取數次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage Horizon，C-18 25M+，10-85% CH3CN/水)，以提供50%純(R)-1-(5-(甲硫基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯，使用之而無需進一步純化。
步驟B：將(R)-1-(5-(甲硫基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(80毫克，0.16毫莫耳)置於TFA(2毫升)中，並攪拌15分鐘。然後，使反應物濃縮，且溶於DCM中之10% MeOH內，接著以飽和碳酸氫鈉洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相製備型LC純化。然後，使產物溶於DCM中之10% MeOH內，並添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。使反應混合物濃縮，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(18.7毫克，17%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.10(s,1H),8.78(d,1H),8.61(dt,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,1H),7.42(s,1H),3.88(d,1H),3.56(m,1H),3.47(m,1H),3.14(m,1H),3.04(m,1H),2.36(s,3H),1.94(m,1H),1.67(m,1H),1.55(m,1H),1.37(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 383.1(M+H)+，滯留時間=1.99分鐘(方法3)。
實例86
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺
步驟A：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺(0.26克，0.72毫莫耳；實例23步驟A)、(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(0.46克，2.15毫莫耳)及DIEA(0.38毫升，2.15毫莫耳)在n-BuOH(2毫升)中之混合物，於143℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於THF(2毫升)中。添加Boc2O(0.39克，1.79毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加醋酸乙酯(20毫升)，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-90% CH3CN/水，30CV)，獲得(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基(甲基)胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.072克，15%)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 659(M+H)+。
步驟B：將TFA(0.020毫升，0.26毫莫耳)添加至DCM(1毫升)中之(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基(甲基)胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(0.034克，0.052毫莫耳)內。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，而得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽(25毫克，91%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.97(dd,1H),7.35(s,1H),6.60(d,1H),3.88(m,1H),3.53(s,3H),3.39(m,2H),3.08(m,2H),2.55(s,3H),2.04(m,1H),1.68(m,1H),1.60(m,1H),1.35(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 459(M+H)+。
實例87
N-(4-(順式-3-胺基-4-氟基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(0.11克，0.37毫莫耳；實例15步驟A)、順式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸苄酯(0.19克，0.75毫莫耳；實例F)及DIEA(0.26毫升，1.49毫莫耳)在n-BuOH(2毫升)中之混合物，於155℃(浴液)下攪拌22小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80% CH3CN/水，30CV)。使經單離之產物溶於DCM(3毫升)中，並添加TMS-I(0.16毫升，1.12毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，添加水(10毫升)與醚(30毫升)。分離水層，以30%碳酸鉀鹼化至pH值為約9，且以DCM(2 X 20毫升)萃取。使合併之有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於DCM(3毫升)中，並添加醚中之2N HCl(2毫升)。收集所形成之固體，而得N-(4-(順式-3-胺基-4-氟基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(36毫克，21%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H),7.27(s,1H),3.86(m,1H),3.62(m,1H),3.41(m,2H),3.20(m,1H),2.64(m,1H),2.12(m,2H),1.96(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
實例88
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺
步驟A：將(R)-1-(5-溴基-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(883毫克，1.71毫莫耳；實例1A步驟A)置於DCM(8毫升)中。然後添加Boc2O(411毫克，1.88毫莫耳)與三乙胺(716微升，5.14毫莫耳)，接著添加DMAP(105毫克，0.857毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。然後，將反應物倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(0-3% MeOH在DCM中)，獲得(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(903毫克，85%產率)。
步驟B：將(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(菸醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(150毫克，0.244毫莫耳)、Zn(CN)2(19毫克，0.158毫莫耳)、Zn粉(4毫克，0.0585毫莫耳)、Pd2dba3(4.5毫克，0.00487毫莫耳)及dppf(5.4毫克，0.00975毫莫耳)置於DMA(5毫升)中，並在90℃下加熱24小時。接著，將反應物傾倒在水(20毫升)上，且以醚萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在移除溶劑後，使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95%水：ACN)。使產物再溶於DCM中之10% MeOH內，並慢慢地添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液(25毫升)內。使反應物濃縮，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)菸鹼醯胺鹽酸鹽(24.8毫克，22%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.21(s,1H),8.89(m,2H),8.31(s,1H),8.08(m,1H),7.42(s,1H),3.99(d,1H),3.62(d,1H),3.38(m,1H),3.27(m,1H),3.08(m,1H),1.95(m,1H),1.62(m,1H),1.43(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 362.1(M+H)+，滯留時間=1.78分鐘(方法3)。
實例89
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將(R)-1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.300克，0.624毫莫耳；實例15步驟B)置於THF(10毫升)中，並冷卻至-78℃。然後添加MeLi(1.17毫升，1.87毫莫耳)，且將反應物攪拌10分鐘。添加過量THF(10毫升)，以幫助溶解。接著添加n-BuLi(0.525毫升，1.31毫莫耳)，並再攪拌10分鐘，然後添加THF(3毫升)中之六氯乙烷(0.296克，1.25毫莫耳)溶液。接著，將反應物於0℃下再攪拌10分鐘，倒入水中，且於DCM中萃取。使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製油，使其藉逆相HPLC純化(50-75% ACN在水中)，獲得產物(R)-1-(5-氯基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.100克，36.7%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.100克，0.229毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室 溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中)。然後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.050克，53.3%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.11(s,1H),7.28(s,1H),3.81-3.78(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.66-2.63(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.78-1.77(m,1H),1.65-1.54(m,2H),1.12-0.18(m,6H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
實例90
N-(4-(反式-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(0.18克，0.58毫莫耳；實例15步驟A)、反式-4-甲氧基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.40克，1.75毫莫耳；實例G)及DIEA(0.31毫升，1.75毫莫耳)在第三-戊醇(3毫升)中之混合物，於146℃(浴液)下攪拌22小時。移除溶劑。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80% CH3CN/水，30CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於 MeOH(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，而得N-(4-((反式-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.065克，23%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.29(s,1H),3.74(m,1H),3.39(m,3H),3.32(s,3H),3.25(m,2H),2.63(m,1H),2.25(m,1H),1.51(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 411(M+H)+。
實例90A
N-(4-((3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
實例90之對掌性分離：對掌性OD-H(20毫米X 250毫米)；70%己烷，30% 1：1乙醇：甲醇；流率15毫升/分鐘。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.29(s,1H),3.80(m,1H),3.41(m,3H),3.32(s,3H),3.23(m,2H),2.64(m,1H),2.25(m,1H),1.51(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+。藉由對掌性HPLC所測得之對掌異構物過量(對掌性OD-H(4.6毫米X 250毫米)；70%己烷，30% 1：1乙醇：甲醇；流率0.8毫升/分鐘)，96.2% ee。
實例90B
N-(4-((3S,4S)-3-胺基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
實例90之對掌性分離：對掌性OD-H(20毫米X 250毫米)；70%己烷，30% 1：1乙醇：甲醇；流率15毫升/分鐘。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.22(s,1H),7.28(s,1H),3.74(m,1H),3.40(m,3H),3.32(s,3H),3.24(m,2H),2.63(m,1H),1.90(m,1H),1.50(m,1H),1.11(t,6H).LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+。藉由對掌性HPLC所測得之對掌異構物過量(對掌性OD-H(4.6毫米X 250毫米)；70%己烷，30% 1：1乙醇：甲醇；流率0.8毫升/分鐘)，100% ee。
實例91
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺
步驟A：於250毫升圓底燒瓶中，添加5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.6克，8.62毫莫耳；實例8步驟D)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(5.18克，25.9毫莫耳)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.51毫升，25.9毫莫耳)及NMP(15.5毫升)。然後，使N2起泡經過混合物，歷經5分鐘，並於120℃及N2大氣下攪拌16小時，以提供粗製(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 366.1(M+H)+。
步驟B：於0℃及N2大氣下，將三乙胺(522微升，3.83毫莫耳)添加至NMP(3毫升)中之一液份之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(200毫克，0.547毫莫耳)內。然後，將混合物以氯化3-甲基丁醯(231毫克，1.91毫莫耳)逐 滴處理，並於0℃下攪拌。1小時後，將反應混合物以CH2Cl2(4毫升)稀釋，且添加2M LiOH.H2O(3毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時。接著，以另外之CH2Cl2(50毫升)稀釋混合物，並以水(3 X 10毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85% CH3CN/水，40CV)，以提供(R)-1-(5-氯基-3-(3-甲基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(130毫克，53%產率)，為固體。
步驟C：將(R)-1-(5-氯基-3-(3-甲基丁醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(128毫克，0.284毫莫耳)在純TFA(3毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使油狀殘留物自CH3CN(4 X 10毫升)蒸發，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-甲基丁醯胺鹽酸鹽(95毫克，79%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.77(s,1H),9.26(s,1H),8.22(br s,3H),8.12(s,1H),7.58(br s,1H),3.47-3.31(m,3H),3.25-3.17(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.25(d,2H),2.14-2.09(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.98(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z 350(M+H)+。
實例92
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：於0℃及N2大氣下，將三乙胺(1018微升，7.462毫莫耳) 添加至NMP(3毫升)中之一液份之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(390毫克，1.066毫莫耳；實例91步驟A)內。將混合物以環丙烷氯化碳醯(580.4微升，6.396毫莫耳)逐滴處理，並於0℃下攪拌1小時。接著以CH2Cl2(4毫升)稀釋反應混合物。添加2M LiOH.H2O(9毫升)，且將混合物攪拌24小時。然後，以2% MeOH/EtOAc(100毫升)稀釋混合物，並以水(4 X 20毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所得之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85% CH3CN/水，38CV)，以提供(R)-1-(5-氯基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯，為固體。
步驟B：將(R)-1-(5-氯基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(462毫克，1.06毫莫耳)在純TFA(4毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使所獲得之油狀殘留物溶於CH2Cl2(1毫升)中，且以醚中之2M HCl(4毫升)處理。使所形成之沉澱物自CH3CN(4 X 10毫升)蒸發，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(271毫克，63%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.79(d,1H),9.65(s,1H),8.25(br s,3H),8.11(s,1H),7.48(d,1H),3.53-3.48(m,1H),3.44-3.31(m,2H),3.23-3.11(m,2H),2.13-2.08(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.75-1.70(m,1H),1.54-1.45(m,1H),0.82(d,4H).LCMS(APCI+)m/z 334(M+H)+。
實例93
