JP2006016377A - ピリジン化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】 ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の提供。
【解決手段】 式
【化１】
Figure 2006016377

［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用なピリジン化合物に関する。
ペプチダーゼは、様々な疾患に関連していることが知られている。ペプチダーゼの１種であるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(以下、ＤＰＰ−ＩＶと略記することがある)は、Ｎ末端から２番目にプロリン(あるいはアラニン)を含むペプチドに特異的に結合し、そのプロリン(あるいはアラニン)のＣ末端側を切断してジペプチドを産生するセリンプロテアーゼである。また、ＤＰＰ−ＩＶはＣＤ２６と同一分子であることも示されており、免疫系にも関係があることが報告されている。哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶの役割は完全には明らかになっていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活性化、ガン細胞の内皮細胞への接着やＨＩＶの細胞内への侵入等において重要な役割を演じていると考えられている。特に糖代謝の面では、ＤＰＰ−ＩＶはインクレチンであるＧＬＰ−１(glucagon-like peptide-1)あるいはＧＩＰ(Gastric inhibitory peptide/Glucose-dependent insulinotropic peptide)の不活性化に一役買っている。ＧＬＰ−１に関して更に言えば、血漿中の半減期が１〜２分と短い上、ＤＰＰ−ＩＶによる分解産物であるＧＬＰ−１(９−３６)ａｍｉｄｅがＧＬＰ−１受容体に対してアンタゴニストとして働くなど、ＤＰＰ−ＩＶに分解されることによりその生理活性が著しく損なわれる事が知られている。そしてＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することによりＧＬＰ−１の分解を抑制すれば、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するなどＧＬＰ−１の有する生理活性が増強される事も知られている。これらの事実からＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する化合物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病などにおいて認められる耐糖能不全、食後高血糖、空腹時高血糖やそれに伴う肥満・糖尿病性合併症などに効果を示すことが期待される。
一方、ピリジン化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）コレステロール・エステル・トランスファー・プロテイン(以下、CETPと略記する)阻害作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、R2およびR6は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル等を；R3はヒドロキシ、アミド等を；R4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン等を；R5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン等を示す］で表される化合物（特許文献１参照）。
（２）CETP阻害作用またはグルカゴンアンタゴニスト作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、Aはハロゲン等で置換されていてよいC6−10アリールを；Dはヒドロキシで置換されてよい炭素数8以下の直鎖または分枝状アルキルを；EおよびLは、同一または異なって、C3−8シクロアルキルで置換されていてよい炭素数8以下の直鎖または分枝状アルキル等を；TはR7-X-またはR8−(R9)(R10)C− (R7およびR8は、同一または異なって、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール等を；R9は水素等を；R10は水素、ハロゲン、アジド等を示す)を示す］で表される化合物；
式
Figure 2006016377
［式中、Aはハロゲン等で置換されていてよいC6−10アリールを；DおよびEは、同一または異なって、ヒドロキシで置換されてよい炭素数8以下の直鎖または分枝状アルキルを；VはO，SまたはNR5 (R5は水素、炭素数6以下の直鎖または分枝状アルキルまたはフェニルを示す)を；R1はC3−6シクロアルキル、C6−10アリール等を；LおよびTは、同一または異なって、トリフルオロメチル等を示す］で表される化合物；または
式
Figure 2006016377
［式中、Arは置換されていてもよい芳香族またはヘテロ芳香族基を；R4およびR5は独立して水素、C1−6アルキル等を；R1aおよびR1bは独立してトリフルオロメチル、C1−6アルキル等を示す］で表される化合物（特許文献２および３参照）。
（３）CETP阻害作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、AおよびEは、同一または異なって、ハロゲン等で置換されていてよいC6−10アリールを；Dはヒドロキシで置換されてよい炭素数8以下の直鎖または分枝状アルキルを；LはC3−8シクロアルキル、炭素数8以下の直鎖または分枝状アルキル等を；TはR3-X-またはR4−(R5)(R6)C− (R3およびR4は、同一または異なって、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール等を；R5は水素等を；R6は水素、ハロゲン、アジド等を示す)を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献４参照）。
（４）除草作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、R2およびR6は独立してブロモアルキル、クロロアルキル等を；R4はアルキル，シクロアルキルアルキル，アルキルチオアルキル，シクロアルキル，アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルを；R3およびR5は、一方がCO-Y (Yはアルキルチオ，アルコキシまたは含Ｎ複素環基を示す)、他方が−(-C(R9)(R10)-)n−X (nは1−3の整数を；R9およびR10は独立して水素、アルキル等を；Xはハロゲン、ＯＨ等を示す)等を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献５参照）。
（５）ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、R1は水素または低級アルキルを；R2は低級アルキル等でそれぞれ置換されていてよいヘテロ環基またはアリールを示し；R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に
、ハロゲン等でそれぞれ置換されていてよいフェニル環等を形成する］で表される化合物またはその塩（特許文献６参照）。
（６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する、式
Figure 2006016377
［式中、XはNまたはCR5（R5は水素または低級アルキルを示す）を；R1およびR2は独立して水素または低級アルキルを；R3は低級アルキル等でそれぞれ置換されていてよいヘテロ環基またはアリールを示し；R4は低級アルキル等を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献７参照）。
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
国際公開第WO99／41237号パンフレット 国際公開第WO98／04528号パンフレット 米国特許第6218431号明細書 米国特許第5925645号明細書 国際公開第WO92／20659号パンフレット 国際公開第WO03／068748号パンフレット 国際公開第WO03／068757号パンフレット
ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、ピリジン環の３位に２価の鎖状炭化水素基を介して置換されていてもよいアミノ基が結合し、４位に置換されていてもよい芳香族基が結合している点に化学構造上の特徴を有する、式
Figure 2006016377
［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］
で表される化合物（ただし、
2,6-ジイソプロピル-3-メチルアミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(ジメチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
2,6-ジイソプロピル-3-(エチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；および
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2,6-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(インドリル-5-アミノメチル)ピリジンを除く）またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
１） 化合物（Ｉ）；
２） Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基であり、かつ、Ｘがシアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよい環状基である化合物（Ｉ）；
３） Ｘで示されるアシル基がカルボキシル基である化合物（Ｉ）；
４） Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基である化合物（Ｉ）；
５） Ｒ3が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基である化合物（Ｉ）；
６） Ｒ4がアミノ基である化合物（Ｉ）；
７） ＬがＣ1-10アルキレン基である化合物（Ｉ）；
８） Ｑが結合手である化合物（Ｉ）；
９） Ｘがアシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基である化合物（Ｉ）；
１０） Ｘがカルボキシル基である化合物（Ｉ）；
１１） 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸；
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸；
3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル；
{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン；
3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル；
N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド；またはそれらの塩である化合物（Ｉ）；
１２） 化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
１３） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
１４） 糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤である前記１３）記載の医薬；
１５） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤；
１６） ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである前記１５）記載の阻害剤；
１７） 糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
１８） ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
１９） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防または治療方法；
２０） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法；
２１） 式
Figure 2006016377
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは化合物（Ｉ）と同意義を、Ｌａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、およびＸａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。］
で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、式
Figure 2006016377
［式中の記号は前記と同意義を示す］
で表される化合物またはその塩の製造方法；
などに関する。
本発明化合物は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
Ｃ2-10アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−
イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ6-14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
Ｃ7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
Ｃ8-13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
前記したＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基およびＣ2-10アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル、オキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル、オキソオキサジアゾリル）；
（5）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
（7）アミジノ基；
（8）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（9）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
（10）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（11）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（13）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（14）カルボキシル基；
（15）ヒドロキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（17）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていても
よいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（18）Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（19）Ｃ7-13アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（20）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（21）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ）；
（22）チオール基；
（23）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（24）Ｃ7-13アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（25）Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）スルホ基；
（27）シアノ基；
（28）アジド基；
（29）ニトロ基；
（30）ニトロソ基；
（31）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
（32）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
などが挙げられる。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基およびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
前記したＣ1-10アルキル基等における置換基として例示した置換基；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル）；
などが挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、好ましくはＣ1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基およびＣ7-13アラルキル基、さらに好ましくはＣ1-10アルキル基である。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；および
（3）Ｃ7-13アラルキル基；
である。なかでも、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基が好ましい。
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」のうち、「置換されたヒドロキシ基」としては、後述のＸとして例示するものが用いられる。
Ｒ1およびＲ2は、好ましくは「置換されていてもよい炭化水素基」、さらに好ましくはＣ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基である。
Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該芳香族炭化水素基としては、例えば前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ6-14アリール基などが挙げられる。
該芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−５−イル、1,3,4−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、1,3,4−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、1,2,4−トリアゾール−１−イル、1,2,4−トリアゾール−３−イル、1,2,3−トリアゾール−１−イル、1,2,3−トリアゾール−２−イル、1,2,3−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）などの単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（例、1H−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、1H−ピロロ[2,3-b]ピラジン−２−イル、1H−ピロロ［2,3-b］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピリジン−２−イル、1H−イミダゾ［4,5-c］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、1H−イミダゾ［4,5-b］ピラジン−２−イル）などの縮合芳香族複素環基
などが挙げられる。
Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」は、好ましくは芳香族炭化水素基であり、より好ましくはＣ6-14アリール基であり、さらに好ましくはフェニルである。
Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくは
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
カルボキシル基；
ヒドロキシ基；
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
などであり、さらに好ましくは
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
などである。
Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」は、好ましくは、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（該Ｃ6-14アリール基は好ましくはフェニル）である。
Ｒ4で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13アリールアルケニル基；アシル基などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13アリールアルケニル基としては、それぞれ前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが用いられる。
これらＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；
シアノ基；
Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
ヒドロキシ基；
カルボキシル基；
等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示したアシル基としては、後述のＸとして例示するものが用いられる。なかでも、
(1)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
(2)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
(3)Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(4)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(5)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(6)カルバモイル基；
(7)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル）；
(8)Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
(9)Ｃ1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、メチルスルホニルフェニルスルホニル）；
(10)Ｃ1-6アルキル基およびモノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニル基（例、2−アセチルアミノ−4−メチル−5−チアゾリルスルホニル）；
(11)Ｃ7-13アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(12)Ｃ8-13アリールアルケニル−カルボニル基（例、スチリルカルボニル）；
(13)Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
(14)Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、オキソピペラジニル）−カルボニル基；
(15)Ｃ6-14アリール−含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(16)4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラニル−カルボニル基；
(17)テトラヒドロピラニルカルボニル基；
(18)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル基；(19)Ｃ7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）；
(20)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−カルバモイル基（例、チアゾリルカルバモイル、オキ
サゾリルカルバモイル）；
などが好ましい。
置換されたアミノ基の好適な例としては、
(1)モノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）；
(2)モノ−またはジ−Ｃ2-10アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）；
(3)モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）；
(4)Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）；
(5)モノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）；
(6)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）；
(7)カルバモイル−Ｃ1-10アルキルアミノ基（例、カルバモイルメチルアミノ）；
(8)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-10アルキルアミノ基（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）；
(9)カルボキシ−Ｃ1-10アルキルアミノ基（例、カルボキシメチルアミノ）；
(10)Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基（例、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
(11)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）；
(12)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）；
(13)カルバモイルアミノ基；
(14)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルアミノ基（例、ジメチルカルバモイルアミノ）；
(15)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
(16)Ｃ1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、メチルスルホニルフェニルスルホニルアミノ）；(17)Ｃ1-6アルキル基およびモノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニルアミノ基（例、2−アセチルアミノ−4−メチル−5−チアゾリルスルホニルアミノ）；
(18)Ｃ7-13アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ）；
(19)Ｃ8-13アリールアルケニル−カルボニルアミノ基（例、スチリルカルボニルアミノ）；
(20)Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニルアミノ基；
(21)Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ば
れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、オキソピペラジニル）−カルボニルアミノ基；(22)Ｃ6-14アリール−含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニルアミノ基；
(23)テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基；
(24)4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラニル−カルボニルアミノ基；
(25)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニルアミノ基；
(26)Ｃ7-13アラルキル−カルバモイルアミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）；
(27)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−カルバモイルアミノ基；
などが挙げられる。
Ｒ4で示される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくはＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基である。Ｒ4は特に好ましくはアミノ基である。
ＬまたはＱで示される「２価の鎖状炭化水素基」としては、例えば炭素数１〜１０の２価の鎖状炭化水素基が挙げられ、具体的には、
（１）Ｃ1-10アルキレン基（例、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−ＣＨＣＨ3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ（ＣＨ3））2−、−（ＣＨ2）2Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）3Ｃ（ＣＨ3）2−）；
（２）Ｃ2-10アルケニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）；
（３）Ｃ2-10アルキニレン基（例、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−）；
などが用いられる。
２価の鎖状炭化水素基は、好ましくはＣ1-10アルキレン基またはＣ2-10アルケニレン基、さらに好ましくは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−などである。
Ｌは、好ましくはＣ1-10アルキレン基であり、さらに好ましくは−ＣＨ2−などである。
Ｑは、好ましくは結合手、Ｃ1-10アルキレン基またはＣ2-10アルケニレン基であり、さらに好ましくは結合手、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−などである。Ｑは、特に好ましくは結合手である。
Ｘで示される「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲ5、−ＣＯ−ＯＲ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯＲ5、−ＰＯ3Ｒ5Ｒ6、−ＣＯ−ＮＲ5aＲ6a、−ＣＳ−ＮＲ5aＲ6a [式中、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ5aおよびＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ5aおよびＲ6aは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ1またはＲ2として例示したものが用いられる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複
素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基としては、前記Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」として例示したものが用いられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、オキソイミダゾリジニル（例、２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（例、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、ジオキソオキサゾリジニル（例、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−１−イル）、ジオキソチアゾリジニル（例、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）、ジオキソイソインドリル（例、１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）、オキソオキサジアゾリル（例、５−オキソオキサジアゾール−３−イル）、オキソチアジアゾリル（例、５−オキソチアジアゾール−３−イル）、オキソピペラジニル（例、３−オキソピペラジン−１−イル）、ジオキソピペラジニル（例、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）、オキソジオキソリル（例、2−オキソ−1，3−ジオキソール−4−イル）、オキソジオキソラニル（例、2−オキソ−1，3−ジオキソラン−4−イル）、オキソ−2−ベンゾフラニル（例、3−オキソ−2−ベンゾフラン−1−イル）、オキソジヒドロオキサジアゾリル（例、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）、4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イル、4-オキソ-2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル、テトラヒドロピラニル（例、4−テトラヒドロピラニル）、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラニル（例、4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル）、1,3(2H,5H)-ジオキソ-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジニル、1,3(2H,5H)-ジオキソ-10,10a-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]イソキノリニルなどが挙げられる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくは
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
Ｃ6-14アリール基；
Ｃ7-13アラルキル基；
ヒドロキシ基；
Ｃ1-6アルコキシ基；
カルボキシル基；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
カルバモイル基；
カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基；
モノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基；
などである。
Ｒ5aおよびＲ6aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
ヒドロキシ基；
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル）；
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル）；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基；
カルボキシル基；
カルバモイル基；
などが挙げられる。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシル基；
(3)カルバモイル基；
(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
(5)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル；カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニル、カルボキシブトキシカルボニル；カルバモイルメトキシカルボニル；チオカルバモイルメトキシカルボニル；エトキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカルボニル；tert−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）；
(6)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、インドリル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、ピリジルメトキシカルボニル；カルボキシチアゾリルメトキシカルボニル；カルバモイルチアゾリルメトキシカルボニル；エトキシカルボニルチアゾリルメトキシカルボニル）；
(7)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環（例、オキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基
（例、メチルオキソジオキソリルメトキシカルボニル、オキソ−2−ベンゾフラニルエトキシカルボニル）；
(8)Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(9)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（すなわち、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基）、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(10)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
(11)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル；カルボキシベンジルオキシカルボニル；メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル；ビフェニリルメトキシカルボニル）；
(12)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(13)１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルエチルカルバモイル）；
(14)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルエチルカルバモイル、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(15)Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（例、テトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（例、オキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）；
(16)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイル、ジシクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(17)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ヒドロキシフェネチルカルバモイル、クロロベンジルカルバモイル、メトキシカルボニルベンジルカルバモイル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(18)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、インドリルエチルカルバモイル、ピリジルメチルカルバモイル、チエニルメチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル）；
(19)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(20)Ｃ1-6アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル；メチルフェニルスルホニル；カルボキシフェニルスルホニル；メトキシカルボニルフェニルスルホニル；メチルスルホニルフェニルスルホニル）；
(21)ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、オキソピペラジニル）−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、オキソピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、メトキシカルボニルピロリジニルカルボニル）；
(22)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール−含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基（例、フェニルピペラジニルカルボニル、フェニルピペリジニルカルボニル）；
(23)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基（例、ベンジルピペラジニルカルボニル）；
(24)Ｃ1-6アルキル基およびモノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニル基（例、2−アセチルアミノ−4−メチル−5−チアゾリルスルホニル）；
(25)非芳香族複素環（例、オキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）オキシ−カルボニル基（例、オキソジオキソラニルオキシカルボニル、オキソ−2−ベンゾフラニルオキシカルボニル）；
(26)Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
(27)チオカルバモイル基；
(28)Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ）；
(29)Ｃ7-13アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(30)Ｃ8-13アリールアルケニル−カルボニル基（例、スチリルカルボニル）；
(31)Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
(32)テトラヒドロピラニルカルボニル基；
(33)4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラニル−カルボニル基；
(34)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、シクロヘキシルメトキシカルボニル）；
(35)芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル、インドリル）−Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（例、テトラゾリルベンジルオキシカルボニル）；
(36)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−カルバモイル基（例、チエニルカルバモイル、フリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル）；
などが挙げられる。
Ｘで示される「アシル基」は、好ましくは、
(1)カルボキシル基；
(2)カルバモイル基；
(3)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル；カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニル、カルボキシブトキシカルボニル；カルバモイルメトキシカルボニル；チオカルバモイルメトキシカルボニル；エトキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカルボニル；tert−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）；
(4)ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルエチルカルバモイル）；
などである。これらのなかでも、カルボキシル基が好ましい。
Ｘで示される「置換されたヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、5または6員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル）、縮合芳香族複素環基（例、インドリル）などから選ばれる置換基で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13アリールアルケニル基としては、それぞれ前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが用いられる。
前記したＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、5または6員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；
Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基；
カルボキシル基；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
Ｃ1-10アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ネオペンチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基；
Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル）；
Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
等が挙げられる。
「置換されたヒドロキシ基」の好適な例としては、
(1)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基；
(2)ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基；
(3)ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基およびＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ基；
(4)Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環オキシ基（好ましくはチエニルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ）；
(5)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環オキシ基（好ましくはイ
ンドリルオキシ）；
(6)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル）−Ｃ1-6アルコキシ基；
(7)芳香族複素環（好ましくはテトラゾリル）−Ｃ6-14アリールオキシ基；
などが挙げられる。
Ｘで示される「置換されていてもよいチオール基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）、5または6員芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル）、縮合芳香族複素環基（例、インドリル）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基およびＣ8-13アリールアルケニル基としては、それぞれ前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが用いられる。
前記したＣ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、5または6員芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記Ｘで示される「置換されたヒドロキシ基」に関し、Ｃ1-10アルキル基などにおける置換基として例示したものが用いられる。
「置換されていてもよいチオール基」の好適な例としては、
(1)ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；
(2)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ基；
(3)Ｃ1-6アルキル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環チオ基（好ましくはチエニルチオ、チアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イミダゾリルチオ、トリアゾリルチオ、ピラゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）；
などが挙げられる。
Ｘで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、前記Ｒ4として例示したものが用いられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基および芳香族複素環基としては、前記Ｒ3で示される「置換されていてもよい芳香族基」における「芳香族基」として例示したものが用いられる。
また、非芳香族複素環基としては、前記Ｒ5で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものが用いられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、例えばベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル
基などが挙げられる。
ここで、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基およびＣ4-10シクロアルカジエニル基としては、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが用いられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、前記Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基における置換基として例示したものが挙げられる。
該置換基は、好ましくは
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルバモイル基、カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
カルボキシル基；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
カルバモイル基；
などである。
Ｘは好ましくは、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基であり、さらに好ましくはアシル基である。なかでも
(1)カルボキシル基；
(2)カルバモイル基；
(3)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(4)ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；
(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
などが好ましく、とりわけカルボキシル基が好ましい。
化合物（Ｉ）中、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す。
また、化合物（Ｉ）は、
2,6-ジイソプロピル-3-メチルアミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン ［本化合物は、{[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-ペンチルピリジン-3-イル]メチル}メチルアミンとも称される］；
2,6-ジイソプロピル-3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン ［本化合物は、{[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-ペンチルピリジン-3-イル]メチル}アミンとも称される］；
2,6-ジイソプロピル-3-(ジメチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン ［本化合物は、1-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-ペンチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルメタンアミンとも称される］；
2,6-ジイソプロピル-3-(エチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン ［本化合物は、N-{[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピル-5-ペンチルピリジン-3-イル]メチル}エタンアミンとも称される］；および
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2,6-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニ
ル)-5-(インドリル-5-アミノメチル)ピリジン ［本化合物は、N-{[5-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジイソプロピルピリジン-3-イル]メチル}-1H-インドール-5-アミンとも称される］を含まない。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル）；
Ｒ3が、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（該Ｃ6-14アリール基は好ましくはフェニル）；
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
Ｌが、Ｃ1-10アルキレン基（好ましくは−ＣＨ2−）；
Ｑが、結合手、Ｃ1-10アルキレン基またはＣ2-10アルケニレン基（好ましくは結合手、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−）；および
Ｘが、カルボキシル基；
カルバモイル基；
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；または
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
である化合物。
［化合物Ｂ］
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なって、
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基；
（2）ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；または
（3）Ｃ7-13アラルキル基（好ましくはベンジル）；
Ｒ3が、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（該Ｃ6-14アリール基は好ましくはフェニル）；
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ基）；
Ｌが、Ｃ1-10アルキレン基（好ましくは−ＣＨ2−）；
Ｑが、結合手、Ｃ1-10アルキレン基またはＣ2-10アルケニレン基（好ましくは結合手、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−）；および
Ｘが、
(1)水素原子；
(2)シアノ基；
(3)(3a)カルボキシル基；
(3b)カルバモイル基；
(3c)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3d)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3e)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3f)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基；
(3g)１〜３個のハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；
(3h)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3i)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3j)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基；
(3k)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基；
(3l)芳香族複素環（好ましくはピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3m)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基；
(3n)Ｃ1-6アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基；
(3o)ヒドロキシ基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3p)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3q)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3r)非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）オキシ−カルボニル基；または
(3s)Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ基；
(4)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基；
(5)(5a)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；
(5b)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ基（好ましくはフェニルチオ）；または
(5c)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい5員芳香族複素環チオ基（好ましくはチアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、トリアゾリルチオ）；
(6)(6a)アミノ基；
(6b)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-10アルキルアミノ基（好ましくはメトキシカルボニルメチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ）；
(6c)カルボキシ−Ｃ1-10アルキルアミノ基；
(6d)Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基；
(6e)カルバモイルアミノ基；
(6f)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルアミノ基；
(6g)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基；
(6h)Ｃ1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基；または
(6i)Ｃ1-6アルキル基およびモノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニルアミノ基；または
(7)テトラゾリル、オキソイミダゾリジニル（好ましくは２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（好ましくは２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、オキソピペラジニル（好ましくは３−オキソピペラジン−１−イル）、ジオキソピペラジニル（好ましくは２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）またはオキソジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）；
である化合物。
［化合物Ｃ］
前記化合物Ｂのうち、Ｒ4がアミノ基であり、Ｘが、前記(3a)〜(3s)のいずれかである化合物。
［化合物Ｄ］
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｑが前記化合物Ｂと同一であり、Ｘが、
(1)水素原子；
(2)シアノ基；
(3)(3a)カルボキシル基；
(3b)カルバモイル基；
(3c)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3d)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、インドリル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3e)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3f)カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基；
(3g)ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基；
(3h)１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でモノあるいは
ジ置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3i)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3j)Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキル−カルバモイル基；
(3k)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基；
(3l)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；
(3m)カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基；
(3n)Ｃ1-6アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニル基；
(3o)ヒドロキシ基、カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3p)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ6-14アリール−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3q)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル−含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニル基；
(3r)非芳香族複素環（好ましくはオキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル）オキシ−カルボニル基；
(3s)Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいホスホノ基；
(3t)芳香族複素環（好ましくはテトラゾリル）−Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基；
(3u)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基；
(3v)Ｃ1-6アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（好ましくはテトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（好ましくはオキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルバモイル基；または
(3w)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはチエニル、フリル）−カルバモイル基；
(4)(4a)Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基；
(4b)ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルコキシ基；
(4c)ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、カルバモイル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基およびＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい
Ｃ6-14アリールオキシ基；
(4d)Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環オキシ基（好ましくはチエニルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジニルオキシ）；
(4e)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい縮合芳香族複素環オキシ基（好ましくはインドリルオキシ）；
(4f)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはピリジル）−Ｃ1-6アルコキシ基；または
(4g)芳香族複素環（好ましくはテトラゾリル）−Ｃ6-14アリールオキシ基；
(5)(5a)ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基；
(5b)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールチオ基；または
(5c)Ｃ1-6アルキル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい5または6員芳香族複素環チオ基（好ましくはチエニルチオ、チアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イミダゾリルチオ、トリアゾリルチオ、ピラゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ）；
(6)(6a)アミノ基；
(6b)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-10アルキルアミノ基；
(6c)カルボキシ−Ｃ1-10アルキルアミノ基；
(6d)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基；
(6e)カルバモイルアミノ基；
(6f)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルアミノ基；
(6g)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基；
(6h)Ｃ1-6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルアミノ基；
(6i)Ｃ1-6アルキル基およびモノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル）−スルホニルアミノ基；
(6j)モノ−またはジ−（Ｃ1-6アルキル−カルボニル）−アミノ基；
(6k)Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルアミノ基；
(6l)ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基（好ましくはテトラゾリル、オキサジアゾリル）、非芳香族複素環基（好ましくはオキソオキサジアゾリル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルボニルアミノ基；
(6m)Ｃ7-13アラルキル−カルボニルアミノ基；
(6n)Ｃ8-13アリールアルケニル−カルボニルアミノ基；
(6o)Ｃ1-6アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはフリル、チエニ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノキサリニル）−カルボニルアミノ基；
(6p)Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニルアミノ基；
(6q)Ｃ6-14アリール−含窒素複素環（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ）−カルボニルアミノ基；
(6r)テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ基；
(6s)4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラニル−カルボニルアミノ基；
(6t)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基；
(6u)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリールオキシ−カルボニルアミノ基；
(6v)Ｃ7-13アラルキル−カルバモイルアミノ基；または
(6w)カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環（好ましくはチアゾリル、オキサゾリル）−カルバモイルアミノ基；または
(7)(7a)テトラゾリル；
(7b)オキソイミダゾリジニル（好ましくは２−オキソイミダゾリジン−１−イル）；
(7c)カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいジオキソイミダゾリジニル（好ましくは２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）；
(7d)オキソピペラジニル（好ましくは３−オキソピペラジン−１−イル）；
(7e)ジオキソピペラジニル（好ましくは２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）；
(7f)オキソジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）；
(7g)ジオキソイソインドリル；
(7h)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいオキサゾリル；
(7i)カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジオキソオキサゾリジニル（好ましくは２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イル）またはジオキソチアゾリジニル（好ましくは２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）；
(7j)カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イルまたは4-オキソ-2-チオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル；
(7k)1,3(2H,5H)-ジオキソ-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジニル；
(7l)1,3(2H,5H)-ジオキソ-10,10a-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]イソキノリニル；または
(7m)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基；
である化合物。
［化合物Ｅ］
前記化合物Ｄのうち、
Ｒ1およびＲ2が、同一または異なってＣ1-10アルキル基（好ましくは、Ｒ1がイソブチ
ルまたはネオペンチル、Ｒ2がメチル）；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（Ｒ3は好ましくは4−メチルフェニル）；
Ｒ4が、アミノ基；および
Ｘが、前記した(3a)、(3c)、(3f)、(3o)、(3v)、(4d)、(5b)、(6l)または(6o)［好ましくは(3a)、(3o)、(3v)、(4d)または(6o)］
である化合物。
［化合物Ｆ］
5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 （実施例２２）；
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 （実施例４０）；
3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル （実施例３０５）；
{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン （実施例３１２）；
3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル （実施例３３６）；
N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド （実施例３５０）；またはそれらの塩（好ましくは塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩）
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも無機酸との塩および有機酸との塩が好ましく、さらに塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩などが好ましい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ
基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用し
てもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、ペプチドホルモン、サイトカイン、神経伝達物質等の生理活性物質のペプチダーゼによる分解を抑制することができる。
該ペプチドホルモンとしては、例えば、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)、グルカゴン様ペプチド−２(ＧＬＰ−２)、ＧＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）等が挙げられる。
サイトカインとしては、例えば、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）のようなケモカイン等が挙げられる。
神経伝達物質としては、例えば、ニューロペプチドＹ（neuropeptide Ｙ）等が挙げられる。
ペプチダーゼとしては、例えば、生化学国際連合命名委員会が分類するところの、EC 3.4.11.1 (Leucyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.2 (Membrane alanine aminopeptidase)、
EC 3.4.11.3 (Cystinyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.4 (Tripeptide aminopeptidase)、EC 3.4.11.5 (Prolyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.6 (Aminopeptidase B)、EC 3.4.11.7
(Glutamyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.9 (Xaa-Pro aminopeptidase)、EC 3.4.11.10 (Bacterial leucyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.13 (Clostridial aminopeptidase)、EC 3.4.11.14 (Cytosol alanyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.15 (Lysyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.16 (Xaa-Trp aminopeptidase)、EC 3.4.11.17 (Tryptophanyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.18 (Methionyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.19 (D-stereospecific aminopeptidase)、EC 3.4.11.20 (Aminopeptidase Ey)、EC 3.4.11.21 (Aspartyl aminopeptidase)、EC 3.4.11.22 (Aminopeptidase I)、EC 3.4.13.3 (Xaa-His dipeptidase)、EC 3.4.13.4 (Xaa-Arg dipeptidase)、EC 3.4.13.5 (Xaa-methyl-His dipeptidase)、EC 3.4.13.7 (Glu-Glu dipeptidase)、EC 3.4.13.9 (Xaa-Pro dipeptidase)、EC 3.4.13.12 (Met-Xaa dipeptidase)、EC 3.4.13.17 (Non-stereospecific dipeptidase)、EC 3.4.13.18 (Cytosol nonspecific dipeptidase)、EC 3.4.13.19 (Membrane dipeptidase)、EC 3.4.13.20 (Beta-Ala-His dipeptidase)、EC 3.4.14.1 (Dipeptidyl-peptidase I)、EC 3.4.14.2 (Dipeptidyl-peptidase II)、EC 3.4.14.4 (Dipeptidyl-peptidase III)、EC 3.4.14.5 (Dipeptidyl-peptidase IV)、EC 3.4.14.6 (Dipeptidyl-dipeptidase)、EC 3.4.14.9 (Tripeptidyl-peptidase I)、EC 3.4.14.10 (Tripeptidyl-peptidase II)、EC 3.4.14.11 (Xaa-Pro dipeptidyl-peptidase)等が挙げられる。また、ペプチダーゼとしては、FAPα、DPP8、DPP9等も挙げられる。
これらのなかでも、EC 3.4.14.1、EC 3.4.14.2、EC 3.4.14.4、EC 3.4.14.5、EC 3.4.14.6、EC 3.4.14.9、EC 3.4.14.10、EC 3.4.14.11が好ましく、とりわけEC 3.4.14.5 (Dipeptidyl-peptidase IV)が好ましい。
本発明化合物は、ペプチダーゼ阻害作用に加えて、グルカゴンアンタゴニスト作用あるいはＣＥＴＰ阻害作用を併有していてもよい。本発明化合物がこれらの作用を併有する場合は、本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）および高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤として、より効果的である。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired
Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進、食欲調節などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、高血糖の患者（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）において、選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤である。したがって、本発明化合物は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤として有用である。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(JTT-501)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(MCC-555)、YM-440、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(CS-011)、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（BMS-298585）、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921等）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−
ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237、Ｐ９３／０１、TS-021、MK−431、BMS-477118等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose
cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate；ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)など）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121など）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物等）；ニューロペ
プチドY拮抗薬（例、CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962等）、β３アゴニスト（例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin
salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propive
rine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
式（Ｉ）中、ＬがＬａ−ＣＨ2− （Ｌａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を示す）であり、ＸがＸａ （Ｘａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す）であり、Ｒ4がアミノ基である化合物（Ｉ−ａ）は、下記Ａ法あるいはこれに準ずる方法により製造できる。
ここで、Ｌａで示される「２価の鎖状炭化水素基」としては、前記Ｌとして例示した「２価の鎖状炭化水素基」と同様のものが挙げられる。Ｌａは、好ましくは、結合手またはＣ1-9アルキレン基である。
また、Ｘａで示される「アシル基」、「置換されたヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよい環状基」としては、それぞれ前記Ｘとして例示したものが用いられる。
Ｘａがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは好ましくは２価の鎖状炭化水素基である。
［Ａ法］
Figure 2006016377
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＩＩ）を還元反応に付すことによって化合物（Ｉ−ａ）を製造する。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、０．１ないし２０当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸tert−ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、０．００１〜１０００当量、好ましくは０．０１〜１００当量である。
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において例示したものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノールなど）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（Ｉ−ａ）を高収率で製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記Ａ法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
例えば、式（ＩＩ）中、ＱおよびＬａが結合手、Ｘａがアシル基である化合物（ＩＩ−ａ）は、下記Ｂ法により製造することができる。
［Ｂ法］
Figure 2006016377
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＩ−ａ）は、自体公知の方法、例えば化合物（ＩＩＩ）と、希硝酸や硝酸二アンモニウムセリウムなどの酸化剤とを、1,4-ジオキサンやアセトンなどの反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることによって製造することができる。
該化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、丸善出版１９７８年刊「新実験化学講座（日本化学会編）」第１４巻有機化合物の合成と反応ＩＶ．２０５７頁に記載のＨａｎｔｚｃｈのピリジン合成法あるいはそれに準ずる方法により、例えば化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とから製造することができる。
化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法、例えば、化合物（ＶＩ）と化合物（Ｖ）とを公知のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ法に付すことによって製造することができる。
化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法、例えばSynthesis, (1999年), 11巻, 1951-1960頁；Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, (2002年), 1663-1671頁など
に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って、化合物（ＶＩＩＩ）から製造することができる。
前記した化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
式（Ｉ）中、Ｒ４がＣ1-10アルキル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基である化合物（Ｉ−ｂ）は、式（Ｉ）中、Ｒ４がアミノ基である化合物（Ｉ−ｃ）をアルキル化反応に付すことにより製造できる。
本反応は、常法にしたがい、（1）必要により塩基の存在下、アルキル化剤を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、あるいは（2）必要により還元剤の存在下、カルボニル化合物を用いて反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
ここで、アルキル化剤としては、例えばＣ1-10アルキルハライド、Ｃ1-10アルキルスルホン酸エステルなどが挙げられる。
カルボニル化合物としては、例えばアルデヒド、ケトンなどが挙げられる。
アルキル化剤およびカルボニル化合物の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対し、好ましくは約１〜約５当量である。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類；水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対し、好ましくは約１〜約５当量である。
還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、通常、０．１ないし２０当量である。
また、前記カルボニル化合物を用いる反応は、還元剤を用いずに、パラジウム−炭素などの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、好ましくは０．０１〜１００当量である。
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩などが挙げられる。
アルキル化反応に用いられる「反応に悪影響をおよぼさない溶媒」としては、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アルキル化反応において、反応温度は、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
アルキル化反応において、反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明化合物を製造する際、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルな
ど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロ基などで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジルなど）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ1-6アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
また、本発明化合物の製造において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（
＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、
特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、以下の実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：幅広いシングレット、Ｊ：カップリング定数、
4-Me-Phenyl：4−メチルフェニル、 4-F-Phenyl：4−フルオロフェニル、 2,6-di-F-Phenyl：2,6−ジフルオロフェニル
また、実施例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
実施例１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル
１）水素化ナトリウム(60％油性, 8.0 g, 0.2 mol)のテトラヒドロフラン(80 mL) 懸濁液を激しく撹拌しながら加熱還流した。得られた懸濁液に、イソ吉草酸メチル(11.6 g, 0.1
mol)、アセトニトリル(10.5 mL, 0.2 mol)、およびテトラヒドロフラン(25 mL)の混合物を30分間かけて滴下し、5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、2-プロパノール(5 mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を水(100 mL)に溶解して、ヘキサン次いでヘキサン−ジエチルエーテル混合液で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(12.6 g, 収率100%)を淡黄色油状物として得た。得られた淡黄色油状物は、更なる精製をせず次工程で使用した。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.50 (2H, d, J =
