JPWO2013103150A1 - 置換ピリジン化合物の酸付加塩 - Google Patents
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Abstract
Description
CETP阻害活性を有するいくつかのピリジン化合物が知られている(例えば、特許文献1乃至8参照)。また、CETP阻害活性を有するいくつかのピリミジニルピペリジン化合物が知られている(例えば、特許文献9乃至13参照)。
置換ピリジン化合物の塩を有効成分として含有する、医薬組成物、好適には、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患(心不全、心筋梗塞、狭心症、心虚血、心血管障害、および、血管形成性再狭窄を含む)、脳血管疾患(脳卒中、および、脳梗塞を含む)、末梢血管疾患(糖尿病血管合併症を含む)、または、肥満症、より好適には、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患、さらに好適には、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患、さらにより好適には、低HDLコレステロール血症または動脈硬化症、の治療もしくは予防のための医薬組成物;
疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬組成物の製造のための置換ピリジン化合物の塩の使用;
置換ピリジン化合物の塩の薬理的有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することによる疾患(好適には、上記疾患)の治療もしくは予防(好適には、治療)のための方法;および、
置換ピリジン化合物の塩あるいはその中間体の製造方法
を提供する。
(1)一般式(I)
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される塩。
(2)一般式(I-1)
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される、(1)に記載された化合物の塩。
(3)R1が、(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(4)R1が、(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(5)R1が、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(6)R1が、3−(メチルスルホニル)プロポキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(7)R1が、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(8)R1が、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ基である、(2)に記載された化合物の塩。
(9)R1が、3−カルボキシフェニル基である、(2)に記載された化合物の塩。
(10)(1)乃至(9)のいずれかに記載された化合物の塩を有効成分として含有する医薬組成物。
(11)脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(12)脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(13)低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(14)動脈硬化症の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(15)HDLコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(16)LDLコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための(10)に記載された医薬組成物。
(17)医薬組成物の製造のための、(1)乃至(9)のいずれかに記載された化合物の塩の使用。
(18)脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(17)に記載された使用。
(19)脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(17)に記載された使用。
(20)低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(17)に記載された使用。
(21)動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、(17)に記載された使用。
(22)疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、(1)乃至(9)のいずれかに記載された化合物の塩。
(23)疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、(22)に記載された化合物の塩。
(24)疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、(22)に記載された化合物の塩。
(25)疾患が、低HDLコレステロール血症である、(22)に記載された化合物の塩。
(26)疾患が、動脈硬化症である、(22)に記載された化合物の塩。
(27)(1)乃至(9)のいずれかに記載された化合物の塩の薬理的有効量を温血動物に投与することによる、疾患の治療もしくは予防のための方法。
(28)疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、(27)に記載された方法。
(29)疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、(27)に記載された方法。
(30)疾患が、低HDLコレステロール血症である、(27)に記載された方法。
(31)疾患が、動脈硬化症である、(27)に記載された方法。
(32)温血動物が、ヒトである、(27)乃至(31)のいずれかに記載された方法。
(a−1) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
(b−1) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;
(b−2) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;
(b−3) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;
(b−4) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;
(b−5) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;
(b−6) (5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩;または、
(b−7) (5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オールの塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、または、マレイン酸塩。
(i)その塩基性基がプロトン化された一般式(I)または(I-1)で表される化合物とプロトンが解離した酸とから形成される塩;および、
(ii)その塩基性基がプロトン化されていない一般式(I)または(I-1)で表される化合物とプロトンが解離していない酸とから形成される付加体
のいずれをも包含し、本発明の「塩」は、上記(i)または(ii)のいずれをも意味し得る。
A法は、化合物(I)に包含される化合物(Ia)を製造する方法である。
(A−1工程)
A−1工程は、化合物(1)を還元して、化合物(2)を製造する工程である。化合物(1)は、公知である。
使用される還元剤は、アルコキシカルボニル基のホルミル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、−100乃至0℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−2工程は、化合物(3)を塩基の存在下にてアセトニトリルと反応させて、化合物(4)を製造する工程である。化合物(3)は、公知である。
化合物(3)におけるアミノ基の保護基として、tert−ブトシキカルボニル基の代わりに有機化学の分野で周知の保護基を用いることができる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
使用される塩基は、好適には、リチウムアルキルアミドであり、より好適には、リチウムジイソプロピルアミドである。
使用される溶媒は、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、または、これらの混合物であり、より好適には、n−ヘプタン、エチルベンゼン、テトラヒドロフラン、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、−78乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至48時間である。
A−3工程は、化合物(2)および(4)を反応させ、次いで化合物(5)を反応させて、化合物(6)を製造する工程である。化合物(5)は、公知である。A−3工程において、過剰量の化合物(5)を用いることができる。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、50乃至150℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至48時間である。
A−4工程は、化合物(6)を酸化して、化合物(7)を製造する工程である。
使用される酸化剤は、ジヒドロピリジル基のピリジル基への酸化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−5工程は、化合物(7)を還元して、化合物(8)を製造する工程である。
使用される還元剤は、シアノ基のホルミル基への還元反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。
反応温度は、好適には、−100乃至0℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−6工程は、化合物(8)を塩基の存在下にてp−メトキシベンジルブロミドと反応させて、化合物(9)を製造する工程である。
使用される塩基は、ヒドロキシ基のアルキル化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、アルカリ金属水素化物であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、好適には、−50乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−6工程において、ヒドロキシ基の保護基として、p−メトキシベンジル基の代わりに有機化学の分野で周知の保護基を用いることができる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
A−7工程は、化合物(9)を4−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドと反応させて、化合物(10)を製造する工程である。4−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドは、4−トリフルオロメチルフェニルブロミドおよびマグネシウムから有機化学の分野で周知の方法により製造することができる。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、−20乃至50℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−7工程において、化合物(10)は、2個の不斉炭素原子(ヒドロキシ基またはp−メトキシベンジルオキシ基が結合する炭素原子)を有し、立体異性体の混合物(4種の光学異性体の混合物、すなわちジアステレオマーの混合物)として得られ得る。A−7工程において得られるジアステレオマー混合物は、当該混合物の性状に応じて、単一のジアステレオマー化合物に分離され得る。この分離は、有機化学の分野で周知の方法(例えば、カラムクロマトグラフィーによる分割、または、ジアスレテオマー混合物の分別結晶)により行うことができる。分離された各ジアステレオマー化合物(エナンチオマーの混合物)は、当該化合物の性状に応じて、単一のエナンチオマー化合物に分離され得る。この分離は、有機化学の分野で周知の方法(例えば、カラムクロマトグラフィーによる光学分割、または、ジアステレオマー塩の形成による分別結晶)により行うことができる。A−7工程において、化合物(9)における2個の保護基としてp−メトキシベンジルオキシ基およびtert−ブトキシカルボニル基以外の保護基を用いて得られる化合物についても同様である。また、A−8工程において得られる化合物(11)についても同様である。