N-(4-(反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(0.20克，0.67毫莫耳；實例15步驟A)、反式-4-甲基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.43克，2.00毫莫耳；實例I)及DIEA(0.35毫升，2.00毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物，於146℃(浴液)下攪拌24小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80% CH3CN/水，30CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-80% CH3CN/水梯度液，20CV)。使經單離之產物溶於MeOH(1毫升)中，及添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，而得N-(4-(反式-3-胺基-4-甲基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.011克，4%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.27(s,1H),3.72(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,3H),2.63(m,1H),1.76(m,1H),1.68(m,1H),1.41(m,1H),1.10(t,6H),1.00(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 394(M+H)+。
實例94
N-(4-(反式-3-胺基-4-氟基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(0.10克，0.33毫莫耳；實例15步驟A)、反式-4-氟基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.22克，1.00毫莫耳，實例J)及DIEA(0.17毫升，1.00毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之混合物，於146℃(浴液)下攪拌40小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80% CH3CN/水，20CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，且添加TFA(0.5毫升)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於MeOH(1毫升)中，及添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，而得N-(4-(反式-3-胺基-4-氟基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.017克，11%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.27(s,1H),3.83(m,1H),3.70(m,1H),3.45(m,1H),3.25(m,2H),2.64(m,1H),2.21(m,2H),1.88(m,1H),1.10(m,6H).LCMS(APCI+)m/z 398(M+H)+。
實例95
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-2-羥基乙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.600克，2.61毫莫耳；實例1步驟H)、2-乙醯氧基醋酸(0.647克，5.48毫莫耳)、BOP-Cl(1.39克，5.48毫莫耳)及三乙胺(1.82毫升，13.0毫莫耳)置於DCM(10毫升)中，並於室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌2小時，倒入水中，且以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基乙醯胺(0.400克，53%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-乙醯胺(0.200克，0.694毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.417克，2.08毫莫耳)及DIEA(0.363毫升，2.08毫莫耳)置於n-BuOH(2毫升)中，並加熱至140℃，歷經18小時。然後，使反應物冷卻至室溫，及濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-75 CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.220克，68%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.220克，0.470毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50 CH3CN/水)。接著，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥 基乙醯胺鹽酸鹽(0.045克，22%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.46(s,1H),4.17(s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.22-3.13(m,2H),2.08-2.05(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.54-1.51(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 368,370(M+H)+。
實例96
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.547毫莫耳；實例91步驟A)、2-甲氧基氯化乙醯(0.302毫升，3.28毫莫耳)及三乙胺(0.533毫升，3.83毫莫耳)之NMP(2毫升)溶液，於室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘，倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-氯基-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.185克，77%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.185克，0.422毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50 CH3CN/水)。接著，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至 1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基乙醯胺鹽酸鹽(0.170克，98%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10(s,1H),7.41(s,1H),4.09(s,2H),3.71-3.68(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.27-3.13(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.54-1.50(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 338(M+H)+。
實例97
(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.547毫莫耳；實例91步驟A)、(S)-2-甲氧基丙酸(0.310毫升，3.28毫莫耳)、BOP-Cl(0.835克，3.28毫莫耳)及三乙胺(0.533毫升，3.83毫莫耳)之NMP溶液(2毫升)攪拌18小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘，倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，獲得產物(R)-1-(5-氯基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.190克，77%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.190 克，0.420毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)。接著，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(0.100克，56%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.09(s,1H),7.46(s,1H),4.05-3.99(q,1H),3.67-3.64(m,1H),3.51-3.49(m,1H),3.37(s,3H),3.26-3.21(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.53-1.50(m,1H)。LCMS(APCI+)m/z 352(M+H)+。
實例98
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁醯胺
步驟A：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(7.84克，39.12毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(5.06克，6.82毫升，39.12毫莫耳)添加至5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(3.00克，13.04毫莫耳；實例1步驟H)在NMP(32毫升)中之溶液內。將所形成之混合物在120℃下，於油浴上，在氮大氣下加熱18小時。將粗製反應混合物使用於下一步驟。LCMS(APCI+)m/z 410(M+H)+，滯留時間=3.32分鐘。
步驟B：將無水二氯甲烷(0.5毫升)中之氯化丁醯(234毫克，2.19毫莫耳)逐滴添加至(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基) 六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.366毫莫耳)與三乙胺(259毫克，0.357毫升，2.56毫莫耳)在NMP(0.900毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將混合物於環境溫度下攪拌1小時。以THF(10毫升)稀釋混合物，以2N LiOH水溶液(3毫升)處理，並攪拌1小時。蒸發THF。將殘留物與水(20毫升)一起攪拌，且以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(176毫克，100%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 482.1,382,380(M+H)+，滯留時間=3.80分鐘。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(176毫克，0.366毫莫耳)，在TFA(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50% CH3CN/水，16CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，而得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁醯胺(110毫克，66%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.54(s,1H),3.52-3.23(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.38(t,2H),2.19-2.10(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.78-1.60(m,3H),1.58-1.42(m,1H),0.97(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 380,383.1(M+H)+，滯留時間=2.38分鐘。
實例99
(R)-1-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙脲
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，0.366毫莫耳；實例98步驟A)置於1：1 NMP：吡啶(2毫升總體積)中。然後添加異氰酸基乙烷(0.146毫升，1.83毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，5：95 ACN在水中)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-(3-乙基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.130克，74%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(3-乙基脲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.130克，0.270毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。接著，使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% ACN在水中)。然後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-1-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-乙脲鹽酸鹽(0.100克，81.5%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.27(s,1H),7.27(s,1H),3.86-3.83(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.26-3.21(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.57-1.55(m,1H),0.94-0.90(m,3H).LCMS(APCI+)m/z 381,383(M+H)+。
實例100
(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.487毫莫耳；實例98步驟A)、(S)-2-乙醯氧基丙酸(0.386克，2.92毫莫耳)、BOP-Cl(0.745克，2.92毫莫耳)及三乙胺(0.679毫升，4.87毫莫耳)置於DCM(6毫升)中，並於室溫下攪拌18小時。然後添加3M LiOH水溶液(6毫升)。將反應物攪拌10分鐘，倒入水中，且以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，而得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95 CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，51%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，0.249毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50 CH3CN/水)。然後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，而得(S)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺HCl(0.070克，62%產率)，為固體。 1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(s,1H),7.48(s,1H),4.37-4.32(q,1H),3.61-3.55(m,2H),3.31-3.24(m,2H),3.16-3.13(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.77-1.71(m,2H),1.54-1.51(m,1H),1.35-1.33(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 382,384(M+H)+。
實例101
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(174毫克，1.03毫莫耳)、PS-鈀肆(470毫克，0.0517毫莫耳，0.10毫莫耳克)及2N碳酸鈉(775微升，1.55毫莫耳)添加至經脫氣之二氧陸圜(1毫升)中之(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(300毫克，0.517毫莫耳；實例81步驟A)內。將反應物於微波照射下加熱至120℃，歷經1小時。添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(174毫克，1.03毫莫耳)與2N碳酸鈉(775微升，1.55毫莫耳)，並將反應物加熱至120℃，歷經另外2小時。接著，使反應混合物冷卻下來，且過濾。將濾液以DCM稀釋，以水洗滌。分離液層。使有機相脫水乾燥(MgSO4)，及濃縮，並使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-100% CH3CN/水)，而產生(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(141毫克，50%產率)，為固體。
步驟B：將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁 醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(20毫克，0.0369毫莫耳)置於TFA(2毫升)中，並攪拌30分鐘。使反應物濃縮，且再溶於DCM中之10% MeOH內。將此溶液逐滴添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。然後濃縮反應物，及乾燥，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(13.8毫克，90%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.96(s,1H),9.36(s,1H),8.21(br s,2H),7.92(s,1H),7.51(s,1H),5.35(s,1H),4.94(s,1H),3.55(m,1H),3.38(m,2H),3.20-3.05(m,2H),2.72(m,1H),2.06(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.50(m,1H),1.14(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z 342.1(M+H)+，滯留時間=2.13分鐘(方法3)。
實例102
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-異丁醯胺基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(125毫克，0.231毫莫耳；實例101步驟A)、Pd/C(123毫克，0.115毫莫耳)及乙醇(5毫升)在約1至2大氣壓之氫壓力(氣瓶)下放置24小時。然後添加額外0.5當量之Pd/C(61.5毫克，0.058毫莫耳)，並將反應物再攪拌16小時。將反應混合物過濾，且濃縮，及使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Gilson，C-18，0-95% CH3CN/水，具有0.1% TFA)。接著，使產物溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，並逐滴添加至2M HCl在醚中之 溶液內。濃縮反應物，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(29.1毫克，30%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.33(s,1H),3.52(m,1H),3.39(m,1H),3.21(m,2H),3.09(m,2H),2.66(m,1H),2.10(m,1H),1.79(m,1H),1.69(m,1H),1.51(m,1H),1.15(t,6H),1.11(dd,6H).LCMS(APCI+)m/z 344.2(M+H)+，滯留時間=2.26分鐘(方法3)。
實例103
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺
