JP6097225B2 - 置換ピリジン化合物の酸付加塩 - Google Patents

Description

本発明は、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、医薬（特に、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬）として有用な新規な置換ピリジン化合物の塩に関する。

血清リポタンパクの濃度は、脂質異常症、動脈硬化症等の疾患と関連することが、多くの疫学的調査の結果より示されている（例えば、Badimon, J.Clin.Invest., 1990年，第85巻, p.1234-1241）。血中の低比重リポタンパク（以下、ＬＤＬという）コレステロールの濃度の増加、および、高比重リポタンパク（以下、ＨＤＬという）コレステロールの濃度の減少は、いずれも冠状動脈性疾患の危険因子である。

末梢組織のコレステロールは、ＨＤＬにより引き抜かれ、ＨＤＬ上でエステル化されてコレステリルエステル（以下、ＣＥという）となる。コレステリルエステル輸送タンパク（cholesteryl ester transfer protein；以下、ＣＥＴＰという）は、ＨＤＬ中のＣＥをＬＤＬへ転送する。したがって、ＣＥＴＰの働きを阻害することにより、ＨＤＬ中のＣＥの濃度が増加し、ＬＤＬ中のＣＥの濃度が減少する。以上より、ＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、脂質異常症および動脈硬化症等の疾患の治療もしくは予防のための医薬として有用であると考えられる（例えば、N.Engl.J.Med., 2004年，第350巻, p.1505-1515）。
ＣＥＴＰ阻害活性を有するいくつかのピリジン化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至８参照）。また、ＣＥＴＰ阻害活性を有するいくつかのピリミジニルピペリジン化合物が知られている（例えば、特許文献９乃至１３参照）。

特開平１０−０６７７４６号公報（対応する米国特許：米国特許６０６９１４８、米国特許６２０７６７１） 特表２００１−５１６７５７号公報（対応する米国特許：米国特許６３８７９２９） 特表２００１−５１７６５５号公報（対応する米国特許：米国特許６２９１４７７、米国特許６５６２９７６、米国特許６８９７３１７） 特表２００５−５０８３４１号公報（対応する米国出願：米国特許出願公開２００５／００４３３４１） 特開平１０−１６７９６７号公報（対応する米国特許：米国特許５９３２５８７） 特表２００８−５２４１４５号公報（対応する米国出願：米国特許出願公開２００８／０２５５０６８） 特表２００８−５２４１３７号公報（対応する米国出願：米国特許出願公開２００８／０１９４６０９） 国際公開２００９／１０９５４９ 特表２００９−５１６６４９号公報（対応する米国出願：米国特許出願公開２００９／０２６４４０５） 国際公開２００８／１５６７１５ 特表２００９−５２４５７９号公報（対応する米国出願：米国特許出願公開２００９／００２３７２９） 国際公開２００８／００９４３５（対応する米国出願：米国特許出願公開２００９／０２８６７９０） 国際公開２００９／０７１５０９

本発明者等は、優れたＣＥＴＰ阻害剤の開発を目指して新規な置換ピリジン化合物の塩について研究を行い、特定の構造を有する置換ピリジン化合物の塩が、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有し、医薬（特に、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬）として有用であることを見出した。本発明は、以上の知見に基づき完成された。

本発明は、優れたＣＥＴＰ阻害活性を有する新規な置換ピリジン化合物の塩；
置換ピリジン化合物の塩を有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中、および、脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、低ＨＤＬコレステロール血症または動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬組成物；
疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬組成物の製造のための置換ピリジン化合物の塩の使用；
置換ピリジン化合物の塩の薬理的有効量を温血動物（好適には、ヒト）に投与することによる疾患（好適には、上記疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための方法；および、
置換ピリジン化合物の塩あるいはその中間体の製造方法
を提供する。

本発明は、一つの側面からは以下を提供する。
（１）一般式（I）
［式中、Ｒ¹は、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ基、３−(メチルスルホニル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基、または、３−カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、ならびに、
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される塩。
（２）一般式（I-1）
［式中、Ｒ¹は、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ基、３−(メチルスルホニル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基、または、３−カルボキシフェニル基を示す。］で表される化合物、ならびに、
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される、（１）に記載された化合物の塩。
（３）Ｒ¹が、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（４）Ｒ¹が、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（５）Ｒ¹が、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（６）Ｒ¹が、３−(メチルスルホニル)プロポキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（７）Ｒ¹が、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（８）Ｒ¹が、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基である、（２）に記載された化合物の塩。
（９）Ｒ¹が、３−カルボキシフェニル基である、（２）に記載された化合物の塩。
（１０）（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物の塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１１）脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１２）脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１３）低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１４）動脈硬化症の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１５）ＨＤＬコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１６）ＬＤＬコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための（１０）に記載された医薬組成物。
（１７）医薬組成物の製造のための、（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物の塩の使用。
（１８）脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、（１７）に記載された使用。
（１９）脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、（１７）に記載された使用。
（２０）低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、（１７）に記載された使用。
（２１）動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、（１７）に記載された使用。
（２２）疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物の塩。
（２３）疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、（２２）に記載された化合物の塩。
（２４）疾患が、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、（２２）に記載された化合物の塩。
（２５）疾患が、低ＨＤＬコレステロール血症である、（２２）に記載された化合物の塩。
（２６）疾患が、動脈硬化症である、（２２）に記載された化合物の塩。
（２７）（１）乃至（９）のいずれかに記載された化合物の塩の薬理的有効量を温血動物に投与することによる、疾患の治療もしくは予防のための方法。
（２８）疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、（２７）に記載された方法。
（２９）疾患が、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、（２７）に記載された方法。
（３０）疾患が、低ＨＤＬコレステロール血症である、（２７）に記載された方法。
（３１）疾患が、動脈硬化症である、（２７）に記載された方法。
（３２）温血動物が、ヒトである、（２７）乃至（３１）のいずれかに記載された方法。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物は、以下の（ａ−１）から（ａ−７）に示される化合物を包含する。
（ａ−１） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−２） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−３） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−４） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−５） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−６） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
（ａ−７） （５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、以下の（ｂ−１）から（ｂ−７）に示される化合物の塩を包含する。
（ｂ−１） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ−２） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ−３） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ−４） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ−５） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；
（ｂ−６） （５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩；または、
（ｂ−７） （５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、上記（ａ−１）から（ａ−７）より選択される化合物と、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸とから形成される、各化合物の各塩を包含する。本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、好適には、実施例１から２１それぞれに記載された特定の塩（および特定の塩の水和物）である。

本発明の一般式（I）で表される化合物の塩には１個以上の不斉中心に基づく光学異性体（エナンチオマー、および、ジアステレオマーを含む）が存在し得、これら異性体およびそれらの混合物は、式（I）のような単一の式で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。

本発明の一般式（I）で表される化合物は、式（I-1）、（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物、または、それらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー混合物を含む）を包含し、好適には、式（I-1）もしくは（I-2）で表される化合物、または、それらの混合物（ラセミ体を含む）であり、より好適には、式（I-1）で表される化合物である。

式（I-1）で表される化合物は、一定量の式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物を含有し得る。本発明における「式（I-1）で表される化合物」は、「一定量の式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」を包含し、好適には、「一定量の式（I-2）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」、「一定量の式（I-3）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」、および、「一定量の式（I-4）で表される化合物を含有する式（I-1）で表される化合物」を包含する。式（I-1）で表される化合物における式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物のそれぞれの含有率は、例えば、５％以下であり、好適には、３％以下であり、より好適には、１％以下であり、さらに好適には、０．５％以下であり、さらにより好適には、０．３％以下であり、特に好適には、０．１％以下であり、最も好適には、０．０５％以下である。式（I-2）、（I-3）もしくは（I-4）で表される化合物のそれぞれの含有率は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）におけるピーク面積比、または、重量比により、好適には、ＨＰＬＣにおけるピーク面積比により計算され得る。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸と任意の割合で組み合わされて酸付加塩を形成し得る。その各々の塩またはそれらの混合物は、本発明に包含される。例えば、塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等の形成され得る塩を包含し、フマル酸塩は、一フマル酸塩、１／２フマル酸塩等の形成され得る塩を包含する。本発明の化合物名において、「一酸塩」は、その名称中の「一」が省略されて「酸塩」と表示されることがあり、例えば、「一塩酸塩」は「塩酸塩」と表示されることがある。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、
（i）その塩基性基がプロトン化された一般式（I）または（I-1）で表される化合物とプロトンが解離した酸とから形成される塩；および、
（ii）その塩基性基がプロトン化されていない一般式（I）または（I-1）で表される化合物とプロトンが解離していない酸とから形成される付加体
のいずれをも包含し、本発明の「塩」は、上記（i）または（ii）のいずれをも意味し得る。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩が水または溶媒と任意の割合で組み合わされて形成される水和物または溶媒和物は、本発明に包含される。例えば、一水和物、二水和物、１／２水和物等の形成され得る水和物、および、一溶媒和物、二溶媒和物、１／２溶媒和物等の形成され得る溶媒和物は、本発明に包含される。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、反応条件および結晶化条件により、複数の異なる内部構造および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）を生成することがあり得、その各々の結晶または任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体およびアモルファス状（無定形）の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形を有する結晶は、他の結晶形を有する結晶またはアモルファス状の固体を含有してもよく、当該特定の結晶形の含有率は、好適には、５０％以上であり、より好適には、８０％以上であり、さらに好適には、９０％以上であり、さらにより好適には、９３％以上であり、特に好適には、９５％以上であり、最も好適には、９７％以上である。

本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子（またはその集団）の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法（例えば、粉末Ｘ線結晶解析、示差熱分析等）で調べることができる。例えば、ある固体について銅のＫα線の照射で得られるＸ線による粉末Ｘ線結晶解析を行い、そのＸ線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない（例えば、ブロードである）場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶も本発明の結晶に包含される。

銅のＫα線を使用した粉末Ｘ線結晶解析においては、通常銅のＫα線（Ｋα１線およびＫα２線が分離されていないもの）が試料に照射される。Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Ｋα線に由来する回折から取り出されたＫα１線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図は、Ｋα線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図、および、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図を包含し、好適には、Ｋα１線に由来する回折を解析して得られるＸ線回折図である。