A−8工程は、化合物(10)をフッ素化試薬と反応させて、化合物(11)を製造する工程である。
使用されるフッ素化試薬は、ヒドロキシ基のフッ素化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、ビス(メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド[Deoxo-Fluor(商品名)]である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、−100乃至0℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至24時間である。
A−9工程は、化合物(11)を臭化亜鉛と反応させて、化合物(12)を製造する工程である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
反応温度は、好適には、0乃至50℃である。
反応時間は、好適には、1時間乃至5日間である。
A−9工程において得られるジアステレオマー混合物は、単一のジアステレオマー化合物に分離することができ、化合物(12)は、単一のジアステレオマー化合物として得られる。
A−9工程におけるtert−ブトキシカルボニル基の除去反応は、有機化学の分野で周知の方法によって行うこともできる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
A−10工程は、化合物(12)を光学活性カラムクロマトグラフィーによる光学分割に付し、単一のエナンチオマーである化合物(13)を得る工程である。
使用される光学活性カラムおよび分割条件は、化合物(12)の光学分割を達成し得るものであれば限定はなく、好適には、参考例10に示されたものである。
A−11工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて5−ブロモ−2−クロロピリミジンと反応させて、化合物(14)を製造する工程である。
使用される塩基は、好適には、有機アミンであり、より好適には、ジイソプロピルエチルアミン、または、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、または、アミド類であり、より好適には、1,4−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、20乃至150℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−12工程は、化合物(14)をパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基の存在下にてモルホリンと反応させて、化合物(15)を製造する工程である。
使用されるパラジウム触媒は、芳香族環上でのアミノ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、例えば、J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Centuty,2004年,John Wiley & Sons, Inc 等に記載されたパラジウム触媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、または、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)であり、より好適には、酢酸パラジウム(II)である。
使用されるリン試薬は、芳香族環上でのアミノ化反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1’,3’,5’−トリフェニル−1’H−[1,4’]ビピラゾール、シクロヘキシルホスフィン、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン、または、2−(ジフェニルホスフィノ)−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニルであり、より好適には、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルである。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシドであり、より好適には、ナトリウムtert−ブトキシドである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン、2−メチル−2−プロパノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、20乃至150℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至12時間である。
A−13工程は、化合物(15)を酸で処理して、化合物(16)を製造する工程である。
使用される酸は、好適には、無機酸であり、より好適には、塩酸である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、これらの混合物であり、より好適には、1,4−ジオキサン、メタノール、または、これらの混合物である。
反応温度は、好適には、20乃至150℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至6時間である。
A−14工程は、化合物(16)を塩基の存在下にて化合物(17)と反応させて、化合物(Ia)を製造する工程である。化合物(17)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造できる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩であり、より好適には、炭酸セシウム、または、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、または、アミド類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、または、1−メチル−2−ピロリドンである。
反応温度は、好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至50時間である。
B法は、化合物(I)に包含される化合物(Ia)を製造する方法である。
(B−1工程)
B−1工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて2−クロロ−5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ピリミジンと反応させて、化合物(18)を製造する工程である。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、または、有機アミンであり、より好適には、炭酸カリウムである。
使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類またはアミド類であり、より好適には、1,4−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、80乃至160℃である。
反応時間は、好適には、1時間乃至96時間である。
B−2工程は、化合物(18)のtert−ブチルジメチルシリル基を脱シリル試薬の存在下にて除去して、化合物(19)を製造する工程である。
使用される脱シリル試薬は、脱シリル反応に使用され得るものであれば限定はなく、好適には、塩酸−ジオキサンのような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムのようなフッ素化合物、テトラブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素含有アンモニウム塩であり得、好適には、テトラブチルアンモニウムフロリドである。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、好適には、0乃至60℃である。
反応時間は、好適には、5分間乃至6時間である。
B−3工程は、化合物(19)を塩基の存在下にて化合物(17)と反応させて、化合物(20)を製造する工程である。化合物(17)は、公知であるかまたは公知の化合物から容易に製造できる。
B−3工程は、A−14工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
B−4工程は、化合物(20)のp−メトキシベンジル基を酸の存在下にて除去して、化合物(Ia)を製造する工程である。
使用される酸は、好適には、有機酸、または、無機酸であり、より好適には、塩酸である。
使用される溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、または、アルコール類であり、より好適には、1,4−ジオキサンである。
反応温度は、好適には、0乃至100℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至48時間である。
B−4工程におけるp−メトキシベンジル基の除去反応は、有機化学の分野で周知の方法によって行うこともできる(例えば、T. W. Greene, P. G. Wuts, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Fourth Edition, 2007, John Wiley & Sons, Inc.)。
C法は、化合物(I)を製造する方法である。
(C−1工程)
C−1工程は、化合物(13)を塩基の存在下にて化合物(21)と反応させて、化合物(22)を製造する工程である。化合物(21)は、公知であるか、公知の化合物から容易に製造できるか、または、参考例にしたがって製造することができる。C−1工程は、A−12工程と同様のパラジウム触媒、リン試薬、および、塩基を用いて行うこともできる。
使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩、または、有機アミンであり、より好適には、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)、または、これらの混合物である。
使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類、または、アミド類であり、より好適には、1,4−ジオキサン、2−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、または、1−メチルー2−ピロリドンである。
反応温度は、好適には、20乃至160℃である。
反応時間は、好適には、30分間乃至96時間である。
C−1工程は、マイクロ波照射下にて行なうことができる。
C−2工程は、化合物(22)のp−メトキシベンジル基を酸の存在下にて除去して、化合物(I)を製造する工程である。
C−2工程は、B−4工程と同様の方法にしたがって行うことができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物の塩は、例えば、以下の方法で製造され得る。
(i)本発明の一般式(I)で表される化合物を溶媒(例えば、ジクロロメタン、アセトン、または、酢酸エチル等)に溶解する;
(ii)反応溶液に酸を加え、反応混合物を撹拌する;
(iii)必要に応じて、反応混合物の加温および冷却、溶媒の留去、貧溶媒の添加、または、目的とする塩化合物の種結晶の添加を行う;および、
(iv)析出した固体を濾取する。
Boc:tert−ブトキシカルボニル;
PMB:p−メトキシベンジル;
TBS:tert−ブチルジメチルシリル。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD3OD)δ: 8.34 (2H, s), 7.88-7.80 (2H, m), 7.60-7.38 (3H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.73-4.62 (1H, m), 4.44-4.32 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.02-3.88 (1H, m), 3.73 (2H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.68 (2H, dd, J = 11.0, 6.3 Hz), 3.42-3.29 (1H, m), 3.20-2.95 (3H, m), 2.54-1.65 (15H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.98-0.84 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):737[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):35、37[Cl−]。
