CN104650054A

CN104650054A - 一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物

Info

Publication number: CN104650054A
Application number: CN201310596115.7A
Authority: CN
Inventors: 雷皇书; 刘才平; 邓杰; 徐立炎
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2015-05-27
Anticipated expiration: 2033-11-25
Also published as: CN104650054B

Abstract

本发明涉及一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物式I化合物或药物上可接受的盐、溶剂化物，其中，R₁为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het或Het—烷基；n为0、1、2、3或4；R₂为氢、卤素、卤烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het、Het—烷基或两R₂相连形成的与苯环相并含有0-4个杂原子的4-7元饱和与不饱和环的基团；m为0、1、2、3或4；当R₃和R₄为两个独立的基团时，各自独立的为氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；当R₃和R₄为连在一起的基团时，为能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子的4-7元环的基团。

Description

一种抗结核菌的喹啉噻吩芳氧乙胺衍生物

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种含喹啉噻吩的芳氧乙胺衍生物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或其N-氧化物，以及含有上述化合物的药用组合物以及所述化合物用于抗结核杆菌的用途。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病，可造成全身各个器官和组织的病变，如肺、脑、肾等，其中肺结核最常见。它是仅次于艾滋病的第二大致死感染性疾病，2011年，估计新发结核病例有870万，且有140万人死于结核病。近年来由于耐药菌株的出现以及AIDS的全球流行，结核分枝杆菌引起的感染有明显增加。

抗结核病药物可分为一线药物和二线药物。一线药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素等。二线药物主要有卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、对氨基水杨酸钠等。由于结核病是一种慢性疾病，标准的治疗结核病方法需要持续服药6个月，而耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者需要持续用药20个月，对病人造成了较大的经济负担，加上药物的不良反应等，使结核病的治疗更加复杂。因此开发简单、高效，对MDR-TB有良好耐受性的抗结核新药已经迫在眉睫。

目前有很多全新的或者是经结构改造的药物进入了结核治疗临床研究，如OPC-67683、加替沙星、莫西沙星、利福喷汀、TMC-207、利奈唑胺、PA-824、SQ-109、PNU-100480等。除了这些单独的化合物外，还有一个新的联合用药方案NC-001也在抗结核的二期临床研究当中。

2007年, Maloy Kumar Parai（Thiophene containing triarylmethanes as antitubercular agents。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ，18 (2008) 289–292）公开了一类具有噻吩环的三芳基取代甲烷类衍生物的抗结核活性。

发明内容

本发明提供了一种式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，

R₁为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het或Het—烷基；

n 为0、1、2、3或4；

R₂ 为氢、卤素、卤烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het、Het—烷基或两R₂相连形成的与苯环相并含有0-4个杂原子的4-7元饱和与不饱和环的基团；

m 为0、1、2、3或4；

当R₃和R₄为两个独立的基团时，各自独立的为氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；

当R₃和R₄ 为连在一起的基团时，为能与氮原子形成饱和或不饱和的含1-4个杂原子的4-7元环的基团。

本发明所述的烷基、烷氧基分别各自独立为C1-C8的直链或支链烷基，优选为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。所述卤素优选为氯或溴。

在一实施方案中，提供了一种式II化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，R₁、 R₂、R₃、R₄ 、m和 n 的定义同式I化合物中的定义。

在另一实施方案中，提供了一种式III化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，R₁、 R₂、R₃、R₄ 、m和 n 的定义同化合物I中的定义。

在又一实施方案中，提供了一种式IV化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，R₁为卤素，优选为溴或氯； R₁ ^· 为卤素、烷基或烷氧基，优选为溴、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，R₂ 为氢或两R₂相连形成的与苯环相并构成为-CH=CH-CH=CH-的基团，即构成萘； R₃和R₄为两个独立的烷基，优选甲基、乙基；m为0或2。

上述本发明的任一化合物，还包括它们的光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体、其N氧化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物。

在一优选实施方案中，上述本发明的任一所述的化合物，其中，R₁为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基或硫酰基；n 为0、1或2；

