WO2007042146A1 - Behandlung und prophylaxe von mikroangiopathien - Google Patents

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WO2007042146A1
WO2007042146A1 PCT/EP2006/009373 EP2006009373W WO2007042146A1 WO 2007042146 A1 WO2007042146 A1 WO 2007042146A1 EP 2006009373 W EP2006009373 W EP 2006009373W WO 2007042146 A1 WO2007042146 A1 WO 2007042146A1
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chloro
methyl
phenyl
thiophenecarboxamide
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PCT/EP2006/009373
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Elisabeth Perzborn
Frank Misselwitz
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Bayer Healthcare Ag
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Definitions

  • the present invention relates to the use of selective factor Xa inhibitors, in particular oxazolidinones of the formula (T), for the treatment and / or prophylaxis of microangiopathies and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of microangiopathies.
  • Oxazolidinones of the formula (I) are known from WO 01/047919 and act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and as anticoagulants.
  • Oxazolidinones of formula (I) are selective factor Xa inhibitors and specifically inhibit only FXa.
  • An antithrombotic effect of factor Xa inhibitors has been demonstrated in numerous animal models (see U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM Scarborough, K.K. Marlowe, PW, Wong, P. Hua Lin, SJ Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in the mode of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59, A. Betz, Recent Advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opinion. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K.
  • factor Xa inhibitors can be preferably used in medicaments for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders.
  • Selective FXa inhibitors show a broad therapeutic window.
  • FXa inhibitors have an antithrombotic effect in thrombosis models without, or only slightly, prolonging bleeding time (see RJ Leadly, Coagulation Factor Xa inhibition: biological background and rational, Curr Top Med Chem 2001, 1 , 151-159). An individual dosage in anticoagulation with selective FXa inhibitors is therefore not necessary.
  • Microangiopathies are a condition caused by stenosis and thrombosis of small and very small vessels. Common causes of microangiopathies are embolizing microthrombi from proximal vessels, endothelial damage with excessive activation of platelets and coagulation. So put in the pathogenesis of microangiopathy Endothelial defects are a crucial pathophysiological substrate. The normal, intact endothelial lining of the blood vessels is athrombogenic. In trauma thrombogenic properties of the endothelium come to the fore. Thrombi result in microangiopathic hemolysis, occlusion of small vessels and organic ischemia.
  • selective factor Xa inhibitors in particular oxazolidinones of the formula (I), are also suitable for the treatment and prevention of microangiopathies.
  • the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of microangiopathies.
  • the present invention particularly relates to the use of compounds of the formula (I)
  • R 1 is optionally benzo-fused thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted;
  • R 2 is any organic radical
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C r C 6 ) alkyl
  • R 1 is optionally benzo-fused thiophene (thienyl), which may optionally be mono- or polysubstituted by a radical from the group of halogen;
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is (C 6 -C 4) -aryl, preferably (C 6 -C 0) aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;
  • the radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO ( N-oxide) and O;
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic, optionally benzo-fused 4- to 9-membered heterocycle containing up to three heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N , NO (N-oxide) and O;
  • v is either O or 1
  • R 27, R 28 and R 29 are identical or different and are independently hydrogen, (C r C4) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl, (C, -C 4) alkanoyl, carbamoyl, trifluoromethyl, Phenyl or pyridyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen
  • R 33 is (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C, -C 4) alkoxycarbonyl
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, amino,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is (C ⁇ -C-O-aryl, preferably (C 6 -C 0) aryl, in particular phenyl or naphthyl, very particularly preferably phenyl;
  • the radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 3 heteroatoms and / or hetero-chain members, in particular up to 2 heteroatoms and / or hetero-chain members, from the series S, N, NO ( N-oxide) and O;
  • the radical "D” is a saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered heterocycle containing up to three heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and Contains O;
  • v is either O or 1
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to three, preferably up to two identical or different hetero atoms from the group of N, O and S form, and
  • R 30 and R 31 are the same or different and are independently hydrogen
  • R 1 is thiophene (thienyl), in particular 2-thiophene, which may optionally be mono- or polysubstituted by halogen, preferably chlorine or bromine, or (Ci-Cg) alkyl, preferably methyl, wherein the (Ci-Cg ) -Alkyl radical may optionally be monosubstituted or polysubstituted by halogen, preferably fluorine,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;
  • the radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle containing up to two heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 , N, NO (N-oxide) and Contains O;
  • the radical "M” for -NH-, -O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -CONH-, -NHCO- or for a covalent Bond stands;
  • v is either O or 1, preferably O, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another hydrogen
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N,
  • R 30 and R 31 are identical or different and are each independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -hydroxyalkyl, (C r C 4) aminoalkyl, di-Cd-C ⁇ alkylamino-Cd-O-alkyl, (Ci-C mean 3) alkanoyl or phenylcarbonyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -Q) -AIlCyI
  • R 1 is 2-thiophene, which may optionally be substituted in the 5-position by a radical from the group consisting of chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • R 2 is one of the following groups:
  • radical "A” is phenyl or naphthyl, in particular phenyl;
  • radical "B” is a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing up to 2 heteroatoms from the series S, N, NO (N-oxide) and O;
  • radical "D” is a saturated or partially unsaturated 5- or 6-membered heterocycle which is a nitrogen atom and optionally one further heteroatom and / or hetero-chain member from the series S, SO, SO 2 and O, or up to two
  • Heteroatoms and / or hetero-chain members from the series S, SO, SO 2 and O contains;
  • v is either 0 or 1, preferably 0, and
  • R 27 , R 28 and R 29 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or else cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl
  • R 27 and R 28 or R 27 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded, a saturated or partially unsaturated 5- to 7-membered heterocycle having up to two identical or different heteroatoms from the group of N, O. and S can form, and
  • R 30 and R 31 are identical or different and are each independently hydrogen, (QO-alkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, (C 1 -C 4 ) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 4 ) -hydroxyalkyl, (C 1 -C 4 ) -aminoalkyl, DHC 1 -C 4 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl J
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -Q) -AIlCyI
  • R 1 is 2-thiophene, which is substituted in the 5-position by a radical from the group chlorine, bromine, methyl or trifluoromethyl,
  • radical "A” is phenylene
  • radical "D” represents a saturated 5- or 6-membered heterocycle
  • a ring carbon member may be replaced by a heteroatom of the series S, N and O;
  • the previously defined group "A" in the meta position with respect to the linkage to the oxazolidinone may optionally be monosubstituted or disubstituted by a radical from the group of fluorine, chlorine, nitro, amino, trifluoromethyl, methyl or cyano,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen
  • Oxazolidinones were originally described essentially only as antibiotics, occasionally also as MAO inhibitors and fibrinogen antagonists (review: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), a small 5- [acyl-aminomethyl] group (preferably 5- [acetylaminomethyl]) appears to be essential for antibacterial activity.
  • benzamidine-containing oxazolidinones are known as synthetic intermediates in the synthesis of factor Xa inhibitors or fibrinogen antagonists (WO 99/31092, EP 0 623 615).
  • Solvates of the salts comprising the compounds of formula (I) of the following formulas and their salts, solvates and solvates of the salts and of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the use of the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the present invention encompasses the use of all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • prodrugs include compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • (C 1 -Cs) -AlkVl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. From this definition (6 C r C) alkyl and (C r C 4) -alkyl, are derived analogously the corresponding alkyl groups with fewer carbon atoms, such as from. In general, (C 1 -C 4 ) -alkyl is preferred.
  • C r C7VCvcloalk ⁇ l stands for a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, Examples which may be mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl From this definition, are derived analogously the corresponding cycloalkyl groups having fewer carbon atoms, such as, for example, (C 3 -Cs) - Cycloalkyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (C 2 -Cg) - alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-l-yl.
  • (C 1 -Cs) -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, n-heptoxy and n-octoxy. From this definition, the corresponding alkoxy groups with fewer carbon atoms, such as, for example, (C 1 -C 10) -alkoxy and (C 1 -C 4 ) -alkoxy, are derived analogously. In general, (C 1 -CI) -alkoxy is preferred.
  • Mono- or DHC-CaVAlkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has one straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 4
  • (C 1 -C 6) -Alkanoyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms which carries a doubly bonded oxygen atom in the 1-position and is linked via the 1-position. Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl, n-hexanoyl. From this definition, (4 QC) alkanoyl and (Ci-C3) -alkanoyl, are derived analogously the corresponding alkanoyl groups with fewer carbon atoms, such as (C 1 -C 5) alkanoyl, from. In general, (C 1 -C 3 ) alkanoyl is preferred. From this definition, the meaning of the corresponding constituent of other more complex substituents such as cycloalkanoyl and Alkanoylalkvl derived.
  • (C 1 -C 7) -Calkloalkanoyl represents a cycloalkyl radical as defined above having 3 to 7 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • (C r Cfi) -alkanoyloxymethyloxy represents a straight-chain or branched alkanoyloxymethyloxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: acetoxymethyloxy, propionoxymethyloxy, n-butyroxymethyloxy, i-butyroxymethyloxy, pivaloyloxymethyloxy, n-hexanoyloxymethyloxy. From this definition, the corresponding alkanoyloxymethyloxy groups having fewer carbon atoms, such as (Q-C 3 ) -alkanoyloxymethyloxy, are derived analogously. In general, (C 1 -C 3 ) -alkanoyloxymethyloxy is preferred.
  • (Cfi-Cu) -aryl represents an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms. Examples include: phenyl, naphthyl, phenanthrenyl and anthracenyl. From this definition, (C 6 -C 0) are derived analogously the corresponding aryl groups with fewer carbon atoms, such as from aryl. In general, the (C 6 -C 0) - is preferred aryl.
  • Cs-CuO heteroaryl or a 5- to 10-membered aromatic Heterocvclus having up to 3 heteroatoms and / or heterokain members from the series S, O, N and / or NO (N-oxide) is a mono- or bicyclic heteroaromatic
  • N, NO (N-oxide) and / or O represents a heterocycle which may contain one or more double bonds, which may be mono- or bicyclic, in which a benzene ring may be fused to two adjacent ring carbon atoms and which may be fused via a ring carbon or a ring nitrogen atom is linked.
  • Examples which may be mentioned are: tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, morpholinyl-N-oxide, thiomorpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl and cyclohexyl. Preference is given to piperidinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by either following a process alternative
  • Carboxylic acid chlorides or else with the corresponding symmetrical or mixed carboxylic acid anhydrides of the previously defined carboxylic acids of the general formula (II) in inert solvents, if appropriate in the presence of an activating or coupling reagent and / or a base, to give compounds of the general formula (I)
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings given above,
  • R 2 is a 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical having one or more identical or different heteroatoms from the group of N and S may include oxidation with a selective oxidizing agent to the corresponding sulfone, sulfoxide or N-oxide
  • Carboxylic acid chlorides, isocyanates, sulfonyl chlorides or alkyl halides to the corresponding derivatives can connect
  • Suitable solvents for the processes described above are organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethylene or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine, hexamethylphosphoric
  • Suitable activating or coupling reagents for the methods described above are the reagents customarily used therefor, for example N '- (3
  • Suitable bases are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or pyridine.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium or sodium or potassium or potassium or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or Amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (II).
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -78 ° C to the reflux temperature, preferably in the range from 0 0 C to reflux temperature.
  • the reactions can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
  • Suitable selective oxidizing agents for the preparation of the epoxides and for the optionally carried out oxidation to the sulfone, sulfoxide or N-oxide are m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), sodium metaperiodate, N-methylmorpholine N-oxide (NMO), monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • NMO N-methylmorpholine N-oxide
  • monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide monoperoxyphthalic acid or osmium tetroxide into consideration.
  • the customary production conditions are used.
  • a compound of the formula (I) which can preferably be used according to the invention is 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3 - [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine 5-yl ⁇ methyl) -2-thiophenecarboxamide, the compound of Example 44.
  • microangiopathies in the sense of the present invention encompasses closure syndromes that arise primarily on the skin and other organs.
  • microangiopathies further includes the primary forms of thrombotic microangiopathies (TMA), such as thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemolytic uremic syndrome (HUS).
  • TTP is characterized by the appearance of intravascular coagulation with the formation of microthrombi in the smallest vessels, which can affect all organs.
  • HUS is an acute disease characterized by aggregation of platelets, hemolysis, thrombosis in the microcirculation, and consecutive multi-organ failure.
  • TMA also includes secondary forms that occur particularly after infections, ingestion of drugs (ciclosporin, mitomycin, metamizol, etc.), endocarditis, collagenosis, malignancies, transplants and during pregnancy.
  • diabetic microangiopathies diabetic retinopathy, glomerulopathy, trophic disorders, diabetic gangrene
  • venous occlusive liver disease cerebral vasculitis
  • placental microthrombosis a recurrent miscarriage
  • Another object of the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of occlusive syndromes, especially on the skin and other organs resulting occlusive syndromes of primary forms of thrombotic microangiopathies (TMA), in particular the thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and hemolytic uremic syndrome (HUS), secondary forms of TMA, especially after infections, ingestion of drugs, endocarditis, collagenosis, malignancies, transplants, and secondary forms of TMA occurring in pregnancy, diabetic microangiopathies, especially diabetic Retinopathy, glomerulopathy, trophic disorders and diabetic gangrene, of venous occlusive diseases of the liver, cerebral vasculitis and placental microthrombosis and the resulting repeated miscarriages.
  • TMA thrombotic microangiopathies
  • TTP thrombotic thrombocytopenic purpura
  • the present invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of occlusive syndromes, in particular closure syndromes arising on the skin and other organs, of primary forms of thrombotic microangiopathies (TMA), in particular thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and Hemolytic Uremic Syndrome (HUS), secondary forms of TMA, especially after infections, ingestion of medication, endocarditis, collagenosis, malignancies, transplants, and secondary forms of TMA occurring in pregnancy, diabetic microangiopathies, especially diabetic Retinopathy, glomerulopathy, trophic disorders and diabetic gangrene, of venous occlusive diseases of the liver, cerebral vasculitis and placental microthrombosis and the resulting repeated miscarriages.