7.0 Hz), 3.43 (2H, s).
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)と、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、ピペリジン(0.34 g, 4.0 mmol)、酢酸(0.48 g, 8.0 mmol)、およびトルエン(200 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール(50 mL)に溶解し、3-アミノクロトン酸メチル(4.6 g, 40 mmol)を添加して6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.45 g, 収率57%)を無色結晶とし
て得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00
(1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H,
s), 5.68 (1H, brs), 7.00-7.20 (4H, m).
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.3 g, 22.5 mmol)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、2規定硝酸(100
mL)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応液を氷浴中撹拌し、酢酸エチル(100 mL)と2規定水酸化ナトリウム水溶液(100 mL)とを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(5.94 g, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (3H, s), 7.20-7.30 (4H, m).
４）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(1.00 g, 3.10 mmol)と、ラネーニッケル(4 mL)、25%アンモニア水 (6 mL)、テトラヒドロフラン (15 mL)およびメタノール (45 mL)からなる混合物を封管中、0.5 MPaの水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応液をろ過したろ液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと10%炭酸カリウム水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(0.97 g, 収率95%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.66 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
融点56-57℃
実施例２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(0.90 g, 2.76 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.76 mL, 3.31 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(1.16 g, 収率98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 4.15 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.24 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J =
7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(1.0 g, 2.34 mmol)のメタノール(30 mL)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、0.5規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を水-メタノールから結晶化させて、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(0.58 g, 収率60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.30 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチ
ルフェニル)ニコチン酸(0.20 g, 0.48 mmol)の1,4-ジオキサン(4 mL)溶液に、4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(4 mL, 16 mmol)を加えて室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.18 g, 収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (3H, brs).
実施例３ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(0.11 g, 0.27 mmol)と、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール アンモニウム塩(0.10 g, 0.65 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.13 g, 0.65 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)からなる混合物を室温で2.5日間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 mL)と0.1M くえん酸水溶液(50 mL)とに分液した。有機層と、水層から酢酸エチルで抽出した抽出液とを合わせ、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.090 g, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 5.22 (1H, brs), 5.41 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[5-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.065 g, 0.16 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩(0.050 g, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.54 (1H, brs), 7.84 (1H, brs), 8.32 (3H, brs).
実施例４ 5-(アミノメチル)-N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(0.12 g, 0.29 mmol)と、β-アラニンアミド 塩酸塩(0.055 g, 0.44 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(0.059 g, 0.44 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.084 g, 0.44 mmol)、トリエチルアミン(0.061 mL, 0.44 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)からなる混合物を室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1:1, 100 mL)と0.1M くえん酸水溶液(100 mL)とに分液した。有機層と、水層から酢酸エチルで抽出した抽出液とを合わせ、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (0.075 g, 収率54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.36 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.23 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 5.38 (1H, brs), 6.22 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H,
d, J = 8.1 Hz).
２）{[5-[(3-アミノ-3-オキソプロピル)アミノ]カルボニル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.050 g, 0.10 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-N-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩(0.048 g, 99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.09 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, brs), 8.24 (3H, brs), 8.36 (1H, brs).
実施例５ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトニトリル
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(3.4 g, 7.9 mmol)のトルエン(80 mL)懸濁液を-78℃に冷却し、0.95M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(33 mL, 32 mmol)を15分間かけて滴下した。混合液を-78℃で1.5時間撹拌した後、0℃に昇温して、更に30分間撹拌した。反応液にメタノール(1 mL)を添加し、硫酸ナトリウム10水和物(10.2 g, 32 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.9 g, 収率60%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.26 (2H,
m).
２）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.50 g, 1.3 mmol)と、トリエチルアミン(0.35 mL, 2.5 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.22 g, 1.9 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジメチルスルホキシド(5 mL)に溶解し、シアン化カリウム(0.41 g, 6.3 mmol)を加えて、60℃で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.36 g, 収率72%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, s), 4.07 (2H, d, J
= 4.7 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz).
３）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.11 g, 0.27 mmol)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトニトリル(0.084 g, 収率99%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.74 (2H, brs), 7.17 (2H, d,
J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例６ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.90 g, 2.2 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.5 mL, 11 mmol)を添加して、2時間加熱還流した。反応液に6規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 収率27%)を無色固体として得た。
２）{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 0.59 mmol)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(4 mL, 16 mmol)を添加し、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩(0.19 g, 収率81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.09-1.13 (6H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.77-2.80
(3H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 4.08 (2H, brs), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例７ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.90 g, 2.2 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(5.5 mL, 11 mmol)を添加して、1.5日間加熱還流した。反応液に6規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、よう化メチル(0.65 g, 4.4 mmol)と炭酸カリウム(0.61 g, 4.4
mmol)とを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸メチル(0.097 g, 収率10%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (2H, s), 3.61 (3H, s), 4.04-4.05 (2H, m), 4.27 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸メチル(0.097 g, 0.22 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸メチル 二塩酸塩(0.069 g, 収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.09-1.13 (6H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (3H,
s), 3.12 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.7 Hz).
実施例８ (2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.95 g, 4.9 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に、二酸化マンガン(4.9 g, 56 mmol)を加え、室温で19時間撹拌した。反応液をろ過
し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.25 g, 収率65%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.35 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.38 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, s).
２）ホスホノ酢酸トリエチル(0.033 g, 1.5 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%油性, 0.060 g, 1.5 mmol)を添加し、20分間撹拌した。反応液に、{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.38 g, 0.98 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を添加し、混合物を室温で45分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水と、飽和塩化アンモニウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル(0.44 g, 収率96%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.08-4.17 (4H, m), 4.21 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 16.4 Hz).
３）(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル(0.12 g, 0.25 mmol)と4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(5 mL, 20 mmol)との混合物を、室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル-テトラヒドロフランと飽和重曹水とに分液した。有機層と、水層から酢酸エチル-テトラヒドロフランで抽出した抽出液とを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル(0.059 g, 収率64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (2H,
brs), 2.18-2.33 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 16.4 Hz).
実施例９ (2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸 二塩酸塩
１）(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル(0.32 g, 0.69 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3.4 mL, 3.4 mmol)を添加し、60℃で12時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸(0.28 g, 収率93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 4.34 (1H,
brs), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.5
Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4 Hz).
２）(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸(0.093 g, 0.21 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、(2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸 二塩酸塩(0.077 g, 収率90%)を白色粉末として
得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, brs), 2.84 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 16.3 Hz),
7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例１０ (2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリルアミド 二塩酸塩
１）(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸(0.19 g, 0.43 mmol)から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.19 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.09-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, s), 4.34 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (3H, m).
２）{[5-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.083 g, 0.19 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、(2E)-3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリルアミド 二塩酸塩(0.078 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)と、ベンズアルデヒド (4.2 g, 40 mmol)、3-アミノクロトン酸メチル(4.6 g, 40 mmol)とから、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(10.7 g, 収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.97
(1H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.61 (1H, s), 5.69 (1H,
brs), 7.18-7.32 (5H, m).
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(10.7 g, 34 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(8.4 g, 収率80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.57 (3H, s), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(8.4 g, 27 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(0.21 g, 収率2.5%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.33 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.38-7.46
(3H, m).
実施例１２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル
１）3-オキソヘキサン酸メチル(7.2 g, 50 mmol)と、酢酸アンモニウム(19.3 g, 250 mmol)、酢酸(3.0 g, 50 mmol)、およびトルエン(500 mL)とからなる混合物をDean-Starkトラップを用いて11時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和食塩水とに分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して3-アミノヘキサ-2-エン酸メチルを無色油状物として得た。
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)と、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記した3-アミノヘキサ-2-エン酸メチルの無色油状物とから、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(11.8 g, 収率84%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93-1.05 (6H, m), 1.26 (3H, q, J = 7.2 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.23-2.47 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.69-2.74 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.58 (1H, s), 5.65 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J =
8.1 Hz).
２）5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(11.8 g, 33 mmol) から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(9.4 g, 収率80%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.73-1.85
(2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (3H, s), 7.23-7.32 (4H, m).
３）5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(0.88 g, 2.6 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(0.78 g, 収率88%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94-0.99 (9H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.39
(3H, s), 2.69-2.74 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１３ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸メチル(0.25 g, 0.56 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液に、エタノール(10 mL) と8規定水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL, 24 mmol)を加えて、3時間加熱還流した。反応液を6規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(0.16 g, 収率65%)を白色粉末として得た。
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(0.16 g, 0.36 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 二塩酸塩(0.15 g, 収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.10 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.20 (2H, d, J
= 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例１４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル
１）実施例１２−１）と同様の方法により、1,3-アセトンジカルボン酸ジメチル(7.0 g, 40 mmol)から3-アミノペンタ-2-エン二酸ジメチルを得た。
得られた3-アミノペンタ-2-エン二酸ジメチル、および5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)とから、5-シアノ-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル (11.5 g, 収率75%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-2.00
(1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.85-4.10
(2H, m), 4.59 (1H, s), 7.01 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J
= 8.1 Hz).
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(11.5 g, 30 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(3.2 g, 収率28%)を黄橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.20-7.30 (4H,
m).
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(3.2 g, 8.4 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(2.5 g, 収率77%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.94 (2H, s), 7.05-7.25 (4H, m).
実施例１５ 5-(アミノメチル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(15.0 g, 120 mmol)と、2,6-ジフルオロベンズアルデヒド (17.0 g, 120 mmol)、および3-アミノクロトン酸メチル(13.8 g, 120 mmol)とから、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(14.8 g, 収率36%)を黄色結晶で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.05 (6H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.31
(3H, s), 3.56 (3H, s), 5.21 (1H, s), 5.87 (1H, brs), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05-7.25 (1H, m).
２）5-シアノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(14.8 g, 43 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(11.7 g, 収率80%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.72 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.55 (1H, m).
３）5-シアノ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(11.7 g, 34 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(9.8 g, 収率83%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.56 (3H, s), 3.62 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.35-7.50 (1H, m).
融点48-49℃
実施例１６ 5-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(15.0 g, 120 mmol)と、4-フルオロベンズアルデヒド (14.9 g, 120 mmol)、および3-アミノクロトン酸メチル(13.8 g, 120 mmol)とから、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(27.4 g, 収率70%)を黄色油状物として得た。
２）5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(27 g, 82 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ
-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(24.0 g, 収率61%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 7.10-7.40 (4H, m).
３）5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(13.0 g, 40 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル(11.2 g, 収率85%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 3.65 (2H, s), 7.00-7.30 (4H, m).
融点55-57℃
実施例１７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(0.78 g, 2.2 mmol)から、実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(0.71 g, 収率71%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94-0.99 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.70-1.83 (2H, m), 2.16-2.27
(1H, m), 2.38 (3H, s), 2.70-2.75 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H,
d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル(0.71 g, 1.6 mmol)から、実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸(0.59 g, 収率86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94-1.05 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.12-2.22
(1H, m), 2.38 (3H, s), 2.81-2.92 (4H, m), 4.40-4.09 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸(0.59 g, 1.3 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸 二塩酸塩(0.50 g, 収率90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.04-1.13 (9H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.44
(3H, s), 3.01-3.18 (4H, m), 4.20 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J =
7.9 Hz).
実施例１８ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸 二塩酸塩１）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(8.5 g, 27 mmol)から、実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(9.4 g, 収率83%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.20 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.14-7.21 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸メチル(1.0 g, 2.4 mmol)から、実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸(0.39 g, 収率40%)を白色固体として得た。
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニル
ニコチン酸(0.39 g, 0.98 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-フェニルニコチン酸 二塩酸塩(0.25 g, 収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.04-1.15 (6H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.78-2.89 (3H, m), 3.01-3.14 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.56-7.63 (3H, m).
実施例１９ 5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(0.50
g, 1.6 mmol)と、ぎ酸(5 mL)、およびホルマリン(5 mL)からなる混合物を100℃で12時間撹拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(0.10 g, 収率19%)で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.97 (6H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 3.48 (3H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例２０ 5-(アミノメチル)-2-メチル-6-イソブチル-[4,4'-ビピリジン]-3-カルボン酸メチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(15.0 g, 120 mmol)と、イソニコチンアルデヒド (12.8 g, 120 mmol)、および3-アミノクロトン酸メチル(13.8 g, 120 mmol)とから、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロ-4,4'-ビピリジン-3-カルボン酸メチル(26.4 g, 収率71%)を黄色油状物として得た。
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロ-4,4'-ビピリジン-3-カルボン酸メチル(20 g, 64 mmol)のアセトン(150 mL)溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム(45 g, 82 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、酢酸エチルと2規定水酸化ナトリウムとに分液した。有機層と、水層から酢酸エチルで抽出した抽出液とを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4,4'-ビピリジン-3-カルボン酸メチル(10.2 g, 収率51%)を黄色油状物として得た。
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4,4'-ビピリジン-3-カルボン酸メチル(15.0 g, 48
mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-6-イソブチル-[4,4'-ビピリジン]-3-カルボン酸メチル(10.9 g, 収率72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, brs), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 8.65-8.70 (2H, m).
融点63-65℃
実施例２１ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル
１）3,3-ジメチルブタン酸メチル(86.0 g, 0.66 mol)から、実施例１−１）と同様の方法により、5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(92.0 g, 収率 99%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (9H, s), 2.49 (2H, s), 3.43 (2H, s).
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(22.0 g, 158 mmol)、p-トルアルデヒド (19 g, 158 mmol)、ピペリジン(1.3 g, 15.8 mmol)、酢酸(1.9 g, 31.6 mmol)、およびトルエン(300 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール(50 mL)に溶解し、3-アミノクロトン酸メチ
ル(18.2 g, 158 mmol)を添加して6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(23 g, 収率43%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14-2.41 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.56 (1H, brs), 7.06-7.16 (4H, m).
３） 5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(20 g, 59.4 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(12 g, 収率60%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.06 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.01 (2H, s), 3.61 (3H, s), 7.26 (4H, m).
融点139-140℃
４） 5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(4 g, 11.9 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(2.3 g, 収率56%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.44 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.72 (2H, s), 7.12 (2H, m), 7.21 (2H, m).
融点119-120℃
実施例２２ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(1.0 g, 2.9 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.65 g, 3.0 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に8規定水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)およびメタノール(10 mL)を加えて、3日間加熱還流した。反応液を室温に戻し、1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(0.5 g, 収率42%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.21 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz).
融点216-217℃
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(0.30 g, 0.7 mmol)に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(5 mL)を加えて、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩(0.2 g, 収率71%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.24 (3H, brs).
実施例２３ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル
１）アセト酢酸tert-ブチル(580 mL, 3.5 mol)、25％アンモニア水(1200 mL)およびメタノール(1000 mL)からなる混合物を室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと水とに分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(550 g, 収率99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (9H, s), 1.87 (3H, s), 4.46 (1H, s).
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.0 g, 32 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド (4.5 g, 32 mmol)、および3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(5.0 g, 32 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(7.6 g, 収率62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (9H,
s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, s), 4.54 (1H, s), 5.56 (1H,
brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
融点185-186℃
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(7.6 g, 20 mmol)のアセトン(200 mL)溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム(27 g, 49 mmol)の水溶液(40 mL)を室温で5分間かけて添加した。反応液を酢酸エチルと水とに分液した。有機層と、水層から酢酸エチルで抽出した抽出液とを合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(7.2 g, 収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
融点70-72℃
４）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(1.0
g, 2.6 mmol)、ラネーコバルト(4 mL)、25%アンモニア水 (2 mL)、テトラヒドロフラン (20 mL)およびメタノール (40 mL)からなる混合物を封管中、0.5 MPaの水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した後、残留物を酢酸エチルと10%炭酸カリウム水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(0.98 g, 収率97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (9H, s), 1.42 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (2H, s), 7.21 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz).
融点81-83℃
実施例２４ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(0.60 g, 1.5 mmol)とトリフルオロ酢酸(4 mL)との混合物を50℃で4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解した。得られた溶液に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(4 mL, 16 mmol)を加えた後、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩(0.63 g, 収率99%)を無色油状物として得た。
２）5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩(0.63 g, 1.5 mmol)をイソプロパノール(10 mL)に溶解し、プロピレンオキシド(0.27
g, 4.6 mmol)を添加して、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた油状物をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 塩酸塩(0.43 g, 76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (2H, d, J
= 7.5 Hz), 8.43 (1H, brs).
実施例２５ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル
１）メルドラム酸(14.41 g, 0.1 mol)とピリジン(16.2 mL, 0.2 mol)のジクロロメタン(100 mL) 溶液に塩化イソブチリル(13.4 mL, 0.11 mol)を0℃で30分間かけて滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応液を0.5規定塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物、tert-ブタノ−ル (11.2 g, 150 mmol)およびトルエン(100 mL)からなる混合物を6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、4-メチル-3-オキソペンタン酸 tert-ブチルを粗生成物(9.31 g)として得た。該粗生成物(9.31 g)、25％アンモニア水(100 mL)およびメタノール(100 mL)からなる混合物を室温で12時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルと水とに分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して3-アミノ-4-メチルペンタ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(9.26 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記１）で得られた3-アミノ-4-メチルペンタ-2-エン酸 tert-ブチルの粗生成物(9.26 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(12.11 g, 収率76%)を無色結晶として得た。
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(3.94 g, 10 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル(2.88 g, 収率73%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.14-3.23 (1H, m), 7.26-7.35 (4H, m).
４）5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル(2.74 g, 7 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル(2.15 g, 収率77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.26-2.35 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.04-3.14 (1H, m), 3.60 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz).
実施例２６ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル(0.40 g, 1 mmol)から実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.37 g, 収率90%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.37 (4H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.04-3.13 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (3H, brs).
実施例２７ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(2.6 g, 18.0 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド(2.3 g, 16.0 mmol)および3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(2.5 g, 16.0 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.5 g, 収率38%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.34 (
3H, s), 2.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.55 (1H, s), 5.46 (1H, brs), 7.10-7.35 (4H, m).
融点208-210℃
２）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(2.4 g, 5.9 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(2.1
g, 収率90%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.06 (9H, s), 1.28 (9H, s), 2.65 (3H, s), 3.00 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m).
融点94-95℃
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(1.0 g, 2.5 mmol)から、実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(0.93 g, 収率92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.22 (9H, s), 1.43(2H, brs), 2.55 (3H, s), 2.86
(2H, s), 3.66 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
融点116-118℃
実施例２８ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(0.95 g, 2.4 mmol)から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-メチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩(1.0 g, 収率98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.56 (3H, s), 2.94 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 8.20 (3H, brs).
融点246-248℃
実施例２９ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）ピペリジン（0.94 g, 11 mmol）と酢酸（0.66 g, 11 mmol）のイソプロパノール溶液（30 ml）に、5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル（17.0 g, 110 mmol）とp-クロロベンズアルデヒド（15.5 g, 110 mmol）のイソプロパノール溶液（300 ml）を室温で３０分間かけて滴下し、３日間撹拌した。減圧下溶媒留去し、残留物を酢酸エチルと飽和食塩水とに分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、3-(4-クロロフェニル)-2-(3,3-ジメチルブタノイル)アクリロニトリルを粗生成物(35.2 g)として得た。
２）メルドラム酸（8.65 g, 60 mmol）とtert-ブチルアセチルクロリド（9.2 ml, 66 mmol）とから、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-5,5-ジメチルヘキサ-2-エン酸tert-ブチルを粗生成物(13 g)として得た。
３）前記１）で得られた粗生成物(11.7 g)と、前記２）で得られた粗生成物(13.0 g)とから、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.03 g, 収率15%）を黄色油状物として得た。即ち、前記した２種の粗生成物をメタノール(40 mL)に溶解し、3.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.24 (4H, s), 4.58 (1H, brs), 5.37 (1H, brs), 7.20-7.32 (4H, m).
４）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.03 g, 4.44 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、
4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.75 g, 収率38%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (9H, s), 1.07 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.84 (2H, s), 3.00 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.67 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.67 Hz).
５）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.75 g, 1.65 mmol）から、実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.35 g, 収率46%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.74 (2H, s), 2.86 (2H, s), 3.64 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.48 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.48 Hz).
実施例３０ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.30 g, 0.653 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（0.21 g, 収率69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (9H, s), 1.03 (9H, s), 2.77 (2H, s), 2.91 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.65 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.48 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.29 Hz), 8.12
(2H, brs).
実施例３１ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸ヘミフマル酸塩 （本明細書中、ビス[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸] フマル酸塩と称することがある）
１）5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（5.99 g, 15.0 mmol）、テトラヒドロフラン（50 mL）および1 M水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）の混合物にクロロギ酸ベンジル（95%, 2.48 mL, 16.5 mmol）を室温で滴下した。得られた混合物を2時間撹拌した後、0.1 M塩酸（100 mL）を加え、酢酸エチル-テトラヒドロフラン（1:1）で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフランから再結晶して、5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（5.57 g, 81%）を無色粉末状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.70 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.98 (2H, s), 7.15-7.20 (4H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 12.96
(1H, brs).
２）5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（5.5 g, 12 mmol）、5%パラジウム−炭素（11.0 g）、テトラヒドロフラン（100 mL）およびエタノール（100 mL）の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をメタノールから再結晶して、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（2.46 g, 63%）を無色粉末状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.76 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.12-7.18 (4H, m).
３）5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（1.14 g, 3.50 mmol）とフマル酸（0.203 g, 1.75 mmol）を加熱しながら水（150 mL）に溶解し、得られた水溶液を減圧濃縮した。残留物をエタノールで洗浄した後、水から再結晶して、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸ヘミフマル酸塩（0.902 g, 67%）を無色粉末状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.65 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.14-7.21 (4H, m).
実施例３２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン
酸tert-ブチル
１）3-アミノクロトン酸 tert-ブチル（253 g, 1.60 mol）から実施例１−２）と同様の方法により5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（159 g, 収率27%）を白色固体として得た。次に、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（41.0 g, 112 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（40.8 g, 収率99%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (9H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.32 (4H, m).
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（515 g, 1.42 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（502 g, 収率96%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (9H, s), 2.13-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H. d, J = 7.4 Hz), 3.64 (2H, brs), 7.13 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例３３ ({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)酢酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（510 mg, 1.24 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10 ml）にブロモ酢酸ベンジル（568 mg, 2.48 mmol）と炭酸カリウム（343 mg, 2.48 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル（690 mg, 収率99%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 4.40 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.39 (5H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル（690 mg, 1.23 mmol）と、パラジウム−炭素（10%, dry）（132 mg, 0.124 mmol）およびエタノール（10 ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)酢酸を粗生成物（580 mg）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz).