R₂ 为氢、卤素、卤烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基或两R₂相连形成的与苯环相并含有0-1个杂原子的6元饱和与不饱和环的基团；m 为0、1或2；R₃和R₄为两个独立的基团，分别为任选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基或硫酰基；更优选的，R₁为自氢、卤素、烷基或烷氧基；n 为0、1或2；R₂ 为氢或两R₂相连形成的与苯环相并结构为-CH=CH-CH=CH-的基团；m为0或2；R₃和R₄为两个独立的烷基。

上述本发明的述的化合物，选自以下的化合物和它们的光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐、溶剂合物、互变异构体和其N氧化物：

N,N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基)(噻吩-2-基)次甲基)苯氧基)乙胺;

N,N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基)(噻吩-2-基)次甲基)萘-1-氧基)乙胺;

N,N-二乙基-2-(4-((2-氯-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)次甲基)苯氧基)乙胺;

N,N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)次甲基)苯氧基)乙胺;

N,N-二乙基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)次甲基) 萘-1-氧基)乙胺;

N,N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)次甲基) 萘-1-氧基)乙胺;

N,N-二甲基-2-(4-((2-甲氧基-6-溴喹啉-3-基)(噻吩-2-基)次甲基)苯氧基)乙胺。

上述本发明的式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物，所述药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐。

在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含上述本发明的式I化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物及其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体或它们药学上可以接受的盐或溶剂合物，和药用辅料和载体。

再一方面，本发明的式Ⅰ化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体或药学上可以接受的盐、溶剂合物在制造治疗和/或预防由由结核杆菌引起的疾病或病症药物中的用途或运用；或一种治疗和/或预防由由结核杆菌引起的疾病或病症的方法，给予动物或人类患者有效量的本发明的式Ⅰ化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体或药学上可以接受的盐、溶剂合物，所述由结核杆菌引起的疾病或病症是结核病，如肺结核病等。

可代替地，本发明提供一种在有需要的受试者中治疗和/或预防由结核杆菌感染引起的疾病或病症的方法，该方法包括给受试者施用治疗和/或预防有效量的如上所定义的通式Ⅰ化合物、式II化合物、式III化合物或式IV化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体或其药学上可以接受的盐或溶剂合物或本发明的药物组合物。在一个实施方案中，所述由结核杆菌引起的疾病或病症是结核病，如肺结核病。

上述所述的一种治疗和/或预防由由结核杆菌引起的疾病或病症的方法，还可与其它抗结核杆菌药物如异烟肼、利福平、利福喷丁、环丙沙星、丙嗪酰胺、乙胺丁醇等联合用药，或组成复方药物组合物。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍希望再次对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表达的含义为准。下面是某些术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。

在本发明上下文中，例如在通式化合物或具体化合物中所描绘的，某个原子团可以连接若干个氢原子，使该原子团可以满足化学价的要求，尽管相应的原子团上的氢原子在结构式中没有绘出。

“杂原子” 为选自氧、硫、氮的原子；

“烷基” 为1-6个碳原子的直链或支链的碳氢基团；含有3-6个碳原子的饱和环状基团；含1-6个碳原子的直链或支链并含有3-6个碳原子的饱和环的基团，该烷基上的氢可以被羟基或卤素取代；

“烷氧基” 是指烷基-O-，其中烷基如上文中所定义；

“卤素” 为选自氟、氯、溴、碘；

“卤代烷基” 为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或对个卤素原子取代；

“Ar” 为选自苯基、萘基、四氢萘基的碳环，每个碳环任选被1、2、或3个取代基取代，各个取代基独地选择自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或二烷基氨基羰基；

“Het” 为选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或为选自喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯丙恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑，苯并异噻唑基、苯并呋喃、苯并噻吩基，每个单环或双环杂环任选被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基、烷氧基或Ar-羰基的取代基取代；

在本发明的式Ⅰ化合物中，当一个取代基通过一个键连接到一个环的内部时，其表示该取代基可以在该环的任何一个可以取代基位置进行取代，例如对于，它表示其中一个或多个R取代基可以位于所示喹啉环的2-、3-、4-、5-、6、7-或8-位。

“受试者”可以指患者或者接受本发明式Ⅰ化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、鼠等。

“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。

如本文所述，如未特别指明，“%”是指重量/重量百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“%”可以指重量/体积百分比（对于固体溶于液体的情形），或者可以指体积/体积百分比（液体溶于液体的情形）。

