EA019951B1 - Ингибиторы киназы pim и способы их применения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерам или их фармацевтически приемлемым солямгде Х, Х, Хи Хнезависимо выбраны из CRи N; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из Х, Х, Хи Хобозначают N; Y обозначает замещенную аминогруппу или замещенный или незамещенный C-C-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил; Z, Zи Zнезависимо выбраны из CRи N; при условии, что не более чем один из Z, Zи Zможет обозначать N; Rи Rимеют значения, указанные в описании; фармацевтическим композициям для лечения рака, содержащим указанные соединения, способу ингибирования активности киназы, связанной с онкогенезом у человека или животного, и к применению новых соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством для профилактики или лечения рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим новые соединения в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, и к применению новых соединений по отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством для профилактики или лечения рака.

Уровень техники

Инфицирование ретровирусом Мэлони и интеграция генома в геном клетки-хозяина приводит к развитию лимфом у мышей. Провирусная интеграция киназы Мэлони (киназа ΡΙΜ) идентифицирована как один из частых протоонкогенов, способный транскрипционно активироваться этим явлением ретровирусной интеграции (Сиурег8 Н.Т. е! а1., Митте 1еикет1а уйи8-тбисеб Т-се11 1утрйотадеие515: ш!едгайои οί ргоу1ги5е5 ίη б18Йис! с11гото5ота1 гедюи, Се11 37(1):141-50 (1984); 8е1!еи О. е! а1., Ргоупа1 асйуа!юи оГ !Не ри!айуе оисодеие ΡΙΜ-1 ίη МиЬУ шбисеб Т-се11 1утрйота8, ЕМВО 1. 4(7):1793-8 (1985)), и тем самым установлена корреляция между сверхэкспрессированием этой киназы и ее онкогенным потенциалом. Анализ гомологии последовательностей показал, что существуют 3 сильно гомологичные киназы ΡΙΜ (ΡΙΜ1, 2 и 3), ΡΙΜ1 является протоонкогеном, впервые идентифицированным с помощью ретровирусной интеграции. Кроме того, у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ΡΙΜ1 или ΡΙΜ2, обнаруживается повышенная частота Т-клеточных лимфом (Втеиет Μ. е! а1., Уету НщН Ггециеису оГ 1утр1юта шбисйои Ьу сНетка1 сагс1иодеи ίη р1т-1 йаи8дешс писе, №1Шге 340(6228):61-3 (1989)), а сверхэкспрессирование в сочетании с с-тус связывают с частотой В-клеточных лимфом (УегЬеек 8. е! а1., 'Мюе Ьеагίη§ Не Е ти-тус и Е ти-р1т-1 Ιηηδ^ικδ беуе1ор рге-В-се11 1еикет1а ргеиа1а11у, Μο1 Се11 Вю1, 11(2):11769 (1991)). Таким образом, эти модели на животных приводят к сильной корреляции между сверхэкспрессированием ΡΙΜ и онкогенезом при гематопоэтических злокачественных новообразованиях. В дополнение к данным для этих моделей на животных сверхэкспрессирование ΡΙΜ обнаружено для многих других новообразований человека. Сверхэкспрессирование ΡΙΜ1, 2 и 3 часто наблюдается для многих гематопоэтических злокачественных новообразований (Аш8ои В. е! а1., ТНе Ьитаи рго!ооисодеие ргобис! р33р1т 18 ехрге88еб билид Ге!а1 Ьета1оро1е818 и ίη б1уегзе 1еикет1а8, ΡΝΑ8 И8А 86(22):8857-61 (1989); СоНеи Α.Μ. е! а1., [исгеабеб ехргеккюи оГ Не 1ΡΙΜ-2 деие ίη Ьитаи сНгошс 1утр1юсу6с 1еикет1а и иоиНобдкш 1утрЬота, Ьеик ЬутрЬ 45(5):951-5 (2004), Нийтаии А е! а1., Оеие ехрге88юи 81диа!иге8 8ерага!е В-се11 сНгошс 1утр1юсу6с 1еикает1а ргодио8!ю 8иЬдтоир8 бейиеб Ьу ΖΑΡ-70 и СБ38 ехрте88юи 8!а!и8, Ьеикет1а 20:1774-1782 (2006)) и при раке предстательной железы (^Ηаηа8ека^аη 8Μ, е! а1., Бейиеайои оГ ртодио8Йс Ьюшаткег8 ίη рго81а1е саисег, №1Шге 412(6849):822-6 (2001); С1Ьи11 Т.Ь. е! а1., Оуегехрге88юи оГ ΡΙΜ-1 битшд ртодге88юи оГ рто8!айс абеиοса^с^иοша, 1. С1ш Ρа!Ηο1 59(3):285-8 (2006)), а сверхэкспрессирование ΡΙΜ3 часто наблюдается при гепатоцеллюлярной карциноме (ЕиЩ С, е! а1., АЬеггаи! ехрте88юи оГ 8е^^ие/!Η^еοη^ие ките ΡΙΜ-3 ίη Нера!осе11и1аг сагстота беуекртеи! и Й8 го1е ίη Не ртоНегайои оГ Нитам НераЮта се11 1ше8, Ιη! 1. Саисег 114:209-218 (2005)) и раке поджелудочной железы (Ь1 Υ.Υ. е! а1., ΡΙΜ-3, рго!о-оисодеие \\ЙН 8е^^ие/!Η^еοη^ие кша8е асйуйу, 18 аЬеггат1у ехрге88еб ίη Нитаи раисгеайс саисег и рНо8рНогу1а!е8 Ьаб !о Ь1оск Ьаб-шеб^а!еб арор!о818 ίη Нитаи раисгеайс саисег се11 1ше8, Саисег Ве8 66(13):6741-7 (2006)).

ΡΙΜ1, 2 и 3 являются серин/треонинкиназами, нормально функционирующими при жизнедеятельности и пролиферации гематопоэтических клеток в ответ на факторы роста и цитокины. Сигналы цитокинов по пути бак/81а1 приводят к активации транскрипции генов ΡΙΜ и синтезу белков. Для обеспечения активности киназы ΡΙΜ не требуются дополнительные посттрансляционные модификации. Таким образом, передача сигналов в прямом направлении в первую очередь контролируется на уровне транскрипции/трансляции и метаболизма белков. Субстраты киназ ΡΙΜ включают регуляторы апоптоза, такие как Вс1-2, представитель семейства ВАБ (АНо Т. е! а1., ΡΙΜ-1 кша8е ргото!е8 тасНу-аНои оГ !Не рто-арор!ойс Ваб рто!еш Ьу рНо8рНоту1айид й ои !Не 8ег 112 да!екеерег 8Йе, ЕЕВ8 Ьейег8 571:43-49 (2004)), регуляторы клеточного цикла, такие как р21''^Л'^|'^А|''^СН>| (^аид Ζ. е! а1., ΡΗο8рΗο^у1а!^οи оГ !Не се11 сус1е шЫЬйот р21С1р1ЖАИ Ьу ΡΙΜ-1 кшазе, ВюсНш ВюрНуз Ас!а 1593:45- 55 (2002)), СБС25А (1999), С-ТАК (ВасНтаии Μ. е! а1., ТНе Оисодетс 8е^^ηе/ТН^еοη^ηе Ките ΡΙΜ-1 ΡΗο8рΗο^у1а!е8 аиб ΙηΗίόί(8 !Не Ас(1У11у оГ Сбс25С-а88ос1а!еб Кта8е 1 (С-ТАК1). А иоуе1 го1е Гог ΡΙΜ-1 а! !Не Ο2/Μ се11 сус1е сНескрош!, 1. Вю1 СНет 179:48319-48328 (2004)) и NиΜΑ (ВНайасНатуа Ν. е! а1., ΡΙΜ-1 а88ос1а!е8 \\ЙН рто!еш сотр1ехе8 иесе88агу Гог тйо818, СНгошо8ошз 111(2):80-95 (2002)) и регулятор синтеза белка 4ЕВР1 (Натше^шаи Ρ.8. е! а1., ΡΙΜ аиб Ак! оисодеие8 аге шбереибеи! геди1а!ог8 оГ Ηеша!οрο^е!^с се11 дтоМН аиб 8ШУ1уа1, В1ооб 105(11):4477-83 (2005)). Влияние киназ ΡΙΜ на эти регуляторы согласуется с ролью в защите от апоптоза и стимулировании пролиферации и роста клеток. Поэтому предполагается, что сверхэкспрессирование киназ ΡΙΜ при раке играет роль при стимулировании выживаемости и пролиферации раковых клеток и поэтому их ингибирование должно представлять собой эффективный путь лечения раковых заболеваний, при которых они сверхэкспрессируются. В действительности, в нескольких публикациях отмечают, что нарушение экспрессирования киназ ΡΙΜ с помощью 81ΡΗΚ приводит к ингибированию пролиферации и гибели клеток (Ба1 Ι.Μ. е! а1., АиЙ8еи8е оНдобеохуиис1ео!1бе8 1атдейид !Не 8егίη^Ητ^ηί^ кша8е ΡΙΜ-2 1пН1Ьйс6 ртойГегайои оГ БИ-145 се118, Ас!а ΡΗа^шасο1 8ίη 26(3):364-8 (2005);

- 1 019951

Τυρί с! а1. 2005; Б1 с! а1. 2006). Кроме того, полагают, что мутационная активация некоторых хорошо известных онкогенов при гематопоэтических злокачественных новообразованиях, по меньшей мере, частично оказывает свои воздействия посредством киназ ΡΙΜ. Например, направленная понижающая регуляция экспрессирования ΡΙΜ нарушает жизнедеятельность гематопоэтических клеток, трансформированных с помощью ЕЙ3 и ВСВ/АББ (Абат с! а1. 2006). Таким образом, ингибиторы ΡΙΜ1, 2 и 3 должны быть применимы для лечения этих злокачественных новообразований. В дополнение к потенциальной применимости для лечения рака и миелопролиферативных заболеваний, такой ингибитор должен быть полезен для регулирования распространения иммунных клеток при других патологических состояниях, таких как аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы при отторжении трансплантатов органов. В пользу такого заключения свидетельствуют данные о том, что дифференциация Тй1 хелперных Т-клеток с помощью ГБ-12 и ΙΕΝ-α приводит к индукции экспрессирования обеих ΡΙΜ1 и 2 (Айо Т. с! а1., Ехртеззюи о! Гитан ΡΙΜ Гатбу деиез 18 зе1ес!|уе1у ир-геди1а!еб Ьу су!октез рготойид Т йе1рег !уре 1, Ьи! ио! Т йе1рег !уре 2, сс11 бйГегеийайои, Iттиио1оду 116:82-88 (2005)). Кроме того, экспрессирование киназ ΡΙΜ подавляется в обоих типах клеток иммуносупрессорными ТСЕ-Ρ (Айо с! а1. 2005). Эти результаты показывают, что киназы ΡΙΜ участвуют в раннем процессе дифференциации хелперных Тклеток, что координирует иммунные ответы при аутоиммунных заболеваниях, аллергических реакциях и отторжении трансплантатов органов.

Показано, что в дополнение к киназе ΡΙΜ непосредственно участвуют в раке и некоторые другие киназы, такие как ЕЙ3, КЭВ и ΡΚСε. Например, несколько типов активирующих мутаций в Е1!3 обнаружены у 20-30% пациентов, страдающих острым миелолейкозом (ОМЛ). Предполагается, что эти активирующие мутации представляют собой наиболее характерные явления для этих пациентов и в настоящее время разные ингибиторы ЕЙ3 испытывают для лечения этих пациентов в клинических исследованиях (последний обзор см. в публикации ТкйеиЬтоск Б. с! а1., Ететдтд Г1!3 кшазе шЫЬйотз ίη !йе 1геа1теп1 оГ 1еикает1а, Ехрег! Орт Етегд Эгидз 11:153-165 (2006)). КЭВ является одним из рецепторов УЕСЕ, который играет критически важную роль при ангиогенезе опухолей и является мишенью для клинически проверенного лекарственного средства бевацизумаб (последний обзор см. в публикации Вашей С. с! а1., Уазси1аг еибо!йсйа1 дго\\1й Гас!ог (УЕСЕ) аз !агде! оГ Ьсуас1/нтаЬ т саисег: Ггот !йе Ью1оду !о !йе с11шс, Сигг Μеб Сйет 13:1845-1857 (2006)). Кроме того, показано, что сверхэкспрессирование ΡКСε в клетках МН3Т3 приводит к трансформации клетки 1и уйго и стимулирует образование опухоли 1и у1уо (Ρе^1ей^ с! а1. Оисодеие 12:847 (1996); Μ^зсйак с! а1., 1. Вю1 Сйет 268:6090 (1993)). Кроме того, у голых мышей сверхэкспрессирование ΡКСε в линии клеток ΕΝίτιΡ приводит к их трансформации в адроген-зависимые растущие опухоли (\Уи с! а1., Саисег Везеагсй 62:2423 (2002)). Кроме того, сверхэкспрессирование ΡКСε в эпителии трансгенных мышей ускоряет развитие высокозлокачественной и быстро метастазирующей плоскоклеточной карциномы (1аизеи с! а1., Саисег Везеагсй 61:808 (2001)). Кроме того, в клинических условиях установлено, что сильное экспрессирование ΡКСε в опухолях человека связано с низкой выживаемостью в период ремиссии и низкой общей выживаемостью (Гаи с! а1., Саисег Везеагсй 65:8366 (2005)). Таким образом, описанные соединения должны быть применимы для лечения рака путем ингибирования этих надежно установленных мишеней противораковых лекарственных средств.

Сохраняется необходимость в соединения, которые подавляют пролиферацию капилляров, подавляют рост опухолей, лечат рак, модулируют остановку клеточного цикла и/или ингибируют такие молекулы, как ΡΙΜ1, ΡΙΜ2, ΡΙΜ3, ЕЙ3, КЭВ и ΡКСε, и фармацевтические препараты и лекарственные средства, которые содержат такие соединения. Также необходимы способы введения таких соединений, фармацевтических препаратов и лекарственных средств нуждающимся в них пациентам или субъектам.

Краткое изложение сущности изобретения

Это краткое изложение предназначено для вводного описания понятий в упрощенной форме, которые будут описаны ниже в подробном описании. Это краткое изложение не предназначено для описания главных особенностей заявленного объекта изобретения и не предназначено для использования в качестве средства оценки объема заявленного объекта изобретения.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι), их стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, содержащим улучшающие растворимость фрагменты:

в которой Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо выбраны из СВ₂ и Ν; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ обозначают Ν;

Υ обозначает замещенную аминогруппу или замещенный или незамещенный С₃-С₈-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;

Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ независимо выбраны из СВ₂ и Ν; при условии, что не более чем один из Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ может

- 2 019951 обозначать Ν;

Κι выбран из группы, включающей водород, галоген и -ΝΗ₂;

каждый К₂ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и замещенный или незамещенный С1-С1₂-алкил, С1-С1₂-алкоксигруппу, аминогруппу, аминокарбонил, С₆-С₁₀-арил, гетероарил, С₃-С₈-циклоалкил, гетероциклоалкил, частично насыщенный С₃-С₈циклоалкил и С₃-С₈-циклоалкилоксигруппу;

термин замещенный относится к группе, в которой атом водорода замещен одним или более одновалентным или двухвалентными радикалами, где эти радикалы выбраны из гидроксигруппы, галогена, аминогруппы, цианогруппы, оксогруппы, карбоксигруппы, С1-С6-алкила, который является незамещенным или замещенным галогеном, гидроксигруппой, аминогруппой, нитрогруппой и/или цианогруппой; С₁-С₁₂-алкилкарбонила и аминокарбонила;

термин гетероциклоалкил относится к циклической группе, содержащей 3-8 атомов, из которых 14 в кольце являются гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8;

термин гетероарил относится к 5-10-членной ароматической группе, содержащей в качестве кольцевых атомов 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

термин замещенный аминокарбонил относится к группе -Ο(=Θ)-ΝΚΚ', где Κ обозначает С₁-С₆алкил и Κ' обозначает Н или С₁ -С₆-алкил.

Другие варианты осуществления относятся к новым соединениям формулы (II) (II) в которой Υ обозначает замещенную аминогруппу или замещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;

значения Ζ₃, Κ₁ и Κ₂ указаны выше.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Х₁ обозначает Ν и Х₂, Х₃ и Х₄ обозначают СК₂.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Х₂ обозначает Ν и Х₁, Х₃ и Х₄ обозначают СК₂.

Следующий предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Х₃ обозначает Ν и Х₁, Х₂ и Х₄ обозначают СК₂.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Х₄ обозначает Ν и Х₁, Х₂ и Х₃ обозначают СК₂.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Υ обозначает замещенный или незамещенный пиперидинил или пиперазинил.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Ζ₁, Ζ₂ и Ζ₃ обозначают СК₂.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Ζ₁ обозначает Ν и Ζ₂ и Ζ₃ обозначают СК₂.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где Ζ₂ обозначает Ν и Ζ₁ и Ζ₃ обозначают СК₂.

Кроме того, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения формулы (I), где Ζ₃ обозначает Ν и Ζ₁ и Ζ₂ обозначают СК₂.

Предпочтительно в соединениях формулы (I) Κ₁ обозначает водород.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новым соединениям формулы (I), где каждый К₂ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил и фенил.

Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, предназначенная для лечения рака.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно включающая по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака.

Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности провирусной интеграции киназы Мэлони (киназа ИМ) в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением формулы (I) в эффективном количестве.

- 3 019951

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения патологического состояния путем модуляции активности киназы ΡΣΜ, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (I) в эффективном количестве.

Еще одним объектом является способ ингибирования активности провирусной интеграции киназы Мэлони (киназа ΡΙΜ) у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Следующим объектом настоящего изобретения является способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) в качестве терапевтического средства, предназначенного для лечения рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из группы, включающей соединение примеров 119-123, 128, 130-132, 134-139, 143-145, 149-151, 154-158, 160-162, 331-333, 338-340, 342, 343, 345, 345, 350-359, 361, 363, 364, 368, 369, 371, 400-403, 407-412, 414, 415, 417-420, 422, 424, 425, 426, 429-434, 442, 444, 445, 448-452, 454-456, 459, 461-463, 472, 474-476, 478, 479, 484, 487, 489, 490, 499, 509, 513, 514, 516-518, 522, 524, 543, 546, 547, 552, 555, 556, 558, 559, 568, 570, 571, 583, 588-592, 595, 601, 602, 604-607, 612-620, 623-632, 634-639, 641, 643, 644, 646, 648-650, 653-655, 658-663, 669, 670, 672674, 676, 678-680, 686, 688, 690-692, 700-702, 704, 706-713, 716, 717, 719, 724-730, 734, 735, 737, 743, 744, 745 и 746, представленных далее в описании.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения раковых заболеваний, включая гематопоэтические злокачественные новообразования, карциномы (например, легких, печени, поджелудочной железы, яичников, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), меланому, миелоидные нарушения (например, миелолейкоз, множественную миелому и эритролейкоз), аденомы (например, ворсинчатую аденому ободочной кишки), саркомы (например, остеосаркому), аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы при отторжении трансплантатов органов.

Подробное описание изобретения

Как указано выше, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака.

Целый ряд подходящих противораковых средств, применяющихся в виде комбинации с терапевтическими средствами, применим для использования в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, такими как средства, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, рибозимы); полипептиды (например, ферменты); лекарственные средства; биологические миметики; алкалоиды; алкилирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны [например, ΓΡΝ-α и т.п.], интерлейкины [например, ГЬ-2, и т.п.] и т.п.); адаптивные иммунотерапевтические средства; гематопоэтические факторы роста; средства, которые индуцируют дифференциацию опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота и т.п.); реагенты генной терапии; реагенты антисмысловой терапии и нуклеотиды; противоопухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза и т.п. Многочисленные другие примеры химиотерапевтических соединений и противораковых средств, пригодных для комбинации с раскрытыми соединениями формулы (I) или (II), известны специалистам в данной области техники.

В предпочтительных вариантах осуществления противораковые средства для применения в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются только ими, лучевую терапию (например, V); ингибиторы киназы (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста [ЕСЕК.], ингибитор киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста [УЕСЕВ], ингибитор киназы рецептора фибробластного фактора роста [ЕСЕК], ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста [РОСЕВ] I и ингибиторы киназы Всг-ЛЫ, такие как 8ΤΊ-571, глеевек и гливек]); антисмысловые молекулы; антитела [например, герцептин и ритуксан]; антиэстрогены [например, ралоксифен и тамоксифен]; антиадрогены [например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглютетамид, кетоконазол и кортикостероиды]; ингибиторы циклооксигеназы 2 (СОХ-2) [например, целекоксиб, мелоксикам, N5-398 и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (^ЛГОк)]; лекарственные средства для химиотерапии рака [например, иринотекан (камптосар), СРТ-11, флударабин (флудара), дакарбазин (ОТЮ), дексаметазон, митоксантрон, милотарг, УР-16, цисплатин, 5-фторурацил, доксрубицин, таксотер или таксол]; клеточные сигнальные молекулы; керамиды и цитиокины; и стауроспорин и т.п.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения раковых заболеваний, включая гематопоэтические злокачественные новообразования, карциномы (например, легких, печени, поджелудочной железы, яичников, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки),

- 4 019951 меланому, миелоидные нарушения (например, миелолейкоз, множественную миелому и эритролейкоз), аденомы (например, ворсинчатую аденому ободочной кишки), саркомы (например, остеосаркому), аутоиммунные заболевания, аллергические реакции и синдромы при отторжении трансплантатов органов.

Ингибитор ΡΙΜ используется в настоящем изобретении для обозначения соединения, которое обладает значением 1С₅₀ для активности киназы ΡΙΜ, равным не более примерно 100 мкМ, и чаще - не более примерно 50 мкМ, полученным при исследованиях расходования при воздействии ΡΙΜ, описанных ниже в настоящем изобретении.

Термин алкил означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомы. Этот термин включает алкильные группы с линейной цепью, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т.п. Термин также включает обладающие разветвленной цепью изомеры линейных алкильных групп, включая, но не ограничиваясь только ими, следующие, приведенные в качестве примеров: -СН(СН_;), -СН(СНз)(СН2СНз), -СЩСНзСНзЬ -С(СНз)з, -С(СН2СНз)з, -СН2СН(СНз)2, -СН2СН(СНз)(СН2СНз), -СН2СН(СН2СНз)2, -СН2С(СНз)з, -СН2С(СН2СНз)з, -СН(СНз)СН(СНз)(СН2СНз), -СН2СН2СН(СНз)2, -СН2СН2СН(СНз)(СН2СНз), -СН2СН2СН(СН2СНз)2, -СН2СН2С(СНз)з, -СН2СН2С(СН2СНз)з, -СН(СНз)СН2СН(СНз)2, -СН(СНз)СН(СНз)СН(СНз)2,

-СН(СН₂СН_з)СН(СН_з)СН(СН_з)(СН₂СН_з) и др. Термин также включает циклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и такие кольца, замещенные обладающими линейной и разветвленной цепью алкильными группами, определенными выше. Таким образом, выражение алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода.

При использовании в настоящем изобретении низший алкил включает замещенные или незамещенные обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Типичные низшие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, неопентил, трифторметил, пентафторэтил и т.п. Низшие алкильные группы могут содержать заместители, такие как галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, нитро- и/или цианогруппы и т.п. Типичные галогензамещенные и гидроксизамещенные низшие алкилы включают хлорметил, трихлорметил, хлорэтил, гидроксиэтил и т.п. Другие подходящие замещенные низшие алкильные фрагменты включают, например, арилалкил, аминоалкил, аминоарилалкил, карбониламиноалкил, алкилкарбониламиноалкил, арилкарбониламиноалкил, арилалкилкарбониламиноалкил, аминоалкоксиалкил и ариламиноалкил.

Низшая алкоксигруппа при использовании в настоящем изобретении означает ΚΌ-, в которой К обозначает низший алкил. Типичные примеры низших алкоксигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, трет-бутоксигруппу, трифторметоксигруппу и т.п.

При использовании в настоящем изобретении термин галоген означает хлоридную, бромидную, фторидную и йодидную группы. Галогеналкил означает алкильный радикал, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов. Термин галоген низший алкил означает низший алкильный радикал, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов. Термин галогеналкоксигруппа означает алкоксильный радикал, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов. Термин галоген низшая алкоксигруппа означает низший алкоксильный радикал, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов.

Аминогруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΗ₂. Термин алкиламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΚΚ', в которой К и К' все независимо выбраны из группы, включающей водород и низший алкил. Термин ариламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΚΚ', в которой К обозначает арил и К' обозначает водород, низший алкил или арил. Термин арилалкиламиногруппа в настоящем изобретении означает группу -ΝΕΕ', в которой К обозначает арилнизший алкил и К' обозначает водород, низший алкил, арил или арил-низший алкил.

Термин алкоксиалкил означает группу -а1к|-0-а1к₂. в которой а1к, означает алкил или алкенил и а1к₂ означает алкил или алкенил. Термин низший алкоксиалкил означает алкоксиалкил, в котором а1к₁ означает низший алкил или низший алкенил, и а1к₂ означает низший алкил или низший алкенил. Термин арилоксиалкил означает группу -алкил-О-арил. Термин арилалкоксиалкил означает группу -алкиленил-О-арилалкил, в которой арилалкил означает арил-низший алкил.

Термин аминокарбонил в настоящем изобретении означает группу -Γ'(Ο)-ΝΗ_;. Замещенный аминокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(0)-NКК', когда К обозначает низший алкил и К' обозначает водород или низший алкил. В некоторых вариантах осуществления К и К¹ вместе с присоединенным к ним атомом N могут вместе образовать гетероциклоалкилкарбонильную группу. Термин ариламинокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(0)-NКК.', где К обозначает арил и К¹ обозначает водород, низший алкил или арил; арилалкиламинокарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(0)-NКК.', где К обозначает арил-низший алкил и К¹ обозначает водород, низший алкил, арил или арил-низший алкил.

Карбонил означает двухвалентную группу -С(О)-. Карбоксигруппа означает -С(=О)-ОН. Ал

- 5 019951 коксикарбонил означает сложный эфир -С(=О)-ОК, в котором К обозначает алкил. Низший алкоксикарбонил означает сложный эфир -С(=О)-ОК, в котором К обозначает низший алкил. Циклоалкилоксикарбонил означает -С(=О)-ОК, в котором К обозначает циклоалкил. Арилоксикарбонил означает С(=О)-ОК, в котором К обозначает арил. Гетероциклилоксикарбонил означает -С(=О)-ОК, в котором К обозначает гетероциклил.

Термин арилалкоксикарбонил в настоящем изобретении означает группу -С(О)-О-арилалкил, в которой арилалкил представляет собой арил-низший алкил.

Циклоалкил означает моно- или полициклический, гетероциклический или карбоциклический алкильный заместитель. Типичные циклоалкильные заместители содержат от 3 до 8 входящих в главную цепь (т.е. в кольцо) атомов, в которых каждый атом главной цепи является атомом углерода или гетероатомом. Термин гетероциклоалкил в настоящем изобретении означает циклоалкильные заместители, которые содержат в кольцевой структуре от 1 до 5 и чаще от 1 до 4 гетероатомов. Подходящими гетероатомами, использующимися в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, являются азот, кислород и сера. Типичные гетероциклоалкильные фрагменты включают, например, морфолиновую группу, пиперазинил, пиперидинил и т.п. Карбоциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, в которых все кольцевые атомы являются атомами углерода. При использовании в связи с циклоалкильными заместителями термин полициклический в настоящем изобретении означает конденсированные и неконденсированные циклоалкильные структуры.

Термин замещенный гетероцикл, или гетероциклическая группа, или гетероцикл при использовании в настоящем изобретении означает любое 3- или 4-членное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу; где 5-членное кольцо содержит 0-2 двойных связей и 6-членное кольцо содержит 0-3 двойных связей; где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены; где атомы азота и серы необязательно могут кватернизованы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из указанных выше гетероциклических колец сконденсировано с бензольным кольцом или другим 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, независимо определенным выше. Таким образом, термин гетероцикл включает кольца, в которых азот является гетероатомом, а также частично и полностью насыщенные кольца. Предпочтительные гетероциклы включают, например, диазепинил, пиррил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, пиразинил, пиперазинил, Ν-метилпиперазинил, азетидинил, Ν-метилазетидинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, триазолил и бензотиенил.

Гетероциклические фрагменты могут быть незамещенными или монозамещенными или дизамещенными различными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, оксогруппу (С=О), алкилиминогруппу (ΕΝ=, в которой К обозначает низший алкил или низшую алкоксигруппу), аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ациламиноалкил, алкоксигруппу, тиоалкоксигруппу, полиалкоксигруппу, низший алкил, циклоалкил или галогеналкил.

Гетероциклические группы могут быть присоединены в разных положениях, как это должно быть очевидно специалистам в области органической и медицинской химии в связи с раскрытием в настоящем изобретении.

где К обозначает Н или гетероциклический заместитель, описанный в настоящем изобретении.

Типичные гетероциклы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, фуранил, триазолил бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил,

- 6 019951 хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, индолил, нафтпиридинил, индазолил и хинолизинил.

Арил означает необязательно замещенные моноциклические и полициклические ароматические группы, содержащие в главной цепи от 3 до 14 атомов углерода и гетероатомов и включают карбоциклические арильные группы и гетероциклические арильные группы. Карбоциклические арильные группы представляют собой арильные группы, в которых все кольцевые атомы ароматического кольца являются атомами углерода. Термин гетероарил в настоящем изобретении означает арильные группы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов в качестве кольцевых атомов ароматического кольца, а остальные кольцевые атомы являются атомами углерода. При использовании в связи с арильными заместителями термин полициклический арил в настоящем изобретении означает конденсированные и неконденсированные циклические структуры, в которых по меньшей мере одна циклическая структура является ароматической, такой как, например, бензодиоксозоловая группа, которая содержит гетероциклическую структуру,

< сконденсированную с фенильной группой, т.е. ° , нафтил и т.п. Типичные арильные фрагменты, использующиеся в качестве заместителей в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают фенил, пиридил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиразинил, триазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, пуринил, нафтил, бензотиазолил, бензопиридил и бен зимидазолил и т.п.

Арилалкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Обычно арилалкильные группы, использующиеся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, содержат от 1 до 6 атомов углерода, включенных в алкильный фрагмент арилалкильной группы. Подходящие арилалкильные группы, использующиеся в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, бензил, пиколил и т.п.

Типичные гетероарильные группы включают, например, приведенные ниже. Эти гетероарильные группы могут быть дополнительно замещены и могут быть присоединены в разных положениях, как это должно быть очевидно специалистам в области органической и медицинской химии в связи с раскрытием в настоящем изобретении.

Типичные гетероарилы включают, например, имидазолил, пиридил, пиперазинил, азетидинил, тиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензотиазолил и бензоксазолил.

Необязательно замещенный или замещенный означает замещение водорода одним или большим количеством одновалентных или двухвалентных радикалов. Подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, сульфонил, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, низший алкил, галоген-низший алкил, низшую алкиламиногруппу, галоген-низшую алкиламиногруппу, низшую алкоксигруппу, галоген-низшую алкоксигруппу, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, арил и т.п.

Замещающая группа сама может быть замещенной. Заместителем замещающей группы может быть

- 7 019951 карбоксигруппа, галоген, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа, аминокарбонил, -БК, тиоамидная группа, -БО₃Н, -БО₂К или циклоалкил, в которых К обычно обозначает водород, гидроксигруппу или низший алкил.

Если замещенный заместитель включает группу, обладающую линейной цепью, то замещение может происходить внутри цепи (например, 2-гидроксипропил, 2-аминобутил и т.п.) или в конце цепи (например, 2-гидроксиэтил, 3-цианопропил и т.п.). Замещенные заместители могут представлять собой обладающую линейной цепью, разветвленную или циклическую группировку ковалентно связанных атомов углерода или гетероатомов.

Следует понимать, что приведенные выше определения не включают недопустимые схемы замещения (например, метил, замещенный 5 фторидными группами). Такие недопустимые схемы замещения хорошо известны специалисту в данной области техники.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формул (I) и (II) или их стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли любого из них могут испытывать таутомерные превращения и поэтому могут существовать в разных таутомерных формах, в которых протон одного атома молекулы перемещается к другому атому и химические связи между атомами молекулы соответствующим образом перестраиваются. См., например, Матей, Лйуаисей Отдашс Сйешщйу: Кеасйопк, Месйапщшк аий 81гис1игс5. Еоийй Εάίйои, Ιοίιη \УПеу & Бопк, р. 69-74 (1992). При использовании в настоящем изобретении термин таутомер означает соединения, образованные путем перемещения протона, и следует понимать, что все таутомерные формы, если они могут существовать, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формул (I) и (II) или их таутомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода. Такие асимметрично замещенные атомы углерода могут привести к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, существующим в энантиомерных, диастереоизомерных и других стереоизомерных формах, которые с помощью обозначений абсолютных стереохимических конфигураций можно обозначить как (К)- или (Б)-формы. Поэтому все такие возможные изомеры, отдельные стереоизомеры в их оптически чистых формах, их смеси, рацемические смеси (или рацематы), смеси диастереоизомеров, а также отдельные диастереоизомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Термины Б и К конфигурация при использовании в настоящем изобретении обладают значениями, определенными в публикации ГОРАС 1974 КЕСОММЕЦПАТЮЦБ ЕОК БЕСТЮЫ Ε, ΕυΝΏΑΜΕΝΤΑΕ БТЕКЕОСНЕМКТКУ, Риге Арр1. Сйеш. 45:13-30 (1976). Обозначения α и β используются для определения положений циклов в циклических соединениях. α-Положение в рассматриваемой плоскости является положением, в котором предпочтительный заместитель расположен в положении с меньшим номером. Заместители, расположенные с противоположной стороны рассматриваемой плоскости, отмечают символом β. Следует отметить, что эти обозначения отличаются от обозначений циклических стереоизомеров, для которых α означает ниже плоскости и обозначает абсолютную конфигурацию. Термины α- и β-конфигурация при использовании в настоящем изобретении обладают значениями, определенными в публикации Сйеш1са1 АЬ81тас18 ГОйех Ошйе-Аррепй1х IV (1987), ратадтарй 203.

При использовании в настоящем изобретении термин фармацевтически приемлемые соли означает соли нетоксичной кислоты или соли нетоксичного щелочно-земельного металла соединений формул (I) или (II). Эти соли можно получить ίη 8Йи при окончательном выделении и очистке соединений формул (I) или (II) или путем раздельных реакций основных или кислотных групп с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Типичные соли включают, но не ограничиваются только ими, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими реагентами, как низш. алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др. Таким образом получают растворимые или диспергирующиеся в воде или масле продукты.

Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Соли присоединения с основаниями можно получить ίη кйи при окончательном выделении и очистке соедине

- 8 019951 ний формулы (I) или путем раздельных реакций кислотных групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком или с первичным, вторичным или третичным органическим амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, содержащие катионы щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь только ими, соли аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и т.п. Другие типичные органические амины, применяющиеся для получения солей присоединения с основаниями, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.

Термин фармацевтически приемлемые пролекарства при использовании в настоящем изобретении означает такие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые с медицинской точки зрения применимы для взаимодействия с тканями человека и низших животных без проявления нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., характеризуются разумным соотношением польза/риск и эффективные для применения по назначению, а также, когда это возможно, цвиттерионные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Термин пролекарство означает соединения, которые быстро подвергаются превращению ίη νίνο и образуют исходные соединения указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение приведено в публикациях Т. Ηίβΐιοίιί апб V. 8!е11а, Рто-бтидк ак Νονοί Эсйусгу 8ук!етк, νοί. 14 οί 1Пс Л.С.8. 8утрокшт 8епс5. и Еб\\шб В. Восйе, еб., ВюгсуегбЫе Сагпегк ίη Эгид ОсНди. Лтепеап Рйаттасеи!1са1 Λδδοοίαΐίοη апб Ре^датοη Ргекк, 1987, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая соединения формул (I) или (II) или их таутомеры и стереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли могут подвергнуться преобразованиям ίη νίνο путем метаболизма в организме человека или животного или в клетке с образованием метаболитов. Термин метаболит при использовании в настоящем изобретении означает любое производное, образовавшееся в субъекте после введения исходного соединения. Производные могут образоваться из исходного соединения посредством различных биохимических превращений, происходящих в субъекте, таких как, например, окисление, восстановление, гидролиз или конъюгация, и включают, например, оксиды и деметилированные производные. Метаболиты соединения, соответствующего вариантам осуществления, можно идентифицировать по стандартным методикам, известным в данной области техники. См., например, Вег1оίίηί, С. е! а1., I. Меб. Сйет. 40:2011-2016 (1997); 8йап, Ό. е! а1., I. Рйатт. 8сг 86(7):765-767; Вадкйа^е К., Эгид Эст. Век. 54:220-230 (1995); Βο6οτ, Ν., Абνаηсек ίη Эгид Век. 75:224-331 (1984); Випбдаагб, Н., Эек1дп οί Ргобгидк (Е1кеу1ег Ргекк 1985); и ^а^кеη. ТК., ОсНди аоб АррИстОи οί Ргобгидк, Эгид ОсНди аоб Эсге^ртет (К^οдкдаа^б-^а^кеη е! а1., ебк., Наптооб Асабетю РиЬйкйегк, 1991). Термин рак означает раковые заболевания, которые можно эффективно лечить путем ингибирования киназы Р!М, включая, например, солидные раковые заболевания, такие как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, яичников, мочевого пузыря, молочной железы, предстательной железы или ободочной кишки), меланому, миелоидные нарушения (например, миелолейкоз, множественную миелому и эритролейкоз), аденомы (например, ворсинчатую аденому ободочной кишки) и саркомы (например, остеосаркому).

Способы получения соединений формул (I), (II) и синтетических промежуточных продуктов, использующихся в таких способах, подробно описанные ниже.

Методики синтеза.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам в данной области техники. Например, как показано на схеме 1, 4-хлор-3-нитропиридин можно ввести в реакцию с нуклеофильным реагентом и после восстановления нитрогруппы получить 4замещенный 3-аминопиридин I. Альтернативно, 3-бром-4-нитропиридин-№оксид можно ввести в реакцию с нуклеофильным реагентом и после восстановления нитрогруппы и Ν-оксида получить 3замещенный 4-аминопиридин II. Аминозамещенные пиридины I и II можно ацилировать карбоновыми кислотами с использованием реагентов сочетания или галогенангидридами кислот и получить 3,4дизамещенные пиридины III и IV. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие 3,4дизамещенные фенилы, можно получить по реакциям, аналогичным приведенным на схеме 1, с использованием 3-галоген-4-нитробензолов в качестве исходных веществ.

- 9 019951

С!

Схема 1

НИЯ

IV

Альтернативно, 3,4-дизамещенные пиридины, как показано на схеме 2, можно получить по реакции галогеннитронитропиридинов с бороновыми кислотами по реакции Судзуки с последующим восстановлением нитрогруппы и Ν-оксида получить аминозамещенные пиридины V и VII. Последующее ацилирование амина дает 3,4-дизамещенные пиридины VI и VIII. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие 3,4-дизамещенные фенилы, можно получить по реакциям, аналогичным приведенным на схеме 2, с использованием 3-галоген-4-нитробензолов в качестве исходных веществ.

Схема 2

2. Н₂, Ρά/С

1,КВ0₂Н или РВ(ОР')₂ реакция Судзуки

3. РСО_гН, реагенты сочетания

1. КВ0₂Н или КВ(ОР')_г реакция Судзуки

2. Н_г, Ρά/С

VII

ΝΗ₂ ³- ^КС0*^Н’ реагенты сочетания

Альтернативным образом, 3,4-дизамещенные пиридины можно получить, как показано на схеме 3. Образование бисаниона Ы-Вос-3-аминопиридина или Ы-пивалоил-3-аминопиридина и реакция с электрофильным реагентом дает 4-замещенный, защищенный по атому 3-Ν аминопиридин IX. Проводимое кислотой удаление защитной группы Вос или Ρίν и последующее ацилирование дают 3,4-дизамещенный пиридин X. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие 3,4-дизамещенные фенилы, можно получить по реакциям, аналогичным приведенным на схеме 3, с использованием соответствующим образом защищенных анилинов в качестве исходных веществ.

Схема 3

СЖ или Ρίν

1. БОА, Е“

ΝΗ-Κ 2. Н⁺

3. КСО₂Н,

IX реагенты сочетания

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие 5-замещенные 4аминоацилпиримидоны, такие как XII и XIII, можно получить, как показано на схеме 4. Нуклеофильное замещение или сочетание типа Судзуки с 5-бромцитозином с последующим Ν-ацилированием дает 5замещенные 4-аминоацилпиримидоны.

- 10 019951

N.. ,ΝΗ Υ о

Вг νη₂

Схема 4

1. ΝιιΗ, неразделенный

. КСО₂Н, !нты сочетания

Ии _н

V Ν,.ΝΗ О

Υ

О

XII

Ν. ,ΝΗ

Υ о

Вг νη₂ реакция Судзуки или Стилле

Аг/Не» νη₂

Ν_Χ.ΝΗ

Υ о

Аг/Не(

2. КСО₂Н, N К реагенты сочетания П

--------* Ν._ΝΗ О

Υ

О

XIII

Если амидный фрагмент замещенных пиридинов, бензолов или пиримидонов содержит галогенгетероарильную группу, то замещенные пиридины, бензолы или пиримидоны можно модифицировать, как показано на схеме 5. Связанные непосредственно с атомами углерода группы (В¹) можно присоединить к гетероарильной группе по реакциям Судзуки, Негиши, Гриньяра или другим методикам, в которых используются металлоорганические соединения. Альтернативно, содержащие азот, кислород, серу и углерод нуклеофилы можно присоединить к гетероарильной группе по стандартным методикам с использованием реакций ЗпАг или Бухвальда/Г артвига.

Схема 5

VII

I

IX

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы ίη νίίτο или ίη νίνο для подавления роста раковых клеток. Соединения можно применять по отдельности или в композициях вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители включают, например, технологические добавки и вещества, модифицирующие и улучшающие доставку лекарственного средства, такие как, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстроза, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воска, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или большего количества из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые инертные наполнители описаны в публикации Встшдоп'к Рйагтасси11са1 Баспсск, Маск РиЬ. Со., Νο\ν 1сг5су (1991), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Эффективные количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обычно представляют собой любые количества, достаточные для регистрируемого ингибирования активности Р1М, обнаруживаемого с помощью любой из методик исследования, описанных в настоящем изобретении, с по

- 11 019951 мощью других методик исследования активности киназы ΡΙΜ, известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники, или обнаруживаемого по подавлению или ослаблению симптомов рака.

Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителями с получением разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Однако следует понимать, что точная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного использующегося соединения, возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергающегося лечению. В каждом случае терапевтически эффективное количество можно легко определить с помощью стандартных исследований и на основании своей профессиональной подготовки решение принимает лечащий врач.

Для задач настоящего изобретения терапевтически эффективная доза обычно представляет собой полную суточную дозу, вводимую реципиенту в виде одной или разделенных доз в количествах, которые могут составлять, например, от 0,001 до 1000 мг/(кг массы тела) в сутки и более предпочтительно от 1,0 до 30 мг/(кг массы тела) в сутки. Разовая доза композиции может составлять доли таких количеств, так чтобы в сумме они образовывали суточную дозу.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, парентерально, сублингвально, с помощью аэрозоля или ингаляции спрея, ректально или местно в виде разовых доз композиций, при необходимости содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и растворители. Местное введение также может включать применение средств чрескожного введения, таких как чрескожные пластыри или устройства для ионофореза. Термин парентерально при использовании в настоящем изобретении включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции и вливание.

Препараты для инъекции, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекции, можно приготовить с использованием известных в данной области техники подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-пропандиоле. В число приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления средств для инъекции используют жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту.

Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно приготовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не оказывающим раздражающее воздействие инертным наполнителем, таким как масло какао или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре прямой кишки и поэтому плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарственное средство.

Твердые дозированные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение можно смешать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие твердые дозированные формы могут включать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, не являющиеся инертными разбавителями, например, смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут включать буферные агенты. Таблетки и пилюли также можно изготовить с энтеросолюбильными покрытиями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, которые могут содержать инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области техники, такие как воду. Такие композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в виде липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидов. Липосомы формируются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый и подвергающийся метаболизму липид, способный образовывать липосомы. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, в липосомной форме в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать стабилизаторы, консерванты, инертные наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), натуральные и синтетические. Методики приготовления липосом известны в данной области техники. См., например, публикацию Ргс5со11. Εά., МеШойк ίη Се11 Вю1оду, Уо1ите XIV, Асайетю Ргекк, №\ν Уогк, Ν.^., р. 33 с1 кед. (1976).

- 12 019951

Хотя соединения предпочтительных вариантов осуществления можно вводить в качестве единственного лекарственного средства, их также можно применять в комбинации с одним или большим количеством других средств, применяющихся для лечения рака. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в комбинации с известными лекарственными средствами и противораковыми средствами и комбинации соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с другими противораковыми средствами или химиотерапевтическими средствами входят в объем настоящего изобретения. Примеры таких средств приведены в публикации Сапсег Рппар1с5 аиб РтасИсе о£ Оисо1оду, ν.Τ. ЭссОа аиб 8. Не11таи (ебйога), 61и ебйюи (РеЬ. 15, 2001), ЫрршсоИ ^1Шат8 & ХУбкиъ РиЬНкйега. Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен быть способен определить, какие комбинации средств будут применимы в соответствии с характеристиками конкретных лекарственных средств и подвергающимся лечению раком. Такие противораковые средства включают, но не ограничиваются только ими, следующие: модуляторы эстрогенного рецептора, модуляторы андрогенного рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы пролиферации клеток и передачи сигналов жизнеспособности, средства, индуцирующие апоптоз, и средства, которые оказывают мешающее воздействие на ключевых стадиях клеточного цикла. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы совместно с лучевой терапией.

Поэтому в одном варианте осуществления соединения также применяются в комбинации с известными противораковыми средствами, включая, например, модуляторы эстрогенного рецептора, модуляторы андрогенного рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза.

Модуляторы эстрогенного рецептора представляют собой соединения, которые, независимо от механизма, могут препятствовать связыванию эстрогена с рецептором или ингибировать это связывание. Примеры модуляторов эстрогенного рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ353381, ЬУ117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенил] -2Н-1-бензопиран-3 -ил] фенил-2,2диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.

Модуляторы андрогенного рецептора представляют собой соединения, которые могут препятствовать связыванию андрогенов с андрогенным рецептором или ингибировать это связывание. Типичные примеры модуляторов андрогенного рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5 αредуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратеронацетат. Модуляторы ретиноидного рецептора представляют собой соединения, которые препятствуют связыванию ретиноидов с ретиноидным рецептором или ингибируют это связывание. Примеры модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, αдифторметилорнитин, ЬХ23-7553, транс-Х-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N4карбоксифенилретинамид.

Цитотоксические и/или цитостатические средства представляют собой соединения, которые могут вызывать гибель клеток или ингибировать пролиферацию клеток преимущественно путем непосредственного препятствования функционированию клеток или ингибирования митоза клеток или препятствования митозу, включая алкилирующие средства, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, соединения, вызывающие гипоксию, ингибиторы микротрубочек/средства, стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотических кинезинов, ингибиторы киназ, участвующих в прогрессировании митоза, антиметаболиты; модификаторы биологического ответа; гормональные/антигормональные лекарственные средства, факторы гематопоэтического роста, лекарственные средства, воздействующие на моноклональные антитела, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеосомы и ингибиторы убиквитинлигазы. Примеры цитотоксических средств включают, но не ограничиваются только ими, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, рамимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфантозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидийхлорид, пумитепу, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платину, бензилгуанин, глюфосфамид, СРХ100, (транс,транс,транс)-бис-мю-(гексан-1,6-диамин)-мю-[диамин-платина(11)]-бис[диамин(хлор)платина(11)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-дезамино-3'-морфолино-13дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3дезамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. \УО 00/50032). Типичным примером соединений, вызывающих гипоксию, является тирапазамин. Ингибиторы протеосомы включают, но не ограничиваются только ими, лактацистин и бортезомиб. Примеры ингибиторов микротрубочек/средств,

- 13 019951 стабилизирующих микротрубочки, включают паклитаксел, виндезинсульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси8'-норвинкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулинизетиноат, ауристатин, цематодин, КРК109881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,б-пентафтор-Ы-(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, М,М-диметил-Ь-валил-Ь-валил-Ы-метил-Ьвалил-Ь-пролил-Ь-пролин-трет-бутиламид, ΤΌΧ258, эпотилоны (см., например, патенты И8 № 6284781 и 6288237) и ВМ8188797. Типичные примеры ингибиторов топоизомеразы включают топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзо-бензилиденшартрезин, 9-метокси-Ы,Мдиметил-5-нитропиразоло[3,4,5-к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[йе]пирано[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, лутротекан, 7-[2-(К-изопропиламино)этил]-(208)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΙ1100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-дезоксиэтопозид, СБ331. N-[2(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Н-пиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9-[2-[№[2-(диметиламино)этил]-№метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексагидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-й)-1,3-диоксол-6-он, 2,3(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[с]-фенантридиний, 6,9-бис-[(2аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло[4,5,1'-йе]акридин-6-он, №[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, №(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид,

6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7Н-индено[2,1-с]хинолин-7-он и димесна. Примеры ингибиторов митотических кинезинов, таких как митотический кинезин К8Р человека, описаны в публикациях РСТ \\'О 01/30768 и \\'О 01/98278, \\Ό 03/050064 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/050122 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049527 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049,679 (19 июня 2003 г.), \\'О 03/049678 (19 июня 2003 г.) и \\'О 03/39460 (15 мая 2003 г.) и находящихся на рассмотрении заявках РСТ № И803/06403 (подана 4 марта 2003 г.), И803/15861 (подана 19 мая 2003 г.), И803/15810 (подана 19 мая 2003), И803/18482 (подана 12 июня 2003 г.) и И803/18694 (подана 12 июня 2003 г.). В вариантах осуществления ингибиторы митотических кинезинов включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы К8Р, ингибиторы МКЬР1, ингибиторы СЕ№-Е, ингибиторы МСАК, ингибиторы КЙТ4, ингибиторы МрйокрЫ и ингибиторы К.аЬ6К1ЕЬ.

