KR20070090248A

KR20070090248A - 4-시클로알킬-치환된 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의약제로서의 용도

Info

Publication number: KR20070090248A
Application number: KR1020077016219A
Authority: KR
Inventors: 힐마르 비쇼프; 하이케 길렌-하에르트비크; 폴크하르트 리; 카르스텐 쉬메크; 미하엘 투테볼; 알렉산드로스 파칼로포울로스; 올라프 베버; 마르티나 부트케
Original assignee: 바이엘 헬스케어 아게
Priority date: 2004-12-18
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2007-09-05
Also published as: AR055011A1; US8124775B2; JP5132317B2; ES2384980T3; CA2591397A1; AU2005315770A1; US20120142728A1; MX2007007188A; CY1112887T1; RU2393151C2; PE20060767A1; IL184008A0; DOP2005000259A; EP1828137B1; EP1828137A1; GT200500377A; UY29276A1; JP2008524145A; PL1828137T3; SI1828137T1

Abstract

본 발명은 신규 테트라히드로퀴놀린 유도체, 그의 제조 방법, 그 자체로 또는 조합물로서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 특히 심혈관 질환, 특히 저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 억제제로서 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

테트라히드로퀴놀린 유도체, 심혈관 질환, 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제

Description

4-시클로알킬-치환된 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 그의 약제로서의 용도 {4-CYCLOALKYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROCHINOLINE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICAMENTS}

동맥경화증에 의해 야기되는 관상동맥 심질환은 현대 사회의 주요 사망 원인 중 하나이다. 다수의 연구에서는, HDL 콜레스테롤의 낮은 혈장 농도가 동맥경화증 발명의 중요한 위험 요인인 것으로 나타나있다 (문헌 [Barter and Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)] 참조). LDL (저 밀도 지질단백질) 및 VLDL (매우 저 밀도 지질단백질) 이외에, HDL (고 밀도 지질단백질)은 가장 중요한 기능이 혈중 지질, 예를 들어 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 트리글리세리드, 지방산 또는 인지질의 운반인 지질단백질의 부류에 속한다. 고 LDL 콜레스테롤 농도 (160 mg/dl 초과) 및 저 HDL 콜레스테롤 농도 (40 mg/dl 미만)는 실질적으로 동맥 경화증의 발병을 야기시킨다 (문헌 [ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel] 참조). 또한 바람직하지 않은 HDL/LDL 비는 관상동맥 심질환 이외에, 말초 혈관 장애 및 뇌졸중의 발병을 촉진시킨다. 따라서, 혈장 중 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 신규한 방법은 동맥경화증 및 그와 관련된 장애의 예방 및 치료에 있어서 치료적으로 유용한 진보이다.

콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)은 혈중 여러가지 지질단백질 사이에 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드의 교환을 중재한다 (문헌 [Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)]. 여기서, 가장 중요한 것은 HDL로부터 LDL로 콜레스테롤 에스테르가 전달되어 혈장 HDL 콜레스테롤 농도가 감소된다는 것이다. 따라서, CETP의 억제는 혈장 HDL 콜레스테롤 농도를 상승시키고, 혈장 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시켜 혈장내 지질 프로필에 대해 치료적으로 유용한 효과를 나타내야 한다 (문헌 [McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993)]; [Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995)]; [Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)] 참조).

약리학적 활성을 갖는 테트라히드로퀴놀린은 EP-A-818 448호, WO 99/14215호, WO 99/15504호 및 WO 03/028727호로부터 공지되어 있다. 약리학적 활성을 갖는 치환된 테트라히드로나프탈렌은 WO 99/14174호로부터 공지되어 있다.

본 발명의 목적은 개선된 치료적 프로필을 갖는, 장애, 특히 심혈관 장애를 제어하기 위한 신규 물질을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.

상기 식에서, R은 시클로펜틸 또는 이소프로필을 나타낸다.

본 발명은 특히 분류 명칭 (5S)-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 및 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.

또한 본 발명은 특히 분류 명칭 (5S)-4-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올 및 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제 공한다.

이하, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 "본 발명에 따른 화합물"로서 단수형으로 칭하지만, 상기 기재는 화합물 둘다에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 다른 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터, 입체이성질체적으로 동형인 성분들은 공지된 방법으로 단리될 수 있다. 화학식 I에 도시된 C-5 및 C-3'에서 S-배열이 바람직하다.

본 발명의 문맥에서, 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 제약학적 용도에는 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리 또는 정제시키는데 사용될 수 있는 염 또한 포함된다.

본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 탄소 원자 1 내지 16개를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.

본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태로 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성한 본 발명에 따른 화합물의 형태를 의미한다. 수화물은 물과 배위된 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 문맥에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만, 신체내에서의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 포함한다.

본 발명의 문맥에서, (C₁-C₄)알킬은 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음의 라디칼이 예로서 바람직하게 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸.

또한, 본 발명은 먼저, 하기 화학식 IIa의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IIIa의 화합물로 전환시킨 후,

[A] 히드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 IVa의 화합물을 얻고, 그 후 부분입체 선택적 환원에 의해 하기 화학식 Va의 화합물로 전환시키거나, 또는 상기 반응 순서의 반대 순서로

[B] 먼저 부분입체 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 VIa의 화합물을 얻은 후, 히드록실 보호기 PG의 위치선택적 도입에 의해 하기 화학식 Va의 화합물로 전환시키고,

그 후, 하기 화학식 Va의 화합물을 플루오르화제를 사용하여 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 얻은 후, 통상적인 방법에 의해 히드록실 보호기 PG를 절단하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 얻고,

적합할 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 및/또는 산을 이용하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 식에서, PG는 히드록실 보호기, 바람직하게는 화학식 -SiR¹R²R³ (식 중, R¹, R² 및 R³은 동일하거나 상이하며, (C₁-C₄)알킬을 나타냄)의 라디칼을 나타낸다.

화학식 IIa의 화합물은, 양성자성 산 또는 루이스 산의 존재하에 하기 화학식 VIII, IX 및 Xa의 화합물을 3-성분 반응으로 서로 반응시켜 하기 화학식 XIa의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 화학식 IIa의 화합물로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 먼저, 하기 화학식 IIb의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IIIb의 화합물로 전환시킨 후,

[A] 히드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 IVb의 화합물을 얻은 후, 부분 입체 선택적 환원에 의해 하기 화학식 Vb의 화합물로 전환시키거나, 또는 상기 반응 순서의 반대 순서로

[B] 먼저, 부분입체 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 VIb의 화합물을 얻은 후, 히드록실 보호기 PG의 위치선택적 도입에 의해 하기 화학식 Vb의 화합물로 전환시키고,

그 후, 하기 화학식 Vb의 화합물을 플루오르화제를 사용하여 반응시켜 하기 화학식 VIIb의 화합물을 얻은 후, 통상적인 방법에 의해 히드록실 보호기 PG를 절단하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 얻고,

적합할 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 하기 화학식 Ib의 화합물을 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 IIb의 화합물은, 양성자성 산 또는 루이스산의 존재하에 하기 화학식 VIII, IX 및 Xb의 화합물을 3-성분 반응으로 서로 반응시켜 하기 화학식 XIb의 화합물을 얻은 후, 이 화합물을 산화시켜 화학식 IIb의 화합물을 얻음으로써 제조될 수 있다.

