JP2010520228A - Pimキナーゼ阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌の予防または処置における新規化合物およびその互変異性体および立体異性体、それらの薬学的に許容される塩、エステル、代謝物、またはプロドラッグ、薬学的に許容される担体を伴う該新規化合物の組成物、および、該新規化合物単独または少なくとも1種のさらなる治療薬と組み合わせた該新規化合物の使用に関する。
モロニーレトロウイルスの感染および宿主細胞ゲノムへのゲノム組み込みは、マウスにおいて白血病の発症をもたらす。モロニーのプロウイルス組み込みキナーゼ(PIMキナーゼ)は、レトロウイルス組み込みイベントによって転写活性化され得る高頻度の癌原遺伝子の一つとして同定され(Cuypers HT et al., “Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region”, Cell 37(1):141-50 (1984); Selten G, et al., “Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas”, EMBO J 4(7):1793-8 (1985))、従って、このキナーゼの過剰発現とその発癌能の間の相関関係が確立された。配列相同性分析により、3つの相同性の高いPim−キナーゼ(Pim1、2および3)があることが証明され、Pim1がレトロウイルス組み込みによって最初に識別された癌原遺伝子である。さらに、Pim1またはPim2を過剰発現した遺伝子組み換えマウスは、T細胞リンパ腫の発病率の増大を示し(Breuer M et al., “Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice”, Nature 340(6228):61-3 (1989))、一方、c−mycと組み合わせた過剰発現は、B細胞リンパ腫の発病率に関連している(Verbeek S et al., “Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally” Mol Cell Biol 11(2):1176-9 (1991))。従って、これらの動物モデルは、造血器悪性腫瘍において、Pim過剰発現と発癌の間の強い相関関係を確立している。これらの動物モデルに加えて、Pim過剰発現は、他の多くのヒトの悪性腫瘍において報告されている。Pim1、2および3の過剰発現は、しばしば、多くの造血器悪性腫瘍において(Amson R et al., “The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias”, PNAS USA 86(22):8857-61 (1989); Cohen AM et al., “Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma”, Leuk Lymph 45(5):951-5 (2004); Huttmann A et al., “Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status”, Leukemia 20:1774-1782 (2006))、そして、前立腺癌において(Dhanasekaran SM, et al., “Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer”, Nature 412(6849):822-6 (2001); Cibull TL, et al., “Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma”, J Clin Pathol 59(3):285-8 (2006))、観察され、一方、Pim3の過剰発現は、しばしば、肝細胞癌において(Fujii C, et al., “Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines”, Int J Cancer 114:209-218 (2005))、そして、膵臓癌において(Li YY et al., “Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines”, Cancer Res 66(13):6741-7 (2006))、観察される。
この概要は、詳細な説明において、さらに下に記載された概念の選択肢を簡単な形で紹介している。この概要は、特許請求の範囲に記載した事項の重要な特徴を識別することを意図しない。また、特許請求の範囲に記載した事項の範囲を決定する際の補助として使用されることを意図しない。
X1、X2、X3およびX4は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、X1、X2、X3およびX4のうちNが2個を超えてはならず;
Yは、置換または非置換アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z1、Z2およびZ3は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、Z1、Z2およびZ3のうちNが1個を超えてはならず;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の新規化合物、その互変異性体、および立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、または溶解度を増加させる部分を有するエステル、またはそれらのプロドラッグが、提供される。
Yは、置換または非置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の新規化合物が提供される。
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の新規化合物が提供される。
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物が開示される。
本発明の一つの態様によると、式(I):
X1、X2、X3およびX4は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、X1、X2、X3およびX4のうちNが2個を超えてはならず;
Yは、置換または非置換アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z1、Z2およびZ3は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、Z1、Z2およびZ3のうちNが1個を超えてはならず;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物、その互変異性体および立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩、または溶解度を増加させる部分を有するエステル、またはそれらのプロドラッグが提供される。
Yは、置換または非置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の新規化合物が提供される。
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の新規化合物が提供される。
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物が開示される。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって得られる。例えば、スキーム1に示した通り、4−クロロ−3−ニトロピリジンを求核剤と反応させ、ニトロを還元した後、4位置換3−アミノピリジンIを得る。あるいは、3−ブロモ−4−ニトロピリジン N−オキシドを求核剤と反応させ、ニトロおよびN−オキシドを還元した後、3位置換4−アミノピリジンIIを得る。置換アミノピリジンIおよびIIを、カルボン酸類によってカップリング剤を用いて、または酸ハロゲン化物または酸無水物によってアシル化し、3,4−二置換ピリジン類IIIおよびIVを得る。3,4−二置換フェニル類を含む本発明の化合物は、3−ハロ−4−ニトロベンゼン類が出発物質であるとき、スキーム1と類似の化学を用いて得られる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
下記の実施例に関して、好ましい具体的態様の化合物を、本明細書に記載された方法または当技術分野で既知の他の方法を用いて合成した。
Waters System (Alliance HT HPLC および Micromass ZQ mass spectrometer;カラム=Eclipse XDB C18, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95%(または35〜95%、または65〜95%、または95〜95%) アセトニトリル, 4分;流速=0.8ml/分;分子量範囲=200〜1500;コーン電圧=20V;カラム温度=40℃)
別の Waters System (ACQUITY UPLC system および ZQ 2000 system;カラム=ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95%(または35〜95%、または65〜95%、または95〜95%) アセトニトリル, 1.3分;流速=1.2ml/分;分子量範囲=150〜850;コーン電圧=20V;カラム温度=50℃)
または、Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC;カラム=Eclipse XDB C18, 2.1×50mm;濃度勾配=0.05%TFAを含む水中5〜95% アセトニトリル, 4分;流速=0.8ml/分;分子量範囲=150〜850;コーン電圧=50V;カラム温度=30℃)。全ての質量を、プロトン化された親イオンの質量として報告した。
3−ニトロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリジンの合成
LCMS (m/z): 207.7 (MH+);
LC Rt = 1.60分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.7, 1H), 6.84 (d, J=6.3, 1H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.64-1.78 (m, 6H).