下記図１から２１の粉末Ｘ線回折図において、縦軸には回折強度［カウント／秒（ｃｐｓ）］が、横軸には回折角度２θ(度)がそれぞれ示される。また、面間隔ｄ(Å)は、式2ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。上記式において、Ｋα線の波長λは、１．５４Åであり、Ｋα１線の波長λは、１．５４１Åである。面間隔ｄは、測定条件等によりその位置（数値）および相対強度が変化し得るため、面間隔ｄがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性を認定することができる。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、例えば図１から２１に示されるような粉末Ｘ線回折図を示す結晶として取得され得、これらの結晶は、例えば、各図における主要ピークに対応する面間隔ｄにより特定され得る。粉末Ｘ線回折図における主要ピークは、例えば、適宜定められた数値以上の相対強度を有するピークから、適宜特徴的なピークとして選択することができる。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、それを構成する１個以上の原子が非天然の比率で同位体原子に置換された同位体化合物を形成することができる。同位体原子は、放射性または非放射性であり得、例えば、重水素（²Ｈ；Ｄ）、トリチウム（³Ｈ；Ｔ）、炭素−１４（¹⁴Ｃ）、ヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ）等である。放射性または非放射性の同位体化合物は、疾患の治療または予防のための医薬、研究用試薬（例えば、アッセイ用試薬）、診断薬（例えば、画像診断薬）等として使用され得る。本発明は、放射性または非放射性の同位体化合物を包含する。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物は、ヒドロキシ基またはカルボキシ基のようなエステル基を形成し得る基を有する場合、薬理上許容されるエステルおよびその塩へ変換することができ、この薬理上許容されるエステルの塩は、本発明に包含される。一般式（I）または（I-1）で表される化合物の薬理上許容されるエステルの塩は、一般式（I）または（I-1）で表される化合物のプロドラッグとなり得、温血動物の生体内に投与された際に代謝過程（例えば、加水分解）で分解され、一般式（I）または（I-1）で表される化合物を生成し得る。

ヒドロキシ基とエステル基を形成し得る基は、例えば、脂肪族アシル［例えば、(Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル)カルボニル］、芳香族アシル、または、アルコキシカルボニル［例えば、(Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ)カルボニル］であり得る。カルボキシ基とエステル基を形成し得る基は、例えば、脂肪族アルキル［例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］、アルキルカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)カルボニルオキシ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)］、シクロアルキルカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル)カルボニルオキシ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)］、アルコキシカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ)カルボニルオキシ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)］、または、シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル［例えば、(Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル)オキシカルボニルオキシ−(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)］であり得る。

本発明において、「脂質異常症」（dyslipidemia）は、高脂血症（hyperlipidemia）を包含する。「動脈硬化症」は、（i）喫煙、遺伝のような種々の要因（複合的な要因を含む）に起因する動脈硬化症；および、（ii）脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、または、高血圧症のような動脈硬化症を引き起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、アテローム性動脈硬化症、細動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、および、粥状動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、動脈硬化症が一つの原因となって発症する心血管性疾患を示す。「冠状動脈性心疾患」は、動脈硬化症または他の疾患が一つの原因となって発症する心血管性疾患を示し、例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、または、血管形成性再狭窄を包含する。「脳血管疾患」は、例えば、脳卒中、または、脳梗塞を包含する。「末梢血管疾患」は、例えば、糖尿病血管合併症を包含する。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、上記または下記に示された具体的な疾患のほか、(i)ＨＤＬコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患、（ii）ＬＤＬコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患、および、（iii）ＣＥＴＰ活性の阻害により治療もしくは予防され得る疾患、の治療もしくは予防に限定なく適用され得る。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩が医薬として用いられる場合には、その目的に応じて他の薬剤と組み合わせて医薬組成物を形成することができる。当該医薬組成物は、（i）本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩を有効成分として含有する製剤、および、他の薬剤を有効成分として含有する製剤の組合せ；または、（ii）本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩、および、他の薬剤の両方を有効成分として含有する単一の製剤（配合剤）であり得、好適には、配合剤である。

当該医薬組成物は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができる。当該医薬組成物を、時間を置いて別々に投与する場合、その投与形態は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はない。一方の有効成分を投与してから他方の有効成分を投与するまでの時間は特に限定はなく、先に投与した有効成分の作用が持続している時間内に他方の有効成分を投与することが好ましい。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩と組み合わせて使用され得る他の薬剤は、その目的に応じた効果を有するものであれば特に限定はない。

本発明の一般式（I）、（I−1）、（I−2）、（I−3）、もしくは、（I−4）で表される化合物（実施例化合物を含む）、および、それらを合成するための中間体（実施例の中間体、または、参考例化合物を含む）の命名は、テトラヒドロキノリン構造を中心骨格とする統一された命名法、または、ＩＵＰＡＣ命名法にしたがって行われ得る。両命名法にしたがう化合物名称が異なる場合もあり得るが、いずれの化合物名称も記載された化学構造式により特定される化合物を正しく表す。

本発明の一般式（I）で表される化合物［以下、化合物（I）ともいう；他の式についても同様である］は、以下のＡ法（Ａ法−１、２、３、および、４）、Ｂ法（Ｂ法−１および２）、または、Ｃ法にしたがって製造することができる。

上記Ａ乃至Ｃ法の化合物の構造式において、Ｒ¹は、式（I）におけるものと同意義を示し、Ｒ^aは、(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−(メチルスルホニル)プロピル基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロピル基、または、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル基を示し、式Ｒ^aＯ−を有する基は、Ｒ¹において定義された(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ基、３−(メチルスルホニル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、または、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基を示し、Ｘ^ａは、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、または、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Bocは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、PMBは、ｐ−メトキシベンジル基を示し、TBSは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、もしくは、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、もしくは、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸；および、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、硫酸、もしくは、硝酸のような無機酸からなる。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、もしくは、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、もしくは、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、もしくは、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、もしくは、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、もしくは、カリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、もしくは、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなアルカリ金属シリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、もしくは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン、４−ピロリジノピリジン、キノリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、１,５−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、もしくは、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン（例えば、ｎ−ヘキサン）、ペンタン（例えば、ｎ−ペンタン）、ヘプタン（例えば、ｎ−ヘプタン）、石油エーテル、もしくは、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、もしくは、エチルベンゼンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、もしくは、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジメトキシエタン、もしくは、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、もしくは、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、もしくは、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、もしくは、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、もしくは、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール（tert−ブタノール）、もしくは、１,２−プロパンジオールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルイミダゾロン、もしくは、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；水；および、これらの混合物からなる。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、または、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、または、反応温度等により異なる。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、有機化学の分野で周知の方法にしたがって反応混合物から単離され得る。目的化合物は、例えば、（i）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ii）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、または、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（iii）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、有機化学の分野で周知の方法（例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等）によりさらに精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程の反応において、出発原料となる化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に応じて適宜、それらの基への保護基の導入および導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および、当該保護基の除去反応は、有機化学の分野で周知の方法（例えば、上記文献に記載された方法）にしたがって行うことができる。

例えばＢ法において、Ｒ^aが（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル基、（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル基、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル基、または、（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル基である化合物（１７）を使用することにより、対応する基Ｒ^aを有する化合物（Ia）が得られ、当該化合物について保護基の除去反応を行うことにより、式Ｒ^aＯ−を有する基が(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、または、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基である化合物（Ia）が製造され得る。また、例えばＣ法において、Ｒ¹が（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基、（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ基、（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ基、または、３−（メトキシカルボニル）フェニル基である化合物（２１）を使用することにより、対応する基Ｒ¹を有する化合物（I）が得られ、当該化合物について保護基の除去反応を行うことにより、Ｒ¹が(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、(２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロポキシ基、または、３−カルボキシフェニル基である化合物（I）が製造され得る。

下記Ａ乃至Ｃ法の各工程（Ａ法においてはＡ−５からＡ−１４工程）において、カラムクロマトグラフィー、または、晶析法等により、２種ジアステレオマーの混合物（４種エナンチオマーの混合物）から単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離が行われ得、光学活性カラムクロマトグラフィー、または、光学活性化合物（例えば、光学活性カルボン酸化合物、または、光学活性アミン化合物）を用いた分別結晶法等により、単一ジアステレオマー（ラセミ体）から単一エナンチオマーの分離が行われ得る。また、任意の工程において、光学活性カラムクロマトグラフィーにより、２種ジアステレオマーの混合物（４種エナンチオマーの混合物）から単一エナンチオマーの分離が行われ得る。

下記Ａ乃至Ｃ法において示された例では、Ａ−７工程において２種ジアステレオマーの混合物から単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離が、Ａ−１０工程において単一ジアステレオマー（ラセミ体）から単一エナンチオマーの分離が行われる。化合物（１０）、（１１）、および、（１２）は、それぞれ参考例７、８、および、９に示される単一ジアステレオマー（ラセミ体）であり、化合物（１３）は、参考例１０に示される単一エナンチオマーである。また、化合物（１３）から製造される化合物（１４）、（１５）、（１６）、（１８）、（１９）、（２０）、（２２）、（Ia）、および、（I）は、単一エナンチオマーである。

単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離、および、単一エナンチオマーの分離は、上記例に限定されず、それぞれＡ乃至Ｃ法の任意の工程（同一または異なる工程）で行われ得る。例えば、Ａ−７工程において単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離が行われない場合、Ａ−８からＡ−９工程、Ａ−１１からＡ−１４工程、Ｂ−１からＢ−４工程、または、Ｃ−１からＣ−２工程は、それぞれ２種ジアステレオマーの混合物を原料として用いて行われ得る。上記工程のいずれかにおいて単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離が行われた場合、それ以降の工程は、それぞれ単一ジアステレオマー（ラセミ体）を原料として用いて行われ得る。上記工程のいずれかにおいてさらに単一エナンチオマーの分離が行われた場合、それ以降の工程は、それぞれ単一エナンチオマーを原料として用いて行われ得、単一エナンチオマーの化合物（I）［好適には、化合物（I−1）］が得られる。上記工程のいずれかにおいて単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離のみが行われた場合、単一ジアステレオマー（ラセミ体）の化合物（I）が得られ、さらに単一エナンチオマーの分離が行われることにより、単一エナンチオマーの化合物（I）［好適には、化合物（I−1）］が得られる。上記工程のいずれにおいても単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離、および、単一エナンチオマーの分離が行われない場合、２種ジアステレオマーの混合物の化合物（I）が得られ、単一ジアステレオマー（ラセミ体）の分離および単一エナンチオマーの分離が行われることにより、単一エナンチオマーの化合物（I）［好適には、化合物（I−1）］が得られる。

以下にＡ乃至Ｃ法の各工程の反応を説明する。

（Ａ法）
Ａ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ａ−１工程）
Ａ−１工程は、化合物（１）を還元して、化合物（２）を製造する工程である。化合物（１）は、公知である。
使用される還元剤は、アルコキシカルボニル基のホルミル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、−１００乃至０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。

