KR101657856B1

KR101657856B1 - 키나아제 억제제로서의 피롤로피리딘

Info

Publication number: KR101657856B1
Application number: KR1020147015705A
Authority: KR
Inventors: 이반 르 위에루; 제임스 에프. 블레이크; 인드라니 더블유. 군워다나; 피터 제이. 모어; 엘리 엠. 월래스; 빈 왕; 마크 시카렐리; 마이클 라이온
Original assignee: 어레이 바이오파마 인크.
Priority date: 2008-05-13
Filing date: 2009-05-13
Publication date: 2016-09-19
Also published as: US8545897B2; US20140243520A1; US9365568B2; UA111933C2; EP2990407B1; EP2990407A1; AU2009246402A1; JP2015098482A; AR071717A1; TWI554512B; AU2009246402B2; CN104926810B; CY1116692T1; PH12013501779B1; EP2307409B1; KR20140093266A; KR101643426B1; RU2010150786A; IL209258A; CN102089307A

Abstract

화학식 I의 화합물은 CHK1 및/또는 CHK2의 억제에 유용하다. 포유류 세포에서의 장애 또는 관련 병리학적 증상의 시험관 내, 제자리, 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료를 위하여 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법이 개시된다.

I

Description

키나아제 억제제로서의 피롤로피리딘 {PYRROLOPYRIDINES AS KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 공정 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 과증식성(hyperproliferative) 질환의 치료 및 예방에 유용한, 특정한 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 다른 단백질을 인산화하는 키나아제 효소이다. 이러한 단백질의 인산화는 보통 단백질의 기능 변화를 일으킨다. 대부분의 키나아제가 세린 및 트레오닌 또는 티로신에 작용하며, 일부 키나아제는 세 가지 모두에 작용한다. 이러한 기능 변화를 통하여, 키나아제가 수많은 세포 경로를 조절할 수 있다. 단백질 키나아제 억제제는 이러한 단백질 키나아제를 억제하는 화합물이며, 이에 따라 세포 경로에 영향을 미치도록 사용될 수 있다.

체크포인트 키나아제 1("CHK1")은 세린/트레오닌 키나아제이다. CHK1은 세포-주기 진행을 조절하고, 세포 내의 DNA-손상 반응에서 주요 인자이다. CHK1 억제제는 종양 세포를 화학요법 및 방사선과 같은 다양한 유전독성 요인에 대하여 민감해지도록 만드는 것으로 밝혀졌다. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin . Cancer Res . 13(7) (2007) 1955-1960). 많은 종양에서 G₁ DNA 손상 체크포인트 경로가 결핍되어, DNA 손상 및 잔존을 복구하기 위하여 S 및 G₂ 체크포인트에 의존함이 관찰되었다. (Janetka, James W., et al., "Inhibiros of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486). S 및 G₂ 체크포인트는 CHK1에 의하여 조절된다. CHK1의 억제는 S 및 G₂ 체크포인트를 중지시켜, 이로써 DNA 복구를 감소시키고 종양 세포 사멸을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 비-암세포는 G₁ 체크포인트를 작동시켜, DNA 복구 및 잔존을 허용한다.

체크포인트 키나아제 2("CHK2")도 역시 세린/트레오닌 키나아제이다. CHK2의 기능은 세포 주기 정지 및 DNA 손상에 의한 세포자멸(apoptosis)의 유도에 중심이 된다. (Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047). CHK2는 유전독성 손상에 반응하여 활성화되고, 여러 경로를 따라 체크포인트 신호를 전파하며, 이는 결국 G₁, S 및 G₂/M 기에서의 세포-주기 정지, DNA 복구의 활성화, 및 자멸성 세포 사멸(apoptotic cell death)을 야기한다. (Bartek, Jiri, et al., "CHK2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001) 877-886). 암세포에는 흔히 하나 이상의 유전체 무결성(genome-integrity) 체크포인트가 결핍되어, CHK2의 억제가 γ-방사선 또는 DNA-손상 약물과 같은 항암 요법에 대한 종양 세포 선택성을 더욱 민감하게 만들 수 있다. 정상 세포는 여전히 다른 체크포인트를 활성화시키고 회복될 것인 반면, 체크포인트가 박탈된 암세포는 더욱 죽기 쉬울 것이다. 펩타이드-기초의 CHK2 억제제가 G₂ 체크포인트를 폐기하고, p53-결함 암세포를 DNA 손상물질에 대하여 민감하게 함이 증명되었다. (Pommier, Yves, et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design . Vol. 11, No. 22 (2005) 2855-2872).

CHK1 및/또는 CHK2 억제제는 공지이고, 예를 들어 국제공개공보 제WO 2009/004329호, 국제공개공보 제WO 2008/075007호, 국제공개공보 제WO 2007/090493호, 국제공개공보 제WO 2007/090494호, 국제공개공보 제WO 2006/106326호, 국제공개공보 제WO 2006/120573호, 국제공개공보 제WO 2005/103036호 및 국제공개공보 제WO 03/028724호를 참조하라.

키나아제 억제제는 공지이고, 예를 들어 국제공개공보 제WO 2008/106692호, 국제공개공보 제WO 2008/012635호, 국제공개공보 제WO 2006/046023호, 국제공개공보 제WO 2006/127587호, 국제공개공보 제WO 2007/070514호, 국제공개공보 제WO 2007/084667호, 국제공개공보 제WO 2007/125310호, 국제공개공보 제WO 2007/125315호 및 국제공개공보 제WO 2007/125321호를 참조하라.

발명의 요약

한 양태에서, 본 발명은 CHK1 및/또는 CHK2의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CHK1 및/또는 CHK2 단백질 키나아제의 억제에 의하여 치료될 수 있는 질환 및 증상의 치료에 유용하다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물:

I

및 이의 입체이성질체, 호변체 및 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, A 및 p는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태는 CHK1 및/또는 CHK2에 의하여 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환 및 장애의 예에는 과증식성 장애 (예컨대 암), 신경퇴행, 심장비대, 통증, 편두통, 및 신경외상 질환이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 양태는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을, 단독으로 또는 항암 특성을 가지는 하나 이상의 추가 화합물과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 포유류에서의 과증식성 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 과증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 과증식성 질환의 치료를 위한 약제(medicament) 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 과증식성 질환은 암이다.

본 발명의 또 다른 양태는 암 요법을 받는 환자의 치료에서 CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 과증식성 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 양태에서, 과증식성 질환은 암이다.

본 발명의 또 다른 양태는 과증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 암의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 그리고 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다. 특정한 화학식 I의 화합물이 다른 화학식 I의 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.

발명의 상세한 설명

이제 본 발명의 특정 구체예에 대하여 더 상세히 언급될 것이며, 이들의 예가 첨부된 구조식 및 화학식에서 설명된다. 비록 본 발명이 열거된 구체예에 관하여 설명될 것이기는 하지만, 본 발명을 이러한 구체예로 한정하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반면에, 본 발명은 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 균등물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질을 인지할 것이고, 이들은 본 발명의 실시에서 이용될 수 있다. 본 발명은 결코 설명된 방법 및 물질로 한정되지 않는다. 하나 이상의 수록된 문헌 및 유사한 물질이, 정의된 용어, 용어 용례, 설명된 기술 등에 국한되지 않지만 이들을 포함하여, 본 출원과 상이하거나 반대되는 경우, 본 출원이 우위에 있다.

정의

용어 "알킬"은 탄소 원자의 선형 또는 가지형-사슬 라디칼을 포함한다. 일부 알킬 부분(moiety)은 축약되는데, 예를 들면, 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")이고, 또 다른 약어가 화합물의 구체적인 이성질체를 나타내기 위하여 사용되는데, 예를 들면, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등이다. 때로 약어가 기본 약어와 화학 구조와 함께 사용되는데, 예를 들면, 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")이다.

본 출원 전반에 걸쳐 사용될 수 있는 추가적 약어에는, 예를 들어, 벤질 ("Bn"), 페닐 ("Ph") 및 아세테이트 ("Ac")가 포함된다.

용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 산소, 질소 및 황으루 이루어진 군에서 선택되는 하나, 둘 또는 셋의 헤테로원자를 보유하는 4 내지 7원 고리를 포함한다. 특정 예에서, 이러한 용어는 5 내지 6원 고리만을 포함하는 "5 내지 6원 헤테로사이클릭"과 같이, 더욱 구체적으로 한정될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클릭기에는 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디티올라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 티옥사닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에아제파닐, 및 1,4-디아제파닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

대표적인 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭기에는 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로퓨라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 및 피라졸리닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나, 둘 또는 셋의 헤테로원자를 보유하는 5 내지 6원 방향족 고리를 포함한다. 특정 예에서, 이러한 용어는 5 내지 6원 헤테로아릴과 같이 구체적으로 더욱 한정될 수 있고, 여기서 상기 헤테로아릴은 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유한다. 대표적인 헤테로아릴기에는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨라자닐, 및 트리아지닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "C₂-C₆ 알카노일알킬"은 알킬기를 통하여 부착된 알카노일기(즉, (알카노일)-(알킬)-화합물)를 나타내고, 여기서 상기 알카노일 및 알킬기는 결합된 둘 내지 여섯의 탄소 원자를 가진다. 대표적인 C₂-C₆ 알카노일알킬기에는 에타노일메틸, 에타노일에틸, 에타노일프로필, 에타노일부틸, 프로파노일메틸, 프로파노일에틸, 프로파노일프로필, 부타노일메틸, 부타노일에틸, 및 펜타노일메틸이 포함된다.

용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적, 예방적, 완화적 또는 방지적 수단을 지칭한다. 본 발명의 목적에 있어서, 유익하거나 원하는 임상 결과에는, 발견 가능하든 가능하지 않든 간에, 징후의 경감, 질환 정도의 감소, 안정된 (즉, 악화되지 않는) 질환의 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정(부분적이든 전적이든)이 포함된다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 기대 수명과 비교하여 수명을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 사람에는 이미 증상 또는 장애를 가지는 사람, 또한 증상 또는 장애를 가지기 쉽거나 증상 또는 장애가 예방되어야 하는 사람이 포함된다.

어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 이러한 치료가 필요한 포유류에게 투여시, (i) 특정 질환, 증상, 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상, 또는 장애의 하나 이상의 징후를 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 증상, 또는 장애의 하나 이상의 징후의 발현을 예방 또는 지연하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 부합할 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 증상 및 질환의 중증도, 치료가 필요한 포유류의 독자성(identity)(예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자가 관례적으로 결정할 수 있다.

용어 "암" 및 "암의"는 전형적으로 비정상이거나 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유류의 생리학적 증상을 지칭하거나 설명한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성 종양이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 더욱 구체적인 예에는 편평세포암 (예를 들어, 상피편평세포암), 폐암 (소세포폐암, 비소세포폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포암종을 포함), 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 포함하는 위암(gastric or stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암(liver cancer), 방광암, 간암(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암(kidney or renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함하는 피부암, 및 두경부암이 포함딘다.

어구 "제약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제형을 이루는 다른 성분, 및/또는 이로써 치료될 포유류와 화학적으로 및/또는 독물학적으로 적합성(compatible)임을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 어구 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 무기염을 지칭한다.

본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 중간체 및/또는 본 발명의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용한, 이러한 화합물의 다른 염을 포함하며 이는 반드시 제약학적으로 허용 가능한 염은 아니다.

용어 "포유류"는 본 명세서에 기재한 질환을 가지거나 질환이 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 기니피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함하는 영장류를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

CHK1 /2 억제제

본 발명은 CHK1 및/또는 CHK2를 억제하는, 특정한 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘, 및 이의 제약학적 제형(formulation)을 제공한다. 이러한 화합물은 CHK1 및/또는 CHK2에 의하여 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에서 잠재적으로 유용하다.

본 발명의 한 구체예는 화학식 I의 화합물:

I

및 이의 입체이성질체, 호변체 및 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되거나,

R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는

A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고;

R⁷은 수소이고, 또는

A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^a는 수소이고, 또는

R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^b는 수소이거나 부재하고;

R^c 및 R^d는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되거나,

R^c 및 R^d는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고;

R⁷은 수소이고, 또는

R^a는 수소이고, 또는

R^b는 수소이거나 부재하고;

R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I 의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 -O(C₁-C₃ 알킬)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R⁶는 수소, F, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬, 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는

R^6a는 수소이고;

R⁷은 수소이고, 또는

R^a는 수소이고, 또는

R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^b는 수소이거나 부재하고;

Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R^6a는 수소이고;

R⁷은 수소이고, 또는

R^a는 수소이고, 또는

R^b는 수소이거나 부재하고;

Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택되거나,

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되고, 또는

R^6a는 수소, F, OH 및 -OCH₃에서 선택되고;

R⁷은 수소이고, 또는

R^a는 수소이고, 또는

R^b는 수소이거나 부재하고;

R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R¹은 할로겐, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐기로 임의적으로 치환되고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환되고;

R³는 수소, 또는 OH 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고;

R⁴는 수소 및 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R⁶는 수소이고, 또는

A는 직접 결합이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^6a는 수소이고;

R⁷은 수소에서 선택되고, 또는

R^a 및 R^b는 수소이고, 또는

R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 화합물은 다음 화합물을 포함하는데 여기서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R⁴는 수소 및 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고;

R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

R⁶는 수소이고, 또는

R^6a는 수소이고;

R⁷은 수소에서 선택되고, 또는

R^a 및 R^b는 수소이고, 또는

p는 1 또는 2이다.

특정 구체예에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.

특정 구체예에서, p는 0, 1, 또는 2이다.

특정 구체예에서, p는 1 또는 2이다.

특정 구체예에서, 화학식 IIa에 나타나는 바와 같이, p는 0이고:

IIa

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

특정 구체예에서, 화학식 IIb에 나타난 바와 같이, p는 1이고:

IIb

특정 구체예에서, 화학식 IIc에 나타나는 바와 같이, p는 2이고:

IIc

특정 구체예에서, 화학식 IId에 나타나는 바와 같이, p는 3이고:

IId

특정 구체예에서, R¹은 수소, 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 수소, 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 -O(C₁-C₃ 알킬)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, C₁-C₃ 알킬 및 -O(C₁-C₃ 알킬)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -S(C₁-C₆ 알킬), C₃-C₆ 사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 페닐, 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 할로겐, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 F 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R¹은 수소, Br, Cl, F, CN, CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-1-엔-2-일, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂OCH₃, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 페닐 및 6-메틸피리딘-3-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, CN, CF₃, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-1-엔-2-일, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂OCH₃, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 페닐 및 6-메틸피리딘-3-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, 사이클로프로필 및 CF₃에서 선택된다.

특정 구체예에서, R¹은 수소이다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐이다. 특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl 및 F에서 선택된다.

특정 구체예에서, R¹은 CN이다.

특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R¹은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.

특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알케닐이고, 여기서 상기 알케닐은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알케닐이다. 특정 구체예에서, R¹은 프로프-1-엔-2-일이다.

특정 구체예에서, R¹은 -O(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 -O(C₁-C₃ 알킬)로 임의적으로 치환된 -O(C₁-C₆ 알킬)이다. 특정 구체예에서, R¹은 -OCH₂CH₃ 및 -OCH₂CH₂OCH₃이다.

특정 구체예에서, R¹은 -S(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 -S(C₁-C₆ 알킬)이다. 특정 구체예에서, R¹은 -SCH₃, -SCH₂CH₃ 또는 -SCH(CH₃)₂이다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R¹은 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R¹은 사이클로프로필이다.

특정 구체예에서, R¹은 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R¹은 사이클로프로필이다.

특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 셋의 F 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 CF₃이다.

특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 셋의 F 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R¹은 CF₃이다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R¹은 페닐이다.

특정 구체예에서, R¹은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유한다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유한다. 특정 구체예에서, R¹은 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피리디닐이다. 특정 구체예에서, R¹은 6-메틸피리딘-3-일이다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 및 헤테로아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; (2) 상기 페닐, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 선택되며; (2) 상기 페닐, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; (2) 상기 페닐 및 헤테로아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭은 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환되고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, -CH₂CF₃, -CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂CN, -CH₂CH₂F, -C(CH₃)₂F, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH(CH₃)OCH(CH₃)₂, -CH₂SO₂CH₃, -CH(CH₃)페닐, -CH₂(페닐), -OCH₂CH₃, -NH(CH₂CH₃), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필, 1-(메톡시)사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 3-메틸옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 모르폴린-2-일, 피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 5-에틸피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일, 및 퀴녹살린-2-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, -CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(사이클로프로필)CF₃, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 모르폴린-2-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 5-메틸피라진-2-일 및 퀴녹살린-2-일에서 선택된다.

본 발명에서, R²는 옥소로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬일 수 있다. R² 치환기가 화학식 I의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 3 위치에서의 아미드의 카보닐기에 인접하므로, R²가 옥소로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬일 경우 (아미드의 카보닐기에 인접한) 첫 번째 탄소가 옥소기로 치환되지 않을 수 있다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알카노일, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 및 헤테로아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (알킬, 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 -O(알킬), -NH(알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; (2) 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 -O(알킬), -NH(알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; (2) 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), C₂-C₆ 알카노일알킬, 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서: (1) 상기 -O(알킬), -NH(알킬), 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; (2) 상기 알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다.

본 발명에서, R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 또는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴로 임의적으로 치환될 수 있다. 이러한 임의적인 치환에는 옥소 치환이 포함된다. 이 옥소 치환기는 R²가 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴일 경우 치환기가 아닐 수 있다. 따라서, "옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외)"는 옥소 치환기가 페닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 대한 임의적인 치환기가 아님을 의미한다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, -SO₂Rⁱ, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시 (-OCH₃), 에톡시 (-OCH₂CH₃), 또는 이소프로폭시 (-OCH(CH₃)₂)이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -SO₂Rⁱ로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 (-CH₂CH(CH₃)₂), 사이클로프로필메틸, -CH₂CF₃, -CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂CN, -CH₂CH₂F, -C(CH₃)₂F, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH(CH₃)OCH(CH₃)₂, -CH₂SO₂CH₃, -CH(CH₃)페닐, 및 -CH₂(페닐)에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소, CF₃, -O(C₁-C₆ 알킬), 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시 (-OCH₃)이다. 특정 구체예에서, R²는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 C₃-C₆ 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R²는 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 (-CH₂CH(CH₃)₂), 사이클로프로필메틸, -CH(CH₂CH₃)₂, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, 및 -C(사이클로프로필)CF₃에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, -CH(CH₂CH₃)₂ 및 -CH(CH₃)CH₂CH₃에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸, 및 -CH(CH₂CH₃)₂에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, -SO₂Rⁱ, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -SO₂Rⁱ로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 페닐로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필메틸, -CH₂CF₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OH, -C(CH₃)₂OH, -CH₂CN, -CH₂CH₂F, -C(CH₃)₂F, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH(CH₃)OCH(CH₃)₂, -CH₂SO₂CH₃, -CH(CH₃)페닐, 및 -CH₂(페닐)이다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소, CF₃, -O(C₁-C₆ 알킬), 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 C₃-C₆ 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 및 -O(C₁-C₆ 알킬)로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 및 -O(C₁-C₆ 알킬)로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소, CF₃, 및 C₃-C₆ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₆ 알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소, CF₃, 및 C₃-C₆ 사이클로알킬로 치환된 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 상기 C₃-C₆ 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필메틸, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, 및 -C(사이클로프로필)CF₃이다.

특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)이다. 특정 구체예에서, R²는 -OCH₂CH₃이다.

특정 구체예에서, R²는 -NH(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 -NH(C₁-C₆ 알킬)이다. 특정 구체예에서, R²는 -NH(CH₂CH₃)이다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₂-C₆ 알카노일알킬이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 C₂-C₆ 알카노일알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 C₂-C₆ 알카노일알킬이다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필, 1-(메톡시)사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 2-페닐사이클로프로필, 및 2,2-디메틸사이클로프로필에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬이다. 특정 구체예에서, R²는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 할로겐은 F 또는 Cl이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 및 2-플루오로-5-메틸페닐에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 할로겐은 F 또는 Cl이다. 특정 구체예에서, R²는 CF₃로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메틸이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 페닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 및 2-플루오로-5-메틸페닐에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)에서 선택되는 두 기로 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 할로겐은 F 또는 Cl이다. 특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메틸이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 -O(C₁-C₆ 알킬)은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 및 2-플루오로-5-메틸페닐에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 OH, 옥소, 사이클로프로필메틸, 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 질소 및 산소에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 옥소로 임의적으로 치환된 포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 1,2-디하이드로피리딘 및 1,6-디하이드로피리다진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, 옥소, 또는 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된1,2-디하이드로피리딘 또는 1,6-디하이드로피리다진이다. 특정 구체예에서, R²는 3-메틸옥세탄-3-일, 아제티딘-1-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 모르폴린-2-일, 피롤리딘-1-일 및 5-옥소피롤리딘-2-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 질소 및 산소에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 테트라하이드로퓨라닐 및 모르폴리닐에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 산소 헤테로원자를 보유하는 포화된 5원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 테트라하이드로퓨란이다. 특정 구체예에서, R²는 산소 및 질소에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 모르폴리닐이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R² 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬으로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 1,2-디하이드로피리딘 및 1,-6-디하이드로피리다진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 및 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 선택된 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 1,2-디하이드로피리딘 및 1,6-디하이드로피리다진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, 옥소, 또는 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 치환된1,2-디하이드로피리딘 또는 1,6-디하이드로피리다진이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 및 C₁-C₃ 알킬로 치환된 1,2-디하이드로피리딘 또는 1,6-디하이드로피리다진이다. 특정 구체예에서, R²는 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-피리다진-3-일 및 모르폴린-2-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 질소 및 산소에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 산소 헤테로원자를 보유하는 포화된 5원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 5원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 테트라하이드로퓨란이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 질소 및 산소에서 선택되는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 질소 및 산소에서 선택되는 둘의 헤테로원자를 보유하는 포화된 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 모르폴리닐이다. 특정 구체예에서, R²는 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일 또는 모르폴린-2-일이다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, 옥소, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이다. 특정 구체예에서, R²는 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 또는 C₁-C₆ 알킬으로 임의적으로 치환된 부분적으로 불포화된 6원 헤테로사이클릭이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭은 1,2-디하이드로피리딘 및 1,-6-디하이드로피리다진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, 옥소, 또는 C₁-C₃ 알킬로 임의적으로 선택된 1,2-디하이드로피리딘 또는 1,6-디하이드로피리다진이다. 특정 구체예에서, R²는 옥소 및 C₁-C₃ 알킬로 치환된 1,2-디하이드로피리딘 또는 1,6-디하이드로피리다진이다. 특정 구체예에서, R²는 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 및 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 할로겐은 Cl 또는 F이다. 특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 5-에틸피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 및 5-메틸피라진-2-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 보유한다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진에서 선택된다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 할로겐은 Cl 또는 F이다. 특정 구체예에서, R²는 할로겐으로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 할로겐은 Cl이다. 특정 구체예에서, R²는 C₁-C₆ 알킬로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메틸이다. 특정 구체예에서, R²는 -O(C₁-C₆ 알킬)로 임의적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C₁-C₆ 알킬은 메톡시이다. 특정 구체예에서, R²는 피라졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 2-메틸옥사졸-4-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 2-메틸티아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 3-메틸피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-메틸피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일, 5-클로로피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 및 5-메틸피라진-2-일에서 선택된다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 하나 또는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 퀴녹살린이다. 특정 구체예에서, R²는 퀴녹살린-2-일이다.

특정 구체예에서, R²는 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환된8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 둘의 질소 헤테로원자를 보유하는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R²는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 퀴녹살린이다. 특정 구체예에서, R²는 퀴녹살린-2-일이다.

특정 구체예에서, R³ 및 R⁴는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

특정 구체예에서, R³ 및 R⁴는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂F 및 사이클로프로필메틸에서 독립적으로 선택된다.

특정 구체예에서, R³는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂F 및 사이클로프로필메틸에서 선택되며, R⁴는 수소 및 메틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R³는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂F 및 사이클로프로필메틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R³는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R³는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CH₂CH₂OH 및 사이클로프로필메틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R³는 수소, 또는 OH 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R³는 수소, 또는 OH 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 특정 구체예에서, R³는 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, CH₂CH₂OH 및 사이클로프로필메틸 (-CH₂-사이클로프로필)에서 선택된다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁴는 수소 및 메틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R⁴는 수소, 또는 OH 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁴는 수소 및 C₁-C₄ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁴는 수소 및 메틸에서 선택된다.

특정 구체예에서, R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 다음 구조에 나타나는 것과 같은 5 또는 6원 고리를 형성하고:

여기서 물결선은 질소가 A에 부착되는 곳을 나타내고, w는 1 또는 2이다. R³ 및 R⁴가 모두 질소에 부착되므로, 이 5 또는 6원 고리는 헤테로사이클릭 고리이다.

특정 구체예에서, A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택된다. 특정 구체예에서, R^a는 수소이다. 특정 구체예에서, R^b는 수소이거나 부재하다.

특정 구체예에서, 화학식 IIIa에 나타나는 바와 같이, A는 직접 결합이고:

IIIa

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

특정 구체예에서, 화학식 IIIb에 나타나는 바와 같이, A는 직접 결합이며 p는 1이고:

IIIb

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a 및 R⁷은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

특정 구체예에서, 화학식 IIIc에 나타나는 바와 같이, A는 직접 결합이며 p는 2이고:

IIIc

특정 구체예에서, 화학식 IVa에 나타나는 바와 같이, A는 CR^aR^b이고:

IVa

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, R^a, R^b 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

특정 구체예에서, 화학식 IVb에 나타난 바와 같이, A는 CR^aR^b이고, p는 1이며:

IVb

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, R^a 및 R^b는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하며, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성한다. R³가 질소 원자에 부착되므로, 이 방향족 5 또는 6원 고리는 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하며, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 고리는 헤테로아릴이며 1개의 질소를 보유한다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하며, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 고리는 피롤릴 및 피리디닐에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하며, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 6원 고리를 형성하고, 여기서 상기 방향족 6원 고리는 피리디닐이다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 피리디닐 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, R⁴ 및 R^b는 부재하며, R³ 및 R^a는 함께 피리딘-2-일을 형성한다.

특정 구체예에서, R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁵는 수소이다. 특정 구체예에서, R⁵는 CH₃이다.

특정 구체예에서, 화학식 Va에 나타나는 바와 같이, A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고:

Va

여기서 R¹, R², R⁴, R⁶, R^6a, R⁷ 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같으며, q는 1 또는 2이다. R³가 질소 원자에 부착되므로, 이 5 또는 6원 고리는 헤테로사이클릭이다. R³ 및 R⁵가 또 다른 고리의 단일 원자에서 고리를 형성하므로, 화학식 I 및 Va의 화합물은 스피로사이클릭 고리를 포함한다.

화학식 Va의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 Va의 특정 구체예에서, q는 1이다.

화학식 Va의 특정 구체예에서, R⁴, R⁶, R^6a 및 R⁷은 수소이다.

특정 구체예에서, 화학식 Vb에 나타나는 바와 같이, A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고:

Vb

여기서 R¹, R², R⁴, R⁶, R^6a, R⁷ 및 p는 본 명세서에 정의한 바와 같다.

화학식 Vb의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 Vb의 특정 구체예에서, R⁴, R⁶, R^6a 및 R⁷은 수소이다.

특정 구체예에서, R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택된다.

특정 구체예에서, R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃ 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택된다. 특정 구체예에서, R⁶는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁶는 수소, F, -OCH₃, 메틸 및 사이클로프로필에서 선택된다.

특정 구체예에서, R⁶는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁶는 할로겐이다. 특정 구체예에서, R⁶는 F이다.

특정 구체예에서, R⁶는 -OCH₃이다.

특정 구체예에서, R⁶는 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 구체예에서, R⁶는 메틸이다.

특정 구체예에서, R⁶는 사이클로프로필이다.

특정 구체예에서, 화학식 VIa에 나타나는 바와 같이, A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고:

VIa

여기서 R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷ 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같으며, s는 1 또는 2이다. R³가 질소 원자에 부착되므로, 이 5 또는 6원 고리는 헤테로사이클릭이다. R³ 및 R⁶가 또 다른 고리의 상호적으로 결합된 두 원자에서 고리를 형성하므로, 화학식 I 및 VIa의 화합물이 바이사이클릭 고리를 포함한다.

화학식 VIa의 특정 구체예에서, p는 1 또는 2이다.

화학식 VIa의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 VIa의 특정 구체예에서, p는 2이다.

화학식 VIa의 특정 구체예에서, s는 1이다.

화학식 VIa의 특정 구체예에서, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 수소이다.

특정 구체예에서, 화학식 VIb에 나타나는 바와 같이, A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고:

VIb

여기서 R¹, R², R⁴, R⁵, R⁷ 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

화학식 VIb의 특정 구체예에서, p는 1 또는 2이다.

화학식 VIb의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 VIb의 특정 구체예에서, p는 2이다.

화학식 VIb의 특정 구체예에서, R⁴, R⁵ 및 R⁷은 수소이다.

특정 구체예에서, R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택된다. 특정 구체예에서, R^6a는 수소이다.

특정 구체예에서, R^6a는 수소이다.

특정 구체예에서, R⁷은 수소이다.

특정 구체예에서, 화학식 VIIa에 나타나는 바와 같이, A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고:

VIIa

여기서 R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^a, R^b 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같으며, t는 1 또는 2이다. R³가 질소 원자에 부착되므로, 이 5 또는 6원 고리는 헤테로사이클릭이다. R³ 및 R⁷이 또 다른 고리의 상호적으로 결합된 두 원자에서 고리를 형성하므로, 화학식 I 및 VIIa의 화합물이 바이사이클릭 고리를 포함한다.

화학식 VIIa의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 VIIa의 특정 구체예에서, t는 1이다.

화학식 VIIa의 특정 구체예에서, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^a 및 R^b는 수소이다.

특정 구체예에서, 화학식 VIIb에 나타나는 바와 같이, A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성한다:

VIIb

여기서 R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^a, R^b 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

화학식 VIIb의 특정 구체예에서, p는 1이다.

화학식 VIIb의 특정 구체예에서, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^a 및 R^b는 수소이다.

특정 구체예에서, R^c 및 R^d는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

특정 구체예에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성한다. R^c 및 R^d가 질소 원자에 부착되므로, 이 5 또는 6원 고리는 헤테로사이클릭이다.

특정 구체예에서, R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

특정 구체예에서, R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택된다.

특정 구체예에서, Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이다. 특정 구체예에서, Rⁱ은 메틸이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 IXa의 화합물:

IXa

R¹은 Br, Cl, F, CF₃, 에틸, 이소프로필, -OCH₂CH₃, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 페닐 및 6-메틸피리딘-3-일에서 선택되고;

R²는 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -C(CH₃)₂OH, -C(사이클로프로필)OCH₃, -C(CH₃)₂F, -CH₂OCH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 모르폴린-2-일, 피리미딘-2-일 및 5-에틸피리미딘-2-일에서 선택되며;

B는 다음 구조에서 선택되고:

및

,

여기서 물결선은 B가 화학식 IXa의 피롤로피리딘에 부착되는 지점을 나타낸다.