  • TMA thrombotic microangiopathies
  • TTP thrombotic thrombocytopenic purpura
  • HUS
  • tissue thromboplastin tissue Factor; TF
  • proteases factor VIIa, TF-VIIa-Xa complex, factor FXa, thrombin
  • PARI proteases
  • PAR2 proteases
  • FXa inhibitors are also capable of reducing or preventing the harmful capillary sprouts arising in microangiopathies.
  • Another object of the present invention is the use of selective factor Xa inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of harmful Kapillaraussprossungen resulting in microangiopathies.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of harmful Kapillaraussprossungen resulting in microangiopathies.
  • Another object of the present invention is a method for controlling microangiopahtien in humans and animals by administering an effective amount of at least one selective factor Xa inhibitor or a drug containing at least one selective factor Xa inhibitor in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • Another object of the present invention is a method for controlling Mikroangiopahtien in humans and animals by administering an effective amount of at least one compound of the invention or a drug containing at least one compound of the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • a further subject of the present invention is a method of combating harmful capillary sprouts in humans and animals resulting from microangiopathies by administering an effective amount of at least one selective factor Xa inhibitor or a medicament containing at least one selective factor Xa inhibitor in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • Another object of the present invention is a method for combating harmful Kapillaraussssssssssss.
  • administering an effective amount of at least one compound of the invention or a drug containing at least one compound of the invention in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one compound according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds according to the invention rapidly and / or modified donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings containing the
  • Soft gelatin capsules Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (in particular for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers ( For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients in particular for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • the compounds of the formula (I) in particular act as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • “Selective” refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods of Examples Aa1) and Aa2) described below.
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline. The determinations are carried out in microtiter plates as follows.
  • test substances are dissolved in different concentrations in DMSO and incubated for 10 minutes with human FXa (0.5 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C]).
  • the absorbance at 405 nm is determined.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test substance and from this the IC 50 values are calculated.
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases such as trypsin, plasmin.
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the corresponding specific chromogenic substrates (Chromozym Trypsin® and Chromozym Plasmin®, from Roche Diagnostics) and the extinction is determined after 20 minutes at 405 nm. All determinations are carried out at 37 ° C.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control samples without test substance, and the IC calculates 5 0- values.
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick-test) is determined of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Neoplastin ® from Boehringer Mannheim or Hemoliance ® RecombiPlastin, Fa from Instrumentation Laboratory.) In the presence , The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • This polyethylene tube was centered in another 3 cm polyethylene tube (PE 160) which contained a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 3 cm polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the Test substances are administered either intravenously via the tail vein or animals monitored by gavage prior to application of the extracorporeal circuit. Results obtained in this way are shown in Table 1:
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long polyethylene tube (PE 60) venous catheter.
  • This polyethylene tube catheter is center-wrapped in another 3-cm polyethylene tube (PE 160, Becton Dickenson) which includes a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes.
  • the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via the tail vein to an ear vein or orally by gavage to the conscious animals prior to application of the extracorporeal circuit.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • iv solution The compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (eg isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically tolerated solvent eg isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • N- (2,3-epoxypropyl) phthalimide is described in J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
  • the substituted anilines can be obtained by reacting, for example, 4-fluoronitrobenzene, 2,4-difluoronitrobenzene or 4-chloronitrobenzene with the corresponding amines or amides in the presence of a base.
  • Pd catalysts such as Pd (OAc) 2 / DPPF / NaOt-Bu (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2035) or copper (Renger, Synthesis 1985, 856, Aebischer et al., Heterocycles, 1998, 45 , 2225).
  • haloaromatics without a nitro group can first be converted into the corresponding amides in order to subsequently nitrate them in the 4-position (US3279880).
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • MS (rI%) 222 (74, M + ), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
  • Purification can also be carried out by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate.
  • the nitro compound is dissolved in methanol, ethanol or ethanol / dichloromethane mixtures (0.01 M to 0.5 M solution), treated with palladium on carbon (10%) and stirred overnight under normal pressure hydrogen. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • iron powder may be used as the reducing agent.
  • the nitro compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 ° C six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added portionwise over 10-15 min. After a further 30 min at 9O 0 C is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is worked up by extraction with ethyl acetate and 2N sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • the amide is dissolved in DMF and treated with 1.5 equivalents of potassium tert-butoxide. The mixture is stirred at RT for 1 h, then 1.2 equivalents of the l-fluoro-4-nitrobenzene are added in portions. The reaction mixture is stirred overnight at RT, diluted with ether or ethyl acetate and washed with sat. aq. Washed sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures).
  • the nitro compound is dissolved in ethanol (0.01 M to 0.5 M solution), treated with palladium on carbon (10%) and stirred overnight under normal pressure hydrogen. Then it is filtered and concentrated.
  • the crude product can be purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol mixtures) or preparative reversed-phase HPLC (acetonitrile / water mixtures).
  • iron powder can also be used as a reducing agent.
  • the nitro compound is dissolved in acetic acid (0.1 M to 0.5 M solution) and at 90 0 C, six equivalents of iron powder and water (0.3 to 0.5 times the volume of acetic acid) are added portionwise over 10-15 min.
  • Example 12 is obtained by reacting Example 12 with trifluoroacetic acid in methylene chloride.
  • ICso value 140 nM; 1 H NMR [de-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75-4.9 ( m, IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broads, IH), 9.0 (t, IH).
  • Example 17 1 H-NMR (d ö -DMSO, 300 MHz): 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.77-3.85 (m, 3H), 4.15 (t, lH) , 4.75 ⁇ .85 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.96 (t, 1H).
  • the individual stages of the above-described synthesis of Example 17 with the respective precursors are as follows:
  • the final step which is 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl ⁇ methyl) - 2-thiophenecarboxamide is prepared by adding 0.32 g (1.16 mmol) of the (5S) -5- (aminomethyl) -3- [4- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) phenyl] -1,3-oxazolidine shown above -2-ons, 5 -
  • EDCI Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
  • DIEA diisopropylethylamine
  • IC 50 90 nM
  • Example 45 (1.0 eq.) And absolute pyridine (about 6 eq) in absolute dichloromethane.
  • the reaction suspension is stirred at 60 ° C for 12 h (the precipitate goes into solution, after some time re-formation of a precipitate), with a second portion of N, N'-carbonyldiimidazole (2.94 g, 18.1 mmol) and added for a further 12 h 60 0 C stirred.
  • Examples 20 to 30 and 58 to 139 relate to the process variant [B], wherein Examples 20 and 21 describe the preparation of precursors.
  • the product can be isolated by chromatography on silica gel (cyclohexane-ethyl acetate mixtures, dichloromethane-methanol mixtures or dichloromethane-methanol-triethylamine mixtures).
  • Examples 14 to 16 are exemplary embodiments of the optional, ie optionally occurring oxidation process step.
  • the batch After stirring for another night, the batch is added to 50 ml of water and extracted three times with ethyl acetate. After drying and evaporation, 23 mg of the organic phase and, after aspiration of the insoluble solid, 19 mg (in total 39% of theory) of the target compound of the aqueous phase are obtained.
  • IC 50 210 nM
  • Examples 31 to 35 and 140 to 147 refer to the optional, i. optionally taking place amidination process step.
  • the crude product is dissolved in acetone (0.01-0.1 mol / l) and treated with methyl iodide (40 eq.). The reaction mixture is stirred for 2 to 5 h at room temperature (RT) and then concentrated in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (I), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien.

Description

Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere von Oxazolidinonen der Formel (T), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien.
Oxazolidinone der Formel (I) sind aus WO 01/047919 bekannt und wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und als Antikoagulantien.
Oxazolidinone der Formel (I) sind selektive Faktor Xa Inhibitoren und hemmen spezifisch nur FXa. Eine antithrombotische Wirkung von Faktor Xa-Inhibitoren konnte in zahlreichen Tiermodellen nachgewiesen werden (vgl. U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarborough, C K. Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in modeis of venous and arteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395, 51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip, Factor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus, New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to an orally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in Drug Discovery& Development 2004, 7, 460-469) sowie in klinischen Studien an Patienten (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The Penthifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Faktor Xa-Inhibitoren können deshalb bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen. Selektive FXa- Inhibitoren zeigen ein breites therapeutisches Fenster. In zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass FXa Inhibitoren in Thrombosemodellen eine antithrombotische Wirkung zeigen ohne, oder nur geringfügig, verlängernd auf Blutungszeiten zu wirken ( vergl. RJ Leadly, Coagulationfactor Xa inhibition: biological background and rationale, Curr Top Med Chem 2001; 1, 151-159). Eine individuelle Dosierung bei Antikoagulation mit selektiven FXa Inhibitoren ist daher nicht notwendig.
Mikroangiopathien sind ein durch Stenosierung und Thrombosierung kleiner und kleinster Gefäße bedingtes Krankheitsbild. Häufige Ursache von Mikroangiopathien sind embolisierende Mikrothromben aus proximalen Gefäßen, Endothelschädigungen mit überschießender Aktivierung von Thrombozyten und der Gerinnung. So stellen bei der Pathogenese der Mikroangiopathie Endotheldefekte ein entscheidendes pathopysioplogisches Substrat dar. Die normale, intakte Endothelauskleidung der Blutgefäße ist athrombogen. Bei Verletzungen treten thrombogene Eigenschaften des Endothels in den Vordergrund. Entstehende Thromben führen zur mikroangiopathischen Hämolyse, zum Verschluss kleiner Gefäße und zur Organischämie.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass selektive Faktor Xa-Inhibitoren, insbesondere Oxazolidinone der Formel (I), auch zur Behandlung und Verhinderung von Mikroangiopathien geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von selektiven Faktor Xa-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher:
R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 für einen beliebigen organischen Rest steht;
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien.
Bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der Formel (I),
worin R1 für gegebenenfalls benzokondensiertes Thiophen (Thienyl) steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe von Halogen;
Cyano; Nitro; Amino; Aminomethyl; (Ci-C8)-Alkyl, das gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sein kann; (C3-C7)-Cycloalkyl; (Ci-C8)-Alkoxy; Imidazolinyl; -C(=NH)NH2; Carbamoyl; und Mono- und Di-(C i-C4)-alkyl-aminocarbonyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für (C6-Ci4)-Aryl, vorzugsweise für (C6-Ci0)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten, mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten 4- bis 9-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-,
-CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- , -SO2- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei - A -
die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (C,-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl;
Figure imgf000005_0001
(C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl; (CI-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; (CrO-Hydroxyalkylcarbonyl; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (C,-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkanoyl, Carbamoyl, Trifluormethyl, Phenyl oder Pyridyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(C,-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C,-C4)-Alkylsulfonyl, (CrC4)-Hydroxyalkyl, (CrC4)-Aminoalkyl, Di-Cd-C^-alkylamino-Cd-C^-alkyl, -CH2C(NR27R28)=NR29 oder -COR33 bedeuten,
wobei
R33 (Ci-C6)-Alkoxy,
Figure imgf000005_0002
(C,-C4)-Alkoxycarbonyl-
(CrC4)-alkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)- Alkanoyl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C8)- Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Acetyl substituiert sein kann, (C6-Ci4)-Aryl, (C5-C10)-Heteroaryl, Trifluormethyl, Tetrahydrofuranyl oder Butyrolacton bedeutet, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (Ci-C6)-Alkyl stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Amino,
Aminomethyl oder (Ci-Cg)-AIlCyI, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für (Cβ-Ci-O-Aryl, vorzugsweise für (C6-Ci0)-Aryl, insbesondere für Phenyl oder Naphthyl, ganz besonders bevorzugt für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 3 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, insbesondere bis zu 2 Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder, aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu drei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Nitro; Carbamoyl; Pyridyl; (Ci-C6)-Alkanoyl; (C3-C7)- Cycloalkanoyl; (C6-Ci4)-Arylcarbonyl; (C5-C i0)-Heteroarylcarbonyl; (Ci-C6)-Alkanoyloxy- methyloxy; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (d-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (C3-C7)-Cycloalkyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1 bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeuten,
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei, vorzugsweise bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Hetero- atomen aus der Gruppe von N, O und S bilden, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(d-O-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Q-O-Alkylsulfonyl, (C^-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, Di^Ci-C^-alkylamino-tQ-CO-alkyl, (Ci-C4)-Alkanoyl, (C6- Ci4)-Arylcarbonyl, (C5-Ci0)-Heteroarylcarbonyl,
Figure imgf000007_0001
oder -CH2C(NR27R28)=NR29 bedeuten, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (CrC6)-Alkyl stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (T),
worin
R1 für Thiophen (Thienyl), insbesondere 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder (Ci-Cg)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, wobei der (Ci-Cg)-Alkylrest gegebenenfalls seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen, vorzugsweise Fluor, substituiert sein kann,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu zwei Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2, N, NO (N-Oxid) und O enthält; der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei
die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen;
Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (CrC3)-Alkanoyl; (C6-C10)-Arylcarbonyl; (C5-C6)- Heteroarylcarbonyl; (C,-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (d-C4)-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (d-C4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder O oder 1, vorzugsweise O, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
(Ci-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N,
O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Hydroxyalkyl, (CrC4)-Aminoalkyl, Di-Cd-C^-alkylamino-Cd-O-alkyl, (Ci-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-Q)-AIlCyI stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze. Insbesondere bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 für 2-Thiophen, steht, das gegebenenfalls in der 5-Position substituiert sein kann durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für eine der folgenden Gruppen steht:
A-,
A-M-,
D-M-A-,
B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
wobei:
der Rest „A" für Phenyl oder Naphthyl, insbesondere für Phenyl, steht;
der Rest „B" für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der bis zu 2 Heteroatome aus der Reihe S, N, NO (N-Oxid) und O enthält;
der Rest „D" für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht, der ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom und/oder Hetero-Kettenglied aus der Reihe S, SO, SO2 und O; oder bis zu zwei
Heteroatome und/oder Hetero-Kettenglieder aus der Reihe S, SO, SO2 und O enthält;
der Rest „M" für -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CONH-, -NHCO- oder für eine kovalente Bindung steht;
wobei die zuvor definierten Gruppen „A", „B" und „D" jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit einem Rest aus der Gruppe von Halogen; Trifluormethyl; Oxo; Cyano; Pyridyl; (CrC3)-Alkanoyl; (C6-Ci0)-Arylcarbonyl; (C5-C6)- Heteroarylcarbonyl; (C,-C3)-Alkanoyloxymethyloxy; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (Ci-CO-Alkyl; und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
wobei (CrC4)-Alkyl und Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Rest aus der Gruppe von Cyano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)V(NR27R28) und -C(NR27R28)=NR29,
wobei:
v entweder 0 oder 1, vorzugsweise 0, bedeutet und
R27, R28 und R29 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder aber Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten
und/oder
R27 und R28 bzw. R27 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu zwei gleichen oder unterschiedlichen Heteroatomen aus der Gruppe von N, O und S bilden können, und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Q-O-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, (d-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)-Hydroxyalkyl, (Ci-C4)-Aminoalkyl, DHC1-C4)-alkylamino-(Ci-C4)-alkylJ
(Ci-C3)-Alkanoyl oder Phenylcarbonyl bedeuten,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-Q)-AIlCyI stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5 -Position substituiert ist durch einen Rest aus der Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei:
der Rest „A" für Phenylen steht;
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit „A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verwendung der Verbindung mit der folgenden Formel
Figure imgf000012_0001
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze. Oxazolidinone wurden ursprünglich im wesentlichen nur als Antibiotika, vereinzelt auch als MAO-Hemmer und Fibrinogen-Antagonisten beschrieben (Übersicht: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), wobei für die antibakterielle Wirkung eine kleine 5- [Acyl-aminomethyl]-gruppe (bevorzugt 5-[Acetyl-aminomethyl]) essentiell zu sein scheint.