３）前記２）で得られた粗生成物（580 mg）から、実施例２−３）と同様の方法により({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)酢酸 二塩酸塩（517 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.27 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例３４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-オキソエチル
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチ
ルフェニル)ニコチン酸（500 mg, 1.22 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10 ml）に2-ヨードアセトアミド（673 mg, 3.64 mmol）と炭酸カリウム（337 mg, 2.44 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-オキソエチル（570 mg, 収率99%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.23 (1H,
brs), 4.40 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２) 5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-オキソエチル（570 mg, 1.21 mmol）から、実施例８−３）と同様の方法により5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-オキソエチル（370 mg, 収率82%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.20 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例３５ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-エトキシ-4-オキソブチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(0.41 g, 1.0 mmol)、4-ブロモ酪酸エチル(0.21 g, 1.1 mmol)、炭酸カリウム(0.15 g, 1.1 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)からなる混合物を室温で1時間撹拌し、反応液を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-エトキシ-4-オキソブチル(0.45 g, 収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H,
s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.23 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-エトキシ-4-オキソブチル(0.13 g, 0.25 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-エトキシ-4-オキソブチル 二塩酸塩(0.12 g, 収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 2.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H,
brs), 2.85 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (3H, brs).
融点193-195℃
実施例３６ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)ブタン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-エトキシ-4-オキソブチル(0.30 g, 0.57 mmol)をエタノール(20
mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL)を添加して、室温で1時間撹拌した。反応液を0.5規定塩酸(20 mL)にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテル-酢酸エチルから再結晶して4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)ブタン酸(0.23 g, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (3H, brs), 2.85-3.20 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.37 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)ブタン酸(0.20 g, 0.40 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)ブタン酸 二塩酸塩(0.20 g, 収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 2.00 (2H, t, J
= 7.4 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 2.80-2.95 (2H, m), 3.83 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (3H, brs).
融点221-223℃
実施例３７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.00 g, 2.42 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（15 ml）に2-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩（0.92 g, 3.64 mmol）と炭酸カリウム (669 mg, 4.84 mmol)を加えて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後に飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル（1.20 g, 収率98%）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.7 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル（1.20 g, 2.38 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル 三塩酸塩（1.22 g, 収率99%）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, s), 7.19 (4H, s), 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例３８ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(0.5 g, 1.2 mmol)と2-ブロモプロピオン酸エチル（0.43 g, 2.4
mmol）から実施例３３−１）と同様の方法により5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル(0.35 g, 収率56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.62 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.83-2.93 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz ), 4.21 (3H, s), 4.82 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル(0.2 g, 0.38 mmol)から実施例２２−２）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエチル 二塩酸塩(0.16 g, 収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.95 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.11 (2H, q, J =
7.0 Hz), 4.77 (1H, q, J = 7.1 Hz) 7.13-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 8.24 (3H, s).
実施例３９ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(1.0 g, 2.3 mmol)と4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（0.42 g, 2.8 mmol）から実施例３３−１）と同様の方法により5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル(0.9 g, 収率73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s) 1.36 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.16 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17
(2H, d, J = 7.8 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (0.8 g, 1.5 mmol)の酢酸エチル溶液（2 mL）に4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(8 mL)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた白色固体をメタノール-酢酸エチルから再結晶して、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩(0.6 g, 収率77%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (3H, s).
実施例４０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 ヘミフマル酸塩 （本明細書中、ビス[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸] フマル酸塩と称することがある）
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(53.7 g, 130 mmol)と4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液(400 mL)の混合溶液を室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル（200 ml）で洗浄した。得られた白色個体をイソプロパノール（500 ml）に溶解し、５０℃で30 分間撹拌した。得られた混合液を室温まで冷却した後、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、イソプロパノール（50 ml）で洗浄して5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩のプロパン-2-オール (1:1)溶媒和物 （46.5 g, 収率 80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, brs).
２）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸
塩のプロパン-2-オール (1:1)溶媒和物 （35.6 g, 80 mmol）を水（80 ml）に懸濁した後、室温で一規定水酸化ナトリウム水溶液（160 ml, 160 mmol）を加えて1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール（10 ml）で洗浄して5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（13.3 g, 収率53%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, s), 7.14-7.20 (4H, m).
３）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（15.4 g, 49.3 mmol）を水（400 ml）に懸濁させ、加熱還流下30分間撹拌した。得られた懸濁液にフマル酸（3.43 g, 29.6 mmol）を加えた後、室温で1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、水（50 ml）で洗浄して5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 ヘミフマル酸塩（13.9 g, 収率76%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例４１ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]プロピオンアミド 二塩酸塩
{[5-[(1E)-3-アミノ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（97.6 mg, 0.223 mmol）と、10%パラジウム−炭素（24 mg, 0.0223 mmol）およびエタノール（5 ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧下留去して{[5-(3-アミノ-3-オキソプロピル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチルを粗生成物として得た。該粗生成物を４規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液（10 ml）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオンアミド 二塩酸塩（72.7 mg, 収率79%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.09 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.7 Hz).
実施例４２ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸エチル 二塩酸塩
１）(2E)-3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アクリル酸エチル（700 mg, 1.50 mmol）、10％パラジウム−炭素（160 mg, 0.15 mmol）およびエタノール（15 ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で一時間撹拌した。ろ過後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸エチル（480 mg, 収率68%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H,
s), 2.11-2.30 (3H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 2.72 (2H,
d, J = 7.4 Hz), 3.96-4.07 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.91), 7.24
(2H, d, J = 7.9 Hz).
2) 3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸エチル（73.0 mg, 0.156 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸エチル 二塩酸塩（58.3 mg, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.08 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.21 (1H, m)、2.34-2.39 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.82-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.05
(2H, d, J = 7.5 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J
= 7.9 Hz).
実施例４３ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸 二塩酸塩
１）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸エチル（407 mg, 0.868 mmol）のテトラヒドロフラン混合溶液（10 ml）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.30 ml, 4.30 mmol）を加えて50℃で５時間撹拌した。反応液を６規定塩酸（0.8 ml）で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸（255 mg, 収率60%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ： 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.75-2.87 (5H, m), 2.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, s), 7.17
(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸（100 mg, 0.234 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル] プロピオン酸 二塩酸塩（94.2 mg, 収率97%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.09 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例４４ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルピリジン-3-イル]アセトアミド
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルニコチン酸メチル（2.50 g, 5.50 mmol）から、実施例５−１）と同様の方法により、{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.40 g, 収率60%）を淡桃色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.88-2.93 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.36 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.35 Hz).
２）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.20 g, 2.81 mmol）から、実施例５−２）と同様の方法により、{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.82 g, 収率67%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.81-2.86 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.05-4.06 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 7.05 (2H, d, 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.7 Hz),
３）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.82 g, 1.88 mmol）から、実施例６−１）と同様の方法により{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（814 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：0.98-1.05 (9H, m), 1.38 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 2.08-2.19
(1H, m), 2.39 (3H, s), 2.76-2.80 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.92-3.97 (2H, m), 4.59 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.7 Hz).
４）{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（300 mg, 0.84 mmol）から、実施例８−３）と同様の方法により2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-プロピルピリジン-3-イル]アセトアミド（31 mg, 収率10%）を油状物として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.76 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.33 (2H, s), 3.53 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例４５ 5-(アミノメチル)-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）と塩化イソバレリル（11.5 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(10 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記１）で得られた粗生成物(9.96 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(12.11 g, 収率74%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（4.09 g, 10 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（3.39 g, 収率83%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H,
s), 2.19-2.33 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.94 (2H, d, J =
7.2 Hz), 7.20-7.35 (4H, m).
４）5-シアノ-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（3.25 g,
8 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（2.85 g, 収率86%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H,
s), 1.38 (2H, brs), 2.16-2.30 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J
= 8.1 Hz).
実施例４６ 5-(アミノメチル)-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（0.41 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2,6-ジイソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩（0.39 g, 収率92%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.68 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12
(3H, brs).
実施例４７ ({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン p-トルエンスルホン酸塩
１）p-トルエンスルフィン酸ナトリウム(9.0 g, 50.5 mmol)のエタノール(50 mL)懸濁液に、ブロモアセトン(6.92 g, 50.5 mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を30分間加熱還流し、室温に冷却後、酢酸エチルと水とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アセトン(8.0 g,収率75%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
２）1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アセトン(2.0 g, 9.4 mmol)、p-トルアルデヒド (1.14 g, 9.4 mmol)、ピペリジン(0.093 mL, 0.94 mmol)、酢酸(0.11 mL, 1.9 mmol)およびトルエン(100 mL)からなる混合物を、Dean-Starkトラップを用いて3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、4-(4-メチルフェニル)-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタ-3-エン-2-オンを粗生成物(3.5 g)として得た。
３）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(14.3 g, 100 mmol)と酢酸（6.0 g, 10 mmol）、酢酸アンモニウム（38.5 g, 500 mmol）およびトルエン(200 mL)の混合物をDean-Starkトラップを用いて17時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エンニトリルを混合物（8.2 g）として得た。該混合物（0.65 g）と、前記２）で得られた粗生成物(1.7 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.3 g, 収率64%)を白色粉末として得た。
EIMS (M+1) : 421
４）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.13 g, 2.7 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ニコチノニトリル (0.77 g, 収率68%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点129-131℃
５）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ニコチノニトリル(0.69 g, 1.6 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン (0.64 g, 収率93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.76 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
６）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン (0.64 g, 1.5 mmol)のエタノール(5 mL)溶液に、室温でp-トルエンスルホン酸1水和物 (0.29 g, 1.5 mmol)のエタノール(5 mL)溶液を滴下した。析出した結晶をろ取し、冷エタノールで洗浄して、乾燥することにより、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン p-トルエンスルホン酸塩(0.57 g, 収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.87 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.11 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (3H, brs).
融点234-235℃
実施例４８ 5-(アミノメチル)-2-ベンジル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチ
ン酸 tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）とフェニルアセチルクロリド（14.5 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-4-フェニルブタ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(16 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記１）で得られた粗生成物(16 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、2-ベンジル-5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(14.1 g, 収率79%)を油状物として得た。
３）2-ベンジル-5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（4.43 g, 10 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、2-ベンジル-5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（2.92 g, 収率66%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, s), 7.16-7.32 (9H, m).
４）2-ベンジル-5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（4.40 g, 10 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-ベンジル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチル（2.45 g, 収率55%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, s), 1.26 (2H, brs), 2.21-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.62 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.11-7.31 (9H, m).
実施例４９ 5-(アミノメチル)-2-ベンジル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-ベンジル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（0.44 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-ベンジル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩（0.38 g, 収率82%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.13 (2H, s), 7.15-7.31 (9H,
m), 8.16 (3H, brs).
実施例５０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸 二塩酸塩
１）3-オキソ-3-フェニルプロパン酸エチル（9.61 g, 50 mmol）と酢酸アンモニウム（19.27 g, 250 mmol）から、実施例１２−１）と同様の方法により、3-アミノ-3-フェニルアクリル酸エチルを粗生成物(9.5 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記1）で得られた粗生成物(9.5 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 エチル(9.52 g, 収率59%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 エチル（4.81 g, 12 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸エチル（4.11 g, 収率85%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.44
(4H, m), 3.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26-7.33 (4H, m),
7.43-7.48 (3H, m), 7.624-7.69 (2H, m).
４）5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸エチル（4.40 g, 10 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸エチル（3.63 g, 収率90%）を油状物と
して得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.80 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (2H, bs), 2.29-2.42 (4H, m), 2.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, s), 3.81 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.62-7.65 (2H, m).
５）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸エチル（0.80 g, 2 mmol）と6規定塩酸(20 mL)および酢酸(10 mL)からなる混合物を、3日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にテトラヒドロフラン(20 mL)と1規定水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加えた。得られた混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル(0.55 mL, 2.4 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を1規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸(0.38 g, 0.8 mmol) を油状物として得た。該油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニルニコチン酸 二塩酸塩（0.31g, 収率88%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s),
2.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.38 (3H, brs).
実施例５１ 5-(アミノメチル)-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル
１）3-オキソペンタン酸メチル（6.50 g, 50 mmol）と酢酸アンモニウム（19.27 g, 250 mmol）から、実施例１２−1）と同様の方法により、3-アミノペンタ-2-エン酸メチルを粗生成物(6.4 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド (4.8 g, 40 mmol)、および前記１）で得られた粗生成物(3.2 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 メチル(4.12 g, 収率48%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 メチル（4.06 g, 12 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル（3.41 g, 収率84%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.24-2.36
(1H, m), 2.41 (3H, s), 2.85 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.59
(3H, s), 7.24-7.30 (4H, m).
４）5-シアノ-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル（4.40 g,
10 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル（2.49 g, 収率73%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.18-2.31
(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49
(3H, s), 3.65 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５２ 5-(アミノメチル)-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル（0.34 g, 1 mmol）から、実施例５０−５）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩（0.30 g, 収率82%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17-2.
26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.38
(3H, brs).
実施例５３ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 マレイン酸塩
5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（114 mg,
0.350 mmol）、アセトニトリル（2 mL）および水（2 mL）の混合溶液にマレイン酸（40.6 mg, 0.350 mmol）を加えた後、室温で撹拌した。マレイン酸が溶解した後、アセトニトリル（8 mL）を加え、さらに室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮後、残留物にアセトニトリル（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取して、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 マレイン酸塩（92.6 mg, 60%）を無色粉末状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.01 (2H, s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).
実施例５４ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 酒石酸塩
5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（114 mg,
0.350 mmol）、アセトニトリル（2 mL）および水（2 mL）の混合溶液に酒石酸（40.6 mg, 0.350 mmol）を加えた後、室温で撹拌した。酒石酸が溶解した後、アセトニトリル（8 mL）を加え、さらに室温で1時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮後、残留物にアセトニトリル（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取して、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 酒石酸塩（129 mg, 77%）を無色粉末状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.96 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m).
実施例５５ 5-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）と塩化イソバレリル（11.5 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(10 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.57 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、および前記１）で得られた粗生成物(10 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(3.75 g, 収率22%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（3.38 g, 10 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.66 g, 収率49%）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, s), 1.24 (9H, s), 2.22-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, s), 7.19-7.35 (4H,
m).
４）5-シアノ-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（3.25 g, 8 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.34 g, 収率89%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.24 (2H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例５６ 5-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコ
チン酸 tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）とフェニルアセチルクロリド（14.5 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-4-フェニルブタ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(16 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.57 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、および前記１）で得られた粗生成物(11.6 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、2-ベンジル-5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(12.5 g, 収率68%)を油状物として得た。
３）2-ベンジル-5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（6.8 g, 10 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、2-ベンジル-5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（6.8 g, 収率100%）を得た。
４）2-ベンジル-5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（3.18 g, 7 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 tert-ブチル（0.48 g, 収率15%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (9H, s), 1.07 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.11-7.32 (9H, m).
実施例５７ 5-(アミノメチル)-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）と塩化プロピオニル（9.6 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノペンタ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(8.5 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.57 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、および前記１）で得られた粗生成物(8.5 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(6.0 g, 収率38%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（5.92 g, 15 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 tert-ブチル（2.58 g, 収率43%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.07 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, s), 7.20-7.29 (4H, m).
４）5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 tert-ブチル（2.36 g, 6 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 tert-ブチル（1.56 g, 収率65%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (9H, s), 1.19 (9H, s), 1.28 (2H, brs), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.80 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例５８ 5-(アミノメチル)-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.39 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（0.37 g, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (3H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (3H, brs).
実施例５９ 5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）と塩化ブチリル（11.4 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノヘキサ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(9.2 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.57 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、および前記１）で得られた粗生成物(16 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(10.1 g, 収率61%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（9.8 g, 24 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 tert-ブチル（5.74 g, 収率58%）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.06 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.81-2.86 (2H, m), 3.00 (2H, s), 7.18-7.30 (4H, m).
４）5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 tert-ブチル（4.47 g, 11 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 tert-ブチル（3.36 g, 収率74%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.14 (2H, brs), 1.14 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例６０ 5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸tert-ブチル（0.41 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-2-プロピルニコチン酸 二塩酸塩（0.38 g, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.69-1.81 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.74-2.79 (2H, m), 2.94 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, brs).
実施例６１ 5-(アミノメチル)-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）メルドラム酸（14.41 g, 100 mmol）と塩化イソブチリル（11.4 ml, 110 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-4-メチルペンタ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(9.2 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.57 g, 40 mmol)、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、および前記１）で得られた粗生成物(9.2 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル(4.91 g, 収率30%)を油状物として得た。
３）5-シアノ-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 tert-ブチル（4.90 g, 12 mmol）から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（2.48 g, 収率50%）を得た。
４）5-シアノ-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（3.25 g, 8 mmol）から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.26 g, 収率51%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.04-3.13 (1H, m), 3.66 (2H, s), 7.13 (2H,
d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例６２ 5-(アミノメチル)-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.42 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（0.37 g, 収率88%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.04 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.03-3.13 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz),
7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (3H, brs).
実施例６３ 5-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.42 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（0.41 g, 収率93%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, s), 3.84 (2H, d,J = 5.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (3H, brs).
実施例６４ 5-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（0.45 g, 1 mmol）から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-ベンジル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（0.43 g, 収率91%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.89 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.14 (2H, s), 7.18-7.31 (9H, m), 8.17 (3H, brs).
実施例６５ 5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル 二塩酸塩
１）3-オキソヘプタンニトリル(64 g, 500 mmol)から実施例１−２）と同様の方法により、6-ブチル-5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(39 g, 収率24%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.77 (1H, s), 7.07-7.14 (4H, m)
２）6-ブチル-5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(25 g, 77 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、6-ブチル-5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(25 g, 収率65%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, s), 7.23-7.29 (4H, m).
３）6-ブチル-5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(4 g, 11.9 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(17 g, 収率68%)を油状物として得た。該油状物(3 g)を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。混合物を減圧下濃縮し、5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル 二塩酸塩を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.98-3.03 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.82 (2H, d, J
= 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, s).
実施例６６ 5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(14 g, 42.9 mmol)から実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(16.3 g, 収率89%)を結晶として得た。
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(2.0 g, 4.7 mmol)から実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(1.5 g, 収率77%)を結晶として得た。
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(0.7 g, 1.7 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩(0.56 g, 収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03-3.08 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.40 (3H, s).
実施例６７ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル 二塩酸塩
１）3-オキソヘキサンニトリル(60 g, 500 mmol)から実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(60 g, 収率39%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.32-2.41 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.80 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(60 g, 193 mmol)から、実施例１−３）と同様の方法により、5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(34.8 g, 収率58%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.91 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.02-3.07 (2H, m), 3.60 (3H, s), 7.23-7.29 (4H, m).
３）5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(22 g, 71.3
mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(15 g, 収率67%)を油状物として得た。該油状物(2 g)を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(10 mL)を加えた。混合物を減圧下濃縮し、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル 二塩酸塩を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, s).
実施例６８ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(13
g, 41.6 mmol)から実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(12 g, 収率70%)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.72-1.79 (2H, m), 2.
38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.25 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸メチル(2 g, 4.8 mmol)から実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸(1.6 g, 収率83%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (9H, s), 1.64-1.76 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s) 2.67-2.72 (2H, m), 3.87 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 12.92 (1H, s).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸(0.7 g, 2.1 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-プロピルニコチン酸 二塩酸塩(0.75 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.01-3.07 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, s).
実施例６９ 5-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.00 g, 6.05 mmol）から実施例２−１）と同様の方法により5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.60 g, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 7.07-7.20 (4H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.60 g, 6.24 mmol）から実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸（2.01 g, 収率79%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸（0.28 g, 0.673 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩（0.20 g, 収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.04-1.13 (6H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m).
実施例７０ 5-(アミノメチル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.00 g, 6.38 mmol）から実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.49 g, 収率87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (3H, s), 4.13 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.36 (1H, brs), 6.97-7.02 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸メチル（2.49 g, 5.55 mmol）から実施例２−２）と同様の
方法で5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸（2.22 g, 収率92%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.37 (1H, brs), 6.96-7.01 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸（0.28 g, 0.635 mmol）から実施例２−３）と同様の方法で5-(アミノメチル)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩（185 mg, 収率70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD)δ：1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.64-7.72 (1H, m).
実施例７１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸tert-ブチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.0 g, 32 mmol)および4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (5.6 g, 32 mmol)から、実施例２９−１）と同様の方法により、2-(3-メチルブタノイル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロニトリルの粗生成物(9.8 g)を得た。
２）前記１）で得られた粗生成物(9.8 g)と、3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(5.47 g, 35 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(4.8 g, 収率36%)を白色粉末として得た。即ち、前記した粗生成物及び3-アミノクロトン酸
tert-ブチルをメタノール(200 mL)に溶解し、1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.28 (9H,
s), 1.75-2.00 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 4.64 (1H, s), 5.60 (1H,
brs), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz).
融点199-201℃
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(4.7 g, 11 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸tert-ブチル(3.5 g, 収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J =
8.2 Hz).
融点108-110℃
４）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸tert-ブチル(3.5 g, 8.2 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸tert-ブチル(3.3 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, s), 7.42 (2H, d,
J = 8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.0 Hz).
融点88-90℃
実施例７２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸 塩酸塩
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸tert-ブチル(1.0 g, 2.3 mmol)から、実施例２４と同様の方法により、5-(アミノメ
チル)-6-イソブチル-2-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ニコチン酸 塩酸塩(0.51 g, 収率53%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (2H, d, J
= 8.0 Hz), 8.01 (2H, brs).
実施例７３ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸tert-ブチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.0 g, 32 mmol)および4-ホルミル安息香酸メチル (5.3 g, 32 mmol)から、実施例２９−１）と同様の方法により、4-(2-シアノ-5-メチル-3-オキソヘキサ-1-エン-1-イル)安息香酸メチルを粗生成物(10.1 g)として得た。
２）前記１）で得られた粗生成物(10.1 g)と、3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(5.25 g,
33 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(5.9 g, 収率45%)を白色粉末として得た。即ち、前記した粗生成物及び3-アミノクロトン酸 tert-ブチルをメタノール(200 mL)に溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シアノ-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H,
s), 1.75-2.00 (1H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.63 (1H,
s), 5.69 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
融点191-193℃
３）5-シアノ-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(5.7 g, 14 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(5.4 g, 収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.96 (3H, s), 7.40-7.50 (2H, m), 8.10-8.20
(2H, m).
融点108-109℃
４）5-シアノ-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(5.3 g, 13 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(5.0 g, 収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.49 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.96 (3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m).
融点77-81℃
実施例７４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸 塩酸塩
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(0.80 g, 1.9 mmol)から、実施例２４と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2-メチルニコチン酸 塩酸塩(0.50 g, 収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例７５ 5-(アミノメチル)-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.0 g, 32 mmol)および4-エチルベンズアルデ
ヒド (4.3 g, 32 mmol)から、実施例２９−１）と同様の方法により、3-(4-エチルフェニル)-2-(3-メチルブタノイル)アクリロニトリルの粗生成物(8.8 g)を得た。
２）前記１）で得られた粗生成物(8.8 g)と、3-アミノクロトン酸 tert-ブチル(5.47 g, 35 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(7.8 g, 収率64%)を白色粉末として得た。即ち、前記した粗生成物及び3-アミノクロトン酸 tert-ブチルをメタノール(200 mL)に溶解し、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.20 (3H,
t, J = 7.6 Hz), 1.28 (9H, s), 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.52 (1H, s), 5.55 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz).
融点165-166℃
３）5-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(7.8 g, 21 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(5.2 g, 収率67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, d, J =
7.4 Hz), 7.20-7.35 (4H, m).
融点85-86℃
４）5-シアノ-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(7.2
g, 19 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(7.0 g, 収率97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.63 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J
= 7.9 Hz).
融点50-52℃
実施例７６ 5-(アミノメチル)-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル(0.70 g, 1.8 mmol)から、実施例２４と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-エチルフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 塩酸塩(0.52 g, 収率79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, brs).
実施例７７ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル
１）3-オキソペンタン酸メチル (13 g, 100 mmol)と酢酸アンモニウム（38.5 g, 500 mmol）から、実施例１２−1）と同様の方法により、3-アミノペンタ-2-エン酸メチルを粗生成物(20 g)として得た。
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.1 g, 32 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド (4.5 g, 32 mmol)、および前記１）で得られた粗生成物(3.2 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-エチル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1.4 g, 収率23%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.05 (3H, m), 1.01 (9H, s), 2.20 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.58 (3H, s), 4.60 (1H, s), 5.63 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-エチル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1.4 g, 3.7 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.58 g, 収率43%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.07 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, s), 3.61 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m).
融点120-121℃
４）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.57 g, 1.5 mmol)から、実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.49 g, 収率85%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.42 (2H, brs), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.69 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
実施例７８ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.42 g, 1.1 mmol)から、実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.52 g, 収率97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (9H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, s), 3.51 (3H, s), 4.18 (3H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(0.47 g, 0.99 mmol)から、実施例２−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸(0.37 g, 収率81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (9H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.73 (2H, s), 3.92 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.96 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 13.05 (1H, brs).
融点71-72℃
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸(0.30 g, 0.65 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-エチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩(0.24 g, 収率83%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.79 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
融点230-235℃
実施例７９ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル) -2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.67 g, 36.7 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド(5.16 g, 36.7 mmol)、および3-アミノ-4-メチルペンタ-2-エン酸 tert-ブチル（5.98 g, 30 mmol）から実施例１−２)と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソプロピル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.00 g, 収率16%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.02 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), 2.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.07-4.30 (1H, m), 4.55 (1H, s), 5.65 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.35 (2H, m).
２）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソプロピル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.00 g, 4.66 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.91 g, 収率96%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.06 (9H, s), 1.27 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz).
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.80 g, 4.27 mmol）から実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル) -2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（1.24
g, 収率67%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.04 (9H, s), 1.21 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, s), 3.01-3.16 (1H, m), 3.64 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例８０ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル) -2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル) -2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル（406 mg, 0.941 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル) -2-イソプロピル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩（393 mg, 収率93%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.04 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (2H, s), 3.05-3.14 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (3H, brs).
実施例８１ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸tert-ブチル
１）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.14 g, 33 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド
(4.64 g, 33 mmol)、および3-アミノ-4-メチルペンタ-2-エン酸 tert-ブチル（5.98 g, 30 mmol）から実施例１−２)と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（6.18 g, 収率50%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22
(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.81-1.98 (1H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.4 Hz),
4.09-4.26 (1H, m), 4.55 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.27 (2H, m).
２）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（6.16 g, 14.8 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸tert-ブチル（6.10 g, 収率99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.22-2.39 (1H, m), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 7.33 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz).
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸tert-ブチル（6.10 g, 1.48 mmol）から実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸tert-ブチル（5.52 g, 収率89%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.39 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01-3.16 (1H, m), 3.59 (1H, s)
, 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例８２ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸tert-ブチル（404 mg, 0.969 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-イソブチル-2-イソプロピルニコチン酸 二塩酸塩（263 mg, 収率62%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.20-2.39 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.01-3.19 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (3H, brs).
実施例８３ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジイソブチルニコチン酸tert-ブチル
１）メルドラム酸（17.3 g, 120 mmol）と塩化イソバレリル（15.8 ml, 132 mmol）から、実施例２５−１）と同様の方法により、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン酸 tert-ブチルを粗生成物(20.2 g)として得た。
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.1 g, 33 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド(4.6 g, 33 mmol)および前記１）で得られた粗生成物(10.1 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジイソブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(10.2 g, 収率72%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.05 (12H, m), 1.29 (9H, s), 1.80-2.05 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 4.60 (1H, s), 5.51 (1H, brs), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
融点166-168℃
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジイソブチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル(9.8 g, 23 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジイソブチルニコチン酸tert-ブチル(9.6 g, 収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H,
s), 2.15-2.40 (2H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m).
４）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2,6-ジイソブチルニコチン酸tert-ブチル(1.0 g, 2.3 mmol)から、実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジイソブチルニコチン酸tert-ブチル(0.97 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (9H,
s), 1.48 (2H, brs), 2.15-2.35 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.80 (2H, d, J
= 7.4 Hz), 3.61 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
実施例８４ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジイソブチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジイソブチルニコチン酸tert-ブチル(0.90
g, 2.1 mmol)から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,6-ジイソブチルニコチン酸 二塩酸塩(0.92 g, 収率98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.35 (2H, m), 2.66 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, d, J =
5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.17 (3H, brs).
融点205℃（分解）
実施例８５ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル
１）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(4.6 g, 33 mmol)、4-クロロベンズアルデヒド(4.6 g, 33 mmol)および実施例８３−１）で得られた3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エン酸 tert-ブチルの粗生成物(10.1 g)から、実施例１−２）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソブチル-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチルを粗生成物(7.9 g)として得た。
２）前記１）で得られた粗生成物(7.9 g)から、実施例２３−３）と同様の方法により、4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(5.5 g, 収率37%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, s), 1.26 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50
(2H, m).
３）4-(4-クロロフェニル)-5-シアノ-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(5.2 g, 12 mmol)から、実施例２３−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(4.5 g, 収率86%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (9H, s), 1.20 (9H, s), 1.86 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, s), 3.71 (2H, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
実施例８６ 5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩
5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸tert-ブチル(0.50 g, 1.1 mmol)から、実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2-イソブチル-6-ネオペンチルニコチン酸 二塩酸塩(0.29 g, 収率56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.30-7.40 (2H,
m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs).
融点251℃（分解）
実施例８７ [5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセトニトリル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル(10 g, 22.7 mmol)から実施例５−１）と同様の方法により、{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(4.5 g, 収率48%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.84 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.16 (1H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.9 g, 2.2 mmol)、トリエチルアミン(0.4 g, 4.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.3 g, 2.6 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.85 g, 収率79%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.86 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.17 (1H, s), 4.91 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz).
