KR101764458B1 - 치환 피리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 우수한 CETP 저해 활성을 갖고, 의약으로서 유용한 치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은, 일반식 (Ⅰ) [식 중, R1 : H, 치환 가능 알킬, OH, 치환 가능 알콕시, 알킬술포닐, 치환 가능 아미노, 카르복시, 치환 가능 카르보닐, CN, 할로게노, 치환 가능 페닐, 치환 가능 방향족 헤테로시클릴, 치환 가능 포화 헤테로시클릴, 치환 가능 포화 헤테로시클릴옥시, 치환 가능 포화 헤테로시클릴카르보닐 등] 을 갖는 화합물 등을 제공한다.

Description

치환 피리딘 화합물 {SUBSTITUTED PYRIDINE COMPOUND}
본 발명은, 우수한 CETP 저해 활성을 갖고, 의약 (특히, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약) 으로서 유용한 신규한 치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
혈청 리포단백의 농도는, 지질 이상증, 동맥 경화증 등의 질환과 관련이 있는 것이 많은 역학적 조사의 결과로부터 나타나 있다 (예를 들어, Badimon, J. Clin. Invest., 1990년, 제 85 권, p.1234-1241). 혈중의 저비중 리포단백 (이하, LDL 이라고 한다) 콜레스테롤 농도의 증가, 및 고비중 리포단백 (이하, HDL 이라고 한다) 콜레스테롤 농도의 감소는, 모두 관상 동맥성 질환의 위험 인자이다.
말초 조직의 콜레스테롤은 HDL 에 의해 추출되고, HDL 상에서 에스테르화되어 콜레스테릴에스테르 (이하, CE 라고 한다) 가 된다. 콜레스테릴에스테르 수송 단백 (cholesteryl ester transfer protein ; 이하, CETP 라고 한다) 은, HDL 중의 CE 를 LDL 로 전송한다. 따라서, CETP 의 기능을 저해함으로써, HDL 중의 CE 의 농도가 증가하고, LDL 중의 CE 의 농도가 감소한다. 이상으로부터, CETP 활성을 저해하는 약제는, 지질 이상증 및 동맥 경화증 등의 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다고 생각된다 (예를 들어, N. Engl. J. Med., 2004년, 제 350 권, p.1505-1515).
CETP 저해 활성을 갖는 몇 개의 피리딘 화합물이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 내지 8 참조). 또, CETP 저해 활성을 갖는 몇 개의 피리미디닐피페리딘 화합물이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 9 내지 13 참조).
일본 공개특허공보 평10-067746호 (대응하는 미국 특허 : 미국 특허 6069148, 미국 특허 6207671) 일본 공표특허공보 2001-516757호 (대응하는 미국 특허 : 미국 특허 6387929) 일본 공표특허공보 2001-517655호 (대응하는 미국 특허 : 미국 특허 6291477, 미국 특허 6562976, 미국 특허 6897317) 일본 공표특허공보 2005-508341호 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2005/0043341) 일본 공개특허공보 평10-167967호 (대응하는 미국 특허 : 미국 특허 5932587) 일본 공표특허공보 2008-524145호 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2008/0255068) 일본 공표특허공보 2008-524137호 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2008/0194609) 국제 공개 2009/109549 일본 공표특허공보 2009-516649호 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2009/0264405) 국제 공개 2008/156715 일본 공표특허공보 2009-524579호 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2009/0023729) 국제 공개 2008/009435 (대응하는 미국 출원 : 미국 특허 출원 공개 2009/0286790) 국제 공개 2009/071509
본 발명자들은 우수한 CETP 저해제의 개발을 목표로 신규한 치환 피리딘 화합물에 대해 연구를 실시하여, 특정 구조를 갖는 치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 우수한 CETP 저해 활성을 갖고, 의약 (특히, 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약) 으로서 유용한 것을 알아내었다. 본 발명은, 이상의 지견에 기초하여 완성되었다.
본 발명은, 우수한 CETP 저해 활성을 갖는 신규한 치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 ;
치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 바람직하게는 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해, 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 또는 비만증, 보다 바람직하게는 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 바람직하게는 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 더 바람직하게는 저 HDL 콜레스테롤 혈증 또는 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물 ;
질환 (바람직하게는, 상기 질환) 의 치료 혹은 예방 (바람직하게는, 치료) 을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용 ;
치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약제적인 유효량을 온혈 동물 (바람직하게는, 인간) 에게 투여하는 것에 의한 질환 (바람직하게는, 상기 질환) 의 치료 혹은 예방 (바람직하게는, 치료) 을 위한 방법 ; 및
치환 피리딘 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염 혹은 그 중간체의 제조 방법
을 제공한다.
본 발명은, 하나의 측면에서는 이하를 제공한다.
(1A) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure 112013000075594-pct00001
[식 중, R1 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)기, 카르복시(C1-C6 알콕시)기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, 카르복시기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 할로게노기, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 또는 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다) 를 나타내고,
치환기군 α 는, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C3-C8 시클로알킬기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 카르복시기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 할로게노기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타낸다]
를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(2A) 일반식 (Ⅰ-1)
[화학식 2]
Figure 112013000075594-pct00002
를 갖는 (1A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3A) R1 이, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, C2-C6 알케닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)기, 카르복시(C1-C6 알콕시)기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 또는 할로게노기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4A) R1 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 하이드록시(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, 또는 (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시)기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5A) R1 이 C1-C4 알킬기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 또는 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6A) R1 이 C1-C4 알킬기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7A) R1 이 할로게노(C1-C4 알킬)기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8A) R1 이 C1-C4 알콕시기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9A) R1 이 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10A) R1 이 (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시)기인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11A) R1 이, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 또는 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기이고,
치환기군 α1 은, C1-C6 알킬기, 하이드록시기, 카르복시기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12A) R1 이, 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 또는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴카르보닐기이고,
치환기군 α2 는, C1-C4 알킬기, 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타내는 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13A) R1 이 치환 피롤리디닐기, 치환 피페라질기, 치환 피롤리디닐옥시기, 또는 치환 피페리딜옥시기 (당해 피롤리디닐기, 피페라질기, 피롤리디닐옥시기, 및 피페리딜옥시기의 치환기는, 독립적으로 치환기군 α3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기를 나타낸다), 또는 모르폴리닐카르보닐기이고,
치환기군 α3 은, 메틸기 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타내는 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(14A) R1 이 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기를 나타낸다) 인 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(15A) (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-2-{1-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-2-{1-[5-(4-카르복시부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(디메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-(5-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2S)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(프로판-2-일술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-메틸티오피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-2-{1-[5-(3-카르복시페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올, 및
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
로 이루어지는 군에서 선택되는 (2A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(16A) (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(17A) 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증의 치료 혹은 예방을 위한 (16A) 에 기재된 의약 조성물.
(18A) 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 (16A) 에 기재된 의약 조성물.
(19A) 저 HDL 콜레스테롤 혈증의 치료 혹은 예방을 위한 (16A) 에 기재된 의약 조성물.
(20A) 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 (16A) 에 기재된 의약 조성물.
(21A) HDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 저하에 의해 발생되는 질환의 치료 혹은 예방을 위한 (16A) 에 기재된 의약 조성물.
(22A) LDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 상승에 의해 발생되는 질환의 치료 혹은 예방을 위한 (16) 에 기재된 의약 조성물.
(23A) (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 CETP 저해제.
(24A) (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 HDL 콜레스테롤 농도 상승제.
(25A) (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LDL 콜레스테롤 농도 저하제.
(26A) 의약 조성물의 제조를 위한, (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 사용.
(27A) 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (26A) 에 기재된 사용.
(28A) 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (26A) 에 기재된 사용.
(29A) 저 HDL 콜레스테롤 혈증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (26A) 에 기재된 사용.
(30A) 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 (26A) 에 기재된 사용.
(31A) 질환의 치료 혹은 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한, (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(32A) 질환이 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증인 (31A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(33A) 질환이 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환인 (31A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(34A) 질환이 저 HDL 콜레스테롤 혈증인 (31A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(35A) 질환이 동맥 경화증인 (31A) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(36A) (1A) 내지 (15A) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리적 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 것에 의한 질환의 치료 혹은 예방을 위한 방법.
(37A) 질환이 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증인 (36A) 에 기재된 방법.
(38A) 질환이 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환인 (36A) 에 기재된 방법.
(39A) 질환이 저 HDL 콜레스테롤 혈증인 (36A) 에 기재된 방법.
(40A) 질환이 동맥 경화증인 (36A) 에 기재된 방법.
(41A) 온혈 동물이 인간인 (36A) 내지 (40A) 중 어느 하나에 기재된 방법.
또, 본 발명은, 하나의 측면에서는 이하를 제공한다.
(1) 일반식 (Ⅰ)
[화학식 3]
Figure 112013000075594-pct00003
[식 중, R1 은, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)기, 카르복시(C1-C6 알콕시)기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, 포르밀아미노기, (C1-C6 알킬)카르보닐아미노기, 카르복시기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 할로게노기, 페닐기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 또는 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다) 를 나타내고,
치환기군 α 는, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, (C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)기, C3-C8 시클로알킬기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬아미노기, 디(C1-C6 알킬)아미노기, 카르복시기, (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 할로게노기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타낸다］
를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(2) R1 이, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, 할로게노(C1-C6 알킬)기, C2-C6 알케닐기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)기, 카르복시(C1-C6 알콕시)기, 할로게노(C1-C6 알콕시)기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 시아노기, 또는 할로게노기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(3) R1 이, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 하이드록시(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, 또는 (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시)기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(4) R1 이 C1-C4 알킬기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 또는 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(5) R1 이 C1-C4 알킬기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(6) R1 이 할로게노(C1-C4 알킬)기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(7) R1 이 C1-C4 알콕시기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(8) R1 이 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(9) R1 이 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 또는 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기이고,
치환기군 α1 은, C1-C6 알킬기, 하이드록시기, 카르복시기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(10) R1 이 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 또는 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다) 이고,
치환기군 α2 는, C1-C4 알킬기, 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(11) R1 이 치환 피롤리디닐기, 치환 피페리딜기, 치환 피페라질기, 치환 티오모르폴리닐기, 치환 피롤리디닐옥시기, 또는 치환 피페리딜옥시기 (당해 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피페라질기, 티오모르폴리닐기, 피롤리디닐옥시기, 및 피페리딜옥시기의 치환기는, 독립적으로 치환기군 α3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기를 나타낸다) 이고,
치환기군 α3 은, 메틸기 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타내는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(12) (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-2-{1-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-2-{1-[5-(4-카르복시부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(디메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-(5-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2S)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(프로판-2-일술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-메틸티오피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올, 및
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
로 이루어지는 군에서 선택되는 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(14) 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(15) 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(16) 저 HDL 콜레스테롤 혈증의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(17) 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(18) HDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 저하에 의해 발생되는 질환의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(19) LDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 상승에 의해 발생되는 질환의 치료 혹은 예방을 위한 (13) 에 기재된 의약 조성물.
(20) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 CETP 저해제.
(21) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 HDL 콜레스테롤 농도 상승제.
(22) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LDL 콜레스테롤 농도 저하제.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 각 기는, 하기의 의미를 갖는다.
「C1-C6 알킬」은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분지사슬의 알킬을 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 2-에틸-1-부틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 또는 2,3-디메틸-1-부틸일 수 있다. R1 에 있어서의 C1-C6 알킬은, 바람직하게는 C2-C5 알킬이고, 가장 바람직하게는 2-프로필, 1-펜틸, 또는 2-메틸-1-프로필이다. 치환기군 α 에 있어서의 C1-C6 알킬은, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
「하이드록시(C1-C6 알킬)」은, 1 내지 4 개의 하이드록시로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 디하이드록시프로필, 디하이드록시부틸, 디하이드록시펜틸, 디하이드록시헥실, 트리하이드록시부틸, 트리하이드록시펜틸, 트리하이드록시헥실, 테트라하이드록시펜틸, 또는 테트라하이드록시헥실일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 하이드록시(C1-C2 알킬) 이며, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸이다.
「(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 C1-C6 알콕시로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 펜틸옥시메틸, 헥실옥시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 또는 메톡시헥실일 수 있으며, 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)-(C1-C2 알킬) 이며, 가장 바람직하게는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-프로폭시메틸, 또는 (2-메틸-1-프로폭시)메틸이다.
「하이드록시(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 하이드록시(C1-C6 알콕시) 로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 하이드록시메톡시메틸, 하이드록시에톡시메틸, 하이드록시프로폭시메틸, 하이드록시부톡시메틸, 하이드록시펜틸옥시메틸, 하이드록시헥실옥시메틸, 하이드록시에톡시에틸, 하이드록시에톡시프로필, 하이드록시에톡시부틸, 하이드록시에톡시펜틸, 또는 하이드록시에톡시 헥실일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시(C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 하이드록시(C1-C2 알콕시)-(C1-C2 알킬) 이다.
「(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 (C1-C6 알킬)아미노로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 펜틸아미노메틸, 헥실아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, 메틸아미노펜틸, 또는 메틸아미노헥실일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)아미노-(C1-C4 알킬) 이며, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)아미노-(C1-C2 알킬) 이고, 가장 바람직하게는 메틸아미노메틸이다.
「하이드록시(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 하이드록시메틸아미노메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 하이드록시프로필아미노메틸, 하이드록시부틸아미노메틸, 하이드록시펜틸아미노메틸, 하이드록시헥실아미노메틸, 하이드록시에틸아미노에틸, 하이드록시에틸아미노프로필, 하이드록시에틸아미노부틸, 하이드록시에틸아미노펜틸, 또는 하이드록시에틸아미노헥실일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시(C1-C4 알킬)아미노-(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 하이드록시(C1-C2 알킬)아미노-(C1-C2 알킬) 이다.
「[N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 (N-메틸-N-하이드록시메틸아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시프로필아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시부틸아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시펜틸아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시헥실아미노)메틸, (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)에틸, (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)프로필, (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)부틸, (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)펜틸, 또는 (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)헥실일 수 있으며, 바람직하게는 [N-(C1-C4 알킬)-N-하이드록시(C1-C4 알킬)아미노]-(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 [N-(C1-C2 알킬)-N-하이드록시(C1-C2 알킬)아미노]-(C1-C2 알킬) 이며, 가장 바람직하게는 (N-메틸-N-하이드록시에틸아미노)메틸이다.
「(C1-C6 알킬)술포닐아미노-(C1-C6 알킬)」은, 상기 C1-C6 알킬이 1 개의 아미노로 치환되고, 당해 아미노가 또한 1 개의 하기 C1-C6 알킬술포닐로 치환된 기를 나타내며, 예를 들어 메탄술포닐아미노메틸, 에탄술포닐아미노메틸, 프로판술포닐아미노메틸, 부탄술포닐아미노메틸, 펜탄술포닐아미노메틸, 헥산술포닐아미노메틸, 메탄술포닐아미노에틸, 메탄술포닐아미노프로필, 메탄술포닐아미노부틸, 메탄술포닐아미노펜틸, 또는 메탄술포닐아미노헥실일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)술포닐아미노-(C1-C4 알킬) 이며, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)술포닐아미노-(C1-C2 알킬) 이다.
「[N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)」은, 상기 (C1-C6 알킬)술포닐아미노-(C1-C6 알킬) 의 질소 원자가 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 기를 나타내고, 예를 들어 (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-에탄술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-프로판술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-부탄술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-펜탄술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-헥산술포닐아미노)메틸, (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)에틸, (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)프로필, (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)부틸, (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)펜틸, 또는 (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)헥실일 수 있고, 바람직하게는 [N-(C1-C4 알킬)-N-(C1-C4 알킬)술포닐아미노]-(C1-C4 알킬) 이며, 보다 바람직하게는 [N-(C1-C2 알킬)-N-(C1-C3 알킬)술포닐아미노]-(C1-C2 알킬) 이고, 가장 바람직하게는 (N-메틸-N-메탄술포닐아미노)메틸, 또는 [N-메틸-N-(2-프로필)술포닐아미노]메틸이다.
「카르복시(C1-C6 알킬)」은, 1 또는 2 개의 카르복시로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필, 카르복시부틸, 카르복시펜틸, 카르복시헥실, 디카르복시프로필, 디카르복시부틸, 디카르복시펜틸, 또는 디카르복시헥실일 수 있으며, 바람직하게는 카르복시(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 카르복시(C3-C4 알킬) 이며, 가장 바람직하게는 4-카르복시-1-부틸이다.
「할로게노(C1-C6 알킬)」은, 독립적으로 선택되는 1 내지 7 개의 하기 할로게노로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로에틸, 브로모에틸, 요오드에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로프로필, 클로로프로필, 플루오로부틸, 트리플루오로부틸, 플루오로펜틸, 또는 플루오로헥실일 수 있다. R1 에 있어서의 할로게노(C1-C6 알킬) 은, 바람직하게는 할로게노(C1-C4 알킬) (당해 할로게노는, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이고, 보다 바람직하게는 할로게노(C2-C4 알킬) (당해 할로게노는, 1 내지 5 개의 플루오로이다) 이며, 가장 바람직하게는 4,4,4-트리플루오로-1-부틸이다. 치환기군 α 에 있어서의 할로게노(C1-C6 알킬) 은, 바람직하게는 할로게노(C1-C4 알킬) (당해 할로게노는, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이고, 보다 바람직하게는 할로게노(C1-C2 알킬) (당해 할로게노는, 1 내지 5 개의 플루오로이다) 이다.
「(C3-C8 시클로알킬)-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 하기 C3-C8 시클로알킬로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로프로필부틸, 시클로프로필펜틸, 또는 시클로프로필헥실일 수 있으며, 바람직하게는 (C3-C6 시클로알킬)-(C1-C4 알킬) 이고, 보다 바람직하게는 (C3-C4 시클로알킬)-(C1-C2 알킬) 이다.
