TWI570118B - 經取代之吡啶化合物的酸加成鹽 - Google Patents

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Description

經取代之吡啶化合物的酸加成鹽
本發明係關於具有優異CETP抑制活性，且在作為醫藥(尤其用以治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之醫藥)方面很有用的新穎之經取代之吡啶化合物之鹽。
由許多流行病學調查的結果顯示血清脂蛋白之濃度與脂質異常症、動脈硬化症等之疾病有關(例如，Badimon,J.Clin.Invest.，1990年，第85卷，p.1234-1241)。血中之低密度脂蛋白(以下稱為LDL)膽固醇之濃度的增加、及高密度脂蛋白(以下稱為HDL)膽固醇之濃度的減少任一者皆為冠狀動脈性疾病之危險因子。
末梢組織之膽固醇係來自HDL之於HDL上經酯化的膽固醇基酯(以下稱為CE)。膽固醇基酯輸送蛋白質(cholesteryl ester transfer protein；以下稱為CETP)會將HDL中之CE轉送到LDL。因此，藉由抑制CETP之作用，HDL中之CE濃度會增加，而LDL中之CE濃度會減少。依據上述，茲認為抑制CETP活性的藥劑有 用於作為用以治療或預防脂質異常症及動脈硬化症等疾病的醫藥(例如，N.Engl.J.Med.，2004年，第350卷，p.1505-1515)。
具有CETP抑制活性的數種吡啶化合物為已知(例如，參照專利文獻1至8)。又，具有CETP抑制活性的數種嘧啶基哌啶化合物為已知(例如，參照專利文獻9至13)。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1 特開平10-067746號公報(對應的美國專利：美國專利6069148、美國專利6207671)
專利文獻2 特表2001-516757號公報(對應的美國專利：美國專利6387929)
專利文獻3 特表2001-517655號公報(對應的美國專利：美國專利6291477、美國專利6562976、美國專利6897317)
專利文獻4 特表2005-508341號公報(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2005/0043341)
專利文獻5 特開平10-167967號公報(對應的美國專利：美國專利5932587)
專利文獻6 特表2008-524145號公報(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2008/0255068)
專利文獻7 特表2008-524137號公報(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2008/0194609)
專利文獻8 國際公開2009/109549
專利文獻9 特表2009-516649號公報(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2009/0264405)
專利文獻10 國際公開2008/156715
專利文獻11 特表2009-524579號公報(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2009/0023729)
專利文獻12 國際公開2008/009435(對應的美國申請案：美國專利申請案公開2009/0286790)
專利文獻13 國際公開2009/071509
本發明者等致力於優異CETP抑制劑之開發，而進行關於新穎經取代之吡啶化合物之鹽的研究，發現具有特定構造的經取代之吡啶化合物之鹽具有優異的CETP抑制活性，且在作為醫藥(尤其，用以治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之醫藥)方面為有用。本發明係基於以上知識而完成。
本發明係提供：一種具有優異CETP抑制活性的新穎經取代之吡啶化合物之鹽；一種含有經取代之吡啶化合物之鹽作為有效成分之醫藥組成物，較佳為用以治療或預防脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、 冠狀動脈性心臟病(包含心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心肌缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、或肥胖症之醫藥組成物；更佳為用以治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病；再更佳為用以治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之醫藥組成物；進一步更佳為用以治療或預防低HDL膽固醇血症或動脈硬化症之醫藥組成物；一種經取代之吡啶化合物之鹽之用途，其係用於製造治療或預防(較佳為治療)疾病(較佳為上述疾病)之醫藥組成物；一種用以治療或預防(較佳為治療)疾病(較佳為上述疾病)之方法，其係經由將藥理的有效量之經取代之吡啶化合物之鹽投與至溫血動物(較佳為人類)；及一種經取代之吡啶化合物之鹽或其中間體的製造方法。
本發明自一態樣提供以下發明。
(1)一種由通式(I)表示之化合物及酸所形成之鹽，其中該酸係選自包含鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸及馬來酸之群組，
[式中，R1係表示(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基、或3-羧基苯基]。
(2)如(1)之化合物之鹽，其係由通式(I-1)表示之化合物以及酸所形成之鹽，其中該酸係選自包含鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、及馬來酸之群組，
[式中，R1係表示(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基、或3-羧基苯基]。
(3)如(2)之化合物之鹽，其中R1為(2S)-2,3-二羥基丙氧基。
(4)如(2)之化合物之鹽，其中R1為(2R)-2,3-二羥基丙氧基。
(5)如(2)之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-3-甲基丁氧基。
(6)如(2)之化合物之鹽，其中R1為3-(甲磺醯基)丙氧基。
(7)如(2)之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基。
(8)如(2)之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基。
(9)如(2)之化合物之鹽，其中R1為3-羧基苯基。
(10)一種醫藥組成物，其係含有如(1)至(9)中任一項之化合物之鹽作為有效成分。
(11)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症。
(12)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病。
(13)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防低HDL膽固醇血症。
(14)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防動脈硬化症。
(15)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防因HDL膽固醇之血中濃度降低所引起的疾病。
(16)如(10)之醫藥組成物，其係用於治療或預防因LDL膽固醇之血中濃度上升所引起的疾病。
(17)一種如(1)至(9)中任一項之化合物之鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
(18)如(17)之用途，其係用於製造治療或預防脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症之醫藥組成物。
(19)如(17)之用途，其係用於製造治療或預防脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之醫藥組成物。
(20)如(17)之用途，其係用於製造治療或預防低HDL膽固醇血症之醫藥組成物。
(21)如(17)之用途，其係用於製造治療或預防動脈硬化症之醫藥組成物。
(22)如(1)至(9)中任一項之化合物之鹽，其係用於治療或預防疾病之方法的用途。
(23)如(22)之化合物之鹽，其中疾病為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症。
(24)如(22)之化合物之鹽，其中疾病為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病。
(25)如(22)之化合物之鹽，其中疾病為低HDL膽固醇血症。
(26)如(22)之化合物之鹽，其中疾病為動脈硬化症。
(27)一種用以治療或預防疾病之方法，其係經由將藥理有效量之如(1)至(9)中任一項之化合物之鹽投與至溫血動物。
(28)如(27)之方法，其中疾病為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症。
(29)如(27)之方法，其中疾病為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病。
(30)如(27)之方法，其中疾病為低HDL膽固醇血症。
(31)如(27)之方法，其中疾病為動脈硬化症。
(32)如(27)至(31)中任一項之方法，其中溫血動物為人類。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物係包含以下之(a-1)至(a-7)所示之化合物。
(a-1) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-2) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-3) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-4) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-5) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-6) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 (a-7) (5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽係包含以下之(b-1)至(b-7)所示之化合物之鹽。
(b-1) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽； (b-2) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽；(b-3) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽；(b-4) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽；(b-5) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽；(b-6) (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽；或 (b-7) (5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、或馬來酸鹽。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽係包含由選自上述(a-1)至(a-7)之化合物及選自包含鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、及馬來酸之群組之酸所形成的各種化合物之各種鹽。本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽較佳為分別記載於實施例1至21的特定之鹽(及特定之鹽的水合物)。
本發明之以通式(I)表示的化合物之鹽，其基於1個以上的不對稱中心，而可有光學異構物(包含鏡像異構物、及非鏡像異構物)存在，此等異構物及彼等之混合物係以如式(I)般單一式記載。本發明包含此等之各異構物及任意比例之其混合物(包含外消旋體)。
本發明之以通式(I)表示的化合物係包含以式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)表示之化合物、或彼等之混合物(包含外消旋體及非鏡像異構物混合物)，較佳為以式(I-1)或(I-2)表示的化合物、或彼等之混合物(包含外消旋體)，更佳為以式(I-1)表示的化合物。
以式(I-1)表示的化合物可含有一定量之以式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物。本發明中「以式(I-1)表示的化合物」包含「含有一定量之以式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物之以式(I-1)表示的化合物」，較佳為包含「含有一定量之以式(I-2)表示的化合物之以式(I-1)表示的化合物」、「含有一定量之以式(I-3)表示的化合物之以式(I-1)表示的化合物」、及「含有一定量之以式(I-4)表示的化合物之以式(I-1)表示的化合物」。以式(I-1)表示的化合物中之以式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物之各別含有率係例如5%以下，較佳為3%以下，更佳為1%以下，進一步較佳為0.5%以下，進一步更佳為0.3%以下，特佳 為0.1%以下，最佳為0.05%以下。以式(I-2)、(I-3)或(I-4)表示的化合物之各別含有率係可藉由例如高效能液相層析(HPLC)之波峰面積比、或重量比、更佳為藉由HPLC之波峰面積比計算。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物係與選自包含鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、及馬來酸之群組的酸，以任意比例組合而可形成酸加成鹽。其各個鹽或彼等混合物係被本發明所包含。例如鹽酸鹽係包含可形成一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽等之鹽，富馬酸鹽係包含可形成一富馬酸鹽、1/2富馬酸鹽等之鹽。本發明之化合物名稱中，「一酸鹽」其名稱中之「一」可被省略，而有表示成「酸鹽」者，例如「一鹽酸鹽」有表示為「鹽酸鹽」者。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽亦包含：(i)由其鹼性基經質子化之以通式(I)或(I-1)表示的化合物與質子經解離之酸所形成之鹽；及(ii)由其鹼性基未質子化之以通式(I)或(I-1)表示的化合物與質子未解離之酸所形成之加成物之任一者，本發明之「鹽」亦可意指上述(i)或(ii)之任一者。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽係可形成水合物、或溶劑合物，其各個或彼等混合物係被本發明所包含。本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽與水或溶劑以任意比例組合而形成之水合物或 溶劑合物係被本發明所包含。例如，可形成一水合物、二水合物、1/2水合物等之水合物、及可形成一溶劑合物、二溶劑合物、1/2溶劑合物等之溶劑合物係被本發明所包含。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽，其係根據反應條件及結晶化條件，而可生成具有複數不同之內部構造及物理化學性質之結晶(結晶多形)，其各種之結晶或任意比例之彼等混合物均被本發明所包含。又，結晶狀之固體及非晶狀(無定形)之固體混合的情況係存在，而任意比例之彼等混合物均被本發明所包含。即，具有本發明之特定結晶形的結晶，亦可含有具有其他結晶形之結晶或非晶狀之固體，該特定之結晶形含有率較佳為50%以上，更佳為80%以上，進一步較佳為90%以上，進一步更佳為93%以上，特佳為95%以上，最佳為97%以上。
本發明中結晶，其內部構造係顯示由有規律地重複之三維構成原子(或其集團)所形成之固體，而與不具有此種有規律的內部構造之非晶狀的固體區別。某固體是否有結晶係可以結晶學的周知方法(例如：粉末X射線結晶解析、示差熱分析等)來檢測。例如，對於某固體進行藉由以銅Kα線照射所得之X射線的粉末X射線結晶解析，其X射線繞射圖中明確的波峰可被觀察到的情況下，判定其固體為結晶；明確的波峰無法被觀察到的情況下，判定其固體為非晶狀。該波峰可讀取但波峰不明確(例如：寬的)的情況下，判定其固體為結晶化度 低的結晶，此種結晶化度低的結晶亦被本發明之結晶所包含。
在使用銅Kα線之粉末X射線結晶解析中，通常銅Kα線(Kα1線及Kα2線無分離者)對樣品照射。X射線繞射圖係可分析源自Kα線之繞射而得，亦可僅分析由源自Kα線之繞射取出之源自Kα1線之繞射而得。本發明中，以Kα線照射所得之粉末X射線繞射圖係包含分析源自Kα線之繞射而得之X射線繞射圖、及分析源自Kα1線之繞射而得之X射線繞射圖，較佳為分析源自Kα1線之繞射而得之X射線繞射圖。
由下記圖1至21的粉末X射線繞射圖中，縱軸係表示繞射強度[計數/秒(cps)]、橫軸係表示繞射角度2θ(度)。又，面間隔d(Å)係可以將式2dsinθ=nλ設定為n=1而算出。於上述式中，Kα線之波長λ為1.54Å，Kα1線之波長λ為1.541Å。面間隔d，由於依測定條件等其位置及相對強度可能會變化，即便面間隔d稍微不同的情況下，適當參照光譜全體之圖案可認定結晶形之同一性。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之 鹽係可取得顯示例如如於圖1至21中所顯示之粉末X射線繞射圖之結晶，此等之結晶可根據對應例如各圖中主要波峰的面間隔d而被特定。粉末X射線繞射圖中主要波峰係可自例如具有適當地規定之數值以上的相對強度之波峰選擇作為適當特徵的波峰。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽係可形成將構成其之1個以上原子以非天然比率取代為同位素原子的同位素化合物。同位素原子可為放射性或非放射性，例如，氘(2H；D)、氚(3H；T)、碳-14(14C)、碘-125(125I)等。放射性或非放射性之同位素化合物可使用作為疾病之治療或預防之醫藥、研究用試藥(例如，分析用試藥)、診斷藥(例如，影像診斷藥)等。本發明包含放射性或非放射性同位素化合物。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物具有如羥基或羧基之可形成酯基的基的情形下，可變換為藥理上可容許的酯及其鹽，此藥理上可容許的酯之鹽係被本發明包含。以通式(I)或(I-1)表示的化合物之藥理上可容許的酯之鹽可成為以通式(I)或(I-1)表示的化合物之前藥，於投與溫血動物之活體內之際可經代謝過程(例如，水解)而被分解，而可生成以通式(I)或(I-1)表示的化合物。
可與羥基形成酯基的基係可為例如脂肪族醯基[例如，(C1-C20烷基)羰基]、芳香族醯基、或烷氧基羰基[例如、(C1-C6烷氧基)羰基]。可與羧基形成酯基的基係可為例如脂肪族烷基[例如，C1-C6烷基]、烷基羰基氧基烷基[例如，(C1-C6烷基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]、環烷基羰基氧基烷基[例如，(C3-C8環烷基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]、烷氧基羰基氧基烷基[例如，(C1-C6烷氧基)羰基氧基-(C1-C6烷基)]、或環烷基氧基羰基氧基烷基[例如，(C3-C8環烷基)氧基羰基氧基-(C1-C6烷基)]。
本發明中「脂質異常症」(dyslipidemia)包含高脂血症(hyperlipidemia)。「動脈硬化症」包含(i)起因於抽煙、遺傳等各種因素(包含複合的因素)之動脈硬化症；及(ii)起因於脂質異常症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、脂質關連疾病、發炎性疾病、糖尿病、肥胖、或高血壓症之類可引起動脈硬化症之疾病的動脈硬化症，例如包含粥狀性動脈硬化症、小動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、及粥狀動脈硬化症。「動脈硬化性心臟病」表示動脈硬化症為一個原因而發病的心血管性疾病。「冠狀動脈性心臟病」表示動脈硬化症或其他疾病為一個原因而發病的心血管性疾病，例如包含心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心肌缺血、心血管障礙、或血管形成性再狹窄。「腦血管疾病」，例如包含腦中風、或腦梗塞。「末梢血管疾病」，例如包含糖尿病血管合併症。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽除了上述或下述所示的具體的疾病之外，可適用但不限定於治療或預防：(i)因HDL膽固醇之血中濃度降低所引起的疾病、(ii)因LDL膽固醇之血中濃度上升所引起的疾病、及(iii)藉由CETP活性之抑制可治療或預防的疾病。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽使用作為醫藥的情形下，可因應其目的而與其他藥劑組合形成醫藥組成物。該醫藥組成物可為：(i)含有本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽作為有效成分之 製劑及含有其他藥劑作為有效成分之製劑之組合；或(ii)含有本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽及其他藥劑兩者作為有效成分之單一製劑(配合劑)，較佳為配合劑。
