CN104804017B - 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血液凝固领域。具体地说，本发明涉及一种噁唑烷酮类化合物，以及包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及所述噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在制备药物中的用途；所述药物可用于治疗血栓栓塞性疾病，或用于抑制因子Xa的活性。

Description

噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种新的噁唑烷酮类化合物及其药物组合物，以及它们在制备药物中的用途，所述药物可用作因子Xa的抑制剂，或用于治疗血栓栓塞性疾病。
背景技术
促凝血(止血)和抗凝血(抗栓)是人体血液系统中两种对立的机制，互为矛盾并保持相对平衡，这一精准和谐的过程维持着循环系统的完整性。当体内抗凝纤溶系统功能逐渐降低，血液中凝血与抗凝血功能失去平衡时则出现凝血，从而引起血栓或栓塞，进而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。
随着血栓形成机制的进一步阐明，针对血栓形成的特点和原因，研究和开发了很多抗血栓形成的新药，既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的药物，又有溶解血栓的药物。前者主要是对血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是将已形成的血栓进行溶解，从而消除血栓性疾病对人类造成的危害。
凝血因子Xa为一种丝氨酸蛋白酶，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点，在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中有重要的地位。因子Xa位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化因子II向因子IIa转化，由于凝血过程存在的生物信号放大，一个凝血因子Xa抑制剂具有可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果。
WO 2001047919公开了具有如下结构的凝血因子Xa抑制剂，其对游离或结合的因子Xa均具有高度抑制作用，可中断凝血瀑布的内、外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
其代表化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩-羧酰胺作为第一个因子Xa抑制剂药物已于2008上市，通用名为利伐沙班或Rivaroxaban。
WO 2003026652公开了具有抗凝血作用的化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，该化合物于2011年在欧洲上市，用于治疗血栓栓塞和急性动脉冠状综合症，通用名为阿哌沙班或Apixaban。
WO 2004058715公开了用于治疗静脉血栓栓塞的凝血因子Xa抑制剂N'-(5-氯吡啶-2-基)-N-[(1S,2R,4S)-4-(二甲氨基甲酰基)-2-[(5-甲基-6,7-二氢-4H-[1,3]噻唑[5,4-c]吡啶-2-羰基)氨基]环己基]乙二酰二胺，该化合物于2011年在日本上市，通用名为依度沙班或Edoxaban。
因子Xa的有效和特异的抑制剂可以作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞性病症。本发明提供一种新的因子Xa抑制剂——噁唑烷酮类化合物，药学上可接受的盐或其药物前体，该类化合物能有效的治疗血栓栓塞性疾病。
发明内容
本发明提供一种化合物及其药物组合物，所述化合物或药物组合物可以有效治疗与因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Z1为-O-、-S-、-N(R8)-、-(CR9R10)-、-S(＝O)q-或-C(＝O)-；
Z2为-(CR9R10)m-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
各R3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、烷基酰氧基、氨基酰基或烷酰基；
各R4和R5独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羧基、羟基或氨基；
R6为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R7为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R8为氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
各R9和R10独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、羟基或氨基；
m为2或3；
n为0、1、2或3；
q为1或2；
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基酰氧基、氨基酰基、羧基、氨基和羟基，独立任选地被氢、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、氨基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R11独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基或烷基酰基；
各R13独立地为氢、烷基、环烷基、烷酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R14独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、烷基、环烷基、烷基磺酰基或烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、烷基、环烷基、烷基酰基、氨基酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基、烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或苯基；
各R9和R10独立地为氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基或C2-7杂环基。
在另一些实施方案中，各R3独立地为氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；
各R4和R5独立地为氢、氘、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基或氨基；
R6为氢、氘或C1-4烷基；
R7为氢、氘或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1为C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中所述R1中的C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被氢、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、-C(＝O)R11、-OR12或-C(NR17R18)＝NR19单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-1、II-2、II-3、II-4和II-5，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑啉基、-C(＝O)R11、-OR12或-C(NR17R18)＝NR19单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，R2为C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-10环烷基或C2-9杂环基；其中，所述R2中的C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-10环烷基和C2-9杂环基，独立任选地被氢、卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、氰基、硝基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y8独立地为N或CH；
Y4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各Y5、Y6和Y7独立地为-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-NH-、-S(＝O)q-或-S-；
各q独立地为1或2；
各t、r和p独立地为0、1、2、3或4；
其中，R2所代表的各子结构式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-10、III-11、III-12和III-13，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、硝基、氨基甲基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三氟甲基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代。
在另一些实施方案中，R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y3和Y8a独立地为N或CH；
各Y5a和Y6b独立地为-CH-或-N-；
各Y5、Y5b、Y6和Y6a独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)q-、-O-、-NH-或-S-；
Y7a为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)q-；
Y7b为-CH2-、-O-、-S-或-NH-；
各t独立地为0、1、2或3；
其中，R2所代表的各子结构式III-6、III-14、III-15、III-16和III-17，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、硝基、氨基甲基、三氟甲基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)R11、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代。
在一些实施方案中，各R11独立地为氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R12独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基酰基；
各R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基或C1-6烷基。
在另一些实施方案中，各R11独立地为氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、苯基或吡啶基；
各R12独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲基磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基乙基或乙酰基；
各R13独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、乙酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R15和R16独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲基磺酰基或乙酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、乙酰基、氨基酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R20独立地为氢、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Z1、Z2、R1和R2具有本发明所描述的含义。
在另一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(V)所示的化合物，或式(V)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1和R2具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，R1为以下子结构式：
在另一些实施方案中，R2为以下子结构式：
其中，R2所代表的各子结构式VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VII-9、VII-10、VII-11、VII-12、VII-13、VII-14、VII-15、VII-16、VII-17、VII-18和VII-19，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、C1-4烷基、氰基、硝基、氨基甲基、氨基酰基、甲氨基、羟基甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或-C(＝NH)NH2单取代或相同或不相同的多取代。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明任一所述的化合物。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于预防、处理、治疗或减轻血栓栓塞性疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于治疗弥散性血管内凝血(DIC)疾病。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于抑制因子Xa的活性。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中，所述的取代基可以是，但并不限于，氢、氘、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、芳氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R、-ORa、-COORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CONRbRc、-SO2NRbRc、-C(NRbRc)＝NRd或＝NRd；其中，R、Ra、Rb、Rc和Rd各自独立的为氢、氰基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基硫基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、烷基酰基或氨基酰基。其中，所述取代基中的各烷氨基、芳氨基、烷氧基、芳氧基、羟基、巯基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、烷基酰基、氨基酰基和烷基硫基具有本发明所述的含义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子的，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一些实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中，烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，等等。
术语“烷酰基”、“烷基酰基”或“烷基甲酰基”表示烷基基团通过羰基(-C(＝O)-)与分子其余部分相连，其中，烷基基团具有如本发明所述的含义。所述烷酰基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷酰基基团的实例包括，但并不限于，乙酰基(-C(＝O)CH3)，丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)，丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)等等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语像“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。