步驟A：將醋酸1-氯基-2-甲基-1-酮基丙烷-2-基酯(540毫克，0.469毫升，3.28毫莫耳)在無水二氯甲烷(2毫升)中之溶液，逐滴添加至(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(200毫克，547毫莫耳；實例91步驟A)與三乙胺(387毫克，0.533毫升，3.83毫莫耳)在NMP(15毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將混合物在環境溫度下攪拌2小時。添加THF(10毫升)。將混合物以2N LiOH水溶液(10毫升)處理，並攪拌過夜。將混合物以水稀釋，且以EtOAc(3 X 30毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-75% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(5-氯基-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(221毫克，89%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 452, 454(M+H)+，滯留時間=3.44分鐘。
步驟B：將(R)-1-(5-氯基-3-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(221毫克，0.489毫莫耳)，在三氟醋酸(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，2-55% CH3CN/水，25CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺鹽酸鹽(103毫克，50%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.05(s,1H),7.53(s,1H),3.64-3.48(m,2H),3.53-3.22(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.80-1.66(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.38(s,3H),1.35(s,3H).LCMS(APCI+)m/z 352.1,354.1(M+H)+，滯留時間=2.02分鐘。
實例104
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺
使(R)-1-(5-溴基-3-(2-環丙基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(225毫克，0.457毫莫耳；實例58步驟B)溶於THF(25毫升)中，並冷卻至-78℃。慢慢添加MeLi(1142微升，1.83毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘。慢慢添加正-丁基鋰(366微升，0.914毫莫耳)。將反應物攪拌10分鐘，然後添加1,2-二甲基雙磺 胺(129毫克，1.37毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘，接著，以水使反應淬滅。以DCM萃取反應混合物數次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Gilson，C-18，0-95% CH3CN/水，具有0.1% TFA)。然後，使產物溶於DCM中之10% MeOH(2毫升)內，且逐滴添加至2M HCl在醚中之溶液內。濃縮反應物，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-環丙基乙醯胺鹽酸鹽(45毫克，23%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.96(s,1H),7.14(s,1H),3.71(d,1H),3.50(m,1H),3.24(m,1H),3.08-2.96(m,2H),2.21(s,3H),2.16(d,2H),1.93(m,1H),1.68(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.83(m,1H),0.37(m,2H),0.01(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 360.1(M+H)+，滯留時間=2.19分鐘(方法3)。
實例105
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：於250毫升圓底燒瓶中，添加5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1.00克，4.35毫莫耳；實例1步驟H)、(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(1.86克，8.69毫莫耳)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.27毫升，13.0毫莫耳)及NMP(10.8毫升)。使氮起泡經過混合物，歷經5分鐘。將反應物在125℃(油浴)下於正氮大氣下攪拌20小時，以提供粗製(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯。
步驟B：使(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫 吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(305毫克，0.7188毫莫耳)在NMP(3毫升)中之溶液冷卻至0℃，並添加吡啶(1.5毫升)。然後，將混合物以環丙烷氯化碳醯(195.7微升，2.156毫莫耳)逐滴處理，且於0℃下攪拌30分鐘。接著添加2M LiOH.H2O(4毫升)，並將混合物在室溫下攪拌。48小時後，將混合物以EtOAc(100毫升)稀釋，且以水(3 X 20毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，15-85% CH3CN/水，35CV)，以提供(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯鹽酸鹽(127毫克，36%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 492(M+H)+。
步驟C：將(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(125毫克，0.254毫莫耳)在純TFA(3毫升)中之溶液，於室溫下攪拌30分鐘，並在真空中濃縮。使油狀殘留物溶於CH2Cl2中，且自CH3CN(5毫升)蒸發，獲得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(90毫克，76%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.81(s,1H),9.62(s,1H),9.21-9.01(m,2H),8.23(s,1H),7.49(s,1H),3.58-3.51(m,1H),3.48-3.22(m,3H),3.10-3.05(m,1H),2.57(t,3H),2.27-2.21(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.55-1.43(m,1H),0.83(d,4H).LCMS(APCI+)m/z 392.1,394.1(M+H)+。
實例106
N-(4-(反式-3-胺基-4-環丙基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(0.20克，0.67毫莫耳；實例15步驟A)、反式-4-環丙基六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.48克，2.00毫莫耳；實例K)及DIEA(0.35毫升，2.00毫莫耳)在n-BuOH(2毫升)中之混合物，於146℃(浴液)下攪拌20小時。移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-80% CH3CN/水，25CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，獲得N-(4-(反式-3-胺基-4-環丙基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.17克，52%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),7.26(s,1H),3.81(m,1H),3.48(m,1H),3.38(m,1H),3.11(m,2H),2.60(m,1H),1.88(m,1H),1.82(m,1H),1.52(m,1H),1.16(m,1H),1.07(t,6H),0.77(m,1H),0.39(m,1H),0.14(m,1H),0.11(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 420(M+H)+。
實例107
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將二碳酸二-第三-丁酯(150毫克，0.687毫莫耳)、DMAP (21毫克，0.172毫莫耳)及三乙胺(174毫克，0.239毫升，1.72毫莫耳)，添加至(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(274毫克，0.573毫莫耳；實例29步驟B)在無水二氯甲烷(6毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於室溫及氮大氣下攪拌2小時。濃縮混合物。使殘留物溶於EtOAc中，以水(3 X 10毫升)與鹽水(3 X 10毫升)洗滌，以MgSO4脫水乾燥，及過濾。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-95% CH二碳酸二-第三-丁酯(150毫克，0.687毫莫耳)、DMAP(21毫克，0.172毫莫耳)及三乙胺(174毫克，0.239毫升，1.72毫莫耳)CN/水，25CV)，獲得(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(237毫克，71%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(br s,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),3.93-3.73(m,1H),3.67-3.45(m,1H),3.41-3.30(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.27-2.17(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.63(s,9H),1.60(s,1H),1,42(s,9H),1.22-1.05(m,2H),1.03-0.85(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 580(M+2H)+，滯留時間=4.53分鐘。
步驟B：將(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基-胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(200毫克，0.346毫莫耳)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(60毫克，0.449毫莫耳)、PdCl2(dppf)二氯甲烷加成物(31毫克，0.038毫莫耳)及三乙胺(39毫克，0.053毫升，0.38毫莫耳)在乙醇(6毫升)中之溶液，於100℃及氮氣下加熱18小時。使混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-80% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(64毫克， 35%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 526(M+H)+，滯留時間=4.53分鐘。
步驟C：將10% Pd/C(65毫克，0.061毫莫耳)添加至(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(64毫克，0.12毫莫耳)在乙醇(6毫升)中之溶液內。將混合物於氫大氣(氣瓶)下攪拌3.5小時。使混合物經過Celite®墊過濾，並以甲醇洗滌，且在真空中蒸發濾液。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷-羧醯胺基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(29.4毫克，46%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 528(M+H)+，滯留時間=4.37分鐘。
步驟D：將(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(29毫克，0.056毫莫耳)，於室溫下，在三氟醋酸(1.5毫升)中攪拌1.5小時。於真空中移除此酸，並使殘留物在Biotage SP4上藉C-18急驟式層析(12M+)純化，以2-50% CH3CN/水之梯度液(16CV)溶離。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(22毫克，98%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.27(br s,1H),9.93(s,1H),8.40(br s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,1H),3.73-3.65(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.32-3.10(m,3H),2.78(q,2H),2.20-2.10(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.22(t,3H),0.90-0.75(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 328.1,329.1(M+H)+，滯留時間=2.28分鐘。
實例108
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氰基乙醯胺
步驟A：將2-氰醋酸(0.332克，3.90毫莫耳)、BOP-Cl(0.993克，3.90毫莫耳)及三乙胺(1.02毫升，7.31毫莫耳)，添加至(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.487毫莫耳；實例98步驟A)之NMP溶液(2毫升)中。然後，將反應物攪拌18小時，接著倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，而得(R)-1-(5-溴基-3-(2-氰基乙醯胺)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.06克，26%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(2-氰基乙醯胺)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.050克，0.10毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-50% CH3CN/水)。接著，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氰基乙醯胺鹽酸鹽(0.035克，74%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.32(s,1H),3.83(s,2H), 3.73-3.70(m,1H),3.56-3.54(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.24-3.13(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.83-1.79(m,1H),1.67-1.55(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 377,379(M+H)+。
實例109
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁醯胺
步驟A：將無水二氯甲烷(0.5毫升)中之氯化丁醯(350毫克，3.28毫莫耳)，逐滴添加至(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(200毫克，0.547毫莫耳；實例91步驟A)與三乙胺(387毫克，0.533毫升，3.83毫莫耳)在NMP(1.0毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌1小時。以THF(10毫升)稀釋混合物，以2N LiOH水溶液(3毫升)處理，及攪拌1小時。蒸發THF，且將殘留物與水(20毫升)一起攪拌，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機萃液以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80% CH3CN/水，25CV)，產生(R)-1-(3-丁醯胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(221毫克，93%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 336.1,436.1(M+H)+，滯留時間=3.75分鐘。
步驟B：將(R)-1-(3-丁醯胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(221毫克，0.507毫莫耳)，在TFA(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。於真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉 逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，2-50% CH3CN/水，16CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丁醯胺(153毫克，74%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.83(br s,1H),9.32(s,1H),8.35(br s,2H),8.13(s,1H),7.57(s,1H),3.54-3.46(m,1H),3.45-3.30(m,2H),3.27-3.04(m,2H),2.41-2.34(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.72-1.59(m,3H),1.59-1.39(m,1H),0.96(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 336.1,338.1(M+H)+，滯留時間=2.38分鐘。
實例110
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙醯胺
步驟A：將DCM(2毫升)、吡啶(O.5毫升)及氯化丙醯(0.180克，1.95毫莫耳)添加至NMP(3毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.487毫莫耳；實例98步驟A)內。然後，將反應物於室溫下攪拌1小時。接著添加3M LiOH水溶液(3毫升)，並將反應物攪拌10分鐘。然後添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，且使有機離份脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得粗產物。藉逆相HPLC純化(5-95% ACN在水中)，而得產物(R)-1-(5-溴基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，52.8%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，0.322毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)。將反應物在室溫下攪拌1小時，並濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，且添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。過濾所形成之固體，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(0.110克，77.9%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.27(s,1H),3.74-3.71(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.20-3.15(m,2H),2.42-2.37(q,2H),2.08-2.06(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.67-1.54(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 366,368(M+H)+。