（Ａ−２工程）
Ａ−２工程は、化合物（３）を塩基の存在下にてアセトニトリルと反応させて、化合物（４）を製造する工程である。化合物（３）は、公知である。
化合物（３）におけるアミノ基の保護基として、tert−ブトシキカルボニル基の代わりに有機化学の分野で周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。
使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミドであり、より好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、ｎ−ヘプタン、エチルベンゼン、テトラヒドロフラン、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、−７８乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。

（Ａ−３工程）
Ａ−３工程は、化合物（２）および（４）を反応させ、次いで化合物（５）を反応させて、化合物（６）を製造する工程である。化合物（５）は、公知である。Ａ−３工程において、過剰量の化合物（５）を用いることができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、５０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。

（Ａ−４工程）
Ａ−４工程は、化合物（６）を酸化して、化合物（７）を製造する工程である。
使用される酸化剤は、ジヒドロピリジル基のピリジル基への酸化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。

（Ａ−５工程）
Ａ−５工程は、化合物（７）を還元して、化合物（８）を製造する工程である。
使用される還元剤は、シアノ基のホルミル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、−１００乃至０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。

（Ａ−６工程）
Ａ−６工程は、化合物（８）を塩基の存在下にてｐ−メトキシベンジルブロミドと反応させて、化合物（９）を製造する工程である。
使用される塩基は、ヒドロキシ基のアルキル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−５０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ａ−６工程において、ヒドロキシ基の保護基として、ｐ−メトキシベンジル基の代わりに有機化学の分野で周知の保護基を用いることができる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。

（Ａ−７工程）
Ａ−７工程は、化合物（９）を４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドは、４−トリフルオロメチルフェニルブロミドおよびマグネシウムから有機化学の分野で周知の方法により製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−２０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。
Ａ−７工程において、化合物（１０）は、２個の不斉炭素原子（ヒドロキシ基またはｐ−メトキシベンジルオキシ基が結合する炭素原子）を有し、立体異性体の混合物（４種の光学異性体の混合物、すなわちジアステレオマーの混合物）として得られ得る。Ａ−７工程において得られるジアステレオマー混合物は、当該混合物の性状に応じて、単一のジアステレオマー化合物に分離され得る。この分離は、有機化学の分野で周知の方法（例えば、カラムクロマトグラフィーによる分割、または、ジアスレテオマー混合物の分別結晶）により行うことができる。分離された各ジアステレオマー化合物（エナンチオマーの混合物）は、当該化合物の性状に応じて、単一のエナンチオマー化合物に分離され得る。この分離は、有機化学の分野で周知の方法（例えば、カラムクロマトグラフィーによる光学分割、または、ジアステレオマー塩の形成による分別結晶）により行うことができる。Ａ−７工程において、化合物（９）における２個の保護基としてｐ−メトキシベンジルオキシ基およびtert−ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いて得られる化合物についても同様である。また、Ａ−８工程において得られる化合物（１１）についても同様である。

（Ａ−８工程）
Ａ−８工程は、化合物（１０）をフッ素化試薬と反応させて、化合物（１１）を製造する工程である。
使用されるフッ素化試薬は、ヒドロキシ基のフッ素化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ビス（メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド［Deoxo-Fluor（商品名）］である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、−１００乃至０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至２４時間である。

（Ａ−９工程）
Ａ−９工程は、化合物（１１）を臭化亜鉛と反応させて、化合物（１２）を製造する工程である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、０乃至５０℃である。
反応時間は、好適には、１時間乃至５日間である。
Ａ−９工程において得られるジアステレオマー混合物は、単一のジアステレオマー化合物に分離することができ、化合物（１２）は、単一のジアステレオマー化合物として得られる。
Ａ−９工程におけるtert−ブトキシカルボニル基の除去反応は、有機化学の分野で周知の方法によって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。

（Ａ−１０工程）
Ａ−１０工程は、化合物（１２）を光学活性カラムクロマトグラフィーによる光学分割に付し、単一のエナンチオマーである化合物（１３）を得る工程である。
使用される光学活性カラムおよび分割条件は、化合物（１２）の光学分割を達成し得るものであれば限定はなく、好適には、参考例１０に示されたものである。

（Ａ−１１工程）
Ａ−１１工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて５−ブロモ−２−クロロピリミジンと反応させて、化合物（１４）を製造する工程である。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミン、または、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、または、アミド類であり、より好適には、１,４−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、２０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。

（Ａ−１２工程）
Ａ−１２工程は、化合物（１４）をパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基の存在下にてモルホリンと反応させて、化合物（１５）を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、芳香族環上でのアミノ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21^st Centuty，2004年，John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(０)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、または、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)であり、より好適には、酢酸パラジウム(II)である。
使用されるリン試薬は、芳香族環上でのアミノ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’,３’,５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール、シクロヘキシルホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、または、２−(ジフェニルホスフィノ)−２’−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルであり、より好適には、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニルである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、ナトリウムtert−ブトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、２−メチル−２−プロパノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、２０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至１２時間である。

（Ａ−１３工程）
Ａ−１３工程は、化合物（１５）を酸で処理して、化合物（１６）を製造する工程である。
使用される酸は、好適には、無機酸であり、より好適には、塩酸である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、１,４−ジオキサン、メタノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、２０乃至１５０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至６時間である。

（Ａ−１４工程）
Ａ−１４工程は、化合物（１６）を塩基の存在下にて化合物（１７）と反応させて、化合物（Ia）を製造する工程である。化合物（１７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造できる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸セシウム、または、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、または、アミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、１−メチル−２−ピロリドンである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至５０時間である。

（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（I）に包含される化合物（Ia）を製造する方法である。
（Ｂ−１工程）
Ｂ−１工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて２−クロロ−５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させて、化合物（１８）を製造する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、または、有機アミンであり、より好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類またはアミド類であり、より好適には、１,４−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、８０乃至１６０℃である。
反応時間は、好適には、１時間乃至９６時間である。

（Ｂ−２工程）
Ｂ−２工程は、化合物（１８）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を脱シリル試薬の存在下にて除去して、化合物（１９）を製造する工程である。
使用される脱シリル試薬は、脱シリル反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、塩酸−ジオキサンのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムのようなフッ素化合物、テトラブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素含有アンモニウム塩であり得、好適には、テトラブチルアンモニウムフロリドである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、０乃至６０℃である。
反応時間は、好適には、５分間乃至６時間である。

（Ｂ−３工程）
Ｂ−３工程は、化合物（１９）を塩基の存在下にて化合物（１７）と反応させて、化合物（２０）を製造する工程である。化合物（１７）は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造できる。
Ｂ−３工程は、Ａ−１４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。

（Ｂ−４工程）
Ｂ−４工程は、化合物（２０）のｐ−メトキシベンジル基を酸の存在下にて除去して、化合物（Ia）を製造する工程である。
使用される酸は、好適には、有機酸、または、無機酸であり、より好適には、塩酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、アルコール類であり、より好適には、１,４−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、０乃至１００℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至４８時間である。
Ｂ−４工程におけるｐ−メトキシベンジル基の除去反応は、有機化学の分野で周知の方法によって行うこともできる（例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.）。

（Ｃ法）
Ｃ法は、化合物（I）を製造する方法である。
（Ｃ−１工程）
Ｃ−１工程は、化合物（１３）を塩基の存在下にて化合物（２１）と反応させて、化合物（２２）を製造する工程である。化合物（２１）は、公知であるか、公知の化合物から容易に製造できるか、または、参考例にしたがって製造することができる。Ｃ−１工程は、Ａ−１２工程と同様のパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基を用いて行うこともできる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、または、有機アミンであり、より好適には、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、または、これらの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、１,４−ジオキサン、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、１−メチルー２−ピロリドンである。
反応温度は、好適には、２０乃至１６０℃である。
反応時間は、好適には、３０分間乃至９６時間である。
Ｃ−１工程は、マイクロ波照射下にて行なうことができる。

（Ｃ−２工程）
Ｃ−２工程は、化合物（２２）のｐ−メトキシベンジル基を酸の存在下にて除去して、化合物（I）を製造する工程である。
Ｃ−２工程は、Ｂ−４工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
本発明の一般式（I）で表される化合物の塩は、例えば、以下の方法で製造され得る。
（i）本発明の一般式（I）で表される化合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトン、または、酢酸エチル等）に溶解する；
（ii）反応溶液に酸を加え、反応混合物を撹拌する；
（iii）必要に応じて、反応混合物の加温および冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加、または、目的とする塩化合物の種結晶の添加を行う；および、
（iv）析出した固体を濾取する。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、医薬として使用される場合には、（i）それ自体を原末として；（ii）適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくは、シロップ剤等の製剤として経口的に；または、（iii）上記と同様に製造される、注射剤、もしくは、坐剤等の製剤として非経口的に、投与することができる。経口的に投与されることが好適である。

これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、または、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。

賦形剤は、例えば、有機系賦形剤、または、無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、もしくは、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルラン等であり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、もしくは、合成珪酸アルミニウムのような珪酸塩誘導体；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩等であり得る。

結合剤は、例えば、上記の賦形剤において示された化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコール等であり得る。

崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤において示された化合物；クロスカルメロースナトリウム、もしくは、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドン等であり得る。

滑沢剤は、例えば、タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、もしくは、ゲイロウのようなワックス類；グリコール；Ｄ,Ｌ−ロイシン；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等であり得る。

乳化剤は、例えば、ベントナイト、もしくは、ビーガムのようなコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような非イオン界面活性剤等であり得る。

安定剤は、例えば、メチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール；または、チメロサール等であり得る。

矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または、香料等であり得る。

希釈剤は、例えば、水、エタノール、または、プロピレングリコール等であり得る。

注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリン等であり得る。

本発明の有効成分である一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩の投与量は、患者の症状、年齢等により異なる。一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、経口投与の場合には、１回当たり下限０.０１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０.０５ｍｇ／ｋｇ）、上限５００ｍｇ／ｋｇ（好適には、５０ｍｇ／ｋｇ）を、非経口投与の場合には、１回当たり下限０.００１ｍｇ／ｋｇ（好適には、０.００５ｍｇ／ｋｇ）、上限５０ｍｇ／ｋｇ（好適には、５ｍｇ／ｋｇ）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、ＣＥＴＰ阻害活性、ＨＤＬコレステロール濃度の上昇作用、ＬＤＬコレステロール濃度の低下作用、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬として有用である。上記医薬は、好適には、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中、および、脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、低ＨＤＬコレステロール血症または動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬である。

実施例１で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例２で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例３で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例４で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例５で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例６で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例７で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例８で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例９で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１０で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１１で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１２で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１３で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１４で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１５で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１６で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１７で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１８で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例１９で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例２０で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。 実施例２１で得られた化合物の塩の結晶が示すＸ線回折図。