３）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.84 g, 1.7 mmol)をジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解し、シアン化カリウム(0.14 g, 2.0 mmol)を加えて、60℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-(シアノメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.45 g, 収率63%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.85 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.17 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz).
４）{[5-(シアノメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.4 g, 0.95 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセトニトリル 二塩酸塩(0.28 g, 76%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (3H, s).
実施例８８ 2-[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.35 g, 0.83 mmol)から実施例６−１）と同様の方法により、{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.3 g, 82%)を粉末として得た。1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, s), 5.15 (1H, s), 5.20 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[5-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.22 g, 0.5 mmol)から実施例６−２）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩（0.18 g, 85%）を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.28 (2H, s), 7.03 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, s), 8.24 (3H, s).
実施例８９ 酢酸[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.3 g, 0.73 mmol)、トリエチルアミン(0.1 g,
1.0 mmol)、およびテトラヒドロフラン(20 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、アセチルクロリド(0.06 g, 0.8 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し, 酢酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.26 g, 収率76%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.85 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, s), 4.76 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）酢酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル) -6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.12 g, 0.26 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、酢酸[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペン
チルピリジン-3-イル]メチル 二塩酸塩(99 mg, 90%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.23 (3H, s).
実施例９０ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルチオ)フェニル]チオ}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.06 g, 7.68 mmol)と、トリエチルアミン(1.8 mL, 12.9 mmol)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.89 ml, 11.5 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去してメタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチルを粗生成物として得た。該粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.77 g, 12.8 mmol）と4-(メチルチオ)ベンゼンチオール（1.00 g, 6.40 mmol）を加えて50℃で1時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルチオ)フェニル]チオ}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（3.43 g, 収率99%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.75 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルチオ)フェニル]チオ}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（508 mg, 0.947 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルチオ)フェニル]チオ}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（380 mg, 収率79%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz),
7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (3H, brs).
実施例９１ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルチオ)フェニル]チオ}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.10 g, 2.05 mmol）のメタノール（15 ml）、水（1.5 ml）、テトラヒドロフラン（1.5 ml）混合溶液に硫酸（121 mg, 1.23 mmol）とオキソン（登録商標）（3.78 g, 6.15 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.06 g, 収率86%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（511 mg, 0.8
51 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}メチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（480 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.34 (3H, s), 3.68 (2H, brs), 7.03 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (3H, brs).
実施例９２ (6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル}-2-ネオペンチルピリジン-3-イル)メチルアミン 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.35 g, 0.71 mmol)と4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(99 mg, 0.86 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により[(6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル}-2-ネオペンチルピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.28 g, 77%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.41 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.17 (3H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, s).
２）[(6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル}-2-ネオペンチルピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.18 g, 0.35 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、(6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオ]メチル}-2-ネオペンチルピリジン-3-イル)メチルアミン 二塩酸塩(0.12 g, 72%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.41 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.05 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (3H, s), 8.74 (1H, s).
実施例９３ {6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(0.35 g, 0.71 mmol)と2-メルカプトチアゾール(100 mg, 0.86 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 69%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.17 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.4 Hz).
２）({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.15 g, 0.29 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1,3-チアゾール-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 二塩酸塩(0.11 g, 80%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.17 (3H, s).
実施例９４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル 二塩酸塩
１）{[5-(アミノカルボニル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（1750 mg, 4.2 mmol）のジクロロメタン溶液（20 ml）にトリエチルアミン（1.2 ml, 8.4 mmol）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物（780 μL, 8.4 mmol）を氷冷下滴下し、その後30分間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[5-シアノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（1130 mg, 収率68%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.20-2.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 6.0 Hz).
２) {[5-シアノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（100 mg, 0.25 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル 二塩酸塩（81 mg, 収率88%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.27(1H, m), 2.42 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.33-7.40 (4H, m), 8.50 (3H, brs).
実施例９５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]尿素 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（3 ml）にトリエチルアミン（170 μL, 1.5 mmol）を加え、ジフェニルホスホリルアジド（260 μL, 1.5 mmol）を氷冷下滴下し、その後30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をトルエン(3 ml)に溶解し加熱還流下1時間撹拌した。反応液に25％アンモニア水(3 ml)を加えさらに100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[5-[(アミノカルボニル)アミノ]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（101 mg, 収率24%）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.38 (2H, s), 5.50 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.24 (2H, d,
J = 7.5 Hz).
２）{[5-[(アミノカルボニル)アミノ]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（100 mg, 0.23 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]尿素 二塩酸塩（84 mg, 収率92%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 5.4 Hz), 2.14-2.19 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.0. (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 3.83 (1H, brs), 5.94 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (3H, brs).
実施例９６ N'-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチル尿素 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液 (0.6 mL, 1.2 mmol)から、実施例９５−１）と同様の方法により、{[5-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（158 mg, 収率35%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.71 (6H, s), 2.75 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.23 (1H, brs), 5.32 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）{[5-{[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（158 mg, 0.35 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、N'-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチル尿素 二塩酸塩（108 mg, 収率73%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.17-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64 (9H, s), 3.09 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).
実施例９７ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（3700 mg, 8.9 mmol）とベンジルアルコール(2.3 mL, 10.7 mmol)から、実施例９５−1）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジル（1600 mg, 収率35%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.16 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, s), 4.22 (1H, brs),
5.07 (2H, s), 5.70 (1H, brs), 6.95 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.31-7.36 (3H, m).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジル（75 mg, 0.14 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジル 二塩酸塩（54 mg, 収率76%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.15-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.79 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.14-7.18 (4H, m), 7.29-7.35 (5H, ｍ), 8.29 (3H, brs), 9.08 (1H, brs).
実施例９８ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-3-ピリジンアミン 三塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸ベンジル（1500 mg, 2.9 mmol）のエタノール溶液（100 ml）に5％パラジウム−炭素（150 mg）を加えて水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1000 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.09-2.16 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.65 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, s), 4.02 (2H, brs), 4.22 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（50 mg, 0.13 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-3-ピリジンアミン
三塩酸塩（34 mg, 収率62%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.99 (2H, s), 3.69 (2H, s), 5.40 (3H, brs), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, brs).
実施例９９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジ
ン-3-イル]メタンスルホンアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（100 mg, 0.26 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にトリエチルアミン（54 μL, 0.39 mmol）を加え、メタンスルホニルクロリド（30 μL, 0.39 mmol）を室温で加え、その後3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。該油状物の酢酸エチル(1 mL)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 mL)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をヘキサンから結晶化し、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メタンスルホンアミド 二塩酸塩（25mg, 収率22%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 6.9Hz),
7.34 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.27 (1H, brs).
実施例１００ N-[5-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド
二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（100 mg, 0.26 mmol）と2-(アセチルアミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-スルホニルクロリド (76 mg, 0.3 mmol) から、実施例９９と同様の方法により、N-[5-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}スルホニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]アセトアミド 二塩酸塩（58 mg, 収率39%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.18-2.23 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 3.69 (2H, brs), 6.92-6.97 (4H, m), 8.10 (3H, brs), 9.89 (1H, brs).
実施例１０１ {[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 三塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.16 g, 2.91 mmol)、トリエチルアミン(0.8 mL,
5.82 mmol)、およびテトラヒドロフラン(15 mL)からなる混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(500 mg, 4.37 mmol)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去してメタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチルを粗生成物として得た。該粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（379 mg, 5.82 mmol）を加えて80℃で30分間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物と10％パラジウム−炭素（304 mg, 0.291 mmol）およびエタノール（15 mL）の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（690 mg, 収率60%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.41 (2H, brs), 2.14-2.23 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.0 Hz).
２）{[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（200 mg, 0.503 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジ
ン-3-イル]メチル}アミン 三塩酸塩（204 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.98 (2H, brs), 3.76 (4H, brs), 7.34-7.45 (4H, m), 8.51 (6H, brs).
実施例１０２ N-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド 二塩酸塩
１）{[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（290 mg, 0.729 mmol）、トリエチルアミン（0.15 mL, 1.09 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に塩化4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル（223 mg, 0.875 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル（391 mg, 収率87%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[({[4-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}アミノ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル（391 mg, 0.635 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、N-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド 二塩酸塩（370 mg, 収率99%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.70-2.82 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.66 (2H, brs), 3.72 (2H, brs), 7.11-7.21 (4H, m), 7.83 (2H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (3H, brs).
実施例１０３ ({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル（300 mg, 0.63 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にトリエチルアミン（223 μL, 1.6 mmol）とグリシンエチルエステル塩酸塩（100 mg, 0.7 mmol）を加え、60℃で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル（185 mg, 収率61%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.2Hz), 3.18
(2H, s), 3.43 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.18 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J =7.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル（60 mg, 0.12 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル 三塩酸塩（57 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.92 (3H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.61 (2H, s), 3.72 (2H,
brs), 4.06 (2H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.35 (2H, d, J =8.1Hz), 7.40 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 8.43 (3H, brs).
実施例１０４ ({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸 三塩酸塩
１）({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル（100 mg, 0.2 mmol）のエタノール（3 mL）溶液に8規定水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、80℃で15時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して ({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸（92 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.91 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (2H, s), 2.57 (3H, s), 2.97 (2H, s), 3.39 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J =7.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸（90 mg, 0.2 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸 三塩酸塩（75 mg, 収率80%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.52 (2H, s), 3.72 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.35 (2H,
d, J =8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.29 (1H, brs).
実施例１０５ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ピペラジノン 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル（300 mg, 0.63 mmol）と2-ピペラジノン (65 mg, 0.65 mmol) から、実施例１０３−１）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(3-オキソ-1-ピペラジニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（78 mg, 収率77%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 2.49 (5H, s), 2.64 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.2Hz), 2.89 (2H, s), 3.22 (2H, brs),
3.28 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.1Hz), 4.20 (1H, brs), 5.69 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(3-オキソ-1-ピペラジニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（75 mg,0.15 mmol）から、実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ピペラジノン 三塩酸塩（64 mg, 収率87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.91 (2H, s), 2.09-2.14 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.00 (3H, brs), 3.18 (4H, brs), 3.75 (2H, brs), 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, brs), 8.52 (3H, brs).
実施例１０６ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,4-イミダゾリジンジオン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（100 mg, 0.25 mmol）とヒダントイン(38 mg, 0.38 mmol) とトリブチルフォスフィン(95 μL, 0.38 mmol)のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液に1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(96 mg, 0.38 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、不溶物をろ過して除き、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[5-[(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（68
mg, 収率57%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.77 (2H, s), 3.99 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.46 (2H, s), 5.10 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）{[5-[(2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,4-イミダゾリジンジオン 二塩酸塩（54 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.71 (4H, s), 4.35 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, brs), 8.30 (1H, brs).
実施例１０７ 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ピペラジンジオン 二塩酸塩
１）Z-グリシン(1.2 g, 6 mmol)および N,N-ジメチルホルムアミド(10 μL)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に塩化オキサリル(530 μL, 6 mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液を、({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)酢酸エチル（1.4 g, 3 mmol）,ピリジン(970 μL, 12 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5 mg)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に氷冷下滴下後、3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状物をエタノール(10 mL)に溶解した。5％パラジウム−炭素（100 mg）を加えて水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-[(2,5-ジオキソ-1-ピペラジニル)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（35 mg, 収率2.4%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.5Hz), 3.47 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.51 (2H, s), 5.88 (1H, brs), 6.98 (2H,
d, J = 7.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz).
２）{[5-[(2,5-ジオキソ-1-ピペラジニル)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2,5-ピペラジンジオン 二塩酸塩（14 mg, 収率60%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, brs), 4.31 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.24 (3H, brs).
実施例１０８ {[2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニルピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）アセトフェノン（8.40 g, 70 mmol）およびp-トルアルデヒド（8.40 g, 70 mmol）のエタノール溶液（140 mL）に水酸化ナトリウム（7.0 g, 175 mmol）を加えて3日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、(2E)-3-(4-メチルフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン（9.12
g, 収率59%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：2.40 (3H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.62 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.00-8.03 (2H, m).
２）5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.0 g, 40 mmol)と酢酸（2.3 mL, 40 mmol）、酢酸アンモニウム（15.4 g, 200 mmol）およびトルエン(250 mL)の混合物をDean-Starkトラップを用いて12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残留物（4.5 g）を得た。該残留物（2.25 g）をエタノール(100 mL)に溶解し、(2E)-3-(4-メチルフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン（3.69 g, 16.6 mmol）と水酸化ナトリウム（0.8 g, 20 mmol）を添加して3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニルニコチノニトリル（2.68 g, 収率49%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.07 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.48 (4H, m), 3.06 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.49-7.56 (5H, m), 7.67 (1H, s), 8.07-8.13 (1H, m).
３）2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニルニコチノニトリル（2.65 g, 8.12 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、{[2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニルピリジン-3-イル]メチル}アミン（1.70 g, 収率63%）を黄色油状物として得た。該油状物を4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液（20 mL）に溶解した。減圧下溶媒を留去して得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、{[2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニルピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（1.99 g, 収率96%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.41 (4H, m), 2.94 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.15 (2H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.43 (3H, brs).
実施例１０９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 マレイン酸塩
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.50 g, 4.80 mmol）を水（15 mL）、アセトニトリル（15 mL）の混合溶媒に加熱還流下10分間撹拌して溶解した。得られた溶液にマレイン酸（558 mg, 4.80 mmol）を加えた後、同温度で10分間撹拌した。得られた溶液にアセトニトリル（200 mL）を加えた後、室温まで放冷し、０℃で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、アセトニトリル（30 mL）で洗浄して5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 マレイン酸塩（667 mg, 収率32%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, s), 6.01 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.5 Hz).
実施例１１０ 5-(アミノメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩
１）4-メトキシアセト酢酸メチル（5.85 g, 40 mmol）、p-トルアルデヒド（4.81 g, 40 mmol）、ピペリジン（340 mg, 4 mmol）および酢酸（240 mg, 4 mmol）のイソプロパノール溶液（40 mL）を室温で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物と3-アミノクロトン酸 tert-ブチル（4.71 g, 30.0 mol）から実施例１−２）と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチル 5-tert-ブチル（5.85 g, 収率50%）を黄色油状物として得た。即ち、前記した残留物及び3-アミノクロトン酸 tert-ブチルをメタノール(30 mL)に溶解し、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチル 5-tert-ブチルを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.40 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.45-3.46 (3H, m), 3.62-3.63 (3H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 4.89-4.95 (1H, m), 6.94 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチル 5-tert-ブチル（5.85 g, 15.1 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチル 5-tert-ブチル（3.78 g, 収率65%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.23 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.13-7.15 (2H, m), 7.17-7.19 (2H, m).
３）2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチル 5-tert-ブチル（3.78 g, 9.81 mmol）のトルエン(50 mL)懸濁液を-78℃に冷却し、1.50M水素化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液(25 mL, 24.5 mmol)を15分間かけて滴下した。混合液を-78℃で30分間撹拌した後、0℃に昇温して、更に10分間撹拌した。反応液にメタノール(0.5 mL)を添加し、硫酸ナトリウム10水和物(8.1 g, 9.8 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ヒドロキシメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（810 mg, 収率23%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.21 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.50 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.76 (2H, s), 7.21 (4H, s).
４）5-(ヒドロキシメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（810 mg, 2.27 mmol）と、トリエチルアミン(0.63 mL, 4.54 mmol)、およびテトラヒドロフラン(30 mL)からなる混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(0.26 mL, 3.40 mmol)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(296 mg, 4.54 mmol)を加えて、80℃で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物と10%パラジウム−炭素（242 mg, 0.227 mmol）のエタノール（30 mL）混合物を水素雰囲気下室温で30分間撹拌した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(アミノメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（600 mg, 収率74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.19 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz).
５）5-(アミノメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（600 mg, 1.69 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-(メトキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 二塩酸塩（533
mg, 収率84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.76 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (3H, brs).
実施例１１１ 5,6-ビス(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 三塩酸塩
１）4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソブタン酸エチル（5.4 g, 22.0 mmol）から実施例１０８−２）と同様の方法により、3-アミノ-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタ-2-エン酸エチル（5.37g, 収率99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H, s).
２）アセト酢酸tert-ブチル（4.75 g, 30 mmol）、p-トルアルデヒド（4.51 g, 37.5 mmo
l）、ピペリジン（0.30 ml, 3.00 mmol）、およびエタノール（0.2 ml）からなる混合物を室温で1日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物と3-アミノ-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブタ-2-エン酸エチル（5.37 g, 22.0 mmol）を80℃で30分間加熱撹拌した後、さらに130℃で3時間加熱撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチル 5-tert-ブチル（1.95 g, 収率18%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.22-1.28 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.27 (6H, s), 4.04-4.18 (3H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.87 (1H, s), 5.35 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz).
３）2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチル 5-tert-ブチル（1.95 g, 4.01 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により、2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチル 5-tert-ブチル（1.94 g, 収率99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.87 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz).
４）2-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-エチル 5-tert-ブチル（1.94 g, 4.00 mmol）から実施例１１０−３）と同様の方法により、6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（1.45 g, 収率82%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.20 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.38 (1H, brs), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.87 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).
５）6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-5-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（1.45 g, 3.28 mmol）から実施例１１０−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（580 mg, 収率40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.18 (9H, s), 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.58 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
６）5-(アミノメチル)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（580 mg, 1.31 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5,6-ビス(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸
三塩酸塩（510 mg, 収率99%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 4.51-4.61 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 (3H, brs), 8.54 (3H, brs).
実施例１１２ 5-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 塩酸塩
１）アセト酢酸tert-ブチル（4.75 g, 30 mmol）、p-トルアルデヒド（4.51 g, 37.5 mmol）、ピペリジン（0.30 mL, 3.00 mmol）、およびエタノール（0.2 mL）からなる混合物を、室温で1日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物とシアノ酢酸エチル（6.79 g, 60.0 mmol）、酢酸アンモニウム（11.6 g, 150 mmol）
を140℃で3時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（0.87 g, 収率9%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.19 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.24-7.31 (4H, m).
２）5-シアノ-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（0.50 g, 1.54 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチルを白色固体として得た。続いて実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（210 mg, 収率32%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.13 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 12.39 (1H, brs).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（210 mg, 0.490 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 塩酸塩（167 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：2.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.51 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (3H, brs), 12.42 (1H, s), 12.74 (1H, s).
実施例１１３ 5-(アミノメチル)-N,6-ジイソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(23.9 mg, 0.06 mmol)、イソブチルアミン (5.3 mg, 0.072 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール（11.0 mg, 0.072 mmol）および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13.8 mg, 0.072 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド（1.25 mL）−ジクロロメタン（0.4 mL）混合溶媒に溶解し、50℃で2日間撹拌した。反応液をジクロロメタン（3 mL）で希釈した後、飽和重曹水（0.5 mL）、飽和食塩水（0.5 mL）で順次洗浄した。有機層にトリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を分取HPLCで精製して5-(アミノメチル)-N,6-ジイソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩（22.4 mg, 収率63%）を黄色油状物として得た。
EIMS (M+1) : 368
実施例１１４〜１６８の化合物は、以下の表１〜４に対応するニコチン酸類とアミン類から、実施例１１３と同様の方法により合成した。ただし、実施例１６２〜１６４の化合物は、得られたニコチンアミド類のトリフルオロ酢酸塩を飽和重曹水で中和することにより、フリー体として得た。
Figure 2006016377
Figure 2006016377
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Figure 2006016377
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実施例１６９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.00 g, 4.85 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（20 mL）に4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（1.22 g, 5.33 mmol）と炭酸カリウム（1.01 g, 7.28 mmol）を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル（2.50 g, 収率92%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 4.12 (2H, d, J
= 7.0 Hz), 4.21 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.12 (4H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル（0.50 g, 0.892 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル 二塩酸塩（427 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2.20 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.87 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.13-7.16 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (3H, brs).実施例１７０ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル（1.10 g, 1.96 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（340 mg, 収率32%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, s), 4.22 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（370 mg, 0.677
mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩（326 mg, 収率93%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.10-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (3H, brs).
実施例１７１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（3.00 g, 7.27 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（50 ml）にブロモアセトニトリル（0.66 mL, 9.45 mmol）と炭酸カリウム（1.51 g, 10.9 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸シアノメチル（2.78 g, 収率85%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.50 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸シアノメチル（2.78 g, 6.16 mmol）とトリエチルアミン（0.94 mL, 6.77 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（25 mL）に硫化水素を1時間吹き込んだ。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソ
ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル（2.81 g,
収率94%）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.80 (2H, s), 6.21 (1H, brs), 6.98 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 7.9
Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.5 Hz).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル（200 mg, 0.412 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル 二塩酸塩（133 mg, 収率70%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.45 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (3H, brs), 8.98 (1H, brs), 9.85 (1H, brs).
実施例１７２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル 二塩酸塩
１）5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル 二塩酸塩（2.02 g, 4.41 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）−飽和重曹水（10 ml）混合溶液にクロロぎ酸ベンジル（903 mg, 5.30 mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル（2.00 g, 収率87%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.36 (5H, m).
２）5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-アミノ-2-チオキソエチル（2.00 g, 3.85 mmol）とブロモピルビン酸エチル（1.08 g, 5.00 mmol）のエタノール溶液（70 mL）を１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル（200 mL）で希釈した後、飽和重曹水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（2.37 g, 収率100%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.26
(1H, m), 2.32 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J =
5.3 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.03 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.00 (2H, d, J =
8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 8.15 (1H, s).
３）5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（2.37 g, 3.85 mmol）を30%臭化水素-酢酸溶液（30 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、飽和重曹水（30 mL）とテトラヒドロフラン（50 mL）を加えて溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.02 g, 4.66 mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（200 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル
}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（1.72 g, 収率78%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s).
４）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（373 mg, 0.643 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル 二塩酸塩（322 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.30 (2H, s), 7.12 (4H, s), 8.25 (3H, brs), 8.56 (1H, s).
実施例１７３ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（1.34 g, 2.30 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（1.21 g, 収率95%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.61 (3H, brs), 2.85 (2H, brs), 4.11-4.19 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.22 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.24 (1H, s).
２）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（460 mg, 0.831 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩（362 mg, 収率83%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (2H, s), 7.12 (4H, s), 8.21 (3H, brs), 8.48 (1H, s).
実施例１７４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル 二塩酸塩
１）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸（602 mg, 1.09 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（420 mg, 収率70%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 5.17 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, s).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル（460 mg,
0.832 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル 二塩酸塩（208 mg, 収率48%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.79-2.89 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 7.12 (4H, s), 7.62 (1H, brs), 7.66 (1H, brs), 8.22 (3H, brs), 8.48 (1H, s).
実施例１７５ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.50 g, 3.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（20 ml）にピバル酸クロロメチル（0.59 ml, 4.04 mmol）と炭酸カリウム（0.93 g, 6.72 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 ml）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル（1.68 g, 収率95%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.21 (1H, brs), 5.57 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d,
J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル（1.68 g, 3.19 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 二塩酸塩 (1.58 g, 収率99%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.61 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (3H, brs).実施例１７６ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.50 g, 3.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（20 mL）に4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（0.60 g, 4.04 mmol）と炭酸カリウム（0.93 g, 6.72 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル（1.50 g, 収率85%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル（1.50 g, 2.86 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩（1.21 g, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97 (3H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (3H, brs).
実施例１７７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.50 g, 3.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（30 mL）に3-クロロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン（0.86 g, 4.04 mmol）と炭酸カリウム（0.93 g, 6.72 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル（1.83 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, s), 6.98-7.08 (3H,
m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.59-7.64 (2H, m), 7.83-7.88 (1H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル（1.83 g, 3.36 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-イル 二塩酸塩を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.07-7.15 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (3H, brs).
実施例１７８ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(2E)-2-(3-オキソ-2-ベンゾフラン-1(3H)-イリデン)エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（380 mg, 0.853 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（10 mL）に(3E)-3-(2-クロロエチリデン)-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン（170 mg, 0.711 mmol）と炭酸カリウム（147 mg, 1.07 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(2E)-2-(3-オキソ-2-ベンゾフラン-1(3H)-イリデン)エチル（270 mg, 収率55%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.26 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, s), 4.21 (1H, brs), 4.85 (2H, d,
J = 7.4 Hz), 5.25 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(2E)-2-(3-オキソ-2-ベンゾフラン-1(3H)-イリデン)エチル（270 mg, 0.473 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸(2E)-2-(3-オキソ-2-ベンゾフラン-1(3H)-イリデン)エチル 二塩酸塩（204 mg, 収率79%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.14 (4H, s), 7.71-7.77 (1H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.06 (3H, brs).
実施例１７９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチ
ン酸ベンジル
5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（3.00 g, 6.73 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（30 mL）にベンジルブロミド（0.80 ml, 6.73 mmol）と炭酸カリウム（1.85 g, 13.4 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（200 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をトリフルオロ酢酸（50 mL）に溶解し、室温で3時間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去した後、残留物を飽和重曹水で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ベンジル（2.70 g, 収率99%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.84 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.02-7.12 (6H,
m), 7.24-7.31 (3H, m).
実施例１８０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.50 g, 3.37 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（30 mL）に4-クロロ-1,3-ジオキソラン-2-オン（0.55 g, 4.04 mmol）と炭酸カリウム（0.70 g,
5.05 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル（1.39 g, 収率83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz), 4.16 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.31 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 4.63-4.82 (1H, m), 6.41-6.46 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル（1.39 g, 2.79 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル 二塩酸塩（1.31 g, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J
= 10.2, 1.7 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10.1, 5.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.4 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 8.23 (3H, brs).
実施例１８１ 5-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩
１）4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド（12.8 g, 60.4 mmol）から実施例１−２）と同様の方法により、4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル（21.4 g, 収率77%）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (9H,
s), 1.80-1.96 (1H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.32 (3H, s), 4.51 (1H, s), 5.03 (2H,
s), 5.49 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.46
(5H, m).
２）4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-1,4-ジヒドロピ
リジン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.33 g, 5.08 mmol）から実施例２３−３）と同様の方法により、4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（2.18 g, 収率94%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, s), 2.17-2.33 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 7.4 Hz), 5.12 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.39-7.49 (5H, m).
３）4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-シアノ-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（2.13 g, 4.67 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチルを粗生成物として得た。該粗生成物から実施例２−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（1.35 g, 収率61%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.25 (1H, brs), 5.50 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).
４）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（316 mg, 0.671 mmol）とアニソール（218 mg, 2.01 mmol）をトリフルオロ酢酸 (5 mL) に溶解し、室温で5時間撹拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去した後、残留物に4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液（20 mL）を加えて30分間室温で撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して5-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩（259 mg, 収率99%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.92 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.86 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (3H, brs).
実施例１８２ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-(4-ヒドロキシフェニル)-6-イソブチル-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（620 mg, 1.32 mmol）と炭酸カリウム（365 mg,
2.64 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（20 mL）にヨードメタン（374 mg, 2.64 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（520 mg, 収率81%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.22 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸tert-ブチル（520 mg, 1.07 mmol）から実施例１８１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルニコチン酸 二塩酸塩（429 mg, 収率99%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.57(3H, s), 3.84 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (3H, brs).
実施例１８３ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-
イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)、トリエチルアミン(0.7 mL,
5.02 mmol)、およびテトラヒドロフラン(20 mL)からなる混合物を0℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド(432 mg, 3.77 mmol)を滴下した。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去してメタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチルを粗生成物として得た。該粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解し、炭酸カリウム（520 mg, 3.77 mmol）と4-メルカプト安息香酸メチル（422 mg, 2.51 mmol）を加えて50℃で1時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.01 g, 収率73%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s) , 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.86 (2H, s), 3.89 (3H, s),
4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（200 mg, 0.365 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩（138 mg, 収率73%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.35 (3H, s) ,
2.81 (3H, s), 3.64 (2H, brs), 3.75 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.83 (3H, s), 4.01 (2H,
s), 7.24-7.33 (6H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs).
実施例１８４ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.37 g, 2.51 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.97 g, 収率72%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.07 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23-2.35 (1H, m), 2.42 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (2H,
m), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.27 g, 0.505 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩（198 mg, 収率77%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s) ,
2.81 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.71-3.80 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (3H, brs).
実施例１８５ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（0.46 g, 0.838 mmol）から実施例９１−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホ
ニル)安息香酸メチル（410 mg, 収率84%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, s) , 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.98 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.18 (1H, brs), 4.32 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸メチル（410 mg, 0.706 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸メチル 二塩酸塩（352 mg, 収率90%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.66-3.74 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs).
実施例１８６ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸メチル（330 mg, 0.568 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸（300 mg, 収率93%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.28 (1H, brs), 4.35 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸（300 mg, 0.530 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)安息香酸 二塩酸塩（279 mg, 収率97%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s) ,
2.76 (3H, brs), 2.95 (2H, brs), 3.70 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (3H, brs).
実施例１８７ N-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}メタンスルホンアミド 二塩酸塩
１）{[5-(アミノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（200 mg, 0.755 mmol）とトリエチルアミン（0.14 mL, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）にメタンスルホニルクロリド（86 mg,
0.875 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（210 mg, 収率87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (1H, brs),
4.01 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.18 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（210 mg, 0.441 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、N-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}メタンスルホンアミド 二塩酸塩（126 mg, 収率64%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76 (2H, brs), 3.87 (2H, brs), 7.19 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (3H, brs).実施例１８８ {[4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチルピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）4-フルオロアセトフェノン（6.91 g, 50 mmol）と2,6-ジクロロベンズアルデヒド (8.75 g, 59 mmol) から実施例１０８−１）と同様の方法により、(2E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（10.3 g, 収率64%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (3H, m).
２）(2E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（4.54 g, 15.4 mmol）から実施例１０８−２）と同様の方法により、4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチルニコチノニトリル（2.94 g, 収率48%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.32-2.45 (1H, m), 3.04 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.24 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06-8.12 (1H, m).
