CN108699047A - 作为抗分枝杆菌药剂的取代的橙酮生物碱 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及橙酮生物碱药剂的新型生成、其制备方法以及其作为用于治疗结核的药物的用途。
Description
发明领域
本发明涉及针对其抗结核而进行骨架设计、合成和评价的橙酮生物碱(auronealkaloid)的化合物。本发明具体涉及式I的新型化合物,其准备方法,以及其作为用于治疗结核(tuberculosis)的药物的用途。
发明背景
在世界范围内结核仍然是首要的传染性死亡原因并且感染大约三分之一的世界人口。世界卫生组织(WHO)已经估算,如果当前条件保持不变,则在2000年至2020年之间将会有超过3000万人感染TB。在2012年,估计有860万人罹患TB并且130万人死于该疾病(包括在HIV阳性人群中的320000死亡人数)。由于在癌症和免疫受损患者(如感染人免疫缺陷病毒的那些)中的二次感染和/或共感染的增加,TB也被宣布为全球健康紧急事件。现有的漫长的TB治疗和多重耐药性TB(multidrug resistant TB,MDR-TB)和广泛耐药性TB(extensively drug resistant TB,XDR-TB)的出现需要开发新型和强效的抗结核药剂[BemerMelchior,P.;Bryskier,A.;Drugeon,H.B.J.Antimicrob.Chemother.2000,46,571;Abubaker,J.;Schraufnagel,D.J.Am.Med.Assoc.2000,283,54;Dye.C.;Scheele,S.;Dolin,P.;Pathania,V.;Raviglione,M.C.J.Am.Med.Assoc.1999,282,677]。
橙酮因包括抗结核活性在内的多种生物活性而已知,然而对于橙酮生物碱来说,存在这样一种报道(Joseph Schoepfer,Heinz Fretz,Bhabatosh Chaudhuri,LionelMuller,Egge Seeber,Laurent Meijer,Olivier Lozach,Eric Vangrevelinghe,和PascalFuret.J.Med.Chem.2002,45,1741),其中合成了一系列橙酮生物碱并且参照抗癌症潜力筛选CDK抑制活性。
结核的耐药性的出现以及关于与其他疾病共感染的问题需要探索和开发用于结核的新型化学实体。在这个方向上,橙酮生物碱是具有针对结核的令人感兴趣的药理学概况的代表性新型骨架,其可以充当用于结核的未来的治疗剂。
发明目的
本发明的主要目的是提供用于治疗结核的新型橙酮生物碱。
发明概述
因此,本发明提供了式I的化合物或其异构体或其药用盐,
其中
R1选自由以下组成的组:H、OH、烷氧基,
R2选自由以下组成的组:H、CF3、烷基,
----表示任选的第二碳-碳键,
R3选自由以下组成的组:H、OH,
R4选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂芳基或杂环;其中所述取代在1至4的范围内并且所述取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链,
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基、炔丙基;
在本发明的实施方案中,其中代表性的化合物包括:
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I1,表1)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I2,表1)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I3,表1)
(E)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I4,表1)
(E)-2-(2-碘亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I5,表1)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I6,表1)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I7,表1)
(Z)-2-[4-(二甲基氨基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I8,表1)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)亚苄基]苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I9,表1)
(Z)-2-(3-溴亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I10,表1)
(Z)-2-(3-溴-4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I11,表1)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃3(2H)-酮(化合物I12,表2)
(Z)-2-[2,6-双(三氟甲基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I13,表2)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I14,表2)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I15,表2)
(E)-2-(蒽-9-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I16,表2)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I17,表2)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I18,表2)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I19,表2)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,5-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I20,表2)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I21,表2)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-苯基亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I22,表2)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-(邻甲苯基)亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I23,表2)
(E)-4,6-二羟基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I24,表2)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I25,表2)