實例111
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙醯胺
步驟A：將DCM(2毫升)與吡啶(1毫升)添加至NMP(2毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.3克，0.820毫莫耳；實例91步驟A)內，然後添加氯化丙醯(0.228克，2.46毫莫耳)。接著，將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，並使有機離份脫水乾燥，過濾，及 濃縮。粗產物藉逆相HPLC之純化(5-95% ACN在水中)，獲得產物(R)-1-(5-氯基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.220克，63.6%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.22克，0.521毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相HPLC純化(0-50% ACN在水中)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙醯胺鹽酸鹽(0.190克，92.3%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.14(s,1H),7.28(s,1H),3.88-3.84(m,1H),3.54-3.37(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.42-2.37(q,2H),2.11-2.08(m,1H),1.80-1.76(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 322(M+H)+。
實例112
(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.60克，3.2毫莫耳；實例8步驟D)、(R)-甲基(六氫吡啶-3-基)胺基甲酸第三-丁酯(2.1克，9.7毫莫耳)及DIEA(1.7毫升，9.7毫莫耳，d 0.742)置於NMP(6毫升)中，且加熱至120℃，歷經20小時。然後，使反應物冷卻 至室溫，並將(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯之粗製NMP溶液使用於下一步驟中，無需進一步純化。
步驟B：將吡啶(1毫升)與環丙烷氯化碳醯(0.413克，3.95毫莫耳)添加至NMP(2毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.300克，0.790毫莫耳)內，並將反應物於室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，並分離有機離份，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-氯基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.170克，48%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，0.335毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(0.120克，85%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.12(s,1H),7.27(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.60(s,3H),2.18-2.15(m,1H),1.82-1.67(m,3H),1.56-1.53(m,1H),0.91-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 348(M+H)+。
實例113
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
使(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(820毫克，1.71毫莫耳；實例15步驟B)溶於THF(35毫升)中，並冷卻至-78℃。慢慢添加MeLi(4285微升，6.86毫莫耳)，且將反應物攪拌10分鐘。慢慢添加正-丁基鋰(1714微升，4.29毫莫耳)，並將反應物攪拌1分鐘。然後添加1,2-二甲基雙磺胺(646毫克，6.86毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘，接著，以水使反應淬滅。以DCM萃取水相數次。使合併之有機層脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮。使殘留物藉C-18逆相急驟式層析純化(Gilson製備型LC，以5-95梯度液之水：ACN(具有0.1% TFA)溶離，歷經20分鐘)。使所形成之固體溶於TFA(2毫升)中，且攪拌20分鐘。然後，使反應混合物濃縮，並使殘留物溶於DCM中之10% MeOH內，且添加至2M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。濃縮獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(甲硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(177毫克，24.7%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.10(s,1H),7.27(s,1H),3.84(m,1H),3.61(m,1H),3.39(m,1H),3.18(m,2H),2.34(s,3H),2.08(m,1H),1.86-1.53(m,4H),0.92-0.77(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 346.1(M+H)+，滯留時間=1.97分鐘(方法3)。
實例114
(R)-4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺基甲酸乙酯
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.200克，0.487毫莫耳；實例98步驟A)與三乙胺(0.204毫升，1.46毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，接著添加二碳酸二乙酯(0.237克，1.46毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌1小時。然後，將反應物倒入水中，並以EtOAc萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，而得(R)-1-(5-溴基-3-(乙氧羰基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.130克，55%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(乙氧羰基胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.120克，0.249毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基胺基甲酸乙酯鹽酸鹽(0.090克，79%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.28(s,1H),4.11-4.06(q,2H),3.78-3.75(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.40-3.43(m,1H),3.27-3.18(m,2H),2.09- 2.06(m,1H),1.81-1.69(m,2H),1.60-1.54(m,1H),1.19-1.16(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 382,384(M+H)+。
實例115
(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)丙醯胺
步驟A：將NMP(2毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.300克，0.790毫莫耳；實例112步驟A)、吡啶(1毫升)及氯化丙醯(0.365克，3.95毫莫耳)，於室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，並將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，且分離有機離份，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-95% CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-氯基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.160克，46%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-丙醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.180克，0.413毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% CH3CN/水)。使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-基)丙醯胺鹽酸鹽(0.150克，89%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.13(s,1H),7.28(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.20-3.14(m,2H),2.59(s,3H),2.42-2.37(q,2H),1.15-2.13(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.10-1.06(t,3H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
實例116
(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將吡啶(1毫升)與氯化異丁醯(0.421克，3.95毫莫耳)添加至NMP(2毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.300克，0.790毫莫耳；實例112步驟A)內，並將反應物在室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且將反應物攪拌10分鐘。接著添加水(10毫升)與DCM(10毫升)，並分離有機層，脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，5-95% CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-氯基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.180克，51%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-氯基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基(甲基)胺基甲酸第三-丁酯(0.180克，0.400毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 12M+，0-50% CH3CN/水)。隨後， 使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(5-氯基-4-(3-(甲胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(0.150克，89%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.28(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.49-3.37(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.60(s,3H),2.19-2.16(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.12-1.08(m,6H).LCMS(APCI+)m/z 350(M+H)+。
實例117
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(異丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
將(R)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(150毫克，0.314毫莫耳；實例29步驟B)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(18.1毫克，0.0314毫莫耳)、Pd2dba3(14.4毫克，0.0157毫莫耳)、丙烷-2-硫醇(71.6毫克，0.941毫莫耳)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(109微升，0.627毫莫耳)置於二氧陸圜(1毫升)中，並在微波照射下加熱至150℃，歷經2小時。然後，將DCM與水添加至反應混合物中。分離液層，且將有機物質以1M NaOH洗滌。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)。接著，使產物溶於TFA(2毫升)中，並攪拌15分鐘。濃縮反應物，且使所形成之殘留物溶於DCM中之10% MeOH內，接著逐滴添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。濃縮反應物，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(異丙硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(72毫克，51%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.21(s,1H),7.27(s,1H),3.91(d,1H),3.65(m,1H),3.52(d,1H),3.27-3.09(m,3H),2.15(m,1H),1.81-1.70(m,3H),1.57(m,1H),1.08(dd,6H),0.94-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 374.1(M+H)+，滯留時間=2.38分鐘(方法3)。
實例118
(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：於室溫下，將TEA(0.82毫升，5.91毫莫耳)添加至4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.20克，1.18毫莫耳；實例13步驟C)、(R)-2-甲氧基丙酸(0.25克，2.37毫莫耳)及BOP-Cl(0.60克，2.37毫莫耳)在DCM(5毫升)中之混合物內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加2N LiOH溶液(3毫升)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並添加水(10毫升)與醋酸乙酯(30毫升)。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所獲得之殘留物於矽膠上藉層析純化(己烷：醋酸乙酯1：2)，而得(R)-N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(0.21克，70%)，為固體。
步驟B：將(R)-N-(4,5-二氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(0.21克，0.82毫莫耳)、(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.33克，1.65毫莫耳)及DIEA(0.43毫升，2.47毫莫耳)在n-BuOH(2毫 升)中之混合物，於140℃(浴液)下攪拌12小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使所獲得之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-80% CH3CN/水梯度液，25CV)。使經單離之產物溶於DCM(2毫升)中，並添加TFA(0.5毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑。使殘留物溶於DCM(1毫升)中，且添加醚中之2N HCl(3毫升)。收集所形成之固體，獲得(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(0.31克，93%)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.08(d,1H),7.38(s,1H),4.02(m,1H),3.80(m,1H),3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.30(m,1H),3.20(m,1H),2.07(m,1H),1.76(m,1H),1.62(m,2H),1.33(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 336(M+H)+。
實例119
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：於-78℃下，將第二-丁基鋰(27毫升，38毫莫耳；1.4M，在環己烷中)逐滴添加至THF(200毫升)中之4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0克，17毫莫耳；實例1步驟D)內，並將反應物攪拌30分鐘。迅速添加THF(40毫升)中之(1S)-(+)-(10-樟腦磺醯基)氧氮丙啶(9.4克，41毫莫耳)，且將反應物在-78℃下攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨溶液(50毫升)，並使反應混合物達到室溫。一小時後，以AcOEt萃取水相，以MgSO4脫水乾燥，及濃縮成固體，將其 在醚中研製。濾出固體(大部份樟腦副產物)，並使濾液濃縮，及藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，水/ACN 40/60->0/100，12CV)，產生4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.6克，49%產率)，為糊劑。
步驟B：將碳酸鉀(3.49克，25.3毫莫耳)與溴乙烷(1.10克，10.1毫莫耳)添加至DMF(5毫升)中之4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(2.6克，8.43毫莫耳)內。將反應物於密封管中加熱至60℃，歷經24小時，然後過濾。在濃縮後，使濾液藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，水/ACN，90/10->10/90，20CV)，產生5-乙氧基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，12%產率)，為固體。