元素分析 C38H48N4O4F6Cl2:計算値Cl, 8.76;測定値Cl, 8.62。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD3OD)δ: 8.32 (2H, s), 7.87-7.80 (2H, m), 7.60-7.39 (3H, m), 5.34-5.26 (1H, m), 4.74-4.63 (1H, m), 4.44-4.32 (1H, m), 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.03-3.87 (1H, m), 3.73 (2H, dd, J = 11.0, 5.9 Hz), 3.68 (2H, dd, J = 11.0, 6.3 Hz), 3.41-3.25 (1H, m), 3.24-2.92 (3H, m), 2.51-1.67 (15H, m), 1.22 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.98-0.85 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):737[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):79、81[Br−]。
元素分析 C38H48N4O4F6Br2:計算値Br, 17.78;測定値Br, 17.49。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.34 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.60-7.41 (3H, m), 5.34-5.26 (1H, m), 4.71-4.63 (1H, m), 4.43-4.32 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.93 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.42-3.32 (1H, m), 3.20-2.96 (3H, m), 2.55-1.67 (14H, m), 1.22 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.97-0.84 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):751[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):79、81[Br−]。
元素分析 C39H50N4O4F6Br2:計算値Br, 17.51;測定値Br, 17.47。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.33 (2H, s), 7.86-7.82 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.72-4.64 (1H, m), 4.43-4.33 (1H, m), 4.02-3.91 (1H, m), 3.92 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.40-3.32 (1H, m), 3.18-2.94 (3H, m), 2.50-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.96-0.85 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):751[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):35、37[Cl−]。
元素分析 C39H50N4O4F6Cl2:計算値Cl, 8.61;測定値Cl, 7.82。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール メタンスルホン酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.22 (2H, s), 7.85-7.80 (2H, m), 7.57-7.39 (3H, m), 5.33-5.25 (1H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.48-4.36 (1H, m), 3.99-3.89 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.56 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.28-3.22 (1H, m), 3.08-2.82 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.41-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.90-0.80 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):751[M+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):95[メタンスルホン酸イオン]。
(実施例6−1)
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.14 (2H, s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.55-7.36 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.70 (1H, m), 4.47-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.27-3.12 (1H, m), 3.05-2.75 (3H, m), 2.40-1.68 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.86-0.72 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):35、37[Cl−]。
元素分析 C39H49N4O3F6Cl:計算値Cl, 4.60;測定値Cl, 4.27。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 塩酸塩
参考例16と同様にして製造した(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール270mg(0.367mmol)のアセトン0.54ml溶液に、室温で35%塩酸0.0322ml(0.386mmol)を加えて攪拌した。この溶液を−20℃で一晩静置し、固体の析出後、室温中で更に1時間攪拌した。固体を濾取し、アセトンとtert−ブチルメチルエーテルの1:1混合溶媒で洗浄後、40℃で減圧乾燥することにより、標記化合物179mgを白色粉末として得た(収率63%)。
1H−NMRスペクトルは、実施例6−1で得られた化合物と実質的に同一であった。
水分含量[カールフィッシャー法;平沼産業(株)製,AQ-7]:
測定値:2.8%(測定条件:湿度30-34%RH)
参考計算値(C39H49N4O3F6Cl・H2Oとして):2.3%。
(実施例7−1)
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.15 (2H, s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.58-7.37 (3H, m), 5.33-5.21 (1H, m), 4.78-4.70 (1H, m), 4.49-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.98-3.84 (1H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.06-2.77 (3H, m), 2.42-1.67 (14H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.89-0.75 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):79、81[Br−]。
元素分析 C39H49N4O3F6Br:計算値Br, 9.80;測定値Br, 9.43。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 臭化水素酸塩
35%塩酸の代わりに47%臭化水素酸0.0308ml(0.271mmol)を用い、アセトン0.38mlを用いた他は実施例6−2と同様の反応を行い、参考例16と同様にして製造した(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール190mg(0.259mmol)から標記化合物136mgを白色粉末として得た(収率64%)。
1H−NMRスペクトルは、実施例7−1で得られた化合物と実質的に同一であった。
水分含量[カールフィッシャー法;京都電子工業(株)製,MKC-510]:
測定値:2.0%(測定条件:湿度15-18%RH)
参考計算値(C39H49N4O3F6Br・H2Oとして):2.2%。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二コハク酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.07 (2H, s), 7.77-7.70 (2H, m), 7.50-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.20-5.12 (1H, m), 4.66-4.59 (1H, m), 4.34-4.27 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.78-3.66 (1H, m), 2.93-2.53 (4H, m), 2.56 (8H, s), 2.34-1.56 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.64-0.53 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):117[コハク酸イオン]。
(実施例9−1)
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール ベンゼンスルホン酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.14 (2H, s), 7.84-7.78 (4H, m), 7.56-7.38 (6H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.48-4.37 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 3.04-2.77 (3H, m), 2.39-1.69 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.19 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.86-0.76 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):157[ベンゼンスルホン酸イオン]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール ベンゼンスルホン酸塩
実施例9−1と同様の反応を行い、参考例16と同様にして製造した(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール140mg(0.191mmol)から標記化合物137mgを白色粉末として得た(収率81%)。
実施例9−2で得られた化合物は、実施例9−1で得られた化合物と実質的に同一の1H−NMRスペクトルおよび粉末X線回折図を示した。
実施例9−2で得られた化合物の水分含量[カールフィッシャー法;平沼産業(株)製,AQ-7]:
測定値:2.2%(測定条件:湿度30-34%RH)
計算値(C45H54N4O6SF6・H2O):2.0%。
実施例9−1で得られた化合物の元素分析 C45H54N4O6SF6・H2O:
計算値 C,59.32;H,6.20;N,6.15
測定値 C,59.02;H,6.21;N,5.94。
上記各分析データより、実施例9−1および9−2で得られた化合物の塩は、いずれも同一結晶形の一水和物、すなわち、
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール ベンゼンスルホン酸塩 一水和物