該醫藥組成物可同時或隔幾小時各別投與。將該醫藥組成物隔幾小時各別投與的情形下，其投與形態只要可於相異時間各別投與的投與形態即可並未特別限定。投與一有效成分後至投與另一有效成分為止的時間並未特別限定，於先前投與的有效成分之作用持續的時間內投與另一有效成分者為較佳。
可與本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽組合使用的其他藥劑只要具有因應其目的之效果者即可，並未特別限定。
本發明之以通式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、或、(I-4)表示的化合物(包含實施例化合物)、及用以合成彼等之中間體(包含實施例之中間體、或參考例化合物)之命名可統一以四氫喹啉構造為中心骨架的命名法、或依據IUPAC命名法來進行。雖然依據兩命名法的化合物名稱亦有可能相異，但任一化合物名稱皆依記載的化學構造式確實表示特定的化合物。
本發明之以通式(I)表示的化合物[以下，亦稱為化合物(I)；其他式亦相同]可依據以下之A法(A法-1、2、3、及4)、B法(B法-1及2)、或C法來製造。
於上述A至C法之化合物的構造式中，R1表示與式(I)中者同意義；Ra表示(2S)-2,3-二羥基丙基、(2R)-2,3-二羥基丙基、3-羥基-3-甲基丁基、3-(甲磺醯基)丙基、3-羥基-2-(羥甲基)丙基、或3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基；具有式RaO-之基係表示於R1中定義之(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、或3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基；Xa表示氯基、溴基、碘基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、或p-甲苯磺醯氧 基；Boc表示三級丁氧基羰基；PMB表示p-甲氧基苄基；TBS表示三級丁基二甲基矽烷基。
於下述A至C法之各步驟之反應中所使用的酸只要不會抑制反應則無特別限定，可選自下述酸群組。酸群組包含乙酸、丙酸、三氟乙酸、或五氟丙酸之類的有機酸；p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、或、三氟甲磺酸之類的有機磺酸；及鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、或硝酸之類的無機酸。
下述A至C法之各步驟之反應所使用的鹼只要不會抑制反應者則無特別限定，可選自下述鹼群組。鹼群組包含碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸銫之類的鹼金屬碳酸鹽；碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、或碳酸氫鉀之類的鹼金屬碳酸氫鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀之類的鹼金屬氫氧化物；氫氧化鈣、或氫氧化鋇之類的鹼土類金屬氫氧化物；氫化鋰、氫化鈉、或氫化鉀之類的鹼金屬氫化物；胺化鋰、胺化鈉、或胺化鉀之類的胺化鹼金屬；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、或三級丁醇鉀之類的鹼金屬烷氧化物；鋰二異丙基醯胺之類的鋰烷基醯胺；鋰雙三甲基矽烷基醯胺、或鈉雙三甲基矽烷基醯胺之類的鹼金屬矽烷基醯胺；n-丁基鋰、二級丁基鋰、或三級丁基鋰之類的烷基鋰；及三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、4-吡咯啶基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、1,5-二吖雙環[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、或1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)之類的有機胺。
於下述A至C法之各步驟的反應中所使用的溶劑只要不會抑制反應，且可溶解一部分起始原料者則無特別限定，例如選自下述溶劑群組。溶劑群組包含己烷(例如，n-己烷)、戊烷(例如，n-戊烷)、庚烷(例如，n-庚烷)、石油醚、或環己烷之類的脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯、或乙苯之類的芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、或二氯苯之類的鹵化烴類；乙醚、異丙基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二烷、二甲氧基乙烷、或二乙二醇二甲基醚之類的醚類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、或環己酮之類的酮類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、或乙酸丁酯之類的酯類；乙腈、丙腈、丁腈、或異丁腈之類的腈類；乙酸、或丙酸之類的羧酸類；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇(三級丁醇)、或1,2-丙二醇之類的醇類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基咪唑酮、或六甲基磷三醯胺之類的醯胺類；二甲基亞碸之類的亞碸類；環丁碸之類的碸類；水；及此等之混合物。
於下述A至C法之各步驟之反應中，反應溫度依溶劑、起始原料、或試藥等而異，反應時間依溶劑、起始原料、試藥或反應溫度等而異。
於下述A至C法之各步驟之反應中，反應結束後，各步驟之目的化合物可依據有機化學領域中周知之方法而自反應混合物分離。藉由例如，(i)因應需要而 濾去觸媒等之不溶物，(ii)於反應混合物中添加水及與水不會混和的溶劑(例如二氯甲烷、乙醚、或乙酸乙酯等)而萃取目的化合物，(iii)水洗有機層，使用無水硫酸鎂等之乾燥劑而使乾燥，(iv)經餾除溶劑而獲得目的化合物。獲得的目的化合物因應需要，可藉由有機化學領域中周知之方法(例如再結晶、再沉澱、或矽膠管柱層析等)加以純化。又，各步驟之目的化合物亦可未純化直接使用於下一反應。
於下述A至C法之各步驟的反應中，成為起始原料的化合物於具有抑制胺基、羥基、羧基等之目的之反應的基的情形下，因應需要適當地可對彼等基進行保護基之導入及導入的保護基之除去。此種保護基只要為一般使用的保護基則無特別限定，例如可為T.W.Greene,P.G.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.等記載之保護基。彼等保護基之導入反應及該保護基之除去反應可依據有機化學領域周知之方法(例如上述文獻記載的方法)來進行。
例如於B法中，藉由使用Ra為((4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基)甲基、((4S)-2,2-二甲基-1,3-二 -4-基)甲基、(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲基、或(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲基之化合物(17)，可得到具有對應之基Ra的化合物(Ia)，藉由對該化合物進行保護基之除去反應，可製造具有式RaO-之基為(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-2-(羥甲 基)丙氧基、或3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基之化合物(Ia)。又，於例如C法中，藉由使用R1為((4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基)甲氧基、((4S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基)甲氧基、(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基、(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基、或3-(甲氧基羰基)苯基之化合物(21)，可得到具有對應之基R1的化合物(I)，藉由對該化合物進行保護基之除去反應可製造R1為(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基、或3-羧基苯基之化合物(I)。
於下述A至C法之各步驟(A法中為A-5至A-14步驟)中，藉由管柱層析或晶析法等，可自2種非鏡像異構物之混合物(4種鏡像異構物之混合物)進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離，藉由使用光學活性管柱層析或光學活性化合物(例如，光學活性羧酸化合物、或光學活性胺化合物)的分別結晶法等，可自單一非鏡像異構物(外消旋體)進行單一鏡像異構物之分離。又，於任意之步驟中，藉由光學活性管柱層析，可自2種非鏡像異構物之混合物(4種鏡像異構物之混合物)進行單一鏡像異構物之分離。
於下述A至C法中所示的例，係於A-7步驟中自2種非鏡像異構物之混合物進行分離單一非鏡像異構物(外消旋體)，而於A-10步驟中自單一非鏡像異構物(外消旋體)進行分離單一鏡像異構物。化合物(10)、(11)、及(12)係各自為參考例7、8、及9所示的單一非 鏡像異構物(外消旋體)，化合物(13)係參考例10所示的單一鏡像異構物。又，自化合物(13)製造的化合物(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(20)、(22)、(Ia)、及(I)為單一鏡像異構物。
單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離、及單一鏡像異構物之分離並未限定於上述例，可各自進行A至C法之任意步驟(相同或相異的步驟)而得。例如，於A-7步驟中未進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離的情形下，A-8至A-9步驟、A-11至A-14步驟、B-1至B-4步驟、或C-1至C-2步驟係各自使用2種非鏡像異構物之混合物作為原料來進行而得。於上述步驟之任一者中進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離的情形下，其隨後之步驟係各自使用單一非鏡像異構物(外消旋體)作為原料來進行而得。於上述步驟任一者中進一步進行單一鏡像異構物之分離的情形下，其隨後之步驟可各自使用單一鏡像異構物作為原料來進行，獲得單一鏡像異構物之化合物(I)[較佳為化合物(I-1)]。於上述步驟任一者中僅進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離的情形下，藉由獲得單一非鏡像異構物(外消旋體)之化合物(I)，再進行單一鏡像異構物之分離，而獲得單一鏡像異構物之化合物(I)[較佳為化合物(I-1)]。於上述步驟之任一者中皆未進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離及單一鏡像異構物之分離的情形下，藉由獲得2種非鏡像異構物之混合物之化合物(I)，進行單一非鏡像異構物(外消旋體)之分離及單一鏡像異構物之分離，而獲得單一鏡像異構物之化合物(I)[較佳為化合物(I-1)]。
以下說明A至C法之各步驟的反應。
(A法)
A法係製造包含於化合物(I)之化合物(Ia)的方法。
(A-1步驟)
A-1步驟為還原化合物(1)，而製造化合物(2)的步驟。化合物(1)為公知。
使用的還原劑只要可使用於對烷氧基羰基之甲醯基的還原反應者則無限定，較佳為氫化二異丁基鋁。
使用的溶劑較佳為芳香族烴類，更佳為甲苯。
反應溫度較佳為-100至0℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
(A-2步驟)
A-2步驟係於鹼存在下使化合物(3)與乙腈反應而製造化合物(4)的步驟。化合物(3)為公知。
就化合物(3)中的胺基保護基而言，可使用有機化學領域中周知之保護基來替代三級丁氧基羰基(例如T.W.Greene,P.G.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.)。
使用的鹼較佳為鋰烷基醯胺，更佳為鋰二異丙基醯胺。
使用的溶劑較佳為脂肪族烴類、芳香族烴類、醚類、或此等之混合物，更佳為n-庚烷、乙苯、四氫呋喃、或此等之混合物。
反應溫度較佳為-78至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至48小時。
(A-3步驟)
A-3步驟為使化合物(2)及(4)反應，接著使化合物(5)反應，而製造化合物(6)的步驟。化合物(5)為公知。於A-3步驟中，可使用過剩量之化合物(5)。
使用的溶劑較佳為芳香族烴類，更佳為甲苯。
反應溫度較佳為50至150℃。
反應時間較佳為30分鐘至48小時。
(A-4步驟)
A-4步驟係將化合物(6)氧化，而製造化合物(7)的步驟。
使用的氧化劑只要可使用於對二氫吡啶基之吡啶基的氧化反應者則無限定，較佳為2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(DDQ)。
使用的溶劑較佳為鹵化烴類，更佳為二氯甲烷。
反應溫度較佳為0至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
(A-5步驟)
A-5步驟為還原化合物(7)而製造化合物(8)的步驟。
使用的還原劑只要係可於對氰基之甲醯基的還原反應所使用者則無限定，較佳為氫化二異丁基鋁。
使用的溶劑較佳為芳香族烴類，更佳為甲苯。
反應溫度較佳為-100至0℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
(A-6步驟)
A-6步驟係於鹼存在下使化合物(8)與p-甲氧基苄基溴反應而製造化合物(9)的步驟。
使用的鹼只要可使用於羥基之烷基化反應者則無限定，較佳為鹼金屬氫化物，更佳為氫化鈉。
使用的溶劑較佳為醯胺類，更佳為N,N-二甲基甲醯胺。
反應溫度較佳為-50至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
於A-6步驟中，就羥基之保護基而言，可使用有機化學領域中周知之保護基替代p-甲氧基苄基(例如，T.W.Greene,P.G.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.)。
(A-7步驟)
A-7步驟係使化合物(9)與溴化4-三氟甲基苯基鎂反應而製造化合物(10)的步驟。溴化4-三氟甲基苯基鎂可自溴化4-三氟甲基苯及鎂藉由有機化學領域中周知之方法而製造。
使用的溶劑較佳為醚類，更佳為四氫呋喃。
反應溫度較佳為-20至50℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
於A-7步驟中，化合物(10)具有2個不對稱碳原子(羥基或p-甲氧基苄基氧基所結合的碳原子)，可作為立體異構物之混合物(4種光學異構物之混合物，即非鏡像 異構物之混合物)而獲得。於A-7步驟中所獲得的非鏡像異構物混合物，可因應該混合物之性狀，而分離為單一之非鏡像異構物化合物。此分離可藉由有機化學領域中周知之方法(例如，藉由管柱層析之離析、或非鏡像異構物混合物之分別結晶)來進行。經分離的各非鏡像異構物化合物(鏡像異構物之混合物)可因應該化合物之性狀而分離為單一之鏡像異構物化合物。此分離可藉由有機化學領域中周知之方法(例如，經由管柱層析之光學離析、或非鏡像異構物鹽之形成的分別結晶)來進行。於A-7步驟中，使用p-甲氧基苄基氧基及三級丁氧基羰基以外的保護基作為化合物(9)中的2個保護基而獲得的化合物亦同。又，於A-8步驟中所獲得的化合物(11)亦同。
(A-8步驟)
A-8步驟係使化合物(10)與氟化試藥反應而製造化合物(11)的步驟。
使用的氟化試藥只要是於羥基之氟化反應中可使用者則無限定，較佳為三氟化雙(甲氧基乙基)胺基硫[Deoxo-Fluor(商品名)]。
使用的溶劑較佳為鹵化烴類，更佳為二氯甲烷。
反應溫度較佳為-100至0℃。
反應時間較佳為30分鐘至24小時。
(A-9步驟)
A-9步驟係使化合物(11)與溴化鋅反應而製造化合物(12)的步驟。
使用的溶劑較佳為鹵化烴類，更佳為二氯甲烷。
反應溫度較佳為0至50℃。
反應時間較佳為1小時至5日。
於A-9步驟中所獲得的非鏡像異構物混合物可分離為單一之非鏡像異構物化合物，化合物(12)係呈單一之非鏡像異構物化合物而獲得。
A-9步驟中的三級丁氧基羰基之除去反應可藉由有機化學領域中周知之方法來進行(例如，T.W.Greene,P.G.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.)。
(A-10步驟)
A-10步驟係將化合物(12)進行光學活性管柱層析的光學離析，而獲得單一之鏡像異構物的化合物(13)的步驟。
使用的光學活性管柱及離析條件係只要可達成化合物(12)之光學離析者則無限定，較佳為參考例10所示者。
(A-11步驟)
A-11步驟係於鹼存在下使化合物(13)與5-溴-2-氯嘧啶反應而製造化合物(14)的步驟。
使用的鹼較佳為有機胺，更佳為二異丙基乙胺、或1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)。
使用的溶劑較佳為醚類、或醯胺類，更佳為1,4-二烷。
反應溫度較佳為20至150℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
(A-12步驟)
A-12步驟係於鈀觸媒、磷試藥、及鹼存在下使化合物(14)與啉反應而製造化合物(15)的步驟。
使用的鈀觸媒只要可使用於芳香族環上之胺化反應者則無限定，例如可為J.Tsuji,Palladium Reagents and Catalysis：New Perspectives for the 21st Centuty，2004年，John Wiley & Sons,Inc等記載之鈀觸媒。使用的鈀觸媒較佳為肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、或二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，更佳為乙酸鈀(II)。
使用的磷試藥只要可使用於芳香族環上之胺化反應者則無限定，較佳為2-(二-三級丁基膦基)聯苯基、2-(二環己基膦基)聯苯基、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基、5-(二-三級丁基膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]聯吡唑、環己基膦、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-三級丁基膦基)二茂鐵、或2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯基，更佳為2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯基。
使用的鹼較佳為鹼金屬烷氧化物，更佳為三級丁醇鈉。
使用的溶劑較佳為芳香族烴類、醇類、或此等之混合物，更佳為甲苯、2-甲基-2-丙醇、或此等之混合物。
反應溫度較佳為20至150℃。
反應時間較佳為30分鐘至12小時。
(A-13步驟)
A-13步驟係以酸處理化合物(15)而製造化合物(16)的步驟。
使用的酸較佳為無機酸，更佳為鹽酸。
使用的溶劑較佳為醚類、醇類、或此等之混合物，更佳為1,4-二烷、甲醇、或此等之混合物。
反應溫度較佳為20至150℃。
反應時間較佳為30分鐘至6小時。
(A-14步驟)
A-14步驟係於鹼存在下使化合物(16)與化合物(17)反應而製造化合物(Ia)的步驟。化合物(17)可為公知或可由公知之化合物而容易製造。
使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽，更佳為碳酸銫或碳酸鉀。
使用的溶劑較佳為醚類或醯胺類，更佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、或1-甲基-2-吡咯啶酮。
反應溫度較佳為0至100℃。
反應時間較佳為30分鐘至50小時。
(B法)
B法係製造包含於化合物(I)之化合物(Ia)的方法。
(B-1步驟)
B-1步驟係於鹼存在下使化合物(13)與2-氯-5-(三級丁基二甲基矽氧基)嘧啶反應而製造化合物(18)的步驟。
使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽或有機胺，更佳為碳酸鉀。