Ингибиторы киназ, участвующих в прогрессировании митоза, включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы киназы аитота, ингибиторы Ро1о-подобных киназ (РЬК) (например, ингибиторы РЬК-1), ингибиторы ЬиЬ-1 и ингибиторы ЬиЬ-1К Антипролиферативные средства включают антисмысловые олигонуклеотиды РНК и ДНК, такие как 63139, ΘΌΝ698, К.УА8ККА.8, 6ЕМ231 и ΙΝΧ3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексед, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, №[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-№(3,4-дихлорфенил)мочевина, ^-[4-дезокси-4-[№-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Е-глицероВ-Е-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь][1,4]тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Е-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14окса-1,1-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-№-пальмитоил-1-В-О-арабинофуранозилцитозин и

3-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон. Примеры лекарственных средств, воздействующих на моноклональные антитела, включают такие лекарственные средства, которые содержат цитотоксические средства или радиоизотопы, присоединенные к моноклональным антителам, специфическим по отношению к раковым клеткам или клеткам-мишеням. Примеры включают, например, бекксар.

Ингибиторы НМ6-СоА редуктазы представляют собой ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилСоА редуктазы. Соединения, которые обладают ингибирующей активностью по отношению к НМ6-СоА редуктазе, можно легко идентифицировать с помощью анализов, хорошо известных в данной области техники, таких как описанные или цитированные в патенте И8 № 4231938 и \О 84/02131. Примеры ингибиторов НМ6-СоА редуктазы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваются только ими, ловастатин (мевакор®; см. патенты И8 № 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (зокор®; см. патенты И8 № 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (правахол®; см. патенты И8 № 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (лескол®; см. патенты И8 № 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896) и аторвастатин (липитор®; см. патенты И8 № 5273995, 4681893, 5489691 и 5342952). Структурные формулы этих и других ингибиторов НМ6-СоА редуктазы, которые можно использовать в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны на с. 87 публикации М. ¥а1раи1, С1ю1е51его1 Ьогееттд Огидк, С’НетМгу & 1ийи81гу, р. 85-89 (5 ЕеЬ. 1996) и в патентах И8 № 4782084 и 4885314. В одном варианте осуществления ингибитор НМ6-СоА редуктазы выбран из группы, включающей ловастатин или симвастатин.

Ингибиторы пренилпротеинтрансферазы представляют собой соединения, которые ингибируют

- 14 019951 любой фермент или любую комбинацию ферментов пренилпротеинтрансфераз, включая фарнезилпротеинтрансферазу (РРТаке), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (ССРТаке-!), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (ССРТаке-П, также называемую ВаЬ ССРТаке). Примеры соединений, ингибирующих пренилпротеинтрансферазу, включают (±)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил2(1Н)хинолинон, (-)-6-[амино(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)хинолинон, (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1 -метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3 -хлорфенил)-1 -метил-2(1Н)хинолинон,

5(8)-п-бутил-1-(2,3-диметилфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил-2-пиперазинон, (8)-1-(3-хлорфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил]-5-[2-(этансульфонил)метил]-2пиперазинон,

5(8)-п-бутил-1-(2-метилфенил)-4-[1-(4-цианобензил)-5-имидазолилметил]-2-пиперазинон,

-(3 -хлорфенил)-4-[1 -(4-цианобензил)-2-метил-5 -имидазолилметил] -2-пиперазинон, 1-(2,2-дифенилэтил)-3-[Ы-(1-(4-цианобензил)-1Н-имидазол-5-илэтил)карбамоил]пиперидин,

4-{-[4-гидроксиметил-4-(4-хлорпиридин-2-илметил)пиперидин-1 -илметил] -2-метилимидазол-1 илметил}бензонитрил,

4-{-5- [4-гидроксиметил-4 -(3 -хлорбензил)пиперидин-1 -илметил] -2 -метилимидазол-1 илметил}бензонитрил,

4-{3-[4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)бензил]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2Н-[1,2']бипиридин-5'-илметил)]-3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-{ 3-[4-(2-оксо-2Н-[1,2']бипиридин-5 '-илметил)] -3Н-имидазол-4-илметил}бензонитрил, 4-[3 -(2-оксо-1 -фенил-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-3Н-имидазол-4-илметил]бензонитрил,

18.19- дигидро-19-оксо-5Н,17Н-6,10:12,16-диметено-1Н-имидазо[4,3-

с][1,11,4]диоксаазациклононадецин-9-карбонитрил, (±)-19,20-дигидро-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-этено-6,10-метено-22Н-бензо[б]имидазо[4,3к][1,6,9,12]оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил,

19.20- дигидро-19-оксо-5Н,17Н-18,21-этано-6,10:12,16-диметено-22Н-имидазо[3,4Ь][1,8,11,14]оксатриазациклоэйкозин-9-карбонитрил, (±)-19,20-дигидро-3-метил-19-оксо-5Н-18,21-этано-12,14-этено-6,10-метено-22Нбензо [ά] имидазо [4,3-к][1,6,9,12] оксатриазациклооктадецин-9-карбонитрил.

Другие примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы приведены в следующих публикациях и патентах: \О 96/30343, \О 97/18813, \О 97/21701, \О 97/23478, \О 97/38665, \О 98/28980, \\Ό 98/29119, \\Ό 95/32987, патент И8 № 5420245, патент И8 № 5523430, патент И8 № 5532359, патент И8 № 5510510, патент И8 № 5589485, патент И8 № 5602098, публикация Европейского патента 0618221, публикация Европейского патента 0675112, публикация Европейского патента 0604181, публикация Европейского патента 0696593, \О 94/19357, \О 95/08542, \О 95/11917, \О 95/12612, \О 95/12572, \О 95/10514, патент И8 № 5661152, \О 95/10515, \О 95/10516, \О 95/24612, \О 95/34535, \О 95/25086, \О 96/05529, \О 96/06138, \О 96/06193, \О 96/16443, \О 96/21701, \О 96/21456, \О 96/22278, \О 96/24611, \О 96/24612, \О 96/05168, \О 96/05169, \О 96/00736, патент И8 № 5571792, \О 96/17861, \О 96/33159, \О 96/34850, \О 96/34851, \О 96/30017, \О 96/30018, \О 96/30362, \О 96/30363, \О 96/31111, \О 96/31477, \О 96/31478, \О 96/31501, \О 97/00252, \О 97/03047, \О 97/03050, \О 97/04785, \О 97/02920, \О 97/17070, \О 97/23478, \О 97/26246, \О 97/30053, \О 97/44350, \О 98/02436 и патент И8 № 5532359. Пример влияния ингибитора пренилпротеинтрансферазы на ангиогенез см. в публикации Еигореап 1. οί Сапсег 35(9):1394-1401 (1999).

Ингибиторы ангиогенеза представляют собой соединения, которые, независимо от механизма, могут ингибировать образование новых кровеносных сосудов. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов тирозинкиназы Р11-1 (УЕСРК1) и Нк-1/ΚΌΚ (УЕСРК2), ингибиторы эпидермального, фибробластного или тромбоцитарного факторов роста, ингибиторы ММР (матричной металлопротеазы), блокаторы интегрина, ингибиторы интерферона-альфа, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (ΓΝΑ8 89:7384 (1992); ЖС1 69:475 (1982); Атсй. ОрЫЬа1то1. 108:573 (1990); АпаР Вес, (238):68 (1994); РЕВ8 ЬеИеге 572:83 (1995); С1ш, Оййор. 313:76 (1995); 1. Мо1. ЕпбосппоР 16:107 (1996); 1рп. 1. РЬагтасо1. 75:105 (1997); Сапсег Век. 57:1625 (1997); Се11 93:705 (1998); 1пЙ. 1. Мо1. Меб. 2:715 (1998); 1. Вю1. Сйет. 274:9116 (1999)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбкосиамидотриазол, комбретастатин А4, скваламин, 6-О-хлорацетилкарбонил-фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Регпапбех е1 а1., 1. ЬаЬ. Ο1ίπ. Меб. 105:141-145 (1985)), и антитела

- 15 019951 к УЕСЕ (см. №11игс В1о1есйпо1о§у, 17:963-968 (ОсЮЬег 1999); К1т е1 а1., №11игс. 362:841-844 (1993); АО 00/44777 и АО 00/61186). Другие лекарственные средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез и также могут применяться в комбинации с соединениями предпочтительных вариантов осуществления, включают средства, которые модулируют или ингибируют системы коагуляции и фибринолизиса (см. обзор в публикации Сйп. СИет. Ьа. Меб. 38:619-692 (2000)). Примеры таких средств, которые модулируют или ингибируют пути коагуляции и фибринолизиса, включают, но не ограничиваются только ими, гепарин (см. ТИготЬ. Наето51. 50:10-23 (1998)), обладающие низкой молекулярной массой гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы и (также известные как ингибиторы активного тромбина, активирумые ингибитором фибринолизиса [ТАЕ1а]) (см. ТИготЬо818 Кез. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы ТАЕ1а описаны в публикации РСТ АО 03/013526 и И8 8ег. №. 60/349925 (поданной 18 января 2002 г.). Предпочтительные варианты осуществления также включают комбинации соединений предпочтительных вариантов осуществления с Ν8ΑΙΌ, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2 (обычно определяющиеся как такие, для которых специфичность ингибирования СОХ-2 превышает специфичность ингибирования СОХ-1 не менее чем примерно в 100 раз по данным определения по отношению значений 1С₅₀ для СОХ-2 и СОХ-1, определенных путем исследований клеток или микросом). Такие соединения включают, но не ограничиваются только ими, раскрытые в патенте И8 № 5474995, выданном 12 декабря 1995 г., патенте И8 № 5861419, выданном 19 января 1999 г., патенте И8 № 6001843, выданном 14 декабря 1999 г., патенте И8 № 6020343, выданном 1 февраля 2000 г., патенте И8 № 5409944, выданном 25 апреля 1995 г., патенте И8 № 5436265, выданном 25 июля 1995 г., патенте И8 № 5536752, выданном 16 июля 1996 г., патенте И8 № 5550142, выданном 27 августа 1996 г., патенте И8 № 5604260, выданном 18 февраля 1997 г., патенте И8 № 5698584, выданном 16 декабря 1997 г., патенте И8 № 5710140, выданном 20 января 1998 г., АО 94/15932, опубликованной 21 июля 1994 г., патенте И8 № 5344991, выданном 6 июня 1994 г., патенте И8 № 5134142, выданном 28 июля 1992 г., патенте И8 № 5380738, выданном 10 января 1995 г., патенте И8 № 5393790, выданном 20 февраля 1995 г., патенте И8 № 5466823, выданном 14 ноября 1995 г., патенте И8 № 5633272, выданном 27 мая 1997 г., и патенте И8 № 5932598, выданном 3 августа 1999 г., которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Типичные ингибиторы СОХ-2, которые применимы в способах предпочтительных вариантов осуществления, включают 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5Н)-фуранон и 5-хлор-3-(4метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин. Соединения, которые описаны как специфические ингибиторы СОХ-2 и поэтому применимы в предпочтительных вариантах осуществления, и методики их синтеза приведены в следующих патентах, находящихся на рассмотрении заявках и публикациях, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки: АО 94/15932, опубликованной 21 июля 1994 г., патенте И8 № 5344991, выданном 6 июня 1994 г., патенте И8 № 5134142, выданном 28 июля 1992 г., патенте И8 № 5380738, выданном 10 января 1995 г., патенте И8 № 5393790, выданном 20 февраля 1995 г., патенте И8 № 5466823, выданном 14 ноября 1995 г., патенте И8 № 5633272, выданном 27 мая 1997 г., патенте И8 № 5932598, выданном 3 августа 1999 г., патенте И8 № 5474995, выданном 12 декабря 1995 г., патенте И8 № 5861419, выданном 19 января 1999 г., патенте И8 № 6001843, выданном 14 декабря 1999 г., патенте И8 № 6020343, выданном 1 февраля 2000 г., патенте И8 № 5409944, выданном 25 апреля 1995 г., патенте И8 № 5436265, выданном 25 июля 1995 г., патенте И8 № 5536752, выданном 16 июля 1996 г., патенте И8 № 5550142, выданном 27 августа 1996 г., патенте И8 № 5604260, выданном 18 февраля 1997 г., патенте И8 № 5698584, выданном 16 декабря 1997 г., и патенте И8 № 5710140, выданном 20 января 1998 г. Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не ограничиваются только ими, эндостатин, украин, ранпирназ, ΙΜ862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилидинаналин, 5-амино-1-[[3,5дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, СМ101, скваламин, комбретастатин, КР14610, ΝΧ31838, сульфированный фосфат маннопентаозы, 7,7-(карбонил-бис-[имино-Ы-метил4,2-пирролокарбонилимино-[№метил-4,2-пиррол]карбонилимино] -бис-( 1,3-нафталиндисульфонат) и 3 [(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен] -2-индолинон (8И5416).

Средства, которые оказывают мешающее воздействие на ключевых стадиях клеточного цикла, представляют собой соединения, которые могут ингибировать протеинкиназы, которые передают сигналы на ключевых стадиях клеточного цикла, тем самым сенсибилизируя раковые клетки по отношению к средствам, повреждающим ДНК. Такие средства включают ингибиторы АТК, АТМ, киназ СИк1 и СИк2 и ингибиторы киназы сбк и сбс и их предпочтительными примерами являются 7-гидроксистауроспорин, флавопиридол, СУС202 (циклацел) и ВМ8-387032.

Ингибиторы пролиферации клеток и передачи сигналов жизнеспособности могут представлять собой фармацевтические средства, которые могут ингибировать рецепторы поверхностей клеток и передачу каскадов сигналов в прямом направлении от этих рецепторов поверхностей клеток. Такие средства включают ингибиторы ингибиторов ЕСЕК (например, гефитиниб и эрлотиниб), ингибиторы ЕКВ-2 (например, трастузумаб), ингибиторы 1СЕК, ингибиторы цитокиновых рецепторов, ингибиторы МЕТ, ингибиторы Р13К (например, ЬУ294002), серин/треонинкиназ (включая, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы Ак1, такие как описанные в АО 02/083064, АО 02/083139, АО 02/083140 и АО 02/083138), ингибиторы киназы КаЕ (например, ВАУ-43-9006), ингибиторы МЕК (например, С1-1040 и РИ-098059) и

- 16 019951 ингибиторы тТОВ (например, \Ууе111 ССТ-779). Такие средства включают небольшие молекулыингибиторы и антагонисты антител.

Средства, индуцирующие апоптоз, включают активаторы рецепторов группы ΤΝΕ (включая рецепторы ТВАШ).

В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения типичные средства, применимые в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, для лечения рака, включают, например, иринотекан, топотекан, гемцитабин, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, таксаны, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоиды барвинка, иматиниб (глеевек), антрациклины, ритуксимаб, трастузумаб, а также другие противораковые химиотерапевтические средства.

Указанные выше соединения, применяющиеся в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно использовать в терапевтических количествах, как это указано в публикации Р11у51С1ап5' Эекк ВеГегепсе (РЭВ) 47111 Εάίΐίοη (1993), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, или в таких терапевтически применимых количествах, которые должны быть известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и другие противораковые средства можно вводить в рекомендованной максимальной клинической дозировке или в меньших дозах. Величины доз активных соединений в композициях предпочтительных вариантов осуществления могут меняться так, чтобы обеспечить необходимое терапевтическое воздействие в соответствии с путем введения, тяжестью заболевания и реакцией пациента. Комбинацию можно вводить в виде отдельных композиций или в виде разовой дозированной формы, содержащей оба средства. При введении в виде комбинации лекарственные средства можно приготовить в виде отдельных композиций, которые вводят одновременно или в разные моменты времени, или лекарственные средства можно вводить в виде одной композиции.

Антиэстрогены, такие как тамоксифен, подавляют рост рака молочной железы, вызывая остановку клеточного цикла, для которой необходимо воздействие ингибитора ρ27Κίρ клеточного цикла. Недавно показано, что активация пути киназы Вак-ВаГ-МАР меняет состояние фосфорилирования ρ27Κίρ, так что ослабляется его ингибирующее воздействие при остановке клеточного цикла, что способствует резистентности к антиэстрогенам (Όοηονηη е! а1., 1. ΒίοΙ. Сйет. 276:40888, 2001). Как показано в публикации Эопоуап е! а1., ингибирование сигнального пути МАРК путем лечения ингибитором МЕК меняет состояние фосфорилирования р27 в случае стойких к гормону линий клеток рака молочной железы и тем самым восстанавливает чувствительность к гормону. В соответствии с этим в одном варианте осуществления соединения формул (I) и (II) можно использовать для лечения зависящих от гормонов типов рака, таких как рак молочной и предстательной железы, путем устранения стойкости к гормонам, обычно наблюдающейся для этих типов рака при использовании обычных противораковых средств.

При раковых заболеваниях крови, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ), транслокация хромосом ответственна за конститутивно активированную ВСВ-АЬ1 тирозинкиназу. Страдающие этими заболеваниями пациенты реагируют на глеевек, небольшую молекулу - ингибитор тирозинкиназы, вследствие ингибирования активности киназы АЫ. Однако на прогрессирующей стадии заболевания многие пациенты сначала реагируют на глеевек, но затем происходит рецидив вследствие приводящих к резистентности мутаций в домене киназы АЬ 1. Исследования ίη νίΐτο показали, что для оказания воздействия ВСК-АЬ1 использует пути киназы Вак-ВаГ. Кроме того, ингибирование на том же пути более одной киназы приводит к дополнительной защите от мутаций, приводящих к резистентности. В соответствии с этим в другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формул (I) и (II) применяют в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным средством, таким как глеевек, для лечения раковых заболеваний крови, таких как хронический миелолейкоз (ХМЛ), с целью обращения или предупреждения резистентности по меньшей мере к одному дополнительному средству.

Настоящее изобретение будет легче понять с использованием приведенных ниже примеров, которые представлены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Типичные боковые цепи для использования в соединениях в последующих примерах обычно можно получить по следующим методикам.

Примеры

В приведенных ниже примерах соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, синтезировали по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.

Соединения и/или промежуточные продукты характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \Уа1егк МШешит с модулем разделения 2695 (^111310, МА). Использовали аналитические колонки с обращенной фазой Рйемтепех Ьипа С18 -5 мкм, 4,6x50 мм, выпускающиеся фирмой АШесй (ЭеегПеИ. Ш). Использовали элюирование в градиентном режиме (скорость потока 2,5 мл/мин), обычно начиная от смеси 5% ацетонитрил/95% вода и заканчивая 100% ацетонитрилом, в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФК). Соединения детектировали по поглощению в ультрафиолетовой (УФ)

- 17 019951 области спектра при длине волны 220 или 254 нм. Использовали растворители для ВЭЖХ, выпускающиеся фирмами ВигФск апб .Таскзоп (Мизкедап, МО или Е18кег 8с1сп(1Пс (РШзЬигдк, РА).

В некоторых случаях чистоту определяли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием стеклянных или пластмассовых пластин, покрытых силикагелем, таких как, например, гибкие пластины Вакег-Е1ех 8Шса Се1 1В2-Е. Данные ТСХ легко получали путем визуального детектирования при ультрафиолетовом освещении или путем использования хорошо известной методики окрашивания парами йода или различных других методик окрашивания.

Масс-спектрометрические исследования проводили на одном из трех приборов для ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектроскопия): νπ^Γδ 8уз1ет (АШаисе НТ ВЭЖХ и Мкготазз ΖΡ массспектрометр; колонка: Есйрзе ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% (или 35-95%, или 6595% или 95-95%) ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% ТФК в течение 4 мин; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 200-1500; разность потенциалов на конусе 20 В; температура колонки 40°С), или Vаΐе^з 8уз1ет (АС’РЫТУ ИРЬС зуз1ет и ΖΡ 2000 зуз1ет; колонка: АСРЫТУ ИРЬС Н55-С18, 1,8 мкм, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% (или 35-95%, или 65-95% или 95-95%) ацетонитрил в воде с добавлением 0,05% ТФК в течение 1,3 мин; скорость потока 1,2 мл/мин; диапазон молекулярных масс 150-850; потенциалов на конусе 20 В; температура колонки 50°С) или Не\\!е11 Раскагб 8уз1ет (8епез 1100 ВЭЖХ; колонка: Ескрзе ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; градиентный режим: 5-95% ацетонитрил в воде с прибавлением 0,05% ТФК в течение 4 мин; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярных масс 150-850; разность потенциалов на конусе 50 В; температура колонки 30°С). Все приведенные массы относятся к протонированным исходным ионам.

Исследования с помощью ГХ (газовая хроматография)/МС (масс-спектрометрия) проводили на приборе Не\у1е11 Раскагб (НР6890 8епез газовый хроматограф с селективным по массе детектором 5973; инжектируемый объем: 1 мкл; начальная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время линейного повышения: 20 мин; скорость потока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, Мобе1 Νο. НР 190915-443, размеры: 30,0x25x0,25 м).

Исследования с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили для некоторых соединений на приборе УапагИ 300 МГц ЯМР (Ра1о А11о. СА). В качестве стандарта использовали триметилсилан или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений исследовали при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы повысить растворимость образца.

Чистоту некоторых соединений исследовали с помощью элементного анализа (Резей Лпа1у11с5, Тисзоп, АΖ).

Температуры плавления определяли на приборе ЬаЬогаЮгу Эеу1сез Ме1-Тетр (НоШз1оп, МА).

Препаративные разделения проводили с помощью хроматографической системы Е1аз11 40 и КР-511, 60А (Вю!аде, Скаг1ойезуШе, УА) или с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля (230-400 меш) в качестве насадки, или с помощью ВЭЖХ с использованием νπ^Γδ 2767 5атр1е Мападег, С-18 колонки с обращенной фазой, 30x50 мм, скорость потока 75 мл/мин. Типичными растворителями, использованными для системы Е1азй 40 Вю1аде и флэш-хроматографии, являлись дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный раствор аммиака (или гидроксид аммония) и триэтиламин. Типичными растворителями, использованными для ВЭЖХ с обращенной фазой, являлись ацетонитрил в разных концентрациях и вода с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты.

Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящем изобретении могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.

Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, представленными в настоящем изобретении для иллюстрации, а включает все его формы, соответствующие объему приведенного выше описания.

В примерах, приведенных ниже, а также во всем настоящем изобретении представленные ниже аббревиатуры обладают указанными значениями. Термины, для которых не приведены определения, обладают общепринятыми значениями.

- 18 019951

Аббревиатуры.

ДАСТ	(диэтиламино)трифторид серы
ДХМ	дихлорметан
ДИЭА	диизопропилэтиламин
ДМА	диметилацетамид
ДМАП	4-диметиламинопиридин
ДМЭ	1,2-диметоксиэтан
ДМФ	Ν,Ν-диметилформамид
ΏΡΡΡ	1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
эдх	этилдиметил аминопропилазодикарбоксилатгидрохлорид
ЕЮАс	этилацетат
ЕЮН	этанол
НОАТ	гидроксиазабензотриазол
МеСИ	ацетонитрил
МеОН	метанол
Να2003	карбонат натрия
ΝαΗΟΟ3	бикарбонат натрия
ΝΒ8	Ν-бромсукцинимид

ΝΜΡ	М-метил-2-пирролидон
КТ	комнатная температура
ТОМ8С1	трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЭА	триэтиламин
ТГФ	тетрагидрофуран
нас.	насыщенный

Пример 1.

Синтез 3 -нитро-4-(пиперидин-1 -ил)пиридина

Раствор 4-хлор-3-нитропиридина (1,0 экв.) и пиперидина (2,0 экв.) в этаноле при концентрации 0,5 М перемешивали при КТ в течение 48 ч, затем этанол удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению между ЕЮАс (300 мл) и №₂СО_3н|,_|с1 (75 мл), затем промывали с помощью Н₂О (50 мл) и №1С1_Н|,_|с1 (50 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме и получали 3-нитро4-(пиперидин-1-ил)пиридин (95%).

ЖХМС (т/ζ): 207,7 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,60 мин.

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 8,80 (₈, 1Н), 8,31 (ά, 1=5,7, 1Н), 6,84 (ά, 1=6,3, 1Н), 3,18-3,21 (т, 4Н), 1,64-1,78 (т, 6Н).

Пример 2.

Синтез трет-бутил-1-(3 -нитропиридин-4 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, 3-Ы-Восаминопиперидина и диизопропилэтиламина, получали трет-бутил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамат (89%).

ЖХМС (т/ζ): 323,1 (МН⁴); ЖХ К<=2,13 мин.

- 19 019951

Пример з.

Синтез (К)-трет-бутил-1-(з-нитропиридин-4-ил)пиперидин-Э-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-Э-нитропиридина, (К)-Э-№Восаминопиперидина и диизопропилэтиламина, получали (К)-трет-бутил-1-(Э-нитропиридин-4ил)пиперидин-з-илкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): Э2з,1 (МН⁴); ЖХ К₄=2,1Э мин.

Пример 4.

Синтез (8)-трет-бутил-1 -(з -нитропиридин-4-ил)пиперидин-з -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-Э-нитропиридина, (8)-Э-№Восаминопиперидина и диизопропилэтиламина, получали (8)-трет-бутил-1-(Э-нитропиридин-4ил)пиперидин-з-илкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): Э2з,1 (МН⁴); ЖХ К₄=2,1Э мин.

Пример 5.

Синтез трет-бутил-( 1-(з -нитропиридин-4 -ил)пиперидин-з -ил)матилкарбамата

К1НВос

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-з-нитропиридина, третбутилпиперидин-з-илметилкарбамата и диизопропилэтиламина, получали трет-бутил-(1-(знитропиридин-4-ил)пиперидин-з -ил)метилкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): ззб,9 (МН⁴); ЖХ К. 2.27 мин.

Ή ЯМР (СБС1з): δ 8,80 (8, 1Н), 8,зз (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,85 (ά, Э=6,Э Гц, 1Н), 4,6Э (Ь8, 1Н), з,28-Э,46 (т, 2Н), 2,89-з,15 (т, зН), 2,69-2,86 (т, 1Н), 1,55-1,99 (т, 5Н), 1,45 (8, 9Н).

Пример 6.

Синтез 1 -(з -нитропиридин-4-ил)пиперазина

По методике, приведенной в примере 1, используя 1 экв. 4-хлор-з-нитропиридина и 10 экв. пиперазина, получали трет-бутил-1-(Э-нитропиридин-4-ил)пиперазин (99%).

ЖХМС (т/ζ): 208,6 (МН⁴); ЖХ К. 0.42 мин.

Ή ЯМР (СБС1_з): δ 8,8з (8, 1Н), 8,Э7 (ά, 1=6,0, 1Н), 6,85 (ά, 1=6,0, 1Н), з,20-з,2з (т, 4Н), з,00-з,0з (т, 4Н).

Пример 7.

Синтез трет-бутил-1-(2-нитрофенил)пиперидин-Э-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитробензол (1,0 экв.), β-Ν-Вос-аминопиперидин (1,0 экв.) и ДИЭА (2,0 экв.) в ЕЮН нагревали при 50°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-1-(2нитрофенил)пиперидин-Э-илкарбамат (85%).

ЖХМС (т/ζ): Э22,2 (МН⁴); ЖХ К₁=з,2Э мин.

- 20 019951

Пример 8.

Синтез трет-бутил-1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитробензол (1,0 экв.), 4-№Вос-аминопиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ЕЮН нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-1-(2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (100%).

ЖХМС (т/ζ): 322,2 (МН⁴); ЖХ Β_ί=3,15 мин.

Пример 9.

Синтез трет-бутил-4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитробензол (1,0 экв.), 1-Вос-пиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ЕЮН нагревали при 55°С в течение 72 ч и получали трет-бутил-4-(2нитрофенил)пиперазин-1 -карбоксилат (100%).

ЖХМС (т/ζ): 308,1 (МН⁴); ЖХ В₄=3,25 мин.

Пример 10.

Синтез трет-бутил-1-(3 -нитропиридин-2 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя 2-хлор-3-нитропиридин (1,0 экв.), 3-№Восаминопиперидин (1,2 экв.) и ДИЭА (2,0 экв.), получали трет-бутил-1-(3-нитропиридин-2-ил)пиперидин3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 323,2 (МН⁴); ЖХ В₄=3,00 мин.

Пример 11.

Синтез ^№диметил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-4-амина

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-диметиламинопиперидин, получали Ν,Νдиметил-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-4-амин.

ЖХМС (т/ζ): 251,2 (МН⁴).

Пример 12.

Синтез 8-(3-нитропиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана

По методике, приведенной в примере 1, используя 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан, получали 8-(3нитропиридин-4-ил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан.

ЖХМС (т/ζ): 266,2 (МН⁴).

- 21 019951

Пример 13.

Синтез трет-бутил-4-(3-нитропиридин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, используя 1-Вос-гомопиперазин, получали трет-бутил-4-(3нитропиридин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 293,3 (МН⁺).

Пример 14.

Синтез Ν¹ ,Ν¹ /²-триметил-А-(3 -нитропиридин-4-ил)этан-1,2-диамина

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитропиридин (1,0 экв.), Ν',Ν',Ν²триметилэтан-1,2-диамин (2,0 экв.) и ДИЭА (2,0 экв.) в ЕЮН, получали №,№,А-триметил-А-(3нитропиридин-4-ил)этан-1,2-диамин, который концентрировали и использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 225,1 (МН⁺); ЖХ К=0,574 мин.

Пример 15.

Синтез трет-бутил-1-(3 -нитропиридин-4 -ил)пирролидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитропиридин бутилпирролидин-3-илкарбамат (2,0 экв.) и ДИЭА (2,0 экв.) в ЕЮН, получали нитропиридин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 309,1 (МН⁺); ЖХ К=1,922 мин.

(1,0 экв.), треттрет-бутил-1-(3Пример 16.

Синтез (К)-трет-бутил-[1-(3-нитропиридин-4-ил)пирролидин-2-ил]метилкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитропиридин (1,0 экв.), (К)пирролидин-2-илметанамин (2,0 экв.) и ДИЭА (2,0 экв.) в ЕЮН, получали (К)-трет-бутил-[1-(3нитропиридин-4-ил)пирролидин-2-ил]метилкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 323,1 (МН⁺); ЖХ К₄=1,855 мин.

Пример 17.

Синтез 2-хлор-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)пиримидина

По методике, приведенной в примере 1, 2,4-дихлор-5-нитропиримидин (1,0 экв.) и пиперидин (2,0 экв.) в ЕЮН выдерживали при температуре от 0°С до КТ и после промывания 1 М раствором лимонной кислоты и 1 М раствором НС1 (для удаления примеси бис-продукта) получали 2-хлор-5-нитро-4(пиперидин-1-ил)пиримидин (67%).

ЖХМС (т/ζ): 242,9 (МН⁺); ЖХ К 4,09 мин.

- 22 019951

Пример 18.

Синтез трет-бутил-1-(3-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 2,6-дифторнитробензола, 4-(АВосамино)пиперидина и ТЭА в ΕΐΟΗ, получали трет-бутил-1-(3-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 340,1 (МН⁴); ЖХ К_±=3,30 мин.

Пример 19.

Синтез трет-бутил-1-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 1,3-дифтор-4-нитробензола, 4-(АВосамино)пиперидина и ТЭА, получали трет-бутил-1-(5-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 340,1 (МН⁴); ЖХ К=3,24 мин.

Пример 20.

Синтез трет-бутил-1-(4-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 2,5-дифторнитробензол (1,0 экв.), 4-(АВосамино)пиперидин (1,4 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение ночи и получали трет-бутил-1(4-фтор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 340,1 (МН⁴); ЖХ К<=3,28 мин.

Пример 21.

Синтез трет-бутил-1-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитробензофенон (1,0 экв.), 3-(№Восамино)пиперидин (1,1 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ΝΜΡ, получали трет-бутил-1-(4-бензоил-2нитрофенил)пиперидин-3 -илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 426,2 (МН⁴); ЖХ К₁=3,49 мин.

Пример 22.

Синтез трет-бутил-1-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитробензофенон (1,0 экв.), 4-(АВос

- 23 019951 амино)пиперидин (1,1 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ΝΜΡ, получали трет-бутил-1-(4-бензоил-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 426,2 (МН⁴); ЖХ В₃=3,46 мин.

Пример 23.

Синтез трет-бутил-4-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, используя 4-хлор-3-нитробензофенон (1,0 экв.), 1-Воспиперазин (1,1 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ΝΜΡ, получали трет-бутил-4-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперазин1-карбоксилат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 412,2 (МН⁴); ЖХ В₃=3,59 мин.

Пример 24.

Синтез трет-бутил-4-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроацетофенон (1,0 экв.), 1-Вос-пиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение ночи и получали трет-бутил-4-(4-ацетил-2нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 350,1 (МН⁴); ЖХ В₄=3,06 мин.

Пример 25.

Синтез трет-бутил-1-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроацетофенон (1,0 экв.), 4-(№Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение ночи и получали трет-бутил-1(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 364,1 (МН⁴); ЖХ .-2,99 мин.

Пример 26.

Синтез трет-бутил-1-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроацетофенон (1,0 экв.), 3-(№Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение ночи и получали трет-бутил-1(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 364,1 (МН⁴); ЖХ В₄=3,03 мин.

- 24 019951

Пример 27.

Синтез трет-бутил-1-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроанизол (1,0 экв.), ./-(Ν-Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 72 ч и получали трет-бутил-1(4-метокси-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат (50%).

ЖХМС (т/ζ): 352,1 (МН⁺); ЖХ К=3,27 мин.

Пример 28.

Синтез трет-бутил-1-(4-метокси-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроанизол (1,0 экв.), 4-(№Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 60°С в течение 72 ч и получали трет-бутил-1(4-метокси-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (75%).

ЖХМС (т/ζ): 352,1 (МН⁺); ЖХ К=3,22 мин.

Пример 29.

Синтез трет-бутил-4-(4-метокси-2-нитрофенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитроанизол (1,0 экв.), 1-Вос-пиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) в ΝΜΡ нагревали при 100°С в течение 16 ч и получали трет-бутил-4-(4-метокси-2нитрофенил)пиперазин-1 -карбоксилат (50%).

ЖХМС (т/ζ): 338,2 (МН⁺); ЖХ £₄=3,37 мин.

Пример 30.

Синтез трет-бутил-4-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-1-фтор-2-нитробензола, 1-Воспиперазина и ТЭА, получали трет-бутил-4-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 342,0 (МН⁺); ЖХ £₄=3,50 мин.

Пример 31.

Синтез трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-1-фтор-2-нитробензола, 4-Ν

- 25 019951

Вос-аминопиперидина и ТЭА, получали трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 356,1 (МН⁺); ЖХ В₄=3,43 мин.

Пример 32.

Синтез трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-1-фтор-2-нитробензола, 3-(ΝВос-амино)пиперидина и ТЭА, получали трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 356,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,47 мин.

Пример 33.

Синтез трет-бутил-4-(4-метил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 4-фтор-3-нитротолуол (1,0 экв.), 1-Вос-пиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 322,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,46 мин.

Пример 34.

Синтез трет-бутил-1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата трет-бутил-4-(4-метил-2-

По методике, приведенной в примере 1, 4-фтор-3-нитротолуол амино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч (4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (87%).

ЖХМС (т/ζ): 336,1 (МН⁺); ЖХ В₄=3,32 мин.

Пример 35.

Синтез трет-бутил-1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

л. ,ΝΗΒοο (1,0 экв.), 4-(АВосполучали трет-бутил-1-

По методике, приведенной в примере 1, 4-фтор-3-нитротолуол (1,0 экв.), 3-(АВосамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-1(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат (87%).

ЖХМС (т/ζ): 336,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,41 мин.

- 26 019951

Пример 36.

Синтез трет-бутил-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (1,0 экв.), 3-(ΝВос-амино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 1 ч и получали третбутил- 1 -(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-3 -илкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 390,1 (МН⁺); ЖХ К₄=3,58 мин.

Пример 37.

Синтез трет-бутил-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (1,0 экв.), 4-(ΝВос-амино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 1 ч и получали третбутил-1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 390,1 (МН⁺); ЖХ К₄=3,51 мин.

Пример 38.

Синтез трет-бутил-4-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (1,0 экв.), 1-Воспиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 1 ч и получали трет-бутил-4-(2-нитро4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 376,1 (МН⁺); ЖХ К₄=3,58 мин.

Пример 39.

Синтез трет-бутил-4-(5-метил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 3-фтор-4-нитротолуол (1,0 экв.), 1-Вос-пиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-4-(5-метил-2нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 322,1 (МН⁺); ЖХ К=3,43 мин.

Пример 40.

Синтез трет-бутил-1-(5-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 3-фтор-4-нитротолуол (1,0 экв.), 4-(№Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-1- 27 019951 (5 -метил-2 -нитро фенил) пиперидин-4 -илкарбамат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 336,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,32 мин.

Пример 41.

Синтез трет-бутил-1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 3-фтор-4-нитротолуол (1,0 экв.), 3-(№Восамино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-1(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат (98%).

ЖХМС (т/ζ): 336,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,40 мин.

Пример 42.

Синтез трет-бутил-1-(4-циано-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-3-нитробензонитрил (1,0 экв.), 3-(№Восамино)пиперидин (1,0 экв.) и ДИЭА (2,4 экв.) нагревали при 55°С в течение 24 ч и получали трет-бутил1-(4-циано-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 347,2 (МН⁺); ЖХ В_!=3,06 мин.

Пример 43.

Синтез трет-бутил-1-(2-нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)пиперидин-4-илкарбамата

МНВос

По методике, приведенной в примере 1, 5-(4-хлор-3-нитрофенил)-1Н-пиразол (1,0 экв.), 4-(№Восамино)пиперидин (1,1 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 24 ч и получали трет-бутил-1(2-нитро-4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 388,1 (МН⁺); ЖХ В_!=2,84 мин.

Пример 44.

Синтез трет-бутил-1-(4-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 1-фтор-4-(метилсульфонил)-2-нитробензол (1,0 экв.), 4-(ΝВос-амино)пиперидин (1,1 экв.) и ТЭА (2,0 экв.) нагревали при 55°С в течение 24 ч и получали третбутил-1-(4-(метилсульфонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 400,1 (МН⁺); ЖХ В_!=2,83 мин.

- 28 019951

Пример 45.

Синтез трет-бутил-4-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-Э-нитрофенилциклопропилкетон (1,0 экв.), 1-Воспиперазин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали трет-бутил-4-(4(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат (98%).

ЖХМС (т/ζ): Э76,1 (МН⁴); ЖХ К₄=з,зз мин.

Пример 46.

Синтез трет-бутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-Э-нитрофенилциклопропилкетон (1,0 экв.), 4-(ΝВос-амино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали третбутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): Э90,1 (МН⁴); ЖХ К₄=Э,25 мин.

Пример 47.

Синтез трет-бутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-Э-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, 4-хлор-Э-нитрофенилциклопропилкетон (1,0 экв.), β-(ΝВос-амино)пиперидин (1,2 экв.) и ТЭА (1,5 экв.) нагревали при 55°С в течение 48 ч и получали третбутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-з-илкарбамат (96%).

ЖХМС (т/ζ): Э90,1 (МН⁴); ЖХ К₄=Э,28 мин.

Пример 48.

Синтез трет-бутил-2-(з-нитропиридин-4-илокси)этилкарбамата

К охлажденному (0°С) раствору трет-бутил-2-гидроксиэтилкарбамата (1,1 экв.) в ТГФ добавляли №1Н (1,з экв.), перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли 4-хлор-Э-нитропиридин (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, выливали в холодную воду и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой сушили над №ьС0_з,. фильтровали, концентрировали и получали третбутил-2-(Э-нитропиридин-4-илокси)этилкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 284,1 (МН⁴); ЖХ К₁=2,09 мин.

- 29 019951

Методика 2.

Пример 49.

Синтез 4-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -амина

К раствору 3-нитро-4-(пиперидин-1-ил)пиридина (1,0 экв.) в этаноле при концентрации 0,1 М добавляли 10% палладий на угле (0,1 экв.). Полученный гетерогенный раствор помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 15 ч. Затем смесь фильтровали через слой целита, элюируя метанолом. Летучие компоненты удаляли в вакууме и получали 4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (93%) в виде масла.

ЖХМС (т/ζ): 178,0 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,68 мин.

'Н ЯМР (СБС1₃): δ 8,01 (₈, 1Н), 7,96 (ά, 1=5,4, 1Н), 6,78 (ά, 1=5,1, 1Н), 3,64-3,74 (т, 2Н), 2,86-2,94 (т, 4Н), 1,66-1,78 (т, 4Н), 1,58-1,64 (т, 2Н).

Пример 50.

Синтез трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

ΝΗΒ<χ

νη₂

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(3-нитропиридин-4трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали ил)пиперидин-3-илкарбамат (65%).

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,10 мин.

Пример 51.

Синтез (В)-трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

ΝΗΒοο

νη₂

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), (В)-трет-бутил-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали (В)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат (89%).

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН⁴); ЖХ .-2,08 мин.

Пример 52.

Синтез (З)-трет-бутил-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), (8)-трет-бутил-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат (78%).

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН⁴); ЖХ .-2,08 мин.

Пример 53.

Синтез трет-бутил-( 1 -(3 -аминопиридин-4-ил)пиперидин-3 -ил)метилкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-(1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-(1-(3-аминопиридин-4ил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат (72%).

ЖХМС (т/ζ): 307,2 (МН⁴); ЖХ В 2,28 мин.

- 30 019951

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 8,01 (δ, 1Н), 7,96 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,78 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,60 (Ьб, 1Н), 3,68 (Ьб, 2Н), 3,04-3,28 (т, 4Н), 2,53-2,65 (т, 1Н), 2,35-2,47 (т, 1Н), 1,77-1,93 (т, 3Н), 1,55-1,75 (т, 2Н), 1,44 (δ, 9Н).

Пример 54.

Синтез трет-бутил-1-(2-аминофенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(2-нитрофенил)пиперидин-3илкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-1-(2-аминофенил)пиперидин-3-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 292,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,17 мин.

Пример 55.

Синтез трет-бутил-1-(2-аминофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(2-нитрофенил)пиперидин-4илкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-1-(2-аминофенил)пиперидин-4-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 292,1 (МН⁴); ЖХ К₄=2,13 мин.

Пример 56.

Синтез трет-бутил-4-(2-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата

Вос

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-4-(2-нитрофенил)пиперазин-1карбоксилат восстанавливали в течение 2 ч и получали трет-бутил-4-(2-аминофенил)пиперазин-1карбоксилат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 278,2 (МН⁴); ЖХ И. 2.22 мин.

Пример 57.

Синтез трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-2 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали ил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 293,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,87 мин.

Пример 58.

Синтез 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина трет-бутил-1-(3-нитропиридин-2трет-бутил-1-(3-аминопиридин-2-

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), Ы,Ы-диметил-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-4-амин восстанавливали и получали 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3 амин.

ЖХМС (т/ζ): 221,2 (МН⁴).

- 31 019951

Пример 59.

Синтез 4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3-амина

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), 8-(3-нитропиридин-4-ил)-1,4-диокса-8азаспиро[4.5]декан восстанавливали и получали 4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-3амин.

ЖХМС (т/ζ): 236,2 (МН⁺).

Пример 60.

Синтез трет-бутил-4-(3 -аминопиридин-4-ил)-1,4-диазепан-1 -карбоксилата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-4-(3-нитропиридин-4-ил)-1,4диазепан-1-карбоксилат восстанавливали и получали трет-бутил-4-(3-аминопиридин-4-ил)-1,4-диазепан1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 293,3 (МН⁺).

Пример 61.

Синтез ^-[2-(диметиламино)этил]-^-метилпиридин-3,4-диамина

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), №,№/²-триметил-А-(3-нитропиридин-4ил)этан-1,2-диамин восстанавливали и получали ^-[2-(диметиламино)этил]-^-метилпиридин-3,4диамин. Соединение концентрировали и использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 195,2 (МН⁺); ЖХ К=0,31 мин.

Пример 62.

Синтез трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4 -ил)пирролидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(3-нитропиридин-4ил)пирролидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали ил)пирролидин-3-илкарбамат. Соединение концентрировали и использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 279,1 (МН⁺); ЖХ К_е=1,75 мин.

Пример 63.

Синтез (К)-трет-бутил-[1-(3-аминопиридин-4-ил)пирролидин-2-ил]метилкарбамата трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), (К)-трет-бутил-[1-(3-нитропиридин-4ил)пирролидин-2-ил]метилкарбамат восстанавливали и получали (К)-трет-бутил-[1-(3-аминопиридин-4ил)пирролидин-2-ил]метилкарбамат. Соединение концентрировали и использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН⁺); ЖХ К=1,79 мин.

- 32 019951

Пример 64.

Синтез 4-(пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -амина

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), 2-хлор-5-нитро-4-(пиперидин-1ил)пиримидин восстанавливали и получали 4-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-амин в виде гидрохлорида (100%).

ЖХМС (т/ζ): 179,0 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=1,51 мин.

Пример 65.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-3-фторфенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(3-фтор-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 75 мин и получали трет-бутил-1-(2амино-3-фторфенил)пиперидин-4-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 310,2 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=2,64 мин.

Пример 66.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-5-фторфенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(5-фтор-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 75 мин и получали трет-бутил-1-(2амино-5-фторфенил)пиперидин-4-илкарбамат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 310,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=2,25 мин.

Пример 67.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-фторфенил)пиперидин-4-илкарбамата

в примере 49 восстанавливали (методика 2), и получали

По методике, приведенной нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат фторфенил)пиперидин-4-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 310,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=2,36 мин.

Пример 68.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-метоксифенил)пиперидин-3-илкарбамата трет-бутил-1-(4-фтор-2трет-бутил-1-(2-амино-4-

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(4-метокси-2нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали в течение 24 ч и получали трет-бутил-1-(2-амино4-метоксифенил)пиперидин-3-илкарбамат (25%).

ЖХМС (т/ζ): 322,2 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=2,27 мин.

- 33 019951

Пример 69.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(4-метокси-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 24 ч, получали трет-бутил-1-(2-амино4-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамат (50%).

ЖХМС (т/ζ): 322,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,16 мин.

Пример 70.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-4-(4-метокси-2нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат восстанавливали в течение 24 ч, получали трет-бутил-4-(2-амино4-метоксифенил)пиперазин-1-карбоксилат (20%).

ЖХМС (т/ζ): 308,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,35 мин.

Пример 71.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-4-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-4-(4-метил-2нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат восстанавливали в течение 2 ч и получали трет-бутил-4-(2-амино4-метилфенил)пиперазин-1 -карбоксилат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 292,1 (МН⁴); ЖХ К₁=2,33 мин.

Пример 72.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(4-метил-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 2 ч и получали трет-бутил-1-(2-амино4 -метилфенил)пиперидин-4 -илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 306,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,22 мин.

Пример 73.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-метилфенил)пиперидин-3-илкарбамата

- 34 019951

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(4-метил-2нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали в течение 2 ч и получали трет-бутил-1-(2-амино4-метилфенил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 306,2 (МН⁺); ЖХ £₄=2,30 мин.

Пример 74.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-5-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

в примере 49 восстанавливали (методика 2), и получали

По методике, приведенной нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат метилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 292,1 (МН⁺); ЖХ К=2,29 мин.

Пример 75.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-5-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамата трет-бутил-4-(5-метил-2трет-бутил-4-(2-амино-5-

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(5-метил-2нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 1 ч и получали трет-бутил-1-(2-амино5 -метилфенил)пиперидин-4-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 306,2 (МН⁺); ЖХ И. 2.25 мин.

Пример 76.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-5-метилфенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(5-метил-2нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали в течение 1 ч и получали трет-бутил-1-(2-амино5-метилфенил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 306,2 (МН⁺); ЖХ К=2,29 мин.

Пример 77.

Синтез трет-бутил-1-(2 -амино -4 -(трифторметил) фенил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(2-нитро-4(трифторметил)фенил)пиперидин-3-илкарбамат в МеОН восстанавливали и получали трет-бутил-1-(2амино-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 360,1 (МН⁺); ЖХ К₄=3,30 мин.

- 35 019951

Пример 78.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(2-нитро-4(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат в МеОН восстанавливали и получали трет-бутил-1-(2амино-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат (97%).

ЖХМС (т/ζ): 360,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,20 мин.

Пример 79.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-4-(2-нитро-4(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат в МеОН восстанавливали и получали трет-бутил-4-(2амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат (99%).

ЖХМС (т/ζ): 346,1 (МН⁺); ЖХ В_!=3,38 мин.

Пример 80.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-цианофенил)пиперидин-3-илкарбамата

МЧБос

ΌΝ в примере 49 восстанавливали

По методике, приведенной нитрофенил)пиперидин-3 -илкарбамат цианофенил)пиперидин-3-илкарбамат (95%).

ЖХМС (т/ζ): 317,2 (МН⁺); ЖХ В_!=2,92 мин.

Пример 81.

Синтез трет-бутил-1-(2 -амино -4-(1Н-пиразол-5 -ил) фенил)пиперидин-4 -илкарбамата (методика 2), и получали трет-бутил-1-(4-циано-2трет-бутил-1-(2-амино-4-

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(2-нитро-4-(1Н-пиразол-5ил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-1-(2-амино-4-(1Н-пиразол-5ил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат (87%).

ЖХМС (т/ζ): 258,1 (МН⁺); ЖХ В_!=2,15 мин.

Пример 82.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-(метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-1-(4-(метилсульфонил)-2- 36 019951 нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали и получали (метилсульфонил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат (76%).