如本文所述， “药学上可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描绘“药学上可接受的盐”时表示该盐不但是受试者生理上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为或的本发明终产物中起作用。

本发明又一方面提供一种制备通式Ⅰ化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：

式Ⅰ化合物由式V化合物和式VI化合物在合适的溶剂（如丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙腈）中，在碱性条件（如：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯）加热反应制得。

上图中R₁、 n、R₂、m、R₃和R₄和同权利要求1中式Ⅰ化合物的定义。

式VI化合物可以通过商业途径获得，V式化合物由式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物在三氟化硼乙醚等酸性条件催化下与适合的溶剂（如乙腈）中发生傅克烷基化反应制得。反应式如下：

式中R₁、 n、R₂和m 同权利要求1中式Ⅰ化合物的定义。

式Ⅷ化合物通过商业途径获得，式Ⅶ化合物一方面可通过商业途径，另一方面可由含卤素的式Ⅸ化合物制备成金属试剂(如：格式试剂、有机锂试剂)再与含醛基的式Ⅹ化合物反应制得式Ⅶ化合物。

式Ⅸ中，X表示氯、溴和碘，优选溴；式Ⅹ中，R₁、 n 同式Ⅰ化合物的定义，式Ⅹ化合物由商业途径获得。

本发明的具体合成路线如下：

上述反应式中，R₁、 n、m、R₂ _、R₃和R₄和同上述式Ⅰ化合物的定义。

本发明化合物盐类的合成是在上述合成基础上，进一步如下反应：

其中，HX表示各种无机或有机的酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、氢碘酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸。

本发明的式Ⅰ化合物、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ化合物或它们可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效计量的本发明的式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ化合物或它们可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过适合的方法将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包括如上所定义的通式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ化合物或它们可药用盐或水合物、其所有可能的光学异构、消旋体、互变异构体、非对应异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。

本发明的药物组合物可以选自以下方面的任何方式给药：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输入、或借助一种外置的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混旋剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。

本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1% -98%重量，通常大约占到80%重量。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。

口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，微晶纤维素，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉、羟丙基甲基纤维素、交链聚维酮，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。

口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯胶；或非水载体（可能包含可食用油），如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。

对胃肠道外给药，液态剂型通常由化合物和一种灭菌的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤灭菌后装入封口瓶或安瓿中。

当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，苄醇和水。

在上述药物制剂中通式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ的活性化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约 0.1〜99.5%，优选约0.5〜95% (重量）。

上述药物制剂除了包含本发明的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。

—般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选l-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约l-80mg，更优选为l-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。

具体实施方式

下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。

化合物的熔点由SGW X-4型显微熔点仪测定，温度计未较正。质谱由SHIMADZU LCMS-2020测定。NMR由Agilent-NMR-vnmrs400、 Agilent-NMR-vnmrs600和 Bruker Avance500核磁共振谱仪测定

在各化合物的制备过程中，手性碳原子的绝对立体化学结构没有实验上确定。在这种情况下，不考虑立体化合物构型。

中间体的制备

实施例 1

中间体A1的制备

A1

10ml单颈瓶中，在氮气保护下，6-溴喹啉(1g，4.81mmol)溶于2ml无水THF中，丙酮/液氮体系降温至-78℃。搅拌下缓慢加入正丁基锂溶液(n-BuLi in hexane，2.5M，2.1ml，5.25mmol)，保持-78℃以下反应30min。2-噻吩甲醛(540mg，4.81mmol)溶于2ml无水THF，缓慢滴加入反应瓶中，滴加过程保持温度低于-78℃。滴加完毕在-78℃以下反应1.5h。加入1ml饱和NH₄Cl溶液淬灭反应，并缓慢升温至室温。分出有机层，水层用乙酸乙酯(3ml×2)萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离纯化（展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1/4）得到油状A1化合物 (600mg，收率：51.7%)。