<화학식 VIII>

<화학식 IX>

화학식 VIII, IX, Xa 및 Xb의 화합물은 상업적으로 입수되거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다 (WO 99/14215호 및 WO 03/028727호 참조).

각각의 공정 단계에 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광물유 분획, 또는 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠이다. 또한, 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.

공정 단계 (II) → (III), (IV) → (V) 및 (III) → (VI)에서 환원은 일반적으로 케톤을 히드록실 화합물로 환원시키는데 적합한 환원제를 사용하여 수행된다. 이것은 특히 알루미늄 히드리드 또는 보로히드리드 착물, 예를 들어 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화붕소아연, 리튬 알루미늄 히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드 (DIBAH), 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 디히드리드, 리튬 트리알킬보로히드리드 또는 리튬 트리알콕시알루미늄 히드리드, 또는 보란 착물, 예를 들어 보란 테트라히드로푸란, 보란 디메틸 술피드 또는 보란 N,N-디에틸아닐린 착물을 포함한다.

공정 단계 (II) → (III)에서 비대칭 환원은 키랄 유도제로서 촉매량 (0.01 내지 0.3몰 당량)의 거울상이성질체적으로 순수한 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올의 존재하에 수행된다. 이러한 목적을 위해 바람직하게 사용되는 환원제는 보란 N,N-디에틸아닐린 착물이다. 반응은 일반적으로 상기한 에테르 중 하나 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 -80℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다.

환원 (IV) → (V) 및 (III) → (VI)에 사용되는 환원제는 바람직하게는 리튬 알루미늄 히드리드 또는 DIBAH이다. 반응은 일반적으로 상기한 에테르 중 하나 또는 톨루엔, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 -80℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서, 리튬 알루미늄 히드리드의 경우 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃ 및 DIBAH의 경우 바람직하게는 -80℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다.

공정 단계 (III) → (IV) 또는 (VI) → (V)에 바람직한 히드록실 보호기는 실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴이다. tert-부틸디메틸실릴이 특히 바람직하다. 실릴기는 일반적으 로 용매로서 상기한 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르 중 하나 또는 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에 도입된다.

공정 단계 (III) → (IV)에서, 사용되는 실릴화제는 바람직하게는 염기로서 2,6-루티딘과 조합된 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트이다. 반응은 바람직하게는 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서 -40℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다.

공정 단계 (VI) → (V)에서, 사용되는 실릴화제는 바람직하게는 염기로서 트리에틸아민 및 DMAP와 조합된 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드이다. 반응은 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행된다.

공정 단계 (VI) → (VII)에서 플루오르화는 일반적으로 상기한 탄화수소 또는 할로겐화된 탄화수소 중 하나 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 플루오르화제로서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 또는 모르폴리노-황 트리플루오라이드를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 -60℃ 내지 +20℃의 온도 범위에서 수행된다.

공정 단계 (VII) → (I)에서 실릴 보호기의 제거는 일반적으로 산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산의 보조로, 또는 플루오르화물, 예를 들어 플루오르화수소 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 보조로 수행된다. 적합한 불활성 용매는 상기한 에테르, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 상기 한 용매의 혼합물이다. 제거는 바람직하게는 용매로서 테트라히드로푸란 중에서 TBAF를 사용하여 수행된다. 반응은 일반적으로 20℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +30℃의 온도 범위에서 수행된다.

축합 반응 (VIII) + (IX) + (X) → (XI)은 일반적으로 상기한 에테르 중 하나, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 상기한 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 디이소프로필 에테르를 사용하는 것이 바람직하다.

이 공정 단계에 적합한 양성자성 산은 일반적으로 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산 또는 파라-톨루엔술폰산, 또는 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이다. 또한 루이스 산, 예를 들어 염화암모늄 또는 염화아연이 적합하다. 트리플루오로아세트산이 바람직하다.

일반적으로 반응은 0℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행된다.

공정 단계 (XI) → (II)에서 산화 (탈수소화)는 일반적으로 상기한 할로겐화된 탄화수소 중 하나, 또는 적합할 경우, 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 아세토니트릴 또는 물 중에서 수행된다. 적합한 산화제는, 예를 들어 질산, 세슘(IV) 암모늄 니트레이트, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 오스뮴 테트록시드, 이산화망간, 또는 이산화백금 또는 탄소-상-팔라듐을 사용한 촉매적 탈수소화이다. 용매로서 디클로로메탄 중 DDQ를 사용하는 산화가 바람직하다. 산화는 일반적으로 -50℃ 내지 +100℃, 바람 직하게는 0℃ 내지 +40℃의 온도 범위에서 수행된다.

각각의 공정 단계는 대기 중 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar)하에 수행된다. 일반적으로, 공정 단계는 대기압에서 수행된다.

본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식에 의해 예시될 수 있다:

[약어: tBu = tert-부틸; DAST = 디메틸아미노황 트리플루오라이드; DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; Et = 에틸; Me = 메틸; Ph = 페닐; TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TBDMSOTf = tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트; TFA = 트리플루오로아세트산].

본 발명에 따른 화합물은 뜻밖의 유용한 약리학적 활성 범위를 갖는다. 따라서, 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약학적 활성 화합물로서 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 또다른 치료의 대안을 개시하며, 제약 분야의 진보 를 나타낸다. 공지된 종래 사용되던 제제와 비교하여, 본 발명에 따른 화합물은 개선된 작용 범위를 나타낸다.

바람직하게는, 심혈관 영역 및 간 영역에서 우수한 특이성, 양호한 내성 및 보다 적은 부작용 뿐만 아니라, 감소된 독성을 특징으로 한다.

본 발명에 따른 화합물의 이점은 그의 인간 혈장에서의 높은 활성이다. 본 발명에 따른 화합물의 또다른 이점은 대사 효소, 특히 시토크롬 P450 효소, 특히 시토크롬 P450 3A4 효소와의 상호작용에 대한 감소된 가능성이다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 지방 조직에서 그 자체로 침착되는 경향이 감소된다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 (CETP)의 매우 효과적인 억제제이며, 콜레스테롤의 역 운반을 자극시킨다. 그것은 혈중 HDL 콜레스테롤 농도를 상승시킨다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 관상동맥 심질환, 예를 들어 심근경색증의 치료 및 1차 또는 2차 예방에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 재협착, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방증, 비만증, 췌장염, 인슐린-의존성 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 조합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성은 하기 기재된 CETP 억제 시험을 사 용하여 측정될 수 있다.