使用的溶劑較佳為芳香族烴類、醚類、醇類或醯胺類，更佳為1,4-二烷。
反應溫度較佳為80至160℃。
反應時間較佳為1小時至96小時。
(B-2步驟)
B-2步驟係於去矽烷基試藥存在下去除化合物(18)之三級丁基二甲基矽烷基而製造化合物(19)的步驟。
使用的去矽烷基試藥只要可使用於去矽烷基反應者則無限定，較佳為鹽酸-二烷之類的無機酸、乙酸、三氟乙酸之類的有機酸、氟化鈉、氟化鉀之類的氟化合物、氟化四丁基銨之類的含氟銨鹽，較佳為氟化四丁基銨。
使用的溶劑較佳為鹵化烴類、醚類、水、或此等之混合物，更佳為四氫呋喃。
反應溫度較佳為0至60℃。
反應時間較佳為5分鐘至6小時。
(B-3步驟)
B-3步驟係於鹼存在下使化合物(19)與化合物(17)反應而製造化合物(20)的步驟。化合物(17)可為公知或可由公知之化合物而容易製造。
B-3步驟係可根據與A-14步驟同樣之方法進行。
(B-4步驟)
B-4步驟係於酸之存在下去除化合物(20)之p-甲氧基苄基而製造化合物(Ia)的步驟。
使用的酸較佳為有機酸或無機酸，更佳為鹽酸。
使用的溶劑較佳為鹵化烴類、醚類、或醇類，更佳為1,4-二烷。
反應溫度較佳為0至100℃。
反應時間較佳為30分鐘至48小時。
於B-4步驟中的p-甲氧基苄基之除去反應亦可藉由有機化學領域中周知之方法來進行(例如T.W.Greene,P.G.Wuts,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.Fourth Edition,2007,John Wiley & Sons,Inc.)。
(C法)
C法為製造化合物(I)的方法。
(C-1步驟)
C-1步驟係於鹼存在下使化合物(13)與化合物(21)反應而製造化合物(22)的步驟。化合物(21)為公知，或可由公知化合物容易製造，或可依據參考例來製造。C-1步驟亦可與A-12步驟同樣地使用鈀觸媒、磷試藥、及鹼來進行。
使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽或有機胺，更佳為碳酸鉀、二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)、或此等之混合物。
使用的溶劑較佳為醚類、醇類或醯胺類，更佳為1,4-二烷、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、或1-甲基-2-吡咯啶酮。
反應溫度較佳為20至160℃。
反應時間較佳為30分鐘至96小時。
C-1步驟可於微波照射下進行。
(C-2步驟)
C-2步驟係於酸之存在下去除化合物(22)之p-甲氧基苄基而製造化合物(I)的步驟。
C-2步驟可依據與B-4步驟同樣之方法來進行。
本發明之以通式(I)表示的化合物之鹽係可以例如以下之方法製造。
(i)將本發明之以通式(I)表示的化合物溶解於溶劑(例如、二氯甲烷、丙酮、或乙酸乙酯等)；(ii)於反應溶液加入酸，攪拌反應混合物；(iii)按需要進行反應混合物之加溫及冷卻、溶劑之餾除、弱溶劑之添加、或作為目的之鹽化合物之種結晶的添加；及(iv)濾取析出之固體。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽作為醫藥使用的情形，可經口投與(i)其本身之粉末；(ii)與適當之藥理學上可容許的賦形劑、稀釋劑等混合而製造之錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、或糖漿劑等之製劑；或非經口投與(iii)與上述同樣地製造之注射劑或栓劑等之製劑。經口投與者為較佳。
此等之製劑可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、或注射劑用溶劑等之添加劑，而以周知方法製造。
賦形劑係例如可為有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑，例如可為乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、或山梨糖醇之類的糖衍生物；玉米澱粉之類的澱粉衍生物；結晶纖維素之類的纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；右旋糖；或普魯蘭多糖(pullulan)等。無機系賦形劑，例如輕質無水矽酸、或合成矽酸鋁之類的矽酸鹽衍生物；或硫酸鈣之類的硫酸鹽等。
結合劑，例如可為於上述賦形劑所示的化合物；明膠；聚乙烯基吡咯啶酮；或聚乙二醇等。
崩解劑，例如可為上述之賦形劑中所示的化合物；交聯羧甲基纖維素鈉、或羧基甲基澱粉鈉之類的經化學修飾的澱粉或纖維素衍生物；或交聯聚乙烯基吡咯啶酮等。
潤滑劑，例如滑石；膠體矽石；蜜蠟或鯨蠟之類的蠟類；二醇；D,L-白胺酸；硫酸鈉之類的硫酸鹽；或上述賦形劑中的澱粉衍生物等。
乳化劑，例如膨潤土或Begum之類的膠體性黏土；月桂基硫酸鈉之類的陰離子界面活性劑；氯化苄二甲烴銨之類的陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷基醚之類的非離子界面活性劑等。
安定劑，例如可為對羥基苯甲酸甲酯之類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇之類的醇類；烷基二甲基苄基氯化銨；酚；或乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)等。
矯味矯臭劑，例如可為通常使用的甘味料、酸味料、或香料等。
稀釋劑，例如可為水、乙醇、或丙二醇等。
注射劑用溶劑，例如可為水、乙醇、或甘油等。
本發明之有效成分之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽的投與量係依患者症狀、年齡等而異。以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽於經口投與的情形，每1次下限為0.01mg/kg(較佳為0.05mg/kg)，上限為 500mg/kg(較佳為50mg/kg)，非經口投與的情形，每1次下限為0.001mg/kg(較佳為0.005mg/kg)，上限為50mg/kg(較佳為5mg/kg)，對於成人，每1日1至6次，可因應症狀投與。
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽於CETP抑制活性、HDL膽固醇濃度之上昇作用、LDL膽固醇濃度之降低作用、藥效表現之速度、藥效之持續性、物理的安定性、溶解性、經口吸收性、血中濃度、細胞膜通透性、代謝安定性、組織移行性、生物可利用性(BA)、藥物相互作用、毒性等之觀點，具有優異的性質，有用於作為溫血動物用(尤其是人類用)之醫藥。上述醫藥較佳為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心肌缺血、心血管障礙、及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風、及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、或肥胖症之治療或預防用之醫藥，更佳為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病之治療或預防用之醫藥，更佳為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之治療或預防用之醫藥，再更佳為低HDL膽固醇血症或動脈硬化症之治療或預防用之醫藥。
圖1實施例1所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖2實施例2所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖3實施例3所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖4實施例4所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖5實施例5所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖6實施例6所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖7實施例7所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖8實施例8所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖9實施例9所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖10實施例10所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖11實施例11所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖12實施例12所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖13實施例13所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖14實施例14所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖15實施例15所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖16實施例16所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖17實施例17所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖18實施例18所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖19實施例19所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖20實施例20所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
圖21實施例21所得到之化合物之鹽的結晶所顯示之X射線繞射圖。
[用以實施發明之形態]
以下，列舉實施例、參考例、試驗例、及製劑例以更詳細地說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等。
於實施例及參考例中使用以下縮寫。
Boc：三級丁氧基羰基
PMB：p-甲氧基苄基
TBS：三級丁基二甲基矽烷基
[實施例]
(實施例1)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二鹽酸鹽
於0.70g(0.95mmol)與參考例22同樣地製造的(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之4.8ml乙酸乙酯溶液中，於60℃下邊攪拌邊滴下 0.17ml(2.0mmol)35%鹽酸。接著冷卻反應混合物至20℃，攪拌3小時。濾取析出之固體，以5ml乙酸乙酯洗淨2次後，在60℃下減壓乾燥，藉以得到659mg白色粉末的標題化合物(產率86%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD3OD)δ：8.34(2H,s),7.88-7.80(2H,m),7.60-7.38(3H,m),5.35-5.25(1H,m),4.73-4.62(1H,m),4.44-4.32(1H,m),4.13(2H,d,J=5.6 Hz),4.02-3.88(1H,m),3.73(2H,dd,J=11.0,5.9 Hz),3.68(2H,dd,J=11.0,6.3 Hz),3.42-3.29(1H,m),3.20-2.95(3H,m),2.54-1.65(15H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.98-0.84(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：737[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：35、37[Cl-]。
元素分析C38H48N4O4F6Cl2：計算值Cl,8.76；測定值Cl,8.62。
(實施例2)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二氫溴酸鹽
除了使用0.22ml 47%氫溴酸代替35%鹽酸外，進行與實施例1同樣的反應，由0.70g(0.95mmol)與參考例22同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到741mg白色粉末之標題化合物(產率88%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD3OD)δ：8.32(2H,s),7.87-7.80(2H,m),7.60-7.39(3H,m),5.34-5.26(1H,m),4.74-4.63(1H,m),4.44-4.32(1H,m),4.13(2H,d,J=5.6 Hz),4.03-3.87(1H,m),3.73(2H,dd,J=11.0,5.9 Hz),3.68(2H,dd,J=11.0,6.3 Hz),3.41-3.25(1H,m),3.24-2.92(3H,m),2.51-1.67(15H,m),1.22(3H,s),1.08(3H,s),0.98-0.85(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：737[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：79、81[Br-]。
元素分析C38H48N4O4F6Br2：計算值Br,17.78；測定值Br,17.49。
(實施例3)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇二氫溴酸鹽
於50.7mg(0.0675mmol)與參考例19同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.5ml甲基乙基酮溶液中，於40℃下邊攪拌邊滴下15μl(0.13mmol)47%氫溴酸。接著冷卻反應混合物至20℃，攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以甲基乙基酮洗淨後，在60℃下減壓乾燥，藉以得到57mg之白色粉末的標題化合物(產率93%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.34(2H,s),7.86-7.81(2H,m),7.60-7.41(3H,m),5.34-5.26(1H,m),4.71-4.63(1H,m),4.43-4.32(1H,m),4.02-3.91(1H,m),3.93(2H,s),3.56(2H,d,J=10.9 Hz),3.51(2H,d,J=10.9 Hz),3.42-3.32(1H,m),3.20-2.96(3H,m),2.55-1.67(14H,m),1.22(3H,s),1.08(3H,s),1.00(3H,s),0.97-0.84(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：751[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：79,81[Br-]。
元素分析C39H50N4O4F6Br2：計算值Br,17.51；測定值Br,17.47。
(實施例4)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇二鹽酸鹽
除了使用12μl(0.14mmol)35%鹽酸代替47%氫溴酸、使用0.5ml乙酸乙酯及35μl乙醇之混合溶液代替甲基乙基酮外，與實施例3進行同樣的反應，由51.2mg(0.0682mmol)與參考例19同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到43mg白色粉末之標題化合物(產率77%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.33(2H,s),7.86-7.82(2H,m),7.59-7.40(3H,m),5.34-5.25(1H,m),4.72-4.64(1H,m),4.43-4.33(1H,m),4.02-3.91(1H,m),3.92(2H,s),3.56(2H,d,J=11.0 Hz),3.51(2H,d,J=10.9 Hz),3.40-3.32(1H,m),3.18-2.94(3H,m),2.50-1.68(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),1.00(3H,s),0.96-0.85(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：751[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：35、37[Cl-]。
元素分析C39H50N4O4F6Cl2：計算值Cl,8.61；測定值Cl,7.82。
(實施例5)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇甲磺酸鹽
除了使用4.5μl(0.069mmol)甲磺酸代替47%氫溴酸鹽、使用2.5ml三級丁基甲基醚代替甲基乙基酮外，與實施例3進行同樣的反應，由51.8mg(0.069mmol)與參考例19同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到29mg白色粉末之標題化合物(產率50%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.22(2H,s),7.85-7.80(2H,m),7.57-7.39(3H,m),5.33-5.25(1H,m),4.77-4.69(1H,m),4.48-4.36(1H,m),3.99-3.89(1H,m),3.88(2H,s),3.56(2H,d,J=11.0 Hz),3.51(2H,d,J=10.9 Hz),3.28-3.22(1H,m),3.08-2.82(3H,m),2.68(3H,s),2.41-1.68(14H,m),1.21(3H,s),1.07(3H,s),0.99(3H,s),0.90-0.80(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：751[M+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：95[甲磺酸離子]。
(實施例6)
(實施例6-1)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 鹽酸鹽
於48.6mg(0.066mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇的0.1ml丙酮溶液中，於室溫下添加0.0058ml(0.067mmol)35%鹽酸。接著少量添加種結晶，攪拌反應混合物50分鐘。濾取析出之固體，以0.1ml丙酮洗淨5次後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到26.4mg白色粉末的標題化合物(產率52%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.14(2H,s),7.84-7.79(2H,m),7.55-7.36(3H,m),5.31-5.23(1H,m),4.77-4.70(1H,m),4.47-4.38(1H,m),4.12(2H,t,J=6.9 Hz),3.97-3.84(1H,m),3.27-3.12(1H,m),3.05-2.75(3H,m),2.40-1.68(14H,m),1.93(2H,t,J=6.8 Hz),1.26(6H,s),1.20(3H,s),1.06(3H,s),0.86-0.72(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：35、37[Cl-]。
元素分析C39H49N4O3F6Cl：計算值Cl,4.60；測定值Cl,4.27。
(實施例6-2)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 鹽酸鹽
於270mg(0.367mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.54ml丙酮溶液中，於室溫下添加0.0322ml(0.386mmol)35%鹽酸並攪拌。將此溶液於-20℃下靜置一晚，固體析出後，於室溫中進一步攪拌1小時。濾取固體，以丙酮及三級丁基甲基醚之1：1混合溶劑洗淨後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到179mg白色粉末之標題化合物(產率63%)。
1H-NMR光譜係與於實施例6-1所得到之化合物實質地相同。
水分含量[Karl-Fisher法；平沼產業(股)製，AQ-7]： 測定值：2.8%(測定條件：濕度30-34%RH)
參考計算值(C39H49N4O3F6Cl．H2O)：2.3%。
(實施例7)