Substituierte Aryl- und Heteroarylphenyloxazolidinone, bei denen an das N-Atom des Oxazolidinonrings ein ein- oder mehrfach substituierte Phenylrest gebunden sein kann und die in der 5 -Position des Oxazolidinonrings einen unsubstituierten N-Methyl-2-thiophencarboxamid-Rest aufweisen können, sowie ihre Verwendung als antibakteriell wirkende Substanzen sind bekannt aus den U.S.-Patentschriften US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US 5 654 435, US 5 654428 und US 5 565 571.
Darüber hinaus sind benzamidinhaltige Oxazolidinone als synthetische Zwischenstufen bei der Synthese von Faktor Xa-Inhibitoren bzw. Fibrinogenantagonisten bekannt (WO 99/31092, EP 0 623 615).
Erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, nachstehend auch als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und
Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-Cs)-AIkVl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (CrC6)-Alkyl und (CrC4)-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (Ci-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. bei Alkyjsulfonyl, Hvdroxvalkyl, Hydroxyajkyjcarbonyl, Alkoxy-alkyi, Alkoxycarbonyl-alkyJ, AlkanoylalkyJ, Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl. (CrC7VCvcloalkγl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C3-Cs)-CyClOaIlCyI ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanovl.
(C2-Cg)- Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
(C1-Cs)-AIkOXy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n- Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, n-Heptoxy und n-Oktoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C1-Co)-AIkOXy und (Ci-C4)-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C-I)-AIkOXy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Alkoxy-alkyl. Alkoxycarbonyl-alkyl und Alkoxycarbonyl.
Mono- oder DHC-CaVAlkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4
Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-
Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-t-Butyl-N- methylamino.
(Cr-Cg)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i- Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C1-C5)-Alkanoyl, (Q-C4)-Alkanoyl und (Ci-C3)-Alkanoyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C!-C3)-Alkanoyl bevorzugt ist. Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Cycloalkanoyl und Alkanoylalkvl.
(Ci-C7)-Cvcloalkanoyl steht für einen wie zuvor definierten Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist.
(CrCfi)-Alkanoyloxymethyloxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxymethyloxy-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetoxymethyloxy, Propionoxymethyloxy, n-Butyroxymethyloxy, i-Butyroxymethyloxy, Pivaloyloxymethyloxy, n-Hexanoyloxymethyloxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkanoyloxymethyloxy-Gruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (Q- C3)-Alkanoyloxymethyloxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (Ci-C3)-Alkanoyloxymethyloxy bevorzugt ist.
(Cfi-Cu)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Arylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C6-Ci0)-Aryl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C6-Ci0)- Aryl bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. Arylcarbonyl.
(Cs-CuO-Heteroaryl oder ein 5- bis 10-gliedriger aromatischer Heterocvclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, O, N und/oder NO (N-Oxid) steht für einen mono- oder bicyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzofb] furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Heterocyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen ab. Im allgemeinen gilt, dass 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z.B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z.B. (CrCin)-Heteroarylcarbonyl .
Ein 3- bis 9-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter, mono- oder bicvclischer, gegebenenfalls benzokondensierter Heterocvclus mit bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterokettengliedern aus der Reihe S, SO. SO2. N, NO (N-Oxid) und/oder O steht für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, der mono- oder bicyclisch sein kann, bei dem an zwei benachbarte Ringkohlenstoffatomen ein Benzolring ankondensiert sein kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispiels- weise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholinyl-N-oxid, Thiomorpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl und Cyclohexyl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Cyclen mit geringerer Ringgröße wie z.B. 5- bis 7-gliedrige Cyclen ab.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man entweder gemäß einer Verfahrensalternative
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (E)
Figure imgf000017_0001
in welcher
die Reste R2, R3, R4, R5, R6, R7und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel (HT)
Figure imgf000017_0002
in welcher
der Rest R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder aber mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden, vorzugsweise
Carbonsäurechloriden, oder aber mit den entsprechenden symmetrischen oder gemischten Carbonsäureanhydriden der zuvor definierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (UT) in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzes und/oder einer Base, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000018_0001
in welcher
die Reste R1 F2 R3 R4, R5, R6, R7 und ]
umsetzt,
oder aber gemäß einer Verfahrensalternative
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000018_0002
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einem geeigneten selektiven Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel in das entsprechenden Epoxid der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000018_0003
in welcher
die Reste R1, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt,
und durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators mit einem Amin der allgemeinen Formel (VT)
R2 - NH2 (VI),
in welcher
der Rest R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000019_0001
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt und
anschließend in inertem Lösungsmittel in Anwesenheit von Phosgen oder Phosgenäquivalenten wie z.B. Carbonyldiimidazol (CDI) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000019_0002
in welcher
die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
cyclisiert, wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass R2 einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Gruppe von N und S enthält, eine Oxidation mit einem selektiven Oxidationsmittel zum entsprechenden Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine Cyanogruppe im Molekül aufweist, eine Amidinierung dieser Cyanogruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung eine BOC- Aminoschutzgruppe im Molekül aufweist, eine Abspaltung dieser BOC- Aminoschutzgruppe mit den üblichen Methoden anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Anilin- oder Benzylaminrest im Molekül aufweist, eine Umsetzung dieser Aminogruppe mit verschiedenen Reagenzien wie Carbonsäuren, Carbonsäureanhydriden,
Carbonsäurechloriden, Isocyanaten, Sulfonsäurechloriden oder Alkylhalogeniden zu den entsprechenden Derivaten anschließen kann
und/oder
wobei sich sowohl für die Verfahrensalternative [A] als auch für die Verfahrensalternative [B] für den Fall, dass die auf diese Weise hergestellte Verbindung einen Phenylring im
Molekül aufweist, eine Reaktion mit Chlorsulfonsäure und anschließende Umsetzung mit Aminen zu den entsprechenden Sulfonamiden anschließen kann.
fahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: [A]
[B]
MCPBA
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0004
Der zuvor beschriebene, gegebenenfalls erfolgende Oxidationsschritt kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000021_0005
AIs Lösemittel für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Wasser.
Ebenso ist es möglich, Lösemittelgemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Aktivierungs- oder Kupplungsreagenzien für die zuvor beschriebenen Verfahren eignen hierbei die hierfür üblicherweise verwendeten Reagenzien, beispielsweise N'-(3-
Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid • HCl, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H- benzotriazol • H2O und dergleichen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium- bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diisopropylamin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.
Die Reaktionen erfolgen im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 00C bis Rückflusstemperatur.
Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als geeignete selektive Oxidationsmittel sowohl für die Herstellung der Epoxide als auch für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kommen beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA), Natriummetaperiodat, N-Methylmorpholin-N- oxid (NMO), Monoperoxyphthalsäure oder Osmiumtetroxid in Betracht. Hinsichtlich der Herstellung der Epoxide werden die hierfür üblichen Herstellungsbedingungen angewandt.
Hinsichtlich der näheren Verfahrensbedingungen für die gegebenenfalls durchgeführte Oxidation zum Sulfon, Sulfoxid oder N-Oxid kann verwiesen werden auf die folgende Literatur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680 sowie WO 97/10223.
Des weiteren wird auf die im experimentellen Teil aufgeführten Beispiele 14 bis 16 verwiesen.
Die gegebenenfalls durchgeführte Amidinierung erfolgt unter üblichen Bedingungen. Für weitere Einzelheiten kann auf die Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 verwiesen werden.
Die Verbindungen der Formeln (II), (DI), (IV) und (VI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Für Oxazolidinone, insbesondere die benötigten 5- (Aminomethyl)-2-oxooxazolidine, vgl. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Eine bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindung der Formel (I) ist 5-Chloro-N-({(5S)-2- oxo-3 -[4-(3 -oxo-4-morpholinyl)phenyl] - 1 ,3 -oxazolidin-5-yl } methyl)-2-thiophencarboxamid, die Verbindung aus Beispiel 44.
Der Begriff der Mikroangiopathien im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst Verschlusssyndrome, die vor allem an der Haut und anderen Organen entstehen.
Der Begriff der Mikroangiopathien umfasst weiter die primären Formen der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA), wie die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS). TTP ist charakterisiert durch das Auftreten intravasaler Gerinnung mit Ausbildung von Mikrothromben in kleinsten Gefäßen, die alle Organe befallen kann. Bei HUS handelt es sich um ein akutes Krankheitsbild, bei dem es zur Aggregation von Thrombozyten, Hämolyse, Thrombosierung in der Mikrozirkulation und zu konsekutivem Multiorganversagen kommt. Der Begriff der TMA umfasst auch sekundäre Formen, die insbesondere nach Infektionen, Einnahme von Medikamenten (Ciclosporin, Mitomycin, Metamizol u.a.), Endokarditis, Kollagenosen, Malignomen, Transplantationen und in der Schwangerschaft auftreten.
Darüber hinaus können beispielsweise auch diabetische Mikroangiopathien (diabetische Retinopathie, Glomerulopathie, trophische Störungen, diabetisches Gangrän) sowie venöse okklusive Erkrankungen der Leber, zerebrale Vaskulitis, und Mikrothrombosen der Plazenta, und damit die daraus resultierenden wiederholten Fehlgeburten, behandelt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung selektiver Faktor Xa- Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Verschlusssyndromen, insbesondere an der Haut und anderen Organen entstehenden Verschlusssyndromen, von primären Formen der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA), insbesondere der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und des hämolytischurämischen Syndroms (HUS), von sekundären Formen der TMA, insbesondere nach Infektionen, Einnahme von Medikamenten, Endokarditis, Kollagenosen, Malignomen, Transplantationen und in der Schwangerschaft auftretenden sekundären Formen der TMA, von diabetischen Mikroangiopathien, insbesondere diabetischer Retinopathie, Glomerulopathie, trophischen Störungen und diabetischem Gangrän, von venösen okklusiven Erkrankungen der Leber, zerebraler Vaskulitis und Mikrothrombosen der Plazenta sowie der daraus resultierenden wiederholten Fehlgeburten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Verschlusssyndromen, insbesondere an der Haut und anderen Organen entstehenden Verschlusssyndromen, von primären Formen der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA), insbesondere der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und des hämolytisch- urämischen Syndroms (HUS), von sekundären Formen der TMA, insbesondere nach Infektionen, Einnahme von Medikamenten, Endokarditis, Kollagenosen, Malignomen, Transplantationen und in der Schwangerschaft auftretenden sekundären Formen der TMA, von diabetischen Mikroangiopathien, insbesondere diabetischer Retinopathie, Glomerulopathie, trophischen Störungen und diabetischem Gangrän, von venösen okklusiven Erkrankungen der Leber, zerebraler Vaskulitis und Mikrothrombosen der Plazenta sowie der daraus resultierenden wiederholten Fehlgeburten.
Bei fortschreitender Schädigung kommt es vor allem in hypoxämischen Arealen wie z.B. bei Retinopathien in der Netzhaut zu Gefäßneubildungen (Angiogenese) und damit zu Glaskörperblutungen und Netzhautablösungen. Die durch Gewebethromboplastin (Tissue Factor; TF) ausgelöste Aktivierung der Blutgerinnung fördert die Angiogenese. An diesem Prozess sind mehrere Proteasen (Faktor VIIa, TF-VIIa-Xa Komplex, Faktor FXa, Thrombin) und deren Rezeptoren, PARI, PAR2 (Protease aktivierbare Rezeptoren), beteiligt. Durch Inhibition von Faktor Xa wird die Bildung von Thrombin gehemmt und damit die Aktivierung von PARI, die weitere Generierung von VIIa durch Thrombin und damit wiederum die TF-VIIa mediierte Aktivierung von PARI und PAR2, sowie die Aktivierung von PAR2 durch FXa. Daher sind FXa Inhibitoren auch geeignet die bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen zu reduzieren oder zu verhindern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung selektiver Faktor Xa- Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Mikroangiopahtien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven Faktor Xa-Inhibitors oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens einen selektiven Faktor Xa-Inhibitor in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von Mikroangiopahtien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines selektiven Faktor Xa-Inhibitors oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens einen selektiven Faktor Xa-lnhibitor in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Bekämpfung von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die er- fϊndungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster
Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die
Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer- fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele A.a.1) und A.a.2).
Vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften der erfϊndungsgemäß verwendbaren Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albumine), pH =
8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene
Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefugt. Nach 20
Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Diagnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat- Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick- Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Ver- doppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB: WU) mit einem Gewicht von 200-250 g werden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser PoIy- ethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht. Auf diese Weise erhaltene Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1: Antithrombotische Wirkung im arteriovenösem Shunt Modell (Ratte) nach oraler oder intravenöser Gabe
Figure imgf000030_0001
b.2) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen)
Nüchterne männliche RattenKaninchen (Stamm: HSD CPB:WUEsd: NZW) mit einem Gewicht von 200-250 g werden durch intramuskuläre Gabe mit einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (12 5 mg/kg bzw. 50 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher CN. Berry et al, Br. J. Pharmacol[Semin. Thromb. Hemost. (19941996), 11322, 1209-1214 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. DieserPolyethylenschlauch Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 3 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös überdie Schwanzvene eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren verabreicht. B. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfmdungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oraϊ applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
C. Herstellungbeispiele
Ausgangsverbindungen
Die Darstellung von 3-Morpholinon wird in US 5 349 045 beschrieben.
Die Darstellung von N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimid wird in J.-W. Chern et al. Tetrahedron Lett. 1998,39,8483 beschrieben.
Die substituierten Aniline können erhalten werden, indem man z.B. 4-Fluornitrobenzol, 2,4- Difluornitrobenzol oder 4-Chlornitrobenzol mit den entsprechenden Aminen oder Amiden in Gegenwart einer Base umsetzt. Dies kann auch unter Verwendung von Pd-Katalysatoren wie Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) oder Kupfer (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,45,2225) geschehen. Genauso können Halogenaromaten ohne Nitrogruppe zunächst in die entsprechenden Amide umgewandelt werden, um sie anschließend in 4-Stellung zu nitrieren (US3279880).
I. 4-(4-Morpholin-3-onyl)nitrobenzol
Figure imgf000033_0001
In 2 1 N-Methylpyrrolidon (NMP) werden 2 mol (202 g) Morpholin-3-on (E. Pfeil, U. Härder, Angew. Chem. 79, 1967, 188) gelöst. Über einen Zeitraum von 2 h erfolgt nun portionsweise die Zugabe von 88 g (2,2 mol) Natriumhydrid (60% in Paraffin). Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung werden unter Kühlung bei Raumtemperatur 282 g (2 mol) 4- Fluornitrobenzol innerhalb von 1 h zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht nachgerührt. Im Anschluss werden bei 12 mbar und 76°C 1,7 1 des Flüssigkeitsvolumens abdestilliert, der Rückstand auf 2 1 Wasser gegossen und dieses Gemisch zweimal mit je 1 1 Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (1 :1) und nachfolgende Kristallisation aus Ethylacetat. Das Produkt fällt mit 78 g als farbloser bis bräunlicher Feststoff in 17,6 % d. Th. an. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 Η, CH2CO), 7,61 (d, 2 Η, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
3 -Fluor-4-(4-morpholin-3 -onyl)nitrobenzol
4-(N-Piperidonyl)nitrobenzol
3-Fluor-4-(N-piperidonyl)nitrobenzol
4-(N-Pyrrolidonyl)nitrobenzol
3 -Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)nitrobenzol
II. 4-(4-Morpholin-3-onyI)anilin
Figure imgf000034_0001
In einem Autoklaven werden 63 g (0,275 mol) 4-(4-Morpholin-3-onyl)nitrobenzol in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,1 g Pd/C (5 %ig) versetzt und 8 h bei 700C und einem Wasserstoffdruck von 50 bar hydriert. Nach Filtration des Katalysators wird das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und das Produkt durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt. Das Produkt fällt mit 20 g als farbloser bis bläulicher Feststoff in 37,6 % d. Th. an.
Die Reinigung kann auch durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat erfolgen.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 Η, CH2CO), 6,68 (d, 2 Η, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (r.I.%) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22) Analog wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
3 -Fluor-4-(4-morpholin-3 -onyl)anilin
4-(N-Piperidonyl)anilin
3 -Fluor-4-(N-piperidonyl)anilin
4-(N-Pyrrolidonyl)anilin
3 -Fluor-4-(N-pyrrolidonyl)anilin
Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von 1- Fluor-4-nitrobenzolen und l-Chlor-4-nitrobenzolen mit primären oder sekundären Aminen und anschließender Reduktion
Figure imgf000035_0001
Äquimolare Mengen des Fluornitrobenzols bzw. Chlornitrobenzols und des Amins werden in Dimethylsulfoxid oder Acetonitril gelöst (0.1 M bis 1 M Lösung) und über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Fällt im Reaktionsgemisch ein Niederschlag an, so wird dieser abfiltriert und mit Ether oder Acetonitril gewaschen. Ist auch in der Mutterlauge Produkt zu finden, wird diese wie beschrieben mit Ether und Wasser aufgearbeitet. Die Rohprodukte können durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Cyclohexan- und Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nitroverbindung in Methanol, Ethanol oder Ethanol/Dichlormethan-Gemischen gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol- Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden. Alternativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die Nitroverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 90°C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 9O0C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
πi-1. Tert.-butyl-l-(4-aminophenvQ-L-proliiiat
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min.
πi-2. l-(4-AminophenvO-3-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
πi-3. l-(4-AminophenvD-4-piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.57 min.
DI-4. l-(4-AminophenvO-4-piperidinon
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.64 min.
DI-5. l-(4-AminophenvD-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.72 min.
III-6. [l-(4-Aminophenyl)-3-piperidinyll methanol MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
DI-7. [l-(4-AminophenvD-2-piperidinyIl methanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.59 min.
IQ-8. Ethyl-l-(4-aminophenyl)-2-piperidiιicarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
πi-9. f l-(4-Aminophenyl)-2-pyrrolidinyll methanol
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (Methode 4): rt = 0.79 min.
πi-10. 4-(2-Methylhexahvdro-5H-pyrrolo[3,4-dlisoxazoI-5-yl)phenylamin
ausgehend von 2-Methylhexahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723)
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.54 min.
πi-11. 4-(l-PyrrolidinvO-3-(trifluoromethyr)aniün
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (Methode 7): rt = 3.40 min.
πi-12. 3-Chloro-4-(l-pyrrolidinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.78 min.
IIL-13. 5-Amino-2-(4-morpholinyl)benzamid MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
EJ-14. 3-Methoxy-4-(4-morpholinvQanilin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.67 min.
lH-15. l-f5-Amino-2-(4-morpholinyr)phenyllethanon
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
Allgemeine Methode zur Darstellung von 4-substituierten Anilinen durch Umsetzung von 1- Fluor-4-nitrobenzolen mit Amiden und anschließender Reduktion
Figure imgf000038_0001
Das Amid wird in DMF gelöst und mit 1.5 Äquivalenten Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird Ih bei RT gerührt, dann werden 1.2 Äquivalente des l-Fluor-4-nitrobenzols portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt, mit Ether oder Essigester verdünnt und mit ges. wässr. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) gereinigt werden.
Zur anschließenden Reduktion wird die Nitroverbindung in Ethanol gelöst (0.01 M bis 0.5 M Lösung), mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Wasserstoff Normaldruck gerührt. Dann wird filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden. Altemativ kann als Reduktionsmittel auch Eisenpulver verwendet werden. Dazu wird die Nitroverbindung in Essigsäure gelöst (0.1 M bis 0.5 M Lösung) und bei 900C werden sechs Äquivalente Eisenpulver und Wasser (0.3- bis 0.5-faches Volumen der Essigsäure) portionsweise innerhalb von 10-15 min hinzugegeben. Nach weiteren 30 min bei 900C wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und 2N Natronlauge extraktiv aufgearbeitet. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol-Gemische) oder präparative reversed-phase HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemische) gereinigt werden.
Auf analoge Weise wurden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt:
rV-1. l-f4-Amino-2-(trifluoromethyl)phenvIl-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min
rV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluoromethvI)phenvIl-3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.54 min.
IV-3. 4-(4-Amino-2-chIorophenyl)-3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 1.96 min.
rV-4. 4-(4-Amino-2-methylphenyl)-3-morpholinon
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.71 min.
rV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morpholinvQbenzonitril
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 1.85 min.
IV-6. l-(4-Amino-2-chlorophenvD-2-pyrrolidinon MS (ESI): nVz (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
rV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimethylphenylV3-inorpholinon
ausgehend von 2-Fluoro-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.77 min.
IV-8. 4-(2,4-DiaminophenvO-3-morpholinon
ausgehend von l-Fluoro-2,4-dinitrobenzol:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 0.60 min.
IV-9. 4-(4-Amino-2-chIorophenγI)-2-methvI-3-morpholinon
ausgehend von 2-Methyl-3-morpholinon (Pfeil, E.; Härder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.27 min.
rV-10. 4-(4-Amino-2-chIorophenyl)-6-methyl-3-morpholinon
ausgehend von 6-Methyl-3-morpholinon (EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min. Svnthesebeispiele
Die folgenden Beispiele 1 bis 13, 17 bis 19 und 36 bis 57 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [A].
Beispiel 1
Herstellung von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000041_0001
(5S)-5-(Aminomethyl)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0.45 g, 1.52 mmol), 5-Chlorthiophen-2- carbonsäure (0.25 g, 1.52 mmol) und 1-Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat (HOBT) (0.3 g, 1.3 Äquivalente) werden in 9.9 ml DMF gelöst. Man gibt 0.31 g (1.98 mmol, 1.3 Äquivalente) Nλ-(3- Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.39 g (0.53 ml, 3.05 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 2 g Kieselgel hinzu und dampft den Ansatz im Vakuum bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf Kieselgel mit einem Toluol-Essigester-Gradienten chromatographiert. Man erhält 0.412 g (61.5 % d. Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt (Smp.) von 197°C.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.29 (Edukt = 0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl-Muster;
1H-NMR (de-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, IH), 4.12 (t, IH), 4.75-4.85 (m, IH), 7.05 (t, IH), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, IH), 7.68 (d, IH), 8.95 (t, IH).
Beispiel 2
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(4-morpholinophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000042_0001
wird analog aus Benzyl-4-morpholinophenylcarbamat über die Stufe des (5S)-5-(Aminomethyl)-3- (3-fluoro-4-moφholinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-ons (siehe Beispiel 1) erhalten.
Smp.: 198°C;
IC50-WeIt = 43 nM;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.24.
Beispiel 3
5-ChIoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000042_0002
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2- on (Herstellung siehe M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 680) erhalten.
Smp.: 193°C;
Ausbeute: 82 %;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1 :1) = 0.47 (Edukt = 0.0). Beispiel 4
5-Brom-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000043_0001
wird analog aus 5-Bromthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 2000C.
Beispiel 5
N-({(5S)-3-[3-FIuoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- methyl-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000043_0002
wird analog aus 5-Methylthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Smp.: 167°C. Beispiel 6
5-Chloro-N-{ [(5S)-3-(6-methylthieno [2,3-b] pyridin-2-yl)-2-oxo-l,3-oxazoüdin-5-yI] methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000044_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-(6-methylthieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP 0 785 200) erhalten.
Smp.: 247°C.
Beispiel 7
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl)-2-oxo-l,3- oxazoIidin-5-yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000044_0002
wird analog aus 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-l,3-benzothiazol- 2(3H)-on (Herstellung siehe EP 0 738 726) erhalten.
Smp.: 217°C. Beispiel 8
5-Chloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000045_0001
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino] phenyl}-l,3- oxazolidin-2-on (Herstellung analog J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727) erhalten.
MS (ESI) 516 (M+H),Cl-Muster.
Beispiel 9
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000045_0002
wird analog aus (5S)-5-(Aminomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazino)phenyl]-l,3-oxazolidin- 2-on erhalten. Beispiel 10
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazoIidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000046_0001
wird analog aus (5S)-5-(Ammomethyl)-3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoxycarbonylpiperazin-l- yl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe bereits zitierte WO 93/23384) erhalten.
Smp.: 184°C;
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.42.
Beispiel 11
5-ChIoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-l-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyI)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000046_0002
wird durch Umsetzung von Beispiel 12 mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid erhalten.
ICso-Wert = 140 nM; 1H-NMR [de-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, IH), 4.05-4.2 (m, IH), 4.75-4.9 (m, IH), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, IH), 7.7 (d, IH), 8.4 (broad s, IH), 9.0 (t, IH).
Beispiel 12
5-Chloro-N-[((5S)-3-(2,4Λ-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000047_0001
wird analog aus (5S)-5-Aminomethyl-3-(2,4λ-bipyridinyl-5-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe EP 0 789 026) erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Ethanol 1:2) = 0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl-Muster.
Beispiel 13
5-Chloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinophenyl)-lr3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000047_0002
wird aus 5-(Hydroxymethyl)-3-(4-piperidinophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on (Herstellung siehe DE 2708236) nach Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure erhalten.
Rf (SiO2, Essigester/Toluol 1 : 1) = 0.31;
Smp. 205°C.
Beispiel 17
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000048_0001
Aus l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on (Herstellung siehe Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) erhält man in Analogie zu dem bekannten Syntheseschema (siehe SJ. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) nach Umsetzung mit Benzyloxycarbonylchlorid, anschließender Reaktion mit i?-Glycidylbutyrat, Mesylierung, Umsetzung mit Phthalimidkalium, Hydrazinolyse in Methanol und Reaktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure schließlich das 5- Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thio- phencarboxamid. Das auf diese Weise erhaltene 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid weist einen Wert ICs0= 4 nM auf (Testmethode für den IC50- Wert gemäß zuvor beschriebenem Beispiel A-I. a.l) „Messung der Faktor Xa-Hemmung").