以下、実施例、参考例、試験例、および、製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例および参考例において、以下の略号が使用される。
Boc：tert−ブトキシカルボニル；
PMB：ｐ−メトキシベンジル；
TBS：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル。

（実施例１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
参考例２２と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール０．７０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４．８ｍｌ溶液に、６０℃で撹拌しながら３５％塩酸０．１７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、３時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル５ｍｌで２回洗浄した後、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物６５９ｍｇを白色粉末として得た（収率８６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.34 (2H, s), 7.88-7.80 (2H, m), 7.60-7.38 (3H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.44-4.32 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.02-3.88 (1H, m), 3.73 (2H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.68 (2H, dd, J = 11.0, 6.3 Hz), 3.42-3.29 (1H, m), 3.20-2.95 (3H, m), 2.54-1.65 (15H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.98-0.84 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３７［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：３５、３７［Ｃｌ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｃｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.76；測定値Ｃｌ, 8.62。

（実施例２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸０．２２ｍｌを用いた他は実施例１と同様の反応を行い、参考例２２と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール０．７０ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物７４１ｍｇを白色粉末として得た（収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.32 (2H, s), 7.87-7.80 (2H, m), 7.60-7.39 (3H, m), 5.34-5.26 (1H, m), 4.74-4.63 (1H, m), 4.44-4.32 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.03-3.87 (1H, m), 3.73 (2H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.68 (2H, dd, J = 11.0, 6.3 Hz), 3.41-3.25 (1H, m), 3.24-2.92 (3H, m), 2.51-1.67 (15H, m), 1.22 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.98-0.85 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３７［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：７９、８１［Ｂｒ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｂｒ₂：計算値Ｂｒ, 17.78；測定値Ｂｒ, 17.49。

（実施例３）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
参考例１９と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール５０．７ｍｇ（０．０６７５ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン０．５ｍｌ溶液に、４０℃で撹拌しながら４７％臭化水素酸１５μｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、メチルエチルケトンで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物５７ｍｇを白色粉末として得た（収率９３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.34 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.60-7.41 (3H, m), 5.34-5.26 (1H, m), 4.71-4.63 (1H, m), 4.43-4.32 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.42-3.32 (1H, m), 3.20-2.96 (3H, m), 2.55-1.67 (14H, m), 1.22 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.97-0.84 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７５１［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：７９、８１［Ｂｒ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｂｒ₂：計算値Ｂｒ, 17.51；測定値Ｂｒ, 17.47。

（実施例４）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
４７％臭化水素酸の代わりに３５％塩酸１２μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を用い、メチルエチルケトンの代わりに酢酸エチル０．５ｍｌおよびエタノール３５μｌの混合溶液を用いた他は実施例３と同様の反応を行い、参考例１９と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール５１．２ｍｇ（０．０６８２ｍｍｏｌ）から、標記化合物４３ｍｇを白色粉末として得た（収率７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.33 (2H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.92 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.40-3.32 (1H, m), 3.18-2.94 (3H, m), 2.50-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.96-0.85 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７５１［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：３５、３７［Ｃｌ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₉Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｃｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.61；測定値Ｃｌ, 7.82。

（実施例５）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩
４７％臭化水素酸塩の代わりにメタンスルホン酸４．５μｌ（０．０６９ｍｍｏｌ）を用い、メチルエチルケトンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２．５ｍｌを用いた他は実施例３と同様の反応を行い、参考例１９と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛(Ｓ)−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール５１．８ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）から、標記化合物２９ｍｇを白色粉末として得た（収率５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.22 (2H, s), 7.85-7.80 (2H, m), 7.57-7.39 (3H, m), 5.33-5.25 (1H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.48-4.36 (1H, m), 3.99-3.89 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.28-3.22 (1H, m), 3.08-2.82 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.41-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.90-0.80 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７５１［Ｍ^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：９５［メタンスルホン酸イオン］。

（実施例６）
（実施例６−１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 塩酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４８．６ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）のアセトン０．１ｍｌ溶液に、室温で３５％塩酸０．００５８ｍｌ（０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、種結晶を少量加え、反応混合物を５０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン０．１ｍｌで５回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２６．４ｍｇを白色粉末として得た（収率５２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.14 (2H, s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.55-7.36 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.70 (1H, m), 4.47-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.27-3.12 (1H, m), 3.05-2.75 (3H, m), 2.40-1.68 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.86-0.72 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：３５、３７［Ｃｌ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｃｌ：計算値Ｃｌ, 4.60；測定値Ｃｌ, 4.27。

（実施例６−２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 塩酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール２７０ｍｇ（０．３６７ｍｍｏｌ）のアセトン０．５４ｍｌ溶液に、室温で３５％塩酸０．０３２２ｍｌ（０．３８６ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。この溶液を−２０℃で一晩静置し、固体の析出後、室温中で更に１時間攪拌した。固体を濾取し、アセトンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合溶媒で洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１７９ｍｇを白色粉末として得た（収率６３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例６−１で得られた化合物と実質的に同一であった。
水分含量［カールフィッシャー法；平沼産業（株）製，AQ-7］：
測定値：2.8％（測定条件：湿度30-34％RH）
参考計算値（Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｃｌ・Ｈ₂Ｏとして）：2.3％。

（実施例７）
（実施例７−１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 臭化水素酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール５０．０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のアセトン０．１ｍｌ溶液に、室温で４７％臭化水素酸０．００８ｍｌ（０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、種結晶を少量加え、反応混合物を５０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン０．１ｍｌで５回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物３８．１ｍｇを白色粉末として得た（収率６９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.15 (2H, s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.58-7.37 (3H, m), 5.33-5.21 (1H, m), 4.78-4.70 (1H, m), 4.49-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.98-3.84 (1H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.06-2.77 (3H, m), 2.42-1.67 (14H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.89-0.75 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：７９、８１［Ｂｒ⁻］。
元素分析 Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｂｒ：計算値Ｂｒ, 9.80；測定値Ｂｒ, 9.43。

（実施例７−２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸０．０３０８ｍｌ（０．２７１ｍｍｏｌ）を用い、アセトン０．３８ｍｌを用いた他は実施例６−２と同様の反応を行い、参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール１９０ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ）から標記化合物１３６ｍｇを白色粉末として得た（収率６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例７−１で得られた化合物と実質的に同一であった。
水分含量［カールフィッシャー法；京都電子工業（株）製，MKC-510］：
測定値：2.0％（測定条件：湿度15-18％RH）
参考計算値（Ｃ₃₉Ｈ₄₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｂｒ・Ｈ₂Ｏとして）：2.2％。

（実施例８）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二コハク酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．８ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）およびコハク酸１３．１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）にアセトン０．０８ｍｌおよび超純水０．００８ｍｌを加え、反応混合物を室温で攪拌し、均一溶液を得た。種結晶を少量加えた後、アセトン０．０２ｍｌを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン０．４ｍｌで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物１８．７ｍｇを白色粉末として得た（収率３９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.07 (2H, s), 7.77-7.70 (2H, m), 7.50-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.20-5.12 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.34-4.27 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.78-3.66 (1H, m), 2.93-2.53 (4H, m), 2.56 (8H, s), 2.34-1.56 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.64-0.53 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：１１７［コハク酸イオン］。

（実施例９）
（実施例９−１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール ベンゼンスルホン酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール３０．０ｍｇ（０．０４０８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル０．４ｍｌ溶液に、４０℃で撹拌しながら３．１６Ｍベンゼンスルホン酸水溶液０．０１３ｍｌ（０．０４１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２９．８ｍｇを白色粉末として得た（収率８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.14 (2H, s), 7.84-7.78 (4H, m), 7.56-7.38 (6H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.48-4.37 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 3.04-2.77 (3H, m), 2.39-1.69 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.19 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.86-0.76 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：１５７［ベンゼンスルホン酸イオン］。

（実施例９−２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール ベンゼンスルホン酸塩
実施例９−１と同様の反応を行い、参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール１４０ｍｇ（０．１９１ｍｍｏｌ）から標記化合物１３７ｍｇを白色粉末として得た（収率８１％）。
実施例９−２で得られた化合物は、実施例９−１で得られた化合物と実質的に同一の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび粉末Ｘ線回折図を示した。
実施例９−２で得られた化合物の水分含量［カールフィッシャー法；平沼産業（株）製，AQ-7］：
測定値：2.2％（測定条件：湿度30-34％RH）
計算値（Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₆ＳＦ₆・Ｈ₂Ｏ）：2.0％。
実施例９−１で得られた化合物の元素分析 Ｃ₄₅Ｈ₅₄Ｎ₄Ｏ₆ＳＦ₆・Ｈ₂Ｏ：
計算値 Ｃ，59.32；Ｈ，6.20；Ｎ，6.15
測定値 Ｃ，59.02；Ｈ，6.21；Ｎ，5.94。
上記各分析データより、実施例９−１および９−２で得られた化合物の塩は、いずれも同一結晶形の一水和物、すなわち、
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール ベンゼンスルホン酸塩 一水和物
であることが示された。

（実施例１０）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール マレイン酸塩
マレイン酸６．４ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル０．２ｍｌ溶液に、６０℃で撹拌しながら、参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）− フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル０．２ｍｌ溶液を加えた。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル０．０４ｍｌで３回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物３５．３ｍｇを白色粉末として得た（収率７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.08 (2H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 47.1 Hz), 6.29 (2H, s), 5.22-5.15 (1H, m), 4.70-4.61 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.82-3.70 (1H, m), 3.01-2.61 (4H, m), 2.36-1.59 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.59 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：１１５［マレイン酸イオン］。

（実施例１１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール １／２フマル酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）、および、フマル酸３．３ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）に、アセトン０．０８ｍｌ、および、超純水０．００８ｍｌを加え、反応混合物を室温で攪拌し、均一溶液を得た。次いで、種結晶を少量加えた後、反応混合物を氷冷下で３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、アセトン０．０４ｍｌで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物３５．６ｍｇを白色粉末として得た（収率７７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.07 (2H, s), 7.77-7.71 (2H, m), 7.50-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 47.3 Hz), 6.75 (1H, s), 5.21-5.10 (1H, m), 4.68-4.57 (1H, m), 4.37-4.26 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.79-3.66 (1H, m), 2.94-2.55 (4H, m), 2.33-1.56 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.65-0.54 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：１１５［フマル酸イオン］。