1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 323.1 (MH+);
LC Rt = 2.13分。
(R)−tert−ブチル 1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 323.1 (MH+);
LC Rt = 2.13分。
(S)−tert−ブチル 1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 323.1 (MH+);
LC Rt = 2.13分。
(1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 336.9 (MH+);
LC Rt = 2.27分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H), 3.28-3.46 (m, 2H), 2.89-3.15 (m, 3H), 2.69-2.86 (m, 1H), 1.55-1.99 (m, 5H), 1.45 (s, 9H).
1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペラジンの合成
LCMS (m/z): 208.6 (MH+);
LC Rt = 0.42分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.83(s, 1H), 8.37 (d, J=6.0, 1H), 6.85 (d, J=6.0, 1H), 3.20-3.23 (m, 4H), 3.00-3.03 (m, 4H).
1−(2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.2 (MH+);
LC Rt = 3.23分。
1−(2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.2 (MH+);
LC Rt = 3.15分。
4−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 308.1 (MH+);
LC Rt = 3.25分。
1−(3−ニトロピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 323.2 (MH+);
LC Rt = 3.00分。
N,N−ジメチル−1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−4−アミンの合成
LCMS (m/z): 251.2 (MH+).
8−(3−ニトロピリジン−4−イル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンの合成
LCMS (m/z): 266.2 (MH+).
4−(3−ニトロピリジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 293.3 (MH+);
N 1 ,N 1 ,N 2 −トリメチル−N 2 −(3−ニトロピリジン−4−イル)エタン−1,2−ジアミンの合成
LCMS (m/z): 225.1 (MH+);
LC Rt = 0.574分。
1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 309.1 (MH+);
LC Rt = 1.922分。
(R)−tert−ブチル [1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピロリジン−2−イル]メチルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 323.1 (MH+);
LC Rt = 1.855分。
2−クロロ−5−ニトロ−4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジンの合成
LCMS (m/z): 242.9 (MH+);
LC Rt = 4.09分。
1−(3−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 340.1 (MH+);
LC Rt = 3.30分。
1−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 340.1 (MH+);
LC Rt = 3.24分。
1−(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 340.1 (MH+);
LC Rt = 3.28分。
1−(4−ベンゾイル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 426.2 (MH+);
LC Rt = 3.49分。
1−(4−ベンゾイル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 426.2 (MH+);
LC Rt = 3.46分。
4−(4−ベンゾイル−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 412.2 (MH+);
LC Rt = 3.59分。
4−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 350.1 (MH+);
LC Rt = 3.06分。
1−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 364.1 (MH+);
LC Rt = 2.99分。
1−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 364.1 (MH+);
LC Rt = 3.03分。
1−(4−アセチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 352.1 (MH+);
LC Rt = 3.27分。
1−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 352.1 (MH+);
LC Rt = 3.22分。
4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 338.2 (MH+);
LC Rt = 3.37分。
4−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 342.0 (MH+);
LC Rt = 3.50分。
1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 356.1 (MH+);
LC Rt = 3.43分。
1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 356.1 (MH+);
LC Rt = 3.47分。
4−(4−メチル−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.1 (MH+);
LC Rt = 3.46分。
1−(4−メチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 336.1 (MH+);
LC Rt = 3.32分。
1−(4−メチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 336.1 (MH+);
LC Rt = 3.41分。
1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 390.1 (MH+);
LC Rt = 3.58分。
1−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 390.1 (MH+);
LC Rt = 3.51分。
4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 376.1 (MH+);
LC Rt = 3.58分。
4−(5−メチル−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.1 (MH+);
LC Rt = 3.43分。
1−(5−メチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 336.1 (MH+);
LC Rt = 3.32分。
1−(4−メチル−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 336.1 (MH+);
LC Rt = 3.40分。
1−(4−シアノ−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 347.2 (MH+);
LC Rt = 3.06分。
1−(2−ニトロ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 388.1 (MH+);
LC Rt = 2.84分。
1−(4−(メチルスルホニル)−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 400.1(MH+);
LC Rt = 2.83分。
4−(4−(シクロプロパンカルボニル)−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 376.1 (MH+);
LC Rt = 3.33分。
1−(4−(シクロプロパンカルボニル)−2−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 390.1 (MH+);
LC Rt = 3.25分。
1−(4−(シクロプロパンカルボニル)−2−ニトロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 390.1 (MH+);
LC Rt = 3.28分。
2−(3−ニトロピリジン−4−イルオキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 284.1 (MH+);
LC Rt = 2.09分。
実施例49
4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミンの合成
LCMS (m/z): 178.0 (MH+);
LC Rt = 1.68分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4, 1H), 6.78 (d, J=5.1, 1H), 3.64-3.74 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H).
1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 293.1 (MH+);
LC Rt = 2.10分。
(R)−tert−ブチル 1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 293.1 (MH+);
LC Rt = 2.08分。
(S)−tert−ブチル 1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 293.1 (MH+);
LC Rt = 2.08分。
(1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 307.2 (MH+);
LC Rt = 2.28分。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.78 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.04-3.28 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 1.77-1.93 (m, 3H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1−(2−アミノフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 292.2 (MH+).
