JP2014516941A

JP2014516941A - Ｐｉｍ阻害剤としての二環式ピリダジン化合物

Info

Publication number: JP2014516941A
Application number: JP2014508431A
Authority: JP
Inventors: ダミーコ，デリン・シー; ハーベリッチ，ブラッドリー・ジェイ; ジャクソン，クレア・エル．エム．; ペタス，リーピン・エイチ; タスカー，アンドリュー; ワン，フイ−リン; ウー，ビン; ヴルツ，ライアン
Original assignee: アムジェンインコーポレイテッド
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2012-04-19
Publication date: 2014-07-17
Also published as: US9187486B2; WO2012148775A1; EP2702063A1; AU2012250026A1; MX2013012661A; US20140221344A1; CA2834166A1

Abstract

本発明は、式ＩおよびＩ’の二環式化合物、ならびにそれらの塩に関する。一部の実施形態では、本発明は、Ｐｉｍ−１および／もしくはＰｉｍ−２および／もしくはＰｉｍ−３タンパク質キナーゼ活性または酵素機能の阻害剤または調節剤に関する。またさらなる実施形態では、本発明は、本明細書において開示される化合物を含む薬学的組成物、ならびにＰｉｍキナーゼ関連状態および疾患、好ましくは癌の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐｉｍ阻害剤である、ある特定の二環式ピリダジン、例えば、トリアゾール−ピリダジン化合物およびイミダゾ−ピリダジン化合物、そのような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスに関する。また、癌等のＰｉｍの阻害によって治療可能な障害または疾患を治療する方法も、本明細書に提供される。

血液学的悪性疾患および固形癌の発病ならびに療法におけるＰｉｍセリン／トレオニンキナーゼの役割は、医学界の関心を集めている。Ｐｉｍタンパク質は、構成的に活性であって、多くは血液起源であるヒトの癌の亜集合において過剰発現する。Ｐｉｍキナーゼはまた、Ｐｉｍタンパク質が過剰発現または変異する、ＤＬＢＣＬ、ＭＭ、およびＡＭＬ等の血液学的悪性疾患において、形質転換および薬物耐性の側面を制御する。Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２の異常発現は、リンパ腫および前立腺癌のマウスモデルにおいて、腫瘍成長を助長する。Ｐｉｍ−１レベルの上昇は、ＤＬＢＣＬおよびマントル細胞リンパ腫における予後不良と相関する。Ｐｉｍは、一部の固形腫瘍（前立腺癌および頭頸部癌）に関与する。Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２のレベル上昇が、主に血液学的悪性疾患および前立腺癌において認められたのに対して、Ｐｉｍ−３発現の増加は、異なる固形腫瘍において観察された。Ｐｉｍキナーゼは、構成的に活性であり、その活性は、いくつかの細胞周期制御因子およびアポトーシスメディエーターを含む、増加している共通およびアイソフォーム特異的基質を調節することにより、生体外および生体内での腫瘍細胞の成長および生存を支持する。Ｐｉｍ−１はＰｉｍ−２と異なり、ケモカイン受容体表面発現を制御することによって、正常および悪性造血細胞のホーミングおよび移動を媒介する。ＲＮＡ干渉または優性阻害作用変異体によるノックダウン実験は、Ｐｉｍキナーゼが、形質転換した表現型の維持のために重要であり、したがって潜在的治療標的であることを示唆した。

腫瘍の成長を阻害し、癌を治療し、細胞周期停止を調節し、および／またはＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、もしくはＰｉｍ−３等の分子を阻害する化合物と、そのような化合物を含有する医薬製剤および薬剤の必要性が存在する。

本発明は、Ｐｉｍ媒介疾患、例えば癌等の疾患の治療に有用な新しい種類の二環式ピリダジン、例えば、トリアゾール−ピリダジン化合物およびイミダゾ−ピリダジン化合物を含む。したがって、本発明はまた、本化合物を含む薬学的組成物と、本発明の化合物および組成物を使用して、血液学的悪性疾患および固形腫瘍、例えば、前立腺癌および頭頸部癌の治療等、Ｐｉｍ媒介疾患および他の病気の治療のための方法と、本発明の化合物の調製に有用な中間体およびプロセスを含む。

本発明の化合物は、以下の一般構造：

（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ^１、およびＲ^２は、下記で定義する）で表される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩である。

前述の内容は、本発明のある特定の態様を要約するものにすぎず、本発明を多少なりとも限定するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の一態様は、式１の一般構造を有する化合物であって、

式中、
Ｒは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された５員ヘテロシクリル、または場合により置換された６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１は、場合により置換された５員窒素含有へテロアリール、または場合により置換された６員窒素含有へテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、フルオロ、Ｃ_１−２アルキル、またはＣ_１−２アルコキシである、
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関し、
但し、Ｒ^２がＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は非置換３−ピリジルではないことを条件とし、
さらに、Ｒ^２がＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は、５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではないことを条件とし、さらに、Ｒ^２がＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は４−クロロ−３−ピリジルではないことを条件とする。

別の実施形態では、Ｒ^２はＨである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたピリダジニル、場合により置換されたピロリル、場合により置換されたイソオキサゾリル、または場合により置換されたイソチアゾリルである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、置換３−ピリジル、置換５−ピリミジニル、置換３−ピリダジニル、置換３−ピロリル、置換４−イソオキサゾリル、または置換イソチアゾール−４−イルである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されている。

別の実施形態では、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、場合により置換された５員飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または場合により置換された飽和もしくは部分不飽和６員ヘテロシクリルである。

別の実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリジニルであり、任意の環が、場合により、メチルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。

別の実施形態では、Ｒは、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールである。

別の実施形態では、Ｒは、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換されたピリダジニル、場合により置換されたピリミジニル、または場合により置換されたピリジルである。

別の実施形態では、Ｒは、チアゾール−２−イル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、またはクロロである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、ピリド−３−イル、ピリミジン−３−イル、またはイソチアゾール−４−イルであり、Ｒ^１は、アミノ、ジアルキルアミノ、置換または非置換の５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換の６員窒素含有ヘテロシクリル、６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、または６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されており、この置換５員窒素含有ヘテロシクリルまたは置換６員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、およびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。

本発明の別の態様は、式２の一般構造を有する化合物であって、

式中、
Ｒは、ハロ、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

別の実施形態では、Ｒは、ハロ、ニトロ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルキル、オキソ、シクロアルキルアミノ、またはヘテロシクリルで置換されている。

別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イルである。

別の実施形態では、Ｒは、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、または２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである。

別の実施形態では、Ｒ^３は、場合により置換された５〜６員窒素含有ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。

別の実施形態では、Ｒ^３は、ジメチルアミノ、３−アミノフェニル、２−オキソ−（１，２−ジヒドロピリド−５−イル）、２−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノシクロヘキシル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、３−アミノ−ピロリジニル、３−アゼチジニルオキシ、３−ピペリジニルオキシ、３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、または３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イルである。

式１の中で特に興味深い特定の化合物の群は、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩からなる：
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−ピペリジニルオキシ）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（３Ｒ）−１−（３−（（２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール；
（３Ｒ）−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール；
（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−４−ピペリジノール；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−クロロイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−ピペリジンジオール；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−ピペリジンジオール；
Ｎ^３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−３，４−ピリジンジアミン；
Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−３，４’−ビピリジン−６（１Ｈ）−オン；
Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−３，４’−ビピリジン−３’，５−ジアミン；
Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４，４’−ビピリジン−２，３’−ジアミン；
Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−イソチアゾリル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；および
Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。

本発明の別の態様は、式１’の一般構造を有する化合物であって、

式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された５員ヘテロシクリル、または場合により置換された６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１は、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員窒素含有へテロアリール、または場合により置換された６員窒素含有へテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈである、
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩であり、
但し、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は非置換３−ピリジルではないことを条件とし、
さらに、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではないことを条件とし、さらに、ＸがＣＨである場合、ＲはＨではないことを条件とし、さらに、ＸがＮであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は４−（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−３−ピリジニルではないことを条件とし、さらに、Ｒ^１は置換４−ピリジニルではないことを条件とし、さらに、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は４−クロロ−３−ピリジルではないことを条件とする。

別の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換されたフェニルである。

別の実施形態では、Ｒ^１は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、５〜６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換されている。

別の実施形態では、Ｒ^１は、ピリド−３−イル、ピリミジン−３−イル、またはイソチアゾール−４−イルであり、Ｒ^１は、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、置換または非置換の５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換の６員窒素含有ヘテロシクリル、４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、または６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されており、この置換５員窒素含有ヘテロシクリルまたは置換６員窒素含有ヘテロシクリルは、アミノ、オキソ、メチル、およびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。

別の実施形態では、ＸはＣＨである。

別の実施形態では、ＸはＮである。

本発明の別の態様は、式２’の一般構造を有する化合物であって、

別の実施形態では、Ｒは、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イルである。

別の実施形態では、Ｒは、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロピリジン−２−イル、または２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである。

別の実施形態では、Ｒ^３は、場合により置換された５〜６員窒素含有ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、アミノ、Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。

別の実施形態では、Ｒ^３は、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノフェニル、２−オキソ−（１，２−ジヒドロピリド−５−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノシクロヘキセン−１−イル、３−アミノシクロヘキシル、３−アゼチジニルオキシ、３−ピペリジニルオキシ、３−アミノ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−６−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、または２，５−ジメチルピペラジン−１−イルである。

本発明の別の態様は、式３’の一般構造を有する化合物であって、

式中、
Ｒは、Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。

別の実施形態では、Ｒ^３は、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノフェニル、２−オキソ−（１，２−ジヒドロピリド−５−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノシクロヘキセン−１−イル、３−アミノシクロヘキシル、３−アゼチジニルオキシ、３−ピペリジニルオキシ、３−アミノ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−６−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、または２，５−ジメチルピペラジン−１−イルである。

式１’の中で特に興味深い特定の化合物の群は、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩からなる：
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−４−ピペリジノール；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール；
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール；
３−（７−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
３−（７−（（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（ジアステレオマー２）；
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（ジアステレオマー３）；
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；および
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン。

本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とを含む薬学的組成物に関する。

本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかによる化合物の薬剤としての使用に関する。

本発明の別の態様は、癌治療用の薬剤の製造における、上記の実施形態のいずれかによる化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、概して、複数の不斉中心を有してもよく、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含することを意図する。

本発明は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられた、全ての薬学的に許容可能な同位体標識された本発明の化合物を含む。

本発明の化合物への組み込みに好適な同位体の例としては、^２Ｈおよび^３Ｈ等の水素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃ等の炭素の同位体、^３８Ｃｌ等の塩素の同位体、^１８Ｆ等のフッ素の同位体、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ等のヨウ素の同位体、^１３Ｎおよび^１５Ｎ等の窒素の同位体、^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏ等の酸素の同位体、^３２Ｐ等のリンの同位体、ならびに^３５Ｓ等の硫黄の同位体が挙げられるが、それらに限定されない。

ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃは、組み込みが容易であり、便利な検出手段であることを考慮すると、この目的に特に有用である。

重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって状況によっては好ましい場合がある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

同位体標識された本発明の化合物は、概して、当業者に既知の従来の技法によって、または以前使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、添付の実施例および調製に記載するプロセスと類似するプロセスによって、調製することができる。

本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物としては、結晶化溶媒が同位体で置換されていてもよい溶媒和物、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯが挙げられる。

本発明の具体的な実施形態は、下記の実施例で例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、複合体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を含む。特に指示がない限り、次の定義が、本明細書および特許請求の範囲に示される用語に適用される。

用語「Ｈ」は、単一水素原子を示す。このラジカルは、例えば酸素原子と結合して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。

用語「アルキル」は、単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」等の他の用語内で使用される場合、１個から約１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐ラジカルを包含する。より好ましいアルキルラジカルは、１個から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。さらに好ましいものは、１個または２個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルである。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニル等の架橋二価アルキルラジカルを包含する。

用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。

用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のうちの任意の１つ以上が、上記に定義するハロで置換されたラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカル、およびペルハロアルキルを含むポリハロアルキルラジカルが包含される。モノハロアルキルラジカルは、ラジカル中に、例えば、ヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロアルキルラジカルおよびポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを２つ以上有し得る。「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを意味する。例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。

用語「アルコキシ」は、それぞれ、１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖または分岐オキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシラジカルは、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例としは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシラジカルである。アルコキシラジカルは、「ハロアルコキシ」ラジカルをもたらすために、フルオロ、クロロ、またはブロモ等の１つ以上のハロ原子でさらに置換されてもよい。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルである。そのようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。

用語「アリール」は、単独または組み合わせで、１個のまたは２個の環を含有する炭素環芳香族系を意味し、そのような環は、融合の形で一緒に結合されていてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族ラジカルを包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、および低級アルキルアミノ等の１個から３個の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。

用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和、および不飽和ヘテロ原子含有環状ラジカルを包含し、このヘテロ原子は、窒素、硫黄、および酸素から選択することができる。これには−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、および低級アルキルアミノ等の１個から３個の置換基を有し得る。

飽和複素環ラジカルの例としては、１個から４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリルが挙げられる。

「ヘテロアリール」ラジカルとも称される不飽和複素環ラジカルの例としては、１個から４個の窒素原子を含有する、不飽和５〜６員単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、酸素原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等、硫黄原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等、１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）、１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する、不飽和５〜６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が挙げられる。

この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合されたラジカル：１個から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；１個から２個の酸素原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル）；１個から２個の硫黄原子および１個から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）；ならびに１個から２個の酸素原子または硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和、および不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびジヒドロベンゾフリル）を包含する。好ましい複素環ラジカルとしては、５〜１０員の融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのより好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素、および酸素から選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有し、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、およびピラジニルから選択される、５員または６員ヘテロアリールである。

非窒素含有ヘテロアリールの特定の例としては、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等が挙げられる。

部分飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、およびジヒドロチアゾリル等が挙げられる。

「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子とを含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例としては、以下のものを含むが、これらに限定されない：

用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使用されるか、または「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−ＣＯ_２Ｈを示す。

用語「カルボニル」は、単独で使用されるか、または「アミノカルボニル」のように他の用語と共に使用されるかにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。

用語「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ置換カルボニルを含有するエステル基を示す。

用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２のアミド基を示す。

用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ１個または２個のアルキルラジカルで、独立して置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいものは、アミノカルボニルラジカルに結合した前述のような低級アルキルラジカルを有する、「低級アルキルアミノカルボニル」である。

用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、１個のアリールラジカル、または１個のアルキルラジカルおよび１個のアリールラジカルで置換されたアミノカルボニルラジカルを示す。より好ましいものは、フェニルアミノカルボニルおよび置換フェニルアミノカルボニルである。

用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、１個から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する、「低級アラルキル」ラジカルである。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、およびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル（ｈａｌｋｏａｌｋｙｌ）、およびハロアルコキシで置換されていてもよい。

用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、１個のアルキルラジカルおよび２個の独立したアルキルラジカルでそれぞれ置換される、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した、１個から６個の炭素原子の１個または２個のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎーエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎージエチルアミノ等のモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであってもよい。

用語「Ｎ−アルコキシアルキルアミノ」および「Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、１個のアルコキシアルキルラジカル、および１個のアルキルラジカルと１個のアルコキシアルキルとで置換されていることを示す。より好ましいアルコキシアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した、１個から６個の炭素原子のアルキルラジカルおよびアルコキシ部分を有する「低級アルコキシアルキルアミノ」ラジカルである。さらに好ましいものは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。

用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノ等の１個または２個のアリールラジカルで置換されているアミノ基を示す。アリールアミノラジカルは、このラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクリルアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノ等の１個または２個のヘテロシクリルラジカルで置換されているアミノ基を示す。「ヘテロシクリルアミノ」ラジカルは、このラジカルのヘテロシクリル環部分でさらに置換されていてもよい。ヘテロシクリルアミノという用語には、ヘテロアリールアミノが含まれる。

用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノ等の１個または２個のヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合した、上記に定義したように、場合により置換されたヘテロアリールラジカルを包含する。

用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ_３−Ｃ_６環が挙げられる。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

用語「シクロアルケニル」は、部分飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基として、Ｃ_５−Ｃ_６環が挙げられる。より好ましい化合物としては、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

「ベンゾ基」は、単独または組み合わせで、二価ラジカルＣ_４Ｈ_４＝を意味し、その１つの代表は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは別の環に隣接して結合すると、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する。

用語「オキソ」は、基＝Ｏ（カルボニルにおけるように）を表す。

「薬学的に許容可能な塩」とは、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容可能な塩」としては、無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられ、これには塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、そのカルボキシ基に好適な薬学的に許容可能な陽イオン対は当業者に周知であり、アルカリ陽イオン、アルカリ土類陽イオン、アンモニウム陽イオン、第４級アンモニウム陽イオン等がある。「薬理学的に許容可能な塩」のさらなる例については、下記およびＢｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。

「飽和、部分飽和、または不飽和」には、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分飽和されている置換基を含む。

「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬で容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野で周知である。そのような脱離基の例としては、Ｎ‐ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。

「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基を、求核反応、求電子反応、酸化反応、還元反応等の望ましくない反応の発生から保護するために使用される、当技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で場合により置換されていてもよい、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキルラジカルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル基、アルコキシカルボニル基、およびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物を同一のアミノ基を保護するために使用してもよく、例えば第１級アミノ基をアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基はまた、それらが結合している窒素と共に複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。さらに、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一置換、二置換、または三置換されていてもよい。また、アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって、酸化等の望ましくない反応から保護することもできる。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基である。ｔｅｒｔ−ブチル等のアルキル基も、ヒドロキシ基およびメルカプト基を保護するのに好適な基である。

シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基で場合により置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノシリルアミノ基またはジシリルアミノ基をもたらす。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらし得る。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応ステップとして、あるいはアルコール基との反応中にその場で、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に遂行される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはこれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの複合生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も有機化学の当業者に周知であり、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む。

保護基は、分子の残部に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、好適な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物中での、パラジウム炭素を利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等の保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、無機酸または有機酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和して遊離アミンを生じ得る。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知である加水分解および水素化分解の条件下で除去することができる。

本発明の化合物は、環状および非環状のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基等の互変異性体形態で存在し得る基を含有してもよいことに留意すべきであり、それらは例えば以下の例で示され、

本明細書においては１つの形態が指名、説明、表示、および／または特許請求されているが、全ての互変異性体形態が、かかる名称、説明、表示、および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図されている。

本発明の化合物のプロドラッグも、本発明によって企図されている。プロドラッグは、患者にそのプロドラッグを投与した後、加水分解、代謝等の体内生理作用によって化学変性されて本発明の化合物になる、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用にかかわる適合性および技法は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）、およびＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、生体内でエステラーゼにより切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎａｎｄＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。

本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択された」および「は、…または…である」という言い回しを使用した種の列挙（時にマーカッシュグループと称される）を含む。本出願においてこの言い回しが使用される場合、特に指示しない限り、グループ全体、またはそのグループの任意の単一のメンバー、またはそのグループの任意のサブグループを含むことが意図されている。この言い回しの使用は、簡略化目的にすぎず、個々の要素またはサブグループの必要に応じた除外をいかようにも制限するものではない。
効用および使用方法

本発明の態様は、細胞中のＰｉｍキナーゼ活性を阻害するための方法であって、有効量の式１〜２および１’〜３’の化合物と細胞を接触させることを含む方法である。

本発明の別の態様は、Ｐｉｍキナーゼ活性の調節によって、状態を治療するための方法であって、有効量の式１〜２および１’〜３’の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、患者において癌障害を治療するための方法であって、患者におけるＰｉｍキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の式１〜２および１’〜３’の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の実施形態は、癌が前立腺癌、頭頸部癌、またはリンパ腫である、患者において癌障害を治療するための方法であって、患者におけるＰｉｍキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の式１〜２および１’〜３’の化合物を含む組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様は、癌の治療のための薬剤の製造における、式１〜２および１’〜３’の化合物のうちのいずれか１つの使用を提供する。
投与および薬学的組成物

概して、本発明の化合物は、同様の効用を果たす薬剤に許容される投与方式のいずれかにより、治療有効量で投与することができる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の実際量は、多数の要因、例えば、治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、ならびに他の要因に依存する。

式１〜２および１’〜３’の化合物の治療有効量は、１日当たりおよそ０．１〜１０００ｍｇの範囲であってよい。

概して、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより、薬学的組成物として投与することができる：経口投与、全身（例えば、経皮、経鼻、または坐薬による）投与、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）投与。好ましい投与方式は、簡便な１日投与計画を用いた経口投与であり、これは苦痛の程度に応じて調節することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、またはあらゆる他の適切な組成物の形態をとることができる。

製剤の選択は、薬剤の投与方式（例えば、経口投与の場合、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態の製剤が好ましい）および原薬の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年、表面積を増加させることにより、すなわち粒径を減少させることにより、生物学的利用能を向上させることができるという原理に基づいて、特に低い生物学的利用能を示す薬物の医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持される、１０〜１，０００ｎｍの範囲の粒径の医薬製剤について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で原薬を微粉砕してナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）にしてから、液体媒体に分散させて非常に高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造について記載している。

本組成物は、概して、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、無毒性であり、投与を援助し、かつ本発明の化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、当業者が一般に入手可能なあらゆる固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は気体の賦形剤であってよい。

固体の薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油由来、動物由来、植物由来、または合成由来の油を含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、含水デキストロース、およびグリコールが挙げられる。

エアロゾル形態で本発明の化合物を分散するために、圧縮ガスを使用してもよい。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。

他の好適な薬学的賦形剤、およびそれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈｅｄ．，１９９５）に記載されている。

製剤中の化合物の量は、当業者によって採用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）単位で、総製剤量に対して、約０．０１〜９９．９９重量％の本発明の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の量で存在する。
組み合わせ

本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与してもよいが、１つ以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせとして投与する場合、同時に、または順次異なる時間に投与される、別個の組成物として治療薬を製剤化してもよく、あるいは単一組成物として治療薬を投与してもよい。

「併用療法」（または、「組み合わせ療法」）という表現は、本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する際、その薬物の組み合わせの有益な効果をもたらすであろう投与計画において、各薬剤を順次投与することを包含することが意図され、かつ固定比のこれらの活性剤を有する単一カプセルとして、または各薬剤の複数の別個のカプセルとして、これらの薬剤を実質的に同時に併用投与することを包含することも意図される。

具体的には、本発明の化合物の投与は、新生物の予防もしくは治療分野の当業者に公知の付加療法、例えば放射線療法あるいは細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬と併用してもよい。

固定用量として製剤化する場合、そのような組み合わせ製品は、許容される投薬量範囲内で本発明の化合物を使用する。式Ｉの化合物はまた、組み合わせ製剤が不適切である場合、既知の抗癌剤または細胞毒性薬と共に順次投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず、本発明の化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与の前、同時、または後に投与してもよい。

現在、原発腫瘍の標準的治療は、外科的切除の後に、放射線またはＩＶ投与による化学療法のいずれかを行う。典型的化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、または微小管毒のいずれかからなる。使用される化学療法用量は、最大耐量をわずかに下回るものであって、したがって、用量制限毒性としては、典型的には、吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少症等が挙げられる。

組み合わせ薬物化学療法による新生物の治療のために選択されるであろう、臨床評価および前臨床開発において、商業用途で利用可能な数多くの抗新生物薬が存在する。そのような抗新生物薬は、いくつかの大きなカテゴリー、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。

本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗新生物薬の第１の群は、代謝拮抗型／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗新生物薬からなる。好適な代謝拮抗抗新生物薬は、限定するものではないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−ＧｅｉｇｙＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン複合体、ＬｉｌｌｙＤＡＴＨＦ、ＭｅｒｒｅｌＤｏｗＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ＷｅｌｌｃｏｍｅＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２′−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、ＬｉｌｌｙＬＹ−１８８０１１、ＬｉｌｌｙＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ＷｅｌｌｃｏｍｅＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、ＥｒｂａｍｏｎｔＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、およびウリシチンからなる群から選択することができる。

本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗新生物薬の第２の群は、アルキル化型抗新生物薬からなる。好適なアルキル化型抗新生物薬は、限定するものではないが、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＣＬ−２８６５５８、ＳａｎｏｆｉＣＹ−２３３、シプラテート、ＤｅｇｕｓｓａＤ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩＥ０９、エルムスチン、ＥｒｂａｍｏｎｔＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、ＵｎｉｍｅｄＧ−６−Ｍ、ＣｈｉｎｏｉｎＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、ＵｐｊｏｈｎＰＣＮＵ、プレドニムスチン、ＰｒｏｔｅｒＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、およびトリメラモールからなる群から選択することができる。