화학식 IXa의 특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, 에틸, 이소프로필 및 -SCH₃에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 IXb의 화합물:

IXb

R²는 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, -CH₂OH, -CH(CH₃)OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -C(CH₃)₂OH, -C(사이클로프로필)OCH₃, -C(CH₃)₂F, -CH₂OCH(CH₃)₂, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일, 1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일 및 1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일에서 선택되며;

B는 다음 구조에서 선택되고:

및

,

여기서 물결선은 B가 화학식 IXb의 피롤로피리딘에 부착되는 지점을 나타낸다.

화학식 IXb의 특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, 에틸, 이소프로필 및 -SCH₃에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 IXc의 화합물:

IXc

R²는 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, -CH₂OH, -CH(CH₃)OCH₃, -C(CH₃)₂OH, -C(사이클로프로필)OCH₃, -C(CH₃)₂F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일에서 선택되며;

B는 다음 구조에서 선택되고:

및

,

여기서 물결선은 B가 화학식 IXc의 피롤로피리딘에 부착되는 지점을 나타낸다.

화학식 IXc의 특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, 에틸, 이소프로필 및 -SCH₃에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 IXd의 화합물:

IXd

R²는 에틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필에서 선택되며;

B는 다음 구조에서 선택되고:

및

,

여기서 물결선은 B가 화학식 IXd의 피롤로피리딘에 부착되는 지점을 나타낸다.

화학식 IXd의 특정 구체예에서, R¹은 Br, Cl, F, 에틸, 이소프로필 및 -SCH₃에서 선택된다.

본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 X의 화합물:

X

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고;

R²¹은 할로겐, C₃-C₆ 사이클로알킬 및 C₁-C₆ 알킬에서 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상의 할로겐기로 임의적으로 치환되고;

R²²는 C₁-C₆ 알킬, 포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴은 할로겐, 옥소 (페닐 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환되고;

R²³는 수소, 또는 OH 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고;

R²⁴는 수소 및 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고;

R²⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는

A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R²³ 및 R²⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R²⁶는 수소에서 선택되고, 또는

A는 직접 결합이고, R²³ 및 R²⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R²⁷은 수소에서 선택되고, 또는

A는 CR^aR^b이고, R²³ 및 R²⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고;

R^a 및 R^b는 수소이고, 또는

R²⁴ 및 R^b는 부재하고, R²³ 및 R^a 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하며;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

본 발명의 특정 화합물이 비대칭 또는 카이랄 중심을 보유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질성 형태들로 존재함이 이해될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 그리고 라세미 혼합물과 같은 이의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질성 형태가 본 발명의 요소가 되도록 의도된다.

본 명세서에 나타난 구조에서 임의의 특정한 카이랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 배열을 나타내는 두꺼운 쐐기 또는 점선에 의하여 명시된 경우, 입체이성질체는 그러하게 명시되고 정의된다.

화학식 I의 특정 화합물이 또 다른 화학식 I의 화합물을 위한 중간체로서 사용될 수 있음이 또한 이해될 것이다.

본 발명의 화합물이 용매화되지 않은 형태 및 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용 가능한 용매로써 용매화된 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해될 것이며, 본 발명이 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하도록 의도된다.

화합물의 합성

본 발명의 화합물은 특히 본 명세서에 포함된 설명의 견지에서, 화학 기술에서 공지인 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의하여 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO), Alfa Aesar(Ward Hill, MA), 또는 TCI(Portland, OR)와 같은 시중의 공급원으로부터 구입 가능하거나, 당업자에게 공지인 방법을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis. v. 1-23, New York: Wiley 1967-2006 ed.(Wiley InterScience^® 웹사이트를 통해서도 입수 가능), 또는 증보판을 포함하여 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수 가능)에 보편적으로 설명된 방법에 의하여 제조됨).

설명의 목적으로, 반응식 1-5가 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 핵심 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 개별적인 반응 단계에 대한 더욱 상세한 설명을 위하여, 아래의 실시예 부분을 참조하라. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위하여 다른 합성 경로가 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 비록 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 명시되고 아래에 설명되기는 하지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 더욱이, 아래에 설명된 방법에 의하여 제조된 여러 화합물이 당업자에게 공지인 통상적인 화학을 이용하여 본 개시의 견지에서 더욱 변형될 수 있다.

반응식 1

반응식 1은 화합물 6의 합성을 위한 일반식을 나타내고, 여기서 R^1b는 할로겐 또는 CF₃이다. 화합물 3이 L'Heureux, Alexandre, et al., "Synthesis of functionalized 7-azaindoles via directed ortho-metalations." Tetrahedron Lett. 45 (2004): 2317-2319, 및 Thibault, Carl, et al., "Concise and efficient synthesis of 4-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine." Organic Lett . 5 (2003): 5023-5025에 설명된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 PG는 Boc, CBz, 벤질, 페닐설폰아미드 또는 실릴과 같은 보호기이고, X¹이 Cl이다. 화합물 3은 표준 조건(예를 들어, 테트라하이드로퓨란("THF")과 같은 적당한 용매에 섞인 s-BuLi)하의 리튬화 및 적절한 친전자체(CBR⁴, I₂, 퍼브로모메탄, N-플루오로-N (페닐설포닐)벤젠설폰아미드, 등)를 사용한 포획(trapping)을 통하여 R^1a를 도입하도록 작용기화되어 화합물 4를 제공할 수 있고, 여기서 R^1a는 할로겐이다. 화합물 4은 구리-매개 커플링을 통하여 임의적으로 더욱 작용기화되어 화합물 5를 제공할 수 있다. 보호기는 표준 조건(예를 들어, 실릴기를 제거하기 위한 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드("TBAF"))하에 제거되어 화합물 6을 제공할 수 있다.

반응식 1에서, R^1a는 또한 OH일 수 있고, R^1b는 또한 -O(C₁-C₆ 알킬)일 수 있으며, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있다. 화합물 3은 표준 조건하의 리튬화 및 (1S)-(+)-(10-캠퍼설포닐)옥사지리딘을 사용한 포획을 통하여 R^1a를 도입하도록 작용기화되어 화합물 4를 제공할 수 있고, 여기서 R^1a는 OH이다. 화합물 4는 임의적으로 알킬화되어 R^1b가 -O(C₁-C₆ 알킬)인 화합물 5를 제공할 수 있고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있다.

반응식 2

반응식 2는 화합물 9의 합성을 위한 일반식을 나타내고, 여기서 R^1b 및 R²는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 화합물 6의 니트로화가 수행되어 화합물 7을 제공할 수 있고, 이는 아민 8로 환원될 수 있다. 커플링 시약(예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트("HBTU"), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드("BOP-Cl"))의 존재하에 적당한 산을 사용하거나, 염기(예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민("Hunig's base" 또는 "DIEA"))의 존재하에 산 염화물을 사용하는 아민 8의 커플링이 화합물 9를 제공한다.

반응식 3

반응식 3은 화합물 10 및 11(두 가지 모두 화학식 I의 부분집합)의 합성을 위한 일반식을 나타내고, 여기서 R^1b, R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, A 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, R^4a는 C₁-C₄ 알킬이다. 화합물 9는 표준 S_NAr 반응 조건하에 적절하게 치환된 아민과의 반응에 의하여 화합물 10으로 전환될 수 있고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 Boc, CBz, 벤질, 또는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 R⁴이다 (PG가 R⁴일 경우 탈보호가 필요하지 않음). 무수 산(예를 들어, 디옥산, TFA에 섞인 HCl)을 사용하는 화합물 10의 탈보호는 유리 아민을 생성한다. 바람직한 경우, 아민의 환원성 아민화(알데하이드 및 환원제(예를 들어, NaBH(OAc)₃)를 사용), 또는 표준 조건하의 알킬화가 화합물 11의 제조를 허용한다.

반응식 4

반응식 4는 화합물 14의 합성을 위한 일반식을 나타내는데, 여기서 R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, A 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, R^1c는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며, PG는 Boc, CBz, 벤질, 또는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 R⁴와 같은 보호기이다. R^1a가 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화합물 9a는 표준 S_NAr 반응 조건하에 적절하게 치환된 아민과의 반응에 의하여 화합물 12로 전환될 수 있다. 화합물 12는 표준 N-보호기(예컨대 tert-부톡시카보닐, p-메톡시벤질, 등)로 보호되어 화합물 13을 제공할 수 있고, 여기서 PG는 보호기이다. 이후 화합물 14가 적당한 커플링 반응(예컨대, Suzuki, Ullman 또는 Negishi 커플링, 그러나 이에 국한되지 않음)을 이용하여 제조될 수 있다. 이후 화합물 14는 강산(예를 들어, HCl, 트리플루오로아세트산("TFA"), 등)으로 탈보호되어 화합물 15를 제공할 수 있다.

반응식 5

반응식 5는 화합물 18의 합성을 위한 일반적인 방법을 나타내고, 여기서 R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷, A 및 p는 본 명세서에서 정의한 바와 같고, R^1d는 수소 또는 티오에테르(예를 들어, -S(C₁-C₆ 알킬))이다. PG가 Boc, CBz, 벤질, 또는 본 명세서에서 정의한 R⁴와 같은 보호기인 화합물 16은 표준 조건(예를 들어, 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매에 섞인 MeLi)하의 탈보호, 이어서 표준 조건(예를 들어, 테트라하이드로퓨란과 같은 적당한 용매에 섞인 n-BuLi)하의 리튬화 및 예컨데 디설파이드 또는 암모늄 클로라이드, 그러나 이에 국한되지 않는 적절한 친전자체를 사용한 포획을 통하여, R^1d를 도입하도록 작용기화되어 화합물 17을 제공할 수 있다. 이후 화합물 17이 강산(예를 들어, HCl, TFA, 등)으로 탈보호되어 화합물 18을 제공할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 I(또는 10, 11, 15 또는 18)의 화합물을 제조하는 공정이 제공되고, 이는 다음을 포함한다:

(a) 화학식 9의 화합물을:

9

여기서 R^1b는 할로겐 또는 CF₃이고; R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택됨;

표준 S_NAr 반응 조건하에 다음 화학식을 가지는 적절하게 치환된 아민과 반응시켜:

여기서 A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃ 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; PG는 보호기임 (예컨대 Boc, CBz, 벤질, 또는 R⁴, 여기서 R⁴는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성함);

화학식 10의 화합물을 제조하는 단계:

;

10

(b) 화학식 10의 화합물을 알킬화하여:

10

여기서 R^1b는 할로겐 또는 CF₃이고; R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃ 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고 R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고 R³ 및 R^a 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하며; p는 0, 1, 2 또는 3임;

화학식 11의 화합물을 제공하는 단계:

11

여기서 R^4a는 C₁-C₄ 알킬임;

(c) 화학식 12의 화합물을 보호하여:

12

여기서 R^1a는 할로겐이고; R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃ 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고 R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; PG는 보호기임 (예컨대 tert-부톡시카보닐, 또는 p-메톡시벤질);

커플링 반응을 수행하고;

화합물을 탈보호하여 화학식 15의 화합물을 제공하는 단계:

15

여기서 R^1c는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨; 및

(d) 화학식 16의 화합물을 작용기화하고:

16

여기서 R²는 C₁-C₆ 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 5 또는 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), 및 NR^eR^f에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃ 및 C₁-C₃ 알킬에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; PG는 Boc, CBz, 벤질, 또는 R⁴와 같은 보호기이며; R⁴는 수소, 또는 OH, F 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 또는 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성함;

이어서 탈보호하여 화학식 18의 화합물을 제공하는 단계:

18

여기서 R^1d는 수소 또는 -S(C₁-C₆ 알킬)임.

(a) 화학식 9의 화합물을:

9

여기서 R^1b는 할로겐, CF₃, 및 -O(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있고; R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^c 및 R^d는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^d는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되며; Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬임;

여기서 A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; PG는 보호기임 (예컨대 Boc, CBz, 벤질, 또는 R⁴, 여기서 R⁴는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리)를 형성함;

화학식 10의 화합물을 제조하는 단계:

;

10

(b) 화학식 10의 화합물을 알킬화하여:

10

여기서 R^1b는 할로겐, CF₃, -O(C₁-C₆ 알킬)이고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환될 수 있고; R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^c 및 R^d는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^d는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하며; p는 0, 1, 2 또는 3임;

화학식 11의 화합물을 제공하는 단계:

11

여기서 R^4a는 C₁-C₄ 알킬임;

(c) 화학식 12의 화합물을 보호하여:

12

여기서 R^1a는 할로겐 또는 OH이고; R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고 R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; PG는 보호기임 (예컨대 tert-부톡시카보닐, 또는 p-메톡시벤질);

커플링 반응을 수행하고;

화합물을 탈보호하여 화학식 15의 화합물을 제공하는 단계:

15

여기서 R^1c는 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^cR^d에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되며; R^c 및 R^d는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되거나, R^c 및 R^d는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성함; 및

(d) 화학식 16의 화합물을 작용기화하고:

16

여기서 R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C₃-C₆ 사이클로알킬, 페닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 4 내지 6원 헤테로사이클릭, 5 또는 6원 헤테로아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴, 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭, 및 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴상의 것 제외), CF₃, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -SO₂Rⁱ, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f, 및 페닐에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬), 및 NR^gR^h에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의적으로 치환되고; R^e 및 R^f는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; R^g 및 R^h는 수소 및 C₁-C₃ 알킬에서 독립적으로 선택되고; Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이고; A는 직접 결합 또는 CR^aR^b에서 선택되고; R³는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; R⁵는 수소 및 CH₃에서 선택되고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R⁶는 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필에서 선택되고, 또는 A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶는 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 고리를 형성하고; R^6a는 수소, F, OH 및 CH₃에서 선택되고; R⁷은 수소이고, 또는 A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^a는 수소이고, 또는 R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되는 원자와 함께 방향족 5 또는 6원 고리를 형성하고; R^b는 수소이거나 부재하고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; PG는 Boc, CBz, 벤질, 또는 R⁴와 같은 보호기이고; R⁴는 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로 임의적으로 치환된 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고, 또는 R³ 및 R⁴는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 또는 6원 고리를 형성함;

이어서 탈보호하여 화학식 18의 화합물을 제공하는 단계:

18

여기서 R^1d는 수소 또는 -S(C₁-C₆ 알킬)임.

화학식 I의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원거리 작용기(예를 들어, 일차 또는 이차 아민 등)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원거리 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 변할 것이다. 적절한 아미노-보호기(NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부틸옥시카보닐("Boc"), 벤질옥시카보닐("CBz") 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐("Fmoc")이 포함된다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의하여 쉽게 결정된다. 보호기와 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는, T. W. Greene, et al. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006을 참조하라.

분리 방법

반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 원하는 생성물이 당해 분야에서 통상적인 기술에 의하여 분리되고 및/또는 원하는 정도의 균질성까지 정제된다(이하 분리된다). 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어: 역상(reverse-phase) 및 정상(normal phase); 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 이동층 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모사이동층(SMB) 및 조제용(preparative) 박막 또는 후막 크로마토그래피, 또한 소규모 박막 및 플래쉬 크로마토그래피의 기술을 포함하는 여러 방법을 포함할 수 있다. 당업자는 원하는 분리를 달성하기에 가장 용이한 기술을 적용할 것이다.

부분입체이성질성 혼합물은 이의 물리적 화학적 차이에 기초하여 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 공지인 방법에 의하여 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질성 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예를 들어, 카이랄 알코올 또는 Mosher 산 염화물과 같은 카이랄 보조제)과의 반응에 의하여 부분입체이성질성 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것 및 개별적인 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시키는 것에 의하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 카이랄 HPLC 컬럼의 사용으로 분리될 수 있다.

실질적으로 입체이성질체가 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어, 거울상이성질체가 광학적으로 활성인 분할제(resolving agent)를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용한 라세미 혼합물의 분할에 의하여 수득될 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr ., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 카이랄 화합물의 라세미 혼합물이 다음을 포함하는 임의의 적절한 방법에 의하여 분리 및 단리될 수 있다: (1) 카이랄 화합물을 사용한 이온성, 부분입체이성질성 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 카이랄 유도체화 시약(derivatizing reagent)을 사용한 부분입체이성질성 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 카이랄 조건하에 직접 실질적으로 순수하거나 농후한 입체이성질체의 분리. Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry : Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993을 참조하라.

방법 (1)에서, 부분입체이성질성 염이 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과 같은 거울상이성질성으로 순수한 카이랄 염기와, 카복실산 및 설폰산과 같이 산성 작용기를 보유하는 비대칭 화합물의 반응에 의하여 형성될 수 있다. 부분입체이성질성 염이 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의하여 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리에 있어서, 카이랄 카복실산 또는 캠퍼설폰산과 같은 설폰산, 타타르산, 만델산, 또는 락트산의 첨가가 부분입체이성질성 염의 형성을 야기한다.

대안으로, 방법 (2)에 의하여, 분할될 물질이 카이랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응되어 부분입체이성질성 쌍을 형성한다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질성 화합물은 비대칭 화합물과 거울상이성질성으로 순수한 카이랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체의 반응에 이어 부분입체이성질체의 분리 및 가수분해에 의하여 형성되어 순수하거나 농후한 거울상이성질체를 산출할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 라세미 혼합물의 카이랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어, 염기 존재하의 (-) 멘틸 클로로포메이트, 또는 Mosher 에스테르인 α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 제조 (Jacob III, Peyton. "Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity." J. Org . Chem . Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167) 및 두 회전장애이성질성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대한 ¹H NMR 스펙트럼 분석을 포함한다. 회전장애이성질성 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 정상 및 역상 크로마토그래피에 이은 회전장애이성질성 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 의하여 분리 및 단리될 수 있다 (WO 96/15111).

방법 (3)에 의하여, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물이 카이랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있다 (Lough, W.J., Ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase." J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990) 375-378). 농후화되거나 정제된 거울상이성질체가 광학 회전 및 원편광 2색성(circular dichroism)과 같은, 비대칭 탄소 원자를 가지는 다른 카이랄 분자 구분에 사용되는 방법에 의하여 구분될 수 있다.

투여 및 제약학적 제형

본 발명의 화합물은 치료될 증상에 적당한 임의의 편리한 경로로 투여될 수 있다. 적절한 경로에는 구강, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 수막강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소 (볼 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내가 포함된다.

화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 산제, 캡슐, 용액, 분산물, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약학적 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 충전제, 및 또 다른 활성제를 포함할 수 있다. 비경구 투여가 바람직할 경우, 조성물은 살균될 것이고 주사 또는 주입에 적절한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다.

전형적인 제형이 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적절한 담체 및 부형제는 당업자에게 공지이고, 예를 들어, Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington : The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 및 Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005에 자세히 설명된다. 제형은 또한 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 고아한 외양을 제공하거나 제약학적 제품(즉, 약제(medicament))의 제조를 돕기 위하여, 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공조제, 착색제, 감미제, 방향제, 착향제, 희석제 및 다른 공지의 첨가물을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 구체예에는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물이 포함된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물을 사용한 치료 방법

본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 한 구체예에서, 인간 환자가 CHK1 활성 억제를 탐지할 수 있는 양으로 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 어쥬번트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)로 처리된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, CHK1 및/또는 CHK2에 의하여 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 제공되고, 이는 이러한 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 포유류에서의 과증식성 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 이는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 치료가 필요한 포유류에서의 아래에 명시한 증상을 포함하는 암을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되고, 여기서 상기 방법은 상기 포유류에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명의 CHK1 억제제(즉, 화학식 I의 화합물)는 DNA 손상물질과 병용으로 투여된다. 일반적으로, DNA 손상물질은 본 발명의 CHK1 억제제에 앞서 투여될 것이다. DNA 손상물질에는 젬자®(젬시타빈), 캄프토사®(이리노테칸 또는 CPT-11), 테모달®(테모졸로미드), 젤로다®(카페시타빈), 하이캄틴®(토포테칸), 시스플라틴, 엘록사틴®(옥살리플라틴), 파라플라틴®(카보플라틴), 캄프토테신, 아라-C(시타라빈), 5-FU(플루오로우라실), 사이톡산®(사이클로포스파미드), 에토포포스® 또는 베페시드®(에토포시드 포스페이트), 부몬®(테니포시드), 아드리아마이신 PFS® 또는 아드리아마이신 RDF®(독소루비신), 다우노루비신, 알림타®(페메트렉시드), 및 방사선이 포함된다. 특정 구체예에서, DNA 손상물질은 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로미드, 카페시타빈, 캄프토테신, 시스플라틴, 아라-C, 및 5-FU로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, DNA 손상물질은 젬시타빈, 이리노테칸, 테모졸로미드 및 카페시타빈에서 선택된다. 특정 구체예에서, DNA 손상물질은 젬시타빈, 이리노테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴 및 시타라빈에서 선택된다. 특정 구체예에서, DNA 손상물질은 젬시타빈 및 이리노테칸에서 선택된다. DNA 손상물질은 승인되거나 권장되는 용량으로 투여된다.

여러 항암제의 활성을 증강시키는 CHK1 억제제의 능력으로 인하여, 광범한 유형의 종양이 본 발명의 조성물 및 방법에 의하여 치료될 수 있을 것으로 예상된다. 이러한 증상에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지 않는다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장관: 식도 (편평세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관상 선종, 융모상 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 윌름 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포 암종, 이행세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (고환종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선양종양, 지방종); 간: 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (그물세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 오스테오크론프로마 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골 유점액 섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 배아종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 희돌기교세포종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립층-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종 (배아 횡문근육종], 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 사마귀 이상형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 유방: 침윤성 유방암종 (침윤성 관상암종 및 침윤성 소엽암종), 등; 및 부신: 신경모세포종. 용어 과증식성 질환에는 앞에서 명시한 증상이 포함된다. 본 명세서에서 사용한 용어 "암세포"에는 앞에서 명시한 증상 중 어느 하나에 의하여 고통받는 세포가 포함된다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포폐암, 비소세포폐암, 신경교종, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암 (간세포암, 담관암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 두경부 편평세포 암종, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프구성 백혈병 포함), 림프종 (외투세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 및 전립선암에서 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 고형 종양 암이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장암에서 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포폐암, 비소세포폐암, 및 신경교종에서 선택된다. 특정 구체예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상물질과 병용으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, DNA 손상물질은 이리노테칸이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 비소세포폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암 (간세포암, 담관암 및 담관암종 포함), 및 위암에서 선택된다. 특정 구체예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상물질과 병용으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, DNA 손상물질은 젬시타빈이다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포폐암, 비소세포폐암, 난소암, 간담도암 (간세포암, 담관암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 및 두경부 편평세포 암종에서 선택된다. 특정 구체예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상물질과 병용으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, DNA 손상물질은 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카보플라틴으로 이루어진 군에서 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프구성 백혈병 포함), 림프종 (외투세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종 포함), 및 전립선암에서 선택된다. 특정 구체예에서, CHK1 억제제는 DNA 손상물질과 병용으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, DNA 손상물질은 시타라빈이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 암의 치료를 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

또 다른 구체예에서, CHK1 및/또는 CHK2에 의하여 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공하고, 이는 이러한 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 암을 예벙하거나 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이러한 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 항암 특성을 가지는 하나 이상의 추가 화합물과 병용으로 투여하는 것을 포함한다.

CHK1 억제제는 광범한 항암제(또는 DNA 손상물질)가 CHK1 의존 세포 주기 체크포인트를 자극할 때, 이러한 물질(들)의 활성을 증강시킬 것으로 기대된다.

본 발명은 포유류에서의 과증식성 질환을 치료하기 위한 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을, 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절체, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제에서 선택되는 항종양제와 함께 포함한다.

본 발명은 또한 포유류에서의 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이는 상기 포유류에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을, 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절체, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제에서 선택되는 항종양제와 병용으로 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예는 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 사용은 또한 DNA 손상물질의 사용을 포함한다.

또 다른 구체예는 과증식성 질환의 치료에서의 사용을 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 과증식성 질환은 앞에서 명시한 증상을 포함하는 암이다. 또 다른 구체예에서, 사용은 또한 DNA 손상물질의 사용을 포함한다.

본 발명은 또한 포유류에서의 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이고, 이는 상당한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 상당한 양의 화학요법제와 함께 포함하고, 여기서 화합물, 입체이성질체 또는 염의 양 및 화학요법제의 양은 함께, 비정상적 세포 성장을 억제하기에 효과적이다. 여러 화학요법제가 당해 분야에 공지이다. 특정 구체예에서, 화학요법제는 핵분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절체, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화된 항체, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 및/또는 프레닐-단백질 트랜스퍼라아제 억제제에서 선택된다.

본 발명은 포유류에서의 비정상적 세포 성장을 억제하는 방법 또는 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 포유류에게 상당한 양의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 방사선 요법과 병용하여 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물 또는 염의 양은 방사선 요법과 병용하여 포유류에서의 비정상적 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료하기에 효과적이다. 방사선 요법을 적용하기 위한 기술이 당해 분야에 공지이고, 이러한 기술은 본 명세서에 설명한 병용 요법에서 이용될 수 있다. 이러한 병용 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본 명세서에 설명한 바와 같이 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물이 비정상 세포를, 죽이기 및/또는 이러한 세포의 성장 억제의 목적을 위한 방사선을 이용한 처리에 더욱 민감해지도록 만들 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 또한 방사선으로 처리하기 위하여 포유류의 비정상 세포를 민감하게 만드는 방법에 관한 것이고, 이는 포유류에게 상당한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 양은 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하기에 효과적이다. 이러한 방법에서 사용될 화합물, 입체이성질체 또는 염의 양은 본 명세서에 설명한 바와 같이 또는 당업자에게 공지인 방법에 의하여 이러한 화합물의 유효량을 규명하는 수단에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예는 과증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 제약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 과증식성 질환은 앞에서 명시한 증상을 포함하는 암일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 용도는 DNA 손상물질의 용도를 또한 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 앞에서 명시한 증상을 포함하는 암 요법을 받는 환자의 치료에서 CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 구체예에서, 용도는 또한 DNA 손상물질의 용도를 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 과증식성 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 과증식성 질환은 앞에서 명시한 증상을 포함하는 암이다. 또 다른 구체예에서, 용도는 DNA 손상물질의 용도를 또한 포함한다.

또 다른 구체예 암 요법을 받는 환자의 치료에서 CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 용도는 DNA 손상물질의 용도를 또한 포함한다.

또 다른 구체예에서, 과증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

또 다른 구체예에서, 암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

병용 요법

본 발명의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 제약학적으로 허용 가능한 염이 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예를 들어 여러 상이한 작용 기작에 의하여 작동하는 항염증 화합물과 병용으로 사용될 수 있다. 제약학적 병용 제형 또는 투약 계획(dosing regimen)의 두 번째 화합물은 바람직하게는, 서로 불리한 영향을 미치지 않도록, 본 발명의 화합물에 대한 보완적인 활성을 가진다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 함께 적절하게 존재한다. 화합물은 단일 제약학적 조성물로 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여시 이는 동시에 또는 임의의 순서로 연속으로 일어날 수 있다. 이러한 연속 투여는 시간 간격이 짧거나 길 수 있다.

본 발명을 설명하기 위하여, 다음의 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예가 본 발명을 제안하는 것이 아니라 단지 본 발명의 실시 방법을 제안함을 의미함을 이해해야 한다. 당업자는 설명된 화학 반응이 본 발명의 여러 다른 화합물을 제조하기 위하여 쉽게 변형될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성이 당업자에게 자명한 변경에 의하여, 예컨대 간섭하는 기를 적절하게 보호하여, 설명된 것 이외의 당해 분야에 공지인 적절한 다른 시약을 사용하여, 및/또는 일반적인 반응 조건 변경하여 성공적으로 수행될 수 있다. 대안으로, 본 명세서에 개시되거나 당해 분야에 공지인 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용성을 가지는 것으로 인지될 것이다.

아래에 설명한 실시예에서, 달리 명시되지 않으면 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 시약은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, 또는 TCI와 같은 시중의 공급자로부터 구입되었고, 달리 명시되지 않으면 추가의 정제 없이 사용되었다.

아래에 제시된 반응은 일반적으로 양압의 질소 또는 아르곤하에 또는 무수 용매 내의 건조 튜브(달리 명시되지 않을 경우)를 사용하여 수행되었고, 반응 플라스크에는 전형적으로 주사기를 통한 물질 및 시약의 도입을 위한 고무 셉타가 끼워졌다. 유리기구는 오븐 건조 및/또는 열 건조되었다.

컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 가지는 Biotage 시스템 (Manufacturer: Dyax Corporation) 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters)(달리 명시되지 않을 경우)에서 수행되었다. ¹H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Varian 인스트루먼트에서 기록되었다. ¹H-NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란(0.00 ppm) 또는 잔류 용매(CDCl₃: 7.26 ppm; CD₃OD: 3.31 ppm; D₂O: 4.79 ppm; (CD₃)₂SO: 2.50 ppm; (CD₃)₂CO: 2.05 ppm; C₆D₆: 7.16 ppm; CD₃CN: 1.94 ppm)를 참조 표준으로 사용하여 CDCl₃, CD₃OD, D₂O, (CD₃)₂SO, (CD₃)₂CO, C₆D₆, CD₃CN 용액(ppm으로 기록됨)으로서 수득되었다. 피크 다중도가 기록될 때, 다음 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중), dt (삼중선의 이중). 커플링 상수는 주어질 경우 Hertz(Hz)로 기록된다.

조제용(preparative) HPLC 방법: 최종 화합물의 일부가 Gilson 506C 시스템 인터페이스, Gilson 155 UV / VIS 디텍터, 819 인젝션 모듈을 구비한 Gilson 215 Nebula 리퀴드 핸들러/ 인젝터, Gilson 322 펌프, 그리고 Waters 25mm X 100mm YMC ODS-AQ Cartridge 120A Part Number: AQ12S111025RC 및 Waters PrepLC 25mm Radial Compression Module을 사용하여 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% CH₃CN)로 정제되었다.

LCMS 방법: 방법 1: 이 방법은 10 mM 암모늄 아세테이트 버퍼: H₂O에 섞인 1% 이소프로필 알코올의 이동상과 함께 5% 내지 95% 유기 구배(CH₃CN)의 구배를 사용하는 Thermo MSQ를 구비한 Agilent 1100 인스트루먼트에서 가동되었다. 사용된 컬럼은 YMC ODS-AQ, 3 um, 120 Angstrom 4.6 x 50mm였다. 이 방법은 4 분의 가동 시간을 채택했고, 사용된 기구는 Thermo MSQ를 구비한 Agilent 1100 인스트루먼트였다.

방법 2: 이 방법은 10 mM 암모늄 아세테이트 버퍼: H₂O에 섞인 1% 이소프로필 알코올의 이동상과 함께 5% 내지 95% 유기 구배(CH₃CN)의 구배를 사용하는 Thermo MSQ를 구비한 Agilent 1100 인스트루먼트에서 가동되었다. 사용된 컬럼은 YMC ODS-AQ, 3 um, 120 Angstrom 4.6 x 50mm였다. 이 방법은 5.5 분의 가동 시간을 채택했고, 사용된 기구는 Thermo MSQ를 구비한 Agilent 1100 인스트루먼트였다.

