SA05260027B1 - مركبات بيريدين - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب(compound) متمثل بالصيغة؛للوقاية من أوعلاج مرض السكر، ويكون ممتازا في تاثيره مدة سريانه، انتقائيته، سميته المنخفضة، إلخحيث:يكون و R2 Rl متماثلين أو مختلفين ويكون كل منهما مجموعة hydrocarbon مستبدلة اختياريا أو مجموعة hydroxyمستبدلة اختياريا؛ R3 هو مجموعة أروماتية مستبدلة اختياريا R4 هو مجموعة amino مستبدلة اختياريا؛ L هو مجموعة hydrocarbon سلسلة ثنائية التكافؤ؛ Q هورابطة أومجموعة hydrocarbon سلسلة ثنائية التكافؤ؛ و X هو ذرة hydrogen، مجموعة cyano، مجموعة nitro، مجموعة acyl، مجموعة hydroxy مستبدلة، مجموعة thiol مستبدلة اختياريا، مجموعة amino مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا؛ بشرط أنه عندما يكون X هو مجموعة ethoxycarbonyl، فعندئذ يكون Q هو مجموعة hydrocarbon سلسلة ثنائية التكافؤ. إن المركب له نشاط تثبيطي لأجل peptidase ، ويكون نافعا كعامل

Description

¥ مركبات بيريدين ‎Pyridine Compound‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع

يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎pyridin‏ له نشاط تثبيطي لأجل 0600286 مفيد كعامل

للوقاية من أو لمعالجة مرض السكرء إلخ. إن ‎peptidase‏ معروف بارتباطه بأمراض عديدة. إن ‎dipeptidyl dipeptidase-IV‏ © (يختصر هنا لاحقا في بعض الأحيان بالرمز ‎«(DPP-IV‏ وهو أحد أنواع ‎«peptidases‏ هو ‎serine protease‏ يرتبط بصفة خاصة مع ‎peptide‏ يحتوي على ‎(alanine 4) proline‏ عند المكان الثاني من ‎Noi jbl‏ ويفصل الجانب الطرفي-6 لأجل ‎proline‏ (أر ‎(alanine‏ ‏لينتج ‎dipeptide‏ لقد اتضح أن ‎DPP-IV‏ هو نفس الجزيء ‎(ia‏ 0026؛ وهو مسجل بأنه متداخل أيضا في جهاز المناعة. على الرغم من أن دور 007-17 في الشدييات ‎٠‏ الم يتضح بصورة كلية إلى الآنء فإنه يعتبر أنه يلعب دورا هاما في أيض ‎peptides‏ ‏العصبية؛ تنشيط الخلايا ‎oT‏ التصاق خلايا سرطائية مع خلايا بطانة وعائية دموية؛ توغل ‎HIV‏ بداخل الخلاياء إلخ. بالتحديد؛ بالنسبة لأيض ‎Sud‏ « فإن ‎DPP-IV‏ ‏متداخل في إخماد ‎peptide-1) GLP-1‏ شبيه ‎(glucagon-like peptide-1) glucagon‏ ‎peptide) GIP‏ تثبيطي معدي/ ‎peptide‏ معتمد على ‎Glucose‏ منتحي لأجل ‎insulin‏ ‎«((Gastric inhibitory peptide/Glucose-dependent insulinotropic peptide) 8‏ وهمامن ‎incretins‏ فيما يخص ‎«GLP-1‏ علاوة على ذلك؛ من المعروف أن نشاط ‎GLP-1‏ ‏الفسيولوجي به خلل شديد لأن له عمر- النصف في البلازما قصير من ١-؟‏ دقيقة. وأن ‎GLP-1 amide‏ (7-9”)؛ والذي هو ناتج تحلل بواسطة ‎DPP-IV‏ يؤثر على مستقبل ‎GLP-1‏ كمضاد؛ وبذلك يتحلل ‎GLP-1‏ بواسطة 077-17. من المعروف أيضا أن إيقاف ‎٠‏ تحلل ‎GLP-1‏ بواسطة تثبيط نشاط ‎DPP-IV‏ يؤدي إلى تقوية النشاط الفسيولوجي الذي يظهره ‎«GLP-1‏ مثل التأثير المسبب لتدفق إفراز ‎insulin‏ المعتمد على تركيز ‎glucose‏ إلخ. من هذه الحقائق؛ فإن مركب له نشاط مثبط 007-17 من المتوقع أن يظهر تأثيرا على خلل تحمل 1060586ع؛ ارتفاع ‎glucose‏ الدم عقب تناول الطعام وارتفاع ‎glucose‏ الدم مع الصيام v ‏إلخ؛ السمنة أو مضاعفات مرض السكر‎ oY ‏والنوع‎ ١ ‏الملحوظ في مرض السكر من النوع‎ ‏إلخ.‎ ead ‏الملازمة‎ ‏فقد تم إقرار المركبات التالية.‎ pyridine ‏كمركب‎ ‏مركب متمثل بالصيغة:‎ )١(

R, =

RR NR ° ‏هو‎ Ry ‏إلخ؛‎ «alkyl hydroxy chydrogen ‏كل منهما على حدة يكون‎ Res Ry ‏حيث‎ ‎chydrogen st Rss ‏إلخ؟‎ halogen hydroxy chydrogen ‏إلخ؛ ب هئ‎ amido chydroxy cholesterol ester ‏الناقل‎ protein ‏لأجل‎ Jays ia ‏إلخ؛ له تأثير‎ halogen «hydroxy ‏(انظر‎ (CETP ‏(يختصر هنا لاحقا بالرمز‎ (cholesterol ester transfer protein) . (W099/41 237 0٠ 0 ‏بالصيغة:‎ Bde ‏مركب‎ )"(

A

=

L N E alu Ls alkyl ‏هو‎ D ‏إلخ؛‎ chalogen ‏مستبدل اختياريا بواسطة‎ Copp aryl ‏هو‎ A ‏حيث يكون‎

E ‏يكون‎ ¢hydroxy ‏أو أقل مستبدل اختياريا بواسطة‎ carbon ‏ذرات‎ A ‏مستقيمة أو متفرعة له‎ ‏سلسلة مستقيمة أو متفرعة له م‎ alkyl ‏وآ متماثلين أو مختلفين ويكون كل منهما‎ ٠ ‏هو دل‎ T ‏إلخ؛‎ «Cy cycloalkyl ‏أو أقل مستبدل اختياريا بواسطة‎ carbon ‏ذرات‎ ‏و85 متمائلين أو مختلفين ويكون كل منهما‎ RT ‏أو 25-0807086 (حيث يكون‎ <halogen hydrogen ‏إلخ؛ "لي هو‎ chydrogen ‏هو‎ rR’ ‏إلخ؛‎ «Cg.10 aryl «Cig cycloalkyl tglucagon ‏أو تأثير مقاوم لأجل‎ CETP ‏0؛ إلخ)؛ الذي يكون له تأثير مثبط إلى‎ ‏مركب متمثل بالصيغة:‎ Ye

A

EEE

© ‏ض‎ ‎L N T

£ حيث يكون ‎A‏ هو ‎aryl‏ مم مستبدل اختياريا 5 ‎halogen da ul‏ إلخ؛ يكون ‎EsD‏ ‏متماثلين أو مختلفين ويكون كل منهما ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة له ‎A‏ ذرات ‎carbon‏ ‏أو أقل مستبدل اختياريا بواسطة ‎thydroxy‏ 17 هو ©؛ 5 أو 118 (حيث يكون ‎SARS‏ ‎alkyl hydrogen‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة له 6 ذرات ‎J carbon‏ أقلء أر ‎R' ¢(phenyl‏ هو ‎«Coo aryl «Ci cycloalkyl‏ إلخ؛ يكون ‎TL‏ متماثلين أو مختلفين ويكون كل منهما ‎«trifluoromethyl‏ إلخ؛ و مركب متمثل بالصيغة: ‎Ar Ar‏ 4_5 ‎“NO R NO R‏ يه ‎rR"‏ > مج 8 ‎N‏ 8 حيث يكون ‎Ar‏ هو مجموعة أروماتية أو أروماتية مغايرة مستبدلة اختياريا؛ ‎RY‏ و85 كل ‎Ve‏ منهما على حدة يكون ‎«Cr alkyl chydrogen‏ إلخ؛ “ل و"ل8 كل منهما على حدة يكون ‎«Cig alkyl «trifluoromethyl‏ إلخ (انظر ‎(WO98/04528‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم صق نض ( . )1( مركب متمثل بالصيغة: ‎A‏ ‏= ‎L N E‏ ‎Vo‏ حيث يكون ‎A‏ و2 متماثلين أو مختلفين ويكون كل منهما ‎Corp aryl‏ مستبدل اختياريا بواسطة ‎halogen‏ إلخ؛ ‎D‏ هو ‎alkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة له ‎A‏ ذرات ‎carbon‏ أو أقل مستدل اختياريا بواسطة ‎L ¢hydroxy‏ هو ‎alkyl «Cag cycloalkyl‏ سلسلة مستقيمة أو متفرعة له ‎A‏ ‏ذرات ‎carbon‏ أو ‎«Jd‏ إلخ؛ 7 هو داتع أو ‎RERHROC-‏ (حيث يكون 83 و87 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون ‎«Ce.10 aryl «Cs.g cycloalkyl‏ إلخ؛ ‎R’‏ هو ‎hydrogen‏ إلخ؛ ‎R®‏ ‎ Y:‏ هو ‎cazido <halogen chydrogen‏ إلخ) ؛ أو ملح منه؛ له تأثير مثبط إلى ‎CETP‏ (انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎(eaYego‏ ‏)£( مركب متمثل بالصيغة:

° ‎R,‏ ‏= ‎RF NR‏ حيث ‎JS Res Rp‏ منهما على حدة يكون ‎«chloroalkyl cbromoalkyl‏ إلخ؛ ‎calkyl s—a Ry‏ ‎alkoxyalkyl «cycloalkyl calkylthioalkyl «cycloalkylalkyl‏ أو ‎¢dialkylaminoalkyl‏ ‏يكون واحد من ‎Rss Ry‏ هو ‎CO-Y‏ (حيث يكون ‎Y‏ هو ‎alkoxy calkylthio‏ أو مجموعة © دائرية مغايرة تحتوي على ‎oN‏ والآخر هو 6<«( -("008708-- (حيث يكون ع هو عدد صحيح من ١-؟؛ ‎ROR‏ كل منهما على حدة يكون ‎«alkyl <hydrogen‏ إلخ؛ ‎X‏ هو ‎chalogen‏ 011؛ إلخ)؛ إلخ؛ أو ملح منه؛ الذي له تأثير مادة مبيدة للأعشاب (انظر ‎(W092/2065 9‏ . )©( مركب متمثل بالصيغة: ‎NH, NHR‏ ‎NRX‏ ‎R‏ “' 8 ‎R ١٠‏ حيث يكون ‎R!‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎R? tlower alkyl‏ هو مجموعة دائرية مغايرة أو ‎aryl‏ كل منهما مستبدل اختياريا بواسطة ‎dower alkyl‏ إلخ؛ قد يشكل 183 ‎Rs‏ حلقة ‎phenyl‏ « إلخ؛ كل منهم مستبدل اختياريا بواسطة ‎chalogen‏ إلخ؛ معا مع ذرات ‎carbon‏ المرتبطين معهماء أو ملح منه؛ الذي له تأثير مثبط إلى ‎DPP-IV‏ (انظر 177003/068748). ‎Yo‏ (7) مركب متمثل بالصيغة: ‎NHR‏ لين 0 ‎rR’‏ حال حيث يكون ‎X‏ مو ‎CR’ JN‏ (حيث يكون ‎R®‏ هو ‎hydrogen‏ أو ‎(lower alkyl‏ 4 و22 كل منهما على حدة يكون ‎hydrogen‏ أو ‎flower alkyl‏ 183 هو مجموعة دائرية مغايرة أو ‎aryl‏

0 ‎JS‏ منهما مستبدل اختياريا بواسطة ‎dower alkyl‏ إلخ؛ ‎R*‏ هو ‎dower alkyl‏ إلخ؛ أو ملح منه؛ الذي له تأثير مثبط إلى ‎DPP-IV‏ (انظر 17003/068757). مع هذاء لم يذكر المركب من الاختراع الحالي. الوصف العام للاختراع ° هناك حاجة إلى تطوير مركب ذو تأثير مثبط لأجل 0600056 الذي يكون نافعا كعامل للوقاية من أو علاج مرض السكرء إلخ؛ وممتازا في الفعالية؛ مدة التأثيرء الانتقائية؛ السمية المنخفضة؛ إلخ. وجد المخترعون الحاليون أولا أن مركبا متمثل بالصيغة: ‎RA NR !‏ ‎xq PLR 80‏ ‎Rr?‏ ‎Ve‏ حيث: يكون ‎RZ R!‏ متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون مجموعة ‎hydrocarbon‏ مستبدلة اختياريا أو مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة اختياريا؛ ‎R?‏ هو مجموعة أروماتية مستبدلة اختياريا؛ ‎R*‏ هو مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا؛ ‎L Yo‏ هو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤ؛

‎Q‏ هو رابطة أو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية )58 ¢ و

‎X‏ هو ذرة ‎hydrogen‏ مجموعة ‎«cyano‏ مجموعة ‎(nitro‏ مجموعة ‎acyl‏ مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة؛ مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختيارياء مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا؛

‏7 بشرط أن: عندما يكون ‎X‏ هو مجموعة ‎cethoxycarbonyl‏ فعندئشذ يكون © هو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤء وذلك المركب لا يكون: ‎2,6-diisopropyl-3-methylaminomethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine;‏ ‎2,6-diisopropyl-3-aminomethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine;‏ ‎2,6-diisopropyl-3-(dimethylamino)methyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine; Yo‏ ‎2,6-diisopropyl-3-(ethylamino)methyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine;‏

‎3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorophenyl)-5-(indolyl-‏ ‎5-aminomethyl)pyridine,‏ ‏أو ملح منه [يختصر أحيانا هنا فيما بعد بالمركب ()]؛ الذي يتميز ببناء كيميائي حيث ترتبط مجموعة ‎amino‏ المستبدلة اختياريا بالموضع ؟ من حلقة ‎pyridine‏ عبر مجموعة ‎hydrocarbon ©‏ سلسلة ثنائية التكافؤ وترتبط المجموعة الأروماتية المستبدلة اختياريا بالموضع 4 ذو تأثير تثبيطي فائق لأجل ‎peptidase‏ ويكون نافعا كمركب للوقاية من أو لعلاج مرض ‎og Sul‏ إلخ. على أساس هذا الاكتشاف؛ أجرى المخترعون الحاليون دراسات مكثفة

وأكملوا الاختراع الحالي. طبقا لذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي ب: ‎)١( Ve‏ مركب ‎(I)‏ ‏(7) مركب ()؛ حيث يكون 28 و82 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون مجموعة ‎hydrocarbon‏ مستبدلة اختيارياء ‎Xs‏ هو مجموعة ‎«cyano‏ مجموعة ‎nitro‏ مجموعة ارو مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة؛ مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا؛ ‎yo‏ 9( مركب ‎Cua (I)‏ تكون مجموعة ‎acyl‏ لأجل ‎X‏ هي مجموعة ‎tcarboxyl‏ ‏)£( مركب ‎oT)‏ حيث يكون ‎RY‏ و82 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون مجموعة ‎alkyl‏ © مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى “ بدائل مختارة من مجموعة ‎cycloalkyl‏ ودين مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ © ومجموعة ‎alkoxy‏ يمن ؛ )0( مركب (0)؛ حيث يكون 18 هو مجموعة ‎Cog aryl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى - *؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎Crp alkyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ ‏وذرة ‎¢halogen‏ ‏)7( مركب ‎Cun (I)‏ يكون ‎RY‏ هو مجموعة ‎amino‏ ‎(V)‏ مركب (0)؛ حيث يكون ‎L‏ هو مجموعة ‎alkylene‏ مدن ؛ ‎(A)‏ مركب (0)؛ حيث يكون © هو رابطة؛ ‎Yo‏ )9( مركب ()؛ حيث يكون ‎X‏ هو مجموعة ‎cacyl‏ مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة؛ مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختياريا أو مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا؛ ‎)٠١(‏ مركب ‎ol)‏ حيث يكون ‎X‏ هو مجموعة ‎tcarboxyl‏

A

‏مركب (0؛ الذي يكون:‎ (1) 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid; 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid; methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate; ° {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyridin- 3-yl]methyl} amine; methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetyl jamino)benzoate;

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJisoxazole- ٠ 4-carboxamide, ‏أو ملح منه؛‎ ‏من مركب ()؛‎ (prodrug) ‏أولي‎ lie (VY) ‏يشتمل على مركب (0) أو عقار أولي منه؛‎ (pharmaceutical agent) ‏عامل دوائي‎ (VY)

Sale ‏الذي يكون‎ wel (VY) ‏من‎ (pharmaceutical agent) ‏العامل الدوائي‎ (1 £) Vo ‏الفاسد أو‎ glucose ‏للوقاية من أو معالجة مرض السكر؛ مضاعفات مرض السكرء تحمل‎ ‏السمنة؛‎ ‏أو عقار أولي منه؛‎ (D ‏يشتمل على مركب‎ peptidase ‏مثبط‎ (10) «dipeptidy] dipeptidase-IV ‏فى‎ peptidase ‏المثبط )10( أعلاه؛ حيث يكون‎ (V1) ‏استخدام مركب () أو عقار أولي منه لإنتاج عامل للوقاية من أو لمعالجة مرض‎ (VV) 7 ‏الفاسد أو السمنة؛‎ glucose ‏تحمل‎ Sud) ‏مضاعفات مرض‎ «Sul speptidase ‏استخدام المركب (1) أو عقار أولي منه لإنتاج مثبط‎ (VA) ‏للوقاية من أو لعلاج مرض السكر؛ مضاعفات مرض السكرء؛‎ (method) ‏طريقة‎ (V4) ‏أو عقار‎ (I) ‏الفاسد أو السمنة؛ في كائن ثديي؛ تشتمل على إعطاء مركب‎ glucose ‏تحمل‎ ‏أولي منه إلى الكائن الثديي؛‎ Yo ‏في كائن ثديي؛ تشتمل على إعطاء مركب () أو عقار‎ peptidase ‏طريقة لتثبيط‎ )٠١( ‏أولي منه إلى الكائن الثديي؛‎ q ‏طريقة إنتاج مركب متمثل بالصيغة:‎ )7١(

RL._N__R'

BU

Xa-Q 7 la CH; NH, (I-a) ‏حيث:‎ ‎(I) ‏نجل 82 283 و0 هم كما تحدد في مركب‎ ‏سلسلة ثنائية التكافو؛ و‎ hydrocarbon ‏هو رابطة أو مجموعة‎ La ° ‏مستبدلة؛‎ hydroxy 4c sass acyl 4c gana nitro ‏مجموعة‎ chydrogen ‏هو ذرة‎ Xa ‏مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية‎ amino ‏مجموعة‎ olla) ‏مستبدلة‎ thiol ‏مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا؛‎ ‏أو ملح منه؛ التي تشتمل على إخضاع مركب متمثل بالصيغة:‎ 1 ‏خب‎ ‏وحور‎ > “La-CN 3 0 vs ‏حيث كل رمز يكون كما تحدد أعلاه؛ أو ملح منه لتفاعل اختزال؛ إلخ.‎ ‏ويكون نافعا‎ peptidase Jay ‏له تأثير تثبيطي فائق‎ Jad ‏إن المركب من الاختراع‎ ‏كعامل للوقاية من أو لمعالجة مرض السكرء إلخ.‎ ‏يوصف كل رمز في الصيغة )1( بالتفصيل فيما يلي.‎ 00 ‏مستبدلة اختياريا" لأجل‎ hydrocarbon ‏من "مجموعة‎ "hydrocarbon ‏يمكن ذكر "'مجموعة‎ «Cp.10 alkenyl ‏و:.0؛ مجموعة‎ alkyl ‏على أنها مجموعة‎ (JB) ‏على سبيل‎ RZ ‏لج أو‎ «Cs.19 cycloalkenyl ‏مجموعة‎ «C359 cycloalkyl ‏و.:0؛ مجموعة‎ alkynyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «Cy.3 aralkyl ‏مجموعة‎ «Cg pq aryl ‏مجموعة‎ «Cypo cycloalkadienyl dc sane ‏إلخ.‎ «Cs. cycloalkyl Ci alkyl 4c sans ‏ردي‎ arylalkenyl ٠٠ ethyl methyl Led ‏هناء على سبيل المثال؛ على‎ Cry alkyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ «<isopentyl «pentyl «tert-butyl «¢sec-butyl «isobutyl ‏انط‎ «isopropyl «propyl

Ye «2,2-dimethylbutyl «<1,1-dimethylbutyl «isohexyl <hexyl ¢1-ethylpropyl ¢neopentyl ‏إلخ.‎ «decyl «nonyl ‏أتواعف‎ <heptyl «2-ethylbutyl «3,3-dimethylbutyl cethenyl ‏المقالء على أنها‎ Ju ‏ودين على‎ alkenyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ «3-butenyl «2-butenyl «¢I-butenyl <2-methyl-1-propenyl <2-propenyl «1-propenyl «4-pentenyl «3-pentenyl «2-pentenyl «1-pentenyl «3-methyl-2-butenyl © ¢1-octenyl «1-heptenyl «5-hexenyl 3-hexenyl ¢l-hexenyl «4-methyl-3-pentenyl ‏إلخ.‎ ‎«1-propynyl «ethynyl ‏على أنها‎ (Jha ‏على سبيل‎ «Chg alkynyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ 3-pentynyl «2-pentynyl «1-pentynyl «3-butynyl «2-butynyl «<1-butynyl «2-propynyl «1-heptynyl «5-hexynyl «4-hexynyl <3-hexynyl <2-hexynyl ¢1-hexynyl <«4-pentynyl ٠ ‏إلخ.‎ <I-octynyl «cyclopropyl ‏على أنها‎ (Jal ‏على سبيل‎ «Cio cycloalkyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ «cyclooctyl «cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl «cyclobutyl «bicyclo[3.2.2]nonyl <bicyclo[3.2.1]octyl <bicyclo[2.2.2]octyl ¢bicyclo[2.2.1]heptyl ‏إلخ.‎ «bicyclo[4.3.1]decyl <bicyclo[4.2.1]nonyl «bicyclo[3.3.1]nonyl ٠

Led ‏المثال؛ على‎ Sow ‏على‎ «Cao cycloalkenyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ «3-cyclohexen-1-yl «2-cyclohexen-1-yl «3-cyclopenten-1-yl «2-cyclopenten-1-yl ‏إلخ.‎ ‎Led ‏وري؛ على سبيل المثال؛ على‎ cycloalkadienyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ ‏إلخ.‎ »2,5-070101680160-1-71 «2,4-cyclohexadien-1-yl «2,4-cyclopentadien-1-yl ٠ naphthyl «phenyl ‏على أنها‎ (Jal ‏على سبيل‎ «Copy aryl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ «phenyl ‏إلخ. نلذلكء يفضل‎ cbiphenylyl «acenaphthylenyl «phenanthryl <anthryl ‏إلخ.‎ «2-naphthyl «<1-naphthyl «phenethyl «benzyl ‏على أنيا‎ «Jal ‏على سبيل‎ «Crys aralkyl de sane ‏يمكن ذكر‎ ‏إلخ.‎ «biphenylylmethyl ¢naphthylmethyl Yo ‏إلخ.‎ estyryl Led ‏على‎ dll ‏على سبيل‎ «Cars arylalkenyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎

١١ ‏0و0 على سبيل المثال؛ على أنها‎ 010801-06 alkyl ‏يمكن ذكر مجموعة‎ ‏إلخ.‎ «cyclohexylmethy] ‏0و0 المذكورين‎ alkynyl ‏ومجموعة‎ Copp alkenyl ‏م0 مجموعة‎ alkyl ‏إن مجموعة‎ ‏إلى ؟ بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال.‎ ١ ‏سابقا لهم اختياريا‎ ‏يمكن ذكر هذه البدائل؛ على سبيل المثال» على أنها:‎ o ¢(cyclohexyl «cyclopropyl «Jill ‏سبيل‎ Ae) Cs cycloalkyl ‏مجموعة‎ (1) ¢(naphthyl «phenyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏بم‎ aryl ‏مجموعة‎ )7( furyl ‏المثال؛ الومعتطء‎ Jaws ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية (على‎ )( (indolyl «quinolyl «¢pyrazinyl ¢<oxadiazolyl «tetrazolyl <thiazolyl <oxazolyl «pyridyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ٠ ‏(على سبيل‎ Cis alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarbamoyl ¢(tert-butoxycarbonyl «propoxycarbonyl «ethoxycarbonyl «methoxycarbonyl ‏المثالء‎ ‎ctetrahydrofuryl ‏مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية (على سبيل المثال؛‎ (£) «oxodioxolyl «piperazinyl «pyrrolidinyl ¢piperidino ¢thiomorpholino «morpholino ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (oxooxadiazolyl coxo-2-benzofuranyl coxodioxolanyl ٠ ¢(ethyl «methyl ‏سبيل المثال‎ Je) Cig alkyl ‏مجموعة‎ ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة بديل (بدائل) مختار من‎ amino ‏مجموعة‎ (©) ‏من‎ alkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ «(ethyl «methyl ‏(على سبيل المثال»؛‎ ©. alkyl dc sane ‏من‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ (isopentanoyl cisobutanoyl «acetyl ‏(على سبيل المثال»‎ «propoxcarbonyl «ethoxycarbonyl «methoxycarbonyl ‏المقثالء‎ Joos ‏(علسى‎ ٠٠ ¢(tert-butoxycarbonyl ¢(methylsulfonylamino ‏(على سبيل المثال»‎ Cy alkylsulfonylamino de sane (1) tamidino ‏مجموعة‎ (V) cisobutanoyl «acetyl ‏(على سيبيل المثال؛‎ C1 alkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ (A) ¢(isopentanoyl ~~ Ye «methoxycarbonyl ‏(على سبيل المثال؟‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (4) : ¢ (tert-butoxycarbonyl «propoxycarbonyl «ethoxycarbonyl yyw

١١ ¢(methylsulfonyl ‏(على سبيل المثال؛‎ ©: alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (V+) ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ )١١( ‏إلى © ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl «methyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) ©... alkyl ¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ (VY) ° ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl amethyl ‏(على سبيل المثال؛‎ ©... alkyl ¢(iodine bromine «chlorine «fluorine ‏سبيل المثال‎ Ae) halogen © alkyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ sulfamoyl ‏مجموعة‎ (VV) halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl ‏(على سبيل المثال؛ الرطاء»‎ ¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال‎ ٠ ¢carboxyl ‏مجموعة‎ )٠( thydroxy ‏مجموعة‎ (10) ‏مستبدلة اختياريا‎ (ethoxy cmethoxy ‏(على سبيل المثال؛‎ ©, alkoxy ‏مجموعة‎ )٠١( <bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏بواسطة‎ ‎‘(iodine ٠ ‏مستبدلة اختياريا‎ (ethenyloxy ‏سبيل المثال»‎ Je) Cr alkenyloxy ‏مجموعة‎ (VV) <bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏بواسطة‎ ‎¢(iodine ‎¢(cyclohexyloxy «Ji ‏مو (على سبيل‎ cycloalkyloxy de sans (YA) ¢(benzyloxy ‏(على سبيل المثال؛‎ Cris aralkyloxy ‏مجموعة‎ (14) Y. ¢(naphthyloxy «phenyloxy ‏سبيل المثال؛‎ Je) Coa aryloxy 4c sana (Y+) cacetyloxy ‏من (على سييل المثتال؛‎ alkyl-carbonyloxy ‏مجموعة‎ (YV) (tert-butylcarbonyloxy (thiol ‏مجموعة‎ (YY) ‏مستبدلة‎ (ethylthio cmethylthio ‏(على سبيل المثال»‎ ©: alkylthio ‏مجموعة‎ (YY) Yo «chlorine «fluorine «Jill ‏(على سبيل‎ halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ¢(iodine «bromine

YY

¢(benzylthio ‏سبيل المثال»‎ Je) ‏و‎ aralkylthio ‏مجموعة‎ (Y £) ¢(naphthylthio «phenylthio ‏وم (على سبيل المثال»‎ arylthio ‏مجموعة‎ (Y0) tsulfo ‏مجموعة‎ )77( ‏مجموعة مصدرن؛‎ (YV) tazido ‏مجموعة‎ (YA) ° nitro ‏مجموعة‎ (Y4) ‘nitroso ‏مجموعة‎ )٠١( ¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine «Jill ‏سبيل‎ Je) halogen ‏ذرة‎ )١( ‏إلخ.‎ ¢(methylsulfinyl ‏(على سبيل المثال»‎ © alkylsulfiny] ‏مجموعة‎ (YY) ic gana «Cao cycloalkenyl ‏مجموعسة‎ «Cy cycloalkyl ‏إن مجموعة‎ ٠١ ‏مجموعة‎ «Cy; aralkyl ‏مجموعة‎ «Cog aryl ‏0-؛ مجموعة‎ cycloalkadienyl ‏المثال‎ Jaw ‏وديع؛ المذكورين على‎ cycloalkyl-Cig alkyl ‏ومجموعة‎ Cg 13 arylalkenyl ‏إلى * بدائل عند موضع‎ ١ ‏السابقة الذكرء اختياريا لهم‎ "hydrocarbon ‏لأجل "مجموعة‎ ‏(مواضع) الاستبدال.‎ ‏السابقة الذكرء إلخ؛‎ Cryo alkyl ‏يمكن ذكر هذه البدائل المذكورة البدائل لأجل مجموعة‎ vo ‏على سبيل المثال؛‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl «methyl ‏(على سبيل المثال؛‎ ©. alkyl ‏مجموعة‎ ‎«bromine «chlorine «fluorine ‏سبيل المثالء‎ Je) halogen ‏إلى ¥ بدائل مختارة من ذرة‎ ‏(على سبيل المثالء‎ Cig alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ «(iodine tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ (cthoxycarbonyl <methoxycarbonyl ٠ ‏مستبدلة اختياريا‎ (1-propenyl sethenyl ‏(على سبيل المثال؛‎ Cr alkenyl ‏مجموعة‎ ‎«chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال؛‎ halogen ‏إلى ¥ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏بواسطة‎ ‏(على سبيل‎ Cig alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ ¢(iodine bromine scarbamoyl ‏ومجموعة‎ (ethoxycarbonyl «methoxycarbonyl ‏المثال؛‎ ‏إلخ.‎ (benzyl ‏سبيل المثال»‎ Je) Cruz aralkyl ‏مجموعة‎ Yo

Y¢ ‏مستبدلة اختياريا" لأجل !© أو‎ hydrocarbon de sess’ ‏من‎ "hydrocarbon 4c sess’ ‏إن‎ ‎«C7.13 aralkyl ‏هدم أو مجموعة‎ aryl ‏مجموعة‎ «Cj jg alkyl ‏تفضل أن تكون مجموعة‎ R?

Cri alkyl ‏يفضل أكثر مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا" لأجل 8 أو 182 تفضل أن تكون:‎ hydrocarbon de seas’ ‏إن‎ ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cy alkyl ‏مجموعة‎ )١( ° ‏إلخ؛‎ «C6 alkoxy ic sans «Cp alkoxy-carbonyl 4c sana «Cs.pg cycloalkyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cog aryl ‏مجموعة‎ )7( «carboamoyl ‏مجموعة‎ «Cp alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏:؛ مجموعة‎ 0 ‏إلخ؛ أو‎ ‏ودىى.‎ aralkyl ‏مجموعة‎ (7) Ye ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Copp alkyl ‏يفضل من المذكور أعلاه مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «Cy alkoxy-carbonyl ‏و.:؛ مجموعة‎ cycloalkyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ ‏مرن» إلخ.‎ alkoxy ‏مستبدلة اختياريا"‎ hydroxy Ae seas’ ‏مستبدلة" من‎ hydroxy 4e sass’ ‏يمكن استخدام‎ ‏على أنها تلك المذكورة مثلا لأجل ل أدناه.‎ RE ‏لأجل اج أو‎ ve ‏مستبدلة اختياريا"» يفضل‎ hydrocarbon ‏يفضل أن ا و82 كل منهما يكون "مجموعة‎ ‏إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cryo alkyl ‏أكثر مجموعة‎ ‏إلخ.‎ «Cig alkoxy ‏مجموعة‎ «Cy alkoxy-carbonyl ‏ودين مجموعة‎ cycloalkyl ‏يمكن ذكر "المجموعة الأروماتية" من "المجموعة الأروماتية المستبدلة اختياريا" لأجل‎ ‏أروماتية؛ مجموعة دائرية مغايرة‎ hydrocarbon ‏على سبيل المثال؛ على أنها مجموعة‎ RP Ye ‏أروماتية؛ إلخ.‎ ‏الأروماتية؛ على سبيل المثال؛ على أنها مجموعة‎ hydrocarbon ‏يمكن ذكر مجموعة‎ hydrocarbon ‏من 'مجموعة‎ "hydrocarbon ‏المذكورة مثلا لأجل 'مجموعة‎ Cos aryl ‏إلخ.‎ SA ‏السابق‎ R? ‏المستبدلة اختياريا" لأجل 1 أو‎ ‏على أنها مجموعة‎ (Jal ‏يمكن ذكر المجموعة الدائرية المغايرة الأروماتية؛ على سبيل‎ Yo ‏إلى ؛ ذرات‎ ١ ‏أعضاء تحتوي على‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية أحادية دائرية لها من. © إلى‎ ‏ذرة متكونة من حلقة؛‎ (Jie nitrgen ‏وذرة‎ sulfur ‏ذرة‎ oxygen ‏مغايرة مختارة من ذرة‎

Vo ‏ومجموعة دائرية مغايرة أروماتية ملتحمة. يمكن نكر‎ ccarbon ‏بالإضافة إلى ذرات‎

Cun ‏على أنهاء مجموعة‎ (JB ‏المجموعة الدائرية المغايرة الأروماتية الملتحمة؛ على سبيل‎ ‏وواحدة أو اثتتين‎ ١ ‏تلتحم مجموعات دائرية مغايرة أروماتية أحادية دائرية لها من © إلى‎ ‏واحدة‎ sulfur ‏أو ذرة‎ benzene ‏تحتوي على حلقة لها +7 أعضاءء؛ حلقة‎ nitrogen ‏من ذرات‎ ‏تحتوي على حلقة لها © أعضاءء إلخ.‎ © ‏يمكن ذكر أمثلة مفضلة من المجموعة الدائرية المغايرة الأروماتية؛ على أنها:‎ ‏سبيل المثالء‎ (le) furyl ‏مجموعات دائرية مغايرة أروماتية أحادية دائرية مثل‎ ‏(على‎ pyridyl ‏الإمعنط-3)‎ 2-thienyl ‏(على سبيل المثال؛‎ thienyl «(3-furyl «2-furyl (Jal ‏(على سبيل‎ pyrimidiny] «(4-pyridyl «3-pyridyl «2-pyridyl ‏سبيل المثال؛‎ ‏(عللى‎ pyridazinyl ٠+ (6-pyrimidinyl «5-pyrimidinyl «4-pyrimidinyl «2-pyrimidinyl | ٠ «(2-pyrazinyl «Jal ‏سبيل‎ Je) pyrazinyl «(4-pyridazinyl «3-pyridazinyl ‏سبيل المثال»‎ ‏(على‎ imidazolyl «(3-pyrrolyl «2-pyrrolyl ¢l-pyrrolyl «Jal ‏(على سبيل‎ 01 pyrazolyl «(5-imidazolyl «4-imidazolyl «2-imidazolyl «1-imidazolyl ‏سبيل المثال؛‎ ‏(على‎ thiazolyl ¢(4-pyrazolyl «3-pyrazolyl «1-pyrazolyl ‏المثال؛‎ Jou ‏(على‎ ‏(على‎ oxazolyl <isothiazolyl «(5-thiazolyl «4-thiazolyl «2-thiazolyl ‏المثال؛‎ Ju ٠ ‏(على‎ oxadiazolyl «isoxazolyl «(5-oxazolyl «4-oxazolyl «2-oxazolyl ‏سبيل المثال؛‎ ‏(على‎ thiadiazolyl ¢(1,3,4-oxadiazol-2-yl «1 2,4-oxadiazol-5-yl ‏المثالء‎ Ju ¢1,2,4-triazol-1-yl ‏سبيل المثال؛‎ Je) triazolyl «(1,3,4-thiadiazol-2-yl ‏سبيل المثال»‎ ¢(1,2,3-triazol-4-yl ~~ ¢1,2,3-triazol-2-yl ~~ ¢1,2,3-triazol-1-yl ~~ ¢1,2,4-triazol-3-yl ‏إلخ؛‎ «(tetrazol-5-yl «tetrazol-1-yl ‏(على سبيل المثالء‎ tetrazolyl | ٠ ‏(على سبيل المثالء‎ quinolyl Je ‏مجموعات دائرية مغايرة أروماتية ملتحمة‎ «2-quinazolyl ‏سبيل المثال»‎ Je) quinazolyl ¢(4-quinolyl «3-quinolyl «2-quinolyl ‏(على سبيل‎ benzofuryl «(2-quinoxalyl ‏سبيل المثال»‎ Je) quinoxalyl «(4-quinazolyl «2-benzothienyl ‏(على سبيل المثال؟‎ benzothienyl «(3-benzofuryl «2-benzofuryl ‏المثال»‎ ‎benzothiazolyl «(2-benzoxazolyl ‏(على سبيل المثال؛‎ benzoxazolyl ¢(3-benzothienyl Yo «Jl ‏(على سبيل‎ benzimidazolyl ¢(2-benzothiazolyl ‏(على سبيل المثال»‎ ¢indol-1-yl ‏المثال؛‎ Ju le) indolyl ¢(benzimidazol-2-yl <benzimidazol-1-yl

YYVY

‎indazolyl »)10001-3-1‏ (على سبيل المثالء ‎pyrrolopyrazinyl ¢(1H-indazol-3-yl‏ (على ‎Joo —‏ المثالء ‎«(1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-6-yl «1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl‏ ‎Jo lc) imidazopyridinyl‏ المقثالء؛ ‎«1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl‏ ‎imidazopyrazinyl «(1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl‏ (عللى ‎Ja‏ المفقثالء ‎«(1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-yl ٠‏ إلخ. إن "المجموعة الأروماتية' من "المجموعة الأروماتية المستبدلة اختياريا" لأجل 83 يفضل أن تكون مجموعة ‎hydrocarbon‏ أروماتية؛ يفضل أكثر مجموعة ‎Cons aryl‏ يفضل أكثر ‎.phenyl‏ ‏إن "المجموعة الأروماتية" من "المجموعة الأروماتية المستبدلة اختياريا" لأجل 8 ‎٠‏ اختياريا لها ‎١‏ إلى ؟ بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال. يمكن ذكر هذه ‎dial‏ على سبيل ‎JE‏ المذكورة مثلا لأجل البدائل لأجل مجموعة ‎cycloalkyl‏ وو المذكورة مثلا لأجل ‎"hydrocarbon Ac sess’‏ من ‎hydrocarbon 4c seas’‏ المستبدلة اختياريا" لأجل ‎RY‏ أو ‎ALL R?‏ تفضل البدائل: ‎Vo‏ مجموعة ‎Cr alkyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ذرات ‎halogen‏ (على سبيل ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine « Jil‏ ذرة ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine‏ ‎alkoxy-carbonyl 4c sense‏ من ؛ ‎tcarboxyl 4c sana‏ ‎thydroxy 4c seas ٠‏ مجموعة ‎alkoxy‏ .© مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎chalogen‏ إلخ»؛ يفضل أكثر: مجموعة ‎alkyl‏ ...© (على سبيل المثال» ‎(ethyl «methyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ ‏إلى ¥ ذرات ‎Je) halogen‏ سبيل المثال ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine‏ ‎Yo‏ ذرة ‎Je) halogen‏ سبيل المثال ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine‏ إلخ. إن "المجموعة الأروماتية المستبدلة اختياريا" لأجل 87 تفضل أن تكون مجموعة ‎aryl‏ 4م (حيث تفضل أن تكون مجموعة ‎aryl‏ يدم هي ‎(phenyl‏ مستبدلة اختياريا

يفا بواسطة ‎١‏ إلى؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎Je) Cre alkyl‏ سبيل المثال؟ ‎(ethyl «methyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ذرات ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎«chlorine «fluorine‏ ‎«(iodine <bromine‏ ذرة ‎halogen‏ (على سبيل ‎<bromine «chlorine «fluorine «Jill‏ ‎«(iodine‏ إلخ. ° يمكن ذكر ‎amino de seas’‏ المستبدلة اختياريا" لأجل ‎RY‏ على سبيل المثالء على أنها مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ أو ‎١‏ من بدائل مختارة من مجموعة ‎alkyl‏ و0؛ مجموعة ‎alkenyl‏ مودنن؛ مجموعة ‎cycloalkyl‏ ودي؛ مجموعة ‎«Cig cycloalkenyl‏ مجموعة ‎Cg py aryl‏ مجموعة ‎aralkyl‏ د ومجموعة ‎arylalkenyl‏ ودي؛ تكون كل منهم مستبدلة اختياريا؛ مجموعة ‎cacyl‏ إلخ. يمكن استخدام مجموعة ‎«Cryo alkyl‏ مجموعة ‎«Copp alkenyl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ و.ي؛ مجموعة ‎«Cio cycloalkenyl‏ مجموعة ‎aryl‏ يدى» مجموعة ‎aralkyl‏ ورب ومجموعة ‎arylalkenyl‏ نم ‎(La‏ المذكورة مثلا لأجل "مجموعة ‎hydrocarbon‏ من ‎hydrocarbon Ac seas‏ مستبدلة اختياريا" لأجل ‎RY‏ أو 2 السابق الذكر. إن مجموعة ‎«Cy jp alkyl‏ مجموعة ‎alkenyl‏ مدي مجموعة ‎cycloalkyl‏ وري ‎٠‏ مجموعة ‎«Cig cycloalkenyl‏ مجموعة ‎«Cg pq aryl‏ مجموعة ‎Crp; aralkyl‏ ومجموعة ‎arylalkenyl‏ و«:©-»© كل منهم اختياريا له ‎١‏ إلى ¥ بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال. يمكن ذكر تلك ‎(Jad‏ على سبيل المثال؛ على أنها: ذرة ‎halogen‏ (على سبيل ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine «Jill‏ مجموعة ‎Cy alkoxy-carbonyl‏ (على ‎Ju‏ المال؛ ‎«methoxycarbonyl‏ ‎(tert-butoxycarbonyl «ethoxycarbonyl | ٠١‏ ¢ مجموعة ‎alkyl-carbonyl‏ و ؛ مجموعة ‎fcyano‏ ‏مجموعة ‎carbamoyl‏ اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ و0 (على سبيل ‎«methyl «Jill‏ أرط ‎¢(neopentyl «isopropyl «propyl‏ ‎thydroxy 4c sess Yo‏ ‎¢carboxyl de gana‏ إلخ.

YA

‏المستبدلة‎ amino Ae sens’ ‏المذكورة مثلا لأجل استبدال‎ acyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ‏أدناه. يفضل:‎ X ‏اختياريا"؛ على أنها المذكورة مثلا لأجل‎ «isobutanoyl «acetyl «Jill ‏مر (على سببيل‎ alkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ )١( (isopentanoyl «methoxycarbonyl ‏المثالء؛‎ Jus ‏(على‎ Cy alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ )7( ° ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (tert-butoxycarbonyl «propoxycarbonyl «ethoxycarbonyl ‏من ؛‎ alkoxy-cabronyl ‏مجموعة‎ ‎«cyclopentylcarbonyl ‏وي (على سبيل المثال؛‎ cycloalkyl-carbonyl ‏(؟) مجموعة‎ ¢(cyclohexylcarbonyl ‏مستدلة‎ (benzoyl ‏المثال؛‎ Ju ‏بم (على‎ aryl-carbonyl ‏مجموعة‎ (£) Ye. ‏مجموعة‎ «cyano ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ «Cp alkoxy ‏اختيارياء مجموعة‎ halogenated ‏ىر‎ alkyl ctetrazolyl ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل المثال؛‎ «Cg alkoxy-carbonyl (oxooxadiazolyl «Jal ‏سبيل‎ Je) ‏مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية‎ «(oxadiazolyl ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ ١٠ (benzyloxycarbonyl ‏در (على سبيل المثال؛‎ aralkyloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (©) ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ¢tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ©. alkoxy-carbonyl ¢carbamoyl ‏مجموعة‎ (1) ‏المثالء‎ Jw ‏(على‎ mono- or di-Cis alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ 07) Ye ¢(dimethylcarbamoyl ¢(methylsulfonyl ‏سبيل المثال‎ Je) Cy alkylsulfonyl de gana (A) ‏من‎ alkylsulfonyl ‏بم مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ arylsulfonyl de sane (4) ¢(methylsulfonylphenylsulfonyl «phenylsulfonyl ‏سبيل المثال؛‎ le) (indolyl coxazolyl «thiazolyl «pyridyl ‏(على سبيل المثال‎ sulfonyl de sana )٠ ) Yo ‏إلى * بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة‎

‏(على سبيل المثشالء‎ mono- or ‏ور )حتة‎ alkyl-carbonyl)-amino ‏م ومجموعة‎ alkyl ¢(2-acetylamino-4-methyl-5-thiazolylsulfonyl «benzylcarbonyl ‏يدو (على سبيل المثال؛‎ aralkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ (V1) ¢ (phenethyl carbonyl ¢(styrylcarbonyl «Jill ‏ود (على سبيل‎ arylalkenyl-carbonyl ‏مجموعة‎ (1 Y) ° «thiazolyl coxazolyl «thienyl «furyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) carbonyl 4c sana (VV) <benzothienyl <benzofuryl ¢pyrazinyl «pyridyl «pyrazolyl <isothiazolyl <isoxazotyl «furylcarbonyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (على سييل المثالء‎ (quinoxalinyl «pyridylcarbonyl «pyrazolylcarbonyl sthiazolylcarbonyl «thienylcarbonyl «benzothienylcarbonyl «benzofurylcarbonyl cpyrazinylcarbonyl | ٠ ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (quinoxalinyl carbonyl ‏..©؛ مجموعة‎ alkoxy ‏مجموعة‎ «Cr; aralkyl ‏مجموعة‎ «Coy aryl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ¢tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ©. alkoxy-carbonyl 4c sana carboxyl «piperazinyl «piperidinyl ¢pyrrolidinyl «Jal ‏(على سبيل‎ carbonyl ‏مجموعة‎ (1 £) ‏مستبدلة اختياريا‎ nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (oxopiperazinyl «morpholino ٠ ‏(تستبدل اختياريا مجموعة‎ ©. alkyl ‏إلى © بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ©. alkyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ (carbamoyl ‏ومجموعة‎ © alkoxy-carbonyl-group ‏ومجموعة 1 وصت2دطته؟؛‎ ©. alkoxy-carbonyl «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏سبيل المثال»‎ le) carbonyl ‏مجموعة‎ (©) Y. ¢Cg.14 aryl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (morpholino ¢4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuranyl-carbonyl ‏مجموعة‎ 7 ) ttetrahydropyranylcarbonyl ‏مجموعة‎ (VV) ‏إلى * بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cog aryloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (VA) tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ Cig alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ Yo ¢(benzylcarbamoyl ‏ود (على سبيل المثال؛‎ aralkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (14)

: Y. coxazolyl «thiazolyl «pyridyl ‏(على سبييل المثال؛‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (¥ +) «thiazolylcarbamoyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل المثال؛‎ (indolyl dc gana ‏إلى ؟ بدائل مختارة من‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (oxazolylcarbamoyl ‏إلخ.‎ ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ C16 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏المستبدلة؛ على أنها:‎ amino ‏يمكن ذكر أمثلة مفضلة من مجموعة‎ ° «methylamino ‏(على سبيل المثال؛‎ mono- or ‏و0 -نك‎ alkylamino 4c sexs (V) ¢ (dibutylamino «propylamino «diethylamino ¢ethylamino <dimethylamino ¢(diallylamino ‏(على سبيل المثال»؛‎ mono- or di-Cy.1o alkenylamino ‏مجموعة‎ ( Y ) ‏(على سبيبيل المثال.‎ mono- or di-Cs.o cycloalkylamino ‏مجموعة‎ (¥) ¢ (cyclohexylamino ١ ¢(phenylamino ‏ونم (على سبيل المثال»‎ arylamino ‏(؛) مجموعة‎ ‏(على سبيل المثالء‎ mono- or di-(Ci. alkyl-carbonyl)-amino ‏مجموعة‎ (©) <isobutanoylamino «butanoylamino «propionylamino cacetylamino ¢(isopentanoylamino (methoxycarbonylamino ‏سبيل المثال‎ Je) Cp alkoxy-carbonylamino ‏مجموعة‎ (1) Vo ‏مر ؛‎ alkoxy-carbonyl ‏مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ ‏(علسى سييل المفالء‎ carbamoyl-Cy.o alkylamino ‏مجموعة‎ (V) ¢(carbamoylmethylamino ‏سيل‎ le) Ci alkoxy-carbonyl-Cr.ip alkylamino ‏مجموعة‎ (A) «ethoxycarbonylmethylamino ¢methoxycarbonylmethylamino ‏المق_ال»‎ ٠ ¢(tert-butoxycarbonylmethylamino ¢(carboxymethylamino ‏سبيل المثال»‎ Je) carboxy-Ci.io alkylamino ‏مجموعة‎ (4) ‏المقثال.‎ Jou ‏(على‎ Ci cycloalkyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (1 +) ¢ (cyclohexylcarbonylamino «cyclopentylcarbonylamino ‏مستبدلة‎ (benzoylamino ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏مدم©‎ aryl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (V1) Yo ‏مجموعة‎ cyano ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkoxy ‏مجموعة‎ «by lial halogenated ©» alkyl

AR stetrazolyl ‏سبيل المثال؛‎ Ae) ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية‎ «Cg alkoxy-carbonyl (oxooxadiazolyl ‏مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية (على سبيل المثال»‎ «(oxadiazolyl tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ‏سيل المقثال.‎ le) ‏ود‎ aralkyloxy-carbonylamino ‏مجموعة‎ )١( ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (benzyloxycarbonylamino © tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl tcarbamoylamino 4c sess (VV) ‏(على سجبيل المثال‎ mono-r or di-C,. alkyl-carbamoylamino ‏مجموعة‎ ( \¢ ) ¢ (dimethylcarbamoylamino ¢(methylsulfonylamino ‏من (على سبيل المثال»‎ alkylsulfonylamino ‏مجموعة‎ (Vo) ١ ‏اختياريا بواسطة‎ dain «Cg arylsulfonylamino ‏مجموعة‎ (11) «phenylsulfonylamino ‏المثال؛‎ duu ‏(على‎ Ci alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ ‎$ (methyl sulfonylphenylsulfonylamino «oxazolyl «thiazolyl «pyridyl ‏(على سبيل المثال؛‎ sulfonylamino ‏مجموعة‎ (VV) ‏إلى ¥ بدائل مختارة من‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (indolyl ٠ ‏(على سبيل‎ mono- or di-(Cy.¢ alkyl-carbonyl)-amino ‏م ومجموعة‎ alkyl ‏مجموعة‎ ‎¢ (2-acetylamino-4-methyl-5 -thiazolylsulfonylamino ‏المثالء‎ ‎(Jal) ‏در (على سييل‎ aralkyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (VA) ¢ (phenethylcarbonylamino «benzylcarbonylamino ‏المقال.‎ Jw ‏(على‎ C3 arylalkenyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (V4) Y. ¢(styrylcarbonylamino «oxazolyl «thienyl «furyl ‏(على سبيل المثال؟‎ carbonylamino ‏مجموعة‎ (v4) <benzofuryl «pyrazinyl «pyridyl c¢pyrazolyl cisothiazolyl «isoxazolyl thiazolyl ‏إلى ؟‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (quinoxalinyl <benzothienyl ‏ورا‎ aralkyl ‏مجموعة‎ «C14 aryl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ Yo ‏ومجموعة‎ 0. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkoxy ‏مجموعة‎ ‎¢carbamoyl ‎yyw

»ص ‎(YY)‏ مجموعة ‎le) carbonylamino‏ سبيل المثال» ‎«piperidinyl «pyrrolidinyl‏ ‎(oxopiperazinyl morpholino «piperazinyl‏ دائرية مغايرة تحتوي على ‎nitrogen‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى “ بدائل مختارة من مجموعة ‎Crp alkyl‏ (تستبدل اختياريا مجموعة ‎alkyl‏ .© بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎dc gana carboxyl‏ ‎alkoxy-carbonyl ©‏ ,© ومجموعة ‎«(carbamoyl‏ مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ ...© ومجموعة ‎¢tcarbamoyl‏ ‎(YY)‏ مجموعة ‎carbonylamino‏ (على سبيل المثالء ‎«piperidinyl «pyrrolidinyl‏ ‎(morpholino «piperazinyl‏ دائرية مغايرة تحتوي على ‎¢Cs-14 aryl-nitrogen‏ ‎(YY)‏ مجموعة ‎ttetrahydropyranylcarbonylamino‏ ‎٠١‏ )£¥( مجموعة ‎¢4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuranyl-carbonylamino‏ ‎(Y© )‏ مجموعة ‎Cog aryloxy-carbonylamino‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من ‎alkoxy-carbonyl 4c sana ccarboxyl dc sana‏ ير ومجموعة ‎tcarbamoyl‏ ‎(Y1)‏ مجموعة ‎aralkyl-carbamoylamino‏ دور ‎le)‏ سيل المفثالء ‎¢(benzylcarbamoylamino‏ ‎(YV) Yo‏ مجموعة ‎carbamoylamino‏ (على سبيل المثالء ‎«oxazolyl «thiazolyl «pyridyl‏ 01)) دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎carboxyl‏ مجموعة ‎C16 alkoxy-carbonyl‏ ومجموعة ‎tcarbamoyl‏ إلخ. إن ‎amino ie gana’‏ مستبدلة اختياريا" لأجل *8 تفضل أن تكون مجموعة ‎amino‏ ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة ‎Cig alkyl‏ (على سبيل المثال؛ ‎«methyl‏ ‎٠. (isopropyl «propyl ethyl ٠٠‏ يفضل خصوصا أن يكون ‎R*‏ هو مجموعة ‎.amino‏ ‏يمكن ذكر 'مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافو' لأجل ‎L‏ أو ‎«Q‏ على سبيل المتال» على أنها مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤ لها ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ذرات ‎.carbon‏ ‏تتضمن أمثلة خاصة: ‎)١(‏ مجموعة ‎alkylene‏ ور (على سببيل المقثال؛ ‎¢-(CHp)p- ¢-CHp-‏ -:(012)-؛ ‎٠٠‏ بوق)ك وق | -وهت»ك ميقت ‎ «-C(CH3)-‏ -((يش)01)- ‎¢(~(CH2);C(CH3)- «-(CH,),C(CHs),-‏

Yy «-CH2-CH=CH- «-CH=CH- ‏(على سبيل المقال؛‎ 0.0 alkenylene ‏مجموعة‎ (Y) «-CHyp-CH=CH-CH,- ¢-C(CH3),-CH=CH- ‏-تمت-يس-تسمحت-‎ ¢-CH=CH-CH,- ¢(-CH=CH-CH,-CH,-CH,- «-CH=CH-CH=CH- ¢-CH,-CH,-CH=CH- ¢-CH-C=C- «-C=C- ‏المقالء‎ Jaws ‏ودين (على‎ alkynylene ‏مجموعة‎ (¥) ‏إلخ.‎ ((-CH;-C=C-CH,-CHp- ٠ ‏سلسلة ثنائية التكافو" يفضل أن تكون مجموعة‎ hydrocarbon Ae send’ ‏إن‎ ‎«-CH=CH- «-(CHp)s- ‏مردين؛ يفضل أكثر -متت-‎ alkenylene ‏أو مجموعة‎ Cj alkylene ‏إلع.‎ ‏إلخ.‎ «CH ‏0:©؛ يفضل أكثر‎ alkylene ‏هو مجموعة‎ L ‏يفضل أن يكون‎ ‏مدن‎ alkenylene ‏أو مجموعة‎ Cio alkylene ‏يفضل أن يكون © هو رابطة؛ مجموعة‎ Ve ‏إلخ. يفضل خصوصا أن يكون © هو‎ -CH=CH- -(CHy)p- ¢-CHy- ‏يفضل أكثر رابطة؛‎ ‏رابطة.‎ ‏على أنها مجموعة متملة‎ (Jd ‏على سبيل‎ oX ‏لأجل‎ "acyl de sens’ ‏يمكن ذكر‎ «-CO-NR¥R® «-PO;R’R® ‏توق‎ ¢-SO,R’ «-CO-OR’® ‏بالصيةة: تتامف‎ chydrogen ‏و25 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون ذرة‎ RY ‏[حيث يكون‎ -CS-NR*R® 10 ‏مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية مغايرة مستبدلة اختياريا؛ يكون‎ hydrocarbon ‏مجموعة‎ ‎hydrocarbon ‏مجموعة‎ chydrogen ‏متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون ذرة‎ R® 4 RT

R% 5 R™ ‏مستبدلة اختياريا أو مجموعة دائرية مغايرة مستبدلة اختيارياء أو قد يشكل‎ ‏المتجاورة]؛ إلخ.‎ nitrogen ‏مستبدلة اختياريا معا مع ذرة‎ nitrogen ‏تحتوي على‎ heterocycle ‏انع أر كيل‎ (R® R® ‏لأجل‎ "Lidl ‏مستبدلة‎ hydrocarbon de seas’ ‏يمكن استخدام‎ Y. ‏السابق الذكر.‎ 2 JR! ‏على أنها الأمثلة المذكورة لأجل‎ ‏دائرية مغايرة مستبدلة اختياريا" لأجل‎ de send ‏يمكن ذكر "مجموعة دائرية مغايرة" من‎ ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية ومجموعة دائرية مغايرة‎ Led ‏على‎ (RJR RRP ‏غير أروماتية.‎ ‏أروماتية"‎ Ae sane’ ‏يمكن ذكر مجموعة دائرية مغايرة أروماتية؛ المذكورة مثلا لأجل‎ Yo ‏من "مجموعة أروماتية مستبدلة اختياريا" لأجل 83 السابق الذكر.‎

A

يمكن ذكر مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية؛ على سبيل المثال؛ على أنها مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية أحادية دائرية لها من © إلى ‎١‏ أعضاء تحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة من ذرة ‎coxygen‏ ذرة ‎sulfur‏ وذرة ‎Jie nitrogen‏ ذرة متكونة من حلقة؛ بالإضافة إلى ذرات ‎carbon‏ ومجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية ملتحمة. يمكن ذكر المجموعة الدائرية المغايرة غير الأروماتية الملتحمة؛ على سبيل ‎(Jad‏ على ‎Led‏ ‏مجموعة ‎Cua‏ تلتحم مجموعات دائرية مغايرة غير أروماتية أحادية دائرية لها من 0 إلى 7 أعضاء وواحدة أو اثنتين من ذرات ‎nitrogen‏ تحتوي على حلقة لها ‎١‏ أعضاء؛ حلقة ‎benzene‏ أو ذرة ‎sulfur‏ واحدة تحتوي على حلقة لها © أعضاءء إلخ. يمكن ذكر أمثلة مفضلة من المجموعة الدائرية المغايرة غير الأروماتية؛ على أنها ‎٠‏ الإصتوناصرم ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ‎piperidinyl «(1-pyrrolidinyl‏ (على سببيل المثقالء ‎morpholinyl «(piperidino‏ (على سبيل المثالء ‎thiomorpholinyl «(morpholino‏ (على سبيل المثالء ‎piperazinyl «(thiomorpholino‏ (على سبيل المثال؛ ‎«(1-piperazinyl‏ ‎hexamethyleniminyl‏ (على سبيل المثال؛ ‎oxazolidinyl <(hexamethylenimin-1-yl‏ ‎Ju wu lc)‏ المثال؛ ‎thiazolidinyl «(oxazolidin-3-yl‏ (على ‎Jars‏ المثالء ‎Ju Ic) imidazolidinyl ¢(thiazolidin-3-yl ٠‏ المثال؛ ‎«(imidazolidin-3-yl‏ ‎oxoimidazolidinyl‏ (على سبيل ‎dioxoimidazolidinyl ¢(2-oxoimidazolidin-1-yl «Jt‏ ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎dioxooxazolidinyl «(2,4-dioxoimidazolidin-3-yl‏ (على سبيل المثالء ‎¢(2,4-dioxooxazolidin-1-yl «2,4-dioxooxazolidin-5-yl ~~ ¢2,4-dioxooxazolidin-3-yl‏ ‎Ju lc) dioxothiazolidinyl‏ المفغالء ‎«2,4-dioxothiazolidin-3-yl‏ ‎dioxoisoindolyl «(2,4-dioxothiazolidin-5-yl Ye.‏ (عللسى ‎Jae‏ المفالء ‎Je) oxooxadiazolyl «(1,3-dioxoisoindol-2-yl‏ سبيل المثال؛ ‎«(5-oxooxadiazol-3-yl‏ ‎le) oxothiadiazolyl‏ سبيل المثال؛ ‎oxopiperazinyl «(5-oxothiadiazol-3-yl‏ (على ‎Ja‏ المثال؛ ‎dioxopiperazinyl ¢(3-oxopiperazin-1-yl‏ (على ‎«Jal Jw‏ ‎«(2,5-dioxopiperazin-1-yl «2,3-dioxopiperazin-1-yl‏ 01 (على سيل ‎Yo‏ المثقالء ‎le) oxodioxolanyl ¢(2-0x0-1,3-dioxol-4-yl‏ سيل المقفالء ‎le} oxo-2-benzofuranyl ¢(2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl‏ سيل المفالء ‎oxodihydrooxadiazolyl ¢(3-0x0-2-benzofuran-1 -yl‏ (على ‎J Ad Jn‏ ‎YY\VY

Yo ¢4-0x0-2-thioxo-1,3-thiazolidin-5-yl ¢ (5 -0x0-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl ‏المقفالء‎ Ju ‏(على‎ tetrahydropyranyl «4-oxo-2-thioxo-1,3-oxazolidin-5-yl ‏(على سبيل‎ 4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuranyl « (4-tetrahydropyranyl 1,3(2H,5H)-dioxo- + (4-0x0-4,5 ,6,7-tetrahydro-1-benzofuran-3-yl «J— All 1,3(2H,5H)-dioxo-10,10a-dihydroimidazo[1,5- «tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridinyl © ‏إلخ.‎ «blisoquinolinyl

RS ‏دائرية مغايرة مستبدلة اختياريا" لأجل‎ de pend’ ‏إن "مجموعة دائرية مغايرة" من‎ ‏إلى * بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال.‎ ١ ‏اختياريا لها‎ R® ‏أو‎ RRS ‏مجموعة‎ Jay ‏على سبيل المثال؛ الأمثلة المذكورة لأجل البدائل‎ Jal ‏يمكن ذكر‎ ‏من "مجموعة‎ "hydrocarbon ‏ودين من الأمثلة المذكورة لأجبل 'مجموعة‎ cycloalkyl ٠ ‏السابق الذكر.‎ 2 JR ‏مستبدلة اختياريا" كبدائل لأجل‎ hydrocarbon ‏يفضل أن تكون البدائل هي:‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl ©0601 ‏(على سبيل المثال؛‎ Cr alkyl de gana ¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ¢(iodine cbromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال‎ halogen ‏ذرة‎ vo ¢Ce.14 aryl 4c sana ¢Cy.13 aralkyl 4c gene ¢thydroxy ‏مجموعة‎ ‎¢C1.6 alkoxy 4c sane scarboxyl ‏مجموعة‎ ١ ‏ون ؛‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎¢tcarbamoyl ‏مجموعة‎ ‎«carboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة بواسطة‎ ©. alkyl ‏مجموعة‎ ‎¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ Cig alkoxy-carbonyl dc gana ‏إلخ.‎ ¢mono- or di-(C).¢ alkyl-carbonyl)-amino ‏مجموعة‎ Yo ‏تحتوي على‎ heterocycle’ ‏من‎ "nitrogen ‏تحتوي على‎ heterocycle’ ‏يمكن ذكر‎ ‏المتجاورة؛‎ nitrogen ‏مستبدلة اختياريا" متشكلة بواسطة 187 و1867 معا مع ذرة‎ 00

YYVY

على سبيل ‎Jha‏ على أنها ‎heterocycle‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ لها من © إلى ‎١‏ أعضاء تحتوي على الأقل على ذرة ‎nitrogen‏ واحدة واختياريا تحتوي أيضا على ‎١‏ إلى ‎"١"‏ من ذرات مغايرة مختارة من ذرة ‎coxygen‏ ذرة ‎sulfur‏ وذرة ‎Jie nitrogen‏ ذرة تتكون من حلقة؛ بالإضافة إلى ذرات ‎.carbon‏ ‏° يمكن ذكر أمثلة مفضلة على ‎heterocycle’‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ على ‎Led‏ ‎«morpholine «piperazine «piperidine «¢pyrazolidine <imidazolidine «pyrrolidine‏ ‎2d «oxopiperazine <thiomorpholine‏ إن ‎heterocycle‏ تحتوي على ‎nitrogen‏ اختياريا لها ‎١‏ إلى ؟ (يفضل ‎١‏ أو ") بدائل عند موضع الاستبدال. يمكن ذكر البدائل على أنها: ‎Ve‏ مجموعة ‎¢thydroxy‏ ‏مجموعة ‎Cre alkyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ (على سبيل ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine «tl‏ مجموعة ‎Je) Crs aralkyl‏ سبيل المثال؛ ‎(diphenylmethyl benzyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ذرات ‎halogen‏ (على سبيل المثال؛ ‎«bromine «chlorine «fluorine‏ ‎(iodine Vo‏ مجموعة ‎Je) Coq aryl‏ سبيل المثال؛ ‎(phenyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى “؟ ذرات ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine‏ مجموعة ‎Ci alkoxy-carbonyl‏ (على ‎Ju‏ المثال؛ ‎«methoxycarbonyl‏ ‎¢(ethoxycarbonyl‏ ‏2 مجموعة ‎Cg alkyl‏ مستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى © بدائل مختارة من مجموعة ‎«carboxyl‏ ‏مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ ور ومجموعة ‎¢carbamoyl‏ ‏مجموعة ‎¢carboxyl‏ ‏مجموعة ‎¢carbamoyl‏ إلخ. يمكن ذكر أمثلة مفضلة من "مجموعة ‎acyl‏ على أنها: ‎)١( Yo‏ مجموعة ‎¢formyl‏ ‏(7) مجموعة ‎tcarboxyl‏ ‏)¥( مجموعة ‎tcarbamoyl‏

YY cisobutanoyl «acetyl «Jill ‏(على سبيل‎ Ci alkyl-carbonyl dc gana ‏(؛)‎ ‎¢(isopentanoyl ‏إلى ؟ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ C6 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (0) ‏مجموعة‎ cthiocarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ ‏المثالء‎ Ju ‏مر (على‎ alkyl-carbonyloxy ‏ومجموعة‎ ©... alkoxy-carbonyl © stert-butoxycarbonyl ~~ «propoxycarbonyl ~~ «ethoxycarbonyl «methoxycarbony} ¢carboxybutoxycarbonyl «carboxyethoxycarbonyl «carboxymethoxycarbonyl ¢thiocarbamoylmethoxycarbonyl ¢carbamoylmethoxycarbonyl «ethoxycarbonylethoxycarbonyl «ethoxycarbonylmethoxycarbonyl sethoxycarbonylbutoxycarbonyl «methoxycarbonylbutoxycarbonyl ~~ ٠ ¢(tert-butylcarbonyloxymethoxycarbonyl thienyl «furyl ‏المثقالء‎ Jus ‏(على‎ C16 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (7) ‏دائرية مغايرة أروماتية مستدلة‎ (indolyl «pyrazinyl coxazolyl «thiazolyl 1 ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏م (على‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ «carbamoyl ٠ scarboxythiazolylmethoxycarbonyl ¢pyridylmethoxycarbonyl ٠ ‏المفقال‎ Jn ¢ (ethoxycarbonylthiazolylmethoxycarbonyl ¢carbamoylthiazolylmethoxycarbonyl coxodioxolyl ‏المثال؛‎ Jou ‏(على‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (V) ‏دائرية مغايرة غير أروماتية مستبدلة اختياريا‎ (0x0-2-benzofuranyl coxodioxolanyl «methyloxodioxolylmethoxycarbonyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) Cr alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ ٠ ¢(oxo0-2-benzofuranylethoxycarbonyl «cyclopentylcarbonyl «Jill ‏و (على سبيل‎ cycloalkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ (A) ¢ (cyclohexylcarbonyl «1-naphthoyl «benzoyl ‏ينم (على سبيل المثال؛‎ aryl-carbonyl ‏مجموعة‎ (3) ‏مجموعة‎ chlaogen ‏إلى ¥ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (2-naphthoyl "© ‏مستدلة‎ Cig alkyl ‏مستبدلة اختياريا (بمعني؛ مجموعة‎ ©. alkyl ‏مجموعة‎ cyano fluorine ‏المقثال؛‎ Ju ww ‏(على‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏اختياريا بواسسطة‎ ‏فق‎

YA

‏مجموعة‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ «Cys alkoxy ‏مجموعة‎ «(iodine <bromine «chlorine tetrazolyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية‎ «Cp alkoxy-carbonyl ‏سبيل المثال.‎ le) ‏201»)؛ مجموعات دائرية مغايرة غير أروماتية‎ tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ «(0x00xadiazolyl «phenyloxycarbonyl ‏يدم (على سبيل المثقالء‎ aryloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ )٠١( 2 ‏إلى “ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (naphthyloxycarbonyl ¢carbamoyl ‏يب ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏إلى ¥ بدائل‎ ١ ‏.ورب مستبدلة اختياريا بواسطة‎ aralkyloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (VY) ‏مجموعة‎ thiocarbamoyl dc seas «carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ ‏مجموعة‎ (nitro ‏مجموعة‎ «cyano ‏مجموعة‎ chalogen 3,3 «Ci alkoxy-carbonyl ٠ ‏(تستبدل اختياريا‎ Cog alkyl ‏ومجموعة‎ Ci alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ «Cp alkoxy «carboxyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏بواسطة‎ Cig alkyl ‏مجموعة‎ ‏(علسى سيل‎ (carbamoyl ‏ومجموعة‎ Cis alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎tcarboxybenzyloxycarbonyl ¢penethyloxycarbonyl <benzyloxycarbonyl « ‏المفضشال‎ ‎¢ (diphenylylmethoxycarbonyl «methoxycarbonylbenzyloxycarbonyl ٠ ‏مستبدلة‎ Cg alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (VY) fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرات‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏م (على سيبيل المثال.‎ alkoxy ‏ومجموعة‎ (iodine <bromine cchlorine «diethylcarbamoyl ~~ «dimethylcarbamoyl ~~ cethylcarbamoyl ٠» methylcarbamoyl «butylcarbamoyl «isopropylcarbamoyl <propylcarbamoyl «ethylmethylcarbamoyl | ٠ (N-methoxyethyl-N-methylcarbamoyl strifluoroethylcarbamoyl <isobutylcarbamoyl ‏اختياريا مستبدلة أحادياً‎ carbamoyl-Ci6 alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (\Y) ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستدلة اختياريا بواسطة‎ Cr alkyl ‏أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ ‏(على‎ (iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏ذرات‎ ‏ومس طاتمه1بطا الإ 00ت‎ «carbamoylmethylcarbamoyl ‏المقال؟‎ Ju ww YO ¢ (dimethylcarbamoylethylcarbamoyl «dimethylcarbamoylmethylcarbamoyl ‏يفص‎

Yq ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cg alkoxy-carbonyl-Ce alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ )( «methoxycarbonylmethylcarbamoyl ‏(على سبيل المثال؛‎ Cy alkyl ‏مجموعة‎ ‎(N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylcarbamoyl «ethoxycarbonylethylcarbamoyl ‏مستبدلة‎ (phenylcarbamoyl ‏(على سبيل المثال»‎ Ces aryl-carbamoyl ‏مجموعة‎ )٠ ) ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو‎ amino ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ © ‏يبرن‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ‏ثنائيا بواسطة مجموعة‎ ‏مجموعة‎ ¢(oxadiazolyl ctetrazolyl ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل المثال»‎ ‘carbamoyl ‏ومجموعة‎ (0x00xadiazolyl ‏دائرية مغايرة غير أروماتية (على سبيل المثال»‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ mono- or ‏مو0-تل‎ cycloalkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ ( 5 ) «cyclopentylcarbamoyl «cyclopropylcarbamoyl ‏(على سبيل المثالء‎ Cre alkyl ‏مجموعة‎ ٠ (N-cyclohexyl-N-methylcarbamoyl «dicyclohexylcarbamoyl ‏إلى ¥ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Crys aralkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (VV) «(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال»‎ halogen ‏مختارة من ذرة‎ ‏ومجموعة‎ ©. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ chydroxy ‏مجموعة‎ ‎«phenethylcarbamoyl <benzylcarbamoyl ‏المثالء؛‎ Joo ws ‏(على‎ Cis alkyl ٠ «chlorobenzylcarbamoyl . <hydroxyphenethylcarbamoyl . «phenylpropylcarbamoyl ¢ (N-benzyl-N-methylcarbamoy! «methoxycarbonylbenzylcarbamoyl ‏اصن‎ cthienyl «pyridyl «Jl ‏سبيل‎ Je) Cig alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (VA) ‏المثالء‎ Jar ‏دائرية مغايرة أروماتية (على‎ (indolyl <oxazolyl «thiazolyl «thienylmethylcarbamoyl «pyridylmethylcarbamoyl <indolylethylcarbamoyl | ٠ ‏إلى “ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (thiazolylmethylcarbamoyl ‏من ؛‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ +71 ‏إلى ؟ بدائل مختارة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Co alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ (V9) ‏(على سبيل‎ Cig alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏من مجموعة‎ ّ ¢(carboxymethylsulfonyl «methylsulfonyl ‏المخالء‎ Yo ‏؟ بدائل‎ UY ‏ونم مستبدلة اختياريا بواسطة‎ arylsulfonyl ‏مجموعة‎ (Ye ) «carbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ‏مختارة من مجموعة‎ v. ‏ب‎ alkylsulfonyl ‏من ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ cthiocarbamoyl ‏مجموعة‎ ‎scarboxyphenylsulfonyl ¢methylphenylsulfonyl ¢phenylsulfonyl ٠ ‏(على سبيل المثال‎ ¢ (methylsulfonylphenylsulfonyl ¢methoxycarbonylphenylsulfonyl «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏(على سبيل المثال؛‎ carbonyl ‏مجموعة‎ (YY) ‏مستبدلة اختياريا‎ nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (oxopiperazinyl «morpholino © ‏(تستبدل‎ Cr alkyl ‏مجموعة‎ chydroxy ‏إلى * بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ‎«carboxyl ‏إلى * بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ©. alkyl ‏اختياريا مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ «(carbamoyl ‏م ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎«pyrrolidinylcarbonyl «Jul ‏(على سبيل‎ carbamoyl ‏ىر ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl «oxopiperazinylcarbonyl «piperazinylcarbonyl «piperidinylcarbonyl | ٠ (methoxycarbonylpyrrolidinylcarbonyl «morpholinocarbonyl «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏سبيل المثال»‎ Je) carbonyl ‏مجموعة‎ (YY) (Jel ‏بم (على سبيل‎ aryl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (morpholino ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (phenylpiperidinylcarbonyl «phenylpiperazinylcarbonyl ¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثال‎ halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ve «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏سبيل المثال»‎ Je) carbonyl ‏مجموعة‎ (¥ ¥) ‏ورب (على سبيل المثالء‎ aralkyl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (morpholino ‏(على‎ halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (benzylpiperazinylcarbonyl ¢ (iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏سبيل المثالء‎ (indolyl «oxazolyl ¢thiazolyl «pyridyl ‏(على سبيل المثال؟؛‎ sulfonyl ‏مجموعة‎ (Y£) Y. ‏إلى © بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ‏(على سبيل المثشالء‎ mono- or di-(Cy. alkyl-carbonyl)-amino ‏.رن ومجموعة‎ alkyl (2-acetylamino-4-methyl-5 -thiazolylsulfonyl coxodioxolanyl <oxodioxolyl ‏(على سبيل المثال؛‎ oxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (YO) ‏دائرية مغايرة غير أروماتية (على سبيل المثال.‎ (oxo0-2-benzofuranyl 76 ¢ (ox0-2-benzofuranyloxycarbonyl «oxodioxolanyloxycarbonyl ¢(methylsulfinyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) Cig alkylsulfinyl ‏مجموعة‎ (Y1)

¢thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ (YV) ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ phosphono ‏مجموعة‎ (YA) ¢(diethyl phosphono «dimethyl phosphono ‏(على سبيل المثال؛‎ Cy alkyl <benzylcarbonyl ‏المثال؟‎ Juv ‏يدبن (على‎ aralkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ Yq ) $ (phenethylcarbonyl © ¢(styrylcarbonyl ‏ونم (على سبيل المثال‎ aralkenyl-carbonyl dc sass (v4) «thiazolyl coxazolyl «thienyl furyl ‏سبيل المثال»‎ le) carbonyl ‏مجموعة‎ (VV) «benzothienyl <benzofuryl «pyrazinyl «pyridyl ¢pyrazolyl «isothiazolyl <isoxazolyl «furylcarbonyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل المثالء‎ (quinoxalinyl 03771071081001 «pyrazolylcarbonyl «thiazolylcarbonyl sthienylcarbonyl | ٠ «benzothienylcarbonyl «benzofurylcarbonyl «pyrazinylcarbonyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (quinoxalinylcarbonyl dc gana «Cre alkoxy de sane «Cr3 aralkyl ‏4م؛ مجموعة‎ aryl ‏مجموعة‎ «Cg alkyl tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ C1 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl ‘tetrahydropyranylcarbonyl ‏مجموعة‎ (VY) Vo ¢4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuranyl-carbonyl ‏مجموعة‎ (YY) ‏(على سيبيل المثالء‎ C39 cycloalyl-Ci¢ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ )( ‏بدائل مختارة من‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (cyclohexylmethoxycarbonyl ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ C6 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ ‎«furyl cthienyl ‏د (على سبيل المثال»‎ aralkyloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (Y©) 7٠ ‏دائرية مغايرة‎ (indolyl «quinolyl «pyridyl ctetrazolyl ‏الرامتقتطا‎ coxazolyl «pyridyl $ (tetrazolylbenzyloxycarbonyl ‏أروماتية (على سبيل المثالء‎ thiazolyl «pyridyl «furyl cthienyl ‏(على سبيل المثال؛‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ )37( «thienylcarbamoyl «Jal ‏دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل‎ (indolyl <oxazolyl ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (oxazolylcarbamoyl «thiazolylcarbamoyl furylcarbamoyl ~~ Yo ‏ومجموعة‎ Crs alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة‎ ‏إلخ.‎ ¢carbamoyl

YyYvy vy ‏يفضل أن تكون:‎ X ‏لأجل‎ "acyl de send ‏إن‎ ‎tcarboxyl ‏مجموعة‎ )١( ¢carbamoyl ‏مجموعة‎ )7( ‏إلى ؟ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ©. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ )7( ‏مجموعة‎ cthiocarbamoyl ‏مجموعة‎ «carbamoyl ‏مختارة من مجموعة 08:50«(1؛ مجموعة‎ © ‏المثالء‎ Jos ‏م (على‎ alkyl-carbonyloxy ‏ومجموعة‎ C16 alkoxy-carbonyl stert-butoxycarbonyl ~~ «propoxycarbonyl :ethxoxycarbonyl <methoxycarbonyl ¢carboxybutoxycarbonyl «carboxyethoxycarbonyl «carboxymethylcarbonyl ¢thiocarbamoylmethoxycarbonyl ¢carbamoylmethoxycarbonyl <ethoxycarbonylethoxycarbonyl «cthoxycarbonylmethoxycarbonyl | ٠ ¢ethoxycarbonylbutoxycarbonyl «methoxycarbonylbutoxycarbonyl ¢ (tert-butylcarbonyloxymethoxycarbonyl ‏من‎ alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (¢) ‏ومجموعة‎ halogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ cethylcarbamoyl «methylcarbamoyl ‏المثال؛‎ Jo le) ©. alkoxy ٠ «propylcarbamoyl <ethylmethylcarbamoyl ¢diethylcarbamoyl <dimethylcarbamoyl «trifluoroethylcarbamoyl «<isobutylcarbamoyl <butylcarbamoyl ¢isopropylcarbamoyl (N-methoxyethyl-N-methylcarbamoyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو‎ carbamoyl-Ci alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (©)

SHY ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ © alkyl ‏شثائيا بواسطة مجموعة‎ ٠ «carbamoylethylcarbamoyl «carbamoylmethylcarbamoyl ‏سبيل المثال»‎ Ae) halogen ‏إلخ. من‎ (dimethylcarbamoylethylcarbamoyl «dimethylcarbamoylmethylcarbamoyl .carboxyl ‏ذلك؛. تفضل مجموعة‎ ‏على سبيل المثال؛ على أنها مجموعة‎ X ‏مستبدلة" لأجل‎ hydroxy de seas’ ‏يمكن ذكر‎ «Cy.10 alkenyl ‏مجموعة‎ «Cj pg alkyl ‏مستبدلة بواسطة بديل مختار من مجموعة‎ hydroxy | ‏©؟‎ ‏04م؛ مجموعة‎ aryl ‏و-؛ مجموعة‎ cycloalkenyl ‏ورينء مجموعة‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ ‏(على سبيل‎ © alkyl-carbonyl ‏ددم؛ مجموعة‎ arylalkenyl ‏ددم مجموعة‎ aralkyl vy + ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية لها © أو‎ ¢(isopentanoyl «isobutanoyl cacetyl ‏المثال؛‎ ‎triazolyl «imidazolyl coxazolyl «thiazolyl «thienyl ‏أعضاء (على سبيل المثال؟ انلتق‎ ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية ملتحمة‎ «(pyrimidinyl 201 ‏إلخ؛ كل منهم يكون مستبدل اختياريا.‎ ¢(indolyl ‏مجموعة‎ «Coo alkenyl Ae sane «Cryo alkyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ° ‏مجموعة‎ «Copy aryl ‏مجموعة‎ «Cy cycloalkenyl ‏مجموعة‎ «C30 cycloalkyl ic gana ‏و-ع هناء على أنها الأمثلة الخاصة لأجل‎ arylalkenyl ‏يدب ومجموعة‎ aralkyl ‏السابق الذكر.‎ R? ‏مستبدلة اختياريا" لأجل !1 أو‎ hydrocarbon ‏من "مجموعة‎ "hydrocarbon ‏مجموعة‎ «Cyo alkenyl ‏.©؛ مجموعة‎ alkyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «Coy aryl ‏مجموعة‎ «Cp cycloalkenyl ‏وري؛ مجموعة‎ cycloalkyl ٠ ‏مجموعة‎ «Cj alkyl-carbonyl ‏در-م؛ مجموعة‎ arylalkenyl de gana «C73 aralkyl ‏دائرية مغايرة أروماتية لها © أو 7 أعضاء ومجموعة دائرية مغايرة أروماتية ملتحمة كل‎ ‏إلى “ بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال. يمكن ذكر تلك البدائل؛‎ ١ ‏منهم اختياريا له‎ ‏على سبيل المثال؛ على أنها:‎ ¢(iodine <bromine «chlorine «fluorine «Jill ‏(على سبيل‎ halogen ‏ذرة‎ Vo ¢thydroxy 4c sass ¢Cyano 4s sana ‏أو ¥ من بدائل مختارة من‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ 0. alkyl ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «(iodine bromine chlorine «fluorine ‏سبيل المثال؛‎ Je) halogen ‏ذرة‎ ‎«methoxycarbonyl ‏مر (على سسببيل المقال؛‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl | ¥- ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ (tert-butoxycarbonyl ‏أو ؟ من بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Crug alkoxy de sana carboxyl ‏مجموعة‎ «(iodine «bromine «chlorine «fluorine «Jbl ‏(على سبيل‎ halogen ¢(tert-butoxycarbonyl «Jia ‏سبيل‎ Je) ©: alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ ‎¢(ethylthio ¢methylthio ‏سبيل المثال»‎ Je) Cy alkylthio ‏مجموعة‎ Yo ‏مر ؛‎ alkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎¢carboxyl ‏مجموعة‎ ve «methoxycarbonyl ‏(على سبييل المقالء؟‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎¢(ethoxycarbonyl ‏ود‎ alkyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ‎¢(neopentyl isopropyl «propyl cethyl «methyl ‏(على سبيل المثال؛‎ ‏(على‎ 0:0 alkyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ amino ‏مجموعة‎ ° ¢(neopentyl «isopropyl «propyl «ethyl cmethyl ٠ ‏سبيل المثال‎ ‏من ؟؛‎ alkyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ ‎coxazolyl «thienyl ¢furyl ‏سبيل المثال؛‎ le) ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية‎ ‏مستبدلة اختياريا‎ (pyridyl «thiadiazolyl <oxadiazolyl «tetrazolyl ¢isoxazolyl «<thiazolyl cmethyl ‏المثال؛‎ Ju ‏(على‎ Cris alkyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ٠ (Jal ‏(على سبيل‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl de sana ٠ (ethyl scarbamoyl 4c sana (ethoxycarbonyl «methoxycarbonyl ¢(methylsulfinyl «Jal ‏(على سبيل‎ Cpe alkylsulfinyl ‏مجموعة‎ ‏إلخ.‎ ¢(methylsulfonyl ‏سبيل المثال»‎ Je) Cig alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ ‏مستبدلة"؛ على أنها:‎ hydroxy ‏يمكن ذكر أمثلة مفضلة من "مجموعة‎ Vo ¢Cy. alkyl-carbonyloxy ‏مجموعة‎ (1) ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cp alkoxy ‏مجموعة‎ )7( ‏م ؛‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ chydroxy ‏إلى “ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cg aryloxy ‏مجموعة‎ )( ‏م‎ alkylthio ‏مجموعة‎ «Cj alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ <halogen Y: ‏مجموعة‎ «Cp alkylsulfonyl ‏مجموعة‎ «Cj alkOXy ‏مجموعة‎ «carbamoyl 4c sana ١ ‏بواسطة‎ Cp alkyl ‏(تستبدل اختياريا مجموعة‎ Ci alkyl ‏ومجموعة‎ Cig alkylsulfinyl ‏ومجموعة‎ Cp alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏أو © من بدائل مختارة من مجموعة‎ ¢(carbamoyl cthienyloxy ‏أروماتية لها © أو > أعضاء (يفضل‎ heterocyclyloxy de sane (£) Yo «pyrazolyloxy «triazolyloxy «imidazolyloxy «oxazolyloxy «thiazolyloxy ‏إلى ¥ بدائل مختارة من‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (pyrimidinyloxy «pyridyloxy vo ‏أو ؟ من بدائل‎ ١ ‏بواسطة‎ Crp alkyl ‏(تستبدل اختياريا مجموعة‎ Cr alkyl ‏مجموعة‎ ‎«(carbamoyl ‏ومجموعة‎ Cy alkoxy-carbonyl de gana ccarboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ ¢carbamoyl ‏من ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl 4c sens ‏مستبدلة اختياريا‎ (indolyloxy ‏أروماتية ملتحمة (يفضل‎ heterocyclyloxy ‏مجموعة‎ (©)

Cis alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ © ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا‎ (pyridyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Cre alkoxy ‏مجموعة‎ )7(

Cis alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏بواسطة‎ ‎¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ ‏إلخ.‎ ¢(tetrazolyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Cog aryloxy de sane (V) Ve

Led ‏على سبيل المثال؛ على‎ oX ‏مستبدلة اختياريا" لأجل‎ thiol ‏يمكن ذكر "مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «Cryo alkyl ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل مختار من مجموعة‎ thiol ‏مجموعة‎ ‏مجموعة‎ «C39 cycloalkenyl ‏مجموعة‎ «Cig cycloalkyl ‏0.0؛ مجموعة‎ alkenyl ‏مجموعة‎ «Cys arylalkenyl ‏مجموعة‎ «C73 aralkyl ‏مجموعة‎ «Cog aryl ‏مجموعة‎ «(isopentanoyl cisobutanoyl acetyl ‏(على سبيل المثال»‎ ©... alkyl-carbonyl ٠ «thiazolyl cthienyl «furyl «JB ‏سبيل‎ Je) ‏أعضاء‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية لها © أو‎ ‏مغايرة‎ Ag il ‏مجموعة‎ «(pyrimidinyl «pyrazolyl «triazolyl «imidazolyl <oxazolyl ‏إلخ؛ كل منهم يكون مستبدل اختياريا.‎ o(indolyl ‏أروماتية ملتحمة (على سبيل المثال؛‎ ‏مجموعة‎ «Capo alkenyl ‏مجموعة‎ «Cy alkyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ic gana «Copy aryl ‏مجموعة‎ «Cs cycloalkenyl ‏مجموعة‎ «C39 cycloalkyl | ٠ ic gana ‏هناء على أنها الأمثلة الخاصة لأجل‎ Cg-Cy3 arylalkenyl ‏ددن ومجموعة‎ aralkyl ‏السابق الذكر.‎ R? SRY ‏مستبدلة اختياريا" لأجل‎ hydrocarbon 4c sess’ ‏من‎ "hydrocarbon ‏00.0؛ مجموعة‎ alkenyl ‏0-©؛ مجموعة‎ alkyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ‏ي؛ مجموعة‎ aryl ‏مجموعة‎ «Cig cycloalkenyl ‏ودي؛ مجموعة‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ «Cg alkyl-carbonyl ‏مجموعة‎ «Cs-Cy3 arylalkenyl ‏مجموعة‎ «Coz aralkyl Y© ‏دائرية مغايرة أروماتية لها © 1 أعضاء ومجموعة دائرية مغايرة أروماتية ملتحمة كل‎ ‏إلى * بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال. يمكن استخدام تلك‎ ١ ‏منهم اختياريا له‎

البدائل» على أنها بدائل لأجل مجموعة ‎«Crip alkyl‏ إلخ؛ لأجل ‎hydroxy Ae seas‏ مستبدلة” لأجل ‎X‏ السابق الذكر.

‎(Say‏ ذكر ‎Aba‏ مفضلة من ‎thiol Ae send’‏ مستبدلة اختياريا"؛ على أنها:

‎)١(‏ مجموعة ‎alkylthio‏ ,© مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل

‏© مختارة من ‎hydroxy de seme‏ مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ ومجموعة

‎alkoxy-carbonyl‏ مر ؛

‏(7) مجموعة ‎Cong arylthio‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من ‎«Cj alkoxy-carbonyl 4c gana ccarboxyl Ac sana‏ مجموعة ‎Cg alkylthio‏ ومجموعة ‎¢carbamoyl‏

‎thienylthio ‏أروماتية لها © أو + أعضاء (يفضل‎ heterocyclylthio ‏مجموعة‎ (¥) ٠١ «pyrazolylthio «triazolylthio «imidazolylthio «oxazolylthio «thiazolylthio ‏إلى ؟ بدائل مختارة من‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (pyrimidinylthio «pyridylthio ‏ومجموعة‎ Cg alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ «Cp alkyl dc sens ‏إلخ.‎ ¢carbamoyl

‏يمكن استخدام 'مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا" لأجل ‎oX‏ على أنها الأمثلة الخاصسة لأجل ‎RY‏ السابق الذكر.

‏كما ذكر 'مجموعة دائرية” من 'مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا" لأجل ‎X‏ على سبيل ‎(Jil‏ على أنها مجموعة ‎¢iglas hydrocarbon‏ مجموعة ‎hydrocarbon‏ دائرية غير أروماتية؛ مجموعة دائرية مغايرة أروماتية؛ مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية؛ إلخ.