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I26,表3)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I27,表3)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I28,表3)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-甲基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I29,表3)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I30,表3)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I31,表3)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I32,表3)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I33,表3)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I34,表3)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I35,表3)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-7-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I36,表3)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-羟基-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I37,表3)
(E)-4-乙氧基-2-(2-氟亚苄基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I38,表3)
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I39,表3)
在本发明的另一个实施方案中,其中化合物可用于治疗结核。
在本发明的又一个实施方案中,其中所述药用盐是选自由以下组成的组的酸的盐:盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和羟乙基磺酸(isoethonic acid)。
因此,本发明还提供了用于制备通式1的化合物的方法,其中所述方法步骤包括:
(i)在碱的存在下在质子溶剂中在范围在20至100℃之间的温度下使式2或3的化合物与醛化合物反应范围在2至12小时的时间段以分别得到式6或5的化合物,
(ii)在碱的存在下在范围为60至150℃的温度下使式5或6的化合物与Hg(OAc)2反应范围为1至12小时的时间段以得到通式1的化合物。
在本发明的另一个实施方案中,其中所述醛选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂环或杂芳基,其中所述取代在1至4的范围内并且所述取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链,
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基。
在本发明的实施方案中,其中使用的所述碱选自由以下组成的组:KOH、NaOH、K2CO3、Cs2CO3、吡啶、三乙胺。
在本发明的另一个实施方案中,其中使用的所述质子溶剂选自由以下组成的组:甲醇、乙醇、水。
一种药物组合物,所述药物组合物包含所述式1的化合物,任选连同药用载体、盐、赋形剂或稀释剂。
在通式I的本发明的一个实施方案中,其可用于预防结核或用于治疗结核的疗法。
在通式I的本发明的又一个实施方案中,其中所述化合物展现出具有在1至64μg/ml的范围内的MIC值的针对H37Rv结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的体外抗结核活性。
附图简述
图1示出了通式I的结构。
图2示出了用于合成通式I的化合物(I1-I29)的合成方案(方案1)。
图3示出了用于合成通式I的化合物(I30-I42)的合成方案(方案2)。
表1、表2和表3示出了通式I的化合物(I1至I42)的结构。
表4示出了在表1、2和3中示出的通式I的代表性化合物(I1至I42)的针对H37Rv的抗结核活性。
缩写列表:
ATCC:美国典型培养物保藏中心
AcOH:乙酸
CFU:菌落形成单元
DCM:二氯甲烷
d:二重态(doublet)
dd:二重态的二重态
Et:乙基
ESI:电子喷雾离子化
FCS:胎牛血清
H37Rv:结核分枝杆菌的充分表征的毒性菌株
H:小时
IC50:半最大抑制浓度
J:耦合常数
MIC:最小抑制浓度
MS:质谱法
ml:毫升
MHz:兆赫兹
m:多重态
MDR-TB:多重耐药性结核
Me:甲基
min:分钟
m/z:质荷比
MTB:结核分枝杆菌
NMP:N-甲基吡咯烷酮
RifR:耐利福平(rifampicin)结核
RPMI:罗斯威尔·帕克纪念研究所(rosewell park memorial institute)培养基
Rf:保留因子
s:单重态
TFA:三氟乙酸
TLC:薄层层析
TB:结核
TDR-TB:总体耐药性结核
t:三重态
tert:叔(三级)
WHO:世界卫生组织
XDR-TB:广泛耐药性结核
μg:毫克
1H NMR:质子核磁共振
发明详述
本发明涉及新型橙酮生物碱,其作为用于治疗结核的药物的用途。
本发明描述了具有式I的通式结构的化合物。
在第一方面中,本发明属于具有式I的通式结构的化合物
其中
R1选自由以下组成的组:H、OH、烷氧基
R2选自由以下组成的组:H、CF3、烷基
----表示任选的第二碳-碳键
R3选自由以下组成的组:H、OH
R4选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基和苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂芳基或杂环,其中所述取代在1至4的范围内并且取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链。
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基、炔丙基;
通式I的化合物展现出具有在1至64μg/ml的范围内的MIC值的针对H37Rv结核分枝杆菌的体外抗结核活性。
在本发明中,通式I的药用盐是选自由以下组成的组的酸的盐:盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和羟乙基磺酸,或选自由以下组成的组的碱的盐:碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氨、三乙胺和三乙醇胺。
合成方案:
方案1:试剂和条件:a)HCl气体,N-甲基哌啶酮,AcOH,25℃,12h;b)Pd/C,乙醇,25℃,24h;c)KOH,乙醇,25℃,4-5h;d)Hg(OAc)2,吡啶,100℃,1-2h。
方案2:试剂和条件:a)KOH,乙醇,25℃,4-5h;b)Hg(OAc)2,吡啶,100℃,1-2h。
实施例:
实施例1:
用于制备式2的化合物的一般过程:
在化合物1(102mmol)和1-甲基-4-哌啶酮(122mmol)在乙酸(100ml)中的混合物中,将HCl气体鼓泡1h。将反应混合物在室温下搅拌24h,在减压下将溶剂移除,并且将冰冷的水(100ml)加入至残余物中。将水溶液用醚(100ml x 2)萃取,并且通过加入40%氢氧化钠溶液将含水部分碱化。将得到的沉淀过滤,用水洗涤并且干燥。从石油醚中重结晶得到式2的纯净化合物。
实施例2:
用于制备式3的化合物的一般过程:
在乙醇(220ml)中经过Pd/C(10%)在常压和室温下将式2的化合物(57.6mmol)氢化20h。将反应混合物经过硅藻土过滤,将溶剂在减压下蒸发,并且将残余物从乙醇中重结晶,得到作为白色固体的式3的盐酸盐。
实施例3:
用于制备式5和6的化合物的一般过程:
在室温下向式2或3的化合物(1mmol)与取代的苯甲醛4(1.2mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入氢氧化钾(1.5mmol)。在25℃下搅拌3-4h之后,将溶剂在减压下蒸发,使粗混合物在水和乙酸乙酯之间分配,将有机层分离,用盐水溶液洗涤并且经过无水硫酸钠干燥,并且在真空下蒸发。通过使用二氯甲烷甲醇作为洗脱溶剂的柱层析来纯化粗产物。
除了以上实施例3(条件1)以外,如在表格中所示的以下反应条件也用于制备式5和6的化合物。
实施例4:
用于制备通式I的化合物(I1-I39)的一般过程:
在室温下(25-30℃)向式5或6的化合物(1mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中加入乙酸汞(1.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h,并且将溶剂在真空下蒸发。通过使用二氯甲烷甲醇作为洗脱溶剂的柱层析来纯化粗产物,以得到通式I的纯净化合物(I1-I39)。