步驟C：將冷(約0至約5℃)發煙硝酸(10毫升)添加至5-乙氧基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(340毫克，0.944毫莫耳)中。將反應物於0℃下攪拌15分鐘，然後添加冰。將所形成之固體過濾，並乾燥，產生5-乙氧基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(165毫克，78%產率)，為固體。
步驟D：於約0至約5℃下，將氯化錫(674毫克，3.55毫莫耳)添加至6N HCl(5毫升)中之5-乙氧基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(160毫克，0.711毫莫耳)內，然後，將反應物在0至約5℃下攪拌2小時。藉由添加6N NaOH使溶液中和，接著以CHCl3/IPA(3：1)萃取。使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，並濃縮，留下5-乙氧基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，86%產率)，為固體。
步驟E：於0℃下，將環丙烷氯化碳醯(63.1微升，0.676毫莫耳)逐滴添加至吡啶(5毫升)中之5-乙氧基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(120毫克，0.615毫莫耳)內。將反應物在約0至約5℃下攪拌2小時，然後濃縮至乾涸。添加水(10毫升)，並以CHCl3/IPA(3：1)萃取。使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，及濃縮，產生N-(5-乙氧基-4-氟基-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(90毫克，55%產率)，為固體。
步驟F：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(205毫克，1.0毫莫耳)添加至正-丁醇(2毫升)中之N-(5-乙氧基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(90毫克，0.34毫莫耳)內。將反應物在密封管中於160℃下攪拌24小時。在冷卻下來及濃縮後，使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，水/ACN 90/10->10/90，30CV)，產生(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(39毫克)，為固體。
步驟G：將TFA(3毫升)添加至(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(39毫克，0.088毫莫耳)中，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘。在濃縮後，使殘留物溶於MeOH(0.5毫升)中，且添加至HCl在醚中之2N溶液內。收集所形成之固體，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(28毫克，93%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.80(s,1H),9.85(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,2H),8.00(s,1H),7.40(s,1H),4.05(q,2H),3.68-3.12(m,4H),2.06-1.45(m,5H),1.36(t,3H),1.02(t,1H),0.80-0.70(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 344.1(M+H)+。
實例120
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼伍圜(436 毫克，2.59毫莫耳)、PS-肆(三苯膦)鈀(786毫克，0.0864毫莫耳，0.10毫莫耳/1克)及2N碳酸鈉(1296微升，2.59毫莫耳)添加至經脫氣之二氧陸圜(1毫升)中之(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(500毫克，0.864毫莫耳；實例107步驟A)內。將反應物於微波照射下加熱至120℃，歷經一小時。然後，將反應物加熱至150℃，歷經30分鐘。過濾反應物，並以DCM萃取。使有機層濃縮，且使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Gilson，C-18，5-95% CH3CN/水)，產生(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(236毫克，62%產率)。
步驟B：將(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(236毫克，0.53毫莫耳)、2,2,2-三氟醋酸鹽(290毫克，0.524毫莫耳)及10% Pd/C(558毫克，0.524毫莫耳)置於乙醇(10毫升)中。然後，使反應物在約1至約2大氣壓(氣瓶)下，於室溫下氫化18小時。使反應物經過矽藻土填充柱過濾，並濃縮。使殘留物藉逆相層析純化(Gilson，C-18，5-95% CH3CN/水)。接著，使產物溶於TFA中，且攪拌15分鐘。濃縮反應物，並使所形成之殘留物溶於DCM中之10% MeOH內，且添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。濃縮反應物，及使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Gilson，C-18，0-60% CH3CN/水)。然後，使產物溶於DCM中之10% MeOH內，且添加至2M HCl在醚中之經攪拌溶液內。濃縮反應物，獲得(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-異丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(21毫克，10%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.07(s,1H),7.32(s,1H),3.57(d,1H),3.39(m,1H),3.30-3.05(m,4H),2.12(m,1H),1.77(m,3H),1.53(m,1H),1.16(d,6H),0.93-0.82(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 342.1 (M+H)+，滯留時間=2.37分鐘(方法3)。
實例121
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-甲氧基乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b1吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
將(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(0.100克，0.222毫莫耳；實例29步驟C)、1-溴基-2-甲氧基乙烷(0.0246毫升，0.266毫莫耳)及DIEA(0.154毫升，0.887毫莫耳，d 0.742)置於DMF(2毫升)中，並加熱至80℃，歷經18小時。然後，將反應物倒入水中，且以EtOAc萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-50% CH3CN/水)。接著，使產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-甲氧基乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(0.03克，30%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.26(s,1H),3.77-3.74(m,1H),3.54-3.50(m,3H),3.28-3.11(m,5H),3.18(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.82-1.61(m,4H),0.90-0.82(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 436,438(M+H)+。
實例122
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫吡咯-1-羧醯胺
步驟A：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1619毫克，8.08毫莫耳)添加至5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.69毫莫耳；實例8步驟D)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1408微升，8.08毫莫耳)在NMP(6.75毫升)中之混合物內。使N2起泡經過混合物，歷經5分鐘，並將反應物於120℃及N2下攪拌24小時。使混合物冷卻，以20% EtOAc/Et2O(200毫升)稀釋，且以水(5 X 50毫升)洗滌。然後，使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供粗製(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯。LCMS(APCI+)m/z 366(M+H)+。
步驟B：將二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2185毫克，13.5毫莫耳)添加至粗製(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(986毫克，2.70毫莫耳)在THF(10毫升)中之正在攪拌溶液內，並將混合物於室溫下攪拌。18小時後，使反應混合物在真空中濃縮。使所獲得之殘留物溶於EtOAc(100毫升)中，並以水(4 X 20毫升)與鹽水(1 X 20毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所獲得之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-85% CH3CN/水)。將產物於EtOAc(3 X 50毫升)中自水相萃取。將合併之有機層以水(2 X 10毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮，以提供(R)-1-(5-氯基-3-(四氫吡咯-1-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(920毫克，74%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 463.1(M+H)+。
步驟C：將(R)-1-(5-氯基-3-(四氫吡咯-1-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(130毫克，0.281毫 莫耳)在純TFA(4毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘，然後在真空中移除TFA。使所形成之油狀殘留物溶於CH3OH(5毫升)中，並自CH3CN(2 X 5毫升)蒸發，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)四氫吡咯-1-羧醯胺鹽酸鹽(112毫克，91%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ1.68(br s,1H),8.25(s,3H),8.10(s,1H),7.85(s,1H),7.42(d,1H),3.51-3.45(m,1H),3.44-3.36(m,4H),3.34-3.22(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.87(m,4H),1.80-1.72(m,1H),1.67-1.41(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 363(M+H)+。
實例123
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟基丙醯胺
步驟A：將(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.280克，0.682毫莫耳；實例98步驟A)、3-氟基丙酸(0.314克，3.41毫莫耳)、BOP-Cl(0.869克，3.41毫莫耳)及三乙胺(0.761毫升，5.46毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(5毫升)。將反應物攪拌1小時，倒入水中，且以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，而得(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.050克，15%產率)。
步驟B：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(3-氟基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(50毫克，0.103毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得產物(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-丙醯胺鹽酸鹽(0.018克，38%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.29(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.66-4.65(m,1H),3.73-3.70(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.32-3.29(m,1H),3.21-3.16(m,2H),2.85-2.84(m,1H),2.79-2.77(m,1H),2.04-2.02(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.56-1.53(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 384,386(M+H)+。
實例124
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：於室溫下，將三乙胺(551微升，3.96毫莫耳)添加至(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(357毫克，0.791毫莫耳；實例29步驟C)在CH2Cl2(15毫升)中之懸浮液內。將所形成之溶液以二碳酸二-第三-丁酯(363毫克，1.66毫莫耳)，接著以N,N-二甲基吡啶-4-胺(9.67毫克，0.0791毫 莫耳)處理，並在室溫下攪拌。18小時後，將混合物以CH2Cl2(100毫升)稀釋，且以水(3 X 20毫升)洗滌。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage，40S+，20% EtOAc/己烷)，以提供(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(173毫克，38%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 578.1,580.1(M+H)+。
步驟B：將(R)-5-溴基-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(175毫克，0.303毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之溶液，於室溫下，以碳酸鉀(107毫克，0.771毫莫耳)、Pd(PPh3)4(31.5毫克，0.0272毫莫耳)及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼陸圜(34.2毫克，0.272毫莫耳)處理。使N2起泡經過混合物，歷經5分鐘，並將混合物在回流下於N2大氣下加熱24小時。然後，以EtOAc(20毫升)稀釋混合物，且以水(1 X 5毫升)洗滌。分離有機層，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使所獲得之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，40-95% CH3CN/水，24CV)，以提供(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(86毫克，55%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 514.1(M+H)+。
步驟C：將TFA(3毫升)添加至固體(R)-4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)六氫吡啶-1-基)-3-(環丙烷羧醯胺基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯(70毫克，0.14毫莫耳)中，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後在真空中移除TFA，且使所形成之油狀殘留物溶於MeOH(1滴)與CH2Cl2(2毫升)中。將此溶液以醚中之2M HCl(3毫升)處理。在真空中濃縮所形成之沉澱物，並使殘留物自CH3CN(3 X 5毫升)蒸 發，且於高真空下乾燥24小時，以提供(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(48毫克，91%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.27(br s,1H),9.94(s,1H),8.38(br s,3H),8.09(s,1H),7.43(d,1H),3.78-3.71(m,1H),3.44-3.29(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.40(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.85-1.79(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.59-1.49(m,1H),0.88-0.79(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 314(M+H)+。
實例125
(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：將三乙胺(430毫克，0.592毫升，4.25毫莫耳)慢慢添加至4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，0.849毫莫耳；實例12步驟G)、(R)-2-甲氧基丙酸(106毫克，1.02毫莫耳)及雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(238毫克，0.934毫莫耳)在無水二氯甲烷(10毫升)中之混合物內。將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。使混合物濃縮，並將殘留物在THF(5毫升)中攪拌，且以水(20毫升)處理。藉過濾收集已分離之固體，並以水洗滌，然後在真空下乾燥，產生(R)-N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙-醯胺(263毫克，96%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.49(br s,1H),9.48(s,1H),8.59(s,1H),7.89(d,1H),3.93(q,1H),3.41(s,3H),1.36(d,3H)。
步驟B：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(456毫克，2.28 毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(294毫克，0.396毫升，2.28毫莫耳)添加至(R)-N-(4-氯基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(244毫克，0.759毫莫耳)在n-BuOH(3毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物在密封管中，於氮大氣及160℃下加熱24小時。以水稀釋已冷卻之混合物，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，且過濾，及使濾液濃縮成油狀物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，15-80% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-1-(3-((R)-2-甲氧基丙醯胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(151毫克，41%)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 386.1,486.1(M+H)+，滯留時間=3.85分鐘。
