CN101993448A - 可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮 - Google Patents

Abstract

本发明提供了可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮。具体地，本发明提供了具有下列式I的可作为抗分枝杆菌药物的杂环噁唑烷酮：

Description

可用于治疗传染病的抗分枝杆菌的噁唑烷酮

技术领域

本发明提供用于合成和制备新的噁唑烷酮杂环衍生物的方法和工艺。所述化合物具有抗致病分枝杆菌的有效活性，并且可用于治疗哺乳动物的感染。

背景技术

由于抗生素抗药性的增加，迫切需要开发新的具有新的作用模式的抗菌化合物，以用于治疗细菌感染。已有报道称肺结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)已成为造成最多死亡的单一病原。世界卫生组织(WHO)估计，目前世界人口的三分之一带有肺结核菌，其中约10％会在其一生中发展成急性疾病(参见Meibohm等人出版的文章，Current Medicinal Chemistry，2008年第15卷第809-825页)。该情况随着多耐药性结核在世界范围的不断扩散而进一步恶化。

在新近研发的抗菌剂中，噁唑烷酮是较为出色的，这是由于其具有独特的作用模式，因而不会与其他治疗剂发生交叉抗性。到目前为止，这类结构中只有新抗菌药利奈唑酮(Zyvox^R)被核准用于治疗革兰氏阳性感染。因此，迫切需要引入和制备具这类结构的有更高效力和安全性的新治疗剂，以便对抗危害人类和动物生命的感染病症，包括多重耐药性的肺结核。

发明内容

本发明提供用于合成和制备新的噁唑烷酮杂环化合物的方法和工艺，所述化合物对于结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌具有有用的抗菌活性。通过给需要的病人服用安全有效剂量的抗生素，这些新的药物可用于治疗和预防上述感染。

本发明的化合物对于治疗和预防由具有抗药性或高活性的结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌引起的感染，是特别有用的。后一种微生物(非肺结核分枝杆菌)的例子包括：鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abcessus)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、地分枝杆菌(Mycobacterium terrae)、蝉分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、肖尔介分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)和莫尔门分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)。

本发明提供了式I化合物或其各种晶形、其药学上可接受的盐类、前药、水合物或溶剂化物的合成方法、制备方法及其治疗应用：

其中：

R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶、CONHR⁶、CHR⁶OH、CH₂NHC(＝S)R⁶、CH₂NHC(＝NCN)R⁶、CH₂NH-Het¹、CH₂O-Het¹、CH₂S-Het¹、Het²、CN；其中R⁶是H、NH₂、NHC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4杂烷基、Het¹、Het²、(CH₂)_mC(＝O)C_1-4烷基、OC_1-4烷基、SC_1-4烷基、(CH₂)_mC_3-6环烷基、(CH₂)_mC(＝O)-芳基或(CH₂)_mC(＝O)-Het¹；

R²是H或F；

R³和R⁴各自独立地是H、F、Cl、CN或OH；

R⁵是CONHR⁶、C_3-6环烷基、芳基、联芳基、Het¹、Het²、4至7元杂环基；并且其中

m是0、1或2；

n是0或1。

在本发明的一些方面，在式I化合物中，R²是H，R³和R⁴各自独立地选自H或F。

在本发明的另一些方面，在式I化合物中，R¹选自CH₂OH、CH₂NHAc、(4-R⁷-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(5-R⁷-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R⁷-异噁唑-3-基)氧代甲基，其中R⁷是H、C_1-3烷基、卤原子或CN。

在一些方面，式I化合物选自式II化合物：

其中X是N、CH、CF或C(CN)；并且

o是0、1或2；

其中带虚线表示的键可为单键或双键。

在另一些方面，式I化合物选自式III化合物：

其中X是N、CH、CF或C(CN)；

o是0、1或2；

p是0或1；

其中带虚线表示的键可为单键或双键。

在另一些方面，式I化合物选自式IV化合物：

其中A是H、CN、卤原子、Me或OH。

在以上各种情况中，各烷基、烯基或环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het¹或Het²。在各种情况中，Het¹独立地为C-连接的并且在环上具有1至4个杂原子的5元或6元杂环，所述杂原子选自氧、氮或硫。在各种情况中，Het²独立地为N-连接的且在环上具有1至4个氮原子和任选地一个氧或硫原子的5或6元杂环。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含式I-IV中任何一种化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

另一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物因细菌引起的感染的方法，所述方法包括：给需要的哺乳动物服用治疗有效量的式I-IV中任何一种化合物或其药学上可接受的盐。

在一些方面，因细菌引起的感染是指分枝杆菌感染。

式I-IV化合物可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药或通过吸入给药。

式I-IV化合物可以每天给药一次，剂量为每天每公斤体重约1至75毫克。

在另一优选例中，所述分枝杆菌感染是结核感染。更佳地，所述分枝杆菌感染是肺结核分枝杆菌感染。

在一些方面，本发明提供了用于治疗的式I-IV化合物。

在一些方面，本发明提供了式I-IV化合物在需要的哺乳动物中治疗细菌感染的用途。

在一些方面，本发明提供式I-IV化合物在制备药物中的用途。

在一方面，本发明提供了上述式I-IV化合物或其药学上可接受盐的用途，它们用于制备治疗细菌感染的药物。

在另一优选例中，其中所述的药物通过以下方式施用于所述哺乳动物：口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。较佳地，其中所述化合物是以下述剂量服用的：一天一次，每公斤体重每天服用约1至75mg/kg。

在另一优选例中，所述因细菌引起的感染是分枝杆菌感染。较佳地，所述分枝杆菌感染是结核感染，更佳地是结核分枝杆菌感染(包括肺结核分枝杆菌感染)。

在一些方面，本发明提供式I-IV化合物在制备用于对需要的哺乳动物治疗细菌感染的药物中的用途。另一方面，式I-IV化合物可与其他生物活性剂(例如：抗感染药或抗炎药)组合使用。例如，为了达到最佳的治疗效果(如广谱作用)，对革兰氏阳性病原体具有活性的式I-IV化合物可与以下物质组合施用：对革兰氏阴性细菌具有活性的抗菌剂(例如喹诺酮、β-内酰胺、氨基糖苷类、黏菌素(colistin)、大环内酯药物等)、对真菌或酵母菌具有活性的药剂(例如烯丙胺、特芘荼酚、吡咯等)，或者抗病毒剂(例如进入阻滞剂(entry-blocker)、病毒蛋白酶(viral protease)或DNA抑制剂、抗逆转录酶病毒剂(antiretroviral agent)等)。

发明详述

除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语的含义如下。

各种含烃部分的碳原子数，以该部分的标有最小和最大碳原子数的前缀来表示，即前缀C_i-j表示该部分的碳原子数为整数“i”至“j”，包括i和j。例如，C_1-7烷基是指具有1至7个(包括1个和7个)碳原子的烷基。