除了以上实施例4(条件1)以外,如在表格中所示的以下反应条件也用于制备式I的化合物(I1-I39)。
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I1,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=6.5Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),7.17(s,1H),6.14(s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.55(d,J=8.1Hz,2H),3.18(t,J=10.0Hz,1H),2.80–2.69(m,7H),1.82(d,J=10.3Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C23H25ClNO4[M+H+]414.1467,实验值414.1483。
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I2,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.12(dd,J=7.8,6.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.14(s,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.17-3.14(m,3H),2.55(d,J=18.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.24(s,2H),1.71(d,J=13.2Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C23H25FNO4[M+H+]398.1762,实验值398.1763。
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I3,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):RF=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7.7Hz,1H),7.33(t,J=6.9Hz,1H),7.26(d,J=7.5Hz,2H),6.97(s,1H),6.14(s,1H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.21–3.04(m,3H),2.50(s,8H),2.30(s,2H),1.70(d,J=12.9Hz,2H).Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C24H28NO4[M+H+]:394.2013实验值394.2015
(E)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I4,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.14(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.90(s,3H),3.30–3.07(m,3H),2.73–2.49(m,5H),2.47–2.30(m,2H),1.73(d,J=13.4Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C24H27NO4[M+H+]:410.1962,实验值410.1965。
(E)-2-(2-碘亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I5,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.73(m,1H),7.90–7.77(m,1H),7.66(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),7.43(d,J=,7.7Hz,1H),7.07–6.96(m,1H),6.01(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.48-3.36(m,3H),2.97–2.87(m,2H),2.75(s,3H),2.62(d,J=5.1Hz,2H),1.63(d,J=13.4Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C23H25INO4[M+H+]:506.0823,实验值506.0820。
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I6,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J=8.4,5.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,5.5Hz,1H),7.15(dd,J=16.6,8.0Hz,1H),7.06–6.91(m,2H),6.72(s,1H),6.14(s,1H),4.00(s,3H),3.93(s,3H),3.38–3.07(m,3H),2.67–2.32(m,7H),1.76(d,J=12.5Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C23H25FNO4[M+H+]:398.1762,实验值398.1740。
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I7,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.98–6.83(m,1H),6.74(s,1H),6.13(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.53–3.12(m,3H),2.77–2.57(m,7H),1.80(d,J=13.3Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C24H28NO5[M+H+]:410.1962,实验值410.1944。
(Z)-2-(4-(二甲基氨基)亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I8,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;橙色固体;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(d,J=8Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,2H),6.54(s,1H),6.23(s,1H),3.87-3.86(d,J=4Hz,6H),3.21(s,1H),3.00(d,J=12Hz,2H),2.95(s,6H),2.32(s,3H),2.18(t,J=12.0Hz,2H),1.63(d,J=12.6Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C25H31N2O4[M+H+]:423.2284,实验值422.2205。
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I9,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.14(s,1H),4.77(d,J=4Hz,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),3.25-3.13(m,3H),2.56(t,J=4Hz,2H),2.52(brs,5H),2.28(t J=8Hz,2H)1.74–1.71(m,2H);HRMS(ESI):计算值C26H28NO5[M+H+]:434.1962,实验值434.1937。