实施例 2

中间体A2的制备

A2

50ml单颈瓶中，在氮气保护下，加入镁屑(600mg, 24.68mmol)和催化量的碘。2-溴噻吩(790mg，4.85mmol)溶于10ml无水THF缓慢滴加入单颈瓶中。搅拌下使用电吹风加热，引发反应，控制内温不超过40℃，滴加完毕室温搅拌40min。2-氯-6-溴-喹啉-3-甲醛(870mg，3.22mmol)溶于5ml无水THF加入反应液中，室温搅拌1h。加入5ml水淬灭反应，分出有机层。水层用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机层，用水(50ml)洗，饱和食盐水(50ml)洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离纯化（展开剂：乙酸乙酯/石油醚=1/4）得到A2化合物 (750mg，收率：85.3%)。

中间体A3的制备

A3

参照实施例2中间体A2的制备方法，用2-溴噻吩和6-溴-2-甲氧基喹啉3-甲醛制得中间体A3，收率：59.7%。

实施例 3

中间体B1的制备

B1

在10ml单颈瓶中，化合物A1(550mg，2.28mmol)和苯酚(322mg，3.42mmol)溶于5ml乙腈中，滴加入三氟化硼乙醚(145μl，1.15mmol)，室温搅拌2h。加入3ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。有机层用水(10ml)洗，饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=15:1)得到褐色油状物中间体B1(432mg，收率：59.7%)。

中间体B2的制备

B2

参照实施例3中间体B1的制备方法，用A1和1-萘酚制得中间体B2，收率：58.2 %

中间体B3的制备

B3

参照实施例3中间体B1的制备方法，用A2和苯酚制得中间体B3，收率：85.3%

中间体B4的制备

B4

参照实施例3中间体B1的制备方法，用A3和苯酚制得中间体B4，收率：94.3%。

中间体B4的制备

B5

参照实施例3中间体B1的制备方法，用A3和1-萘酚制得中间体B5，收率：90.1%。

终化合物的制备

实施例 4

化合物1的制备

化合物1

在50ml单颈瓶中，加入化合物B1(400mg，1.26 mmol)、N,N-二乙基-2-氯乙胺盐酸盐(650mg，3.78mmol)、K₂CO₃(871mg，6.30mmol)和15ml丙酮，60℃搅拌7h。反应液过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸去丙酮后得到褐色残余物，经柱层析纯化(洗脱剂:石油醚/丙酮=10/1)得到化合物17(320mg，收率：61.0%)。MS(ESI)m/z :417(M⁺+1). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=1.07 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.65 (q, J=7.0Hz, 4H), 2.87 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.04 (t, J=6.5Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 3.0H), 7.14 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.87 (m, 1H). ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ=11.95, 47.98, 51.36, 51.90, 66.63, 114.65, 121.25, 124.91, 126.64, 126.85, 126.98, 128.30, 129.32, 130.05, 131.19, 135.55, 136.22, 142.72, 147.57, 147.85, 150.40, 157.98.

化合物2的制备

化合物2

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B2和N,N-二乙基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物2，收率：50.1%)。MS(ESI)m/z :467(M⁺+1). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=1.13 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.71 (q, J=7.0Hz, 4H), 3.06 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.69 (d, J=3.5Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.59 (dd, J=3.5, 5.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.5Hz, 1H), 7.34 (dd, J=4.5, 8.5Hz, 1H),.7.41-7.46 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.64 (dd, J=1.5, 8.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=2.5, 6.5Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.32 (dd, J=2.5, 6.5Hz, 1H), 8.87 (dd, J=1.5, 4.5Hz, 1H). ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ=12.17, 47.74, 48.12, 51.85, 67.06, 103.99, 121.53, 122.92, 123.73, 124.97, 125.14, 126.21, 126.93, 127.03, 127.20, 127.26, 127.40, 128.38, 129.68, 131.39, 131.46, 132.54, 136.26, 142.62, 14755, 147.67, 150.40, 154.31.

化合物3的制备

化合物3

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B3和N,N-二乙基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物3，收率：74.7%)。MS(ESI)m/z :529(M⁺+1). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ=1.07 (t, J=7.0Hz, 6H), 2.64 (q, J=7.0Hz, 4H), 2.88 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.04 (t, J=6.5Hz, 2H). 6.09 (s, 1H), 6.66 (d, J=3.0Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (dd, J=2.0,9.0Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H). ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ=11.99, 29.87, 45.02, 51.89, 66.70, 114.84, 121.15, 125.45, 127.09, 127.17, 128.47, 129.88, 129.99, 130.10, 133.21, 133.84, 137.32, 137.69, 145.30, 145.80, 151.74, 158.30.