本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗新生物薬の第３の群は、抗生物質型抗新生物薬からなる。好適な抗生物質型抗新生物薬は、限定するものではないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、ＥｒｂａｍｏｎｔＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、ＥｒｂａｍｏｎｔＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリホージン、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＭ−ＴＡＧ、ネオネクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、ＴｏｂｉｓｈｉＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン、トリクロザリンＡ、ＵｐｊｏｈｎＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンからなる群から選択することができる。

本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗新生物薬の第４の群は、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、およびホルモン剤を含む、その他の抗新生物薬の群からなり、限定するものではないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、ＢｉｏｔｅｃＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、ＨｅｎｋｅｌＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−ＢｅａｕｆｏｕｒＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロン−１０、ブロモホスファミド、ＷｅｌｌｃｏｍｅＢＷ−５０２、ＷｅｌｌｃｏｍｅＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、ＣｈｅｍｅｓＣＨＸ−２０５３、ＣｈｅｍｅｘＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＣＩ−９５８、クランフェナー、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、ＭｅｒｚＤ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外ＧＬＡ−４３、ＧｌａｘｏＧＲ−６３１７８、グリホランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ＧｒｅｅｎＣｒｏｓｓＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ＲａｍｏｔＫ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴＣｏｒｐＫＩ−８１１０、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ＬｕｎｄｂｅｃｋＬＵ−２３−１１２、ＬｉｌｌｙＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、ＭｅｒｒｅｌＤｏｗＭＤＬ−２７０４８、ＭｅｄｃｏＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＧｅｎｅｔｉｃｓＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、ＡｋｚｏＯｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔＰＤ−１３１１４１、ＰｉｅｒｒｅＦａｂｒｅＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネクシンＩ、ＴｏｂｉｓｈｉＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−ＰｏｕｌｅｎｃＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、ＫｕｒａｒａｙＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、および山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択される。

代替として、本化合物はまた、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビン、オクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロリド、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲＰｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（ＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（ＮｅｗＹｏｒｋＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（ＲｏｙａｌＮｅｗｃａｓｔｌｅＨｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダール等の他の抗新生物薬との併用療法で使用してもよい。

代替として、本化合物はまた、ＣＤＫ阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、Ｐｉ３ｋ阻害剤、およびＡｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤を含む、他のキナーゼ阻害剤等の他の薬剤との併用療法で使用してもよい。
合成方法

本発明の化合物は、以下のスキーム１〜８の手順に従って調製することができ、注記しない限り、置換基は、上記で式１〜２および１’〜３’について定義したとおりある。
本明細書で以下の省略を使用する場合がある：

ヘテロアリールおよびアリール置換アジドメチル−ピリダジン４は、スキーム１に提示する一般的方法によって調製することができる。鈴木カップリングにより、メチルハロピリダジン１をボロン酸またはエステル（Ｒ^１−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２）（式中、Ｒ^ａは、Ｈまたはアルキルである）、Ｎａ_２ＣＯ_３等の塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム化合物、およびジオキサン等の溶媒で処理することにより、ヘテロアリールまたはアリールピリダジン中間体２が生じる。この反応物を温度約１０５〜１１５℃で維持する。あるいは、根岸カップリングにより、ＴＨＦ等の溶媒中でメチルハロピリダジン１を臭化アリール亜鉛（Ｒ^１−ＺｎＢｒ）およびＡ−Ｐｈｏｓ等のパラジウム化合物で処理することにより、ヘテロアリールまたはアリールピリダジン中間体２が生じる。この反応物を温度約６０℃で維持する。塩素化により、クロロ中間体３が生じる。３をＮａＮ_３で処理することにより、ヘテロアリールおよびアリール置換アジドメチル−ピリダジン４が生じる。

アルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、およびハロゲン置換ピリジルならびにアルキルアミノ置換フェニルイソチオシアネート８（式中、Ｒ^ｂは、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ^ｃは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ^ｂおよびＲ^ｃが一緒に複素環を形成し、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、または５〜６員ヘテロシクリルである）は、スキーム２に提示する一般的方法によって調製することができる。４−クロロ−３−ニトロピリジン、３−フルオロ−４−ニトロピリジン、または１−フルオロ−２−ニトロベンゼンをアミンとＤＩＰＥＡ等の塩基、またはアルコールとＮａＨ等の塩基で処理して、アルキルアミノもしくはアルコキシ置換ニトロピリジンまたはアルキルアミノフェニル中間体５を生じる。あるいは、Ｎａ_２ＣＯ_３等の塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム化合物、およびジオキサン等の溶媒を用いた、アルケニルおよびフェニルボロン酸エステルの鈴木カップリングは、アルケニルおよびフェニル置換ニトロピリジン中間体５を生じる。１０％Ｐｄ／ＣおよびＨ_２ガス等の条件を用いて、ニトロ基およびアルケニル基を還元して、６を生じることも可能である。６をチオホスゲンおよびＮＥｔ_３等の塩基で処理することにより、イソチオシアネート８が生じる。あるいは、ＴＨＦ等の溶媒中でピリジルまたはフェニルアミン６を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールで処理して、イソチオシアネート８を得ることもできる。この反応物を温度約６０℃で維持した。あるいは、Ｈ_２ＳＯ_４等の酸の存在下で６をＮａＮＯ_２で処理した後、ＮａＮ_３を添加することによって７が生じる。イソチオシアネート８は、アジド７をＰＭｅ_３等のホスフィンで処理した後、ＣＳ_２を添加することにより調製することができる。

アルキルアミノ置換ピリミジルイソチオシアネート１０は、スキーム３に提示する一般的方法によって調製することができる。５−アミノ−４−クロロピリミジンをアルキルアミンおよびＣｓ_２ＣＯ_３等の塩基およびＤＭＦ等の溶媒で処理することにより、アルキルアミノピリミジルアミン９が生じる。この反応物を温度約１５０℃で維持した。ＴＨＦ等の溶媒中でアルキルアミノピリミジルアミン９を１，１’−チオカルボニルジイミダゾールで処理して、イソチオシアネート１０を得ることができる。この反応物を温度約６０℃で維持する。

アルキルアミノ置換チアゾリルイソチオシアネート１４は、スキーム４に提示する一般的方法により調製することができる。ＴＨＦ等の溶媒中で５−ブロモ−４−イソチアゾールをアルキルアミンおよびＤＩＰＥＡ等の塩基で処理して、１１を得ることができる。１１のニトロ基をインジウム粉末で還元して、４−アミノチアゾール１２を得ることができる。Ｈ_２ＳＯ_４等の酸の存在下で１２をＮａＮＯ_２で処理した後、ＮａＮ_３を添加することにより、１３が生じる。チアゾリルイソチオシアネート１４は、アジド１３をＰＭｅ_３等のホスフィンで処理した後、ＣＳ_２を添加することにより調製することができる。

イソオキサゾール置換ピリジルイソチオシアネート１７は、スキーム５に提示する一般的方法によって調製することができる。Ａ−Ｐｈｏｓ等のパラジウム化合物およびＴＨＦ等の溶媒を用いた、３−アミノ−４−ヨードピリジンと４−ヨード−５−メチルイソオキサゾールまたは３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾールとの根岸カップリングにより、イソオキサゾール置換ピリジルアミン１５が生じる。Ｈ_２ＳＯ_４酸等の酸の存在下で１５をＮａＮＯ_２で処理した後、ＮａＮ_３を添加することにより１６が生じる。イソオキサゾール置換ピリジルイソチオシアネート１７は、アジド１６をＰＭｅ_３等のホスフィンで処理した後、ＣＳ_２を添加することにより調製することができる。

ピリジルアミノ、ピリミジルアミノ、およびフェニルアミノ置換イミダゾピリダジン１８は、スキーム６に提示する一般的方法により調製することができる。アジドメチル−ピリダジン４をＰＭｅ_３等のホスフィンで処理した後、ヘテロアリールまたはフェニルイソチオシアネート８、１０、または１７を添加することにより、イミダゾピリダジン１８が得られる。同様に、チアゾリルアミノ置換イミダゾピリダジン１９は、ＰＭｅ_３後、チアゾリルイソチオシアネート１４を添加する。

アリールおよびヘテロアリール置換ピリジルイミダゾピリダジン２１は、スキーム７に提示する一般的方法により調製することができる。ボロン酸またはエステル（Ｒ^３−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２）、Ｎａ_２ＣＯ_３等の塩基、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム化合物、およびジオキサン等の溶媒を用いた２０の鈴木カップリング反応は、アリールおよびヘテロアリール置換ピリジン２１を生じる。この反応物を温度約１２０℃または１３０℃で維持する。

アリールおよびヘテロアリール置換ピリジルトリアゾロピリダジン２３は、スキーム８に記載する一般的方法により調製することができる。イソチオシアネート８を３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジンまたは３−クロロ−６−フェニルピリダジンで処理した後、ＤＣＣを添加することにより２２が生じる。臭化アリール亜鉛、Ａ−Ｐｈｏｓ等のパラジウム化合物、およびＴＨＦ等の溶媒を用いたクロロ置換ピリジルトリアゾロピリダジン２２の根岸カップリング反応は、アリール置換ピリジルトリアゾロピリダジン２３を生じる。この反応物を温度約９０℃で維持する。

スキーム１〜８で定義した出発化合物はまた、必要であれば保護された形態の官能基を有して存在しても、および／または塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるという条件で、塩の形態で存在してもよい。そのように所望される場合、式１〜２および１’〜３’のある化合物は、式１〜２および１’〜３’の別の化合物またはそのＮ−酸化物に変換することができ；式１〜２および１’〜３’の化合物は、塩に変換することができ；式１〜２および１’〜３’の化合物の塩は、遊離化合物または別の塩に変換することができ；ならびに／または式１〜２および１’〜３’の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離することができる。

Ｎ−酸化物は、温度約−１０〜３５℃、例えば約０℃〜室温で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、式１〜２および１’〜３’の化合物をＨ_２Ｏ_２または過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることによって、既知の方式で得ることができる。

式１〜２および１’〜３’の化合物中で、または式１〜２および１’〜３’の化合物の合成の際に、１つ以上の他の官能基、例えばカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が、反応に関与するべきではないため保護されている、または保護される必要がある場合、これらの基は、ペプチド化合物、またセファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖類等の合成において通常使用されるような基である。

保護基は、前駆体中に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応等の望ましくない二次反応から関係官能基を保護するはずである。保護基の特性は、容易に、すなわち望ましくない二次反応物を伴わずに、典型的には、加溶媒分解、還元、光分解によって、または、例えば生理学的条件に類似する条件下での酵素活性によっても除去につながることと、最終生成物中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が、前述および後述の反応で好適であるかを把握している、または容易に証明できる。

そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応については、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎａｎｄＮｅｗＹｏｒｋ１９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９８１、“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．ＧｒｏｓｓａｎｄＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＬｏｎｄｏｎａｎｄＮｅｗＹｏｒｋ１９８１、“ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆｏｒｇａｎｉｃｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），ＨｏｕｂｅｎＷｅｙｌ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ１５／１，ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅａｎｄＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤｅｅｒｆｉｅｌｄＢｅａｃｈ，ａｎｄＢａｓｅｌ１９８２、およびＪｏｃｈｅｎＬｅｈｍａｎｎ，“ＣｈｅｍｉｅｄｅｒＫｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：ＭｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｕｎｄＤｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓａｎｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４等の標準的な参考文献に記載されている。

要望に応じて実施されるさらなるプロセスステップでは、反応に関与すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在してもよく、または、例えば、前記の「保護基」で言及した保護基のうちの１つ以上で保護されてもよい。保護基は、その後、上記文献中に記載される方法のうちの１つにより全体的または部分的に除去される。

塩形成基を含む式１〜２および１’〜３’の化合物の塩は、それ自体公知の方式で調製することができる。式１〜２の化合物の酸付加塩は、したがって、酸または好適な陰イオン交換試薬による処理によって得ることができる。２個の酸分子（例えば、式１〜２および１’〜３’の化合物のジハロゲニド）を含む塩はまた、１化合物当たり１個の酸分子を含む塩（例えば、モノハロゲニド）に変換することができ、これは加熱して融解物にすることによって、または、例えば、高温、例えば約１３０℃〜約１７０℃の高真空下で固体として加熱することによって行うことができ、式１〜２および１’〜３’の化合物の１分子当たり酸の分子１個が放出される。

塩は、通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物で、典型的には、炭酸カリウムまたはＮａＯＨで処理することによって、遊離化合物へと変換することができる。

本明細書に記載される全プロセスステップは、既知の反応条件下で、好ましくは特に言及する条件下で、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、これらを溶解することができる溶媒または希釈剤の不在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤、または中和剤、例えばイオン交換体、典型的にはＨ＋の形態の陽イオン交換体の存在下または不在下で、反応および／または反応物質の種類に応じて低温、常温、または高温、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは、約−８０℃〜約１５０℃、例えば、約−８０℃〜約６０℃、室温、約−２０℃〜約４０℃、または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または閉鎖容器内、適切な場合には加圧下で、および／または不活性雰囲気、例えば、アルゴンもしくは窒素下で実施することができる。

全ての出発化合物および中間体は、塩形成基を含有する場合、塩がこれらの中に存在し得る。塩は、反応を妨害しなければ、そのような化合物の反応中に存在してもよい。

特定の場合、典型的には水素化過程において、例えば、個々の異性体のより容易な回収を可能にする、立体選択的反応を達成することが可能である。

当該反応に好適である選択可能な溶媒としては、プロセスの説明に別途記載がない限り、例えば、水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノアート、例えば酢酸エチル、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばＴＨＦ、液状芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または１−プロパノール、２−プロパノール、ニトリル、典型的にはＭｅＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＤＣＭ、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＨＯＡｃ、カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖、または分岐鎖炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、あるいはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が含まれる。そのような溶媒混合物は、処理、例えばクロマトグラフィーで使用することができる。

本発明は、中間体として任意の段階で取得可能な化合物から出発し、欠落したステップを実施するか、または任意の段階でプロセスを中止するか、または反応条件下で出発材料を形成するか、または反応性誘導体もしくは塩の形態で前記出発材料を使用するか、または本発明によるプロセスによって取得可能な化合物を生成し、前記化合物をその場で処理する、プロセスの形態にも関する。好ましい実施形態では、好ましいものとして前記に記載した化合物をもたらす出発材料から開始する。

式１〜２および１’〜３’の化合物およびそれらの塩はまた、水和物の形態でも取得可能であり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒を含んでもよい（溶媒和物として存在）。

新しい出発材料および／または中間体、ならびにそれらの調製のためのプロセスも同様に本発明の主題である。好ましい実施形態では、そのような出発材料が使用され、反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択される。

本発明の出発材料は既知であるか、市販されているか、あるいは当技術分野において既知の方法と同様に、またはそれに従って合成することができる。

出発材料の調製において、反応に関与しない既存の官能基は、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入、およびそれらの除去は、上記または実施例に記載されている。

残りの全ての出発材料は既知であるか、既知のプロセスによって調製できるか、または市販されており、特にこれらは、実施例に記載のプロセスを使用して調製することができる。

本発明の化合物は、概して、１個以上の不斉炭素原子を有してもよく、したがって、光学異性体の形態、ならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離したあと、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発原料を使用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、スカレミック混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のそのような全ての異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。

本化合物はまた、シスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ−二重結合異性体形態としても存在し得る。そのような化合物のそのような全ての異性体形態は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形態は、本発明に明示的に含まれる。

環部分（例えば、フェニル、チエニル等）の置換基は、特定の原子に結合していてもよく、それによって、それらの環部分が、その原子に固定されるように意図されるか、または特定の原子に結合せずに引き付けられてもよく、それによって、それらの環部分が、Ｈ（水素）以外の原子によって既に置換されていない任意の利用可能な原子に結合するように意図される。

本発明の化合物は、別の環系に結合された複素環系を含有してもよい。そのような複素環系は、その環系内の炭素原子またはヘテロ原子によって結合されていてもよい。

あるいは、本明細書で説明する式のいずれかの化合物を本明細書に説明するプロセスのいずれかによって合成してもよい。本明細書で説明するプロセスでは、ステップは、代替的な順番で実施してもよく、かつ必要に応じて、さらなる保護／脱保護ステップが先行または後続してもよい。本プロセスは、不活性溶媒、さらなる試薬、例えば基剤（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ_２ＣＯ_３等）、触媒、および前述のものの塩の形態を含む、適切な反応条件の使用をさらに含んでもよい。中間体は、場合によって精製を行い、単離されるか、またはその場で維持される。精製方法は、当技術分野において既知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相およびガス相、疑似移動床（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣ等がある。温度、持続時間、圧力、および雰囲気（不活性ガス、外気）等の反応条件は、当技術分野において既知であり、反応ごとに必要に応じて調節してもよい。
当業者であれば理解できるように、前述の合成方式は、本願において記載および特許請求される化合物を合成することができる全ての手段の包括的リストをなすことを意図するものではない。さらなる方法が当業者に明白となるであろう。加えて、前述の種々の合成ステップは、所望の化合物を得るために、代替的な順序または順番で実施してもよい。本明細書に記載される阻害化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）、Ａ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄＥｄ．（２００１）、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：ＴｈｅｐｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＳｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ１９８４、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）に記載されているものがある。

本発明の化合物は、適切な官能性を付与し、選択的生物学的特性を向上させることによって調節することができる。そのような調節は、当技術分野において既知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増加させ、経口アベイラビリティーを向上させ、溶解度を増加させて、注入による投与を可能にし、代謝を改変し、排泄率を改変することが挙げられる。

以下の実施例は、化１〜２および１’〜３’の化合物の調製の方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本発明の範囲内であり、本発明の一部を形成する、前述の一般的合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、例証的目的で提示されるにすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。
実験

別途記載がない限り、全ての材料は、商業供給業者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。別途記載がない限り、全ての部は重量部であり、温度は摂氏温度である。全てのマイクロ波利用反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）製ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）で実施した。全ての化合物は、その指定された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定し、補正していない。ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化技法によって測定した。全ての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーによって測定した際に９０％を超える純度まで精製した。別途記載がない限り、反応は室温で実施した。
分析法：

別途指示がない限り、ＨＰＬＣ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ_８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔＭｏｄｅｌ１１００システムで、３０℃で約１．５０ｍＬ／分の流速で実施した（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＳａｎｔａＣｌａｒａ，ＣＡ）。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を５％から１００％ＡＣＮまで１１分間の勾配で使用した。この勾配に続いて、２分間で５％ＡＣＮに戻し、約２．５分間再平衡化した（フラッシュ）。
ＬＣ−ＭＳ法：

別途指示がない限り、試料は、３０℃で、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＸＤＢ−Ｃ_８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔモデル−１１００ＬＣ−ＭＳＤシステムにかけた。流速を約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲で一定にした。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＨＣＯ_２ＨまたはＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯ_２ＨまたはＴＦＡ）の混合物を１０％から９０％溶媒Ｂまで５分間の勾配で使用した。この勾配に続いて、０．５〜９分間で１０％溶媒Ｂに戻し、カラムを１０％溶媒Ｂで２．５分間再平衡化した（フラッシュ）。

分取ＨＰＬＣ法
指示がある場合、本発明の化合物は、以下の条件を用いて逆相ＨＰＬＣで精製した：

分取ＨＰＬＣ法１分取逆相ＨＰＬＣを３０×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＰＦＰ（２）ペルフルオロフェニルカラムで実施した（ＯＯＧ−４４４８−ＵＯ−ＡＸ、粒径５μｍ、Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）。このカラムおよび６０インチ、内径０．０２０のステンレス鋼の管部分を４５℃のグリコール浴に浸漬した；流速＝４０ｍＬ分^−１、勾配：０分から５分：１０％Ｂで均一濃度；５分から６０分：５５％Ｂまでの直線勾配；６０分から７０分：５５％Ｂで均一濃度；７０．０１分で１００％Ｂに到達し、１０分間維持；８０．１分で１０％Ｂに到達；８０分で終了。

分取ＨＰＬＣ法２分取逆相ＨＰＬＣをＶｙｄａｃ／ＴｈｅＳｅｐａｒａｔｉｏｎｓＧｒｏｕｐにより充填されたＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＣ_１８ＭＳ、５０ｍｍ×３００ｍｍで実施した（ＰＡ００００−０５０７３０、粒径１０μｍ、球状、Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝１０％ＴＦＥ−０．１％ＴＦＡ-８９．９％ＡＣＮ；４５℃に設定した外部伝熱ユニットからのグリコールをカラムジャケットに流した。手動注入試料ループ、およびプレカラム管を伝熱浴に浸漬した）；勾配：０分から４分、２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；４分から５分、２０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分、２５％Ｂ；５分から２５分、１００ｍＬ／分、５５％Ｂまでの直線勾配；２５分から３５分、１００ｍＬ／分、５５％Ｂで均一濃度；３５分、１００％Ｂに到達、１００ｍＬ／分；３５分から５０分、１００ｍＬ／分、１００％Ｂ；５０分、２５％Ｂに到達、１００ｍＬ／分；６０分で終了。

分取ＨＰＬＣ法３ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ_１８カラム（００Ｆ−４４３５−Ｕ０−ＡＸ）（１５０×３０ｍｍ、５μｍ）またはＳｉｌｉａＣｈｒｏｍＸＴＣ_１８カラムを装備したＧｉｌｓｏｎＧＸ−２８１を用いて、２５４ｎｍでの紫外検出、４５ｍＬ／分で１１分間の０．１％ＴＦＡを含む水中の５％から９５％のＭｅＣＮでの溶出で、分取逆相ＨＰＬＣを実施した。この勾配に続いて、１分間で５％ＭｅＣＮに戻した。

分取ＨＰＬＣ法４ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉＣ_１８カラム（００Ｆ−４４３６−Ｕ０−ＡＸ）（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を装備したＳｈｉｍａｄｚｕＳＩＬ−１０ＡＰ自動注入器およびＳｈｉｍａｄｚｕＦＲＣ−１０Ａ自動分取装置を用いて、２５４ｎｍでの紫外検出、３５ｍＬ／分で１５分間の０．１％ＴＦＡを含む水中５％から１００％のＭｅＣＮでの溶出で、分取逆相ＨＰＬＣを実施した。この勾配に続いて、１分間で５％ＭｅＣＮに戻した。

分取ＨＰＬＣ法５ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ−ＮＸＣ１８１１０Ａカラム（１００×２１ｍｍ、５μｍ）を用いて、２５４ｎｍでの紫外検出（Ｗａｔｅｒｓ２４８７またはＷａｔｅｒｓＰＤ）、４４ｍＬ／分で８分間の０．１％ＮＨ_４ＯＨを含む水中１０％から６０％または１０％から９０％ＣＨ_３ＣＮでの溶出で、分取逆相ＨＰＬＣを実施した。この勾配に続いて、２分間で１０％ＣＨ_３ＣＮに戻した。

質量スペクトル（ＭＳ）
別途指示がない限り、出発材料、中間体、および／または例示的化合物の全ての質量スペクトルデータは、質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告され、イオン化モード（陽または陰）に応じて、（Ｍ＋Ｈ^＋）または（Ｍ−Ｈ⁻）分子イオンを有する。報告された分子イオンは、エレクトロスプレー検出法により得た。臭素等の同位体原子を有する化合物は、当業者に理解されるような検出同位体パターンに従って報告される。
調製Ｉ．３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン。

ステップ１．３−ヨード−６−メチルピリダジン。１Ｌの丸底フラスコに入れた３−クロロ−６−メチルピリダジン（８．８４ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）とＨＩ（水中５７重量％）（１４４ｍＬ、６８８ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃油浴中で２時間加熱した。この混合物を氷浴中で冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をフリット漏斗を通して濾過し、水溶液を廃棄した。この固体を４００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）中で撹拌した。塩基性の水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−ヨード−６−メチルピリダジン（８．１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２２０．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２．３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン。１Ｌの丸底フラスコに、３−ヨード−６−メチルピリダジン（８．１５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＡ−ｐｈｏｓ（１．０５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを密閉し、アルゴンで５分間パージした。（２，６−ジフルオロフェニル）臭化亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（１０４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓＩｎｃ．）をカニューレで添加し、このフラスコに還流冷却器を取り付け、混合物を６０℃の油浴中で１時間加熱した。室温に冷却後、１２０ｍＬの１ＭＮａＯＨ（水溶液）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（７．１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３．３−（クロロメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン。３−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリダジン（７．１２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）とトリクロロイソシアヌル酸（３．２１ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（３００ｍＬ）中の混合物を９０℃で撹拌および加熱した。この混合物を冷却し、中程度のガラスフリットを通して濾過した。この白色の固体をＤＣＭで洗浄した。この固体を廃棄し、回収した濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（５．０４ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４０．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ４．３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン。３−（クロロメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（５．０４ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）とＮａＮ_３（１．７７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（４．８５ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４８．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．６４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
調製ＩＩ．
２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール。