术语“烷基磺酰基”表示烷基基团通过磺酰基(-SO2-)与分子其余部分相连，其中，烷基基团具有如本发明所述的含义。所述烷基磺酰基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基磺酰基基团的实例包括，但并不限于，甲基磺酰基(-SO2CH3)，乙基磺酰基(-SO2CH2CH3)，等等。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO2NH2)。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟甲氧基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。其中，所述的环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,2-二氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢嘧啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、1,2-二氢吡嗪基、1,3-噁嗪烷基、哌嗪基、噁唑烷基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷-1-基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-氧代噁唑烷-3-基、2-氧代哌啶-1-基、3-氧代吗啉基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、3,5-二氧代哌啶基、6-氧代嘧啶-1(6H)-基、2-氧代嘧啶-1(2H)-基、2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基、2-氧代吡嗪-2(1H)-基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代-1,2-硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氟、氯、溴、氧代(＝O)、氰基、硝基、羧基、羟基、氨基、氨基甲基、氨基酰基、甲氨基、苯氨基、羟基甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝NH)NH2或三氟甲基等。
在一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5或6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，哌啶基，1,2-二氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢嘧啶基，1,6-二氢嘧啶基，1,2-二氢嘧啶基，1,2-二氢吡嗪基，1,3-噁嗪烷基，哌嗪基等。5-6个原子组成的杂环基中的-CH2-基团可以被-C(＝O)-取代，或其中的硫原子可以被氧化成S-氧化物。并且，所述的5-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且环体系中有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氟、氯、溴、氧代(＝O)、氰基、硝基、羧基、羟基、氨基、氨基甲基、氨基酰基、甲氨基、苯氨基、羟基甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝NH)NH2或三氟甲基等。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且环体系中有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。所述杂芳基基团可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氟、氯、溴、氧代(＝O)、氰基、硝基、羧基、羟基、氨基、氨基甲基、氨基酰基、甲氨基、苯氨基、羟基甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、甲氧基、苯氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-C(＝NH)NH2或三氟甲基等。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、异吲哚啉基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基酰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“酰氧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“烷基酰氧基”，表示-(C＝O)O-；术语“烷基酰氧基”表示烷基通过酰氧基(-(C＝O)O-)与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。所述烷基酰氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“氨基酰基”表示氨基通过羰基(-(C＝O)-)与分子其余部分相连，所述氨基酰基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。所述烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个芳基基团所取代，这样的实例包括，但并不限于N-苯氨基。
术语“芳氧基”或“芳基氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“羟基烷基”包括被一个或多个羟基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取代的C1-6“较低级的羟基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基和羟基己基。
如本发明所描述，取代基(Re)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基Re可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个Re取代。
如本发明所描述，连接点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式b代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
术语“保护基团”或“PG”是指一类取代基，它们与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护该官能团的特殊功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内可以转化为本发明所述的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是25℃。
如本发明所使用的“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明所使用的“血栓栓塞性疾病”是指由血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓性疾病。血栓形成是指在一定条件下，血液有形成份在血管内或心脏内膜局部形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍的病理过程。血栓栓塞为血栓由形成部位脱落，在随血液流动过程中，部分或全部堵塞血管，引起血管或系统缺血、缺氧、坏死、淤血及水肿的病理过程。血栓栓塞性疾病的实例包括，但并不限于，动脉心血管血栓栓塞疾病、静脉心血管血栓栓塞疾病和在心脏的腔室中的血栓栓塞疾病。此类疾病更具体的实例包括，但并不限于，心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定绞痛)、急性冠状动脉综合征、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、动脉血栓、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、血栓性静脉炎、静脉血栓形成或深静脉血栓形成，等等。
本发明所使用的“弥散性血管内凝血(DIC)”是指在多种疾病基础上发生的凝血系统激活，导致小血管内广泛微血栓形成，消耗大量凝血因子并继发纤溶亢进，进而引起全身性出血及微循环衰竭的临床综合征。广泛的微血栓的形成会导致多器官功能衰竭，激活纤溶系统并使凝血因子耗竭，从而继发出血。因此弥散性血管内凝血是一种凝血与出血并发的综合症。目前，主要的治疗方法是在积极控制原发病的基础上进行抗凝、替代、抗血小板聚集及对症支持治疗等。因此，可以使用本发明公开的化合物治疗弥散性血管内凝血。
本发明的“药学上可接受的盐”，即可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
可药用盐可以是可药用的酸加成盐，可由本发明的化合物与无机酸和/或有机酸作用所形成，例如，与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸或硫酸等形成的盐；与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、扁桃酸、酒石酸、硬脂酸、琥珀酸、磺基水杨酸、乳酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸等形成的盐。
可药用盐可以是可药用的碱加成盐，可由本发明的化合物与无机碱和/或有机碱作用所形成。可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，DMSO，等等)的形式存在，并可用于结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明化合物包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的本发明化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做本发明化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明的化合物的描述
本申请的发明人经过广泛的研究，合成了一系列化合物，并通过FXa酶抑制活性筛选、代谢筛选、抗凝血活性实验以及其它实验，首次发现以下通式(I)表示的化合物具有很强的抗FXa活性、优良的药物代谢性质以及理化性质，特别适合作为抗凝血药物用于治疗血栓栓塞性疾病。本发明提供一种化合物，其中间部分为三环结构(如式(Ia)所示结构)，中间E环为五环，六环，七环或八环，特别是E环为七环的系列化合物，目前没有相关文献报道。本发明涉及的E环为七环的化合物，在合成上具有一定难度，且意外发现该系列化合物稳定性较好，并取得意料不到的药理活性数据，可以有效治疗与因子Xa相关的血栓栓塞性疾病。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Z1为-O-、-S-、-N(R8)-、-(CR9R10)-、-S(＝O)q-或-C(＝O)-；
Z2为-(CR9R10)m-；
R1为芳基或杂芳基；
R2为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
各R3独立地为氢、氘、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、烷基酰氧基、氨基酰基或烷酰基；
各R4和R5独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、羧基、羟基或氨基；
R6为氢、氘、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R7为氢、氘、烷基或卤代烷基；
R8为氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
各R9和R10独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧基、羟基或氨基；
m为2或3；
n为0、1、2或3；
q为1或2；
其中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基酰氧基、氨基酰基、羧基、氨基和羟基，独立任选地被氢、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、氨基烷基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不同的多取代；
其中，各R11独立地为氢、氨基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
各R12独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、烷基磺酰基、羟基烷基、氨基烷基或烷基酰基；
各R13独立地为氢、烷基、环烷基、烷酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R14独立地为氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、烷基、环烷基、烷基磺酰基或烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、烷基、环烷基、烷基酰基、氨基酰基、卤代烷基、芳基或杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基、烷基、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或苯基；
各R9和R10独立地为氢、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C1-5杂芳基、C3-6环烷基或C2-7杂环基。
在另一些实施方案中，各R3独立地为氢、氟、氯、溴、氨基、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷酰基；
各R4和R5独立地为氢、氘、氟、氯、溴、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基或氨基；
R6为氢、氘或C1-4烷基；
R7为氢、氘或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1为C6-10芳基或C1-9杂芳基，其中所述R1中的C6-10芳基和C1-9杂芳基，独立任选地被氢、卤素、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、-C(＝O)R11、-OR12或-C(NR17R18)＝NR19单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-1、II-2、II-3、II-4和II-5，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑啉基、-C(＝O)R11、-OR12或-C(NR17R18)＝NR19单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-2、II-5和II-6，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基酰基、乙酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、咪唑啉基、-C(＝NH)NH2、甲氧基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代。
在一些实施方案中，R2为C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-10环烷基或C2-9杂环基；
其中，所述R2中的C6-10芳基、C1-9杂芳基、C3-10环烷基和C2-9杂环基，独立任选地被氢、卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、氰基、硝基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不同的多取代。
在另一些实施方案中，R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y8独立地为N或CH；
Y4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各Y5、Y6和Y7独立地为-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-NH-、-S(＝O)q-或-S-；
各q独立地为1或2；
各t、r和p独立地为0、1、2、3或4；
其中，R2所代表的各子结构式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-10、III-11、III-12和III-13，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、硝基、氨基甲基、环丙基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、三氟甲基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代。
在另一些实施方案中，R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y3和Y8a独立地为N或CH；
各Y5a和Y6b独立地为-CH-或-N-；
各Y5、Y5b、Y6和Y6a独立地为-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)q-、-O-、-NH-或-S-；
Y7a为-CH2-、-C(＝O)-或-S(＝O)q-；
Y7b为-CH2-、-O-、-S-或-NH-；
各t独立地为0、1、2或3；
其中，R2所代表的各子结构式III-6、III-14、III-15、III-16和III-17，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、氰基、硝基、氨基甲基、三氟甲基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)R11、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代。
