BRPI0617202A2

BRPI0617202A2 - uso de um composto e método para o controle de microangiopatias

Info

Publication number: BRPI0617202A2
Application number: BRPI0617202-4A
Authority: BR
Inventors: Ellisabeth Perzborn; Frank Misselwitz
Original assignee: Bayer Healthcare Ag
Priority date: 2005-10-10
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2011-07-19
Also published as: NO20082120L; DE102005048824A1; EP1937271A1; SV2009002865A; KR20080067647A; AU2006301650A1; JP2009511513A; US20100160301A1; CR9878A; CN101325957A; RU2008118100A; CA2624963A1; IL190745A0; ZA200803048B; ECSP088358A; WO2007042146A1

Abstract

<B>USO DE UM COMPOSTO E MéTODO PARA O CONTROLE DE MICROANGIOPATIAS.<D> A presente invenção refere-se ao uso de inibidores seletivos do fator Xa, particularmente, de oxazolidinonas da fórmula (I), para tratamento e/ou profilaxia de microangiopatias, bem como seu uso para produção de medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de microangiopatias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO E MÉTODO PARA O CONTROLE DE MICROANGIOPATIAS".

A presente invenção refere-se ao uso de inibidores de fator Xaseletivos, particularmente, de oxazolidinonas da fórmula (I), para tratamentoe/ou profilaxia de microangiopatias, bem como seu uso para produção demedicamentos para tratamento e/ou profilaxia de microangiopatias.

Oxazolidinonas da fórmula (I) são conhecidas do documento WO01/047919 e agem, particularmente, como inibidores seletivos do fator decoagulação Xa e como anticoagulantes.

Oxazolidinonas da fórmula (I) são inibidores seletivos do fator Xae inibem especificamente apenas FXa. Um efeito antitrombótico de inibido-res do fator Xa pôde ser comprovado em numerosos modelos animais (com-pare U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu1 RM. Scarborough, C.K.Marlowe, PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithrombotic and hemos-tatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous andanrteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology 2000, 395.51-59; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther.Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin1 G. YH Lip, Factor X inhibi-tors, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; K; Ruef, HA. Katus, Newatithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12,781, MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Throm-bosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan, JM. Smallheer, The race to anorally active Factor Xa inhibitor, Recent advances, J. Current Opinion in DrugDiscovery & Development 2004, 7, 460-469), bem como em estudos clínicosem pacientes (The Ephesus Study, Blood 2000, 96, 490a; The PenthifraStudy, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study, Blood 2000, 96, 490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Por esse motivo,os inibidores de fator Xa podem ser usados, de preferência, em medicamen-tos para profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas. Inibidoresde fator Xa seletivos apresentam uma janela terapêutica ampla. Em numero-sos testes experimentais em animais pôde ser mostrado que os inibidores deFXa apresentam um efeito antitrombótico em modelos de trombose, sem agir,ou agir apenas ligeiramente, de modo prolongador sobre os tempos de san-gramento (comp. RJ Leadly, Coagulation factor Xa inhibition: biologicalbackground and rationale, CurrTop Med Chem 2001; 1, 151-159). Portanto,não é necessária uma dosagem individual na anticoagulação com inibidoresde FXa seletivos.

Microangiopatias são um quadro de doença causado por este-nose e trombose de vasos pequenos e microvasos. Uma causa freqüente demicroangiopatias são microtrombos embolizantes de vasos proximais, danifi-cações de endotélio com ativação excessiva de trombócitos e da coagula-ção. Desse modo, defeitos do endotélio representam um substrato patofisio-lógico decisivo na patogênese da microangiopatia. O revestimento endotelialintacto, normal, dos vasos sangüíneos é atrombogênico. Devido a ferimen-tos, as propriedades trombogênicas do endotélio passam a ter primazia.Trombos formados levam à hemólise microangiopática, à oclusão de peque-nos vasos e à isquemia de órgãos.

Foi descoberto, agora, surpreendentemente, que inibidores sele-tivos de fator Xa, particularmente, oxazolidinonas da fórmula (I), também sãoapropriados para tratamento e prevenção de microangiopatias.

O objeto da presente invenção é o uso de inibidores seletivos defator Xa para produção de medicamentos para trtamento e/ou profilaxia demicroangiopatias.

Um objeto da presente invenção é, particularmente, o uso decompostos da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual:

R1 representa tiofeno (tienila), opcionalmente, benzocondensa-do, que, opcionalmente, pode estar mono- ou polissubstituído;R2 representa qualquer radical orgânico;

R3, R4, R5, R61 R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou representam (C1-C6)-alquila, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais, para produção de medicamentos para tratamento e/ouprofilaxia de microangiopatias.

Nesse caso, é preferido o uso de compostos da fórmula geral (I),na qual

R1 representa tiofeno (tienila), opcionalmente, benzocondensa-do, que, opcionalmente, pode estar mono- ou polissubstituído por um radicaldo grupo de halogênio; ciano; nitro; amino, aminometila; (CrCeJ-alquila, que,por sua vez pode estar opcionalmente mono- ou polissubstituída por halogê-nio; (C3-C7)-cicloalquila; (C1-C8)-alcóxi; imidazolinila; C=(=NH)NH2; carba-moíla; e mono- e di-(C1-C4)-alquil-aminocarbonila,

R2 representa um dos seguintes grupos:

A-,A-M-,D-M-A-,B-M-A-,B-,B-M-,B-M-B-,D-M-B-,

sendo que:

o radical "A" representa (C6-C14)-arila, de preferência, (C6-C10) -arila,particularmente representa fenila ou naftila, de modo especialmente preferido,representa fenila;

o radical "B" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, quecontém até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, particularmen-te, até 2 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, da série S, N, NO(N-óxido) e O;

o radical "D" representa um heterociclo de 4 a 9 membros, satu-_ rado ou parcialmente insaturado, mono- ou bicíclico, opcionalmente, benzo-condensado, que contém até três heteroátomos e/ou membros de cadeiahetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e O;

o radical "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2,-CH2-NH-, -OCH2, CH2O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- ourepresenta uma ligação covalente; sendo que:

os grupos "A", "B" e "D" definidos acima, podem estar em cadacaso, opcionalmente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano, nitro; carbamoíla; piridila; (C1 -C4)-alca-noíla; (C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-C14)-arilcarbonila; (C5-C10)-heteroarilcarbonila;(CrC6)-alcanoilóxi-metilóxi; (Ci-C4)-IiidroxiaIquiIcarboniIa; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31; (C1-C6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila,

sendo que (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por sua vez, po-dem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo ciano; -OR27;-NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2e) e -C(NR27R28)=NR291 sendo que? significa O ou 1 e

R27, R28e R29 são iguais ou diferentes e significam, independen-temente um do outro, hidrogênio, (C1 -C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1 -C4)-alcanoíla, carbamoíla, trifluormetila, fenila ou piridila, e/ou

R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, formam um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ou parci-almente insaturado, com até três, de preferência, até dois, heteroátomosiguais ou diferentes do grupo N, O e S, e

R30 e R31 são iguais ou diferentes e, significam, independente-mente um do outro, hidrogênio, (C1 -C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilsulfonila, (C1 -C4)-hidroxialquila, (C1 -C4)-aminoalquila, di-(C1 -C4)-alquila-mino-(C1 -C4)-alquila, -CH2C(NR27R28)=NR29 ou -COR33, sendo que

R33 significa (CrC6)-alcóxi, (C1 -C4)-alcóxi-(C1 -C4)-alquila, (C1-C4)-alcoxicarbonil-(C1 -C4)-alquila, (C1 -C4)-aminoalquila, (C1 -C4)-alcoxicarbonila,(C1 -C4)-alcanoil-(C1 -C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, C2-C6-alquenila, (C1-C8)-alquila, que pode estar opcionalmente substituída por fenila ou acetila, (Ce-C14)_ -arila, (C5-C10)-heteroarila, trifluormetila, tetra-hidrofuranila ou butirolactona,R31 R41 R51 R61 R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou representam (C1-C6)-alquila, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.

Nesse caso, também é preferido o uso de compostos da fórmulageral (I), na qual

R1 representa tiofeno (tienila), particularmente, 2-tiofeno, que,opcionalmente, pode estar mono- ou polissubstituído por halogênio, de pre-ferência, cloro ou bromo, amino, aminometila ou (C1-C8)alquila, de prefe- rência, metila, sendo que o radical (C1-C8)-alquila, por sua vez pode estaropcionalmente mono- ou polissubstituído por halogênio, de preferência, flúor,R2 representa um dos seguintes grupos:

A-,

A-M-,

D-M-A-,

B-M-A-,

B-,

B-M-,

B-M-B-,

D-M-B-,

sendo que:

o radical "A" representa (C6-C14)-arila, de preferência, (C6-C10) -arila,particularmente representa fenila ou naftila, de modo especialmente preferi-do, representa fenila;

o radical "D" representa um heterociclo de 4 a 7 membros, satu-rado ou parcialmente insaturado, que contém até três heteroátomos e/oumembros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e O;

o radical "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2,-CH2-NH-, -OCH2, CH2O-, -C0NH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, ou representauma ligação covalente; sendo que:

os grupos "A", "B" e "D", definidos acima, podem estar em cadacaso, opcionalmente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano, nitro; carbamoíla; piridila; (CrC4)-alcanoíla;(C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-Ci4)-arilcarbonila; (C5-Cio)-heteroarilcarbonila;(C1-C6)-alcanoilóxi-metilóxi; -COOR27; -SO2R27; -C(NR27R2s)= NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30l-NR30R31; (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila,

sendo que (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por sua vez, po-dem estar opcionalmente substituídas por um radical do grupo ciano; -OR27;-NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2s) e -C(NR27R28)=NR29, sendo queν significa O ou 1 e

R27, R28e R29 são iguais ou diferentes e significam, independen-temente um do outro, hidrogênio, (Ci-C4)-alquila ou (C3-C7)-CiCloaIquiIa, e/ou

R30 e R31 são iguais ou diferentes e, significam, independente-mente um do outro, hidrogênio, (C-i-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (CrC4)-alquilsulfonila, (C1-C4)-IiidroxiaIquiIa, (Ci-C4)-aminoalquila, di-(Ci-C4)-alquila-mino-(Ci-C4)-alquila, (CrC4)-alcanoíla, (C6-Ci4)-arilcarbonila, (C5-C-i0)-hete-roarilcarbonila, (CrC4)-alquilaminocarbonila ou -CH2C(NR27R28)=NR29'

R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou representam (CrC6)-alquila, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.

Nesse caso, é particularmente preferido o uso de compostos dafórmula geral (I), na qual

R1 representa tiofeno (tienila), particularmente, 2-tiofeno, que,opcionalmente, pode estar mono- ou polissubstituído por halogênio, de pre-ferência, cloro ou bromo, ou (Ci-C8)-alquila, de preferência, metila, sendoque o radical (CrC8)-alquila, por sua vez pode estar opcionalmente mono-ou polissubstituído por halogênio, de preferência, flúor,R2 representa um dos seguintes grupos:

A-,

A-M-,

D-M-A-,

B-M-A-,

B-,

B-M-,

B-M-B-,

D-M-B-, sendo que:

o radical "A" representa fenila ou naftila, especialmente, repre-senta fenila;

o radical "B" representa um heterociclo aromático de 5 ou 6membros, que contém até 2 heteroátomos da série S, N, NO (N-óxido) e O;

o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, sa-turado ou parcialmente insaturado, que contém até dois heteroátomos e/oumembros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e O;

o radical "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH2, -CH2-NH-, -OCH2,CH2O-, -CONH-, -NHCO-, ou representa uma ligação covalente; sendo que:

os grupos "A", "B" e "D", definidos acima, podem estar em cadacaso, opcionalmente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila; (CrC3)-alcanoíla; (C6-Cio)-aril-carbonila; (Cs-Ce)-IieteroariIcarboniIa; (CrC3)-alcanoilóxi-metilóxi; -C (NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (CrC4)-alquila; e ci-clopropila, ciclopentila ou ciclo-exila,

sendo que (Ci-C4)-alquila e ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-exila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídos por um radicaldo grupo ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2s) e -C(NR27R2s)=NR29, sendo que

ν significa O ou 1, de preferência, O, e

R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e significam, independen-temente um do outro, hidrogênio, (CrC4)-alquila ou então ciclopropila, ciclo-pentila ou ciclo-exila, e/ou

R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem formar um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ouparcialmente insaturado, com até dois heteroátomos iguais ou diferentes dogrupo N, O e S, e

R30 e R31 são iguais ou diferentes e, significam, independente-mente um do outro, hidrogênio, (C1-C4)-alquila, ciclopropila, ciclopentila, ci-clo-exila, (C1-C4)lquilsulfonila, (C1-C4)-hidroxialquila, (C1-C4)-aminoalquila,di-(C1-C4)-alquilamino-(C1-C4)-alquila, (C1-C3)-alcanoíla, ou fenilcarbonila,

R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou representam (C1-C6)-alquila, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.

Nesse caso, é especialmente preferido o uso de compostos dafórmula geral (I), na qual

R1 representa 2-tiofeno, que, opcionalmente, pode estar substi-tuído na posição 5 por um radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluorme-tila,

R2 representa um dos seguintes grupos:

A-,

A-M-,

D-M-A-,

B-M-A-,

B-,

B-M-,

B-M-B-,

D-M-B-,

sendo que:

o radical "A" representa fenila ou naftila, especialmente, repre-senta fenila;

o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, sa-»turado ou parcialmente insaturado, que contém um átomo de nitrogênio e,opcionalmente, um outro heteroátomo e/ou membro de cadeia hetero da sé-rie S, SO, SO2 e O; ou até dois heteroátomos e/ou membros de cadeia hete-ro da série S1 SO, SO2 e O,

os grupos "A", "B" e "D", definidos acima, podem estar em cadacaso, opcionalmente mono- ou polissubstituídos com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila; (C1-C3)-alcanoíla; (C6-C10)-aril-carbonila; (C5-C6)-heteroarilcarbonila; (C1-C3)-alcanoilóxi-metilóxi; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-alquila; e ciclopropila, ciclopentilaou ciclo-exila,

sendo que (C1-C4)-alquila e ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-exila, por sua vez, podem estar opcionalmente substituídos por um radicaldo grupo ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2e) e -C(NR27R28)=NR29, sendo que

ν significa O ou 1, de preferência, O, e

R27 e R28 ou R27 e R29, junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, podem formar um heterociclo de 5 a 7 membros, saturado ouparcialmente insaturado, com até dois heteroátomos iguais ou diferentes dogrupo Ν, O e S, e

R30 e R31 são iguais ou diferentes e, significam, independente-mente um do outro, hidrogênio, (C1-C4VaIquiIa1 ciclopropila, ciclopentila, ci-clo-exila, (C1-C4)-alquilsulfonila, (C1-C4)-hidroxialquila, (C1-C4)-aminoalquila,di-(C1-C4)-alquilamino-(C1-C4)-alquila, (C1-C3)-alcanoíla, ou fenilcarbonila,

Nesse caso, é destacadamente preferido o uso de compostos dafórmula geral (I), na qual

R1 representa 2-tiofeno, que está substituído na posição 5 porum radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila,

R2 representa D-A sendo que:o radical "A" representa fenileno;

o radical "D" representa um heterociclo de 5 ou 6 membros, que

está ligado com "A" através de um átomo de nitrogênio,

que na vizinhança imediata do átomo de nitrogênio de ligaçãopossui um grupo carbonila e

no qual um membro anelar de carbono pode estar substituídopor um heteroátomo da série S, N e O; sendo que

o grupo "A", definido acima, na posição meta com relação à liga-ção com a oxazolidinona pode estar opcionalmente mono- ou dissubstituídocom um radical do grupo flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, metila ouciano,

R3, R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogênio, bem como seussais, solvatos e solvatos dos sais.

Também é destacadamente preferido, nesse caso, o uso docomposto com a seguinte fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>

bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.

Originalmente, as oxaxolidinonas foram descritas, substancial-mente, apenas como antibióticos, isoladamente também como inibidores deMAO e antagonistas de fibrinogênio (sumário: Riedl1 B., Endermann, R., Exp.Opin. Ther. Patents 1999, 9(5), 625), sendo que para o efeito antibacterianoparece ser essencial um pequeno grupo 5-[acil-aminometil] (de preferência,5-[acetil-aminometila)].Oxazolidinonas substituídas com arila e heteroarila, nas quais noátomo de N do anel de oxazolidinona pode estar ligado a um radical fenilamono- ou polissubstituído, e que na posição 5 do anel de oxazolidinona po-dem apresentar um radical de N-metil-2-tiofencarboxamida, bem como seuuso como substâncias de efeito antibacteriano são conhecidas dos docu-mentos de patente U.S. US 5 929 248, US 5 801 246, US 5 756 732, US654 435, US 5 654 428 ou US 5 565 571.