（実施例１２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩
参考例１６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）に酢酸イソプロピル０．２８ｍｌおよび超純水０．００８ｍｌを加え、反応混合物を室温で攪拌し、均一溶液を得た。次いで、メタンスルホン酸０．００４ｍｌ（０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温度で９０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸イソプロピル０．０４ｍｌで３回洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物３８．７ｍｇを白色粉末として得た（収率８５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ: 8.15 (2H, s), 7.85-7.79 (2H, m), 7.57-7.37 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.70 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.05-2.76 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.40-1.68 (14H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.87-0.75 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７３５［(Ｍ＋１)^＋］。
マススペクトル（ＦＡＢ−，ｍ／ｚ）：９５［メタンスルホン酸イオン］。

（実施例１３）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
参考例２５と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール３６．２ｍｇ（５０．１μｍｏｌ）のアセトン０．３６ｍｌ溶液に、４５℃で攪拌しながら３５％塩酸９．２μｌ（１１０μｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。次いで、室温で３０分間攪拌を続け、析出した固体を濾取し、アセトンで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物２６．３ｍｇを白色粉末として得た（収率６６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.29 (2H, s), 7.86-7.80 (2H, m), 7.61-7.37 (3H, m), 5.32-5.25 (1H, m), 4.75-4.67 (1H, m), 4.46-4.37 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.97-3.91 (2H, m), 3.63 (2H, d, J = 6 Hz), 3.36-3.32 (1H, m), 3.12-2.88 (3H, m), 2.43-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.82 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７２３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｃｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.91；測定値Ｃｌ, 8.67。

（実施例１４）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸１３．０μｌ（１１４μｍｏｌ）を用い、アセトンの代わりにアセトンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合溶媒０．３７ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２５と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール３７．０ｍｇ（５１．２μｍｏｌ）から標記化合物３４．１ｍｇを白色粉末として得た（収率７５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.29 (2H, s), 7.87-7.79 (2H, m), 7.61-7.39 (3H, m), 5.35-5.24 (1H, m), 4.77-4.66 (1H, m), 4.48-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.63 (2H, d, J = 6 Hz), 3.37-3.32 (1H, m), 3.14-2.88 (3H, m), 2.42-1.69 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.83 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７２３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｂｒ₂：計算値Ｂｒ, 18.07；測定値Ｂｒ, 17.95。

（実施例１５）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
３５％塩酸１０．８μｌ（１３０μｍｏｌ）を用い、アセトンの代わりにアセトン０．４３ｍｌとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル０．４３ｍｌの混合溶媒を用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２７と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４３．３ｍｇ（５９．９μｍｏｌ）から標記化合物２４．０ｍｇを白色粉末として得た（収率５０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.30 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.60-7.39 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.75-4.66 (1H, m), 4.46-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 6 Hz), 3.33-3.31 (1H, m), 3.15-2.89 (3H, m), 2.43-1.69 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.83 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７２３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｃｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.91；測定値Ｃｌ, 8.48。

（実施例１６）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸１７．３μｌ（１５２μｍｏｌ）を用い、アセトンの代わりにアセトンとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１：１混合溶媒０．５０ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２７と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４９．５ｍｇ（６８．５μｍｏｌ）から標記化合物３６．６ｍｇを白色粉末として得た（収率６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.30 (2H, s), 7.87-7.79 (2H, m), 7.62-7.40 (3H, m), 5.34-5.22 (1H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 4.48-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 6 Hz), 3.37-3.31 (1H, m), 3.15-2.88 (3H, m), 2.44-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.84 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７２３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆Ｂｒ₂：計算値Ｂｒ, 18.07；測定値Ｂｒ, 17.92。

（実施例１７）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
３５％塩酸９．６μｌ（１１５μｍｏｌ）を用い、アセトン０．４０ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２８と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．１ｍｇ（５２．２μｍｏｌ）から標記化合物２８．６ｍｇを白色粉末として得た（収率６５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.26 (2H, s), 7.86-7.80 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.77-4.68 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6 Hz), 4.01-3.88 (1H, m), 3.36-3.30 (3H, m), 3.12-2.88 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.40-1.68 (16H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.93-0.81 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７６９［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆ＳＣｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.42；測定値Ｃｌ, 8.30。

（実施例１８）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸１３．２μｌ（１１６μｍｏｌ）を用い、アセトン０．４０ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２８と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．０ｍｇ（５２．０μｍｏｌ）から標記化合物２７．２ｍｇを白色粉末として得た（収率５６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.27 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.33-5.26 (1H, m), 4.76-4.68 (1H, m), 4.46-4.38 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6 Hz), 4.01-3.89 (1H, m), 3.37-3.31 (3H, m), 3.14-2.89 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.41-1.62 (16H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.93-0.84 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７６９［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₃₈Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆ＳＢｒ₂：計算値Ｂｒ, 17.17；測定値Ｂｒ, 17.45。

（実施例１９）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩
３５％塩酸の代わりにメタンスルホン酸３．８μｌ（５７μｍｏｌ）を用い、アセトンの代わりに酢酸イソプロピル１．５ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例２８と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４０．０ｍｇ（５２．０μｍｏｌ）から標記化合物３５．３ｍｇを白色粉末として得た（収率７８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.20-8.11 (2H, m), 7.86-7.77 (2H, m), 7.59-7.36 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.52-4.40 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 3.38-3.31 (2H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.05-2.93 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.89-2.75 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.41-1.67 (16H, m), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.85-0.73 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７６９［(Ｍ＋１)^＋］。

（実施例２０）
（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩
３５％塩酸７．４μｌ（８９μｍｏｌ）を用い、アセトン０．３０ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例３０と同様にして製造した（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール３０．５ｍｇ（４０．５μｍｏｌ）から標記化合物２８．０ｍｇを白色粉末として得た（収率８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.75 (2H, s), 8.25-8.22 (1H, m), 8.06-8.03 (1H, m), 7.88-7.82 (3H, m), 7.63-7.42 (4H, m), 5.33-5.26 (1H, m), 4.96-4.87 (1H, m), 4.68-4.57 (1H, m), 4.02-3.90 (1H, m), 3.41-3.32 (1H, m), 3.12-2.86 (3H, m), 2.46-1.70 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.97-0.87 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７５３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₄₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｃｌ₂：計算値Ｃｌ, 8.59；測定値Ｃｌ, 8.14。

（実施例２１）
（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩
３５％塩酸の代わりに４７％臭化水素酸１５．２μｌ（１３４μｍｏｌ）を用い、アセトン０．４５ｍｌを用いた他は実施例１３と同様の反応を行い、参考例３０と同様にして製造した（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール４５．７ｍｇ（６０．７μｍｏｌ）から標記化合物２７．２ｍｇを白色粉末として得た（収率４９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：8.76 (2H, s), 8.25-8.22 (1H, m), 8.07-8.03 (1H, m), 7.88-7.82 (3H, m), 7.63-7.41 (4H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 4.96-4.88 (1H, m), 4.67-4.55 (1H, m), 4.04-3.89 (1H, m), 3.44-3.35 (1H, m), 3.15-2.88 (3H, m), 2.47-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.97-0.87 (1H, m).
マススペクトル（ＦＡＢ＋，ｍ／ｚ）：７５３［(Ｍ＋１)^＋］。
元素分析 Ｃ₄₁Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆Ｂｒ₂：計算値Ｂｒ, 17.47；測定値Ｂｒ, 17.43。

（参考例１）
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１７３ｇ（０．９００ｍｏｌ）のトルエン１．０Ｌ溶液に、−５５℃以下で、１．０Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液９４５ｍｌ（０．９４５ｍｏｌ）を滴下し、次いで−６５℃で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を−４０℃以下で加えた後、４規定塩酸１．０Ｌを０℃以下で加えた。有機層を分液した後、水層をトルエンで抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた油状残渣を減圧蒸留（５５−５７℃／６ｍｍＨｇ）に付し、標記化合物７５．３ｇを無色油状物として得た（収率５７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ: 9.68 (1H, d, J = 1 Hz), 2.42-2.28 (1H, m), 2.16-1.70 (8H, m)。

（参考例２）
４−（１−アミノ−２−シアノエテニル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン５０ｍｌに１．８Ｍのリチウムジイソプロピルアミド−ｎ−ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液４７．７ｍｌ（８５．９ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で冷却下、アセトニトリル４．１４ｍｌ（７９．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３．０時間撹拌した。更に同条件にて、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．９ｇ（６６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液を滴下した後、ゆっくりと室温まで昇温しながら２４時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５０／５０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０．７ｇを黄色油状物として得た（収率：６４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 4.65 (2H, br s), 4.34-4.15 (2H, m), 3.87 (1H, s), 2.77-2.59 (2H, m), 2.16 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ^＋］。

（参考例３）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シアノ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン
参考例１と同様にして製造した４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド１４．６ｇ（５７．９ｍｍｏｌ）のトルエン１７４ｍｌ溶液に、参考例２と同様にして製造した４−（１−アミノ−２−シアノビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．８ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１０分間加熱撹拌した後、ジメドン９．７４ｇ（６９．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で５時間撹拌した。更に、ジメドン２．４３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で１０時間撹拌した。反応終了後、析出物を濾取することにより、標記化合物１７．９ｇを白色固体として得た（収率６０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ : 6.27 (1H, s), 4.36-4.13 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J = 12, 3 Hz), 2.91-2.73 (2H, m), 2.40-2.19 (5H, m), 2.17-1.98 (2H, m), 1.84-1.40 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.09 (3H, s)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０４［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例４）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シアノ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例３と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シアノ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン２６．９ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５０ｍｌ溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン１８．２ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト（商品名）上で濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物２０．７ｇを白色固体として得た（収率８７％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 4.38-4.15 (2H, m), 4.13-3.97 (1H, m), 3.38 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 3.06 (2H, s), 2.97-2.80 (2H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.61 (2H, s), 2.33-2.17 (2H, m), 2.01-1.72 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.11 (6H, s)。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ^＋］。