(實施例7-1)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 氫溴酸鹽
於50.0mg(0.068mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.1ml丙酮溶液中，於室溫下添加0.008ml(0.069mmol)47%氫溴酸。接著少量添加種結晶，攪拌反應混合物50分鐘。濾取析出之固體，以0.1ml丙酮洗淨5次後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到38.1mg白色粉末之標題化合物(產率69%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.15(2H,s),7.85-7.78(2H,m),7.58-7.37(3H,m),5.33-5.21(1H,m),4.78-4.70(1H,m),4.49-4.38(1H,m),4.12(2H,t,J=6.9 Hz),3.98-3.84(1H,m),3.27-3.15(1H,m),3.06-2.77(3H,m),2.42-1.67(14H,m),1.94(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.20(3H,s),1.06(3H,s),0.89-0.75(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：79、81[Br-]。
元素分析C39H49N4O3F6Br：計算值Br,9.80；測定值Br,9.43。
(實施例7-2)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 氫溴酸鹽
除了使用0.0308ml(0.271mmol)47%氫溴酸代替35%鹽酸、使用0.38ml丙酮外，與實施例6-2進行同樣的反應，由190mg(0.259mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到136mg白色粉末之標題化合物(產率64%)。
1H-NMR光譜係與於實施例7-1所得到之化合物實質地相同。
水分含量[Karl-Fisher法；京都電子工業(股)製，MKC-510]： 測定值：2.0%(測定條件：濕度15-18%RH)
參考計算值(C39H49N4O3F6Br．H2O)：2.2%。
(實施例8)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二琥珀酸鹽
於40.8mg(0.056mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇及13.1mg(0.11mmol)琥珀酸中添加0.08ml丙酮及0.008ml超純水，於室溫下攪拌反應混合物，得到均勻溶液。少量添加種結晶後，添加0.02ml丙酮，攪拌反應混合物30分鐘。濾取析出之固體，以0.4ml丙酮洗淨後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到18.7mg白色粉末之標題化合物(產率39%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.07(2H,s),7.77-7.70(2H,m),7.50-7.43(2H,m),7.28(1H,d,J=47.1 Hz),5.20-5.12(1H,m),4.66-4.59(1H,m),4.34-4.27(1H,m),4.10(2H,t,J=6.9 Hz),3.78-3.66(1H,m),2.93-2.53(4H,m),2.56(8H,s),2.34-1.56(14H,m),1.93(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.13(3H,s),0.97(3H,s),0.64-0.53(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：117[琥珀酸離子]。
(實施例9)
(實施例9-1)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 苯磺酸鹽
於30.0mg(0.0408mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基] 甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.4ml三級丁基甲基醚溶液中，於40℃下邊攪拌邊滴下0.013ml(0.041mmol)3.16M苯磺酸水溶液。接著冷卻反應混合物至室溫，攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以三級丁基甲基醚洗淨後，在60℃下減壓乾燥，藉以得到29.8mg之白色粉末的標題化合物(產率82%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.14(2H,s),7.84-7.78(4H,m),7.56-7.38(6H,m),5.31-5.23(1H,m),4.77-4.69(1H,m),4.48-4.37(1H,m),4.12(2H,t,J=6.9 Hz),3.97-3.84(1H,m),3.25-3.16(1H,m),3.04-2.77(3H,m),2.39-1.69(14H,m),1.93(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.19(3H,s),1.05(3H,s),0.86-0.76(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：157[苯磺酸離子]。
(實施例9-2)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 苯磺酸鹽
與實施例9-1進行同樣的反應，由140mg(0.191mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到137mg白色粉末之標題化合物(產率81%)。
於實施例9-2所得到之化合物係顯示與於實施例9-1所得到之化合物實質地相同之1H-NMR光譜及粉末X射線繞射圖。
水分含量(Karl-Fisher法；平沼產業(股)製，AQ-7)： 測定值：2.2%(測定條件：濕度30-34%RH)
計算值(C45H54N4O6SF6．H2O)：2.0%。
於實施例9-1所得到之化合物的元素分析C45H54N4O6SF6．H2O： 計算值C,59.32；H,6.20；N,6.15
測定值C,59.02；H,6.21；N,5.94。
根據上述各分析數據，於實施例9-1及9-2所得之化合物之鹽，任一者係顯示同一結晶形之一水合物，即，(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 苯磺酸鹽一水合物。
(實施例10)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 馬來酸鹽
於6.4mg(0.055mmol)馬來酸之0.2ml乙酸乙酯溶液中，於60℃下邊攪拌邊添加40.7mg(0.055mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇的0.2ml乙酸乙酯溶液。接著冷卻反應混合物至10℃，攪拌30分鐘。濾取析出之固體，以0.04ml乙酸乙酯洗淨3次後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到35.3mg白色粉末之標題化合物(產率75%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.08(2H,s),7.78-7.72(2H,m),7.51-7.45(2H,m),7.33(1H,d,J=47.1 Hz),6.29(2H,s),5.22-5.15(1H,m),4.70-4.61(1H,m),4.39-4.29(1H,m),4.10(2H,t,J=6.9 Hz),3.82-3.70(1H,m),3.01-2.61(4H,m),2.36-1.59(14H,m),1.93(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.15(3H,s),1.00(3H,s),0.70-0.59(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：115[馬來酸離子]。
(實施例11)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 1/2富馬酸鹽
於40.0mg(0.054mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇及3.3mg(0.028mmol)富馬酸中，添加0.08ml丙酮及0.008ml超純水，於室溫下攪拌反應混合物，得到均勻溶液。接著少量添加種結晶後，於冰冷下攪拌反應混合物30分鐘。濾取析出之固體，以0.04ml丙酮洗淨後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到35.6mg白色粉末之標題化合物(產率77%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.07(2H,s),7.77-7.71(2H,m),7.50-7.43(2H,m),7.28(1H,d,J=47.3 Hz),6.75(1H,s),5.21-5.10(1H,m),4.68-4.57(1H,m),4.37-4.26(1H,m),4.10(2H,t,J=6.9 Hz),3.79-3.66(1H,m),2.94-2.55(4H,m),2.33-1.56(14H,m),1.93(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.13(3H,s),0.97(3H,s),0.65-0.54(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：115[富馬酸離子]。
(實施例12)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 甲磺酸鹽
於40.7mg(0.055mmol)與參考例16同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4- 基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇中，添加0.28ml乙酸異丙酯及0.008ml超純水，於室溫下攪拌反應混合物，得到均勻溶液。接著添加0.004ml(0.062mmol)甲磺酸，將反應混合物在同溫度下攪拌90分鐘。濾取析出之固體，以0.04ml乙酸異丙酯洗淨3次後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到38.7mg白色粉末之標題化合物(產率85%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.15(2H,s),7.85-7.79(2H,m),7.57-7.37(3H,m),5.31-5.23(1H,m),4.77-4.70(1H,m),4.48-4.38(1H,m),4.12(2H,t,J=6.9 Hz),3.97-3.84(1H,m),3.27-3.15(1H,m),3.05-2.76(3H,m),2.68(3H,s),2.40-1.68(14H,m),1.94(2H,t,J=6.9 Hz),1.26(6H,s),1.20(3H,s),1.06(3H,s),0.87-0.75(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：735[(M+1)+]。
質量光譜(FAB-,m/z)：95[甲磺酸離子]。
(實施例13)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二鹽酸鹽
於36.2mg(50.1μmol)與參考例25同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.36ml丙酮溶液中，於45℃下邊攪拌邊滴下9.2μl(110μmol)35%鹽酸，攪拌10分鐘。接著繼續於室溫下攪拌30分鐘，濾取析出之固體，以丙酮洗淨後，於40℃下減壓乾燥，藉以得到26.3mg白色粉末之標題化合物(產率66%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.29(2H,s),7.86-7.80(2H,m),7.61-7.37(3H,m),5.32-5.25(1H,m),4.75-4.67(1H,m),4.46-4.37(1H,m),4.12(1H,dd,J=10,4 Hz),4.02(1H,dd,J=10,6 Hz),3.97-3.91(2H,m),3.63(2H,d,J=6 Hz),3.36-3.32(1H,m),3.12-2.88(3H,m),2.43-1.68(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.95-0.82(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：723[(M+1)+]。
元素分析C37H46N4O4F6Cl2：計算值Cl,8.91；測定值Cl,8.67。
(實施例14)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二氫溴酸鹽
除了使用13.0μl(114μmol)47%氫溴酸代替35%鹽酸、使用0.37ml丙酮及三級丁基甲基醚之1：1混合溶劑代替丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由37.0mg(51.2μmol)與參考例25同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到34.1mg白色粉末之標題化合物(產率75%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.29(2H,s),7.87-7.79(2H,m),7.61-7.39(3H,m),5.35-5.24(1H,m),4.77-4.66(1H,m),4.48-4.35(1H,m),4.12(1H,dd,J= 10,4 Hz),4.02(1H,dd,J=10,6 Hz),3.98-3.91(2H,m),3.63(2H,d,J=6 Hz),3.37-3.32(1H,m),3.14-2.88(3H,m),2.42-1.69(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.95-0.83(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：723[(M+1)+]。
元素分析C37H46N4O4F6Br2：計算值Br,18.07；測定值Br,17.95。
(實施例15)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二鹽酸鹽
除了使用10.8μl(130μmol)35%鹽酸、使用0.43ml丙酮及0.43ml三級丁基甲基醚之混合溶劑代替丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由43.3mg(59.9μmol)與參考例27同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己 基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到24.0mg白色粉末之標題化合物(產率50%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.30(2H,s),7.86-7.81(2H,m),7.60-7.39(3H,m),5.34-5.25(1H,m),4.75-4.66(1H,m),4.46-4.35(1H,m),4.12(1H,dd,J=10,4 Hz),4.02(1H,dd,J=10,6 Hz),3.98-3.91(2H,m),3.64(2H,d,J=6 Hz),3.33-3.31(1H,m),3.15-2.89(3H,m),2.43-1.69(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.95-0.83(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：723[(M+1)+]。
元素分析C37H46N4O4F6Cl2：計算值Cl,8.91；測定值Cl,8.48。
(實施例16)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二氫溴酸鹽
除了使用17.3μl(152μmol)47%氫溴酸代替35%鹽酸、使用0.50ml丙酮及三級丁基甲基醚之1：1混合溶劑代替丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由49.5mg(68.5μmol)與參考例27同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到36.6mg白色粉末之標題化合物(產率60%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.30(2H,s),7.87-7.79(2H,m),7.62-7.40(3H,m),5.34-5.22(1H,m),4.76-4.65(1H,m),4.48-4.35(1H,m),4.12(1H,dd,J=10,4 Hz),4.02(1H,dd,J=10,6 Hz),3.98-3.91(2H,m),3.64(2H,d,J=6 Hz),3.37-3.31(1H,m),3.15-2.88(3H,m),2.44-1.68(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.95-0.84(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：723[(M+1)+]。
元素分析C37H46N4O4F6Br2：計算值Br,18.07；測定值Br,17.92。
(實施例17)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二鹽酸鹽
除了使用9.6μl(115μmol)35%鹽酸、使用0.40ml丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由40.1mg(52.2μmol)與參考例28同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到28.6mg白色粉末之標題化合物(產率65%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.26(2H,s),7.86-7.80(2H,m),7.59-7.40(3H,m),5.34-5.25(1H,m),4.77-4.68(1H,m),4.48-4.38(1H,m),4.17(2H,t,J=6 Hz),4.01-3.88(1H,m),3.36-3.30(3H,m),3.12-2.88(3H,m),3.01(3H,s),2.40-1.68(16H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.93-0.81(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：769[(M+1)+]。
元素分析C38H48N4O4F6SCl2：計算值Cl,8.42；測定值Cl,8.30。
(實施例18)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二氫溴酸鹽
除了使用13.2μl(116μmol)47%氫溴酸代替35%鹽酸、使用0.40ml丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由40.0mg(52.0μmol)與參考例28同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到27.2mg白色粉末之標題化合物(產率56%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.27(2H,s),7.86-7.81(2H,m),7.59-7.40(3H,m),5.33-5.26(1H,m),4.76-4.68(1H,m),4.46-4.38(1H,m),4.17(2H,t,J=6 Hz),4.01-3.89(1H,m),3.37-3.31(3H,m),3.14-2.89(3H,m),3.01(3H,s),2.41-1.62(16H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.93-0.84(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：769[(M+1)+]。
元素分析C38H48N4O4F6SBr2：計算值Br,17.17；測定值Br,17.45。