‎(Say Y.‏ استخدام مجموعة ‎hydrocarbon‏ أروماتية ومجموعة دائرية مغايرة أروماتية؛ على أنها الأمثلة الخاصة لأجل "مجموعة أروماتية" من ‎Ae send’‏ أروماتية مستبدلة اختياري" لأجل ‎RP‏ السابق الذكر. ‏بالإضافة إلى ذلك يمكن ذكر مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية؛ على أنها الأمثلة الخاصة لأجل ‎de send’‏ دائرية مغايرة" من "مجموعة دائرية مغايرة مستبدلة اختياريا" لأجل

‎Ye‏ 25 السابق الذكر.

rv ‏دائرية غير أروماتية؛ على سبيل المشال؛‎ hydrocarbon ‏ذكر مجموعة‎ (Sa ‏مجموعة‎ «Cayo cycloalkenyl ‏و:؛ مجموعة‎ cycloalkyl ‏على أنها مجموعة‎ .benzene ‏ممين» إلخ؛ كل منهم يكون ملتحم اختياريا مع حلقة‎ cycloalkadienyl ‏ومجموعة‎ C39 cycloalkenyl ‏0:0-0؛ مجموعة‎ cycloalkyl ‏يمكن استخدام مجموعة‎ ‏من‎ "hydrocarbon 4c send’ ‏هناء على أنها الأمثلة الخاصة لأجل‎ Cup cycloalkadienyl ©

SA ‏السابق‎ 82 JR ‏مستبدلة اختياريا” لأجل‎ hydrocarbon ‏'مجموعة‎ ‏إلى‎ ١ ‏اختياريا لها‎ X ‏من 'مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا" لأجل‎ "hi ‏إن 'مجموعة‎ ‏؟ بدائل عند موضع (مواضع) الاستبدال.‎ ‏الخاصة لأجل البدائل‎ ABI ‏على سبيل المثال؛ على أنها‎ oda ‏يمكن ذكر هذه‎ ‏من‎ "hydrocarbon dc sens’ ‏ونث المذكورة مثلا لأجل‎ cycloalkyl ‏الأجل مجموعة‎ ٠

SA ‏مستبدلة اختياريا" لأجل !8 أو 2 السابق‎ hydrocarbon de saad! ‏يفضل أن تكون البدائل هي:‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl emethyl «Joell ‏سبيل‎ Je) Crip alkyl ‏مجموعة‎ ‎«bromine «chlorine «fluorine ‏(على سبيل المثالء‎ halogen ‏إلى ¥ بدائل مختارة من ذرة‎ ‏م © (على‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ «(iodine ٠ ¢(ethoxycarbonyl «methoxycarbonyl «Jal ‏سبيل‎ ‎¢(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏سبيل المثالء‎ Je) halogen ‏ذرة‎ ‎tcarboxyl 4c sane ¢C).¢ alkoxy-carbonyl 4c sana ‏إلخ.‎ ¢carbamoyl ‏مجموعة‎ XY. thiol ‏مستبدلة؛ مجموعة‎ hydroxy ‏مجموعة‎ cacyl ‏هو مجموعة‎ X ‏يفضل أن يكون‎ «ld ‏من‎ acyl ‏يفضل أكثر مجموعة‎ (bial ‏مستبدلة‎ amino ‏مستبدلة اختياريا أو مجموعة‎ ‏يفضل:‎ ‎tcarboxyl ‏مجموعة‎ )١( ¢carbamoyl ‏مجموعة‎ )7( Yo

YA

‏إلى ¥ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ©. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (1) de sans cthiocarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ ‏مرن؛‎ alkyl-carbonyloxy ‏م ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏م6 مستبدلة‎ alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ (£) ¢Ci.6 alkoxy ‏ومجموعة‎ halogen ‏إلى “ بدائل مختارة من ذرة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ oo ‏م ©-ارمتدطاتهه اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا‎ alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ 0 ‏إلخ؛‎ ¢halogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏ى,© مستبدلة اختياريا بواسطة‎ alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ : -carboxyl ‏ويفضل خصوصا مجموعة‎ ‏فعندئذ يكون © هو‎ cethoxycarbonyl ‏هو مجموعة‎ X ‏عندما يكون‎ oI) ‏إن مركب‎ ‏سلسلة ثنائية التكافؤ.‎ hydrocarbon ‏مجموعة‎ ٠ ‏علاوة على ذلك؛ لا يشتمل المركب (1) على:‎ 2,6-diisopropyl-3 -methylaminomethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine; ‏يشار أيضا إلى هذا المركب على أنه:‎ {[4-(4-fluorophenyl)-2, 6-diisopropyl-5-pentylpyridin-3-yl methyl }methylamine; 2,6-diisopropyl-3 -aminomethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine; Ve ‏يشار أيضا إلى هذا المركب على أنه:‎ {[4-(4-fluorophenyl)-2,6-diisopropyl-5-pentylpyridin-3 -ylJmethyl} amine; 2,6-diisopropyl-3 -(dimethylamino)methyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine; ‏يشار أيضا إلى هذا المركب على أنه:‎ 1-[4-(4-fluorophenyl)-2,6-diisopropyl-5-pentylpyridin-3 -y1]-N,N- Ye dimethylmethaneamine; 2,6-diisopropyl-3 -(ethylamino)methyl-4-(4-fluorophenyl)-5-pentylpyridine; ‏يشار أيضا إلى هذا المركب على أنه:‎

N-{[4-(4-fluorophenyl)-2,6-diisopropyl-5 -pentylpyridin-3-yljmethyl} ethaneamine; and Yo 3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-2, 6-diisopropyl-4-(4-fluorophenyl)-5 -(indolyl- 5-aminomethyl)pyridine,

Yyyvwy

Ya ‏يشار أيضا إلى هذا المركب على أنه:‎

N-{[5-({[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy} methyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,6- ditsopropylpyridin-3-yl)methyl}-1H-indol-5-amine. ‏يمكن ذكر أمثلة مفضلة من مركب (1)؛ على أنه المركبات التالية.‎ 8 ‏م مركب‎ ‏مركب حيث:‎ ‏ود‎ alkyl ‏و82 متمائلين أو مختلفين وكل منهما يكون مجموعة‎ RY ‏يكون‎ ‏مستبدلة‎ (neopentyl «isobutyl <butyl <isopropyl «propyl «ethyl «methyl ‏(يفضل‎ ‏(يفضل‎ 0:60 cycloalkyl ‏إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏إلخ؛‎ ‘ (methoxycarbonyl ‏من (يفضل‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ٠ (cyclopropyl Ye ‏مستبدلة‎ (phenyl ‏هي‎ Cots aryl ‏4م (يفضل أن تكون مجموعة‎ aryl ‏هو مجموعة‎ 3 ‏سبيل المثال؛‎ (le) ©. alkyl Ae sane ‏إلى ¥ بدائل مختارة من‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏(على سبيل المثال؛‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (ethyl ‏نط‎ ‎«fluorine ‏(على سببيل المثالء‎ halogen ‏ذرة‎ «(iodine «bromine «chlorine «fluorine ‏إلخ؛‎ «(iodine bromine «chlorine ٠5

Cis alkyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ amino ‏هو مجموعة‎ RY ¢(isopropyl «propyl «ethyl cmethyl «Jal ‏(على سبيل‎ ‏(يفضل -0112-)؛‎ 0:0 alkylene ‏هو مجموعة‎ L “ibd; ‏(يفضل‎ Cy. alkenylene ‏أو مجموعة‎ C50 alkylene ‏هو رابطة؛ مجموعة‎ Q ‏و‎ ¢(-CH=CH- «(CHp),- «-CH,- ٠ ¢carboxyl ‏مجموعة‎ sa X tcarbamoyl ‏مجموعة‎ ‏من ؛‎ alkoxy-carbonyl 4c gana ‏مستبدلة‎ Crp alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ‏أو‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ © ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة‎ carbamoyl-C; alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ ‎‘halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cg alkyl ‏مجموعة‎ ge

B ‏مركب‎ مركب حيث: يكون 8 و82 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون: ‎)١(‏ مجموعة ‎Crp alkyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎Cio cycloalkyl ©‏ (يفضل ‎«(cyclopropyl‏ مجموعة ‎«Cy alkoxy-carbonyl‏ مجموعة ‎alkoxy‏ مر إلخ؛ ‏)7( مجموعة ‎Cos aryl‏ (يفضل ‎(phenyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎carboxyl‏ مجموعة ‎«Cy alkoxy-carbonyl‏ مجموعة ‎«carbamoyl‏ إلخ؛ أو ‎¢(benzyl ‏رب (يفضل‎ aralkyl dc sana (90 Ye ‏مستبدلة‎ (phenyl ‏4دم© هي‎ aryl ‏(يفضل أن تكون مجموعة‎ Cog aryl ‏هو مجموعة‎ BR? ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ © alkyl ‏إلى “ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ ‏مجموعة‎ «Cr alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ chalogen ‏ذرة‎ halogen ‏ذرات‎ Y ‏إلى‎ ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cr alkoxy ‏مجموعة‎ hydroxy ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏إلخ؛‎ chalogen ‏ذرات‎ Ve ‎Cro alkyl 3c sane ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة‎ amino ‏هو مجموعة‎ RY ‏(يفضل مجموعة مصتتتة)؛‎ ‎L‏ هو مجموعة ‎alkylene‏ و:-:© (يفضل -012-)؛ ‎Q‏ هو رابطة؛ مجموعة ‎alkylene‏ 0-0 أو مجموعة ‎alkenylene‏ 020 (يفضل رابطة؛ ‎¢(-CH=CH- «(CHp)p- «-CH,- ٠‏ و ‎X‏ هو: ‎¢hydrogen ‏ذرة‎ (1) ‎tcyano ‏مجموعة‎ (V) ‎tcarboxyl 4c gana (iv) (79 ‎tcarbamoyl ‏مجموعة‎ (VF) Yo

2 ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل)‎ Cog alkoxy-carbonyl ‏(7ج) مجموعة‎ «thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ «carbamoyl ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏مختار من مجموعة‎ ‏مر ؛‎ alkyl-carbonyloxy ‏ور ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ‎«pyridyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Cp alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (2%) ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار‎ (indolyl coxazolyl <thiazolyl 5 ‏ومجموعة‎ thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ (carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl de sans ‏من‎ ‎¢C.¢ alkoxy-carbonyl ‏دائرية مغايرة غير أروماتية (يفضل‎ Cp alkoxy-carbonyl ‏(7ه) مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (0x0-2-benzofuranyl coxodioxolanyl <oxodioxolyl (Cp.g alkyl ‏مجموعة‎ Ve ‏و مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل)‎ aralkyloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (5Y) thiocarbamoyl ‏مجموعة‎ «carbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مختار من مجموعة‎ ‏مرن؛‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ ‎©. alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ carbamoyl de gana ‏(ز)‎ ‏ومجموعة‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار من‎ Vo ¢Cy.¢ alkoxy ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو‎ carbamoyl-C alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ Y) ¢thalogen ‏إلى ¥ ذرات‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cog alkyl ‏ثنائيا بواسطة مجموعة‎ ‏:1-0ه0:<ز«ملله :© مستبدلة اختياريا‎ alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (LV) ‏ير؛‎ alkyl dc sane ‏بواسطة‎ Y. ‏مستبدلة اختياريا‎ mono- or ‏ور و1-0ل‎ cycloalkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (LV) (Cpe alkyl ‏بواسطة مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل)‎ Coy; aralkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (IV) ‏من‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ chydroxy ‏مجموعة‎ chalogen ‏مختار من ذرة‎ ‏؛‎ 0. alkyl ‏ومجموعة‎ Yo «pyridyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يبفضل‎ ©. alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (J¥) ¢(indolyl <oxazolyl «thiazolyl ty ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار‎ Cr alkylsulfonyl ‏7م مجموعة‎ ‏مرن؟‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏من مجموعة 8:00:<([1؛ مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار‎ Copy arylsulfonyl ‏مجموعة‎ (HV) ‏مجموعة‎ ccarbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl dc sana «Cr alkyl ‏من مجموعة‎ ‏مرن؟‎ alkylsulfonyl ‏مر ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ cthiocarbamoyl ° ‏(يفضل‎ nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl de sens ‏(”س)‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل‎ (morpholino «piperazinyl «piperidino «pyrrolidinyl ¢Ci.¢ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ hydroxy ‏(بدائل) مختار من مجموعة‎ ‏4م (يفضل‎ aryl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl ‏”ع مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة ذرة‎ (morpholino «piperazinyl «piperidino «pyrrolidinyl Ye thalogen ‏يمن‎ aralkyl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl ‏("ف) مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا‎ (morpholino «piperazinyl «piperidino «pyrrolidinyl ‏(يفضل‎ ‎thalogen ‏بواسطة ذرة‎ ‏دائرية مغايرة غير أروماتية (يفضل‎ oxy-carbonyl Ac gens (u=") Yo ‏أو‎ ¢(ox0-2-benzofuranyl <oxodioxolanyl <oxodioxolyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ phosphono ‏(9ق) مجموعة‎ ‏يمرن ؛‎ alkyl ‏مرن؟‎ alkyl-carbonyloxy ‏مجموعة‎ (£) ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار من‎ ©.» alkylthio ‏مجموعة‎ (ie) )5( 9 ‏ومرن؟‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (phenylthio ‏يرم (يفضل‎ arylthio ‏(دب) مجموعة‎ ‏ومجموعة‎ ©. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏بديل (بدائل) مختار من مجموعة‎ ‏مر؛ أو‎ alkylthio ‏(يفضل‎ elm clo ‏أروماتية لها‎ heterocyclylthio ‏مجموعة‎ (—a0) Yo ‏مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ (triazolylthio <oxazolylthio ‏منطتاراهعمتط»‎ ‎¢Cy.6 alkyl

{amino ‏مجموعة‎ (iv) (1) ‏(يفسضل‎ C16 alkoxy-carbonyl-Cp.jp alkylamino ‏مجموعة‎ (1) «ethoxycarbonylmethylamino «methoxycarbonylmethylamino ¢ (tert-butoxycarbonylmethylamino tcarboxy-Ci.j alkylamino 4c seas ‏(7ج)‎ ° «C713 aralkyloxy-carbonylamino ‏(7د)مجموعة‎ ‏(7ه) مجموعة 02702177071170 ؛‎ ‏-11100؟‎ or di-Cy.¢ alkyl-carbamoylamino ‏مجموعة‎ (و١‎ ) ‘C1. alkylsulfonylamino ‏مجموعة‎ (57) ‏مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ Cg yy arylsulfonylamino ‏مجموعة‎ VY) Ve of ¢Cy.¢ alkylsulfonyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (على سبيل المثال؛‎ sulfonylamino ‏مجموعة‎ (41) ‏مستبدلة اختياريا بواسطة بديل (بدائل) مختار‎ (indolyl «oxazolyl sthiazolyl «pyridyl ‏أو‎ ¢émono- or di-(Cy.6 alkyl-carbonyl)-amino ‏ومجموعة‎ C6 alkyl de gana ‏من‎ ‎¢(2-oxoimidazolidin-1-yl Ja <) oxoimidazolidinyl «tetrazolyl (V) Yo ‏(يفضل‎ oxopiperazinyl ¢(2,4-dioxoimidazolidin-3-yl ‏(يفضل‎ dioxoimidazolidinyl «2,3-dioxopiperazin-1-yl ‏(يفشضل‎ dioxopiperazinyl «(3-oxopiperazin-1 -yl 5-0x0-4,5-dihydro-1,2,4- ‏(يفضل‎ oxodihydrooxadiazolyl ‏أو‎ (2,5-dioxopiperazin-1-yl -(oxadiazol-3-yl ‏مركا‎ ٠ ‏الذكر‎ GL )3(-)7( ‏هو أي من‎ Xs camino ‏هو مجموعة‎ RY ‏مركب حيث يكون‎ ‏السابق الذكر.‎ B ‏في مركب‎

D ‏مركب‎ ‏مركب حيث:‎ ‏هو:‎ X SA ‏هم كما تحدد لأجل مركب 3 السابق‎ QL RY (R? (RR! Yo thydrogen ‏ذرة‎ (1) ¢cyano ‏مجموعة‎ (V)

¢¢ ‎(IV) (7)‏ مجموعة ‎‘carboxyl‏ ‏("ب) مجموعة ‎tcarbamoyl‏ ‎(—aY)‏ مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ .© مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎«carbamoyl‏ مجموعة ‎«thiocarbamoyl‏ ‏° مجموعة ‎Cy alkoxy-carbonyl‏ ومجموعة ‎alkyl-carbonyloxy‏ مر ؛ (؟د) مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ © دائرية مغايرة أروماتية (إيفضل ‎furyl‏ ‎(indolyl «pyrazinyl <oxazolyl «thiazolyl «pyridyl <thienyl‏ مسستدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎«carbamoyl‏ مجموعة ‎thiocarbamoyl‏ ومجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ مر ؛ ‎Ve‏ (7ه) مجموعة ‎Cp alkoxy-carbonyl‏ دائرية مغايرة غير أروماتية (يفضل تجاه *«متومته» ‎«oxodioxolanyl‏ ال مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ مر ؛ )5%( مجموعة ‎aralkyloxy-carbonyl‏ و مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ‎٠‏ ‏بدائل مختارة من ‎ccarboxyl de sana‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ مجموعة ‎«thiocarbamoyl‏ ‎Vo‏ مجموعة ‎chalogen 53 «Cp alkoxy-carbonyl‏ مجموعة ‎«Cyano‏ مجموعة ‎‘Nitro‏ ‎«Cp alkoxy 4c sana‏ مجموعة ‎Ci alkylsulfonyl‏ ومجموعة ‎Cre alkyl‏ (تستبدل اختياريا مجموعة ‎alkyl‏ .© بواسطة ‎١‏ إلى بدائل مختارة من ذرة ‎chalogen‏ ‏مجموعة ‎«carboxyl‏ مجموعة ‎C14 alkoxy-carbonyl‏ ومجموعة ‎¢(carbamoyl‏ ‎(JV)‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة ‎Cis alkyl‏ ‎XY.‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلسى “ بدائل مختارة من ذرة ‎halogen‏ ومجموعة ‎tC alkoxy‏ ‎Y)‏ مجموعة ‎carbamoyl-C¢ alkyl-carbamoyl‏ اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ ,© مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات ‎thalogen‏ ‏)%&( مجموعة ‎alkoxy-carbonyl-Cyg alkyl-carbamoyl‏ .© مستبدلة اختياريا ‎Yo‏ بواسطة مجموعة ‎tC. alkyl‏ ‎mono- or di-Cs pg cycloalkyl-carbamoyl 4c jana (sY)‏ مستدلة اختيارياً بواسطة مجموعة ‎tC alkyl‏ go ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cop aralkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (LY) ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ <hydroxy ‏مجموعة‎ chalogen ‏؟ بدائل مختارة من ذرة‎ ‏مر ؛‎ alkyl ‏ور ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Cp alkyl-carbamoyl ‏مجموعة‎ (J) ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (indolyl coxazolyl cthiazolyl «furyl «thienyl «pyridyl ° ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ VY ‏إلى‎ ‎¢Cy.¢ alkoxy-carbonyl ‏إلى ؟ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ©. alkylsulfonyl ‏(7م) مجموعة‎ ‏مر0؟‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ ‏إلى ¥ بدائل‎ ١ ‏بم مستبدلة اختياريا بواسطة‎ arylsulfonyl de gana ‏(آن)‎ ١ ‏مجموعة‎ carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl Ae sana «Cig alkyl ‏مختارة من مجموعة‎ ‏مر ؛‎ alkylsulfonyl 4c sass 3 Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ sthiocarbamoyl ‏(يفضل‎ nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl de gana ‏(”"س)‎ ‎٠ ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (morpholino ‏لمتحم‎ «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏مر ؛‎ alkoxy-carbonyl ‏ومجموعة‎ carboxy 4c sana chydroxy ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏(يفضل‎ 604 aryl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl ‏مجموعة‎ (£7) ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (morpholino «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl thalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ‏يدن‎ aralkyl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ carbonyl ‏مجموعة‎ (YF) ‏مستبدلة اختياريا‎ (morpholino «piperazinyl «piperidinyl «pyrrolidinyl ‏(يفضل‎ ٠١ thalogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏بواسطة‎ ‏دائرية مغايرة غير أروماتية (يفضل‎ oxy-carbonyl ‏مجموعة‎ )ص١!(‎ ‏ا‎ «oxodioxolanyl <oxodioxolyl ‏اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ phosphono ‏مجموعة‎ (GY) ‏م ؛‎ alkyl ‏ب‎ ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Crs aralkyloxy-carbonyl ‏مجموعة‎ (LV) : ¢(tetrazolyl

أ ("ش) مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ م :©-انوالةم0اع» ‎Cy pg‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎«carboxyl‏ مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ من ومجموعة ‎tcarbamoyl‏ ‏(ت) مجموعة ‎aryl-carbamoyl]‏ نه مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ ° بدائل مختارة من مجموعة ‎amino‏ اختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة ‎«Cy alkyl‏ مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎«Cg alkoxy-carbonyl‏ مجموعة دائرية مغايرة أروماتية (يفضل ‎¢(oxadiazolyl tetrazolyl‏ مجموعة دائرية مغايرة غير أروماتية (يفضل ‎(0x00xadiazolyl‏ ومجموعة ‎tcarbamoyl‏ أو (؟!ض) مجموعة ‎carbamoyl‏ دائرية مغايرة أروماتية (يفضل ‎(furyl «thienyl‏ ‎Ye‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ مر ومجموعة ‎tcarbamoyl‏ ‏)¢( )£ { مجموعة ‎¢Cy.¢ alkyl-carbonyloxy‏ ‎(cf)‏ مجموعة ‎Cry alkoxy‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة ‎chydroxy‏ مجموعة ‎ccarboxyl‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ ومجموعة ‎alkoxy-carbonyl Vo‏ يمرن ؛ )1=—( مجموعة ‎Cog aryloxy‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى * بدائل مختارة من ذرة ‎chalogen‏ مجموعة ‎«carboxyl‏ مجموعة ‎«Ci. alkoxy-carbonyl‏ ‎«Cg alkylthio 4c sana‏ مجموعة ‎carbamoyl‏ مجموعة ‎«Cg alkoxy‏ مجموعة ‎«C4 alkylsulfonyl‏ مجموعة ‎Cig alkylsulfinyl‏ ومجموعة ‎alkyl‏ من (تستبدل ‎9٠‏ اختياريا مجموعة ‎Ci alkyl‏ بواسطة ‎١‏ أو ¥ من بدائل مختارة من مجموعة ‎«carboxyl‏ ‏مجموعة ‎Cy alkoxy-carbonyl‏ ومجموعة ‎(carbamoyl‏ ¢ ّ ‎(af)‏ مجموعة ‎heterocyclyloxy‏ أروماتية لها ‎Jo‏ + أعضاء ‎Jia dy)‏ ‎¢triazolyloxy ~~ «imidazolyloxy «oxazolyloxy «thiazolyloxy «thienyloxy‏ ‎(pyrimidinyloxy «pyridyloxy «¢pyrazolyloxy‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلسى ؟ ‎Yo‏ بدائل مختارة من مجموعة ‎alkyl‏ © (تستبدل اختياريا مجموعة ‎alkyl‏ .© بواسطة ‎١‏ ‏أو ¥ من بدائل مختارة من مجموعة ‎carboxyl‏ مجموعة ‎Ci. alkoxy-carbonyl‏ ty

Ci alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ ¢(carbamoyl ‏ومجموعة‎ ‎¢tcarbamoyl 4c sana (indolyloxy ‏أروماتية ملتحمة (يفضل‎ heterocyclyloxy ‏(؛ه) مجموعة‎ ‏مجموعة‎ carboxyl ‏إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ¢tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ ©... alkoxy-carbonyl ° (pyridyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Cg alkoxy ‏مجموعة‎ (5%) ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ ‏أو‎ ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ © alkoxy-carbonyl ¢(tetrazolyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ Coq aryloxy ‏(؛ز) مجموعة‎ ‏إلى ؟ بدائل مختارة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cu alkylthio ‏(*أ) مجموعة‎ (©) Ve dc ganas carbamoyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ hydroxy ‏من مجموعة‎ ¢C,.¢ alkoxy-carbonyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة‎ ١ ‏عنم مستبدلة اختياريا بواسطة‎ arylthio ‏دب) مجموعة‎ ) ‏من‎ alkylthio ‏مجموعة‎ «C6 alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl 4c gana ‏من‎ ‏أو‎ tcarbamoyl ‏ومجموعة‎ Vo ‏أعضاء (يفضل‎ + Jo ‏أروماتية لها‎ heterocyclylthio dc sana ‏(هج)‎ ‎striazolylthio ~~ «imidazolylthio <oxazolylthio sthiazolylthio «thienylthio ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (pyrimidinylthio «pyridylthio «pyrazolylthio ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ‏؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ tcarbamoyl ‏مر ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl Ye. ‘amino 4c gana (i) (7) ‏من ؛‎ alkoxy-carbonyl-C;.19 alkylamino ‏مجموعة‎ (1 ) ¢carboxy-Ci.1 alkylamino 4c gens ‏تج)‎ ) ‏إلى‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Cr aralkyloxy-carbonylamino ‏د)مجموعة‎ ) ‏ومجموعة‎ Cg alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ carboxyl ‏مختارة من مجموعة‎ Jia ¥ Yo ¢carbamoyl tcarbamoylamino ‏(7ه) مجموعة‎

EA

¢mono- or di-C).¢ alkyl-carbamoylamino ‏مجموعة‎ (57) ‏من ؛‎ alkylsulfonylamino ‏مجموعة‎ (1) ‏(7ح) مجموعة 2015010710100 .بم مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ ¢C,.¢ alkylsulfonyl (Jal Ju ‏دائرية مغايرة أروماتية (على‎ sulfonylamino ‏(7ط) مجموعة‎ ° ‏إلى ؟ بدائل‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (indolyl «oxazolyl «thiazolyl «pyridyl ¢mono- or di-(C,.¢ alkyl-carbonyl)-amino 4c sens s Cig alkyl 4c sana ‏مختارة من‎ ¢mono- or di-(Cy.¢ alkyl-carbonyl)-amino ‏مجموعة‎ (57) ¢C3.10 cycloalkyl-carbonylamino 4c see (1) ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Coy aryl-carbonylamino de seas (JV) Ve halogenated ‏بن‎ alkyl ‏مجموعة‎ «cyano 4c sane chalogen ‏بدائل مختارة من ذرة‎ ‏ير‎ alkoxy-carbonyl 4c seas carboxyl ‏مجموعة‎ «Cj alkoxy ‏مجموعة‎ «by Loa) ‏مجموعة دائرية‎ ¢(oxadiazolyl «tetrazolyl ‏مجموعة دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ ¢carbamoyl ‏ومجموعة‎ (0x00xadiazolyl ‏مغايرة غير أروماتية (يفضل‎ ‏ررب ؟؛‎ aralkyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (a1) Vo ¢Cy.13 arylalkenyl-carbonylamino 4c sexe (1) cthiazolyl <oxazolyl «thienyl «furyl ‏(يفضل‎ carbonylamino ‏مجموعة‎ (U1) sbenzofuryl ~~ «pyrazinyl «pyridyl «¢pyrazolyl «isothiazolyl 02071 ‏إلى‎ ١ ‏دائرية مغايرة أروماتية مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (quinoxalinyl <benzothienyl «Cr.13 aralkyl ‏مجموعة‎ «Cq.1q aryl ‏مجموعة‎ «Cig alkyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ * ٠ ‏ومجموعة‎ ©. alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «carboxyl ‏مجموعة‎ «Cig alkoxy ‏مجموعة‎ ‎¢carbamoyl ‎<piperazinyl piperidinyl «pyrrolidinyl ‏(يفضل‎ carbonylamino ‏ع) مجموعة‎ 7) ‏إلى ؟‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (morpholino ١ ‏بواسطة‎ ©. alkyl ‏(تستبدل اختياريا مجموعة‎ Cig alkyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ Yo ‏ومجموعة‎ Cy alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎

‏ومجموعة‎ Ci alkoxy-carbonyl ‏مجمموعة‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ ٠ (carbamoyl ¢carbamoyl <piperidinyl «pyrrolidinyl ‏(على سبيل المثال»‎ carbonylamino ‏مجموعة‎ (a1) ‏4م ؛‎ aryl-nitrogen ‏دائرية مغايرة تحتوي على‎ (morpholino «piperazinyl ttetrahydropyranylcarbonylamion ‏مجموعة‎ (Ua) ° ¢4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzofuranyl-carbonylamino ‏مجموعة‎ (31) ‏مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة‎ Cy alkoxy-carbonylamino de seas ‏(7ر)‎ ‏ورن؟؛‎ alkoxy-carbonyl ‏إلى‎ ١ ‏بم مستبدلة اختياريا بواسطة‎ aryloxy-carbonylamino ‏مجموعة‎ (U5) ‏ومجموعة‎ Cy alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ ccarboxyl ‏بدائل مختارة من مجموعة‎ ¥ ١ ¢carbamoyl ‏أو‎ Cops aralkyl-carbamoylamino ‏مجموعة‎ (21) cthiazolyl ‏دائرية مغايرة أروماتية (يفضل‎ carbamoylamion ic sess (=) «carboxyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ (0xazolyl ‏أو‎ carbamoyl ‏م ومجموعة‎ alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ Vo ttetrazolyl (iv) (v) ¢(2-oxoimidazolidin-1-yl ‏(يفضل‎ oxoimidazolidinyl ‏(لاب)‎ ‎«2,4-dioxoimidazolidin-3-yl ‏(يفسضل‎ dioxoimidazolidinyl (—aV) ‏مستبدلة‎ ©. alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة مجموعة‎ (2,4-dioxoimidazolidin-1-yl ‏ومجموعة‎ carboxyl ‏إلى ¥ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ Y. ¢Ci.¢ alkoxy-carbonyl ¢ (3-oxopiperazin- 1-yl ‏(يفضل‎ oxopiperazinyl (2) «2,3-dioxopiperazin-1-yl Ja 4) dioxopiperazinyl (——aV) ¢(2,5-dioxopiperazin-1-yl 5-0x0-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3- ‏(يفضل‎ oxodihydrooxadiazolyl (sv) Yo ¢ (v1 tdioxoisoindolyl (JV)

(١ح) ‎oxazolyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ مير؛ ‎(2,4-dioxooxazolidin-5-yl Ja &) dioxooxazolidinyl (LY)‏ أو ‎dioxothiazolidinyl‏ (يفضل ‎¢(2,4-dioxothiazolidin-5-yl‏ كل منهما يكون مستبدل اختياريا بواسطة مجموعة ‎alkyl‏ .© مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة ° من مجموعة ‎carboxyl‏ ومجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ من ؛ (لاى) ‎4-0x0-2-thioxo-1,3-thiazolidin-5-yl‏ أو ‎4-0x0-2-thioxo-1,3-‏ ‎coxazolidin-5-yl‏ كل منهما يكون مستبدل اختياريا بواسطة مجموعة ‎Cp alkyl‏ مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة ‎carboxyl‏ ومجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ ورن)؟؛ ‎Ve‏ (لاك) ‎¢1,3(2H,5H)-dioxo-tetrahydroimidazo[1,5-a}pyridinyl‏ ‎¢1,3(2H,5H)-diox0-10,10a-dihydroimidazo[ 1,5-blisoquinolinyl ( Jv )‏ أو (ام) مجموعة ‎aryl‏ بم مستبدلة اختياريا بواسطة مجموعة ‎alkoxy-carbonyl‏ همرن. مركب ‎E‏ ‎DS all Vo‏ السابق الذكر حيث: يكون ‎R*5R'‏ متماتلين أو مختلفين وكل منهما يكون ‎Ja) Cp yg alkyl Ae sana‏ أن يكون ‎R'‏ هو ‎isobutyl‏ أى ‎¢(neopentyl‏ ‎¢methyl sa R®‏ 3 هو مجموعة ‎aryl‏ بم مستبدلة اختياريا بواسطة ‎Cr alkyl de gana‏ (يفضل أن ‎٠‏ يكون 3 هو ‎¢(4-methylphenyl‏ ‎R*‏ هو مجموعة ‎famino‏ و ‎X‏ هر () ‎cla)‏ )5( (س)ء (ات) )38( (هب)ء ‎(J)‏ أو )61( السابق الذكر [يفضل ‎(iv)‏ (اس)ء (ات)ء (كد) أو ‎(os)‏ ‏مركب ‎F‏ ‎5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid Yo‏ (المثال ‎¢(Y Y‏ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏

‏(المثال 460 )؛‎ methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (Veo ‏(المثال‎ ‎{[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyridin- ° 3-yllmethyl} amine ؛)3١١ ‏(المثال‎ ‎methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetyl }amino)benzoate (YY ‏(المثال‎ ٠

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]isoxazole- 4-carboxamide ‏35)؛‎ ٠6 Jad) .(fumarate :trifluoroacetate <hydrochloride ‏أو ملح منه (يفضل‎ 0 يفضل ملح من المركب ‎of)‏ على أنه ملح مقبول فارماكولوجيا. إن أمثلة على هذا الملح تتضمن أملاح مع قواعد غير عضوية؛ أملاح مع قواعد عضوية؛ أملاح مع أحماض غير عضوية؛ أملاح مع أحماض عضوية؛ أملاح مع أحماض ‎amino‏ قاعدية أو حمضية؛ إلخ. تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع قاعدة غير عضوية أملاح فلز قلوي ‎Jie‏ ملح ‎sodium‏ ‏ملح ‎cpotassium‏ إلخ؛ أملاح فلز أرضي قلوي ‎(alkaline earth metal salts)‏ مثل ملح ‎ccalcium ٠‏ ملح ‎«magnesium‏ إلخ؛ ملح ‎¢aluminum‏ ملح ‎«ammonium‏ إلخ. ‎triethylamine «trimethylamine ‏تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع قاعدة عضوية ملح مع‎ tromethamine «triethanolamine «diethanolamine <ethanolamine «picoline «pyridine «cyclohexylamine ~~ «tert-butylamine ¢[tris(hydroxymethyl)methyl)methylamine] ‏إلخ.‎ ¢N,N-dibenzylethylenediamine <dicyclohexylamine «benzylamine <hydrochloric acid ‏تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع حمض غير عضوي ملح مع‎ Yo ‏إلخ.‎ «phosphoric acid «sulfuric acid «nitric acid <hydrobromic acid

Yyvy oY «acetic acid «formic acid ‏تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع حمض عضوي ملح مع‎ «tartaric acid «oxalic acid «fumaric acid «phthalic acid «trifluoroacetic acid «methanesulfonic acid «malic acid «succinic acid «citric acid «maleic acid ‏إلخ.‎ «p-toluenesulfonic acid «benzenesulfonic acid lysin carginine ‏قاعدي ملح مع‎ amino ‏تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع حمض‎ ° ‏إلخ.‎ «ornithine caspartic acid ‏حمضي ملح مع‎ amino ‏تتضمن أمثلة مفضلة لملح مع حمض‎ ‏إلخ.‎ «glutamic acid ‏من الأملاح المذكورة أعلاه؛ يفضل الملح مع حمض غير عضوي والملح مع حمض‎ ‏إلخ.‎ «fumarate «trifluoroacetate «hydrochloride ‏عضويء يفضل أكثر‎ ٠ ‏حمض‎ pl ‏هو مركب يتحول إلى مركب () بسبب التفاعل‎ (I) ‏إن عقار أولي لمركب‎ )( ‏معدي؛ إلخ؛ تحت الشروط الفسيولوجية في الجسم؛ بمعنى؛ مركب يتحول إلى مركب‎ ‏بتحلل‎ (I) ‏ومركب يتحول إلى مركب‎ ll ‏بواسطة أكسدة؛ اختزال؛ تحلل مائي إنزيمي؛‎ ‏بواسطة الحمض المعديء إلخ. تتضمن أمثلة لعقار أولي لمركب () مركب‎ ill ‏مائي؛‎ ‎phosphorylated «alkylated «acylated ‏عملية‎ (I) ‏من المركب‎ amino ‏تجرى فيه لمجموعة‎ Vo ‏عملية‎ (I) ‏من مركب‎ amino ‏مركب تجرى فيه لمجموعة‎ Jha) ‏(على سبيل‎ (5-methyl-2-0x0-1,3- «pentylaminocarbonylated «alanylated «eicosanoylated «pyrrolidylmethylated <tetrahydrofuranylated «dioxolen-4-yl)methoxycarbonylated ‏من‎ hydroxy ‏إلخ)؛ مركب تجرى فيه لمجموعة‎ dtert-butylated «pivaloyloxymethylated «Jil ‏(على سبيل‎ borated «phosphorylated <alkylated cacylated ‏عملية‎ (I) ‏مركب‎ Yo «palmitoylated cacetylated ‏عملية‎ (I) ‏من مركب‎ hydroxy ‏مركب تجرى فيه لمجموعة‎ 21807160 «fumarylated «succinylated «pivaloylated «propanoylated ‏من‎ carbxoyl ‏إلخ) ؛ مركب تجرى فيه لمجموعة‎ «dimethylaminomethylcarbonylated ‏(على سبيل المثال؛ مركب تجرى فيه‎ amidated ‏أو‎ esterified ‏عملية‎ (I) ‏المركب‎ ‎«phenyl esterified ethyl esterified ‏عملية‎ (I) ‏من مركب‎ carbxoyl ‏المجموعة‎ © «dimethylaminomethyl esterified «carboxymethyl esterified «ethoxycarbonyloxyethyl esterified «pivaloyloxymethyl esterified oY

«(5-methyl-2-0x0-1,3-dioxolen-4-yl)methyl esterified «phthalidyl esterified ‏إلخ)‎ «methylamidated ‏أو تجرى لها عملية‎ ccyclohexyloxycarbonylethyl esterified

إلخغ. يمكن أن تنتج هذه المركبات من المركب )1( بطريقة معروفة بذاتها. إن عقار أولي () قد يكون مركبا يتحول إلى مركب )1( تحت شروط فسيولوجية حسب

© الوصف في: ‎Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198,‏ ‎Hirokawa Shoten (1990).‏ قد يكون المركب )1( معلما مع نظير ‎(isotope)‏ (على سبيل المثال ‎MC PH‏ و35 ‎JBL‏ ‏لخ) إلخ.

hydrate of anhydride ‏عبارة عن‎ (I) ‏قد يكون المركب‎ ١ ‏يظهر المركب () وعقار أولى منه (يشار إليه أحيانا هنا لاحقا للتبسيط بأنه مركب‎ ‏الاختراع الحالي) سمية قليلة ويمكن استخدامه كعامل للوقاية من أو لمعالجة أمراض عديدة‎ ‏سيتم ذكرها لاحقا للثدييات (على سبيل المثال؛ آدمي؛ فأر؛ حيوان قارض» أرتب؛ كلب؛‎ ‏مقبولة‎ (carrier) ‏إلخ) كما هو أو بالخلط مع مادة حاملة‎ af ‏قطة؛ ماشية؛ حصان؛ خنزير؛‎

‎١٠‏ فارماكولوجياء إلخ؛ ليعطى تركيب دوائي. تستخدم؛ هناء مواد حاملة عضوية أو غير عضوية كثيرة مستخدمة تقليديا كمواد للمستحضرات الدوائية كمادة حاملة مقبولة فارماكولوجياء والتي تضاف كمادة مسوغة ‎¢(excipients)‏ مادة مزلجة ‎(lubricant)‏ مادة رابطة ‎«(binder)‏ مادة تحلل ‎(disintegrant)‏ ‏للمستحضرات الصلبة؛ ومذيب ‎(solvent)‏ مساعدات للذوبان ‎«(dissolution aids)‏ عامل ‎٠‏ تعليق ‎«(suspending agent)‏ عامل تواتر ‎«(isotonicity agent)‏ مثبت للأس الهيدروجيني ‎«(buffer)‏ عامل ملطف ‎«(soothing agent)‏ إلخ؛ للمستحضرات السائلة. عند الضرورة؛ يمكن استخدام مادة إضافة للمستحضرات الدوائية ‎sale Jie‏ حافظة ‎«(preservative)‏ مضاد للأكسدة ‎(antioxidant)‏ عامل تلوين ‎«(coloring agent)‏ عامل تحلية ‎«(sweetening agent)‏ ‎Yo‏ إن أمثلة مفضلة للمادة المسوغة ‎(excipient)‏ تتضمن ‎«D-mannito] «sucrose «lactose‏ ‎«D-sorbitol‏ نسشا ‎(starch)‏ نشا مسبقة ‎«dextrin «(pregelatinized starch) gelatin‏ ‎Gd WBA salad. hydroxypropyl cellulose «crystalline cellulose‏ of silicic «pullulan «dextrin ‏مسحوقء»‎ acacia «sodium carboxymethylcellulose ‏إلخ.‎ magnesium aluminate metasilicate ‏مخلقة‎ aluminum silicate ‏خفيف»‎ anhydride talc «calcium stearate «magnesium stearate ‏إن أمثلة مفضلة لمادة مزلجة تتضمن‎ ‏غروية؛ إلخ.‎ silica «(pregelatinized starch) gelatin ‏إن أمثلة مفضلة للمادة الرابطة تتضمن نشا مسبقة‎ ° «carboxymethylcellulose «methylcellulose ‏مسحوق»‎ acacia «gelatin <saccharose «D-mannitol «sucrose «crystalline cellulose «sodium carboxymethylcellulose hydroxypropyl hydroxypropyl cellulose ¢pullulan «dextrin «trehalose ‏إلخ.‎ «polyvinylpyrrolidone «methylcellulose «carboxymethylcellulose ‏نشاء‎ «sucrose lactose ‏إن أمثلة لمادة التحلل تتضمن‎ ١٠ sodium carboxymethyl «sodium croscarmellose «calcium carboxymethylcellulose ‏مستبدل بدرجة قليلة؛ إلخ.‎ hydroxypropyl cellulose ‏خفيف»‎ silicic ahydride «starch

Ringer ‏إن أمثلة مفضلة للمذيب تتضمن ماء للحقن؛ محلول ملحي فسيولوجي؛ محلول‎ ‏زيتونء‎ Cu) ‏زيت سمسم؛ زيت ذرة؛‎ polyethylene glycol «propylene glycol ‏تمطمعلف‎ ‏زيت بذرة القطنء إلخ.‎ ٠ «propylene glycol «polyethylene glycol ‏إن أمثلة مفضلة لمساعدات الذوبان تتضمن‎ «cholesterol ‏عمقطاسممتستمدو0‎ <ethanol «benzyl benzoate «trehalose «D-mannitol «sodium salicylate <sodium citrate «sodium carbonate «triethanolamine ‏إلخ.‎ «sodium acetate «stearyltriethanolamine ‏مثل‎ pela ww ‏إن أمثلة مفضلة لعامل تعليق تتضمن منشطات‎ Y. «benzalkonium chloride «lecithin ‏انتمل‎ aminopropionate ¢sodium lauryl sulfate

Jie ‏ماصة للماء‎ polymers ‏إلخ؛‎ cglycerol monostearate <benzethonium chloride «sodium carboxymethylcellulose ¢<polyvinylpyrrolidone «polyvinyl alcohol hydroxypropyl <hydroxyethylcellulose <hydroxymethylcellulose «methylcellulose ‏إلخ.‎ ¢tpolyoxyethylene hydrogenated ‏خروع‎ Cu «polysorbates ‏إلخ؛‎ «cellulose Yo «D-mannitol «glycerol «sodium chloride ‏تواتر تتضمن‎ Jalal ‏إن أمثلة مفضلة‎ ‏إلخ.‎ «glucose «D-sorbitol

YY\Y oo «phosphate ‏إن أمثلة مفضلة لمثبت الأس الهيدروجيني تتضمن مثبت أس هيدروجيني‎ ‏مثبت أس هيدروجيني‎ carbonate ‏مثبت أس هيدروجيني‎ cacetate ‏أس هيدروجيني‎ Cada ‏إلخ.‎ 6 ‏إلخ.‎ «benzyl alcohol ‏مفضلة لعامل ملطف تتضمن‎ A ‏إن‎ ‎«chlorobutanol «p-oxybenzoates (para ‏إن أمتلة مفضلة للمادة الحافظة‎ ° ‏إلخ.‎ «sorbic acid «dehydroacetic acid «phenethyl alcohol «benzyl alcohol ‏إلخ.‎ «ascorbate «sulfite ‏إن أمثلة مفضلة لمضاد الأكسدة تتضمن‎ ‏للذوبان في‎ ALE JOU ‏إن أمثلة مفضلة لعامل تلوين أصباغ تتضمن قطران صالحة‎ ial ‏و؟؛ لون طعام‎ ١ ‏برقم‎ eal ‏لون طعام‎ Je ‏الماء (على سبيل المثال؛ ألوان الطعام‎ ‏و3 إلخ)؛ أصباغ الليك غير القابلة للذوبان في‎ ١ ‏برقم ؛ و©؛ لون طعام أزرق برقم‎ ٠ ‏لصبغ القطران الصالح للأكل القابل للذوبان في‎ aluminum ‏سبيل المثال؛ ملح‎ Je) ‏الماء‎ ‎<chlorophil «beta carotene ‏سبيل المثالء‎ Je) ‏إلخ)؛ أصباغ طبيعية‎ SA ‏الماء سالف‎ ‏إلخ)؛ إلخ.‎ cred iron oxide «dipotassium glycyrrhizinate <saccharin sodium ‏إن أمثلة مفضلة لعامل تحلية تتضمن‎ ‏إلخ.‎ stevia caspartame ٠

Je ‏إن شكل جرعة التركيب الدوائي سالف الذكر هو؛ على سبيل المثال؛ عامل بالفم‎ ‏أقراص (تشمل أقراص تحت اللسان وأقراص قابلة للتحلل في الفم)؛ كبسولات (تشمل‎ ‏كبسولات رخوة وكبسولات دقيقة)؛ حبيبات» مساحيق؛ قرصات؛ أشربة؛ مستحلبات؛‎ ‏معلقات؛ إلخ؛ أو عامل عن غير طريق القناة الهضمية مثل الحقن (على سبيل المثال» حقن‎ ‏.تحت الجلدء حقن في الوريدء حقن في العضل؛ حقن في الغشاء البريتوني؛ تشريب بالتقطير»‎ © ‏مستحضرات عبر الجلد؛ مراهم؛ إلخ)؛ تحاميل‎ (JU ‏إلخ» عوامل خارجية (على سبيل‎

Ail ‏سبيل المثال؛ تحاميل شرجية؛ تحاميل مهبلية؛ إلخ)؛ حبات دواء؛ مستحضرات‎ le) ‏مستحضرات رئوية (إستنشاقات)؛ مستحضرات للعين؛ إلخ. قد تعطى هذه بأمان من خلال‎ ‏الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية.‎ ‏عبارة عن مستحضرات متحكم في إطلاقها مثل مستحضرات‎ Jal gall ‏قد تكون هذه‎ Yo ‏سريعة الإطلاق ومستحضرات ممتدة الإطلاق (على سبيل المثال؛ كبسولات دقيقة ممتدة‎ ‏الإطلاق).‎

يمكن أن ينتج التركيب الدوائي طبقا لطريقة مستخدمة تقليديا في فن التحضير الدوائي؛ مثل الطريقة الموصوفة في الموسوعة الدوائية اليابانية؛ إلخ. توصف طرق إنتاج خاصة للمستحضرات الدوائية بالتفصيل فيما يلي. على الرغم من أن محتوى مركب الاختراع الحالي في التركيب الدوائي يختلف بالاعتماد 0 على شكل ‎de pall‏ جرعة مركب الاختراع الحالي؛ إلخ؛ فقد يكون؛. على سبيل المثال؛ حوالي ‎AY vem y‏ من الوزن. على سبيل المثال؛ ينتج عامل عن طريق الفم بإضافة؛ إلى المقوم ‎Jail‏ مواد مسوغة (على سبيل المثال» ‎<D-mannitol «Lis csucrose <actose‏ إلخ)؛ مواد تحلل (على سبيل المثال» ‎«calcium carboxymethyicellulose‏ إلخ)؛ مواد رابطة (على سبيل المثال»؛ نشا ‎٠‏ مسبقة ‎acacia «(pregelatinized starch) gelatin‏ مسحوقة ‎«carboxymethylcellulose‏ ‎polyvinylpyrrolidone <hydroxypropyl cellulose‏ إلخ)؛ مواد مزلجة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ‎00170710٠6 glycol 6000 «magnesium stearate «talc‏ إلخ) إلخ؛ قولبة بالكبس للخليط الناتج؛ وعند الضرورة؛ تغليف العامل باستخدام قاعدة تغليف لإخفاء ‎(Fal)‏ خاصية معوية أو ممتدة الإطلاق طبقا لطريقة معروفة بذاتها. ‎Vo‏ تتضمن أمثلة لقاعدة التغليف قاعدة تغليف ‎«Su‏ قاعدة تغليف غشاء قابل للذوبان في الماء؛ 32018 تغليف غشاء معوي؛ قاعدة تغليف غشاء ممتد الإطلاق؛ إلخ. كقاعدة تغليف سكرء فقد يستخدم ‎sucrose‏ عند الضرورة؛ إلى جانب واحد أو أكثر من أنواع تتنتقى من ‎calcium carbonate «talc‏ مترسبة ‎acacia «gelatin‏ مسحوقة ‎«pullulan‏ ‎«carnauba ped‏ إلخ. ‎Y.‏ كقاعدة تغليف غشاء قابل للذوبان في الماء؛ على سبيل المثال؛ تستخدم ‎cellulose polymers‏ مقل ‎hydroxypropyl methylcellulose hydroxypropyl cellulose‏ ‎To «methylhydroxyethylcellulose <hydroxyethylcellulose‏ 35 مخلقة مثل ‎aminoalkyl methacrylate copolymer E «polyvinyl acetal diethylaminoacetate‏ [الاسم التجاري: 8 ‎«polyvinylpyrrolidone [Roehm Pharma «Eudragit‏ إلخ؛ ‎polysaccharides‏ ‎YO‏ مثل ‎¢pullulan‏ إلخ. كقاعدة تغليف غشاء معوي؛ على سبيل المثال؛ تستخدم ‎cellulose polymers‏ مثل ‎hydroxypropyl methylcellulose acetate <hydroxypropyl methylcellulose phthalate‏ ov to «cellulose acetate phthalate «carboxymethylethylcellulose ¢succinate ‏[المسمى التجاري:‎ methacrylic acid copolymer L J— acrylic acid polymers ‏[المسمى التجاري:‎ methacrylic acid copolymer LD [Roehm Pharma <Eudragit L ‏[المسمى‎ methacrylic acid copolymer 5 [Roehm Pharma «Eudragit 1-5 ‏إلخ؛ إلخ.‎ cshellac Jie ‏إلخ؛ منتجات طبيعية‎ [Roehm Pharma «Eudragit 5 ‏التجاري:‎ © ‏مثل‎ cellulose polymers ‏كقاعدة تغليف غشاء ممتد الإطلاق؛ على سبيل المثال؛ تستخدم‎ aminoalkyl methacrylate copolymer ‏مثل‎ acrylic acid polymers ‏إلخ؛‎ cethylcellulose ethyl acrylate-methyl ‏معلق‎ [Roehm Pharma ¢Eudragit RS ‏[المسمى التجاري:‎ RS ‏إلخ؛ إلخ.‎ [Roehm Pharma ¢Eudragit NE ‏[المسمى التجاري:‎ methacrylate copolymer ‏قد يخلط نوعين أو أكثر من قواعد التغليف المذكورة أعلاه بنسب ملائمة للاستخدام.‎ Ve cL ‏إلخ‎ «ferric oxide «titanium oxide Jie ‏يمكن استخدام عامل حماية خفيف‎ Lil) ‏التغليف.‎ ‏ينتج مستحضر للحقن بإذابة؛ تعليق أو استحلاب مقوم نشط في مذيب مائي (على‎ ‏إلخ) أو مذيب زيتي‎ Ringer ‏سبيل المثال؛ ماء مقطر؛ محلول ملح فسيولوجي؛ محلول‎ ‏زيت زيتون؛ زيت سمسم؛ زيت بذرة القطنء‎ die ‏(على سبيل المثال؛ زيت نباتي‎ ١٠ ‏إلخ) إلخ؛ إلى جانب عامل تشتيت (على سبيل‎ propylene glycol ‏زيت الذرة؛ إلخ؛‎ «polyoxyethylene 60 hydrogenated ‏زيت خروع‎ cpolysorbate 80 «Jali ‏مادة حافظطة‎ «(A «sodium alginate «carboxymethylcellulose «polyethylene glycol «chlorobutanol «benzyl alcohol «propylparaben «methylparaben ‏(على سبيل المثال»‎ «D-mannitol «glycerol «sodium chloride ‏إلخ)؛ عامل تواتر (على سبيل المثالء‎ phenol ٠

Jie ‏إلخ) إلخ. في هذه الخطوة؛ فقد تستخدم عند الحاجة مواد إضافة‎ glucose «D-sorbitol ‏إلخ)؛ مواد‎ «sodium acetate «sodium salicylate ‏مساعدات ذوبان (على سبيل المثال؛‎

Jd ‏مصل آدميء إلخ)؛ عوامل ملطفة (على سبيل‎ albumin ‏تثبيت (على سبيل المثال؛‎ ‏إلخ) إلخ.‎ «benzyl alcohol ‏سمية مزمنة؛‎ bala ‏سبيل المثال؛ سمية‎ Je) ‏يظهر مركب الاختراع الحالي سمية قليلة‎ Yo ‏سمية جبينية؛ سمية تناسلية؛ سمية وعائية دموية؛ تولد للسرطان)؛ يسبب تأثيرات جانبية أقل‎ ‏ويمكن استخدامه كعامل للوقاية من أو لمعالجة أو لتشخيص أمراض عديدة للثدييات (على‎

OA

‏فأر؛ حيوان قارض؛ وبصفة خاصة‎ ca ‏كلب؛ قطة؛‎ lian ‏سبيل المثال؛ آدمي؛ ماشية؛‎ (eo ‏ويمكنه إيقاف التحلل‎ peptidase Ja¥ ‏له نشاط فائق مثبط‎ Jad) ‏إن مركب الاختراع‎ ‏المواد الناقلة‎ ccytokines «peptide ‏هرمونات‎ Jia ‏لمادة نشطة فسيولوجيا‎ peptidase ‏بسبب‎ ‏العصبية؛ إلخ.‎ peptide-2 «(GLP-1) glucagon ‏يشبه‎ peptide-1 ‏تتضمن‎ peptide ‏إن أمثلة لهرمونات‎ ‏إلخ.‎ (GHRH) ‏هرمون إطلاق هرمون النمو‎ «GIP «(GLP-2) glucagon ‏يشبه‎ ‏إلخ.‎ (RANTES ‏مثل‎ chemokine ‏تتضمن‎ cytokines ‏إن أمثلة على‎ ‏العصبي 7؛ إلخ.‎ peptide ‏إن أمثلة للمواد الناقلة العصبية تتضمن‎ «(Leucyl aminopeptidase) EC 3.4.11.1 ‏تتضمن‎ peptidases ‏على‎ td ‏إن‎ Ve

EC 3.4.11.3 «(Membrane alanine aminopeptidase) EC 3.4.11.2

EC 3.4.11.5 «(Tripeptide aminopeptidase) EC 3.4.11.4 «(Cystinyl aminopeptidase)

EC 3.4.11.7 «(Aminopeptidase =~ B) 60 3.4.11.6 «(Prolyl aminopeptidase)

EC 3.4.11.10 «(Xaa-Pro aminopeptidase) EC 3.4.11.9 «(Glutamyl aminopeptidase) ¢(Clostridial aminopeptidase) EC 3.4.11.13 «(Bacterial leucyl aminopeptidase) ‘©

EC 3.4.11.15 «(Cytosol alanyl aminopeptidase) EC 34.11.14

EC 3.4.11.17 «(Xaa-Trp aminopeptidase) EC 3.4.11.16 «(Lysyl aminopeptidase) «(Methionyl aminopeptidase) 26 3.4.11.18 «(Tryptophanyl aminopeptidase)

EC 3.4.11.20 «(D-stereospecific aminopeptidase) EC 34.11.19

EC 3.4.11.22 «(Aspartyl aminopeptidase) EC 3.4.11.21 «(Aminopeptidase Ey) Y-

EC 3.4.13.4 «((Xaa-His dipeptidase) EC 3.4.13.3 «(Aminopeptidase I)

EC 3.4.13.7 ¢((Xaa-methyl-His dipeptidase) EC 3.4.13.5 «((Xaa-Arg dipeptidase)

EC 3.4.13.12 «(Xaa-Pro dipeptidase) 26 3.4.13.9 «(Glu-Glu dipeptidase) «(Non-stereospecific dipeptidase) EC 3.4.13.17 (Met-Xaa dipeptidase)

EC 3.4.13.19 «(Cytosol nonspecific dipeptidase) EC 3.4.13.18 Yo

EC 3.4.14.1 «(Beta-Ala-His dipeptidase) EC 3.4.13.20 «(Membrane dipeptidase)

EC 3.4.14.4 (Dipeptidyl-peptidase II) EC 3.4.14.2 «(Dipeptidyl-peptidase I) 2-١١ oq

EC 3.4.14.6 «(Dipeptidyl-peptidase IV) EC 3.4.14.5 «((Dipeptidyl-peptidase ID)

EC 3.4.14.10 «(Tripeptidyl-peptidase I) EC 3.4.14.9 «(Dipeptidyl-dipeptidase) ‏إلخ؛ حسب‎ (Xaa-Pro dipeptidyl-peptidase) EC 3.4.14.11 «(Tripeptidyl-peptidase II) ‏أن‎ La J ‏يمكن‎ peptidase ‏تصنيف الإتحاد العالمي للكيمياء الحيوية والأحياء الجزيئية. مثل‎ ‏إلخ.‎ 0009 0:8 (FAPa Sui © «EC 3.4.14.5 20 3.4144 (EC 3.4.14.2 ‏من هذه يفضل 34.141 عي‎ ‏يفضل بصفة خاصسة‎ EC ‏و3.4.14.11‎ EC 3.4.1410 «EC 3.4.149 EC 3.4.14.6 .(Dipeptidyl-peptidase IV) EC 3.4.14.5 ‏أو تأثير‎ glucagon ‏قد يكون لمركب الاختراع الحالي بصورة متلازمة تأثير مضاد لأجل‎ ‏هذه‎ all ‏عندما يكون لمركب الاختراع‎ peptidase ‏بالإضافة إلى تأثير تثبيط‎ CETP ‏مثبط‎ ٠ ‏التأثيرات بدرجة متلازمة؛ يكون مركب الاختراع الحالي مؤثرا أكثر كعامل للوقاية من أو‎ ‏مرض السكر من‎ Ng sl ‏مرض السكر من‎ oJ ‏لمعالجة مرض السكر (على سبيل‎ ‏سبيل المثال؛ ارتفاع‎ (He) ‏إلخ) وارتفاع دهون الدم‎ eden ‏داء السكر مع‎ oY ‏النوع‎ ‏في الدم؛ ارتفاع دهون الدم‎ HDL ‏الدم؛ انخفاض‎ cholesterol ‏في الدم « ارتفاع‎ triglyceride ‏بعد تناول الطعام؛ إلخ).‎ Ve ‏إن مركب الاختراع الحالي مفيد كعامل للوقاية من أو لمعالجة مرض السكر (على سبيل‎ ‏مرض السكر مع الحمل؛‎ oY ‏المثال. مرض السكر من النوع ) مرض السكر من النوع‎ ‏إلخ)؛ كعامل للوقاية من أو لمعالجة ارتفاع الدهون في الدم (على سبيل المثال؛ ارتفاع‎ ‏ارتفاع دهون الدم بعد‎ pall ‏في‎ HDL ‏الدم؛ انخفاض‎ cholesterol ‏ارتفاع‎ «pall triglyceride ‏تناول الطعام؛ إلخ)؛ كعامل للوقاية من أو لمعالجة تصلب الشرايين؛ عامل للوقاية من أو‎ - ٠ ‏وعامل لمنع تزايد‎ tinsulin ‏مادة مسببة لتدفق إفراز‎ ¢(IGT) glucose ‏لمعالجة خلل تحمل‎ ‏وتحوله إلى مرض السكر.‎ glucose ‏خلل تحمل‎ ‏بالنسبة للسمات المميزة التشخيصية لمرض السكرء فقد أقرت رابطة مرض السكر‎

A999 ‏اليابانية سمات مميزة تشخيصية جديدة في‎ ‏دم صائم‎ glucose ‏طبقا لهذا التقرير؛ فإن مرض السكر هو حالة تظهر أي من مستوى‎ YO ‏مجم/ ديسيلتر؛ مستوى ساعتين في‎ ١776 ‏بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ glucose ‏(تركيز‎ ‏بلازما في‎ glucose ‏جرام) (تركيز‎ VO OGTT) ‏بالفم‎ glucose ‏جرام‎ VO ‏اختبار تحمل‎

YYVY

Te glucose ‏دم غير صائم (تركيز‎ glucose ‏مجم/ ديسيلتر؛ ومستوى‎ ٠٠١ ‏الوريد) لا يقل عن‎ ‏مجم/ ديسيلتر. إن الحالة التي لا تقع تحت نطاق‎ ٠٠١ ‏في بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ ‏دم صائم (تركيز‎ glucose ‏مرض السكر المذكور أعلاه وتختلف عن "حالة تظهر مستوى‎ ‏مجم/ ديسيلتر أو مستوى ساعتين في اختبار تحمل‎ ٠١١ ‏بلازما في الوريد) أقل من‎ 0:06 ‏بلازما في الوريد) أقل من‎ glucose ‏جرام) (تركيز‎ VO OGTT) ‏بالفم‎ glucose al a Yo © ‏مجم/ ديسيلتر" (نوع عادي) تسمى "نوع حدي".‎ ٠٠ ‏(رابطة مرض السكر الأمريكية) سمات مميزة‎ ADA ‏بالإضافة إلى ذلك؛ فقد أقرت‎

NAA SAWHO ١991 ‏تشخيصية جديدة لمرض السكر في‎ ‏دم صائم (تركيز‎ glucose ‏تظهر مستوى‎ Alla ‏طبقا لهذه التقاريرء فإن مرض السكر هو‎ ‏مجم/ ديسيلتر ومستوى ساعتين في اختبار‎ ١7١ ‏بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ glucose ٠ ‏مجم/‎ Yoo ‏بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ glucose ‏بالفم (تركيز‎ glucose ‏جرام‎ VO ‏تحمل‎ ‏ديسيلتر.‎ ‎glucose ‏هو حالة تظهر مستوى‎ glucose ‏طبقا للتقارير المذكورة أعلاه؛ فإن خلل تحمل‎ ‏مجم/ ديسيلتر ومستوى ساعتين‎ ١77 ‏دم صائم (تركيز 06 بلازما في الوريد) أقل من‎ ‏بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ glucose ‏بالفم (تركيز‎ glucose ‏جرام‎ VO ‏في اختبار تحمل‎ ٠ ‏فإن حالة تظهر‎ ADA ‏مجم/ ديسيلتر. طبقا لتقرير‎ ٠٠١ ‏مجم/ ديسيلتر وأقل من‎ ٠ ‏مجم/‎ ٠١١ ‏بلازما في الوريد) لا يقل عن‎ glucose ‏دم صائم (تركيز‎ glucose ‏مستوى‎ ‏لتقرير‎ Lik ‏صائم).‎ glucose ‏(خلل‎ TFG ‏مجم/ ديسيلتر تسمى‎ ١776 ‏ديسيلتر وأقل من‎ ‏صائم)؛ فإن حالة تظهر مستوى ساعتين في اختبار‎ glucose ‏(خلل‎ TFG ‏من بين‎ «WHO ‏مجم/‎ ٠140 ‏بلازما في الوريد) أقل من‎ glucose ‏بالفم (تركيز‎ glucose ‏جرام‎ Vo ‏تحمل‎ - ٠ ‏دم صائم مختل).‎ glucose) 176 ‏ديسيلتر تسمى‎ ‏يمكن أيضا استخدام مركب الاختراع الحالي كعامل للوقاية من أو لمعالجة مرض السكرء‎ ‏دم صائم‎ glucose) 176 ‏صائم مختل) و‎ glucose) IFG «glucose ‏خلل تحمل‎ (gull ‏النوع‎ ‏حسب التحديد طبقا للسمات المميزة التشخيصية الجديدة المذكورة أعلاه. علاوة على‎ ٠ ‏مختل)‎ ‎IFG «glucose ‏فإن مركب الاختراع الحالي يمكنه منع تطور النوع الحدي؛ خلل تحمل‎ cally Yo ‏دم صائم مختل) إلى مرض السكر.‎ glucose) TFG ‏صائم مختل) أو‎ glucose)

>

يمكن أيضا استخدام مركب الاختراع الحالي كعامل للوقاية من أو لمعالجة؛ على سبيل ‎(Jil‏ مضاعفات مرض السكر ‎Je]‏ سبيل ‎(Jal‏ إعتلال عصبي؛ إعتلال كلوي؛ إعتلال ‎Sud‏ مياه بيضاء؛ إعتلال الأوعية الدموية الكبيرة؛ نقصان الخلايا العظمية؛ غيبوبة السكر الأوزمولارية المفرطة؛ مرض معدي (على سبيل ‎(JO‏ عدوى تنفسية؛ عدوى المجرى © البولي؛ عدوى معدية معوية؛ عدوى نسبج جلدي رخو؛ عدوى طرف سفلي؛ إلخ)؛ غرغرينة مرض السكرء ‎Cilia‏ الفم؛ نقصان في حدة حاسة السمع؛ إضطراب مخي وعائي دموي؛ إضطراب الدورة الدموية الطرفية؛ إلخ]؛ السمنة؛ هشاشة العظام؛ الهزال (على سبيل المثال؛ هزال سرطاني؛ هزال بسبب السل؛ هزال بسبب مرض السكر؛ هزال مرض في الدم؛ هزال مرض في الغدد الصماء؛ هزال مرض معدي أو هزال بسبب مرض نقصان المناعة ‎٠‏ المكتسبة)؛ الكبد الدهني؛ ارتفاع ضغط الدم؛ مرض المبيض الكيسي المتعددء. مرض في الكلى ‎Je)‏ سبيل ‎(Ja‏ إعتلال كلوي بسبب مرض السكرء؛ إلتهاب كلوي كبيبي؛ تصلب ‎ou‏ مرض كلوي؛ تصلب كلوي رافع للضغط» مرض كلوي في مرحلة نهائية؛ إلخ)؛ سوء التغذية العضلية؛ إحتشاء عضلي قلبي؛ الذبحة الصدرية؛ إصابة مخية وعائية دموية (على سبيل المثال؛ إحتشاء مخي؛ السكتة المخية)؛. مرض :1216006 مرض ‎«Parkinson‏ ‎١‏ الحصر النفسي؛ ‎cial‏ مرض مقاومة الإنسولين؛ المرض ‎X‏ المرض الأيضي؛ ارتفاع إنسولين الدم؛ إضطراب حسي بسبب ارتفاع إنسولين الدم؛ ورم (على سبيل المثال» سرطان الدم؛ سرطان الثدي؛ سرطان البروستاتاء سرطان الجلد؛ إلخ)؛ مرض الأمعاء المتهيجة؛ الإسهال الحاد أو المزمن؛ أمراض إلتهابية (على سبيل المثال؛ إلتهاب مفصلي روماتويدي مزمن؛ تشوه بسبب إلتهاب الفقرات؛ إلتهاب عظمي مفصليء اللمباجوء النقرس؛ إلتهاب عقب ‎Yo‏ جراحة أو بسبب إصابة رضية؛ التورم؛ الألم العصبيء إلتهاب البلعوم والحنجرة؛ إلتهاب المثانة؛ إلتهاب كبدي (يشمل إلتهاب كبدي دهني غير كحولي)؛ الإلتهاب الرثوي؛ ‎Cel‏ ‏البنكرياسء النزلة المعوية؛ أمراض الأمعاء الإلتهابية (إمتضمنة مرض إلتهاب للأمعاء الغليظة)؛ إلتهاب قولوني متقرح؛ إصابة للغشاء المخاطي المعدي (تشمل إصابة للغشاء المخاطي المعدي بسبب الأسبرين) إلخ)؛ إصابة رضية للغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة؛

‎Yo‏ سوء الإمتصاص؛ إضطراب وظيفة الخصية؛ مرض السمنة الحشائية؛ إلخ. يمكن أيضا استخدام مركب الاختراع الحالي لتقليل الشحم الحشائي؛ إيقاف تراكم الشحم الحشائي ‎٠‏ تحسين أيض السكر؛ تحسين أيض الدهنء تثبيط إنتاج ‎LDL‏ متأكسد؛ تحسين أيض

Ty ‏بروتين دهني؛ تحسين أيض شريان تاجيء الوقاية من ومعالجة مضاعفات قلبية وعائية‎ ‏تقليل بقايا الدم؛ الوقاية من ومعالجة عدم‎ eB ‏دموية؛ الوقاية من ومعالجة مضاعفات فشل‎ ‏في‎ androgen ‏التبويضء الوقاية من ومعالجة إفراط نمو الشعرء الوقاية من ومعالجة ارتفاع‎ )8 ‏بنكرياسية؛ تجدد (خلية 8) بنكرياسية؛ حث تجدد (خلية‎ (B ‏تحسين وظيفة (خلية‎ cp) ‏بنكرياسية؛ التحكم في الشهية؛ إلخ.‎ © ‏يمكن أيضا استخدام مركبات الاختراع الحالي للوقاية الثانوية ومنع تفاقم الأمراض‎ ‏إصابة قلبية وعائية دموية مثل إحتشاء عضلي‎ (JB) ‏المختلفة المذكورة أعلاه (على سبيل‎ ‏قلبي» إلخ).‎ glucose ‏إن مركب الاختراع الحالي هو مادة مسببة لتدفق إفراز الإنسولين معتمدة على‎ ‏مرضى‎ «Jd ‏سبيل‎ le) ‏الدم‎ glucose ‏تحث انتقائيا إفراز 1080110 في مرضى ارتفاع‎ ٠ ‏مجم/ ديسيلتر أو مستوى ساعتين في‎ ١١76 ‏دم صائم لا يقل عن‎ glucose ‏يظهرون مستوى‎ ‏مجم/ ديسيلتر»‎ ٠4١ ‏جرام) لا يقل عن‎ YO OGTT) ‏بالفم‎ glucose ‏جرام‎ Vo ‏اختبار تحمل‎ ‏إلخ). لذلك؛ فإن مركب الاختراع الحالي مفيد كعامل آمن للوقاية من أو لمعالجة مرض‎ ‏إلخ؛‎ pal glucose ‏السكر مع إحتمال قليل لحدوث مضاعفات وعائية دموية؛ حث انخفاض‎ .1050110 ‏بسبب‎ YO ‏الثانوي‎ Jail ‏إن مركب الاختراع الحالي مفيد أيضا كعامل علاجي لمرض السكر عند‎ ‏الدم‎ glucose Jay ‏فائق وتأثير مخفض‎ insulin ‏ويوفر تأثير إفراز‎ sulfonylurea ‏لأجل‎ ‎insulin ‏والمواد المسببة لتدفق إفراز‎ sulfonylurea ‏مركبات‎ led ‏لمرضى السكر التي تفشل‎ ‏ولذلك؛ تفشل في توفير تأثير تخفيض كافي‎ dnsulin ‏سريعة المفعول في توفير تأثير إفراز‎ ‏الدم.‎ glucose ‏الأجل‎ ٠ ‏أو مشتق من‎ sulfonylurea ‏يمكن أن نذكر مركب له هيكل‎ Lia sulfonylurea ‏كمركب‎ ‎stolazamide ¢chlorpropamide «gliclazide «glibenclamide «tolbutamide ‏ننكء مقثل‎ ‏إلخ.‎ «glybuzole «glipizide «glimepiride «glyclopyramide <acetohexamide ‏سريعة المفعول؛ يمكن أن نذكر مركب يحث إفراز‎ insulin ‏كمادة مسببة لتدفق إفراز‎

AOU ‏مركب 501100710768»؛ برغم عدم‎ Jie ‏خلية م8 بنكرياسية بنفس الطريقة‎ (insulin Yo crepaglinide ‏سبل المثال؛‎ le) glinide ‏مثل مركبات‎ csulfonylurea skeleton ‏هيكل‎ ‏من ذلك إلخ)؛ إلخ.‎ calcium salt hydrate ‏علتمتاعنانس‎ cnateglide «senaglinide

1+ على الرغم من أن جرعة مركب الاختراع الحالي تختلف بالاعتماد على الشخص المتعاطي للعلاج؛ طريقة الإعطاء؛ المرض المستهدف؛ الحالة المراد علاجهاء ‎ad‏ فإن مركب الاختراع الحالي كمقوم نشط يعطى بصفة عامة في جرعة وحيدة حوالي )= ‎٠‏ مجم/ كجم من وزن الجسم؛ يفضل 00 ‎Teme,‏ مجم/ كجم من وزن الجسم؛ يفضل أكثر ‎٠١-١١‏ مجم/ كجم من وزن الجسم؛ في حالة؛ على سبيل المثال. الإعطاء بالفم لمرضى سكر بالغين. تعطى هذه الجرعة بصورة مطلوبة ‎١‏ إلى ؟ مرات في اليوم. يمكن استخدام مركب الاختراع الحالي في إتحاد مع عقاقير ‎Jia‏ عامل علاجي لمرض ‎Sul)‏ عامل علاجي لمضاعفات ‎«Sill (a je‏ عامل مضاد لارتفاع دهون الدم؛ عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم؛ عامل مضاد للسمنة؛ عامل مدر للبول؛ عامل كيميائي علاجي؛ ‎٠‏ عامل علاجي مناعي؛ عامل مضاد للتخثرء عامل علاجي لهشاشة العظام». عامل مضاد للعته؛ عامل لتحسين خلل وظيفة إنتصابية؛ عامل علاجي من أجل السلس أو التبوال» عامل علاجي من أجل عسر ‎dail‏ إلخ؛ (يشار إليه هنا لاحقا كعقار إتحاد). في هذه الحالة؛ فإن توقيت إعطاء مركب الاختراع الحالي وعقار إتحاد ليس مقيدا. يمكن إعطائها في نفس الوقت للمريض أو يمكن الإعطاء بطريقة متعاقبة. علاوة على ذلك. فقد يعطى مركب ‎٠‏ الاختراع الحالي وعقار إتحاد كنوعين من المستحضرات يحتوي كل منهما على مقوم نشطء أو قد يعطى كمستحضر وحيد يحتوي على كلا المقومين النشطين. يمكن تحديد ‎de ja‏ عقار الإتحاد حسب الملائمة على أساس الجرعة المستخدمة طبيا. ‎(Say‏ بدرجة ‎dale‏ تحديد نسبة مركب الاختراع الحالي وعقار إتحاد بالاعتماد على المريض المتعاطي للعلاج؛ طريقة الإعطاء؛ المرض المستهدف؛ الحالة؛ الإتحاد؛ إلخ. عندما ‎Ye‏ يكون المريض المراد إعطاؤه؛ على سبيل المثال؛ آدمي؛ يستخدم عقار إتحاد بكمية من ‎٠٠0١١‏ جزء من الوزن لكل جزء من وزن مركب الاختراع الحالي. كعامل علاجي لمرض السكر؛ يمكن أن نذكر مستحضرات ‎insulin‏ (على سبيل ‎(JE‏ مستحضرات ‎insulin‏ حيواني مستخلصة من بنكرياس بقرة وخنزير؛ مستحضرات ‎(a) insulin‏ مخلقة جينيا باستخدام ‎Escherichia Coli‏ أو خميرة؛ ‎¢zinc insulin‏ ‎¢protamine zinc insulin Y°‏ جزء أو مشتق من ‎insulin‏ (على سبيل المثال؛ ‎(INS-1‏ إلخ)؛ مستحضر ‎insulin‏ بالفم؛ إلخ)؛ المواد المكسبة حساسية لأجل ‎insulin‏ (على سبيل المثالء ‎pioglitazone‏ أو ملح من ذلك (يفضل ‎rosiglitazone «(hydrochloride‏ أو ملح منه (يفضل

‎«(MCC-555) Netoglitazone «GI-262570 «Reglixane )111-501( ¢(maleate‏ 440-/رئت ‎«FK-614 (Rivoglitazone (CS-011) «R-119702 «KRP-297 «BM-13.1258 «DRF-2593‏ المركبات الموصوفة في ‎WO99/58510‏ (على سبيل المثال» ‎(E)-4-[4-(5-methyl-2-phenyl-‏

‎(4-oxazolylmethoxy)benzyloxyimino]-4-phenylbutyric acid‏ » المركبات الموصوفة 8 .في ‎«Ragaglitazar ~~ (NN-622) «Tesaglitazar ~~ (AZ-242) <W001/38325‏ ‎«MBX-102 (LM-4156 :BM-13-1258 <ONO-5816 <Muraglitazar (BMS-298585)‏

‎T-131 (Balaglitazone (NN-2344) (LY-510929 (MX-6054 «LY-519818‏ أو ملح منه؛ ‎(THR-0921‏ إلخ)؛ معضد ‎(PPARY‏ مضاد ‎(PPARy‏ معضد مزدوج ‎PPARY/QL‏ مثبطات ‎o-glucosidase‏ (على سبيل المثال؛ 08115056 عووطتومة؛ ‎<emiglitate ¢miglitol‏ إلخ)؛

‎biguanides ٠‏ (على سبيل المثال ‎buformin «metformin «phenformin‏ أو أملاح من ذلك (على سبيل ‎(succinate «fumarate chydrochloride «Jbl‏ إلخ)؛ المواد المسببة لتدفق إفراز ‎sulfonylurea] insulin‏ (على ‎Jaw‏ المثال؛ ‎«glibenclamide tolbutamide‏ ‎«glyclopyramide ¢acetohexamide <tolazamide «chlorpropamide «gliclazide‏ ‎«nateglide ¢senaglinide ¢repaglinide (fm «glybuzole «glipizide «glimepiride‏ ‎mitiglinide Ye‏ أو ‎calcium salt hydrate‏ من ذلك]؛ معضد ‎«GPR4A0‏ معضدات مستقبل ‎GLP-1‏ ‏[على سبيل المفثالء ‎«AC-2993 (exendin-4) <NN-2211 «GLP-IMR «GLP-1‏ ‎¢Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2 8114-7‏ 010-1131] معضدات ‎amylin‏ (على سبيل ‎«Jal‏ ع0:8011080؛ إلخ)؛ مثبطات ‎phosphotyrosine phosphatase‏ (على سبيل المثال؛ ‎sodium vanadate‏ إلخ)؛ مثبطات ‎peptidase IV‏ 0106001 (على سبيل المثالء

‎«MK-431 15-021 «P93/01 (LAF-237 «P32/98 PT-100 (NVP-DPP-278 | ٠ «SR-58611-A «CL-316243 ‏المثشال»‎ Ju ‏(على‎ B3 ‏إلخ)؛ معضد‎ «BMS-477118

‎al lafie ‏إلسخ)‎ «AZ40140 BMS-196085 ‏9677-ليى‎ «SB-226552 ‏1)6-7هاناء‎ ‎glycogen Joris ‏سبيل المثال؛‎ le) carbohydrate ‏من غير‎ glucose ‏تكوين‎ ‎SGLT ‏إلخ) ¢ مشبطات‎ «glucagon ‏مضاد‎ ¢glucose-6-phosphatase ‏مثبط‎ 010501101856

‎Yo‏ (ناقل مشترك ‎(le) (sodium-glucose‏ سبيل المثال؛ ‎«T-1095‏ إلسخ)؛ مثبطات ‎11B-hydroxysteroid dehydrogenase‏ (على سبيل المثالء 8171-3498 إلخ) ‎adiponectin‏

‏أو معضد له؛ مثبطات ‎Je) IKK‏ سبيل ‎«Jil‏ 88-2868 إلخ)؛ عقاقير تحسن مقاومة

> ‎cleptin‏ معضدات مستقبل ‎somatostatin‏ (المركبات الموصوفة في ‎«W001/25228‏ ‎«W099/22735 «WO098/45285 01209844921 ....4‏ إلخ)؛ منشطات ‎glucokinase‏ (على سبيل المثال 28-1675-م82)؛ إلخ. تتضمن أمثلة ‎Jala‏ علاجي لمضاعفات مرض السكر مثبطات ‎aldose reductase‏ (على © سيل المخالء ‎Fidarestat <Minalrestat «Zopolrestat <Zenarestat «Epalrestat «Tolrestat‏ ‎«CT-112 «(SNK-860)‏ إلخ)؛ عوامل تغذية عصبية وعقاقير متزايدة لذلك (على سبيل ‎(BDNF (NT-3 (NGF «(Jill‏ مواد حث إنتاج- إفراز ‎neurotrophin‏ الموصوفة في 2 (على سبيل المثالء؛ ‎4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methyl-1-imidazolyl)-5-[3-‏ ‎«(2-methylphenoxy)propyl] oxazole‏ إلخ) إلخ)؛ المواد المثيرة لتكوين الخلايا ‎٠‏ العصبية (على سبيل المثالء؛ 6-128 إلخ)؛ مبطات ‎PKC‏ (على سبيل ‎(Jad‏ ‎(a) ¢LY-333531 ¢ruboxistaurin mesylate‏ مثبطات ‎le) AGE‏ سبيل ‎Jia‏ ‎«(ALT766) N-phenacylthiazolium bromide ¢pyratoxanthine «pimagedine <ALT946‏ ‎Pyridoxamine «Pyridorin «EX0-226 (ALT-711‏ إلخ)» مواد كاسحة ‎oxygen‏ نشط (على سبيل المثال؛ ‎cthioctic acid‏ إلخ)؛ المواد الموسعة للأوعية الدموية المخية (على سبيل ‎«tiapride «Jul ٠‏ عصناهان«08؛ إلخ)؛ معضدات مستقبل ‎(BIM23190) somatostatin‏ ومثبطات ‎kinase-1‏ المنظم لإشارة النهاية المبكرة لدورة حياة الخلية (516-1م). تتضمن أمثلة ‎Jal gal‏ مضادة لارتفاع دهون الدم مركبات ‎Allg statin‏ هي مثبطات تخليق ‎cholesterol‏ (على سببيل المقثالء ‎«simvastatin «pravastatin «cerivastatin‏ ‎pitavastatin <rosuvastatin «itavastatin «fluvastatin «atorvastatin «lovastatin‏ وأمسلاح ‎٠‏ .من ذلك (على سبيل المثال؛ ملح ‎sodium‏ ملح ‎¢(calcium‏ إلخ» مقبطات ‎squalene synthase‏ (على سبيل المثال؛ المركبات الموصوفة في ‎(W097/10224‏ مثل ‎N-[[(3R,55)-1-(3-‏ ‎acetoxy-2,2-dimethylpropyl)-7-chloro-5-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,5-‏ ‎ctetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl]acetyl]-piperidine-4-acetic acid‏ ؛ إلخ)؛ مركبات ‎lc) fibrate‏ سبيل المثالء ‎«(Jl «clinofibrate ¢simfibrate «clofibrate cbenzafibrate‏ ‎Yeo‏ مثبطات ‎Je) ACAT‏ سبيل المثال ‎«Eflucimibe ¢Avasimibe‏ إلخ) « ‎resins‏ استبدال ‎anion‏ ‏(على سبيل المثالء ‎«colestyramine‏ إلخ) « ‎«probucol‏ عقاقير ‎Je) nicotinic acid‏ سبيل

المثال؛ ‎sterols «ethyl icosapentate «(zl cniceritrol «nicomol‏ نباتية (على سبيل المثال؛

‎ey-oryzanol «soysterol‏ إلخ)؛ إلخ. تتضمن أمثلة ‎Jalal‏ مضاد لارتفاع ضغط الدم مثبطات إنزيم تحويل ‎angiotensin‏ (على سبيل المثال» ‎(zd) «delapril cenalapril ccaptopril‏ مضادات ‎angiotensin II‏ (على سبيل © المقث_الء ‎«telmisartan «¢valsartan <eprosartan <losartan «candesartan cilexetil‏ ‎1-[[2’-(2,5-dihydro-5-0x0-4H-1,2,4-0xadiazol-3-yl)biphenyl- «tasosartan «irbesartan‏ ‎«4-yl]methyl]-2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid‏ إلخ)؛ مضادات ‎calcium‏ ‏(على سبيل المثال» ‎«nicardipine «efonidipine «amlodipine «nifedipine «manidipine‏ إلخ)؛ المواد التي تفتح قناة ‎potassium‏ (على سبيل المثالء ‎«L-27152 <leveromakalim‏

‎¢<AL 0671 ٠‏ 010-121 إلخ) ‎«Clonidine‏ إلخ. تتضمن أمثلة لعامل مضاد للسمنة عوامل مضادة للسمنة تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (على ‎Jus‏ المثال» ‎«phentermine «fenfluramine «Dexfenfluramine‏ ‎«phenylpropanolamine <Mazindol «dexamphetamine ¢amfepramone Sibutramine‏ ‎¢clobenzorex‏ مضادات مستقبل ‎MCH‏ (على سبيل المثالء ‎¢SNAP-7941 ¢SB-568849‏ ‎١‏ المركبات المتداخلة في ‎(WO01/87834 5 WO01/82925‏ إلخ)؛ مضادات ‎peptide‏ ‏عصبي-7 (على سبيل المثال» 00-422935؛ إلخ)؛ مضادات مستقبل شبيه حشيش (على ‎Jor‏ المثال» ‎«SR-147778 «SR-141716‏ إلخ)؛ مضاد ‎¢ghrelin‏ مثبطات ‎11B-hydroxysteroid dehydrogenase‏ (على سبيل ‎(a BVT-3498 «Jal‏ إلخ)؛ مثبطات ‎lipase‏ بنكرياسي (على سبيل المثال» ‎(ATL-962 corlistat‏ إلخ)؛ معضدات ‎B3‏ ‏ص (على سبيل ‎«AJ-9677 «SB-226552 «UL-TG-307 «SR-58611-A «CL-316243 «J all‏ 8148-5 240140 إلخ)؛ مود مثبتة للشهية ‎peptidic‏ (على سبيل المثال؛ ‎deptin‏ ‎CNTF‏ (عامل هدبي عصبي الإنتحاء ‎¢((Ciliary Neurotropic Factor)‏ إلخ)»؛ معضدات ‎le) cholecystokinin‏ سبيل ‎clintitript «Jill‏ 01-15849؛ إلخ)؛ مادة تقلل تناول الطعام

‏(على سبيل ‎P-57 (Jha‏ إلخ)؛ إلخ. ‎Yo‏ تتضمن أمثلة لعامل مدر للبول مشتقات ‎le) xanthine‏ سبيل المثالء ‎sodium‏ ‎ctheobromine s calcium salicylate <theobromine s salicylate‏ إلسخ)؛ مستحضرات ‎thiazide‏ (على سبيل المقالء ‎strichloromethyazide <cyclopenthiazide «ethiazide‏

ب ‎«penflutizide <benzylhydrochlorothiazide <hydroflumethiazide <hydrochlorothiazide‏ ‎emethyclothiazide «polythiazide‏ إلخ)؛ مستحضرات مضادة ‎aldosterone‏ (على سبيل ‎ctriamterene «spironolactone «Jbl‏ إلخ)ء مقبطات ‎carbonate dehydratase‏ (على سبيل المثال» ‎acetazolamide‏ إلخ)؛ مستحضرات ‎chlorobenzenesulfonamide‏ (على سبيل © المقثالء ‎«indapamide «mefruside cchlortalidone‏ إلسخ) ‎<azosemide‏ علتطاتمومون ‎«furosemide <bumetanide «¢piretanide <etacrynic acid‏ إلخ. تتضمن أمثلة لعامل كيميائي علاجي عوامل ‎alkylation‏ (على سبيل المثالء ‎«ifosfamide «cyclophosphamide‏ =(« مضادات أيضية (على سبيل المثالء ‎5-fluorouracil «methotrexate‏ أو مشتق من ذلك؛ إلخ)؛ مضادات حيوية مضادة للسرطان ‎٠‏ (على سبيل المثال»؛ ‎cadriamycin «mitomycin‏ إلخ)؛ عوامل مضادة للسرطان مشتقة من النبات (على سبيل المثالء ‎«taxol «vindesine ¢vincristin‏ إلخ) ‎«carboplatin «cisplatin‏ ‎etoposide‏ إلخ. من هذه؛ يفضل ‎furtulon‏ و ‎aeofurtulon‏ وهما من مشتقات ‎¢5-fluorouracil‏ إلخ. تتضمن أمثلة لعامل مناعي علاجي مكونات من كائن حي دقيق أو بكتيرية (على سبيل ‎Ve‏ المثال؛ مشتق ‎«picibanil «muramyl dipeptide‏ إلخ)؛ ‎polysaccharides‏ لها نشاط يعزز المناعة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ‎krestin ¢sizofiran clentinan‏ إلخ)ء ‎cytokines‏ الناتجة بتقنيات الهندسة الوراثية (على سبيل المثال» ‎«(IL) interleukin «interferon‏ إلخ)؛ عوامل إشثارة مستعمرة (على سبيل المثال» عامل إثارة مستعمرة خلية حبيبية؛ ‎cerythropoietin‏ إلخ)؛ إلخ وتفضل ‎interleukins‏ مثل ‎(IL-2 «IL-1‏ 11-12 إلخ. ‎٠‏ تتضمن أمثلة ‎Jalal‏ مضاد للتخثر ‎heparin‏ (على ‎Jur‏ المثالء ‎<heparin sodium‏ ‎«dalteparin sodium <heparin calcium‏ إلخ)؛ ‎warfarin‏ (على سييل المثال.؛ ‎cwarfarin potassium‏ إلخ)؛ عقاقير مضادة ‎le) thrombin‏ سبيل ‎caragatroban «Jal‏ ‎od)‏ عوامل محللة للتخثر ‎calteplase tisokinase «urokinase «Jil Ju wu le)‏ ‎cpamiteplase «monteplase ¢nateplase‏ إلخ)؛ مثبطات تجمع الصفائح الدموية (على سبيل ‎<beraprost sodium «ethyl icosapentate «cilostazol «ticlopidine hydrochloride «Jill ©‏ ‎«sarpogrelate hydrochloride‏ إلخ)؛ إلخ.

TA celcatonin «calcitriol alfacalcidol ‏علاجي لهمششة العظام‎ Jalal ahd ‏تتضمن‎ ‎alendronate sodium «pamidronate disodium «ipriflavone «estriol ¢calcitonin salmon ‏إلخ.‎ <incadronate disodium «hydrate «galanthamine «rivastigmine «donepezil «tacrine ‏مضاد للعته‎ Jalal ‏تتضمن أمثلة‎ ‏إلخ.‎ ‎«sildenafil citrate «apomorphine ‏تتضمن أمثلة لعامل لتحسين خلل الوظيفة الإنتصابية‎ ‏إلخ.‎ ‎«flavoxate hydrochloride ‏علاجي للسلس أو التبوال‎ Jalal ibd ‏تتضمن‎ ‎. ‏إلخ‎ «propiverine hydrochloride <oxybutynin hydrochloride ‏(على سبيل‎ acetylcholine esterase ‏علاجي لعسر التبول مثبطات‎ Jalal Ah ‏تتضمن‎ Ve ‏إلخ.‎ «(distigmine ‏المثال‎ ‏إضافة لذلك؛ فإن العقاقير التي لها تأثير يحسن الهزال مثبت في نماذج حيوان وحالات‎ ‏سبيل المثال» 100000618610 إلسخ)؛ مشتقات‎ Je) cyclooxygenase ‏مثبطات‎ Jue ‏طبية؛‎ ‏(على سبيل المثال؛‎ glucosteroid «(Megesterol acetate ‏سبيل المثال»‎ Je) Progesterone ‏عوامل‎ «tetrahydrocannabinol ‏عوامل‎ «metoclopramide ‏إلخ)ء عوامل‎ «dexamethason ٠ ‏إلخ)؛ هرمونات النموء‎ ceicosapentaenoic acid ‏تحسن أيض الشحم (على سبيل المثال؛‎ «Oncostatin 11 IL-6 «LIF 1217-6 ‏يحث الهزال مثل‎ Jalal ‏أو مضادات أجسام‎ (IGF-1 ‏يمكن استخدامها في إتحاد مع مركب من الاختراع الحالي.‎ cx)

Jal ‏مادة مكسبة حساسية‎ cinsulin ‏يفضل أن يكون عقار الإتحاد هو مستحضر‎ ‏(يفضل‎ insulin ‏مادة مسببة لتدفق إفراز‎ cbiguanide ca-glucosidase ‏مثبط‎ ¢insulin ٠ ‏إلخ.‎ «(sulfonylurea ‏أو أكثر من عقاقير الإتحاد المذكورة أعلاه في إتحاد بنسب ملائمة. إن‎ ١ ‏يمكن استخدام‎ ‏الإتحادات المفضلة في حالة استخدام 7 أو أكثر من عقاقير الإتحاد هو؛ على سبيل المثالء‎ ta-glucosidase ‏ومقبط‎ (sulfonylurea ‏(يفضل‎ insulin ‏مادة مسببة لتدفق إفراز‎ )١( Yo sbiguanide 5 (sulfonylurea ‏(يفضل‎ insulin ‏مادة مسببة لتدفق إفراز‎ )7(

() مادة مسببة لتدفق إفراز ‎insulin‏ (إيفضل ‎biguanide «(sulfonylurea‏ ومثبط ‎¢a-glucosidase‏ ‏8 مادة مكسبة حساسية لأجل ‎insulin‏ ومقبط ‎ta-glucosidase‏ ‏) م( مادة مكسبة حساسية لأجل ‎¢biguanide s insulin‏ ° )7( مادة مكسبة حساسية ‎biguanide «insulin Jal‏ ومثبط ‎.a-glucosidase‏ ‏عند استخدام مركب الاختراع الحالي في إتحاد مع عقار إتحاد؛ فإن كميته يمكن أن تقل في نطاق آمن مع الأخذ في الإعتبار التأثير المضاد لهذه العوامل. بالتحديد. يمكن أن تقل جرعة مادة مكسبة حساسية لأجل ‎cinsulin‏ مادة مسببة لتدفق إفراز (011فده: (يفضل ‎biguanides (sulfonyluea‏ بالمقارنة مع الجرعة الطبيعية. لذلك؛ يمكن بصورة أمنة منع ‎٠‏ تأثير ‎Gla‏ قد تسببه هذه العوامل. إضافة إلى ذلك؛ فإن جرعة العامل العلاجي المعالج لمضاعفات مرض السكرء العامل المضاد لارتفاع دهون الدم والعامل المضاد لارتفاع ضغط الدم يمكن أن تقل وبالتالي يمكن بدرجة مؤثرة منع تأثير ضارء قد تسببه هذه العوامل. سوف يتم هنا لاحقا شرح طرق إنتاج مركب الاختراع الحالي. يمكن أن ينتج مركب الاختراع الحالي طبقا لطريقة معروفة بذاتهاء مثل طريقة توصف ‎١‏ بالتفصيل فيما يلي؛ أو طريقة مماثلة لها. يمكن إنتاج مركب (8-])؛ وهو مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث يكون ‎L‏ هو ‎«La-CHp-‏ ‎Cus)‏ يكون ‎La‏ هو رابطة أو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤ)؛ ‎X‏ هو ‎Xa‏ ‏(حيث يكون ‎Xa‏ هو ذرة ‎chydrogen‏ مجموعة ‎nitro‏ مجموعة ‎caceyl‏ مجموعة ‎hydroxy‏ ‏مستبدلة؛ مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختيارياء مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا أو مجموعة ‎٠‏ دائرية مستبدلة اختياريا)؛ و13 هو مجموعة ‎camino‏ طبقا للطريقة (أ) التالية أو طريقة مماثلة لها. 'كمجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤ' من أجل ‎La‏ يمكن ذكر تلك المشابهة المجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافو' المذكورة تمثيليا من أجل 1 سالفة الذكر. يفضل أن يكون ‎La‏ هو رابطة أو مجموعة ‎.Cr alkylene‏ ‎Yo‏ إضافة إلى ذلك؛ "كمجموعة ‎("acyl‏ "مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة"؛ 'مجموعة ‎thiol‏ ‏مستبدلة اختياريا"» مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا" و”"مجموعة دائرية مستبدلة اختياريا"؛ من أجل ‎«Xa‏ يمكن استخدام تلك المذكورة تمثيليا من أجل ‎X‏ سالف الذكر.

ولا عندما يكون ‎Xa‏ هو مجموعة ‎cethoxycarbonyl‏ فإن © بصورة مفضلة هو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثائية التكافؤ. طريقة (أ) ثلا يلام ‎al won TT eae,‏ ‎rR’ R’‏ ‎(IN) (I-a)‏ 0 حيث تكون الرموز في الصيغة حسب التحديد أعلاه. في هذه الطريقة؛ يخضع المركب ‎(I)‏ لتفاعل اختزال ليعطي مركب ‎(Fa)‏ ‏يجرى تفاعل الاختزال في وجود عامل اختزال؛ في مذيب لا يؤثر بدرجة سيئة على التفاعل؛ طبقا لطريقة تقليدية. كعامل اختزال يمكن؛ على ‎(Jal Jaw‏ أن نذكر ‎metal hydrides‏ مثل ‎«diisobutylaluminum hydride «sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride | ٠‏ إلخ؛ مركبات ‎metal hydride‏ معقتثل ‎«sodium cyanoborohydride «sodium borohydride‏ ‎«sodium aluminum hydride «lithium aluminum hydride‏ إلخ؛ إلخ. تكون كمية عامل الاختزال المستخدمة بصفة عامة من ‎٠,١‏ إلى ‎dl Sa ٠١0‏ بالنسبة للمركب (01. ‎Vo‏ كمذيب لا يؤثر بدرجة سيئة على التفاعل» يمكن استخدام» على سبيل المثال؛ ‎alcohols‏ ‏مثل ‎«tert-butanol «isobutanol «butanol «2-propanol «propanol «ethanol «methanol‏ إلخ؛ ‎hydrocarbons‏ أروماتية مثل ‎«xylene «toluene «benzene‏ إلخ؛ ‎hydrocarbons‏ أليفاتية ‎heptane <hexane J—‏ إلسخ؛ ‎ethers‏ مقسل ‎«diisopropyl ether «diethyl ether‏ ‎«dimethoxyethane ¢dioxane «tetrahydrofuran stert-butylmethyl ether‏ إلخ؛ ‎Jie esters‏ ‎tert-butyl acetate «n-butyl acetate «ethyl acetate «methyl acetate ٠‏ إلخ؛ ‎amides‏ مثل 10102006 الإطاعستل» ‎«N-methylpyrrolidone ¢«dimethylacetamide‏ إلخ. قد تستخدم هذه المذيبات في خليط من نوعين أو أكثر منها مختلطة بنسب ملائمة. تكون درجة حرارة التفاعل بصفة عامة من ‎dalton Ves‏ يفضل ‎Ym‏ إلى ‎٠‏ مثوية. ‎Yo‏ يكون زمن التفاعل بصفة عامة من ‎١,١‏ إلى ‎dela ٠٠١‏ يفضل ‎١,١‏ إلى ‎te‏ ساعة.

الا يمكن أيضا إجراء تفاعل الاختزال في وجود محفز فنز مثل ‎«palladium-carbon‏ ‎«platinum black «platinum oxide «palladium chloride «palladium black‏ ‎«Raney-cobalt «Raney-nickel ¢platinum-palladium‏ إلخ؛ ومصدر ‎hydrogen‏ في مذيب لا يؤثر على التفاعل بصورة سيئة. ‎٠‏ تكون كمية المحفز الفلز المستخدمة بصفة عامة من ‎0.00٠‏ إلى ‎٠٠٠١‏ مكافئ» يفشضل 0 إلى ‎٠٠١‏ مكافئ بالنسبة للمركب ‎(ID)‏ ‏كمصدر ‎chydrogen‏ يمكننا أن نذكرء على سبيل المثالء غاز ‎formic acid ¢hydrogen‏ ملح ‎«formic acid amine‏ ملح ‎<hydrazine «phosphinic acid‏ إلخ. كمذيب لا يؤثر على التفاعل بدرجة سيئة يمكننا أن نذكر تلك المستخدمة في تفاعل ‎٠‏ الاختزال سالف الذكر التي تستخدم عامل الاختزال. إن درجة حرارة التفاعل وزمن التفاعل هما بالمثل كتلك لتفاعل الاختزال سالف الذكر الذي يستخدم عامل الاختزال. يمكن إجراء هذا التفاعل في وجود ‎le) ammonia‏ سبيل المثال؛ ‎ammonia‏ مائيء ‎cammonia-ethanol‏ إلخ) عند الضرورة. بالتفاعل في وجود ‎cammonia‏ يمكن إيقاف : ‎١٠‏ التفاعلات الجانبية ويمكن أن ينتج المركب ‎(Ira)‏ بإنتاجية كبيرة. إن المركب ‎(leg)‏ الناتج بهذه الطريقة يمكن عزله وتنقيته بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ ‎Jae‏ تركيزء تركيز تحت ضغط مخفض؛ إستخلاص بمذيب؛ ‎«peta sale] «eld‏ تحول حالة؛ تحليل كروماتوجرافي؛ إلخ. إن المركب ‎(ID)‏ المستخدم كمركب بادئ في الطريقة (أ) سالفة الذكرء يمكن إنتاجه ‎lids‏ ‎٠‏ ا لطريقة معروفة بذاتها. على سبيل المثال؛ فإن مركب (11-8)؛ وهو مركب من الصيغة ‎(ID)‏ حيث يكون © ‎Las‏ ‏هما رابطة و78 هو مجموعة ‎cacyl‏ يمكن إنتاجه طبقا للطريقة (ب) التالية.

YY

‏طريقة (ب)‎ 1 1 0“ CHO OR § + ‏لخ ست ص‎ 2

CN = "CN ‏3ج‎ ‎(V1) (V) (IV)

RL_0O ‏واكم‎ ‎TT ‎Xa Xa (VII) (VI)

RA_N_R ‏ا‎ ‎

R® R’ (il-a) (i) ‏حيث تكون الرموز في الصيغة حسب التحديد أعلاه.‎ ‏يمكن إنتاج مركب (8-]1) طبقا لطريقة معروفة بذاتها؛ على سبيل المثال؛ بتفاعل مركب‎ ‏إلخ؛ في مذيب لا‎ «diammonium cerium nitrate ‏مخفف؛‎ nitric acid Ji ‏ومادة أكسدة‎ (I) © ‏إلخ.‎ cacetone ¢1,4-dioxane Jie ‏يؤثر بدرجة سيئة على التفاعل‎ (IV) ‏طبقا لطريقة معروفة بذاتها؛ على سبيل المثال» من مركب‎ (II) ‏يمكن إنتاج مركب‎ ‏بواسطة :118020 حسب الوصف في:‎ pyridine ‏طبقا لطريقة تخليق‎ (VII) ‏ومركب‎ ‎“Shin Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.), Vol. 14,

Synthesis and Reaction of Organic Compound IV, Maruzen (1978), page 2057, Ve ‏أو طريقة مماثلة لها.‎ ‏طبقا لطريقة معروفة بذاتهاء على سبيل المثال؛ بإخضاع مركب‎ (IV) ‏يمكن إنتاج مركب‎ ‏المعروفة.‎ Knoevenagel ‏لطرق‎ (V) ‏ومركب‎ (VI) ‏طبقا لطريقة معروفة بذاتها ¢ على سبيل المثال ¢ من مركب‎ (VID) ‏يمكن إنتاج مركب‎ : ‏طبقا للطريقة الموصوفة في‎ (VID Yo yy

Synthesis (1999), vol. 11, pages 1951-1960; Journal of Chemical Society Perkin

Transactions 1, (2002), pages 1663-1671, ‏إلخ؛ أو طريقة مماثلة لها.‎ ‏السالف ذكرهم طبقا لطريقة‎ (VITD) ‏والمركب‎ (VI) ‏يمكن إنتاج المركب (07؛ المركب‎ ‏معروفة بذاتها.‎ © ‏هو مجموعة‎ RY ‏يكون‎ Cun (I) ‏وهو مركب من الصيغة‎ (Ib) ‏يمكن إنتاج مركب‎ ‏بإخضاع مركب (©-1)؛ وهو‎ (Cryo alkyl ‏مستبدلة أحاديا أو ثنائيا بواسطة مجموعة‎ amino «alkylation ‏لتفاعل‎ camino ‏هو مجموعة‎ RY ‏يكون‎ Cua (I) ‏مركب من الصيغة‎ ‏في‎ alkylating ‏في وجود قاعدة عند الضرورة؛ باستخدام عامل‎ )١( ‏يجرى هذا التفاعل‎ ‏مذيب لا يؤثر بدرجة سيئة على التفاعل؛ أو (7) في وجود عامل اختزال عند الضرورة؛‎ ٠ ‏في مذيب لا يؤثر بدرجة سيئة على التفاعل؛ طبقا لطريقة‎ carbonyl ‏باستخدام مركب‎ ‏معروفة.‎ ‏ممبن؛‎ alkylhalide ‏المثالء يمكن ذكر‎ Jue ‏هناء على‎ alkylating ‏كعامل‎ ‏إلخ.‎ «Cy.10 alkyl sulfonate ‏إلخ.‎ «ketones «aldehydes ‏على سبيل المثال؛ يمكن ذكر‎ carbonyl ‏كمركب‎ Vo ١ ‏المستخدمة يفضل أن تكون من حوالي‎ carbonyl «S jy alkylating ‏إن كمية عامل‎ (1-0) oS yall Ally la 0 gm JY «sodium hydroxide ‏كالقاعدة؛ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر أملاح 318 قلوي مثل‎ metal hydrides ‏إلخ؛‎ «triethylamine «pyridine ‏مثل‎ amines ‏إلخ؛‎ «potassium carbonate «sodium methoxide J— ‏فلز قلوي‎ alkoxides ‏إلخ؛‎ sodium hydride ‏مقثل‎ Y: ‏إلخ؛ إلخ.‎ «potassium t-butoxide ‏إلى حوالي © مكافئ‎ ١ ‏إن كمية القاعدة المستخدمة من المفضل أن تكون من حوالي‎ .0-©( ‏بالنسبة لمركب‎ diisobutylaluminum (fie ‏فلز‎ hydrides ‏ذكر‎ (Say ‏كعامل الاختزال» على سبيل المثال؛‎ ‏إلخ؛ إلخ.‎ «sodium cyanoborohydride fie ‏فلز‎ hydride ‏إلخ؛ مركبات‎ chydride Yo ‏مكافئ بالنسبة‎ ٠١ ‏إلى‎ ١,١ ‏تكون بصفة عامة كمية عامل الاختزال المستخدمة من‎ .)1-©( ‏للمركب‎

:7ص يمكن أيضا إجراء التفاعل باستخدام مركب ‎carbonyl‏ سالف الذكر في وجود محفز فلز مثل ‎«palladium-carbon‏ إلخ؛ ومصدر ‎chydrogen‏ بدون عامل الاختزال؛ في مذيب لا يؤثر على التفاعل بصورة ضارة. يفضل أن تكون كمية المحفز الفلز المستخدمة من 02.01 إلى ‎٠٠١‏ مكافئ بالنسبة © للمركب ‎(le)‏ ‏كمصدر ‎chydrogen‏ على سبيل المثال ‎٠‏ يمكن ذكر غاز 17010860 ‎formic acid‏ ملح ‎«formic acid amine‏ إلخ. 'كمذيب لا يؤثر على التفاعل بدرجة ‎Ris‏ يستخدم لتفاعل ‎alkylation‏ على سبيل المثال؛ يمكن ذكر ‎hydrocarbons‏ أروماتية مثل ‎«toluene‏ إلخ؛ ‎ethers‏ مقل ‎«tetrahydrofuran ٠‏ إلخ؛ ‎halogenated hydrocarbons‏ مثل ‎«chloroform‏ إلخ؛ ‎amides‏ مثل ‎«N,N-dimethylformamide‏ إلخ؛ ‎x «dimethyl sulfoxide Jie sulfoxides‏ إلخ. قد تستخدم هذه المذيبات في خليط منها مختلطة بنسب ملائمة. في تفاعل ‎alkylation‏ يفضل أن تكون درجة حرارة التفاعل حوالي ‎٠١-‏ إلى حوالي ‎she) +m‏ ‎Vo‏ في تفاعل ‎alkylation‏ ؛ يكون زمن التفاعل بصفة عامة من حوالي ‎de‏ حوالي ‎٠١‏ ‎ae la‏ يمكن عزل وتنقية المركب ‎(I-b)‏ بوسائل فصل وتنقية معروفة؛ مثل تركيز؛ تركيز تحت ضغط مخفض» إستخلاص مذيب؛ تبلورء إعادة تبلور» تحول ‎Alla‏ تحليل كروماتوجرافي؛ & عند إنتاج مركب الاختراع الحالي؛ وعندما يكون في المركب البادئ مجموعة ‎camino‏ ‏مجموعة ‎«carboxyl‏ مجموعة ‎hydroxy‏ أو ‎carbonyl de sane‏ كبديل؛ فقد يتم ‎Jay‏ ‎Ae sane‏ حماية مستخدمة بصفة عامة في كيمياء ‎peptide‏ إلخ؛ في هذه المجموعات. بإزالة مجموعة الحماية حسب الضرورة بعد التفاعل؛ يمكن الحصول على المركب المستهدف. تتضمن مجموعة حماية ‎camino‏ على سبيل ‎(Jha)‏ مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎Ci alkyl-carbonyl Yo‏ (على ‎Jp‏ المثال؛ ‎«propionyl acetyl‏ إلخ)؛ مجموعة ‎Ci alkoxy-carbonyl‏ (على سبيل ‎cethoxycarbonyl «methoxycarbonyl «Jill‏ ‎stert-butoxycarbonyl‏ إلخ)؛ مجموعة ‎benzoyl‏ مجموعة ‎ aralkyl-carbonyl‏ يد (على veo

سبيل المثالء ‎cbenzylcarbonyl‏ إلخ)؛ مجموعة ‎aralkyloxy-carbonyl‏ دود (على

سبيل المثال؛» ‎9-fluorenylmethoxycarbonyl ¢benzyloxycarbonyl‏ إلسخ)؛ مجموعة

‎ctrityl‏ مجموعة ‎«phthaloyl‏ مجموعة ‎«N,N-dimethylaminomethylene‏ مجموعة

‎«dimethylphenylsilyl «triethylsilyl ‏ارلتمانيطاعستض‎ «Jal ‏سيل‎ — le} silyl

‎ctert-butyldiethylsilyl «tert-butyldimethylsilyl ~~ ©‏ إلخ)؛ مجموعة ‎Cog alkenyl‏ (على سبيل

‏المثال» ‎d-allyl‏ إلخ)؛ إلخ. تكون هذه المجموعات مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى

‏ذرات ‎le) halogen‏ سبيل المثال ‎bromine «chlorine «fluorine‏ 00106 إلخ)؛ مجموعة

‎alkoxy‏ :© (على سبيل المثال؛ ‎methoxy‏ ««مطاء؛ لا«0:000؛ إلخ)؛ مجموعة ‎«nitro‏ إلخ.