３）4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチルニコチノニトリル（1.14 g, 2.85 mmol）から実施例２３−４）と同様の方法により、{[4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチルピリジン-3-イル]メチル}アミン（780 mg, 収率68%）を淡黄色油状物として得た。該油状物を4規定塩化水素−1,4-ジオキサン溶液（20 mL）に溶解し、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた淡黄色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチルピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（895 mg, 収率97%）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.38 (1H, m), 2.81-2.99 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.33 (2H, t,
J = 8.8 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.21-8.30 (5H, m).
実施例１８９ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）3-ブロモアセトフェノン（9.95 g, 50 mmol）から実施例１０８−１）と同様の方法により、(2E)-1-(3-ブロモフェニル)-3-(4-メチルフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（7.09
g, 収率47%）を淡黄色粉末として得た。
２）(2E)-1-(3-ブロモフェニル)-3-(4-メチルフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（5.03 g, 16.7 mmol）から実施例１０８−２）と同様の方法により、6-(3-ブロモフェニル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（2.20 g, 収率32%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, s).
３）6-(3-ブロモフェニル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（2.20
g, 5.40 mmol）およびトリエチルアミン（0.70 mL, 10.0 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（410 mg, 0.500 mmol）をメタノール（10 mL）−N,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）混合溶媒に溶解後、一酸化炭素雰囲気下で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-[5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.39 g, 収率72%）を無色油状物として得た。3-[5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.30 g, 3.38 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（780 mg, 収率58%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37-2.48 (4H, m), 2.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.27-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.04-8.07 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m).
４）3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（0.76 g, 1.96 mmol）から実施例２−１）と同様の方法により、3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（730 mg, 収率76%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, m).
５）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（200 mg, 0.409 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル 二塩酸塩（188 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.04 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.01-8.08 (1H, m), 8.40 (3H, brs), 8.42-8.47 (1H, m), 8.71-8.75 (1H, m).
実施例１９０ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸 二塩酸塩
１）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（530 mg, 1.08 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（500 mg, 収率98%）を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3)δ：1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.35-2.47 (4H, m), 2.92 (2H, brs), 4.31-4.37 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 7.22-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, s),
7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.67 (1H, s).
２）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（200 mg, 0.421 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸 二塩酸塩（188 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.03 (6H, d, J = 7.4 Hz), 2.32-2.43 (4H, m), 2.92 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 8.01-8.04 (1H, m), 8.35 (3H, brs), 8.37-8.41 (1H, m), 8.71-8.72 (1H, m).
実施例１９１ 3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド 二塩酸塩
１）3-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェ
ニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（300 mg, 0.632 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（160 mg, 収率53%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.39 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 8.21-8.25 (1H, m), 8.45-8.46 (1H, m).
２）{[6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（160 mg, 0.338 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド 二塩酸塩（127 mg, 収率84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.33-8.44 (4H, m), 8.58 (1H, s).
実施例１９２ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）2-ブロモアセトフェノン（9.95 g, 50 mmol）から実施例１０８−１）と同様の方法により、(2E)-1-(2-ブロモフェニル)-3-(4-メチルフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（8.86
g, 収率44%）を淡黄色粉末として得た。
２）(2E)-1-(2-ブロモフェニル)-3-(4-メチルフェニル)プロパ-2-エン-1-オン（5.03 g, 16.7 mmol）から実施例１０８−２）と同様の方法により、6-(2-ブロモフェニル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（3.58 g, 収率53%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 3.07 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53-7.60 (3H,
m), 7.71 (1H, m).
３）6-(2-ブロモフェニル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（2.50
g, 6.14 mmol）から実施例１８９−３）と同様の方法により、2-[5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.80 g, 収率76%）を無色油状物として得た。即ち、6-(2-ブロモフェニル)-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル、およびトリエチルアミン（1.7 mL, 12.2 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（501 mg, 0.614 mmol）をメタノール（7.5 mL）−N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解後、一酸化炭素雰囲気下で13時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチルを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.26-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (1H, m).
４）2-[5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.80 g, 4.68 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチルを粗生成物として得た。該粗生成物から実施例２−１）と同様の方法により、2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.70 g, 収率74%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.4
1 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.32 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (1H, brs), 7.21-7.27 (5H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz).
５）2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（383 mg, 0.786 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル 二塩酸塩（345 mg, 収率95%）を淡桃色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.57-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.51 (3H, brs).
実施例１９３ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸 二塩酸塩
１）2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸メチル（1.31 g, 2.69 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（0.85 g, 収率67%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.33 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.54-7.66 (3H, m), 8.31 (1H, m).
２）2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（429 mg, 0.904 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸 二塩酸塩（329 mg, 収率81%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.36 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.54-7.70 (3H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.44 (3H, brs).
実施例１９４ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド 二塩酸塩
１）2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]安息香酸（421 mg, 0.887 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[6-[2-(アミノカルボニル)フェニル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（290 mg, 収率69%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.42 (1H, brs), 5.54 (1H, brs), 6.42 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.25 (3H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m).
２）{[6-[2-(アミノカルボニル)フェニル]-2-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（290 mg, 0.612 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]ベンズアミド 二塩酸塩（254 mg, 収率93%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.37 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.90-2.99 (2H, m), 4.04 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56-7.71 (4H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.61 (3H, brs).
実施例１９５ 5-(アミノメチル)-N,N-ジシクロヘキシル-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩
１）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸tert-ブチル（3.
00 g, 8.23 mmol）から実施例２４−１）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.16 g, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.27-7.34 (4H, m).
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.00 g, 6.49 mmol）のジクロロメタン溶液に、塩化オキサリル（0.68 mL, 7.78 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（0.05 mL）を加えて室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をテトラヒドロフランに溶解した。続いてトリエチルアミン（1.8 mL, 13.0 mmol）とジシクロヘキシルアミン（1.55 mL, 7.78 mmol）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-シアノ-N,N-ジシクロヘキシル-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド（0.35 g, 収率11%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.79-0.96 (4H, m), 1.01 (6H, dd, J = 11.1, 6.6 Hz), 1.07-1.34 (4H, m), 1.40-1.53 (5H, m), 1.58-1.68 (4H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.22-2.31 (1H,
m), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 2.87-3.04 (2H, m), 7.25 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).
３）5-シアノ-N,N-ジシクロヘキシル-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド（0.35 g, 0.742 mmol）から実施例１０８−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-N,N-ジシクロヘキシル-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド 二塩酸塩（0.20 g, 収率49%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.73-0.88 (2H, m), 0.90-1.15 (12H, m), 1.24-1.75 (10H, m), 2.13-2.27 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 7.26-7.37 (4H, m).
実施例１９６ 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.50 g, 8.1 mmol）とイソニペコチン酸メチル（1.3 ml, 9.73 mmol）から実施例１９５−２）と同様の方法により、1-{[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸メチル（3.20 g, 収率91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.01 (6H, dd, J = 12.1, 6.6 Hz), 1.42-1.85 (4H, m), 2.19-2.37
(3H, m), 2.40 (3H, s), 2.55-2.60 (3H, m), 2.61-3.20 (5H, m), 3.63-3.66 (3H, m),
4.23-4.45 (1H, m), 7.25-7.42 (4H, m).
２）1-{[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸メチル（3.20 g, 7.38 mmol）から実施例１０８−３）と同様の方法により、1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}ピペリジン-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（3.27 g, 収率87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.67-0.90 (1H, m), 0.98 (6H, t, J = 5.9 Hz), 1.25-1.76 (3H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36-2.37 (3H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.58-3.60 (2H, m), 3.68-3.97 (2H, m), 4.05-4.10
(1H, m), 7.11-7.36 (4H, m), 8.34 (3H, brs).
実施例１９７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチルアミン塩
5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.10 g, 0.320 mmol）を水（1.5 mL）−アセトニトリル（1.5 mL）の混合溶媒に加熱還流下10分間撹拌して溶解した。得られた溶液にtert-ブチルアミン（23.4 mg, 0.320 mmol）を加え同温度で10分間撹拌した後、さらにアセトニトリル（20 ml）を加え、室温まで放冷し、０℃で30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、アセトニトリル（10 mL）で洗浄して5-(ア
ミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸 tert-ブチルアミン塩（78.4 mg, 収率63%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (9H, s), 2.06-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.66 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.31 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例１９８ ({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル（476 mg, 1 mmol）のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に15%ナトリウムメタンチオラート水溶液(3 mL)を加え50℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（312 mg, 収率72%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.94 (3H, s), 2.12-2.23 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.39 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d,
J = 8.1 Hz).
２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 二塩酸塩（36 mg, 収率96%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.42 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.08 (2H, brs), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, s), 7.28 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (3H, brs).
実施例１９９ ({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 二塩酸塩
１）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（200 mg, 0.46 mmol）のメタノール-水(10：1, 5 mL)溶液にオキソン（登録商標）(310 mg)を加え、硫酸(50 μL)を加えた後室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（128 mg, 収率60%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.26 (2H, s), 7.71 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 二塩酸塩（36 mg, 収率96%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.89 (2H, brs), 3.68 (2H, brs), 4.40 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (3H, brs).
実施例２００ ({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)酢酸 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル（952 mg, 2 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に炭酸カリウム (415 mg, 3 mmol)を加えた後、メルカプト酢酸エチル(240 μL, 2.2 mmol)を加え50℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をエタノール(5 mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応液に1規定塩酸 (5 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)酢酸（265 mg, 収率27%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 12.49 (1H, brs).
２）({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)酢酸から、実施例２−３）と同様の方法により、({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)酢酸 二塩酸塩（106 mg, 収率96%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.01 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (3H, brs).
実施例２０１ ({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)酢酸 二塩酸塩
１）({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)酢酸（260 mg, 0.55 mmol）のメタノール-水(10：1, 5 mL)溶液にオキソン（登録商標）(508 mg)を加え、硫酸(50 μL)を加えた後室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}スルホニル)酢酸 二塩酸塩（104
mg, 収率68%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.74 (2H, s), 3.61（2H, s）, 4.13 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.18 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (3H, brs).
実施例２０２ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（300 mg, 0.74 mmol）のトルエン(5 mL)溶液にジブチルすずオキシド (37 mg, 0.15 mmol)とトリメチルシリルアジド(292 μL, 2.2 mmol )を加えた後80℃で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（229 mg, 収率69%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 2.08-2.11 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.03（2H, s）, 4.09 (2H, brs), 4.79 (1H,
brs), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（181 mg, 収率87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.04 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例２０３ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（400 mg, 1.0 mmol）のエタノール(5 mL)溶液に炭酸ナトリウム (420 mg, 4.0 mmol)と塩化ヒドロキシアンモニウム(210 mg, 3.0 mmol)を加えた後80℃で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、N,N'-カルボニルジイミダゾール（350 mg, 2.5 mmol）を加えた後、80℃で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチル（120 mg, 収率26%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.06-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.62（2H, s）, 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.45 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz).２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルから、実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
二塩酸塩（181 mg, 収率87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.66 (2H, s), 3.76 (2H, brs), 7.16 (2H, d, J = 7.8
Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (3H, brs).
実施例２０４ {[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル（692 mg, 1.45 mmol）に亜リン酸トリエチル (772 μL, 4.5 mmol)を加えた後、150℃で3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル（314 mg, 収率42%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H,
s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.96 (1H, s), 3.04 (1H, s), 3.86 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ホスホン酸ジエチルから、実施例２−３）と同様の方法により、{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}ホスホン酸ジエチル 二塩酸塩（106 mg, 収率96%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.
18 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.17 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.82 (4H, q, J = 7.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
実施例２０５ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.00 g, 2.42 mmol）と2-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩（0.92 g, 3.64 mmol）および炭酸カリウム(1.00 g, 7.27 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル（1.21 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.7
Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル（1.21 g, 2.40 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-2-イルメチル 三塩酸塩（1.23 g, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, s), 7.19 (4H, s), 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例２０６ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸ベンジル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)とベンジルブロミド(180 mg, 1.05 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸ベンジル (305 mg, 収率84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸ベンジル (240 mg, 0.464 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸ベンジル 二塩酸塩(214.5 mg, 収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.45 (7H, m), 8.40 (3H, brs).
実施例２０７ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.50 g, 0.935 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[4-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)
-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（360 mg, 収率72%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）{[5-({[4-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（360 mg, 0.674 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩（253 mg, 収率74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.5 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 4.7 Hz), 3.99 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, brs) 7.98 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).
実施例２０８ 2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)と、2-メルカプト安息香酸メチル（422 mg, 2.51 mmol）から実施例１８３−１）と同様の方法により、2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.19 g, 収率86%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.77 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz).
２）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（190 mg, 0.346 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩（165 mg, 収率91%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 2.98 (2H, brs), 3.69-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.22-7.27 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J =
7.7, 1.5 Hz), 8.18 (3H, brs).
実施例２０９ 2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸
１）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.00 g, 1.82 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.86 g, 収率88%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, brs), 2.73 (3H, brs), 2.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, s), 4.05 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.32 (1H, brs), 7.01-7.10 (3H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m).
２）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.29 g, 0.542 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（274 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.66-3.85 (4H, m), 7.19-7.35 (6H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (3H, brs).
実施例２１０ 2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩
１）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.48 g, 0.898 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[2-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.23 g, 収率48%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.00 (2H, d, J
= 5.3 Hz), 4.27 (1H, brs), 5.39 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9
Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
２）{[5-({[2-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.23 g, 0.431 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩（218 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.84 (1H, brs), 8.41 (3H, brs).
実施例２１１ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.20 g, 3.01 mmol)と、3-メルカプト安息香酸メチル（507 mg, 3.01 mmol）から実施例１８３−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.35 g, 収率82%）を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d,
J = 7.7 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（324 mg, 0.590 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩（268 mg, 収率87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.74 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.18 (3H, brs).
実施例２１２ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピ
リジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（0.90 g, 1.64 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.73 g, 収率73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, s), 4.04 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 7.89 (1H, brs).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.22 g, 0.441 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩（167 mg, 収率80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.97 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.38 (3H, brs).
実施例２１３ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（0.50 g, 0.935 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[3-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（460 mg, 収率92%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 4.02 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m).
２）{[5-({[3-(アミノカルボニル)フェニル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（460 mg, 0.862 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩（439 mg, quant.）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.39 (4H, m), 7.45 (1H, brs), 7.70 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.04 (1H, brs), 8.46 (3H, brs).
実施例２１４ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.50 g, 1.05 mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.16 g, 1.05 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.36 g, 1.37 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に、40% アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（0.60 mL, 1.37 mmol）を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（380 mg, 収率68%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.08-4.13 (2H,
m), 4.30 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).
２）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（380 mg, 0.713 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（300 mg, 収率81%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, brs), 2.84 (2H, brs), 4.08-4.14 (2H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz).
３）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（0.30 g, 0.578 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩（267 mg, 収率94%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.79 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, d,
J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例２１５ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（0.30 mg, 0.563 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩（281 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.81-3.83 (5H, m), 4.80 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J =
8.9 Hz), 8.38 (3H, brs).
実施例２１６ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）p-トルアルデヒド (8.5 g, 78.3 mmol）とアセトン（10 mL）の水（200 mL）溶液に水酸化ナトリウム（3.13 g, 78.3 mmol）を加えて室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、4-(4-メチルフェニル)ブタ-3-エン-2-オン（9.2 g, 収率80%）を油状物として得た。該油状物（1.0 g, 6.24 mmol）をエタノール(20 mL)に溶解し、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エンニトリル(0.93 g, 7.49 mmol)と水酸化ナトリウム（0.3 g, 7.49 mmol）を添加して2時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物から実施例２３−３）と同様の方法により、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（0.45 g, 収率27%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.33 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.11 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル（0.45 g, 1.70 mmol）から実施例１０８−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（456 mg, 収率78%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.72-2.82 (3H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 7.41 (4H, s), 7.67 (1H,
brs), 8.47-8.58 (3H, m).
実施例２１７ ({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
１）4-メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(9.00 g, 50.5 mmol)のエタノール(50 mL)溶液にブロモアセトン (6.9 g, 50 mmol)を添加し、30分間加熱還流した。反応液を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アセトン(8.0 g,収率75%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).
２）1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]アセトン(2.0 g, 9.4 mmol)とp-トルアルデヒド(1.1 g, 9.4 mmol)、ピペリジン(0.093 mL, 0.94 mmol)、酢酸(0.11 mL, 1.9 mmol)、およびトルエン(100 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、4-(4-メチルフェニル)-3-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタ-3-エン-2-オンを粗生成物(3.5 g)として得た。該粗生成物(1.73 g)と、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エンニトリル(0.65 g, 5.23 mmol)、およびエタノール(50 mL)からなる混合物を12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶して、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.3 g,収率64%)を白色粉末として得た。
融点135-137℃
３）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.1 g, 2.7 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ニコチノニトリル(0.77 g, 収率68%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz).
４）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ニコチノニトリル(0.69 g, 1.6 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン(0.64 g, 収率93%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.76 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
５）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン(0.64 g, 1.5 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、室温で撹拌しながら、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.29 g, 1.5 mmol)のエタノール(5 mL)溶液を滴下して加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、析出物をろ取、冷却したエタ
ノールで洗浄し、乾燥して、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ピリジン-3-イル}メチル)アミン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(0.57 g, 収率63%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.87 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.11 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (3H, brs).
実施例２１８ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
１）1-(メチルスルホニル)アセトン（3.68 g, 27 mmol）、p-トルアルデヒド (3.24 g, 27 mmol) 、ピペリジン(0.26 mL, 2.7 mmol)、酢酸(0.31 mL, 5.4 mmol)、およびトルエン(200 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をメタノール(20 mL)に溶解し、3-アミノ-5-メチルヘキサ-2-エンニトリル(4.3 g, 35 mmol)を添加して6時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(6.38
g, 収率68%)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25
(1H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.44 (1H, s), 3.04 (1H, s), 4.69 (1H, s), 5.80 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(6.38 g, 18.6 mmol)から実施例２３−３）と同様の方法により、2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)ニコチノニトリル（4.14 g, 収率65%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.05 (3H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J =
7.9 Hz).
３）2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)ニコチノニトリル（1.06 g, 3.09 mmol）から実施例１−４）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン（0.81 g, 収率75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.22-2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.12 (2H, d, J
= 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz).
実施例２１９ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.75 g, 1.89 mmol)、3-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.29 g, 1.90 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（730 mg, 収率72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.07-4.11 (2H,
m), 4.67 (2H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J =
7.7 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（144 mg, 0.270 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(
4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩（116 mg, 収率85%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (5H, s), 4.79 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 2.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.38 (3H, brs).
実施例２２０ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（0.58 g, 1.10 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（460 mg, 収率80%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, brs), 4.28 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 7.03-7.07 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.64-7.70 (1H, m).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（136 mg, 0.262 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩（128 mg, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.73-2.79 (3H, m), 3.04 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.76 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.27 (3H, brs).
実施例２２１ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.75 g, 1.89 mmol)、2-ヒドロキシ安息香酸メチル（0.29 g, 1.90 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（700 mg, 収率70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J
= 4.0 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.71 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（78.8 mg, 0.148 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル 二塩酸塩（42.3 mg, 収率56%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz),
8.30 (3H, brs).
実施例２２２ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピ
リジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチル（0.62 g, 1.17 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（140 mg, 収率23%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.92 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（0.14 g, 0.270 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸 二塩酸塩（103 mg, 収率77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.39 (3H, brs).
実施例２２３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）のテトラヒドロフラン（3 ml）溶液にベンゾイルクロリド（88 μL, 0.75 mmol）を加えた後、トリエチルアミン（140 μL, 1.0 mmol）を加えて30分撹拌した。反応液に飽和水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル(1 ml)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をヘキサンから結晶化し、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド 二塩酸塩(203 mg, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.87 (2H, s), 7.17-7.66 (9H, m), 8.49 (3H, brs), 10.13 (1H, brs).
実施例２２４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-フェニルアセトアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とフェニルアセチルクロリド（100 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-フェニルアセトアミド 二塩酸塩（208 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, s), 3.78 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.12-7.53 (7H, m), 8.44 (3H, brs), 9.90 (1H, brs).
実施例２２５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フェニルプロパンアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カル
バミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とヒドロシンナモイルクロリド（111 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フェニルプロパンアミド 二塩酸塩（208 mg, 収率92%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.33 (2H, t, J
= 7.2 Hz), 2.37 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 7.10-7.29 (9H, m), 8.26 (3H, brs), 9.43 (1H, brs).
実施例２２６ (2E)-N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フェニルアクリルアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とシンナモイルクロリド（125 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、(2E)-N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フェニルアクリルアミド 二塩酸塩（208 mg, 収率92%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 6.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 8.36 (3H, brs), 9.76 (1H, brs).
実施例２２７ [({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]酢酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とヒドロキシ酢酸エチル（104 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]酢酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):514
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]酢酸エチル 二塩酸塩（202 mg, 収率45%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.91 (2H, brs), 4.12 (2H,
q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 (3H, brs), 9.12 (1H, brs).
実施例２２８ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N'-ベンジル尿素 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とベンジルアミン（218 μL, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、{[5-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):517
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N'-ベンジル尿素 二塩酸塩（181 mg, 収率40%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.19(2H, brs), 7.11-7.35 (9H, m), 8.43 (3H, brs).
実施例２２９ 4-{[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)
ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}安息香酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と4-ヒドロキシメチル安息香酸メチル（250
mg, 1.5 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、4-{[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}安息香酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):576
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、4-{[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]メチル}安息香酸メチル 二塩酸塩（195 mg, 収率38%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.78 (2H, brs), 3.87 (3H, s), 5.09 (2H, brs), 7.14-7.29 (6H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (3H, brs), 9.19 (1H, brs).
実施例２３０ 3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.70 g, 4.12 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（0.79 g, 3.43 mmol）と炭酸カリウム（0.71 g, 5.15 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-(メトキシカルボニル)ベンジル（1.80 g, 収率94%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.13 (2H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-(メトキシカルボニル)ベンジル（1.69 g, 3.01 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（1.43 g, 収率87%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 4.98 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz).
３）3-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（0.50 g, 0.927
mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩（293 mg, 収率60%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.44 (1H,
t. J = 7.6 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.30 (3H, brs).
実施例２３１ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.10 g, 2.67 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に2-ブロモベンジルブロミド（0.61 g, 2.43 mmol）と炭酸カリウム（0.51 g, 3.65 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-ブロモベンジル（1.23 g, 収率87%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 5.05 (2H, s), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.21 (2H,
m), 7.51-7.54 (1H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-ブロモベンジル（1.23 g, 2.12 mmol）およびトリエチルアミン（0.59 mL, 4.24 mmol）、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド（174 mg, 0.212 mmol）をメタノール（5 mL）−N,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解後、一酸化炭素雰囲気下で14時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）で希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(メトキシカルボニル)ベンジル（0.88 g, 収率74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 4.11-4.16 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 5.39 (2H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.93-7.96 (1H, m).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(メトキシカルボニル)ベンジル（0.88 g, 1.54 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（0.75 g, 収率89%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.21 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.25 (1H,
brs), 5.38 (2H, s), 7.01-7.04 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38-7.46 (2H,
m), 8.06-8.09 (1H, m).
４）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（0.45 g, 0.823
mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩（278 mg, 収率65%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.32 (2H, s), 6.97-7.00 (1H,
m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.19 (3H, brs).
実施例２３２ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とテレフタル酸モノメチルクロリド（149 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メ
チル 二塩酸塩（230mg, 収率89%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 3.87 (3H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.13 (1H, brs).
実施例２３３ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３６−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（248 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.99 (2H, brs), 7.14 (1H, s), 7.20 (4H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 10.13 (1H, brs).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 (248 mg, 0.47 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩（230
mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.20-7.27 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.11 (1H, brs).
実施例２３４ (4-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.44 g, 1.1 mmol)と4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(0.18 g, 1.1 mmol)から、実施例２１４−１）と同様の方法により、(4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(0.36 g, 収率61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.03 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.05-4.25 (3H, m), 4.59 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d,
J = 8.5 Hz).
２）(4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル(0.13 g, 0.22 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、(4-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル 二塩酸塩(0.088 g, 収率74%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.04 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 3.14 (2H, brs),
3.58 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (3H, brs).
実施例２３５ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（5.00 g, 11.2 mmol）とセリンメチルエステル塩酸塩（2.09 g, 13.4 mmol）から実施例１９５−２）と
同様の方法により、メチル N-{[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}セリナート（5.37 g, 収率87%）を無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.36-3.42 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.73
(3H, s), 4.19-4.29 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 5.03 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
２）メチル N-{[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}セリナート（5.37 g, 9.81 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液を-78℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（1.72 mL, 11.8 mmol）を加えて同温度で1時間撹拌した。炭酸カリウム（1.36 g, 14.7 mmol）を加えた後に、室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重層水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（3.59 g, 収率69%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m), 4.23 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 7.4 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 5.03 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
３）2-[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（0.83 g, 2.12 mmol）と1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（1.11 mL, 7.42 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を0℃に冷却した後、ブロモトリクロロメタン（0.73 mL, 7.42 mmol）を加えて同温度で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（520 mg, 収率63%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.24-2.34 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J =
8.3 Hz), 8.08 (1H, s).
４）2-[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル（0.52 g, 1.34 mmol）から実施例１０８−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（456 mg, 収率73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.30 (4H, m), 2.45-2.48 (3H,
m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30-8.47 (3H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例２３６ 2-(4-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)アセトアミド 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.22 g, 0.53 mmol)と4-ヒドロキシフェニル酢酸アミド(0.081 g, 0.53 mmol)から、実施例２１４−１）と同様の方法により、{[5-{[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェノキシ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.14 g, 収率47%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.51 (2H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 4.61 (2H, s), 5.35 (2H, brs), 6.75-6.8
0 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m).
２）{[5-{[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェノキシ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.11 g, 0.20 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、2-(4-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)アセトアミド 二塩酸塩(0.098 g, 収率92%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.05 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.79 (3H, brs), 3.05-3.25 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.88 (2H, brs), 4.66 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 (1H, brs), 8.19 (3H, brs).
実施例２３７ (4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (500 mg, 1.25 mmol)と(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチル (250 mg, 1.51 mmol)から実施例２１４−１）と同様の方法により、(4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル (570 mg,収率 83%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (2H, s), 3.56 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, s), 4.61 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.20 (4H, m).
２）(4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル (570 mg,1.04 mmol) をトリフルオロ酢酸 (10 mL) に溶解して、1時間撹拌した。反応液を、減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重曹水とに分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)酢酸メチル (300 mg,収率65%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.61 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.60 (2H, s),6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, d, J =
8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例２３８ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とイソフタル酸モノメチルクロリド（149 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩（230 mg, 収率89%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8
Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 10.19 (1H, brs).
実施例２３９ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.60 g, 1.49 mmol)と3-ヒドロキシインドール-2
-カルボン酸 メチル エステル（0.26 g, 1.36 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（0.41 g, 収率52%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.00 (2H, d, J
= 4.5 Hz), 4.09 (1H, brs), 5.03 (2H, s), 6.74-6.89 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 8.28 (1H, brs).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（0.26 g, 1.36 mmol）を4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 mL）に溶解させ、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-インドール-2-カルボン酸メチル（256 mg, 収率75%）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.83 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.77-6.88 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.27 (1H, brs).
実施例２４０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-シアノベンジル
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.10 g, 5.10 mmol）と4-シアノベンジルブロミド（1.00 g, 5.10 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-シアノベンジル（2.32 g, 収率86%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.20 (1H,
brs), 4.98 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (4H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-シアノベンジル（0.52 g, 0.985 mmol）をトリフルオロ酢酸（10 mL）に溶解させ、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで二回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-シアノベンジル（0.42 g, 収率99%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, s), 4.99 (2H, s), 7.00 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.08-7.14 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz).
実施例２４１ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とキノキサリン-2-カルボニルクロリド（144
mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（137 mg, 収率50%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96-8.04 (2H, m), 8.11-8.28 (2H, m), 8.39 (3H, brs), 9.34 (1H
, s), 10.50 (1H, brs).
実施例２４２ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と2,5-ジメチルフラン-3-カルボニルクロリド（119 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩（215 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.99 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 6.25 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 9.32 (1H, brs).
実施例２４３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と3-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリド（120 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メチルチオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（215 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.09-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.91 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 5.1
Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (3H, brs), 9.37 (1H, brs).
実施例２４４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と1-ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリド（150 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（215 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.25 (4H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.33 (3H, brs), 10.34 (1H, brs).
実施例２４５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と 3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボニルクロリド（150 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（213 mg, 収率90%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.35 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.08 (1H, brs).
実施例２４６ [4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]酢酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と(2-オキソピペラジン-1-イル)酢酸メチル（344 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、[4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]酢酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):582
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、[4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]酢酸メチル 二塩酸塩（271 mg, 収率49%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.99-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.60 (2H, brs), 3.14 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.1 Hz),
3.66 (3H, s), 3.81 (4H, brs), 4.08 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs).
実施例２４７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.85 g, 4.48 mmol）と、6-(ヒドロキシメチル)ニコチン酸メチル（0.68 g, 4.07 mmol）、トリフェニルホスフィン（1.39 g, 5.29 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、40%アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（2.3 mL, 5.29
mmol）を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（2.29 g, 収率99%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.13-4.15 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.10 (1H, dd, J
= 2.1, 0.75 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（0.37 g, 0.659 mmol）を4規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10 mL）に溶解させ、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（142 mg, 収率46%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.96 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例２４８ 6-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ニコチン酸 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（1.90 g, 3.38
mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、6-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ニコチン酸（1.08 g, 収率58%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.27-2.35 (4H, m), 2.
60 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14-4.15 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 7.06-7.19 (4H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.16 (1H, s).