ЖХМС (т/ζ): 370,1 (МН⁺); ЖХ И. 2,52 мин.

трет-бутил-1-(2-амино-4Пример 83.

Синтез трет-бутил-2-(3-аминопиридин-4-илокси)этилкарбамата

(методика 2), получали трет-бутил-2-(3-нитропиридин-4трет-бутил-2-(3-аминопиридин-4По методике, приведенной в примере 49 илокси)этилкарбамат восстанавливали и илокси)этилкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 254,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=1,76 мин.

Методика 3.

Пример 84.

Синтез трет-бутил-3-(4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамата

Раствор, содержащий по 1 экв. 1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазина, Ν-Вос-бета-аланина, НОАТ и ЭДХ в ДХМ, при концентрации 0,1 М перемешивали в течение 16 ч. Раствор разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью Н₂О, №ьСО_3н|,_|с1 и №С1(_нас.), сушили над Мд§О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме, получали трет-бутил-3-(4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3оксопропилкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 379,9 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=1,92 мин.

Пример 85.

Синтез трет-бутил-3 -(4-(3 -аминопиридин-4-ил)пиперазин-1 -ил)-3 -оксопропилкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-3-(4-(3-нитропиридин-4ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-3-(4-(3аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамат (выход 99%).

ЖХМС (т/ζ): 349,9 (МН⁺); ЖХ ^=1,84 мин.

Пример 86.

Синтез трет-бутил-2-(4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтилкарбамата

По методике, приведенной в примере 84 (методика 3), 1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин вводили в реакцию сочетания с Ν-Вос-глицином и получали трет-бутил-2-(4-(3-нитропиридин-4-ил)пиперазин-1ил)-2-оксоэтилкарбамат (выход 99%).

ЖХМС (т/ζ): 365,8 (МН⁺); ЖХ ^=1,81 мин.

- 37 019951

Пример 87.

Синтез трет-бутил-2-(4-(3-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтилкарбамата

По методике, приведенной в примере 49 (методика 2), трет-бутил-2-(4-(3-нитропиридин-4ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтилкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-2-(4-(3-аминопиридин4-ил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтилкарбамат (выход 88%).

ЖХМС (т/ζ): 335,8 (МН⁺); ЖХ В₄=1,79 мин.

Методика 4.

Пример 88.

Синтез 4-нитро-3 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-1-оксида

Раствор 3-бром-4-нитропиридин-Ы-оксида (1,0 экв.) и пиперидина (2,0 экв.) в этаноле при концентрации 0,2 М кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения этанол удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению между ЕЮАс и №ьСОз_Н|,_|с1 и затем промывали с помощью Н₂О и №С1(_нас.), сушили над Μд§О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме и получали 4-нитро-3 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-1 -оксид (92%).

ЖХМС (т/ζ): 224,0 (МН⁺); ЖХ В 2,48 мин.

Пример 89.

Синтез трет-бутил-1 -(4-нитропиридин-3 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 88 (методика 4), используя по 1 экв. 3-бром-4-нитропиридинΝ-оксида, 3-Ы-Вос-аминопиперидина и диизопропилэтиламина, получали трет-бутил-1-(4нитропиридин-3 -ил) пиперидин-3 -илкарбамат (65%).

ЖХМС (т/ζ): 339,1 (МН⁺); ЖХ В_!=2,88 мин.

Методика 5.

Пример 90.

Синтез 3 -(пиперидин-1 -ил)пиридин-4 -амина

К раствору 4-нитро-3-(пиперидин-1-ил)пиридин-1-оксида (1,0 экв.) в этаноле при концентрации 0,1 М добавляли 10% палладий на угле (0,1 экв.). Полученный гетерогенный раствор помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение 15 ч. Анализ с помощью ЖХ/МС показал, что восстановление нитрогруппы до аминогруппы произошло, но в смеси все еще присутствовал Ν-оксид. Повторно добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв.) и реакционную колбу повторно присоединяли к баллону с водородом. После перемешивания смеси в течение 24 ч повторно добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв.) и реакционную колбу повторно присоединяли к баллону с водородом. После перемешивания смеси в течение еще 3 дней ее фильтровали через слой целита, элюируя метанолом. Летучие компоненты удаляли в вакууме и получали 3-(пиперидин-1-ил)пиридин-4-амин (73%).

ЖХМС (т/ζ): 178,0 (МН⁺); ЖХ В_!=1,66 мин.

- 38 019951

Пример 91.

Синтез трет-бутил-1-(4-аминопиридин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 90 (методика 5), 1 экв. трет-бутил-1-(4-нитропиридин-3ил)пиперидин-3-илкарбамата в смеси этанол/этилацетат 1:1 выдерживали при давлении, равном 30 фунтсила/дюйм², в течение 72 ч и получали трет-бутил-1-(4-аминопиридин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (79%).

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,14 мин.

Методика 6.

Пример 92.

Синтез 4-циклогексенил-3 -нитропиридина

Раствор 4-хлор-3-нитропиридина (1 экв.), циклогексенилбороновой кислоты (1,7 экв.) и Ρά(άρρί)α₂СН₂С1₂ (0,05 экв.) в смеси 3:1 ДМЭ/2 М Ыа₂СО₃ при концентрации 0,1 М нагревали при 95°С в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и Н₂О, промывали с помощью ЫаС1(_нас.), сушили над Мд8О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Вещество очищали с помощью хроматографии на 8Ю₂ (элюент: 20% ЕЮАс/гексаны) и получали 4циклогексенил-3-нитропиридин (82%).

ЖХМС (т/ζ): 205,0 (МН⁴); ЖХ В₄=3,84 мин.

Пример 93.

По методике, приведенной в примере 92 (методика 6), ортотолилбороновую кислоту обрабатывали в течение 3 ч и получали 3-нитро-4-ортотолилпиридин (88%).

ЖХМС (т/ζ): 215,1 (МН⁴); ЖХ К_±=3,58 мин.

Методика 7.

Пример 94.

Синтез 4-циклогексенилпиридин-3 -амина

Гетерогенный раствор 4-циклогексенил-3-нитропиридина (1,0 экв.) и железа (6,0 экв.) в уксусной кислоте при концентрации 0,4 М интенсивно перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь пропускали через слой целита, элюируя с помощью МеОН. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток растворяли в ЕЮАс, промывали с помощью №ьС’О_3н|,_|с1 и ЫаС1(_нас.), сушили над Мд8О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме и получали 4-циклогексенилпиридин-3-амин (99%) в виде масла.

ЖХМС (т/ζ): 175,0 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,86 мин.

Пример 95.

Синтез 4-ортотолилпиридин-3-амина

По методике, приведенной в примере 94 (методика 7), используя 3-нитро-4-ортотолилпиридин, получали 4-ортотолилпиридин-3-амин (97%).

ЖХМС (т/ζ): 185,1 (МН⁴); ЖХ В₄=1,78 мин.

- 39 019951

Пример 96.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4бензоилфенил)пиперидин-3 -илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 396,2 (МН⁴); ЖХ К₁=3,07 мин.

Пример 97.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4бензоилфенил)пиперидин-4-илкарбамат (83%).

ЖХМС (т/ζ): 396,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,81 мин.

Пример 98.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-бензоил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали в течение 16 ч, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-4-(2-амино-4бензоилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (61%).

ЖХМС (т/ζ): 382,2 (МН⁴); ЖХ К,=3,01 мин.

Пример 99.

Синтез трет-бутил-4-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике 7 трет-бутил-4-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-4-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперазин-1карбоксилат (87%).

ЖХМС (т/ζ): 320,2 (МН⁴); ЖХ К,=2,58 мин.

- 40 019951

Пример 100.

Синтез трет-бутил-1-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперидин4-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): зз4,2 (МН⁴); ЖХ К 2,42 мин.

Пример 101.

Синтез трет-бутил-1-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперидин-Э-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-ацетил-2-нитрофенил)пиперидин-Э-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(4-ацетил-2-аминофенил)пиперидинз-илкарбамат (88%).

ЖХМС (т/ζ): зз4,2 (МН⁴); ЖХ К 2,49 мин.

Пример 102.

Синтез трет-бутил-4-(2-амино-4-хлорфенил)пиперазин-1 -карбоксилата

По методике 7 трет-бутил-4-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-4-(2-амино-4-хлорфенил)пиперазин-1карбоксилат (80%).

ЖХМС (т/ζ): з12,1 (МН⁴); ЖХ К₄=2,85 мин.

Пример 10з.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-хлорфенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4-хлорфенил)пиперидин-4илкарбамат (68%).

ЖХМС (т/ζ): Э26,1 (МН⁴); ЖХ К₄=2,67 мин.

- 41 019951

Пример 104.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-хлорфенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4-хлорфенил)пиперидин-3илкарбамат (85%).

ЖХМС (т/ζ): 326,1 (МН⁴); ЖХ К<=2,76 мин.

Пример 105.

Синтез трет-бутил-4-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилата

По методике 7 трет-бутил-4-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4хлорфенил)пиперидин-4-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 346,2 (МН⁴); ЖХ К<=2,83 мин.

Пример 106.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-(циклопропанкарбонил)фенил)пиперидин-4-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4(циклопропанкарбонил)фенил)пиперидин-4-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 360,1 (МН⁴); ЖХ К<=2,65 мин.

Пример 107.

Синтез трет-бутил-1-(2-амино-4-(циклопропанкарбонил)фенил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 7 трет-бутил-1-(4-(циклопропанкарбонил)-2-нитрофенил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали, смесь фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду. Полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-амино-4(циклопропанкарбонил)фенил)пиперидин-3-илкарбамат (90%).

ЖХМС (т/ζ): 360,1 (МН⁴); ЖХ В<=2,74 мин.

- 42 019951

Методика 8.

Пример 108.

Синтез 6-амино-5-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2(1Н)-она

В стеклянном сосуде высокого давления объемом 125 мкл раствор 5-бромцитозина (1,0 экв.), 4(трифторметил)пиперидина (1,25 экв.) и диизопропилэтиламина (1,25 экв.) в Ν-метилпирролидиноне (ИМР) при концентрации 0,525 М дегазировали путем пропускания аргона в течение 10 мин. Затем стеклянный автоклав герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 3 дней. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали соль продукта с ТФК (трифторуксусная кислоты) в виде оранжевого плотного твердого вещества (50%).

ЖХМС (т/ζ): 263,0 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=1,81 мин.

Пример 109.

Синтез 6-амино-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиримидин-2(1Н)-она

По методике 8 1 экв. 5-бромцитозина, 1,25 экв. 3-фторпиперидина и 2,5 экв. диизопропилэтиламина нагревали при 120°С в течение 2 дней и получали 6-амино-5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиримидин2(1Н)-он в виде оранжевого плотного твердого вещества (34%).

ЖХМС (т/ζ): 231,0 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=1,28 мин.

Пример 110.

Синтез 6-амино-5-(3-фторпиперидин-1-ил)пиримидин-2(1Н)-она

По методике 8 1 экв. 5-бромцитозина, 1,25 экв. 3-фторпиперидин и 2,5 экв. диизопропилэтиламина нагревали при 120°С в течение 2 дней и получали 6-амино-5-(3-фторпиперидин-1-ил)пиримидин-2(1Н)он в виде оранжевого плотного твердого вещества (24%).

ЖХМС (т/ζ): 213,0 (МН⁺); ЖХ Κ_ΐ=1,07 мин.

Пример 111.

Синтез трет-бутил(1-(6-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)пиперидин-3-ил)метилкарбамата

По методике 8, используя 1 экв. 5-бромцитозина, 1,05 экв. трет-бутилпиперидин-3илметилкарбамата и 1,05 экв. диизопропилэтиламина, получали трет-бутил(1-(6-амино-2-оксо-1,2

- 43 019951 дигидропиримидин-5-ил)пиперидин-3-ил)метилкарбамат в виде оранжевого плотного твердого вещества (18%).

ЖХМС (т/ζ): 324,1 (МН⁴); ЖХ К₁=1,90 мин.

Пример 112.

Синтез трет-бутил(1-(6-амино-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)пиперидин-3-ил)карбамата

По методике 8, используя 1 экв. 5-бромцитозина, 1,05 экв. трет-бутилпиперидин-3илметилкарбамата и 1,05 экв. диизопропилэтиламина, получали трет-бутил(1-(6-амино-2-оксо-1,2дигидропиримидин-5-ил)пиперидин-3-ил)карбамат в виде оранжевого плотного твердого вещества (26%).

ЖХМС (т/ζ): 310,1 (МН⁴); ЖХ К₁=1,78 мин.

Пример 113.

Синтез оксопропилкарбамата трет-бутил-3 -(4-(6 -амино -2-оксо-1,2 -дигидропиримидин-5 -ил) пиперазин-1 -ил) -3-

используя 1 экв. 5-бромцитозина, 1,5 экв. трет-бутил-3-оксо-3-(пиперазин-11,2 экв. диизопропилэтиламина, получали трет-бутил-3-(4-(6-амино-2-оксо-1,2По методике 8, ил)пропилкарбамата и дигидропиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропилкарбамат в виде оранжевого плотного твердого вещества (65%).

ЖХМС (т/ζ): 367,2 (МН⁴); ЖХ К₁=1,68 мин.

Пример 114.

Синтез 6-амино-5-(пиперидин-1-ил)пиримидин-2(1Н)-она

Соединение получали по методике 8, используя 1 экв. 5-бромцитозина и 15 экв. пиперидина (в качестве растворителя). Реакционную смесь охлаждали и добавляли к СН₂С1₂ и Н₂О. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью Η₂Ο и сушили и получали 6-амино-5-(пиперидин-1ил)пиримидин-2(1Н)-он в виде твердого вещества (89%).

ЖХМС (т/ζ): 195,0 (МН⁴); ЖХ К₁=1,28 мин.

Методика 9.

Пример 115.

Синтез 3 -амино -Ν-(4-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2-карбоксамида

Раствор 1 экв. 4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина и по 2 экв. 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты, НОАТ и ЭДХ в ΝΜΡ при концентрации 0,2 М перемешивали в течение 48 ч, затем смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ. После лиофилизации получали соль 3-амино-№(4-(пиперидин1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамида с ТФК (61%). Альтернативно, фракции, полученные с помощью ВЭЖХ, добавляли к ЕЮАс и твердому №₂СО₃, разделяли и промывали с помощью №С1(_нас.).

- 44 019951 щью ВЭЖХ, добавляли к ЕЮЛс и твердому №₂СО₃, разделяли и промывали с помощью №С1(_нас.). После сушки над Мд§О₄, фильтрования и удаления летучих компонентов в вакууме получали свободное основание. После растворения вещества в смеси МсС^/НзО, добавления 1 экв. 1н. раствора НС1 и лиофилизации получали 3-амино-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид в виде гидрохлорида (40%).

ЖХМС (т/ζ): 298,8 (МН⁴); ЖХ В=1,88 мин.

'11 ЯМР гидрохлорида (ДМСО-Й6): δ 10,45 (8, 1Н), 8,55 (ά, 1=0,9, 1Н), 8,32 (ά, 1=2,1, 1Н), 8,27 (άά, 1=5,7, 1Н), 7,93 (ά, 1=1,8, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,32 (ά, 1=6,9, 1Н), 3,76 (8, 4Н), 1,59 (8, 6Н).

Пример 116.

Синтез 3 -амино-6-бром-№(4-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3-ил)пиколинамида

По методике 115 (методика 9), используя 4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин, получали 3-амино-6бром-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид (32%).

ЖХМС (т/ζ): 376,1 (МН⁴); ЖХ В₃=2,77 мин.

Пример 117.

Синтез 3-амино-6-бром-№(4-ортотолилпиридин-3-ил)пиколинамида

По методике 115 (методика 9), используя 4-ортотолилпиридин-3-амин, получали 3-амино-6-бром№(4-ортотолилпиридин-3 -ил)пиколинамид (74%).

ЖХМС (т/ζ): 383,0 (МН⁴); ЖХ И. 2,99 мин.

Приведенные ниже соединения получали по методике 9.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
118	Т л А о νη2	3 -амино-Ы-(4-циклогекс-1 -ей-1 -илпиридин- 3-ил)пиразин-2-карбоксамид	296,1	2,32
119	О А, У о нн,	3-амино-6-бром-14-(4-пиперидин-1илпиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид	377	2,46
120	О 1 ϊ « А· γγΝΑγΝ о ΝΗ2	3,5-диамино-6-хлор-Ь!-(3-1типеридин-1- илпиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид	348,1	2,43
121	Ω г γ· Ϋ· Ст 0 νη2	3,5-диамино-6-хлор-М-(4-пиперидин-1- илпиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид	347,8	2,17
122	0 η ϊ® Υ ο νη2	3-амино-М-(3-пиперидин-1 -илпиридин-4и л)пиразин -2-карбоксами д	-------- 80 00 оо	2,26
123	Он ϊ® ο νη2	3 -амино-М-(4-пиперидин-1 -илпиридин-3 и л)пиразин -2 -карбоксамид	298,8	1,88

- 45 019951

124	сн3 ГМ'СН, Вг ΐ»Δ Лт\“ Υ о νη2	3-амино-6-6ρθΜ-Ν-(4- {[2- (диметиламино)этил](метил)амино}пиридин- 3-ил)пиразин-2-карбоксамид	396,0
125	? н О Ανυ\ν Ύ о мнг	3-амино-Ы-(4-хлорпиридин-3-ил)пиразин-2карбоксамид	250	1,34
126	нэс.и.сн, Ф Μ Ή Υ^ΎΝ Ιί.Ν^ 0 ΝΗ,	3-амино-Ы-{4-[4-(диметиламино)пиперидин- 1-ил]пиридин-3-ил}пиразин-2-карбоксамид	342,2	0,92
127	о 0 Ап А-А 0 ΝΗ,	3-амино-М-[4-(1,4-диокса-8азаспиро[4.5]дец-8-ил)пиридин-3ил]пиразин-2-карбоксамид	357,1	1,66
128	ΥυΥ ο νη2	3-амино-Ы-(4-пиперидин-1-илпиримидин-5- ил)пиразин-2-карбоксамид	299,7	1,72
129	9 н П. φΆ	3-амино-Ь1-(5-карбамоил-2-11иперидин-1- илфенил)пиразин-2-карбоксамид	340,8	з,п
130	ψ Η Ο ίΥ ΝΥΤΝ Ν ΝΗ ο ΝΗ, Τ ο	3-амино-Ы-(2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3дигидропиримидин-4-ил)пиразин-2карбоксамид	315,7	2,21
131	9 - Λνβ· Α/Νγ·'γΝ ΗνΗΗ 0 ΝΗ, Υ 0	3,5-диамино-6-хлор-Ы-(2-оксо-5-пиперидин- 1-ил-2,3-дигидропиримидин-4-ил)пиразин-2карбоксамид	365,1	2,2

- 46 019951

132	У Ανν Ν. .ΝΗ Ο ΝΗ, Υ 0	3-амино-6-бром-М-(2-оксо-5-пиперидин-1 ил-2,3-дигидропиримидин-4-ил)пиразин-2карбоксамид	394	2,81
133	Ο Α-Νγν Ο 0 ΝΗ, СЖНН,	3-амино-6-бром-К-(5-карбамоил-2пиперидин-1-илфенил)пиразин-2карбоксамид	419	3,98
134	01 Ун ΑΝτν Ν^,ΝΗ 0 ΝΗ, 0	3,5-диамино-М-[5-(3-аминопиперидин-1-ил)- 2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил]-6- хлорпиразин-2-карбоксамид	380,1	1,29
135	νη2 ο у η π ΛΑύν Ν,,ΝΗ 0 ΝΗ2 Ιί 0	3-амино-М-{5-[3-(аминометил)пиперидин-1- ил]-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4- ил}пиразин-2-карбоксамид	345,1	1,39
136	ΧνΡ Ν, ,ΝΗ 0 ΝΗ, Τ 0	3-амино-Ы-[5-(2-фурил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	299	1,93
137	Ατν Ν^,ΝΗ 0 ΝΗ2 Υ 0	3-амино-М-[2-оксо-5-(2-тиенил)-2,3дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	315	2,02
138	Ж Ύ η Ο гугУм Ν^ΝΗ 0 ΝΗ2 0	3-амино-М-[2-оксо-5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	316	1,92
139	Н,с-О Α’Ά Ν, ,ΝΗ 0 ΝΗ, Υ 0	3-амино-Ч-[5-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	312,1	2,02

- 47 019951

140	Ύ“η ·’ί Α“υΥ Ν. ΝΗ 0 ΝΗ, Υ 0	3-амино-Ы-(2-оксо-5-пиридин-2-ил-2,3цигидропиримидин-4-ил)пиразин-2карбоксамид	310	1,82
141	γ Λ АЛ Ν ΝΗ 0 ΝΗ2 Τ 0	3-амино-6-бром-Ы-[5-(2-фурил)-2-оксо-2,3цигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	376,9	3,98
142	9, Α Μν N..,ΝΗ 0 ΝΗ, Τ 0	3-амино-6-бром-К-[2-оксо-5-(2-тиенил)-2,3цигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	392,9	2,66
143	/=\ ?Γ Α Αν? Ν. ,ΝΗ 0 ΝΗ2 Υ 0	3-амино-6-бром-Ы-[2-оксо-5-(1,3-тиазол-2ил)-2,3-дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	393,9	2,53
144	Νχ ,ΝΗ 0 ΝΗ, Υ 0	3-амино-6-бром-Ы-[5-(1 -метил- 1Н-пиррол-2ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4ил]пиразин-2-карбоксамид	390	2,57
145	0 „ Α Αν? Ν.,ΝΗ Ο N1% Τ 0	3-амино-6-бром-Ы-(2-оксо-5-пиридин-2-ил- 2,3-дигидропиримидин-4-ил)пиразин-2- карбоксамид	387,9	2,36
146	Ун Π ΛτΝγΥ Νγ-ΝΗ 0 ΝΗ2 0	З-амино-Ν-(2-оксо-5-[3(трифторметил)пиперидин-1 -ил]-2,3дигидропиримидин-4-ил}пиразин-2рарбоксамид	384,1	2,59
147	ν-Τ ΑΧ1 Ν^ΝΗ 0 ΝΗ2 Ο	3-3ΜΗΗΰ-6-6ροΜ-Ν-{2-οκοο-5-[3- (трифторметил)пиперидин-1 -ил]-2,3 цигидропиримидин-4-ил) пиразин-2карбоксамид	462	3,12

- 48 019951

148	АЛ· ΝγΝΗ ο ΝΗ, 0	3,5-диамино-6-хлор-14-{2-оксо-5-[3(трифторметил)пиперидин-1 -ил]-2,3цигидропиримидин-4-ил}пиразин-2карбоксамид	433,1	2,51
149	Ε ίΑν ΝγΝΗ Ο ΝΗ2 0	3-амино-Ы-[5-(4-фторпиперидин-1-ил)-2эксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	334,1	2
150	δ. л ΑρΥν Ν___ΝΗ 0 ΝΗ, Τ 0	3-амино-6-бром-М-[5-(4-фторпиперидин-1ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4ил]пиразин-2-карбоксамид	412	2,58
151	Ρ 0 ΝΧγΝΗι 1 Η ΐ Ιί Α'νυ\ν ΝγΝΗ 0 ΝΗ, 0	3,5-диамино-6-хлор-Ы-[5-(4-фторпиперидин- 1-ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4- ил]пиразин-2-карбоксамид	383,1	2,02
152	α Λ·Υύν ΝγΝΗ 0 ΝΗ. 0	3-ами но-Ν- {2-оксо-5- [4(трифторметил)пиперидин-1 -ил] -2,3 дигидропиримидин-4-ил}пиразин-2карбоксамид	384,1	2,62
153	’λ’ γ η Α ΛΝΛ·Ν Ν^ΝΗ 0 ΝΗ, 0	3-амино-6-бром-Ы-{2-оксо-5-[4(трифторметил)пиперидин-1-ил]-2,3дигидропиримидин-4-ил}пиразин-2карбоксамид	462	3,08
154	С/ ? Η Α'ί Αγν Ν-,ΝΗ 0 ΝΗ. Υ 0	3 -амино-Ъ1-[5-(3 -фторпиперидин-1 -ил)-2оксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	334,1	1,99
155	А Д ΝγΝΗ ο ΝΗ2 0	3-амино-6-бром-М-[5-(3-фторпиперидин-1ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4ил]пиразин-2-карбоксамид	412	2,58

- 49 019951

156	Ун о ΑΥυΥ Ν^-ΝΗ 0 МНг 0	3-аминоА-[5-(4.4-дифторпиперидин-1 -ил)-2аксо-2,3-дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	352,1	2,21
157	X .. ΐ н 0 ΛΝτΥ Ν^,ΝΗ 0 ННг 0	3-амино-6-бром-Е1-[5-(4,4-дифторпиперидин- 1-ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4- ил]пиразин-2-карбоксамид	430	2,78
158	Νχ ,ΝΗ 0 ΝΗ, Υ 0	3-амино-М-(2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3цигидропиримидин-4-ил)пиридин-2карбоксамид	315,1	1,97
159	Ρ Ρ-Ι-Ρ ίί 01 Ψ Η νΑτ1*’ Λ,ιΛ ΝγΝΗ 0 ΝΗ2 0	3,5-диамино-6-хлор-Т4-{2-оксо-5-[4(трифторметил)пиперидин-1 -ил]-2,3цигидропиримидин -4-и л} пиразин-2карбоксамид	433,1	2,5
160	Γ*γρ 01 ψΒ А-· ГУ γ ΝγΝΗ 0 ΝΗ2 0	3,5-диамино-6-хлор-Х-[5-(3-фторпиперидин- 1-ил)-2-оксо-2,3-дигидропиримидин-4- ил] пиразин -2-карбоксамид	383,1	1,99
161	X « ψΗ ΑΝΗ’ Ανυ\ν ΝγΝΗ 0 ΝΗ, 0	3,5-диамино-6-хлор-М-[5-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]пиразин-2карбоксамид	401,1	2,23
162	АЛ ϊ Η Λ ΑΝγν 11Ν«ί о νη,	Э-гидрокси-3-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 3-амино-6-(2фторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	422,2	2,77

- 50 019951

163

164

165

166 о

(3-гидрокси-3-трифторметил-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4'] бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты (3 -гидрокси-З-трифторметил-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты (З-гидрокси-З-трифторметил-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)· амид 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (З-гидрокси-З-трифторметил-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2-фторфенил)-пиримидин4-карбоновой кислоты

561

.,1

3,14

12,72

167

168

169

(4-азокан-1-илпиридин-3-ил)-амид 3-амино6-(2,6-дифторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты (4-[1,4]оксазепан-4-илпиридин-3-ил)-амид амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты

438

3425

(4-азепан-1-илпиридин-3-ил)-амид 3-амино6-(2,6-дифторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты

424,1

3,14

Пример 170.

Синтез 3 -амино -Ν-(5 -карбамоил-2 -(пиперидин-1 -ил)фенил)пиразин-2-карбоксамида

Раствор 3-амино-4-(пиперидин-1-ил)бензамида (1,0 экв.), НОАТ (1,3 экв.) и ЭДХ (1,3 экв.) в NМΡ при концентрации 0,182 М перемешивали в течение 15 ч, затем непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали соль 3-амино-№(5-карбамоил-2-(пиперидин1-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамида с ТФК в виде желтовато-коричневого порошкообразного вещества (82%).

ЖХМС (т/ζ): 341,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=3,10 мин.

- 51 019951

Пример 171.

Синтез 3-амино-Ы-(5-циано-2-(пиперидин-1-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамида

N

Мутную желтую суспензию 3-амино-Ы-(5-карбамоил-2-(пиперидин-1-ил)фенил)пиразин-2карбоксамида (1 экв.) в дихлорметане (0,0247 М) охлаждали в бане со льдом. По каплям добавляли раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (4,4 экв.) в дихлорметане (0,0405 М), поддерживая внутреннюю температуру раствора <2,5°С. Через 5 мин реакцию останавливали с помощью 6 мл воды и раствору давали нагреться до комнатной температуры, затем его экстрагировали дихлорметаном. Органические слои промывали с помощью Ыа₂СО₃(_нас.), затем рассолом, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали, получали соль 3-амино-Ы-(5-циано-2-(пиперидин-1-ил)фенил)пиразин-2карбоксамида с ТФК в виде желтого рыхлого твердого вещества (24%).

ЖХМС (т/ζ): 323,1 (МН⁴); ЖХ И. 4.62 мин.

Методика 10.

Пример 172.

Синтез 3 -амино -Ν-(4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2 -карбоксамида

По методике 9 3-аминопиразин-2-карбоновую кислоту вводили в реакцию сочетания с трет-бутил1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбаматом и после лиофилизации содержащих продукт фракций, полученных с помощью ВЭЖХ, получали трет-бутил-1-(3-(3-аминопиразин-2карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат в виде его соли с ТФК. Альтернативно, свободное основание можно получить так, как описано в методике 8 (выход 83%).

ЖХМС (т/ζ): 414,2 (МН⁴); ЖХ К₄=2,18 мин.

Гомогенный раствор трет-бутил-1-(3-(3-аминопиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата, в виде его соли с ТФК или в виде свободного основания, в смеси 25% ТФК/ДХМ выдерживали в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток очищали с помощью ВЭЖХ. С помощью непосредственной лиофилизации выделяли 3-амино-Ы-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин3-ил)пиразин-2-карбоксамид в виде его соли с ТФК. Альтернативно, свободное основание и гидрохлорид можно получить так, как описано в методике 8.

ЖХМС (т/ζ): 314,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,02 мин.

Альтернативно, удаление защитной группы Вос и выделение гидрохлорида проводили следующим образом: гетерогенный раствор трет-бутил-1-(3-(3-аминопиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамата в смеси 4 М НС1/диоксан при концентрации 0,01 М перемешивали в течение 24 ч, затем летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток растирали и промывали диэтиловым эфиром, затем полученное твердое вещество растворяли в смеси МеСЫ/Н₂О и лиофилизировали и получали 3-амино-Ы-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид в виде гидрохлорида. Приведенные ниже соединения получали по методике 10.

- 52 019951

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
173	Ж-γΝΗ, 1 Н О Ν.Υ 0 ΝΗ2	3- амино-1Ч-[3-(3аминопиперидин-1 -ил)пиридин- 4- ил]пиразин-2-карбоксамид	314,1	1,03
174	ж-γΝΗ, 1 н О ΛνΥ Υ о νη2	3- амино-Ы-[3-(3аминопиперидин-1-ил)пиридин- 4- ил]пиридин-2-карбоксамид	313,2	1,23
175	лЖ сшга) 1 Η Ή ΛνυΥ V 0 νη2	3-βΜΗΗ0-Ν-{4-[(38)-3аминопиперидин-1 -ил]пиридин3 -и л} пиридин-2-карбоксамид	313,1	1,25
176	ΜΗ СМиа) О'! γ„ Ο ΛΔ 0 ΝΗ, Ν 2	И-(4-[(38)-3-аминопиперидин-1ил]пиридин-3-ил}пиразин-2карбоксамид	314,1	1,05
177	/\ΧΝΗ2 °'®1 Η ΝΥ ΥυΥ 4.^ 0 ΝΗ Μ 2	3-амино-Ы-{4-[(ЗК.)-3аминопиперидин-1-ил]пиридин3 -ил } п ирази н-2 -карбоксамид	314,1	1,06
178	ΟγΑΑ .Ν „ У„ Λ ΛνΑ ο νη2 Ν	3-амино-Ы-{4-[4-(3аминопропанои л)пиперазин-1 ил]пиридин-3-ил} -65ромпиразин-2-карбоксамид	449,1	1,31
179	ΝΗ, V 0 X Υ η π й Ύ	3-амино-Р1-{4-[4- (аминоацетил)пиперазин-1 ил]пиридин-3-ил}-6- бром пиразин -2 -карбоксамид	435,1	1,23

- 5з 019951

180	<·'<ΝΗ2 Βγ Υ Η Ο Μ ο νη2	3-амино-И-{4-[3(аминометил)пиперидин-1 ил]пиридин-3-ил}-65ромпиразин-2-карбоксамид	406	1,48
181	<νΝΗ2 ΒΓ ?- ό г νΝι ΥΝ Μ 0 ΝΗ,	3-8μηηο·Ν-[4-(3аминопиперидин-1 -ил)пиридин3-ил]-6-бромпиразин-2карбоксамид	392	1,39
182	ΝΗ, Υγ 01 Χ»υέΓ· ί Ύ Υτ 0 ΝΗ,	3,5-диамино-М-{4-[3(аминометил)пиперидин-1 ил]пиридин-3-ил}-6клорпиразин-2-карбоксамид	377,1	1,21
183	ζ^γΝΗ 2 С| γ« Ανη· γΥ^'ιτΥ1'1 V 0 νη2	3,5-диамино-М-[4-(3аминопиперидин-1-ил)пиридин3-ил]-6-хлорпиразин-2карбоксамид	363,1	1,13
184	ρΥ-ΝΗ? γ η Ο ΛαυΥ 0 ΝΗ, Ν *	3-амино-Ь?-{4-[3- (аминометил)пиперидин-1 ил]пиридин-3-ил}пиразин-2карбоксамид	328,1	1,13
185	°<у^^-МН2 Υ ,ν· 1 Ύ Υ Τ 0 ΝΗ,	(4-[4-(3-аминопропионил)пиперазин-1 -ил]-пиридин-3-ил} амид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбо новой кислоты	420,1	1,2
186	θ'^'τ.Η, <Ν> οι γ. Α1*4 ΑνΛν 0 νη2	3,5-диамино-Я-{4-[4(аминоацетил)пиперазин-1 ил]пиридин-3 -ил} -6хлорпиразин-2-карбоксамид	406,1	1,15
187	γγ-ΝΗ2 АА? 0 ΝΗ, Ν	3-амино-М-[4-(3аминопиперидин-1 -ил)пиридин3 -ил1пиразин-2-карбоксамид	313,8	1,04

- 54 019951

188	Ογ-'-ΜΗ ό ίΥΑΝ 0 ΝΗ,	3-амино-И-{4-[4-(3аминопропаноил)пиперазин-1ил]пиридин-3-ил}пиразин-2карбоксамид	371,1	0,88
189	°Χ'·ΝΗ;	3-амино-И-{4-[4(аминоацетил)пиперазин-1ил]пиридин-3-ил} пяразин-2карбоксамид	356,8	0,83
190	νη: Υκ Π Ανυ\ Ιί 0 ΝΗ, Ν £	3-амино-1Ч-[4-(3аминопирролидин-1 -ил)пиридин3-ил]пиразян-2-карбоксамид	300,1
191	Η ό γ Η Ύ Лг\ И. 0 νη2	3-амино-М-(4-пиперазин-1илпиридин-3-ил)пиразин-2карбоксамид	300,1
192	η. л с“ Υ'ΐ ΛνΆν 0 ΝΗ, Ν ζ	3-амино-Ы-{4-[(2К)-2- (ам инометил)пирроли дин -1 ил]пиридин-3-ил}пиразин-2карбоксамид	314,1
193	ΗΗ2 φ и Η» ΛΥύ ί > 0 ΝΗ, Ν *	3-амино-Ы-[4-(4аминопиперидин-1 -ил)пиридин3-ил]пиразин-2-карбоксамид	314,1
194	νη2 ?η Ο ΑΝΥγΝ Μ ο νη,	3-амино-Ы-[4-(2аминоэтокси)пиридин-3ил]пиразин-2-карбоксамид	275,1
195	ΛΑ ο νη2	3-амипО'К-[2-(3- аминопиперидин-1- ил)фенил]пиразин-2-карбоксамид	313,2	2,03

- 55 019951

196	^γΝΗ2 Тн Ρ Λνυ\ν θ νη2	3-амиио-Ы-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)пиридин3-ил]пиразин-2-карбоксамид	314,2	1,66
197	^γΝΗ, Τ Η Ο 0	М-[4-(3-аминопиперидин-1 ил)пиридин-3-ил]пиразин-2карбоксамид	299,2	0,86
198	ΥγΝΗ2 Τη τ Ν	М-[4-(3-аминопиперидин-1 ил)пиридин-3-ил]-5метилпиразин-2-карбоксамид	313,2	1,05
199	Xй ψκ Ο V θ νη2	3-амино-М-[4-(1,4-ди азепан-1 ил)пиридин-3-ил]пиразин-2карбоксамид	314,1	0,55
200	^γΝΗ2 (ΫΥν 0 νη2 Ν *	2- амино-Ы-[4-(3- аминопиперидин-1 -ил)пиридин- 3- ил]никотинамид	313,2
201	ОТ ϊ« ο ΑΥγν 0 νη2	3-амино-И-{2-[(35)-3аминопиперидин-1 ил]фенил}пиразян-2карбоксамид	313,12	2,39
202	Η 0 'ГГ Η Ν^Χ] АлЛ АД ο νη2	3-амино-Ь!-(2-пиперазин-1 - илфенил)ииразин-2-карбоксамид	299,1
203	Λ2 Τη Λ~Λ 0 νη2	3-амино-Ы-[2-(4- аминопиперидин-1 - ил)фенил]пиразин-2-карбоксамид	313,2

- 56 019951

204	ΧγΝΗ< Вг аХ о νη2	3-амино->1-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)фенил]-б5ромпиразин-2-карбоксамид	391	2,25
205	ниг 0 л 40 О νη2	3-амино-Ъ1-[2-(4- аминопиперидин-1-ил)фенил]-6- 5ромпиразин-2-карбоксамид	391	2,2
206	н Вг О йЦк? 40 θ ΝΗ2	3-амино-6-бром-Ы-(2-пиперазин- 1-илфенил)пиразин-2- карбоксамид	377	2,12
207	г •С0 0 νη2 Лын	3-амино->1-[2-(4амииопиперидин-1 -ил)-5-( 1Нпиразол-5-ил)фенил]пиразин-2карбоксамид	379,1	2,01
208	νη2 Ψη о Αν0Ύν ο νη2 Ρ	3-амино-Ч-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-5фторфенил]пиразин-2карбоксамид	331,1	2,47
209	ΝΗ; ίΥ-Λ \Χ·.ρ 0 νη2	3-амино-И-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-6фторфенил]пиразин-2карбоксамид	331,2	1,99
210	νη2 ААЛ- 0 νη2	3-амино-Ы-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-4фторфенил]пиразин-2карбоксамид	331,1	2,38
211	νη2 0 Α 0Δ: Η,Ο'0	3-амино-Ы-[2-(4аминопиперидин-1-ил)-5метоксифенил]-6-бромпиразин-2карбоксамид	421,1	2,74

- 57 019951

212	ГУ· · у „ А фгЛ: Н,С'0	3-амино-Ч-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)-5метоксифенил]-6-бромпиразин-2карбоксамид	421,1	2,6
213	н 0 Ун р (УтУ ЧУ 0 ΝΗ2 С1	3-амино-Ы-(5-хлор-2-пиперазин- 1 -и лфенил)пиразин-2карбоксамид	333,1	2,48
214	П Р (ιΥυΥ ЧА о ннг С1	3-амино-М-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-5хлорфенил] пиразин-2карбоксамид	347,1	2,69
215	/-уНН2 Ун р ΑνυΨ ЧУ 0 ΝΗ2 С1	3-амино-1М-[2-(3аминопиперидин-1-ил)-5хлорфенил]пиразин-2карбоксамид	347,1	2,66
216	н п Ти Р ГугУ ЧУ о ын2 снэ	3-амино-М-(5-метил-2-пиперазин- 1 -илфенил)пиразин-2карбоксамнд	313,2	2,36
217	миг Ун ры рУУ чу О МН2 сн3	3-амино-Ы-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-5метилфенил]пиразин-2карбоксамид	327,1	2,48
218	/Ά; Ар ЧУ о ынг сн3	3-амино-И-[2-(3аминопиперидин-1-ил)-5иетилфенил]пиразин-2карбоксамид	327,1	2,55
219	н п У и Р рЧУ ЧУ о МН2 Н3СЧ)	N-(5 -ацетил-2-пиперазин-1 илфенил)-3 -аминопиразин-2карбоксамид	341,1	1,99

- 58 019951

220	νη2 Фн О Сгй 0 н,с^о	Ν - [ 5-ацетил-2-(4аминопиперидин-1-ил)фенил]-3аминопиразин-2-карбоксамид	355,2	2,11
221	σΝΗι Тй о 0 ΝΗ, сАсн3	М-[5-ацетил-2-(3аминопиперидин-1-ил)фенил]-3аминопиразин-2-карбоксамид	355,2	2,2
222	ми, П О Λγν ΊΧ о ΝΗ, Н3С'°	3-амино-Ы-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-5метоксифенил]пиразин-2карбоксамид	343,1	2,33
223	/γΝΗ, ϊ ” О ΛίΛ ο ын2 Нзс'°	3-амино-М-[2-(3аминопиперидин-1-ил)-5метоксифенил]пиразин-2карбоксамид	343,1	2,39
224	Η π Та Ρ χγτν 4^ 0 νη2 ρ4έ	3-амино-М-[2-пиперазин-1 -ил-5(трифторметил)фенил]пиразин-2карбоксамид	367,1	2,72
225	ΝΗ, Τ» Ο ΑνυΧ о νη2 Ρ^Ρ Ρ	3-амино-Ы-[2-(4аминопиперидин-1-ил)-5(трифторметил)фенил]пиразин-2карбоксамид	381,1	2,87
226	γγΝΗ, Ψη Ϊ^Ι ΛνΆν 0 νη2 ε <έ Ρ	3-амино-М-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)-5(трифторметил)фенил]пиразин-2карбоксамид	381,1	2,88
227	Η Ун Ρ ΑΥΤ н3сЛ> о кнг	3-амино-М-(4-метил-2-пиперазин- 1 -илфенил)пиразин-2карбоксамид	313,2	2,32

- 59 019951

228	ΝΗ, 0 два) н,с^ 0 мн2	3-амино-1Ч-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-4метилфенил]пиразин-2карбоксамид	327,2	2,46
229	ψΗ π Агт\ н ο νη2	3-амино-Ы-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)-4метилфенил]пиразин-2карбоксамид	327,2	2,53
230	1 Η Γ1 ψ I Ν	3-амино-1Ч-[2-(3аминопиперидин-1 -ил)-5цианофенил]пиразин-2карбоксамид	338,2	2,33
231	γγΝΗ, Υβ Π гтгж 0 ΝΗ, υ 0	[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-5бензоилфенил]-амид 3аминопиразин-2-карбоновой кислоты	417,1	2,79
232	д Ай/? 'к-д' 0 ннг и 0	(5-бензоил-2-пиперазин-1 илфенил)-амид 3-аминопиразин2-карбоновой кислоты	403,2	2,7
233	г ЛУ? 0 ΝΗ, С^о	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-5бензоилфенил]-амид 3аминопиразин-2-карбоновой кислоты	417,2	2,83
234	г Ля^ 0 ын, н2с|-о	3-амино-Г<-[2-(4аминопиперидин-1 -ил)-5(метилсульфонил)фенил]пиразин2-карбоксамид	391,1	1,89
235	γγΝΗ, АдХ) (ΐ Ί Τ Т ΝγΝΚ О ЫН2 О	3-амино-К-[5-(3аминопиперидин-1 -ил)-2-оксо2,3-дигидропиримидин-4- ил] пиразин -2-карбоксамид	331,1	1,18

- 60 019951

236	νη2 νΥνη 0 ΝΗ2 τ	3,5-диамино-Ы-{5-[3(аминометил)пиперидин-1-ил]-2оксо-2,3-дигидропиримидин-4ил} -6-хлорпиразин-2карбоксамид	394,1	1,47
237	.ΝΗ? ύ Ν-,ΝΗ 0 МИТТ 0	3-амино-1М-{5-[4-(3аминопропаноил)пиперазин-1 ил]-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4ил}пиразин-2-карбоксамид	388,1	1,18
238	V γνί α ΙΊ ΛΝΗ= Ν^ΝΗ 0 ΝΗ;	{5-[4-(3-аминопропионил)пиперазин-1 -ил]-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил}-амид 3,5-диамино-6-хлор-пиразин-2карбоновой кислоты	437,1	1,27
239	гун> Вг [ϊγψφ, ΝγΝΗ 0 ΝΗ2 0	3-амино-Ы-[5-(3аминопиперидин-1 -ил)-2-оксо2,3-дигидропиримидин-4-ил]-6бромпиразин-2-карбоксамид	409	1,58
240	ΥΥ'ν«2 Вг 7» Α αΥνΥ^ν Ν^,ΝΗ 0 ΝΗ, 0	3-амино-М-{5-[3(аминометил)пиперидин-1 -ил]-2оксо-2,3-дигидропиримидин-4ил} -6-бромпиразин-2карбоксамид	423	1,72
241	Ο.γ--·,_-ΝΑ 0.Λ ΑνΛν Ν..ΝΗ 0 ΝΗ, ¥	З-амино-Ν - {5- [4-(3 аминопропаноил)пиперазин-1 ил]-2-оксо-2,3цигидропиримидин-4-ил} -65ромпиразин-2-карбоксамид	466,1	1,49
242	^γΝΗ, ΑΡ ΝγΝΗ 0 ΝΗ2 0	3-амино-1Ч-[5-(3аминопиперидин-1 -ил)-2-оксо2,3-дигидропиримидин-4ил]пиридин-2-карбоксамид	330,1	1,28
243	Υ Η Α ιΛ'Ν?γΝ 0 ΝΗ, ° V	[2-(3-аминопиперидин-1 -ил)-5циклопропанкарбонилфенил]амид З-аминопиразин-2карбоновой кислоты	381,1	2,49

- 61 019951

244	ΝΗ, Υ Й ο Υ ο ΝΗ,	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-5циклопропанкарбонилфенил] амид З-аминопиразин-2карбоновой кислоты	381,1	2,45
245	Λ ΑΥ? 0 ΝΗ* ° V	3-амино-И-[5(циклопропилкарбонил)-2пиперазин-1 -илфен и л] пиразин-2карбоксамид	367,1	2,32
246	Сй|га1 ίι I Π τ V ΰ νη2	кислоты (3,5-диамино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой	441,2	1,30
247	СНгга! Η=Ν*γ^>ΝΗ^0ΐρ к'ГГ Η νΎ	(3,5-диамино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амин0-2-(2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	423,2	1,39
248	СГнга1 Н^М*у-у*МН2От Υ Η ι 11 ί¥γν ΰ νη2	(3,5-диамино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	422,2	1,64
249	οΆ' ϊ Η 7 ί γγ	К1-{4-[(38)-3-аминопиперидин-1ил]пиридин-3-ил} -2-(2,6дифторфенил)пиримидин-4карбоксамид	411,1	1,67
250	^•· 0* άΑ Μ	Ь!-{4-[(38)-3-аминопиперидин-1ил]пиридин-3-ил} -2-(2фторфенил)пиримидин-4карбоксамид	393,2	1,71

- 62 019951

251	νη2 υ η ό V Τ μ ΐ ιΐ ίΤΥν V ΰ ΜΗ2	(4-[4-(3-аминопропионил)пиперазин-1 -и л]-пири дин-3-ил} амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	464,2	1,98
252	νη2 Υ Λ ό ν ήτΎν Ύ 0 νη2	(4-[4-(2-амино-аиетил)пиперазин-1 -и л] -пири ди н -3 -и л} амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	450,2	1,94
253	сн3 сн3 νη ρ [А3!0 ^л^НгДА 1 н Λ ίΥ/τ V Й νη2	(З-амино-4-фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	510,3	2,09
254	ρ\ρ Χ,νη2 СДр Чг и νΆ Μ В νη2	[З-амино-4,4-ди фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	443,2	2,14
255	сн3 СН3 ΝΗ ρ, Ρ ίΓΑτ^0 Υα (9 № Υ ΰ ΝΗ2	(З-амино-4,4-дифтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	528,3	2,14
256	^•Γ ο ν Α Ж V 0 ΝΗ,	(З-амино-4-фтор-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	444,1	1,71

- 63 019951

257	ί /==1 1 Η Α	3'амино-И-{4-[(ЗК.,4К)-3-амино4-фторпиперидин-1 -ил]пиридин3-ил } -6-( 1,3 -тиазол-2ил)пиридин-2-карбоксамид	414,1	1,58
258	СНз <0ΝΗ - ιΤί*0 Ο ρΎ ι η 7 11 ΑτΝτΥ Μ ΰ νη2	(3-амино-4-фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	510,3	1,62
259	γγΝΗ2 Вг С1Чга1 γ» ϊΫ (ίΥτν 0 νη2 Ν ζ	3-амино-М-{4-[(38)-3аминопиперидин-1-ил]ииридин3-и л} -6-бром-5 -фторп иридин-2карбоксамид	409,1	1,72
260	,.ΝΗ, С1ига1 9-гг	3-амино-Ы-{4-[(38)-3аминопиперидин-1-ил]пиридин3-ил}-5-фторпиридин-2карбоксамид	331,1	1,42
261	С ή	'Ηί (Υ) χΝΗ2 0 Γ I Η 70 σ νη2	(З-амино-З-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	404,2	1,90
262	ρ.? ό	и η χοη 40 Η 70 /1, АЭ 0 νη2	(З-гидрокси-З-трифторметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	459,1	2,89
263	ΗίΝγγ γ-Χρ Ν^Ν ΥυΑ V 8 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4,]бипиридинил-3,-ил)-амид 5амино-2-(2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	408,2	1,78

- 64 019951

264	У уЭ γ Η Ху	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-5-фенилпиридин-2карбоновой кислоты	389,3	2,12
265	Η2Νκ^. О ''кг и гУи ΐ ίί ΐ и ΑΝιν V ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	390,1	1,86
266	У/УХ Ύ„ η V δ νη2	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид З-амино-6(2,6-дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	488,1	2,97
267	Сн3 НГТ'СНз ?На νη2 Гу° У у Тн η ίΥ/γ ΰ νη2	[4-(2-амино-6метоксипиримидин -4-ил)пиридин-3-ил]-амид З-амино-6(2-фтор-5- и зопроп и лкарбам о ил фен и л) пиридин-2-карбоновой кислоты	517,2	2,69
268	0ΗγΝγΝΗ2 О I н Λ ο χν V ΰ νη2	[4-(6-амино-2-метилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	399,2	2,13
269	СЬУ-А ,.ΝΗ2 ίΡ Ϋ- .ά	(6'-амино-2'-метил[4,4']бипиридинил-3-ил)-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	398,2	2,02
270	СК1га1 4\ΝΗ2 ПУ 0/Χ ΛΧ V ΰ Жг_________	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	426,2	1,72