Além disso são conhecidas oxazolidinonas que contêm benza-midina como intermediários sintéticos para a síntese de inibidores de fatorXa ou antagonistas de fibrinogênio (WO 99/31092, EP O 623 615).

Compostos utilizáveis de acordo com a invenção, doravantetambém designados como compostos de acordo com a invenção, são oscompostos da fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, que com-preendem os compostos abrangidos pela fórmula (I) das fórmulas citadasabaixo e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, bem como os compostosabrangidos pela fórmula (I), doravante citados como exemplos de modalida-de e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que, no caso dos com-postos abrangidos pela fórmula (I), citados abaixo, já não se trate de sais,solvatos ou sais dos solvatos.

Na dependência de sua estrutura, os compostos de acordo coma invenção podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, dias-tereômeros). Por esse motivo, a invenção compreende o uso dos enantiôme-ros ou diastereômeros e suas respectivas misturas.

Uma vez que os compostos de acordo com a invenção podemse apresentar em suas formas tautoméricas, a presente invenção compre-ende o uso de todas as formas tautoméricas.

Como sais são preferidos no âmbito da presente invenção saisfisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção.Também estão compreendidos sais, que em si mesmos não são apropriadospara aplicações farmacêuticas, mas podem ser usados, por exemplo, para oisolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo coma invenção compreendem sais de adição de ácido de ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácidonaftalindissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico, áci- do láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidomaleico e ácido benzoico.

Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo coma invenção também compreendem sais de bases usuais, tais como, exempli-ficadamente e de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais desódio e potássio), sais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magné-sio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas, com 1 a 16átomos de C, tais como, exemplificadamente e de preferência, etilamina,dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanola-mina, trietanolamina, diciclo-exilamina, dimetilaminoetanol, procaína, diben- zilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina e N-metilpiperidina.

Como solvatos são designados no âmbito da invenção as formasdos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquidoformam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratossão uma forma especial dos solvatos, nos quais a coordenação dá-se com água. Como solvatos são preferidos no âmbito da invenção os hidratos.

Além disso, a presente invenção também compreende o uso deprofármacos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "profárma-cos" compreende compostos, que em si mesmos podem ser biologicamenteativos ou inativos, mas, durante seu tempo de permanência no corpo são convertidos em compostos de acordo com a invenção (por exemplo, metabó-Iica ou hidroliticamente).

No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde quenão especificado de outro modo, têm o seguinte significado:

Halogênio representa flúor, cloro, bromo e iodo. São referidoscloro ou flúor.

(C1-C8)-AIquiIa representa um radical alquila linear ou ramificado,com 1 a 8 átomos de carbono. São citados, exemplificadamente: metila, eti-Ia, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.Dessa definição derivam-se, analogamente, os grupos alquila corresponden-tes, com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (C-i-C6)-alquila e(CrC4)-alquila. Em geral, vale que (Ci-C4)-alquila é preferido.

Dessa definição, também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes complexos, tais como, por exemplo,em alquilsulfonila, hidroxialquila, hidroxialquilcarbonila, alcóxi-alquila, alcoxi-carbonil-alquila, alcanoilalquila, aminoalquila ou alquilaminoalquila.

(Cg-Cy)-CicIoaIquiIa representa um radical alquila cíclico, com 3 a7 átomos de carbono. São citados, exemplificadamente: ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, ciclo-exila ou ciclo-heptila. Dessa definição derivam-se, ana-logamente, os grupos cicloalquila correspondentes, com menos átomos decarbono, tais como, por exemplo, C3-C6-cicloalquila. São preferidos ciclopro-pila, ciclopentila e ciclo-exila.

Dessa definição também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes mais complexos, tais como, por e-xemplo, cicloalcanoíla.

(Cp-CeVaIqueniIa representa um radical alquenila linear ou rami-ficado, com 2 a 6 átomos de carbono. Ele é, de preferência, um radical al-quenila com 2 a 4 átomos de carbono. São citados, exemplificadamente:vinila, alila, isopropenila e n-but-2-en-1-ila.

(Ci-Cs)-alcóxi representa um radical alcóxi linear ou ramificado,com 1 a 8 átomos de carbono. São citados, exmeplificdamente: metóxi, etó-xi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi en-octóxi. Desse definição derivam-se, analogamente, os grupos alcóxi commenos átomos de carbono, tais como, por exemplo, (CrC6)-alcóxi e (CrC4)-alcóxi. Em geral, vale que é preferido (CrC4)-alcóxi.

Dessa definição também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exem-pio, alcóxi-alquila, alcoxicarbonil-alquila e alcoxicarbonila.

Mono- ou di-(C1-C4)-alquilaminocarbonila representa um grupoamino, que está ligado através de um grupo carbonila e que apresenta umsubstituinte de alquila linear ou ramificado ou dois substituintes de alquilalineares ou ramificados, iguais ou diferentes com, em cada caso, 1 a 4 áto-mos de carbono. São citados, exemplificadamente: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino,N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino eN-t-butil-N-metilamino.

(C1-C6)-Alcanoila representa um radical alquila linear ou ramifi-cado, com 1 a 6 átomos de carbono, que na posição 1 contém um átomo deoxigênio duplamente ligado e está ligado através da posição 1. São citados,exemplificadamente: formila, acetila, propionila, n-butirila, i-butirila, pivaloíla,n-hexanoíla. Dessa definição derivam-se, analogamente, os grupos alcanoílacorrespondentes, com menos átomos de carbono, tais como, por exemplo,(C1-C5)-alcanoíla, (C1-C4)-alcanoíla e (C1-C3)-alcanoíla. Em geral, vale que épreferida (C1-C3)-alcanoíla.

Dessa definição também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes mais complexos, tais como, por e-xemplo, cicloalcanoíla e alcanoilalquila.

(C3-C7)-Cicloalcanoíla representa um radical cicloalquila, tal co-mo definido acima, com 3 a 7 átomos de carbono, que está ligado através deum grupo carbonila.

(C1-C6)-Alcanoiloximetiloxi representa um radical alcanoiloximeti-lóxi linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono. São citados, exem-plificadamente: acetoximetilóxi, propionoximetilóxi, n-butiroximetilóxi, i-buti-roximetilóxi, pivaloiloximetilóxi, n-hexanoiloximetilóxi. Dessa definição deri-vam-se, analogamente, os grupos alcanoiloximetilóxi correspondentes, commenos átomos de carbono, tais como, por exemplo, (C1-C3)-alcanoiloxime-tilóxi. Em geral, vale que é preferido (C1-C3)-alcanoiloximetilóxi.

(C6-C14)-AriIa representa um radical aromático, com 6 a 14 áto-mos de carbono. São citados, exemplificadamente: fenila, naftila, fenantreni-la e antracenila. Dessa definição derivam-se, analogamente, os grupos arilacorrespondentes, com menos átomos de carbono, tais como, por exemplo,(C6-C10)-arila. Em geral, vale que é preferido (C6-C10)-arila.Dessa definição também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes mais complexos, tais como, por e-xemplo, arilcarbonila.

(Cfi-Cin)-HeteroariIa ou um heterociclo aromático, de 5 a 10 membros, com até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da sérieS. O, N e/ou NO (N-óxido) representa um heteroarômato mono- ou bicíclcio,que está ligado através de um átomo de carbono anelar do heteroarômato,opcionalmente, também através de um átomo de nitrogênio anelar do hete-roarômato. São citados, exemplificadamente: piridila, piridil-N-óxido, pirimidi- Ia, piridazinila, pirazinila, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila,oxazolila ou isoxazolila, indolizinila, indolila, benzo[b]tienila, benzo[b]furila,indazolila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, quinazolinila. Dessa definiçãoderivam-se, analogamente, os heterociclos correspondentes, com tamanhode anel menor, tais como, por exemplo, heterociclos aromáticos de 5 ou 6 membros. Em geral, vale que são rpeferidos heterociclos aromáticos de 5 ou6 membros, tais como, por exemplo, piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, pirida-zinila, furila e tienila.

Dessa definição também se deriva o significado do componentecorrespondente de outros substituintes mais complexos, tal como, por exem- pio, (C5-Cio)-heteroarilcarbonila.

Um heterociclo de 3 a 9 membros mono- ou bicíclico, opcional-mente benzocondensado. saturado ou parcialmente insaturado, com até 3heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO1 SO?, N1 NO(N-óxido) e/ou O representa um hterociclo, que pode conter uma ou mais ligações duplas, que pode ser mono- ou bicíclico, no qual em dois átomos decarbono anelares, adjacentes, pode estar condensado um anel de benzeno,e que está ligado através de um átomo de carbono anelar ou um átomo denitrogênio anelar. São citados, exemplificadamente: tetra-hidrofurila, pirroli-dinila, pirrolinila, piperidinila, 1,2-di-hidropiridinila, 1,4-di-hidropiridinila, pipe- razinila, morfolinila, morfolinil-N-óxido, tiomorfolinila, azepinila, 1,4-diazepi-nila e ciclo-exila. São preferidos piperidinila, morfolinila e pirrolidinila.

Dessa definição derivam-se, analogamente, os ciclos correspon-dentes, com tamanho anelar menor, tais como, por exemplo, o ciclo de 5 a 7membros.

Os compostos da fórmula (I) podem ser produzidos, de acordocom uma alternativa de processo, reagindo-se

[A] compostos de fórmula geral (II)

<formula>formula see original document page 17</formula>

na qual os radicais R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indicadosacima, com ácidos carboxílicos da fórmula geral (III)

<formula>formula see original document page 17</formula>

na qual

o radical R1 tem o significado indicado acima, ou, então, com oshalogenetos de ácido carboxílico correspondentes, de preferência, cloretosde ácido carboxílico, ou então com os anidridos simétricos ou mistos corres-pondentes dos ácidos carboxílicos definidos acima da fórmula geral (III), emsolventes inertes, opcionalmente, na presença de um reagente de ativaçãoou conjugação e/ou uma base, para compostos da fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 17</formula>

na qual

os radicais R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significadosindicados acima,

ou, então, de acordo com uma variante de processo,

[B] compostos da fórmula geral (IV)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual

os radicais R1, R2, R3, R41 R51 R61 R7 e R8 têm os significadosindicados acima, são transformados com um agente de oxidação seletivo,em um solvente inerte, para o epóxido correspondente da fórmula geral (V)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual

os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significadosindicados acima, e por reação em um solvente inerte, opcionalmente, napresença de um catalisador, com uma amina da fórmula geral (VI)

R2-NH2 (VI),

na qual

o radical R2 tem o significado indicado acima, primeiramente,são produzidos os compostos da fórmula geral (VII)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual

os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significadosindicados acima, e subseqüentemente, são ciclizados em um solvente inerte,na presença de fosgênio ou equivalentes de fosgênio, tais como, por exem-plo, carbonildi-imidazol (CDI), para os compostos da fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual

os radicais R11 R21 R3, R41 R51 R61 R7 e R8 têm os significadosindicados acima,

sendo que, tanto para a alternativa de processo [A] como tam-bém para a alternativa de processo [B], para o caso de R3 conter um radicalde bicarbonato cíclico de 3 a 7 membros, saturado ou parcialmente insatura-do, com um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes do grupo N e S, podeseguir-se uma oxidação com um agente de oxidação seletivo para a sulfona,sulfóxido ou N-óxido correspondente, e/ousendo que, tanto para a alternativa de processo [A] como tam-

bém para a alternativa de processo [B], para o caso de o composto produzi-do desse modo apresentar um grupo ciano na molécula, pode seguir-se umaamidinação desse grupo ciano com os métodos usuais, e/ou

sendo que, tanto para a alternativa de processo [A] como tam-bém para a alternativa de processo [B], para o caso de o composto produzi-do desse modo apresentar um grupo de proteção BOC-amino na molécula,pode seguir-se uma dissociação desse grupo de proteção BOC-amino comos métodos usuais, e/ou

sendo que, tanto para a alternativa de processo [A] como tam-bém para a alternativa de processo [B], para o caso de o composto produzi-do desse modo apresentar um radical de anilina ou benzilamina na molécu-la, pode seguir-se uma reação desse grupo amino com diversos reagentes,tais como ácidos carboxílicos, anidridos de ácido carboxílico, cloretos de á-cido carboxílico, isocianatos, cloretos de ácido sulfônico ou halogenetos dealquila para os derivados correspondentes, e/ou

sendo que, tanto para a alternativa de processo [A] como tam-bém para a alternativa de processo [B], para o caso de o composto produzi-do desse modo apresentar um anel de fenila na molécula, pode seguir-seuma reação com ácido clorossulfônico e subsequente reação com aminaspara as sulfonamidas correspondentes.

Os processos podem ser explicados exemplificadamente pelosseguintes esquemas de fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

A etapa de oxidação, opcionalmente realizada, descrita acima,pode ser explicada exemplificadamente pelos seguintes esquemas de fórmula:<formula>formula see original document page 21</formula>

Como solventes para os processos descritos acima, são apro-priados, nesse caso, solventes orgânicos, que são inertes sob as condiçõesde reação. Aos mesmos pertencem bicarbonatos de halogênio, tais comodiclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroe-tano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno ou tricloroetileno, éteres, tais comoéter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilen-glicoldimetílico, álcoois, tais como metanol, jetanol, n-propanol, iso-propanol,n-butanol ou terc-butanol, bicarbonatos, tais como benzeno, xileno, tolueno,hexano ou ciclo-exano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila, piridi-na, triamida de ácido hexametilfosfórico ou água.

Também é possível usar misturas de solventes dos solventescitados acima.

Como reagentes de ativação ou conjugação para os processosdescritos acima são apropriados, nesse caso, os reagentes normalmente usadospara esse fim, por exemplo, N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida.HCI, Ν,Ν'-diciclo-exilcarbodi-imida, 1-hidróxi-1H-benzotriazol.H20 e similar.

Como bases são apropriadas as bases inorgânicas ou orgânicasusuais. Às mesmas pertencem, de preferência, hidróxidos alcalinos, tais co-mo, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, ou carbonatos alcalinos,tais como carbonato de sódio ou de potássio ou metanolato de sódio ou po-tássio ou etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de potássio ou ami-das, tais como amida de sódio, lítio-bis-(trimetilsilil)amida ou di-isopropila-mida de Iitio ou aminas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, di-isopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina ou piridina.

A base pode ser usada, nesse caso, em uma quantidade de 1 a5 mols, de preferência, de 1 a 2 mois, com relação a 1 mol dos compostosda fórmula geral (II).

As reações dão-se, em geral, em um âmbito de temperatura de -78°C até a temperatura de refluxo, de preferência, no âmbito de O0C até atemperatura de refluxo.

As reações podem ser realizadas à pressão normal, alta ou bai-xa (por exemplo, no âmbito de 50 a 500 KPa (0,5 a 5 bar)). Em geral, traba-Iha-se à pressão normal.

Como agentes de oxidação seletivos, apropriados, tanto para aprodução dos epóxidos, como também para a oxidação opcionalmente reali-zada para sulfona, sulfóxido ou N-óxido, são de interesse, por exemplo, áci-do m-cloroperbenzoico (MCPBA), metaperiodato de sódio, N-metilmorfolin-N-óxido (NMO), ácido monoperoxiftálico ou tetróxido de ósmio.

No que se refere à produção dos epóxidos, são usadas as con-dições de produção usuais para esse fim.

No que se refere às condições de processo mais detalhadas pa-ra a oxidação opcionalmente realizada para sulfona, sulfóxido ou N-óxido,pode-se fazer referência à seguinte literatura: M.R. Barbachyn et al., J.Med.Chem. 1996, 39, 680, bem como WO 97/10223.

Além disso, faz-se referência aos exemplos 14 a 16 apresenta-dos na parte experimental.

A amidinação opcionalmente realizada, dá-se sob condições u-suais. Para outros detalhes, pode-se fazer referência aos exemplos 31 a 35e 140 a 147.

Os compostos das fórmulas (II), (III), (IV) e (VI) são em si conhe-cidos do técnica ou podem ser produzidos de acordo com métodos usuais.Para oxazolidinonas, particularmente, as 5-(aminometil)-2-oxo-oxazolidinasnecessárias, comp. WO 98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J.A. Tuckeret al., J.Med.Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner et. al., J. Med. Chem.1996, 39, 673; W.A. gregory et. al. Med. Chem. 1989, 32, 1673.

Um composto da fórmula (I) a ser usado, de preferência, de a-cordo com a invenção é 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida, o composto do exemplo 44.

O conceito das microangiopatias no sentido da presente inven-ção compreende síndromes de oclusão, que se formam, sobretudo, na pelee em outros órgãos.