基团R^#与R_#或R#的含义相同：R¹与R₁或R1的含义相同，等等。

t-Alk与tert-Alk或tert-Alk的含义相同：t-Bu与tert-Bu或tert-Bu的含义相同。

术语“烷基”、“烯基”等是指直链和支链基团，但对于单一的基团(如“丙基”)则仅指直链基团，对于支链异构体(如“异丙基”)则特别指出。烷基、烯基等基团可以任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het¹或Het²。代表性的例子包括(但不限于)：二氟甲基、2-氟乙基、三氟乙基、-CH＝CH-芳基、-CH＝CH-Het¹、-CH₂-苯基、1-苯基-1，1-二(叔丁基)甲基等等。

术语“环烷基”是指三至六个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环己基等等。所述环烷基可任选地被一个、两个或三个取代基所取代，所述取代基选自卤原子、芳基、Het¹或Het²。

术语“杂烷基”是指具有含选自N、O或S(O)_n的杂原子的取代基的如上定义的烷基或环烷基，其中n是0至2的整数，包括羟基(OH)、C_1-4烷氧基、氨基、巯基(-SH)等等。代表性的取代基包括-NR_aR_b，-OR_a或-S(O)_nR_c，其中R_a是氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-COR(其中R是C_1-4烷基)；R_b是氢、C_1-4烷基、-SO₂R(其中R是C_1-4烷基或C_1-4羟烷基)、-SO₂NRR′(其中R和R′各自独立地为氢或C_1-4烷基)、-CONR′R″(其中R′和R″各自独立地为氢或C_1-4烷基)；n为0至2的整数；R_c为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、任选取代的芳基或NR_aR_b，其中R_a和R_b的定义如上所述。代表性的例子包括(但不限于)：2-甲氧基乙基(-CH₂CH₂OCH₃)、2-羟乙基(-CH₂CH₂OH)、羟甲基(-CH₂OH)、2-氨基乙基(-CH₂CH₂NH₂)、2-甲基氨基乙基(-CH₂CH₂NHCH₃)、苄基氧代甲基、噻吩-2-基巯甲基等等。

术语“卤原子”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基，它们可任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤原子、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基、-S(O)_nC_1-4烷基(其中n是0、1或2)、-C_1-4烷基NH₂、-NHC_1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-OR_d(其中R_d是氢或-C_1-4烷基)。同样，术语苯基是指可任选地被上述取代基取代的苯基。

术语“杂环”是指芳环或者饱和或不饱和的具有3至10个碳原子和1至4个杂原子的非芳族环，所述杂原子选自氧、氮或S(O)_n，其中n的定义如上所述。所述杂环可以任选地被以下基团所取代：卤原子、-C_1-4烷基、-OH、-OC_1-4烷基、-S(O)_nC_1-4烷基(其中n是0，1或2)、-C_1-4烷基NH₂、-NHC_1-4烷基、-C(＝O)H或-C＝N-OR_d(其中R_d是氢或C_1-4烷基)。

杂环的实例包括(但不限于)：氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、嘧啶(pyridine)、吡嗪、嘧啶(pyrimidine)、哒嗪、中氮茚(indolizine)、异氮茚(isoindole)、吲哚、吲哚满、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶(naphthylpyridine)、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、邻二氮杂菲、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噁唑酮、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻重氮四唑(thiadiazole tetrazole)、四氢噻唑、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl，也可称为thiamorpholinyl)、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、1，3-苯并噁嗪、1，4-噁嗪-3-酮(1，4-oxazine-3-one)、1，3-苯并噁嗪-4-酮(1，3-benzoxazine-4-one)、吡咯烷、吡咯烷-2-酮(pyrrolidine-2-one)、噁唑烷-2-酮(oxazolidine-2-one)、吖庚因(azepine)、全氢化吖庚因(perhydroazepine)、全氢化吖庚因-2-酮(perhydroazepine-2-one)、全氢化-1，4-噁吖庚因(perhydro-1，4-oxazepine)、全氢化-1，4-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1，4-oxazepine-2-one)、全氢化-1，4-噁吖庚因-3-酮(perhydro-1，4-oxazepine-3-one)、全氢化-1，3-噁吖庚因-2-酮(perhydro-1，3-oxazepine-2-one)等等。杂环包括未取代的和取代的环。

具体地说，Het¹(定义同het¹，Het₁或het₁)是指C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，包括双环。“Het¹”代表性的实例包括(但不限于)：吡啶(pyridine)、噻吩、呋喃、吡唑、嘧啶(pyrimidine)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑(1，2，3-oxathiazole)、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基(2-furanyl)、3-呋喃基(3-furanyl)、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物(1，2，3-oxathiazole-1-oxide)、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基及5-异噻唑基、1，3，4，-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮(1，2，4-dithiazolone)或3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)。

Het²(定义同het²，Het₂或het₂)是指N-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，(包括二环)，它具有1至4个氮原子，并且可任选地具有一个氧原子或硫原子。Het²的代表性的实例包括(但不限于)：吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、异噁唑二壬基(isoxazolidinonyl group)、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基、1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基、2-烷基吡咯[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基和5H-吡咯[3，4-b]吡啶-6(7H)-基。

“任选的”或“任选地”是指所述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且所述术语包括出现所述事件或情况的例子以及不出现所述事件或情况的例子。例如，“任选地被烷基单取代或二取代的芳基”是指烷基可以存在但不是必须存在，并且包括芳基被烷基单取代或二取代的情况以及芳基没有被烷基取代的情况。

具有相同分子式但其性质或其原子间连接顺序或原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互之间不是对映体的立体异构体称为“非对映异构体”，而相互之间为非重叠的(non-superimposable)的对映体的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如连接有四个不同的基团，就可能成为一对对映异构体。对映异构体可用其不对称中心的绝对构型来表征，用卡恩和普莱洛格的R-和S-排序规则表示，或者用分子旋转偏振光的平面来表示，称为右旋或左旋(即分别称为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以单一的对映异构体存在或者以对映体混合物存在。含有相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以作为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物来制备。除非另有说明，在本申请的说明书和权利要求书中描述和命名的具体化合物既包括单一的对映体，也包括其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是现有技术中众所周知的(参见J.March，John Wiley and Sons(New York)于1992年出版的“高等有机化学”第四章(“Advanced Organic Chemistry”，4th edition J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)”)。

对于式I化合物的氢(H)或(C)取代包括用相关原子的任何同位素的取代。因此，氢(H)取代包括¹H、²w(氘)或³H(氚)同位素取代，如果需要的话，例如为了特别的治疗或者诊断治疗，或者代谢研究应用。任选地，本发明的化合物可以引入现有技术已知的同位素或放射性同位素，例如³H、¹⁵O、¹²C或¹³N同位素，以提供相应的放射性同位素标记的式I化合物。

