CN104447728B - 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类噁唑烷酮类化合物、及其在制备预防和治疗血栓栓塞病症的药物中的应用。特别的，本发明涉及通式(I))所示的化合物，其中或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，各变量如说明书所定义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药的盐作为药物的用途，尤其是作为用于预防和治疗血栓栓塞病症的药物的用途。

Description

噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物、药物组合物，及其作为制备药物的用途，特别是作为用于制备因子Xa抑制剂的药物的用途和用于治疗血栓栓塞病症的用途。

背景技术

活化的Xa因子的主要的实际作用是通过对凝血酶的限制性蛋白水解产生凝血酶，Xa因子在血液凝固最终的一般通路中占据着中心位置，其联系着内在的和外在的活化机制。凝血酶是产生血纤维蛋白凝块的通路中的最终的丝氨酸蛋白酶。通过形成凝血酶原复合物(Xa因子、因子V、Ca²⁺以及磷脂)来放大凝血酶由其前体的生成。一个Xa因子分子可以产生138个凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:Optimization of conditions for thecatalytic effect of the factor IXa–factor VIII complex:Probable role of thecomplex in the amplification of blood coagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在对凝血系统中的干扰中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。

因此，需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞病症。本发明涉及新的Xa因子抑制剂；优选地具有改善的药理学特性；更优选地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的选择性；和/或优选地具有以下优势和改善的特性，但不限于，药学特性(如溶解度、渗透性和对持续释放配方的适应性)、剂量需求(如较低的剂量和/或一天一次的剂量)、降低以峰谷表征的血液浓度的因素(如清除率和/或分布体积)、增加活性药物浓度的因素(如蛋白结合、分布体积)、降低临床药物间相互作用的倾向的因素(如细胞色素P450酶抑制或诱导)、降低不利副作用的可能性的因素(如丝氨酸蛋白酶之外的药理学选择性、可能的化学或代谢反应性、以及有限的CNS渗透性)和改善生产成本或者可行性的因素(如合成的难度、手性中心的数目、化学稳定性以及操作的简便性)。

发明内容

本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以有效治疗与抑制因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，R为C_6-10芳基、C_2-10杂芳基、或NHR¹；和

R¹为C_6-10芳基或C_2-10杂芳基；

其中所述C_6-10芳基或C_2-10杂芳基分别独立任选地被一个或多个选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。

一些实施例中，

R为苯基、五元或六元的杂芳基、NHR¹；和

R¹为苯基、五元或六元的杂芳基；

所述苯基、五元或六元的杂芳基分别独立任选地被选自F、Cl、Br、I的取代基所取代。

另一些实施例中，

R为：

本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，

一方面，本发明还提供了一种含本发明所述的化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的化合物，及其在药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

另一方面，本发明涉及所述的化合物或所述的药物组合物在制备、预防、处理或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

在一些实施例中，本发明所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。

在一些实施例中，本发明所述的用途为所述的化合物或所述的药物组合物用于制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物的用途。

在另一些实施例中，本发明所述的用途为所述化合物或所述的药物组合物用于制备抑制因子Xa的药物的用途。

本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

本发明包含本发明化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者血栓栓塞性疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。本发明同样包含有效抑制骨质疏松症的疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用式(I)所代表化合物的治疗有效量对患者进行治疗。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，苹果酸，2-羟基丙酸，枸橼酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它们的组合。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，N⁺(R¹⁴)₄的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，N⁺(R¹⁴)₄的盐，如R¹⁴是H、C_1-4烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基等，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。也包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以或不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH₃)，乙基(Et，-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr，-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr，-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu，-CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH₂CH(CH₃)₂)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu，-C(CH₃)₃)等等。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。

术语“卤素”或“卤原子”是指F，Cl，Br或I。

如本发明所描述，取代基由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式c代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，苹果酸盐，2-羟基丙酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明化合物及药物组合物、制剂和用途

根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-3的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病或作为Xa因子抑制剂。