（参考例５）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ホルミル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例４と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−シアノ−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２０．１ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）のトルエン３００ｍｌ溶液に、−５０℃で１．０Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。更に同温度で、１．０Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド−トルエン溶液１００ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下し、−２１℃まで昇温して２時間撹拌した。反応終了後、反応液を６規定塩酸、氷および酢酸エチルの混合液に注加し、激しく撹拌した。分液後、得られた有機層からゲル状物を濾過して除き、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にメタノールを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物１０．６ｇを白色固体として得た（収率５２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 10.81 (1H, s), 5.09 (1H, q, J = 6 Hz), 4.32-4.09 (2H, m), 3.53-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 2.97-2.56 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.31-1.50 (15H, m), 1.47 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５０７［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例６）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ホルミル−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）０．８４６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９ｍｌ溶液に、氷冷下、参考例５と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ホルミル−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール９．６３ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液を加え、０．５時間撹拌した。次いでｐ−メトキシベンジルブロミド２．７ｍｌ（１９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加して、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−７０／３０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６．９７ｇを白色固体として得た（収率：４９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 10.76 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11 Hz), 4.29-4.08 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.14-2.67 (3H, m), 3.08 (1H, tt, J = 11, 3 Hz), 2.92 (1H, d, J = 17 Hz), 2.67 (1H, d, J = 17 Hz), 2.26-1.50 (14H, m), 1.47 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６２７［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例７）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例６と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ホルミル−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン７．５２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、氷冷下で、４−トリフルオロメチルフェニルブロミド１６．５ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）、マグネシウム１．７０ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン１４０ｍｌから調製した４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液４８ｍｌ（２４．０ｍｍｏｌ相当）を滴下した。滴下終了後、室温で２．３時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−７０／３０（Ｖ／Ｖ）］に３回付し、標記化合物の内、先に溶出するジアステレオマー１を泡状物として、および、後で溶出するジアステレオマー２を泡状物として３．１８ｇ（収率３４％）を得た。
［ジアステレオマー１］
Ｒｆ値：０．２９［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３（Ｖ／Ｖ）］。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 11 Hz), 4.81 (1H, t, J = 5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25-4.02 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.24-2.42 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.29-1.52 (15H, m), 1.41 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.50-0.40 (1H, m)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：７７３［(Ｍ＋１)^＋］。
［ジアステレオマー２］
Ｒｆ値：０．２１［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３（Ｖ／Ｖ）］。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.27-4.02 (1H, m), 3.84-3.70 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.23-2.47 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.32-2.06 (4H, m), 2.03-1.50 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.47-0.37 (1H, m)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：７７３［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例８）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアステレオマー２）
参考例７と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアステレオマー２）３．０９ｇ（４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１２ｍｌ溶液に、ドライアイス−アセトン浴で冷却下、ビス（メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド１．４７ｍｌ（８．００ｍｍｏｌ）を加えて、同条件で５．３時間撹拌した。更に、ビス（メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド０．１５ｍｌ（０．８００ｍｍｏｌ）を加え、同条件で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にシクロヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物２．５５ｇを白色固体として得た（収率８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 49 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.20-4.01 (1H, m), 3.90-3.74 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.08 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68-2.46 (2H, m), 2.32-2.08 (3H, m), 2.00-1.37 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.63-0.51 (1H, m)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：７７５［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例９）
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアステレオマー２）
参考例８と同様にして製造した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアステレオマー２）３８７ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２．５ｍｌ溶液に、臭化亜鉛２３６ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０℃で６８．５時間攪拌した。反応終了後、反応液をアミノプロピル基修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５０／５０／０−０／１００／０−０／９０／１０（Ｖ／Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３２０ｍｇを泡状物として得た（収率：９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ： 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.23-2.98 (2H, m), 2.95-2.55 (4H, m), 2.48 (1H, td, J = 12, 2 Hz), 2.33-2.08 (3H, m), 2.01-1.47 (11H, m), 1.22 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.62-0.51 (1H, m)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６７５［(Ｍ＋１)^＋］。

（参考例１０）
（−）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例９と同様にして製造した４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ジアステレオマー２）１０ｇを高速液体クロマトグラフィー［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名） ＡＤ−Ｈ ５ｃｍＩＤ ｘ ２５ｃｍＬ（ダイセル化学製），溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／イソプロピルアミン＝８０／２０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）］で光学分割することにより、後に溶出する標記化合物を白色固体として４．２ｇを得た。
［標記化合物］
比旋光度：［α］_D ²⁴＝−１０１°（Ｃ＝０．２５，メタノール）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ₂Ｃｌ₂）δｐｐｍ：7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.09 (1H, m), 3.03-2.93 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.75-2.53 (3H, m), 2.45 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2.30-2.11 (3H, m), 2.00-1.39 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.51 (1H, m)。
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：６７５［(Ｍ＋１)^＋］。
高速液体クロマトグラフィー分析条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名） ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍＩＤ×２５ｃｍ、ダイセル化学製）
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／イソプロピルアミン＝８０／２０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
検出波長：２７１ｎｍ
保持時間：５．５分。
参考例１１の結果より、参考例１０の化合物の絶対立体配置を含む化合物名は、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンであることが示された。

（参考例１１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（１１−１）標記化合物の製造
参考例１０と同様にして得られた（−）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン５０１ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−Ｄ−（−）−マンデル酸１１３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン２５５μｌ（１．４６ｍｍｏｌ）、及び、塩化メチレン５ｍｌを加えた。次に、反応溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４３ｍｇ（０．７４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。更に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１４３ｍｇ（０．７４６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１３３ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０（Ｖ／Ｖ）］に付し、標記化合物１５６ｍｇを白色固体として得た（収率２６％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ₂Ｃｌ₂）δｐｐｍ: 7.61, 7.54 (合計2H, 各々d, J = 8 Hz), 7.42-6.98 (10H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 6 Hz), 4.88-4.28 (2H, m), 4.80, 4.78 (合計1H, 各々d, J = 10, 11 Hz), 4.71, 4.66 (合計1H, 各々d, J =6, 7 Hz), 4.38, 4.37 (合計1H, 各々d, J = 11 Hz), 3.76 (3H, s), 3.63-3.53, 3.45-3.34 (合計１H, 各々m), 3.24-3.05 (1H, m), 2.91-2.39 (4H, m), 2.29-2.06 (3H, m), 2.01-1.43 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.06, 1.05 (合計3H, 各々s), 0.76-0.58 (1H, m)。
マススペクトル（ＡＰＣＩ POSITIVE，ｍ／ｚ）：８０９［(Ｍ＋１)^＋］。

（１１−２）標記化合物の絶対立体配置の決定
参考例（１１−１）で得られた標記化合物３．５ｍｇにメタノール８００μｌを加えて溶解した後、メタノールをゆっくり自然蒸発させることにより針状の単結晶を得た。得られた単結晶についてＸ線結晶構造解析を行った。
単結晶X線構造解析装置Rigaku R-AXIS RAPIDを用いて極低温気流下（-150℃）で、回折強度データを収集した。ソフトウエアCrystalStructureを用いて直接法で構造決定後、構造精密化をfull-matrix最小二乗法で、非水素原子の温度因子は異方的に水素原子の温度因子は等方的に行った。得られた結晶学的データは、C₄₆H₅₀F₆N₂O₄、M_w = 808.90、単斜晶系、空間群P2₁、a = 6.24540(19) Å、b = 22.2621(7) Å、c = 14.9460(4) Å、β = 90.3970(19)°、V = 2077.97(11) ų、Z = 2、D_calc = 1.293g/cm³であった。24045個の反射に対して、最終のR値0.0599を得た。
化合物に導入したマンデル酸部位の不斉炭素の絶対立体配置がＲ配置であることにより、標記化合物の他の不斉炭素の絶対立体配置を決定した。５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの５位炭素の絶対立体配置はＳ配置、フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル基の１位炭素の絶対立体配置はＳ配置であり、標記化合物の絶対立体配置を含む化学構造式は、上記に示すとおりであった。

（参考例１２）
５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−クロロピリミジン
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン２０．２ｇ（０．１５４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に、イミダゾール１５．８ｇ（０．２３２ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド２６．８ｇ（０．１７８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、ｎ−ヘプタンで３回抽出した。得られた有機相を合わせて、０．０１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、水、および、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物３９．５ｇを白色固体として得た（収率１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.21 (2H, s), 1.00 (9H, s), 0.25 (6H, s).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ^＋］。

（参考例１３）
（５Ｓ）−２−（１−{５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例１０と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン４ｍｌ溶液に、参考例１２と同様にして製造した５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−クロロピリミジン１．４５ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．２２ｇ（８．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で２０．５時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−７８／２２（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．３１ｇを白色固体として得た（収率８８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：7.92 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.4 Hz), 6.88-6.84 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.66-4.59 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.38-4.32 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.24-3.12 (1H, m), 2.89-2.60 (4H, m), 2.31-1.34 (14H, m), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.71-0.63 (1H, m), 0.16 (6H, s).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：８８２［Ｍ^＋］。

（参考例１４）
２−［４−（（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−オール
参考例１３と同様にして製造した（５Ｓ）−２−（１−{５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１．００ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液１．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンおよび水を加えて有機相を分離し、更に反応混合物を水相からトルエンで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２−５５／４５（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８６１ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：7.93 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.28-7.11 (3H, m), 6.89-6.83 (2H, m), 5.55 (1H, s), 4.88-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.36-4.29 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.24-3.13 (1H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.31-1.32 (14H, m), 1.15 (3H, s), 1.02 (3H, s), 0.67-0.60(1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７６８［Ｍ^＋］。

（参考例１５）
４−{[２−（４−{（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−オキシ}−２−メチルブタン−２−オール
参考例１４と同様にして製造した２−［４−（（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−オール５７０ｍｇ（０．７４１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル２８８ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム１９８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌを加え、反応混合物を８０℃で２．８時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンおよび水を加えて有機相を分離し、更に反応混合物を水相からトルエンで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２−５０／５０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた残渣を、酢酸エチルに溶解してｎ−ヘプタンを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物４５５ｍｇを白色固体として得た（収率７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.03 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.6 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.39-4.34 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.12 (1H, m), 2.87-2.59 (4H, m), 2.32-1.35 (14H, m), 1.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.89 (1H, s), 1.26 (6H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.70-0.63 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：８５４［Ｍ^＋］。

（参考例１６）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例１５と同様にして製造した４−{[２−（４−{（Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−オキシ}−２−メチルブタン−２−オール４４８ｍｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、２Ｎ塩酸５ｍｌを加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２−４５／５５（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた残渣に、ｎ−ヘプタンを加え析出物を濾取することにより、標記化合物３４３ｍｇを白色固体として得た（収率８９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.2 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.41-4.32 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69-3.58 (1H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 2.34-1.56 (15H, m), 1.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.90 (1H, s), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７３４［Ｍ^＋］。

（参考例１７）
２−クロロ−５−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン９．５０ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、炭酸セシウム２６．１ｇ（８０．１ｍｍｏｌ）、および５−（メタンスルホニルオキシメチル）−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｖ．Ｗ．Ｇａｓｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７２年，第３７巻，ｐ．２１９７−２２０１記載の方法で合成）２４．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した後、濾液に０．５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。得られた水層から更に酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を合わせて、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にトルエンを加え、析出物を濾取し、トルエンおよびｎ−ヘプタンで洗浄することにより、標記化合物６．００ｇを白色固体として得た（収率３０％）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ： 8.34 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.73 (4H, s), 1.47 (3H, s), 1.41 (3H, s), 0.94 (3H, s)。