(實施例19)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 甲磺酸鹽
除了使用3.8μl(57μmol)甲磺酸代替35%鹽酸、使用1.5ml乙酸異丙酯代替丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由40.0mg(52.0μmol)與參考例28同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基] 甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到35.3mg白色粉末之標題化合物(產率78%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.20-8.11(2H,m),7.86-7.77(2H,m),7.59-7.36(3H,m),5.31-5.23(1H,m),4.81-4.71(1H,m),4.52-4.40(1H,m),4.12(2H,t,J=6 Hz),3.98-3.85(1H,m),3.38-3.31(2H,m),3.25-3.14(1H,m),3.05-2.93(1H,m),3.00(3H,s),2.89-2.75(2H,m),2.69(3H,s),2.41-1.67(16H,m),1.20(3H,s),1.06(3H,s),0.85-0.73(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：769[(M+1)+]。
(實施例20)
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二鹽酸鹽
除了使用7.4μl(89μmol)35%鹽酸、使用0.30ml丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由30.5mg(40.5μmol)與參考例30同樣地製造之(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到28.0mg白色粉末之標題化合物(產率84%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.75(2H,s),8.25-8.22(1H,m),8.06-8.03(1H,m),7.88-7.82(3H,m),7.63-7.42(4H,m),5.33-5.26(1H,m),4.96-4.87(1H,m),4.68-4.57(1H,m),4.02-3.90(1H,m),3.41-3.32(1H,m),3.12-2.86(3H,m),2.46-1.70(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.97-0.87(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：753[(M+1)+]。
元素分析C41H44N4O3F6Cl2：計算值Cl,8.59；測定值Cl,8.14。
(實施例21)
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇 二氫溴酸鹽
除了使用15.2μl(134μmol)47%氫溴酸代替35%鹽酸、使用0.45ml丙酮外，與實施例13進行同樣的反應，由45.7mg(60.7μmol)與參考例30同樣地製造之(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇，得到27.2mg白色粉末之標題化合物(產率49%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD3OD)δ：8.76(2H,s),8.25-8.22(1H,m),8.07-8.03(1H,m),7.88-7.82(3H,m),7.63-7.41(4H,m),5.35-5.27(1H,m),4.96-4.88(1H,m),4.67-4.55(1H,m),4.04-3.89(1H,m),3.44-3.35(1H,m),3.15-2.88(3H,m),2.47-1.68(14H,m),1.21(3H,s),1.08(3H,s),0.97-0.87(1H,m).
質量光譜(FAB+,m/z)：753[(M+1)+]。
元素分析C41H44N4O3F6Br2：計算值Br,17.47；測定值Br,17.43。
(參考例1)
4,4-二氟環己烷甲醛
於173g(0.900mol)4,4-二氟環己烷甲酸乙酯之1.0L甲苯溶液中，於-55℃以下，逐滴添加945ml(0.945mol)1.0M之氫化二異丁基鋁-甲苯溶液，接著於-65℃下攪拌30分鐘。反應結束後，於-40℃以下於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，於0℃以下添加4N鹽酸1.0L。將有機層分液後，水層以甲苯萃取，合併的有機層依序以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓餾除溶劑而獲得的油狀殘留物進行減壓蒸餾(55-57℃/6mmHg)，得到75.3g呈無色油狀物之標題化合物(產率57%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：9.68(1H,d,J=1 Hz),2.42-2.28(1H,m),2.16-1.70(8H,m)。
(參考例2)
4-(1-胺基-2-氰基乙烯基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯
於50ml四氫呋喃中添加47.7ml(85.9mmol)1.8M之鋰二異丙基醯胺-n-庚烷/四氫呋喃/乙苯溶液，於乾冰-丙酮浴冷卻下，滴下4.14ml(79.3mmol)乙腈，攪拌3.0小 時。再於相同條件下，滴下13.9g(66.1mmol)4-氰基哌啶-1-甲酸三級丁酯之30ml四氫呋喃溶液後，邊緩慢升溫至室溫邊攪拌24小時。反應結束後，於反應液中添加冰水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓餾除溶劑所得的殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=90/10-50/50(V/V)]，藉由減壓濃縮含目的物的餾份，得到10.7g呈黃色油狀物之標題化合物(產率：64%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：4.65(2H,br s),4.34-4.15(2H,m),3.87(1H,s),2.77-2.59(2H,m),2.16(1H,tt,J=12,4 Hz),1.84-1.73(2H,m),1.53-1.40(2H,m),1.46(9H,s)。
質量光譜(EI,m/z)：251[M+]。
(參考例3)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-5-側氧基-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉
於14.6g(57.9mmol)與參考例1同樣地製造的4,4-二氟環己烷甲醛之174ml甲苯溶液中，添加12.8g(69.7mmol)與參考例2同樣地製造的4-(1-胺基-2-氰基乙烯基)-哌啶-1-甲酸 三級丁酯，於100℃下加熱攪 拌10分鐘後，添加9.74g(69.5mmol)雙甲酮(dimedone)，於加熱回流條件下攪拌5小時。進一步，添加2.43g(17.3mmol)雙甲酮，於加熱回流條件下攪拌10小時。反應結束後，藉由濾取析出物，得到17.9g呈白色固體之標題化合物(產率60%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：6.27(1H,s),4.36-4.13(2H,m),3.70(1H,d,J=2 Hz),3.03(1H,tt,J=12,3 Hz),2.91-2.73(2H,m),2.40-2.19(5H,m),2.17-1.98(2H,m),1.84-1.40(9H,m),1.48(9H,s),1.35-1.20(1H,m),1.10(3H,s),1.09(3H,s)。
質量光譜(CI,m/z)：504[(M+1)+]。
(參考例4)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉
於26.9g(53.4mmol)與參考例3同樣地製造的2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-5-側氧基-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉之150ml二氯甲烷溶液中，添加18.2g(80.0mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌，於室溫攪拌4小時。反應結束後，以矽藻土(Celite商品名)過濾反應液，濾液以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗淨。所得到的有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。於所得到的殘留物中加入甲醇，藉由濾取析出物，得到20.7g呈白色固體之標題化合物(產率87%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：4.38-4.15(2H,m),4.13-3.97(1H,m),3.38(1H,tt,J=11,4 Hz),3.06(2H,s),2.97-2.80(2H,m),2.69-2.52(2H,m),2.61(2H,s),2.33-2.17(2H,m),2.01-1.72(8H,m),1.48(9H,s),1.11(6H,s)。
質量光譜(EI,m/z)：501[M+]。
(參考例5)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-甲醯基-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於20.1g(40.0mmol)與參考例4同樣地製造的2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-氰基-4-(4,4-二氟環己基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉之300ml甲苯溶液中，於-50℃滴下100ml(100mmol)1.0M之氫化二異丁基鋁-甲苯溶液，於同溫度攪拌2小時。再於同溫度下，滴下100ml(100mmol)1.0M之氫化二異丁基鋁-甲苯溶液，升溫至-21℃並攪拌2小時。反應結束後，將反應 液注加到6N鹽酸、冰及乙酸乙酯之混合液中，激烈攪拌。分液後，自獲得的有機層過濾去除膠狀物，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。於獲得的殘留物中加入甲醇，藉由濾取析出物，獲得10.6g呈白色固體之標題化合物(產率52%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：10.81(1H,s),5.09(1H,q,J=6 Hz),4.32-4.09(2H,m),3.53-3.37(1H,m),3.11(1H,tt,J=11,4 Hz),2.97-2.56(2H,m),2.88(1H,d,J=17 Hz),2.65(1H,d,J=17 Hz),2.31-1.50(15H,m),1.47(9H,s),1.15(3H,s),1.00(3H,s)。
質量光譜(CI,m/z)：507[(M+1)+]。
(參考例6)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-甲醯基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
於0.846g(19.4mmol)氫化鈉(礦物油55%分散物)之19ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，冰冷下，添加9.63g(19.0mmol)與參考例5同樣地製造的2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-甲醯基-7,7- 二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之50ml N,N-二甲基甲醯胺溶液，攪拌0.5小時。接著添加2.7ml(19mmol)p-甲氧基苄基溴，冰冷下攪2小時，於室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液注加到飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。獲得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到的殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=90/10-70/30(V/V)]，減壓濃縮含目的物的餾份，藉以得到6.97g呈白色固體之標題化合物(產率：49%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：10.76(1H,s),7.23(2H,d,J=9 Hz),6.86(2H,d,J=9 Hz),4.80(1H,dd,J=9,5 Hz),4.77(1H,d,J=11 Hz),4.36(1H,d,J=11 Hz),4.29-4.08(2H,m),3.79(3H,s),3.14-2.67(3H,m),3.08(1H,tt,J=11,3 Hz),2.92(1H,d,J=17 Hz),2.67(1H,d,J=17 Hz),2.26-1.50(14H,m),1.47(9H,s),1.19(3H,s),1.04(3H,s)。
質量光譜(CI,m/z)：627[(M+1)+]。
(參考例7)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
於7.52g(12.0mmol)與參考例6同樣地製造之2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-甲醯基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉的60ml四氫呋喃溶液中，冰冷下，滴下由16.5g(73.5mmol)溴化4-三氟甲基苯、1.70g(70.0mmol)鎂、及140ml四氫呋喃調製而成之溴化4-三氟甲基苯基鎂之48ml(相當24.0mmol)四氫呋喃溶液。滴完後，於室溫下攪拌2.3小時。反應結束後，將反應液加入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取。將所得到之有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到的殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=90/10-70/30(V/V)]3次，3.18g標題化合物(產率34%)之中，獲得為泡狀物之先溶出的非鏡像異構物1，及為泡狀物之後溶出的非鏡像異構物2。
[非鏡像異構物1]
Rf值：0.29[n-己烷/乙酸乙酯=7/3(V/V)]。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：7.57(2H,d,J=8 Hz),7.37(2H,d,J=8 Hz),7.25(2H,d,J=9 Hz),6.87(2H,d,J=9 Hz),6.43(1H,s),4.83(1H,d,J=11 Hz),4.81(1H,t,J=5 Hz),4.38(1H,d,J=11 Hz),4.25-4.02(1H,m),3.83-3.75(1H,m),3.80(3H,s),3.24-2.42(3H,m),2.86(1H,d,J=17 Hz),2.65(1H,d,J=17 Hz),2.29-1.52(15H,m),1.41(9H,s),1.20(3H,s),1.09(3H,s),0.50-0.40(1H,m)。
質量光譜(CI,m/z)：773[(M+1)+]。
[非鏡像異構物2]
Rf值：0.21[n-己烷/乙酸乙酯=7/3(V/V)]。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：7.56(2H,d,J=8 Hz),7.39(2H,d,J=8 Hz),7.26(2H,d,J=9 Hz),6.88(2H,d,J=9 Hz),6.43(1H,s),4.83(1H,t,J=5 Hz),4.81(1H,d,J=11 Hz),4.39(1H,d,J=11 Hz),4.27-4.02(1H,m),3.84-3.70(1H,m),3.80(3H,s),3.23-2.47(3H,m),2.86(1H,d,J=17 Hz),2.65(1H,d,J=17 Hz),2.32-2.06(4H,m),2.03-1.50(11H,m),1.41(9H,s),1.21(3H,s),1.04(3H,s),0.47-0.37(1H,m)。
質量光譜(CI,m/z)：773[(M+1)+]。
(參考例8)
2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉(非鏡像異構物2)
於3.09g(4.00mmol)與參考例7同樣地製造之2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-{羥基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉(非鏡像異構物2)之12ml二氯甲烷溶液中，在乾冰-丙酮浴冷卻下，添加1.47ml(8.00mmol)三氟化雙(甲氧基乙基)胺基硫，於同條件下攪拌5.3小時。再添加0.15ml(0.800mmol)三氟化雙(甲氧基乙基)胺基硫，以同條件攪拌1小時。反應結束後，將反應液加入冰與飽和碳酸氫鈉水溶液之混合液中，以氯仿萃取。將所得到的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。於所得到之殘留物中加入環己烷，濾取析出物，藉以得到2.55g白色固體之標題化合物(產率82%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：7.60(2H,d,J=8 Hz),7.33(2H,d,J=8 Hz),7.25(2H,d,J=9 Hz),7.12(1H,d,J=49 Hz),6.87(2H,d,J=9 Hz),4.83(1H,t,J=5 Hz),4.81(1H,d,J=11 Hz),4.39(1H,d,J=11 Hz),4.20-4.01(1H,m),3.90-3.74(1H,m),3.79(3H,s),3.24-3.08(1H,m),2.88(1H,d,J=17 Hz),2.68(1H,d,J=17 Hz),2.68-2.46(2H,m),2.32-2.08(3H,m),2.00-1.37 (11H,m),1.41(9H,s),1.21(3H,s),1.05(3H,s),0.63-0.51(1H,m)。
質量光譜(CI,m/z)：775[(M+1)+]。
(參考例9)
4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉(非鏡像異構物2)
於387mg(0.500mmol)與參考例8同樣地製造之2-[(1-三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉(非鏡像異構物2)之2.5ml二氯甲烷溶液中，添加236mg(1.05mmol)溴化鋅後，於30℃下攪拌68.5小時。反應結束後，將反應液交付胺基丙基修飾之矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯/甲醇=50/50/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]，將含目的物之餾份減壓濃縮，藉以得到320mg泡狀物之標題化合物(產率：95%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：7.60(2H,d,J=8 Hz),7.33(2H,d,J=8 Hz),7.25(2H,d,J=9 Hz),7.11(1H,d,J=47 Hz),6.87(2H,d,J=9 Hz),4.83(1H,t,J= 5 Hz),4.81(1H,d,J=11 Hz),4.39(1H,d,J=11 Hz),3.79(3H,s),3.23-2.98(2H,m),2.95-2.55(4H,m),2.48(1H,td,J=12,2 Hz),2.33-2.08(3H,m),2.01-1.47(11H,m),1.22(3H,s),1.06(3H,s),0.62-0.51(1H,m)。
質量光譜(CI,m/z)：675[(M+1)+]。
(參考例10)
(-)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉
將10g與參考例9同樣地製造之4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉(非鏡像異構物2)以高效能液相層析[CHIRALPAK(商品名)AD-H 5cmID x 25cmL(DAICEL化學製)，溶離液：n-己烷/2-丙醇/異丙基胺=80/20/0.1(V/V/V)]進行光學離析，藉以得到4.2g後溶出的白色固體之標題化合物。