「C2-C6 알케닐」은, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직사슬 또는 분지사슬의 알케닐을 나타내며, 예를 들어 비닐, 프로페닐 (예를 들어, 알릴), 부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐일 수 있고, 바람직하게는 C2-C5 알케닐이며, 보다 바람직하게는 C3-C5 알케닐이고, 가장 바람직하게는 3-메틸-부타-1-엔-1-일이다.
「C2-C6 알키닐」은, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직사슬 또는 분지사슬의 알키닐을 나타내며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐일 수 있고, 바람직하게는 C3-C5 알키닐이다.
「C3-C8 시클로알킬」은, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 나타내고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸일 수 있으며, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 C3-C4 시클로알킬이며, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다.
「C3-C8 시클로알케닐」은, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖고 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 고리형 알케닐을 나타내며, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 또는 시클로옥테닐일 수 있고, 바람직하게는 C4-C6 시클로알케닐이며, 가장 바람직하게는 1-시클로헥세닐이다.
「C1-C6 알콕시」는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 하이드록시를 나타내고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 또는 헥실옥시일 수 있다. R1 에 있어서의 C1-C6 알콕시는, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 2-메틸-1-프로폭시, 또는 3-메틸-1-부톡시이다. 치환기군 α 에 있어서의 C1-C6 알콕시는, 바람직하게는 C1-C4 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-C2 알콕시이다.
「하이드록시(C1-C6 알콕시)」는, 1 내지 4 개의 하이드록시로 치환된 상기 C1-C6 알콕시를 나타내고, 예를 들어 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 하이드록시부톡시, 하이드록시펜틸옥시, 하이드록시헥실옥시, 디하이드록시프로폭시, 디하이드록시부톡시, 디하이드록시펜틸옥시, 디하이드록시헥실옥시, 트리하이드록시부톡시, 트리하이드록시펜틸옥시, 트리하이드록시헥실옥시, 테트라하이드록시펜틸옥시, 또는 테트라하이드록시헥실옥시일 수 있고, 바람직하게는 하이드록시(C2-C6 알콕시) 이며, 가장 바람직하게는 2-하이드록시에톡시, 3-하이드록시-1-프로폭시, (2R)-2-하이드록시-1-프로폭시, (2S)-2-하이드록시-1-프로폭시, (2R)-2,3-디하이드록시-1-프로폭시, (2S)-2,3-디하이드록시-1-프로폭시, 2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-1-프로폭시, 3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시, 또는 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸-1-프로폭시이다.
「(C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)」는, 1 개의 상기 C1-C6 알콕시로 치환된 상기 C1-C6 알콕시를 나타내고, 예를 들어 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 부톡시메톡시, 펜틸옥시메톡시, 헥실옥시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 메톡시부톡시, 메톡시펜틸옥시, 또는 메톡시헥실옥시일 수 있으며, 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알콕시) 이다.
「(C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)」는, 1 개의 하기 C1-C6 알킬술포닐로 치환된 상기 C1-C6 알콕시를 나타내고, 예를 들어 메탄술포닐메톡시, 에탄술포닐메톡시, 프로판술포닐메톡시, 부탄술포닐메톡시, 펜탄술포닐메톡시, 헥산술포닐메톡시, 메탄술포닐에톡시, 메탄술포닐프로폭시, 메탄술포닐부톡시, 메탄술포닐펜틸옥시, 또는 메탄술포닐헥실옥시일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시) 이며, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)술포닐-(C1-C3 알콕시) 이고, 가장 바람직하게는 3-메탄술포닐-1-프로폭시이다.
「카르복시(C1-C6 알콕시)」는, 1 또는 2 개의 카르복시로 치환된 상기 C1-C6 알콕시를 나타내고, 예를 들어 카르복시메톡시, 카르복시에톡시, 카르복시프로폭시, 카르복시부톡시, 카르복시펜틸옥시, 카르복시헥실옥시, 디카르복시프로폭시, 디카르복시부톡시, 디카르복시펜틸옥시, 또는 디카르복시헥실옥시일 수 있고, 바람직하게는 카르복시(C2-C5 알콕시) 이며, 보다 바람직하게는 카르복시(C3-C4 알콕시) 이고, 가장 바람직하게는 4-카르복시-1-부톡시이다.
「할로게노(C1-C6 알콕시)」는, 독립적으로 선택되는 1 내지 7 개의 하기 할로게노로 치환된 상기 C1-C6 알콕시를 나타내고, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로메톡시, 디브로모메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시, 브로모에톡시, 요오드에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 클로로프로폭시, 플루오로부톡시, 플루오로펜틸옥시, 또는 플루오로헥실옥시일 수 있다. R1 에 있어서의 할로게노(C1-C6 알콕시) 는, 바람직하게는 할로게노(C1-C4 알콕시)(당해 할로게노는, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이고, 보다 바람직하게는 할로게노(C1-C3 알콕시) (당해 할로게노는, 1 내지 5 개의 플루오로이다) 이며, 가장 바람직하게는 디플루오로메톡시, 또는 3,3,3-트리플루오로-1-프로폭시이다. 치환기군 α 에 있어서의 할로게노(C1-C6 알콕시) 는, 바람직하게는 할로게노(C1-C4 알콕시) (당해 할로게노는, 플루오로 및 클로로로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 5 개의 기이다) 이고, 보다 바람직하게는 할로게노(C1-C2 알콕시) (당해 할로게노는, 1 내지 5 개의 플루오로이다) 이다.
「C1-C6 알킬티오」는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 메르캅토 (-SH) 를 나타내고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 또는 헥실티오일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬티오이며, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬티오이고, 가장 바람직하게는 메틸티오이다.
「C1-C6 알킬술피닐」은, 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 술피닐 (-SO-) 을 나타내고, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 또는 헥실술피닐일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬술피닐이며, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬술피닐이다.
「C1-C6 알킬술포닐」은, 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 술포닐 (-SO2-) 을 나타내고, 예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 펜탄술포닐, 또는 헥산술포닐일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐이며, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬술포닐이고, 가장 바람직하게는 메탄술포닐이다.
「C1-C6 알킬아미노」는, 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 아미노를 나타내고, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 또는 헥실아미노일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬아미노이며, 보다 바람직하게는 C1-C2 알킬아미노이다.
「디(C1-C6 알킬)아미노」는, 독립적으로 선택되는 2 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 아미노를 나타내고, 예를 들어 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 부틸메틸아미노, 메틸펜틸아미노, 헥실메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸프로필아미노, 부틸에틸아미노, 디프로필아미노, 부틸프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 또는 디헥실아미노일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노이며, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노이다.
「하이드록시(C1-C6 알킬)아미노」는, 1 개의 상기 하이드록시(C1-C6 알킬) 로 치환된 아미노를 나타내고, 예를 들어 하이드록시메틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시펜틸아미노, 하이드록시헥실아미노, 디하이드록시프로필아미노, 디하이드록시부틸아미노, 디하이드록시펜틸아미노, 디하이드록시헥실아미노, 트리하이드록시부틸아미노, 트리하이드록시펜틸아미노, 트리하이드록시헥실아미노, 테트라하이드록시펜틸아미노, 또는 테트라하이드록시헥실아미노일 수 있고, 바람직하게는 하이드록시(C1-C4 알킬)아미노이다.
「N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노」는, 1 개의 상기 하이드록시(C1-C6 알킬) 및 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 아미노를 나타내고, 예를 들어 N-메틸-N-하이드록시메틸아미노, N-메틸-N-하이드록시에틸아미노, N-메틸-N-하이드록시프로필아미노, N-메틸-N-하이드록시부틸아미노, N-메틸-N-하이드록시펜틸아미노, N-메틸-N-하이드록시헥실아미노, N-에틸-N-하이드록시에틸아미노, N-프로필-N-하이드록시에틸아미노, N-부틸-N-하이드록시에틸아미노, N-펜틸-N-하이드록시에틸아미노, 또는 N-헥실-N-하이드록시에틸아미노일 수 있고, 바람직하게는 N-(C1-C4 알킬)-N-하이드록시(C1-C4 알킬)아미노이며, 보다 바람직하게는 N-(C1-C2 알킬)-N-하이드록시(C1-C2 알킬)아미노이고, 가장 바람직하게는 N-메틸-N-하이드록시에틸아미노이다.
「(C1-C6 알킬)카르보닐아미노」는, 카르보닐아미노 (-CONH-) 의 탄소 원자가 1 개의 상기 C1-C6 알킬로 치환된 기를 나타내고, 예를 들어 메틸카르보닐아미노 (아세틸아미노), 에틸카르보닐아미노, 프로필카르보닐아미노, 부틸카르보닐아미노, 펜틸카르보닐아미노, 또는 헥실카르보닐아미노일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알킬)카르보닐아미노이며, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬)카르보닐아미노이다.
「(C1-C6 알콕시)카르보닐」은, 1 개의 상기 C1-C6 알콕시로 치환된 카르보닐 (-CO-) 을 나타내고, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)카르보닐이며, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알콕시)카르보닐이다. 치환기군 α 에 있어서의 (C1-C6 알콕시)카르보닐은, 바람직하게는 (C1-C4 알콕시)카르보닐이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알콕시)카르보닐이며, 가장 바람직하게는 에톡시카르보닐이다.
「(C1-C6 알킬아미노)카르보닐」은, 1 개의 상기 C1-C6 알킬아미노로 치환된 카르보닐 (-CO-) 을 나타내고, 예를 들어 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 프로필아미노카르보닐, 부틸아미노카르보닐, 펜틸아미노카르보닐, 또는 헥실아미노카르보닐일 수 있으며, 바람직하게는 (C1-C4 알킬아미노)카르보닐이고, 보다 바람직하게는 (C1-C2 알킬아미노)카르보닐이며, 가장 바람직하게는 메틸아미노카르보닐이다.
「디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐」은, 1 개의 상기 디(C1-C6 알킬)아미노로 치환된 카르보닐 (-CO-) 을 나타내고, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐, (N-에틸-N-메틸아미노)카르보닐, (N-메틸-N-프로필아미노)카르보닐, (N-부틸-N-메틸아미노)카르보닐, (N-메틸-N-펜틸아미노)카르보닐, (N-헥실-N-메틸아미노)카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디프로필아미노카르보닐, 디부틸아미노카르보닐, 디펜틸아미노카르보닐, 또는 디헥실아미노카르보닐일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4 알킬)아미노카르보닐이며, 보다 바람직하게는 디(C1-C2 알킬)아미노카르보닐이고, 가장 바람직하게는 디메틸아미노카르보닐이다.
「할로게노」는, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드일 수 있고, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다.
「5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴」은, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4 개의 원자를 함유하는 5 또는 6 원자 방향족 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐일 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 방향족 헤테로시클릴이며, 보다 바람직하게는 5 원자 함질소 방향족 헤테로시클릴이고, 가장 바람직하게는 옥사디아졸릴이다.
「5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴」은, 질소 원자, 산소 원자, 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 함유하는 5 또는 6 원자 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티오라닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 티옥사닐, 디티아닐, 트리옥사닐, 또는 트리티아닐일 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴이며, 보다 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이다. 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴에 있어서, 바람직하게는 그 질소 원자가 식 (Ⅰ) 에 있어서의 피리미디닐기에 결합한다.
「5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴-(C1-C6 알킬)」은, 1 개의 상기 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴로 치환된 상기 C1-C6 알킬을 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 또는 티오모르폴리닐메틸일 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴-(C1-C4 알킬) 이며, 보다 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴-(C1-C2 알킬) 이다.
「5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시」는, 1 개의 상기 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴로 치환된 하이드록시를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 모르폴리닐옥시, 또는 티오모르폴리닐옥시일 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴옥시이며, 보다 바람직하게는 피롤리디닐옥시, 또는 피페리디닐옥시이다. 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴옥시에 있어서, 헤테로시클릴 부분의 헤테로 원자와 옥시 부분의 산소 원자는 직접 결합하지 않는다.
「5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐」은, 1 개의 상기 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴로 치환된 카르보닐 (-CO-) 을 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 또는 티오모르폴리닐카르보닐일 수 있고, 바람직하게는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴카르보닐이며, 가장 바람직하게는 모르폴리닐카르보닐이다. 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴카르보닐에 있어서, 바람직하게는 함질소 포화 헤테로시클릴 부분의 질소 원자가 카르보닐 부분에 결합한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 1 개 이상의 부제 (不齊) 중심, 탄소-탄소 이중 결합, 축 부제 등을 갖는 경우, 광학 이성체 (에난티오머, 및 디아스테레오머를 포함한다), 기하 이성체, 호변 이성체, 및 회전 이성체가 존재할 수 있고, 이들 이성체 및 그들의 혼합물은 식 (Ⅰ) 과 같은 단일식으로 기재된다. 본 발명은, 이들 각 이성체 및 임의의 비율의 그들의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 을 포함한다.
본 발명에 있어서의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물, 또는 그들의 혼합물 (라세미체 및 디아스테레오머 혼합물을 포함한다) 을 포함하고, 바람직하게는 식 (Ⅰ-1) 혹은 (Ⅰ-2) 를 갖는 화합물, 또는 그들의 혼합물 (라세미체를 포함한다) 이며, 보다 바람직하게는 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물이다.
[화학식 4]
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식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물은, 일정량의 식 (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서의 「식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물」 은, 「일정량의 식 (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물을 함유하는 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물」 을 포함하고, 바람직하게는 「일정량의 식 (Ⅰ-2) 를 갖는 화합물을 함유하는 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물」, 「일정량의 식 (Ⅰ-3) 을 갖는 화합물을 함유하는 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물」, 및 「일정량의 식 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물을 함유하는 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물」 을 포함한다. 식 (Ⅰ-1) 을 갖는 화합물에 있어서의 식 (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물의 각각의 함유율은, 예를 들어 5 ％ 이하이고, 바람직하게는 3 ％ 이하이며, 보다 바람직하게는 1 ％ 이하이고, 더욱 바람직하게는 0.5 ％ 이하이며, 더욱 더 바람직하게는 0.3 ％ 이하이고, 특히 바람직하게는 0.1 ％ 이하이며, 가장 바람직하게는 0.05 ％ 이하이다. 상기 식 (Ⅰ-2), (Ⅰ-3) 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물의 각각의 함유율은, 예를 들어 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 있어서의 피크 면적비, 또는 중량비에 의해, 바람직하게는 HPLC 에 있어서의 피크 면적비에 의해 계산될 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 산 부가염을 형성할 수 있고, 그들 산 부가염은, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 옥살산염, 말론산염, 푸마르산염, 말레산염, 프탈산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2,4-디메틸벤젠술폰산염, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염, 4-에틸벤젠술폰산염, 또는 나프탈렌술폰산염일 수 있다. 그들 산 부가염은, 본 발명의 약리상 허용되는 염에 포함된다. 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 임의의 비율의 산과 산 부가염을 형성할 수 있고, 그 각각 (예를 들어, 일염산염, 또는 이염산염 등), 또는 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 산성기를 갖는 경우, 염기 부가염을 형성할 수 있고, 그들 염기 부가염은, 예를 들어 금속염, 무기 아민염, 유기 아민염, 또는 아미노산염일 수 있다. 금속염은, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염 ; 철염 ; 아연염 ; 구리염 ; 니켈염 ; 또는 코발트염일 수 있다. 무기 아민염은, 예를 들어 암모늄염일 수 있다. 유기 아민염은, 예를 들어 모르폴린염, 글루코사민염, 에틸렌디아민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 디에탄올아민염, 피페라진염, 또는 테트라메틸암모늄염일 수 있다. 아미노산염은, 예를 들어 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 그들 염기 부가염은 본 발명의 약리상 허용되는 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염은, 예를 들어, 이하의 방법으로 제조될 수 있다.
(ⅰ) 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 아세톤, 또는 아세트산에틸 등) 에 용해한다 ;
(ⅱ) 반응 용액에 산 또는 염기를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한다 ;
(ⅲ) 필요에 따라, 반응 혼합물의 가온 및 냉각, 용매의 증류 제거, 빈용매의 첨가, 또는 목적으로 하는 염 화합물의 종 결정의 첨가를 실시한다 ; 및
(ⅳ) 석출된 고체를 여과 채취한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 하이드록시기 또는 카르복시기와 같은 에스테르기를 형성할 수 있는 기를 갖는 경우, 약리상 허용되는 에스테르로 변환시킬 수 있고, 이 약리상 허용되는 에스테르는 본 발명에 포함된다. 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 약리상 허용되는 에스테르는, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물의 프로드러그가 될 수 있으며, 온혈 동물의 생체 내에 투여되었을 때에 대사 과정 (예를 들어, 가수분해) 에서 분해되어, 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 생성할 수 있다.
하이드록시기와 에스테르기를 형성할 수 있는 기는, 예를 들어 지방족 아실 [예를 들어, (C1-C20 알킬)카르보닐], 방향족 아실, 또는 알콕시카르보닐 [예를 들어, (C1-C6 알콕시)카르보닐] 일 수 있다. 카르복시기와 에스테르기를 형성할 수 있는 기는, 예를 들어 지방족 알킬 [예를 들어, C1-C6 알킬], 알킬카르보닐옥시알킬 [예를 들어, (C1-C6 알킬)카르보닐옥시-(C1-C6 알킬)], 시클로알킬카르보닐옥시알킬 [예를 들어, (C3-C8 시클로알킬)카르보닐옥시-(C1-C6 알킬)], 알콕시카르보닐옥시알킬 [예를 들어, (C1-C6 알콕시)카르보닐옥시-(C1-C6 알킬)], 또는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬 [예를 들어, (C3-C8 시클로알킬)옥시카르보닐옥시-(C1-C6 알킬)] 일 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 수화물, 또는 용매화물을 형성할 수 있고, 그 각각 또는 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 그것을 구성하는 1 개 이상의 원자가 비천연의 비율로 동위체 원자로 치환된 동위체 화합물을 형성할 수 있다. 동위체 원자는, 방사성 또는 비방사성일 수 있고, 예를 들어, 중수소 (2H ; D), 트리티움 (3H ; T), 탄소-14 (14C), 요오드-125 (125I) 등이다. 방사성 또는 비방사성의 동위체 화합물은, 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약, 연구용 시약 (예를 들어, 어세이용 시약), 진단약 (예를 들어, 화상 진단약) 등으로서 사용될 수 있다. 본 발명은, 방사성 또는 비방사성의 동위체 화합물을 포함한다.