（参考例１８）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例１０と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン３７７ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）、参考例１７と同様にして製造した２−クロロ−５−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン１２７ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム１５４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、反応混合物を１２０℃で２６時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８９／１１−６８／３２（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３９１ｍｇを泡状物として得た（収率９２％）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.05 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.4 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 4.88-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.39-4.33 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.24-3.12 (1H, m), 2.86-2.60 (4H, m), 2.32-1.46 (14H, m), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.70-0.62 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：９１０［Ｍ^＋］。

（参考例１９）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例１８と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン３７５ｍｇ（０．４１１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−２５／７５（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた残渣に、ｎ−ヘプタンを加え析出物を濾取することにより、標記化合物２２１ｍｇを白色固体として得た（収率７２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.16-5.09 (1H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.70 (2H, dd, J = 10.8, 5.6 Hz), 3.64-3.58 (1H, m), 3.64 (2H, dd, J = 10.8, 5.3 Hz), 2.83-2.57 (4H, m), 2.34-1.57 (15H, m), 2.16 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.65-0.57 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７５０［Ｍ^＋］。

（参考例２０）
２−クロロ−５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン
２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン２．５３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）に、５−（トルエンスルホニルオキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン５．９５ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン１１ｍｌ溶液、および、炭酸セシウム６．５０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、析出物を濾取することにより、標記化合物３．７２ｇを白色固体として得た（収率７４％）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.31 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 12.5, 4.2 Hz), 2.05 (1H, ttt, J = 7.5, 3.8, 3.8 Hz), 1.44 (3H, s), 1.36 (3H, s).
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ^＋＋１］。

（参考例２１）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（１−｛５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
参考例１０と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン６．０２ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）、参考例２０と同様にして製造した２−クロロ−５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン２．１６ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム６．０６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）に４−ヘプタノール３０ｍｌを加え、反応混合物を１５０℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。更に、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン０．７２ｇ（２．７８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム２．０２ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）を用いて上記と同様の反応および後処理を行い、得られた残渣を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５−７０／３０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、ｎ−ヘプタンを加え析出物を濾取することにより、標記化合物７．３５ｇを白色固体として得た（収率７４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.03 (2H, s), 7.67-7.60 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.29-7.08 (3H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.88-4.81 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.68-4.59 (1H, m), 4.39-4.33 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.07-3.99 (4H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.27-3.09 (1H, m), 2.90-2.57 (4H, m), 2.33-1.55 (15H, m), 1.41 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.71-0.62 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：８９６［Ｍ^＋］。

（参考例２２）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２１と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（１−｛５−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン８．４２ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン７５ｍｌ溶液に、６Ｎ塩酸１５ｍｌを加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０−３０／７０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、ｎ−ヘプタンを加え析出物を濾取することにより、標記化合物５．７２ｇを白色固体として得た（収率８３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.18-5.08 (1H, m), 4.70-4.60 (1H, m), 4.41-4.31 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.91-3.78 (4H, m), 3.71-3.57 (1H, m), 2.86-2.54 (4H, m), 2.36-1.57 (18H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ^＋］。

（参考例２３）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例１４と同様にして製造した２−［４−（（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−オール４５３ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、８０℃で４時間３０分間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７６／２４−４０／６０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物３６０ｍｇを白色固体として得た（収率９４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：7.94 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.50 (1H, br s), 5.16-5.09 (1H, m), 4.65-4.57 (1H, m), 4.36-4.28 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 2.88-2.55 (4H, m), 2.34-1.58 (15H, m), 1.11 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.63-0.55 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ^＋］。

（参考例２４）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２３と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール９５．０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル９２．４ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム５４．２ｍｇ（０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、トルエンで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０−５９／４１（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物９１．３ｍｇを白色固体として得た（収率８２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.42-4.32 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 2.83-2.56 (4H, m), 2.36-1.56 (15H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.65-0.58 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ^＋］。

（参考例２５）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２４と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール８６．７ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に、２Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、５０℃で２時間３０分間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、飽和塩化ナトリウム水溶液を注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物７７．１ｍｇを白色固体として得た（収率９４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.05 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.41-4.33 (1H, m), 4.05-3.91 (3H, m), 3.80-3.58 (3H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 2.52 (1H, d, J = 5 Hz), 2.34-1.56 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.58 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ^＋］。

（参考例２６）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２３と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール１１５ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル１１１ｍｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム７３．５ｍｇ（０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、トルエンで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０−５９／４１（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１３．３ｍｇを白色固体として得た（収率８４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.43-4.33 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 2.85-2.56 (4H, m), 2.34-1.56 (15H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７６２［Ｍ^＋］。

（参考例２７）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２６と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール１０８．４ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に、２Ｎ塩酸０．５ｍｌを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、更に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物１０１．２ｍｇを白色固体として得た（収率９９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.05 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.40-4.34 (1H, m), 4.05-3.91 (3H, m), 3.80-3.59 (3H, m), 2.84-2.57 (4H, m), 2.54 (1H, d, J = 4 Hz), 2.35-1.58 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７２２［Ｍ^＋］。

（参考例２８）
（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例２３と同様にして製造した（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−［１−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール１４５ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピル１３０ｍｇ（０．４４５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム１３５ｍｇ（０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。さらに２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン４４ｍｇ（０．３３７ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、トルエンで２回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５−２５／７５（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１３７．０ｍｇを白色固体として得た（収率８０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.03 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.41-4.33 (1H, m), 4.04 (2H, t, J = 6 Hz), 3.69-3.59 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 8 Hz), 2.91 (3H, s), 2.83-2.56 (4H, m), 2.33-1.56 (17H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.65-0.58 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７６８［Ｍ^＋］。

（参考例２９）
３−（２−クロロピリミジン−５−イル）安息香酸メチル
アルゴンで１０分間脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン２１３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸１８１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム３１５ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム２２．４ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水に注ぎ、トルエンで３回抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９２／８−７６／２４（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物７４ｍｇを白色固体として得た（収率２８％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.87 (2H, s), 8.26 (1H, t, J = 2 Hz), 8.14 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8, 2, 1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 3.90 (3H, s).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２４８［Ｍ^＋］。

（参考例３０）
（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール
参考例１０と同様にして製造した（−）−（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−７，７−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン５０．０ｍｇ（０．０７４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン０．２ｍｌ溶液に、参考例２９と同様にして製造した３−（２−クロロピリミジン−５−イル）安息香酸メチル３８．２ｍｇ（０．１５４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム２０．０ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９６／４−７６／２４（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−２−（１−｛５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン８５．４ｍｇを３−（２−クロロピリミジン−５−イル）安息香酸メチルとの混合物として得た。この混合物８３．０ｍｇの１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、２Ｎ塩酸１ｍｌを加え、８０℃で４時間３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２−４０／６０（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１１．９ｍｇ（収率２１％）、および、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール２８．５ｍｇ（収率５０％）をそれぞれ白色固体として得た。
さらに、上記と同様の反応を行って、標記化合物１０．８ｍｇ（収率１９％）、および、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール３２．２ｍｇ（収率５７％）をそれぞれ白色固体として得た。

上記２つの反応で得られた（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール５８．１ｍｇ（合計；０．０７５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン０．４ｍｌに溶解し、メタノール０．１ｍｌ、および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え、６時間２０分間攪拌した。反応終了後、反応液に２Ｎ塩酸０．２５ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５−２５／７５（Ｖ／Ｖ）］に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物５４．２ｍｇを白色固体として得た（収率９５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：8.41 (2H, s), 8.03-7.99 (1H, m), 7.95-7.89 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.27 (1H, d, J = 47 Hz), 5.18-5.11 (1H, m), 4.91-4.83 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.03-2.63 (4H, m), 2.36-1.68 (15H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m).
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：７５２［Ｍ^＋］。

実施例１から２１で得られた化合物の塩は、それぞれ図１から２１に示される粉末Ｘ線回折図を示す結晶として取得された。各図における主要ピークに対応する面間隔ｄは表１に示されるとおりである。面間隔ｄ(Å)は、各図の横軸に示された回折角度２θ(度)から以下の式により算出される。
2ｄsinθ＝ｎλ
ｎ＝１
λ(Ｋα線)＝1.54(Å)
λ(Ｋα１線) ＝1.541(Å)
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、表１に示された面間隔ｄに対応する主要なピークを有する各実施例の化合物の塩の結晶は、好適である。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩に包含される上記（ｂ−１）から（ｂ−７）に示された各化合物の各塩は、上記実施例および参考例と同様の方法にしたがって製造され得る。

（試験例１）ＣＥＴＰ阻害活性試験（in vitro, buffer系）
（１）再構成ＨＤＬの調製
コレステロール（1.125μmol）、ホスファチジルコリン（4.5μmol）、および、[¹⁴Ｃ]-標識コレステリルエステル（2.0μCi；40μl）をガラス試験管にとり、ボルテックスでよく混合し、窒素ガス気流下で薄膜状になるように乾燥させた。得られた混合物をエタノール（200μl）で溶解して溶液Ａとした。ＰＢＳ溶液［Na₂HPO₄（30 mM）、KH₂PO₄（8.8 mM）、NaCl（60 mM）、および、ＥＤＴＡ（pH 7.4；0.67 mM）の混合溶液；4 ml］をチューブにとり、窒素気流下でボルテックスにより激しく攪拌した。この混合物に上記溶液Ａをシリンジで静かに注入し、窒素気流下で5分間、ボルテックスにより激しく攪拌した。得られた混合物にコール酸ナトリウム（200 mM；0.38 ml）を加え、2分間攪拌した。得られた混合物にＡpoＡ−Iタンパク質（3 mg）を加え、2分間攪拌した。得られた混合物をＰＢＳ溶液で5 mlに調製した後、ＰＢＳ溶液で透析して、得られた混合物を再構成ＨＤＬとした。

（２）アクセプターリポタンパク質の調製
健常人の血漿にNaBrを加え、比重を1.019に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、16時間）を行い、比重が1.019未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、18時間)を行い、ＩＤＬ（中間比重リポタンパク質）およびＬＤＬからなる画分（1.019＜比重＜1.063）を得た。得られた画分をＰＢＳ溶液で透析して、得られた混合物をアクセプターリポタンパク質とした。