O conceito das microangiopatias compreende, ainda, as formasprimárias das microangiopatias trombóticas (TMA)1 tais como a púrpuratrombótica-trombocitopênica (TTP) e a síndrome hemolítica-urêmica (HUS).TTP está caracterizada pela ocorrência de coagulação intravasal, com for-mação de microtrombos em microvasos, que pode afetar todos os órgãos. No caso de HUS1 trata-se de um quadro de doença agudo, no qual ocorre aagregação de trombócitos, hemólise, formação de trombos na microcircula-ção e à falência múltipla dos órgãos consecutiva. O conceito da TMA com-preende também formas secundárias, que ocorrem, particularmente, depois deinfecções, ingestão de medicamentos (ciclosporina, mitomicina, metamizol, entreoutros), endocardite, colagenoses, malignomas, transplantes e na gravidez.

Além disso, também podem ser tratadas microangiopatias diabé-ticas (retinopatia diabética, glomerulopatia, distúrbios tráficos, gangrena dia-bética), bem como doenças oclusivas do fígado, vasculite cerebral, e micro-tromboses da placenta, e os repetidos abortos daí resultantes.

Um outro objeto da presente invenção é o uso de inibidores defator Xa seletivos, para produção de um medicamento para tratamento e/ouprofílaxía de síndromes de oclusão, particularmente, síndromes de oclusãoformadas na pele e em outros órgãos, de formas primárias das microangio-patias trombóticas (TMA), particularmente, da púrpura trombótica-trombo-cítopênica (TTP) e da síndrome hemolítica-urêmica (HUS) de formas secun-dárias da TMA, particularmente, depois de infecções, ingestão de medica-mentos, endocardite, colagenoses, malignomas, transplantes e formas se-cundárias da TMA que ocorrem na gravidez, de microangiopatias diabéticas,particularmente, retinopatia diabética, glomerulopatia, distúrbios tráficos e gangrena diabética, de doenças oclusivas venosas do fígado, vasculite ce-rebral e microtromboses da placenta, bem como dos abortos repetidos daíresultantes.Um outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos dapresente invenção, para produção de um medicamento para tratamento e/ouprofilaxia de síndromes de oclusão, particularmente, síndromes de oclusãoque se formam na pele e em outros órgãos, de formas primárias das micro-angiopatias trombóticas (TMA), particularmente, da púrpura trombótica-trom-bocitopênica (TTP) e da síndrome hemolítica-urêmica (HUS), de formas se-cundárias da TMA, particularmente, depois de infecções, ingestão de medi-camentos, endocardite, colagenoses, malignomas, transplantes e formassecundárias da TMA, que ocorrem na gravidez, de microangiopatias diabéti-cas, particularmente, retinopatia diabética, glomerulopatia, distúrbios tróficose gangrena diabética, de doenças oclusivas venosas do fígado, vasculitecerebral e microtromboses da placenta, bem como dos abortos repetidos daíresultantes.

Na danificação progressiva, ocorrem, sobretudo em áreas hipo-xêmicas, tais como retinopatias na retina, formações novas de vasos (angio-gênese) e, desse modo, hà sangramentos do cristalino e descolamentos daretina. A ativação provocada por tromboplastina de tecido (Fator Tissular;TF) da coagulação estimula a angiogênese. Nesse processo tomam partediversas proteases (fator Vila, TF-VIla-Xa, trombina) e seus receptores,PAR1, PAR2 (receptores ativáveis por protease). Por inibição de fator Xa éinibida a formação de trombina e, desse modo, a ativação de PAR1, a outrageração de Vlla por trombina e, desse modo, por sua vez, a ativação media-da por TF-VIIa de PAR1 e PAR2, bem como a ativação de PAR2 por FXa.Portanto, os inibidores de FXa também são apropriados para reduzir ou im-pedir as erupções de capilares nocivas, que se formam nas microangioptias.

Um outro objeto da presente invenção é o uso de inibidores defator Xa seletivos para produção de um medicamento para tratamento e/ouprofilaxia de erupções de capilares nocivas, que se formam nas microangio-patias.

Um outro objeto da presente invenção é um processo para con-trole de microangiopatias em pessoas e animais por administração de umaquantidade eficaz de pelo menos um inibidor de fator Xa seletivo, em combi-nação com um adjuvante inerte, atóxico, farmaceuticamente apropriado.

Um outro objeto da presente invenção é um processo para con-trole de erupções de capilares nocivas, que se formam em microangiopatiasem pessoas e animais, por administração de uma quantidade eficaz de pelomenos um inibidor de fator Xa seletivo, em combinação com um adjuvanteinerte, atóxico, farmaceuticamente apropriado.

Um outro objeto da presente invenção é um processo para con-trole de erupções de capilares nocivas, que se formam em microangiopatiasem pessoas e animais, por administração de uma quantidade eficaz de pelomenos um composto de acordo com a invenção ou de um medicamento, quecontém pelo menos um composto de acordo com a invenção, em combina-ção com um adjuvante inerte, atóxico, farmaceuticamente apropriado.

O uso de acordo com a invenção dos medicamentos a seremproduzidos ou utilizados de acordo com a invenção contém pelo menos umcomposto, de acordo com a invenção, normalmente em conjunto com um oumais adjuvantes inertes, atóxicos, farmaceuticamente apropriados.

Os compostos de acordo com a invenção podem agir sistêmicae/ou localmente. Para esse fim, eles podem ser aplicados de modo apropri-ado, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublin-gual, lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjuntival, ótica ou comoimplante ou stent.

Para essas vias de aplicação, os compostos de acordo com ainvenção podem ser administrados em formas de administração apropriadas.

Para a aplicação oral, as formas de aplicação que funcionam deacordo com o estado da técnica, que liberam de modo rápido e/ou modifica-do os compostos de acordo com a invenção, que contêm os compostos deacordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, taiscomo comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo,com revestimentos resistentes a suco gástrico ou que se dissolvem de modoretardado ou não solúveis, que controlam a liberação do composto de acor-do com a invenção), comprimidos que se dissolvem rapidamente na cavida-de bucal ou filmes/pastilhas, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cáp-sulas de gelatina dura ou mole), drágeas, granulados, péletes, pós, emul-sões, suspensões, aerossóis ou soluções.

A aplicação parenteral pode se dar sob supressão de uma etapade ressorção (por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intracardial,intraespinhal ou intralombar) ou sob intercalação de uma ressorção (por e-xemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperito-neal). Para a aplicação parenteral, são apropriadas como formas de aplica-ção, entre outros, preparações de injeção e infusão, na forma de soluções,suspensões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.

Para as outras vias de aplicação, são apropriadas, por exemplo,formas de inalação (entre outros, inaladores de pó, nebulizadores), gotas,soluções ou sprays nasais, comprimidos a serem aplicados por via sublin-gual ou bucal, filmes/pastilhas ou cápsulas, supositórios, preparações óticasou oculares, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas deagitação), suspensões lipófilas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticostransdermais (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós de as-persão, implantes e stents.

É preferida a aplicação oral ou parenteral, particularmente, a a-plicação oral.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados nas formas de aplicação descritas. Isso pode se dar de maneira co-nhecida por mistura com adjuvantes inertes, atóxicos, farmaceuticamenteapropriados. Nesses adjuvantes incluem-se, entre outros, veículos, por e-xemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo,polietilenoglicóis), emulsificantes e agentes de dispersão ou reticuladores(por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinan-tes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (porexemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tais como,por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgâni-cos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de sabor e/ou odor.

Em geral, mostrou-se vantajoso administrar, no caso de aplica-ção parenteral, quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência,cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para obtenção de resultadoseficientes. No caso de aplicação oral, a dosagem perfaz cerca de 0,01 a 100mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg, e, de modo especialmente preferido, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disso, pode ser opcionalmente necessário desviar-se dasquantidades citadas, mais precisamente, na dependência de peso corporal,via de aplicação, reação individual em relação à substância ativa, tipo dapreparação e tempo ou intervalo, no qual dá-se a aplicação. Desse modo, em alguns casos pode ser suficiente utilizar menos do que a quantidade mí-nima citada acima, enquanto em outros casos, o limite superior citado preci-sa ser excedido. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode serrecomendável distribui-las em diversas aplicações ao longo do dia.

Os exemplos de modalidade abaixo explicam a invenção. A in- venção não está restrita aos exemplos.

Os dados percentuais nos testes e exemplos abaixo são percen-tuais em peso, desde que não indicado de outro modo; partes são partes empeso. Relações de solvente, relações de diluição e dados de concentraçãode soluções de líquido/líquido referem-se, em cada caso, ao volume, desdeque não indicado de outro modo.

EXEMPLOS

A. Avaliação da eficácia fisiológica

Os compostos da fórmula (I) agem, particularmente, como inibi-dores seletivos do fator de coagulação do sangue Xa e não inibem, ou só aconcentrações nitidamente mais altas também inibem outras serina protea-ses, tais como plasmina ou tripsina.

Como "seletivos" são designados os inibidores do fator de coa-gulação do sangue Xa, nos quais os valores de IC50 para a inibição do fator Xasão pelo menos 100 vezes menores em relação aos valores de IC5o para a ini-bição de outras serina proteases, particularmente, plasmina e tripsina, sendoque, no que se refere aos métodos de teste para a seletividade, é feita refe-rência aos métodos de teste dos exemplos A.a.1) e A.a.2), descritos abaixo.Propriedades farmacológicas vantajosas dos compostos utilizáveisde acordo com a invenção podem ser comprovados pelos seguintes métodos.

a) Descrição de teste (in vitro)

a.1) Medição da inibição do fator Xa

A atividade enzimática do fator Xa humano (FXa) é medida atra-vés da reação de um substrato cromogênico específico para o FXa. As de-terminações são realizadas tal como se segue em placas de microtítulo.

As substâncias de teste são dissolvidas em diferentes concen-trações em DMSO e incubadas por 10 minutos com FXa humano (0,5 nmol/l,dissolvidos em 50 mmols/l de tampão tris [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminome-tano], 150 mmols/l de NaCI1 0,1% de BSA (albumina de soro bovino), pH 8,3),a 25°C. Como controle serve DMSO puro. Subseqüentemente, é adicionado osubstrato cromogênico (250 μίτιοΙβ/Ι de Pefachrome® FXa da empresa Pen-tapharm). As extinções das preparações de teste com substância de testesão comparadas com preparações de controle, sem substância de teste e,daí, são calculados os valores de IC50.

a.2) Determinação da seletividade

Para comprovação da inibição seletiva de FXa, as substânciasde teste são examinadas em relação à sua inibição de outras serina protea-ses humanas, tais como tripsina, plasmina. Para determinação da atividadeenzimática de tripsina (500 mU/ml) e plasmina 3,2 nmols/l), essas enzimassão incubadas por 10 minutos com substância de teste ou solvente em tam-pão tris (100 mmols/l, 20 mmols/l de CaCI2, pH = 8,0). Subseqüentemente,por adição dos substratos cromogênicos (Chromozim Trypsin® e Chro-mozym Plasmin®, da empresa Roche Diagnostics), é iniciada a reação en-zimática e a extinção é determinada depois de 20 minutos, a 405 nm. Todasas determinações são realizadas a 37°C. As extinções das preparações deteste com substância de teste são comparadas com preparações de contro-le, sem substância de teste e, daí, são calculados os valores de IC50.

a.3) Determinação do efeito anticoagulante

O efeito anticoagulante das substâncias de teste é determinadoin vitro em plasma humano e de coelho. Para esse fim, sangue é coletadosob uso de uma solução de citrato de sódio a 0,11 molar como amostra, emuma relação de mistura de citrato de sódio/sangue de 1/9. O sangue é bemmisturado imediatamente depois da coleta e centrifugado por 10 minutos acerca de 2500 g. A parte sobrenadante é removida por pipeta. O tempo deprotrombina (PT, sinônimos: tempo de tromboplastina, Quick Test) é deter-minado na presença de concentrações variáveis de substância de teste oudo solvente correspondente, com um kit de teste corrente no comércio (Neo-plastin® da empresa Boehringer Mannheim ou Hemoliance® RecombiPIastinFa., da empresa Instrumentation Laboratory). Os compostos de teste sãoincubados por 3 minutos a 37°C com o plasma. Subseqüentemente, por adi-ção de tromboplastina é provocada a coagulação e determinado o momentodo início da coagulação. É determinada a concentração de substância deteste que causa uma duplicação do tempo de protrombina.

b) Determinação do efeito antitrombótico (in vivo)• 15 b.1) Modelo de desvio [desvio! arteriovenoso (ratos)

Ratos machos em jejum (linhagem: HSD CPB:WU), com um pe-so de 200-250 g, são anestesiados com uma solução de Rompun/Ketavet(12 mg/kg/50 mg/kg). A formação de trombo é iniciada em um desvio arterio-venoso, com base no método descrito por Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. Para esse fim, a Vena jugularis esquer-da e a Artéria carotis direita são expostas. Um desvio extracorporal é colo-cado entre os dois vasos por meio de um tubo flexível de polietileno (PE 60),com comprimento de 10 cm. Esse tubo flexível de polietileno é incorproadono centro em um outro tubo flexível de polietileno (PE 160) com comprimen- to de 3 cm, que para formação de uma superfície trombogênica, continha umfio de náilon asperizado e formado para uma alça. A circulação extracorporalé mantida por 15 minutos. Depois, o desvio é retirado e o fio de náilon com otrombo é imediatamente pesado. O peso vazio do fio de náilon tinha sidodeterminado antes do início do teste. As substâncias de teste foram administra-das aos animais despertos, antes da aplicação da circulação extracorporal, oupor via intravenosa, através da veia caudal, ou por via oral, por meio de sondagástrica. Os resultados obtidos, desse modo, são mostrados na tabela 1:Tabela 1: Efeito antitrombótico no modelo de desvio arteriovenoso (rato),após administração oral ou intravenosa

<table>table see original document page 30</column></row><table>

b.2) Modelo de desvio [desvio] arteriovenoso (coelhos)

Ratos/coelhos machos em jejum (linhagem: HSD CPB:WUEsd:NZW), com um peso de 200-250 g, são anestesiados por administração in-tramuscular com uma solução de Rompun/Ketavet (125 mg/kg/5040 mg/kg). Aformação de trombo é iniciada em um desvio arteriovenoso, com base nométodo descrito por Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. [Semin.Thromb. Hemost. (1994/1996), 11322, 1209-1214 223-241], Para esse fim, aVena jugularis esquerda e a Artéria carotis direita são expostas. Um desvioextracorporal é colocado entre os dois vasos por meio de um cateter venosode tubo flexível de polietileno (PE 60), com comprimento de 10 cm. Essetubo flexível de polietileno é incorporado no centro em um outro tubo flexívelde polietileno (PE 160, Becton Dickenson) com comprimento de 34 cm, quepara formação de uma superfície trombogênica, continha um fio de náilon aspe-rizado e formado para uma alça. A circulação extracorporal é mantida por 15minutos. Depois, o desvio é retirado e o fio de náilon com o trombo é imediata-mente pesado. O peso vazio do fio de náilon tinha sido determinado antes doinício do teste. As substâncias de teste foram administradas aos animais des-pertos, antes da aplicação da circulação extracorporal, ou por via intraveno-sa, através da veia caudal, ou por via oral, por meio de sonda gástrica.B. Exemplos de modalidades para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados do seguinte em preparações farmacêuticas:Comprimido

Composição:

100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac-tose (mono-hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpir-rolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato demagnésio.

Peso do comprimido, 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de abaula-mento, 12 mm.

Preparação:

A mistura do composto de acordo com a invenção, Iactose e a-mido é granulada com uma solução de 5% (m/m) do PVP em água. O granu-Iado é misturado por 5 minutos, depois da secagem, com o estearato demagnésio. Essa mistura é comprimida com uma prensa de comprimidos u-sual (formato do comprimido, veja acima). Como valor de referência para acompressão é usada uma força de compressão de 15 kN.

Suspensão para aplicação oral:

Composição:

1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg deetanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da empresa FMC,Pennsylvania, USA) e 99 g de água.

A uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com ainvenção correspondem 10 ml de suspensão oral.

Preparação:

O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com ainvenção é adicionado à suspensão. Sob agitação, dá-se a adição da água.Até o término do inchamento do Rhodigel, agita-se por cerca de 6 horas.

Solução para aplicação oral:

Composição:

500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis-sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. A uma dose individual de 100 mg docomposto de acordo com a invenção correspondem 20 g de solução oral.Preparação:

O composto de acordo com a invenção é suspenso na misturade polietilenoglicol e polissorbato, sob agitação. O processo de agitação é con-tinuado até a dissolução completa do composto de acordo com a invenção.Solução i.v.

O composto de acordo com a invenção é dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente compatível (por exemplo, solução de cloreto de sódio isotônica,solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é fil-trada de modo estéril e envasada em recipientes de injeção estéreis e livresde pirógenos.

C. Exemplos de preparação

Compostos básicos

A preparação de 3-morfolinona é descrita no documento US349 045.

A preparação de N-(2,3-epoxipropil)ftalimida é descrita em J.W.Chern et al„ Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.