であることが示された。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール マレイン酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.08 (2H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.51-7.45 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 47.1 Hz), 6.29 (2H, s), 5.22-5.15 (1H, m), 4.70-4.61 (1H, m), 4.39-4.29 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.82-3.70 (1H, m), 3.01-2.61 (4H, m), 2.36-1.59 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.70-0.59 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):115[マレイン酸イオン]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 1/2フマル酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.07 (2H, s), 7.77-7.71 (2H, m), 7.50-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 47.3 Hz), 6.75 (1H, s), 5.21-5.10 (1H, m), 4.68-4.57 (1H, m), 4.37-4.26 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.79-3.66 (1H, m), 2.94-2.55 (4H, m), 2.33-1.56 (14H, m), 1.93 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.65-0.54 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):115[フマル酸イオン]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール メタンスルホン酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ: 8.15 (2H, s), 7.85-7.79 (2H, m), 7.57-7.37 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.77-4.70 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.97-3.84 (1H, m), 3.27-3.15 (1H, m), 3.05-2.76 (3H, m), 2.68 (3H, s), 2.40-1.68 (14H, m), 1.94 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (6H, s), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.87-0.75 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):735[(M+1)+]。
マススペクトル(FAB−,m/z):95[メタンスルホン酸イオン]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.29 (2H, s), 7.86-7.80 (2H, m), 7.61-7.37 (3H, m), 5.32-5.25 (1H, m), 4.75-4.67 (1H, m), 4.46-4.37 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.97-3.91 (2H, m), 3.63 (2H, d, J = 6 Hz), 3.36-3.32 (1H, m), 3.12-2.88 (3H, m), 2.43-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.82 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):723[(M+1)+]。
元素分析 C37H46N4O4F6Cl2:計算値Cl, 8.91;測定値Cl, 8.67。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.29 (2H, s), 7.87-7.79 (2H, m), 7.61-7.39 (3H, m), 5.35-5.24 (1H, m), 4.77-4.66 (1H, m), 4.48-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.63 (2H, d, J = 6 Hz), 3.37-3.32 (1H, m), 3.14-2.88 (3H, m), 2.42-1.69 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.83 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):723[(M+1)+]。
元素分析 C37H46N4O4F6Br2:計算値Br, 18.07;測定値Br, 17.95。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.30 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.60-7.39 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.75-4.66 (1H, m), 4.46-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 6 Hz), 3.33-3.31 (1H, m), 3.15-2.89 (3H, m), 2.43-1.69 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.83 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):723[(M+1)+]。
元素分析 C37H46N4O4F6Cl2:計算値Cl, 8.91;測定値Cl, 8.48。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.30 (2H, s), 7.87-7.79 (2H, m), 7.62-7.40 (3H, m), 5.34-5.22 (1H, m), 4.76-4.65 (1H, m), 4.48-4.35 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10, 4 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.98-3.91 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 6 Hz), 3.37-3.31 (1H, m), 3.15-2.88 (3H, m), 2.44-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.95-0.84 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):723[(M+1)+]。
元素分析 C37H46N4O4F6Br2:計算値Br, 18.07;測定値Br, 17.92。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.26 (2H, s), 7.86-7.80 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 4.77-4.68 (1H, m), 4.48-4.38 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6 Hz), 4.01-3.88 (1H, m), 3.36-3.30 (3H, m), 3.12-2.88 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.40-1.68 (16H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.93-0.81 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):769[(M+1)+]。
元素分析 C38H48N4O4F6SCl2:計算値Cl, 8.42;測定値Cl, 8.30。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.27 (2H, s), 7.86-7.81 (2H, m), 7.59-7.40 (3H, m), 5.33-5.26 (1H, m), 4.76-4.68 (1H, m), 4.46-4.38 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6 Hz), 4.01-3.89 (1H, m), 3.37-3.31 (3H, m), 3.14-2.89 (3H, m), 3.01 (3H, s), 2.41-1.62 (16H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.93-0.84 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):769[(M+1)+]。
元素分析 C38H48N4O4F6SBr2:計算値Br, 17.17;測定値Br, 17.45。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール メタンスルホン酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.20-8.11 (2H, m), 7.86-7.77 (2H, m), 7.59-7.36 (3H, m), 5.31-5.23 (1H, m), 4.81-4.71 (1H, m), 4.52-4.40 (1H, m), 4.12 (2H, t, J = 6 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 3.38-3.31 (2H, m), 3.25-3.14 (1H, m), 3.05-2.93 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.89-2.75 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.41-1.67 (16H, m), 1.20 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.85-0.73 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):769[(M+1)+]。
(5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二塩酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.75 (2H, s), 8.25-8.22 (1H, m), 8.06-8.03 (1H, m), 7.88-7.82 (3H, m), 7.63-7.42 (4H, m), 5.33-5.26 (1H, m), 4.96-4.87 (1H, m), 4.68-4.57 (1H, m), 4.02-3.90 (1H, m), 3.41-3.32 (1H, m), 3.12-2.86 (3H, m), 2.46-1.70 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.97-0.87 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):753[(M+1)+]。
元素分析 C41H44N4O3F6Cl2:計算値Cl, 8.59;測定値Cl, 8.14。
(5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール 二臭化水素酸塩
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δ:8.76 (2H, s), 8.25-8.22 (1H, m), 8.07-8.03 (1H, m), 7.88-7.82 (3H, m), 7.63-7.41 (4H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 4.96-4.88 (1H, m), 4.67-4.55 (1H, m), 4.04-3.89 (1H, m), 3.44-3.35 (1H, m), 3.15-2.88 (3H, m), 2.47-1.68 (14H, m), 1.21 (3H, s), 1.08 (3H, s), 0.97-0.87 (1H, m).