‏إن مجموعة حماية ‎«a carboxy‏ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎Cie alkyl‏ (على

‎٠‏ سبيل ‎emethyl «Jal‏ رطا ‎ctert-butyl «butyl «isopropyl «propyl‏ إلخ)؛ مجموعة

‎ctrityl ‏مجموعة‎ phenyl ‏إلخ)؛ مجموعة‎ benzyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏يب‎ aralkyl

‎«dimethylphenylsilyl «triethylsilyl «trimethylsilyl ‏سبيل المثال؛‎ Je) silyl ‏مجموعة‎

‎stert-butyldiethylsilyl ctert-butyldimethylsilyl‏ إلخ)؛ مجموعة ‎Je) Co alkenyl‏ سبيل

‎Food) ‏إلخ)؛ إلخ. تكون هذه المجموعات مستبدلة اختياريا بواسطة‎ eI-allyl (Ji

‎Ve‏ آذرات ‎le) halogen‏ سبيل المثال ‎ciodine bromine «chlorine «fluorine‏ إلخ)؛ مجموعة

‎(Nitro ‏أو مجموعة‎ «(&) «propoxy «ethoxy «methoxy «Jal! ‏سبيل‎ Je) Ci alkoxy

‏إن مجموعة حماية ‎hydroxy‏ هي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎Cri alkyl‏ (على سبيل

‎«phenyl ‏إلخ)؛ مجموعة‎ «tert-butyl butyl ¢isopropyl «propyl cethyl «methyl ‏المثال‎

‎٠‏ مجموعة ‎ctrityl‏ مجموعة ‎aralkyl‏ ررب (على سيبيل المثالء؛ ‎benzyl‏ إلخ)

‏مجموعة ‎formyl‏ مجموعة ‎alkyl-carbonyl‏ .© (على سبيل المثال؛ ‎«propionyl «acetyl‏

‏إلخ)؛ مجموعة ‎benzoyl‏ مجموعة ‎aralkyl-carbonyl‏ ود (على سبيل ‎(Jal‏

‎«2-tetrahydrofuranyl ‏مجموعة‎ «2-tetrahydropyranyl ‏إلخ) مجموعة‎ cbenzylcarbonyl

‎«dimethylphenylsily] «triethylsilyl «trimethylsilyl ‏(على سبيل المثال؛‎ silyl ‏مجموعة‎

‎ctert-butyldiethylsilyl ctert-butyldimethylsilyl ~~ Yo‏ إلخ)؛ ‎Je) Cos alkenyl de gana‏ سبيل

‏المثال؛ ‎cl-allyl‏ إلخ)؛ إلخ. تكون هذه المجموعات مستبدلة اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى ؟

‏ذرات ‎halogen‏ (على سبيل المثال ‎ciodine bromine «chlorine «fluorine‏ إلخ)؛ مجموعة

‎Cig alkyl‏ (على سبيل المثال؛ ‎cpropyl cethyl «methyl‏ إلخ)؛ مجموعة ‎Ci alkoxy‏ (على سبيل المثال» ‎«propoxy «ethoxy «methoxy‏ إلخ) أو مجموعة ‎nitro‏ إلخ. إن مجموعة حماية ‎carbonyl‏ هي؛ على سبيل المثال؛ ‎Je) sa acetal‏ سبيل المثالء ‎¢1,3-dioxane‏ إلخ)؛ ‎acetal‏ غير دائري (على سبيل المثال؛ ‎«di-C alkyl acetal‏ إلخ)؛ م ‎a‏ ‏إن إدخال وإزالة مجموعات الحماية هذه يمكن أن يتبع طريقة معروفة بذاتهاء على سبيل المثال» طريقة موصوفة في: ‎Protectives in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980),‏ إلخ. على سبيل المثال؛ تستخدم طريقة تستعمل حمض؛ ‎3a cli‏ ضوء ‎chydrazine (UV‏ ‎tetrabutylammonium «sodium N-methyldithiocarbamate «phenyl hydrazine | ٠‏ ‎Je) trialkylsilyl halide «palladium acetate «fluoride‏ سبيل المثال؛ ‎trimethylsilyl‏ ‎ctrimethylsilyl bromide «iodide‏ إلخ)؛ إلخ؛ اختزال؛ إلخ. إذا كان المركب البادئ يمكنه تكوين ملح عند إنتاج مركب الاختراع الحالي؛ فقد يستخدم مركب في شكل ملح. كذلك الملح؛ يمكن استخدام تلك المذكورة تمثيليا أعلاه لملح ‎Sal)‏ ‎me‏ ‏عندما يحتوي المركب ‎(I)‏ على ‎isomer‏ بصري» ‎isomer‏ فراغي؛ ‎isomer‏ مكافئ أو ‎isomer‏ دوارء فإن هذه ‎(Sey isomers‏ أن يشتملها المركب ‎oD)‏ ويمكن الحصول عليها كمنتج وحيد طبقا لطريقة تخليقية وطريقة فصل معروفتين بذاتهما. على سبيل المثال؛ عندما يكون للمركب ‎isomer (I)‏ بصريء فإن ‎isomer‏ البصري المنفصل من هذا المركب متداخل ‎٠‏ أيضا في المركب (0. يمكن أن ينتج ‎isomer‏ البصري بطريقة معروفة بذاتها. للتحديد؛ تستخدم مادة وسطية تخليقية نشطة بصرياء أو يخضع منتج ‎All racemate‏ لإنحلال بصري طبقا لطريقة تقليدية ليعطي ‎isomer‏ بصري. إن طريقة الإنحلال البصري قد تكون طريقة معروفة بذاتهاء مثل طريقة إعادة تبلور ‎YO‏ تجزيئي؛ طريقة عمود نظير كيميائي نشط ضوئيا؛ طريقة ‎«diastereomer‏ إلخ. ‎)١(‏ طريقة إعادة تبلور تجزيثي vy «(+)-mandelic acid ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏مع مركب نشط بصريا‎ racemate ‏يتكون ملح‎ ¢«(+)-1-phenethylamine «(-)-tartaric acid «(+)-tartaric acid «(-)-mandelic acid ‏إلخ)؛ ينفصل بطريقة‎ <brucine «(-)-cinchonidine «cinchonine «(-)-1-phenethylamine ‏بصري حر بخطوة تعادل عند الطلب.‎ isomer ‏إعادة تبلور تجزيئي؛ وينتج‎ ‏طريقة عمود نظير كيميائي نشط ضوئيا‎ )١( © ‏بصري (عمود نظير‎ isomer ‏أو ملح منه على عمود لفصل‎ racemate ‏يوضع‎ ‏التحليل الكروماتوجرافي السائل على‎ Alls ‏كيميائي نشط ضوئيا) للسماح بالفصل. في‎ ‏بصري على عمود نظير كيميائي نشط ضوئيا‎ isomer ‏سبيل المثال؛ يستخدم خليط من‎ ‏(مصنعة‎ CHIRAL ‏أو أنواع‎ (Tosoh ‏(مصنع بواسطة مؤسسة‎ ENANTIO-OVM ‏مثل‎ ‏إلخ؛ ويضاف ماء؛ مواد مثبتة للاأس‎ (Ltd. «Daicel Chemical Industries ‏بواسطة‎ ٠ ‏ومذيبات‎ (phosphate ‏الهيدروجيني عديدة (على سبيل المثال؛ مثبت أس هيدروجيني‎ «acetonitrile «isopropanol «methanol «ethanol «Jill ‏سيل‎ (le) ‏عضوية‎ ‎isomer ‏إلخ) على إنفراد أو في خليط لفصل‎ «diethylamine «trifluoroacetic acid ‏البصري. في حالة تحليل كروماتوجرافي غازي» على سبيل المثال؛ يستخدم عمود‎ ‏(مصنع بواسطة مؤسسة‎ CP-Chirasil-DeX CB ‏نظير كيميائي نشط ضوئيا مقل‎ 10 ‏إلخ؛ للسماح بالفصل.‎ (GL Sciences Inc. diastereomer ‏طريقة‎ )( ‏بتفاعل كيميائي مع عامل كاشسف‎ diastereomeric ‏في خليط‎ racemic ‏يحضر خليط‎ ‏نشط بصرياء يحضر في مادة واحدة بوسيلة فصل نموذجية (على سبيل المثال؛ إعادة تبلور‎ ‏تجزيئي؛ طريقة تحليل كروماتوجرافي؛ إلخ)؛ إلخ؛ ويخضع لمعالجة كيميائية مثل تحلل‎ “٠ ‏بصري.‎ isomer ‏مائي؛ إلخ؛ لفصل جزء عامل كاشف نشط بصرياء؛ وبذلك نحصل على‎ amino ‏أو مجموعة‎ hydroxy ‏على مجموعة‎ (I) ‏يحتوي المركب‎ Laie (Joell ‏على سبيل‎ ‏أولية أو ثانوية في جزيء؛ فإن المركب وحمض عضوي نشط بصريا (على سبيل المثالء‎ «(-)-menthoxyacetic acid «[a-methoxy-a-(trifluoromethyl)phenylacetic acid] MTPA ‏في‎ diastereomer ‏أو‎ ester ‏في شكل‎ diastereomer ‏يخضعان لتفاعل تكثيف لتنتج‎ ol ‏إلخ)؛‎ Yo ‏فإن هذا‎ ccarboxyl ‏مجموعة‎ (I) ‏على الترتيب. عندما يكون في المركب‎ camide ‏شكل‎ ‏نشط بصريا يخضعون لتفاعل‎ alcohol ‏نشط بصريا أو عامل كاشف‎ amine 5 ‏المركب‎

YA

‏على‎ ester ‏في شكل‎ diastereomer ‏أو‎ amide ‏في شكل‎ diastereomer ‏تكثيف لتنتج‎ ‏المنفصلة إلى :180006 بصري للمركب الأصلي بتفاعل بتحلل‎ diastereomer ‏الترتيب. تتحول‎ ‏مائي حمضي أو تحلل مائي قاعدي.‎ ‏قد يكون المركب (1) في شكل بلورة.‎ ‏هنا لاحقا أحيانا بأنها بلورة الاختراع‎ Le) ‏يمكن أن تنتج بلورة المركب () (يشار‎ © ‏بطريقة تبلور معروفة بذاتها.‎ (I) ‏الحالي) بواسطة تبلور مركب‎ ‏تتضمن أمثلة لطرق التبلور تبلور من محلولء تبلور من بخارء تبلور من شكل منصهر؛‎ a ‏إن "التبلور من محلول" هو نموذجيا طريقة تتضمن الانتقال من حالة عدم تشبع إلى‎ ‏حالة تشبع فائق بواسطة عوامل مختلفة متداخلة في قابلية ذوبان المركبات (تركيب‎ ٠ ‏الأكسدة- الاختزال» إلخ)‎ Alla ‏المذيب؛ الأس الهيدروجيني؛ درجة الحرارة؛ الشدة الأيونية؛‎ ‏أو كمية المذيب. للتحديدء على سبيل المثال؛ يمكن ذكر طريقة تركيزء طريقة تقسية؛‎ ‏طريقة تحلل كهربي)؛ طريقة نمو حراري مائي؛ طريقة‎ «lin ‏طريقة تفاعل (طريقة‎ ‏أروماتية (على‎ hydrocarbons ‏عامل إتحادء إلخ. تتضمن أمثلة للمذيبات المستخدمة‎ ‏(على سبيل‎ halogenated hydrocarbons ‏إلخ)ء‎ «xylene «toluene «benzene ‏المثالء‎ Jus Vo ‏سبيل المثال؛‎ Je) ‏مشبعة‎ hydrocarbons ‏إلخ)؛‎ <chloroform «dichloromethane ‏المثال»‎ ‎«diethyl ether ‏(على سبيل المثال؛‎ ethers «(zx «cyclohexane ¢heptane hexane ‏(على سبيل المثال؛‎ nitriles ‏إلخ)‎ «dioxane «tetrahydrofuran «diisopropyl ether ‏(على‎ sulfoxides ‏إلخ)؛‎ «acetone ‏(على سبيل المثال؛‎ ketones «(gl cacetonitrile ‏(على سبييل المثال»‎ acid amides ‏إلخ)‎ «dimethyl sulfoxide ‏المثالء‎ Jou ¥- «(z= «ethyl acetate ‏المثال؛‎ Jum ‏(على‎ esters ‏إلخ)ء‎ «N,N-dimethylformamide ‏إلخ.‎ «el ‏إلخ)؛‎ «isopropyl alcohol ¢ethanol «methanol ‏(على سبيل المثال؛‎ alcohols ‏تستخدم هذه المذيبات بمفردها أو في إتحاد مع اثنين أو أكثر بنسب جبرية مناسبة (على‎ ‏(نسبة حجم)).‎ ٠٠١:١ ‏إلى‎ ١:١ JB ‏سبيل‎ ‏إن "لتبلور من بخار" هو؛ على سبيل المثالء طريقة تبخير (طريقة أنبوبة محكمة الغلق؛‎ ‏طريقة تيار غاز)؛ طريقة تفاعل حالة غازء طريقة الانتقال الكيميائي» إلخ.‎ v4 ‏طريقة تجمد طبيعية (طريقة‎ (JO ‏إن "التبلور من شكل منصهر" هوء على سبيل‎ ‏طريقة إنصهار منطقة‎ (Bridgman ‏طريقة تدرج درجة حرارة؛ طريقة‎ «Czockralski

VLS ‏(طريقة تحديد مستوى منطقة؛ طريقة منطقة طافية)؛ طريقة نمو خاصة (طريقة‎ ‏طريقة نمو فوقي بللوري حالة سائل)؛ إلخ.‎ 8 تتضمن أمثلة مفضلة لطريقة التبلور طريقة تتضمن إذابة مركب )1( في مذيب مناسب (على سبيل ‎ethanol «methanol Ji alcohols «Jia‏ إلخ)؛ عند درجة حرارة من ‎٠٠‏ إلى ‎LR YY‏ وتبريد المحلول الناتج إلى درجة حرارة لا تزيد عن درجة حرارة الذوبان (على سبيل المثال. صفر إلى ٠*"مئوية؛‏ يفضل صفر إلى ١٠“مئوية)؛‏ إلخ. إن بلورات الاختراع الحالي الناتجة بهذه الطريقة يمكن ‎dled ie‏ على سبيل ‎(Jail‏ ‎٠‏ بالترشيح؛ إلخ. في المواصفة الحالية؛ فإن درجة الإنصهار تشير إلى درجة الإنصهار المقاسة باستخدام؛ على سبيل المثال؛ جهاز قياس درجة إنصهار صغيرة ‎MP-500D «Yanako)‏ أو ‎(B-545 Buchi‏ أو أداة ‎DSC‏ (القيباس السعري الحراري الفاحص التبياني) ‎«(SEIKO, EXSTAR6000)‏ إلخ. ‎Vo‏ بصفة عامة؛ تختلف درجات الإنصهار بالاعتماد على جهاز القياس؛ شروط القياسء إلخ. قد تظهر البلورة في المواصفة الحالية درجة إنصهار مختلفة موصوفة في المواصفة الحالية؛ طالما أنها في نطاق الخطأً العام. إن بلورة الاختراع الحالي فائقة في الخصائص الفيزيائية الكيميائية ‎le)‏ سبيل المشال؛ درجة الإنصهارء قابلية الذوبان؛ الثبات؛ إلخ) والخصائص الحيوية (على سبيل ‎(Jal‏ ‎٠‏ الحركيات الدوائية (الإمتصاصء التوزيع؛ ‎com)‏ الإخراج)؛ إظهار الفعالية؛ إلخ)» وهي مفيدة للغاية كعامل دوائي. يتضح الاختراع الحالي بتفصيل أكثر بواسطة الأمثلة؛ الأمثلة التجريبية وأمثلة الصياغة التالية. إن هذه الأمثلة لا تقيد الاختراع الحالي ويمكن تعديل الاختراع الحالي في نطاق لا يحيد عن نطاق الاختراع. ‎Yo‏ إن الإختصارات في الأمثلة لها المعاني التالية: ‎is‏ فردية ‎:d «(singlet)‏ ثنائية ‎«(triplet) AE it (doublet)‏ و رباعية ‎«(quartet)‏ ‎im‏ متعددة ‎brs «(multiplet)‏ فردية عريضة ‎iT «(broad singlet)‏ ثابت الإققران

Ae «4-fluorophenyl :4-F-Phenyl «4-methylphenyl :4-Me-Phenyl «(coupling constant) .2,6-difluorophenyl :2,6-di-F-Phenyl ‏إلى‎ EE ‏في الأمثلة؛ يقصد بدرجة حرارة الغرفة درجة الحرارة تتراوح من‎ ‏و7 يقصد بها النسبة بالوزن؛ ما لم يذكر خلاف ذلك.‎ dF + ١ ‏مثال‎ ٠

Methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinate #7) sodium hydride ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخارء مع التقليب بشدة؛ معلق من‎ )١ ‏ملليلتر). يضاف إليه على‎ A+) tetrahydrofuran ‏جزيء جرامي) في‎ ١7 aa A cy) acetonitrile ‏جزيء جرامي)؛‎ ١ ‏جم؛‎ 11,7) methyl isovalerate ‏قطرات خليط من‎ ‏ملليلتر) إلى المعلق الناتج‎ YO) tetrahydrofuran 5 ‏جزيء جرامي)‎ ٠7 «alll ٠5 ) ٠ ‏دقيقة؛ ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة © ساعات. يترك خليط‎ Ye ‏على مدى‎ ‏ملليلتر). يقلب الخليط‎ ©) 2-propanol ‏ويضاف إليه‎ dé jal ‏التفاعل ليبرد حتى درجة حرارة‎ ‏ويذاب‎ (patie ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط‎ Ve ‏لمدة‎ ‏وخليط من محلول من‎ hexane ‏ملليلتر) ويغسل على التوالي مع‎ ٠٠١( ‏المتبقي في ماء‎ ‏مركز‎ hydrochloric acid ‏تتحمض الطبقة المائية بواسطة‎ -hexane-diethyl ether Vo ‏تغسل المادة المستخلصة بماء وتجفف فوق‎ diethyl ether ‏وتستخلص مع‎ ‏لامائي . يتبغر المذيب تحت ضغط مخفض فينتج‎ magnesium sulfate ‏على هيئة زيت بلون أصفر‎ (Ver ‏إنتاجية‎ aa 1 ) 5-methyl-3-oxohexanenitrile ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تتقية إضافية.‎ "H-NMR (CDCl; ) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = ٠ 7.0 Hz), 3.43 (2H, 5).

S-methyl-3-oxohexanenitrile ‏ساعة خليط من‎ VY ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ )" ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 5٠ ‏؛ جمء‎ /A) p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)‎ £1 can 0) ‏مللي جزيء‎ A can +, £4) acetic acid ¢ ool a ‏جم؛ £ مللي جزيء‎ ١7 4( piperidine ‏يترك خليط التفاعل ليبرد‎ Dean-Stark lea ‏وباستخدام‎ (Alle ٠٠١( ‏جرامي) وعدع:اه؛‎ YO magnesium sulfate ‏حتى درجة حرارة الغرفة؛ يغسل بمحلول ملحي مشبع ويجفف فوق‎ ‏م8‎ ) methanol ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ ويذاب المتبقي الناتج في‎

AY

‏جم؛ 40 مللي جزيء جرامي)‎ 1 ) methyl 3-aminocrotonate ‏ملليلتر) . ويضاف إليه‎ ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط‎ ‏فينتج‎ silica ‏مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي على عمود هلام‎ methyl 5-cyano-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)-1 ,4-dihydropyridine-3- ‏كبلورات عديمة اللون.‎ (Fo ‏جم » بإنتاجية‎ V, £0) carboxylate ٠ "H-NMR (CDCl3) 8:0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J =6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, 5), 2.36 (3H, 5), 3.58 (3H, 5), 4.57 (1H, 5), 5.68 (1H, brs), 7.00-7.20 (4H, m). methyl 5 -Cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏يذ اب‎ ( Y 1,4-dioxane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ YY,0 ‏جم؛‎ v,Y) dihydropyridine-3-carboxylate ٠ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعة‎ ٠ ) nitric acid ‏ملليلتر)؛ ويضاف إليه ؟ عياري‎ ٠٠١( ‏واحدة عند درجة ١٠ا"مئوية وبينما يستمر التقليب في حمام ثلج؛ يضاف إلى الخليط‎ ‏ملليلتر).‎ ٠ ( ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏محلول‎ Soke Yo ‏ملليلتر)‎ ٠ ) ethyl acetate ‏تتحد الطبقة العضوية مع المادة‎ ethyl acetate ‏تفصل الطبقة المائية وتستخلص مع‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة؛ ويغسل الخليط مع محلول ملحي مشبع ويجفف فوق‎ ١٠ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- Fr—dsilica ‏على عمود هلام‎ ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (ZAY ‏جم إنتاجية‎ 54 ) methylphenyl)nicotinate "H-NMR (CDCl) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 3H, 5), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (3H, s), 7.20-7.30 (4H, m). ٠ methyl = 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏؛) إن خليط من‎ ‏مائية بنسبة‎ ammonia ‏؛ ملليلتر)؛‎ ) Raney-nickel ‏جزيء جرامي)؛‎ wie 7,١ can) ‏ملليلتر)» يقلب في‎ £0) methanol ‏ملليلتر)؛‎ Yo) tetrahydrofuran s ‏ملليلتر)؛‎ 1) yo 1 ‏ميجاباسكال وعند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1,0 hydrogen ‏أنبوب مغلق بإحكام تحت جو‎ ‏ساعات. يرشح خليط التفاعل وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض. وينقسم المتبقي‎ Yo ‏وتغسل الطبقة‎ .7٠١ ‏مائي بقدر‎ potassium carbonate ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏بين‎ ‏يتبخر المذيب‎ ٠. ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏العضوية بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎

AY silica ‏تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي على عمود هلام‎ methyl 3-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏فينتج‎ ‏جم؛ إنتاجية 790( كبلورات بلون أصفر.‎ +,4Y) "H-NMR (CDCl;) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 3.66 (2H, 5), 7.11 © (2H, d, J =8.0 Hz), 7.21 (2H, d, ] = 8.0 Hz). .ةيوئم”*١7-570 ‏نقطة الإنصهار:‎ ١ ‏مثال‎ ‎S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid dihydrochloride ٠ ‏مللي جزيء جرامي) إلى‎ 7,7١ ‏ملليلترء‎ +, V1) di-tert-butyl dicarbonate ‏يضاف‎ (0 methyl ~~ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏من‎ Je las tetrahydrofuran ‏جم» 1,1 مللي جزيء جرامي) في‎ »,9( methylphenyl)nicotinate ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يتركز خليط التفاعل‎ VY ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ ¥ 5( ‏المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود هاام‎ (Buy Gadde ‏تحت ضغط‎ ٠ methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl }-6-isobutyl-2-methyl- ‏فينتج‎ 8 ‏على هيثة مسحوق بلون‎ )794 daly ‏جم‎ 1,11) 4-(4-methylphenyl) nicotinate ‏أبيض:‎ ‎"H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d,] = 7.2 Hz), 3.50 (3H, 5), 4.15 (2H, d, 1 = 49 Hz), + 4.24 (1H, t,J=4.9 Hz), 7.06 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz). methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} -6-isobutyl-2- ‏إلى محلول من‎ )" ‏جم؛ 4 7,7 مللي جزيء جرامي) في‎ ١( methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate

V+) ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏عياري من محلول‎ ١ ‏ملليلتر) يضاف‎ "٠١( methanol ‏أيام. يترك الخليط ليبرد إلى درجة‎ ad ‏مليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار‎ vo -ethyl acetate ‏ويستخلص مع‎ hydrochloric acid ‏حرارة الغرفة ويتحمض مع 10+ عياري‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏تغسل المادة المستخلصة بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ ‏بحدقق‎

AY

‏فينتج‎ methanol ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويتبلور المتبقي من ماء-‎ 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏جمء إنتاجية 7750) كمسحوق بلون أبيض.‎ 5 A) nicotinic acid "H-NMR (CDCl) 8:0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 2H, d, ] = 4.7 Hz), 4.30 (1H,t,] © =4.7Hz),7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz). 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏إلى محلول من‎ (ّ 1,4-dioxane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ GEA ‏جم‎ LY ) (4-methylphenyl) nicotinic acid

V1 ‏ملليلتر؛‎ £) hydrogen chloride 1,4-dioxane ‏ملليلتر) يضاف عياري من محلول‎ £) ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. يتركز خليط‎ ٠ ‏التفاعل تحت ضغط مخفض فنحصل على مادة صلبة بلون أبيض التي تغسل بدورها مع‎ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏فينتج‎ diisopropyl ether ‏جم » إنتاجية £90( كمسحوق بلون أبيض.‎ ٠1 ( nicotinic acid dihydrochloride "H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.98 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s); 2.65 (3H, 5), 3.02 (2H, 5), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (2H, d,J=82Hz),7.32 ٠١ (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.45 (3H, brs). ‏مثال ؟‎ 3-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinamide dihydrochloride ‏يقلب لمدة يومين ونصف عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ (x 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏ملي جزيء جرامي))؛ ومللح‎ + YY ‏جبم؛‎ 5١ ) nicotinic acid ‏جم؛ 0,16 مللي جزيء جرامي)؛‎ »,١( 1-hydroxy-1H-benzotriazole ammonium ٠16 ‏,؛ جم‎ 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ‏ملليلتر). ينقسم خليط التفاعل بين‎ ٠١( N,N-dimethylformamide 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ Yo ‏ملليلتر).‎ ٠ ) ‏مائي‎ citric acid J sla ‏ملليلتر) و١١ جزيئي جرامي‎ ٠ ) ethyl acetate ‏تتحد الطبقة العضوية والمادة المستخاصة الناتجة من استخلاص الطبقة الماثية مع‎

Af ‏مشبع‎ Sle sodium hydrogen carbonate ‏ويغسل الخليط على التوالي مع‎ cethyl acetate ‏لامائي. يتبخر المذيب‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ ‏فينتج‎ silica ‏تحت ضغط مخفض ويتنقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود هلام‎ tert-butyl 5 -(aminocarbonyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 - ‏إنتاجية 747) كمسحوق بلون أبيض.‎ can +,+ 4) yllmethyl} carbamate © "H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.10-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.61 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, ] = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 5.22 (1H, brs), 5.41 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9

Hz). 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟)نحصل على‎ ٠ ‏كمسحوق بلون أبيض‎ (AY ‏جم إنتاجية‎ +, +2) nicotinamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة‎ ١16 can 0.0 15( 3-yl]methyl} carbamate

AY ‏للطريقة المتبعة بالخطوة رقم ؟ من المثال‎ "H-NMR (DMSO-ds) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.30 (1H, m), 2.37 (3H. s), Vo 2.66 (3H, 5), 3.02 (2H, 5), 3.82 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.54 (1H, brs), 7.84 (1H, brs), 8.32 (3H, brs). fhe 5-(aminomethyl)-N-(3-amino-3-oxopropyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinamide dihydrochloride ٠٠

S-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏يقلب لمدة ؛١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ )١ ‏جم؛‎ +,1Y) amino] methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinic acid ‏جم ؛, ؛ مللي‎ ٠٠ 00) B-alaninamide hydrochloride 5 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 4 ‏جم 44 مللي جزيء‎ 0,0 89( I-hydroxy-1H-benzotriazole s ‏جزيء جرامي)؛‎ ‏6م"‎ ) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride s + ‏جرامي)‎ Yo ‏مللي جزيء‎ 44 lll +2 1Y) triethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.44 can ‏ملليلتر). ينقسم خليط التفاعل بين‎ ©) N,N-dimethylformamide ‏جرامي)‎

Ao

‎٠٠١ 1١ ( ethyl acetate-tetrahydrofuran‏ ملليلتر) 5 ‎(Suda)‏ جرامي من محلول

‎citric acid‏ مائي ‎٠٠١(‏ ملليلتر) . تتحد الطبقة العضوية والمادة المستخلصة الناتجة من

‏استخلاص الطبقة ‎All‏ مع ‎ethyl acetate‏ ويغسل الخليط على التوالي مع

‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع وتجفف فوق ‎magnesium sulfate ©‏ لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل

‎tert- butyl {[5-[(3-amino-3-oxopropyl) ‏فينتج‎ silica ‏هلام‎ J sac ‏كروماتوجرافي باستخدام‎

‎amino]carbonyl-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-

‎٠ /8( yllmethyl} carbamate‏ جم إنتاجية ‎(Zot‏ كمسحوق بلون أبيض.

‎"H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.76 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.36 (2H, q,] 0٠

‎=6.0 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.23 (1H, brs), 5.23 (1H, brs), 5.38 (1H, brs),

‎6.22 (1H,t,J - 5.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz). 5-(aminomethyl)-N-(3 -amino-3-oxopropyl)-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( Y ‏جم؛ 799( كمسحوق بلون‎ +, + £A) (4-methylphenyl)nicotinamide dihydrochloride tert- butyl {[5-[(3-amino-3-oxopropyl) amino]carbonyl-2-isobutyl-6- (a ‏أبيض‎ Vo ‏جم؛ ).+ مللي‎ +, ©) methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yljmethyl} carbamate

‎.“ ‏بالمثال رقم‎ ١ ‏جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة لتلك الطريقة المتبعة بالخطوة رقم‎ "H-NMR (DMSO-d¢ ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.98 (2H, t,J = 6.7 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.57 (3H, 5), 2.96 (2H, brs), 3.09 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H,d,J=8.0Hz), ٠ 7.28 (1H, brs), 8.24 (3H, brs), 8.36 (1H, brs). 0 ‏مثال‎ ‎[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methy]l-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetonitrile methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏يبرد إلى درجة -//ا"مئوية معلق من‎ (0 7,1 ‏جسم‎ ,4( amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate ٠٠٠ ‏ويضاف إليه على قطرات 0,95 جزيثشي‎ of alll A ) toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء‎ YY ‏ملليلترء‎ YY) diisobutylaluminum hydride toluene ‏جرامي من محلول‎

AT

‏جرامي) على مدى £58010 وبعد تقليب الخليط لمدة ساعة ونصف عند درجة -24”مئوية؛‎ ‏إلى درجة صفر"مئوية؛ ويقلب إضافيا لمدة © دقيقة. ثم يضاف إلى خليط‎ find ‏يترك‎ ‏جم؛‎ Y+,Y) sodium sulfate 10 hydrate ‏ملليلتر)‎ ١( methanol ‏وعلى التوالي؛‎ Jeli ‏جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تزال‎ ile TY ‏بالترشيح المادة غير القابلة للذوبان وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض. ينقى‎ ٠ ‏فينتج‎ silica ‏المتققي بتحليل كروماتوجر افي باستخدام عمود هالاام‎ tert-butyl . {[5-(hydroxymethyl)-2 -isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 - ‏جمء إنتاجية 770) كزيت.‎ 4 ) -tert yljmethyl} carbamate "H-NMR (CDCl3) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.32 (9H, 5), 2.13-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, 5), 2.68 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19 (1H, ٠ brs), 4.36 (2H, d,J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, ‏به‎ ] = 7.9 Hz), 7.24-7.26 (2H, m). tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏يبرد إلى درجة صفر"مئوية خليط من‎ )" ‏مللسي‎ ٠١ ‏جم‎ ,5( methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ Y,0 «lila» 7 *( triethylamine ‏جزيء جرامي)‎ methanesulfonyl chloride ‏ملليلتر)؛ ويضاف إليه على قطرات‎ Ye. ) tetrahydrofuran 4 ٠ ‏دقيقة عند درجة‎ Ye ‏جم؛ 1,9 مللي جزيء جرامي). وبعد تقليب خليط التفاعل لمدة‎ +, YY) ‏مائي مشبع؛‎ sodium hydrogen carbonate ‏يصب خليط التفاعل في‎ dd all ‏حرارة‎ ‎magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ ethyl acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ *( dimethyl sulfoxide ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. أما المتبقي فيذاب في‎ ‏مللي جزيء جرامي). ييقلب‎ LY ‏جم,‎ 41 ( potassium cyanide ‏مليلتر)؛ ويضاف إليه‎ ٠ ‏لخليط التفاعل» ويغسل‎ ethyl acetate ‏مئوية. يضاف‎ ٠ ‏دقيقة عند درجة‎ Ve ‏الخليط لمدة‎ ‏لأمائي.‎ magnesium sulfate ‏الخليط بماء ومحلول ملحي مشبع على التوالي ويجفف فوق‎ ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود‎ tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- (s—azd silica ‏هلام‎ ‎iw ‏على‎ (% VY ‏جم؛ إنتاجية‎ 1 methylphenyl)pyridin-3-ylmethyl} carbamate ~~ Yo ‏زيت.‎

AY

"H-NMR (CDCl;) 6:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (OH, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.43 (3H, 5), 2.66 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, 5), 4.07 (2H, d, ] = 4.7 Hz), 7.04 2H, d, 1 = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, ] = 8.0 Hz). tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2- ‏ملليلتر) إلى‎ ©) trifluoroacetic acid ‏أ( يضاف‎ tama 6,١١ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate ~~ © ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يصب‎ V0 ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ 7١ ‏مشبع؛ ويستخلص الخليط مع‎ sodium hydrogen carbonate ‏خليط التفاعل في‎ magnesium sulfate ‏الزه. تجفف المادة المستخلصة فرق‎ acetate-tetrahydrofuran ‏لامائي؛ ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام‎ [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏فيوعطي‎ silica ‏عمود همالام‎ ٠ ‏إنتاجية 14 %( على هيئة زيت.‎ can +, + At) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetonitrile "H-NMR (CDCl3) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, 5), 2.66 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, 5), 3.74 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8

Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.8 Hz). 1 ‏مثال‎ ١١ 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إلى محلول من‎ (9 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7,7 can +, 4) methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏مائي )0,0 ملليلترء‎ sodium hydroxide ‏ملليلتر) يضاف ¥ عياري محلول‎ Y +) ethanol ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويسخن الخليط لمدة ساعتين مع إعادة تكثيف البخار. يضاف إلى‎ ١ ‏ليتحمض خليط التفاعل»؛ ويستخلص الخليط مع‎ hydrochloric acid ‏الخليط 1 عياري‎ magnesium ‏المادة المستخلصة بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ Juss cethyl acetate tert-butyl {[5-(2-amino-2- ‏لاماي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض فيعطى‎ sulfate oxoethyl)-6-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate Ye ‏على هيئة مادة صلبة عديمة اللون.‎ (IVY ‏إنتاجية‎ can 7 5(

AA tert-butyl {[5-(2-amino-2-oxoethyl)-2- ‏ملليلتر) إلى‎ ©) trifluoroacetic acid ‏يضاف‎ (¥ (a—a ١ °) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يصب‎ ٠١ ‏4,؛ مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ ‏مائي مشبع؛ ويستخلص الخليط مع‎ sodium hydrogen carbonate ‏خليط التفاعل في‎ magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخلصة فرق‎ -ethyl acetate-tetrahydrofuran © ‏لامائي؛ ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يضاف إلى المتبقي ؛ عياري من محلول‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويتبخر المذيب‎ ٠١ ‏ملليلترء‎ £) hydrogen chloride 1,4-dioxane 2-[5-(aminomethyl)-6- ‏فيعطى‎ diisopropyl ether ‏تحت ضغط مخفض. يغسل المتبقي مع‎ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetamide dihydrochloride ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (FAY ‏جم؛ إنتاجية‎ 08) ٠ "H-NMR (CD; OD) 8:1.09-1.13 (6H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.46 (3H, ‏زه‎ 2.77-2.80 (3H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 4.08 (2H, brs), 7.15-7.22 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Ha). ٠“ ‏مثال‎ ‎Methyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl -2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ٠٠ yllacetate dihydrochloride tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إلى محلول من‎ (/ ‏جم؛ 7,7 مللي جزيء جرامي) في‎ 4,4) methylphenyl)pyridin-3-yl [و٠ ‏(1[نوطاء‎ carbamate ‏مائي )0,0 ملليلتر؛‎ sodium hydroxide ‏عياري محلول‎ ١ ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠ ( ethanol ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويسخن الخليط لمدة يوم ونصف مع إعادة تكثيف البخار. يضاف‎ ١١ ٠ ‏خليط التفاعل؛ ويستخلص‎ (meni J hydrochloric acid ‏إلى الخليط 1 عياري‎ dads ‏تغسل المادة المستخلصة بمحلول ملحي مشبع‎ ethyl acetate ‏الخليط مع‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب المتبقي في‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏جم 5.4 مللي‎ +,10) methyl iodide ‏ملليلتر) ويضاف إليه‎ ©) N,N-dimethylformamide ‏جم؛ 5,4 مللي جزيء جرامي) ويقلب‎ 1١ ) potassium carbonate ‏جزيء جرامي) و‎ YO ‏الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ويضاف إلى خليط التفاعل‎ ‏ومحلول ملحي مشبع ويجفف فوق‎ ela ‏ويغسل الخليط على التوالي‎ cethyl acetate

AQ

‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى ‏المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود هام ‎had silica‏ ‎methyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl -2-methyl-4-(4- ‎pa 4 V) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate‏ إنتاجية ‎)7٠١‏ على هيئة زيت. ‎"H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 2.40 ©‏ ‎(3H, s), 2.49 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (2H, s), 3.61 (3H, 5), 4.045 ‎(2H, m), 4.27 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz). ‎Methyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jia a5 ‏؟)‎ ‎an +, + 14) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride‏ إنتاجية ‎VT‏ ( على ‎٠‏ هيئة مسحوق بلون أبيض من ‎methyl [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎YY aa ٠٠ 41( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate‏ ,+ مللي ‏جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة للطريقة المتبعة بالخطوة ¥ من المثال . ‎"H-NMR (CD; OD) 6:1.09-1.13 (6H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (3H, ‎s), 3.12 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.29-3.31 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.08 (2H, s), 7.19 (2H, d,J=7.7Hz), 7.48 2H,d,J=7.7Hz). 1° ‎A ‏مثال‎ ‎Ethyl (2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‎yl]acrylate ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5,9 «ax ,328( methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ٠٠ ‏في ‎©١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) يضاف ‎manganese dioxide‏ )9,£ جم؛ © مللسي ‏جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة ‎١9‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يرشح خليط ‏التفاعل وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي ‏باستخدام عمود هاام ‎silica‏ فينتج ‎tert-butyl {[5-formyl-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎),Y0) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate Yo‏ جم؛ إنتاجية 16 %( كمادة صلبة ‏بلون أصفر.

"H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.21-2.35 (1H, m), 2.43 (3H, 5), 2.79 (3H, 9(, 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.38 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d,J = 8.1 Hz), 9.71 (1H, s). ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,9 can ٠ ¥'Y) triethyl phosphonoacetate ‏إلى محلول من‎ )" 1 ) sodium hydride ‏ملليلتر) يضاف عند درجة صفر "مئوية‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏في‎ ‏دقيقة. يضاف‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ 1,0 can 0,036 ‏في زيت؛‎ tert-butyl {[5-formyl-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏محلول من‎ J cla) ‏لخليط‎ ‏جم؛ 48 مللي جزيء جرامي)‎ +, VA) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.‎ £0 jad ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط‎ ©) tetrahydrofuran ‏في‎ ‏ويغسل الخليط على التوالي بمحلول ملحي مشبع‎ ethyl acetate ‏ويضاف لخليط التفاعل‎ ٠ ‏مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع ويجفف فوق‎ ammonium chloride ‏ومحلول‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ethyl (2E)-3-[5-{[(tert- ‏فينتج‎ silica ‏كروماتوجرافي بامستخدام عمود هلام‎ butoxycarbonyl) amino]methyl}-6-i sobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridine- ‏إنتاجية 7270( كزيت.‎ can 4 ( 3-yllacrylate ٠6 "H-NMR (CDCl; ) :0.98 (6H, d, ‏ل‎ = 6.6 Hz), 1.23 (3H, 1, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.64 )311, 9, 2.77 )211, 11-4 Hz), 4.08-4.17 (4H, m), 421 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d,J =8.1 Hz), 7.37 (1H, d, ] = 16.4 Hz), ethyl (2E)-3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏من‎ Jax 1a ‏دقائق‎ ٠١ ‏يقلب لمدة‎ (vx. amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3 -yllacrylate hydrogen chloride 1,4- ‏مللي جزيء جرامي) و؛ عياري محلول‎ «Yo ‏جم؛‎ ١ ) ‏مللي جزيء جرامي). يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقسم‎ ٠١ ‏ملليلترء؛‎ ©) dioxane ‏مائي مشبع.‎ sodium hydrogen carbonate ethyl acetate-tetrahydrofuran ‏المتبقي بين‎ ethyl ‏المستخلصة الناتجة عن استخلاص الطبقة المائية مع‎ sald) ‏تتحد الطبقة العضوية مع‎ Yo ‏لامائي. يتبخر المذيب‎ magnesium sulfate ‏ويجفف الخليط فوق‎ «acetate-tetrahydrofuran ‏فينتج‎ silica ‏تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود هلام‎ ethyl (2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3- (7 daly ‏جم؛‎ +, 04) yllacrylate "H-NMR (CDCl3) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, t,J=7.2 Hz), 1.30 (2H, brs), 2.18-2.33 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, s),2.79 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, (4.13 (2H, 127.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz),7.01 2H,d,J=8.0Hz), © 7.24 (2H,d,1=8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 16.4 Hz). ١ ‏مثال‎ ‎(2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acrylic acid dihydrochloride ethyl (2E)-3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl}-6-isobutyl- ‏إلى محلول من‎ )١ ٠ ‏جم؛ 0,19 مللي جزيء‎ 0,77( 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-yl]acrylate sodium ‏عياري من محلول‎ ١ ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏جرامي) في‎ ‏ساعة‎ ١١ ‏مائي (4,© ملليلترء 7,4 مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ 10006 ‏عياري)‎ ١( hydrochloric acid ‏مئوية. يتحمض خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏عند درجة‎ ‏تتحد المواد المستخلصة؛ ويغسل الخليط مع محلول ملحي‎ . cthyl acetate ‏ويستخلص مع‎ Vo ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي‎ magnesium sulfate ‏مشبع ويجفف فوق‎ (2E)-3-{5-{[(tert- ‏لإعطاء‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3 - ‏جم؛ إنتاجية 797) كمادة صلبة بلون أبيض.‎ +, YA) ylJacrylic acid "H-NMR (CDCl3) 8:0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.10-2.20 (1H, m), 2.39 Y. (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.00-4.20 (2H, m), 4.34 (1H, brs), 5.76 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 16.4 Hz). (2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ja a (Y )7950 ‏جم؛ إنتاجية‎ ٠ VV) methylphenyl)pyridine-3-ylJacrylic acid dihydrochloride ٠ (2E)-3-[5- {{(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ay ‏مللي‎ +, YY aa 4 ¥) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-yljacrylic acid (FY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CD; OD) &:1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.46 (3H, brs), 2.84 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, 5), 5.98 (IH, d, J =16.3 Hz), 7.20 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz). © ٠١ ‏مثال‎ ‎(2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- vllacrylamide dihydrochloride tert-butyl {[5-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-1-en-1-yl]-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ )١ ‏,؛ جم؛ إنتاجية‎ 484 methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-ylJmethyl } carbamate (2E)-3-[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏من‎ (% a4 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 4 ٠+ ‏جم‎ 4 (4-methylphenyl)pyridine-3-yl]acrylic acid (VT ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CD; OD) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.09-2.20 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, 5), 2.74 (2H, d, I = 7.2 Hz), 3.99 (2H, 5), 4.34 (1H, brs), 6.00 (1H, ٠ d, J =16.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (3H, m). (2E)-3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ da (Y (% 14 ‏جم إنتاجية‎ ٠ YA) methylphenyl)pyridine-3-ylJacrylamide dihydrochloride tert-butyl {[5-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-1 -en-1-yl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏من‎ ‏جم « , ؛ مللي جزيء‎ +, AY) methylphenyl)pyridine-3-yljmethyl} carbamate ٠ .)3-١ ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CD; OD) &:1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.45 (3H, 5), 2.87 (3H, 5),3.10 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, 5), 6.12 (1H, d, ] = 16.2 Hz), 7.11 (1H, d,

J=16.2Hz), 7.23 (2H,d, 1 = 7.9 Hz), 7.45 2H,d, J] = 7.9 Hz). ١١ ‏مثال‎ ve

Methyl 5-(aminomethy] )-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinate ay methyl S-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-phenyl- 1,4-dihydropyridine- ‏تنحصل على‎ ( ١ 5-methyl-3- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (ZAR ‏جمء إنتاجية‎ ٠ Y) 3-carboxylate ‏جم 50 مللي‎ £,Y) benzaldehyde ‏جم؛ 7450 مللي جزيء جرامي)؛‎ ©) oxohexanenitrile ‏جم؛ 50 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ £,7) methyl 3-aminocrotonate ‏جزيء جرامي) و‎ (YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ oo "H-NMR (CDCl3) 8:0.93 (3H, d,J = 6.6 Hz), 0.99 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82-1.97 (1H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 3.57 (3H, 5), 4.61 (1H, 5), 5.69 (1H, brs), 7.18-7.32 (5H, m). ca 84 ) methyl S-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinate ‏نحصل على‎ (Y methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-phenyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( Av ‏إنتاجية‎ ٠ ‏جم؛ ؛؟؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 1 +,V) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (FY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, 5), 2.96 (2H, 2.17.2 Hz), 3.57 3H, 5), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44-7.50 (3H, m).

Methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinate ‏على‎ Jaa (Ye methyl 5-cyano-6-isobutyl-2- ‏إنتاجية 77.2) كمسحوق بلون أبيض من‎ ax +, TY) ‏مللي جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة‎ YY ‏جم»‎ /.4( methyl-4-phenylnicotinate .)١ ‏للطريقة المتبعة بالخطوة ؛- من المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.33 (1H, m), 2.54 (3H, 5), 2.81 (2H, ‏مه‎ 1 - 7.4 Hz), 3.46 (3H, 5), 3.65 (2H, 5), 7.20-7.25 (2H, m), 7.38-7.46 3H, m). ¥- ٠١ ‏مثال‎ ‎Methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)-2-propylnicotinate ‏ساعة خليط من‎ ١١ ‏ولمدة‎ Dean-Stark ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار باستخدام جهاز‎ (/ ammonium acetate ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠ ‏جم‎ V,Y) methyl 3-oxohexanoate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏جم؛‎ ¥) acetic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ You ‏جم؛‎ vay) vo ‏ملليلتر). يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقسم المتبقي بين‎ ٠٠٠١( toluene magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي مشبع. أما الطبقة العضوية فتجفف فوق‎ ethyl acetate

لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض فينتج ‎methyl 3-aminohex-2-enoate‏ كزيت عديم اللون. ‎Joa a;‏ على ‎methyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propyl-1,4-‏ ‎Y,A) dihydropyridine-3-carboxylate‏ 1 جم إنتاجية ‎(TAS‏ على هيئة زيت من -5 ‎methyl-3-oxohexanenitrile ~~ ©‏ )© جم؛ ٠؛‏ مللي جزيء جرامي) ‎«a> £,A) p-tolaldehyde‏ ‎Ale ٠‏ جزيء جرامي) والزيت عديم اللون سالف الذكر من ‎methyl 3-aminohex-2-‏ 6 ؛ وذلك بإتباع الطريقة المستخدمة في الخطوة رقم ؟ من المثال ‎.)١‏ ‎"H-NMR (CDCl ) 8:0.93-1.05 (6H, m), 1.26 (3H, q, J = 7.2 Hz), 1.59-1.69 (2H, m),‏ ‎(1H, m), 2.23-2.47 (2H, m), 2.30 (3H, 5), 2.69-2.74 (2H, m), 3.57 (3H, s),‏ 1.83-1.96 4.58 (1H, 5), 5.65 (1H, brs), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 2H, d, = 8.1 Hz). 0٠ methyl S-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylnicotinate ‏نحصل على‎ (V methyl = 5-cyano-6-isobutyl-4-(4- ‏جم إنتاجية 780) على هيئة زيت من‎ 4 ‏مللي‎ VY cama VY, A) methylphenyl)-2-propyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate .)١ ‏جزيء جرامي) وفقا للطريقة المتبعة بالخطوة “ من المثال‎ "H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (6H, ‏لبه‎ = 6.6 Hz), 1.73-1.85 ‏م‎ ‎(2H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.78 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (3H, 5), 7.23-7.32 (4H, m). methyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏على‎ Joa a5 (v methyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4- ‏كزيت من‎ (ZAA ‏جم ؛ إنتاجية‎ +, YA) propylnicotinate ‏جم 7 مللي جزيء جرامي) وفقا للطريقة‎ +,AA) methylphenyl)-2-propylnicotinate ٠

AE ‏من المثال‎ ١ ‏المتبعة بالخطوة‎ "H-NMR (CDCl3) 8:0.94-0.99 (9H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.69-2.74 (2H, m), 2.81 (2H, d,J = 7.2 Hz), 3.48 GH, s), 3.65 (2H, s), 2 (2H, d,1=8.1Hz),7.21 (2H, d,] = 8.1 Hz). ٠١ ‏مثال‎ ve [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetic acid dihydrochloride q0 methyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- (— ‏إلى محلول‎ )١ ‏68,؛ جم 01 مللي جزيء‎ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-yljacetate ‏عياري من‎ As ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethanol ‏ملليلتر) يضاف‎ ©) tetrahydrofuran ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ يسخن الخليط مع‎ YE ‏مائي )¥ ملليلترء‎ sodium hydroxide ‏محلول‎ ‎١ hydrochloric acid ‏إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. يتحمض خليط التفاعل مع‎ 5 ‏0(1ه. تغسل المادة المستخلصة بمحلول ملحي مشبع وتجفف‎ acetate ‏عياري ويستخلص مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفضء وينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‎[5-{[(tert- ‏فينستج‎ silica Dt ‏كروماتوجر افي بامستخدام عمود‎ butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3- ‏إنتاجية 16 %( كمسحوق بلون أبيض.‎ can +, V1) ylJacetic acid ٠ [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏نحصل على‎ (¥ [5- ‏إنتاجية 794) كمسحوق بلون أبيض من‎ can v,00 ( ylJacetic acid dihydrochloride {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏مللي جزيء جرامي) وفقا‎ ١,7 can »,١١( methylphenyl)pyridine-3-yl]acetic acid

IF ‏لطريقة مشابهة للطريقة المتبعة بالمثال 7-7 [الخطوة الثانية من المثال‎ ١ "H-NMR (CD; OD) 8:1.10 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.48 (3H, 5), 2.84 (3H, 5), 3.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, 5), 4.09 (2H, 5), 7.20 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J =7.9 Hz).

NE ‏مثال‎ ‎Methyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4- ٠٠ methylphenyl)nicotinate dimethyl 1,3- ‏من‎ dimethyl 3-aminopent-2-enedioate lc Joa a3 (" ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ 50 can VY) acetonedicarboxylate (VY ‏لطريقة المثال‎

Methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4- ‏على‎ Joa a; Yo ‏إنتاجية © 1/7( كزيت‎ «aa ١١8( methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate

S5-methyl-3- ‏الناتج؛‎ dimethyl 3-aminopent-2-enedioate ‏بلون أمصسفر من‎ a ‏جم؛ 50 مللي‎ €,A) p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ can ©) oxohexanenitrile ‏جزيء جرامي).‎ "H-NMR (CDCl3) 6:0.94 (3H, d, J =6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.31 (3H, 5), 3.58 (3H, 5), 3.77 (3H, 5), 3.85-4.10 (2H, m), 4.59 (1H, 5), 7.01 (1H, brs), 7.10 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, ] = 8.1 Hz). ©

Methyl = 5-cyano-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4- ‏نحصل على‎ )" ‏كزيت بلون برتقالي- أصسفر من‎ (% VA ‏جمء إنتاجية‎ ¥,Y ( methylphenyl)nicotinate

Methyl 5 ~Cyano-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methylphenyl)- 1,4- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ "٠ can ١١,5( dihydropyridine-3-carboxylate

A(T) ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 GH, 5), 2.97 (2H,d,1=72Hz),3.54 3H, 5), 3.71 (3H, 5), 4.04 (2H, 5), 7.20-7.30 (4H, m),

Methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4- ‏على‎ Jans (v

Methyl ‏كزيت بلون أصفر باهت من‎ 7 daly aa Y,0 ( methylphenyl)nicotinate v.Y) >-cyano-6-isobutyl-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-(4-methylphenyl)nicotinate Yo .)4-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ AE aa "H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.39(3H,s),2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.45 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.94 (2H, 5), 7.05-7.25 (4H, m).

Jo ‏مثال‎ ٠

Methyl 5-(aminomethyl)-4-(2, 6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2 -methylnicotinate methyl 3-(cyano)-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2-methyl- 1,4 ‏على‎ Ja as ( 5- ‏كبلورات بلون أصفر من‎ (ZY ‏إنتاجية‎ aa YEA) dihydropyridine-3-carboxylate 2,65 ‏مالي جزيء جرامي)‎ ١١١ ‏جم‎ ١١ ©) methyl-3-oxohexanenitrile methyl 3-aminocrotonate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏جم؛‎ ١ v) difluorobenzaldehyde ٠٠ .)؟-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١٠١ can) ¥,A)

qv "H-NMR (CDCl) 8:0.95-1.05 (6H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.31 (3H. 5), 3.56 (3H, 5), 5.21 (1H, 5), 5.87 (1H, brs), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05-7.25 (1H,

m). methyl 5-cyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏نحصل على‎ (¥ methyl 5-cyano-4-(2,6- ‏من‎ ial ‏كبلورات بلون‎ (Fhe ‏جم إنتاجية‎ ١1,7( ٠ ‏جم؛‎ 4 A) difluorophenyl)-6-isobutyl-2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate

.)3-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ £7 "H-NMR (CDCl3) 8:1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.72 (3H, 5), 2.97 (2H, d, J - 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.55 (1H, m). methyl S-(aminomethyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2- ‏7)نحصل على‎ ٠ methyl 5- ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ ( AY ‏إنتاجية‎ aa 9, A) methylnicotinate ‏مللي‎ YE aa ١ V) cyano-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate (£7) ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.60 (3H), 2.83 (2H, ‏,ل‎ J = 7.5 Hz), 3.56 (3H, 5), 3.62 (2H, 5), 6.95-7.05 2H, m), 1° 7.35-7.50 (1H, m). ‏نقطة الإنصهار: 144-478 *مئوية.‎ ٠١ ‏مثال‎ ‎Methyl 5-(aminomethyl)-4-(4-fluorophenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinate methyl = 5-cyano-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methyl-1,4- ‏على‎ da (VY. 5- ‏كزيت بلون أصفر من‎ (AV ‏جم؛ إنتاجية‎ YV, 4( dihydropyridine-3-carboxylate 4 ‏مللي جزيء جرامسي)؛‎ ٠ ‏جم‎ ©) methyl-3-oxohexanenitrile methyl 3-aminocrotonate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ VY + can V€,9) fluorobenzaldehyde (Y=) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠١١ can) ¥,A) methyl 5-cyano-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏نحصل على‎ )" ٠٠ methyl 5-cyano-4-(4-fluorophenyl)-6- ‏كزيت بلون أصفر من‎ )77١1 ‏جم؛ إنتاجية‎ Vi)

aA ‏مللي جزيء‎ AY aa ¥ Y) isobutyl-2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate .)3-١ ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )001( 1 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.40 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.96 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.61 (3H, s), 7.10-7.40 (4H, m).

Methyl = 5-(aminomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2- le Joa a; (vo

Methyl 5- ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ (7 AS ‏إنتاجية‎ can ٠١" ) methylnicotinate ‏مللي جزيء‎ ٠ ‏جم؛‎ ١ 9 cyano-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate (£7) ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl; ) 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.54 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.51 (3H, 5), 3.65 (2H, 5), 7.00-7.30 (4H, m). ٠ ‏نقطة الإنصهار: 85 7-5*"مئوية.‎ ‏مثال لا‎ 3-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl )-2-propylnicotinic acid dihydrochloride methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-4-(4- ‏على‎ Jia a: )١ ٠ ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ (AVY ‏جم؛ إنتاجية‎ 0,0) methylphenyl)-2-propylnicotinate methyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylnicotinate ‏من‎ ‎VY ‏جمء 7,7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ YA) "H-NMR (CDCl, ) 6:0.94-0.99 (9H, m), 1.39 (9H, 5), 1.70-1.83 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.70-2.75 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.48 (3H, s),4.14 0 ٠٠ (2H, d,J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz). 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-4-(4- ‏علنمسى‎ Joa a3 (Y methyl 5-{[(tert- ‏من‎ (ZAT ‏جمء إنتاجية‎ +,04 ) methylphenyl)-2-propylnicotinic acid butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylnicotinate (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,6 can 9١ ) ٠٠

"H-NMR (CDCly) 8:0.94-1.05 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.72-1.84 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.81-2.92 (4H, m), 4.40-4.09 (2H, m), 7.20 (2H, d, ] = 8.3

Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz). 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylnicotinic ‏تحصل على‎ (v

S-{[(tert- ‏جمء إنتاجية +49( كمسحوق بلون أبيض من‎ +,0+) acid dihydrochloride ٠ butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylnicotinic -١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠١7“ ‏جم؛‎ +04) acid (¥ ' H-NMR (CD; OD) 8:1.04-1.13 (9H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.44 (3H, 5), 3.01-3.18 (4H, m), 4.20 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 0٠ 7.9 Hz). ‏مثال ها‎ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinic acid dihydrochloride methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ (" methyl ‏إنتاجية 787) كمادة صلبة بلون أبيض من‎ can 4 ) methyl-4-phenylnicotinate ٠ ‏مللي جزيء‎ 77١ ‏جم؛‎ A,0) 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinate .)١-" ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.20 (1H, m), 2.55 (3H, s),2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, 5), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.24 (1H, brs), 7.14-7.21 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m). 0 ٠ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏عنى‎ Joa a3 (Y methyl 5- ‏إنتاجية 56 ّ( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ can +,¥4) phenylnicotinic acid ١ ) {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinate .)7-7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,4 can

S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinic acid ‏تحصل على‎ (v ٠٠ 5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (TAT ‏إنتاجية‎ ٠ ‏جم‎ +,Ye) dihydrochloride

Yuu +,¥'4) butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-phenylnicotinic acid (TY ‏جم؛ 0,94 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CD; OD) 6:1.04-1.15 (6H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.78-2.89 (3H, m), 3.01-3.14 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.56-7.63 (3H, m). ٠3 ‏مثال‎ ‎Methyl 5-[(dimethylamino)methyl]-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinate methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl- ‏ساعة خليط من‎ ١١ ‏يقلب عند ١٠٠*مئوية لمدة‎ formic ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠,6 can +,0+) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate sodium hydrogen ‏مليلتر). يصب خليط التفاعل في‎ ©) formalin 5 ‏ملليلتر)‎ © ) acid 0٠ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ ethyl acetate ‏مشبع؛ ويستخلص الخليط مع‎ Ala carbonate ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بواسطة‎ magnesium sulfate

Methyl 5-[(dimethylamino)methyl]-6- ‏لإعطاء‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ .)719 ‏إنتاجية‎ PERE PY isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate "H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.97 (6H, 5), 2.14-2.28 (1H, m), 239 \o (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.89 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 3.48 (3H, s), 7.04 (2H, d,

J=8.0Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz). ٠١ ‏مثال‎ ‎Methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-6-isobutyl-[4.4’-bipyridine]-3 -carboxylate methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-1,4-dihydro-4,4'-bipyridine-3- ‏على‎ Juan ( ١ ‏ص‎ ‎5-methyl-3- ‏على هيئة زيت بلون أصفر من‎ (ZY) ‏إنتاجية‎ can 77,4( carboxylate ‏جم؛‎ YA) isonicotinaldehyde ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ ٠٠١ (aa V0) oxohexanenitrile ‏مللي جزيء‎ ٠١١ can V¥,A) methyl 3-aminocrotonate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ (YY ‏جرامي) وفقا لطريقة مشابهة للطريقة المتبعة في المثال‎ methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-1,4-dihydro-4,4"-bipyridine- ‏إلى محلول من‎ (vy ve ‏ملليلتر) يضاف‎ Vo.) acetone ‏مللي جزيء جرامي)؛ في‎ TE (aa ٠١( 3-carboxylate ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ AY ‏جم‎ £0) diammonium cerium nitrate

YYVY

٠١١ ‏ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة صفر”مئوية ويتقسم‎ ‏تتحد الطبقة العضوية مع المادة‎ sodium hydroxide ‏عياري‎ Y ‏و‎ ethyl acetate ‏بين‎ ‏ويجفف الخليط فوق‎ ethyl acetate ‏المستخلصة الناتجة عن استخلاص الطبقة المائية مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل‎ magnesium sulfate methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl- ‏فينتج‎ silica ‏كروماتوجرافي باستخدام عمود هلام‎ ٠ ‏جم؛ إنتاجية )© ّ( على هيئة زيت بلون أصفر.‎ ٠٠7( 4,4 bipyridine-3-carboxylate methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-6-isobutyl-[4,4"-bipyridine]-3- ‏تحصل على‎ (V ‏على هيئة مادة صلبة بلون أصفر باهمت من‎ (AVY ‏إنتاجية‎ can 14,4) carboxylate

EA ‏جم‎ ) methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4,4'-bipyridine-3-carboxylate

JY ‏[مثال ؛ خطوة‎ ١- ‏مللي جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة لتلك المتبعة بالمثال ؛‎ ٠ "H-NMR (CDCl3) 6:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.33 (2H, brs), 2.15-2.40 (1H, m), 2.57 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (3H, 5), 3.61 (2H, 5), 7.15-7.25 (2H, m), 8.65-8.70 (2H, m). ‏نقطة الإنصهار: 15-77"مئوية.‎ 7١ ‏مثل‎ ٠

Methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate ‏جم؛ إنتاجية 14 %( على هيئثة‎ 4Y) 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile ‏نحصل على‎ (0 ‏مللي جزيء جرامي) وفقا لطريقة‎ 176 can AT) methyl 3,3-dimethylbutanoate ‏زيت من‎ .)١-١ ‏مشابهة لتلك المتبعة بالمثال‎ "H-NMR (CDCl3) 5:1.05 (9H, s), 2.49 (2H, 5), 3.43 (2H, s). Y- 5,5-dimethyl-3- ‏ساعة خليط من‎ ١١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار ولمدة‎ )" ‏جم؛‎ 19( p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠98 ‏جم‎ YY) oxohexanenitrile acetic ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ ١5,8 can 7( piperidine ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠8 ‏ملليلتر) وذلك باستخدام جهاز‎ Yo +) toluene s ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7٠,6 ‏جم؛‎ 1,9) acid ‏«عل:5-«ه»0. يترك خليط التفاعل ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة ويغسل بمحلول ملحي‎ © ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب‎ magnesium sulfate ‏مشبع ويجفف فوق‎ methyl 3-aminocrotonate ‏ملليلتر). و يضاف إليه‎ © +) methanol ‏المتبقي الناتج في‎

٠١ ١ ‏مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ YOA ‏جمء‎ ١ ALY) ‏ساعات. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل‎ methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4- ‏فينتج‎ silica ‏كروماتوجرافي على عمود هلام‎ ‏أجم؛ إنتاجية‎ ¥) methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ‏كزيت.‎ (LEY eo "H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (9H, 5), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.14- 2.41 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, 5), 3.58 (3H, 5), 4.57 (IH, s), 5.56 (1H, brs), 7.06-7.16 (4H, m).

Methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate ‏تحصل على‎ (¥ methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4- ‏إنتاجية £7( كبلورات عديمة اللون من‎ aa VY ) ٠ ‏مللي‎ 04,8 ٠ ‏جم‎ Yo ) methylphenyl)-6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate .)-١ ‏جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة للطريقة المتبعة بالمثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:1.06 (9H, 5), 2.41 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 3.01 (2H, ‏,له‎ 3.61 (3H, 5), 7.26 (4H, m).

ACY 40-19 ‏نقطة الإنصهار:‎ ١

Methyl = 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏على‎ Jom a; (¢

Methyl 5- ‏جم؛ إنتاجية 0% %( كبلورات عديمة اللون من‎ V,Y) neopentylnicotinate ‏جبم؛ 4 مللسي‎ ¢ ) Cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate .)4-١ ‏جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة لتلك المتبعة بالمثال‎ "H-NMR (CDCl3) 6:1.02 (9H, 5), 1.44 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, 90, 2.88 | ٠ (2H, 5), 3.50 (3H, 5), 3.72 (2H, 5), 7.12 (2H, m), 7.21 (2H, m).

A ALYY mV ‏نقطة الإنصهار‎

YY ‏مثال‎ ‎3-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride +٠

Methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏إلى محلول من‎ (0

Yo) tetrahydrofuran ‏جم 7,1 مللي جزيء جرامي) في‎ ١( neopentylnicotinate

٠١ ‏انزانط 41-6 (15, جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) ويقلب‎ dicarbonate ‏ملليلتر) يضاف‎ sodium ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ويضاف لخليط التفاعل محلول‎ ‏ملليلتر) ويسخن الخليط مع‎ ٠١( methanol 5 ‏عياري) (7 ملليلتر)‎ A) ‏مائي‎ hydroxide ‏يترك خليط التفاعل ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة‎ GUY ‏إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏تغسل المادة‎ .60:1 acetate ‏عياري) ويستخلص مع‎ ١( hydrochloric acid ‏ويتحمض مع‎ © ‏لامائي. ويتبخر المذيب‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ 5-{[(tert- ‏فينتج‎ diisopropyl ether ‏تحت ضغط مخفض أما المتبقي فيتبلور من‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic ‏جم؛ إنتاجية 47 7) على هيئة بلورات.‎ ©) acid "H-NMR (CDCl; ) 5:0.88 (9H, ‏,ل‎ 1.36 (9H, 5), 2.38 (3H, s),2.72 (3H, 5), 2.88 (2H, ٠ s), 4.21 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 7.18 2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, ] = 8.3 Hz). ‏نقطة الإنصهار: 717-715"مئوية.‎ 5-{[(tert- ‏ملليلتر) إلى‎ ©) hydrogen chloride 1,4-dioxane ‏يضاف ؛ عياري محلول‎ (¥ butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ١١7 ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط لمدة‎ ١.١ ‏جم؛‎ oF) acid ٠ ‏الغرفة. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض فتنتج مادة صلبة بلون أبيض والتي تغسل‎ 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏فينستج‎ diethyl ether ‏مع‎ ‏كمسحوق بلون‎ (AVY ‏إنتاجية‎ can 7 ( neopentylnicotinic acid dihydrochloride ‏أبيض.‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6:1.02 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.04 (2H, s),3.86 0 ٠ (2H, ‏لل‎ - 5.5 112(, 7.23 2H, 0,1 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 8.24 (3H, brs).

IY ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate ©A+) tert-butyl acetoacetate ‏يقلب لمدة ؛١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ (A

V+ + +) methanol ‏ملليلتر) و‎ ٠ ( ‏مائية‎ ammonia 7 Yo ‏مليلترء 7,5 جزيء جرامي)؛‎ Yo ‏وماء.‎ ethyl acetate ‏ملليلتر) . وبعد تركيز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ ينقسم بين‎ ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط‎ «LY magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية فوق‎

٠. ‏جم؛ إنتاجية 14 %( كمسحوق بلون‎ 00+) tert-butyl 3-aminocrotonate ‏مخفض لينتج‎ : ‏أصفر باهت.‎ "H-NMR (CDCl; ) 8:1.47 (9H, s), 1.87 (3H, 5), 4.46 (1H, 5). tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-1,4- ‏على‎ Joa a3 (Y 5- ‏جم؛ إنتاجية 17 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ V,1) dihydropyridine-3-carboxylate ٠ 4-chlorobenzaldehyde 4 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ TY ‏؛ جم؛‎ ) methyl-3-oxohexanenitrile ‏مللي‎ YY ‏جي‎ © ) tert-butyl 3- aminocrotonate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ VY aa gf °) (T=) ‏جزيء جرامي) وفقا لطريقة مشابهة لتلك المتبعة بالمثال‎ "H-NMR ‏(ي000)‎ 8:0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.29 (9H, 9, 1.80-1.95 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.34 (3H, 5), 4.54 (1H, 5), 5.56 (1H, brs), + 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m). .ةيوئم”١871-1785 ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-1,4- ‏إلى محلول من‎ (ّ ٠٠١( acetone ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Yo ‏جم‎ V, 1) dihydropyridine-3-carboxylate £4 (a> YV) diammonium cerium nitrate ‏ملليلتر) من‎ ٠ ) ‏ملليلتر) يضاف محلول مائي‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة على مدى 0 دقائق. ينقسم خليط التفاعل بين‎ ‏وماء. تتحد الطبقة العضوية مع المادة المستخلصة الناتجة عن استخلاص‎ ethyl acetate ‏لامائي. يتبخر‎ magnesium sulfate ‏ويجفف الخليط فوق‎ cethyl acetate ‏الطبقة المائية مع‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المبتقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي على عمود هلام‎ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏فينتج‎ silica Yo ‏إنتاجية 790( كمسحوق بلون أبيض.‎ cas V,Y) "H-NMR (CDCl; ) 8:1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (9H, 5), 2.15-2.35 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m). .ةيوئثم”77-١1٠6 ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏؛) إن خليط من‎ ve

Y) ‏مائية‎ ammonia 776 (sll ¢) Rany-cobalt ‏جم؛ 7,6 مللي جزيء جرامي)؛‎ ١ ‏ملليلتر) يقلب في أنبوب محكم‎ £4) methanol 5 ‏ملليلتر)‎ ٠ ( tetrahydrofuran 5 ‏ملليلتر)‎

م الغلق تحت 0,+ ميجاباسكال جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة ولمدة © ساعات. يترشح خليط التفاعل وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض. ينقسم المتبقي بين ‎ethyl‏ ‎acetate‏ و ‎7٠١‏ محلول ‎potassium carbonate‏ مائي وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي باستخدام عمود ‎silica pt‏ فينتج -5 ‎tert-butyl‏ ‎A) (aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate‏ 4 جمء؛ إنتاجية ‎(74Y‏ كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR (CDCl3) 5:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (9H, 5), 1.42 (2H, brs), 2.15-2.30‏ ‎(1H, m), 2.55 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.61 (2H, 5), 7.21 (2H, d, ] = 8.3‏ ‎Hz), 7.41 2H, d, 1- 8.3 Hz). ٠‏ نقطة الإنصهار: ‎Ag ALATA‏ مثال ‎YE‏ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‎)١ ٠‏ يقلب لمدة ؛ ساعات وعند ‎٠‏ *"مئوية خنليط من ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-‏ ‎chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate‏ ) 1 جم ‎٠,9‏ مللي جزيء جرامي) ‎trifluoroacetic acid‏ )£ ملليلتر). يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض ويذاب المتبقي في ‎1,4-dioxane‏ )£ ملليلتر) ‎٠‏ إلى المحلول الناتج يضاف ؛ عياري من محلول ‎hydrogen‏ ‎chloride 1,4-dioxane‏ (؟؛ ‎VT «lille‏ مللي جزيء جرامي)؛ يتركز الخليط تحت ضغط ‎Ye‏ مخفض ويغسل المتبقي مع ‎diisopropyyl ether‏ ليعطي ‎5-(aminomethyl)-4-(4-‏ ‎+,1Y) chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid dihydrochloride‏ جم؛ إنتاجية 4) كزيت عديم اللون. ‎(Y‏ يذاب ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid‏ ‎can +,1Y) dihydrochloride‏ 1,0 مللي جزيء جرامي) في ‎isopropanol‏ )+ 1 ملليلتر)؛ ‎Yo‏ ويضاف إليه ‎Y) propylene oxide‏ 7 جمء 6,7 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض» يتبلور الزريت الناتج من ‎isopropanol—diisopropyl ether‏ فينتج ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-‏

٠١ ‏جم “لا ( كمسحوق بلون‎ ٠, 47( 6-isobutyl-2-methylnicotinic acid hydrochloride ‏أبيض.‎ ‎H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, 5), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 2H, d, J = 7.5

Hz), 8.43 (1H, brs). ©

Yo ‏مثل‎ ‎tert-butyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate pyridine s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,١ ‏جم؛‎ VEE) ) Meldrum acid ‏إلى محلول من‎ ( ١ ‏ملليلتر) يضاف على‎ ٠٠١( dichloromethane ‏جرامي) في‎ esa ٠,7 «slike ١7(

Vo ‏جزيء جرامي) وذلك على مدى‎ ١1١ «alle ١,4( isobutyryl chloride ‏قطرات؛‎ ٠ ‏دقيقة وعند صفر"مئوية؛ ويقلب الخليط عند صفرمئوية ولمدة ساعتين. يصب خليط التفاعل‎ ‏تغسل المادة‎ dichloromethane ‏عياري؛ ويستخلص الخليط مع‎ ٠١,58 hydrochloric 8610 ‏في‎ ‏يتبخر المذيب‎ ٠. ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ ‏تحت ضغط مخفض. يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات خليط من المتبقي الناتج؛‎ ‏ملليلتر). بعد ترك‎ ٠٠١( toluene s ‏جزيء جرامي)‎ Ale ١٠5١ ‏جم؛‎ VY,Y) tert-butanol ٠6 ‏ويجفشف‎ adie ‏الخليط ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة؛ يغسل خليط التفاعل بمحلول ملحي‎ tert-butyl 4- ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VY ‏يقلب لمدة‎ (aa 9,71( ‏كمنتج خام‎ methyl-3-oxopentanoate ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( 778 ‏مائية‎ ammonia s ‏خليط من المنتج الخام (4,71 جم)‎ dd al) ethyl ‏ملليلتر). يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وينقسم بين‎ ٠٠١( ‏و1مصعقطع”‎ Y+ ‏لامائي؛ ويتبخر المذيب‎ magnesium sulfate ‏وماء. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ acetate 9,77( ‏كمنتج خام‎ tert-butyl 3-amino-4-methylpent-2-enoate ‏تحت ضغط مخفض لينتج‎ ‏جم).‎ ‎tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏تحصل على‎ (¥ 5- ‏كبلورات عديمة اللون من‎ (ZV ‏جم؛ إنتاجية‎ VY,))Y) dihydropyridine-3-carboxylate Ye ¢,A) p-tolualdehyde ‏جم +£ مللي جزيء جرامي)؛‎ ©) methyl-3-oxohexanenitrile tert-butyl 3-amino-4- ‏جم) من‎ 3,Y1) ‏مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام‎ 4٠0 ‏جم؛‎

٠ ‎methylpent-2-enoate‏ الناتج بالخطوة السابقة ١)؛‏ طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)7-١ ‎tert-butyl ~~ S-cyano-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4- — le ‏نح_صل‎ 0 ‎tert-butyl 5-cyano-6- ‏من‎ Coy XK )7177 ‏جم إنتاجية‎ Y,AA) methylphenyl)nicotinate v,a¢ ) 1sobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ٠ ‏جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟7-؟). ‎"H-NMR ‏(ي000)‎ 8:1.01 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.25 (9H, 5), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), ‎2.26-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.94 2H, 1, = 7.2 Hz), 3.14-3.23 (1H, m), 7.26- ‎7.35 (4H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4- ‏على‎ Joa a3 (¢ tert-butyl ‏جم إنتاجية 7977) كمسحوق بلون أبيض من‎ Y,1 ©) methylphenyl)nicotinate ‏مللي‎ V ‏جم؛‎ Y, VE ) 5-cyano-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‎(£7) ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:0.99 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.18 (9H, ‏,زه‎ 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (2H, brs), 2.26-2.35 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.78 (2H, d,J=6.9 Hz), 3.04-3.14 ٠ : (1H, m), 3.60 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz). ١ ‏مثال‎ ‎S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-isopropyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinic acid dihydrochloride >-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic ‏على‎ Juans Y. tert-butyl 5- ‏إنتاجية +14( كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ‏جم‎ +,YV) acid dihydrochloride

Vas 6 ) (aminomethyl)-6-isobutyl-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)١-"؟ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dq ) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.37 (4H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.04-3.13 (1H, m), 3.77 (2H,d,J=5.4Hz),722 Yo (2H, d, J =8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (3H, brs).

Vv ‏مثال‎

١ ٠ A tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-methyl-6-neopentylnicotinate tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-methyl-6-neopentyl-1,4- ‏على‎ a i (0 5,5- ‏جمء إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض من‎ Y,0 ) dihydropyridine-3-carboxylate 4- ‏مللسي جزيء جرامي)؛‎ YA ‏جم‎ 7 ( dimethyl-3-oxohexanenitrile tert-butyl 3- ‏مللي جزيء جرامي) 0100816 مصثتة‎ ٠١ ‏جم؛‎ Y,¥) chlorobenzaldehyde ٠

AY) ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ lle VT ‏جم؛‎ 7,5( "H-NMR )0001:( 8:1.01 (9H, 5), 1.29 (9H, 5), 2.17 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.34 (3H, s), 2.35 (1H, d,J = 13.9 Hz), 4.55 (1H, 5), 5.46 (1H, brs), 7.10-7.35 (4H, m).

ASOT ٠١-7١ ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl ~~ 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-methyl-6- ‏على‎ Joao; (xv ٠ tert-butyl ‏جم ؛ إنتاجية 7960) كمسحوق بلون أصفر باهت من‎ ١١( neopentylnicotinate 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-methyl-6-neopentyl- 1,4-dihydropyridine-3- ‏جمء؛ 0,9 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 4 ) carboxylate . ‏-؟)‎ yy "H-NMR (CDCl; ) 8:1.06 (9H, 5), 1.28 (9H, 5), 2.65 (3H, ‏,زه‎ 3.00 (2H, 5), 7.30-7.35 ‏م‎ ‎(2H, m), 7.45-7.50 (2H, m). ‏نقطة الإنصهار: 4 55-4*مئوية.‎ tert-butyl = 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-6- ‏على‎ Joa (v tert-butyl 4-(4- ‏جم إنتاجية 797) كمسحوق بلون أبيض من‎ +,Y) neopentylnictinate ‏جم؛ 5,؟ مللي جزيء‎ ١ ) chlorophenyl)-5-cyano-2-methyl-6-neopentylnictinate Ye .) 4-77 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:1.02 (9H, 5), 1.22 (9H, 5), 1.43(2H, brs), 2.55 (3H, 6 (2H, 5), 3.66 (2H, 5), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m). .ةيوئم”٠‎ ١6-١١١ ‏نقطة الإنصهار:‎

YA ‏مثال‎ Yo 3-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-methyl-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride

٠ 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-6-neopentylnicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من‎ aa ١( acid dihydrochloride ‏جسم ,أ‎ v4 5( (aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-6-neopentylnictinate

مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 ‎.)١-7‏ ‎"H-NMR 0180-4 ( 5:1.02 (9H, s), 2.56 (3H, s),2.94 (2H, s), 3.84 (2H, d,J=5.5 ©‏ ‎Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 8.20 (3H, brs).‏ نقطة الإنصهار: ‎AAT EA-Y ET‏ مثال ‎٠‏ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2.6-dineopentylnicotinate‏ ‎)١ | ٠‏ إلى محلول ‎Yo)‏ ملليلتر) من ‎piperidine‏ (4 0,5 جم؛ ‎١١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎acetic‏ ‎Ale ١١ can ,17( 40‏ جزيء جرامي) في 50000801 يضاف على قطرات محلول )+ ¥ ملليلتر) من ‎VV) 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile‏ جم؛ ‎٠١١‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠١١ aa 10,0) p-chlorobenzaldehyde s‏ مللي جزيء جرامي) في ‎isopropanol‏ وذلك لمدة ‎Ye‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة. ويقلب الخليط لمدة “ أيام. ‎Ve‏ يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ ويتقسم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض فينتج ‎3-(4-chlorophenyl)-2-(3,3-dimethylbutanoyl)acrylonitrile‏ كمنتج خام ‎Yo.)‏ جم). ¥( نحصل على ‎tert-butyl 3-amino-5,5-dimethylhex-2-enoat‏ كمنتج خام ‎VY)‏ جم) من ‎Meldrum acid Y:‏ (1250/ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) ‎tert-butylacetyl chlorides‏ )4,7 ملليلترء 17 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 1710( ") تنح_صل على ‎tert-butyl 4(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dineopentyl-1,4-‏ ‎can ٠.0 ( dihydropyridine-3-caroxylate‏ إنتاجية ‎(Ye‏ كزيت بلون أصفر من المنتج الخام الناتج بالخطوة السابقة ‎١١,7( )١‏ جم) والمنتج الخام الناتج بالخطوة السابقة ‎VF) (YF‏ ‎Yo‏ جم) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(Y=)‏ إذ يذاب هذان النوعان من المنتجات الخام في ‎methanol‏ )+ £ ملليلتر) ويسخن الخليط مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎COG‏ ساعات ونصف. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي

YY. tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dineopentyl-1,4- ‏فينتج‎ silica ‏عمود هلام‎ .dihydropyridine-3-carboxylate "H-NMR (CDCl;) 8:1.00 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.29 (9H, s), 2.24 (4H, 5), 4.58 (1H, brs), 5.37 (1H, brs), 7.20-7.32 (4H, m). tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dineopentylnicotinate ‏تحصل على‎ (¢ © tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dineopentyl- ‏إنتاجية 777) من‎ can «,V0) ‏جمء 4,44 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠٠ ¥) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate

ATTY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.04 (9H, s), 1.07 (SH, 5), 1.24 (9H, s), 2.84 (2H, s), 3.00 (2H, s), 7.31 2H, d,] = 8.67 Hz), 7.45 (2H, d, ] = 8.67 Hz). 0٠ tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6- ‏عنسى‎ daa (© ‏إنتاجية 47 7) كمادة صلبة بلون أصفر- باهمت من‎ can +,Y0) dineopentylnicotinate ٠,١9 ‏,؛ جم‎ 6 ) tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-dineopentylnicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟4-7).‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.02 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.18 (9H, 5), 2.74 (2H, 5), 2.86 (2H, ٠ s), 3.64 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.48 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.48 Hz). ١ ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2.6-dineopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6-dineopentylnicotinic acid ‏تحصل على‎ tert-butyl 5- ‏جم؛ إنتاجية £19( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ +,YY) dihydrochloride Y:

IOV (pa ٠ ) (aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6-dineopentylnicotinate .)١-74 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(ي00-)‎ 8:0.99 (9H, s), 1.03 (9H, 5), 2.77 (2H, 5), 2.91 (2H, s), 3.83 (2H, d, J =5.65Hz), 7.35 (2H, ‏به‎ J = 8.48 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.29 Hz), 8.12 (2H, brs). ١ ‏مثل‎ Ye 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid hemifumarate

لد (يشار إليه أحيانا بأنه ‎bis[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid]‏ ‎fumarate‏ ‏في هذه المواصفة) ‎)١ °‏ إلى خلنيط من ‎5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏

(en ‏جزيء‎ lla ١# ‏جم؛‎ 4 ( neopentylnicotinic acid dihydrochloride ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏ملليلتر) و١ جزيثئي جرامي من محلول‎ © +) tetrahydrofuran benzyl chloroformate ‏درجة حرارة الغرفة‎ dic 5 ‏ملليلتر)؛ يضاف على قطرات‎ 01) ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج لمدة ساعتين‎ (le 17,0 ‏ملليلترء‎ 1,44 40)

‎٠‏ ويضاف إليه ‎١‏ جزيثي جرامي من ‎hydrochloric acid‏ ) أ ملليلتر). يستخلص الخليط مع ‎)٠:١( tetrahydrofuran —ethyl acetate‏ . تغسل الطبقة العضوية بماء ومحلول ملحي مشبع؛ تجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتركز تحت ضغط مخفض. يعاد تبلور المتبقي من ‎tetrahydrofuran‏ فتعطي ‎5-({[(benzyloxy)carbonyl]amino } methyl)-2-‏ ‎Y) methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid‏ 0,0 جم ‎AY‏ %( كبلورات

‏10 مسحوقة عديمة اللون. ‎H-NMR (DMSO-d) 8:0.98 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, 5), 2.70 (2H, 5), 3.97‏ ‎(2H, d, J = 4.1 Hz), 4.98 (2H, 5), 7.15-7.20 (4H, m), 7.27-7.42 (6H, m), 12.96 (1H,‏ ‎brs).‏ ‏") يقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتحت جو هيدروجين خليط من -5

‎({[(benzyloxy)carbonyl]amino ( methyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- | ٠١ palladium-carbon /© « ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏جم؛‎ 8 ) neopentylnicotinic acid ‏ملليلتر). يرشح خليط التفاعل؛‎ ٠ ( ethanol 5 ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( tetrahydrofuran (ax VY)

‎5- ‏لينتج‎ methanol ‏وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض. يعاد تبلور المتبقي من‎ ‏جم؛‎ 17 ) (aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid ‏كبلورات مسحوقة عديمة اللون.‎ (ZY YO "H-NMR (DMSO-dg ) 6:0.96 (9H, s), 2.33 (3H, 5), 2.36 (3H, s), 2.76 )211 3.56 (2H, 5), 7.12-7.18 (4H, m).

١ 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid ha (7 ‏مللي جزيء‎ V,Y0 ‏جم؛‎ YY) fumaric acids ‏مللي جزيء جرامي)‎ ¥,0 can V1 £) ‏مع التسخين . يتركز المحلول المائي الناتج تحت ضغط‎ (lille V0) ‏جرامي) في ماء‎ 5-(aminomethyl)-2- ‏ويعاد تبلوره مع ماء لإعطاء‎ ethanol ‏مخفض. يغسل المتبقي مع‎ ca +, Y ) methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid hemifumarate © oll ‏كبلورات مسحوقة عديمة‎ )777 ' H-NMR (DMSO-ds) 8:0.97 (9H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.77 (2H, 5), 3.65 (2H, 5), 6.45 (1H, 5), 7.14-7.21 (4H, m).

AAS tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate Ve tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏نحصل على‎ ( \ ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ )77١ ‏جمء إنتاجية‎ Y 09) dihydropyridine-3-carboxylate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠,10 pa YOY) tert-butyl 3-aminocrotonate tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏على‎ Juan cll ‏بعد‎ (Y=) ‏لطريقة المثال‎ tert- ‏إنتاجية £49( كمادة صلبة بلون أصفر من‎ cpa €+,A) (4-methylphenyl) nicotinate ٠ butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١١ ‏جم؛‎ £1) carboxylate . )- vy ' H-NMR (CDCl; ) 6:1.01 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.26 (9H, 5), 2.21-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, 5), 2.93 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.32 (4H, m). ٠ tert- butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (Y tert-butyl 5-cyano-6- ‏إنتاجية 47 ( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ can 0+ Y) nicotinate ‏مللي جزيء‎ 1, £Y ‏جم؛‎ ©) 0) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate .)4-١ Jad) ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١ H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (9H, 5), 2.13-231 (1H, (2.39 ٠ (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.79 (2H. d, J = 7.4 Hz), 3.64 (2H, brs), 7.13 (2H, d, J = 7.9

Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).

١٠١

TY ‏مثال‎ ‎({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylpyridin-3- ‎yllcarbonyl}oxy)acetic acid dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl}-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ ٠١( ‏إلى محلول‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١ 4 ‏مجم‎ ٠ ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate acid ٠ ‏مللي‎ Y,€A ‏مجم؛‎ 071A) benzyl bromoacetate ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب‎ ٠,44 cans YET) potassium carbonate 5 ‏جزيء جرامي)‎ ethyl acetate ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏الخليط لمدة‎ magnesium ‏ملليلتر) ويغسل بمحلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة الععضوية فوق‎ ٠ ) ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض أما المتبقي الناتج فينقى بتحليل‎ sulfate ٠ 2-(benzyloxy)-2-oxoethyl 5-{[(tert- ‏فينتج‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هاام‎ butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate ‏مجم؛ إنتاجية 799( كزيت.‎ 144) "H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s),2.59 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.22 (1H, brs), ‘© 4.40 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29- 7.39 (SH, m). 2- ‏خليط من‎ hydrogen ‏جو‎ Caalig 48 all ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ٠ ‏يقلب لمدة‎ ( (benzyloxy)-2-oxoethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl ( -6-isobutyl-2- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 1, YY ‏مجسم؛‎ 19+) methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate ٠٠ ethanol 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ +) VE cane VTY) ‏جاف)‎ 7) ) palladium-carbon ({[5-{[(tert- ‏ملليلتر). وبعد الترشيح؛ يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض فينتج‎ ٠١( butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مجم).‎ 0A +) ‏كمنتج خام‎ ylcarbonyl}oxy) acetic acid "H-NMR (CDCl; ) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.62 (3H, Ye s), 2.81 (2H, d, J =7.0 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.30 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 7.06 (2H, d,J=7.7Hz), 7.19 2H, d,] = 7.7 Hz).

YY\Y

YY ¢ ( {{5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏تحصل على‎ (v ‏مجم إنتاجية 798( كمسحوق‎ ©1V) 3-yl]carbonyl}oxy)acetic acid dihydrochloride ‏مجم) طبقا إلى الطريقة‎ 0A) (Y ‏بلون أبيض من المنتج الخام الناتج بالخطوة السابقة‎ (FY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CD; 0D) 6:1.11 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.27 (IH, m), 2.45 (3H, s),2.94 © (3H, 5), 3.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, s), 4.50 (2H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, I = 7.9 Hz).

Te ‏مثال‎ ‎2-amino-2-oxoethyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyDnicotinate ٠ ({[5-(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl }-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ ٠ ( ‏إلى محلول‎ (\ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 77 tase © + +) 2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinic acid ‏مللي جزيء‎ 7,64 (aaa YY) 23000 acetamide ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏في‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ ٠,44 ‏مجم‎ ¥¥V) potassium carbonate ‏جرامي)‎ ‎٠٠١( ethyl acetate ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ٠ sad Vo magnesium sulfate ‏ملليلتر) ويغسل بمحلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة الععضوية فوق‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. أما المتبقي الناتج فينقى بتحليل كروماتوجرافي‎ 2-amino-2-oxoethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino [011 ‏فينتج‎ silica ‏عمود هلام‎ ‏مجم إنتاجية 799( كزيت.‎ OV. ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate "H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.31 (1H, m), 2.39 ٠٠ (3H, s),2.57 (3H, 9(, 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.40 (2H, s), 5.12 (2H, brs), 7.12 (2H,d,J=7.7Hz), 7.25 (2H,d,J=7.9 Hz). 2-amino-2-oxoethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (¥ 2-amino-2-oxoethyl 5- ‏كزيت من‎ (ZA V ‏مجمء إنتاجية‎ 7٠ ) methylphenyl)nicotinate {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠7١ ‏مجم‎ V+) methylphenyl)nicotinate

AFA ‏المشابهة لطريقة المثال‎

Ye "H-NMR (CDCl; ) §:0.99 (6H, d, J] = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.57 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, 5), 4.39 (2H, 5), 5.20 (2H, brs), 7.19 (2H, d,J=8.1Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz).

To Ju. 4-ethoxy-4-oxobutyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- © methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-Gme ‏يقلب لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة الغرفة خليط‎ (0 butoxycarbonyl)amino]-methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate ‏مللي‎ ٠١١ ‏جم؛‎ YY) ethyl 4-bromobutyrate ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١ ‏جم؛‎ .41( 41

NN-5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم‎ +, 2) potassium carbonate ‏جزيء جرامي)؛‎ ٠ ‏وماء. تغسل‎ ethyl acetate ‏ملليلتر)؛ وينقسم خليط التفاعل بين‎ ٠١( dimethylformamide magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية على التوالي ؛ بماء ومحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 4-ethoxy-4-oxobutyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)aminnojmethyl} -6- ‏فينتج‎ 48 ‏كمسحوق‎ (% Ao ‏إنتاجية‎ ٠, ‏جم‎ 58 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate Vo ‏بلون أبيض.‎ "H-NMR (CDCl, )8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 2.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.54 (3H, 9), 2.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.95 2H, t, 1 = 6.2 Hz), 4.11 (2H, gq, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.23 (1H, brs), 7.07 (2H, d,J=80Hz), 7.21 2H,d,J=8.0 ٠

Hz). 4-ethoxy-4-oxobutyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (Y ‏جم؛ إنتاجية 10 %( كمسحوق بلون‎ 7 ) methylphenyl) nicotinate dihydrochloride 4-ethoxy-4-oxobutyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl- ‏أبيض من‎ ‏جم؛ 0 مللي جزيء جرامي) طبقا‎ 4,1) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ~~ Yo (FY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

١ "H-NMR (DMSO-ds) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J =7.2 Hz), 1.45-1.60 (2H, m), 2.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, brs), 2.85(2H,t,J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.03 (2H, q,J=7.2Hz),7.19 (2H, d,] = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (3H, brs).

Ase) 45-1497 ‏الإنصهار:‎ Akio

Je 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]carbonyl }oxy)butanoic acid dihydrochloride 4-ethoxy-4-oxobutyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏يذاب‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,2١7 ‏جم‎ +,¥) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ٠ ¢) ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏عياري من محلول‎ ١ ‏ملليلتر) ويضاف إليه‎ ٠١( ethanol ‏ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ويصب خليط التفاعل في‎ -ethyl acetate ‏ملليلتر) ويستخلص الخليط مع‎ ٠١( hydrochloric acid ‏عياري من‎ +,0 ‏لامائي. يتبخر‎ magnesium sulfate ‏تغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ ~diisopropyl ether ‏المذيب تحت ضغط مخفض وتعاد بلورة البلورات الخام الناتجة من‎ Ve 4-({[5- {{(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏لينتج‎ ethyl acetate tama, ¥ ¥) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)butanoic acid ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (JAY ‏إنتاجية‎ ‎"H-NMR (CDCl, ( 5:1.02 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.39 (9H, 5), 1.55-1.70 (2H, m), 2.12 (2H, 617.1 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.75 (3H, brs), 2.85-3.20 (2H, ¥- m), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.37 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz). 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ja ‏أ(‎ ‏جم؛‎ 0, methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl ( oxy) butanoic acid dihydrochloride 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy} - ‏إنتاجية 19 0“ كمسحوق بلون أبيض من‎ Yo 6-1 sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl }oxy)butanoic acid .)-7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ + Ee can ٠ )

“فلا ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40-1.55 (2H, m), 2.00 (2H, t, J =‏ ‎Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 2.80-2.95 (2H, m), 3.83‏ 7.4 ‎J‏ به ‎Hz), 7.20 2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H,‏ 6.2 = ] با ‎(2H, d,J = 4.3 Hz), 3.92 (2H,‏ ‎Hz), 8.29 (3H, brs).‏ 7.7 - © نقطة الإنصهار: ‎77-77١‏ ؟"مئوية. مثال ‎TV‏ ‎pyridin-2-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)nicotinate trihydrochloride‏ ‎١‏ ( إلى محلول ) ‎Ye‏ ملليلتر) من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl } -6-isobutyl-‏ ‎١ ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate acid ٠‏ جم؛ ‎٠,7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎+,4Y) 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide‏ جم 84 مللي جزيء جرأمي) ‎potassium carbonate y‏ )17,4 مجم؛ 4,84 مللي جزيء جرامي)؛ يقلب الخليط لمدة ‎7٠‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بمحلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة الععضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي ‎١‏ ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. أما المتبقي الناتج فينقى بتحليل كروماتوجرافي عمود هام ‎silica‏ فينتج ‎pyridin-2-ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎can V,Y) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ إنتاجية ‎AA‏ %( كمادة صسلبة بلون قرنفلي باهت. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35‏ 8:0.97 (ي00) ‎"H-NMR‏ ‎(BH, 5), 2.56 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 | ٠‏ ‎(2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz),‏ ‎(1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.7 Hz).‏ 7.17-7.22 ¥( تحصل على ‎pyridin-2-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎V, YY) methylphenyl)nicotinate trihydrochloride‏ جم إنتاجية 749( كمادة صلبة بلون ‎Yo‏ قرنفلي باهمت من ‎pyridin-2-ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ جم ‎VYA‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)3-١‏

لا ‎(6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 3H, 5),‏ 5:0.97 (ية-01480 ‎H-NMR‏ أ ‎3H, s), 2.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, 5), 7.19‏ 2.61 ‎(4H, s), 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.39 (3H, brs),‏ ‎(1H, d, J = 4.9 Hz).‏ 8.68 © مثال 8؟ ‎2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl 5-(aminomethy!)-2-methyi-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎neopentylnicotinate dihydrochloride‏ ‎١‏ ( نحصل على ‎2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ ( 58؟, ؛ جم؛ إنتاجية ‎55000٠‏ ( كمسحوق بلون أبيض من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}-2-methyl-4-‏ ‎(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid‏ ) 8,» جم؛ ‎٠,١‏ مللي جزيء جر امي) ‎£Y) ethyl 2-bromopropionate‏ ,+ جم؛ ‎٠,4‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟7؟-١).‏ ‎H-NMR (CDCl; ) 58:1.02 (9H, 5), 1.11 3H, d, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, t, ] = 7.1 Hz),‏ ‎٠‏ 1,.و ‎(9H, s), 2.38 (3H, 5), 2.62 (3H, d, 1 = 4.9 Hz), 2.83-2.93 (2H, m), 4.17 2H,‏ 1.37 ‎Hz), 4.21 (3H, 5), 4.82 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.19-7.21 (2H,‏ 7.0= ‎m).‏ ‏¥( تحصل على ‎2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-‏ ‎aa +, 1) methylphenyl)-6-neopentylnicotinate dihydrochloride‏ إنتاجية ‎Ao‏ %( ‎٠٠‏ | كمسحوق ‎Osh‏ أبيض من ‎2-ethoxy-1-methyl-2-oxoethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎oY ) amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ جم ‎SYA‏ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(Y=YY‏ ‎H-NMR (DMSO-dg) 6:1.02 (9H, 5), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.16 3H, t,] = 1‏ ‎Hz), 2.37 (3H, 5), 2.58 (3H, 5), 2.95 (2H, 5), 3.88 (2H, 5), 4.11 (2H, g, J = 7.0 Hz),‏ ‎J = 7.1 Hz) 7.13-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 8.24 (3H, s). Y°‏ .و ‎(1H,‏ 4.77 مثال ‎TA‏

١ (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-ylmethyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4- methylphenyl)-6-neopentylnicotinate dihydrochloride (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-ylymethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏على‎ Juan )١ pa 4 ) amino jmethyl}-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}-2- ‏إنتاجية 77( كمسحوق بلون أبيض من‎ © ‏مللي جزيء‎ VY oa) ) methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid ‏مللي جزيء‎ Y,A ‏جم؛‎ 7 ( 4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-one 5 ‏جرامي)‎ ‎FY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (9H, s) 1.36 (9H, 9(, 1.97 (3H, s), 2.39 (3H, 5), 2.53 (3H, s), 2.88 (2H, s), 4.16 (3H, s), 4.74 2H, 5), 7.02 2H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 2H, d,J= 0 ٠ 7.8 Hz). (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-{[(tert- ‏إلى محلول (7؟ ملليلقر) من‎ (¥ butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate ‏يضاف § عياري من محلول‎ ethyl acetate ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1,0 aa +A) ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ؛ ساعات عند درجة‎ A) hydrogen chloride ethyl acetate ٠8 ‏حرارة الغرفة. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وتعاد بلورة المادة الصلبة بلون‎ (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5- ‏لينتج‎ ethyl acetate —methanol ‏أبيض من‎ (aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate dihydrochloride ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (IVY ‏جم؛ إنتاجية‎ 4,7) "H-NMR ‏(ب01150-4)‎ 8:1.00 (9H, :(, 1.99 (3H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.52 )311, 90,293 ٠ (2H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, 5), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 2H, d, J - 7.9 Hz), 8.18 (3H, (٠ fe ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid hemifumarate +5 bis[ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏أحيانا على أنه‎ a) ‏يشار‎ (sal) ‏في هذه المواصفة)‎ methylphenyl)nicotinic acid] fumarate yyw

VY. 5-{[(tert- ‏يقلب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة محلول مخلوط من‎ (0 butoxycarbonyl)amino]-methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate hydrogen chloride ‏مللي جزيء جرامي) و؛ عياري من محلول‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ © ¥,V) acid ‏ملليلتر) . تجمع بالترشضيح المادة الصلبة المترسبة وتغسل مع‎ 5 ٠٠١( 1,4-dioxane ‏في‎ Ail ‏ملليلتر). تذاب المادة الصلبة ذات اللون الأبيض‎ Ye +) diisopropyl ether © ‏دقيقة عند ٠*"مئوية. يترك الخليط‎ Ve ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة‎ © +) isopropanol ‏الناتج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة‎ (ble © +) isopropanol ‏الغرفة. تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتغسل بواسطة‎ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏فينتج‎ ‏كمادة صلبة بلون‎ (ZA ‏جم؛ إنتاجية‎ £7,0) )1:١( ‏المنحل‎ dihydrochloride propan-2-ol ٠ ‏أبيض.‎ ‎' H-NMR (DMSO-dg) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.58 (3H, 5), 2.90 (2H, d, J] = 7.0 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (3H, brs). 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏يعلق‎ ( Vo ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Ar aa 17 ( )٠:١( ‏المنحل‎ dihydrochloride propan-2-ol ٠٠١( ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏عياري من محلول‎ ١ ‏ماء (80 ملليلتر) ويضاف إليه‎ ‏جزيء جرامي) وذلك عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة ساعة‎ (Ale ٠٠١ «lille 5- ‏ملليلتر) فينتج‎ ٠١( ethanol ‏واحدة. تجمع بالترشيح المادة الصلبة المترسبة وتغسل مع‎ ‏جم‎ ٠٠ ¥) (aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid XY. ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (Zo ‏إنتاجية‎ ‎H-NMR (DMSO-d) 8:0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, 5),

2.38 (3H, 5), 2.70 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.49 (2H, 5), 7.14-7.20 (4H, m). 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏يعلق‎ (v ‏جمء؛ ,£9 مللي جزيء جرامي) في ماء )£00 ملليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة‎ ١٠4 ) ve ‏مللي‎ 79,6 can 4 ¥) fumaric acid ‏دقيقة. ويضاف‎ ٠ ‏تكثيف البخار مع تقليبه لمدة‎ ‏جزيء جرامي) إلى المعلق الناتج ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة.‎

YY

5- ‏ملليلتر) فينتج‎ ٠ ( ‏تجمع بالترشيح المادة الصلبة المترسبة وتغسل المادة المرتشحة بالماء‎ (aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinic acid hemifumarate ‏كبلورات بلون أبيض.‎ (VT ‏إنتاجية‎ (a ١.5(

I H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.28 (1H, m), 2.35 3H, 5), 2.42 (3H, s), 2.72 (2H, 4,1 = 7.2 Hz), 3.55 (2H, 5), 6.49 (1H,s), 7.17 2H, d,J=83 °

Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz). 4) ‏مثال‎ ‎3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]propionamide dihydrochloride tert- ‏خليط من‎ hydrogen ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتحت جو‎ VT ‏يقلب لمدة‎ ٠١ butyl {[5-[(1E)-3-amino-3-oxoprop-1-en-1 -yl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏مللي جزيء‎ 77١ ‏مجم‎ AY, 1 ) methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} carbamate 0) ethanol s ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7 Y ‏مجم‎ Y¢) palladium-carbon AREY ‏جرامي)‎ ‎tert-butyl {[5-3- ‏وبعد ترشيح الخليط يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض لينتج‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ‎amino-3-oxopropyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} | ٠ hydrogen chloride 1,4- ‏كمنتج خام. يذاب المنتج الخام في ؛ عياري محلول‎ carbamate ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يتبخر المذيب‎ ٠ ad ‏ملليلتر) ويقلب الخليط‎ ٠١( dioxane 3-]5- ‏فينتج‎ diisopropyl ether ‏تحت ضغط مخفض وتغسل المادة الصلبة الناتجة مع‎ (aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]propionamide ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (VA ‏مجمء إنتاجية‎ VY,V) dihydrochloride ٠٠ "H-NMR (CD; OD) 6:1.09 (6H, d,] = 6.2 Hz), 2.07-2.19 (1H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90 3H, s), 3.06 2H, d,J = 7.7 Hz), 4.04 (2H, 5), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.7 Hz). £Y Joe ethyl 3-[5-(aminomethyl)-6-i sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Ye yl]propionate dihydrochloride

YY\V

١ ethyl (2E)-3-[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏خليط من‎ ( ١ ‏مجم؛ 1,00 مللي جزيء‎ ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acrylate ethanol ‏مجم؛ 10+ مللي جزيء جرامي) و‎ ١ 1+) palladium-carbon 7٠١ ‏جرامي)ء‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد‎ hydrogen ‏ملليلتر) يقلب تحت جو‎ Yo) ‏الترشيح.؛ يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل‎ © ethyl 3-[5-{[(tert- ‏لإعطساء‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هام‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مجمء؛ إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض.‎ £A+) yl]propionate

H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, 8), 2.11-2.30 (3H, m), 2.40 (3H, 5), 2.57 (3H, 8), 2.62-2.68 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 74

Hz), 3.96-4.07 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.91), 7.24 (2H, d,J=179

Hz). ethyl 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏علبى‎ Jaa (Y (% Ao ‏مجم إنتاجية‎ OAY) methylphenyl)pyridin-3-yl]propionate dihydrochloride ethyl 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 5

I ‏مجسي‎ YY) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]propionate .)3-7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CD; OD) 8:1.08 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.21 (1H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.48 (3H, 5), 2.82-2.85 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.05 (2H, d, J =7.5 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 2H, d,J=79Hz). ٠

EY Joa 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]propionic acid dihydrochloride ethyl 3-[5-{[(tert- ‏ملليلقر) مسن‎ ٠ ( ‏إلى محلول مخل_وط‎ )١ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Yo ١ ‏يضاف‎ tetrahydrofuran ‏(لا £0 مجم؛ 4804 مللي جزيء جرامي) في‎ yllpropionate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠ « ‏ملليلتر‎ 5,70( le sodium hydroxide ‏عياري محلول‎

١ ‏*”مثوية لمدة © ساعات. يتعادل خليط التفاعل مع + عياري‎ ٠ ‏ويقلب الخليط عند‎ ‏تغسل الطبقة العضوية مع‎ ethyl acetate ‏ملليلتر) ويستخلص مع‎ ١,8( hydrochloric acid ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي مشبع وتجفف فوق‎ 3-]5- ‏لإعطاء‎ silica ‏مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ° ‏مجم؛ إنتاجية +771( كمسحوق بلون‎ YOO) methylphenyl)pyridin-3-yljpropionic acid ‏أصفر.‎ ‎"H-NMR (CD; OD) 6:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.17 (1H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 2.44 (3H, 5), 2.75-2.87 (SH, m), 2.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, 5), 7.17 (2H, d,]=8.1Hz),7.40 2H,d,J=7.7Hz). 0٠ 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏ينتج‎ (Y ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 AV ‏مجم إنتاجية‎ 7 ) yl]propionic acid dihydrochloride 3-[5- [(tert-butoxycarbonyl)aminolmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- (— ‏مللي جزيء‎ ١77 4 ‏مجمء‎ ٠ ) methylphenyl)pyridin-3-yl]Jpropionic acid ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ٠

I H-NMR (CD; OD) 8:1.09 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 2.90 (3H, 5), 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.05 (2H, 5), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, 1 = 8.1 Hz). £8 Jha 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)-2-propylpyridin-3-yljacetamide ٠ tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏جمء إنتاجية +71( كمسحوق بلون قرنفلي‎ ٠, +) propylpyridin-3-yljmethyl} carbamate methyl S- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl } -6-isobutyl-4-(4- ‏من‎ coals ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 5,٠0 ‏جم؛‎ Y,© +) methylphenyl)-2-propylnicotinate (Y-o ‏المشابهة لطريقة المثال‎ 45 yall YO {.NMR (CDCl; ) 5:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.02 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.73-1.86 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.88-

2.93 (2H, m), 4.04 2H, 0,17 1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.36 2H, d, J = 5.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.35 Hz). tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylpheny1)-6- ‏نحصل على‎ tert-butyl ‏كزيت من‎ (% TV ‏جم؛ إنتاجية‎ + AY ) propylpyridin-3-ylJmethyl} carbamate {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylpyridin-3- ° ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ TAY ‏جمء‎ ٠ Y +) yllmethyl} carbamate (Y—o ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 3H, t, I = 4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.43 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J =7.4 Hz), 2.81- 2.86 (2H, m), 3.33 (2H, s), 4.05-4.06 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 7.05 (2H, d, 7.9 Hz), | ٠ 7.30 (2H, d, J = 7.7 Hz), tert-butyl {[5-(2-amino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏ينتج‎ 0 ‏مجم؛ إنتاجية 40 #( كمسحوق بلون أبيض‎ A "6 ) propylpyridin-3-ylJmethyl} carbamate tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylpyridin-3- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ VAM ‏جمء‎ vy AY) yllmethyl}carbamate ٠ (V1 ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CD; OD) 6:0.98-1.05 (9H, m), 1.38 (9H, s), 1.66-1 77 (2H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.76-2.80 (4H, m), 3.37 (2H, s), 3.92-3.97 (2H, m), 4.59 (1H, brs), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.7 Hz). 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-propylpyridin-3- ‏ينتج‎ ( 1 tert-butyl {[5-(2-amino-2-oxoethyl)- ‏كزيت من‎ 0 ٠١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ YY) yllacetamide ‏مجم‎ ٠ ) 2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylpyridin-3-yljmethyl} carbamate (FA ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 4

H-NMR (CD; OD) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 3H, t,J = 7.4 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.71-2.76 (2H, m), 2.79 2H, d,J=74 Y°

Hz), 3.33 (2H, 5), 3.53 2H, 5), 7.11 (2H, 01 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz). fo ‏مثل‎

٠5 tert-butyl 5-(aminomethyl)-2.6-diisobutyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinate ‏جم) من‎ V+) ‏كمنتج خام‎ tert-butyl 3.amino-5-methylhex-2-enoate ‏على‎ Juans )١ ١١2( isovaleryl chloride s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ V¢,81) Meldrum acid (V-Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠١١ ‏ملليلترء‎ ‎tert-butyl 5-cyano-2,6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl)-1 A ‏على‎ aa (¥ ° 5-methyl-3- ‏كزيت من‎ (AVE ‏جمء إنتاجية‎ 1,١١ ( dihydropyridine-3-carboxylate ‏جم؛ 50 مللي‎ £,A) p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 56 an ©) oxohexanenitrile ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة‎ )١ ‏جزيء جرامي)؛ والمنتج الخام )2,87 جم) الناتج في‎ .)7-١ ‏المشابهة لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-2,6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏)نحصل على‎ ٠ tert-butyl 5-cyano-2,6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl)- ‏من‎ 0 AY ‏جم؛ إنتاجية‎ 1 ) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠١ ‏جم؛‎ 14 ) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟2-7؟).‎ ١11-1111 ‏(و0020)‎ 5:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, 5), 2.19233 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.94 2H, 4,1 =72 Hz), ٠ 7.20-7.35 (4H, m). tert-butyl ~~ 5-(aminomethyl)-2,6-diisobutyl-4-(4- ‏على‎ Ja aS (¢ tert-butyl 5-cyano-2,6- ‏كزيت من‎ (ZAT ‏إنتاجية‎ caa Y,A0 ) methylphenyl)nicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ A ‏جم؛‎ 58 ( diisobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)4-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠

H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.17 (9H, 3), 1.38 (2H, brs), 2.16-2.30 (2H, m), 2.39 (3H, ‏و(‎ 2.67 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.79 (2H, d,

J =7.2 Hz), 3.62 (2H, 5), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz). £1 ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-2.6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl )nicotinic acid dihydrochloride ~~ Y° 5-(aminomethyl)-2,6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏إنتاجية 797) كمسحوق بلون أبيض من‎ cpa ,79( dihydrochloride

‎(aminomethyl)-2,6-diisobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ ) 41 جمء ‎١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 ‎.)١-7‏ ‎"H-NMR (DMSO-d ) 5:0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (6H, d,J = 6.6 Hz), 2.16-2.29‏ ‎(2H, m), 2.37 (3H, 5), 2.68 (2H, d, J =7.2 Hz), 2.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, 4,‏ ‎J=5.1Hz), 7.22 (2H,d,J=8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (3H, brs). °‏ مثال 1 ‎sobutyl-6-methyl-4- 4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyridin-3-‏ 2-1{ ‎yl}methyl)amine p-toluenesulfonate‏ )( إلى معلق من ‎pa ١ ) sodium p-toluenesulfinate‏ 04,0 مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol ٠‏ )+ ملليلتر) يضاف بالتنقيط ‎bromoacetone‏ )1,47 جم؛ 04,0 مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط الناتج مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎Ye‏ دقيقة؛ يترك لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة وينقسم بين ‎ethyl acetate‏ وماء. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ‎an‏ المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لتعطي -4)]-1 ‎can A) methylphenyl)sulfonyljacetone ٠‏ إنتاجية ‎Yo‏ 0 كزيت عديم اللون. ‎H-NMR (CDCl; ) 5:2.41 (3H, 5), 2.46 (3H, 5), 4.14 (2H, 5), 7.37 (2H, d, J = 8.2‏ ‎Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz).‏ ‎(Y‏ يسخن خليط من ‎1-[(4-methylphenyl)-sulfonyljacetone‏ ) ¥ جم؛ 5,4 مللي جزيء جرامي)؛ ‎p-tolualdehyde‏ ) 4 جم ‎VE‏ مللي جزيء جرامي) ‎piperidine‏ )4% +,+ ‎Ye‏ ملليلترء 6,94 مللي جزيء جرامي)؛ ‎acetic acid‏ )3+ ملليلتر؛ ‎٠,9‏ مللي جزيء جرامي) ‎Yoo ) toluene s‏ ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار باستخدام مصيدة ‎Dean-Stark‏ ‏لمدة ؟* ساعات. يترك خليط التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يغسل بواسطة محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي ‎4-(4-methylphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonylbut-3-en-2-one‏ ‎Ye‏ كمنتج خام (5, جم). ؟) يسخن خليط من ‎٠4 ,7( 5-methyl-3-oxohexanenitrile‏ جم ‎٠٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎acetic acid‏ )7 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YA,0) ammonium acetate‏ جم