ステップ１．２−（６−メチルピリダジン−３−イル）チアゾール。２０ｍＬのガラス製マイクロ波管中、アルゴン雰囲気下で、３−クロロ−６−メチルピリダジン（５０８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をシリンジによりチアゾール−２−イル臭化亜鉛（ＩＩ）（１１．９ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、５．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この溶液をマイクロ波中、７０℃で３０分間加熱した。反応物を０．３４ＭＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４、ＬｉＯＨを含む）（３．５ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、セライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から２０％のＭｅＯＨ）で精製して、高真空下で一晩乾燥させた後、２−（６−メチルピリダジン−３−イル）チアゾール（６６５ｍｇ、収率９５％）を錆色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１７８．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．９３−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ）。

ステップ２．２−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール。２−（６−メチルピリダジン−３−イル）チアゾール（６４３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）およびトリクロロイソシアヌル酸（５９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに還流冷却器を取り付け、油浴中で９０℃に加熱した。３０分後、この混合物を室温まで冷却し、０．４５μｍのアクロディスクを通して直接シリカゲルのプラグ上に濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（２７６ｍｇ、収率３６％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ）。

ステップ３．２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（３３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＮａＮ_３（１３５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩（１５時間）撹拌した。反応物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（２９５ｍｇ、収率８５％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ）。
調製ＩＩＩ．３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン。

ステップ１．３−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリダジン。３−クロロ−６−メチルピリダジン（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と、２−クロロフェニルボロン酸（１．４６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４４９ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）との混合物をアルゴンでパージし、ジオキサン（１０ｍＬ）および１ＭＮａ_２ＣＯ_３（水溶液１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波中、１１０℃で３５分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を減圧下（回転蒸発装置）で濃縮し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリダジン（１．５１ｇ、収率９５％）を淡黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０５．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．６９−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）。

ステップ２．３−（クロロメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン。３−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリダジン（１．１６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５ｍＬ）およびトリクロロイソシアヌル酸（０．５２７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理し、フラスコに還流冷却器を取り付け、油浴中で３０分間９０℃まで加熱した。この混合物を０．４５μｍのアクロディスクを通して直接シリカゲルのプラグ上に濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（１．１１ｇ、収率８２％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ）。

ステップ３．３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（１．２０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をＮａＮ_３（０．４２４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩（１５時間）撹拌した。この混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（１．１２ｇ、収率９１％）を粘性の無色の油として得、これは静置時に結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ）。
調製ＩＶ．３−（アジドメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン。

ステップ１．３−（２−クロロ−３−ピリジニル）−６−メチルピリダジン。３−クロロ−６−メチルピリダジン（１．２０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−３−ピリジニルボロン酸（１．６２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）と、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．９８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）との１２ｍＬのジオキサンおよび４ｍＬの水中の混合物をマイクロ波中、１０５℃で４５分間加熱した。この反応物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、５ｍＬの０．５ＮＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（２−クロロ−３−ピリジニル）−６−メチルピリダジン（５７１ｍｇ、収率２９％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１９０．１（Ｍ＋１）。

ステップ２．３−（クロロメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン。３−（２−クロロ−３−ピリジニル）−６−メチルピリダジン（３６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、トリクロロイソシアヌル酸（１６３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を９０℃の油浴中で１時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿した固体をフリット漏斗を通して濾過し、３×２５ｍＬのＤＣＭで濯いだ。濾液を２×１０ｍＬの０．５ＭＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。このＤＣＭ溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から８５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン（２１５ｍｇ、収率５１％）を褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０４．１（Ｍ＋１）。

ステップ３．３−（アジドメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン。３−（クロロメチル）−６−（２−クロロピリジン−３−イル）ピリダジン（２１１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトンに加えた室温の溶液に、ＮａＮ_３（８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍＬの水と５０ｍＬのＥｔＯＡｃとで分液した。有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル（５ｇ）に吸収し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から８５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン（１７８ｍｇ、収率８２％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ），８．２７−８．０８（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ）。
調製Ｖ．３−（アジドメチル）−６−クロロピリダジン。

ステップ１．３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン。３−クロロ−６−メチルピリダジン（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）と１，３，５−トリクロロイソシアヌル酸（０．７２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で撹拌および加熱した。この混合物を冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ０．４５μｍフリットを通して濾過した。回収した白色の固体をＤＣＭで洗浄した。この固体を廃棄し、回収した濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン（０．８４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）を紫色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１６２．９（Ｍ＋１）。

ステップ２．３−（アジドメチル）−６−クロロピリダジン。３−クロロ−６−（クロロメチル）ピリダジン（８３５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）とＮａＮ_３（４３３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−クロロピリダジン（７００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１７０．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．５７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。

以下の表１の化合物は、上述の手順と類似する手順により調製することができる。

調製ＸＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−アジド−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。１００ｍＬの三口Ｍｏｒｔｏｎフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（１．４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、国際公開第０８／１０６６９２号に記載されているのと同様に調製）、アセトン（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコを氷−ＥｔＯＨ浴に浸漬し、１５分間撹拌した。この不均一溶液を氷冷８ＭＨ_２ＳＯ_４（２．９９ｍＬ、２３．９４ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌した。ドライアイスで浴の温度を維持し、−１５〜−５℃とした。この溶液は、この期間に均一になった。この溶液をさらに３分間撹拌し、ＮａＮＯ_２（３５４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に加えた溶液を滴下添加した。この溶液を１０分間撹拌した。この溶液をＮａＮ_３（９３４ｍｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。無水Ｎａ_２ＣＯ_３（３．０５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を入れた粉末添加用漏斗を中央開口に取り付けた。５分間かけて粉末を添加し、フラスコを冷却浴から取り出した。スラリーをＮ_２流下で１時間撹拌／超音波処理した。このスラリーを０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた２８ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、Ｎ_２加圧濾過した。固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２流下で一晩乾燥させた。この固体を真空オーブン（４５℃、＜１ｍｍＨｇ）で１時間さらに乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−アジド−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（１．４５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．６１−１．９１（ｍ，４Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。乾燥した１００ｍＬの三口Ｍｏｒｔｏｎフラスコを以下のように構成した：開口１：隔膜／アルゴン注入口、開口２（中央）：隔膜／ＰＴＦＥ製添加用ニードル、開口３：隔膜。このフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−アジド−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（３．２５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、撹拌子、および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。スラリーを１０分間撹拌し、氷水浴に浸漬した。１．０ＭＰＭｅ_３を含むＴＨＦ（１０．７３ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れたシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付け、シリンジポンプを介して１５分間かけて添加した。反応物を１５分間撹拌した。この溶液をＰＴＦＥ製添加用ニードルを介して乾燥した５０ｍＬのガラス製シリンジに入れて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（トリメチルホスホラニリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。乾燥した２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）、二硫化炭素（６．１７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（トリメチルホスホラニリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの溶液が入った５０ｍＬガラス製シリンジに取り付けたＰＴＦＥ製添加用ニードルを隔膜に突き刺し、シリンジポンプを介して溶液（１９ｍＬ）を１時間かけて添加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、この溶液を真空中で除去した。残渣を室温、１ｍｍＨｇ未満でさらに乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］。
調製ＸＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）の２−プロパノール（６３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７５ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓＩｎｃ．，ＷｅｓｔＣｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．７４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．２６，４．３０Ｈｚ，４Ｈ），３．１４−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．７４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６ｍＬ）溶液を、この溶液にＮ_２を１０分間バブリングすることにより脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中の懸濁物として添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気し、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶液にＮ_２を１０分間バブリングすることにより、この溶液を脱気し、セライトを通して濾過した。このセライトプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を濃縮し、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０％から５％のＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．３１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイトの泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＮＥｔ_３（０．１２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いてチオホスゲン（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間経過後、さらにチオホスゲン（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
調製ＸＩＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（１．７２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、米国特許第２０１０／００５６５７６（Ａ１）号に記載されているのと同様に調製した異性体の混合物）の２−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．１９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１７ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（１．０６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＴＬＣ（２／１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．０８．ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（１．１９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ_２を１０分間バブリングした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中の懸濁物として添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気し、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で５時間撹拌した。Ｎ_２溶液で反応混合物を１０分間バブリングした。この混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（１．０４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１３（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アミノ−４−ピリジニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（６２５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に加えた室温の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．５１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（４７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄白色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）。
調製ＸＩＶ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート。Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン（２．５４ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに加えた０℃の溶液に、ＮａＨ（６８５ｍｇの油中６０重量％、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１５分間撹拌した。４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．９４ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた溶液を滴下添加し、得られた褐色の混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を５０ｍＬの氷冷飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２×１０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（４．５ｇ、少量のＤＭＦを含有）を褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９６．０（Ｍ＋１）。

ステップ２．３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．３４ｇ）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（４．５ｇ、少量のＤＭＦを含有）を１００ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬの水に加えた溶液を、Ｈ_２を詰めたバルーンを用いて、室温で７時間水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０％から５％のＭｅＯＨ）で精製して、３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（２．７７ｇ、２つのステップの収率８５％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート。０℃で、ＮＥｔ_３（２．０７ｍＬ、１４．９３ｍｍｏｌ）、次いでチオホスゲン（０．４２ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（９９０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に添加した。褐色の沈殿物が現れた。この不均一混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（１．０６ｇ、収率９３％）を褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｍ）。
調製ＸＶ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、ＡｓｔａｔｅｃｈＩｎｃ．，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０重量％）（２８３ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で１５分間撹拌した。固体４−クロロ−３−ニトロピリジン（８００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた褐色の混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで温めた。この反応を氷で停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．１４ｇ、収量７０％）を山吹色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．００（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４８−４．５９（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−ニトロ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．１４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および１０重量％のＰｄ／Ｃ（３７５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをＨ_２でパージし、Ｈ_２のバルーンを取り付け、室温で４時間撹拌した。この混合物をセライトを通して濾過し、このパッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０９ｇ）を微量の炭が残った状態で粘性の油として得た。この粗物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９４．２（Ｍ＋１）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−アミノ−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．３４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理した。フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を６０℃まで３０分加熱した。これを室温まで冷却し、一晩（１５時間）撹拌した。この混合物を減圧下（回転蒸発装置）で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．０９ｇ、収率９６％）を黄白色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．０５（２Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．５７（２Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
調製ＸＶＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート。

調製ＸＶに類似する手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジンから表題化合物を黄白色の粘性の油として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４１−４．５０（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．０５（３Ｈ，ｂｒ．ｍ），１．３５（９Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
調製ＸＶＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−イソチオシアナト−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−アミノ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（４８６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と、５−アミノ−４−クロロピリミジン（２６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、ＭａｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ａｔｃｈｉｓｏｎ，ＫＳ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９８８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）との２ｍＬのＤＭＦ中の混合物をマイクロ波中、１５０℃で４５分間加熱した。この混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−アミノ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２３３ｍｇ、収率３９％、純度９０％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９４．２（Ｍ＋１）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−イソチオシアナト−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−アミノ−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２７９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を６０℃の油浴中で２時間加熱した。室温まで冷却後、水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−イソチオシアナト−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（６４ｍｇ、収率２４％、純度９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋１）。
調製ＸＶＩＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−イソチオシアナト−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。

ステップ１．５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール。この手順は、報告されている方法から変更した（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，１７，３８５）。２５ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｈ_２ＳＯ_４、９５％（６．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）、ＨＮＯ_３、９０％（２．３ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。フラスコに、還流冷却器（冷却器全長にわたるＰＴＦＥ製添加用ニードルを備える）を取り付けた。このフラスコを氷水浴に浸漬し、１５分間撹拌した。シリンジに５−ブロモイソチアゾール（１．１２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、ＦｏｃｕｓＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を入れ、ＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付けた。この臭化物をシリンジポンプを介して２０分間かけて添加し、混合物をさらに２０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、フラスコを４５℃の伝熱ブロックに入れた。この溶液を１時間撹拌し、温度を７０℃まで上昇させた。反応物を１時間撹拌し、温度を９０℃まで上昇させた。２時間後に加熱を中断し、溶液を一晩冷却した。この溶液を撹拌中の水（４０ｍＬ）に慎重に注ぎ、Ｎ_２流下で２時間撹拌した。この水溶液をＣＨＣｌ_３（６×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で処理した。得られたスラリーを０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通してＮ_２加圧濾過した。濾液を真空中で濃縮して、５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（８２３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率５８％）を油として得た。この物質を特徴付けを行わずに使用した。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−ニトロ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。５０ｍＬの一口丸底フラスコに、５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（０．８１２３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１．１１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と乾燥ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）とを１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに加えた溶液を、シリンジを介して添加した。この溶液は、添加の終了時に温かくなった（約４５℃）。反応物を３０分間撹拌し、その間に沈殿物が形成した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を乾燥ＴＨＦ（３×３ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で処理した。この溶液を均一になるまで加熱し、室温まで冷却した。１２時間かけて結晶が形成した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を冷ＥｔＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、最初にＮ_２流下で乾燥させた。この固体を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）で１時間さらに乾燥させて、（（３Ｓ）−１−（４−ニトロ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（６１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。この母液とＥｔＯＨ洗液とを合わせて、真空中で濃縮した。この物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、１００℃の伝熱ブロックを用いて加熱還流した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、この溶液を熱いまま２５ｍＬ丸底フラスコ中にＮ_２加圧濾過した。室温で１６時間かけて結晶が形成した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を冷ＥｔＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、最初にＮ_２流下で乾燥させた。この物質を真空オーブン（４０℃、＜１ｍｍＨｇ）で２時間さらに乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−ニトロ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）−カルバメート（２２４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、収率１８％；合計収率＝６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｍ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アミノ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。３０ｍＬのＢｏｈｄａｎマイクロ波容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−ニトロ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（６７２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）、インジウム粉末（９６３ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４．１ＭＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４．９９ｍＬ、２０．４６ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。この容器をＮ_２でスイープし、ＰＴＦＥライナー付きシールで圧着した。この容器を１２０℃の伝熱ブロックに１．５時間入れた。この容器を一時的に冷却し、ＰＴＦＥ隔膜を通して２５ゲージのニードルを挿入することにより減圧した。この圧着シールを取り除き、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、スラリーを温かいままＮ_２加圧濾過した。固体を熱ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液と洗液を合わせ、Ｎ_２流下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨＣｌ_３（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で処理した。得られたスラリーを微細ガラスフリットを通して真空濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９／１のＣＨＣｌ_３／ＴＨＦ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アミノ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）−カルバメート（５３６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ）１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０５，７．１４Ｈｚ，１Ｈ）２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１８−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アジド−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。２５ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アミノ−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（５３７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、アセトン（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコを氷水浴に浸漬し、１５分間撹拌した。この溶液を８ＭＨ_２ＳＯ_４（０．９０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。この均一溶液をＮａＮＯ_２（１６３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。ＮａＮ_３（３５１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を冷却したまま３０分間撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、スラリーを冷たいままＮ_２加圧濾過した。Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に加えた氷冷溶液に、この濾液をゆっくりと添加した。固体を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、洗液をＮａ_２ＣＯ_３溶液に添加した。固体を真空オーブン（４５℃、＜１ｍｍＨｇ）で２０分間乾燥させた。この固体をＣＨＣｌ_３に溶解し、ＭｇＳＯ_４で処理した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、得られたスラリーをＮ_２加圧濾過した。溶媒を真空中で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アジド−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。この物質をそのまま使用した。

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−イソチオシアナト−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。乾燥した２５ｍＬのナシフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−アジド−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、撹拌子、および乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を入れた。フラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。溶液を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中のＰＭｅ_３の１．０Ｍ溶液を滴下添加した。溶液を冷却したまま１５分間撹拌した。この溶液を５ｍＬシリンジ（全体積＝４．４ｍＬ）に取り、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（トリメチルホスホラニリデン）アミノ）イソチアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。乾燥した２５ｍＬのナシフラスコに、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）、二硫化炭素（０．７９ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに、隔膜／アルゴン注入口／ＰＴＦＥ製添加用ニードルを取り付け、氷水浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌した。前述のように（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（トリメチルホスホラニリデン）アミノ）イソチアゾール−５−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートが入ったシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付けた。この溶液をシリンジポンプを介して１時間かけて添加した。この溶液を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を真空オーブン（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）で１時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−イソチオシアナト−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメートを得た。この物質を特徴付けを行わずに使用した。
調製ＸＩＸ２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）。

ステップ１．２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）。２５０ｍＬのＰａｒｒ容器に、２−（３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、国際公開第２００９／１０９５７６（Ａ１）号に記載されているのと同様に調製）およびＨＯＡｃ（１４ｍＬ）を入れた。この容器に窒素／真空源を取り付け、１０ｍｍＨｇ未満まで慎重に排気した。Ｎ_２で真空を解除して、１サイクルの脱酸素を完了した。システムをさらに２サイクル脱気した。この容器に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れた。この容器に、真空および窒素源を備えるＰａｒｒ水素化装置を取り付けた。この容器を約３０ｍｍＨｇの真空まで慎重に排気した。Ｎ_２で真空を解除して、１サイクルの脱酸素を完了した。システムを同様にさらに２回脱酸素し、排気した。Ｈ_２で真空を解除し、容器を６０ｐｓｉで加圧した。スラリーを６０ｐｓｉで４日間撹拌した。システムを排気し、Ｎ_２を再充填した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。この触媒を乾燥ＴＦＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗液を真空中で濃縮した。この祖物質を分取ＨＰＬＣ法１を用いて精製して、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）をＴＦＡ塩（２１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．８４−２．１０（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｑｄ，Ｊ＝１２．６２，３．６２Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝１１．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｔｔ，Ｊ＝１２．１３，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９４（ｍ，４Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ６） δｐｐｍ−７４．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｆ）。２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）のＴＦＡ塩（２１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と、撹拌子とを入れた。この溶液を炭酸シリカ（１．６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，ｉｎｃ．）で処理し、室温で１時間撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。シリカを温かいＴＦＥ（５×６ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液と洗液を真空中で濃縮した。この物質を室温、１ｍｍＨｇ未満で１６時間乾燥させて、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）を遊離塩基（２０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率６７％）として得た。この遊離塩基をその後の反応に使用した。

ステップ２．２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）。２５ｍＬの一口丸底フラスコに、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１（２０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、撹拌子と、アセトン（５ｍＬ）とを入れた。この溶液を１０分間撹拌した。フラスコに水（５ｍＬ）を添加し、氷水浴に浸漬した。この混合物を５分間撹拌し、８ＭのＨ_２ＳＯ_４（０．２４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌し、ＮａＮＯ_２（４８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。この混合物を１５分間撹拌し、ＮａＮ_３（８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をほぼ同量で２回に分けて添加した。反応物を１５分間撹拌した。１０ｍＬの水に溶解したＮａ_２ＣＯ_３（２６６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴で冷却して撹拌しながら、この冷たい溶液を慎重に添加した。Ｎ_２流下、氷水浴中でスラリーを１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ_３（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で処理し、得られたスラリーを微細ガラスフリットを通して真空濾過した。濾液を真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中４％のＴＨＦ）で精製して、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）（１９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４７．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４０−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｑｄ，Ｊ＝１２．７２，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．３５−２．４７（ｍ，１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０９，２．７４Ｈｚ，２Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３．２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）。この手順は、２つの反応フラスコで実施した。フラスコ１：乾燥した１５ｍＬの一口丸底フラスコに、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−アジド−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）（１９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）と、撹拌子とを入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。この混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＰＭｅ_３の１．０Ｍ溶液を滴下添加した。この溶液を冷却したまま５分間撹拌し、冷却浴を取り除いた。この溶液を１０分間撹拌した。フラスコ２：乾燥した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、二硫化炭素（０．６７ｍＬ、１１．０２ｍｍｏｌ）と、乾燥ＴＨＦと、撹拌子とを入れた。このフラスコに、隔膜／ＰＴＦＥ製添加用ニードル／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。フラスコ１の内容物をシリンジに入れ、このシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付けた。この溶液（ＴＨＦ中の全体積＝８ｍＬ）をシリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を真空オーブン（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）で３０分間乾燥させて、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１／１）を得た。この物質を特徴付けを行わずに使用した。
調製ＸＸ．（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジン（１／１）。

ステップ１．ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１／１）。ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（５．００ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，１２５４）を１／１ＥｔＯＨ／水（２１４ｍＬ）中の５％Ｋ_２ＣＯ_３に加えたものを３時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物を濃縮した。ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）をこの液体に添加して、真空中で除去した。得られた固体をＣＨＣｌ_３（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ_３画分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１／１）（５．９８ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］．ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１／１）（５．９８ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．７６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（７．８５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２４ｍＬ）中の不均一混合物を室温で一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１／１）（６．３７ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、２つのステップの収率６２％）を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］。

ステップ２．（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジン（１／１）。ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートおよびベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１／１）（６．３７ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６７ｍＬ）に加えた溶液をこの溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．４１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を水（７ｍＬ）中の懸濁物として添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気し、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより、この溶液を脱気し、セライトを通して濾過した。この溶液を濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）ピペリジン（１／１）（４．５９ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ３．５９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２０，１０．２７，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．５５，１０．１２，３．６２，３．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．９１（ｍ，１８Ｈ），−０．０４−０．０６（ｍ，１２Ｈ）。

調製ＸＸＶＩＩＩ．３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン。

ステップ１．３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン。密閉したガラス管に入れた、３−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（６７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、ＩｎｄｏｆｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、＃０８−１１３５）、３−ヨード−６−メチルピリダジン（３４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、調製Ｉのステップ１）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中、１２５℃で４５分間加熱した。得られた暗褐色の反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン（２００ｍｇ、収率６７％）を褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９０．０（Ｍ＋１）。

ステップ２．３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン。３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＥに加えた溶液をトリクロロイソシアヌル酸（９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９０℃で１時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、フリット漏斗で沈殿物を濾別し、２×２０ｍＬのＤＣＭで濯いだ。褐色の固体を廃棄した。濾液を２×５ｍＬの０．５ＭＮａＯＨ（水溶液）で洗浄し、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを褐色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２４．０（Ｍ＋１）．３−（クロロメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジンを１ｍＬのＤＭＦに加えた室温の溶液をＮａＮ_３（６９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。この混合物をフリット漏斗を通して濾過し、回収した固体を２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで濯いだ。固体を廃棄し、濾液を濃縮し、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（１００ｍｇ、収率４１％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３１．１（Ｍ＋１）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６４（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ−１２１．４７。
調製ＸＸＩＸ．３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン。

ステップ１．３−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン。２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．１５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ＩｎｄｏｆｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ，ＮＪ、＃：０８−１１３５）、３−ヨード−６−メチルピリダジン（６２４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に加えたものを１００℃で一晩（１６時間）加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨ）で精製して、３−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（３４７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率７１％）を淡黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋１）。

ステップ２．３−（クロロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン。３−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（３３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．０ｍＬ）溶液をトリクロロイソシアヌル酸（１７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を９０℃で１時間加熱した。この混合物を次いで室温まで冷却し、懸濁液を０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（１７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６７−８．７４（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．０Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ）。

ステップ３．３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン。室温のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（１７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＮａＮ_３（２５１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６７−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ）。
調製ＸＸＸ．３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド。

ステップ１．Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド。密閉したガラス管に入った、５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−フルオロフェニルボロン酸（６７２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ、ＢＢ３３４８）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ）と、３−クロロ−６−メチルピリダジン（３１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（６ｍＬ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、３．６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）中の混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。これを５ｍＬの０．５ＮＮａＯＨと５０ｍＬのＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド（４７５ｍｇ、収率７２％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），０．７２（２Ｈ，ｍ），０．５９（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１４．６７。

ステップ２．３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド。Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド（４３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＤＣＥに加えた溶液をトリクロロイソシアヌル酸（１２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１．５時間加熱した。追加のトリクロロイソシアヌル酸（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これをさらに３０分間９０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、白色の固体を濾過し、２×２５ｍＬのＤＣＭで濯いだ。濾液を５ｍＬの０．５ＮＮａＯＨで洗浄し、次いで５ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％から９５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（２２８ｍｇ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋１）．３−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（２２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦおよび１ｍＬのアセトンに加えた室温の溶液をＮａＮ_３（６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をフリット漏斗を通して濾過し、固体を２×５ｍＬのＥｔＯＡｃで濯いだ。固体を廃棄し、濾液を濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（２１５ｍｇ、収率９２％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．９Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｍ），０．７２（２Ｈ，ｍ），０．６０（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１４．４８．
調製ＸＸＸＩ．３−（アジドメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン。

ステップ１．３−（３−クロロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン。３−クロロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３．２６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、＃Ｃ３１１８Ｇ５、ＷａｋｅＦｏｒｅｓｔ，ＮＣ）、３−ヨード−６−メチルピリダジン（１．６２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えたＤＭＦ（１２ｍＬ）を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（３−クロロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン（５９４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率３９％）をオレンジ色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．８７−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ）。