(Z)-2-(3-溴亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I10,图2,表1):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=7Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.38–7.24(m,1H),6.67(s,1H),6.13(s,1H),3.99(s,3H),3.90(s,3H),3.45(d,J=9.9Hz,2H),3.19(s,1H),2.65(t,J=21.7Hz,7H),1.82(d,J=12.6Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C23H25BrNO4[M+H+]:458.0961,实验值458.0946。
(Z)-2-(3-溴-4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I11,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.13(s,1H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.05(d,J=12Hz,3H),2.46–2.44(m,5H),2.12(t,J=11.7Hz,2H),1.81–1.66(m,2H);HRMS(ESI):计算值C23H24BrFNO4[M+H+]:476.0873,实验值478.0911。
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I12,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):RF=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.36–7.19(m,2H),6.81(s,1H),6.13(s,1H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),3.44-3.08(m,3H),2.76(d,J=16Hz,4H),2.62(s,3H),1.70(d,J=12Hz,2H).HRMS(ESI):计算值C23H24Cl2NO4[M+H+]:477.0873,实验值478.0911。
(Z)-2-(2,6-双(三氟甲基)亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I13,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.34(d,J=10.5Hz,1H),7.88(dd,J=28.2,13.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.14(s,1H),4.00(s,3H),3.86(s,3H),3.21(s,1H),2.90(s,5H),2.81(s,2H),1.89(d,J=13.4Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C25H23F6NO4[M+H+]:516.1610,实验值516.1611。
(Z)2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I14,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):RF=0.5;红色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.4Hz,2H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),6.76(s,1H),6.14(s,1H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.15(d,J=12Hz,3H),2.45–2.34(m,5H),2.12(t,J=11.7Hz,2H),1.81–1.66(m,2H)HRMS(ESI-TOF)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I15,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34–8.29(m,2H),7.88(dd,J=8.2,3.1Hz,2H),7.65–7.56(m,3H),7.54(s,1H),6.16(s,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),3.26–3.07(m,3H),2.59(d,J=17.7Hz,2H),2.52(s,3H),1.74(d,J=11.8Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C27H28NO4[M+H+]:430.2018,实验值430.2012。
(E)-2-(蒽-9-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I16,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;红色固体;1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),8.07–7.97(m,4H),7.59(s,1H),7.44(dd,J=4Hz,3H),6.32(s,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.22(m,3H),2.69(d,J=12Hz,2H),2.11(t,J=12Hz,2H),2.01(s,3H),1.79(t,J=12Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C31H30NO4[M+H+]:480.2175,实验值480.2178。
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I17,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J=4.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.27–7.16(m,1H),7.10(s,1H),6.45(s,1H),3.97(s,2H),3.94(s,2H),3.06–2.90(m,3H),2.51(s,3H),2.42–2.30(m,2H),2.25(s,3H),1.54(d,J=11.9Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C21H24NO4S[M+H+]:480.2175,实验值480.2178。
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I18,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(d,J=1.4Hz,1H),7.06(d,J=3.4Hz,1H),6.70(dd,J=3.0,1.7Hz,1H),6.55(s,1H),6.38(s,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.98–2.81(m,3H),2.51–2.37(m,5H),2.19(d,J=12.4Hz,2H),1.89(d,J=12.3Hz,2H).HRMS(ESI):计算值C21H24NO5[M+H+]:370.1654,实验值370.1651。
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I19,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=4.4Hz,1H),7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=10.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.94(s,1H),3.96(s,3H),3.86(s,3H),3.47(d,J=15.7Hz,3H),2.79(s,2H),2.32(s,3H),2.02(s,2H).1.8(d,2H).