- 65 019951

271	ААУ Ίι 1 Ν. ] Η α Ν	Η=βΐ	[4-(6-амино-2метоксипиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид З-амино-6(2,6-дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	450,2	2,70
ε γ ε ό 0 ΝΗ2
		ιΑι
	ΗΙ,Ν. .Ν.	сн, < Д		[4-(6-амино-2-метилпиримидин-
	1 Τ τ	Ε	4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 5-
272		Μ У		амино-2-(2-фторфенил)-	2,0	417,00
	Ο Ν	Υ0		пиримидин-4-карбоновой кислоты
		ό	сн3
		1 Ν °Η3	[4-(6-амино-2-метилпиримидин-
	ΑΝ.,Ν. / Ηρ Д Α		4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3-
273				амино-6-(2-фтор-5-	501,2	2,29
	г г	7 ιΐ , Αχ >		изопропилкарбамоилфенил)-
	π			пиридин-2-карбоновой кислоты
	Ν	V ΝΜ2
		сн, [ίη
	Η2Ν_Ν. / ρΛ,ζΛ	Έ	[4-(6-амино-2-метилпиримидин-
274		Й ό)		4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3- амино-6-(2,6-дифторфенил)-	434,1	2,30
	ίίΊ			пиридин-2-карбоновой кислоты
	ί Λ Ν	0 νη2
		Сн3 гДД
	Η2Ν.___Ν	8		[4-(6-амино-2-
	0 V	ε	Ε	иетилсульфанилпиримидин-4-
275		νΆ>		ил)-пиридин-3-ил]-амид 3-амино-	466,1	2,89
				5-(2,6-дифторфснил)-пиридип-2-
	Ο Ν	0 νη2		карбоновой кислоты
		СНга!
	Ε ^ΝΗ2			[3-амино-4-фтор-3,4,5,6-
	γΎ ρ	Μ'-ρ		гетрагидро-2Н-
276	υ			[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	443,2	2,05
	Λ а	Д0		амино-6-(2,6-дифторфенил)-
	Ш Ν	νη2		Ьиридин-2-карбоновой кислоты
		сгнга!
	I	Α		(З-амино-4-фтор-3,4,5,6-
	Α ρ'	γχρ		тетрагидро-2Н-
277	Μ			[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	443,2	2,05
	ϊ Й	д Д		змино-6-(2,6-дифторфенил)-
	άϊ Ν _____	νη2		пиридин-2-карбоновой кислоты

- 66 019951

278	Η2Νγ~-γ 'Ίψ ό Ν	Ε Υ	Ο |А Ώ νη2	Ε	(5-амино-З-фторметил-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	457,1	2,17
	:ν..(	^νη2			(3-амино-5-трифторметил-3,4,5,6-
	ΥΊ				гетрагидро-2Н-
279		η	νΆ		[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	463,1	2,30
	Ϋτ	χΝγ	ΛΑ		амино-6-циклогексилпиридин-2-
	ο Ν		νη2		карбоновой кислоты
	„ Ε		(ΐΆ
	Χχ4	χΝΗ2	ο		(З-амино-5-трифторметил-3,4,5,6-
	ΙΊ			Ε	гетрагидро-2Н-
280	V		νΥ>		[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	478,0	2,32
	χΑ.	χΥ	λα		фтор-6-(2-фторфенил)-пиридин-
	Ο ГГ		Ε		2-карбоновой кислоты
	„ Ε		ιΆί
		_,ΝΗ2	ο		(3-амино-5-трифторметил-3,4,5,6-
	ΥΠ			Ύ	гетрагидро-2Н-
281	ν		ΝΥγ	„Е	[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-	478,1	2,42
	χΑτ	χΥ	ΛΑ		фтор-6-(2-фторфенил)-пиридин-
	□ Ν				2-карбоновой кислоты
	с Ε
		χΝΗ,	Ο		(3-амино-5-трифторметил-3,4,5,6-
	ΥΩ	τ		Ε	гетрагидро-2Н-
282	ν		νΆ		1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	493,1	2,36
		χΥ	λα		амино-6-(2,6-дифторфенил)-
	□ Ν		νη2		лиридин-2-карбоновой кислоты
	^на V Ν	νη2			З-амино-5-метил-3,4,5,6тетрагидро-2Н-
283	μ ν.Ά		1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	409,2	2,44
	γΥ	Ν.1			амино-6-циклогексилпиридин-2-
	Μ Ν		νη2		карбоновой кислоты
			ОГмга!
					(3-амино-5-фтор-3,4,5,6-
	%У\л\МГ12			тетрагидро-2Н-
284	4ΙΓ χ.	. νΆ^		1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-	413,1	2,27
	ΝΆ			амино-6-циклогексилпиридин-2-
	ο Ν		νη2		карбоновой кислоты

- 67 019951

285	СЬ|га1 ?Нз О т н А θϊί,	(3-амино-5-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-циклогексилпиридин-2карбоновой кислоты	425,2	2,31
286	и X 60 N	[5-амино-З-метил-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3фтор-6-(2-фторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	424,1	2,20
287	3Η,^,ΝΗ2 66, ГТ τ 60 Ν	(З-амино-5-метил-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5фтор-6-(2-фторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	424,1	2,31
288	Ή Λ 6 Υ6 ΑγΧ 60 Ν 2	[З-амино-5-метил-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	439,1	2,27
289	ОН [|Ύ Τ® 6-6 Μ Η Υ άκ Ν	(5-амино-З-гидроксиметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5фтор-6-(2-фторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	440,1	1,94
290	ν γΑι Яз ΑΧ Ν ,, МЖ I Η II Χγτ 6τ ΝΗ2	[4-(2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)пиридин-3-ил]-амид З-амино-6(2,6-дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	465,1	2,12
291	0 Щ Д (ΤΆ ж Α 60 ψ> β «Η,	[4-(2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-амино-б(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	532,1	2,02

- 68 019951

292	0 СН3 ^^'га| ?-й М 8 мн*	(З-амино-5-фтор-З,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	510,0	2,12
293	СЕМга! , ίίΥ Л-Ж-р Λγ¥ АД 0 νη2	(З-амино-5-фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	443,0	2,07
294	СЕ11га. ίί Τ’ \ΝΗ2 /~'Α η II ΡΛ Α ϊ η Ά ΜήτΝι¥ ΰ νη2	5-амино-3’-{[3-амино-6-(2-фтор- 5-изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбонил]-амино} 3,4,5,б-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3-иловый эфир бензойной кислоты	612,1	2,49
295	СГпга! 1у°4/\''ЛН2 И'Р ,Α η υ ж	5-амино-З1- {[3-амино-6-(2,6дифторфенил)-пиридин-2карбонил]-амино}-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4’] бипиридин ил-3-иловый эфир бензойной кислоты	545,0	2,51
296	о СНз си1га1..... Жт^'М'^СНз Н0Аух-\лМН2 Кд Н I) рХ лТ у кХ	(З-амино-5-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	508,2	2,00
297	СЬ1га1 ιΡί Η0Κυ\λΝΗ2 ДЖР Υ н А гУ/г к? о νη2 _ ы__________________________	(З-амино-5-гидрокси-3,4,5,6гетр агидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	441,1	1,80

- 69 019951

298	о сн3 сыга1 Υ АХи^СНз ΑΝΗ2 Ж и рд	(3-ам ино-5-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	522,2	2,01
299	и снч А А А Ак. Υ н 1 11 άτχ	(3-амино-4-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	522,0	2,09
300	СМга1 1Нз А о А ϊ1 Н ? |Ί АЖ 31 8 νη2	(З-амино-5-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	455,2	1,98
301	γ О ίίΑ σΆ Λ Νπ V а νη2	(З-амино-4-метокси-З,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4,]бипиридинил-3,-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	455,0	1,96
302	7 - !Ί Дх	[4-(2эксогексагидрооксазоло[4,5с]пиридин-5-ил)-пиридин-3-ил]амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,0	2,40
303	75 С№1 ДД 2-А А -	[4-(2оксогексагидрооксазоло[4,5г]пиридин-5 -ил)-пиридин-3 -ил] амид 3-амино-6-(2,6дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,0	2,40

Пример 304.

Синтез №(4-(3-ацетамидопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамида

К раствору 3-аминоА-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразин-2-карбоксамида в СН₂С1₂ при концентрации 0,5 М при комнатной температуре добавляли триэтиламин (3 экв.), затем уксусный ангидрид (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали №(4-(3-ацетамидопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамид в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 434,1 (МН⁺).

Методика 11.

Пример 305.

Синтез трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата

- 70 019951

Раствор, содержащий по 1 экв. трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата, 3амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты, НОАТ и ЭДХ в ДМФ при концентрации 0,5 М перемешивали в течение 60 ч. Раствор разбавляли с помощью Е1ОАс и промывали с помощью Н₂О (4х), №С1(_нас.), сушили над МдБО₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: Е1ОАс) получали трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиразин-2карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (78%).

ЖХМС (т/ζ): 492,2 (МН⁺); ЖХ К 2,68 мин.

Пример 306.

Синтез трет-бутил-1-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-бензоилфенил)пиперидин-4илкарбамата

ΝΗΒοο

По методике 11 трет-бутил-1-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперидин-4-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислотой с ТЭА (1,5 экв.) в АЦН (ацетонитрил) при 55°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали, растирали с охлажденным АЦН, фильтровали и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4бензоилфенил)пиперидин-4-илкарбамат (46%).

ЖХМС (т/ζ): 595,2 (МН⁺); ЖХ К=3,94 мин.

Пример 307.

Синтез трет-бутил-1-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-бензоилфенил)пиперидин-3илкарбамата

По методике 11 трет-бутил-1-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислотой с ТЭА (1,5 экв.) в АЦН при 55°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали, растирали с охлажденным АЦН, фильтровали и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1 -(2-(3 -амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-бензоилфенил)пиперидин-3 илкарбамат (30%).

ЖХМС (т/ζ): 595,1 (МН⁺); ЖХ К₄=3,87 мин.

Пример 308.

Синтез трет-бутил-4-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-бензоилфенил)пиперазин-1карбоксилата

Вос

Г

По методике 11 трет-бутил-4-(2-амино-4-бензоилфенил)пиперазин-1-карбоксилат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислотой с ТЭА (1,5 экв.) в АЦН при 55°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали, растирали с охлажденным АЦН, фильтровали и сушили в вакууме и получали трет-бутил-4-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-бензоилфенил)пиперазин-1

- 71 019951 карбоксилат (50%).

ЖХМС (т/ζ): 581,1 (МН⁴); ЖХ К₁=4,00 мин.

Пример 309.

Синтез трет-бутил-1-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-метоксифенил)пиперидин-4илкарбамата

ЫНВос

По методике 11 трет-бутил-1-(2-амино-4-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислотой с ТЭА (3 экв.) в АЦН при 55°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали, растирали с охлажденным АЦН, фильтровали и сушили в вакууме и получали трет-бутил-1-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)-4-метоксифенил)пиперидин-4илкарбамат (7%).

ЖХМС (т/ζ): 521,1 (МН⁴); ЖХ К₁=3,63 мин.

Пример 310.

Синтез 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты

К раствору метил-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбамата (5 г, 0,025 моль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (90 мл) добавляли 1 М раствор ЫОН (62 мл, 0,062 моль). После перемешивания реакционной смеси при КТ в течение 72 ч добавляли 1н. раствор НС1 (62 мл, 0,062 моль). Реакционную смесь фильтровали и промывали водой (3x10 мл) и получали 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества, 4,3 г (выход 93%).

ЖХМС (т/ζ): 189,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,05 мин.

Пример 311.

Синтез 3,5-диамино-6-хлор-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамида

По методике 11 4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин вводили в реакцию сочетания с 3,5-диамино-6хлорпиразин-2-карбоновой кислотой и получали 3,5-диамино-6-хлор-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3ил)пиразин-2-карбоксамид (76%).

ЖХМС (т/ζ): 347,8 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,17 мин.

Пример 312.

Синтез 3,5-диамино-№(4-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2-карбоксамида

По методике 2, в которой дополнительно прибавляли диэтиламин (4,0 экв.) и к реакционной смеси повторно добавляли Ρά/С и Н₂ через 2 и 4 дня, 3,5-диамино-6-хлор-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3ил)пиразин-2-карбоксамид восстанавливали в течение 7 дней и получали 3,5-диамино-№(4-(пиперидин1-ил)пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 314,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,67 мин.

- 72 019951

Пример 313.

Синтез трет-бутил-1-(3-(3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата

По методике 11 трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислотой и получали (8)-трет-бутил-1-(3-(3,5диамино-6-хлорпиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (57%).

ЖХМС (т/ζ): 463,1 (МН⁴); ЖХ К=2,36 мин.

Пример 314.

Синтез 3-амино-6-бромпиколиновой кислоты

Вг

К раствору метил-3-амино-6-бромпиколината (2,31 г, 10 ммоль) в смеси 2:1 ТГФ/МеОН (51 мл) добавляли 1,0 М раствор ЬЮН (17 мл, 17 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч добавляли 1н. раствор НС1 (17 мл, 17 ммоль) и смесь ТГФ/МеОН удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной Н₂О (4x20 мл), откачивали и получали 3-амино-6бромпиколиновую кислоту (97%).

ЖХМС (т/ζ): 216,9 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,93 мин.

Пример 315.

Синтез (8)-трет-бутил-1 -(3 -(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11 (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиколиновой кислотой и реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на 8Ю₂ (элюент: ЕЮАс) и получали (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат (45%).

ЖХМС (т/ζ): 491,1 (МН⁴); ЖХ К=2,89 мин.

Методика 12.

Пример 316.

Синтез 3 -амино-Ы-(4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-6-(2-хлорфенил)пиразин-2карбоксамида

Раствор трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата (1,0 экв.), ортохлорфенилбороновой кислоты (3,0 экв.), Ρά(άρρί)С1₂-СН₂С1₂ и триэтиламина (9,0 экв.) в диметилацетамиде (концентрация - 0,1 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 130°С в течение 900 с. После охлаждения продукт реакции Судзуки, содержащий защитную группу Ν-Вос, непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракцию, содержащую продукт, лиофилизировали и полученное твердое вещество обрабатывали смесью 25% ТФК/ДХМ (при конечной концентрации 0,05 М). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации получали 3амино-Ы-(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-хлорфенил)пиразин-2-карбоксамид (56%) в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 424,1 (МН⁴); ЖХ К₄=1,94 мин.

Альтернативно, свободное основание и гидрохлорид можно получить так, как описано в методике 9.

- 73 019951

Приведенные ниже соединения получали по методике 12. В отдельных случаях вместо диметилацетамида использовали NМР или ДМФ.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
317	СН, с**· ηνΎη, ΐ н А V О ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6(2-фтор-5-изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	492,2	2,04
318	О “ АМ? ψ О ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагид ро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6[2-метил-5-(пиперидин-1 -сульфонил)фенил]-пиридин-2-карбоновой кислоты	550,3	2,44
319	0е? ΙίΊ ОЛТ АМ? 0 мн,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(4-метансульфонилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,2	1,77
320	0 0 Оша! ί№'“· СТ Т Υ о νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(3-метансульфонилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,2	1,77
321	0 о С| гв* ιΦίΓ* ν-“·\ πΥγ ϊ ” ϊ Α 0 νη,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3-амино-6[2-метил-5-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]-пиридин-2-карбоновой кислоты	536,2	2,27
322	ίΥ Ο α τ 1 Η |Α ΑΎυ 4 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6- (2-хлор-5-этоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,2	2,43
323	Ο ΐγΛ ο'Άό Α,νϊΎ V 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-фтор-5-фенилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	526,2	2,35
324	η сыг4 οΆ ό Αύυ 4 ο νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3-амино-6(5-циклогексилкарбомоил-2-фторфенил)лиридин-2-карбоновой кислоты	532,3	2,44

- 74 019951

325	С*1Г4 9*3 садо Пад? И' 0 «Ну	метиловый эфир 4-[5-амино-6-((8)-3амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4’]бипиридинил-3'-илкарбамоил)пиридин-2-ил]-3-фторбензойной кислоты	465,2	2,24
326	□ С1Х31 рАн У ” Л СНз Лмтт и 0 ΝΗ, N	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3 г-ил)-амид 3-амино-6(2-фтор-5-пропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	492,2	2,И
327	О С1пга1 А I н 11) ΛΝγν ιΐγ о νη,	((8)-3-амино-3,4,5.6-тетрагидро-2Н- [1 ,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(5-этилкарбамоил-2-фторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	478,2	1,97
328	0 С№1 /чЖА^ СНз О ад ΐ х ΪΙ) АгмТт 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(5-диметилкарбамоил-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	478,2	1,98
329	0 ф С1ЖЛ1 АтА—, ад^А-И ( СНа и а сНз N Н 7 || |Г\МТТ V θ ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6(5-диэтилсульфамоил-2-метилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	538,3	2,41
330	О 0 СЛ1га1 адчадХ Π Т м-ск рлМ,с 5 1 Η ΪΊ ΛΝϊΎ V 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(5-диметилсульфамоил-2-метилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	510,2	2,12
331	СК“а1 /-адн2 ЧА О V Ανγ 0 ΝΗ2 N *	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-2'хлор-[2,3']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	424,1	1,78
332	СЫга1 ад ад ΐ Η ? 1) Λγνν 0 ΝΗ, Ν	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2-цианофенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	414,2	1,87

- 75 019951

333	снеа ί τ οΆ	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6(2-фтор-5-метилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	421,2	2,29
334	о сива Ρτ Ύ^/γ γ η Α ΛΝΥΎ к/ 0 Иг	((8)-3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-фтор-5-метилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	464,2	1,86
335	О 0 С1нга1 ρΑ, ϊ 1 ϊ II ΓγΥΎ Ж 0 νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(5-трет-бутилсульфамоил-2-метилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	538,3	2,36
336	С1ига1 СА/ 15 ΙΑ Ν η А	((8)-3-амино*3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4г]бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(5-трет-бутилсульфамоил-2-метилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	457,2	2,28
337	,Ύ, СН1Г81 ^уМН, ί Αθ,ΟΗ, ϊ Η ” II ίΥγν «Υ О ΝΗ.	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-метоксифенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	419,2	2,11
338	/¾¾. СЬ<а1 γ ά ι Η V II Ιί\νψ Ί,Α 0 ΝΗ, Ν *	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6орто-толилпиридин-2-карбоновой кислоты	403,2	2,17
339	СН1га1 ργ НА АР? ο νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З’фтор-[2,4,]бипиридинил-6-карбоновой кислоты	408,2	1,48
340	гт· Άη, ψ, Α'·ρ	(3 -амино-3,4,5,6-тстрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3,5диамино-6-орто-толилпиразин-2карбоновой кислоты	419,2	1,67

- 76 019951

341	ψΗ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 3,5диамино-6-(2-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	473,2	1,76
342	ГУ ΨΗ иУнн’ ΛΛ V о νη3	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3,5циамино-6-(2-хлорфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	439,1	1,68
343	ГУ ΨΗ ΓγΝΗ’' Α.<·ν--Α^ν ί| Ύ ¥ Τ ο νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-Зг-ил)-амид 3,5диамино-6-(2-фторфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	423,1	1,59
344	ρ ,νη2 (ΑθΛΗ, У Η ΛΝΗ* (Υϊ-ν 0 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3,5циамино-6-(2-метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	435,2	1,58
345	υ„ »νΝ ΑΆν УУ 0 ΜΗ- Ν 4	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2-цианофенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	415,2	1,67
346	ΓΤΝΗ3 ΐ С| Ун А Ανυ\ν 0 ΝΗ;	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-хлорфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	424,1	1,94
347	р^нг (ХУ Ун А 0 ΝΗ, N 4	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2-трифторметоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	474,2	2,16
348	/>^ΝΗ2 САл хх*' (УЛ:	3-амино-6-(2-трифторметилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (3-амино3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[ 1,4’]бипиридинил3'-ил)-амид	458,2	2,03

- 77 019951

349	γγΝΗ 2 Ο,θ.ΟΗ, 1 Η ϊ ΰ, ΛυΥ1 0 νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-метоксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	420,2	1,86
350	γγΝΗ, Ογ ϊ Η ϊ ΰ, ΑγΥ* <к·^ 0 νη2 Ν *	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2-фторфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	408,1	1,84
351	ΠΗ' ι “ ϊ Η 1 !Ϊ. ДЖг 0 νη2 Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- ПЛЧбипиридинил-З'-ил^амид З-амино-6орто-толилпиразин-2-карбоновой кислоты	404,2	1,9
352	ίΥ1 γγ^2 Υη Α АА<Дж II 1 Τ τ V ο νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6(3-хлорфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	424,1
353	С1 υυ^ Ο Υ мА Α^νΑ^,ν ΓΤ V 0 ΝΗ,	(3-ам ино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1 ЗЧбипиридинил-З'-илЭ-амид З-амино-6(4-хлорфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	424,1
354	γγΝΗ2 Ο гйЛ Π Ί Π Τ V 0 ΝΗ*	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4,]бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6пиридин-4-илпиразин-2-карбоновой кислоты	391,2
355	Η ν-ν γγΝΗ2 Ο „ νΑ ΆΆ;	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- ПАЧбипиридинил-З'-ил'Гамид З-амино-6(1Н-пиразол-4-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	380,1
356	γ 0 Α“υΦ У ο νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6пиридин-З-илпиразин-2-карбоновой кислоты	391,2

- 78 019951

357	А λ,ΝΗ2 НА Υη Λ АЛВ ο νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6пиримидин-5-илпиразин-2-карбоновой кислоты	392,2
358	он Α Ζ~γΝΗ= Μ ? Η Λ ΛΆ Ο ΝΗ, Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(4-гидроксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	406,2	1,58
359	η [Ρί Λ Υ ν η ν ιΐ ΑΑ 0 ΝΗ. Ν Λ	(4-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-амид 3амино-6~фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	376,2	1,68
360	Η νΎ°όη2 ό Υ ΛΥν V Λ 0 ΝΗ. Ν *	(4-пиперазин-1-илпиридип-3-ил)-амид 5амино-6’-метокси-[2,2']бипиразинил-6карбоновой кислоты	408,2	1,6
361	0 η ΓΎ^ 0 Α ΛΑV 0 ΝΗ,	(4-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-амид 3амино-6-(3-карбамоилфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	419,2	1,36
362	ο-Ά ό $ Ν' Η Ν ι) Ανυ\ν ο νη2	(4-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)-амид 3амино-6-(4-метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	406,2	1,76
363	Η ί|Α ύ ν Ν ίΑ]| Ατ 0 ΝΚ Ν	(4-пиперазин-1 -илпиридин-3-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфепил)-пиразип-2карбоновой кислоты	394,2	1,74
364	2 γ η ν ιΐ ,Α<νΑυν Μ 0 νη2	(4-амино-3,4,5;6-тетрагидро-2П[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	390,2	1,73

- 79 019951

365	Λ «ΧΟ ϊ н ϊ Ω ,Α,Υ+ζΝ Ιί | ΙΤ Τ 0 ΝΗ,	(4-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-феноксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	482,2	2,33
366	ΝΗ, νΎ<ΟΌΗ, ό ? 7 η 7 ιί А/уу1 ίΎ τ τ ο νη, Ν	(4-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-6'метокси-[2,2']бипиразинил-6-карбоновой кислоты	422,2	1,64
367	О-СИз Α ί Α'νυ\μ 0 ΝΗ,	(4-амино-3,4,5,6-тетрагидро -2 Н [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(4-метоксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	420,2	1,8
368	0' X' ΧγΝγ\Ν Α Ο ΝΗ,	(4-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2-фторфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	408,2	1,79
369	0 ιΓί ΝΗ^ Υγ-ΝΗί СУ Λ А ΛΎ V 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(3-карбамоилфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	433,2	1,51
370	О-СН= γγΝ= Ο Η Ν ιί (ιΥνΥ 0 ΝΗ, Ν '	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(4-метоксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	420,2	1,8
371	σΝΗϊ г Ν Η νΆ] Α?ύ 0 νη2 Ν Λ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6метилпиразин-2-карбоновой кислоты	328,2	1,23
372	γγ,ΝΗ, Ο Α Ν || ΛΥν 0 ΝΗ,	[2-(3-аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3-амино-6-фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	389,2	2,99

- 80 019951

373	о (Γί ΝΗ= Λ Η Γ Α-Ύύ Ο ΝΗ?	[2-(3-аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-пиразин- 2-карбоновой кислоты	432,1	2,54
374	γρ кх 7 Η 7 П ΛνΆν 0 νη2	[2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3-амино-6-(2-фторфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	407,2	3,03
375	СН, ^γΝΗ2 Ο Υ Η 'ί 1) Ανυτν 0 ΝΗ;	[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3-амино-6-(4-метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	419,2	3,06
376	<'№ СН, 1 Η Λ Ανύ\ν 0 ΝΗ2	[2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3-амино-6-метилпиразин-2-карбоновой кислоты	327,2	2,44
377	X Οχ ό ν Ν Η Ν Υ ίΥΔ Ο ΝΗ;	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-фенил] -амид 3-амино-6-(2-фторфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	407,2	2,94
378	νη2 Α?-	3-амино-1М-[2-(4-амино11иперидин-1- ил)фенил]-6-метилпиразин-2-карбоксамид	327,2	2,36
379	ΝΗ2 Ο-λ ό Ϋ 4ΝΓ νΥ (ιΥΆν ο ΝΗ2	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3-амино-6-фуран-3-илпиразин-2- карбоновой кислоты	379,2	2,64
380	ΝΗ_ ιί^Τ'ΝΗ, ό 9 ΑΑγ\Ν 0 ΝΗ2	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-пиразин- 2-карбоновой кислоты	432,2	2,56

- 81 019951

381	о-си, 9 $ ЧУ о νη2	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-фенил] -амид 3-амино-6-(4-метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	419,1	2,96
382	л 9 N ыу ΛΑν Чу 0 νη2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	375,1	2,76
383	с5 9'г А“У 0 νη2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид 3-амино-6(2-фторфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	393,1	2,8
384	Н /°Л 0 X 1 О УУ Чу о νη2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид 3-амино-6фуран-З-илпиразин-2-карбоновой кислоты	365,1	2,71
385	й и ΝΗ; С 9 Ϋ I р У ίΥΆΝ ЧУ о νη2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6(3-карбамоилфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	418,2	2,36
386	охн= 0 АйтУ ЧУ 0 ΝΗ,	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6(4-метоксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	405,1	3
387	л (ΧΌ Чг Η Ν II Ду γΎΝ Чу о νη2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6(2-феноксифенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	467,2	3,28
388	/Ч/сн> н 1 Ί ύ 9 N и 1 Н ΐ И. УУ чу О ΝΗ,	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6мета-толилпиразин-2-карбоновой кислоты	389,2	2,95

- 82 019951

389	н ΑΑ » уи 0 ΝΗ.2	(2-пиперазин-1-илфенил)-амид З-амино-6нафталин-1-илпиразин-2-карбоновой кислоты	425,2	3,06
390	Η Α Π I > ι и Λα Ατνυ\ ο νη2	(2-пиперазин-1-илфенил)-амид З-амино-6- (2-метоксипиридин-3-ил)-пиразин-2карбоновой кислоты	406,2	2,8
391	„.СН, 0 3 и ό X Α-νγ· 0 ΝΚ;	(2-пиперазин-1-илфенил)-амид З-амино-6(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2карбоновой кислоты	407,2	2,55
392	0 ρΑα ό Α” Ν η А ΑΑν 0 ΜΗ2	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3-амино-6-[3-(морфолин-4-карбонил)- фенил]-пиразин-2-карбоновой кислоты	502,1	2,71
393	?Η3 νη, °γ4 ώ Α ΑΑ 0 ΝΗ,	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид 3-амино-6-(2-фтор-5-метоксифенил)- пиразин-2-карбоновой кислоты	437,1	3,05
394	сн3о-СНз ΝΗ, АУ°'СН, ο ι Ν Η Ν ιΙ ΓΫΛ ГА ο ΝΗ ?	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3 -амино-6-(3,4,5 -триметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	479,2	2,89
395	сн3 о'сн? Λ Υ ' ΛΑ ΓΑ 0 ΝΗ2	(2-пиперазин-1 -илфенил)-амид З-амино-6(3,4,5-триметоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	465,2	2,74
396	снэ 8 “Π Ο ν Ν и Ν |) ΑγΑ ГА 0 ΝΗ2	(2-пиперазин-1-илфенил)-амид З-амино-6(2-фтор-5-метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	423,2	2,96

- 83 019951

397	ΝΗ, Ζ4 ό 9 Ν ο νη2	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-фенил]-амид З-амино-б-фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	389,2	2,37
398	0 η ρΥΟ Лх ψ <χθ Λ8τ¥ ΑΩ 0 МНа	(2-пиперазин-1-илфенил)-амид З-амино-6[3-(морфолин-4-карбонил)-фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты	488,2	2,5
399	Й 9 Ν Й Ν Π Ιφφ 0 νη2	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-фенил]-амид 3-амино-6-фенилпиразин-2-карбоновой кислоты	389,2	2,37
400	Г 'Г· Οόχ, ϊ Η Α ίΤΥνΥ Ν,^ΝΗ Ο ΝΗ, 0	15-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]-амид 3-амино6-орто-толилпиразин-2-карбоновой кислоты	421,1	1,96
401	χ~γΚΗ2 I Й ό ίγ,ΝΗ Ο ΝΗ, Ο	[5-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3цигидропиримидин-4-ил]-амид 3-амино6-(2-фторфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	425,1	1,92
402	ΩΡ ΐ С| I η Α ΝγΝΗ Ο ΝΗ? Ο	[5-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]-амид 3-аминоб-(2-хлорфенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	441,1	2
403	ΧΥ® С1 ФЛ Ωι гМгХ ΝγΝΗ 0 ΝΗ? 0	[5-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]-амид 3-амино6-(2-цианофенил)-пиразин-2-карбоновой кислоты	432,1	1,7
404	χ-'-^ΝΗ, ίΑ,Ζ V ΝΧ ρ Ρ I Η I Η ίιΥΝγ\Ν ΝγΝΗ 0 ΝΗ2 Ο	[5-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]-амид 3-амино6-(2-трифторметилфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	475,1	2,09
405	/γΝΗ2 С10А Τη Λ ΛΛγύν Ν ΝΗ Ο ΝΗ, Τ Ο	[5-(3-аминопиперидин-1 -ил)-2-оксо-2,3дигидропиримидин-4-ил]-амид 3-амино6-(2-трифторметоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	491,1	2,19

- 84 019951

Методика 1з.

Пример 406.

Синтез (8)-Э -амино-№(4-(Э -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-з -ил)-6-(2-фтор-4метилфенил)пиколинамида

Раствор (8)-трет-бутил-1-(з-(з-амино-6-бромпиколинамида)пиридин-4-ил)пиперидин-Эилкарбамата (1,0 экв.), 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислоты (з,0 экв.), Рй(йрр£)С1₂-СН₂С12 (0,15 экв.) в смеси з:1 ДМЭ/2 М №1₃С0_з (концентрация=0,1 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 1200 с. После охлаждения органический слой отделяли, концентрировали и продукт реакции Судзуки, содержащий защитную группу Ν-Вос, непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракцию, содержащую продукт, лиофилизировали и полученное твердое вещество обрабатывали смесью 25% ТФК/ДХМ (при конечной концентрации 0,05 М). После перемешивания в течение 2 ч летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации получали (8)-з-амино-№(4-(з-аминопиперидин-1-ил)пиридин-з-ил)-6-(2фтор-4-метилфенил)пиколинамид (44%) в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 2,2з (МН⁴); ЖХ К₁=421,2 мин.

Альтернативно, свободное основание и гидрохлорид (8)-з-амино-№(4-(з-аминопиперидин-1ил)пиридин-з-ил)-6-(2-фтор-4-метилфенил)пиколинамида можно получить так, как описано в методике 9.

Приведенные ниже соединения получали по методике 1з.

- 85 019951

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
407	л, С1мга1 л 4νη2 Л“А η Ύ π Τ Ύ ο νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6- гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-пиримидин-5алпиридин-2-карбоновой кислоты	391,2	1,4
408	Ρ οιιγβι У ϊ ΥΝΜ> γ-ΝΗ: Υ η А Ύ ο ΝΗ:	((8)-3-амино-3,4,5,6- гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5,2'-диамино-6’-фтор- [2,3 ']бипиридинил-6карбоновой кислоты	423,2	1,79
409	ΝΗ, α»« νΥ ^„νη2 '-'Α^ Χυυ V 0 νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6- гетр аги дро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-амино-4метилпиримидин-5-ил)пириди и-2 -карбоновой кислоты	420,2	1,21
410	ΝΗ; сига ΝΎ| α,θ, I Η 14 ίΥ-τΥ Υ 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6- гетр агидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)- амид 5,6'-диамино-4'-хлор- [2,3 ']бипиридинил-6карбоновой кислоты	439,2	1,41
411	ΝΗ-СКиа Λ ο?Χ	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	406,2	1,25
412	^.ν. ,νη2ο^ ^λΝΗ, Ο 1 η Λ ΛΝτν Υ 0 ΝΗ,	[(З)-З-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5,2’-диамино[2,4’]бипиридинил-6карбоновой кислоты	405,2	1,26
413	ρ,,.,,ΝΗ, ΙγΝ 1 Η Π Α-νΥ ΐγ θ νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-6’-метокси[2,2'(бипиридинил-6карбоновой кислоты	420,2	1,87

- 86 019951

414	0°* /-γΝΗ, Μ „ νΑ) 0 О νη2	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино[2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	390,2	1,11
415	Νγ СЬиЛ Ζ0 О γ н νΑ, Αν? Ύ ο νη2	((З)-З-амино-З,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)амид 5-амин о[2,4']бипиридинил-6карбоновой кислоты	390,2	1,И
416	ΝΗ2 сы<« νΥ'Ύη, γ.-Ύ γ 1 Η Π Λγτν 4^ 0 ΝΗ.	((8)-3-амино-3,4,5,6- гетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 5,6'-диамино-5'-метокси[2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	435,2	1,34
417	ΝΗ2 α«Μ N0 γ η Α ГАг'/т γ 0 ΝΑ	((З)-З-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6-(2,4циаминопиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	421,2	1,07
418	ΝΗ; ΟΝίβΙ «Α ΛαΝΗ2 γν 1 Η Ο ΧυΥ Ύ 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид б^’-диамино[2,3’]бипиридинил-6карбоновой кислоты	405,2	1,26
419	Ух С1ига1 ί| Ν ГА ι ρ ι Η 7 II ΧΝτν 0 0 МН,	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5-амино-2'-фтор[2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	408,2	1,7
420	С1 ячщ Ο γ,.ΝΗ. 0,ρ ϊ Η ϊ 11 ΑνίΫτ V ο ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	441,2	2,29

- 87 019951

421	АД	Ν'-Ч, см кДо.сн3 V мнг	((8)-3-амино-3,4,5,6тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-4'-метокси[2,3*]бипиридинил-6карбоновой кислоты	420,2	1,7
		Р*к СГига!	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	у-ЖН2	СТС|	гетрагидро-2Н-
422	0		[ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)-	424,1	1,61
1 Н 6Ύ	о	амид 5-амино-3'-хлор-
		[2,4’]бипиридинил-6-
	ж 0		карбоновой кислоты
		сшга1 (1 I1	((8)-3-амино-3,4,5,6-
		ЦДай	гетрагидро-2Н-
423	о„ (Ут		[ 1 ^Чбипиридинил-З'-ил)-	420,2	1,81
	к!	амид 5-амино-2'-метокси-
		[2,3']бипиридинил-6-
	гА 0		карбоновой кислоты
		.^^.ГСйгта!	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	О'	(X	гетрагидро-2Н-
424		[1,4’]бипиридинил-3’-ил)-	425,2	2,15
1 н Дт	ώ	амид 3-амино-6-(2,3-
	V	дифторфенил)-пиридин-2-
	’гГ °	1Чпг	карбоновой кислоты
		Α	((З)-З-амино-3,4,5,6-
		О	гетрагидро-2Н-
425	О ’	1 р	[1,4']бипиридииил-3'-ил)-	425,2	2,03
	1 н (Ут	КЗ	амид 3-амино-6-(2,6-
	γ	дифторфенил)-пиридин-2-
	А υ	Ечп2	карбоновой кислоты
426	(X	СМ|га* Жсн,	((8)-3-амино-3,4,5,6тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-	417,2	2,2
7 н (Ут	Ώ	амид 3-амино-6-(2,6-
	Ύ	диметилфенил)-пиридин-2-
	гГ 0	Кн г	карбоновой кислоты
	Рх.	СП«га1	((З)-З-амино-3,4,5,6-
	/уА2 &	Кд -СН3	тетрагидро-2Н-
427	ό	[1,4г]бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(5-фтор-2-	437,2	2,11
	ст т		метоксифенил)-пиридин-2-
	>г °	νπ2	карбоновой кислоты
		(= С1пга1	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	г		тетрагидро-2Н-
428	О'2 Ν Н N У?	γ^'0+Ηι	[1,4']бипиридинил-3'-ил)-	437,2	2,15
	А	амид 3-амино-6-(4-фтор-2-
	ΐΐτ	метоксифенил)-пиридин-2-
	V θ	ΝΗ2	карбоновой кислоты

- 88 019951

429	С1 <γΝΗ> СХ з Ϊ и 7 || ψ 0 ΝΗ,	((8)-3-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4’]бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(4-хлор-2метилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	437,2	2,39
		((8)-3-амино-3,4,5,6-
	ΙΪΊ	гетрагидро-2Н-
430	Ο-'ΝΗ, 'γ\Ηι	[ 1 Л^бипиридинил-З’-ил)амид 3-амино-6-(4-фтор-2-	421,2	2,23
	ίΥτν	метил фенил)-пиридин-2-
	Ύ 0 ΝΗ,	карбоновой кислоты
	ρ С1игй	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	ΙίΊ	гетрагидро-2Н-
431		[1,4']бипиридинил-3'-ил)-	425,2	2,15
у Η Ν ||	амид 3-амино-6-(2,4-
	(ТГХ	дифторфенил)-пиридин-2-
	*ч 0 νη2	карбоновой кислоты
	СН, см	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	ΐιΊ	гетрагидро-2Н-
432	γ4 ι Η ι~ 11	[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-4-	421,2	2,27
	(УГГ	метилфенил)-пиридин-2-
	Υ Ο ΝΗ,	карбоновой кислоты
	сг*га|	((З)-З-амино-З,4,5,6-
	_ ^νη, 0 1	гетрагидро-2Н-
433	υ ι Ν и Ν^Τ»	[1,4']бипиридинил-3'-ил)-	423,2	2,15
	ίΥ^ν < 0 ΝΗ	амид 3-амино-6-(2- хлорфенил)-пиридин-2-
		карбоновой кислоты
	ΟΐΊΙΓβΙ	((8)-3-амино-3,4,5,6-
	η·· Ά	гетрагидро-2Н-
434		[1,4’]бипиридинил-3'-ил)-	407,2	2,07
	(Ϋτί	амид 3-амино-6-(2фторфенил)-пиридин-2-
	Ν ζ	карбоновой кислоты
	0 4^ ΝΧ	[2-(3-аминопиперидин-1-ил)-
435	οΝγ\Ν ЧА 0 ΝΗ;	5-бензоилфенил]-амид 3амино-6-фенилпиразин-2-	493,2	3,35
	υ °	карбоновой кислоты
	0' 2	[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-
436	чХ 0 ΝΗ;	5-бензоилфенил]-амид 3амино-6-фенилпиразин-2-	493,2	3,3
		карбоновой кислоты

- 89 019951

437	9 ΐ н А ΑνΆν 0 ΝΗ2 Η,ΰ'0	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)- 5-метоксифенил]-амид 3амино-6-фенилпиразин-2карбоновой кислоты	419,1	3,07
438	Λ Υ Ν η Ν 11 1 Η ί Η ΛΑ 0	(5-бензоил-2-пиперазин-1илфенил)-амид 3-амино-6-(2фторфенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	497,2	3,25
439	' ό Υ Υη Α ΑνΑν Ο N«2 Μ 0	[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)5-бензоилфенил]-амид 3амино-6-(2-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	511,1	3,29
440	Λ χ· Τ ί· ϊ ΛγΚγ\Μ 0 νη2 υ°	(5-бензоил-2-пиперазин-1илфенил)-амид З-амино-6метилпиразин-2-карбоновой кислоты	417,2	2,75
441	ο'01· η ί Ί 0 τ ? η Ά Α^τ\ν 0 ΝΗ, Α0	(5 -бензоил-2-пиперазин-1 илфенил)-амид 3-амино-6-(4метоксифенил)-пиразин-2карбоновой кислоты	509,3	3,28
442	СП1га1 /^.λΝΗ2 Ο Ун Αγ ΑΑ ЬГ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 5-фтор-6- фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	392,2	2,12
443	СГпга! Ο (Αύ'νη л Π ρ Υ сн3сн3 μ Ν ιΤ ΑΑ Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 5-фтор-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	495,2	2,13

- 90 019951

444	γγ СЫга1 Γ Ί τ Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-φτορ-6-(2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	410,1	2,15
445	СН|га1 4γ Η Ν>ΎΕ (УтА Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	428,1	2,14
446	^4 сгт1 γγ\ΝΗ2 3\У ι η Α ίΥ/τ V ° ΝΗ2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6- [2,2']битиофенил-5илпиридин-2-карбоновой кислоты	477,1	2,54
447	....... ста— Α) γγ,\ΝΗ2 δγΑσ Ύ η Ο ιίΥΐΑ чу ° ΝΗ=	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6-(2,3цигидротиено[3,4- Ь] [ 1,4]диоксин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	453,1	2,02
448	Сйиа1 γ-γΛΝΗ2 8хА-СН3 Α V ϋ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3иетилтиофен-2-ил)-пиридин2-карбоновой кислоты	409,2	2,10
449	СГ11га1 θγ γγΛΝΗ2 9- й ΑΥχ Ινώ_________________	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид З-амино-6-тиофен-Зилпиридин-2-карбоновой кислоты	395,1	1,95

- 91 019951

450	С1 1 н ΪΊ V ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(5хлортиофен-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	429,1	2,23
451	сн3 смга| γ-ρ.\ΝΗ2 зЖ ''Ν'^ νΆ-ι Αγγ β ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(4- мети лти офен-2-и л )-п ириди н- 2-карбоновой кислоты	409,2	2,14
452	ЖЗ АЖн, ^λ\ΝΗ2 Ο Η νΑ μυ V Β ΝΗ,	3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 -ил)амид 3-амино-6-(3этилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты (	417,2	2,43
453	θ СПиа1 ιΡγ'νη жж к Ж' ρ γ СНЦСНз Υ νΑ| ЬГ ν	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	477,2	2,06
454	ΟΙτίΓβΙ л Жг Ж ο γ έ V. 1 Η Ο άΊΓ Ν	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид б-(2,6-дифторфенил)лиридин-2-карбоновой кислоты	410,1	2,02
455	Жа) >γ·4 кДр ηό υ β	)3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 6-(2-фторфенил)риридин-2-карбоновой кислоты	392,2	2,10

- 92 019951

456	СНз С№а‘ ίιΑτ СНз л λνη2 кА Тн А V 0 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3изопропилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	431,2	2,61
457	------------Я-------III 1 ССпга! л ΛΝΗ2 кА V й >Э V 5 ΝΗ*	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3цианометилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	428,2	2,06
458	___ СЫга! ¢9° τ\ΝΗ2 1 1 1 Η ϊ ΐ) ΛγΥ кА ο ΝΗ2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид З-амино-6-бифенил-Зилпиридин-2-карбоновой кислоты	465,2	2,71
459	ста [ίΤ^ ^л\МНг НА ϊ й Да Π Υ» кА 0 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3бромфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	467,1	2,30
460	\,ρ СЫга1 ιίΎ> λ\ΝΜ2 кА Ί Τ 1 Η 7 II А^АчА-А кыД 0 ΝΗ2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(3грифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	457,2	2,41
461	ιΑΥΑ^ СГ11га1 [Μ Η νΑ] αΤ V β ΝΗ,	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3цианофенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	414,2	2,02

- 93 019951

462	СМга! >мнг1О1 ГУ А УгУА V 8 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	425,2	2,26
463	СМга1 /х. αΝΗ2 ГА 1 н 11] УугУ 8 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	407,2	2,29
464	СГига! У Π'ΝΗε 1 р У н гп и ®	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-[3-(2клорбензилокси)-2,6цифторфенил]-пиридин-2карбоновой кислоты	565,2	2,98
465	СТйга1 ,7? А'А V АО V ϊ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-[2,6-дифтор3-(2-фторбензилокси)-фенил]пиридин-2-карбоновой Кислоты	549,2	2,70
466	г-сн3 .—' σΐιίΓβΐ ^νηΧΙ О р А У н 10 V 8 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(3-бутокси2,6-дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	497,3	2,83
467	СН^СНз СМга| Уу Οί Ί Т ΐ н 7 || ЛгА '/ β ΝΗ,	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропоксифенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	465,3	2,59

- 94 019951

468	СН3 0, γγΝΗ2 1 н (Уг N	СЫга1 ώ νη2	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	465,2	2,68
	ОН,	СЫга1
	и.	ίΓί	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	^,.ΛΝΗ2	Ж	2Н-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)-
469			амид 3-амино-6-(5-этокси-2-	451,2	2,47
	1 й	о	фторфенил)-пиридин-2-
	ГТ У	Луу	карбоновой кислоты
	М о	νη2
	СН, СГИГЭ1
	(к	УД	(Э-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	/\Λ\ΝΗ2		2Н-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)-
470	и	1р	амид 3-амино-6-(2-фтор-5-	437,2	2,33
	ϊ и	ώ	метоксифенил)-пиридин-2-
	ГТ п		карбоновой кислоты
		Ь1Н2
		СТигЛ
		Гт°'снз	3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	/\.ΛΝΗ2		2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
471	и	I р	амид 3-амино-6-(2-фтор-3-	437,2	2,26
	л«	о	метоксифенил)-пиридин-2-
	άπ N	νη2	карбоновой кислоты (
		СЫга1
		ΝΥ 0 Л	З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	/'-^лМНг	Ген,	2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)-
472	и	νΧ	амид 5-амино-4'-метил-	404,2	1,18
	7 н Лх .	О	[2,3']бипиридинил-6-
	ГТ I	т,	карбоновой кислоты (
	V а	ΝΗ2
		СЫга1
		(ίη
		О
			(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
		ΓΊ	2Н-[ 1,4']бипиридинил-3‘-ил)-
473	|/\]λ'··ΝΗ2		амид 3-амино-6-бифенил-4-	465,2	2,71
	и н	Ν ιΙ	илпиридин-2-карбоновой
	1 И	ί	КИСЛОТЫ
	ГТ Υ	Дх/
	м °	νη2

- 95 019951

474	ΟΠιγηι 0/οΥ V δ νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3,-ил)амид 3-амино-6-(3хлортиофен-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	429,1	2,21
475	СЫга! лАмнг 4Д ΐ н ΐ I] ίΥιν V а νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-тиофен-2йлпиридин-2-карбоновой кислоты	395,2	1,97
476	ζΤζ С№а1 ίί I /у У? ХДр V Н О Λτνυ¥ V ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5-амино-2'-фтор-6'метил-[2,3 ']бипиридинил-6карбоновой кислоты	422,2	1,93
477	ΧΖ СТ|1га1 0ΑΗ3 дЛ ^--\λΝΗ2 ЧУхр ΐ н О ι\ΝγΥ 0 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	455,2	2,29
478	СНз си'га1 °'¥ί х\ун2 Μ Ο I ϊ Η ϊ |) V 8 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(5-хлор-2фтор-4-метилфенил)ииридин-2-карбоновой кислоты	455,2	2,48
479	ίί ' | СЫга1 ^ΛχΝΗ2 Μ ο χ 1 Η Ο Λνυ¥ ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3-хлор-2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	441,2	2,36

- 96 019951

480	ΝΗ, СП1га1 0=5=0 Λ] ^λνη2 1 Η ϊ 11 V δ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Η-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(4сульфамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	468,2	1,73
481	°ανηϊ [Υγ Ϋ) СЬ|га1 /γΝΗ2 V δ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3сульфамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	468,2	1,74
482	ПНг СГ11га1 I Υρ ν ηρ λΝΗ2 ΛΥ 1 н дП [ιΤΝΥτ V 8 ΝΗ*	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5,6'-диамино-5'грифторметил- [2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	473,1	1,688 (7,838)
483	ΝΗ2 СГмга1 мА] // .\ΝΗ2 ΥΛΥ 0 η А	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5,6'-диамино-4'грифторметил- [2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	473,2	1,56
484	мн2 СГ|'га1 ίι Ν 1 1 ΐ Η У 11 V δ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5,6'-диамино-2'-фтор[2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	423,2	1,69
485	ΝΗ2 СЬ!га1 1 Ν'Ν ПлМН2 ΥΑ? ΨΗ АСНз	[3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1 ДДбипиридинил-З’-ил)амид 3-амино-6-(2-амино-4иетоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	436,2	1,26