ور ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎7٠0١( toluene s‏ ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار باستخدام مصيدة ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎VV‏ ساعة. يترك خليط التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة ‎cd zl)‏ يغسل بواسطة محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي © عمود هادم ‎silica‏ لتعطي ‎3-amino-S-methylhex-2-enenitrile‏ كخليط ‎AY)‏ جم). يذاب الخليط ( 59 جم) والمنتج الخام ‎VV)‏ جم) الناتج في الخطوة ‎(Y‏ المذكورة ‎Wl‏ في ‎ethanol‏ ‏)04 ملليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VY‏ ساعة. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض؛ وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود همقاام ‎silica‏ لتع سي ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-‏ ‎٠‏ | علتتصهطاتمه- 3-عستل تدوم مل بجطنل4-0, ‎V,Y) methylphenyl)sulfonyl]-1‏ جم إنتاجية 5( كمسحوق بلون أبيض. ‎LEXY (M+) 5‏ ‎a a3 (¢‏ على ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-‏ ‎٠ VV) methylphenyl)sulfonyl]nicotinonitrile‏ جمء؛ إنتاجية ‎(AA‏ كمسحوق بلون أبيض 4 مسن 1,4 ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)sulfonyl]‏ ‎١ ¥) dihydropyridine-3-carbonitrile‏ جم؛ ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎AY-YY‏ ‎H-NMR (CDCl3 ) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.39‏ ‎(3H, s), 2.91 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.07 3H, 5), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J‏ ‎QH,d,J=81Hz). XY:‏ 7.23 ,8.1112 - نقطة ‎AAR FYI YA: lead!‏ ( نحصل على ‎({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-‏ ‎methylphenyl)sulfonyl]pyridin-3-yl }methyl)amine‏ ) 4 جمء إنتاجية ‎AY‏ %( كزيت عديم ‎Op‏ من ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-‏ ‎methylphenyl)sulfonyl]nicotinonitrile 8‏ )4 1 جم؛ ‎٠,6‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال )6(

YYA

I H-NMR (CDCl3 ) 8:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (6H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 8.1

Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz). ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4- ‏إلللسسى محلسول من‎ )1 ‏جم؛ 1,0 مللي جزيء‎ +E ) methylphenyl)sulfonyl]pyridin-3-yljmethyl)amine ~~ © p-toluenesulfonic acid ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط محلول من‎ ©) ethanol ‏جرامي) في‎ ‏ملليلتر) عند درجة‎ ©) ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,9 pa 4 ( monohydrate ‏بارد وتجفف‎ ethanol ‏حرارة الغرفة. تجمع البلورات المترسبة بالترشيح؛ تغسل بواسطة‎ ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4- — tard ‏جم؛‎ +,0 Y) methylphenyl)sulfonyl)pyridin-3-yl}methyl)amine p-toluenesulfonate Ye ‏إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض.‎

I H-NMR ‏(و-01150)‎ 8:0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.78 (2H, 4, J = 7.0 Hz), 2.84 (3H, s), 3.57 (2H, s), 6.87 (2H, d,J=79

Hz), 7.11 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.76 (3H, brs). 1°

A ARTYO-YYE ‏نقطة الإنصهار:‎

EA ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-benzyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenylnicotinate ‏جم) من‎ V1) ‏كمنتج خام‎ tert-butyl 3-amino-4-phenylbut-2-enoat ‏نحصل على‎ )١ ١ £,0) phenylacetyl chlorides ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ cpa 1 ) Meldrum acid 0 ٠٠ (V-Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠١١ ‏ملليلتر؛‎ ‎tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏؟) نحصل على‎ 5-methyl-3- ‏كزيت من‎ (* V4 ‏جم إنتاجية‎ ١ 4,( dihydropyridine-3-carboxylate ‏مللي‎ 5٠0 cpa £,A) p-tolualdehyde ‏جم؛ 560 مللي جزيء جرامي)؛‎ ©) oxohexanenitrile ‏المذكورة آنفاء وفقا إلى‎ )١ ‏جم) الناتج في خطوة‎ V7) ‏جزيء جرامي)؛ والمنتج الخام‎ TO (YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

YYw

١3 tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏نحصل على‎ 0 tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-6-isobutyl-4-(4- ‏جم إنتاجية 771( من‎ 7 ) ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏جم؛‎ £,£Y) methylphenyl)-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate (FY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (9H, s), 2.19-2.35 (1H, m), 2.40 © (3H, 5), 2.94 (2H, d,] = 7.2 Hz), 4.28 (2H, 5), 7. 16-7.32 (9H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-benzyl-6-isobutyl-4-(4- ‏نح__صل على‎ ( ¢ tert-butyl 2-benzyl-5- ‏جم؛ إنتاجية 00 %( كزيت من‎ 20 ) methylphenyl)nicotinate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١ ‏جم؛‎ £,6+) cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate (£7) Ja yl Glad dll J lV

I H-NMR (CDCl ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.05 (9H, 5), 1 26 (2H, brs), 2.21-2.30 (1H, m), 2.38 3H, 5), 2.79 (2H, 4, I =7.5 Hz), 3.62 (2H, 5), 4.20 (2H, 5), 7.11-7.31 (9H, m). £3 ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-2-benzyl-6-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinic acid ٠ dihydrochloride 5-(aminomethyl)-2-benzyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (AY ‏إنتاجية‎ cpa 7 A) acid dihydrochloride ‏مللي‎ ١ ‏جم؛‎ ¢¢ ) (aminomethyl)-2-benzyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenylnicotinate .)١-7 4 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, 9), 2.82 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, d, ] = 4.8 Hz), 4.13 (2H, s), 7.15-7.31 (9H, m), 8.16 (3H, brs). or Jo 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl )-2-phenylnicotinic acid 8 dihydrochloride

YY\WV

YY. ethyl 3-0x0- ‏من‎ (an 9,0) ‏كمنتج خام‎ ethyl 3-amino-3-phenylacrylate ‏تحصل على‎ )١ ammonium acetate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ov ‏جم‎ 4,1) ) 3-phenylpropanoate

IVY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YOu ‏جم؛‎ VAY) () ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-phenyl-1.4- ‏على‎ Jia a3 (Y © 5-methyl-3- ‏جمء؛ إنتاجية £09( كزيت من‎ 7 ( dihydropyridine-3-carboxylate ‏؛ جم؛ 56 مللي‎ A) p-tolualdehyde ‏جم؛ 56 مللي جزيء جرامي)‎ ©) oxohexanenitrile ‏المذكورة آنفاء طبقا إلى‎ )١ ‏جزيء جرامي) والمنتج الخام )4,0 جم) الناتج في الخطوة‎ (Y=) ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-phenylnicotinate ‏نحصل على‎ 0 yo ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏كزيت من‎ (FAS ‏جم؛ إنتاجية‎ £1) ‏مللي جزيء جرامي) وفقا‎ ١١ ‏جم؛‎ A) ) phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (TTY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl;) 8:0.85 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.44 (4H, m), 3.05 2H, d, 127.2 Hz), 3.91 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26733 (4H, m), 7.43 )° 7.48 (3H, m), 7.624-7.69 (2H, m). ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏؛) نحصل على‎ ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4-(4- ‏إنتاجية +42( كزيت من‎ (pa 1 ¥) phenylnicotinate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى‎ lle ٠١ px 6 ( methylphenyl)-2-phenylnicotinate .)4-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye

H-NMR (CDCl;) 6: 0.80 (3H, t,J] = 7.2 Hz), 1 .03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (ZH, bs), 2.29-2.42 (4H, m), 2.90 2H, d,J =7.2 Hz), 3.70 (2H, 5), 3.81 (2H, q,J =7.2

Hz), 7.17 (2H, d, J] = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.62-7.65 (2H, m). ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏يسخن خليط من‎ ( 6 Yo ٠١( ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid « ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي)‎ oA ( phenylnicotinate ‏ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ أيام. يتركز خليط التفاعل‎ ٠ ) acetic acid s ‏ملليلتر)‎

١١ sodium hydroxide ‏ملليلتر) ومحلول‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏تحت ضغط مخفض. يضاف‎ 4:61 ‏عياري (١؟ ملليلتر) إلى المادة المتخلفة. يضاف إلى الخليط الناتج‎ ١ ‏مائي‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط الناتج عند درجة‎ Vod ‏ملليلترء‎ «,00) dicarbonate ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يحمض خليط التفاعل بواسطة‎ ‏ارة». تغسل المادة المستخلصة بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفف‎ acetate ‏ويستخلص مع‎ © ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎5-{[(tert- ‏لتعطي‎ silica ‏بواسطة تحليسل كروماتوجر افي عمود هام‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-phenylnicotinic 5-(aminomethyl)- ‏نحصل على‎ (Yams ‏مللي جزيء جرامي) كزيت.‎ ١.8 ‏جمء؛‎ ٠ YA) acid ‏جم؛‎ ٠ ,١ ) 6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-2-phenylnicotinic acid dihydrochloride ٠ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ (IA ‏إنتاجية‎ ‎. (v- ¥

H-NMR (DMSO-dg) 8:1.01 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, 9), 2.93 (2H, d, J =6.9 Hz), 3.82 (2H, d, J =5.1 Hz), 7.26-7.32 (4H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 8.38 (3H, brs). ° 2) ‏مثال‎ ‎methyl 5-(aminomethyl)-2-ethyl-6-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinate methyl 3- ‏كمنتج خام )£71 جم) من‎ methyl 3-aminopent-2-enoate ‏نحصل على‎ )١ ‏جم‎ 14,YY) ammonium acetate s ‏جزيء جرامي)‎ Gor pa t,0n ) oxopentanoate .)١-١١7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YOu “٠ methyl 5-cyano-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏؟) نحصل على‎ 5-methyl-3- ‏كزيت من‎ 0 EA ‏جم؛ إنتاجية‎ 7 ( dihydropyridine-3-carboxylate ‏مللي‎ 5٠0 cas €,A) p-tolualdehyde ‏جم؛ 46 مللي جزيء جرامي)؛‎ © ) oxohexanenitrile ‏المذكورة آنفاء طبقا إلى‎ )١ ‏جم) الناتج في خطوة‎ T,X) ‏جزيء جرامي) والمنتج الخام‎ (YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Yo methyl 5-cyano-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-nicotinate ‏؟) نحصل على‎ methyl 5-cyano-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)- ‏من‎ (% At ‏إنتاجية‎ aa ¥, 8) )

‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ VY pa 1 ) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 77-؟).‎

I H-NMR ‏(ي00)‎ 58:1.01 (6H, d,J = 6.6 Hz), 1.32 GH, t,J = 7.5 Hz), 2.24-2.36 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz),2.96 2H, d,J = 6.9 Hz), 3.59 3H, Ss), 7.24-7.30 (4H, m). ° methyl 5-(aminomethyl)-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ¢ methyl 5-cyano-2-ethyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( VY ‏جمء إنتاجية‎ 4 ) nicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ٠١ ‏جم؛‎ 65 ( 6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-nicotinate .)4-١ ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (3H, 32 7.5 Hz), 218-231 0٠ (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.77 (2H, g, J = 7.5 Hz), 2.81 (2H, d,J=7.2 Hz), 3.49 (3H, s), 3.65 (2H, 5), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 2H, d, ] = 8.0 Hz). ov ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl Jnicotinic acid dihydrochloride ‘© 5-(aminomethyl)-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenylnicotinic ‏نحصل على‎ methyl 5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (LAY ‏إنتاجية‎ cpa ١.7 ١( acid dihydrochloride ‏مللي‎ ١ ‏جم؛‎ ٠ Yt) (aminomethyl)-2-ethyl-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate (0-0 + ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ي01480-4‎ 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 3H, t, J =7.5 Hz), 2.17-2.26 Ye (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.89 (2H, g, J = 7.3 Hz), 3.00 2H, d, J =6.9 Hz), 3.81 (2H, d, 1 6.0112, 7.25 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.38 (3H, brs). ov ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinic acid maleate 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏إلى محلول مخلوط من‎ Yo ‏ملليلتر)‎ Y) acetonitrile ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١,75 ‏مجمء‎ ١84 ( neopentylnictinic acid ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب‎ ١.75٠0 ‏مجم؛‎ 1 ( maleic acid ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) eles

الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد إنحلال ‎«maleic acid‏ يضاف ‎A) acetonitrile‏ ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتركز المحلول الناتج تحت ضغط مخفض؛ ويضاف ‎٠ ( acetonitrile‏ ملليلتر) إلى المادة المتخلفة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تجمع البلورات المترسبة بالترشيح لتعطي -5 ‎(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid maleate °‏ ) 41 مجمء “+ 0 كبلورات مسحوقة عديمة اللون . ‎H-NMR (DMSO-d) 8:1.00 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, 5), 2.81 (2H, s), 3.84‏ ‎(2H, 5), 6.01 (2H, 8), 7.17-7.21 (2H, m), 7.27-7.31 (2H, m).‏ مثال ‎ot‏ ‎5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid tartarate ٠‏ إلى محلول مخلوط من ‎5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎neopentylnicotinic acid‏ ) 4 مجمء ‎A‏ جزيء جرامي)؛ ‎Y) acetonitrile‏ ملليلتر) وماء ‎Y)‏ ملليلتر) يضاف ‎١.7560 pe ¢+,1) tartaric acid‏ مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة. بعد إنحلال ‎tartaric acid‏ يضاف ‎A) acetonitrile‏ ب" ملليلتر)؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتركز المحلول ‎zal‏ ‎Cand‏ ضغط مخفض» ويضاف ‎٠ ( acetonitrile‏ ملليلتر) إلى المادة المتخلفة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تجمع البلورات المترسبة بالترشيح لتعطي -5 ‎(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid tartarate‏ ) 74 مجم « ‎YY‏ %( كبلورات مسحوقة عديمة اللون . ‎١11-1111 (DMSO-dg) 5:0.98 (9H, 5), 2.35 (3H, 5), 2.44 (3H, 5), 2.79 (2H, 5), 3.75 0٠٠‏ ‎(2H, 5), 3.96 (2H, 8), 7.15-7.19 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m).‏ ‎oo Ja‏ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ ‎)١‏ تحصل على ‎tert-butyl 3-amino-5-methylhex-2-enoate‏ كمنتج خام ‎V+)‏ جم) من ‎١ £,£1) Meldrum acid ~~ ¥°‏ جم؛ ‎٠٠١‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١١8( isovaleryl chloride‏ ملليلتر ‎٠٠‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ©؟-٠).‏ tert-butyl 5-cyano-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4- ‏نحصل على‎ (ْ 5,5-dimethyl-3- ‏كزيت من‎ 0 YY ‏إنتاجية‎ ea ‏5,؟‎ ) dihydropyridine-3-carboxylate 0 ‏جم؛‎ £,AY) p-tolualdehyde ‏(لا 8 جم؛ 50 مللي جزيء جرامي)؛‎ oxohexanenitrile ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة‎ )١ ‏جم) الناتج في‎ ٠١( ‏مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام‎ (YY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ © tert-butyl 5-cyano-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏على‎ Jaa (¥ tert-butyl 5-cyano-2-isobutyl-4-(4- ‏إنتاجية 49 7) من‎ aa 17 ( neopentylnicotinate ‏مللي‎ ٠١ ‏جم؛‎ 7 ( methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate .)©2-77 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl; ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, 5), 1.24 (9H, 5), 222-235 0٠ (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, 5), 7.19-7.35 (4H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏نحصل على‎ ( ¢ tert-butyl 5- ‏إنتاجية 84 *( كبلورات بلون أبيض من‎ can ٠4 ( neopentylnicotinate ‏مللي‎ A ‏جم؛‎ ¥,Y0) cyano-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate .)4-١ ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 1°

H-NMR (CDCl; ) 8:0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, 5), 1.17 9H, 5), 1.24 (2H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.66 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, 5), 3.68 (2H, s), 7.13 (2H, d, ] = 8.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz). 502 ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-benzyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinate | ٠ ‏جم)‎ VT) ‏كمنتج خام من‎ tert-butyl 3-amino-4-phenylbut-2-enoat ‏نحصل على‎ ))١ } £,0) phenylacetyl chlorides ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ Y¢,¢)) Meldrum acid .)1-75 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠٠١ ‏ملليلترء‎ ‎tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4- ‏نحصل على‎ (¥ 5,5-dimethyl-3- ‏كزيت من‎ (ZA ‏جم؛ إنتاجية‎ VY,0) dihydropyridine-3-carboxylate yo 60 ‏جم‎ £,AY) p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 50 p20, oY) oxohexanenitrile

كرد مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام )10,7 جم) الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)7-١‏ ‏0 نوصل على ‎tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎1,A) neopentylnicotinate‏ جم؛ إنتاجية ++ )%( من ‎tert-butyl 2-benzyl-5-cyano-4-(4-‏ ‎A) methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ~~ ©‏ جمء ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FT‏ ‏¢ ( نحصل على ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-benzyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎A) neopentylnicotinate‏ 4 جم؛ إنتاجية ‎Vo‏ 0 كبلورات بلون أبيض من -2 ‎tert-butyl‏ ‎YA) benzyl-5-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ جم؛ ‎١‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)4-١‏ ‎(9H, s), 1.07 (9H, :(, 2.39 (3H, 5), 2.85 (2H, s), 3.67 (2H,‏ 8:0.96 (ي020) ‎H-NMR‏ ‎s), 4.18 (2H, s), 7.11-7.32 (9H, m).‏ مثال ‎ov‏ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinate‏ ‎)١ ٠‏ نحصل على ‎tert-butyl 3-aminopent-2-enoate‏ كمنتج خام ‎(p> A,©)‏ من ‎Meldrum‏ ‎١45١ ) acid‏ جم؛ ‎٠٠١‏ مللي جزيء جرامي) ‎propionyl chloride s‏ )4,7 ملليلتقرء ‎٠١١‏ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 17( ‎(Y‏ نحصل على -4, ‎tert-butyl 5-cyano-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-1‏ ‎«aa 1) dihydropyridine-3-carboxylate‏ إنتاجية ‎(AYA‏ كزيت من ‎5,5-dimethyl-3-‏ ‎oxohexanenitrile ~~ Y+‏ (لا 5 جمء ‎te‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎§,A)) p-tolualdehyde‏ جم 560 مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام ‎A)‏ جم) الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎AY)‏ ‏ّ( نحصل على ‎tert-butyl 5-cyano-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ ‎aa Y,0 A)‏ إنتاجية 47 %( كمادة صلبة بلون أصفر ‎Cab‏ من ‎tert-butyl 5-cyano-2-ethyl-‏ ‎Vo (aa 7 ) 4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ~~ Y°‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(PTY‏

H-NMR (CDCl) 5:1.07 (9H, 5), 1.26 (9H, 5), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (3H, 5), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, 5), 7.20-7.29 (4H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏تحصل على‎ (¢ tert-butyl 5-cyano-2-ethyl-4- ‏جم؛ إنتاجية £70( كزيت من‎ 15 ( neopentylnicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١ ‏جم؛‎ " AY (4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate > .)4-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl) 8:1.03 (9H, s), 1.19 (9H, s), 1.28 (2H, brs), 1.32 BH, ‏ا‎ 1 5

Hz), 2.39 (3H, 5), 2.80 2H, 0.1 7.5 Hz), 2.87 (2H, 5), 3.68 (2H, 5), 7.1 3(2H,d,] = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, ] = 8.1 Hz).

OA ‏مثال‎ ٠ 5-(aminomethyl)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)- 6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏جمء؛ إنتاجية £2( كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ,YV) acid dihydrochloride ‏مللي‎ ١ ‏جم؛‎ vy v4) (aminomethyl)-2-ethyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate Vo .)١-7 4 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-ds) 8:1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t,J=7.5Hz),2.37 3H, s), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.92 (2H, 5), 3.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.21 (2H, 4, J = 8.0 Ha), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (3H, brs). ‏45م‎ Joa Y. tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentyi-2-propylnicotinate

Meldrum ‏من‎ (p> 7 ) ‏كمنتج خام‎ tert-butyl 3-aminohex-2-enoate ‏على‎ Juan )١ ٠١١ ‏ملليلترء‎ 11,2) butyryl chlorides ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ 1 ) acid (Y-Ye ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-propyl-1,4- ‏؟)نحصل على‎ YO 5,5-dimethyl-3- ‏إنتاجية )£1( كزيت من‎ aa ٠١ ( dihydropyridine-3-carboxylate 60 ‏جم‎ £,AY) p-tolualdehyde ‏(لا 8 جمء 50 مللي جزيء جرامي)؛‎ oxohexanenitrile

ا مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام ‎VT)‏ جم) الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎AY)‏ ‏¥( نحصل على ‎tert-butyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-‏ ‎(pa OVE ) propylnicotinate‏ إنتاجية ‎(LOA‏ كزيت من ‎tert-butyl 5-cyano-4-(4-‏ ‎A) methylphenyl)-6-neopentyl-2-propyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ~~ ©‏ ,4 جلمء ‎VE‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(¥-YY‏ ‎H-NMR (CDCl; ) 8:1.00 (3H, 1 = 7.5 Hz), 1.06 (9H, 5), 1.26 (9H, 1 .75-1.88‏ ! ‎(2H, m), 2.41 (3H, s), 2.81-2.86 (2H, m), 3.00 (2H, 5), 7.1 8-7.30 (4H, m).‏ ¢ ( نحصل على ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-‏ ‎propylnicotinate ٠‏ ) 7 جمء إنتاجية ‎(AVE‏ كبلورات بلون أبيض من ‎tert-butyl 5-cyano-‏ ‎4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-propylnicotinate‏ (ل 4 جيم ‎١١‏ ملي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)4-١‏ ‎I H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, 5), 1.14 (2H, brs), 1. 14 (9H,‏ ‎s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 2.87 (2H, s), 3.68 (2H, s),‏ ‎(2H, d, J =8.1 Hz), 7.21 2H, d,J=8.1 Hz). ٠‏ 7.13 مثال ‎1١‏ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-propyini cotinic acid‏ ‎dihydrochloride‏ ‏تحصل على ‎5-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-propylnicotinic‏ ‎cpa +, YA) acid dihydrochloride ٠٠‏ إنتاجية + £9( كمسحوق بلون أبيض من -5 ‎tert-butyl‏ ‎(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-2-propylnicotinate‏ ) 651 جبم؛ ‎١‏ ‎lle‏ جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؛"-١).‏ ‎H-NMR (DMSO-dg) 8:0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (9H, 5), 1.69-1.81 (2H, m),‏ ‎(3H, 5), 2.74-2.79 (2H, m), 2.94 (2H, brs), 3.84 (2H, 0,11 Hz), 7.22 (2H, d,‏ 2.37 ‎J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J] =8.0 Hz), 8.14 (3H, brs). ¥°‏ ‎1١ Joe‏ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinate‏ ‎YY\V‏

‏كمنتج خام (9,7 جم) من‎ tert-butyl 3-amino-4-methylpent-2-enoate ‏نحصل على‎ )١ ١١6( isobutyryl chloride ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ V€,8)) Meldrum acid (V-Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠١١ ‏ملليلتر؛‎ ‎tert-butyl 5-cyano-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl-1,4- ‏؟) نحصل على‎ 5,5-dimethyl-3- ‏كزيت من‎ (7 ٠ ‏إنتاجية‎ aa £,2Y) dihydropyridine-3-carboxylate ~~ © ‏جم‎ £,A)) petolualdehyde ‏جم؛ 50 مللي جزيء جرامي)؛‎ ©,0V) oxohexanenitrile ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام (9,7 جم) الناتج في‎ (Y=) ‏المشابهة لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl- ‏نحصل على‎ 0 tert-butyl 5-cyano-2-isopropyl -4-(4- ‏من‎ (for ‏؛, جم؛ إنتاجية‎ A) nicotinate ٠ ‏مللي‎ VY ‏جم‎ £90 ) methylphenyl)-6-neopentyl-1 ,A-dihydropyridine-3-carboxylate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟3-7).‎ tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏؛) تنحصل على‎ tert-butyl 5- ‏جم؛ إنتاجية )0 %( كبلورات بلون أبيض من‎ 1 ) neopentylnicotinate ‏مللي‎ A ‏جم‎ 2 ) cyano-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl- nicotinate ٠ (£7) Jad 3 al dial Zl JY ihe (dom ss

H-NMR (CDCl; ) 5:1.04 (9H, 5), 1.18 (9H, 5), 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (2H, brs), 2.39 (3H, 5), 2.85 (2H, 5), 3.04-3.13 (1H, m), 3.66 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0

Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz). 7 Joe Y. 5-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏على‎ Jaa ‏كمسحوق بلون‎ (% AN ‏جم؛ إنتاجية‎ YY) neopentylnicotinic acid dihydrochloride tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isopropyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏أبيض من‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١ ‏جم؛‎ 7 ) neopentylnicotinate .)١-7 4 ‏لطريقة المثال‎

ARI

H-NMR (DMSO-dg) 8:1.04 (9H, 5), 1.25 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, 5), 2.90 (2H, s), 3.03-3.13 (1H, m), 3.81 (2H, d,J=5.4Hz),7.22 (2H, d, J=82 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (3H, brs). 17 ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid © dihydrochloride 5-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏على‎ Ja a3 ‏كمسحوق بلون‎ (AY ‏جم؛ إنتاجية‎ +, £1) neopentylnicotinic acid dihydrochloride tert-butyl 5-(aminomethyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١ ‏جم؛‎ 7 ( neopentylnicotinate ٠ .) ١-4 ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-ds ) 5:0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.18-2.31 (1H, m), 2.37 3H, 5), 2.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, 5), 3.84 (2H, d,J =5.1 Hz), 7.21 (2H, 4, ] = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (3H, brs).

Te ‏مثال‎ Vo 5-(aminomethyl)-2-benzyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-2-benzyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏جم ؛ إنتاجية 7/91 كمسحوق بلون أبيض من‎ 5 9 acid dihydrochloride ١ ‏جم‎ +, 8 ) (aminomethyl)-2-benzyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate Ye (VY 4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ' H-NMR (DMSO-d) 8:0.95 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.89 (2H, 5), 3.82 (2H,d,J=54

Hz), 4.14 (2H, s), 7.18-7.31 (9H, m), 8.17 (3H, brs). 0 Jha methyl 5-(aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyDnicotinate ~~ Y° dihydrochloride methyl 6-butyl-5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-1 A de ‏نح_صل‎ ( \ 3- ‏جمء إنتاجية 4 17) كبلورات من‎ 7) dihydropyridine-3-carboxylate ‏جمء؛ 060 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 4 ( oxoheptanenitrile . (Y -١ ‏المثال‎ ‎11-1111117 (CDCl) 8:0.92 )311, 127.3 Hz), | 30-1.42 (2H, m), 1.49-1.60 2H, m), © 2.30 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, 5), 5.77 (1H, s), 7.07-7.14 (4H, m)

Yo) methyl 6-butyl-5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏نحصل على‎ (¥ methyl 6-butyl-5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)- ‏جم؛ إنتاجية 10 ( كبلورات من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ VY ‏؟ جمء؛‎ 0) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate ٠ .)؟-١ ‏المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3) 6:0.97 (3H, t,] = 7.3 1 40-1.52 (2H, m), 1.74-1.84(2H, m), 2.41 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 3.04-3.09 (2H, m), 3.60 (3H, 5), 7.23-7.29 (4H, m). methyl 5-(aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jaa (v methyl 6-butyl-5-cyano-2- ‏كزيت من‎ (XA ‏إنتاجية‎ aa VV) methylphenyl)nicotinate Vo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,4 pn ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethyl acetate ‏يذاب الزيت )¥ جم) في‎ .)4-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏ملليلتر). يتركز الخليط‎ ٠١( hydrogen chloride ethyl acetate ‏ويضاف ؛ عياري محلول‎ methyl 5-(aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-(4- ‏تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ ‏كمسحوق.‎ methylphenyl)nicotinate dihydrochloride ~~ ٠ "H-NMR (DMSO-d¢) 6:0.95 (3H, t,J =7.3 Hz), 1.38-1.51 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, 5), 2.98-3.03 (2H, m), 3.47 (3H, 5), 3.82 (2H, d, 1 = 5.5

Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 3H, 5). 11 ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )nicotinic acid ~~ ¥° dihydrochloride

VEN methyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-butyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ ( ١ methyl 5- ‏كبلورات من‎ 0 A ‏إنتاجية‎ (aa VT, ¥)(4-methylphenyl)nicotinate

Sle 57,9 pa ) ¢) (aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)١-7 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-butyl-2-methyl-4-(4- ‏؟ ( نحصل على‎ methyl 5-{[(tert- ‏كبلورات من‎ (AVY ‏جم إنتاجية‎ 8 ( methylphenyl)nicotinic acid

Y ) butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-butyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 4,7 aa 5-(aminomethyl)-6-butyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏نحصل على‎ )* 5-{[(tert- ‏إنتاجية 787) كمسحوق بلون أبيض من‎ aa +,07) dihydrochloride ٠ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-butyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ VY ‏جم؛‎ ٠ V)

I H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03-3.08 (2H, m), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (2H, d,] = 8.1 Hz), 8.40 3H, 5). ٠

IV ‏مثال‎ ‎methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)- 6-propylnicotinate dihydrochloride methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-propyl-1,4- ‏نحصل على‎ )١ 3-oxohexanenitrile ‏إنتاجية 779) كزيت من‎ can +) dihydropyridine-3-carboxylate Y. (T=) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠٠٠١ ‏جم؛‎ 1)

H-NMR (CDCl) 8:0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.32- 2.41 (2H, m), 2.35 (3H, 5), 3.58 (3H, 5), 4.56 (1H, s), 5.80 (1H, 5), 7.09 2H, d,J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz). methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylnicotinate ‏7؟)نحصل على‎ YO methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4-methylphenyl)- ‏كبلورات من‎ ( oA ‏؟ جم؛ إنتاجية‎ A)

VY EY

‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ VAT ‏جمء؛‎ 1) 6-propyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate .)©-١ ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

HNMR (CDCl) 5:1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.91 (2H, m), 2.41 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 3.02-3.07 (2H, m), 3.60 (3H, 5), 7.23-7.29 (4H, m). methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏نح_صل على‎ )" ٠ methyl 5-cyano-2-methyl-4-(4- ‏كزيت من‎ (AV ‏جمء إنتاجية‎ ٠ ( propylnicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ VY can YY ) methylphenyl)-6-propylnicotinate ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethyl acetate ‏يذاب الزيت )¥ جم) في‎ ٠ )4-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏ملليلتر). يتركز الخليط‎ ٠١( hydrogen chloride ethyl acetate ‏ويضاف ؛ عياري محلول‎ methyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ 0 ٠ ‏كمسحوق.‎ propylnicotinate dihydrochloride

H-NMR (DMSO-d¢ ) 8:1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.82 (2H, d,J = 5.5 Hz), 1 9(2H,d,] - 8.1 Hz), 7.31 (2H, 4, = 8.1 Hz), 8.38 (3H, 5).

IA ‏مثال‎ ٠ 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylni cotinic acid dihydrochloride methyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} 2-methyl-4-(4- ‏على‎ لصحنإ!)١‎ methyl 5- ‏كبلورات من‎ (* 7٠١ ‏إنتاجية‎ cas) Y) methylphenyl)-6-propylnicotinate ‏جم؛ 41.6 مللي‎ VY) (aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylnicotinate A (VY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl: ) 8:1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (9H, 5), 1.72-1.79 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.84-2.90 (2H, m), 3.49 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.25 (1H, 5), 7.05 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz). 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } 2-methyl-4-(4- ‏نحصل علسى‎ (Y Yo methyl 5- ‏كبلورات من‎ (LAY ‏جمء؛ إنتاجية‎ V1) methylphenyl)-6-propylnicotinic acid {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-

١ ‏جم؛ 4,8 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ Y) propylnicotinate . (Y -Y ‏المثال‎ ‎| H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (9H, 5), 1.64-1.76 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, 5) 2.67-2.72 (2H, m), 3.87 2H, d, J = 4.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.16-7.22 (4H, m), 12.92 (1H, s). ° 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpheny!)-6-propylnicotinic ‏تنحصل على‎ )" 5-]0 ‏جمء إنتاجية 797) كمسحوق بلون أبيض من‎ 4, VO ) acid dihydrochloride butoxycarbonyl)amino]methyl } 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-propylnicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 7,١ ‏(لا جم؛‎

H-NMR (DMSO-d) 8:1.02 (3H, ‏با‎ ] = 7.4 Hz), 1.69-1.82 (2H, m), 2.37 3H, 5), ٠ 2.62 (3H, s), 3.01-3.07 (2H, m), 3.82 (2H, d, J =5.3 Hz), 7.24 (2H, d, ] =8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, 5). 18 ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-fluorophenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid dihydrochloride ٠ methyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -4-(4-fluorophenyl)- ‏نحصل على‎ )١ ‏جمء إنتاجية 949 %( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ٠ ) 6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏جم؛‎ ) methyl 5-(aminomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate .)١-7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl; ) 58:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.26 (1H, m), 2.54 0٠٠ (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.5 1 (3H, s), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 7.07-7.20 (4H, m). 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -4-(4-fluorophenyl)-6- ‏تنحصل على‎ ("ْ

Ca ial ‏جم إنتاجية 779) كمادة صلبة بلون‎ ,0 ) isobutyl-2-methylnicotinic acid methyl ~~ 5-{[ (tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2- ~~ Y° ‏جمء؛ 6,74 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠ ) methylnicotinate ‏لطريقة المثال 7-؟).‎

YYVY

"H-NMR (CD; OD) 6:1.04 (6H,d,J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.12-2.22 (1H, m), 2.71 (3H, s), 2.94 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.13 (2H, 5), 7.1 7-7.25 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m). 5-(aminomethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic ‏نحصل على‎ )" 5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (ZY ‏جم؛ إنتاجية‎ 70( acid dihydrochloride butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-(4- fluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic ~~ © ‏؟. جمء 197 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المقال‎ A) acid (FY

H-NMR (CD; OD) 8:1.04-1.13 (6H, m), 2.13-2.28 (1 H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 4.13-4.20 (2H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.42-7.51 (2H, m). ١ ‏مثال‎ Yo 5-(aminomethyl)-4-(2.6-difluorophenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid dihydrochloride methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-4-(2,6- ‏على‎ Jai )١ ‏كمادة صلبة‎ (% AY ‏جم؛ إنتاجية‎ 4 ) difluorophenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate methyl 5-(aminomethyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2- ‏بلون أبيض من‎ ١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ BTA ‏جم؛‎ Y) methylnicotinate (VY Jad

I H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.27 (1H, m), 2.61 (3H,s),2.79 (2H,d,J = 7.4 Hz), 3.57 (3H, 5), 4.13 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.36 (1H, brs), 6.97-7.02 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m). Ye. 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-4-(2,6-difluorophenyl)-6- ‏نحصل على‎ ( ¥ ‏جمء إنتاجية 797) كمادة صلبة بلون أصفردمن‎ 7" ) isobutyl-2-methylnicotinic acid methyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -4-(2 ,6-difluorophenyl)-6-isobutyl- ‏جمء؛ 0,00 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ 4 ( 2-methylnicotinate .)٠-" ‏لطريقة المثال‎ Yo

Veo "H-NMR (CDCl3) 8:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.11-2.26 (1H, m), 2.64 (3H, s),2.81 (2H, d, J =7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.37 (1H, brs), 6.96-7.01 (2H, m), 7.34-7.43 (1H, m). 5-(aminomethyl)-4-(2,6-difluorophenyl)-6-isobutyl-2- ‏نح__صل على‎ (v ‏كمادة صلبة بلون‎ (AV ‏مجم؛ إنتاجية‎ VAC ( methylnicotinic acid dihydrochloride ~~ ° 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-4-(2,6-difluorophenyl)-6- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١.178 ‏جمء‎ ny YA) isobutyl-2-methylnicotinic ‏قت‎ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎

H-NMR (CD; OD) 6:1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.81-2.88 3H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.64-7.72 (1H, m). ٠ ال١ ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl) phenyl]nicotinate 2-(3-methylbutanoyl)-3-[4-(trifluroromethyl)phenyl acrylonitrile ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ VY ‏؛ جمء؛‎ ) 5-methyl-3-oxohexanenitrile ‏من‎ (p> VA) ‏كمنتج خام‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ TY cpa 0,7) ‏و31(060208706ط4-0222010:0061‎ ‎VY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl) ‏؟) تنحصل على‎ ‏كمسحوق بلون‎ 0 YU ‏إنتاجية‎ cas © A) phenyl]-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate tert-butyl 3- 5 Lal ‏المذكور‎ )١ ‏جم) الناتج في‎ VA) ‏أبيض من المنتج الخام‎ ٠٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ YO can 4 ‏(لا‎ aminocrotonate tert-butyl 3- ‏وعتقصماوتهممنسه‎ Lal ‏يذاب المنتج الخام المذكور‎ daa ‏يكون‎ .)1-١ ‏المثال‎ ‏ملليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة.‎ ٠ ( methanol ‏في‎ ‏يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود‎ tert-butyl 5.cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl) ‏لإعطاء‎ silica ‏هلام‎ Yo .phenyl]-1,4-dihydropyridine-3 -carboxylate

YY\vv

YET :

H-NMR (CDC}3) 8:0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.28 (94, 5), 1.75-2.00 (1H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 4.64 (1H, 5), 5.60 (1H, brs), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.1 Hz). ‏؟"مئوية.‎ ١1-١95 ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl) ‏على‎ das (YY © tert-butyl 5-cyano- ‏إنتاجية 7177) كمسحوق بلون أبيض من‎ pa Y,0) phenyl]nicotinate 6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl) phenyl]-1,4-dihydropyridine-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١ pn f ,V) carboxylate . )- yy

I H-NMR (CDCl; ) 5:1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, 5), 2.20-2.40 (1H, m), 2.67 ٠ (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz).

Agi) Yom) eA ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-[4- ‏على‎ Jaan ‏؛)‎ ‏جمء إنتاجية 97 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ¥,¥) (trifluoromethyl) phenyl]nicotinate tert-butyl ~~ 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- [4-(trifluoromethyl) ~~ phenyl]nicotinate ٠ .)4-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ AY ‏جم؛‎ VL 0)

H-NMR (CDCl3) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, s), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 3H, 5), 2.80 (2H, ‏به‎ J = 7.4 Hz), 3.60 (2H, 5), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Ho), 7.70 2H, d, J = 8.0 Hz).

Aggie em AA ‏نقطة الإنصهار:‎ ٠

YY ‏مثل‎ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-[4-(trifluoromethyl )phenyl]nicotinic acid hydrochloride 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-[4- ‏نوصل على‎ (Lov ‏جم إنتاجية‎ 5١ ) (trifluoromethyl)phenyl]nicotinic acid hydrochloride Yo tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-[4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎

٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ VT ‏جم؛‎ ١ ( (trifluoromethyl) phenyl]nicotinate .7 6 ‏المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(و0150-0)‎ 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.0

Hz), 8.01 (2H, brs). © ‏مثال ؟لا‎ tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-[4-( methoxycarbonyl)phenyl]-2- methylnicotinate ‏كمنتج خام‎ methyl 4-(2-cyano-5-methyl-3-oxohex-1-en-1 -yDbenzoate ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ YY oa ‏؟؛‎ ( 5-methyl-3-oxohexanenitrile ‏جم) من‎ ٠١ ( ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ TY ma © ,١( methyl 4-formylbenzoate 5 .)١-749 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-2- ‏نحصل على‎ (V ‏إنتاجية 46 0 كمسحوق بلون‎ cas 5,9( methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate tert-butyl 3- 5 Lill ‏المذكرر‎ )١ ‏جم) الناتج في‎ V0) ) ‏أبيض من المنتج الخام‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ YY cpa 5, Ye) aminocrotonate tert-butyl 3- aminocrotonate s ‏يذاب المنتج الخام المذكور أنفا‎ daa ‏يكون‎ L(Y) ‏المثال‎ ‏ملليلتر) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. يتركز‎ Y + +) methanol ‏في‎ ‏المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ Any ‏خليط التفاعل تحت ضغط مخفض‎ tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl) phenyl]-2- ‏لإعطاء‎ silica 0 ٠ .methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate "H-NMR (CDCl; ) 8:0.91 (3H, d, J] = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, 5), 1.75-2.00 (1H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.63 (1H, 3), 5.69 (1H, brs), 7.32 (2H, d, ] = 8.3 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz).

Auge) AFA) ‏نقطة الإنصهار:‎ Yo tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl) phenyl]-2- ‏تنحصل على‎ (¥ tert-butyl S-cyano- ‏إنتاجية £90( كمسحوق بلون أبيض من‎ cpa 4 ( methylnicotinate

YY\WW

YEA

6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl] -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3- ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Wb ‏مللي جزيء جرامي)‎ VE can 0, Y) carboxylate . (v- YY

H-NMR (CDCl; ) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, 5), 2.20-2.35 (1H, m), 2.67 (3H, 5), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.96 (3H, 5), 7.40-7.50 (2H, m), 8.10-8.20 2H, m). ° .ةيوثم"١ ‏نقطة الإنصهار: ص اح‎ tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl) ‏؛) نحصل على‎ tert-butyl ‏جم؛ إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من‎ © ) phenyl]-2-methylnicotinate ‏جمء‎ ©, 3 5-cyano-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl) phenyl]-2-methylnicotinate (£) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١؟‎ ٠

H-NMR (CDCl; ) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, (, 1.49 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.57 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.96 (3H, 5), 7.30-7.40 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m). ‏نقطة الإنصهار: 7/-87"مئوية.‎ ‏مثال ؛لا‎ ٠ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl )phenyl]-2-methylnicotinic acid hydrochloride 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]-2- ‏نحصل على‎ ‏إنتاجية 176 #( كمسحوق بلون أبيض من‎ aa 6 ) methylnicotinic acid hydrochloride tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-[4-(methoxycarbonyl) phenyl]-2- ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠,5 ‏جم؛‎ 0 ) methylnicotinate

JE ‏لطريقة المثال‎

I H-NMR ‏(ية-01180)‎ 5:0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, 5), 3.88 (3H, 5), 7.41 (2H, d,J=8.1Hz), 7.95 (2H,d,J=8.1Hz). Ye veo ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-ethylphenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏تقض‎

<4

AA) ‏كمنتج خام‎ 3-(4-ethylphenyl)-2-(3-methylbutanoyl) acrylonitrile ‏نحصل على‎ )١ ‏جزيء جرامي) و-4‎ La VY ‏؛ جم‎ ( 5-methyl-3-oxohexanenitrile ‏جم) من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ TY ‏؛ جم؛‎ ,7( ethylbenzaldehyde .)١-749 ‏لطريقة المثال‎ tert-butyl 5-cyano-4-(4-ethylpheny!)-6-isobutyl-2-methyl-1 A ‏نحصل على‎ (ْ ° ‏إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض من المنتج‎ aa V, A) dihydropyridine-3-carboxylate

Yo can 0,8 V) tert-butyl 3-aminocrotonate lal ‏المذكور‎ )١ ‏الناتج في‎ (p> AA) ‏الخام‎ ‏يكون هذاء يذاب‎ .)7-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( methanol ‏في‎ tert-butyl 3-aminocrotonate s ‏المنتج الخام المذكور آنفا‎ ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات. يتركز خليط التفاعل تحت ضغط‎ ٠ tert-butyl ‏لإعطاء‎ silica ‏مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ .5-cyano-4-(4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2 -methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate

H-NMR (CDCl; ) 8:0.94 (3H, ‏به‎ J = 6.5 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1 20 (3H, ‏ا‎ 1 - 7.6 Hz), 1.28 (9H, 5), 1.80-2.00 (1H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.32 3H, 5), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.52 (1H, 5), 5.55 (1H, brs), 7.10 (2H, d,J=83Hz),7.14 (2H, ٠ d, J =8.3 Hz). .ةيوئم”١‎ 11-10 ‏نقطة الإنصهار:‎ tert-butyl 5-cyano-4-(4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate ‏؟) نحصل على‎ tert-butyl 5-cyano-4-(4-ethylphenyl)- ‏جم؛ إنتاجية £7( كمسحوق بلون أبيض من‎ 7 ) ‏مللي جزيء‎ YY aa V, A) 6-isobutyl-2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate ٠ (YY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl; ) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (9H, 5), 1.26 3H, t, J = 7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.64 (3H, 5), 2.71 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.20-7.35 (4H, m). ‏نقطة الإنصهار: 85/-81"مئوية.‎ Ye tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ¢ tert-butyl 5-cyano-4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AV ‏(لا جم؛ إنتاجية‎ methylnicotinate you ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١1 ‏جم‎ 7 ) (4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate .)4-١ ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (9H, 5), 1.25 (3H, ‏1ب‎ = 7.5 Hz), 1.38 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.69 (2H, gq, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, d, 1-74 Hz), 3.63 (2H, ‏,زه‎ 7.15 2H, d, = 7.9 Hz), 724 @H, d, I = 79 Ha). © ‏#"مئوية.‎ 7-8٠ ‏نقطة الإنصهار:‎

YA ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-ethylphenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid hydrochloride 5-(aminomethyl)-4-(4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic ‏تحصل على‎ tert-butyl 5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (£Y4 ‏إنتاجية‎ cpa +,0Y) acid hydrochloride ٠

VA ‏جيم‎ ٠ "١ ) (aminomethyl)-4-(4-ethylphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate

YE ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.95 (6H, d, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, ‏با‎ J = 7.5 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.47 (3H, 5), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, 5), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, brs). '° ‏مثال لالا‎ methyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-ethyl-6-neopentylnicotinate methyl 3- ‏جم) من‎ Y+) ‏كمنتج خام‎ methyl 3-aminopent-2-enoate ‏نحصل على‎ )١ ‏جم‎ T'A,0) ammonium acetate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ ١ ¥) oxopentanoate .)1-١7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ <>» methyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-ethyl-6-neopentyl-1,4- ‏؟) نحصل على‎ 5,5- ‏جم إنتاج 777) كمسحوق بلون أصفر من‎ V,£) dihydropyridine-3-carboxylate 4- « ‏مللسي جزيء جرامي)‎ YY aa ١ ( dimethyl-3-oxohexanenitrile ‏جم) الناتج‎ YY) ‏مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام‎ ¥Y ‏جم‎ £,0) chlorobenzaldehyde .)؟-١ ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ Wl ‏المذكور‎ )١ ‏في‎ Ye

Vo

H-NMR (CDCl) 8:0.95-1.05 (3H, m), 1.01 (9H, s), 2.20 (1H, d,J=13.8 Hz), 2.37 (1H, d,J =13.8Hz),2.77 2H, 6.17 7.5 Hz), 3.58 (3H, s), 4.60 (1H, 5), 5.63 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m). methyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-ethyl-6-neopentylnicotinate ‏نحصل على‎ (ّ methyl 4-(4-chlorophenyl)- ‏كمسحوق بلون أصفر باهت- من‎ (% £Y ‏إنتاجية‎ can 4,00) © ‏مللي‎ 7,١7 ‏(6ا جم؛‎ 5-cyano-2-ethyl-6-neopentyl-1 .4-dihydropyridine-3-carboxylate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟32-7).‎

H-NMR (CDCl3) 8:1.07 (9H, 5), 1.33 BH, t, ‏ل‎ - 5 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, 5), 3.61 (3H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m).

Gaal 7١-١١7١ ‏نقطة الإنصهار:‎ ٠ methyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-6- ‏نح__صل على‎ (¢ methyl 4- ‏كزيت بلون أصفر- باهت من‎ (FAS ‏جم إنتاجية‎ +, 88 ( neopentylnicotinate ‏مللي جزيء‎ ٠,9 ‏(ل 8 جمء‎ (4-chlorophenyl)-5-cyano-2-ethyl-6-neopentylnicotinate .) 17 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.03 (9H, 5), 1.30 3H, t, J = 5 Hz), 1.42 (2H, brs), 2.77 2H, ٠ gq, J =7.5 Hz), 2.89 (2H, 5), 3.51 (3H, 5), 3.69 (2H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m).

YA ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-ethyl-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride ٠ methyl 5- ({[(tert-butoxycarbonyl)amino]}methyl}-4-(4-chlorophenyl)- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (£aV ‏جمء إنتاجية‎ 5" ( 2-ethyl-6-neopentylnicotinate 7 ) methyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-6-neopentylnicotinate . ( ١-١7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,١ pa "H-NMR (CDCl; ) 8:1.02 (9H, ٠. 1.30 3H, t, 1 =7.5 Hz), 1.38 (9H, s), 2.78 2H, q, ¥°

J =7.5 Hz), 2.87 (2H, 5), 3.51 (3H, 5), 4.18 (3H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (2H, m).

YoY 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-4-[4-(chlorophenyl)-2- ‏؟) نحصضل على‎ ‏إنتاجية 741) كمسحوق بلون أبيض من‎ cpa +, YY) ethyl-6-neopentylnicotinic acid methyl 5-1 [(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl ( -4- [4-(chlorophenyl)-2-ethyl-6- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١,94 ‏(لا 4 جمء‎ neopentylnicotinate ‏الطريقة المثال 7-؟).‎ ©

I H-NMR (CDCl; ) 8:1.01 (9H, s), 1.24 (3H, t,J = 7.4 Hz), 1.33 (9H, 5), 2.73 (2H, q,

J=17.4 Hz), 2.73 (2H, 5), 3.92 (2H, d, ] = 4.5 Hz), 6.96 (1H, t,J = 4.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 13.05 (1H, brs).

J YY VY ‏نقطة الإتصهار:‎ 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-ethyl-6-neopentylnicotinic ‏نحصل على‎ (ّ ye 5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (LAY ‏جمء إنتاجية‎ +, VE ( acid dihydrochloride butoxycarbonyl)amino methyl }-4- [4-(chlorophenyl)-2-ethyl-6-neopentylnicotinic —v ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.66 cpa ٠ V+) acid (¥

H-NMR (DMSO-ds) 8:1.03 (9H, 5), 1.26 (3H, t,J = 7.4 Hz), 2.79 2H, q, J = 74 ٠

Hz), 2.90 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs). ‏؟#مئوية.‎ 5-77١ ‏نقطة الإنصهار:‎ va ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-isopropyl-6-neopentylnicotinate | ٠ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-isopropyl-6-neopentyl-1,4- ‏نحصل على‎ ( ١ 5,5- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (* ٠١ ‏جمء إنتاجية‎ Y) dihydropyridine-3-carboxylate 4- ‏مللسي جزيء جرامي)‎ YY ‏جم‎ 151 Y) dimethyl-3-oxohexanenitrile tert-butyl 3-amino-4- 5 ‏7,7؟ مللي جزيء جر امي)‎ aa 717 ) chlorobenzaldehyde ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ Yoox 048 A) methylpent-2-enoate ~~ ¥°

AY) ‏لطريقة المثال‎

لاه ‎(9H, 5), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 3H, d, J =7.0 Hz),‏ 8:1.02 (ي00) ‎I H-NMR‏ ‎(9H, s), 2.20 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.33 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.07-4.30 (1H, m),‏ 1.28 4.55 (1H, s), 5.65 (1H, s), 7.16 2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.35 (2H, m). tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-isopropyl-6- ‏نحصل على‎ ( tert-butyl 4- ‏جم؛ إنتاج 976 0 كمادة صلبة بلون أصفر من‎ ٠ 951١ ) neopentylnicotinate © (4-chlorophenyl)-5 -cyano-2-isopropyl-6-neopentyl-1 ,4-dihydropyridine-3- ‏؟ جم؛ £10 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ( carboxylate . (*- vy

H-NMR (CDCl3) 8:1.06 (9H, 5), 1.27 (9H, 5), 1.32 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, ),3.13-3.25 (1H, m), 7.32 (2H, ‏ليه‎ = 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz). ٠ tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isopropyl-6- ‏تحصل على‎ 0 tert-butyl 4-(4- ‏كمادة بلون أر بيض من‎ ( TY ‏جم؛ إنتاجية‎ 85 ( neopentylnicotinate ‏مللي‎ 7١ ‏جم‎ ٠ ) chlorophenyl)-5-cyano-2-isopropyl-6-neopentylnicotinate .) 17 ‏جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ي00)‎ 8:1.04 (9H, 5), 1.21 (9H, 5), 1.30 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, ٠ s), 3.01-3.16 (1H, m), 3.64 (2H, 5), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Ar Joe 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-isopropyl-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isopropyl-6-neopentylnicotinic ‏تحصل على‎ Ye tert-butyl ‏مجم إنتاجية 797) كمادة صلبة بلون أصفر من‎ 4 ¥) acid dihydrochloride ‏مجمء‎ £07 ) 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isopropyl-6-neopentylnicotinate .)١-7؟‎ 4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 941

H-NMR ‏(و01/50-4)‎ 8:1.04 (9H, 5), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.88 (2H, s), 3.05- 3.14 (1H, m), 3.81 (2H, d,J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d,] = 8.5 Hz), 7.55(2H,d,J=8.5 Y°

Hz), 8.11 (3H, brs). 4١ ‏مثال‎

اه ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-( 4-chlorophenyl )-6-isobutyl-2-isopropylnicotinate‏ ‎١‏ نحصل على ‎tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isoputyl-2-isopropyl-1 A‏ ‎١ A) dihydropyridine-3-carboxylate‏ جمء إنتاجية ‎٠‏ 725) كمادة صلبة بلون أصفر من -5 ‎methyl-3-oxohexanenitrile‏ ) 4 جم؛ ؟؟ ملسي جزيء جرامي) 4 ‎chlorobenzaldehyde ©‏ ) £1 جم ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) ‎tert-butyl 3-amino-4-s‏ ‎4A) methylpent-2-enoate‏ ,5 جمء ‎5١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ١-؟).‏ ‎J H-NMR (CDCls ) 8:0.97 (6H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.22‏ ‎(3H, d,J = 7.0 Hz), 1.28 (9H, s), 1.81-1.98 (1H, m), 2.25 (ZH, d, J = 7.4 Hz), 4.09-‏ ‎(1H, 5), 7.15 (2H, 4, J = 8.3 Hz), 7.25-7.27 @H, m). ٠‏ 5.71 ,له ‎(1H, m), 4.55 (1H,‏ 426 ‎Jo (Y‏ على ‎tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-‏ ‎٠ ( isopropylnicotinate‏ جمء إنتاجية 949 0 كزيت بلون أصفر من -4)-4 ‎tert-butyl‏ ‎chlorophenyl)-5 -cyano-6-isoputyl-2-isopropyl-1 .4-dihydropyridine-3-carboxylate‏ ‎YEA aa ١ 1)‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎FY‏ ‎H-NMR (CDCl3 ) 5:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 (9H, 5), 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz), 6‏ ' ‎(1H, m), 2.95 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 7.33 (2H, d,J=87‏ 2.22-2.39 ‎Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz).‏ ‎(V‏ نحصل على ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-‏ ‎isopropylnicotinate‏ ) 57 جم؛ إنتاجية 84 ( كمادة صلبة بلون أبيض من -4 ‎tert-butyl‏ ‎VL EA aa ٠ ) (4-chlorophenyl)-5-cyano-6-isobutyl-2-isopropylnicotinate ٠‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(EY‏ ‎H-NMR (CDCls ) 5:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, 5), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz),‏ ‎(1H, m), 2.78 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.01-3.16 (1H, m), 3.59 (1H, s), 7.22‏ 2.23-2.39 ‎(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).‏ ‎Yo‏ مثال ‎AY‏ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-6-isobutyl-2-isopropylnicotinic acid‏ ‎dihydrochloride‏ yoo 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-isopropylnicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl ‏مجمء إنتاجية 777) كمادة صلبة بلون أصفر من‎ ١ Y) acid dihydrochloride ‏مجم‎ 6 ) 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-isobutyl-2-isopropylnicotinate .)١-7 4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 14

HNMR (DMSO-dg ) 5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (6H, d,J = 6.8 Hz), 220239 © (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.01-3.19 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (3H, brs).

AY ‏مثال‎ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-( 4-chlorophenyl)-2.6-diisobutylnicotinate ‏جم) من‎ YY) ‏كمنتج خام‎ tert-butyl 3-amino-5-methylhex-2-enoate ‏نحصل على‎ )١ ٠

Vo,A) isovaleryl chloride ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏جم؛‎ ١١/ ,¥) Meldrum acid (V-Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١7 ‏ملليلتر؛‎ ‎tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-diisobutyl-1,4- ‏على‎ Jaa (¥ ‏كمسحوق بلون أصفر باهمت‎ (VY ‏إنتاجية‎ aa) +,Y) dihydropyridine-3-carboxylate 4 (an ‏جزيء‎ Le ‏جم ؟؟‎ ١ ) 5-methyl-3-oxohexanenitrile ‏من‎ ٠5 ‏الناتج‎ (pa ٠١ ( ‏مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام‎ YY ‏جمء‎ 1 ) chlorobenzaldehyde .)؟-١ ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة إلى طريقة المثال‎ )١ ‏في‎ ‎"H-NMR (CDCl3) 8:0.95-1.05 (12H, m), 1.29 (9H, s), 1.80-2.05 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 4.60 (1H, 5), 5.51 (1H, brs), 7.15-7.25 (2H, m), 7.25- 730 (2H, m). ٠ 05°) 18-135 ‏نقطة الإنصهار:‎ 4,1) tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6-diisobutylnicotinate ‏؟) نحصل على‎ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2,6- ‏جم؛ إنتاجية 49 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ YV pa 8 A) diisobutyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟3-7).‎ Ye

You

I H-NMR (CDCls ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, 5), 2.15-2.40 (2H, m), 2.76 (2H, d,] = 7.2 Hz), 2.95 (2H, d, J = 4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6- ‏نح__صل على‎ ¢ tert-butyl 4-(4- ‏جمء؛ إنتاجية 97 7( كمسحوق بلون أبيض من‎ 0A ‏(لا‎ diisobutylnicotinate © ‏7,؟ مللي جزيء جر امي)‎ cpa) ) chlorophenyl)-5-cyano-2,6-diisobutylnicotinate طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7؟-؟). ‎H-NMR (CDCl3) 8:0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (6H, 0,17 6.6 Hz), 1 20 (9H, s),‏ ‎(2H, brs), 2.15-2.35 (2H, m), 2.67 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.80 (2H, d,J=17.4 Hz),‏ 1.48 ‎(2H, 5), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 2H, m). 0٠‏ 3.61 مثال ‎At‏ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2.6-diisobutylnicotinic acid dihydrochloride‏ تنحصل على ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6-diisobutylnicotinic acid‏ ‎+,4Y) dihydrochloride‏ جم إنتاجية 7948 ) كمسحوق بلون أبيض من 5 ‎tert-butyl‏ ‎v, iv) (aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,6-diisobutlnicotinate Vo‏ جم؛ ١,؟‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 ‎.)١-7‏ ‎H-NMR (DMSO-ds ) 6:0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.35‏ ' ‎(2H, m), 2.66 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.79 (2H, d,J=5.5Hz),‏ ‎(2H, d, 1 = 8.5 Hz), 7.50-7.60 (2H, m), 8.17 (3H, brs).‏ 7.36 ‎T-‏ نقطة الإنصهار: ©٠٠"مثوية‏ (تحلل). ‎Ae Jus‏ ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isobutyl-6 -neopentylnicotinate‏ \ ( نحصل على -4, ‎tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-isobutyl-6-neopentyl-1‏ ‎dihydropyridine-3-carboxylate‏ كمنتج خام ‎V,4)‏ جم) مسن ‎5,5-dimethyl-3-‏ ‎oxohexanenitrile ~~ Ye‏ ( 1 جمء ‎YY‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎4-chlorobenzaldehyde‏ )1,£ ‎VY a‏ مللي جزيء جرامي) والمنتج الخام ‎V+)‏ جم) من ‎tert-butyl 3-amino-5-‏ ‎Yyw‏ yov

Jud ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ (YAY ‏الناتج في مثال‎ methylhex-2-enoate .)-١ tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-5-cyano-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ (Y

V,4) ‏كمسحوق بلون أبيض من المنتج الخام‎ (% YY ‏جم؛ إنتاجية‎ ©,0) neopentylnicotinate (¥-YY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ al ‏المذكور‎ )١ ‏الناتج في‎ (> ©

H-NMR (CDCl; ) 6:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (9H, s), 1.26 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.76 (2H, 0,1 2 Hz), 3.01 (2H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m). tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ (¥ tert-butyl 4-(4- ‏كمسحوق بلون أصفر من‎ (% AT ‏إنتاجية‎ aa 8 ( neopentylnicotinate ٠١ ‏مللي جزيء‎ VY ‏جم؛‎ 0, Y) chlorophenyl)-5-cyano-2-isobutyl-6-neopentylnicotinate (ETF ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (CDCl3) 8:0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (9H, 1 20 (9H, s), 1.86 (2H, brs), 2.15-2.35 (1H, m), 2.67 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 2.87 (2H, 5), 3.71 (2H, 5), 7.20- 7.25 (2H, m), 7.35-7.45 2H, m). ٠8

AN ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl )-2-isobutyl-6-neopentylnicotinic acid dihydrochloride 5-(aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isobutyl-6-neopentylnicotinic ‏نحصل على‎ tert-butyl 5- ‏جمء إنتاجية 757) كمسحوق بلون أبيض من‎ +,¥4) acid dihydrochloride ٠٠ ٠,١ ‏جمء‎ 6 ) (aminomethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-isobutyl-6-neopentylnicotinate .)1-74 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 5:0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.91 (2H, 5), 3.84 (2H, d, J =5.5Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 8.12 (3H, brs). ¥° ‏؟”مئوية (تحلل).‎ ©١ ‏نقطة الإنصهار:‎

AY ‏مثل‎ ‏يدصق‎

١6 [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-vl]acetonitrile dihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏نحصل على‎ )١ ‏جم؛ إنتاجية 446 7) كمسحوق بلون‎ 8 ) neopentylpyridin-3-yljmethyl} carbamate methyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4- ‏أبيض من‎ ° ‏جمء 77,7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ \ +) methylphenyl)-6-neopentylnicotinate (Yo ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.41 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.84 (2H, 9). 4.10 (2H, 4, J = 4.9 Hz), 4.16 (1H, 5), 4.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 2H, d, J =8.1 Hz). 0٠ tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏خليط من‎ (Y ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VY ‏جم؛‎ vy 1) neopentylpyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏ملليلتر) يبرد إلى‎ +) tetrahydrofuran ‏جمء؛ ؛ مللي جزيء جرامي)‎ 4 ) triethylamine ‏جمء ١,؟ مللي جزيء‎ vy ¥) methanesulfonyl chloride ‏صفر*مئوية ويضاف بالتنقيط‎ ‏يصب خليط التفاعل في‎ Ga Ye ‏جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏وتجفف المادة‎ ethyl acetate ‏مائي. يستخلص الخليط مع‎ sodium hydrogen carbonate ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ 0 sulfate ‏المستخلصة فوق‎ [5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏إنتاجية ؟ 0 كمسحوق‎ cpa + AC ) neopentylpyridin-3-yljmethyl methanesulfonate ‏بلون أبيض.‎ Te "H-NMR (CDCl) 6:1.01 911 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, 8), 2.67 3H, 8), 2.75 (3H, 9), 2.86 (2H, 5), 4.11 (2H, ‏به‎ J = 4.9 Hz), 4.17 (1H, 5), 491 (2H, 5), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, ] = 8.1 Hz). [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏يذاب‎ (¥ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١7 cpa ey At ) neopentylpyridin-3-yljmethyl methanesulfonate Yo ‏مللي‎ ¥ can ٠١4 ) potassium cyanide ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠١( dimethyl sulfoxide ‏في‎ ‏إلى‎ ethyl acetate ‏لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ Aggie ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط عند‎

١٠٠8 ‏خليط التفاعل ؛» ويغسل الخليط بالتعاقب بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع ويجفف على‎ ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-6- ‏لتعطي‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏جمء‎ 5( methyl-4-(4-chlorophenyl)-2-neopentylpyridin-3-yl methyl} carbamate ‏إنتاجية 17( كسحوق.‎ © ' H-NMR (CDCl3) 8:1.01 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.43 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.85 (2H, s), 3.30 (2H, s), 4.11 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.17 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, d, J =8.0 Hz). [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin- ‏نحصل على‎ ( ¢ tert-butyl {[5- ‏جم لا %( كمسحوق من‎ 7 A) 3-yl] acetonitrile dihydrochloride Ve (cyanomethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2 -neopentylpyridin-3- ‏جم؛ 030 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ 4 ( yllmethyl} carbamate (TY ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-ds) 8:1.01 (9H, s), 2.42 (3H, 5), 2.76 (3H, s), 3.06 (2H, s), 3.59 (2H, 5), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 79 Hz), ٠ 8.20 (3H, s).

A ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylpyridin-3- yl]acetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏تحصل على‎ )١ "٠ tert-butyl ‏كمسحوق من‎ 0 AY ‏جم‎ +,Y) neopentylpyridin-3-yljmethyl} carbamate {[5-(cyanomethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2 -neopentylpyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ AY ‏جمء‎ ٠ ,¥'0) yllmethyl} carbamate .)١-7 ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(يل000)‎ 6:1.02 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.56 (3H, s), 2.84 (2H, Yo s), 3.30 (2H, s), 4.10 2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, 5), 5.15 (1H, 5), 5.20 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, ] = 7.9 Hz).

٠ 2-[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl-6- ‏على‎ Jai (Y ‏كمسحوق‎ (% AG pa ١ A) neopentylpyridin-3-yljmethyl} acitamide dihydrochloride tert-butyl ~~ { [5-(2-amino-2-oxoethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏مسن‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١.8 ‏جمء؛‎ YY) neopentylpyridin-3-yl]methyl} carbamate .)7-7 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ©

H-NMR (DMSO-dg ) 8:1.03 (9H, 5), 2.41 (3H, 8), 2.77 (2H, 5), 3.29 (3H, 7 (2H, 5), 4.28 (2H, 5), 7.03 (1H, 5), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, 5), 8.24 (3H, 5). ‏مثال‎ ‎[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethyl ٠١ acetate dihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏يبرد خليط من‎ )١ ‏جم آلا مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠ ,( neopentylpyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏ملللتر) إلى‎ Y +) tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم؛‎ +) triethylamine ‏مللي جزيء جرامي). بعد‎ ١.8 ‏جمء؛‎ 61 ( acetyl chloride ‏صفرمئوية ويضاف بالتنقيط‎ ٠ sodium ‏يصب خليط التفاعل في محلول‎ (A383 Yo ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وتجفف المادة‎ g ethyl acetate ‏مائي مشبع. يستخلص الخليط مع‎ hydrogen carbonate 5- ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ 170 sulfate ‏المستخلصة على‎ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy!} -2-methyl-4-(4-methylphenyl-6- ‏إنتاجية 7776) كمسحوق بلون أبيض.‎ ca» +,Y) neopentylpyridin-3-yljmethyl acetate ٠٠

H-NMR ‏(ي2ط)‎ 8:1.02 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.00 (3H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.57 (3H, s), 2.85 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, 5), 4.76 (2H, s), 7.00 2H, d,J= 8.1 Hz), 7.22 (2H, d, ] = 8.1 Hz). [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin- ‏نحصل على‎ (Y [5-{[(tert- ‏مجم 750) كمسحوق من‎ 34) 3-yl] methyl acetate dihydrochloride ~~ Y° butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl-6-neopentylpyridin-3-

يا ‎ty VY) ylimethyl acetate‏ جمء ‎١.771‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-dg ) 8:1.02 (9H, 5), 1.96 (3H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.78 (3H, 5), 3.14‏ ‎(2H, s), 3.82 (2H, 5), 4.72 (2H, 3), 7.21 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.36 (2H, d,J=7.8 Hz),‏ ‎3H,s). ©‏ 8.23 مثال ‎3١‏ ‎{[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4-( methylthio)phenyl]thio}‏ ‎methyl)pyridin-3-yl]methyl}amine dihydrochloride‏ ‎)١‏ يبرد خليط من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl) pyridin-3-yl]-methyl} carbamate ٠١‏ ( 17 جم ‎VIA‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠,/8( triethylamine‏ ملليلتر ‎lle ٠,٠‏ جزيء جرامي) ‎tetrahydrofuran s‏ ‎٠ )‏ ملليلتر) إلى صفر مئوية؛ ويضاف بالتنقيط ‎+,A4) methanesulfonyl chloride‏ ملليلترء ‎١٠65‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎9٠0‏ دقيقة؛ يصب خليط التفاعل في محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي؛ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate ٠5‏ تجفف المادة المستخلصة على ‎SY magnesium sulfate‏ ويتبخر المذيب تحت ضغط ‎aida‏ ليعطي ‎-6-isobutyl-2-‏ (نجطا 110 معتدصة ( انيه 1010:07/670ط-5-1]))1] ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylmethyl methanesulfonate‏ كمنتج خام. يذاب المنتج الخام في ‎Y'+) N,N-dimethylformamide‏ ملليلتر). يضاف ‎potassium carbonate‏ ‎١7,8 aa), VY)‏ مللي جزيء جرامي) و ‎aa ١( 4-(methylthio)benzenethiol‏ 0 - مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط مع التسخين عند ‎٠‏ *"مئوية لمدة ساعة واحدة. ‎Caddy‏ ‏خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هام ‎silica‏ ‏لتعط___ي ‎tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4-‏ ‎(methylthio)phenyljthio}methyl) pyridin-3-yl]-methyl}carbamate Yo‏ 9 ؛, ‎a‏ إنتاجية 4) كمادة صلبة بلون أصفر.

VY

H-NMR (CDCls ) 6:0.97 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 2.75 (2H, d, T= 4 Hz), 3.75 (2H, s), 4.02 (2H, d,

J - 5.1 Hz), 4.18 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (2H, d,J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4- ie ‏نح__صل‎ (Y ©

YA. ) (methylthio)phenyl]thio } methyl) pyridin-3-yl]-methyl}amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-d-(4- ‏إنتاجية 7974) كمادة صلبة بلون أصفر من‎ (pre methylphenyl)-5-( {[4-(methylthio)phenyl]thio}methyl) pyridin-3-yl}- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١949 ‏مجمء‎ On A) methyl} carbamate .)؟-١ ‏لطريقة المثال‎ Ye

I H-NMR (DMSO-d) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, 5), 2.78 (3H, 5), 3.11 (2H, brs), 3.76 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (2H, 5), 7.12 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H,d, 1 =7.9 Hz), 7.33 (2H, 1 - 7.9 Hz), 8.38 (3H, brs). 1١ ‏مثال‎ ٠ {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4-(methylsulfonyl) phenyl]sulfonyl}methyl)pyridin-3-yljmethyl} amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4- ‏إللسى محلول من‎ )١

Y,00 ‏جم‎ ٠ ) (methylthio)phenyl]thio}methyl) pyridin-3-yl}-methyl} carbamate tetrahydrofuran s ‏ملليلتر)؛ ماء )1,0 ملليلتر)‎ ) ©) methanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ -

Oxone 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,77 ‏مجم؛‎ ١7١ ( sulfuric acid ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠ ©) ‏جم 1,10 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ TVA ‏(علامة تجارية؛‎ ‏ملليلتر) ويغسل‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏الغرفة لمدة ساعتين. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع.‎ sodium hydrogen carbonate ‏بالتعاقب بواسطة محلول‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحث ضغط‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ YO ‏لتعطي‎ diisopropyyl ether ‏مخفض. تغسل المادة الصلبة ذات اللون الأبيض الناتجة بواسطة‎ tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-( {[4-

YY\V

‏لعا‎ ) (methylsulfonyt)phenyl]sulfonyl }methyl) pyridin-3-yl]-methyl} carbamate ‏كمسحوق أبيض.‎ (IAT ‏جم؛ إنتاجية‎

H-NMR (CDCl3) 6:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 7-2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.70 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (3H, s), 4.00 (2H, d, J =5.1 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.36 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d,J=79Hz),7.69 ° (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4- ‏على‎ Jaa (¥ (methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl} methyl) pyridin-3-yl}-methyl } amine tert-butyl {[2- ‏مجم؛ إنتاجية 794) كمسحوق بلون أبيض من‎ £44) dihydrochloride isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-({[4- ٠ oy) ) (methylsulfonyl)phenyl]sulfonyl } methyl) pyridin-3-yl}-methyl ( carbamate .)3-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١801 ‏مجم؛‎ ‎I H-NMR (DMSO-dg) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.81 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.34 (3H, s), 3.68 (2H, brs), 7.03 (2H, d,J=7.4Hz), 722 (2H, d,]1=7.9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.26 BH, ٠ brs). 17 ‏مثال‎ ‎(6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[(4-methyl-4H-1 .2.4-triazol-3-yl)thiojmethyl } -2- neopentylpyridin-3-yl)methylamine dihydrochloride tert-butyl [(6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {{(4-methyl-4H-1,2,4- ‏تنحصل على‎ ( \ Y. ‏جم‎ 5 A) triazol-3-yl)thio]methyl }-2-neopentylpyridin-3-yl}-methyl } carbamate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -2-methyl-4-(4- ‏كمسحوق من‎ A vv

VY ‏جم‎ ٠, Yo ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl methyl methanesulfonate ‏مللي‎ +, AN ‏مجم‎ 49) 4-methyl-4H-1,2,4-traiazole-3-thiol s ‏مللي جزيء جرامي)‎ . ( ١-+؟؟ ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YO

YY\Ww

H-NMR (CDCl3 ) 8:1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.65 3H, 5), 2.84 (2H, s), 3.41 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.17 3H, 5), 7.02 (2H, 127.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, s). (6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[(4-methyl-4H-1,2 4-triazol-3- ‏؟) نحصل على‎ ‏جم؛‎ +, VY ) yl)thioJmethyl}-2-neopentylpyridin-3-yl)-methylamine dihydrochloride ٠ tert-butyl [(6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[(4-methyl-4H- ‏كمسحوق من‎ (AVY

YA ) 1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl}-2-neopentylpyridin-3 -yl]-methyl} carbamate (TY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١78 ‏جم؛‎ ‎I H-NMR (DMSO-dg ) 5:1.02 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.80 (3H, 5), 3.19 (2H, 5), 3.41 (3H, 5), 3.79 (2H, 5), 4.05 (2H, 5), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), ٠ 8.25 (3H, s), 8.74 (1H, s). av ‏مثال‎ ‎{6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1.3 -thiazol-2-ylthio)methyl]pyridin- 3-yl} methylamine dihydrochloride tert-butyl ({6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1,3- ‏على‎ لصحنإ)١‎ ١ ‏جمء 15 0 كمسحوق‎ 8 ) thiazol-2-ylthio)methyl}pyridin-3-yl} -methyl)carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl } -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏من‎ ‎2-3 ‏مللي جزيء جرامي)‎ YY ‏جمء‎ ٠ vo) neopentylpyridin-3-yl}-methanesulfonate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١87 ‏مجم؛‎ ٠٠١( mercaptothiazole (TY ‏لطريقة المثال‎ Ye

I H-NMR ‏(ي00)‎ 6:1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.38 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.84 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.17 (3H, 5), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.4 Hz). {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1 ,3-thiazol-2- ( Y (% Av ‏.جم‎ ) ylthio)methyl]pyridin-3-yl}-methylamine dihydrochloride 8 tert-butyl ({6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1 ,3-thiazol- ‏كمسحوق من‎

٠6 ‏مللي جزيء‎ +, TA aa ١ ©) 2-ylthio)methyl]pyridin-3-yl}-methyl)carbamate .)2-7 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-111 (DMSO-ds ) 8:1.01 (9H, 5), 2.38 (3H, 5), 2.78 (3H, 5), 3.10 (2H, 5), 3.78 (2H, s), 4.20 (2H, 5), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d,J=8.1 Hz), 7.69 (1H, d,]J =3.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.17 (3H, s). © af ‏مثال‎ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinonitrile dihydrochloride tert-butyl ({5-(aminocarbonyl)-2-isobutyl-6-methyl-4- ‏ملليلتر) من‎ Y+) ‏إلى محلول‎ (0 ‏مجم 7,.؛ مللي جزيء‎ ١75 6( (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-methyl} carbamate | ٠ ‏مللي جزيء‎ AE «lille ١ ) triethylamine ‏يضاف‎ dichloromethane ‏جرامي) في‎ 8.4 ‏ميكرولتر؛‎ YA) trifluoromethanesulfonic anhydride ‏جرامي)؛ ويضاف بالتنقيط‎ ‏دقيقة. ويغسل خليط التفاع_ل‎ Ye ‏مللي جزيء جرامي) مع التبريد بالثلج. يقلب الخليط لمدة‎ magnesium sulfate ‏على التوالي مع ماء ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل‎ SY ٠ tert-butyl ({5-cyano-2-isobutyl-6-methyl-4- «Lacy silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ (% ٠“ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-methyl} carbamate ‏كبلورات بلون أبيض.‎

I H-NMR (CDCl3 ) :0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, 5), 2.20-2.29 (1H, m), 2.43 (3H, 5), 2.77 (3H, 5), 2.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.18 (2H, 5), 4.20 (1H, brs), 7.13 2H, ٠ d, J =6.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 6.0 Hz). aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) )- 0 de ‏نح_صل‎ (Y tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AA ‏إنتاجية‎ cane AY ) nicotinonitrile dihydrochloride butyl {5 -cyano-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١.75 ‏مجمء‎ ٠ ( methyl}carbamate 5 ‏لطريقة المثال 7-؟).‎

‎١11-1010 (DMSO-de ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.27(1H, m), 2.42 (3H, 5),‏ ‎(3H, 5), 2.89 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.33-7.40 (4H, m),‏ 2.71 ‎(3H, brs).‏ 8.50 مثل 46 ‎N-[5-(aminomethyl)-6-i sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yljurea ©‏ ‎dihydrochloride‏ ‏0( إلى محلول )¥ ملليلتر) من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl } -6-isobutyl-‏ -5 ‎£VY) 2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate acid‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎٠ ) triethylamine‏ ميكرولترء 1,0 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي)؛ ويضاف بالتتقيط ‎YT ( diphenylphosphoryl azide‏ ميكرولترء 1,0 مللي جزيء جرامي) تحت التبريد بالثلج. يقلب الخليط لمدة ‎Ve‏ دقيقة ويضاف ‎ele‏ إلى خليط التفاعل. يستخلص الخليط مع ‎cethyl acetate‏ وتغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتذاب المادة المتخلفة الناتجة في ‎toluene‏ (؟ ملليلتر). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار مع التقليب ‎٠‏ ا لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎ammonia‏ مائية 772 (؟ ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويقلب الخليط عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة ساعة واحدة. يضاف ‎ele‏ إلى خليط التفاعل؛ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هام ‎silica‏ لتعطي -5{( ‎tert-butyl‏ ‎(aminocarbonyl) amino]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]- Ye‏ علمسدطتم ( الإطاعت ( ‎٠١‏ مجم؛ إنتاجية ؛ 77) كبلورات بلون أبيض. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.26 (1H, m), 2.39‏ 8:0.98 (ي02) ‎١11-114‏ ‎(3H, s), 2.56 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J =7.2Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H,‏ ‎(1H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4 (2H, d, J =17.5 Hz).‏ 5.50 و( ‎brs), 4.38 (2H,‏ ‎(Y Yo‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎cane 4 ) 3-yl] urea dihydrochloride‏ إنتاجية 797 ( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl‏ ‎({5-(aminocarbonyl) amino]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-‏ ‎YYVY‏

AY

Jal ‏ملليلتر) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ «YY cana ٠ ( methyl} carbamate (¥-Y

I H-NMR (DMSO-d ) 8:0.98 (6H, d, J = 5.4 Hz), 2.14-2.19 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.0. (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 3.83 (1H, brs), 5.94 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.36 2H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (3H, brs). © 11 ‏مثال‎ ‎N’-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-y1]-N,N- dimethylurea dihydrochloride tert-butyl {[5- {[(dimethylamino)carbonylJamino }-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ ( ١ (# Vo ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-methyl } carbamate ٠١ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methyl} -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ ١ Y) methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate acid ‏مللي‎ ٠,7 ‏ملليلتر»‎ 1 ) dimethylamine tetrahydrofuran ‏ومحلول ؟ جزيئي جرامي‎ .)١-945 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.25 (1H, m), 2.41 ٠ (3H, 5), 2.51 (3H, 5), 2.71 (6H, 5), 2.75 (2H, d, I = 9.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 423 (1H, brs), 5.32 (1H, 5), 7.02 (2H, d, J = 78 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz).

N'-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ ha aS (Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ A) methylphenyl)pyridin-3-yl]-N,N-dimethylurea dihydrochloride tert-butyl {[5-{[(dimethylamino)carbonyl]amino}-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( YY oY. cpa 8 A) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl}-methyl} carbamate (P= ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +70 ! H-NMR ‏(ول-0150)‎ 6:0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.1 7-2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.64 (9H, s), 3.09 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.20 (2H, d, ] =7.8 Hz), 7.31 2H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, brs), 8.39 (3H, brs). ¥° 19 ‏مثال‎

محا ‎benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyDpyridin-3-‏ ‎yl]carbamate dihydrochloride‏ ‎Juans (0‏ على ‎benzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbamate‏ مجم إنتاجية ‎Yo‏ 0 © كمسحوق ‎Osh‏ أبيض من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]-methy! }-6-isobutyl-2-‏ -5 ‎Ad cpa ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinic acid‏ مللي جزيء جرامي) ‎benzyl alcohol s‏ )¥,¥ ملليلتر ‎٠١»‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(Ve‏ ‎H-NMR (CDCl ) 8:0.97 (6H, d, J 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.13-2.16 (1H, m), 2.39‏ ‎(GH, 5), 2.51 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, 5), 4.22 (1H, brs), 5.07 @H, ٠‏ ‎s), 5.70 (1H, brs), 6.95 (2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.31-‏ ‎(3H, m).‏ 7.36 ؟) ‎benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ——1= Jaa‏ ‎methylphenyl)pyridin-3-yl] carbamate dihydrochloride‏ ( 4 مجم؛ إنتاجية ‎(V1‏ ‏كمسحوق بلون أبيض من ‎benzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-6-‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbamate‏ (5 ا مجم؛ ‎١.٠4‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎H-NMR (DMSO-dg ) 58:0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.15-2.22 (1H, m), 2.39 3H, 5),‏ ‎(3H, 5), 2.99 (2H, 5), 3.79 (2H, 5), 5.00 (2H, 5), 7.14-7.18 (4H, m), 7.29-7.35‏ 2.56 ‎(5H, m), 8.29 (3H, brs), 9.08 (1H, brs). AR‏ مثال ‎AA‏ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-3 -pyridinamine‏ ‎trihydrochloride‏ ‏0( إلى محلول ( ‎٠‏ ملليلتر) من ‎benzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-‏ ‎٠٠ ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbamate Yo‏ مجي ‎٠,‏ ‏مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ يضاف ‎palladium-carbon Jo‏ )+ © ) مجم) ويقلب الخليط تحت جو ‎hydrogen‏ عند ‎da‏ حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يترشح خليط التفاعل

ويتركز الراشح تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هام ‎silica‏ لتعطسي ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎٠ ( methylphenyl)pyridin-3-yl]-methyl} carbamate‏ مجم؛ إنتاجية £8( كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR (CDCl) 8:0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.09-2.16 (1H, m), 2.41 °‏ ‎(3H, s), 2.42 (3H, 5), 2.65 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.28 (2H, s), 4.02 (2H, brs), 4.22 (1H,‏ ‎brs), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, I =7.7 Hz).‏ ْ( نح_صل على ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-3-‏ ‎pyridinamine trihydrochloride‏ (؛ 7 مجم؛ إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-‏ ‎butyl ([5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}- ٠١‏ ‎٠ ) methyl} carbamate‏ مجمء ‎١.١7‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-d¢) 5:0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97-2.08 (1H, m), 2.42 3H, 5),‏ ‎(3H, s), 2.99 (2H, 5), 3.69 (2H, 5), 5.40 (3H, brs), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.44‏ 2.65 ‎(2H, d, J] = 8.1 Hz), 8.38 (3H, brs). °‏ مثال 23 ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]methanesulfonamide dihydrochloride‏ إلى ‎Jona‏ من ‎tert-butyl ~ {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎٠ ( methylphenyl)pyridin-3-yl]-methyl} carbamate Y.‏ مجسم؛ ‎YT‏ ,+ مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ ) ؟ ملليلتر) يضاف ‎YA aly Sia 0) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) ويضاف ‎V4 5S ¥+) methanesulfonyl chloride‏ ,+ مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة. بعدئذ يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات. يضاف ماء إلى خليط التفاعل؛ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة الععضوية بواسطة ‎TO‏ محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هام ‎silica‏ ‏لتعطي زيت. إلى محلول للزيت في ‎١ ( ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف محلول ‎hydrogen‏

YY. ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ ١( chioride ethyl acetate

N-[5- ‏لتعطي‎ hexane ‏واحدة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتبلور المادة الناتجة من‎ (aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -y1] ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ 0 YY ‏إنتاجية‎ cane YO) methanesulfonamide dihydrochloride

I H-NMR (DMSO-d¢) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1 8-2.24 (1H, m), 2.20 (3H,s), © 2.39 (3H, 5), 2.71 (3H, 5), 2.96 (2H, 5), 3.79 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.34 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.27 (1H, brs). ٠٠١ ‏مثال‎ ‎N-[5-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino} sulfonyl)-4-methyl-1.3 -thiazol-2-vl]acetamide dihydrochloride ٠

N-[5-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ja ad methylphenyl)pyridin-3-yljamino} sulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl] acetamide tert-butyl {[5- ‏مجم؛ إنتاجية 7749) كمسحوق بلون أبيض من‎ oA) dihydrochloride amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl}-methyl} carbamate 2-(acetylamino)-4-methyl-1,3-thiazole-5- 5 ‏مجمء 7 مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ( ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١.7 ‏مجم؛‎ V1) sulfonyl chloride 44 ‏المثال‎ ‎I H-NMR (DMSO-ds) 8:0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.02 (3H, (2 19 (3H, s), 2.18- 2.23 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.84 (2H, brs), 3.69 (2H, brs), 6.92-6.97 (4H, m), 8.10 (3H, brs), 9.89 (1H, brs). 0 ٠ ٠١١ ‏مثال‎ ‎- {[5-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- ylimethyl} amine trihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏يبرد خليط من‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ VA) ‏جم؛‎ 717 methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ~~ ¥° ‏ملليلتر)‎ Vo ( tetrahydrofuran s ‏جزيء جرامي)‎ sie AY ٠ Ablle «,A) triethylamine ‏مللي‎ 4,77 (ane 0+ +) methanesulfonyl chloride ‏إلى صفر“مثوية ويضاف بالتتقيط‎

افد جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎(Ada Yo‏ يصب خليط التفاعل في محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي ‎cassia‏ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تجفف المادة المستخلصة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي ‎[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl methanesulfonate ©‏ كمنتج خام ‎٠‏ يزاب المنتج الخام في ‎N,N-dimethylformamide‏ )+¥ ملليلتر) ويضاف ‎cana TVA ) sodium azide‏ 8,87 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند ‎Ayah‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة الععضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي مادة متخلفة. ‎٠‏ يقلب خليط من المادة المتخلفة الناتجةء ‎palladium-carbon 7٠١‏ ( 4 مجمء ‎YY‏ ,+ مللي جزيء جرامي) ‎Yo) ethanol‏ ملليلتر) تحت جو ‎hydrogen‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد الترشيح؛ يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هام ‎silica‏ لتعطي ‎tert-butyl {[5-(aminomethyl)-2-‏ ‎٠ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-yljmethyl } carbamate‏ مجمء ‎٠‏ إنتاجية 10( كزيت بلون أصفر. ‎'H-NMR (CDCl3) 5:0.96 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.41 (2H, BRS), 2.14-‏ ‎(1H, M), 2.41 (3H, 5), 2.64 (3H, 8S), 4.02 (2H, d, J =5.1 Hz), 4.18 .(1H, brs),‏ 2.23 ‎(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.0 Hz).‏ 7.02 ؟) نحصل على ‎{[5-(Aminomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎٠١ £) 3-ylmethyl}amine trihydrochloride ٠‏ مجم؛ إنتاجية £99( كمسحوق بلون ‎ard‏ ‏من ‎tert-butyl {[5-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎٠ ( yllmethyl} carbamate‏ مجمء 507, مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.43 (3H, 5),‏ ‎(3H, s), 2.98 (2H, brs), 3.76 (4H, brs), 7.34-7.45 (4H, m), 8.51 (6H, brs). Yo‏ 2.50 مثال ‎٠١١‏

ل ْ ‎N-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyDpyridin-3-ylimethyl}-‏ ‎4-(methylsulfonyl)benzenesulfonamide dihydrochloride‏ 0( إلى محلول ( ‎٠‏ ملليلتر) من ‎tert-butyl {[5-(aminomethy!)-2-isobutyl-6-methyl-4-‏ ‎YA ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ مجم 95لا مللي جزيء © جرامي) ‎triethylamine s‏ )0 ,+ ملليلتر ‎٠٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏

يضاف ‎YYY) 4-(methylsulfonyl)benzenesulfonyl chloride‏ مجم؛ ‎١,895‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بالتعاقب بواسطة محلول ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate‏ مسائي مشبع ومحلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate ٠‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتغسل المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة بواسطة ‎diisopropyl ether‏ لتعطي ‎tert-butyl ({2-isobutyl-6-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[({ [4-(methylsulfonyl)phenyl] sulfonyl } amino)‏ ‎(aaa ١ ) methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate‏ إنتاجية ‎(LAY‏ كمسحوق بلون أصفر. ‎(6H, d, J 6.6 Hz), 1.36 (9H, 5), 2.13-2.22 (1H, m), 2.41 veo‏ 8:0.95 (ي020) ‎I H-NMR‏ ‎(3H, s), 2.61 (3H, 5), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 5.8 Hz),‏ ‎(2H, d, J = 4.9 Hz), 4.11-4.20 (2H, m), 6.84 (2H, d,J=8.1Hz), 7.13 (2H,d,]‏ 3.97 ‎=7.7Hz), 7.77 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 5 Hz).‏ ‎(Y‏ تنحصل على ‎N- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ص ‎VY) pyridin-3-yljmethyl} -4-(methylsulfonyl)benzenesulfonamide dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية £99( كمسحوق بلون أمسفر من ‎tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)-5-{( {[4-(methylsulfonyl)phenyl] sulfonyl }amino)methyl]pyridin-3-‏ ‎Yo (axe 91( yl}methyl)carbamate‏ 1 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎I H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.19 (1H, m), 2.35 (3H, s), Yo‏ ‎(3H, 5), 2.70-2.82 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.66 (2H, brs), 3.72 (2H, brs), 7.11-‏ 2.50 ‎(4H, m), 7.83 (2H, dd, J =8.3,1.3 Hz), 8.08 2H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (3H, brs).‏ 7.21 ‎Yyw‏

ل مثال ‎٠١٠١‏ ‎ethyl ({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]methyl}amino)acetate trihydro chloride‏ ‎١‏ ( إلى محلول من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-‏ -5[ ‎Yoo) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl maethanesulfonate ~~ °‏ مجم؛ 6.15 مللي جزيء جرامي) ‎tetrahydrofuran‏ ) © ملليلتر) يضاف ‎ils Sse YYY) triethylamine‏ « 1 مللي جزيء جرامي) 5 ‎٠ ( glycine ethyl ester hydrochloride‏ مجم ‎١,‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند ‎AiR‏ لمدة ‎UV‏ يضاف ‎ele‏ إلى خليط ‎deli‏ ‏ويستخلص الخايط مع ‎acetate‏ للاطاه. تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع ‎٠‏ وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هاام ‎silica‏ لتعطي -5])) ‎ethyl‏ ‎methyl} - 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ مستت (انيهه طاتده بده أناط-)) 1 ‎YAO ( pyridin-3-yljmethyl}amino)acetate‏ مجم إنتاجية ‎+١‏ ( كمسحوق بلون أبيض. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 GH, t,J = 6.9Hz), 1.38 (OH, s),‏ 8:0.95 (ي020) ‎I H-NMR‏ ‎(1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.73 (2H, d, J =7.2Hz),3.18 (2H, 5), Vo‏ 2.15-2.22 ‎(2H, 5), 4.02 (2H, 5), 4.09 (2H, gq, J = 6.9Hz), 4.18 (1H, brs), 7.03 (2H, d,J‏ 3.43 ‎=7.8Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz).‏ ‎Joa al (Y‏ على ‎ethyl ({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎Y) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl }amino)acetate trihydrochloride‏ © مجم؛ إنتاجية ‎ae ٠8‏ 7( كمسحوق بلون ‎Lad‏ من -6- ‎ethyl ({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl}‏ ‎٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]methyl }amino)acetate‏ مجم؛ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎J = 6.6 Hz), 1.18 (3H, t, I = 6.9 Hz), 2.11-2.24‏ به ‎H-NMR (DMSO-dg ) 5:0.97 (6H,‏ ‎(1H, m), 2.42 (3H, s), 2.92 (3H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.61 (2H, s), 3.72 (2H, brs),‏ ‎(2H, s), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.35 (2H, d, J =8.1Hz), 7.40 2H, d, J = 8.1 Yo‏ 4.06 ‎Hz), 8.43 (3H, brs).‏ مثال ‎Vet‏

لا ‎({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenylpyridin-3-‏ ‎yl)methyl}amino)acetic acid trihydrochloride‏ 0( إلى محلول من ‎ethyl ({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎٠,١ cana ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-ylimethyl}amino)acetate‏ مللي © جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ )¥ ملليلتر) يضاف محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎A‏ عياري (؟ ملليلتر) ويقلب الخليط عند ‎fA‏ )4 لمدة 10 ساعة. يضاف ‎١ hydrochloric acid‏ عياري لكي يعادل خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب ‎Cad‏ ضغط مخفض ليعطي -6-} ‎({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( amino)acetic acid ٠‏ (57 مجمء إنتاجية £99( كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8:0.91 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.35 (9H, 5), 2.11-2.24 (1H, m),‏ ‎(3H, s), 2.54 (2H, 5), 2.57 (3H, 5), 2.97 (2H, 5), 3.39 (2H, 5), 3.76 (2H, 5), 6.78‏ 2.36 ‎(1H, brs), 7.18 (2H, d, J =7.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).‏ ‎Y ٠‏ ( نحصل على ‎{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ( ‎VO) 3-yl]methyl}aminoacetic acid trihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية ‎(LA‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ -5[{( ‎qe ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl }amino)acetic acid‏ مجم؛ ‎٠,7‏ مللي ‎ss‏ ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)3-١‏ ‎"H-NMR (DMSO-d) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.21 (1H, m), 2.42 (3H, s), Ye‏ ‎(3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.52 (2H, 5), 3.72 (2H, 5), 4.04 (2H, 5), 7.35 (2H, d, J‏ 2.89 ‎Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.29 (1H, brs).‏ 8.1=

Yeo ‏مثال‎ ‎4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yllmethyl}- 2-piperazinone trihydrochloride Yo tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(3-oxo-1- ‏تنحصل على‎ ( \ ‏كمسحوق‎ ( AVY ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ A) piperazinyl)methyl]pyridin-3-yl} methyl)carbamate رقف

لاا بلون أبيض من ‎[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ {-5[ ‎lle ١,17 cpa Yoo) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } methanesulfonate‏ جزيء جرامي) 5 ‎١ ©) 2-piperazinone‏ مجمء؛ 0710+ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-3 (1H, m), 2.49 °‏ 8:0.96 (ي00) ‎H-NMR‏ ‎(5H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.73 (2H, d, J] = 7.2Hz), 2.89 (2H, 5), 3 22 (2H, brs), 3.28 (2H,‏ ‎s), 4.01 (2H, d, J = 5.1Hz), 4.20 (1H, brs), 5.69 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz),‏ ‎(2H, d, J = 7.8 Hz).‏ 7.21 ‎a al (Y‏ على ‎4-{[5-(Aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎(pa 1 ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl}-2-piperazinone trihydrochloride | ٠‏ إنتاجية 74897) كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎ye ) methylphenyl)-5-[(3-0x0-1 -piperazinyl)methyl]pyridin-3-yl} methyl)carbamate‏ مجم؛ ‎١.٠١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎I H-NMR (DMSO-dg ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.91 (2H, 5), 2.09-2.14 (1H, m),‏ ‎(3H, 5), 3.00 (3H, brs), 3.18 (4H, brs), 3.75 (2H, brs), 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), Yo‏ 2.42 ‎(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H, brs), 8.52 (3H, brs).‏ 7.41

مثال ‎٠١٠١‏ ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl }-‏ ‎2.4-imidazolidinedione dihydrochloride‏ ‎(VY:‏ محلول من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎٠ ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate‏ مجم ‎«YO‏ مللي جزيء جرامي) ‎VA cans ¥A) hydantoin‏ + مللي جزيء جرامي) ‎tributylphosphine s‏ )40 ميكرولتر , مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ )¥ ملليلقر) يضاف 1,1 ‎١,74 aaa 1 ) (azodicarbonyl)dipiperidine‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند ‎YO‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. يتركز خليط التفاعل وتزال بالترشيح المواد غير المذابة. تتقى المادة المرتشحة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎tert-butyl {[5-[(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl] -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ yvi ‏مجم؛ إنتاجية £0( كمسحوق بلون‎ ١ A) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏أبيض.‎ ‎| H-NMR (CDCl; ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.11-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.55 (3H, 8), 2.73 (2H, d, = 7.5 Hz), 3.77 (2H, 5), 3.99 (2H, d, J = 5.1 Ho), 4.23 (1H, brs), 4.46 (2H, s), 5.10 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d,J= ° 7.8 Hz). 3- {[5-(Aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ 4 ( pyridin-3-yljmethyl} -2,4-imidazolidinedione dihydrochloride tert-butyl {[5-[(2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl)methyl]-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( 5 ‏طبقا إلى‎ isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} carbamate ٠ (YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1148 0143 ‏(ي0-4‎ 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, 9), 2.84 (3H. 5), 3.11 (2H, brs), 3.71 (4H, 5), 4.35 (2H, 5), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d,J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, brs), 8.30 (1H, brs). ‏مثال لاا‎ ٠ 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-ylimethyl}- 2.5-piperazinedione dihydrochloride

NN- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جم؛‎ ١ ( Z-glycine ‏إلى محلول من‎ )١ oxalyl ‏ملليلتقر) يضاف‎ ©) tetrahydrofuran ‏ميكرولتر) في‎ ٠١( dimethylformamide ‏ميكرولتر؛ + مللي جزيء جرامي)؛ ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ OF ) chloride ‏و‎ ‎ethyl ({[5-{[(tert- ‏دقيقة. يضاف خليط التفاعل بالتنقيط إلى محلول من‎ ٠ ‏الغرفة لمدة‎ butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3- ‏ميكرولترء‎ AV) pyridine ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ¢) yllmethyl}amino)acetate \ +) tetrahydrofuran ‏جم) في‎ 0) 4-dimethylaminopyridine s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏مليلتر) تحت التبريد بالثلج ويقلب الخليط لمدة ¥ ساعات. يضاف ماء إلى خليط التفاعل‎ © ‏تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي مشبع‎ ethyl acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب الزيت‎ magnesium sulfate ‏وتجفف على‎

VY

‏مجم) ويقلب الخليط‎ ٠٠١( palladium-carbon 76 ‏ملليلتر). يضاف‎ ٠١( ethanol ‏الناتج في‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يترشح خليط التفاعل وتتركز‎ hydrogen ‏تحت جو‎ ‏المادة الراشحة تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل‎ tert-butyl {[5-[(2,5-dioxo-1 -piperazinyl)methyl]-2- ‏كروماتوجرافي عمودي لتعطي‎ ‏مجم‎ VO ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} carbamate © ٠ ‏إنتاجية 1,8( كمسحوق بلون أبيض.‎

I H-NMR (CDCl3 ) 8:0.97 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.51 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J =17.5Hz), 3.47 (2H, 5), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, d, 1- 5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 4.51 (ZH, s), 5.88 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.5 Hz). Ve 1- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ (% Te ‏مجمء؛ إنتاجية‎ VE ) pyridin-3-ylJmethyl}-2,5-piperazinedione dihydrochloride tert-butyl {[5-[(2,5-dioxo-1-piperazinylymethyl]-2-isobutyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏طبقا إلى الطريقة‎ 6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} carbamate ‏المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ٠

H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.97 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.15-2.19 (1H, m), 2.39 3H, 5), 2.69 (3H, s), 3.25 (2H, 5), 3.67 (2H, s), 3.73 (2H, brs), 4.31 (2H, 5), 7.1 8(2H,d,J= 8.1 Hz), 7.37 (2H, ‏به‎ ] = 7.8 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.24 (3H, brs). ٠١١8 J {[2-isobutyl-4-(4-methylphenyl )-6-phenylpyridin-3-yljmethyl amine ‏ص‎ ‎dihydrochloride ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١ ‏جمء؛‎ A ( acetophenone ‏ملليلتر) من‎ ٠5 ( ‏إلى محلول‎ )١ ‏يضاف‎ ethanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏جم؛‎ A, ¢ +) p-tolualdehyde s ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة © أيام. يغخفف‎ ١775 ‏جمء؛‎ V) sodium hydroxide ‏ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع.‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏خليط التفاعل بواسطة‎ Ye ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض‎ ٠ ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ ‏لتعطي‎ diisopropyl ether ‏وتغسل المادة الصلبة ذات اللون الأمصسفر الناتجبة بواسطة‎

احا ‎Y) (2E)-3-(4-methylphenyl)-1 -phenylprop-2-en-1-one‏ 4,1 جمء ‎(fod ial‏ كمسحوق بلون أصفر. ‎HNMR (CDCls ) 6:2.40 (3H, 5), 7.23 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.47-7.62 (6H, m), 7.80‏ ‎(1H,d,J=15.8 Hz), 8.00-8.03 (2H, m).‏ ‎(Y ©‏ يسخن ‎Lis‏ من ‎5-methyl-3-oxohexanenitrile‏ )6 جمء؛ 56 مللي جزيء جرامي)؛ ‎acetic acid‏ )¥, " ملليلتر؛ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ¢ ‎(aa )©,{) ammonium acetate‏ ‎٠٠‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎YOu ( toluene‏ ملليلتر) مع ‎sale)‏ تكثيف البخار باستخدام مصيدة ‎Dean-Stark‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. يترك خليط التفاعل لكي يبرد إلى درجة حرارة ‎(Ad al)‏ يغسل بواسطة محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر ‎٠‏ المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي مادة متخلفة )0,£ جم). تذاب المادة المتخلفة )0 ‎(a> YY‏ في ‎٠٠١( ethanol‏ ملليلتر) ‎(2E)-3-(4-methylphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- cilia yg‏ ‎one‏ )14,¥ جم؛ ‎١,6‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠ ,/( sodium hydroxide s‏ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف ‎lad)‏ لمدة ؟ ساعات. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة ‎Sle ammonium chloride‏ مشبع. ‎١‏ تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هام ‎silica‏ ‏لتعطي ‎aly es 1 A) 2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-phenylnicotinonitrile‏ 4 ) كزيت بلون أصفر. ‎H-NMR (CDCl ) 5:1.07 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.48 (4H, m), 3.06 (2H, d, J =‏ ‎Hz), 7.35 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.49-7.56 (SH, m), 7.67 (1H, s), 8.07-8.13 (1H, Ve‏ 7.2 ‎m).‏ ‏0 تحصل على ‎{[2-Tsobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-phenylpyridin-3-yljmethyl} amine‏ ‎VV)‏ جمء؛ إنتاجية ‎(TY‏ كزيت بلون أسفر من ‎2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎ANY pa 686 ) phenylnicotinonitrile‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهية © لطريقة المثال ‎٠ )4-١‏ يذاب الزيت في محلول ¢ عياري ‎hydrogen chloride 1,4-dioxane‏ ‎Yo)‏ ملليلتر) ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تغسل المادة الصلبة ذات اللون الأمسفر الناتجة بواسسطة ‎diisopropyl ether‏ لتعطي ‎{[2-Isobutyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏

‎phenylpyridin-3-yllmethyl} amine dihydrochloride‏ ( 4 جم؛ إنتاجية 16 ( كمسحوق بلون أصفر. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.41 (4H, m), 2.94 (2H, 1‏ 8:1.03 (و01480-4 ‎H-NMR‏ ‎Hz), 4.00 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (2H, d,J=283‏ 7.0 = ‎Hz), 7.47-7.54 (3H, m), 7.70 (1H, 5), 8.15 (2H, dd, 1 = 7.9, 1.5 Hz), 8.43 (3H, brs). °‏ مثال ‎٠١١‏ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )nicotinic acid maleate‏ نحصل على ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic‏ ‎acid‏ ) 00, جمء 5,80 مللي جزيء جرامي) في مذيب مخلوط من ماء )10 ‎(lle‏ ‎١ ©) acetonitrile s ٠‏ ملليلتر) ويسخن الخليط مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف ‎pa 8 A) malic acid‏ 5,80 مللي جزئ جرامي) إلى المحلول الناتج ويقلب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف ‎Yo +) acetonitrile‏ ملليلتر) إلى المحلول الناتجء ويترك الخليط لكي يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب عند صفر"مئوية لمدة .؟ دقيقة. تجمع المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وتغسل بواسطة ‎١( acetonitrile‏ 7 ملللتر) ب لتعطي ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ ‎TTY) maleate‏ مجمء إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR (DMSO-d) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, S),‏ ‎(2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, 5), 6.01 (2H, 5), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29‏ 2.74 ‎(2H, d,J=17.5 Hz).‏ ‎9٠‏ مثال ‎٠٠١‏ ‎5-(aminomethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ : ‎dihydrochloride‏ ‎)١‏ يقلب محلول )£4 ملليلتر) من ‎«an 0,A0) methyl 4-methoxycetoacetate‏ 46 مللي جزيء جرامي) ‎cpa 4,71 ( p-tolualdehyde‏ 460 مللي جزيء جرامي) ‎piperidine‏ ‎TO‏ (740 مجم؛ ؛ مللي جزيء جرامي) ‎Yi) acetic acids‏ مجم؛ ؛ مللي جزيء جرامي) في ‎isopropanol‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام . يتبخر المذيب تحت ‎adda dor a‏ ليعطي مادة متخلفة. تحصل على ‎3-methyl 5-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-6-methyl-4-‏

YA

8 or ‏جم؛ ناتج‎ 0, Ao) (4-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dhcarboxylate ‏جم‎ £,YV) tert-butyl 3-aminocrotonate s ‏كزيت بلون أصفر من المادة المتخلفة النائجة‎ ‏تذاب هذه المادة‎ .)7-١ ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "٠ ‏ملليلتر)‎ ¥'+) methanol ‏في‎ tert-butyl 3-aminocrotonate ‏المتخلفة المذكورة أنفا‎ ‏ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة ونصف. يتركز خليط التفاعل تحت‎ silica ‏ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ : 3-methyl 5-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏لتعطي‎ ‎.dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ‎H-NMR (CDCl ) &:1.40 (9H, 5), 2.28 (3H, 5), 2.32 (3H, 5), 3.45-3.46 (3H, m), 3.62-3.63 (3H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 4.89-4.95 (1H, m), 6.94 (1H, brs), 7.01 (2H, Ye 4,177 112, 7.15 (2H, d,] = 8.1 Hz). 3-methyl 5-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-6-methyl-4-(4- ‏؟) نحصل على‎ ‏إنتاجية 775) كزيت بلون أصفر‎ aa Y,YA) methylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate 3-methyl 5-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١5,١ ‏جم؛‎ 4 ©) dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ٠ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟7-؟).‎ ١11-1111 (CDCl3 ) 6:1.23 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.61 (3H, 5), 3.36 (3H, 5), 3.54 (3H, 5), 4.66 (2H, 5), 7.13-7.15 (2H, m), 7.17-7.19 (2H, m). 3-methyl 5-tert-butyl 2-(methoxymethyl)-6-methyl-4-(4- ‏يبرد معلق من‎ (¥ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ BAY ‏جمء‎ VT VA) methylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate ٠ ‏جزيئي جرامي محلول‎ 1,9٠ ‏ملليلتر) إلى -78"مئوية ويضاف بالتنقيط‎ ©+) toluene ‏ملليلتر؛ 4,5 ؟ مللي جزيء جرامي)‎ © ( diisobutylaluminum hydride toluene ‏يترك لكي يففاً تحت‎ dd 9٠ ‏دقيقة. يقلب الخليط عند -7/8"مئوية لمدة‎ ١١ ‏خلال‎ ‏إلى خليط التفاعل ويضاف‎ methanol ‏دقائق. يضاف‎ ٠١ ‏صفرتمئوية ويقلب أيضا لمدة‎ ‏جم؛ 9,8 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة‎ AY) sodium sulfate 10 hydrate 8 ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تزال بالترشيح المادة غير القابلة للذوبان ويتركز الراشضح‎ silica ‏تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎

YAN tert-butyl ~~ 5-(hydroxymethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl-4-(4- ‏لتعط_سي‎ ‏مجم إنتاجية 777) كزيت بلون أصفر.‎ AY +) methylphenyl) nicotinate

H-NMR (CDCl; ) 8:1.21 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.59 (3H, 5), 3.50 (3H, 5), 4.39 (2H, d,] = 6.8 Hz), 4.76 (2H, 5), 7.21 (4H, 5). tert-butyl 5-(hydroxymethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl-4-(4- ‏يبرد خليط من‎ ( ¢ oo triethylamine ¢ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏مجم‎ ٠ ) methylphenyl) nicotinate ‏ملليلتر) إلى‎ ¥+) tetrahydrofuran s ‏مللي جزيء جرامي)‎ £08 «lille +7 9 ‏ملليلقر؛ 7,460 مللي‎ +, ¥ ( methanesulfonyl chloeide ‏"مئوية ويضاف بالتنقيط‎ joa ‏يخفف خليط التفاعل‎ (Aids “٠ ‏جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملللقر) ويغسل بواسطة محلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏بواسطة‎ ٠ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ sodium hydrogen carbonate ‏لاماثي؛ ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة في‎ magnesium sulfate ‏مجم؛ 4,54 مللي‎ 197( sodium azide ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠١( N,N-dimethylfirmamide ‏إلى‎ ethyl acetate ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط عند 0٠“"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف‎ ‏خليط التفاعل؛ ويغسل الخليط بالتعاقب بواسطة ماء ومحلول ملحي مشبع ويجفف على‎ Vo ‏لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يقلب خليط المادة المتخلفة؛‎ magnesium sulfate ٠١( ethanol 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ + TTY ‏مجم؛‎ 7 ( palladium-carbon ZN ‏دقيقة. بعد الترشيح؛ يتبخر‎ ٠ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ hydrogen ‏ملليلتر) تحت جو‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي‎ tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl- ‏لتعطي‎ silica ‏عمودي هلام‎ ٠ ‎cane V+ +) 4-(4-methylphenyl) nicotinate‏ إنتاجية ؛ لا %( كزيت بلون أصفر. ‎I H-NMR (CDCl; ) 8:1.19 (9H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.57 (3H, 5), 3.48 (3H, 5), 3.63 (2H,‏ ‎(2H, 5), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz).‏ 4.69 ,)5 م( تحصل على ‎5-(aminomethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎cane OY) nicotinic acid dihydrochloride Yo‏ إنتاجية ‎(LAE‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-(methoxymethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎YY\W

YAY

‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠,14 cana ٠٠١( nicotinate .)١-7 4 ‏المثال‎ ‎H-NMR (DMSO-ds) 8:2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, s), 3.41 (3H, 5), 3.86 (2H, 01-7

Hz), 4.76 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J =8.1 Hz), 8.10 (3H, brs). ١١١ ‏مثل‎ oe 5,6-bis(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid trihydrochloride ©,¥V) ethyl 3-amino-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] but-2-enoate ‏نحصل على‎ )١ ethyl 4-[(tert-butoxycarbonyl) amino]-3- ‏إنتاجية £99( كزيت بلون أصسفر من‎ oa ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ YY pa 0,€) oxobutanoate .)"-٠١١8 ‏المثال‎ Ye

H-NMR (CDCl3) 5:1.26 3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, 5), 3.77 (2H, d, J] =6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (1H, 5). ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠١ ‏لا جم؛‎ 0) tert-butyl acetoacetate ‏يقلب خليط من‎ )" ‏؟‎ «alll +,Y+) piperidine ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,5 pa £,0) ) p-tolualdehyde ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة يوم واحد.‎ +,Y) ethanol ‏مللي جزيء جرامي)‎ N° ‏ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ethyl 3-amino-4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] but-2- 5 ‏مخفض. تقلب المادة المتخلفة‎ ‏دقيقة وتقلب أيضا‎ Ye ‏مللي جزيء جرامي) عند 0١#”مئوية لمدة‎ YY ‏جم‎ 0,YV) enoate ‏لمدة ؟ ساعات. ينقى الخليط الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي‎ Like Te ‏عند‎ Yo 3-ethyl 5-tert-butyl 2-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl }-6- ‏ليعطي‎ silica ‏هلام‎ ‎pa, 40 ) methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ‏كزيت بلون أصفر.‎ (TVA ‏إنتاجية‎ ‎١11-1118 (CDCl; ) 58:1.22-1.28 (3H, m), 1.40 (9H, 5), 1.46 (9H, 5), 2.27 (6H, 5), 4.04-4.18 (3H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.87 (1H, 5), 5.35 (1H, brs), 7.01 @H,d,J= Yo 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, ] = 8.1 Hz).