在一些实施方案中，各R11独立地为氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R12独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基酰基；
各R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基或C1-6烷基。
在另一些实施方案中，各R11独立地为氢、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基、苯基或吡啶基；
各R12独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲基磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基乙基或乙酰基；
各R13独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、乙酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R15和R16独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲基磺酰基或乙酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、乙酰基、氨基酰基、三氟甲基、苯基或吡啶基；
各R20独立地为氢、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
在一些实施方案中，Z1为-O-、-S-、-N(R8)-、-(CR9R10)-、-S(＝O)q-或-C(＝O)-；
Z2为-(CR9R10)m-；
R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-1、II-2、II-3、II-4和II-5，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、氨基酰基、乙酰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、咪唑啉基、-C(＝NH)NH2、甲氧基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代；
R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y8独立地为N或CH；
Y4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各Y5、Y6和Y7独立地为-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-NH-、-S(＝O)q-或-S-；
各t独立地为0、1、2或3；
其中，R2所代表的各子结构式III-1、III-2、III-3、III-6、III-10、III-11、III-12和III-13，独立任选被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基、硝基、氨基甲基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C2-5杂芳基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代；
R8为氢或C1-4烷基；
各R9和R10独立地为氢、氟、氯、溴或C1-4烷基；
各R11独立地为氢、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R12独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基酰基；
各R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基甲酰基、氨基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基或C1-6烷基；
m为2或3；
各q独立地为1或2。
在另一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为如式(V)所示的化合物，或式(V)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
在一些实施方案中，R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-1、II-2、II-3、II-4和II-5，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、氨基甲基、氨基酰基、乙酰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、咪唑啉基、-C(＝NH)NH2、甲氧基或三氟甲基单取代或相同或不同的多取代；
R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y8独立地为N或CH；
Y4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各Y5、Y6和Y7独立地为-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-NH-、-S(＝O)q-或-S-；
各t独立地为0、1、2或3；
各q独立地为1或2；
其中，R2所代表的各子结构式III-1、III-2、III-3、III-6、III-10、III-11、III-12和III-13，独立任选被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基、硝基、氨基甲基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C2-5杂芳基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)R11、-OR12、-COOR13、-SO2R14、-NR15R16、-CONR17R18、-SO2NR17R18、-C(NR17R18)＝NR19或＝NR20单取代或相同或不相同的多取代；
各R11独立地为氢、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-8环烷基、C2-9杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R12独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或C1-6烷基酰基；
各R13独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R14独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R15和R16独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基酰基；
各R17、R18和R19独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基甲酰基、氨基酰基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
各R20独立地为氢、氰基或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R1为以下子结构式：
在另一些实施方案中，R2为以下子结构式：
其中，R2所代表的各子结构式VII-1、VII-2、VII-3、VII-4、VII-5、VII-6、VII-7、VII-8、VII-9、VII-10、VII-11、VII-12、VII-13、VII-14、VII-15、VII-16、VII-17、VII-18和VII-19，独立任选地被氢、氟、氯、溴、氧代(＝O)、C1-4烷基、氰基、硝基、氨基甲基、氨基酰基、甲氨基、羟基甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基或-C(＝NH)NH2单取代或相同或不相同的多取代。
另一方面，本发明提供一种化合物，其为以下其中之一的结构：
或上述结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明任一所述的化合物。在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于预防、处理、治疗或减轻血栓栓塞性疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于治疗弥散性血管内凝血(DIC)疾病。
另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于抑制因子Xa的活性。
本发明包含所述的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗患者血栓栓塞性疾病，包括那些本发明所描述的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括本发明所述的化合物与至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物的结合所需的有效治疗量。
本发明同样包含治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病，或对此病症敏感的方法，该方法包含使用本发明化合物的治疗有效量对患者进行治疗。
本发明所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
除非其他方面表明，本发明化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明化合物的盐还包括用于制备或纯化本发明化合物的中间体或本发明化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的药物组合物，制剂，给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(IV)或式(V)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-34的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病，或有效抑制因子Xa的活性。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用。所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明化合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止血栓栓塞疾病的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。而且，最优选地，在大约1.0到20mg/kg体重/天之间。对于静脉内的施用，在常规速率的输液过程中最优选的剂量范围为大约1到大约10mg/kg体重/分钟。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
本发明的化合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
典型地，该化合物与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二氢钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。
口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。
通常，水，一种合适的油，盐水，水合的右旋糖(葡萄糖)，和相关的糖溶液以及二醇(如丙二醇或者聚乙二醇)是不经肠道的溶液的合适载剂。不经肠道施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及可能必要的缓冲液物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者维生素C，既可以单独也可以组合使用，也可以用柠檬酸和其盐以及EDTA钠盐。此外，不经肠道的溶液也含有防腐剂，如洁尔灭，甲基-或者丙基-对羟基苯甲酸酯，和氯代丁醇。
本发明的化合物可以与其它的抗凝试剂组合，例如，对于每千克病人体重，一种日剂量可以是大约0.1到100mg的本发明化合物和大约1到7.5mg的第二抗凝剂组合。对于一种片剂剂型，本发明的化合物一般可以是每个剂量单位有大约5到10mg，而且第二抗凝集剂的量是每个剂量单位有大约从1到5mg。其中，其它的抗凝试剂具体包括，但不限于，阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、贝曲沙班、达比加群、贝米肝素、依诺肝素钠、亭扎肝素钠、达那肝素钠、戊聚糖钠、那屈肝素钙、阿地肝素钠、帕肝素钠等等。
根据一般的指导原则，本发明化合物与一种抗血小板试剂组合施用，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.01到25mg的本发明化合物和大约50到150mg的抗血小板试剂，优选大约0.1到1mg的本发明化合物和大约1到3mg的抗血小板试剂。
当本发明化合物与溶栓剂组合施用时，一般的日剂量可以是每公斤病人体重大约0.1到1mg的本发明化合物，而且在溶栓剂存在的条件下，与溶栓剂单独施用时的一般剂量相比，当溶栓剂与本发明化合物一起施用时，溶栓剂的剂量可以降低大约70-80％。
当两个或者多个前述的第二治疗剂与本发明化合物一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
特别地，当作为一个单一的剂量单位提供时，存在着组合的活性成分之间发生化学反应的可能性。由于这一原因，当本发明的化合物和第二治疗剂在一个单一的剂量单位中被联合时，它们的配制方法要使活性成分间的物理接触最小化(即是，减少)，尽管活性成分组合在一个单一的剂量单位内。例如，一种活性成分可以是肠溶衣包被。通过肠溶衣包被一种活性成分，有可能不仅仅使联合的活性成分间的接触最小化，而且还有可能控制这些成分中的一种在胃肠道中的释放以便这些组分的一种并不在胃中释放而在小肠中释放。活性成分的一种也可以包裹上影响其在胃肠道中的持续释放而且也可用于减少联合的活性成分间的物理接触的材料。进一步，持续释放的组分也可以额外地用肠溶衣包被以便于这一成分只在肠道中发生释放。还有另一个方法涉及联合产物的配方，其中的一个组分用一种持续的和/或肠溶释放的聚合物包被，而且另一个组分也用多聚物如一种低粘性级别的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或者其它的合适的在该领域内已知的材料包被，以达到进一步分离活性成分的目的。聚合物包被对与其它组分的反应形成了一种额外的阻碍。
一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者血栓栓塞性疾病，特别是能有效治疗心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(IV)或式(V)所示。下面的反应方案和实施例1-34用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂(除了本发明所描述的)，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company和Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1 x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
TBDMS,TBS 叔丁基二甲基硅基
Ms 甲磺酰基
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
CDC13 氘代氯仿
D2O 重水
d6-DMSO 氘代二甲基亚砜
g 克
mg 毫克
mol 摩尔
mmol 毫摩尔
mL 毫升
μL 微升
Pd/C 钯/碳
NaCl 氯化钠
FXa 因子Xa
Tris 三羟甲基氨基甲烷
PT 凝血酶原时间
APTT 活化部分凝血活酶时间
Solutol HS 15 聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯
下列反应方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。
中间体合成方案1
化合物(8)可以通过中间体合成方案1描述的方法制备得到，其中，M为Na、K或Li；W为Cl、Br或I；L为对甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基或甲基磺酰基等羟基活化基团；Y为甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅基、乙酰基或苄基等羟基保护基团；R3和n具有如本发明所述的含义。5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮在碱(如LiOH)的作用下皂化开环得到化合物(m1)。化合物(m1)在适当溶剂中与碘甲烷反应得到化合物(m2)。化合物(m2)与适当试剂反应得到带有易离去基团-OL的化合物(m3)。化合物(m3)在适当的还原剂的作用下反应得到化合物(m4)。化合物(m4)与适当的羟基保护试剂反应得到化合物(m5)。化合物(m5)与A在极性溶剂(如乙腈)中，在碱(如碳酸铯)的作用下反应得到化合物(m6)。化合物(m6)在适当条件下脱去羟基保护基得到化合物(m7)。化合物(m7)经过Sharpless环氧化得到适当构型的化合物(m8)。化合物(m8)和叔丁基二甲基氯硅烷在碱(如咪唑)的作用下反应得到化合物(m9)。化合物(m9)在适当的还原剂的作用下反应得到化合物(m10)。化合物(m10)在极性溶剂(如异丙醇)中在一定的温度下自身环合得到化合物(m11)。化合物(m11)在非质子极性溶剂(如二氯甲烷)中与活性羰基化合物(如三光气)反应得到化合物(8)。