在一些情况中，式I化合物中的R₂是H，而R₃和R₄均为F。

在一些情况中，式I化合物中的R₂，R₃，和R₄中的至少一个取代基是F。

在一些情况中，式I化合物中的R₁是CH₂OH。

在一些情况中，式I化合物中的R₁是CH₂NH(C＝O)OC_1-6烷基。

在一些情况中，式I化合物中的R₁是(4-R₇-三唑-1-基)CH₂，其中R₇是H、F、CN或C_1-6烷基。

在一些情况中，式I化合物中的R₁是(5-R₇-异噁唑-3-基)氧代甲基或(5-R₇-异噁唑-3-基)氨基甲基，其中R₇是H或C_1-6烷基。

在一些情况中，R₁是(异噁唑-3-基)氨基甲基，R₂是H，并且R₃和R₄是F。

在一方面，本发明提供选自以下结构式的抗菌化合物：

另一方面，本发明提供选自以下结构式的抗菌化合物：

再一方面，本发明提供选自以下结构式的抗菌化合物：

再一方面，本发明提供选自以下结构式的抗菌化合物：

再一方面，本发明提供具有以下结构式的抗菌化合物：

再一方面，本发明提供具有以下结构式的抗菌化合物：

术语“哺乳动物”是指包括人类、家畜和宠物在内的所有哺乳动物。

化合物的“盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物的药理活性。这类盐包括：

(1)与无机酸形成的或者与有机酸形成的加成盐。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；所述有机酸包括乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸(4-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid)、葡糖庚酸(glucoheptonic acid)、4，4′-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟荼甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等；或者

(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等)配位所形成的盐。

“药物前体(前药)”是指当给哺乳动物对象服用所述药物前体时，在体内释放本发明化合物的活性母体药物的任何化合物。在诸如下述出版物中有对各种药物前体的叙述：Alexander等人，J.Med.Chem.1988，第318页；Alexander等人，J.Med.Chem.，1991，第78页；Murdock等人，J.Med.Chem.，1993，第2098页；Davidsen等人，J.Med.Chem.，1994，第4423页；Robinson等人，J.Med.Chem.，1996，第10页；Keyes等人，J.Med.Chem.，1996，第508页；Krise等人，J.Med.Chem.，1999，第3094页；Rahmathullah等人，J.Med.Chem.，1999，第3994页；Zhu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2000，第1121页；Sun等人，J.Med.Chem.，2001，第2671页；Ochwada等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，第191页；Sohma等人，Med.Chem.，2003，第4124页；Ettmayer等人，J.Med.Chem.，2004，第2393页；Stella等人，Adv.Drug Delivery Rev.，2007，第677页，Josyula等人，国际专利公开号.WO 2005/028473；Rhee等人，国际专利公开号.WO 2005/058886，以及EP 1,683,803。根据这些出版物以及其中所引用的参考文献中所述的方法，同样可以制备本发明化合物的相应的药物前体。因此，式I化合物的药物前体通过改变(修饰)本发明化合物的官能团进行制备，修饰部分可以是在体内被去除从而释放出母体化合物。所述药物前体可以用于改进水溶解性、口服的、透皮的或经眼的生物利用度，用于实现药物分子的控释(如：延长释放)，以及用于提高耐受性等等。药物前体包括这样的本发明化合物，其中化合物中的羟基、巯基、酰氨基(amido)或氨基连接于任何可在体内被去除从而重新分别产生游离的羟基、酰氨基、氨基或巯基的基团。药物前体的实例包括(但不限于)：酯类(例如乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯或膦酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如N，N-二甲基氨羰基)、N-磷酰胺，它们具有从本发明的化合物的羟基或胺衍生的官能团。药物前体衍生物既可作为中性药物前体的形式(例如酸或胺)使用，也可作为其相应的盐的形式使用[例如，磷酸药物前体的钠盐，或对于带有胺基的药物前体而言，作为胺盐(如盐酸盐、柠檬酸盐等)]，还可作为两性离子的形式使用，如果同时存在带正电和负电或可电离的官能团的话。药物前体基团可以在式I化合物的各个不同部位引入。

本发明的化合物一般按IUPAC或CAS命名法进行命名。可以使用本领域的普通技术人员熟知的缩写形式(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小时，“r.t.”表示室温)。

通用的合成方法

在此提供用于制备或生产抗菌杂环噁唑烷酮的通用的方法。上述噁唑烷酮的合成可以部分按照杂环化学方法中已知的一些通常用于某些其它的杂环衍生物合成的方法。

一方面，本发明化合物的合成可以用通用流程1说明。在流程1的步骤(c)中，用于合成噁唑烷酮的类似的试剂，在Org.Proc.Res.& Development，2003，第533页中有综述。如果所述保护基团不是流程1中所述的叔丁氧基羰基(Boc)基团，这些方法的延伸可以包括新的除去可能的其它保护基团的操作处理方法。

通用流程1.杂环噁唑烷酮衍生物的通用合成方法

a)还原剂：例如H₂、Pd/C、Fe/NH₄Cl或SnCl₂等；b)合成氨基甲酸酯的试剂：例如AlkOC(＝O)Cl、AlkOCOC₆F₅或类似物；碱：NaOH、NaH、Py、三乙胺(TEA)或类似物；c)合成噁唑烷酮的试剂：例如(S)-3-氯-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，或(S)环氧-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯((S)-tert-butyloxiran-2-ylmethylcarbamate)；碱：LiOBu-t、KOBu-t、NaH或类似物；d)芳基化或杂芳基化(heteroarylating)试剂：例如Ar-B(OH)₂、Ar-B(OAlk′)₂、Het¹-B(OH)₂、Het¹-B(OAlk′)₂、Het²-B(OH)₂或Het²-B(OAlk′)₂选自硼酸、硼酸酯(例如甲基吡啶硼酸酯((picolinato)boron ester))或类似物，Pd催化剂(例如PdCl₂(dppf)DCM、Pd(PPh₃)₄或类似物)；e)酸(例如TFA或HCl溶液，(在例如THF或二噁烷之类的有机溶剂中))，碱(例如NaHCO₃、TEA或类似物)；f)酰化剂：例如R⁶C(＝O)Cl、R⁶C(＝)OC₆F₅或R⁶COOH/HATU；碱：K₂CO₃、TEA或类似物；g)合成三唑的试剂：例如TsNHN＝C(CHCl₂)Alk；碱：例如K₂CO₃、TEA或类似物。

与流程1的步骤(d)相类似，通过对4-卤代-苯基杂环衍生物进行金属催化的转化，可以制备各种不同的杂环衍生物，这些转化在国际专利公开号例如WO1999/064417、2005/012271和WO 2005/058886等文献中有更多的叙述。同样，步骤(d)的硼偶合化学反应可以选用其它金属催化的偶合(例如锡偶合化学反应)来替代，这类似于在WO 2005/012271中所述的反应。

另外的合成本发明化合物的路线可用通用流程如流程2说明。步骤(c)的Mitsunobu烷基化化学反应在有关类似的杂环化学的文献中已有叙述，例如，在PCT公开号为WO1999/064416的文献中有叙述。类似于该流程的步骤(e)中的形成三唑的化学反应在诸如Heterocycles，1998，第895页和Org.Lett.，2008，第497页的文献中已有综述。