본 발명에 있어서, 「지질 이상증」 (dyslipidemia) 은, 고지혈증 (hyperlipidemia) 을 포함한다. 「동맥 경화증」은, (ⅰ) 흡연, 유전과 같은 여러 가지 요인 (복합적인 요인을 포함한다) 에서 기인하는 동맥 경화증 ; 및 (ⅱ) 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 지질 관련 질환, 염증성 질환, 당뇨병, 비만, 또는 고혈압증과 같은 동맥 경화증을 일으킬 수 있는 질환에서 기인하는 동맥 경화증을 포함하며, 예를 들어 아테롬성 동맥 경화증, 세동맥 경화증, 폐색성 동맥 경화증, 및 죽상 동맥 경화증을 포함한다. 「동맥 경화성 심질환」은, 동맥 경화증이 하나의 원인이 되어 발증하는 심혈관성 질환을 나타낸다. 「관상 동맥성 심질환」은, 동맥 경화증 또는 다른 질환이 하나의 원인이 되어 발증하는 심혈관성 질환을 나타내고, 예를 들어 심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해, 또는 혈관 형성성 재협착을 포함한다. 「뇌혈관 질환」은, 예를 들어 뇌졸중, 또는 뇌경색을 포함한다. 「말초 혈관 질환」은, 예를 들어 당뇨병 혈관 합병증을 포함한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 상기 또는 하기에 나타낸 구체적인 질환 외에, (ⅰ) HDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 저하에 의해 발생되는 질환, (ⅱ) LDL 콜레스테롤의 혈중 농도의 상승에 의해 발생되는 질환, 및 (ⅲ) CETP 활성의 저해에 의해 치료 혹은 예방될 수 있는 질환의 치료 혹은 예방에 한정되지 않고 적용될 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 의약으로서 사용되는 경우에는, 그 목적에 따라 다른 약제와 조합하여 의약 조성물을 형성할 수 있다. 당해 의약 조성물은, (ⅰ) 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 제제, 및 다른 약제를 유효 성분으로서 함유하는 제제의 조합 ; 또는 (ⅱ) 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 다른 약제의 양방을 유효 성분으로서 함유하는 단일 제제 (배합제) 일 수 있고, 바람직하게는 배합제이다.
당해 의약 조성물은 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여할 수 있다. 당해 의약 조성물을 시간을 두고 따로따로 투여하는 경우, 그 투여 형태는 상이한 시간에 따로따로 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정되지 않는다. 일방의 유효 성분을 투여하고 나서 타방의 유효 성분을 투여할 때까지의 시간은 특별히 한정되지 않으며, 먼저 투여한 유효 성분의 작용이 지속되고 있는 시간 내에 타방의 유효 성분을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염과 조합하여 사용될 수 있는 다른 약제는, 그 목적에 따른 효과를 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서의 일반식 (Ⅰ), (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), (Ⅰ-3), 혹은 (Ⅰ-4) 를 갖는 화합물 (실시예 화합물을 포함한다), 및 그것들을 합성하기 위한 중간체 (실시예의 중간체, 또는 참고예 화합물을 포함한다) 의 명명은, 테트라하이드로퀴놀린 구조를 중심 골격으로 하는 통일된 명명법, 또는 IUPAC 명명법에 따라 실시될 수 있다. 양 명명법에 따른 화합물 명칭이 상이한 경우도 있을 수 있지만, 어느 화합물 명칭도 기재된 화학 구조식에 의해 특정되는 화합물을 올바르게 나타낸다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 [이하, 화합물 (Ⅰ) 이라고도 한다 ; 다른 식에 대해서도 동일하다] 은, 이하의 A 법 (A 법 - 1, 2, 3 및 4), B 법 (B 법 - 1 및 2), C 법, D 법, E 법, 또는 F 법에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112013000075594-pct00005
[화학식 6]
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[화학식 7]
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[화학식 8]
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[화학식 9]
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[화학식 10]
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[화학식 11]
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[화학식 12]
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[화학식 13]
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[화학식 14]
Figure 112013000075594-pct00014
상기 A 내지 F 법의 화합물의 구조식에 있어서, R1 은, 식 (Ⅰ) 에 있어서의 것과 동일한 의미를 나타내고, Ra 는, C1-C6 알킬기, 하이드록시(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알킬)기, 카르복시(C1-C6 알킬)기, 또는 할로게노(C1-C6 알킬)기를 나타내며, 식 RaO- 를 갖는 기는, R1 에 있어서 정의된 C1-C6 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알콕시)기, (C1-C6 알킬)술포닐-(C1-C6 알콕시)기, 카르복시(C1-C6 알콕시)기, 또는 할로게노(C1-C6 알콕시)기를 나타내고, Rb 는, C1-C6 알킬기를 나타내고, 식 RbOCH2- 를 갖는 기는, R1 에 있어서 정의된 (C1-C6 알콕시)-(C1-C6 알킬)기에 포함되는 (C1-C6 알콕시)메틸기를 나타내며, Rc 는, C1-C5 알킬기를 나타내고, Rd 는, R1 에 있어서 정의된 C1-C6 알킬기, 또는 C2-C6 알케닐기를 나타내며, Re 는, R1 에 있어서 정의된 (C1-C6 알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6 알킬아미노)카르보닐기, 디(C1-C6 알킬)아미노카르보닐기, 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기, 또는 치환 5 또는 6 원자 포화 헤테로시클릴카르보닐기를 나타내며, Rf 는, (C1-C6 알킬)아미노메틸기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노메틸기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]메틸기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노메틸기, 또는 [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]메틸기를 나타내고, [상기 Rf 에 있어서의 각 기는, R1 에 있어서 정의된 (C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, 하이드록시(C1-C6 알킬)아미노-(C1-C6 알킬)기, [N-(C1-C6 알킬)-N-하이드록시(C1-C6 알킬)아미노]-(C1-C6 알킬)기, (C1-C6 알킬)술포닐아미노-(C1-C6 알킬)기, 또는 [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노]-(C1-C6 알킬)기에 각각 포함된다], Xa 는, 클로로기, 브로모기, 요오드기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고, Xb 는, 클로로기, 브로모기, 또는 요오드기를 나타내며, Boc 는, tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, PMB 는, p-메톡시벤질기를 나타낸다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 산은, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 하기 산 군에서 선택된다. 산 군은, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 혹은 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산 ; p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 혹은 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 ; 및 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 혹은 질산과 같은 무기산으로 이루어진다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 염기는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 하기 염기 군에서 선택된다. 염기 군은, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 혹은 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 혹은 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 혹은 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화칼슘, 혹은 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 혹은 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 리튬아미드, 나트륨아미드, 혹은 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨tert-부톡사이드, 혹은 칼륨tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드 ; 리튬디이소프로필아미드와 같은 리튬알킬아미드 ; 리튬비스트리메틸실릴아미드, 혹은 나트륨비스트리메틸실릴아미드와 같은 알칼리 금속 실릴아미드 ; n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 혹은 tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 ; 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 혹은 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 아민으로 이루어진다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 일부 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 하기 용매군에서 선택된다. 용매군은, 헥산 (예를 들어, n-헥산), 펜탄 (예를 들어, n-펜탄), 헵탄 (예를 들어, n-헵탄), 석유 에테르, 혹은 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 혹은 에틸벤젠과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 혹은 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 혹은 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 혹은 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, 혹은 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 혹은 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산, 혹은 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올(tert-부탄올), 혹은 1,2-프로판디올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸이미다졸론, 혹은 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 술포란과 같은 술폰류 ; 물 ; 및 이들의 혼합물로 이루어진다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는, 용매, 출발 원료, 또는 시약 등에 따라 상이하고, 반응 시간은, 용매, 출발 원료, 시약, 또는 반응 온도 등에 따라 상이하다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리 될 수 있다. 목적 화합물은, 예를 들어 (ⅰ) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ⅱ) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 또는 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적 화합물을 추출하며, (ⅲ) 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시키며, (ⅳ) 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은, 필요에 따라, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법 (예를 들어, 재결정, 재침전, 또는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등) 에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또, 각 공정의 목적 화합물은 정제하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정의 반응에 있어서, 출발 원료가 되는 화합물이 아미노기, 수산기, 카르복실기 등의 목적으로 하는 반응을 저해하는 기를 갖는 경우, 필요에 따라 적절히 그들 기에 대한 보호기의 도입 및 도입한 보호기의 제거를 실시해도 된다. 그러한 보호기는 통상적으로 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 보호기일 수 있다. 그들 보호기의 도입 반응, 및 당해 보호기의 제거 반응은, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법 (예를 들어, 상기 문헌에 기재된 방법) 에 따라 실시할 수 있다.
하기 A 내지 F 법의 각 공정 (A 법에 있어서는 A-5 내지 A-14 공정) 에 있어서, 칼럼 크로마토그래피, 또는 정석법 등에 의해, 2 종 디아스테레오머의 혼합물 (4 종 에난티오머의 혼합물) 로부터 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리가 실시될 수 있고, 광학 활성 칼럼 크로마토그래피, 또는 광학 활성 화합물 (예를 들어, 광학 활성 카르복실산 화합물, 또는 광학 활성 아민 화합물) 을 사용한 분별 결정법 등에 의해, 단일 디아스테레오머 (라세미체) 로부터 단일 에난티오머의 분리가 실시될 수 있다. 또, 임의의 공정에 있어서, 광학 활성 칼럼 크로마토그래피에 의해, 2 종 디아스테레오머의 혼합물 (4 종 에난티오머의 혼합물) 로부터 단일 에난티오머의 분리가 실시될 수 있다.
하기 A 내지 F 법에 있어서 나타낸 예에서는, A-7 공정에 있어서 2 종 디아스테레오머의 혼합물로부터 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리, A-10 공정에 있어서 단일 디아스테레오머 (라세미체) 로부터 단일 에난티오머의 분리가 실시된다. 화합물 (10), (11) 및 (12) 는, 각각 참고예 7, 8, 및 9 에 나타내는 단일 디아스테레오머 (라세미체) 이고, 화합물 (13) 은, 참고예 10 에 나타내는 단일 에난티오머이다. 또, 화합물 (13) 으로부터 제조되는 화합물 (14), (15), (17), (18), (20), (22), (24), (25), (26), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및 (I) 는, 단일 에난티오머이다.
단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리, 및 단일 에난티오머의 분리는, 상기 예에 한정되지 않고, 각각 A 내지 F 법의 임의의 공정 (동일 또는 상이한 공정) 에서 실시될 수 있다. 예를 들어, A-7 공정에 있어서 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리가 실시되지 않는 경우, A-8 내지 A-9 공정, A-11 내지 A-14 공정, B-1 내지 B-4 공정, C-1 내지 C-2 공정, D-1 내지 D-2 공정, E-1 내지 E-3 공정, 또는 F-1 공정은, 각각 2 종 디아스테레오머의 혼합물을 원료로서 사용하여 실시될 수 있다. 상기 공정 중 어느 공정에 있어서 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리가 실시된 경우, 그 이후의 공정은 각각 단일 디아스테레오머 (라세미체) 를 원료로서 사용하여 실시될 수 있다. 상기 공정 중 어느 공정에 있어서 추가로 단일 에난티오머의 분리가 실시된 경우, 그 이후의 공정은 각각 단일 에난티오머를 원료로서 사용하여 실시될 수 있고, 단일 에난티오머의 화합물 (Ⅰ) [바람직하게는, 화합물 (Ⅰ-1)] 을 얻을 수 있다. 상기 공정 중 어느 공정에 있어서 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리만이 실시된 경우, 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있고, 추가로 단일 에난티오머의 분리가 실시됨으로써, 단일 에난티오머의 화합물 (Ⅰ) [바람직하게는 화합물 (Ⅰ-1)] 을 얻을 수 있다. 상기 공정 중 어느 공정에 있어서도 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리, 및 단일 에난티오머의 분리가 실시되지 않는 경우, 2 종 디아스테레오머의 혼합물의 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있고, 단일 디아스테레오머 (라세미체) 의 분리 및 단일 에난티오머의 분리가 실시됨으로써, 단일 에난티오머의 화합물 (Ⅰ) [바람직하게는, 화합물 (Ⅰ-1)] 을 얻을 수 있다.
이하에 A 내지 F 법의 각 공정의 반응을 설명한다.
(A 법)
A 법은, 화합물 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물 (Ia) 및 (Ib) 를 제조하는 방법이다.
(A-1 공정)
A-1 공정은, 화합물 (1) 을 환원하여 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (1) 은 공지된 바이다.
사용되는 환원제는, 알콕시카르보닐기의 포르밀기로의 환원 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄하이드리드이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -100 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
(A-2 공정)
A-2 공정은 화합물 (3) 을 염기의 존재하에서 아세토니트릴과 반응시켜 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (3) 은 공지된 바이다.
화합물 (3) 에 있어서의 아미노기의 보호기로서, tert-부톡시카르보닐기 대신에 유기 화학의 분야에서 주지된 보호기를 사용할 수 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
사용되는 염기는, 바람직하게는 리튬알킬아미드이고, 보다 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 n-헵탄, 에틸벤젠, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -78 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
(A-3 공정)
A-3 공정은, 화합물 (2) 및 (4) 를 반응시키고, 이어서 화합물 (5) 를 반응시켜 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (5) 는 공지된 바이다. A-3 공정에 있어서, 과잉량의 화합물 (5) 를 사용할 수 있다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 바람직하게는 50 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
(A-4 공정)
A-4 공정은, 화합물 (6) 을 산화하여 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 산화제는, 디하이드로피리딜기의 피리딜기로의 산화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
(A-5 공정)
A-5 공정은, 화합물 (7) 을 환원하여 화합물 (8) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 환원제는, 시아노기의 포르밀기로의 환원 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄하이드리드이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -100 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
(A-6 공정)
A-6 공정은, 화합물 (8) 을 염기의 존재하에서 p-메톡시벤질브로마이드와 반응시켜 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 염기는, 하이드록시기의 알킬화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물이며, 보다 바람직하게는 수소화나트륨이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -50 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
A-6 공정에 있어서, 하이드록시기의 보호기로서, p-메톡시벤질기 대신에 유기 화학의 분야에서 주지된 보호기를 사용할 수 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(A-7 공정)
A-7 공정은, 화합물 (9) 를 4-트리플루오로메틸페닐마그네슘브로마이드와 반응시켜 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다. 4-트리플루오로메틸페닐마그네슘브로마이드는, 4-트리플루오로메틸페닐브로마이드 및 마그네슘으로부터 유기 화학의 분야에서 주지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -20 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
A-7 공정에 있어서, 화합물 (10) 은, 2 개의 부제 탄소 원자 (하이드록시기 또는 p-메톡시벤질옥시기가 결합하는 탄소 원자) 를 갖고, 입체 이성체의 혼합물 (4 종의 광학 이성체의 혼합물, 즉 디아스테레오머의 혼합물) 로서 얻어질 수 있다. A-7 공정에 있어서 얻어지는 디아스테레오머 혼합물은, 당해 혼합물의 성상 (性狀) 에 따라, 단일 디아스테레오머 화합물로 분리될 수 있다. 이 분리는, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법 (예를 들어, 칼럼 크로마토그래피에 의한 분할, 또는 디아스테레오머 혼합물의 분별 결정) 에 의해 실시할 수 있다. 분리된 각 디아스테레오머 화합물 (에난티오머의 혼합물) 은, 당해 화합물의 성상에 따라, 단일 에난티오머 화합물로 분리될 수 있다. 이 분리는 유기 화학의 분야에서 주지된 방법 (예를 들어, 칼럼 크로마토그래피에 의한 광학 분할, 또는 디아스테레오머염의 형성에 의한 분별 결정) 에 의해 실시할 수 있다. A-7 공정에 있어서, 화합물 (9) 에 있어서의 2 개의 보호기로서 p-메톡시벤질옥시기 및 tert-부톡시카르보닐기 이외의 보호기를 사용하여 얻어지는 화합물에 대해서도 동일하다. 또, A-8 공정에 있어서 얻어지는 화합물 (11) 에 대해서도 동일하다.
(A-8 공정)
A-8 공정은, 화합물 (10) 을 불소화 시약과 반응시켜 화합물 (11) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 불소화 시약은, 하이드록시기의 불소화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 비스(메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 [Deoxo-Fluor (상품명)] 이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -100 내지 0 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 24 시간이다.
(A-9 공정)
A-9 공정은, 화합물 (11) 을 브롬화아연과 반응시켜 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 1 시간 내지 5 일간이다.
A-9 공정에 있어서 얻어지는 디아스테레오머 혼합물은, 단일 디아스테레오머 화합물로 분리할 수 있고, 화합물 (12) 는, 단일 디아스테레오머 화합물로서 얻어진다.
A-9 공정에 있어서의 tert-부톡시카르보닐기의 제거 반응은, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법에 의해 실시할 수도 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(A-10 공정)
A-10 공정은, 화합물 (12) 를 광학 활성 칼럼 크로마토그래피에 의한 광학 분할에 제공하여, 단일 에난티오머인 화합물 (13) 을 얻는 공정이다.
