JP2008137892A - 止痒剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対して、直接的に痒みに作用し、即効性のある止痒剤の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする止痒剤。

［式中、Ｒ^１は置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよい５−１４員へテロアリール基であり；Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基であり；Ｌは単結合または−ＮＨ−ＣＯ−であり；置換基群Ｘはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基および３−８員非芳香族ヘテロ環式基からなる。］
【選択図】 なし

Description

本発明は、止痒剤に関する。

アトピー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎等による痒みを抑制するには、抗炎症作用を有するステロイド剤や痒みのメディエーターに対する抗ヒスタミン剤などが治療薬として用いられる。しかし、ステロイド剤に直接的な止痒効果はほとんどなく、ステロイド剤による痒みの軽減は、皮膚炎症の鎮静作用の結果得られる二次的なものである。従って、その効果発現までにある程度の時間を要する。また、抗ヒスタミン剤に関しては、その有効性に賛否両論あり、痒みに対して有効との明確な報告はなされていない。

痒みは、アトピー性皮膚炎の代表的症状であり、持続する痒みは集中力の低下や不眠をもたらし、患者のＱＯＬを著しく損なう。ステロイド剤は鎮痒までに時間を要することや抗ヒスタミン剤は無効な場合が多いことから、これら薬剤で痒みを十分に抑制するのは困難である。また、アトピー性疾患による痒みのみならず、ステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して、有効な止痒剤は見出されていない（非特許文献１〜３参照）。

一方、下記一般式（Ｉ）で表される化合物は、特許文献１に開示された化合物の範囲に含まれる。しかし、特許文献１には、開示された化合物が抗炎症作用を有することが記載され、抗炎症作用に基づく乾癬の治療に有効である旨の記載はあるものの、開示された化合物がアトピー性疾患の痒みに対して有効であるとの記載および示唆はない。さらに、特許文献１には、開示された化合物がステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して有効であるとの記載および示唆はない。

Ｌａｎｃｅｔ ２００３；３６１：６９０−６９４ Ｌａｎｃｅｔ ２００３；３６１：１５１−１６０ Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９９９；１３５：１５２２−１５２５ ＷＯ９９／３７６２２号公開公報

本発明の目的は、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対して、直接的に痒みに作用し、即効性のある止痒剤を提供することにある。

本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れた止痒作用があり、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対しても有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１４）を提供する。
（１） 下記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤。

［式中、Ｒ^１は置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよい５−１４員へテロアリール基であり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基であり；
Ｌは単結合または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
置換基群Ｘはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基および３−８員非芳香族ヘテロ環式基からなる。］
（２） アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（１）記載の止痒剤。
（３） 上記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤。
（４） Ｒ^１が置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基である、（１）〜（３）いずれかに記載の止痒剤。
（５） Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立してメチル基またはエチル基である（１）〜（４）いずれかに記載の止痒剤。
（６） 上記一般式（Ｉ）で表される化合物が６，７−ジエトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）フェニル］キナゾリンまたは６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリンである、（１）〜（３）いずれかに記載の止痒剤。
（７） 即効性を有する、（１）〜（６）いずれかに記載の止痒剤。
（８） 外用剤である、（１）〜（６）いずれかに記載の止痒剤。
（９） （１）〜（６）いずれかに記載の止痒剤を有効量投与することにより、アトピー性疾患の痒みを抑える方法。
（１０） アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（９）記載の方法。
（１１） （１）〜（６）いずれかに記載の止痒剤を有効量投与することにより、ステロイド抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みを抑える方法。
（１２） アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
（１３） アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（１２）記載の使用。
（１４） ステロイド剤抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。

本発明の止痒剤は、優れた止痒作用があり、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤などが効かない痒みに対しても有効である。さらに、本発明の止痒剤は、抗炎症作用に基づく止痒剤と比較して早期から痒みの軽減が認められるという即効性も備えている。

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等が挙げられる。

「３−８員非芳香族ヘテロ環式基」とは、（１）環を構成する原子の数が３〜８であり、（２）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、（３）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、（４）環中にカルボニル基を１〜３個含んでいてもよい、（５）単環式である非芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基等が挙げられる。

「５−１４員へテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１４であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性を示す環状の官能基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンズチアジアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基等、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾ［１，３］ジオキサゾリル基、チエノフリル基等が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好適な化合物として以下の化合物が挙げられる。
（１）Ｒ^１が置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基である化合物。
（２）Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立してメチル基またはエチル基である化合物。
（３）置換基群ＸがＣ_１−６アルキルスルフィニル基（特に好ましくは、メチルスルフィニル基）である化合物。
（４）上記（１）〜（３）で定義されるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及び置換基群Ｘを任意に組み合わせて得られる化合物。