- 97 019951

486	ΝΗ2 СП1ГЭ1 1 ^λΝΗ2 ЧАЛ С) 1 ρ ρ ι Η ΐ 11 ΑΆ δ νη2 Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2 Η-[ 1,4']бипиридинил-3 '-ил)амид 3-амино-6-(2-амино-4грифторметилпиримидин-5ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	474,2	1,87
487	~ζ~ΠϊίϊϊΓ Ο Υ Η Ο ΑΑ Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 6-фенилпиридин-2карбоновой кислоты	374,2	2,01
488	СН^СНз I СГпга1 Аг ^λΝ^ΑΑ-ρ 'Τ Η Ά лдад 1 Τ Π Τ Μ ΰ νη2	(3-ам ино-3,4,5,6-тетрагидро 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2,6-дифтор- 3 -изопропоксифенил )пиридин-2-карбоновой кислоты	483,2	2,51
489	СГпга! хрлмн2 ЧАснз ''ΤΓ Η νΑ ΑΑ 6 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6-(4метилтиофен-3-ил)-пиридин2-карбоновой кислоты	409,2	2,11
490	С111га1 ^λΝΗ2 3ψ^Ν 1 Η 7 11 ίΥτν ο ΝΗ2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3-цианотиофен-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	420,2	1,96
491	СНз С(11га1 ίτ Υ Η Λ ίΥγΥ 0 ΝΗ2	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2,6-дифтор3-пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	483,2	2,70

- 98 019951

492	<ΝΗ2 О'г А А	л Тр -ф мн2	тпз СМга!	(3 -амино-3,4,5,6-тетраги дро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3-этокси-2,6цифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	469,2	2,29
		СН;
		_^А>	С№га1	[3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	,ΝΗο	ГТ
	Г	ДА г		2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
493	А			амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-	455,2	2,17
	1 н	А		3-метоксифенил)-пиридин-2-
	άτΥ N	-ГО νη2		карбоновой кислоты
	,νη2	ПА	^СН3	(3 -ам ино-3,4,5,6 -тетрагидро-
	00 Г		СЫга1	2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
494	1 И	ίτ		амид 3-амино-6-(2,6-дифтор- 3-пропоксифенил)-5-	501,2	2,63
	ГТ Ϊ			фторпиридин-2-карбоновой
	А	νη2		КИСЛОТЫ
	^ΝΗ>	ΑΑ	^СНз СЫга!	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	л Г> Р	ДА	2Н-[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-
495	0 1 н	А		амид 3-амино-6-(3-этокси-2,6дифторфенил)-5-	487,2	2,38
	Λγνυ			фторпиридин-2-карбоновой
	и	νη2		КИСЛОТЫ
		СН3 Т-СНз л Л СНиа!
		(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	,НН2	О		2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
496	А г	АЧ		амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-	501,2	2,48
	νΑρ		3-изопропоксифенил)-5-
	V н (Τϊ N и	о		фторпиридин-2-карбоновой
	νη2		КИСЛОТЫ
		ϋ,νη2
				(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	Ο'4ΝΗ2	Ц.0	СЫга!	2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
497	0Х-Р		амид 3-амино-5-фтор-6-(3-	486,1	1,77
	1 н ίιΤΝΤ	о		сульфамоилфенил)-пиридин-
			2-карбоновой кислоты
	А °	νη2

- 99 019951

498	1 Η Ай Ν	^3=0	[3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Η- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-5-фтор-6-(3метансульфониламинофенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	500,2	1,96
ο νη2	,ΝΗ СЬ1га1 ,ν
		ίίΆ	СЫга1	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	γγ \ΝΗ2	υ
				2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
499	1 Η ΑΤϊ ГГ ν	Υ ιΤ		амид 3-амино-5-фтор-6-	407,1	2,18
	ДУ		фенилпиридин-2-карбоновой
	νη2		кислоты
		ΓίΆ	Νγζθ С(11га1	[3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	д-хлМНг	V	СН3	2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)-
500	0		ρ	амид 6-(3-	464,2	1,90
Ν 1 Η	7 ιΓ		ацетил аминофенил)-3-амино-
	Ай Ν	Ай		5-фторпиридин-2-карбоновой
	νη2		кислоты
	Рч	Ά	СНга1	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	γ·γ\ΝΗζ υ 1 Μ	Ч-Д	'<Ύ	2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
501	θ'	Ρ СН3	амид 3-амино-5-фтор-6-(5- фтор-2-метоксифенил)-	455,2	2,24
	т			пиридин-2-карбоновой
		νη2		КИСЛОТЫ
	СНз
	О,		С1нга1	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	γ-γΛΜΗ2 1 Η Ατϊ Ν	Μ		2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
502	Ν Ατ	'Ρ ,Ρ	амид 3-амино-5-фтор-6-(2- фтор-5-метоксифенил)-	455,2	2,26
	АЙ		пиридин-2-карбоновой
	νη2		кислоты
		'й СП1га1
		сн0	ΝΗ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
			Αο	2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
		о	амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-
503	Тй ρ'		Ρ	3-	510,3	2,10
	Α Η Ай _Ν____	νΆ		изопропилкарбамоилфенил)-
	дУ νη2		пиридин-2-карбоновой кислоты

- 100 019951

504	νη2ο с,11га1 Ж °'СН3 р ί и νΎ ж	метиловый эфир 5,5’диамино-6’-(3-амино-3,4,5,6гетр агидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3’илкарбамоил)-3-фтор[2,2’]бипиридинил-6карбоновой кислоты	481,2	1,90
505	ργ СКга| и? ργ /Ж 1 н ΪΊ Αγγ 0 ΝΗί	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3‘-ил)амид 3-амино-6-(3- 5ензилокси-2,6цифторфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	549,2	2,80
506	-° “ С1>1га1 11¾ [ίΥ <>·' ?Ό4 Γ. Α Α Ε 60 ΰ νη2 -ο ~	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-амино-6-(3-бутокси2,6-дифторфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	515,3	2,83
507	^λΝη2 Αν СЫга| γ„ ϊΤ У β ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-5-фтор-6-(6метоксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	439,2	1,95
508	9нз СП|га1 ην6η3 /ХлМНг ΑΑρ Υ Η Ν0Ρ Λνν ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетр аги дро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-5-фтор-6-(2фтор-5изопропилкарбамоилфенил)лиридин-2-карбоновой кислоты	510,3	2,14
509	.. СН<га1 ,ΝΗ, || 6 <Ύ снДг'снз ϊ н ΙΤ 66® V ΰ νη2	(3 -амино -3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(2,6циметилфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	435,2	2,41

- 101 019951

510	νη2 О г ϊ н Ан Ν	Α Α νη2	СЬ||га1 Τ ,Ρ	(3 -амино-3,4,5,6-тетраги дро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(2,6-дифтор3-метоксифенил)-5фторп ири дин-2-карбоновой кислоты	473,2	2,32
			СШГЭ1
	^.\ΝΗ2	ο		(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
		Α	2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
511	νΑυ	амид 5-амино-3-фтор-2'-	438,2	1,93
	1 Η Λ. .	Α		метокси-[2,3']бипиридинил-6-
	ίΐΊ 1			карбоновой кислоты
	Ά ο	νη2
			ΑΗ3
	^λΝΗ2	ο	СЫга1	(3-амино-3,4, 5,6-тетрагидро - 2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
512		Κ|Ά·ν	.Ρ	амид 5-амино-З-фтор-6'-	438,2	1,89
	λχ	ο		метокси-[2,2']бипиридинил-б-
	ίίΊ I			карбоновой кислоты
		νη2
		,Ν. гГ Α	С1нга1	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	\ΝΗο
		Α		2Н-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)-
513	Μ 1 Η	Ν Α	τ	амид 5-амино-З-фтор-	408,2	1,24
	Α		[2,4']бипиридинил-6-
	V Ϊ	νη2		карбоновой кислоты
		ΝΗ^	СМга1
		II		(3 -амино-3,4,5,6-тетраги дро-
	^γ.\ΝΗ2 ЬГ 1 Η Λα	ΑΑ		2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-
514		,Ρ	амид 5,6’-диамино-3-фтор-	423,2	1,34
	Λ		[2,3']бипиридинил-6-
			карбоновой кислоты
	Άΰ	νη2
	0Η3 Ν'	ХСН3	ЗЬ|га1	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	Ст	Α		2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
515	/\λΝΗ2 ^ьг 1 Η λα		ρ Ρ	амид 3-амино-6-(5диметилкарбамоил-2-	496,2	2,14
	Α		фторфенил)-5-фторпиридин-
			2-карбоновой кислоты
		νη2

- 102 019951

516	СН1га1 П р т р I и ГТ [ϊΥυΥ V 0 νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	443,2	2,25
517	/>ч СИ|га1 Χ,.,ΝΗ, Ψ н Υ ίΥΎ 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3‘-ил)амид 3-амино-5-фтор-6-(2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	425,2	2,25
518	Ύ ''Ί'Γ и Ν^Ν Ν Ι| V Й ΝΗ2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2,4цифторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	426,2	1,89
519	Μ ρ ϊ Η 1 Ι| ΑΤ	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-[5-амино-6(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-ил]-пиридин-2карбоновой кислоты	504,2	2,10
520	ϋίζ------------ νΑχοχ^ό'°η3 НгМ\хх, Ώ ι Η ι 11 ΛΆ 0 νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-[5-амино-6- (2-метоксиэтокси)-пиразин-2ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты	480,2	1,64
521	ν-ζΑ-Α Η2Ν*^χ\ Ο Α Η 13 ΛΥτ V а νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(6циклопропилметоксипиразин2-ил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	461,1	2,38
522	νΆζ0Η Η2ΝΤί V I η ίΥΥ V β ΗΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро 2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(6гидроксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновоЙ кислоты	407,1	1,35

- 103 019951

523	тААн. Μ Υ η Λ [ΐΨΥΓ V Й νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Η-[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(6изобутоксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	463,2	2,59
524	Η2ν<υ1 0 Υ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид З-амино-6- фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	389,1	2,07
525	Η ό ν Ρ [Ώ Ααυ Ά γ„ λ άΏ Ν	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 6-(4пиперазин-1 -илфенил)пири дин-2 -карбоно вой кислоты	521,1	2,20
526	Η ρ Α Д/У^ ΙΥ τί ι Τ γ„ η (Μ	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 5амино-1 У.ЗУ-тетрагидро[2,4']бипиридинил-6карбоновой кислоты	457,2	1,83
527	Μ ρ--------- ρ Α ρΑγΝ ΝΗ2 Ы Υ νΛ, Τ η ) Π άχ Ν	[4-(6-амино-2трифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 6[2,4-дифторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	473,0	3,33
528	γγγχ γ η Α	[4-(6-амино-2трифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 6(2,6-дифторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	473,0	3,16

- 104 019951

529	ΑΐΝγΝΗζ Τ τ X	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 6-(2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	455,1	3,21
530	Ε Ύ\ ΝΗ2 0 π Τ Τ I Η ϊΊ άπ Ν	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 6фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	437,1	3,15
531	Ε <0-1 ρ4γγΝΗ2 0 γΗ Α ίΥγΥ	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-фенилпиридин-2карбоновой кислоты	452,1	3,03
532	<?3 ΝΗ2 ΥΥΗ3 υυ 0 N0 χχ V ΰ ΝΗ2	[4-(6-амино-2метилсульфанилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-(2,6-дифтор-3пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	524,1	3,33
533	СИ» ы ΝΗ2 [ΓΥ '^'СНа ΥΥ 0 Ж Τ η 7 й V 5 νη2	[4-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-амино6-(2,6-дифтор-3пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	492,1	2,85
534	о сн3 СИ» Й^СНз Η2ΝγΝγ3 ρ0 Μ 0 ΝΥ Τ н 7 Π 0 3 νη2	[4-(6-амино-2метилсульфанилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	533,2	2,70)
535	0 СН3 [0Υ’Ν'ΟΗ3 Η2Ν^Ν 3 с>0 СНз ΐι τ Τ X η Μ ΰ νη2	[4-(6-амино-2метилсульфанилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-(5- диметилкарбамоил-2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	519,2	2,51

- 105 019951

536	ж ΓΤτ 3 η2ν_ν^5 ΓζΑΑρ сн3 Τ η ΧγΥ V 8 ΝΗ*	[4-(6-амино-2иетилсульфанилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид 3· амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	524,0	3,26
537	'τ' θ **3 нгн н/нуУч СНз Τι ι τ 4 Α Ν Τ. Τ Η ι ] ΓΤΝΥτ V 8 ΝΗ;	[4-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-амино6-(2,6-дифтор-3азопропоксифенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	492,2	2,72
538	л+/АСНз СН3 ί| Τ 1 Η,Ν. .Ν. / АДг СНз π Ί Ρ 1 Ρ ΧτΦ V 8 ΝΗ;	(2’-амино-6’-метил- [4,4']бипиридинил-3 -ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	491,2	2,57
539	Iй® ηνΎη3 Η2Η, .Ν Αλ и X Τ Η ϊ ι) ίΥ/τ V 8 ΝΗ*	(2'-амино-6'-метил[4,4']бипиридинил-3-ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	500,2	2,15
540	О С1Лга1 пжТг ΤΓ и Ν^Ν ί γΊ I II ίΥ-ϊ-Υ V Β ΝΗ,	(3 -ам ино-3,4,5,6-тетраги дро - 2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(5этилкарбамоил-2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	479,2	1,64
541	.л .СК _.СН3 гутХХ Xсмга| 11 1 ϊ Η ϊ'ιϊ тп ο νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2-фтор-5изопропоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	466,3	2,15
542	0 СГЙ жуКд Η νΎ Жг V 11 ΝΗ·	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	493,2	1,84

- 106 019951

543	ДО сыгэ. Чг и Ν^Ν ΥΫΪ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Η-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2-фтор-5метилфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	422,1	1,97
544	Η л \ΝΗζ υΑ 0 С1ша1 Чг Η ιΑν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 2-(3- ацетиламинофенил)-5аминопиримидин-4карбоновой кислоты	447,2	1,63
545	„ Αν АА у а νη,	(3 -ам ино-3,4,5,6-тетрагидро 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2,6-дифтор3-пропоксифенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	484,2	2,19
546	СР11га1 γγ ,. Ν^Ν Αχν -Α ΰ νη*	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2,3дифторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	426,2	1,85
547	X СЬ|га1 ΑΗγ 4^ и νΑι Α γ V 8 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5-амино-2-(4-хлор-2фторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	442,1	2,05
548	СЫга! γγσ λ, и Ν^μ αΑνΑυ (ι Τ Π τ кА ΰ νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5-амино-2-(5-этокси-2фторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	452,2	2,02
549	γΐΗ2 ААСНз Υ ρ-^Ά СИ1га1 чд Λ ό' 99,	(3-амино-3,4,5,6-тстрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 5-амино-2-(2-фтор-5метоксифенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	438,1	1,84

- 107 019951

550	<ΝΗ2ΐί О' 0 V н 7 ОгА Ν	Α Ύ сн3 Α II X. νη2	ЗГига1	(3 -ами но -3,4,5,6-тетраги дро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 5-амино-2-(2-фтор-5пропоксифенил)-пиримидин- 4-карбоновой кислоты	466,2	2,25
	ιί	Ύ СГпгаГ
	Λ \ΝΗ2 к			(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-
	Π	Τ 1..		2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-
551	ЬГ ш Ν'	Ж СН3		амид 5-амино-2-(2-	420,1	1,64
	ΑνΑν		метоксифенил)-пиримидин-4-
	ΰ Ν	νη2		карбоновой кислоты
	,ΝΗο и	χΑ		(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-
		γτ		2Н-[1,3']бипиридинил-4’-ил)-
552	υΗ ν	άα		амид 5-амино-2'-фтор-	408,1	1,88
	ΑγΑ	Α		[2,3']бипиридинил-6-
	υί	νη2		карбоновой кислоты
		ο	сн3	[4-(6-амино-2-
	ρ	ίΑτ	Аснз	грифторметилпиримидин-4-
	Χν“	ΑΑ	Η	ил)-пиридин-3-ил]-амид 6-(2-
553	Ν^Α			фтор-5-	540,3	2,91
	1 η Α ,Ν,	АО		изопропилкарбамоилфенил)-
				пиридин-2-карбоновой
	'ЬГ			кислоты
		0	сн3	[4-(6-амино-2-
		Асн3	грифторметилпиримидин-4-
			ил)-пиридин-3-ил]-амид 3-
554	Г II νΑ			амино-6-(2-фтор-5-	555,2	2,83
	1 Η Α Ν	X)		изопропилкарбамоилфенил)-
	Ο 1			пири ди н -2 -карбо новой
	Ч1Г ϋ	ΝΗ2		КИСЛОТЫ
		ίΟΑ	'СНз
	0Η·νΝ^ ^.ΝΗ?	V		[4-(6-амино-2-
	η Υ			метилпиримидин-4-ил)-
555	Ν^-Α	Ν Α		ггиридин-3-ил]-амид 3-амино-	426,1	2,72
	ίίΊ ί	ΑΑ		6-(3-этилфенил)-пиридин-2-
	0	νη2		карбоновой кислоты
		,сн3
		/“Λ		[4-(6-амино-2-
	Η2Ν^,Ν_.ΟΗ3 5Υ		метилпиримидин-4-ил)-
556	Αν			пиридин-3-ил]-амид 3-амино-	418,1	2,33
	Τ Η	ϊυ		6-(4-метилтиофен-2-ил)-
	ιτν	-τΑΑ		п иридин-2 -карбоновой
	4 9 ____ Ν __	0 νη2		КИСЛОТЫ

- 108 019951

557	Η2Ν	--------------Г---------- Ρ—I—Ρ	[4-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-аминоб-(2-фтор-4грифторметилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	484,2	2,86
УУнз Η * Τ Η άη Ν	Α Α ΝΗ2
				[4-(6-амино-2-
	η2ν	,,Ν___-СНз	ου	метилпиримидин-4-ил)-
558	ΥΎ Уы	V ιΐ	пиридин-3-ил]-амид 3-амино- 6-(2-фтор-4-метилфенил)-	430,2	2,57
		Α-Λ	ΑΑ	пиридин-2-карбоновой
		Η Τ ί	νη2	КИСЛОТЫ
		Ν
			ίίΆ
	η2ν	уунз Ίι τ	Ο	[4-(6-амино-2- метилпиримидин-4-ил)-
559		Α-ί-Ν Τ η Ал	Ό	пиридин-3-ил]-амид 3-амино-	398,2	2,26
		ΛΑ	б-фенилпиридин-2-
		Ο 0 Ν	νη2	карбоновой кислоты
			о сн3 Λ 11 I У'И'ХНз	[4-(2-амино-6-
		ΝΗ2 [|	четилпиримидин-4-ил)-
	СН,,	V Α· ...	Α Η	Пиридин-3-ил]-амид 3-амино-
560		Ур	5-фтор-6-(2-фтор-5-	519,2	2,70
	ί		азопропилкарбамоилфенил)- Ииридин-2-карбоновой
		у ο Ν	νη2	кислоты
			ο	[4-(6-амино-2-
561	Κ2Ν,	.сн3 У	ДА сн3	метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-амино-	505,1	2,22
	Чу-Ν Лл-	Ν ιΑ	6-(5-диметилкарбамоил-2-
		ΑΑ	фторфенил)-5-фторпиридин-
		Ο 3 Ν	νη2	2-карбоновой кислоты
	СНз	ΝΗ2 ίί Γν γ % *	'У°^^сн3 Α	[4-(2-амино-6- метилпиримидин-4-ил)-
562		Α	пиридин-3-ил]-амид 3-амино- 6-(2,6-дифтор-3-	492,1	3,11
		ιΤΥ	νη2	пропоксифенил)-пиридин-2-
		41Η	карбоновой кислоты

- 109 019951

563	О СНз Η νη2 ГУйАш ушу РАУ н ойУ V 8 ΝΗ*	[4-(2-амино-6метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-аминой-(2-фтор-5изопропилкарбамоил фенил )пиридин-2-карбоновой кислоты	501,2	2,38
564	0 СНУШ ΑγίΥ снэ γ у νΝ А М В нн2	[4-(2-амино-6метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-аминоб-(5 - диметилкарбамоил-2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	487,2	2,24
565	0 <%Аы^снз и+уус*А7 г- η М 0 ΝΗ,	[4-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-амид 3-аминой-(2-фтор-5- пропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	501,2	2,29
566	ТУ Г Ί СЛ<га( у у У н А ΛΆ 8 мн2	(3 -ами но-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(3-морфолин4-илметилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	488,0	1,43
567	А? Η2Ν*Υ~Υ 0 ^уУ V 8 ΝΗ*	[3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)дмид 3-амино-6-(4-морфолин4-илметилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	488,0	1,42
568	СИиа1 Η’Ν«ν-,, Ρ ин л уТ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)амид З-фтор-6- фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	392,2	1,96

- 110 019951

569	С Н, СП1ГЭ1 ΗΙ'Χ'ΌΗ, γ-Γ'ο	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро2Η-[1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 3-фтор-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	495,2	2,02
570	Сб1га1 Η2Νγ^ ДХ ή''* ц νΑ Г А V а р	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 ’-ил)амид 6-(2,6-дифторфенил)-3фторпиридин-2-карбоновой кислоты	428,2	2,03
571	сИ1га1 СД Г V N и НА γΧ	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[],4']бипиридинил-3,-ил)амид 3-фтор-6-(2фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	410,2	2,08
572	о /Ж - р ίΪΊ Д/ΝΗ2 ψ ΝΑ X Μ ϊ νη2	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-(4-морфолин-4илметилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	551,1	2,10
573	ρ «= ιΐΤ'^ Д/ΝΗ2 Τη Д ДнгХ V ΰ νη2	[4-(6-амино-2грифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 5амино-2'-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-[2,4']бипиридинил-6карбоновой кислоты	551,1	1,73
574	СТ5 ό Ν ρ ρ 1Д Ά^ν νη2 ЧА ρ Τι | Τ Ύη Α ΤΑ ν 8 νη·___	[4-(6-амино-2трифторметилпиримидин-4ил)-пиридин-3-ил]-амид 3амино-6-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)фенил]-пиридин-2карбоновой кислоты	550,1	2,14

- 111 019951

575	он ιίΑ 1 Р ϊ 1 ίΥΐ< Μ δ Ρ	(5-амино-З-гидроксиметил3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)амид 6-(2,6-дифторфенил)-3фторлиридин-2-карбоновой кислоты	458,1	2,10
576	?н Γ1 η2ν. -у V η Π гМтт β ΝΗ,	(5-амино-З-гидроксиметил- 3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	455,1	1,89
577	СГпга μη ΐίΥ'Ο'^^0Η3 γ/ V η Λ Ν	(З-амино-5-фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3’-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	483,1	2,53
578	СГнга! ιίΆ γ η ϊ, η ίΥϊτ < Α 0 νη2 Ν 2	(З-амино-5-фтор-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)амид З-амино-6фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	407,1	1,94
579	С1ша Λ ΝΗ ρ ι Υ Η 11 Ί V Β νη2	(3-амино-5-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н(1,4']бипиридинил-3,-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5пропокси фенил) -пиридин -2 карбоновой кислоты	495,2	2,48
580	С1ига1 СН, /А ί>/,./γ'ΝΗ2 Μ γ н ϊΓη ΙίΥΥτ V 6 ΝΗ*	(З-амино-5-метокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид З-амино-6фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	419,1	1,97
581	СЬга Ιί Μ V η Α Λ<Νΐτ V 8 νη2	(З-амино-5-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид 3-амино-6-(2-фтор-5пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	481,2	2,45
582	СЫга1 Η0Κ//..-·>·ΝΗ2 Υ >! 0 ΝΗ2 Μ 2	(3-амино-5-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)амид З-амино-6фенилпиридин-2-карбоновой кислоты	405,1	1,86

Методика 14.

Пример 583.

Синтез 3 -амино-6-(2-фторфенил)-№(4-(пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)пиколинамида

Раствор 3-амино-6-бром-№(4-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид (1,0 экв.), 2фторфенилбороновой кислоты (3,0 экв.), Рб(брр£)С1₂-СН₂С1₂ (0,15 экв.) в смеси 3:1 ДМЭ/2 М №₂СО₃

- 112 019951 (концентрация=0,1 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 1200 с. Органический слой отделяли, концентрировали и непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации получали (8)-3-амино-№(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6(2-фтор-4-метилфенил)пиколинамид (44%) в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 421,2 (МН⁴); ЖХ К<=2,23 мин.

Альтернативно, свободное основание и гидрохлорид 3-амино-6-(2-фторфенил)-№(4-(пиперидин-1ил)пиридин-3-ил)пиколинамида можно получить так, как описано в методике 8.

Приведенные ниже соединения получали по методике 14. В отдельных случаях использовали условия реакции Судзуки в безводной среде, описанные в методике 12 (ДМФ с 10 экв. триэтиламина в качестве растворителя).

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
584	ГА А ΐ °'сн’ Н1С Л й γό М О ΝΗ,	(4-орто-толилпиридин-З-ил)амид 5-амино-2'-метокси[2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	412,2	3,01
585	У О ΝΗ,	(4-орто-толилпиридин-З-ил)амид 3-амино-6-(2,6дифторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	417,1	3,24
586	М О ж2	(4-орто-толилпиридин-З -ил)амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	399,1	3,35
587	ЧА0-сн5 ΐ1 н Ϊ 4 ΛνΥ ад О ΝΗ:	(3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3|-ил)-амид 5-амино-2’-метокси- [2,3']бипиридинил-6карбоновой кислоты	405,2	2,83
588	о А Ϊ I1 14 ад о νη,	(3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)- пиридин-2-карбоновой кислоты	410,2	3,14
589	о А	(3,4,5,6-тетрагидро-2НПЗЧбипиридинил-З'-илЕамид 3 -амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	392,2	3,22
590	5.-,? АгУ ΝγΝΗ о ΝΗ> 0	(2-оксо-5-пиперидин-1 -ил-2,3цигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-фенилпиразин-2карбоновой кислоты	392,1	2,95
591	А? N___ΝΗ О ΝΗ, Τ 0	(2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3дигидропиримидин-4-ил)-амид З-амино-6-орто-толилпиразин2-карбоновой кислоты	406,2	3,12

- 113 019951

592	δ,?' Ν^ΝΗ О ΝΗγ О	(2-оксо-5-пиперидин-1 -и л-2,3дигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	410,1	3,01
593	о 50 Ν.___ΝΗ О НН, Т О	(2-оксо-5-пиперидин-1 -ил-2,3дигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-(2- трифторметилфенил)-пиразин- 2-карбоновой кислоты	460,1	3,21
594	о А О ЫН2 О	[2-оксо-5-пиперидин-1-ил-2,3дигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	422,1	3
595	о Υ АЛ- ΝγΝΗ О мн2 О	[2-оксо-5-пиперидин-1 -ил-2,3цигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-(2-хлорфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	426,1	3,12
596	О Ϊ н О АНА” Ν..ΝΗ О НН, О	(2-оксо-5-пиперидин-1 -ил-2,3дигидропиримидин-4-ил)-амид 3-амино-6-(2- трифторметоксифенил)пиразин-2-карбоновой кислоты	476,1	3,34

Методика 15.

Пример 597.

Синтез 3 -амино-6-бром-№(4-(3 -(1 -метилпиперидин-4-иламино)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 ил)пиразин-2-карбоксамида

К раствору 3-амино-№(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-бромпиразин-2-карбоксамида в СН₂С1₂ при комнатной температуре добавляли 1-метилпиперидин-4-он (1,5 экв.), затем триацетоксиборогидрид натрия (5,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали и получали 3амино-6-бром-№(4-(3 -(1 -метилпиперидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3 -ил)пиразин-2карбоксамид (66%).

ЖХМС (т/ζ): 489,2 (МН⁺).

Приведенные ниже соединения получали по методике 15.

- 114 019951

Пример	Структура	Название	МН4	ЖХ
598	А Л-ΝΗ Вг V О Н>	(3-бензиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6бромпиразин-2-карбоновой кислоты	482,1	2,31
599	η У 4ΑζΝγ-Χ Вг ц ЛУ? Ύ 0 ΝΗ,	(3-дибензиламино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-65ромпиразин-2-карбоновой кислоты	572,2	2,42
600	СНз ф γ- Вг 1 И 0 |ίΥΧγΝ У О ΝΗ,	[3-(1-метил-пиперидин-4-иламино)-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4’]бипиридинил-3'-ил]амид 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты	489,2	1,29

Синтез транс (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата он

Λ^ζΝΗΒοο

СЬг

Синтез транс (4/-) -бензил-4 -(трет-бутоксикарбониламино)-3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилата

В герметизированном стальном автоклаве раствор (4/-)-бензил-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3карбоксилата (1,0 экв.) в насыщенном водном растворе гидроксида аммония и этаноле (1:1, 0,05 М раствор) нагревали при 70 °С в течение 5 ч. Все летучие компоненты удаляли путем пропускания тока Ν₂, затем к смеси для обработки добавляли этилацетат и воду. Неочищенную смесь региоизомеров (4/-)бензил-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и (4/-)-бензил-4-амино-3-гидроксипиперидин-1карбоксилата вводили в реакцию с Вос₂О (1,0 экв.) и триэтиламином (1,0 экв.) в дихлорметане (0,1 М раствор). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Путем очистки смеси с помощью колоночной флэш-хроматографии получали полярный (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат и неполярный (4/-)-бензил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (от 20 до 40% Е1ОЛс в гексанах, выход 28 и 51% соответственно).

ЖХМС (т/ζ): 351,1 (МН⁴), В1=0,81 мин, ЖХМС (т/ζ): 351,1 (МН⁴), В1=0,83 мин.

Энантиомерно чистые (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат и (3В,4В)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (для анализа: В₁=6,8 и 9,1 мин соответственно; нгептан:этанол=70:30 (об.:об.), колонка СЫта1рак ΛΌ-Н ргср 250x4,6 мм, скорость потока 1 мл/мин; для препаративного разделения: н-гептан:этанол=80:20 (об.:об.), колонка Сйга1рак Л8 50x500 мм, скорость потока 90 мл/мин).

Методика 16.

Синтез (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1карбоксилата

ΟΤΒϋΜΒ

Λ, ,.,ΝΗΒοϋ

СЬн

К раствору (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,0 экв.) в дихлорметане (0,1 М раствор) последовательно добавляли имидазол (1,1 экв.), ДМАП (0,1 экв.) и ТВЭМ8С1 (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. После обработки смеси дихлорметаном неочищенный (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат очищали с помощью хроматографии на колонке с

- 115 019951 силикагелем (от 10 до 20% ЕЮАс в гексанах, выход 76%).

ЖХМС (т/ζ): 365,2.

Синтез (3К,4К)-бензил-3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилата

ΟΤΒϋΜδ

X ЦЧНВос

По методике 16 (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат вводили в реакцию с ТВЭМ8С1, имидазолом и ДМАП и получали (3К,4К)-бензил-3-(третбутоксикарбониламино)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 365,2 (МН⁺); ЖХ К₁=6,05 мин.

Синтез (3 8,48)-бензил-3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилата дтвомз А ^мнвос

По методике 16 (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилат вводили в реакцию с ТВЭМ8С1, имидазолом и ДМАП и получали (38,48)-бензил-3-(третбутоксикарбониламино)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 365,2 (МН⁺); ЖХ К₁=6,05 мин.

Синтез (+/-)-бензил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1карбоксилата

ЫНВос

Л ..отвцмз

По методике 16 (+/-)-бензил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат вводили в реакцию с ТВОМ8С1, имидазолом и ДМАП и получали (+/-)-бензил-4-(третбутоксикарбониламино)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат (81%).

ЖХМС (т/ζ): 365,2 (МН⁺); ЖХ К₁=6,05 мин.

Синтез (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и (38,48)бензил-3 -(трет-бутоксикарбониламино) -4-фторпиперидин-1 -карбоксилата

,ΝΗΒοο

К раствору (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,0 экв.) в дихлорметане (0,3 М раствор) при -78 °С добавляли ДАСТ. Реакционную смесь в течение 15 ч медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем к смеси для обработки добавляли этилацетат и воду. Путем очистки смеси с помощью хроматографии на колонке с силикагелем получали (+/-)-бензил-3-(третбутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (30% ЕЮАс в гексанах, выход 40%).

ЖХМС (т/ζ): 253,1; ЖХ К₁=4,08 мин.

Энантиомерно чистые (3К,4К)-бензил-3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1 карбоксилат и (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (для анализа: К=9,4 и 12,6 мин соответственно; нгептан:изопропанол=90:10 (об.:об.), колонка СЫга1рак А8 250x4,6 мм, скорость потока 1 мл/мин. Для препаративного разделения: н-гептан:изопропанол=90:10 (об.:об.), колонка СЫга1рак А8 50x500 мм, скорость потока 90 мл/мин).

Синтез транс-(+/-)-бензил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата _ьон

В герметизированном стеклянном автоклаве раствор (+/-)-бензил-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан3-карбоксилата (1,0 экв.) и ЕьН3НЕ (1 экв.) нагревали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безвод

- 116 019951 ным сульфатом натрия и фильтровали. Летучие компоненты удаляли и с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 20 до 40% ЕЮЛс в гексанах, выход 53%) получали (+/-)-бензил-4-фтор-3гидроксипиперидин-1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 254,1 (МН⁺); ЖХ К<=2,86 мин.

Синтез транс (+/-)-бензил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата

К раствору трифенилфосфина (3,0 экв.) в толуоле (0,25 М раствор) при комнатной температуре добавляли ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат) (3,0 экв.) и перемешивали в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляли (+/-)-бензил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1,0 экв.). После перемешивания в течение 10 мин добавляли фталимид (3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Летучие компоненты удаляли и с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 10 до 20% ЕЮЛс в гексанах, выход 20%) получали (+/-)-бензил-3 -(1,3-диоксоизоиндолин-2 -ил) -4-фторпиперидин-1 -карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 383,0 (МН⁺), Κ_ί=1,0 мин.

Синтез (+/-)-бензил-3 -(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксопиперидин-1 -карбоксилата

О

Λ,χΝΗΒοο

СЬг

К раствору (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (0,1 М раствор) добавляли перйодинан Десса-Мартина (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор №1НСО₃ и 0,1н. водный раствор №ь8₂О₃ и затем смесь перемешивали в течение 30 мин и обрабатывали этилацетатом. Неочищенный бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4оксопиперидин-1-карбоксилат очищали с помощью флэш-хроматографии (30% ЕЮЛс в гексанах, выход 70%).

ЖХМС (т/ζ): 249,2 (МН⁺); ЖХ К_±=3,98 мин.

'Н ЯМР (СОС1₃): 1,41 (1Н, 8), 2,1-2,59 (1Н, т), 2,73 (1Н, т), 3,09 (1Н, т), 4,30 (1Н, т), 4,52 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 5,19 (2Н, т), 5,45 (1Н, т), 7,39 (5Н, т).

Синтез (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилата \ ^р

ХлЫНВос

СЬг

К раствору (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (0,3 М раствор) добавляли ДАСТ (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали путем прибавления насыщенного водного раствора №1НСО₃, до прекращения выделения газа, затем реакционную смесь экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Неочищенный (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат очищали с помощью флэш-хроматографии (от 10 до 40% ЕЮАс в гексанах, выход 35%).

ЖХМС (т/ζ): 271,0 (МН⁺), ЖХ К₁=4,2 мин.

'|| ЯМР (СОС1₃): 1,26 (9Н, 8), 1,90 (1Н, т), 2,11 (1Н, т), 2,98 (1Н, ΐ, 1=11,2 Гц), 3,20 (1Н, ΐ, 1=11,6), 4,00 (1Н, т), 4,13 (1Н, т), 4,76 (1Н, т), 5,11 (1Н, т), 7,36 (1Н, т).

Методика 17.

Синтез цис-(+/-)-2-(4-фторпиперидин-3 -ил)изоиндолин- 1,3-диона

К раствору (+/-)-бензил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (1,0 экв.) в этаноле и этилацетате (1:1, 0,2 М раствор) в атмосфере Ν₂ добавляли Ρά/С (20 мас.%). Реакционную смесь продували с помощью подаваемого из баллона Н₂ и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита® и фильтрат сушили в вакууме. Неочищенный (+/-)-2-(4-фторпиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион использовали на следующей стадии без

- 117 019951 дополнительной очистки (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 249,1 (МН⁴), К=0,49 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-4-фторпиперидин-3-илкарбамата н

Αγ,,ΝΗΒοο н

По методике 17, используя (4/-)транс-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный (4/-)-транс-трет-бутил-4-фторпиперидин-3-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 219,2 (МН⁴), ЖХ ^=0,45 мин.

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-4-фторпиперидин-3 -илкарбамата

Р

ΛγΝΗΒοο

Аг

Н

По методике 17, используя (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный (4/-)-трет-бутил-4-фторпиперидин-3-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 219,2 (МН⁴), ЖХ ^=0,45 мин.

Синтез трет-бутил-(38,48)-4-фторпиперидин-3-илкарбамата

Г .ΝΗΒοο

Н

По методике 17, используя (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторпиперидин-1карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный (4/-)-трет-бутил-4-фторпиперидин-3-илкарбамат (93%).

ЖХМС (т/ζ): 219,2 (МН⁴), ЖХ ^=0,45 мин.

Синтез транс-(4/-)-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 17, используя (4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный (4/-)-бутил-4(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 331,3 (МН⁴).

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 17, используя (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный трет-бутил(3К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 331,3 (МН⁴).

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

ΟΤΒϋΜ3

По методике 17, используя (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный трет-бутил- (38,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 331,3 (МН⁴).

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамата

- 118 019951

По методике 17, используя (+/-)-бензил-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидроксипиперидин-1карбоксилат (1,0 экв.), получали (+/-)-трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 331,2 (МН⁺).

Синтез (+/-)-трет-бутил-4,4-дифторпиперидин-3 -илкарбамата

Е. Р

Х-чИНВос н

По методике 17, используя (+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4,4-дифторпиперидин-1карбоксилат (1,0 экв.), получали неочищенный (+/-)-трет-бутил-4,4-дифторпиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 237,0 (МН⁺).

Синтез транс-(+/-)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, транс-(+/-)бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в ДМФ, получали (+/-)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (98%).

ЖХМС (т/ζ): 453,3 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=4,01 мин.

Синтез трет-бутил-(3В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, трет-бутил(3В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в ДМФ, получали трет-бутил-(3В,4В)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (98%).

ЖХМС (т/ζ): 453,3 (МН⁺); ЖХ К<=4,01 мин.

Синтез трет-бутил-(38,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, трет-бутил- (38,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в ДМФ, получали трет-бутил-(38,48)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (98%).

ЖХМС (т/ζ): 453,3 (МН⁺); ЖХ К<=4,01 мин.

Синтез транс-(+/-)-трет-бутил-3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 -(3 -нитропиридин-4ил)пиперидин-4-илкарбамата

- 119 019951

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (+/-)-третбутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамата и триэтиламина в этаноле, получали (+/-)-трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат (75%).

ЖХМС (т/ζ): 453,2 (МН⁺); ЖХ ^=3,46 мин.

Синтез транс-(+/-)-трет-бутил-4-фтор-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата р

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (+/-)-третбутил-4-фторпиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в этаноле, получали (+/-)-трет-бутил-4-фтор-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат (91%).

ЖХМС (т/ζ): 341,0 (МН⁺); ЖХ К=2,37 мин.

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-4-фтор-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, трет-бутил(3К,4К)-4-фторпиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в этаноле, получали трет-бутил-(3К,4К)-4фтор-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (91%).

ЖХМС (т/ζ): 341,0 (МН⁺); ЖХ К₄=2,37 мин.

Синтез трет-бутил-(38,48)-4-фтор-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, трет-бутил- (38,48)-4-фторпиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в этаноле, получали трет-бутил-(38,48)-4-фтор1-(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат (91%).

ЖХМС (т/ζ): 341,0 (МН⁺); ЖХ К₄=2,37 мин.

Синтез (+/-)-трет-бутил-4,4-дифтор-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (+/-)-третбутил-4,4-дифторпиперидин-3-илкарбамата и триэтиламина в этаноле, получали (+/-)-трет-бутил-4,4дифтор-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат (91%).

ЖХМС (т/ζ): 359,1 (МН⁺).

Синтез цис-(+/-)-2-(4-фтор-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -ил)изоиндолин-1,3-диона

- 120 019951

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (4/-)-2-(4фторпиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-диона и триэтиламина в ДМФ, получали (4/-)-2-(4-фтор-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -ил)изоиндолин- 1,3-дион (45%).

ЖХМС (т/ζ): 371,1 (МН⁴); ЖХ К₁=2,23 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, (4/-)-трет-бутил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали (4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 423,2 (МН⁴); ЖХ К₁=3,78 мин.

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3 илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, трет-бутил-(3К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 423,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=3,78 мин.

Синтез трет-бутил-(3 8,48)-1-(3 -аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3 илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, трет-бутил-(3К,4К)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 423,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=3,78 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4 -илкарбамата

- 121 019951

По методике 2, приведенной в примере 49, (4/-)-трет-бутил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-4-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали (4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин4-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 423,3 (МН⁴); ЖХ К₁=3,62 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3-илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, (4/-)-трет-бутил-4-фтор-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали (4/-)-трет-бутил-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3 -илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 311,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,14 мин.

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3 -илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, трет-бутил-(3К,4К)-4-фтор-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 311,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,14 мин.

Синтез трет-бутил-(38,4§)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3-илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, трет-бутил-(3§,4§)-4-фтор-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 311,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,14 мин.

Синтез (4/-) -трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4 -ил) -4,4 -дифторпиперидин-3 -илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, (4/-)-трет-бутил-4,4-дифтор-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат и триэтиламин в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали (4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4,4-дифторпиперидин-3-илкарбамат (>99%).

ЖХМС (т/ζ): 329,1 (МН⁴).

Синтез цис-(4/-)-2-( 1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3 -ил)изоиндолин- 1,3-диона

- 122 019951

По методике 2, приведенной в примере 49, (+/-)-2-(4-фтор-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3ил)изоиндолин-1,3-дион в этаноле и этилацетате (1:1, 0,1 М раствор) восстанавливали и получали (+/-)-2(1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3 -ил)изоиндолин- 1,3-дион (87%).

ЖХМС (т/ζ): 341,1 (МН⁺); ЖХ К₁=2,23 мин.

Методика 18.

Синтез 3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты

К раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1 экв.) в СН₂С1₂ (0,5 М) добавляли ТФК. После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и один раз азеотропно перегоняли с толуолом и получали 3-метилпиперидин-3-карбоновую кислоту (соль с ТФК). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Методика 19.

Синтез 3 -метил-1-(3 -нитропиридин-4 -ил)пиперидин-3 -карбоновой кислоты

К раствору 3-метилпиперидин-3-карбоновой кислоты (1 экв.) и ДИЭА (3 экв.) в ί-РгОН (0,1 М) добавляли 4-хлор-3-нитропиридин (1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 60°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали 1,0н. раствором №1ОН. Объединенные водные промывочные растворы подкисляли 1,0н. раствором НС1 до рН 4 и экстрагировали с помощью СН₂С1₂. Объединенные органические фазы сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 3-метил-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-карбоновую кислоту.

ЖХ/МС (т/ζ): 266,2 (МН⁺).

Синтез трет-бутил-3 -метил-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

К смеси 3-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (1 экв.) и безводного 1ВиОН (0,3 М) добавляли дифенилфосфорилазид (1,2 экв.), затем быстро добавляли ЕΐзN (2 экв.). К реакционной колбе присоединяли охлаждаемый воздухом обратный холодильник и патрубок для выхода газа, смесь нагревали на масляной бане при 85°С в течение 3 дней. Неочищенную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали рассолом и затем сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в СН₂С1₂, вводили в колонку с 8Ю₂ и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-20-40% ЕЮАс в гексанах) и получали трет-бутил-3-метил-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 337,2 (МН⁺).

Синтез трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4 -ил)-3 -метилпиперидин-3 -илкарбамата

К продуваемому с помощью Ν₂ раствору трет-бутил-3-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата (1 экв.) в МеОН (0,2 М) добавляли 10% палладий на угле (0,1 экв.). Реакционную смесь продували Н2 при атмосферном давлении и КТ в течение 16 ч. Неочищенные твердые вещества отфильтровывали через слой целита, помещенного на бумагу в воронке Бюхнера, промывали с помощью ЕЮАс и МеОН и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в СН2С12, вводили в колонку с 8Ю₂ и очищали с помощью флэш-хроматографии (1:2 ЕЮАс в гексанах + 5% МеОН) и получали трет-бутил-1-(3 -аминопиридин-4-ил)-3 -метилпиперидин-3 -илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 307,2 (МН⁺).

- 123 019951

Синтез трет-бутил-з -(трифторметил)-з -(триметилсилилокси)пиперидин-1 -карбоксилата

К раствору трет-бутил-з-оксопиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в ТГФ (0,4 М), охлажденному с помощью бани со льдом, добавляли триметил(трифторметил)силан (1,2 экв.), затем быстро добавляли 1,0 М раствор ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) в ТГФ (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс, промывали рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенный трет-бутил-з-(трифторметил)-з-(триметилсилилокси)пиперидин-1карбоксилат, который использовали без дополнительной очистки.

Синтез трет-бутил-з -гидрокси-з -(трифторметил)пиперидин-1 -карбоксилата

К раствору трет-бутил-з-(трифторметил)-з-(триметилсилилокси)пиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в ТГФ (0,2 М) добавляли 1,0 М раствор ТБАФ в ТГФ (1 экв.). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс, промывали рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в СН₂С1₂, вводили в колонку с 8Ю₂ и очищали с помощью флэш-хроматографии и получали трет-бутил-з -гидрокси-з -(трифторметил)пиперидин-1 -карбоксилат.

¹⁹Е ЯМР (282 МГц, СОС1_з): δ -8з,74 част./млн.

Ή ЯМР (з00 МГц, СОС1_з): δ 4,04-4,16 (т, 2Н), 2,72-з,01 (т, 2Н), 1,50-2,04 (т, 4Н), 1,47 (₈, 9Н). Синтез з -(трифторметил)пиперидин-з -ола

По методике 18, используя трет-бутил-з-гидрокси-з-(трифторметил)пиперидин-1-карбоксилат, получали з-(трифторметил)пиперидин-з-ол (соль с ТФК). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Синтез 1 -(з -нитропиридин-4-ил)-з -(трифторметил)пиперидин-з -ола

По методике 19, используя з-(трифторметил)пиперидин-з-ол, получали 1-(з-нитропиридин-4-ил)-з(трифторметил)пиперидин-з -ол.

ЖХ/МС (т/ζ): 292,0 (МН⁴).

Синтез 1 -(з -аминопиридин-4-ил)-з -(трифторметил)пиперидин-з -ола

По методике 2, приведенной в примере 49, используя 1-(з-нитропиридин-4-ил)-з(трифторметил)пиперидин-з -ол, получали 1 -(з -аминопиридин-4-ил)-з -(трифторметил)пиперидин-з -ол.

ЖХ/МС (т/ζ): 262,0 (МН⁴).

Синтез трет-бутил-(з8,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-з-илкарбамата твомзо,. лЫнвос

Н трет-Бутил-(з8,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-з-илкарбамат получали по запатентованной методике, описанной в Υ., Ζΐιοιι; \У0 2005028467.

- 124 019951

Синтез трет-бутил-(38,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата

По методике 19, используя трет-бутил-(38,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3илкарбамат, получали трет-бутил-(3 8,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1 -(3 -нитропиридин-4ил)пиперидин-3 -илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 453,2 (МН⁺).

Синтез трет-бутил-(3 8,5К)-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3 илкарбамата

ΤΒϋΜδΟ,.. λ, .ΝΗΒοε νη₂

По методике 2, используя трет-бутил-(38,5К)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(3-нитропиридин4-ил)пиперидин-3-илкарбамат, получали трет-бутил-(38,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 423,2 (МН⁺).

Синтез цис-(+/-)-1 -(бензилоксикарбонил)-5 -(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3 -карбоновой кислоты

К раствору цис-(+/-)-5-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,0 экв.) в дихлорметане (0,2 М) добавляли ДИЭА (1,1 экв.), затем И-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (1,0 экв.); реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К неочищенному остатку добавляли ЕЮАс и 1н. раствор НС1. После экстракции органический слой промывали рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали цис-(+/-)-1(бензилоксикарбонил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3-карбоновую кислоту (выход 99%).

ЖХМС (т/ζ): 379,2 (МН⁺); ЖХ В₁=3,55 мин.

Синтез цис-(+/-)-бензил-3,5-бис-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилата

Раствор цис-(+/-)-1-(бензилоксикарбонил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,17 ммоль), ДФФА (дифенилфосфорилазид, 1,04 г, 3,81 ммоль) и ДИЭА (1,1 мл, 6,35 ммоль) в 1-ВиОН (10 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К неочищенному остатку добавляли ЕЮАс (300 мл), органический слой промывали насыщенным раствором №1НС.'О₃ (150 мл) и рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали цис-(+/-)-бензил-3,5-бис-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксилат (23%).

ЖХМС (т/ζ): 350 (за вычетом одного Вос (МН')); ЖХ ^,=4.40 мин.

Синтез трет-бутил-цис -(+/-) -пиперидин-3,5 -диилдикарбамата

По методике 17, используя цис-(+/-)-бензил-3,5-бис-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1карбоксилат, получали трет-бутил-цис-(+/-)-пиперидин-3,5-диилдикарбамат (выход 99%).

ЖХМС (т/ζ): 316,2 (МН⁺).

Синтез трет-бутил-цис-(+/-)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3,5-диилдикарбамата

- 125 019951

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, трет-бутилцис-(+/-)-пиперидин-3,5-диилдикарбамата и триэтиламина в ДМФ, получали трет-бутил-цис-(+/-)-1-(3нитропиридин-4-ил)пиперидин-3,5-диилдикарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 438,2 (МН⁺); ЖХ К<=2,95 мин.

Синтез цис-трет-бутил-(+/-)-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3,5-диилдикарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, цис-(+/-)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3,5диилдикарбамат в этаноле восстанавливали и получали цис-трет-бутил-(+/-)-1-(3-аминопиридин-4ил)пиперидин-3,5-диилдикарбамат (78%).