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,5-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I20,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.29(s,1H),6.53(s,1H),6.13(s,1H),4.01(s,3H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.09(dd,J=11.6,2.2Hz,3H),2.60–2.46(m,2H),2.37(s,5H),1.66(d,J=11.7Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C26H32NO7[M+H+]:470.2179,实验值470.2181。
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I21,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.94(s,1H),6.17(s,2H),6.08(s,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.86(s,6H),2.98(t,J=13.3Hz,3H),2.44–2.34(m,2H),2.30(s,3H),2.01(t,J=11.4Hz,2H),1.56(d,J=12.3Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C26H32NO7[M+H+]:470.2179,实验值470.2172。
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((E)-3-苯基亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I22,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.37(dd,J=15.6,8.0Hz,2H),6.98(d,J=15.5Hz,2H),6.67(d,J=11.6Hz,1H),6.11(s,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H),3.45(d,J=10.1Hz,3H),2.78–2.57(m,7H),1.76(d,J=14.6Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C25H28NO4[M+H+]:406.2018,实验值406.1992。
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-(邻甲苯基)亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I23,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.32(m,4H),7.26(s,1H),7.02(s,1H),6.56(s,1H),6.13(s,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.22–3.01(m,3H),2.52(d,J=16.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.43(d,J=1.1Hz,3H),2.31(d,J=11.6Hz,2H),1.70(d,J=10.3Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C26H30NO4[M+H+]:420.2175,实验值420.2165。
(E)-4,6-二羟基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I24,图2,表2):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;橙色固体;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(s,1H),7.41(s,1H),7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.02(s,1H),3.57(d,J=11.2Hz,3H),3.14(d,J=12.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.59(d,J=12.5Hz,2H),1.94(d,J=11.5Hz,2H);HRMS(ESI):计算值C19H20NO4[M+H+]:358.1113,实验值358.1110。
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I25,图2,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=9.1Hz,1H),7.50(dd,J=16.9,8.2Hz,2H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),6.63(d,J=8.6Hz,2H),4.24(q,J=7.0Hz,1H),3.39(s,1H),3.23(d,J=12.3Hz,1H),3.03–2.94(m,1H),2.51(s,3H),2.40(d,J=14.6Hz,2H),2.01(d,J=7.0Hz,4H),1.51(t,J=7.0Hz,3H).
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I26,图2,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):RF=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J=8.5Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.36(dt,J=3.2,1.6Hz,1H),3.21(d,J=12.5Hz,1H),3.02(d,J=4.7Hz,1H),2.51(s,3H),2.45(d,J=17.9Hz,2H),2.02(d,J=7.5Hz,4H),1.51(t,J=7.0Hz,3H).
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I27,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=9.0Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=7.0Hz,1H),7.29(d,J=11.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.15(s,1H),5.87(s,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.26(d,J=2.4Hz,2H),2.78(t,J=5.6Hz,2H),2.55(s,2H),2.51(s,3H);HRMS(ESI):计算值C23H23ClNO4[M+H+]:412.1316,实验值412.1309。
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I28,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J=8.2Hz,2H),7.10(s,2H),7.02(s,1H),6.14(s,1H),5.76(s,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),3.28(s,2H),2.81(t,J=5.5Hz,2H),2.41(s,5H);HRMS(ESI):计算值C23H23FNO4[M+H+]:396.1611,实验值396.1607。
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-甲基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I29,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.21(d,J=4.3Hz,1H),5.96(s,1H),5.55(s,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H),3.36(s,2H),2.91(s,2H),2.62(s,3H)),2.60(s,5H).HRMS(ESI):计算值C24H26NO4[M+H+]:392.1862,实验值392.1800。
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I30,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.6,5.5Hz,2H),7.13(t,J=8.7Hz,2H),6.72(s,1H),6.15(s,1H),5.88(s,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),3.49(s,2H),3.04(t,J=5.8Hz,2H),2.66(s,5H);HRMS(ESI):计算值C23H23FNO4[M+H+]:396.1611,实验值396.1607。
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I31,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.0Hz,2H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.14(s,1H),5.75(s,1H),4.02(s,3H),3.92(s,3H),3.28(s,2H),2.86(t,J=5.5Hz,2H),2.48(s,5H);HRMS(ESI):计算值C23H22Cl2NO4[M+H+]:446.0926,实验值446.0926。
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I32,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=7.4Hz,2H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),7.40(d,J=6.8Hz,2H),6.76(s,1H),6.14(s,1H),5.92(s,1H),4.02(s,3H),3.89(s,3H),3.24–3.13(m,2H),2.78(s,5H),2.69(s,2H).