步驟C：將胺基甲酸(R)-1-(3-((R)-2-甲氧基丙醯胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基酯(152毫克，0.292毫莫耳)，在三氟醋酸(3毫升)中，於室溫下攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，10-60% CH3CN/水，25CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，獲得(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(76毫克，53%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.54(s,1H),8.07(s,1H),4.03-4.0(m,1H),3.46(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.14-3.06(m,2H),3.05-2.96(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.56-1.47(m,1H),1.42(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 386,387(M+H)+，滯留時間=2.30分鐘。
實例126
(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-氟基乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
將(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(0.112克，0.248毫莫耳；實例29步驟C)、1-溴基-2-氟基乙烷(0.0222毫升，0.298毫莫耳)及DIEA(0.173毫升，0.993毫莫耳，d 0.742)置於DMF(2毫升)中，並加熱至80℃，歷經36小時。然後，使反應物冷卻至室溫，倒入水中，且以EtOAc萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，5-50%水：ACN)。接著，使產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，而得(R)-N-(5-溴基-4-(3-(2-氟基乙胺基)六氫吡啶-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(0.018克，15%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.26(s,1H),4.69-4.67(m,1H),4.56-4.55(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.42-3.16(m,5H),2.22-2.19(m,1H),1.80-1.73(m,3H),1.57-1.55(m,1H),0.90-0.80(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 424,426(M+H)+。
實例127
(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
將NMP(4毫升)、DIEA(2.47克，19.1毫莫耳)、(R)-2-甲氧基丙酸(1.42克，13.7毫莫耳)及BOP-Cl(3.48克，13.7毫莫耳)，添加至粗製(R)-1-(3-胺基-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.00克，2.73毫莫耳；實例91步驟A)在NMP(3.3毫升)中之溶液內。將反應物攪拌30分鐘。然後添加3M LiOH(25毫升)，並將反應物於室溫下攪拌18小時。將水與DCM添加至反應混合物中，且分離液層。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 40M+，5-95%水：ACN)，以提供(R)-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(655毫克，56%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.03(s,1H),7.50(s,1H),3.99(q,1H),3.58(m,1H),3.46(m,1H),3.37(s,3H),3.29(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.09(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.51(m,1H),1.34(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 352.0(M+H)+，滯留時間=2.28分鐘(方法3)。
實例128
(S)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺
步驟A：在室溫下，將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(750毫克，3.26毫莫耳；實例1步驟H)、TEA(1363微升，9.78毫莫耳)及Ac2O(646微升，6.85毫莫耳)置於THF(15毫升)中，並攪拌30分鐘。然後，將反應物過濾，且使固體產物乾燥，以提供N-(5-溴基-4- 氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺(595毫克，2.19毫莫耳，67%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺(0.190克，0.698毫莫耳)、DIEA(0.365毫升，2.10毫莫耳)及(S)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.390克，2.10毫莫耳)置於n-BuOH(2毫升)中，並加熱至135℃，歷經8小時。然後，使反應物冷卻至室溫，且濃縮至乾涸。使殘留物藉矽膠層析純化(500：18 DCM：MeOH)，獲得(S)-1-(3-乙醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.240克，78%產率)。
步驟C：在室溫下，將(S)-1-(3-乙醯胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.250克，0.570毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50%水：ACN)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(S)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙醯胺鹽酸鹽(0.21克，90%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.24(s,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.84(m,2H),3.79-3.70(m,2H),2.37-2.32(m,1H),2.07(s,3H),2.02-1.96(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 338,340(M+H)+。
實例129
(R)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基乙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.600克，2.61毫莫耳；實例1步驟H)、2-乙醯氧基醋酸(0.647克，5.48毫莫耳)、BOP-Cl(1.39克，5.48毫莫耳)及三乙胺(1.82毫升，13.0毫莫耳)置於DCM(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌2小時，倒入水中，且以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，而得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基乙醯胺(0.400克，53%產率)。
步驟B：將N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基乙醯胺(0.200克，0.694毫莫耳)、(R)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.388克，2.08毫莫耳)及DIEA(0.121毫升，0.694毫莫耳，d 0.742)置於n-BuOH中，並加熱至135℃，歷經8小時。然後，使反應物冷卻至室溫，且濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-75% CH3CN/水)，獲得產物(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，48%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-(2-羥基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，0.330毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗 滌，及乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基乙醯胺鹽酸鹽(0.120克，85%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.46(s,1H),4.13(s,2H),4.01-3.93(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.60-3.53(m,2H),2.41-2.38(m,1H),2.05-2.02(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 354,356(M+H)+。
實例130
(S)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.350克，1.52毫莫耳；實例1步驟H)、(S)-2-乙醯氧基丙酸(0.422克，3.20毫莫耳)、BOP-Cl(0.813克，3.20毫莫耳)及三乙胺(1.06毫升，7.61毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)，且將反應物攪拌1小時，然後倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-60% CH3CN/水)，而得(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺(0.040克，9%產率)。
步驟B：將(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺(0.040克，0.13毫莫耳)、(R)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.074克，0.40毫莫耳)及DIEA(0.069毫升，0.40毫莫耳，d 0.742)置於n-BuOH(1毫升)中，並加熱至135℃，歷經8小時。然後， 使反應物冷卻至室溫，且濃縮至乾涸。使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-60% CH3CN/水)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.040克，65%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-羥基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.040克，0.085毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之產物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(S)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙醯胺鹽酸鹽(0.022克，58%產率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.50(s,1H),4.32-4.30(q,1H),4.03-4.00(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.66-3.63(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.48-3.46(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.34-1.32(d,3H)；LCMS(APCI+)m/z 368,370(M+H)+。
實例131
(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺
步驟A：將氯化異丁烷(500毫克，0.492毫升，4.695毫莫耳)在無水二氯甲烷(2毫升)中之溶液，逐滴添加至5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-胺(900毫克，3.912毫莫耳；實例1步驟H)與三乙胺(1.78克，2.73毫升，19.56毫莫耳)在無水二氯甲烷(30毫升)中，已於冰浴上冷卻之溶液內。將混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。於減壓下蒸發混合物。將殘留物在THF(30毫升)中攪拌，以2N LiOH水溶液(8毫升)處理，並攪拌2小時。於真空中蒸發溶劑，且將殘留物在水(30毫升)中攪拌。藉過濾收集已分離之固體，以水與二氯甲烷(10毫升)洗滌，及在真空下乾燥，產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(778.5毫克，66%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.04(br s,1H),9.41(s,1H),8.34(d,1H),7.56(s,1H),2.72-2.60(m,1H),1.11(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 299.9(M+)+，滯留時間=2.80分鐘。
步驟B：將(S)-四氫吡咯-3-基甲基胺基甲酸第三-丁酯(505毫克，2.52毫莫耳)添加至N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺(252毫克，0.84毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(326毫克，0.439毫升，2.52毫莫耳)在n-BuOH(2.5毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物在密封管中，於氮氣及160℃下加熱18小時。以水稀釋已冷卻之混合物，並以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，及過濾，且使濾液濃縮成油狀物，並藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，20-85% CH3CN/水，25CV)，獲得(R)-(1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺基甲酸第三-丁酯(245毫克，61%產率)，為固體。LCMS(APCI+)m/z 480.1,482.1(M+H)+，滯留時間=3.66分鐘。
步驟C：於室溫下，將(R)-(1-(5-溴基-3-異丁醯胺基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基)甲基胺基甲酸第三-丁酯(245毫克，0.510毫莫耳)在TFA(3毫升)中攪拌1.5小時。在真空中蒸發溶劑，並使殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，2-55% CH3CN/ 水，25CV)。使經單離之產物溶於最少體積之甲醇中，且添加至2N HCl-Et2O之經攪拌溶液中。藉過濾收集所形成之鹽，以乙腈洗滌，及在真空下乾燥，獲得(R)-N-(4-(3-(胺基甲基)四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)異丁醯胺鹽酸鹽(128毫克，55%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.74(br s,1H),9.32(s,1H),8.27(s,1H),8.15(br s,1H),7.63(d,1H),3.68-3.61(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.30-2.20(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.16(d,6H).LCMS(APCI+)m/z 380,382.1(M+H)+，滯留時間=2.11分鐘。
實例132A
(S)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.5克，2.17毫莫耳；實例1步驟H)、(S)-2-甲氧基丙醯胺(0.471克，4.56毫莫耳)、BOP-Cl(1.16克，4.56毫莫耳)及三乙胺(1.51毫升，10.9毫莫耳)置於DCM(10毫升)中，且在室溫下攪拌18小時，然後倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，5-95% CH3CN/水)，而得(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(0.6克，87%產率)。
步驟B：將(S)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(0.6克，1.9毫莫耳)、(R)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三- 丁酯(1.1克，5.7毫莫耳)及DIEA(0.99毫升，5.7毫莫耳)置於n-BuOH(4毫升)中，並在135℃下加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮，及藉矽膠層析純化(500：15 DCM：MeOH)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.55克，60%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-((S)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.41克，0.85毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物藉逆相層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(S)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(0.35克，90%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.17(s,1H),7.39(s,1H),4.03-3.96(m,3H),3.95-3.79(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.36(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.31-1.29(d,3H).LCMS(APCI+)m/z 382,384(M+H)+。
實例132B
(R)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺
步驟A：將5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(0.5克， 2.17毫莫耳；實例1步驟H)、(R)-2-甲氧基丙酸(0.475克，4.56毫莫耳)、BOP-Cl(1.16克，4.56毫莫耳)及三乙胺(1.51毫升，10.9毫莫耳)置於DCM(5毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。然後添加3M LiOH水溶液(3毫升)。將反應物攪拌10分鐘，接著倒入水中，並以DCM萃取。使合併之有機離份脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠層析純化(500：15 DCM：MeOH)，而得(R)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺。
步驟B：將(R)-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺(0.6克，1.9毫莫耳)、(R)-四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.1克，5.7毫莫耳)及DIEA(0.99毫升，5.7毫莫耳，d 0.742)置於n-BuOH(4毫升)中，並在135℃下加熱12小時。使反應物冷卻至室溫，濃縮，及藉矽膠層析純化(500：15 DCM：MeOH)，獲得(R)-1-(5-溴基-3-((R)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.56克，61%產率)。
步驟C：在室溫下，將(R)-1-(5-溴基-3-((R)-2-甲氧基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)四氫吡咯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.150克，0.311毫莫耳)置於DCM(3毫升)中。然後添加TFA(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌1小時，且濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物藉逆層析純化(Biotage SP4，C-18 25M+，0-50% CH3CN/水)。隨後，使所形成之產物溶於最少DCM(使用MeOH，以幫助溶解)中，並添加至1M HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之固體過濾，以醚洗滌，及乾燥，獲得(R)-N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲氧基丙醯胺鹽酸鹽(0.110克，78%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.16(s,1H),7.44(s,1H),3.99-3.96(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.64(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.36(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.31-1.29(d, 3H).LCMS(APCI+)m/z 382,384(M+H)+。
實例133
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺
步驟A：使5-氯基-4-氟基-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00克，4.6毫莫耳)與鉑-0.5% Fe(0.452克，0.06毫莫耳)懸浮於THF(12.4毫升)與IPA(6.2毫升)中。使混合物在20psi下氫化20小時，然後藉過濾移除觸媒。使濾液濃縮至乾涸，且5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(923毫克，107%產率)係被單離成固體。
步驟B：於0℃下，將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(279毫克，2.16毫莫耳)，接著氯化環戊碳醯(143毫克，1.08毫莫耳)逐滴添加至THF(10毫升)中之5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(200毫克，1.08毫莫耳)內。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，然後濃縮至乾涸。將殘留物在水中研製，接著過濾。將固體以ACN洗滌，並在真空下乾燥，以提供N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺(186毫克，61%產率)，為固體。
步驟C：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(192毫克，0.96毫莫耳)添加至s-BuOH(2毫升)中之N-(5-氯基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺(90毫克，0.32毫莫耳)內，並將反應混合物於密封管中加熱至130℃，歷經30小時。在冷卻下來後，使反應物濃縮至乾涸，溶於AcOEt(10毫升)中，且以10%檸檬酸水溶液與鹽水洗滌。以己烷(10毫升)稀釋水相，及通過短矽膠充填柱。將矽膠以 AcOEt/己烷(1/1，100毫升)沖洗，且使合併之有機相在真空中濃縮。使所形成之固體自AcOEt結晶，產生(R)-1-(5-氯基-3-(環戊烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(85毫克，58%產率)，為固體。
步驟D：於大約30-40℃下，將(R)-1-(5-氯基-3-(環戊烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(80毫克，0.17毫莫耳)在IPA中之4N HCl(5毫升)內攪拌24小時。使反應物濃縮至乾涸，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環戊烷羧醯胺鹽酸鹽(72毫克，115%產率)，為固體。
實例134
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙醯胺
步驟A：將2-(甲磺醯基)醋酸(601毫克，4.35毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(1107毫克，4.35毫莫耳)及三乙胺(1100毫克，10.9毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將固體以DCM與水沖洗。在乾燥後，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙醯胺(503毫克，66.1%產率)，固體。
步驟B：將s-BuOH(5毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙醯胺(300毫克，0.857毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(515毫克，2.57毫莫耳)於密封管中加熱至135℃，歷經24小時。在冷卻下來後，使殘留物濃縮，並藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，產生(R)-1-(5-溴基-3-(2-(甲磺醯基)乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(306毫克，67.3%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-(2-(甲磺醯基)乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(300毫克，0.566毫莫耳)溶於TFA(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於MeOH(4毫升)中，然後添加至2N HCl在醚中之經攪拌溶液內。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙醯胺鹽酸鹽(98毫克，40.3%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.95(s,1H),9.87(s,1H),8.18-8.26(m,4H),7.50(s,1H),4.47(dd,2H),3.43-3.35(m,2H),3.23(m,1H),3.14(s,3H),3.02(m,2H),2.04(m,1H),1.72(m,2H),1.50(m,1H).LCMS(APCI+)m/z 432.3(M+2H)+。
實例135
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基環丙烷羧醯胺
步驟A：將1-甲基環丙烷羧酸(435毫克，4.35毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(553毫克，2.17毫莫耳)及三乙胺(1100毫 克，10.9毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將固體以DCM與水沖洗。在乾燥後，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基環丙烷羧醯胺(464毫克，68.4%產率)，為固體。
步驟B：將s-BuOH(5毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基環-丙烷羧醯胺(464毫克，1.49毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(298毫克，1.49毫莫耳)，在密封管中加熱至135℃，歷經24小時。於冷卻下來後，使殘留物濃縮，並藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，產生(R)-1-(5-溴基-3-(1-甲基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(382毫克，52.2%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-(1-甲基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(380毫克，0.772毫莫耳)溶於TFA(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於MeOH(4毫升)中，然後添加至2N HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-甲基環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(150毫克，49.5%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,1H),9.06(s,1H),8.27(br s,2H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),3.40-3.26(m,4H),3.04(m,1H),2.08(m,1H),1.80-1.60(m,2H),1.46(m,1H),1.42(s,3H),1.06(m,2H),0.63(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 392.3(M)。
實例136
反式-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷羧醯胺
步驟A：將反式-2-苯基環丙烷羧酸(705毫克，4.35毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(1107毫克，4.35毫莫耳)及三乙胺(1100毫克，10.9毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將固體以DCM與水沖洗。在乾燥後，獲得反式-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷羧醯胺(503毫克，61.8%產率)，為固體。
步驟B：將s-BuOH(5毫升)中之反式-N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基-環丙烷羧醯胺(500毫克，1.34毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1338毫克，6.68毫莫耳)，於密封管中加熱至135℃，歷經24小時。在冷卻下來後，使殘留物濃縮，並藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，產生(R)-1-(5-溴基-3-(反式-2-苯基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(359毫克，48.5%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-(反式-2-苯基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(350毫克，0.631毫莫耳)溶於TFA(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於MeOH(4毫升)中，然後添加至2N HCl在醚中之正 在攪拌溶液內。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生反式-N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(230毫克，80.2%產率)，為固體(非對映異構物之混合物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(d,1H),9.71(d,1H),8.25(br s,3H),8.17(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,3H),3.50-3.30(m,4H),3.20-3.00(m,2H),2.35(m,0.5H),2.16(m,0.5H),2.0-1.85(m,1H),1.70-1.26(m,5H).LCMS(APCI+)m/z 454.4(M)。
實例137
N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙醯胺
步驟A：將2-苯基丙酸(653毫克，4.35毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(1107毫克，4.35毫莫耳)及三乙胺(1100毫克，10.9毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將固體以DCM與水沖洗。在乾燥後，獲得N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙醯胺(384毫克，48.8%產率)，為固體。
步驟B：將s-BuOH(5毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基-丙醯胺(170毫克，0.469毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(282毫克，1.41毫莫耳)，於密封管中加熱至135℃，歷經24小時。在冷卻下來後，使殘留物濃縮，並藉逆相層析 純化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，產生(3R)-1-(5-溴基-3-(2-苯基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(142毫克，55.8%產率)，為固體。
步驟C：使(3R)-1-(5-溴基-3-(2-苯基丙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(140毫克，0.258毫莫耳)溶於TFA(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於MeOH(4毫升)中，然後添加至2N HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽(100毫克，87.6%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(d,1H),9.35(d,1H),8.30(br s,2H),8.22(d,1H),7.63(d,1H),7.44-7.25(m,5H),4.03-3.90(m,1H),3.45-2.75(m,6H),2.09-1.94(m,1H),1.70-1.35(m,3H),1.45(dd 3H).LCMS(APCI+)m/z 442.4(M)。
實例138
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙醯胺
步驟A：將2-苯基醋酸(592毫克，4.35毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(1107毫克，4.35毫莫耳)及三乙胺(1100毫克，10.9毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(500毫克，2.17毫莫耳)內。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液(50毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將固體以DCM與水沖洗。在乾燥後，獲得N-(5-溴基-4-氟基- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙醯胺(606毫克，80.1%產率)，為固體。
步驟B：將s-BuOH(5毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙醯胺(300毫克，0.86毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(518毫克，2.58毫莫耳)，於密封管中加熱至135℃，歷經24小時。在冷卻下來後，使殘留物濃縮，並藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 80/20->0/100，30CV)，產生(R)-1-(5-溴基-3-(2-苯基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(320毫克，70%產率)，為固體。
步驟C：使(R)-1-(5-溴基-3-(2-苯基乙醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(310毫克，0.587毫莫耳)溶於TFA(10毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮至乾涸，溶於MeOH(4毫升)中，然後添加至2N HCl在醚中之正在攪拌溶液內。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-苯基乙醯胺鹽酸鹽(280毫克，111%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,1H),9.47(s,1H),8.30-8.20(m,3H),7.58(s,1H),7.40-7.34(m,4H),7.30-7.25(m,1H),3.77(s,2H),3.46-3.18(m,4H),3.00(d,1H),2.05(d,1H),1.72(m,1H),1.58-1.38(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 428.4(M)。
實例139
(S)-N-(4-(3-胺基一氮七圜烷-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將(S)-一氮七圜烷-3-基胺基甲酸第三-丁酯(431毫克，2.01毫莫耳；市購可得或Moon,Sung-Hwan等人"對掌性α-胺基酸之有效轉化成對掌異構上純3-胺基環狀胺類".合成通信期刊.第28卷，第21期(1998)：第3919-3926頁)添加至n-BuOH(3毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(200毫克，0.671毫莫耳)內，並將反應物在密封管中加熱至160℃，歷經18小時。於濃縮後，使殘留物藉層析純化(SP4，25M，水/ACN 100/0->0/100，40CV)，產生(S)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)一氮七圜烷-3-基胺基甲酸第三-丁酯(30毫克，9%產率)，為固體。