ステップ２．３−（クロロメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン。３−（３−クロロピリジン−２−イル）−６−メチルピリダジン（５５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液をトリクロロイソシアヌル酸（２４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を９０℃で１時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、アクロディスクを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（クロロメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン（２９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ）。

ステップ３．３−（アジドメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン。３−（クロロメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン（２９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた室温の溶液をＮａＮ_３（３４８ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（アジドメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン（２５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２４７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ）。
調製ＸＸＸＩＩ．３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。

ステップ１．４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド。３−クロロ−６−メチルピリダジン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）と、（５−（ジメチルカルバモイル）−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０３ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ）とのジオキサン（１２ｍＬ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（５．８３ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）中の混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨと５０ｍＬのＥｔＯＡｃとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド（４８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率４７．６％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８，２．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１５．６１（１Ｆ，ｓ）。

ステップ２．３−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズアミド（４８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）溶液をトリクロロイソシアヌル酸（１４２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ，収率８６％）を白色の非晶質の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９４．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１５．２１（１Ｆ，ｓ）。

ステップ３：３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。３−（６−（クロロメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（４７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＮａＮ_３（３１２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（３４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を無色透明の膜として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１５．３０（１Ｆ，ｓ）。
調製ＸＸＸＩＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート。１Ｌの丸底フラスコ中で、（Ｓ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ、２０．００ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（１．７１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ_２Ｏ（３３．５０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１ＮＨＣｌ（１６ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。これを水（２５ｍＬ）で洗浄し、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３３ｍＬ）で処理し、０℃でゆっくり撹拌した。形成した結晶を濾過して、ＭＴＢＥ（２×１５ｍＬ）で２回以上洗浄し、高真空下で乾燥させた後、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２９．５２ｇ、１２１ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．５，９．９Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．４，３．７Ｈｚ），２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，９．７，３．４，３．４Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート。１Ｌのフラスコ中で、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２９．５２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で処理し、−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）で２０分間かけてゆっくり処理した。この溶液を−７８℃で４５分間撹拌した後、ヨードメタン（１８．９７ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃でさらに２時間撹拌後、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＧｌａｃｉａｌＨＯＡｃ（１２ｍＬ）を加えたＴＨＦ（８９ｍＬ）を使用して、反応を停止させた。溶媒を回転蒸発装置で除去し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３３．９２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の粘性の油として、ビスメチル化物質と共に得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋Ｎａ^＋）．この粗物質をさらに精製せずに次の反応で使用した。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバメート。１Ｌのフラスコ中で、（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−メチル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３１．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）で処理し、氷浴中で０℃まで冷却し、温度を−５℃から５℃の間で維持しながら、Ｎ_２下、少量ずつＮａＢＨ_４（１３．７６ｇ、３６４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、無水ＥｔＯＨ（６２．５ｍＬ）をゆっくりと滴下添加し、溶液を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）、次いで水（６５ｍＬ）で処理し、溶液を２０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。この溶液を分液漏斗に移し、ブライン（５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離した。水層を再びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ_２ＣＯ_３一水和物（１４ｇ）で処理し、ブライン（１００ｍＬ）と共に１５分間撹拌した。水層を除去し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、トルエン（２×７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と共沸させ、高真空下で乾燥させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバメート（３１．０８ｇ）を淡黄色の泡沫として得た。この物質を特徴付けを行わずに使用した。

ステップ４．（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート。１Ｌのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−１，５−ジヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）カルバメート（２８．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＮＥｔ_３（６７．２ｍＬ、４８２ｍｍｏｌ）で処理した。塩化メタンスルホニル（４１．２６ｍＬ、５２９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下添加して、黄色の懸濁液を得た。この溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液、２５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮して、粗（２Ｓ，４Ｒおよび４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート（４３．８６ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率９３％）を粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１２．１（Ｍ＋Ｎａ^＋）。

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。５００ｍＬのフラスコ中で、ベンジルアミン（３８．６ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）を４５℃まで加熱し、（２Ｓ，４Ｒおよび２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート（４３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４３ｍＬ）に加えたもので、ピペットを用いて滴下により３０分間かけてゆっくり処理した。この溶液を５０℃で一晩（１５時間）撹拌した。この溶液を次いでＫ_２ＣＯ_３（２１．５ｇ）を水（１３０ｍＬ）に加えたもので処理し、室温まで冷却しながら撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、水層を除去し、廃棄した。有機層を水（２×１３０ｍＬ）で洗浄し、ｒｏｔｏｖａｐで濃縮した。少量のこの粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（５５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率１．６％）を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０５．３（Ｍ＋１）。

ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（５５５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２（バルーン）雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、このパッドをＥｔＯＨで洗浄した。次いで合わせた濾液を濃縮した。この粗残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に再び溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１５０ｍｇ）で処理し、加圧反応器中、４５℃、３９ｐｓｉＨ_２で１０時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、このパッドをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を次いで濃縮した。これを次いで０．４５ｕＭのアクロディスクを通して濾過し、再び濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（３９４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．３（Ｍ＋１）。

ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）から、無色透明の粘性の油として表題化合物を調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
調製ＸＸＸＩＶ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバメート。３−アミノ−５−メチルピリジン（５．１１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ溶液、１０４ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、この温度で１５分間撹拌した。次いでＢｏｃ_２Ｏ（１３．００ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、粗残渣を０．２ＭＨＣｌ（水溶液、６０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液）およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（３．８３ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。１５０ｍＬのハステロイ金属製反応器中で、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（３．００ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を氷ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（５００ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびロジウム（５重量％（乾燥）、炭素上、ｄｅｇｕｓｓａタイプ、５００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、２００ｐｓｉＨ_２、７０℃で２３時間水素化した。反応混合物をｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、粗残渣を２ＮＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９まで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２．３７ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．３（Ｍ＋１）。この粗混合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。

ステップ３．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２．３７ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（２．２８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＷａｒｄＨｉｌｌ，ＭＡ）およびＥｔ_３Ｎ（６．９４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をｒｏｔｏｖａｐで濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．２６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率３４％）を１０％のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートが混入した山吹色の結晶性固体として得た。この物質を熱ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ、７０℃まで加熱）から再結晶化させて、週末の間冷凍庫で冷却後、ジアステレオマー的に純粋なラセミｃｉｓ−異性体（１．２６ｇ）を山吹色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ８．８５（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４７（９Ｈ，ｓ），０．９８−１．１１（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

ステップ４．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を白色の結晶性固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．９０−１．０４（４Ｈ，ｍ）。
調製ＸＸＸＶ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（米国特許第２０１０／００５６５７６号に記載されているのと類似する方法で調製）および４−クロロ−３−ニトロピリジンから、表題化合物を黄白色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ．），３．２６−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），０．８１（１２Ｈ，ｍ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）。
調製ＸＸＸＶＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバメート。３−ブロモ−５−メチルアニリンと、ＨＣｌ塩（２．５０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．５７ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（１３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）とのＡＣＮ（２３ｍＬ）中の混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバメート（６３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３０．０，２３１．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．３９（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバメート（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．）と、ＫＯＡｃ（１．０３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、濃縮した。褐色の残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。この混合物を中程度のガラスフリットで濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（６２０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｎａ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート。ガラス製マイクロ波反応槽に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に加えたものを入れた。マイクロ波反応器（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で、反応混合物を１２０℃で３０分間撹拌および加熱した。次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，９Ｈ）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチル−５−（３−ニトロピリジン−４−イル）フェニル）カルバメート（１９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた溶液を、この溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、６４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気した後、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより、この溶液を脱気し、次いでセライトを通して濾過した。この溶液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率１１１％）をオフホワイトの泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３００．０（Ｍ＋１）。

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１５５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた室温の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
調製ＸＸＸＶＩＩ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート

ステップ１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩと類似する手順に従って、４−クロロ−３−ニトロピリジン（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）およびｔｅｒｔ−ブチルｒａｃ−（（トランス）−４−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（国際公開第２００８／１０６６９２号）から、表題化合物を白色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１２．３２，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，３．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１８６．２１。
調製ＸＸＸＶＩＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）。２−プロパノール（１００ｍＬ）中のシス−およびトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（８．３６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）（調製ＸＸＸＩＶ、ステップ２）のラセミ混合物を４−クロロ−３−ニトロピリジン（５．１１ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＷａｒｄＨｉｌｌ，ＭＡ）およびＥｔ_３Ｎ（１６．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を８０℃まで加熱し、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（３．１１ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率２４％）を７６：２４の比率のシス：トランスジアステレオマーとして得た。この混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、９２％の液体ＣＯ_２／８％のＥｔＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、７０ｍＬ／分）で精製した。この粗物質を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＥｔＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、７０ｍＬ／分）で再精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ピーク）（９００ｍｇ、収率１４％）を得たが、これは分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＥｔＯＨ（０．１％のジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から最初に溶出し、溶媒の蒸発および乾燥時に山吹色の結晶性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．５７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；またｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）（８９０ｍｇ、収率１３．５％）が、第２の分析超臨界流体クロマトグラフィー（上記と同条件）から溶出し、溶媒の蒸発および乾燥時に山吹色の結晶性固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９４−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．４Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．０１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）。ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）をｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ピーク）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０７．３（Ｍ＋１）．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）をｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−５−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ピーク）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０７．３（Ｍ＋１）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）．エナンチオマー的に純粋なｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（８２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）で処理し、６０℃まで２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（６９０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ），３．６４−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．９０−１．０３（４Ｈ，ｍ）。ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）の場合と類似する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）をｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ），３．６５−３．８２（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．９０−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），０．９１−１．０３（４Ｈ，ｍ）。
調製ＸＸＸＩＸ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−アジド−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート。（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−フルオロ−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、米国特許第２０１０／０２１６８３９号）をＮＭＰ（１５ｍＬ）およびＮａＮ_３（６３６ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−アジド−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率８６％）を粘性の無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０１．０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９７−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１８２．８４（１Ｆ，ｓ），−１８２．９５（１Ｆ，ｓ）。

ステップ２．（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート。（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−アジド−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をピリジン（６ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（濃縮、３０％、０．１１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、続いてＰＭｅ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、８．４１ｍＬ、８．４１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨで希釈し、再び濃縮した。残渣をジオキサン（１２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液）で希釈し、０℃まで冷却した。Ｂｏｃ_２Ｏ（２．４５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を氷浴から取り出し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．３０（２Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１８０．６４（１Ｆ，ｓ），−１８１．０２（１Ｆ，ｓ）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート。（３Ｓ，５Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、水素でパージし、水素（バルーン）雰囲気下で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメート（５７３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の結晶性固体として得た。（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１９．１（Ｍ＋１）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を白色の結晶性固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．２３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１７９．９０（１Ｆ，ｓ）。
調製ＸＬ．（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート

ステップ１．（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（１．１７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、ＡｃｅｓｙｓＰｈａｒｍａｔｅｃｈ、Ａ１６５３、試料ＩＤ１１９−９９−１８）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．１１ｇ、７．００ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＷａｒｄＨｉｌｌ，ＭＡ）およびＤＩＰＥＡ（４．０６ｍＬ、２３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で２時間加熱および撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、温度を９０℃まで上げた。この混合物をこの温度で１８時間撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、続いてブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９１８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２．（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート。調製ＸＩＩＩのステップ２および３と類似する方法で、（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチル−４−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから、表題化合物を無色の油として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ｄ）δｐｐｍ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．９，５．６，５．６，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
調製ＸＬＩ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート。

調製ＸＬと類似する手順に従って、ｒａｃ−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−２，５−ジメチルピペラジン（ＡＣＣｃｏｒｐ、製品番号ＣＣＨ０００５２３）および４−クロロ−３−ニトロピリジンから、表題化合物を褐色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）。
調製ＸＬＩＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＩＶのステップ１）と類似する手順に従って、３−アミノ−２−メチルピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、製品番号６６２６９０）から、表題化合物を褐色の結晶性固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。１５０ｍＬの金属製反応器中で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（２．５０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの氷酢酸、酸化白金（ＩＶ）（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、およびロジウム（５重量％、ｄｅｇｕｓｓａタイプ、４２０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２３時間、水素２００ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾過ケーキを２×２０ｍＬのＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮した。残渣を２ＮＮａＯＨ（ｐＨ９まで）処理し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．６７ｇ、収率６４．９％）をオフホワイトの非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．１（Ｍ＋１）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジンから、表題化合物を黄白色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。
調製ＸＬＩＩＩ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。

調製ＸＩＩＩと類似する方法に従って、（Ｓ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓＩｎｃ．，ＷｅｓｔＣｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＷａｒｄＨｉｌｌ，ＭＡ）から、表題化合物を無色の油として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
調製ＸＬＩＶ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート。

ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．１３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、国際公開第２００８／１０６６９２号）をＤＭＦに加えた０℃の溶液をＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２０９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨードメタン（０．２４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃でさらに３０分撹拌した。この０℃の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（水溶液）をゆっくりと添加した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を無色の油として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
調製ＸＬＶ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート）。５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（９７７ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｐ２０５５１，ＮｏｒｔｈＢｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．２６ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）で、室温で滴下によりゆっくりと処理し、この温度で２０分間撹拌した。次いでこの溶液を氷浴中で冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで温めながら一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ビス（Ｂｏｃ）物質（Ｍ＋１＝３６３．２）への部分的変換を示した。反応混合物をさらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および１ＭＬｉＨＭＤＳで処理し、一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質を０．２ＭＨＣｌ（水溶液、３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート）（７２９ｍｇ、収率３３％）を黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８０（１Ｈ，ｓ），８．５８−８．６４（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１．４４（１８Ｈ，ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−６２．３６（３Ｆ，ｓ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート。ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート）（７２８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、および１ＮＮａＯＨ（水溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（３６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を白色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６３．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．５４（９Ｈ，ｓ）＞９５％純度１１６５１７−２５−２。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−６２．４９（３Ｆ，ｓ）。

ステップ３：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。５０ｍＬのハステロイ金属製反応器中で、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびロジウム（５重量％（乾燥）、炭素上、ｄｅｇｕｓｓａタイプ、２５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２３時間、水素２００ｐｓｉで水素化した。反応混合物を室温まで冷却し、０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび２ＮＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４９０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６９．１（Ｍ＋１）。この粗物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。

ステップ４：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を無色透明の膜として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ＋１）。
調製ＸＬＶＩ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。

表題化合物を（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（ＣＮＨＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，＃：Ｃ−３１０２Ｒ）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３５．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
調製ＸＬＶＩＩ．（３−イソチオシアナト−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン。

表題化合物をピペリジンおよび４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１６−３．２６（４Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．６０−１．６９（２Ｈ，ｍ）。
調製ＸＬＶＩＩＩ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−イソチオシアナトフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、（ｓ）−３−（ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（３５５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の混合物を５０℃で加熱し、２０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５３６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率９４％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２２．１（Ｍ＋１）。

ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５３６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、この溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）中の懸濁物として添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気した後、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより、この溶液を脱気した後、セライトを通して濾過した。この溶液を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率１１９％）をオフホワイトの泡沫として得た。

ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−イソチオシアナトフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた室温の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−イソチオシアナトフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色透明の濃厚な油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３４．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
調製ＸＬＩＸ．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。国際公開第０６１０６３２６号に記載の手順によって、Ｎ−ｂｏｃ−ｚ−ｌ−オルニチン（Ａｌｄｒｉｃｈ，＃１５５６５）から、２ステップで表題化合物を調製した。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。
調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートおよび４−クロロ−３−ニトロピリジンから、表題化合物を褐色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋１）。
調製Ｌ．３−イソチオシアナト−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン。

表題化合物を２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（８８１ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）および４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３８．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
調製ＬＩ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−イソチオシアナトピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。３−フルオロ−４−ニトロピリジン（６８９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＩｍｐｅｘＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＷｏｏｄＤａｌｅ，ＩＬ）および（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１．１７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＷａｒｄＨｉｌｌ，ＭＡ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）で処理し、還流冷却器を備えるフラスコ中、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から９０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．４９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率９５％）を山吹色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２３．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０７−３．２０（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，９．１，４．３Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、４７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｈ_２でパージし、Ｈ_２雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で３時間乾燥させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．３３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２９３．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４６（９Ｈ，ｓ）。

ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−イソチオシアナトピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．３０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）で処理し、６０℃まで２．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−イソチオシアナトピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．０６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色の繊維状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３５．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１５−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０２−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
調製ＬＩＩ．Ｎ−イソブチル−３−イソチオシアナト−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン。

表題化合物をＮ，２−ジメチルをプロパン−１−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）から、調製ＸＩＩＩと類似する手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．８，６．９，６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
調製ＬＩＩＩ．ｒａｃ−２−（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。

ステップ１．ｒａｃ−２−（３−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。２５０ｍＬのＰａｒｒ振盪器に、ｒａｃ−２−（３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、国際公開第０９／１０９５７６号）およびＴＦＥ（２０ｍＬ）を入れた。この振盪器に真空／窒素源を取り付け、１０ｍｍＨｇ未満まで慎重に排気した。Ｎ_２で真空を解除して、１サイクルの脱気を完了した。この容器をさらに２回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＦＥに加えたスラリーをピペットで添加した。この容器をさらに２回脱気し、Ｐａｒｒ水素化装置に移した。システムを慎重に排気し、Ｎ_２（２サイクル）を再充填した。この容器をもう１度排気し、Ｈ_２を４ｐｓｉまで充填した。反応物を１２時間撹拌した。システムを記載のように排気し（３サイクル）、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。炭素をＴＦＥ（３×３ｍＬ）で洗浄し、濾液を洗液と合わせた。溶媒を真空中で除去して、１９９ｍｇの物質を得た。Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘシアノカラム（２５０×２０ｍｍ、球状粒子、粒径５μｍ、孔径１２０Å、流速＝２０ｍＬ／分：Ａ＝ヘプタン、Ｂ＝ＴＨＦ；４５％Ｂで均一濃度）を用いて、粗物質を２回の注入で精製した。溶媒を真空中で除去し、この物質を真空オーブン（＜１ｍｍＨｇ、６０℃）中で２時間乾燥させて、ｒａｃ−２−（３−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２０．０（Ｍ＋１）。

ステップ２．ｒａｃ−（３−（３−アジドピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。３０ｍＬの加圧容器に、ｒａｃ−２−（３−（３−アミノピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、撹拌子、アセトン（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）を入れた。この容器を−５℃に設定した外部冷却装置により維持されるアセトン冷却浴に浸漬した。溶液を５分間撹拌し、その後、Ｈ_２ＳＯ_４（０．２７ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の８Ｍ溶液を添加した。この溶液を１０分間撹拌した。次いでこの溶液を水（０．３ｍＬ）に溶解したＮａＮＯ_２（４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３０分撹拌し、さらに５ｍｇのＮａＮＯ_２で処理した。この反応物をさらに１０分間撹拌し、その後、ＮａＮ_３（１１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ）に溶解した溶液を慎重に添加した（Ｎ_２発生）。反応物を冷却したまま２０分間撹拌した。容器を冷却浴から取り出し、Ｎ_２流下で濃縮して、アセトンの大半を除去した。次いでこの水溶液を水（０．４ｍＬ）に溶解したＮａ_２ＣＯ_３（２７９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）で慎重に処理した。容器を冷却浴から取り出し、３０分間撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、最初にＮ_２流下で乾燥させた。次にこの物質を真空オーブン内で１時間乾燥させて（８０℃、＜１ｍｍＨｇ、最終圧力＝０．０６ｍｍＨｇ）、ｒａｃ−（３−（３−アジドピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋１）。

ステップ３．ｒａｃ−２−（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。乾燥した１５ｍＬの一口丸底フラスコに、２−（３−（３−アジドピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、−５℃に設定された外部冷却装置により維持されるアセトン冷却浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌し、次いでＰＭｅ_３（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を冷却したまま１５分間撹拌し、フラスコを冷却浴から取り出した。次いでこの溶液を１５分間撹拌し、乾燥した１０ｍＬのガラス製シリンジに入れた。乾燥した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、−５℃に設定された外部冷却装置により維持されるアセトン冷却浴に浸漬した。次いでこの冷たい溶液を二硫化炭素（０．４９ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）で処理した。ＰＴＦＥ製添加用ニードルを隔膜から挿入し、上述の１０ｍＬのガラス製シリンジを取り付けた。シリンジポンプを介して、１時間かけて溶液を添加した。この添加の完了時に、フラスコを冷却浴から取り出し、１５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を真空オーブン中で１５分間さらに乾燥させた（６０℃、＜１ｍｍＨｇｔ、最終圧力＝０．０８０ｍｍＨｇ）。この物質を特徴付けを行わずに使用した。
調製ＬＩＶ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート。５−アミノ−２−メチルピリジン（３．７３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をＴＨＦ（６５ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）で、室温で滴下によりゆっくりと処理し、この温度で１５分間撹拌した。次いでＢｏｃ_２Ｏ（７．９０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣を０．２ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（４．５８ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．２７−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。１５０ｍＬのハステロイ金属製反応器中で、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（４．５８ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（７０ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（０．７５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）、およびロジウム（５重量％（乾燥）、炭素上、湿潤、ｄｅｇｕｓｓａ０．７７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）で処理し、７０℃で７時間、２００ｐｓｉＨ_２で水素化した。セライトのプラグを通して濾過することにより触媒を除去し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで処理し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液）で洗浄した。有機層のｐＨを５ＮＮａＯＨでｐＨ９に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート異性体の混合物（３．４１ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．１（Ｍ＋１）。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート異性体（３．４１ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、３．７８ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３．８４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１８時間加熱および撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、次いでブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この粗物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２．９１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．２（Ｍ＋１）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（３−アミノピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル−（６−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート異性体（２．９１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解して、Ｎ_２でパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、９２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気してから、Ｈ_２を４回充填した。Ｈ_２（バルーン）雰囲気下、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。この懸濁液をセライトパッドを通して濾過して、Ｐｄ／Ｃ残渣を除去し、得られた溶液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−（３−アミノピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２．４７ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、収率９３％）をベージュ色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３０７．３（Ｍ＋１）。

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アミノピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．８６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の異性体をＴＨＦ（６０ｍＬ）に加えた室温の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（２．１６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１．５時間加熱した。もう１当量のチオカルボニルジイミダゾール（２．１６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃での撹拌をさらに１．５時間継続した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から７０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、上記のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．４４ｇ、６８．１％）を淡黄色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋１）。
調製ＬＶ．ｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。

ステップ１．４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−ニトロピリジン。乾燥した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（６７１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、国際公開第２００９／１０９５７６号に記載のように調製）、乾燥ＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）、および撹拌子を入れた。フラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、−５℃に設定した外部冷却装置によって維持されるアセトン浴に浸漬し、１５分間撹拌した。この溶液をＮＥｔ_３（０．６５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＯＴｆ（０．８５ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−５℃で一晩撹拌してから、２ピリジルカルビノール（０．１２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、反応物を３０分間撹拌した。Ｎ_２流下でＴＨＦの大半を除去し、残渣をヘプタン（５ｍＬ）中の１０％ＴＨＦで処理した。このスラリーを２０分間撹拌してから、２×８０ｍｍのＳｉｌｉｃｙｃｌｅジオール（Ｒ３５０３０Ｂ、１００℃で乾燥、＜１ｍｍＨｇ、２時間）カラムに装填し、スラリーを充填して、ヘプタン中の１０％のＴＨＦで溶出した。最初の５００ｍＬを回収し、溶媒を真空中で除去した。Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘシアノカラム（２５０×２０ｍｍ、球状粒子、粒径５μｍ、孔径１２０Å、流速＝２０ｍＬ／分：Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝ＴＨＦ；２％Ｂで均一濃度）を用いて、この粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−ニトロピリジン（８９０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＡＣＮ−ｄ_３）δｐｐｍ０．１６（ｓ，６Ｈ）０．９３（ｓ，９Ｈ）２．２７−２．３４（ｍ，４Ｈ）５．１１（ｓ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２．６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン。乾燥した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、真空オーブンで７２時間（０．０７ｍｍＨｇ、６０℃）乾燥させた１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ−（２．２．２）オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１．０３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）、撹拌子、および乾燥ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、均一スラリーが生成されるまで、撹拌および超音波処理した。このスラリーを５℃に設定した外部冷却装置によって維持されるアセトン浴に浸漬し、１５分間撹拌した。４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−ニトロピリジン（８８０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を４ｍＬの乾燥ＡＣＮに加えた溶液で、このスラリーを処理した。移動を促進するために、さらに５ｍＬの乾燥ＡＣＮを使用した。反応物を５℃で１７時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＥ中１０％のＴＨＦ）で精製し、続いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘシアノカラム（２５０×２０ｍｍ、球状粒子、粒径５μｍ、孔径１２０Å、流速＝２０ｍＬ／分：Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝ＴＨＦ；２０％Ｂで均一濃度）を用いた分取ＨＰＬＣ精製で精製して、６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（５５７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３６．９（Ｍ＋１）。