As anilinas substituídas podem ser obtidas reagindo-se, por e-xemplo, 4-fluornitrobenzeno, 2,4-difluornitrobenzeno ou 4-cloronitrobenzenocom as aminas ou amidas correspondentes na presença de uma base. Issotambém pode se dar sob uso de catalisadores de Pd, tais como Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) ou cobre (Renger, Syn-thesis 1985, 856; Aebischer et al„ Heterocycles 1998, 48, 2225). Do mesmomodo, arômatos de halogênio, sem grupo nitro, podem ser primeiramenteconvertidos nas amidas correspondentes, para subseqüentemente nitrar asmesmas na posição 4 (US 3279880).

1. 4-(4-Morfolin-3-onil)nitrobenzeno

<formula>formula see original document page 32</formula>Em 2 I de metilpirrolidona (NMP) são dissolvidos 2 mol (202 g demorfolin-3-ona (E. Pfeila, U. Harder1 Angew. Chem. 79, 1967, 188). Ao longode um período de 2 h, dá-se, então, a adição, em porções, de 88 g (2,2mois) de hidreto de sódio (60% em parafina). Após o término do desenvolvi-mento de hidrogênio, são adicionados, em gotas, sob resfriamento à tempe-ratura ambiente, 282g (2 mol) de 4-fluornitrobenzeno, no espaço de 1 h e amistura de reação é agitada adicionalmente durante a noite. Subseqüente-mente, a 12 mbar e 76°C, é removido por destilação 1,7 I do volume de lí-quido, o resíduo é despejado sobre 2 I de água e essa mistura é extraídaduas vezes, a cada vez, com 1 I de acetato de etila. Depois da lavagem dasfases orgânicas combinadas com água, seca-se através de sulfato de sódioe o solvente é removido por destilação no vácuo. A purificação dá-se porcromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila (1:1) e subsequentecristalização de acetato de etila. O produto é obtido com 78 g, como sólidoincolor a acastanhado em relação aos 17,6% teóricos.1H RMN (300 MHz, CDCI3): 3,86(m, 2H, CH2CH2), 4,08 (m, 2H, CH2CO),7,61 (d, 2H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28(d, 2H, 3J=8,95 Hz1 CHCH)MS (I.R.%) = 222 (74, M+), 193(100), 164(28), 150(21), 136(61), 117(22),106(24), 90(37), 76(38), 63(32), 50(25)

Analogamente, foram sintetizados os seguintes compostos:

3-flúor-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno

4-(N-piperidonil)nitrobenzeno

3-flúor-4-(N-piperidonil)nitrobenzeno

4-(N-pirrolidonil)nitrobenzeno

3-flúor-4-(N-pirrolidonil)nitrobenzeno

II. 4-(4-Morfolin-3-onil)anilina

<formula>formula see original document page 33</formula>Em uma autoclave foram dissolvidos 63 g (0,275 mol) de 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno em 200 ml de tetra-hidrofurano, misturados com3,1 g de Pd/C (de 5%) e hidrogenados por 8 h, a 7°C, e uma pressão de hi-drogênio de 5 MPa (50 bar). Após a filtração do catalisador, o solvente é re- movido por destilação no vácuo e o produto é purificado por cristalização deacetato de etila. O produto é obtido em 20 g como sólido incolor até azulado,em valor teórico de 37,6%.

A purificação também pode se dar por cromatografia em sílica-gel com hexano/acetato de etila).1H RMN (300 MHz1 CDCI3): 3,67(m, 2H, CH2CH2), 3,99 (m, 2H, CH2CO),6,68 (d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03(d, 2H, 3J=8,71 Hz, CHCH)MS (I.R.%) = 192 (100, M+), 163(48), 133(26), 119(76), 106(49), 92(38),67(27), 65(45), 52(22), 28(22)

Analogamente, foram sintetizados os seguintes compostos:

3-flúor-4-(4-morfolin-3-onil)anilina

4-(N-piperidonil)anilina

3-flúor-4-(N-piperidonil)anilina

4-(N-pirrolidonil)anilina

3-flúor-4-(N-pirrolidonil)anilina

Método geral para preparação de anilinas substituídas em 4 por reação de 1-flúor-4-nitrobenzenos e 1-cloro-4-nitrobenzenos com aminas primárias ousecundárias e subsequente redução

<formula>formula see original document page 34</formula>

Quantidades equimolares do fluornitrobenzeno ou cloronitroben-zeno e da amina são dissolvidas em sulfóxido de dimetila ou acetonitrila so- lução de 0,1 M a 1 M) e agitadas durante a noite a 100°C. Depois do resfria-mento para temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com éter elavada com água. A fase orgânica é secada através de MgSO4, filtrada econcentrada. Se uma precipitação tiver se formado na mistura de reação,então a mesma é removida por filtração e lavada com éter ou acetonitrila. Seo produto também se encontrar na lixívia-mãe, então a mesma é tratada, talcomo descrito, com éter e água. Os produtos brutos podem ser purificadospor cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/ciclo-exano ediclorometano/etanol).

Para a redução subsequente, o composto de nitro é dissolvidoem metanol, etanol ou misturas de etanol/diclorometano (solução de 0,01 Ma 0,5 M), misturado com paládio sobre carvão (20%) e agitado durante a noi-te sob pressão normal de hidrogênio. Depois, filtra-se e concentra-se. O pro-duto pode ser purificado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclo-rometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase inversa (misturas de acetoni-trila/água).

Alternativamente, também pode ser usado pó de ferro como a-gente de redução. Para esse fim, o composto de nitro é dissolvido em ácidoacético (solução de 0,1 Ma 0,5 M) e a 90°C são adicionados, em porções,seis equivalentes de pó de ferro (volume de 0,3 a 0,5 vez do ácido acético),no espaço de 10-15 minutos. Após outros 30 minutos, filtra-se a 90°C e oproduto de filtração é concentrado. O resíduo é tratado extrativamente coméster acético e lixívia de sódio a 2N. A fase orgânica é secada através desulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto pode ser purificadopor cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou HPLCpreparativa de fase inversa (misturas de acetonitrila/água).

De modo análogo foram preparados os seguintes compostosbásicos:

111-1. Terc-butil-1-(4-aminofenil)-L-prolinato

MS (ESI): m/z(%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);

HPLC (Método 4): rt = 2,79 min.

III-2. 1-(4-Aminofenil)-3-piperidincarboxamida

MS (ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 100);

HPLC (Método 4): rt = 0,59 min.111-3. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidincarboxamidaMS (ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,57 min.MI-4. 1-(4-Aminofenil)-3-piperidinonaMS (ESI): m/z(%) = 191 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,64 min.111-5. 1 -(4-Aminofenil)-L-prolinamidaMS (ESI): m/z(%) = 206 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,72 min.III-6. f1-(4-Am'mofenil)-3-piperid'minmetanolMS (ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,60 min.III-7. f1-(4-Aminofenil)-2-piperidinil1metanolMS (ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,59 min.

III-8. Etil-1-(4-aminofenil)-2-piperidincarboxilatoMS (ESI): m/z(%) = 249 (M+H, 35), 175 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 2,43 min.III-9. f1-(4-Aminofenil)-2-pirrolidinil1metanol MS(ESI): m/z(%) = 193 (M+H, 45);HPLC (Método 4): rt = 0,79 min.

111-10. 4-(2-Metil-hexa-hidro-5H-pirrolo[3,4-d1isoxazol-5-il)fenilaminapartindo de 2-metil-hexa-hidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., etal.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2;1988; 719-723)MS (ESI): m/z(%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);HPLC (Método 4): rt = 0,54 min.111-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-(trifluormetil)anilinaMS (ESI): m/z(%) = 231 (M+H, 100);HPLC (Método 7): rt = 3,40 min.111-12.3-Cloro-(1-pirrolidini0anilinaMS (ESI): m/z(%) = 197 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,78 min.111-13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)-benzamidaMS (ESI): m/z(%) = 222 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,77 min.111-14. 3-Metóxi-4-(4-morfolinil)anilinaMS (ESI): m/z(%) = 209 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,67 min.111-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinil)fenil1etanonaMS (ESI): m/z(%) = 229 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,77 min.

Método geral para a preparação de anilinas substituídas em 4 por reação de1-flúor-4-nitrobenzenos com amidas e subsequente redução

<formula>formula see original document page 37</formula>

A amida é dissolvida em DMF e misturada com 1,5 equivalentede terc-butilato de potássio. A mistura é agitada por 1 h à temperatura ambien-te, depois é adicionado, em porções, 1,2 equivalente do 1-flúor-4-nitrobenzeno.A mistura de reação é agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluí-da com éter ou ácido acético e lavada com solução de bicarbonato de sódioaquosa, sat. A fase orgânica é secada através de sulfato de magnésio, filtra-da e concentrada. O produto bruto pode ser purificado por cromatografia emsílica-gel (misturas de diclorometano/etanol).

Para a redução subsequente, o composto de nitro é dissolvidoem etanol (solução de 0,01 M a 0,5 M), misturado com paládio sobre carvão(20%) e agitado durante a noite sob pressão normal de hidrogênio. Depois,filtra-se e concentra-se. O produto pode ser purificado por cromatografia emsílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ou HPLC preparativa de faseinversa (misturas de acetonitrila/água).

De modo análogo, foram preparados os seguintes compostosbásicos:

IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluormetil)fenin-2-pirrolidinonaMS (ESI): m/z(%) = 245 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 2,98 min.IV-2. 4-[4-Amino-2-(trifluormetil)fenin-3-morfolinonaMS (ESI): m/z(%) = 261 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 2,54 min.IV-3. 4-(4-Amino-2-clorofenil1-3-morfolinonaMS (ESI): m/z(%) = 227 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 1,96 min.IV-4.4-(4-Amino-2-metilfenil1-3-morfolinonaMS (ESI): m/z(%) = 207 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,71 min.IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfoliniDbenzonitrilaMS (ESI): m/z(%) = 218 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 1,85 min.

IV-6. 1 -(4-Amino-2-clorofenill-2-pirrolidinonaMS (ESI): m/z(%) = 211 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 2,27 min.IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetilfenill-3-morfolinonapartindo de 2-flúor-1,3-dimetil-5-nitrobenzeno (Bartoli et al., J. Org. Chem.1975, 40,872:

MS (ESI): m/z(%) = 221 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 0,77 min.IV-8. 4-(2,4-Diaminofenin-3-morfolinonapartindo de 1-flúor-2,4-dinitrobenzeno:MS (ESI): m/z(%) = 208 (M+H, 100);

HPLC (Método 4): rt = 0,60 min.

IV-9. 4-(4-Amino-2-clorofenin-2-metil-3-morfolinona

partindo de 2-metil-3-morfolinona (Pfeila, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967,79, 188):

MS (ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100);

HPLC (Método 4): rt = 2,27 min.

IV-10. 4-(4-Amino-2-clorofenill-6-metil-3-morfolinonapartindo de 6-metil-3-morfolinona (EP 0 350 002):MS (ESI): m/z(%) = 241 (M+H, 100);HPLC (Método 4): rt = 2,43 min.

Exemplos de síntese

Os seguintes exemplos, 1 a 13, 17 a 19 e 36 a 57, referem-se àvariante de processo [A].

Exemplo 1

Preparação de 5-cloro-N-{í(5S)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazoli-din-5-illmetil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 39</formula>

(5S)-5-Aminometil)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolin-2-ona(preparação v. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52mmol), ácidos 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) e 1-hidróxi-1H-hidrato de benzotriazol(HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalente) são dissolvidos em9,9 ml de DMF. Adiciona-se 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalente) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida (EDCI) e, à temperatura ambienteadiciona-se, em gotas, 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmols, 2 equivalentes) de di-isopropiletilamina (DIOEA). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente.Adicionam-se 2 g de sílica-gel e evapora-se a preparação no vácuo até asecagem. O resíduo é cromatografado sobre sílica-gel com um gradiente detolueno-éster acético. São obtidos 0,412 g (61,5% teóricos) do compostovisado, com um ponto de fusão (Smp.) de 197°C.

Rf(SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,29 (extrato = 0,0);

MS (DCI) 440,2 (M+H), padrão de Cl

1H-RMN (de-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8(dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45(dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).

Exemplo 2

5-Cloro-N-(r(5S)-3-(4-morfolinofeniD-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofen-carboxamida

é obtido analogamente de benzil-4-morfolinofenilcarbamato, através da etapade (5S)-5-(aminometil)-3-(3-flúor-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona) (vejaexemplo 1).

Smp.: 198°C;Valor de IC50 = 43 nM;Rf(Si02, tolueno/éster acético 1:1) = 0,24

Exemplo 3

5-Cloro-N-((f(5SV3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 40</formula>

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona) (veja preparação M.R. Barbachyn et al., J. Med.Chem. 1996, 39, 680)).Smp.: 193°C;Rendimento: 82%;

RKSiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,47 (extrato = 0,0)

Exemplo 4

5-Bromo-N-(f(5S)-3-í3-flúor-4-(1.4-tiazinan-4-il)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il>metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 41</formula>

é obtido analogamente de ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico. Smp.: 200°C.

Exemplo 5

N-(f(5S)-3-í3-Flúor-4-( 1,4-tiazinan-4-il)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-metil-2-tiofencarboxamida

é obtido analogamente de ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico.Smp.: 167°C.

Exemplo 6

5-Cloro-N-(f(5S)-3-(6-metiltienoí2,3-b1piridin-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 41</formula>

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (preparação, veja EP 0 785 200).

Smp.: 247°C.

Exemplo 7

5-Cloro-N-([(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il]metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

é obtido analogamente de 6-(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (preparação, veja EP 0 738 726).

Smp.: 217°C.

Exemplo 8

5-Cloro-N-[((5S)-3-{3-flúor-4-[4-(4-piridininpiperazinolfenil)-2-oxo-1,3-oxazoli-din-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-{3-flúor-4-[4-(4-piridinil) pi-perazino]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (preparação análoga a J.A. Tucker et al.,J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).

MS(ESI) 516 (M+H), padrão de Cl.Exemplo 9

5-Cloro-N-({r(5S)-343-11úor-4-(4-metilpiperazino)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-imetiD-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 43</formula>

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-flúor-4-(4-metilpiperazino)fenil]-1,3-oxazolidin-2-onaExemplo 10

5-Cloro-N-(([(5S)-3-í3-flúor-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazino)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 43</formula>

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-flúor-4-(4-terc-butoxicar-bonilpiperazin-1 -il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona

(Preparação, veja o documento WO 93/23384, já citado).Smp.: 184°C;

Rf(SiO2) tolueno/ácido acético 1:1) = 0,42.Exemplo 11

5-Cloro-N-(([(5S)-3-[3-flúor-4-(piperazin-il)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) me-til)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 44</formula>

é obtido por reação do exemplo 12 com ácido trifluoracético em cloreto demetileno.

Valor de IC50 = 140 nM;

1H-RMN [de-DMSO] 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H),4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d,1H), 8,4 (s amplo, 1H), 9,0 (t, 1H).

Exemplo 12

5-Cloro-N-í((5S)-3-(2.4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

é obtido analogamente de (5S)-5-(aminometil)-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-ona (preparação, veja EP 0 789 026).

Rf(SiO2) éster acético/etanol 1:2) = 0,6;MS(ESI) 515(M+H), padrão de Cl.Exemplo 13

5-Cloro-N-(f(5SV2-oxo-3-(4-piperidinofeniiyi ,3-oxazolidin-5-il1metilV2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 45</formula>

é obtido de 5-(hidroximetil)-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (prepra-ção veja DE 2708236), após mesilação, reação com potássio de ftalimida,hidrazinólise e reação com ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico.

Rf(SiC)2, éster acético/tolueno 1:1) = 0,31;Smp.: 205°C.

Exemplo 14

5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(2-oxo-pirrolidinil)fenil1-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 45</formula>

De 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (preparação, veja Reppe etal., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) é obtido em analogia ao es-quema de síntese conhecido (veja S.J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996,39, 673), após reação com cloreto de benziloxicarbonila, subsequente rea-ção com butirato de R-glicidila, mesilação, reação com potássio de ftalimida,hidrazinólise em metanol e reação com ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, fi-nalmente, o 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida. O 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-pirroli-dinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida obtido desse modoapresenta um valor de IC5o = 4nM (método de teste para o valor de IC50 deacordo com o exemplo A-1. a.1), descrito acima, "Medição da inibição dofator Xa").Smp.: 229°C;

Valor de Rf(SiC>2, éster acético/tolueno 1:1) = 0,05 (extrato: = 0,0);

MS (ESI) 442.0 (21%, M+Na, padrão de Cl), 420,0 (72%, M+H, padrão deCl), 302,3 (12%), 215(52%), 145(100%);

1H-RMN (de-DMSO, 300 MHz) 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,7-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,69 (d,1H), 8,96 (t, 1H).