（３）ＣＥＴＰ阻害活性の測定
組み換え体ヒトＣＥＴＰタンパク質（Roar Biomedical Inc.製；4.5 ng）、上記（２）のアクセプターリポタンパク質（32.5μg）、および、5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid)（7 mM，15μl）を96ウェルプレートに取り、ＰＢＳ溶液で全量を48.5μlとした。各ウェルに試験化合物［ＤＭＳＯ溶液（濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および、500μM）；1.5μl］を加え、37℃の恒温槽中で60分間インキュベートした。各ウェルに上記（１）の再構成ＨＤＬ（50μl）を加え、37℃の恒温槽中で、60分間反応させた。96ウェルプレートを氷上に移し、沈澱試薬［塩化マグネシウム（60 mM）、および、0.1％ dextran sulfate［1/1（v/v）］の混合溶液；15μl］を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液（80μl）をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をＨＤＬ画分として、その放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の放射活性の低下率をＣＥＴＰ阻害率とした。ＣＥＴＰ阻害率よりＩＣ₅₀値を算出した。

（４）結果
本発明の化合物の塩の試験結果を表２に示す。

本発明の化合物の塩は、本試験において優れたＣＥＴＰ阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。

（試験例２）ＣＥＴＰ阻害活性試験（in vitro, plasma系）
（１）ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、1.125＜比重＜1.21の画分を得た。得られた画分をＰＢＳ溶液で透析して、得られた混合物をHDL₃画分とした。ホスファチジルコリン（5 mg）、および、[³H]-標識コレステリルエステル（0.5 mCi；0.5 ml）をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にＰＢＳ溶液（500μl）を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にHDL₃画分（1.75 mg）、および、リポタンパク質除去ヒト血清（LPDS; 12 mg）を加え、ＰＢＳ溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37°Cで48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、18時間）を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、1.063＜比重＜1.21の画分を得た。得られた画分をＰＢＳ溶液で透析し、混合物をドナーリポタンパク質とした。

（２）ＣＥＴＰ阻害活性の測定
ヒト血漿、あるいは、ヒトApo BおよびヒトＣＥＴＰ遺伝子を導入されたダブルトランスジェニックマウス（以下、CETP/apoB Tgマウス；J. Lipid Res., 1995年，第36巻，p.1082-1091）より採取した血漿（37 μL）に、上記（１）のドナーリポタンパク質（2 μL）、および、試験化合物［DMSO溶液（濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM）；1 μL］を混合し、96ウェルV底プレートに添加した（計40μL）。軽く混合した後、37℃で２時間反応した。96ウェルV底プレートを氷上に移し、沈澱試薬［塩化マグネシウム（200 mM）、および、0.2％ dextran sulfate［1/1（v/v）］の混合溶液；10 μl］を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液（40 μl）をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をHDL画分、フィルター上に残った画分をLDL画分として、それぞれの放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。コレステリルエステル転送率は、未反応および37℃で反応後のHDL画分およびLDL画分の放射活性より、以下の式にしたがって算出した。

コレステリルエステル転送率（％）
＝［［LDL画分（反応後）の放射活性−LDL画分（未反応）の放射活性］／［LDL画分（反応後）の放射活性＋HDL画分（反応後）の放射活性］］×100

試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合のコレステリルエステル転送率の低下率をＣＥＴＰ阻害率とした。ＣＥＴＰ阻害率よりIC₅₀値を算出した。
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたＣＥＴＰ阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。

（試験例３）ＣＥＴＰ阻害活性試験（in vitro、蛍光、plasma系）
Roar Biomedical Inc.製のEx vivo CETP Activity Assay（RB-EVAK）のReagent A（73 μl）に同Reagent B（311 μl）を混合してReagent Cを作成した。2.5 μlのReagent Cをヒト血漿、または、CETP/ApoB Tgマウスより採取した血漿（46.5 μl）に混合し、96ウェル黒色プレート（Half Area, Corning製No.3694）に添加した。各ウェルに試験化合物［DMSO溶液（濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM）；1 μl］を加え、軽く混合した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー（LJL Biosystems製；Analyst HT）にて測定した（励起波長：485 nm、蛍光波長：530 nm）。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の蛍光強度の低下率をＣＥＴＰ阻害率とした。ＣＥＴＰ阻害率よりIC₅₀値を算出した。
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたＣＥＴＰ阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。

（試験例４）マウス薬効試験（マウスin vivo、および、マウスex vivo）
（１）化合物の投与
試験化合物をpropylene glycol−Tween 80（商品名）混合溶媒［4/1（v/v）］に溶解し、CETP/apoB Tgマウスに、2または7日間経口投与した。投与2または7日目の投与前および投与14または24時間後に血液を採取した。
（２）血漿中コレステロール含有量の測定
血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット（コレステロール−Ｅワコー、和光純薬製）を用いて測定した。
（３）ＨＤＬコレステロール、および、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量の測定
リポタンパク質プロファイルを、ＨＰＬＣ（カラム：LipopropackXL、東ソー製）によって分析した。ＨＤＬコレステロール、および、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
ＨＤＬコレステロール含有量 ＝ 血漿中コレステロール含有量 × （ＨＤＬコレステロールのピーク面積 ／ 各ピーク面積の和）
ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール含有量 ＝ 血漿中コレステロール含有量 × （ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールのピーク面積 ／ 各ピーク面積の和）
（４）ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、1.125＜比重＜1.21の画分を得た。得られた画分をＰＢＳ溶液で透析して、得られた混合物をＨＤＬ₃画分とした。ホスファチジルコリン（5 mg）、および、トリチウム標識コレステリルエステル（0.5 mCi；0.5 ml）をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にＰＢＳ溶液（500μl）を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にＨＤＬ₃画分（1.75 mg）、および、リポタンパク質除去ヒト血清（12 mg）を加え、ＰＢＳ溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37℃で48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、18時間）を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離（40000 rpm、40時間）を行い、1.063＜比重＜1.21の画分を得た。得られた画分をＰＢＳ溶液で透析して、得られた混合物をドナーリポタンパク質とした。
（５）ＣＥＴＰ阻害活性の測定（蛍光、ex vivo）
Roar Biomedical Inc.社のEx vivo CETP Activity Assay（RB-EVAK）のReagent A（73 μl）とReagent B（311 μl）を混合し、Reagent Cを作成した。1 μlのReagent Cと試験動物より採取した血漿（19 μl）を黒色384 ウェル丸底プレート（corning製No.3676）に添加した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー（LJL Biosystems製：Analyst HT）にて測定した（励起波長：485 nm、蛍光波長：530 nm）。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を投与しない場合と比較した試験化合物を投与した場合の蛍光強度の低下率をＣＥＴＰ阻害率とした。
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたＣＥＴＰ阻害活性、ＨＤＬコレステロール濃度上昇作用、または、ＬＤＬコレステロール濃度低下作用を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。

（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物の塩（１００ｍｇ）、ラクト−ス（１５０ｍｇ）、セルロ−ス（５０ｍｇ）、および、ステアリン酸マグネシウム（６ｍｇ）を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。

（製剤例２）ソフトカプセル剤
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の塩の混合物を、１００ｍｇの活性成分を含有するようにゼラチン中に注入してソフトカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。

（製剤例３）錠剤
実施例の化合物の塩（１００ｍｇ）、コロイド性二酸化ケイ素（０．２ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．２ｍｇ）、微結晶性セルロ−ス（０．２ｍｇ）、デンプン（０．２ｍｇ）、および、ラクト−ス（９８．８ｍｇ）を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。

本発明の一般式（I）または（I-1）で表される化合物の塩は、ＣＥＴＰ阻害活性、ＨＤＬコレステロール濃度の上昇作用、ＬＤＬコレステロール濃度の低下作用、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、溶解性、経口吸収性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬として有用である。上記医薬は、好適には、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患（心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む）、脳血管疾患（脳卒中、および、脳梗塞を含む）、末梢血管疾患（糖尿病血管合併症を含む）、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、低ＨＤＬコレステロール血症または動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬である。

Claims (18)

1. 銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１２．８，９．７，５．１，４．９，４．０，３．７および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．０，９．８，８．６，４．７，４．１，３．７および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．４，１３．０，９．０，５．０，３．７，３．３および３．０（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１２．９，９．８，５．４，５．０，４．１，４．０，３．７および３．３（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１４．８，１０．６，６．２，５．２，５．０，４．７および４．４（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−（１−｛５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１７．３，１２．６，１０．２，９．５，５．１，４．９，４．６および４．３（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１２．７，８．１，５．１，４．６，４．３，４．０および３．８（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が５．３，４．４，３．８，３．４および２．８（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二コハク酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．５，５．２，４．６，４．３，４．１および３．５（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール ベンゼンスルホン酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１２．７，１１．２，６．０，５．５，４．７，４．４，３．７および３．４（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール マレイン酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が８．１，７．８，５．６，５．３，４．９，４．７，４．６，４．３および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール １／２フマル酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が５．０，４．８，４．６，４．５，４．１および３．７（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−｛１−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．０，８．６，６．５，５．０，４．７，４．１，３．９，３．６，３．２および３．０（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．０，１１．４，８．６，４．７，４．６，３．９および３．６（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が５．８，４．４，４．１および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１２．８，９．４，８．５，５．７，４．７，４．６，３．８，３．６および３．０（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−［１−（５−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．８，８．７，６．９，４．８，４．４，４．３，３．９，３．７および３．２（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．８，１０．６，５．１，４．４，４．０，３．７および２．６（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が９．９，６．０，５．０，４．８，４．５，４．３，４．１および３．７（±０．２）である、（５Ｓ）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−２−（１−｛５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール メタンスルホン酸塩の結晶、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．２，１１．２，９．３，５．２，５．０，４．６，４．２，３．８および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二塩酸塩の結晶、および、
   銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、主要ピークに対応する面間隔ｄ（Å）が１３．３，１１．２，９．３，５．２，４．７，４．０および３．１（±０．２）である、（５Ｓ）−２−｛１−［５−（３−カルボキシフェニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７，７−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オール 二臭化水素酸塩の結晶、からなる群より選択される、化合物の塩の結晶。
2. 請求項１に記載された化合物の塩の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
3. 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
4. 脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
5. 低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
6. 動脈硬化症の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
7. ＨＤＬコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
8. ＬＤＬコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項２に記載された医薬組成物。
9. 医薬組成物の製造のための、請求項１に記載された化合物の塩の結晶の使用。
10. 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項９に記載された使用。
11. 脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項９に記載された使用。
12. 低ＨＤＬコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項９に記載された使用。
13. 動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項９に記載された使用。
14. 疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、請求項１に記載された化合物の塩の結晶。
15. 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、請求項１４に記載された化合物の塩の結晶。
16. 疾患が、脂質異常症、低ＨＤＬコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項１４に記載された化合物の塩の結晶。
17. 疾患が、低ＨＤＬコレステロール血症である、請求項１４に記載された化合物の塩の結晶。
18. 疾患が、動脈硬化症である、請求項１４に記載された化合物の塩の結晶。