또한, 본 발명은 장애, 특히 상기한 장애의 치료 및/또는 예방를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 장애, 특히 상기한 장애의 치료 및/또는 예방를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 장애, 특히 상기한 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 또다른 활성 화합물을 포함하는, 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제공한다. 조합물에 적합한 활성 화합물로는, 예를 들어 바람직하게는 다음이 있다:

· 당뇨병치료제,

· 항혈전 활성을 갖는 물질,

· 저혈압 물질,

· 지질 대사-개질 물질,

· 항-염증성 물질,

· 동맥경화성 플라크를 안정화시키는 물질.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 1종 이상의 다음의 물질들과 조합될 수 있다:

· 문헌 [Roten Liste [red list] 2002/II]에 기재된 당뇨병치료제,

· 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항응고제의 군으로부터 의 항혈전 활성을 갖는 제제,

· 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제 베타 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극제, cGMP 증강제 및 이뇨제의 군으로부터의 저혈압제, 및/또는

· 예를 들어 바람직하게는 갑상샘 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성효소 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제 또는 옥시도스쿠알렌 사이클라제 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR 작용제, 피브레이트, 리파제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 재흡수억제제, 중합체성 담즙산 흡착제 및 지질단백질(a) 길항제의 군으로부터의 지질 대사를 개질시키는 활성 화합물.

당뇨병치료제는 예를 들어 바람직하게는, 인슐린 및 인슐린 유도체 뿐만 아니라, 저혈당 활성을 갖는 경구적으로 유효한 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

여기서, 인슐린 및 인슐린 유도체 모두는 동물, 인간 또는 생물공학적 기관의 인슐린 및 이들의 혼합물을 모두 포함한다.

저혈당 활성을 갖는 경구적으로 유효한 화합물은, 예를 들어 바람직하게는, 술포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드 유도체, 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, 인슐린 감작제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관련된 간 효소의 억제제, 글루코스 섭취의 조절제 및 칼륨 채널 개방제, 예를 들어 WO 97/26265호 및 WO 99/03861호에 개 시된 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어 바람직하게는, 톨부타미드, 글리벤클아미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들어 바람직하게는, 메트포르민과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드 유도체, 예를 들어 바람직하게는, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 티아졸리딘디온의 군으로부터의 PPAR감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는, 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는, GI-262570 (파르글리타자르), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) 또는 AZ-242와 조합하여 투여된다.

항혈전 활성을 갖는 제제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제의 군으로부터의 화합물, 예를 들어 바람직하게는, 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디 피리다몰, 또는 항응고제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는, 티로피반 또는 아브시시마브와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는, DX 9065a, DPC 906, JTV 803 또는 BAY 59-7939와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는, 코우마린과 조합하여 투여된다.

저혈압 제제는, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제의 군으로부터의 화합물, 예를 들어 바람직하게는, 화합물 니페디핀, 아믈로디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타 차단제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 알파 1 수용체의 길항제와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 레세르핀, 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진, 히드랄라진 및 산화아질산-방출 물질, 예를 들어 바람직하게는, 글리세롤 니트레이트 또는 나트륨 니트로프루시드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 엠부사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 타소사르탄 또는 사프리사르탄과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 에날라프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란돌라프릴과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 차단제, 예를 들어 바람직하게는, 프로프라놀롤 또는 아테놀롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는, 푸로세미드와 조합하여 투여된다.

지질 대사-개질제는, 예를 들어 바람직하게는 갑상샘 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR 작용제, 피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제 및 지질단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 갑상샘 수용체 작용제, 예를 들어 바람직하게는, D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 아시티롬 (CGS 26214)과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는, BMS-188494 또는 TAK 475와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 아바시미브, 에플루시미브 또는 CS-505와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 에제티미브, 티쿠에시드 또는 파마쿠에시드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 바릭시바트, AZD 7508, SC 435, SC 635, S-8921, 264W94 또는 HM 1453과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 임플리타피드, BMS-201038 또는 R-103757과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR알파 작용제, 예를 들어 피브레이트 페노피브레이트, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트 또는 겜피브로질, 또는 예를 들어 바람직하게는, GW 9578, GW 7647, LY-518674 또는 NS-220과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR델타 작용제, 예를 들어 바람직하게는, GW 501516과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는, GI-262570 (파르글리타자), GW 2331, GW 409544, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, MK-0767 (KRP-297) 또는 AZ-242와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR알파/감마/델타 작용제, 예를 들어 바람직하게는, MCC-555와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 내피 리파제 억제제, 췌장 리파제 억제제, 위 리파제 억제제, 호르몬-민감성 리파제 억제제 또는 간 리파제 억제제의 군으로부터의 리파제 억제제와 조합하여 투여된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 립스타틴류로부터의 췌장 리파제의 억제제, 예를 들어 오를리스타트와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는, 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질(a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는, 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 니아신 수용체의 길항제, 예를 들어 바람직하게는, 니아스판, 아시피목스 또는 니세리트롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들어 바람직하게는, 프로부콜, AGI 1067 또는 Bo 653과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제, 예를 들어 리피브롤과 조합하여 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 스타틴류로부터의 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 바람직하게는, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합하여 투여된다.

또한, 본 발명은 HMG-CoA 환원효소의 유전자 발현을 감소시키는 물질과 화학식 I의 화합물의 조합물을 제공한다. 이러한 물질은, 예를 들어 HMG-CoA 환원효소 전사 또는 HMG-CoA 환원효소 전위의 억제제일 수 있다. HMG-CoA 환원효소 유전자발현의 억제는, 예를 들어 S1P (부위-1) 프로테아제의 억제 또는 SREBP (스테롤 수용체 결합 단백질) 농도의 저하에 의해 수행될 수 있다.

또한, 본 발명은 항-염증성 활성을 갖고/갖거나 동맥경화성 플라크를 안정화시킬 수 있는 물질과 화학식 I의 화합물의 조합물을 제공한다. 이러한 물질은, 예를 들어 NSAID, PAF-AH 길항제 또는 케모킨 수용체 길항제류로부터의 활성 화합물, 예를 들어 IL-8 수용체 길항제 또는 MCP-1 길항제일 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 특히 관상동맥 심질환, 예를 들어 심근경색증의 치료 및 1차 또는 2차 예방에 적합하다. 또한, 상기 조합물은 동맥경화증, 재협착, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 상기한 활성 화합물 조합물은 저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방증, 비만증, 췌장염, 인슐린-의존성 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병 후유증, 예를 들어 망막병증, 신장병증 및 신경병증, 조합 고지질혈증 및 대사 증후군의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 조합물은 고혈압, 심장 부전, 협심증, 허혈증 및 염증성 장애를 치료하는데 적합하다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 일반적으로 1종 이상의 제약학적으로 적합한 불활성 비-독성 보조제와 함께 포함하는 약제, 및 상기한 목적을 위한그의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 상기 화합물은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비측, 설하, 혀, 협측, 직장, 진피, 경피, 결막, 귀로 투여되거나, 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

이러한 투여 경로에 대하여, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 운반하는 투 여 형태 및/또는 개질된 형태 및 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 비결정질 및/또는 용해된 형태로 포함하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 지연되는 방식으로 용해되거나, 불용성이고, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅이 제공된 정제), 구강내에서 신속하게 분해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 유제, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.