LC Rt = 2.17分。
1−(2−アミノフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 292.1 (MH+);
LC Rt = 2.13分。
4−(2−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 278.2 (MH+);
LC Rt = 2.22分。
1−(3−アミノピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 293.2 (MH+);
LC Rt = 1.87分。
4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−アミンの合成
LCMS (m/z): 221.2 (MH+);
4−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピリジン−3−アミンの合成
LCMS (m/z): 236.2 (MH+).
4−(3−アミノピリジン−4−イル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 293.3 (MH+).
N 4 −[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N 4 −メチルピリジン−3,4−ジアミンの合成
LCMS (m/z): 195.2 (MH+);
LC Rt = 0.31分。
1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 279.1 (MH+);
LC Rt = 1.75分。
(R)−tert−ブチル [1−(3−アミノピリジン−4−イル)ピロリジン−2−イル]メチルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 293.1 (MH+);
LC Rt = 1.79分。
4−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−アミンの合成
LCMS (m/z): 179.0 (MH+);
LC Rt = 1.51分。
1−(2−アミノ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 310.2 (MH+);
LC Rt = 2.64分。
1−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 310.1 (MH+);
LC Rt = 2.25分。
1−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 310.1 (MH+);
LC Rt = 2.36分。
1−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.2 (MH+);
LC Rt = 2.27分。
1−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 322.2 (MH+);
LC Rt = 2.16分。
4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 308.2 (MH+);
LC Rt = 2.35分。
4−(2−アミノ−4−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 292.1 (MH+);
LC Rt = 2.33分。
1−(2−アミノ−4−メチルフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 306.2 (MH+);
LC Rt = 2.22分。
1−(2−アミノ−4−メチルフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 306.2 (MH+);
LC Rt = 2.30分。
4−(2−アミノ−5−メチルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 292.1 (MH+);
LC Rt = 2.29分。
1−(2−アミノ−5−メチルフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 306.2 (MH+);
LC Rt = 2.25分。
1−(2−アミノ−5−メチルフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 306.2 (MH+);
LC Rt = 2.29分。
1−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 360.1 (MH+);
LC Rt = 3.30分。
1−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 360.1 (MH+);
LC Rt = 3.20分。
4−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 346.1 (MH+);
LC Rt = 3.38分。
1−(2−アミノ−4−シアノフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 317.2 (MH+);
LC Rt = 2.92分。
1−(2−アミノ−4−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 258.1 (MH+);
LC Rt = 2.15分。
1−(2−アミノ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 370.1 (MH+);
LC Rt = 2.52分。
2−(3−アミノピリジン−4−イルオキシ)エチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 254.1 (MH+);
LC Rt = 1.76分。
実施例84
3−(4−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 379.9 (MH+);
LC Rt = 1.92分。
3−(4−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 349.9 (MH+);
LC Rt = 1.84分。
2−(4−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 365.8 (MH+);
LC Rt = 1.81分。
2−(4−(3−アミノピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 335.8 (MH+);
LC Rt = 1.79分。
実施例88
4−ニトロ−3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン 1−オキシドの合成
LCMS (m/z): 224.0 (MH+);
LC Rt = 2.48分。
1−(4−ニトロピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 339.1 (MH+);
LC Rt = 2.88分。
実施例90
3−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−アミンの合成
LCMS (m/z): 178.0 (MH+);
LC Rt = 1.66分。
1−(4−アミノピリジン−3−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 293.1 (MH+);
LC Rt = 2.14分。
実施例92
4−シクロヘキセニル−3−ニトロピリジンの合成
LCMS (m/z): 205.0 (MH+);
LC Rt = 3.84分。
3−ニトロ−4−o−トリルピリジンの合成
LCMS (m/z): 215.1 (MH+);
LC Rt = 3.58分。
実施例94
4−シクロヘキセニルピリジン−3−アミンの合成
LCMS (m/z): 175.0 (MH+);
LC Rt = 1.86分。
4−o−トリルピリジン−3−アミンの合成
LCMS (m/z): 185.1 (MH+);
LC Rt = 1.78分。
1−(2−アミノ−4−ベンゾイルフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 396.2 (MH+);
LC Rt = 3.07分。
1−(2−アミノ−4−ベンゾイルフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 396.2 (MH+);
LC Rt = 2.81分。
4−(2−アミノ−4−ベンゾイルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 382.2 (MH+);
LC Rt = 3.01分。
4−(4−アセチル−2−アミノフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 320.2 (MH+);
LC Rt = 2.58分。
1−(4−アセチル−2−アミノフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 334.2 (MH+);
LC Rt = 2.42分。
1−(4−アセチル−2−アミノフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 334.2 (MH+);
LC Rt = 2.49分。
4−(2−アミノ−4−クロロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 312.1 (MH+);
LC Rt = 2.85分。
1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 326.1 (MH+);
LC Rt = 2.67分。
1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 326.1 (MH+);
LC Rt = 2.76分。
4−(4−(シクロプロパンカルボニル)−2−ニトロフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 346.2 (MH+);
LC Rt = 2.83分。
1−(2−アミノ−4−(シクロプロパンカルボニル)フェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 360.1 (MH+);
LC Rt = 2.65分。
1−(2−アミノ−4−(シクロプロパンカルボニル)フェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 360.1 (MH+);
LC Rt = 2.74分。
実施例108
6−アミノ−5−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンの合成
LCMS (m/z): 263.0 (MH+);
LC Rt = 1.81分。
6−アミノ−5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンの合成
LCMS (m/z): 231.0 (MH+);
LC Rt = 1.28分。
6−アミノ−5−(3−フルオロピペリジン−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンの合成
LCMS (m/z): 213.0 (MH+);
LC Rt = 1.07分。
(1−(6−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 324.1 (MH+);
LC Rt = 1.90分。
(1−(6−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 310.1 (MH+);
LC Rt = 1.78分。
3−(4−(6−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 367.2 (MH+);
LC Rt = 1.68分。
6−アミノ−5−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンの合成
LCMS (m/z): 195.0 (MH+);
LC Rt = 1.28分。
実施例115
3−アミノ−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 298.8 (MH+);
LC Rt = 1.88分。
1H NMR (HCl塩) (DMSOd-6): δ 10.45(s, 1H), 8.55(d, J=0.9, 1H), 8.32(d, J=2.1, 1H), 8.27(dd, J=5.7, 1H), 7.93(d, J=1.8, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(d, J=6.9, 1H), 3.76(s, 4H), 1.59(s, 6H).