방법 3: 이 방법은 LCQ Duo M.S를 구비하는 Thermo Separation Product LC 인스트로먼트 컬럼에서 가동되었고, 용매, 구배 및 가동 시간은 방법 2와 동일했다.

실시예 A

CHK1 효소 검사

3 배 연속 희석으로 화합물이 디메틸설폭사이드("DMSO")에 희석된 다음 반응물에 첨가되어 최종 농도가 1%인 DMSO를 제공했다. 화합물이 바쿨로바이러스로부터 정제된, 카복시 말단상의 10 개의 추가 히스티딘 잔기를 포함하는 인간 CHK1 키나아제 도메인, 아미노산 1 내지 273을 사용하는 효소 검사에서 테스트되었다. 기질은 Invitrogen사의 형광 Omnia 펩타이드 S/T11이었다. 검사는 25 ㎕ 반응 부피에 25mM HEPES pH 7.4, 10mM MgCl₂, 1mM DTT, 0.01% Triton-X100, 0.5nM CHK1 효소, 2 μM S/T 11 펩타이드 기질, 60M ATP, 테스트 화합물, 1% DMSO를 포함했다. 검사는 실온에서 백색 384 웰 폴리프로필렌 플레이트(Naperville, IL의 Nunc, Inc로부터 구입 가능)에서 수행되며, 여기 340 nM, 방출 495 nM, Envision 플레이트 리더(Waltham, MA의 PerkinElmer, Inc.)에서 45 분 동안 50 초 마다 데이터를 수집했다. 각 웰로부터 수집된 데이터가 직선에 맞추어졌고, 그 결과로 얻은 비율이 대조군 백분율 계산에 사용되었다. 각각의 테스트 화합물에 대한 IC₅₀ 값이 4-파라미트 피트를 이용하여 대조군 백분율 vs. 화합물 농도 플롯으로부터 결정되었다.

하기의 실시예 1-184가 상기 검사에서 테스트되었고, 5 μM 미만의 IC₅₀을 가지는 것으로 밝혀졌다. 하기 실시예 1-184의 대부분이 상기 검사에서 테스트되었고, 1 μM 미만의 IC₅₀을 가지는 것으로 밝혀졌다.

실시예 B

tert -부틸 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1- 카르복실레이트

단계 A: 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.50 g, 21.2 mmol) 및 트리에틸아민(3.24 mL, 23.3 mmol)을 실온에서 DCM(25 mL)에 넣었다. 이후 트리에틸아민(3.24 mL, 23.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고 DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 컬럼 크로마토그래피(500:3 DCM:MeOH)로 여과하여 tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(4.4 g, 95% 수율)를 제공했다.

단계 B: tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.58 mmol) 및 PtO₂(0.208 g, 0.916 mmol)를 1:1 EtOH:AcOH(10 mL)에 넣고, 50 PSI의 H₂에서 8 시간 동안 수소화했다 (Parr 셰이커). 이후 반응물을 농축하고, 미정제 오일을 DCM에 용해하고, 포화 Na₂CO₃에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(0.99 g, 95% 수율)를 오일로 제공했다.

실시예 C

tert -부틸 3- 메틸피페리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: 1:1 THF-물(100 mL)에 섞인 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트(5.0 g, 30.2 mmol) 및 K₂CO₃(4.2 g, 30.2 mmol)에 벤질 카보노클로리데이트(4.5 mL, 31.7 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에테르(50 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트(7.60 g, 86% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 B: THF(20 mL)에 섞인 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.0 g, 10.3 mmol)에 THF에 섞인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(12.9 mL, 12.9 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. MeI(0.867 mL, 13.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 덥혔다. 실온에서 2 시간 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 붓고, 에테르로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.1 g, 98% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 C: 에탄올(15 mL)에 섞인 1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.0 g, 10.0 mmol)에 LiOH(15.0 mL, 30.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 86℃에서 1 시간 동안 교반했다. 에탄올을 제거하고, 에테르(30 mL)를 첨가했다. 수성층을 분리하고, 포화 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 약 3 내지 약 4의 pH로 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산(2.6 g, 92% 수율)을 오일로 단리했다.

단계 D: DPPA(2.4 mL, 11.1 mmol)를 t-BuOH(17.7 mL, 184.6 mmol)에 섞인 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산(2.5 g, 9.2 mmol) 및 TEA(1.5 mL, 11.1 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 환류 상태에서 가열한 다음, 밀봉된 튜브에 옮기고, 126℃에서 3 일 동안 가열했다. 용매를 제거한 다음, 에테르(50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 43% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 E: MeOH(20 mL)에 섞인 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 4.0 mmol) 및 10% Pd/C(0.21 g, 0.2 mmol)를 H₂ 분위기(1 atm)하에 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올로 세척했다. 여과액을 농축하여 tert-부틸 3-메틸피페리딘-3-일카바메이트(0.62 g, 72% 수율)를 고체로 제공했다.

실시예 D

tert -부틸 3- 메틸피롤리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: 1:1 THF-물(100 mL)에 섞인 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(4.00 g, 24.15 mmol) 및 K₂CO₃(6.68 g, 48.3 mmol)에 벤질 카보노클로리데이트(3.57 mL, 25.36 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 에테르(50 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.45 g, 54% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 B: THF(20 mL)에 섞인 1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.45 g, 13.1 mmol)에 THF에 섞인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(16.4 mL, 16.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. MeI(1.10 mL, 17.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 덥혔다. 실온에서 2 시간 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 붓고, 에테르로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.72 g, 75% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 C: 3M LiOH 용액(14.7 mL, 29.4 mmol)을 에탄올(15 mL)에 섞인 1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.72 g, 9.81 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 78℃ (욕)에서 1 시간 동안 교반했다. 에탄올을 제거하고, 에테르(30 mL)를 첨가했다. 수성층을 분리하고, 포화 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 약 3 내지 약 4의 pH로 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산(2.56 g, 99% 수율)을 오일로 단리했다.

단계 D: DPPA(2.52 mL, 11.67 mmol)를 t-BuOH(27.9 mL, 291.7 mmol)에 섞인 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산(2.56 g, 9.72 mmol) 및 TEA(1.63 mL, 11.7 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 상태에서 가열한 다음, 밀봉된 튜브에 옮기고, 100℃ (욕)에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 에테르(50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 61% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 E: MeOH(20 mL)에 섞인 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.98 mmol) 및 10% Pd/C(0.32 g, 0.30 mmol)를 1 기압의 H₂하에 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올로 세척했다. 여과액을 농축하여 tert-부틸 3-메틸피롤리딘-3-일카바메이트(1.15 g, 96%)를 고체로 제공했다.

실시예 E

(R)- tert -부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트

단계 A: 0℃에서 (얼음욕) (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(10.00 g, 49.93 mmol) 및 트리에틸아민(20.88 mL, 149.8 mmol)의 CH₂Cl₂(100 mL) 용액을 한 방울씩 벤질 카보노클로리데이트(10.54 mL, 74.90 mmol)로 처리하고, 0℃에서 교반했다. 2 시간 후, 혼합물을 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석하고, 얼음처럼 차가운 10% HCl(2 X 30 mL), 물(1 X 30 mL), 포화 NaHCO₃(1 X 30 mL), 및 브라인(1 X 30 mL)으로 연속으로 세척했다. 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 20% EtOAc/헥산(3 L)으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 60)로 정제했다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고, 진공에서 농축하고, 고진공하에 18 시간 동안 건조하여 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 335 (M+H)+.

단계 B: 건조 DMF(50 mL)에 섞인 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 14.95 mmol)의 용액을 건조 DMF(10 mL)에 섞인 미네랄 오일(0.7176 g, 17.94 mmol) 중 소듐 하이드라이드 60%의 현탁액에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 두었다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 한 방울씩 아이오도메탄(1.024 mL, 16.45 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 18 시간에 걸쳐 실온으로 덥혀지도록 두었다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 X 50 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물(3 X 20 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 20% EtOAc/헥산(1.25 L)으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 40M+)로 정제하여 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(4.10 g, 79% 수율)를 오일로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 349 (M+H)+.

단계 C: 메탄올(10 mL)에 섞인 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트(4.00 g, 11.5 mmol)의 용액을 EtOH(20 mL)에 섞인 활성탄소상의 5% Pd(2.44 g, 1.15 mmol)의 현탁액에 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 비우고, N₂로 역충전했다 (3 사이클). 이후 반응 용기를 비우고, H₂ 풍선을 이용하여 H₂로 역충전했다 (3 사이클). 혼합물을 H₂ 분위기하에 1 시간 동안 교반하고, 추가의 10% MeOH/EtOAc(3 X 20 mL)로 세척하며 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 수집한 여과액을 진공에서 농축하여 (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(2.01 g, 82% 수율)를 오일로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 215 (M+H)+.

실시예 F

(R)- tert -부틸 에틸(피페리딘-3-일)카바메이트

단계 A: 건조 DMF(50 mL)에 섞인 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 14.95 mmol, 실시예 E)의 용액을 건조 DMF(10 mL)에 섞인 미네랄 오일(0.7176 g, 17.94 mmol) 중 소듐 하이드라이드 60%의 현탁액에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 두었다. 이후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 한 방울씩 아이오도에탄(1.315 mL, 16.45 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 18 시간에 걸쳐 실온으로 덥혀지도록 두었다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 X 70 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물(3 X 20 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 40M+)로 정제하여 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(5.01 g, 92% 수율)를 오일로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 363 (M+H)+.

단계 B: EtOH:MeOH 의 혼합물(1:1, 50 mL)에 섞인 (R)-벤질 3-(tert-부톡시카보닐(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 13.8 mmol)의 용액을 EtOH(20 mL)에 섞인 10% 활성탄소상 팔라듐(1.47 g, 1.38 mmol)의 현탁액에 N₂ 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 N₂하에 탈기하고 (3 사이클), H₂ 풍선을 이용하여 H₂로 역충전했다 (3 사이클). 이후 혼합물을 H₂ 분위기하에 4 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 5% MeOH/EtOAc(3 X 30 mL)로 세척하며 셀라이트 패드를 통하여 여과했다. 수집한 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 (R)-tert-부틸 에틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 229 (M+H)+.

실시예 G

벤질- 시스 -4- 플루오로피페리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: DCM(10 mL)에 섞인 m-CPBA(7.53 g, 32.7 mmol)의 용액을 DCM(20 mL)에 섞인 tert-부틸 5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(5.00 g, 27.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 포화 소듐 설파이트 용액(20 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액(30 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 tert-부틸 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(5.36 g, 99%)를 오일로 제공했다.

단계 B: DCE(4 mL)에 섞인 tert-부틸 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(5.46 g, 27.4 mmol) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(4.42 g, 27.4 mmol)의 혼합물을 80℃ (욕)에서 18 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL) 및 DCM(30 mL)을 첨가했다. 유기상을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 58%)를 고체로 제공했다.

단계 C: 피리딘(20 mL)에 섞인 트랜스-tert-부틸 4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.10 g, 14.1 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.39 g, 28.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득된 잔류물 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 2:1)로 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-플루오로-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(3.95 g, 75%)를 고체로 제공했다.

단계 D: DMF(30 mL)에 섞인 트랜스-tert-부틸 4-플루오로-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(3.95 g, 10.6 mmol) 및 NaN₃(1.72 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 128℃ (욕)에서 18 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 에테르(100 mL)를 첨가했다. 혼합물을 브라인(2 X 50 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 시스-tert-부틸 3-아지도-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.40 g, 54%)를 제공했다.

단계 E: MeOH(20 mL)에 섞인 시스-tert-부틸 3-아지도-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.40 g, 5.73 mmol) 및 10% Pd/C(0.61 g, 0.57 mmol)의 혼합물을 1 기압 H₂로 충전하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 피리딘(10 mL)에 용해하고, 벤질 카보노클로리데이트(1.61 mL, 11.46 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 시스-tert-부틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.44 g, 22%)를 고체로 제공했다.

단계 F: 디옥산(3.29 mL, 13.2 mmol)에 섞인 4N HCl를 DCM(3 mL)에 섞인 시스-tert-부틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.58 g, 1.65 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 생성된 고체를 물(5 mL)에 용해하고, 에테르(10 mL)로 추출했다. 생성된 수성층을 30% 포타슘 카보네이트를 사용하여 약 10의 pH로 염기화하고, DCM(2 X 30 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 벤질-시스-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.39 g, 94%)를 고체로 제공했다.

실시예 H

tert -부틸-트랜스-4- 메톡시피페리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: 3-클로로벤조퍼옥소산 (51.1 g, 228 mmol)을 DCM(200 mL)에 섞인 5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(33.0 g, 152 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가했다. 0℃에서 10 분 후, 반응물을 실온으로 덥히고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에테르(800 mL)로 희석하고, 1N NaOH 용액(2 X 200 mL), 포화 N₂SO₃ 용액(2 X 100 mL), 브라인(100 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 벤질 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(35.0 g, 99%)를 오일로 제공했다.

단계 B: MeOH(200 mL) 및 물(40 mL)에 섞인 벤질 7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(19.0 g, 81.5 mmol), NaN₃(10.6 g, 163 mmol) 및 NH₄Cl(4.36 g, 81.5 mmol)의 혼합물을 65℃ (욕)에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올을 진공에서 제거했다. 생성된 혼합물을 에테르(2 X 300 mL)로 추출했다. 조합된 에테르층을 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 트랜스-벤질 4-아지도-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(22.0 g, 98%)을 제공했다.

단계 C: 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(31.9 g, 167 mmol)를 DCM(60 mL)에 섞인 트랜스-벤질 4-아지도-3-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트, 트랜스-벤질 3-아지도-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(22.0 g, 79.6 mmol) 및 피리딘(17 mL)의 혼합물에 0℃에서 한 방울씩 첨가했다. 0℃에서 5 분 후, 반응 혼합물을 실온까지 덥혀지도록 두었고, 실온에서 3 일 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)에 용해했다. 혼합물을 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 트랜스-벤질 4-아지도-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물(37 g, 100%)을 제공했다.

단계 D: NaBH₄(3.41 g, 90.3 mmol)를 메탄올(200 mL)에 섞인 CuSO₄-5H₂O(10.73 g, 42.98 mmol)의 용액에 0℃에서 일부분씩 첨가했다. 5 분 후, 메탄올(100 mL)에 섞인 트랜스-벤질 4-아지도-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(37 g, 85.95 mmol; 직전 단계의 혼합 생성물)의 용액을 0℃에서 첨가했다. 첨가 후, 추가의 NaBH₄(10.2 g, 270.6 mmol)를 1 시간 동안에 걸쳐 4 회로 나누어 첨가했다. 0℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 DCM(800 mL)에 용해하고, 물(200 mL), 포화 NH₄Cl 용액(200 mL), 브라인(200 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 DCM(200 mL) 및 TEA(24.0 mL, 171.9 mmol)에 용해하고, 디에틸 포스포로클로리데이트(12.4 mL, 85.95 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 덥히고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물(50 mL)을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 벤질 7-(디에톡시포스포릴)-3,7-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(17.5 g, 55%)를 오일로 제공했다.

단계 E: BF₃ 에테레이트(1.35 mL, 10.6 mmol)를 메탄올(10 mL)에 섞인 벤질 7-(디에톡시포스포릴)-3,7-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(1.96 g, 5.32 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 94%)를 오일로 제공했다.

단계 F: 메탄올(30 mL)에 섞인 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 4.99 mmol) 및 10% Pd/C(0.27 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-4-메톡시피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.30 g, 98%)를 오일로 제공했다.

단계 G: 메탄올(20 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-4-메톡시피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.30 g, 4.88 mmol), 벤즈알데하이드(0.74 mL, 7.32 mmol) 및 아세트산(0.56 mL, 9.76 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. NaCNBH₃(0.46 g, 7.32 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 덥히고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-1-벤질-4-메톡시피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.70 g, 98%)를 제공했고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 H: 6N HCl(5.56 mL, 33.4 mmol)를 디옥산(5 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-1-벤질-4-메톡시피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.7 g, 4.77 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 66℃ (욕)에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 THF(5 mL) 및 6N NaOH 용액(7 mL)에 용해했다. Boc₂O(2.08 g, 9.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-메톡시피페리딘-3-일카바메이트(1.37 g, 90%)를 오일로 제공했다.

단계 I: MeOH(20 mL)에 섞인 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-메톡시피페리딘-3-일카바메이트(1.37 g, 4.28 mmol) 및 10% Pd/C(0.46 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 트랜스-4-메톡시피페리딘-3-일카바메이트(0.99 g, 100%)를 고체로 제공했다.

실시예 I

벤질-트랜스-4- 메틸피페리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: THF(20 mL)에 섞인 Cu(I)I(0.10 g, 0.54 mmol)의 현탁액에 3:1 톨루엔:THF에 섞인 1.40M 메틸마그네슘 브로마이드(15.5 mL, 21.7 mmol)를 -30℃에서 천천히 첨가했다. 상기 온도에서 15 분 동안 교반한 후, THF(10 mL)에 섞인 벤질 7-(디에톡시포스포릴)-3,7-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(2.00 g, 5.43 mmol, 실시예 H, 단계 D)의 용액을 -30℃에서 첨가했다. 이후 혼합물을 2 시간 후에 0℃까지 천천히 덥히고, 0℃에서 2 시간 동안 교반했다. 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 X 30 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 48%)를 오일로 제공했다.

단계 B: 메탄올(30 mL)에 섞인 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.95 g, 2.5 mmol) 및 10% Pd/C(0.13 g, 0.12 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-4-메틸피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.63 g, 100%)를 오일로 제공했다.

단계 C: 메탄올(20 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-4-메틸피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.63 g, 2.52 mmol), 벤즈알데하이드(0.38 mL, 3.78 mmol) 및 아세트산(0.29 mL, 5.03 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. NaCNBH₃(0.24 g, 3.78 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 덥히고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.85 g, 99%)를 제공했고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 D: 6N HCl(4.1 mL, 25mmol)을 디옥산(5 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.85 g, 2.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 66℃ (욕)에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 THF(5 mL) 및 6N NaOH(7 mL)에 용해했다. Boc₂O(1.09 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일카바메이트(0.64 g, 84%)를 고체로 제공했다.

단계 E: 메탄올(10 mL)에 섞인 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일카바메이트(0.64 g, 2.1 mmol) 및 10% Pd/C(0.22 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 트랜스-4-메틸피페리딘-3-일카바메이트(0.43 g, 95%)를 고체로 제공했다.

실시예 J

tert-부틸-트랜스-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트

단계 A: BF₃ 에테레이트(3.10 mL, 24.4 mmol)를 DCM(10 mL)에 섞인 벤질 7-(디에톡시포스포릴)-3,7-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(3.00 g, 8.14 mmol; 실시예 H, 단계 D)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 덥히고, 실온에서 3 일 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.53 g, 17%)를 오일로 제공했다.

단계 B: 메탄올(30 mL)에 섞인 트랜스-벤질 3-(디에톡시포스포릴아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(0.54 g, 1.4 mmol) 및 10% Pd/C(0.074 g, 0.070 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-4-플루오로피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.35 g, 99%)를 오일로 제공했다.

단계 C: 메탄올(20 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-4-플루오로피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.35 g, 1.38 mmol), 벤즈알데하이드(0.21 mL, 2.07 mmol) 및 아세트산(0.16 mL, 2.75 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. NaCNBH₃(0.13 g, 2.07 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 덥히고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-1-벤질-4-플루오로피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.47 g, 99%)를 제공했고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 D: 6N HCl(4.55 mL, 27.30 mmol)을 디옥산(5 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-1-벤질-4-플루오로피페리딘-3-일포스포라미데이트(0.47 g, 1.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 66℃ (욕)에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 THF(5 mL) 및 6N NaOH(7 mL)에 용해했다. Boc₂O(0.60 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.28 g, 67%)를 고체로 제공했다.

단계 E: MeOH(10 mL)에 섞인 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.28 g, 0.91 mmol) 및 10% Pd/C(0.097 g, 0.091 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 트랜스-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.19 g, 96%)를 오일로 제공했다.

실시예 K

tert -부틸-트랜스-4- 사이클로프로필피페리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: THF(20 mL)에 섞인 Cu(I)I(0.15 g, 0.77 mmol)의 현탁액에 THF에 섞인 0.50M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(61.2 mL, 30.6 mmol)를 -30℃에서 천천히 첨가했다. 상기 온도에서 15 분 동안 교반한 후, THF(10 mL)에 용해된 벤질 7-(디에톡시포스포릴)-3,7-디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(2.82 g, 7.66 mmol; 실시예 H, 단계 D)의 용액을 -30℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 천천히 실온까지 덥히고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 X 40 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 트랜스-벤질 4-사이클로프로필-3-(디에톡시포스포릴아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1.84 g, 59%)을 제공했다.

단계 B: 메탄올(30 mL)에 섞인 트랜스-벤질 4-사이클로프로필-3-(디에톡시포스포릴아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트(1.84 g, 4.48 mmol) 및 10% Pd/C(0.48 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-4-사이클로프로필피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.24 g, 100%)를 오일로 제공했다.

단계 C: 메탄올(20 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-4-사이클로프로필피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.24 g, 4.49 mmol), 벤즈알데하이드(0.68 mL, 6.73 mmol) 및 아세트산(0.51 mL, 8.98 mmol)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. NaCNBH₃(0.42 g, 6.73 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 생성된 용액을 실온으로 덥히고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 포화 소듐 바이카보네이트(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축하여 디에틸 트랜스-1-벤질-4-사이클로프로필피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.64 g, 100%)를 제공했고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용했다.

단계 D: 6N HCl(7.46 mL, 44.76 mmol)을 디옥산(5 mL)에 섞인 디에틸 트랜스-1-벤질-4-사이클로프로필피페리딘-3-일포스포라미데이트(1.64 g, 4.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 66℃ (욕)에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 THF(5 mL) 및 6N NaOH(7 mL)에 용해했다. Boc₂O(1.95 g, 8.95 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-사이클로프로필피페리딘-3-일카바메이트(1.20 g, 81%)를 고체로 제공했다.

단계 E: 메탄올(20 mL)에 섞인 tert-부틸 트랜스-1-벤질-4-사이클로프로필피페리딘-3-일카바메이트(1.20 g, 3.63 mmol) 및 10% Pd/C(0.39 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 1 기압의 수소로 충전하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 메탄올(20 mL)로 세척했다. 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸-트랜스-4-사이클로프로필피페리딘-3-일카바메이트(0.87 g, 100%)를 고체로 제공했다.

실시예 L

5- 클로로 -4- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-아민

4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 10.258 mmol)을 -78℃에서 THF(15 mL)에 넣었다. 이후 s-BuLi(16.12 mL, 22.57 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 이후 THF(10 mL)에 섞인 헥사클로로에탄(6.07 g, 25.6 mmol)을 빠르게 첨가하고, 반응물을 추가로 30 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭(quenching)하고, 헥산으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 컬럼 크로마토그래피(헥산)으로 정제하여 5-클로로-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.1 g, 62% 수율)을 제공했다.

5-클로로-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 9.18 mmol)을 0℃에서 THF(15 mL)에 넣었다. TBAF(10.094 mL, 10.094 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 포화 NaHCO₃수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 컬럼 크로마토그래피(500:6 DCM:MeOH)로 정제하여 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.4 g, 89% 수율)을 제공했다.

5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.2 g, 7.0 mmol)을 0℃에서 발연질산(10 mL)에 천천히 첨가했다. 첨가를 완료한 즉시, 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, 얼음으로 퀀칭했다. 침전물이 형성될 때까지 물을 첨가했고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 생성물 5-클로로-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.3 g, 86% 수율)을 제공했다.

5-클로로-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.20 g, 5.57 mmol)을 6M HCl(30 mL)에 넣었다. 이후 SnCl₂(5.28 g, 27.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 이후 반응물을 1M NaOH 및 얼음의 혼합물에 부었다. 이후 생성된 현탁액의 pH를 8로 상승시킨 다음, 3:1 DCM:i-PrOH로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 10:1 헥산:DCM으로 트리터레이션(trituration)하여 생성물 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.8 g, 77% 수율)을 제공했다.

실시예 1

N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: 에틸 아세테이트("EtOAc"; 500 mL)에 섞인 3-클로로벤조퍼옥소산(121 g, 698 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 한 방울씩 0℃에서 EtOAc(1.5 L)에 섞인 1H-피롤로[2,3-b]피리딘(75.0 g, 635 mmol)에 첨가했다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고진공하에 건조하여 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥사이드, 3-클로로벤조산 염(135 g, 73% 수율)을 고체로 제공했다. 이 물질을 물(500 mL)에 용해하고, pH가 약 9 내지 10이 되도록 30% 포타슘 카보네이트 수용액을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 약 0-5℃로 냉각했다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공하에 건조하여 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥사이드(42 g, 67% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: 테트라메틸암모늄 브로마이드(72 g, 470 mmol)를 DMF(500 mL)에 섞인 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥사이드(42 g, 313 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 이어서 메탄설폰산 무수물(109 g, 626 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온으로 덥히고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물(200 mL)을 첨가하고, 50% NaOH을 첨가하여 용액을 중화했다. 이후 생성된 용액을 물(500 mL)로 더 희석하고, 0℃로 냉각했다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 헹구고, CH₂Cl₂/MeOH(500 mL, 3:1 v/v)에 희석했다. 이 용액을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축하여 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(33 g, 53% 수율)을 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.05 (br s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H); LCMS (APCI+) m/z 196.9, 198.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.59 분 (방법 1).

단계 C: 소듐 하이드라이드(8.37 g, 209 mmol; 60% 오일 분산물)를 THF(500 mL)에 섞인 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(33.0 g, 167 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가했다. 반응물을 15 분 동안 교반했다. 이후 클로로트리이소프로필실란(38.7 g, 201 mmol)을 한번에 첨가했다. 현탁액을 실온으로 덥히고, 30 분 동안 교반했다. 이후 현탁액을 약 0-5℃로 냉각하고, 포화 NH₄Cl 수용액(약 200 mL)으로 퀀칭했다. 수성상을 헥산(3 X 300 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 진공에서 농축했다. 잔류물을 헥산으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50 g, 84% 수율)을 오일로 산출했고, 이는 방치하자 곧 고화되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (d, Hz, 2H), 6.59 (d, 1H), 1.88- 1.80 (m, 3H), 1.11 (d, 18 H).

단계 D: THF(2 L)에 섞인 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50 g, 141.5 mmol)을 -78℃에서 한 방울씩 tert-부틸리튬(166.5 mL, 283.0 mmol, 펜탄에서 1.7M)으로 처리했다. 이후 반응물을 15 분 동안 교반했다. 이후 THF(200 mL)에 섞인 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(49.08 g, 155.6 mmol)를 한 방울씩 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 교반했다. 2 시간 후, 반응물을 -78℃에서 포화 NH₄Cl 수용액(200 mL)으로 퀀칭했다. 수성상을 헥산으로 추출했다. 조합된 헥산상을 건조하고 (MgSO₄), 헥산으로 용리하는 실리카겔의 플러그를 통과시켰다. 조합된 헥산 분획을 진공에서 농축하여 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(36.1 g, 87% 수율)을 오일로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.13 (d, 18H).

단계 E: THF(600 mL)에 섞인 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(28.0 g, 95.7 mmol)을 -78℃에서 한 방울씩 sec-부틸리튬(150 mL, 211 mmol; 사이클로헥산에서 1.4M)으로 처리했다. 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 THF(100 mL)에 섞인 퍼브로모메탄(79.4 g, 239 mmol)을 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 수용액으로 퀀칭했다. 수성상을 헥산으로 추출했다. 조합된 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 진공에서 농축했다. 수득한 오일을 헥산으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30 g, 84% 수율)을 오일로 제공했고, 이는 방치하자 곧 고화되었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.11 (d, 18H).

단계 F: TBAF·3H₂O(80.8 mL, 80.8 mmol; THF에서 1.0M 용액)를 THF(200 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(30.0 g, 80.8 mmol)에 실온에서 첨가했다. 반응물을 20 분 동안 교반한 다음, 물(200 mL) 및 에테르(500 mL)를 첨가했다. 수성상을 에테르로 추출했다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 진공에서 농축했다. 고체를 EtOAc로부터 결정화하여 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(12.5 g, 72% 수율)을 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.06 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H); LCMS (APCI+) m/z 214.9, 216.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.75 분 (방법 1).

단계 G: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10 g, 47 mmol)을 발연질산(50 mL)에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. 얼음(300 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 덥혀지도록 두었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고진공하에 건조하여 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(9.2 g, 76% 수율)을 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 13.63 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, 1H).

단계 H: 틴 (II) 클로라이드(10 g, 54 mmol)를 6N HCl(200 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(9.0 g, 35 mmol)에 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 천천히 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 6N NaOH를 첨가하여 반응 pH를 7로 상승시켰다. 이후 수성층을 CHCl₃/i-PrOH(3:1)로 추출했다. 조합된 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 진공에서 농축하여 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(5.1 g, 64% 수율)을 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.18 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.21 (s, 2H); LCMS (APCI+) m/z 229.9, 231.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.11 분 (방법 1).

단계 I: CH₂Cl₂(200 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(3.0 g, 13 mmol)의 용액을 니코틴산(3.2 g, 26 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(6.6 g, 26 mmol) 및 트리에틸아민(6.6 g, 65 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(4 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (200 mL). 수성상을 CH₂Cl₂(1 X 200 mL)로 추출하고, 수성상을 여과했다. 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(3.5 g, 80% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.09 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.32 (d. 1H), 8.26 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H); LCMS (APCI+) m/z 336.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.19 분 (방법 1).

단계 J: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(120 mg, 0.358 mmol)의 용액을 tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(359 mg, 1.79 mmol)로 처리하고, 160℃에서 20 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 20-80% CH₃CN/물 구배; 20 CV)로 정제하여 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(60 mg, 32% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.10 (br s, 1H), 9.27 (m, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.54-4.78 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 3H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.92-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS (APCI+) m/z 515.1, 517.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.83 분 (방법 1).

단계 K: TFA(5 mL)에 섞인 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(50 mg, 0.097 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, 용액을 2N HCl 에테르 용액에 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(22 mg, 52% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.06 (s, 1H), 10.47 (br s, 1H), 9.38 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (br s, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417.0 (M+H)+, 체류시간 = 1.78 분 (방법 1).

실시예 1A

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)니코틴아미드

단계 A: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.298 mmol, 실시예 1, 단계 I)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(179 mg, 0.895 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J에 설명한 바와 같이 고체 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(52 mg, 34% 수율)를 제조했다.

단계 B: tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트로 대체하여, 실시예 1, 단계 K에 설명한 바와 같이 고체 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(12 mg, 33% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.06 (d, 1H), 10.47 (br s, 1H), 9.39 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 7.92 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.22-3.08 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.50-1.27 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417.0 (M+H)+, 체류시간 = 1.78 분 (방법 1).

실시예 1B

(S)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)니코틴아미드

단계 A: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.298 mmol, 실시예 1, 단계 I)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (S)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(179 mg, 0.895 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J에 설명한 바와 같이 (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(63 mg, 41%)를 제조했다.