本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。

無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。

本発明における「アトピー性疾患」とは、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎のことをいう。

本発明における「即効性」とは、本発明にかかる止痒剤を投与したときに、ステロイド剤等の抗炎症作用に基づく止痒剤と比較して早期から症状の軽減が認められることをいう。

本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。

上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。

上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。

上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。

上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。

上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。

上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。

上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。

上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。

上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。

上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。

上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。

上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。

上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。

上記安定化剤や上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。外用剤は患部に対して直接的に作用するため、好ましい。

上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。

上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好ましくは１００μｇ〜１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９９／３７６２２号公開公報に記載の製造方法に従い製造することができる。

本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。

本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。

以下の実施例および試験例に沿って本発明をさらに詳しく説明する。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

実施例１
６，７−ジエトキシ−２−メチルアミノ−４−（３−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）フェニル）キナゾリン

ＷＯ９９／３７６２２号公開公報の実施例６１記載の方法に従い得た６，７−ジエトキシ−２−メチルアミノ−４−（３−（５−メチルチオ−３−ピリジル）フェニル）キナゾリン（３．４２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、そこにクロロホルム（３０ｍｌ）に溶かした３−クロロペルオキシ安息香酸（２．０３ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、そのまま３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮しながらシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し、目的物を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、５０℃にて１５時間通風乾燥し、表記化合物（１．９４ｇ，４．１９ｍｍｏｌ，５５％）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．

実施例２
６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−（３−（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル）キナゾリン

ＷＯ９９／３７６２２号公開公報の製造例７記載の方法に従い得た４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン（９００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびピリジン（６８８ｍｇ，８．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（５６８ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−テトラヒドロフランの混合溶媒と飽和重曹水で分配し、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、集めた濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物（１．２４ｇ）をエタノール−水の混合溶媒より結晶化し、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、６０℃にて１２時間通風乾燥し、表記化合物（１．１０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．８０（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．

試験例１
オキサゾロン誘発掻痒行動モデルにおける化合物評価

＜オキサゾロンによる感作＞
ＩＣＲマウス（６週齢、ＳＬＣ社）の腹部を２ｃｍ四方剃毛した。３％の４−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−２−ｐｈｅｎｙｌ−２−ｏｘａｚｏｌｉｎ−５−ｏｎｅ（以下オキサゾロンと称す。Ｓｉｇｍａ社製）を含むアセトン（和光純薬社製）溶液１５０μＬを腹部に塗布した。

＜オキサゾロンによる惹起＞
オキサゾロンによる感作から５、８、１２、１５、１９日目に、０．３％のオキサゾロンを含むアセトン溶液２０μＬをマウスの右耳介部に塗布した。

＜掻痒行動の測定＞
掻痒行動は、ＭｉｃｒｏＡｃｔ装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定し客観的に評価を行った。ジエチルエーテル（和光純薬社製）麻酔したマウスの右後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社製）を少なくとも測定の前日までに挿入した。アセトン−エタノール混合溶媒（１：１）に実施例の化合物を溶解して０．１％溶液を調製し、オキサゾロン感作から１７、１８、１９日目に、この溶液を２０μＬずつ各マウスの右耳介部に塗布した。３回目（１９日目）の塗布の３０分後、０．３％のオキサゾロンを含むアセトン溶液２０μＬをマウスの右耳介部に塗布し、直ちにコイルを巻いたチャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）にマウスを移した。マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を１時間記録した。掻痒行動を反映する特徴的な波形をＭｉｃｒｏＡｃｔで検出し、その際にカウントした回数を掻痒行動の指標とした。
また、オキサゾロン誘発掻痒行動モデルにおけるヒスタミンの関与を検討するため抗ヒスタミン薬であるテルフェナジンの効果を検討した。テルフェナジンは、０．５％メチルセルロース溶液に１ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁させた懸濁液を用いた。この懸濁液を、０．３％オキサゾロン塗布の３０分前に１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、同様にＭｉｃｒｏＡｃｔを用いて掻痒行動を測定した。テルフェナジンの用量は、以下に示した血管透過性亢進を指標とした抗ヒスタミン活性の結果をもとに設定した。

＜血管透過性亢進の測定＞
血管透過性亢進はエバンスブルー色素漏出を指標として測定した。はじめにＩＣＲマウスへ、生理食塩液で２ｍｇ／ｍｌに調製したエバンスブルー溶液を２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注射した。その５分後に２μｇのヒスタミンを皮内投与して血管透過性亢進を惹起した。ヒスタミン投与の３０分後に皮膚組織を回収し、エバンスブルー色素を抽出、定量した。テルフェナジンは、１ｍｇ／ｍｌの濃度の０．５％メチルセルロース懸濁液を調製し、ヒスタミン投与の３０分前に経口投与した。