3−アミノ−6−ブロモ−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 376.1 (MH+);
LC Rt = 2.77分。
3−アミノ−6−ブロモ−N−(4−o−トリルピリジン−3−イル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 383.0 (MH+);
LC Rt = 2.99分。
3−アミノ−N−(5−カルバモイル−2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
LCMS (m/z): 341.1 (MH+);
LC Rt = 3.10分。
3−アミノ−N−(5−シアノ−2−(ピペリジン−1−イル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 323.1 (MH+);
LC Rt = 4.62分。
実施例172
3−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 414.2 (MH+);
LC Rt = 2.18分。
LCMS (m/z): 314.1 (MH+);
LC Rt = 1.02分。
N−(4−(3−アセトアミドピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 434.1 (MH+).
実施例305
1−(3−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 492.2 (MH+);
LC Rt = 2.68分。
1−(2−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド)−4−ベンゾイルフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 595.2 (MH+);
LC Rt = 3.94分。
1−(2−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド)−4−ベンゾイルフェニル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 595.1 (MH+);
LC Rt = 3.87分。
4−(2−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド)−4−ベンゾイルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 581.1 (MH+);
LC Rt = 4.00分。
1−(2−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−カルボキサミド)−4−メトキシフェニル)ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 521.1 (MH+);
LC Rt = 3.63分。
3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボン酸の合成
LCMS (m/z): 189.1 (MH+);
LC Rt = 1.05分。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 347.8 (MH+);
LC Rt = 2.17分。
3,5−ジアミノ−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 314.1 (MH+);
LC Rt = 1.67分。
1−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 463.1 (MH+);
LC Rt = 2.36分。
3−アミノ−6−ブロモピコリン酸の合成
LCMS (m/z): 216.9 (MH+);
LC Rt = 1.93分。
(S)−tert−ブチル 1−(3−(3−アミノ−6−ブロモピコリンアミド)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 491.1 (MH+);
LC Rt = 2.89分。
実施例316
3−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−クロロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 424.1 (MH+);
LC Rt = 1.94分。
実施例406
(S)−3−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 2.23 (MH+);
LC Rt = 421.2分。
実施例583
3−アミノ−6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 421.2 (MH+);
LC Rt = 2.23分。
実施例597
3−アミノ−6−ブロモ−N−(4−(3−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミドの合成
LCMS (m/z): 489.2 (MH+).
LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.81分,
LCMS (m/z): 351.1 (MH+), Rt = 0.83分。
(+/−)−ベンジル 3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
LCMS (m/z): 365.2。
LCMS (m/z): 365.2 (MH+);
LC Rt = 6.05分。
LCMS (m/z): 365.2 (MH+);
LC Rt = 6.05分。
LCMS (m/z): 365.2 (MH+);
LC Rt = 6.05分。
LCMS (m/z): 254.1 (MH+);
LC Rt = 2.86分。
LCMS (m/z): 383.0 (MH+),
Rt = 1.0分。
LCMS (m/z): 249.2 (MH+);
LC Rt = 3.98分。
1H NMR (CDCl3): 1.41 (1H, s), 2.1-2.59 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.09 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.19 (2H, m), 5.45 (1H, m), 7.39 (5H, m).
LCMS (m/z): 271.0 (MH+),
LC Rt = 4.2分。
1H NMR (CDCl3): 1.26 (9H, s), 1.90 (1H, m), 2.11 (1H, m), 2.98 (1H, t , J = 11.2 Hz), 3.20 (1H, t , J = 11.6), 4.00 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.76 (1H, m), 5.11(1H, m), 7.36 (1H, m).
cis−(+/−)−2−(4−フルオロピペリジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオンの合成
LCMS (m/z): 249.1 (MH+),
Rt = 0.49分。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+),
LC Rt = 0.45分。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+),
LC Rt = 0.45分。
LCMS (m/z): 219.2 (MH+),
LC Rt = 0.45分。
LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
LCMS (m/z): 331.3 (MH+).
LCMS (m/z): 331.2 (MH+).
LCMS (m/z): 237.0 (MH+).
LCMS (m/z): 453.3 (MH+);
LC Rt = 4.01分。
LCMS (m/z): 453.3 (MH+);
LC Rt = 4.01分。
LCMS (m/z): 453.3 (MH+);
LC Rt = 4.01分。
LCMS (m/z): 453.2 (MH+);
LC Rt = 3.46分。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+);
LC Rt = 2.37分。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+);
LC Rt = 2.37分。
LCMS (m/z): 341.0 (MH+);
LC Rt = 2.37分。
LCMS (m/z): 359.1 (MH+).
LCMS (m/z): 371.1 (MH+);
LC Rt = 2.23分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+);
LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+);
LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 423.2 (MH+);
LC Rt = 3.78分。
LCMS (m/z): 423.3 (MH+);
LC Rt = 3.62分。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+);
LC Rt = 2.14分。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+);
LC Rt = 2.14分。
LCMS (m/z): 311.2 (MH+);
LC Rt = 2.14分。
LCMS (m/z): 329.1 (MH+).