２）6-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ニコチン酸（0.50 g, 0.913 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、6-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ニコチン酸 三塩酸塩（413 mg, 収率81%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.63 (3H, brs), 2.90-2.97 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.15 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.23 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.38 (3H, brs), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例２４９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル
１）6-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ニコチン酸（0.58 g, 1.06 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（222 mg, 収率38%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13-4.15 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（0.22 g, 0.406 mmol）から実施例２４７−２）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メチル（159 mg, 収率87%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.94 (1H, d, J
= 7.7 Hz), 7.11-7.17 (4H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例２５０ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-エチルピリミジン-5-カルボン酸エチル 四塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.53 g, 1.33 mmol)と2-エチル-4-ヒドロキシピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.26 g, 1.33 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-エチルピリミジン-5-カルボン酸エチル（308 mg, 収率40%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.29 (6H, m), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75-2.83 (4H, m), 4.10 (2H, d, J =
4.9 Hz), 4.27-4.34 (3H, m), 5.22 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.86 (1H, s).
２）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-エチルピリミジン-5-カルボン酸エチル（308 mg, 0.536 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-エチルピリミジン-5-カルボン酸エチル 四塩酸塩（269 mg, 収率80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 2.81-2.97
(3H, m), 3.13 (2H, brs), 3.73-3.83 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H,
s), 7.25-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.46 (1H, s).
実施例２５１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-シアノベンジル（1.28 g, 2.43 mmol）とトリブチルスズアジド（2.3 mL, 8.49 mmol）のトルエン（7.5 mL）溶液をアルゴン雰囲気下で3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル（1.23 g, 収率88%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.32 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル（0.75 g, 1.33 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンジル 二塩酸塩（688 mg, 収率95%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.08 (2H, s), 7.14-7.25 (6H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (3H, brs).
実施例２５２ 5-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-2-カルボン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.00 g, 4.85 mmol）と5-(クロロメチル)フラン-2-カルボン酸メチル（0.85 g, 4.85 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)-2-フリル]メチル（2.37 g, 収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 4.11 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.00 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(メトキシカルボニル)-2-フリル]メチル（2.11 g, 3.83 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-2-カルボン酸（1.95 g, 収率95%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.26 (1H,
brs), 4.99 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.18 (3H, m).
３）5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-2-カルボン酸（0.61 g, 1.14 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-[({[5-(アミノメチル)-6-
イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-2-カルボン酸 二塩酸塩（460 mg, 収率79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.05 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.11-7.14 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (3H, brs).
実施例２５３ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)-2-フリル]メチル 二塩酸塩
１）5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-フラン-2-カルボン酸（0.75 g, 1.40 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)-2-フリル]メチル（520 mg, 収率69%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 4.19 (1H,
brs), 4.94 (2H, s), 5.45 (1H, brs), 6.16 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)-2-フリル]メチル（0.52 g, 0.971 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[5-(アミノカルボニル)-2-フリル]メチル 二塩酸塩（471 mg, 収率95%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.39 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.28 (3H, brs).
実施例２５４ 3-{[[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル](メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル 二塩酸塩
3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（212 mg, 0.4 mmol）と炭酸カリウム（138 mg, 1.0 mmol）、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)の混合物に、ヨウ化メチル（282 mg，2.0 mmol）を加え室温で8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル(1 ml)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(1 ml)を加え室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をヘキサンから結晶化し、3-{[[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル](メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル 二塩酸塩(203 mg, 収率95%)を白色粉末として得た。
EIMS(M+1):460
実施例２５５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソフタルアミド 二塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[3-(アミノカルボニル)ベンゾイル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（248 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.20-2.31 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.40 (1H, brs), 5.79 (
1H, brs), 6.38 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.45 (1H, brs), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m).
２）{[5-{[3-(アミノカルボニル)ベンゾイル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル (248 mg, 0.47 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソフタルアミド 二塩酸塩（233 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.89 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 7.23 (4H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8
Hz), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.16 (3H, brs), 10.04 (1H, brs).
実施例２５６ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)エチル]ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（2.00 g, 4.85 mmol）と4-(ブロモメチル)フェニル酢酸 フェナシル エステル（1.69 g, 4.85 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)エチル]ベンジル（2.85 g,
収率86%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.11-4.16 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 4.91 (2H, s), 5.36 (2H, s), 7.02-7.05 (4H, m), 7.15 (2H, d,
J = 7.7 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.88-7.91
(2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)エチル]ベンジル（0.27 g, 0.398 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)エチル]ベンジル 二塩酸塩（117 mg, 収率45%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.53 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (4H, t, J = 7.72 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.92-7.98 (2H, m), 8.17 (3H, brs).
実施例２５７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-[2-オキソ-2-(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)エチル]ベンジル（2.58 g, 3.80 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、{4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（1.65 g, 収率77%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.09-4.16 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.00-7.06 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）{4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（0.65 g,
1.16 mmol）および炭酸カリウム（0.32 g, 2.32 mmol）とN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）の混合物にヨウ化メチル（197 mg, 1.39 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル（0.56 g, 収率84%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.01-7.04 (4H, m), 7.14 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル（0.56 g, 0.974 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩（483 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.79-2.88 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.94 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.24 (6H, m), 8.21 (3H, brs).
実施例２５８ {4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸 二塩酸塩
{4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（0.50 g, 0.892 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸 二塩酸塩（348 mg, 収率73%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.57 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (3H, brs).
実施例２５９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩
１）{4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（0.50 g,
0.892 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル（360 mg, 収率72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.12-4.13 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 4.91 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 7.04-7.06 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル（0.36 g, 0.643 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩（231 mg, 収率67%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, s), 6.88 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.25 (6H, m), 7.49 (1H, brs), 8.21 (3H, brs).
実施例２６０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチ
ン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（495 mg, 1.20 mmol）と1-(ブロモメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン（300 mg, 1.20 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル（530 mg, 収率73%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.04 (3H, s), 4.12-4.13 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル（0.53 g, 0.913 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル 二塩酸塩（466 mg, 収率92%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54-2.58 (3H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.11 (2H, s), 7.15-7.28 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23-8.40 (3H, m).
実施例２６１ 3-[4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]プロピオン酸エチル
二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と(2-オキソピペラジン-1-イル)プロピオン酸エチル（250 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、3-[4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]プロピオン酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):610
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、3-[4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル]プロピオン酸エチル 二塩酸塩（278 mg, 収率49%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.64 (2H, s), 3.06 (4H, brs), 3.37-3.47 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29
(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (3H, brs).
実施例２６２ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-メトキシベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と2-メトキシベンゾイルクロリド（128 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-メトキシベンズアミド 二塩酸塩（209 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.84 (2H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.49(2H, m), 8.32 (3H, brs), 9.55 (1H, brs).
実施例２６３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリ
ジン-3-イル]-2-フルオロベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と2-フルオロベンゾイルクロリド（122 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-フルオロベンズアミド 二塩酸塩（204 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.92 (2H, s), 3.84 (2H, s), 7.13-7.32 (7H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 8.20 (3H, brs), 9.86 (1H, brs).
実施例２６４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メトキシベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と3-メトキシベンゾイルクロリド（128 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-メトキシベンズアミド 二塩酸塩（196 mg, 収率80%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.85 (2H, brs), 7.08-7.10 (2H, m), 7.18-7.36 (6H, m), 8.33 (3H, brs), 9.96 (1H, brs).
実施例２６５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フルオロベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と3-フルオロベンゾイルクロリド（122 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-フルオロベンズアミド 二塩酸塩（186 mg, 収率78%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.36 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.26 (4H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50 (2H, s), 8.41 (3H, brs), 10.22 (1H, brs).
実施例２６６ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メトキシベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-メトキシベンゾイルクロリド（128 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メトキシベンズアミド 二塩酸塩（209 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (4H, s), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.43 (3H, brs), 9.92 (1H, brs).
実施例２６７ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-フルオロベンゾイルクロリド（122 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロベンズアミド 二塩酸塩（204 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.25-7.30 (6H, m), 7.70-7.75 (2H, m),
8.41 (3H, brs), 10.14 (1H, brs).
実施例２６８ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン(209 mg, 1.41 mmol)から実施例１７６−１）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
(540 mg,収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, s), 4.04 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.21 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル(530 mg, 0.984 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩 (500 mg,収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, s), 2.18-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.54-3.64 (4H, m), 4.94 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (3H, brs).
実施例２６９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.80 g, 4.37 mmol）と4-(2-ブロモエチル)安息香酸メチル（1.06 g, 4.37 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル（1.77 g, 収率70%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.11-4.15 (4H, m), 4.22 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル（0.37 g, 0.644 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル 二塩酸塩（291 mg, 収率82%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, brs), 2.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (3H, brs).
実施例２７０ 4-[2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル（1.40 g, 2.44 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸（1.30 g, 収率95%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.70 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.18 (4H, m), 4.24 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.20 (4H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）4-[2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸（0.40 g, 0.713 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸 二塩酸塩（359 mg, 収率94%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, d, J
= 5.3 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.26 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs).
実施例２７１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(アミノカルボニル)フェニル]エチル 二塩酸塩
１）4-[2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸（0.60 g, 1.07 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(アミノカルボニル)フェニル]エチル（598 mg, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.15 (4H, m), 4.24 (1H, brs), 5.67 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.19 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(アミノカルボニル)フェニル]エチル（598 mg, 1.06 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-[4-(アミノカルボニル)フェニル]エチル 二塩酸塩（508 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.42 (3H, brs), 2.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, brs), 8.27 (3H, brs).
実施例２７２ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}ベンズアミド
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}安息香酸（0.30 g, 0.578 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（240 mg, 収率80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 4.68 (2H, s), 5.55 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.96-7.01 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 8.02 (1H, s).
２）{[5-{[3-(アミノカルボニル)フェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（240 mg, 0.463 mmol）から実施例２３９−２）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}ベンズアミド（166 mg, 収率85%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, s), 4.68 (2H, s), 5.52 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 6.96-7.00 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.31 (3H, m).
実施例２７３ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (1.0 g, 2.51 mmol)と2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸メチル (500 mg, 3.01 mmol)から実施例２１４−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸メチル (720 mg, 収率52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸メチル (150 mg, 0.274 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸メチル 二塩酸塩 (100 mg,収率70%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.03 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70-3.76 (5H, m), 4.78 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, s), 8.63 (3H, brs).実施例２７４ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.80 g, 2.0 mmol)と5-クロロサリチル酸メチル(0.56 g, 3.0 mmol)から実施例１０６−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸メチル(0.80 g, 収率71%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (2H,
d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸メチル(0.19 g, 0.33 mmol)と塩化水素−メタノール溶液(4 mL)からなる混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸メチル 二塩酸塩(0.17 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.08 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.79 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例２７５ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メトキシ安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.80 g, 2.0 mmol)と5-メトキシサリチル酸メチル(0.55 g, 3.0 mmol)から実施例１０６−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メトキシ安息香酸メチル(0.70 g, 収率62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 3.2, 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.2 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メトキシ安息香酸メチル(0.23 g, 0.40 mmol)から実施例２７４−２）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メトキシ安息香酸メチル 二塩酸塩(0.20 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.72 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.9
Hz), 4.69 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.2, 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (3H, brs).
実施例２７６ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.80 g, 2.0 mmol)と4-メトキシサリチル酸メチル(0.55 g, 3.0 mmol)から実施例１０６−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸メチル(0.81 g, 収率72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸メチル(0.51 g, 0.91 mmol)から実施例３６−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸(0.19 g, 収率37%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.09 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.63 (1H,
dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.42 (1H, brs).
３）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸(0.15 g, 0.28 mmol)と6規定塩酸(4 mL)からなる混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄して、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸 二塩酸塩(0.12 g, 収率81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 4.76 (2H, brs), 6.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs).
実施例２７７ 6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸メチル 三塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.50 g, 3.76 mmol)と、トリエチルアミン(1.05 mL, 7.52 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(647 mg, 5.65 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去してメタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチルを粗生成物として得た。該粗生成物を(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール（848 mg, 4.51 mmol）と水素化ナトリウム（60％油性, 226 mg, 5.65 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.35 g, 収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.23 (2H, s), 4.39 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.73 (1H,
dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).
２）{[5-{[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（1.35 g, 2.37 mmol）から実施例２３１−２）と同様の方法により、6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸メチル（1.15 g, 収率88%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.06 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 2.1
Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.7 Hz).
３）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸メチル（0.19 g, 0.347 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸メチル 三塩酸塩（114 mg, 収率58%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.14 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.51 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 8.38 (3H, brs), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例２７８ 6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸 三塩酸塩
１）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸メチル（0.96 g, 1.75 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メ
チル)ニコチン酸（760 mg, 収率81%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.05-4.10 (2H, m), 4.29 (3H,
brs), 4.52 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 1.5 Hz).
２）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸（0.28 g, 0.525 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸 三塩酸塩（259 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.94 (3H, brs), 3.13-3.22 (2H, m), 3.81 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.51 (2H, s),
7.19-7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.43 (3H, brs), 8.93-8.96 (1H, m).
実施例２７９ 2-{2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.36 g, 0.908 mmol）と(2-ブロモベンジル)ホスホン酸ジエチル（363 mg, 1.18 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にナトリウムメトキシド（165 mg, 4.08 mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-[(E)-2-(2-ブロモフェニル)ビニル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（390 mg, 収率78%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.02 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz).
２）{[5-[(E)-2-(2-ブロモフェニル)ビニル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（390 mg, 0.907 mmol）から実施例２３１−２）と同様の方法により、2-{(E)-2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ビニル}安息香酸メチル（280 mg, 収率74%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, d, J
= 5.3 Hz), 4.24 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz),
7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J
= 7.8, 1.4 Hz).
３）2-{(E)-2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ビニル}安息香酸メチル（0.28 g, 0.53 mmol）と、10% パラジウム−炭素（57 mg, 0.053 mmol）、及びメタノール (10 mL)からなる混合物を封管中、0.5 MPaの水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をろ過したろ液を減圧下濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-{2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}安息香酸メチル（250 mg, 収率88%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.91-2.96
(2H, m), 3.82 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.21 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J =
7.6, 1.6 Hz).
４）2-{2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}安息香酸メチル（0.25 g, 0.471 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-{2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}安息香酸メチル 二塩酸塩（201 mg, 収率84%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.72 (2H, m), 2.83-2.90 (5H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 3.73-3.84 (5H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.46 (3H, brs).
実施例２８０ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)と4-(ブロモメチル)安息香酸メチル (209 mg, 0.914 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル (258 mg,収率64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.09 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル (68.6 mg, 0.119 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩 (60 mg,収率92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.63 (3H, brs).
実施例２８１ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸メチル (537 mg, 0.982 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸 (450 mg,収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.20 (1H, s), 4.88 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.26 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸 (168 mg, 0.316 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4
-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸 二塩酸塩(150 mg,収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.78 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.22 (1H, m), 7.30-7.34 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.63 (3H, brs).
実施例２８２ 3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (466 mg, 1.09 mmol)と3-(ブロモメチル)安息香酸メチル (325 mg, 1.42 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、3-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル (401 mg,収率64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.41 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.08 (2H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.98-8.01 (1H,
m).
２）3-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル (84.6 mg, 0.147 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩 (80 mg,収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95-7.98 (1H, m), 8.63 (3H, brs).
実施例２８３ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシベンズアミド 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシ安息香酸(0.38 g, 0.68 mmol)から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.31 g, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.20-4.25 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.51 (1H, brs), 6.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz).
２）{[5-{[2-(アミノカルボニル)-5-メトキシフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.25 g, 0.46 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-メトキシベンズアミド 二塩酸塩(0.22 g, 収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, brs), 3.01 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.82 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.15-7.35 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs).
実施例２８４ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (1.0 g, 2.51 mmol)と3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸メチル (609 mg, 3.01 mmol)から実施例２１４−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸メチル (1.07 g,収率73%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, d, J
= 4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.58-7.62 (1H,
m), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (1H, s).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸メチル(220 mg, 0.378 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸メチル 二塩酸塩(178 mg,収率84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H,s), 4.96 (2H, s), 7.35-7.45 (6H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.35 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, brs).
実施例２８５ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸 二塩酸塩
１） 3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸メチル(817 mg, 1.40 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸 (860 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.06 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s).
２） 3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸(320 mg, 0.563 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸 二塩酸塩(300 mg,収率98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1
Hz), 7.94 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.63 (3H, brs).
実施例２８６ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチルベンズアミド 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチル安息香酸 (276 mg, 0.518 mmol)から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カル
バミン酸tert-ブチル (250 mg,収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.81 (2H, s), 4.11 (2H, s), 4.20 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d,
J = 8.1 Hz), 7.55 (2H, s), 8.00 (2H, s).
２）{[5-{[2-(アミノカルボニル)-4-メチルフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg, 0.433 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-メチルベンズアミド 二塩酸塩 (200 mg,収率92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.10-2.30 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.72-4.84 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.25-7.38 (4H, m),
7.42 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.64 (3H, brs).
実施例２８７ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とアセチルクロリド（53 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩（198 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.82 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (3H, brs), 9.50 (1H, brs).
実施例２８８ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]プロパンアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とプロピオニルクロリド（65 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]プロパンアミド 二塩酸塩（195 mg, 収率93%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.82 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.08-2.32 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.49 (1H, brs).
実施例２８９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とピバロイルクロリド（92 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド 二塩酸塩（184 mg, 収率72%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.89 (9H, s), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.95 (1H, brs).
実施例２９０ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カル
バミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とシクロプロパンカルボニルクロリド（68 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロプロパンカルボキサミド
二塩酸塩（170 mg, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.58-0.67 (4H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51-1.58 (1H,
m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.70 (1H, brs).
実施例２９１ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とシクロペンタンカルボニルクロリド（68 μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロペンタンカルボキサミド
二塩酸塩（137 mg, 収率62%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.62 (9H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.15 (2H, d, J =
7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.39 (1H, brs).
実施例２９２ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド 三塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とピリジン-2-カルボニルクロリド（106 mg,
0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド 三塩酸塩（218 mg, 収率91%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, s),
2.64 (3H, s), 3.14 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.06-7.65 (1H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.33 (1H, s).
実施例２９３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ニコチンアミド 三塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とニコチノイルクロリド（106 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ニコチンアミド 三塩酸塩（225 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.73 (3H, s), 3.19 (2H, brs), 3.90 (2H, s), 7.28 (4H, s), 7.73-7.78 (1H, m), 8.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (3H, brs), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.94 (1H, s) ,
10.90 (1H, brs).
実施例２９４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソニコチンアミド 三塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とイソニコチノイルクロリド（106 mg, 0.75
mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソニコチンアミド 三塩酸塩（215 mg,
収率91%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.70 (3H, s), 3.51 (2H, brs), 3.88 (2H, s), 7.28 (4H, s), 7.87 (2H, d, J = 6.0
Hz), 8.51 (3H, brs), 8.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.20 (1H, brs).
実施例２９５ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.40 g, 1.00 mmol)とフェノール（94.5 mg, 1.00 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（270 mg, 収率56%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.62 (2H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.21-7.24 (2H, m).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.27 g, 0.569 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(フェノキシメチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（132 mg, 収率51%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.12 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.70 (2H, s), 6.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 8.38 (3H, brs).
実施例２９６ 6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチンアミド 三塩酸塩
１）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチン酸（0.48 g, 0.899 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メトキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（370 mg, 収率77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.23 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d,
J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.3 Hz).
２）{[5-({[5-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]メトキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（0.37 g, 0.695 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}メチル)ニコチンアミド 三塩酸塩（282 mg, 収率75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.97 (3H, brs), 3.23 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.30 (2H, s), 4.52 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.50 (3H, brs), 8.99 (1H, brs).
実施例２９７ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)と4-ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（528 mg, 2.51 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸ジメチル（1.12 g, 収率75%）を白色固体とし
て得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.06-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.77 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
２）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸ジメチル（0.36 g, 0.609 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸（310 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.96 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 4.16 (2H, brs), 4.94 (2H, brs), 6.76 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, brs), 8.53 (1H, brs).
３）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸（0.31 g, 0.551 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}イソフタル酸 二塩酸塩（256 mg, 収率86%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.86 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (3H, brs).
実施例２９８ 2-{(E)-2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ビニル}安息香酸メチル 二塩酸塩
2-{(E)-2-[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ビニル}安息香酸メチル（0.10 g, 0.189 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-{(E)-2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ビニル}安息香酸メチル 二塩酸塩（31.4 mg, 収率33%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.83-3.88 (5H, m), 6.53 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.32 (3H, brs).
実施例２９９ 4-[1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.00 g, 2.42 mmol）と4-(1-ヒドロキシエチル)安息香酸メチル（486 mg, 2.42 mmol）から実施例２４７−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル（1.02 g, 収率73%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.16-2.24 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.73-5.79 (1H, m), 6.96-6.99 (1H,
m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]エチル（1.02 g, 1.77 mmol
）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[1-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸（950 mg, 収率95%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.00-7.13 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).
３）4-[1-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸（0.30 g, 0.522 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)エチル]安息香酸 二塩酸塩（259 mg, 収率93%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, brs), 2.88 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.81 (2H, d,
J = 5.5 Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.11-7.25 (6H, m), 8.27 (3H, brs).
実施例３００ [(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.50 g, 3.76 mmol)と2-(メチルチオ)フェノール（573 mg, 3.76 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（1.37 g, 収率70%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.91-7.04 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.17 mg, 0.326 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩（112 mg,
収率69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, brs), 3.15 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.75 (2H, s), 6.57
(1H, d, J = 6.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.41 (3H, brs).
実施例３０１ [(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩
１）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.38 g, 0.730 mmol）から実施例９１−１）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（330 mg, 収率81%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.27 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.10 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.33 g, 0.597 mmol）
から実施例２−３）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩（227 mg, 収率59%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.05-3.17 (5H, m), 3.84 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.11
(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.33 (4H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.40 (3H, brs).
実施例３０２ [(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルフィニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩
１）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルチオ)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（0.47 g, 0.902 mmol）のメタノール（10 mL）、水（10 mL）の混合溶液中に過ヨウ素酸ナトリウム（377 mg, 1.76 mmol）を加え、室温で2日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルフィニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（164 mg, 収率33%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H,
m), 4.23 (1H, brs), 4.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルフィニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（164 mg, 0.306 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(メチルスルフィニル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩（97.4 mg, 収率62%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 4.70 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.33 (5H, m),
7.42-7.47 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.31 (3H, brs).
実施例３０３ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトアミド 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトエ酸(500 mg, 0.879 mmol)から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[3-(アミノカルボニル)-2-ナフチル]オキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg,収率46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, s), 2.07-2.22 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14-4.21 (3H, m), 4.95 (2H,
s), 7.04 (1H, s), 7.08-7.21 (4H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s), 11.73 (2H, s).
２）{[5-({[3-(アミノカルボニル)-2-ナフチル]オキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (230 mg, 0.405 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-ナフトアミド 二塩酸塩 (200 mg,収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2
.51 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.25-7.33 (4H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.62 (3H, brs).
実施例３０４ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-N-フェニルニコチンアミド
5-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（523 mg, 1.17 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液にオキサリルクロリド（120 μL,1.4 mmol）を加え,1滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加えた。反応溶液を3時間撹拌し反応液を濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（5 ml）に溶解した。アニリン（91 μL,1.0 mmol）とトリエチルアミン（210 μL, 1.5 mmol）を加え30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し油状物を得た。該油状物のエタノール(5 ml)溶液に、10% パラジウム−炭素(50 mg)を加え水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、得られた油状物をヘキサンとジエチルエーテルより結晶化して、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-N-フェニルニコチンアミド（320 mg, 収率83%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.69 (2H, s), 6.93 (1H, brs), 7.04-7.26 (9H, m).
実施例３０５ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(3.00 g, 7.52 mmol)と3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（1.28 g, 7.52 mmol）から実施例１８３−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（3.23 g, 収率79%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19-4.26 (3H, m), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, s).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（3.23 g, 5.86 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（1.58 g, 収率51%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, s), 4.04-4.09 (2H,
m), 4.23 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s).
３）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.50 g, 0.957 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解し、よう化メチル(176 mg,
1.24 mmol)と炭酸カリウム(0.20 g, 1.44 mmol)とを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニ
ル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（470 mg, 収率91%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s).
４）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（0.47 g, 0.876 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（382 mg, 収率85%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.1
Hz), 4.90 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.41 (3H, brs).
実施例３０６ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩
3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.30 g, 0.574 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩（268 mg, 収率94%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.88 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.38 (3H, brs).
実施例３０７ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.50 g, 0.957 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[4-(アミノカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（307 mg, 収率61%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, s), 4.09 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 5.30 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s).
２）{[5-({[4-(アミノカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（307 mg, 0.588 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩（253 mg, 収率87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.93 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.63 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.37 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J =
8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 8.42 (3H, brs).
実施例３０８ (3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)、(3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチル（0.43 g, 2.51 mmol）、トリブチルホスフィン（0.61 g, 3.01 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（0.76 g, 3.01 mmol）を加えて、室温で30分間撹拌した。反応液をろ過後、減圧下ろ液の溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチル（1.20 g, 収率86%）を無色油状物として得た。次に、(3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸メチル（1.20 g, 2.18 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、(3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸（173 mg, 収率15%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, s), 3.66 (3H, s), 4.05-4.09 (2H, m), 4.27 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）(3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸（173
mg, 0.323 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、(3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸 二塩酸塩（84.2 mg, 収率51%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.15 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, s), 8.18 (3H, brs).
実施例３０９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（383 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に3-シアノベンゾイルクロリド（245 mg, 1.5 mmol）を加えた後、トリエチルアミン（280 μL,
2.0 mmol）を加えて18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。該油状物のジメチルスルホキシド(3 mL)溶液に、アジ化ナトリウム(97 mg, 1.5 mmol)と塩化アンモニウム(312 mg, 2.0 mmol)を加え100℃で3時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。該油状物の酢酸エチル(2 mL)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 mL)を加え室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をヘキサンから結晶化し、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 二塩酸塩(86 mg, 収率16%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DOSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.22 (4H, s), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz),
7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (4H, brs), 8.34 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).
実施例３１０ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (1.0 g, 2.51 mmol)と2-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル (500 mg, 3.01 mmol)から実施例２１４−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸メチル (600 mg,収率44%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸メチル (240 mg, 0.439 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸メチル 二塩酸塩 (215 mg,収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.82 (3H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 2.45 Hz), 4.81 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.20 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (3H, brs).
実施例３１１ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピルアセトアミド 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (200 mg, 0.469 mmol)、シクロプロピルアミン (80 mg, 1.41 mmol)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール (215 mg, 1.41 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(270 mg, 0.65 mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)からなる混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、{[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (150 mg, 収率69%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.33-0.39 (2H, m), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 4.05 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.94 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (120 mg, 0.258 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピルアセトアミド 二塩酸塩(100 mg,収率89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.34 (2H, s), 0.57 (2H, d, J = 5.5 Hz), 0.99 (6H, d, J = 6.2
Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 2.81 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.6-3.9 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.56 (3H, brs).
実施例３１２ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (200 mg, 0.469 mmol)とモルホリン (123 mg, 1.41 mmol)から、実施例３１１−１）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(50 mg,収率22%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.09-2.27 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.30 (2H, s), 3.41 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 16.5, 4.1 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.52 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (45 mg, 0.0908 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩(40 mg,収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.09-3.42 (10H, m), 3.82 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.52 (3H, brs).
実施例３１３ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-ベンジルアセトアミド 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (200 mg, 0.469 mmol)とベンジルアミン (151 mg, 1.41 mmol)から、実施例３１１−１）と同様の方法により、{[5-[2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(150 mg,収率62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.88 (2H,
d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.35 (3H, m).
２）{[5-[2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (130 mg, 0.252 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-ベンジルアセトアミド 二塩酸塩(125 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.07-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H s), 3.81 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.10-7.44 (9H, m), 8.52 (3H, brs).
実施例３１４ [(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.67 g, 1.68 mmol)と2-ヒドロキシベンゾニトリル（221 mg, 1.85 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、{[5-[(2-シアノフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（586 mg, 収率70%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.26 (1H,
brs), 4.73 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.09 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m).
２）{[5-[(2-シアノフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)
ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（586 mg, 1.17 mmol）から実施例２５１−１）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（400 mg, 収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.13 (2H, m), 4.31 (1H,
brs), 4.92 (2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, t, J
= 7.6 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 8.42 (2H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz).
３）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル（400 mg, 0.737 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]メチル}ピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩（327 mg, 収率86%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (4H, m), 2.88 (3H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 4.89 (2H, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.41 (3H, brs).
実施例３１５ 5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 二塩酸塩
１）{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (600 mg, 1.51 mmol)、1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン (177
mg, 1.51 mmol)、ピペリジン (0.015 mL) およびエタノール (10 mL) の混合物を８０℃で3.5日間加熱撹拌した。室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、{[5-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (400 mg, 収率53%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s).２）{[5-[(2,4-ジオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (157 mg, 0.316 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン 二塩酸塩(155 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 8.49 (3H, brs).
実施例３１６ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸メチル (300 mg, 0.563 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸 (280 mg,収率93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.07 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.24-2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, d, J
= 4.3 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.83 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.13 (3H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.45-7.54 (1H, m).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸 (58.4 mg, 0.110 mmol)
から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸 二塩酸塩 (55 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.79 (3H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.81 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 8.57 (3H, brs).
実施例３１７ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロベンズアミド 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸メチル(0.57 g, 1.0 mmol)から実施例４３−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸(0.54 g, 収率97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.88 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸(0.28 g, 0.51 mmol)から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[2-(アミノカルボニル)-4-クロロフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.20 g, 収率71%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.77 (2H, s), 5.65 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.48 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz).
３）{[5-{[2-(アミノカルボニル)-4-クロロフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.17 g, 0.31 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロベンズアミド 二塩酸塩(0.16 g, 収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.79 (2H, s), 6.83 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.36 (3H, brs).