사용되는 광학 활성 칼럼 및 분할 조건은, 화합물 (12) 의 광학 분할을 달성할 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 참고예 10 에 나타낸 것이다.
(A-11 공정)
A-11 공정은, 화합물 (13) 을 염기의 존재하에서 5-브로모-2-클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 (14) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산이다.
반응 온도는, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
(A-12 공정)
A-12 공정은, 화합물 (14) 를 팔라듐 촉매, 인 시약, 및 염기의 존재하에서 모르폴린과 반응시켜 화합물 (15) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 팔라듐 촉매는, 방향족 고리 상에서의 아미노화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어 J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty, 2004년, John Wiley & Sons, Inc 등에 기재된 팔라듐 촉매일 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매는, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 염화팔라듐 (Ⅱ), 아세트산팔라듐 (Ⅱ), 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) 이고, 보다 바람직하게는 아세트산팔라듐 (Ⅱ) 이다.
사용되는 인 시약은, 방향족 고리 상에서의 아미노화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, 시클로헥실포스핀, 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센, 또는 2-(디페닐포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이고, 보다 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드이고, 보다 바람직하게는 나트륨tert-부톡사이드이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 알코올류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 2-메틸-2-프로판올, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
A-12 공정에 있어서, 모르폴린 대신에 모르폴린 이외의 치환되어도 되는 5 또는 6 원자 함질소 포화 고리형 아민을 사용하여 아미노화 반응을 실시할 수 있다. 이 아미노화 반응에서 사용되는 팔라듐 촉매는, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 이고, 마이크로파 조사하에서 교반하는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 얻어진 화합물의 p-메톡시벤질기를 B-4 공정과 동일한 방법에 따라 제거함으로써, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R1 이 치환되어도 되는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기이고, 당해 질소 원자가 피리미딘의 5 위치에 결합하는 화합물을 제조할 수 있다.
A-12 공정에 있어서, 모르폴린 대신에 식 RgB(OH)2 (식 중, Rg 는, R1 에 있어서 정의된 C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알케닐기, 페닐기, 치환 페닐기, 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기, 또는 치환 5 또는 6 원자 방향족 헤테로시클릴기를 나타낸다) 를 갖는 화합물, 또는 그 보론산에스테르를 사용하여, 탄소-탄소 커플링 반응을 실시할 수 있다. 이 탄소-탄소 커플링 반응에서 사용되는 팔라듐 촉매는, 바람직하게는 아세트산팔라듐 (Ⅱ) 이다. 상기 반응에서 얻어진 화합물의 p-메톡시벤질기를 B-4 공정과 동일한 방법에 따라 제거함으로써, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R1 이 Rg 인 화합물을 제조할 수 있다.
(A-13 공정)
A-13 공정은, 화합물 (15) 를 산으로 처리하여 화합물 (Ia) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 산은, 바람직하게는 무기산이고, 보다 바람직하게는 염산이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 알코올류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산, 메탄올, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
(A-14 공정)
A-14 공정은, 화합물 (Ia) 를 염기의 존재하에서 화합물 (16) 과 반응시켜 화합물 (Ib) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염이고, 보다 바람직하게는 탄산세슘이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 또는 1-메틸-2-피롤리돈이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 50 시간이다.
(B 법)
B 법은, 화합물 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물 (Ic) 를 제조하는 방법이다.
(B-1 공정)
B-1 공정은, 화합물 (13) 을 염기의 존재하에서 2-클로로-5-포르밀피리미딘과 반응시켜 화합물 (17) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리돈이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
(B-2 공정)
B-2 공정은, 화합물 (17) 을 환원하여 화합물 (18) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 환원제는, 포르밀기의 하이드록시기로의 환원 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬과 같은 수소화붕소알칼리 금속이며, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 알코올류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 에탄올, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 -20 내지 50 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
(B-3 공정)
B-3 공정은, 화합물 (18) 을 염기의 존재하에서 메탄술포닐클로라이드와 반응시키고, 이어서 화합물 (19) 와 반응시켜 화합물 (20) 을 제조하는 공정이다. 화합물 (19) 는 공지된 바이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
(B-4 공정)
B-4 공정은, 화합물 (20) 의 p-메톡시벤질기를 아니솔 및 산의 존재하에서 제거하여 화합물 (Ic) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 산은, 바람직하게는 유기산이고, 보다 바람직하게는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
B-4 공정에 있어서의 p-메톡시벤질기의 제거 반응은, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법에 의해 실시할 수도 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(C 법)
C 법은, 화합물 (Ⅰ) 를 제조하는 방법이다.
(C-1 공정)
C-1 공정은 화합물 (13) 을 염기의 존재하에서 화합물 (21) 과 반응시켜 화합물 (22) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (21) 은, 공지되거나, 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있거나, 또는 참고예에 따라 제조할 수 있다. C-1 공정은, A-12 공정과 동일한 팔라듐 촉매, 인 시약, 및 염기를 사용하여 실시할 수도 있다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU), 또는 이들의 혼합물이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 알코올류, 또는 아미드류이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 1-메틸-2-피롤리돈이다.
반응 온도는, 바람직하게는 20 내지 160 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
C-1 공정은 마이크로파 조사하에서 실시할 수 있다.
(C-2 공정)
C-2 공정은, 화합물 (22) 의 p-메톡시벤질기를 아니솔 및 산의 존재하에서 제거하여 화합물 (Ⅰ) 를 제조하는 공정이다.
C-2 공정은, B-4 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
(D 법)
D 법은, 화합물 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물 (Id) 를 제조하는 방법이다.
(D-1 공정)
D-1 공정은, 화합물 (17) 을 화합물 (23) 과 반응시켜 화합물 (24) 를 제조하는 공정이다. 화합물 (23) 은, 공지되거나, 또는 공지된 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
(D-2 공정)
D-2 공정은,
(D-2A 공정) 산의 존재하에서 화합물 (24) 의 p-메톡시벤질기를 제거하는 공정 ; 및
(D-2B 공정) D-2A 공정에서 얻어진 화합물을 탈수 반응, 또는 환원 반응에 제공함으로써 화합물 (Id) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
p-메톡시벤질기의 제거 반응 및 탈수 반응은 동시에 진행할 수 있다. 이들 반응에 있어서 사용되는 산은, 바람직하게는 무기산, 또는 유기산이며, 보다 바람직하게는 염산, 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 또는 에테르류이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 또는 1,4-디옥산이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 110 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이다.
환원 반응에 있어서 사용되는 환원제는, 수산기의 환원 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 트리에틸실란이다.
D-2 공정에 있어서의 p-메톡시벤질기의 제거 반응은, 유기 화학의 분야에서 주지된 방법에 의해 실시할 수도 있다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.).
(E 법)
E 법은, 화합물 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물 (Ie) 를 제조하는 방법이다.
(E-1 공정)
E-1 공정은, 화합물 (17) 을 산화하여 화합물 (25) 를 제조하는 공정이다.
사용되는 산화제는, 포르밀기의 카르복시기로의 산화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 과망간산칼륨, 아염소산나트륨, 차아염소산나트륨, 과산화수소, 크롬산, 메타클로로과벤조산, 질산은, 또는 중크롬산피리디늄이고, 보다 바람직하게는 아염소산나트륨이다. 산화제로서 아염소산나트륨이 사용되는 경우, 2-메틸-2-부텐, 및 인산이수소나트륨을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, tert-부탄올, 물, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
(E-2 공정)
E-2 공정은, 화합물 (25) 를 축합제의 존재하에서 알코올 화합물 또는 아민 화합물과 반응시켜 화합물 (26) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 축합제는, 카르복시기와 하이드록시기 또는 아미노기의 축합 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 또는 이들과 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합이다.
상기 축합제와 조합하여 염기를 사용할 수 있다. 사용되는 염기는, 바람직하게는 유기 아민이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 니트릴류, 아미드류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 120 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
(E-3 공정)
E-3 공정은, 화합물 (26) 의 p-메톡시벤질기를 아니솔 및 산의 존재하에서 제거하여 화합물 (Ie) 를 제조하는 공정이다.
E-3 공정은, B-4 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
(F 법)
F 법은, 화합물 (Ⅰ) 에 포함되는 화합물 (If) 를 제조하는 방법이다.
(F-1 공정)
F-1 공정은,
(F-1A 공정) 화합물 (17) 의 p-메톡시벤질기를 아니솔 및 산의 존재하에서 제거하는 공정 ; 및
(F-1B 공정) F-1A 공정에서 얻어진 화합물을 환원제의 존재하에서 아민 화합물과 반응시켜 화합물 (If) 를 제조하는 공정으로 이루어진다.
(F-1A 공정)
F-1A 공정은, B-4 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.
(F-1B 공정)
사용되는 환원제는, 포르밀기의 환원적 아미노화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 바람직하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 또는 수소화붕소나트륨이다.
사용되는 용매는, 바람직하게는 에테르류, 알코올류, 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 또는 이들의 혼합물이다.
반응 온도는, 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다.
반응 시간은, 바람직하게는 30 분간 내지 14 시간이다.
F-1B 공정에 있어서 얻어지는 화합물을 염기의 존재하에서 (C1-C6 알킬)술포닐클로라이드와 반응시킴으로써, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서 R1 이 [N-(C1-C6 알킬)-N-(C1-C6 알킬)술포닐아미노] 메틸기인 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 의약으로서 사용되는 경우에는, (ⅰ) 그 자체를 원료로 하여 ; (ⅱ) 적절히 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 혹은 시럽제 등의 제제로서 경구적으로 ; 또는 (ⅲ) 상기와 동일하게 제조되는 주사제, 혹은 좌제 등의 제제로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
이들 제제는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 유화제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 또는 주사제용 용제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들어 유기계 부형제, 또는 무기계 부형제일 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아 고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란 등일 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들어 경질 무수 규산, 혹은 합성 규산알루미늄과 같은 규산염 유도체 ; 또는 황산칼슘과 같은 황산염 등일 수 있다.
결합제는, 예를 들어 상기의 부형제에 있어서 나타낸 화합물 ; 젤라틴 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 또는 폴리에틸렌글리콜 등일 수 있다.
붕괴제는, 예를 들어 상기의 부형제에 있어서 나타낸 화합물 ; 크로스카르멜로오스나트륨, 혹은 카르복시메틸스타치나트륨과 같은 화학 수식된 전분 혹은 셀룰로오스 유도체 ; 또는 가교 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다.
활택제는, 예를 들어 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스, 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 글리콜 ; D,L-류신 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 또는 상기의 부형제에 있어서의 전분 유도체 등일 수 있다.
유화제는, 예를 들어 벤토나이트, 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 라우릴황산나트륨과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르와 같은 비이온 계면 활성제 등일 수 있다.
안정제는, 예를 들어 메틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 ; 또는 티메로살 등일 수 있다.
교미교취제는, 예를 들어 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 또는 향료 등일 수 있다.
희석제는, 예를 들어 물, 에탄올, 또는 프로필렌글리콜 등일 수 있다.
주사제용 용제는, 예를 들어 물, 에탄올, 또는 글리세린 등일 수 있다.
본 발명의 유효 성분인 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 환자의 증상, 연령 등에 따라 상이하다. 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 경구 투여의 경우에는 1 회당 하한 0.01 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.05 ㎎/㎏), 상한 500 ㎎/㎏ (바람직하게는 50 ㎎/㎏) 을, 비경구 투여의 경우에는, 1 회당 하한 0.001 ㎎/㎏ (바람직하게는 0.005 ㎎/㎏), 상한 50 ㎎/㎏ (바람직하게는 5 ㎎/㎏) 을, 성인에 대해 1 일당 1 내지 6 회, 증상에 따라 투여할 수 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, CETP 저해 활성, HDL 콜레스테롤 농도의 상승 작용, LDL 콜레스테롤 농도의 저하 작용, 약효 발현의 속도, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 세포막 투과성, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오 어베일러빌리티 (BA), 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 온혈 동물용 (특히, 인간용) 의 의약으로서 유용하다. 상기 의약은, 바람직하게는 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해, 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 또는 비만증, 보다 바람직하게는 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 바람직하게는 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 더 바람직하게는 저 HDL 콜레스테롤 혈증 또는 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 의약이다.
이하, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예 및 참고예에 있어서의 화학 구조식에 있어서는, 하기에 나타내는 플루오로기 또는 하이드록시기와 탄소 원자간의 결합은 각각 평면 구조식으로 나타내는 경우가 있는데, (+) 또는 (-) 를 포함하는 화합물명으로 나타내는 화합물은, 모두 단일 에난티오머인 참고예 10 의 중간체 화합물을 사용하여 제조된 단일 에난티오머이다.
[화학식 15]
Figure 112013000075594-pct00015
또, 실시예 2, 7, 12, 13, 30, 32, 33, 35, 38, 41, 44, 52, 56, 및 58 의 화합물은, (+) 또는 (-) 를 포함하는 화합물명으로는 나타내지 않지만, 모두 단일 에난티오머인 참고예 10 의 중간체 화합물을 사용하여 제조된 단일 에난티오머이다. 괄호 내의 화학 구조식은, 각 실시예 또는 참고예에 있어서의 반응 중간체의 화학 구조식을 나타낸다.
실시예 및 참고예에 있어서, 이하의 약호가 사용된다.
Boc : tert-부톡시카르보닐
PMB : p-메톡시벤질
TBS : tert-부틸디메틸실릴
실시예
(실시예 1)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 16]
Figure 112013000075594-pct00016
참고예 15 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1.28 g (1.70 m㏖) 의 1,4-디옥산 8 ㎖ 용액에 6 규정 염산 4 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 n-헵탄을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 0.93 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 86 ％).
비선광도 : [α] D 23 = -120° (C = 0.13, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00017
(실시예 2)
2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 17]
Figure 112013000075594-pct00018
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1.0 g (1.5 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 용액에, 5-브로모-2-클로로피리미딘 0.58 g (3.0 m㏖), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 0.27 ㎖ (1.8 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 5 ％ 아세트산에틸/n-헥산 용액을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써 2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 0.78 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 64 ％).
얻어진 2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 63 ㎎ (0.076 m㏖) 의 1,4-디옥산 0.5 ㎖ 용액에 메탄올 1 ㎖ 및 농염산 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 (分取) 박층 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 70/30 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 46 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure 112013000075594-pct00019
(실시예 3)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-메톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 18]
Figure 112013000075594-pct00020
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.15 m㏖) 에 2-클로로-5-메톡시피리미딘 64 ㎎ (0.44 m㏖), 및 1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 26.6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 6 규정 염산 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 44 ㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 45 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -85° (C = 0.13, 메탄올).
Figure 112013000075594-pct00021
(실시예 4)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 19]
Figure 112013000075594-pct00022
참고예 12 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 4.30 g (5.13 m㏖) 에 농염산 14 ㎖, 메탄올 36 ㎖ 및 1,4-디옥산 40 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 6 규정 수산화나트륨 수용액 14 ㎖ 를 첨가한 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ㎖ 에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 2/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 2.60 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 78 ％).
비선광도 : [α]D 28 = -49° (C = 0.30, 클로로포름).
Figure 112013000075594-pct00023
(실시예 5)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 20]
Figure 112013000075594-pct00024
참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.120 m㏖) 의 톨루엔 0.6 ㎖ 용액에, 모르폴린 21 ㎎ (0.24 m㏖), (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀 14 ㎎ (0.048 m㏖), 나트륨tert-부톡사이드 23 ㎎ (0.24 m㏖), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 11 ㎎ (0.012 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로파 반응 장치 (Biotage 사 제조, 제품명 : Initiator) 를 사용하여 마이크로파를 조사하면서, 60 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 80/20 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 89 ㎎ 을 등색 고체로서 얻었다 (수율 88 ％).
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 89 ㎎ (0.11 m㏖) 의 1,4-디옥산 1.8 ㎖ 용액에 4 규정의 염화수소-1,4-디옥산 용액 0.9 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 70/30 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하여, 얻어진 고체에 n-헥산을 첨가하고, 불용물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 63 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 83 ％).
비선광도 : [α]D 23 = -74° (C = 0.12, 클로로포름).
Figure 112013000075594-pct00025
(실시예 6)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 21]
Figure 112013000075594-pct00026
모르폴린 대신에 피페리딘을 사용한 것 외에는 실시예 5 의 제 1 공정, 및 실시예 7 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.120 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 41 ㎎ 을 엷은 갈색 고체로서 얻었다 (수율 48 ％).
Figure 112013000075594-pct00027
비선광도 : [α]D 23 = -70°(C = 0.12, 클로로포름)
매스스펙트럼 (FAB, m/z) : 715 [M+].
(실시예 7)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1-{5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 22]
Figure 112013000075594-pct00028
참고예 13 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1-{5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 98 ㎎ (0.11 m㏖) 의 에탄올 2 ㎖ 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 1 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 60/40 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 69 ㎎ 을 엷은 갈색 고체로서 얻었다 (수율 81 ％).
Figure 112013000075594-pct00029
(실시예 8)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 23]
Figure 112013000075594-pct00030
모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용한 것 외에는 실시예 5 의 제 1 공정, 및 실시예 7 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 120 ㎎ (0.144 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 36 ㎎ 을 엷은 황색 고체로서 얻었다 (수율 34 ％).
비선광도 : [α]D 23 = -61° (C = 0.13, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00031
(실시예 9)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(티오모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 24]
Figure 112013000075594-pct00032
이소니페코트산에틸에스테르 대신에 티오모르폴린을 사용한 것 외에는 참고예 13, 및 실시예 7 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 120 ㎎ (0.144 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 61 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 58 ％).