通用流程2.邻-氟苯基噁唑烷酮衍生物的通用合成方法

a)噁唑烷酮形成剂：(R)-缩水甘油丁酸酯、(R)-缩水甘油或类似物；碱：BuLi、六甲基二甲硅烷基氨化锂(lithium hexamethyldisilylamide)(LHMDS)、LiOBu-t、KOBu-t、NaH或类似物；b)芳基化或杂芳基化试剂：例如Ar-B(OH)₂、Ar-B(OAlk′)₂、Het¹-B(OH)₂、Het¹-B(OAlk′)₂、Het²-B(OH)₂或Het²-B(OAlk′)₂，可选自硼酸、硼酸酯(例如甲基吡啶硼酸酯((picolinato)boron ester))或类似物，Pd催化剂(例如PdCl₂(dppf)DCM、Pd(PPh₃)₄或类似物)；c)Het¹OH或Het²OH，Mitsunobu试剂：例如三苯基膦、DIAD、碱；d)RSO₂Cl、碱；e)叠氮化物形成试剂：NaN₃、LiN₃或类似物；f)三唑形成试剂：例如R-C≡C-H、降冰片二烯或类似物。

本发明化合物中以具有(异噁唑-3-基)氨基基团为特征的化合物的另一种通用合成路线用下面流程3表示：

通用流程3.(异噁唑-3-基)氨基噁唑烷酮衍生物的通用合成方法

a)3-(N-Boc-氨基)-5-异噁唑；碱：例如NaH、LiOBu-t、KOBu-t、四甲基胍或类似物；b)酸可以是TFA或HCl溶液在有机溶剂中(如THF或1，4-二氧六)；然后碱：NaHCO₃、TEA或类似物。

取代基R⁵可以选择性地在噁唑烷酮形成之前引入苯基试剂中。对合成二氢吡啶酮衍生物的方法在一些文献中已有叙述，例如Tetrahedron Lett.，1973，第5095页；Tetrahedron Lett.，1991，第3643页；Tetrahedron Lett.，1995，第3985页；Tetrahedron Lett.，1995，第9449页；Heterocycles，1997，第57页，TetrahedronLett.，1997，第7565页。

一旦引入所需的基团R⁵，合成可以通过流程1-3中的任何一种通用方法或其变动流程完成，除非不需要进行用R⁵基团取代Hal基团的偶合步骤(即在流程1的中间体1上的是R⁵而不是Hal)。例如，如果R⁵基团是二氢吡啶酮基团，则得到结构式I的化合物。

本发明化合物的另一种通用的制备方法可用下面流程4表示：

通用流程4.a)硝化剂：HNO₃/H₂SO₄或HNO₃/三氟乙酸酐或类似物；b)还原剂：Fe/NH₄Cl或SnCl₂水溶液，或类似物；c)适宜的胺基修饰剂：例如当R₇＝硫代吗啉-S，S-二氧化物时为O₂S(CH₂CH₂Cl)₂/碱(例如K₂CO₃)；当R₇＝伽马-吡啶酮(gamma-pyridone)时为伽马-吡喃酮(gamma-pyrone)，当R₇＝吗啉时为O(CH₂CH₂Cl)₂/碱(例如K₂CO₃)，；当R₇＝NHCOC_1-4烷基时为酰化剂C_1-4烷基-COCl/碱(例如TEA)；当R₇＝NHCOHet¹时为酰化剂Het¹-COCl/碱(例如TEA)。

本发明化合物的另一种通用的制备方法用下面流程5表示：

通用流程5.a)Boc₂O，碱(NaH或DMAP)；b)[R(nbd)₂]SbF₆-PhTRAP-Cs₂CO₃、H₂、异丙醇；c)DIBAL；d)PGOCH₂MgX(其中PG是保护基团，例如THP、TBS或类似物，X是Halo)；e)碱(例如DMAP)；f)TFA，然后N，N′-羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)，碱(例如TEA或类似物)；g)硝化剂：HNO₃/H₂SO₄或HNO₃/三氟乙酸酐，或类似物；h)去保护(deprotection)：例如，TFA(当PG＝THP时)，或TBAF(当PG＝TBS时)。

可以理解的是，在本发明的范围内，可以通过上述流程1-5的多种非关键性的变化形式，来制备式I的各种其它化合物。

通过下面实施例中所述的方法，来说明本发明的具体化合物的更详细的合成流程。

实施例

在下面的实施例中对本发明的具体实施方案进行叙述。这些是对本发明进行说明，而不是对本发明的范围进行限制。其中使用了本领域普通技术人员熟知的常用缩写。除非另有说明，¹H NMR光谱(δ，ppm)是在CDCl₃中记录的，质谱数据是用阳离子化方法获得的。除非另有说明，色谱法是指硅胶色谱法。TLC是指薄层色谱法。除非另有说明，所有的试剂均为从市场上购得，或者通过已有文献资料中所述的常规方法制得。

实施例1.制备(1R，5S，6s)-叔丁基6-(5-((1S，9aS)-1-(乙酰胺甲基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯：

步骤1.制备N-(((1S，9aS)-3-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁戊硼烷-2-基)-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺

在N₂气氛中，将4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁戊硼烷-2-基)-1，3，2-二噁戊硼烷(470mg，1.85mmol)加入N-(((1S，9aS)-7-溴-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺(500mg，1.54mmol，1.00当量；按PCT WO91/07409中所述方法制备)的1，4-二噁六环(9mL)溶液中，然后加入PdCl₂(dppf)DCM(77mg，0.14mmol)和KOAc(302mg，3.08mmol)。80℃下将该混合物搅拌48小时，然后冷却至室温。加入EtOAc(300mL)，并过滤该混合物。抽真空蒸去溶剂，残余物用硅胶柱纯化(洗脱液：EtOAc-己烷3∶1)。得到472mg(83％)N-(((1S，9aS)-3-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁戊硼烷-2-基)-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.77(d，1H)，7.69(s，1H)，7.46(d，1H)，5.92(s，2H)，4.60-3.00(m，4H)，2.01(s，3H)，1.29(s，9H).MS(m/z)：373[M+H]⁺。

步骤2.制备(1R，5S，6s)-叔丁基6-(5-((1S，9aS)-1-(乙酰胺甲基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯：

在N₂气氛中，将N-(((1S，9aS)-3-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁戊硼烷-2-基)-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺(472mg，1.27mmol，1.00当量)加入(1S，5R)-叔丁基6-(5-溴吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(446mg，1.22mmol；按WO 2005/005398中所述的方法制备)的二噁烷(13mL)中的溶液中，然后加入Pd(PPh₃)₄(147mg，0.13mmol，0.10当量)，接着再加入Na₂CO₃(673mg，8.11mmol，6.39当量)在水中(3.7mL)的溶液。将得到的溶液在80℃搅拌3小时后，用300mL EtOAc稀释，用盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。抽真空蒸去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化，(洗脱液为20∶1的DCM/MeOH)。得到450mg(67％)分离产物，该产物为白色固体。¹H NMR：(CDCl₃)：δ8.65(d，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，4.72(d，1H)，5.99(s，2H)，3.61(d，2H)，3.43(s，1H)，3.34-3.24(m，6H)，2.70(s，1H)，2.01(s，3H)，1.29(s，9H).MS(m/z)：530[M+H]⁺。