LCMS (m/z): 341.1 (MH+);
LC Rt = 2.23分。
3−メチルピペリジン−3−カルボン酸の合成
3−メチル−1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−カルボン酸の合成
LC/MS (m/z): 266.2 (MH+).
LC/MS (m/z): 337.2 (MH+).
LC/MS (m/z): 307.2 (MH+).
19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ -83.74 ppm;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.04-4.16 (m, 2H), 2.72-3.01 (m, 2H), 1.50-2.04 (m, 4H), 1.47 (s, 9 H).
LC/MS (m/z): 292.0 (MH+).
LC/MS (m/z): 262.0 (MH+).
LC/MS (m/z): 453.2 (MH+).
LC/MS (m/z): 423.2 (MH+).
LCMS (m/z): 379.2 (MH+);
LC Rt = 3.55分。
LCMS (m/z): 350(−1個のBoc(MH+);
LC Rt = 4.40分。
LCMS (m/z): 316.2 (MH+).
LCMS (m/z): 438.2 (MH+);
LC Rt = 2.95分。
LCMS (m/z): 408.2 (MH+);
LC Rt = 2.63分。
LCMS (m/z): 224.1 (MH+);
LC Rt = 1.06分。
LCMS (m/z): 224.1 (MH+);
LC Rt = 1.06分。
LCMS (m/z): 224.1 (MH+);
LC Rt = 1.06分。
LCMS (m/z): 338.2 (MH+);
LC Rt = 3.43 分。
LCMS (m/z): 338.2 (MH+);
LC Rt = 3.43分。
LCMS (m/z): 338.2 (MH+);
LC Rt = 3.43 分。
LCMS (m/z): 308.2 (MH+);
LC Rt = 3.47分。
LCMS (m/z): 308.2 (MH+);
LC Rt = 3.47分。
LCMS (m/z): 308.2 (MH+);
LC Rt = 3.47分。
LCMS (m/z): 506.2 (MH+);
LC Rt = 4.03分。
LCMS (m/z): 506.2 (MH+);
LC Rt = 4.03分。
LCMS (m/z): 506.2 (MH+);
LC Rt = 4.03分。
LCMS (m/z): 506.2 (MH+);
LC Rt = 4.03分。
LCMS (m/z): 250.1 (MH+);
LC Rt = 2.98分。
LCMS (m/z): 116.1 (MH+).
LCMS (m/z): 238.1 (MH+);
LC Rt = 1.39分。
LCMS (m/z): 208.1 (MH+);
LC Rt = 1.32分。
LCMS (m/z): 271.2 (MH+);
LC Rt = 3.56分。
LCMS (m/z): 249.1 (MH+);
LC Rt = 2.80分。
LCMS (m/z): 234.2 (MH+);
LC Rt = 2.25分。
LCMS (m/z): 269.0 (MH+);
LC Rt = 3.26分。
LCMS (m/z): 379.0 (MH+);
LC Rt = 3.49分。
LCMS (m/z): 510.9 (MH+).
LCMS (m/z): 621.2 (MH+);
LC Rt = 4.41分。
LCMS (m/z): 623.2 (MH+);
LC Rt = 4.12分。
LCMS (m/z): 641.2 (MH+);
LC Rt = 4.47分。
LCMS (m/z): 641.2 (MH+);
LC Rt = 4.73分。
5−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)ピリミジン−4−カルボン酸の合成
LC/MS (m/z): 316.9 (MH+).
LC: Rt: 2.426分。
LC/MS (m/z): 252.0 (MH+).
LC: Rt: 2.043分。
LC/MS (m/z): 234.0 (MH+),
Rt: 0.70分。
LC/MS (m/z): 216.1 (MH+).
LC/MS (m/z): 202.0 (MH+).
LC/MS (m/z): 174.0 (MH+).
HPLC: Rt: 1.148分。
LC/MS (m/z): 226.1 (MH+).
LC/MS (m/z): 215.1 (MH+).
LCMS (m/z): 221.9 (MH+);
LC Rt = 2.05分。
LCMS (m/z): 496.2 (MH+);
LC Rt = 2.90分。
LCMS (m/z): 221.9 (MH+);
LC Rt = 1.71分。
LCMS (m/z): 496.2 (MH+);
LC Rt = 2.71分。
LCMS (m/z): 478.1 (MH+);
LC Rt = 2.84分。
LCMS (m/z): 433.1 (MH+);
LC Rt = 2.46分。
2−クロロ−6−イソブトキシピラジンの合成
LC/MS (m/z): 187.1 (MH+).
5−ブロモ−3−(2−メトキシエトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
LC/MS (m/z): 250.0 (MH+).
LC/MS (m/z): 274.0 (MH+).
3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミンの合成
LC/MS (m/z): 214.1/296.1 (MH+).
LC/MS (m/z): 238.1 (MH+).
6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 244.1 (MH+);
LC Rt = 3.69分。
LCMS (m/z): 344.2 (MH+);
LC Rt = 4.3分。
LCMS (m/z): 360.2 (MH+);
LC Rt = 5.70分。
LCMS (m/z): 376.1 (MH+);
LC Rt = 4.9分。
LCMS (m/z): 298.1 (MH+);
LC Rt = 4.73分。
LCMS (m/z): 263.1 (MH+);
LC Rt = 2.33分。
LCMS (m/z): 273 (MH+, 対応するボロン酸について);
LC Rt = 1.93分。
6−(3−(ベンジルカルバメート−アミノ)−ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 490.1 (MH+);
LC Rt = 4.11分。
LCMS (m/z): 536.2 (MH+);
LC Rt = 4.2分。
6−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 356.1 (MH+);
LC Rt = 2.80分。
LCMS (m/z): 402.3 (MH+);
LC Rt = 3.0分。
LCMS (m/z): 139.0 (MH+, 対応するボロン酸について).