ЖХМС (т/ζ): 408,2 (МН⁺); ЖХ К=2,63 мин.

Синтез (8)-1-(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -ола

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (8)-3гидроксипиперидина и триэтиламина в ДМФ, получали (8)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ол.

ЖХМС (т/ζ): 224,1 (МН⁺); ЖХ К<=1,06 мин.

Синтез (К.)-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -ола

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (К.)-3гидроксипиперидина и триэтиламина в ДМФ, получали (В)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ол.

ЖХМС (т/ζ): 224,1 (МН⁺); ЖХ К<=1,06 мин.

Синтез (+/-)-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -ола

ΝΟ₂

По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, (+/-)-3гидроксипиперидина и триэтиламина в ДМФ, получали (+/-)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ол.

ЖХМС (т/ζ): 224,1 (МН⁺); ЖХ К<=1,06 мин.

Синтез (8)-4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)-3 -нитропиридина

К раствору (8)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ола и ТВЭМ8С1 (2,1 экв.) в ДМФ добавляли

- 126 019951 имидазол ( 4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАС и промывали водой, затем насыщенным рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомый продукт, (5)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1ил)-3-нитропиридин.

ЖХМС (т/ζ): 338,2 (МН⁴); ЖХ К₁=3,43 мин.

Синтез (К)-4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-3 -нитропиридина

К раствору (К)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ола и ТВПМ8С1 (2,1 экв.) в ДМФ добавляли имидазол (4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАС и промывали водой, затем насыщенным рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомый продукт, (К)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-3 нитропиридин.

ЖХМС (т/ζ): 338,2 (МН⁴); ЖХ К₁=3,43 мин.

Синтез (4/-)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-3-нитропиридина

К раствору (4/-)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ола и ТВЭМ5С1 (2,1 экв.) в ДМФ добавляли имидазол (4 экв.). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в ЕЮАС и промывали водой, затем насыщенным рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомый продукт, (4/-)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)-3 нитропиридин.

ЖХМС (т/ζ): 338,2 (МН⁴); ЖХ К_±=3,43 мин.

Синтез (4/-)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина

По методике 2, приведенной в примере 49, (4/-)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1ил)-3-нитропиридин в этаноле восстанавливали и получали трет-бутил-(4/-)-4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин.

ЖХМС (т/ζ): 308,2 (МН⁴); ЖХ К<=3,47 мин.

Синтез (5)-4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -амина

По методике 2, приведенной в примере 49, (5)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)3-нитропиридин в этаноле восстанавливали и получали трет-бутил (5)-4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (выход 67% за 3 стадии).

ЖХМС (т/ζ): 308,2 (МН⁴); ЖХ К<=3,47 мин.

- 127 019951

Синтез (В)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амина

По методике 2, приведенной в примере 49, (В)-4-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1ил)-3-нитропиридин в этаноле восстанавливали и получали трет-бутил (8)-4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин.

ЖХМС (т/ζ): 308,2 (МН⁺); ЖХ К=3,47 мин.

Синтез 3 -амино-6-бром-Ы-(4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 ил)пиколинамида

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(+/-)-4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали 3-амино-6-бром-Ы-(4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид.

ЖХМС (т/ζ): 506,2 (МН⁺); ЖХ К<=4,03 мин.

Синтез 3 -амино-6-бром-Ы-(4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 ил)пиколинамида

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(+/-)-4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали 3-амино-6-бром-Ы-(4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид.

ЖХМС (т/ζ): 506,2 (МН⁺); ЖХ К=4,03 мин.

Синтез (8)-3 -амино-6-бром-Ы-(4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 ил)пиколинамида

трет-бутил (8)-4-(3-(третПо методике 11, бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали (8)-3-амино-6-бром-Ы-(4-(3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид.

ЖХМС (т/ζ): 506,2 (МН⁺); ЖХ К<=4,03 мин.

Синтез (В)-3 -амино-6-бром-Ы-(4-(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 ил)пиколинамида

примере 305, трет-бутил (В)-4-(3-(третПо методике 11, приведенной в бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали (В)-3-амино-6-бром-Ы-(4-(3-(трет

- 128 019951 бутилдиметилсилилокси)пиперидин-1-ил)пиридин-3 -ил)пиколинамид. ЖХМС (т/ζ): 506,2 (МН⁴); ЖХ К=4,03 мин.

Синтез бензил-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-1 -карбоксилата

К раствору бензил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,33 г, 10 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 78°С медленно добавляли МеМдВг (3,6 мл, 3 М раствор в ТГФ, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем медленно нагревали до КТ. Реакцию останавливали с помощью ΝΗ.·|ΟΊ и смесь растворяли в ЕЮАс (300 мл) и промывали насыщенным раствором ЫН₄С1 и рассолом, сушили и фильтровали, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали бензил-3-гидрокси-3метилпиперидин-1-карбоксилат (выход 53%).

ЖХМС (т/ζ): 250,1 (МН⁴); ЖХ Кд2,98 мин.

Синтез 3-метилпиперидин-3-ола

По методике 17, используя бензил-3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-карбоксилат, получали метилпиперидин-3-ол (70%).

ЖХМС (т/ζ): 116,1 (МН⁴).

Синтез 3 -метил-1-(3 -нитропиридин-4 -ил)пиперидин-3 -ола

3По методике, приведенной в примере 1, используя по 1 экв. 4-хлор-3-нитропиридина, метилпиперидин-3-ола и триэтиламина в ДМФ, получали 3-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3ол.

ЖХМС (т/ζ): 238,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,39 мин.

Синтез 1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-3 -метилпиперидин-3 -ола

По методике 2, приведенной в примере 49, 3-метил-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-ол в этаноле восстанавливали и получали 1-(3-аминопиридин-4-ил)-3-метилпиперидин-3-ол (80%).

ЖХМС (т/ζ): 208,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=1,32 мин.

Синтез метил-3 -амино -5 -фторпиколината

В герметизированном стальном автоклаве раствор 2-бром-5-фторпиридин-3-амина (1,0 экв.), триэтиламина (1,6 экв.) и Рб(БИНАФ)С1₂ (БИНАФ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил) (0,0015 экв.) в безводном метаноле (0,4 М раствор) нагревали при 100°С. Через 3 ч повторно добавляли катализатор Ρά (0,0015 экв.) и реакционную смесь повторно нагревали при такой же температуре в течение 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры коричневый осадок отфильтровывали и фильтрат экстрагировали с помощью ЕЮАс, затем промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После удаления летучих веществ получали неочищенный желтый продукт, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (40%).

ЖХМС (т/ζ): 271,2 (МН⁴); ЖХ К=3,56 мин.

- 129 019951

Синтез метил-3-амино-6-бром-5-фторпиколината

Вг

К раствору метил-3-амино-5-фторпиколината (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,3 М раствор) при комнатной температуре в течение 2 мин добавляли МВБ (1,1 экв.). Реакцию останавливали водой, затем реакционную смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 20 до 50% Е1ОАс в гексанах) и получали метил-3-амино-6-бром-5фторпиколинат (41%).

ЖХМС (т/ζ): 249,1 (МН⁺); ЖХ К₁=2,80 мин.

Синтез 3-амино-6-бром-5-фторпиколиновой кислоты

К раствору метил-3-амино-5-фторпиколината (1,0 экв.) в тетрагидрофуране и метаноле (2:1, 0,2 М раствор) при комнатной температуре добавляли ЫОН (1,8 экв., 1 М водный раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и нейтрализовывали 1,0н. водным раствором НС1. Затем реакционную смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. После удаления летучих веществ получали неочищенную 3-амино-6-бром-5фторпиколиновую кислоту, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (92%).

ЖХМС (т/ζ): 234,2 (МН⁺); ЖХ К₁=2,25 мин.

Синтез 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты

В сосуде для микроволнового реактора к раствору метил-3-амино-5-фторпиколината (1,0 экв.) в смеси ДМЭ/2 М Яа₂СО₃ (3:1, 0,05 М) добавляли 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (3,0 экв.) и Рй(йрр£)С1₂-ДХМ (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 10 мин. Затем повторно добавляли 2,6-дифторфенилбороновую кислоту (3,0 экв.) и реакционную смесь повторно нагревали в микроволновой реакторе при 140°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли Н₂О и Е1ОАс и органическую фазу промывали рассолом, затем сушили над Яа₂БО₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Очищенные фракции нейтрализовывали с помощью ЫаНСО₃, экстрагировали с помощью Е1ОАс, концентрировали и получали чистый метил-3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинат (34%). Метил-3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинат (1,0 экв.) растворяли в ТГФ и МеОН (2:1, 0,2 М), затем добавляли ЫОН (1,8 экв., 1 М водный раствор). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч реакцию останавливали 1н. раствором НС1 (1,8 экв.) и смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс. Органическую фазу промывали рассолом, затем сушили над №ьБО₄ и концентрировали. Неочищенную 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколиновую кислоту использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (88%).

ЖХМС (т/ζ): 269,0 (МН⁺); ЖХ К₁=3,26 мин.

Синтез 3-амино-Ы-(4-хлорпиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамида

К раствору 4-хлорпиридин-3-амина (1,0 экв.) и 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-5-фторпиколиновой кислоты (1,0 экв.) в ЯМР (1 М) последовательно добавляли НОАТ и ЕЭС!. Реакционную смесь переме

- 130 019951 шивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 3-амино-№(4-хлорпиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиколинамид (14%).

ЖХМС (т/ζ): 379,0 (МН⁴); ЖХ В₃=3,49 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4фторпиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, Ίранс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4фторпиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6-бромпиколиновой кислотой и после очистки получали (4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-фторпиперидин-3илкарбамат (20%).

ЖХМС (т/ζ): 510,9 (МН⁴).

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

0Т8ЭМЗ

По методике 11, приведенной в примере 305, Ίранс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат (27%).

ЖХМС (т/ζ): 621,2 (МН⁴); ЖХ В₃=4,41 мин.

Синтез (4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, Ίранс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6бромпиколиновой кислотой и получали транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамат (20%).

ЖХМС (т/ζ): 623,2 (МН⁴); ЖХ В₁=4,12 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, Ίранс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6-бром-5фторпиколиновой кислотой и получали транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 641,2 (МН⁴); ЖХ В₁=4,47 мин.

Синтез транс-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамата

- 131 019951

По методике 11, приведенной в примере 305, транс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-3(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6-бром-5фторпиколиновой кислотой и получали транс-(+/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-4-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 641,2 (МН⁺); ЖХ £¢=4,73 мин.

Методика 20.

Синтез 5-амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

К охлажденной с помощью бани со льдом смеси 2,6-дифторбензимидамидгидрохлорида (2 экв.) в ЕЮН (0,1 М) добавляли 2,68 М раствор ΝαΘΕί в ЕЮН (3 экв.). Полученной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор мукобромной кислоты (1 экв.) в ЕЮН и реакционную смесь нагревали на масляной бане при 50°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли Н₂О и 1,0н. раствор №ЮН и водную смесь промывали с помощью ЕЮАс. Водную фазу подкисляли 1,0н. раствором НС1 до рН 4, затем экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты один раз промывали рассолом, затем сушили над безводным №₂8О₊ фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (т/ζ): 316,9 (МН⁺); ЖХ £¢=2,426 мин.

В сосуде для микроволнового реактора к смеси 5-бром-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4карбоновой кислоты (1 экв.) и 28% водного раствора гидроксида аммония добавляли Си8О₄ (0,1 экв.). Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 25 мин. Реакционный сосуд охлаждали твердым диоксидом углерода в течение 30 мин, затем сосуд открывали и смесь концентрировали в вакууме. К полученным твердым веществам добавляли 1,0н. раствор НС1 и смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты один раз промывали рассолом, затем сушили над безводным №ь8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5-амино-2-(2,6дифторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (т/ζ): 252,0 (МН⁺); ЖХ £=2,043 мин.

Синтез 5-амино-2-(2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты

По методике 20 5-амино-2-(2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновую кислоту получали из 2фторбензимидамидгидрохлорида.

ЖХ/МС (т/ζ): 234,0 (МН⁺), £=0,70 мин.

Синтез 5-амино-2-фенилпиримидин-4-карбоновой кислоты

По методике 20 5-амино-2-фенилпиримидин-4-карбоновую кислоту получали из бензимидамидгидрохлорида.

ЖХ/МС (т/ζ): 216,1 (МН⁺).

- 132 019951

Синтез этил-5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоксилата

К продуваемой с помощью Ν₂ смеси этил-2,6-дихлор-5-нитропиримидин-4-карбоксилата (1 экв.) и оксида магния (2 экв.) в 1,4-диоксане (0,15 М) добавляли 10% палладий на угле (0,2 экв.). Реакционную смесь продували с помощью Н₂ при атмосферном давлении и КТ. Через 16 ч повторно добавляли 10% Рб/С (0,3 экв.) и МдО (5 экв.) и реакцию продолжали проводить при продувании с помощью Н₂ при атмосферном давлении и КТ в течение 6 ч. Неочищенные твердые вещества отфильтровывали через слой целита, помещенного на бумагу в воронке Бюхнера, и промывали с помощью СН₂С1₂. Фильтрат переносили в делительную воронку, дважды промывали с помощью Н20 и один раз рассолом, затем сушили над безводным Να₂80.₁, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в СН₂С1₂, вводили в колонку с 81О₂ и очищали с помощью флэш-хроматографии (10-20-30% ЕЮАс в гексанах) и получали этил-5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат.

ЖХ/МС (т/ζ): 202,0 (МН⁴).

Синтез 5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты

К смеси этил-5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоксилата (1 экв.) в Н₂0 (0,1 М) и ТГФ (0,1 М) при перемешивании добавляли 0,5 М водный раствор ЬЮН (1,5 экв.). Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2 ч. Добавляли 1,0н. раствор НС1 и неочищенную смесь концентрировали в вакууме для удаления оставшегося ТГФ. Полученные твердые вещества собирали на бумаге, помещенной в воронке Бюхнера, и сушили в вакууме в течение 16 ч и получали 5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновую кислоту.

ЖХ/МС (т/ζ): 174,0 (МН⁴); ВЭЖХ К<=1,148 мин.

Синтез 3 -нитро-5 -фенилпиколинонитрила

В стеклянной трубке высокого давления 5-бром-3-нитропиколинонитрил (1 экв.) и фенилбороновую кислоту (1,5 экв.) смешивали с 15 мл 1,4-диоксана и 5 мл 2 М водного раствора №ьС0₃. Реакционную смесь дегазировали путем пропускания тока безводного Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл этилацетата и промывали водой, рассолом, затем сушили над Мд80₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который растирали с ДХМ, эфиром и гексанами и получали чистое искомое соединение.

ЖХ/МС (т/ζ): 226,1 (МН⁴).

Синтез 3-амино-5-фенилпиколиновой кислоты

К раствору 3-нитро-5-фенилпиколинонитрила (1 экв.) в 10 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли дигидрохлорид олова(11) (7,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью 150 мл этилацетата и 30 мл триэтиламина. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество, к которому добавляли 2 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 90°С в течение 10 мин. После выдерживания смеси в течение ночи твердое вещество собирали фильтрованием и растворяли в 10 мл 1н. раствора ЫаОН. Полученную смесь экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Водный слой подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 7,0 и получали 3-амино-5-фенилпиколиновую кислоту, которую собирали фильтрованием.

ЖХ/МС (т/ζ): 215,1 (МН⁴).

- 133 019951

Синтез 6-бром-5-фторпиколиновой кислоты

К 2-бром-3-фтор-6-метилпиридину (2,0 г, 10,58 ммоль) в Н₂О (30 мл) добавляли перманганат калия (1,67 г, 10,58 ммоль). Раствор нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем повторно добавляли перманганат калия (1,67 г, 10,58 ммоль). После нагревания в течение еще 48 ч вещество фильтровали через целит (4 смх2 дюйма) и промывали с помощью Н₂О (150 мл). Объединенные водные слои подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 4, экстрагировали этилацетатом (200 мл), промывали с помощью №С1(_нас.), сушили над Мд8О₄, фильтровали, концентрировали и получали 6-бром-5-фторпиколиновую кислоту (17%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (т/ζ): 221,9 (МН⁺); ЖХ К₁=2,05 мин.

Синтез (8) -трет-бутил-1-(3 -(6-бром-5 -фторпиколинамидо)пиридин-4 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11 (пример 305) (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром-5-фторпиколиновой кислотой и получали неочищенный (8)-третбутил-1-(3-(6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (92%), который использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 496,2 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,90 мин.

Синтез 6-бром-3-фторпиколиновой кислоты

К 6-бром-3-фтор-2-метилпиридину (2,0 г, 10,58 ммоль) в Н₂О (200 мл) добавляли перманганат калия (1,67 г, 10,58 ммоль). Раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждали и вещество фильтровали через целит (4 смх2 дюйма) и промывали с помощью Н₂О (150 мл). Объединенные водные слои подкисляли 1н. раствором НС1 до рН 4, экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), промывали с помощью №С1(_нас.), сушили над Мд8О₄, фильтровали, концентрировали и получали 6-бром-3фторпиколиновую кислоту (18%) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС (т/ζ): 221,9 (МН⁺); ЖХ К₁=1,71 мин.

Синтез (8) -трет-бутил-1-(3 -(6-бром-3 -фторпиколинамидо)пиридин-4 -ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11 (пример 305) (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром-3-фторпиколиновой кислотой и получали (8)-трет-бутил-1-(3-(6бром-3-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат, который непосредственно использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 496,2 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,71 мин.

Синтез (8)-трет-бутил-1 -(3 -(6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11 (пример 305) (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бромпиколиновой кислотой и после очистки с помощью колоночной хроматографии (элюент: ЕЮАс) получали (8)-трет-бутил-1-(3-(6-бромпиколинамидо)пиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат (82%).

ЖХМС (т/ζ): 478,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,84 мин.

- 134 019951

Синтез (8)-трет-бутил-1-(3-(5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин3-илкарбамата

По методике 11 (пример 305) (8)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 5-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислотой и после очистки с помощью колоночной хроматографии (элюент: ЕЮАс) получали (8)-трет-бутил-1-(3-(5-амино-2хлорпиримидин-4-карбоксамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат (10%).

ЖХМС (т/ζ): 433,1 (МН⁴); ЖХ К₁=2,46 мин.

Методика 21.

Синтез 2-хлор-6-изобутоксипиразина

В высушенную пламенем круглодонную колбу помещали 95% суспензию ΝαΗ (1,1 экв.) в безводном ТГФ (0,3 М). Смесь при перемешивании охлаждали в бане из воды со льдом до 0°С и шприцем по каплям добавляли 2-метил-1-пропанол (1 экв.). Через 30 мин добавляли 2,6-дихлорпиразин (1 экв.), затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο1 и неочищенную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали один раз с помощью Н₂О и один раз рассолом, затем сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в СН₂С1₂, вводили в колонку с 8Ю₂ и очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: 9:1 гексаны/ЕЮАс) и получали 2-хлор-6-изобутоксипиразин.

ЖХ/МС (т/ζ): 187,1 (МН⁴).

Синтез 2-хлор-6-(циклопропилметокси)пиразина

2-Хлор-6-(циклопропилметокси)пиразин получали по методике 21. ЖХ/МС (т/ζ): 185,0 (МН⁴).

Синтез 2-хлор-6-этоксипиразина

2-Хлор-6-этоксипиразин получали по методике 21. ЖХ/МС (т/ζ): 159,0 (МН⁴).

Синтез 2-хлор-6-изопропоксипиразина

2-Хлор-6-изопропоксипиразин получали по методике 21. ЖХ/МС (т/ζ): 173,1 (МН⁴).

Синтез 2-хлор-6-пропоксипиразина

2-Хлор-6-пропоксипиразин получали по методике 21. ЖХ/МС (т/ζ): 173,1 (МН⁴).

Синтез 2-(бензилокси)-6-хлорпиразина

2-(Бензилокси)-6-хлорпиразин получали по методике 21. ЖХ/МС (т/ζ): 221,0 (МН⁴).

- 135 019951

Методика 22.

Синтез 5-бром-3-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-амина

В высушенную пламенем круглодонную колбу помещали 95% суспензию NаН (1,3 экв.) в безводном ТГФ (0,2 М). Смесь при перемешивании охлаждали в бане из воды со льдом до 0°С и шприцем по каплям добавляли 2-метоксиэтанол (1,2 экв.). Через 30 мин добавляли 3,5-дибромпиразин-2-амин (1 экв.), затем реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΉ₄Ο и неочищенную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали один раз с помощью Н2О и один раз рассолом, затем сушили над безводным №₂8О₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали 5-бром-3-(2метоксиэтокси)пиразин-2-амин.

ЖХ/МС (т/ζ): 250,0 (МН⁺).

Синтез 5-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-амина

5-Бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-амин получали по методике 22.

ЖХ/МС (т/ζ): 274,0 (МН⁺).

Методика 23.

Синтез 3-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амина

В сосуде для микроволнового реактора к раствору 5-бром-3-(2-метоксиэтокси)пиразин-2-амина (1 экв.) в диоксане (0,25 М) добавляли бис-(пинаколято)дибор (2 экв.), Р4(4Ьа)₂ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (3 экв.). Затем реакционную смесь дважды нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 600 с. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без обработки и дополнительной очистки.

ЖХ/МС (т/ζ): 214,1/296,1 (МН⁺).

Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-амина

5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-амин получали из 5-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиразин-2-амина по методике 22.

ЖХ/МС (т/ζ): 238,1 (МН⁺).

Методика 24.

Синтез трет-бутил-6-хлор-2-метилпиримидин-4-илкарбамата

К раствору 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амина (1,0 экв.) в ТГФ (0,17 М) добавляли ВОС₂О (1,1 экв.) и ДМАП (каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали и получали неочищенное желтое вещество, которое фильтровали через слой 8Ю₂, элюируя с помощью ЕЮАс и гексанами (1:1), и получали почти белое твердое вещество (78%).

ЖХМС (т/ζ): 244,1 (МН⁺); ЖХ К₁=3,69 мин.

Синтез 4-хлор-Н^д и-ВОС-6 -метилпиримидин-2 -амина

По методике 24, используя 4-хлор-6-метилпиримидин-2-амин (1,0 экв.), ВОС₂О (2,0 экв.) и ДМАП (каталитическое количество), получали 4-хлор-^№ди-ВОС-6-метилпиримидин-2-амин с выходом 71%.

ЖХМС (т/ζ): 344,2 (МН⁺); ЖХ К₁=4,3 мин.

Синтез 4-хлор-^№ди-ВОС-6-метоксипиримидин-2-амина

- 136 019951

По методике 24, используя 4-хлор-6-метоксипиримидин-2-амин (1,0 экв.), Вос₂О (2,0 экв.) и ДМАП (каталитическое количество), получали 4-хлор-П,П-ди-ВОС-6-метоксипиримидин-2-амин с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 360,2 (МН⁺); ЖХ К<=5,70 мин.

Синтез 6-хлор-Н,П-ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амина

1ЧВОС₂

По методике 24, используя 6-хлор-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (1,0 экв.), ВОС₂О (2,0 экв.) и ДМАП (каталитическое количество), получали 6-хлор-Н,Ы-ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амин с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 376,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=4,9 мин.

Синтез трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата

По методике 24, используя 6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин (1,0 экв.), ВОС₂О (1,0 экв.) и ДМАП (каталитическое количество), получали трет-бутил-6-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-4илкарбамат с выходом 64%.

ЖХМС (т/ζ): 298,1 (МН⁺); ЖХ К=4,73 мин.

Синтез бензил-4-хлорпиридин-3-илкарбамата

Раствор бензилхлорформиата (1,1 экв.) в ТГФ (1,85 М) медленно добавляли к раствору 3-амино-4хлорпиридина (1,0 экв.) и пиридина (1,5 экв.) в ТГФ (1,0 М) и перемешивали при КТ в течение 3,5 ч (с течением времени образовывался осадок). Реакцию останавливали с помощью Н₂О (100 мл), смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (200 мл), промывали с помощью ЫаС1(_нас.) (75 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Продукт осаждали из смеси гексан/ЕЮАс и получали бензил-4-хлорпиридин-3-илкарбамат (34%).

ЖХМС (т/ζ): 263,1 (МН⁺); ЖХ К_±=2,33 мин.

Синтез бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-илкарбамата

В круглодонной колбе раствор бензил-4-хлорпиридин-3-илкарбамата (1,0 экв.), бис(пинаколято)дибора (2,0 экв.), Рб₂(бЬа)₃ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (2,0 экв.) в диоксане (0,19 М) дегазировали путем пропускания через него азота в течение 10 мин. Реакционную колбу нагревали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, смесь фильтровали через активированный древесный уголь и целит и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и получали густой темно-коричневый продукт.

ЖХМС (т/ζ): 273 (МН⁺ для соответствующей бороновой кислоты); ЖХ ^=1,93 мин.

- 137 019951

Методика 25.

Синтез илкарбамата трет-бутил-6-(з-(бензилкарбаматамино)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-

К неочищенному раствору бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,з,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-зилкарбамата (з,0 экв.) добавляли Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.), трет-бутил-6-хлор-2(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамат (1,0 экв.) и смесь ДМЭ/2 М №1₃С0_з (з:1, 0,08 М). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н₂0 и ЕЮАс, органический слой экстрагировали, промывали рассолом и сушили над №₃80₃. После концентрирования неочищенный остаток пропускали через слой 8Ю₂ и промывали с помощью ЕЮАс. Реакционную смесь концентрировали почти досуха и добавляли гексан. Остаток отфильтровывали и получали продукт в виде светло-желтого порошкообразного вещества. Фильтрат концентрировали почти досуха, повторно добавляли гексан и осадок отфильтровывали. Общий выход=50%.

ЖХМС (т/ζ): 490,1 (МН⁴); ЖХ К₄=4,11 мин.

Синтез бензил-4-(2-(ди-ВОС-амино)-6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-з-илкарбамата

По методике 25 4-хлор-^№ди-ВОС-6-метилпиримидин-2-амин (1,0 экв.), бензил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,з,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-з-илкарбамат (з экв.) и Рй(йрр1)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №1₃С0_з (з:1, 0,07 М) нагревали при 70°С в течение з0 мин. Очистка с помощью хроматографии на колонке с 8Ю₂ при элюировании с помощью ЕЮАс и гексанами (2,5:1) давала бензил-4-(2(ди-ВОС-амино)-6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-з-илкарбамат с выходом 69%.

ЖХМС (т/ζ): 5з6,2 (МН⁴); ЖХ К₄=4,2 мин.

Методика 26.

Синтез трет-бутил-6-(з-аминопиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата

Раствор трет-бутил-6-(з-(бензилкарбаматамино)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4илкарбамата перемешивали в ЕЮАс и ЕЮН (3:1, М) (гетерогенный раствор). Добавляли Рй/С (10 мас.%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 2 дней. После завершения реакции раствор фильтровали через целит и промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали и получали коричневое твердое вещество (>95%).

ЖХМС (т/ζ): з56,1 (МН⁴); ЖХ К. 2,80 мин.

Синтез 4-(з-аминопиридин-4-ил)-^№ди-ВОС-6-метилпиримидин-2-амина

По методике 26, используя бензил-4-(2-(ди-ВОС-амино)-6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-зилкарбамат (1,0 экв.) и Рй/С (20 мас.%) в ЕЮАс, получали 4-(з-аминопиридин-4-ил)АА-ди-ВОС-6метилпиримидин-2-амин с выходом 90%.

ЖХМС (т/ζ): 402,з (МН⁴); ЖХ К₁=з,0 мин.

- 1з8 019951

Синтез 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амина

В круглодонной колбе раствор бензил-4-хлорпиридин-3-илкарбамата (1,0 экв.), бис(пинаколято)дибора (2,0 экв.), Р0₂(0Ьа)₃ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (2 экв.) в диоксане (0,19 М) дегазировали путем пропускания через него азота в течение 10 мин. Реакционную колбу нагревали при 90°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры, смесь фильтровали через активированный древесный уголь и целит, промывали с помощью ЕЮАс, концентрировали и получали густой темнокоричневый продукт.

ЖХМС (т/ζ): 139,0 (МН⁴ для соответствующей бороновой кислоты).

Синтез 6-(3-аминопиридин-4-ил)-Ч№ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амина

По методике 26 6-хлор-Ч^ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (1,0 экв.), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (3,0 экв.) и Р0(0рр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №-ьСО₃ (0,07 М) нагревали при 90°С в течение 30 мин. Очистка с помощью хроматографии на колонке с 81О₂ при элюировании с помощью ЕЮАс и гексанами (1:1) давала 6-(3-аминопиридин-4-ил)^№ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амин с выходом 32%.

ЖХМС (т/ζ): 434,2 (МН4); ЖХ В₁=3,56 мин.

Синтез трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамата

В0СН1Ч

По методике 26 трет-бутил-6-хлор-2-метилпиримидин-4-илкарбамат (1,0 экв.), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (3,0 экв.) и Р0(0рр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №-ьСО₃ (3:1, 0,07 М) нагревали при 80°С в течение 30 мин. Очистка с помощью хроматографии на колонке с 81О₂ при элюировании с помощью ЕЮАс давала трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-

2-метилпиримидин-4-илкарбамат с выходом 26%.

ЖХМС (т/ζ): 302,1 (МН⁴); ЖХ В₁=2,23 мин.

Синтез 4-(3-аминопиридин-4-ил)-6-метокси-Ч№ди-ВОС-пиримидин-2-амина

По методике 26 4-хлор-Ч№ди-ВОС-6-метоксипиримидин-2-амин (1,0 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (3,0 экв.) и Р0(0рр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №-ьСО₃ (0,07 М) нагревали при 90°С в течение 30 мин. Очистка с помощью хроматографии на колонке с 81О₂ при элюировании с помощью Е1ОЛс и гексанами (1:1) давала 4-(3-аминопиридин-4-ил)-6-метокси^№ди-ВОС-пиримидин-2-амин с выходом 13%.

ЖХМС (т/ζ): 418,1 (МН⁴).

Синтез У-(3,4-диметоксибензил)-6-(трифторметил)-4,4'-бипиридин-2,3'-диамина

- 139 019951

По методике 26 N-(3,4-диметоксибензил)-4-йод-6-(трифторметил)пиридин-2-амин (1,0 экв.), 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-амин (3 экв.) и Рб(брр£)С1₂ ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №ьСО₃ (3:1, 0,07 М) нагревали при 50°С в течение 45 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой давала N²-(3,4-диметоксибензил)-6-(трифторметил)-4,4'-бипиридин-2,3'-диамин с выходом 38%.

ЖХМС (т/ζ): 402,1 (МН⁴); ЖХ Кд3,0 мин.

Методика 27.

Синтез трет-бутил-6-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата

Раствор трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата (1,0 экв.),

3-амино-6-бромпиколиновой кислоты (1,0 экв.), НОАТ (1,0 экв.) и ЭДХ (1,0 экв.) в ДМФ при концентрации 0,2 М перемешивали в течение 3 ч, затем нагревали при 50°С в течение ночи (гомогенный раствор). К реакционной смеси добавляли воду и остаток отфильтровывали. Затем твердое вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 81О₂ при элюировании смесью ДХМ/МеОН (10%) и получали искомый продукт в виде коричневого твердого вещества (81%).

ЖХМС (т/ζ): 554,1/556,1 (МН⁴); ЖХ Кд3,77 мин.

Синтез 3-амино-6-бром-М-(4-(6-(ди-ВОС-амино)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-3ил)пиколинамида

По методике 27, используя 6-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-ди-ВОС-2-(метилтио)пиримидин-4-амин (1,0 экв.), 3-амино-6-бромпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ДМФ, получали 3-амино-6-бром-И-(4-(6-(ди-ВОС-амино)-2-(метилтио)пиримидин-4-ил)пиридин-3ил)пиколинамид с выходом 30%.

ЖХМС (т/ζ): 632,1/634,0 (МН⁴); ЖХ К=4,55 мин.

Синтез трет-бутил-6-(3 -(3 -амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4илкарбамата

По методике 27, используя трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамат (1,0 экв.), 3-амино-6-бромпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ДМФ, получали трет-бутил-6-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамат с выходом 74%.

ЖХМС (т/ζ): 499,9/501,9 (МН⁴); ЖХ Кд3,36 мин.

Синтез 3-амино-6-бром-И-(4-(2-(ди-ВОС-амино)-6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-3ил)пиколинамида

По методике 27, используя 4-(3-аминопиридин-4-ил)-N,N-ди-ВОС-6-метилпиримидин-2-амин (1,0 экв.), 3-амино-6-бромпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ДМФ, получали 3-амино-6-бром-И-(4-(2-(ди-ВОС-амино)-6-метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)пиколинамид с выходом 12%.

ЖХМС (т/ζ): 602,2 (МН⁴); ЖХ К=3,60 мин.

- 140 019951

Синтез трет-бутил-6-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-

4-илкарбамата

По методике 27, используя трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамат (1,0 экв.), 3-амино-6-бром-5-фторпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ДМФ, получали трет-бутил-6-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2метилпиримидин-4-илкарбамат с выходом 15%.

ЖХМС (т/ζ): 520,1 (МН⁴); ЖХ К₁=3,4 мин.

Синтез трет-бутил-4-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6-метилпиримидин2-илкарбамата

По методике 27, используя трет-бутил-4-(3-аминопиридин-4-ил)-2-метилпиримидин-4-илкарбамат (1,0 экв.), 3-амино-6-бром-5-фторпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ДМФ, получали трет-бутил-4-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-6метилпиримидин-2-илкарбамат с выходом 20%.

ЖХМС (т/ζ): 618,1 (МН⁴); ЖХ К₁=3,5 мин.

Синтез трет-бутил-6-(3-(6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4илкарбамата

По методике 27, используя трет-бутил-6-(3-аминопиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4илкарбамат (1,0 экв.), 6-бромпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ИМР, получали трет-бутил-6-(3-(6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-4илкарбамат с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 539/541 (МН⁴); ЖХ К₁=3,97 мин.

Синтез 2-хлор-3 -йод-6-(трифторметил)пиридина

К охлажденному (-78°С) раствору п-ВиЫ (1,0 экв.) в ТГФ (0,8 М) по каплям добавляли диизопропиламин (1,0 экв.), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин (1,0 экв.) в ТГФ. Раствор перемешивали в течение еще 30 мин, затем добавляли твердый 1₂. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем ей в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали путем добавления Н₂О, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, затем промывали рассолом и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 51О₂, элюируя с помощью ЕЮАс и гексанами (1:10), и получали 2-хлор-3-йод-6-(трифторметил)пиридин с выходом 35%.

ЖХМС (т/ζ): 307,8 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=4,18 мин.

Синтез 2-хлор-4-йод-6-(трифторметил)пиридина

К охлажденному (-75°С) ТГФ добавляли п-ВиЫ (1,1 экв.), затем по каплям добавляли диизопропиламин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем по каплям добавляли 2-хлор3-йод-6-(трифторметил)пиридин (1,0 экв.) в ТГФ. Раствор перемешивали при -75°С в течение 1 ч, затем реакцию останавливали путем добавления 1н. раствора НС1, смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄, концентрировали и получали желтовато-коричневое твердое

- 141 019951 вещество с выходом 85%.

ЖХМС (т/ζ): 307,8 (МН⁺); ЖХ К=4,28 мин.

Синтез №(3,4-диметоксибензил)-4-йод-6-(трифторметил)пиридин-2-амина

Раствор 2-хлор-4-йод-6-(трифторметил)пиридина (1,0 экв.), (3,4-диметоксифенил)метанамида (5,0 экв.) и Е1₃Ы (5,0 экв.) в ΝΜΡ (0,7 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 10 мин. Раствор непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, очищенные фракции нейтрализовывали твердым ΝαΕ^^ экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над Мд§О₄, концентрировали и получали №(3,4-диметоксибензил)-4-йод-6-(трифторметил)пиридин-2-амин с выходом 36%.

ЖХМС (т/ζ): 347,1 (МН⁺); ЖХ К=3,96 мин.

Синтез метил-3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколината

Раствор метил-3-амино-6-бромпиколината (1,0 экв.), 2,6-дифторфенилбороновой кислоты (3,0 экв.) и Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,1 экв.) в смеси 3:1 ДМЭ/2 М Ыа₂СО₃ (0,5 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу подвергали распределению с Н₂О (25 мл), затем промывали с помощью ЫаС1(_нас.) (25 мл), сушили над Мд§О₄ и летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток разбавляли с помощью ЕЮАс и пропускали через слой силикагеля и летучие компоненты удаляли в вакууме, получали метил-3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинат (47%).

ЖХМС (т/ζ): 265,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,70 мин.

Синтез 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколиновой кислоты

К раствору метил-3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколината (1,0 экв.) в ТГФ (0,5 М) добавляли 1 М раствор ЫОН (4,0 экв.). После перемешивания при 60°С в течение 4 ч добавляли 1н. раствор НС1 (4,0 экв.) и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной Н₂О (3x20 мл) и получали 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколиновую кислоту (90%).

ЖХМС (т/ζ): 251,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,1 мин.

Синтез метил-3-амино-6-(тиазол-2-ил)пиколината

Раствор метил-3-амино-6-бромпиколината (1,0 экв.), 2-тиазолилцинкбромида (0,5 М раствор в ТГФ, 3,0 экв.) и Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,05 экв.) перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу промывали с помощью Н₂О (100 мл), затем с помощью №С1(_нас.) (50 мл), сушили над Мд§О₄ и летучие компоненты удаляли в вакууме. Продукт кристаллизовали из смеси гексан/ЕЮАс (1:1) и получали метил-3-амино-6-(тиазол-2-ил)пиколинат (51%).

ЖХМС (т/ζ): 236,1 (МН⁺); ЖХ В₁=2,3 мин.

- 142 019951

Синтез 3-амино-6-(тиазол-2-ил)пиколиновой кислоты

К раствору метил-3-амино-6-(тиазол-2-ил)пиколината (1,0 экв.) в ТГФ (0,5 М) добавляли 1 М раствор ЫОН (4,0 экв.). После перемешивания при 60°С в течение 4 ч добавляли 1н. раствор НС1 и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали холодной Н₂О (3x20 мл) и получали 3-амино-6-(тиазол-2-ил)пиколиновую кислоту (61%).

ЖХМС (т/ζ): 222,1 (МН⁴); ЖХ К₁=1,9 мин.

Синтез метил-3-амино-6-((2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколината

Раствор метил-3-амино-6-бромпиколината (1,0 экв.), №изопропил-3-бороно-4-фторбензамида (1,1 экв.) и Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,15 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №ьС’О₃ (3:1) при концентрации 0,5 М перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу подвергали распределению с Н₂О (25 мл), промывали с помощью №С1(_нас.) (25 мл), сушили над Мд8О₄ и летучие компоненты удаляли в вакууме, разбавляли с помощью ЕЮАс, пропускали через слой силикагеля и летучие компоненты удаляли в вакууме получали метил-3-амино-6-((2-фтор-5изопропилкарбамоил)фенил)пиколинат (60%).

ЖХМС (т/ζ): 332,2 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,9 мин.

Синтез 3-амино-6-(2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколиновой кислоты

К раствору метил-3-амино-6-((2-фтор-5-изопропилкарбамоил)фенил)пиколината (1,0 экв.) в ТГФ (0,5 М) добавляли 1 М раствор ЫОН (4,0 экв.). После перемешивания при 60°С в течение 4 ч добавляли 1н. раствор НС1 (4,0 экв.) и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной Н₂О (3x20 мл) и получали 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоил)фенил)пиколиновую кислоту (98%).

ЖХМС (т/ζ): 318,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,4 мин.

Синтез 3-амино-№(4-хлорпиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамида

Раствор 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколиновой кислоты (1,0 экв.), 4-хлорпиридин-3-амина (2,0 экв.), НОАТ (1,0 экв.) и ЭДХ (1,0 экв.) в ДХМ при концентрации 0,2 М перемешивали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду, затем ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 8Ю₂, элюируя с помощью ЕЮАс и гексанами (1:1), и получали продукт в виде светло-желтого твердого вещества (выход 21%).

ЖХМС (т/ζ): 361,1(МН⁴); ЖХ К₁=3,28 мин.

- 143 019951

Методика 28.

Синтез 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-Ы-(3'-фтор-4,4'-бипиридин-3-ил)пиколинамида

Раствор 3-амино-Ы-(4-хлорпиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамида (1,0 экв.), 3фторпиридин-4-илбороновой кислоты (3,0 экв.) и Рй(йрр1)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М Яа₂СО₃ (3:1) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционную смесь экстрагировали с помощью Е1ОАс, органический слой сушили над Яа₂БО₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали и получали 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-Ы-(3'-фтор-4,4'-бипиридин3-ил)пиколинамид в виде его соли с ТФК с выходом 12%.

ЖХМС (т/ζ): 404,1 (МН⁺); ЖХ К₁=2,92 мин.

Приведенные ниже соединения получали по методике 28.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
601	ОХ М о νη2	3-амино-М-(5-фтор-3,4'-бипиридин-3'-ил)-6- (2-фторфенил)пиридин-2-карбоксамид	404,1	2,96
602	ΝΖ!'Ν γτ ХА V ° νη>	3-амино-6-(2-фторфенил)'14-(4-пиримидин- 5-илпиридин-3-ил)пиридин-2-карбоксамид	387,1	2,62
603	ρ Ρ νη2 Ж МГз 1 ρ Τ Η ο Α 0	3-амино-М-[6-амино-5-(трифторметил)-3,4'бипиридин-3'-ил]-6-(2-фторфенил)пиридин2-карбоксамид	469,1	2,90
604	А2 Ок Ψ η А 0 ΝΗ,	3-амино-М-(6-амино-3,4'-бипиридин-3'-ил)- 6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоксамид	401,1	2,04

- 144 019951

605	Η2Ν^,Ν4 ϊ ζ-Ά ( ΧΝ	Й	α Λ ο νη2	3-амино-М-(2'-амино-4,4'-бипиридин-3-ил)- 5-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоксамид	401,1	2,13
606	ο		1 р	3-амино-М-4,4'-бипиридин-3-ил-6-(2-	386,1	2,36
1 η ίιΎΝ		Υ	фторфенил)пиридин-2-карбоксамид
		0	νη2
	Ίι ι	·Ρ Ε	Λ	3-амино-М-(2',6'-дифтор-4,4'-бипиридин-3-
607		Й	ο	ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-	440,1	3,34
	Υ	ΛΩ1	карбоксамид
	[I Λ Ν	0	ΝΗ,
	Ά		ιΥ
	Ο,,ΙΑ 1 Ί	-Ν^ν	Υ ε	(6'-амино-2’-метокси-[4,4']би11 иридии ил-3-
608	ΥΑ	Η	Λ	ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-	449,1	2,44
	Υ	,Ν.	ΛΡ	пиридин-2-карбоновой кислоты
	у ί Ν	0	νη2
	νΗ=		π
	°Άν
609	Ο			3-амино-6-(2-фторфенил)-Ы-(5-метокси-3,4'-	416,2	2,65
<Υ·	Η ,Ν	χρ	0ипиридин-3'-ил)пиридин-2-карбоксамид
	ί I ΝΧ	0	νη2
		Ν Α Ύ*	Α
610	ΗΑθΛ	ΡΑρ кт9	3-амино-6-(2-фторфенил)-М-(3’-метокси-4,4'- бипиридин-3-ил)пиридин-2-карбоксамид	416,1	2,47
	(		0 ΝΗ3
	Ν'		(X	3-амино-6-(2-фторфенил)-И-(2-метокси-3,4'-
611	н,с Λ	Υ		416,1	3,07
	Ύχ	йХг	бипиридин-3'-ил)пиридин-2-карбоксамид
	(	ГГ	0 νη2
			ιΡι
	ί4		3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-Ы-(2’-
612	Н,С V	И	V II	гидрокси-5'-метил-4,4'-бипиридин-3-	434,0	2,22
	ιΡ	ΩΩ	ил)пиридин-2-карбоксамид
	ί С Μ		0 νη2

- 145 019951

513	Ν И Н’С гТДг У о ΝΗ,	3-амино-6-(2-фторфенил)-К1-(3'-метил-4,4’- 5и пиридин- 3 - ил)пиридин-2-карбоксамид	400,1	2,31
614	НО. .Ν.. Т'Р Χγψ М о НН2	3-амино-6-(2-фторфенил)-М-(2'-гидрокси- 4,4'-бипиридин-3-ил)пиридин-2-карбоксамид	402,0	2,22
615	αΧ^.ί!γ^' V О	3-амино-Ы-(3’-хлор-4,4'-бипиридин-3-ил)-6- (2-фторфенил)пиридин-2-карбоксамид	420,1	3,02
616	ΆυΥ Т о нн2	3-амино-М-(3'-фтор-4,4'-бипиридин-3-ил)-6- ;2-фторфенил)пиридин-2-карбоксамид	404,1	2,92
617	Η2ΝγΝ ,ΧΧ γ Й дЭ и ο Νη2	3-амино-Т1-(2’-амино-4,4'-бипиридин-3-ил)- 5-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид	419,1	2,09
518	Ύ Ά χ (у 0 νη2	3-амино-М-(2'-циано-4,4'-бипиридин-3-ил)-6- [2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид	429,1	2,93

Методика 29.

Синтез 3-аминоА-(4-(6-аминопиразин-2-ил)пиридин-3-ил)-6-(2-фторфенил)пиколинамида

Раствор 3-аминоА-(4-хлорпиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамида (1,0 экв.), бис(пинаколято)дибора (2,0 экв.), Рб(брр1)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) и КОАс (2,0 экв.) в диоксане (0,19 М) перемешивали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 5 мин, затем при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. К неочищенной смеси добавляли 6-хлорпиразин-2амин (2,0 экв.) и повторно Рб(брр1)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси ДМЭ/2 М №ьС.’О₃, (3:1, 0,1 М). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н₂О и ЕЮАс, органический слой экстрагировали, промывали рассолом, сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и очищенные фракции лиофилизировали и получали 3-аминоА-(4-(6-аминопиразин-2ил)пиридин-3-ил)-6-(2-фторфенил)пиколинамид в виде его соли с ТФК с выходом 19%.

ЖХМС (т/ζ): 402,1 (МН⁺); ЖХ £=2,58 мин.

Приведенные ниже соединения получали по методике 29.

- 146 019951

Пример|Структура	Название	МН+	ЖХ
	на.	ιί Ύ	.-ΝΗρχ	α	3-амино-М-(2'-амино-6’-метил-4,4’-
619		А	Н	Α	5ипиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)-5-	451,2	2,29
		ГЛ	·Ννζ	τ	фторпири дин-2-карбокс амид
		ч. N	0	νη2
	СН3		/1Нг	ι<Ά
		.Ν.	Д1
	(|	От	Ρ	1 ρ	(6'-амино-2'-этил-[4,4']бипиридинил-3-ил)-
620			Η ,Ν-.	νΎι	амид 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-	447,1	2,34
		А	ДД	ин ридин-2-карбоновой кислоты
	(I	Ν		νη2
				(Υι
		.Ν.. 0 1	Α	XX	З-амино-М-Ц’-хлор-б'-СгрифтормстилрДЛ'-
621			Η	ν II	5ипиридин-3-ил]-6-(2,6-	506,1	3,75
		(гЧ		ΑΑ	дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид
		N	0	ΝΗ,
	СН3 сь		ζΝΗ2	XX
		Ά/	Ρ	Ρ	(6-амино-4-метокси-[2,4']бипиридиниЛ'3'-
622		,γ-Ν	|-|	ν Α]	ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифторфенил)-	449,1	2,46
		А	Ά	ЛД1	пиридин-2-карбоновой кислоты
	[1			νη2

- 147 019951

623	η2ν	υ π	Η Ο	η, Υ νη2	3-амино-М-(2'-амино-6'-метил-4,4'- 5ипиридин-3-ил)-6-(2,6- дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид	433,1	2,28
	η2ν	Ίί Ί	ΧΗ3	α	3-амино-М-(2'-амино-6'-метил-4,4'-
624		Α	Η	V ιΐ	□ипиридин-3-ил)-6-(2-фторфенил)пиридин-	2,0	2,22
		ΙιΤ		Ά	2-карбоксамид
			0	νη2
	Η3Ν	Ό		α	3-амино-М-[4-(6-аминопиразин-2-
625			Η	Τΐ!	ил)пиридин-3-ил]-6-(2-фторфенил)пиридин-	402,1	2,58
		ΙίΊ	ν		2-карбоксамид
		υ	0	νη2
	Н,С	υνύ	νη2	1 ρ	3-амино-М-[4-(2-амино-6-метилпиримидин-
626		ια,ν	Й	Ν 1)	4-ил)пиридин-3-ил]-6-(2-	416,1	2,62
		ΙιΎ	τ	фторфенил)пиридин-2-карбоксамид
		ΝΧ	0	νη2
	η2ν	ϊΑ	ΝΗ3	α	3-амино-1Ч-[4-(2,6-диаминопиримидин-4-
627			.Й	I 11	ил)пиридин-3-ил]-6-(2-фторфенил)пиридин-	417,0	2,13
		(ιΎ		2-карбоксамид
		Ν	Ο	νη2
				ΐίΎ
	η2ν	υ4	Ε'	ΙΑ	3-амино-Ы-[4-(2-аминопиримидин-4-
628		ΝχΑ	Η	Τ ιΙ	ил)пиридин-3-ил]-6-(2,6-	420,1	2,51
		(ιΤ			дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид
		V	Ο	ЫНг
	η2ν		Ε'	α	3-амино-Г4-[4-(6-аминопиримидин-4-
629			Η	η	ил)пиридин-3 -ил]-6-(2,6-	^20,1	2,56
			Νγγ		ди фторфенил)п ири ди н-2-карбоксамид
		11 Ν	Ο	νη2
				ΙίΑ
			Ε'
630	Η	ΛΑ			3-амино-М-(2-амино-3,4'-би11иридин-3'-ил)-	419,1	2,12
	Η Ν.,	γ	6-(2,6-дифторфенил)пиридин-2-карбоксамид
		(I	Ο	νη2

Методика 30.