As etapas individuais da síntese do exemplo 17, descrita acima,com as respectivas etapas precursoras são as seguintes:

4 g (22,7 mmols) de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona e 3,6 ml(28,4 mmols) de Ν,Ν-dimetilanilina são misturados lentamente em 107 ml detetra-hidrofurano, a -20°C, com 4,27 g (25,03 mmols) de éster benzílico deácido clorofórmico. Agita-se por 30 minutos a -20°C e, subseqüentemente,deixa-se o todo chegar à temperatura ambiente. Adiciona-se 0,5 I de ésteracético e lava-se a fase orgânica com 0,5 I de solução de NaCI saturada.Seca-se a fase orgânica separada com MgSO4 e evapora-se o solvente novácuo. O resíduo é misturado com éter dietílico e aspirado. São obtidos 5,2 g(73,8% teóricos) de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato como cristaisbege-claros, com um ponto de fusão de 174°C.

Mistura-se 1,47 g (16,66 mmols) de álcool isoamílico em 200 mlde tetra-hidrofurano, sob argônio a 10°C, em gotas, com uma solução de n-butil-lítio a 2,5 M (BuLi) em hexano, sendo que foram necessários mais 8 mlda solução de BuLi, até a mudança do indicador N-benzilidenbenzilaminaadicionado. Agita-se por 10 minutos a -10°C, refrigera-se para -78°C e adi-ciona-se, lentamente, uma solução de 4,7 g (15,14 mmols) de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato. Subseqüentemente, adicionam-se, nova-mente, 4 ml de solução de BuLi, até a mudança de cor do indicador para cor-de-rosa. Agita-se por 10 minutos a -78°C e adicionam-se 2,62 g (18,17mmols) de butirato de R-glicidila e agita-se adicionalmente por 30 minutos, a-78°C.Deixa-se tudo chegar à temperatura ambiente durante a noite,adicionam-se à preparação 200 ml de água e evaporação de parte de THFno vácuo. O resíduo aquoso é extraído com éster acético, a fase orgânica ésecada com MgS04 e concentrada no vácuo. Mistura-se o resíduo com 500ml de éter dietílico e aspiram-se os cristais precipitados no vácuo.

São obtidos 3,76 g (90% teóricos) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1 pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona, com um ponto de fusão de148°C e um valor de Rf (S1O2, éster acético/tolueno 1:1) = 0,04 (extrato: =0,3).

3,6 g (13,3 mmols) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1 pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona e 2,9 g (28,67 mmols) de trietilamina são carrega-dos em 160 ml de diclorometano a 0°C, sob agitação. Adiciona-se 1,79 g(15,64 mmols) de cloreto de ácido metanossulfônico, sob agitação, e mistu-ra-se por 1,5 hora a 0°C, bem como por 3 h à temperatura ambiente.

A mistura de reação é lavada com água e a fase aquosa é no-vamente extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combina-dos são secados com MgS04 e concentrados. Subseqüentemente, o resíduo(1,67 g) é dissolvido em 70 ml de acetonitrila, misturado com 2,62 g (14,16mmols) de potássio de ftalimida e agitado em um recipiente fechado em umforno de micro-ondas por 45 minutos, a 180°C.

A preparação é separada por filtração do resíduo não solúvel, oproduto de filtração é concentrado no vácuo, o resíduo (1,9 g) é dissolvidoem metanol e misturado com 0,47 g (9,37 mmols) de hidrato de hidrazina.Ferve-se por 2 horas, resfria-se, mistura-se com solução de bicarbonato desódio saturada e extrai-se seis vezes com, no total, 2 I de cloreto de metile-no. Os extratos orgânicos combinados de (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazollidin-2-ona bruta são secados com MgS04 e con-centrado a vácuo.

O produto final, o 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida, é produzido dissolvendo-se 0,32 g (1,16 mmol) da (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona descrita acima, ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,19 g;1,16 mmol) e 1-hidróxi-1H-benzotriazol-hidrato (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol)em 7,6 ml de DMF. Adiciona-se 0,29 g (1,51 mmol) de N'-(3-dimetilaminopro-pil)-N-etilcarbodi-imida (EDCI) e à temperatura ambiente adiciona-se, emgotas, 0,3 g (0,4 ml; 2,32 mmols, 2 equivalentes) de di-isopropiletilamina(DIEA). Agita-se durante a noite, à temperatura ambiente.

Concentra-se a preparação no vácuo até a secagem, dissolve-seo resíduo em 3 ml de DMSO e cromatografa-se em uma RP-MPLC com gra-diente de acetonitrila/água/0,5% de TFA. Das frações adequadas evapora-sea parte de acetonitrila e aspira-se o composto precipitado. É obtido 0,19 g(valor teórico de 39%) do composto visado.

De modo análogo foram preparados:

Exemplo 18

5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidininfenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tio-fencarboxamida

Analogamente ao exemplo 17, de 4-pirrolidin-1 -il-anilina (Reppe etal., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) é obtido o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida.

IC50 = 40 nM;

Smp.: 216°C;

Valor de Rf (SiO2), tolueno/éster acético 1:1) = 0,31 [extrato: =0,0],

Exemplo 19

5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

Analogamente, de N,N-dietilfenil-1,4-diamina (US 2 811 555;1955)é obtido o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazo-lidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida.

IC50 = 270 nM;

Smp.: 181°C;

Valor de Rf (SiO2), tolueno/éster acético 1:1) = 0,25 [extrato: =0,0],Exemplo 36

5-Cloro-N-(((5S')-3-f2-metil-4-(4-morfolininfenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il) me-til) -2-tiofencarboxamida

partindo de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J.E. LuVaIIe et al. J.Am. Chem. Soe. 1948, 70, 2223):

MS(ESI): m/z(%) = 436([M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (Método 1): rt(%) = 3,77(98).IC50: 1,26 μΜExemplo 37

5-Cloro-N-([(5Sy3-(3-cloro-4-morfolinofeniD-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofencarboxamida

partindo de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H.R. Snyder et al. J.Pharm. Sei. 1977, 66, 1204):MS(ESI): m/z(%) = 456([M+H]+, 100), padrão de Cl2;HPLC (Método 2): rt(%) = 4,31(100).IC50: 33 nMExemplo 38

5-Cloro-N-({(5SV3-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamidapartindo de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams et al. J.Am.

Chem. Soe. 1939, 61, 2342):MS(ESI): m/z(%) = 486([M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (Método 3): rt(%) = 4,07(100).IC50: 2 μΜExemplo 39

5-Cloro-N-(((5SV3-r4-(1-azetidinilsulfonil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metilV2-tiofencarboxamida

partindo de 4-(1-azetidinilsulfonil)anilina:MS(DCI, NH3): m/z(%) = 473([M+NH4]+, 100), padrão de Cl;HPLC (Método 3): rt(%) = 4,10(100).IC50: 0,84 μΜExemplo 40

5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(dimetilamino)sulfonil1fenil)-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-il)metill-2-tiofencarboxamida

partindo de 4-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (I.K. Khannaetal. J. Med. Chem. 1997, 40, 1619):

MS(ESI): m/z(%) = 444([M+H]+, 100), padrão de Cl;

HPLC (Método 3): rt(%) = 4,22(100).

IC50: 90 nM

Método geral para acilação de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)feniH-1,3-oxazolidin-2-ona com cloretos de ácido carboxílico

Ao cloreto de ácido correspondente (2,5 eq.)é adicionada, emgotas, sob argônio, à temperatura ambiente, uma solução de cerca de 0,1molar de 5-(aminometil)-3-[4-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (doexemplo 45) (1,0 eq.) e piridina absoluta (cerca de 6 eq.) em diclorometanoabsoluto. A mistura é agitada por cerca de 4 h à temperatura ambiente, an-tes de serem adicionados cerca de 5,5 eq. de OS-trisamina (Argonaut Tech-nologies). A suspensão é agitada levemente por 2 h, filtrada depois da dilui-ção com diclorometano/DMF (3:1) (a resina é lavada com diclorometa-no/DMF) e o produto de filtração é concentrado. O produto obtido é purifica-do, opcionalmente, por RP-HPLC preparativa.

De modo análogo foi preparado:Exemplo 41

N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidininfenin-1l3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencar-boxamida

LC-MS (método 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);LC-MS: rt(%) = 3,04 (100).IC50: 1,3 μΜ

Método geral para a preparação de derivados de acila a partir de5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1- pirrolidinil) fenil]-1,3-oxazolidina-2)-ona e áci-dos carboxílicos

<formula>formula see original document page 51</formula>

A 2,9 eq. de carbodi-imida ligada à resina (PS-carbodi-imida,Argonaut Technologies) corresponde ácidos carboxílico (cerca de 2 eq.) euma mistura de diclorometano absoluto / DMF (cerca de 9:1) dado. Apóscerca de 15 minutos, agitando suavemente em temperatura ambiente, ocomposto 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil) fenil]-1,3-oxazolidina-2)-ona (Exemplo 45) (1,0 eq.) é adicionado e a mistura agitada durante a noiteantes da filtragem da resina lavada (com diclorometano) e o filtrado é con-centrado. O produto resultante é opcionalmente purificado por RP-HPLCpreparativa.

De forma análoga foram preparados:

Exemplo 42

5-Metil-N-({2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-PirroIidiniDfeniII-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

LC-MS: m/z(%):=400 (M+H, 100);

LC-MS (método 6): rt(%) = 3,23 (100).IC50: 0,16 μΜ

Exemplo 43

5-Bromo-N-((2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

LC-MS: m/z(%):=466 (M+H, 100);

LC-MS (método 5): rt(%) = 3,48 (78).

IC50: 0,014 μΜ

Exemplo 44

5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 52</formula>

a) 2-((2R)-2-Hidróxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenillamino)propil)-1H-isoindol-1.3(2H)diona:

Uma suspensão de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Α. Gucait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641) (5,68 g, 27,9mmols) e (4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmols) em etanol-água (9:1, 140 ml) é submetida a refluxo por 14 h (a precipitação entra emsolução, depois de algum tempo, nova formação de uma precipitação). Aprecipitação (produto desejado) é separada por filtração, lavada três vezescom éter dietílico e secada. As lixívias-mãe combinadas são concentradasno vácuo e, após a adição de uma segunda porção de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol -1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmols) são suspensas em etanol-água (9:1, 70 ml) e submetidas a refluxo por 13 h (a precipitação entra emsolução, depois de algum tempo, nova formação de uma precipitação). Aprecipitação (produto desejado) é separada por filtração, lavada três vezescom éter dietílico e secada. Rendimento total: 10,14 g, valor teórico de 92%.

MS(ESI): m/z(%) = 418([M+Na]+, 84), 396 ([M+H], 93);

HPLC (Método 3): rt(%) = 3,34(100).

b) 2-(((5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfoliniDfenil1-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:

A uma suspensão do aminoálcool (3,58 g, 9,05 mmols) em tetra-hidrofurano (90 ml) são adicionados, sob argônio, à temperatura ambiente,N,N'-carbonildi-imidazol (2,94 g, 18,1 mmols) e dimetilaminopiridina (quanti-dade catalítica). A suspensão de reação é agitada a 60°C por 12 h (a preci-pitação entra em solução, depois de algum tempo, nova formação de umaprecipitação), misturada com uma segunda porção de N,N'-carbonildi-imidazol (2,94 g, 18,1 mmols) e agitada por mais 12 h a 60°C. A precipitação(produto desejado) é separada por filtração, lavada com tetra-hidrofurano esecada. O produto de filtração é concentrado no vácuo e outro produto épurificado por meio de cromatografia rápida (misturas de diclorometano-metanol). Rendimento total: 3,32 g, valor teórico de 87%.

MS(ESI): m/z(%) = 422([M+Na]+, 100);

HPLC (Método 4): rt(%) = 3,37(100).

c) 5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]- 1.3-oxazolidin-5-il]metil)-2-tiofencarboxamida:

A uma suspensão da oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmols) em e-tanol (102 ml) é adicionada, à tempertura ambiente, em gotas, metilamina(40% em água, 10,2 ml, 0,142 mol). A mistura de reação é submetida a re-fluxo por 1 h e concentrada no vácuo. O produto bruto é usado na reaçãoseguinte sem purificação adicional.

A uma solução da amina em piridina (90 ml) é adicionado, emgotas, sob argônio, a 0°C, cloreto de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (2,29g, 12,7 mmols). A refrigeração com gelo é removida e a mistura de reação éagitada por 1 h à temperatura ambiente e misturada com água. Após a adi-ção de diclorometano e separação das fases, a fase aquosa é extraída comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas (sulfato de só-dio), filtradas e concentradas no vácuo. O produto desejado é purificado pormeio de cromatografia rápida (misturas de diclorometano-metanol). Rendi-mento total: 3,92 g, valor teórico 86%.

Smp.: 232-233°C;

1H-RMN (DMSO- d6, 200 MHz) 9,05-8,90 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=4,1Hz, 1H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,41(d, J=9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J=4,1 Hz,1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd,J=6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);MS(ESI): m/z(%) = 436([M+H]+, 100, padrão de Cl);HPLC (Método 2): rt(%) = 3,60(100);[<x]21d=38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99%.IC50: 0,7 nM

De modo análogo foram preparados:

Exemplo 45

5-Metil-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfoliniDfenil1- 1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 831([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);HPLC (Método 3): rt(%) = 3,65(100).IC50: 4,2 nMExemplo 46

5-Bromo-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il) me-til)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 480([M+H]\ 100), padrão de Br;HPLC (Método 3): rt(%) = 3,87(100).IC50: 0,3 nMExemplo 47

5-Cloro-N-(f(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2,3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 55</formula>

200 mg (0,61 mmol) de cloridrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-isopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (EP 0 738 726)são suspensos em 5 ml de tetra-hidrofurano e misturados com 0,26 ml (1,83mmol) de trietilamina e 132 mg (0,73 mmol) de cloreto de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico. A mistura de reação é agitada durante a noite à temperaturaambiente e, subseqüentemente, é concentrada. O produto é isolado porcromatografia de coluna (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 50/1 a 20/1).São obtidos 115 mg (valor teórico de 43%) do composto desejado.MS(ESI): m/z(%) = 436([M+H], 100);HPLC (Método 4): rt(%) = 3,78 min.De modo análogo, são preparados os seguintes compostos:

<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>

Os exemplos 20 a 30 e 58 a 119 abaixo referem-se à variante deprocesso [B], sendo que os exemplos 20 e 21 descrevem a preparação deprecursores.

Exemplo 20

<formula>formula see original document page 57</formula>

Preparação de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida

A uma solução referigerada com gelo de 2,63 ml (35 mmols) dealilamina em 14,2 ml de piridina absoluta e 14,2 ml de THF absoluto é adi-cionado, em gotas, cloreto de ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (7,61 g, 42mmols). A refrigeração com gelo é removida e a mistura é agitada por 3 h à tempertura ambiente, antes de ser concentrada no vácuo. O resíduo é mistu-rado com água e o sólido é separado por filtração. O produto bruto é purifi-cado por cromatografia rápida em sílica-gel (diclorometano).Rendimento: 7,20 g (valor teórico de 99%);MS(DCI, NH4): m/z(%) = 219 (IVH-NH4l 100), 202 (M+H, 32); HPLC (método 1): rt(%) = 3,96 min (98,9).Exemplo 21

Preparação de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma solução refrigerada com gelo de 2,0 g (9,92 mmols) de N-alil-5-cloro-2-tiofencarboxamida em 10 ml de diclorometano é misturada comácido meta-clorobenzoico (3,83 g, cerca de 60%). A mistura é agitada duran-te a noite, enquanto é aquecida até a temperatura ambiente e, subseqüen-temente, é lavada com solução de hidrogenossulfato de sódio a 10% (trêsvezes). A fase orgânica é lavada com solução de hidrogenocarbonato desódio saturada (duas vezes), secaa através de sulfato de magnésio e con-centrada. O produto é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (ci-clo-exano/éster acético 1:1).Rendimento: 837 mg (valor teórico de 39%);MS(DCI, NH4): m/z(%) = 253 (M+NH4> 100), 218 (M+H, 80);HPLC (método 1): rt(%) = 3,69 min (cerca de 80).Método geral para preparação de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida substituídos, partindo de 5-cloro-N-(2-oxiranil-metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma solução de derivado de amina ou anilina primário (1,5 a2,5 eq.) em 1,4-dioxano, misturas de 1,4-dioxano-água ou etanol, misturasde etanol-água (cerca de 0,3 a 1,0 mol/l) é adicionado, em porções, à tempe-ratura ambiente ou a temperaturas de até 80°C, 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida (1,0 eq.). A mistura é agitada por 2 a 6 horas, antes deser concentrada. O produto pode ser isolado da mistura de reação por cro-matografia em gel de sílcia (misturas de ciclo-exano-éster acético, misturas dediclorometano-metanol ou misturas de diclorometano-metanol-trietilamina).