VAY

3-ethyl 5-tert-butyl 2-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-6- ‏نحصل على‎ )" (799 ‏جمء إنتاجية‎ 84 ) methyl-4-(4-methylphenyl) pyridine-3,5-dicarboxylate 3-ethyl 5-tert-butyl 2-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}- ‏كزيت بلون أصفر من‎ ‏جم‎ 58 ) 6-methyl-4-(4-methylphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟3-7).‎ Ae 4,0٠ 0 ' H-NMR (CDCl3) 8:0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (9H, 1 47 (9H, 5), 2.37 (3H, 3), 2.61 (3H, 5), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.87 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz). tert-butyl 6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}-5- ‏على‎ Jaa ‏؛)‎ ‎(FAY ‏جمء؛ إنتاجية‎ 08 ( (hydroxymethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate Ve 3-ethyl 5-tert-butyl 2-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}- ‏كزيت بلون أصفر من‎ ‏جم؛ ؛ مللي جزيء‎ 1,1) 6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3,5-dicarboxylate (FY + ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ' H-NMR ‏(ي00)‎ 8:1.20 (9H, 5), 1.46 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.57 (3H, s), 3.38 (1H, brs), 4.46 (2H, ‏به‎ 1 = 6.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.87 (1H, brs), 7.18 2H, d,J 1° - 8.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz). tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏نحصل على‎ (0 ‏مجم؛ إنتاجية 0 74) كمسحوق بلون‎ ©80( 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate tert-butyl 6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}-5-(hydroxymethyl)-2- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ VIVA ‏جمء‎ 058 ( methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ٠ .)4-٠١١١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1111 (CDCls ) 58:1.18 (9H, 5), 1.49 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 3.62 (2H, s), 4.58 (2H, ‏1ل‎ = 4.7 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.10 (2H, d,J=8.1Hz),7.22 2H, d, J = 7.9 Hz). 5,6-bis(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏على‎ Ja a3 (1 Yo ‏مجمء إنتاجية £99( كمادة صلبة بلون أصسفر من‎ 0) +) trihydrochloride tert-butyl 5-(aminomethyl)-6- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-2-methyl-4-(4-

ع ‎٠,7١ (pas 08 0( methylphenyl)nicotinate‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 ‎.)١-7‏ ‎(3H, s), 2.57 (3H, 5), 3.84-3.89 (2H, m), 4.51 -4.61‏ 8:2.37 (ية-01150) ‎١11-1111‏ ‎(2H, m), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d,J = 7.9 Hz), 8.42 (3H, brs), 8.54 (3H,‏ ‎brs). ©‏ مثال ‎١١١‏ ‎5-(aminomethyl)-6-hydroxy-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‎)١‏ يقلب خليط من ‎tert-butyl acetoacetate‏ ) 5 جم ‎١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎can £,0) ) p-tolualdehyde ~~ V:‏ 7,5 مللي جزيء جرامي)؛ ‎«alle ١,7 ١( piperidine‏ ¥ مللي جزيء جرامي) 5 ‎Y) ethanol‏ ,+ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة يوم واحد. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تقلب المادة المتخلفة الناتجة؛ ‎T+ can 6.9( ethyl cyanoacetate‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) 5 ‎١١,1( ammonium acetate‏ جم؛ ‎١٠٠5١‏ مللي جزيء جرامي) عند ‎Ase Ee‏ لمدة ؟ ساعات. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎٠٠١( ethyl acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ‎Al «sodium hydrogen carbonate‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمودي على هلام ‎silica‏ لتعططي ‎AY) tert-butyl 5-cyano-6-hydroxy-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate | ٠‏ جم؛ إنتاجية 74) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎H-NMR (CDCl; ) 8:1.19 (9H, s), 2.41 (3H, 5), 2.57 (3H, 5), 7.24-7.31 (4H, m).‏ ‎Joa ai (Y‏ على ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-6-hydroxy-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)nicotinate‏ كمادة صلبة بلون أبيض من ‎tert-butyl 5-cyano-6-hydroxy-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 8‏ ( 4 »؛ جم 1,08 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ١-؛). ‎Jaan‏ بعد ذلك على ‎tert-butyl 5-{[(tert-butoxy carbonyl) amino] methyl} -6-hydroxy-2-methyi-4-(4-‏

Y Ae ‏مجمء إنتاجية 777) كزيت عديم اللون طبقا إلى الطريقة‎ ؟٠‎ ( methylphenyl)nicotinate

VY ‏المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3) 6:1.13 (9H, s), 1.39 (9H, 5), 2.38 (3H, s), 2.43 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J =7.9 Hz), 12.39 (1H, brs). 5-(aminomethyl)-6-hydroxy-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic ‏تنحصل على‎ (¥ ° ‏إنتاجية 749( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ cane VV) acid hydrochloride tert-butyl 5-{[(tert-butoxy carbonyl) amino] methyl} -6-hydroxy-2-methyl-4-(4- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ 4960 aaa ٠ ( methylphenyl) nicotinate .)١-7 4 ‏المشابهة لطريقة المثال‎

I H-NMR (DMSO-ds) 5:2.33 (3H, 5), 2.35 (3H, 8), 3.51 (2H, 5), 7.15 2H, d,J=79

Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (3H, brs), 12.42 (1H, 1 2.74 (1H, s). ٠١“ J 5-(aminomethyl)-N.6-diisobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinamide ditrifluoroacetate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏يسذاب‎ Vo isobutylamine ‏مجمء؛ 0.00 مللي جزيء جرامي)؛‎ 4 ( methylphenyl)nicotinic acid ‏مجم؛‎ V1) 1-hydroxy-1H-benzotriazole ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١097 ‏مجم؛‎ 0,7) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)cardiimide ‏مللي جزيء جرامي) و‎ +, 0 VY ‏مجمء 097 مللي جزيء جرامي) في خليط مذيب من‎ ١ ¥,A) hydrochloride ‏ملليلتر)؛ ويقلب الخليط‎ +, ¢) dichloromethane ‏ملليلتر)‎ ٠١7 *( N,N-dimethylformamide ٠ ‏ملليلتر)‎ ¥) dichloromethane ‏لمدة يومين. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ 4500 ١ ‏عند‎ ‏مائي مشبع )0,+ ملليلتر)‎ sodium hydrogen carbonate ‏ويغسل بالتعاقب بواسطة محلول‎ ‏ملليلتر) إلى الطبقة‎ Y) trifluoroacetic acid ‏ومحلول ملحي مشبع )0,+ ملليلتر) . يضاف‎ ‏العضوية ويقلب الخليط لمدة ساعتين. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة‎ 5-(aminomethyl)-N,6-diisobutyl-2- ‏تمهيدي لتعطي‎ HPLC ‏المتخلفة بواسطة تحليل‎ Ye ‏جم 27 %( كزيت‎ YY, € ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinamide ditrifluoroacetate بلون أصفر.

YYvww

YAR

A ((M+1) EIMS ‏وفقا للجداول التالية‎ amines s nicotinic acids ‏من‎ ١68-114 ‏تصنع مركبات الأمثلة‎

VY ‏نحصل على مركبات الأمثلة‎ .١١" ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ؛-١‎ ‏بواسطة‎ nicotinic amides ‏الناتج من‎ trifluoroacetate ‏كشكل حر بواسطة تعادل‎ 4 ‏مائي مشبع.‎ sodium hydrogen carbonate ‏محلول‎ © ١ ‏جدول‎ ‎(M+1) ‎2CF;COOH FIA 4-Me-Phenyl Fl yyw

H,C 2CF;COOH FA 4-Me-Phenyl H VY

HC ~N- 2CF;COOH YA. 4-Me-Phenyl A Vio a 2CF;COOH ‘Ly 4-Me-Phenyl H ١١7

QA N— 2CF;COOH $41 4-Me-Phenyl i YAY

Sh ‏لح‎ ‎2CF;COOH YAS 4-Me-Phenyl 0 H YA

H NON 0 J ‏لح‎ ‎2026001 ‏بع‎ 4-Me-Pheny! H ١١5 or

HO

2CF;COOH ‘vn 4-F-Phenyl H \Y. og"

HO

2CF;COOH so 2,6-di-F-Phenyl H ١١7١ 6

HO

2CF;COOH £7. 4-Me-Phenyl 0 ‏لا‎ ‎H.C. 0 ‏نص(‎ ‎N —_

YAY

2CF3COOH 8 4-F-Phenyl 0 ‏سل‎ ‎H, Cw OL H 0

N— 2CF;COOH ‏م‎ 2,6-di-F-Phenyl 0 77

H ‏يي( نو‎ H 0 ْ

N— 2CF,COOH ov. 4-Me-Phenyl H vo

Oo ‏لح‎ ‎200001 ve 4-F-Phenyl 0 Tr © N— 2CF;COOH oY 2,6-di-F-Phenyl H ‏ب‎ ‎© N— ١ ‏جدول‎ ‏سس ا‎ (M+1) 2CF,COOH coy 4-Me-Phenyl 0 1 A ‏لها‎ N - 2CF;COOH $6. 4-F-Phenyl Cl H ١759 ‏لها‎ N— 2CF;COOH 67 2,6-di-F-Phenyl Cl Hi ‏و‎ ‏لها‎ N - 2CF;COOH TY 4-Me-Phenyl H \ YY

Qk

Cl 2CF;COOH م٠‎ 4-F-Phenyl H ‏بس‎ 7 0

Cl 2CF;COOH 6 2,6-di-F-Phenyl H yey ol

Cl 2CF;COOH $y 4-Me-Phenyl H + 0 J N= 2CF;COOH £4. 4-F-Phenyl H ‏و‎ ‎cl” J N= 2CF;COOH OA 2,6-di-F-Phenyl H yy 07 J N=

YAA

2CF;COOH 7 4-Me-Phenyl H VY

HyCu On N= 0 2CF;COOH iVY 4-Me-Phenyl J TVA

H,C ‏نو‎ N- 2CF;COOH $Y 2,6-di-F-Phenyl {i 4

He 0 N— 2CF;COOH vos 4-Me-Phenyl H 4

HEN

CH, oe oe

Vids

HA EIMS -R -NR>*R" ‏مثال‎ ‎(M+1) ‎2CF;COOH YA 4-Me-Phenyl HC "4

H.C N—

N— 0 | ١ ’ 0 ١ ‏ب ٍ ل‎

N—

N— 2CF;COOH YAS 4-Me-Phenyl CH, YEA ‏لح سحن م‎ 2CF,COOH | 2,6-di-F-Phenyl CH, | 4

H.C. ‏سحن‎ N— oo 0 a"

يكم ‎2CF;COOH ¢ y ٠ 2,6-di-F-Phenyl CH, ١ 0 ١‏ ‎a"‏ ‎2CF3;COOH £11 4-Me-Phenyl CH, Voy‏ ‎QL N—‏ جم 0 ‎2CF;COOH 7 4-Me-Phenyl‏ ‎N=‏ 3 و ‎H,C—0‏ ‎2CF;COOH $Y A 4-F-Phenyl 0 Voi‏ ‎N—‏ 3 ون ‎H.C—0‏ ‎2CF;COOH ‘én 2,6-di-F-Phenyl a yoo‏ ‎N-‏ - ‎H.C—0 Ng‏ ‎3CF;COOH ‘ov 4-Me-Phenyl 0 6‏ لا حلاش ‎١ 4-F-Phenyl Ql \oV‏ 1م30 ‎NY‏ ‎N=‏ ‎3CF;COOH 7/1 4-Me-Phenyl NN \ oA‏ ‎OO‏ ‎Jen‏ § مثال ‎HA EIMS -NR’*R™‏ ‎(M+1)‏ ‎١4‏ تي( ‎3CF;COOH savy 4-Me-Phenyl‏ ‎NY‏ ‎KN-‏ ‎3CF;COOH Te 4-F-Phenyl Cl "2 4‏ لا حلاش ‎2CF;COOH vos 4-Me-Phenyl ٠ H 1١‏ ‎H,C AN—‏

Va. $00 4-Me-Phenyl H YY

Co

N

H

{04 4-F-Phenyl H ١س‎

N-—

N

H

‏فا‎ 2,6-di-F-Phenyl H Vv ¢

Co

N

H

2CF;COOH VAL 4-F-Phenyl Vio ‏لآ ض‎ 2CF;COOH ‘ox 2,6-di-F-Phenyl 111 © 2CF;COOH vis 4-F-Phenyl CH, VY

H .C ~N— 2CF;COOH vy 2,6-di-F-Phenyl CH, VA

H 3 ‏جح‎ N— مثال ‎١٠١95‏ ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ 0( إلى محلول ‎Yo)‏ ملليلتر) من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-‏ ‎2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ~~ °‏ ) ؟ جم؛ 4,05 مللي جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎١7 ( methyl 4-(bromomethyl)benzoat‏ جمء 5,77 مللي جزيء جرامي) 5 ‎١ ( potassium carbonate‏ جم؛ 1,77 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VE‏ ساعة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl‏ ‎٠٠١( acetate‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate ٠‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة الناتجسة بو اسطة ‎Jan‏ كروماتوجر افي عمود هالاام ‎silica‏ لتعطي ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5- {[ (tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-‏ ‎1,٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic‏ جم؛ إنتاجية 97 *( كزيت عديم اللون.

: ‏احا‎ ‎I H-NMR (CDCl) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 1 4-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.93 (3H, 5), 412 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.21 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.12 (4H, m), 7.93 (2H, d, 1- 8.3 Ha). 4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ (Y © ‏إنتاجية £9( كمسحوق بلون‎ cane ؛7١(‎ (4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 4-(methoxycarbonyl)benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl ( -6- ‏من‎ a ‏مللي جزيء‎ AY ‏جي‎ 5 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate (TY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1111 (DMSO-dg ) 8:0.96 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2.20 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.85 ٠١ (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.87 (3H, 5), 5.07 (2H, 5), 7.13-7.16 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (3H, brs). ١ ‏مثال‎ ‎4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‎yl]carbonyl } oxy)methyl benzoic acid dihydrochloride Yo 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ ( \ (aaa 6 ) 4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]carbonyl}oxy)methyl]benzoic acid 4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert- ‏إنتاجية 777) كزيت عديم اللون من‎ butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyiphenyl)nicotinate .)١-49 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,976 ‏جمء‎ VY ( ٠

H-NMR ‏(ي000)‎ 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, s), 4.22 (1H, brs), 5.00 (2H, 5), 7.02 (2H, d, J] = 7.7 Hz), 7.06-7.14 (4H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz). 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ ‏إنتاجية‎ cane YYT) pyridin-3-yl]carbonyl}oxy)methyl benzoic acid dihydrochloride 8 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏ب ّ( كمسحوق بلون أبيض من‎ isobutyl-2- methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl ( oxy)methyl]benzoic

<7 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثقال‎ (ala ‏مللي جزيء‎ +, TYY pane YY) acid (FY "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.34 3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.06 (2H, s), 7.10-7.14 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (3H, brs). °

IVY ‏مثال‎ ‎2-amino-2-thioxoethyl S-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏إلى محلول )+0 ملليلتر) من‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Vi YY aa ¥) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ٠ ‏ملليلترء 4,80 مللي جزيء‎ 7 ) bromoacetonitrile ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ ٠١.9 ‏جم؛‎ ),0Y) potassium carbonate (ool > ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ٠٠١ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ٠ cyanomethyl 5-{[(tert- ‏لتعطي‎ silica ‏الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ butoxycarbonyl) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏كمادة صلبة بلون أصفر.‎ (HAG ‏إنتاجية‎ cpa Y,VA) "H-NMR ‏(ي00)‎ 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, d, 1 = 4.9 Hz), 4.24 (1H, Ye brs), 4.50 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz). cyanomethyl 5-{[(tert- ‏ملليلتر) من‎ YO) ‏في محلول‎ hydrogen sulfide ‏ينفخ‎ (¥ butoxycarbonyl) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلترء؛ 1,107 مللي‎ +4) triethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 1,1١ ‏جم؛‎ Y,VA) ‏لمدة ساعة واحدة. يتبخر المذيب تحت‎ N)N-dimethylformamide ‏جزيء جرامي) في‎ © ‏ملليلتر). يغسل المحلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ضغط مخفض وتخفف المادة المتخلفة بواسطة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت‎ magnesium sulfate ‏بواسطة محلول ملحي مشبع ويجفف على‎ yyw

Vay diisopropyl ether ‏ضغط مخفض وتغسل المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة بواسطة‎ 2-amino-2-thioxoethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2- ‏لتعطي‎ ‏إنتاجية 744) كمادة صلبة بلون بني‎ cpa YAY) methyl-4-(4-methylphenylnicotinate ‏مصفر.‎ ‎١11-1114 (CDCl; ) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.19-2.28 (IH, m), 2.40 © (3H, s), 2.56 3H, 5), 2.79 (2H, ‏به‎ ] = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.80 (2H, 5), 6.21 (1H, brs), 6.98 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (2H, d, J =7.5 Hz). 2-amino-2-thioxoethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏تحصل على‎ (V ‏كمادة صلبة بلون‎ (% V+ ‏إنتاجية‎ cane Y YY) methylphenylnicotinate dihydrochloride ٠ 2-amino-2-thioxoethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏أصسفر من‎ ‏مللي جزيء‎ 417 cana ٠٠١( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyhnicotinate (YY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(و01150-0)‎ 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.58 (3H, 5), 2.83 (2H, ‏به‎ J = 6.2 Hz), 3.83 (2H, d, ] = 5.7 Hz), 4.45 (2H, 5), 7.21 yo (2H, d,] = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (3H, brs), 8.98 (1H, brs), 9.85 (1H, brs). ‏مثال ا‎ [4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-yljmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl- 4-(4-methylphenylnicotinate dihydrochloride Ye. 2-amino-2-thioxoethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- (js ‏إلى محلول مخنلوط‎ )١ ‏جزيء‎ lle ٌء,١‎ aa 7 ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride ‏مائي مشبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏ملليلتر)-‎ +) tetrahydrofuran ‏جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5,٠١ ‏مجم؛‎ 447) benzyl chloroformate ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ VO ‏ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تنقى المادة المتخلفة‎ SY magnesium sulfate ‏على‎

2-amino-2-thioxoethyl 5- ‏لتعطي‎ silica ‏الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ({[benzyloxy)carbonyl]amino} methyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت.‎ (ZAY ‏جم؛ إنتاجية‎ Y) nicotinate

I H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.22 2H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (1H, brs), 4.79 (2H, © s), 5.04 (2H, s), 6.23 (1H, brs), 6.97 (1H, brs), 7.11 (2H, d,J =8.1 Hz), 7.24 (2H, d.

J=17.9Hz), 7.29-7.36 (5H, m). 2-amino-2-thioxoethyl 5-({[benzyloxy)carbonyl] ‏ملليلتر) من‎ V+) ‏يسخن محلول‎ )" ‏تأ جي دم‎ ) amino }methyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate ‏مع إعادة‎ ethanol ‏جم؛ © ملليلتر) في‎ ٠.١ A) ethyl bromopyruvate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏مائي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ sodium hydrogen carbonate ‏ويغسل بواسطة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate [4-(ethoxycarbonyl)-1,3- ‏لتعطي‎ silica ‏الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ thiazol-2-yljmethyl 5-({[(benzyloxy)carbonyl]amino ymethyl)-6-isobutyl-2-methyl- ٠ ‏كزيت عديم اللون.‎ )7٠٠ ‏إنتاجية‎ cpa Y,TV) 4-(4-methylphenyl)nicotinate

H-NMR (CDCl; ) 8:0.96 (6H, d, J] = 6.6 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 421 (2H, d, J = 5.3 Ha), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.03 (3H, 5), 5.22 (2H, 5), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 8.15 (1H, s). Ye. [4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJmethyl 5-({[(benzyloxy)carbonyl] ‏؟) يذاب‎ ‏دي‎ an VY, vv) amino ymethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلتر) ويقلب‎ ١( 77١ hydrogen bromide acetic acid ‏مللي جزيء جرامي) في محلول‎ ‏دقيقة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتذاب‎ Ye ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎

Y+) ‏مائي مشبع‎ sodium hydrogen carbonate ‏المادة المتخلفة الناتجة بإضافة محلول‎ Yo ‏جم‎ ٠,07( di-tert-butyl dicarbonate ‏ملليلتر). يضاف‎ © +) tetrahydrofuran 5 ‏ملليلتر)‎ ‏ساعة. يخفف‎ ١١ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 1

١٠5 ‏ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع.‎ Yeo ) ethyl acetate ‏خليط التفاعل بواسطة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض‎ magnesium sulfate ‏تجفف الطبقة العضوية على‎ ]4- ‏لتعطى‎ silica ‏وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ (ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كزيت‎ (% VA ‏جم إنتاجية‎ ),VY) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ٠ . ‏عذيم اللون‎ "H-NMR (CDCl3) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.42 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.56 (3H, 8), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.44 (2H, q,J = 7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1

Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, s). Ye [4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJmethyl 5-(aminomethyl)-6- ‏؛) تحصل على‎ ‏إنتاجية‎ cane ¥YY) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride [4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2-yllmethyl 5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ “0 4 butoxycarbonyl)amino]jmethyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate . )-" ‏الى" مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لمثال‎ cane ¥VY) yo "H-NMR (DMSO0-d¢) 8:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.32 (3H, t, ] = 7.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80-2.92 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.32 (2H, q,J=7.1 Hz), 5.30 (2H, s), 7.12 (4H, s), 8.25 (3H, brs), 8.56 (1H, s). ١١7؟ ‏مثال‎ ‎2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Ye yl]carbonyl } oxy)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid dihydrochloride 2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ () 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]-1,3-thiazol-4-carboxlic acid [4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazol-2- ‏جمء؛ إنتاجية £90( كزيت عديم اللون من‎ V, YY) ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- +٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠,٠١ ‏جم؛‎ 7 4( methylphenyl)nicotinate i ١-4 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ yan

H-NMR (CDCl3) 6:0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.61 (3H, brs), 2.85 (2H, brs), 4.11-4.19 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.22 (2H, s), 7.02 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.24 (1H, s). 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ( Y pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid dihydrochloride © 2[(L[5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أصفر باهمت من‎ (LAY ‏مجم؛ إنتاجية‎ FY) butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي‎ 8١ ‏مجم‎ ٠ ) yl]carbonyl }oxy)methyl}-1,3-thiazol-4-carboxlic acid (FY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ' H-NMR (DMSO-ds ) 5:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.30 (3H, s), Ve 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (2H, 5), 7.12 (4H, s), 8.21 (3H, brs), 8.48 (1H, s). ١١74 ‏مثال‎ ‎[4-(aminocarbonyl)-1.3-thiazol-2-ylJmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl- 4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride ١ [4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylJmethyl 5-{[(tert-butoxy ‏تحصل على‎ ( ١ ٠١ ) carbonyl) amino] methyl}-6- isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كزيت عديم اللون من‎ (XV ‏إنتاجية‎ cane methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠١9 ‏مجم»؛‎ 10 Y) -1,3-thiazole-4-carboxylic acid ٠٠ (VY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(ي020)‎ 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, 8), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.17 (2H, s), 5.64 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 8.13 (1H, s). Yo [4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6- ‏تحصل على‎ (V ‏مجمء؛ إنتاجية‎ ٠ A) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride

قا 44 7) كمسحوق بلون أبيض من ‎[4-(aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl methyl 5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyiphenyl)nicotinate‏ ‎٠ )‏ مجمء 877 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-d) §:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.30 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 2.79-2.89 (2H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.28 (2H, s), 7.12 (4H, s), °‏ 2.53 ‎(1H, brs), 7.66 (1H, brs), 8.22 (3H, brs), 8.48 (1H, s).‏ 7.62 ‎Ave Joe‏ ‎[(2.2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ ‎)١ ٠‏ إلى محلول ( ‎٠٠‏ ملليلتر) من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-‏ ‎V0 ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ جمء ‎Sle 7,7١‏ جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎chloromethyl pivalate‏ )09,+ ملليلترء 4.04 مللي جزيء جرامي) 5 ‎cpa +,4Y) potassium carbonate‏ 2,77 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl‏ ‎٠٠١( acetate ٠‏ ملليلتر) ويغسل بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة الناتجبة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لتعطي -2,2)] ‎dimethylpropanoyl)oxy]methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-‏ ‎cpa 1,1 A) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ إنتاجية £90( كزيت بلون أصفر. ‎H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J] = 6.6 Hz), 1.16 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.14-2.29 Ye‏ ‎(1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, d, J] = 4.9 Hz),‏ ‎(1H, brs), 5.57 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz).‏ 4.21 ‎(Y‏ تحصل على ‎[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl ~5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-‏ ‎V,0A) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ جم؛ إنتاجية 14 %( كمادة ‎Yo‏ صلبة بلون أبيض من ‎[(2,2-dimethylpropanoyl)oxy]methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎ea 1 A) amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ 5,19 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(PY‏ ‏؟

YEA

H-NMR (DMSO-d ) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.09 (9H, 5), 2.17-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.61 (2H, s), 7.19 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (3H, brs).

IVA ‏مثال‎ ‎(5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenylnicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ Y. ) ‏إلى محلول‎ ( ١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7,7١ ‏جم؛‎ 1,9 ١( 2-methyl-4-(4-methylphenyDnicotinic acid ‏م‎ ) 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏جم 1,17 مللي جزيء‎ +, YF) potassium carbonate s ‏جمء؛ 4,04 مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفشف‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏بواسطة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية على‎ (5-methyl- ‏لتعطي‎ silica ‏المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 2-0x0-1,3-dioxol-4-y)methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ٠ ‏كزيت عديم اللون.‎ (% Ao ‏جم « إنتاجية‎ 6 ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate

H-NMR (CDCls ) 8:0.97 (6H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.97 (3H, 5), 2.16-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.79 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.09 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.10 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz). (5-methyl-2-oxo0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl- ‏تحصل على‎ (Y | ٠٠ )785 ‏جم إنتاجية‎ 1,71١( 2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinate dihydrochloride (5-methyl-2-o0x0-1,3-dioxol-4-yhmethyl 5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ butoxycarbonyl)amino Jmethyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ VAT aa V0 ) "H-NMR (DMSO-d) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.97 (3H, 5), 2.17-2.28 (1H, m), Yo 2.35(3H,s), 2.82 (2H, d, J =7.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, 5), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 8.15 (3H, brs).

١

IVY ‏مثال‎ ‎3-0x0-1.3-dihydro-2-benzofuran-1-yl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino|methyl}-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ "٠ ( ‏إلى محلول‎ )١ ‏جزيء جرامي) في‎ TTY ‏جمء‎ Von ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid © £08 aa ٠ yA ) 3-chloro-2-benzofuran-1(3H)-one ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏مللي جزيء جرامي)‎ LYY ‏جم‎ 008 ¥) potassium carbonate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتقى المادة‎ magnesium sulfate ‏العضوية على‎ ٠ 3-0x0-1,3- ‏لتعطي‎ silica ‏المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ dihydro-2-benzofuran-1-yl ~~ 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl }-6-isobutyl-2- ‏إنتاجية 799( كزيت عديم اللون.‎ aa), AY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate

H-NMR (CDCl3) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 2.78 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.12 (2H, 5), 6.98-7.08 (3H, m), 7.17 Yo (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, 5), 7.59-7.64 (2H, m), 7.83-7.88 (1H, m). 3-0x0-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-yl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏على‎ Juans (¥ 3- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-1-yl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl} -6- ‏جزيء‎ lla 7,776 ‏جم؛‎ VAY) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate | ٠ .)3-7 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-ds ) 5:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.59 3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.07-7.15 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.12 (3H, brs). Yo ١١7/8 ‏مثال‎

You (2E)-2-(3-0x0-2-benzofuran-1(3H)-ylidene)ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- methyl-4-(4-methylphenyDnicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl }-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ ٠ ( ‏إلى محلول‎ () ‏مللي جزيء جرامي)‎ +, AGT ‏مجم‎ YA. ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid (3E)-3-(2-chloroethylidene)-2-benzofuran- ‏يضاف‎ N,N-dimethylformamide ‏في‎ © ١ £V) potassium carbonate ‏مللي جزيء جرامي)‎ 6921١ ‏مجمء‎ VV ) 1(3H)-one ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة.‎ ٠.١٠ ‏مجمء؛‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة محلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏يخفف خليط التفاعل بواسطة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت‎ magnesium sulfate ‏ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ‏لتعطي‎ silica ‏ضغط وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 0٠ (2E)-2-(3-0x0-2-benzofuran-1(3H)-ylidene)ethyl 5-4 [(tert-butoxycarbonyl)amino] ( 755 ‏_مجمء؛ إنتاجية‎ ٠ ) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏كزيت عديم اللون.‎

H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.26 (4H, m), 2.58 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, 5), 4.21 (1H, brs), 4.85 (2H, d, J = 7.4 Vo

Hz), 5.25 (1H, t,J = 7.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.55- 7.64 (2H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m). (2E)-2-(3-ox0-2-benzofuran-1(3H)-ylidene)ethyl 5-(aminomethyl)-6- ‏نحصل على‎ (Y ‏مجم إنتاجية‎ ٠١ £) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride (2E)-2-(3-0x0-2-benzofuran-1(3H)-ylidene)ethyl 5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (ZV 9 ¥. {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مجم 59/7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١٠ ) nicotinate (YY ‏المثال‎ ‎"H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.18-2.29 (1H, m), 2.79 (2H, d, ] = 6.6 Hz), 3.78 2H, d,] = 7.4 Hz), 4.81 2H, d, J = 7.5 Hz), 5.68 (1H, Y° t, J =7.5 Hz), 7.14 (4H, s), 7.71-7.77 (1H, m), 7.90-8.00 (3H, m), 8.06 (3H, brs).

IVA ‏مثال‎

١١ benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl ( -6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ Yo) ‏إلى محلول‎

‎2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ )¥ جيم ‎LVY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎+A ) benzyl bromide‏ ملليلترء 1,77 مللي جزيء © جرامي) ‎VA ©) potassium carbonates‏ جم؛ ‎١7,4‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl acetate‏

‎Yo)‏ ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. تذاب المادة المتخلفة الناتجة في ‎trifluoroacetic acid‏ )+ © ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة

‎٠‏ ؟ ساعات. يتبخر ‎trifluoroacetic acid‏ تحت ضغط مخفضء وتعادل المادة المتخلفة بواسطة محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع. يستخلص الخنليط مع ‎ethyl acetate‏

‏تغسل الطبقة العضوية بواسطة محلول ملحي وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتنقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لتعطي ‎benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-‏

‎aa 7,7٠١( 4-(4-methylphenyDnicotinate ٠‏ إنتاجية £99( كمادة صلبة بلون أصفر.

‎H-NMR ‏(ي00)‎ 6:0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.51

‎(3H, 5), 2.72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.84 (2H, 5), 4.94 (2H, 5), 7.02-7.12 (6H, m), 7.24-

‎7.31 (3H, m).

‎2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) Ye nicotinate dihydrochloride 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏ملليلتر) من‎ ٠ ) ‏إلى محلول‎ )١

‎V0 ( 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ جمء ‎7,7١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎N,N-dimethylformamide‏ يضاف ‎pa 0,0 5( 4-chloro-1,3-dioxolan-2-one‏ 5,06 مللي ‎٠‏ جزيء جرامي) ‎٠ ( potassium carbonates‏ جم؛ 0,00 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎ethyl‏ ‎٠٠١( acetate‏ ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية

‏دض

YoY ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتتنقى المادة المتخلفة‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl ‏لتعطي‎ silica ‏الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏كزيت عديم اللون.‎ (FAY ‏جم؛ إنتاجية‎ 1,4) nicotinate ١ H-NMR (CDCl; ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.19-2.28 (1H, m), 2.41 © (3H, s), 2.60 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (1H, dd, 1 =10.2, 1.5 Hz), 4.16 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.31 (1H, dd, J = 10.0, 5.7 Hz), 4.63-4.82 (1H, m), 6.41-6.46 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m). 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏تحصل على‎ (Y ‏إنتاجية £29( كمسحوق بلون‎ pa ),Y)) methylphenylnicotinate dihydrochloride ٠ 2-0x0-1,3-dioxolan-4-yl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏أبيض من‎ ‏جم 74,؟ مللي جزيء‎ 14 ( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate (FY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d¢) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, d, J 5.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = Vo 10.2, 1.7 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 10.1, 5.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.4 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 8.23 (3H, brs).

JAY Joe 5-(aminomethyl)-4-( 4-hydroxyphenyl )-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid dihydrochloride Ye tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenyl]-5- cyano-6-isobutyl-2-methyl- ‏تحصل على‎ () ‏كمادة صلبة بلون قرنفلي‎ ) AVY daly) ‏جم‎ YY, £) 1,4-dihydropyridin-3-carboxylate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠١.4 can VY,A) 4-(benzyloxy)-benzaldehyde ‏باهت من‎ .)7-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ' H-NMR (CDCl; ) 5:0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 91, 5), Y° 1.80-1.96 (1H, m), 2.14-2.29 (2H, m), 2.32 (3H, 5), 4.51 (1H, 5), 5.03 (2H, 5), 5.49 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, ] = 8.7 Hz), 7.29-7.46 (SH, m).

ال ‎(Y‏ نح_صل على ‎tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenyl]-5-cyano-6-isobutyl-2-‏ ‎can 7,١( methylnicotinate‏ إنتاجية 4 749) كمادة صلبة بلون أصفر من -4[-4 ‎tert-butyl‏ ‎(benzyloxy)phenyl]-5-cyano-6-isobutyl-2-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylate‏ ‎aa ¥ TY)‏ 5,08 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(Y-YY‏ ‎"H-NMR (CDCl;) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (9H, 5), 2.17-2.33 (1H, m), 2.63 °‏ ‎(3H, 5), 2.93 (2H, d, J] = 7.4 Hz), 5.12 (2H, 5), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.31 (2H, d,J‏ ‎Hz), 7.39-7.49 (5H, m).‏ 8.9 - *( نحصل على ‎tert-butyl 5-(aminomethyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-6-isobutyl-2-‏ ‎methylnicotinate‏ كمنتج خام من ‎tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)phenyl]-5-cyano-6-‏ ‎aa ١ ¥) isobutyl-2-methylnicotinate ٠‏ £7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)4-١‏ ينتج ‎tert-butyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎cas ٠, *( methyl}-4-(4-hydroxyphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate‏ إنتاجية )77( كمادة صلبة بلون أصفر باهت من المنتج الخام طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-7‏ ‎H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (9H, 5), 1.40 (9H, 5), 2.12-2.27 ١‏ ‎(1H, m), 2.55 (3H, 5), 2.76 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 4.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.25 (1H,‏ ‎brs), 5.50 (1H, brs), 6.85 (2H, d, ] = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz).‏ ؛) يذاب ‎tert-butyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-(4-hydroxyphenyl)-6-‏ ‎YT) isobutyl-2-methylnicotinate‏ مجم 0,191 مللي جزيء جرامي) ‎YY A) anisole s‏ ‎YX‏ مجمء ‎7,١٠‏ مللي جزيء جرامي) في ‎trifluoroacetic acid‏ )© ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. يتبخر ‎trifluoroacetic acid‏ تحت ضغط ‎aide‏ ‏ويضاف إلى الباقي محلول ‎hydrogen chloride 1,4-dioxane‏ ؛ عياري ‎Yo)‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ve‏ دقيقة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتغسل المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة مع ‎diisopropyl ether‏ لتعطى ‎5-(aminomethyl)-‏ ‎4-(4-hydroxyphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinic acid dihydrochloride ~~ Ye‏ ( 4 مجم؛ إنتاجية 749( كمسحوق بلون أصفر.

Yet

H-NMR (DMSO-d ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.59 (3H, 5), 2.92 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.86 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (3H, brs).

JAY Joe 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylnicotinic acid ° dihydrochloride tert-butyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4- ‏ملليلتر) من‎ ٠ ( ‏إلى محلول‎ )١ ‏مللي جزيء‎ ٠,77 ‏مجم؛‎ ٠ ) (4-hydroxyphenyl)-6-isobutyl-2-methylnicotinate

NN- ‏مجم 7,14 مللي جزيء جرامي) في‎ 58 ) potassium carbonate 5 ‏جرامي)‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,14 cane 4 ) iodomethane ‏يضاف‎ dimethylformamide ٠ ethyl ‏دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ٠٠١( acetate ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل‎ magnesium sulfate tert-butyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏ليعطي‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم إنتاجية‎ ٠ ) methyl} -6-isobutyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylnicotinate ٠ ‏كزيت عديم اللون.‎ (ZA

H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21 (9H, s), 1.39 (9H, 5), 2.13-2.26 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.84 (3H, 5), 4.12 (2H, 5), 4.22 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz). 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-methylnicotinic acid ‏ل ( ينتج‎ tert-butyl 5- ‏(79؛ مجم؛ إنتاجية 74949) كمسحوق بلون أصفر من‎ dihydrochloride {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} -6-isobutyl-4-(4-methoxyphenyl)-2- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠.١١ ‏مجمء؛‎ ©Y +) methylnicotinate (EVA ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(ية-01180)‎ 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.54 (3H, 5), Yo 2.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.57(3H, s), 3.84 (2H, 5), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (3H, brs).

Y.o

YAY ‏مثال‎ ‎methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yljmethyl}thio)benzoat dihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏من‎ by WA AC ‏يبرد إلى صفر‎ ( ١ ‏مللي جزيء‎ 7,5١ cpa ١ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate ~~ © tetrahydrofuran 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 8,٠7 ‏ملليلترء‎ ٠ ,V) triethylamine ‏جرامي)؛‎ ‏مللي جزيء‎ Vi VY ‏مجم؛‎ 7 ( methanesulfonyl chloride ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط‎ 7٠١( ‏يصب خليط التفاعل في‎ AEB) Ve ‏جرامي). بعد التقليب عند دزجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تجفف‎ ethyl acetate ‏مائي مشبع؛ ويستخلص الخليط مع‎ sodium hydrogen carbonate adie ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏المادة المستخلصة على‎ Ye [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏ليطالسسي‎ ‏كمنتج خام. يذاب المنتج الخام في‎ methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl methanesulfonate ‏مجم؛‎ ©Y +) potassium carbonate iba; ٠؛ ‏ملليلتر)‎ Y ©) N,N-dimethylformamide ‏مللي جزيء‎ 7,2١ cane £YY) methyl 4-mercaptobenzoat s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ¥,VYV ‏جرامي). يقلب الخليط مع التسخين عند 4360 لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل‎ Ve ‏ملليلتر) ويغسل الخليط مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة‎ ٠ ) ethyl acetate ‏مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى‎ magnesium sulfate ‏العضوية على‎ methyl 4-({[5-{[(tert- ‏ليعطي‎ silica ‏المتبقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هائم‎ butoxycarbonyl)amino Jmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏كزيت عديم اللون.‎ (VY ‏جم؛ إنتاجية‎ 1,0) yllmethyl}thio)benzoat ٠

H-NMR (CDCl; ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.86 (2H, 5), 3.89 (3H, 5), 4.04 (2H, 4,

J=5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.04 (2H, d, = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, d,] - 7.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz). methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jaa (Y Ye ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ ¥A) methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)benzoat dihydrochloride methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] ‏كمسحوق بلون أصفر باهت من‎ (Avy

ص ‎thio) benzoat‏ } الجطاع د[ 1و 3-صتةء تموم ( لمع دام [نبطا ص--4)-4- اببطاء (- 2- أب6-1901- ‎methyl}‏ ‎You)‏ مجمء 7715 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎"H-NMR (DMSO-d ) 5:0.98 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.35 (3H, s),‏ ‎(3H, 5), 3.64 (2H, brs), 3.75 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.83 (3H, 5), 4.01 (2H, ٠‏ 2.81 ‎(6H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs). °‏ 7.24-7.33 ‎JAE Joe‏ ‎4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl}‏ ‎thio)benzoic acid dihydrochloride‏ )( نحصل على ‎4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎+,4Y) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl}thio)benzoic acid ٠‏ جم إنتاجية ‎(AVY‏ ‏كمادة صلبة بلون أبيض من ‎methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎1١/( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl ( thio)benzoat‏ جسم ‎Y,0)‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة ‎(VJB‏ ‎"H-NMR (CDCl3) 6:1.07 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23-2.35 (1H, m), 2.42‏ ‎(3H, s), 3.08 (3H, 5), 3.30-3.40 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.12-4.18 (2H, m), 4.30 (1H, Vo‏ ‎brs), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.93 (2H,‏ ‎d, J = 8.5 Hz).‏ ¥( تحصل على ‎4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎4A) pyridin-3-yl]methyl}thio)benzoic acid dihydrochloride‏ مجم إنتاجية ‎(Zvy‏ ‎٠‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( thio)benzoic acid‏ (ل7 ‎٠‏ جم 8 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, 5),‏ ' ‎(3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.71-3.80 (2H, m), 4.01 (2H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.32‏ 2.81 ‎(2H, d, J =8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (3H, brs). Yo‏ مثال د8١‏

١ methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ylimethyl }sulfonyl)benzoat dihydrochloride methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏تحصل على ميؤيل‎ () ٠٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } sulfonyl )benzoat methyl 4-({[5-{[(tert- ‏كزيت عديم اللون من‎ (IA ‏.مجمء إنتاجية‎ ٠ butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ + AYA ‏جم‎ +, £7) yl]methyl}thio)benzoat

VY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl; ) 6:0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.77 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.98 (3H, 5), 4.00 (2H, d, = 5.3 Hz), 0٠ 4.18 (1H, brs), 4.32 (2H, 5), 6.87 (2H, d, ] = 7.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz). methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- — lc ‏نح_صل‎ (Y ‏مجم؛‎ YOY) methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} sulfonyl)benzoat dihydrochloride methyl 4-({[5-{[(tert- ‏إنتاجية 140( كمسحوق بلون أصسفر باهمت من‎ 0 butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ile 706 cane £34) ylimethyl}sulfonyl)benzoat .)7-7 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-ds) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.66-3.74 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.61 (2H, brs), 7.05 Ye. (2H, d, J =79 Hz), 7.23 (2H, d,] = 7.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (3H, brs).

IAT ‏مثال‎ ‎4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yllmethyl} sulfonyl)benzoic acid dihydrochloride Yo 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم إنتاجية‎ Ve) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} sulfonyl)benzoic acid

١ methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6- ‏عديم اللون من‎ Cy (% 8

YY») isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( sulfonyl )benzoat (078 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,914 ‏مجم؛‎ ‎"H-NMR (CDCl; ) 58:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.43 (3H, 5), 2.86 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, ] = 4.5 Hz), 4.28 (1H, ° brs), 4.35 (2H, 5), 6.97 (2H, d, I = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz). 4-( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏على‎ Jaa (Y (# 197 ‏مجم؛ إنتاجية‎ 4 pyridin-3-ylJmethyl }sulfonyl)benzoic acid dihydrochloride 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ‏مجم‎ Yoo ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} sulfonyl)benzoic acid .)3-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR (CDCl; ) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.22 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.43 (3H, 5), 2.86 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, ] = 4.5 Hz), 4.28 (1H, brs), 4.35 (2H, 5), 6.97 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 2H, d, = 7.7 Hz), 7.60 QH, d, J = 1o 8.1 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.1 Hz).

YAY ‏مال‎ ‎N- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } methanesulfonamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(aminomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4- ‏ملليلتر) من‎ V+) ‏إلى محلول‎ (re ‏266لا مللي جزيء‎ (ana ٠٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١ ‏ملليلترء‎ 4 ( triethylamine ‏جرامي)‎ ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ (Ae ١,875 (ana AT) methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎٠٠١( ethyl acetate ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏مائي مشبع ومحلول ملحي‎ sodium hydrogen carbonate ‏مليلتر) ويغسل على التوالي مع‎ Yo ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ tert- ‏لتعطي‎ diisopropyl ether ‏الصلبة ذات اللون الأصفر الناتجة مع‎ sald) ‏مخفض وتغسل‎ butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[methylsulfonyl)amino]methyl} ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ (ZAY ‏مجمء إنتاجية‎ ؟٠‎ ( pyridin-3-yl)methyl]carbamate "H-NMR (CDCl; ) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.61 (3H, 5), 2.68 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (1H, brs), 4.01 (2H, d,J=5.7Hz),4.03 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.18 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 5 (2H, d, T= 7.9 Hz).

N-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ju 5 (Y

YR ) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl }methanesulfonamide dihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏أبيض من‎ Osh ‏إنتاجية 14 %( كمسحوق‎ aa methylphenyl)-5- {{methylsulfonyl)amino methyl} pyridin-3-yl)methyl]carbamate | ٠ (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 0,441 cana YY ) "H-NMR (DMSO-ds) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.23 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.71 (3H, 5), 2.84 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76 (2H, brs), 3.87 (2H, brs), 7.19 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (3H, brs).

JAA ‏مثل‎ ٠ ‏ال‎ )-2-isobutylpyridin-3-yljmethyl }amine dihydrochloride (2E)-3-(2,4-dichlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)prop-2-en-1-one ‏نحصل على‎ (0 ‎٠ 9‏ جمء؛ إنتاجية 14 %( كمادة صلبة بلون ‎Coals ji al‏ من ‎4-fluoroacetophenone‏ ‎Y.‏ ) )1,9 جم؛ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) ‎AY ©) 2,6-dichlorobenzamide‏ جم؛ 09 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎AVY A‏ ‎"H-NMR (CDCl3) 6: 7.16-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5,2.1 Hz), 7.42-7.49 ‎(2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (3H, m). ‏¥ ( نحصل على ‎4-(2,4-dichlorophenyl)-6-(4-flucrophenyl)-2-isobutylnicotinonitrile‏ ‎(2E)-3-(2,4-dichlorophenyl)-1-(4- (4 ji al ‏كزيت بلون‎ ( EA ‏جم؛ إنتاجية‎ 684 ) Yo ‎١9,4 can £,0¢) fluorophenyl)prop-2-en-1-one‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة ‎(YY A ‏المشابهة لطريقة المثال‎

YY. "H-NMR (CDCl3) 8:1.06 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.32-2.45 (1H, m), 3.04 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 7.09-7.24 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06-8.12 (1H, m). {[4-(2,4-dichlorophenyl)-6-(4-fluorophenyl)-2-isobutylpyridin-3- ‏تحصل على‎ (ّ 4-0,4- ‏من‎ ral ‏كزيت بلون أصسفر‎ (TA ‏إنتاجية‎ cane VAL) ‏عمنصة(1[06091‎ © ‏مللي‎ YAS ‏اح‎ ) dichlorophenyl)-6-(4-fluorophenyl)-2-isobutylnicotinonitrile ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4-77). يذاب الزيت في محلول‎ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ Yo) ‏؛ عياري‎ hydrogen chloride 1,4-dioxane ‏دقيقة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وتغسل المادة الصلبة الناتجة ذات‎ ٠ ‏الغرفة لمدة‎ {[4-(2,4-dichlorophenyl)-6-(4- ‏لإعطاء‎ diisopropyl ether ‏مع‎ cull ‏اللون الأصفر‎ ٠ ‏مجم‎ 58 ) fluorophenyl)-2-isobutylpyridin-3-ylJmethyl }amine dihydrochloride ‏كمسحوق بلون أصفر باهت.‎ (£4Y ‏إنتاجية‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 6:0.97 (3H, d, J] = 6.6 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.29-2.38 (1H, m), 2.81-2.99 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 7.33 2H, t,J = 8.8 Hz), 7.59-7.67 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.21-8.30 (5H, Yo m). ‏مثال حا‎ methyl 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoat dihydrochloride

Vv, 4 ) (2E)-1-(3-bromophenyl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one ‏نحصل على‎ ( ٠ ‏جم؛‎ 1,40) 3-bromoacetophenone ‏جم؛ إنتاجية 497 7) كمسحوق بلون أصفر باهت من‎ .)1-٠١68 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ © 6-(3-bromophenyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile ‏تحصل على‎ (¥ (2E)-1-(3-bromophenyl)-3- ‏جمء؛ إنتاجية 777) كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ 7,7٠١( ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,7 can 5,07( (4-methylphenyl)prop-2-en-1-one ٠٠ (YY A ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

ARR

"H-NMR (CDCls) 8:1.06 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m), 2.45 (3H, 5), 3.06 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, 5). 6-(3-bromophenyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile ‏تنحصل على‎ (* ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏ملليلتر؛‎ +,V) triethylamine ‏جم؛ 5,40 مللي جزيء جرامي)‎ YY) 0 ‏مجم؛‎ 5٠١( [1,1bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(Il) dichloride 5 ‏جرامي)‎ ‎N,N- 5 ‏ملليلتر)‎ V+) methanol ‏مللي جزيء جرامي) يذاب في مذيب مختلط من‎ 8

Vo ‏لمدة‎ carbon monoxide ‏ملليلتر) ويقلب الخليط تحت جو‎ Yo) dimethylformamide ‏ملليلتر) ويغسل الخليط مع محلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ساعة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت‎ magnesium sulfate ‏ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ٠ methyl 3-]5- ‏ليعطي‎ silica ‏ضغط مخفض. ينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ (ZY Y ‏إنتاجية‎ can V,¥4) cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl|benzoat methyl 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4- ‏عديم اللون. ينتج‎ & 4K ‏كزيت عديم اللون من‎ (Z0A ‏مجم إنتاجية‎ VA) methylphenyl)pyridin-2-ylJbenzoat ‏ا جم‎ ¥) methyl 3-[5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoat ٠5 .)4-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ TFA "H-NMR (CDCl3) 8:1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.37-2.48 (4H, m), 2.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 3.94 (3H, 5), 7.27-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, t, J] = 7.9 Hz), 8.04-8.07 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m). methyl 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-4-(4- ‏تحصل على‎ )4 Y: ‏مجم؛ إنتاجية 79776) كمسحوق بلون أبيض من‎ VY ( methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoat methyl 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoat .)١-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,57 can +, VT) "H-NMR (CDCl; ) 5:1.04 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1,43 (9H, 5), 2.37-2.46 (4H, m), 2.87 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.94 (3H, 5), 4.29-4.35 (2H, m), 4.38 (1H, brs), 7.23 QH,d, J = Yo 8.3 Hz), 7.28 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.50 (1H, 5), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.05-8.08 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, m).

methyl 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl Jbenzoat ( methyl 3-[5- ‏إنتاجية £29( كمسحوق بلون أبيض من‎ cane V AA) dihydrochloride {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl } -6-isobutyl -4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 409 (ana ٠ ( yllbenzoat (FY ‏المثال‎ ٠ "H-NMR (DMSO-de ) 8:1.04 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.33-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, ‏ل.ل‎ ‎- 7.0 Hz), 3.90 (3H, 5), 4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J =8.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.01-8.08 (1H, m), 8.40 (3H, brs), 8.42-8.47 (1H, m), 8.71-8.75 (1H, m). ٠36 ‏مثال‎ Ve 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-ylJbenzoic acid dihydrochloride 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-4-(4- le ‏تح_صل‎ (\ ‏كمادة صلبة بلون‎ (714A ‏إنتاجية‎ cane © +) methylphenyl)pyridin-2-ylJbenzoic acid methyl 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-4-(4- ‏أبيض من‎ yo ‏ملللي جزئ جرامي) طبقا إلى‎ ٠,08 ‏مجمء‎ OF ( methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoat (V9 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )0001( 5 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, 5), 2.35-2.47 (4H, m), 2.92 (2H, brs), 4.31-4.37 (2H, m), 4.42 (1H, brs), 7.22-7.30 (4H, m), 7.52 (1H, 5), 7.58 (1H,t,J=7.5Hz),8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H,d, J =7.4 Hz), 8.67 (1H, s). v. 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏على‎ Joa aj (¥ ‏مجم إنتاجية 799( كمسحوق بلون أبيض من‎ YAA) yllbenzoic acid dihydrochloride 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١.47١ ‏مجم؛‎ ٠٠١( 2-71[502016 acid .)7-7 ‏لطريقة المثال‎ ve "H-NMR (DMSO-d ( 3 (6H, d, J 2 7.4 Hz), 2.32-2.43 (4H, m), 2.92 (2H, d, J =7.0Hz),4.02 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.36 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3

YYVY

"١١

Hz), 7.63 (1H, ‏1ب‎ 7.8 Hz), 7.74 (1H, 5), 8.01-8.04 (1H, m), 8.35 (3H, brs), 8.37- 8.41 (1H, m), 8.71-8.72 (1H, m). 1 Joe 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl Jbenzamide dihydrochloride ° tert-butyl {[6-[3-(aminocarbonyl)phenyl]-2-isobutyl-4-(4- — le Ja 3 6 ‏كمادة صلبة‎ (% oF ‏إنتاجية‎ cane V+) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate 3-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl } -6-isobutyl-4-(4- ‏بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١.177 ‏مجمء‎ Po ( methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoic acid

VY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR (CDCl; ) 6:1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1,43 (9H, s), 2.34-2.48 (4H, m), 2.87 (2H, d, J =7.2 Hz), 4.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.39 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 8.21- 8.25 (1H, m), 8.45-8.46 (1H, m). 3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏على‎ Joa as (Y ٠ tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( Af ‏مجم؛ إنتاجية‎ VY Y) yl]benzamide dihydrochloride butyl {[6-[3-(aminocarbonyl)phenyl]-2-isobutyl -4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ le +, YYA ‏مجم‎ 11+) ylimethyl} carbamate المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR (DMSO-d¢) 8:1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 2.93 (2H, ‏ل.ل‎ XY. =7.0Hz),4.01 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1

Hz), 7.47 (1H, brs), 7.60 (1H, t, ] = 7.8 Hz), 7.81 (1H, 5), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Haz), 8.14 (1H, brs), 8.33-8.44 (4H, m), 8.58 (1H, s).

Yay ‏مثال‎ ‎methyl 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-2-yl]benzoat Yo dihydrochloride

"٠

A,A%) (2E)-1-(2-bromophenyl)-3-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one ‏تحصل على‎ )١ ‏جم‎ 4,40) 2-bromoacetophenone ‏إنتاجية 44 7) كمسحوق بلون أصفر باهت من‎ cpa (07) +A ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ 6-(2-bromophenyl)-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile ‏تحصل على‎ ( Y (2E)-1-(2-bromophenyl)-3- ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ 0 oF ‏إنتاجية‎ aa ,58( © ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١1,7 aa 0,4 YY) (4-methylphenyl)prop-2-en-1-one .)1-٠١78 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1118 (CDCl3) 5:1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.34-2.44 (4H, m), 3.07 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, m). ٠ methyl 2-[5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏على‎ Joa ai (¥ 6-(2-bromophenyl)-2- ‏كزيت عديم اللون من‎ (ZY ‏جم؛ إنتاجية‎ V,A) yljbenzoat ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ 6,٠4 ‏جم‎ Y,0) isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile 6-(2-bromophenyl)-2- ‏يذاب‎ cad ‏بمعنى‎ .)3-١849( ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏مللي‎ ١7,7 ‏ملليلترء‎ VV) triethylamine c¢isobutyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile ٠ [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(ll) dichloride s ‏جزيء جرامي)‎

N,N- 5 ‏ملليلتر)‎ V,0) methanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +, IVE ‏مجم؛‎ 50(

VY ‏لمدة‎ carbon monoxide ‏ملليلتر) ويقلب الخليط تحت جو‎ V0) dimethylformamide ‏ملليلتر) ويغسل الخليط مع محلول‎ ٠٠١( ethyl acetate ‏ساعة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت‎ magnesium sulfate ‏ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ Ye methyl ‏ليعطي‎ silica ‏ضغط مخفض. ينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ .2-[5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-ylJbenzoat "H-NMR (CDCl3) &:1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.26-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.01 (2H, d4,J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48-7.61 (4H, m), 7.83-7.88 (1H, m). Yo methyl 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏تحصل على‎ (¢ methyl 2-[5-cyano-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏من‎ ala ‏كمنتج‎ 1

١٠١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 2,14 can 1A) ‏؛«مع0[ا/-2‎ ‎.)4-١ Jaa methyl 2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-4-(4- ‏تنحصل على‎ ‏كزيت عديم اللون من‎ (AVE ‏جمء إنتاجية‎ V,V+) methylphenyl)pyridin-2-yljbenzoat

VY ‏المنتج الخام طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ © ١11-111 (CDCl; ) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.26-2.37 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.75 (3H, 5), 4.32 (2H, ‏به‎ J = 4.9 Hz), 4.42 (1H, brs), 7.21-7.27 (5H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz). methyl 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2- ‏تحصل على‎ )2 ٠ ‏إنتاجية £90( كمسحوق بلون قرنفلي باهت من‎ cane ‏(©؛ ؟‎ yl]benzoat dihydrochloride methyl 2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ VAT cass YAY) pyridin-2-ylJbenzoat ‏المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 11-1118 (DMSO-ds ) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.32 (1H, m), 2.41 (3H, 3, yo 2.89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, 5), 3.99-4.09 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, 5), 7.57-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.51 (3H, brs). ‏ض‎ YAY ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-ylJbenzoic acid Y. dihydrochloride 2-[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-4-(4- ‏على‎ Joa 3 ( ١ ‏إنتاجية 779) كزيت عديم اللون‎ can + ,A0) methylphenyl)pyridin-2-yl]benzoic acid methyl ~~ 2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-4-(4- ‏مسن‎ ‏جم؛ 7,14 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ V, YY) methylphenyl)pyridin-2-ylbenzoat ٠ (V3 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

الف ‎(CDCl3) 8:1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s), 2.21-2.33 (1H, m), 2.44‏ را ‎(3H, 5), 2.93 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.39 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H,‏ ‎d, J=7.9 Hz), 7.48 (1H, s), 7.54-7.66 (3H, m), 8.31 (1H, m).‏ ‎Joa a5 (¥‏ على ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-‏ ‎cans ¥Y4) yl]benzoic acid dihydrochloride ©‏ إنتاجية ‎(AA)‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎١.904 cane £14) 2-yl]benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎"H-NMR (DMSO-d ) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27-2.36 (1H, m), 2.41 (3H, s),‏ ‎(2H, d, ] = 6.6 Hz), 4.04 (2H, d, 1 = 5.1 Hz), 7.36 (2H, d, ] = 8.3 Hz), 7.40-7.49 ٠‏ 2.90 ‎(3H, m), 7.54-7.70 (3H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 8.44 (3H, brs).‏ مثال 138 ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-yl]benzamide‏ ‎dihydrochloride‏ ‎tert-butyl {[6-[2-(aminocarbonyl)phenyl}-2-isobutyl-4-(4- ole Jia = ( ١ Yo‏ ‎Y4+) methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate‏ مجم إنتاجية 19 #( كزيت عديم ‎Hs‏ من ‎2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-4-(4-‏ ‎AAY cans € YY) methylphenyl)pyridin-2-yl benzoic acid‏ ,+ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 0-7( ‎"H-NMR (CDCl) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.30-2.37 (1H, m), 2.41 Ye.‏ ‎Hz), 4.42 (1H, brs), 5.54 (1H,‏ 4.7 = ] به ‎(3H, 5), 2.83 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.34 (2H,‏ ‎brs), 6.42 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24-7.25 (3H, m), 7.42-7.53 (3H, m),‏ ‎(1H, m).‏ 7.70-7.75 ‎Jaa (¥‏ على ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-2-‏ ‎cane YO £) ylbenzamide dihydrochloride Yo‏ إنتاجية 797) كمسحوق بلون أصفر من ‎tert-‏ ‎butyl {[6-[3-(aminocarbonyl)phenyl]-2-isobutyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ فق

ARR

‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١.1١7 ‏مجمء‎ ٠ ( 1110 ‏(الإطا6‎ carbamate ‏المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١111/18 (DMSO-ds ) 8:1.01 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 2.27-2.37 (1H, m), 2.40 3H, 5), 2.90-2.99 (2H, m), 4.04 (2H, m), 7.36 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.56-7.71 (4H, m), 7.92-8.01 (1H, m), 8.61 (3H, brs). 8 140 Jos 5-(aminomethyl)-N,N-dicyclohexyl-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinamide dihydrochloride 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏تنحصل على‎ ( \ tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AS ‏إنتاجية‎ can ؟,1١(‎ 0٠ ‏جم 8,77 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ¥) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate

VY 4 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.32 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.67 (3H, 5), 2.95 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 7.27-7.34 (4H, m).

Y) 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏إلى محلول من‎ (Y ٠ +,"A) oxalyl chloride ‏يضاف‎ dichloromethane ‏جم؛ 1,49 مللي جزيء جرامي) في‎ ‏ملليلتر) ويقلب‎ +,0) N,N-dimethylformamide ‏مللي جزيء جرامي) و‎ V,VA «ill ‏دقيقة. يتبخر المذيب تحثت ضغط مخفض ويذاب‎ Te ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏ملليلتقرء‎ 8( triethylamine ‏عقب ذلك؛ يضاف‎ tetrahydrofuran ‏الباقي في‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب‎ 7,78 «ill ٠, ©( dicyclohexylamine s ‏جزيء جرامي)‎ V° ethyl acetate ‏دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع‎ 7٠ ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ magnesium ‏ملليلتر) ويغسل مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ٠٠١( ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل‎ SLY sulfate 5-cyano-N,N-dicyclohexyl-6-isobutyl-2- ‏ليعطي‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏كزيت عديم اللون.‎ )71١ ‏إنتاجية‎ aa +, YO) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinamide 8

H-NMR (CDCl; ) 8:0.79-0.96 (4H, m), 1.01 (6H, dd, J = 11.1, 6.6 Hz), 1.07-1.34 (4H, m), 1.40-1.53 (5H, m), 1.58-1.68 (4H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.22-2.31 (1H,

لا = ل ‎m), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 2.87-3.04 (2H, m), 7.25 (2H, d,‏ ‎Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz).‏ 8.5 ‎Joa a3 (V‏ على ‎5-(aminomethyl)-N,N-dicyclohexyl-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎can +,Y) methylphenyl)nicotinamide dihydrochloride‏ إنتاجية 49 7) كمسحوق بلون ° أصسفر من ‎5-cyano-N,N-dicyclohexyl-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎nicotinamide‏ )¥0,+ جم؛ ‎VEY‏ + مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(YY eA‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg ) 6:0.73-0.88 (2H, m), 0.90-1.15 (12H, m), 1.24-1.75 (10H,‏ ‎m), 2.13-2.27 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.78-2.86 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.68-3.81‏ ‎(1H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 7.26-7.37 (4H, m). Ye‏ مثال 33 ‎methyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]carbonyl} piperidine-4-carboxylate dihydrochloride‏ ‎١‏ ( تحصل على ‎methyl 1-{[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎YY) 3-yl]carbonyl}piperidine-4-carboxylate ٠‏ جم إنتاجية )£9( كزيت عديم اللون من ‎5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ ) 8 جم ‎AY‏ مللي جزيء جرامي) ‎VY) methyl isonipecotate s‏ ملليلترء 5,77 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 695 ١-؟).‏ ‎(6H, dd, J = 12.1, 6.6 Hz), 1.42-1.85 (4H, m), 2.19-7‏ 6:1.01 (ي00) ‎"H-NMR‏ ‎(3H, m), 2.40 (3H, s), 2.55-2.60 (3H, m), 2.61-3.20 (SH, m), 3.63-3.66 (3H, m), Ye.‏ ‎(1H, m), 7.25-7.42 (4H, m).‏ 4.23-4.45 ‎methyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- le Jia a3 (Y‏ ‎methylphenyl)pyridin-3-yl}carbonyl } piperidine-4-carboxylate dihydrochloride‏ (لا ‎aa YY‏ إنتاجية ‎(AY‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎methyl 1-{[5-cyano-6-isobutyl-2-‏ ‎Ve. ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} piperidine-4-carboxylate ٠‏ جم؛ 2,78 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY oA‏ فق

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.67-0.90 (1H, m), 0.98 (6H, t, J = 5.9 Hz), 1.25-1.76 (3H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.36-2.37 (3H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 2.90-3.03 (2H, m), 3.17-3.34 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.58-3.60 (2H, m), 3.68-3.97 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 7.11-7.36 (4H, m), 8.34 (3H, brs).

AV ‏مثل‎ oe 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid tert- butylamine salt 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyDnicotinic acid ‏يذاب‎ ‎acetonitrile ‏مللي جزيء جرامي) في مذيب مختلط من ماء )1,0 ملليلتر)‎ ١.77 ‏جمء‎ ٠( tert-butylamine ‏دقائق. يضاف‎ ٠١ ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale] ‏ملليلتر) مع التسخين مع‎ ٠,*( Ye ‏جزيء جرامي) إلى المحلول الناتج ويقلب الخليط عند نفس درجة‎ lle + TY ‏مجم؛‎ YY) ‏ملليلتر)؛ ويترك الخليط ليبرد إلى درجة‎ Ye) acetonitrile ‏دقائق. يضاف‎ ٠١ ‏الحرارة لمدة‎ ‏دقيقة. تجمع المادة الصلبة المترسبة‎ Yo ‏حرارة الغرفة ويقلب عند صفرمئوية لمدة‎ 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏ملليلتر) لتعطي‎ ٠١( acetonitrile ‏بالترشيح وتغسل مع‎ ‏مجم إنتاجية‎ VAS ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid tert-butylamine salt ٠ ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ )+7

H-NMR (DMSO-d ) 5:0.91 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (9H, 5), 2.06-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.66 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.31 (2H, brs), 3.37 (2H, 5), 7.10 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz).

NAA ‏مثال‎ Y. ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(methylthio)methyl Jpyridin-3-yl} methyl)amine dihydrochloride [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء‎ ١ ‏مجم؛‎ 7 ) (4-methylphenyl)pyridin-3-methyl methanesulfonate ‏مائي‎ sodium methanethiolate ‏ملليلتر) يضاف محلول‎ ©) tetrahydrofuran ‏جرامي) في‎ YO ‏**مئوية لمدة ساعتين. يضاف ماء إلى خليط التفاعل‎ ٠ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند‎ ¥) ٠ ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف‎ .60071 acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎

YYvw

YY. ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏لبعطي‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ‏مجم‎ YY ) methylphenyl)-5-[(methylthio)methyl]pyridin-3-yl } methyl)carbamate ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (VY ‏إنتاجية‎ ‎H-NMR (CDCl3) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.94 (3H, 5), 2.12-2.23 ° (1H, m), 2.42 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.75 (2H, d, ] = 6.9 Hz), 3.39 (2H, 5), 4.02 (2H, d, J 5.7 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz). ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(methylthio)methyl] ‏نحصل على‎ (Y ‏إنتاجية 97 %( كمسحوق بلون‎ cana ¥1) pyridin-3-yl}methyl)amine dihydrochloride tert-butyl ~~ ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- ‏من‎ ad Ye ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ [(methylthio)methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate (YY ‏المثال‎ ‎"H-NMR (DMSO-dg )8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.12-2.19(1H, m), 2.42 (3H, 8), 2.89 (3H, 5), 3.08 (2H, brs), 3.48 (2H, s), 3.75 (2H, 5), 7.28 2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.36 (3H, brs). 10 149 Jo. ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[ (methylsulfonyl)methyl]pyridin-3- yl}methyl)amine dihydrochloride tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء‎ ET (ane ٠ ( [(methylthio)methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate | ٠ ٠١ ‏(علامة تجارية؛‎ oxone ‏ملليلتر) يضاف‎ © Vi) +) ‏جرامي) في 001ه0»- ماء‎ ‏ميكرولتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ © +) sulfuric acid ‏مجم) وعندئذ يضاف‎ ‏مائي مشبع إلى خليط التفاعل‎ sodium hydrogen carbonate ‏لمدة 7 ساعات. تضاف‎ ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف‎ .»01 acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ YO tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏ليعطى‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎

VY A) methyl phenyl)-5-[(methylsulfonyl)methyl]pyridin-3-ylJmethyl} carbamate مجمء إنتاجية 17( كمسحوق بلون أبيض. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.19-2.28 (1H, m), 2.41‏ 5:0.97 (ي00290) ‎I H-NMR‏ ‎(3H, s), 2.61 (3H, 5), 2.74 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.1 Hz),‏ ‎(1H, brs), 4.26 (2H, s), 7.71 (2H, d, ] =7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz). °‏ 4.24 ") تحصل على ‎({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(methylsulfonyl)‏ ‎methyl]pyridin-3-yl}methyl)amine dihydrochloride‏ )¥1 مجم؛ إنتاجية £27( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-‏ ‎[(methylsulfonyl)methyl]pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ طبقا إلى الطريقة المشابهة . (¥- Y ‏لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR ‏(و01450-0)‎ 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.81 (3H, 5), 2.87 (3H, 5), 2.89 (2H, brs), 3.68 (2H, brs), 4.40 (2H, 5), 7.24 (2H, d, J - 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (3H, brs). ({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } Vo thio)acetic acid dihydrochloride [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مجم؛ ؟ مللي جزيء‎ 7 ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl methanesulfonate £10) potassium carbonate ‏ملليلتر) يضاف‎ ©) N,N-dimethylformamide ‏جرامي) في‎ ‏ميكرولترء‎ ١ +) ethyl mercaptoacetate ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) وعندئذ تضاف‎ To ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند ٠٠*"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء إلى‎ 7.7 ‏71:ةه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي‎ acetate ‏خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب‎ magnesium sulfate ‏مشبع وتجفف على‎ ‏عياري‎ ١ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ ٠. ‏ملليلتر)‎ ©) ethanol ‏الباقي الناتج في‎ hydrochloric ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف‎ *( Yo

Jui ‏1ز:0ه.‎ acetate ‏عياري )0 ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع‎ ١ 4 ‏لامائي. يتبخر‎ magnesium sulfate ‏الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎

YYZ

‏ليعطي‎ silica ‏المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ ({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- 0 YV ‏إنتاجية‎ ٠ ‏مجم‎ 658 ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)acetic acid ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ "H-NMR (DMSO-dg ) 5:0.91 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.34 (9H, 5), 2.13-2.27 (1H, m), ° 2.37 (3H, s), 2.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.09 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 4.2 Hz), 6.81 (1H, brs), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 12.49 (1H, brs). ({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin- ‏تحصل على‎ (Y ‏مجمء إنتاجية 175 ( كمسحوق بلون‎ ٠٠١ ) 3-ylJmethyl}thio)acetic acid dihydrochloride ٠ ({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏أبيض من‎ ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} thio)acetic acid (YY ‏المثال‎ ‎"H-NMR (DMSO-d ) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.42 (3H, 5), 2.85 (3H, brs), 3.01 (2H, s), 3.20 (2H, s), 3.59 (2H, s), 3.70 (2H, 5), 7.26 (2H, d, J = yo 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (3H, brs). ٠١١٠ Joe ({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylpyridin-3-yl methyl} sulfonylacetic acid dihydrochloride ({{5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminojmethyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏إلى محلول من‎ )١ | ٠ ‏مجم؛ 00,+ مللي‎ YT +) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} thio)acetic acid ‏تجارية؛‎ Ade) oxone ‏ماء (15:٠؛ © ملليلتر) يضاف‎ ~methanol ‏جزيء جرامي) في‎ ‏ميكرولتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ © +) sulfuric acid ‏مجم) ثم يضاف‎ 040A ‏مشبع إلى خليط التفاعل‎ Sle sodium hydrogen carbonate ‏لمدة 7 ساعات. تضاف‎ ‏ازطاه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف‎ acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ Yo ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎({[5-(aminomethyl)- ‏ليعطي زيت. نحصل على‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ yyy 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } sulfonyl)acetic acid ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج طبقا‎ (4A ‏مجمء إنتاجية‎ V+ £) dihydrochloride (PY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-ds ) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.39 3H, 5), 2.65 (3H, s), 2.74 (2H, s), 3.61(2H, 5), 4.13 (2H, s), 4.55 (2H, 5), 7.18 2H, d, J = 8.1 e

Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (3H, brs). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(1H-tetrazo]-5-ylmethyl)pyridin-3- yllmethyl } amine dihydrochloride tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏إلى محلول من‎ )١ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +, VE cana ٠٠١( phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ 0,٠ ‏مجم‎ TV) dibutyltin oxide ‏ملليلتر) يضاف‎ ©) toluene .. ‏ميكرولترء 7,7 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند‎ YAY) trimethylsilyl azide .ethyl acetate ‏مئوية لمدة ؟ أيام . يضاف ماء إلى خليط التفاعل؛ ويستخلص الخليط مع‎ ٠ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ ١ silica ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)-5-(1H-tetrazol-5- ‏ليعطلي‎ ‏مجمء إنتاجية £79( كمسحوق بلون‎ 4 ( ylmethyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏أبيض.‎ ‎"H-NMR (CDCl; ) 0:0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.36 (9H, s), 2.08-2. 11 (1H, m), 2.35 Ye (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.83 (2H, 5), 4.03(2H, s), 4.09 (2H, brs), 4.79 (1H, brs), 7.01 (2H, d,] = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(1H-tetrazol-5- ‏تحصل على‎ (¥ (% AY ‏إنتاجية‎ (aaa YAY) ylmethyl)pyridin-3-yljmethyl} amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)-5-(1H- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ Yo ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ tetrazol-5-ylmethyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏المثال 7-؟).‎

YY¢ "H-NMR (DMSO-d ) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.74 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.78 (2H, s), 4.04 (2H, 5), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} - ° 1,2.4-oxadiazol-5(4H)-one dihydrochloride tert-butyl {[5-(cyanomethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١ ‏مجم؛‎ £0 ( phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مجم؛ § مللي جزيء جرامي)‎ £Y+) sodium carbonate ‏ملليلتر) تضاف‎ ©) ethanol ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند‎ YY +) hydroxy ammonium chlorides ٠ .ethyl acetate ‏أيام . يضاف ماء إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع‎ ١ ‏مئوية لمدة‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ ‏ملليلتر).‎ ©) tetrahydrofuran ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب الباقي الناتج في‎ ‏مجم؛ 0,¥ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ YOu) N,N'-carbonyldiimidazole ‏يضاف‎ ‏لمدة ؛ ساعات. يتركز خليط التفاعل وينقى الباقي الناتج بتحليل‎ 500A ‏عند‎ ١٠ tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏ليعطي‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هالام‎ methylphenyl)-5-[(5-0x0-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]pyridin-3- ‏مجم؛ إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض.‎ VY) yl}methyl)carbamate "H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.06-2.22 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, 5), 2.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.62(2H, s), 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz), Y. 4.45 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, d, ] = 7.8 Hz). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ ‏مجمء إنتاجية‎ YAY ) pyridin-3-ylJmethyl}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one dihydrochloride tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 AVY 5-[(5-0x0-4,5-dihydro-1,2,4-0xadiazol-3-yl)methyl]pyridin-3-yl }methyl)carbamate ~~ Yo (FY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

YYo

H-NMR (DMSO-d) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.75 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.66 (2H, s), 3.76 (2H, brs), 7.16 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.26 (3H, brs).

Yet ‏مثال‎ ‎diethyl {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- o yl]methyl} phosphonate dihydrochloride [5-{[(tert- ‏مللي جزيء جرامي) إلى‎ £,0 ¢ alg Sua VVY ) triethyl phosphite ‏يضاف‎ ( \ butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند‎ 1,80 cana 14Y) yl]methyl methanesulfonate ‏التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وينقى‎ dads ‏لمدة ؟ ساعات. يترك‎ 400 ٠ diethyl {[5-{[(tert- ‏لإعطاء‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ butoxycarbonyl)amino Jmethyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏إنتاجية 47 7) كمسحوق بلون أبيض.‎ cane 7١٠ £) yl]methyl} phosphonate "H-NMR ‏(ي020))‎ 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (9H, s), 2.14-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.66 (3H, 5), 2.73 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.96 (1H, s), Yo 3.04 (1H, s), 3.86 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, d, ] = 4.8 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz). diethyl ~ {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- (mle Joa a (¥ ‏مجمء إنتاجية‎ ٠٠١ ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( phosphonate dihydrochloride diethyl {[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% anv. ‏طبقا إلسى‎ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } phosphonate .)7-7 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d¢) 6:0.97 (6H, d, ] = 6.3 Hz), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.09 (2H, 5), 3.17 (2H, 5s), 3.78 (2H, 5), 3.82 (4H, q,J =7.2Hz), 7.26 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.39 (2H, d, ] = 7.8 Hz), 8.43 (3H, brs). Yo

Y.o ‏مثال‎ ‎YYvw pyridin-2-yimethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinate trihydrochloride pyridin-2-ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏على‎ Joa ai (1 ‏جمء إنتاجية £29( كزيت عديم‎ V,Y)Y) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏مسن‎ Hs—1A © ‏جزيء جرامسي)؛‎ a 1,17 (+s 1) methylphenyl)nicotinic 40 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,١4 ‏.؛ جم‎ ,7 ) 2-(bromomethyl)pyridin hydrobromide ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ VL YY ‏جم؛‎ ١( potassium carbonate .)1-١9 ‏لطريقة المثال‎

'H-NMR (CDC13)8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 ٠ (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06 (2H, d, 12 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.52 (1H, d, ] = 4.7 Hz). pyridin-2-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏تحصل على‎ (¥ ‏إنتاجية 14 %( كمادة صلبة بلون‎ aa V,YY) methylphenyl)nicotinate trihydrochloride ٠ pyridin-2-ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠,460 cma), YY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate

.)7-7 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 1-1111 (DMS0-dg)8:0.97 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.61 (3H, s), 2.94 (2H, ‏به‎ 1 = 6.9 Hz), 3.81 2H, d, J = 4.9 Hz), 5.20 (2H, 5), 7.19 (4H, ‏,لق‎ ٠ 7.23 (1H, brs), 7.62-7.66 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.9Hz), 8.39 (3H, brs), 8.68 (1H, d, J =4.9Hz). benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetate dihydrochloride Yo benzyl [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏على‎ Ja a3 )١ ‏كمسحوق‎ (AE ‏إنتاجية‎ ase +0) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate

كأ بلون أبيض من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ -5[ ‎YY cana ٠5 ) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠١5 cane YAY) benzyl bromides‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-١79‏ ‎"H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8Hz), 1.38 (9H, 5), 2.12-2.28 (1H, m), 2.38 °‏ ‎(3H, s), 2.49 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, 5), 4.03 (2H, d, ] = 5.1 Hz),‏ ‎(1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-‏ 4.20 ‎(2H, m), 7.31-7.40 (3H, m).‏ 7.25 ؟) ‎benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- oto Joa a5‏ ‎YY £,0) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride ٠‏ مجم ؛ إنتاجية £90( كمسحوق بلون أبيض من ‎benzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-‏ ‎(aan 1 +) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetate‏ 4714 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(PY‏ ‎"H-NMR (DMS0-d¢)8:0.98 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.78‏ ‎(3H, s), 3.15 (2H, 5), 3.78 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, 5), 7.10 (2H, d, J = 8.1Hz), Vo‏ ‎(7H, m), 8.40 (3H, brs).‏ 7.20-7.45 مثال لا } الجطاع د [ 1ب 3حصتل جم( نجع دام [نبطاء 4-0 )-4- | بجطاء 7--6-1501171-2-(30110010617[1)-1]5)-4 ‎thio)benzamide dihydrochloride‏ ‎Ye‏ \ ( تحصل على ‎tert-butyl {[5-({[4-(aminocarbonyl)phenyl]thio}methyl)-2-isobutyl-‏ ‎YT. ) 6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin-3-yljmethyl}carbamate‏ مجم إنتاجية ‎VY‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض من -6-} ‎4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoic acid‏ ) 00,« ‎+,AV0 (aa‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(VY‏ ‎"H-NMR (CDCl;) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.25 (1H, m), 2.38 Yo‏ ‎(3H, s), 2.65 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.85 (2H, 5), 4.04 (2H, d, J = 5.1Hz),‏ فق

YYA

4.20 (1H, brs), 7.05 2H, d,J - 7.4 Hz), 7.12 2H, d, J =8.5 Hz), 7.19 2H, d, J = 7.9Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5Hz). 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- lo Joa ai (¥ ‏مجم؛‎ YO 9 methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl ( thio)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({[4- ‏إنتاجية 774) كمادة صلبة بلسون أبسيض مسن‎ ٠ (aminocarbonyl)phenyl]thio } methyl)-2-i sobutyl -6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,174 ‏مجمء‎ ٠ ) pyridin-3-yl} methyl} carbamate الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR (DMSO0-dg) 8:0.99 (6H, d, J = 6.5Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J =4.7Hz), 3.99 (2H, 5), 7.22 2H, d, J = ٠١ 8.5Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.37 (1H, brs) 7.98 (1H, brs), 8.39 (3H, brs).

Yo A ‏مثال‎ ‎methyl 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]methyl}thio)benzoat dihydrochloride Vo methyl 2-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ (9 ‏إنتاجيسة‎ (aa V,) 9) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} thio)benzoat tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كزيت عديم اللأون من‎ (% A ‏جم؛ )0,¥ مللي جزيء جرامي)‎ ١( methylphenyl) pyridin-3-yl} methyl} carbamate ‏إلى الطريقة‎ Wiha ‏مللي جزيء جرامي)‎ Y,0) ‏مجم؛‎ £YY) methyl 2-mercaptobenzoats ٠

VAY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(ي20ق)‎ 58:0.98 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.77 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.03 (2H, d,

J =4.9Hz), 4.19 (1H, brs), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 2H, d, J =8.1Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz). Yo methyl 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jia a5 (¥ ‏إنتاجية‎ caw) 10) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} thio)benzoat dihydrochloride

751) كمادة صلبة بلسون أبيض مسن ‎methyl 2-({[5-{[(tert-‏ 0111077108170 0101( ‏ابإبطاع مز مصتحقة‎ }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١,717 ane V4 +) yl]methyl}thio)benzoat المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR (DMSO-dg) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 )311, (, ° 2.77 (3H, brs), 2.98 (2H, brs), 3.69-3.76 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s), 7.22- 7.27 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.87 (1H, dd, 1 = 7.7, 1.5

Hz), 8.18 (3H, brs). "١٠ ‏مثال‎ ‎2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yiJmethyl} Ye thio)benzoic acid methyl 2-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏تنحصل على‎ ( ١ ‏؛ جم ؛ إنتاجية‎ 3 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoic acid methyl 2-({[5-{[(tert- ‏كمادة صسلبة بلسون أبيض مسن‎ ))/4 butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏د‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ V,AY ‏جم؛‎ ١( yl]methyl}thio)benzoat .)١-9 ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, brs), 2.73 (3H, brs), 2.90 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, s), 4.05 2H, d, I = 4.5

Hz), 4.32 (1H, brs), 7.01-7.10 (3H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.94- Y. 7.97 (1H, m). 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (Y ‏إنتاجية 799( كمادة صلبة بلون‎ cane YVE) pyridin-3-ylJmethyl}thio)benzoic acid ({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء‎ ١,8 47 can +,Y4) methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} thio)benzoic acid Ye .)3-١ ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

Yr. "H-NMR (DMSO-de) 8:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.34 3H, 5), 2.81 (3H, brs), 3.03 (2H, brs), 3.66-3.85 (4H, m), 7.19-7.35 (6H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (3H, brs). ٠١ ‏مثال‎ ‎2-)1]15-)2001010 60771 ‏نجطاع 0 [1/- 32 حصت تدم( [لجصع دام 1 جطا 00--4)-4- [بجطاه6-1801011/1-2-0-(‎ 8 thio)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({[4-(aminocarbonyl)phenyl]thio}methyl)-2-isobutyl- ‏تحصل على‎ ( ١ ‏جم؛ إنتاجية‎ 7 ¥) 6-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl}methyl}carbamate 2-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( IN ‏ع‎ A) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoic acid ٠

LVF ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ AA aa "H-NMR (CDCl;) 6:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.27 (1H, brs), 5.39 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.34 (5H, m), 7.75-7.78 (1H, m). Yo 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ou lo Jn ‏نح‎ (Y ؛مبجم7١‎ A) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} thio)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[S-({[2- ‏إنتاجية 749( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (aminocarbonyl)phenyl]thio } methyl)-2-isobutyl-6-methyl -4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠,47١ ‏جمء‎ ٠ر١‎ 9 pyridin-3-yl} methyl } carbamate | ٠ .)7-7 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 11-11 (DMSO-dg) 5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (2H, 5), 7.16 2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 7.42 (1H, brs), 7.48 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 7.84 (1H, brs), 8.41 (3H, brs). Yo 7١١ ‏مثال‎

YY methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethyl}thio)benzoat dihydrochloride methyl 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( ١ ‏جم؛ إنتاجية‎ Ve ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoat tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl- ‏كمادة صلبة بلون بني من‎ 0 AY © ‏مللي جزيء‎ V0) ‏جم؛‎ ٠ ) 4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ Yoo) ‏مجمء؛‎ ©0V) methyl 3-mercaptobenzoat 5 ‏جرامي)‎ ‎.)1-١78؟ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, ‏,ل(‎ 2.15-2.24 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.64 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (2H, 5), 3.90 (3H, s), 4.02 (2H, d, Ve

J=5.1Hz), 4.22 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.28- 7.30 (1H, m), 7.76-7.79 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m). methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Joa a3 (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ A) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl}thio)benzoat dihydrochloride methyl 3-({[5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلسون أبيض مسن‎ (JAY ٠ butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مجم؛ 1,09 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ YY €) yl)methyl}thio)benzoat .)7-7 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.23 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.74 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.85 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.19 Ye (2H, d,J=7.4Hz),7.29 2H, d,J=7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 8.18 (3H, brs). ١١ ‏مثال‎ ‎3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } thio)benzoic acid dihydrochloride Yo 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ () (% VY ‏جم؛ إنتاجية‎ ١," ¥) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } thio)benzoic acid ‏فق‎ methyl 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ cp +, ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoat .)١-49 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 84 'H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.68 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, 5), 4.04 (2H, d, J = 4.9 Hz), ° 4.24 (1H, brs), 7.00 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.19 (2H, d, I = 7.9 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, brs), 7.89 (1H, brs). 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ ( TA ‏إنتاجية‎ ٠» ‏(لا 1 مجم‎ pyridin-3-ylJmethyl}thio)benzoic acid dihydrochloride 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl }-6-isobutyl- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ٠ ‏جسم‎ +, YY ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl}thio)benzoic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 441 "H-NMR ‏و01150-0)‎ 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.76 (2H, d, ] = 5.1 Hz), 3.97 (2H, 5), 7.21 2H, d,] = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.42 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.38 (3H, brs). Yo

ARAN

3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } thio)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({[3-(aminocarbonyl)phenyl]thio}methyl)-2-isobutyl- ‏تنحصل على‎ (\ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) 6-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-ylJmethyl}carbamate | ٠ 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]Jmethyl }-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( ay *,00 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylimethyl } thio)benzoic acid

VY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 0,975 can

H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.65 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, 5), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), Yo 4.24 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (2H, d, ] = 7.7 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m).

yyy 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- — le Joa 3 (Y ‏مجسم؛‎ 4 ) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } thio)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({[3- ‏كمي) كمادة صلبة بلسون أبيض مسن‎ (aminocarbonyl)phenyl]thio } methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +, ATY ‏مجمء‎ £74) pyridin-3-yljmethyl} carbamate ©

APY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 11-1117 (DMSO-de) 5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.78 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H, 5s), 7.23 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.31-7.39 (4H, m), 7.45 (1H, brs), 7.70 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J - 7.4 Hz), 8.04 (1H, brs), 8.46 (3H, brs). Ye ١6 ‏مثال‎ ‎4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] ‎methoxy}benzoic acid dihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إلى محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء‎ ٠١# (oa +,0+) methylphenyl) pyridin-3-ylJmethyl}carbamate Vo ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١# ‏جم؛‎ +,37) methyl 4-hydroxybenzoat ‏جرامي))؛‎ ‎V+) tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,7١7 ‏جمء‎ 7 ( triphenylphosphine diethyl ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ٠,77 lll ,10( 740 ‏ملليلتر) يضاف محلول‎ ‏دقيقة.‎ Ve ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ toluene ‏في‎ azodicarboxylate ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود‎ ٠ methyl 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl}-6-isobutyl- ‏لإعطاء‎ silica ‏هلام‎ ‏مجم إنتاجيسة‎ TAL) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy} benzoat ‏كزيت عديم اللون.‎ (707A "H-NMR (CDCl;) 8:0.99 (6H, ‏به‎ ] = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, 5), 4.08-4.13 (2H, m), 430 Yo (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.16 (2H, d,J=7.7Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).

YY\Y

‎Y‏ ( نحصل على ‎4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎٠٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} benzoic acid‏ مجمء إنتاجية ‎AY‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎methyl 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-‏ ‎YA ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} benzoat‏ مجم ١١لا‏ مللي ° جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 1%( "H-NMR (CDCl3) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, brs), 2.84 (2H, brs), 4.08-4.14 (2H, m), 4.22-4.25 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.9 Hz). 4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ede ‏؟) حبصلل‎ ٠ ‏مجم‎ ١ Y) methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}benzoic acid dihydrochloride 4-{[5-{[(tert- ‏إنتاجيبة 7954) كمادة صسلبة بلسون أبيض من‎ butoxycarbonyl)amino Jmethyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١,274 aa +, Y) ylimethoxy} benzoic acid ‎١‏ المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎"H-NMR (CDCl) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.79 (2H, 5), 6.93 (2H, d, J] = 8.9

Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs). ‎Yio Jha Yo. methyl 4- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethoxy}benzoat dihydrochloride methyl 4- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ja a ‏إنتاجية‎ cana YAN ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}benzoat dihydrochloride methyl 4-{[5-{[(tert- ‏أبيض مسن‎ os LAL asi (444 Yo ‎butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-

‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١,577 ‏مجمء‎ +, Ye) 7111160741 (FY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) 6:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.81-3.83 (SH, m), 4.80 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.9

Hz), 7.26 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.38 © (3H, brs). "١6 ‏مثال‎ ‎{[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl } amine dihydrochloride

V+) acetone s ‏مللي جزيء جرامي)‎ YAY can A,0) p-tolualdehyde ‏إلى محلول من‎ )١ ٠ ‏مللي جزيء‎ YAY can ,17( sodium hydroxide ‏ملليلتر) يضاف‎ You) ‏ملليلتر) في ماء‎ ethyl ‏جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام. يخفف خليط التفاعل مع‎ magnesium sulfate ‏ومحلول ملحي مشبع ويجفف على‎ ela ‏يغسل على التوالي مع‎ cacetate 4-(4-methylphenyl)but-3-en-2-one ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ ١( ‏كزيت. يذاب الزيت الباقي‎ (ZA ‏جم؛ إنتاجية‎ 9,Y) methylphenyl)but-3-en-2-one ٠ 3-amino-5- ‏ملليلقر) ويضاف‎ ٠١( ethanol ‏جزيء جرامي) في‎ Ae 1,74 ‏جم؛‎ ‎sodium hydroxide 5 ‏جزيء جرامي)‎ Abe V,€4 ‏جم»‎ +,4Y) methylhex-2-enenitrile ‏مللي جزيء جرامي). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين.‎ 7,49 daa ٠,7( ammonium chloride ‏يغسل على التوالي مع محلول‎ cethyl acetate ‏يخفف خليط التفاعل مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب‎ magnesium sulfate ‏مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع ويجفف على‎ Ye 2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏تحت ضغط مخفض ليعطي مادة متبقية. نحصل على‎ ‏كزيت بلون أصفر من المادة‎ (VY ‏إنتاجية‎ cpa 8 ( methylphenyl)nicotinonitrile .)-77 ‏المتبقية الناتجة طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl) 5:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.33 (1H, m), 2.43 (3H, 3 (3H,s),2.96 (2H,d,J =7.4 Hz), 7.11 (1H, 5), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 2H, d,] Y° = 8.3 Hz).

yy {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylmethyl }amine ‏نحصل على‎ (¥ 2-isobutyl-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ AT ‏مجمء؛ إنتاجية‎ £07 ) dihydrochloride ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١١7 can +, £0) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinonitrile (T=) SA ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) 6:0.98 (6H, ‏بل‎ J] = 6.4 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, s), ° 2.72-2.82 (3H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 7.41 (4H, s), 7.67 (1H, brs), 8.47-8.58 (3H, m).

NY ‏مثال‎ ‎({2-1sobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)sulfonyl]pyridin-3- ‎ylimethyl)amine 4-methylbenzenesulfonate ٠١ ‏جزيء جرامي)‎ Ale ©0,# ‏جم؛‎ 4) sodium 4-methylbenzenesulfinate ‏إلى محلول‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5٠ can 1,3) bromoacetone ‏ملليلتر) يضاف‎ © +) ethanol ‏في‎ ‎ethyl ‏دقيقة. ينقسم خليط التفاعل بين‎ Vo ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏ويسخن الخليط مع‎ magnesium ‏وماء. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ 186 ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي‎ sulfate 0 (Ave ‏جم إنتاجية‎ A) 1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]acetone ‏ليعطي‎ silica ‏عمود هلام‎ ‏كزيت عديم اللون.‎ "H-NMR (CDClz)o: 2.41 (3H, 5), 2.46 (3H, 5), 4.14 (2H, 5s), 7.37 (2H, 4, ] = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.2 Hz). ‏مللي جزيء‎ 9,4 «aa Y) I-[(4-methylphenyl)sulfonyl]acetone ‏يسخن خليط من‎ (xv ٠ ٠ AY) piperidine ‏جم 5,4 مللي جزيء جرامي)‎ ),V) p-tolualdehyde ‏جرامي)؛‎ ‏ملليلتر؛ 1,4 مللي جزيء‎ +1) acetic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١,94 ‏ملليلترء‎ ‎Dean- ‏ملليلتر) يسخن مع إعادة تكثيف البخار بإستخدام مصيدة‎ ٠٠١( toluene 5 ‏جرامي)‎ ‏لمدة ¥ ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يغسل مع محلول ملحي‎ Stark ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ magnesium sulfate ‏مشبع ويجفف على‎ Yo ‏كمنتج خام ) م9‎ 4-(4-methylphenyl)-3-[(4-methylphenyl)sulfonyl Jbut-3-en-2-one 3-amino-5-methylhex-2-enenitrile ‏جم). يسخن خليط من المنتج الخام (1,7 جم)‎

خف ‎aa ,15(‏ 5,77 مللي جزيء جرامي) ‎ethanol s‏ )+ © ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١١‏ ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويتبخر المذيب تحث ضغط مخفض. ينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ويعاد تبلور المادة الصلبة الناتجة من ‎diisopropyl ether-ethyl acetate‏ لتعطي ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonitrile ~~ ©‏ )7 ,\ جم؛ إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض. نقطة الإنصهار: 0 ‎Asie) YY=1‏ ؟) تحصل على ‎2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)‏ ‎VV) sulfonyl]nicotinonitrile‏ ,+ جم؛ إنتاجية ‎TA‏ #( كمسحوق بلون أبيض من ‎2-isobutyl-‏ ‎6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)sulfonyl- 1,4-dihydropyridin-3-‏ ‎V,Y) carbonitrile ٠‏ جم؛ 7,7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎Y-yYy‏ ( . ‎'H-NMR (CDCl3)3: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.39‏ ‎GH, 5), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, 5), 6.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (4H, d, J‏ ‎Hz), 7.23 (2H, d, ] = 8.1 Hz).‏ 8.1 = ‎Vo‏ 4) تحصل على ‎({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-methylphenyl)‏ ‎١,14( sulfonyl]pyridin-3-yl }methyl)amine‏ جمء؛ إنتاجية 797) كزيت عديم اللون من -2 ‎isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[ (4-methylphenyl)sulfonyl [010011001116‏ ‎٠,6 can 1,14)‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)4-١‏ ‎"H-NMR (CDCl3)d: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (2H, brs), 2.20-2.35 (1H, m), 2.38‏ ‎(6H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.96 (3H, s), 3.40 (2H, 5), 6.76 2H, d, J = 8.1 Hz), ٠‏ ‎J = 8.1 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz).‏ به ‎2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (2H,‏ 7.03 ( يذاب ‎({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[ (4-methylphenyl)sulfonyl]‏ ‎٠,8 can +, ¢) pyridin-3-yl}methyl)amine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ )© ملليلتر) ويضاف بالتنقيط محلول ‎«aa +,Y4) p-toluenesulfonic acid hydrate‏ 1,0 مللي ‎YO‏ جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ )© ملليلتر) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق يجمع الراسب بالترشيح؛ يغسل مع ‎ethanol‏ بارد ويجفف ليعطسوي ‎({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-‏

YYA

.,0 V) methylphenyl)sulfonyl]pyridin-3-yl }methyl)amine 4-methylbenzenesulfonate ‏جم إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H-NMR (DMSO0-de)8: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.37 (6H, 5), 2.78 (2H, d, 1 7.0 Hz), 2.84 (3H, 5), 3.57 (2H, 5), 6.87 (2H, d, J = 7.9

Hz), 7.11 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.30 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (3H, e brs). ‏مثال ها ؟‎ {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl methyl} amine ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ YV can ,14( 1-(methylsulfonyl)acetone ‏يسخن خليط من‎ )١ 0٠ 7,7 ‏ملليلتر؛‎ +,Y1) piperidine ‏مللي جزيء جرامي)‎ YV aa ¥,Y£) p-tolualdehyde toluene 5 ‏ملليلترء 8,4 مللي جزيء جرامي)‎ +, ¥1) acetic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ‏ساعة. يبرد‎ VY ‏لمدة‎ Dean-Stark ‏ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار بإستخدام مصيدة‎ Yoo) ‏يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف على‎ Adal ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويذاب الباقي الناتج في‎ magnesium sulfate Ve ‏مللي‎ YO «an £,Y) 3-amino-5-methylhex-2-enenitrile ‏ملليلتر). يضاف‎ ٠١( methanol ‏جزيء جرامي) ويسخن الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات. يتركز خليط التفاعل‎ ‏ليعطي‎ silica ‏تحت ضغط مخفض وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(methylsulfonyl)-1,4-dihydropyridin-3- ‏كزيت بلون أصفر.‎ (ZA ‏جم؛ إنتاجية‎ 1,YA) carbonitrile ٠ "H-NMR (CDCl) 6:0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, 5), 2.35 (3H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.44 (1H, 5), 3.04 (1H, 5), 4.69 (1H, s), 5.80 (1H, 5), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.3 Hz). 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(methylsulfonyl) ‏تحصل على‎ (Y 2-isobutyl-6- (ms ‏جمء إنتاجية £70( كمادة صلبة بلون أبيض‎ 4 ) nicotinonitrile Yo methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(methylsulfonyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonitrile ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟7-؟).‎ VAT aa ,(

YYw

"H-NMR (CDCl5) 8:1.02 (6H, d, ] = 6.8 Hz), 2.23-2.37 (1H, m), 2.44 (3H, 5), 5 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.05 (3H, s), 7.24 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, ] = 7.9 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(methylsulfonyl) Ie Joa a3 (¥ ‏جمء إنتاجية © 70/7 كمادة صلبة بلون أبيض من‎ +,AY) pyridin-3-yl]methyl }amine ‏مرا‎ ) 2-isobutyl-6-methyl-4-(4- methylphenyl)-5-(methylsulfonyl) nicotinonitrile ©

.)4-١ ‏جم؛ 7,09 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 6:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.22-2.36 (1H, m), 2.43 (3H, 5), 0 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.96 (3H, s), 3.50 (2H, 5), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.7 Hz).