비경구 투여는 흡수 단계를 피하거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내), 흡수와 관련되어 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위해 적합한 투여 형태는 특히, 용액, 현탁액, 유제, 동결건조물 또는 무균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.

예를 들어, 흡입 (특히 분말 흡입기, 분무기)을 위한 제약학적 형태, 비 점적, 용액 또는 스프레이, 혀, 설하 또는 협측 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 및 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이커 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료계 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포분제, 임플란트 또는 스텐트가 다른 투여 경로에 적합하다.

경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 상기한 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 제약학적으로 적합한 불활성 비독성 보조제와 혼합함으로써 공지된 방법 그 자체로 수행될 수 있다. 이러한 보조제로는, 특히 담체 (예를 들어, 미정질 셀룰로스, 락토 스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 들 수 있다.

일반적으로, 비경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중을 기준으로 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 양을 투여자에게 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우, 투여량은 체중을 기준으로 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지20 mg/kg, 가장 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.

그러나, 적합할 경우, 즉 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개체의 반응, 제제의 유형 및 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 상기한 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기한 최소량보다 적게 사용하는 것이 충분한 한편, 다른 경우에는 상기한 상한을 초과할 수도 있다. 비교적 다량을 투여할 경우, 이러한 양을 1일 동안 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.

하기 대표적인 실시양태가 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.

하기 시험 및 실시예에서 백분율은 달리 지시되지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 용매비, 희석비 및 액체/액체 용액의 언급된 농도는 각각의 경우 부피를 기준으로 한다.

A. 실시예

약어 및 두문자어:

CE 콜레스테롤 에스테르

CETP 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질

DAST 디메틸아미노황 트리플루오라이드

DCI 직접 화학적 이온화 (MS 중)

DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논

de 부분입체이성질체적 과량

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산

ee 입체이성질체적 과량

eq. 당량

ESI 전기분무 이온화 (MS 중)

h 시간

HDL 고 밀도 지질단백질

HPLC 고압 고성능 액체 크로마토그래피

LC/MS 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분광법

LDL 저 밀도 지질단백질

min 분

MS 질광 분광법

NMR 핵자기 공명 분광법

Rt 체류 시간 (HPLC 중)

SPA 섬광 근접 분석

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBDMSOTf tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

HPLC 및 LC/MS 방법:

방법 1: 컬럼: 키랄파크 (Chiralpak) IA, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/1-프로판올 97:3; 유속: 1.0 ml/분; UV 검출: 254 nm.

방법 2: 기기: DAD 검출을 갖는 HP 1100; 컬럼: 크로마실 (Kromasil) RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; 이동상 A: HClO₄5 ml /물 1 l, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 2％ B → 0.5분 2％ B → 4.5분 90％ B → 9분 90％ B; 유속: 0.75 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.

방법 3 (LC/MS): MS 기기: 마이크로마스 ZQ; HPLC 기기: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 (Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 농도의 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0분 90％ A → 2.5분 30％ A → 3.0분 5％ A → 4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 ml/분 → 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.

출발 물질 및 중간체: (a)

실시예 1A

2-시클로펜틸-4-시클로헥실-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온

먼저 3-아미노-3-시클로펜틸-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로페논 (WO 03/028727호, 실시예 4에 따라 제조) 15.0 g (53 mmol, 1.2 당량)을 디이소프로필 에테르 500 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 6.80 ml (88 mmol, 2.0 당량) 및 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 6.19 g (44 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 시클로헥산카르발데히드 7.1 ml (66 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 환류하에 물 분리기에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음조에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입 으로 여과 제거하고, 냉 디이소프로필 에테르로 세척하였다.

실시예 2A

2-시클로펜틸-4-시클로헥실-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온

실시예 1A로부터의 화합물 3.13 g (6.3 mmol)을 디클로로메탄 64 ml에 용해시키고, 0℃에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 1.42 g (6.3 mmol)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다.

실시예 3A

[(5S)-2-시클로펜틸-4-시클로헥실-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일](4-트리플루오로메틸페닐)메타논

먼저 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올 178 mg (1.2 mmol, 0.08 당량)을 THF 400 ml에 용해시키고, 보란 N,N-디에틸아닐린 착물 9.73 g (60 mmol, 4 당량)을 실온에서 첨가하였다. 기체 방출이 멎은 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 400 ml에 용해시킨 실시예 2A로부터의 화합물 7.42 g (14.9 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응이 완결된 후, 메탄올 20 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 of 메탄올 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다.

수득량: 6.97 g (이론치의 93.5％)

방법 1에 따르면, 거울상이성질체적 과량이 97.6％ ee인 것으로 측정되었다.

실시예 4A

((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

먼저 아르곤하에, 실시예 3A로부터의 화합물 6.0 g (12.0 mmol)을 무수 톨루엔 45 ml에 용해시켰다. 실온에서, 2,6-루티딘 5.15 g (48.0 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -16℃로 냉각시켰다. 톨루엔 15 ml 중 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 6.35 g (24.0 mmol, 2 당량)을 상기 용액에 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 80분 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 0.1 N 염산 (186 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 재추출하고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다.

실시예 5A

(S)-((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올

0℃에서, THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 (10.25 mmol, 1.1 당량)의 1 M 용액 10.25 ml를 무수 THF 116 ml 중 실시예 4A로부터의 화합물 5.72 g (9.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반하면서, 혼합물을 6시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 후처리를 위하여, 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 용액 120 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 기체 방출이 멎은 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액과 염화나트륨 포화 용액의 1:1 혼합물로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고, 동시에 생성물의 부분입체이성질체를 분리하였다 (컬럼: 키랄파크 AD, 500 mm x 40 mm, 20 μm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 97.5:2.5; 유속: 50 ml/분).

수득량: 2.5 g (이론치의 43.6％)

부분입체이성질체적 순도: 96.9％ de, Rt = 4.15분 (방법 1).

동시에 생성된 (syn) 부분입체이성질체:

(R)-((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올

수득량: 3.56 g (이론치의 61.2％)

부분입체이성질체적 순도: 98.6％ de, Rt = 2.77분 (방법 1).

실시예 6A

(5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린

-55℃에서 아르곤하에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (24.3 mmol, 1.5 당량) 3.21 ml를 무수 톨루엔 300 ml 중 실시예 5A로부터의 화합물 9.96 g (16.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 중탄산나트륨 포화 용액 120 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 총 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)을 통한 여과에 의해 정제하였다.

작용 실시예: (a)

실시예 1

(5S)-4-시클로헥실-2-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올

0℃에서, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (40.1 mmol, 2.5 당량)의 1 M 용액 40.1 ml를 무수 THF 200 ml 중 실시예 6A로부터의 화합물 9.91 g (16.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 각각 물 100 ml 및 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 1:1)로 정제하였다.