LCMS (m/z): 434.2 (MH+);
LC Rt = 3.56分。
LCMS (m/z): 302.1 (MH+);
LC Rt = 2.23分。
LCMS (m/z): 418.1 (MH+).
LCMS (m/z): 402.1 (MH+);
LC Rt = 3.0分。
6−(3−(3−アミノ−6−ブロモピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルの合成
LCMS (m/z): 554.1/556.1 (MH+);
LC Rt = 3.77分。
LCMS (m/z): 632.1/634.0 (MH+);
LC Rt = 4.55分。
LCMS (m/z): 499.9/501.9 (MH+);
LC Rt = 3.36分。
LCMS (m/z): 602.2 (MH+);
LC Rt = 3.60分。
LCMS (m/z): 520.1 (MH+);
LC Rt = 3.4分。
LCMS (m/z): 618.1 (MH+);
LC Rt = 3.5分。
LCMS (m/z): 539/541 (MH+);
LC Rt = 3.97分。
LCMS (m/z): 307.8 (MH+);
LC Rt = 4.18分。
LCMS (m/z): 307.8 (MH+);
LC Rt = 4.28分。
LCMS (m/z): 347.1 (MH+);
LC Rt = 3.96分。
LCMS (m/z): 265.1 (MH+);
LC Rt = 2.70分。
LCMS (m/z): 251.1 (MH+);
LC Rt = 2.1分。
LCMS (m/z): 236.1 (MH+);
LC Rt = 2.3分。
LCMS (m/z): 222.1 (MH+);
LC Rt = 1.9分。
LCMS (m/z): 332.2 (MH+);
LC Rt = 2.9分。
LCMS (m/z): 318.1 (MH+);
LC Rt = 2.4分。
LCMS (m/z): 361.1(MH+);
LC Rt = 3.28分。
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−N−(3'−フルオロ−4,4'−ビピリジン−3−イル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 404.1 (MH+);
LC Rt = 2.92分。
3−アミノ−N−(4−(6−アミノピラジン−2−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−フルオロフェニル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 402.1 (MH+);
LC Rt = 2.58分。
(s)−3−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−シクロヘキシルピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 395.3 (MH+);
LC Rt = 2.34分。
LCMS (m/z): 459.1 (MH+);
LC Rt = 2.46分。
LCMS (m/z): 143 (MH+);
LC Rt = 1.11分。
LCMS (m/z): 231.1 (MH+)
LC Rt = 1.47分。
LCMS (m/z): 431.1 (MH+);
LC Rt = 4.29分。
LCMS (m/z): 401.0 (MH+);
LC Rt = 2.81分。
LCMS (m/z): 599.1/601.1 (MH+);
LC Rt = 3.69分。
LCMS (m/z): 157.1 (MH+).
LCMS (m/z): 357.1 (MH+);
LC Rt = 4.11分。
LCMS (m/z): 367.1 (MH+, 対応するボロン酸について).
LCMS (m/z): 437.1 (MH+);
LC Rt = 2.79分。
LCMS (m/z): 416.2 (MH+);
LC Rt = 1.77分。
3−アミノ−N−(4−(6−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−4−イル)ピリジン−3−イル)−6−(チアゾール−4−イル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 459.1 (MH+);
LC Rt = 2.49分。
LCMS (m/z): 380.1 (MH+);
LC Rt = 1.55分。
LCMS (m/z): 353.1 (MH+);
LC Rt = 1.59分。
3−アミノ−N−(4−((3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミドの合成
HPLC. LCMS (m/z): 441.2 (MH+);
LC Rt = 2.03分。
(S)−tert−ブチル 1−(3−(3−アミノ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド)ピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
LCMS (m/z): 457.2 (MH+, 対応するボロン酸について).
LCMS (m/z): 509.0 (MH+),
LC Rt = 3.04分。
LCMS (m/z): 475.2 (MH+, 対応するボロン酸について);
LC Rt = 2.16分。
LCMS (m/z): 587.3 (MH+, 対応するボロン酸について).
(S)−5−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル)−2,2'−ビピリジン−6−カルボキサミドの合成
HPLC. LCMS (m/z): 390.2 (MH+);
LC Rt = 1.11分。
1H NMR (HCl塩) (DMSOd6): δ 10.46(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.61-8.65(m, 1H), 8.44-8.47(m, 1H), 8.34(d, J=9.0Hz, 2H), 7.90-8.05(m, 3H), 7.41(d, J=8.7Hz, 2H), 7.22-7.33(m, 3H), 2.75-3.60 (m, 5H), 1.20-1.95(m, 4H).
3−アミノ−N−(4−((S)−3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリンアミド
LCMS (m/z): 459.2 (MH+);
LC Rt = 2.10分。
LCMS (m/z): 235.2 (MH+);
LC Rt = 1.89分。
LCMS (m/z): 221.0 (MH+);
LC Rt = 4.1分。
LC/MS (m/z): 254.2 (MH+).
LC/MS (m/z): 251.1 (MH+-28).
LC/MS (m/z): 253.1 (MH+-100).
LC/MS (m/z): 341.1 (MH+).
HPLC: Rt: 2.115分。
LC/MS (m/z): 311.1 (MH+).
LC/MS (m/z): 509.1/511.1 (MH+).