マススペクトル(FAB+,m/z):753[(M+1)+]。
元素分析 C41H44N4O3F6Br2:計算値Br, 17.47;測定値Br, 17.43。
4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 9.68 (1H, d, J = 1 Hz), 2.42-2.28 (1H, m), 2.16-1.70 (8H, m)。
4−(1−アミノ−2−シアノエテニル)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 4.65 (2H, br s), 4.34-4.15 (2H, m), 3.87 (1H, s), 2.77-2.59 (2H, m), 2.16 (1H, tt, J = 12, 4 Hz), 1.84-1.73 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):251[M+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−シアノ−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−7,7−ジメチル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm : 6.27 (1H, s), 4.36-4.13 (2H, m), 3.70 (1H, d, J = 2 Hz), 3.03 (1H, tt, J = 12, 3 Hz), 2.91-2.73 (2H, m), 2.40-2.19 (5H, m), 2.17-1.98 (2H, m), 1.84-1.40 (9H, m), 1.48 (9H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.09 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):504[(M+1)+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−3−シアノ−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−7,7−ジメチル−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 4.38-4.15 (2H, m), 4.13-3.97 (1H, m), 3.38 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 3.06 (2H, s), 2.97-2.80 (2H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.61 (2H, s), 2.33-2.17 (2H, m), 2.01-1.72 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.11 (6H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):501[M+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ホルミル−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 10.81 (1H, s), 5.09 (1H, q, J = 6 Hz), 4.32-4.09 (2H, m), 3.53-3.37 (1H, m), 3.11 (1H, tt, J = 11, 4 Hz), 2.97-2.56 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.31-1.50 (15H, m), 1.47 (9H, s), 1.15 (3H, s), 1.00 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):507[(M+1)+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−ホルミル−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 10.76 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.80 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11 Hz), 4.29-4.08 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.14-2.67 (3H, m), 3.08 (1H, tt, J = 11, 3 Hz), 2.92 (1H, d, J = 17 Hz), 2.67 (1H, d, J = 17 Hz), 2.26-1.50 (14H, m), 1.47 (9H, s), 1.19 (3H, s), 1.04 (3H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):627[(M+1)+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{ヒドロキシ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
[ジアステレオマー1]
Rf値:0.29[n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3(V/V)]。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, d, J = 11 Hz), 4.81 (1H, t, J = 5 Hz), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.25-4.02 (1H, m), 3.83-3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.24-2.42 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.29-1.52 (15H, m), 1.41 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.50-0.40 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):773[(M+1)+]。
[ジアステレオマー2]
Rf値:0.21[n−ヘキサン/酢酸エチル=7/3(V/V)]。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz), 6.43 (1H, s), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.27-4.02 (1H, m), 3.84-3.70 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.23-2.47 (3H, m), 2.86 (1H, d, J = 17 Hz), 2.65 (1H, d, J = 17 Hz), 2.32-2.06 (4H, m), 2.03-1.50 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.47-0.37 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):773[(M+1)+]。
2−[(1−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(ジアステレオマー2)
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm:7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 49 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 4.20-4.01 (1H, m), 3.90-3.74 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.24-3.08 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68 (1H, d, J = 17 Hz), 2.68-2.46 (2H, m), 2.32-2.08 (3H, m), 2.00-1.37 (11H, m), 1.41 (9H, s), 1.21 (3H, s), 1.05 (3H, s), 0.63-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):775[(M+1)+]。
4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン(ジアステレオマー2)
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 47 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9 Hz), 4.83 (1H, t, J = 5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.79 (3H, s), 3.23-2.98 (2H, m), 2.95-2.55 (4H, m), 2.48 (1H, td, J = 12, 2 Hz), 2.33-2.08 (3H, m), 2.01-1.47 (11H, m), 1.22 (3H, s), 1.06 (3H, s), 0.62-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):675[(M+1)+]。
(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
[標記化合物]
比旋光度:[α]D 24=−101°(C=0.25,メタノール)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm:7.61 (2H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 47 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5 Hz), 4.80 (1H, d, J = 11 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.09 (1H, m), 3.03-2.93 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.75-2.53 (3H, m), 2.45 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2.30-2.11 (3H, m), 2.00-1.39 (11H, m), 1.20 (3H, s), 1.07 (3H, s), 0.61-0.51 (1H, m)。
マススペクトル(CI,m/z):675[(M+1)+]。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:
カラム:CHIRALPAK(商品名) AD−H(0.46cmID×25cm、ダイセル化学製)
溶離液:n−ヘキサン/2−プロパノール/イソプロピルアミン=80/20/0.1(V/V/V)
流速:1.0ml/min
カラム温度:40℃
検出波長:271nm
保持時間:5.5分。
参考例11の結果より、参考例10の化合物の絶対立体配置を含む化合物名は、(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンであることが示された。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペリジン−4−イル]−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
参考例10と同様にして得られた(−)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン501mg(0.742mmol)に、(R)−D−(−)−マンデル酸113mg(0.743mmol)、ジイソプロピルエチルアミン255μl(1.46mmol)、及び、塩化メチレン5mlを加えた。次に、反応溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩143mg(0.746mmol)を加えて、室温で20時間撹拌した。更に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩143mg(0.746mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン133mg(1.09mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20(V/V)]に付し、標記化合物156mgを白色固体として得た(収率26%)。
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δppm: 7.61, 7.54 (合計2H, 各々d, J = 8 Hz), 7.42-6.98 (10H, m), 6.85 (2H, d, J = 8 Hz), 5.11 (1H, d, J = 6 Hz), 4.88-4.28 (2H, m), 4.80, 4.78 (合計1H, 各々d, J = 10, 11 Hz), 4.71, 4.66 (合計1H, 各々d, J =6, 7 Hz), 4.38, 4.37 (合計1H, 各々d, J = 11 Hz), 3.76 (3H, s), 3.63-3.53, 3.45-3.34 (合計1H, 各々m), 3.24-3.05 (1H, m), 2.91-2.39 (4H, m), 2.29-2.06 (3H, m), 2.01-1.43 (11H, m), 1.19 (3H, s), 1.06, 1.05 (合計3H, 各々s), 0.76-0.58 (1H, m)。
マススペクトル(APCI POSITIVE,m/z):809[(M+1)+]。
参考例(11−1)で得られた標記化合物3.5mgにメタノール800μlを加えて溶解した後、メタノールをゆっくり自然蒸発させることにより針状の単結晶を得た。得られた単結晶についてX線結晶構造解析を行った。
単結晶X線構造解析装置Rigaku R-AXIS RAPIDを用いて極低温気流下(-150℃)で、回折強度データを収集した。ソフトウエアCrystalStructureを用いて直接法で構造決定後、構造精密化をfull-matrix最小二乗法で、非水素原子の温度因子は異方的に水素原子の温度因子は等方的に行った。得られた結晶学的データは、C46H50F6N2O4、Mw = 808.90、単斜晶系、空間群P21、a = 6.24540(19) Å、b = 22.2621(7) Å、c = 14.9460(4) Å、β = 90.3970(19)°、V = 2077.97(11) Å3、Z = 2、Dcalc = 1.293g/cm3であった。24045個の反射に対して、最終のR値0.0599を得た。
化合物に導入したマンデル酸部位の不斉炭素の絶対立体配置がR配置であることにより、標記化合物の他の不斉炭素の絶対立体配置を決定した。5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの5位炭素の絶対立体配置はS配置、フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル基の1位炭素の絶対立体配置はS配置であり、標記化合物の絶対立体配置を含む化学構造式は、上記に示すとおりであった。
5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−2−クロロピリミジン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ:8.21 (2H, s), 1.00 (9H, s), 0.25 (6H, s).