ステップ３．６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール。乾燥した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノン（５５７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコにアルゴン注入口を取り付け、４５℃の伝熱ブロックで加熱した。この溶液を均一になるまで撹拌した後、塩化セリウム七水和物（９４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）を添加した。この溶液を２０分間撹拌し、混合物を氷水浴中で冷却した。この溶液を５分間撹拌し、ＮａＢＨ_４（８９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で一晩冷却した。この混合物を水（１０ｍＬ）で慎重に処理し、室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＨの大半を真空中で除去し、水相を水（３０ｍＬ）と１％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール−９９％のＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）とで分液した。層を分離し、水相を１％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール−９９％のＣＨＣｌ_３（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出量を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、非緩衝ＶａｒａｉｎＣｈｅｍＥｌｕｔ（ＣＥ１０１０）に通した。抽出管を１％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール−９９％のＣＨＣｌ_３（２×３０ｍＬ）で洗浄した。総溶出量を洗液量と合わせ、この溶液を真空下で濃縮した。次にこの油を真空オーブンで１時間（６０℃、＜１ｍｍＨｇ、最終圧力＝０．０９０ｍｍＨｇ）乾燥させて６７３ｍｇの物質を得た。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘシアノカラム（２５０×２０ｍｍ、球状粒子、粒径５μｍ、孔径１２０Å、流速＝２０ｍＬ／分：Ａ＝ヘプタン；Ｂ＝ＴＨＦ；２０％Ｂで均一濃度）を用いた分取ＨＰＬＣで、この粗物質を精製した。７．４〜９．６分で溶出した帯域を単離した。溶媒を真空中で除去し、この物質を真空オーブン（＜１ｍｍＨｇ、６０℃、最終圧力＝０．０８０ｍｍＨｇ）で１時間乾燥させて、６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（５６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この物質は、ジアステレオマーの２：１混合物であるＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３８．９（Ｍ＋１）。

ステップ４．ｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。乾燥した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、０℃に設定された外部冷却装置により維持される冷却浴に浸漬した。この溶液を５分間撹拌し、その後、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．８８ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．）。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８９８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エノール（５６５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のスラリーとしてのフタルイミド（５２３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で、反応物を連続的に処理した。１０分以内に沈殿物が形成した。反応物を冷却したまま一晩撹拌し、スラリーを冷たいまま濾過した。固体を冷ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空中で濃縮し、８ｍＬＥｔＯＨ中で加熱した。４８時間にわたり沈殿物が形成した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を冷ＥｔＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＴＦＥ（１０ｍＬ）で処理した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体をＴＦＥ（３×２ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。濾液を真空中で濃縮した。この祖物質を分取ＨＰＬＣ法１を用いて精製した。５１．１〜５３．４分で溶出した画分を単離した。溶媒を真空中で除去した。次にこの化合物を真空オーブンで２時間（６０℃、最終圧力＝０．０９０ｍｍＨｇ）乾燥させて、ｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６８．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δｐｐｍ２．２０（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．６１，１１．７０，１１．７０，５．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｔｑ，Ｊ＝１２．０６，４．０９Ｈｚ，１Ｈ）２．５１（ｄｑ，Ｊ＝１７．６１，３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５０．５０，１１．４０，７．８３，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．３０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７４−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δｐｐｍ−１８２．３９（ｄｑｔ，Ｊ＝５０．７２，１０．４０，１０．４０，１０．４０，５．２０，５．２０Ｈｚ，１Ｆ）。

ステップ５．ｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。調製ＬＩＩＩと類似する手順に従って、ｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンから、表題化合物を調製および単離した。
調製ＬＶＩ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート。３−アミノ−４−メチルピリジン（５．００ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）で、室温で滴下によりゆっくりと処理し、３０分間撹拌した。次いでＢｏｃ_２Ｏ（１０．６０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を氷で冷却しながら少量ずつ添加し、この溶液を室温まで温めながら２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．２ＭＨＣｌ（水溶液、１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（４．５８ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、収率４８％）をオレンジ色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。１５０ｍＬのハステロイ金属製反応器中で、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピリジン−３−イル）カルバメート（４．５８ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ）を氷ＨＯＡｃ（７５ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（７６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）、およびロジウム（５重量％（乾燥）炭素上、湿潤、ｄｅｇｕｓｓａタイプ、７６３ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）で処理し、７０℃で４２時間、２００ｐｓｉＨ_２で水素化した。ＷｈａｔｍａｎＺＡＰＣＡＰ−ＣＲボトルトップフィルター（０．４５ｕｍ、テフロン）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、溶液を減圧下で濃縮することにより、触媒残渣を除去した。得られた油を５ＮＮａＯＨ（水溶液）で（ｐＨ９まで）処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出し、そのｐＨを必要に応じてｐＨ９に調節した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、異性体の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２．８４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を褐色の粘性の油として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。

ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（２．８４ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロピリジン（３．１５ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）およびＤＩＰＥＡ（５．７６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物６０℃で５時間加熱および撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この粗残渣をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１．９９ｇ、収率４５％）を黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋１）。

ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−（３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート異性体（１．８７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５６ｍＬ）を入れた。このフラスコを真空下で排気し、再びＮ_２を充填した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを真空下で排気し、再びＨ_２（４回）を充填した。反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で５６時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空中で濃縮した。この粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、溶媒を真空中で除去して（２回）、異性体の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．０２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）を褐色の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋１）。

ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（１．５８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた室温の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．０４ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。この溶液を冷却し、さらに０．５当量の１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを添加し、この溶液を６０℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗化合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％から８０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（９７７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋１）。
調製ＬＶＩＩ．４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルイソオキサゾール。

ステップ１．４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン。乾燥した１００ｍＬのシュレンク型フラスコに、亜鉛懸濁液（５ｇ／０．１ＬのＴＨＦ懸濁液、１６．３７ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓＩｎｃ．）を入れた。４−ヨード−５−メチルイソオキサゾール（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液で、この物質を処理した。スラリーをＡｒ雰囲気下、室温で９６時間撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを取り付けた、このスラリーを乾燥した１００ｍＬのステンレス鋼製Ｎ_２加圧濾過装置に入れた。乾燥した１００ｍＬの一口丸底フラスコに、３−アミノ−４−ヨードピリジン（１．９２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）（室温で９６時間真空乾燥した）、撹拌子、Ａ−Ｐｈｏｓ（１．０２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。このフラスコに、ＰＴＦＥ製添加用ニードルを突き刺した隔膜／アルゴン注入口を取り付けた。このシステムをＡｒで短時間フラッシュした（ＰＴＦＥ製添加用ニードルの端部は開放したままにした）。次いでＰＦＴＥ製添加用ニードルをシリンジフィルター／加圧濾過装置の排出口に取り付けた。この１００ｍＬ丸底フラスコ中にスラリーを５時間かけてＮ_２加圧濾過した。反応物を室温で一晩撹拌した。有機亜鉛試薬の第２のバッチを上述のように合成し（４−ヨード−５−メチル−イソオキサゾール（３．０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）、亜鉛（５ｇ／０．１ＬのＴＨＦ懸濁液、２５．２ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓＩｎｃ．）、室温で２時間撹拌した。加圧濾過装置を使用して、このスラリーを３時間かけて添加した。撹拌中のＮ_２で覆った０．５６ＭのＥＤＴＡ溶液（ＬｉＯＨでｐＨを７．６に調節）（１７７ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ）上に、反応物を慎重に注いだ。この混合物をＮ_２流下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。この混合物をＣＨＣｌ_３（４×１００ｍＬ）中の１％の１，１，１−３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールで抽出し、合わせた抽出量を５％のＮａＨＣＯ_３（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を非緩衝ＶａｒｉａｎＣｈｅｍＥｌｕｔｅ（ＣＥ１０２０）に通した。溶媒を真空中で除去し、残渣を５００ｍＬの一口丸底フラスコに移した。このフラスコに、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、Ｓｉ−ＴＡＡｃＯＮａ（装填量０．４９ｍｍｏｌ／ｇ、１３．０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに還流冷却器／アルゴン注入口を取り付け、６０℃で一晩加熱した。スラリーを冷却し、溶媒を真空中で除去した。この粉末を４５℃で２時間、真空下でさらに乾燥させた（最終圧力＝０．５ｍｍＨｇ）。２５×３００ｍｍカラムに、この赤みを帯びた粉末を１０μｍのＰＴＦＥ支持床と共に装填した。ＣＨＣｌ_３（２５０ｍＬ）および乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）でシリカを溶出した。全溶出量を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中１１％のＥｔＯＨ）で精製して、４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（１．１２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１７６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８）δｐｐｍ２．４０（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ）４．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｑ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２．４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルイソオキサゾール。調製ＸＩと類似する手順に従って、４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンから、表題化合物を調製および単離した。この物質を特徴付けを行わずに使用した。
調製ＬＶＩＩＩ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。

ステップ１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。ｒａｃ−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、国際公開第０９／１４０３２０号に記載のように作製した）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、この溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ_２を充填した三方活栓を備えるガス袋をフラスコに取り付けた。このフラスコを真空下で排気した後、再びＨ_２（３回）を充填した。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶液にＮ_２（ｇ）を１０分間バブリングすることにより、この溶液を脱気し、セライトを通して濾過した。この溶液を濃縮して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色透明の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２１５．１（Ｍ＋１）。

ステップ２．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。調製ＸＩＩと類似する手順に従って、４−クロロ−３−ニトロピリジン（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を白色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３７．１（Ｍ＋１）。
調製ＬＩＸ．ｔｅｒｔ−ブチル３’−イソチオシアナト−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３’−アミノ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート。１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波容器に、３−アミノ−４−ヨードピリジン（１３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（２３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）、ＮａＯＡｃ（１５５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。この容器を密閉し、標準的予備チャンバー排気−再充填サイクル（３回）を用いて、グローブボックス内に移した。この容器にＡ−Ｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れて、密閉した。この容器を次いで標準的フード内に移し、ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）で処理した。スラリーを超音波処理し、次いでＣＥＭｅｘｐｌｏｒｅｒを用いて、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。この溶液を第２の一定分量の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（２３６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）で処理し、次いでＣＥＭｅｘｐｌｏｒｅｒを用いて、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。この溶液をジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）で処理し、次いでＣＥＭｅｘｐｌｏｒｅｒを用いて、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。この溶液をＮ_２流下、室温で一晩冷却した。残渣を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＴＡＡｃＯＨ（１．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）で処理した。容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着し、６０℃で３時間加熱した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。シリカを乾燥ＴＨＦ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＥ中１０％のＥｔＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３’−アミノ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７６．０（Ｍ＋１）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３’−イソチオシアナト−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート。調製ＸＩと類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３’−アミノ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレートから表題化合物を調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９（Ｍ＋１）。
調製ＬＸ．４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール。

ステップ１．（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）。乾燥した１００ｍＬの３口フラスコに、撹拌子、３，５−ジメチル−４−ヨードイソオキサゾール（５．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、ＡｆａＡｅｓａｒ）を入れ、標準的予備チャンバー排気−再充填サイクル（３回）を用いて、グローブボックス内に移した。亜鉛のスラリー（５ｇ／０．１ＬのＴＨＦ懸濁液、４０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓＩｎｃ．）を添加した。３つの開口のうちの２つを隔膜で密閉し、１つに緩く蓋をした。このスラリーは５分以内に温かくなった（約３５℃）。このスラリーをグローブボックス内で１時間撹拌し、３つ目の開口を隔膜で密閉した。このフラスコを標準的実験室フードに移し、隔膜の１つにアルゴン注入口を突き刺した。スラリーを１時間撹拌した。このスラリーを一晩撹拌し、０．２２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して、乾燥した閉鎖された目盛り付き添加用漏斗内へＮ_２加圧濾過した。この濾過には１６時間かかった。金属を乾燥ＴＨＦ（１×５ｍＬ）で洗浄し、洗液を暗色の濾液と合わせて、４０ｍＬの暗色の溶液を得た。この溶液をさらなる特徴付けを行わずに使用して、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（７．１１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、収率１００％）の０．６１ＭＴＨＦ溶液を得た。

ステップ２．４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン。グローブボックス内で、乾燥した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、新たに昇華させた３−アミノ−４−ヨードピリジン（１．１７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）、Ａ−Ｐｈｏｓ（５６５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および撹拌子を入れた。このフラスコを隔膜で密閉し、標準的ヒュームフードに移動した。この隔膜にアルゴン注入口を突き刺し、固体を（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（３．８３ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の０．６１ＭＴＨＦ溶液で処理した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応物を０．５４ＭＥＤＴＡ水溶液上に慎重に注ぎ、ＬｉＯＨ（２９．５ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ、ＭＰＢｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）溶液でｐＨを７．６に調節した。乾燥ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）を用いて、移動物を定量化した。この混合物を１時間撹拌し、回転蒸発装置を用いて有機溶媒の大半を除去した。この水性混合物をＣＨＣｌ_３中の１％の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（４×６０ｍＬ）で抽出し、各抽出物を非緩衝ＶａｒｉａｎＣｈｅｍＥｌｕｔ（ＣＥ１０１０）に順次通した。全溶出量を真空中で濃縮した。残渣を１００ｍＬの丸底フラスコに移し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＴＡＡｃＯＨ（装填量０．４９ｍｍｏｌ／ｇ、１０．８５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）で処理した。このフラスコに次いで乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）および撹拌子を入れた。このフラスコに還流冷却器／アルゴン注入口を取り付け、７０℃で１時間加熱した。この溶液を３０分間にわたり冷却し、溶媒を真空中で除去した。この粉末を減圧下で一晩さらに乾燥させた（最終圧力＝０．１０ｍｍＨｇ）。このシリカをシリカゲルカラムに装填し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＥ中１０％のＥｔＯＨ）で精製した。この粗物質をアセトン（５ｍＬ）で処理し、氷水浴で撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（１０ｍＬＢｏｈｄａｎ）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を冷アセトン（３×２ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、油性残渣を室温、０．１ｍｍＨｇ真空で２時間乾燥させて、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（１．１５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、収率１１４％）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：１９０．１（Ｍ＋１）。

ステップ３．４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール。調製ＸＩと類似する手順に従って、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−アミンから、表題化合物を調製および単離した。この物質を特徴付けを行わずに使用した。
実施例１．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンとリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。乾燥した１００ｍＬの３口Ｍｏｒｔｏｎフラスコを以下のように構成した：開口１：隔膜／アルゴン注入口、開口２（中央）：隔膜／ＰＴＦＥ製添加用ニードル、開口３：隔膜。このフラスコに、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、２．２７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、撹拌子、および乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。このフラスコを氷水浴に浸漬し、１５分間撹拌した。１．０ＭＰＭｅ_３を含むＴＨＦ（９．６３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れたシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付け、攪拌中の溶液に、シリンジポンプを介して１５分間かけて添加した。この混合物を１５分間撹拌した。ＰＴＦＥ製添加用ニードルを乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ、３．４２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を入れたシリンジを取り付けた。この溶液をシリンジポンプを介して１５分間かけて添加した。反応物を一晩室温まで温めた。ＴＨＦの大半を真空中で除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）に溶解した。この試料をクロマトグラフィー（ＳｉｌｉａＤｉｏｌカラム（Ｒ３５０３０Ｂ）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＩｎｃ．）により、ＣＨＣｌ_３中の１０％ＴＦＥで溶出して精製した。精製した物質を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに移した。このフラスコに還流冷却器／真空／窒素源を取り付け、慎重に排気した。このフラスコを８０℃伝熱ブロック内に置いた。このフラスコの首および還流冷却器の下部に加熱テープを巻き、１００℃で加熱した。この物質を１．５時間加熱し、到達真空度０．２５ｍｍＨｇを達成した。冷却器で、１．５時間にわたり白色の物質を昇華させた。Ｎ_２で真空を解除して、５．５５ｇの物質を得た。昇華した物質を廃棄した（ｍ／ｚ＝１０９；Ｍｅ_３ＰＳと一致）。残渣を２５ｍＬのＣＨＣｌ_３に溶解した。この試料をクロマトグラフィー（ＳｉｌｉａＤｉｏｌカラム（Ｒ３５０３０Ｂ）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＩｎｃ．）で、ＣＨＣｌ_３中の１％ＴＦＥで溶出して精製した。この試料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中２６％から４０％のＴＦＥ）でさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（３．９４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６５−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８７（ｍ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ）４．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）９．６４（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｆ）。

この混合物を１５分間撹拌した。ＰＴＦＥ製添加用ニードルを乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ、３．４２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を入れたシリンジを取り付けた。この溶液をシリンジポンプを介して１５分間かけて添加した。反応物を一晩室温まで温めた。ＴＨＦの大半を真空中で除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）に溶解した。この試料をクロマトグラフィー（ＳｉｌｉａＤｉｏｌカラム（Ｒ３５０３０Ｂ）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＩｎｃ．）により、ＣＨＣｌ_３中の１０％ＴＦＥで溶出して精製した。精製した物質を２５０ｍＬの一口丸底フラスコに移した。このフラスコに還流冷却器／真空／窒素源を取り付け、慎重に排気した。このフラスコを８０℃伝熱ブロック内に置いた。このフラスコの首および還流冷却器の下部に加熱テープを巻き、１００℃で加熱した。この物質を１．５時間加熱し、到達真空度０．２５ｍｍＨｇを達成した。冷却器で、１．５時間にわたり白色の物質を昇華させた。Ｎ_２で真空を解除して、５．５５ｇの物質を得た。昇華した物質を廃棄した（ｍ／ｚ＝１０９；Ｍｅ_３ＰＳと一致）。残渣を２５ｍＬのＣＨＣｌ_３に溶解した。この試料をクロマトグラフィー（ＳｉｌｉａＤｉｏｌカラム（Ｒ３５０３０Ｂ）、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＩｎｃ．）で、ＣＨＣｌ_３中の１％ＴＦＥで溶出して精製した。この試料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中２６％から４０％のＴＦＥ）でさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（３．９４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６５−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８７（ｍ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，０Ｈ）４．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）９．６４（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｆ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。上部に３つの穴を有する２５０ｍＬのボトルを以下のように構成した：開口１：ボトル内のガス分散フリットを備えるＨＣｌガスシリンダーに連結された１／８インチ（外径）のＨＤＰＥ管、開口２：陽圧窒素源、開口３：ＮａＯＨペレットを充填した２５×２５０ｍｍカラムに連結された１／８インチ（外径）のＨＤＰＥ管。このボトルにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を入れ、このＥｔＯＡｃ上の体積を開口２からＮ_２で徐々にパージした。ＨＣｌの気泡の大部分がＥｔＯＡｃの最上部に達する前に溶解するように、ＨＣｌガスを導入した。ガス分散管におけるＨＣｌ気泡の量が溶液の最上部に達したガスの量とほぼ等しくなるまで、この溶液をＨＣｌガスでスパージした。ＨＣｌ流を中断し、システムをＮ_２で３分間パージした。ボトルを密閉し、そのまま使用した。規定度は７．５Ｍと推定された（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，５１３１）。２５０ｍＬのシュレンク型フラスコに、撹拌子および７．５ＭＨＣｌを含むＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコを隔膜／アルゴン注入口／ＰＴＦＥ製添加用ニードルで密閉した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２．６１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）が入ったシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付け、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。スラリーを一晩撹拌した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ高圧用フィルターホルダー（ＸＸ４５０４７００）に取り付けた４７ｍｍ、０．２μｍのｆｌｕｏｒｏｐｏｒｅ（登録商標）膜（ＦＧＬＰ０４７００）を通して、このスラリーをＮ_２加圧濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で洗浄し、まずＮ_２流下で１時間乾燥させた。この固体を真空オーブン（８０℃、＜０．２ｍｍＨｇ）で５日間さらに乾燥させて、約２．４ｇのおそらくはトリスＨＣｌ塩を得た。この試料を分取ＨＰＬＣ法２で精製した。溶媒を濃縮して有機溶媒を除去し、水溶液を凍結乾燥した。この粉末を１％ＴＦＡ（水溶液、４０ｍＬ）に溶解し、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた２８ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、Ｎ_２加圧濾過した。濾液を凍結乾燥し、得られた物質を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）で３０分間さらに乾燥させた。この物質をへらで粉砕して均一な粒径にした。この物質を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）で４５分間再び乾燥させて、Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。^１９ＦＮＭＲによりフッ素比９：２が観察され、ＴＦＡのＮ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンに対する比率３：１と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．２８（ｑｑ，Ｊ＝１０．８０，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３０，１０．３０，１０．３０，４．１０Ｈｚ，１Ｈ）１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１８，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．０３（ｄｑ，Ｊ＝１２．６０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３０，１０．９５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３０，９．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｔｔ，Ｊ＝９．８０，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，３．６０，３．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ−１１７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，９Ｆ）。
実施例２．

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、４３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物が明るい赤色に変わり、ガスの発生が観察された。反応物を室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（調製ＸＩＩ、６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分経過後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１００ｍｇの粗物質を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から５％のＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７５％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２．２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に加えた室温の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を残渣に添加し、混合物を１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９４％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，４Ｈ）。
実施例３．

Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（調製ＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（調製ＸＩＩ）から、表題化合物を赤色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３７９．１［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ）。
実施例４．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３８（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．６２−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．０９−１．２７（２Ｈ，ｍ）。
実施例５．

２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（調製ＸＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８２（ｍ，４Ｈ）。
実施例６．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロ−３−ピリジニル）ピリダジン（調製ＩＶ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｂｒ．），３．０９（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｍ）。
実施例７．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロ−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロ−３−ピリジニル）ピリダジン（調製ＶＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋１）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−６８．９２。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４２（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｂｒ．），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．２３（２Ｈ，ｍ）。
実施例８．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（調製ＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ法３で精製して、オレンジ色の非晶質の泡沫として濃縮生成物を得た。この試料を分取ＨＰＬＣ法５で再精製して、Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンをオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨｄ４）δｐｐｍ９．３２（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９９−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０６−３．２２（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．５４−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１３（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（２Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
実施例９．

Ｎ−（４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−アゼチジンカルボキシレート（調製ＸＩＶ）から、表題化合物をオレンジ色の結晶性固体として調製および単離した。この粗物質分取ＨＰＬＣ法５により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｒ．）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５７。
実施例１０．

２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｒ）−３−ピペリジニルオキシ）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（調製ＸＶ）から、表題化合物を山吹色のタールとして調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法３により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．２Ｈｚ），３．１２−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８９（１Ｈ，ｍ）。
実施例１１．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＸ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５４．０／４５６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４６（１Ｈ，ｓ），８．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｂｒ．），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ）。
実施例１２．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｘ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋１）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１０６．８２および−１１０．８９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４５（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．２，２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｂｒ．），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．１８（１Ｈ，ｍ）。
実施例１３．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピロリジニル）カルバメート（調製ＸＸＶＩＩ）から、表題化合物を黄色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δｐｐｍ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５６−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９９（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ）。
実施例１４．

（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン（調製ＶＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−イソチオシアナト−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＶＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｂｒ．），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１５．６６。
実施例１５．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート。３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン（調製ＶＩ、５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＴＨＦ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中のＰＭｅ_３の１．０Ｍ溶液を滴下添加した。反応物が薄紫色に変わり、ガスの発生が観察された。反応物を室温で３０分間撹拌し、（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ、８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から１０％のＭｅＯＨ）で濃縮および精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（６４ｍｇ、５８％）を明るいオレンジ色の粘性の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０４．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９０−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．３，０．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４１（９Ｈ，ｍ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に加えた０℃の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この混合物を減圧下（回転蒸発装置）で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で処理し、１０：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の非晶質固体として得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法３で精製して、Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１１ｍｇ、１４％）を黄色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８１−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６４−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
実施例１６．

２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−ピペリジニルオキシ）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例１５と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）オキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（調製ＸＶＩ）から、表題化合物を黄色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法３により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．９５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６１（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４９−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．９８−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．８３−１．９８（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７．

（３Ｒ）−１−（３−（（２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール

ステップ１．Ｎ−（４−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。３−（アジドメチル）−６−（２−クロロフェニル）ピリダジン（調製ＩＩＩ、４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物が紫色に変わり、ガスの発生が観察された。反応物を室温で１５分間撹拌した。４−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−イソチオシアナトピリジン（調製ＸＸＩ、６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液を添加した。室温で３０分経過後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から３％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−（４−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５９％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝９．３９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０９（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ２．（３Ｒ）−１−（３−（（２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と、５ＭＨＣｌ（水溶液、１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）を添加した。この混合物を１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−１−（３−（（２−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率８６％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８．

（３Ｒ）−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール

実施例１７と類似する手順に従って、２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（調製ＩＩ）および４−（（３Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）−オキシ）−１−ピペリジニル）−３−イソチオシアナトピリジン（調製ＸＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９４．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０４（ｍ，３Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９．