＜測定結果＞
対照群、実施例１の化合物投与群、実施例２の化合物投与群およびテルフェナジン投与群の各群につき６匹のマウスの１時間当たりの掻痒回数を測定し、各群における平均値を算出した。対照群を１００としたときの各群の相対値を表１に示す。

また、本実験モデルにおける、テルフェナジンを１０ｍｇ／ｋｇ投与した際の血管透過性亢進の結果を図１に示す。

試験例２
オキサゾロン誘発掻痒マウス抑制試験（予防）

起痒物質として０．５％のオキサゾロンを含むアセトン溶液を使用し、この溶液１００μＬをＨｏｓ：ＨＲ−１マウス（雄性、６週齢：株式会社 星野試験動物飼育所）の腹部皮膚一面に塗布することにより、オキサゾロンによる感作を行った。
実施例１および実施例２の化合物をエタノール−アセトン混合溶媒（１：１）に溶解し、０．５％の溶液をそれぞれ調製した。比較のため、ステロイド剤である、吉草酸ベタメタゾン（和光純薬社製）の０．１２％溶液を調製した。この濃度は臨床で使用されている濃度である。これらの試験物質を、２８日間連続して、毎回２０μＬを頚背部に塗布した。
試験物質塗布開始から４、７、９、１１、１４、１６、１８、２１、２２、２７日目に、０．５％のオキサゾロンを含むアセトン溶液２０μＬをマウスの頚背部に塗布することにより、オキサゾロンの惹起を行った。なお、オキサゾロンの塗布は、試験物質塗布の１時間後に行った。
試験物質塗布開始後７、１６、２２、２７日目に、マウスをチャンバーに入れて１時間馴化させた後、掻痒測定装置（ＭｉｃｒｏＡｃｔ装置）に移し、２時間の掻痒回数を測定した。測定結果を、図２に示す。

試験例３
オキサゾロン誘発掻痒マウス抑制試験（治療）

試験例２と同様にオキサゾロンによる感作を行った。
また、試験例２と同様に、実施例１および実施例２の化合物の０．５％の溶液ならびに０．１２％の吉草酸ベタメタゾン溶液を調製した。これらの試験物質を、オキサゾロンの感作から１８日目より１８日間連続して、毎回２０μＬを頚背部に塗布した。
試験物質塗布開始から３、５、８、１０、１２、１５、１７日目に、０．５％のオキサゾロンを含むアセトン溶液２０μＬをマウスの頚背部に塗布することにより、オキサゾロンの惹起を行った。
試験物質塗布開始後３、５、８、１０、１２、１５、１７日目に、マウスをチャンバーに入れて１時間馴化させた後、掻痒測定装置（ＭｉｃｒｏＡｃｔ装置）に移し、２時間の掻痒回数を測定した。測定結果を、図３に示す。

以上の結果から、本発明の止痒剤は、アトピー性疾患性の痒みやステロイド剤抵抗性および抗ヒスタミン剤抵抗性の痒み等に対して有効であることが確認された。

試験例１におけるオキサゾロン誘発掻痒行動モデルマウスにおける血管透過性亢進の結果を表すグラフである。 試験例２におけるオキサゾロン誘発掻痒マウス抑制試験の結果を表すグラフである。 試験例３におけるオキサゾロン誘発掻痒マウス抑制試験の結果を表すグラフである。

Claims (14)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤。
   

   

   
   
   ［式中、Ｒ^１は置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよい５−１４員へテロアリール基であり；
   Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル基であり；
   Ｌは単結合または−ＮＨ−ＣＯ−であり；
   置換基群Ｘはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基および３−８員非芳香族ヘテロ環式基からなる。］
2. アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項１記載の止痒剤。
3. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤。
4. Ｒ^１が請求項１で定義された置換基群Ｘから選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基である、請求項１〜３いずれか１項記載の止痒剤。
5. Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立してメチル基またはエチル基である請求項１〜４いずれか１項記載の止痒剤。
6. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物が６，７−ジエトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−（５−メチルスルフィニル−３−ピリジル）フェニル］キナゾリンまたは６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノ−４−［３−（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル］キナゾリンである、請求項１〜３いずれか１項記載の止痒剤。
7. 即効性を有する、請求項１〜６いずれか１項記載の止痒剤。
8. 外用剤である、請求項１〜６いずれか１項記載の止痒剤。
9. 請求項１〜６いずれか１項記載の止痒剤を有効量投与することにより、アトピー性疾患の痒みを抑える方法。
10. アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項９記載の方法。
11. 請求項１〜６いずれか１項記載の止痒剤を有効量投与することにより、ステロイド抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みを抑える方法。
12. アトピー性疾患の痒みに対する止痒剤の製造のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
13. アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項１２記載の使用。
14. ステロイド剤抵抗性および／または抗ヒスタミン剤抵抗性の痒みに対する止痒剤の製造のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
    

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