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I33,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J=14.0,7.9Hz,2H),7.88(d,J=7.7Hz,2H),7.70–7.44(m,4H),6.16(s,1H),5.90(s,1H),4.04(s,3H),3.93(s,3H),3.31(s,2H),2.84(s,2H),2.59(s,2H),2.53(s,3H);HRMS(ESI):计算值C27H25NO4[M+H+]:428.1784,实验值428.1868。
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I34,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),6.92(d,J=3.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.51(s,1H),6.07(s,1H),5.80(s,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.39(d,J=2.4Hz,2H),2.93(t,J=5.7Hz,2H),2.67–2.46(m,5H).HRMS(ESI):计算值C21H22NO5[M+H+]:368.1498,实验值368.1491。
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I35,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J=5.1Hz,1H),7.42(d,J=3.5Hz,1H),7.11(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.15(s,1H),5.93(s,1H),4.02(s,3H),3.93(s,3H),3.41(d,J=2.7Hz,2H),2.92(d,J=5.7Hz,2H),2.59(s,5H).HRMS(ESI):计算值C21H22NO5[M+H+]:368.1498,实验值368.1491。
2-(2-氯亚苄基)-7-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(I36,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.41(t,J=7.7Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.17(s,1H),6.14(s,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.61(m,1H)3.55(d,J=8.1Hz,2H),3.18(br s 1H),2.82–2.63(m,7H),1.82(d,J=12.3,2H).
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-6-羟基-4-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I37,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(s,1H),7.51(s,1H),7.09(s,1H),6.91(s,1H),6.02(s,1H),3.98(s,3H)3.57(d,J=11.2Hz,3H),3.14(d,J=12.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.59(d,J=12.5Hz,2H),1.94(d,J=11.5Hz,2H).
(E)-4-乙氧基-2-(2-氟亚苄基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I38,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(t,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.59(d,J=8.6Hz,1H),6.29(s,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.27(s,2H),2.79(d,J=5.2Hz,2H),2.71(s,2H),2.49(s,3H),1.52(t,J=7.0Hz,3H).
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(I39,图3,表3):
TLC(DCM:MeOH 9:1):Rf=0.5;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3δ7.74(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.5Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H)6.29(s,1H),4.25(q,J=7.0Hz,2H),3.27(s,2H),2.79(d,J=5.2Hz,2H),2.71(s,2H),2.49(s,3H),1.52(t,J=7.0Hz,3H).