De modo análogo, foram preparados:Exemplo 22

N-[3-(Benzilamino)-2-hidroxipropill-5-cloro-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 325 (M+H, 100);HPLC (método 1): rt(%) = 3,87 min (97,2).Exemplo 23

5-Cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);HPLC (método 2): rt(%) = 4,04 min (100).Exemplo 24

5-Cloro-N-í3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 336 (M+H, 100);HPLC (método 1): rt(%) = 4,12 min (100).Exemplo 25

5-Cloro-N-{3-[4-(cianometil)anilino1-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 350 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,60 min (95,4).Exemplo 26

5-Cloro-N-(3-[3-(cianometil)anilinol-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 350 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,76 min (94,2).Exemplo 58

terc-Butil-4-[(3-([(5-cloro-2-tienil)carbonillamino)-2-hidroxipropil)amino1-benzilcarbamato

Partindo de terc-butil-4-aminobenzilcarbamato (Bioorg. Med.Chem. Lett.; 1997; 1921 -1926):

MS(ES-pos): m/z(%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z(%) = 438 (M-H, 100);HPLC (método 1): rt(%) = 4,08 (100).Exemplo 59

terc-Butil-4-[(3-{[(5-cloro-2-tienil)carboninaminoV2-hidroxipropinaminol-fenilcarbamato

Partindo de N-terc-butililoxicarbonil-1,4-fenilendiamino:MS(ESI): m/z(%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);HPLC (método 1): rt(%) = 4,06 (100).

Exemplo 60

terc-Butil-2-hidróxi-3-([4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1amino)propil-carbamato

Partindo de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann.Chem.; 1955; 596; 204):

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 350 (M+H, 100);

HPLC (método 1): rt(%) = 3,57 (97).

Exemplo 61

5-Cloro-N-(3-(í3-flúor-4-(3-oxo-4-morfolininfeninamino)-2-tiofencarboxamida

800 mg (3,8 mmols) de 4-(4-amino-2-fluorfenil)-3-morfolinona e700 mg (3,22 mmols) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofencarboxamida sãoaquecidos sob refluxo em 15 ml de etanol e 1 ml de água por 6 horas. Con-centra-se no vácuo, aspira-se os cristais precipitados, após tratamento coméster acético e por cromatografia da lixívia-mãe são obtidos 276 mg (valorteórico de 17%) do composto visado.

Rf (éster acético): 0,25.

Exemplo 62

(N-(3-Anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

partindo de anilina:

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 311 [M+Hf, 100), padrão de Cl;

HPLC (método 3): rt(%) = 3,79 (100).

Exemplo 63

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino|propil)-2-tiofencarboxamidapartindo de 4-(4-aminofenil)-morfolinona:

MS(ESI): m/z(%) = 410 [M+H]+, 50), padrão de Cl;

HPLC (método 3): rt(%) = 3,58 (100).

Exemplo 64

N-[3-({4-fAcetil(ciclopropil)aminolfenil)amino)-2-hidroxipropil1-5-cloro-2- tiofencarboxamida

partindo de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropilacetamida:MS(ESI): m/z(%) = 408 [M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (método 3): rt(%) = 3,77 (100).Exemplo 65

N-r3-({4-[Acetil(metil)amino1fenil)amino)-2-hidroxipropin-5-cloro-2-tiofencarboxamida

partindo de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida:MS(ESI): m/z(%) = 382 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,31 min.Exemplo 66

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(í4-(1H-1,2.3-triazol-1-il)fenil1amino)propil)-2-tiofencarboxamida

partindo de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet et al.; J. Chem.Soe. Perkin Trans. 2; 1974; 449):MS(ESI): m/z(%) = 378 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,55 min. Exemplo 67

Terc-butil 1-(4-r(3-ff(5-cloro-2-tienincarbonil1amino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-L-prolinato

MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt=3,40 min.Exemplo 68

1-{4-r(3-(í(5-Cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-4-piperidincarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,39 min.Exemplo 69

1-(4-f(3-{[(5-Cloro-2-tienincarbonillamino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-3-piperidincarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,43 min.Exemplo 70

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-([4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil1amino)propil)-2-tiofencar-boxamida

MS(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,43 min.Exemplo 71

1-(4-f(3-{f(5-Cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropinaminolfenil)-L-prolinamida

MS(ESI): m/z(%) = 423 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,51 min.Exemplo 72

5-Cloro-N-í2-hidróxi-3-((4-r3-(hidroximetilH^tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,43 min.Exemplo 73

5-Cloro-N42-hidróxi-3-({4-r2-(hidroximetilV^tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,49 min.Exemplo 74

Etil-1-(4-í(3-([(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropinamino1fenil)-2-piperidincarboxilatoMS(ESI): m/z(%) = 466 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,02 min.Exemplo 75

5-Cloro-N-í2-hidróxi-3-((4-í2-(hidroximetilV^tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 410 (M+H, 100); HPLC (método 4): rt(%) = 2,48 min.Exemplo 76

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(f4-(2-metil-hexa-hidro-5H-pirrolo[3,4-d1isoxazol-5-il)-fenill amino)propil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 437 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt(%) = 1,74 min.

Exemplo 77

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-([4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil]amino}propil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 448 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,30 min.

Exemplo 78

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-([4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-trifluormetil)feninamino) pro-pil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 462 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,50 min.

Exemplo 79

5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenillamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 444 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,26 min.

Exemplo 80

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-([4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluormetil)fenil1amino) pro-pil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 478 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,37 min.

Exemplo 81

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(r3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino)propil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,86 min.Exemplo 82

5-Cloro-N-(3-{í3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenillamino>-2-hidroxipropin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 435 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,10 min.

Exemplo 83

5-Cloro-N-(3-(r3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil1amino)-2-hidroxipropil)-2-tiofencar-boxamida

MS(ESI): m/z(%) = 414 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,49 min.

Exemplo 84

5-Cloro-N-(3-(í3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 428 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,39 min.

Exemplo 85

5-Cloro-N-(3-(r3.5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1amino)-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 438 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,84 min.

Exemplo 86

N-(3-([3-(Aminocarbonin-4-(4-morfolininfenil1amino)-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 439 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,32 min.

Exemplo 87

5-Cloro-N-(2-hidróxi-3-(f3-metóxi-4-(4-morfolinil)fenillamino)propil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 426 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,32 min.Exemplo 88

N-(3-(f3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenillarninoV2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 438 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,46 min.

Exemplo 89

N-(3-(r3-(Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1amino)-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 425 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,45 min.

Exemplo 90

5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenillamino)-2-hidroxipro-piO-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 458 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,44 min.

Exemplo 91

5-Cloro-N-(3-(í3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil1amino)-2-hidroxipro-pilV2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 458 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,48 min.

Exemplo 91a

5-Cloro-N-[2-hidróxi-3-({4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil1fenil>aminoVpropil1-2-tiofencarboxamida

partindo de 4-(4-amino-benzil)-3-morfolinona (Surrey et al.; J. Amer. Chem.Soc.; 77; 1955; 633):

MS(ESI): m/z(%) = 424 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,66 min.Método geral para preparação de derivados de 5 cloro-N-f(2-oxo-1,3-oxazo-lidin-5-iQmetil1-2-carboxamidas substituídas em 3, partindo de derivados deN-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofencaxamidas substituídas

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de derivado de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-5 cloro-2-tiofencarboxamida substituída (1,0 eq.) em THF absoluto cerca de0,1 mol/l) é adicionado à temperatura ambiente carbodi-imidazol (1,2 a 1,8eq.) ou um equivalente de fosgênio equiparável. A mistura é agitada à tem-peratura ambiente ou, opcionalmente, à temperatura elevada (até 70°C) por2 a 18 h, antes de ser concentrada no vácuo. O produto pode ser purificadopor cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano ou misturas deciclo-exano-éster acético).

De modo análogo, foram preparados:

Exemplo 27

N-[(3-Benzil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofencarboxamidaMS(DCI, NH4): m/z(%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);HPLC (método 1): rt(%) = 4,33 min (100).Exemplo 28

5-Cloro-N-(r3-(3-cianofenil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofencarboxa-mida

MS(DCI, NH4): m/z(%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);HPLC (método 2): rt(%) = 4,13 min (100).Exemplo 29

5-Cloro-N-({3-[4-(cianometinfenill-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofen-carboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 376 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 4,12 min.Exemplo 30

5-Cloro-N-({3-r3-(cianometil)fenill-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencar-boxamida

MS(ESI): m/z(%) = 376 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 4,17 min.

Exemplo 92

terc-Butil-4-[5-((r(5-cloro-2-tienil)carbonillamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-illbenzilcarbamato

partindo do exemplo 59:

MS(ESI): m/z(%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);HPLC (método 1): rt(%) = 4,51 (98,5).

Exemplo 93

terc-Butil-4-í5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-illfenilcarbamato

partindo do exemplo 60:HPLC (método 1): rt(%) = 4,51 (100).

Exemplo 94

terc-Butil-2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metilcarbamatopartindo do exemplo 58:

MS(ESI): m/z(%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), (100);

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 393 (M+NH4, 100);

HPLC (método 3): rt(%) = 3,97 (100).

Exemplo 95

5-Cloro-N-((3-f3-flúor-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 67</formula>260 mg (0,608 mmol) de 5-Cloro-N-(3-{[3-flúor-4-(3-oxo-morfoli-nil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofencarboxamida (do exemplo 61), 197 mg(1,22 mmol) de carbonilimidazol e 7 mg de dimetilaminopiridina são fervidossob refluxo, por 5 horas, em 20 ml de dioxano. Subseqüentemente, adici-onam-se 20 ml de acetontirila e agita-se em um forno de micro-ondas em umrecipiente fechado, por 30 minutos, a 180°C. A solução é concentrada ecromatografada em uma coluna de RP-HPLC. São obtidos 53 mg (19% teó-ricos) do composto visado.

RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H),4,2 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofeno),7,35 (dd, 1H, 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H,CONH).

Exemplo 96

5-Cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamidapartindo do exemplo 62:

MS(ESI): m/z(%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 [M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (método 3): rt(%) = 4,39 (100).

IC50: 2 μΜ

Exemplo 97

5-Cloro-N-(((2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

partindo do exemplo 63:MS(ESI): m/z(%) = 458 ([M+Na]+, 66), 434 [M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (método 3): rt(%) = 3,89 (100).IC50: 1,4 μΜ

Exemplo 98

N-f(3-{4-[Acetil(ciclopropinamino1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofencarboxamida

partindo do exemplo 64:MS(ESI): m/z(%) = 456 ([M+Na]+ 55), 436 [M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (método 3): rt(%) = 4,05 (100).IC50: 50 nMExemplo 99

N-^S-l^fAcetiKmetiOaminolfenilj^-oxo-I.S-oxazolidin-S-inmetill-S-cloro^-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 408 ([M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100),HPLC (método 4): rt(%) = 3,66 min.Exemplo 100

5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenill-1.3-oxazolidin-5-il)metin -2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100),HPLC (método 4): rt(%) = 3,77 min.Exemplo 101

terc-Butil-1-(4-[5-(([(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-infenil)-L-prolinatoMS(ESI): m/z(%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (método 4): rt(%) = 5,13 min.Exemplo 102

1-(4-f5-((í(5-cloro-2-tienincarbonillamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilIfenilM-piperídincarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,51 min.Exemplo 103

1-(4-f5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonillamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il1fenil)-3-piperidincarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 2,67 min.Exemplo 104

5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H20, 100), 475 (M+H+MeCN,60);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,44 min.Exemplo 105

1-{4-r5-((r(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metin-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il1fenil)-L-prolinamida

MS(ESI): m/z(%) = 449 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,54 min.Exemplo 106

5-Cloro-N-r(344-í3-(hidroximetil)-1-piperidinil)fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-in-metin-2-tíofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 5): rt(%) = 2,53 min.Exemplo 107

5-Cloro-N-r(3-(4-r2-(hidroximetil)-1-piperidinil)fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt(%) = 2,32 min.Exemplo 108

1 -(4-r5-((r(5-cloro-2-tienincarbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-in fenil)-2-piperidincarboxilato de etilaMS(ESI): m/z(%) = 492 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt(%) = 4,35 min.Exemplo 109

5-Cloro-N-r(3-(4-r2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-in-metill-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 436 (M+H, 100); HPLC (método 4): rt(%) = 2,98 min.Exemplo 110

5-Cloro-N-((2-oxo-3-í4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 474 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 4,63 min.Exemplo 111

5-Cloro-N-({3-[4-(2-metil-hexa-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,56 min.

Exemplo 112

5-Cloro-N-((2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il]-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 488 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,64 min.

Exemplo 113

5-Cloro-N-((3-[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolininfenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 470 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,41 min.

Exemplo 114

5-Cloro-N-((2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluormetil)fenil]-1,3-oxazo-lidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 504 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,55 min.

Exemplo 115

5-Cloro-N-((3-[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolininfenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,23 min.

Exemplo 116

5-Cloro-N-((3-[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,27 min.Exemplo 117

5-Cloro-N-((3-[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-meti0-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 440 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,72 min.

Exemplo 118

5-Cloro-N-((3-[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il>-metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 454 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,49 min.

Exemplo 119

5-Cloro-N-((3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 464 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,39 min.

Exemplo 120

N-((3-í3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenill-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 465 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,07 min.

Exemplo 121

5-Cloro-N-({3-[3-metóxi-4-(4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 452 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 2,86 min.

Exemplo 122

N-((3-í3-Acetil-4-(4-morfolini0fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-meti0-5-cloro-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 464 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt(%) = 3,52 min.Exemplo 123

N-((3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 451 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,16 min.Exemplo 124

5-Cloro-N-((3-r3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 484 (M+H, 100); HPLC (método 4): rt(%) = 3,59 min.Exemplo 125

5-Cloro-N-((3-í3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolininfenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 484 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt(%) = 3,63 min.Exemplo 125a

5-Cloro-N-í(2-oxo-3-(4-r(3-oxo-4-morfolininmetinfenil)-1.3-oxazolidin-5-il)-metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 450 (M+H, 100); HPLC (método 4): rt(%) = 3,25 min.

Através do método da abertura de epóxido com uma amina e

subsequente ciclização para a oxazolidinona correspondente, foram prepa-rados, além disso, os seguintes compostos:

<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>

Os exemplos 14 a 16 abaixo são exemplos de modalidade daetapa de processo de oxidação facultativa, isto é, que é realizada opcionalmente.

Exemplo 14

5-Cloro-N-((f(5S)-3-r3-flúor-4-(1-oxo-1 [lambda14,4-tiazinan-4-infenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 75</formula>

5-Cloro-N-({[(5S)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) do exemplo 3em metanol (0,77 ml) é adicionado, a O0C1 a uma solução de periodato desódio (0,05 g, 0,23 mmol) em água (0,54 ml) e agitado por 3 h a 0°C. Subse-quentemente, adiciona-se 1 ml de DMF e agita-se por 8 h à temperaturaambiente. Subseqüentemente, mistura-se a preparação com 50 ml de águae aspira-se o produto não solúvel. Depois de lavagem com água e secagem,são obtidos 60 g (valor teórico de58%) de cristais.

Smp.: 257°C

Rf: sílica-gel, tolueno/éster acético 1:1) = 0,54 (extrato = 0,46);Valorde IC50 = 1,1 μΜ;MS(DCI) 489 (M+NH4), padrão de Cl.Exemplo 15

Preparação de 5-Cloro-N-((r(5S)-3-f4-(1,1-dioxo-inambda16.4- tiazinan-4-il)-3-fluorfenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 76</formula>

Mistura-se 5-cloro-N-({[(5S)-3-[3-flúor-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida do exemplo 3 (0,1 g, 0,22mmol) em 3,22 ml de uma mistura de 1 parte de água e 3 partes de acetonacom 80 mg (0,66 mmol) de N-metilmorfolino-N-óxido (NMO) e 0,1 ml de umasolução de 2,5% de tetróxido de ósmio em 2-metil-2-propanol. Agita-se du-rante a noite à temperatura ambiente e adicionam-se novamente 40 mg de

NMO. Depois de agitar por mais uma noite, despeja-se a preparação em 50ml de água e extrai-se três vezes com éster acético. Da fase orgânica sãoobtidos, depois da secagem e evaporação, 23 mg e da fase aquosa, depoisda aspiração do sólido não solúvel, 19 mg (no total, valor teórico de 39%) docomposto visado.

Smp.: 238°C

Rf: tolueno/éster acético 1:1) = 0,14 (extrato = 0,46);Valorde IC50 = 210 nM;MS(DCI) 505 (M+NH4), padrão de Cl.Exemplo 16

N-óxido de 5-Cloro-N-(f(5S)-3-(3-flúor-4-morfolinofenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofencarboxamida

é obtido por tratamento de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-flúor-4-morfoli-nofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxamida do exemplo 1com sal de magnésio de ácido monoperoxiftálico.