"١3 ‏مثال‎ ٠١ methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethoxy}benzoat dihydrochloride methyl = 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( ١ (VY ‏إنتاجية‎ cana YY ( methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}benzoat tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كزيت عديم اللون من‎ Vo ‏جزيء جرامي)‎ Al ٠,85 aa 0 V0 ( methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠,60 aa +, YS) methyl 3-hydroxybenzoat s

المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-7١4‏

"H-NMR (CDCl5) 6:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, 8), 2.62 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, 5), 4.07-4.11 (2H, m), 4.67 Y. (2H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29- 7.32 (1H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m), methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏على‎ Joa a3 (Y (Aho ‏مجم » إنتاجية‎ 111) phenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}benzoat dihydrochloride methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ Ye ‏مجم‎ VEE) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy} benzoat

(YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال رقم‎ ٠

م ‎"H-NMR (DMSO0-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s),‏ ‎(3H, brs), 3.11 (2H, brs), 3.83 (5H, 5), 4.79 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J =7.8,2.2‏ 2.83 ‎Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.42 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H,‏ ‎d, J = 7.7 Hz), 8.38 (3H, brs).‏ ‎٠٠١ Jie 0‏ ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methvlphenyl)pyridin-3-vyl]‏ ‎methoxy}benzoic acid dihydrochloride‏ )( تحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-‏ -5[{-3 ‎(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} benzoic acid‏ )£74 مجم؛ إنتاجية ‎(AAs‏ كزيت ‎Ve‏ عديم اللون من ‎methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎+,0A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} benzate‏ جم؛ ‎٠,٠١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-49‏ ‎"H-NMR (CDCl;) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.28 (1H, m), 2.34‏ ‎(3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, brs), 4.28 (1H, brs), 4.68‏ ‎(2H, 8), 7.03-7.07 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, t,J = 8.0 Hz), 7.47 ٠‏ ‎(1H, brs), 7.64-7.70 (1H, m).‏ ؟) تحصل على ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎Y YA) pyridin-3-ylJmethoxy} benzoic acid dihydrochloride‏ مجم إنتاجية £99( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-‏ ‎١ ( methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} benzoic acid ٠٠‏ مجي 777 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(TY‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, (,‏ ‎(3H, m), 3.04 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.76 (2H, 5), 7.11 (2H, d, J = 8.1‏ 2.73-2.79 ‎Hz), 7.21-7.31 (5H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.27 (3H,‏ ‎brs). Ye‏ مثال ‎77١‏ ‏افق

ص ‎methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎ylJmethoxy}benzoat dihydrochloride‏ ‎١‏ ( تحصل على ‎methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎Ve +) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} benzoat‏ مجم؛ إنتاجية ل ( © كمادة صلبة بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎٠,١ #( methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate‏ جم ‎٠,84‏ مللي جزيء جرامي) ‎١,79( methyl 2-hydroxybenzoat‏ جم؛ ‎٠,60‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة

VY YE ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(يو00)‎ 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.67 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.09 (2H, d, J] = 4.0 Hz), Ve 4.23 (1H, brs), 4.71 (2H, 5), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93-6.98 (1H, m), 7.04 (2H, d,

J=8.1Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.8

Hz). methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصضل على‎ (¥ (Fo ‏إنتاجية‎ ٠ ‏مجم‎ £Y,¥) phenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}benzoat dihydrochloride © methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ‏مجسم؛‎ YA,A) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}benzoat .)7-7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +, YEA "H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.74 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), Ye 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.25 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.30 (3H, brs).

YVY Joe 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] methoxy} benzoic acid dihydrochloride Yo 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ ( ١ ‏كمادة‎ (% YY ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠٠١( (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} benzoic acid yey methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏صلبة بلون أبيض من‎ ‏مللي‎ VAY aa 5 ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy} benzoate (V8 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 2H, d, J = 5.3 Hz), 4.92 (2H, s), 2 6.83 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.17 (2H, d, J - 7.7 Hz), 7.44-7.50 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J] = 7.8, 1.8 Hz). 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏كمادة‎ ( VV ‏إنتاجية‎ cana ٠ ¥) pyridin-3-yllmethoxy} benzoic acid dihydrochloride 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏صلبة بلون أبيض من‎ Ye ت١‎ aa ١اذ( ‏(بي<مطاء د[ 3-صتل تموم( امعطم البطاعه4)-4-اببطعدر‎ benzoic acid (FY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ le "H-NMR (DMSO-dg) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.89 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5Hz),7.02 (1H,t,J=7.4 Hz), 7.27 2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), Yo 7.38-7.44 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.39 (3H, brs).

YY Joe

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏محلول من‎ J ve ‏مجم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي) في‎ VAY) pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء‎ ٠١,5 ‏ميكرولترء‎ AA) benzoyl chloride ‏ملليلتر) يضاف‎ Y) tetrahydrofuran 3١ ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ ١ ‏ميكرولترء‎ ٠١( triethylamine 5 ‏جرامي)‎ ‏مائي مشبع )0 ملليلتر) إلى خليط التفاعل‎ sodium hydroxide ‏دقيقة. يضاف محلول‎ ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف‎ ethyl acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ Ye ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويثقى الباقي الناتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‏ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت الناتج في‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎

YYVY

باقع ‎١( ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف محلول ‎hydrogen chloride ethyl acetate‏ ؛ عياري ‎١(‏ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويتبلور الباقي الناتج من ‎hexane‏ ليعطي ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-‏ ‎٠ 9 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jbenzamide dihydrochloride‏ مجم ‎٠#‏ إنتاجية 147( كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR )0080-45:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 3.11 (2H, s), 3.87 (2H, 5), 7.17-7.66 (9H, m), 8.49 (3H, brs), 10.13 (1H,‏ 2.64 ‎brs).‏ ‏مثال 5" ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]-2- Ye‏ ‎phenylacetamide dihydrochloride‏ نحصل ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎٠١ A) y1]-2-phenylacetamide dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية 740( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-‏ ‎AY) yl]methyl} carbamate ٠‏ مجم ,+ مللي جزيء جرامي) ‎phenylacetyl chlorides‏ ‎٠٠١(‏ ميكرولترء ‎٠١.75‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎'H-NMR (DMSO-dg) 5:0.97 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.98-2.26 (1H, m), 2.40 3H, 5),‏ ‎(3H, s), 3.04 (2H, 5), 3.40 (2H, 5), 3.78 (2H, 5), 6.94-6.97 (2H, m), 7.12-7.53‏ 2.50 ‎(7H, m), 8.44 (3H, brs), 9.90 (1H, brs). Ye‏ ‎YYo Jue‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-3-‏ ‎phenylpropanamide dihydrochloride‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎Y + A) pyridin-3-yl]-3-phenylpropanamide dihydrochloride ~~ Yo‏ مجم. إنتاجية 57( كمسحوق بلون أببض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎VAY ) methylphenyl) pyridin-3-ylmethyl} carbamate‏ مجم؛ ‎١.5‏ مللي جزيء جرامي)

م ‎١,5 «sly Sie ١١١( hydrocinnamoyl chloride s‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎"H-NMR (DMSO-d) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.23 (1H, m), 2.33 (2H, t, J =‏ ‎Hz), 2.37 (6H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.94 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 7.10-7.29‏ 7.2 ‎(9H, m), 8.26 (3H, brs), 9.43 (1H, brs). °‏ مثال ‎TY‏ ‎(2E)-N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-3-‏ ‎phenylacrylamide dihydrochloride‏ ‎Juans‏ على ‎(2E)-N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎٠ A) pyridin-3-yl]-3-phenylacrylamide dihydrochloride ٠‏ مجمء إنتاجية ‎AY‏ 0 كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-‏ ‎VAY) 3-21[0601( carbamate‏ مجم ©,+ ‎(Ale‏ جزيء جرامي) 5 ‎cinnamoyl chloride‏ ) 5 مجم؛ ‎١,25‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎'H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, 5),‏ ‎(3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 6.63 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.16-7.23 2H, ٠‏ 2.55 ‎m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.39-7.46 (4H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 8.36 (3H, brs), 9.76‏ ‎(1H, brs).‏ مثال ‎YY‏ ‎ethyl [({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-‏ ‎yl]amino} carbonyl)oxylacetate dihydrochloride Ye‏ )( تحصل على ‎ethyl [({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]amino}carbonyl)oxylacetate‏ كزيست مسن ‎5-{[(tert- butoxycarbonyl) amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎£1Y) nicotinic acid‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) ‎cana V+ £) ethyl hydroxyacetate s‏ ‎Y Yo‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎١-465‏ ( . ‎.0Y¢ :(M+1) EIMS‏ ‎YY\vww‏

Yéo ethyl [({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) le ‏تنحصل‎ ( Y )7 45 ‏إنتاجية‎ cana YY) pyridin-3-ylJamino}carbonyl)oxylacetate dihydrochloride ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ )١ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ ‏لطريقة المثال 7-؟).‎ "H-NMR (DMSO-d¢)8:0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11-2.29 ° (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.91 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, ] = 7.8 Hz), 8.21 (3H, brs), 9.12 (1H, brs).

YYA J

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-N’- ٠١ benzylurea dihydrochloride tert-butyl {[5-{[(benzylamino)carbonyl]amino}-2-isobutyl-6-methyl- ‏تحصل على‎ ( ١ 5-{[(tert- ‏كزيست من‎ 4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl)methyl} carbamate butoxycarbonyl) amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinic ‏ميكرولتر؛ ؟ مللي جزيء‎ YVA) benzylamine s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ £1Y) acid ٠ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-95‏ (لحام: ‎.0\Y‏ ‎Jas (¥‏ على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎YAY) 3-yl]-N’-benzylurea dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية 160( كمسحوق ‎Osh‏ أبيض ‎pe ٠‏ الزيت الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-7). 11-111 (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.09-2.22 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.50 (3H, s), 2.65 (2H, brs), 3.81 (2H, brs), 4.19(2H, brs), 7.11-7.35 (9H, m), 8.43 (3H, brs). "3 J methyl 4- {[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Yo yl]amino}carbonyl)oxy]methyl }benzoat dihydrochloride

‎Juans )١‏ على -051-2ن6-180010- ( لطاع 10[ مستمصة ( نيص طاتق نو«ماناط-1ه1)])-4-1]))]5 ‎methyl‏ ‎methyl-4-(4- methylphenyl) pyridin-3-ylJamino} carbonyl)oxy]methyl}benzoat‏ كزيت من ‎5-{[(tert- butoxycarbonyl) amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl) nicotinic acid‏ ( 7 مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) 4-5 ‎methyl‏ ‎cpa YO ( hydroxymethylbenzoat ~~ ©‏ 1,0 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(V0‏ ‎EIMS‏ (أجاي: ‎oY‏ ‎Jaa (Y‏ على ‎methyl 4-{[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)oxyjmethyl }benzoat | dihydro chloride‏ ‎١55( ٠‏ مجمء؛ إنتاجية ‎(KFA‏ كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة طبقا لطريقة المثال ‎(PY‏ ‎"H-NMR (DMS0-dg)8:0.97 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s),‏ ‎(3H, 5), 2.97 (2H, brs), 3.78 (2H, brs), 3.87 (3H, 5), 5.09 (2H, brs), 7.14-7.29‏ 2.55 ‎(6H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (3H, brs), 9.19 (1H, brs).‏ 00 مثال ١٠؟‏ ‎3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]carbonyl }oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride‏ ‎)١‏ إلى محلول من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎EY can) . Ve ) (4-methylphenyl)nicotinic acid‏ مللي جزيء جرامي) في ‎NN-‏ ‎dimethylformamide | ٠‏ )© ) ملليلتر) يضاف ‎+,V4) methyl 3-(bromomethyl)benzoat‏ جم 7 مللي جزيء جرامي) ‎potassium carbonate s‏ (١ا,‏ جم؛ 8,10 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ ويغسل الخليط مع محلول ملحي ‎pada‏ ويجفف قوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتح بواسطة تحليل ‎YO‏ كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎3-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ ‎VAY)‏ جم؛ إنتاجية 796( كزيت عديم اللون.

Yev "H-NMR (CDCl3) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.13 (2H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.01 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, 0,12 7.9 Hz), 7.22 (1H, d,] = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (1H, d, ] = 7.7 Hz). 3-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏؟) تحصل على‎ © ‏جم‎ 4 9 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)methyl benzoic acid 3-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert- ‏كزيت عديم اللون من‎ (LAV ‏إنتاجية‎ ‎butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate . ( ١-49 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Wik ‏مللي جزيء جرامي)‎ Vie) ‏جم؛‎ 4 ) "H-NMR (CDCls) 8:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.13-2.25 (1H, m), 2.34 Ve (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, t. J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, 5), 8.04 (1H, d, J = 7.5 Hz). 3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ YAY) pyridin-3-ylJcarbonyl}oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride ٠٠ 3-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏و“ 0 كمادة صلبة بلون أبيض من‎ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl Jbenzoic ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 97١7 ‏جم‎ . 8 ) acid . ‏-؟)‎ Y "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), Ye 2.54 (3H, 5), 2.90 2H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 7.13 (2H, d,J =8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.44 (1H, t. J = 17.6

Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.30 (3H, brs). 7١ ‏مثال‎ ‎2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Yo yi]carbonyl}oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride فق

YEA

5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏إلى محلول من‎ )١

NN- ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 1,1١7 ‏جم‎ ١٠١( (4-methylphenyl)nicotinic acid ٠,7 ‏جي‎ +,7)) 2-bromobenzyl bromide ‏ملليلتر) يضاف‎ ١٠١( dimethylformamide ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,15 aa +,01) potassium carbonate 5 ‏جزيء جرامي)‎ (Ale ethyl ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع‎ © ‏لامائي. يتبخر‎ magnesium sulfate ‏يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف فوق‎ cacetate ‏المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ 2-bromobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏لإعطاء‎ silica ‏كزيت عديم اللون.‎ (FAY ‏جمء إنتاجية‎ V, YY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 11-1111 (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 ٠١ (3H, s), 2.56 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 7.02-7.05 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.51- 7.54 (1H, m). 2-bromobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏يذاب‎ (¥ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 1,١١ ‏جم؛‎ V,YY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ٠ ‏طلسي جزيء جرامي)و-!1,1]‎ 4,74 « , lille +,04) triethylamine ‏مللي‎ ٠,7١7 ‏مجم‎ 4 ) bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride ‏ملليلتر) ويقلب‎ Y ©) N,N-dimethylformamide ‏ملليلتر)‎ ©) methanol ‏جزيء جرامي) في‎ ethyl ‏ساعة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ١4 ‏لمدة‎ carbon monoxide ‏الخليط الناتج تحت جو‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ ٠٠١( acetate Ye ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج‎ magnesium sulfate 2-(methoxycarbonyl)benzyl 5- ‏لإعطاء‎ silica ‏بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏إنتاجية 774) كزيت بلون أصفر.‎ aa +, AA) methylphenyl)nicotinate "H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 Yo (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.87 (3H, 5), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21

Yea (1H, brs), 5.39 (2H, s), 7.01-7.06 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.93-7.96 (1H, m). 2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl- ‏تحصل على‎ (* (pa +,V0 ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]benzoic acid 2-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert- ‏كزيت عديم اللسون من‎ (% Ad ‏إنتاجية‎ © butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)١-4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,94 ‏جم؛‎ AN) 'H-NMR (CDCl;) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.12-2.21 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13-4.18 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.38 (2H, s), 7.01-7.04 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 8.06- ٠ 8.09 (1H, m). 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- to Jn a3 ( ¢ methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl }oxy)methyl benzoic acid dihydrochloride 2-[({[5-{[(tert- ‏مجم؛ إنتاجية 110( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ YVA) butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ + AYY can +, £0) yl]carbonyl}oxy)methyl benzoic acid (FY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, d, J=17.2 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.32 (2H, 5), 6.97-7.00 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41-7.51 (2H, m), 7.87-7.91 (1H, ‏و‎ ‎m), 8.19 (3H, brs).

YY Joe methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino}carbonyl)benzoate dihydrochloride methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ Yo ‏مجم؛ إنتاجية‎ YY'+) phenyl)pyridin-3-yljamino}carbonyl)benzoate dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% A]

Yo. ‏الجطاء 3-21[10حصتة نموم( امعطم ( 7 مجم؛ 0+ مللي جزيء جرامي)‎ ( carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.75 pane) £4) terephthalic acid monomethyl ester chloride 5

YY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, ‏و(‎ ‎2.54 (3H, 5), 2.95 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 3.87 (3H, 5), 7.20-7.27 (4H, m), 7.72 ° (2H, d, ] = 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.13 (1H, brs). vy Joe 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] amino } carbonyl)benzoic acid dihydrochloride 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ )١ ٠ ‏مجم إنتاجية‎ VE A) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jamino } carbonyl)benzoic acid methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (LA 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJamino} carbonyl)benzoate .)١-؟7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.44 ‏مجم؛‎ Yi.)

H-NMR (DMSO-dg) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, 5), 2.18-2.29 (1 H, m), Vo 2.29 (3H, 5), 2.59 (3H, 5), 2.88 (2H, brs), 3.99 (2H, brs), 7.14 (1H, 5), 7.20 (4H, 5), 7.70 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 2H, d, J = 8.4 Hz), 10.13 (1H, brs). 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏")ا نحصل على‎ (4 94 ‏مجمء إنتاجية‎ YY ( pyridin-3-ylJamino ( carbonyl)benzoic acid dihydrochloride 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminojmethyl } -6-isobutyl-2- ‏أبيض من‎ Osh ‏كمسحوق‎ | ٠ ‏مجم؛‎ Y¢ A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino } carbonyl)benzoic acid (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠.4 ١11-1111 (DMSO-dg) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.20-7.27 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.1

Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (3H, brs), 10.11 (1H, brs). Yo

Ire Jo

Yo methyl (4- {[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3- ylJmethoxy}phenyl)acetate dihydrochloride methyl (4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4- ‏تحصل على‎ () ‏إنتاجية‎ es ,١ ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethoxy} phenyl)acetate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 8 oe ‏مللي جزيء‎ ١,١ ‏جم؛‎ 4 ) phenyl)-2-neopentylpyridin-3-ylJmethyl } carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١١١ ‏جم؛‎ +,V A) methyl 4-hydroxyphenylacetate 5 ‏جرامي)‎ ‎.)١-7١ E ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl5)8: 1.03 (9H, 5), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, 5), 2.61 (3H, 5), 2.87 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.68 (3H, s), 4.05-4.25 (3H, m), 4.59 (2H, s), 6.76 2H, d, ] = 8.5 Ve

Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, ] = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz). methyl (4-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏تحصل على‎ (¥ ‏جم؛ إنتاجية‎ +, + AA) neopentylpyridin-3-ylJmethoxy}phenyl)acetate dihydrochloride methyl (4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminojmethyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (ZY £ 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethoxy} phenyl)acetate ٠ (TY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١77 ‏جم؛‎ +N) 'H-NMR ‏:5(و01/80-0)‎ 1.04 (9H, s), 2.35 (3H, 5), 2.77 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.58 (2H, d, J =7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.87 (2H, 5), 4.66 (2H, 5), 6.80 2H, d, J = 8.7

Hz), 7.14 (2H, d, J =8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.20 (3H, brs). Yo

Y¥o ‏مثال‎ ‎methyl 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]- 1.3-oxazole-4-carboxylate dihydrochloride methyl N-{[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏تحصل على‎ ( ١

S-cyano-6- ‏كزيت عديم اللون من‎ (LAY ‏إنتاجية‎ aa 0,YV) 3-yljcarbonyl}serinate Yo ‏مللي جزيء‎ ١١,١ ‏جم‎ °) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid yyw

١

جرامي) ‎serine methyl ester hydrochloride s‏ ( 4 جم ‎١,4‏ مللي جزيء جرامي)

طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)1-١98‏ ‎'H.NMR (CDCls) 5:0.97 (6H, d, 12 5.7 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.57‏ ‎(3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.36-3.42 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.73 (3H, s),‏ ‎(2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 5.03 (2H, 5), 6.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.12- e‏ 4.19-4.29 ‎(2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).‏ 7.17 ¥( يبرد إلى -7//8*مئوية محلول من ‎methyl N-{[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎¥V) methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl}serinate‏ ,5 جم؛ ‎LAY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎dichloromethane‏ ).© ملليلتر) ويضاف ‎},VY) diethylaminosulfur trifluoride‏ ‎٠‏ مليلترء ‎١١,8‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. تضاف ‎potassium carbonate‏ ( 17 جمء ‎VEY‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica ٠‏ ليعطي ‎methyl 2-[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-‏ ‎y11-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ ) 4 جم إنتاجية £79( كزيت عديم

اللون. ‎"H-NMR (CDCl) 6:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57‏ ‎(3H, s), 2.81 2H, d, J = 7.2 Hz), 3.71 3H, 5), 4.11-4.16 (1H, m), 4.23 2H, d, J =‏ ‎Hz), 4.33 (1H, dd, J = 8.8, 7.4 Hz), 4.59-4.65 (1H, m), 5.03 (2H, s), 7.05 (2H, 4, Ye.‏ 5.5 ‎J=8.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).‏ ‎(Y‏ يبرد إلى ‎joa‏ 53° 40 محلول من ‎methyl 2-[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎oA ¥) methylphenyl)pyridin-3-y1]-4,5-dihydro-1,3-0xazole-4-carboxylate‏ جم ‎YAY‏ ‏مللي جزيء جرامي) 5 ‎١١١( 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene‏ ملليلترء 7,47 مللي °¥ جزيء جرامي) في ‎٠١( dichloromethane‏ ملليلقر) و يضاف ‎bromotrichloromethane‏ ‎VEY plik +, VY)‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند نفس درجة الحرارة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع محلول ‎ammonium‏

لاه ‎Ale chloride‏ مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليعطي ‎methyl 2-[5-cyano-‏ ‎6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ ‎cane OY +)‏ إنتاجية 757) كزيت عديم اللون. ‎'H-NMR (CDCl) 8:1.03 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.24-2.34 (4H, m), 2.59 (3H, 5), 3.00 °‏ ‎(2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, 5), 7.11 (2H, d,J=8.5Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz),‏ ‎٠ 8.08 (1H, 5).‏ €( نحصل على ‎methyl 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-yl]-1 ,3-oxazole-4-carboxylate dihydrochloride‏ ( 1 مجم؛ إنتاجية 7977) ‎٠‏ كمادة صلبة بلون أبيض من ‎methyl 2-[5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl‏ ‎phenyl)pyridin-3-yl]-1,3-0xazole-4-carboxylate‏ ) 7 جسم ‎٠74‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(P= +A‏ ‎"H-NMR (DMSO-d) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 -2.30 (4H, m), 2.45-2.48 (3H,‏ ‎m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.78 (3H, 5), 3 85 (2H, d, J =4.7Hz), 7.11 (2H, dd, J = 8.1,‏ ‎Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30-8.47 (3H, m), 8.77 (1H, d, J = 1.5 Hz). Vo‏ 2.1 مثال ‎Ir‏ ‎2-(4-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylpyridin-3-yl]‏ ‎methoxy} phenyl)acetamide dihydrochloride‏ ‎)١‏ نحصل على ‎tert-butyl {[5-{[4~(2-amino-2-oxoethyl)phenoxy]methyl}-6-methyl-‏ ‎aa 64 ) 4-(4-methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-yljmethyl } carbamate Ye‏ إنتاجية ‎ey‏ %( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(4-‏ ‎YY ) methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-ylJmethyl } carbamate‏ ؛ جم 87 مللي جزيء جرامي) ‎AY) 4-hydroxyphenylacetamide s‏ 5 جمء ‎١,07‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة ‎(VY) EJB‏ ‎(CDCl3)8: 1.04 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.36 (3H, s), 2.62 3H, 5), 2.88 (2H, Yo‏ 111-111 ‎(2H, s), 4.10-4.25 (3H, m), 4.61 (2H, 5), 5.35 (2H, brs), 6.75-6.80 (2H, m),‏ 3.51 ,)5 ‎(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m).‏ 7.05

Yot 2-(4-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl ‏على‎ Juans (¥ (4 AY ‏,؛ جمء إنتاجية‎ A) pyridin-3-ylJmethoxy}phenyl)acetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[4-(2-amino-2-oxoethyl)phenoxy] ‏كمسحوق بلون أصفر باهمت من‎ methyl }-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-yljmethyl ( carbamate (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.٠0 ‏جمء‎ ١١ ٠ 'H-NMR ‏:5(ي01150-4)‎ 1.05 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.79 (3H, brs), 3.05-3.25 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.88 (2H, brs), 4.66 (2H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 2H, d, J = 7.4 Hz), 7.33 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 7.42 (1H, brs), 8.19 (3H, brs). ‏مثال لا"‎ ٠ methyl (4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethoxy}phenyl)acetate methyl (4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ (1 ‏إنتاجية‎ aaa ©V+) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} phenyl)acetate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كزيت عديم اللون من‎ ( AY ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ V,YO cana © +) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ V,0) cane You) methyl (4-hydroxyphenyl)acetate ‏و‎ ‎AVY E ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 2.78 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.51 (2H, 5), 3.56 (3H, 5), 4.10 2H, d, 0٠

J=4.7Hz), 4.20 (1H, s), 4.61 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5

Hz), 7.12-7.20 (4H, m). methyl (4- {[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl- ‏يذاب‎ ( Y ‏مللي‎ ٠.0 4 ‏مجسم؛‎ OV ( 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} phenyl)acetate ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة.‎ ٠١( trifluoroacetic acid ‏جزيء جرامي) في‎ YO sodium ethyl acetate ‏ضغط مخفض وينقسم المتبقي بين‎ Gan ‏يتركز خليط التفاعل‎ ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق‎ Ale hydrogen carbonate

Yoo ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎methyl (4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ¢ L— tac silica‏ ‎Yoo ( phenyl)pyridin-3-yljmethoxy}phenyl)acetate‏ مجمء إنتاجية 5+ %( كزيت عديم اللون. ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s), °‏ 5:0.98و01150-0) ‎"H-NMR‏ ‎(3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.61 (3H, s), 4.20‏ 2.60 ‎(2H, d, J = 4.7 Hz), 4.60 (2H, 5),6.70 (2H, d, ] = 8.5 Hz), 6.79 (2H, 4, J = 8.5 Hz),‏ ‎(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz).‏ 7.05

IVA Jo 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljamino} Ye carbonyl)benzoic acid dihydrochloride 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ )789 ‏مجم إنتاجية‎ YY) pyridin-3-ylJamino}carbonyl)benzoic acid dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,8 cane 7 ) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl}carbamate © ‏مللي جزيء جرامي)‎ +,V0 ‏مجم؛‎ 1 £9) isophthalic acid monomethy! ester chloride s

YY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏و01150-0)‎ 6:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, ‏به‎ J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, 5), 8.36 (3H, brs), 10.19 0 ٠ (1H, brs). 0 ‏مثال‎ ‎methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethoxy}-1H-indole-2-carboxylate methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( ١ Ye 61 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1H-indole-2-carboxylate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2- ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ (ّ OF ‏إنتاجية‎ can

‏جم‎ ٠ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ١,1 ‏جم‎ 1 ( methyl 3-hydroxyindole-2-carboxylate ‏مللي جزيء جرامي) و‎ 4 .)٠-٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١17-1114 (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.77 (2H, d,] = 7.2 Hz), 2.86 (3H, s), 3.82 (3H, 5), 4.00 (2H, d, J = 4.5 Hz), ° 4.09 (1H, brs), 5.03 (2H, s), 6.74-6.89 (4H, m), 7.09 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 8.28 (1H, brs). methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏يذاب‎ (Y ٠,77 ‏جمء‎ 1 ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1 H-indole-2-carboxylate ‏ملليلتر)‎ ٠١( hydrogen chloride ethyl acetate ‏مللي جزيء جرامي) في ؛ عياري محلول‎ ٠ ‏دقيقة. يتعادل خليط التفاعل مع‎ Ve ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تجفف المادة‎ .ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ Sle sodium hydrogen carbonate ‏لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. يعاد‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة فوق‎ methyl ‏لإعطاء‎ hexane —ethyl acetate ‏تبلور المادة الصلبة الناتجة ذات اللون الأصفر من‎ 3-{[5 -(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 yl] ٠ ‏مجم؛ إنتاجية © 0( كبلورات بلون أصسفر‎ Ye) methoxy}-1H-indole-2-carboxylate ‏باهت.‎ ‎'H-NMR ‏(ي20ط)‎ 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86 (3H, 5), 3.51 (2H, 5), 3.83 (3H, 5), 5.02 (2H, s), 6.77-6.88 (4H, m), 7.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.27 (1H, brs). Ye

Ye. ‏مثال‎ ‎4-cyanobenzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinate 4-cyanobenzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏نحصل على‎ ١ ‏كزيت بلون أصسفر‎ (7 AT ‏إنتاجية‎ can 7 ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏من‎ 8 4-cyanobenzyl ‏مللي جزيء جرامي) و‎ 58,٠١ ‏جم‎ ٠ ( phenyl)nicotinic acid

ْ Yov ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 5,٠١ cpa) ) bromide . ( ٠-48 11-1111 (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 (4H, d,J=8.1Hz),7.54 2H,d, J =8.3 5

Hz). 4-cyanobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏يذاب‎ (¥ ‏جزيء جرامي) في‎ Ale ١,985 (aa 7 ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ ٠١( trifluoroacetic acid ‏مائي مشبع ويستخلص‎ sodium hydrogen carbonate ‏واحدة. يتعادل خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏لامائي‎ magnesium sulfate ‏تجفف المادة المستخال_صة فوق‎ Lethyl acetate ‏مع‎ (ih ye 4-cyanobenzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) el lacy ‏جم إنتاجية 44 ( كزيت بلون أصفر.‎ +, £Y) nicotinate

H-NMR (CDCl) 8:0.90 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 2.32 (3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.70 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97 (2H, 5), 4.99 (2H, 5), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), Ye 7.08-7.14 (4H, m), 7.54 (2H, d, ] = 8.3 Hz).

Ye) Jo.

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -y1] quinoxaline-2-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ A 0 ov ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ ¥V) pyridin-3-yl]quinoxaline-2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,5 ‏مجم‎ 7 ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,75 ‏مجم؛‎ VEE ) quinoxaline-2-carbonyl chloride s

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye "H-NMR (DMSO-d) 8:1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H,d,J =

YoA 8.1 Hz), 7.96-8.04 (2H, m), 8.11-8.28 (2H, m), 8.39 (3H, brs), 9.34 (1H, s), 10.50 (1H, brs).

YEY Joe

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-2.5- dimethylfuran-3-carboxamide dihydrochloride °

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تنحصل على‎ ‏مجم إنتاجية‎ YY 0) pyridin-3-yl}-2,5-dimethylfuran-3-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( q. ‏مجسم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ VAY) phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‎VY 4) 2,5-dimethylfuran-3-carbonyl chlorides ٠‏ مجم؛ ‎١,75‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎IVY‏ ‎J = 6.6 Hz), 2.17 (3H, 5), 2.17-2.29 (1H, m),‏ به ‎'H-NMR (DMSO-d) 8:0.99 (6H,‏ ‎(3H, s), 2.34 (3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.99 (2H, brs), 3.82 (2H, d, ] = 5.1 Hz), 6.25‏ 2.29 ‎J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 9.32 (1H,‏ به ‎(1H, s), 7.20 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H,‏ ‎brs). Vo‏ ‎YEV ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-3- ‎methylthiophene-2-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏إنتاجية‎ cana 7١ 5( pyridin-3-yl]-3-methylthiophene-2-carboxamide dihydrochloride | ٠٠ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (٠ ‏مجسم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ ٠97( phenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١,705 ‏مجم؛‎ VY +) 3-methylthiophene-2-carbonyl chloride ‎NYY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.09-2.33 (1H, m), Yo 2.34 (3H, s), 2.51 (3H, 5), 2.91 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 6.89 (1H, d, J = 5.1 Hz),

7:49 7.19 (2H,d, J =7.8 Hz), 7.27 2H, 0. 1 = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.17 (3H, brs), 9.37 (1H, brs).

Yet Jo

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-y1}-1- benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride ©

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏مجم؛ إنتاجية‎ YY 0) pyridin-3-yl]-1 -benzothiophene-2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ )٠ ‏مجم؛ 10+ مللي جزيء جرامي)‎ 7 ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١.20 ‏مجم؛‎ ٠ ) 1-benzothiophene-2-carbonyl chlorides ٠

NYY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ '.NMR (DMSO-dg) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, 5), 2.60 (3H, s), 3.00 (2H, brs), 3.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.25 (4H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.04 (1H, s), 8.33 (3H, brs), 10.34 (1H, brs). vo

Yeo Jo

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl}-3- methyl-1-benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏مجم‎ ١7١ ¥) pyridin-3-yl]-3-methyl-1 “benzofuran-2-carboxamide dihydrochloride | ٠ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إنتاجية .4 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 10 cana 7 ( methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,25 ‏مجم؛‎ ٠ ( 3-methyl-1-benzofuran-2-carbonyl chloride 5 .177 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, 1 6.6 Hz), 2.16-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, s), Yo 2.41 (3H, 5), 2.60 (3H, 5), 3.03 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 7.25 (4H, 5), 7.35 (1H, 1, J ١ ‏ا‎

- 6.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.08 (1H, brs).

Yih ‏مثال‎ ‎methyl [4-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino }carbonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]acetate dihydrochloride ° methyl [4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] amino } carbonyl)-2-oxopiperazin-1-yl] 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏من‎ ZnS acetate methyl (2-3 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ 4١ Y) (4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مجم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ 4 ( oxopiperazin-1-yl)acetate ٠ (Ye ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ‏لدف‎ (M+1) EIMS methyl [4-({ [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ (Y phenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)-2-oxopiperazin-1 -ylJacetate dihydrochloride ‏المذكور آنفاء‎ )١ ‏مجم؛ إنتاجية 49 7) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ YYY) ٠ (TY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )01150-1(5:0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.99-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, 5), 2.60 (2H, brs), 3.14 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.46 (2H, t,J = 5.1 Hz), 3.66 (3H, s), 3.81 (4H, brs), 4.08 (2H, 5), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 2H,d,J=17.8

Hz), 8.43 (3H, brs). ٠١ ‏/59؟‎ Joe [5-(methoxycarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5-( aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏إلى محلول من‎ ( ١ methyl 6- + ‏م مللي جزيء جرامي)‎ can 5 ) (4-methylphenyl)nicotinic acid 8 ‏ملسي جزيء جرامسي)‎ £0 cpa 1 A) (hydroxymethyl)nicotinate ٠١( tetrahydrofuran ‏جزيء جرامي) في‎ lle 5,79 ‏جم؛‎ 1,7 45( triphenylphosphine ‏و‎ ‏؟‎

‏ملليلتر ,9 مللي‎ ¥,Y) diethyl azodicarboxylate toluene / + ‏ملليلتر) يضاف محلول‎ ‏دقيقة. يتبخر المذيب تحت‎ 9٠ ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏لإعطاء‎ silica ‏ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ [5-(methoxycarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl }- ‏جم إنتاجية 49 ( كمادة‎ 4 ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ° ‏صلبة بلون أبيض.‎ 'H-NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.58 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.13-4.15 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (2H, d,J=7.9Hz), 8.14 (1H, dd, J =8.2,2.2 Hz), 9.10 (1H, dd, J = 2.1, 0.75 Hz). ٠١ [5-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yljmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏يذاب‎ (Y ‏جم 199 مللي‎ ¥V) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلتر)‎ ٠١( hydrogen chloride ethyl acetate ‏جزيء جرامي) في § عياري محلول‎ ‏دقيقة. يتعادل خليط التفاعل مع‎ Vo ‏ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تجفف المادة المستخلصة فوق‎ .ethyl acetate ‏مائي مشبع مع‎ sodium hydrogen carbonate ٠5 [5-(methoxy ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض لإعطاء‎ SY magnesium sulfate carbonyl)pyridin-2-yljmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl -2-methyl-4-(4-methyl ‏مجمء إنتاجية 47 7) كزيت عديم اللون.‎ V €Y) phenylnicotinate

IH.NMR (CDCl3) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.57 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 2H, 5), 3.96 (3H, 5), 5.11 (2H, 5), 6.89 (1H, 0. ¥-

J=8.3 Hz), 7.10-7.16 (4H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.2,2.2 Hz), 9.10 (1H,d,J=1.3

Hz).

YEA Joe 6-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl]nicotinic acid trihydrochloride Ye 6-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏جم‎ “٠ A) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]nicotinic acid yy [5-(methoxy carbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5- ‏كزيت عديم اللون من‎ (Fo ‏إنتاجية‎ ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏جمء “7,78 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ),4 +) nicotinate .)١-4 ‏المثال‎ ‎H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.27-2.35 (4H, m), 2.60 ° (3H, s), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14-4.15 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.14 (2H, 5), 6.88-6.95 (1H, m), 7.06-7.19 (4H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 9.16 (1H, 5). 6-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ €1Y) pyridin-3-yl]carbonyl}oxy)methylnicotinic acid trihydrochloride 6-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 0 AY ٠ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl }oxy)methyl]ni cotinic ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثقال‎ SAVY ‏جم‎ 6 ) acid . ( ‏ب‎ ‎'H-NMR (DMSO-dg) 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.63 (3H, brs), 2.90-2.97 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.15 (2H, 5), 7.03 (1H, d, ٠

J =8.1 Hz), 7.17-7.23 (4H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.38 (3H, brs), 8.98 (1H, d,J = 1.5 Hz). ‏54؟‎ Joe [5-(aminocarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenylnicotinate XY. [5-(aminocarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl) ‏على‎ لصحن!)١‎ ‏مجم‎ YYY ) amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinate 6-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl}-6- ‏كزيت عديم اللون من‎ (AFA ‏إنتاجية‎ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)methyl]nicotinic =r ‏جم ما مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ .,0 A) acid Ye . ( ١ yy 'H.NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.58 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13-4.15 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (2H, d, } = 8.1 Hz), 7.14 2H, d,1=7.9

Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 23 Hz). [5-(aminocarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl- ‏على‎ Juans (Y o ‏كزيت عديم اللون‎ (FAY ‏مجمء إنتاجية‎ 4 ( 2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinate [5-(aminocarbonyl)pyridin-2-ylJmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏من‎ ‏مللي‎ ١46006 ‏د جمء‎ YY) methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate (YY 497 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.57 Ve (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.65 (2H, 5), 5.10 (2H, 5), 6.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.17 (4H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).

Yor ‏مثال‎ ‎ethyl 4- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy} -2-ethylpyrimidine-5-carboxylate tetrahydrochloride Vo ethyl 4-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( \ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-2-ethylpyrimidine-5-carboxylate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ )74 ٠ ‏مجمء إنتاجية‎ ٠ A) (pa +0 ¥) 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yllmethyl} carbamate +,Y1) ethyl 2-ethyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylate ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ١,77 Ye .)١-7١1 46 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,77 can

H-NMR ‏(ي020)‎ 8:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20-1.29 (6H, m), 1.39 (9H, 5), 2.19- 2.28 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.75-2.83 (4H, m), 4.10 (2H, d, J =4.9 Hz), 427-434 (3H, m), 5.22 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, ‏1ل‎ 7.9 Hz), 8.86 (1H, s). Yo ethyl 4-{ [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ( Y 1113 ) pyridin-3-ylJmethoxy} -2-ethylpyrimidine-5-carboxylate tetrahydrochloride ‏اق‎

مجم؛ إنتاجية ‎Av‏ ( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎ethyl 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy ( -2- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,07 ‏مجمء‎ ٠ A) ethylpyrimidine-5-carboxylate الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR (DMSO-d) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25 (3H, ° t, J = 7.1 Hz), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.58-2.67 (2H, m), 2.81-2.97 (3H, m), 3.13 (2H, brs), 3.73-3.83 (2H, m), 4.22 (2H, t,J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, 5), 7.25-7.31 (2H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.46 (1H, s).

Yo Jus 4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyi-2-methyl-4-(4-methyl Ve phenyl)nicotinate dihydrochloride 4-cyanobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏محلول من‎ )١ ‏مللي جزيء جرامي)‎ VEY ‏جم؛‎ ١ A) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏ملليلتر)‎ V0) toulene ‏؟ ملليلترء 8,49 مللي جزيء جرامي) في‎ ,١( tributyltin azide 0 يسخن تحث جو ‎argon‏ مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl ~~ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]}methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎aa), YY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ إنتاجية ‎(ZAA‏ كزيت عديم اللون. ‎"H-NMR (CDCls) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.24 (1H, m), 2.25‏ ‎(3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, d, 1 = 4.9 Hz), 4.32 (1H, Y.‏ ‎J =‏ بل ‎brs), 5.00 (2H, s), 7.01 2H, d,J = 7.9 Hz), 7.07 2H, d, J =7.9 Hz), 7.18 2H,‏ ‎Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz).‏ 8.1 ْ( نحصل على ‎4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎cane TAA) (4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ إنتاجية £40( كمادة صلبة ‎Yo‏ بلون أبيض من ‎4-(1H-tetrazol-5-yl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-‏ ‎avo ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ جم ‎V,YY‏ مللي جزيء ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(Y=‏

Ye

H-NMR (DMSO-dg) 5:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1 7-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.87 (2H, d, ] = 6.8 Hz), 3.81 (2H, d, J =5.5Hz), 5.08 (2H, 5), 7.14- 7.25 (6H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.22 (3H, brs).

Yeo¥ ‏مثال‎ ‎5-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] © carbonyl }oxy)methyl |furan-2-carboxylic acid dihydrochloride [5-(methoxycarbonyl)-2-furyl]methyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl) ‏تحصل على‎ (\ ‏جمء إنتاجية‎ VY, ¥V) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino methyl }-6-isobutyl-2- ‏كزيت بلون أصفر من‎ 0 AA ‏جم؛ 4,868 مللي جزيء جرامي)‎ Y ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid 0٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5,85 aa vy Ae) methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate s . ( ١1-١714 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl;) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 3-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.52 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, 5), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Ha), 4.19 (1H, brs), 4.94 (2H, 5), 6.24 (1H, d, J =3.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 vo (1H, d, J =3.6 Hz), 7.11 2H, d, J = 7.9 Hz). 5-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (¥ 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl} oxy)methyl]furan-2-carboxylic acid [5-(methoxycarbonyl)-2-furyl] ‏إنتاجية 180 ) كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ax 58 ) methyl 5-4 [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl Ye ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ TAY ‏جمء‎ YO) ) phenyl)nicotinate (V9 ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl;) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 911 2.1 4-225 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.10-7.18 (3H, m). Yo 5-[({ [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ 16 ) pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)methyl]furan-2-carboxylic acid dihydrochloride

YY\WV

5-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (ّ Va ‏إنتاجية‎ cana methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1} carbonyl} oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠٠6 ‏جم؛‎ 1 ) furan-2-carboxylic acid ‏المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎

H-NMR (DMSO-dg) 5:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, s), ° 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.05 (2H, 5), 6.46 (1H, d,J=3.4 Hz), 7.11- 7.14 (3H, m), 7.17 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 8.29 (3H, brs).

Yor ‏مثال‎ ‎[5-(aminocarbonyl)-2-furyl methyl 5=( aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinate dihydrochloride Ve [5-(aminocarbonyl)-2-furyljmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyol)amino] ‏نحصل على‎ ( ١ )779 ‏إنتاجية‎ aa ٠ ) methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏كزيت عديم اللون من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl} oxy)methyl]-furan-2-carboxylic —v ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ VE can VO ) acid 5 () 'H-NMR (CDCl) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.52 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 5.45 (1H, brs), 6.16 (1H, brs), 6.27 (1H, d, J = 3 4 112(, 6.98 2H,d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.09 (2H, d,J = 7.9 Hz). Ye [5-(aminocarbonyl)-2-furyljmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ (Y ‏مجم؛ إنتاجية £90( كمادة‎ EV) ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride [5-(aminocarbonyl)-2-furylJmethyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyol) ‏صلبة بلون أبيض من‎ ‏جم‎ 8 Y ) amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ AVY Ye

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.88 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.39 (2H, d, J = 3.4 Hz), 7.06

Yay (1H, d, 12 3.4 Hz), 7.12 (2H, d, 1 = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, I = 8.3 H2), 7.43 (1 H, brs), 7.73 (1H, brs), 8.28 (3H, brs). مثال ‎Yot‏ ‎methyl 3- {[[5-(aminomethyl)-6-i sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-‏ ‎yll(methyl)amino]carbonyl benzoate dihydrochloride °‏ إلى خليط من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-‏ -5[{(-3 ‎YY) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)benzoic acid‏ مجم؛ ‎١.5‏ مللي جزيء جرامي) ‎١ cpa) YA) potassium carbonate‏ مللي جزيء جرامي) و ‎N,N-dimethylformamide‏ )© ملليلتر) يضاف ‎methyl iodide‏ ( 7 مجم؛ ؟ مللي ‎٠‏ جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ساعات. يضاف ماء إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع 2061816 _الاطاه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى ‏ . الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت الناتج في ‎١( ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف محلول ‎hydrogen chloride ethyl acetate‏ ¢ ‎VO‏ عياري ‎١(‏ ملليلتر) ويقلب الخلبط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يتبخر المذيب ‎Cant‏ ضغط مخفض ويتبلور الباقي الناتج من ‎hexane‏ ليعطي ‎methyl 3-{[[5-(amino‏ methyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] (methyl)amino] ‏مجم؛ إنتاجية £90( كمسحوق بلون أبيض.‎ ٠ Y) carbonyl }benzoate dihydrochloride

LET (M+) EIMS

Yoo ‏مثال‎ TY:

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenylpyridin-3-yl] isophthalamide dihydrochloride tert-butyl {[5- {[3-(aminocarbonyl)benzoyl]amino-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ () )7948 ‏مجم؛ إنتاجية‎ VE A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate 3-({[5- {[tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏أبيض من‎ Osh ‏©؟ كمسحوق‎ ‏ف مجم؛‎ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)benzoic acid (VF ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 44

مح ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.20-2.31 (1H, m), 2.33‏ 8:0.99 (ي00ب) ‎'{-NMR‏ ‎(3H, s), 2.49 (3H, 5), 2.78 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.40 (1H, brs), 5.79 (1H, brs),‏ ‎(1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.7.39-7.45 (1H,‏ 6.38 ‎brs), 7.60-7.63 (1H, m), 7.88-7.92 (2H, m).‏ ‎Jans ( 7 ٠‏ على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎YYY) 3-yllisophthalamide dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية £49( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5- {[3-(aminocarbonyl)benzoyl]amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎YE A) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl}carbamate‏ مجم؛ ‎Ale ١.497‏ جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎(6H, d, J = 6.3 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.30 (3H, 5), Ve‏ 8:1.00 (و01480-0) ‎H-NMR‏ ‎(3H, s), 2.89 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 7.23 (4H, 5), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz),‏ 2.51 ‎(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, 5), 8.16 GH, brs), 10.04‏ 7.83 ‎(1H, brs).‏

You ‏مثال‎ ‎4-[2-0x0-2-(2-0x0-2-phenylethoxy)ethyl]benzyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2- Yo methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 4-[2-0x0-2-(2-0x0-2-phenylethoxy)ethyl]benzyl 5- {[(tert-butoxy ‏على‎ Ja a3 ( ١ ‎carbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ ) مار جم؛ إنتاجية 7785) كزيت عديم اللون من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ٠‏ ) ¥ جي دم مللي جزيء جرامي) ‎phenacyl 4-(bromomethyl)phenylacetate s‏ ( 4 جمء ‎£,A0‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 --1). ‎"H-NMR (CDCls) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.24 (1H, m), 2.38‏ ‎(3H, s), 2.52 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.82 (2H, 5), 4.11-4.16 (2H, m), 4.21‏ ‎(1H, brs), 4.91 2H, s), 5.36 (2H, 5), 7.02-7.05 (4H, m), 7.15 (2H, d, I = 7.7 Hz), Yo‏ ‎(2H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.88-7.91 (2H, m).‏ 7.26-7.29 فق

4-[2-0x0-2-(2-0x0-2-phenylethoxy)ethyl]benzyl = 5-(aminomethyl)-6- ‏نحصل على‎ (Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١١ ‏(لا‎ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 4-[2-0x0-2-(2-0x0-2-phenylethoxy)ethyl]benzyl 5- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% ¢o {[(tert-butoxycarbonyl)amino |methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl) ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ Lala ‏جم . محا مللي جزيء جرامي)‎ 6 Y V) nicotinate 5 . (v- ١ ‏المثال‎ ‎"H-NMR (DMSO0-de) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.83 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85 (2H, 5), 4.95 (2H, 5), 5.53 (2H, 5), 7.02 (2H, d,) =8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (4H, t, 1 = 7.72), 7.56 (2H, d,J= 7.9 Hz), 7.67-7.72 (1H, m), 7.92-7.98 (2H, m), 8.17 (3H, brs). Ye

Yov ‏مثال‎ ‎4-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinate dihydrochloride {4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl- ‏تحصل على‎ ( \ aa V0 ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJcarbonyl }oxy)methyl]phenyl } acetic acid ٠ 4-[2-0x%0-2-(2-0x0-2-phenylethoxy)ethylJbenzyl 5- ‏كزيت عديم اللون من‎ (AVY ‏إنتاجية‎ ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ah ‏ا مللي جزيء جرامي)‎ ca ‏مد‎ A) nicotinate (V4 ‏المثال‎ ‎'H-NMR (CDCl3) 8:0.95 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.14-2.23 (1H, m), 2.37 Ye (3H, s), 2.52 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, 5), 4.09-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.00-7.06 (4H, m), 7.13 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz). {4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏؟) إلى خليط من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)methyl]phenyl }acetic acid Y° ‏جم» 7,77 مللي‎ +,¥Y) potassium carbonate ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠,176 ‏جم؛‎ 7 5(

V4Y) methyl iodide ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( N,N-dimethylformamide 5 ‏جزيء جرامي)‎

YY\V

كأ مجم؛ ‎٠,9‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لإعطاء -5 ‎4-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzyl‏ ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino jmethyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ~~ ©‏ ‎nicotinate‏ )01+ جم؛ إنتاجية 7484) كزيت عديم اللون. ‎"H-NMR (CDCl) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.26 (1H, m), 2.38‏ ‎(3H, s), 2.52 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, 5s), 3.70 (3H, 5), 4.12-4.13‏ ‎(2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.01-7.04 (4H, m), 7.14 (2H, d, J] = 7.9 Hz),‏ ‎(2H, d, J = 8.1 Hz). Ye‏ 7.20 ‎(v‏ تحصل على ‎4-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-‏ ‎cane £AY) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ إنتاجية +9( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎4-(2-methoxy-2-oxoethyl)benzyl 5-{[(tert-butoxy‏ ‎carbonyl)amino Jmethyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ ) مآ" ‎٠‏ جمء؛ ‎١,994‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎"H-NMR (DMSO-d) 5:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, s),‏ ‎(2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.94 (2H, 5),‏ 2.79-2.88 ‎(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.24 (6H, m), 8.21 (3H, brs).‏ 7.00

Yoh ‏مثال‎ ‎{4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ص١‎ carbonyl} oxy)methyl]phenyl} 266116 acid dihydrochloride {4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏مجم‎ VE A) pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl}phenyl} acetic acid dihydrochloride {4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (AVY ‏إنتاجية‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl }oxy)methyl] ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ +, AY ‏جمء‎ ١9 0( phenyl}acetic 40 ‏لطريقة المثال 7-؟).‎

١١ "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1 6-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.57 (2H, 5), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.95 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, ‏1ل‎ = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (3H, brs).

Yo Ju. oe 4-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-i sobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenylnicotinate dihydrochloride 4-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏نحصل على‎ )١ (AVY ‏إنتاجية‎ cane ٠١( methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate {4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏كزيت عديم اللون من‎ ٠ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]phenyl}acetic acid 8 جمء ‎ALY‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال - ‎L(V‏ "H-NMR (CDCL) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.13-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, 8), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.91 (2H, s), 5.31 (2H, brs), 7.04-7.06 (4H, m), 7.16 (2H, d, J =7.9 Hz), Yo 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz). 4-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl- ‏تنحصل على‎ (¥ ‎cana YY) 4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ إنتاجية 771) كمادة صلبة ‏بلون أبيض من ‎4-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate Ye‏ ) 15 ر٠‏ جمء ‎SUEY‏ مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎"H-NMR (DMSO-de) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.38 (3H, s), ‎2.86 (2H, brs), 3.37 (2H, s), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.93 (2H, 5), 6.88 (1H, brs), ‎6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.13-7.25 (6H, m), 7.49 (1H, brs), 8.21 (3H, brs). ‎Yh. Jo. Ye 4-(methylsulfonyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl) nicotinate dihydrochloride

YVY

4-(methylsulfonyl)benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏نحصل على‎ ( \ ‏كزيت‎ (AVY ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏عديم اللون من‎ ‏مالي جزيء جرامسي)‎ ٠,٠١ ‏مجم؛‎ 5 ( methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,٠١ aaa ٠ ) 1-(bromomethyl)-4-(methylsulfonyl)benzene s ©

NARA RR ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.19-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.04 GH, 5), 4.1 2-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.04 (2H, d, J] = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J =7.9Hz), 7.19 (2H, d,J=8.3 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.5 Hz). Ve 4-(methylsulfonyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ (Y ‏كمادة صسلبة‎ (% AY ‏مجمء إنتاجية‎ £77 ) (4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 4-(methylsulfonyl)benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏بلون أبيض من‎ ‏جم؛ 6,917 مللي جزيء‎ 8 9 isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ VO

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, S), 2.54-2.58 (3H, m), 2.87-2.97 (2H, m), 3.22 (3H, 5), 3.81 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.11 (2H, 5), 7.15-7.28 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23-8.40 (3H, m). ؟1١ ‏مثال‎ ‎ethyl 3-[4-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- XY. yl]amino} carbonyl)-2-oxopiperazin-1-yl]propionate dihydrochloride ethyl 3-[4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy!} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على:‎ ( \ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl Jamino} carbonyl)-2-oxopiperazin-1- 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏كزيست من‎ yl]propionate (— ‏مللي جزيء‎ ١ ‏مجم‎ ؛١‎ ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ~~ Y° ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ YOu ( ethyl (2-oxopiperazin-1-yl)propionate 5 (Ye ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

YYzw

Ye ‏(نجثمض:‎ 5 ethyl 3-[4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏؟) نحصل على‎ phenyl)pyridin-3-yl]amino ( carbonyl)-2-oxopiperazin-1 -yl]propionate )١ ‏مجمء إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ YVA) dihydrochloride .)-7 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ dal ‏المذكور‎ © "H-NMR (DMS0-d¢)8:0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.19 (3H, t, J] = 7.2 Hz), 2. 14-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.64 (2H, 5), 3.06 (4H, brs), 3.37-3.47 (4H, m), 3.74 (2H, s), 3.83 (2H, brs), 4.06 (2H, q, J =7.2 Hz), 7.18 (2H, d, ] = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d,J="7.8

Hz), 8.40 (3H, brs). 17 ‏مثال‎ ١

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-2- methoxybenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (£40 ‏مجم. إنتاجية‎ ٠٠ 4) pyridin-3-yl]-2-methoxybenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 5 ‏مجمء؛ 0,8 مللي جزيء جرامي)‎ 7 ( methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ lle ١75 ‏مجمء؛‎ ١ A) 2-methoxybenzoyl chloride

YY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.61 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.84 (2H, brs), 6.98 (1H, t, J = 5 Hz), 7.08 Ye. (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.49(2H, m), 8.32 (3H, brs), 9.55 (1H, brs).

YAY ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-2- ‎fluorobenzamide dihydrochloride Yo

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏إنتاجية £90( كمسحوق‎ cans ٠١ ‏(؛‎ pyridin-3-yl]-2-fluorobenzamide dihydrochloride صفق

فد بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎cara) 4Y) 3-ylJmethyl} carbamate‏ 0,8 مللي جزيء جرامي) ‎2-fluorobenzoyl s‏ ‎١,75 cana 7 ) chloride‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎NYY‏ ‎IH.NMR (DMSO-dg) 5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.28 (1H, m), 2.37 3H, 5), °‏ ‎(3H, s), 2.92 (2H, s), 3.84 (2H, 5), 7.1 3.732 (7H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 8.20‏ 2.55 ‎(3H, brs), 9.86 (1H, brs).‏ ‎Ye Jha‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-3-‏ ‎methoxybenzamide dihydrochloride Ye‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-y1]-3-methoxybenzamide dihydrochloride‏ ) 1 مجم إنتاجية ‎Av‏ #( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl‏ ‎Y) phenyl)pyridin-3-yljmethyl ( carbamate‏ 4 مجم؛ ‎١,8‏ مللي جزيء جرامي) ‎VTA) 3-methoxybenzoyl chlorides ٠‏ مجم؛ ‎١75‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎(DMSO-dg) 3:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.32 (3H, 5),‏ 111-1118 ‎(3H, 5), 3.02 (2H, 5), 3.75 (3H, 5), 3.85 (2H, brs), 7.08-7.10 (2H, m), 7.18-7.36‏ 2.58 ‎(6H, m), 8.33 (3H, brs), 9.96 (1H, brs).‏ ‎Yio Jo. ٠‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl]-3-‏ ‎fluorobenzamide dihydrochloride‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-yl]-3-fluorobenzamide dihydrochloride‏ ( 1 مجمء إنتاجية ‎VA‏ %( كمسحوق ‎Ye‏ بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin-‏ ‎carbamate‏ ( الإطا 3-7110 ( 7 مجم 0,+ مللي جزيء جرامي) ‎3-fluorobenzoyl s‏

Yve ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,75 ‏مجم؛‎ 1 YY) chloride

YY

"H-NMR (DMSO-d) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.36 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.86 (2H, 5), 7.26 (4H, 5), 7.38-7.42 (2H, m), 7.50 (2H, s), 8.41 (3H, brs), 10.22 (1H, brs). ©

Yan ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-4- ‎methoxybenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏على‎ Joa a3 (£96 ‏إنتاجية‎ casa Y + 4) pyridin-3-yl)-4-methoxybenzamide dihydrochloride ٠ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي‎ ١,5 ‏مجم؛‎ 7 ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ +, VO ‏مجم؛‎ V YA) 4-methoxybenzoyl chloride 5

YY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), Yo 2.63 (3H, s), 3.12 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.87 (2H, brs), 6.96 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.25 (4H, 5), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.43 (3H, brs), 9.92 (1H, brs).

YJ

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1}-4- fluorobenzamide dihydrochloride XY.

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تنحصل على‎ ‏مجم إنتاجية £90( كمسحوق‎ ٠١ £) pyridin-3-yl]-4-fluorobenzamide dihydrochloride tert-butyl {[S-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin- ‏بلون أبيض من‎ 4-fluorobenzoyl ‏مجم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي) و‎ VY) 3-yl]methyl} carbamate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ lle ١,75 ‏مجم؛‎ V YY) chloride TO

YY

A

"H-NMR (DMSO-d) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, s), 3.85 (2H, 5), 7.25-7.30 (6H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 8.41 (3H, brs), 10.14 (1H, brs).

YA ‏مثال‎ ‎(5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- © methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl [5- {[(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ١ of. ) amino Jmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AT ‏مجم؛ إنتاجية‎ (aaa 5 ) methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ٠ cana Y +4) 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ (VV ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 61 "H-NMR (CDCl) 6:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.14 (3H, 5), 2.16-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.49 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, 5), 4.04 (2H, d, J =5.1Hz), 4.21 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 79 Hz), 7.21 2H, d, J = Vo 7.9 Hz). (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl- ‏تحصل على‎ (Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ )4 butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- | ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,944 ‏مجمء‎ OT ) yl]acetate ‏المثال 7-؟).‎ ‏رز‎ 01180-15:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15 (3H, 5), 2.18-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.88 (3H, 5), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.54-3.64 (4H, m), 4.94 (2H, 5), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 8.63 (3H, brs). Yo ‏مثال 13؟‎

YY\Y

لاا ‎2-[4-(methoxycarbonyl)phenyljethyl 5-( aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ ‎١‏ ( تنحصل على ‎2-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎ea VV Y) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ إنتاجية ‎Ye ©‏ %( كزيت عديم اللون من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl) nicotinic acid‏ جم ‎FV‏ مللي جزيء جرامي) ‎methyl 4-(2-bromoethyl)benzoate 5‏ ) 1 جمء؛ 8,7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 1179 ‎Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.28 (1H, m), 2.37‏ 6.6 = ل ‎"H-NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d,‏ ‎Hz), 2.77 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.91 (3H, s), ١‏ 7.0 12 با ‎(3H, 5), 2.46 (3H, 5), 2.66 (2H,‏ ‎(4H, m), 4.22 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 (4H, d, J = 8.3 Hz),‏ 4.11-4.15 ‎(2H, d, J = 8.5 Hz).‏ 7.95 ‎Juans (¥‏ على ‎2-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-‏ ‎cane 791( methyl-4-(4-methylphenyDnicotinate dihydrochloride‏ إنتاجية ‎AY‏ ( كمادة ‎Ve‏ صلبة بلون أبيض من ‎2-[4-(methoxycarbonyl)phenylJethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎TY) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ 6 جم ‎TEE‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-dg) 5:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s),‏ ‎(3H, brs), 2.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.85‏ 2.42 ‎Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz), Ye‏ 6.8 = لبه ‎Hz), 7.12 (2H,‏ 6.5 = ] با ‎(3H, s), 4.17 2H,‏ ‎(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (3H, brs).‏ 7.29

Ve ‏مثال‎ ‎4-[2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3- yl]carbonyl}oxy)ethyllbenzoic acid dihydrochloride 4-[2-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobuty}-2- ‏نحصل على‎ ( \ Yo ‏جم؛‎ ٠٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJcarbonyl} oxy)ethyl]benzoic acid 2-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl 5-{[(tert- ‏إنتاجية 40 ( كزيت عديم اللون من‎

اا ‎butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyiphenyl)nicotinate‏ ) جمء 7,44 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-49‏ ‎"H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37‏ ‎(3H, s), 2.44 (3H, 5), 2.70 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 4.11-4.18‏ ‎(4H, m), 4.24 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15-7.20 (4H, m), 8.01 2H, d,J= ©‏ ‎Hz).‏ 8.3 ‎Jas (¥‏ على ‎4-[2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎Yo 4) pyridin-3-yl]carbonyl }oxy)ethyl]benzoic acid dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية ‎q¢‏ 0 كمادة صلبة بلون أبيض من -6-} ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl‏ -5[{(-2[-4 ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl }oxy)ethyl [benzoic acid ٠‏ )60 جم؛ء ‎١717‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s),‏ 8:0.96 و01450-0) ‎"H-NMR‏ ‎(3H, 5), 2.71 (2H, t,J = 6.5 Hz), 2.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.80 (2H, d, J = 5.3‏ 2.42 ‎Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.26 (4H, m), 7.87 2H,‏ ‎d, J =8.1 Hz), 8.28 (3H, brs). | Vo‏ مثال ١ل‏ ‎2-[4-(aminocarbonyl)phenyl]ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenylnicotinate dihydrochloride‏ ‎١‏ ( تنحصل على ‎2-[4-aminocarbonyl)phenyl]ethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎049A) methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ٠‏ مجم؛ إنتاجية 19 ( ‎Cy‏ عديم اللون من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-‏ -5[{(-2[-4 ‎aa ٠8 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)ethyl|benzoic acid‏ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(VY‏ ‎"H-NMR (CDCls) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.27 (1H, m), 2.37‏ ‎(3H, s), 2.47 (3H, 5), 2.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.15 Yo‏ ‎(4H, m), 4.24 (1H, brs), 5.67 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz),‏ ‎(4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).‏ 7.15-7.19

>75 2-[4-(aminocarbonyl)phenyl]ethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏على‎ Ja a3 (Y ‏مجم إنتاجية +44( كمادة‎ © A) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride 2-[4-(aminocarbonyl)phenyl]ethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏صلبة بلون أبيض من‎ ‏ل ل‎ 04 A) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate (YY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ de © 11-1111 (DMSO-dg) 5:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.42 (3H, brs), 2.67 (2H, t, J] = 6.4 Hz), 2.87 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, brs), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, brs), 8.27 (3H, brs).

IVY ‏مثال‎ Ye 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-vi] methoxy}benzamide tert-butyl {[5-{[3-(aminocarbonyl)phenoxy]methyl}-2-isobutyl-6- ‏تحصل على‎ )١ (ZA+ ‏إنتاجية‎ case YE +) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ٠ ‏لأف‎ aa ٠ ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}benzoic acid (0-1 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 2.79 (2H, 4, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.68 (2H, 5), 5.55 (1H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.96-7.01 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Ye

Hz), 7.17 (CH, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 8.02 (1H, s). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ ‏مجم إنتاجية 75) كمادة صلبة بلون أبيض‎ ١7( pyridin-3-ylmethoxy}benzamide tert-butyl {[5-{[3-(aminocarbonyl)phenoxy]methyl}-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏من‎ ‏مللي جزيء‎ +, FY ‏مجسم؛‎ ٠ ) methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate ~~ Y¢ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4؟7-؟).

YA.

H-NMR (CDCls) 8:1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, 5), 4.68 (2H, 5), 5.52 (1H, brs), 6.06 (1H, brs), 6.96-7.00 (1H, m), 7.09 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.18 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.25-7.31 (3H, m).

IVY Joe © methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethoxy}-5-methylbenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ pa VY ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-5-methylbenzoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% oy daly ٠ ‏مللي جزيء‎ Y,00 ‏جم؛‎ ١( methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl ( carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,١٠ ‏مجمء‎ ٠ ) methyl 2-hydroxy-5-methylbenzoate 5 ‏جرامي)‎ طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 4 ‎.)١-7١‏ "H-NMR (CDCl;) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, 5), 4.09 2H,d, ٠

J=4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.68 (2H, 5), 7.02-7.06 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, d, J] = 1.9 Hz). methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏نحصل على‎ ( Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) phenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methylbenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}- ‏ولا ( كمسحوق بلون أبيض من‎ Yo 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-5 -methylbenzoate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١.77/4 ‏مجمء‎ ٠ ) 'H-NMR (DMSO-d)3:1.03 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.24 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.99 (3H, 5), 3.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.70-3.76 (SH, m), 4.78 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, s), 8.63 (3H, brs). Yo 7١74 Jha

YY\Y

YAN methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yljmethoxy}-5-chlorobenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ )١ ‏جم‎ ٠, As ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-chlorobenzoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 VY daly) oe ‏مللي جزيء‎ Yop ty Ar ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl jmethyl } carbamate ‏جمء ¥ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 7 ) methyl 5-chlorosalicylate 5 ‏جرامي)‎ ‎{V1 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3)3: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.66 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H, 5), 4.09 (2H, d, J =4.9 Hz), Ve 4.15-4.25 (1H, m), 4.69 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 QH, d, J =8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.69 (1H, d, J] = 2.7 Hz). methyl 2-{[5-{[(tert-butoxy ‏؟) يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات خليط من‎ carbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] hydrogen ‏مللي جزيء جرامي) ومحلول‎ ١,77 aa 4 ) methoxy} -5-chlorobenzoate ٠5 ‏ملليلتر). يتركز خليط التفاعل تحت ضغط مخفض وتغسل المادة‎ £) chloride methanol methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl- ‏لإعطاء‎ diisopropyl ether ‏الصلبة الناتجة مع‎ 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} -5-chlorobenzoate ‏جم؛ إنتاجية 797( كمسحوق بلون أبيض.‎ +,VY) dihydrochloride

H-NMR (DMSO-dg)3: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, ), ٠ 3.08 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.75 (3H, 5), 3.82 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.79 (2H, 5), 6.97 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J =2.8,9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.35 (3H, brs).

Yve ‏مثال‎ ‎methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- Yo yllmethoxy}-5-methoxybenzoate dihydrochloride

YAY methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏ار جم‎ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methoxybenzoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( TY ‏إنتاجية‎ ‏مللي جزيء‎ Yop AL) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ , .,9 ) methyl 5-methoxysalicylate s ‏جرامي)‎ ©

LY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏يرا‎ (CDCl3)s: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.30 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 3H, s), 2.78 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.77 (3H, 5), 3.81 (3H, 5), 4.09 (2H, d,

J = 4.7 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.50 (1H, d, J =9.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J - 3.2, 9.0112, 7.01 2H, d, J =7.9 Hz), 7.17 2H, d, J =79 Hz), 7.24 (1H,d,) =32 ٠

Hz). methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏على‎ daa (¥ ‏جم‎ ٠ ) phenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-5-methoxybenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 7 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-5- ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١.460 ‏جمء‎ 7 ¥) methoxybenzoate .)؟-7١‎ 4 ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR )01/50-0(5: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.73 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.72 (3H, 5), 3.73 (3H, 5), 3.79 (2H, d, } = 4.9 Hz), 4.69 (2H, brs), 6.77 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 3.2,9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J Ye =3.2 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (3H, brs).

TV ‏مثال‎ ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‎yllmethoxy}-4-methoxybenzoic acid dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١٠ Ye ‏جم؛‎ 6,1 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-4-methoxybenzoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏إنتاجية 7977) كمسحوق بلون أبيض من‎

YAY

‏مللي جزيء‎ Yoana oA ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏جمء؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 0,00 ) methyl 4-methoxysalicylate 5 ‏جرامي)‎ ‎(VY eT ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl5)8: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 3H, 5), 3.77 (3H, 5), 4.09 2H, d, °

J =4.7Hz),4.20-4.25 (1 H, m), 4.68 2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.48 (1H, dd, J =2.4, 8.7 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz). 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ (¥ ‏؛ جم؛ إنتاجية‎ 8 ) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} -4-methoxybenzoic acid methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (7 0٠ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} -4-methoxybenzoate

V7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,9١ aa 51 ) 'H-NMR (CDCl5)8: 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, 5), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.87 (2H, 5), 6.30 (1H, d, J =2.3 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Yo

Hz), 7.00 2H, d,J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.42 (1H, brs). 2-{[5-{[(tert-butoxy ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة +7 ساعات خليط من‎ 0 carbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‏مللي جزيء جرامي) و6 عياري‎ + YA aa +.) ©) methoxy} -4-methoxybenzoic acid 0٠ ‏ملليلتر). يتركز خليط التفاعل تحثت ضغط مخفض وتغسل المادة‎ €) hydrochloric acid 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏لإعطاء‎ acetonitrile ‏الصلبة الناتجة مع‎ methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-4-methoxybenzoic | acid dihydrochloride ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (TAY ‏جم؛ إنتاجية‎ +) Y) "H-NMR (DMSO-de)3: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), Ye 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.73 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 4.76 (2H, brs), 6.31 (1H,

د ‎d,J=2.1Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.26 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 7.32 (2H, d, J‏ ‎Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs).‏ 7.2 -

مثال ‎IVY‏ ‎methyl 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yllmethoxy}methyl)nicotinate trihydrochloride °‏ 0 يبرد إلى صفر 563° 4 18 ‎dar‏ من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate‏ (1,9 جم؛ ‎7,1١‏ مللسي جزيء جرامي)؛ ‎٠١ 0) triethylamine‏ ملليلتر؛ 11,57 مللي جزيء جرامي) ‎٠ ( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ويضاف بالتنقيط ‎1£V) methanesulfonyl chloride‏ مجم ‎٠‏ 50,15 مللي جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎AE) ٠‏ يصب خليط التفاعل في ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع؛ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف المادة المستخلصة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-‏ -5[ ‎methanesulfonate‏ 1ط[ ا4-2160910116071(0171010-3-2)-4 كمنتج خام. يضاف المنتج ‎Ve‏ الخام إلى محلول من ‎(axa AEA) (5-bromopyridin-2-yhmethanol‏ 4,51 مللي جزيء جرامي) ‎sodium hydrides‏ (1/ في زيت؛ 776 ‎(aaa‏ 9,16 مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ )+0 ملليلتر) ويقلب الخليط عند 44007 لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ويتقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica 0 ٠‏ ليعطي ‎tert-butyl {[5-{[(5-bromopyridin-2-yl)methoxy]Jmethyl}-2-isobutyl-6-‏ ‎٠١ *( methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ جمء إنتاجية ‎(ZY‏

كمادة صلبة بلون أبيض. ‎"H-NMR (CDCly) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.24 (1H, m), 2.41‏ ‎(3H, s), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.06 (2H, d, ] = 4.9 Hz), 4.23 (2H, 5),‏ ‎(2H, 5), 7.01 2H, d, 12 7.9 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J =8.4,2.4 Yo‏ 439 ‎Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.1 Hz).‏

YAC methyl 6-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ (Y ‏جم‎ 8 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}methyl)nicotinate tert-butyl {[5-{[(5-bromopyridin-2-yl)methoxy] ‏كزيت بلون أصفر من‎ (AAA ‏إنتاجية‎ ‎methyl} -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]methyl } carbamate -؟؟#١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثقال‎ LTV can) Yo) ° (¥ "H-NMR (CDCls) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J =7.2 Hz), 3.95 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.50 (2H, 5), 7.02 (2H, 4,1 = 7.9 Hz), 7.1 9)211, 0,1 = 7.7 112(, 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 9.08 (1H,d,J=1.7 ٠١

Hz). methyl 6-( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏على‎ Jaa 0 ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١٠6 ) phenyl)pyridin-3-yljmethoxy}methyl)nicotinate trihydrochloride methyl 6-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 0 oA methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} methyl) ١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ TEV aa 4 ( nicotinate . )- ١ ‏المثال‎ ‎H-NMR (DMSO-dg) 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.38 )311 5), 3.14 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.90 3H, 5), 4.29 (2H, 5), 4.51 (2H, s), 7.23 (2H, d, T= 7.9 Hz), 7.32 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, ] = 8.1 Hz), 8.25 (1H,dd,J ٠ =8.1,2.2 Hz), 8.38 3H, brs), 8.98 (1H, d, J = 1.5 Hz).

YVA ‏مثال‎ ‎6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl methoxy} methyl)nicotinic acid trihydrochloride 6-( {[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( ١٠ Ye ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}methylnicotinic acid methyl 6-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كزيت عديم اللون من‎ ( AY

YAR

‏جم‎ 5 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}nicotinate .)١-9 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 5 'H.NMR (CDCl) 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.14-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.71 (3H, 5), 2.85 (2H; d, J = 7.2 Hz), 4.05-4.10 (2H, m), 4.29 (3H, brs), 4.52 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d,J=8.1 Hz), 8.29 (1H, dd, J =8.2, 6 1.8 Hz), 9.15 (1H, d, J = 1.5 Hz). 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ ‏مجم ؛ إنتاجية‎ 4 ) pyridin-3-ylJmethoxy}methyl)nicotinic acid trihydrochloride 6-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( 84 isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}methyl)nicotinic acid 0٠ ‏جمء 075,. مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ٠ YA) '{-NMR (DMSO-ds) 8:0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.11-2.22 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.94 (3H, brs), 3.13-3.22 (2H, m), 3.81 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.51 (2H, 5), 7.19- 7.25 (2H, m), 7.30-7.36 (3H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.43 (3H, brs), 8.93-8.96 (1H, m). yo

Yva ‏مثال‎ ‎methyl 2- {2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3- yllethyl}benzoate dihydrochloride tert-butyl {[5-formyl-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏إلى محلول من‎ ( ١ diethyl (2-5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ++ A ‏جم»‎ »,71( pyridin-3-yljmethyl}carbamate ٠ 11,37- ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VA ‏مجم‎ ١ ¥) bromobenzyl)phosphonate ‏مجم 4,048 مللي‎ 110) sodium methoxide ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( dimethylformamide ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط‎ magnesium sulfate ‏فوق‎ Chingy ‏يغسل مع محلول ملحي مشبع‎ cethyl acetate ‏التفاعل مع‎ ‏تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل‎ ddl ‏لامائي. يتبخر‎ Ye tert-butyl {[5-[(E)-2-(2-bromophenyl)vinyl]- ‏لإعطاء‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎

اال ‎٠ ) 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ مجم؛ إنتاجية ‎(VA‏ كمادة صلبة بلون أبيض. ‎H-NMR (CDCl) 58:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.30 (1H, m), 2.39‏ ‎(3H, 5), 2.72 (3H, 5), 2.78 (2H, d, 1 = 7.4 Hz), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.24 (1H,‏ ‎brs), 6.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.02 2H, d, ] = 7.9 Hz), ©‏ ‎(1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, d, I = 7.5‏ 7.05-7.08 ‎Hz).‏ ‎Jaa (¥‏ على ‎methyl 2-{(E)-2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]vinyl benzoate‏ ) م مجبمي ‎٠‏ إنتاجية ‎VE‏ %( كزيت بلون أصفر من ‎tert-butyl {[5-[(E)-2-(2-bromophenyl) vinyl]-2-‏ ‎٠ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate‏ مجم ‎١,50‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)71-77١‏ ‎'H-NMR (CDCl;) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.27 (1H, m), 2.39‏ ‎(3H, 5), 2.74 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.89 (3H, 5), 4.11 (2H, d, J = 5.3 Hz),‏ ‎(1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.02 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = Yo‏ 4.24 ‎Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz).‏ 7.5 ّ( خليط من ‎methyl 2-{(E)-2-[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]vinyl }benzoate‏ 57 جم؛ 6,87 مللسي جزيء جرامي)؛ ‎palladium-carbon 7٠١‏ (لا © مجمء 0,057 مللي جزيء —( ‎٠‏ ولمصقطاع” ‎٠١(‏ ملليلتر) يقلب في أنبوب محكم الغلق تحث جو ‎٠,5‏ مللي بار ‎hydrogen‏ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. يرشح خليط التفاعل وتتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎methyl 2-{2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎YO ) methylphenyl)pyridin-3-yl]ethyl } benzoate‏ مجم؛ إنتاجية ‎AA‏ %( كمادة صلبة ‎Osh‏ ‎Yo‏ أبيض. ‎"H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.23 (1H, m), 2.43‏ ‎(3H, s), 2.60 (3H, 5), 2.62-2.68 (2H, m), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.91-2.96 (2H, m),‏

YAA

3.82 (3H, 5), 4.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.21 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz). methyl 2- {2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏؛) نحصل على‎ ‏إنتاجية 744) كمادة‎ cane ٠١٠( phenyl)pyridin-3-yljethyl}benzoate dihydrochloride methyl ‏صلبة بلون أبيض من -6- ( الإطاععدز منتصصة ( بده تمقعني<ه01ط-5-1])61]-2-12‎ ٠ ‏©؟,» جسم‎ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]ethyl }benzoate ‎0,49١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-d) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.20 (1H, m), 2.45 (3H, 5),‏ ‎(2H, m), 2.83-2.90 (5H, m), 2.91-2.96 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 3.73-3.84‏ 2.63-2.72 ‎(5H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.26 2H, d, J =7.7Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Ve‏ ‎Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.4, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=17.5,‏ ‎Hz), 8.46 (3H, brs).‏ 1.5 ‎YA: ‏مثال‎ ‎methyl 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllacetyl} oxy)methyl]benzoate dihydrochloride Vo methyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ (0 ‏مجبم؛‎ Yo A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] acetyl }oxy)methyljbenzoate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6- ‏إنتاجية 4 + %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ال١7‎ aaa ٠١( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏مللي‎ AVE ‏مجم‎ Y +4) methyl 4-(bromomethyl)benzoate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ T ‎VY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 111-1117 ‏(ي0)‎ 6:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.49 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (3H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.03 (2H, d,

J=5.1Hz), 5.09 (2H, 5), 6.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz). Yo methyl 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ Y ‏إنتاجية‎ cane ٠ ) phenyl)pyridin-3-yl]acetyl }oxy)methyl]benzoate dihydrochloride ‎YyYw

YAAQ methyl 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% av methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] acetyl } oxy)methyl] ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ lab ‏مجمء 4 مللي جزيء جرامي)‎ TA ) benzoate المثال 7-7). 11-1111 )01/50-405:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, s), ° 2.85 (3H, s), 3.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.63 (2H, 5), 3.79 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.87 (3H, s), 5.13 (2H, 5), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (2H, 4, J = 8.3 Hz), 8.63 (3H, brs).

YAY ‏مثال‎ ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] Ye methoxy}-5-methylbenzoic acid dihydrochloride 2-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)Jamino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ )١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methylbenzoic 40 methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏حم 0 كمسحوق بلون أبيض من‎ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methylbenzoate Vo . ( ١-4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,947 ‏مجمء‎ © vv) "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.18-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, ] =4.9 Hz), 420 (1H, s), 4.88 (2H, 5), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.26 Hz). Ye 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم إنتاجية‎ ١٠ ) pyridin-3-yllmethoxy}-5-methylbenzoic acid dihydrochloride 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (# q¢ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methylbenzoic acid . (¥- Y ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠7٠١ ‏مجمء‎ ١ A) Yo "H-NMR (DMS0-d¢)3:1.02 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.18-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, 5), 3.00 (3H, 5), 3.30 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.78

Ya. (2H, 5), 6.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.22 (1H, m), 7.30-7.34 (4H, m), 7.43 (1H, d, 1- 1.5 Hz), 8.63 (3H, brs).

YAY ‏مثال‎ ‎methyl 3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetyl }oxy)methyl]benzoate dihydrochloride ° methyl 3-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم‎ £0) ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl ( oxy)methyl]benzoate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏من‎ and ‏إنتاجية 4 + %( كمسحوق بلون‎ ٠.١5 ‏مجم‎ 7 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏مللي‎ ٠,17 ‏مجم؛‎ TYO ) methyl 3-(bromomethyl)benzoate 5 ‏جزيء جرامي)‎ eV .)١-١164 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 11-1111 (CDCl;) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.48 (3H, 5), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.41 (2H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.03 (2H, d,

J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.08 (2H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.14 (2H, d, J =7.7 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.98-8.01 (1H, m). | Ye methyl 3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) phenyl)pyridin-3-ylJacetyl}oxy)methyl]benzoate dihydrochloride methyl 3-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( 945 methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,497 ‏مجمء‎ AE,T) benzoate ٠ (FY ‏المثال‎ ‎111-1111 (DMS0-ds)8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.88 (3H, 5), 3.30 (2H, d, ] = 6.8 Hz), 3.60 (2H, 5), 3.80 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.88 (3H, ), 5.13 (2H, 5), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95-7.98 (1H, m), 8.63 (3H, brs). Yo

YAY ‏مثال‎

Ya 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vl] methoxy}-4-methoxybenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5- {[2-(aminocarbonyl)-5-methoxyphenoxy]methyl}-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏جبم؛‎ ٠ J ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate 2-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino|methyl} - ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AY ‏إنتاجية‎ © 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} -4-methoxybenzoic —v ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ TA cpa ٠ ,7( 0 .)1 "H-NMR (CDCl5)8: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.80 (3H, 5), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), ٠١ 4.20-4.25 (1H, m), 4.75 (2H, s), 5.51 81H, brs), 6.26 (1H, d, J =2.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J =2.3, 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 8.9 Hz). 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ ‏جم؛ إنتاجية‎ YY) pyridin-3-yl]methoxy}-4-methoxybenzamide dihydrochloride ٠ tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-5-methoxy ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (74) phenoxylmethyl}-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylimethyl } ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١47 ‏جم؛‎ +, YO) carbamate (YY ‏المثال‎ ‎'H-NMR ‏:05و01450-0‎ 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, 5), Ye 2.78 (3H, brs), 3.01 (2H, brs), 3.74 (3H, 5), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.82 (2H, 5), 6.42 (1H, d, J =2.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.14 (2H, brs), 7.15-7.35 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (3H, brs). ‏ض‎ YA ‏مثل‎ ‎methyl 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Yo yllmethoxy}-2-naphthoate dihydrochloride ‏رقص‎

Yay methyl 3-{[5- {{(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( \ ‏جم؛ إنتاجية‎ ٠ ‏(لا‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-2-naphthoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl- ‏ل 0 كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء‎ 7,0١ ‏جم؛‎ ١ ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ Vor) ‏مجم؛‎ 4 ) methyl 3-hydroxy-2-naphthoate 5 ‏جرامي)‎ © (VY 4 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.18-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, 8), 2.79 (2H, d, I = 7.4 Hz), 3.87 (3H, 5), 4.1 1 (2H, d, J =4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, 5), 6.91 (1H, 5), 7.09 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.38 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = Ve 8.1 Hz), 8.22 (1H, s). methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تنحصل على‎ (Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١١7 A) phenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-2-naphthoate dihydrochloride methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ )4

YY.) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-2-naphthoate ٠ (YY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ (Ale ١,78 (aaa "H-NMR )01/150-05:1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.18-2.33 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.84 (3H, 5), 3.91 (2H,s), 4.96 (2H, 8), 7.35- 7.45 (6H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.35 Hz), 7.79 (1H, d, ] = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9

Hz), 8.32 (1H, s), 8.63 (3H, brs). Ye

YAo Jos 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-v1} methoxy} -2-naphthoic acid dihydrochloride 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( ١ (% ٠٠١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ( (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy-2-naphthoic acid Yo methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎

Yay

AVY) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yljmethoxy}-2-naphthoate .)١-9 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,460 ‏مجمء‎ ‎11-1111 (CDCl) 6:1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.20-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.81 (3H, 5), 2.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.06 (3H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.40-7.48 (1H, ° m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.89 (1H, d, J] = 8.1 Hz), 8.67 (1H, s). 3. {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ (4A ‏مجم؛ إنتاجية‎ Yo +) pyridin-3-yljmethoxy}-2-naphthoic acid dihydrochloride 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-2-naphthoic acid ٠ (FF ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +07 "H-NMR (DMS0-dg)5:1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.41 (1H, t,J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, ] = 7.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.52 (1H, s), 8.63 (3H, brs). Yo

YAN ‏مثال‎ ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎methoxy}-5-methylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-4-methylphenoxy]methyl}-2- ‏تحصل على‎ () ‏مجم؛‎ YO ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } carbamate | ٠ 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( 71١ ‏إنتاجية‎ ‎6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-methylbenzoic ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثقال‎ +0 VA ‏مجم؛‎ YVT) acid (VY "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.31 Yo (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3H, 5), 2.81 (2H, 5), 4.11 (2H, 5), 4.20 (1H, 5), 4.76 (2H,

s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, ‏1ه‎ 8.1 Hz), 7.55 (2H, s), 8.00 (2H, s). 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) pyridin-3-yljmethoxy} -5-methylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-4-methylphenoxy] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% ay ٠ methyl} -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,477 (aaa TY )

H-NMR (DMSO-dg)8:1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.10-2.30 (4H, m), 2.36 (3H, 5), 2.96 (3H, 5), 3.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.72-4.84 (2H, m), 6.76 (1H, ‏به‎ J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.25-7.38 (4H, m), 7.42 (1H, ٠ d,J = 1.9 Hz), 8.64 (3H, brs).

YAY ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎acetamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ Vo ‏إنتاجية £40( كمسحوق بلون‎ cans VA) pyridin-3-ylJacetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏أبيض من‎ oY) acetyl chlorides ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,5 cane 7 ( yllmethyl} carbamate

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١75 ‏ميكرولتر؛‎ ‎H-NMR (DMSO-d) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.13-2.22 (1H, m), Ye 2.39 (3H, 5), 2.55 3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.82 (2H, 5), 7.17 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (3H, brs), 9.50 (1H, brs).

YAN ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyi-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎propanamide dihydrochloride Yo

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏مجم؛ إنتاجية 7497) كمسحوق بلون‎ ١9©( pyridin-3-yl]propanamide dihydrochloride

YYVY tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏أبيض من‎ 0) propionyl chloride ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,5 ana 7 ) yl)methyl} carbamate .177 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,78 ‏ميكرولترء‎ ‎"H-NMR (DMSO-de) 8:0.82 3H, t, J = 6.9 Hz), 0.98 (6H, ‏ليل‎ = 6.6 Hz), 2.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.08-2.32 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.06 (2H, brs), 3.83 ° (2H,s), 7.17 2H, d, J =7.8 Hz), 7.32 2H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.49 (1H, brs).

YA ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-2.2- ‎dimethylpropanamide dihydrochloride Ve

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (% VY ‏مجم؛ إنتاجية‎ V AE) pyridin-3-yl]-2,2-dimethylpropanamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم؛ 8 مللي جزيء جرامي)‎ 7 ( phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‎4Y) pivaloyl chlorides ٠‏ ميكرولتر؛ ‎VO‏ ,+ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‎111-1118 (DMSO-dg) 8:0.89 (9H, s), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), ‎2.36 (3H, 5), 2.51 (3H, s), 2.97 (2H, brs), 3.81 (2H, 5), 7.14 (2H, d, ] = 8.1 Hz), 7.28 ‎(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.95 (1H, brs). ‎v4. ‏مثال‎ ٠

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] cyclopropanecarboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تنحصل على‎ (Zhe ‏مجم إنتاجية‎ VV) pyridin-3-yl]cyclopropanecarboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ Yo ‏مجم ,+ مللي جزيء جرامي)‎ 1 4Y) phenyl)pyridin-3-yljmethyl }carbamate ‏؟

Yan ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +, VO ‏ميكرولتر؛‎ TA) cyclopropanecarbonyl chloride

NYY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏و0180-0)‎ 8:0.58-0.67 (4H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, 5), 7.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.70 (1H, brs). ®

TH ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎cyclopentanecarboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (% ١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ YTV) pyridin-3-yl]cyclopentanecarboxamide dihydrochloride ٠ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ 7 ( phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate =) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١,75 ‏ميكرولترء‎ ١ A) cyclopentanecarbonyl chloride

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (DMSO-dg) ‏:ة‎ 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.30-1.62 (9H, m), 2.15-2.24 (1H, vo m), 2.38 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.02 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.39 (1H, brs).

Yay J

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenypyridin-3-yl]pyridine- 2-carboxamide trihydrochloride AK

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ )79١ ‏مجم ؛ إنتاجية‎ YY A) pyridin-3-yl]pyridine-2-carboxamide 00106 tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم ,+ مللي جزيء جرامي)‎ 1 Y) phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١,75 ‏مجم؛‎ ٠١١( pyridine-2-carbonyl chlorides Ye المشابهة لطريقة المثال ‎YY‏ ‏فض

Yay "H-NMR (DMSO-d) 8: 1.01 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.28 (3H, ‏و(‎ ‎2.64 (3H, s), 3.14 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7.20-7.27 (4H, m), 7.06-7.65 (1H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.43 (3H, brs), 8.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.33 (1H, 5)

Yar Jo.

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ° nicotinamide trihydrochioride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏إنتاجية £98( كمسحوق بلون‎ ana YYO ( pyridin-3-yl] nicotinamide trihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin-3- ‏أبيض من‎ nicotinoyl chloride s ‏مجم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ 7 ( yllmethyl}carbamate ٠

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,25 cama ٠ ) "H-NMR (DMSO-dg) 6: 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.73 (3H, 5), 3.19 (2H, brs), 3.90 (2H, s), 7.28 (4H, s), 7.73-7.78 (1H, m), 8.35 (2H, d, J =8.1 Hz), 8.53 (3H, brs), 8.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.94 (1H, 5), 10.90 (1H, brs).

Ya ‏مثل‎ ٠

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyi-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] isonicotinamide trihydrochloride ‏ض‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏إنتاجية 791) كمسحوق‎ cana Y) 0) pyridin-3-yl] isonicotinamide trihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin- ‏بلون أبيض من‎ Ye isonicotinoyl chloride 3 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.8 ‏مجمء‎ VAY ( 3-yllmethyl} carbamate

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ + VO ‏مجمء‎ ٠ ) "H-NMR (DMSO-d) 8: 1.01 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.70 (3H, s), 3.51 (2H, brs), 3.88 (2H, 5), 7.28 (4H, 5), 7.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.51 (3H, brs), 8.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.20 (1H, brs). Yo

Yio Ju.

Y4A {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(phenoxymethyl)pyridin-3 -yl} methyl} amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)-5-(phenoxy ‏نحصل على‎ )١ ‏اللون‎ ane ‏إنتاجية 701( كزيت‎ case YY) methyDpyridin-3-yljmethyl} carbamate tert-butyl { [5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyi-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏من‎ © ١ (pase 4£,0) phenols ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏جمء؛‎ 6 ( 3-yllmethyl} carbamate

VY E ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.62 (2H, s), 6.78-6.82 (2H, m), 6.93 (1H, t,J = 7.4 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Ve

Hz), 7.17 2H, d, ] = 7.7 Hz), 7.21-7.24 (2H, m). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(phenoxymethyl) ‏؟) نحصل على‎ ‏مجم إنتاجية )0( كزيت عديم‎ ١١7( pyridin-3-yl] methyl}amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)-5-(phenoxymethyl) ‏اللون من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 9095 aa oY V) pyridin-3-yljmethyl} carbamate ٠ الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR (DMSO0-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.12 (2H, brs), 3.83 (2H, d, ] = 4.9 Hz), 4.70 (2H, 5), 6.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.23-7.33 (6H, m), 8.38 (3H, brs). ١13 ‏مثل‎ ٠ 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy}methyl)nicotinamide trihydrochloride tert-butyl {[5-({[5-(aminocarbonyl)pyridin-2-ylJmethoxy}methyl)-2- ‏تحصل على‎ () (aaa TV ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate 6-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% YY ‏إنتاجية‎ Ye methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} methyl) ‏فق‎

‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١.894 pa +, £A) nicotinic acid (VY ‏لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCls) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.13-2.23 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.67 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.07 2H, d, J = 5.1 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.27 (2H, s), 4.49 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.3 Hz). 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ( ‏مجم؛ إنتاجية‎ YAY ) pyridin-3-yl] methoxy}methyl)nicotinamide trihydrochloride tert-butyl {[5-({[5-(aminocarbonyl)pyridin-2-yl] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% vo methoxy} methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} | ٠ ‏جم؛ 0,190 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ +, YY) carbamate ‏المثال 7-؟).‎ "H-NMR ‏(و01/50-0)‎ 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.39 3H, s), 2.97 (3H, brs), 3.23 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.30 (2H, 5), 4.52 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.42 (1H, m), 7.61- Vo 7.69 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, m), 8.50 (3H, brs), 8.99 (1H, brs).

YAY ‏مثال‎ ‎4- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy }isophthalic acid dihydrochloride dimethyl 4-{[5- {[(5-tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏تحصل على‎ (VY: ‏جم؛ إنتاجية‎ ١7 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}isophthalate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% ve ‏مللي جزيء‎ 7,5١ ‏جمء‎ ١ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylimethyl } carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,0١ cana 0YA) dimethyl 4-hydroxyisophathalate 5 ‏جرامي)‎ ‎o ١-١7١4 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Yo ‏(ي020) را‎ 6:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, 5), 4.06-4.11 ‏فق‎

Yeo (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.77 (2H, 5), 6.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.05 (2H, d, = 8.1

Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.41 (1H, d, J =2.3

Hz). 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ (Y ( 7/90 ‏إنتاجية‎ cane ؟٠‎ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}isophthalic acid ٠ dimethyl 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ can 7 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}isophthalate .)١-4 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 4 "H-NMR (CDCl) 8:1.03 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.37 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.96 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 4.16 (2H, brs), 4.94 (2H, brs), 6.76 (1H, brs), 7.07 (2H, brs), Ve 7.22 (2H, d,J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, brs), 8.53 (1H, brs). 4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ )7857 ‏إنتاجية‎ (aaa YO) pyridin-3-yl] methoxy} isophthalic acid dihydrochloride 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ‏جبم؛‎ +,¥) ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}isophthalic acid ٠ (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 100) "H-NMR (DMSO-d) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.85 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.86 (2H, 5), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.31 (2H, d, ] = 7.7 Hz), 7.97 (1H, dd, ] = 8.7, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (3H, brs). Y.

Yah J methyl 2-{(E)-2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- 3-yl]vinyl}benzoate dihydrochloride methyl 2-{(E)-2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ ‏كمادة‎ (١ ‏إنتاجية‎ case 7٠١ 4( phenyl)pyridin-3-yl]vinyl} benzoate dihydrochloride Yo methyl 2-{(E)-2-[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6- ‏من‎ ad ‏صلبة بلون‎

AER

‏جسم‎ ٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]vinyl } benzoate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 4 111-111 ‏(و01/50-0)‎ 6:1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.86 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.83-3.88 (5H, m), 6.53 (1H, d,J = 16.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.24 (2H, d, J =7.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 2H, d,] ° =7.9 Hz), 7.40 (1H, t,J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, dd, } = 7.8, 1.2

Hz), 8.32 (3H, brs).

Yad ‏مثال‎ ‎4-[1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎carbonyl }oxy)ethyl]benzoic acid dihydrochloride Ve 1-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ١ ‏جمء إنتاجية‎ ١7 ) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl }-6-isobutyl-2- ‏ل %( كزيت عديم اللون من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ YAY ‏جي‎ ١ ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 7,47 cane £AT) methyl 4-(1-hydroxyethyl)benzoates ٠

AVY 497 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.24 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, 5), 2.78 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.92 (3H, s), 4.11-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.73-5.79 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz). Y. 4-[1-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl ( -6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( 7 qc. ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)ethyl Jbenzoic acid 1-[4-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl 5- ‏كزيت عديم اللون من‎ (% qo ‏مجم؛ إنتاجية‎ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,77 ‏جم؛‎ V0 Y) nicotinate © .)١-4 ‏المثال‎ ‏فق‎ vey "H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.79 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.00-7.13 (4H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz). 4-[1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ 0 ِِ ‏مجم؛ إنتاجية‎ 4 ) pyridin-3-yl] carbonyl} oxy)ethyl]benzoic acid dihydrochloride 4-[1-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( 97 isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)ethylJbenzoic acid

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,577 ‏جمء‎ ,٠ ) 'H-NMR (DMSO-dg) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 Ye (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, brs), 2.88 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.81 2H, d,J=5.5

Hz), 5.76 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.11-7.25 (6H, m), 8.27 (3H, brs). ‏؟‎ ٠٠ Jha [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {{2-(methylthio)phenoxyjmethyl } pyridin-3-yl)methyl]amine dihydrochloride Ve tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2- ‏على‎ Joa ai )١ ‏إنتاجية‎ (aa) ,T'Y) (methylthio)phenoxy]methyl}pyridin-3-yl)methyl]carbamate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كزيت عديم اللون من‎ (ZV ‏مللي جزيء جرامي)‎ VY aa N00 ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ 7,77 cane 0VY) 2-(methylthio)phenol s ٠

AVY) EJB ‏المشابهة لطريقة‎

H-NMR (CDCl) 6:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, 5), 2.69 (3H, 5), 2.78 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.91-7.04 (2H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.7 Hz). Yo [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[2-(methylthio) ‏تحصل على‎ (¥ ‏إنتاجية‎ » مجم١١‎ ) phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyljamine dihydrochloride voy tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 8 14 0 2) Y) phenyl)-5- {[2-(methylthio)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyl]carbamate (TY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,777 ‏مجم؛‎ ‎"H-NMR )01/50-0( 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.88 (3H, brs), 3.15 (2H, brs), 3.83 (2H, brs), 4.75 (2H, 5), 6.57 (1H, d, ©

J = 6.8 Hz), 6.96-7.07 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.41 (3H, brs). "١٠ ‏مثال‎ ‎[(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[2-(methylsulfonyl)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyl]amine dihydrochloride ٠١ tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2- ‏على‎ Jaa] (1 ‏إنتاجية‎ aaa YY) (methylsulfonyl)phenoxy}methyl} pyridin-3-yl)methylJcarbamate tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (ZA)

OYA ) phenyl)-5- {[2-(methylthio)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyl}carbamate (1-9) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,770 ‏جمء‎ 0 "H-NMR (CDCl) 6:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.21-2.30 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.67 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, 5), 4.11 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.27 (1H, brs), 4.79 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7.10 (3H, m), 7.18 (2H, d,

J=17.9 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz). [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[2-(methylsulfonyl) ‏نحصل على‎ ( Yy ٠ ‏مجم إنتاجية‎ YYV) phenoxy]methyl}pyridin-3-y))methyl]Jamine dihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ) 4 phenyl)-5-{[2-(methylsulfonyl)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyl]carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١,599 ‏جم؛‎ ٠ ,١( "H-NMR ‏(و01150-0)‎ 5:1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.28 (1H, m), 2.35 (3H, s), Yo 2.84 (3H, brs), 3.05-3.17 (5H, m), 3.84 (2H, d, = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.11 (1H, 4,

YY\V

Yet 1- 8.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.33 (4H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.40 (3H, brs).

Yor Jue [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2-(methylsulfinyl)phenoxy]methyl } pyridin-3-yl)methyl]amine dihydrochloride ° tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2- ‏إلى محلول مخلوط من‎ (0

GAY ‏ةي جسم‎ Y) (methylthio)phenoxy]methyl}pyridin-3-yl)methyl]carbamate sodium ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠١( ‏ملليلتر) وماء‎ ٠ ) methanol ‏جزيء جرامي) في‎ le ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ ١776 ‏مجم‎ YVY) periodate ‏يغسل على التوالي مع ماء ومحلول‎ cethyl acetate ‏ا لمدة يومين. يخفف خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفقشض‎ magnesium sulfate ‏ملحي مشبع ويجفف فوق‎ tert-butyl ‏لإعطاء‎ silica ‏وينقى المتبقي الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-3-{[2-(methylsulfinyl)phenoxy]methyl } ‏إنتاجية 1 كزيت بلون أصفر.‎ cana VE) pyridin-3-yl)methyl]carbamate "H-NMR (CDCl) 6:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.21-2.29 (1H, m), 2.35 Ye (3H, s), 2.61 (3H, 5), 2.69 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1

Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz). [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[2-(methylsulfinyl) ‏تحصل على‎ (Y ٠١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ 4 ) phenoxy]methyl ( pyridin-3-yl)methyl]amine dihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% TY phenyl)-5- {[2-(methylsulfinyl)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyljcarbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١,705 ‏مجم؛‎ 4 ) 'H-NMR (DMSO-d) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), Yo 2.63 (3H, s), 2.77 (3H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 4.70 (1H, d, J = 10.6 Hz), ‏وق‎

مم 4.90 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 8.31 (3H, brs). rev ‏مثال‎ ‎3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] methoxy} -2-naphthamide dihydrochloride ° tert-butyl {[5-({[3-(aminocarbonyl)-2-naphthyl]oxy}methyl)-2- ‏تحصل على‎ )١ ‏مجم‎ 77١( isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } carbamate 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏إنتاجية 46 7 كمسحوق بلون أبيض من‎ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-2-naphthoic acid (VF ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ + AVA uaa 01): "H-NMR (CDCl) 8:0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (9H, s), 2.07-2.22 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.79 (3H, 5), 2.87 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 4.14-4.21 (3H, m), 4.95 (2H, 5), 7.04 (1H, s), 7.08-7.21 (4H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d,

J=7.5Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, 5), 11.73 (2H, s). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) تحصل على‎ ٠٠ )141 ‏مجم إنتاجية‎ ٠٠١( pyridin-3-yl] methoxy}-2-naphthamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({[3-(aminocarbonyl)-2-naphthyljoxy} ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١4605 (aaa ٠ 'H-NMR )01180-005:1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, 3(, Ye 2.51 (3H, s), 2.81 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.88 (2H, 5), 7.25-7.33 (4H, m), 7.40 (1H, t,

J=75Hz), 7.50 (1H, t,J=7.5Hz),7.75 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J =7.9

Hz), 8.12 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.62 (3H, brs). مثال 4 .؟ ‎5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-N-phenylnicotinamide 5‏ إلى محلول من ‎5-({[(benzyloxy)carbonyl}amino } methyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎OY ¥) (4-methylphenyl)nicotinic acid‏ مجم؛ ‎٠,١١7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎YYVY

Ye ‏مللي جزيء‎ ١,4 ‏ميكرولتر؛‎ VY +) oxalyl chloride ‏ملليلتر) يضاف‎ ©) tetrahydrofuran ‏؟‎ saad ‏يقلب محلول التفاعل‎ LN N-dimethylformamide ‏جرامي) وتضاف قطرة واحدة من‎ ‏ملليلتر). يضاف‎ ©) tetrahydrofuran ‏ساعات ويتركز خليط التفاعل. يذاب الباقي في‎ 1,0 ‏ميكرولتر؛‎ YY +) triethylamine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ «ily Sue 9٠( aniline ‏دقيقة. يضاف ماء إلى خليط التفاعل‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ © ‏071ه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف‎ acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج‎ magnesium sulfate ‏على‎ ‎ethanol ‏ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت في‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ hydrogen ‏مجم) ويقلب الخليط تحت جو‎ © +) palladium-carbon 7٠١ ‏ملليلتر) يضاف‎ ©) ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. يرشح خليط التفاعل وتتركز المادة المرشضحة.‎ ٠ - 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏ليعطي‎ diethyl ether 5 hexane ‏يتبلور الزيت الناتج من‎ (AAY ‏مجم . إنتاجية‎ YY +) methyl-4-(4-methylphenyl)-N-phenylnicotinamide ‏كمسحوق بلون أبيض.‎

H-NMR (CDCl) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.69 (2H, 5), 6.93 (1H, brs), 7.04-7.26 (9H, m). 10

Teo ‏مثال‎ ‎methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( ١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4- ٠ tert-butyl {[5-(hydroxy ‏إنتاجية 797/9) كزيت عديم اللون من‎ oa ¥,YY) carboxylate 9) methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl|methyl } carbamate ethyl 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-4- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ V,0F ‏مجم؛‎ ‏جم؛ 7,507 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 1, YA) carboxylate

VAY Jad Ye

H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, 1, J = 7.1 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.66 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.67 (3H, s),

١ 4.08 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.19-4.26 (3H, m), 4.90 (2H, 5), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.61 (1H, s). 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ (¥ (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl 3-{[5-{[(tert-butoxy ‏إنتاجية ١ه 0 كمادة صلبة بلون أبيض من‎ aa V,04) © carbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‏مللي جزيء‎ 8,87 (aa T,X ¥) methoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate .)١-4 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(ينوص)‎ 6:0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 2.15-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.71 (3H, 5), 4.04-4.09 (2H, m), 4.23 Ve (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s). 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏يذاب‎ (ّ methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ‏ملليلتر)‎ ©) N,N-dimethylformamide ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,587 con v.00) ٠ potassium carbonate ‏مللي جزيء جرامي) ويضاف‎ ٠,74 ‏مجم؛‎ VV) methyl iodides ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ VEE ‏جمء‎ 0, ) ‏إلى خليط التفاعل؛ ويغسل الخليط مع محلول ملحي مشبع‎ ethyl acetate ‏واحدة. يضاف‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي‎ magnesium sulfate ‏ويجفف على‎ methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏ليعطسي‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ ٠٠ amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1- ‏إنتاجية )£9( كمادة صلبة بلون أبيض.‎ cane 470( methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate "H-NMR ‏(ي020)‎ 6:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.26 (1H, m), 2.36 (3H, 8), 2.66 (3H, 8), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.76 (3H, 5), 4.08 (2H, d,

J =4.7 Hz), 4.23 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10 2H, d,J =79 Hz), 7.16 2H, d, J = Yo 7.9 Hz), 7.62 (1H, s). ‏فق‎

YA methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏تحصل على‎ (£ phenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate dihydrochloride methyl 3-{[5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 0 Ao ‏إنتاجية‎ cana VAY ) butoxycarbonyl)amino jmethyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء‎ HAY (aa +, £Y) ylimethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ٠ . 9 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟‎ : "H-NMR (DMSO-d) 6:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.65 3H, s), 3.66 (3H, 5), 3.82 (2H, d, I = 5.1 Hz), 4.90 (2H, s), 7.27 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, 5), 8.41 (3H, brs). Ve ١0 ‏مثل‎ ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎methoxy} -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid dihydrochloride 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ pyridin-3-yl] methoxy} ‏عتانروطاتمه-4-م1هعو مر -111 -انبطا1-20-‎ acid dihydrochloride ٠ 3-{[5-{[(tert- ‏إنتاجية 744) كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (aaa YTA) butoxycarbonyl)amino jmethyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي‎ +,0V§ (aa +,¥+) yljmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid . (*- ١ ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-de) 5:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, 5), Ye 2.88 (3H, brs), 3.14 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.87 (2H, s), 7.28 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, s), 8.38 (3H, brs).