実施例３１８ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸 二塩酸塩
2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸(0.20 g, 0.36 mmol)から、実施例２７６−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-5-クロロ安息香酸 二塩酸塩(0.16 g, 収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.05 (2H, brs), 3.75-3.90 (2H, m), 4.77 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J
= 8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (3H, brs).
実施例３１９ 4'-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.82 g, 4.41 mmol）と4-ブロモベンジルブロミド（1.10 g, 4.41 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモベンジル（1.92 g, 収率75%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモベンジル（1.09 g, 1.87 mmol）、[4-(メトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸（675 mg, 3.75 mmol）、炭酸カリウム（388 mg, 2.81 mmol）および、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（216 mg, 0.187 mmol）のジオキサン（15 mL）および水（2.5 mL）の混合溶液をアルゴン雰囲気下で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]メチル（570 mg, 収率48%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.16 (2H, d, J
= 4.5 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.16 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4'-(メトキシカルボニル)ビフェニル-4-イル]メチル（570 mg, 0.895 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4'-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸（380 mg, 収率68%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H,
brs), 4.99 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.18 (4H, m), 7.55 (2H, d, J
= 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz).
４）4'-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸（380 mg, 0.610 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4'-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸 二塩酸塩（255 mg, 収率70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.92 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.04 (2H, s), 7.18 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (3H, brs).
実施例３２０ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-4-イルメチル 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチ
ルフェニル)ニコチン酸（0.50 g, 1.21 mmol）と4-(クロロメチル)ピリジン 塩酸塩（0.20 g, 1.21 mmol）および炭酸カリウム (0.42 g, 3.0 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-4-イルメチル（322 mg, 収率53%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.42 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.3 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-4-イルメチル（322 mg, 0.639 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-4-イルメチル 三塩酸塩（260 mg, 収率79%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.29 (2H, s), 7.17-7.24 (4H, m), 7.60 (2H, brs), 8.35 (3H, brs), 8.83-8.84 (2H, brs).
実施例３２１ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-3-イルメチル 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.50 g, 1.21 mmol）と3-(ブロモメチル)ピリジン 臭化水素酸塩（0.46 g, 1.81 mmol）および炭酸カリウム (0.50 g, 3.6 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-3-イルメチル（454 mg, 収率74%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J =
4.8, 1.6 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-3-イルメチル（454 mg, 0.903 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸ピリジン-3-イルメチル 三塩酸塩（183 mg, 収率39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.22 (2H, s), 7.12 (4H, s), 7.95 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.67 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 5.5 Hz).
実施例３２２ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メトキシ安息香酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.80 g, 2.0 mmol)と3-メトキシサリチル酸メチル(0.55 g, 3.0 mmol)から実施例１０６−１）と同様の方法により、2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メトキシ安息香酸メチル(0.62 g, 収率55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.54 (3H, s), 3.64 (3H, s),
3.97 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz).
２）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メトキシ安息香酸メチル(0.19 g, 0.34 mmol)から実施例２７４−２）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メトキシ安息香酸メチル 二塩酸塩(0.12 g, 収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.94 (3H, brs), 3.00-3.20 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 4.88 (2H, brs), 6.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.22 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9
Hz), 8.27 (3H, brs).
実施例３２３ 2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(2.0 g, 4.7 mmol)とチオサリチル酸メチル(757 mg, 45 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル(1.46 g, 収率63%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.04-7.18 (6H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m).
２）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル(300 mg, 0.533 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル 二塩酸塩(254
mg, 収率89%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.00 (2H, s), 7.23-7.32 (6H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.21 (3H, brs).
実施例３２４ 2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸メチル（1.0 g, 1.78 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（897 mg, 収率92%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.12 (9H, s), 1.38 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=4.3 Hz), 4.52 (1H, brs), 6.85-6.92 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（200 mg, 0.364 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸 二塩酸塩（158 mg, 収率83%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.15 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.19-7.33 (6H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.17 (3H, brs).
実施例３２５ 2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)安息香酸（500 mg, 0.911 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド（349 mg, 収率70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 5.45 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.96-6.99 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド（200 mg, 0.365 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}チオ)ベンズアミド 二塩酸塩（160 mg, 収率84%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.75-3.85 (4H, m), 7.14-7.35 (7H, m), 7.40 (1H, s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.81 (1H, s), 8.20 (3H, brs).
実施例３２６ 2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチルベンズアミド 二塩酸塩
１）2-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチル安息香酸 (200 mg, 0.375 mmol)から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[2-(アミノカルボニル)-6-メチルフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (190 mg,収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, s),5.80 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 6.65 (2H, s), 7.02-7.23 (4H, m), 7.56 (1H, s).
２）{[5-{[2-(アミノカルボニル)-6-メチルフェノキシ]メチル}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (150 mg, 0.282 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-3-メチルベンズアミド 二塩酸塩 (100 mg,収率70%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (3H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.21 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.78 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.34 (1H, brs), 7.53 (1H, brs), 8.52 (3H, brs).
実施例３２７ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-フェニルアセトアミド 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (200 mg, 0.469 mmol)とアニリン (150 mg, 1.41 mmol)から、実施例３１１−１）と同様の方法により、{[5-(2-アニリノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(220 mg, 収率 94 %)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.66 (3H, s), 4.06 (2H, d, J
= 4.9Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.39 (4H, m).
２）{[5-(2-アニリノ-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (210 mg, 0.419 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-フェニルアセトアミド 二塩酸塩 (200 mg, 収率 100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.25 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.83 (2H, s), 7.04 (1H, t, J = 6.7 Hz),
7.15-7.42 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (3H, brs), 10.20 (1H, s).
実施例３２８ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサンカルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（100μL, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサンカルボキサミド
二塩酸塩（230 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (3H, brs), 9.37 (1H, brs).
実施例３２９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とピペリジン（150 μL, 1.5 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(ピペリジン-1-イルカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):495
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド 二塩酸塩（218 mg, 収率47%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.19 (4H, m), 1.44 (2H, brs),
2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.15 (4H, brs), 3.83 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, brs), 8.27 (3H, brs).
実施例３３０ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド（111 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド 二塩酸塩（232 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.03 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 9.43 (1H, brs).
実施例３３１ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリ
ジン-3-イル]モルホリン-4-カルボキサミド 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とモルホリン（130 μL, 1.5 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(モルホリン-4-イルカルボニル)アミノ]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):497
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]モルホリン-4-カルボキサミド 二塩酸塩（278 mg, 収率59%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.14 (6H, brs), 3.19 (4H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (4H, brs).
実施例３３２ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド 三塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-(クロロカルボニル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（210 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、 N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド 三塩酸塩（246 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (4H, brs), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.38-2.57 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.76 (2H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.81 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.80 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 9.84 (1H, brs).
実施例３３３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド 三塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル（140 mg, 1.5 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):596
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド 三塩酸塩（250 mg, 収率97%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.62 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.42 (4H, brs), 3.82 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (3H, brs), 8.60 (1H, brs), 9.41 (2H, brs).
実施例３３４ (5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)酢酸 二塩酸塩
１）{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (500 mg, 1.26 mmol)、(4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)酢酸 (241 mg, 1.26 mmol)から実施例３１５−１）と同様の方法により、(5-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)酢酸 (355 mg, 収率50%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.09-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.8 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.01-4.18 (4H, m), 4.20 (1H,
brs), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, s).
２）(5-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)酢酸 (210 mg, 0.386 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、(5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)酢酸 二塩酸塩 (198 mg,収率100%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.63 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 8.35 (3H, brs).
実施例３３５ 5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン 二塩酸塩
１）{[5-ホルミル-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (500 mg, 1.26 mmol)、2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン (168 mg, 1.26 mmol)から実施例３１５−１）と同様の方法により、({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル (310 mg,収率48%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.31 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.95 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, s).２）({2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-[(4-オキソ-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-5-イリデン)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル ( 200 mg, 0.390 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、5-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチレン}-2-チオキソ-1,3-チアゾリジン-4-オン 二塩酸塩 (173 mg,収率100%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (2H, s), 2.90 (3H, s), 3.79 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), 8.27 (3H, brs).
実施例３３６ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と3-アミノ安息香酸メチル (532
mg, 3.52 mmol)から、実施例３１１−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル (230 mg, 収率 35 %)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.31 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.91 (3H, s),
4.07 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.50 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.86 (3H, m).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル (75.2 mg, 0.134 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル 二塩酸塩(65 mg,収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, s), 2.98 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 7.19 (2H, d
, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.10 (3H, brs), 8.20 (1H, s), 10.6 (1H, brs).
実施例３３７ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸メチル 三塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(2.08 g, 5.22 mmol)と、3-メルカプトピリジン-2-カルボン酸メチル（883 mg, 5.22 mmol）から実施例１８３−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸メチル（1.43 g, 2.60
mmol）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04-7.07 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.43 (1H,
dd, J = 4.5, 1.5 Hz).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸メチル（197 mg, 0.359 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸メチル 三塩酸塩（161 mg, 収率80%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 3.18 (2H, brs), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.94 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3,
4,5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.35-8.53 (4H, m).
実施例３３８ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸 三塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸メチル（1.23 g, 2.24 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸（1.19 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.97 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 4.08-4.13 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸（0.38 g, 0.709 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸 三塩酸塩（265 mg, 収率69%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.79-2.82 (3H, m), 3.05 (2H, brs), 3.75 (2H, brs), 3.89 (2H, brs), 7.26 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.72 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 8.19-8.36 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 4.5 Hz).
実施例３３９ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボキサミド 三塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボン酸（0.82 g, 1.53 m
mol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[2-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（720 mg, 収率88%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.18 (1H, brs), 5.44 (1H, brs), 7.12-7.18 (4H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.24 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).
２）{[5-({[2-(アミノカルボニル)ピリジン-3-イル]チオ}メチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（720 mg, 1.35 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}チオ)ピリジン-2-カルボキサミド 三塩酸塩（546 mg, 収率74%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.25 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, s), 7.29-7.40 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.36 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.51 (3H, brs).
実施例３４０ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 二塩酸塩
１）4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.40 g, 2.32 mmol)と、トリエチルアミン(0.65 mL, 4.64 mmol)、およびテトラヒドロフラン(10 mL)からなる混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.27 mL, 3.48 mmol)を滴下して加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して4-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチルを粗生成物として得た。該粗生成物をN,N-ジメチルホルムアミド（15 mL）に溶解し、炭酸カリウム（480 mg, 3.48 mmol）と5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.95 g, 2.32 mmol）を加えて70℃で1時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後に得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]メチル（750 mg, 収率57%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.18 (2H, m), 1.33-1.49 (14H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-2.56 (4H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.13-4.17 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]メチル（750 mg, 1.32 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸（550 mg, 収率75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.20 (2H, m), 1.33-1.68 (14H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54-2.60 (4H, m), 2.78 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.12-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸（320 mg, 0.579 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメ
チル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸 二塩酸塩（254 mg, 収率83%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.42 (7H, m), 1.66-1.82 (2H,
m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.86-2.97
(2H, m), 3.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (3H, brs).
実施例３４１ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とチオフェン-2-カルボニルクロリド（110 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]チオフェン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（171mg, 収率75%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.63 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 3.3, 4.8 Hz), 7.25 (4H, s), 7.74 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.42 (3H, brs), 10.18 (1H, brs).
実施例３４２ 3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩
１）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル(130 mg, 0.232 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 (110 mg,収率87%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.89-3.10 (5H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s).
２）3-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸(105 mg, 0.192 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩 (95 mg,収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.09-7.51 (5H, m), 7.54-7.79 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.44 (3H, s), 10.34 (1H, brs).
実施例３４３ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (390 mg, 0.914 mmol)と4-(アミノメチル)安息香酸メチル(553 mg, 2.74 mmol)から、実施例３１１−１と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸メチル (350 mg,収率67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.11-2.29 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, s), 3.93 (3H, s),
4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.49 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(60 mg, 0.105 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸メチル 二塩酸塩(51 mg,収率89%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, s), 3.78-3.89 (5H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (5H, m),7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (3H, brs).
実施例３４４ 5-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.00 g, 2.43 mmol）と5-(ブロモメチル)ピラジン-2-カルボン酸メチル（0.51 g, 2.21 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸メチル（1.35 g,
収率98%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.06 (3H, s), 4.12-4.16 (2H,
m), 4.22 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.3 Hz).
２）5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸メチル（1.35 g, 2.40 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸（600 mg, 収率45%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.24 (1H,
brs), 5.18 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, s), 9.30 (1H, s).
３）5-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸（600 mg, 1.09 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]ピラジン-2-カルボン酸 二塩酸塩（497 mg, 収率76%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.62 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.23 (2H, s), 7.08-7.18 (4H, m), 8.38 (3H, brs), 8.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例３４５ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモベンジル 二塩酸塩
5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモベンジル（0.73 g, 1.26 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモベンジル 二塩酸塩（628 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s),
2.87 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.97 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (3H, brs).
実施例３４６ {[5-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)と2-ブロモフェノール（478 mg, 2.76 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、{[5-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（640 mg, 収率46%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.08-4.11 (2H, m), 4.24 (1H,
brs), 4.67 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz).
２）{[5-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（640 mg, 1.16 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{[5-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩（458 mg, 収率75%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.20 (2H, brs), 3.79-3.90 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.25-7.36 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.48 (3H, brs).
実施例３４７ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-メトキシ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.80 g, 1.94 mmol）と4-(ブロモメチル)-3-メトキシ安息香酸メチル（503 mg, 1.94 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（1.15 g, 収率100%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.10-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（1.15 g, 1.94 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-メトキシ安息香酸（1.10 g, 収率97%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (2H,
m), 4.23 (1H, brs), 5.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-メトキシ安息香酸（0.35 g, 0.607 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-メトキシ安息香酸 二塩酸塩（247 mg, 収率74%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, s),
2.84 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.83 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.19 (3H, brs).
実施例３４８ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-メトキシ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.50 g, 1.22 mmol）と4-(ブロモメチル)-2-メトキシ安息香酸メチル（315 mg, 1.22 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（680 mg, 収率94%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz),
6.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（680 mg, 1.15 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-メトキシ安息香酸（550 mg, 収率83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.04 (3H, s), 4.11-4.13 (2H,
m), 4.20 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-メトキシ安息香酸（293 mg, 0.509 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-メトキシ安息香酸 二塩酸塩（240 mg, 収率85%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.58 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.01 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.12-7.22 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (3H, brs).
実施例３４９ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸メチル(200 mg, 0.349 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸 (182 mg,収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.58 (2H, s), 3.22 (2H, s), 3.77 (2H, d, J = 3.0 Hz),
4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.74 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz),
8.17 (1H, s).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸(150 mg, 0.268 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-
メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]安息香酸 二塩酸塩(135 mg,収率95%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.10 (2H, s), 3.41 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz),
7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (3H, brs), 8.45 (1H, brs).
実施例３５０ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とイソオキサゾール-4-カルボニルクロリド（100 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩（173 mg, 収率76%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.53 (3H, s),
2.94 (2H, s), 3.82 (2H, brs), 7.09 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H,
d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.73 (1H, brs), 10.59 (1H, brs).
実施例３５１ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]フラン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とフラン-2-カルボニルクロリド（100 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]フラン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（190 mg, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s),
2.58 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.37 (3H, brs), 9.98 (1H, brs).
実施例３５２ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メチルベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-メチルベンゾイルクロリド（116 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-メチルベンズアミド 二塩酸塩（211 mg, 収率87%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.32 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21-7.27 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.88 (1H, brs).
実施例３５３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-tert-ブチルベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-tert-ブチルベンゾイルクロリド（147 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-tert-ブチルベンズアミド 二塩酸塩（211 mg, 収率83%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 2.22-2.31 (1H, m),
2.31 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21-7.26 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.91 (1H, brs).
実施例３５４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-クロロベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-クロロベンゾイルクロリド（131 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-クロロベンズアミド 二塩酸塩（203 mg, 収率82%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.62 (3H, s), 3.08 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.25 (4H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (3H, brs), 10.20 (1H, brs).
実施例３５５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-シアノベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-シアノベンゾイルクロリド（126mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-シアノベンズアミド 二塩酸塩（209mg, 収率86%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.31(1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.85 (2H, s), 7.24 (4H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36(3H, brs), 10.36 (1H, brs).
実施例３５６ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（156 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンズアミド 二塩酸塩（209 mg, 収率86%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.55 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 10.21 (1H, brs).
実施例３５７ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]フラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とフラン-3-カルボニルクロリド（100 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]フラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩（190 mg, 収率85%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 2.55 (3H, s),
2.98 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 6.74 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.30 (3H, brs), 9.74 (1H, brs).
実施例３５８ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とチオフェン-3-カルボニルクロリド（110 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド 二塩酸塩（233 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s),
2.59 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.24 (4H, s), 7.36 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (3H, brs), 9.91 (1H, brs).
実施例３５９ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-フルオロ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.50 g, 1.21 mmol）と4-(ブロモメチル)-3-フルオロ安息香酸メチル（299 mg, 1.21 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（650 mg, 収率92%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.09-4.13 (2H,
m), 4.20 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.98-7.09 (5H, m), 7.64-7.71 (2H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（650 mg, 1.12 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-フルオロ安息香酸（450 mg, 収率71%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.22 (1H,
brs), 5.07 (2H, s), 7.00-7.12 (5H, m), 7.70-7.76 (2H, m).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-フルオロ安息香酸（450 mg, 0.797 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-フルオロ安息香酸 二塩酸塩（329 mg, 収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.23 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 (2H, s), 7.07-7.13 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 8.23 (3H, brs).
実施例３６０ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-クロロ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.36 g, 0.873 mmol）と4-(ブロモメチル)-3-クロロ安息香酸メチル（230 mg, 0.873 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（518 mg, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.11-4.13 (2H,
m), 4.22 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 7.02-7.04 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（518 mg, 0.870 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-クロロ安息香酸（420 mg, 収率83%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.22-2.33 (4H, m), 2.
59 (3H, brs), 2.82 (2H, brs), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 7.01-7.14 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-クロロ安息香酸（420 mg, 0.722 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-クロロ安息香酸 二塩酸塩（265 mg, 収率66%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.14 (2H, s), 7.13 (4H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.25 (3H, brs).
実施例３６１ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.75 g, 1.82 mmol）と4-(ブロモメチル)イソフタル酸ジメチル（522 mg, 1.82 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸ジメチル（1.12g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.45 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.59 (1H, d, J = 1.9 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸ジメチル（1.12g, 1.81 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸（750 mg, 収率68%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23-2.35 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.35 (1H, brs), 5.48 (2H, s), 7.01-7.17 (5H, m), 7.96-8.08 (1H, m), 8.64-8.75 (1H, m).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸（420 mg, 0.711 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]イソフタル酸 二塩酸塩（362 mg, 収率90%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.42 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.31 (3H, brs), 8.42 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例３６２ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド 三塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と4-(ジメチルアミノ)アニリン(500 mg, 3.67 mmol)から、実施例３１１−１）と同様の方法により、{[5-(2-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (450 mg, 収率 71 %)を白色粉
末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.90 (6H, s), 3.42 (2H, s),
4.06 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.58 (1H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.7 Hz).
２）{[5-(2-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (100 mg, 0.268 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミド 三塩酸塩(62 mg, 収率 42%)を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.01 (6H, s), 3.13 (2H, s), 3.77-3.86 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1
Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.1 Hz) 8.56 (3H, brs).
実施例３６３ 5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸エチル
１）3-エトキシ-3-オキソプロピオン酸カリウム(7.6 g, 45 mmol)と、塩化マグネシウム(2.8 g, 30 mmol)、およびテトラヒドロフラン(75 mL)からなる混合物を50℃で4時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、tert-ブチル酢酸(3.5 g, 30 mmol)と、N,N’-カルボニルジイミダゾール(5.8 g, 36 mmol)、およびテトラヒドロフラン(50 mL)からなる混合物を室温で1時間撹拌した反応液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと0.5規定塩酸とに分液し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水とで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、5,5-ジメチル-3-オキソヘキサン酸エチルを粗生成物(5.9 g)として得た。該粗生成物(5.9 g)と、酢酸アンモニウム(9.8 g, 127 mmol)、酢酸(1.45 mL, 25 mmol)、およびトルエン(200 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて、17時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-アミノ-5,5-ジメチルヘキサ-2-エン酸エチル(2.5 g, 収率52%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.00 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, brs), 8.05 (1H, s).
２）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(2.4 g, 13 mmol)と、p-トルアルデヒド(1.6 g, 13 mol)、および3-アミノ-5,5-ジメチルヘキサ-2-エン酸エチル(2.5 g, 13 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-2,6-ジネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(3.5 g, 収率65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.01 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.06 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.27 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.31 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 4.63 (1H, s), 5.44 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz).
３）5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-2,6-ジネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(3.4 g, 8.2 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸エチル(3.2 g, 収率96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.01 (9H, s), 1.08 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.02 (2H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (4H, m).
４）5-シアノ-4-(4-メチルフェニル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸エチル(1.0 g, 2.5 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-4-(4-メチルフェニ
ル)-2,6-ジネオペンチルニコチン酸エチル(0.91 g, 収率90%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.99 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.33 (2H, brs), 2.38 (3H, s), 2.78 (2H, s), 2.88 (2H, s), 3.72 (2H, s), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例３６４ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}プロパン-1-オール 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル (1.91 g, 4.01 mmol)、1,3-プロパンジオール (3.05 g, 40.1 mmol)、水素化ナトリウム (60%油性, 1.60 g, 40.1 mmol)、およびテトラヒドロフラン (5 mL)の混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1N 塩酸を加えて反応を停止させた。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後に、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、{[5-[(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (840 mg, 収率 46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.10 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[5-[(3-ヒドロキシプロポキシ)メチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (18 mg, 0.0394 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}プロパン-1-オール 二塩酸塩(15 mg, 収率 100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.70-2.3 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.75 (2H, s), 3.35-4.20 (6H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz),
8.56 (3H, brs).
実施例３６５ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.18 g, 2.86 mmol）と4-(ブロモメチル)フタル酸ジメチル（820 mg, 2.86 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸ジメチル（1.68 g, 収率95%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸ジメチル（1.68 g, 2.72 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸（1.60 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.67 (3H, brs), 3.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.51 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.21-7.24 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.1
3 (1H, d, J = 7.9 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸（0.49 g, 0.830
mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フタル酸 二塩酸塩（396 mg, 収率84%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, brs), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.05 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.21 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (3H, brs).
実施例３６６ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-フルオロ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.20 g, 2.91 mmol）と(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール（597 mg, 2.91 mmol）から実施例２４７−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモ-3-フルオロベンジル（1.36 g, 収率78%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21 (1H,
brs), 4.86 (2H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 7.00-7.06 (3H, m), 7.12-7.19 (3H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-ブロモ-3-フルオロベンジル（1.36 g, 2.27 mmol）から実施例２３１−２）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（520 mg, 収率39%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.09-4.15 (2H,
m), 4.21 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).
３）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)ベンジル（520 mg, 0.899 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-フルオロ安息香酸（480 mg, 収率94%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.24 (1H,
brs), 4.96 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J
= 7.9 Hz), 7.69-7.73 (2H, m).
４）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-フルオロ安息香酸（480 mg, 0.850 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-2-フルオロ安息香酸 二塩酸塩（192 mg, 収率42%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.05 (2H, s), 7.05-7.16 (5H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.24 (3H, brs).
実施例３６７ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボニルクロリド（150 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド 二塩酸塩（172 mg, 収率66%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.09 (2H, m), 2.11-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.06 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.24 (4H, s), 8.35 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 11.42 (1H, brs).
実施例３６８ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボニルクロリド（167 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩（155 mg, 収率57%）を白色粉末として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.29 (1H, m), 2.28 (3H, s),
2.61 (3H, s), 3.04 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.26 (4H, s), 7.53-7.55 (3H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 9.85 (1H, brs).
実施例３６９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）とピラジン-2-カルボニルクロリド（107 mg,
0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピラジン-2-カルボキサミド 二塩酸塩（157 mg, 収率63%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.27 (3H, s),
2.63 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.46 (3H, brs), 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.08 (1H, s), 10.48 (1H, brs).
実施例３７０ 4-[({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）{[5-(シアノメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(16 g, 37 mmol)に6規定塩酸(200 mL)を加え、90℃で24時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフラン−トルエン(1:2)混合溶媒で洗浄した後、減圧下濃縮した。残留物を水に溶解し、4規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。得られたアルカリ性溶液を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン(100 mL)と水(50 mL)とを加えて激しく撹拌し、二炭酸ジ-tert-ブチル(8.5 mL, 37 mmol)を滴下して加え、室温で17時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加えて水層を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をヘキサン−酢酸エチルから結晶化させて、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(13 g, 収率80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.09 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.43 (3H, s), 2.82 (3H, d, J = 20
Hz), 3.34 (2H, brs), 3.43 (2H, brs), 4.05-4.25 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.97
(2H, dd, J = 7.5, 24 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 7.5, 29 Hz).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6
-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(0.50 g, 1.1 mmol)と、トリエチルアミン(0.17 mL,
1.3 mmol)、およびテトラヒドロフラン(20 mL)からなる混合物を氷冷し、これに2,4,6-トリクロロ安息香酸クロリド(0.31 g, 1.3 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で14時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、得られた溶液に4-(ヒドロキシメチル)安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル(0.37 g, 1.4 mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(0.17 g, 1.4 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を0.1Ｍクエン酸水溶液と、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル(0.63 g, 収率80%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, s), 3.43 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.59 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.11 (2H,
d, J = 8.3 Hz).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸2-オキソ-2-フェニルエチル(0.61 g, 0.88 mmol)を酢酸エチル(2 mL)に溶解し、得られた溶液に水(2 mL)と、酢酸(5 mL)、および亜鉛粉末(0.42 g, 6.4 mmol)を順次添加した。得られた混合物を55℃で24時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残留物を酢酸エチルと水とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、更にヘキサン−酢酸エチルから再結晶して4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸(0.29 g, 収率48%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.02 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.43 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz).
４）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸(0.25 g, 0.44 mmol)から、実施例２７６−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]アセチル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩(0.22 g, 収率92.4%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.01 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 3.00-3.30 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28
(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (3H, brs).
実施例３７１ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-3-カルボン酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（0.50 g, 1.22 mmol）と2-(ブロモメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（266 mg, 1.22 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[3-(メトキシカルボニル)-2-フリル]メチル（320 mg, 収率47%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.
37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.09-4.13 (2H,
m), 4.19 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸[3-(メトキシカルボニル)-2-フリル]メチル（320 mg, 0.581 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-3-カルボン酸（310 mg, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.23 (1H,
brs), 5.27 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).
３）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-3-カルボン酸（310 mg, 0.577 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フラン-3-カルボン酸 二塩酸塩（241 mg, 収率81%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.26 (2H, s), 6.71 (1H,
d, J = 1.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.32 (3H, brs).
実施例３７２ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-ニトロ安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.91 g, 4.63 mmol）と4-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロ安息香酸メチル（978 mg, 4.63 mmol）から実施例２４７−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロベンジル（1.91 g, 収率63%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.99 (3H, s), 4.10-4.17 (2H,
m), 4.23 (1H, brs), 5.41 (2H, s), 7.03-7.09 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロベンジル（0.33 g, 0.545 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-ニトロ安息香酸（300 mg, 収率93%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.34 (4H, m), 2.59 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 7.02-7.20 (5H, m), 8.12-8.16 (1H, m), 8.73 (1H, s).
３）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-ニトロ安息香酸（300 mg, 0.507 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]-3-ニトロ安息香酸 二塩酸塩（247 mg, 収率86%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.60 (3H, brs), 2.94-3.00 (2H, m), 3.81 (2H, d. J = 5.5 Hz), 5.42 (2H, s), 7.17 (4H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.48 (1H, d, J = 1.7 Hz).
実施例３７３ 3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(2.09 g, 5.07 mmol)と3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（863 mg, 5.07 mmol）から実施例１８３−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（2.34 g, 収率81%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (9H, s), 1.26-1.28 (3H, m), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.13 (1H, brs), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（2.34 g, 4.14 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（2.22 g, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.09-4.18 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, s).
３）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.51 g, 0.950 mmol）から実施例３０５−３）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（480 mg, 収率91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s).
４）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（480 mg, 0.872 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（349 mg, 収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.05 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.28 (2H, brs), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.90 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.32 (3H, brs).
実施例３７４ 3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩
3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.29 g, 0.540 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩（210 mg, 収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.04 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.87 (3H, brs), 3.23 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.86 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, s), 8.26 (3H, brs).
実施例３７５ 3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（0.60 g, 1.12 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[4-(アミノカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（110 mg, 収率18%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.97 (2H, s), 5.24 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s).
２）{[5-({[4-(アミノカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}メチル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル（110 mg, 0.205 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩（70.3 mg, 収率67%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.04 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.91 (3H, brs), 3.25 (2H, brs), 3.63 (3H, s), 3.88 (2H, brs), 4.92 (2H, s), 6.35 (1H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.27
(2H, d, J = 7.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.29 (3H, brs).
実施例３７６ {2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（1.00 g, 2.42 mmol）と[2-(ブロモメチル)フェニル]酢酸エチル（624 mg, 2.42 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ベンジル（980 mg, 収率70%）を無色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (2H, s), 4.02-4.09 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 5.02 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.08 (3H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ベンジル（980 mg, 1.71 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、{2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（600 mg, 収率62%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.10-2.21 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, s), 4.05-4.13 (2H, m), 4.29 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (3H, m), 7.18-7.32 (3H, m).
３）{2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（210 mg,
0.374 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、{2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸 二塩酸塩（125 mg, 収率62%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.47 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.32 (7H, m), 8.27 (3H, brs).