实施例2.制备N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S，6s)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺：

在4℃和搅拌条件下，将三氟乙酸(1mL)滴加到(1S，5R)-叔丁基

6-(5-((1S，9aS)-1-(乙酰胺甲基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(400mg，0.76mmol，1.00当量)的DCM(2mL)溶液中。将得到的混合物在4℃保持2小时。抽真空蒸去溶剂，将残余物置于5mL DCM和1mL MeOH中。然后用饱和NaHCO₃水溶液将pH值调节至7，再抽真空将溶剂蒸干。残余物用硅胶柱纯化(洗脱液为20∶1的DCM/MeOH)。得到181mg(56％)分离产物，该产物为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)：δ8.71(d，1H)，7.98-8.02(m，1H)，7.65(d，1H)，7.54(d，2H)，7.42(d，1H)，4.72(d，1H)，4.59(d，1H)，3.61(d，2H)，3.43(s，1H)，3.34-3.24(m，6H)，2.70(s，1H)，2.01(s，3H).MS(m/z)：430[M+H]⁺。

实施例3.制备N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S)-3，6-二氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺：

在约0℃和搅拌条件下，将溴化氰(15mg，0.14mmol)在DCM(1ml)中的溶液加入N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S，6s)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺(20mg，0.046mmol；实施例2)的MeOH(1ml)的溶液中。将该反应物的温度升至室温并搅拌过夜。抽真空除去溶剂，得到的产物通过制备性TLC进行纯化，用5％MeOH/DCM洗提，得到标题化合物(17.0mg)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.39(m，1H)，8.04(t，1H)，7.66(dd，J1＝8.10Hz，J2＝2.40，1H)，7.52(d，J＝8.40Hz，1H)，7.24-7.21(m，3H)，4.46(m，1H)，4.33(m，1H)，3.83(m，2H)，3.60(m，2H)，3.44(m，2H)，3.19-2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.81(s，3H).MS：(m/z)455.1[M+H]⁺。

实施例4.制备(1R，5S)-甲基6-(5-((1S，9aS)-1-(乙酰胺甲基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯：

在约0℃和搅拌条件下，将氯甲酸甲酯(4μl，0.051mmol)的DCM(0.5ml)的溶液加入N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S，6s)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺(20mg，0.046mmol；实施例2)在DCM(0.8ml)和Et₃N(20μl，0.14mmol)中的悬浮液中，然后在室温将该混合物搅拌3小时。抽真空去除溶剂，得到的产物通过制备性TLC进行纯化，用5％MeOH/DCM洗提，得到(1R，5S)-甲基6-(5-((1S，9aS)-1-(乙酰胺甲基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-7-基)吡啶-2-基)-6-氰基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(19.6mg)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.47(m，1H)，7.89(t，J＝6.0Hz，1H)，7.72(dd，J1＝8.10Hz，J2＝2.40，1H)，7.58(d，J＝8.10Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.84～3.77(m，2H)，3.73～3.68(m，2H)，3.59(3，3H)，3.53(m，2H)，3.22-3.06(m，2H)，2.64(m，2H)，1.89(s，3H).MS：(m/z)488.1[M+H]⁺。

实施例5.制备N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S)-6-氰基-3-(2-乙酰氧基乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺：

实施例5的制备方法与实施例4的方法相类似，不同的只是用乙酰氧基乙酰氯替代氯甲酸甲酯。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ8.59(m，1H)，7.86(dd，J1＝8.40Hz，J2＝2.40，1H)，7.68(d，J＝8.10Hz，1H)，7.42-7.40(m，3H)，4.75(m，1H)，4.63(m，1H)，4.11～4.02(m，2H)，3.90～3.85(m，2H)，3.66～3.63(m，2H)，3.37～3.31(m，3H)，3.18(m，1H)，2.91～2.80(m，2H)，2.16(s，3H)，2.01(s，3H).MS：(m/z)530.0[M+H]⁺。

实施例6.制备N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S)-6-氰基-3-(2-羟基乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺：

向实施例5的化合物(20mg，0.038mmol)在MeOH(3ml)和THF(1ml)的溶液中，加入K₂CO₃(10mg，0.072mmol)。将该混合物在室温下放置2小时，减压浓缩。将其重新溶解在DCM中之后，通过制备性TLC对该溶液进行纯化，用5％MeOH/DCM洗提，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.45(m，1H)，7.71～7.68(m，1H)，7.53(d，J＝8.10Hz，1H)，7.28-7.24(m，3H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.81～3.72(m，2H)，3.68～3.49(m，2H)，3.17(m，2H)，3.07(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，1.87(s，3H).MS：(m/z)488.1[M+H]⁺.

实施例7.制备N-(((1S，9aS)-7-(6-((1R，5S)-6-氰基-3-甲酸基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶-3-基)-3-氧代-1，3，9，9a-四氢噁唑[3，4-a]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺：

向实施例2的化合物(20mg，0.047mmol)在THF(1ml)的溶液中，加入甲酸对硝基苯酯(9.3mg，0.055mmol)。将该混合物加热至60℃保持4小时，减压下浓缩。通过制备性TLC对得到的粗产物进行纯化，用5％MeOH/DCM洗提，得到标题化合物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：8.71(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(m，1H)，7.65(dd，J1＝8.40Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.40(d，J＝8.10Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.61(m，1H)，4.11(s，2H)，4.04(m，1H)，3.72～3.66(m，3H)，3.37(m，1H)，3.25(m，1H)，2.84(s，2H)，2.02(s，3H).MS(m/z)：458.2[M+H]⁺。

实施例8.制备N-{3-[4-(5-氰基-2，2-二氧代-1，3，4，6-四氢-环戊二烯并[c]噻吩-5-基)-3，5-二氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}乙酰胺：

步骤1.制备5-(2，6-二氟-4-硝基-苯基)-2，2-二氧代-1，3，4，6-四氢-环戊二烯并[c]噻吩-5-腈(8-2)

将50％NaOH水溶液1.1ml(13.7mmol)缓慢加入(2，6-二氟-4-硝基-苯基)-乙腈(8-1)(0.9g，4.54mmol)的MeCN(10ml)溶液中。约30分钟之后，加入溴化四正丁基铵(0.15g，0.46mmol)，然后分批加入3，4-二溴甲基-2，5-二氢-噻吩1，1-二氧化物(1.40g，4.63mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，加水稀释，用EtOAc萃取，然后蒸去溶剂，在硅胶柱上对残余物用20-100％EtOAc/己烷进行纯化，并干燥，得到产物(8-2)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.91-7.88(m，2H)，4.01(d，2H，J＝15.90Hz)，3.86(d，2H，J＝15.30Hz)，3.63(d，2H，J＝17.70Hz)，3.31(d，2H，J＝15.0Hz)。