マススペクトル(EI,m/z):244[M+]。
(5S)−2−(1−{5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:7.92 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.40-7.36 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.4 Hz), 6.88-6.84 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.66-4.59 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.38-4.32 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.24-3.12 (1H, m), 2.89-2.60 (4H, m), 2.31-1.34 (14H, m), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.71-0.63 (1H, m), 0.16 (6H, s).
マススペクトル(EI,m/z):882[M+]。
2−[4−((5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:7.93 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.28-7.11 (3H, m), 6.89-6.83 (2H, m), 5.55 (1H, s), 4.88-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.36-4.29 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.24-3.13 (1H, m), 2.84-2.58 (4H, m), 2.31-1.32 (14H, m), 1.15 (3H, s), 1.02 (3H, s), 0.67-0.60(1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):768[M+]。
4−{[2−(4−{(S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−2−イル)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−5−オキシ}−2−メチルブタン−2−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.03 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.29-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.6 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 4.88-4.83 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.68-4.60 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.39-4.34 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.77 (3H, s), 3.25-3.12 (1H, m), 2.87-2.59 (4H, m), 2.32-1.35 (14H, m), 1.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.89 (1H, s), 1.26 (6H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.70-0.63 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):854[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−{1−[5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.2 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.41-4.32 (1H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69-3.58 (1H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 2.34-1.56 (15H, m), 1.92 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.90 (1H, s), 1.26 (6H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):734[M+]。
2−クロロ−5−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CDCl3)δppm: 8.34 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.73 (4H, s), 1.47 (3H, s), 1.41 (3H, s), 0.94 (3H, s)。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[(2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.05 (2H, s), 7.66-7.61 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 47.4 Hz), 6.89-6.83 (2H, m), 4.88-4.82 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.67-4.61 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.39-4.33 (1H, m), 3.95 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.64 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.24-3.12 (1H, m), 2.86-2.60 (4H, m), 2.32-1.46 (14H, m), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.91 (3H, s), 0.70-0.62 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):910[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.16-5.09 (1H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 3.90 (2H, s), 3.70 (2H, dd, J = 10.8, 5.6 Hz), 3.64-3.58 (1H, m), 3.64 (2H, dd, J = 10.8, 5.3 Hz), 2.83-2.57 (4H, m), 2.34-1.57 (15H, m), 2.16 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, s), 0.65-0.57 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):750[M+]。
2−クロロ−5−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ:8.31 (2H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.11 (2H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.82 (2H, dd, J = 12.5, 4.2 Hz), 2.05 (1H, ttt, J = 7.5, 3.8, 3.8 Hz), 1.44 (3H, s), 1.36 (3H, s).
マススペクトル(CI,m/z):259[M++1]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−(1−{5−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)メトキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ:8.03 (2H, s), 7.67-7.60 (2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.29-7.08 (3H, m), 6.89-6.82 (2H, m), 4.88-4.81 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.68-4.59 (1H, m), 4.39-4.33 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.07-3.99 (4H, m), 3.83-3.76 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.27-3.09 (1H, m), 2.90-2.57 (4H, m), 2.33-1.55 (15H, m), 1.41 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.04 (3H, s), 0.71-0.62 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):896[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(300MHz,CD2Cl2)δ:8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47.1 Hz), 5.18-5.08 (1H, m), 4.70-4.60 (1H, m), 4.41-4.31 (1H, m), 4.03 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.91-3.78 (4H, m), 3.71-3.57 (1H, m), 2.86-2.54 (4H, m), 2.36-1.57 (18H, m), 1.13 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):736[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−[1−(5−ヒドロキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:7.94 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 47 Hz), 5.50 (1H, br s), 5.16-5.09 (1H, m), 4.65-4.57 (1H, m), 4.36-4.28 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 2.88-2.55 (4H, m), 2.34-1.58 (15H, m), 1.11 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.63-0.55 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):648[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.42-4.32 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 2.83-2.56 (4H, m), 2.36-1.56 (15H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.65-0.58 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):762[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.05 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.41-4.33 (1H, m), 4.05-3.91 (3H, m), 3.80-3.58 (3H, m), 2.83-2.57 (4H, m), 2.52 (1H, d, J = 5 Hz), 2.34-1.56 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.58 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):722[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.04 (2H, s), 7.68-7.62 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.16-5.09 (1H, m), 4.69-4.61 (1H, m), 4.43-4.33 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10, 6 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 10, 5 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 8, 6 Hz), 3.70-3.58 (1H, m), 2.85-2.56 (4H, m), 2.34-1.56 (15H, m), 1.40 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):762[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−[1−(5−{[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]オキシ}ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.05 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.70-4.62 (1H, m), 4.40-4.34 (1H, m), 4.05-3.91 (3H, m), 3.80-3.59 (3H, m), 2.84-2.57 (4H, m), 2.54 (1H, d, J = 4 Hz), 2.35-1.58 (16H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.66-0.57 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):722[M+]。
(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−2−(1−{5−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.03 (2H, s), 7.68-7.63 (2H, m), 7.42-7.36 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 47 Hz), 5.17-5.09 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 4.41-4.33 (1H, m), 4.04 (2H, t, J = 6 Hz), 3.69-3.59 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 8 Hz), 2.91 (3H, s), 2.83-2.56 (4H, m), 2.33-1.56 (17H, m), 1.13 (3H, s), 1.00 (3H, s), 0.65-0.58 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):768[M+]。
3−(2−クロロピリミジン−5−イル)安息香酸メチル
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.87 (2H, s), 8.26 (1H, t, J = 2 Hz), 8.14 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8, 2, 1 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8 Hz), 3.90 (3H, s).