本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。

像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。

本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。

根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。

本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。

典型地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。

例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。

本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。

本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。

明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。

口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。

通常，水，一种合适的油，盐水，水合的右旋糖(葡萄糖)，和相关的糖溶液以及二醇(如丙二醇或者聚乙二醇)是不经肠道的溶液的合适载剂。不经肠道施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及可能必要的缓冲液物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者维生素C，既可以单独也可以组合使用也可以用柠檬酸和其盐以及EDTA钠盐。此外，不经肠道的溶液也含有防腐剂，如洁尔灭，甲基-或者丙基-对羟基苯甲酸酯，和氯代丁醇。

其中本发明的化合物与其它的抗凝试剂组合，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的式(I)的化合物和大约1到7.5mg的第二抗凝剂。对于一种片剂剂型，本发明的化合物一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝集剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。其中，其它的抗凝试剂具体包括，但不限于，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、贝曲沙班、达比加群、贝米肝素、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、达那肝素钠、戊聚糖钠、那屈肝素钙、阿地肝素钠、帕肝素钠等等。

根据一般的指导原则，本发明化合物与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的式(I)的化合物和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的式(I)的化合物和大约1到3mg的抗血小板试剂。当式(I)的化合物与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的式(I)的化合物，而且在溶栓剂存在的条件下，与溶栓剂单独施用时的一般剂量相比，当溶栓剂与式(I)的化合物一起施用时，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。

当两个或者多个前述的第二治疗剂与式(I)的化合物一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。

特别地，当作为一个单一的剂量单位提供时，存在着组合的活性成分之间发生化学反应的可能性。由于这一原因，当式(I)的化合物和第二治疗剂在一个单一的剂量单位中被联合时，它们的配制方法要使活性成分间的物理接触最小化(即是，减少)，尽管活性成分组合在一个单一的剂量单位内。例如，一种活性成分可以是肠溶衣包被。通过肠溶衣包被一种活性成分，有可能不仅仅使联合的活性成分间的接触最小化，而且还有可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以便这些组分的一种并不在胃中释放而在小肠中释放。活性成分的一种也可以包裹上影响其在胃肠道中的持续释放而且也可用于减少联合的活性成分间的物理接触的材料进一步，持续释放的组分也可以额外地用肠溶衣包被以便于这一成分只在肠道中发生释放。还有另一个方法涉及联合产物的配方，其中的一个组分用一种持续的和/或肠溶释放的聚合物包被，而且另一个组分也用多聚物如一种低粘性级别的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或者其它的合适的在该领域内已知的材料包被，以达到进一步分离活性成分的目的。聚合物包被对与其它组分的反应形成了一种额外的阻碍。

一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。

本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病，特别是能有效治疗心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。

本化合物的一般合成方法

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃或DMSO-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。

以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：

表1

时间(min)	A(CH3CN，0.1％HCOOH)	B(H2O，0.1％HCOOH)
			0-3	5-100	95-0
3-6	100	0
			6-6.1	100-5	0-95
6.1-8	5	95

化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。

下面简写词的使用贯穿本发明：

CDC1₃ 氘代氯仿

g 克

mg 毫克

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

h 小时

mL 毫升

ESI 电喷雾电离

m/z 质量电荷比

PT 血浆凝血酶原时间

APTT 活化的部分凝血活酶时间

FXa 因子Xa

HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HBTU 苯并三氮唑N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

合成方案

合成方案1：

目标产物10a可以通过合成方案1描述的方法制备得到，其中R具有如本发明所述的含义。

原料1a与原料2a在脱水剂(如三氟乙酸酐)的作用下脱去一份子水生成中间体3a；中间体3a与原料4a在碱(如三乙胺)的作用下，与溶剂中加热发生curtis重排生成中间体5a；中间体5a与原料6a在碱的作用下发生酰胺化反应生成中间体7a；中间体7a在碱性条件下发生皂化反应生成中间体8a；中间体8a与原料9a在缩合剂(如HATU和HBTU)的作用下缩合生成目标产物10a。

合成方案2：

中间体7b可以通过合成方案2描述的方法制备得到，其中R¹具有如本发明所述的含义。

原料11a与原料12a在溶剂中加热生成中间体13a；中间体13a与中间体5在碱的作用下生成中间体7b。

合成方案3

目标产物18a可以通过合成方案3描述的方法制备得到，其中R¹具有如本发明所述的含义。

原料14a与原料12a，在加热条件下关环生成中间体15a；中间体15a与13a在碱的作用下生成中间体16a；中间体16a在酸(如浓HCl)的条件下水解生成中间体17a；中间体17a与原料9a在缩合剂(如HATU和HBTU)的作用下缩合生成目标产物18a。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。