化合物4的制备

化合物4

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B4和N,N-二乙基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物4，收率：74.7%, MS(ESI)m/z :525(M⁺+1)。 ¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 – 6.85 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 5.6,12.4 Hz, 4H), 1.06 (t, J = 5.6 Hz, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, cdcl₃) δ 160.3, 157.8, 146.7, 144.2, 136.0, 134.1, 132.2, 130.1, 129.7, 129.7, 129.5, 128.5, 126.7, 126.4, 126.3, 124.6, 117.1, 114.5, 114.4, 66.5, 53.8, 51.7, 47.8, 47.8, 44.6, 11.8, 11.8.

化合物5的制备

化合物5

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B5和N,N-二乙基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物5，收率：70.5% MS(ESI)m/z :575(M⁺+1)。 ¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 8.34 – 8.26 (m, 1H), 7.92 – 7.86 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 – 7.40 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 – 6.92 (m, 2H), 6.72 – 6.64 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.6,14.4 Hz, 4H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 6H ). ¹³C NMR (100 MHz, cdcl₃) δ 160.3, 154.1, 146.1, 144.3, 136.3, 132.2, 132.2, 130.4, 129.9, 129.5, 128.5, 126.8, 126.8, 126.8, 126.5, 126.2, 126.2, 125.0, 124.7, 123.5, 122.7, 117.1, 103.7, 66.8, 54.0, 51.7, 47.9, 47.9, 41.0, 11.9, 11.9.

化合物6的制备

化合物6

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B4和N,N-二甲基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物6，收率：68.3%。MS(ESI)m/z :497(M⁺+1) ，¹H NMR (600 MHz, cdcl₃) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 – 6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H). ¹³C NMR (150 MHz, cdcl₃) δ 160.3, 157.7, 146.6, 144.2, 136.0, 134.3, 132.2, 130.1, 129.7, 129.7, 129.5, 128.5, 126.7, 126.4, 126.4, 124.6, 117.1, 114.4, 114.4, 65.8, 58.2, 53.8, 45.8, 45.8, 44.6.

化合物7的制备

参照实施例4中化合物1的制备方法，用B5和N,N-二甲基-2-氯乙胺盐酸盐制得化合物7，收率：76.4%。MS(ESI)m/z :547(M⁺+1)¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 8.24 – 8.18 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). ¹³C NMR (100 MHz, cdcl₃) δ 159.8, 153.4, 145.4, 143.6, 136.2, 132.3, 131.6, 130.1, 129.7, 129.6, 128.4, 127.1, 127.0, 126.9, 126.2, 125.9, 125.4, 125.4, 125.1, 123.2, 122.6, 116.7, 104.3, 66.3, 57.7, 54.0, 45.6, 45.6, 40.3.

生物活性测试部分

结核杆菌体外筛选实验

方法：

采用Alamar Blue微量快速显色药敏检测法进行化合物的体外筛选。

试剂

通用增菌培养基：批号120301，上海积彩医疗器械有限公司，9mL/瓶。

TWEEN 80：CAS9005-65-6，Sigma P1754，≥70%。

二甲亚亚砜（DMSO）：分析纯

Alamar blue检测试剂

改良罗氏固体培养基等。

菌株

菌株培养按《结核菌培养标准化操作及质量保证手册》操作

标准敏感株：H37RV

临床敏感株：741、753、758、760、821

临床耐药株：930、1237、1256、1259、1288

耗材

培养管、96孔板、磨菌器等

实验方法

1、菌株在培养基中的浓度：

在改良罗氏培养基中传代2周后生长良好的菌株挑取适量，用磨菌器研磨成菌悬液，应用比浊法调节浓度为1mg/mL，再用培养基逐级稀释为1×10^-1 mg/mL、1×10^-2 mg/mL，再将1×10^-2 mg/mL的菌浓度用培养基稀释为 1×10^-3 mg/mL的菌液工作浓度。