マススペクトル(EI,m/z):248[M+]。
(5S)−2−{1−[5−(3−カルボキシフェニル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−イル}−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{(S)−フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール
さらに、上記と同様の反応を行って、標記化合物10.8mg(収率19%)、および、(5S)−4−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−3−{フルオロ[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−2−(1−{5−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−イル)−7,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−オール32.2mg(収率57%)をそれぞれ白色固体として得た。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δ:8.41 (2H, s), 8.03-7.99 (1H, m), 7.95-7.89 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.48-7.38 (4H, m), 7.27 (1H, d, J = 47 Hz), 5.18-5.11 (1H, m), 4.91-4.83 (1H, m), 4.61-4.52 (1H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.03-2.63 (4H, m), 2.36-1.68 (15H, m), 1.10 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.69-0.60 (1H, m).
マススペクトル(EI,m/z):752[M+]。
2dsinθ=nλ
n=1
λ(Kα線)=1.54(Å)
λ(Kα1線) =1.541(Å)
銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、表1に示された面間隔dに対応する主要なピークを有する各実施例の化合物の塩の結晶は、好適である。
(1)再構成HDLの調製
コレステロール(1.125μmol)、ホスファチジルコリン(4.5μmol)、および、[14C]-標識コレステリルエステル(2.0μCi;40μl)をガラス試験管にとり、ボルテックスでよく混合し、窒素ガス気流下で薄膜状になるように乾燥させた。得られた混合物をエタノール(200μl)で溶解して溶液Aとした。PBS溶液[Na2HPO4(30 mM)、KH2PO4(8.8 mM)、NaCl(60 mM)、および、EDTA(pH 7.4;0.67 mM)の混合溶液;4 ml]をチューブにとり、窒素気流下でボルテックスにより激しく攪拌した。この混合物に上記溶液Aをシリンジで静かに注入し、窒素気流下で5分間、ボルテックスにより激しく攪拌した。得られた混合物にコール酸ナトリウム(200 mM;0.38 ml)を加え、2分間攪拌した。得られた混合物にApoA−Iタンパク質(3 mg)を加え、2分間攪拌した。得られた混合物をPBS溶液で5 mlに調製した後、PBS溶液で透析して、得られた混合物を再構成HDLとした。
健常人の血漿にNaBrを加え、比重を1.019に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、16時間)を行い、比重が1.019未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、IDL(中間比重リポタンパク質)およびLDLからなる画分(1.019<比重<1.063)を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をアクセプターリポタンパク質とした。
組み換え体ヒトCETPタンパク質(Roar Biomedical Inc.製;4.5 ng)、上記(2)のアクセプターリポタンパク質(32.5μg)、および、5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid)(7 mM,15μl)を96ウェルプレートに取り、PBS溶液で全量を48.5μlとした。各ウェルに試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および、500μM);1.5μl]を加え、37℃の恒温槽中で60分間インキュベートした。各ウェルに上記(1)の再構成HDL(50μl)を加え、37℃の恒温槽中で、60分間反応させた。96ウェルプレートを氷上に移し、沈澱試薬[塩化マグネシウム(60 mM)、および、0.1% dextran sulfate[1/1(v/v)]の混合溶液;15μl]を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液(80μl)をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をHDL画分として、その放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の放射活性の低下率をCETP阻害率とした。CETP阻害率よりIC50値を算出した。
本発明の化合物の塩の試験結果を表2に示す。
(1)ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.125<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をHDL3画分とした。ホスファチジルコリン(5 mg)、および、[3H]-標識コレステリルエステル(0.5 mCi;0.5 ml)をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にPBS溶液(500μl)を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にHDL3画分(1.75 mg)、および、リポタンパク質除去ヒト血清(LPDS; 12 mg)を加え、PBS溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37°Cで48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.063<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析し、混合物をドナーリポタンパク質とした。
ヒト血漿、あるいは、ヒトApo BおよびヒトCETP遺伝子を導入されたダブルトランスジェニックマウス(以下、CETP/apoB Tgマウス;J. Lipid Res., 1995年,第36巻,p.1082-1091)より採取した血漿(37 μL)に、上記(1)のドナーリポタンパク質(2 μL)、および、試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM);1 μL]を混合し、96ウェルV底プレートに添加した(計40μL)。軽く混合した後、37℃で2時間反応した。96ウェルV底プレートを氷上に移し、沈澱試薬[塩化マグネシウム(200 mM)、および、0.2% dextran sulfate[1/1(v/v)]の混合溶液;10 μl]を各ウェルに加えた後、氷上で15分間放置した。各ウェルの反応液(40 μl)をフィルタープレートに移し、1500 rpmで1分間遠心し、フィルターを通過した濾液をHDL画分、フィルター上に残った画分をLDL画分として、それぞれの放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。コレステリルエステル転送率は、未反応および37℃で反応後のHDL画分およびLDL画分の放射活性より、以下の式にしたがって算出した。
=[[LDL画分(反応後)の放射活性−LDL画分(未反応)の放射活性]/[LDL画分(反応後)の放射活性+HDL画分(反応後)の放射活性]]×100
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたCETP阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
Roar Biomedical Inc.製のEx vivo CETP Activity Assay(RB-EVAK)のReagent A(73 μl)に同Reagent B(311 μl)を混合してReagent Cを作成した。2.5 μlのReagent Cをヒト血漿、または、CETP/ApoB Tgマウスより採取した血漿(46.5 μl)に混合し、96ウェル黒色プレート(Half Area, Corning製No.3694)に添加した。各ウェルに試験化合物[DMSO溶液(濃度:0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、および500 μM);1 μl]を加え、軽く混合した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー(LJL Biosystems製;Analyst HT)にて測定した(励起波長:485 nm、蛍光波長:530 nm)。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を加えない場合と比較した試験化合物を加えた場合の蛍光強度の低下率をCETP阻害率とした。CETP阻害率よりIC50値を算出した。