MS(ESI): = 456 (M+H, 21%, padrão de Cl), 439 (100%);Os exemplos 31 a 35 e 140 a 147 abaixo referem-se à etapa deamidinação facultativa, isto é, que é realizada opcionalmente.

Método geral para preparação de amidinas e derivados de amidina, partindode derivados de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxa-mida substituídos com cianometilfenila

O respectivo derivado de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida substituído com cianometilfenila (1,0 eq.) é agita-do junto com trietilamina (8,0 eq.) por um a dois dias, já temperatura ambien-te, em uma solução saturada de ácido sulfídrico em piridina (cerca de 0,05-0,1 mol/l). A mistura de reação é diluída com acetato de etila (EtAOc) e la-vada com ácido clorídrico a 2N. A fase orgânica é secada com MgS04, filtra-da e concentrada no vácuo.

O produto bruto é dissolvido em acetona (0,01-0,1 mol/l) e mistu-rado com iodeto de metila (40 eq.). A mistura de reação é agitada por 2 a 5horas à temperatura ambiente (RT) e depois concentrada no vácuo.

O resíduo é diluído em metanol (0,01-0,1 mol/l) e para prepara-ção das amidinas não substituídas, misturado com acetato de amônio (3 eq.)e cloreto de amônio (2 eq.). Para preparação dos derivados de amidinasubstituídos, são adicionados aminas primárias ou secundárias (1,5 eq.) eácido acético (2 eq.) à solução metanólica. Depois de 5-30 h, o solvente éremovido no vácuo e o resíduo é purificdo por cromatografia em uma colunade sílica-gel RP8 (água/acetonitrila 9/1-1/1+0,1% de ácido trifluoracético).

De modo análogo são preparados:

Exemplo 31

N-((3-[4-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 393 (M+H, 100);

HPLC (método 4): rt = 2,63 min.

Exemplo 32

5-Cloro-N-((3-[3-(4.5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 419 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,61 min.Exemplo 33

5-Cloro-N-í(3-(3-í2-imino-2-(4-morfolininetinfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metill-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,70 min.Exemplo 34

5-Cloro-N-f(3-(3-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metill-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 447 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,82 min.Exemplo 35

N-((3-f3-(2-Amino-2-iminoetil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 393 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,60 min.Exemplo 140

5-Cloro-N-((3-[4-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 419 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,65 min.Exemplo 141

5-Cloro-N-[(3-(4-(2-imino-2-(4-morfolininetil1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,65 min.Exemplo 142

5-Cloro-N-r(3-(4-(2-imino-2-(1-piperidinil)etil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,83 min.Exemplo 143

5-Cloro-N-r(3-(4-(2-imino-2-(1-pirrolidininetil1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidmetill-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 447 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,76 min.

Exemplo 144

5-Cloro-N-[(3-(4-(2-(ciclopentilamino)-2-iminoetinfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 461 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,89 min.

Exemplo 145

5-Cloro-N-(r3-(4-(2-imino-2-f(2,2.2-trifluoretil)amino1etil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 475 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,79 min.

Exemplo 146

N-((3-f4-(2-Anilino-2-iminoetinfenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 469 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,83 min.

Exemplo 147

5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-piridinilamino)etillfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamidaMS(ESI): m/z(%) = 470 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,84 min.

Os exemplos 148 a 151 abaixo referem-se à separação de gru-pos de proteção de amino de Boc:

Método geral para separação de grupos de proteção de Boc (terc-butiloxicar-bonila):

<formula>formula see original document page 79</formula>A uma solução referigerada com gelo de um composto protegidopor terc-butiloxicarbonila (Boc) em clorofórmio ou diclorometano (cerca de0,1-0,3 mol/l) é adicionado, em gotas, ácido trifluoracético aquoso (TFA, cer-ca de 90%). Depois de cerca de 15 minutos, a refrigeração com gelo é re-movida e a mistura é agitada por cerca de 2-3 h à temperatura ambiente,antes de a solução ser secada e concentrada no alto vácuo. O resíduo émisturado em diclorometano ou diclorometano/metanol e lavado com solu-ção de hidrogenocarbonato de sódio saturada ou de hidróxido de sódio a 1N.A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de sódio saturada, secadacom pouco sulfato de magnésio e concentrada. Opcionalmente, dá-se umapurificação por cristalização de éter ou misturas de éter/diclorometano.

De modo análogo, foram preparados dos precursores corres-pondentes protegidos por Boc:

Exemplo 148

N-((3-[4-(Aminometil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencar-boxamida

partindo do exemplo 92:MS(ESI): m/z(%) = 349 (M-NH2, 25) 305 (100);HPLC (método 1): rt(%) = 3,68 (98);IC50: 2,2 μΜ.

Exemplo 149

N-([3-(4-Aminofenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-5-cloro-2-tiofencarboxa-mida

partindo do exemplo 93:MS(ESI): m/z(%) = 352 (M+H 25);HPLC (método 1): rt(%) = 3,50 (100).IC50: 2 μΜ.

Uma síntese enantiomericamente pura desse composto estárepresentada no esquema aaixo (compare também Delalande S.A., DE 2836305,1979; Chem. Abstr. 90,186926):<formula>formula see original document page 81</formula>

Exemplo 150

5-Cloro-N-((3-r4-(qlicidilamino)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

partindo do exemplo 152:

MS(ES-pos): m/z(%) = 408 (100);

HPLC (método 3): rt(%) = 3,56 (97).

IC50: 2 μΜ.

Exemplo 151

5-(-Aminometil1-3-r4-(2-oxo-1 -pirrolidinil)fenill-1,3-oxazolidin-2-ona partindo do exemplo 60:

MS(ESI): m/z(%) = 276 (M+H, 100);

HPLC (método 3): rt(%) = 2,99 (100).

IC50: 2 μΜ.

Os exemplos 152 a 166 abaixo referem-se à derivatização de grupos amino de oxazolidinonas substituídas com anilina ou benzilaminacom diversos reagentes:Exemplo 152

5-Cloro-N-({3-r4-(N-terc-butiloxicarbonil-glicilamino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 82</formula>

A uma solução de 751 mg (4,3 mmols) de Boc-glicina, 870 mg(6,4 mmols) de HOBT (1-hidróxi-1H-benzotriazol χ H2O), 1790 mg (4,7 mmols)de HBTU hexafluorfosfato de [0-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio]e 1,41 ml (12,9 mmols) de N-metilmorfolino em 15 ml de DMF/ CH2CI2(1:1)são adicionados a O0C 754 mg (2,1 mmols) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (do exemplo 149).

A mistura é agitda durante a noite à temperatura ambiente, antes de ser dilu-ída com água. O sólido precipitado é separado por filtração e secado. Ren-dimento: 894 mg (79,7% teóricos).

MS(DCI, NH3): m/z(%) = 526 (M+NH4, 100);HPLC (método 3): rt = 4,17 (97).

Exemplo 153

N-f(3-{4-[(Acetilamino)metinfenil>-2-oxo-1l3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 82</formula>

Uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (do exemlo148) em 1,5 ml de THF absoluto e 1,0 ml de diclorometano absoluto, 0,02 mlde piridina absoluta é misturada a 0°C com hidreto de acetano (0,015 ml,0,164 mmol). A mistura é agitada durante a noite à tempertura ambiente.

Após a adição de éter e cristalização, é obtido o produto. Rendimento: 30 mg(87% teóricos).

MS(ESI): m/z(%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);HPLC (método 1): rt(%) = 3,78 (97);IC50: 0,6 μΜ.Exemplo 154

N-([3-(4-([(Aminocarbonil)aminolmetil)fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-inmetil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 83</formula>

A uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (do exemlo148) em 1,0 ml de diclorometano são adicionados, em gotas, à temperaturaambiente 0,19 ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato. A mistura é agitadadurante a noite, antes de ser obtido o produto por filtração, após a adição deéter. Rendimento: 21,1 mg (valor teórico de 52%).MS(ESI): m/z(%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);HPLC (método 1): rt(%) = 3,67 (83);IC50: 1,3 μΜ.

Método geral para acilação de N-{r3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il1metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida com cloretos de ácido carboxílico:

<formula>formula see original document page 83</formula>

Sob argônio, é adicionada, em gotas, ao cloreto de ácido corres-pondente 2,5 eq.) uma solução de cerca de 0,1 molar de N-{[3-(4-aminofe-nil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida (do exemplo149) (1,0 eq.) em dicloroemtano absoluto/piridina (19:1). A mistura é agitadadurante a noite, antes de ser misturada com cerca de 5 eq. de PS-Trisamina(Argonaut Technologies) e 2 ml de diclorometano absoluto. Depois de leveagitação por 1 h, filtra-se e concentra-se o produto de filtração. Opcional-mente, dá-se uma purificação dos produtos por RP-HPLC preparativa.

De modo análogo foram preparados:

Exemplo 155

N-((3-í4-(Acetilamino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofen-carboxamida

LC-MS: m/z(%) = 394 (M+H, 100);

LC-MS (método 6): rt(%) = 3,25 (100).

IC50: 1,2 μΜ.

Exemplo 156

5-Cloro-N-[(2-oxo-3-(4-r2-tienilcarboninamino1fenil)-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamidaLC-MS: m/z(%) = 462 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt(%) = 3,87 (100).IC50: 1,3 μΜ.

Exemplo 157

5-Cloro-N-[(3-(4-f(metoxiacetil)aminolfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamidaLC-MS: m/z(%) = 424 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt(%) = 3,39 (100).IC50: 0,73 μΜ.

Exemplo 158

N-{4-[5-({í(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-illfenil)

-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida

LC-MS: m/z(%) = 475 (M+H, 100);

IC50: 0,46 μΜ.Exemplo 159

5-Cloro-N-(r3-(4-(r(3-cloropropil)sulfonil1amino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofencarboxamida

A uma solução refrigerada com gelo de 26,4 mg (0,15 mmol) decloreto de ácido 3-cloro-1-propanossulfônico e 0,03 ml (0,2 mmol) de trieti-Iamina em 3,5 ml de diclorometano absoluto são adicionados 35 mg (0,1mmol) de N-{[3-)4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofen-carboxamida (do exemplo 149). Após 35 min, a refrigeração com gelo foiremovida e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente,antes de serem adicionados 150 mg (cerca de 5,5 eq.) de PS-Triamina (Ar-gonaut Technologies) e 0,5 ml de diclorometano. A suspensão é agitada Ii-geriamente por 2 h, filtrada (resina é lavada com diclorometano/metanol e oproduto de filtração é concentrado. O produto é purificado por RP-HPLCpreparativa. Rendimento 19,6 mg (40% teóricos).

LC-MS: m/z(%) = 492 (M+H, 100);

LC-MS (método 5): rt(%) = 3,82 (91).

IC50: 1,7 μΜ.

Exemplo 160

5-Cloro-N-((3-í4-(1,1 -dióxido-2-isotiazolidinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de 13,5 mg (0,027 mmol) de 5-cloro-N-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofencarboxa-mida (do exemplo 159) e 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato de potásio em0,2 ml de DMF é aquecida por 2 h para 100°C. Depois do resfriamento, dilui-se com diclorometano e lava-se com água. A fase orgânica é secada e con-centrada. O resíduo é purificado por cromatografia de camada fina preparati-va (sílica-gel, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimento: 1,8 mg (14,4% teó-ricos).

MS(ESI): m/z(%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);

LC-MS (método 4): rt(%) = 3,81 (90).

IC50: 0,14 μΜ.

Exemplo 161

5-Cloro-N-T((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoinamino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamida

Smp: 211°C

Exemplo 162

5-Cloro-N-í((5S)-3-oxo-3-{4-(2-oxo-1 -piperidinil)fenil>-1,3-oxazolidin-5-il) me-tin-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 86</formula>

0,5 g (1,29 mmol) de N-([(5S)-3-(4-Aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidina-5-il]metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (do Exemplo 149) é dissolvido em 27 mlde tetra-hidrofurano e com 0,2 g (1,29 mmol) de cloreto de ácido 5-cloro va-lérico, assim como 0,395 ml (2,83 mmols) de trietilamina. Realiza-se evapo-ração a vácuo e cromatografia em sílica-gel com tolueno / acetato de etila:1:1 -> gradiente de acetato de etila. Obtém-se um sólido de 315 mg (valorteórico de 52%).

smp: 211 °C.Sob condições inertes, são adicionados a 5 ml de DMSO 30 mgde NaH de 60% em óleo de parafina e aquecidos por 30 min até 75°C, até otérmino do desenvolvimento de gases. Subseqüentemente, adiciona-se, emgotas, uma solução de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)3-{4-[(5-cloro-pentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida(do exemplo 161) em 5 ml de cloreto de metileno e agita-se durante a noite àtemperatura ambiente. A reação é interrompida e a mistura é despejada em100 ml de água e extraída com éster acético. A fase orgânica concentrada écromatografada sobre uma coluna RP-8 e extraída com acetonitrila/água. Sãoobtidos 20 mg (valor teórico de 7,5%) do composto visado.Smp.: 205°C

RMN(300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H),3,85 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofeno), 7,26 (d, 2H, 7,5(d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (t, 1H, CONH).IC50: 2,8 nMExemplo 163

5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-5-bromopropionil)amino1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 87</formula>

é obtido analogamente do exemplo 149.Exemplo 164

5-Cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-azetidinil)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 87</formula>

é obtido de modo análogo por ciclização do composto de bromopropionila decadeia aberta do exemplo 163 por meio de NaH/DMSO.MS(ESI): m/z(%) = 406 [M+H]+, 100), padrão de Cl;

IC50: 380 nM

Exemplo 165

4-(4-f5-({f(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil)-3,5-dioxo-1-piperazincarboxilato de terc-Butila

<formula>formula see original document page 88</formula>

A uma solução de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc- iminodia-cético, 300 mg (2,2 mmols) de HOBT1 0,66 ml (6 mmols) de N-metilmorfolinoe 647 mg (1,7 mmol) de HBTU são adicionados 300 mg (0,85 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofen-carboxamida em 6 ml de uma mistura de DMF e diclorometano (1:1). A mis-tura é agitada durante a noite, antes da lavagem com água, solução de clo-reto de amônio saturada, solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada,água e solução de cloreto de sódio saturada, antes da diluição com dicloro-metano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada.O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometa-no/metanol 98:2). Rendimento: 134 mg (29% teóricos).MS(ESI): m/z(%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);

HPLC (método 3): rt(%) = 4,39 (90).

IC50: 2 μΜ

Exemplo 166

Trifluoracetato de N-r((5S)-3-(4-r(3R)-3-Amino-2-oxo-1 -pirrolidininfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il) metill-4-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 88</formula><formula>formula see original document page 89</formula>

N2(terc-Butoxicarbonil)-N1-(4-[(5S)-5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-0X0-1.3-oxazolidin-3-il1fenil)-D-metioninamidammol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofencarboxamida, e 527 mg (3,44 mmols) de hidrato de HOBT são dissolvi-dos em 35 ml de DMF1 misturados, em gotas, com 660 mg (3,441 mmols) decloridrato de EDCI e, subseqüentemente, em gots, com 689 mg (5,334mmols) de N-etil-di-isopropilamina. Agita-se à temperatura ambiente por doisdias. A suspensão obtida é aspirada e o resíduo é lavado com DMF. Os pro-dutos de filtração combinados são misturados com um pouco de sílica-gel,concentrados no vácuo e cromatografados em sílica-gel com um gradientede tolueno-> T10EE7. São obtidos 170 mg (valor teórico de 17%) do com-posto visado, com um ponto de fusão de 183°C.Rf(Si02, tolueno/éster acético = 1:1): 0,2

1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,08(s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente encoberto por DMSO), 3,6 (m,2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,42 (d, partede um sistema de AB, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93(bs, 1H, NH).

429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72(3R)-1-(4-[(5S)-5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il1fenil)-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila

170 mg (0,292 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-metioninamida são dissolvidos em 2 ml de DMSO e misturados com 178,5mg (0,875 mmol) de iodeto de trimetilsulfônio, bem como 60,4 mg (0,437mmol) de carbonato de potássio e agitados por 3,5 horas a 80°C. Subse-qüentemente, concentra-se no alto vácuo e lava-se o resíduo com etanol.São obtidos 99 mg do composto visado.1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m,1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, parte de umsistema de AB, 2H), 7,65 (d, parte de um sistema de AB1 2H), 7,65 (d, 1H,tiofeno), 9,0 (s largo, 1H).Trifluoracetato de N-r((5S)-3-(4-r(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil1fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofencarboxamida

97 mg (0,181 mmol) de terc-butil (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinil-carbamato de terc-butila são suspensos em 4 ml de cloreto de metileno, adi-ciona-se 1,5 ml de ácido trifluoracético e agita-se por 1 hora à temperaturaambiente. Subseqüentemente, concentra-se no vácuo e purifica-se por RP-HPLC (gradiente de acetonitrila/água/0,1% de TFA). Depois da concentraçãoda fração correspondente, são obtidos 29 mg (37% teóricos) do compostovisado, com um ponto de fusão de 2410C (decomp.). Rf(SiC)2EtOHZTEA = 17:1)0,19

1H-RMN(300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,92-2,2 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H, parci-almente encoberto pelo pico de DMSO), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m,3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,49 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte deum sistema de AB, 2H), 7,7 (d, parte de um sistema de AB, 2H), 7,68 (d, 1H,tiofeno), 8,4 (s amplo, 1 Η, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).