[標題化合物]
比旋光度：[α]D 24=-101°(C=0.25，甲醇)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δppm：7.61(2H,d,J=8 Hz),7.35(2H,d,J=8 Hz),7.26(2H,d,J=9 Hz), 7.14(1H,d,J=47 Hz),6.86(2H,d,J=9 Hz),4.85(1H,t,J=5 Hz),4.80(1H,d,J=11 Hz),4.39(1H,d,J=11 Hz),3.77(3H,s),3.25-3.09(1H,m),3.03-2.93(1H,m),2.92-2.80(1H,m),2.75-2.53(3H,m),2.45(1H,td,J=12,3 Hz),2.30-2.11(3H,m),2.00-1.39(11H,m),1.20(3H,s),1.07(3H,s),0.61-0.51(1H,m)。
質量光譜(CI,m/z)：675[(M+1)+]。
高效能液相層析分析條件： 管柱：CHIRALPAK(商品名)AD-H(0.46cmID×25cm、DAICEL化學製)
溶離液：n-己烷/2-丙醇/異丙基胺=80/20/0.1(V/V/V)
流速：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
檢出波長：271nm
保持時間：5.5分。
根據參考例11之結果，包含參考例10之化合物之絕對立體配置之化合物名係以(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉表示。
(參考例11)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-((R)-2-羥基-2-苯基乙醯基)哌啶-4-基]-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
(11-1)標題化合物之製造
於501mg(0.742mmol)與參考例10同樣地得到之(-)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉中，添加113mg(0.743mmol)(R)-D-(-)-苦杏仁酸、255μl(1.46mmol)二異丙基乙胺、及5ml二氯甲烷。接著於反應溶液中添加143mg(0.746mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，於室溫下攪拌20小時。再添加143mg(0.746mmol)1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及133mg(1.09mmol)4-二甲胺基吡啶，於室溫下攪拌4日。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取3次。以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾除。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=80/20(V/V)]，得到156mg白色固體之標題化合物(產率26%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δppm：7.61,7.54(合計2H，各d,J=8 Hz),7.42-6.98(10H,m),6.85(2H,d,J =8 Hz),5.11(1H,d,J=6 Hz),4.88-4.28(2H,m),4.80,4.78(合計1H，各d,J=10,11 Hz),4.71,4.66(合計1H,各d,J=6,7 Hz),4.38,4.37(合計1H，各d,J=11 Hz),3.76(3H,s),3.63-3.53,3.45-3.34(合計1H，各m),3.24-3.05(1H,m),2.91-2.39(4H,m),2.29-2.06(3H,m),2.01-1.43(11H,m),1.19(3H,s),1.06,1.05(合計3H，各s),0.76-0.58(1H,m)。
質量光譜(APCI POSITIVE,m/z)：809[(M+1)+]。
(11-2)標題化合物之絕對立體配置的確定
於參考例(11-1)所得到的3.5mg標題化合物，添加800μl甲醇溶解後，藉由使甲醇緩慢地自然蒸發而獲得針狀之單結晶。對所得到之單結晶進行X射線結晶構造解析。
使用單結晶X射線構造解析裝置Rigaku R-AXIS RAPID於極低溫氣流下(-150℃)，收集繞射強度數據。使用軟體CrystalStructure以直接法確定構造後，非氫原子的溫度因子為異方向性而氫原子之溫度因子為等方向性地以全矩陣最小平方法(full matrix least-squares)進行構造精算。得到之結晶學的數據係C46H50F6N2O4、Mw=808.90、單斜晶系、空間群P21、a=6.24540(19)Å、b=22.2621(7)Å、c=14.9460(4)Å、β=90.3970(19)°、V=2077.97(11)Å3、Z=2、Dcalc=1.293g/cm3。對於24045個之反射，獲得最終的R值0.0599。
藉由導入化合物中的苦杏仁酸部位的不對稱碳的絕對立體配置為R配置，而決定獲得之標題化合物之其他 不對稱的絕對立體配置。5,6,7,8-四氫喹啉之5位碳的絕對立體配置為S配置，氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基之1位碳的絕對立體配置為S配置，含標題化合物之絕對立體配置的化學構造式如上述所示。
(參考例12)
5-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-氯嘧啶
於20.2g(0.154mol)2-氯-5-羥基嘧啶之150ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加15.8g(0.232mol)咪唑及26.8g(0.178mol)氯化三級丁基二甲基矽烷基，將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時。反應結束後，將反應液注入水中，以n-庚烷萃取3次。合併所得到之有機相，依序以0.01N之氫氧化鈉水溶液、水、及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾除，藉以得到39.5g白色固體之標題化合物(產率100%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δ：8.21(2H,s),1.00(9H,s),0.25(6H,s).
質量光譜(EI,m/z)：244[M+]。
(參考例13)
(5S)-2-(1-{5-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
於2.00g(2.96mmol)與參考例10同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉之4ml 1,4-二烷溶液中，添加1.45g(5.92mmol)與參考例12同樣地製造之5-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-氯嘧啶及1.22g(8.83mmol)碳酸鉀，將反應混合物於120℃下攪拌20.5小時。反應結束後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，將溶劑減壓餾除。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=95/5-78/22(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到2.31g白色固體之標題化合物(產率88%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：7.92(2H,s),7.66-7.61(2H,m),7.40-7.36(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=47.4 Hz),6.88-6.84(2H,m),4.88-4.83(1H,m),4.80(1H,d,J=10.8 Hz),4.66-4.59(1H,m),4.39(1H,d,J=10.9 Hz),4.38-4.32(1H,m),3.77(3H,s),3.24-3.12(1H,m),2.89-2.60(4H,m),2.31-1.34(14H,m), 1.18(3H,s),1.04(3H,s),0.97(9H,s),0.71-0.63(1H,m),0.16(6H,s).
質量光譜(EI,m/z)：882[M+]。
(參考例14)
2-[4-((5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-醇
於1.00g(1.13mmol)與參考例13同樣地製造之(5S)-2-(1-{5-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉之2ml四氫呋喃溶液中，添加1.0M氟化四-n-丁基銨1.5ml四氫呋喃溶液，將反應混合物於室溫下攪拌2小時。反應結束後，於反應液中加入甲苯及水而分離有機相，進一步以甲苯從水相萃取反應混合物。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=78/22-55/45(V/V)]，減壓濃縮含目的物之 餾份，藉以得到861mg白色固體之標題化合物(產率99%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：7.93(2H,s),7.66-7.61(2H,m),7.41-7.35(2H,m),7.28-7.11(3H,m),6.89-6.83(2H,m),5.55(1H,s),4.88-4.82(1H,m),4.80(1H,d,J=10.8 Hz),4.63-4.57(1H,m),4.39(1H,d,J=10.8 Hz),4.36-4.29(1H,m),3.77(3H,s),3.24-3.13(1H,m),2.84-2.58(4H,m),2.31-1.32(14H,m),1.15(3H,s),1.02(3H,s),0.67-0.60(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：768[M+]。
(參考例15)
4-{[2-(4-{(S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-氧基}-2-甲基丁烷-2-醇
於570mg(0.741mmol)與參考例14同樣地製造之2-[4-((5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基 -5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-醇、288mg(1.11mmol)甲苯磺酸3-羥基-3-甲基丁酯、及198mg(1.43mmol)碳酸鉀中加入2ml N,N-二甲基甲醯胺，將反應混合物於80℃下攪拌2.8小時。反應結束後，於反應液中加入甲苯及水而分離有機相，進一步以甲苯從水相萃取反應混合物。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=78/22-50/50(V/V)]，將減壓濃縮含目的物的餾份所得到之殘留物溶解於乙酸乙酯中，濾取添加n-庚烷之析出物，藉以得到455mg白色固體之標題化合物(產率72%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.03(2H,s),7.66-7.61(2H,m),7.41-7.35(2H,m),7.29-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=47.6 Hz),6.89-6.83(2H,m),4.88-4.83(1H,m),4.80(1H,d,J=10.8 Hz),4.68-4.60(1H,m),4.39(1H,d,J=10.8 Hz),4.39-4.34(1H,m),4.10(2H,t,J=6.5 Hz),3.77(3H,s),3.25-3.12(1H,m),2.87-2.59(4H,m),2.32-1.35(14H,m),1.92(2H,t,J=6.5 Hz),1.89(1H,s),1.26(6H,s),1.18(3H,s),1.04(3H,s),0.70-0.63(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：854[M+]。
(參考例16)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-{1-[5-(3-羥基-3-甲基丁氧基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於448mg(0.524mmol)與參考例15同樣地製造之4-{[2-(4-{(S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-氧基}-2-甲基丁烷-2-醇之5ml 1,4-二烷溶液中，添加5ml 2N鹽酸，將反應混合物於80℃下攪拌5小時。反應結束後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=78/22-45/55(V/V)]，於減壓濃縮含目的物之餾份所得到之殘留物中添加n-庚烷，濾取析出物，藉以得到343mg白色固體之標題化合物(產率89%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.04(2H,s),7.68-7.62(2H,m),7.42-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47.2 Hz),5.17-5.09(1H,m),4.69-4.61(1H,m),4.41-4.32(1H,m),4.10(2H,t,J=6.4 Hz),3.69-3.58(1H,m),2.83-2.57(4H,m),2.34-1.56(15H,m),1.92(2H,t,J= 6.5 Hz),1.90(1H,s),1.26(6H,s),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.66-0.57(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：734[M+]。
(參考例17)
2-氯-5-[(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶
於9.50g(72.8mmol)2-氯-5-羥基嘧啶之100ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加26.1g(80.1mmol)碳酸銫、及24.3g(102mmol)5-(甲磺醯氧基甲基)-2,2,5-三甲基-1,3-二烷(以V.W.Gash,Journal of Organic Chemistry,1972年，第37卷，p.2197-2201記載之方法合成)，於90℃下攪拌24小時。反應結束後，濾出不溶物，以乙酸乙酯洗淨後，於濾液中添加0.5N氫氧化鈉水溶液，進行分液操作。從所得到之水層進一步以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機層，依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加甲苯，濾取析出物，以甲苯及n-庚烷洗淨，藉以得到6.00g白色固體之標題化合物(產率30%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CDCl3)δppm：8.34(2H,s),4.16(2H,s),3.73(4H,s),1.47(3H,s),1.41(3H,s),0.94(3H,s)。
(參考例18)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(1-{5-[(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉
於377mg(0.559mmol)與參考例10同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉、127mg(0.466mmol)與參考例17同樣地製造之2-氯-5-[(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶、及154mg(1.11mmol)碳酸鉀中，添加1ml 1,4-二烷，將反應混合物於120℃下攪拌26小時。反應結束後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=89/11-68/32(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到391mg泡狀物之標題化合物(產率92%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.05(2H,s),7.66-7.61(2H,m),7.41-7.35(2H,m),7.28-7.24(2H,m),7.17(1H,d,J=47.4 Hz),6.89-6.83(2H,m),4.88-4.82(1H,m),4.80(1H,d,J=10.8 Hz),4.67-4.61(1H,m),4.39(1H,d,J=10.8 Hz),4.39-4.33(1H,m),3.95(2H,s),3.77(3H,s),3.72(2H,d,J=11.9 Hz),3.64(2H,d,J=11.9 Hz),3.24-3.12(1H,m),2.86-2.60(4H,m),2.32-1.46(14H,m),1.42(3H,s),1.35(3H,s),1.18(3H,s),1.04(3H,s),0.91(3H,s),0.70-0.62(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：910[M+]。
(參考例19)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於375mg(0.411mmol)與參考例18同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基 -2-(1-{5-[(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉之5ml 1,4-二烷溶液中，添加1ml 6N鹽酸，將反應混合物於80℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=50/50-25/75(V/V)]，於減壓濃縮含目的物之餾份所得到之殘留物中添加n-庚烷，濾取析出物，藉以得到221mg白色固體之標題化合物(產率72%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.04(2H,s),7.68-7.62(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47.1 Hz),5.16-5.09(1H,m),4.68-4.61(1H,m),4.40-4.32(1H,m),3.90(2H,s),3.70(2H,dd,J=10.8,5.6 Hz),3.64-3.58(1H,m),3.64(2H,dd,J=10.8,5.3 Hz),2.83-2.57(4H,m),2.34-1.57(15H,m),2.16(2H,t,J=5.3 Hz),1.13(3H,s),0.99(3H,s),0.92(3H,s),0.65-0.57(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：750[M+]。
(參考例20)
2-氯-5-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶
於2.53g(19.4mmol)2-氯-5-羥基嘧啶中，添加5.95g(19.8mmol)5-(甲苯磺醯氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二烷之11ml N-甲基吡咯啶酮溶液、及6.50g(19.9mmol)碳酸銫，將反應混合物於70℃下攪拌3.5小時。反應結束後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取2次。合併所得到之有機層，依序以水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。於所得到之殘留物中添加三級丁基甲基醚，濾取析出物，藉以得到3.72g白色固體之標題化合物(產率74%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δ：8.31(2H,s),4.22(2H,d,J=7.1 Hz),4.11(2H,dd,J=12.5,3.7 Hz),3.82(2H,dd,J=12.5,4.2 Hz),2.05(1H,ttt,J=7.5,3.8,3.8 Hz),1.44(3H,s),1.36(3H,s).