実施例３７７ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩
１）{2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]フェニル}酢酸（0.39 g,
0.695 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル（323 mg, 収率83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 4.06-4.13 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.10 (3H, m), 7.19-7.35 (3H, m).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル（323 mg, 0.577 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸2-(2-アミノ-2-オキソエチル)ベンジル 二塩酸塩（209 mg, 収率68%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.32 (2H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.08 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.14-7.30 (7H, m), 7.51 (1H, brs), 8.35 (3H, brs).
実施例３７８ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}チオフェン-2-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.50 g, 1.25 mmol)と3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル（0.20 g, 1.25 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}チオフェン-2-カルボン酸メチル（460 mg, 収率68%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.72 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80 (3H, s), 4.06-4.11 (2H,
m), 4.20 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}チオフェン-2-カルボン酸メチル（158 mg, 0.293 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}チオフェン-2-カルボン酸メチル 二塩酸塩（126 mg, 収率84%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.11 (2H, brs), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.86 (1H,
d, J = 5.7 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.36 (3H, brs).
実施例３７９ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(0.66 g, 1.66 mmol)と4-ヒドロキシ-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル（0.31 g, 1.66 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル（910 mg, 収率96%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.09 (2H, d, J =
8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル（910 mg, 1.60 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（750 mg, 収率87%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.81 (3H, brs), 2.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.15 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 5.22 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
３）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（530 mg, 0.982 mmol）から実施例３０５−３）と同様の方法により、4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル（420 mg, 収率77%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.21 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz).
４）4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル（420 mg, 0.759 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル 二塩酸塩（342 mg, 収率85%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.93 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.70 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 5.17 (2H, s), 7.20-7.26 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.38 (3H, brs).
実施例３８０ 4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 二塩酸塩
4-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸（220 mg, 0.408 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 二塩酸塩（145 mg, 収率69%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.75-3.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.15-8.42 (3H, m).
実施例３８１ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩１）{[5-(ヒドロキシメチル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(1.00 g, 2.51 mmol)と1-アセチル-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（597 mg, 3.01 mmol）から実施例２１４−１）と同様の方法により、1-アセチル-3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-
カルボン酸エチル（1.12 g, 収率77%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H,
s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.78 (2H, d, J
= 7.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, s).
２）1-アセチル-3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（0.86 g, 1.49 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）−メタノール（5 mL）溶液に飽和重層水（10 mL）を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（798 mg, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.29
(3H, m), 1.40-1.46 (9H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, brs), 2.65-2.78 (5H, m), 3.87-4.04 (2H, m), 4.08-4.35 (5H, m), 4.87 (1H, brs), 6.91-7.01 (2H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.84 (1H, s).
３）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（1.09 g, 2.03 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に水素化ナトリウム(60％油性, 98 mg, 2.44 mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液にブロモ酢酸tert-ブチル（0.36 mL, 2.44 mmol）を加えた後、60℃で30分間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（960 mg, 収率72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (9H,
s), 1.44 (9H, s), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J
= 7.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.17-4.27 (3H, m), 4.52 (2H, s), 4.91 (2H,
s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s).
４）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（960 mg, 1.48 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）−メタノール（10 mL）混合溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、0.5規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（838 mg, 収率99%）を油状物として得た。該油状物（107 mg, 0.189 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩（58.2 mg, 収率59%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76-3.86 (2H, m), 4.77 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.27 (3H, brs).
実施例３８２ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(カルボキシメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（870 mg, 1.48 mmol）から実施例３０５−３）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（560 mg, 0.636 mmol）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（98.7 mg, 0.166 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（59.8 mg, 収率63%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.74 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.86 (2H, s), 4.91 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09-8.19 (4H, m).
実施例３８３ [3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-(メトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（0.46 g, 0.775 mmol）のテトラヒドロフラン溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を0.5規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、[3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-(メトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸（450 mg, 収率99%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.02-3.26 (5H, m), 3.76 (3H, s), 4.13-4.19 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.99-5.11 (2H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68-7.75 (1H, m).
２）[3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-(メトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸（100 mg, 0.172 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、[3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-(メトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸 二塩酸塩（42.4 mg, 収率44%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.68 (3H, s), 3.75-3.85 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.31 (3H, brs).
実施例３８４ 3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）[3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-4-(メトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸（400 mg, 0.689 mmol）から実施例３−１）と同様の方法により、1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（150 mg, 収率37%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.08 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.54 (2H, s), 4.94 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
２）1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル（150 mg, 0.259 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル 二塩酸塩（141 mg, 収率98%）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.09 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.58 (2H,
s), 4.89 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (1H,
s), 8.33 (3H, brs).
実施例３８５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テレフタルアミド 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-{[4-(アミノカルボニル)ベンゾイル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（248mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.37 (1H, brs), 5.84 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）{[5-{[4-(アミノカルボニル)ベンゾイル]アミノ}-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル (248 mg, 0.47 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テレフタルアミド 二塩酸塩（233 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.51 (1H, brs), 7.68
(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.37 (3H, brs), 10.16 (1H, brs).
実施例３８６ 1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とイソニペコチン酸エチル（314 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、1-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):567
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カル
ボニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩（324 mg, 収率69%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.46 (1H, m), 2.62-2.76 (4H, m), 3.09 (2H, brs), 3.74-3.82 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.45 (3H, brs).
実施例３８７ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と2-アミノ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル（312 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):566
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩（224 mg, 収率48%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15-7.29 (4H, m), 8.44 (3H, brs), 8.45 (1H, s), 9.32 (1H, brs), 11.14 (1H, brs).
実施例３８８ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と2-アミノ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル（344 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):582
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩（282 mg, 収率51%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, s),
8.42 (3H, s), 8.76 (1H, brs), 11.21 (1H, brs).
実施例３８９ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と4-フェニルピペリジン（322 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{[(4-フェニルピペリジン-1-イル)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-イル)メ
チル]カルバミン酸 tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):571
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド 二塩酸塩（240 mg, 収率44%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.58 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.58-2.75 (5H, m), 3.12 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 3.95-3.99 (2H, m), 7.11-7.37 (9H, m), 8.19 (1H, brs), 8.44 (1H, brs).
実施例３９０ 1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とDL-プロリンメチルエステル（286 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、1-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):539
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル 二塩酸塩（400 mg, 収率78%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 (3H, brs), 2.04-2.09 (1H, m),
2.11-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.07 (4H, brs), 3.59 (3H, s), 3.86 (2H, brs), 4.11-4.17 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).
実施例３９１ 1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と3-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（314 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、1-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸エチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):567
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、1-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸エチル 二塩酸塩（256 mg, 収率48%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.39-1.46 (2H, m), 1.78 (2H, brs), 2.16-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (2H, s), 3.03 (2H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.82 (2H, brs), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.29 (3H, brs).
実施例３９２ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と2-ピペリジンカルボン酸エチルエステル（314 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、{[5-(1,3-ジオキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2(3H)-イル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):553
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノ
メチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン 二塩酸塩（282 mg, 収率57%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.79 (1H, brs), 1.99 (1H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.70-2.74 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.72-3.78 (4H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 8.13 (3H, brs).
実施例３９３ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-10,10a-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]イソキノリン-1,3(2H,5H)-ジオン 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸エチル（410 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、{[5-(1,3-ジオキソ-1,5,10,10a-テトラヒドロイミダゾ[1,5-b]イソキノリン-2(3H)-イル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):569
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-10,10a-ジヒドロイミダゾ[1,5-b]イソキノリン-1,3(2H,5H)-ジオン 二塩酸塩（368 mg, 収率68%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 9.9, 17.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.8, 15.6 Hz), 3.78 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.9, 4.8 Hz), 4.08 (1H,
d, J = 17.1 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.07-7.31 (8H, m), 8.18 (3H, brs).
実施例３９４ 2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と2-(クロロカルボニル)安息香酸メチル（149 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル 二塩酸塩（230 mg, 収率89%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 3.79 (2H, brs), 6.58 (1H, d, J = 7.5
Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.03 (1H, brs).
実施例３９５ 2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩
１）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸メチル（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３６−１）と同様の方法により、2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（247 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.04-2.18 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.82 (2H, brs), 4.09 (3H, brs), 6.17 (1H, brs), 6.91 (1H, brs), 7.09 (2H, brs), 7.25-7.27 (3H, m), 7.37 (1H, brs), 7.88 (1H, brs).
２）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 (247 mg, 0.47 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、2-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸 二塩酸塩（220
mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.02 (1H, brs).
実施例３９６ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 二塩酸塩
１）2-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)安息香酸（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（221 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.21-2.31 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.30 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67-7.72 (2H,
m), 7.75-7.79 (2H, m).
２）{[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル (221 mg, 0.45 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン 二塩酸塩（213 mg, 収率99%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19 (3H, s), 2.19-2.32 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, brs), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (4H, brs), 8.03 (3H, brs).
実施例３９７ 3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と3-ヒドロキシ安息香酸メチル（304 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、3-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):562
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、3-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩（172 mg, 収率32%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.89 (3H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.36 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.75 (1H, brs).
実施例３９８ 4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と4-ヒドロキシ安息香酸メチル（304 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]
アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):562
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)オキシ]安息香酸メチル 二塩酸塩（182 mg, 収率34%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, t, J = 8.7 Hz),
8.29 (3H, brs), 9.71 (1H, brs).
実施例３９９ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸メチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）とメタノール（62 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸メチルを油状物として得た。
EIMS(M+1):443
２）前記１）で得られた油状物から、実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸メチル 二塩酸塩（330 mg, 収率80%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.11 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.82 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz),
7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (3H, brs), 9.03 (1H, brs).
実施例４００ {3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸エチル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸（412 mg, 1.0 mmol）と2,2'-イミノ二酢酸ジエチル（380 mg, 2.0 mmol）から、実施例９５−１）と同様の方法により、2,2'-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)イミノ]二酢酸ジエチルを白色結晶（260 mg, 収率43%）として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.38 (9H, s), 2.09-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.87 (4H, s), 4.12 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.23 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz).
２）2,2'-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)イミノ]二酢酸ジエチル (260 mg, 0.43 mmol) から実施例２−３）と同様の方法により、{3-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸エチル 二塩酸塩（240 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.22-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.74-3.80 (3H, m), 4.02-4.17 (5H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.25 (3H, brs).
実施例４０１ 6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸エチル 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と6-(クロロカルボニル)ピリジン-2-カルボ
ン酸エチル（149 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸エチル 二塩酸塩（230 mg, 収率89%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.28 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.21-8.31 (3H, m), 8.38 (3H, brs), 9.90 (1H, brs).
実施例４０２ 6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸 二塩酸塩
１）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸エチル（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３６−１）と同様の方法により、6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸（247 mg, 収率98%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 4.15 (2H, s), 4.42 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.21-8.31 (2H, m), 9.36 (1H, brs).
２）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸 (247 mg, 0.47 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、6-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸 二塩酸塩（221 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.29 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.17-8.26 (3H, m), 8.37 (3H, brs), 10.67 (1H, brs).
実施例４０３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド 二塩酸塩
１）6-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アミノ}カルボニル)ピリジン-2-カルボン酸（260 mg, 0.48 mmol）から、実施例３−１）と同様の方法により、{[5-({[6-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（221 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 5.53 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.74 (1H, s).
２）{[5-({[6-(アミノカルボニル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル (221
mg, 0.45 mmol) から、実施例２−３）と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]ピリジン-2,6-ジカルボキサミド 二塩酸塩（206 mg, 収率94%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.08-8.20 (3H, m), 8.43 (3H, brs), 8.80 (1H, s),
10.77 (1H, brs).
実施例４０４ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1-ベンジル-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と1-ベンジル-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド（188 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1-ベンジル-4-メトキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩（230 mg, 収率81%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.91 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 5.15 (2H, s), 7.16-7.39 (9H, m), 8.11 (1H, s), 8.21 (3H, brs).
実施例４０５ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（192 mg, 0.5 mmol）と1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド（118 mg, 0.75 mmol）から、実施例２２３と同様の方法により、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド 二塩酸塩（235 mg, 収率97%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.53 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 6.38 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (3H, s), 9.58 (1H, brs).
実施例４０６ [5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸 二塩酸塩
[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(0.63 g, 1.43 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸 二塩酸塩(0.56 g, 収率94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.03 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 3.19 (2H, brs),
3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 (3H, brs).
実施例４０７ [5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(0.63 g, 1.43 mmol)から、実施例１７６−１）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル(0.091 g, 収率28%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.39 (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル(0.090 g, 0.16 mmol)から、実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]酢酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 二塩酸塩(0.085 g, 収率99%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.01 (9H, s), 2.14 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.52 (2H, brs), 3.73 (2H, brs), 4.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 (3H, brs).
実施例４０８ 5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル
１）4-メトキシ酢酸メチル(5.85 g, 40 mmol) と、酢酸アンモニウム(15.4 g, 200 mmol)、酢酸(2.3 mL, 40 mmol)、およびトルエン(100 mL)からなる混合物をDean-Starkトラップを用いて、10時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、3-アミノ-4-メトキシブタ-2-エン酸メチルを粗生成物(5.8 g)として得た。該粗生成物(5.8 g)と、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(5.7 g, 純度87.5%, 40 mmol)、およびp-トルアルデヒド(4.8 g, 40 mmol)から、実施例１−２）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.8 g, 収率55%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.97 (6H, dd, J = 6.6, 12.8 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.40
(2H, m), 2.31 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.56 (1H, s), 4.64 (1H, d, J
= 16.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.05-7.15 (5H, m).
２）5-シアノ-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(7.7 g, 22 mmol)から、実施例２３−３）と同様の方法により、5-シアノ-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(7.5 g, 収率99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.37 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.15-7.35 (4H,
m).
３）5-シアノ-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(7.4 g, 21 mmol)から、実施例１−４）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-(メトキシメチル)-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(7.1 g, 収率93%)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.67 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例４０９ {6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(600 mg, 1.2 mmol)と2-メルカプトピリジン(145 mg, 1.3 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(480 mg, 収率78%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (1H, s), 6.91-6.95 (1H, m), 7.03-7.06 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=7.91 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=4.1 Hz).
２）({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.395 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 三塩酸塩(167 mg, 収率82%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, d, J=4.7 Hz), 4.19 (2H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23-7.33 (5H, m), 7.62-7.
67 (1H, m), 8.31 (3H, brs), 8.33-8.34 (1H, m).
実施例４１０ {6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(600 mg, 1.2 mmol)と3-メルカプト-1,2,4-トリアゾール(131 mg, 1.3 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(455 mg, 収率2%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.12 (2H, s), 4.22 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J=7.7 Hz), 8.02 (1H, s).
２）({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.403 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン
二塩酸塩(160 mg, 収率85%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.21 (2H, s), 3.81 (2H, d, J=4.1 Hz), 4.08 (2H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, m, J=8.0 Hz), 8.23 (3H, brs), 8.45 (1H, s).
実施例４１１ [5-[(1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル]-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチルアミン 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(500 mg, 1.0 mmol)と2-メルカプトイミダゾール(110 mg, 1.1 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により{[5-[(1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル]-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(373 mg, 収率75%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.82 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.20 (1H, s), 6.94 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J=7.9 Hz).
２）{[5-[(1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル]-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.404 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-[(1H-イミダゾール-2-イルチオ)メチル]-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチルアミン 三塩酸塩(160
mg, 収率79%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.01 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.74 (2H, brs), 4.17 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.70 (2H, s), 8.26 (3H, brs).
実施例４１２ {6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリミジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(500 mg, 1.0 mmol)と2-メルカプトピリミジン(123 mg, 1.1 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリミジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(380 mg, 収率77%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.83 (2H, s), 4.08 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (1H, brs), 6.92 (1H, t, J=4.9 Hz), 7.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.18 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.43 (2H, d, J=4.9 Hz).
２）({6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリミジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.395 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチル-5-[(ピリミジン-2-イルチオ)メチル]ピリジン-3-イル}メチルアミン 三塩酸塩(180 mg, 収率88%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.17 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.21-7.13 (5H, m), 8.22 (3H, brs), 8.57 (2H, d, J=4.9
Hz).
実施例４１３ [5-{[(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチルアミン 三塩酸塩
１）メタンスルホン酸[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(500 mg, 1.0 mmol)と5-メトキシ-2-ベンズイミダゾールチオール(198 mg, 1.1 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により{[5-{[(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(530 mg, 収率92%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.22 (2H, s), 4.25 (1H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.14-7.16 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz).２）{[5-{[(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(200 mg, 0.365 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-{[(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)チオ]メチル}-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチルアミン 三塩酸塩(194 mg, 収率91%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.02 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.12 (2H, brs), 3.77 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=8.9 Hz), 8.23 (3H, brs).
実施例 ４１４ 3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）メタンスルホン酸 [5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メチル(1.4g, 2.85 mmol)と3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(426 mg,3.0 mmol)から、実施例３３−１）と同様の方法により3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(800 mg, 収率52%)を粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.86 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.13 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.84 (2H, s), 6.13 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 9.89 (1H, brs).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル(200 mg, 0.373 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル 二塩酸塩(142 mg, 収率75%)を粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.81 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz),
7.33 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.29 (3H, brs).
実施例４１５ 3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 二塩酸塩
１）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル（1.16
g, 2.16 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（914 mg, 収率81%）を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (9H, s), 1.34 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.69 (2H, s), 3.87 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.73 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.83 (1H, t, J=4.1 Hz), 7.13-7.21 (4H, m), 12.91 (1H, s).
２）3-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（200 mg, 0.383 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、3-{[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]メトキシ}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 二塩酸塩（180 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz), 8.16 (3H, brs).
実施例４１６ 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸（7.8 g, 18.3 mmol）から実施例１６９−１）と同様の方法により、5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 4-(メトキシカルボニル)ベンジル（7.36 g, 収率70%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.36 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.87 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz).
２）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 4-(メトキシカルボニル)ベンジル（200 mg, 0.348 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸4-(メトキシカルボニル)ベンジル 二塩酸塩（181 mg, 収率95%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.86 (3H, s), 5.07 (2H, s), 7.12-7.21 (6H, m), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (3H, brs).
実施例４１７ 4-[({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩
１）5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸 4-(メトキシカルボニル)ベンジル（2.0 g, 3.48 mmol）から実施例９−１）と同様の方法により、4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（1.68 g, 収率86%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (9H, s), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.89 (2H, s), 4.16-4.20 (3H, m), 5.01 (2H, s), 7.02-7.13 (6H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3 Hz).
２）4-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸（200 mg, 0.357 mmol）から実施例２−３）と同様の方法により、4-[({[5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-3-イル]カルボニル}オキシ)メチル]安息香酸 二塩酸塩（150 mg, 収率79%）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.00 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.84 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.06 (2H, s), 7.10-7.18 (6H, m), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (3H, brs).
実施例４１８ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-(トリフルオロメチル)ベンジル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)と1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (250 mg, 1.05 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-(トリフルオロメチル)ベンジル (350 mg, 収率85%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 2.11-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (2H, d,
J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-(トリフルオロメチル)ベンジル (330 mg, 0.564 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-(トリフルオロメチル)ベンジル 二塩酸塩(283 mg, 収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.12 (2H,s), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.14 (2H, s), 7.09 (2H, d, J
= 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例４１９ [5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-フルオロベンジル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)と1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン (198 mg, 1.05 mmol)から実施例１６９−１）と同様の方法により、[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-フルオロベンジル (325 mg, 収率86%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.38 (2H, s), 4.02 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.88-7.07 (2H, m),7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.25 (2H, m).
２）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-フルオロベンジル (300 mg, 0.561 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸4-フルオロベンジル 二塩酸塩(234 mg, 収率82%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.03 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.39 (6H, m), 8.57 (3H, brs).
実施例４２０ {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)とピロリジン (440 mg, 2.11 mmol)から実施例３１１−１）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバ
ミン酸tert-ブチル (120 mg,収率36%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 3.28 (2H,
s), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.03 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (100 mg, 0.208 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、{[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イルエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン 二塩酸塩(62.4 mg,収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.12-3.29 (4H, m), 3.42 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (3H, brs).
実施例４２１ 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)とピペリジン-4-カルボン酸エチル (553 mg, 3.52 mmol)から実施例３１１−１）と同様の方法により、1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル (330 mg,収率50%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (9H,
s), 1.54 (1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J = 13.2,
2,6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.81-3.01 (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.49-3.60 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz),
4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz).
２）1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル (20 mg, 0.0354 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩(8.2 mg,収率43%)を白色粉末として得た。
EIMS(M+1):466.
実施例４２２ 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸 二塩酸塩
１）1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸エチル (290 mg, 0.513 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸 (240 mg,収率87%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 1.48-1.62 (1H, m), 1.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 1.89 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.40 (3H,
s), 2.74 (3H, s), 2.77-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.26 (1H, d,
J = 12.6 Hz), 4.65 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.5 Hz).２）1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸 (230 mg, 0.428 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}ピペリジン-4-カルボン酸 二塩酸塩(220 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
EIMS(M+1):438
実施例４２３ N-2-アダマンチル-2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (300 mg, 0.703 mmol)と2-アダマンタンアミン (396 mg, 2.11 mmol)から実施例３１１−１）と同様の方法により、{[5-[2-(2-アダマンチルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (50 mg,収率13%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.53-1.63 (2H, m), 1.67-1.84 (9H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.77 (2H, d, J =
7.4 Hz), 3.30 (2H, s), 3.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.06 (2H, d, J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.22 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).
２）{[5-[2-(2-アダマンチルアミノ)-2-オキソエチル]-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル (48 mg, 0.0857 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、N-2-アダマンチル-2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセトアミド 二塩酸塩(45.1 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.47 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.63-1.94 (12H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.22 (2H, d, J = 5.84 Hz), 3.44 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.49 (3H, brs).
実施例４２４ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(2-チエニルメチル)アセトアミド 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)とチオフェン-2-メチルアミン (133 mg, 1.17 mmol)をテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解して、氷冷下にシアノホスホン酸ジエチル (286 mg, 1.75 mmol)を添加した。得られた反応液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{2-オキソ-2-[(2-チエニルメチル)アミノ]エチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル (493 mg, 収率 81 %)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.11-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, s), 4.03 (2H, d, J
= 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.85-7.00 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 1,1 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{2-オキソ-2-[(2-チエニルメチル)アミノ]エチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル (480 mg, 0.92 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(2-チエニルメチル)アセトアミド 二塩酸塩(300 mg,収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.59 (2H, s), 3.28 (2H, s), 3.76 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.8 Hz),
6.89-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.04 (3H, brs).
実施例４２５ 2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド 三塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と3-(アミノメチル)ピリジン (133 mg, 1.17 mmol)から実施例４２４−１）と同様の方法により、[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{2-オキソ-2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル (394 mg,収率65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.14-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz).
２）[(2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-{2-オキソ-2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]エチル}ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル (380 mg, 0.74 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)アセトアミド 三塩酸塩(380 mg,収率98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.28 ( 1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (3H, brs), 8.70-8.77 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m).
実施例４２６ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と4-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル (184 mg, 1.17 mmol)、0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロミウム ヘキサフルオロホスフェート (HATU, 1.0 g, 1.75 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解して室温で２４時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル (440 mg,収率66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40 (9H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d,
J = 7.9 Hz), 7.95-7.98 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル (262 mg, 0.46 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル 二塩酸塩(161 mg,収率65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.76-3.86 (5H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9
Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26-8.45 (3H brs), 9.69 (s, 1H).
実施例４２７ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸メチル (280 mg, 0.495 mmol)から実施例９−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸 (183 mg,収率67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.78 (2H, s), 3.49 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.98-7.25 (4H, m), 7.85-8.05 (2H, m).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸 (170 mg,
0.428 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)チオフェン-3-カルボン酸 二塩酸塩(143 mg,収率64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.81 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.33-8.44 (3H, s), 9.89 (1H, s).
実施例４２８ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)と4-アミノ安息香酸メチル (177
mg, 1.17 mmol) から実施例４２６−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル (442 mg,収率67%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.06 (2H, d, J
= 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル (154 mg, 0.275 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル 二塩酸塩(142 mg,収率97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.71 (2H, s), 3.01 (2H, s), 3.77 (2H, s), 3.82 (3H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (3H, brs).
実施例４２９ 4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩
１）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル (280 mg, 0.500 mmol) から実施例９−１）と同様の方法により、4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 (275 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d,
J = 8.5 Hz), 8.68 (2H, d, J = 8.5 Hz).
２）4-({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-
メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸(270 mg, 0.495 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、4-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩(235 mg,収率92%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例４３０ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩
１）2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (3.5 g, 10.9 mmol)を30%臭化水素―酢酸溶液 (50 mL) に溶解して、室温で２時間撹拌した。白色沈殿をろ取し、飽和重曹水に溶解した。得られた溶液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮して、2-(アミノメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル(793 mg, 収率 40%)を油状物として得た。該油状物(793 mg)と[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (454 mg, 1.07 mmol)から実施例４２４−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (649 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.47 (12H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, s), 4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0
Hz), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s).
２）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (178 mg, 0.299 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル 二塩酸塩(138 mg,収率81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.41 (2H, s),
3.80 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (3H, brs), 8.91 (1H, s).
実施例４３１ 2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩
１）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (460 mg, 0.773 mmol)を実施例９−１）と同様の方法により、2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(438 mg,収率100%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, s), 2.09-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 (2H, s), 2.48 (3H, s), 3.24 (2H, s), 3.80 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 4.48 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.39 (1H, s).
２）2-[({[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボ
ン酸(270 mg, 0.495 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、2-[({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 二塩酸塩(235 mg,収率91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.15 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).
実施例４３２ メチル 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}プロリナート 二塩酸塩
１）[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸 (500 mg, 1.17 mmol)とメチルプロリン 塩酸塩 (194 mg, 1.17 mmol) から実施例４２６−１）と同様の方法により、メチル 1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}プロリナート (456 mg,収率72%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 1.84-2.00 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (3H, m), 4.31-4.55 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m).
２）メチル 1-{[5-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}プロリナート (456 mg, 0.848 mmol)から実施例２−３）と同様の方法により、メチル 1-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}プロリナート 二塩酸塩(277.5
mg,収率64%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76-1.91 (3H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.19-4.32 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.10 (3H, s).
実施例４３３ N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
二塩酸塩
{[5-アミノ-2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチル（383 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に3-シアノベンゾイルクロリド（245 mg, 1.5 mmol）を加えた後、トリエチルアミン（280 μL,
2.0 mmol）を加えて18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。該油状物のエタノール(5 mL)溶液に、炭酸ナトリウム(420 mg,
4.0 mmol)とヒドロキシルアミン 塩酸塩(192 mg, 3.0 mmol)を加え80℃で15時間撹拌した。反応液に蒸留水(10 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して油状物を得た。該油状物のテトラヒドロフラン(3 ml)溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール（324 mg, 2.0 mmol）を加え65℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して油状物を得た。得られた油状物の酢酸エチル(2 mL)溶液に、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液(2 mL)を加え室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をヘキサンから結晶化し、N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 二塩酸塩(115 mg, 収率21%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DOSO-d6)δ：0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.82 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz),
7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.13 (1H, brs), 13.12 (1H, brs).
実験例１
ラット血漿中のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
反応はレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）に準じて９６穴平底プレートを用いて３０℃で実施した。水６９μL、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μL、１ｍＭＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ水溶液１００μLに、試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１μLを添加し、混合溶液を調製した。次いでＳＤラット血液より常法で調製した血漿２０μLを上記混合溶液に加え、３０℃で酵素反応を開始した。０時間および１時間後の吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算式：
｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］｝×１００
により求めた。
試験化合物群のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ50値（ｎＭ）で表し、［表５］に示した。
Figure 2006016377
このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有するため、糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。
実験例２
ラット血漿中のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
実験例１と同様にして試験化合物のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を測定した。結果を［表６］に示した。
Figure 2006016377
このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有するため、糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。

Claims (21)

  1. 式
    Figure 2006016377
    ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を、
    Ｒ3は置換されていてもよい芳香族基を、
    Ｒ4は置換されていてもよいアミノ基を、
    Ｌは２価の鎖状炭化水素基を、
    Ｑは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
    Ｘは水素原子、シアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。
    ただし、Ｘがエトキシカルボニル基であるとき、Ｑは２価の鎖状炭化水素基を示す］で表される化合物（ただし、
    2,6-ジイソプロピル-3-メチルアミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
    2,6-ジイソプロピル-3-アミノメチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
    2,6-ジイソプロピル-3-(ジメチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；
    2,6-ジイソプロピル-3-(エチルアミノ)メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ペンチルピリジン；および
    3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-2,6-ジイソプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(インドリル-5-アミノメチル)ピリジンを除く）またはその塩。
  2. Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基であり、かつ、Ｘがシアノ基、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよい環状基である請求項１記載の化合物。
  3. Ｘで示されるアシル基がカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-10アルキル基である請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ3が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基である請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ4がアミノ基である請求項１記載の化合物。
  7. ＬがＣ1-10アルキレン基である請求項１記載の化合物。
  8. Ｑが結合手である請求項１記載の化合物。
  9. Ｘがアシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基である請求項１記載の化合物。
  10. Ｘがカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
  11. 5-(アミノメチル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸；
    5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸；
    3-{[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メトキシ}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸メチル；
    {[2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン；
    3-({[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]アセチル}アミノ)安息香酸メチル；
    N-[5-(アミノメチル)-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド、またはそれらの塩である請求項１記載の化合物。
  12. 請求項１記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  13. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  14. 糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤である請求項１３記載の医薬。
  15. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤。
  16. ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである請求項１５記載の阻害剤。
  17. 糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  18. ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
  19. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、糖尿病性合併症、耐糖能不全または肥満症の予防または治療方法。
  20. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法。
  21. 式
    Figure 2006016377
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＱは請求項１記載と同意義を、
    Ｌａは結合手または２価の鎖状炭化水素基を、および
    Ｘａは水素原子、ニトロ基、アシル基、置換されたヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、式
    Figure 2006016377
    ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造方法。
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