步骤2.制备5-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)-2，2-二氧代-1，3，4，6-四氢-环戊二烯并[c]噻吩-5-腈(8-3)

将化合物(8-2)(100mg，0.29mmol)悬浮在乙醇/水(5∶1；12ml)中。然后加入NH₄Cl(160mg，2.99mmol)和铁粉(49mg，0.88mmol)。将得到的悬浮液加热至90℃，保持约2.5小时，直至TLC显示原料8-2耗尽。将反应物冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，并浓缩。将残余物悬浮在EtOAc/水中进行萃取(3次)。合并有机相并用Na₂SO₄干燥。抽真空蒸去溶剂，将粗产物8-3直接用于下一步骤。

步骤3.制备[4-(5-氰基-2，2-二氧代-1，3，4，6-四氢-环戊二烯并[c]噻吩-5-基)-3，5-二氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯(8-4)

将步骤2中得到的粗产物8-3溶解在DCM/THF(2∶1；5ml)中，然后与CbzCl(50ul，0.36mmol)和吡啶(48ul，0.59mmol)反应。通过TLC确认反应完成之后，用水使反应终止。粗产物用EtOAc进行萃取，用2N HCl水溶液洗涤。抽真空去除溶剂之后，将得到残物用硅胶柱纯化，得到产物8-4。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：7.37-7.30(m，5H)，7.11(d，2H，J＝12.0Hz)，3.90(d，2H，J＝15.90Hz)，3.76(d，2H，J＝16.80Hz)，3.46(d，2H，J＝16.20Hz)，3.18(d，2H，J＝15.60Hz)。

步骤4.制备N-{3-[4-(5-氰基-2，2-二氧代-1，3，4，6-四氢-环戊二烯并[c]噻吩-5-基)-3，5-二氟-苯基]-2-氧代-噁唑烷-5基甲基}乙酰胺

将化合物8-4(20mg，0.045mmol)和N-[(2S)-2-乙酰氧基-3-氯-丙基]乙酰胺(26mg，0.13mmol)放入带有搅拌棒的瓶中。在氮气保护条件下加入DMF(0.5mL)并冷却至约0℃。在搅拌下滴加1M LiOBu-t在THF(0.19ml)中的溶液，然后加入MeOH(2.7ul)。使该反应混合物的温度升至室温，在室温下放过周末。然后用水对该混合物进行稀释，用EtOAc进行萃取。抽真空去除溶剂后，用制备性TLC(5％MeOH/DCM)对该产物进行纯化。¹H NMR(CDCl₃/CD3OD，300MHz)：7.04(d，2H，J＝12.0Hz)，4.60-4.50(m，1H)，3.90-3.78(m，1H)，3.73(d，2H，J＝15.60Hz)，3.60(d，2H，J＝16.20Hz)，3.56-3.50(m，1H)，3.32-3.31(m，2H)，3.27(d，2H，J＝18.90Hz)，3.08(m，2H)，3.03(d，2H，J＝15.60Hz)，1.74(s，3H).MS(m/z)：451.8[M+H]⁺。

应用和测试

本发明的化合物对于多种不同微生物显示出有效的活性，所述微生物包括致病性分枝细菌以及临床上相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物。因此，本发明的化合物具有有用的抗菌活性。本发明的化合物对于处置导致肺结核的微生物(例如肺结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌)是尤其有用的。本发明的化合物对于处置多种人类和兽(veterinary)的病原体也是有效的，所述病原体包括革兰氏阳性好氧菌，如多重耐药性的葡萄球菌(multiply-resistant staphylococci)(包括MRSA)、肠球菌和链球菌属，以及厌氧性微生物，例如类杆菌属和梭状芽孢杆菌。

本发明的化合物可具有抗多种致病微生物的有用的活性。本发明化合物在体外的活性可以通过标准测试程序进行评定，例如在“已批准的标准方法，用于有氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性测试的方法”(Approved Standard.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically)，第3版，1993年由the National Committee for Clinical Laboratory Standards(Villanova，Pennsylvania，USA)出版”中所述的通过琼脂稀释测定最小抑菌浓度(MIC)。最小抑菌浓度(MIC)是指药物用于抑制生物体的可见生长的最低浓度(μg/mL)。MIC值越低，则抗菌活性越高。本发明的化合物具有抗分枝细菌、革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体的有用的效力，其MIC值通常≤16μg/mL。用实施例2的化合物的MIC数据，来说明本发明化合物对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的临床分离株(MRSA；来自the Massachusetts General Hospital，USA)和耐利奈唑酮的金黄色葡萄球菌的有用活性(表1)。

表1.抗结核杆菌和MRSA的抗菌活性(MIC)

表1的生物学测试数据表明，本发明的一些化合物显示出优异的抗分支杆菌的效力，同时对于MRSA和耐利奈唑酮的金黄色葡萄球菌菌株都具有很好的活性。

服用方法以及药物制剂

一般来说，本发明的化合物可以通过任何可接受的药剂服用方式(这些给药方式用于类似的用途)以治疗有效量进行服用。举例来说，本发明的化合物可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。本发明化合物(即活性组分)的实际用量取决于诸多因素，例如需要治疗的疾病(即感染)的严重程度、治疗对象的年龄和相关健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式以及其它因素，所有这些因素都在主治医生考虑的范围之内。

这些化合物的毒性和治疗有效性可以用标准制药学程序，以细胞培养或实验动物进行测定，例如测定LD₅₀(50％致死剂量)和ED₅₀(50％有效剂量)。毒性和治疗效果的剂量之比为治疗指数，可以用LD₅₀/ED₅₀之比表示。治疗指数大的化合物是优选的。

从细胞培养测定和动物研究获得的数据，可用于设计用于人类的剂量范围。这些化合物的剂量优选地落于这样的循环浓度(circulating concentrations)范围中，即所述循环浓度包括ED₅₀但是基本上无毒性或完全无毒性。所述剂量可以在该范围内变化，这取决于所采用的剂型和给药途径。对于本发明的方法中所用的任何化合物，可以通过细胞培养试验对治疗有效剂量作出初步估算。可以对动物模型配制剂量，以达到所需的循环血浆浓度范围，该循环血浆浓度包括了在细胞培养中测定的IC₅₀(即症状最大抑制达到一半时试验化合物的浓度)。该信息可用于更精确地确定在人体中的有用剂量。可以通过诸如高效液相色谱法等方法测定血浆中的药物水平。

当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药等多种不同途径给药。

在此提供的化合物，作为可注射的组合物、口服组合物、可吸入组合物或局部给药组合物都是有效的。这些组合物可用制药学领域熟知的方法进行制备，这些组合物包含至少一种活性化合物。