단계 B: tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트로 대체하여, 실시예 1, 단계 K에 설명한 바와 같이 (S)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(8 mg, 20% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.93 (d, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.56-8.41 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 3.45-323 (m, 2H), 3.18-2.98 (m, 4H), 1.87-1.51 (m, 1H), 1.48-1.13 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417.0 (M+H)+, 체류시간 = 1.78 분 (방법 1).

실시예 2

N-(5- 브로모 -4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

N,N-디메틸피페리딘-3-아민(115 mg, 0.895 mmol)을 n-BuOH에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.298 mmol)에 첨가했다. 반응물을 160℃에서 20 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 0-60% CH₃CN/물 구배; 20 CV)로 정제하여 N-(5-브로모-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(60 mg, 45.4% 수율)를 고체로 산출했다. 고체를 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 용액을 에테르에 섞인 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 N-(5-브로모-4-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 10.91 (d, 1H), 10.63 (br s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.27-3.06 (m, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.59-1.32 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 443, 445 (M+H)+, 체류시간 = 1.90 분 (방법 1).

실시예 3

N-(4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(20 mg, 0.060 mmol; 실시예 1, 단계 I)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(60 mg, 0.30 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(6 mg, 83% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.91 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.43 (dt, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417 (M+H)+, 체류시간 = 1.87 분 (방법 1).

실시예 3A

(S)-N-(4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(400 mg, 1.19 mmol; 실시예 1, 단계 I)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(717 mg, 3.58 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 고체 (S)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(160 mg, 86% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.99 (d, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.61 (dt, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (br s, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.12-2.01 (m 1H), 1.69-1.60 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417 (M+H)+, 체류시간 = 1.87 분 (방법 1).

실시예 3B

(R)-N-(4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(400 mg, 1.19 mmol)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(717 mg, 3.58 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 고체 (R)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(64 mg, 13% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.98 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.59 (dt, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H0, 3.57-3.46 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417 (M+H)+, 체류시간 = 1.94 분 (방법 1).

실시예 4

N-(5- 브로모 -4-(2,7- 디아자스피로[4.4]노난 -2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-카르복실레이트(135 mg, 0.597 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 N-(5-브로모-4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(8 mg, 33% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.03 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.58-9.39 (m, 2H), 9.31 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.63 (dt, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 441, 443 (M+H)+, 체류시간 = 1.87 분 (방법 1).

실시예 5

(R)-N-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)니코틴아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(333 mg, 1.79 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(200 mg, 0.597 mmol)에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 잔류물을 크로마토그래피(SP4, C-18 25M+ 컬럼, 10-90% CH₃CN/물의 구배, 30CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(105 mg, 35.1 % 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(90 mg, 0.18 mmol)를 TFA(5 mL)에 용해하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 최소량의 메탄올에 용해했다. 용액을 디옥산에 섞인 4N HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(20 mg, 28% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.01 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.38 (br s, 3H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.75-3.67 (m 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 401, 403 (M+H)+, 체류시간 = 1.94 분 (방법 1).

실시예 6

(S)-N-(5- 브로모 -4-(3-(( 이소프로필아미노 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

DIEA(0.023 mL, 0.133 mmol)를 CH₂Cl₂:DMF(1:1, 3 mL)에 섞인 (S)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(70 mg, 0.13 mmol; 실시예 3A) 및 프로판-2-온(77.4 mg, 1.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 NaBH(OAc)₃(57 mg, 0.26 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 Na₂CO₃의 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출했다. 유기상을 조합하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC(Gilson system)로 정제했다. 이후 단리된 생성물을 최소한의 CH₂Cl₂(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르(10 mL)에 섞인 1M HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 (S)-N-(5-브로모-4-(3-((이소프로필아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(40 mg, 53% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.08 (d, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.76 (dt, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.22 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 459.1, 460.1 (M+H)+.

실시예 7

(R)-N-(4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 벤즈아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(100 mg, 0.435 mmol)을 사용하고, 니코틴산을 벤조산(112 mg, 0.913 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 I에 설명한 바와 같이 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈아미드(10 mg, 7% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.16 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.64-7.52 (m, 5H); LCMS (APCI+) m/z 333.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.11 분 (방법 2).

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드를 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈아미드(75 mg, 0.22 mmol)로 대체하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(130 mg, 0.67 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 (R)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(15 mg, 37% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.85 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 7.93 (dd, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 414.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.30 분 (방법 2).

실시예 8

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)니코틴아미드

단계 A: 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 10.26 mmol)을 사용하고, 퍼브로모메탄을 헥사클로로에탄(6.07 g, 25.64 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 E에 설명한 바와 같이 5-클로로-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.1 g, 62% 수율)을 제조했다.

단계 B: THF(15 mL)에 섞인 5-클로로-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3.0 g, 9.2 mmol)을 0℃에서 한 방울씩 TBAF(10.1 mL, 10.1 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 퀀칭하고, CH₂Cl₂로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제물을 1.2% MeOH:CH₂Cl₂를 사용하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.4 g, 89% 수율)을 제공했다.

단계 C: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.2 g, 7.0 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 G에 설명한 바와 같이 5-클로로-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.3 g, 86% 수율)을 제조했다.

단계 D: 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 5-클로로-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.20 g, 5.56 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 H에 설명한 바와 같이 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.8 g, 77% 수율)을 제조했다. LCMS (APCI+) m/z 186.2 (M+H)+.

단계 E: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민을 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(400 mg, 2.155 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 I에 설명한 바와 같이 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.42 g, 67% 수율)를 제조했다. LCMS (APCI+) m/z 291.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.45 분 (방법 2).

단계 F: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드를 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(200 mg, 0.688 mmol)로 대체하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(276 mg, 1.38 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(90 mg, 74% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.01 (d, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.21-8.17 (m, 4H), 7.84 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 371 (M+H)+, 체류시간 = 1.95 분 (방법 2).

실시예 9

(R)-N-(5- 클로로 -4-(3-( 이소프로필아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

프로판-2-온(104 mg, 1.80 mmol)을 사용하고, (S)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드를 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(43 mg, 0.089 mmol)를 대체하여, 실시예 6에 설명한 바와 같이 (R)-N-(5-클로로-4-(3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(30 mg, 64% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.20-9.19 (m, 1H), 8.88-8.83 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 413.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.06 분 (방법 2).

실시예 10

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-메 틸니코틴아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민을 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 1.1 mmol)으로 대체하고, 니코틴산을 5-메틸니코틴산(310 mg, 2.26 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 I에 설명한 바와 같이 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드(250 mg, 76% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8.94 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 305 (M+H)+, 체류시간 = 2.66 분 (방법 2).

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드를 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드(230 mg, 0.755 mmol)로 대체하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(378 mg, 1.89 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드 하이드로클로라이드(70 mg, 19% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.94 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 385.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.09 분 (방법 2).

실시예 11

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-클 로로니코틴아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민을 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 1.1 mmol)으로 대체하고, 니코틴산을 5-클로로니코틴산(357 mg, 2.26 mmol)으로 대체하여, 실시예 1, 단계 I에 설명한 바와 같이 5-클로로-N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(320 mg, 91% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 9.08 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H); LCMS (APCI+) m/z 326 (M+H)+, 체류시간 = 2.94 분 (방법 2).

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드를 5-클로로-N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.35 g, 1.1 mmol)로 대체하고, 부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.647 g, 3.23 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-클로로니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.13 g, 85% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.87 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.42-1.31 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 405, 407 (M+H)+, 체류시간 = 2.21 분 (방법 2).

실시예 12

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: THF(50 mL)에 섞인 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.0 g, 32.8 mmol)를 0℃로 냉각하고, NaH(1.64 g, 41.0 mmol, 60% 오일 분산물)를 첨가했다. 15 분 후, 트리이소프로필실릴클로라이드("TIPS-Cl"; 6.94 mL, 32.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 헥산(40 mL)으로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0 g, 99% 수율)을 오일로 제공했다.

단계 B: -78℃에서 s-BuLi(59.3 mL, 71.2 mmol, 사이클로헥산에서 1.4M)를 THF(100 mL)에 섞인 4-클로로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0 g, 32.4 mmol)에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반했다. THF(50 mL)에 섞인 I₂(20.5 g, 80.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 20 분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 mL) 및 포화 소듐 설파이트 용액(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 헥산(200 mL)으로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 THF(50 mL)에 용해하고, TBAF(32.4 mL, 32.4 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄("DCM"; 20 mL)에 현탁시키고, 10 분 동안 교반했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 4-클로로-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6.6 g, 73% 수율)을 고체로 제공했다.

단계 C: 0℃에서 NaH(0.960 g, 24.0 mmol, 미네랄 오일에 섞인 60% 분산물)를 디메틸폼아미드("DMF"; 40 mL)에 섞인 4-클로로-5-아이오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.57 g, 20.0 mmol)에 첨가하고, 0℃에서 20 분 동안 교반했다. 벤젠설포닐 클로라이드(2.82 mL, 22.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물(200 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 교반했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 4-클로로-5-아이오도-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(8.20 g, 98% 수율)을 제공했다.

단계 D: DMF(10 mL)에 섞인 4-클로로-5-아이오도-1-(페닐설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.0 g, 4.8 mmol), Cu(I)I(0.910 g, 4.78 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(2.1 mL, 16.7 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과했다. 여과액을 물(15 mL), 브라인(15 mL)으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축했다. 잔류물을 1:1 CH₂Cl₂/헥산으로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-1-(페닐설포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.4 g, 81% 수율)을 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 8.80 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.07 (d, 1H); LCMS (APCI+) m/z 360.9, 362.9 (M+H)+.

단계 E: 2M LiOH(19.1 mL, 38.2 mmol)의 용액을 THF(20 mL)에 섞인 4-클로로-1-(페닐설포닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4.59 g, 12.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 포화 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 혼합물을 약 8의 pH로 중화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출했다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축하여 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.5 g, 91% 수율)을 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.54 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.71 (d, 1H); LCMS (APCI+) m/z 220.9 (M+H)+.

단계 F: 4-클로로-5-(트리플루오로메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.18 g, 0.84 mmol)을 0℃에서 발연질산(1.68 mL, 33.5 mmol)에 천천히 첨가하고, 10 분 동안 교반했다. 얼음(20 g)에 이어 물(30 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.20 g, 90% 수율)을 고체로 제공했다.

단계 G: 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도의 SnCl₂ 디하이드레이트(0.85 g, 3.77 mmol)를 6M HCl(5 mL)에 섞인 4-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.20 g, 0.75 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 6N NaOH 용액을 사용하여 약 8의 pH로 중화했다. 혼합물을 CHCl₃:IPA(3 X 30 mL; 3:1)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.16 g, 89% 수율)을 고체로 단리했다.

단계 H: 트리에틸아민("TEA"; 0.50 mL, 3.61 mmol)을 DCM(10 mL)에 섞인 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.17 g, 0.72 mmol), 니코틴산(0.18 g, 1.44 mmol) 및 BOP-Cl(0.37 g, 1.44 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가했다 (10 mL). 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(80 mg, 0.2 mmol, 32% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 I: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(80 mg, 0.2 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.14 g, 0.70 mmol)를 143℃ (욕)에서 32 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(2 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.047 g, 39% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.43 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.42 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 405.1 (M+H)+.

실시예 13

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: THF(20 mL)에 섞인4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2.00 g, 6.84 mmol)을 -78℃에서 30 분 동안 s-BuLi(12.5 mL, 15.0 mmol, 사이클로헥산에서 1.4M)에 첨가했다. THF(15 mL)에 섞인 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(5.39 g, 17.1 mmol)를 첨가하고, 이를 -78℃에서 20 분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가하고, 헥산(50 mL)으로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 THF(10 mL)에 용해하고, THF(6.84 mL, 6.84 mmol)에 섞인 TBAF(6.84 mL, 6.84 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.63 g, 60% 수율)을 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 155.1 (M+H)+.

단계 B: 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.63 g, 4.09 mmol)을 0℃에서 발연질산(8.18 mL, 164 mmol)에 천천히 첨가하고, 5 분 동안 천천히 교반했다. 얼음(20 g)에 이어 물(40 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 4,5-디플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.65 g, 80% 수율)을 고체로 제공했다.

단계 C: 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 SnCl₂ 디하이드레이트(3.68 g, 16.3 mmol)를 6M HCl(5 mL)에 섞인 4,5-디플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(0.65 g, 3.26 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 6N NaOH 용액을 사용하여 혼합물을 약 8의 pH로 중화했다. 혼합물을 CHCl₃:IPA(3 X 30 mL; 3:1)로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.45 g, 2.66 mmol, 81% 수율)을 고체로 단리했다.

단계 D: 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.70 g, 3.90 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.22 g, 1.30 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 피리딘을 제거했다. THF(5 mL) 및 2N LiOH(3 mL)를 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반했다. THF를 제거하고, 물(20 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 N-(4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.33 g, 92% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 E: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.21 g, 0.77 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.31 g, 1.53 mmol) 및 DIEA(0.13 mL, 0.77 mmol)을 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.23 g, 66% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.89 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.64 (dt, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17 (br s, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 355.1 (M+H)+.

실시예 14

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: 트리에틸아민(0.130 mL, 0.931 mmol), Boc₂O(81 mg, 0.373 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘("DMAP"; 19 mg, 0.155 mmol)을 CH₂Cl₂ (5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(160 mg, 0.31 mmol, 실시예 1A)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 1.6% CH₃OH/CH₂Cl₂로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 89% 수율)를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 615, 617 (M+H)+, 체류시간 = 4.08 분 (방법 2).

단계 B: 톨루엔/물(10:1 혼합물, 4.4 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 0.276 mmol), 사이클로프로필보론산(95 mg, 1.10 mmol), K₃PO₄ (205 mg, 0.967 mmol), Pd(OAc)₂ (6.20 mg, 0.0276 mmol), 및 트리사이클로헥실포스핀(9.3 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 탈기하고, 80℃에서 15 시간 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 두었다. 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출했다. 유기상을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5 내지 95% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 51% 수율)를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 577.2 (M+H)+, 체류시간 = 4.01 분 (방법 2).

단계 C: (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(81 mg, 0.14 mmol)를 실시예 1, 단계 K에 설명한 바와 같이 TFA에 이어 에테르에 섞인 2M HCl로 처리하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(33 mg, 48% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.16 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.72 (dt, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.39-1.27 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 377.2 (M+H)+, 체류시간 = 2.12 분 (방법 2).

실시예 15

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)이소부티르아미드

단계 A: 이소부티르산(306 mg, 3.48 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(885 mg, 3.48 mmol) 및 트리에틸아민(880 mg, 8.69 mmol)를 DCM(200 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.74 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(4 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (200 mL). 수성상을 DCM(200 mL)으로 3 회 추출했다. 이후 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 건조하여 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 20-100% CH₃CN/물 구배; 20 CV)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(158 mg, 30% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.03 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.12 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 299.9, 301.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.02 분 (방법 3).

단계 B: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(327 mg, 1.63 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(140 mg)에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축했다. 이후 잔류물을을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% gradient CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3일카바메이트(105 mg, 47% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3일카바메이트(90 mg, 0.19 mmol)를 TFA(5 mL)에 용해하고, 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, 최소량의 메탄올에 용해했다. 용액을 디옥산에 섞인 4N HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(65 mg, 91% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.78 (d, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 3.52-3.27 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.16 (d, 6H). LCMS (ACPI+) m/z 380, 382 (M)+, 체류시간 = 1.84 분 (방법 1).

실시예 16

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)벤즈아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(162 mg, 0.81 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈아미드(90 mg, 0.27 mmol, 실시예 7, 단계 A)에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축했다. 이후 잔류물을 크로마토그래피(SP4, C-18 25M+ 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-벤즈아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(61 mg, 44% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(3-벤즈아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 TFA(5 mL)에 용해하고, 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 최소량의 메탄올에 용해했다. 용액을 에테르에 섞인 2N HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(26 mg, 72% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.92 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (br s, 3H), 8.03 (d, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 414, 416 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분 (방법 1).

실시예 17

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(384 mg, 1.79 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(200 mg, 0.597 mmol, 실시예 1, 단계 I)에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축했다. 이후 잔류물을 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+ 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(51 mg, 0.096 mmol)를 TFA(5 mL)에 용해하고, 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 최소량의 메탄올에 용해했다. 용액을 디옥산에 섞인 4N HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(33 mg, 80% 수율)를 고체로 산출한다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.99 (d, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.99-8.86 (m, 3H), 8.58 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (br s, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.48-1.25 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 431.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.02 분 (방법 1).

실시예 18

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 틸벤즈아미 드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.250 g, 1.09 mmol), 3-메틸벤조산(311 mg, 2.28 mmol), BOP-Cl(581 mg, 2.28 mmol), 및 트리에틸아민(0.757 mL, 5.43 mmol)을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(3 mL)를 첨가했다. 반응물을 추가로 10 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 이후 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 10:1 DCM:MeOH로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸벤즈아미드(210 mg, 55.5% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸벤즈아미드(210 mg, 0.60 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(360 mg, 1.8 mmol)를 155℃에서 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 47% 수율)를 제공했다.

단계 C: 실온에서 DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(123 mg, 0.233 mmol)를 TFA(1 mL)로 처리하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 최소한의 DCM에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.102 g, 87.4% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.49-1.26 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 428, 430 (M+H)+, 체류시간 = 2.68 분 (방법 2).

실시예 19

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-6-메 틸니코틴아미 드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(250 mg, 1.09 mmol), 6-메틸니코틴산(313 mg, 2.28 mmol), BOP-Cl(581 mg, 2.28 mmol), 및 트리에틸아민(0.757 mL, 5.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(3 mL)를 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 추가로 교반한 다음, 물에 부었다. 이후 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 10:1 DCM:MeOH으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸니코틴아미드(260 g, 68.5% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸니코틴-아미드(260 mg, 0.745 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(447 mg, 2.23 mmol)를 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(6-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(12 mg, 3% 수율)를 제공했다.

단계 C: 실온에서 DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(6-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(12 mg, 0.023 mmol)를 TFA(1 mL)로 처리했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 최소량에서 DCM에 용해한 다음, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메틸니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.004 g, 33% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.02-8.99 (m, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.25-3,17 (m 1H), 3.15-3.06 (m 2H), 2.67 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.46-1.31 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 429, 431 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분 (방법 2).

실시예 20

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-메 틸니코틴아미 드

단계 A: 5-메틸니코틴산(477 mg, 3.48 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(885 mg, 3.48 mmol) 및 트리에틸아민(880 mg, 8.69 mmol)를 DCM(200 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.74 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(4 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (200 mL). 수성상을 DCM(200 mL)으로 한 번 추출한 다음, 수성상을 여과했다. 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드(228 mg, 37.6% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(172 mg, 0.859 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드(100 mg, 0.286 mmol)에 첨가하고, 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 잔류물을 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 90/10 내지 10/90, 30CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(47 mg, 31.0% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(40 mg, 0.076 mmol)를 TFA(5 mL)에 용해하고, 30 분 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 최소량의 메탄올에 용해했다. 용액을 한 방울씩 디옥산에 섞인 4N HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸니코틴아미드 하이드로클로라이드(24 mg, 74% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 10.29 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 7.63 (s, 1H), 3.48-3.27 (m, 2H), 3.26-3.02 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 429, 431 (M+H)+, 체류시간 = 1.90 분 (방법 1).

실시예 21

N-(5- 브로모 -4-( 테트라하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6(2H,7H,7 aH )-일)-1H-피 롤로[2,3-b]피리 딘-3-일) 니코틴아미드

단계 A: 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(2.50 g, 21.2 mmol) 및 트리에틸아민(3.24 mL, 23.3 mmol)을 실온에서 DCM(25 mL)에 넣었다. 이후 디-tert-부틸 디카보네이트(4.85 g, 22.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제물을 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피(500:3 DCM:MeOH)로 정제하여 tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(4.4 g, 95.3% 수율)를 제공했다.

단계 B: tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 4.58 mmol) 및 PtO₂(0.208 g, 0.916 mmol)를 1:1 EtOH:AcOH(10 mL)에 넣고, 50 PSI에서 H₂하에 8 시간 동안 흔들었다. 이후 반응물을 농축했다. 미정제 오일을 DCM에 용해하고, 포화 Na₂CO₃에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일인 생성물, tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(0.99 g, 95.5% 수율)를 제공했다.

단계 C: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.250 g, 0.746 mmol)를 사용하고, tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(0.506 g, 2.24 mmol)로 대체하여, 실시예 1, 단계 J 및 K에 설명한 바와 같이 N-(5-브로모-4-(테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6(2H,7H,7aH)-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.060 g, 79% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.14 (d, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 3.09-3.01 (m 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 441, 443 (M+H)+, 체류시간 = 2.04 분 (방법 2).

실시예 22

N-(5- 브로모 -4-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.30 mmol), tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(240 mg, 1.19 mmol) 및 DIEA(0.0520 mL, 0.30 mmol)를 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트:MeOH, 10:1)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl를 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(93 mg, 59% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.14 (d, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.71 (dt, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 415, 417 (M+H)+.

실시예 23

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복스아미드

단계 A: TEA(0.61 mL, 4.35 mmol)를 DCM(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.20 g, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산(0.17 g, 1.13 mmol) 및 BOP-Cl(0.33 g, 1.30 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, LiOH 용액(3 mL, 2N)을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드(0.22 g, 69% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드(0.22 g, 0.602 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.362 g, 1.81 mmol)를 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.113 g, 36% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.94 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (br s, 3H), 8.06 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.49 (d, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 445 (M+H)+.

실시예 24

N-(5- 브로모 -4-(3-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

n-BuOH(3 mL) 및 2-(피롤리딘-3-일)피리딘(133 mg, 0.9 mmol)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.3 mmol, 실시예 1, 단계 I)를 밀봉된 튜브에서 48 시간 동안 160℃로 가열했다. 냉각한 후, 반응물을 건조하여 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 N-(5-브로모-4-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(29 mg)를 고체로 산출했다. 이 고체를 MeOH(1 mL)에 용해한 다음, 용액을 디옥산에 섞인 4N HCl 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-(3-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(35 mg, 25% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.07 (d, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.94-8.91 (m, 1H), 8.72-8.66 (m, 2H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.92-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.20 (br s, 2H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.80-3.67 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 463, 465 (M+H)+, 체류시간 = 2.78 분 (방법 1).

실시예 25

N-(4-(3- 아미노아제티딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: n-BuOH(3 mL) 및 tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(154 mg, 0.9 mmol)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.3 mmol, 실시예 1, 단계 I)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 110℃로 가열했다. 냉각한 후, 반응물을 건조하여 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아제티딘-3-일카바메이트(54 mg, 37% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아제티딘-3-일카바메이트(54 mg, 0.11 mmol)를 TFA(3 mL)에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응물을 건조하여 농축했다. 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 이를 4N HCl 디옥산 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, DCM으로 헹구고, 고진공하에 건조하여 N-(4-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(41 mg, 96% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.45 (d, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.57 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.76 (br s, 3H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 387, 389 (M+H)+, 체류시간 = 1.63 분 (방법 1).

실시예 26

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-4-플 루오로벤즈아미 드

단계 A: 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.15 mL, 1.30 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 피리딘을 제거했다. THF(5 mL) 및 2N LiOH(3 mL)를 첨가하고, 20 분 동안 교반했다. THF를 제거하고, 물(20 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드(0.24 g, 77% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드(0.24 g, 0.67 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.40 g, 2.01 mmol)를 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 20-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-4-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.14 g, 41% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.94 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.26 (s, 1H),8.17-8.-9 (m, 6H), 7.65 (br s, 1H), 7.42 (t, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H) ; LCMS (APCI+) m/z 432 (M+H)+.

실시예 27

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피발아미드

단계 A: 피바로일 클로라이드(0.12 mL, 0.98 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.15 g, 0.65 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 피리딘을 제거했다. THF(5 mL) 및 2N LiOH(3 mL)를 첨가하고, 20 분 동안 교반했다. THF를 진공에서 제거하고, 물(20 mL)을 수성 잔류물에 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피발아미드(0.128 g, 62% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피발아미드(0.128 g, 0.407 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.245 g, 1.22 mmol)를 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 30-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 여과하여 고체를 제공했다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피발아미드 하이드로클로라이드(66 mg, 32% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.18-8.07 (m, 3H), 3.49-3.31 (4H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.55-2.42 (m, 1H), 1.28 (s, 9H); LCMS (APCI+) m/z 394 (M+H)+.

실시예 28

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피라진-2- 카르복스아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.200 g, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 피라진-2-카복실산(0.227 g, 1.83 mmol), BOP-Cl(0.465 g, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 ml, 4.35 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(3 mL)를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 추가로 교반한 다음, 물에 부었다. 이후 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척한 다음, 10:1 DCM:MeOH으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드(0.180 g, 61% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드(0.180 g, 0.536 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.322 g, 1.61 mmol)를 n-BuOH(2 mL)에 넣고, 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에서5 내지 95% ACN, Gilson system)로 정제하여 생성물, (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(피라진-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.105 g, 38% 수율)을 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(피라진-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.060 g, 0.12 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에서 0 내지 50% ACN, Gilson system)로 정제했다. 이후 생성된 생성물 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.019 g, 33% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.69 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.49-1.47 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 416, 418 (M+H)+.

실시예 29

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 0℃의 피리딘(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol)의 용액을 한 방울씩 사이클로프로판카보닐 클로라이드(118.3 ㎕, 1.304 mmol)로 처리했다. 혼합물을 0℃에서 60 분 동안 교반한 다음, 피리딘을 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 THF(10 mL)에 용해하고, 물(1 mL)에 섞인 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(109.5 mg, 2.61 mmol)로 처리했다. 30 분 후, THF를 감압하에 제거하고, 물(5 mL)을 잔류물에 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(165 mg, 64% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.03 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 0.783 (d, 4H); LCMS (APCI+) m/z 298, 300 (M+H)+, 체류시간 = 2.71 분 (방법 2).

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판-카르복스아미드(160 mg, 0.537 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(537 mg, 2.68 mmol)를 실시예 1, 단계 J에 설명한 바와 같이 처리했다. 미정제 물질을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-80% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(120 mg, 47% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.57 (d, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 0.77 (d, 4H); LCMS (APCI+) m/z 478, 480 (M+H)+, 체류시간 = 3.59 분 (방법 2).

단계 C: TFA(5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(110 mg, 0.230 mmol)를 실온에서 30 분 동안 교반하고, TFA를 진공에서 제거했다. 수득한 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해하고, Et₂O에 섞인 2M HCl를 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, CH₃CN으로 트리터레이션하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판-카르복스아미드 하이드로클로라이드(70 mg, 67% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.82 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.26 (br s, 3H), 8.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 3H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 378.8, 379.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.18 분 (방법 2).

실시예 30

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로펜탄카르복스아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H) 및 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(173 mg, 1.30 mmol)를 실시예 29, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드(210 mg, 74% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.57-1.53 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 326, 327.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.18 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드(205 mg, 0.629 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(629 mg, 3.14 mmol)로 처리하고, 160℃에서 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 용해하고, 물(2 X 10 mL)로 세척했다. 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-80% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 고체를 산출했고, 이를 CH₃CN으로부터 결정화하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로펜탄카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(70 mg, 22% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.56 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.67-1.59 (m, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 407.9 [(M-Boc)+H]+, 체류시간 = 4.03 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로펜탄카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(65 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 이후 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)로부터 증발시켰다. 수득한 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂(0.5 mL)에 용해하고, Et₂O에 섞인 2M HCl로 처리했다. 실온에서 30 분 후, 형성된 고체를 여과하고, 추가의 Et₂O로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드 하이드로클로라이드(38 mg, 62% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 406.0, 408.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.42 분 (방법 2).

실시예 31

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-메 톡시아세트아미 드

단계 A: 2-메톡시아세트산(313 mg, 3.5 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(885 mg, 3.5 mmol) 및 트리에틸아민(880 mg, 8.7 mmol)을 DCM(50 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.7 mmol, 실시예 1, 단계 H)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(4 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (200 mL). 수성상을 DCM(200 mL)으로 3 회 추출한 다음, 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 건조하여 농축했다. N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(236 mg, 45 % 수율)를 고체로 단리했다.

단계 B: n-BuOH(4 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트-아미드(100 mg, 0.3 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(199 mg, 1.0 mmol)를 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃로 가열했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(51 mg, 32% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 TFA(3 mL)에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응물을 건조하여 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 12M 컬럼, 0-50% CH₃CN/물 구배; 20 CV)로 정제하여 고체를 산출했다. 고체를 최소량의 메탄올에 용해하고, 4N HCl 디옥산 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, DCM으로 헹구고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 하이드로클로라이드(22 mg, 55%)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.78 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (br s, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 365, 382 (M)+, 체류시간 = 1.89 분 (방법 1).

실시예 32

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: (S)-2-메톡시프로판산(181 mg, 1.74 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(443 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)을 DCM(50 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(4 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (200 mL). 수성상을 DCM(200 mL)으로 3 회 추출한 다음, 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 건조하여 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 20-100% CH₃CN/물 구배; 20 CV)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(131mg, 48% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: n-BuOH(4 mL)에 섞인 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시-프로판아미드(120 mg, 0.38 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(228 mg, 1.14 mmol)를 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃로 가열했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(84 mg, 45% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(84 mg, 0.17 mmol)를 TFA(3 mL)에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응물을 건조하여 농축했다. 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 이를 4N HCl 디옥산 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, DCM으로 헹구고, 고진공하에 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시-프로판아미드 하이드로클로라이드(51 mg, 76% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.41 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 379, 396 (M)+, 체류시간 = 1.95 분 (방법 1).

실시예 33

N-(5- 브로모 -4-( 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -1(2H)-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: n-BuOH(4 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.3 mmol, 실시예 1, 단계 I) 및 tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복실레이트(190 mg, 0.9 mmol)를 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃로 가열했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로 [2,3-c]피롤-5(1H)-카르복실레이트를 고체로 산출했다.

단계 B: tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-5(1H)-카르복실레이트(84 mg, 0.16 mmol)를 TFA(3 mL)에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응물을 건조하여 농축했다. 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 이를 4N HCl 디옥산 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, DCM으로 헹구고, 고진공하에 건조하여 N-(5-브로모-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(28 mg, 41% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.15 (d, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 427 (M)+, 체류시간 = 1.99 분 (방법 1).

실시예 34

N-(4-(3-아미노-3- 메틸피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시아세트아미드

단계 A: 0℃의 벤질 카보노클로리데이트(4.5 mL, 31.7 mmol)를 1:1 THF:물(100 mL)에 섞인 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트(5.0 g, 30.2 mmol) 및 K₂CO₃(4.2 g, 30.2 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 에테르(50 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트(7.60 g 86% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 B: -78℃의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(12.9 mL, 12.9 mmol, THF에서 1M 용액)를 THF(20 mL)에 섞인 1-벤질 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.0 g, 10.3 mmol)에 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 20 분 동안 교반했다. MeI(0.867 mL, 13.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 덥혔다. 실온에서 2 시간 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 붓고, 에테르로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.1 g, 98% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 C: LiOH(15.0 mL, 30.1 mmol)를 에탄올(15 mL)에 섞인 1-벤질 3-에틸 3-메틸피페리딘-1,3-디카르복실레이트(3.0 g, 10.0 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 86℃에서 1 시간 동안 교반했다. 에탄올을 제거하고, 에테르(30 mL)를 첨가했다. 수성층을 분리하고, 포화 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 약 3 내지 약 4의 pH로 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산(2.6 g, 92% 수율)을 오일로 단리했다.