TV ‏مثال‎ ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenvl)pyridin-3-yi] ‎methoxy} -1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide dihydrochloride Yo tert-butyl {[5-({[4-(aminocarbonyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3- ‏على‎ Jans ( ١ ylJoxy}methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl jmethyl }

6.4 3-{[5-{[(tert-butoxy ‏كزيت عديم اللون من‎ )77١1 ‏مجم إنتاجية‎ YY) carbamate carbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‏مللي جزيء‎ +,40V can » ,8 ( methoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid

AVF ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 6:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 ° (3H, 8), 2.65 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.69 (3H, 5), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 5.30 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, s). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥

Yo 9 pyridin-3-ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide dihydrochloride ٠ tert-butyl {[5-({[4-(aminocarbonyl)-1- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (LAY ‏إنتاجية‎ cane methyl-1H-pyrazole-3-yl]oxy}methyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 0A ‏مجمء‎ ٠٠ ‏(لا‎ pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ "H-NMR (DMSO-dg) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), vo 2.93 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.63 (3H, s), 3.82 (2H, d, ] = 4.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.37 (1H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 8.42 (3H, brs).

Yoh ‏مثال‎ ‎(3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] Ye. methoxy} -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acetic acid dihydrochloride tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إلى محلول من‎ 6 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 7,١ «pa ١( methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء‎ 7,2١ ‏جم‎ vt ¥) methyl (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yi)acetate ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ؟,١٠‎ pn 1 ( tributylphosphine 5 ‏جرامي)‎ Y© ‏جم‎ +,¥1) 1,1'(azodicarbonyl)dipiperidine ‏ملليلتر) يضاف‎ ٠ ) tetrahydrofuran ‏دقيقة. يرشح‎ ١0 ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7,0١ ‏فق‎

‏خليط التفاعل ويتبخر المذيب في المادة المرشح تحت ضغط مخفض. ينقى الباقي الناتج‎ methyl (3-{[5-{[(tert- ‏ليعطي‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي عمود هالام‎ butoxycarbonyl)amino [10 ‏الإطاع‎ }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏كزيت عديم‎ (ّ AT ‏جمء إنتاجية‎ VV ) ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acetate (3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ dae ‏اللون.‎ © methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy} -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acetic methyl (3-{[5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 0 Vo ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ YY) acid butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي)‎ TAA can ١ ( ylimethoxy}-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)acetate .)١-4 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ 'H-NMR (CDCls) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.12-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35 (2H, 5), 3.66 (3H, s), 4.05-4.09 (2H, m), 4.27 (1H, brs), 4.84 (2H, 5), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, 5), 7.18 (2H, d,] = 7.7 Hz). (3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (Y ٠

A¢,Y) pyridin-3-yljmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazol-4-ylacetic acid dihydrochloride (3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( 5١ ‏إنتاجية‎ cane amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ TTY ‏مجمء‎ ١ Y¥) methyl-1H-pyrazol-4-yl)acetic acid (FY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye 1-1116 (DMSO-dg) ‏0.98:ة‎ (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (3H, brs), 3.00 (2H, brs), 3.15 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.77-3.84 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, ] = 7.5 Hz), 7.37 (1H, s), 8.18 (3H, brs). "١5 ‏مثال‎ Ye

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-3-(1H- tetrazol-5-yl)benzamide dihydrochloride

١١

إلى محنلول من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎AY) pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ ¥ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي)في ‎tetrahydrofuran‏ )© ملليلتر) يضاف ‎YE ©) 3-cyanobenzoyl chloride‏ مجم؛ ‎٠,5‏ مللي جزيء جرامي) ويضاف ‎YAW) triethylamine‏ ميكرولترء ¥ مللي جزيء جرامي). يقلب © الخليط لمدة ‎YA‏ ساعة. يضاف محلول ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع )© ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت الناتج في ‎dimethyl sulfoxide‏ )¥ ملليلتر) يضاف ‎4V) sodium azide‏ ‎٠‏ مجمء؛ 1,0 مللي جزيء جرامي) 5 ‎¥\Y) ammonium chloride‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند ١٠٠”مثوية‏ لمدة ¥ ساعات. يضاف ما مقطر ‎٠١(‏ ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت ‎٠‏ الناتج في ‎Y) ethyl acetate‏ ملليلتر) يضاف محلول ‎hydrogen chloride ethyl acetate‏ ¢ عياري (؟ ملليلتر) ويقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟* ساعات. يتبخر ‎cual)‏ تحت ضغط مخفض ويتبلور الباقي الناتج من هكسان ليعطي ‎N-[5-(aminomethyl)-‏ ‎6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-3-(1H-tetrazol-5-yl)benzamide‏

‎cane AT) dihydrochloride‏ إنتاجية 717) كمسحوق بلون أبيض. ‎H-NMR )0080-05:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.27 3H, 5), X.‏ ‎(3H, s), 2.93 (2H, s), 3.83 (2H, 5), 7.22 (4H, 5), 7.64 (1H, t,J = 7.8 Hz), 7.76‏ 2.52 ‎(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (4H, brs), 8.34 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).‏

‎٠١ Je‏ ض ‎methyl 2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yllmethoxy}-3-methylbenzoate dihydrochloride Yo‏ )( تحصل على ‎methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]}methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎(pa ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-3-methylbenzoate‏

إنتاجية £4 %( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-‏ ‎7,5١ can) ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎7,١٠ cps ©) methyl 2-hydroxy-3-methylbenzoate‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎VY E‏ "H-NMR (CDCl) 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.15-2.28 ° (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.66 (3H, 9, 3.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.76 (2H, s), 6.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (2H, d, 1 7.9 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.7, 1.0

Hz). methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏على‎ Joa ai ( 0٠ ‏5؟ مجم؛ إنتاجية‎ ) phenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-3-methylbenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (£94 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-3-methylbenzoate (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.479 aaa 745( "H-NMR )01450-05:1.01 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.82 (3H, s), 2.14-2.29 (1H, m), Vo 2.36 (3H, s), 3.02 (3H, 5), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.67 (3H, 5), 3.78 2H, d, J = 2.45 Hz), 4.81 (2H, 5), 6.89 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.11-7.20 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.63 (3H, brs). مثال ‎7١١‏ ‏ص ض ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1]-N-‏ ‎cyclopropylacetamide dihydrochloride‏ ‎)١‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V7‏ ساعة خليط من ‎[5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎amino Jmethyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid‏ ‎٠٠١(‏ مجم؛ء £19 + مللي جزيء ‎٠,4١ «aaa A+) cyclopropylamine «(ool sa‏ مللي ‎YO‏ جزيء جرامي)؛ ‎YY 0) 1-hydroxy-1H-benzotriazole‏ مجم؛ ‎٠,4١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎TV ) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride‏ مجم 15 مللي جزيء جرامي) ‎N N-dimethylformamide s‏ )© ملليلتر). يخفف خليط التفاعل مع

‎ethyl acetate‏ ويغسل مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية فوق ‎magnesium‏ ‏6 ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎tert-butyl {[5-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethyl]-2-‏ ‎isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate‏ ) مجم 0 إنتاجية 118( كمسحوق بلون أبيض. "H-NMR (CDCl) ‏0.33-0.39:ة‎ (2H, m), 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, ‏,ل(‎ 0 (3H, s), 2.13-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.57-2.64 (1H, m), 2.75 (2H, d, J =7.4 Hz), 3.23 (2H, s), 4.05 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J =7.9 Hz). 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏تحصل على‎ (Y | ٠ ‏مجم؛ إنتاجية 77849) كمسحوق‎ V+ +) 3-yI]-N-cyclopropylacetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-[2-(cyclopropylamino)-2-oxoethyl]-2-isobutyl-6- ‏بلون أبيض من‎ ‏مجمء 158 مللي‎ ٠ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate (PY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )01/150-05:0.34 (2H, 5), 0.57 (2H, d, J = 5.5 Hz), 0.99 (6H, d, J = 6.2 Yo

Hz), 2.11-2.25 (1H, m), 2.41 (3H, 5), 2.53-2.58 (1H, m), 2.81 (2H, s), 3.24 (2H, s), 3.6-3.9 (5H, m), 7.20 2H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.56 (3H, brs). ١١ ‏مثال‎ ‎{[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyridin- A 3-yllmethyl} amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin- ‏نحصل على‎ (9 ‏كمسحوق‎ (AVY ‏مجم؛ إنتاجية‎ 0+) 4-yl-2-oxoethyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏بلون أبيض من‎ ‏مجم 479 مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠١( methylphenyl)-pyridin-3-yljacetic acid Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠,4١ cane V YY) morpholine (VY) ‏المثال‎ ‎YYVY

ص98 'H-NMR (CDCl3) 8: 0.97 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.09-2.27 (1H, m), 2.41 (3H, 8), 2.50 (3H, s), 2.73 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.30 (2H, 5), 3.41 (2H, d, J = 4.1 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 16.5, 4.1 Hz), 4.04 (2H, d, J = 4.52 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-2- ‏؟) تحصل على‎ © )794 ‏إنتاجية‎ cosa 0١( oxoethyl)pyridin-3-yljmethyl}amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم 107 مللي‎ 8 ) morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate (TY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )01/50-0(15:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), Ye 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, s), 3.09-3.42 (10H, m), 3.82 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, 1=7.7Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.52 (3H, brs).

ARAN

2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-N- benzylacetamide dihydrochloride ١ tert-butyl {[5-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]-2-isobutyl-6-methyl-4- ‏نحصل على‎ )١ ‏إنتاجية 17 %( كمسحوق‎ case YO +) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 419 cana ٠٠١( methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠,4١ ‏مجمء‎ V0) benzylamine ٠٠

VY ‏المثال‎ ‎'H-NMR (CDCl) 8: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.12-2.27 (1H, m), 7 (3H, s), 2.56 (3H, 5), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.32 (2H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.35 (3H, m). Yo 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (¥ ‏إنتاجية + + )4( كمسحوق بلون‎ cana Yo) 3-y1]-N-benzylacetamide dihydrochloride

١ tert-butyl {[5-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء‎ +, YOY (aaa ٠ ( methylphenyl)pyridin-3-yllmethyl} carbamate (P= ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR 01150-415:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.07-2.28 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.28 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.42 (2H 5), 3.81 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.21 ° (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.10-7.44 (9H, m), 8.52 (3H, brs).

ME ‏مثال‎ ‎[(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenoxy] ‎methyl} pyridin-3-yl)methyl]amine dihydrochloride tert-butyl {[5-[(2-cyanophenoxy)methyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏تحصل على‎ ( ١ Ye ‏كزيت عديم‎ (ZV ‏مجمء إنتاجية‎ ©A1) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏اللون من‎ ‏مللسي جزيء جرامي)‎ ١,148 ca +,1V) pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠,85 ‏مجمء‎ YY) 2-hydroxybenzonitrile s

AVY VE ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ١٠ 'H-NMR (CDCl) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.19-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.11 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 4.73 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, ‏بل‎ J = 7.9 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m). tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{[2-(1H- ‏تحصل على‎ (Y | ٠٠ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl } pyridin-3-yl)methyl]carbamate tert-butyl {[5-[(2-cyanophenoxy)methyl]-2- ‏كمادة صسلبة بلون أبيض من‎ 0 + ‏مجم؛‎ 7 ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate (V=Ye ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١١ "H-NMR ‏(ي02)‎ 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.17-2.28 (1H, m), 2.32 Yo (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.13 (2H, m), 4.31 (1H, brs),

YYZ

يض ‎(2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.12 2H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz),‏ 4.92 ‎(1H, m), 8.42 (2H, dd, 1 = 7.9, 1.7 Hz).‏ 7.43-7.49 ¥( تحصل على ‎[(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[2-(1H-tetrazol-5-yl)‏ ‎(aaa YYV) phenoxy]methyl}pyridin-3-yl)methylJamine dihydrochloride‏ إنتاجية ‎oe‏ ا 0 كمادة صلبة بلون ‎ard‏ من ‎tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl‏ ‎phenyl)-5- {[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenoxy]methyl} pyridin-3-yl)methyl]carbamate‏ ‎١,779 cana £0 )‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎"H-NMR (DMSO-d) 8:1.01 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 2.17-2.29 (4H, m), 2.88 (3H, brs),‏ ‎(2H, brs), 3.80 (2H, brs), 4.89 (2H, s), 7.03-7.10 (3H, m), 7.13-7.17 (3H, m),‏ 3.16 ‎(1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.41 (3H, brs). A‏ 7.46-7.52 ‎Me Jo‏ ‎5-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]‏ ‎methylene}-1,3-thiazolidine-2.4-dione dihydrochloride‏ 0( يقلب مع التسخين عند 0 “#”مثوية لمدة ثلاث أيام ونصف خليط من -5[{ ‎tert-butyl‏ ‎formyl-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate | ٠‏ ‎cana 10١(‏ )1,0 مللي جزيء ‎VY) 1,3-thiazolidine-2,4-dione «(cal a‏ مجم ‎١,5١‏ ‏مللي جزيء جرامي) ‎V0) piperidine‏ + ,+« ملليلتر) 5 ‎٠١( ethanol‏ ملليلتر). بعد ‎al‏ & للتبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتبخر المذيب تحثت ضغط مخفض. ينقى المتبقي بواسطة تحليل كروماتوجرافي هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎tert-butyl {[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-‏ ‎ylidene)methyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} | ٠‏ ‎carbamate‏ )+ + £ مجم إنتاجية 757) كمسحوق بلون أبيض. ‎"H-NMR (CDCl) 8: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.12-2.31 (1H, m), 2.38‏ ‎(3H, s), 2.50 (3H, s), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H,‏ ‎brs), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s).‏ ‎Y Yo‏ ( نحصل على ‎5-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-yljmethylene}-1,3-thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride‏ )00 1 مجم إنتاجية ‎٠٠١‏ ( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-‏

اح ‎ylidene)methyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl }‏ ‎carbamate‏ (ل ‎١١‏ مجم ار مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎Y‏ -*( . ‎J = 6.4 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s),‏ به ‎"H-NMR (DMSO0-d¢)8:0.99 (6H,‏ ‎(3H, s), 3.08 2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83 (2H, d, J = 4.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.1 °‏ 2.51 ‎Hz), 7.28-7.40 (3H, m), 8.49 (3H, brs).‏ مثال 76 ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl‏ ‎methoxy}-3-methylbenzoic acid dihydrochloride‏ ‎)١ ٠‏ تحصل على ‎2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-‏ ‎acid‏ عأوعصه ا إطاعده-3- (ي«مطاء3-71[0-صن0 ترم( 1نردعم4-6:1) ‎cana YA)‏ إنتاجية 4 %( كمسحوق بلون أبيض من ‎methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-‏ ‎-3-methylbenzoate‏ ( ب«مطاء د ‎6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl‏ ‎٠,077 aaa ٠ )‏ مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-4‏ ‎"H-NMR (CDCl;) 8:1.07 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.96 (3H, s), 2.24-2.32 Yo‏ ‎(1H, m), 2.36 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.31 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, d, J] = 4.3 Hz),‏ ‎(1H, brs), 4.83 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.13 (3H, m), 7.19-7.24‏ 4.20 ‎(1H, m), 7.45-7.54 (1H, m).‏ ¥( تحصل على ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-ylJmethoxy}-3-methylbenzoic acid dihydrochloride ٠‏ (5 © مجم؛ إنتاجية ‎Yoo‏ ّ( كمسحوق بلون أبيض من -6-} ‎2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy }-3-methylbenzoic acid‏ ‎١٠١ cana OAS)‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎=Y‏ ‏¥ ( . ‎J = 6.4 Hz), 1.79 (3H, s), 2.14-2.28 (1H, m), Yo‏ به ‎"H-NMR (DMSO0-de)8:1.00 (6H,‏ ‎(3H, 5), 2.97 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, d, ] = 4.0 Hz), 4.81‏ 2.36

YYA

(2H, s), 6.93 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 8.57 (3H, brs). ١ ‏مثال‎ ‎2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‎methoxy}-5-chlorobenzamide dihydrochloride 5 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ ( ١ ‏4,؛ جم إنتاجية‎ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-5-chlorobenzoic acid methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( ay 6-1sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methoxy} -5-chlorobenzoate .)١- 49 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١ ‏جم؛‎ ١,090( ٠ 'H-NMR (CDCl3)8: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.00 (3H, 5), 3.21 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.50-4.65 (1H, m), 4.88 (2H, s), 6.62 (1H, d, J =8.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d,

J =7.8Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz). tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-4-chlorophenoxyjmethyl}-2- ‏على‎ Joa ai ‏؟)‎ Vo ‏جم؛‎ ٠ isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl ( carbamate 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino|methyl }- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% ١١ ‏إنتاجية‎ ‎6-1sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-chlorobenzoic ‎7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,8١ can +, YA) acid .)١ ٠ "H-NMR ‏:5(يل020)‎ 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.63 (3H, 5), 2.80 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.10 (2H, d, ] = 5.1 Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.77 (2H, s), 5.65 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (2H, 41-9

Hz), 7.18 (2H, d, ] = 7.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J] = 2.8, 8.9 Hz), 7.48 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J =2.8 Hz). Yo 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ (¥ (799 ‏إنتاجية‎ can +11 ) pyridin-3-ylJmethoxy}-5-chlorobenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-4-chlorophenoxy] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl} -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl } carbamate (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١7١ ‏جمء‎ ١ v) "H-NMR (DMS0-d)8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.35 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.84 (3H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J =2.6 Hz), 4.79 (2H, 5), 6.83 (1H, d, J = © 9.0 Hz), 7.25 (2H, 4, ] = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J =2.7, 9.0

Hz), 7.52 (2H, brs), 7.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.36 (3H, brs).

IA Joe 2-{[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl] methoxy} -5-chlorobenzoic acid dihydrochloride Ve 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏جءئء إنتاجية‎ oN ) pyridin-3-yljmethoxy}-5-chlorobenzoic acid dihydrochloride 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (LAO isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-5-chlorobenzoic acid -7١706 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,77 ‏جمء‎ ٠ ( Ye i

H-NMR (DMS0-dg)5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.83 (3H, brs), 3.05 (2H, brs), 3.75-3.90 (2H, m), 4.77 (2H, brs), 6.92 (1H, d, J = 8.9

Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, ] = 2.8, 8.9

Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.30 (3H, brs). Ye

AARNE

4’-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl]biphenyl-4-carboxylic acid dihydrochloride 4-bromobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏تحصل على‎ (0 ‏إنتاجية © 097 كزيت عديم اللون من‎ can V,4Y) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 8 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- 4-bromobenzyl 3 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 4,4١ ‏جمء‎ 7 ( methylphenyl)nicotinic acid

YYW

YY. ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ lle £8) ‏جمء‎ ١ ) bromide . ( ا-١٠‎ 8 'H-NMR (CDCl) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.53 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d,J= ° 7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz). 4-bromobenzyl 5-{[(tert-butoxy ‏ساعة محلول من‎ ١١ ‏لمدة‎ argon ‏يقلب تحت جو من‎ (Y 3 ) carbonyl)amino methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate y 0) [4-(methoxycarbonyl)phenyl boronic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ LAV ‏جم‎ ‏مللي جزيء‎ 7,8٠ cana YAA) potassium carbonate ‏مجم؛ 7,75 مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ +, YAY ‏مجم‎ 711( tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏جرامي) و‎ ‏ملليلتر) وماء )0,¥ ملليلتر). يخفف خليط التفاعل مع‎ V0) dioxane ‏جرامي) في‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف على‎ cethyl acetate ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ [4'-(methoxycarbonyl)biphenyl-4-yljmethyl 5-4 [(tert-butoxycarbonyl) ‏ليعطي‎ silica ٠ (pa OV ) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏إنتاجية 48 7) كزيت عديم اللون.‎ 'H-NMR (CDCl;) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.78 2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, 5), 4.16 (2H, d, } = 4.5 Hz), 4.60 (1H, brs), 4.98 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12-7.16 (4H, m), 7.53 2H,d, ٠

J=8.3 Hz), 7.64 2H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz).

A-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ( 1 ‏ب مجم؛‎ ) phenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]biphenyl-4-carboxylic acid [4'-(methoxycarbonyl)biphenyl-4-yljmethyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 0 TA ‏إنتاجية‎ ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino ]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- Ye ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١,895 ‏مجم؛‎ OV ( methylphenyl)nicotinate .)١-49 ‏المشابهة لطريقة المثال‎

YY

"H-NMR (CDCl;) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, s), 2.15-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 4.99 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13-7.18 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz). 4-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ( ¢ © pyridin-3-yl]carbonyl }oxy)methyl|biphenyl-4-carboxylic acid dihydrochloride

A({[5-{[(tert- ‏إنتاجية +1( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (ana YOO) butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء‎ 0,1٠١ ‏ب مجم؛‎ ) yl]carbonyl} oxy)methylJbiphenyl-4-carboxylic acid (YY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.57 (3H, brs), 2.92 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.04 (2H, 5), 7.18 (4H, d,J= 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, ‏به‎ J = 8.5 Hz), 8.34 (3H, brs).

TY ‏مثل‎ Ne pyridin-4-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl) nicotinate trihydrochloride pyridin-4-ylmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏"؟؟ مجم؛ إنتاجية £07( كزيت عديم‎ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏اللون من‎ Ye 4-(chloromethyl) ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ ٠,7١ ‏جم؛‎ 4 ) phenyl)nicotinic acid potassium carbonate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,7١ can ٠ ( pyridine hydrochloride (V1 ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 7 ) "H-NMR (CDCl3)8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.56 (3H, 5), 2.78 (2H, d, 12 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, ] = 4.9 Hz), 4.42 (1H, Yo brs), 4.94 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.04 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.3 Hz).

YYy pyridin-4-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (Y ‏كمادة صلبة بلون‎ (ZV ‏مجمء إنتاجية‎ YT +) methylphenyl)nicotinate trihydrochloride pyridin-4-ylmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١174 ‏"؟ مجمء‎ ( methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 3-7). "H-NMR (DMSO-de) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.33 3H, s), 2.57 (3H, brs), 2.89 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.29 (2H, 5), 7.1 7-7.24 (4H, m), 7.60 (2H, brs), 8.35 (3H, brs), 8.83-8.84 (2H, brs).

J pyridin-3-ylmethyl 5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) Ve nicotinate trihydrochloride pyridin-3-ylmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏كزيت عديم‎ 0 VE ‏مجم إنتاجية‎ £0€) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏اللون من‎ 3- ‏جزيء جرامسي)؛‎ le ١,7١ (pa ‏؛‎ 4 ( phenyl)nicotinic acid ٠8 ‏مللي جزيء جرامي)‎ VA) ‏جم‎ » 1 ( (bromomethyl)pyridine hydrobromide ‎٠ ) potassium carbonate s‏ جمء؛ 7,6 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(V4‏ ‎111-111 (CDCl3)5:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.77 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.12 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.20 (1H, Ye brs), 4.94 (2H, 5), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, ] = 4.8, 1.6 Hz). pyridin-3-ylmethyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (Y ‏كمادة صلبة بلون‎ (% va ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ AY) methylphenyl)nicotinate 06 pyridin-3-ylmethyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏أبيض من‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١.507 ‏مجم؛‎ tO ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(PY‏

79" ٍ "H-NMR (DMSO-d) 8:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.59 (3H, 5), 2.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.22 (2H, 5), 7.12 (4H, 5), 7.95 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.67 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 5.5 Hz).

YY ‏مثل‎ oe methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3- ylJmethoxy}-3-methoxybenzoate dihydrochloride methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ )١ ‏جم‎ ١ Y ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-3-methoxybenzoate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6- ‏إنتاجية 00 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ Y ‏ب جم‎ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } carbamate ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ 1500 ) methyl 3-methoxysalicylate 5 ‏جرامي)‎

VY 1 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ds hall

H-NMR (CDCl3)3: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.30 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.73 (3H, 5), 2.75 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.54 (3H, 5), 3.64 (3H, 5), 3.97 (2H, d, Vo

J = 5.1 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J =1.5,8.1 Hz), 7.01 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, ] = 8.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz). methyl 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏؟) نحصل على‎ ‏جم‎ ١7 ) phenyl)pyridin-3-yllmethoxy}-3-methoxybenzoate dihydrochloride ٠ methyl 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 17 ّ( كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-3-methoxy ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١74 aa +) 4) benzoate .)؟-7١7‎ 4 ‏المثال‎ ‎"H-NMR ‏:5(ي01150-1)‎ 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), Yo 2.94 (3H, brs), 3.00-3.20 (2H, m), 3.51 (3H, 5), 3.63 (3H, s), 3.72 (2H, brs), 4.88

(2H, brs), 6.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.22 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7 (3H, brs).

مثال ‎YY‏ ‎methyl 2-({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-‏ ‎yllmethyl} thio)benzoate dihydrochloride °‏ ‎)١‏ نحصل على ‎methyl 2-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethyl} thio)benzoate‏ (1.57 جم إنتاجية ال ( كمسحوق من ‎{[(tert-butoxycarbonyl Jamino}methyl }-2-methyl-4-(4-methyl‏ -5[ ‎methanesulfonate‏ الإطاء 0[ 1نو-3-متة توم[ نجام درم 6-0-(1لجدع طم 7 جم؛ 7,؛ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) ‎cana VO VY) methyl thiosalicylate s‏ £0 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة

.)١-؟؟ ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1111 (CDCl) 8:1.02 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.83 (2H, 5), 3.89 (3H, 5), 4.07 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.17 (1H, brs), 7.04-7.18 (6H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m). methyl 2-( {[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏نحصل على‎ (ْ Vo ‏إنتاجية‎ pane 4 ) neopentylpyridin-3-yljmethyljthio)benzoate dihydrochloride methyl 2-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl- ‏قم ( كمسحوق من‎ ‏مجببم؛‎ Yeo ) 4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-ylJmethyl } thio)benzoate (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 7 '{-NMR (DMSO-d) 5:1.03 (9H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.83 (3H, 5), 3.18 (2H, brs), 3.80 0٠٠ (3H, s), 3.88 (2H, 5), 4.00 (2H, s), 7.23-7.32 (6H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.21 (3H, brs). yye ‏مثال‎ ‎2-({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyri din-3-y1] methyl} thio)benzoic acid dihydrochloride Yo 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl } -2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ AQ ‏(لا‎ methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethyl} thio)benzoic acid

YYyo methyl 4-({[5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (ّ ay methyl }-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6 -neopentylpyridin-3-yljmethyl} thio) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المقال‎ VIVA aa) ) benzoate .) ٠-4

H-NMR (CDCl) 8:1.12 (9H, 5), 1.38 (9H, 5), 2.38 (3H, 5), 3.09 (3H, s), 3.47 (2H, 2 s), 3.79 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=4.3 Hz), 4.52 (1H, brs), 6.85-6.92 (2H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m). 2- {[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl ‏نحصل على‎ (Y 0 AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ VO A) pyridin-3-ylJmethyl} thio)benzoic acid dihydrochloride | ٠ 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجسم؛‎ Yoo ) (4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl]methyl} thio)benzoic acid ‏؟,؛ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 4 'H-NMR (DMSO-d) 8:1.03 (9H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.81 (3H, 5), 3.15 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.19-7.33 (6H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.17 Vo (3H, brs).

YYo Jo 2-({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylpyridin-3-vl] methyl} thio)benzamide dihydrochloride 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -2-methyl-4-(4- ‏على‎ لصحت)١‎ ٠ ‏مجم؛ إنتاجية‎ ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethyl} thio)benzamide 4-({[5-{[(5-tert-butoxycarbonyl)amino] ‏نحصل على مادة صلبة بلون أبيض من‎ (ZY ٠ methyl}-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -ylJmethyl} thio)benzoic ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.91١ ‏مجمء‎ Ov ) acid .)١٠-؟‎ Ye

"H-NMR ‏(ي020)‎ 6:1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.63 (3H, s), 2.83 (2H, s), 3.81 (2H, 5), 4.04 (2H, ‏به‎ J=5.1 Hz), 4.24 (1H, brs), 5.45 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 6.96-6.99 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m). 2-({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl ‏؟) تنحصل على‎ )784 ‏مجم إنتاجية‎ ٠ ) pyridin-3-ylJmethyl}thio)benzamide dihydrochloride © 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl amino]methyl} -2-methyl-4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ ٠ ) (4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-ylmethyl} thio)benzamide ‏,؛ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 5 "H-NMR (DMSO-dg) 8:1.03 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.76 (3H, 5), 3.17 (2H, brs), 3.75- 3.85 (4H, m), 7.14-7.35 (7H, m), 7.40 (1H, s), 7.50-7.48 (1H, m), 7.81 (1H, 5), 8.20 ٠١ (3H, brs).

ANU

2- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-vl] methoxy} -3-methylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-6-methylphenoxy]methyl}-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ١ ‏مجم‎ ٠ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate 2-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏إنتاجية 95 0 كمسحوق بلون أبيض من‎ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} -3-methyl benzoic ‏مجمء؛ 77/5 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ ) acid

NARA

"H-NMR (CDCl) 8:1.05 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.93 (3H, s), 2.21-2.32 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.01 (3H, 5), 3.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, 5), 4.20 (1H, brs), 4.81 (2H, 5),5.80 (1H, brs), 6.40 (1H, brs), 6.65 (2H, s), 7.02-7.23 (4H, m), 7.56 (1H, s). 2-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (Y Yo ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ( pyridin-3-yljmethoxy}-3-methylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[2-(aminocarbonyl)-6-methylphenoxy] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (7٠

ا ‎methyl} -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethyl } carbamate‏ ‎YAY cane ٠ )‏ ,+ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ١-؟).‏ ‎H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (3H, 5), 2.13-2.29 (1 H, m),‏ ‎(3H, 5), 2.96 (3H, 5), 3.21 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.78‏ 2.37 ‎(2H, 5), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.15-7.26 (4H, m), 7.34 (1H, °‏ ‎brs), 7.53 (1H, brs), 8.52 (3H, brs).‏

TYY ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-N- phenylacetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(2-anilino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏على‎ Jaa ( ١ Ye ‏كمسحوق‎ (ّ Af ‏مجم؛ إنتاجية‎ YY) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏من‎ sand ‏بلون‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ E79 ‏مجم‎ ٠ ( methylphenyl)pyridin-3-ylJacetic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,4١ ‏مجمء؛‎ ٠ ) aniline 4 .)٠-١١ ٠

H-NMR (CDCl;) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.63 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.66 (3H, 5), 4.06 (2H, d, J = 4.9Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.39 (4H, m). 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (YY ‏مجم إنتاجية + + )7( كمسحوق بلون‎ ٠٠١( 3-yl]-N-phenylacetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-(2-anilino-2-oxoethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١419 ‏مجمء‎ ٠ ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate .)32-7 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )01/50-05:1.00 (6H, d, J = 5.5 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), Yo 2.85 (3H, 5), 3.25 (2H, 5), 3.62 (2H, 5), 3.83 (2H, 5), 7.04 (1H, t, J] = 6.7 Hz), 7.15- 7.42 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.53 (3H, brs), 10.20 (1H, s). . يفعض

‏مثال 48؟؟‎

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl] cyclohexanecarboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (% aA ‏مجمء إنتاجية‎ YY ( pyridin-3-yl]cyclohexanecarboxamide dihydrochloride ~~ © tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,5 ‏مجم؛‎ Y) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ + VO ‏ميكرولتر؛‎ ٠ ( cyclohexanecarbonyl chloride

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-de) 8: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), ٠١ 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, 5), 3.03 (2H, brs), 3.81 (2H, 5), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (3H, brs), 9.37 (1H, brs). 79 ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-vi] Vo piperidine-1-carboxamide dihydrochloride tert-butyl ( {2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(piperidin-1- ‏نحصل على‎ ( ١ 5-{[(tert-butoxy ‏من‎ SS ylcarbonyl)amino]pyridin-3-yl}methyl)carbamate carbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏ميكرولترء 1,0 مللي جزيء‎ ٠ ( piperidine s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ ENVY ( ٠ .)١-45 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ .£40 ‏د(اجلم:‎ 5

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏تحصل على‎ (Y ‏إنتاجية 49 7) كمسحوق‎ cane YY A) 3-yl]piperidine-1-carboxamide dihydrochloride ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ )١ ‏بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ YO (FX

YY\vww

H-NMR 01180-005:0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.07-1.19 (4H, m), 1 44 (2H, brs), 2.12-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.15 (4H, brs), 3.83 (2H, s), 7.19 (2H, d,] = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.96 (1H, brs), 8.27 (3H, brs). ve ‏مثال‎ oe

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏تحصل على‎ ‏إنتاجية‎ cane "7 ) pyridin-3-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ )798 0٠ ‏مجم؛ 0,8 مللي جزيء جرامي)‎ 7 ) phenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ + VO ‏مجم؛‎ ١ ١( tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride

YY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 8: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.00-1.25 (6H, m), 1.41 (2H, brs), 1.59 (2H, brs), 2.08-2.22 (2H, m), 2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, 5), 3.03 (2H, brs), 3.81 ١ (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 9.43 (1H, brs). 7١ ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] morpholine-4-carboxamide dihydrochloride Ye. tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(morpholin- ‏نحصل على‎ ( \ 5-{[(tert- ‏كزيت مسن‎ 4-ylcarbonyl)amino]pyridin-3-yl}methyl)carbamate butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2-methyl -4-(4-methylphenyl)nicotinic ‏مللي‎ ٠,* ‏ميكرولتر؛‎ ٠٠ ) morpholine ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ 1١ ) acid . ( ١-906 ‏جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye ‏ب(لثم: اح‎ 5 ‏فض‎

2,9 ¥( نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎cane YV A) 3-ylmorpholine-4-carboxamide dihydrochloride‏ إنتاجية 759) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في ‎)١‏ المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال

"-؟). ‎H-NMR (DMSO-d¢)8:0.99 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.10-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), °‏ ‎(3H, 5), 3.14 (6H, brs), 3.19 (4H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz),‏ 2.70 ‎(2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (4H, brs).‏ 7.34 ‎Try Jo‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yi]‏ ‎piperidine-4-carboxamide trihydrochloride ٠١‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎YET ( pyridin-3-yl]piperidine-4-carboxamide trihydrochloride‏ مجم إنتاجية 798) كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl‏ ‎phenyl)pyridin-3-yljmethy!} carbamate‏ ) 7 مجم؛ ‎١,5‏ مللي جزيء جرامي) و ‎benzyl‏ ‎٠,75 cana Y\ +) 4-(chlorocarbonyl)piperidine-1 -carboxylate ٠5‏ مللي جزيء —( طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎NYY‏ ‎'H-NMR (DMSO-dg) 3: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (4H, brs), 2.1 5-2.26 (1H, m),‏ ‎(3H, 5), 2.38-2.57 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.76 (2H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.81‏ 2.38 ‎(2H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.41 (3H, brs), 8.80‏ ‎(1H, brs), 9.09 (1H, brs), 9.84 (1H, brs). Ye‏ مثال ‎yy‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]‏ ‎piperazine-1-carboxamide trihydrochloride‏ \ ( نحصل على ‎tert-butyl 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino Jmethyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]amino} carbonyl)piperazine-1-carboxylate ~~ Y°‏ كزيت مسن ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino Jmethyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎ENT ( methylphenyl)nicotinic acid‏ مجم؛ ‎١‏ مالي جزيء جرامي)ر ‎tert-butyl‏

YY

‏مجمء 1,0 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١ ¢ +) piperazine-1-carboxylate

A) -9 5 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ .04% :(M+1) EIMS

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylpheny}pyridin- ‏نحصل على‎ )" ‏كمسحوق‎ (LAY ‏مجمء إنتاجية‎ YO ( 3-yl]piperazine-1 carboxamide trihydrochloride © ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ )١ ‏بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ . ( ‏بح‎ ‎١11-1111 )01/150-(08:0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.42 BH, 5), 2.62 (2H, s), 2.72 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.42 (4H, brs), 3.82 (2H, brs), 7.19 (2H, d,

J=17.5Hz), 7.31 (2H, d,] = 7.5 Hz), 8.37 (3H, brs), 8.60 (1H, brs), 9.41 (2H, brs). Ve 74 ‏مثال‎ ‎(5-{[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl] methylene} -4-0x0-2-thioxo-1.3 -thiazolidin-3-yl)acetic acid dihydrochloride (5-{[5-¢ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ ( \ (4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]methylene}-4-oxo0-2-thioxo-1,3 -thiazolidin-3-yl)acetic ٠ tert-butyl {[5-formyl-2- ‏كمسحوق بلون أصسفر من‎ )75 ٠ ‏إنتاجية‎ cana YOO ) acid ‏مجم‎ O40 ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate

Y£)) (4-0xo0-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 1 .)٠-؟ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,7١ ‏مجم؛‎ ‎'H.NMR (CDCl3) 6: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.09-2.27 (1H, m), 236 0٠

GH, s), 2.50 3H, s), 2.8 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.01-4.18 (4H, m), 4.20 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, s). )5- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ pyridin-3-yljmethylene} -4-ox0-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid (S-{[5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أصفر من‎ (ZV ++ ‏مجمء إنتاجية‎ YA) dihydrochloride Ye butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -

فض ‎YY ) yl]methylene}-4-oxo0-2-thioxo-1 ,3-thiazolidin-3-yl)acetic acid‏ مجي 7872 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(TY‏ ‎'H-NMR )01450-05:0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.17-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 2.95 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.63 (2H, s), 7.22‏ 2.55 ‎(2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 8.35 (3H, brs). ©‏ مثال ‎Yre‏ ‎5-{[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]‏ ‎methylene} -2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one dihydrochloride‏ )( نحصل على ‎tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-[(4-0x0-2-‏

YY. ) thioxo-1,3-thiazolidine-5-ylidene)methyl]pyridin-3-yl }methyl)carbamate Ve tert-butyl {[5-formyl-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أصفر من‎ (LEA ‏مجم؛ إنتاجية‎ ‏مللي‎ ٠,7١ ‏مجمء‎ On ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } carbamate ‏مللي جزيء‎ ٠,76 ‏مجم؛‎ ١٠ A) 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one 5 ‏جزيء جرامي)‎ (1-6 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR )٠0لبي(‎ 8: 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.31 (1H, m), 2.37 Yo (3H, 5), 2.50 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.95 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, 5). 5- {[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم؛‎ ١ ‏(ل‎ pyridin-3-ylJmethylene}-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one dihydrochloride tert-butyl ({2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أصفر من‎ )7٠00 ‏إنتاجية‎ ٠٠ phenyl)-5-[(4-0x0-2-thioxo-1,3 -thiazolidine-5-ylidene)methyl]pyridin-3-yl } methyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١7950 aaa ٠ ) carbamate . ) Y ‏المثال‎ ‎'H-NMR (DMSO-d) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.31 (1H, m), 2.36 (3H, 5), 2.52 (2H, s), 2.90 (3H, 5), 3.79 (2H, 5), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.37 (3H, m), Ye 8.27 (3H, brs).

Fy ‏مثال‎ ‏تقض‎

: ‏انف‎ ‎methyl 3-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3- yllacetyl }amino)benzoate dihydrochloride methyl 3-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( \ ‏؟ مجم؛ إنتاجية‎ Ye ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl } amino)benzoate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl- ‏من‎ ad ‏كمسحوق بلون‎ ( 5# © ‏مللي جزيء‎ VY ‏مجمء‎ One ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetic acid ‏مجم؛ 2,07 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ OFY ) methyl 3-aminobenzoate s ‏جرامي)‎ ‎.)١-؟3١١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ي020)‎ 8: 0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.31 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.64 3H, 5), 2.77 (2H, d,] = 7.4 Hz), 3.47 (2H, 5), 3.91 3H, 5), 4.07 2H,d, 0٠

J = 4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.50 (1H, brs), 7.02 (2H,d,J=7.9Hz), 7.24 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.86 3H, m). methyl 3-( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏؟) نحصل على‎ )791 ‏مجم؛ إنتاجية‎ +5( phenyl)pyridin-3-yl]acetyl }amino)benzoate dihydrochloride methyl 3-({{5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ‏بعلا‎ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetyl }amino)benzoate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١.17 4 ana

H-NMR )01150-015:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.68 (2H, 5), 2.98 (2H, 5), 3.78 (2H, 3 84 (3H, 5), 7.19 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44 (1H, , J = 7.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.10 Y. (3H, brs), 8.20 (1H, s), 10.6 (1H, brs). ‏مثال ل‎ methyl 3-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllmethyl} thio)pyridine-2-carboxylate trihydrochloride methyl 3-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino])methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ (V YO ‏را‎ 3 methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} thio)pyridine-2-carboxylate tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)- ‏مللي جزيء جرامي) كزيت بلون أصفر من‎ ٠,٠١ ‏جم؛‎ ‎YYw cp “٠ A) 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate ‏مجم‎ AAT) methyl 3-mercaptopyridine-2-carboxylate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7 . ( Y=YAY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ suds ‏مللي جزيء جر امي)‎ 77 ‏(ول0) يرا‎ 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.14-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.66 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J=7.2Hz),3.76 (2H, s), 3.99 (3H, 5), 4.03 (2H, d, ©

J =5.3 Hz), 4.19 (1H, brs), 7.04-7.07 (1H, m), 7.09 (2H, d,J=8.1 Hz), 7.18 (2H, d,

J =7.7 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 8.43 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz). methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏نحصل على‎ (¥ ٠١ ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl } thio)pyridine-2-carboxylate trihydrochloride methyl 3-({[5-{[(tert-butoxy ‏كمادة صلبة بلون أصفر بامت من‎ 0 Av ‏مجم إنتاجية‎ ٠ carbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,759 ‏مجم؛‎ ١ 4V) methyl} thio)pyridine-2-carboxylate . )- ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟‎ 'H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.89 (3H, brs), 3.18 (2H, brs), 3.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.83 (3H, 5), 3.94 (2H, s), Vo 7.25 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 4,5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.35-8.53 (4H, m).

FYA ‏مثال‎ ‎3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methyl} thio)pyridine-2-carboxylic acid trihydrochloride XY. 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏جسم‎ 414 ) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} thio)pyridine-2-carboxylic acid methyl 3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 44 %( كزيت عديم اللون من‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl -4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} thio)pyridine- ‏جمء 7,74 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠ Y ¥) 2-carboxylate 8 . ( ١٠-9 ‏المثال‎

مب ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.21-2.32 (1H, m), 2.37‏ 5:1.06 (ول020) ‎'H.NMR‏ ‎(3H, 5), 2.97 (3H, brs), 3.17 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 4.08-4.13 (2H, m), 4.31 (1H,‏ ‎brs), 7.14 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.53‏ ‎(1H, m), 8.35 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz).‏ ‎(Y °‏ نحصل على ‎{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylpheny)‏ 3 ‎Yio ) pyridin-3-yljmethyl }thio)pyridine-2-carboxylic acid trihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية 14 0 كمادة صلبة بلون أصفر باهت من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ -5[{(-3 ‎methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} thio)pyridine-‏ ‎٠ YA) 2-carboxylic acid‏ جمء 709 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة ‎٠‏ ا لطريقة المثال 7-7). ‎'H-NMR (DMSO-dg) 5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.24 (1H, m), 2.34 3H, 5),‏ ‎(3H, m), 3.05 (2H, brs), 3.75 (2H, brs), 3.89 (2H, brs), 7.26 2H, d, J = 6.4‏ 2.79-2.82 ‎Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.72 (1H,d,J=38.3‏ ‎Hz), 8.19-8.36 (3H, m), 8.43 (1H, d, J = 4.5 Hz).‏ ‎٠‏ مثل ‎ra‏ ‎3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenylpyridin-3-yl]‏ ‎methyl} thio)pyridine-2-carboxamide trihydrochloride‏ \ ( نحصل على ‎tert-butyl {[5-({[2-(aminocarbonyl)pyridin-3-yl]thio} methyl)-2-‏ ‎(p20 VY. ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate‏ ‎٠‏ إنتاجية ‎(AAA‏ كزيت عديم اللون من ‎3-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethyl} thio)pyridin-2-carboxylic‏ ‎٠,97 can 7 ) acid‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟+- ‎A)‏ ‎'H-NMR (CDCl;) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 4-2.26 (1H, m), 2.33‏ ‎(3H, s), 2.67 3H, 5), 2.75 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.71 (2H, s), 4.03 (2H, d, 1 = 4.9 Hz), Yo‏ ‎(1H, brs), 5.44 (1H, brs), 7.12-7.18 (4H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J‏ 4.18 ‎Hz), 7.82 (1H, brs), 8.24 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz).‏ 1.3 ,8.3 -

vi 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) تنحصل على‎ ‏مجم‎ 1 ) pyridin-3-yljmethyl }thio)pyridine-2-carboxamide trihydrochloride tert-butyl {[5-({[2-(aminocarbonyl) ‏كمادة صلبة بلون أصفر باهت من‎ 0 Ve ‏إنتاجية‎

‎pyridin-3-yljthio} methy!)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -71[‏ ‎٠,75 cpa VY +) methyl}carbamate ~~ °‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎١11-1111 (DMSO-dq) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, 5),‏ ‎(3H, s), 3.25 (2H, brs), 3.79 (2H, d,J=5.1 Hz), 3.86 (2H, s), 7.29-7.40 (4H,‏ 2.96 ‎m), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 4.5 Hz), 7.64 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.09 (1H,‏ ‎brs), 8.36 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 8.51 (3H, brs). ٠١‏ مثال ‎vie‏ ‎4-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl]‏ ‎carbonyl }oxy)methyl]cyclohexanecarboxylic acid dihydrochloride‏ ‎)١‏ يبرد إلى صفر ‎ie‏ 4 خليط من ‎methyl 4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylate‏ ‎٠‏ (؛ ‎ca vy‏ "7,7 مللي جزيء جرامي)؛ ‎lille ١ ©) triethylamine‏ 4,74 مللي جزيء جرامي) 5 ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر) ويضاف بالتنقيط ‎methanesulfonyl chloride‏ ‎YY)‏ ,+ ملليلتر؛ ‎YEA‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Vo‏ ‎Adds‏ يصب خليط التفاعل في ‎sodium hydrogen carbonate‏ مائي مشبع؛ ويستخلص الخليط مع ‎ethyl acetate‏ تجفف المادة المستخلصة على ‎magnesium sulfate‏ لامائي ‎Ye‏ ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي ‎methyl 4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}‏ ‎cyclohexanecarboxylate‏ كمنتج خام. يذاب المنتج الخام في ‎N,N-dimethylformamide‏ ‎Vo)‏ ملليلتر)؛ ويضاف ‎aa d A+) potassium carbonate‏ 7,44 مللي جزيء جرامي) ي ‎[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ 5-1 ‎nicotinic acid‏ )46 جمء 7,77 مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط مع التسخين عند ‎YO‏ ١امئوية‏ لمدة ساعة واحدة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل مع محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط ‎aida‏ ‏وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هاام ‎silica‏ ليعطي ‎[4-(methoxy‏

برب ‎carbonyl)cyclohexyljmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎VO ) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ مجمء إنتاجية 757) كزيت عديم اللون. ‎"H-NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1 .07-1.18 (2H, m), 1.33-1.49 (14H,‏ ‎m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.48-2.56 (4H, m), 2.78 (2H,‏ ‎d, J=7.4Hz),3.67 (3H,s),3.78 CH, d,] = 6.8 Hz), 4.13-4.17 (2H, m), 4.23 (1H, °‏ ‎brs), 7.07 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (2H, d, J =7.7 Hz).‏ ‎(Y‏ نحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} _6-isobutyl-2-methyl-‏ -5[{([-4 ‎4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] carbonyl } oxy)methyl] cyclohexanecarboxylic acid‏ ‎٠ )‏ مجمء إنتاجية 9705 )كمادة صلبة بلون أبيض من ‎[4-(methoxycarbonyl)‏ ‎cyclohexyljmethyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ٠‏ ‎٠,١7 cana YOu ) (4-methylphenyl)nicotinate‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 9- ‎A)‏ ‎'H-NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.20 (2H, m), 1.33-1.68 (14H,‏ ‎m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.54-2.60 (4H, m), 2.78 (2H,‏ ‎brs), 3.78 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.12-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 7.07 2H, 0,1 9 Vo‏ ‎Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.7 Hz).‏ ‎(v‏ نحصل على ‎[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ {([-4 ‎pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]cyclohexanecarboxylic acid dihydrochloride‏ ‎cane YO )‏ إنتاجية ‎(FAY‏ كمادة صلبة بلون أبيض من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)‏ -5[{([-4 ‎amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl} oxy) Y-‏ ‎٠١( methyl]cyclohexanecarboxylic acid‏ ¥ مجمء؛ ‎١.0979‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(T-Y‏ ‎H-NMR (DMSO-d) 5:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.17-1.42 (7H, m), 1.66-1.82 (2H,‏ ‎m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.86-2.97 (2H,‏ ‎m), 3.76 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.83 2H, d, J = 4.7 Hz), 7.20 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.30 Yo‏ ‎(2H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (3H, brs).‏ مثال ‎vey‏ ‎YY\Y‏

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vl] thiophene-2-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (Ave ‏مجم؛ إنتاجية‎ VV) ) pyridin-3-ylJthiophene-2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl { [5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl —e ‏كمسحوق بلون أبيض‎ © ‏مجم؛ 10+ مللي جزيء جرامي)‎ 14 Y) phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +5 VO ‏مجم؛‎ ١ ٠١( thiophene-2-carbonyl chloride 5

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H.NMR (DMSO-dg) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 3H, 3), 2.63 (3H, 5), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, s), 7. 12 (1H, dd, J = 3.3, 4.8 Hz), 7.25 (4H, s), Ye 7.74 (1H, d, J =3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.42 (3H, brs), 10.18 (1H, brs). ‏مثال 7؛؟‎ 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl} amino)benzoic acid dihydrochloride 3-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏د \ ( نحصل على‎ ( AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } amino)benzoic acid methyl 3-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetyl }amino)benzoate (1-9 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ITY cana "H-NMR (CDCl) 8: 0.94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 2.36 A (3H, s), 2.89-3.10 (5H, m), 3.90 (2H, d,J=5.7Hz), 4.10 (2H, d, J =7.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.90 (1H, brs), 7.13 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, t,] = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, s), 8.17 (1H, s). 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟)نحصل على‎ (#90 ‏مجم إنتاجية‎ 8 ( pyridin-3-yl]acetyl }amino)benzoic acid dihydrochloride | Y° 3-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎

YY\Ww

أكتض ‎Veo ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl} amino)benzoic acid‏ مجبم؛ ‎+N AY‏ مللي جزيء جرامي) ‎la‏ إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎H-NMR (DMSO-d)3:1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 2.37 (3H, 5),‏ ‎(3H, s), 2.83 (2H, 5), 3.20 (2H, 5), 3.82 (2H, 5), 7.09-7.51 (5H, m), 7.54-7.79‏ 2.51 ‎(2H, m), 8.14 (1H, s), 8.44 (3H, 5), 10.34 (1H, brs). °‏ مثال 48 ؟ ‎methyl 4-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-‏ ‎yl]acetyl}amino)methyl]benzoate dihydrochloride‏ ‎١‏ ( نحصل على ‎methyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy! }-6-isobutyl-2-‏ ‎Yo. ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl} amino)methyl]benzoate ٠‏ مجم؛ إنتاجية ‎TY‏ %( كمسحوق بلون أبيض من -6-} ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl‏ -5[ ‎YA) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetic acid‏ مجي ‎$A) E‏ مللي جزيء جرامي) ‎methyl 4-(aminomethyl)benzoate s‏ )¥ 8 مجم؛ ‎Y,VE‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ١١؟-١).‏ ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 2.11-2.29 (1H, m), 2.39 Ye‏ 0.96 :8 يكل ) ‎'H-NMR‏ ‎(3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.74 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.35 (2H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.02 (2H, d,‏ ‎J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.49 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J =‏ ‎Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d,] = 8.1 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.1 Hz).‏ 79 ‎(Y‏ نحصل على ‎methyl 4-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl‏ ‎(aa ©) ) phenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)methyl]benzoate dihydrochloride ٠‏ إنتاجية ‎AQ‏ %( كمسحوق بلون أبيض من ‎methyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)methyl]‏ ‎T+) benzoate‏ مجمء؛ ‎١٠٠١#‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎'H-NMR (DMSO-dg) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), Yo‏ ‎(3H, s), 3.24 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.44 (2H, 3 .78-3.89 (5H, m), 4.28 (2H, d, J‏ 2.81 بق

=5.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.38 (5H, m),7.94 (2H, d, J = -9 Hz), 8.54 (3H, brs). ret Joe 5-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4~( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl]pyrazine-2-carboxylic acid dihydrochloride © methyl 5-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ )١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carboinyl} oxy)methyl]pyrazine-2- [5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏كزيت عديم اللون من‎ (FAA ‏جمء إنتاجية‎ ©) carboxylate 7 can) ) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏جم‎ +,01) methyl 5-(bromomethyl)pyrazine-2-carboxylate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ .)١- 48 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 5,١ "H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.17-2.27 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.58 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.06 (3H, 5), 4.12-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.13 (2H, 5), 7.02 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10 2H, d, J = 9 Hz), 8.36 (1H, d,J=1.3Hz), 9.19 (1H, d, ] = 1.3 Hz). Ve 5-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (Y 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]pyrazine-2- carboxylic acid methyl 5-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏إنتاجية £0 %( كزيت عديم اللون من‎ cane ٠ ) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ Vote ‏جمء‎ 58 ) methyl]pyrazine-2-carboxylate ٠ . ( ١-4 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, s), 2.16-2.28 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.59 (3H, 5), 2.82 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.11-4.19 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 5.18 (2H, 5), 7.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, 5), 9.30 (1H, s). Yo 5-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏على‎ Jaa (* pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl|pyrazine-2-carboxylic acid dihydrochloride

YY\V

5-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏كمادة صلبة بلون أصفر من‎ (ZV ‏إنتاجية‎ cane £4Y) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl} oxy) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠084 ‏مجمء‎ ٠ ) methyl]pyrazine-2-carboxylic acid (¥-Y ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.29 (3H, s), ° 2.62 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 4.7 Hz), 5.23 (2H, s), 7.08-7.18 (4H, m), 8.38 (3H, brs), 8.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.3 Hz).

Yio ‏مثال‎ ‎4-bromobenzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride ye 4-bromobenzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏نحصل على‎ ‏مجم؛ إنتاجية 79550) كمادة صلبة بلون أبيض‎ TY A) phenyl)nicotinate dihydrochloride 4-bromobenzyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠,776 ‏جم؛‎ Y¥) (4-methylphenyl)nicotinate ‎Ve‏ المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-dg) 5:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s),‏ ‎(2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.97 (2H, 5), 7.00 (2H, d,] = 8.5 Hz), 2‏ 2.87 ‎(2H, d,J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (3H, brs).‏ مثال ‎YET‏ ‎{[5-[(2-bromophenoxy)methyl] -2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Ye.‏ ‎yllmethyl }amine dihydrochloride‏ ‎Juans ( \‏ على ‎tert-butyl {[5-[(2-bromophenoxy)methyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-‏ ‎NE ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate‏ مجمء؛ إنتاجية 43 0 كمادة صلبة بلون أبيض من ‎tert-butyl { [5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl‏ ‎١ ) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate Yeo‏ جم؛ ‎Y,0)‏ ملي جزيء جرامي) ‎A) 2-bromophenol 5‏ لا مجمء ١26ا,؟‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-7١4‏ ‏؟

vey 'H.NMR (CDCl) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.19-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.69 (3H, 5), 2.79 (2H, d, 1 =7.4 Hz), 4.08-4.11 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.67 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.1

Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz). { [5-[(2-bromophenoxy)methyl]-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏نحصل على‎ ( Y ° ‏كمادة‎ (% Vo ‏مجمء؛ إنتاجية‎ £0 A) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} amine dihydrochloride : tert-butyl { [5-[(2-bromophenoxy)methyl]-2-isobutyl-6-methyl- ‏من‎ and ‏صلبة بلون‎ ‏مللي جزيء‎ ٠,١١ ‏مجمء‎ NE) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate .)32-7 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-de) 8:1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1 6-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), Ye 2.91 (3H, brs), 3.20 (2H, brs), 3.79-3.90 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.25-7.36 (SH, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.48 (3H, brs). ‏؟‎ 59 Joe 4-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-v] carbonyl }oxy)methyl]-3 -methoxybenzoic acid dihydrochloride Vo 2-methoxy-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ( \ ‏جم؛ إنتاجية‎ 8 ) amino]methyl} _6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏كزيت عديم اللون من‎ (ّ Yoo ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,94 ‏جم‎ Av) methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء‎ ٠,54 (pa ٠ 7( methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoates ٠٠ .) 1-4 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCls) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 5-2.24 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J - 7.2 Hz), 3.85 (3H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.10-4.16 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.96 (1H, d,J=79Hz),7.03(2H,d, J =8.1

Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m). Yo 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (Y 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1] carbonyl } oxy)methyl]-3-methoxybenzoic acid vey 2-methoxy-4-(methoxycarbonyl) ‏كزيت عديم اللون من‎ (LAY ‏إنتاجية‎ cpa ٠ benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl) amino Jmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠,94 ‏جم؛‎ ١ ©) phenyl)nicotinate .)١-4 ‏لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ولوم)‎ 8:0.97 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2. 16-2.26 (1H, m), 2.35 ° (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.80 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3 86 (3H, 5), 4.11-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.08 (2H, 5), 6.97 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.04 (2H, d,J = 7.7 Hz), 7.11 (2H, d,J=7.7Hz), 7.53 (1H, 5), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz). 4-[({[5-(aminomethy1)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ 9 ‏(لا‎ pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]-3-methoxybenzoic acid dihydrochloride ٠ 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (0 VE daly) ‏مجم؛‎ ‎methyl }-6-isobutyl-2-methyl -4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١.10 ‏جمء‎ ٠ ," *( methyl]-3-methoxybenzoic acid ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎

H-NMR (DMSO-de) 5:0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 (3H, s), Vo 2.84 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J = 5.7Hz), 3.83 (GH, 5), 5.03 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.42-7.45 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.19 (3H, brs).

YEA Joe 4-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl1] ١ carbonyl} oxy)methyl]-2-methoxybenzoic acid dihydrochloride 3-methoxy-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-1 [(tert-butoxycarbonyl) ‏تنحصل على‎ ( \ ‏مجبسسم‎ 6 ) amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyDnicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl )amino methyl }-6- ‏إنتاجية 744) كزيت عديم اللون من‎ ‏مللي جزيء‎ ٠,١١ aa 8٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid Ye ‏مللي‎ 1, YY ‏مجم؛‎ 9 ) methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate ‏جرامي) و‎ .)1- 4 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏فق‎ vie '{-NMR (CDCls) 5:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.6Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4Hz), 3.86 (3H, 5), 3.90 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.1Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9Hz). 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl Jamino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl- ‏نتحصل على‎ (Y © 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]-2 -methoxybenzoic acid 3-methoxy-4-(methoxycarbonyl) ‏كزيت عديم اللون من‎ (AY ‏مجمء إنتاجية‎ ٠ ) benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠١6 ‏مجم؛‎ ٠ ( phenyl)nicotinate .)١-4 ‏الطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR (CDCls) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.04 3H, 5), 4.11-4.13 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 4.98 (2H, 5), 6.77 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.84 (1H, 5), 6.99 (2H, d,J=8.1

Hz), 7.07 2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz). 4-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (ّ yo

YE ) pyridin-3-yl]carbonyl}oxy)methyl]-2-methoxybenzoic acid dihydrochloride 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% AC ‏مجم؛ إنتاجية‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl } oxy) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,509 aaa Ya ¥) methyl]-2-methoxybenzoic acid

AFF ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.58 (3H, brs), 2.93 (2H, brs), 3.78 (3H, 5), 3.81 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.01 (2H, s), 6.62 (1H, d, 127.9 Hz), 6.92 (1H, d, } = 0.9 Hz), 7.12-7.22 (4H, m), 7.55 (1H, d, J - 7.7 Hz), 8.37 (3H, brs). rel da ve 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl] acetyl }amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride ‏فق‎

Yio 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (0 ‏مجم‎ VAY ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)methyl]benzoic acid methyl 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 4 9 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetyl }amino)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١749 ‏مجمء‎ ٠ ) benzoate © (V-4 ‏المثال‎ ‎'H-NMR ‏:ة (يلب)‎ 0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, 5), 2.1 0-2.24 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.38 (3H, 5), 2.58 (2H, 5), 3.22 (2H, 8), 3.77 (2H, d, J = 3.0 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.74 (1H, s), 7.09 (2H, d,J=8.1Hz), 7.17 2H, d,J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d,J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1H, s). Ye 4-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (ْ ‏مجم؛ إنتاجية‎ VY ¢) pyridin-3-yl]acetyl} amino)methylJbenzoic acid dihydrochloride 4-[({[5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( q0 isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetyl }amino)methyl]benzoic

Jal) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١.774 (aaa You) acid ٠ . ( ‏ب‎ ‎H-NMR (DMSO0-dg)5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07-2.24 (1H, m), 2.40 3H, 5), 2.78 (3H, 5), 3.10 (2H, 5), 3.41 (2H, 5), 3.78 (2H, 5), 4.27 (2H, d,J=5.7Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.34 (4H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (3H, brs), 8.45 (1H, brs). Ye. voo Jha

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vl] isoxazole-4-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (Lv “> ‏مجم إنتاجية‎ ١ YY) pyridin-3-yl]isoxazole-4-carboxamide dihydrochloride Yo tert-butyl {[S-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏من‎ ard ‏كمسحوق بلون‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,8 cana 7 ) methylphenyl)pyridin-3-yl}methyl} carbamate ve ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +5 VO ‏مجم؛‎ \ + +) isoxazole-4-carbonyl chloride 5

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 8: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.94 (2H, 5), 3.82 (2H, brs), 7.09 (1H, 5), 7.20 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (3H, brs), 8.73 (1H, brs), 10.59 (1H, brs). ° veo) ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]furan-2- carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ 0 ‏مجم؛ إنتاجية دم‎ VA ) pyridin-3-yljfuran-2-carboxamide dihydrochloride ١ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏من‎ ar ‏كمسحوق بلون‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 55 pan) 4Y) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ + VO ‏مجمء‎ ٠ ) furan-2-carbonyl chloride s

YY ‏المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-dg) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.30 (1H, m), 2.32 (3H, s), Yo 2.58 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.83 (2H, 5), 6.61 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 7.14 (1H, d,

J=3.3 Hz), 7.21 2H, d, J =7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J =7.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.37 (3H, brs), 9.98 (1H, brs). yor J

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-4- AK methylbenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏كمسحوق‎ (# 8١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ RR ) pyridin-3-y1]-4-methylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏بلون أبيض من‎ 4-methylbenzoyl ‏مجم؛ 5 مللي جزيء جرامي) و‎ ١ AY) 3-ylmethyl}carbamate 5 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.75 ‏مجم؛‎ 117) chloride

YY vey "H-NMR (DMSO-dg) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.32 (3H, 5), 2.57 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21-7.27 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.88 (1H, brs).

Yor Jo.

N-[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl]-4-tert- ° butylbenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ )787 ‏مجم. إنتاجية‎ 11١١( pyridin-3-yl]-4-tert-butylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 4tert- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.5 ‏مجمء؛‎ 7 ( phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١.75 ‏مجم؛‎ ٠4 V) butylbenzoyl chloride

YY ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-111 (DMSO-dg) 5: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (9H, 5), 2.22-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.01 (2H, brs), 3.84 (2H, s), 7.21 -7.26 (4H, m), 7.44 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.60 (2H, d, ] = 8.4 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.91 (1H, brs). Yo

Tot ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]-4- chlorobenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏كمسحوق‎ 0 AY ‏مجمء إنتاجية‎ YoY) pyridin-3-yl]-4-chlorobenzamide dihydrochloride AR tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin- ‏بلون أبيض من‎ 4-chlorobenzoyl ‏مجم؛ 0,8 مللي جزيء جرامي) و‎ 7 3-ylJmethyl ( carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١.75 ‏مجمء‎ ١١١ ( chloride

NYY

"H-NMR (DMSO-d¢) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.30 (1H, m), 2.31 (3H, 5), Yo 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, brs), 3.86 (2H, 5), 7.25 (4H, 5), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.41 (3H, brs), 10.20 (1H, brs).

YEA

Yoo ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yi]-4- cyanobenzamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏إنتاجية 85 %( كمسحوق‎ cane Yo 4) pyridin-3-yl]-4-cyanobenzamide dihydrochloride © tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl phenyl)pyridin- ‏بلون أبيض من‎ 4-cyanobenzoyl 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,8 ‏مجم‎ V4 Y) 3-yl]methyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطزيقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١729 ‏مجمء؛‎ YT) chloride

YY

'H.NMR (DMSO-dg) 8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.31(1H, m), 2.31 (3H, 5), ye 2.59 (3H, 5), 3.02 (2H, brs), 3.85 (2H, 5), 7.24 (4H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36(3H, brs), 10.36 (1H, brs).

Yor ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-4- trifluoromethylbenzamide dihydrochloride Vo

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (% AT ‏مجمء إنتاجية‎ 8 pyridin-3-yl]-4-trifluoromethylbenzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم؛ 6,5 مللي جزيء جرامي)‎ 9 Y) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +, VO ‏مجمء‎ 1 01) detrifluoromethylbenzoyl chloride s 9

NYY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١17-1118 (DMSO-dg) 5: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.32 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.55 (3H, s), 2.96 (2H, brs), 3.83 (2H, 5), 7.22 (2H, d,J=7.8Hz),7.26 2H,d, J = 7.8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (3H, brs), 10.21 (1H, brs). Yo

Yov ‏مثال‎ ‎YY\vv

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]jfuran-3- carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (% ‏إنتاجية دم‎ aaa ٠ ) pyridin-3-yl]furan-3-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ © furan- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5 pe 18 Y) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} ‏تمصت طاتمه‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ + VO aaa ٠ ( 3-carbonyl chloride

YY ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-dg) ‏:ة‎ 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21 -2.32 (1H, m), 2.55 (3H, 5), 2.98 (3H, s), 3.82 (2H, brs), 6.74 (1H, 5), 7.20 (2H, d,J=7.8Hz), 7.25 2H, d,J = Ye 7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.30 (3H, brs), 9.74 (1H, brs). : Yoh Jha

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] thiophene-3-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ Vo (749 ‏إنتاجية‎ cana ¥ YY) pyridin-3-yl]thiophene-3-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم 10+ مللي جزيء جرامي)‎ ١ Y) phenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ + VO ‏مجم؛‎ ٠ ) thiophene-3-carbonyl chloride 5

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye "H-NMR (DMSO-de) 5: 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, 5), 2.59 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, 5), 7.24 (4H, s), 7.36 (1H, dd, J =1.2,5.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (3H, brs), 9.91 (1H, brs). voq Jia Yo 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl]-3-fluorobenzoic acid dihydrochloride

Yo. 2-fluoro-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏على‎ Jaa () ‏مجم‎ 10 ) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏إنتاجية 797) كزيت عديم اللون من‎ ‏جزيء‎ Ale ٠,7١ can 4 ( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinic acid ‏جزيء‎ lle ٠١7١ ‏مجم؛‎ Y44) methyl 4-(bromomethyl)-3-fluorobenzoate 5 (> © .)1- 4 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl) 8:0.96 (6H, ‏به‎ J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 3H, 5), 4.09-4.1 3 (2H, m), 4.20 (1H, brs), 5.05 (2H, s), 6.98-7.09 (5H, m), 7.64-7.71 (2H, m). 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (ْ ٠١ 84 ) 4-(4-methyl-phenyl)pyridin-3-yljcarbonyl} oxy)methyl]-3-fluorobenzoic acid 2-fluoro-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5- ‏كزيت عديم اللون من‎ (AVY ‏إنتاجية‎ cana {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠,١١ ‏مجمء‎ ) nicotinate . ( ٠-9 ‏المثال‎ ٠ 'H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.13-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.80 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.00-7.12 (5H, m), 7.70-7.76 (2H, m). 4-[( {[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ 0 ¥ya ) pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]-3-fluorobenzoic acid dihydrochloride | ٠٠ 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% V1 ‏إنتاجية‎ cana methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl-phenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl} oxy) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ +, VAY ‏مجمء‎ ٠ ( methyl]-3-fluorobenzoic acid . ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟ -؟)‎ "H-NMR (DMSO-de) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.23 (1H, m), 2.29 (3H, 5 Yo 2.86 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 (2H, 5), 7.07-7.13 (4H, m), 7.18 (1H, 1,

J =17.6 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 8.23 (3H, brs).

YY\V

1 1 ٠. ‏مثال‎ ‎4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vy1] carbonyl }oxy)methyl]-3-chlorobenzoic acid dihydrochloride 2-chloro-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ١ (pa ١ A) amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate ° 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏إنتاجية £29( كزيت عديم اللون من‎ ‏مللي جزيء‎ AVY ‏جم‎ ٠ ARY isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء‎ +, AYY ‏مجم؛‎ YY) methyl 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate 5 ‏جرامي)‎ ‎LY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.32 Ve (3H, s), 2.56 (3H, 5), 2.78 2H, d, J =7.4 Hz), 3.94 (3H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 5.11 (2H, 5), 7.02-7.04 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.5 Hz). 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ ( Y ٠ ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl}-3-chlorobenzoic acid ٠ 2-chloro-4-(methoxycarbonyl)benzyl ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,870 ‏مجمء‎ 5١ A) nicotinate .)١-9 ‏المثال‎ ‎"H-NMR (CDCls) 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.22-2.33 (4H, m), 2.59 Ye. (3H, brs), 2.82 (2H, brs), 4.09-4.17 (2H, m), 4.25 (1H, brs), 5.13 (2H, 5), 7.01-7. 14 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz). 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏على‎ Jai (¥

Yio ) pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]-3-chlorobenzoic acid dihydrochloride 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏مجم؛ إنتاجية 767 %( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ Yo methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl } oxy)

اوكا ‎£Y +) methyl]-3-chlorobenzoic acid‏ مجمء ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.24 (1H, m), 2.29 (3H, s),‏ ‎J = 5.3 Hz), 5.14 (2H, 5), 7.13 (4H, 5), 7.16‏ بل ‎(3H, 5), 2.86 (2H, brs), 3.79 (2H,‏ 2.54 ‎(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d,J=1.5Hz), 8.25 °‏ ‎(3H, brs).‏ مثال ‎1١‏ ‎4-[({[5-(aminomethy])-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-y1]‏ ‎carbonyl }oxy)methyllisophthalic acid dihydrochloride‏ ‎١ Ye‏ ( نحصل على ‎dimethyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-‏ ‎2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]isophthalate‏ ) اا جم؛ إنتاجية £99( كزيت عديم اللون من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-‏ ‎VAY can .,8 ( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenylnicotinic acid‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎VAY cama 77 ( dimethyl 4-(bromomethyl)isophthalate‏ مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎HARARE‏ ‎'H-NMR )ي٠م2ي(‎ 5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35‏ ‎(3H, 5), 2.57 3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.91 (3H, 5), 3.96 3H, 5), 4.116‏ ‎(2H, m), 4.23 (1H, brs), 5.45 (2H, 5), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, 0141-3‏ ‎Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 8.59 (1H, d,J=19‏ ‎Hz). 79‏ ¥ نحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-‏ -5]))]-4 ‎Yo. ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl} oxy)methyl}isophthalic acid‏ مجم؛ إنتاجية ‎(ZA‏ كزيت عديم اللون من ‎dimethyl 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl } oxy)methyl]‏ ‎١,8٠ pa V,1Y) isophthalate "8‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎١-9‏ ( .

Yor "H-NMR (CDCl) 6:0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.23-2.35 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.86 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.11-4.21 (2H, m), 4.35 (1H, brs), 5.48 (2H, 5), ‏ض‎ ‎7.01-7.17 (5H, m), 7.96-8.08 (1H, m), 8.64-8.75 (1H, m). 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم‎ YOY ) pyridin-3-yl]carbonyl ( oxy)methylJisophthalic acid dihydrochloride © 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 960 ( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carb onyl }oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١721١ ‏مجمء‎ £11) isophthalic acid (FY ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.27 (1H, m), 2.33 (3H, 5), ٠١ 2.57 (3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.82 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.42 (2H, 5), 7.01 )111, ‏يل‎ J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.9

Hz), 8.31 (3H, brs), 8.42 (1H, d, J = 1.9 Hz).

AY ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-N-[4- Vo (dimethylamino)phenyl]acetamide trihydrochloride tert-butyl {[5-(2- {[4-(dimethylamino)phenyljamino }-2-oxoethyl)-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم؛‎ £0 ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (AVY ‏إنتاجية‎

VAY ‏مجيء‎ 5060( isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ٠٠ مللي جزيء جرامي) ‎Ove ( 4-(dimethylamino)aniline‏ مجم 7١١1,؟‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎OF‏ 'H-NMR (CDCl) : 0.98 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, 8), 2.63 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.90 (6H, 5), 3.42 (2H, 5), 4.06 (2H, d,

J =5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.58 (1H, brs), 6.66 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (2H, d, J = Yo 7.7 Hz), 7.18 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (2H, d,J = 7.7 Hz).

Yot¢ 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏تحصل على‎ (Y ‏إنتاجية‎ aaa NY ) 3-y1}-N-[4-(dimethylamino)phenyl]acetamide trihydrochloride tert-butyl {[5-(2-{[4-(dimethylamino)phenyl] ‏ل %( كمسحوق بلون بنفسجي من‎ amino} -2-oxoethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yllmethyl} ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١774 ‏مجمء‎ ٠ ) carbamate © . (v= ١ ‏المثال‎ ‎'H-NMR (DMSO-de)5:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.76 (3H, 5), 3.01 (6H, 5), 3.13 (2H, 5), 3.77-3.86 (5H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 2H, d, J = 8.1 Hz) 8.56 3H, brs). Ye 17 ‏مثال‎ ‎ethyl 5-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-2.6-dineopentylnicotinate ‏جمء £0 مللي جزيء جرامي)؛‎ 17 ) potassium 3-ethoxy-3-oxopropionate ‏خليط من‎ (\ ‏ملليلتر)‎ Yo) tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ٠ ‏جم؛‎ Y,A) magnesium chloride ‏لمدة ؛ ساعات. يبرد المعلق الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف‎ A500 ‏يقلب عند‎ Ve

Yo ‏جم‎ ¥,0) tert-butylacetic acid ‏بالتنقيط إلى المعلق خليط تفاعل ناتج بتقليب خليط من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ V1 cpa © ,A) N,N'-carbonyldiimidazole «(ls ‏مللي جزيء‎ ‏ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يقلب الخليط‎ 0+) tetrahydrofuran s ethyl acetate ‏الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ أيام. ينقسم خليط التفاعل بين‎ ‏عياري. تغسل الطبقة العضوية على التوالي مع‎ ١,8 hydrochloric acids ‏ب‎ ‏مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع وتجفف على‎ sodium hydrogen carbonate ethyl 5,5- ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ magnesium sulfate (a> 0,9) ‏كمنتج خام )0,9 جم). يسخن خليط من المنتج الخام‎ dimethyl-3-oxohexanoate «alla ٠45( acetic acid «(ool o> ‏مللي جزيء‎ VY ‏جم‎ 4, A) ammonium acetate ‏ملليلتر) مع إعادة تكثيف البخار بإستخدام مصيدة‎ Yo +) toluene; ‏مللي جزيء جرامي)‎ YO TO ‏ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يغسل مع محلول‎ ١١ ‏لمدة‎ Dean-Stark ‏المذيب تحت ضغط مخفض‎ Ady ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏ملحي مشبع ويجفف على‎

Yoo ethyl 3-amino-5,5- ‏ليعطي‎ silica ‏وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمود هام‎ ‏جم إنتاجية 757) كمسحوق بلون أبيض.‎ ¥,0) dimethylhex-2-enoate 'H-NMR ‏:5(ي0201)‎ 1.00 (9H, 5), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (2H, 5), 4.11 (2H, ‏ب‎ ‎J = 7.2 Hz), 4.45 (2H, brs), 8.05 (1H, 5). ethyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-2,6-dineopentyl-1 A4-dihydro ‏نحصل على‎ (ْ 8 5,5 ‏جمء إنتاجية 10( كمسحوق بلون أبيض من‎ V, o) pyridine-3-carboxylate p-tolualdehyde ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏جم‎ 4 ( dimethyl-3-oxohexanenitrile

Y,0) ethyl 3-amino-5,5-dimethylhex-2-enoate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ‏جم؛‎ 1 ) (YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١ ‏جم‎ ‎١11-018 )00 ‏:08و01‎ 1.01 (9H, 5), 1.03 (9H, 5), 1.17 3H, 1 7.2 Hz), 2.06 (1H, 400-0٠

J=13.7 Hz), 2.27 (1H, 4,3 = 13.7 Hz), 2.31 (3H, 5), 2.52 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.95-4.10 (2H, m), 4.63 (1H, 5), 5.44 (1H, brs), 7.09 (2H, ‏بك‎ J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz).

Ca v,Y ) ethyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-2,6-dineopentylnicotinate ‏ينتج‎ (ّ ethyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-2,6- ‏إتتاجية 7 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ١٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ AY aa 4 ( dineopentyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate (FY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏:5(ي00)‎ 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.01 (9H, s), 1.08 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.87 (2H, 5), 3.02 (2H, 5), 3.99 (2H, g, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (4H, m). ethyl 5-(aminomethyl)-4-(4-methylphenyl)-2,6-dineopentylnicotinate ‏نحصل على‎ ( 0 ١ ethyl 5-cyano-4-(4-methylphenyl)-2,6- ‏كزيت عديم اللون من‎ (0 9٠0 ‏إنتاجية‎ aa +1) ‏جم؛ 7,8 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١ ( dineopentylnicotinate .)4-١ ‏لطريقة المثال‎

IH.NMR ‏:15ي020)‎ 0.89 (3H, t, 127.2 Hz), 0.99 (9H, 5), 1.04 (9H, 5), 1.33 (2H, brs), 2.38 (3H, 5), 2.78 (2H, 5), 2.88 (2H, 5), 3.72 (2H, 5), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), Yo 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz). 4 ‏مثال‎ you 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy} propane-1-ol dihydrochloride [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏ساعة خليط من‎ ١١ sad ‏يقلب عند © **مئوية‎ (0 methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl methane 0ر١ ‏جم‎ Y,+0) 1,3-propanediol ‏جمء )£0 مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠ 41) sulfonate © ‏في زيت؛ 1,1 جم؛ ).£4 مللي جزيء‎ 71+) sodium hydride ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ‏ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ ©) tetrahydrofuran (ool se ‏مع‎ Sela ‏عياري لإيقاف التفاعل. يخفف خليط‎ ١ hydrochloric acid ‏ويضاف‎ ‏ويغسل مع محلول ملحي مشبع. تجفف الطبقة العضوية على‎ ethyl acetate ‏ويتبخر المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى الباقي بتحليل‎ magnesium sulfate | ٠ tert-butyl {[5-[(3-hydroxypropoxy)methyl]- ‏لإعطاء‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هادم‎ ‏مجم؛‎ A 2 ) 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate ‏إنتاجية 47 7) كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H-NMR (CDCl) 8: 0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 1.70-1.80 (2H, m), 2.16- 2.27 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, d,J=7.4 Hz), 3.40 2H, 11-8 Vo

Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.10 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 7.03 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz). 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏على‎ Saad (¥ (AER ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١ ©) ‏(بن«مطا[3-1-ستةتدرم‎ propane-1-ol dihydrochloride tert-butyl {[5-[(3-hydroxypropoxy)methyl]-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ | ٠ ‏مللي‎ 0,0749454 cana ١ A) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate (FY ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١11-1111 01/150-405:0.99 (6H, ‏به‎ J = 6.4 Hz), 1.70-2.3 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 2.75 (2H, s), 3.35-4.20 (6H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.11 (2H, d,J=4.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.56 3H, brs). Ye vie J

Yov carbonyl }oxy)methyl]phthalic acid dihydrochloride dimethyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy!} -6-isobutyl- ‏تحصل على‎ ( \ ‏را‎ A) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]phthalate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏إنتاجية 10 %( كزيت عديم اللون من‎ aa © ‏اا جي ير مللي جزيء‎ A) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏جزيء جرامي)‎ lle 7,87 cans ه٠‎ ( dimethyl 4-(bromomethyl)phthalate 5 ‏جرامي)‎ ‎1174 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 111-1111 (CDCl;) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.92 (3H, 5), 3.93 (3H, 5), 4.11-4.15 Ve (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.00 (2H, d,J=8.1Hz), 7.09 211. 41-9

Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.62 (11,4d,J="7.7

Hz). 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl}-6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ ( Y ‏جم‎ ٠ ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]phthalic acid ٠ dimethyl 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 94 %( كزيت عديم اللون من‎ methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJcarbonyl} oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 7,77 can 1A) phthalate .)١-4 ‏المثال‎ ‎"H-NMR (CDCl;) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.16-2.27 (1H, m), 2.39 Y. (3H, 8), 2.67 (3H, brs), 3.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.23 (2H, d,J =4.9 Hz), 4.51 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 7.07 (2H, s), 7.21-7.24 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.13 (1H, d,J=79

Hz). 4-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (ّ ‏مجم إنتاجية‎ Yvan ) pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]phthalic acid dihydrochloride Y° 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]Jmethyl}-6- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (% Ag isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJcarbonyl} oxy)methyl] phthalic

YoA ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 870 (oa 0,29) acid . ‏-؟)‎ ‎'H.NMR (DMSO-dg) :0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.33 3H, 5), 2.56 (3H, brs), 2.91 (2H, brs), 3.81 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.05 (2H, 5), 7.13 2H, d, J = 7.9 Hz), 717-721 3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 ° (3H, brs). ‏مثال 13 ؟‎ 4-[({[5-(aminomethy])-6-isobutyl-2-methyl-4- 4-methylphenyDpyridin-3-yl carbonyl }oxy)methyl]-2-fluorobenzoic acid dihydrochloride 4-bromo-3-fluorobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏تحصل على‎ )١ ٠ ‏كزيت عديم‎ ( VA ‏جمء إنتاجية‎ 1 ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate 5-1 [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methyl ‏اللون من‎ (4-bromo-3-fluoro ‏جزيء جرامي) و‎ lle ‏91,؟‎ pa ٠ ( phenyD)nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ 7,1١ ‏(لا 04 مجمء‎ phenyl)methanol .)٠-7 9 ‏لطريقة المثال‎ Ne

H-NMR ‏(يل02)‎ 8:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.16-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.78 (2H, d, T = 7.2 Hz). 4. 11-4.16 (2H, m), 4.21 (1H, brs), 4.86 (2H, s), 6.61-6.65 (1H, m), 7.00-7.06 (3H, m), 7.12-7.19 (3H, m). 3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ( Y (pa OV ) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate Ye. 4-bromo-3-fluorobenzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏إنتاجية 779) كزيت عديم اللون من‎ 7,7١7 ‏جم‎ 7 ( amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .)؟-77١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ي00)‎ 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (3H, 5), 4.09-4.15 (2H, m), 4.21 Yo (1H, brs), 4.94 (2H, s), 6.81-6.85 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.1 0(2H,d,J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).

YY\Y

4ه 0 نحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-‏ -5[{([-4 ‎EAL) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]-2-fluorobenzoic 40‏ مجم؛ إنتاجية 19%( كزيت عديم اللون من -5 ‎3-fluoro-4-(methoxycarbonyl)benzyl‏ ‎{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-m ethylphenyl)‏ ‎٠ ) nicotinate ©‏ مجمء ‎AR‏ + مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-9‏ ‎"H-NMR (CDCls) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 6-2.26 (1H, m), 2.33‏ ‎(3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.81 (2H, d, J = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, brs),‏ ‎(2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (2H, d,J = 7.9 Hz),‏ 4.96 ‎(2H, m). Ye‏ 7.69-7.73 ؛) تنحصل على ‎4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎٠7( pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl]-2-fluorobenzoic acid dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية ‎£Y‏ 8 كمادة صلبة بلون أبيض من ‎4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)‏ ‎٠ ( methyl]-2-fluorobenzoic acid ٠5‏ مجمء 856 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎H-NMR (DMSO-dg) 8:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s),‏ ‎(3H, 5), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.05 (2H, s), 7.05-‏ 2.53 ‎(5H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 8.24 (3H, brs).‏ 7.16 ‎٠‏ مثال ‎yiv‏ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl}-4-oxo-‏ ‎4,5.6.7-tetrahydro-1-benzofuran-3-carboxamide dihydrochloride‏ نحصل على ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-yl]-4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzofuran-3-carboxamide dihydrochloride‏ ‎١١77 ) Yo‏ مجم؛ إنتاجية 7676 %( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate‏ ) 7 مجم؛ 0,+ مللي

Ye

V+) 4-0x0-4,5,6,7-tetrahydro-1 -benzofuran-3-carbonyl chloride 5 ‏جزيء جرامي)‎

YY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١5 ‏مجم؛‎ ‎'H-NMR ‏(و-01480)‎ 5: 1.10 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.00-2.09 (2H, m), 2.11-2.31 (1H, m), 2.31 3H, s), 2.44 2H, t, J =6.3 Hz), 2.59 (3H, 5), 2.93 (2H, t, J] = 6.3 Hz), 3 .06 (2H, s), 3.85 (2H, 5), 7.24 (4H, 5), 8.35 (1H, s), 8.36 (3H, brs), 11.42 (1H, brs). 8

TIA ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-2- phenyl-1,3-thiazole-4-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ‏مجم‎ } 00) pyridin-3-yl]-2-phenyl-1 ,3-thiazole-4-carboxamide dihydrochloride | ٠ tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% ov ‏إنتاجية‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١5 ‏مجمء‎ 14 7 methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate ‏مللي جزيء جرامي)‎ + VO ‏مجم؛‎ V1V) 2-phenyl-1,3-thiazole-4-carbonyl = chloride ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 777. ض‎ "H-NMR (DMSO-dg) 5: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.29 (1H, m), 2.28 (3H, 5), vo 2.61 (3H, 5), 3.04 (2H, 5), 3.85 (2H, 5), 7.26 (4H, 5), 7.53-7.55 (3H, m), 7.95-7.98 (2H, m), 8.35 (1H, 5), 8.36 (3H, brs), 9.85 (1H, brs). 14 ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]pyrazine- 2-carboxamide dihydrochloride Ye

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (% + ‏إنتاجية‎ aaa 8 ‏(لا‎ pyridin-3-yl]pyrazine-2-carboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methyl ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم؛ 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ V4 Y) phenyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate ‏جزيء جرامي) طبقا إلى‎ (dle +, VO ‏مجمء؛‎ ٠ ‏(لا‎ pyrazine-2-carbonyl chloride 5 Yo

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏رقص‎ vu

IH.NMR (DMSO-dg) 8: 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.27 3H, 5), 2.63 (3H, 5), 3.12 (2H, 5), 3.85 (2H, 5), 7.21 (2H, d,J=8.1Hz), 7.26 (2H, d,J=8.1

Hz), 8.46 (3H, brs), 8.70 (1H, s), 8.88 (1H, 5), 9.08 (1H, s), 10.48 (1H, brs). vv. ‏مثال‎ ‎4-[({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yi] ° acetyl }oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride tert-butyl {[5-(cyano ‏ملليلتر) إلى‎ Y« +) ‏عياري‎ ١ hydrochloric acid ‏يضاف‎ )١ methyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2 -neopentylpyridin-3-ylJmethyl } carbamate ‏ساعة. يغسل‎ Y£ ‏لمدة‎ gids ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند‎ TV ‏جم؛‎ 1) ‏ويتركز تحت ضغط‎ )7:١( toluene—tetrahydrofuran ‏خليط التفاعل مع مذيب مختلط من‎ ٠ ‏مائي ؛‎ sodium hydroxide ‏مخفض. يذاب الباقي في ماء ويصبح قلويا بإضافة محلول‎ ‏ويتركز تحت ضغط مخفض.‎ ethyl acetate ‏عياري. يغسل المحلول القلوي الناتج مع‎ ‏ملليلتر) إلى الباقي ويقلب الخليط بشدة.‎ ٠ ( ‏ملليلتر) وماء‎ V+ +) tetrahydrofuran ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) ويقلب‎ VV ٠ ‏ملليلتر‎ A,0) di-tert-butyl dicarbonate ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏عياري إلى‎ ١ hydrochloric acid ‏ساعة. يضاف‎ VV ‏الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏تتحد المواد‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل لتحميض الطبقة المائية ويستخلص الخليط‎ ‏لامائي. يتبخر‎ magnesium sulfate ‏المستخلصة؛ تغسل مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ [5-{[(tert- ‏ليعطي‎ ethyl acetate ~hexane ‏المذيب تحت ضغط مخفض ويتبلور الباقي من‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3- ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (AA+ ‏إنتاجية‎ can VY) yllacetic acid Y

H-NMR (CDCly)8: 1.09 (9H, 5), 1.39 (9H, 5), 2.43 (3H, 5), 2.82 (3H, d, J = 20 Hz), 3.34 (2H, brs), 3.43 (2H, brs), 4.05-4.25 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 6.97 (2H, dd, J - 7.5, 24112, 7.26 (2H, dd, J = 7.5, 29 Hz). [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4- ‏يبرد بثلج خليط من‎ (Y ‏مللي جزيء‎ ١,١ ‏جم؛‎ ey 0) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl]acetic acid 5 tetrahydrofuran s ‏جزيء جرامي)‎ lle ٠,7 ¢ jllle +,1V) triethylamine ‏جرامي)؛‎ ‏جم‎ 7١( 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط محلول من‎ Y +)

iY ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة‎ ٠ ‏ملليلتر)‎ Y) tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١" ‏ساعة. يرشح خليط التفاعل وتتركز المادة المرشحة تحت ضغط‎ VE sad ‏حرارة الغرفة‎ 2-0x0-2-phenylethyl 4- ‏ملليلتر)؛ ويضاف‎ ٠١( tetrahydrofuran ‏مخفض. يذاب الباقي في‎ 4-dimethylamino ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ١,4 cpa ٠ ,"١/( (hydroxymethyl)benzoate ‏مللي جزيء جرامي). يقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة‎ ١.6 cpa 1 V) pyridine © ‏وماء. تغسل الطبقة العضوية‎ ethyl acetate ‏دقيقة. ينقسم خليط التفاعل بين‎ Yo ‏الغرفة لمدة‎ sodium hydrogen ‏جراميء‎ i> ١ ‏مائي‎ citric acid ‏على التوالي مع محلول‎ ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏مائي مشبع ومحلول ملحي مشبع؛ وتجفف على‎ 56 ‏يتبخر المثيب تحت ضغط مخفض وينقى المتبقي بتحليل كروماتوجرافي وميضي هلام‎ 2-0x0-2-phenylethyl 4-])4]5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-2- ‏ليعطي‎ silica ٠ methyl -4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl] acetyl }oxy)methyl]benzoate ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (LA ‏جمء؛ إنتاجية‎ +,1Y)

H-NMR (CDCl3)3: 1.02 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.39 (3H, 5), 2.49 (3H, s), 2.84 (2H, ), 3.43 (2H, 5), 4.08 (2H, ‏به‎ J = 4.0 Hz), 4.15-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, 5), 5.59 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J] = 7.9 Ha), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45- Vo 7.55 (2H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.11 (2H, d, J =8.3 Hz). 2-0x0-2-phenylethyl 4-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2- ‏يذاب‎ (ّ methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl] acetyl }oxy)methyl]benzoate ‏ملليلتر) ويضاف على‎ ( ethyl acetate ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AA ‏جم‎ 1١ ) «,£Y) zinc ‏ملليلتر) ومسحوق‎ © ) acetic acid ‏التوالي إلى المحلول الناتج ماء ) ¥ ملليلتر)؛‎ Ye ‏ساعة. يرشضح‎ TE ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج عند 5 ©*”مئوية لمدة‎ LY ‏جم؛‎ ‏خليط التفاعل وتتركز المادة المرشحة تحت ضغط مخفض. ينقسم الباقي الناتج بين‎ ‏وماء. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ ethyl acetate ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ وينقى الباقي بتحليل‎ magnesium sulfate ‎VO‏ كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ويعاد تبلوره إضافيا من ‎ethyl acetate —hexane‏ ليعطي ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methy!} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ -5[{([-4 vy (ZEA ‏إنتاجية‎ pa 1 ) neopentylpyridin-3-yl]acetyl }oxy)methyl]benzoic acid ‏كمسحوق بلون أبيض.‎

H-NMR (CDCl3)8: 1.02 (9H, s), 1.36 (9H, 5), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, 5), 2.88 (2H, s), 3.43 (2H, 5), 4.10 2H, d, J = 5.1 Hz), 4.1 5-4.25 (1H, m), 5.11 (2H, 5), 6.94 (2H, 0.1-7.7 12( 1 7 )211, d, J =7.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7 (2H, 01-1 °

Hz). 4-[( {[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl ‏نحصل على‎ ¢ ‏جم إنتاجية‎ 0, VY ) pyridin-3-ylJacetyl} oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏؛.4)) كمسحوق بلون أصسفر باهمت من‎ methyl}-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-ylJacetyl }oxy)methyl] Ve ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١.44 pa +,Y) benzoic acid ‏المثال 7 ؟-؟).‎ 111-1111 (DMSO-d)3: 1.01 (9H, ‏رز‎ 2.37 (3H, 5), 2.73 (3H, brs), 3.00-3.30 (2H, m), 3.57 (2H, brs), 3.82 (2H, brs), 5.11 (2H, ), 7.09 2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 2H, d, J =8.2 Hz), 7.94 (2H, d, J =8.2 Hz), 8.19 (3H, brs). Vo "ال١ ‏مثال‎ ‎2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl]furan-3-carboxylic acid dihydrochloride [3-(methoxycarbonyl)-2-furyl methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏نحصل على‎ ١ ‏مجبم‎ YY. ) aminojmethyl} _6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate AK 5-{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl}-6- ‏كزيت عديم اللون من‎ (% 4١9 ‏إنتاجية‎ ‏مللي جزيء‎ ٠,77 can ‏؛‎ ,© ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مللي جزيء‎ ٠,77 ‏مجم؛‎ 1 ( methyl 2-(bromomethyl)furan-3-carboxylate 5 ‏جرامي)‎ ‎: .)1-4 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 117-111 (CDCl) 6:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 )911 5), 2.1 5-2.26 (1H, m), 2.37 Ye (3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.77 (2H, d, } = 7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 4.19

ص ‎(1H, brs), 5.27 (2H, 5), 6.68 )111 0,19 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.11 (2H,‏ ‎d,J=79Hz),7.31 (1H,d,J=1.9 Hz).‏ ¥( نحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-‏ -5[{([-2 ‎9٠ ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJcarbonyl} oxy)methyl]furan-3-carboxylic acid‏ ‎cae ©‏ إنتاجية 19 %( كزيت عديم اللون من -5 ‎-(methoxycarbonyl)-2-furyljmethyl‏ 3[ ‎{[(tert-butoxycarbonyl) amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)‏ ‎aaa ٠ ( nicotinate‏ 949 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 1-9( ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37‏ 8:0.96 (ي020) ترز ‎(3H, s), 2.55 (3H, 5), 2.80 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 4.09-4.16 (2H, m), 4.23 (1H, brs), Ve‏ ‎(2H, s), 6.72 (1H, d, J =1.9 Hz), 7.02 (2H, 0,1 = 79 Hz), 7.13 2H,d, J =7.4‏ 5.27 ‎Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).‏ ¥( نحصل على ‎{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ([-2 ‎١ ) pyridin-3-yljcarbonyl} oxy)methyl]furan-3-carboxylic acid dihydrochloride‏ ‎VO‏ مجمء إنتاجية ‎78١‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت من ‎2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎amino]methyl} _6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎Yi) yl]carbonyl }oxy)methyl]furan-3-carboxylic acid‏ مجم 81/9 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 3-7). ‎"H-NMR )01150-05:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.35 (3H, s),‏ ‎(3H, brs), 2.90 (2H, brs), 3.80 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.26 (2H, 5), 6.71 (1H, d, I= T‏ 2.53 ‎Hz), 7.12 2H, d, J =7.9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, 0,12 1.9 Hz),‏ 1.9 ‎(3H, brs).‏ 8.32 مثال ‎IVY‏ ‎4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vl]‏ ‎carbonyl }oxy)methyl]-3-nitrobenzoic acid dihydrochloride Yo‏ ‎)١‏ نحصل على ‎4-(methoxycarbonyl)-2-nitrobenzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎a 51 ) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ إنتاجية 777)

م كزيت عديم اللون من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl }-6-isobutyl-2-methyl-‏ ‎4-(4-methylphenyD)nicotinic anid‏ )1,41 جم؛ 4,17 مللي جزيء جرامي) 5 -4 ‎methyl‏ ‎AY A) (hydroxymethyl)-3-nitrobenzoate‏ مجم؛ £17 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 497 ‎(VY‏ ‎'H-NMR (CDCl) 68:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.1 8-2.28 (1H, m), 2.34 °‏ ‎(3H, 5), 2.57 (3H, 5), 2.79 (2H, d, } = 7.4 Hz), 3 99 (3H, s), 4.10-4.17 (2H, m), 4.23‏ ‎(3H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, dd, J =‏ 7.03-7.09 رز ‎(1H, brs), 5.41 (2H,‏ ‎Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.5 Hz).‏ 1.5 ,8.1 ؟) نحصل على ‎4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} _6-isobutyl-2-methyl-‏ ‎Yeo ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl }oxy)methyl]-3-nitrobenzoic acid‏ ‎cana‏ إنتاجية 797) كزيت عديم اللون من ‎4-(methoxycarbonyl)-2-nitrobenzyl 5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino Jmethyl}-6-i sobutyl-2-methyl -4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ ‎١948 cpa ٠ TY)‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-49‏ ‎J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.34 (4H, m), 2.59‏ به ‎'{.NMR (CDCl) 3:0.99 (6H,‏ ‎(3H, s), 2.83 (2H, 4, J = 6.8 Hz), 4.10-4.18 (2H, m), 4.26 (1H, brs), 5.42 (2H, s), ‘eo‏ ‎(5H, m), 8.12-8.16 (1H, m), 8.73 (1H, s).‏ 7.02-7.20 ‎aa 0‏ على ‎{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ([-4 ‎Y¢ v) pyridin-3-yl]carbonyl }oxy)methyl]-3-nitrobenzoic acid dihydrochloride‏ مجم؛ إنتاجية ‎AT‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ [{-5[{([-4 ‎methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljcarbonyl} oxy) Ye.‏ ‎٠٠١( methyl]-3-nitrobenzoic acid‏ مجم؛ ‎١.909‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة ‎Jed‏ 7-7). ‎H-NMR (DMSO0-d)5:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 2.29 (3H, s),‏ ‎(3H, brs), 2.94-3.00 (2H, m), 3.81 (2H, d.