비선광도 : [α]D 23 = -64°(C = 0.22, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00033
(실시예 10)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(1,1-디옥사이드티오모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 25]
Figure 112013000075594-pct00034
이소니페코트산에틸에스테르 대신에 티오모르폴린1,1-디옥사이드를 사용한 것 외에는 참고예 13, 및 실시예 7 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.120 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 54 ㎎ 을 엷은 황색 고체로서 얻었다 (수율 59 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -67° (C = 0.22, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00035
(실시예 11)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 26]
Figure 112013000075594-pct00036
이소니페코트산에틸에스테르 및 톨루엔 대신에 4-하이드록시피페리딘, 및 1,2-디메톡시에탄을 사용한 것 외에는 참고예 13, 및 실시예 7 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 150 ㎎ (0.180 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 55 ㎎ 을 엷은 황색 고체로서 얻었다 (수율 42 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -58°(C = 0.14, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00037
(실시예 12)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(프로판-2-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 27]
Figure 112013000075594-pct00038
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-(프로판-2-일)피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 96 ㎎ (0.14 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 47 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 50 ％).
Figure 112013000075594-pct00039
(실시예 13)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-에톡시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 28]
Figure 112013000075594-pct00040
실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 50 ㎎ (0.077 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 1.0 ㎖ 용액에, 탄산세슘 75 ㎎ (0.23 m㏖), 및 요오드화에틸 12 ㎕ (0.15 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 70/30 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 45 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure 112013000075594-pct00041
(실시예 14)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(프로판-2-일옥시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 29]
Figure 112013000075594-pct00042
요오드화에틸 대신에 요오드화이소프로필을 사용하고, 반응 온도를 50 ℃ 로 설정한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 60 ㎎ (90 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 54 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 90 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -68° (C = 0.26, 클로로포름).
Figure 112013000075594-pct00043
(실시예 15)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 30]
Figure 112013000075594-pct00044
요오드화에틸 대신에 (2-브로모메톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용하고, 반응 온도를 50 ℃ 로 설정한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 61 ㎎ (94 μ㏖) 으로부터, 2-{1-[5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 68 ㎎ 을 얻었다.
얻어진 2-{1-[5-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 68 ㎎ (84 μ㏖) 의 테트라하이드로푸란 0.5 ㎖ 용액에 1 규정의 불화테트라부틸암모늄/테트라하이드로푸란 용액 0.13 ㎖ (0.13 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 50/50 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 52 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 89 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -70° (C = 0.17, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00045
(실시예 16)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-펜틸피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 31]
Figure 112013000075594-pct00046
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-펜틸피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.148 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 95 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 91 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -71°(C = 0.17, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00047
(실시예 17)
(-)-2-[1-(5-시아노피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 32]
Figure 112013000075594-pct00048
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로피리미딘-5-카르보니트릴 (A. Takamizawa et al., Journal of Organic Chemistry, 1964년, 제 29 권, p.1740-1742 기재된 방법으로 합성) 을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 78 ㎎ (0.12 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 60 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 79 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -81° (C = 0.21, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00049
(실시예 18)
(-)-2-{1-[5-(시클로헥사-1-엔-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 33]
Figure 112013000075594-pct00050
참고예 18 과 동일하게 하여 제조한 2-{1-[5-(시클로헥사-1-엔-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 78 ㎎ (0.094 m㏖) 에, 6 규정 염산 0.4 ㎖ 및 1,4-디옥산 2 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 80/20 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 45 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 67 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -110° (C = 0.050, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00051
(실시예 19)
(-)-2-[1-(5-시클로프로필피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 34]
Figure 112013000075594-pct00052
참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.12 m㏖) 의 톨루엔 1.2 ㎖ 용액에, 시클로프로필보론산 31 ㎎ (0.36 m㏖), 물 0.1 ㎖, 및 인산삼칼륨 127 ㎎ (0.60 m㏖) 을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기하에서 20 ％ 의 시클로헥실포스핀-톨루엔 용액 38 ㎕ (0.024 m㏖), 및 아세트산팔라듐 3.0 ㎎ (0.012 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 6.8 시간 교반하였다. 가열 교반 후, 20 ％ 의 시클로헥실포스핀-톨루엔 용액 38 ㎕ (0.024 m㏖), 아세트산팔라듐 3.0 ㎎ (0.012 m㏖), 및 시클로프로필보론산 10 ㎎ (0.12 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 가열 교반 후, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 11 ㎎ (0.024 m㏖), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 7.0 ㎎ (0.012 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 추가로 5.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 70/30 (V/V)] 에 2 회 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 잔사 25 ㎎ 에 1,4-디옥산 1 ㎖, 및 6 규정 염산 50 ㎕ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 1.5 시간, 실온에서 13 시간, 추가로 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 가열 교반 후, 6 규정 염산 50 ㎕ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 추가로 3.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 70/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르, 및 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 22 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 27 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -76° (C = 0.045, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00053
(실시예 20)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 35]
Figure 112013000075594-pct00054
참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 94 ㎎ (0.12 m㏖) 의 에탄올 0.6 ㎖ 용액에, 수소화붕소나트륨 5.0 ㎎ (0.13 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 60/40 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 89 ㎎ 을 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 89 ㎎ (0.11 m㏖) 에, 1,4-디옥산 0.5 ㎖, 물 0.5 ㎖, 및 4 규정의 염화수소-1,4-디옥산 용액 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 41 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 54 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -81° (C = 0.15, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00055
(실시예 21)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(2-메틸프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 36]
Figure 112013000075594-pct00056
실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 55 ㎎ (0.085 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 용액에, 탄산세슘 33 ㎎ (0.10 m㏖) 및 1-요오드-2-메틸프로판 11 ㎕ (0.094 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간, 50 ℃ 에서 3 시간, 실온에서 14 시간 교반하였다. 실온 교반 후, 1-요오드-2-메틸프로판 50 ㎕ (0.43 m㏖), 및 탄산세슘 50 ㎎ (0.15 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 가열 교반 후, 1-요오드-2-메틸프로판 50 ㎕ (0.43 m㏖), 및 탄산세슘 100 ㎎ (0.31 m㏖) 을 추가로 첨가하고, 실온에서 14.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 70/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 41 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 68 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -65° (C = 0.15, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00057
(실시예 22)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3-메틸부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 37]
Figure 112013000075594-pct00058
1-요오드-2-메틸프로판 대신에 1-요오드-3-메틸부탄 62 ㎕ (0.47 m㏖) 를 사용한 것 외에는 실시예 21 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 55 ㎎ (0.085 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 40 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 65 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -69° (C = 0.18, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00059
(실시예 23)
(-)-2-{1-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 38]
Figure 112013000075594-pct00060
(23-1)
2-{1-[5-(4-에톡시카르보닐부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 39]
Figure 112013000075594-pct00061
요오드화에틸 대신에 5-브로모발레르산에틸을 사용한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 85 ㎎ (0.13 m㏖) 으로부터, 조제 (粗製) 의 표기 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물의 전체량을 실시예 (23-2) 에 사용하였다.
(23-2)
(-)-2-{1-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 40]
Figure 112013000075594-pct00062
실시예 (23-1) 에서 얻어진 조제의 (-)-2-{1-[5-(4-에톡시카르보닐부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올에 테트라하이드로푸란 2 ㎖, 에탄올 2 ㎖, 및 1 규정 수산화나트륨 수용액 1 ㎖ (1.00 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 1 규정 염산을 반응액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피 [YMC-pack ODS-A ; 아세토니트릴/0.1 ％ 아세트산 및 0.1 ％ 트리에틸아민 수용액 = 85/15 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 63 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (2 공정의 수율 64 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -92° (C = 0.13, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00063
(실시예 24)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(2-메틸프로필)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 41]
Figure 112013000075594-pct00064
참고예 19 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 70 ㎎ (0.085 m㏖) 의 디클로로메탄 5 ㎖ 용액에, 트리에틸실란 2 ㎖, 및 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 41 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 85/15(V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 16 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 27 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -88° (C = 0.050, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00065
(실시예 25)
(-)-2-{1-[5-(4-카르복시부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 42]
Figure 112013000075594-pct00066
실시예 2 의 제 1 공정, 실시예 38, 및 실시예 (23-2) 와 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.148 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 79 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 73 ％). 단, 실시예 2 의 제 1 공정에 대응하는 공정에 있어서, 5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 참고예 20 과 동일하게 하여 제조한 메틸5-(2-클로로피리미딘-5-일)펜타노에이트를 사용하였다.
비선광도 : [α]D 25 = -68° (C = 0.14, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00067
(실시예 26)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(에톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 43]
Figure 112013000075594-pct00068
참고예 21 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(에톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 68 ㎎ (0.085 m㏖) 의 디클로로메탄 1 ㎖ 용액에, 아니솔 46 ㎕ 및 트리플루오로아세트산 130 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반한 후, 추가로 트리플루오로아세트산 100 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 98/2 - 70/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 34 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 58 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -65° (C = 0.055, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00069
(실시예 27)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 44]
Figure 112013000075594-pct00070
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 참고예 22 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{1-[5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 42 ㎎ (0.053 m㏖) 을 사용한 것 외에는 실시예 24 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 34 ㎎ 을 포상물 (泡狀物) 로서 얻었다 (수율 96 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -82° (C = 0.090, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00071
(실시예 28)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(프로판-2-일옥시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 45]
Figure 112013000075594-pct00072
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(에톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 참고예 23 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(프로판-2-일옥시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 54 ㎎ (0.065 m㏖) 을 사용한 것 외에는 실시예 26 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 31 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 67 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -92° (C = 0.050, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00073
(실시예 29)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2-메틸프로폭시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 46]
Figure 112013000075594-pct00074
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(에톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 대신에, 참고예 24 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2-메틸프로폭시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 59 ㎎ (0.070 m㏖) 을 사용한 것 외에는 실시예 26 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 35 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 69 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -110° (C = 0.050, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00075
(실시예 30)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 47]
Figure 112013000075594-pct00076
실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 25 에서 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 조 (粗) 생성물 전체량으로부터, 표기 화합물 28 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 54 ％).
Figure 112013000075594-pct00077
(실시예 31)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(디메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 48]
Figure 112013000075594-pct00078
메틸아민 수용액 대신에 디메틸아민 수용액을 사용한 것 외에는 참고예 25 의 제 2 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 25 의 제 1 공정에서 제조한 2-[1-(5-카르복시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 조 생성물 70 ㎎ 으로부터, 표기 화합물 30 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 56 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -87° (C = 0.12, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00079
(실시예 32)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 49]
Figure 112013000075594-pct00080
메틸아민 수용액 대신에 모르폴린을 사용한 것 외에는 참고예 25 의 제 2 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 25 의 제 1 공정에서 제조한 2-[1-(5-카르복시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 조 생성물 70 ㎎ 으로부터, 표기 화합물 27 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 49 ％).
Figure 112013000075594-pct00081
(실시예 33)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 50]
Figure 112013000075594-pct00082
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에, 참고예 26 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 70 ㎎ (0.10 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 45 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 61 ％).
Figure 112013000075594-pct00083
(실시예 34)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1E)-3-메틸부타-1-엔-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 51]
Figure 112013000075594-pct00084
참고예 27 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(1-하이드록시-3-메틸부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 118 ㎎ (0.141 m㏖) 의 1,4-디옥산 2 ㎖ 용액에, 2 규정 염산 2 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 92/8 - 88/12 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하여, 표기 화합물 72 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 73 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -89° (C = 0.15, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00085
(실시예 35)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 52]
Figure 112013000075594-pct00086
참고예 25 의 제 1 공정과 동일하게 하여 제조한 2-[1-(5-카르복시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 96 ㎎ (0.12 m㏖) 에, 아세토니트릴 3 ㎖, 테트라하이드로푸란 2 ㎖, N-하이드록시아세트아미딘 27 ㎎ (0.36 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 58 ㎎ (0.30 m㏖), 트리에틸아민 50 ㎕ (0.36 m㏖), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 41 ㎎ (0.30 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.1 규정 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다.
얻어진 조 생성물을 N,N-디메틸아세트아미드 2 ㎖ 에 용해하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 97/3 - 4/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 57 ㎎ (0.068 m㏖) 을 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 57 ㎎ (0.068 m㏖) 으로부터 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 35 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 72 ％).
Figure 112013000075594-pct00087
(실시예 36)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-(5-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 53]
Figure 112013000075594-pct00088
(36-1)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 54]
Figure 112013000075594-pct00089
실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 410 ㎎ (0.525 m㏖) 으로부터, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 309 ㎎ (0.468 m㏖) 을 얻었다.
(36-2)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-(5-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 55]
Figure 112013000075594-pct00090
실시예 (36-1) 에서 얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 70 ㎎ (0.11 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 1.0 ㎖ 용액에, 아세트산 6.1 ㎕ (0.11 m㏖), 2-(메틸아미노)에탄올 26 ㎕ (0.32 m㏖), 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 68 ㎎ (0.32 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올/28 ％ 암모니아 수용액 = 95/4.75/0.25 - 80/19/1 (V/V/V)] 에 제공하고, 표기 화합물 68 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 89 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -80° (C = 0.11, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00091
(실시예 37)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2S)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 56]
Figure 112013000075594-pct00092
요오드화에틸 대신에 (2S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (P. Huszthy et al., Journal of Organic Chemistry, 1992년, 제 57 권, p.5383-5394 기재된 방법으로 합성) 를 사용한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 50 ㎎ (77 μ㏖) 으로부터, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[(2S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 49 ㎎ (62 μ㏖) 을 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-(5-{[(2S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 49 ㎎ (62 μ㏖) 의 메탄올 1.0 ㎖ 용액에, p-톨루엔술폰산-수화물 0.1 ㎎ (0.6 μ㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 9/1 - 3/2 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 41 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 93 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -64° (C = 0.24, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00093
(실시예 38)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 57]
Figure 112013000075594-pct00094
참고예 29 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 86 ㎎ (99 μ㏖) 의 디클로로메탄 1.0 ㎖ 용액에, 아니솔 0.2 ㎖, 및 트리플루오로아세트산 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액의 용매, 및 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올/28 ％ 암모니아수 = 100/0/0 - 90/9.5/0.5 (V/V/V)], 및 박층 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올/28 ％ 암모니아수 = 90/9.5/0.5 (V/V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 12 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 17 ％).
Figure 112013000075594-pct00095
(실시예 39)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 58]
Figure 112013000075594-pct00096
실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 389 ㎎ (0.600 m㏖) 의 1-메틸-2-피롤리돈 3 ㎖ 용액에, 탄산세슘 489 ㎎ (1.50 m㏖), 및 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸p-톨루엔술포네이트 344 ㎎ (1.20 m㏖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물, 및 아세트산에틸을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 400 ㎎ (0.524 m㏖) 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메톡시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 400 ㎎ (0.524 m㏖) 에, 메탄올 5.2 ㎖, 및 2 규정 염산 1.3 ㎖ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 2 규정 수산화나트륨 수용액 1.3 ㎖, 포화 염화나트륨 수용액, 및 아세트산에틸을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 307 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 71 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -72° (C = 0.12, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00097
(실시예 40)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 59]
Figure 112013000075594-pct00098
(S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸p-톨루엔술포네이트 대신에 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸p-톨루엔술포네이트를 사용한 것 외에는 실시예 39 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 252 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 58 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -102° (C = 0.14, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00099
(실시예 41)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 60]
Figure 112013000075594-pct00100
2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘 대신에, 참고예 30 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘을 사용한 것 외에는 참고예 29, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.155 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 58 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 44 ％).
Figure 112013000075594-pct00101
(실시예 42)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 61]
Figure 112013000075594-pct00102
(2S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필4-메틸벤젠술포네이트 대신에, (2R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필4-메틸벤젠술포네이트 (B. A. Jones et al., Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982년, 제 19 권, p.551-556 기재된 방법으로 합성) 를 사용한 것 외에는 실시예 37 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 50 ㎎ (77 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 39 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 71 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -80° (C = 0.14, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00103
(실시예 43)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 62]
Figure 112013000075594-pct00104
실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 300 ㎎ (0.462 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 2.3 ㎖ 용액에, 탄산세슘 301 ㎎ (0.924 m㏖), 및 4-브로모-2-메틸부탄-2-올 (Yagamare Fall et al., Tetrahedron Letters, 2000년, 제 41 권, p.7337-7340 기재된 방법으로 합성) 93 ㎎ (0.55 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 70/30 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 161 ㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 47 ％).
비선광도 : [α]D 20 = -72.2° (C = 1.03, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00105
(실시예 44)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 63]
Figure 112013000075594-pct00106
요오드화에틸 대신에 브로모아세트산에틸을 사용한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 82 ㎎ (0.13 m㏖) 으로부터, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 61 ㎎ 을 얻었다. 얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 61 ㎎ (0.083 m㏖) 의 디에틸에테르 5 ㎖ 용액에, 0 ℃ 에서 1.1 규정의 메틸마그네슘브로마이드-디에틸에테르 용액 0.30 ㎖ (0.33 m㏖) 를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 염화암모늄 수용액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 5/6 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 18 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 30 ％).
Figure 112013000075594-pct00107
(실시예 45)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 64]
Figure 112013000075594-pct00108
4-브로모-2-메틸부탄-2-올 대신에 3-(메틸술포닐)프로필p-톨루엔술포네이트 (미국 특허 제6593333호 명세서에 기재된 방법으로 합성) 를 N,N-디메틸포름아미드 대신에 1-메틸-2-피롤리돈을 사용한 것 외에는 실시예 43 과 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 266 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 44 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -74° (C = 0.16, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00109
(실시예 46)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 65]
Figure 112013000075594-pct00110
요오드화에틸 대신에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용한 것 외에는 실시예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 61 ㎎ (94 μ㏖) 으로부터, 2-{1-[5-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 71 ㎎ (87 μ㏖) 을 얻었다.
얻어진 2-{1-[5-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 71 ㎎ (87 μ㏖) 의 테트라하이드로푸란 1 ㎖ 용액에, 1 규정의 불화테트라부틸암모늄-테트라하이드로푸란 용액 0.5 ㎖ (0.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 59 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 88 ％).