反应方案1
化合物(7)可以通过反应方案1描述的方法制备得到，其中，W为Cl、Br或I，Z1、Z2、R1、R2、R3、n具有如本发明所述的含义。化合物(1)与R2H在适当的溶剂中反应得到化合物(2)。化合物(2)在含氟试剂(如四正丁基氟化铵)的存在下，在极性溶剂(如四氢呋喃)中脱保护生成化合物(3)。化合物(3)和甲磺酰氯在碱(如三乙胺、吡啶等)的作用下反应得到化合物(4)。化合物(4)与叠氮化合物(如叠氮化钠)在加热条件下反应得到化合物(5)。化合物(5)经还原反应(如Pd/C催化的氢化反应，或在Ph3P作用下发生的Staudinger反应)得到化合物(6)。化合物(6)与酰氯(R1C(＝O)Cl)在碱(如N,N-二异丙基乙胺)存在条件下反应得到化合物(7)。
反应方案2
化合物(7)可以通过反应方案2描述的方法制备得到，其中，Z1、Z2、R1、R2、R3、n具有如本发明所述的含义。化合物(6)与酸(R1C(＝O)OH)在缩合剂(如HATU)的作用下发生缩合反应生成化合物(7)。
反应方案3
化合物(7)可以通过反应方案3描述的方法制备得到，其中，W为Cl、Br或I，Z1、Z2、R1、R2、R3、n具有如本发明所述的含义。化合物(9)与R2H在适当的溶剂中反应得到化合物(10)。化合物(10)在含氟试剂(如四正丁基氟化铵)的存在下，在极性溶剂(如四氢呋喃)中脱保护生成化合物(3)。化合物(3)和甲磺酰氯在碱(如三乙胺、吡啶等)的作用下反应得到化合物(4)。化合物(4)与邻苯二甲酰亚胺钾盐在加热条件下反应得到化合物(11)。化合物(11)在伯胺或联氨作用下(如甲胺)得到化合物(6)。化合物(6)与酰氯(R1C(＝O)Cl)在碱(如N,N-二异丙基乙胺)存在条件下反应得到化合物(7)。
反应方案4
化合物(7)可以通过反应方案4描述的方法制备得到，其中，W为Cl、Br或I，Z1、Z2、R1、R2、R3、n具有如本发明所述的含义。化合物(9)在含氟试剂(如四正丁基氟化铵)的存在下，在极性溶剂(如四氢呋喃)中脱保护生成化合物(12)。化合物(12)和甲磺酰氯在碱(如三乙胺、吡啶等)的作用下反应得到化合物(13)。化合物(13)与邻苯二甲酰亚胺钾盐在加热条件下反应得到化合物(14)。化合物(14)在伯胺或联氨作用下(如甲胺)得到化合物(15)。化合物(15)与酰氯(R1C(＝O)Cl)在碱(如N,N-二异丙基乙胺)存在条件下反应得到化合物(16)。化合物(16)与R2H在适当的溶剂中反应得到化合物(7)。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1
5-溴-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a, 4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，将碘化亚铜(0.59g,3.10mmol)、碳酸钾(6.47g,46.80mmol)、(3R,3aS)-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(6.47g,15.60mmol)(合成方法参照文献J.Med.Chem.,2013,56,2642-2650)和吗啉-3-酮(1.89g,18.70mmol)加入到1,4-二氧六环(150mL)中，25℃下搅拌30分钟。氮气保护下，注射加入N1,N2-二甲基乙基-1,2-二胺(0.85mL,7.77mmol)，加热至120℃反应10小时。冷却至25℃，过滤，往滤液中加入水(150mL)，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得黄色固体(4.50g,66.0％)。
步骤2:(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4- d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，将(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(6.00g,13.80mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，并置于冰水浴中搅拌，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,21.0mL,21.00mmol)加入该反应液中，反应体系升至25℃搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得黄色油状液体(4.42g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321.1(M+1).
步骤3:((3R,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4- d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
氮气保护下，往三口瓶中依次加入(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(4.42g,13.80mmol)、N,N-二异丙基乙胺(14.2mL,83.00mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.17g,1.38mmol)和二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(3.20mL,41.3mmol)，升至25℃搅拌2小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(5.50g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1(M+1).
步骤4:(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3, 4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，((3R,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(5.50g,13.80mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，将叠氮化钠(2.00g,31.00mmol)加入到该反应液中，加热至100℃反应1小时。冷却至25℃，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(4.50g,94.5％)。
步骤5:(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4- d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
氮气保护下，(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(5.00g,14.50mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入10％Pd/C(1.5g)，氢气置换3次，通入氢气，25℃下搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得白色固体(4.62g,99.9％)。
步骤6:5-溴-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b] 噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(1.00g,3.13mmol)、5-溴噻吩-2-羧酸(0.973g,4.70mmol)和二氯甲烷(50mL)，搅拌下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.21g,5.64mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.38mL,7.83mmol)，氮气保护下，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入二氯甲烷(100mL)中，混合物依次用氢氧化钠溶液(1.0mol/L,100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黄色固体(1.04g,65.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.96(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.63–4.51(m,2H),4.17(s,2H),4.12–4.00(m,2H),3.98–3.91(m,2H),3.77–3.65(m,4H).
实施例2
5-甲基-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向25mL圆底烧瓶中，依次加入(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(0.32g,1.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,3.0mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，搅拌下再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.57g,1.5mmol)和5-甲基噻吩-2-羧酸(0.17g,1.2mmol)，反应体系在室温下搅拌10小时。减压蒸去溶剂，往残渣中加入二氯甲烷(30mL)，依次用氢氧化钠溶液(2.0mol/L,10mL)和水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(0.28g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.00(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.75(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝2.8Hz,1H),4.59(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),4.53(d,J＝7.6Hz,1H),4.18(s,2H),4.12–4.02(m,2H),3.98–3.92(m,2H),3.76–3.66(m,4H),2.47(s,3H).
实施例3
5-溴-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
将5-溴呋喃-2-羧酸(0.19g,1.0mmol)和(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(0.32g,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g,2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.31g,2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌10小时。减压蒸去溶剂，往残渣中加入二氯甲烷(30mL)，依次用氢氧化钠溶液(2.0mol/L,10mL)和水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得白色固体(0.281g,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.20(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.80(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.77(d,J＝3.5Hz,1H),4.62–4.51(m,2H),4.17(s,2H),4.13–4.00(m,2H),3.97–3.92(m,2H),3.75–3.58(m,4H).
实施例4
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺
将5-氯呋喃-2-羧酸(0.15g,1.0mmol)和(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(0.32g,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g,2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.31g,2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌10小时。减压蒸去溶剂，往残渣中加入二氯甲烷(30mL)，依次用氢氧化钠溶液(2.0mol/L,10mL)和水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得白色固体(0.22g,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.05(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.81(t,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),4.61–4.51(m,2H),4.17(s,2H),4.12–4.00(m,2H),3.97–3.92(m,2H),3.79–3.62(m,4H).
实施例5
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)嘧啶-2-甲酰胺
将5-氯嘧啶-2-羧酸(0.16g,1.0mmol)和(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(3-氧代吗啉基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(0.32g,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.38g,2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.31g,2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌10小时。减压蒸去溶剂，往残渣中加入二氯甲烷(30mL)，依次用氢氧化钠溶液(2.0mol/L,10mL)和水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得白色固体(0.167g,36％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:460.20(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.28(t,J＝6.0Hz,1H),9.10(s,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),4.65(dd,J＝12.3,5.6Hz,1H),4.54(dd,J＝10.3,3.0Hz,1H),4.17(s,2H),4.15–4.01(m,2H),3.98–3.92(m,2H),3.84–3.74(m,2H),3.72–3.65(m,2H).
实施例6
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，将碘化亚铜(92mg,0.48mmol)、碳酸钾(1.00g,7.24mmol)、(3R,3aS)-7-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(1.00g,2.41mmol)、吡咯烷-2-酮(246mg,2.90mmol)和反式-(1R,2R)-N,N-二甲基环已二胺(196μL,177mg,1.21mmol)加入到甲苯(15mL)中，微波反应器(温度240℃,压力11bar)中反应30分钟。冷却至25℃，过滤，往滤液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(635mg,62.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:419.3(M+1)；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.54(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),4.51(dt,J＝6.9,3.6Hz,1H),4.02(t,J＝10.2Hz,1H),3.99–3.92(m,2H),3.88(dd,J＝11.8,4.0Hz,1H),3.82–3.76(m,2H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.07–2.01(m,2H),0.86(s,9H),0.08(d,J＝1.9Hz,6H).