表1
表2
表3
生物学评价
实施例1:
化合物I1至I39针对结核分枝杆菌H37Rv的体外活性
MIC测定:针对结核分枝杆菌H37Rv(ATCC 27294;美国模式培养物保藏中心,Manassas,VA)、结核分枝杆菌MDR(对异烟肼(isoniazid)和利福平(rifampicin)具有耐药性)和结核分枝杆菌XDR(对异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、阿米卡星(amikacin)和莫西沙星(moxifloxacin)具有耐药性),通过肉汤稀释法测定MIC。在补充有0.5%(v/v)甘油、0.25%(v/v)吐温80(Himedia,Mumbai India)、和10%ADC(白蛋白葡萄糖过氧化氢酶,Becton Dickinson,Sparks,MD)的Middlebrook 7H9肉汤(DifcoLaboratories,Detroit,Mich.)中,在37℃、在5%CO2中的振荡条件下,将细菌菌株生长10至15天,以促进生物体的指数期生长。通过使结核分枝杆菌生长在含有0.5%吐温80的生理盐水中悬浮来制备细菌悬浮液,并且将浊度调节为等价于1.5x 107CFU/ml的1麦氏标准(McFarland standard)。在96孔U底微量滴定板(Tarson,Mumbai,India)中,以100μl/孔在用于结核分枝杆菌的Middle brook 7H9(Difco laboratories)中制备化合物I1至I39的2倍连续稀释液。将上述细菌悬浮液在生长培养基中进一步稀释并且将100μl体积的这种稀释的接种物加入至平板的每个孔中,得到在孔中的5x 105CFU/ml的最终接种物,并且化合物I1至I39的最终浓度的范围为0.5至64μg/ml(0.5、1、2、4、8、16、32、64)。将平板在37℃下在5%CO2中温育3周。对平板进行目视读数,并且将未显示出混浊的化合物的最小浓度记录为MIC。
结果:
针对结核分枝杆菌的H37Rv筛选通式I的化合物(化合物I1至I39),并且结果总结在表4中。所有化合物都显示出在1-64μg/ml范围内的MIC。其中,十种化合物(I1、I2、I3、I7、I10、I15、I16、I25、I27和I38)显示出在1-8μg/ml范围内的有效MIC。
表4
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式I的化合物或其异构体或其药用盐,
其中
R1选自由以下组成的组:H、OH、烷氧基,
R2选自由以下组成的组:CF3、烷基,
----表示任选的第二碳-碳键,
R3选自由以下组成的组:H、OH,
R4选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂芳基或杂环,其中所述取代在1至4的范围内并且取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链;
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基、炔丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中代表性的化合物是:
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I1)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I2)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I3)
(E)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I4)
(E)-2-(2-碘亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I5)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I6)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I7)
(Z)-2-[4-(二甲基氨基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I8)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)亚苄基]苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I9)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃3(2H)-酮(化合物I12)
(Z)-2-[2,6-双(三氟甲基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I13)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I14)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I15)
(E)-2-(蒽-9-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I16)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I17)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I18)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I19,表2)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,5-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I20)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I21)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-苯基亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I22)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-(邻甲苯基)亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I23,表2)
(E)-4,6-二羟基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I24)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I25)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I27)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I28)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-甲基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I29,表3)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I30)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I31)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I32)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I33)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I34)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I35)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-7-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I36)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-羟基-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I37)
(E)-4-乙氧基-2-(2-氟亚苄基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I38)。
3.一种化合物
(Z)-2-(3-溴亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I10);
(Z)-2-(3-溴-4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I11);
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I26);和
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I39)
或其异构体或药用盐。
4.根据权利要求1和权利要求3所述的化合物,所述化合物用于治疗结核。
5.根据权利要求1和权利要求3所述的化合物,其中所述药用盐是选自由以下组成的组的酸的盐:盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和羟乙基磺酸。
6.一种用于制备根据权利要求1和权利要求3所述的化合物的方法,其中所述方法步骤包括:
(i)在碱的存在下在质子溶剂中在范围在20至100℃之间的温度下使式2或3的化合物与醛(式4)化合物反应范围为2至12小时的时间段以分别得到式6或5的化合物,
(ii)在碱的存在下在范围为60至150℃的温度下使式5或6的化合物与Hg(OAc)2反应范围为1至12小时的时间段以得到式I的化合物。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述醛选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂环或杂芳基,其中所述取代在1至4的范围内并且取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链,
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基。
8.根据权利要求6所述的方法,其中在步骤i)中使用的所述碱选自由以下组成的组:KOH、NaOH、K2CO3和Cs2CO3。
9.根据权利要求6所述的方法,其中在步骤ii)中使用的所述碱选自由吡啶或三乙胺组成的组。
10.根据权利要求6所述的方法,其中使用的所述质子溶剂选自由以下组成的组:甲醇、乙醇和水。