B. 약리학적 활성의 평가 (a)

B-I. CETP-억제 시험

B-I.1. CETP의 수득

분별 원심분리 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 부분적으로 정제된 형태로 CETP를 얻고, 시험에 사용하였다. 이러한 목적을 위하여, NaBr을 사용하여 인간 혈장을 1.21 g/ml의 밀도로 조정하고, 4℃에서 50 000 rpm으로 18시간 동안 원심분리하였다. 바닥 분획 (d > 1.21 g/ml)을 세파덱스 (Sephadex; 등록상표) 페닐-세파로스 4B (파마시아) 컬럼에 넣고, 0.15 M NaCl/0.001 M 트리스 -HCl pH 7.4로 세척한 후, 증류수로 용리시켰다. CETP-활성 분획을 풀링하고, 50 mM 나트륨 아세테이트 pH 4.5에 대해 투석하고, CM-세파로스(등록상표) 컬럼 (파마시아)에 넣었다. 그 후, 혼합물을 선형 구배 (0-1 M NaCl)를 사용하여 용리시켰다. 풀링된 CETP 분획을 10 mM 트리스/HCl pH 7.4에 대해 투석한 후, 모노 Q(등록상표) 컬럼 (파마시아) 상에서 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다.

B-I.2. CETP 형광 시험

리포솜 사이에 형광 콜레스테롤 에스테르의 CETP-촉매된 전달의 측정 (문헌 [Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993)]의 절차에 따라 변형됨):

공여체 리포솜의 제조를 위하여, 초음파 조에서 적당히 가온시키면서 콜레스테릴 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-도데카노에이트 (콜레스테릴 보디피 (BODIPY; 등록상표) FL C₁₂, 몰리큘라 프로브즈) 1 mg을 트리올레인 5.35 mg 및 포스파티딜콜린 6.67 mg과 함께 디옥산 600 μl에 용해시키고, 이 용액을 초음파 처리하면서 실온에서 63 ml의 50 mM 트리스/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA 완충액 pH 7.3에 매우 천천히 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 N₂ 분위기하에 약 50 와트의 브란손 (Branson) 초음파조에서 30분 동안 초음파 처리하였으며, 온도는 약 20℃에서 유지시켰다.

30분 동안 50 와트 (20℃)에서 초음파 처리에 의해 디옥산 1.2 ml 및 상기 완충액 114 ml에 용해시킨 콜레스테릴 올레에이트 86 mg, 트리올레인 20 mg 및 포스파티딜콜린 100 mg으로부터 유사하게 수용체 리포솜을 수득하였다.

B-I.2.1. 강화 CETP를 이용한 CETP 형광 시험

시험을 위하여, 상기 완충액 1부, 공여체 리포솜 1부 및 수용체 리포솜 2부로 이루어진 시험 혼합물을 사용하였다.

시험 혼합물 50 μl를 소수성 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 수득된 강화 CETP 분획 (1-3 μg) 48 μl 및 DMSO에서 조사된 물질의 용액 2 μl로 처리하고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.

485/535 nm에서 형광 변화는 CE 전달의 측정값이며, 물질이 없는 대조군 조와 비교하여 전달의 억제가 측정되었다.

실시예 번호	IC₅₀ [nM] 형광 시험
1	25

B-I.2.2. 인간 혈장을 이용한 CETP 형광 시험

공여체 리포솜 6 μl (12％ v/v) 및 DMSO에서 조사된 물질의 용액 1 μl (2％ v/v)를 인간 혈장 (시그마 P9523) 42 μl (86％ v/v)에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.

510/520 nm (갭 폭 2.5 nm)에서 형광 변화는 CE 전달의 측정값이며, 물질이 없는 대조군 조와 비교하여 전달의 억제가 측정되었다.

실시예 번호	IC₅₀ [nM] 인간 혈장에서 형광 시험
1	50

B-I.2.3. 생체외-CETP 형광 시험

완충액 10 μl 및 혈청 2 μl를 시험 혼합물 80 μl에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.

B-I.3. 방사능표지 HDL의 수득

새로운 인간 EDTA 혈장 50 ml를 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도로 조정하고, 4℃에서 Ty 65 회전자에서 50 000 rpm으로 18시간 동안 원심분리하였다. 냉 LDL의 수득을 위하여 상부 상을 사용하였다. 하부 상을 PDB 완충액 (10 mM 트리스/HCl pH 7.4, 0.15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02％ NaN₃) 3 x 4 l에 대해 투석하였다. 그 후, 보전물 부피 10 ml 당 20 μl의 ³H-콜레스테롤 (듀폰 NET-725; 에탄올에 용해된 1 μC/μl)을 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 N₂하에 72시간 동안 인큐베이션하였다.

그 후, 배치를 NaBr을 사용하여 1.12의 밀도로 조정하고, 20℃에서 Ty 65 회전자에서 50 000 rpm으로 18시간 동안 원심분리하였다. 상부 상을 회수하고, 지질단백질 분획을 구배 원심분리에 의해 정제하였다. 이러한 목적을 위하여, 단리된 표지된 지질단백질 분획을 NaBr을 사용하여 1.26의 밀도로 조정하였다. 이 용액의 각각의 4 ml를 밀도 1.21의 용액 4 ml 및 밀도 1.063의 용액 4.5 ml (PDB 완충액 및 NaBr의 밀도 용액)를 갖는 원심분리 관 (SW 40 회전자)에 넣은 후, SW 40 회전자에서 24시간 동안 38 000 rpm 및 20℃에서 원심분리하였다. 밀도 1.063 및 1.21 사이에 놓인, 표지된 HDL을 함유하는 중간층을 4℃에서 PDB 완충액 3 x 100 부피에 대해 투석하였다.

보전물은 1 ml 당 약 5x10⁶ cmp로 조정된 시험을 위해 사용된 방사능표지 ³H-CE-HDL을 함유하였다.

B-I.4. CETP-SPA 시험

CETP 활성을 시험하기 위하여, 인간 HD 지질단백질로부터 비오티닐화된 LD 지질단백질로의 ³H-콜레스테롤 에스테르의 전달을 측정하였다. 반응은 스트렙타비딘-SPA (등록상표) 비드 (아머샴)의 첨가에 의해 종결되었으며, 전달된 방사능은 액체 섬광 계수기로 직접 측정하였다.

시험 조에서, HDL-³H-콜레스테롤 에스테르 (약 50 000 cpm) 10 μl를 37℃에서 18시간 동안 50 mM Hepes/0.15 M NaCl/0.1％ 소 혈청 알부민/CETP (1 mg/ml) 10 μl를 함유하는 0.05％ NaN₃ pH 7.4 중 비오틴-LDL (아머샴) 10 μl 및 시험될 물질의 용액 (10％ DMSO/1％ RSA에 용해됨) 3 μl와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, SPA-스트렙타비딘 비드 용액 (TRKQ 7005) 200 μl를 첨가하고, 1시간 동안 진탕하면서 더 인큐베이션한 후, 섬광 계수기로 측정하였다. 완충액 10 μl, 4℃에서 CETP 10 μl 및 37℃에서 CETP 10 μl를 이용한 상응하는 인큐베이션을 대조군으로서 제공하였다.