步驟B：將(S)-1-(5-溴基-3-(環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)一氮七圜烷-3-基胺基甲酸第三-丁酯(30毫克，0.061毫莫耳)在TFA(5毫升)中攪拌1小時。於濃縮後，使殘留物溶於最少量之甲醇中，然後逐滴添加至醚中之2N HCl溶液。收集所形成之固體，及乾燥，產生(S)-N-(4-(3-胺基一氮七圜烷-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(16毫克，67%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ12.09(s,1H),10.12(s,1H),9.48(br s,2H),8.25(s,1H),7.32(d,1H),3.30-3.00(m,4H),2.09-1.55(m,8H),0.90-0.75(m,4H).LCMS(APCI+)m/z 392.0(M)。
實例140
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)一氮四圜-1-羧醯胺
步驟A：將二(1H-咪唑-1-基)甲酮(3.2克，19毫莫耳)添加至THF(100毫升)中之(R)-1-(3-胺基-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(2.0克，4.9毫莫耳；實例98步驟A)內，並將反應混合物於室溫下攪拌18小時。反應溶液係以本身使用。將一氮四圜(113毫克，1.98毫莫耳)添加至THF(20毫升)中之(R)-1-(5-溴基-3-(1H-咪唑-1-羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(200毫克，0.397毫莫耳)內，且將反應物攪拌18小時。使反應物濃縮至乾涸，然後藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，產生(R)-1-(3-(一氮四圜-1-羧醯胺基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(90毫克，46.0%產率)，為固體。
步驟B：使(R)-1-(3-(一氮四圜-1-羧醯胺基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(74毫克，0.15毫莫耳)溶於TFA(3毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。在濃縮後，使殘留物溶於MeOH(1毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中之2N HCl內。將所形成之固體過濾，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)一氮四圜-1-羧醯胺鹽酸鹽(43毫克，73%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.84(s,1H),8.30(s,2H),8.23(s,1H),7.74(s,1H),7.40(d,1H),3.66(dd,2H),3.54-3.42(m,2H),3.26-3.10(m,5H),2.10-2.04(m,1H),1.90-1.72(m,4H),1.52(br s,1H).LCMS(APCI+)m/z 394.4(M+H)。
實例141
N-(4-((R)-3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)-2,2-二甲基環丙烷羧醯胺
步驟A：將2,2-二甲基環丙烷羧酸(0.992克，8.69毫莫耳)、雙(2-酮基四氫唑-3-基)氯化次膦醯(2.21克，8.69毫莫耳)及三乙胺(2.20克，21.7毫莫耳)，添加至DCM(100毫升)中之5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(1克，4.35毫莫耳)內。將反應物於室溫下攪拌1小時，然後添加2N Na2CO3水溶液。過濾混合物，並將固體以水沖洗，及乾燥，產生N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基環丙烷羧醯胺(672毫克，47.4%產率)，為固體。
步驟B：將s-BuOH(10毫升)中之N-(5-溴基-4-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基環-丙烷羧醯胺(500毫克，1.53毫莫耳)與(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(921毫克，4.60毫莫耳)，於130℃下攪拌18小時。使反應物濃縮，並藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，產生(1R)-3-(5-溴基-3-(2,2-二甲基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)環己基胺基甲酸第三-丁酯(360毫克，46.5%產率)，為固體。
步驟C：使(1R)-3-(5-溴基-3-(2,2-二甲基環丙烷羧醯胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)環己基胺基甲酸第三-丁酯(341毫克，0.675毫莫耳)溶於TFA(5毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。在濃縮後，使殘留物溶於MeOH(2毫升)中，且逐滴添加至醚溶液中之2N HCl內。將所形成之固體過濾，及乾燥，產生N-(4-((3R)-3-胺基環己基)-5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,2-二甲基環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(237毫克，86.7%產率)，為固體(混合物1/1非對映異構物)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.78(s,0.5H),11.73(s,0.5H),9.48(s,0.5H),9.41(s,0.5H),8.36-8.26(m,3H),8.18(s,0.5H),8.17(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.44(s,0.5H),3.55-3.0(m,6H),2.12-2.04(m,1H),1.84-1.40(m,4H),1.14-1.08(m,6H),0.96(m,1H),0.90(s,1H).LCMS (APCI+)m/z 406.4(M+H)。
實例142
(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺
步驟A：將1-溴基-2-甲氧基乙烷(0.586克，4.21毫莫耳)與碳酸鉀(1.16克，8.43毫莫耳)添加至DMF(13毫升)中之4-氟基-1-(三異丙基矽烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇(1.3克，4.21毫莫耳；實例119步驟A)內。將反應物於密封管中加熱至65℃，歷經18小時，冷卻下來，然後過濾。使濾液濃縮，並藉逆層析純化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，產生4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(440毫克，49.7%產率)，為油狀物。
步驟B：於0-5℃下，將4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(440毫克，2.09毫莫耳)添加至發煙HNO3(4毫升)中，並將反應物攪拌15分鐘。添加冰，且將所形成之固體過濾，及乾燥，產生4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，67%產率)，為固體。
步驟C：於0-5℃下，將SnCl2(1337毫克，7.05毫莫耳)添加至6N HCl(10毫升)中之4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360毫克，1.41毫莫耳)內，並將反應物在0-5℃下攪拌1小時。藉由添加6N NaOH使溶液中和，然後以CHCl3/IPA 3/1萃取。使合併之有機相以MgSO4脫水乾燥，及濃縮，留下4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-胺(300毫克，95%產率)，為油狀物。
步驟D：將(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(307毫克，1.53 毫莫耳)添加至s-BuOH(3毫升)中之N-(4-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺(150毫克，0.511毫莫耳)內，並將反應物在密封管中於150℃下攪拌24小時。在冷卻下來及濃縮後，使殘留物藉逆相層析純化(SP4，25M，水/ACN 90/10->0/100，30CV)，產生(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(113毫克，46.7%產率)，為固體。
步驟E：使(R)-1-(3-(環丙烷羧醯胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.110克，0.232毫莫耳)溶於IPA中之5N HCl(2.32毫升，11.6毫莫耳)內，並在室溫下攪拌2小時。使反應物濃縮至乾涸，懸浮於乙腈(5毫升)中，並在室溫下攪拌30分鐘。將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，產生(R)-N-(4-(3-胺基六氫吡啶-1-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)環丙烷羧醯胺鹽酸鹽(0.094克，90.7%產率)，為固體。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.82(s,1H),7.21(s,1H),4.13(m,2H),3.75-3.81(m,3H),3.47(m,2H),3.30(s,3H),3.22(m,2H),2.07(m,1H),1.74(m,2H),1.57-1.65(m,2H),0.88(m,2H),0.93(m,2H).LCMS(APCI+)m/z 374.2(M+H)。
表1中所示之實例143-184亦可根據上述方法製成。
雖然本發明已搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所定義之本發明範圍內。因此，前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。
字詞"包含"、"由...所組成"、"包括"、"含有"及"加入"，當於本專利說明書與下述請求項中使用時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或其組群之存在或加入。

Claims (32)

  1. 一種下式之化合物： 或其立體異構物、互變異構物或藥學上可接受之鹽，其中：各PG係獨立選自第三-丁氧羰基(Boc)、9-茀基甲基烯氧基羰基(Fmoc)及苄氧羰基(Cbz)之保護基；A係選自直接鍵結或CRaRb；各R1a獨立為鹵素或OH； 各R1b獨立為鹵素、CF3或-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R1c為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基或5或6員雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd；R1d為氫或-S(C1-C6烷基)；R2係選自C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和4至6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、環丙基、環丙基甲基、-SO3Ri、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、NReRf及苯基，其中苯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRgRh；R3係選自氫及C1-C4烷基，視情況被OH、F、-O(C1-C3烷基)或C3-C6環烷基取代；R5係選自氫與CH3，或A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；R6係選自氫、F、OH、-OCH3、C1-C3烷基及環丙基，或A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環； R6a係選自氫、F、OH及CH3；R7為氫，或A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Ra為氫，或Rb係不存在，且R3與Ra和彼等所連接之原子一起形成芳族5或6員環；Rb為氫或不存在；Rc與Rd為獨立經選擇之氫與C1-C3烷基，或Rc與Rd和彼等所連接之原子一起形成5或6員環；Re與Rf為獨立經選擇之氫與C1-C3烷基；Rg與Rh係獨立選自氫與C1-C3烷基；Ri為C1-C3烷基；且p為0,1,2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其具下式： 或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中p為0。
  4. 如請求項1之化合物，其中p為1。
  5. 如請求項1之化合物，其中p為2。
  6. 如請求項1之化合物，其中p為3。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2係選自C1-C6烷基、飽和或部份不飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基、8至10員雙環狀芳基、8至10員雙環雜環族及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族、雜芳基及芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自OH、CN、鹵素、酮基(惟不在苯基、芳基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)及NReRf。
  8. 如請求項1之化合物，其中R2係選自C1-C6烷基、飽和C3-C6環烷基、苯基、飽和或部份不飽和5或6員雜環族、5或6員雜芳基及8至10員雙環狀雜芳基，其中烷基、環烷基、苯基、雜環族及雜芳基係視情況被鹵素、酮基(惟不在苯基或雜芳基上)、CF3、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)或C3-C6環烷基取代。
  9. 如請求項1之化合物，其中R2係選自異丙基、第三-丁基、異丁基、環丙基甲基、-CH(CH2CH3)2、-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-C(環丙基)CF3、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-5-甲基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3- 基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡-2-基、5-甲基吡-2-基及喹喏啉-2-基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R2係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、第三-丁基、異丁基、環丙基甲基、-CH2CF3、-CH(CH2CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH(CH3)-OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH2CN、-CH2CH2F、-C(CH3)2F、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH(CH3)OCH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-CH(CH3)苯基、-CH2(苯基)、-OCH2CH3、-NH(CH2CH3)、環丙基、環丁基、環戊基、1-(三氟甲基)環丙基、1-(甲氧基)環丙基、2,2-二氟環丙基、1-甲基環丙基、2-苯基環丙基、2,2-二甲基環丙基、苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-甲氧苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-5-甲基苯基、3-甲基環氧丙烷-3-基、一氮四圜-1-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫吡啶-3-基、1-甲基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-異丙基-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、1-(環丙基甲基)-6-酮基-1,6-二氫嗒-3-基、嗎福啉-2-基、四氫吡咯-1-基、5-酮基四氫吡咯-2-基、吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基唑-4-基、5-甲基異唑-3-基、2-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、吡-2-基、5-甲基吡-2-基及喹喏啉-2-基。
  11. 如請求項1之化合物，其中A為直接鍵結。
  12. 如請求項1之化合物，其中A為CRaRb。
  13. 如請求項1之化合物，其中R3係選自氫，或C1-C4烷基，視情況被OH、F或C3-C6環烷基取代。
  14. 如請求項1之化合物，其中R3係選自氫、甲基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH及環丙基甲基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R3係選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH2F及環丙基甲基。
  16. 如請求項1之化合物，其中R5係選自氫與CH3。
  17. 如請求項1之化合物，其中A為CRaRb，Ra與Rb為氫，且R3與R5和彼等所連接之原子一起形成5或6員環。
  18. 如請求項1之化合物，其中R6係選自氫、F、OH、-OCH3及C1-C3烷基。
  19. 如請求項1之化合物，其中R6為氫。
  20. 如請求項1之化合物，其中A為直接鍵結，R6a為氫，且R3與R6和彼等所連接之原子一起形成5或6員環。
  21. 如請求項1之化合物，其中R6係選自氫、F、-OCH3、甲基及環丙基。
  22. 如請求項1之化合物，其中R7為氫。
  23. 如請求項1之化合物，其中A為CRaRb，且R3與R7和彼等所連接之原子一起形成5或6員環。
  24. 如請求項1之化合物，其具下式： 或其鹽。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中各R1a獨立為鹵素。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中各R1a獨立為OH。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中各R1b獨立為鹵素或CF3。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中各R1b獨立為-O(C1-C6烷基)，其中烷基可視情況被一或多個基團取代，取代基選自鹵素、CN、CF3、C1-C3烷基、-O(C1-C3烷基)及NRcRd。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R1c係選自C3-C6環烷基及C1-C6烷基，其中烷基係視情況被一或多個F基團取代。
  30. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R1c係選自環丙基及CF3。
  31. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R1b係獨立選自Br、Cl、F、CF3、-OCH2CH3及-OCH2CH2OCH3；R1c係選自甲基、乙基、異丙基、環丙基、苯基及6-甲基吡啶-3-基；且R1d係選自-SCH3、-SCH2CH3及-SCH(CH3)2。
  32. 如請求項1之化合物，其具下式： 或其鹽。
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