本发明也包括药物组合物，所述组合物含有作为活性组分的一种或多种本发明的上述化合物以及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，所述活性组分通常与辅药混合、用辅药稀释或封装在载体中，所述载体可以是胶囊、小袋(sachet)、纸或其它容器。当所述辅药用作稀释剂时，所述辅药可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性组分的载体(vehicle)、运载体(carrier)或介质(medium)。因此，所述组合物可以具有以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋装药(sachets)、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为一种固体或在液体介质中)、软膏剂(例如含有10重量％之内的活性化合物)、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌的可注射溶液和无菌包装的粉末。

在制备制剂时，可能需要对活性化合物进行研磨，以便在与其它组分混合之前达到适宜的颗粒尺寸。如果所述活性化合物是基本上不溶的，通常需要将其研磨到颗粒尺寸小于200目。如果所述活性化合物是基本上水溶性的，则通常通过研磨使颗粒尺寸达到能使其基本上均匀地分布在制剂中，例如约40目。

一些适宜的辅料的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可额外地包含：润滑剂(例如滑石、硬脂酸镁和矿物油)、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯(methyl-and propylhydroxy-benzoates))、甜味剂和调味剂。本发明的组合物可采用本领域已知的程序配制成病人服用之后能快速、持续或延缓释放活性组分制剂。

在药物组合物和单元剂量中活性组分(即本发明的化合物)的数量可以根据具体的应用、具体化合物的效力和所需的浓度而作改变或调节。

较好地，药物组合物被配制成单元剂量中，每个剂量含有约0.1至约2000mg活性组分，更好的是含有约1至900mg活性组分。术语“单元剂量”是指外形上独立的单元，适用于人体或其它动物体的单一使用剂量，每一单元含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及适宜的药物辅料。本发明的上述化合物的含量不大于所述药物组合物的约20重量％，更好的是不大于约15重量％，而余量是药物惰性载体。

活性化合物在很宽的剂量范围都是有效的，通常以药学上或治疗上有效量给药。然而，可以理解的是，该化合物实际上给药量可以由医生根据有关情况来决定，包括待治疗的病症、需治疗的细菌感染的严重程度、选定的给药途径、所施用的实际化合物、病人个体的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度等等。

在治疗温血动物的细菌感染时，化合物或其组合物可通过以下途径给药：口服、局部给药、透皮给药和/或非肠道给药，给药的剂量能够得到并保持这样的浓度，即在该浓度下，在进行治疗的动物体中活性化合物的数量或血液浓度是有效抗菌的。通常，所述活性组分的抗菌有效量或治疗有效量(即有效剂量)为每天约0.1mg/kg体重至约250mg/kg体重，更好的是约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重。

为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性组分与药物辅药混合，形成固体预制剂组合物，其含有本发明化合物的均匀混合物。当提到这些预制剂组合物是均匀的，是指所述活性组分均匀地分散在整个组合物中，因此所述组合物可容易地细分成同样有效的单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂细分成含有0.1至约500mg本发明的活性组分的上述类型的单元剂量。

对本发明中的片剂或丸剂可以进行涂覆或再混合，以使剂量形式具有延长作用的优点。例如，上述片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者包裹着前者。所述两种组分可以通过肠道层(enteric layer)分开，用于避免在胃中分解，使内部组分完整地进入十二指肠或使内部组分延缓释放。可以使用多种材料作为所述肠道层或外层，这些材料包括多种聚合酸(polymeric acid)以及聚合酸与以下材料构成的混合物：虫漆、琼蜡醇和醋酸纤维素。

液体形式(其中可以加入本发明的组合物以便口服或通过注射给药)包括水溶液、具有适宜口味的糖浆、含水或油的悬浮液和经调味的乳液，所述组合物中还可包含食用油，如玉米油、棉花子油、麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物载体。

用于吸入或喷洒的组合物包括药学上可接受的溶液和悬浮液(位于水性溶剂或有机溶剂，或其混合物中)，以及粉剂。所述液体或固体组合物可以含有上述适宜的药学上可接受的辅料。较好的是上述组合物通过口服或鼻吸途径给药以达到局部或全身效果。较好的是，在药学上可接受溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体而成为雾状。雾状溶液可以直接从雾化装置吸入，或者所述雾化装置可以与面罩(facemask tent)或者间歇式正压呼吸机相连。溶液、悬浮液或粉剂组合物优选通过口服或鼻吸方式用装置给药，所述装置以适宜的方式递送所述制剂。

以下的制剂实施例说明了本发明的具有代表性的药物组合物。制剂组合物中本发明化合物的含量可为10-10000mg。较好的是该量为20-900mg。更好的是该量为50-750mg，最好的是200-600mg。

制剂实施例1

制备含有以下组分的硬胶囊：

组分                 量(mg/胶囊)

活性组分             200-600

淀粉                 100-300

硬脂酸镁             5-15

将以上组分进行混合，并装入硬胶囊中用于口服。

制剂实施例2

使用以下组分制备片剂：

组分                量(mg/片)

活性组分            50-750

纤维素，微晶        100-250

胶体二氧化硅          10-20

硬脂酸                5-10

将所述组分进行掺混并进行压制，形成用于口服的片剂。

制剂实施例3

制备含有以下组分的干粉吸入制剂：

组分                  重量

活性组分              100-600mg

乳糖                  40-100mg

将活性组分与乳糖混合，将该混合物加入干粉吸入用具中。

制剂实施例4

按以下方法制备片剂，各片剂含有200-600mg活性组分：

组分                  量(mg/片)

活性组分              200-600mg

淀粉                  15-45mg

微晶纤维素            10-35mg

聚乙烯吡咯烷酮

(在无菌水中的10％溶液) 5-10mg

羧甲基淀粉钠           5-10mg

硬脂酸镁               0.5-2mg

滑石                   1.0-5mg

将活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国网筛(No.20mesh U.S.sieve)并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后使其通过16目美国网筛(16mesh U.S.sieve)。将得到的颗粒在50℃至60℃进行干燥，并使其通过16目美国网筛。然后将预先通过30目美国网筛(No.30 mesh U.S.sieve)的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入所述颗粒中，混合之后在压片机进行压制，得到用于口服的片剂。

制剂实施例5

用以下方法制备胶囊，每个胶囊含有200-600mg药剂：

组分                       量(mg/胶囊)

活性组分                   200-600mg

淀粉                       75-150mg

硬脂酸镁                   1-4mg

将活性组分、淀粉和硬脂酸镁进行掺混，通过20目美国网筛，并装入硬明胶胶囊中用于口服。

制剂实施例6

按以下方法制备栓剂，各栓剂含有200-600mg活性组分：

组分                       量

活性组分                   200-600mg

饱和脂肪酸甘油酯           至1000-2,000mg

将活性组分通过美国60目网筛，用最少热量将其悬浮在预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倾入标称2.0g容量的栓剂模具中，并使其冷却。

制剂实施例7

按以下方法制备悬浮液，其每7mL剂量含有200-600mg药剂：

组分                       量

活性组分                   200-600mg

黄原胶                     2-8mg

羧甲基纤维素钠(11％)

微晶纤维素(89％)           20-50mg

蔗糖                       1.0-1.75g

苯甲酸钠                   10-20mg

调味剂和色素               q.v.