質量光譜(CI,m/z)：259[M++1]。
(參考例21)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-(1-{5-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
於6.02g(8.92mmol)與參考例10同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉、2.16g(8.35mmol)與參考例20同樣地製造之2-氯-5-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶、及6.06g(18.6mmol)碳酸銫中添加30ml 4-庚醇，將反應混合物於150℃下攪拌8小時。反應結束後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取3次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。進一步，使用2.00g(2.96mmol)(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉、0.72g(2.78mmol)2-氯-5-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲氧基]嘧啶、及2.02g(5.73mmol)碳酸銫，進行與上述同樣的反應及後處理，合併所得到之殘留物，並交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=85/15-70/30(V/V)]，將減壓濃縮含目的物之餾份所得到 之殘留物溶解於乙酸乙酯，添加n-庚烷，濾取析出物，藉以得到7.35g白色固體之標題化合物(產率74%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δ：8.03(2H,s),7.67-7.60(2H,m),7.41-7.35(2H,m),7.29-7.08(3H,m),6.89-6.82(2H,m),4.88-4.81(1H,m),4.80(1H,d,J=10.7 Hz),4.68-4.59(1H,m),4.39-4.33(1H,m),4.39(1H,d,J=10.7 Hz),4.07-3.99(4H,m),3.83-3.76(2H,m),3.77(3H,s),3.27-3.09(1H,m),2.90-2.57(4H,m),2.33-1.55(15H,m),1.41(3H,s),1.36(3H,s),1.18(3H,s),1.04(3H,s),0.71-0.62(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：896[M+]。
(參考例22)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於8.42g(9.39mmol)與參考例21同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-(1-{5-[(2,2-二甲基-1,3-二 烷-5-基)甲氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉之75ml 1,4-二烷溶液中，添加15ml 6N鹽酸，將反應混合物於80℃下攪拌2小時。反應結束後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液及2N氫氧化鈉水溶液之混合溶液中，以乙酸乙酯萃取3次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=60/40-30/70(V/V)]，將減壓濃縮含目的物之餾份所得到之殘留物溶解於乙酸乙酯中，濾取添加n-庚烷之析出物，藉以得到5.72g白色固體之標題化合物(產率83%)。
1H-NMR光譜(300MHz,CD2Cl2)δ：8.04(2H,s),7.68-7.62(2H,m),7.42-7.35(2H,m),7.22(1H,d,J=47.1 Hz),5.18-5.08(1H,m),4.70-4.60(1H,m),4.41-4.31(1H,m),4.03(2H,d,J=5.9 Hz),3.91-3.78(4H,m),3.71-3.57(1H,m),2.86-2.54(4H,m),2.36-1.57(18H,m),1.13(3H,s),0.99(3H,s),0.66-0.57(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：736[M+]。
(參考例23)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於453mg(0.589mmol)與參考例14同樣地製造之2-[4-((5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-基)哌啶-1-基]嘧啶-5-醇之5ml 1,4-二烷溶液中，添加1ml 6N鹽酸，於80℃下攪拌4小時30分鐘。反應結束後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=76/24-40/60(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到360mg白色固體之標題化合物(產率94%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：7.94(2H,s),7.68-7.63(2H,m),7.42-7.36(2H,m),7.23(1H,d,J=47 Hz),5.50(1H,br s),5.16-5.09(1H,m),4.65-4.57(1H,m),4.36-4.28(1H,m),3.70-3.58(1H,m),2.88-2.55(4H,m),2.34-1.58(15H,m),1.11(3H,s),0.98(3H,s),0.63-0.55(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：648[M+]。
(參考例24)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於95.0mg(0.146mmol)與參考例23同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.4ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加92.4mg(0.322mmol)p-甲苯磺酸(S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基甲酯、及54.2mg(0.392mmol)碳酸鉀，於90℃下攪拌5小時。反應結束後，將反應液注入水中，以甲苯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=80/20-59/41(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到91.3mg白色固體之標題化合物(產率82%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.04(2H,s),7.68-7.62(2H,m),7.42-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47 Hz),5.17-5.09(1H,m),4.69-4.61(1H,m),4.42-4.32(2H,m),4.10(1H,dd,J=8,6 Hz),3.96(1H,dd,J=10,6 Hz),3.89(1H,dd,J=10,5 Hz),3.82(1H,dd,J=8,6 Hz),3.70-3.58(1H,m),2.83-2.56(4H,m),2.36-1.56(15H,m),1.40(3H,s),1.35(3H,s),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.65-0.58(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：762[M+]。
(參考例25)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於86.7mg(0.114mmol)與參考例24同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之2ml甲醇溶液中，添加2N鹽酸0.5ml，於50℃ 下攪拌2小時30分鐘。反應結束後，於反應液中添加0.5ml 2N氫氧化鈉水溶液，注入飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓餾除溶劑，藉以得到77.1mg白色固體之標題化合物(產率94%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.05(2H,s),7.68-7.63(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47 Hz),5.17-5.09(1H,m),4.69-4.62(1H,m),4.41-4.33(1H,m),4.05-3.91(3H,m),3.80-3.58(3H,m),2.83-2.57(4H,m),2.52(1H,d,J=5 Hz),2.34-1.56(16H,m),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.66-0.58(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：722[M+]。
(參考例26)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於115mg(0.177mmol)與參考例23同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.5ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加111mg(0.388mmol)p-甲苯磺酸(R)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基甲酯、及73.5mg(0.532mmol)碳酸鉀，於90℃下攪拌4小時。反應結束後，將反應液注入水中，以甲苯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=80/20-59/41(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到113.3mg白色固體之標題化合物(產率84%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.04(2H,s),7.68-7.62(2H,m),7.42-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47 Hz),5.16-5.09(1H,m),4.69-4.61(1H,m),4.43-4.33(2H,m),4.10(1H,dd,J=8,6 Hz),3.96(1H,dd,J=10,6 Hz),3.90(1H,dd,J=10,5 Hz),3.82(1H,dd,J=8,6 Hz),3.70-3.58(1H,m),2.85-2.56(4H,m),2.34-1.56(15H,m),1.40(3H,s),1.35(3H,s),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.66-0.57(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：762[M+]。
(參考例27)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於108.4mg(0.142mmol)與參考例26同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-2-[1-(5-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二-4-基]甲氧基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之2ml甲醇溶液中，添加0.5ml 2N鹽酸，於50℃下攪拌3小時。反應結束後，於反應液中添加0.5ml 2N氫氧化鈉水溶液，進一步添加飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓餾除溶劑，藉以得到101.2mg白色固體之標題化合物(產率99%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.05(2H,s),7.68-7.63(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47 Hz),5.17-5.09(1H,m),4.70-4.62(1H,m),4.40-4.34(1H,m),4.05-3.91(3H,m),3.80-3.59(3H,m),2.84-2.57(4H,m),2.54(1H,d,J=4 Hz),2.35-1.58(16H,m),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.66-0.57(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：722[M+]。
(參考例28)
(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-2-(1-{5-[3-(甲磺醯基)丙氧基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於145mg(0.224mmol)與參考例23同樣地製造之(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-[1-(5-羥基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇之0.7ml N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加130mg(0.445mmol)p-甲苯磺酸3-(甲磺醯基)丙酯、及135mg(0.977mmol)碳酸鉀，於80℃下攪拌4小時。進一步添加44mg(0.337mmol)2-氯-5-羥基嘧啶並於80℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應液注入水中，以甲苯萃取2次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=55/45-25/75(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到137.0mg白色固體之標題化合物(產率80%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.03(2H,s),7.68-7.63(2H,m),7.42-7.36(2H,m),7.22(1H,d,J=47 Hz),5.17-5.09(1H,m),4.69-4.62(1H,m),4.41-4.33(1H,m),4.04(2H,t,J=6 Hz),3.69-3.59(1H,m),3.20(2H,t,J=8 Hz),2.91(3H,s),2.83-2.56(4H,m),2.33-1.56(17H,m),1.13(3H,s),1.00(3H,s),0.65-0.58(1H,m).
質量光譜(EI,m/z)：768[M+]。
(參考例29)
3-(2-氯嘧啶-5-基)安息香酸甲酯
於2ml以氬脫氣10分鐘之N,N-二甲基甲醯胺中，添加213mg(1.10mmol)5-溴-2-氯嘧啶、181mg(1.05mmol)3-(甲氧基羰基)苯基硼酸、315mg(2.97mmol)碳酸鈉、及22.4mg(0.100mmol)乙酸鈀，於110℃下攪拌3小時。反應結束後，將反應液注入水中，以甲苯萃取3次。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=92/8-76/24(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到74mg白色固體之標題化合物(產率28%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.87(2H,s),8.26(1H,t,J=2 Hz),8.14(1H,dt,J=8,1 Hz),7.79(1H,ddd,J=8,2,1 Hz),7.63(1H,t,J=8 Hz),3.90(3H,s).