（３Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３−ピペリジノール

実施例１７と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および４−（（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−イソチオシアナトピリジン（調製ＸＸＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４８，６．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，３Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０．

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、２３５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（１．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物が紫色に変わり、ガスの発生が観察された。反応物を室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩＩＩ、４５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分経過後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から３％のＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７１％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６６６．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），０．９３（ｓ，１２Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，６Ｈ）。

ステップ２．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、５ＭＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濃縮し、１００ｍＬの１ＭＨＣｌ（水溶液）で希釈した。酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この水層を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加により塩基性にした。水層を１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール（２９８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率９８％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１．

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−４−ピペリジノール

実施例２０と類似する手順に従って、２−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（調製ＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）−カルバメート（調製ＸＩＩＩ）から、表題化合物を赤色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリダジン（調製ＶＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物を赤色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８２．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６６，３．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２３

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリダジン（調製ＶＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−５−メチル−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１１．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２４．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−クロロイミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−クロロピリダジン（調製Ｖ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の濃厚な油として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．２８（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５．

（３Ｓ，４Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−ピペリジンジオールおよび（３Ｒ，４Ｒ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−ピペリジンジオール（１／１）

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）と、４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−イソチオシアナトピリジンおよび４−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−１−ピペリジニル）−３−イソチオシアナトピリジン（１／１）（調製ＸＸＶＩ）とから、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２６．

Ｎ^３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−３，４−ピリジンジアミン

実施例２のステップ１と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および３−イソチオシアナト−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（調製ＸＸＩＩＩ）から、表題化合物を赤色の非晶質固体として調製および単離した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３６７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．４８，６．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ）。
実施例２７．

Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

ステップ１．Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（０．６２ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物が紫色に変わり、ガスの発生が観察された。これを室温で１５分間撹拌した。４−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（調製ＸＸＩＶ、１０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分経過後、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から３％のＭｅＯＨ）で精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１１０ｍｇ、収率５４％）をオレンジ色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３５０．８（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．６μｍｏｌ）と、リン酸カリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とのジオキサン１．５ｍＬおよび水０．５ｍＬ中の混合物をマイクロ波中、１３０℃で２５分間加熱した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（４−（３−アミノフェニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（２ｍｇ、収率３％）をオレンジ色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４９（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６８１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３−６．６３（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｂｒ．）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３４。
実施例２８．

３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−３，４’−ビピリジン−６（１Ｈ）−オン

ガラス製マイクロ波反応槽に、Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例２７のステップ１、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシピリジン−３−イルボロン酸（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（水溶液、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．００ｍＬ）に加えたものを入れた。反応物をマイクロ波中、１２０℃で２０分間撹拌および加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から５％のＭｅＯＨ）で精製して、３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−３，４’−ビピリジン−６（１Ｈ）−オン（１ｍｇ、２．４０μｍｏｌ、収率２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９．

Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−３，４’−ビピリジン−３’，５−ジアミン

ステップ１．Ｎ−（４−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンおよびＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１／１）。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（１．５５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の溶液を室温で１５分間撹拌した。これを４−ブロモ−３−イソチオシアナトピリジンおよび４−クロロ−３−イソチオシアナトピリジン（１／１）（調製ＸＸＶ、３３８ｍｇ）を３ｍＬのＴＨＦに加えた懸濁液で処理した。室温で１時間撹拌後、この混合物を減圧下で体積が半分になるまで濃縮し、得られた懸濁液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３５３ｍｇの褐色の固体をＮ−（４−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンとＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンとの１／１混合物として得た。この物質をさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０１．９／４０３．９（Ｍ＋１）、および３５８．０（Ｍ＋１）。

ステップ２．Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−３，４’−ビピリジン−３’，５−ジアミン。密閉したガラス管に入れた、Ｎ−（４−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンおよびＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１／１、７１ｍｇ）と、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（５８．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、ＢｏｒｏｎＭｏｌｅｃｕｌａｒ，ＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．２ｍｇ、８．８μｍｏｌ）とのジオキサン１．５ｍＬおよび２ＮＮａ_２ＣＯ_３（０．５ｍＬ）中の混合物をマイクロ波中、１３０℃で２５分間加熱した。反応混合物の有機相をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％から１０％のＭｅＯＨ）で精製してオレンジ色の固体（純度約８０％）を得、これをエーテルから再結晶化させて、Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−３，４’−ビピリジン−３’，５−ジアミン（２７ｍｇ、収率３７％）をオレンジ色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．２５（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３４。
実施例３０．

Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−４，４’−ビピリジン−２，３’−ジアミン

ガラス製マイクロ波反応槽に、Ｎ−（４−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンおよびＮ−（４−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンの１：１混合物（実施例２９のステップ１、８５ｍｇ）、（２−アミノピリジン−４−イル）ボロン酸（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）、および２ＭＮａ_２ＣＯ_３（０．３３ｍＬ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に加えたものを入れた。反応物をマイクロ波中、１３０℃で２５分間撹拌および加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法４により精製した。所望の画分を回収し、濃縮した。残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃと５ｍＬの０．５ＭＮａＯＨとで分液した。有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ３’−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−［４，４’−ビピリジン］−２，３’−ジアミン（１５ｍｇ、収率１７％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１５．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ．，２Ｈ）。
実施例３１．

Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−イソチアゾリル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン二塩酸塩

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート。乾燥した５０ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、１５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、撹拌子、および乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。ＴＨＦ中１．０ＭのＰＭｅ_３溶液（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジを介して滴下添加した。この溶液を添加後１５分間冷却したまま撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−イソチオシアナト−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＶＩＩＩ、２２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加した。反応物を室温まで一晩温めた。溶媒を真空中で除去した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法１により精製した。合わせた画分を約３０ｍＬまで濃縮し、その時点で沈殿物が形成した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を水（３×５ｍＬ）で洗浄し、まずＮ_２流下で乾燥させた。この物質を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）でさらに乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。濾液を洗浄水と合わせ、真空中で濃縮した。この物質を分取ＨＰＬＣ法１により精製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（４ｍＬ）に溶解した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた４ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、この溶液をＮ_２加圧濾過した。水（２×２ｍＬ）を用いて移動物を定量化し、濾液を７２時間凍結乾燥して、２回目のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメートを得た（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７％；合計収率＝６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２７．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｍ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．２０，６．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．０６−−１１２．７６（ｍ，２Ｆ）−７６．３５（ｓ，３Ｆ）。

ステップ２．Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−イソチアゾリル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン二塩酸塩。実施例１のステップ２に記載のように、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液を調製した。乾燥した１００ｍＬの三口Ｍｏｒｔｏｎフラスコを以下のように構成した：開口１：隔膜／ＰＴＦＥ製添加用ニードル、開口２：隔膜、開口３：隔膜／１８ゲージニードル。このフラスコに、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および撹拌子を入れた。このフラスコを氷水浴に浸漬し、１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５−イソチアゾリル）−３−ピペリジニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れたシリンジをＰＴＦＥ製添加用ニードルに取り付けた。この溶液を激しく撹拌されている酸性溶液に、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。ＰＴＦＥ製添加用ニードルを引き抜き、フラスコを５℃の冷蔵庫内に一晩置いた。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽ガラスフリットを通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。黄色の固体をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ_２流下で短時間乾燥させた。固体を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）で１０分間乾燥させた。この固体を水（５ｍＬ）に溶解し、ＰＴＦＥフリットを通してＮ_２加圧濾過した。２回目の水（５ｍＬ）を用いて、移動物を定量化した。濾液を凍結乾燥し、固体を真空オーブン（８０℃、＜１ｍｍＨｇ）で１時間乾燥させて、Ｎ−（５−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−４−イソチアゾリル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン二塩酸塩（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２８．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ６）δｐｐｍ１．６２（ｑｑ，Ｊ＝９．００，４．１０Ｈｚ，１Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４０，９．１９，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．６０（ｍ，３Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ６）δｐｐｍ−１１２．７９（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｆ）。
実施例３２．

Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンおよび
Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１／１）

ステップ１．２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１／１）。乾燥した１５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）、および撹拌子を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌し、ＴＨＦ中１．０ＭのＰＭｅ_３溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。この溶液をさらに１５分間撹拌し、５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオンおよび２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（調製ＸＩＸ、２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法１により精製した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）で処理した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で処理し、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＰＮＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた１０ｍＬのＢｏｈｄａｎガラスフリットを通して、Ｎ_２加圧濾過した。ＣＨＣｌ_３（３×２ｍＬ）を用いて、移動物を定量化した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、真空オーブン（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）で乾燥させて、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）および２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１／１、８６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５５０．８（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４４−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．５９−１．８０（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．００−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．３１（ｑ，Ｊ＝１２．９８Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｑ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝９．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１４．７０，７．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５０，３．３３，１．４０Ｈｚ，３Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．３１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｆ）−７６．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｆ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）およびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート（１／１）。乾燥した５ｍＬのマイクロ波加圧容器に、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）および２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１／１、８６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、撹拌子、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、ならびにメチルアミン（３３重量％の無水ＥｔＯＨ溶液）（０．０７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。この容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着し、４５℃の伝熱ブロック内に３時間置いた。この溶液をＮ_２流下で体積１ｍＬまで濃縮した。この溶液を無水ヒドラジン（３．４７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着した。この容器を４５℃の伝熱ブロック内に２時間置き、室温まで冷却した。この溶液を真空中で濃縮した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法１を用いて精製して、Ｎ−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）およびＮ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート（１／１）（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１（ｍ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，２Ｈ）１．６２（ｑ，Ｊ＝１１．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｑ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ）１．９５（ｍ，Ｊ＝６．００，２．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ）２．４３（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２−８．６５（ｍ，４Ｈ）９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ）δｐｐｍ−１１３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｆ）−７４．６０（ｂｒ．ｓ．，９Ｆ）。ＮＭＲ試料からのＤＭＦを真空中で濃縮し、試料を真空オーブン（６０℃、＜１ｍｍＨｇ）で一晩乾燥させた。およそ６ｍｇをＤ_２Ｏ中で分析して、ＴＦＡ−芳香族フッ素比が変化したかどうかを確認した。^１９ＦＮＭＲによると、試料はビス−ＴＦＡ塩であった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．３８−１．５９（ｍ，３Ｈ）１．６９（ｑ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．００（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｔｔ，Ｊ＝８．６０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ−１１７．５８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，６Ｆ）。
実施例３３．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＩＩＩ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．４２−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３７（１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５８（１Ｆ，ｓ）。
実施例３４および３５．

１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−トランス−ピペリジンジオール（第１の溶出エナンチオマー）および
１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−トランス−ピペリジンジオール（第２の溶出エナンチオマー）。

１回分の実施例２５を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ_２／３０％のＭｅＯＨ（４０ｍＭＮＨ_３）、７０ｍＬ／分）で精製した後、実施例３５をＰｒｉｎｃｅｔｏｎピリジンカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）（７２％の液体ＣＯ_２／２８％のＭｅＯＨ（４０ｍＭＮＨ_３））で再精製して、１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−トランス−ピペリジンジオールである第１の溶出エナンチオマー（実施例３４、２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．４４，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，１Ｈ）；１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−３，４−トランス−ピペリジンジオールである第２の溶出エナンチオマー（実施例３５、１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．５１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．９０，５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．４４，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６．

（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−５−ピリミジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（５−イソチオシアナト−４−ピリミジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＶＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．３２（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｂｒ．），３．７４（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．１６（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５１。
実施例３７．

ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

ステップ１．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。実施例２のステップ１および２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＩＶ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．３（Ｍ＋１）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７２（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．２３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．００−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．７７（４Ｈ，ｓ），１．８０（４Ｈ，ｓ），０．８５−０．９４（１Ｈ，ｍ），０．７６−０．８５（３Ｈ，ｍ）。

ステップ２．ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。実施例２のステップ３と類似する手順に従って、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートから、表題化合物を明るいオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５６−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．２８（１Ｆ，ｓ）。
実施例３８および３９．

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）および
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）。１回分のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（実施例３７のステップ１）をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈカラム（２５０×内径３０ｍｍ；５μｍ）、６５％液体ＣＯ_２、３５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、１２０ｍＬ／分）で精製して、分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺカラム、７０％液体ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から最初に溶出した、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）、および分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺカラム、７０％液体ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から２番目に溶出した、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）を得た。

ステップ２．Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）およびＮ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）。ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ピーク）（４７０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで０℃まで冷却した。この混合物をＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を冷却浴から取り出し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで処理し、１ＮＮａＯＨ（約ｐＨ１０）と共に分液漏斗に入れて、溶液が明るいオレンジ色に変わるまで振った。次いでこの混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（シスエナンチオマー２、実施例３９）（３３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８８％）をオレンジ色の非晶質の泡沫として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５４−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３５−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８３−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．７１−１．８６（１Ｈ，ｍ），０．８８−０．９９（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．１４（１Ｆ，ｓ）．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ピーク）から類似する方法で調製されたオレンジ色の非晶質固体として、Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１、実施例３８）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８９−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），０．８９−０．９９（１Ｈ，ｍ），０．８１−０．８８（３Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．１３（１Ｆ，ｓ）。
実施例４０．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｂｒ．），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１９．０７。
実施例４１．

（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５２．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．０９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒ．），３．１８（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５６。
実施例４２．

Ｎ−（４−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルフェニル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔｔ，Ｊ＝８．４６，６．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３、４４、および４５．

ｒａｃ−Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン、
Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第１の溶出エナンチオマー）、および
Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第２の溶出エナンチオマー）

ステップ１．ｒａｃ−Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例４３）。実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−４−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．４１，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．７８，−１８５．１７。

ステップ３．Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第１の溶出エナンチオマー）、およびＮ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第２の溶出エナンチオマー）。１回分のｒａｃ−Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例４３）をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ、５μｍ）、８０％の液体ＣＯ_２／２０％のＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ、５％ＣＨ_２Ｃｌ_２）、６０ｍＬ／分）で精製して、Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンである第１の溶出エナンチオマー（実施例４４、１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。この物質は、分析ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、８０％の液体ＣＯ_２／２０％のＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３ｍＬ／分）により最初に溶出した：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．７８，−１８４．１７；また、Ｎ−（４−（トランス−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンである第２の溶出エナンチオマー（実施例４５、１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。この物質は、分析ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（０．４６×２５ｃｍ、５μｍ）、８０％の液体ＣＯ_２／２０％のＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３ｍＬ／分）により、２番目に溶出した：ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．４１，６．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．７８，−１８４．１８。
実施例４６および４７．

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）および
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン（調製ＶＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（調製ＸＸＸＶＩＩＩ）から、Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）（実施例４６）を山吹色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２９−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１７．３８（１Ｆ，ｓ）．実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン（調製ＶＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（調製ＸＸＸＶＩＩＩ）から、Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）（実施例４７）を山吹色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０２−９．０９（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ），４．１２−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．６１−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１７．３３（１Ｆ，ｓ）。
実施例４８．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＩＸ）から、表題化合物を黄色の泡沫として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４０．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２１−９．２８（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５３−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．１８−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２１−２．３３（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．３０（２Ｆ，ｓ），−１８１．９３（１Ｆ，ｓ）。
実施例４９．

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（調製ＸＬ）から、表題化合物を赤色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．１２（ｓ，２Ｆ）。
実施例５０、５１、および５２．

ｒａｃ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンおよび
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第１の溶出エナンチオマー）および
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第２の溶出エナンチオマー）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（調製ＸＬＩ）から、ｒａｃ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例５０）をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３７（３Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｂｒ．），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．７０．３１５ｍｇの１回分のｒａｃ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例５０）をＳＦＣ（ＬＵＸ２（２×１５ｃｍ×５μＭ、６０％の液体ＣＯ_２／４０％のＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、６０ｍＬ／分）で精製して、１２３ｍｇの２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第１の溶出エナンチオマー、実施例５１）を得、これは分析ＳＦＣクロマトグラフィー（ＬＵＸ２（０．４６×１０ｃｍ、０．５μｍ）、６５％の液体ＣＯ_２／３５％のＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）、４ｍＬ／分）により９．６６分で溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。また、１３１ｍｇの２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（トランス）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（第２の溶出エナンチオマー、実施例５２）を得、これは分析ＳＦＣクロマトグラフィー（上記と同じ条件）により１３．１０分で溶出した。
実施例５３．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＩＸ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２３．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ．），４．６９（１Ｈ，ｂｒ．），４．５７（１Ｈ，ｂｒ．），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｂｒ．），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１９．３８および−１７８．８３。
実施例５４、５５、５６、５７．

Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）（実施例５４）、
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）（実施例５５）、
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー３）（実施例５６）、
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー４）（実施例５７）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出エナンチオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出エナンチオマー）。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（２６４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、調製Ｉ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（１．１２ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた紫色の混合物を室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（３９１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、調製ＸＬＩＩ）のＴＨＦ（２＋１ｍＬ）溶液を添加した。室温で１５分経過後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（４６５ｍｇ、収率８１％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）。キラル分離：分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈカラム（２１×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、７５％の液体ＣＯ_２／２５％のＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、７５ｍＬ／分）を用いて、上記の約３：１の比率のシス：トランスジアステレオマー（４６５ｍｇ）をキラル分離に供した。この分離は４つのピークをもたらし、各ピークのｄｅ％値は９９％を上回った。この４つのピークを分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈ（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、７５％の液体ＣＯ_２／２５％のメタノール（０．２％ＤＥＡ）、４ｍＬ／分）でさらに特徴付けた：保持時間９．３２分のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）（５３ｍｇのオレンジ色の非晶質固体）；保持時間１１．４８分のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）（５２ｍｇのオレンジ色の非晶質固体）；保持時間１２．９２分のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出エナンチオマー）（１４５ｍｇのオレンジ色の非晶質固体）；保持時間１４．９７分のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出エナンチオマー）（１４５ｍｇのオレンジ色の非晶質固体）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）（実施例５４）。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出エナンチオマー）（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに加えたものを０．５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨで処理し、混合物を３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を２×５ｍＬの水、次いで２×５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３９ｍｇ、収率９６％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４７（１Ｈ，ｓ），８．００−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｂｒ．），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３５。^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。

Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）（実施例５５）。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出エナンチオマー）（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに加えたものを０．５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨで処理し、３×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を２×５ｍＬの水、次いで２×５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３８ｍｇ、収率９６％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４７（１Ｈ，ｓ），８．００−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｂｒ．），２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３５。^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー３）（実施例５６）。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出エナンチオマー）（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに加えたものを１．５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨで処理し、３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×５ｍＬの水、次いで２×５ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０９ｍｇ、収率９２％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ．），８．０９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．２４−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３９．^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認し、絶対立体化学を任意に割り当てた。

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー４）（実施例５７）。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出エナンチオマー）（１４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに加えたものを１．５ｍＬのＴＦＡで処理し、室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨ（水溶液）で処理し、３×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２×５ｍＬの水、次いで２×５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率９３％）をオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ．），８．０９（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．２４−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．３９。^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。
実施例５８．

（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（調製ＸＬＩＩＩ）から、表題化合物を黄褐色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−７７．０９（ｂｒ．ｓ．，６Ｆ），−１１５．２８（ｓ，２Ｆ）。
実施例５９．

（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（（調製ＸＬＩＶ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．０１（ｓ，２Ｆ）。
実施例６０および６１．

ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）および
ｒａｃ−Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２のステップ１および２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＬＶ）から、表題化合物を調製した。ジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）で分離し、続いてＳｉｌｉａＣｈｒｏｍＸＴＣ１８カラムを装備したＧｉｌｓｏｎＧＸ−２８１で分取ＨＰＬＣ（紫外検出２５４ｎｍ、４５ｍＬ／分、１１分間で０．１％のＴＦＡを含む水中２０％から９５％のＣＨ_３ＣＮでの溶出）を実施して精製し、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（３４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋１）；また、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋１）。

ステップ２．ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、実施例６０。実施例２のステップ３と類似する手順に従って、およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテートから、表題化合物を山吹色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５７−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−７３．９（３Ｆ，ｓ），−１１５．３８（２Ｆ，ｓ）。

ｒａｃ−Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、実施例６１。実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジンおよびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテートから、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９０．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４） δｐｐｍ９．１８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．０Ｈｚ），８．０７−８．１４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−７３．１８（３Ｆ，ｓ），−１１５．２７（２Ｆ，ｓ）。
実施例６２．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、２−（６−アジドメチル）ピリダジン−３−イル）チアゾール（調製ＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩＩＩ、エナンチオマー１）から、表題化合物を黄褐色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７３−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），０．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），０．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
実施例６３．

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＩＸ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩＩＩ、エナンチオマー１）から、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．１７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９５−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４３−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．８８−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），０．８７−０．９９（４Ｈ，ｍ）。
実施例６４．

（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＩＸ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４ δｐｐｍ９．１５（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．５４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．４２（１Ｈ，ｍ）。
実施例６５．

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）および３−（アジドメチル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリダジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩＩＩ、エナンチオマー１）から、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．３６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４，１．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４０−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８７−２．０３（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．００（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９４（３Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２０．６２（１Ｆ，ｓ）。
実施例６６．

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール。

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＩＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２９（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８１−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｓ），１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２０．３２（１Ｆ，ｓ）。
実施例６７および６８．

（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートおよび
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート

ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート。ガラス製マイクロ波反応槽に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、調製ＸＩ）および３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（１７３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えたものを入れた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌および加熱した。ＤＣＣ（２７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃でさらに３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％から５％のＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９８％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４５．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．６５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ）。

ステップ２．（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例６７）および（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例６８）。ガラス製マイクロ波反応槽に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニル臭化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．３６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を入れ、続いてＡ−Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れた。反応混合物９０℃で２時間撹拌および加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ７．４）で反応を停止し、ＣＨＣｌ_３／ｉ−ＰｒＯＨ（４／１）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２０６ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ_１８カラム（１００×５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた、ＵＶ検出２５４ｎｍ、９０ｍＬ／分の分取ＨＰＬＣ（３０分間で０．１％のＴＦＡを含む水中５％から３０％のＭｅＣＮ）により残渣を精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３３％、実施例６７）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．６７−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．３３−７．４４（３Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．３０−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ），１．７３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．５３（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−７４．０４，−１１３．４９；また、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例６８）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．２２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．０９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．９２−６．１３（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．４３−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．３０（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７８（２Ｈ，ｍ）。
実施例６９．

（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＬＶＩ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．０２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３５（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．７１（２Ｆ，ｓ）。
実施例７０．

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（３−イソチオシアナト−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（調製ＸＬＶＩＩ）から、表題化合物を明るいオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．４８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２４−３．３６（４Ｈ，ｍ），１．７８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．７０（１Ｆ，ｓ）。
実施例７１．

２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリミジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）および（３−イソチオシアナト−４−（ピペリジン−１−イル）ピリジン（調製ＸＬＶＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２１．０１（ｓ，１Ｆ）。
実施例７２．

３−（７−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド。

実施例２と類似する手順に従って、３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（調製ＸＸＸ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＸＸＶＩＩＩ、エナンチオマー１）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０１．４（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．５１（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ．），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．９Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｂｒ．），０．７５（６Ｈ，ｍ），０．６２（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１２．３３。
実施例７３．

（Ｓ）−Ｎ−（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−イソチオシアナトフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＬＶＩＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｔ，Ｊ＝７．６３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒｓ，４Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．６３。
実施例７４．

３−（７−（（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド

実施例２と類似する手順に従って、３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（調製ＸＸＸ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナト−４−ピリジニル）−３−ピペリジニル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８７．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．４３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｂｒ．），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ．），７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ．），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），０．７３（２Ｈ，ｍ），０．５９（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１２．２１。
実施例７５および７６．

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）およびｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）。
３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ、１９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（０．８６ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＬＩＸ、２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に加えた室温の懸濁液でこの反応混合物を処理した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌してから、体積が半分になるまで濃縮した。この溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１％から３％のＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートをオレンジ色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．１（Ｍ＋１）。ＬＣＭＳは、約１：３の比率で同じ質量の２つのピークの存在を示した。上記で得られたオレンジ色の非晶質固体を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ法３を使用）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）およびｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）を得た。

ステップ２．Ｎ−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例７５）。室温の２ｍＬのＤＣＭ中の上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）を０．５ｍＬのＴＦＡで処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。オレンジ色の残渣を５ｍＬの１ＮＮａＯＨと３５ｍＬのＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（４−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（４８ｍｇ）をオレンジ色の非晶質固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ９．５９（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．），８．２２（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，１．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｂｒ．），３．１５（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１９．５７。

Ｎ−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（実施例７６）。室温の４ｍＬのＤＣＭ中の上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）を０．８ｍＬのＴＦＡで処理し、この混合物を室温で１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮した。オレンジ色の残渣を１０ｍＬの１ＮＮａＯＨと５５ｍＬのＥｔＯＡｃとで分液した。有機層を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１６０ｍｇ）をオレンジ色の非晶質固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．６３（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ．），８．１７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｂｒ．），２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１８．９４。
実施例７７．