LCMS (m/z): 293.1 (MH-Boc+ );
LC Rt = 4.09分。
LCMS (m/z): 265.0 (MH-Boc+ );
LC Rt = 3.37分。
LCMS (m/z): 379.0 (MH-Boc+ );
LC Rt = 5.95分。
LCMS (m/z): 344.1 (MH+).
LCMS (m/z): 467.0 (MH+);
LC Rt = 4.02分。
LCMS (m/z): 437.2 (MH+);
LC Rt = 3.86分。
LCMS (m/z): 521.0/523.1 (MH+);
LC Rt = 2.58分。
LCMS (m/z): 524.0/526.0 (MH+);
LC Rt = 2.90分。
LCMS (m/z): 267.1 (MH+);
LC Rt = 4.23分。
LCMS (m/z): 233.1 (MH+).
LCMS (m/z): 355.1 (MH+);
LC Rt = 2.41分。
LCMS (m/z): 325.1 (MH+);
LC Rt = 2.27分。
LCMS (m/z): 510.0/512.0 (MH+);
LC Rt = 4.51分。
LCMS (m/z): 624.1/626.1 (MH+).
LCMS (m/z): 621.1/623.2 (MH+).
LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+),
LC Rt = 3.81分。
LCMS (m/z): 277.1 (MH+),
LC Rt = 2.33分。
LCMS (m/z): 428.9/328.9 (MH+),
LC Rt = 3.81分。
LCMS (m/z): 277.1 (MH+),
LC Rt = 2.33分。
LCMS (m/z): 277.2 (MH+),
LC Rt = 3.43分。
LCMS (m/z): 277.2 (MH+),
LC Rt = 3.43分。
LCMS (m/z): 365.1 (MH+),
LC Rt = 1.79分。
LCMS (m/z): 365.1 (MH+),
LC Rt = 1.79分。
LCMS (m/z): 335.0 (MH+),
LC Rt = 1.68分。
LCMS (m/z): 335.0 (MH+),
LC Rt = 1.68分。
LCMS (m/z): 567.0 (MH+),
LC Rt = 3.03分。
LCMS (m/z): 567.0 (MH+),
Rt = 2.86分。
LCMS (m/z): 634.3。
3−アミノ−N−(4−((3R,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 441.1 (MH+),
LC Rt = 1.95分。
(S)−3−アミノ−N−(4−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−フルオロ−5−イソペンチルフェニル)ピコリンアミドの合成
LCMS (m/z): 477.3 (MH+);
LC Rt = 2.91分。
Pim1のATP消費(depletion)アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM1の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中5nM Pim1キナーゼおよび80μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中40μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、2.5nM PIM1、20μM ATP、40μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim1のATP消費アッセイによって試験し、下記の実施例763で示したIC50値を示すことが分かった。IC50、すなわち最大の半分を阻害する濃度は、in vitroでその標的の50%阻害に必要な試験化合物の濃度を表す。
Pim2のATP消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM2の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中10nM Pim2キナーゼおよび20μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中8μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、5nM PIM2、4μM ATP、10μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim2のATP消費アッセイによって試験し、下記の実施例763で示したIC50値を示すことが分かった。
Pim3のATP消費アッセイ
ルシフェラーゼ−ルシフェリンをベースとするATP検出試薬を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するATP消費を定量して、PIM3の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、0.05% BSA)中10nM Pim3キナーゼおよび200μM BADペプチド(RSRHSSYPAGT-OH)を、それぞれのウェルに加える。15分後、10μlのアッセイ緩衝液中80μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、5nM PIM3、40μM ATP、100μM BADペプチドおよび2.5% DMSOである。約50%のATPが消費されるまで反応を行い、次いで、20μlのKinaseGlo Plus (Promega Corporation)溶液を添加することによって停止させる。停止させた反応物を10分間インキュベートし、残ったATPをVictor2 (Perkin Elmer)の発光によって検出する。前述の実施例の化合物をPim3のATP消費アッセイによって試験し、下記の実施例763で示したIC50値を示すことが分かった。
Flt3 AlphaScreenアッセイ
均一なビーズをベースとする系を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するホスホリル化されたペプチド基質の量を定量して、Flt3の活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに、0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM Hepes(pH=7.5)、5mM MgCl2、0.05% BSA、1mM DTT)中300pM Flt3キナーゼおよび700μM ATPを、それぞれのウェルに加え、続いてアッセイ緩衝液中10μlの500nM SHCペプチド(ビオチン−GGLFDDPSYVNVQNL-NH2)を加える。最終アッセイ濃度は、150pM Flt3、350μM ATP、250nM SHCペプチド、および2.5% DMSOである。反応を2.5時間行い、次いで、10μlの60mM EDTAを添加することによって停止させる。25μlの検出緩衝液(50mM Tris(pH 7.5)、0.01% Tween-20)中1.2μg/ml PY20抗体、48.4μg/ml プロテインA AlphaScreen ビーズ、および、48.4μg/ml ストレプトアビジンでコートした AlphaScreen ビーズを、停止させた反応液に加える。停止させた反応液を暗所で終夜インキュベートする。Envision plate reader (Perkin Elmer)を用いて、酸素アニオンで開始する化学発光/蛍光カスケードによって、ホスホリル化ペプチドを検出する。前述の実施例の化合物をFlt3 Alpha アッセイによって試験し、下記の実施例762で示したIC50値を示すことが分かった。
KDR AlphaScreen アッセイ