비선광도 : [α]D 24 = -74° (C = 0.15, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00111
(실시예 47)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 66]
Figure 112013000075594-pct00112
2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘 대신에, 참고예 31 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘을 사용한 것 외에는 참고예 29, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 150 ㎎ (222 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 85 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 51 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -69° (C = 0.20, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00113
(실시예 48)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 67]
Figure 112013000075594-pct00114
2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘 대신에, 참고예 32 와 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘을 사용한 것 외에는 참고예 29, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 102 ㎎ (151 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 52 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 49 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -77° (C = 0.15, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00115
(실시예 49)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 68]
Figure 112013000075594-pct00116
(S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일메틸p-톨루엔술포네이트 대신에 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸p-톨루엔술포네이트 (J. Dubois et al., Terahedron, 1991년, 제 47 권, p.1001-1012 기재된 방법으로 합성) 를 사용한 것 외에는 실시예 39 와 동일한 반응을 실시하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-하이드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 4.04 g (6.23 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 2.73 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 59 ％).
비선광도 : [α]D 28 = -91° (C = 0.21, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00117
(실시예 50)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 69]
Figure 112013000075594-pct00118
참고예 34 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 182 ㎎ (0.200 m㏖) 의 1,4-디옥산 9.1 ㎖ 용액에 6 규정 염산 0.91 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 20/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분에, 참고예 34 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2,2, 5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 50 ㎎ (0.055 m㏖) 으로부터, 동일한 반응을 실시하여 얻어진 백색 고체 30 ㎎ 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 133 ㎎ 을 백색 분말로서 얻었다 (수율 69 ％).
비선광도 : [α]D 27 = -60.8° (C = 0.530, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00119
(실시예 51)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 70]
Figure 112013000075594-pct00120
실시예 58 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 65 ㎎ (95 μ㏖) 의 디클로로메탄 0.2 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 30 ㎕ (0.19 m㏖), 및 메탄술포닐클로라이드 8 ㎕ (0.1 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 40/60 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 37 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 52 ％).
비선광도 : [α]D 25 = -76° (C = 0.16, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00121
(실시예 52)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(프로판-2-일술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 71]
Figure 112013000075594-pct00122
메탄술포닐클로라이드 대신에 이소프로필술포닐클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 51 과 동일한 반응을 실시하고, 실시예 58 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 64 ㎎ (94 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 14 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 19 ％).
Figure 112013000075594-pct00123
(실시예 53)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-메틸티오피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 72]
Figure 112013000075594-pct00124
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 참고예 36 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-메틸티오피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 60 ㎎ (89 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 50 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 84 ％).
비선광도 : [α]D 26 = -89° (C = 0.17, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00125
(실시예 54)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 73]
Figure 112013000075594-pct00126
5-브로모-2-클로로피리미딘 대신에 참고예 14 와 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-(메틸술포닐)피리미딘을 사용한 것 외에는 실시예 2 의 제 1 공정, 및 실시예 38 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 49 ㎎ (72 μ㏖) 으로부터, 표기 화합물 45 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 88 ％).
비선광도 : [α]D 26 = -88° (C = 0.16, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00127
(실시예 55)
(-)-2-{1-[5-(3-카르복시페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 74]
Figure 112013000075594-pct00128
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 303 ㎎ (0.450 m㏖) 의 1,4-디옥산 3 ㎖ 용액에, 참고예 35 와 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘 127 ㎎ (0.495 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 115 ㎕ (0.675 m㏖) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 1.5 시간, 70 ℃ 에서 4 시간, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 가열 교반 후, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 35 ㎕ (0.23 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간, 90 ℃ 에서 1.5 시간, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(1-{5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 351 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-(1-{5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 351 ㎎ 에, 디클로로메탄 2 ㎖, 아니솔 0.24 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 12.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 257 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 257 ㎎ 에, 테트라하이드로푸란 2 ㎖, 에탄올 3 ㎖, 및 2 규정 수산화나트륨 수용액 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 2 규정 염산 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온 교반 후, 포화 염화나트륨 수용액, 및 아세트산에틸을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 n-헵탄을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 240 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 71 ％).
비선광도 : [α]D 28 = -67.8° (C = 0.520, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00129
(실시예 56)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 75]
Figure 112013000075594-pct00130
이소니페코트산에틸에스테르 대신에 2-(메틸아미노)에탄올을 사용한 것 외에는 참고예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.120 m㏖) 으로부터, 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 25 ㎎ 을 얻었다 (수율 26 ％).
얻어진 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 25 ㎎ (30 μ㏖) 의 디클로로메탄 1.0 ㎖ 용액에, 피리딘 0.1 ㎖, 무수 아세트산 15 ㎕ (0.16 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘 0.4 ㎎ (3 μ㏖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 3/1 - 1/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 2-(1-{5-[(2-아세톡시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 25 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 93 ％).
얻어진 2-(1-{5-[(2-아세톡시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 25 ㎎ (29 μ㏖) 으로부터 실시예 38, 및 실시예 (23-2) 와 동일한 반응을 실시하여, 표기 화합물 13 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 65 ％). 단, 실시예 (23-2) 에 대응하는 공정에 있어서, 1 규정 수산화나트륨 수용액 대신에 탄산칼륨 수용액을 사용하였다.
Figure 112013000075594-pct00131
(실시예 57)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 76]
Figure 112013000075594-pct00132
이소니페코트산에틸에스테르 대신에, (3S)-3-피롤리디놀을 사용한 것 외에는 참고예 13 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.120 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 56 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 65 ％).
비선광도 : [α]D 26 = -63° (C = 0.13, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00133
(실시예 58)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(메틸아미노)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 77]
Figure 112013000075594-pct00134
실시예 (36-1) 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 165 ㎎ (0.250 m㏖) 에, 메탄올 1.0 ㎖, 테트라하이드로푸란 0.1 ㎖, 및 약 40 ％ 의 메틸아민-메탄올 용액 0.20 ㎖ (약 2.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 이어서, 수소화붕소나트륨 95 ㎎ (2.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 발포가 없어질 때까지 부었다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어 반응액을 염기성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [디클로로메탄/메탄올/28 ％ 암모니아수 = 100/0/0 - 90/9.5/0.5 (V/V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 128 ㎎ 을 무색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다 (수율 76 ％).
Figure 112013000075594-pct00135
(참고예 1)
4,4-디플루오로시클로헥산카르보알데히드
[화학식 78]
Figure 112013000075594-pct00136
4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산에틸에스테르 173 g (0.900 ㏖) 의 톨루엔 1.0 ℓ 용액에 -55 ℃ 이하에서 1.0 M 의 디이소부틸알루미늄하이드리드-톨루엔 용액 945 ㎖ (0.945 ㏖) 를 적하하고, 이어서 -65 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 -40 ℃ 이하에서 첨가한 후, 4 규정 염산 1.0 ℓ 를 0 ℃ 이하에서 첨가하였다. 유기층을 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기층을 1 규정 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 유상 잔사를 감압 증류 (55 - 57 ℃/6 ㎜Hg) 에 제공하여, 표기 화합물 75.3 g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 57 ％).
Figure 112013000075594-pct00137
(참고예 2)
4-(1-아미노-2-시아노에테닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르
[화학식 79]
Figure 112013000075594-pct00138
테트라하이드로푸란 50 ㎖ 에 1.8 M 의 리튬디이소프로필아미드-n-헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 용액 47.7 ㎖ (85.9 m㏖) 를 첨가하고, 드라이아이스-아세톤욕 (浴) 에서 냉각하, 아세토니트릴 4.14 ㎖ (79.3 m㏖) 를 적하하고, 3.0 시간 교반하였다. 또한, 동 조건에서 4-시아노피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르 13.9 g (66.1 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 30 ㎖ 용액을 적하한 후, 천천히 실온까지 승온시키면서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 50/50 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 10.7 g 을 황색 유상물로서 얻었다 (수율 : 64 ％).
Figure 112013000075594-pct00139
(참고예 3)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-시아노-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7,7-디메틸-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린
[화학식 80]
Figure 112013000075594-pct00140
참고예 1 과 동일하게 하여 제조한 4,4-디플루오로시클로헥산카르보알데히드 14.6 g (57.9 m㏖) 의 톨루엔 174 ㎖ 용액에, 참고예 2 와 동일하게 하여 제조한 4-(1-아미노-2-시아노비닐)-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르 12.8 g (69.7 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 10 분간 가열 교반한 후, 디메돈 9.74 g (69.5 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류 조건에서 5 시간 교반하였다. 추가로, 디메돈 2.43 g (17.3 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류 조건에서 10 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 17.9 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 60 ％).
Figure 112013000075594-pct00141
(참고예 4)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-시아노-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 81]
Figure 112013000075594-pct00142
참고예 3 과 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-시아노-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7,7-디메틸-5-옥소-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로퀴놀린 26.9 g (53.4 m㏖) 의 디클로로메탄 150 ㎖ 용액에, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 18.2 g (80.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 (상품명) 상에서 여과하고, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 20.7 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure 112013000075594-pct00143
(참고예 5)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-포르밀-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
[화학식 82]
Figure 112013000075594-pct00144
참고예 4 와 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-시아노-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-7,7-디메틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 20.1 g (40.0 m㏖) 의 톨루엔 300 ㎖ 용액에, -50 ℃ 에서 1.0 M 의 디이소부틸알루미늄하이드리드-톨루엔 용액 100 ㎖ (100 m㏖) 를 적하하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 또한, 동 온도에서 1.0 M 의 디이소부틸알루미늄하이드리드-톨루엔 용액 100 ㎖ (100 m㏖) 를 적하하고, -21 ℃ 까지 승온시켜 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 6 규정 염산, 얼음 및 아세트산에틸의 혼합액에 붓고, 격렬하게 교반하였다. 분액 후, 얻어진 유기층으로부터 겔상물을 여과하여 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 10.6 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 52 ％).
Figure 112013000075594-pct00145
(참고예 6)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-포르밀-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 83]
Figure 112013000075594-pct00146
수소화나트륨 (광물유 55 ％ 분산물) 0.846 g (19.4 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 19 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 참고예 5 와 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-포르밀-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올 9.63 g (19.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖ 용액을 첨가하고, 0.5 시간 교반하였다. 이어서, p-메톡시벤질브로마이드 2.7 ㎖ (19 m㏖) 를 첨가하고, 빙랭하에서 2 시간, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 70/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 6.97 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 : 49 ％).
Figure 112013000075594-pct00147
(참고예 7)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{하이드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 84]
Figure 112013000075594-pct00148
참고예 6 과 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-포르밀-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 7.52 g (12.0 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 60 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 4-트리플루오로메틸페닐브로마이드 16.5 g (73.5 m㏖), 마그네슘 1.70 g (70.0 m㏖), 및 테트라하이드로푸란 140 ㎖ 로부터 조제한 4-트리플루오로메틸페닐마그네슘브로마이드의 테트라하이드로푸란 용액 48 ㎖ (24.0 m㏖ 상당) 를 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2.3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 - 70/30 (V/V)] 에 3 회 제공하고, 표기 화합물 중, 먼저 용출되는 디아스테레오머 1 을 포상물로서, 및 나중에 용출되는 디아스테레오머 2 를 포상물로서 3.18 g (수율 34 ％) 을 얻었다.
[디아스테레오머 1]
Rf 값 : 0.29 [n-헥산/아세트산에틸 = 7/3 (V/V)]
Figure 112013000075594-pct00149
[디아스테레오머 2]
Rf 값 : 0.21 [n-헥산/아세트산에틸 = 7/3 (V/V)]
Figure 112013000075594-pct00150
(참고예 8)
2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (디아스테레오머 2)
[화학식 85]
Figure 112013000075594-pct00151
참고예 7 과 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{하이드록시[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (디아스테레오머 2) 3.09 g (4.00 m㏖) 의 디클로로메탄 12 ㎖ 용액에, 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각하, 비스(메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 1.47 ㎖ (8.00 m㏖) 를 첨가하고, 동 조건에서 5.3 시간 교반하였다. 추가로, 비스(메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드 0.15 ㎖ (0.800 m㏖) 를 첨가하고, 동 조건에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음과 포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 시클로헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 2.55 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 82 ％).
Figure 112013000075594-pct00152
(참고예 9)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (디아스테레오머 2)
[화학식 86]
Figure 112013000075594-pct00153
참고예 8 과 동일하게 하여 제조한 2-[(1-tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (디아스테레오머 2) 387 ㎎ (0.500 m㏖) 의 디클로로메탄 2.5 ㎖ 용액에, 브롬화아연 236 ㎎ (1.05 m㏖) 을 첨가한 후, 30 ℃ 에서 68.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 아미노프로필기 수식 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸/메탄올 = 50/50/0 - 0/100/0 - 0/90/10 (V/V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 320 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 : 95 ％).
Figure 112013000075594-pct00154
(참고예 10)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 87]
Figure 112013000075594-pct00155
참고예 9 와 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 (디아스테레오머 2) 10 g 을 고속 액체 크로마토그래피 [CHIRALPAK (상품명) AD-H 5 ㎝ ID × 25 ㎝ L (다이셀 화학 제조), 용리액 : n-헥산/2-프로판올/이소프로필아민 = 80/20/0.1 (V/V/V)] 로 광학 분할함으로써, 나중에 용출되는 표기 화합물을 백색 고체로서 4.2 g, 및 먼저 용출되는 표기 화합물의 대장체를 백색 고체로서 4.4 g 을 각각 얻었다.
[표기 화합물]
비선광도 : [α]D 24 = -101° (C = 0.25, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00156
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건 :
칼럼 : CHIRALPAK (상품명) AD-H (0.46 ㎝ ID × 25 ㎝, 다이셀 화학 제조)
용리액 : n-헥산/2-프로판올/이소프로필아민 = 80/20/0.1 (V/V/V)
유속 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 271 ㎚
유지 시간 : 5.5 분
[표기 화합물의 대장체]
비선광도 : [α]D 24 = 100° (C = 0.25, 메탄올)
Figure 112013000075594-pct00157
고속 액체 크로마토그래피 분석 조건 :
칼럼 : CHIRALPAK (상품명) AD-H (0.46 ㎝ID × 25 ㎝, 다이셀 화학 제조)
용리액 : n-헥산/2-프로판올/이소프로필아민 = 80/20/0.1 (V/V/V)
유속 : 1.0 ㎖/min
칼럼 온도 : 40 ℃
검출 파장 : 271 ㎚
유지 시간 : 4.0 분
(참고예 11)
(-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 88]
Figure 112013000075594-pct00158
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 4.80 g (7.11 m㏖) 의 1,4-디옥산 16 ㎖ 용액에, 5-브로모-2-클로로피리미딘 1.40 g (7.24 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 1.6 ㎖ (9.4 m㏖) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 0.5 규정 염산 40 ㎖ 에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 n-헵탄을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 5.09 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 86 ％).
Figure 112013000075594-pct00159
(참고예 12)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 89]
Figure 112013000075594-pct00160
참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 5.09 g (6.12 m㏖) 의 톨루엔 50 ㎖ 용액에, 아르곤 가스 분위기하에서 tert-부탄올 10 ㎖, 모르폴린 1.6 ㎖ (18 m㏖), tert-부톡시나트륨 1.73 g (18.0 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 437 ㎎ (0.917 m㏖), 및 아세트산팔라듐 107 ㎎ (0.477 m㏖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 2.8 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 8/2 - 7/3 - 6/4 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 4.30 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 84 ％).
비선광도 : [α]D 28 = -119° (C = 0.645, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00161
(참고예 13)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-(1-{5-[4-(에톡시카르보닐)피페리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 90]
Figure 112013000075594-pct00162
참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 250 ㎎ (0.301 m㏖) 의 톨루엔 1.5 ㎖ 용액에, 이소니페코트산에틸에스테르 61 ㎎ (0.39 m㏖), 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸 38 ㎎ (0.075 m㏖), 나트륨tert-부톡사이드 38 ㎎ (0.39 m㏖) 및 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 28 ㎎ (0.030 m㏖) 을 첨가하고, 마이크로파 반응 장치 (Biotage 사 제조, 제품명 : Initiator) 를 사용하여 마이크로파를 조사하면서, 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 85/15 - 65/35 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 98 ㎎ 을 엷은 갈색 고체로서 얻었다 (수율 36 ％).
Figure 112013000075594-pct00163
(참고예 14)
2-클로로-5-(메틸술포닐)피리미딘
[화학식 91]
Figure 112013000075594-pct00164
참고예 36 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-메틸티오피리미딘 80 ㎎ (0.50 m㏖) 의 디클로로메탄 2.5 ㎖ 용액에, 3-클로로-과벤조산 (순도 65 ％) 264 ㎎ (1.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1.5 ㏖/ℓ 의 아황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 70/30 - 40/60 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 80 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 82 ％).
Figure 112013000075594-pct00165
(참고예 15)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-[1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 92]
Figure 112013000075594-pct00166
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1.21 g (1.79 m㏖) 에, 2-브로모피리미딘 0.90 g (5.7 m㏖), 디이소프로필에틸아민 1.0 ㎖ (5.9 m㏖), 및 tert-부탄올 20 ㎖ 를 첨가하고, 65 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 1.17 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure 112013000075594-pct00167
(참고예 16)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 93]
Figure 112013000075594-pct00168
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 1.00 g (1.48 m㏖) 의 1-메틸-2-피롤리돈 5 ㎖ 용액에, 2-클로로-5-포르밀피리미딘 0.23 g (1.6 m㏖), 및 디아자비시클로운데센 265 ㎕ (1.78 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 2-클로로-5-포르밀피리미딘 0.023 g (0.16 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 추가로 0.58 시간 교반하였다. 또한, 2-클로로-5-포르밀피리미딘 0.023 g (0.16 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 40/10 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.00 g 을 담황색 고체로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure 112013000075594-pct00169
(참고예 17)
(-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 94]
Figure 112013000075594-pct00170
참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 500 ㎎ (0.64 m㏖) 의 에탄올 5 ㎖ 및 테트라하이드로푸란 5 ㎖ 용액에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 12 ㎎ (0.32 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭 조건에서 0.83 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 1 규정 염산, 및 1 규정 수산화나트륨 수용액을 순차 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 0.52 g 을 백색 포상물로서 얻었다 (수율 정량적).