단계 D: 디페닐포스포릴 아자이드("DPPA"; 2.4 mL, 11.1 mmol)를 t-BuOH(17.7 mL, 184.6 mmol)에 섞인 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피페리딘-3-카복실산(2.5 g, 9.2 mmol) 및 TEA(1.5 mL, 11.1 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 환류 상태에서 가열한 다음, 밀봉된 튜브에 옮기고, 126℃에서 3 일 동안 가열했다. 용매를 제거한 다음, 에테르(50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 43% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 F: n-BuOH(4 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트-아미드(100 mg, 0.331 mmol, 실시예 31, 단계 A) 및 tert-부틸 3-메틸피페리딘-3-일카바메이트(213 mg, 0.993 mmol)를 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃로 가열했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-90% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(65 mg, 49% 수율)를 고체로 산출하고, tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-3-일카바메이트(32 mg, 19 % 수율)를 오일로 산출했다.

단계 G: N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(65 mg, 0.16 mmol)를 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 디옥산에 섞인 4N HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에 건조하여 N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 하이드로클로라이드(36 mg, 55% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.90 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (br s, 2H), 6.30 (br s, 3H), 4.11 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 379, 396 (M)+, 체류시간 = 1.90 분 (방법 1).

실시예 35

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-6-메 톡시피콜린아미 드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액을 6-메톡시피콜린산(160 mg, 1.04 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(332 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가했다 (10 mL). 분리된 고체를 여과하고, CH₂Cl₂(10 mL)로 세척했다. 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메톡시피콜린아미드(229 mg, 72% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.17 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7 96 (dd, 1H), 7.92 (dd. 1H), 7.74 (dd. 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 365, 366.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.75 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-6-메톡시피콜린아미드(228 mg, 0.624 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(375 mg, 1.87 mmol)로 처리하고, 160℃에서 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-85% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(6-메톡시피콜린아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(91.5 mg, 27% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 445.1, 447.1, 454.1(M+H)+, 체류시간 = 4.03 분 (방법 2).

단계 C: TFA(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(6-메톡시피콜린아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(90 mg, 0.17 mmol)를 실온에서 45 분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, 에테르에 섞인 2N HCl를 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)6-메톡시피콜린아미드 하이드로클로라이드(27 mg, 29% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.86 (s, 1H), 10.84 (br s, 1H), 8.34 (br s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 428, 445, 447.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.61 분 (방법 2).

실시예 36

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피리미딘-2- 카르복스아미드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액을 피리미딘-2-카복실산(129 mg, 1.04 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(332 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 물(10 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 분리된 고체를 여과하고, CH₂Cl₂(10 mL)로 세척했다. 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드(110 mg, 38% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.21 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.06 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 7 87 (d, 1H), 7.77 (t, 1H); LCMS (APCI+) m/z 335.9, 337.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.70 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드(110 mg, 0.328 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(197 mg, 0.982 mmol)로 처리하고, 160℃에서 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-85% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(피리미딘-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(67.6 mg, 40% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 416, 418 (M+H)+, 체류시간 = 3.40 분 (방법 2).

단계 C: TFA(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(피리미딘-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(67 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 45 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, 에테르에 섞인 2N HCl를 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 염(10 mg, 16% 수율)을 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.87 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H), 9.14 (d, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 399, 416.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분 (방법 2).

실시예 37

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 틸피콜린아미 드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액을 3-메틸피콜린산(143 mg, 1.04 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(332 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 생성물을 제거하고, 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 무수 THF(10 mL)에서 교반하고, 2M LiOH 용액(3 mL)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거한 다음, 물(10 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 분리된 고체를 여과하고, 물 및 CH₂Cl₂(10 mL)로 세척했다. 조합된 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸피콜린아미드(197 mg, 65% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.13 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7 87 (d, 1H), 7 84 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H) 2.67 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 349.1, 351 (M+H)+, 체류시간 = 3.42 분 (방법 3).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸피콜린아미드(197 mg, 0.566 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(453 mg, 2.263 mmol)로 처리하고, 160℃에서 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-85% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 여과하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸피콜린아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(83.8 mg, 28% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 429.1, 431.1, 531.1 (M+H)+, 체류시간 = 4.32 분 (방법 2).

단계 C: TFA(5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸피콜린아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(83 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 12M 컬럼, 3-65% CH₃CN/물 구배; 14 CV)로 정제했다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, 에테르에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸피콜린아미드 하이드로클로라이드(65.9 mg, 78% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.85 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.38 (br s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.08-2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H) 1.64-1.48 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 412, 429 (M+H)+, 체류시간 = 2.66 분 (방법 2).

실시예 38

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-(트 리플루오로메 틸) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액을 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복실산(161 mg, 1.04 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(332 mg, 1.30 mmol) 및 트리에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)으로 처리했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 무수 THF(10 mL)에서 교반하고, 2M LiOH 용액(3 mL)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거한 다음, 물(10 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 분리된 고체를 여과하고, 물 및 CH₂Cl₂(10 mL)로 세척했다. 여과 케이크를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드(229.5 mg, 72% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.15 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+, 체류시간 = 3.32 분 (방법 3).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드(229 mg, 0.627 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(505 mg, 2.507 mmol)로 처리하고, 160℃에서 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물(25 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-85% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(65 mg, 19% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 429.1, 446.1, 492.1, 548.1 (M+H)+, 체류시간 = 3.79 분 (방법 3).

단계 C: TFA(5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카복스-아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(65 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 12M 컬럼, 3-65% CH₃CN/물 구배; 14 CV)로 정제했다. 수득한 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, 에테르에 섞인 2N HCl를 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(58 mg, 94% 수율)를 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.97 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.50-3.22 (m, 4H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.46 (m, 4H), 1.36-1.44 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 429.2, 446.1, 448.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.07 분 (방법 3).

실시예 39

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 톡시벤즈아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(250 mg, 1.09 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-메톡시벤조일 클로라이드(389 mg, 2.28 mmol), 및 트리에틸아민(757 ㎕, 5.43 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 3M LiOH(3mL)를 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 이후 혼합물을 여과하고, DCM 및 물로 세척하여 고체 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(219 mg, 55% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드(215 mg, 0.590 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(414 mg, 2.07 mmol)를 n-BuOH(5 mL)에 넣고, 72 시간 동안 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 미정제 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 5-90% CH₃CN/물 구배)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메톡시벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(238 mg, 74% 수율)를 제공했다.

단계 C: TFA(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메톡시벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(238 mg, 0.437 mmol)를 20 분 동안 실온에서 교반한 다음, 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 0-50% CH₃CN/물)로 정제하여 TFA 염을 제공했고, 이를 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 재용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(96 mg, 42% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.30-3.05 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 447.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.36 분 (방법 2).

실시예 40

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-메 틸니코틴아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 2-메틸니코틴산(250 mg, 1.83 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(465 mg, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 실온에서 90 분 동안 교반했다. 3M LiOH(5 mL)를 첨가했다. 반응물을 20 분 동안 교반한 다음 물에 부었다. 이후 혼합물을 여과하고, 물 및 DCM으로 세척했다. 여과된 고체를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드(254 mg, 84% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸니코틴아미드(254 mg, 0.727 mmol)로부터, 실시예 39, 단계 B에 따라 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(190 mg, 49.3% 수율)를 제조했다. 반응물을 72 시간 대신 48 시간 동안 가열했다.

단계 C: 디옥산(3 mL)에 섞인 4N HCl을 DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메틸니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(190 mg, 0.359 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 5-90% CH₃CN/물 구배)로 정제했다. 화합물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 5-80% CH₃CN/물 구배)로 다시 정제했다. 이후 화합물 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 0-50% CH₃CN/물)로 다시 정제하여 TFA 염을 제공했고, 이를 DCM에 섞인 10% MeOH에 재용해하고, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸-니코틴아미드 하이드로클로라이드(52.1 mg, 26% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.66 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 431.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.18 분 (방법 2).

실시예 41

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-플 루오로벤즈아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-플루오로벤조산(256 mg, 1.83 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(465 mg, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(3 mL)를 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 수성층을 DCM으로 여러 번 추출하고, 조합된 유기상을 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤즈아미드를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤즈아미드(306 mg, 0.869 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(522 mg, 2.61 mmol)를 n-BuOH(5mL)에 넣고, 42 시간 동안 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 미정제 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 5-80% CH₃CN/물 구배)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(125 mg, 27% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(125 mg, 0.235 mmol)로부터, 실시예 39, 단계 C에 따라 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드(41.2 mg, 35% 수율)를 제조했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.21-3.07 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 432.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.34 분 (방법 2).

실시예 42

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-클 로로피콜린아미 드

단계 A: TEA(0.61 mL, 4.35 mmol)를 DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H), 5-클로로피콜린산(160 mg, 1.04 mmol) 및 BOP-Cl(332 mg, 1.30 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, LiOH 용액(2 N, 3 mL)을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-클로로피콜린아미드(240 mg, 73% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-클로로피콜린-아미드(240 mg, 0.64 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(380 mg, 1.91 mmol) 및 DIEA(0.17 mL, 0.95 mmol)를 148℃ (욕)에서 40 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 30-75% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-클로로피콜린아미드 하이드로클로라이드(50 mg, 14% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 3.59 (m,1 H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 451 (M+H)+.

실시예 43

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-(트 리플루오로메 틸) 피콜린아미드

단계 A: TEA(0.61 mL, 4.35 mmol)를 DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H), 5-(트리플루오로메틸)피콜린산(200 mg, 1.04 mmol) 및 BOP-Cl(330 mg, 1.30 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, LiOH 용액(3 mL, 2N)을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드(195 mg, 55% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: N-메틸피롤리돈("NMP"; 2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드(195 mg, 0.48 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(290 mg, 1.45 mmol) 및 DIEA(0.17 mL, 0.97 mmol)를 148℃ (욕)에서 18 시간 동안 교반하고, 160℃에서 5 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 45-85% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸) 피콜린아미드(24 mg, 8% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.59 (m,1 H), 3.48 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.53 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 483 (M+H)+.

실시예 44

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 피콜린아미드

단계 A: 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드(270 mg, 1.53 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(240 mg, 1.02 mmol, 실시예 11, 단계 G)에 첨가했다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 피리딘을 제거했다. THF(5 mL) 및 2N LiOH(3 mL)를 첨가하고, 20 분 동안 교반했다. THF를 제거하고, 물(20 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드(280 mg, 79% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: NMP(2 mL)에 섞인 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드(280 mg, 0.81 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(490 mg, 2.42 mmol) 및 DIEA(0.28 mL, 1.61 mmol)를 156℃ (욕)에서 10 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 유기층을 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 40-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(195 mg, 47% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.40 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.42 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 405 (M+H)+.

실시예 45

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-메틸-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드

단계 A: TEA(1.21 mL, 8.69 mmol)를 DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(400 mg, 1.74 mmol, 실시예 1, 단계 H), 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(260 mg, 2.09 mmol) 및 BOP-Cl(60 mg, 2.61 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, LiOH 용액(3 mL, 2N)을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(5 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드(30 mg, 66% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: NMP(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드(0.190 g, 0.56 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.34 g, 1.69 mmol) 및 DIEA(0.2 mL, 1.12 mmol)를 156℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 30-70% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.0096 g, 3% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (m,1 H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 418 (M+H)+.

실시예 46

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리다진 -3- 카르복스아미드

단계 A: TEA(0.61 mL, 4.35 mmol)를 DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.20 g, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H), 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카복실산(0.16 g, 1.04 mmol) 및 BOP-Cl(0.29 g, 1.13 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, LiOH 용액(3 mL, 2N)을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, DCM(5 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드(0.223 g, 70% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: NMP(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드(0.223 g, 0.61 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.366 g, 1.83 mmol) 및 DIEA(0.21 mL, 1.22 mmol)를 156℃ (욕)에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 30-70% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.022 g, 6% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.41 (m,1 H), 3.36 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.41-1.49 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 446 (M+H)+.

실시예 47

N-(4-(3-아미노-3- 메틸피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: 0℃의 벤질 카보노클로리데이트(3.57 mL, 25.36 mmol)를 THF:물(100 mL, 1:1)에 섞인 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(4.00 g, 24.15 mmol) 및 K₂CO₃(6.68 g, 48.3 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 에테르(50 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.45 g, 54% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 B: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(16.4 mL, 16.4 mmol)를 -78℃에서 THF(20 mL)에 섞인 1-벤질 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.45 g, 13.1 mmol)에 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 20 분 동안 교반했다. MeI(1.10 mL, 17.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 덥혔다. 실온에서 2 시간 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드(20 mL)에 붓고, 에테르로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.72 g, 75% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 C: 에탄올(15 mL)에 섞인 1-벤질 3-메틸 3-메틸피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.72 g, 9.81 mmol)를 3M LiOH 용액(14.7 mL, 29.4 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 78℃ (욕)에서 1 시간 동안 교반했다. 에탄올을 제거하고, 에테르(30 mL)를 첨가했다. 수성층을 분리하고, 포화 포타슘 하이드로젠 설페이트를 사용하여 약 3 내지 약 4의 pH로 산성화하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산(2.56 g, 99% 수율)을 오일로 단리했다.

단계 D: DPPA(2.52 mL, 11.67 mmol)를 t-BuOH(27.9 mL, 291.7 mmol)에 섞인 1-(벤질옥시카보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카복실산(2.56 g, 9.72 mmol) 및 TEA(1.63 mL, 11.7 mmol)에 첨가했다. 혼합물을 환류 상태에서 1 시간 동안 가열한 다음, 밀봉된 튜브에 옮기고, 100℃ (욕)에서 24 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 에테르(50 mL) 및 포화 소듐 바이카보네이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 5:1)로 정제하여 벤질 3-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 61% 수율)를 오일로 제공했다.

단계 F: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(0.085 g, 0.254 mmol, 실시예 1, 단계 I), tert-부틸 3-메틸피롤리딘-3-일카바메이트(0.152 g, 0.76 mmol) 및 DIEA(0.08 mL, 0.5 mmol)를 156℃ (욕)에서 6 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매 제거 후, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 고체를 제공했다. 이 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 N-(4-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.072 g, 54% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.16 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.80-3.94 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.23 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 415 (M+H)+.

실시예 48

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)퀴녹살린-2- 카르복스아미드

단계 A: 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.200 g, 0.849 mmol, 실시예 11, 단계 G) 및 피라진-2-카복실산(0.221 g, 1.78 mmol)을 실온에서 DCM(5 mL)에 넣었다. 이후 BOP-Cl(0.454 g, 1.78 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(0.592 mL, 4.24 mmol)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10mL) 및 DCM(10mL)을 첨가하고, 반응물을 여과했다. 생성된 고체를 10:1 DCM:MeOH로 슬러리화하고, 여과하여 고체 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드(0.23 g, 79% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드(0.230 g, 0.673 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.404 g, 2.02 mmol)를 n-BuOH(3mL)에 넣고, 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 5-75% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(피라진-2-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 35% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(3-(피라진-2-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 0.237 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 건조로 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 0-50% CH₃CN/물 구배; 25 CV)로 정제했다. 이후 정제된 생성물을 DCM(용해도를 높이기 위하여 최소한의 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하고, 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.071 g, 62% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.84 (s, 1H), 8.59-8.59 (m, 1H), 8.52-8.52 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 406 (M+H)+.

실시예 49

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.160 g, 0.696 mmol, 실시예 1, 단계 H), 퀴녹살린-2-카복실산(0.254 g, 1.46 mmol), BOP-Cl(0.372 g, 1.46 mmol), 및 트리에틸아민(0.352 g, 3.48 mmol)을 실온에서 DCM(5 mL)에 넣고, 15 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 반응물을 여과했다. 생성된 고체를 10:1 DCM:MeOH로 슬러리화하고, 여과하여 고체 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드(0.240 g, 89% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드(0.240 g, 0.621 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.373 g, 1.86 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 넣고, 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(5:75 물:ACN 구배, Gilson system)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(퀴녹살린-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.040 g, 11% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(퀴녹살린-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.040 g, 0.071 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조로 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN, Gilson system)로 정제했다. 이후 정제된 생성물을 DCM(용해도를 높이기 위하여 최소한의 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하고, 수집하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)퀴녹살린-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.007 g, 18% 수율)를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 466, 468 (M)+ (방법 2).

실시예 50

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 이소부틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.075 g, 0.14 mmol, 실시예 1A), DIEA(0.100 mL, 0.57 mmol; d 0.742) 및 트리메틸 오르토포메이트 (0.32 mL, 2.9 mmol)를 실온에서 MeOH(3 mL)에 넣었다. 이후 이소부티르알데하이드(0.026 mL, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 NaBH₄(0.014 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% 아세토니트릴("ACN"), Gilson system)로 정제했다. 이후 정제된 생성물을 DCM(용해도를 높이기 위하여 최소한의 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하고, 수집하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(이소부틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.050 g, 60% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.16-9.16 (m, 1H), 8.83-8.82 (m, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.22-3.17 (m,1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 471, 473 (M+H)+.

실시예 51

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 사이클로프로필메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.075 g, 0.14 mmol, 실시예 1A), 트리메틸 오르토포메이트(0.32 mL, 2.9 mmol), 및 DIEA(0.100 mL, 0.57 mmol; d 0.742)를 MeOH(3 mL)에 넣었다. 이후 사이클로프로판카브알데하이드(0.022 mL, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 NaBH₄(0.014 g, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN, Gilson system)로 정제했다. 이후 정제된 생성물을 DCM(용해도를 높이기 위하여 최소한의 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하고, 수집하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(사이클로프로필메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드 염(0.050 g, 60% 수율)을 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.98-8.98 (m, 1H), 8.65-8.64 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 0.74-0.68 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 2H), 0.05-0.00 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 469, 471 (M+H)+.

실시예 52

N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)테트라하이드로퓨란-3- 카르복스아미드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 테트라하이드로퓨란-3-카복실산(202 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(162 mg, 1.74 mmol)로 처리했다. 혼합물을 60 분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 생성된 잔류물을 THF(10 mL)에 용해하고, 물(1 mL)에 섞인 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(109 mg, 2.61 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 물(5 mL)을 잔류물에 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-카르복스아미드(210 mg, 74% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.07 (br s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.81-3.68 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 327.9, 329.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.44 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-카르복스아미드(205 mg, 0.625 mmol)의 용액을 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(626 mg, 3.12 mmol)로 처리하고, 160℃에서 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 용해하고, 물(1 X 10 mL)로 세척했다. 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 7-80% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 플래쉬 크로마토그래피(25M+)로 정제하여 (25 CV) tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(테트라하이드로퓨란-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(65 mg, 20% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); LCMS (APCI+) m/z 508.1, 510 (M+H)+, 체류시간 = 3.42 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(5 mL)에 섞인 tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(테트라하이드로퓨란-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(57 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 오일성 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, Et₂O(3 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 Et₂O로 세척하고, 5%-60% CH₃CN/물 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage C-18, 12M+)로 정제했다. 단리된 생성물을 몇 방울의 10% MeOH/CH₂Cl₂에 용해하고, Et₂O(4 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 침전물을 여과하고, 추가의 Et₂O(2 X 2 mL)에 이어 CH₃CN(1 mL)으로 세척하고, 건조하여 N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(20 mg, 37% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.24 (br s, 4H), 7.57 (s, 1H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+, 체류시간 = 1.99 분 (방법 2).

실시예 53

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-메 틸이속사 졸-3- 카르복스아미드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 5-메틸이속사졸-3-카복실산(221 mg, 1.74 mmol) 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(162 mg, 1.74 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 추가의 BOP-Cl(81 mg, 0.87 mmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산(110 mg, 0.87 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 48 시간 동안 추가로 실온에서 교반했다. 다음, 2M LiOH(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 물:CH₂Cl₂(11 mL; 10:1)을 수성 잔류물에 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드(210 mg, 71% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.12 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.33 9d, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.45 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 338.9, 340.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.16 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드(200 mg, 0.590 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(591 mg, 2.95 mmol)의 혼합물을 150℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 액체 잔류물을 10-80% CH₃CN/물 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage C-18 Flash 25M+)로 정제했다 (24 CV). 단리된 생성물을 MeOH/CH₃CN으로부터 결정화하여, (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(40 mg, 13% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 519, 521 (M+H)+, 체류시간 = 4.08 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸이속사졸-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(38 mg, 0.073 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, Et₂O(2 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 단리된 고체를 4-60% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage C-18, 12M+)로 정제했다 (14 CV). 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, Et₂O(2 mL)에 섞인 2M HCl을 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 추가의 Et₂O로 세척하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(11 mg, 28% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.95 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.97 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H); LCMS 402 (APCI+) m/z (M+H)+, 체류시간 = 2.49 분 (방법 2).

실시예 54

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 톡시프로판아미 드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-메톡시프로판산(204.2 ㎕, 2.174 mmol) 및 트리에틸아민(605.9 ㎕, 4.347 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(202.7 mg, 2.174 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 이후 물(3 mL)에 섞인 2M LiOH·H₂O를 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂(3 X 2 mL)로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드(115 mg, 42% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.05 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.58 (t, 2H); LCMS (APCI+) m/z 317.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.57 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드(110 mg, 0.348 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(279 mg, 1.39 mmol)의 혼합물을 160℃에서 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 브라인(1 X 20 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 10-85% CH₃CN 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage 25M+ 컬럼)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 고체로 제공했다. 이 물질을 TFA(3 mL)에 용해하고, 실온에서 20 분 동안 교반했다. 이후 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 몇 방울의 메탄올에 용해하고, 1-50% CH₃CN/물 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage C-18, 12M+ 컬럼)로 정제했다 (14 CV). 단리된 생성물을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해하고, 에테르(2 mL)에 섞인 2M HCl을 첨가했다. 고체를 MeOH에 용해하고, CH₂Cl₂(3 X 2 mL)로부터 증발시키고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(28 mg, 20% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.80 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.23 (br s, 4H), 7.57 (br s, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 396, 398 (M+H)+, 체류시간= 2.09 분 (방법 2).

실시예 55

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-메 틸티아 졸-4- 카르복스아미드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 2-메틸티아졸-4-카복실산(311 mg, 2.17 mmol), 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)로 처리했다. 1 시간 후, 형성된 고체를 여과하고, CH₂Cl₂(3 X 4 mL)로 세척하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드(210 mg, 68% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.14 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.77 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 354.9, 356.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.39 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드(200 mg, 0.563 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(338 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 160℃에서 밀봉된 튜브에서 교반했다. 18 시간 후, 추가의 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(113 mg, 0.563 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 160℃에서 가열을 18 시간 동안 추가로 계속했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 10-85% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage Flash 25 M+ 컬럼)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메틸티아졸-4-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했다. 이 물질을 순수한 TFA(3 mL)에 용해하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 오일성 잔류물을 몇 방울의 메탄올에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl로 처리했다. 생성된 침전물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 몇 방울의 메탄올에 용해하고, CH₃CN을 첨가했다. 형성된 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(25 mg, 10% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.87 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 3.85-3.24 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 435.0, 437.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.54 분 (방법 2).

실시예 56

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로부탄카르복스아미드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 사이클로부탄카복실산(218 mg, 2.17 mmol) 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)로 처리했다. 반응물을 실온에서 42 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 2M LiOH·H₂O(2 mL)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물(10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로부탄카르복스아미드(193 mg, 71% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 311.9, 314.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.96 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로부탄카르복스아미드(188 mg, 0.602 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(362 mg, 1.81 mmol), 및 트리에틸아민(168 ㎕, 1.20 mmol)의 혼합물을 160℃에서 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 둔 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 브라인(2 X 20 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 액체 잔류물을 12-85% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage 25M+)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로부탄카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(90 mg, 30% 수율)를 고체로 제공했다. 이 물질을 순수한 TFA(3 mL)에 용해하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축하고, 오일성 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 고체를 MeOH 및 CH₃CN로부터 결정화하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로부탄카르복스아미드 하이드로클로라이드(65 mg, 79% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 392, 394 (M+H)+, 체류시간 = 2.28 분 (방법 2).

실시예 57

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 틸부탄아미 드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-메틸부탄산(이소발레르산)(222 mg, 2.17 mmol) 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 실시예 56, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드(182 mg, 67% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 0.96 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 314, 316 (M+H)+, 체류시간 = 3.02 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드(177 mg, 0.563 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(339 mg, 1.69 mmol), 및 트리에틸아민(157 ㎕, 1.13 mmol)의 혼합물을 실시예 56, 단계 B에 설명한 바와 같이 처리하고, 미정제물을 15-85% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage 25M+)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(109 mg, 39% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 494, 496 (M+H)+, 체류시간 = 3.92 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(4 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(97 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 몇 방울의 메탄올에 용해하고, 에테르(2 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 생성된 침전물을 진공에서 농축하고, 수득한 오일성 잔류물을 CH₃CN(3 X 5 mL)으로부터 증발시켰다. 수득한 잔류물을 CH₃CN으로 트리터레이션했다. 생성된 고체를 여과하고, 추가의 CH₃CN으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드(89 mg, 97% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.76 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 1H),1.48-1.39 (m, 1H), 0.92 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 394, 396 (M+H)+, 체류시간 = 2.26 분 (방법 2).

실시예 58

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-사 이클로프로필아세트아미 드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 2-사이클로프로필아세트산(218 mg, 2.17 mmol), 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol), 및 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 42 시간 동안 교반했다. 이후 2M LiOH·H₂O(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을을 18 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드(204 mg, 75% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.24 (d, 2H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z (M+H)+, 체류시간 = 2.92 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드(204 mg, 0.654 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(393 mg, 1.96 mmol), 및 트리에틸아민(182 ㎕, 1.31 mmol)의 혼합물을 실시예 56과 같이 처리했다. 미정제물을 15-85% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage 25M+)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-사이클로프로필아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(85 mg, 26% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 492, 494 (M+H)+, 체류시간 = 3.75 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-사이클로프로필아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 TFA를 진공에서 제거했다. 수득한 오일성 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, 에테르(2 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 CH₂Cl₂(3 X 3 mL)로 세척했다. 이 물질을 MeOH(0.5 mL)에 용해하고, 혼합물이 뿌옇게 될 때까지 CH₃CN을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 가만히 두었다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 CH₃CN(2 X 2 mL)으로 세척하고, 질소 스트림하에 먼저 건조한 다음 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드 하이드로클로라이드(32 mg, 42% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (br s, 3H), 7.54 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.31 (d, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.24-0.21 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 392.1, 394 (M+H)+, 체류시간 = 2.23 분 (방법 2).

실시예 59

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-에 틸부탄아미 드

단계 A: 0℃의 피리딘에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액을 2-에틸부타노일 클로라이드(176 mg, 1.30 mmol)로 한 방울씩 처리했다. 7 시간 후, 2M LiOH(5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 교반을 실온에서 30 분 동안 계속했다. 이후 물(25 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 물(3 X 5 mL)로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에틸부탄아미드(235 mg, 82% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.06 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.90 (t, 6H); LCMS (APCI+) m/z 328, 330 (M+H)+, 체류시간 = 3.20 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에틸부탄아미드(225 mg, 0.686 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(412 mg, 2.06 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(239 ㎕, 1.37 mmol)의 혼합물을 N₂하에 퍼징(purging)하고, 160℃에서 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 진공에서 제거하고, 액체 잔류물을 15-90% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage Flash 25M+; C-18)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-에틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(201 mg, 58% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 508, 510 (M+H)+, 체류시간 = 4.15 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(4 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-에틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(170 mg, 0.334 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 TFA를 진공에서 제거하고, 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해하고, Et₂O에 섞인 2M HCl로 처리했다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축하고, CH₃CN(3 X 5 mL)으로부터 증발시켰다. 수득한 고체 잔류물을 CH₃CN으로 트리터레이션하고, 여과하고, 추가의 CH₃CN으로 세척하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에틸부탄아미드 하이드로클로라이드(125 mg, 78% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+, 체류시간 = 2.33 분 (방법 2).

실시예 60

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-메 틸옥사 졸-4- 카르복스아미드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 2-메틸옥사졸-4-카복실산(276 mg, 2.17 mmol), 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol), 및 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)의 혼합물 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 다음, 2M LiOH·H₂O(3 mL)를 첨가하고, 30 분 후 물(10 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 물(2 X 5 mL)로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸옥사졸-4-카르복스아미드(165 mg, 56% 수율)를 고체로 제공했다. ₁H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.15 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 2.52 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 338.9, 341.0(M+H)+, 체류시간 = 3.21 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸옥사졸-4-카르복스아미드(160 mg, 0.472 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(378 mg, 1.89 mmol)의 혼합물을 160℃에서 밀봉된 튜브에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도롤 두고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 10-85% CH₃CN/물 구배로 용리하는 SP4 unit상의 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 25 M+)로 정제하여 (25 CV) (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-메틸옥사졸-4-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 고체로 제공했다. 이 물질을 순수한 TFA(3 mL)로 처리하고, 30 분 후 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 몇 방울의 CH₂Cl₂에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 고체를 여과하고, 추가의 Et₂O로 세척하고, 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸옥사졸-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(23 mg, 12% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (br s, 3H), 8.02 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 419, 421 (M+H)+, 체류시간 = 2.44 분 (방법 2).

실시예 61

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시아세트아미드

단계 A: 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.074 mL, 0.76 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(120 mg, 0.51 mmol, 실시예 12, 단계 A-G)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 피리딘을 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 THF(5 mL)에 용해하고, 2N LiOH(3 mL)로 처리하고, 20 분 동안 교반했다. 이후 THF를 감압하에 제거하고, 수득한 수성 슬러리를 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축하여 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(154 mg, 98% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: NMP(2 mL)에 섞인 N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(154 mg, 0.501 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(301 mg, 1.50 mmol) 및 DIEA(0.17 mL, 1.00 mmol)의 혼합물을 156℃에서 10 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL)에 이어 브라인(10 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18, 25M+ 컬럼, 30-70% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제했다. 단리된 고체를 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거했다. 생성된 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl로 처리했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 하이드로클로라이드(61 mg, 27% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.96 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.73 (m,1H), 1.68 (m, 1H), 1.54 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 372 (M+H)+.

실시예 62

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-클 로 로-4- 플루오로벤즈아미드

단계 A: 실온에서 DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-클로로-4-플루오로벤조산(319 mg, 1.83 mmol), BOP-Cl(465 mg, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)의 용액을 2 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 다음, 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과했다. 단리된 고체를 10:1 CH₂Cl₂:MeOH로 트리터레이션하고, 여과하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드(240 mg, 71% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드(240 mg, 0.621 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(373 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 155℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(Gilson)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-클로로-4-플루오로벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(110 mg, 31% 수율)를 제공했다.