均一なビーズをベースとする系を用いて、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル移動に由来するホスホリル化されたペプチド基質の量を定量して、KDRの活性を測定する。試験化合物を100% DMSOに溶解し、直接白色384ウェル・プレートに、0.5μl/ウェルで入れる。反応を開始させるために、10μlのアッセイ緩衝液(50mM Hepes(pH=7.5)、5mM MnCl2、0.1% BSA、0.01% Tween-20、1mM DTT)中2μM VEGF5ペプチド(ビオチン−GGGGQDGKDYIVLPI-NH2)を、それぞれのウェルに加え、続いて10μlのアッセイ緩衝液中250pM KDRキナーゼおよび2μM ATPを加える。最終アッセイ濃度は、125pM KDR、1μM ATP、1μM VEGF5ペプチドおよび2.5% DMSOである。反応を2時間行い、次いで、25μlの停止/検出緩衝液(50mM Hepes(pH=7.5)、10mM EDTA、0.1% BSA、0.01% Tween-20)中0.24μg/ml PY20抗体、96.8μg/ml プロテインA AlphaScreen ビーズ、および96.8μg/ml ストレプトアビジンでコートした AlphaScreen ビーズを加えることによって、反応を停止させる。停止させた反応液を暗所で終夜インキュベートする。Envision plate reader (Perkin Elmer)を用いて、酸素アニオンで開始する化学発光/蛍光カスケードによって、ホスホリル化ペプチドを検出する。前述の実施例の化合物をKDR AlphaScreen アッセイによって試験し、下記の実施例762で示したIC50値を示すことが分かった。
細胞増殖アッセイ
HEL 92.1.7細胞(ATTC番号 TIB-180, 悪性末梢血由来の赤白血病株)、MV4−11細胞(ATCC番号 CRL-9591, ヒト急性単球性白血病株)およびPC3細胞(ATCC番号 CRL-1435, ヒト前立腺腺癌株)を、10% FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を加えたRPMI1640中で培養した。同じ培地中で、1000細胞/ウェルの密度で、アッセイの日に、96ウェル組織培養プレートに、細胞を、外側のウェルは空けて、播種した。
In vitroのPKCεアッセイ
10nMの最終濃度のInVitrogenから購入したヒト全長PKCε酵素を用いて、in vitroのPKCεアッセイを行った。配列ERMRPRKRQGSVRRRV-OHを有するペプチド基質を最終濃度40μMで用い、ATPを20μMで用いた。脂質アクチベーター、0.05mg/mlのホスファチジルセリンおよび0.005mg/mlのジアシルグリセロールをMilliporeから購入した。反応緩衝液は、20mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2および0.03% Triton X-100からなる。2〜3時間の反応時間後、アッセイの読み出しをKinaseGlo Plus試薬(Promega)で行った。前述の実施例の代表的な化合物を、PKCεアッセイによって試験し、以下に示したIC50を示すことが分かった。ここで、(+)は25μM以上のIC50を表し、(++)は10μM以上25μM未満のIC50を表し、(+++)は1μM以上10μM未満のIC50を表し、(++++)は1μM未満のIC50を表す。
本発明の化合物のIC 50 およびEC 50 活性
実施例756(Pim1のATP消費アッセイ)、757(Pim2のATP消費アッセイ)および758(Pim3のATP消費アッセイ)の手順を用いて、先の実施例の化合物のIC50濃度を下記の表に示した通り決定した。ここで、(+)は25μM以上のIC50を表し、(++)は10μM以上25μM未満のIC50を表し、(+++)は1μM以上10μM未満のIC50を表し、(++++)は1μM未満のIC50を表す。
Claims (23)
- 式(I):
X1、X2、X3およびX4は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、X1、X2、X3およびX4のうちNが2個を超えてはならず;
Yは、置換または非置換アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z1、Z2およびZ3は、CR2およびNから独立して選択され;ただし、Z1、Z2およびZ3のうちNが1個を超えてはならず;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - X1がNであり、X2、X3およびX4がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- X2がNであり、X1、X3およびX4がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- X3がNであり、X1、X2およびX4がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- X4がNであり、X1、X2およびX3がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- Yが、置換または非置換ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項1に記載された化合物。
- Z1、Z2およびZ3がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- Z1がNであり、Z2およびZ3がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- Z2がNであり、Z1およびZ3がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- Z3がNであり、Z1およびZ2がCR2である、請求項1に記載された化合物。
- R1が水素である、請求項1に記載された化合物。
- R2がそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アミノアルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載された化合物。
- 式(II):
Yは、置換または非置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項1に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - 式(III):
Z3は、CR2およびNから選択され;
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項13に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - 式(IV):
R1は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、および−NHR3からなる群から選択され;
R2はそれぞれ、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、SO3H、および、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシル エステル、(カルボキシル エステル)アミノ、(カルボキシル エステル)オキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、部分的に飽和のシクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R3は、水素、−CO−R4、および、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびアルキルアミノからなる群から選択される。]
を有する、請求項14に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体と共に、治療有効量の請求項1に記載された化合物、またはその立体異性体、互変異性体または薬学的に許容される塩を含む組成物。
- さらに、少なくとも1種のさらなる癌処置薬を含む、請求項14に記載された組成物。
- 細胞において、PIMキナーゼ活性を阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項1に記載された化合物を接触させることを含む方法。
- モロニー(Maloney)のプロウイルス組み込みキナーゼ(PIMキナーゼ)活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、有効量の請求項1に記載された化合物を投与することを含む方法。
- 患者において、PIMキナーゼ活性を阻害する方法であって、該患者に、薬理学的に有効な量の請求項1に記載された化合物を投与することを含む方法。
- 患者において、癌障害を処置する方法であって、患者に、PIMキナーゼ活性を阻害するのに有効な量の請求項1に記載された化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
- 治療薬として使用するための、請求項1〜15の何れか1項に記載された化合物。
- 癌を処置する医薬の製造に使用するための、請求項1〜15の何れか1項に記載された化合物。
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