37℃에서 CETP를 갖는 대조군 배치에서 전달된 활성은 100％ 전달로 평가하였다. 이러한 전달이 반으로 감소된 물질의 농도를 IC₅₀ 값으로 특정하였다.

실시예 번호	IC₅₀ [nM] SPA 시험
1	7

B-II.1. 트랜스제닉 hCETP 마우스에 대한 생체외 활성의 측정

CETP-억제 활성에 대한 시험을 위하여, 위 관을 이용하여 집에서 자란 트랜스제닉 hCETP 마우스에 물질을 경구 투여하였다 (문헌 [Dinchuk et al. BBA 1295-301 (1995)] 참조). 이러한 목적을 위하여, 수컷 동물을 실험 시작 하루 전날에, 규칙 n=4로서, 동일한 수의 동물을 갖는 군으로 무작위 선정하였다. 물질 투여 전에, 혈청 (T1) 중 기본 CETP 활성의 측정을 위해 정맥 얼기의 후안구동 천자에 의해 각각의 마우스로부터 혈액을 채취하였다. 그 후, 시험 물질을 위 관을 이용하여 동물에게 투여하였다. 시험 물질을 투여한 후 특정 시간에 두번째 시간 (T2), 일반적으로 물질 투여 후 16 내지 24시간 후 (그러나, 적합할 경우 다른 시간에 수행될 수 있음)에 천자에 의해 동물로부터 혈액을 채취하였다.

각각의 시간, 즉 16 또는 24시간 동안 물질의 억제 활성을 평가하기 위하여, 동물에게 물질없이 공식 제제만을 투여한 상응하는 대조군을 사용하였다. 물질-처리된 동물에서와 같이 대조군 동물에서, 동물 당 제2 혈액 샘플링을 수행하여 상응하는 실험 시간 간격 (16 또는 24시간)에 결쳐 억제제가 없는 CETP 활성에서의 변화를 측정할 수 있었다.

응결이 종료된 후, 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈청을 피펫으로 제거하였다. CETP 활성의 측정을 위하여, 4시간에 걸쳐 콜레스테릴 에스테르 운반을 측정하였다. 이러한 목적을 위하여, 일반적으로 혈청 2 μl를 시험 배치에 사용하고, B-I.2.3.에 기재된 바와 같이 시험을 수행하였다.

콜레스테릴 에스테르 운반의 차 [pM CE/h (T2) - pM CE/h (T1)]를 각각의 동물에 대해 계산하고, 군에서 평균을 내었다. 콜레스테릴 에스테르 운반을 한번에 20％ 초과로 감소시킨 물질을 활성으로 간주하였다.

실시예 번호	3 mg/kg에서 억제율％
1	16시간	24시간
1	50	24

B-II.2. 시리안 금색 햄스터의 생체내 활성 측정

집에서 키운 체중 150 내지 200 g의 암컷 시리안 금색 햄스터 (세포주 BAY:DSN)를 사용하여 혈청 지질단백질 및 트리글리세리드에 대한 CETP 억제제의 경구 활성을 측정하였다. 동물을 케이지 당 6마리의 동물로 그룹화하고, 2주 동안 원하는 대로 먹이 및 물을 공급하였다.

실험 시작 직전 및 물질 투여 후에 정맥 얼기의 후안구동 천자에 의해 혈액을 채취하고, 이를 사용하여 실온에서 30분의 인큐베이션 및 30 000 g에서 20분의 원심분리 후 혈청을 얻었다. 물질을 20％ 솔루톨/80％ 물에 용해시키고, 위 관을 이용하여 경구 투여하였다. 대조군 동물은 시험 물질이 없는 동일한 부피의 용매를 투여하였다.

트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤은 제조자의 설명서에 따라 분석 기기 코바스 인테그라 (COBAS INTEGRA) 400 플러스 (로체 디아그노스틱스 제품)를 사용하여 측정하였다. 측정된 값으로부터, 각각의 파라미터에 대해, 물질의 처리에 의해 발생된 변화율을 각각의 동물에 대해 계산하 고, 각 군 (n = 6 또는 n = 12) 당 표준 편차를 이용하여 평균을 정하였다. 용매로 처리된 군과 비교하여, 물질의 효과가 현저할 경우, t-시험의 적용에 의해 측정된 p-값을 더하였다 (* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.005).

실시예 번호	24시간 후 HDL의 증가율％ (투여량: 2 x 10 mg/kg)
1	23

B-II.3. 트랜스제닉 hCETP 마우스에서 생체내 활성 측정

지질단백질 및 트리글리세리드에 대한 경구 활성을 측정하기 위하여, 위 관을 이용하여 트랜스제닉 마우스에 시험 물질을 투여하였다 (문헌 [Dinchuk et al., BBA, 1295-1301 (1995)] 참조). 실험 시작 전에, 마우스 후안구동으로부터 혈액을 채취하여 혈청 중 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다. 햄스터에 대해 상기 기재된 바와 같이 4℃에서 밤새 인큐베이션하여 혈청을 얻고, 이어서 6000 g에서 원심분리하였다. 3일 후, 마우스로부터 다시 혈액을 채취하여 지질단백질 및 트리글리세리드를 측정하였다. 측정된 파라미터의 변화를 출발 값과 비교하여 백분율 변화로서 표현하였다.

실시예 번호	3 d 후 HDL의 증가율％ (투여량: 3 x 3 mg/kg)
1	91

C. 제약 조성물 (a)의 작용 실시예

본 발명의 화합물을 다음의 방법에 따라 제약 제제로 전환시킬 수 있다.

정제:

조성:

본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (순수물) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재 바스프 제품) 10 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2 mg.

정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.

제조:

본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 수 중 PVP의 5％ 농도의 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 5분 동안 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스로 압축하였다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.

경구 투여될 수 있는 현탁액:

조성:

본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔 (등록상표) (크산탄 고무, 미국 펜실베니아주 소재 FMC 제품) 400 mg 및 물 99 g.

경구용 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응하였다.

제조:

로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하는 동안 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.

경구 투여될 수 있는 용액:

조성:

본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구용 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응하였다.

제조:

본 발명의 화합물을 교반하면서 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물에 현탁시켰다. 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 공정을 계속하였다.

정맥내 용액:

본 발명의 화합물을 생리학적 내성 용매 (예를 들어, 등장 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액)에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 이를 사용하여 무균 및 발열원-무함유 주사 용기를 충전시켰다.

출발 물질 및 중간체: (b)

실시예 1A

4-시클로펜틸-2-이소프로필-7,7-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-4,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5(1H)-온

먼저, 3-아미노-3-이소프로필-1-(4-트리플루오로메틸페닐)프로페논 (WO 03/028727호, 실시예 2에 따라 제조) 10.0 g (38.9 mmol, 1.0 당량)을 디이소프로필 에테르 300 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 2.99 ml (38.9 mmol, 1.0 당량) 및 5,5-디메틸시클로헥산-1,3-디온 5.45 g (38.9 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 시클로펜탄카르발데히드 4.58 g (46.7 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 수 분리기에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음조에서 45분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과 제거하고, 냉 디이소프로필 에테르로 세척하고, 고 진공하에 용매 잔류물을 제거하였다.