实施例1:3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代-N-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-5-甲酰胺

步骤1:4-(苄氧基)-2-羟基-4-氧代丁酸

在0℃下，向2-羟基琥珀酸(26.6g,198mmol)中加入2,2,2-三氟乙酸酐(100g,476mmol)，在0℃下继续搅拌3小时。在0℃下，减压蒸馏蒸出易挥发物。将残留物溶于苄醇(300mL)，在室温搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用10％的碳酸钠溶液(200mL×3)萃取，合并水相，用盐酸酸化至pH 7，用乙酸乙酯(300mL)萃取除去未反应的苄醇。水相用盐酸进一步酸化至pH 2，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得白色固体(43.0g,96.7％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:223.9(M-1)

步骤2:2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯

依次向圆底烧瓶中加入4-(苄氧基)-2-羟基-4-氧代丁酸(43.0g,192mmol)、叠氮磷酸二苯酯(63.0g,229mmol)、三乙胺(23.0g,227mmol)和干燥的甲苯(500mL)，加热至110℃搅拌4小时。减压蒸去溶剂，加入水(250mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(14.0g,33.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:222.1(M+1)

步骤3:3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯

向圆底烧瓶中依次加入2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯(1.11g,5.02mmol)、三乙胺(2.0mL,14.4mmol)和干燥甲苯(20mL)。在0℃下，向其中缓慢加入5-氯噻吩-2-甲酰基(905mg,5.00mmol)的干燥甲苯(20mL)溶液。升至室温搅拌12小时，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得淡灰色固体(1.5g,81.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:366.1(M+1).

步骤4:3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸

在0℃下，向3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯(1.0g,2.73mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.6g,11.6mmol)的水(20mL)溶液，在0℃下继续搅拌2小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得淡灰色固体(100mg,13.3％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:274.0(M-1).

步骤5:3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代-N-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-5-甲酰胺

向3-(5-氯噻吩-2-甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸(100mg,0.363mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入三乙胺(138μL,0.993mmol)和HBTU(204.8mg,0.540mmol)，在室温搅拌10分钟之后，加入1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮(82mg,0.431mmol)。在室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黄色固体(50mg,30.8％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(1H,s),7.83(1H,d,J＝4.2),7.51(2H,d,J＝8.7),7.18(2H,d,J＝8.7),6.96(1H,d,J＝4.2),5.12(1H,dd,J₁＝9.4,J₂＝6.4),4.30-4.45(2H,m),3.60-3.64(2H,m),2.54-2.56(2H,m),1.94-1.96(4H,m)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:448.00(M+1).

实施例2:N³-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代-N⁵-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-3,5-二甲酰胺

步骤1:5-氯-2-异氰酸酯基吡啶

向三光气(2.4g,8.09mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入5-氯吡啶-2-胺(2.1g,16.3mmol)。加热至110℃搅拌7小时。减压蒸去溶剂，粗产品未纯化直接用于下一步。

步骤2:3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯

向2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯(1.8g,8.14mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入5-氯-2-异氰酸酯基吡啶(1.3g,8.41mmol)和三乙胺(1mL)。加热至110℃搅拌7小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得黄色固体(300mg,9.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:376.0(M+1).

步骤3:3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸

在0℃下，向3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸苄酯(400mg,1.06mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入碳酸钾(400mg,2.89mmol)的水(10mL)溶液。在0℃下继续搅拌至TLC监测反应完全。加入盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得黄色固体(100mg,32.9％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:283.90(M-1).