Os exemplos 167 a 170 abaixo referem-se à introdução de gru-pos sulfonamida em oxazolidinonas substituídas com fenilaMétodo geral para preparação de sulfonamdias substituídas, partindo de 5-cloro-N-f(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 91</formula>

A ácido clorossulfônico (12 eq.) é adicionado, sob argônio, a5°C, 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida(do exemplo 96). A mistura de reação é agitada por 2 h à temperatura ambi-ente e, subseqüentemente, despejada sobre água gelada. O produto precipi-tado é filtrado, lavado com água e secado.

Subseqüentemente, dissolve-se, sob argônio, à temperaturaambiente, em tetra-hidrofurano (0,1 mol/l) e mistura-se com a amina corres-pondente (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,1 eq.). A mis-tura de reação é agitada por 1-2 h e, subseqüentemente, cocnentrada novácuo. O produto desejado é purificado por meio de cromatografia rápida(misturas de diclorometano-metanol).

De modo análogo foram preparados:

Exemplo 167

5-Cloro-N-((2-oxo-3-r4-( 1 -pirrolidinilsulfonil)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 91</formula>

MS(ESI): m/z(%) = 492 [M+H]+, 100), 470 [M+H]+, 68), padrão de Cl;HPLC (método 3): rt(%) = 4,34 (100).

IC50; 0,5 μΜ

Exemplo 168

5-Cloro-N-f(3-{4-[(4-(metil-1-piperazinil)sulfoninfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 499 [M+H]+, 100), padrão de Cl;HPLC (método 2): rt(%) = 3,3 (100).

Exemplo 169

5-Cloro-N-({2-oxo-3-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 484 [M+H]+, 100), padrão de Cl;

HPLC (método 2): rt(%) = 4,4 (100).

Exemplo 170

5-Cloro-N-[(3-(4-[(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofencarboxamida

MS(ESI): m/z(%) = 500 [M+H]+, 100), padrão de Cl;

HPLC (método 3): rt(%) = 3,9 (100).

Exemplo 171

5-Cloro-N-((2-oxo-3-[4-( 1 -pirrolidinil)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 92</formula>

780 mg (1,54 mmol) de terc-butil-1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil) car-bonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-prolinato são dissolvidos em6 ml de diclorometano e 9 ml de ácido trifluoracético e a mistura é agitadapor dois dias a 40°C. Depois, a mistura de reação é concentrada e misturadacom éter e lixívia de sódio a 2N. A fase aquosa é concentrada e misturadacom éter e ácido clorídrico a 2 Ν. A fase orgânica dessa extração é secadasobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é cromatografado emsílica-gel (CH2CI2/EtOH/sol. NH3 aq. conc. = 100/1/0,1 a 20/1/0,1).

Foram obtidos 280 mg (40% teóricos) do produto.MS(ESI): m/z(%) = 406 (M+H, 100);25 HPLC (método 4): rt = 3,81 min.Parâmetros de HPLC e parâmetros de LC-MS nos dados de HPLC e LC-MSindicados nos exemlos precedentes (a unidade do tempo de retenção (rt) éminutos):

[1] Coluna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30°C, fluxo= 0,75 mlmin"1, elu-ente: A = 0,01 M HCIO4, B = CH3CN1 gradiente: -> 0,5 min 98% de A ->4,5

min 10% de A ->6,5 min 10% de A

[2] Coluna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, fluxo= 0,75 mlmin"1,eluente: A = 0,01 M H3PO4, B = CH3CN1 gradiente: -> 0,5 min 90% de A ->4,5 min 10% de A ->6,5 min 10% de A

[3] Coluna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, fluxo= 0,75 mlmin"1,eluente: A = 0,005 M HCIO4, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min 98% de A ->4,5 min 10% de A ->6,5 min 10% de A

[4] Coluna: Symmetry C18 2,5x150 mm, forno de coluna: 50°C, fluxo= 0,6mlmin"1, eluente: A = 0,6 g de HCII de 30%/água, B = CH3CN, gradiente: 0,0min 90% de A ->4,0 min 10% de A ->9 min 10% de A

[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ

Coluna Symmetry C18 50 mm χ 2.1 mm, 3,5 μίτι, temperatura: 40°C, fluxo=0,5 ml min"1, agente de extração: A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, elu-ente B = água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A ->4,0min 90% de A ->6 min 90% de A

[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform

Coluna Symmetry C18,50 mm χ 2,1 mm, 3,5 μίτι, temperatura: 40°C, fluxo=0,5 ml min"1, eluente: A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, agente de extra-ção B = água + 0,1% de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A ->4,0min 90% de A ->6 min 90% de A

[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ

Coluna Symmetry C18 50 mm χ 2,1 mm, 3,5 μιτι, temperatura: 40°C, fluxo=0,5 ml min"1, eluente: A = CH3CN + 0,1% de ácido fórmico, agente de extra-ção B = água + 0,1% ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de A -> 1 min 5%de A ->5 min 90% de A -> 6 min 90% de AMétodo geral para preparação de oxazolidinonas da fórmula geral B por sín-tese assistida por fase sólida

As reações com diferentes produtos ligados por resina ocorre-ram em um conjunto de recipientes de reação separados.

5-(Bromometil)-3-(4-flúor-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A (pre-parada de epibromidrina e 4-flúor-3-nitrofenilisocianato com LiBr/BuaPO emxileno, analogamente a US 4128654, ex. 2) (1,20 g, 3,75 mmols) e etildi-isopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmols) foi dissolvido em DMSO (70 ml),misturado com uma amina secundária (1,1 eq., componente de amina 1) e reagido por 5 h a 55°C. A essa solução foi adicionada resina TentaGeI SAM(5,00 g, 0,25 mmol/g) e reagidos por 48 h a 75°C. A resina foi filtrada e lava-da repetidamente com metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), MeOH,diclorometano (DCM) e éter dietílico e secada. A resina (5,00 g) foi suspensaem diclorometano (80 ml), misturada com 5-clorotiofen-2-cloreto de carboxí- lico [ preparado por reação de ácido 5-clorotiofen-2-ácido carboxílico (5 eq) e1-cloro-1-dimetilamino-2-meti!propeno (5 eq) em DCM (20 ml), à temperaturaambiente, por 15 minutos] e reagida por 5 h à temperatura ambiente. A resi-na obtida foi filtrada e lavada repetidamente com MeOH, DCM e éter dietílicoe secada. Subseqüentemente, a resina foi suspensa em DMF/água (v/v 9:2, 80 ml), misturada com SnCl2*2H20 (5 eq) e reagida por 18 h à temperaturaambiente. A resina foi novamente lavada repetidamente com MeOH, DMF,água, DCM e éter dietílico e seca. Essa resina foi suspensa em DCM, mistu-rada com DIEA (10 eq) e reagida a 0°C com um cloreto de ácido (5 eq dederivado de ácido 1) e reagida durante a noite à temperatura ambiente. Osácidos carboxílicos foram transformados, antes da reação, por reação com1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq, com relação ao ácido carboxíli-co) em DCM, à temperatura ambiente, por 15 min, nos cloretos de ácido cor-respodnentes. A resina foi repetidamente lavada com DMF, água, DMF,MeOH, DCM e éter dietílico e secada. No caso do uso de aminoácidos pro-tegidos com Fmoc como derivado de ácido 1, o grupo de proteção de Fmocfoi separado na última etapa de reação por reação com piperidina/DMF (v/v,1/4), à tempertura ambiente, por 15 minutos e a resina foi lavada com Me-OH, DCM e éter dietílico e secada. Os produtos foram subseqüentementeseparados da fase sólida com ácido trifluoracético (TFA)/DCM (v/v, l;l), a re-sina foi isolada por filtração e as soluções de reação foram concentradas. Osprodutos brutos foram filtrados através de sílica-gel (DCM/MeOH, 9:1) econcentrados para obter um conjunto de produtos B.

<formula>formula see original document page 95</formula>Exemplo 172

N-({3-[3-Amino-4-(1-pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il>metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

Analogamente à instrução de trabalho geral para preparação dos derivados B, foram reagidos 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGeI SAM compirrolidina como derivado de amina 1. A anilina obtida depois da reduçãocom SnCl2*2H20, foi separada, sem outra etapa de acilação, da fase sólidae concentrada. O produto bruto foi distribuído entre acetato de etila e solu-ção de NaHCOa, a fase orgânica foi dessalinizada com NaCI, decantada econcentrada até a secagem. O produto bruto foi purificado por cromatografiarápida no vácuo em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila, 3:1 -1:2).1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 1,95-2,08, br, 4H; 3,15-3,30, br, 4H; 3,65-3,81,m, 2H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1H; 4,81, dddd, 1H; 6,46, dd, 1H; 6,90, dd,1H; 6,99, dd, 1H; 7,03, dd, 1H; 7,29, d, 1H. Exemplo 173

N-í(3-(3-(3-Alanilamino)-4-[(3-hidroxipropil)aminolfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-iPmetin-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 96</formula>

Analogamente à instrução de trabalho geral para preparação dosderivados B, foram reagidos 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGeI SAM comazetidina como derivado de amina 1 e Fmoc-p-alanina como derivado deácido 1. O produto bruto foi agitado por 48 h em metanol à temperatura am-biente e concentrado até a secagem. Esse produto bruto foi purificado porReversed Phase HPLC com um gradiente de água/TFA/acetonitrila.1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): 2,31, tt, 2H; 3,36, t, 2H; 3,54, t, 2H; 3,72, dd, 1H;3,79, dd, 1H; 4,01, dd, 1H; 4,29, dd, 2H; 4,43, t, 2H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01,d, 1H; 4,48-7,55, m, 2H; 7,61, d, 1H; 7,84, d, 1H.

Exemplo 174

N-((3-[4-(3-Amino-1-pirrolidinil)-3-nitrofenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 97</formula>

Analogamente à instrução de trabalho para preparação dos deri-vados B, foram reagidos 130 g (32,5 μιηοΙβ) de resina TentaGeI SAM com 3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila como derivado de amina 1. O derivado denitrobenzeno obtido depois da acilação com ácido 5-clorotiofencarboxílico foiseparado da fase sólida e concentrado. Esse produto bruto foi purificado porReversed Phase HPLC com um gradiente de água/TFA/acetonitrila.

1H-RMN (400 MHz, CD3OH): 2,07-2,17, m, 1H; 2,39-2,49, m, 1H; 3,21-3,40, m 2H; 3,45, dd, 1H; 3,50-3,60, m, 1H; 3,67, dd, 1H; 3,76, dd, 1H; 3,88-4,00,m, 2H; 4,14-4,21, t, 1H; 4,85-4,95, m, 1H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1H; 7,52, d,1H; 7,66, dd, 1H; 7,93, d, 1H.

Exemplo 175

N-((3-[3-Amino-4-(1-piperidinil)fenill-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 97</formula>

Analogamente à instrução de trabalho geral para preparação dosderivados B1 foram reagidos 130 g (32,5 μίτιοίε) de resina TentaGeI SAMcom piperidina como derivado de amina 1. A anilina obtida depois da redu-ção foi separada, sem outra etapa de acilação, da fase sólida e concentrada.Esse produto bruto foi purificado por Reversed Phase HPLC com um gradi-ente de água/TFA/acetonitrila.

1H-RMN (400 MHz, CD3OH): 1,65-1,75, m, 2H; 1,84-1,95, m, 4H; 3,20-3,28,m, 4H; 3,68, dd, 1H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1H; 4,17, dd, 1H; 4,80-4,90, m,1H; 7,00, d, 1H; 7,05, dd, 1H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1H.Exemplo 176

N-(l3-í3-(Acetilmino)-4-( 1 -pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metiD-5-cloro-2-tiofencarboxamida

<formula>formula see original document page 98</formula>

Analogamente à instrução de trabalho para preparação dos deri-vados B, foram reagidos 130 g (32,5 μη-iols) de resina TentaGeI SAM compirrolidina como derivado de amina 1. O produto bruto foi distribuído entreacetato de etila e solução de NaHC03, a fase orgânica foi dessalinizada comNaCI, decantada e concentrada até a secagem. O produto bruto foi purifica-do por cromatografia rápida no vácuo em sílica-gel (diclorometano/acetatode etila, 1:1 -0:1).

1H-RMN (400 MHz1 CD3OH): 1,93-2,03, br, 4H; 2,16, s, 3H; 3,20-3,30, br,4H; 3,70, d, 2H; 3,86. dd. 1H; 4,10, dd, 1H; 4,14, dd, 1H; 4,80-4,90, m, 1H;7,00, d, 1H; 7,07, d, 1H; 7,31, dd, 1H; 7,51, d, 1H; 7,60, d, 1H.

Analogamente à instrução de trabalho geral, foram preparadosos seguintes compostos.<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>

Todos os produtos da síntese assistida por fase sólida foramcaracterizados por meio de LC-MS. Para esse fim, foi usado, de acordo como padrão, o seguinte sistema de separação: HP 1100 com detector de UV(208-400 nm), 40°C temperatura do forno, coluna Waters-Symmetry C18 (50mm χ 2.1 mm, 3,5 μίτι), agente de extração A: 99,9% acetonitrila/0,1% deácido fórmico, agente de extração B: 99,9% de água/0,1% de ácido fórmico;gradiente:<table>table see original document page 112</column></row><table>

A detecção das substâncias deu-se por meio de um MicromassQuattro LCZ MS, ionização: ESI positivo/negativo.

Nas estruturas apresentadas acima, que contêm o ou os radicais

N ou -O, sempre se quer dizer uma função M 2 ou-OH.

Claims

1. Uso de um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 113</formula>na qualR1 representa 2-tiofeno, que está substituído na posição 5 porum radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila,R2 representa D-A:sendo que:o radical "A" representa fenileno;o radical "D" representa um heterociclo saturado de 5 ou 6membros,que está ligado através de um átomo de nitrogênio com "A",que na vizinhança imediata do átomo de nitrogênio de ligaçãopossui um grupo carbonila eno qual um membro de carbono anelar pode estar substituídopor um heteroátomo da série S1 N e O;sendo queo grupo "A" definido acima pode estar mono- ou dissubstituídona posição meta, com relação à ligação à oxazolidinona, com um radical dogrupo flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, metila ou ciano,R3, R4, R5j R6, R7 e R8 representam hidrogênio, ou um de seussais, solvatos e solvatos dos sais,o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para produ-ção de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de microangiopatias.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto da fórmula (I) é 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-mor-folinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarbamida da fórmulaou um de seus sais, solvatos ou solvatos dos sais.

3. Uso de um composto da fórmula (I), de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2, ou de um de seus sais, solvatos e solvatos dos sais, caracteri-zado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamentoe/ou profilaxia de síndromes de oclusão, particularmente, síndromes de o-clusão que se formam na pele e em outros órgãos, de formas primárias dasmicroangiopatias trombóticas (TMA), particularmente, da púrpura trombótica-trombocitopênica (TTP) e da síndrome hemolítica-urêmica (HUS), de formassecundárias da TMA, particularmente, depois de infecções, ingestão de me-dicamentos, endocardite, colagenoses, malignomas, transplantes e na gravi-dez, de microangiopatias diabéticas, particularmente, retinopatia diabética,glomerulopatia, distúrbios tráficos e gangrena diabética, de doenças oclusi-vas venosas do fígado, vasculite cerebral, e microtromboses da placenta,bem como os repetidos abortos daí resultantes.

4. Uso de um composto da fórmula (I), de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2, ou de um de seus solvatos e solvatos dos sais, caracterizadopelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento e/ouprofilaxia de erupções capilares nocivas, que se formam em microangiopatias.

5. Método para controle de microangiopatias em pessoas e ani-mais caracterizado pelo fato de que é para por administração de uma quan-tidade eficaz de pelo menos um composto, tal como definido na reivindica-ção 1 ou 2, ou de um medicamento que contém pelo menos um composto,tal como definido na reivindicação 1 ou 2, em combinação com um adjuvanteinerte, atóxico, farmaceuticamente apropriado.

6. Método para controle de erupções capilares nocivas, que seformam em microangiopatias em pessoas e animais, caracterizado pelo fato de que é para por administração de uma quantidade eficaz de pelo menosum composto, tal como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de um medica-mento, que contém pelo menos um composto, tal como definido na reivindi-cação 1 ou 2, em combinação com um adjuvante inerte, atóxico, farmaceuti-camente apropriado.