MS (DCI/NH₃): m/z = 460 [M+H]⁺, 477 [M+NH₄]⁺.

실시예 2A

4-시클로펜틸-2-이소프로필-7,7-디메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]- 7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온

실시예 1A로부터의 화합물 4.0 g (8.7 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고, 0℃에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 2.17 g (9.6 mmol, 1.1 당량)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 100:0 → 50:50)에 의해 정제하였다.

실시예 3A

[(5S)-4-시클로펜틸-5-히드록시-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

먼저 (1R,2S)-1-아미노인단-2-올 140 mg (0.96 mmol, 0.08 당량)을 THF 440 ml에 용해시키고, 보란 N,N-디에틸아닐린 착물 7.80 g (47.8 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 기체 방출이 멎은 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 40 ml에 용해시킨 실시예 2A로부터의 화합물 5.47 g (12 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 실온으로 28시간에 걸쳐 냉각시켰다. 반응이 종결된 후, 메탄올 20 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물 150 ml 및 에틸 아세테이트 150 ml에 분배시켰다. 수성 상을 각각의 경우 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 그 후, 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하였다.

수득량: 4.97 g (이론치의 90.5％)

방법 1에 따라 측정된 거울상이성질체적 과량은 92.5％ ee이었다.

거울상이성질체를 키랄 상에 대한 크로마토그래피 (컬럼: 키랄파크 AD, 500 mm x 40 mm, 20 μm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 97.5:2.5; 유속: 50 ml/분)에 의해 분리하였다.

수득량: 4.46 g (이론치의 81.2％)

방법 1에 따라 측정된 거울상이성질체적 과량은 98.1％ ee이고; Rt (방법 1) = 7.09분이었다.

실시예 4A

((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로펜틸-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메타논

먼저 아르곤하에, 실시예 3A로부터의 화합물 3.65 g (7.95 mmol)을 무수 톨루엔 80 ml에 용해시켰다. 그 후, 실온에서 2,6-루티딘 3.41 g (31.8 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -18℃로 냉각시켰다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 3.65 ml (15.9 mmol, 2 당량)를 이 용액에 적가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 이 온도에서 추가의 55분 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 염화암모늄 포화 용액 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가 온시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다.

수득량: 4.65 g (정량적)

실시예 5A

(S)-((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로펜틸-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올

0℃에서, THF 중 리튬 알루미늄 히드리드 (12.0 mmol, 1.5 당량)의 1 M 용액 12.0 ml를 무수 THF 80 ml 중 실시예 4A로부터의 화합물 4.59 g (8.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 교반하면서, 혼합물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 후처리를 위하여, 나트륨 칼륨 타르트레이트 포화 용액 120 ml를 조심스럽게 첨가하였 다. 기체 방출이 멎은 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하고 동시에 생성물의 부분입체이성질체를 분리하였다 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 95:5).

수득량: 2.29 g (이론치의 49.8％)

동시에 생성된 부분입체이성질체:

(R)-((5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로펜틸-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올

수득량: 2.48 g (이론치의 53.9％)

Rf = 0.34 (이소헥산/에틸 아세테이트 9:1).

실시예 6A

(5S)-5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-이소프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린

-10℃에서 아르곤하에, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (6.2 mmol, 1.5 당량) 0.82 ml를 무수 디클로로메탄 40 ml 중 실시예 5A로부터의 화합물 2.38 g (4.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 200분 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 중탄산나트륨 포화 용액 40 ml를 얼음 냉각시키면서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 총 3회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)을 통해 여과에 의해 정제하였다.

수득량: 1.92 g (이론치의 80.3％)

LC/MS (방법 3): Rt = 3.85분.

MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺

Rf = 0.66 (이소헥산/에틸 아세테이트 9:1).

작용 실시예: (b)

실시예 1

(5S)-4-시클로펜틸-3-{(S)-플루오로[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2-이소 프로필-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올

0℃에서, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (13.3 mmol, 4.0 당량)의 1 M 용액 13.3 ml를 무수 THF 20 ml 중 실시예 6A로부터의 화합물 1.92 g (3.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 각각의 경우에 물 100 ml 및 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 2:1)에 의해 정제하였다.

생성물 중에 여전히 존재하는 부분입체이성질체의 추가의 분리를 크로마토그래피 (컬럼: 키랄파크 AD, 500 mm x 40 mm, 20 μm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 97.5:2.5; 유속: 50 ml/분)에 의해 수행하였다.

수득량: 0.35 g (이론치의 22.9％).

B. 약리학적 활성의 평가 (b)

B-I. CETP-억제 시험

B-I.1. CETP의 수득

분별 원심분리 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 부분적으로 정제된 형태로 CETP를 얻고, 시험에 사용하였다. 이러한 목적을 위하여, NaBr을 사용하여 인간 혈장을 1.21 g/ml의 밀도로 조정하고, 4℃에서 50 000 rpm으로 18시간 동안 원심분리하였다. 바닥 분획 (d > 1.21 g/ml)을 세파덱스 (등록상표) 페닐-세파로스 4B (파마시아) 컬럼에 넣고, 0.15 M NaCl/0.001 M 트리스-HCl pH 7.4로 세척한 후, 증류수로 용리시켰다. CETP-활성 분획을 풀링하고, 50 mM 나트륨 아세테이트 pH 4.5에 대해 투석하고, CM-세파로스(등록상표) 컬럼 (파마시아)에 넣었다. 그 후, 혼합물을 선형 구배 (0-1 M NaCl)를 사용하여 용리시켰다. 풀링된 CETP 분획을 10 mM 트리스/HCl pH 7.4에 대해 투석한 후, 모노 Q(등록상표) 컬럼 (파마시아) 상에서 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다.

B-I.2. CETP 형광 시험

공여체 리포솜의 제조를 위하여, 초음파 조에서 적당히 가온시키면서 콜레스테릴 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-도데카노에이트 (콜레스테릴 보디피 (등록상표) FL C₁₂, 몰리큘라 프로브즈) 1 mg을 트리올레인 5.35 mg 및 포스파티딜콜린 6.67 mg과 함께 디옥산 600 μl에 용해시키고, 이 용액을 초음파 처리하면서 실온에서 63 ml의 50 mM 트리스/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA 완충액 pH 7.3에 매우 천천히 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 N₂ 분위기하에 약 50 와트의 브란손 초음파조에서 30분 동안 초음파 처리하였으며, 온도는 약 20℃에서 유지시켰다.