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたCETP阻害活性を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
(1)化合物の投与
試験化合物をpropylene glycol−Tween 80(商品名)混合溶媒[4/1(v/v)]に溶解し、CETP/apoB Tgマウスに、2または7日間経口投与した。投与2または7日目の投与前および投与14または24時間後に血液を採取した。
(2)血漿中コレステロール含有量の測定
血漿中コレステロール含有量は、市販の測定キット(コレステロール−Eワコー、和光純薬製)を用いて測定した。
(3)HDLコレステロール、および、non−HDLコレステロールの含有量の測定
リポタンパク質プロファイルを、HPLC(カラム:LipopropackXL、東ソー製)によって分析した。HDLコレステロール、および、non−HDLコレステロールの含有量は、以下の計算式にしたがって算出した。
HDLコレステロール含有量 = 血漿中コレステロール含有量 × (HDLコレステロールのピーク面積 / 各ピーク面積の和)
non−HDLコレステロール含有量 = 血漿中コレステロール含有量 × (non−HDLコレステロールのピーク面積 / 各ピーク面積の和)
(4)ドナーリポタンパク質の調製
ヒトの血漿にNaBrを加え、比重を1.125に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、比重が1.125未満の画分を除去した。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.125<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をHDL3画分とした。ホスファチジルコリン(5 mg)、および、トリチウム標識コレステリルエステル(0.5 mCi;0.5 ml)をガラス試験管に取り、窒素気流下で乾燥させた。得られた混合物にPBS溶液(500μl)を加え、30分間超音波照射下にて混合した。得られた混合物にHDL3画分(1.75 mg)、および、リポタンパク質除去ヒト血清(12 mg)を加え、PBS溶液で全量が3.5 mlになるように調製した。得られた混合物を37℃で48時間インキュベートした。得られた混合物にNaBrを加え、比重を1.063に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、18時間)を行い、比重が1.063未満の画分を除去した。得られた画分にNaBrを加え、比重を1.21に調製し、密度勾配遠心分離(40000 rpm、40時間)を行い、1.063<比重<1.21の画分を得た。得られた画分をPBS溶液で透析して、得られた混合物をドナーリポタンパク質とした。
(5)CETP阻害活性の測定(蛍光、ex vivo)
Roar Biomedical Inc.社のEx vivo CETP Activity Assay(RB-EVAK)のReagent A(73 μl)とReagent B(311 μl)を混合し、Reagent Cを作成した。1 μlのReagent Cと試験動物より採取した血漿(19 μl)を黒色384 ウェル丸底プレート(corning製No.3676)に添加した。37℃の恒温槽中で90分間反応させ、各ウェル中のサンプルの蛍光強度を蛍光プレートリーダー(LJL Biosystems製:Analyst HT)にて測定した(励起波長:485 nm、蛍光波長:530 nm)。野生型マウスの血漿を用いた反応の蛍光強度をブランクとして差し引き、試験化合物を投与しない場合と比較した試験化合物を投与した場合の蛍光強度の低下率をCETP阻害率とした。
本発明の化合物の塩は、本試験において優れたCETP阻害活性、HDLコレステロール濃度上昇作用、または、LDLコレステロール濃度低下作用を示し、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、または、冠状動脈性心疾患等の治療もしくは予防のための医薬として有用である。
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物の塩(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、および、実施例の化合物の塩の混合物を、100mgの活性成分を含有するようにゼラチン中に注入してソフトカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
実施例の化合物の塩(100mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.2mg)、微結晶性セルロ−ス(0.2mg)、デンプン(0.2mg)、および、ラクト−ス(98.8mg)を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
Claims (32)
- 一般式(I)
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される塩。 - 一般式(I-1)
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、および、マレイン酸からなる群より選択される酸
から形成される、請求項1に記載された化合物の塩。 - R1が、(2S)−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、3−(メチルスルホニル)プロポキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロポキシ基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- R1が、3−カルボキシフェニル基である、請求項2に記載された化合物の塩。
- 請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物の塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- 動脈硬化症の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- HDLコレステロールの血中濃度の低下により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- LDLコレステロールの血中濃度の上昇により引き起こされる疾患の治療もしくは予防のための請求項10に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物の製造のための、請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物の塩の使用。
- 脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項17に記載された使用。
- 脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項17に記載された使用。
- 低HDLコレステロール血症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項17に記載された使用。
- 動脈硬化症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造のための、請求項17に記載された使用。
- 疾患の治療もしくは予防のための方法における使用のための、請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物の塩。
- 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、請求項22に記載された化合物の塩。
- 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項22に記載された化合物の塩。
- 疾患が、低HDLコレステロール血症である、請求項22に記載された化合物の塩。
- 疾患が、動脈硬化症である、請求項22に記載された化合物の塩。
- 請求項1乃至9のいずれかに記載された化合物の塩の薬理的有効量を温血動物に投与することによる、疾患の治療もしくは予防のための方法。
- 疾患が、脂質異常症、高コレステロ−ル血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症、高トリグリセリド血症、動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、冠状動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、または、肥満症である、請求項27に記載された方法。
- 疾患が、脂質異常症、低HDLコレステロール血症、動脈硬化症、または、冠状動脈性心疾患である、請求項27に記載された方法。
- 疾患が、低HDLコレステロール血症である、請求項27に記載された方法。
- 疾患が、動脈硬化症である、請求項27に記載された方法。
- 温血動物が、ヒトである、請求項27乃至31のいずれかに記載された方法。
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