Smp.: 229°C;
RrWert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.05 (Edukt: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Cl-Muster), 420.0 (72%, M+H, Cl-Muster), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
1H-NMR (dö-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,lH), 4.75^.85 (m,lH), 7.2 (d,lH), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,lH), 8.96 (t,lH). Die einzelnen Stufen der zuvor beschriebenen Synthese von Beispiel 17 mit den jeweiligen Vorstufen sind wie folgt:
4 g (22.7 mmol) l-(4-Aminophenyl)pyrrolidin-2-on und 3.6 ml (28.4 mmol) N,N-Dimethylanilin werden in 107 ml Tetrahydrofuran bei -200C langsam mit 4.27 g (25.03 mmol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Man rührt 30 Minuten bei -200C und lässt das Ganze anschließend auf Raumtemperatur kommen. Man gibt 0.5 1 Essigester hinzu und wäscht die organische Phase mit 0.5 1 gesättigter NaCl-Lösung. Man trocknet die abgetrennte organische
Phase mit MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit
Diethylether verrieben und abgesaugt. Man erhält 5.2 g (73.8 % d.Th.) Benzyl-4-(2-oxo-l- pyrrolidinyl)phenylcarbamat als helle beige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Man versetzt 1.47 g (16.66 mmol) Isoamylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei - 100C tropfenweise mit 7.27 ml einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium (BuLi) in Hexan, wobei weitere 8 ml der BuLi-Lösung bis zum Umschlag des hinzugesetzten Indikators N- Benzylidenbenzylamin notwendig waren. Man rührt 10 Minuten bei -100C, kühlt auf -78°C ab und gibt langsam eine Lösung von 4.7 g (15.14 mmol) Benzyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenylcarbamat hinzu. Anschließend gibt man nochmals bis zum Farbumschlag des Indikators nach rosa 4 ml n- BuLi-Lösung hinzu. Man rührt 10 Minuten bei -78°C und gibt 2.62 g (18.17 mmol) R-Glycidylbutyrat hinzu und rührt 30 Minuten bei -78°C nach.
Man lässt das Ganze über Nacht auf Raumtemperatur kommen, gibt zu dem Ansatz 200 ml Wasser und verdampft den THF-Anteil im Vakuum. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Rückstand mit 500 ml Diethylether und saugt die ausgefallenen Kristalle im Vakuum ab.
Man erhält 3.76 g (90 % d.Th.) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3- oxazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 148°C und einem Rr Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.04 (Edukt = 0.3).
3.6 g (13.03 mmol) (5R)-5-(Hydroxymethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2- on und 2.9 g (28.67 mmol) Triethylamin werden in 160 ml Dichlormethan bei 00C unter Rühren vorgelegt. Man gibt 1.79 g (15.64 mmol) Methansulfonsäurechlorid unter Rühren hinzu und rührt 1.5 Stunden bei 00C sowie 3 h bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase nochmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit MgSO4 getrocknet und eingedampft. Anschließend wird der Rückstand (1.67 g) in 70 ml Acetonitril gelöst, mit 2.62 g (14.16 mmol) Phthalimidkalium versetzt und in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen 45 Minuten lang bei 1800C gerührt.
Der Ansatz wird von unlöslichem Rückstand abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand (1.9 g) in Methanol gelöst und mit 0.47 g (9.37 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man kocht 2 Stunden, kühlt ab, versetzt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und extrahiert sechsmal mit insgesamt 2 1 Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte des rohen (5S)- 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on werden mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Endstufe, das 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidmyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid, wird hergestellt, indem 0.32 g (1.16 mmol) des oben dargestellten (5 S)-5 -(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo- 1 -pyrrolidinyl)phenyl] -1,3 -oxazolidin-2-ons, 5 -
Chlorthiophen-2-carbonsäure (0.19 g; 1.16 mmol) und 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat
(HOBT) (0.23 g, 1.51 mmol) in 7.6 ml DMF gelöst werden. Man gibt 0.29 g (1.51 mmol) IST -(3-
Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI) hinzu und tropft bei Raumtemperatur 0.3 g (0.4 ml; 2.32 mmol, 2 Äquivalente) Diisopropylethylamin (DIEA) hinzu. Man rührt über Nacht bei
Raumtemperatur.
Man dampft den Ansatz im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 3 ml DMSO und chromatographiert auf einer RP-MPLC mit Acetonitril/Wasser/0.5 % TFA-Gradienten. Aus den passenden Fraktionen dampft man den Acetonitrilanteil ab und saugt die ausgefallene Verbindung ab. Man erhält 0.19 g (39 % d. Th.) der Zielverbindung.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 18
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Analog zu Beispiel 17 erhält man aus 4-Pyrrolidin-l-yl-anilin (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) die Verbindung 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]- 1 ,3-oxazolidin-5 -yl } methyl)-2-thiophencarboxamid.
IC50=40 nM;
Smp.: 216°C;
Rf-Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.31 [Edukt: = 0.0]. Beispiel 19
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Analog erhält man aus N,N-Diethylphenyl-l,4-diamin (US 2 811 555; 1955) die Verbindung 5- Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(diethylamino)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid.
IC50=270 nM;
Smp.: 181°C;
Rr Wert (SiO2, Toluol/Essigester 1:1) = 0.25 [Edukt: = 0.0].
Beispiel 36
5-Chloro-Λ'-({(5-S)-3-[2-methyl-4-(4-morpholinyI)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
ausgehend von 2-Methyl-4-(4-morpholinyl)anilin (J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.77 (98).
IC50: 1.26 μM
Beispiel 37
5-Chloro-Λ'-{[(55)-3-(3-chloro-4-morpholinophenyl)-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yI]methyl}-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 3-Chloro-4-(4-morpholinyl)anilin (H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.31 (100).
IC50: 33 nM Beispiel 38
5-ChIoro-^-({(55)-3-[4-(4-morpholinylsulfonyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(4-Morpholinylsulfonyl)anilin (Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.07 (100).
IC50: 2 μM
Beispiel 39
5-Chloro-Λ'-({(55r)-3-[4-(l-azetidinyIsulfonyI)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyI)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(l-Azetidinylsulfonyl)anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC50: 0.84 μM
Beispiel 40
5-Chloro-Λ'-[((55)-3-{4-[(dimethylainino)sulfonyl]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
ausgehend von 4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (LK.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC50: 90 nM Allgemeine Methode zur Acylierung von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrro- lidinyl)phenyl]-l,3-oxazoIidin-2-on mit Carbonsäurechloriden.
Figure imgf000053_0001
Zu dem entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) wird unter Argon bei Raumtemperatur eine ca. 0.1 molare Lösung von 5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (aus
Beispiel 45) (1.0 eq.) und absolutem Pyridin (ca. 6 eq) in absolutem Dichlormethan getropft. Die
Mischung wird ca. 4 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor ca. 5.5 eq PS-Trisamine (Argonaut
Technologies) zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, nach Verdünnen mit
Dichlormethan/DMF (3:1) filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan/DMF gewaschen) und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurde hergestellt:
Beispiel 41
Λr-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophen- carboxamid
LC-MS (Methode 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
IC50: 1.3 μM Allgemeine Methode zur Darstellung von Acylderivaten ausgehend von 5-(Aminomethyl)-3- [4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on und Carbonsäuren
Figure imgf000054_0001
Zu 2.9 eq. harzgebundenem Carbodiimid (PS-Carbodiimid, Argonaut Technologies) werden entsprechende Carbonsäure (ca. 2 eq) und eine Mischung aus absolutem Dichlormethan/DMF (ca.
9:1) gegeben. Nach ca. 15 min leichtem Schütteln bei Raumtemperatur wird 5-(Aminomethyl)-3-
[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on (aus Beispiel 45) (1.0 eq.) hinzugesetzt und die Mischung über Nacht geschüttelt, bevor vom Harz abfiltriert (nachgewaschen mit
Dichlormethan) und das Filtrat eingeengt wird. Das erhaltene Produkt wird gegebenenfalls durch präparative RP-HPLC gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 42
5-Methyl-iV-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.23 (100).
IC50: 0.16 μM Beispiel 43
5-Bromo-Λr-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l^-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.48 (78).
IC50: 0.014 μM
Beispiel 44
5-Chloro-N-({(5-S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000055_0001
a) 2-((2i-)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-l/-r-isoindol- l,3(2H)-dion:
Eine Suspension von 2-[(2<S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5.68 g, 27.9 mmol) und 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon (5.37 g, 27.9 mmol) in Ethanol-Wasser (9:1, 140 ml) wird für 14 h refluxiert (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingeengt und nach Zugabe einer zweiten Portion 2- [(25)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2.84 g, 14.0 mmol) in Ethanol-Wasser (9:1, 70 ml) suspendiert und für 13 h refluxiert (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages). Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfϊltriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Gesamtausbeute : 10.14 g, 92 % der Theorie.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+Η]+, 93);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.34 (100).
b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-l//- isoindol-l,3(2H)-dion:
Zu einer Suspension des Aminoalkohols (3.58 g, 9.05 mmol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wird unter Argon bei Raumtemperatur N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) und Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) gegeben. Die Reaktionssuspension wird bei 60°C für 12 h gerührt (der Niederschlag geht in Lösung, nach einiger Zeit erneute Bildung eines Niederschlages), mit einer zweiten Portion N,N'-Carbonyldiimidazol (2.94 g, 18.1 mmol) versetzt und weitere 12 h bei 600C gerührt. Der Niederschlag (gewünschtes Produkt) wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und weiteres Produkt mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.32 g, 87 % der Theorie.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.37 (100). c) 5-Chloro-Λ'-({(5-S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid :
Zu einer Suspension des Oxazolidinons (4.45 g, 10.6 mmol) in Ethanol (102 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise Methylamin (40%ig in Wasser, 10.2 ml, 0.142 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 h refluxiert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Zu einer Lösung des Amins in Pyridin (90 ml) wird unter Argon bei 00C 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid (2.29 g, 12.7 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan- Methanol-Gemische) gereinigt. Gesamtausbeute: 3.92 g, 86 % der Theorie.
Smp: 232-233°C;
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, IH), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 4.1 Hz, IH), 4.93-4.75 (m, IH), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, IH), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl-Muster);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.60 (100);
[Ot]21 D = -38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99 %.
IC50: 0.7 nM
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 45
5-Methyl-iV-({(5iS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.65 (100). IC50: 4.2 nM
Beispiel 46
5-Bromo-N-({(5iS)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyI]-l^-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br-Muster);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.87 (100).
IC50: 0.3 nM
Beispiel 47
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropyl-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000058_0001
200 mg (0.61 mmol) 6-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-3-isopropyl-l,3- benzoxazol-2(3H)-on Hydrochlorid (EP 0 738 726) werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 0.26 ml (1.83 mmol) Triethylamin und 132 mg (0.73 mmol) 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 50/1 bis 20/1) isoliert. Es werden 115 mg (43% d. Th.) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.78 min. In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
Die folgenden Beispiele 20 bis 30 und 58 bis 139 beziehen sich auf die Verfahrensvariante [B], wobei die Beispiele 20 und 21 die Darstellung von Vorstufen beschreiben.
Beispiel 20
Darstellung von iV-AIIyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000060_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.63 ml (35 mmol) Allylamin in 14.2 ml absolutem Pyridin und 14.2 ml absolutem THF wird S-Chlor-thiophen^-carbonsäurechlorid (7.61 g , 42 mmol) getropft. Die Eiskühlung wird entfernt und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an Silicagel (Dichlormethan) gereinigt.
Ausbeute: 7.20 g (99 % der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH,, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.96 min (98.9).
Beispiel 21
Darstellung von 5-Chloro-iV-(2-oxiranyImethyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000061_0001
Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chloro-2-thiophencarboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit meta-Chlorperbenzoesäure (3.83 g, ca. 60 %ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dabei Erwärmung auf Raumtemperatur, und anschließend mit 10% Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen (dreimal). Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (zweimal) und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird mittels Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan/Essigester 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 837 mg (39 % der Theorie);
MS (DCI, NH4): m/z (%) =253 (MH-NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.69 min (ca. 80).
Allgemeine Methode zu Darstellung von substituierten iV-(3-Ainino-2-liydroxypropyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-ChIoro-iV-(2-oxiranylmethyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000061_0002
Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.5 bis 2.5 eq.) in 1,4-Dioxan, 1,4- Dioxan-Wasser Gemischen oder Ethanol, Ethanol-Wasser Gemischen (ca. 0.3 bis 1.0 mol/1) wird bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 80°C portionsweise 5-Chloro-N-(2- oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid (1.0 eq.) gegeben. Die Mischung wird 2 bis 6 Stunden gerührt, bevor eingeengt wird. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Produkt durch Chromatographie an Silicagel (Cyclohexan-Essigester-Gemische, Dichlormethan-Methanol- Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Triethylamin-Gemische) isoliert werden.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 22
iV-[3-(Beiizylamino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro-2-thiopheiicarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.87 min (97.9).
Beispiel 23
5-Chloro-iV-[3-(3-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxainid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.04 min (100).
Beispiel 24
5-Chloro-iV-[3-(4-cyanoanilino)-2-hydroxypropyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.12 min (100).
Beispiel 25
5-Chloro-Ν-{3-[4-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyl}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.60 min (95.4). Beispiel 26
5-Chloro-N-{3-[3-(cyanomethyl)anilino]-2-hydroxypropyI}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt (%) = 3.76 min (94.2).
Beispiel 58
terf-ButyI-4-[(3-{[(5-chIoro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]- benzylcarbamat
Ausgehend von tert-ButyM-aminobenzylcarbamat (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.08 (100).
Beispiel 59
tert-Butyl-4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl- carbamat
Ausgehend von N-tert.-Butyloxycarbonyl-l,4-phenylendiamin:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.06 (100).
Beispiel 60
tert-Butyl-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}propyl-carbamat
Ausgehend von l-(4-Aminophenyl)-2-pyrrolidinon {Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.57 (97). Beispiel 61
5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morphoünyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
800 mg (3.8 mmol) 4-(4-anτino-2-fluorophenyl)-3-morpholinon und 700 mg (3.22 mmol) 5-chloro- N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid werden in 15 ml Ethanol und 1 ml Wasser 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, saugt von ausgefallenen Kristallen nach Behandeln mit Essigester ab und erhält durch Chromatographie der Mutterlauge 276 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung.
Rf (Essigester): 0.25.
Beispiel 62
(Λr-(3-Anilino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid
ausgehend von Anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.79 (100).
Beispiel 63
5-ChIoro-Λ'-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyI]amiiio}propyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.58 (100). Beispiel 64
Λr-[3-({4-[Acetyl(cyclopropyI)amino]phenyI}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von N-(4-Aminophenyl)-N-cyclopropylacetamid:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.77 (100).