步骤2:(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑 [3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(883mg,2.11mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，并置于冰水浴中搅拌，将四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,3.2mL,3.2mmol)加入该反应液中，反应体系升至25℃搅拌3小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/7)，得白色固体(447mg,69.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:305.2(M+1)；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.57–4.51(m,1H),4.44(dt,J＝7.5,3.9Hz,1H),4.05–3.99(m,2H),3.82–3.73(m,3H),3.68(ddd,J＝12.3,5.7,4.4Hz,1H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.07–2.01(m,2H).
步骤3:((3R,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑 [3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
氮气保护下，往三口瓶中依次加入(3R,3aS)-3-(羟甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(447mg,1.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.6mL,8.82mmol)、4-二甲氨基吡啶(18mg,0.15mmol)和二氯甲烷(10mL)。冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(341μL,4.41mmol)，升至25℃搅拌5小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得棕色固体(299mg,53.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0(M+1).
步骤4:(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁 唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
在氮气保护下，((3R,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基甲磺酸酯(229mg,0.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将叠氮化钠(205mg,3.13mmol)加入到该反应液中，加热至95℃反应5小时。冷却至25℃，过滤，往滤液中加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色固体(258mg,100％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:330.0(M+1).
步骤5:(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑 [3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮
氮气保护下，将(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(258mg,0.78mmol)溶于甲醇(20mL)和水(2mL)中，加入三苯基膦(623mg,2.35mmol)，25℃下搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黄色固体(237mg,99.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:304.3(M+1).
步骤6:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,3,3a,4-四氢苯 并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入(3S,3aS)-3-(氨甲基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3a,4-二氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-1(3H)-酮(238mg,0.78mmol)、5-氯噻吩-2-羧酸(191mg,1.18mmol)和二氯甲烷(20mL)，搅拌下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(523mg,1.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(345μL,256mg,1.96mmol)，氮气保护下，反应体系室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液倒入二氯甲烷(100mL)中，混合物依次用氢氧化钠溶液(1.0mol/L,100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/7)，得淡黄色固体(229mg,65.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.9(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.98(t,J＝5.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝4.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),4.62–4.51(m,2H),4.11–4.00(m,2H),3.79(t,J＝7.8Hz,2H),3.72(t,J＝5.5Hz,2H),2.47(d,J＝8.1Hz,2H),2.09–1.98(m,2H).
实施例7
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(Z)-5-羟基戊-2-烯酸锂
将5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮(16.34g,166.6mmol)溶于水(25mL)中，在冰浴下缓慢加入氢氧化锂(7.47g,174mmol)，升至室温搅拌1小时。减压蒸除溶剂，得到无色玻璃状固体(20g,98.38％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ5.81(d,J＝11.7Hz,1H),5.74(dt,J＝11.6,7.1Hz,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,2H),2.49(q,J＝6.8Hz,2H).
步骤2:(Z)-5-羟基戊-2-烯酸甲酯
将(Z)-5-羟基戊-2-烯酸锂(20g,163.87mmol)分散于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在-5℃下向反应液中缓慢滴加碘甲烷(25.8g,180mmol)，滴毕，室温继续搅拌过夜。反应完毕，反应液倾倒入冰水(50g)中，用二氯甲烷(30mL×6)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物(20g,93.78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.88(m,1H),6.02(dt,J＝9.8,1.8Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.45(tdd,J＝6.1,4.3,1.8Hz,2H).
步骤3:(Z)-5-(对甲苯磺酰基氧基)戊-2-烯酸甲酯
将对甲苯磺酰氯(44g,230.79mmol)和4-二甲氨基吡啶(6g,48.13mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在0℃下加入三乙胺(31.1g,310mmol)，搅拌20分钟后，往体系中加入(Z)-5-羟基戊-2-烯酸甲酯(20g,153.68mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反应液升至室温搅拌过夜。反应完毕，反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，并用稀盐酸(1mol/L,100mL)洗涤。有机层浓缩后，经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得到无色油状物(21.8g,49.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.21(dt,J＝11.5,7.2Hz,1H),5.88(d,J＝11.5Hz,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.03(td,J＝7.8,1.6Hz,2H),2.47(s,3H).
步骤4:(Z)-5-羟基戊-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯
将(Z)-5-(对甲苯磺酰基氧基)戊-2-烯酸甲酯(23g,80.90mmol)溶于甲苯(100mL)中，反应液温度降至-30℃，在氮气保护下缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1mol/L,200mL,200mmol)；滴加完毕后，反应液升至-20℃继续搅拌3小时。反应完毕，在-20℃下用甲醇(20mL)淬灭反应，搅拌2小时后升至室温，用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(100mL)洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥。抽滤，旋蒸浓缩，得到无色油状物(20g,96.46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:257.1(M+1).
步骤5:(Z)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯
将(Z)-5-羟基戊-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(16g,62.43mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入咪唑(6.4g,94mmol)，搅拌15分钟后，缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(12g,79.62mmol)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。反应液用稀盐酸(1mol/L,100mL)洗涤，浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得到无色油状物(23g,99.41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),5.63(dt,J＝10.8,5.3Hz,1H),5.32(dt,J＝11.0,10.0,7.4Hz,1H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.42(dd,J＝13.3,6.4Hz,2H),0.90(d,J＝2.9Hz,9H),0.06(s,6H).
步骤6:(Z)-((5-(5-溴-2-硝基苯氧基)戊-2-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将5-溴-2-硝基苯酚(14.5g,66.5mmol)溶于乙腈(150mL)中，在室温下加入碳酸铯(28.2g,86.5mmol)，搅拌15分钟后再加入(Z)-5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯磺酸酯(23g,62.06mmol)，反应液加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温，溶液加水(200mL)稀释，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并有机相，用水(100mL)洗涤。浓缩有机相，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得到黄色油状物(18g,69.65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.74(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),5.56(dd,J＝18.4,7.5Hz,1H),4.33–4.27(m,2H),4.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.65(q,J＝6.9Hz,2H),0.93(s,9H),0.10(d,J＝2.7Hz,6H).
步骤7:(Z)-5-(5-溴-2-硝基苯氧基)戊-2-烯-1-醇
将(Z)-((5-(5-溴-2-硝基苯氧基)戊-2-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(16g,38.42mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，分三次加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L,46mL,46mmol)，加毕，在室温下搅拌15分钟。旋蒸浓缩反应液，浓缩物经柱层析纯化(二氯甲烷)，得到白色固体(11g,94.76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.88–5.80(m,1H),5.63(dt,J＝9.0,7.7Hz,1H),4.28(s,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),2.68(q,J＝6.7Hz,2H).
步骤8:((2S,3R)-3-(2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)甲醇
向无水二氯甲烷(200mL)中加入活化的分子筛(25g)，冷却至-40℃，依次加入L-(+)-酒石酸二乙酯(9.5g,46mmol)和钛酸四异丙酯(12.0g,42.2mmol)，搅拌半小时后，加入过氧叔丁醇的甲苯溶液(5.6mol/L,25mL,140mmol)，继续搅拌1小时，再加入(Z)-5-(5-溴-2-硝基苯氧基)戊-2-烯-1-醇(13.4g,44.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，滴加完毕后，反应液在-40℃下搅拌过夜。反应温度升至-30℃继续搅拌24小时。反应完毕，往体系中倒入饱和L-(+)-酒石酸水溶液(100mL)淬灭反应，搅拌1小时后，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)，得到黄色油状物(14g,99.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2(M+1).
步骤9:(((2S,3R)-3-(2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)(叔 丁基)二甲基硅烷
将((2S,3R)-3-(2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)甲醇(14.8g,46.5mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，加入咪唑(4.7g,69mmol)，搅拌15分钟后，缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷(8.3g,55mmol)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。反应液用稀盐酸(1mol/L,100mL)洗涤，浓缩有机相，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝9/1)，得到无色油状物(19.8g,98.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:432.3(M+1).