纯水                       至5-7mL

将活性组分、蔗糖和黄原胶进行掺混，通过10目美国网筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和色素，并在搅拌下加入。加入足量的水以产生所需的体积。

制备实施例8

组分                      量(mg/胶囊)

活性组分                  200-600mg

淀粉                      200-410mg

硬脂酸镁                  3-6mg

将活性组分、淀粉和硬脂酸镁进行掺混，通过20目美国网筛，并装入硬明胶胶囊中用于口服。

制剂实施例9

按一些方法制备皮下用制剂：

组分                       量

活性组分                   200-600mg

玉米油                     1.0-1.5mL

制剂实施例10

按以下方法制备局部用制剂：

组分                      量

活性组分                  1-10g

乳化蜡            20-30g

液体石蜡          10-20g

白软石蜡          至100g

将白软石蜡加热至熔化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入活性组分并继续搅拌至分散。然后使该混合物冷却成固体。

本发明的方法中使用的另一种制剂采用透皮给药装置(“patches”)。该透皮给药装置可用于连续或非连续输送受控量的本发明化合物。用于递送药剂的透皮给药装置的构造和使用是本领域已知的。例如可参见美国专利5,023,252(1991年6月11日授权)，该文献在此引入作为参考。这些透皮给药装置可构造成能用于连续、脉动或根据要求输送药剂。

经常地，将药物组合物直接或间接地输入脑部是有利的或必要的。直接技术通常包括将药物输送导管放入患者的脑室系统，以绕过血脑屏障。一种这样的用于输送生物因子至人体特定的解剖区域的可植入输送系统，在美国专利5,011,472中有叙述，该文献在此引入作为参考。

一般优选的间接技术通常包括配制组合物，通过将亲水性药物转化为脂溶性药物，使药物具有潜伏化作用。潜伏化作用通常通过以下方法达到：对药物分子中存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团进行封端，使所述药物具有更大的脂溶性，并且更容易输送经过血脑屏障。或者，输送亲水性药物也可以通过动脉内灌输高渗压溶液而得以更好地进行，所述高深压溶液能暂时打开血脑屏障。

其它适宜用于本发明的制剂可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，第17版(1985年)。

如上所述，本文中叙述的化合物适用于上述各种药物输送体系。另外，为了提高服用化合物的体内半衰期，所述化合物可以进行包裹、导入脂质体管腔(lumen of liposomes)、制备成胶体，或采用其它常规技术，以便使所述化合物的具有更长的血浆半衰期。已有各种不同用于制备脂质体的方法，例如可参见Szoka等人的美国专利4,235,871，4,501，728和4,837,028，这些文献均在此引入作为参考。

如上所述，病人服用的化合物是以所述药物组合物的形式。这些组合物可用常规的消毒技术进行灭菌，或可以过滤灭菌。得到的水溶液可以包装后直接使用，或者冻干后使用，在施用之前将冻干制剂与无菌的水性载体混合。化合物制剂的pH通常为3至11，更好的是5至9，最好的是7至8。可以理解，使用上述某些辅药、载体或稳定剂将会导致形成药物盐类。

本文中引用的专利、专利申请和出版物(例如期刊、论文和/或教科书)仅供参考。虽然在此对本发明进行了简短的描述，但是本领域的普通技术人员在阅读了上述说明后，可以很容易地对本发明进行变化、等价替换以及其它类型的改变。因此上述的描述也可包括或加入这些变化或所有任何或其它方面的改变。本发明也不只限于文中所述的具体方面，这些具体方面只是用于说明本发明的一些个别方面。普通技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下很容易对本发明进行多种改进和变化。对于本领域的技术人员，除了在本文中列举的那些方法之外，在本发明范围内的功能上等价的方法也将是显而易见的。应该理解，本发明不只限于具体的方法、试剂、工艺条件、材料等等，这些都是可以改变的。也应该理解，本文中所用的术语只是为了叙述具体方面的目的，而并不是对本发明的限制。因此，说明书应被认为是示范性的。

Claims (19)

1.具有下列式I的化合物或其药学上可接受的盐，或药物前体，或药物组合物：

其中：

R¹是CH₂NHC(＝O)R⁶、CONHR⁶、CHR⁶OH、CH₂NHC(＝S)R⁶、CH₂NHC(＝NCN)R⁶、CH₂NH-Het¹、CH₂O-Het¹、CH₂S-Het¹、Het²、CN；R⁶是H、NH₂、NHC_1-4烷基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4杂烷基、Het¹、Het²、(CH₂)_mC(＝O)C_1-4烷基、OC_1-4烷基、SC_1-4烷基、(CH₂)_mC_3-6环烷基、(CH₂)_mC(＝O)-芳基或(CH₂)_mC(＝O)-Het¹；

R²是H或F；

R³和R⁴各自独立地是H、F、Cl、CN或OH；

R⁵是CONHR⁶、C_3-6环烷基、芳基、联芳基、Het¹、Het²、4至7元杂环基；

m是0、1或2；

n是0或1。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其中R²是H，R³和R⁴各自独立地选自H或F。

3.如权利要求1所述的式I化合物，其中R¹选自CH₂OH、CH₂NHAc、(4-R⁷-1，2，3-三唑-1-基)甲基、(5-R⁷-异噁唑-3-基)氨基甲基或(5-R⁷-异噁唑-3-基)氧代甲基，其中R⁷是H、卤原子、C_1-3烷基、卤原子或CN。

4.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式II：

其中X是N、CH、CF或C(CN)；

o是0、1或2；

其中带虚线表示的键可是单键或双键。

5.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式：

6.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式：

7.如权利要求4所述的化合物，其选自以下的结构式：

8.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式III：

其中X是N、CH、CF或C(CN)；

o是0、1或2；

p是0或1；

其中带虚线表示的键可是单键或双键。

9.如权利要求8所述的化合物，其选自以下的结构式：

10.如权利要求8所述的化合物，其选自以下的结构式：

11.如权利要求1所述的化合物，其具有下列结构式IV：

其中A是H、CN、卤原子、甲基或OH。

12.如权利要求11所述的化合物，其选自以下的结构式：

13.一种治疗哺乳动物因细菌引起的感染的方法，所述方法包括给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。

14.如权利要求1-12中任一所述的化合物或其药学上可接受盐的用途，其特征在于，用于制备治疗细菌感染的药物。

15.如权利要求14所述的用途，其中所述的药物通过以下方式施用于所述哺乳动物：口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。

16.如权利要求14所述的用途，其中所述化合物是以下述剂量服用的：一天一次，每公斤体重每天服用约1至75mg/kg。

17.如权利要求14所述的用途，其中所述因细菌引起的感染是分枝杆菌感染。

18.如权利要求17所述的用途，其中所述分枝杆菌感染是结核感染，更佳地是结核分枝杆菌感染(包括肺结核分枝杆菌感染)。

19.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受的载体。