Синтез (8)-3 -амино-№(4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-6-циклогексилпиколинамида

Раствор (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата (1,0 экв.), циклогексилцинкбромида (0,5 М раствор в ТГФ, 3,0 экв.), Рб₂(бЬа)₃ (0,1 экв.) и Р(2-фурил)₃ (0,2 экв.) нагревали при 65°С в течение 18 ч. Если через 18 ч не происходило завершение реакции, повторно добавляли 2,0 экв. реагента цинкбромида. Смесь охлаждали до КТ, концентрировали и получали неочищенное вещество. Затем неочищенную смесь перемешивали в смеси ДХМ/ТФК (25%) до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Очищенные фракции лиофилизировали и получали продукт в виде его соли с ТФК (40%).

ЖХМС (т/ζ): 395,3 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,34 мин.

- 148 019951

Синтез 3 -аминоА-(4-(6-амино-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-3 -ил)-6-(тиазол-2ил)пиколинамида

По методике 30 раствор трет-бутил-6-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата (1,0 экв.), 2-тиазолилцинкбромида (3,5 экв.) и Ρб(бррΓ)С1₂ДХМ (0,10 экв.) в ТГФ нагревали с помощью микроволнового излучения при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха, затем перемешивали в смеси ДХМ/ТФК (25%) в течение 2 ч. После концентрирования и очистки смеси с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой получали 3 -аминоА-(4-(6-амино-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-3 -ил)-6-(тиазол-2-ил)пиколинамид в виде его соли с ТФК с выходом 48%.

ЖХМС (ш/ζ): 459,1 (МН⁺); ЖХ В_!=2,46 мин.

Приведенные ниже соединения получали по методике 30.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
631	у=\ СЛге! λ,νη, ε,Α Υ н п м °	Ы-{4-[(38)-3-аминопиперидин-1ил]пиридин-3-ил}-6-(1,3-тиазол-2и л)пири дин-2- карбоксам ид	381,1	1,54
532	у СПиЗ) л, .НН, 5,λΝ О I ι и Ά гУАг ’КУ О ын2 N	3-амино-1Ч-{4-[(ЗХ)-3-аминопиперидин-1- ил]пиридин-3-ил}-6-(1,3-тиазол-2- ил)пиридин-2-карбоксамид	396,1	1,56
533	ΝΗ; ΙΤ о х т н 7 п б ΝΗ;	[4-(6-амино-2-трифторметилпиримидин4-ил)-пиридин-3-ил]-амид З-амино-6циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты	457,9	3,44
634	СН3 сн5 ж I ΐ н ϊ и Уа	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(1-этилпропил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	383,2	2,44
635	О 1 н Ϊ Ц	(З-амино-3,4,5,6-тетрагид ро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 6циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты	380,2	2,24
636	γ 9 Ύ ΰ ΝΗ;	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6циклогексилпиридин-2-карбоновой кислоты	395,3	2,34
637	НгНТТ Г’ ж ХУ О ΝΗ2 N £	3-амино-М-{4-[(38)-3-аминопиперидин-1ил]пиридин-3-ил}-6-метилпиридин-2карбоксамид	327,1	1,38

- 149 019951

638	У „ X Чу о мн2	3-амино-М-{4-[(38)-3-аминопиперидин-1и л] пи ридин-3 -ил} - 6циклопропилпиридин-2-карбоксамид	353,1	1,70
639	ЧУ о νη2	З-амино-Ν- {4-[(38)-3-аминопиперидин-1 ил]пиридин-3 -ил} -6-этилпиридин-2карбоксамид	341,1	1,59
640	р ? /=\ ρ>ΥχΝ^ΝΗ2 У4 Т н о ΛνυΥ V О ΝΗ,	3-3ΜΗΗθ-Ν-[2'-αΜΗΗθ-6'-(τρΗφτορΜετΗπ)- 4,4'-бипиридин-3-ил]-6-( 1,3-тиазол-2- ил)пиридин-2-карбоксамид	458,1	2,59
641	ί=\ Н,С. Л4-. .N4, 8, ΫΥ ίΥγψ У 0 ΝΗ,	3-амино-Т4-(2'-амино-6'-метил-4,4'- бипиридин-3 -ил)-6-( 1,3-тиазол-2- ил)пиридин-2-карбоксамид	404,1	1,79
642	Ρ ϊ ' Χν*; 3νΝ ρ 1ι Τ Τ *у у «У Ο ΝΗ,	3 -амино-Ν- {4-[6-амино-2(трифторметил)пиримидин-4ил]пиридин-3-ил}-6-(1,3-тиазол-2ил)пиридин-2-карбоксамид	459,1	2,46
643	ί=\ н3суγΗΗ2 Νγ£ X Η Α V ο ΝΗ,	3-амино-Ы-[4-(6-амино-2метилпиримидин-4-ил)пиридин-3-ил]-6(1,3 -тиазол -2 -ил)пири дин-2 -карбоксамид	405,0	1,74
644	(УЛ	3-амино-6-циклопентилпиридин-2карбоновой кислоты (З-амино-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4’]бипиридинил-3'-ил)амид	381,3	2,13
645	X) ? Αχ V ο νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетраги дро-2Н[1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 6адамантан-1 -ил-3-аминопиридин-2карбоновой кислоты	447,2	2,70
646	н,рк [/[ Ο Υ ϊ Η Ο V ΰ νη2	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6эицикло[2.2.1 ]гепт-2-илпиридин-2карбоновой кислоты	407,2	2,37
647	Ρ ΐ УУ«Н, 8νΝ Ρ 1ι 1 Τ У νΑ, ΑΧΟ С Α 0 Ν	19-{4-[6-амино-2- (трифторметил)пиримидин-4- и л] пиридин-3 -ил} -6-( 1,3 -тиазо л-2 ил)пиридин-2-карбоксамид	444,1	2,67

Синтез 4-хлор-6-метилпиридин-2-амина

К 10% водному раствору диоксана (0,1 М) добавляли 4,6-дихлорпиридин-2-амин (1,0 экв.), триме

- 150 019951 тилбороксин (1,5 экв.), Рб(РРй₃)₄ (0,10 экв.) и К₂СО₃ (3,0 экв.). Раствор нагревали на масляной бане при 120°С в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры (полного израсходования исходных веществ не происходило), экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 8Ю₂, элюируя смесью 5% МеОН/ДХМ, и получали почти белое твердое вещество с выходом 23%.

ЖХМС (т/ζ): 143 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=1,11 мин.

Синтез 6-метил-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2-амина

К раствору 4-хлор-6-метилпиридин-2-амина (1,0 экв.) в диоксане добавляли бис-(пинаколято)дибор (2,0 экв.), Рб₂(бЬа)₃ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч, затем фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество сушили в вакууме, затем растворяли в смеси ДМЭ/2 М Ыа₂СО₃ (3:1), затем добавляли 4-хлор-3-нитропиридин (2,0 экв.), затем Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,1 экв.). Смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч, затем добавляли ЕЮАс и Н₂О, органическую фазу отделяли, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на колонке с 8Ю₂ при элюировании с помощью ЕЮАс давала 6-метил-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2амин с выходом 35%.

ЖХМС (т/ζ): 231,1 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=1,47 мин.

Синтез 6-этил-Н,П-ди-ВОС-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2-амина

К раствору 6-метил-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2-амина в ТГФ (0,09 М) добавляли ВОС₂О (2,2 экв.), Е1₃Ы (2,5 экв.) и ДМАП (каталитическое количество). Через 5 ч раствор концентрировали, фильтровали через слой 8Ю₂, элюируя с помощью ЕЮАс, и получали 6-этил-Н,П-ди-ВОС-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2амин с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 431,1 (МН⁺); ЖХ К<=4,29 мин.

Синтез 6-этил-Н²,Ы²-ди-ВОС-4,4'-бипиридин-2,3'-диамина

К раствору 6-метил-Н,П-ди-ВОС-3'-нитро-4,4'-бипиридин-2-амина в смеси ЕЮН/ЕЮАс (1:1, 0,2 М) добавляли Рб/С (10 мас.%) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере подаваемого из баллона Н₂ в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали с помощью ЕЮАс и фильтрат концентрировали и получали 6-этил-Н²,М²-ди-ВОС-4,4'-бипиридин-2,3'-диамин с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 401,0 (МН⁺); ЖХ Κ_ί=2,81 мин.

Синтез 3-амино-6-бром-Ы-(2'-(ди-ВОС-амино)-6'-метил-4,4'-бипиридин-3-ил)пиколинамида

По методике 27, используя 6-метил-Н²,М²-ди-ВОС-4,4'-бипиридин-2,3'-диамин (1,0 экв.), 3-амино-6бромпиколиновую кислоту (1,0 экв.), ЭДХ (1,0 экв.) и НОАТ (1,0 экв.) в ЯМР (0,48 М), получали 3амино-6-бром-Ы-(2'-(ди-ВОС-амино)-6'-метил-4,4'-бипиридин-3-ил)пиколинамид (35%).

ЖХМС (т/ζ): 599,1/601,1 (МН⁺); ЖХ ^=3,69 мин.

К раствору 4,6-дихлорпиридин-2-амина (1,0 экв.) в ТГФ (0,1 М) добавляли Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,1

- 151 019951

М), К₂СО₃ (3,0 экв.) и Ет (1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ΝΉ^α^ο.), смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 81О₂, элюируя смесью ДХМ/МеОН (2%), и получали 4-хлор-6-этилпиридин-2-амин с выходом 33%.

ЖХМС (т/ζ): 157,1 (МН⁴).

Синтез 4 -хлор-6 -этил-Ν,Ν-ди-ВОС-пиридин-2 -амина

- νβοο₂

С1

По методике 24, используя 4-хлор-6-этилпиридин-2-амина (1,0 экв.), ВОС₂О (2,0 экв.) и ДМАП (каталитическое количество) в ДХМ, получали 4-хлор-6-этил-Ч№ди-ВОС-пиридин-2-амин (выход 27%).

ЖХМС (т/ζ): 357,1 (МН⁴); ЖХ В₃=4,11 мин.

Синтез 6-этил-Ч№ди-ВОС-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина ” ЫВОС₂ <Л ЛА

В круглодонной колбе раствор 4-хлор-6-этил-Ч^ди-ВОС-пиридин-2-амина (1,0 экв.), бис(пинаколято)дибора (2,0 экв.), Р0₂(0Ьа)₃ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (2,0 экв.) в диоксане (0,19 М) дегазировали путем пропускания через него азота в течение 10 мин. Реакционную колбу нагревали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, смесь фильтровали через активированный древесный уголь и целит, промывали с помощью ЕЮАс. После концентрирования фильтрата получали неочищенный густой темно-коричневый 6-этил-Ч№ди-ВОС-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин-2-амин.

ЖХМС (т/ζ): 367,1 (МН⁴ для соответствующей бороновой кислоты).

Синтез 3-амино-№(2'-амино-6'-фтор-4,4'-бипиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамида

Раствор 3-амино-№(2',6'-дифтор-4,4'-бипиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамида (1,0 экв.) в NМР и NН₄ОН (2:3, 0,05 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 8 мин. Смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 3-амино-№(2'амино-6'-фтор-4,4'-бипиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамид в виде его соли с ТФК.

ЖХМС (т/ζ): 437,1 (МН⁴); ЖХ В₃=2,79 мин.

Синтез 5-амино-№(2'-амино-6'-метил-4,4'-бипиридин-3-ил)-3'-фтор-2,2'-бипиридин-6-карбоксамида

К раствору дегазированного диоксана (0,03 М) добавляли 3-амино-6-бром-№(2'-(ди-ВОС-амино)-6'метил-4,4'-бипиридин-3-ил)пиколинамид (1,0 экв.), бис-(пинаколято)дибор (2,0 экв.), Р0₂(0Ьа)₃ (0,05 экв.), РСу₃ (0,075 экв.) и КОАс (3,0 экв.). Раствор нагревали при 90°С в течение 16 ч до полного израсходования исходных веществ. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток сушили в вакууме, затем растворяли в смеси ДМЭ/2 М №ьСО₃ (3:1, 0,05 М), затем добавляли 2бром-3-фторпиридин (2,0 экв.) и Р0(0рр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 100°С до полного израсходования боронового эфира. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли Н₂О и ЕЮАс, органическую фазу промывали рассолом, затем сушили над №ь8О₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке с 8Ю₂, элюируя с помощью ЕЮАс и гексанами (1:1), и чистый продукт перемешивали в смеси ДХМ/ТФК (25%) до полного удаления защитной группы. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и получали 5-амино-№(2'-амино-6'-метил-4,4'

- 152 019951 бипиридин-з-ил)-з'-фтор-2,2'-бипиридин-6-карбоксамид.

ЖХМС (т/ζ): 416,2 (МН⁴); ЖХ К₁=1,77 мин.

Методика з1.

Синтез з -амино-№(4-(6-амино-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-з -ил)-6-(тиазол-4ил)пиколинамида

Раствор трет-бутил-6-(з-(з-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-2(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата (1,0 экв.), 4-(трибутилстаннил)тиазола (з,0 экв.) и Рй(РРй_з)₄ (0,10 экв.) в диоксане (0,10 М) нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь непосредственно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и лиофилизировали. Затем продукт перемешивали в смеси ДХМ/ТФК (25%) до полного удаления защитной группы, концентрировали, очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, лиофилизировали и получали замино-№(4-(6-амино-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил)пиридин-з-ил)-6-(тиазол-4-ил)пиколинамид в виде его соли с ТФК с выходом 14%.

ЖХМС (т/ζ): 459,1 (МН⁴); ЖХ К 2,49 мин.

Синтез (8)-з-амино-№(4-(з-аминопиперидин-1-ил)пиридин-з-ил)-6-(оксазол-2-ил)пиколинамида

По методике з1, используя (8)-трет-бутил-1-(з-(з-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4ил)пиперидин-з-илкарбамат (1,0 экв.), 2-(трибутилстаннил)оксазол (з,0 экв.) и Рй(РРй_з)₄ (0,10 экв.) в диоксане, получали (8)-з -амино-№(4-(з -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-з -ил)-6-(оксазол-2ил)пиколинамид в виде его соли с ТФК с выходом 55%.

ЖХМС (т/ζ): з80,1 (МН⁴); ЖХ К₄=1,55 мин.

Синтез (8)-з-амино-№(4-(з-аминопиперидин-1-ил)пиридин-з-ил)-6-циклопропилпиколинамида

По методике з1 (8)-трет-бутил-1-(з-(з-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-зилкарбамат (1,0 экв.), 2-циклопропил-4,4,5,5-тетраметил-1,з,2-диоксаборолан (з,0 экв.) и Рй(йррГ)С1₂ДХМ (0,10 экв.) нагревали при 140°С в течение 10 мин и получали (8)-з-амино-№(4-(з-аминопиперидин1-ил)пиридин-з-ил)-6-циклопропилпиколинамид с выходом 8%.

ЖХМС (т/ζ): з5з,1 (МН⁴); ЖХ К₁=1,59 мин.

Методика з2.

Синтез з-амино-№(4-((зК,4К)-з-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-з-ил)-6-(2,6дифторфенил)пиколинамида

з-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколиновую кислоту вводили в реакцию сочетания с трет-бутил(зК,4К)-1-(з -аминопиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-з -илкарбаматом. По методике 11 (пример 249) и после очистки с помощью ВЭЖХ получали трет-бутил-(зК,4К)-1-(з-(з-амино-

6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-зилкарбамат. Альтернативно, трет-бутил-(зК,4К)-1 -(з -(з -амино-6-(2,6- дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-з-илкарбамат можно получить из трет-бутил-(зК,4К)-1-(з-(з-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-з-илкарбамата и 2,6-дифторфенилбороновой кислоты в соответст

- 15з 019951 вии с методикой Судзуки, описанной в способе 14. Удаление защитной группы ΤΒΌΜ8 у трет-бутил(3К,4К)-1-(3-(3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата проводили путем обработки 6н. раствором НС1, ТГФ и метанолом (1:2:1) при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов неочищенное вещество перемешивали в 30% растворе ТФК в дихлорметане в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме очистка и лиофилизация давали 3-амино-№(4-((3К,4К)-3-амино-4гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамид.

ВЭЖХ. ЖХМС (т/ζ): 441,2 (МН⁴); ЖХ К₁=2,03 мин.

Приведенные ниже соединения получали по методике 32.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
648	СИ|гз1 Ά Ν·ΤΝ (ΜτΥ о νη2	(3 -гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	427,2	2,18
649	СЬ|га1 гГ I р „ Αν о νη2	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2-фторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	409,2	2,26

- 154 019951

650	^¾.. СЬга» σ” τ Α“γψ V 0 νη2	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-фенилпиримидин-4карбоновой кислоты	391,2	2,37
651	0 СНз (Г'чА'Ан, σΆ ад? 0 ΝΗ?	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5- изопропилкарбамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	493,2	2,46
652	П0^ ι р СНз Ί*Γ N Ах ΐ н 7 | (Υυυ ад о мнг	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифеяи л)-пириди н -2 карбоновой кислоты	484,3	2,94
653	адХ 1 н ϊ II А4/? ΐ о νη2	(3 -гидро кси- 3,4,5,6-тетрагид ро-2Н [1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	426,2	2,66
654	<Χ ад ΓΎ°Η I р ι Η 1 II Π Г Г ад ο νη2	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3,-ил)-амид 3амино-6-(5-хлор-2-фтор-4метилфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	456,1	3,15
655	ад ΩΓ°Η 1 ρ 1 Η Λ	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(3 -хлор-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	442,1	2,96
656	«Χ5 °Ύι θ' Υ η ¥ || ад	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5- фенилкарбамоилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	527,2	2,88
657	Н,С СИ, 1 ° ιΡι α0Η ιρ А“гФ 0 νη2	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(5-диметилкарбамоил-2фторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	479,2	2,27

- 155 019951

658	1 н Ο ΛΑ 0 ΝΗ,	(3-гидрокси-3,4,5,б-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифторфенил)-пиридин- 2-карбоновой кислоты	426,2	2,63
659	ΧΓ, Οί,ΓΐΙ Α°Η ΐ ρ ΐ Η ΐ !Ι ΑυΥ 0 νη2	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	408,2	2,66
660	С1ига1 Ο Τρ ΐ Η ϊ 1) Αγν А 0 ΝΗ, Ν Λ	(3-гидрокси-3,4,5,б-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	408,2	2,65
661	Γϊ°Η ΐ ρ 1 η Λ (>ΎΪ.	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	408,2	2,64
662	0Α Π „ νΓ ΑΥ	(З-амино-4-гидрокси-З,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 5-амино-2-(2-фторфенил)пиримидин-4-карбоновоЙ кислоты	424,2	1,67
663	ΐΗ Η Чг „ νΓ Α“υΥ V Ο ΝΗ,	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3 'ил)-амид 5-амино-2-(2,бцифторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	442,2	1,57
664	н,с ’^сн, ΓΜ-4 ХАХ ΎΗ 0ΎΡ Λα	[З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифенил)-5-фторпиридин-2рсарбоновой кислоты	517,2	2,48
665	Η,с Усна 0Η ΓΌ А А	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4’]бипиридинил-3’ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	499,2	2,38

- 156 019951

666	нх у-сн, Г гт° ΨΗ нА₽ (Амгт ιψ 0 νη,	(4-амино-З-гидрокси-З,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4’]бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2,6-дифтор-3изопропоксифенил)-5-фторпиридин-2карбоновой кислоты	517,2	2,47
667	НХ * усн, дд: Ж	(4-амино-3-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3 -амино-6-(2,6-дифтор-3 изопропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	499,2	2,36
668	сн. X Н9С ΝΗ ДХТ° фгй с νη2	(4-амино-З-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	508,3	1,96
669	он /=^ Д „МНг δγΝ и нА л/Аг О ΝΗ, N 4	(3-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3’ил)-амид 3-амино-6-тиазол-2илпиридин-2-карбоновой кислоты	412,1	1,48
670	он гтД Д ,,ΝΗ, О 1 1 1 N и Ν^Ν ΛβυΨ 0 мнг	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 5-амино-2-фенилпиримидин4-карбоновой кислоты	406,2	1,72
671	СН» Н^^ИН он 0'*т дб V 0 ΝΗ,	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	508,3	2,00
672	_γΐγ_ СЙ1ГЭ1 ΗΟγγΝ^ΑΧ I Η ? 11 Λνν 40 0 ΝΗ*	(3 -амино-5-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	441,2	1,89
673	<УмнХА ΊΓ и Ν'^'Ν Α“υΨ 0 ΝΗ, Ν ή	(3 -амино-3 -метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 51мино-2-(2,6-дифторфенил)пиримидин-4-карбоновой кислоты	440,1	1,76

- 157 019951

574	СН, Г А Α'-Ανη2 Ат Υ Η Ν II (Ο	(З-амино-З-метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фторфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	421,2	2,13
675	сб'щ сн, Η \ Ι Ρί'-ναΑ®'® ΤΓ Η *У 1) (Мхт 0 ΝΗ,	(З-амино-З -метил-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	506,2	2,08
676	ρΑ От Η Π	(З-амино-З -метил-3,4,5,6 -тетрагидро 2Н-[1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 5амино-2-(2-фторфенил)-пиримидин-4карбоновой кислоты	422,1	1,73
677	0 СН, ιΓΎ йЛсн= ΗΟ,^Χ,,ΛΗ,ΑΥ Α Ύ 0 ΝΗ,	(З-амино-5-гидрокси-3,4,5,6тетрагидро-2Н-[1,4’]бипиридинил-3’ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5изопропилкарбамоилфенил)-пиридин2-карбоновой кислоты	508,1	1,89
678	НО.^-уА СДр и ΝΑ X	(5-амино-З -гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	423,2	1,87
579	,-¾. СГи* он ιίη Ίυ 1 η Α ιτΥυ¥ ΐγ 0 ΝΗ,	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2,6цифторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	441,2	2,04
580	СН<Га1 ιΗ Α ^Νΐ) ρ χ'ρ γ η 5 η ΛνυΥ Ύ 0 ΝΗ,	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6- гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 3-амино-6-(2,6дифторфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты	441,2	2,04
681	СЬ|га1 но а υ V Η νΧα άΧ ___?Ν<__________	(3-ам ино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 5-фтор-6-фенилпиридин-2карбоновой кислоты	408,1	1,99

- 158 019951

682	итга1 8м ГА Ат У	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 5-фтор-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	426,1	2,01
683	СИ1ГЭ1 но ту А-т	(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'ил)-амид 6-(2,6-дифторфенил)-5фторпиридин-2-карбоновой кислоты	444,1	1,99
684	(УХ	(5-амино-З-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1 Л^бипиридинил-З’ил)-амид 5-фтор-6-(2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты	426,1	1,89
685	~ СИ!га1 снх Н0Ч^члННг АД ΰ ΝΗ;	(5-амино-3-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н- [ 1,4’] бипиридини л-3 'ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5пропоксифенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	481,1	2,39

Методика 33.

Синтез (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата

Раствор (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамата (1,0 экв.), бис-(пинаколято)дибора (2,0 экв.), КОАс (3 экв.) и трисилоксигексилфосфина (0,075 экв.) в диоксане (0,16 М) дегазировали путем пропускания через него аргона в течение 10 мин, затем добавляли Р0₂(0Ьа)₃ (0,05 экв.). Стеклянный сосуд герметично закрывали и смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали с помощью ЕЮАс, концентрировали и получали густой темно-коричневый неочищенный продукт, который использовали без обработки.

ЖХМС (т/ζ): 457,2 (МН⁴для соответствующей бороновой кислоты).

Синтез (8)-трет-бутил-1 -(3 -(3 -амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3 илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, (4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4фторпиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию с 3-амино-6-бром-5-фторпиколиновой кислотой и получали (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3илкарбамат (40%).

ЖХМС (т/ζ): 509,0 (МН⁴), ЖХ В,=3,04 мин.

- 159 019951

Синтез (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 33 из (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамата получали (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-5-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 475,2 (МН⁺для соответствующей бороновой кислоты); ЖХ ^,=2.16 мин.

Синтез трет-бутил-(3В,4В)-1-(3-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 33 из трет-бутил-(3В,4В)-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3 -илкарбамата получали трет-бутил-(3В,4В)-1 -(3 -(3 -амино-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 587,3 (МН⁺для соответствующей бороновой кислоты).

Методика 34.

Синтез (8)-5-амино-№(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-2,2'-бипиридин-6-карбоксамида

Раствор (8)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата (1,0 экв.), 2-бромпиридина (1,0 экв.) и Рб(брр£)С1₂-ДХМ (0,10 экв.) в смеси 3: 1 диметоксиэтан/2 М №₂СО₃ нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 15 мин. Органический слой отделяли, летучие компоненты удаляли в вакууме и неочищенное вещество очищали с помощью ОФ ВЭЖХ (ВЭЖХ с обращенной фазой) и после лиофилизации получали продукт с защитной группой Ν-Вос. Защитную группу Вос удаляли путем обработки с помощью смеси 25% ТФК/СН₂С1₂ в течение 2 ч. После удаления летучих компонентов в вакууме, очистки с помощью ОФ ВЭЖХ и лиофилизации получали (8)-5-амино-№(4-(3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3ил)-2,2'-бипиридин-6-карбоксамид (12%). Свободное основание и гидрохлорид можно получить так, как описано в методике 9 (пример 115).

ВЭЖХ. ЖХМС (т/ζ): 390,2 (МН⁺); ЖХ К₁=1,11 мин соль с НС1.

'|| ЯМР (ДМСО-б₆): δ 10,46 (к, 1Н), 9,15 (к, 1Н), 8,61-8,65 (т, 1Н), 8,44-8,47 (т, 1Н), 8,34 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,90-8,05 (т, 3Н), 7,41 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,22-7,33 (т, 3Н), 2,75-3,60 (т, 5Н), 1,20-1,95 (т, 4Н).

В случае соединений, полученных по методике 34 и содержащих гидроксильные функциональные группы, силильную защитную группу удаляли до удаления защитной группы Вос так, как описано в методике 32.

Приведенные ниже соединения получали по методике 34.

- 160 019951

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
686	N Ό-ίΤΚβΙ ш О Тр Т р п 0 о νη2	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(4-циано-2-фторфенмл)-пиридин-2карбоновой кислоты	432,2	2,15
687	СН)СГигЫ н’с 1 Υ*41 γΥ Ίιι 0 о НН,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6[2-фтор-5-(3-метилбут-1-енил)-фенил]пиридин-2-карбоновой кислоты	475,2	2,83
688	СЬ1га( ^λΝΗ2 50 V Η 7 II νΛ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3,“ил)-амид З-амино-6тиазол-5-илпиридин-2-карбоновой кислоты	396,1	1,52
689	0 СНа «* 0А(Аснэ СН, ΧΑ V 0 ΝΗ,	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6[2,6-дифтор-3-(изопропилметилкарбамоил)-фенил]-пиридин-2карбоновой кислоты	524,3	2,28
690	00 С^г Ο λ ΑνυΨ 0 0 ΝΗ,	(3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипирндинил-3'-ил)-амид 5-амино-З’фтор-[2,2’]бипиридинил-6-карбоновой кислоты	409,2	1,72
691	ο^ΜΗ^ηΐ 00ΝΗ3 СЛ ?П όΌ	5-амид 6'-[(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид] 5'амино-[2,2']бипиридинил-5,6'дикарбоновой кислоты	433,2	1,30

- 161 019951

692	л. СЬ1га1 ρνη, к Ах А О Υ» о ΛύΥ кы7 0 ΝΗ,	(3 -амин ο- 3,4,5,6 -тетрагид ρο-2Η [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6изохинолин-4-илпиридин-2-карбоновой кислоты	440,2	1,53
693	^?х СГИГа| .ын, О:0 Чг М У |] (УФт км7 0 мн.	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-Гокси-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	406,2	1,37
694	γγШН, мДсн, (УА	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6- (3-метоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	421,2	1,77
695	д™ ΕΎ° х-х νΝΗ, ДМ I Η ιΐΐ ΑνΤ V 0 4	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-б'бензилокси-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	496,3	2,77
696	„,СН,СЛга1 О 3 АА лДН. Χ-Ν 1 Η Ά ΑΝ'ιί' V 0 ΝΗ,	[3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5'иетокси-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	420,2	1,38
697	стга* γγΝΗ, Νγλθ,ΟΗ, ΪΗ Ο ДуУ к|А 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З’иетокси-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	420,2	1,29
698	СН, °-·1 о=з=о кх [Ύ-'ΝΗ, γ1 Α Η Λ ДгУ ΐγ 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5'метансульфонил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	468,2	1,70
699	1-ГС СИнга! οΝΗ2 ΑΑ ϊ Η ϊ ϊ Λνυ¥ <к1·^ 0 ΝΗ, Ν *	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5'метилсульфанил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	436,2	1,54

- 162 019951

700	£| С1ММ1 Λ] Α Μ νΥ| (УАт А 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино3',5'-дихлор-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	458,1	2,17
701	Ο| С*га1 ίΓ Ί νΑ0Ηι Υ Η «Α (УУт 0 ΝΗ, Ν	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5’хлор-3’-метил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	438,2	1,92
702	Οΐιοι /γΝΗ2 Ν.Λ ? Η ϊ 1 (УА	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З фтор-[2,2’]бипиридинил-6-карбоновой кислоты	408,2	1,65
703	£ί·Γ·Ι ,ΝΗ, 0 „ X ΑΑν Ж 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро~2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-б'пиразол-1-ил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	456,2	2,21
704	ΝΚ,«'»> ρ-Ύ'ΝΗ, Μ Ο Η νΟ ΤΑ	4-амид 6'-[(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид] 5'амино-[2,2']бипиридинил-4,6'дикарбоновой кислоты	433,2	1,28
705	νη2 С№ Г¥°'сн= Υ^λΝΗ, ί-γΝ Υ» Μ гУгт V 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5,5'циамино-6'-метокси-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	435,2	1,70
706	НЭС ΟΐΊΐΓβΙ У ,λ,λΝΗ, С. ,Ν Ο X Λ νΥ V 0 ΝΗ=	(3 -амино-3,4,5,6-тетраги дро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид б'-ацетил5-амино-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	432,2	9θ6
707	ζ<,,,€Η,ι>Μ /γΝΗ2 N.. Α Τη Π ΤΑ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З’фтор-4'-метил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	422,2	1,48

- 163 019951

708	Ε ов Λ ΛΫ 0 νη2	С±мга) ΐ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4г]бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5'фтор-6'-метил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	422,2	1,75
		Онга
	/γΝΗ, Ν.Λ	4 С	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
709			[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З'-	422,2	1,49
			фтор-6’-метил-[2,2']бипиридинил-6-
	(ν7 0 νη2		карбоновой кислоты
	γγ	,С|С№)
	χ-\,'ΝΗ, к м		(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
710	0 Д		[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-6’-	424,2	2,06
	ΑΑίΑΑ Ο ΝΗ, Ν *		хлор-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты
	ίΑτ	ΝΗ,αιΐβΐ
	...ΝΗ,		(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
711			[ 1,4г]бипиридинил-3’-ил)-амид 5,6'-	405 2	1 29
	<к|^ 0 ΝΗ, Ν *		диамино-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты
	ργ	РС1игз1
	,Λ,.,-ΝΗ, Υ,Ν		(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
717			[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-6'-		1 60
	1 η Υ |] |φγΝΥτ 0 ΝΗ,		фтор-[2,2']бипиридипил-6-карбоновой кислоты
	□ СГ1Г81 ιΓί	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
71 3			[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 5-амино-5'-		1 2^
	ϊ η ΓΙ		хлор-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой
	ργ ΥΥ ο νη2		кислоты
	Ρ СЫН ₽Η“Ρ		(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-
714	.-ΝΗ, Ν Υ		[М^бипиридинил-З'-ил^амид 5-амино-5'-		7 1
	сд Α		грифторметил-[2,2']бипиридинил-6-
	ρΑγγ V 0 ΝΗ,		карбоновой кислоты
	Ε	рС^га! Ε	(3 -ам ин о- 3,4,5,6 -тетраги дро-2 Н-
715	Ο2 к		[ 1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-4'-	458 2	7 08
	ϊ йАО		грифторметил-[2,2']бипиридинил-6-
	ΡΓ тт V ο νη2		карбоновой кислоты

- 164 019951

716	Д νη, Τη П ΐτΥΧν ί Э 0 ΝΗ, Ν	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5,3'диамино-[2,2’]бипиридинил-6-карбоновой кислоты	405,2	1,07
717	ΑΑ СПГЭ1 ||Т^снз ^.ΝΗ, νΓ ΟΒ Λ ο ΝΗ,	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-4’этил-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	418,2	1,44
718	ρ ρ ύκηΐ ΡΧΓ'Ί (Χ-'-.,., ΝΗ., Νγ/ V Η ΐ ί| ίΎΥΤ V 0 ΝΗ,	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид 5-амино-б'грифторметил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	458,2	2,40
719	γγ. СЛмга! ΥγΝΗ, Χα Τ» Π ΙιΥυΨ ЧД 0 ΜΗ- Ν *	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-3'~ хлор-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	424,1	1,81
720	Ρ СГИГ91 Ρ-Ι-Ρ ίη γΝΗ2 нА, ΛνΥ < Ν<1 0 ΝΗ,	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-3'хлор-5'-трифторметил-[2,2']бипиридинил6-карбоновой кислоты	492,2	2,29
721	Оиа1	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З'грифторметил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	458,2	1,94
722	СН,о«ги ΝγΧ Λ, ,ΝΗ, Ο χ ϊ Η Ο ДмтТ Γ 0 ΝΗ,	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 3-амино-6(6-метоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	421,2	1,93
723	НЭС Ο>ι«Ι ,ΝΗ, γ ί Η Ϊ II АА 4,Ν^ 0 ΝΗ,	(З-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-6'этокси-[2:2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	434,2	2,05

- 165 019951

724	н,с , сига λ,,νμ, Αν О X 1 н о Α-Ά Ιΐγ 0 νη,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-4'метил-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	404,2	1,26
725	СНдСи™! о 1ΝΗ. <^Ν Ο X У Η Υ 11 Αυύ <Ν<1 0 ΝΗ,	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-5'метил-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	404,2	1,25
726	л. СН,С1»га .,ΝΗ, Αν ο. λ ςτ'Λ.	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-6’метил-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	404,2	1,14
727	ρ ΟΙιιηΙ ΑγΝΗ, См Ч р Π тгт Α 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 5-амино-5’фтор-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	408,2	1,64
728	.Ν_ ,ΝΗ-,Ο^ ί γ ^унн, Αν 1 Η Τ Ι|	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(2-аминопиримидин-4-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	406,1	1,17
729	МН.СЬх* ο ,-γΝΗ, Αν 1 η Τ II (>ΥΥ	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид З-амино-6(5-аминопиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	(106,1	1,37
730	α-α СМ ^,ΝΗ, Χν 1 η П ΛνΥ Ιΐγ 0 ΝΗ,	[3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино- [2,2']билиридинил-6-карбоновой кислоты	390,2	1,11
731	ΝΗ, СНчо™1 Α λ-νη, Αν ϊ η ? 1) Ύ 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6- (5-амино-6-метоксипиразин-2-ил)- пиридин-2-карбоновой кислоты	436,2	1,50

- 166 019951

732	сн, н^сТин да’ да	(3-амино-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3амино-6-(2,6-дифтор-3изопропилкарбамоилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	526,3	1,91
733	снэ Η,ί'ΝΜ ϊ гО° όγ ΥχΤό у ιί	(3-амино-4-фтор-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3,-ил)-амид З-амино-6(2,6-дифтор-З- изопропилкарбамоилфенил)-пиридин-2карбоновой кислоты	528,3	2,02
734	υ х ы Ηρ 1 1 н Δ 4,3 0 ΝΗ, Ν ζ	(4-амино-3-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[ 1,4']бипиридинил-3,-ил)-амид 5амино-3'-фтор-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	424,2	1,25
735	ОН [ίΎ ΑγΝψΑγΝ Τ Η Λ Ада 43 ο νη, Ν Λ	(3-амино-4-гидрокси-3,4,5,6-тетрагидро2Н-[1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 5амино-3’-фтор-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	424,2	1,37
736	Сн, сыги н/гчн π·ΑΧ Уя гт ода	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(2,6-дифтор-З- изопропилкарбамоилфенил)-5 фторпиридин-2-карбоновой кислоты	528,2	2,13
737	Н,С. скга γγΝ^φίγΝ ΐ н ГоР	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4’]бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино- 3,3'-дифтор-4,-метил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	440,2	1,88
738	СН^ОагаЕ Ν--γο-.Α ίγΝ ι й ГТ ΑΧ	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-5фтор-6-(6-пропоксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	467,2	2,34'
739	Ν^οΎ°ΗΥ™ γ,ΝΗ-, ΙγΝ СНз 43 ыДт Λ9υ¥ Μ ϊ X	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-5фтор-6-(6-изопропоксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	467,2	2,31

- 167 019951

740	Ν^<γθ—-'СНз''”,э' χ^,,ΝΗ, Υ.Μ ο X ΛνΥ Ч ο νη,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 3-амино-6(6-этоксипиразин-2-ил)-5-фторпиридин-2карбоновой кислоты	453,2	2,11
741	СНз Ν-ν^Η, Χ-γΝΗ, Ρν Ь ГТ Лт¥ ΙΙγΙ 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-5фтор-6-(6-изобутоксипиразин-2-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты	481,2	2,53
742	ΝΗ? 0 смм1 7 Η ΓΤ Υτυ ΤγΙ 0 ΝΗ,	метиловый эфир 5,5'-диамино-6'-(3амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4’]бипиридинил-3'-илкарбамоил)-3,3*дифтор-[2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	499,2	1,86
743	θ11*1 ΑγΝΗ, Νγλα γ η χγ 0 ΝΗ,	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амино-З'хлор-3-фтор-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	442,2	1,96
744	ϊ η γυ ΤΤ	(3 -амин о- 3,4,5,6 -тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид 5-амин о- 3,3'-дифтор-[2,2’]бипиридинил-6карбоновой кислоты	426,2	1,75
745	χ^ΧΗ,Ο»»Γ«ι ^,ΝΗφϊ Ν Υ νΩρ Ст	(3 -амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1,4']бипиридинил-3’-ил)-амид 5-амино- 3,3'-дифтор-6’-метил-[2,2']бипиридинил-6карбоновой кислоты	440,2	1,82
746	Н-Л, ,Ν,. ,СН, Ν,.Α ύυ ι ρ Χ“γφ Μ 0 ΝΗ,	(2'-амино-6'-метил-[4,4']бипиридинил-3- ил)-амид 5-амино-3’-фтор- [2,2']бипиридинил-6-карбоновой кислоты	416,2	1,77
747	νΎ°ί ΑγΝΗ* V Υ 1 η 7 Т ςτΛ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [1,4']бипиридинил-Зг-ил)-амид З-амино-6(6-пропоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	449,2	2,341

- 168 019951

748	м^уОуСН3СМ Αν сн3 Ун 14 Уж	(3 -амино- 3,4,5,6 -тетрагид ро-2Н [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(6-изопропоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	449,2	2,29
749	лЖ Αν сн3 У н 10 УтУ	(3 -амин о -3,4,5,6-тетрагидро-2Н [1,4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(6-этоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	435,2	2,12
750	сУНг Υ ό УтУ	(3-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н- [ 1 }4']бипиридинил-3'-ил)-амид З-амино-6(6-бензилоксипиразин-2-ил)-пиридин-2карбоновой кислоты	497,1	2,62

Пример 751.

Синтез 3-аминоА-(4-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифтор-3-гидроксифенил)5 -фторпиколинамида

Соединение получали по методике 2, приведенной в примере 49, используя 3-аминоА-(4-((8)-3аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(3-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-5-фторпиколинамид с 20 мас.% Ρ6/Ο' в метаноле (0,1 М раствор). Продукт с защитной группой Вос очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. После удаления летучих компонентов неочищенное вещество перемешивали в 30% растворе ТФК в дихлорметане. После удаления летучих компонентов в вакууме и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали 3-аминоА-(4-((8)-3-аминопиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6-дифтор-3гидроксифенил)-5-фторпиколинамид.

ЖХМС (ш/ζ): 459,2 (МН⁺); ЖХ В_!=2,10 мин.

Синтез метил-3-амино-6-циклогексилпиколината

Раствор метил-3-амино-6-бромпиколината (1,0 экв.), циклогексилцинкбромида (0,5 М раствор в ТГФ, 1,5 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,05 экв.) перемешивали при 50°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью Е!ОАс. Органическую фазу промывали с помощью Н₂О (100 мл) и №С1(_нас.) (50 мл), сушили над Μд8О₄ и летучие компоненты удаляли в вакууме. Продукт очищали на колонке йсо с диоксидом кремния в градиентном режиме 0-65% смеси гексан/Е!ОАс и получали метил-3-амино-6-циклогексилпиколинат (98%).

ЖХМС (ш/ζ): 235,2 (МН⁺); ЖХ В_!=1,89 мин.

Синтез 3-амино-6-циклогексилпиколиновой кислоты

К раствору метил-3-амино-6-циклогексилпиколината (1,0 экв.) в ТГФ при концентрации 0,5 М добавляли 1 М раствор Ь1ОН (4,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли 1н. раствор НС1 (4,0 экв.) и ТГФ удаляли в вакууме. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной Н₂О (3x20 мл) и получали 3-амино-6-циклогексилпиколиновую кислоту

- 169 019951 (18%).

ЖХМС (т/ζ): 221,0 (МН⁴); ЖХ К₁=4,1 мин.

К раствору (3К,5К)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фторпиперидина (1 экв.) в 30 мл метанола добавляли 3,8 М раствор НС1 в изопропаноле (4 экв.). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли с помощью 120 мл ЕЮАс, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс:гексаны=2:1) и получали (3К,5К)-бензил3 -фтор-5 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат (94%).

ЖХ/МС (т/ζ): 254,2 (МН⁴).

Синтез (38,5К)-бензил-3-азидо-5-фторпиперидин-1-карбоксилата

К раствору (3К,5К)-бензил-3-фтор-5-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 14 мл дихлорметана при 0°С добавляли триэтиламин (3 экв.) и метансульфонилхлорид (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью 120 мл диэтилового эфира, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в 16 мл NМР. Добавляли азид натрия (3,0 экв.) и полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью 200 мл ЕЮАс и 100 мл гексанов, промывали водой и рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс:гексаны=1:3) и получали искомое соединение (90%).

ЖХ/МС (т/ζ): 251,1 (МН⁴-28).

Синтез (38,5К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата

К раствору (38,5К)-бензил-3-азидо-5-фторпиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в смеси 11 мл пиридина и 1,5 мл гидроксида аммония при комнатной температуре добавляли 1 М раствор триметилфосфина (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворители удаляли при пониженном давлении и получали желтое вещество. Масло повторно растворяли в 100 мл этанола и концентрировали для полного удаления гидроксида аммония. Остаток растворяли в 12 мл 1,4диоксана и добавляли 12 мл насыщенного водного раствора №1НС0₃. При 0°С по каплям добавляли дитрет-бутилдикарбонат (4 экв.) в 6 мл ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную смесь разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс, промывали рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (ЕЮАс:гексаны=1:1) и получали искомое соединение (95%).

ЖХ/МС (т/ζ): 253,1 (МН⁴-100).

Синтез трет-бутил-(38,5К)-5-фтор-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата

К раствору (38,5К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторпиперидин-1-карбоксилата (1 экв.) в 28 мл метанола добавляли 10% Рб/С (0,1 экв.). Полученную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Полученные твердые вещества отфильтровывали через слой целита, помещенного на бумагу в воронке Бюхнера, промывали с помощью МеОН, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 33 мл изопропанола и добавляли ДИПЭА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) (2,5 экв.) и 4-хлор-3нитропиридин (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, затем реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью 150 мл ЕЮАс, промывали рассолом, затем сушили над безводным Мд80₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью флэшхроматографии (5% метанола в смеси ЕЮАс:гексаны=1:1) и получали искомое соединение (90%).

ЖХ/МС (т/ζ): 341,1 (МН⁴); ВЭЖХ Κ_ί=2,115 мин.

- 170 019951

Синтез трет-бутил-(3 8,5К)-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-5 -фторпиперидин-3 -илкарбамата

,,ΝΗΒοΟ

По методике 2, приведенной в примере 49, трет-бутил-(38,5К)-5-фтор-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали трет-бутил-(38,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5фторпиперидин-3 -илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 311,1 (МН⁺).

Синтез трет-бутил-(38,5К)-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-фторпиперидин-3илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(38,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5фторпиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 3-амино-6-бромпиколиновой кислотой и после очистки с помощью колоночной хроматографии получали трет-бутил-(38,5К)-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-фторпиперидин-3-илкарбамат.

ЖХ/МС (т/ζ): 509,1/511,1 (МН⁺).

Синтез цис-(+/-)-1 -бензил-3 -метил-5-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин- 1,3-дикарбоксилата

К раствору цис-(+/-)-1 -(бензилоксикарбонил)-5-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3 карбоновой кислоты (1,0 экв.), метанола (20 экв.) и ЭДХ (1,3 экв.) в дихлорметане при концентрации 0,25 М при 0°С добавляли диметиламинопиридин (0,1 экв.). После перемешивания в течение 48 ч реакционной смеси давали нагреться до КТ и летучие компоненты удаляли в вакууме. После добавления этилацетата и промывания смеси с помощью Н₂О (3х), 1н. раствором НС1, №1НСО_3н|,_|с1 и рассолом раствор сушили над Мд8О₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (25% этилацетат/гексаны) и получали цис-(+/-)-1-бензил-3-метил-5-(третбутоксикарбониламино)пиперидин-1,3-дикарбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 293,1 (МН-Вос⁺); ЖХ К=4,09 мин.

Синтез карбоксилата цис-(+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-

Раствор цис-(+/-)-1 -бензил-3 -метил-5 -(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-1,3 -дикарбоксилата (1,0 экв.) в ТГФ при концентрации 0,08 М охлаждали до 0°С и затем добавляли ЫС1 (2,3 экв.) борогидрид натрия (2,3 экв.). После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь нагревали до КТ и значение рН смеси доводили до 4-5 с помощью 1 М раствора лимонной кислоты. После удаления летучих компонентов в вакууме продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали с помощью Н₂О и рассолом и сушили над Мд8О₄. После фильтрования и удаления летучих компонентов в вакууме получали цис-(+/)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат в виде белого вспененного твердого вещества.

ЖХМС (т/ζ): 265,0 (МН-Вос⁺); ЖХ К_±=3,37 мин.

Синтез цис-(+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата

Раствор цис-(+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата (1,0 экв.), имидазола (1,1 экв.), трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,1 экв.) и диметиламинопиридина (0,1 экв.) в дихлорметане при концентрации 0,1 М перемешивали в течение 18 ч, затем лету

- 171 019951 чие компоненты удаляли в вакууме. Непосредственная очистка неочищенного вещества с помощью колоночной хроматографии (20% этилацетат/гексаны) давала цис-(+/-)-бензил-3-(третбутоксикарбониламино)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 379,0 (МН-Вос⁺); ЖХ К₁=5,95 мин.

Синтез цис-(+/-)-трет-бутил-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 17 у цис-(+/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата удаляли защитную группу и получали цис(+/-)-трет-бутил-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 344,1 (МН⁺).

Синтез цис-(+/-)-трет-бутил-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-(3-нитропиридин-4ил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике, приведенной в примере 1, используя цис-(+/-)-трет-бутил-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3-илкарбамат и 4-хлор-3-нитропиридин, получали цис-(+/-)трет-бутил-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 467,0 (МН⁺); ЖХ К₁=4,02 мин.

Синтез цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, цис-(+/-)-трет-бутил-5-((третбутилдиметилсилилокси)метил)-1 -(3 -нитропиридин-4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат восстанавливали и получали цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3 -илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 437,2 (МН⁺); ЖХ К₁=3,86 мин.

Синтез цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром3-аминопиколиновой кислотой. После очистки с помощью ОФ ВЭЖХ фракции, содержащие продукт, выдерживали при КТ в течение ночи в смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,1% ТФК, что приводило к удалению силильной группы. После лиофилизации получали цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-илкарбамат и его непосредственно использовали в реакциях Судзуки.

ЖХМС (т/ζ): 521,0/523,1 (МН⁺); ЖХ К₁=2,58 мин.

Синтез цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-(6-бром-3-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5(гидроксиметил)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, цис-(+/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром3-фторпиколиновой кислотой. После очистки с помощью ОФ ВЭЖХ фракции, содержащие продукт, вы

- 172 019951 держивали при КТ в течение ночи в смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,1% ТФК, что приводило к удалению силильной группы. После лиофилизации получали цис-(4/-)-трет-бутил-1-(3-(6-бром-3фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)пиперидин-3-илкарбамат и его непосредственно использовали в реакциях Судзуки.

ЖХМС (т/ζ): 524,0/526,0 (МН⁴); ЖХ К₁=2,90 мин.

Синтез цис-(4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(фторметил)пиперидин-1-карбоксилата

Раствор цис-(4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата (1 экв.), перфторбутансульфонилфторида (2 экв.), триэтиламин-НР (4 экв.) и триэтиламина (6 экв.) в тетрагидрофуране при концентрации 0,16 М перемешивали в течение 36 ч. После разбавления раствора этилацетатом (50х) его промывали 1н. раствором НС1, с помощью ЫаНСОз(_нас.) и рассолом, сушили над Мд§О₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (2540% этилацетат/гексаны) и получали цис-(4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5(фторметил)пиперидин-1-карбоксилат (выход 45%).

ЖХМС (т/ζ): 267,1 (МН⁴); ЖХ К₁=4,23 мин.