비선광도 : [α]D 28 = -125° (C = 0.600, 클로로포름)
Figure 112013000075594-pct00171
(참고예 18)
2-{1-[5-(시클로헥사-1-엔-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 95]
Figure 112013000075594-pct00172
참고예 11 과 동일하게 하여 제조한 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 97 ㎎ (0.12 m㏖) 에, 아르곤 가스 분위기하에서 tert-부톡시나트륨 114 ㎎ (1.19 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노 2',4',6'-트리이소프로필비페닐 26 ㎎ (0.055 m㏖), 아세트산팔라듐 3.4 ㎎ (0.015 m㏖), 톨루엔 3 ㎖, tert-부탄올 1.5 ㎖, 및 시클로헥세닐보론산피나콜에스테르 100 ㎕ (0.471 m㏖) 를 첨가하고, 120 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 (-)-2-[1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 99 ㎎ (0.12 m㏖) 으로부터 동일한 반응을 실시하여 얻어진 잔사와 하나로 합쳐, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 95/5 - 92/8 - 88/12 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 80 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 41 ％).
Figure 112013000075594-pct00173
(참고예 19)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(1-하이드록시-2-메틸프로필)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 96]
Figure 112013000075594-pct00174
참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 213 ㎎ (0.273 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 5 ㎖ 용액에, 아르곤 가스 분위기하에서 1.0 ㏖/ℓ 의 이소프로필마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액 0.5 ㎖ (0.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반 후, 추가로 1.0 ㏖/ℓ 의 이소프로필마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액 0.5 ㎖ (0.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 85/15 - 80/20 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 174 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 77 ％).
Figure 112013000075594-pct00175
(참고예 20)
메틸5-(2-클로로피리미딘-5-일)펜타노에이트
[화학식 97]
Figure 112013000075594-pct00176
5-브로모-2-클로로피리미딘 500 ㎎ (2.58 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖ 용액에, 메틸4-펜티노에이트 (W. D. Wulff et al., Journal of the American Chemical Society, 1988년, 제 110 권, p.7419-7434 기재된 방법에 의해 합성) 397 ㎎ (3.54 m㏖), 요오드화구리 49 ㎎ (0.26 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 149 ㎎ (0.129 m㏖), 및 트리에틸아민 5.0 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 93/7 - 75/25 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 메틸5-(2-클로로피리미딘-5-일)-4-펜티노에이트 347 ㎎ 을 얻었다 (수율 60 ％).
얻어진 메틸5-(2-클로로피리미딘-5-일)-4-펜티노에이트 337 ㎎ (1.50 m㏖) 의 아세트산에틸 7 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 70 ㎎ 을 첨가하고, 수소 가스 분위기하, 실온에서 20 시간 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표기 화합물 177 ㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 52 ％).
Figure 112013000075594-pct00177
(참고예 21)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(에톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 98]
Figure 112013000075594-pct00178
참고예 17 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 78 ㎎ (0.10 m㏖) 의 디클로로메탄 2 ㎖ 용액에, 디이소프로필에틸아민 340 ㎕ (2.0 m㏖), 및 메탄술포닐클로라이드 77 ㎕ (1.0 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 교반 개시 후, 즉시 에탄올 2 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 실온에서 0.25 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 98/2 - 70/30 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 68 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 85 ％).
Figure 112013000075594-pct00179
(참고예 22)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-{1-[5-(메톡시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 99]
Figure 112013000075594-pct00180
에탄올 대신에 메탄올을 사용한 것 외에는 참고예 21 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 17 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 72 ㎎ (0.092 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 48 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 66 ％).
Figure 112013000075594-pct00181
(참고예 23)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(프로판-2-일옥시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 100]
Figure 112013000075594-pct00182
에탄올 대신에 이소프로판올을 사용한 것 외에는 참고예 21 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 17 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 78 ㎎ (0.10 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 54 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 65 ％).
Figure 112013000075594-pct00183
(참고예 24)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2-메틸프로폭시)메틸]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 101]
Figure 112013000075594-pct00184
에탄올 대신에 이소부탄올을 사용한 것 외에는 참고예 21 과 동일한 반응을 실시하고, 참고예 17 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-[5-(하이드록시메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 78 ㎎ (0.10 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 59 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 70 ％).
Figure 112013000075594-pct00185
(참고예 25)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 102]
Figure 112013000075594-pct00186
참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 391 ㎎ (0.501 m㏖) 에, 테트라하이드로푸란 3.0 ㎖, tert-부탄올 1.5 ㎖, 물 0.6 ㎖, 2-메틸-2-부텐 1.2 ㎖, 인산이수소나트륨 391 ㎎ (2.50 m㏖), 및 아염소산나트륨 226 ㎎ (2.50 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 2-[1-(5-카르복시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 조 생성물 465 ㎎ 을 얻었다.
얻어진 조 생성물 70 ㎎ 의 테트라하이드로푸란 0.5 ㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 21 ㎎ (0.13 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 반응 용액에 약 40 ％ 메틸아민 수용액 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 표기 화합물의 조 생성물을 얻었다.
Figure 112013000075594-pct00187
(참고예 26)
2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리미딘
[화학식 103]
Figure 112013000075594-pct00188
요오드화(3,3,3-트리플루오로프로필)트리페닐포스포늄 (M. Zhang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007년, 제 17 권, p.2401-2403 기재된 방법으로 합성) 1.2 g (2.4 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 16 ㎖ 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1.7 규정 n-부틸리튬/n-헥산 용액 1.6 ㎖ (2.6 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 다시 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 이 반응액에 2-클로로피리미딘-5-카르발데히드 0.31 g (2.2 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 4 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 80/20 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로-1-부텐-1-일)피리미딘 0.17 g 을 얻었다. 얻어진 2-클로로-5-(4,4,4-트리플루오로-1-부텐-1-일)피리미딘 0.17 g (0.78 m㏖) 의 에탄올 7 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐탄소 35 ㎎ 을 첨가하고, 수소 가스 분위기하, 실온에서 45 분간 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표기 화합물 0.14 g 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 30 ％).
Figure 112013000075594-pct00189
(참고예 27)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(1-하이드록시-3-메틸부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 104]
Figure 112013000075594-pct00190
참고예 16 과 동일하게 하여 제조한 4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-포르밀피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 294 ㎎ (0.377 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 5 ㎖ 용액에, 아르곤 가스 분위기하에서 1.0 ㏖/ℓ 의 이소부틸마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액 0.5 ㎖ (0.5 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 0.17 시간 교반 후, 1.0 ㏖/ℓ 의 이소부틸마그네슘브로마이드-테트라하이드로푸란 용액을 추가로 1.0 ㎖ (1.0 m㏖) 첨가하고, 실온에서 0.33 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 328 ㎎ 을 포상물로서 얻었다 (수율 정량적).
Figure 112013000075594-pct00191
(참고예 28)
2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘
[화학식 105]
Figure 112013000075594-pct00192
4-하이드록시-1-메틸피페리딘 100 ㎎ (0.766 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 1.5 ㎖ 용액에, 아조카르복실산디-tert-부틸 155 ㎎ (1.53 m㏖), 트리페닐포스핀 402 ㎎ (1.53 m㏖), 및 2-클로로-5-하이드록시피리미딘 0.170 ㎖ (1.53 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 1 규정 염산으로 추출하였다. 수층에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, pH 를 10 으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 152 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 87 ％).
Figure 112013000075594-pct00193
(참고예 29)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 106]
Figure 112013000075594-pct00194
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 100 ㎎ (0.155 m㏖) 의 이소프로판올 0.6 ㎖ 용액에, 참고예 28 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘 71 ㎎ (0.31 m㏖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.60 ㎖ (0.33 m㏖) 를 첨가하고, 마이크로파 반응 장치 (Biotage 사 제조, 제품명 : Initiator) 를 사용하여 마이크로파를 조사하면서 160 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액의 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 - 20/80 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 102 ㎎ 을 무색 유상물 (불순물로서 2-클로로-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘을 16 ㎎ 함유한다) 로서 얻었다 (수율 64 ％).
Figure 112013000075594-pct00195
(참고예 30)
2-클로로-5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘
[화학식 107]
Figure 112013000075594-pct00196
1-메틸-4-피페리디놀 대신에 (3S)-1-메틸-3-피롤리디놀을 사용한 것 외에는 참고예 28 과 동일한 반응을 실시하고, 2-클로로-5-하이드록시피리미딘 100 ㎎ (0.766 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 164 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 정량적).
Figure 112013000075594-pct00197
(참고예 31)
2-클로로-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘
[화학식 108]
Figure 112013000075594-pct00198
1-메틸-4-피페리디놀 대신에 3,3,3-트리플루오로-1-프로판올을 사용한 것 외에는 참고예 28 과 동일한 반응을 실시하고, 2-클로로-5-하이드록시피리미딘 100 ㎎ (0.693 m㏖) 으로부터, 표기 화합물 144 ㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 92 ％).
Figure 112013000075594-pct00199
(참고예 32)
2-클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘
[화학식 109]
Figure 112013000075594-pct00200
4-하이드록시-1-메틸피페리딘 93 ㎎ (0.71 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 1.0 ㎖ 용액에, 탄산세슘 0.28 g (0.86 m㏖), 및 메틸클로로디플루오로아세테이트 0.32 ㎎ (2.2 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 75/25 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 55 ㎎ 을 무색 유상물로서 얻었다 (수율 43 ％).
Figure 112013000075594-pct00201
(참고예 33)
2-클로로-5-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]피리미딘
[화학식 110]
Figure 112013000075594-pct00202
2-클로로-5-하이드록시피리미딘 9.50 g (72.8 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖ 용액에, 탄산세슘 26.1 g (80.1 m㏖), 및 5-(메탄술포닐옥시메틸)-2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산 (V. W. Gash, Journal of Organic Chemistry, 1972년, 제 37 권, p.2197-2201 기재된 방법으로 합성) 24.3 g (102 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분리하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액에 0.5 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 수층으로부터 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하며, 톨루엔 및 n-헵탄으로 세정함으로써, 표기 화합물 6.00 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 30 ％).
Figure 112013000075594-pct00203
(참고예 34)
4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 111]
Figure 112013000075594-pct00204
참고예 10 과 동일하게 하여 제조한 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 599 ㎎ (0.887 m㏖) 의 톨루엔 8 ㎖ 용액에, 참고예 33 과 동일하게 하여 제조한 2-클로로-5-[(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-5-일)메톡시]피리미딘 242 ㎎ (0.887 m㏖), tert-부톡시나트륨 128 ㎎ (1.33 m㏖), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 26 ㎎ (0.044 m㏖), 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 63 ㎎ (0.089 m㏖) 을 첨가하고, 아르곤 가스 분위기하, 90 ℃ 에서 21 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 4/1 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 120 ㎎ 을 갈색 유상물로서 얻었다 (수율 15 ％).
Figure 112013000075594-pct00205
(참고예 35)
2-클로로-5-[3-(메톡시카르보닐)페닐]피리미딘
[화학식 112]
Figure 112013000075594-pct00206
2-클로로-5-브로모피리미딘 1.93 g (10.0 m㏖) 의 톨루엔 30 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 4.12 g (30.0 m㏖), 3-(메톡시카르보닐)페닐보론산 1.89 g (10.5 m㏖), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 1.0 g (0.87 m㏖) 을 첨가하고, 110 ℃ 에서 10.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 95/5 - 0/100 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.37 g 을 황색 고체로서 얻었다 (수율 14 ％).
Figure 112013000075594-pct00207
(참고예 36)
2-클로로-5-메틸티오피리미딘
[화학식 113]
Figure 112013000075594-pct00208
5-브로모-2-클로로피리미딘 1.00 g (5.17 m㏖), 및 디메틸디술파이드 551 ㎕ (6.20 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 26 ㎖ 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 2.73 규정의 n-부틸리튬/n-헥산 용액 1.89 ㎖ (5.17 m㏖) 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 90/10 (V/V)] 에 제공하고, 목적물을 함유하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 149 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 18 ％).
Figure 112013000075594-pct00209
(참고예 37)
(5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-((R)-2-하이드록시-2-페닐아세틸)피페리딘-4-일]-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린
[화학식 114]
Figure 112013000075594-pct00210
(37-1) 표기 화합물의 제조
참고예 10 과 동일하게 하여 얻어진 (-)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-[(4-메톡시벤질)옥시]-7,7-디메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 501 ㎎ (0.742 m㏖) 에, (R)-D-(-)-만델산 113 ㎎ (0.743 m㏖), 디이소프로필에틸아민 255 ㎕ (1.46 m㏖), 및 염화메틸렌 5 ㎖ 를 첨가하였다. 다음으로, 반응 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 143 ㎎ (0.746 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 추가로, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 143 ㎎ (0.746 m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 133 ㎎ (1.09 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/아세트산에틸 = 80/20 (V/V)] 에 제공하고, 표기 화합물 156 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 26 ％).
Figure 112013000075594-pct00211
(37-2) 표기 화합물의 절대 입체 배치의 결정
참고예 (37-1) 에서 얻어진 표기 화합물 3.5 ㎎ 에 메탄올 800 ㎕ 를 첨가하고, 용해한 후, 메탄올을 천천히 자연 증발시킴으로써 바늘상의 단결정을 얻었다. 얻어진 단결정에 대해 X 선 결정 구조 해석을 실시하였다.
단결정 X 선 구조 해석 장치 Rigaku R-AXIS RAPID 를 사용하여 극저온 기류하 (-150 ℃) 에서 회절 강도 데이터를 수집하였다. 소프트웨어 Crystal Structure 를 사용하여 직접법으로 구조 결정 후, 구조 정밀화를 full-matrix 최소 이승법으로, 비수소 원자의 온도 인자는 이방적으로 실시하고, 수소 원자의 온도 인자는 등방적으로 실시하였다. 얻어진 결정학적 데이터는 C46H50F6N2O4, Mw = 808.90, 단사정계, 공간군 P21, a = 6.24540(19) Å, b = 22.2621(7) Å, c = 14.9460(4) Å, β = 90.3970(19)°, V = 2077.97(11) Å3, Z = 2, Dcalc = 1.293 g/㎤ 였다. 24045 개의 반사에 대해, 최종 R 값 0.0599 를 얻었다.
화합물에 도입한 만델산 부위의 부제 탄소의 절대 입체 배치가 R 배치임으로써, 표기 화합물의 다른 부제 탄소의 절대 입체 배치를 결정하였다. 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린의 5 위치 탄소의 절대 입체 배치는 S 배치, 플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸기의 1 위치 탄소의 절대 입체 배치는 S 배치이고, 표기 화합물의 절대 입체 배치를 포함하는 화학 구조식은, 상기에 나타내는 바와 같다.
각 실시예 및 참고예의 화합물의 절대 입체 배치를 포함하는 화합물명 및 화학 구조식은, 이하의 표 1 (표 1-1 내지 1-18) 에 나타내는 바와 같다. 하기 화학 구조식 중의 절대 입체 배치는, 상기 식 (Ⅰ-1) 에 나타내는 것과 동일하다.
[표 1]
[표 1-1]
Figure 112013000075594-pct00212
[표 1-2]
Figure 112013000075594-pct00213
[표 1-3]
Figure 112013000075594-pct00214
[표 1-4]
Figure 112013000075594-pct00215
[표 1-5]
Figure 112013000075594-pct00216
[표 1-6]
Figure 112013000075594-pct00217
[표 1-7]
Figure 112013000075594-pct00218
[표 1-8]
Figure 112013000075594-pct00219
[표 1-9]
Figure 112013000075594-pct00220
[표 1-10]
Figure 112013000075594-pct00221
[표 1-11]
Figure 112013000075594-pct00222
[표 1-12]
Figure 112013000075594-pct00223
[표 1-13]
Figure 112013000075594-pct00224
[표 1-14]
Figure 112013000075594-pct00225
[표 1-15]
Figure 112013000075594-pct00226
[표 1-16]
Figure 112013000075594-pct00227
[표 1-17]
Figure 112013000075594-pct00228
[표 1-18]
Figure 112013000075594-pct00229
(시험예 1) CETP 저해 활성 시험 (in vitro, buffer 계)
(1) 재구성 HDL 의 조제
콜레스테롤 (1.125 μ㏖), 포스파티딜콜린 (4.5 μ㏖), 및 [14C]-표지 콜레스테릴에스테르 (2.0 μCi ; 40 ㎕) 를 유리 시험관에 넣고, 볼텍스로 잘 혼합하여 질소 가스 기류하에서 박막상이 되도록 건조시켰다. 얻어진 혼합물을 에탄올 (200 ㎕) 로 용해하여 용액 A 로 하였다. PBS 용액 [Na2HPO4 (30 mM), KH2PO4 (8.8 mM), NaCl (60 mM), 및 EDTA (pH 7.4 ; 0.67 mM) 의 혼합 용액 ; 4 ㎖] 을 튜브에 넣고, 질소 기류하에서 볼텍스에 의해 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물에 상기 용액 A 를 시린지로 주의 깊게 주입하고, 질소 기류하에서 5 분간, 볼텍스에 의해 격렬하게 교반하였다. 얻어진 혼합물에 콜산나트륨 (200 mM ; 0.38 ㎖) 을 첨가하고, 2 분간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 ApoA-I 단백질 (3 ㎎) 을 첨가하고, 2 분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 PBS 용액으로 5 ㎖ 로 조제한 후, PBS 용액으로 투석하여, 얻어진 혼합물을 재구성 HDL 로 하였다.