Beispiel 65
Ν- [3-({4- [ Acetyl(methyl)amino] phenyl} amino)-2-hydroxypropyI] -5-chloro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Ν-(4-Aminophenyl)-Ν-methylacetamid:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.31 min.
Beispiel 66
5-Cb.loro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von 4-(lH-l,2,3-Triazol-l-yl)anilin (Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min.
Beispiel 67
Tert.-butyl l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)ainino]phenyl}- L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.40 min. Beispiel 68
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl}-4- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.39 min.
Beispiel 69
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyI]amino}-2-hydroxypropyl)-amino]phenyl}-3- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 70
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(4-oxo-l-piperidinyl)phenyl]amino}propyl)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 71
l-{4-[(3-{[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl}-L- prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 72
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.43 min.
Beispiel 73
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyI)-l-piperidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 74
Ethyl-l-{4-[(3-{[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]ainino}-2-hydroxypropyl)amino]phenyl}-2- piperidincarboxylat
MS (ESF): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.02 min.
Beispiel 75
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrrolidinyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.48 min.
Beispiel 76
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{ [4-(2-methylhexahydro-5H-pyrroIo [3,4-d] isoxazol-5-yl)- phenyl]amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (Methode 5): rt = 1.74 min. Beispiel 77
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}propyI)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.30 min.
Beispiel 78
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.50 min.
Beispiel 79
5-Chloro-N-(3-{[3-chIoro-4-(3-oxo-4-morphoünyl)phenyI]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.26 min.
Beispiel 80
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl]- amino}propyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.37 min.
Beispiel 81
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methyl-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 82
5-Chloro-N-(3-{[3-cyano-4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.10 min.
Beispiel 83
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.49 min.
Beispiel 84
5-Chloro-N-(3-{[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyI)phenyl]amino}-2-hydroxypropyI)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min.
Beispiel 85
5-Chloro-N-(3-{[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morpholinyI)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min. Beispiel 86
N-(3-{[3-(Aminocarbonyl)-4-(4-morpholinyI)phenyI]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min.
Beispiel 87
5-Chloro-N-(2-hydroxy-3-{[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxaniid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.32 min.
Beispiel 88
N-(3-{[3-AcetyI-4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.46 min.
Beispiel 89
N-(3-{[3-Amino-4-(3-oxo-4-morphoUnyl)phenyl]aπüno}-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.45 min.
Beispiel 90
5-Chloro-N-(3-{[3-chIoro-4-(2-methyl-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min.
Beispiel 91
5-Chloro-N-(3-{[3-chIoro-4-(2-methyl-5-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.48 min.
Beispiel 91a
5-Chloro-N-[2-hydroxy-3-({4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}amino)propyl]-2- thiophencarboxamid
Ausgehend von 4-(4-Amino-benzyl)-3-morpholinon (Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc. ; 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.66 min.
Allgemeine Methode zu Darstellung von 3-substituierten 5-ChIoro-iV-[(2-oxo-l,3-oxazoIidin- 5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von substituierten iV-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophencarboxamid-Derivaten
Figure imgf000071_0001
Zu einer Lösung von substituiertem N-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-5-chloro-2-thiophen- carboxamid-Derivat (1.0 eq.) in absolutem THF (ca. 0.1 mol/1) wird bei Raumtemperatur Carbodiimidazol (1.2 bis 1.8 eq.) oder ein vergleichbares Phosgenequivalent gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur (bis zu 700C) für 2 bis 18 h gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wird. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan-Methanol-Gemische oder Cyclohexan-Essigester- Gemische) gereinigt werden. Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 27
Λr-[(3-Benzyl-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI)methyl]-5-chloro-2-thiophencarboxamid
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.33 min (100).
Beispiel 28
5-ChIoro-Λ'-{[3-(3-cyanophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxainid
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.13 min (100).
Beispiel 29
5-Chloro-N-({3-[4-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.12 min
Beispiel 30
5-Chloro-N-({3-[3-(cyanomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yI}methyl)-2-thio- phencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.17 min
Beispiel 92
tert-Butyl-4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- y 1] b enzy lcarbamat
ausgehend von Beispiel 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100); HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
Beispiel 93
tert-Butyl 4-[5-({[(5-chIoro-2-thienyI)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl] phenylcarbamat
ausgehend von Beispiel 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 4.41 (100).
Beispiel 94
tert-ButyI-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methylcarbamat
ausgehend von Beispiel 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH,, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.97 (100).
Beispiel 95
5-Chloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000073_0001
260 mg (0.608 mmol) 5-Chloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}-2- hydroxypropyl)-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 61), 197 mg (1.22 mmol) Carbonylimidazol und 7 mg Dimethylaminopyridin werden in 20 ml Dioxan 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Anschließend gibt man 20 ml Acetonitril hinzu und rührt in einem Mikrowellenofen in einem geschlossenen Behälter 30 Minuten lang bei 1800C. Die Lösung wird einrotiert und auf einer RP- HPLC Säule chromatographiert. Man erhält 53 mg (19% d.Th.) der Ziel Verbindung. NMR (300 MHz, d^DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,lH), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,lH), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,lH), 4.18 (s,2H), 7.19(d,lH,thiophen), 7.35 (dd,lH), 7.45 (t,lH), 7.55 (dd,lH), 7.67 (d,lH,thiophen), 8.95(t, IH1CONH).
Beispiel 96
5-Chloro-ΛL[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiopheiicarboxamid
ausgehend von Beispiel 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC50: 2 μM
Beispiel 97
5-ChIoro-iV-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpliolinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.89 (100).
IC50: 1.4 nM
Beispiel 98
ΛL[(3-{4-[Acetyl(cyclopropyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-5-chIoro-2- thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.05 (100).
IC50: 50 nM Beispiel 99
N-KS-^lAcety^methytyaminolphenyl^-oxo-l^-oxazoUdin-S-ytymethyll-S-chloro^- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.66 min.
Beispiel 100
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)phenyl]-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.77 min.
Beispiel 101
Tert.-butyl-l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl] phenyl}-L-proIinat
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 5.13 min.
Beispiel 102
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-4- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.51 min.
Beispiel 103
l-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-3- piperidincarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.67 min.
Beispiel 104
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (Methode 4): rt = 3.44 min.
Beispiel 105
l-{4-[5-({l(5-Chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-lr3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-L- prolinamid
MS (ESI) : m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.54 min.
Beispiel 106
5-Chloro-N-[(3-{4-[3-(hydroxymethyl)-l-piperidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidiii-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 2.53 min.
Beispiel 107
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyI)-l-piperidinyl)phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 2.32 min. Beispiel 108
Ethyl l-{4-[5-({[(5-chIoro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}-2-piperidincarboxylat
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (Methode 5): rt = 4.35 min.
Beispiel 109
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-(hydroxymethyl)-l-pyrroüdinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl)methyI]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.98 min.
Beispiel 110
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrroüdinyl)-3-(trifluoromethyI)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 4.63 min.
Beispiel 111
5-Chloro-N-({3-[4-(2-methylhexahydro-5H-pyrroIo[3,4-d]isoxazol-5-yl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazoIidin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.56 min.
Beispiel 112
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-3-(trifluoromethyI)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yI}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 3.64 min.
Beispiel 113
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.41 min.
Beispiel 114
5-ChIoro-N-({2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)-3-(trifluoromethyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.55 min.
Beispiel 115
5-ChIoro-N-({3-[3-methyl-4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenylJ-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.23 min.
Beispiel 116
5-Chloro-N-({3- [3-cyano-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl] -2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5-yI} methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.27 min. Beispiel 117
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(l-pyrrolidinyI)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESF): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.72 min.
Beispiel 118
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.49 min.
Beispiel 119
5-Chloro-N-({3-[3,5-dimethyl-4-(3-oxo-4-morphoIinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.39 min.
Beispiel 120
N-({3-[3-(Aminocarbonyl)-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5- chloro-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.07 min.
Beispiel 121
5-Chloro-N-({3-[3-methoxy-4-(4-morpholinyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.86 min.
Beispiel 122
N-({3-[3-Acetyl-4-(4-morphoIinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.52 min.
Beispiel 123
N-({3-[3-Aniino-4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (Methode 6): rt = 3.16 min.
Beispiel 124
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyI-3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-lr3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.59 min.
Beispiel 125
5-Chloro-N-({3-[3-chloro-4-(2-methyl-5-oxo-4-morpholinyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- y 1} methy l)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.63 min. Beispiel 125a
5-Chloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morpholinyl)methyl]phenyl}-l^-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.25 min.
Über den Weg der Epoxidöffhung mit einem Amin und anschließende Cyclisierung zum entsprechenden Oxazolidinon wurden darüber hinaus die folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Die folgenden Beispiele 14 bis 16 sind Ausfuhrungsbeispiele für den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Oxidationsverfahrensschritt.
Beispiel 14
5-ChIoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l-oxo-l[lambda]4,4-thiazinan-4-yI)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazoIidin-5-yl} methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000083_0001
5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid (0.1 g, 0.22 mmol) aus Beispiel 3 in Methanol (0.77 ml) wird bei 00C zu einer Lösung von Natriumperiodat (0.05 g, 0.23 mmol) in Wasser (0.54 ml) gegeben und 3 h bei 00C gerührt. Anschließend gibt man 1 ml DMF hinzu und rührt 8 h bei RT. Nach Zugabe von weiteren 50 mg Natriumperiodat wird nochmals über Nacht bei RT gerührt. Man versetzt anschließend den Ansatz mit 50 ml Wasser und saugt das unlösliche Produkt ab. Man erhält nach Waschen mit Wasser und Trocknen 60 mg (58 % d. Th.) Kristalle.
Smp.: 257°C;
Rf (Kieselgel, Toluol/Essigester 1 :1) = 0.54 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = l.l μM;
MS (DCI) 489 (M+NK,), Cl-Muster. Beispiel 15
Darstellung von 5-Chloro-N-({(5S)-3-[4-(l,l-dioxo-l [lambda]6,4-thiazinan-4-yl)-3- fluorophenyl]-2-oxo-l,3-oxazoüdin-5-yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000084_0001
Man versetzt 5-Chloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(l,4-thiazinan-4-yl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 3 (0.1 g, 0.22 mmol) in 3.32 ml einer Mischung von 1 Teil Wasser und 3 Teilen Aceton mit 80 mg (0.66 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) und 0.1 ml einer 2.5 %igen Lösung von Osmiumtetroxid in 2-Methyl-2-propanol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und gibt nochmals 40 mg NMO hinzu. Nachdem eine weitere Nacht gerührt wurde, gibt man den Ansatz in 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Aus der organischen Phase erhält man nach Trocknen und Eindampfen 23 mg und aus der wässrigen Phase nach Absaugen des unlöslichen Feststoffs 19 mg (insges. 39% d. Th.) der Zielverbindung.
Smp.: 238°C;
Rf (Toluol/Essigester 1 : 1) = 0.14 (Edukt = 0.46);
IC50-Wert = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl-Muster. Beispiel 16
5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morphoIinophenyl)-2-oxo-l^-oxazolidin-5-yl]methyl}-2- thiophencarboxamid N-oxid
wird durch Behandeln von 5-Chloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-moφholinophenyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophencarboxamid aus Beispiel 1 mit Monoperoxyphthalsäure- Magnesiumsalz erhalten.
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl-Muster), 439 (100%).
Die folgenden Beispiele 31 bis 35 und 140 bis 147 beziehen sich auf den fakultativen, d.h. gegebenenfalls stattfindenden Amidinierungsverfahrensschritt.
Allgemeine Methode zur Darstellung von Amidinen und Amidinderivaten ausgehend von cyanomethylphenylsubstituierten 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid Derivaten
Das jeweilige cyanomethylphenylsubstituierte 5-Chloro-N-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid-Derivat (1.0 eq.) wird zusammen mit Triethylamin (8.0 eq.) für ein bis zwei Tage bei RT in einer gesättigten Lösung von Schwefelwasserstoff in Pyridin gerührt (ca. 0.05 - 0.1 mol/1). Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (EtOAc) verdünnt und mit 2 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Das Rohprodukt wird in Aceton gelöst (0.01-0.1 mol/1) und mit Methyliodid (40 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 bis 5 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt und dann im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Methanol gelöst (0.01-0.1 mol/1) und zur Darstellung der unsubstituierten Amidine mit Ammoniumacetat (3 eq.) und Ammoniumchlorid (2 eq.) versetzt. Zur Darstellung der substituierten Amidinderivate werden primäre oder sekundäre Amine (1.5 eq.) und Essigsäure (2 eq.) zu der methanolischen Lösung gegeben. Nach 5-30 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an einer RP8-Kieselgel-Säule gereinigt (Wasser/Acetonitril 9/1-1/1 + 0.1% Trifluoressigsäure).
Auf analoge Weise wurden hergestellt: Beispiel 31;
N-({3- [4-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl] -2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl} methyI)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.63 min
Beispiel 32;
5-Chloro-N-({3-[3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.61 min
Beispiel 33:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morpholinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.70 min
Beispiel 34:
5-Chloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(l-pyrrolidinyl)ethyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl] -2-thiophencar boxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.82 min
Beispiel 35:
N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chIoro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100); HPLC (Methode 4): rt = 2.60 min
Beispiel 140
5-Chloro-N-({3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyI)phenyl]-2-oxo-l^-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
Beispiel 141
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morphoIinyl)ethyI]phenyl}-2-oxo-lr3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.65 min
Beispiel 142
5-ChIoro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 143
5-Chloro-N-[(3-{Φ[2-imino-2-(l-pyτrolidinyl)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.76 min
Beispiel 144
5-Chloro-N- [(3-{4- [2-(cyclopentylamino)-2-iminoethyl] phenyl}-2-oxo- 1 ,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.89 min
Beispiel 145
5-Chloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyI}phenyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl] methyI}-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.79 min
Beispiel 146
N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.83 min
Beispiel 147
5-Chloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-pyridinylamino)ethyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 2.84 min
Die folgenden Beispiele 148 bis 151 beziehen sich auf die Abspaltung von BOC- Aminoschutzgruppen:
Allgemeine Methode zur Abspaltung von Boc-Schutzgruppen (terf-Butyloxycarbonyl):
O I
R-NH, H
Zu einer eisgekühlten Lösung einer terf.-Butyloxycarbonyl- (Boc) geschützten Verbindung in Chloroform oder Dichlormethan (ca.0.1 bis 0.3 mol/1) wird wässrige Trifluoressigsäure (TFA, ca. 90 %) getropft. Nach ca. 15 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung ca. 2-3 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Lösung eingeengt und am Hochvakuum getrocknet wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan oder Dichlormethan/Methanol aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- oder IN Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wenig Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt eine Reinigung durch Kristallisation aus Ether oder Ether/Dichlormethan-Gemischen.