J = 5.5 Hz), 5.42 (2H, s), 7.17 (4H,‏ 2.60 ‎s), 7.24 (1H, d,J = 8.1 Hz), 8.13 (1H,dd, J =8.1, 1 .7 Hz), 8.39 (3H, brs), 8.48 (1H, Yo‏ ‎d, J =1.7 Hz).‏ مثال ‎FY‏ methyl 3-{[5-(aminomethyl )-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylpyridin-3- yllmethoxy}-1-methyl-1 H-pyrazole-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ () methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4- tert-butyl {[5-(hydroxy ‏كزيت عديم اللون من‎ 0 AY ‏إنتاجية‎ cea , 4 ) carboxylate © methyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -ylJmethyl} carbamate ethyl 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-4- 5 ‏جم؛ 0,09 مللي جزيء جرامي)‎ 5 ) ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ 5,١7 ‏مجم؛‎ AT ¥) carboxylate . ( ١-١8 Jad "H-NMR (CDCl) 6:1.03 (9H, s), 1.26-1.28 (3H, m), 1.37 (9H, s), 2.36 (3H, 5), 2.66 ٠١ (3H, s), 2.86 (2H, 5), 3.68 (3H, 5), 4.13 (1H, brs), 423 (2H, q,J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 7.11 (2H, d,J = 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 1 Hz), 7.62 (1H, s). 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methyl ‏نحصل على‎ (Y phenyl)-6-neopentylpyridin-3 -yllmethoxy}-1-methyl-1 H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ‏إنتاجية £29( كزيت عديم اللون من‎ aa Y,YY) ٠ amino]methyl} - 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -yllmethoxy}-1- ‏4.؛ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ aa 4 ) methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate . ( ١-4 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR ‏(ي00)‎ 8:1.04 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.35 (3H, 5), 2.66 (3H, s), 2.88 (2H, s), 3.70 (3H, 5), 4.09-4.18 (2H, m), 4.24 (1H, brs), 4.95 (2H, s), 7.08 CH, 3 5 Ye

Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, s). methyl 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ ( methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -yl]methoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4- 3-{[5-{[(tert-butoxy ‏إنتاجية )£9( كزيت عديم اللون من‎ cane EA ) carboxylate carbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methyl phenyl)-6-neopentylpyridin-3- 8 ‏مللي‎ +, 40 (aa 5١ ) yllmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid . (¥- veo ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

YY

بح ‎IH-NMR (CDCl) 8:1.03 (9H, 5), 1.37 (9H, 5), 2.36 (3H, 5), 2.66 (3H, 5), 2.86 (2H,‏ ‎s), 3.68 (3H, 5), 3.76 (3H, 5), 4.09-4.17 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 4.90 (2H, s), 7.10‏ ‎(2H, d, J =8.1 Hz), 7.16 (2H, d,] = 8.1 Hz), 7.62 (1H, s).‏ ؛) تنحصل على ‎methyl 3-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎neopentylpyridin-3-yljmethoxy}-1 -methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate ~~ ©‏ ‎VE 4) dihydrochloride‏ مجمء إنتاجية ‎(ZV‏ كمادة صلبة بلون أبيض من -5[{-3 ‎methyl‏ ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl }-2-methyl -4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl‏ ‎AVY aaa ٠ ) pyridin-3-yljmethoxy}-1 -methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate‏ مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟ ‎(Y-‏ . ‎'H-NMR )01/50-1(5:1.05 (9H, s), 2.38 (3H, 3), 2.91 (3H, brs), 3.28 (2H, brs), 3.65 0٠‏ ‎(3H, s), 3.66 (3H, 5), 3.89 (2H, brs), 4.90 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H,‏ ‎d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8.32 (3H, brs).‏ ‎Joe‏ 4لا" ‎3-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -yl]‏ ‎methoxy}-1-methyl-1 H-pyrazole-4-carboxylic acid dihydrochloride Vo‏ نحصل على ‎{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl‏ -3 ‎pyridin-3-yljmethoxy}-1 -methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid dihydrochloride‏ ) ٠؟‏ مجمء إنتاجية ‎V1‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض ‎3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl) ~(—e‏ ‎amino Jmethyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -ylJmethoxy}-1- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ ١,956 ‏جمء‎ 1 ( methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 0٠٠ . (YY ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR ‏5:1.04و01/80-0)‎ (9H, s), 2.38 (3H, 5), 2.87 (3H, brs), 3.23 (2H, brs), 3.64 (3H, s), 3.89 (2H, brs), 4.86 (2H, 5), 7.27 (2H, d,J=79Hz),7.33(2H,d,J=7.9

Hz), 8.00 (1H, s), 8.26 (3H, brs). ‎Tye Jo. ve 3-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl] methoxy}-1-methyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide dihydrochloride ‏بق

مح ‎Juans ( ١‏ على ‎tert-butyl {[5-({[4-(aminocarbonyl)-1-methyl-1 H-pyrazol-3-yljoxy}‏ ‎methyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3 -ylJmethyl } carbamate‏ ‎cana ٠ )‏ إنتاجية ‎YA‏ ( كزيت عديم اللون من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ -5[{-3 ‎methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -ylJmethoxy}-1-methyl-‏ ‎٠ ( 1H-pyrazole-4-carboxylic acid ~~ ©‏ » جمء ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(V7‏ ‎"H-NMR (CDCls) 6:1.04 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.64 (3H, 5), 2.87 (2H,‏ ‎(3H, 5), 4.11-4.16 (2H, m), 4.97 (2H, 5), 5.24 (1H, brs), 6.43 (1H, brs), 7.01‏ 3.69 ,)5 ‎(2H, d, J =7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s).‏ ‎٠٠١‏ ( تحصل على ‎{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl‏ -3 ‎pyridin-3-ylJmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide dihydrochloride‏ ‎aaa Ve ,١(‏ إنتاجية ‎TY‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎tert-butyl {[5-({[4-(amino‏ ‎carbonyl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-ylJoxy} methyl)-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-‏ ‎Yo ) neopentylpyridin-3-ylJmethyl} carbamate‏ مجم؛ ‎Yeo‏ مللي جزيء —( ‎Ve‏ طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-7). ‎"H-NMR (DMSO-d)5:1.04 (9H, 5), 2.38 (3H, 5), 2.91 (3H, brs), 3.25 (2H, brs), 3.63‏ ‎(3H, s), 3.88 (2H, brs), 4.92 (2H, 5), 6.35 (1H, brs), 7.09 (1H, brs), 7.27 (2H, d,J=‏ ‎Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.91 (1H, s), 8.29 (3H, brs).‏ 7.0 مثال 6" ‎£2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -vl] Ye‏ ‎carbonyl} oxy)methyl]phenyl}acetic acid dihydrochloride‏ ‎١‏ ( تحصل على ‎2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)benzyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎٠ ) methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ مجم؛ إنتاجية ‎7١‏ %( كزيت عيدم اللون من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl}-6-isobutyl-2-methyl-‏ ‎١ ) 4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ~~ Y°‏ جم؛ ‎٠,١‏ مللي جزيء جرامي) و-2] ‎ethyl‏ ‎٠4 ( (bromomethyl)phenyl]acetate‏ مجمء 7,47 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎.)١-١649‏ via

IH.NMR (CDCl3)8:0.96 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H,t,J =7.2 Hz), 1.38 (94, 5), 2.15-2.26 (1H, m), 2.35 3H, 5), 2.51 3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.51 (2H, 3), 4.02-4.09 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.19 (1H, brs), 5.02 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.08 (3H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m). £2-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ (ْ °

Teo ) 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl phenyl} acetic acid 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)benzyl 5-{[(tert- ‏كزيت عديم اللون من‎ (AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-i sobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate .) ١٠-4 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ala ‏مللي جزيء جرامي)‎ L,Y) ‏ف مجم؛‎ ) 'H-NMR (CDCl;)3:0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.10-2.21 (1H, m), 2.34 Ve (3H, 5), 2.49 (3H, 5), 2.76 (2H, d, 1 = 7.2 Hz), 3.53 (2H, 5), 4.05-4.13 (2H, m), 4.29 (1H, brs), 5.01 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.11 (3H, m), 7.18-7.32 (3H, m). 2-6 {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (ّ ‏مجم؛‎ 58 ) pyridin-3-yl]carbonyl} oxy)methyl}phenyl}acetic acid dihydrochloride ٠ {2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 777) كمادة صلبة بلون أبيض من‎ 1026031 -6-180111-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] carbonyl }oxy)methyl] ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١,774 pe Y\ +) phenyl}acetic acid . ‏-؟)‎ ١ ‏لطريقة المثال‎ 111-111 (DMSO0-dg)8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1 6-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), AR 2.88 (2H, brs), 3.47 (2H, s), 3.81 (2H, d, J - 5.1 Hz), 4.99 (2H, 5), 6.98 (1H, d,J= 7.5 Hz), 7.13-7.32 (7H, m), 8.27 (3H, brs).

IVY ‏مثال‎ ‎2-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-( aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)nicotinate dihydrochloride Yo 2-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏نحصل على‎ () (% AY ‏مجمء؛ إنتاجية‎ YY ¥) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate

YY\V

اح كزيت عديم اللون من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-‏ -5[{([-2{ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]carbonyl }oxy)methyl]phenyl} acetic acid‏ ‎٠ v4)‏ جم؛ ‎١,195‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟-١).‏ ‎H-NMR (CDCl3)8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.1 3-2.26 (1H, m), 2.35‏ ‎(3H, 5), 2.50 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, 5), 4.06-4.13 (2H, m), 4.24 ©‏ ‎(1H, brs), 5.01 (2H, 5), 6.99 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.06-7. 10 (3H, m), 7.19-7.35 (3H,‏ ‎m).‏ ‏ْ( نحصل على ‎2-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-‏ ‎4-(4-methylphenyl)nicotinate dihydrochloride‏ ) 4 مجم؛ إنتاجية ‎TA‏ ّ( كمادة صلبة ‎٠‏ بلون أبيض من ‎2-(2-amino-2-oxoethyl)benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎¥YY) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinate‏ مجم؛ 59/7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ ‎H-NMR (DMSO0-dg)8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 3H, s),‏ ‎(3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.32 (2H, 5), 3.82 (2H, d, 7 = 5.1 Hz), 5.08 (2H, 5), 6.94‏ 2.55 ‎(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.14-7.30 (7H, m), 7.51 (1H, brs), 8.35 (3H, brs). Ne‏ ‎Joe‏ 8لا" ‎methyl 3-{[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]methoxy}thiophene-2-carboxylate dihydrochloride‏ ‎(I‏ نحصل على ‎methyl 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} thiophene-2-carboxylate XY.‏ ) .£7 ‎cane‏ إنتاجية ‎TA‏ %( كزيت عديم اللون من ‎tert-butyl {[5-(hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate‏ ) ,+ جسم ‎V,Y0‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠, ٠١( methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate s‏ جمء ‎٠,9‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(VY E‏ ‎H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.27 (1H, m), 2.38 Yo‏ ‎(3H, 5), 2.72 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.80 3H, s), 4.06-4.11 (2H, m), 4.20‏ ‎YyYw‏

TVA

(1H, brs), 4.79 (2H, 5), 6.50 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (2H, d,J=179Hz),7.29 (1H, d, J = 5.5 Hz). 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Ja a5 (¥ 7 ) methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy)thiophene-2-carboxylate dihydrochloride methyl 3-{[5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ( LAE ‏مجم « إنتاجية‎ © butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مجمء؛ 797 مللي جزيء جرامي) طبقا‎ 104) ylJmethoxy} thiophene-2-carboxylate ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ "H-NMR (DMSO0-d)3:0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.88 (3H, 5), 3.11 (2H, brs), 3.71 (3H, 5), 3.82 (2H, 5), 4.87 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = ٠١ 5.7 Hz), 7.21-7.34 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.36 (3H, brs). ‏مثال 4لا‎ methyl 4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ylimethoxy}-2-methyl-1.3 -thiazole-5-carboxylate dihydrochloride ethyl 4-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]jmethyl} -6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ( ١ Vo methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy} -2-methyl-1,3 -thiazole-5- tert-butyl {[5- ‏مجمء إنتاجية 797( كزيت عديم اللون من‎ ٠ ) carboxylate (hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl -4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ethyl 4-hydroxy-2-5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠,17 pa 1 ) yllmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠,17 ‏جمء‎ 7١ ) methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate ٠ . ( ١-716 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 111-1114 (CDCl;) 6:0.98 (6H, d, ] = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (OH, 5), 2.17-2.26 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.53 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, d,J =4.5 Hz), 4.25 (2H, q, ] = 7.0 Hz), 5.13 (2H, 5), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7. 16 (2H, d,J=7.9 Hz). Yo 4-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ ( Y (4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-2-methyl-1,3 -thiazole-5-carboxylic acid

YY\Y

ل ‎pa Vo. )‏ إنتاجية ‎oS (% AY‏ عديم اللون مسن ‎ethyl 4- {[5- { [(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎٠ ) yl]methoxy}-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate‏ مجم ‎٠,١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة ‎.)١-49 Jha‏ ‎Hz), 1.38 (9H, 5), 2.18-2.30 (1 H, m), 2.38 °‏ 6.6 = 1بة ‎'H-NMR (CDCl;) 8:1.01 (6H,‏ ‎(3H, s), 2.57 (3H, 5), 2.81 (3H, brs), 2.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.15 (2H, m),‏ ‎(1H, brs), 5.22 (2H, 5), 7.05 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.22 (2H, d,J=7.9 Hz).‏ 4.31 ‎Juans (v‏ على ‎methyl 4-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-2-methyl-1,3-thiazole-5-‏ ‎£Y +) carboxylate ٠‏ مجمء؛ إنتاجية ‎(AVY‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت من ‎A-{[5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎٠ ( yl}methoxy}-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid‏ مجم؛ ‎AAT‏ مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(vv co‏ . ‎"H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.15-2.27 (1H, m), 2.37‏ ‎(3H, s), 2.54 (3H, 5), 2.68 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.79 (3H, s), 4.08 2H, d, ٠‏ ‎J=4.9 Hz), 4.21 (1H, brs), 5.14 (2H, 5), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6 (2H, d,J =‏ ‎Hz).‏ 7.9 ‎Jaa ( ¢‏ على ‎methyl 4-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl) pyridin-3-yl}methoxy}-2-methyl-1,3 -thiazole-5-carboxylate‏ ‎YET) dihydrochloride Y-‏ مجمء إنتاجية ‎(AC‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت من -4 ‎methyl‏ ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ -5[{ ‎٠ ) methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-2-methyl-1 ,3-thiazole-5-carboxylate‏ مجمء ‎١,799‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(YY‏ ‎'H-NMR (DMS0-dg)8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.13-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 2.93 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.70 3H, s), 3.80 (2H, brs), 5.17 (2H, s), Y°‏ 2.55 ‎(2H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.38 (3H, brs).‏ 7.20-7.26 ‎TA Joe‏ ‎YYvwy‏

بم 4- {[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl] methoxy}-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid dihydrochloride 4- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ a3 (methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy} -2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid 4-{[5-{[(tert- ‏مجم إنتاجية 779( كمادة صلبة بلون أبيض من‎ ١٠5( dihydrochloride © butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي‎ a YY +) yl}methoxy}-2-methyl-1 ,3-thiazole-5-carboxylic acid جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). "H-NMR )0180-15:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.90 (3H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.75-3.85 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.25 Ve (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.32 (2H, 4,1 = 7.7 Hz), 8.15-8.42 (3H, m).

TA) ‏مثال‎ ‎3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenylpyridin-3-yl] methoxy}-1-(carboxymethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylic acid dihydrochloride ethyl 1-acetyl-3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6- ‏على‎ لصحن)١‎ ١٠5 isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-1H-pyrazole-4- tert-butyl {[5- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (AVY ‏جمء إنتاجية‎ V,)Y) carboxylate (hydroxymethyl)-2-isobutyl-6-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-3- ethyl 1-acetyl-4-hydroxy- 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,0١ ‏جم؛‎ ١ ( yllmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ 5,١٠ ‏(لا 9 مجم؛‎ 1H-pyrazole-4-carboxylate ٠ .)١ -١71 4 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏(يلقط)‎ 8:0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.31 161 2 Hz), 1.39 (9H, s), 2.14-2.27 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.51 (3H, 5), 2.67 (3H, 5), 2.78 (2H, d, J =17.4 Hz), 4.09 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.28 (2H, q, J = 1 Hz), 5.01 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, S). Yo ethyl 1-acetyl-3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6- ‏؟) إلى محلول من‎ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yllmethoxy}-1H-pyrazole-4-

0ص ‎AT ) carboxylate‏ جمء ‎٠,49‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( tetrahydrofuran‏ ملليلتر)- ‎methanol‏ )© ملليلتر) يضاف ‎Sle sodium hydrogen carbonate‏ مشبع ‎٠١(‏ ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethylacetate‏ ا مع محلول ملحي مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي. © يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليع لي ‎ethyl 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎YaA) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1 H-pyrazole-4-carboxylate‏ ‎cane‏ إنتاجية 789( كزيت عديم اللون. ‎'.NMR (CDCly) 8:0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, ] = 6.6 Hz), 1.24-1.29‏ ‎(3H, m), 1.40-1.46 (9H, m), 2.19-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, brs), 2.65-2.78 (5H, m), ٠١‏ ‎(2H, m), 4.08-4.35 (5H, m), 4.87 (1H, brs), 6.91-7.01 (2H, m), 7.07-7.15‏ 3.87-4.04 ‎(2H, m), 7.84 (1H, s).‏ ¥( إلى محلول من ‎ethyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1 H-pyrazole-4-carboxylate‏ ‎١٠‏ ( 4 جمء؛ ‎٠,١7‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Y +) N,N-dimethylformamide‏ ماليلقر) يضاف ‎sodium hydride‏ )+ 7% في زيت؛ ‎A‏ مجم؛ 44,؟ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ 4383 يضاف ‎A ) tert-butyl bromoacetate‏ ‎(lie‏ 7,54 مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل ويقلب الخليط مع التسخين عند ٠مئوية‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة. يخفف خليط التفاعل مع ‎cethylacetate‏ يغسل مع محلول ملحي ‎Yo‏ مشبع ويجفف على ‎magnesium sulfate‏ لامائي . يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام ‎silica‏ ليعطي ‎ethyl 3-{[5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎ylJmethoxy}-1-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylate‏ ) .47 مجم؛ إنتاجية 777) كزيت عديم اللون. ‎'H-NMR (CDCls) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (OH, s), Yo‏ ‎(9H, 5), 2.14-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, 8), 2.66 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.4 Hz),‏ 1.44 ‎YY\Y‏

Yve 4.08 (2H, d, ] = 4.9 Hz), 4.17-4.27 (3H, m), 4.52 (2H, 5), 4.91 (2H, s), 7.09 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.16 2H, d, I = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s). ethyl 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6- ‏إلى محلول مختلط من‎ ( ¢ isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-1-(2-tert-butoxy-2- ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,44 cana 47+) oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate © sodium ‏ملليلر) يضاف محلول‎ ٠١( methanol ‏ملليلتر)-‎ ©) tetrahydrofuran ‏تكثيف البخار لمدة ساعة‎ sale) ‏ملليلتر) ويسخن الخليط مع‎ ٠١( ‏عياري‎ ١ ‏مائي‎ 56 +,© hydrochloric acid ‏واحدة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويحمض مم‎ ‏وتغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي‎ cethyl acetate ‏عياري . يستخلص الخليط مع‎ ‏المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ Ady ‏لامائي.‎ magnesium sulfate ‏مشبع وتجفف على‎ ٠ 3-{[5-¢ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1 ~(carboxymethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏مجم؛ إنتاجية 19 %( كزيت. نحصل على‎ AYA) acid methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-1-(carboxymethyl)-1 H-pyrazole- ‏إنتاجية 709( كمادة صلبة بلون أبيض‎ cana ©A,Y) 4-crboxylic acid dihydrochloride ٠ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ VAY aaa ٠١١7( ‏من الزيت الناتج‎ ‏لطريقة المثال 7-؟).‎

H-NMR 01180-05:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.82 (3H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.76-3.86 (2H, m), 4.77 (2H, s), 4.86 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, 4, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, ‏و(‎ 8.27 (3H, brs). AR

YAY ‏مثال‎ ‎methyl 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyDpyridin-3-y1] methoxy}-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1 H-pyrazole-4-carboxylate dihydrochloride methyl 3-{[5-{[(tert-butoxy carbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1H- Yo ‏مجم؛ 177 مللي جزيء جرامي) كزيت عديم اللون من‎ ٠ ) pyrazole-4-carboxylate 3-{[5-{[(tert-butoxy carbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-

A methylphenyl)pyridin-3-yl]methoxy}-1 -(carboxymethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic

JL ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ lb ‏مج را مللي جزيء جرامي)‎ AV ) acid (¥-Y.o 'H-NMR (CDCl;) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 3), 2.15-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.66 (3H, 5), 2.76 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 3H, 5), 4.08 2H, d, °

J = 4.7 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.65 (2H, 5), 4.91 (2H, 5), 7.08 (2H, d,J=8.1Hz), 7.16 (2H, d,J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s). methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏؟)انح_صل على‎ methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-1 -(2-methoxy-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4- ‏من‎ Lard ‏مجم؛ إنتاجية 67" %( كمادة صلبة بلون‎ 04, A) carboxylate dihydrochloride ٠١ methyl 3-{[5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-1 -(2-methoxy-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,176 ‏مجم؛‎ 4 A,Y) carboxylate ‏المثال 7-؟).‎ "H-NMR )01/50-1,(5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.15-2.28 (1H, m), 2.37 3H, s), eo 2.74 (3H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.67 (3H, 5), 3.68 (3H, 3), 4.86 (2H, s), 4.91 (2H, 5), 7.23 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09-8.19 (4H, m).

TAY Joe [3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] methoxy} -4-(methoxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetic acid dihydrochloride Ye. methyl 3-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏إلى محلول من‎ )١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -ylJmethoxy}-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-1H- tertrahydrofurane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ +, VVO pa 1 ) pyrazole-4-carboxylate ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة‎ V) ‏عياري‎ ١ ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏يضاف محلول‎ ‏عياري‎ ١,8 hydrochloric acid ‏دقيقة. يحمض خليط التفاعل مع‎ Ve ‏حرارة الغرفة لمدة‎ © ‏ويستخلص مع ع60:57186681. تغسل المادة المستخلصة مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ 3-{[5-{[(tert- ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي‎ magnesium sulfate ‏صفق‎

ا ‎butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎٠ ) yllmethoxy}-4-(methoxycarbonyl)-1 H-pyrazole-1-yl]acetic acid‏ مجم؛ إنتاجية 4( كزيت عديم اللون. ‎(1H, m), 2.43‏ 2.21-2.34 ,( متاق 1.38 ‎(CDCl;) 8:1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz),‏ 111-777 ‎(3H, 5), 3.02-3.26 (5H, m), 3.76 (3H, 5), 4.13-4.19 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.99-5.11 °‏ ‎(2H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.68-7.75 (1H, m).‏ ‎(Y‏ نحصل على ‎[3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)‏ ‎pyridin-3-yljmethoxy} -4-(methoxycaronyl)-1 H-pyrazole-1-ylJacetic acid‏ ‎dihydrochloride‏ ) 4 مجم؛ إنتاجية 44 ( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎[3-{[5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ٠‏ ‎SAVY aaa ٠ ) ylJmethoxy}-4-(methoxycarbonyl)-1H-pyrazole-1 -yljacetic acid‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟ -؟) . ‎"H-NMR )01/80-105:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.38 (3H, S),‏ ‎(3H, brs), 3.07 (2H, brs), 3.68 (3H, 5), 3.75-3.85 (2H, m), 4.78 (2H, s), 4.90‏ 2.85 ‎(2H, 5), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, 5), 8.31 (3H, Vo‏ ‎brs).‏

TAL ‏مثال‎ ‎methyl 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl] methoxy} -1-(2-amino-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate dihydrochloride methyl ~~ 1-(2-amino-2-oxoethyl)-3-{[S-{[(tert- ‏على‎ da a3()Y OY butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏صلبة بلون‎ 30S (LV ‏مجمء إنتاجية‎ ) 0+) yl]methoxy}-1H-pyrazole-4-carboxylate [3-{[5-{[(tert-butoxy carbonyl) amino] methyl} -6-isobutyl-2-methyli-4-(4- ‏أبيض من‎ methylphenyl)pyridin-3-yljmethoxy}-4-(methoxycarbonyl)-1 H-pyrazole-1-yl] acetic ‏مجم 189 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المقال‎ acid Ye . ( ٠-؟‎

YYvWy

YYA

'H-NMR (CDCl;) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.68 (3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.78 3H, 5), 4.08 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22 (1H, brs), 4.54 (2H, s), 4.94 (2H, 5), 7.09 2H, d, J = 8.1 Hz), 7.1 6 (2H,d,J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s). methyl 3-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ da a3 (Y 0 methylphenyl)pyridin-3-ylJmethoxy}-1 -(2-amino-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4- ‏من‎ ard ‏كمادة صلبة بلون‎ (£9A ‏مجم إنتاجية‎ V€)) carboxylate dihydrochloride methyl 1-(2-amino-2-oxoethyl)-3-{[5-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6- isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yljmethoxy}-1H-pyrazole-4- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ +, TOR ‏مجمء‎ ٠ ) carboxylate ٠ ‏المثال 7-؟).‎ "H-NMR )01/50-05:0.99 (6H, d, I = 6.6 Hz), 2.14-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, S), 2.86 (3H, brs), 3.09 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.58 (2H, 3), 4.89 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d,J=8.1 Hz), 7.58 (1H, s), 8.33 (3H, brs). Vo "85 ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl] terephthalamide dihydrochloride tert-butyl {[5-{[4-(aminocarbonyl)benzoyl]amino}-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ ( ١ ( AA ‏إنتاجية‎ cane YE A) methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]methyl} carbamate | ٠ 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jamino} carbonyl)benzoic acid (VY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 4 "H-NMR (CDCl;) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.29 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.79 (2H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.37 (1H, brs), 5.84 (1H, brs), Ye 6.33 (1H, brs), 7.05 (2H, d, J] = 8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz).

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نغ نحصل على‎ ‏إنتاجية 799) كمسحوق بلون أبيض‎ cane YY) 3-y1] terephthalamide dihydrochloride tert-butyl {[5- {[4-(aminocarbonyl)benzoylJamino} -2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.497 ‏مجمء‎ TE A) methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate (FY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ©

H-NMR (DMSO-dg) 5:1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19-2.31 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.25 (4H, 5), 7.51 (1H, brs), 7.68 (2H, ‏ب‎ ‎J =8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.37 (3H, brs), 10.16 (1H, brs).

TAY Joe ethyl 1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- Ve yl]amino} carbonyl)piperidine-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 1-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ (I methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino } carbonyl)piperidine-4-carboxylate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminojmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏كزيت من‎ ethyl isonipecotate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ EV ) methylphenylnicotinic acid ٠ (Ve ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YN E ) .07Y :(M+1) EIMS ethyl 1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Joa a3 (¥ methylphenyl)pyridin-3-yl]amino } carbonyl)pp eridine-4-carboxylate ( ١ ‏مجم إنتاجية 14 ّ( كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ 77 4( dihydrochloride ٠ .)7-7 ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

JH-NMR )01150-15:0.98 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.20 3H, t, ] = 6.9 Hz), 1.54-1.59 (2H, m), 2.10-2.28 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.46 (1H, m), 2.62-2.76 (4H, m), 3.09 (2H, brs), 3.74-3.82 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.19 2H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.45 (3H, brs). Yo

TAY ‏مثال‎

شب ‎ethyl 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yl]amino } carbonyl)amino]-1.3 —oxazole-4-carboxylate dihydrochloride‏ \ ( تنحصل على ‎ethyl 2-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]amino }carbonyl)amino]-1,3-oxazole-4-‏ ‎carboxylate ©‏ كزيت من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl} -6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ ) 7 مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎ethyl‏ ‎١7( 2-amino-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ مجم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(V0‏ ‎EIMS‏ (1+1ل0: ‎L071‏ ‏7" ْ( نح_صل على ‎ethyl 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎methylphenyl)pyridin-3-ylJamino ( carbonyl) amino]-1,3-oxazole-4-carboxylate‏ ‎cane YY£) dihydrochloride‏ إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في ‎)١‏ ‏المذكورة آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 2-7). ‎'H-NMR )01180-105:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 311,641 2 Hz), 2.13-2.26‏ ‎(1H, m), 2.29 (3H, s), 2.63 3H, 5), 3.06 (2H, brs), 3.82 (2H, s),4.27(2H,q,1=7.2 Vo‏ ‎Hz), 7.15-7.29 (4H, m), 8.44 (3H, brs), 8.45 (1H, 5), 9.32 (1H, brs), 11.14 (1H, brs).‏ مثال ‎TAA‏ ‎ethyl 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-‏ ‎yllamino} carbonyl)amino]-1 J3-thiazole-4-carboxylate dihydrochloride‏ ‎٠٠‏ ٠١)نحصل‏ على ‎ethyl 2-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-‏ ‎methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljJamino }carbonyl)amino]-1,3-thiazole-4-‏ ‎carboxylate‏ كزيت من ‎5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-‏ ‎ENN ( 4-(4-methylphenyl)nicotinic acid‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) 4 ‎ethyl 2-amino-‏ ‎YEE ) 1,3-thiazole-4-carboxylate‏ مجم؛ ‎١‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة ‎Yo‏ المشابهة لطريقة المثال 56 9- ‎A)‏ ‎EIMS‏ (01+1: له

YAN ethyl 2-] {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نح_صل على‎ ( methylphenyl)pyridin-3-yl}amino} carbonyl)aminol-1,3-thiazole-4-carboxylate )١ ‏مجم؛ إنتاجية )70( كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ YAY) dihydrochloride ‏المذكور أنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎

H-NMR (DMSO-d¢)3:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, 1 7.2 Hz), 2.11-2.30 ° (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.62 (3H, 5), 3.06 (2H, brs), 3.81 (2H, s), 424 (2H, q,J=7.2

Hz), 7.21 (2H, d,J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.42 (3H, s), 8.76 (1H, brs), 11.21 (1H, brs).

TAS ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-vi}-4- Ve phenylpiperidine-1-carboxamide dihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5- {[(4- te ‏نح_صل‎ ( ١ ‏كزيت من‎ phenylpiperidin-1 -yl)carbonyl]amino ( pyridin-3-yl)methyl]carbamate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino Jmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- 4-phenylpiperidine s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ ١ Y) methylphenyl)nicotinic acid ٠ .)١٠-8 ‏"؟؟ مجم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ) .oVY :(M+1) 5

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (Y )744 ‏إنتاجية‎ aaa ٠ ) 3-yl]-4-phenylpiperidine-1-carboxamide dihydrochloride ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ )١ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ ٠ ‏لطريقة المثال 7-؟).‎

JH-NMR 01150-15:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54-1.58 (2H, m), 2.14-2.26 (1H, m), 2.26 (3H, 5), 2.50 (3H, s), 2.58-2.75 (SH, m), 3.12 (2H, brs), 3 .82 (2H, brs), 3.95-3.99 (2H, m), 7.11-7.37 (9H, m), 8.19 (1H, brs), 8.44 (1H, brs). "9٠ Je. ve methyl 1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino} carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylate dihydrochloride

YAY methyl 1-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ١ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] amino } carbonyl)pyrrolidin-2-carboxylate 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏كزيمت من‎

DL-proline methyl ‏مللي جزيء جرامي) ىو‎ ١ ‏مجم؛‎ 7 ( methylphenyl)nicotinic acid “qo ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ lle ‏مجم؛ ؟‎ YAT) ester © 6 .6Y4 :(M+1) 5 methyl 1-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jaa (¥ methylphenyl) pyridin-3-yl]amino} carbonyl)pyrrolidin-2-carboxylate )١ ‏إنتاجية 798) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ cane € ++) dihydrochloride ٠ ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ dal ‏المذكور‎ ‎'H-NMR 01450-05:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 (3H, brs), 2.04-2.09 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (2H, s), 3.07 (4H, brs), 3.59 (3H, s), 3.86 (2H, brs), 4.11-4.17 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 7.21 (2H, d,J=7.8Hz),732(2H,d,J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.39 (3H, brs). Vo ra ‏مثال‎ ‎ethyl 1-({[5-(aminomethyl)-6 -isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yllamino} carbonyl)piperidine-3-carboxylate dihydrochloride ethyl 1-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ () methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}amino }carbonyl)pyridine-3-carboxylate ٠٠ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏من‎ SS ethyl 3-piperidin ‏مللي جزيء جرامي) و‎ ١ ‏مجم؛‎ £17 ( methylphenyl) nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ¥ cane 7٠ €) carboxylate (Y-40 ‏انح‎ ((M+1) EIMS Ye ethyl 1 _({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (Y ‏مجسمء‎ 1 ) pyridin-3-yl]amino [ carbonyl)piperidin-3-carboxylate dihydrochloride

YY\V

YAY

‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة‎ )١ ‏إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ (FY ‏المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR )01180-15:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (3H, t, ] = 6.9 Hz), 1 .39-1.46 (2H, m), 1.78 (2H, brs), 2.16-2.23 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.57 (2H, 5), 3.03 (2H, s), 3.66-3.72 (1H, m), 3.82 (2H, brs), 4.05 2H, ‏جلو‎ 6.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), ° 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.29 (3H, brs). rav J 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine-1.3(2H,5H)-dione dihydrochloride tert-butyl {[5-(1,3-dioxohexahydroimidazo[1,5-a]pyridin-2(3H)-yl)- ‏نحصل على‎ )١ ٠ 5- ‏كزيت من‎ 2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl} carbamate {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ethyl 2-piperidin carboxylate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ pao £1 ) nicotinic acid (Ye ‏مجمء ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ vit) oof :(M+1) EIMS ٠ 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏على‎ Jans ‏؟)‎ ‎YAY ) 3-yl]tetrahydroimidazo[1,5 -aJpyridine-1,3(2H,5H)-dione dihydrochloride ‏المذكور آنفاء طبقا إلى‎ )١ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ (FOV ‏مجم إنتاجية‎ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 'H-NMR (DMSO-d)5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, Ye m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.79 (1H, brs), 1.99 (1H, brs), 2.22-2.31 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.70-2.74 (1H, m), 2.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.72-3.78 (4H, m), 7.05-7.09 (2H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 8.13 (3H, brs).

Fay ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-y1]-10,10a- Yo dihydroimidazo[1,5-blisoquinoline-1.3(2H.5H)-dione dihydrochloride

YAEL tert-butyl {[5-(1,3-dioxo-1,5,1 0,10a-tetrahydroimidazol[1,5- ‏على‎ Jaa (0 blisoquinolin-2(3H)-y1)-2-isobutyl-6 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- 5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كزيست من‎ yllmethyl} carbamate ‏مللي جزيء‎ ١ ‏مجم؛‎ ء١‎ Y ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مجم؛ ؟ مللي‎ ٠ ) ethyl 1 2.3 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate 5 ‏جرامي)‎ 8

Co .)1-46 ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ‏تح‎ :(M+1) EIMS 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (Y 3-y1]-10,10a-dihydroimidazo[1,5-b] isoquinoline-1,3(2H,5H)-dione dihydrochloride ‏المذكور آنفاء‎ )١ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ (ATA ‏مجمء إنتاجية‎ TIA) ٠ (TY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR )01450-05:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.34 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.95 (1H, dd, J =9.9, 1 7.1 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.8, 15.6 Hz), 3.78 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.9, 4.8 Hz), 4.08 (1H, d, J = 17.1

Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.07-7.31 (8H, m), 8.18 (3H, brs). vo

Taf ‏مثال‎ ‎methyl 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yllamino} carbonylbenzoate dihydrochloride methyl 2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ ‏مجم‎ YY. ) methylphenyl) pyridin-3-yl]Jamino} carbonyl) benzoate dihydrochloride | ٠ tert-butyl [{5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4- ‏إنتاجية 89 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١5 cana 7 ( methylphenyl) pyridin-3-yljmethyl} carbamate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١75 ‏مجم؛‎ ١ £4) methyl 2-(chlorocarbonyl)benzoate ‏و‎ ‎YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (DMSO-d) 6:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.40 (3H, s), Ye 2.66 (3H, s), 2.95 (2H, brs), 3.77 (3H, 5), 3.79 (2H, brs), 6.58 (1H,d,J=7.5 Hz),

م ‎(2H, d, J =7.8 Hz), 7.34 (2H, d, 1 = 7.8 Hz), 7.49 (1H, t,J = 7.5 Hz), 7.53 (1H,‏ 7.23 ‎t,J=7.5Hz), 7.70 (1H,d, J = 5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.03 (1H, brs).‏ مثال ‎yao‏ ‎2-({[5-(aminomethyl)-6-i sobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl )pyridin-3-yl]‏ ‎amino } carbonyl)benzoic acid dihydrochloride 8‏ )( نحصل على ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} _6-isobutyl-2-methyl-4-‏ -5[{(-2 ‎VE 7/( (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jamino }carbonyl)benzoic acid‏ مجم؛ إنتاجية ‎aA‏ %( كمسحوق بلون أبيض من -} ‎methyl 2-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl‏ ‎6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]amino } carbonyl)benzoate‏ ‎lle ١.18 cpa ٠ ) ٠‏ جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(VT‏ ‎'.NMR (CDCl;) 8:0.92 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.04-2.18 (1H, m), 1‏ ‎(3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.82 (2H, brs), 4.09 (3H, brs), 6.17 (1H, brs), 6.91 (1H, brs),‏ ‎(2H, brs), 7.25-7.27 (3H, m), 7.37 (1H, brs), 7.88 (1H, brs).‏ 7.09 ‎Ja a3 (¥‏ على ‎2-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-‏ ‎YY +) methylphenyl)pyridin-3 -ylJamino} carbonyl) benzoic acid dihydrochloride ٠‏ مجم؛ إنتاجية £9( كمسحوق بلون أبيض من ‎2-({[5-{[(tert‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl ( -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-‏ متعم ‎١.497 cana YE Y) yljamino}carbonyl)benzoic‏ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(YY‏ ‎(6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.43 (3H, s), Y.‏ 5:1.00 (ي01/150-0 111-1111 ‎(3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25 (2H, d,J=‏ 2.74 ‎Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t,J = 6.9 Hz), 7.49 (1H,t,J=6.9 Hz),‏ 8.1 ‎(1H, d, ] = 6.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 10.02 (1H, brs).‏ 7.76

Yat JA 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1H- Yo isoindole-1,3(2H)-dione dihydrochloride

YAR tert-butyl {[5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-isobutyl-6- ‏نحصل على‎ )١ )794 ‏إنتاجية‎ cama YY ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl methyl } carbamate 2-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ Yo ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl)amino} carbonyl)benzoic acid (VF ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 48 0 "H-NMR ‏(ي02)‎ 8:1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.02 (3H, 5), 2.21 -2.31 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.83 2H, d, J = 7.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.30 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m). 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (ْ Ye (# 49 ‏مجم إنتاجية‎ ١ 9 3-yl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione dihydrochloride tert-butyl {[5-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-y1)-2- ‏كمسحوق أبيض من‎ ‏مجبم؛‎ 77١ isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl } carbamate (FY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 5 "H-NMR (DMSO-de) 5:1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.19 (3H, 5), 2.19-2.32 (1H, m), Vo 2.35 (3H, s), 2.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, brs), 7.05 2H, 012 7.8 Hz), 7.1 3 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (4H, brs), 8.03 (3H, brs).

Fav ‏مثال‎ ‎methyl 3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino} carbonyl)oxy]benzoate dihydrochloride Ye methyl 3-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( \ ‏كزيت من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]amino} carbonyl)oxylbenzoate 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- methyl 3-hydroxy ‏مللي جزيء جرامي) ر‎ ١ ‏مجم؛‎ £1 ) methylphenyl)nicotinic acid ‏مجم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثشال‎ 4 ) benzoate Y° .)١٠-8 ‏أده‎ (M+1) EIMS

YY\W

YAY methyl 3-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (¥ ١ ) (methylphenyl) pyridin-3-ylJamino }carbonyl)oxy]benzoate dihydrochloride tis ‏المذكور آنفاء‎ )١ ‏إنتاجية 777) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ pe (FY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏05:0.98و0150-1)‎ (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), © 2.67 (3H, s), 3.02 (2H, s), 3.85 (2H, 5), 3.89 (3H, 8), 7.26 (2H, d,J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.39 (2H, d,] = 8.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (3H, brs), 9.75 (1H, brs).

FAA ‏مثال‎ ‎methyl 4-[({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Ve yllamino}carbonyl)oxy]benzoate dihydrochloride methyl 4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( \ ‏كزيت من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)oxylbenzoate 5-4 [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)

Y+ £) methyl 4-hydroxybenzoate s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ £3 ( nicotinic acid ٠5 .)١-8 ‏مجمء ؟ مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ .01Y :(M+1) EIMS

Methyl 4-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏؟) نحصل على‎

VAY ) methylphenyl)pyridin-3-yl]amino} carbonyl)oxy]benzoate dihydrochloride ‏المذكور آنفاء طبقا إلى‎ )١ ‏مجمء إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ 0 .)-١ ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR )01/50-005:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.14-2.29 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.93 (2H, brs), 3.84 (2H, 5), 3.85 (3H, 5), 7.00 (2H, d,J=8.7Hz), 7.24 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.29 (3H, brs), 9.71 (1H, brs). Yo vad ‏مثال‎ ‎YY\Y

YAA methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yljcarbamate dihydrochloride methyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ )١ 5-{[(tert- ‏مسن‎ So aS methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]carbamate butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic 2 ‏جزيء جرامي)‎ lle ‏مجم؛ ؟‎ ١ Y) methanol 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجم؛‎ ١ Y) acid (Y= ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 517 ‏(اطل:‎ EIMS methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyi-4-(4- ‏على‎ Ja ad (Y (7 Av ‏إنتاجية‎ poe ٠ ) methylphenyl)pyridin-3-yl] carbamate dihydrochloride ٠ ‏المذكور آنفاء طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ )١ ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت الناتج في‎ (Y= ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (DMS0-d)5:0.98 (6H, d, 1 = 6.6 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, 5), 3.11 (2H, 5), 3.48 (3H, 5), 3.82 (2H, 5), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.44 (3H, brs), 9.03 (1H, brs). Yo 5٠٠ ‏مثال‎ ‎ethyl {3-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]- 2.4-dioxoimidazolidin-1-yl acetate dihydrochloride diethyl 2,2'-[({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏كبلورات‎ 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino }carbonyl)imino}diacetate ~~ ٠ 5-{[(tert-butoxycarbonyl)aminoJmethyl}-6- ‏من‎ (% £Y ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠ ) ‏بلون أبيض‎ ‏مللي جزيء‎ ١ ‏مجم؛‎ £1Y) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid ‏مجم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠٠ ) diethyl 2,2"-iminodiacetate 3 ‏جرامي)‎ ‎.)١-95 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3)5:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 (6H, t,] = 6.9 Hz), 1.3 8 (9H, s), Yo 2.09-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.49 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3 .87 (4H, s),

Yyw

4.12 (4H, gq, J = 6.9 Hz), 4.23 (1H, brs), 6.33 (1H, brs), 7.04 (2H, d,J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d,J = 7.8 Hz). ethyl {3-[5-(aminomethyl-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Joa (Y methylphenyl)pyridin-3-yl] -2,4-dioxoimidazolidin-1-yl} acetate dihydrochloride diethyl 2,2'-[({[5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AA ‏م مجم « إنتاجية‎ ) ° butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,47 ‏مجمء‎ ٠ ) yl]Jamino}carbonyl)imino]diacetate ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ "H-NMR (DMSO-d)3:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 (6H, 1 2 Hz), 2.22-2.35 (1H, m), 2.35 (3H, 5), 2.50 (3H, 5), 2.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.74-3.80 (3H, m), ٠١ 4.02-4.17 (5H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 8.25 (3H, brs). £0) ‏مثال‎ ‎ethyl 6-({[5-(aminomethyl )-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] amino } carbonyl)pyridine-2-carboxylate dihydrochloride ethyl 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نح__صل على‎ Vo methylphenyl)pyridin-3-yl]Jamino} carbonyl)pyridine-2-carboxylate dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (AA ‏مجمء إنتاجية‎ YY) ‏مجم 0,+ مللي‎ 7 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate +, VO (aaa) £4) ethyl 6-(chlorocarbonyl)piperidin-2-carboxylate ‏جزيء جرامي) رو‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة مثال ال‎ ٠

H-NMR (DMSO-de) 8:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.11 -2.28 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.05 (2H, brs), 3.84 (2H, brs), 4.37 2H, 0.1 = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.21-8.31 (3H, m), 8.38 (3H, brs), 9.90 (1H, brs). 67 ‏مثال‎ Yo 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]amino} carbonyl)pyridine-2-carboxylic acid dihydrochloride va. 6-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino)methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ )١

YE) (4-methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)pyridine-2-carboxylic acid ethyl 6-({[5- {[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% aA ‏مجسم؛ إنتاجية‎ butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي)‎ + EA aaa ٠ ( yllamino}carbonyl)pyridine-2-carboxylate © .) ١٠-7 ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl3) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, (2 14-2.26 (1H, m), 2.28 (3H, 5), 2.52 (3H, 5), 2.84 (2H, brs), 4.15 (2H, 5), 4.42 (1H, brs), 7.01 (2H, 0,1 8

Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, brs), 8.21-8.31 (2H, m), 9.36 (1H, brs). 6-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ a ad (xy ٠ methylphenyl)pyridin-3-ylJamino} carbonyl)pyridine-2-carboxylic acid 6-({[5-{[(tert- ‏مجمء؛ إنتاجية 7494) كمسحوق بلون أبيض من‎ YY) ( dihydrochloride butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2 -methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي)‎ EV aaa VE Y) yl]amino } carbonyl)pyridine-2-carboxylic acid . )- ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ؟‎ ١٠ "H-NMR (DMSO-dg) 5:1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.29 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.04 (2H, brs), 3.85 (2H, brs), 7.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 2H, d,J = 7.8 Hz), 8.17-8.26 (3H, m), 8.37 (3H, brs), 10.67 (1H, brs). oY ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yljpyridine- ‏ص‎ ‎2.6-dicarboxamide dihydrochloride tert-butyl {[ 5-({[6-(aminocarbonyl) pyridin-2-yl]carbonyl } amino)-2- ‏نحصل على‎ ( \ ‏مجم‎ YY ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl} carbamate 6-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏إنتاجية 4¢ ( كمسحوق بلون أبيض من‎ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jamino ‘carbonyl)pyridin-2- ¥° ‏مللي جزيء جر امي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ LEAN ‏مجم‎ A) ) carboxylic acid (VF ‏لطريقة المثال‎ ‏وق‎ va "H-NMR (CDCls) 8:1.00 (6H, ‏به‎ J = 6.6 Hz), 1.39 (9H, 5), 2.18-2.29 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, 5), 2.79 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.15 (2H, brs), 4.29 (1H, brs), 5.53 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.07 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.31 (1H, dd,J=1.2,7.8 Hz), 8.74 (1H, s). 5

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم؛ إنتاجية 7494) كمسحوق‎ Yo ( 3-yllpyridine-2,6-dicarboxamide dihydrochloride tert-butyl {[5-({ [6-aminocarbonyl)pyridin-2-yljcarbonyl }amino)-2- ‏بلون أبيض من‎ ؛مجم77١‎ ) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate (PY ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,40 0٠ "H-NMR (DMSO-dg) 8:1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.25 (3H, 5), 2.63 (3H, 5), 3.07 (2H, brs), 3.86 (2H, brs), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2H, d,J= 7.8 Hz), 7.76 (1H, 5), 8.08-8.20 (3H, m), 8.43 (3H, brs), 8.80 (1H, s), 10.77 (1H, brs). af dh. ١٠

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-benzyl- 4-methoxy-1H-pyrazole-3-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏علسسسى‎ a aS methylphenyl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-4-methoxy-1 H-pyrazole-3-carboxamide tert-butyl )]5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (LAY ‏إنتاجية‎ cane YY.) dihydrochloride ٠٠ amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl } carbamate -benzyl-4-methoxy-1H-pyrazole-3- ‏مجم؛ 0,* ملي جزيء جرامي) و‎ 7 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١,75 ‏مجم؛‎ YAA) carbonylchloride

IVY ‏لطريقة المثال‎ 'H-NMR (DMSO-dg) 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.35 (3H, 5), Yo 2.51 (3H, s), 2.91 (2H, brs), 3.67 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 5.15 (2H, 8), 7.1 6-7.39 (9H, m), 8.11 (1H, s), 8.21 (3H, brs).

YYvw vay £0 ‏مثال‎ ‎N-[5-(aminomethy!)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl1-1.5- dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide dihydrochloride

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نح_صل على‎ methylphenyl)pyridin-3-yl]-1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide ~~ © tert-butyl )]5- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (£4Y ‏إنتاجية‎ cane YY) dihydrochloride amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljmethyl ( carbamate 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carbonylchloride ‏مجم 0,+ مللي جزيء جرامي)‎ 7 )

YY ‏مجم؛ دلا مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١١ A) "H-NMR (DMSO-dg) 8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.18-2.25 (1H, m), 2.32 (3H, s), Ye 2.33 (3H, 5), 2.53 (2H, brs), 3.73 (3H, 5), 3.82 (2H, brs), 6.38 (1H, 5), 7.20 (2H, d, ] =7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (3H, s), 9.58 (1H, brs). £0 Joe [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl]acetic acid dihydrochloride ٠ [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin- ‏تحصل على‎ ‏إنتاجية 744) كمسحوق بلون أبيض من‎ cpa +,07) 3-ylJacetic acid dihydrochloride [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ VEY ‏جمء‎ 1 ¥) neopentylpyridin-3-yljacetic acid . (*- Y ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Ye. "H-NMR (DMSO0-d¢)8: 1.03 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.73 (3H, brs), 3.19 (2H, brs), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 2H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 2H, d, J = 7.4

Hz), 8.16 (3H, brs).

EY ‏مثال‎ ‎(5-methyl-2-0x0-1.3-dioxol-4-yl)methyl [5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4- Yo methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yllacetate dihydrochloride ‏فق‎ yay (5-methyl-2-oxo0-1,3-dioxol-4-ylymethyl ~~ [5- {[(tert- ‏على‎ Joma (0 butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 - [5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (IVA ‏جمء إنتاجية‎ 0,0 91( yllacetate butoxycarbonyl) amino]methyl }-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠,47 ‏جمء‎ 1 ¥) 3-ylJacetic acid ©

IVT ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3)8: 1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.14 (3H, 5), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, 5), 2.83 (2H, 5), 3.39 (2H, 5), 4.09 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz). (5-methyl-2-oxo-1 .3-dioxol-4-yl)methyl[5-(aminomethyl)-2-methyl- ‏؟) نحصل على‎ ٠ ‏جم‎ ٠ Ao ) 4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl]acetate dihydrochloride (5-methyl-2-0x0-1,3-dioxol-4- ‏إنتاجية £99( كمسحوق بلون أصسفر باهت من‎ yl)methyl[5- {[(tert-butoxy carbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4-methylphenyl)- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ١,17 ‏جمء‎ ٠ 4) 6-neopentylpyridin-3-yl]acetate ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ ١٠ "H-NMR 011850-45: 1.01 (9H, 5), 2.14 (3H, 5), 2.38 3H, 5), 2.71 (3H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.52 (2H, brs), 3.73 (2H, brs), 4.92 (2H, 5), 7.1 0 (2H, d, J =7.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 (3H, brs). 54 ‏مثال‎ ‎methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-( methoxymethyl)-4-(4-methylphenyl) Xe. nicotinate ‏جم؛ 56 مللي جزيء جرامي))؛‎ 0A 0) methyl 4-methoxyacetate ‏يسخن خليط من‎ () « lille Y,Y) acetic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ٠٠١ ‏جم؛‎ V 0,2) ammonium acetate ‏البخار بإستخدام مصيدة‎ GAS ‏ملليلتر) مع إعادة‎ ٠ ( toluene 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏يغسل مع‎ Gi al ‏ساعات. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة‎ ٠ ‏لمدة‎ Dean-stark ‏*؟‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏محلول ملحي مشبع ويجفف على‎ ‏جم). نحصل‎ ©,A) pla ‏كمنتج‎ methyl 3-amino-4-mehoxybut-2-enoate ‏مخفض ليعطي‎ vat methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-(methoxymethyl)-4-(4-methylphenyl)-1 ,4 ‏على‎ ‏إنتاجية 100( كمسحوق بلون أصفر باهت من‎ aa ‏,/ا‎ A) dihydropyridin-3-carboxylate ‏نقاء 789,5 40 مللي‎ can 0,Y) 5-methyl-3-oxohexanenitrile «(aa ©,A) ‏المنتج الخام‎ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ Er pa ,A) p-tolualdehyde 5 ‏جزيء جرامي)‎ (Y=) ‏المشابهة لطريقة المثال‎ © 'H-NMR (CDCl3)8: 0.97 (6H, dd, J = 1 2.8 Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.31 (3H, 5), 3.48 (3H, ‏و(‎ 3.57 (3H, 5), 4.56 (1H, 5), 4.64 (1H, d, J = 16.4

Hz), 4.73 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.05-7. 15 (SH, m). methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-(methoxymethyl)-4-(4- ‏على‎ hae a3 (Y methyl 5- ‏إنتاجية 44 #( كمسحوق بلون أبيض من‎ can V,0) methylphenyl)nicotinate ٠١ cyano-6-isobutyl-2-(methoxymethyl)-4-(4-methylphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YY ‏جم؛‎ V,V) carboxylate . ‏-؟)‎ YY 'H.NMR (CDCl3)8: 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.41 3H, 5), 2.97 (2H, d, J] = 7.2 Hz), 3.37 (3H, 5), 3.59 (3H, s), 4.71 (2H, 5), 7.15-7.35 (4H, m). \o methyl 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-(methoxymethyl)-4-(4- ‏نحصل على‎ (¥ methyl ‏جم؛ إنتاجيات ؟؟ %( كزيت بلون أصفر باهت من‎ VN ) methyiphenyl)nicotinate 7 ‏,لا جم؛‎ ( 5-cyano-6-isobutyl-2-(methoxy methyl)-4-(4-methylphenyl) nicotinate .)4-١ ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl): 0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.22 (2H, brs), 2.15-2.30 (1H, m), 2.39 ¥ (3H, 5), 2.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.36 (3H, 5), 3.49 (3H, 5), 3.67 (2H, 5), 4.65 (2H, 5), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz). {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[( pyridin-2-ylthio)methyl]pyridin-3- yl}methylamine trihydrochloride Yo tert-butyl ( {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[ (pyridin-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏كمسحوق من‎ (AYA ‏مجم إنتاجية‎ £41) 1 thio)methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate

Yao [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,١ cana ٠٠ ) neopentylpyridin-3-yljmethyl methansulfonate ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ٠,7 ‏مجم؛‎ 8 ) 2-mercaptopyridine 5 (VT ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3) 8:1.02 (9H, ‏,ل‎ 1.37 (9H, 5), 2.35 (3H, 5), 2.62 3H, 5), 2.83 2H, ° s), 4.08 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.14 (2H, 5), 4.19 (1H, 5), 6.91 -6.95 (1H, m), 7.03-7.06 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=7.91 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=4.1 Hz). {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(pyridin-2- ‏على‎ Jaa (¥ )787 ‏مجم؛ إنتاجية‎ VV) ylthio)methyl]pyridin-3-yl}methylamine trihydrochloride tert-butyl ( {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[ (pyridin-2-yl ‏كمسحوق من‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.795 ‏مجم؛‎ ٠٠١( thio)methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate (TY ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 111-11 (DMSO-dg) 5:1.03 (9H, :(, 2.36 (3H, 5), 2.90 (3H, 5), 3.28 (2H, s), 3.83 (2H, ‏,ل‎ J=4.7 Hz), 4.19 (2H, 5), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23-7.33 (SH, m), 7.62-7.67 (1H, m), 8.31 (3H, brs), 8.33-8.34 (1H, m). Vo 5٠١ ‏مثال‎ ‎{6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1H-1 .2,4-triazol-3-ylthio)methyl] pyridin-3-yl} methylamine dihydrochloride tert-butyl ) {6-methyl-4-(4-methylpheny1)-2-neopentyl-5-[(4H-1 2.4 ‏نحصل على‎ )١ (# ١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ £00 ) triazole-3-ylthio)methyl]pyridin-3-yl}methyl) carbamate AK [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -2-methyl-4-(4- ‏كمبتحوق من‎

LY ‏مجم‎ ٠٠ ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-ylJmethyl methansulfonate ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١7 ‏مجم؛‎ VT) 3-mercapto-1,2,4-triazole s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏ض‎ (VF ‏طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl) 8:1.01 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.64 GH, 5), 2.83 (2H, Yo s), 4.08 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.12 (2H, 5), 4.22 (1H, 5), 7.04 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.20 (2H, d, J=7.7 Hz), 8.02 (1H, 5).

van (6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(1H-1,2,4-triazole-3- ‏نحصل على‎ (V (Fhe ‏إنتاجية‎ cama ٠ ) ylthio)methyl]pyridin-3-yl} methylamine dihydrochloride tert-butyl( {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(4H-1 24 ‏كمسحوق من‎ ‏مجمء 407,. مللي‎ Yer) triazole-3-ylthio)methyl]pyridin-3-yl}methyl)carbamate (FoF ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 0 "H-NMR ‏(ية-01150)‎ 6:1.02 (9H, s), 2.39 (3H, 5), 2.86 (3H, s), 3.21 (2H, 5), 3.81 (2H, ‏,ل‎ J=4.1 Hz), 4.08 (2H, 5), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (2H, m, J=8.0 Hz), 8.23 (3H, brs), 8.45 (1H, 5). 5١١ ‏مثال‎ ‎[5-[(1H-imidazol-2-ylthio)methyl] -6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ye neopentylpyridin-3-yljmethylamine trihydrochloride tert-butyl {[5-[(1H-imidazol-2-ylthio)methyl]-6-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ () (Ye ‏إنتاجية‎ cane TV Y) methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-ylJmethyl} carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -2-methyl-4-(4- ‏مسن‎ Gsm oS ‏مللي‎ ١ ‏مجمء؛‎ On ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl methyl methansulfonate ٠5 ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى‎ ٠١١ ‏مجم؛‎ ٠ ) 2-mercaptoimidazole 5 ‏جزيء جرامي‎

YY ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

IH.NMR (CDCl) 8:1.01 (OH, 5), 1.37 (9H, 5), 2.41 (3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.82 (2H, s), 3.94 (2H, s), 4.06 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.20 (1H, s), 6.94 (1H, brs), 7.01 (2H, d,

J=7.9 Hz), 7.06 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J=7.9 Hz). Ye. [5-[(1 H-imidazole-2-ylthio)methyl]-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2- ‏نحصل على‎ (Y (AVA ‏إنتاجية‎ ame ٠ ( neopentylpyridin-3-ylJmethylamine trihydrochloride tert-butyl {[5-[(1H-imidazol-2-ylthio)methyl]-6-methyl-4-(4- ‏كمسحوق مسن‎ : ‏مجم 0,464 مللي‎ Yoo ) methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-yl]methyl } carbamate (PY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ esa 0

Yay 'H-NMR (DMSO-de) 8:1.01 (9H, 5), 2.40 (3H, 5), 2.67 (3H, s), 3.07 (2H, brs), 3.74 (2H, brs), 4.17 (2H, s), 7.18 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (2H, d, 1-7.9 Hz), 7.70 (2H, s), 8.26 (3H, brs).

DY ‏مثال‎ ‎{6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[( pyrimidin-2-ylthio)methyl]pyridin- ~~ © 2-711 methylamine trihydrochloride tert-butyl ( {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[ (pyrimidin- ‏نتحصل على‎ ( ١ ‏مجم؛ إنتاجية ل كمسحوق‎ YAS ) 2-ylthio)methyl]pyridin-3-yl}methyl) carbamate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6- ‏من‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏مجمء‎ ٠ ) neopentylpyridin-3-ylJmethyl ~methansulfonate Yo ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١١١ ‏مجم؛‎ VY Y) 2-mercaptopyrimidin s (VY ‏لطريقة المثال‎

H-NMR (CDCl3) 8:1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.35 (3H, (, 2.65 (3H, s), 2.83 (2H, 5), 4.08 (2H, d, 14.9 Hz), 4.14 (2H, s), 4.19 (1H, brs), 6.92 (1H, ‏با‎ J=4.9 Hz), 7.06 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.18 (2H, d, 17.8 Hz), 8.43 (2H, d, J=4.9 Hz). Ye {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[ (pyrimidin-2- ‏على‎ Joa a3 (¥ (% AN ‏مجم؛ إنتاجية‎ ٠٠ ( ylthio)methyl]pyridin-3-yl} methylamine trihydrochloride tert-butyl ( {6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl-5-[(pyrimidin-2- ‏كمسحوق من‎ ‏مللي جزيء‎ +, YAO ‏مجم‎ ٠ ( ylthio)methyl]pyridin-3-ylmethyl)carbamate (FY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠

H-NMR (DMSO-dg) 5:1.02 (9H, 5), 2.35 (3H, 5), 2.85 (3H, 8), 3.17 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.18 (2H, 5), 7.21-7.13 (5H, m), 8.22 (3H, brs), 8.57 (2H, d, J=4.9 Hz).

DY ‏مثال‎ ‎[5-{[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)thio Jmethyl}-6-methyl-4-(4-methylphenyl)- 2-neopentylpyridin-3-yl]methylamine trihydrochloride Yo tert-butyl {[5-{[(5-methoxy-1H-benzimidazole-2-yl)thio]methyl}-6- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم؛‎ OF ) methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl pyridin-3-yl]methyl } carbamate

Yaa إنتاجية 97 ّ( كمسحوق من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-‏ -5[ 06 لني صقطاء دا بيطا 100[ ‎٠ ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl‏ مجمء ‎١‏ مللي جزيء جرامي) و ‎V4 A) 5-methoxy-2-benzimidazolethiol‏ مجم ‎٠,١‏ مللي جزيء .)١-77 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

IH.NMR (CDCl3) 5:1.02 (9H, s), 1.37 (OH, 5), 2.33 (3H, 5), 2.64 (3H, :(, 2.83 2H, ~~ ° 5), 3.82 3H, 5), 4.07 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.22 (2H, s), 4.25 (1H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.14-7.16 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=8.9 Hz). [5- {[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)thio]Jmethyl} -6-methyl-4-(4- ‏؟) نحصل على‎ ‏مجم؛‎ 54 ) methylphenyl)-2-neopentylpyridin-3-yljmethylamine trihydrochloride tert-butyl {[5-{[(5-methoxy-1H-benzimidazole-2- ‏كمسحوق من‎ )79١ ‏إنتاجية‎ ٠ yl)thio]methyl} -6-methyl-4-(4-methylphenyl)-2-neopentyl pyridin-3- ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ١.775 cana ٠ ( yllmethyl} carbamate المشابهة لطريقة المثال ‎(FY‏ "H-NMR (DMSO-dg) 5:1.02 (9H, 5), 2.30 (3H, 5), 2.83 (3H, 5), 3.12 (2H, brs), 3.77 (2H, s), 3.81 (3H, 5), 4.37 (2H, 5), 6.94-7.02 (2H, m), 7.20-7.27 (4H, m), 7.46 (1H, Vo d, J=8.9 Hz), 8.23 (3H, brs). 5١6 ‏مثال‎ ‎methyl 3-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neop entylpyridin-3- yllmethoxy}-1H-pyrazole-5-carboxylate dihydrochloride methyl 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ ( \ Ye

Aes ) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethoxy}-1 H-pyrazole-5-carboxylate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl- ‏مجم؛ إنتاجية 57 %( كمسحوق من‎ ‏را جم‎ ) 4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethylmethanesulfonate £Y1) methyl 3-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylate 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 1 Y= ‏مجم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YO

YY\VW

‏ىم‎ ‎H-NMR (CDCl;) 8:1.02 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.36 (3H, 5), 2.62 (3H, 5), 2.86 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.13 (2H, d, J=4.5 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.84 (2H, 5), 6.13 (1H, 5), 7.04 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 9.89 (1H, brs). methyl 3-4]5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (¥ methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yljmethoxy} -1H-pyrazole-5-carboxylate ~~ © methyl 3-{[5-(aminomethyl)- ‏كمسحوق من‎ 0 Vo dal) cane VEY ) dihydrochloride 2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -yljmethoxy}-1H-pyrazole-5- ‏مجمء 77/7 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ٠ ) carboxylate . ‏المثال ؟ -؟)‎ "H-NMR (DMSO-de) 5:1.03 (9H, 5), 2.37 (3H, 5), 2.84 (3H, s), 3.23 (2H, brs), 3.81 ٠١ (3H, 5), 3.87 (2H, brs), 4.83 (2H, 5), 6.17 (1H, 5), 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (1H, d, 1=7.9 Hz), 8.29 (3H, brs). $e ‏مثال‎ ‎3-{[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-y1] methoxy} -1H-pyrazole-5-carboxylic acid dihydrochloride Ve 3-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ ( ١ methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yi] methoxy} -1H-pyrazole-5-carboxylic acid methyl 3-{[5-{[(tert- ‏كمادة صلبة بلون أبيض من‎ (AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ AN ) butoxycarbonyl)amino]methyl}-2 _methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 - ‏مللي جزيء جرامي) طبقا‎ YT ‏جمء‎ V,11) yljmethoxy}-1 H-pyrazole-5-carboxylate ٠ . ( ١-49 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR (DMSO-de) 8:1.00 (9H, s), 1.34 (9H, 5), 2.32 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.69 (2H, s), 3.87 (2H, d, J=3.2 Hz), 4.73 (2H, 5), 6.06 (1H, s), 6.83 (1H, t, J=4.1 Hz), 7.13-7.21 (4H, m), 12.91 (1H, s). 3- {[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpheny1)-6- ‏على‎ Jaa (Y ve neopentylpyridin-3-yljmethoxy} -1H-pyrazole-5-carboxylic acid dihydrochloride 3-{[5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( lao ‏نا مجم؛ إنتاجية‎ )

ا ‎$a‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3 -‏ ‎cana Yoo) yl]methoxy}-1H-pyrazole-5-carboxylic acid‏ 7475 مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 3-7). ‎(DMSO-dg) 6:1.03 (9H, 5), 2.37 3H, 5), 2.51 (3H, s), 2.78 (2H, 5), 3.85‏ 7-1111 ‎(2H, s), 4.80 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.23 (2H, 4.3-7.9 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz), ©‏ ‎(3H, brs).‏ 8.16 مثال 53 ‎4-(methoxycarbonylbenzyl 5-( aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-‏ ‎neopentylnicotinate dihydrochloride‏ ‎)١ 0٠‏ نحصل على ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎V, 15 ) methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ جسمء إنتاجية ‎Ve‏ %( كمادة صلبة بلون أبيض من ‎{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-2-methyl-‏ -5 ‎VY, A) 4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid‏ جم ‎YAY‏ مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎NAAR‏ ‎H-NMR (CDCl) 8:1.01 (9H, 5), 1.36 (9H, 5), 2.35 (3H, 3), 2.53 (3H, s), 2.87 (2H, Vo‏ ‎s), 3.93 (3H, 5), 4.17 (2H, 5), 4.98 (2H, 5), 7.02 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.2‏ ‎Hz), 7.11 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.93 (2H, d, 1-2 Hz).‏ ¥( نحمصل على ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-‏ ‎YAY ) methylphenyl)-6-neopentylnicotinate dihydrochloride‏ مجم إنتاجية 40 %( ‎Ye‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5- {[(tert-butoxycarbonyl)‏ ‎Yoo ) amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ مجبم؛ ‎YEA‏ مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(YY‏ ‎H-NMR (DMSO-dg) 5:1.00 (9H, 5), 2.33 (3H, 5), 2.51 3H, s), 2.90 (2H, s), 3.83‏ ‎(2H, 5), 3.86 (3H, 5), 5.07 (2H, 5), 7.12-7.21 (6H, m), 7.87 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13‏ ‎(3H, brs). Yo‏ مثال ‎DY‏

ا 61 ‎4-[({[5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl )-6-neopentylpyridin-3-yl]‏ ‎carbonyl }oxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride‏ )( نحصل على ‎4-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-‏ ‎YMA) methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yl]carbonyl } oxy)methyl]benzoic acid‏ © جم؛ إنتاجية ‎(ZA‏ كمادة صلبة بلون أبيض من ‎4-(methoxycarbonyl)benzyl 5-{[(tert-‏ ‎butoxycarbonyl)amino]methyl} -2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinate‏ ‎can )‏ 7,46 مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎١-4‏ ( . ‎"H-NMR (CDCl) 8:1.01 (9H, s), 1.37 (9H, 5), 2.35 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.89 (2H,‏ ‎s), 4.16-4.20 (3H, m), 5.01 (2H, s), 7.02-7.13 (6H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3 Hz).‏ ‎(Y Ve‏ نحصل على ‎{[5-(aminomethy1)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentyl‏ ([-4 ‎V+) pyridin-3-yl]carbonyl joxy)methyl]benzoic acid dihydrochloride‏ مجم إنتاجية ‎AL!‏ كمسحوق بلون أبيض من ‎(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-2-‏ [{-5[{([-4 ‎methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylpyridin-3-yi] carbonyl }oxy)methylJbenzoic‏ ‎٠٠١( acid‏ مجمء ‎FOV‏ + مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال ‎(¥-Y ٠‏ : ‎"H-NMR (DMSO-de) 6:1.00 (9H, 5), 2.34 (3H, 5), 2.51 (3H, 5), 2.90 (2H, 5), 3.84‏ ‎(2H, d, 125.7 Hz), 5.06 (2H, s), 7.10-7.18 (6H, m), 7.85 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (3H,‏ ‎brs).‏

DA ‏مثال‎ ‎4-(trifluoromethyl)benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- Ye methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride 4-(trifluoromethyl)benzyl [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏نحصل على‎ ١ ‏مجم إنتاجية‎ VO) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl}acetate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl } -6-isobutyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% Ae ‏مللي جزئ‎ 707 cana ٠ ) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetic acid 5 ‏مللي جزئ‎ 1,00 aaa YOu) 1 -(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 5 ‏جرامي)‎ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 1118(

EY

'H-NMR (CDCl) 6:0.97 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.11-2.29 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.48 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.42 (2H, 5), 4.03 (2H, d,J=5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 2H, d, } = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, T= 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz). 4-(trifluoromethyl)benzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ (Y 2 ( ١ ‏؟ مجم؛ إنتاجية‎ AY) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride 4-(trifluoromethyl)benzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ YY. ) methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetate ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 854 "H-NMR ‏5:0.97(و01/50-4)‎ (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.09-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, 5), Ye 2.77 (3H, 5), 3.12 (2H,s), 3.77 2H, d, J = 5.1 Hz), 5.14 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 1

Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.35 (3H, brs). £13 Joe 4-fluorobenzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Vo yl]acetate dihydrochloride 4-fluorobenzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏تحصل على‎ () ‏كمسحوق‎ (LAT ‏إنتاجية‎ cana YYO) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate [S- {[(tert-butoxycarbonyl)amino}methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏بلون أبيض من‎ ‏مجمء 07ر١ مللي جزئ جرامي) و-1‎ ٠ ( methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ٠٠ ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى‎ ٠,١5 aaa 5 A) (bromomethyl)-4-fluorobenzene (V1 18 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 'H-NMR (CDCl) 6:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 ‏بلاق‎ 5), 2.11-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, 5), 2.74 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.38 (2H, 5), 4.02 (2H, d, ] = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.88-7.07 (2H, m),7.14 (2H, d, Yo 1-7.9 Hz), 7.15-7.25 (2H, m).

YY\v

$7 4-fluorobenzyl [5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نحصل على‎ (¥ (% AY ‏إنتاجية‎ aaa YY ) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate dihydrochloride 4-fluorobenzyl [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجمء 6,011 مللي‎ Yeo) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetate (PY ‏جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ © "H-NMR (DMS0-d¢)5:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2. 12-2.26 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.84 (3H, 5), 3.26 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.79 (2H, d, J =4.5Hz), 5.03 2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.39 (6H, m), 8.57 (3H, brs). ؟؟١ ‏مثال‎ ‎{[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-( 2-0x0-2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridin- Ve 3-yllmethyl }amine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-ox0-2- ‏نحصل على‎ () (1 ‏مجم إنتاجية‎ ٠ ) pyrrolidin-1 -ylethyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزئ‎ VY ‏مجم‎ ٠ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ٠5 ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ 7,١١ ‏مجمء؛‎ 5 ( pyrrolidine s ‏جرامي)‎ ‎(YY ‏لطريقة المثال‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, 1 2-2.25 (1H, m), 2.39 (3H, 5), 2.55 (3H, 5), 2.74 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.86-2.97 (4H, m), 3.28 (2H, 5), 3.36 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.03 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J = 7.9 Hz), Y. 7.21 2H, d, J =7.9 Hz). {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-ox0-2-pyrrolidin-1- ‏نحصل على‎ (¥ ( ١ ‏مجم ؛ إنتاجية‎ 84 ) ylethyl)pyridin-3-yljmethyl jamine dihydrochloride tert-butyl {[2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي‎ ٠,٠١ ‏مجم‎ ٠ ) oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridin-3-yl]methyl} carbamate 8 (FY ‏جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ at

H-NMR (DMSO0-d¢)5:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.80 (3H, 5), 2.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.12-3.29 (4H, m), 3.42 (2H, 5), 3.81 (2H, 31 7.17 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (3H, brs). 57١ ‏مثال‎ ‎ethyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl] ° acetyl} piperidine-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 1-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2- ‏تحصل على‎ ١ ‏مجمء‎ ٠٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} piperidine-4-carboxylate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 5٠ ‏إنتاجية‎ ‎VAY ‏مجي‎ ٠ ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetic acid ٠ ‏مللي جزئ‎ ¥,0Y ‏مجم‎ 00Y) ethyl piperidine-4-carboxylate 5 ‏مللي جزئ جرامي)‎

NARA RRS ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ "H-NMR (CDCl) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (9H, 5), 1.54 (1H, dd, J = 13.2, 9.8 Hz), 1.64-1.75 (1H, m), 1.87 (1H, dd, J = 13.2, 2,6 Hz), 2.12-2.27 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.49 (3H, 5), 2.74 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.81-3.01 Vo (3H, m), 3.30 (2H, s), 3.49-3.60 (1H, m), 4.15 (2H, gq, J = 7.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 6.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz). ethyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ AY ) pyridin-3-yl]acetyl } piperidine-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 1-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino Jmethyl}-6- ‏م( كمسحوق بلون أبيض من‎ 0٠ isobutyl-2 _methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3 -yl]acetyl } piperidine-4-carboxylate (PY ‏مجمء؛ 20754 مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Y) 011 :)1+1( EIMS

AVY ‏مثال‎ ‎1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] Yo acetyl} piperidine-4-carboxylic acid dihydrochloride

1-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏نحصل على‎ )١ ‏مجمء إنتاجية‎ 75٠( (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } piperidine-4-carboxylic acid ethyl 1-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (% AY isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl] acetyl } piperidine-4-carboxylate (14 ‏مجم؛ 0.517 مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ YA) 0 "H-NMR (CDCl) 8:1.01 (6H, ‏-1يا‎ 6.4 Hz), 1 37 (9H, s), 1.48-1.62 (1H, m), 1.73 (1H, d,J=11.1 Hz), 1.89 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2. 14-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.74 (3H, 5), 2.77-3.00 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H, 5), 3.53 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.10 2H, ‏به‎ J = 5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.26 (1H, d, J =12.6 Hz), 4.65 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.5 Hz). Ve 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟) نحصل على‎ ‏إنتاجية‎ cana YY ) pyridin-3-yl]acetyl}piperidine-4-carboxylic acid dihydrochloride 1-{[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl }-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 You isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl} piperidine-4-carboxylic ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثقال‎ ١,474 ‏مجمء‎ ٠ ) acid Ye . ( ‏ص‎ ‎YA :(M+1) EIMS 677 Jha

N-2-adamantyl-2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3-yl]acetamide dihydrochloride Ye. tert-butyl {[5-[2-(2-adamantylamino)-2-oxoethyl]-2-isobutyl-6- ‏على‎ Jaa (VY ‏مجم؛ إنتاجية‎ 04) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl} carbamate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم لا مللي جزئ‎ ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ 7,١١ pas YA) 2-adamantanamine 5 ‏جرامي)‎ Yo

VF ‏المشابهة لطريقة المثال‎

"H-NMR (CDCl;) 8:0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.53-1.63 (2H, m), 1.67- 1.84 (9H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.39 3H, 5), 2.57 (3H, s), 2.77 (2H, d, ] = 7.4 Hz), 3.30 (2H, 5), 3.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.06 (2H, d, J =5.09 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.22 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (2H, d,J=79Hz),7.22 (2H, d, J = 7.9 Hz).

N-2-adamantyl-2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏)نحطل على‎ © 0 ٠٠١ ‏مجم؛ إنتاجية‎ 8,١ ) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetamide dihydrochloride tert-butyl {[5-[2-(2-adamantylamino)-2-oxoethyl]-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (pon § A) isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJmethyl ( carbamate (FY ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +o AOY "H-NMR 01480-205:0.98 (6H, d, 1 = 6.4 Hz), 1.47 (2H, 4,1 12.1 Hz), 1.63-1.94 0٠ (12H, m), 2.08-2.26 (1H, m), 2.40 (3H, 5), 2.80 (3H, 5), 3.22 (2H, d, J = 5.84 Hz), 3.44 (2H, 5), 3.81 (2H, 5), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.49 (3H, brs). 1Ye Joe 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyri din-3-yl]-N-(2- ‘Yo thienylmethylacetamide dihydrochloride [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- باذسيإ١‎ |ّ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠,١١7 ‏مجم؛‎ ٠ ) methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid tetrahydrofuran ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠,١١7 ‏مجمء‎ ١ ¥Y) thiophene-2-methylamine ‏مللي جزئ جرامي)‎ 5 cana 1 ( diethyl cyanophosphonate ‏ملليلتر) ويضاف‎ 0) ٠ ‏ساعة. يصب‎ ١١ ‏تحت التبريد بثلج. يقلب خليط التفاعل الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏تغسل المادة‎ ethyl acetate ‏خليط التفاعل في محلول ملحي مشبع؛ ويستخلص الخليط مع‎ magnesium ‏مشبع وتجفف على‎ Ale sodium hydrogen carbonate ‏المستخلصة مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي بتحليل كروماتوجرافي‎ sulfate tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{2- ‏عمودي هلام سليكا ليعطي‎ YO ‏مجم‎ £4 3 0x0-2-[(2-thienylmethyl)amino]ethyl} pyridin-3-yl)methyljcarbamate ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (1A) ‏إنتاجية‎ ‏بحقق‎

١ ‏لاف‎ ‎"H-NMR (CDCls) 8:0.96 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.11-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, 5), 2.56 (3H, 5), 2.76 (2H, d, ] = 7.2 Hz), 3.30 (2H, 5), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.51 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.85-7.00 (4H, m), 7.16 (2H, d, J] = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J =5.1, 1,1 Hz). 2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin- ‏؟ ( نحصل على‎ 0 TVA al ‏مجم‎ ٠ ) 3-y1]-N-(2-thienylmethyl)acetamide dihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ £ A+) 0x0-2-[(2-thienylmethyl)amino]ethyl}pyridin-3-yl)methyljcarbamate (FY ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +8 "H-NMR (DMS0-d¢)3:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.33 (1H, m), 2.37 (3H, s), Ve 2.47 3H, 5), 2.59 (2H, s), 3.28 (2H, 5), 3.76 (2H, 5), 4.37 (2H, d, ] = 5.8 Hz), 6.89- 6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.0, 3.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 8.04 (3H, brs). ive ‏مثال‎ ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyDpyridin-3-y1]-N- Yo (pyridin-3-ylmethyl)acetamide trihydrochloride tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{2-0x0-2- ‏نحصل على‎ ( ١ ‏مجم إنتاجية‎ 7 14( [(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethyl}pyridin-3-yl)methyl]carbamate [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 le ‏مللي جزئ‎ ٠١١١ ‏مجمء‎ 0+ +) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-ylJacetic acid Ye ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى‎ ١١ ‏مجم؛‎ V YY) 3-(aminomethyl)pyridine 5 ‏جرامي)‎ ‎.)١- 47 4 ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ 11-1111 (CDCl) 6:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.14-2.29 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55 3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 (1H, 5), 6.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = Yo 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 4.7, 1.3

Hz).

م ‎(Y‏ نحصل على ‎2-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-‏ ‎aaa ٠ ) 3-yl]-N-(pyridin-3-ylmethyl)acetamide trihydrochloride‏ إنتاجية ‎AA‏ %( كمسحوق بلون أبيض من ‎tert-butyl [(2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-{2-‏ ‎٠ ) ox0-2-[(pyridin-3-ylmethyl)amino}ethyl } pyridin-3-yl)methyljcarbamate‏ مجمء ‎VE 0‏ + مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 32-7). "H-NMR )01/50-05:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.24 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H, 5), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (3H, brs), 8.70-8.77 (1H, m), 8.80-8.85 (1H, m).

V1 ‏مثل‎ ٠ methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetyl}amino)thiophene-3-carboxylate dihydrochloride [5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4- la — ( ١ methyl «(<> ‏مللي جزئ‎ ٠,١١ ‏مجمء‎ ٠ ( methylphenyl)pyridin-3-yljacetic acid

O-(7-5 ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١١7 ‏مجم؛‎ 4 ) 4-aminothiophene-3-carboxylate ٠ ١ ‏(ناتفت‎ azabenzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-tetramethyluromium hexafluorophosphate ‏ملليلتر) ويقلب الخليط‎ ٠١( N,N-dimethylformamide ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 75 pa ‏ساعة. يصب خليط التفاعل في محلول ملحي مشبع؛‎ YE ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ sodium hydrogen ‏تغسل المادة المستخلصة مع‎ ethyl acetate ‏ويستخلص الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط‎ magnesium sulfate ‏مشبع وتجفف على‎ te carbonate ٠ methyl 4-({[5- ‏ليعطي‎ silica 22a ‏الباقي بتحليل كروماتوجرافي عمودي‎ Sy ‏مخفض‎ {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) (% TVA aly ‏مجم؛‎ EE ) pyridin-3-yl]acetyl} amino)thiophene-3-carboxylate ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ 'H-NMR (CDCl) 8:0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.40 (9H, 5), 2.24-2.33 (1H, m), 2.35 Yo (3H, s), 2.53 3H, 5), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, 5), 3.79 (3H, 5), 4.06 (2H, d,

J =4.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.95- 7.98 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m). methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏نح_صل على‎ (¥ methylpheny!)pyridin-3-yl]acetyl }amino)thiophene-3-carboxylate dihydrochloride methyl 4-({[5-{[(tert- ‏مجم؛ إنتاجية £710( كمسحوق بلون أبيض من‎ ١1١ ) © butoxycarbonyl)aminoJmethyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3- ‏مللي جزئ جرامي) طبقا‎ ١,47 ‏مجم؛‎ ١7 ( yl]acetyl}amino)thiophene-3-carboxylate إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟). ‎"H-NMR (DMSO-d¢)8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s),‏ ‎(3H, s), 2.80 (2H, s), 3.14 (2H, s), 3.76-3.86 (SH, m), 7.17 (2H, d, J=7.9 Hz), Ve‏ 2.48 ‎(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.26-8.45 (3H brs), 9.69 ) 1H).‏ 7.32

YY ‏مثال‎ ‎4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl} amino)thiophene-3-carboxylic acid dihydrochloride 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl } -6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تحصل على‎ )١ VO ‏مجم؛‎ ١ AY) (4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)thiophene-3-carboxylic acid methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ 0 TV ‏إنتاجية‎ methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jacetyl } amino) ‏مجمء؛ 0890+ مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة‎ ٠ ) thiophene-3-carboxylate .)١-4 ‏المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ 111-111 (CDCls) 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, 5), 2.11-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52 (3H, 5), 2.78 (2H, 8), 3.49 (2H, 5), 4.03 (2H, 5), 4.20 (1H, brs), 6.98- 7.25 (4H, m), 7.85-8.05 (2H, m). 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ (¥ ‏مجم؛‎ ٠ Y) pyridin-3-ylJacetyl} amino)thiophene-3-carboxylic acid dihydrochloride 5 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏إنتاجية 774) كمسحوق بلون أبيض من‎ 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } amino )thiophene-3-

٠ ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة‎ ١.474 aaa ١٠ ) carboxylic acid ‏لطريقة المثال 7-؟).‎ "H-NMR (DMSO0-d¢)8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, 31 2.50 (3H, 5), 2.79 (2H, 5), 3.14 (2H, 5), 3.81 (2H, 5), 7.17 (2H, d, J = 1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.29 (1H, d, J =3.6 Hz), 8.33-8.44 (3H, © s), 9.89 (1H, s).

YA ‏مثال‎ ‎methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3- yllacetyl }amino)benzoate dihydrochloride methyl 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl )amino]methyl } -6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ ( ١ Ve ‏مجم؛ إنتاجية‎ 7 ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } amino)benzoate [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (£1 ‏جزئ‎ lle ١١7 ‏مجم؛‎ 0+ +) 2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى‎ ٠١١ ‏مجمء‎ ١ VY) methyl 4-aminobenzoate 5 ‏جرامي)‎ ‎AV-EYT ‏الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١ "H-NMR ‏(ي001)‎ 8:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (9H, 5), 2.15-2.28 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.47 (2H, 5), 3.89 (3H, 5), 4.06 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.01 (2H, d, J =7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7

Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz). methyl 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏؟)نحطل على‎ ٠ ‏مجم ؛‎ ٠١7( methylphenyl)pyridin-3-ylJacetyl }amino)benzoate dihydrochloride methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino] ‏إنتاجية 997 %( كمسحوق بلون أبيض من‎ methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]Jacetyl } amino) ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة‎ ١,775 ‏مجمء‎ 101) benzoate (YY ‏المثال‎ © "H-NMR )01/50-415:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.71 (2H, 5), 3.01 (2H, 5), 3.77 (2H, 5), 3.82 (3H, 5), 7.17 2H, d, J =

YYZ

١ 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, 1 8.1 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.15 (3H, brs). 574 ‏مثال‎ ‎4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } amino)benzoic acid dihydrochloride ° 4-({[5- {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2-methyl-4- ‏تنحصل على‎ ( ١ (7 ٠٠١ ‏إنتاجية‎ aaa YVO) (4-methylphenyl)pyridin-3-yljacetyl }amino)benzoic acid methyl 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]}methyl}-6- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎

YA. ) isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)benzoate .)١-9 ‏مجمء 0.506 مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠ "H-NMR ‏(ي020)‎ 6:0.99 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.37 (9H, 5), 2.12-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.87 3H, 5), 3.19 (2H, s), 3.87 (2H, 5), 4.15 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.20 (1H, brs), 7.10 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, ] = 8.5 Hz), 8.68 (2H, d, J = 8.5 Hz). 4-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏؟)نحصل على‎ ٠ ( AY ‏مجم؛ إنتاجية‎ YYO ( pyridin-3-yl]acetyl}amino)benzoic acid dihydrochloride 4-({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مجم‎ YY ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl }amino)benzoic acid (P= ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ +690 "H-NMR ‏5:1.00(و01180-0)‎ (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, 5), Y. 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, 5), 3.15 (2H, 5), 3.82 (2H, 5), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs).

EY, ‏مثال‎ ‎ethyl 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyi-4-(4-methylphenyl)pyri din-3- yl]acetyl }amino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate dihydrochloride : Yo ethyl 2-({[(benzyloxy)carbonyljamino}methyl)-1 ,3-thiazole-4-carboxylate ‏يذاب‎ ( ١ 1/1٠ hydrogen bromide acetic acid ‏مللي جزئ جرامي) في محلول‎ ٠١,4 ma 8 )

‏ملليلتر)؛ ويقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يجمع راسب بلون‎ ©) ‏مائي مشبع. يتركز المحلول الناتج‎ sodium hydrogen carbonate ‏بالترشيح ويذاب في‎ ad ‏تفصل بالترشيح المادة غير القابلة‎ .ethyl acetate ‏ضغط مخفض؛ ويذاب الباقي في‎ Caan ethyl 2-(aminomethyl)-1,3- ‏للذوبان وتتركز المادة المرتشحة تحت ضغط مخفض لتعطي‎ ethyl 2-[({[5- ‏على‎ Jani ‏كزيت.‎ )74٠0 ‏مجمء إنتاجية‎ VAY) thiazole-4-carboxylate © {[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏مجم؛ إنتاجية‎ 4 ) pyridin-3-yl]acetyl } amino)methyl]-1 ,3-thiazole-4-carboxylate [5- {[(tert-butoxycarbonyl) s ‏مجم)‎ V4 ¥) ‏كمسحوق بلون أبيض من الزيت‎ ARE amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid —e Ye ‏مللي جزئ جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ٠,0١7 ‏مجمء؛‎ 4 ( ٠ .)1 "H-NMR (CDCl3) 8:0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.35-1.47 (12H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, 5), 2.75 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, 5), 4.03 (2H, d,J= 5.3 Hz), 4.20 (1H, brs), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.93 (2H, d, J=7.9Hz), 7.14 2H, d, J =7.9 Hz), 8.14 (1H, s). Yo ethyl 2-[( {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏نحصل على‎ ( pyridin-3-yl]acetyl }amino)methyl]-1,3 -thiazole-4-carboxylate dihydrochloride ethyl 2-[({[5-{[(tert- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ (TAY ‏مجم؛ إنتاجية‎ VYA) butoxycarbonyl)aminolmethyl}-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl) pyridin-3- ‏مللي جزئ‎ YA ‏مجمء‎ VV A) yl]acetyl} amino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate ٠ (TY ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ "H-NMR ‏5:0.98و01/50-0)‎ (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 2.38 (3H, 5), 2.49 3H, 5), 2.77 (2H, 5), 3.14 (2H, 5), 3.41 (2H, 5), 3.80 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 (2H, d, J =5.8 Hz), 7.17 (2H, d, I = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.36 (3H, brs), 8.91 (1H, s). A 57١ ‏مثال‎

0 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-( 4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl} amino)methyl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid dihydrochloride 2-[({[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl} -6-isobutyl-2-methyl- ‏نحصل على‎ )١ 4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } amino)methyl]-1,3 -thiazole-4-carboxylic ethyl 2-[({[5-{[(tert- ‏مجم؛ إنتاجية ++ )1( كمسحوق بلون أبيض من‎ £7A) acid © butoxycarbonyl)amino methyl} -6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl)pyridin-3- ‏مللي جزيء‎ ٠,077 axe £74) yljacetyl}amino)methyl]-1 ,3-thiazole-4-carboxylate .)١-9 ‏جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎

H-NMR ‏(ي0)‎ &: 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (9H, ‏,(؟‎ 2.09-2.26 (1H, m), 2.34 (3H, 5), 2.40 (2H, 5), 2.48 (3H, 5), 3.24 (2H, s), 3.80 (2H, 5), 4.20 (1H, brs), 4.48 Ve (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, ] = 7.0 Hz), 8.39 (1H, 5). 2-[({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Joa a (Y methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl }amino)methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid 2{({[5-{[(tert- ‏إنتاجية )£9( كمسحوق بلون أبيض من‎ come YO) dihydrochloride butoxycarbonyl)amino]methyl }-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- Yo ‏مللي‎ +, £40 ana TV. ) yl]acetyl}amino)methyl}-1,3-thiazole-4-carboxylic acid ‏جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال 7-؟).‎ 11-111 ‏:5(و01150-1)‎ 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.12-2.28 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.80 (2H, 5), 3.15 (2H, 5), 3.82 (2H, 5), 7.20 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.35 (3H, brs). 0 ٠ 7+7 ‏مثال‎ ‎methyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- yl]acetyl }prolinate dihydrochloride methyl 1-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-6-isobutyl-2- ‏نحصل على‎ )١ (AVY ‏مجم؛ إنتاجية‎ £07) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl]prolinate Yo [5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]}methyl } -6-isobutyl-2- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ‏مللي جزيء‎ YAY cana ٠ ) methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetic acid ‏فق‎

£y¢ جرامي) ‎١ 4 4( methyl proline monohydrochloride‏ مجمء ‎٠,١١7‏ مللي جزيء جرامي) .)١- 477 ‏إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ Wh "H-NMR (CDCl;) 6:0.98 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 1.84-2.00 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.08-2.24 (2H, m), 2.75 (3H, 5), 3.15-3.26 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.71 (3H, $), 4.11-4.21 (3H, m), 4.31-4.55 (2H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m). ° methyl 1-{[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4- ‏على‎ Jaa (¥ ‏مجم؛ إنتاجية‎ YVV,0) methylphenyl) pyridin-3-yljacetyl}prolinate dihydrochloride methyl 1-{[5-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- ‏كمسحوق بلون أبيض من‎ ( 1 ‏مجم؛‎ £07 ) 6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]acetyl } prolinate

AY-Y ‏مللي جزيء جرامي) طبقا إلى الطريقة المشابهة لطريقة المثال‎ ١,848000٠

H-NMR (DMSO-dg)6:0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.76-1.91 (3H, m), 2.04-2.24 (2H, m), 2.40 (3H, 5), 2.65 (3H, 5), 2.96 (2H, 5), 3.17 (2H, 1, J = 6.7 Hz), 3.42 (2H, 5), 3.61 3H, 5), 3.77 (2H, 5), 4.19-4.32 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.10 (3H, 5).

YY ‏مثل‎ ١٠

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-y1}-3-(5-0xo- 4,5-dihydro-1,2.4-oxadiazol-3-yl)benzamide dihydrochloride tert-butyl {[5-amino-2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl) ‏إلى محلول من‎ ‏مللي جزيء جرامي)في‎ ١ ‏مجم؛‎ VAY) pyridin-3-yl]methyl ( carbamate ‏مللي‎ 1,0 cana VE 6) 3-cyanobenzoyl chloride ‏يضاف‎ (lll ©) tetrahydrofurane ~~ ¥: ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ ١ ‏ميكرولترء‎ ٠ ( triethylamine ‏جزيء جرامي)‎ ‏مائي مشبع )0 ملليلتر) إلى‎ sodium hydrogen carbonate ‏ساعة. يضاف محلول‎ YA ‏لمدة‎ ‏071ه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي‎ acetate ‏خليط التفاعل ويستخلص التفاعل مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى‎ magnesium sulfate ‏مشبع وتجفف على‎ ‏ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت‎ silica ‏الناتج بتحليل كروماتوجرافي عمود هلام‎ GU YO ‏مجم؛ ¥ مللي‎ ٠97( hydroxylamine hydrochloride ‏ملليلتر) يضاف‎ 0) ethanol ‏الناتج في‎ ‏مجم؛ ؛ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ ؛7٠١(‎ sodium carbonate 5 ‏جزيء جرامي)‎

١١ ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويستخلص‎ ٠١( ‏ساعة. يضاف ماء مقطر‎ ١١ Baal ‏عند 80”مئوية‎ ‏1لإ00ه. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ acetate ‏الخليط مع‎ ‏لامائي. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض ليعطي زيت. إلى محلول‎ magnesium sulfate

N,N'-carbonyldiimidazole ‏ملليلقر) يضاف‎ ¥) tetrahydrofurane ‏من الزيت الناتج في‎ ‏لمدة ساعتين. يضاف‎ Ate ‏مجم؛ 7 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند‎ YYE) 0 ‏مائي مشبع )0 ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويستخلص الخليط مع‎ sodium carbonate ‏محلول‎ ‎magnesium ‏تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي مشبع وتجفف على‎ ethyl acetate ‏يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض وينقى الباقي الناتج بتحليل‎ . WY sulfate ethyl ‏ليعطي زيت. إلى محلول من الزيت الناتج في‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود هلام‎

Y) ‏؛ عياري‎ hydrogen chloride ethyl acetate ‏يضاف محلول‎ (olla Y) acetate ٠ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. يتبخر المذيب تحت ضغط‎

N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2- ‏ليعطني‎ hexane ‏مخفض ويتبلور الباقي الناتج من‎ methyl-4-(4-methylphenyl)pyridine-3-yl]-3-(5-0x0-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3- ‏كمسحوق بلون أبيض.‎ (XY) ‏مجم؛ إنتاجية‎ )) 0) yl)benzamide di hydrochloride "H-NMR (DOSO-dg)8:0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.29 (3H, 5), Vo 2.50 (3H, s), 2.96 (2H, s), 3.82 (2H, 5), 7.21 (4H, s), 7.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, d, J =7.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (3H, brs), 10.13 (1H, brs), 13.12 (1H, brs). ١ ‏مثال تجريبي‎ ‏في 0189018 حيوان قارض‎ 010600071 peptidase IV ‏تحديد النشاط المثبط‎ ٠ ‏يجرى التفاعل طبقا لطريقة:‎ (Raymond et al. (Diabetes, vol. 47, pp. 1253-1258, 1998))

NN- ‏يضاف محلول‎ 4 fF ‏باستخدام طبق مسطح القاعدة به 97 عين عند‎ 14) ‏ميكرولتر) يحتوي على مركب الاختبار إلى خليط من ماء‎ ١( dimethylformamide ‏ميكروالترء‎ ٠١( ‏جزيئي جرامي‎ ١ Tris-hydrochloride ‏ميكرولتر)؛ مثبت أس هيدروجيني‎ YO ٠٠١( ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ ‏مائي‎ Gly-Pro-p-NA ‏ومحلول‎ (V,0 ‏أس هيدروجيني‎ ‏ميكرولتر) من دم حيوان قارض‎ Yo) plazma ‏ميكرولتر) لتحضير محلول مختلط. تحضر‎

‎SD‏ بطريقة تقليدية وتضاف إلى المحلول المختلط المذكور أعلاه ويبدأ ‎enzyme Jeli‏ عند ٠“"مئوية.‏ يقاس الامتصاص بعد صفر ساعة وساعة واحدة باستخدام قاريء لوح دقيق عند طول موجة 405 نانومتر وتقدر الزيادة 010). في نفس الوقت؛ تقدر الزيادة ‎(AODc)‏ ‏في امتصاص خليط التفاعل بدون مركب الاختبار؛ والزيادة ‎(AODb)‏ في امتصاص خليط © التفاعل بدون مركب الاختبار والإنزيم ويحسب التثبيط 7 لنشاط الإنزيم ‎dipeptidyl‏ ‎IV‏ 2000886 من الصيغة التالية: ‎{1-[(AODs-AODb)/(AODc-AODb)]} x 100‏ يتم التعبير عن نشاط مجموعة مركب الاختبار المثبط للإنزيم ‎dipeptidyl peptidase TV‏ بالقيمة ‎ICs‏ (نانوجزيئي جرامي) وهى مبينة في الجدول #. كما هو مبين أعلاه؛ فإن مركب الاختراع الحالي له نشاط تثبيطي فائق لأجل ‎dipeptidyl peptidase IV‏ وهو مفيد كعامل للوقاية من أو لمعالجة مرض السكرء إلخ. ‎Jha‏ تجريبى ‎Y‏ ‏تحديد النشاط المثبط ‎dipeptidyl peptidase IV‏ في ‎plasma‏ حيوان قارض ‎vo‏ بنفس الطريقة كما في المثال التجريبي ‎١١‏ يتحدد النشاط مركب الاختبار التثبيطي لأجل ‎Ldipeptidyl peptidase TV‏ إن النتائج موضحة في جدول ‎.١‏ ‏جدول + ض

كما هو مذكور أعلاه؛ فإن مركب الاختراع الحالي له نشاط تثبيطي فائق لأجل ‎«dipeptidyl peptidase IV‏ ولذلك؛ فهو مفيد كعامل للوقاية من أو لمعالجة مرض السكرء & مثال الصياغة ‎١‏ (إنتاج كبسولات) ‎)١‏ مركب المثال ‎Yo ١‏ مجم ¥( مسحوق ‎cellulose‏ دقيق ‎٠‏ مجم ؟) ‎lactose‏ مجم ‎١ magnesium stearate ( ¢‏ مجم الإجمالي ‎٠‏ مجم ° يخلط ١)؛ ‎(VY‏ و؛) ويعبئثون في كبسولات ‎gelatin‏ ‏مثال الصياغة ¥ (إنتاج أقراص) ‎)١‏ مركب المثال ‎Ye ١‏ جم ؟) ‎٠ lactose‏ جم ؟) نشا ذرة ‎٠‏ جم ؟) ‎bf carboxymethylcellulose calcium‏ جم ‎١ magnesium stearate (©‏ جم إجمالي ‎٠٠٠١‏ قرص 05 جم تعجن مع ماء الكميات الكلية من ‎(Yo)‏ و)؛ و١٠‏ جم من ٌ)؛ تجفف بالشفط وتحبب. تخلط الحبيبات مع ‎VE‏ جم من 4) و١‏ جم من 0( ويكبس الخليط مع ماكينة تصنيع أقراص؛ وبذلك ينتج ‎٠٠٠١‏ قرص يحتوي على ‎Vo‏ مجم من مركب المثال ‎١‏ لكل قرص. ‎٠١‏ التطبيق الصناعى

ال يظهر المركب من الاختراع الحالي نشاط فائق مثبط لأجل ‎peptidase‏ ويكون نافها كعامل للوقاية من أو لعلاج مرض السكريء إلخ. يعتمد هذا الطلب على طلبات براءة الاختراع أرقام ١٠ا/حااى‏ .ردقي 3 و؛.. لل ‎١4‏ المقيدة في اليابان ‘ والتي تندمج محتوياتهم هنا كمرجع.

Claims (1)

1. عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎compound‏ متمثل بالصيغة: يلام 4 rR’ Y

   ‎VF‏ حيث:

   ‏¢ يكون ‎RY‏ و82 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون مجموعة ‎hydrocarbon‏ مستبدلة

   ‏| © اختياريا أو مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة اختياريا؛

   ‎rR? 1‏ هو مجموعة ‎aromatic‏ مستبدلة اختياريا؛

   ‏ل 3 هو مجموعة ‎¢amino‏

   ‎| ‏من ؛‎ alkylene 4c sans ‏هو‎ L A

   ‏9 © هو رابطة أو مجموعة ‎hydrocarbon‏ سلسلة ثنائية التكافؤ ‎¢(divalent)‏ و ‎"١‏ هو ‎)١( ١١‏ مجموعة ‎acyl‏ متمشة بالصيغة: كعمو كعمو ‎¢-SO2R5‏ كروي - ‎-CO-NR5aR6a 038586 ١7‏ أو ‎-CS-NR5aR6a‏ [حيث يكون 85 و86 متمائين أو ‎١"‏ مختلفين وكل منهما يكون ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon group ٠‏ مستبدلة إختياريا أو مجموعة دائرية مغايرة ‎heterocyclic group‏ ‎V0‏ مستبدلة إختياريا؛ يكون 18258 و8268 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون ذرة هيدروجين ‎chydrogen atom) 1‏ مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon group‏ مستبدلة إختياريا أو مجموعة ‎١"‏ دائرية مغايرة ‎heterocyclic group‏ مستبدلة إختيارياء أو قد يشكل 1658 ‎R6ay‏ دائرة مغايرة ‎heterocycle 1A‏ تحتوي على نيتروجين مستبدلة إختياريا معا مع ذرة النيتروجين المتجاورة]؛ ‎(Y) ٠‏ مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة؛ ‎٠‏ (©) مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختيارياء أو ‎7١‏ (؛) مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا؛ ‎YY‏ بشرط أن: ‎YY‏ عندما يكون ‎X‏ هو مجموعة ‎cethoxycarbonyl‏ فعندئذ يكون ‎Q‏ هو مجموعة ‎hydrocarbon Y¢‏ سلسلة ثنائية التكافؤئء

   ١ ‏منه.‎ salt ‏أو ملح‎ Yo ‏حيث يكون !8 و82 متمائلين أو مختلفين‎ ١٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏؟-المركب‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا.‎ hydrocarbon ‏وكل منهما يكون مجموعة‎ 0 ‏أدهي‎ Jay acyl ‏تكون مجموعة‎ Cua) ‏>؟-المركب 0000000 من عنصر الحماية‎ ١ .carboxyl ‏مجموعة‎ Y ‏حيث يكون 8 و82 متمائلين أو مختلفين‎ ٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏؛-المركب‎ ١ ‏إلى ¥ بدائل مختارة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ Crp alkyl ‏منهما يكون مجموعة‎ JS y ‏ومجموعة‎ Cp alkoxy-carbonyl ‏مجموعة‎ «Ci cycloalkyl ‏من مجموعة‎ 1 ‏مرن.‎ alkoxy ¢ Cons aryl ‏من عنصر الحماية )¢ حيث يكون 13 هو مجموعة‎ compound ‏#-المركب‎ ١ Aad «Cre alkyl ‏إلى ؟ بدائل مختارة من مجموعة‎ ١ ‏مستبدلة اختياريا بواسطة‎ .halogen ‏وذرة‎ halogen ‏إلى ؟ ذرات‎ ١ ‏اختياريا بواسطة‎ 1 bond ‏يكون © هو رابطة‎ Cua ٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound بكرملا-١‎ ١ .carboxyl ‏هو مجموعة‎ X ‏يكون‎ Cua ٠ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏7-المركب‎ ١ ‏من عنصر الحماية ١؛ الذي يكون:‎ compound ‏المركب‎ AY 5-(aminomethyl)-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-6-neopentylnicotinic acid; 7 5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)nicotinic acid; ¥ methyl 3- {[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- ¢ yllmethoxy}-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate; © { [2-isobutyl-6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyridin- 1 : 3-yllmethyl}amine; ١ methyl 3-({[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3- 4 yljacetyl}amino)benzoate; ~~ * N-[5-(aminomethyl)-6-isobutyl-2-methyl-4-(4-methylphenyl)pyridin-3-yl]isoxazole- Ve 4-carboxamide, ١ ‏منه.‎ salt ‏أو ملح‎ VY

   ‎١‏ 4- عامل دوائي ‎pharmaceutical agent‏ يشتمل على مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎Y‏ 1 منه. ‎-٠١ ١‏ العامل الدوائي ‎pharmaceutical agent‏ من عنصر الحماية 4 الذي يكون عاملا ‎Y‏ للوقاية من أو معالجة مرض السكر ‎o(diabetes)‏ مضاعفات مرض السكر ‎«(diabetic complications) 1‏ خلل تحمل الجلوكوز ‎(impaired glucose tolerance)‏ أو ¢ السمنة ‎.(obesity)‏ ‎-١١ ١‏ مثبط ‎peptidase‏ يشتمل على مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ منه. ‎inhibitor land -١١ ١‏ عنصر الحماية ‎NY‏ حيث يكون ‎peptidase‏ هو

   ‎.dipeptidyl dipeptidase-IV Y‏ ‎VF)‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ منه لإنتاج عامل للوقاية من أو ‎Y‏ لمعالجة مرض التكر (0:80616)» ممضاعفات مرض السكر ‎«(diabetic complications) 7‏ خلل تحمل الجلوكوز ‎(impaired glucose tolerance)‏ أو ¢ السمنة ‎.(obesity)‏

   ‎: .peptidase ‏لإنتاج مثبط‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏استخدام مركب من عنصر الحماية‎ -١40١ ‎-١# ١‏ طريقة إنتاج مركب متمثل بالصيغة: ‏جياه ض َم ‎CH;-NH,‏ الاي ‎rR?‏ ‎(l-a) Y ‎Cas ¥ ‎؛١ ‏و0 هم كما تحدد في عنصر الحماية‎ RR? WR ‎sala °‏ رابطة أو مجموعة ‎alkylene‏ ور؛ و ‎Xa 1 ‎- 8085 ¢-SO2RS ¢-CO-ORS «-CORS ‏متمشة بالصيغة:‎ acyl ‏مجموعة‎ )١( ١" ‏و86 متمائلين أو‎ RS ‏[حيث يكون‎ -CS-NR5aR6a ‏أو‎ -CO-NR5aR6a 038586 A ‏مجموعة هيدروكربون‎ chydrogen atom ‏مختلفين وكل منهما يكون ذرة هيدروجين‎ 9 heterocyclic group ‏مستبدلة إختياريا أو مجموعة دائريبة مغايرة‎ hydrocarbon group ٠

   ‎١‏ مستبدلة إختياريا؛ يكون 858 و68 متماثلين أو مختلفين وكل منهما يكون ذرة هيدروجين ‎chydrogen atom ١"‏ مجموعة هيدروكربون ‎hydrocarbon group‏ مستبدلة إختياريا أو مجموعة ‎٠"‏ دائرية مغايرة ‎heterocyclic group‏ مستبدلة إختيارياء أو قد يشكل ‎R6as RSa‏ دائرة مغايرة ‎heterocycle ٠4‏ تحتوي على نيتروجين مستبدلة إختياريا معا مع ذرة النيتروجين المتجاورة]؛ ‎)١( ٠‏ مجموعة ‎hydroxy‏ مستبدلة؛ ‎)©١( ٠‏ مجموعة ‎thiol‏ مستبدلة اختيارياء أو ‎VY‏ (؛) مجموعة ‎amino‏ مستبدلة اختياريا؛ ‎YA‏ ‏1 أو ملح ‎salt‏ منه؛ التي تشتمل على إخضاع مركب متمثل بالصيغة:

   يلام > , ‎Xa LL La-CN‏

   RS 0 Ys (reduction reaction) ‏لتفاعل اختزال‎ 43a salt ‏حيث يكون كل رمز كما تحدد أعلاه؛ أو ملح‎ YY