단계 C: DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-클로로-4-플루오로벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(110 mg, 0.194 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 실온에서 1 시간 동안 처리했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 최소량에서 DCM에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 수득한 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드(80 mg, 76% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 466, 486 (M+H)+.

실시예 63

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-플 루오 로-4- 메톡시벤즈아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.87 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-플루오로-4-메톡시벤조산(311 mg, 1.83 mmol), BOP-Cl(0.465 g, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드(300 mg, 90% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 381.9, 383.9 (M+H)+, 체류시간 = 3.23 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드(300 mg, 0.785 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(472 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 155℃에서 16 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(Gilson)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로-4-메톡시벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(120 mg, 27% 수율)를 제공했다.

단계 C: DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로-4-메톡시벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.27 mmol)를 실시예 62, 단계 C에 설명돤 절차에 따라, TFA(1 mL)에 이어서 에테르에 섞인 1M HCl로 처리하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로-4-메톡시벤즈아미드 하이드로클로라이드(90 mg, 63% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 462, 464 (M+H)+.

실시예 64

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1H-피라졸-4- 카르복스아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(300 mg, 1.30 mmol, 실시예 1, 단계 H), 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카복실산(636 mg, 2.74 mmol), BOP-Cl(697 mg, 2.74 mmol), 및 트리에틸아민(0.909 mL, 6.52 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(230 mg, 39% 수율)를 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2.5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(230 mg, 0.518 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(311 mg, 1.55 mmol)의 혼합물을 48 시간 동안 밀봉된 튜브에서 155℃로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC(Gilson)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(60 mg, 18% 수율)를 제공했다.

단계 C: DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(120 mg, 0.192 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 실온에서 30 분 동안 처리했다. 이후 반응물을 진공에서 농축하고, 톨루엔으로 공비증류했다. 생성된 잔류물을 순수한 TFA(5 mL)에 용해하고, 65℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 역상 HPLC(Gilson)로 정제하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 하이드로클로라이드(50 mg, 50% 수율)를 제공했다. ₁H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 404, 406 (M+H)+.

실시예 65

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-(트 리플루오로메 틸) 벤즈아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 3-(트리플루오로메틸)벤조산(347 mg, 1.83 mmol), BOP-Cl(465 mg, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg, 71% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(250 mg, 0.622 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(374 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 B에 기재한 바와 같이 처리하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(250 mg, 69% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.258 mmol)를 실시예 62, 단계 C에 설명한 바와 같이, TFA(1 mL)에 이어서 1M HCl로 처리하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.130 g, 91% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.34-1.31 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 482, 484 (M+H)+.

실시예 66

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-5-메 틸피라 진-2- 카르복스아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(300 mg, 1.30 mmol, 실시예 1, 단계 H), 5-메틸피라진-2-카복실산(378 mg, 2.74 mmol), BOP-Cl(697 mg, 2.74 mmol), 및 트리에틸아민(0.909 mL, 6.52 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드(280 mg, 61% 수율)를 제공했다.

단계 B: n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드(280 mg, 0.800 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(480 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 B에 설명한 바와 같이 처리하여 HPLC 정제하지 않고 미정제 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했다.

단계 C: DCM(3 mL)에 섞인 미정제 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(5-메틸피라진-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(75 mg, 0.14 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 실온에서 처리했다. 1 시간 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 최소량에서 DCM에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(40 mg, 56% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.49-1.46 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 430, 432 (M+H)+.

실시예 67

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-(2- 하이드록시에틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3- 클로로 -4- 플루오로벤즈아미드

단계 A: 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드(0.037 mL, 0.19 mmol)를 MeOH(3 mL)에 섞인 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드(70 mg, 0.13 mmol, 실시예 62), DIEA(0.068 mL, 0.39 mmol), 및 트리메틸 오르토포메이트 (280 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 NaBH₄(9.8 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NaHCO₃의 포화 용액에 붓고, CH₂Cl₂로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 2% MeOH:CH₂Cl₂로 용리하는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드(32 mg, 39% 수율)를 제공했다.

단계 B: 실온의 THF(2 mL)에 섞인 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드(30 mg, 0.048 mmol)의 용액을 TBAF(0.048 mL, 0.048 mmol)로 처리하고, 10 분 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축하고, 역상 HPLC(Gilson)로 정제했다. 수득한 잔류물을 최소량에서 DCM에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(2-하이드록시에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.015 g, 54% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.19 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.42-2.94 (m, 7H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 510, 512 (M+H)+.

실시예 68

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-플 루오 로-5- 메틸벤즈아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol, 실시예 1, 단계 H), 2-플루오로-5-메틸벤조산(281 mg, 1.83 mmol), BOP-Cl(465 mg, 1.83 mmol), 및 트리에틸아민(0.606 mL, 4.35 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 A에 설명한 바와 같이 처리하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(200 mg, 63% 수율)를 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드(208 mg, 0.568 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(341 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 실시예 62, 단계 B에 설명한 바와 같이 처리하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-플루오로-5-메틸벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(120 mg, 39% 수율)를 제공했다.

단계 C: DCM(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-플루오로-5-메틸벤즈아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(120 mg, 0.22 mmol)의 용액을 실시예 62, 단계 C에 설명한 바와 같이, TFA에 이어서 1M HCl로 처리하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-5-메틸벤즈아미드 하이드로클로라이드(0.070 g, 61% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 446, 448 (M+H)+.

실시예 69

N-(5- 브로모 -4-( 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤 -5(1H)-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(180 mg, 0.537 mmol, 실시예 1, 단계 I), tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트 하이드로클로라이드(334 mg, 1.34 mmol), 및 DIEA(0.234 mL, 1.34 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 HPLC(Gilson)로 정제하여 tert-부틸 5-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트(50 mg, 18% 수율)를 제공했다.

단계 B: DCM(3 mL)에 섞인 tert-부틸 5-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카르복실레이트(0.070 g, 0.13 mmol)의 용액을 실시예 62, 단계 C에 설명한 바와 같이, TFA(1 mL)에 이어서 에테르에 섞인 1M HCl로 처리하여 N-(5-브로모-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(20 mg, 28% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.15 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.78-8.75 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.00-2.94 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 427, 429 (M+H)+.

실시예 70

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피콜린아미드

단계 A: 피콜리노일 클로라이드 하이드로클로라이드(501 mg, 2.82 mmol)를 피리딘(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(324 mg, 1.41 mmol, 실시예 1, 단계 H)의 용액에 첨가했다. 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 피리딘을 진공에서 제거했다. 수득한 잔류물을 THF(5 mL)에 용해하고, 2N LiOH(3 mL)로 처리하고, 20 분 동안 교반했다. 이후 THF를 진공에서 제거하고, 물(20 mL)을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드(389 mg, 82% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.17 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.09 (dt, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H).

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드(194 mg, 0.579 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.348 g, 1.74 mmol)를 149℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL) 및 브라인(10 mL)으로 연속하여 세척했다. 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 10-90% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage Flash 25M+)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(피콜린아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했다. 이 물질을 DCM(3 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl로 처리했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피콜린아미드 하이드로클로라이드(0.022 g, 0.0419 mmol, 7% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.90 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.31 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 3H), 7.74 (t, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 415.1, 417 (M+H)+.

실시예 71A

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 테트라하이드로퓨란 -2- 카르복스아미드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol), (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(252 mg, 2.17 mmol), 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol), 및 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 이후 2M LiOH(5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 물(25 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 추가로 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 물(3 X 5 mL)로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미드(202 mg, 70.8% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 327.9, 329.9 (M+H)+; 체류시간 = 2.80 분 (방법 2).

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미드(195 mg, 0.594 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(357 mg, 1.78 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(207 ㎕, 1.19 mmol)의 혼합물을 N₂하에 퍼징하고, 160 ℃에서 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 15-90% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage Flash 25M+; C-18)로 정제하여 (25 CV) tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.295 mmol, 49.6% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 508.1, 510.1(M+H)+; 체류시간 = 3.85 분 (방법 2).

단계 C: 순수한 TFA(3 mL)에 섞인 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.295 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 1-50% CH₃CN/물 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage C-18, 12M+)로 정제했다 (14 CV). 수득한 생성물을 최소한의 MeOH에 용해하고, CH₂Cl₂(1 mL)로 희석하고, 에테르(3 mL)에 섞인 1M HCl로 처리했다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂(3 X 5 mL)로부터 증발시켰다. 수득한 고체를 고진공하에 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라-하이드로퓨란-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(117 mg, 0.243 mmol, 82.4% 수율)를 고체로 제공했다. NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.29 (br s, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.491.40 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 408, 410.1 (M+H)+; 체류시간 = 2.18 분 (방법 2).

실시예 71B

(R)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 테트라하이드로퓨란 -2- 카르복스아미드

단계 A: CH₂Cl₂(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol), 테트라하이드로퓨란-2-카복실산(252 mg, 2.17 mmol), 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol), 및 BOP-Cl(203 mg, 2.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 이후 2M LiOH(5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 물(25 mL)을 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 추가로 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 물(3 X 5 mL)로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미드(230 mg, 80.6% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미드(225 mg, 0.686 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(412 mg, 2.06 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(239 ㎕, 1.37 mmol)의 혼합물을 N₂하에 퍼징하고, 160℃에서 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 15-90% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피(Biotage Flash 25M+; C-18)로 정제하여 (25 CV) tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(101 mg, 0.199 mmol, 29.0% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 C: TFA(3 mL)에 섞인 tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 1-50% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4 unit상의 C-18 역상 크로마토그래피(Biotage Flash 12 M+, C-18)로 정제했다 (14 CV). R-이성질체(S-이성질체의 체류시간과 비교하여, 실시예 71A)를 포함하는 순수한 분획을 모으고, 진공에서 농축하여, CH₃CN(3 X 5 mL)으로부터 증발시켰다. 수득한 고체 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고, CH₂Cl₂(1 mL)로 희석하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2M HCl으로 처리했다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂(3 X 5 mL)로부터 증발시키고, 고진공하에 24 시간 동안 건조하여 (R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드(16 mg, 21% 수율)를 고체로 제공했다. NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.72 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (br s, 3H), 7.89 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 5H), 1.48-1.40 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 408.1, 410.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.32 분 (방법 2).

실시예 72

N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)모르폴린-2- 카르복스아미드

단계 A: DCM(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(350 mg, 1.52 mmol), 4-(tert-부톡시카보닐)모르폴린-2-카복실산(739 mg, 3.20 mmol), BOP-Cl(813 mg, 3.20 mmol), 및 트리에틸아민(1.06 mL, 7.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(3 mL)를 첨가하고, 10 분 동안 추가로 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과했다. 고체 생성물을 DCM(10 mL)으로 세척하고, 건조하여 tert-부틸 2-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트(660 mg, 97.9% 수율)를 제공했다.

단계 B: n-BuOH(6 mL)에 섞인 tert-부틸 2-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트(660 mg, 1.49 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(1.49 g, 7.44 mmol), 및 DIEA(1.30 mL, 7.44 mmol)의 혼합물을 120℃에서 36 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC(0-50% CH₃CN/물)로 정제하여 tert-부틸 2-(5-브로모-4-((R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트의 분리된 부분입체이성질체를 다음 수율로 제공했다: 부분입체이성질체 #1 (70 mg, 7.5%) 부분입체이성질체 #2 (80 mg, 8.6%).

단계 C: 실온에서 DCM(3 mL)에 섞인 tert-부틸 2-(5-브로모-4-((R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 부분입체이성질체 #1(70 mg, 0.11 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 처리하고, 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 건조하여 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN)를 정제했다. 단리된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)모르폴린-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 부분입체이성질체 #1(50 mg, 84% 수율)을 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 5H), 3.20-3.13 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 423, 425 (M+H)+.

단계 D: 실온에서 DCM(3 mL)에 섞인 tert-부틸 2-(5-브로모-4-((R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 부분입체이성질체 #2(80 mg, 0.13 mmol)의 용액을 TFA(1 mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN)를 정제했다. 다음 단리된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)모르폴린-2-카르복스아미드 하이드로클로라이드 부분입체이성질체 #2(44 mg, 64% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.49-3.29 (m, 5H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 423, 425 (M+H)+.

실시예 73

(N-(4-(3-아미노-3- 메틸피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(100 mg, 0.298 mmol), tert-부틸 3-메틸피페리딘-3-일카바메이트(192 mg, 0.895 mmol) 및 DIEA(0.052 mL, 0.298 mmol)를 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M+ 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(12.8 mg, 7.96% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.09 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 2.00 (s, 3H); LCMS (APCI+) m/z 429 (M+H)+.

실시예 74

N-(4-(3-아미노-3- 메틸피페리딘 -1-일)-5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

n-BuOH(1 mL)에 섞인 N-(4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드(50 mg, 0.18 mmol; 실시예 13, 단계 D), tert-부틸 3-메틸피페리딘-3-일카바메이트(78 mg, 0.37 mmol, 실시예 C) 및 DIEA(0.032 mL, 0.182 mmol)의 혼합물을 150℃ (욕)에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage SP4 unit, C-18 25M 컬럼, 10-80% CH₃CN/물 구배; 30 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 여과로 수집하여 N-(4-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(0.050 g, 56%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.43 (m, 1H),. 3.36 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.22 (s, 3H). LCMS (APCI+) m/z 369(M+H)+.

실시예 75

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)아세트아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(750 mg, 3.26 mmol; 실시예 1, 단계 H), TEA(1.4 mL, 9.78 mmol), 및 Ac₂O(0.7 mL, 6.85 mmol)를 THF(15 mL)에 넣고, 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드(595 mg, 67% 수율)를 제공했고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드(400 mg, 1.47 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(1.0 g, 5.15 mmol)를 n-부탄올(4 mL)에 넣고, 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 155℃로 가열했다. 이후 반응물을 냉각하고 농축했다. 생성된 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 25M 컬럼, 5-85% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-아세트아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(543 mg, 77% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(3-아세트아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(70 mg, 0.15 mmol)를 TFA(2 mL)에 넣고, 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 12M 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 0-45% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(15 mg, 23% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 351.9 (M+H)+, 체류시간 = 1.87 분 (방법 3).

실시예 76

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-메 톡시사이클로프로판카르복스아미 드

단계 A: NaH(738 mg, 18.44 mmol; 오일에 섞인 60% 분산물)를 얼음욕에서 냉각된, 무수 THF(15 mL)에 섞인 메틸 1-하이드록시사이클로프로판카르복실레이트(1.83 g, 14.18 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄(3.22 g, 1.42 mL, 22.69 mmol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드로 퀀칭하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과했다. 여과액을 감압하에 증발시켜 메틸 1-메톡시사이클로프로판카르복실레이트를 제공했다. 6N NaOH 수용액(4 mL)을 무수 THF(5 mL)에 섞인 메틸 1-메톡시사이클로프로판카르복실레이트(1.08 g, 8.3 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 6N HCl 수용액으로 산성화하고, EtOAc(3 X 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 1-메톡시사이클로프로판카복실산(892 mg, 54% 수율)을 오일로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.40 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 2H).

단계 B: 트리에틸아민(550 mg, 0.757 mL, 5.43 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-인돌-3-아민(250 mg, 1.087 mmol, 실시예 1, 단계 H), 1-메틸사이클로프로판카복실산(151 mg, 1.30 mmol) 및 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(415 mg, 1.63 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4 C-18 25M 컬럼, 10-75% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메톡시사이클로프로판카르복스아미드(216.5 mg, 60%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.16-1.11 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 327.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.96 분.

단계 C: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(366 mg, 1.83 mmol)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메톡시사이클로-프로판카르복스아미드(200 mg, 0.61 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 160℃에서 24 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-85% CH₃CN/물, 25CV)를 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-메톡시사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(103 mg, 33% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 510 (M+2H)+, 체류시간 = 3.84 분.

단계 D: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-메톡시사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(103 mg, 0.203 mmol)를 트리플루오로아세트산(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 1-50% CH₃CN/물, 16CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메톡시사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(28 mg, 28% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.30 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.30-3.13 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+, 체류시간 = 2.14 분.

실시예 77

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

단계 A: 트리에틸아민(0.757 mL, 5.43 mmol)을 얼음욕에서 냉각된, 건조 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(250 mg, 1.087 mmol; 실시예 1, 단계 H) 및 이소부틸 클로라이드(139 mg, 0.137 mL, 1.30 mmol)의 혼합물에 한 방울씩 첨가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 THF(10 mL)에서 교반하고, 2N LiOH 수용액(3 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)에서 교반했다. 분리된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(228.5 mg, 70% 수율)로 건조했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 1.11 (d, 6H). LCMS (APCI+) m/z 299.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.80 분.

단계 B: (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(471 mg, 2.20 mmol; 실시예 E)를 n-BuOH(2.5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(220 mg, 0.733 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 160℃에서 24 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-90% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(48 mg, 13% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 494.1, 497.1 (M+H)+, 체류시간 = 4.18 분.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(65 mg, 0.12 mmol)를 트리플루오로아세트산(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 2-50% CH3CN/물, 16CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(29 mg, 64% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (br s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.25 ( s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.57 (t, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.16 (d, 6H). LCMS (APCI+) m/z 396.1, 397.1 (M+2H)+, 체류시간 = 2.13 분.

실시예 78

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-하 이드록 시-2- 메틸프로판아미드

단계 A: 건조 디클로로메탄(2 mL)에 섞인 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(215 mg, 1.30 mmol)를 얼음욕에서 냉각된, 건조 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(250 mg, 1.087 mmol; 실시예 1, 단계 H) 및 트리에틸아민(550 mg, 0.757 mL, 5.43 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 이후 잔류물을 THF(10 mL)에서 교반하고, 2N LiOH 수용액(3 mL)으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물(3 X 20 mL)로 세척했다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(289 mg, 84% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.03 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.37 (s, 6H); LCMS (APCI+) m/z 317.9 (M+H)+, 체류시간 = 2.51 분.

단계 B: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(538 mg, 2.69 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(347 mg, 0.468 mL, 2.69 mmol)을 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드(283 mg, 0.895 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 150℃에서 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액을 오일로 농축하고, 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-75% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(242 mg, 55% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 496.2, 498.2 (M+H)+, 체류시간 = 3.53 분.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(242 mg, 0.488 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산(3 mL)에서 1.5 시간 동안 교반했다. TFA를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 2-55% CH₃CN/물, 16CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(200 mg, 87% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.71 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.32 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 3.69-3.48 (m, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.39 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 396, 398 (M+H)+, 체류시간 = 2.14 분.

실시예 79

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 페닐 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: 페닐보론산(28.4 mg, 0.233 mmol), PS-팔라듐 테트라키스(88.2 mg, 0.00970 mmol, 0.10 mmol/1g) 및 2N 소듐 카보네이트(194 ㎕, 0.388 mmol)를 탈기된 디옥산(1 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(100 mg, 0.194 mmol; 실시예 1A, 단계 1)에 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 마이크로파 조사하에 150℃로 가열했다. 페닐보론산(28.4 mg, 0.233 mmol) 및 2N 소듐 카보네이트(194 ㎕, 0.388 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 추가로 마이크로파 조사하에 150℃로 가열한 다음, 냉각하고, 여과했다. 여과액을 DCM으로 희석하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage Horizon, C-18 25M+, 10-90% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(니코틴아미도)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(60 mg, 60% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: TFA(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-(니코틴아미도)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(60 mg, 0.12 mmol)를 30 분 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Horizon unit, C-18 12S 컬럼, 0.1% TFA를 포함하는 0-45% CH₃CN/물)로 정제했다. 생성된 고체를 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 농축이 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드를 고체로 산출했다 (24 mg, 39% 수율). ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.50-7.31 (m, 6H), 3.56 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.25-1.00 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 413.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분 (방법 3).

실시예 80

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3- 메톡시프로판아미드

단계 A: 디-tert-부틸 디카보네이트(422 mg, 1.93 mmol), 트리에틸아민(674 ㎕, 4.83 mmol), 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(98.4 mg, 0.806 mmol)을 CH₂Cl₂(15 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(800 mg, 1.61 mmol; 실시예 54, 단계 B)의 용액에 첨가했다. 이후 혼합물을 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 추가의 디-tert-부틸 디카보네이트(422 mg, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민(674 ㎕, 4.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리했다. 수성상을 CH₂Cl₂(2 X 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 미정제물을 실리카겔상의 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 40S+, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(378 mg, 39% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 596.2, 598 (M+H)+.

단계 B: 톨루엔/물(10:1 혼합물, 9 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(370 mg, 0.620 mmol), 사이클로프로필보론산(213 mg, 2.48 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(20.9 mg, 0.0744 mmol), K₃PO₄ (461 mg, 2.17 mmol), 및 디아세톡시팔라듐(13.9 mg, 0.0620 mmol)의 혼합물을 80℃에서 22 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 물(10 mL)을 첨가했다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 오일성 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20%-90% CH₃CN/물, 24CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(77 mg, 22% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 558 (M+H)+.

단계 C: 순수한 TFA에 섞인 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-(3-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 50 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH:CH₂Cl₂(1:2, 1 mL)의 혼합물에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl을 첨가했다. 형성된 현탁액을 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂(2 X 2 mL)로 헹구고, CH₃CN(3 mL)으로 트리터레이션했다. 생성된 고체를 고진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(15 mg, 33% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.06 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.28 (br s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.42-3.33 (m, 3H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 358.1 (M+H)+.

실시예 81

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.300 g, 0.624 mmol; 실시예 15, 단계 B)를 DCM(8 mL)에 넣었다. 이후 Boc₂O(0.150 g, 0.687 mmol) 및 트리에틸아민(0.261 mL, 1.87 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(0.0381 g, 0.312 mmol)를 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 추가로 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 크로마토그래피(500:8 DCM:MeOH)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.33 g, 91% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.340 g, 0.586 mmol), 사이클로프로필보론산(0.201 g, 2.34 mmol), K₃PO₄(0.435 g, 2.05 mmol), Pd(OAc)₂(0.0131 g, 0.0586 mmol), 및 P(Cy)₃(0.0197 g, 0.0703 mmol)를 10:1 톨루엔:물(4.4 mL 총 부피)에 넣고, 아르곤하에 탈기한 다음, 18 시간 동안 80℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/H₂O)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.15 g, 47% 수율) 및 소량의 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.01 g, 3% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.150 g, 0.277 mmol)를 DCM(5 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액의 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-사이클로프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.085 g, 74% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.88 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H) 3.53-3.49 (m, 1H) 3.42-3.37 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.70-3.63 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 6H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 342 (M+H)+.

실시예 82

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

(R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.010 g, 0.020 mmol; 실시예 81, 단계 B)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 물에 섞인 0-50% ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.002 g, 27% 수율)를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 302 (M+H)+.

실시예 83

N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2,2-디 플루오로사이클로프로판카르복스아 미드

단계 A: 실온의 CH₂Cl₂(5 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.869 mmol; 실시예 1, 단계 H), 2,2-디플루오로사이클로프로판카복실산(212 mg, 1.74 mmol), 및 트리에틸아민(606 ㎕, 4.35 mmol)의 혼합물을 BOP-Cl(162 mg, 1.74 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 2M LiOH.H₂O(3 mL)를 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반했다. 물(10 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과하고, 추가의 물(3 X 5 mL)로 세척하고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디플루오로사이클로-프로판카르복스아미드(158 mg, 54% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 334, 336 (M+H)+.

단계 B: 밀봉된 튜브를 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복스아미드(150 mg, 0.449 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(270 mg, 1.35 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(235 ㎕, 1.35 mmol) 및 n-BuOH(3 mL)로 채웠다. 이후 5 분 동안 N₂로 혼합물을 통과시켜 버블링(bubbling)했다. 튜브를 N₂하에 밀봉하고, 120℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 130℃에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-85% CH₃CN/물, 23 CV)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(2,2-디플루오로사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(81 mg, 35% 수율)를 고체로 산출했다. LCMS (APCI+) m/z 514.1, 516.1 (M+H)+.

단계 C: 순수한 TFA(2 mL)에 섞인 tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(2,2-디플루오로사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(80 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-40% CH₃CN/물, 14 CV)로 정제했다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르 용액에 섞인 2N HCl에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디플루오로사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(15 mg, 20% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.91 (d, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 414, 416 (M+H)+.

실시예 84

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(125 mg, 0.243 mmol; 실시예 1A, 단계 A)를 디옥산(20 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각했다. MeLi(455 ㎕, 0.728 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. n-부틸 리튬(146 ㎕, 0.364 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 -78℃에서 교반했다. 이후 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 여러 번 추출했다. 층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage Horizon, C-18 25M+, 0-80% CH₃CN/물+10 mM 암모늄 아세테이트 및 1% IPA)로 정제했다. 생성물을 TFA(2 mL)에 용해하고, 30 분 동안 교반하고, 농축하고, 역상 크로마토그래피(Biotage Horizon, C-18 12M+, 0-30% CH₃CN/물+0.1% TFA)로 정제했다. 생성물을 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 재용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(18.5 mg, 17% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.62 (dt, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.36 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 337.1 (M+H)+, 체류시간 = 0.43 분 (방법 3).

실시예 85

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 메틸티오 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 니코틴아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.291 mmol; 실시예 1A, 단계 A)를 THF(20 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각했다. 이후 MeLi(546 ㎕, 0.873 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 다음에 n-부틸 리튬(128 ㎕, 0.320 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 추가로 교반하고, 이어서 1,2-디메틸디설판(31.5 mg, 0.335 mmol)을 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음 물로 퀀칭했다. 반응물을 DCM으로 여러 번 추출했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage Horizon, C-18 25M+, 10-85% CH₃CN/물)로 정제하여 50%의 순수한 (R)-tert-부틸 1-(5-(메틸티오)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했고, 이를 추가의 정제 없이 사용했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-(메틸티오)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(80 mg, 0.16 mmol)를 TFA(2 mL)에 넣고, 15 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 농축하고, DCM에 섞인 10% MeOH에 용해한 다음, 포화 소듐 바이카보네이트로 세척했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 조제용 LC로 정제했다. 이후 생성물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(18.7 mg, 17% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.10 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (dt, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 383.1 (M+H)+, 체류시간 = 1.99 분 (방법 3).

실시예 86

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복스아미드

단계 A: n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드(0.26 g, 0.72 mmol; 실시예 23, 단계 A), (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(0.46 g, 2.15 mmol) 및 DIEA(0.38 mL, 2.15 mmol)의 혼합물을 143℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF(2 mL)에 용해했다. Boc₂O(0.39 g, 1.79 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-90% CH₃CN/물, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐 (메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.072 g, 15%)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 659 (M+H)+.

단계 B: TFA(0.020 mL, 0.26 mmol)를 DCM(1 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-3-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(0.034 g, 0.052 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드(25 mg, 91%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 459(M+H)+.

실시예 87

N-(4-( 시스 -3-아미노-4- 플루오로피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(0.11 g, 0.37 mmol; 실시예 15, 단계 A), 벤질-시스-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.19 g, 0.75 mmol; 실시예 F) 및 DIEA(0.26 mL, 1.49 mmol)의 혼합물을 155℃ (욕)에서 22 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-80% CH₃CN/물, 30 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(3 mL)에 용해하고, TMS-I(0.16 mL, 1.12 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고, 물(10 mL) 및 에테르(30 mL)를 첨가했다. 수성층을 분리하고, 30% 포타슘 카보네이트를 사용하여 약 9의 pH로 염기화하고, DCM(2 X 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM(3 mL)에 용해하고, 에테르(2 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 N-(4-(시스-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(36 mg, 21%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.96 (m 1H), 1.11 (t, 6H). LCMS (APCI+) m/z 398(M+H)+.

실시예 88

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 시아노 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)니코틴아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(883 mg, 1.71 mmol; 실시예 1A, 단계 A)를 DCM(8 mL)에 넣었다. 이후 Boc₂O(411 mg, 1.88 mmol) 및 트리에틸아민(716 ㎕, 5.14 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(105 mg, 0.857 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM에 섞인 0-3% MeOH)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(903 mg, 85% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(니코틴아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.244 mmol), Zn(CN)₂(19 mg, 0.158 mmol), Zn 더스트 (4 mg, 0.0585 mmol), Pd₂dba₃(4.5 mg, 0.00487 mmol) 및 dppf(5.4 mg, 0.00975 mmol)를 DMA (5 mL)에 넣고, 90℃에서 24 시간 동안 가열했다. 이후 반응물을 물(20 mL)에 붓고, 에테르로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% 물:ACN)로 정제했다. 생성물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 재용해하고, 에테르(25 mL)에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 천천히 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드 하이드로클로라이드(24.8 mg, 22% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.21 (s, 1H), 8.89 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 362.1 (M+H)+, 체류시간 = 1.78 분 (방법 3).

실시예 89

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)이소부티르아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.300 g, 0.624 mmol; 실시예 15, 단계 B)를 THF(10 mL)에 넣고, -78℃로 냉각했다. 이후 MeLi(1.17 mL, 1.87 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 용해도를 높이기 위하여 과잉 THF(10 mL)를 첨가했다. 이후 n-BuLi(0.525 mL, 1.31 mmol)를 첨가하고, 10 분 동안 추가로 교반하고, 이어서 THF(3 mL)에 섞인 헥사클로로에탄(0.296 g, 1.25 mmol) 용액을 첨가했다. 이후 반응물을 10 분 동안 0℃에서 추가로 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 제공했고, 이를 역상 HPLC(물에 섞인 50-75% ACN)로 정제하여 생성물 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 36.7% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.100 g, 0.229 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.050 g, 53.3% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.11 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.78-1.77 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.12-0.18 (m, 6H). LCMS (APCI+) m/z 336 (M+H)+.

실시예 90

N-(4-(트랜스-3-아미노-4- 메톡시피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

tert-아밀 알코올(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(0.18 g, 0.58 mmol; 실시예 15, 단계 A), tert-부틸 트랜스-4-메톡시피페리딘-3-일카바메이트(0.40 g, 1.75 mmol; 실시예 G) 및 DIEA(0.31 mL, 1.75 mmol)의 혼합물을 146℃ (욕)에서 22 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-80% CH₃CN/물, 30 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 용해한 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 N-(4-((트랜스-3-아미노-4-메톡시피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.065 g, 23%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.11 (t, 6H). LCMS (APCI+) m/z 411(M+H)+.

실시예 90A

N-(4-((3R,4R)-3-아미노-4- 메톡시피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

실시예 90의 카이랄 분리: 카이랄 OD-H (20 mm X 250 mm); 70% 헥산, 30% 1:1 에탄올:메탄올; 유량 15 mL/min. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.23 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.11 (t, 6H). LCMS (APCI+) m/z 410(M+H)+. 카이랄 HPLC(Chiral OD-H (4.6 mm X 250 mm)에 의하여 결정된 거울상이성질체 순도(enantiomeric excess); 70% 헥산, 30% 1:1 에탄올:메탄올; 유량 0.8 mL/min), 96.2% ee.

실시예 90B

N-(4-((3S,4S)-3-아미노-4- 메톡시피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

실시예 90의 카이랄 분리: 카이랄 OD-H (20 mm X 250 mm); 70% 헥산, 30% 1:1 에탄올:메탄올; 유량 15 mL/min. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.11 (t, 6H). LCMS (APCI+) m/z 410(M+H)+. 카이랄 HPLC(Chiral OD-H (4.6 mm X 250 mm)에 의하여 결정된 거울상이성질체 순도; 70% 헥산, 30% 1:1 에탄올:메탄올; 유량 0.8 mL/min), 100% ee.