Auf analoge Weise wurden aus den entsprechen Boc-geschützten Vorläufern hergestellt:
Beispiel 148
iV-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chIoro-2-thiophen- carboxamid
ausgehend von Beispiel 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC50: 2.2 μM
Beispiel 149
iV-{[3-(4-AminophenyI)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid
ausgehend von Beispiel 93:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.50 (100).
IC50: 2 μM
Eine enantiomerenreine Alternativsynthese dieser Verbindung ist im folgenden Schema dargestellt (vgl. auch Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926):
Figure imgf000090_0001
1.) Phthalimid, DEΞAD/PPh3
2.) NHoNHo.H-,0 in Ethanol
3.) 5-Chlor-2-thiophencarbon- säure, EDC/HOBT
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0003
Beispiel 150
5-Chloro-Λ'-({3-[4-(glycylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thio- phencarboxamid
ausgehend von Beispiel 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.56 (97).
IC50: 2 μM
Beispiel 151
5-(Aminomethyl)-3-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-2-on
ausgehend von Beispiel 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 2.99 (100).
IC50: 2 μM Die folgenden Beispiele 152 bis 166 beziehen sich auf die Aminogruppenderivatisierung von Anilin- oder Benzylamin-substituierten Oxazolidinonen mit verschiedenen Reagenzien:
Beispiel 152
5-Chloro-N-({3-[4-(N-j'en'.-butyloxycarbonyI-glycylamino)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000091_0001
Zu einer Lösung von 751 mg (4.3 mmol) Boc-Glycin, 870 mg (6.4 mmol) HOBT (1-Hydroxy-1H- benzotriazol x H2O), 1790 mg (4.7 mmol) HBTU [O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat] und 1.41 ml (12.9 mmol) N-Methylmorpholin in 15 ml DMIVCH2Cl2 (1:1) werden bei 00C 754 mg (2.1 mmol) N-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor mit Wasser verdünnt wird. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 894 mg (79.7 % der Theorie);
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.17 (97).
Beispiel 153
Λr-[(3-{4-[(Acetylamino)methyl]phenyl}-2-oxo-1^3-oxazolidin-5-yI)methyl]-5-chloro-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000091_0002
Eine Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.5 ml absolutem THF und 1.0 ml absolutem Dichlormethan, 0.02 ml absolutem Pyridin wird bei 00C mit Acetanhydrid (0.015 ml, 0.164 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusetzen von Ether und Kristallisation wird das Produkt gewonnen. Ausbeute: 30 mg (87 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.78 (97).
IC50: 0.6 μM
Beispiel 154
Λ'-{[3-(4-{[(Aminocarbonyl)amino]inethyl}phenyI)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5- chloro-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000092_0001
Zu einer Mischung von 30 mg (0.082 mmol) N-({3-[4-(Aminomethyl)phenyl]-2-oxo-l,3- oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 148) in 1.0 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.82 mmol) Trimethylsilylisocyanat getropft. Es wird über Nacht gerührt, bevor nach Zusatz von Ether das Produkt durch Filtration gewonnen wird. Ausbeute: 21.1 mg (52 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (Methode 1): rt (%) = 3.67 (83).
IC50: 1.3 μM Allgemeine Methode zur Acylierung von JV-{[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl] methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid mit Carbonsäurechloriden:
Figure imgf000093_0001
Unter Argon wird zu entsprechendem Säurechlorid (2.5 eq.) eine ca. 0.1 molare Lösung von N- {[3- (4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) (1.0 eq.) in absolutem Dichlormethan/Pyridin (19:1) getropft. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor mit ca. 5 eq PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 2 ml absolutem Dichlormethan versetzt wird. Nach 1 h leichtem Rühren, wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Gegebenenfalls erfolgt eine Reinigung der Produkte durch präparative RP-HPLC.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 155
Λr-({3-[4-(Acetylamino)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2-thiophen- carboxamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.25 (100).
IC50: 1.2 μM
Beispiel 156
5-Chloro-Λ'-[(2-oxo-3-{4-[(2-thienylcarbonyl)aminoJphenyl}-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2- thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.87 (100). IC50: 1.3 μM
Beispiel 157
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(methoxyacetyl)aitdno]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyI]-2- thiophencarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC50: 0.73 μM
Beispiel 158
iV-{4-[5-({[(5-Chloro-2-thienyl)carbonyI]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}- 3,5-dimethyl-4-isoxazolcarboxamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0.46 μM
Beispiel 159
5-ChIoro-Λ'-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sulfonyl]ainino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5- yl] methyl}-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000094_0001
Zu einer eisgekühlten Lösung von 26.4 mg (0.15 mmol) 3-Chloro-l-propansulfonsäurechlorid und 0.03 ml (0.2 mmol) Triethylamin in 3.5 ml absolutem Dichlormethan werden 35 mg (0.1 mmol) N- {[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]-methyl}-5-chloro-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 149) gegeben. Nach 30 min wird die Eiskühlung entfernt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor 150 mg (ca. 5.5 eq) PS-Trisamine (Argonaut Technologies) und 0.5 ml Dichlormethan zugesetzt werden. Die Suspension wird 2 h leicht gerührt, filtriert (das Harz wird mit Dichlormethan/Methanol nachgewaschen) und das Filtrat eingeengt. Das Produkt wird durch präparative RP-HPLC gereinigt. Ausbeute: 19.6 mg (40 % der Theorie), LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (Methode 5): rt (%) = 3.82 (91).
ICS0: 1.7 μM
Beispiel 160
5-Chloro-Λ'-({3-[4-(l,l-dioxido-2-isothiazoIidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000095_0001
Eine Mischung aus 13.5 mg (0.027 mmol) 5-Chloro-N-{[3-(4-{[(3-chloropropyl)sul- fonyl]amino}phenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-2-thiophen-carboxamid (aus Beispiel 159) und 7.6 mg (0.055 mmol) Kaliumcarbonat in 0.2 ml DMF wird 2 h auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol, 95:5) gereinigt. Ausbeute: 1.8 mg (14.4 % der Theorie),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (Methode 4): rt (%) = 3.81 (90).
IC50: 0.14 μM
Beispiel 161
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-chloropentanoyl)amino]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000095_0002
0.5 g (1.29 mmol) N-{[(5S)-3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2- thiophencarboxamid (aus Beispiel 149) werden in 27 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.2 g (1,29 mmol) 5-Chlorvaleriansäurechlorid sowie 0.395 ml (2.83 mmol) Triethylamin versetzt. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein und chromatographiert auf Kieselgel mit einem Toluol/Essigester=l:l -> Essigester-Gradienten. Man erhält 315 mg (52% d.Th.) eines Feststoffs.
Smp.: 211°C.
Beispiel 162
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-piperidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000096_0001
Man gibt unter inerten Bedingungen zu 5 ml DMSO 30 mg 60-proz. NaH in Paraffinöl und erwärmt 30 min lang auf 75°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend tropft man eine Lösung von 290 mg (0.617 mmol) 5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(5- chloropentanoyl)amino]phenyl} -2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 161) in 5 ml Methylenchlorid hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird abgebrochen und das Gemisch in 100 ml Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die eingedampfte organische Phase wird auf einer RP-8 Säule chromatographiert und mit Acetonitril/Wasser eluiert. Man erhält 20 mg (7.5% d.Th.) der Zielverbindung.
Smp.: 2050C;
NMR (SOO MHz, d^DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,lH), 4.2 (t,lH), 4.82 (m,lH), 7.18 (d,lH,thiophen), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,lH,thiophen), 9.0 (t,lH,CONH).
IC50: 2.8 nM Beispiel 163
5-Chloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionyl)amino]phenyI}-2-oxo-l,3-oxazolidm-5- yl)methyI]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000097_0001
wird in analoger Weise aus Beispiel 149 erhalten.
Beispiel 164
5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-l-azetidinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000097_0002
wird in analoger Weise durch Cyclisierung der offenkettigen Bromopropionyl Verbindung aus Beispiel 163 mittels NaH/DMSO erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Cl-Muster.
IC50: 380 nM
Beispiel 165
tert-Butyl 4-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyI]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidiii-3- yl]phenyl}-3,5-dioxo-l-piperazincarboxylat
Figure imgf000097_0003
Zu einer Lösung von 199 mg (0.85 mmol) Boc-Iminodiessigsäure, 300 mg (2.2 mmol) HOBT, 0.66 ml (6 mmol) N-Methylmorpholin und 647 mg (1.7 mmol) HBTU werden 300 mg (0.85 mmol) N- {[3-(4-Aminophenyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]-methyl}-5-chloro-2-thiophen-carboxamid in 6 ml einer Mischung aus DMF und Dichlormethan (1:1) gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, bevor nach Verdünnen mit Dichlormethan mit Wasser, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Silicagel (Dichlormethan/Methanol 98:2) gereinigt. Ausbeute: 134 mg (29 % der Theorie);
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.39 (90).
IC50: 2 μM
Beispiel 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrrolidinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]- 5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
N2-(tert-Butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({ [(5-chloro-2-thienyl)carbonyl] amino} methyI)-2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yI]phenyl}-D-methioninamid
429 mg (1.72 mmol) N-BOC-D-Methionin, 605 mg (1.72 mmol) N-{[(5S)-3-(4-aminophenyl)-2- oxo-l,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-5-chloro-2-thiophencarboxamid, und 527 mg (3.44 mmol) HOBT-Hydrat werden in 35 ml DMF gelöst, mit 660 mg (3.441 mmol) EDCI Hydrochlorid und anschließend tropfenweise mit 689 mg (5.334 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur zwei Tage lang. Die erhaltene Suspension wird abgesaugt und der Rückstand mit DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit etwas Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Toluol -> T10EE7 - Gradienten chromatographiert. Man erhält 170 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183°C.
Rf (SiO2, Toluol/Essigester=l : l):0.2.
1H-NMR (300 MHz, (I6-DMSO): S=IA (s, IH5BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, teilweise verdeckt durch DMSO), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,lH), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.42 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.6 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, IH, thiophen), 8.95 (t,lH, CH2NHCO), 9.93 (bs,lH,NH). tert-Butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2-thienyI)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl]phenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylcarbamat
170 mg (0.292 mmol) N2-(tert-butoxycarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-chloro-2- thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-D-methioninamid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 178.5 mg (0.875 mmol) Trimethylsulfoniumiodid sowie 60.4 mg (0.437 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und 3.5 Stunden bei 800C gerührt. Anschließend wird im Hochvakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Es verbleiben 99 mg der Zielverbindung.
1H-NMR (300 MHz, (I6-DMSO): δ =1.4 (s,lH,BOC), 1.88-2.05 (m,lH), 2.3-2.4 (m,lH), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,lH), 4.1-4.25 (m,lH), 4.25-4.45 (m,lH), 4.75-4.95 (m,lH), 7.15 (IH, thiophen), 7.25 (d,lH), 7.52 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.65 (d, IH, thiophen), 9.0 (breites s,lH).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-l-pyrroUdinyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl)methyl]- 5-chloro-2-thiophencarboxamid Trifluoracetat
Man suspendiert 97 mg (0.181 mmol) tert-butyl (3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-Chloro-2- thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}-2-oxo-3-pyrrolidinylcarbamat in 4 ml Methylenchlorid, gibt 1.5 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und auf einer RP-HPLC gereinigt (Acetonitril/Wasser/0.1%TFA-Gradient). Man erhält nach Eindampfen der betreffenden Fraktion 29 mg (37% d.Th.) der Zielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 241°C (Zers.).
Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:l) 0.19.
1H-NMR (300 MHz, U6-DMSO): δ =1.92-2.2 (m,lH), 2.4-2.55 (m,lH, teilweise verdeckt durch DMSO-peak), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,lH), 7.2 (IH, thiophen), 7.58 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.7 (d, Teil eines AB-Systems, 2H), 7.68 (d, IH, thiophen), 8.4 (breites s,3H, NH3), 8.9 (t, IH5NHCO).
Die folgenden Beispiele 167 bis 170 beziehen sich auf die Einführung von Sulfonamidgruppen in Phenyl-substituierten Oxazolidinonen:
Allgemeine Methode zur Darstellung von substituierten Sulfonamiden ausgehend von 5- Chloro-iV-[(2-oxo-3-phenyl-l,3-oxazolidin-5-yI)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000101_0001
Zu Chlorsulfonsäure (12 eq.) wird unter Argon bei 5°C 5-Chloro-N-[(2-oxo-3-phenyl-l,3- oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid (aus Beispiel 96) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und anschließend auf Eiswasser gegeben. Der ausfallende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Anschließend wird unter Argon bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (0.1 mol/1) gelöst und mit dem entsprechenden Amin (3 eq.), Triethylamin (1.1 eq.) und Dimethylaminopyridin (0.1 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wird mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-Gemische) gereinigt.
Auf analoge Weise wurden hergestellt:
Beispiel 167
5-Chloro-Λ'-({2-oxo-3-[4-(l-pyrroIidinylsulfonyl)phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μM Beispiel 168
5-Chloro-iV-[(3-{4-[(4-methyI-l-piperazinyl)sulfonyI]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 3.3 (100).
Beispiel 169
5-Chloro-iV-({2-oxo-3-[4-(l-piperidinylsulfonyl)phenyl]-l,3-oxazolidiii-5-yI}methyl)-2- thiophencarboxamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 2): rt (%) = 4.4 (100).