步骤10:4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧乙烷-2- 基)乙氧基)苯胺
将(((2S,3R)-3-(2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基)环氧乙烷-2-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10g,23.13mmol)溶于乙酸乙酯(35mL)中，加入雷尼镍(0.5g,6mmol)，混合物于室温下，在4.0MPa氢气氛围中搅拌54小时。反应液过滤后，浓缩，得到黄色油状物(9.0g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.1(M+1).
步骤11:(R)-1-((S)-8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-2-((叔 丁基二甲基硅基)氧基)乙醇
将4-溴-2-(2-((2R,3S)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)环氧乙烷-2-基)乙氧基)苯胺(7g,17.40mmol)溶于异丙醇(20mL)中，反应液用微波加热至170℃反应3.5小时。冷却至室温，反应液浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1)，得到褐色油状物(3.2g,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:402.1(M+1).
步骤12:(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢- 1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(R)-1-((S)-8-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-4-基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙醇(3g,7.455mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在-20℃下加入N,N-二异丙基乙胺(2.7mL,15mmol)和三光气(1.14g,3.73mmol)，反应液升至室温搅拌3小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，收集有机相，浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1)，得到黄色油状物(1.8g,56％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.53–4.46(m,1H),4.28(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),3.89(m,2H),3.79(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.71(m,1H),2.25(m,1H),2.14–2.07(m,1H),0.90(s,9H),0.12(s,3H),0.10(s,3H).
步骤13:(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3, 3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(1.8g,4.2mmol)溶于甲苯(20mL)中，依次加入3-吗啉酮(850mg,8.40mmol)，N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(110mg,1.25mmol)，碳酸钾(1.74g,12.6mmol)和碘化亚铜(120mg,0.63mmol)，在氮气保护下加热至回流反应20小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(1.88g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.2(M+1).
步骤14:(3R,3aS)-3-(羟基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(1.88g,4.19mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下缓慢滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L,5mL,5mmol)，滴加完毕后，反应液升至室温搅拌15分钟。反应液浓缩后加水(30mL)溶解，并用二氯甲烷(30mL×6)萃取，合并有机相，浓缩后重结晶(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，得到白色粉末状固体(1g,71.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝9.4Hz,1H),7.14–7.07(m,2H),4.49(dt,J＝12.5,3.7Hz,1H),4.36–4.33(m,2H),4.31(d,J＝4.1Hz,1H),4.08–3.99(m,2H),3.95–3.80(m,2H),3.78–3.66(m,4H),2.25(m,1H),2.14(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H).
步骤15:((3R,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑 [3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯
将(3R,3aS)-3-(羟基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(1g,2.99mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(800mg,5.98mmol)，冷至-20℃，缓慢滴加甲基磺酰氯(530mg,4.53mmol)，反应液升至室温继续搅拌2小时。反应完毕，加入水(10mL)淬灭反应，有机相用水(10mL×3)洗涤。收集有机相，浓缩后经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(668mg,54.15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),4.53(m,2H),4.48–4.40(m,2H),4.35(s,2H),4.08–4.02(m,2H),3.87(dt,J＝11.2,3.7Hz,1H),3.80–3.72(m,3H),3.14(s,3H),2.36–2.26(m,1H),2.19(d,J＝12.7Hz,1H).
步骤16:2-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b] 噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(380mg,2.05mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加热至75℃后加入((3R,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯(468mg,1.13mmol)，反应液继续在75℃下搅拌1.5小时。冷却至室温，反应液用二氯甲烷(30mL)稀释并用水(30mL×2)洗涤，收集有机相，浓缩，得到黄色固体(520mg,98.88％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463.8(M+1).
步骤17:(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮盐酸盐
将2-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(520mg,1.12mmol)溶于乙醇(15mL)中，室温下加入甲胺的乙醇溶液(30％w.t.,1g,6.7mmol)，加热至回流反应2小时。冷却至室温，旋蒸浓缩反应液，剩余物悬浮于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4mol/L,2mL)，室温搅拌2小时，过滤，得到白色固体(320mg,78.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:334.2(M+1).
步骤18:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯 并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮盐酸盐(320mg,0.87mmol)溶于丙酮(8mL)和水(10mL)中，加入碳酸钠(200mg,1.88mmol)和5-氯噻吩-2-甲酰氯(200mg,1.10mmol)，室温下搅拌2小时。反应液用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，浓缩后经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(223mg,53.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:478.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),4.49(dt,J＝13.1,3.9Hz,2H),4.35(s,2H),4.08–4.01(m,2H),3.88–3.69(m,6H),2.30–2.20(m,2H).
实施例8
5-甲基-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和5-甲基噻吩-2-羧酸(16mg,0.11mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(6mg,10％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:458.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.78(d,J＝3.1Hz,1H),6.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,4.0Hz,2H),4.34(s,2H),4.07–4.00(m,2H),3.87–3.67(m,6H),2.33–2.11(m,2H).
实施例9
4,5-二氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和4,5-二氯噻吩-2-羧酸(20mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(10mg,22％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.6(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.16–7.12(m,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),4.35(s,2H),4.08–3.99(m,2H),3.86–3.70(m,6H),2.33–2.11(m,2H).
实施例10
4-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)苯甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和4-氯苯甲酸(16mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(17mg,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:471.8(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.93(t,J＝5.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.24–7.05(m,2H),4.53(d,J＝4.3Hz,1H),4.44(d,J＝12.5Hz,1H),4.19(s,2H),3.96(t,J＝4.7Hz,2H),3.91–3.84(m,1H),3.75–3.53(m,5H),2.23–2.02(m,2H).
实施例11
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)吡啶酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和5-氯吡啶甲酸(16mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(15mg,35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.8(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(t,J＝6.1Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.56–4.44(m,2H),4.33(s,2H),4.05–4.00(m,2H),3.98–3.81(m,2H),3.82–3.66(m,4H),2.37–2.13(m,2H).
实施例12
6-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)烟酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和6-氯烟酸(16mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(16mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.8(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.55(t,J＝5.9Hz,1H),7.45(dd,J＝21.1,8.4Hz,2H),7.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.59–4.43(m,2H),4.34(s,2H),4.09–4.00(m,2H),3.87–3.80(m,J＝5.7Hz,3H),3.77–3.71(m,3H),2.39–2.15(m,2H).
实施例13
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨基甲基)-8-(3-氧代吗啉基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(30mg,0.090mmol)和5-氯苯并呋喃-2-甲酸(20mg,0.10mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(28mg,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(35mg,0.18mmol)，室温搅拌10小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/4)，得白色固体(11mg,24％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.53–7.40(m,4H),7.15(t,J＝6.3Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.55–4.47(m,2H),4.33(s,2H),4.05–4.00(m,2H),3.89–3.69(m,6H),2.35–2.14(m,2H).
实施例14
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)- 3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
氮气保护下，向三口烧瓶中依次加入哌啶-2-酮(0.072g,0.73mmol)，(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.152g,0.354mmol)，N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(0.012g,0.14mmol)，碘化亚铜(0.014g,0.074mmol)，碳酸钾(0.148g,1.07mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，加热至回流反应过夜。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(0.090g,57％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447.3(M+1).
步骤2:(3R,3aS)-3-(羟甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
向(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.090g,0.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,0.23mL,0.23mmol)，反应体系室温搅拌1小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝1/9)，得白色固体(0.031g,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2(M+1).
步骤3:((3R,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁 唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯
将(3R,3aS)-3-(羟甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.031g,0.093mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.024g,0.19mmol)，搅拌10分钟后滴加甲磺酰氯(0.016g,0.14mmol)，反应体系室温搅拌4小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(0.029g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2(M+1).
步骤4:2-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(25mg,0.13mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加热至75℃后加入((3R,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯(29mg,0.071mmol)，反应液继续在75℃下搅拌1.5小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，得白色固体(0.032g,98.1％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461.9(M+1).
步骤5:(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将2-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(32mg,0.069mmol)溶于乙醇(15mL)中，室温下加入甲胺的乙醇溶液(30％w.t.,60μL,0.405mmol)，加热至回流反应2小时。冷却至室温，旋蒸浓缩，得白色固体(0.022g,95.7％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:332.2(M+1).
步骤6:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-(2-氧代哌啶-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.030g,0.091mmol)和5-氯噻吩-2-羧酸(0.016g,0.098mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，搅拌均匀后依次加入4-二甲氨基吡啶(0.028g,0.23mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.035g,0.18mmol)，反应体系在室温下搅拌16小时。停止反应，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(0.012g,28％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.96–7.86(m,3H),7.77–7.63(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–7.00(m,1H),4.63(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝12.6Hz,1H),4.23(t,J＝6.5Hz,1H),4.07–3.86(m,3H),3.58(t,J＝5.5Hz,2H),2.38(t,J＝6.2Hz,2H),2.25–2.15(m,2H),1.89–1.74(m,4H).