(2) 억셉터 리포단백질의 조제
정상인의 혈장에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.019 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 16 시간) 를 실시하여, 비중이 1.019 미만의 획분을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.063 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 18 시간) 를 실시하여, IDL (중간 비중 리포단백질) 및 LDL 로 이루어지는 획분 (1.019 < 비중 < 1.063) 을 얻었다. 얻어진 획분을 PBS 용액으로 투석하고, 얻어진 혼합물을 억셉터 리포단백질로 하였다.
(3) CETP 저해 활성의 측정
재조합체 인간 CETP 단백질 (Roar Biomedical Inc. 제조 ; 4.5 ng), 상기 (2) 의 억셉터 리포단백질 (32.5 ㎍), 및 5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid) (7 ㎜, 15 ㎕) 를 96 웰 플레이트에 넣고, PBS 용액으로 전체량을 48.5 ㎕ 로 하였다. 각 웰에 시험 화합물 [DMSO 용액 (농도 : 0.15, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, 150, 및 500 μM ; 1.5 ㎕] 을 첨가하고, 37 ℃ 의 항온조 중에서 60 분간 인큐베이트하였다. 각 웰에 상기 (1) 의 재구성 HDL (50 ㎕) 를 첨가하고, 37 ℃ 의 항온조 중에서 60 분간 반응시켰다. 96 웰 플레이트를 빙상으로 옮기고, 침전 시약 [염화마그네슘 (60 mM), 및 0.1 ％ dextran sulfate [1/1 (v/v)] 의 혼합 용액 ; 15 ㎕] 를 각 웰에 첨가한 후, 빙상에서 15 분간 방치하였다. 각 웰의 반응액 (80 ㎕) 을 필터 플레이트로 옮기고, 1500 rpm 으로 1 분간 원심하여, 필터를 통과한 여과액을 HDL 획분으로 하여 그 방사 활성을 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 시험 화합물을 첨가하지 않은 경우와 비교한 시험 화합물을 첨가했을 경우의 방사 활성의 저하율을 CETP 저해율로 하였다. CETP 저해율로부터 IC50 값을 산출하였다.
(4) 결과
본 발명의 화합물의 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112013000075594-pct00230
Figure 112013000075594-pct00231
본 발명의 화합물은, 본 시험에 있어서 우수한 CETP 저해 활성을 나타내고, 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 2) CETP 저해 활성 시험 (in vitro, plasma 계)
(1) 도너 리포단백질의 조제
인간의 혈장에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.125 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여, 비중이 1.125 미만의 획분을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.21 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여, 1.125 < 비중 < 1.21 의 획분을 얻었다. 얻어진 획분을 PBS 용액으로 투석하고, 얻어진 혼합물을 HDL3 획분으로 하였다. 포스파티딜콜린 (5 ㎎), 및 [3H]-표지 콜레스테릴에스테르 (0.5 mCi ; 0.5 ㎖) 를 유리 시험관에 넣고, 질소 기류하에서 건조시켰다. 얻어진 혼합물에 PBS 용액 (500 ㎕) 을 첨가하고, 30 분간 초음파 조사하에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 HDL3 획분 (1.75 ㎎), 및 리포단백질 제거 인간 혈청 (LPDS ; 12 ㎎) 을 첨가하고, PBS 용액으로 전체량이 3.5 ㎖ 가 되도록 조제하였다. 얻어진 혼합물을 37 ℃ 에서 48 시간 인큐베이트하였다. 얻어진 혼합물에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.063 으로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 18 시간) 를 실시하여, 비중이 1.063 미만의 획분을 제거하였다. 얻어진 획분에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.21 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여, 1.063 < 비중 < 1.21 의 획분을 얻었다. 얻어진 획분을 PBS 용액으로 투석하고, 혼합물을 도너 리포단백질로 하였다.
(2) CETP 저해 활성의 측정
인간 혈장, 혹은 인간 Apo B 및 인간 CETP 유전자가 도입된 더블 트랜스제닉 마우스 (이하, CETP/apoB Tg 마우스 ; J. Lipid Res., 1995년, 제 36 권, p.1082-1091) 로부터 채취한 혈장 (37 ㎕) 에, 상기 (1) 의 도너 리포단백질 (2 ㎕) 및 시험 화합물 [DMSO 용액 (농도 : 0.15, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, 150, 및 500 μM ; 1 ㎕] 을 혼합하고, 96 웰 V 바닥 플레이트에 첨가하였다 (합계 40 ㎕). 가볍게 혼합한 후, 37 ℃ 에서 2 시간 반응하였다. 96 웰 V 바닥 플레이트를 빙상으로 옮기고, 침전 시약 [염화마그네슘 (200 mM), 및 0.2 ％ dextran sulfate [1/1 (v/v)] 의 혼합 용액 ; 10 ㎕] 을 각 웰에 첨가한 후, 빙상에서 15 분간 방치하였다. 각 웰의 반응액 (40 ㎕) 을 필터 플레이트로 옮기고, 1500 rpm 으로 1 분간 원심하여, 필터를 통과한 여과액을 HDL 획분, 필터 상에 남은 획분을 LDL 획분으로 하여, 각각의 방사 활성을 신틸레이션 카운터로 측정하였다. 콜레스테릴에스테르 전송률은, 미반응 및 37 ℃ 에서 반응 후의 HDL 획분 및 LDL 획분의 방사 활성으로부터, 이하의 식에 따라 산출하였다.
콜레스테릴에스테르 전송률 (％)
= [[LDL 획분 (반응 후) 의 방사 활성 - LDL 획분 (미반응) 의 방사 활성]/[ LDL 획분 (반응 후) 의 방사 활성 + HDL 획분 (반응 후) 의 방사 활성]] × 100
시험 화합물을 첨가하지 않은 경우와 비교한 시험 화합물을 첨가했을 경우의 콜레스테릴에스테르 전송률의 저하율을 CETP 저해율로 하였다. CETP 저해율로부터 IC50 값을 산출하였다.
본 발명의 화합물은, 본 시험에 있어서 우수한 CETP 저해 활성을 나타내고, 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 3) CETP 저해 활성 시험 (in vitro, 형광, plasma 계)
Roar Biomedical Inc. 제조의 Ex vivo CETP Activity Assay (RB-EVAK) 의 Reagent A (73 ㎕) 에 동 Reagent B (311 ㎕) 를 혼합하여 Reagent C 를 작성하였다. 2.5 ㎕ 의 Reagent C 를 인간 혈장, 또는 CETP/ApoB Tg 마우스로부터 채취한 혈장 (46.5 ㎕) 에 혼합하여, 96 웰 흑색 플레이트 (Half Area, Corning 제조 No.3694) 에 첨가하였다. 각 웰에 시험 화합물 [DMSO 용액 (농도 : 0.15, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, 150, 및 500 μM ; 1 ㎕] 을 첨가하고, 가볍게 혼합하였다. 37 ℃ 의 항온조 중에서 90 분간 반응시키고, 각 웰 중의 샘플의 형광 강도를 형광 플레이트 리더 (LJL Biosystems 제조 ; Analyst HT) 로 측정하였다 (여기 파장 : 485 ㎚, 형광 파장 : 530 ㎚). 야생형 마우스의 혈장을 사용한 반응의 형광 강도를 블랭크로서 빼고, 시험 화합물을 첨가하지 않은 경우와 비교한 시험 화합물을 첨가한 경우의 형광 강도의 저하율을 CETP 저해율로 하였다. CETP 저해율로부터 IC50 값을 산출하였다.
본 발명의 화합물은, 본 시험에 있어서 우수한 CETP 저해 활성을 나타내고, 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(시험예 4) 마우스 약효 시험 (마우스 in vivo, 및 마우스 ex vivo)
(1) 화합물의 투여
시험 화합물을 propylene glycol - Tween 80 (상품명) 혼합 용매 [4/1 (v/v)] 에 용해하고, CETP/apoB Tg 마우스에 2 또는 7 일간 경구 투여하였다. 투여 2 또는 7 일째의 투여 전 및 투여 14 또는 24 시간 후에 혈액을 채취하였다.
(2) 혈장 중 콜레스테롤 함유량의 측정
혈장 중 콜레스테롤 함유량은, 시판되는 측정 키트 (콜레스테롤-E 와코우, 와코우 순약 제조) 를 사용하여 측정하였다.
(3) HDL 콜레스테롤 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량의 측정
리포단백질 프로파일을 HPLC (칼럼 : LipopropackXL, 토소 제조) 에 의해 분석하였다. HDL 콜레스테롤 및 non-HDL 콜레스테롤의 함유량은, 이하의 계산식에 따라 산출하였다.
HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크 면적의 합)
non-HDL 콜레스테롤 함유량 = 혈장 중 콜레스테롤 함유량 × (non-HDL 콜레스테롤의 피크 면적/각 피크 면적의 합)
(4) 도너 리포단백질의 조제
인간의 혈장에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.125 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여, 비중이 1.125 미만의 획분을 제거하였다. 얻어진 혼합물에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.21 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여 1.125 < 비중 < 1.21 의 획분을 얻었다. 얻어진 획분을 PBS 용액으로 투석하고, 얻어진 혼합물을 HDL3 획분으로 하였다. 포스파티딜콜린 (5 ㎎) 및 트리티움 표지 콜레스테릴에스테르 (0.5 mCi ; 0.5 ㎖) 를 유리 시험관에 넣고, 질소 기류하에서 건조시켰다. 얻어진 혼합물에 PBS 용액 (500 ㎕) 을 첨가하고, 30 분간 초음파 조사하에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 HDL3 획분 (1.75 ㎎), 및 리포단백질 제거 인간 혈청 (12 ㎎) 을 첨가하여 PBS 용액으로 전체량이 3.5 ㎖ 가 되도록 조제하였다. 얻어진 혼합물을 37 ℃ 에서 48 시간 인큐베이트하였다. 얻어진 혼합물에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.063 으로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 18 시간) 를 실시하여, 비중이 1.063 미만의 획분을 제거하였다. 얻어진 획분에 NaBr 을 첨가하여 비중을 1.21 로 조제하고, 밀도 구배 원심분리 (40000 rpm, 40 시간) 를 실시하여, 1.063 < 비중 < 1.21 의 획분을 얻었다. 얻어진 획분을 PBS 용액으로 투석하고, 얻어진 혼합물을 도너 리포단백질로 하였다.
(5) CETP 저해 활성의 측정 (형광, ex vivo)
Roar Biomedical Inc. 사의 Ex vivo CETP Activity Assay (RB-EVAK) 의 Reagent A (73 ㎕) 와 Reagent B (311 ㎕) 를 혼합하여 Reagent C 를 작성하였다. 1 ㎕ 의 Reagent C 와 시험 동물로부터 채취한 혈장 (19 ㎕) 을 흑색 384 웰 둥근 바닥 플레이트 (corning 제조 No.3676) 에 첨가하였다. 37 ℃ 의 항온조 중에서 90 분간 반응시켜, 각 웰 중의 샘플의 형광 강도를 형광 플레이트 리더 (LJL Biosystems 제조 : Analyst HT) 로 측정하였다 (여기 파장 : 485 ㎚, 형광 파장 : 530 ㎚). 야생형 마우스의 혈장을 사용한 반응의 형광 강도를 블랭크로서 빼고, 시험 화합물을 투여하지 않은 경우와 비교한 시험 화합물을 투여했을 경우의 형광 강도의 저하율을 CETP 저해율로 하였다.
본 발명의 화합물은, 본 시험에 있어서 우수한 CETP 저해 활성, HDL 콜레스테롤 농도 상승 작용, 또는 LDL 콜레스테롤 농도 저하 작용을 나타내고, 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환 등의 치료 혹은 예방을 위한 의약으로서 유용하다.
(제제예 1) 하드 캡슐제
표준 이분식 하드 젤라틴 캡슐에 분말상의 실시예 1 의 화합물 (100 ㎎), 락토오스 (150 ㎎), 셀룰로오스 (50 ㎎), 및 스테아르산마그네슘 (6 ㎎) 을 충전하여 하드 캡슐을 제조하고, 세정한 후, 건조시킨다.
(제제예 2) 소프트 캡슐제
대두유, 올리브유와 같은 소화성 유상물 및 실시예 2 의 화합물의 혼합물을 100 ㎎ 의 활성 성분을 함유하도록 젤라틴 중에 주입하여 소프트 캡슐을 제조하고, 세정한 후, 건조시킨다.
(제제예 3) 정제
실시예 3 의 화합물 (100 ㎎), 콜로이드성 이산화규소 (0.2 ㎎), 스테아르산마그네슘 (0.2 ㎎), 미결정성 셀룰로오스 (0.2 ㎎), 전분 (0.2 ㎎) 및 락토오스 (98.8 ㎎) 를 사용하여, 제제학의 분야에서 주지된 방법에 따라 정제를 제조한다. 얻어진 정제에는, 필요에 따라 코팅을 실시할 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, CETP 저해 활성, HDL 콜레스테롤 농도의 상승 작용, LDL 콜레스테롤 농도의 저하 작용, 약효 발현의 속도, 약효의 지속성, 물리적 안정성, 용해성, 경구 흡수성, 혈중 농도, 세포막 투과성, 대사 안정성, 조직 이행성, 바이오 어베일러빌리티 (BA), 약물 상호 작용, 독성 등의 점에서 우수한 성질을 갖고, 온혈 동물용 (특히, 인간용) 의 의약으로서 유용하다. 상기 의약은, 바람직하게는 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환 (심부전, 심근경색, 협심증, 심허혈, 심혈관 장해, 및 혈관 형성성 재협착을 포함한다), 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 및 뇌경색을 포함한다), 말초 혈관 질환 (당뇨병 혈관 합병증을 포함한다), 또는 비만증, 보다 바람직하게는 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 바람직하게는 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환, 더욱 더 바람직하게는 저 HDL 콜레스테롤 혈증 또는 동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 의약이다.

Claims (41)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure 112017003448731-pct00232

    [식 중, R1 은, 수소 원자, C1-C4 알킬기, 하이드록시(C1-C4 알킬)기, (C1-C4 알콕시)-(C1-C4 알킬)기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 하이드록시(C1-C6 알콕시)기, (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시)기, 치환 페닐기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α1 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기를 나타낸다), 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기, 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 치환 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴옥시기 (당해 치환기는, 독립적으로 치환기군 α2 에서 선택되는 1 내지 4 개의 기를 나타낸다), 또는 5 또는 6 원자 함질소 포화 헤테로시클릴카르보닐기를 나타내고,
    치환기군 α1 은, C1-C6 알킬기, 하이드록시기, 카르복시기, 및 옥소기로 이루어지는 군을 나타내며,
    치환기군 α2 는, C1-C4 알킬기, 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타낸다]
    를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ-1)
    [화학식 2]
    Figure 112013000075594-pct00233

    를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 C1-C4 알킬기, 할로게노(C1-C4 알킬)기, C1-C4 알콕시기, 또는 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 C1-C4 알킬기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 할로게노(C1-C4 알킬)기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  8. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 C1-C4 알콕시기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 하이드록시(C1-C6 알콕시)기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  10. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 (C1-C4 알킬)술포닐-(C1-C4 알콕시)기인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 치환 피롤리디닐기, 치환 피페라질기, 치환 피롤리디닐옥시기, 또는 치환 피페리딜옥시기 (당해 피롤리디닐기, 피페라질기, 피롤리디닐옥시기, 및 피페리딜옥시기의 치환기는, 독립적으로 치환기군 α3 에서 선택되는 1 내지 2 개의 기를 나타낸다), 또는 모르폴리닐카르보닐기이며,
    치환기군 α3 은, 메틸기, 및 하이드록시기로 이루어지는 군을 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  14. 삭제
  15. 제 2 항에 있어서,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시에톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-2-{1-[5-(4-카르복시부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-2-{1-[5-(4-카르복시부틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-{1-[5-(디메틸카르바모일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(모르폴린-4-일카르보닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-(5-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2S)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-[1-(5-{[(2R)-2-하이드록시프로필]옥시}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-(1-{5-[3-(메틸술포닐)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-{1-[5-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로폭시]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-{[메틸(프로판-2-일술포닐)아미노]메틸}피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-[1-(5-메틸티오피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-2-{1-[5-(메틸술포닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-2-{1-[5-(3-카르복시페닐)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일}-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올,
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올, 및
    (5S)-4-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-(1-{5-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-5-올
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항, 제 13 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물.
  17. 삭제
  18. 제 16 항에 있어서,
    지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    저 HDL 콜레스테롤 혈증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물.
  20. 제 16 항에 있어서,
    동맥 경화증의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항, 제 13 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 HDL 콜레스테롤 농도 상승제.
  25. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항, 제 13 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 LDL 콜레스테롤 농도 저하제.
  26. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 내지 제 10 항, 제 13 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 혹은 예방을 위한 방법에 있어서의 사용을 위한 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    질환이 지질 이상증, 고콜레스테롤 혈증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 고 LDL 콜레스테롤 혈증, 고트리글리세라이드 혈증, 동맥 경화증, 동맥 경화성 심질환, 관상 동맥성 심질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 또는 비만증인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  28. 제 26 항에 있어서,
    질환이 지질 이상증, 저 HDL 콜레스테롤 혈증, 동맥 경화증, 또는 관상 동맥성 심질환인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  29. 제 26 항에 있어서,
    질환이 저 HDL 콜레스테롤 혈증인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  30. 제 26 항에 있어서,
    질환이 동맥 경화증인 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  31. 삭제
  32. 삭제
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