실시예 91

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-메 틸부탄아미 드

단계 A: 250 mL 둥근바닥 플라스크를 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(1.6 g, 8.62 mmol; 실시예 8, 단계 D), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(5.18 g, 25.9 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(4.51 mL, 25.9 mmol), 및 NMP(15.5 mL)로 채웠다. 이후 N₂로 5 분 동안 혼합물을 통하여 버블링하고, 120℃에서 N₂ 분위기하에 16 시간 동안 교반하여 미정제 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 366.1 (M+H)+.

단계 B: 트리에틸아민(522 ㎕, 3.83 mmol)을 0℃의, NMP(3 mL)에 섞인 분취량(aliquot)의 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(200 mg, 0.547 mmol)에 N₂ 분위기하에 첨가했다. 이후 혼합물을 한 방울씩 3-메틸부타노일 클로라이드(231 mg, 1.91 mmol)로 처리하고, 0℃에서 교반했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(4 mL)로 희석하고, 2M LiOH.H₂O(3 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 혼합물을 추가의 CH₂Cl₂(50 mL)로 희석하고, 물(3 X 10 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 15-85% CH₃CN/물, 40 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(3-메틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(130 mg, 53% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 C: 순수한 TFA(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(3-메틸부탄아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(128 mg, 0.284 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 오일성 잔류물을 CH₃CN(4 X 10 mL)으로부터 증발시켜 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드(95 mg, 79% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.22 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 3.47-3.31 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.25 (d, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.98 (dd, 6H). LCMS (APCI+) m/z 350 (M+H)+.

실시예 92

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 트리에틸아민(1018 ㎕, 7.462 mmol)을 0℃의, NMP(3 mL)에 섞인 분취량의 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(390 mg, 1.066 mmol; 실시예 91, 단계 A)에 N₂ 분위기하에 첨가했다. 혼합물을 한 방울씩 사이클로프로판카보닐 클로라이드(580.4 ㎕, 6.396 mmol)로 처리하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(4 mL)로 희석했다. 2M LiOH.H₂O(9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반되도록 두었다. 이후 혼합물을 2% MeOH/EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(4 X 20 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 15-85% CH₃CN/물, 38 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 고체로 제공했다.

단계 B: 순수한 TFA(4 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(462 mg, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 수득한 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂(1 mL)에 용해하고, 에테르(4 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 생성된 침전물을 CH₃CN(4 X 10 mL)으로부터 증발시켜 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(271 mg, 63% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.44-3.31 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H0, 0.82 (d, 4H). LCMS (APCI+) m/z 334 (M+H)+.

실시예 93

N-(4-(트랜스-3-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(0.20 g, 0.67 mmol; 실시예 15, 단계 A), tert-부틸 트랜스-4-메틸피페리딘-3-일카바메이트(0.43 g, 2.00 mmol; 실시예 I) 및 DIEA(0.35 mL, 2.00 mmol)의 혼합물을 146℃ (욕)에서 24 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-80% CH₃CN/물, 30 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-80% CH₃CN/물 구배, 20 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 N-(4-(트랜스-3-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.011 g, 4%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.19 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (t, 6H), 1.00 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 394(M+H)+.

실시예 94

N-(4-(트랜스-3-아미노-4- 플루오로피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(0.10 g, 0.33 mmol; 실시예 15, 단계 A), tert-부틸 트랜스-4-플루오로피페리딘-3-일카바메이트(0.22 g, 1.00 mmol, 실시예 J) 및 DIEA(0.17 mL, 1.00 mmol)의 혼합물 146℃ (욕)에서 40 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-80% CH₃CN/물, 20 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 N-(4-(트랜스-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.017 g, 11%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.83 (m 1H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.10 (m, 6H). LCMS (APCI+) m/z 398(M+H)+.

실시예 95

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-하 이드록시아세트아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.600 g, 2.61 mmol; 실시예 1, 단계 H), 2-아세톡시아세트산(0.647 g, 5.48 mmol), BOP-Cl(1.39 g, 5.48 mmol), 및 트리에틸아민(1.82 mL, 13.0 mmol)을 DCM(10 mL)에 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95 CH₃CN/물)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드(0.400 g, 53% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-아세트아미드(0.200 g, 0.694 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.417 g, 2.08 mmol), 및 DIEA(0.363 mL, 2.08 mmol)를 n-BuOH(2 mL)에 넣고, 18 시간 동안 140℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-75 CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.220 g, 68% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.220 g, 0.470 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-50 CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하여, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드 하이드로클로라이드(0.045 g, 22% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 368, 370 (M+H)+.

실시예 96

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-메 톡시아세트아미 드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.547 mmol; 실시예 91, 단계 A), 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.302 mL, 3.28 mmol), 및 트리에틸아민(0.533 mL, 3.83 mmol)의 NMP(2 mL) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95 CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.185 g, 77% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-메톡시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.185 g, 0.422 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-50 CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드 하이드로클로라이드(0.170 g, 98% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.27-3.13 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 338 (M+H)+.

실시예 97

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.547 mmol; 실시예 91, 단계 A), (S)-2-메톡시프로판산(0.310 mL, 3.28 mmol), BOP-Cl(0.835 g, 3.28 mmol), 및 트리에틸아민(0.533 mL, 3.83 mmol)의 NMP 용액(2 mL)을 18 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95 CH₃CN/물)로 정제하여 생성물 tert-부틸 (R)-1-(5-클로로-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.190 g, 77% 수율)를 제공했다.

단계 B: tert-부틸 (R)-1-(5-클로로-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.190 g, 0.420 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95 CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(0.100 g, 56% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.09 (s, 1H), 7.46 9s, 1H), 4.05-3.99 (q, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 352 (M+H)+.

실시예 98

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)부티르아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(7.84 g, 39.12 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.06 g, 6.82 mL, 39.12 mmol)을 NMP(32 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(3.00 g, 13.04 mmol; 실시예 1, 단계 H)의 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 120℃ 오일욕에서 질소 분위기하에 18 시간 동안 가열했다. 미정제 반응 혼합물을 다음 단계에서 사용했다. LCMS (APCI+) m/z 410 (M+H)+, 체류시간 = 3.32 분.

단계 B: 무수 디클로로메탄(0.5 mL)에 섞인 부티릴 클로라이드(234 mg, 2.19 mmol)를 얼음욕에서 냉각된, NMP(0.900 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.366 mmol) 및 트리에틸아민(259 mg, 0.357 mL, 2.56 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 THF(10 mL)로 희석하고, 2N LiOH 수용액(3 mL)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반했다. THF를 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 교반하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-80% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(176 mg, 100% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 482.1, 382, 380 (M+H)+, 체류시간 = 3.80 분.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(176 mg, 0.366 mmol)를 TFA(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 2-50% CH₃CN/물, 16CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)부티르아미드(110 mg, 66% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.27 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.52-3.23 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.38 (t, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.58-1.42 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 380, 383.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.38 분.

실시예 99

(R)-1-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-에 틸우레 아

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 0.366 mmol; 실시예 98, 단계 A)를 1:1 NMP:피리딘(2 mL 총 부피)에 넣었다. 이후 이소시아나토에탄(0.146 mL, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 물에 섞인 5:95 ACN)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-에틸우레이도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.130 g, 74% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-에틸우레이도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.130 g, 0.270 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 물에서 0-50% ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-1-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-에틸우레아 하이드로클로라이드(0.100 g, 81.5% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.27 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.26- 3.21 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 3H). LCMS (APCI+) m/z 381, 383 (M+H)+.

실시예 100

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 하이드록시프로판아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.487 mmol; 실시예 98, 단계 A), (S)-2-아세톡시프로판산(0.386 g, 2.92 mmol), BOP-Cl(0.745 g, 2.92 mmol), 및 트리에틸아민(0.679 mL, 4.87 mmol)을 DCM(6 mL)에 넣고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(6 mL)을 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95 CH₃CN/물)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 51% 수율)를 제공했다.

단계 B: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 0.249 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-50 CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드 HCl(0.070 g, 62% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.37-4.32 (q, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.35-1.33 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 382, 384 (M+H)+.

실시예 101

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 프로프 -1-엔-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

단계 A: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(174 mg, 1.03 mmol), PS-팔라듐 테트라키스(470 mg, 0.0517 mmol, 0.10 mmol/1g) 및 2N 소듐 카보네이트(775 ㎕, 1.55 mmol)를 탈기된 디옥산(1 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.517 mmol; 실시예 81, 단계 A)에 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃로 가열했다. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (174 mg, 1.03 mmol) 및 2N 소듐 카보네이트(775 ㎕, 1.55 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 추가로 120℃로 가열했다. 이후 반응 혼합물을 냉각하고, 여과했다. 여과액을 DCM으로 희석하고, 물로 세척했다. 층을 분리했다. 유기상을 건조하고 (MgSO₄), 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-100% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(141 mg, 50% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.0369 mmol)를 TFA(2 mL)에 넣고, 30 분 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, DCM에 섞인 10% MeOH에 재용해했다. 이 용액을 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 이후 반응물을 농축하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(13.8 mg, 90% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.96 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.21 (br s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.14 (dd, 6H). LCMS (APCI+) m/z 342.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.13 분 (방법 3).

실시예 102

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-이소프로필-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

(R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-이소부티르아미도-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(125 mg, 0.231 mmol; 실시예 101, 단계 A), Pd/C(123 mg, 0.115 mmol), 및 에탄올(5 mL)을 약 1 내지 2 atm의 수소 압력 (풍선)하에 24 시간 동안 두었다. 이후 추가의 0.5 당량의 Pd/C(61.5 mg, 0.058 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 추가로 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Gilson, C-18, 0.1% TFA를 포함하는 0-95% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(29.1 mg, 30% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.07 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.15 (t, 6H), 1.11 (dd, 6H). LCMS (APCI+) m/z 344.2 (M+H)+, 체류시간 = 2.26 분 (방법 3).

실시예 103

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-하 이드록 시-2- 메틸프로판아미드

단계 A: 무수 디클로로메탄(2 mL)에 섞인 1-클로로-2-메틸-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(540 mg, 0.469 mL, 3.28 mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각된, NMP(15 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(200 mg, 547 mmol; 실시예 91, 단계 A) 및 트리에틸아민(387 mg, 0.533 mL, 3.83 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. THF(10 mL)를 첨가했다. 혼합물을 2N LiOH(10 mL)의 수용액으로 처리하고, 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-75% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(221 mg, 89% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 452, 454 (M+H)+, 체류시간 = 3.44 분.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(221 mg, 0.489 mmol)를 트리플루오로아세트산(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 2-55% CH₃CN/물, 25CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(103 mg, 50% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.05 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.53-3.22 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). LCMS (APCI+) m/z 352.1, 354.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.02 분.

실시예 104

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 메틸티오 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 사이클로프로필아세트아미드

(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-사이클로프로필아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(225 mg, 0.457 mmol; 실시예 58, 단계 B)를 THF(25 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각했다. MeLi(1142 ㎕, 1.83 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반했다. n-부틸 리튬(366 ㎕, 0.914 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, 1,2-디메틸디설판(129 mg, 1.37 mmol)을 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭했다. 반응 혼합물을 DCM으로 여러 번 추출했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Gilson, C-18, 0.1% TFA를 포함하는 0-95% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 DCM(2 mL)에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드 하이드로클로라이드(45 mg, 23% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.96 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 0.83 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.01 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 360.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.19 분 (방법 3).

실시예 105

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 250 mL 둥근바닥 플라스크를 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(1.00 g, 4.35 mmol; 실시예 1, 단계 H), (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(1.86 g, 8.69 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(2.27 mL, 13.0 mmol), 및 NMP(10.8 mL)로 채웠다. 5 분 동안 질소로 혼합물을 통하여 버블링했다. 반응물을 125℃ (오일 욕)에서 양의(positive) 질소 분위기하에 20 시간 동안 교반하여 미정제 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트를 제공했다.

단계 B: NMP(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(305 mg, 0.7188 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 피리딘(1.5 mL)을 첨가했다. 이후 혼합물을 한 방울씩 사이클로프로판카보닐 클로라이드(195.7 ㎕, 2.156 mmol)로 처리하고, 0℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 2M LiOH.H₂O(4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 48 시간 후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(3 X 20 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 15-85% CH₃CN/물, 35 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트 하이드로클로라이드(127 mg, 36% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 492 (M+H)+.

단계 C: 순수한 TFA(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(125 mg, 0.254 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 오일성 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해하고, CH₃CN(5 mL)으로부터 증발시켜 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(90 mg, 76% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.21-9.01 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 0.83 (d, 4H). LCMS (APCI+) m/z 392.1, 394.1 (M+H)+.

실시예 106

N-(4-(트랜스-3-아미노-4- 사이클로프로필피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

n-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(0.20 g, 0.67 mmol; 실시예 15, 단계 A), tert-부틸-트랜스-4-사이클로프로필피페리딘-3-일카바메이트(0.48 g, 2.00 mmol; 실시예 K) 및 DIEA(0.35 mL, 2.00 mmol)의 혼합물을 146℃ (욕)에서 20 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-80% CH₃CN/물, 25 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인 2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 N-(4-(트랜스-3-아미노-4-사이클로프로필피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.17 g, 52%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.21 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.07 (t, 6H), 0.77 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.14 (m, 1H), 0.11 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 420(M+H)+.

실시예 107

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-에틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 디-tert-부틸 디카보네이트(150 mg, 0.687 mmol), DMAP(21 mg, 0.172 mmol) 및 트리에틸아민(174 mg, 0.239 mL, 1.72 mmol)을 무수 디클로로메탄(6 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(274 mg, 0.573 mmol; 실시예 29, 단계 B)의 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물(3 X 10 mL) 및 브라인(3 X 10 mL)으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 , 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-95% CH 디-tert-부틸 디카보네이트(150 mg, 0.687 mmol), DMAP(21 mg, 0.172 mmol) 및 트리에틸아민(174 mg, 0.239 mL, 1.72 mmol)CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(237 mg, 71% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.03 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.93-3.73 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 1,42 (s, 9H), 1.22-1.05 (m, 2H), 1.03-0.85 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 580 (M+2H)+, 체류시간 = 4.53 분.

단계 B: 에탄올(6 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐-아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.346 mmol), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트(60 mg, 0.449 mmol), PdCl₂(dppf) 디클로로메탄 부가물(31 mg, 0.038 mmol) 및 트리에틸아민(39 mg, 0.053 mL, 0.38 mmol)의 용액을 100℃에서 질소하에 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-80% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(64 mg, 35% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 526 (M+H)+, 체류시간 = 4.53 분.

단계 C: 10% Pd/C(65 mg, 0.061 mmol)를 에탄올(6 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(64 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 수소 분위기(풍선)하에 3.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통하여 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-80% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-5-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(29.4 mg, 46% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 528 (M+H)+, 체류시간 = 4.37 분.

단계 D: (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(29 mg, 0.056 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산(1.5 mL)에서 1.5 시간 동안 교반했다. 산을 진공에서 제거하고, 잔류물을 2-50% CH₃CN/물의 구배로 용리하는 Biotage SP4상의 C-18 플래쉬 크로마토그래피(12M+)로 정제했다 (16CV). 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(22 mg, 98% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.27 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.32-3.10 (m, 3H), 2.78 (q, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 0.90-0.75 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 328.1, 329.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.28 분.

실시예 108

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-시 아노아세트아미 드

단계 A: 2-시아노아세트산(0.332 g, 3.90 mmol), BOP-Cl(0.993 g, 3.90 mmol), 및 트리에틸아민(1.02 mL, 7.31 mmol)을 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.487 mmol; 실시예 98, 단계 A)의 NMP 용액(2 mL)에 첨가했다. 이루 반응물을 18 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-시아노아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.06 g, 26% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-시아노아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.050 g, 0.10 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-시아노아세트아미드 하이드로클로라이드(0.035 g, 74% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 377, 379 (M+H)+.

실시예 109

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)부티르아미드

단계 A: 무수 디클로로메탄(0.5 mL)에 섞인 부티릴 클로라이드(350 mg, 3.28 mmol)를 얼음욕에서 냉각된, NMP(1.0 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(200 mg, 0.547 mmol; 실시예 91, 단계 A) 및 트리에틸아민(387 mg, 0.533 mL, 3.83 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 THF(10 mL)로 희석하고, 2N LiOH 수용액(3 mL)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반했다. THF를 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)을 사용하여 교반하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 MgSO₄에서 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-80% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-부티르아미도-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(221 mg, 93% 수율)를 고체로 산출했다. LCMS (APCI+) m/z 336.1, 436.1 (M+H)+, 체류시간 = 3.75 분.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(3-부티르아미도-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(221 mg, 0.507 mmol)를 TFA(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 2-50% CH₃CN/물, 16CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)부티르아미드(153 mg, 74% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.83 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.35 (br s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.59-1.39 (m, 1H), 0.96 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 336.1, 338.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.38 분.

실시예 110

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로피온아미드

단계 A: DCM(2 mL), 피리딘(o.5 mL) 및 프로피오닐 클로라이드(0.180 g, 1.95 mmol)를 NMP(3 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.487 mmol; 실시예 98, 단계 A)에 첨가했다. 이후 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했다. 역상 HPLC(물에 섞인 5-95% ACN)에 의한 정제가 생성물 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 52.8% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 0.322 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로피온아미드 하이드로클로라이드(0.110 g, 77.9% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.42-2.37 (q, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.10-1.06 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+.

실시예 111

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)프로피온아미드

단계 A: DCM(2 mL) 및 피리딘(1 mL)을 NMP(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.3 g, 0.820 mmol; 실시예 91, 단계 A)에 첨가한 다음, 프로피오닐 클로라이드(0.228 g, 2.46 mmol)를 첨가했다. 이후 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 분획을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 역상 HPLC(물에 섞인 5-95% ACN)에 의한 미정제 생성물의 정제가 생성물 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.220 g, 63.6% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.22 g, 0.521 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 HPLC(물에 섞인 0-50% ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로피온아미드 하이드로클로라이드(0.190 g, 92.3% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.14 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.42-2.37 (q, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.10-1.06 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 322 (M+H)+.

실시예 112

(R)-N-(5- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.60 g, 3.2 mmol; 실시예 8, 단계 D), (R)-tert-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트(2.1 g, 9.7 mmol) 및 DIEA(1.7 mL, 9.7 mmol, d 0.742)를 NMP(6 mL)에 넣고, 20 시간 동안 120℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트의 미정제 NMP 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.

단계 B: 피리딘(1 mL) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.413 g, 3.95 mmol)를 NMP(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.300 g, 0.790 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 분획을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.170 g, 48% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.150 g, 0.335 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-클로로-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.120 g, 85% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.12 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 348 (M+H)+.

실시예 113

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 메틸티오 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(820 mg, 1.71 mmol; 실시예 15, 단계 B)를 THF(35 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각했다. MeLi(4285 ㎕, 6.86 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. n-부틸 리튬(1714 ㎕, 4.29 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 1 분 동안 교반했다. 이후 1,2-디메틸디설판(646 mg, 6.86 mmol)을 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭했다. 수성상을 DCM으로 여러 번 추출했다. 조합된 유기층을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 C-18 역상 플래쉬 크로마토그래피(Gilson prep LC, 20 분에 걸쳐 0.1% TFA를 포함하는 5-95 구배 물:ACN으로 용리)로 정제했다. 생성된 고체를 TFA(2 mL)에 용해하고, 20 분 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 농축이 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(177 mg, 24.7% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.10 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.86-1.53 (m, 4H), 0.92-0.77 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 346.1 (M+H)+, 체류시간 = 1.97 분 (방법 3).

실시예 114

(R)-에틸 4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3- 일카바메이트

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.200 g, 0.487 mmol; 실시예 98, 단계 A) 및 트리에틸아민(0.204 mL, 1.46 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 이어서 디에틸 디카보네이트(0.237 g, 1.46 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(에톡시카보닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.130 g, 55% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(에톡시카보닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.120 g, 0.249 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-에틸 4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일카바메이트 하이드로클로라이드(0.090 g, 79% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.23 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.11-4.06 (q, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.19-1.16 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 382, 384 (M+H)+.

실시예 115

(R)-N-(5- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 프로피온아미드

단계 A: NMP(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.300 g, 0.790 mmol; 실시예 112, 단계 A), 피리딘(1 mL) 및 프로피오닐 클로라이드(0.365 g, 3.95 mmol)를 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기 분획을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.160 g, 46% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-프로피온아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.180 g, 0.413 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-클로로-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로피온아미드 하이드로클로라이드(0.150 g, 89% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.13 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.37 (q, 2H), 1.15-2.13 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.10-1.06 (t, 3H). LCMS (APCI+) m/z 336 (M+H)+.

실시예 116

(R)-N-(5- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

단계 A: 피리딘(1 mL) 및 이소부티릴 클로라이드(0.421 g, 3.95 mmol)를 NMP(2 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸) 카바메이트(0.300 g, 0.790 mmol; 실시예 112, 단계 A)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 교반했다. 이후 물(10 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.180 g, 51% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일(메틸)카바메이트(0.180 g, 0.400 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 12M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-클로로-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(0.150 g, 89% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.16 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 6H). LCMS (APCI+) m/z 350 (M+H)+.

실시예 117

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 이소프로필티오 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(150 mg, 0.314 mmol; 실시예 29, 단계 B), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(18.1 mg, 0.0314 mmol), Pd₂dba₃(14.4 mg, 0.0157 mmol), 프로판-2-티올 (71.6 mg, 0.941 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(109 ㎕, 0.627 mmol)을 디옥산(1 mL)에 넣고, 마이크로파 조사하에 2 시간 동안 150℃로 가열했다. 이후 DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가했다. 층을 분리하고, 유기물을 1M NaOH로 세척했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 TFA(2 mL)에 용해하고, 15 분 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 용해한 다음, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(이소프로필티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(72 mg, 51% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.21 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.27-3.09 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.08 (dd, 6H), 0.94-0.80 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 374.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.38 분 (방법 3).

실시예 118

(R)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: TEA(0.82 mL, 5.91 mmol)를 실온의, DCM(5 mL)에 섞인 4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.20 g, 1.18 mmol; 실시예 13, 단계 C), (R)-2-메톡시프로판산(0.25 g, 2.37 mmol) 및 BOP-Cl(0.60 g, 2.37 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N LiOH 용액(3 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카겔상의 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 1:2)로 정제하여 (R)-N-(4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(0.21 g, 70%)를 고체로 제공했다.

단계 B: n-BuOH(2 mL)에 섞인 (R)-N-(4,5-디플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(0.21 g, 0.82 mmol), (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(0.33 g, 1.65 mmol) 및 DIEA(0.43 mL, 2.47 mmol)의 혼합물을 140℃ (욕)에서 12 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해하고, 물(10 mL), 브라인(10 mL)으로 세척하고, 건조하고 (소듐 설페이트), 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-80% CH₃CN/물 구배, 25 CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 DCM(2 mL)에 용해하고, TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 DCM(1 mL)에 용해하고, 에테르(3 mL)에 섞인2N HCl을 첨가했다. 형성된 고체를 수집하여 (R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(0.31 g, 93%)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.08 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 336(M+H)+.

실시예 119

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 에톡시 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: sec-부틸리튬(27 mL, 38 mmol; 사이클로헥산에서 1.4M)을 -78℃의, THF(200 mL)에 섞인 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5.0 g, 17 mmol; 실시예 1, 단계 D)에 한 방울씩 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반했다. THF(40 mL)에 섞인 (1S)-(+)-(10-캠퍼설포닐)옥사지리딘(9.4 g, 41 mmol)을 빠르게 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30 분 동안 교반했다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 두었다. 한 시간 후, 수성상을 AcOEt로 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 고체로 농축했고, 이를 에테르에 트리터레이션했다. 고체(대부분의 캠퍼 부산물)를 여과하고, 여과액을 농축하고, 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 물/ACN 40/60->0/100, 12 CV)로 정제하여 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올(2.6 g, 49 % 수율)을 페이스트로 산출했다.

단계 B: 포타슘 카보네이트(3.49 g, 25.3 mmol) 및 브로모에탄(1.10 g, 10.1 mmol)을 DMF(5 mL)에 섞인 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올(2.6 g, 8.43 mmol)에 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 60℃로 가열한 다음, 여과했다. 농축 후, 여과액을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 물/ACN, 90/10->10/90, 20CV)로 정제하여 5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(360 mg, 12% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: 차가운(약 0 내지 약 5℃) 발연질산(10 mL)을 5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(340 mg, 0.944 mmol)에 첨가했다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 얼음을 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 5-에톡시-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(165 mg, 78% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 D: 틴 클로라이드(674 mg, 3.55 mmol)를 약 0 내지 약 5℃에서 6N HCl(5 mL)에 섞인 5-에톡시-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(160 mg, 0.711 mmol)에 첨가한 다음, 반응물을 0 내지 약 5℃에서 2 시간 동안 교반했다. 6N NaOH를 첨가하여 용액을 중화한 다음, CHCl₃/IPA(3:1)로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여 5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(120 mg, 86% 수율)를 고체로 남겼다.

단계 E: 사이클로프로판카보닐 클로라이드(63.1 ㎕, 0.676 mmol)를 0℃의, 피리딘(5 mL)에 섞인 5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(120 mg, 0.615 mmol)에 한 방울씩 첨가했다. 반응물을 약 0 내지 약 5℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 건조하여 농축했다. 물(10 mL)을 첨가하고, CHCl₃/IPA(3:1)로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여 N-(5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(90 mg, 55% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 F: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(205 mg, 1.0 mmol)를 n-부탄올(2 mL)에 섞인 N-(5-에톡시-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(90 mg, 0.34 mmol)에 첨가했다. 반응물을 160℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 냉각 및 농축 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 물/ACN 90/10->10/90, 30CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(39 mg)를 고체로 산출했다.

단계 G: TFA(3 mL)를 (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카복스-아미도)-5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(39 mg, 0.088 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 MeOH(0.5 mL)에 용해하고, 에테르에 섞인 HCL의 2N 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-에톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(28 mg, 93% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.80 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.68-3.12 (m, 4H), 2.06-1.45 (m, 5H), 1.36 (t, 3H), 1.02 (t, 1H), 0.80-0.70 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 344.1(M+H)+.

실시예 120

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-이소프로필-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (436 mg, 2.59 mmol), PS-테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(786 mg, 0.0864 mmol, 0.10 mmol/1 g) 및 2N 소듐 카보네이트(1296 ㎕, 2.59 mmol)를 탈기된 디옥산(1 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 0.864 mmol; 실시예 107, 단계 A)에 첨가했다. 반응물을 한 시간 동안 마이크로파 조사하에 120℃로 가열했다. 이후 반응물을 30 분 동안 150℃로 가열했다. 반응물을 여과하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Gilson, C-18, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(236 mg, 62% 수율)를 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(236 mg, 0.53 mmol), 2,2,2-트리플루오로아세테이트(290 mg, 0.524 mmol) 및 10% Pd/C(558 mg, 0.524 mmol)를 에탄올(10 mL)에 넣었다. 이후 반응물을 약 1 내지 약 2 atm (풍선)에서 실온에서 18 시간 동안 수소화했다. 반응물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(Gilson, C-18, 5-95% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 TFA에 용해하고, 15 분 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Gilson, C-18, 0-60% CH₃CN/물)로 정제했다. 이후 생성물을 DCM에 섞인 10% MeOH에 용해하고, 에테르에 섞인 2M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 반응물을 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(21 mg, 10% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.07 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.16 (d, 6H), 0.93-0.82 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 342.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.37 분 (방법 3).

실시예 121

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-(2- 메톡시에틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.100 g, 0.222 mmol; 실시예 29, 단계 C), 1-브로모-2-메톡시에탄(0.0246 mL, 0.266 mmol), 및 DIEA(0.154 mL, 0.887 mmol, d 0.742)를 DMF(2 mL)에 넣고, 18 시간 동안 80℃로 가열했다. 이후 반응물을 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(2-메톡시에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(0.03 g, 30%)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 3H), 3.28-3.11 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 4H), 0.90-0.82 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 436, 438 (M+H)+.

실시예 122

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)피롤리딘-1- 카르복스아미드

단계 A: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(1619 mg, 8.08 mmol)를 NMP(6.75 mL)에 섞인 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.69 mmol; 실시예 8, 단계 D) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1408 ㎕, 8.08 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 5 분 동안 N₂로 혼합물을 통하여 버블링하고, 반응물을 120℃에서 N₂하에 24 시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각되도록 두고, 20% EtOAc/Et₂O(200 mL)로 희석하고, 물(5 X 50 mL)로 세척했다. 이후 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 진공에서 미정제 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트를 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 366 (M+H)+.

단계 B: 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(2185 mg, 13.5 mmol)을 THF(10 mL)에 섞인 미정제 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(986 mg, 2.70 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해하고, 물(4 X 20 mL) 및 브라인(1 X 20 mL)으로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-85% CH₃CN/물)로 정제했다. 생성물을 수성상으로부터 EtOAc(3 X 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(2 X 10 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하고, 진공에서 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(피롤리딘-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(920 mg, 74% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 463.1 (M+H)+.

단계 C: 순수한 TFA(4 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(피롤리딘-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(130 mg, 0.281 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, TFA를 진공에서 제공했다. 생성된 오일성 잔류물을 CH₃OH(5 mL)에 용해하고, CH₃CN(2 X 5 mL)으로부터 증발시켜 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(112 mg, 91% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 1.68 (br s, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 4H), 3.34-3.22 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.67-1.41 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 363 (M+H)+.

실시예 123

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-3-플 루오로프로판아미 드

단계 A: (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.280 g, 0.682 mmol; 실시예 98, 단계 A), 3-플루오로프로판산(0.314 g, 3.41 mmol), BOP-Cl(0.869 g, 3.41 mmol), 및 트리에틸아민(0.761 mL, 5.46 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(5 mL)을 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.050 g, 15% 수율)를 제공했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(3-플루오로프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(50 mg, 0.103 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 생성물 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로-프로판아미드 하이드로클로라이드(0.018 g, 38% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.66-4.65 m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.85-2.84 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 384, 386 (M+H)+.

실시예 124

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 트리에틸아민(551 ㎕, 3.96 mmol)을 실온의 CH₂Cl₂(15 mL)에 섞인 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드 염(357 mg, 0.791 mmol; 실시예 29, 단계 C)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트(363 mg, 1.66 mmol)에 이어서 N,N-디메틸피리딘-4-아민(9.67 mg, 0.0791 mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반했다. 18 시간 후, 혼합물을 CH₂Cl₂(100 mL)로 희석하고, 물(3 X 20 mL)로 세척했다. 유기상을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(Biotage, 40S+, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(173 mg, 38% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 578.1. 580.1 (M+H)+.