实施例15
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌嗪-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:4-((3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四 氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(300mg,0.7mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯(280mg,1.4mmol)，碳酸钾(290mg,2.1mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(40mg,0.3mmol)和碘化亚铜(40mg,0.2mmol)，在氮气保护下加热至回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩后经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到黄色油状物(210mg,53.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:548.4(M+1).
步骤2:4-((3R,3aS)-3-(羟基甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3, 4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.38mmol)溶于四氢呋喃(2.0mL)中，缓慢滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L,1mL,1mmol)，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌15分钟。反应液浓缩后加水(30mL)溶解，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩后得到白色粉末状固体(103mg,60.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:434.2(M+1).
步骤3:4-((3R,3aS)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3R,3aS)-3-(羟基甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)，随后在冰浴下滴加甲基磺酰氯(50mg,0.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，反应体系在冰浴下继续搅拌1小时。反应完毕，加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相，浓缩后得到黄色油状物(110mg,93.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.2(M+1).
步骤4:4-((3S,3aS)-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5- 四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3R,3aS)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(65mg,0.35mmol)，反应液加热至75℃搅拌1.5小时。冷却至室温，反应液用二氯甲烷(5mL)稀释，并用水(5mL×2)洗涤，收集有机相，浓缩，得到黄色固体(100mg,90.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:563.2(M+1).
步骤5:4-((3S,3aS)-3-(氨甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4- d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3S,3aS)-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)溶于乙醇(3mL)中，室温下加入甲胺的乙醇溶液(30％w.t.,2mL,13.5mmol)，加热至回流反应1小时。冷却至室温，蒸干溶剂，得到黄色固体(75mg,94.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.4(M+1).
步骤6:4-((3S,3aS)-3-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢- 1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((3S,3aS)-3-(氨甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.17mmol)溶于丙酮(8mL)和水(1mL)中，加入碳酸钠(50mg,0.34mmol)和5-氯噻吩-2-甲酰氯(70mg,0.21mmol)，室温下搅拌1小时。反应液加水(3mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，浓缩后经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(40mg,39.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:576.7(M+1).
步骤7:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌嗪-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将4-((3S,3aS)-3-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.17mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mol/L,2mL,6mmol)，室温搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，搅拌15分钟后，收集有机相，干燥，旋干得到白色固体(30mg,90.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:476.7(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝3.7Hz,1H),4.48(d,J＝10.5Hz,2H),3.91–3.42(m,10H),2.22(m,2H).
实施例16
5-氯-N-(((3S,3aS)-8-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代哌嗪-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(30mg,0.16mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入甲醛的水溶液(37％,0.1mL,1.2mmol)，室温搅拌15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(300mg,0.189mmol)，继续搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相，干燥。旋干，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(10mg,32.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:491.3(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.48(d,J＝10.5Hz,2H),3.87–3.39(m,8H),2.73(d,J＝4.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.22(m,2H).
实施例17
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(3R,3aS)-8-溴-3-(羟基甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d] [1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(512mg,1.195mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，缓慢滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L,1.20mL,1.20mmol)，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌15分钟。反应液浓缩后加水(30mL)溶解，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩后得到白色粉末状固体(370mg,98.55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.2(M+1).
步骤2:((3R,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4] 氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯
将(3R,3aS)-8-溴-3-(羟基甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(480mg,1.528mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,3.056mmol)，在冰浴下滴加甲基磺酰氯(263mg,2.292mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，体系在冰浴下继续搅拌1小时。反应完毕，加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相，浓缩后得到黄色油状物(550mg,91.77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:393.75(M+1).
步骤3:2-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1, 4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将((3R,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基甲磺酸酯(580mg,1.479mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(547mg,2.958mmol)，反应液加热至75℃搅拌1.5小时。冷却至室温，反应液用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL×2)洗涤，收集有机相，浓缩，得到黄色固体(650mg,99.17％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443.2(M+1).
步骤4:(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-溴-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1, 4]氧氮杂卓-1-酮
将2-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(740mg,1.670mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下加入甲胺的乙醇溶液(30％w.t.,3mL,20.3mmol)，加热至回流反应1小时。冷却至室温，蒸干溶剂，得到黄色固体(500mg,95.63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1(M+1).
步骤5:N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1, 4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-溴-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(200mg,0.639mmol)溶于丙酮(5mL)和水(5mL)中，加入碳酸钠(135mg,1.277mmol)和5-氯噻吩-2-甲酰氯(139mg,0.766mmol)，室温下搅拌1小时。反应液加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，浓缩后，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(150mg,51.31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.7(M+1).
步骤6:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,3a,4,5- 四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(85mg,0.18mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入丙烯脲(35mg,0.35mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)和碘化亚铜(10mg,0.05mmol)，在氮气保护下加热至回流反应10小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到白色固体(13mg,15.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477.4(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.55-4.41(m,2H),4.08(t,J＝5.7Hz,2H),3.78–3.42(m,4H),3.27-3.22(m,2H),2.22(m,2H),1.96(m,2H).
实施例18
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(60mg,0.131mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入2-吡咯烷酮(8mg,0.157mmol)，碳酸钾(54mg,0.39mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(9mg,0.066mmol)和碘化亚铜(4mg,0.021mmol)，在氮气保护下加热至回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(20mg,33.03％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.05(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(d,J＝3.7Hz,1H),4.53-4.47(m,2H),3.78–3.42(m,6H),2.63(t,J＝8.1Hz,2H),2.22(m,2H),2.13(m,2H).
实施例19
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代噁唑烷-3-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(70mg,0.15mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入2-噁唑酮(16mg,0.18mmol)，碳酸钾(62mg,0.45mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(10mg,0.07mmol)和碘化亚铜(6mg,0.03mmol)，在氮气保护下加热至回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体(30mg,42.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:464.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),4.67-4.38(m,4H),4.04(m,4H),3.78–3.42(m,2H),2.22(m,2H).
实施例20
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代吲哚啉-1-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(20mg,0.04mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入2-吲哚酮(8mg,0.05mmol)，碳酸钾(17mg,0.12mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(3mg,0.02mmol)和碘化亚铜(4mg,0.021mmol)，在氮气保护下加热至回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得到白色固体(14mg,62.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(d,J＝4.1Hz,2H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(m,3H),6.96(d,J＝3.7Hz,1H),4.53-4.47(m,2H),4.04(m,2H),3.78–3.42(m,4H),2.22(m,2H).
实施例21
5-氯-N-(((3S,3aS)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)- 3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
氮气保护下，往三口烧瓶中依次加入(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.200g,0.467mmol)，(2-甲磺酰基苯基)硼酸(0.116g,0.580mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.060g,0.073mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L,0.4mL)，加热至90℃反应15小时。停止反应，冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(0.150g,63.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:504.3(M+1).
步骤2:(3R,3aS)-3-(羟甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(135mg,0.268mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下缓慢滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mol/L,0.350mL,0.350mmol)，滴加完毕后，升至室温搅拌20分钟。减压蒸去溶剂，得黄色油状物(104mg,99.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.2(M+1).
步骤3:(3R,3aS)-3-(氯甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-3-(羟甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(105mg,0.270mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(180μL,1.09mmol)，随后缓慢滴加甲基磺酰氯(100μL,1.29mmol)，体系在室温下搅拌2小时。加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加热至75℃搅拌1.5小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得黄色油状物(90mg,81.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:408.2(M+1).
步骤4:(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯 并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3R,3aS)-3-(氯甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(90mg,0.221mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叠氮化钠(33mg,0.508mmol)，升温至90℃反应5小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得无色油状物(55mg,60.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:415.2(M+1).
步骤5:(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮
将(3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(55mg,0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(50mg,97％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤6:5-氯-N-(((3S,3aS)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将(3S,3aS)-3-(氨甲基)-8-(2-(甲磺酰基)苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(50mg,0.13mmol)溶于丙酮(15mL)和水(2mL)中，加入碳酸钠(28mg,0.26mmol)和5-氯噻吩-2-甲酰氯(20μL,0.17mmol)，室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(30mg,43.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:532.7(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.00(t,J＝5.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(qd,J＝15.2,7.5Hz,3H),7.42(t,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝4.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,2H),4.59–4.40(m,2H),3.97–3.88(m,1H),3.66(dd,J＝13.7,5.6Hz,3H),2.87(s,3H),2.21–2.07(m,2H).