Beispiel 170
5-Chloro-Λ^(3-{4-[(4-hydroxy-l-piperidinyl)sulfonyl]phenyl}-2-oxo-l,3-oxazolidin-5- yl)methyl] -2-thiophencar boxamid
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl-Muster;
HPLC (Methode 3): rt (%) = 3.9 (100).
Beispiel 171
5-Chloro-N-({2-oxo-3-[4-(l-pyrroHdinyl)phenyl]-l,3-oxazoüdin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000102_0001
780 mg (1.54 mmol) tert.-Butyl-l-{4-[5-({[(5-chloro-2-thienyl)carbonyl]amino}methyl)-2-oxo-l,3- oxazolidin-3-yl]phenyl}prolinat werden in 6 ml Dichlormethan und 9 ml Trifluoressigsäure gelöst und das Gemisch wird zwei Tage lang bei 400C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Ether und 2 N Natronlauge verrührt. Die wässrige Phase wird eingeengt und mit Ether und 2 N Salzsäure verrührt. Die organische Phase dieser Extraktion wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (CH2Cl2/EtOH/konz. wässr. NH3-Lsg. = 100/1/0.1 bis 20/1/0.1).
Es werden 280 mg (40 % d. Th.) des Produkts erhalten.
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (Methode 4): rt = 3.81 min.
HPLC-Parameter und LC-MS Parameter der in den vorrangegangenen Beispielen angegebenen HPLC- und LC-MS-Daten (die Einheit der Retentionszeit (rt) ist Minuten):
[1] Säule: Kromasil C18, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.01 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[2] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.01 M H3PO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 90%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[3] Säule: Kromasil C18 60*2, L-R Temperatur: 300C, Fluss = 0.75 mimin"1, Eluent: A = 0.005 M HClO4, B = CH3CN, Gradient: -> 0.5 min 98%A -> 4.5 min 10%A ->6.5 min 10%A
[4] Säule: Symmetry C18 2.1x150 mm, Säulenofen: 500C, Fluss = 0.6 mimin"1, Eluent: A = 0.6 g 30%ige HCl/l Wasser, B = CH3CN, Gradient: 0.0 min 90%A -> 4.0 min 10%A ->9 min 10%A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry Cl 8, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 400C, Fluss = 0.5 ml min 1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 400C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 10% A -> 4 min 90% A -> 6 min 90% A [7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Säule Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm, Temperatur: 400C, Fluss = 0.5 mimin"1, Eluent A = CH3CN + 0.1% Ameisensäure, Eluent B = Wasser + 0.1% Ameisensäure, Gradient: 0.0 min 5% A -> 1 min 5% A -> 5 min 90% A -> 6 min 90% A
Allgemeine Methode zu Darstellung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel B durch festphasenunterstützte Synthese
Umsetzungen mit unterschiedlichen harzgebundenen Produkten fanden in einem Satz von getrennten Reaktionsgefäßen statt.
5-(Brommethyl)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)-l,3-oxazolidin-2-on A (dargestellt aus Epibromhydrin und 4-Fluor-3-nitrophenylisocyanat mit LiBrZBu3PO in Xylol analog US 4128654, Bsp.2) (1,20 g, 3,75 mmol) und Ethyldiisoproylamin (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) wurden in DMSO (70 ml) gelöst, mit einem sekundären Amin (1,1 eq, Aminkomponente 1) versetzt und 5 h bei 55°C umgesetzt. Zu dieser Lösung wurde TentaGel SAM Harz (5,00 g, 0,25 mmol/g) gegeben und 48 h bei 75°C reagiert. Das Harz wurde filtriert und wiederholt mit Methanol (MeOH), Dimethylformamid (DMF), MeOH, Dichlormethan (DCM) und Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Harz (5,00 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) suspendiert, mit DIEA (10 eq) und 5-Chlorthiophen-2- carbonsäurechlorid [hergestellt durch Reaktion von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (5 eq) und 1 -Chlor- l-Dimethylamino-2-methylpropen (5 eq) in DCM (20 ml) bei Raumtemperatur für 15 Minuten] versetzt und 5 h bei Raumtemperatur reagiert. Das erhaltene Harz wurde filtriert und wiederholt mit MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde das Harz in DMF/Wasser (v/v 9:2, 80 ml) suspendiert, mit SnCl2*2H2O (5 eq) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Harz wurde wiederum wiederholt mit MeOH, DMF, Wasser, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Dieses Harz wurde in DCM suspendiert, mit DIEA (10 eq) und bei 0°C mit einem Säurechlorid (5 eq Säurederivat 1) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht reagiert. Carbonsäuren wurden vor der Umsetzung durch Reaktion mit l-Dimethylamino-l-chlor-2-methylpropen (1 eq, bezogen auf die Carbonsäure) in DCM bei Raumtemperatur für 15 min in die korrespondierenden Säurechloride überfuhrt. Das Harz wurde wiederholt mit DMF, Wasser, DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Im Falle der Verwendung von Fmoc- geschützten Aminosäuren als Säurederivat 1 wurde die Fmoc-Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit Piperidin/DMF (v/v, 1/4) bei Raumtemperatur für 15 Minuten abgespalten und das Harz mit DMF, MeOH, DCM und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Produkte wurden anschließend mit Trifluoressigsäure (TFA)/DCM (v/v, 1/1) von der festen Phase gespalten, das Harz wurde abfiltriert und die Reaktionslösungen wurden eingedampft. Die Rohprodukte wurden über Kieselgel filtriert (DCM/MeOH, 9:1) und eingedampft um einen Satz von Produkten B zu erhalten.
Figure imgf000105_0001
TentaGelSAM 2
Figure imgf000105_0002
ntaGelSAM
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000106_0001
B
Durch festphasenunterstützte Synthese hergestellte Verbindungen:
Beispiel 172
N-({3-[3-Amino-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000106_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Pyrrolidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion mit SnCl2*2H2O erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylierungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 3:1 - 1:2) gereinigt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, IH; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H. Beispiel 173
N-[(3-{3-(ß-Alanylamino)-4-[(3-hydroxypropyI)amino]phenyI}-2-oxo-l^-oxazolidin-5- yI)methyI]-5-chlor-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000107_0001
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM Harz mit Azetidin als Aminderivat 1 und Fmoc-ß-Alanin als Säurederivat 1 umgesetzt. Das nach der Abspaltung erhaltene Rohprodukt wurde 48 h in Methanol bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85-4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
Beispiel 174
N-({3-[4-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-3-nitrophenyl]-2-oxo-l,3-oxazoIidin-5-yl}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000107_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit tert-Butyl 3-pyrrolidinylcarbamate als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Acylierung mit 5-Chlorthiophencarbonsäure erhaltene Nitrobenzolderivat wurde von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50-3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88^.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
Beispiel 175
N-({3-[3-amino-4-(l-piperidinyl)phenyI]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chloro-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000108_0001
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32,5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Piperidin als Aminderivat 1 umgesetzt. Das nach der Reduktion erhaltene Anilin wurde ohne weiteren Acylierungsschritt von der festen Phase abgespalten und eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Reversed Phase HPLC mit einem Wasser/TFA/Acetonitril-Gradienten gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, IH; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30- 7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
Beispiel 176
N-({3-[3-(Acetylamino)-4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-5-chlor- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000108_0002
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift zur Herstellung der Derivate B wurden 130 mg (32.5 μmol) TentaGel SAM Harz mit Pyrrolidin als Aminderivat 1 und Acetylchlorid als Säurederivat 1 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde zwischen Ethylacetat und NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase wurde mit NaCl ausgesalzen, dekantiert und zur Trockene eingedampft. Dieses Rohprodukt wurde durch Vakuum-Flashchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat, 1: 1-0:1) gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, IH; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, I H; 7.60, d, I H.
Analog zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
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Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Alle Produkte der festphasenunterstützten Synthese wurden mittels LC-MS charakterisiert. Dazu wurde standardmäßig folgendes Trennsystem verwendet: HP 1100 mit UV-Detektor (208 - 400 nm), 4O0C Ofentemperatur, Waters-Symmetry C18 Säule (50 mm x 2.1 mm, 3,5 μm), Laufmittel A: 99.9 % Acetonitril/0.1 % Ameisensäure, Laufmittel B: 99.9 % Wasser/0,1 % Ameisensäure; Gradient:
Figure imgf000123_0002
Der Nachweis der Substanzen erfolgte mittels eines Micromass Quattro LCZ MS, Ionisierung: ESI positiv/negativ.
Bei den oben aufgeführten Strukturen, die den oder die Reste *N' N oder -O beinhalten,
Ύ NH ist stets eine H ^ oder -OH-Funktion gemeint.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (T)
Figure imgf000124_0001
in welcher
R1 für 2-Thiophen, steht, das in der 5 -Position substituiert ist durch einen Rest aus der
Gruppe Chlor, Brom, Methyl oder Trifluormethyl,
R2 für D-A- steht:
wobei:
der Rest „A" für Phenylen steht;
der Rest „D" für einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus steht,
der über ein Stickstoffatom mit ,,A" verknüpft ist,
der in direkter Nachbarschaft zum verknüpfenden Stickstoffatom eine Carbonylgruppe besitzt und
in dem ein Ring-Kohlenstoffglied durch ein Heteroatom aus der Reihe S, N und O ersetzt sein kann;
wobei
die zuvor definierten Gruppe „A" in der meta-Position bezüglich der Verknüpfung zum Oxazolidinon gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit einem Rest aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Methyl oder Cyano,
R3, R4, R5, R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Mikroangiopathien.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) 5-Chloro-N-({(55)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-moφholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid der Formel
Figure imgf000125_0001
oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze ist.
3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prophylaxe von Verschlusssyndromen, insbesondere an der Haut und anderen Organen entstehenden Verschlusssyndromen, von primären Formen der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA), insbesondere der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS), von sekundären Formen der TMA, insbesondere nach Infektionen, Einnahme von
Medikamenten, Endokarditis, Kollagenosen, Malignomen, Transplantationen und in der Schwangerschaft auftretenden sekundären Formen der TMA, von diabetischen Mikroangiopathien, insbesondere diabetischer Retinopathie, Glomerulopathie, trophischen Störungen und diabetischem Gangrän, von venösen okklusiven Erkrankungen der Leber, zerebraler Vaskulitis und Mikrothrombosen der Plazenta sowie der daraus resultierenden wiederholten Fehlgeburten.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen.
5. Verfahren zur Bekämpfung von Mikroangiopahtien in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
6. Verfahren zur Bekämpfung von bei Mikroangiopathien entstehenden schädlichen Kapillaraussprossungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, oder eines Arzneimittels, enthaltend mindestens eine Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007092961A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of New Orleans Research & Technologies Foundation Antibacterial agents
WO2008128653A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von pulmonaler hypertonie
JP2010520228A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
US7767702B2 (en) 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
JP2011512367A (ja) * 2008-02-21 2011-04-21 サノフィ−アベンティス 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−イソオキサゾール類
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
US8129378B2 (en) 1999-12-24 2012-03-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
US8586082B2 (en) 2005-10-04 2013-11-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
CN103724336A (zh) * 2013-12-24 2014-04-16 悦康药业集团有限公司 一种新型抗凝血药物的合成方法
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN104693139B (zh) * 2011-01-07 2017-04-19 浙江九洲药业股份有限公司 一种合成利伐沙班中间体的新工艺
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447730B (zh) * 2014-12-05 2017-11-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
EP3078378B1 (de) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2811555A (en) * 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
LU80081A1 (fr) * 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) * 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
US5349045A (en) * 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
EP0623615B1 (de) * 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
HRP960159A2 (en) * 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BONOMINI V ET AL: "A new antithrombotic agent in the treatment of acute renal failure due to hemolytic-uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura.", NEPHRON. 1984, vol. 37, no. 2, 1984, pages 144, XP009076311, ISSN: 0028-2766 *
ESPINOSA G ET AL: "Thrombotic microangiopathic haemolytic anaemia and antiphospholipid antibodies", ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES, vol. 63, no. 6, June 2004 (2004-06-01), pages 730 - 736, XP002411952, ISSN: 0003-4967 *
PERZBORN E ET AL: "IN VITRO AND IN VIVO STUDIES OF THE NOVEL ANTITHROMBOTIC AGENT BAY 59-7939-AN ORAL, DIRECT FACTOR XA INHIBITOR", JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, BLACKWELL PUBLISHING, OXFORD, GB, vol. 3, no. 3, March 2005 (2005-03-01), pages 514 - 521, XP009050814, ISSN: 1538-7933 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8129378B2 (en) 1999-12-24 2012-03-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8822458B2 (en) 1999-12-24 2014-09-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US8530505B2 (en) 1999-12-24 2013-09-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation
US7767702B2 (en) 2001-06-20 2010-08-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxazolidinones for combinational therapy
US8106192B2 (en) 2003-01-07 2012-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
US9415053B2 (en) 2003-11-27 2016-08-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9402851B2 (en) 2003-11-27 2016-08-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition
US9539218B2 (en) 2005-01-31 2017-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7932278B2 (en) 2005-09-23 2011-04-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-aminoethoxyacetic acid derivatives and their use
US8586082B2 (en) 2005-10-04 2013-11-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
US8188270B2 (en) 2005-10-04 2012-05-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
WO2007092961A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of New Orleans Research & Technologies Foundation Antibacterial agents
US7700590B2 (en) 2006-02-09 2010-04-20 University Of New Orleans Research And Technology Foundation, Inc. Antibacterial agents
WO2007092961A3 (en) * 2006-02-09 2008-07-17 Univ New Orleans Res & Technol Antibacterial agents
JP2010520228A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2008128653A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinone zur behandlung und prophylaxe von pulmonaler hypertonie
JP2011512367A (ja) * 2008-02-21 2011-04-21 サノフィ−アベンティス 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−イソオキサゾール類
CN103724336A (zh) * 2013-12-24 2014-04-16 悦康药业集团有限公司 一种新型抗凝血药物的合成方法

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