質量光譜(EI,m/z)：248[M+]。
(參考例30)
(5S)-2-{1-[5-(3-羧基苯基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
於50.0mg(0.0741mmol)與參考例10同樣地製造之(-)-(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{(S)-氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-7,7-二甲基-2-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹啉之0.2ml 1,4-二烷溶液中，添加38.2mg(0.154mmol)與參考例29同樣地製造之3-(2-氯嘧啶-5-基)安息香酸甲酯、及20.0mg(0.144mmol)碳酸鉀，於120℃下攪拌21小時。反應結束後，於反應溶液 中添加水，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=96/4-76/24(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到85.4mg (5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉與3-(2-氯嘧啶-5-基)安息香酸甲酯之混合物。於83.0mg該混合物之1ml 1,4-二烷溶液中，添加1ml 2N鹽酸，於80℃下攪拌4小時30分鐘。反應結束後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=78/22-40/60(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以分別得到白色固體之11.9mg(產率21%)標題化合物、及28.5mg(產率50%)(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。
進一步，進行與上述同樣的反應，分別得到白色固體之10.8mg(產率19%)標題化合物、及32.2mg(產率57%)(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇。
於上述2個反應中所得到之58.1mg(合計；0.0758mmol)(5S)-4-(4,4-二氟環己基)-3-{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1-{5-[3-(甲氧基羰基)苯基]嘧啶-2-基}哌啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇溶解於0.4ml 1,4-二烷，添加0.1ml甲醇、及0.1ml 5N氫氧化鈉水溶液，攪拌6小時20分鐘。反應結束後，於反應液中添加0.25ml 2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。合併所得到之有機相，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，減壓餾除溶劑。將所得到之殘留物交付矽膠管柱層析[n-己烷/乙酸乙酯=65/35-25/75(V/V)]，減壓濃縮含目的物之餾份，藉以得到54.2mg白色固體之標題化合物(產率95%)。
1H-NMR光譜(400MHz,CD2Cl2)δ：8.41(2H,s),8.03-7.99(1H,m),7.95-7.89(1H,m),7.72-7.65(2H,m),7.48-7.38(4H,m),7.27(1H,d,J=47 Hz),5.18-5.11(1H,m),4.91-4.83(1H,m),4.61-4.52(1H,m),3.72-3.62(1H,m),3.03-2.63(4H,m),2.36-1.68(15H,m),1.10(3H,s),0.97(3H,s),0.69-0.60(1H,m).質量光譜(EI,m/z)：752[M+]。
從實施例1至21中所得到之化合物之鹽係可取得顯示分別顯示於圖1至21之粉末X射線繞射圖之結晶。對應於各圖中主要波峰之面間隔d係如表1所示。面間隔d(□)係從各圖之橫軸所示之繞射角度2θ(度)根據以下之式算出。
2dsinθ=nλ
n=1
λ(Kα線)=1.54(Å)
λ(Kα1線)=1.541(Å)
以銅Kα線之照射所得之粉末X射線繞射圖中，較佳為具有對應於表1所示之面間隔d之主要波峰的各實施例之化合物之鹽之結晶。
包含於本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽之顯示於上述(b-1)至(b-7)的各種化合物的各種鹽係可根據與上述實施例及參考例同樣之方法製造。
(試驗例1)CETP抑制活性試驗(活體外，緩衝液系統)
(1)再構成HDL之調製
將膽固醇(1.125μmol)、磷脂醯膽鹼(4.5μmol)、及 [14C]-標識膽固醇基酯(2.0μCi；40μl)置於玻璃試管，以旋渦攪拌器充份混合，於氮氣流下使乾燥成為薄膜狀。將所得到之混合物以乙醇(200μl)溶解而成為溶液A。將PBS溶液[Na2HPO4(30 mM)、KH2PO4(8.8 mM)、NaCl(60 mM)、及EDTA(pH 7.4；0.67 mM)之混合溶液；4 ml]置於試管中，於氮氣流下藉由旋渦攪拌器激烈攪拌。以注射器溫和地將上述溶液A注入於此混合物中，於氮氣流下以旋渦攪拌器激烈攪拌5分鐘。於所得到之混合物中添加膽酸鈉(200 mM；0.38 ml)，攪拌2分鐘。於所得到之混合物中添加ApoA-I蛋白質(3 mg)，攪拌2分鐘。所得到之混合物以PBS溶液調製為5 ml後，以PBS溶液透析，所得到之混合物作成再構成HDL。
(2)受體脂蛋白質之調製
於健康人類血漿中加入NaBr，將比重調製為1.019，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、16小時)，除去比重小於1.019的餾份。於所得到之混合物中添加NaBr，將比重調製為1.063，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、18小時)，獲得包含IDL(中間比重脂蛋白質)及LDL的餾份(1.019<比重<1.063)。所得到之餾份以PBS溶液透析，將所得到之混合物作為受體脂蛋白質。
(3)CETP抑制活性之測定
將重組體人類CETP蛋白質(Roar Biomedical Inc.製；4.5 ng)、上述(2)之受體脂蛋白質(32.5μg)、及5,5'-二硫-雙-(2-硝基苯甲酸)(7 mM，15μl)置於96孔盤，以PBS溶液作成總量為48.5μl。各孔中添加試驗化合物 [DMSO溶液(濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、及500μM)；1.5μl]，於37℃之恒溫槽中保溫60分鐘。於各孔中添加上述(1)之再構成HDL(50μl)，於37℃之恒溫槽中使反應60分鐘。將96孔盤移至冰上，於各孔中添加沉澱試藥[氯化鎂(60 mM)、及0.1%硫酸葡聚糖[1/1(v/v)]之混合溶液；15μl]後，於冰上放置15分鐘。將各孔之反應液(80μl)移至濾板，以1500 rpm離心1分鐘，將通過過濾器的濾液作為HDL餾份，以閃爍計數器測量其放射活性。與未添加試驗化合物的情形作比較，添加試驗化合物時之放射活性之降低率作為CETP抑制率。由CETP抑制率算出IC50值。
(4)結果
本發明之化合物之鹽之試驗結果顯示於表2。
本發明之化合物之鹽於本試驗顯示優異的CETP抑制活性，有用於作為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病等之治療或預防用的醫藥。
(試驗例2)CETP抑制活性試驗(活體外，血漿系統)
(1)予體脂蛋白質之調製
於人類血漿中添加NaBr，將比重調製為1.125，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，除去比重小於1.125的餾份。於所得到之混合物中添加NaBr，將比重調製為1.21，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，得到1.125<比重<1.21的餾份。所得到之餾份以PBS溶液透析，所得到之混合物作為HDL3餾份。將磷脂醯膽鹼(5 mg)、及[3H]-標識膽固醇基酯(0.5 mCi；0.5 ml)置於玻璃試管，使於氮氣流下乾燥。於所得到之混合物中添加PBS溶液(500μl)，於30分鐘超音波照射下混合。於所得到之混合物中添加HDL3餾份(1.75 mg)及脂蛋白質除去的人類血清(LPDS；12 mg)，以PBS溶液將總量調製成為3.5 ml。所得到之混合物於37℃保溫48小時。於所得到之混合物中添加NaBr，將比重調製為1.063，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、18小時)，除去比重為小於1.063之餾份。於所得到之餾份中添加NaBr，將比重調製為1.21，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，得到1.063<比重<1.21之餾份。將所得到之餾份以PBS溶液透析，混合物作為予體脂蛋白質。
(2)CETP抑制活性之測定
於人類血漿、或者於自導入人類Apo B及人類CETP基因的雙轉基因小鼠(以下，CETP/apoB Tg小鼠；J.Lipid Res.,1995年，第36卷，p.1082-1091)採取的血漿(37 μL)中，混合上述(1)之予體脂蛋白質(2 μL)及試驗化合物[DMSO溶液(濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、及500 μM；1 μL]，添加於96孔V底盤(計40μL)。輕輕混合後，於37℃反應2小時。將96孔V底盤移至冰上，將沉澱試藥[氯化鎂(200 mM)、及0.2%硫酸葡聚糖[1/1(v/v)]之混合溶液；10 μl]添加至各孔後，於冰上放置15分鐘。將各孔之反應液(40 μl)移至濾板，以1500 rpm離心1分鐘，將通過過濾器的濾液作為HDL餾份，而殘留於過濾器上的餾份作為LDL餾份，以閃爍計數器測定各自的放射活性。膽固醇基酯轉送率係由未反應及於37℃反應後之HDL餾份及LDL餾份之放射活性，依據以下之式算出。
膽固醇基酯轉送率(%) =[[LDL餾份(反應後)之放射活性-LDL餾份(未反應)之放射活性]/[LDL餾份(反應後)之放射活性+HDL餾份(反應後)之放射活性]]×100
與未添加試驗化合物的情形作比較，添加試驗化合物時之膽固醇基酯轉送率的降低率作為CETP抑制率。由CETP抑制率算出IC50值。
本發明之化合物之鹽於本試驗顯示優異的CETP抑制活性，有用於作為脂質異常症、高膽固醇 血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病等之治療或預防用的醫藥。
(試驗例3)CETP抑制活性試驗(活體外、螢光、血漿系統)
於Roar Biomedical Inc.製之活體外(Ex vivo)CETP活性分析套組(RB-EVAK)之試劑A(73 μl)混合相同分析套組之試劑B(311 μl)而作成試劑C。將2.5 μl之試劑C混合至人類血漿、或自CETP/ApoB Tg小鼠採取的血漿(46.5 μl)中，添加於96孔黑色盤(Half Area,Corning製No.3694)。各孔中添加試驗化合物[DMSO溶液(濃度：0.15、0.5、1.5、5、15、50、150、及500 μM；1 μl]，輕輕混合。於37℃之恒溫槽中使反應90分鐘，各孔中之樣品之螢光強度以螢光盤讀數機(LJL Biosystems製；Analyst HT)測定(激發波長：485 nm、螢光波長：530 nm)。扣除使用作為空白組之野生型小鼠之血漿的反應之螢光強度，與未添加試驗化合物的情形作比較，添加試驗化合物時之螢光強度之降低率作為CETP抑制率。由CETP抑制率算出IC50值。
本發明之化合物之鹽於本試驗顯示優異的CETP抑制活性，有用於作為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病等之治療或預防用的醫藥。
(試驗例4)小鼠藥效試驗(小鼠活體內、及小鼠活體外)
(1)化合物之投與
將試驗化合物溶解於丙二醇-Tween 80(商品名)混合溶劑[4/1(v/v)]，於CETP/apoB Tg小鼠，經口投與2或7日。投與第2或7日之投與前及投與14或24小時後採取血液。
(2)血漿中膽固醇含量之測定
血漿中膽固醇含量係使用市售測定套組(膽固醇-E WAKO，和光純藥製)來測定。
(3)HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含量的測定
脂蛋白質輪廓經由HPLC(管柱：Lipopropack XL，TOSOH製)分析。HDL膽固醇、及non-HDL膽固醇之含量依據以下計算式算出。
HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(HDL膽固醇之波峰面積/各波峰面積之和)
non-HDL膽固醇含量=血漿中膽固醇含量×(non-HDL膽固醇之波峰面積/各波峰面積之和)
(4)予體脂蛋白質之調製
於人類血漿中添加NaBr，調製比重為1.125，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，除去比重小於1.125的餾份。於所得到之混合物中添加NaBr，將比重調製為1.21，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，得到1.125<比重<1.21之餾份。所得到之餾份以 PBS溶液透析，將所得到之混合物作為HDL3餾份。將磷脂醯膽鹼(5 mg)、及經氚標識的膽固醇基酯(0.5 mCi；0.5 ml)置於玻璃試管，使於氮氣流下乾燥。於所得到之混合物中添加PBS溶液(500μl)，30分鐘超音波照射下混合。於所得到之混合物中添加HDL3餾份(1.75 mg)、及脂蛋白質除去的人類血清(12 mg)，以PBS溶液將總量調製成為3.5 ml。將所得到之混合物於37℃保溫48小時。於所得到之混合物中添加NaBr，將比重調製為1.063，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、18小時)，除去比重小於1.063的餾份。於所得到之餾份中添加NaBr，將比重調製為1.21，進行密度梯度離心分離(40000 rpm、40小時)，而得到1.063<比重<1.21之餾份。將所得到之餾份以PBS溶液透析，所得到之混合物作為予體脂蛋白質。
(5)CETP抑制活性之測定(螢光、活體外)
將Roar Biomedical Inc.公司之活體外(ex vivo)CETP活性分析套組(RB-EVAK)之試劑A(73 μl)與試劑B(311 μl)混合，作成試劑C。將由1 μl之試劑C與自試驗動物採取的血漿(19 μl)加到黑色384孔圓底盤(corning製No.3676)。於37℃之恒溫槽中使反應90分鐘，將各孔中樣品的螢光強度以螢光盤讀數機(LJL Biosystems製：Analyst HT)測定(激發波長：485 nm，螢光波長：530 nm)。扣除使用作為空白組之野生型小鼠之血漿的反應之螢光強度，與未投與試驗化合物的情形作比較，投與試驗化合物時之螢光強度的降低率作為CETP抑制率。
本發明之化合物之鹽於本試驗顯示優異的CETP抑制活性、HDL膽固醇濃度上升作用、或LDL膽固醇濃度低下作用，有用於作為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病等之治療或預防用的醫藥。
(製劑例1)硬膠囊劑
於標準二分式硬明膠膠囊中填充粉末狀之實施例之化合物之鹽(100mg)、乳糖(150mg)、纖維素(50mg)、及硬脂酸鎂(6mg)，而製造硬膠囊，洗淨後乾燥。
(製劑例2)軟膠囊劑
將大豆油、橄欖油之類的消化性油狀物、及實施例之化合物之鹽之混合物注入明膠中使含有100mg的活性成分而製造軟膠囊，洗淨後乾燥。
(製劑例3)錠劑
使用實施例之化合物之鹽(100mg)、膠體性二氧化矽(0.2mg)、硬脂酸鎂(0.2mg)、微結晶性纖維素(0.2mg)、澱粉(0.2mg)、及乳糖(98.8mg)，依據製劑學領域中周知的方法而製造錠劑。所得到之錠劑可因應需要施予包衣。
[產業上利用可能性]
本發明之以通式(I)或(I-1)表示的化合物之鹽於CETP抑制活性、HDL膽固醇濃度之上升作用、LDL膽固醇濃度之降低作用、藥效表現的速度、藥效之持續性、物理的安定性、溶解性、經口吸收性、血中濃度、細胞膜通透性、代謝安定性、組織移行性、生物可利用性(BA)、 藥物相互作用、毒性等之觀點，具有優異的性質，有用於作為溫血動物用(尤其是人類用)之醫藥。上述醫藥較佳為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病(包含心衰竭、心肌梗塞、心絞痛、心肌缺血、心血管障礙及血管形成性再狹窄)、腦血管疾病(包含腦中風及腦梗塞)、末梢血管疾病(包含糖尿病血管合併症)、或肥胖症之治療或預防用之醫藥；更佳為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、或冠狀動脈性心臟病之治療或預防用之醫藥；又更佳為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之治療或預防用之醫藥；再更佳為低HDL膽固醇血症或動脈硬化症之治療或預防用之醫藥。

Claims (25)

  1. 一種由通式(I)表示之化合物之鹽，其係由通式(I)表示之化合物與選自包含鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸及馬來酸之群組之酸所形成之鹽， [式中，R1係表示(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基、或3-羧基苯基]。
  2. 如請求項1之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中通式(I)係由下述通式(I-1)表示， [式中，R1係表示(2S)-2,3-二羥基丙氧基、(2R)-2,3-二羥基丙氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、3-(甲磺醯基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基、3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基、或3-羧基苯基]。
  3. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為(2S)-2,3-二羥基丙氧基。
  4. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為(2R)-2,3-二羥基丙氧基。
  5. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-3-甲基丁氧基。
  6. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為3-(甲磺醯基)丙氧基。
  7. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基。
  8. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基。
  9. 如請求項2之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中R1為3-羧基苯基。
  10. 如請求項1至9中任一項之由通式(I)表示之化合物之鹽，其係用於治療疾病的用途。
  11. 如請求項10之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中疾病為脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症。
  12. 如請求項10之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中疾病為脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病。
  13. 如請求項10之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中疾病為低HDL膽固醇血症。
  14. 如請求項10之由通式(I)表示之化合物之鹽，其中疾病為動脈硬化症。
  15. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1至9中任一項之由通式(I)表示之化合物之鹽作為有效成分。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症。
  17. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病。
  18. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療低HDL膽固醇血症。
  19. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療動脈硬化症。
  20. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療因HDL膽固醇之血中濃度降低所引起的疾病。
  21. 如請求項15之醫藥組成物，其係用於治療因LDL膽固醇之血中濃度上升所引起的疾病。
  22. 一種如請求項1至9中任一項之由通式(I)表示之化合物之鹽之用途，其係用於製造治療脂質異常症、高膽固醇血症、低HDL膽固醇血症、高LDL膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、動脈硬化症、動脈硬化性心臟病、冠狀動脈性心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病、或肥胖症之醫藥組成物。
  23. 如請求項22之用途，其係用於製造治療脂質異常症、低HDL膽固醇血症、動脈硬化症、或冠狀動脈性心臟病之醫藥組成物。
  24. 如請求項22之用途，其係用於製造治療低HDL膽固醇血症之醫藥組成物。
  25. 如請求項22之用途，其係用於製造治療動脈硬化症之醫藥組成物。
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