Ｎ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ４−（２−メトキシプロピル）−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および３−イソチオシアナト−Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（調製Ｌ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｑｄ，Ｊ＝９．２，６．１，６．１，６．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９４（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．０６（ｓ，２Ｆ）。
実施例７８．

（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＸＩ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２１．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２５（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．０８−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６５（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。
実施例７９．

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＸＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（調製ＸＸＸＶＩＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質の泡沫として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．２８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．０８−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８８−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），０．８７−０．９６（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
実施例８０．

（Ｓ）−Ｎ−（３−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンテトラ（２，２，２−トリフルオロアセテート）

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−イソチオシアナトピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＬＩ）から、表題化合物を黄色のタールとして調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５０−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１２−３．２３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１４．９５（２Ｆ，ｓ）。
実施例８１．

Ｎ３−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）−Ｎ４−イソブチル−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン

実施例２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびＮ−イソブチル−３−イソチオシアナト−Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（調製ＬＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．７，６．８，６．８，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１５．０８（ｓ，２Ｆ）。
実施例８２、８３、および８４．

ｒａｃ−Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、
Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（第１の溶出エナンチオマー）、および
Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（第２の溶出エナンチオマー）。

ステップ１．ｒａｃ−２−（３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。乾燥した１５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、調製Ｉ）、撹拌子、および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。このフラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、−５℃に設定された外部冷却装置により維持されるアセトン冷却浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌してから、ＰＭｅ_３（０．０４６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この溶液を３０分間撹拌した。ｒａｃ−２−（３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、調製ＬＩＩＩ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＴＨＦをＮ_２流下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）とで分液した。層を分離し、有機相を水（３×２ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を非緩衝ＶａｒｉａｎＣｈｅｍ−ＥｌｕｔＣＥ１００５に通し、抽出管をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶出量を真空中で濃縮した。赤みを帯びた物質を真空オーブンで３０分間乾燥させて（６０℃、＜１ｍｍＨｇ、最終圧力：０．１０１ｍｍＨｇ）、２３３ｍｇの物質を得た。この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中５％のＥｔＯＨ）で精製して、ｒａｃ−２−（３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。この物質は、特徴付けを行わずに未精製のまま維持した。

ステップ２．ｒａｃ−Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）、実施例８２。５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅ円錐型マイクロ波バイアルに、ｒａｃ−２−（３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れた。この容器をＮ_２で数分間パージした。次いでこの溶液を無水ヒドラジン（２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着した。バイアルを４５℃で２８時間加熱した。スラリーをＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、室温で４８時間撹拌した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（４ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体をＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。洗液と濾液とを合わせ、真空中で濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）中の５％ＴＦＡで処理し、均一スラリーが観察されるまで超音波処理した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（４ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽）を通して、スラリーをＮ_２加圧濾過した。固体を水（３×２ｍＬ）中の５％ＴＦＡで洗浄し、廃棄した。水性濾液および洗液を合わせ、Ｎ_２流下で一晩濃縮した。ＨＰＬＣ精製のために、残渣を水（３ｍＬ）で再構成した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法２で精製して、ｒａｃ−Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（実施例８２、１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ）１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．５０（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ，２，２，２−トリフルオロエタノール−ｄ３（内部標準として））δｐｐｍ−１１７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，９Ｆ）。

ステップ３．Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（第１の溶出エナンチオマー）およびＮ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（第２の溶出エナンチオマー）。ｒａｃ−Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５％の液体ＣＯ_２／２５％のＥｔＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、６５ｍＬ／分）で精製した。２１．２×１５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａペルフルオロフェニルカラム（孔径１００Å、粒径５μｍ、００Ｆ−４４４８−ＰＯ−ＡＸ）を用いて、これらのピークを再精製し、このとき１０００−×内径０．０２０ｍｍのステンレス鋼管は渦巻状プレカラムであり、カラムと共に４５℃のエチレングリコール熱浴に浸漬した；勾配：０分から５分、２０ｍＬ／分、１０％Ｂ；５．０分から３５分、２０ｍＬ／分、４０％Ｂまでの直線勾配；３５分から４５分、２０ｍＬ／分、４０％Ｂで均一濃度、４５分から５５分、２０ｍＬ／分、１００％Ｂに到達；５５分から６０分、２０ｍＬ／分、１０％Ｂに到達；６０分で終了；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ。溶媒を真空中で除去して、Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）である第１の溶出エナンチオマー（実施例８３、８ｍｇ、２０％）を白色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ−１１７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，９Ｆ）；また、Ｎ−（４−（３−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）である第２の溶出エナンチオマー（実施例８４、８ｍｇ、２０％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．９（Ｍ＋１）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ−１１７．４２（ｓ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，９Ｆ）。
実施例８５、８６、８７、および８８

Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー１）、
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー２）、
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー３）、
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー４）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出ジアステレオマー）、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出ジアステレオマー）。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ、５８７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（トルエン中１．０Ｍ溶液、２．４９ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物が紫色に変わり、ガスの発生が観察された。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（８６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、調製ＬＩＶ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、この明るいオレンジ色の溶液を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）で精製して、立体異性体の混合物（７２１ｍｇ、収率５７％、約４：１の比率のシス：トランスジアステレオマー）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．３（Ｍ＋１）。この物質（７２１ｍｇ）を分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＺ−Ｈカラム（２０×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、７５％の液体ＣＯ_２／２５％のＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、７５ｍＬ／分）、続いて分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（２０×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＭｅＯＨ（２０ｍＭＮＨ_３）、７０ｍＬ／分）を用いた、２ラウンドのキラル分離に供して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）（４５ｍｇ、収率６％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（条件：超臨界ＣＯ_２中の共溶媒として０．２％ジエチルアミンを含む１０％ＭｅＯＨ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ；流速４ｍＬ／分）から最初に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）（５５ｍｇ、収率８％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（同条件）から２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出ジアステレオマー）（１６６ｍｇ、収率２３％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（同条件）から３番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出ジアステレオマー）（２４７ｍｇ、収率３４％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（同条件）から４番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）。

ステップ２．Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー１）（実施例８５）。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第１の溶出ジアステレオマー）（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）で処理し、１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）で徹底的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ自動プラットフォーム（ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉｌｉｃｈｒｏｍｅＸＴＣ_１８カラム；３０×１５０ｍｍ、５μｍ、１２分間で０．１容量％ＴＦＡ／水中の２０％から９５％の０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）を用いた分取ＨＰＬＣで精製し、次いでＧｅｎｅｖａｃＳｅｒｉｅｓＩＩＥｖａｐｏｒａｔｏｒで乾燥させて、Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー１）（実施例８５）（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色のタールとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．６７（ｓ，２Ｆ）。

Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー２）（実施例８６）。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第２の溶出ジアステレオマー）から、表題化合物を黄色のタールとして調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−７４．２４（ｓ，６Ｆ），−１１３．６７（ｓ，２Ｆ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）４３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー３）（実施例８７）。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第３の溶出ジアステレオマー）から、表題化合物を黄色のタールとして調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．６２（ｓ，２Ｆ）。

Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（ジアステレオマー４）（実施例８８）。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（第４の溶出ジアステレオマー）から、表題化合物を非晶質の黄色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．６２（ｓ，２Ｆ）。
実施例８９．

（Ｓ）−３−（７−（（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドテトラ（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

実施例２と類似する手順に従って、３−（６−（アジドメチル）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（調製ＸＸＸＩＩ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＸＩ）から、表題化合物を緑色のタールとして調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１７（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．０７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．８Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．９４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１４．０３（１Ｆ，ｓ）。
実施例９０．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート。実施例６７と類似する手順に従った後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％から５％のＭｅＯＨ）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（調製ＸＸＸＶＩＩＩ）および３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）から、表題化合物を黄色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．２９（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０−１．０４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。５ｍＬのガラス製マイクロ波反応槽に、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニル臭化亜鉛（１．３１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を入れ、続いてＡ−Ｐｈｏｓ（７．３ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌および加熱した。この混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのＥＤＴＡ溶液（ｐＨ８．０）で反応を停止し、ＣＨＣｌ_３／ｉＰｒＯＨ（３／１）（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗物質をＤＭＳＯに溶解し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｉｌｉａＣｈｒｏｍＸＴＣ_１８カラムを装備したＧｉｌｓｏｎＧＸ−１で実施する分取逆相ＨＰＬＣ（紫外検出２５４ｎｍ、４５ｍＬ／分、１１分間で０．１％のＴＦＡを含む水中２０％から９５％のＣＨ_３ＣＮでの溶出）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７．２（Ｍ＋１）。ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートのＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を室温の１０滴のＴＦＡで処理した。この溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。この物質をＤＭＳＯに溶解し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｉｌｉａＣｈｒｏｍＸＴＣ_１８カラムを装備したＧｉｌｓｏｎＧＸ−１で実施する分取逆相ＨＰＬＣ（紫外検出２５４ｎｍ、４５ｍＬ／分、１１分間で０．１％のＴＦＡを含む水中２０％から９５％のＣＨ_３ＣＮでの溶出）を用いて精製し、Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ステップで収率２４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３７．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−７３．９８（ｓ，６Ｆ），−１１３．５６（ｓ，２Ｆ）。
実施例９１．

Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

ステップ１．３−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン。密閉したガラス管に入った、３−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（２．３５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、ＩｎｄｏｆｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、＃０８−１１３５）と、３，６−ジクロロピリダジン（８２５ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｄ７３２００）と、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物を１００℃で９０分間加熱した。これを室温まで冷却後、粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％から７５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、３−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（４６０ｍｇ、４０％）を褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０９．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ−１２０．９２ｐｐｍ。

ステップ２．３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−ヒドラジニルピリダジン。３−クロロ−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（４６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのｉＰｒＯＨに加えた懸濁液に、無水ヒドラジン（０．６９ｍＬ、２１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを減圧下で乾燥状態まで濃縮した。残渣を１０ｍＬのエーテル中で撹拌し、不溶性の黄色の固体を濾過し、２×２ｍＬのエーテルで濯いで、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−ヒドラジニルピリダジン（３４９ｍｇ、収率７８％）を黄色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２０６．０（Ｍ＋１）。

ステップ３．Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、調製ＸＩ）と、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−ヒドラジニルピリダジン（１１３ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）とのＡＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を８５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、これをＤＣＣ（１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２時間の加熱を再開した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０％から１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１％から１０％のＭｅＯＨ）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−（３−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、収率９０％）を濃緑色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０６．０（Ｍ＋１）。

ステップ４．Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（６−（３−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（２４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに加えたものを０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。濃緑色の溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ法３により精製した。所望の画分を回収し、４８時間凍結乾燥して、Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１５８ｍｇ、収率５１％）を褐色の固体として得、これは実験台に静置時に粘着性の褐色の非晶質固体に変化した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ，ｂｒ．），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３１−８．５０（２Ｈ，ｍ），８．０４（３Ｈ，ｂｒ．），８．１５（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（３Ｈ，ｂｒ．），３．１６（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−７３．９１（６Ｆ，ｓ），−１１９．４６（１Ｆ，ｓ）。
実施例９２．

Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン。

実施例９１と類似する手順に従って、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−６−ヒドラジニルピリダジン（調製ＸＩ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（調製ＸＸＸＶＩＩＩ）から、表題化合物を粘性の褐色の非晶質固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，イオン）ｍ／ｚ：４２０．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．７７（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４０（２Ｈ，ｍ），８．１０（３Ｈ，ｂｒ．），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｂｒ．），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．１６（１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−７４．０８（９Ｆ，ｓ），−１１９．５３（１Ｆ，ｓ）。
実施例９３

ｒａｃ−Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンテトラ（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

ステップ１．ｒａｃ−２−（（トランス）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。乾燥した５ｍＬのＢｏｈｄａｎ容器に、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、調製Ｉ）、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびｓｐｉｎｖａｎｅを入れた。この容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着し、アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬し、１５分間撹拌した。次いでこの溶液をＰＭｅ_３（０．０２３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、４５分間撹拌した。次いでこの溶液を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したｒａｃ−２−（（トランス）−６−フルオロ−３−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、調製ＬＶ）で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した。この溶液をＳｉ−プロピルスルホン酸（１．３９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のカラムに湿式充填で装填し、乾燥ＴＨＦで溶出した。シリカを乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）、乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ中の２ＭＮＨ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。アンモニア溶出に相当する画分を真空中で濃縮して粗ｒａｃ−２−（（トランス）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この物質を特徴付けを行わずに使用した。

ステップ２．ｒａｃ−Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン。５ｍＬのＢｏｈｄａｎ円錐型マイクロ波容器に、２−（（トランス）−３−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−フルオロシクロヘキサ−２−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、回転翼、および乾燥ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を入れた。この容器をＮ_２で数分間パージした。この溶液を無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理した。この容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着し、６０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けたガラスフリット（４ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽）を通してＮ_２加圧濾過した。固体をＥｔＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。２１．２×１５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａペルフルオロフェニルカラム（孔径１００Å、粒径５μｍ、００Ｆ−４４４８−ＰＯ−ＡＸ）を用いて、この粗物質を再精製し、このとき１０００−×内径０．０２０ｍｍのステンレス鋼管は渦巻状プレカラムであり、カラムと共に４５℃のエチレングリコール熱浴に浸漬した；勾配：０分から５分、２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；５．０分から３５分、２０ｍＬ／分、５５％Ｂまで直線勾配；３５分から４５分、２０ｍＬ／分、５５％Ｂで均一濃度、４５分から５５分、２０ｍＬ／分、１００％Ｂに到達；５５分から６０分、２０ｍＬ／分、２５％Ｂに到達；６０分で終了；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ。１５．６分から２０．１分までに回収した溶出量をプールし、溶媒を真空中で除去して、主に２つのピークからなる３５ｍｇの物質を得た。この粗物質を１９×１５０ｍｍのＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａＰｒｅｐＣ_１８ＯＢＤカラムを用いて精製した（孔径１００Å、粒径５μｍ、球状、１８６００２３８１、１ｍ×内径０．０２０ｍｍのステンレス鋼管は渦巻状プレカラムであり、カラムと共に４５℃のエチレングリコール熱浴に浸漬した；勾配：０分から５分、２０ｍＬ／分、１０％Ｂ；５．０分から３５分、２０ｍＬ／分、４０％Ｂまでの直線勾配；３５分から４５分、２０ｍＬ／分、４０％Ｂで均一濃度、４５分から５５分、２０ｍＬ／分、１００％Ｂに到達；５５分から６０分、２０ｍＬ／分、１０％Ｂに到達；６０分で終了；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）。５．５分から１３．３分までに溶出した溶出量をプールし、溶媒を真空中で除去して、３０ｍｇを得た。２１．２×１５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａペルフルオロフェニルカラム（孔径１００Å、粒径５μｍ、００Ｆ−４４４８−ＰＯ−ＡＸ）を用いて、この粗物質を再精製し、このとき１０００−×内径０．０２０ｍｍのステンレス鋼管は渦巻状プレカラムであり、カラムと共に４５℃のエチレングリコール熱浴に浸漬した；勾配：０分から５分、２０ｍＬ／分、２５％Ｂ；５．０分から３５分、２０ｍＬ／分、５５％Ｂまで直線勾配；３５分から４５分、２０ｍＬ／分、５５％Ｂで均一濃度、４５分から５５分、２０ｍＬ／分、１００％Ｂに到達；５５分から６０分、２０ｍＬ／分、２５％Ｂに到達；６０分で終了；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ−１０％２，２，２−トリフルオロエタノール−８９．９％ＡＣＮ。１７．９分から１９．６分までに回収された溶出量をプールし、溶媒を真空中で除去した。次いでこの物質を真空オーブンで１時間乾燥させて（６０℃、最終圧力：０．０９０ｍｍＨｇ）、ｒａｃ−Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（１５ｍｇ、８．４μｍｏｌ、８％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｔｑ，Ｊ＝１２．９４，４．２２Ｈｚ，２Ｈ）２．６７−２．７４（ｍ，４Ｈ）４．０７（ｄｄｑ，Ｊ＝１３．８９，７．８０，２．５０，２．５０，２．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５０．２８，１１．１５，７．８０，３．９０Ｈｚ，２Ｈ）５．９３（ｄｑ，Ｊ＝４．９０，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，１．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，４Ｈ）７．５２（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｔｔ，Ｊ＝８．５１，６．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ）９．０８（ｓ，２Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１８３．５６（ｓ，２Ｆ）−１１３．５３（ｓ，４Ｆ）−７５．６８（ｂｒ．ｓ．，２４Ｆ）。
実施例９４、９５、９６、および９７．

Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）
Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）
Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）トリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）トリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）、
ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）、
ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）、
ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）。３−（アジドメチル）−６−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピリダジン（調製ＸＸＶＩＩＩ）を用いて、実施例８５と類似する方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＬＩＶ）から、表題化合物を立体異性体の混合物として調製し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１５％のＭｅＯＨ）による精製後、５７０ｍｇの上記の立体異性体の混合物（約９：１の比率のシス：トランスジアステレオマー）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．２（Ｍ＋１）。この立体異性体の混合物を分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（２×内径２０ｃｍ、５μｍ）、８０％の液体ＣＯ_２／２０％のＭｅＯＨ（０．１％ジイソプロピルアミン）、７０ｍＬ／分）を用いた３ラウンドのキラル分離によって分離した。次いで得られた物質を分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（２１×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＭｅＯＨ（４０ｍＭＮＨ_３）、７０ｍＬ／分）を用いて再精製し、次いで分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（２１×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、７５％の液体ＣＯ_２／２５％の２−プロパノール（０．２％ジイソプロピルアミン）、７０ｍＬ／分）を用いて再精製した。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー１（１７４ｍｇ、収率３０．５％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（条件：超臨界ＣＯ_２中共溶媒として０．２％ジエチルアミンを含む２５％ＭｅＯＨ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；流速４ｍＬ／分））から最初に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８２（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８９−３．０３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．０５（９Ｈ，ｂｒ．ｓ．），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１６．７６（１Ｆ，ｓ）。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー２（２１７ｍｇ、収率３８％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（条件：超臨界ＣＯ_２中共溶媒として０．２％ＤＥＡを含む２５％ＭｅＯＨ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；流速４ｍＬ／分））から２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５８−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８９−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０５（８Ｈ，ｂｒ．ｓ．），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１６．７６（１Ｆ，ｓ）。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー１（２０ｍｇ、収率４％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（条件：超臨界ＣＯ_２中共溶媒として０．２％ＤＥＡを含む２５％２−プロパノール、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；流速４ｍＬ／分））から最初に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５９−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ），７．２８−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（７Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。これにより、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー２（２１ｍｇ、収率４％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（条件：超臨界ＣＯ_２中共溶媒として０．２％ＤＥＡを含む２５％２−プロパノール、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；流速４ｍＬ／分））から第２のピークとして溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．８１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６０−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３３（７Ｈ，ｂｒ．ｓ．），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）、実施例９４。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー１から、表題化合物をオレンジ色の泡沫として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．４７（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８２−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２０．６９（１Ｆ，ｓ）。

Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）、実施例９５。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー２から、表題化合物を茶色がかったオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．６０−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５，１．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２１．３１（１Ｆ，ｓ）。

Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）、実施例９６。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー１から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，１．２Ｈｚ），７．６５−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．１Ｈｚ），４．０６−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．１Ｈｚ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１２１．００（１Ｆ，ｓ）。

Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）、実施例９７。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−６−メチルピペリジン−３−イル）カルバメートであるエナンチオマー２から、表題化合物をろう状のオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．６２（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６６（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．４，１．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（３Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ），１．６１−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．４９（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ−１１７．３８（１Ｆ，ｓ）。
実施例９８、９９、１００、および１０１．

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）。３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（２９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、調製Ｉ）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に加えた室温の溶液に、ＰＭｅ_３（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物が紫色に変わり、ガスの発生が観察された。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（４３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、調製ＬＶＩ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、得られた明るいオレンジ色の溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）で精製して、異性体の混合物（約４：１の比率のシス：トランスジアステレオマー）としてのｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（６１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率９６％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋１）。これらの異性体を分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＡＳ−Ｈカラム（２１×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、８０％の液体ＣＯ_２／２０％のＭｅＯＨ（４０ｍＭＮＨ_３）、６５ｍＬ／分）により精製した。次いで得られた物質を分取ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（２１×内径２５０ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ_２／３０％の２−プロパノール（２０ｍＭＮＨ_３）、６５ｍＬ／分）を用いて再精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（１６７ｍｇ、収率２７％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ_２／３０％の２−プロパノール（０．２％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から最初に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．０８（ｓ，２Ｆ）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（１８２ｍｇ、収率３０％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ_２／３０％の２−プロパノール（０．２％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から２番目に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．１４（ｓ，２Ｆ）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）（４０ｍｇ、収率７％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から最初に溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．４２（ｓ，２Ｆ）；また、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）（３５ｍｇ、収率６％）を得、これは分析ＳＦＣカラム（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）、８５％の液体ＣＯ_２／１５％のＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミン）、４ｍＬ／分）から第２のピークとした溶出した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δｐｐｍ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．４０（ｓ，２Ｆ）。

ステップ２．Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）、実施例９８。ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）から、実施例８５と類似する手順に従って、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．４１（ｓ，２Ｆ）。

Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）、実施例９９．実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（シス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．４１（ｓ，２Ｆ）。

Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー１）、実施例１００。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー１）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５１（ｓ，２Ｆ）。
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（エナンチオマー２）、実施例１０１。実施例８５と類似する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス）−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（エナンチオマー２）から、表題化合物をオレンジ色の非晶質固体として調製および単離した。ＮＭＲ試験により相対立体化学を確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−１１３．５１（ｓ，２Ｆ）。
実施例１０２．

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

乾燥した２５ｍＬの一口丸底フラスコに、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、調製Ｉ）、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）、および撹拌子を入れた。フラスコに隔膜／アルゴン注入口を取り付け、氷水浴に浸漬した。この溶液を１５分間撹拌し、次いでＰＭｅ_３（４８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１時間撹拌してから、−５℃の冷蔵庫内に一晩置いた。このフラスコを氷水浴に再び浸漬し、４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−５−メチルイソオキサゾール（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、調製ＬＶＩＩ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液で処理した。反応物を１時間撹拌してから、溶媒を真空中で除去した。残渣を５０％のＨＯＡｃ水溶液（２ｍＬ）で処理した。このフラスコをｒｏｔｏｖａｐに設置し、５００ｍｍＨｇまで排気し、４０℃の水浴に浸漬した。このフラスコを３０分間回転撹拌した。底部から陽圧Ｎ_２流が導入される、０．２２μｍのＰＴＦＥ製２５ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧ０２５ＮＫ）を取り付けた、１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ容器にスラリーを移した。この混合物を５ｍＬのＨＯＡｃで処理し、この溶液が均一になった。この溶液を装置を通してＮ_２加圧濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この赤みを帯びた油をＨＯＡｃで２ｍＬに希釈した。この粗物質を分取ＨＰＬＣ法１で精製し、溶媒を真空中で除去し、残渣を真空オーブンで１６時間乾燥させて（６０℃、最終圧力：０．０８０ｍｍＨｇ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３９％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５４（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．４０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）９．２７（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｆ）−７５．５９（ｓ，６Ｆ）。
実施例１０３．

ｒａｃ−Ｎ−（４−（３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン

実施例２０と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）およびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（調製ＬＶＩＩＩ）から、表題化合物をオレンジ色の固体として調製および単離した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）。^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１２．５９。
実施例１０４および１０５．

ｔｅｒｔ−ブチル３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）

ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート、実施例１０４。乾燥した５ｍＬのＢｏｈｄａｎ円錐型容器に、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、調製Ｉ）、ｓｐｉｎｖａｎｅ、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。この容器をＰＴＦＥライナー付きシールで圧着し、アルゴン注入口を突き刺した。この溶液をＰＭｅ_３（１８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。この溶液をシリンジに入れた。乾燥した１０ｍＬのＢｏｈｄａｎ容器に、ｔｅｒｔ−ブチル３’−イソチオシアナト−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、調製ＬＩＸ）、撹拌子、およびＴＨＦを入れた。この溶液を１５分間撹拌し、シリンジに入れたアザ−Ｗｉｔｔｉｇ溶液で処理した。反応物を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を２５×１００ｍＬのＳｉｌｉｃｙｌｅジオール（ＰＮ）カラムに湿式充填で装填し、ＤＣＥ中１０％ＥｔＯＨで溶出した。最初の１２５ｍＬを回収し、溶媒を真空中で濾過した。残渣をＣＨＣｌ_３（１ｍＬ）で処理し、０．２２μｍのＰＴＦＥ製４ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧＲ０４ＮＬ）を取り付けたガラスフリット（４ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽）を通してＮ_２加圧濾過し、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘシアノカラム（２５０×２０ｍｍ、球状粒子、粒径５μｍ、孔径１２０Å、流速＝１６ｍＬ／分：Ａ＝ＣＨＣｌ_３；Ｂ＝ＥｔＯＨ；１％Ｂで均一濃度）を用いて精製した。溶媒を真空中で除去し、この物質を一晩真空オーブンで２時間乾燥させて（８０℃、最終圧力＝０．０８０ｍｍＨｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例１０４、５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６０％）をオレンジ色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０５．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．３９，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔｔ，Ｊ＝８．５０，６．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ−１１３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｆ）。