实施例22
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-氧代- 3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺
氮气保护下，往三口烧瓶中依次加入(3R,3aS)-8-溴-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-1-酮(0.200g,0.467mmol)，2-叔丁氨基苯磺酸频哪醇酯(0.208g,0.581mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.060g,0.073mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L,0.4mL)，反应体系加热至90℃反应10小时。停止反应，冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(0.130g,46.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:505.3(M-55).
步骤2:N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺
将N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺(110mg,0.196mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下缓慢滴加四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0mol/L,0.35mL,0.35mmol)，滴加完毕，升至室温搅拌20分钟。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(87mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.8(M-55).
步骤3:N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(氯甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并 [b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺
将N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(羟甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺(87mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(150μL,0.908mmol)，随后缓慢滴加甲基磺酰氯(80μL,1.0mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加热至75℃搅拌1.5小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得黄色油状物(90mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:409.2(M-55).
步骤4:2-((3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3, 4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺
将N-(叔丁基)-2-((3R,3aS)-3-(氯甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)苯磺酰胺(90mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叠氮化钠(30mg,0.46mmol)，升温至90℃反应5小时。冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得无色油状物(42mg,46％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:416.2(M-55).
步骤5:2-((3S,3aS)-3-(氨甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4- d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺
将2-((3S,3aS)-3-(叠氮甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(42mg,0.089mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％Pd/C(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌过夜。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(39mg,98％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:390.2(M-55).
步骤6:N-(((3S,3aS)-8-(2-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5- 四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
将2-((3S,3aS)-3-(氨甲基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-8-基)-N-(叔丁基)苯磺酰胺(39mg,0.088mmol)溶于丙酮(15mL)和水(2mL)中，加入碳酸钠(22mg,0.21mmol)和5-氯噻吩-2-甲酰氯(20μL,0.17mmol)，室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(20mg,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:533.7(M-55).
步骤7:5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氨基磺酰基苯基)-3,3a,4,5-四氢-1H- 苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-(2-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)苯基)-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(20mg,0.034mmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3mol/L,2mL,6mmol)，室温搅拌7小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，搅拌15分钟后，收集有机相，干燥，旋干，得白色固体(14mg,77.35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.99(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.72(d,J＝4.0Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,2H),4.48(dd,J＝30.2,8.6Hz,2H),3.96–3.86(m,1H),3.68(d,J＝15.1Hz,3H),2.13(d,J＝23.5Hz,2H).
实施例23
5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-8-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将N-(((3S,3aS)-8-溴-1-氧代-3,3a,4,5-四氢-1H-苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]氧氮杂卓-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(90mg,0.19mmol)溶于甲苯(5mL)中，依次加入2-羟基吡啶(27mg,0.29mmol)，碳酸钾(80mg,0.57mmol)，N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(11mg,0.08mmol)和碘化亚铜(11mg,0.06mmol)，在氮气保护下加热至回流反应5小时。冷却至室温，抽滤，滤液浓缩，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得淡黄色固体(12mg,13.63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:471.90(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝4.0Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.31(td,J＝6.7,1.3Hz,1H),4.53(m,2H),3.93–3.70(m,4H),2.33–2.21(m,2H).
实施例24-28
参照实施例7或8的合成方法，制备得到实施例24-28的化合物。
实施例29-34
参照实施例17的合成方法，制备得到实施例29-34的化合物。
实施例35本发明化合物的人类FXa酶抑制实验
实验原理：人类因子Xa(FXa)可以从其特异性的生色底物中裂解出在405nm波长下有特定吸收的对硝基苯胺，因此，通过测定405nm下对硝基苯胺的吸光度，可以评价化合物在体外抑制人重组FXa的活性。
将测试物溶于10％的二甲亚砜中，配制成不同浓度(0-2000nmol/L)的溶液。取测试物溶液5μL与人类FXa(10nM溶于50mM Tris，150mM NaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温烘箱中孵育15分钟，孵育后加入FXa生色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃、405nm处测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较，并由这些数据计算得到IC50值。
表1本发明化合物对人FXa活性的抑制作用
化合物 IC50(nM) 化合物 IC50(nM)
实施例1 3.02 实施例10 43.7
实施例2 47.46 实施例14 8.42
实施例3 169.9 实施例17 50.6
实施例4 177.5 实施例18 13.6
实施例5 >400 实施例19 30.8
实施例6 69.67 实施例21 8.82
实施例7 2.88 实施例22 8.06
实施例8 29.15 实施例23 2.43
由表1可见，本发明化合物具有较强的抗FXa活性，特别适合作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。
实施例36本发明化合物的体外抗凝作用测试
1.各浓度化合物的配制
取4μL各化合物储备液(100mmol/L)，用二甲亚砜稀释成各个浓度(0-10000μmol/L)的工作液。
2.血浆样品的制备
取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含0.2mL 3.8％枸橼酸钠的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀，静置10分钟，于3000rpm离心10分钟，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，迅速置入-80℃冰箱保存备用。
3.加样及测定凝血时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)
准备好1.5mL EP管，每管加入180μL上述血浆样品；向各管血浆样品中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5分钟；用SysmexCA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT2)。
表2本发明化合物的体外抗凝作用
由表2可见，本发明化合物具有较好的延长凝血时间的作用。
实施例37本发明化合物的溶解度测试
往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24小时，振摇速度为40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm,Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈水(500μL,v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。
取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度。
表3本发明化合物的溶解度
化合物 溶解度(mg/mL)
利伐沙班 0.008
实施例7 0.650
由表3可见，本发明化合物具有较好的溶解度。
实施例38本发明化合物的药代动力学实验
待测化合物溶液的配制：待测化合物用5％二甲亚砜、5％Solutol HS 15和90％生理盐水配制成溶液，用于口服和静脉注射给药。
取190-250g雄性SD大鼠，随机分为两组，每组3只，一组静脉注射待测化合物，剂量为1.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为2.5mg/kg；给药后按时间点0.0833,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,7.0和24小时采血。根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用ABSCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。根据药物浓度-时间曲线，采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药动学参数。
表4本发明化合物的PK参数
注：N/A表示“无”。
由表4可见，本发明化合物具有比利伐沙班更好的暴露量，以及更高的口服生物利用度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (13)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
其中，
Z1为-O-；
Z2为-(CR9R10)m-；
R1为如下子结构式：
其中，各X1、X2和X3独立地为N或CH；
X4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
其中，R1所代表的各子结构式II-1、II-2、II-3、II-4和II-5，独立任选地被氢、氟、氯、溴、C1-4烷基单取代或相同或不同的多取代；
R2为如下子结构式：
其中，各Y1、Y2、Y3和Y8独立地为N或CH；
Y4为-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各Y5、Y6和Y7独立地为-C(＝O)-、-CH2-、-O-、-NH-或-S-；
各t独立地为0或1；
其中，R2所代表的各子结构式III-1、III-2、III-3、III-6、III-10、III-11、III-12和III-13，独立任选被氢、氟、氯、溴、氧代、C1-4烷基-C(＝O)R11、-SO2R14、-CONR17R18、-SO2NR17R18、单取代或相同或不相同的多取代；
各R3独立地为氢；
各R4和R5独立地为氢；
R6为氢；
R7为氢；
各R9和R10独立地为氢；
m为2；
n为0、1、2或3；
其中，各R11独立地为氢、或C1-4烷基；各R14独立地为氢或C1-6烷基；
各R17和R18独立地为氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R11独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
各R14独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基；
各R17和R18独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IV)所示的化合物，或式(IV)所示化合物的药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(V)所示的化合物，或式(V)所示化合物的药学上可接受的盐，
5.根据权利要求1、3或4所述的化合物，其中，R1为以下子结构式：
6.根据权利要求1、3或4所述的化合物，其中，R2为以下子结构式：
7.一种化合物，其为以下其中之一的结构：
或上述结构的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任意一项所述的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
10.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于预防、处理、治疗或减轻血栓栓塞性疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述血栓栓塞性疾病为心肌梗塞、心绞痛、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状功脉分流术后的再狭窄、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
12.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于治疗弥散性血管内凝血疾病。
13.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于抑制因子Xa的活性。
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