B-I.2.1. 강화 CETP를 이용한 CETP 형광 시험

실시예 번호	IC₅₀ [nM] 형광 시험
1	25

B-I.2.2. 인간 혈장을 이용한 CETP 형광 시험

실시예 번호	IC₅₀ [nM] 인간 혈장에서 형광 시험
1	84

B-I.2.3. 생체외-CETP 형광 시험

B-I.3. 방사능표지 HDL의 수득

B-I.4. CETP-SPA 시험

시험 조에서, HDL-³H-콜레스테롤 에스테르 (약 50 000 cpm) 10 μl를 37℃에 서 18시간 동안 50 mM Hepes/0.15 M NaCl/0.1％ 소 혈청 알부민/CETP (1 mg/ml) 10 μl를 함유하는 0.05％ NaN₃ pH 7.4 중 비오틴-LDL (아머샴) 10 μl 및 시험될 물질의 용액 (10％ DMSO/1％ RSA에 용해됨) 3 μl와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, SPA-스트렙타비딘 비드 용액 (TRKQ 7005) 200 μl를 첨가하고, 1시간 동안 진탕하면서 더 인큐베이션한 후, 섬광 계수기로 측정하였다. 완충액 10 μl, 4℃에서 CETP 10 μl 및 37℃에서 CETP 10 μl를 이용한 상응하는 인큐베이션을 대조군으로서 제공하였다.

실시예 번호	IC₅₀ [nM] SPA 시험
1	12

B-II.1. 트랜스제닉 hCETP 마우스에 대한 생체외 활성의 측정

실시예 번호	3 mg/kg에서 억제율％
1	16시간	24시간
1	49	39

B-II.2. 시리안 금색 햄스터의 생체내 활성 측정

집에서 키운 체중 150 내지 200 g의 암컷 시리안 금색 햄스터 (세포주 BAY:DSN)를 사용하여 혈청 지질단백질 및 트리글리세리드에 대한 CETP 억제제의 경 구 활성을 측정하였다. 동물을 케이지 당 6마리의 동물로 그룹화하고, 2주 동안 원하는 대로 먹이 및 물을 공급하였다.

트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤은 제조자의 설명서에 따라 분석 기기 코바스 인테그라 400 플러스 (로체 디아그노스틱스 제품)를 사용하여 측정하였다. 측정된 값으로부터, 각각의 파라미터에 대해, 물질의 처리에 의해 발생된 변화율을 각각의 동물에 대해 계산하고, 각 군 (n = 6 또는 n = 12) 당 표준 편차를 이용하여 평균을 정하였다. 용매로 처리된 군과 비교하여, 물질의 효과가 현저할 경우, t-시험의 적용에 의해 측정된 p-값을 더하였다 (* p ≤0.05; ** p ≤0.01; *** p ≤0.005).

실시예 번호	24시간 후 HDL의 증가율％ (투여량: 2 x 10 mg/kg)
1	20

B-II.3. 트랜스제닉 hCETP 마우스에서 생체내 활성 측정

실시예 번호	3 d 후 HDL의 증가율％ (투여량: 3 x 3 mg/kg)
1	85

C. 제약 조성물 (b)의 작용 실시예

정제:

조성:

정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.

제조:

본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 수 중 PVP의 5％ 농도의 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 5분 동안 마그네슘 스테아레이트 와 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스로 압축하였다 (정제의 형태에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.

경구 투여될 수 있는 현탁액:

조성:

제조:

경구 투여될 수 있는 용액:

조성:

제조:

정맥내 용액:

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서, R은 시클로펜틸 또는 이소프로필을 나타낸다.
하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물.

<화학식 Ia>
하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 염의 용매화물.

<화학식 Ib>
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
관상동맥 심질환의 1차 및/또는 2차 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 재협착, 지방증, 비만증, 당뇨병, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 적합한 불활성 비독성 보조제와 조합하여 포함하는 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물을 당뇨병치료제, 혈소판 응집 억제제, 항응고제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 베타 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 자극제, cGMP 증강제, 이뇨제, 갑상샘 수용체 작용제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 옥시도스쿠알렌 사이클라제 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR 작용제, 피브레이트, 리파제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제 및 지질단백질(a) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 또다른 활성 화합물과 조합하여 포함하는 약제.
제7항 또는 제8항에 있어서, 관상동맥 심질환의 1차 및/또는 2차 예방을 위한 약제.
제7항 또는 제8항에 있어서, 저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 재협착, 지방증, 비만증, 당뇨병, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 약제를 유효량 투여하는, 인간 및 동물에서 관상동맥 심질환의 1차 및/또는 2차 예방 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 약제를 유효량 투여하는, 인간 및 동물에서 저지단백혈증, 이상지혈증, 과중성지방혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 재협착, 지방증, 비만증, 당뇨병, 뇌졸중 및 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법.
먼저, 하기 화학식 IIa의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IIIa의 화합물로 전환시킨 후,

[A] 히드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 IVa의 화합물을 얻고, 그 후 부분입체 선택적 환원에 의해 하기 화학식 Va의 화합물로 전환시키거나, 또는

[B] 먼저 부분입체 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 VIa의 화합물을 얻은 후, 히드록실 보호기 PG의 위치선택적 도입에 의해 하기 화학식 Va의 화합물로 전환시키고,

그 후, 하기 화학식 Va의 화합물을 플루오르화제를 사용하여 반응시켜 하기 화학식 VIIa의 화합물을 얻은 후, 통상적인 방법에 의해 히드록실 보호기 PG를 절단하여 화학식 Ia의 화합물을 얻고,

적합할 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 및/또는 산을 이용하여 화학식 Ia의 화합물을 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제2항에 정의된 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IIa>

<화학식 IIIa>

<화학식 IVa>

<화학식 Va>

<화학식 VIa>

<화학식 VIIa>

상기 식에서, PG는 히드록실 보호기, 바람직하게는 화학식 -SiR¹R²R³ (식 중, R¹, R² 및 R³은 동일하거나 상이하며, (C₁-C₄)알킬을 나타냄)의 라디칼을 나타낸다.
먼저, 하기 화학식 IIb의 화합물을 비대칭 환원에 의해 하기 화학식 IIIb의 화합물로 전환시킨 후,

[A] 히드록실 보호기를 도입하여 하기 화학식 IVb의 화합물을 얻은 후, 부분입체 선택적 환원에 의해 하기 화학식 Vb의 화합물로 전환시키거나, 또는

[B] 먼저, 부분입체 선택적으로 환원시켜 하기 화학식 VIb의 화합물을 얻은 후, 히드록실 보호기 PG의 위치선택적 도입에 의해 하기 화학식 Vb의 화합물로 전 환시키고,

그 후, 하기 화학식 Vb의 화합물을 플루오르화제를 사용하여 반응시켜 하기 화학식 VIIb의 화합물을 얻은 후, 통상적인 방법에 의해 히드록실 보호기 PG를 절단하여 화학식 Ib의 화합물을 얻고,

적합할 경우, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 및/또는 산을 이용하여 화학식 Ib의 화합물을 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제3항에 정의된 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IIb>

<화학식 IIIb>

<화학식 IVb>

<화학식 Vb>

<화학식 VIb>

<화학식 VIIb>

상기 식에서, PG는 히드록실 보호기, 바람직하게는 화학식 -SiR¹R²R³ (식 중, R¹, R² 및 R³은 동일하거나 상이하며, (C₁-C₄)알킬을 나타냄)의 라디칼을 나타낸다.