ステップ２．２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（実施例１０５）。乾燥した１５ｍＬの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３’−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、水（５０μＬ）、およびＴＦＡ（０．９５ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコをＮ_２でスイープし、短時間超音波処理した。反応物を室温で３０分間撹拌してから、水（１ｍＬ）で希釈した。この溶液の体積をＮ_２流下で５０％減らし、この粗物質を分取ＨＰＬＣ法１で精製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解した。０．２２μｍのＰＴＦＥ製４ｍｍシリンジフィルターユニット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＳＬＦＧＲ０４ＮＬ）を取り付けたガラスフリット（４ｍＬのＢｏｈｄａｎ反応槽）を通して、この溶液をＮ_２加圧濾過した。濾過装置を水（１ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液／洗液を２４時間凍結乾燥した。次いで固体を６０℃の真空オーブンで２４時間乾燥させて（６０℃、最終圧力＝０．０８０ｍｍＨｇ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率８９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０４．９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ２．６３−２．７４（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｔｔ，Ｊ＝８．５０，６．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ−１１７．５８（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｆ）−７８．５０（ｓ，６Ｆ）。
実施例１０６．

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。

実施例１０２と類似する手順に従って、３−（アジドメチル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン（調製Ｉ）および４−（３−イソチオシアナトピリジン−４−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（調製ＬＸ）から、表題化合物を黄色の固体として調製および単離した。この物質を分取ＨＰＬＣ法１で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．０（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｄｔ，Ｊ＝９．４９，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔｔ，Ｊ＝８．５１，６．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ−１１３．９８−１１３．４２（ｍ，２Ｆ）−７５．４４（ｂｒ．ｓ．，６Ｆ）。
生物学的活性
Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２

クローニングおよび発現：
Ｐｉｍ−１（ＭＧＣＩＤ３９１３５５２）またはＰｉｍ−２（ＩＭＡＧＥＩＤ５０９２９３５）をコードする全長ヒトｃＤＮＡを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。これらのｃＤＮＡをＰＣＲ反応における鋳型として使用し、ＰＩＭの全長ＤＮＡクローンを作製した。Ｐｉｍ−１のオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは、５’−ＴＧＧＣＴＧＡＴＣＡＡＴＧＣＴＣＴＴＧＴＣＣＡＡＡＡＴＣ−３’および５’−ＡＴＴＡＧＡＡＴＴＣＴＡＴＴＴＧＣＴＧＧＧＣＣＣＣＧＧＣ−３’とした。Ｐｉｍ−２のオリゴヌクレオチドＰＣＲプライマーは、５’−ＴＧＣＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＴＴＧＡＣＣＡＡＧＣＣＴＣＴＡＣ−３’および５’−ＡＣＧＴＧＡＡＴＴＣＴＡＴＣＣＣＴＧＴＧＡＣＡＴＧＧＣＣ−３’とした。ＰＣＲ産物は、Ｐｉｍ−１ではＢｃｌＩおよびＥｃｏＲＩで消化され、Ｐｉｍ−２ではＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで消化され、ＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで切断された改変バキュロウイルス移入ベクター（ｐＦａｓｔＢａｃ１）の中に連結された。細菌発現では、Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２をコードする同一の切断されたＰＣＲ産物が、ＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩで切断された改変大腸菌発現ベクターｐＥＴ２８（ａ）の中に連結された。アミノ末端ヘキサヒスチジンタグ、続いてトロンビン切断部位が、分子生物学の標準的方法を使用して、ベクターに前もって付加された。Ｐｉｍ−１またはＰｉｍ−２を発現する組み換えバキュロウイルスは、標準的方法（Ｆａｓｔｂａｃマニュアル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して作製された。Ｓｆ９細胞の感染は、２４〜４８時間、５を上回る感染多重度で実施した。細胞を遠心分離および−８０℃での凍結によって収集した。大腸菌発現では、ｐＥＴ２８−Ｈｉｓ６−Ｔｈ−Ｐｉｍ−１またはｐＥＴ２８−Ｈｉｓ６−Ｔｈ−Ｐｉｍ−２を担持する細胞を単一コロニーから採取し、ＬＢ培地で一晩成長させた。この一晩培養物を使用して、５００ｍＬの培地含む２リットルフラスコに接種した。これを一晩成長させ、ＮｅｗＢｒｕｎｓｗｉｃｋＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ発酵槽内の１５〜２０リットルのＴｅｒｒｉｆｉｃＢｒｏｔｈに接種するために使用した。大腸菌を３７℃で、ＯＤ６００＞１．６まで成長させた。温度を１８℃まで低下させ、０．５ｍＭＩＰＴＧで一晩発現を誘導した。細胞を遠心分離および−８０℃での凍結によって収集した。
精製

細胞２００ｇ当たり１Ｌの比率の冷却した溶解緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．５％（ｖ／ｖ）プロテアーゼ阻害剤カクテル（ＳｉｇｍａＰ−８３４０））中で撹拌することによって、凍結細胞ペレットを均質になるまで解凍した。解凍した懸濁液１０，０００ＰＳＩでマイクロフルダイザーに付し、細胞を破壊し、４℃、５０，０００×ｇで９０分間の遠心分離によって、全溶解物を清澄化した。清澄化した溶解物にイミダゾールを最終濃度２．５ｍＭまで添加し、溶解物を１０ｍＬのＴａｌｏｎ樹脂（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）と混合し、スラリーを４℃で一晩ゆっくりと揺動させた。このスラリーを１，０００×ｇで５分間遠心分離し、上清をデカントし、樹脂を４０ｍＬの溶解洗浄緩衝液（０．７５ＭＮａＣｌの溶解緩衝液）に懸濁させた。このステップを３回繰り返し、樹脂を２．５ｃｍのガラスカラムに移した。１０カラム体積の洗浄緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．１ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール）、次いで１０カラム体積の溶出緩衝液（０．０５ＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、０．２５ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロール、０．１Ｍイミダゾール）を樹脂に適用した。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、対象タンパク質を含有する画分をプールし、濃縮した。濃縮したタンパク質を、０．０２５Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１ＭＮａＣｌ、０．０１Ｍ２−メルカプトエタノール、１０％（ｗ／ｖ）グリセロールで平衡化したＡｍｅｒｓｈａｍＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（ＸＫ２６／６０）カラムに付した。モノマーであることを示す保持時間で溶出されたタンパク質および画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析した。対象モノマータンパク質を含有する画分をプールし、約２ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、−８０℃で保管した。
Ｐｉｍ−３

Ｐｉｍ−３をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＫ）から購入した。
Ｐｉｍ酵素アッセイ

Ｐｉｍ活性の判定のためのアッセイは、セリン１１２残基（Ｓ１１２）におけるリン酸化ビオチン化ＢＡＤペプチドの形成に基づき、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光）技術を採用して、９６ウェルプレートフォーマットで産物を検出する。全長組み換えＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３タンパク質によるビオチン化ＢＡＤ（Ｓ１１２）ペプチドのリン酸化をストレプトアビジン：アロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合体、およびリン酸化ＢＡＤ（Ｓ１１２）に対するユーロピウム（Ｅｕ）標識抗体で検出した。高出力レーザ光（３３７ｎｍ）によるＥｕの励起は、ＡＰＣ分子へのエネルギーの伝達につながり、６６５ｎｍにおける発光をもたらす。この蛍光は、反応物中に存在するリン酸化ＢＡＤペプチドの量に正比例する。

３倍階段希釈を行って化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１ｕＭの高用量を有する１０点用量曲線を得た。プレートを検証するために、各アッセイプレートに参照化合物を含め、アッセイの実行ごとに１つのプレートに２つの付加的参照化合物を含めた。

最終緩衝液条件は以下の通りとした：６０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．０５％ＢＳＡ、２ｍＭＤＴＴ。Ｐｉｍ−１は２時間、Ｐｉｍ−３は１時間３０分、Ｐｉｍ−２は４５分間、室温でインキュベーションを実施した。３ｍＭＥＤＴＡの添加により反応を停止させ、蛍光をＨＴＲＦ（登録商標）Ｒｕｂｙｓｔａｒマイクロプレートリーダで測定した。各プレートについて、各ウェルの制御率（ＰＯＣ）の値を算出した。ＩＣ５０ＩＰの値は、標準的４パラメータロジスティックモデルを使用して推定した。
Ｐｉｍ-Ｍｎ酵素アッセイ

Ｐｉｍ活性の判定のためのアッセイは、セリン１１２残基（Ｓ１１２）におけるリン酸化ビオチン化ＢＡＤペプチドの形成に基づき、ＨＴＲＦ（登録商標）（均一時間分解蛍光）技術を採用して、３８４ウェルプレートフォーマットで産物を検出する。全長組み換えＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、またはＰｉｍ−３タンパク質によるビオチン化ＢＡＤ（Ｓ１１２）ペプチドのリン酸化をストレプトアビジン：アロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合体、およびリン酸化ＢＡＤ（Ｓ１１２）に対するユーロピウム（Ｅｕ）標識抗体で検出した。高出力レーザ光（３３７ｎｍ）によるＥｕの励起は、ＡＰＣ分子へのエネルギーの伝達につながり、６６５ｎｍにおける発光をもたらす。この蛍光は、反応物中に存在するリン酸化ＢＡＤペプチドの量に正比例する。

３倍階段希釈を行って化合物をＤＭＳＯ中で調製し、１μＭの高用量を有する２２点用量曲線を得た。プレートを検証するために、各アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ３６５８）に参照化合物を含め、アッセイの実行ごとに１つのプレートに２つの付加的参照化合物を含めた。反応緩衝液は、４５ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、１５ｍＭＮａＣｌ、および１ｍＭＭｇＣｌからなった。反応停止／検出緩衝液は、５０ｍＭトリス、１００ｍＭＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、および３ｍＭＥＤＴＡからなった。ビオチン化ＢＡＤペプチド（Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、標識ｐ−ＢＡＤ（Ｓ１１２）ｍＡｂ（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｌｉｎｇおよびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）（０．０５％ＢＳＡおよび２ｍＭＤＴＴを添加）ストレプトアビジン：アロフィコシアニン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。最終濃度-Ｐｉｍ−１酵素（５ｐＭ）またはＰｉｍ−２酵素（０．５ｐＭ）のいずれか、ＤＭＳＯ（１％）、ＢＬＣＢＡＤ（Ｓ１１２）（０．５μＭ）、ＡＴＰ（１．５μＭ）、ストレプトアビジン：アロフィコシアニン（０．００２ｍｇ／ｍＬ）、およびビオチン化ＢＡＤ（Ｓ１１２）ｍＡｂ（１００ｐＭ）。

Ｐｉｍ−１およびＰｉｍ−２の両方で、初期インキュベーションは室温（２２oＣ）で３０分間実施した。緩衝液中の化合物にＰｉｍ酵素を添加し、プレートを３０分間インキュベートする。ビオチン化ＢＡＤおよびＡＴＰを添加し、プレートを１時間インキュベートする。標識ｐ−ＢＡＤ（Ｓ１１２）ｍＡｂと反応停止／検出緩衝液との混合物を添加し、２時間インキュベートする。蛍光をＨＴＲＦ（登録商標）Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダで測定した。各プレートについて、各ウェルの制御率（ＰＯＣ）の値を算出した。ＩＣ５０ＩＰの値は、標準的３または４パラメータロジスティックモデルを使用して推定した。
Ｐｉｍ細胞アッセイ

ＫＭＳ−１２−ＢＭ骨髄腫細胞株を使用して、Ｐｉｍキナーゼの生体外細胞阻害を判定した。ホスホ−ＢＡＤ（Ｓ１１２）および全ＢＡＤのレベルを測定することにより、Ｐｉｍ阻害剤によるＰｉｍシグナル伝達の阻害を判定した。この細胞アッセイは、以下のように実施した：懸濁細胞を９６ウェルのＶ底プレート上の１００ｕＬの完全成長培地（ＲＰＭＩＭｅｄｉｕｍ１６４０−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１８７５、２０％ＨｅａｔｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄＦＢＳ−Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００７０．０３ＨＩ、１ｘＬ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２５０３０）に初期密度８０，０００細胞／ウェルで播種した。次いで細胞を３７oＣ、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。３倍階段希釈を行って化合物をまずＤＭＳＯで希釈し、３１．６ｕＭの高用量を有する１０点用量曲線を得た。この試験化合物の１０点用量曲線に加え、ＤＭＳＯも単独で対照として試験した。次いで、このＤＭＳＯ中の希釈物を再び細胞成長培地で希釈した。次いで、成長培地で希釈した一定分量（１１．１ｕＬ）の化合物を細胞を含む９６ウェルプレートの適当なウェルに移し、最終ＤＭＳＯ濃度０．３％とした。次いで、細胞プレートを化合物と共に、３７oＣ、５％ＣＯ_２で１時間５０分インキュベートした。この１時間５０分のインキュベーション後、細胞プレートを１０００ＲＰＭで１０分間回転させ、化合物を含有する培地を除去した。細胞プレートを氷上に設置し、０．５％ＭｅｍｂｒａｎｅＢｌｏｃｋｉｎｇＡｇｅｎｔ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃ＲＰＮ２１２５）を補充した５０ｕＬの氷冷完全溶解緩衝液（ＭＳＤキット成分、ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒＣｏｃｋｔａｉｌＴａｂｌｅｔｓ−Ｒｏｃｈｅ＃０４６９３１１６００１）を添加した。次いで、溶解緩衝液を含む細胞プレートを即座に−７０oＣで保管した。次いで、製造業者のプロトコル（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、製品番号Ｋ１５１０３Ｄ−３）に従って、これらの調製された溶解液をホスホ（Ｓ１１２）および全ＢＡＤについてアッセイした。ＭＳＤＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒ６０００でプレートを読み取りし、アッセイプロトコルに従って結果を算出した。
（（％リンタンパク質＝（（２×ホスホシグナル）／（ホスホシグナル＋全シグナル））×１００））。

本発明の化合物は、従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバンド、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤の形態で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、直腸的に、または局所的に投与してもよい。

本明細書における疾患および障害の治療は、予防的治療の必要があると考えられる対象（すなわち動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、その薬学的塩、またはそのいずれかの医薬組成物の予防的投与も含むものと意図される。

本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いた、疾患、癌、および／または高血糖症にこれらの化合物を使用するための投与計画は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、その状態の重症度、投与経路、および使用する特定の化合物を含む、種々の要因に基づく。したがって、投与計画は大きく異なり得るが、標準的方法を用いて常法により決定することができる。１日に体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ程度の投与量レベル、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇが本明細書に開示される全ての使用方法で有用である。

本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のための薬剤を作製するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。

経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。薬学的組成物は、好ましくは所定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇの活性成分の量、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて大きく異なり得るが、やはり常法を用いて決定することができる。

活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を含む組成物として、注射により投与してもよい。１日の非経口投与計画は、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇとなる。

滅菌注射用の水性または油性懸濁液等の注射用調製物は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いかなる無菌性の固定油を使用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。

薬物の直腸投与のための坐剤は、通常の室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。

本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日当たり１回〜４回、好ましくは１回または２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％（ｗ／ｗ）、例えば、１重量％〜２重量％を占めてもよいが、活性成分は製剤の１０％（ｗ／ｗ）程度を占めてよく、但し好ましくは５％（ｗ／ｗ）以下、より好ましくは０．１％〜１％を占めてもよい。

局所投与に好適な製剤としては、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および眼、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。

投与の目的で、本発明の化合物は、通常は、指示される投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩ならびにカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物を生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液に溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与方式は、薬学分野で周知である。担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質（単独もしくはワックスと併用）、または当技術分野で周知の他の物質を挙げることができる。

薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、または坐剤を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳濁掖）として作製することができる。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供してもよく、および／または防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を挙げることができる。そのような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の慣習と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティング剤を用いて調製してもよい。

経口投与用の液体剤形としては、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げることができる。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。

本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有してもよく、したがって光学異性体の形態、ならびにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来のプロセスによるラセミ混合物の分割、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段によって分離し、加水分解してエナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発原料を使用することによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。

同様に、本発明の化合物は、異性体、すなわち同じ分子式の化合物であるが、原子が互いに対して異なって配列されている化合物として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常は、また好ましくは、これらの基それぞれの定義において指示されているように分子中に配列および挿入され、左から右へ読まれる。しかしながら、ある特定の例では、当業者は、これらの置換基の分子中の他の原子に対する配向が逆にされた本発明の化合物を調製することが可能であることを理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆の配向で挿入されること以外は、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲に包含されるものとして解釈されるべきであることを理解するであろう。

本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することもできる。塩としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のハロゲン化アラルキル等のような薬剤により第四級化されてもよい。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。

薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、ＨＣｌ酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基との塩が挙げられる。

また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容可能なエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルとは、例えば血中レベルの上昇を引き起こし、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態とは、投与時は活性型の分子ではないが、何らかの生体内活性または生体内変換の後、例えば代謝、例えば酵素的切断または加水切断の後に、治療活性を示すようになるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎａｎｄＴｕｎｅｋＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＲｅｖｉｅｗｓ１６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の種々のエステル類が挙げられる。アミン類は、生体内でエステラーゼにより切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（ＢｕｎｇａａｒｄＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（ＢｕｎｄｇａａｒｄＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎａｎｄＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製、および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステルを含み得、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル；α−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを含み得る。

さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の多形体、溶媒和物、および／または水和物として存在し得る。そのような全ての形態は、同様に、本発明の範囲に含まれるものとして解釈されるべきである。

本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与してもよいが、１つ以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせとして投与する場合、同時に、または異なる時間に投与される、別個の組成物として治療薬を製剤化してもよく、あるいは単一組成物として治療薬を投与してもよい。

前述のものは、本発明の例示にすぎず、本発明を開示される化合物に限定するようには意図されていない。当業者にとって明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質に含まれることが意図されている。

前述の記載から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明に種々の変更および修正を行って、本発明を種々の用途および条件に適合させることができる。

Claims

式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された５員ヘテロシクリル、または場合により置換された６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１は、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員窒素含有へテロアリール、または場合により置換された６員窒素含有へテロアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈであり、
但し、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は非置換３−ピリジルではないことを条件とし、さらに、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルではないことを条件とし、さらに、ＸがＣＨである場合、ＲはＨではないことを条件とし、さらに、ＸがＮであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は４−（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−３−ピリジニルではないことを条件とし、さらに、Ｒ^１は置換４−ピリジニルではないことを条件とし、さらに、ＸがＣＨであり、Ｒが２，６−ジフルオロフェニルである場合、Ｒ^１は４−クロロ−３−ピリジルではないことを条件とする、式１’の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたピリミジニル、場合により置換されたピリダジニル、場合により置換されたピロリル、場合により置換されたイソオキサゾリル、または場合により置換されたイソチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、置換３−ピリジル、置換５−ピリミジニル、置換３−ピリダジニル、置換３−ピロリル、置換４−イソオキサゾリル、または置換イソチアゾール−４−イルである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、５〜６員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アルコキシアルキルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノで置換された、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、場合により置換された５員飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル、または場合により置換された飽和もしくは部分不飽和６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピラン、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはイミダゾリジニルであり、任意の環が、場合により、メチルまたはオキソから選択される１つ以上の置換基で置換された、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたピラジニル、場合により置換されたピリダジニル、場合により置換されたピリミジニル、または場合により置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、チアゾール−２−イル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル、またはクロロである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^１が、ピリド−３−イル、ピリミジン−３−イル、またはイソチアゾール−４−イルであり、Ｒ^１が、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４）アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル−Ｎ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、置換または非置換の５員窒素含有ヘテロシクリル、置換または非置換の６員窒素含有ヘテロシクリル、４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、５員窒素含有ヘテロシクリルアミノ、または６員窒素含有ヘテロシクリルアミノで置換されており、前記置換５員窒素含有ヘテロシクリルまたは置換６員窒素含有ヘテロシクリルが、アミノ、オキソ、メチル、およびフルオロから選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
式中、
Ｒは、ハロ、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
式２’の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イルである、請求項１４に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロピリジン−２−イル、または２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである、請求項１４に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、場合により置換された５〜６員窒素含有ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、アミノ、Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、請求項１４に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノフェニル、２−オキソ−（１，２−ジヒドロピリド−５−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノシクロヘキセン−１−イル、３−アミノシクロヘキシル、３−アゼチジニルオキシ、３−ピペリジニルオキシ、３−アミノ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−６−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、または２，５−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１４に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
式中、
Ｒは、Ｈ、場合により置換されたフェニル、場合により置換された５員ヘテロアリール、または場合により置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、
式３’の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−ニトロフェニル、２−フルオロ−５−イソプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−フェニルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−３−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジエチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ジメチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ベンジルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−ブチルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−プロピルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−エチルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニルフェニル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−シクロヘキシルアミノカルボニルフェニル、２−フルオロ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、３、５−ジメトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−アミノ−２−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−アミノ−４−モルホリノフェニル、３−アミノ−６−トリフルオロメトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−アミノ−４−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−２−ピリジル、２−シクロプロピル−６−ピリジル、４−シクロプロピル−２−ピリジル、２−フルオロ−５−メトキシ−４−ピリジル、５−フルオロ−２−メトキシ−４−ピリジル、３−クロロ−６−フルオロ−５−ピリジル、２−メトキシ−６−ピリジル、２−メトキシ−４−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジル、２，３−ジメトキシ−５−ピリジル、３−イソプロポキシ−５−ピリジル、２−イソプロポキシ−４−ピリジル、２−イソプロポキシ−６−ピリジル、２−イソプロポキシ−５−クロロ−６−ピリジル、２−エトキシ−６−ピリジル、２−フルオロ−６−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、３−フルオロ−５−ピリジル、３−メチル−２−ピリジル、２−トリフルオロメチル−６−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル−６−ピリジル、４−シクロプロピルアミノカルボニル−２−ピリジル、３−シクロプロピルアミノカルボニル−５−ピリジル、３−クロロ−６−オキソ−ピリド−４−イル、４−イソプロピル−２−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−６−イル、２−シクロプロピルピリミジン−６−イル、２−（４−モルホリニル）−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−５−イル、４−シクロプロピルピリミジン−２−イル、４−オキソ−ピリミジン−５−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−イソプロポキシピリミジン−４−イル、３−ピラジニル、２−シクロプロピル−６−ピラジニル、２−シクロプロピルアミノ−６−ピラジニル、２−イソプロポキシ−６−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−アミノ−ピリダジン−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、または２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イルである、請求項１９に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒが、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロピリジン−２−イル、または２−（イソプロポキシ）−ピラジン−６−イルである、請求項１９に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、場合により置換された５〜６員窒素含有ヘテロシクリル、場合により置換された４〜６員窒素含有ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル、場合により置換されたアリール、アミノ、Ｎ−アルコキシアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、請求項１９に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ^３が、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アミノフェニル、２−オキソ−（１，２−ジヒドロピリド−５−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、２−アミノ−５−ピリジル、３−アミノ−５−ピリジル、３−アミノシクロヘキセン−１−イル、３−アミノシクロヘキシル、３−アゼチジニルオキシ、３−ピペリジニルオキシ、３−アミノ−ピロリジニル、１−ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−６−メチルピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジニル、３−メチルピペラジン−１−イル、または２，５−ジメチルピペラジン−１−イルである、請求項１９に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１−（３−（（２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−４−ピペリジノール；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）−４−ピリジニル）−５−メチル−４−ピペリジノール；
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
ｒａｃ−Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−１−（３−（（２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−５−メチルピペリジン−４−オール；
３−（７−（（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
３−（７−（（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（ジアステレオマー２）；
Ｎ−（４−（５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（ジアステレオマー３）；
Ｎ−（４−（（トランス）−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
Ｎ−（４−（（シス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー１）；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（トランス）−５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン（エナンチオマー２）；
Ｎ−（４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（３−フルオロ−２−ピリジニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−（（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピペリジニル）−３−ピリジニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；および
Ｎ−（４−（（シス）−３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
Ｐｉｍキナーゼ活性の調節によって状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む、組成物。
患者においてＰＩＭキナーゼ活性を阻害するための方法であって、薬理学的有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
患者において癌障害を治療するための方法であって、ある量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
治療薬として使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
癌治療用の薬剤の製造に使用するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
前記癌障害が、頭部頸部癌、または前立腺癌である、請求項２８に記載の方法。
前記癌障害が、血液学的悪性疾患である、請求項２８に記載の方法。
前記癌障害が、多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫、あるいは急性骨髄性白血病である、請求項２８に記載の方法。