단계 B: 실온의, 디옥산(5 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 5-브로모-4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노) 피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(175 mg, 0.303 mmol)의 용액을 포타슘 카보네이트(107 mg, 0.771 mmol), Pd(PPh₃)₄(31.5 mg, 0.0272 mmol), 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(34.2 mg, 0.272 mmol)으로 처리했다. 5 분 동안 N₂로 혼합물을 통하여 버블링하고, 혼합물을 환류 상태에서 24 시간 동안 N₂ 분위기하에 가열했다. 이후 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(1 X 5 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축했다. 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 40-95% CH₃CN/물, 24 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카복스-아미도)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(86 mg, 55% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 514.1 (M+H)+.

단계 C: TFA(3 mL)를 고체 (R)-tert-부틸 4-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)피페리딘-1-일)-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.14 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 TFA를 진공에서 제거하고, 생성된 오일성 잔류물을 MeOH(1 방울) 및 CH₂Cl₂(2 mL)에 용해했다. 이 용액을 에테르(3 mL)에 섞인 2M HCl로 처리했다. 형성된 침전물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 CH₃CN(3 X 5 mL)으로부터 증발시키고, 고진공하에 건조하여 24 시간 동안 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(48 mg, 91% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.27 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 314 (M+H)+.

실시예 125

(R)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: 트리에틸아민(430 mg, 0.592 mL, 4.25 mmol)을 무수 디클로로메탄(10 mL)에 섞인 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 0.849 mmol; 실시예 12, 단계 G), (R)-2-메톡시프로판산(106 mg, 1.02 mmol) 및 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(238 mg, 0.934 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 THF(5 mL)에서 교반하고, 물(20 mL)로 처리했다. 분리된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판-아미드(263 mg, 96% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.49 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).

단계 B: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(456 mg, 2.28 mmol) 및 N,N-디이스프로필에틸아민(294 mg, 0.396 mL, 2.28 mmol)을 n-BuOH(3 mL)에 섞인 (R)-N-(4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(244 mg, 0.759 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소 분위기하에 160℃에서 24 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액을 오일로 농축했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 15-80% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(3-((R)-2-메톡시프로판아미도)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(151 mg, 41%)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 386.1, 486.1 (M+H)+, 체류시간 = 3.85 분.

단계 C: (R)-1-(3-((R)-2-메톡시프로판아미도)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(152 mg, 0.292 mmol)를 트리플루오로아세트산(3 mL)에서 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 10-60% CH₃CN/물, 25CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(76 mg, 53% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.03-4.0 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 386, 387 (M+H)+, 체류시간 = 2.30 분.

실시예 126

(R)-N-(5- 브로모 -4-(3-(2- 플루오로에틸아미노 )피페리딘-1-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.112 g, 0.248 mmol; 실시예 29, 단계 C), 1-브로모-2-플루오로에탄(0.0222 mL, 0.298 mmol) 및 DIEA(0.173 mL, 0.993 mmol, d 0.742)를 DMF(2 mL)에 넣고, 36 시간 동안 80℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 5-50% 물:ACN)로 정제했다. 다음에 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(5-브로모-4-(3-(2-플루오로에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.018 g, 15% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.42-3.16 (m, 5H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.57-1.55 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 424, 426 (M+H)+.

실시예 127

(R)-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

NMP(4 mL), DIEA(2.47 g, 19.1 mmol), (R)-2-메톡시프로판산(1.42 g, 13.7 mmol), 및 BOP-Cl(3.48 g, 13.7 mmol)을 NMP(3.3 mL)에 섞인 미정제 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(1.00 g, 2.73 mmol; 실시예 91, 단계 A)의 용액에 첨가했다. 반응물을 30 분 동안 교반했다. 이후 3M LiOH(25 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물 및 DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 40M+, 5-95% 물:ACN)로 정제하여 (R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(655 mg, 56% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.03 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.34 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 352.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.28 분 (방법 3).

실시예 128

(S)-N-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)아세트아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(750 mg, 3.26 mmol; 실시예 1, 단계 H), TEA(1363 ㎕, 9.78 mmol), 및 Ac₂O(646 ㎕, 6.85 mmol)를 실온의 THF(15 mL)에 넣고, 30 분 동안 교반했다. 이후 반응물을 여과하고, 고체 생성물을 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드(595 mg, 2.19 mmol, 67% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드(0.190 g, 0.698 mmol), DIEA(0.365 mL, 2.10 mmol), 및 (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.390 g, 2.10 mmol)를 n-BuOH(2 mL)에 넣고, 8 시간 동안 135℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(500:18 DCM:MeOH)로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(3-아세트아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.240 g, 78% 수율)를 제공했다.

단계 C: (S)-tert-부틸 1-(3-아세트아미도-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.250 g, 0.570 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% 물:ACN)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아세트아미드 하이드로클로라이드(0.21 g, 90% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 338, 340 (M+H)+.

실시예 129

(R)-N-(4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-하 이드록시아세트아미 드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.600 g, 2.61 mmol; 실시예 1, 단계 H), 2-아세톡시아세트산(0.647 g, 5.48 mmol), BOP-Cl(1.39 g, 5.48 mmol), 및 트리에틸아민(1.82 mL, 13.0 mmol)을 DCM(10 mL)에 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드(0.400 g, 53% 수율)를 제공했다.

단계 B: N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트-아미드(0.200 g, 0.694 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.388 g, 2.08 mmol), 및 DIEA(0.121 mL, 0.694 mmol, d 0.742)를 n-BuOH에 넣고, 8 시간 동안 135℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-75% CH₃CN/물)로 정제하여 생성물 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 48% 수율)를 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-하이드록시아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 0.330 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드 하이드로클로라이드(0.120 g, 85% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H0, 3.91-3.88 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 354, 356 (M+H)+.

실시예 130

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 하이드록시프로판아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.350 g, 1.52 mmol; 실시예 1, 단계 H), (S)-2-아세톡시프로판산(0.422 g, 3.20 mmol), BOP-Cl(0.813 g, 3.20 mmol), 및 트리에틸아민(1.06 mL, 7.61 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-60% CH₃CN/물)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드(0.040 g, 9% 수율)를 제공했다.

단계 B: (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드(0.040 g, 0.13 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(0.074 g, 0.40 mmol) 및 DIEA(0.069 mL, 0.40 mmol, d 0.742)를 n-BuOH(1 mL)에 넣고, 8 시간 동안 135℃로 가열했다. 이후 반응물을 실온으로 냉각하고, 건조하여 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-60% CH₃CN/물)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.040 g, 65% 수율)를 제공했다.

단계 C: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-하이드록시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.040 g, 0.085 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드(0.022 g, 58% 수율)를 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.32-4.30 (q, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.34-1.32 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 368, 370 (M+H)+.

실시예 131

(R)-N-(4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 이소부티르아미드

단계 A: 무수 디클로로메탄(2 mL)에 섞인 이소부틸 클로라이드(500 mg, 0.492 mL, 4.695 mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각된, 무수 디클로로메탄(30 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(900 mg, 3.912 mmol; 실시예 1, 단계 H) 및 트리에틸아민(1.78 g, 2.73 mL, 19.56 mmol)의 용액에 한 방울씩 첨가했다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 THF(30 mL)에서 교반하고, 2N LiOH 수용액(8 mL)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에서 교반했다. 분리된 고체를 여과로 수집하고, 물 및 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(778.5 mg, 66% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 1.11 (d, 6H). LCMS (APCI+) m/z 299.9 (M+)+, 체류시간 = 2.80 분.

단계 B: (S)-tert-부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트(505 mg, 2.52 mmol)를 n-BuOH(2.5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드(252 mg, 0.84 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(326 mg, 0.439 mL, 2.52 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소하에 160℃에서 18 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3 X 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 여과액을 오일로 농축하고, 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 20-85% CH₃CN/물, 25CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 (1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트(245 mg, 61% 수율)를 고체로 제공했다. LCMS (APCI+) m/z 480.1, 482.1 (M+H)+, 체류시간 = 3.66 분.

단계 C: (R)-tert-부틸 (1-(5-브로모-3-이소부티르아미도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트(245 mg, 0.510 mmol)를 실온의 TFA(3 mL)에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 2-55% CH₃CN/물, 25CV)로 정제했다. 단리된 생성물을 최소 부피의 메탄올에 녹이고, 2N HCl-Et₂O의 교반되는 용액에 첨가했다. 형성된 염을 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공하에 건조하여 (R)-N-(4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드 하이드로클로라이드(128 mg, 55% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.74 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.16 (d, 6H). LCMS (APCI+) m/z 380, 382.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.11 분.

실시예 132A

(S)-N-(4-((R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.5 g, 2.17 mmol; 실시예 1, 단계 H), (S)-2-메톡시프로판아미드(0.471 g, 4.56 mmol), BOP-Cl(1.16 g, 4.56 mmol), 및 트리에틸아민(1.51 mL, 10.9 mmol)을 DCM(10 mL)에 넣고, 18 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 5-95% CH₃CN/물)로 정제하여 (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(0.6 g, 87% 수율)를 제공했다.

단계 B: (S)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(0.6 g, 1.9 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.1 g, 5.7 mmol), 및 DIEA(0.99 mL, 5.7 mmol)를 n-BuOH(4 mL)에 넣고, 135℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(500:15 DCM:MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.55 g, 60% 수율)를 제공했다.

단계 C: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((S)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.41 g, 0.85 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (S)-N-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(0.35 g, 90% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.31-1.29 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 382, 384 (M+H)+.

실시예 132B

(R)-N-(4-((R)-3- 아미노피롤리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 메톡시프로판아미드

단계 A: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(0.5 g, 2.17 mmol; 실시예 1, 단계 H), (R)-2-메톡시프로판산(0.475 g, 4.56 mmol), BOP-Cl(1.16 g, 4.56 mmol), 및 트리에틸아민(1.51 mL, 10.9 mmol)을 DCM(5 mL)에 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 3M LiOH 수용액(3 mL)을 첨가했다. 반응물을 10 분 동안 교반한 다음, 물에 붓고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기 분획을 건조하고 (MgSO₄), 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공했고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(500:15 DCM:MeOH)로 정제하여 (R)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드로 제공했다.

단계 B: (R)-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드(0.6 g, 1.9 mmol), (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(1.1 g, 5.7 mmol), 및 DIEA(0.99 mL, 5.7 mmol, d 0.742)를 n-BuOH(4 mL)에 넣고, 135℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(500:15 DCM:MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((R)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.56 g, 61% 수율)를 제공했다.

단계 C: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-((R)-2-메톡시프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피롤리딘-3-일카바메이트(0.150 g, 0.311 mmol)를 실온에서 DCM(3 mL)에 넣었다. 이후 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 건조하여 농축했다. 이후 생성된 잔류물을 역 크로마토그래피(Biotage SP4, C-18 25M+, 0-50% CH₃CN/물)로 정제했다. 다음에 생성된 생성물을 최소한의 DCM(용해도를 높이기 위하여 MeOH를 포함함)에 용해하고, 에테르에 섞인 1M HCl의 교반되는 용액에 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 (R)-N-(4-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드 하이드로클로라이드(0.110 g, 78% 수율)를 고체로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.16 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.31-1.29 (d, 3H). LCMS (APCI+) m/z 382, 384 (M+H)+.

실시예 133

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)사이클로펜탄카르복스아미드

단계 A: 5-클로로-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.00 g, 4.6 mmol) 및 백금-0.5% Fe(0.452 g, 0.06 mmol)를 IPA(6.2 mL)를 포함하는 THF(12.4 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 20 psi에서 20 시간 동안 수소화시킨 다음, 촉매를 여과로 제거했다. 여과액을 건조하여 농축하고, 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(923 mg, 107% 수율)을 고체로 단리했다.

단계 B: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(279 mg, 2.16 mmol)에 이어서 사이클로펜탄카보닐 클로라이드(143 mg, 1.08 mmol)를 0℃의, THF(10 mL)에 섞인 5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(200 mg, 1.08 mmol)에 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 건조하여 농축했다. 잔류물을 물에서 트리터레이션한 다음, 여과했다. 고체를 ACN으로 세척하고, 진공하에 건조하여 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드(186 mg, 61% 수율)를 고체로 제공했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(192 mg, 0.96 mmol)를 s-BuOH(2 mL)에 섞인 N-(5-클로로-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드(90 mg, 0.32 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 시간 동안 밀봉된 튜브에서 130℃로 가열했다. 냉각한 후, 반응물을 건조하여 농축하고, AcOEt(10 mL)에 용해하고, 10% 시트르산 수용액 및 브라인으로 세척했다. 수성상을 헥산(10 mL)으로 희석하고, 짧은 실리카겔 플러그를 통과시켰다. 실리카겔을 AcOEt/헥산(1/1, 100 mL)으로 헹구고, 조합된 유기상을 진공에서 농축했다. 생성된 고체를 AcOEt로부터 결정화하여 (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로펜탄카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(85 mg, 58% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 D: (R)-tert-부틸 1-(5-클로로-3-(사이클로펜탄카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(80 mg, 0.17 mmol)를 약 30-40℃의 IPA(5 mL)에 섞인 4N HCl에서 24 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조로 농축하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로펜탄카르복스아미드 하이드로클로라이드(72 mg, 115% 수율)를 고체로 산출했다.

실시예 134

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-(메 틸설포 닐) 아세트아미드

단계 A: 2-(메틸설포닐)아세트산(601 mg, 4.35 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(1107 mg, 4.35 mmol) 및 트리에틸아민(1100 mg, 10.9 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.17 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액(50 mL)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 헹궜다. 건조 후, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐)아세트아미드(503 mg, 66.1% 수율)를 고체로 수득했다.

단계 B: s-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐) 아세트아미드(300 mg, 0.857 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(515 mg, 2.57 mmol)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 135℃로 가열했다. 냉각한 후, 잔류물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 80/20->0/100, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-(메틸설포닐)아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(306 mg, 67.3% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-(메틸설포닐)아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(300 mg, 0.566 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, MeOH(4 mL)에 용해한 다음, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드(98 mg, 40.3% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 4.47 (dd, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.50 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 432.3 (M+2H)+.

실시예 135

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-1-메 틸사이클로프로판카르복스아미 드

단계 A: 1-메틸사이클로프로판카복실산(435 mg, 4.35 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(553 mg, 2.17 mmol) 및 트리에틸아민(1100 mg, 10.9 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.17 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (50 mL). 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 헹궜다. 건조 후, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸사이클로프로판카르복스아미드(464 mg, 68.4% 수율)를 고체로 수득했다.

단계 B: s-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸사이클로-프로판카르복스아미드(464 mg, 1.49 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(298 mg, 1.49 mmol)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 135℃로 가열했다. 냉각한 후, 잔류물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 80/20->0/100, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(382 mg, 52.2% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1-메틸사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(380 mg, 0.772 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, MeOH(4 mL)에 용해한 다음, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(150 mg, 49.5% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.27 (br s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.63 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 392.3 (M).

실시예 136

트랜스-N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 페닐사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 트랜스-2-페닐사이클로프로판카복실산(705 mg, 4.35 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(1107 mg, 4.35 mmol) 및 트리에틸아민(1100 mg, 10.9 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.17 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다 (50 mL). 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 헹궜다. 건조 후, 트랜스-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카르복스아미드(503 mg, 61.8% 수율)를 고체로 수득했다.

단계 B: s-BuOH(5 mL)에 섞인 트랜스-N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐-사이클로프로판카르복스아미드(500 mg, 1.34 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(1338 mg, 6.68 mmol)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 135℃로 가열했다. 냉각한 후, 잔류물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 80/20->0/100, 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-(트랜스-2-페닐사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(359 mg, 48.5% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: tert-부틸 (R)-1-(5-브로모-3-(트랜스-2-페닐사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(350 mg, 0.631 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, MeOH(4 mL)에 용해한 다음, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 트랜스-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(230 mg, 80.2% 수율)를 고체(부분입체이성질체의 혼합물)로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.84 (d, 1H), 9.71 (d, 1H), 8.25 (br s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.35 (m, 0.5H), 2.16 (m, 0.5H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.70-1.26 (m, 5H). LCMS (APCI+) m/z 454.4 (M).

실시예 137

N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-페 닐프로판아미 드

단계 A: 2-페닐프로판산(653 mg, 4.35 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(1107 mg, 4.35 mmol) 및 트리에틸아민(1100 mg, 10.9 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.17 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액(50 mL)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 헹궜다. 건조 후, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐프로판아미드(384 mg, 48.8% 수율)를 고체로 수득했다.

단계 B: s-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐-프로판아미드(170 mg, 0.469 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(282 mg, 1.41 mmol)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 135℃로 가열했다. 냉각한 후, 잔류물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 80/20->0/100, 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(2-페닐프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(142 mg, 55.8% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: tert-부틸 (3R)-1-(5-브로모-3-(2-페닐프로판아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(140 mg, 0.258 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, MeOH(4 mL)에 용해한 다음, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드(100 mg, 87.6% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.82 (d, 1H), 9.35 (d, 1H), 8.30 (br s, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.25 (m, 5H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.45-2.75 (m, 6H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.70-1.35 (m, 3 H), 1.45 (dd, 3 H). LCMS (APCI+) m/z 442.4 (M).

실시예 138

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2-페 닐아세트아미 드

단계 A: 2-페닐아세트산(592 mg, 4.35 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(1107 mg, 4.35 mmol) 및 트리에틸아민(1100 mg, 10.9 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(500 mg, 2.17 mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액(50 mL)을 첨가했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM 및 물로 헹궜다. 건조 후, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드(606 mg, 80.1% 수율)를 고체로 수득했다.

단계 B: s-BuOH(5 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드(300 mg, 0.86 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(518 mg, 2.58 mmol)를 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 135℃로 가열했다. 냉각한 후, 잔류물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 80/20->0/100, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-페닐아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(320 mg, 70% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2-페닐아세트아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(310 mg, 0.587 mmol)를 TFA(10 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, MeOH(4 mL)에 용해한 다음, 에테르 용액에 섞인 교반되는 2N HCl에 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드(280 mg, 111% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.82 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.46-3.18 (m, 4H), 3.00 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.58-1.38 (m, 2H). LCMS (APCI+) m/z 428.4 (M).

실시예 139

(S)-N-(4-(3- 아미노아제판 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: (S)-tert-부틸 아제판-3-일카바메이트(431 mg, 2.01 mmol; 상용화되어 구입 가능 또는 Moon, Sung-Hwan, et al. "An Efficient Conversion of Chiral α-Amino Acids to Enantiomerically Pure 3-Amino Cyclic Amines." Synthetic Communications. Vol. 28, No. 21 (1998): pp. 3919-3926)를 n-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(200 mg, 0.671 mmol)에 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 밀봉된 튜브에서 160℃로 가열했다. 농축 후, 잔류물을 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 100/0->0/100, 40CV)로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아제판-3-일카바메이트(30 mg, 9% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (S)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아제판-3-일카바메이트(30 mg, 0.061 mmol)를 TFA(5 mL)에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 최소량의 메탄올에 용해한 다음, 에테르에 섞인 2N HCl 용액에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 (S)-N-(4-(3-아미노아제판-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(16 mg, 67% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.09 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.48 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.09-1.55 (m, 8H), 0.90-0.75 (m, 4H). LCMS (APCI+) m/z 392.0 (M).

실시예 140

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)아제티딘-1- 카르복스아미드

단계 A: 디(1H-이미다졸-1-일)메탄온(3.2 g, 19 mmol)을 THF(100 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(3-아미노-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(2.0 g, 4.9 mmol; 실시예 98, 단계 A)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물 용액을 그대로 사용했다. 아제티딘(113 mg, 1.98 mmol)을 THF(20 mL)에 섞인 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(1H-이미다졸-1-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(200 mg, 0.397 mmol)에 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축한 다음, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 90/10->0/100, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(아제티딘-1-카르복스아미도)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(90 mg, 46.0% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: (R)-tert-부틸 1-(3-(아제티딘-1-카르복스아미도)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(74 mg, 0.15 mmol)를 TFA(3 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 MeOH(1 mL)에 용해하고, 에테르 용액에 섞인 2N HCl에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복스아미드 하이드로클로라이드(43 mg, 73% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.84 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.66 (dd, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 5H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.52 (br s, 1H). LCMS (APCI+) m/z 394.4 (M+H).

실시예 141

N-(4-((R)-3- 아미노피페리딘 -1-일)-5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2,2-디 메틸사이클로프로판카르복스아 미드

단계 A: 2,2-디메틸사이클로프로판카복실산(0.992 g, 8.69 mmol), 비스(2-옥소옥사졸리딘-3-일)포스피닉 클로라이드(2.21 g, 8.69 mmol) 및 트리에틸아민(2.20 g, 21.7 mmol)을 DCM(100 mL)에 섞인 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(1 g, 4.35 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N Na₂CO₃ 수용액을 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 헹구고, 건조하여 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸사이클로프로판카르복스아미드(672 mg, 47.4% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 B: s-BuOH(10 mL)에 섞인 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸사이클로-프로판카르복스아미드(500 mg, 1.53 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(921 mg, 4.60 mmol)를 130℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고, 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 90/10->0/100, 30 CV)로 정제하여 tert-부틸 (1R)-3-(5-브로모-3-(2,2-디메틸사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)사이클로헥실카바메이트(360 mg, 46.5% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: tert-부틸 (1R)-3-(5-브로모-3-(2,2-디메틸사이클로프로판카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)사이클로헥실카바메이트(341 mg, 0.675 mmol)를 TFA(5 mL)에 용해하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 MeOH(2 mL)에 용해하고, 에테르 용액에 섞인 2N HCl에 한 방울씩 첨가했다. 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 N-(4-((3R)-3-아미노사이클로헥실)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,2-디메틸사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(237 mg, 86.7% 수율)를 고체(혼합물 1/1 부분입체이성질체)로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.78 (s, 0.5H), 11.73 (s, 0.5H), 9.48 (s, 0.5H), 9.41 (s, 0.5H), 8.36-8.26 (m, 3H), 8.18 (s, 0.5H), 8.17 (s, 0.5H), 7.48 (s, 0.5H), 7.44 (s, 0.5H), 3.55-3.0 (m, 6H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.40 (m, 4H), 1.14-1.08 (m, 6H), 0.96 (m, 1H), 0.90 (s,1H). LCMS (APCI+) m/z 406.4 (M+H).

실시예 142

(R)-N-(4-(3- 아미노피페리딘 -1-일)-5-(2- 메톡시에톡시 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일) 사이클로프로판카르복스아미드

단계 A: 1-브로모-2-메톡시에탄(0.586 g, 4.21 mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.16 g, 8.43 mmol)를 DMF(13 mL)에 섞인 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올(1.3 g, 4.21 mmol; 실시예 119, 단계 A)에 첨가했다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 18 시간 동안 65℃로 가열하고, 냉각한 다음 여과했다. 여과액을 농축하고, 역 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 90/10->0/100, 30CV)로 정제하여 4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(440 mg, 49.7% 수율)을 오일로 산출했다.

단계 B: 4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(440 mg, 2.09 mmol)을 0-5℃의 발연 HNO₃(4 mL)에 첨가하고, 반응물을 15 분 동안 교반했다. 얼음을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고, 건조하여 4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(360 mg, 67% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 C: SnCl₂(1337 mg, 7.05 mmol)를 0-5℃의 6N HCl(10 mL)에 섞인 4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(360 mg, 1.41 mmol)에 첨가하고, 반응물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반했다. 6N NaOH를 첨가하여 용액을 중화한 다음, CHCl₃/IPA 3/1로 추출했다. 조합된 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여 4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민(300 mg, 95% 수율)을 오일로 남겼다.

단계 D: (R)-tert-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(307 mg, 1.53 mmol)를 s-BuOH(3 mL)에 섞인 N-(4-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드(150 mg, 0.511 mmol)에 첨가하고, 반응물을 150℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반했다. 냉각 및 농축 후, 잔류물을 역상 크로마토그래피(SP4, 25M, 물/ACN 90/10->0/100, 30 CV)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(113 mg, 46.7% 수율)를 고체로 산출했다.

단계 E: (R)-tert-부틸 1-(3-(사이클로프로판카르복스아미도)-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트(0.110 g, 0.232 mmol)를 IPA에 섞인 5N HCl(2.32 mL, 11.6 mmol)에 용해하고, 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조하여 농축하고, 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 (R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 하이드로클로라이드(0.094 g, 90.7% 수율)를 고체로 산출했다. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.82 (s, 1H), 7.21 (s, 1H),4.13 (m, 2H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.93 (m 2H). LCMS (APCI+) m/z 374.2 (M+H).

표 1에 나타난 실시예 143-184가 또한 앞에서 설명한 방법에 따라 제조될 수 있다.

Ex #	구조	명칭	NMR / LCMS
143		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸피라진-2-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 370 (M+H)+
144		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.85 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.31 (br s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.16-2.08 (m,1H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.61(d, 3H), 1.56-1.40 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 400 (M+2H)+, 체류시간 = 2.26 분
145		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.38-1.35 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 418, 420 (M+H)+
146		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메틸부탄아미드	1H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.74 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29-8.11 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.86-1.24 (m, 5H), 1.08 (m, 3H), 0.85 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 394, 396 (M+H)+
147		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.24 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 410, 412 (M+H)+
148		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (t, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.08 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 428.2 (M+H)+, 체류시간 = 1.94 분 (방법 3)
149		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ ?11.81 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 9.13-9.05 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.57 (t, 4H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 410, 412 (M+H)+
150		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드	LCMS (APCI+) m/z 408, 410 (M+H)+
151		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.66 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.56-3.43 (m, 3H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.15 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 430.1, 432.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.11 분
152		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-에틸피리미딘-2-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.63 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.65-3.40 (m, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 444.1 (M)+, 체류시간 = 2.30 분
153		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.70 (3, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 388.1, 389.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분
154		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.24 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 7.61 (d, 1H), 6.20-5.76 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.16 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 370.1, 371.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.02 분
155		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.06 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 7.36 (d, 1H), 3.05-3.00 (m, 3H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.34-1.20 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 2H), 0.05-0.01(m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 382.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.13 분
156		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.10 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.10 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 348.1 (M+H)+, 체류시간 = 1.99 분 (방법 3)
157		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.81-.377 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H) 1.56-1.52 (m, 1H); LCMS (APCI+) m/z 324 (M+H)+
158		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.80 (d, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.25 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 396, 398 (M+H)+
159		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (d, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.23 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366.1 (M+H)+
160		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.35 (br s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.25 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 352.1(M+H)+
161		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.81 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.93-8.83 (m, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.61 (t, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.23 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 424.1, 426.1 (M+H)+
162		N-(5-브로모-4-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.80 (s, 1H), 9.36-9.31 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.387-3.19 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.37 (dd, 3H), 1.20 (dd, 6H); LCMS (APCI+) m/z 440.2 (M+H)+
163		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-에톡시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.79 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H),9.16-9.06 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.24 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 410.1, 412.1 (M+H)+
164		(R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.00 (q, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.35 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 398.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.26 분 (방법 3)
165		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.04 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (br s, 2H), 8.11 (d, 1H), 3.81-3.49 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.16-3.0 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 7H); LCMS (APCI+) m/z 386.1, 387.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.14 분
166		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 12.19 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.25 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.44-3.26 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 400.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.32 분
167		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). LCMS (APCI+) m/z 460(M+H)+
168		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-이소프로필-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.32 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 474(M+H)+
169A		(S)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.04 (q, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 2H), 1.34 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 398.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.08 분 (방법 3)
169B		(R)-N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-(메틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-메톡시프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.01 (q, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.37 (d, 3H); LCMS (APCI+) m/z 364.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.26 분 (방법 3)
170		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1-(사이클로프로필메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.14 (m, 2H), 0.01 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 486(M+H)+
171		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.25 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.14 (t, 3H), 0.91-0.82 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 406.1, 408 (M+H)+
172		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.25 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.70-1.46 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 9H); LCMS (APCI+) m/z 408.1, 410.1 (M+H)+
173		(R)-N-(5-브로모-4-(3-(에틸아미노)피페리딘-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이클로프로필아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 11.82 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (br s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.33 (d, 2H), 2.29-2.24 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.25-0.21 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 420.1, 422 (M+H)+
174		N-(4-((R)-3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.24 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H) 1.70-1.48 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 421 (M+H)+, 체류시간 = 2.38 분
175		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, (CD₃)₂SO) δ 11.82 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (br s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.65-3.00 (m, 5H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.90-1.29 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 420 (M)+, 체류시간 = 2.47 분
176		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로피온아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.42 (q, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.16 (dd, 6H), 1.09 (t, 3H); LCMS (APCI+) m/z 330.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.25 분 (방법 3)
177		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(에틸티오)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.04 (t, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 360.0 (M+H)+, 체류시간 = 2.21 분 (방법 3)
178		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.08 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 320.1, 321.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.11 분
179		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.07 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.83-1.54 (m, 4H), 0.92-0.80 (m, 4H); LCMS (APCI+) m/z 318 (M+H)+, 체류시간 = 1.99 분
180		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로피온아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.07 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.10-1.03 (m, 3H); LCMS (APCI+) m/z 306, 307.1 (M+H)+, 체류시간 = 1.95 분
181		(R)-N-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.07 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.81-1.50 (m, 3H), 1.37 (m, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366.1 (M+H)+, 체류시간 = 2.06 분
182		N-(5-브로모-4-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)니코틴아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.15 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.78-8.75 (m, 1H0, 8.24 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H) 1.96-1.86 (m, 2H); LCMS (APCI+) m/z 427, 429 (M+H)+
183A		(S)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.15 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.08-1.06 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+
183B		(R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)이소부티르아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.16 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.83-2.33 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.08-1.06 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 366, 368 (M+H)+
184		(R)-N-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-이소프로폭시아세트아미드	¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.17 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 4H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.11-1.10 (d, 6H); LCMS (APCI+) m/z 396, 398 (M+H)+

비록 본 발명이 열거된 구체예에 대하여 설명되기는 하지만, 본 발명을 이러한 구체예로 한정할 의도가 아님이 이해될 것이다. 반면에, 본 발명은 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대체물, 변형물 및 균등물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 앞의 설명은 본 발명의 원리만을 설명하는 것으로 간주된다.

단어 "포함하다", "포함하는"("comprise," "comprising," "include," "including," 및 "includes")은 본 명세서 및 다음의 청구범위에서 사용될 때 언급한 특징, 정수, 성분, 또는 단계의 존재를 명기하도록 의도되지만, 하나 이상의 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이의 군의 존재 또는 첨가를 배제하지는 않는다.

Claims

N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 또는 그의 염.
(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 또는 그의 염.
(R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 또는 그의 염을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식>
제3항에 있어서, 상기 전환이 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 또는 그의 염을 TFA로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 또는 그의 염을 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 또는 그의 염으로 전환함으로써 (R)-tert-부틸 1-(5-브로모-3-(사이클로프로판-카르복스아미도)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-일카바메이트 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민 또는 그의 염을 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 또는 그의 염으로 전환함으로써 N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염을 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민 또는 그의 염으로 전환함으로써 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염을 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염으로 전환함으로써 5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
N-(5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)사이클로프로판카르복스아미드 또는 그의 염을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식>
5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-아민 또는 그의 염을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식>
5-브로모-4-플루오로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식>
5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 염을 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
<화학식>