2、样品储备液的配制：

用DMSO溶解并配制为5 mg/mL的样品储备液，根据各样品的终浓度，分别将储备液用DMSO配制为100 mL的稀释液，再进一步用DMSO作倍比稀释，配制为各样品DMSO液的系列浓度梯度。用培养基分别对各样品的DMSO液稀释140倍，即得到样品工作液，各样品的浓度梯度由低到高依次0.125、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0μg/mL。

3、实验在96孔培养板中进行，先按10μL/孔加入配制好的各浓度药物，不含抗菌药的生长对照孔加入培养基，再将各浓度的菌悬液分别以200μL/孔接种到各实验孔中，同一块板的各孔中的菌种类及菌浓度相同，并设1块复板。加完后用胶带将96孔板盖密封，于37℃孵育。

4、结果判定：

孵育约14天后，生长对照孔有大量菌生长，且对照药(莫西沙星)抑菌梯度明显，则每孔加入20μL Alamar blue溶液和50μL无菌5％Tween 80的混合液，37℃孵育24h。记录各孔的颜色，蓝色孔为无生长；粉红色孔为有生长；紫红色孔再继续37℃培养24小时，不变为粉红色，其相应的蓝色孔仍为蓝色，则记录为有生长。最低抑菌浓度（MIC）定义为阻止颜色变化（从蓝色变为粉红色）的最低药物浓度。结果现下表。

实施例中各最终化合物对不同结核杆菌的最低抑菌浓度 MIC （μ g/mL ）

Claims

1.式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，

n 为0、1、2、3或4；

m 为0、1、2、3或4；

2.如权利要求1所述的化合物，包括式II化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，R₁、 R₂、R₃、R₄ 、m和 n 的定义同权利要求1。

3.如权利要求1所述的化合物，包括式III化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物，

其中，R₁、 R₂、R₃、R₄ 、m和 n 的定义同权利要求1。

4.如权利要求2所述的化合物，包括式IV化合物，

其中，

R₁为卤素，优选为溴；

R₁ ^· 为卤素、烷基或烷氧基；

R₂ 为氢或两R₂相连形成的与苯环相并构成为-CH=CH-CH=CH-的基团；

R₃和R₄为两个独立的烷基；

m为0或2。

5.如权利要求1-4任一所述的化合物，还包括它们的光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体、其N氧化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂合物。

6. 如权利要求1-3任一所述的化合物，其中，

R₁为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、酰基或硫酰基；

n 为0、1或2；

R₂ 为氢、卤素、卤烷基、氰基、羟基、烷基、烷氧基或两R₂相连形成的与苯环相并含有0-1个杂原子的6元饱和与不饱和环的基团；

m 为0、1或2；

R₃和R₄为两个独立的基团，分别为任选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、酰基或硫酰基。

7.如权利要求5所述的化合物，其中，

R₁为自氢、卤素、烷基或烷氧基；

n 为0、1或2；

R₂ 为氢或两R₂相连形成的与苯环相并结构为-CH=CH-CH=CH-的基团；

m为0或2；

R₃和R₄为两个独立的烷基。

8.如权利要求7所述的化合物，所述烷基为C₁-C₈的直链或支链烷基。

9.如权利要求1所述的化合物，选自以下的化合物和它们的光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐、溶剂合物、互变异构体和其N氧化物,

N,N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基)(噻吩-2-基)次甲基)苯氧基)乙胺;

N,N-二乙基-2-(4-((喹啉-6-基)(噻吩-2-基)次甲基)萘-1-氧基)乙胺;

10.一种药物组合物，其中包括权利要求1-3任一项所述的化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

11.权利要求1-3任一项所述的化合物或其光学异构体、消旋体、非对应异构体、互变异构体、药学上可以接受的盐或溶剂合物在制备治疗或预防结核杆菌感染所引起的疾病或病症药物中的运用。

12.一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤:

a) 将含卤素的式Ⅸ化合物制备成金属试剂，再与式Ⅹ化合物反应制得式Ⅶ化合物；

b) Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物在酸性条件催化发生傅克烷基化反应制得式V化合物，

式中，R₁、 R₂、R₃、R₄ 、m和 n 的定义同权利要求1；

c) 由式V化合物和式VI化合物在合适的溶剂中，在碱性条件下加热反应制得式I化合物。