11.一种药物组合物,所述药物组合物包含所述式1的化合物或权利要求3的化合物,任选连同药用载体、盐、赋形剂或稀释剂。
说明或声明(按照条约第19条的修改)
参照国际检索单位(ISA/EP)的检索报告和书面意见,我们适当地修改了权利要求以改善其清楚性并且确定本申请的新颖性和创造性。
1.已经适当地修改了权利要求1、2和4-11(原始权利要求3-10)。
2.并入新独立权利要求3。
3.修改权利要求6(原始权利要求5)以并入中间体的结构。
4.权利要求中的任何添加都通过下划线表示并且权利要求中的任何删除都通过删除线表示。
申请人保证并未将新主题添加到权利要求,并且修改的权利要求并未超过原始提交的国际申请的公开范围并且对原始递交的说明书和附图没有影响。
Claims (10)
1.一种式I的化合物或其异构体或其药用盐,
其中
R1选自由以下组成的组:H、OH、烷氧基,
R2选自由以下组成的组:H、CF3、烷基,
----表示任选的第二碳-碳键,
R3选自由以下组成的组:H、OH,
R4选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂芳基或杂环,其中所述取代在1至4的范围内并且取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链;
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基、炔丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中代表性的化合物是:
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I1)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I2)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I3)
(E)-4,6-二甲氧基-2-(2-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I4)
(E)-2-(2-碘亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I5)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I6)
(Z)-4,6-二甲氧基-2-(4-甲氧基亚苄基)-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I7)
(Z)-2-[4-(二甲基氨基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I8)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)亚苄基]苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I9)
(Z)-2-(3-溴亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I10)
(Z)-2-(3-溴-4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I11)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃3(2H)-酮(化合物I12)
(Z)-2-[2,6-双(三氟甲基)亚苄基]-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I13)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I14)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I15)
(E)-2-(蒽-9-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I16)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I17)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I18)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(吡啶-3-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I19,表2)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,5-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I20)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I21)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-苯基亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I22)
(Z)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-((Z)-3-(邻甲苯基)亚烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I23,表2)
(E)-4,6-二羟基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I24)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I25)
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I26)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I27)
(E)-2-(2-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I28)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2-甲基亚苄基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I29,表3)
(Z)-2-(4-氟亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I30)
(Z)-2-(2,6-二氯亚苄基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I31)
(Z)-2-亚苄基-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I32)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(萘-1-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I33)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I34)
(E)-4,6-二甲氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(噻吩-2-基亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I35)
(E)-2-(2-氯亚苄基)-7-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4,6-二甲氧基苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I36)
(Z)-2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-羟基-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I37)
(E)-4-乙氧基-2-(2-氟亚苄基)-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I38)
(Z)-2-(4-溴亚苄基)-4-乙氧基-7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3(2H)-酮(化合物I39)。
3.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物用于治疗结核。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中所述药用盐是选自由以下组成的组的酸的盐:盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和羟乙基磺酸。
5.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法,其中所述方法步骤包括:
(i)在碱的存在下在质子溶剂中在范围在20至100℃之间的温度下使式2或3的化合物与醛化合物反应范围为2至12小时的时间段以分别得到式6或5的化合物,
(ii)在碱的存在下在范围为60至150℃的温度下使式5或6的化合物与Hg(OAc)2反应范围为1至12小时的时间段以得到式I的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述醛选自由以下组成的组:烷基、取代的烷基、苯乙烯基、取代的苯乙烯基、芳基、取代的芳基、联芳基、取代的联芳基、萘基、蒽基、取代的或未取代的杂环或杂芳基,并且杂环或杂芳基选自由以下组成的组:呋喃基、噻吩基、培拉嗪基、吗啉基、哌啶基、吡啶基、三唑基、三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并噻唑基和另外的取代的芳基、取代的苯乙烯基、取代的乙烯基、取代的联芳基和取代的杂环或杂芳基,其中所述取代在1至4的范围内并且取代基独立地选自由以下组成的组:F、Cl、Br、I、NRI1RI2、CF3、OCF3、ORI3、NO2、C1至C14的烷基链,
RI1、RI2和RI3各自独立选自由以下组成的组:H、烷基、取代的烷基苯基、取代的苯基。
7.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤i)中使用的所述碱选自由以下组成的组:KOH、NaOH、K2CO3、Cs2CO3。
8.根据权利要求5所述的方法,其中在步骤ii)中使用的所述碱选自由吡啶或三乙胺组成的组。
9.根据权利要求5所述的方法,其中使用的所述质子溶剂选自由以下组成的组:甲醇、乙醇和水。
10.一种药物组合物,所述药物组合物包含所述式1的化合物,任选连同药用载体、盐、赋形剂或稀释剂。
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