步骤4:N³-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代-N⁵-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-3,5-二甲酰胺

向3-((5-氯吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-氧代噁唑烷-5-甲酸(100mg,0.350mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入三乙胺(138μL,0.993mmol)和HBTU(204.8mg,0.540mmol)，在室温搅拌10分钟之后，加入1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮(82mg,0.431mmol)。在室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黄色固体(30mg,18.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.71–7.62(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(dd,J＝9.6,6.2Hz,1H),4.41–4.23(m,2H),4.04(d,J＝6.7Hz,1H),3.66–3.53(m,2H),3.32-3.26(m,1H),2.51(d,J＝6.1Hz,2H),1.98–1.84(m,4H)；

MS(ESI,pos.ion)m/z:458.20(M+1)

实施例3:N³-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代-N⁴-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-3,4-甲酰胺

步骤1:2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲脂

向DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(10.40g,67mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中缓慢加入三光气(20.00g,67mmoL)。加热至80℃搅拌12小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(8.20g,84.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:146.1(M+1)

步骤2:5-氯-2-异氰酸酯基吡啶

向三光气(890.0mg,3mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入5-氯吡啶-2-氨(770.0mg,6mmol)。加热至120℃搅拌7小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品未纯化直接用于下一步。

步骤3:3-((5-氯吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲酯

向5-氯-2-异氰酸酯基吡啶(610.0mg,4mmol)的甲苯溶液中依次加入2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲酯(580.0mg,4mmol)和三乙胺(3.0mL,21mmol)。加热至70℃搅拌8小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(500.0mg,42.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:300.0(M+1)

步骤4:3-((5-氯吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸

在-10℃下，向3-((5-氯吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸甲酯(150.0mg,0.5mmol)的甲醇(4mL)溶液中滴加浓盐酸(2mL)。加热至90℃搅拌9小时。冷至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(89.0mg,62.0％)。

MS(ESI,neg.ion)m/z:284.0(M-1)

步骤5:N³-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代-N⁴-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)噁唑烷-3,4-甲酰胺

向3-((5-氯吡啶-2-基)氨甲酰基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酸(89.0mg,0.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中依次加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(176.4mg,0.465mmol)和三乙胺(138μL,1mmol)，室温搅拌10分钟后，加入1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮(70.0mg,0.372mmol)，继续在室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(10.0mg,7.0)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1(M+1)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.43(1H,s),9.43(1H,s)8.26(1H,s),8.00(1H,d,J＝8.9),7.65(2H,dd,J₁＝8.7,J₂＝2.1Hz),7.34(2H,d,J＝8.4),7.10(2H,d,J＝8.2),5.70–5.79(1H,m),4.90–5.07(2H,m),3.57–3.60(2H,m),2.30–2.34(2H,m),2.00–2.05(4H,m)。

生物活性测试

人类FXa酶抑制实验

人类凝血因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此，因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。

将测试物按不同浓度溶于10％的二甲亚砜中，取化合物5μL与人类FXa(10nM溶于50mMTris，150mMNaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温培养箱中孵育15min，孵育后加入FXa发色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃405nm处动力学测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC₅₀值。

体外抗凝作用测试

化合物延长兔血浆的凝血时间

1.各浓度化合物的配制

取4μL各化合物工作液(100mM)，用二甲亚砜液稀释成各个浓度的工作液。

2.血浆样品的制备

取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含3.8％枸橼酸钠0.2mL的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀数次，静置10min，于3000rpm离心10min，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，1.6mL每管分装，迅速置入-80℃冰箱保存备用。

3.加样及测定凝血时间PT和APTT

准备好1.5mL EP管，每管加入180μL血浆标本；向各管血标本中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5min；用Sysmex CA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT₂)。

化合物对人FXa活性的抑制作用与体外抗凝作用

A：1.00nM-100.00nM；B：100.01nM-1.00μM；C：1.01μM-10.00μM；D：10.01μM-50.00μM

结论：本系列化合物具有较好的凝血因子Xa抑制活性，同时具有延长凝血时间的作用。

化合物的溶解度测试

往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。

取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度：

编号	化合物溶解度(mg/mL)
		实施例1	0.35
实施例2	0.78
		实施例3	0.66

结论：本系列化合物具有较好的溶解度。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)化合物的药学上可接受的盐，

其中，

R为：

2.根据权利要求1所述的化合物，其为以下其中之一的结构，或其药学上可接受的盐，

3.一种药物组合物，包含权利要求1-2任一项所述的化合物，及其药学上可接受的辅剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的辅剂为赋形剂、稀释剂或其任意的组合。

5.一种权利要求1-2任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备预防、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病或深静脉血栓形成。

7.一种权利要求1-2任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗弥散性血管内凝血(DIC)的药物中的用途。

8.一种权利要求1-2任一项所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备抑制因子Xa的药物中的用途。