Синтез цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)пиперидин-3 -илкарбамата

ΝΗΒοο

По методике 17 у цис-(4/-)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(фторметил)пиперидин-1карбоксилата удаляли защитную группу и получали цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)пиперидин-3илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 233,1 (МН⁴).

Синтез цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)-1-(3-нитропиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата

ΝΗΒοο

По методике, приведенной в примере 1, используя цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)пиперидин-3илкарбамат и 4-хлор-3-нитропиридин, получали цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)-1-(3-нитропиридин4-ил)пиперидин-3 -илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 355,1 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,41 мин.

Синтез цис-(4/-)-трет-бутил-1 -(3 -аминопиридин-4-ил)-5 -(фторметил)пиперидин-3 -илкарбамата

По методике 2, приведенной в примере 49, цис-(4/-)-трет-бутил-5-(фторметил)-1-(3-нитропиридин4-ил)пиперидин-3-илкарбамат восстанавливали и получали цис-(4/-)-трет-бутил-1-(3-аминопиридин-4ил)-5-(фторметил)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 325,1 (МН⁴); ЖХ К₁=2,27 мин.

Синтез трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-(6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-4-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром-5фторпиколиновой кислотой и получали трет-бутил-(3К,4К)-1-(3-(6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин4-ил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 510,0/512,0 (МН⁴); ЖХ К₁=4,51 мин.

Синтез трет-бутил-(38,5К)-1-(3-(6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-(трет- 173 019951 бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(38,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром-5фторпиколиновой кислотой и получали трет-бутил-(38,5К)-1-(3-(6-бром-5-фторпиколинамидо)пиридин4-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 624,1/626,1 (МН⁴).

Синтез трет-бутил-(3 8,5К)-1-(3-(3 -амино -6-бромпиколинамидо)пиридин-4 -ил)-5 -(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамата

По методике 11, приведенной в примере 305, трет-бутил-(38,5К)-1-(3-аминопиридин-4-ил)-5-(третбутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат вводили в реакцию сочетания с 6-бром-3аминопиколиновой кислотой и получали трет-бутил-(38,5К)-1-(3-(3-амино-6бромпиколинамидо)пиридин-4-ил)-5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пиперидин-3-илкарбамат.

ЖХМС (т/ζ): 621,1/623,2 (МН⁴).

Синтез (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1карбоксилата

ОМ® γΐ .„'ЫНВос

Οόζ

К раствору (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (0,13 М) добавляли триэтиламин (1,5 экв.), затем метансульфонилхлорид (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором №1НСО₃. раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали неочищенный продукт с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 428,9/328,9 (МН⁴), ЖХ К₁=3,81 мин.

Синтез (3аК,7а8)-бензил-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата

Раствор (3К,4К)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1карбоксилата в пиридине (0,16 М) нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 10 мин. Затем раствор концентрировали почти досуха и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и получали искомый продукт. Затем фильтрат очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом (100%), и получали продукт с общим выходом 75%.

ЖХМС (т/ζ): 277,1 (МН⁴), ЖХ К₁=2,33 мин.

Синтез (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1карбоксилата

СЬг

К раствору (38,48)-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане (0,13 М) добавляли триэтиламин (1,5 экв.), затем метансульфонилхлорид (1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором №1НСО₃, раствор экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали неочищенный продукт с выходом >95%.

- 174 019951

ЖХМС (т/ζ): 428,9/з28,9 (МН⁴), ЖХ К₁=з,81 мин.

Синтез (за8,7аК)-бензил-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата

В соответствии с описанным выше способом получения энантиомерного соединения, используя (з 8,48)-бензил-з -(трет-бутоксикарбониламино)-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1 -карбоксилат (1,0 экв.), получали (за8,7аК)-бензил-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат с выходом 62%.

ЖХМС (т/ζ): 277,1 (МН⁴), ЖХ К₁=2,зз мин.

Синтез (заК,7а8)-5-бензил-з-трет-бутил-2-оксотетрагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-з,5(2Н,6Н)дикарбоксилата

К раствору (заК,7а8)-бензил-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилата (1,0 экв.) в дихлорметане (0,09 М) добавляли В0С₂0 (1,1 экв.), триэтиламин (1,1 экв.) и каталитическое количество ДМАП. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее концентрировали в вакууме и фильтровали через слой силикагеля, элюируя этилацетатом. Продукт сушили в вакууме и получали белое твердое вещество с выходом 75%.

ЖХМС (т/ζ): 277,2 (МН⁴), ЖХ К=з,4з мин.

Синтез (за8,7аК)-5-бензил-з-трет-бутил-2-оксотетрагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-з,5(2Н,6Н)дикарбоксилата

В соответствии с описанным выше способом получения энантиомерного соединения, используя (за8,7аК)-бензил-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(6Н)-карбоксилат (1,0 экв.), получали (за8,7аК)-5-бензил-з-трет-бутил-2-оксотетрагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-з,5(2Н,6Н)-дикарбоксилат с выходом 90%.

ЖХМС (т/ζ): 277,2 (МН⁴), ЖХ К₁=з,4з мин.

Синтез (заК,7а8)-трет-бутил-5-(з-нитропиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридинз (2Н)-карбоксилата

По методике 17 у (заК,7а8)-5-бензил-з-трет-бутил-2-оксотетрагидрооксазоло[4,5-с]пиридинз,5(2Н,6Н)-дикарбоксилата удаляли защитную группу СЬх и полученный амин вводили в реакцию с 4хлор-з-нитропиридином по методике, приведенной в примере 1, и получали (заК,7а8)-трет-бутил-5-(знитропиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-з(2Н)-карбоксилат в виде желтого вспененного вещества с выходом 89%.

ЖХМС (т/ζ): з65,1 (МН⁴), ЖХ К₁=1,79 мин.

- 175 019951

Синтез (3а8,7аК)-трет-бутил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин3 (2Н)-карбоксилата

В соответствии с описанным выше способом получения энантиомерного соединения, используя (3а8,7аК)-5-бензил-3-трет-бутил-2-оксотетрагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3,5(2Н,6Н)-дикарбоксилат (1,0 экв.), получали (3а8,7аК)трет-бутил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин3(2Н)-карбоксилат с выходом 88%.

ЖХМС (т/ζ): 365,1 (МН⁺), ЖХ К₁=1,79 мин.

Синтез (3аК,7а8)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин3 (2Н)-карбоксилата

По методике 2, приведенной в примере 49, (3аК,7а8)-трет-бутил-5-(3-нитропиридин-4-ил)-2оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилат в ЕЮН и ЕЮАс (1:1, 0,15 М) восстанавливали и получали (3аК,7а8)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин3(2Н)-карбоксилат с выходом >95%.

ЖХМС (т/ζ): 335,0 (МН⁺), ЖХ К₁=1,68 мин.

Синтез (3а8,7аК)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин3 (2Н)-карбоксилата

В соответствии с описанным выше способом получения энантиомерного соединения получали (3а8,7аК)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)карбоксилат с выходом 97%.

ЖХМС (т/ζ): 335,0 (МН+), ЖХ Κ_ί=1,68 мин.

Синтез (3аК,7а8)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-2оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата

К раствору (3аК,7а8)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата (1,0 экв.) в ДМФ (0,3 М) добавляли 3-амино-6-(2,6дифторфенил)пиколиновую кислоту (1,2 экв.), ЭДХ (1,2 экв.) и НОАТ (1,2 экв.). Раствор перемешивали в течение 15 ч. К смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли ЕЮАс и органический раствор экстрагировали (3 раза), сушили над №ь8О₊ концентрировали и получали оранжевый сироп. Неочищенное вещество растирали со смесью ЕЮАс и гексанов, осадок отфильтровывали и получали чистый продукт с выходом 46%.

- 176 019951

ЖХМС (т/ζ): 567,0 (МН⁺), ЖХ ^=3,03 мин.

Синтез (3а8,7аВ)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-2оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата

В соответствии с описанным выше способом получения энантиомерного соединения, используя (3а8,7аВ)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)карбоксилат, получали (3а8,7аВ)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 567,0 (МН⁺), К=2,86 мин.

Синтез (3аВ,7а8)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2-фтор-5-(изопропилкарбамоил)фенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата

К раствору (3аВ,7а8)-трет-бутил-5-(3-аминопиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата (1,0 экв.) в ДМФ (0,3 М) добавляли 3-амино-6-(2-фтор-5(изопропилкарбамоил)фенил)пиколиновую кислоту (1,2 экв.), ЭДХ (1,2 экв.) и НОАТ (1,2 экв.). Раствор перемешивали в течение 15 ч. К смеси добавляли воду и осадок отфильтровывали. К фильтрату добавляли ЕЮАс и органический раствор экстрагировали (3 раза), сушили над Ыа₂8О₄, концентрировали и получали оранжевый сироп. Неочищенное вещество растирали со смесью ЕЮАс и гексанов, осадок отфильтровывали и получали (3аВ,7а8)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2-фтор-5-(изопропилкарбамоил)фенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилат.

ЖХМС (т/ζ): 634,3.

Методика 35.

Синтез 3-амино-Х-(4-((3В,48)-3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-(2,6дифторфенил)пиколинамида

К раствору (3аВ,7а8)-трет-бутил-5-(3-(3-амино-6-(2,6-дифторфенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-3(2Н)-карбоксилата в МеОН (0,06 М) добавляли Ск₂СО₃ (0,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали досуха в вакууме и неочищенную смесь перемешивали в ТФК и ДХМ (25% ТФК) до завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. После лиофилизации получали соль продукта с ТФК в виде белого порошкообразного вещества.

ЖХМС (т/ζ): 441,1 (МН⁺), ЖХ К₁=1,95 мин.

- 177 019951

Приведенные ниже соединения получали по методике 35.

Пример	Структура	Название	МН+	ЖХ
	он		СЫга1
				(3-амино-4-гидрокси-3,4,5,6-
	СТ р'		Έ	тетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3‘-
752	N 1			ил)-амид 3-амино-6-(2,6-	441,0	1,98
	н Α. .Ν.		дифторфенил)-пиридин-2-карбоновой
	η I			КИСЛОТЫ
		νη2
			0 СП1га1
	он	ιΤϊ	^ΝΗ	(3-амино-4-гидрокси-3,4,5,6-
	• .\^2 О 4	ДА	СН^СНз	гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3’-
753			ил)-амид 3-амино-6-(2-фтор-5-	508,0	1,98
	N 1 н	ϊ ϋ		изопропилкарбамоилфенил)-пиридин-
	Ιίψγ			2-карбоновой кислоты
	V и	νη2
	он АД Чг		ТЖа!
	о		(З-амино-4-гидрокси-3,4,5,6гетрагидро-2Н-[ 1,4']бипиридинил-3'-
754	νΧ		ил)-амид 3-амино-6-(2,6-	441,1	1,95
	1 н	V		цифторфенил)-пиридин-2-карбоновой
	1 Ί Υ			КИСЛОТЫ
	Μ ϋ	νη2

Пример 755.

Синтез (8)-3 -амино-Ы-(4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-6-(2-фтор-5изопентилфенил)пиколинамида

По методике 2, приведенной в примере 49, у (8,2)-трет-бутил-1-(3-(3-амино-6-(2-фтор-5-(3метилбут-1-енил)фенил)пиколинамидо)пиридин-4-ил)пиперидин-3-илкарбамата удаляли защитную группу Вос с помощью смеси 25% ТФК/СН₂С1₂ и получали (8)-3-амино-Ы-(4-(3-аминопиперидин-1ил)пиридин-3-ил)-6-(2-фтор-5-изопентилфенил)пиколинамид (35%).

ЖХМС (т/ζ): 477,3 (МН⁴); ЖХ Κ_ί=2,91 мин.

Пример 756.

Исследование расходования АТФ при воздействии Р1М1.

Активность Р1М1 определяют с использованием основанного на люциферазе-люциферине реагента для количественного определения расходования АТФ (аденозинтрифосфат), обусловленного катализируемым киназой переносом фосфорила к пептидному субстрату. Исследуемые соединения растворяют в 100% ДМСО и непосредственно помещают в 384-луночные планшеты по 0,5 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 10 мкл 5 нМ киназы Р1М1 и 80 мкМ пептида ВАИ (В8КН88УРАСТ-0Н) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2этансульфоновая кислота) рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 0,05% БСА (бычий сывороточный альбумин)). Через 15 мин прибавляют 10 мкл 40 мкМ АТФ в буфере для анализа. Конечные концентрации при анализе равнялись 2,5 нМ Р1М1, 20 мкМ АТФ, 40 мкМ пептида ВАИ и 2,5% ДМСО. Реакцию проводят, пока не израсходуется примерно 50% АТФ, затем ее останавливают путем прибавления 20 мкл раствора К1па8еС1о Р1п5 (Рготеда СогрогаПоп). Смесь при остановленной реакции инкубируют в течение 10 мин и оставшийся АТФ определяют по люминесценции с помощью прибора УюЮг2 (Регкт Е1тег). Соединения приведенных выше примеров изучают с помощью исследования расходования АТФ при воздействии Р1М1 и обнаруживают, что они характеризуются значениями 1С₅₀, приведенными ниже в примере 763. 1С₅₀, половинная максимальная ингибирующая концентрация, означает концентрацию исследуемого соединения, которая необходима для 50% ингибирования ее мишени ίπ νίΙΐΌ.

Пример 757.

Исследование расходования АТФ при воздействии Р1М2.

Активность Р1М2 определяют с использованием основанного на люциферазе-люциферине реагента для количественного определения расходования АТФ, обусловленного катализируемым киназой переносом фосфорила к пептидному субстрату. Исследуемые соединения растворяют в 100% ДМСО и непо

- 178 019951 средственно помещают в белые 384-луночные планшеты по 0,5 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 10 мкл 10 нМ киназы Р1М2 и 20 мкМ пептида ВАЭ (В8ВН88УРА6Т-ОН) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ ДТТ, 0,05% БСА). Через 15 мин прибавляют 10 мкл 8 мкМ АТФ в буфере для анализа. Конечные концентрации при анализе равнялись 5 нМ Р1М2, 4 мкМ АТФ, 10 мкМ пептида ВАЭ и 2,5% ДМСО. Реакцию проводят, пока не израсходуется примерно 50% АТФ, затем ее останавливают путем прибавления 20 мкл раствора Ктаке61о Р1ик (Рготеда СогрогаБоп). Смесь при остановленной реакции инкубируют в течение 10 мин и оставшийся АТФ определяют по люминесценции с помощью прибора Ую1ог2 (Регкт Е1тег). Соединения приведенных выше примеров изучают с помощью исследования расходования АТФ при воздействии Р1М2 и обнаруживают, что они характеризуются значениями 1С₅₀, приведенными ниже в примере 763.

Пример 758.

Исследование расходования АТФ при воздействии Р1М3.

Активность Р1М3 определяют с использованием основанного на люциферазе-люциферине реагента для количественного определения расходования АТФ, обусловленного катализируемым киназой переносом фосфорила к пептидному субстрату. Исследуемые соединения растворяют в 100% ДМСО и непосредственно помещают в белые 384-луночные планшеты по 0,5 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 10 мкл 10 нМ киназы Р1М3 и 200 мкМ пептида ВАЭ (В8ВН88УРА6Т-ОН) в буфере для анализа (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ ДТТ, 0,05% БСА). Через 15 мин прибавляют 10 мкл 80 мкМ АТФ в буфере для анализа. Конечные концентрации при анализе равнялись 5 нМ Р1М1, 40 мкМ АТФ, 100 мкМ пептида ВАЭ и 2,5% ДМСО. Реакцию проводят, пока не израсходуется примерно 50% АТФ, затем ее останавливают путем прибавления 20 мкл раствора Ктаке61о Р1ик (Рготеда СогрогаБоп). Смесь при остановленной реакции инкубируют в течение 10 мин и оставшийся АТФ определяют по люминесценции с помощью прибора Ую1ог2 (Регкт Е1тег). Соединения приведенных выше примеров изучают с помощью исследования расходования АТФ при воздействии Р1М3 и обнаруживают, что они характеризуются значениями 1С₅₀, приведенными ниже в примере 763.

Пример 759.

Исследование Е113 с помощью А1рйа8сгееи.

Активность Ρ1ΐ3 определяют с использованием основанной на гранулах системы для количественного определения фосфорилированного пептидного субстрата, образованного катализируемым киназой переносом фосфорила к пептидному субстрату. Исследуемые соединения растворяют в 100% ДМСО и непосредственно помещают в белый 384-луночный планшет по 0,5 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 10 мкл 300 пМ киназы Ρ1ΐ3 и 700 мкМ АТФ в буфере для анализа (50 мМ Нерек, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 0,05% БСА, 1 мМ ДТТ), а затем 10 мкл 500 нМ пептида 8НС (ВюБиССЕБООР8УУНУОЖ-НН₂) в буфере для анализа. Конечные концентрации при анализе равнялись 150 пМ Е113, 350 мкМ АТФ, 250 нМ пептида 8НС и 2,5% ДМСО. Реакцию проводят в течение 2,5 ч, затем ее останавливают путем прибавления 10 мкл 60 мМ ЭДТК. К смесям при остановленных реакциях прибавляют 25 мкл 1,2 мкг/мл антител РУ20, 48,4 мкг/мл гранул Рго!ет А А1рПа 8сгееп и 48,4 мкг/мл покрытых стрептавидином гранул А1рПа 8сгееп в буфере для детектирования (50 мМ Тпк рН 7,5, 0,01% Т\уееп-20). Смеси при остановленных реакциях инкубируют в течение ночи в темноте.

Фосфорилированный пептид определяют с помощью инициированного анионом кислорода каскада хемилюминесценции/флуоресценции с использованием устройства для считывания планшетов ЕпуБюп (Регкт Е1тег). Соединения приведенных выше примеров изучают с помощью исследования Ρ1ΐ3 А1рйа и обнаруживают, что они характеризуются значениями 1С₅₀, приведенными ниже в примере 762.

Пример 760.

Исследование КЭВ с помощью А1рБа8сгееп.

Активность КЭВ определяют с использованием основанной на гранулах системы для количественного определения фосфорилированного пептидного субстрата, образованного катализируемым киназой переносом фосфорила к пептидному субстрату. Исследуемые соединения растворяют в 100% ДМСО и непосредственно помещают в белый 384-луночный планшет по 0,5 мкл/лунка. Для инициирования реакции в каждую лунку прибавляют 10 мкл 2 мкМ пептида УЕСЕ5 (Биотин-ССССрПСКОУ1УЪР1-ИН₂) в буфере для анализа (50 мМ Нерек, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 0,1% БСА, 0,01% Т\уееп-20, 1 мМ ДТТ), а затем прибавляют 10 мкл 250 пМ киназы КЭВ и 2 мкМ АТФ в буфере для анализа. Конечные концентрации при анализе равнялись 125 пМ КЭВ, 1 мкМ АТФ, 1 мкМ пептида УЕ6Е5 и 2,5% ДМСО. Реакцию проводят в течение 2 ч, затем ее останавливают путем прибавления 25 мкл 0,24 мкг/мл антител РУ20, 96,8 мкг/мл гранул Рго1е1п А А1рйа 8сгееп и 96,8 мкг/мл покрытых стрептавидином гранул А1рПа 8сгееп в буфере для остановки/детектирования (50 мМ Нерек, рН 7,5, 10 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,1% БСА, 0,01% Т\уееп-20). Смеси при остановленных реакциях инкубируют в течение ночи в темноте. Фосфорилированный пептид определяют с помощью инициированного анионом кислорода каскада хемилюминесценции/флуоресценции с использованием устройства для считывания планшетов ЕпУ1кюп (Регкт Е1тег). Соединения приведенных выше примеров изучают с помощью исследования КЭВ А1рПа 8сгееп и обнаруживают, что они характеризуются значениями 1С₅₀, приведенными ниже в примере 762.

- 179 019951

Пример 761.

Исследование пролиферации клеток.

Клетки НЕЬ 92,1,7 (АТТС Ио. Т1В-180, линии эритролейкоза, полученные из злокачественной периферической крови), клетки МУ4-11 (АТСС Ио. СВЬ-9591, линии острого моноцитарного лейкоза человека) и клетки РС3 (АТСС Ио. СВЕ-1435, линии аденокарциномы предстательной железы человека) выращивали в среде КРМ11640, к которой прибавляли 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка), пируват натрия и антибиотики. В день проведения исследования клетки в той же среде при плотности, равной 1000 клеток/лунка, помещали в лунки в 96-луночные культуральные планшеты для тканей, так что наружные лунки были пустыми.

КМ811 (клетки линии миеломы человека) выращивали в среде ΙΜΌΜ (модифицированная Иглом среда Дульбекко), к которой прибавляли 10% ФБС, пируват натрия и антибиотики. В день проведения исследования клетки в той же среде при плотности, равной 2000 клеток/лунка, помещали в лунки в 96луночные культуральные планшеты для тканей, так что наружные лунки были пустыми. ММ1.к (клетки линии миеломы человека) выращивали в среде КРМ11640, к которой прибавляли 10% ФБС, пируват натрия и антибиотики. В день проведения исследования клетки в той же среде при плотности, равной 5000 клеток/лунка, помещали в лунки в 96-луночные культуральные планшеты для тканей, так что наружные лунки были пустыми.

Исследуемые соединения, полученные в ДМСО, разводили в ДМСО в 500 раз до необходимых конечных концентраций и затем разводили в культуральной среде в 2 раза до конечных концентраций. Одинаковые объемы 2х соединений прибавляли в лунки 96-луночных планшетов и инкубировали при 37°С в течение 3 дней.

Через 3 для планшеты приводили в равновесие при комнатной температуре и в лунки с культурами прибавляли такие же объемы реагента Се11Т1!ег-С1оте (Рготеда). Планшеты кратковременно перемешивали и с помощью люминометра определяли сигнал люминесценции. По сигналам для клеток, обработанных с помощью только ДМСО, и клеток, обработанных с помощью исследуемого соединения, рассчитывали ингибирование в процентах и эти значения использовали для определения значений ЕС₅₀ (т.е. концентраций исследуемого соединения, которая необходима для обеспечения в клетках эффекта, равного 50% от максимального) для исследуемых соединений, как показано в примере 763.

Пример 762.

Исследование РКСе ίη уНго.

Исследование РКСе ίη У1!го проводили с использованием равной 10 нМ конечной концентрации полноразмерного фермента РКСе человека, приобретенного у фирмы Ιη УНгодеп. Пептидный субстрат с последовательностью ЕЯМЯРЯКЯОС8УРЯЯУ-ОН использовали при конечной концентрации, равной 40 мкМ, и АТФ, равной 20 мкМ. Активатор липида, 0,05 мкг/мл фосфатидилсерина и 0,005 мкг/мл диацилглицерина, приобретали у фирмы М1Шроге. Буфер для приведения реакции содержал 20 мМ Нерек, рН 7,4, 5 мМ МдС1₂ и 0,03% Тгйоп Х-100. После проведения реакции в течение 2-3 ч результаты анализа определяли с помощью реагента Кта5еС1о Р1и8, выпускающегося фирмой Рготеда. Типичные исследования, указанные в приведенных выше примерах, исследованные с помощью РКСе, обладали приведенными ниже значениями 1С₅₀, где (+) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 25 мкМ, (++) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 10 мкМ, но меньшее чем 25 мкМ, (+++) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 1 мкМ, но меньшее чем 10 мкМ, и (++++) указывает на значение 1С₅₀, меньшее чем 1 мкМ.

Пример	РКСе 1Сго (мкМ)	РИЗ 1С5е (мкМ)	ΚϋΚ 1С50 (мкМ)
118	++++		++++
119	+4-4-4-		+++
120 121	+++
+		++++
122	++++
123	++++		+++
124	++	++
125	++		+++
126	++++		+++
127	+++		+
128	+
129	+++
130	++++		+++
131	+		++++
132	+4—Ь+		++++
133	+		+++

- 180 019951

134	+++		+++
135	++++		+++
136	+++
137	++++
138	+
139	++++
140	+++
141	+++
142	+++
143	+
144	+++
145	+
146	++++
147	++++
148	++
149	+++
150	+++
151	+
152	++++
153	+
154	++++
155	+++
156	+++
157	+
158	+
159	+		++++
160	+
161	+		++++
163			Η—1-
164			++
165			++
166			++
171	++
173	++++		++
174	+++		+
175	+++		+
175	+++		+
176	++++		+++
177	++++
178	++++
179	++++
180	++++
182	+++		+++
183	++		+++

- 181 019951

184	+4—1—ь		++
185	+++		+++
186	+++		+++
187	++++		+
188	++++		+++
189	++++
190	+
191	++++
192	+
193	++++
194	+
195	++++		+
196	+++		+
199	+++		+++
201	++++		++
202	++++		+
203	++++		+
204	++++
204	++++		+++
205	++++		+++
206	++++		+++
211	++++		+4—к
212	++++		++
213	+++		+
214	++++		++
215	+++		+
216	+++		+
217	4—Ь		+
217	++++		++
218	+++		+
219	+++		+
222	++++		+
223	+++ +		+
223	++++		+
224	+++		+
225	+++		+
226	+++		+
227	+++		+
228	+4—1—I		++
229	+++		+
230	++++		+
231	++		++
232	++		++
233	+++		+++

- 182 019951

235	++++		++
236	+		++
237	+++		++++
238	+		++++
239	++++
240	++++
241	+++
242	+
243	+++		+
244	+++		++
249			++
261			+++
264			++++
265			++
268			+++
275			++
304	+++		++++
312	++
320	++		+
322	+++		+
332	+++		+
333	++		+
336	++		+
340	+++		++
341	++++		+++
342	+++		+++
343	+++		+++
344	++		+
345	++++		++++
346	++++
347	++++
348	++++
349	+++
350	++++
351	++++
352	++++
353	++++
354	+++
355	+++
356	+++
357	+++
359	++++		++++
360	+++		++++
361	++++		ч—I—н+

- 183 019951

362	++++		++++
363	++++		++++
364	++++		++++
364	++++		+++
365	++++		++++
366	++++		++++
367	++++		++++
368	++++		++++
369	++++		++++
370	++++		++++
371	+++
372	++++		++++
373	++++		++++
374	++++		4—1—1-
375	++++		+++
376	++++		+
377	++++		+++
378	++++		+
379	++++		+++
380	++++		++++
381	++++		+++
382	++++		+++
383	++++		+++
384	++++		+++
385	++++		+++
386	++++		+++
387	+++		++
388	++++		++++
389	++++		+++
390	++++		+++
391	+++		+
400	+++		++++
400	+++
401	++++
402	+++
403	++++
404	+++
405	++
406	+++		+
410	+++		+
411	++		+
418	++		+
422	++		+
424	+++		+

- 184 019951

425	+++
427	++
431	+++		+
433	4-4-4-		++
434	4-4-		+
435	4-4-		++++
436	+++		+++
437	++++		+++
438	+		+4-4-
439	+++		+++
440	+		+++
441	++		++++
447			++
454			++
455			++
482	+		++
483	++		+
484	++		+
485	+		++
487			++
505			++
519			++
520			+++
521			+++
522			+++
523			++
524			+++
534			+++
535			++
538			++
542			++
543			+4-
544			++
545			++
547			4—1-
549			++
550			++
552	4-4-4-		+++
590	+++		++++
592	+++
593	+
594	+
595	+
596	+
597	+++		+
598	+++		+++
612			+++
614			+++
629			+4-
644			++
648			+4-
649			++
650			++

Пример 76з.

Значения 1С₅₀ и ЕС₅₀, характеризующие активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным методик примеров 756 (исследование расходования АТФ при воздействии Р1М1), 757 (исследование расходования АТФ при воздействии Р1М2) и 758 (исследование расходования АТФ при воздействии Р1Мз) получены значения концентраций 1С₅₀ для соединений предыдущих примеров, приведенные в представленной ниже таблице, где (4) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 25 мкМ, (44) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 10 мкМ, но меньшее чем 25 мкМ, (444) указывает на значение 1С₅₀, большее или равное 1 мкМ, но меньшее чем 10 мкМ, и (4444) указывает на значение 1С₅₀, меньшее чем 1 мкМ.

По данным методик примера 761 (исследование пролиферации клеток) получены значения концентраций ЕС₅₀ концентрация соединений для соединений предыдущих примеров в клетках НЕЬ 92,1,7,

- 185 019951

МУ4-11 и РС3, приведенные в представленной ниже таблице, где (+) указывает на значение ЕС₅₀, большее чем 10 мкМ, (++) указывает на значение ЕС₅₀, большее чем 5 мкМ, но меньшее или равное 10 мкМ, (+++) указывает на значение ЕС₅₀, большее чем 1 мкМ, но меньшее или равное 5 мкМ, и (++++) указывает на значение ЕС₅₀, меньшее чем или равное 1 мкМ.

	1С;о (МКМ)	ЕС50 (мкМ)
Пример №	ΡΙΜ1	ΡΙΜ2	ΡΙΜ3	НЕЬ 92,1,7	МУ-4- 1 11	КМ81 1	ΜΜΙ.χ
118	++++	+++	++++
119	+-Н-+	++++	++++		I
120	4-4-4-+	+++	++++		1 +++
121	++++	++++	++++		I

122	++++	+++	+++			++++
123	++++	+++	++++	++++
124	+++	+	+++
125	+++	+	++
126	++++	+++	++++			++
127	+4—1-	+	+
128	+++	+	++
130	++++	++++	++++	++
131	++++	++++	++++	++++
132	++++	++++	++++
133	++++	++++	++++
134	++++	++++	++++
135	++++	++++	++++
136	++++	++++	++++
137	++Ч—ь	++4—Н	++++
138	++++	++++	++++
139	++++	++++	++++
140	++++	++++	++++
141	++++	++++	++++
142	++++	++++	++++	+++
143	++++	++++	+++ +	+++
145	+4—1—Ь	++++	++++	+++
146	++++	++++	++++	+
147	++++	++++	+ + ++	++
148	++++	++++	++++	+
150	++++	++++	++++	+++
151	++++	++++	+++ +	+
152	++++	++++	++++
153	++++	++++	++++
154	++++	++++	+++ +
155	++++	++++	++++	++
156	++++	++++	++++
157	++++	++++	++++	+
158	++++	++++	++++
159	++++	++4—1-	++++	++
160	++++	++++	++++	+
161	++++	++++	++++	+
162	+4—1—Ь	++++	++++
163	++++	++++	++++
164	++++	++4—1-	++++
165	++++	++++	++++
166	++++	++++	++++
167	++++	+++	++++
168	++++	++++	++++
169	++++	++++	++++

- 186 019951

170	++++	+++	++++
171	++++	+++	++++
173	++++	+4—1—Е	++++	+++		++
174	++++	++++	++++	+
177	++++	++++	++++	+
175	++++	++++	++++	+
176	++++	++++	++++	+++		+++
177	++++	++++	++++
178	++++	+4—1—(	++++
179	++++	++++	++++	+++
180	++++	++++	++++	++++
181	++++	++++	++++	++++
182	++++	++++	++++	++++
183	++++	++++	++++	++++
184	++4—1-	+++	++++	++++
185	++++	++++	++++	++++
186	++++	++++	++++
187	++++	++++	++++	+++	++++	_
188	++++	+++	++++
189	++++	+++	++++
191	++++	+	+++
192	+	+	+
193	++++	+++	++++			++++
194	+	+	+
195	++++	++++	++++			+
196	+++	++	+++
197	+	+	+
198	+	+	+
199	++ +	+	+
199	+++	+	++
199	+++	+	++
200	++	+	+
201	+ +++	++++	++++			++
202	++ +	+	+++			+++
203	++++	+++	++++			++++
204	++++	++++	++++
205	+++ +	++++	++++			++++
206	++++	+++	++++
207	++++	++	++++			++
208	++++	+++	++++			++++
209	++	+	+			+++
210	++++	+++	++++			++++
211	++++	++++	++++
212	Ч—Е++	++++	++++
213	+++	+	+++

- 187 019951

214	++++	+++	++++			+++
215	++++	+++	++++
216	+++	+	+++
217	++++	+	+++			++
218	++++	++	++++
219	++++	++	++++
220	++++	++	++++
221	++++	+++	++++
222	++++	++	++++			+
223	++++	+++	++++
224	++++	+	+++
225	++++	++	+н—ь+
226	+4—1-+	Ч—Ι-+	++++
227	+++	+	+++		I
228	++++	++	++++		| ++
229	++++	+++	++++
230	++++	++++	++++
231	+++	+	+++		I
232	++	+	++
233	+++	+	+++
234	+++	+	++
235	++++	++++	++++	+
236	++++	++++	++++
237	++++	++++	++++
238	++++	++++	++++
239	++++	++++	++++	+
240	++++	++++	++++
241	++++	++++	++++
242	++++	++++	++++
243	+++	++	+++
244	+++	++	+++
245	+	+	++
246	++++	++++	++++
247	++++	++++	++++
248	++++	++++	++++
249	++++	++++	++++
250	++++	++++	++++
251	++++	++++	++++
252	++Н—|-	++++	++++
253	++++	++++	++++
254	++++	++++	++++
255	++++	++++	++++
256	++++	++++	++++
257	++++	++++	++++
258	++++	++++	++++

- 188 019951

259	++++	++++	++++
260	++++	++++	++++
261	++++	++++	++++
262	++++	+++	++++
263	++++	++++	++++
264	++++	++++	++++
265	++++	++++	++++
266	++++	++++	++++
267	++++	++++	++++
268	++++	++++	++++
269	++++	++++	++++
270	++++	++++	++++
271	++4—к	++++	++++
272	++++	++++	++++
273	++++	++++	++++
274	++++	++++	++++
275	++++	++++	++++
276	++++	++++	++++				+++	++
277	++4—к	4—к4—к	4—1—к+
278	++++	++++	++++
279	++++	4—к++	++++
280	++++	++++	++++
281	++++	++++	++++
282	++++	++++	++++
283	++++	++++	++++
284	++++	++++	++++
285	++++	++++	++++
286	++++	++++	+++ +
287	++++	++++	++++
288	++++	++++	+++ +
289	++++	++++	++++
290	++++	++++	++++				+++	+++
291	++++	++++	++++
292	++++	++++	++++				++++	++++
293	++++	++++	++++
294	++++	++++	++++
295	++++	+++	+ ++ +
296	++++	++++	++++
297	++++	++++	+++ +
298	++++	++++	++++				++++	+++ +
299	++++	++++	++++
300	++++	++++	++++				++++	++++
301	++++	++++	++++
302	++++	+Н—к+	++++
303	++++	++++	++++

- 189 019951

304	++++	+	+++
312	++++	+++	++++
317	++++	++++	++++	+++		+	+++	++++
318	++++	++++	++++
319	++++	++++	++++	+++
320	++++	++++	++++	+
321	++++	++++	Ч—!-++	+++
322	Η—ь++	++++	++++	++++		++
323	++++	++++	++++	++++		+++
324	++++	++++	++++	++++
325	+ +Ч—к	+ +++	++++	+++
326	++++	++++	+++ +	+++
327	++++	++++	++++	+++
328	++++	++++	++++	+++			++++	++++
329	++++	++++	++++	++
330	++++	++++	++++	+
331	++++	+ +++	++++	+++
332	++++	++++	++++	+++
333	++++	++++	++++	+++
334	++++	++++	++++	++
335	++++	+ +++	+++ +	++
336	++++	++++	++++
337	++++	++++	++++	++
338	++++	++++	++++
339	++++	++++	++++	+++
340	++++	++++	++++	+++
341	++++	++++	++++	+++
342	++++	++++	++++	++++
343	++++	++++	++++	++++
344	++++	++++	+++ +	+
345	+++ +	++++	++++	++++		++++
346	++++	++++	++++	++++
347	++++	++++	++++	++++
348	++++	++++	++++	++++		+++
349	++++	+++ +	++++	++++
350	++++	++++	++++	++++
351	++++	++++	++++
352	++++	++++	++++	++++
353	++++	++++	++++	++++
355	++++	++++	++++	+
356	++++	++++	++++	+
357	+++ +	++++	++++	+++
358	++++	++++	++++	++++
359	+ +++	++++	++++			++++
360	+++	+	+++

- 190 019951

361	++++	++++	++++
362	++++	++++	++++			++++
363	++++	++++	++++			++++
364	++++	++++	++++			++++
365	++++	+++	++++			+
366	++++	+++	++++
367	++++	++++	++++			++++
368	++++	++++	++++			++++
369	Η—Η++	++++	++++
370	++++	++++	++++			++
371	++++	++++	++++
372	++++	++++	++++			+++
376	++++	++++	++++			+
377	++++	++++	++++
378	++++	++	+++			+++
379	++++	+++	++++
380	++++	+++	++++
381	++++	++++	++++
382	++++	+++	++++			+++
383	++++	+++	++++
384	++++	+++	+++
385	++++	+++	++++
386	++++	+++	++++
387	+++	+	+++
388	++++	+++	++++
389	++++	+++	+++			+++
390	++++	+	+++
391	+++	+	+++
393	++++	++++	++++			+++
395	+Η—к+	+	+++			+++
396	++++	+++	++++			+++
397	++++	++++	++++			++++
398	+++	++	+++
399	++++	++++	++++			++++
401	++++	++++	++++	++
402	++++	++++	++++	++
403	+ +++	++++	++++
404	++++	++++	++++
405	++++	++++	++++
406	++++	++++	++++
407	++++	++++	++++
408	++++	++++	++++
409	++++	++++	++++
410	++++	++++	++++	+++
411	++++	++++	++++

- 191 019951

412	++++	++++	++++	++
413	++++	++++	++++	++++
414	++++	Ч—к++	++++	+++
415	++++	++++	++++	Ч—1—ь+
416	++++	++++	++++
417	++++	++++	++++
418	++++	++++	++++	+4—к
419	++++	++++	++++	+++
420	++++	++++	++++
421	++++	++++	++++	+ ++		+
422	++++	++++	++++	+++		+
423	++++	++++	++++	+++
424	++++	++++	++++	+++		++
425	++++	++++	++++	++++		++	++++	++++
426	Ч—1-++	++++	++++	++
427	++++	++++	++++	+++
428	++++	++++	++++	++
429	++++	++++	++++	++
430	++++	++++	++++	+++
431	++++	++++	++++	+++
432	++++	++++	++++	+++
433	++++	++++	++++	+++	++++
434	++++	++++	++++	+++	++++
435	+++	+++	+++
436	+++	+	+++
437	ч—ь++	++++	++++
438	+++	+	+++
439	+++	+	+++
440	+	+	++
441	+++	+	+++
442	++++	++++	++++				+++	++
443	++++	+++ +	++++				+++	++
444	++++	+++ +	++++
445	++++	++++	++++				+++	+++
446	++++	++++	++++
447	++++	++Ч—к	++++
448	++++	++++	++++
449	++++	++++	++++
450	++++	++++	++++
451	++++	++++	++++
452	++++	+4—1—ь	++++
453	++++	++++	++++
454	++++	++++	++++				+++	++
455	++++	++++	++++
456	++++	++++	++++

- 192 019951

457	++++	++++	++++
458	++++	++++	++++
459	++++	++++	++++
460	++++	++++	++++
461	++++	++++	++++
462	++++	++++	++++				+++	+++
463	++++	++++	++++
464	++++	++++	++++
465	++++	++++	++++
466	++++	++++	++++
467	++++	++++	++++
468	++++	++++	++++
469	++++	++++	++++
470	++++	++++	++++
471	++++	++++	++++
472	++++	++++	++++
473	++++	++++	++++
474	++++	++++	++++
475	++++	++++	++++
476	++++	++++	++++
477	++++	++++	++++
478	++++	++++	++++
479	++++	++++	++++
480	++++	++++	++++
481	++++	++++	++++
482	++++	++++	++++
483	++++	++++	++++
484	++++	++++	++++
485	++++	++++	++++
486	++++	++++	++++
487	++++	++++	++++
488	++++	++++	++++
489	++++	++++	++++
490	++++	++++	++++
491	++++	++++	++++				+++	+++
492	++++	++++	++++
493	++++	++++	++++
494	++++	++++	++++				++++	+++
495	++++	++++	++++
496	++++	++++	++++				++++	++++
497	++++	++++	++++
498	++++	++++	++++
499	++++	++++	++++
500	++++	++++	++++
501	Η—ι—I—ί-	++++	++++

- 193 019951

502	++++	++++	++++
503	++++	++++	++++
504	++++	+ч—ь+	++++
505	++++	++++	++++
506	++++	++++	++++
507	++++	++++	++++
508	++++	++++	++++
509	++++	++++	++++
510	++++	++++	ч—ь++
511	++++	++++	++++
512	++Ч—|-	++++	Ч—1—ь+
513	++++	++++	++++
514	++++	++++	++++
515	++++	++++	-1—1—н+
516	++++	++++	Ч—1—н+				++++	++++
517	++++	++++	++++				+++	+++
519	++++	++++	++++
520	++++	++++	++++				++	++
521	++++	++++	+4—к+
522	++++	++++	++++
523	++++	++++	++++
524	++++	++++	++++
525	++++	++++	++++
526	++++	++++	++++
527	++++	++++	++++
528	++++	++++	++++
529	++++	++++	++++
530	++++	++++	++++
531	++++	++++	++++
532	++++	++++	++++
533	++++	++++	++++
534	++++	++++	++++
535	++++	++++	++++
536	++++	++++	++++
537	++++	++++	++++
538	++++	++++	++++
539	++++	++++	++++
540	++++	++++	++++
541	++++	++++	++++
542	++++	++++	++++
543	++++	++++	++++
544	++++	++++	++++
545	++++	++++	++++
546	++++	++++	++++
547	++++	++++	++++

- 194 019951

548	++++	++++	++++
549	++++	++++	++++
550	++++	++++	++++
551	++++	++++	++++
552	++++	++++	++++
553	++++	++++	++++
554	++++	++++	++++
555	++++	++++	++++
556	++++	++++	++++
557	++++	++++	++++
558	++++	++++	++++
559	++++	++++	++++
560	++++	++++	++++
561	++++	++++	++++
562	ч—ь++	++++	++++
563	++++	++++	++++
564	++++	++++	++++
565	++++	++++	++++
566	Ч—Ι-++	++Ч—|	+4—Н+
567	++++	++++	++++
568	++++	++++	++++
569	Ч—1-++	++++	++++
570	++++	++++	++++				+++	+++
571	++++	++++	++++
572	++++	++++	++++
573	++++	++++	++++
574	++++	++++	++++
575	++++	++++	+++
576	++++	++++	++++
577	++++	++++	++++				+++	+++
578	++++	++++	++++
579	++++	++++	++++				++++	+++
580	++++	++++	++++				+++	+++
581	++++	++++	++++
582	ч—Ь++	Ч—1—ь	++++
584	++++	+++	++++
585	++++	++++	++++
586	++++	+++	++++
587	++++	++++	++++	++++
588	++++	++++	++++
589	++++	++++	++++
590	++++	++++	++++	+++
591	++++	++++	++++	++
592	++++	++++	++++	++++
593	++++	++++	++++

- 195 019951

594	++++	++++	++Ч—к
595	++Ч—1-	++++	++++
596	++Ч—к	++++	++++
597	++++	+++	++++
598	++++	+++	++++
599	++++	+++	+++
600	++++	+++	++ч—1
601	++++	++++	++++
602	++++	+++	++++
603	++++	++++	++++
604	++++	++++	+4—1—1-
605	++++	++++	++++
606	++++	++++	++++
607	++++	++++	++++
608	++++	++++	++++
609	ч—ь++	Ч—ЬЧ—к	+4—к+
610	++++	++++	++++
611	++++	++++	++++
612	ч—ь++	+++	+4—к+
613	++++	++++	++++
614	++++	++++	++++
615	++++	++++	++++
616	++++	++++	++++
617	++++	++++	++++
618	++++	++++	++++
619	++++	++++	++++
620	++++	++++	++++
621	++++	+ +++	++++
622	++++	++++	++++
623	++++	++++	++++
624	++++	++++	++++
625	++++	++++	++++
626	++++	++Ч—1-	++++
627	++++	++++	++++
628	++++	++++	++++
629	++++	++++	++++
630	++++	++++	++++
631	++++	++++	++++
632	++++	++++	++++
633	+ч—ь+	++++	++++
634	++++	++++	++++
635	++++	++++	++++
636	++++	++++	++++
637	++++	++++	++++
638	+ч—1—ь	Ч—!++	++++

- 196 019951

639	++++	++++	++++
640	++++	++++	++++
641	++++	++++	++++
642	++++	++++	++++
643	++++	++++	++++
644	++++	++++	++++
645	++++	++++	++++
646	++++	++++	+4—1-+
647	++++	++++	++++
648	++++	++++	++++
649	++++	++++	++++
650	++++	++++	++++
651	++++	++++	+4—1-+
652	++++	++++	++++
653	++++	++++	++++
654	++++	++++	++++
655	++++	++++	++++
656	++++	++++	++++
657	++++	++++	++++
658	++++	++++	++++
659	++++	++++	++++
660	++++	++++	4—Н++
661	++++	++++	++++
662	++++	++++	++++
663	++++	++++	++++
664	++++	++++	++++
665	++++	++++	++++
666	++++	++++	++++
667	++++	++++	++++
668	++++	++++	++++
669	++++	++++	++++
670	++++	++++	++++
671	++++	++++	++++
672	++++	++++	++++
673	++++	++++	++++
674	++++	++++	++++
675	++++	++++	+4—1-+
676	++++	++++	++++
677	++++	++++	++++	1
678	++++	+++ +	++++
679	++++	++++	++++				+++	++++
680	++++	++++	++++
681	++++	++++	++++
682	++++	++++	++++
683	++++	++++	++++				++++	+++

- 197 019951

- 198 019951

Хотя представлены и описаны иллюстративные варианты осуществления, следует понимать, что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него могут быть внесены различные изменения.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер либо фармацевтически приемлемая соль

   Хз^ _χΧι б

   Хг (I) в которой X!, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо выбраны из СВ₂ и Ν; при условии, что по меньшей мере один и не более двух из Х_ь Х₂, Х₃ и Х₄ обозначают Ν;

   Υ обозначает замещенную аминогруппу или замещенный или незамещенный С₃-С₈-циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;

   Ζι, Ζ₂ и Ζ₃ независимо выбраны из СВ₂ и Ν; при условии, что не более чем один из Ζι, Ζ₂ и Ζ₃ может обозначать Ν;

   В1 выбран из группы, включающей водород, галоген и -ИН₂;

   каждый В2 независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и замещенный или незамещенный С1-С1₂-алкил, С1-С1₂-алкоксигруппу, аминогруппу, аминокарбонил, С₆-С1₀-арил, гетероарил, С₃-С₈-циклоалкил, гетероциклоалкил, частично насыщенный С₃-С₈циклоалкил и С₃-С₈-циклоалкилоксигруппу;

   термин замещенный относится к группе, в которой атом водорода замещен одним или более одновалентным или двухвалентными радикалами, где эти радикалы выбраны из гидроксигруппы, галогена, аминогруппы, цианогруппы, оксогруппы, карбоксигруппы, С₁-С₆-алкила, который является незамещенным или замещенным галогеном, гидроксигруппой, аминогруппой, нитрогруппой и/или цианогруппой; С1-С1₂-алкилкарбонила и аминокарбонила;

   термин гетероциклоалкил относится к циклической группе, содержащей 3-8 атомов, из которых 14 в кольце являются гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8;

   термин гетероарил относится к 5-10-членной ароматической группе, содержащей в качестве кольцевых атомов 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;

   термин замещенный аминокарбонил относится к группе -С(=О)-ЫКК.', где В обозначает С₁-С₆алкил и В' обозначает Н или С₁-С₆-алкил.
2. 2. Соединение по п.1, в котором X! обозначает Ν и Х₂, Х₃ и Х₄ обозначают СВ₂.
3. 3. Соединение по п.1, в котором Х₂ обозначает Ν и X!, Х₃ и Х₄ обозначают СВ₂.
4. 4. Соединение по п.1, в котором Х₃ обозначает Ν и Х₁ Х₂ и Х₄ обозначают СВ₂.
5. 5. Соединение по п.1, в котором Х₄ обозначает Ν и Х_ь Х₂ и Х₃ обозначают СВ₂.
6. 6. Соединение по п.1, в котором Υ обозначает замещенный или незамещенный пиперидинил или пиперазинил.
7. 7. Соединение по п.1, в котором Ζι, Ζ₂ и Ζ₃ обозначают СВ₂.
8. 8. Соединение по п.1, в котором Ζι обозначает Ν и Ζ₂ и Ζ₃ обозначают СВ₂.
9. 9. Соединение по п.1, в котором Ζ₂ обозначает Ν и Ζι и Ζ₃ обозначают СВ₂.
10. 10. Соединение по п.1, в котором Ζ₃ обозначает Ν и Ζ₁ и Ζ₂ обозначают СВ₂.
11. 11. Соединение по п.1, в котором В! обозначает водород.
12. 12. Соединение по п.1, в котором каждый В₂ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный С₁-С₁₂-алкил и фенил.
13. 13. Соединение по п.1 формулы (II) или его стереоизомер либо фармацевтически приемлемая соль в которой Υ обозначает замещенную аминогруппу или замещенный или незамещенный С₃-С₈ циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил;

    значения Ζ3, В1 и В2 определены в п.1.
14. 14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения рака, включающая соединение по

    - 199 019951

    п.1 или его стереоизомер либо фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
15. 15. Композиция по п.14, которая дополнительно включает по меньшей мере одно дополнительное средство для лечения рака.
16. 16. Способ ингибирования активности провирусной интеграции киназы Мэлони (киназа Р1М) в клетке, включающий взаимодействие клетки с соединением по п.1 в эффективном количестве.
17. 17. Способ лечения патологического состояния путем модуляции активности киназы Р1М, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по п.1 в эффективном количестве.
18. 18. Способ ингибирования активности киназы Р1М у пациента, включающий введение пациенту композиции по п.14.
19. 19. Способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту композиции по п.14.
20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве терапевтического средства, предназначенного для лечения рака.
21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-13 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
22. 22. Соединение, выбранное из группы, включающей